特表 2024-520799 ギ酸を含む過飽和溶液中のＡＰＩの噴霧乾燥

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-05-24

(54)【発明の名称】ギ酸を含む過飽和溶液中のＡＰＩの噴霧乾燥

(51)【国際特許分類】

   A61K 9/14 20060101AFI20240517BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20240517BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20240517BHJP

   A61K 47/34 20170101ALI20240517BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20240517BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240517BHJP

【ＦＩ】

A61K9/14

A61K47/38

A61K47/32

A61K47/34

A61K31/506

A61P35/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023575798

(86)(22)【出願日】2022-06-09

(85)【翻訳文提出日】2023-12-15

(86)【国際出願番号】 EP2022065703

(87)【国際公開番号】W WO2022258759

(87)【国際公開日】2022-12-15

(31)【優先権主張番号】63/209,095

(32)【優先日】2021-06-10

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】21179380.7

(32)【優先日】2021-06-15

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】591192661

【氏名又は名称】ロンザ・ベンド・インコーポレーテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100127926

【弁理士】

【氏名又は名称】結田 純次

(74)【代理人】

【識別番号】100140132

【弁理士】

【氏名又は名称】竹林 則幸

(74)【代理人】

【識別番号】100216105

【弁理士】

【氏名又は名称】守安 智

(72)【発明者】

【氏名】マイケル・モルゲン

(72)【発明者】

【氏名】モリー・アダム

(72)【発明者】

【氏名】ジョン・バウマン

(72)【発明者】

【氏名】ネイサン・ベネット

(72)【発明者】

【氏名】マイケル・グラス

(72)【発明者】

【氏名】ウォーレン・ミラー

(72)【発明者】

【氏名】アマンダ・プランツァ

(72)【発明者】

【氏名】ダニエル・リーガン

(72)【発明者】

【氏名】ダヴィット・ヴォダーク

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA29

4C076CC27

4C076EE07

4C076EE11

4C076EE12

4C076EE16

4C076EE32

4C076EE33A

4C076EE48

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC42

4C086GA07

4C086GA08

4C086MA02

4C086MA05

4C086MA43

4C086NA20

4C086ZB26

(57)【要約】

本発明は、活性医薬成分（ＡＰＩ）及び分散ポリマー（ＤＩＳＰＰＯＬ）を含む噴霧乾燥固体分散体（ＳＤＤ）の調製のための方法を開示し、噴霧乾燥は、２つの溶媒を含む溶媒混合物中のＡＰＩの過飽和溶液で行われ、この過飽和溶液は、ＤＩＳＰＰＯＬを更に含む。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

活性薬剤ＡＡ及び分散ポリマーＤＩＳＰＰＯＬを含む噴霧乾燥固体分散体ＳＤＤを調製するための方法ＳＰＲＡＹＤＲＹであって、
前記方法ＳＰＲＡＹＤＲＹが、
●第１の溶媒ＳＯＬ１中のＡＡの溶液ＳＯＬＵＴＩＯＮ１を提供することと、
●ＳＯＬＵＴＩＯＮ１を第２の溶媒ＳＯＬ２と混合して、溶液ＳＵＰＳＡＴＳＯＬを提供することと、
●噴霧乾燥機内でＳＵＰＳＡＴＳＯＬを噴霧乾燥することと、を含み、
ＡＡが、薬物、薬品、医薬、治療薬、栄養補助食品、又は活性医薬成分であり、
ＳＵＰＳＡＴＳＯＬが、溶媒混合物ＳＯＬＭＩＸ及びＡＡを含み、ＳＯＬＭＩＸが、ＳＯＬ１及びＳＯＬ２の混合物であり、
ＳＵＰＳＡＴＳＯＬが、ＳＯＬＭＩＸ中のＡＡの過飽和溶液であり、
ＳＵＰＳＡＴＳＯＬが、固体形態のＡＡを含有せず、
ＤＩＳＰＰＯＬが、ＳＯＬＵＴＩＯＮ１とＳＯＬ２との混合前に、ＳＯＬＵＴＩＯＮ１中、ＳＯＬ２中、又はそれらの両方の中に含有され、
ＳＯＬ１が、９０～１００重量％のギ酸を含み、前記重量％が、ＳＯＬ１の重量に基づき、
ＡＡが、ＳＯＬ１、ＳＯＬ２及びＳＯＬＭＩＸ中で安定である、方法ＳＰＲＡＹＤＲＹ。

【請求項2】

ＤＩＳＰＰＯＬが、薬学的に許容される分散ポリマーである、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

ＤＩＳＰＰＯＬが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリ（ビニルピロリドン－ｃｏ－酢酸ビニル）、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－エチルアクリレート）、又はそれらの任意の組み合わせを含む、請求項１又は２に記載の方法。

【請求項4】

ＤＩＳＰＰＯＬが、ＨＰＭＣＡＳ又はＰＶＰ－ＶＡである、請求項１～３のうちの一項以上に記載の方法。

【請求項5】

ＳＯＬ１が、ギ酸からなる、請求項１～４のうちの一項以上に記載の方法。

【請求項6】

ＳＯＬ２が、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、アセトン、２－ブタノン、ＴＨＦ、酢酸メチル、酢酸エチル、ジクロロメタン、１，３－ジオキソラン、又はそれらの混合物を含む、請求項１～５のうちの一項以上に記載の方法。

【請求項7】

ＳＯＬ２が、メタノール、エタノール、アセトン、又はそれらの混合物を含む、請求項１～６のうちの一項以上に記載の方法。

【請求項8】

ＳＵＰＳＡＴＳＯＬが、ＳＯＬＵＴＩＯＮ１とＭＩＸＳＯＬ２ＤＩＳＰＰＯＬ又はＳＯＬ２とを混合することによって調製されるとき、ＳＯＬ１：ＳＯＬ２の量の比（ｗ：ｗ）が、１：１～１：２０である、請求項１～７のうちの一項以上に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、活性医薬成分（ＡＰＩ）及び分散ポリマー（ＤＩＳＰＰＯＬ）を含む噴霧乾燥固体分散体（ＳＤＤ）の調製のための方法を開示し、噴霧乾燥は、２つの溶媒を含む溶媒混合物中のＡＰＩの過飽和溶液で行われ、２つの溶媒のうちの１つは、ギ酸であり、この過飽和溶液は、ＤＩＳＰＰＯＬを更に含む。

【背景技術】

【0002】

活性医薬成分（ＡＰＩ）及び分散ポリマー（ＤＩＳＰＰＯＬ）を含む噴霧乾燥固体分散体（ＳＤＤ）は、典型的に、分散ポリマー及びＡＰＩを、メタノール若しくはアセトンなどの揮発性溶媒中、又は溶媒混合物中に溶解させ、続いて噴霧乾燥することによって生成される。噴霧乾燥溶媒中のＡＰＩの溶解度が限られている場合、例えば、室温で４重量％未満の場合、ＡＰＩ懸濁液を、大気圧での溶媒の沸点より低い温度又は高い温度のいずれかまで加熱することができ、これは、「高温噴霧乾燥プロセス」として既知であり、ＡＰＩのより高い溶解濃度をもたらす。場合によっては、温度がより高くても、噴霧乾燥プロセスほど経済的である適切なＡＰＩ濃度が得られず、又はＡＰＩの化学的分解、若しくは熱交換器内でのＡＰＩ溶解の不完全な可能性などの他の問題を引き起こす。代替の好ましくない揮発性溶媒は、ＡＰＩの溶解度を改善することができるが、これらの溶媒には、例えば、高コスト、毒性、機器適合性の悪さ、商業的入手可能性の低さ、高い廃棄コスト、十分に低レベルまで除去を行う課題という、それらをあまり望ましくなくさせる、他の欠点を有する。

【0003】

懸濁液の噴霧乾燥は、懸濁液が噴霧乾燥機のノズルを詰まらせる可能性があるため、通常、避けられる。更に、噴霧乾燥の意図が、分散ポリマー中のＡＰＩの非晶質固体分散体（ＡＳＤ）の提供である場合、この目標は、ＡＰＩ及び分散ポリマーの両方を、それらの両方が噴霧乾燥混合物中に販売時の形態で存在しないように、噴霧乾燥溶媒中に溶解させるときに最良に達成され、それによって、ＡＳＤと分散ポリマーとの所望の密接で均質な非晶質混合物が最良に得られる。

【0004】

ＷＯ２０１９／２２０２８２Ａ１は、実施例１において、メタノール中のエルロチニブ及び分散ポリマー（ＰＭＭＡＭＡ又はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートＨグレード）の溶液を噴霧乾燥して、噴霧乾燥分散体を提供することを開示している。

【0005】

ＵＳ２０２０／０２６１４４９Ａ１は、メタノール中の酒石酸ニロチニブ、ＨＰＭＣ－ＡＳ、及び酒石酸の混合物の噴霧乾燥を開示している。

【0006】

ＵＳ２０１９／００８３６２９Ａ１は、ＡＰＩとしてのベムラフェニブ又はイトラコナゾランと、賦形剤としてのＢＳＡと、メタノールと、ギ酸との混合物の噴霧乾燥を開示している。

【0007】

ＡＰＩ及び分散ポリマーの噴霧乾燥固体分散体を調製するための方法に対する必要性があり、この方法では、容易に処理可能な噴霧乾燥溶媒中にＡＰＩを適度な温度、すなわち、大気圧での沸点を下回る温度で、十分な高濃度で溶解させることが可能になり、ＳＤＤの経済的なスループットが可能になる。ＳＤＤは、より長期間にわたって安定している必要がある。

【0008】

ギ酸中にＡＰＩを高濃度まで溶解させ、それによって、比較的高い粘度を有するギ酸中のＡＰＩの溶液を提供し、次いで、このＡＰＩ溶液を、比較的低い粘度を有し（例えば、メタノール、エタノール、又はアセトン）、所望の分散ポリマーを含有する好ましい噴霧乾燥溶媒を用いて、分散ポリマーを含有し、かなり低い粘度を有し、かつ効率的に噴霧乾燥することができる溶媒混合物中のＡＰＩの準安定な過飽和溶液をもたらす比で希釈することを含む、溶媒シフト経路が見出された。溶媒混合物中のＡＰＩの準安定な過飽和溶液は、ＡＰＩが溶解状態で溶媒混合物中に存在し、固体ＡＰＩは存在しないことを意味し、過飽和溶液中では、ＡＰＩは、熱力学的平衡濃度を超える濃度で存在する。

【0009】

そのような過飽和溶液は、単にＡＰＩを混合溶媒に添加することによって調製することはできず、それは、それぞれ、溶解ＡＰＩ及び分散ポリマーを含有する２つの溶媒を混合することによって生成されなければならない。ギ酸中のＡＰＩの溶液を好ましい噴霧乾燥溶媒で希釈することによって、得られる準安定な過飽和溶液の粘度を、ギ酸中のＡＰＩの溶液の粘度よりも顕著に低くなるように選択され得ることが、利点であり、それは、粘度が、ある程度、純粋な好ましい噴霧乾燥溶媒中の溶液の粘度の範囲内にあることを意味する。溶媒シフト経路の別の利点は、噴霧乾燥溶液中のＡＰＩの熱力学的最大溶解度と比較して、噴霧乾燥溶液中の溶解ＡＰＩの濃度をより高くすることを可能にし、ＡＰＩ、特に典型的な噴霧乾燥溶媒中への溶解度がかなり低いＡＰＩのＳＤＤの製造のための、より高い噴霧乾燥効率及びより高いスループットをもたらすことである。噴霧乾燥溶液中のより高いＡＰＩ及び分散ポリマー濃度では、噴霧乾燥粒子の特性の向上、例えば、剤形製造又は生成物回収に利点をもたらすより大きい粒子もまた可能になり得る。

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【発明の概要】

【0010】

本発明の主題は、活性薬剤ＡＡ及び分散ポリマーＤＩＳＰＰＯＬを含む噴霧乾燥固体分散体ＳＤＤを調製するための方法ＳＰＲＡＹＤＲＹであって、
方法ＳＰＲＡＹＤＲＹが、
●第１の溶媒ＳＯＬ１中のＡＡの溶液ＳＯＬＵＴＩＯＮ１を提供することと、
●ＳＯＬＵＴＩＯＮ１を第２の溶媒ＳＯＬ２と混合して、溶液ＳＵＰＳＡＴＳＯＬを提供することと、
●噴霧乾燥機内でＳＵＰＳＡＴＳＯＬを噴霧乾燥することと、を含み、
ＡＡが、薬物、薬品、医薬、治療薬、栄養補助食品、又は活性医薬成分であり、
ＳＵＰＳＡＴＳＯＬが、溶媒混合物ＳＯＬＭＩＸ及びＡＡを含み、ＳＯＬＭＩＸが、ＳＯＬ１及びＳＯＬ２の混合物であり、
ＳＵＰＳＡＴＳＯＬが、ＳＯＬＭＩＸ中のＡＡの過飽和溶液であり、
ＳＵＰＳＡＴＳＯＬが、固体形態のＡＡを含有せず、
ＤＩＳＰＰＯＬが、ＳＯＬＵＴＩＯＮ１とＳＯＬ２との混合前に、ＳＯＬＵＴＩＯＮ１中、ＳＯＬ２中、又はそれらの両方の中に含有され、
ＳＯＬ１が、９０～１００重量％のギ酸を含み、重量％が、ＳＯＬ１の重量に基づき、
ＡＡが、ＳＯＬ１、ＳＯＬ２及びＳＯＬＭＩＸ中で安定である、方法ＳＰＲＡＹＤＲＹである。

【図面の簡単な説明】

【0011】

【図1】ＨＰＭＣＡＳ－ＭＧ中のニロチニブ分散体を表す、ＳＤＤの非晶質性を示す、ＰＸＲＤ回折図。

【図2】ギ酸及びメタノールの様々な混合物中のＨＰＭＣＡＳ－Ｍ溶液の粘度。

【発明を実施するための形態】

【0012】

本発明の意味での過飽和とは、所与の温度、とりわけＳＵＰＳＡＴＳＯＬが噴霧乾燥機内に供給されるときのＳＵＰＳＡＴＳＯＬの温度で、ＳＯＬＭＩＸ中のＡＡの飽和溶液の濃度を上回るＳＯＬＭＩＸ中のＡＡの濃度を意味し、したがって、ＳＯＬＭＩＸ中のＡＡの濃度は、ＳＯＬＭＩＸ中のＡＡのそれぞれの熱力学的平衡濃度を上回る。ＳＵＰＳＡＴＳＯＬは、ＳＯＬＭＩＸ中のＡＡの準安定な過飽和溶液である。本発明の意味での準安定とは、ＳＵＰＳＡＴＳＯＬの調製とその噴霧乾燥との間に、ＡＡがＳＵＰＳＡＴＳＯＬから沈殿しないことを意味する。

【0013】

したがって、ＡＡは、完全に溶解した状態でＳＵＰＳＡＴＳＯＬ中に存在する。ＳＵＰＳＡＴＳＯＬは、固体形態のＡＡを含有しない。

【0014】

ＳＵＰＳＡＴＳＯＬは、１つの液相のみを有する。

【0015】

ＡＡ、ＳＯＬＭＩＸ、及びＤＩＳＰＰＯＬの量は、それぞれ選択することができる。ＳＵＰＳＡＴＳＯＬ中のＡＡの過飽和はまた、ＳＯＬＭＩＸ中のＡＡの溶解度と比較して表すこともでき、ＳＵＰＳＡＴＳＯＬ中に溶解したＡＡの濃度は、ＳＯＬＭＩＸ中のＡＡの飽和溶液中のＡＡの濃度、すなわち、所与の温度、とりわけＳＵＰＳＡＴＳＯＬが噴霧乾燥機内に供給されるときのＳＵＰＳＡＴＳＯＬの温度でのＳＯＬＭＩＸ中のＡＡの溶解度の、少なくとも１．１倍、好ましくは少なくとも１．２５倍、より好ましくは少なくとも１．５倍、更により好ましくは少なくとも１．７５倍、特には少なくとも２倍、より特には少なくとも２．５倍、更により特には少なくとも３倍、具体的には少なくとも４倍、より具体的には少なくとも５倍、更により具体的な場合には少なくとも１０倍であってもよい。

【0016】

ＳＵＰＳＡＴＳＯＬ中のＡＡの可能な量は、０．５重量％～１０重量％、好ましくは１重量％～７．５重量％、より好ましくは１重量％～５重量％であってもよく、重量％は、ＳＵＰＳＡＴＳＯＬの重量に基づく。

【0017】

ＳＯＬＵＴＩＯＮ１とＳＯＬ２との混合前にＳＯＬ２中にＤＩＳＰＰＯＬが含まれる場合、ＤＩＳＰＰＯＬとＳＯＬ２とのこの混合物は、本明細書ではＭＩＸＳＯＬ２ＤＩＳＰＰＯＬと呼ばれる。

【0018】

したがって、
一実施形態では、ＳＵＰＳＡＴＳＯＬは、ＳＯＬ１中のＡＡの溶液であるＳＯＬＵＴＩＯＮ１と、ＭＩＸＳＯＬ２ＤＩＳＰＰＯＬとを混合することによって調製され、
別の実施形態では、ＳＵＰＳＡＴＳＯＬは、ＤＩＳＰＰＯＬを含むＳＯＬ１中のＡＡの溶液であるＳＯＬＵＴＩＯＮ１と、ＳＯＬ２とを混合することによって調製され、
更に別の実施形態では、ＳＵＰＳＡＴＳＯＬは、ＤＩＳＰＰＯＬを含むＳＯＬ１中のＡＡの溶液であるＳＯＬＵＴＩＯＮ１と、ＭＩＸＳＯＬ２ＤＩＳＰＰＯＬとを混合することによって調製され、
好ましくは、ＳＵＰＳＡＴＳＯＬは、ＳＯＬ１中のＡＡの溶液であるＳＯＬＵＴＩＯＮ１と、ＭＩＸＳＯＬ２ＤＩＳＰＰＯＬとを混合することによって調製される。

【0019】

ＳＯＬＵＴＩＯＮ１と、ＭＩＸＳＯＬ２ＤＩＳＰＰＯＬ又はＳＯＬ２とを混合して、ＳＵＰＳＡＴＳＯＬを調製することは、例えば、Ｔ字型ミキサーなどのインラインミキサーを用いることによる、又は例えば、容器内でバッチ式混合することによる、連続混合などの液体の混合について当業者に既知の任意の方式で行うことができる。

【0020】

連続混合の場合、ＳＵＰＳＡＴＳＯＬの混合及び噴霧乾燥は、連続的かつ継続的に行われてもよく、すなわち、混合と噴霧乾燥との間にＳＵＰＳＡＴＳＯＬのいかなる単離又は保持もなく行われてもよい。それにより、ＳＵＰＳＡＴＳＯＬの混合と噴霧乾燥との間の時間は、短くあることができ、この時間は、数ミリ秒～数秒ほど短くてもよく、これは、ＳＵＰＳＡＴＳＯＬの準安定性が短い持続時間だけのものである場合に有利である可能性がある。

【0021】

ＳＯＬＵＴＩＯＮ１とＭＩＸＳＯＬ２ＤＩＳＰＰＯＬ又はＳＯＬ２とを混合して、ＳＵＰＳＡＴＳＯＬを調製することは、
ＳＯＬＵＴＩＯＮ１が、４℃～大気圧でのＳＯＬＵＴＩＯＮ１の沸点の温度、好ましくは４℃～大気圧でのＳＯＬＵＴＩＯＮ１の沸点未満の温度、とりわけＳＵＰＳＡＴＳＯＬが噴霧乾燥機内に供給されるときにＳＵＰＳＡＴＳＯＬが有する所与の温度である状態で、かつ
ＭＩＸＳＯＬ２ＤＩＳＰＰＯＬ又はＳＯＬ２が、４℃～大気圧でのＭＩＸＳＯＬ２ＤＩＳＰＰＯＬの沸点の温度、好ましくは４℃～大気圧でのＭＩＸＳＯＬ２ＤＩＳＰＰＯＬの沸点未満の温度、とりわけＳＵＰＳＡＴＳＯＬが噴霧乾燥機内に供給されるときにＳＵＰＳＡＴＳＯＬが有する所与の温度である状態で、
好ましくは、
ＳＯＬＵＴＩＯＮ１が、４～６０℃、好ましくは室温～６０℃、とりわけＳＵＰＳＡＴＳＯＬが噴霧乾燥機内に供給されるときにＳＵＰＳＡＴＳＯＬが有する所与の温度である状態で、かつ
ＭＩＸＳＯＬ２ＤＩＳＰＰＯＬ又はＳＯＬ２のが、４～６０℃の温度、好ましくは室温～６０℃、とりわけＳＵＰＳＡＴＳＯＬが噴霧乾燥機内に供給されるときにＳＵＰＳＡＴＳＯＬが有する所与の温度である状態で、行うことができる。

【0022】

ＳＯＬＭＩＸは、ＳＯＬＵＴＩＯＮ１とＭＩＸＳＯＬ２ＤＩＳＰＰＯＬ又はＳＯＬ２とを混合したときに得られる、ＳＯＬ１とＳＯＬ２との溶媒混合物である。

【0023】

一実施形態では、ＳＵＰＳＡＴＳＯＬは、ＡＡ、ＤＩＳＰＰＯＬ、ＳＯＬ１、及びＳＯＬ２からなり、ＡＡ、ＤＩＳＰＰＯＬ、ＳＯＬ１、及びＳＯＬ２は、本明細書で定義されるとおりであり、また、それらの実施形態を有する。

【0024】

ＳＤＤは、ＤＩＳＰＰＯＬ中のＡＡの噴霧乾燥固体分散体である。ＡＡ及びＤＩＳＰＰＯＬは、ＳＤＤ中で均一に混合されることが好ましい。

【0025】

ＤＩＳＰＰＯＬ中のＡＡの固体分散体において、ＡＡは、ＤＩＳＰＰＯＬ中に均一に、好ましくは分子的にも分散していてもよい。ＡＡとＤＩＳＰＰＯＬとは、ＳＤＤで固溶体を形成する場合がある。

【0026】

ＡＡは、ＳＤＤ中で非晶質又は実質的に非晶質であり、実質的には、ＡＡの少なくとも８０重量％、好ましくは少なくとも９０重量％、より好ましくは少なくとも９５重量％、更により好ましくは少なくとも９８重量％、特には少なくとも９９重量％が非晶質であることを意味し、重量％は、ＳＤＤ中のＡＡの総重量に基づく。したがって、ＳＤＤは非晶質ＳＤＤであってもよい。ＡＡの非晶質性は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）によってＳＤＤを分析した場合、Ｘ線パターンに鋭いブラッグ回折ピークが見られないことによって証明することができる。Ｘ線回折計の可能なパラメータ及び設定は、Ｃｕ－Ｋａｌｐｈａ線源を備えた機器と、２シータが３°～４０°の修正平行ビーム形状の設定と、０．０°のステップサイズで２°／分の走査速度と、である。ＳＤＤ中のＡＡの非晶質性に関する別の証拠は、単一のガラス転移温度（Ｔｇ）である可能性がある。単一のＴｇは、非晶質ＡＡとポリマーとの均一な混合物の証拠でもある。いかなる更なる試料調製も行わずに、試料をそれ自体としてＴｇの決定に使用することができ、その決定は、例えば、２．５℃／分の走査速度、±１．５℃／分の変調、及び０℃～１８０℃の走査範囲で行われる。ＡＡの非晶質性は、純粋なＤＩＳＰＰＯＬのＴｇと等しいか、又はポリマーのＴｇとＡＡのＴｇとの間にあるＴｇを示す。ＳＤＤのＴｇは、ＡＡのＴｇとＤＩＳＰＰＯＬのＴｇとの加重平均と同様であることが多い。ＳＤＤは、非晶質又は実質的に非晶質であり、ＳＤＤは、ＡＳＤとも呼ばれることがある。

【0027】

ＳＵＰＳＡＴＳＯＬ中のＤＩＳＰＰＯＬの濃度は、所与の温度、とりわけＳＵＰＳＡＴＳＯＬが噴霧乾燥機内に供給されるときのＳＵＰＳＡＴＳＯＬの温度での、ＳＯＬＭＩＸ中のＤＩＳＰＰＯＬの飽和濃度を上回っても下回ってもよく、好ましくは下回ってもよい。

【0028】

一実施形態では、ＤＩＳＰＰＯＬは、溶解状態でＳＵＰＳＡＴＳＯＬ中に存在し、ＤＩＳＰＰＯＬ及びＳＯＬＭＩＸの量は、それぞれ選択される。

【0029】

ＳＵＰＳＡＴＳＯＬ中のＤＩＳＰＰＯＬの量は、０．５重量％～２５重量％、好ましくは１重量％～２０重量％、より好ましくは２．５重量％～１５重量％、更により好ましくは５重量％～１０重量％であってもよく、重量％は、ＳＵＰＳＡＴＳＯＬの重量に基づく。

【0030】

ＳＵＰＳＡＴＳＯＬ中のＤＩＳＰＰＯＬ及びＡＡの量は、ＳＤＤ中に所定の量のＤＩＳＰＰＯＬ及びＡＡが提供されるように選択される。

【0031】

ＳＤＤは、１～９９重量％、好ましくは１０～９５重量％、より好ましくは１０～８０重量％、更により好ましくは２０～６０重量％のＡＡを含んでもよく、重量％は、ＳＤＤの重量に基づく。

【0032】

ＳＤＤは、１～９９重量％、好ましくは２０～９０重量％、より好ましくは４０～８０重量％のＤＩＳＰＰＯＬを含んでもよく、重量％は、ＳＤＤの重量に基づく。

【0033】

好ましくは、ＳＤＤ中のＡＡ及びＤＩＳＰＰＯＬの合計含有量は、６５～１００重量％、より好ましくは６７．５～１００重量％、更により好ましくは８０～１００重量％、特には９０～１００重量％、より特には９５～１００重量％であってもよく、
重量％はＳＤＤの重量に基づき、
一実施形態では、ＳＤＤは、ＡＡ及びＤＩＳＰＰＯＬからなる。

【0034】

ＳＤＤ中のＡＡ対ＤＩＳＰＰＯＬの相対量は、５０：１～１：５０、好ましくは２５：１～１：２５、より好ましくは１０：１～１：１０（ｗ／ｗ）であってもよい。

【0035】

ＡＡは、任意の生物学的に活性な化合物であってもよい。生物学的に活性な化合物は、活性薬剤を必要とする患者に投与されることが望ましい場合がある。

【0036】

ＡＡは、薬物、薬品、医薬、治療薬、栄養補助食品農薬、肥料、駆除剤、除草剤、栄養素、又は活性医薬成分（ＡＰＩ）、好ましくはＡＰＩであってもよい。

【0037】

ＡＡは、一般に２０００ダルトン以下の分子量を有する「小分子」であってもよい。

【0038】

ＡＡは、少なくとも３以上、好ましくは４以上、より好ましくは５以上の塩基性ｐＫ_Ａを有するブレンステッド塩基であってもよい。好ましくは、ＡＡがブレンステッド塩基である場合、その遊離塩基形態のＡＡは、ギ酸と組み合わされる。ＡＡは、その遊離塩基形態又はそのプロトン化形態でＳＵＰＳＡＴＳＯＬ中に存在してもよい。遊離塩基形態のＡＡを、遊離塩基形態のギ酸と組み合わせると、噴霧乾燥後にＡＡが再びその遊離塩基形態で得られるため、ＳＰＲＡＹＤＲＹは、ＡＡをその遊離塩基形態で回収及び提供するため、ＡＡの本質的に全てが得られ、その遊離塩基形態でＳＤＤ中に存在する。

【0039】

ＡＡは、ニロチニブであってもよい。

【0040】

ＡＡは、１つ以上の活性薬剤であってもよく、ＳＤＤは、１つ以上のＡＡを含有してもよい。

【0041】

ＤＩＳＰＰＯＬは、１つ以上の分散ポリマー、好ましくは１つ、２つ、３つ、又は４つ、より好ましくは１つ、２つ、又は３つ、更により好ましくは１つ又は２つの分散ポリマーを含むことができる。

【0042】

ＤＩＳＰＰＯＬは、薬学的に許容される分散ポリマーであってもよい。

【0043】

好適なＤＩＳＰＰＯＬには、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリ（ビニルピロリドン－ｃｏ－酢酸ビニル）（ＰＶＰ－ＶＡ）、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）（ＰＭＭＡＭＡ）、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－エチルアクリレート）、［酢酸エテニルエステル、１－エテニルヘキサヒドロ－２Ｈ－アゼピン－２－オン及び．アルファ．－ヒドロ－．オメガ．－ヒドロキシポリ（オキシ－１，２－エタンジイル）を有するポリマー、グラフト］、又はそれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

【0044】

好適なＰＭＭＡＭＡポリマーには、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）１：１（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００）、及びポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）１：２（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００）が挙げられるが、これらに限定されない。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）は、ドイツ、エッセン４５１２８の、エボニックインダストリーズＡＧのポリマー製品である。

【0045】

ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－エチルアクリレート）は、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－エチルアクリレート）１：１であってもよい。

【0046】

［酢酸エテニルエステル、１－エテニルヘキサヒドロ－２Ｈ－アゼピン－２－オン及び．アルファ．－ヒドロ－．オメガ．－ヒドロキシポリ（オキシ－１，２－エタンジイル）を有するポリマー、グラフト］は、ポリメタクリレートであり、ＢＡＳＦ、６７０５６ Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ，ＧＥＲＭＡＮＹからＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）として入手可能である。

【0047】

好ましい一実施形態では、分散ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣ、ＰＶＰ－ＶＡ、ＰＶＰ、ポリメタクリレート、ＨＰＭＣＰ、ＣＭＥＣ、ＣＡＰから選択される。

【0048】

別の好ましい実施形態では、分散ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣ、ＰＶＰ－ＶＡ、ＰＶＰ、ポリメタクリレート、ＨＰＭＣＰ、ＣＭＥＣ、ＣＡＰ、［酢酸エテニルエステル、並びに１－エテニルヘキサヒドロ－２Ｈ－アゼピン－２－オン及び．アルファ．－ヒドロ－．オメガ．－ヒドロキシポリ（オキシ－１，２－エタンジイル）を有するポリマー、グラフト］から選択される。

【0049】

別のより好ましい実施形態では、分散ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ、ＰＶＰ－ＶＡ、ポリメタクリレート、ＨＰＭＣＰ、ＣＭＥＣ、ＣＡＰから選択される。

【0050】

別の好ましい実施形態では、分散ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ、ＰＶＰ－ＶＡ、ポリメタクリレート、ＨＰＭＣＰ、ＣＭＥＣ、ＣＡＰ、［酢酸エテニルエステル、並びに１－エテニルヘキサヒドロ－２Ｈ－アゼピン－２－オン及び．アルファ．－ヒドロ－．オメガ．－ヒドロキシポリ（オキシ－１，２－エタンジイル）を有するポリマー、グラフト］から選択される。

【0051】

一実施形態では、分散ポリマーは、ＰＭＭＡＭＡ、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣ、ＰＶＰ－ＶＡ又はＰＶＰであり、
別の実施形態では、分散ポリマーは、ＨＰＭＣであり、
別の実施形態では、分散ポリマーは、ＰＭＭＡＭＡ、ＨＰＭＣＡＳ、ＰＶＰ－ＶＡ、又はＰＶＰであり、
別の実施形態では、分散ポリマーは、ＰＭＭＡＭＡ、ＨＰＭＣＡＳ、又はＰＶＰ－ＶＡであり、
別の実施形態では、ＤＩＳＰＰＯＬは、ＨＰＭＣＡＳ又はＰＶＰ－ＶＡであり、
別の実施形態では、分散ポリマーは、ＰＶＰ－ＶＡであり、
別の実施形態では、分散ポリマーは、ＰＶＰであり、
別の実施形態では、分散ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳである。

【0052】

ＨＰＭＣＡＳの好ましい実施形態は、
●５～９重量％のアセチル含有量及び１４～１８重量％のスクシノイル含有量を有するＨＰＭＣＡＳ、
●７～１１重量％のアセチル含有量及び１０～１４重量％のスクシノイル含有量を有するＨＰＭＣＡＳ、又は
●１０～１４重量％のアセチル含有量及び４～８重量％のスクシノイル含有量を有するＨＰＭＣＡＳ、
より好ましくは
●５～７重量％のアセチル含有量及び１４～１６重量％のスクシノイル含有量を有するＨＰＭＣＡＳ、
●７～９重量％のアセチル含有量及び１０～１２重量％のスクシノイル含有量を有するＨＰＭＣＡＳ、又は
●１１～１３重量％のアセチル含有量及び５～７重量％のスクシノイル含有量を有するＨＰＭＣＡＳであり、
重量％は、ＨＰＭＣＡＳの重量に基づく。

【0053】

ＳＯＬ１は、１つの液相のみを有する。

【0054】

ＳＯＬ１は、９０～１００重量％、好ましくは９５～１００重量％、より好ましくは９７．５～１００重量％、更により好ましくは９８～１００重量％、特には９９～１００重量％のギ酸を含んでもよく、重量％は、ＳＯＬ１の重量に基づく。

【0055】

好ましくは、ＳＯＬ１は、ギ酸からなる。本発明の意味での「ギ酸からなる」という用語は、９８％の純度を有するギ酸などの、一般的な技術グレードの市販のギ酸を含む。

【0056】

ＳＯＬ１のギ酸含有量が１００重量％未満の場合、ＳＯＬ１は、ギ酸の他に、水、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、アセトン、２－ブタノン、ＴＨＦ、酢酸メチル、酢酸エチル、ジクロロメタン、１，３－ジオキソラン、又はそれらの混合物、
好ましくは水、メタノール、アセトン、又はそれらの混合物、
より好ましくは水などの、更なる溶媒を含んでもよい。

【0057】

ＳＯＬＵＴＩＯＮ１は、ＡＡをＳＯＬ１中に溶解させ、任意のＤＩＳＰＰＯＬを任意で添加することによって調製される。

【0058】

ＳＯＬＵＴＩＯＮ１は、４℃～大気圧でのＳＯＬ１の沸点の温度で、好ましくは４℃～大気圧でのＳＯＬ１の沸点未満の温度、より好ましくは室温～６０℃の温度で、とりわけＳＵＰＳＡＴＳＯＬが噴霧乾燥機内に供給されるときにＳＵＰＳＡＴＳＯＬが有する所与の温度で、ＡＡをＳＯＬ１中に溶解させ、任意のＤＩＳＰＰＯＬを任意で添加することによって調製することができる。

【0059】

ＳＯＬＵＴＩＯＮ１中のＡＡは、ＳＯＬＵＴＩＯＮ１中で溶解状態にあり、ＡＡ及びＳＯＬ１の量は、それぞれ選択される。

【0060】

ＳＯＬＵＴＩＯＮ１中のＡＡの濃度は、所与の温度で、とりわけＳＯＬＵＴＩＯＮ１とＭＩＸＳＯＬ２ＤＩＳＰＰＯＬ又はＳＯＬ２とをそれぞれ混合して、ＳＵＰＳＡＴＳＯＬを提供するときのＳＯＬＵＴＩＯＮ１の温度で、ＳＯＬ１中のＡＡの飽和濃度未満である。

【0061】

一実施形態では、ＤＩＳＰＰＯＬは、溶解状態でＳＯＬＵＴＩＯＮ１中に存在し、ＤＩＳＰＰＯＬの量は、それぞれ選択される。

【0062】

ＳＯＬＵＴＩＯＮ１中のＤＩＳＰＰＯＬの濃度は、好ましくは、所与の温度で、とりわけＳＯＬＵＴＩＯＮ１とＭＩＸＳＯＬ２ＤＩＳＰＰＯＬ又はＳＯＬ２とをそれぞれ混合して、ＳＵＰＳＡＴＳＯＬを提供するときのＳＯＬＵＴＩＯＮ１の温度で、ＳＯＬ１中のＤＩＳＰＰＯＬの飽和濃度未満である。

【0063】

ＳＯＬ１中のＡＡの典型的な溶解度は、少なくとも１重量％、好ましくは少なくとも２重量％、より好ましくは少なくとも５重量％、更により好ましくは少なくとも１０重量％、特には少なくとも２０重量％のＡＡであってもよく、重量％は、ＳＯＬＵＴＩＯＮ１の重量に基づき、ＳＯＬ１中のＡＡの溶解度は、好ましくは、所与の温度で、４℃～大気圧でのＳＯＬ１の沸点の温度、好ましくは４℃～大気圧でのＳＯＬ１の沸点未満の温度、より好ましくは室温～６０℃、とりわけＳＵＰＳＡＴＳＯＬが噴霧乾燥機内に供給されるときにＳＵＰＳＡＴＳＯＬが有する所与の温度である。ＳＯＬ１は、それぞれ選択することができる。

【0064】

ＳＯＬＵＴＩＯＮ１中のＡＡの量の下限は、少なくとも０．５重量％、好ましくは少なくとも１重量％、より好ましくは少なくとも２．５重量％、更により好ましくは少なくとも５重量％、特には少なくとも７．５重量％、より特には少なくとも１０重量％、更により特には少なくとも２０重量％、具体的には少なくとも３０重量％であってもよく、重量％は、ＳＯＬＵＴＩＯＮ１の重量に基づく。

【0065】

ＳＯＬＵＴＩＯＮ１中のＡＡの量は、最大５０重量％、好ましくは最大４０重量％、更により好ましくは最大３５重量％であってもよく、重量％は、ＳＯＬＵＴＩＯＮ１の重量に基づく。

【0066】

ＳＯＬＵＴＩＯＮ１中のＡＡの量の下限のいずれも、ＳＯＬＵＴＩＯＮ１中のＡＡの量の上限のいずれかと組み合わせることができる。

【0067】

例えば、ＳＯＬＵＴＩＯＮ１中のＡＡの量は、０．５～５０重量％、好ましくは０．５～４０重量％、より好ましくは０．５～３５重量％であってもよく、重量％は、ＳＯＬＵＴＩＯＮ１の重量に基づく。

【0068】

ＳＯＬ２は、１つの液相のみを有する。

【0069】

ＳＯＬ２は、噴霧乾燥のために一般的に使用される溶媒である。

【0070】

ＳＯＬ２は、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、アセトン、２－ブタノン、ＴＨＦ、酢酸メチル、酢酸エチル、ジクロロメタン、１，３－ジオキソラン、又はそれらの混合物を含むことができる。

【0071】

ＳＯＬ２は、ＳＯＬ２が１つの液相のみを有するままであるような量で選択される水を含むことができる。ＳＯＬ２の可能な非水溶媒中の水の溶解度は、既知である。可能な非水溶媒ＳＯＬ２に応じて、ＳＯＬ２は、３０重量％以下、好ましくは２７．５重量％以下、より好ましくは２５重量％以下、更により好ましくは２２．５重量％以下、特には２０重量％以下、より特には１５重量％以下、更により特には１０重量％以下、具体的には５重量％以下の水を含むことができ、重量％は、ＳＯＬ２の重量に基づき、
一実施形態では、ＳＯＬ２は、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、アセトン、２－ブタノン、ＴＨＦ、酢酸メチル、酢酸エチル、ジクロロメタン、１，３－ジオキソラン、水、又はそれらの混合物からなり、
好ましくは、ＳＯＬ２は、メタノール、エタノール、アセトン、又はそれらの混合物、任意で水もまた含み、好ましくは、ＳＯＬ２は、０～２５重量％の水を含み、重量％は、ＳＯＬ２の重量に基づき、
より好ましくは、ＳＯＬ２は、メタノール、アセトン、水、又はそれらの混合物からなり、好ましくは、ＳＯＬ２は、０～２５重量％の水を含み、重量％は、ＳＯＬ２の重量に基づき、
更により好ましくは、ＳＯＬ２は、メタノール又はメタノールと水との混合物からなり、好ましくは、ＳＯＬ２は、０～２５重量％の水を含み、重量％は、ＳＯＬ２の重量に基づく。

【0072】

分散ポリマーがＨＰＭＣである場合、好ましくは、ＳＯＬ２は、水を含み、水の量及びその全ての実施形態は、本明細書に記載されるとおりであり、例えば、１０～３０重量％、又は１５～３０重量％、又は２０～３０重量％であり、重量％は、ＳＯＬ２の重量に基づく。

【0073】

好ましくは、ＡＡは、メタノール、エタノール、アセトン中、特にはメタノール中などのＳＯＬ２中で、低い溶解度、例えば、室温～６０℃などの所与の温度、とりわけＳＵＰＳＡＴＳＯＬが噴霧乾燥機内に供給されるときにＳＵＰＳＡＴＳＯＬが有する所与の温度で、ＳＯＬ２中で、４０ｍｇ／ｍｌ以下、又は３０ｍｇ／ｍｌ未満、又は２０ｍｇ／ｌ未満、又は１５ｍｇ／ｍｌ未満、又は１０ｍｇ／ｍｌ未満、又は７．５ｍｇ／ｍｌ未満、又は５ｍｇ／ｍｌ未満、又は４ｍｇ／ｍｌ未満、又は３ｍｇ／ｍｌ未満、又は２ｍｇ／ｍｌ未満、又は１ｍｇ／ｍｌ未満、又は０．５ｍｇ／ｍｌ未満、又は０．２５ｍｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する。

【0074】

ＭＩＸＳＯＬ２ＤＩＳＰＰＯＬは、ＤＩＳＰＰＯＬとＳＯＬ２とを混合することによって調製される。

【0075】

ＭＩＸＳＯＬ２ＤＩＳＰＰＯＬは、４℃～大気圧でのＳＯＬ２の沸点の温度で、好ましくは４℃～大気圧でのＳＯＬ２の沸点未満の温度、より好ましくは室温～６０℃の温度で、とりわけＳＵＰＳＡＴＳＯＬが噴霧乾燥機内に供給されるときにＳＵＰＳＡＴＳＯＬが有する所与の温度で、ＤＩＳＰＰＯＬとＳＯＬ２とを混合することによって調製することができる。

【0076】

一実施形態では、ＤＩＳＰＰＯＬは、溶解状態でＭＩＸＳＯＬ２ＤＩＳＰＰＯＬ中に存在し、ＤＩＳＰＰＯＬの量は、それぞれ選択される。

【0077】

ＭＩＸＳＯＬ２ＤＩＳＰＰＯＬ中のＤＩＳＰＰＯＬの濃度は、好ましくは、それぞれ所与の温度で、とりわけＭＩＸＳＯＬ２ＤＩＳＰＰＯＬとＳＯＬＵＴＩＯＮ１とを混合して、ＳＵＰＳＡＴＳＯＬを提供するときのＭＩＸＳＯＬ２ＤＩＳＰＰＯＬの温度で、ＳＯＬ２中のＤＩＳＰＰＯＬの飽和濃度未満である。

【0078】

ＳＯＬ２は、大気圧で１１５℃以下の沸点を有することができる。

【0079】

例えば、ＭＩＸＳＯＬ２ＤＩＳＰＰＯＬ中又はＳＯＬＵＴＩＯＮ１中のＤＩＳＰＰＯＬの量は、０．５重量％～２０重量％、好ましくは１重量％～２０重量％、より好ましくは２．５重量％～１５重量％、更により好ましくは５重量％～１０重量％であってもよく、重量％は、それぞれＭＩＸＳＯＬ２ＤＩＳＰＰＯＬ又はＳＯＬＵＴＩＯＮ１の重量に基づく。

【0080】

ＡＡは、所与の温度、とりわけＳＯＬＵＴＩＯＮ１とＭＩＸＳＯＬ２ＤＩＳＰＰＯＬ又はＳＯＬ２とを混合して、ＳＵＰＳＡＴＳＯＬを提供するときのＳＯＬＵＴＩＯＮ１の温度でのＳＯＬ２中のＡＡの溶解度よりも、少なくとも５倍、好ましくは少なくとも１０倍、より好ましくは少なくとも５０倍、更により好ましくは少なくとも１００倍高いＳＯＬ１中の溶解度を有してもよく、ＳＯＬ１及びＳＯＬ２は、それぞれ選択することができる。

【0081】

ＳＵＰＳＡＴＳＯＬが、ＳＯＬＵＴＩＯＮ１とＭＩＸＳＯＬ２ＤＩＳＰＰＯＬ又はＳＯＬ２とを混合することによって調製されるとき、ＳＯＬ１：ＳＯＬ２の量の比（ｗ：ｗ）は、１：１～１：２０、好ましくは１：２～１：２０、より好ましくは１：５～１：２０、更により好ましくは１：８～１：２０、特には１：８～１：１６、より特には１：８～１：１５、具体的な一実施形態では１：８～１：１０、別の具体的な実施形態では１：１３～１：１５であってもよい。

【0082】

ＳＯＬＭＩＸ中のＳＯＬ１の量の下限は、５重量％、好ましくは６重量％、より好ましくは７．５重量％であってもよく、重量％は、ＳＯＬＭＩＸの重量に基づく。

【0083】

ＳＯＬＭＩＸ中のＳＯＬ１の量の上限は、５０重量％、好ましくは３３重量％、より好ましくは２５重量％、更により好ましくは２０重量％、特には１５重量％、より特には１０重量％であってもよく、重量％は、ＳＯＬＭＩＸの重量に基づく。

【0084】

ＳＯＬＭＩＸ中のＳＯＬ１の量の範囲については、下限のいずれも、上限のいずれかと組み合わせることができ、例えば、ＳＯＬＭＩＸ中のＳＯＬ１の量は、５～５０重量％、好ましくは５～３３重量％、より好ましくは５～２５重量％、更により好ましくは５～２０重量％、特には５～１５重量％、より特には５～１０重量％であってもよく、重量％は、ＳＯＬＭＩＸの重量に基づく。

【0085】

ＳＵＰＳＡＴＳＯＬは、最大で大気圧でのＳＵＰＳＡＴＳＯＬの沸点までのＳＵＰＳＡＴＳＯＬの所与の温度、好ましくは４℃～大気圧でのＳＵＰＳＡＴＳＯＬの沸点、好ましくは４℃～大気圧でのＳＵＰＳＡＴＳＯＬの沸点未満、より好ましくは室温～６０℃で、噴霧乾燥機内に供給することができる。本発明の文脈では、「ＳＵＰＳＡＴＳＯＬは、噴霧乾燥機内にＳＵＰＳＡＴＳＯＬの温度で供給されてもよい」という用語は、「ＳＵＰＳＡＴＳＯＬは、ＳＵＰＳＡＴＳＯＬの温度で噴霧乾燥される」ことを意味する。

【0086】

噴霧乾燥機内でのＳＵＰＳＡＴＳＯＬの噴霧乾燥は、ＳＯＬ１及びＳＯＬ２の両方を蒸発させる。

【0087】

●ＳＯＬＵＴＩＯＮ１を調製するための温度、
●ＭＩＸＳＯＬ２ＤＩＳＰＰＯＬを調製するための温度、
●ＳＵＰＳＡＴＳＯＬを調製するための温度、及び
●噴霧乾燥機内にＳＵＰＳＡＴＳＯＬを供給するための温度
は、異なるものと同じであってもよく、それらは、室温～６０℃の所与の温度であってもよく、
好ましくは、
●ＳＯＬＵＴＩＯＮ１を調製するための温度は、室温～６０℃であってもよく、
●ＭＩＸＳＯＬ２ＤＩＳＰＰＯＬを調製するための温度は、室温であってもよく、
●ＳＵＰＳＡＴＳＯＬを調製するための温度は、室温～６０℃であってもよく、
●噴霧乾燥機内にＳＵＰＳＡＴＳＯＬを供給するための温度は、室温～６０℃であってもよい。

【0088】

噴霧乾燥は、６０～１６５℃、好ましくは８０～１６５℃、より好ましくは８０～１４０℃の入口温度で行うことができる。

【0089】

噴霧乾燥は、２０℃～最高沸点を有するＳＯＬＭＩＸ中の溶媒の沸点よりも１０℃低い温度の出口温度などの、最高沸点を有するＳＯＬＭＩＸ中の溶媒の沸点以下の出口温度で行うことができる。

【0090】

噴霧乾燥は、噴霧乾燥に窒素などの一般的に使用される任意の不活性ガスで行うことができる。

【0091】

一実施形態では、ＳＵＰＳＡＴＳＯＬは、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有しない。

【0092】

ＳＵＰＳＡＴＳＯＬは、界面活性薬剤ＳＵＲＦを更に含むことができる。

【0093】

ＳＵＲＦは、ＳＵＰＳＡＴＳＯＬと混合しても、又はＳＵＲＦは、ＳＵＰＳＡＴＳＯＬの調製前に、ＳＯＬＵＴＩＯＮ１と、ＭＩＸＳＯＬ２ＤＩＳＰＰＯＬと、ＳＯＬ１と、若しくはＳＯＬ２と混合してもよい。

【0094】

ＳＵＲＦは、例えば、脂肪酸及びスルホン酸アルキル、ドクサートナトリウム（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ Ｓｐｅｃ．Ｃｈｅｒｎ．、Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．から入手可能）、並びにポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ＩＣＩ Ａｍｅｒｉｃａｓ Ｉｎｃ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，Ｄｅｌ．から入手可能なＴｗｅｅｎ（登録商標）、Ｌｉｐｏｃｈｅｍ Ｉｎｃ、Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ，Ｎ．Ｊ．から入手可能なＬｉｐｏｓｏｒｂ（登録商標）Ｐ－２０、及びＡｂｉｔｅｃ Ｃｏｒｐ．、Ｊａｎｅｓｖｉｌｌｅ，Ｗｉｓ．から入手可能なＣａｐｍｕｌ（登録商標）ＰＯＥ－０）、並びにタウロコール酸ナトリウムなどの天然界面活性薬剤、１－パルミトイル－２－オレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、レシチン、他のリン脂質並びにモノグリセリド及びジグリセリド、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、ＰＥＯ、ＰＥＯ－ＰＰＯ－ＰＥＯトリブロック共重合体（例えば、プルロニックの商品名で既知）、並びにＰＥＯ（ＰＥＯは、ＰＥＧ、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）とも呼ばれる）であってもよい。

【0095】

ＳＵＲＦの量は、最大１０重量％であってもよく、重量％は、ＳＤＤの重量に基づく。

【0096】

ＳＵＰＳＡＴＳＯＬは、慣習的な目的及び当業者に既知の典型的な量で使用することができる、充填剤、崩壊剤、顔料、結合剤、潤滑剤、香味料などの薬学的に許容される賦形剤を更に含むことができる。

【0097】

ＳＵＰＳＡＴＳＯＬの粘度は、ＳＵＰＳＡＴＳＯＬ中のＤＩＳＰＰＯＬの濃度と同じ濃度のＤＩＳＰＰＯＬを有するＳＯＬ１中のＤＩＳＰＰＯＬの混合物の粘度よりも、少なくとも２倍、好ましくは少なくとも３倍低くてもよい。

【0098】

ＳＵＰＳＡＴＳＯＬの粘度は、ＳＯＬＵＴＩＯＮ１の粘度よりも、少なくとも２倍、好ましくは少なくとも３倍低くてもよい。

【0099】

ＳＵＰＳＡＴＳＯＬの噴霧乾燥後、ＳＤＤ中のあらゆる残留ＳＯＬ１又はＳＯＬ２の量を低減するために、ＳＤＤを第２の乾燥に供することができる。二次乾燥は、トレイ乾燥機、又は固体を乾燥させるための当業者に既知の任意の撹拌乾燥機を使用して行うことができる。

【0100】

好ましくは、最終ＳＤＤは、５０００ｐｐｍ以下、好ましくは５００ｐｐｍ以下、より好ましくは１００ｐｐｍ以下のＳＯＬ１の含有量を有することができる。

【0101】

好ましくは、最終ＳＤＤは、５０００ｐｐｍ以下、好ましくは５００ｐｐｍ以下、より好ましくは１００ｐｐｍ以下のＳＯＬ２の含有量を有することができる。

【0102】

本発明の更なる主題は、噴霧乾燥固体分散体ＳＤＤであり、ＳＤＤは、方法ＳＰＲＡＹＤＲＹによって得ることができ、
本明細書で定義されるＳＤＤ及びＳＰＲＡＹＤＲＹ、また、全てのそれらの実施形態も有する。

【実施例】

【0103】

【表2】

【表3】

【表4】

【0104】

方法
溶媒中のポリマーの溶液の粘度
表２は、ギ酸及びメタノールの混合物中のＨＰＭＣＡＳ－Ｍの７．４重量％溶液の粘度を示す。約５０：５０ｗ：ｗを超えるギ酸：ＭｅＯＨの量は、粘度の非直線的な増加を示す。

【表5】

【0105】

図２は、グラフ形態で表２のデータ、ギ酸及びメタノールの様々な混合物中のＨＰＭＣＡＳ－Ｍ溶液の粘度を示す。

【0106】

実施例１：メタノールによる溶媒シフトにギ酸を使用するＳＤＤ－２５：７５のニロチニブ：ＨＰＭＣＡＳ－ＭＧ
４．０ｇのギ酸を、ＳＯＬ１としてフラスコ１に秤量し、３６．０ｇのメタノールを、ＳＯＬ２としてフラスコ２に秤量した。１．００５５ｇのニロチニブ遊離塩基を、ギ酸を有するフラスコ１に添加し、磁気撹拌棒（２０℃）で撹拌し、２０重量％の溶液を得た。３．００４０ｇのＨＰＭＣＡＳ－ＭＧを、メタノールを有するフラスコ２に添加し、フラスコ１と同じ方式で撹拌し、７．７重量％の溶液を得た。両方の溶液が完全に溶解した後、フラスコ１の内容物を、フラスコ２内にゆっくりと注ぎ、撹拌していると、ＳＯＬＭＩＸ中のニロチニブの過飽和溶液ＳＵＰＳＡＴＳＯＬが得られ、これは、９：１（ｗ：ｗ）のメタノール：ギ酸であった。この過飽和溶液は、ＳＯＬＭＩＸ中で、２．２８重量％のニロチニブ濃度及び６．８３重量％のＨＰＭＣＡＳ－ＭＧ濃度を有した。

【0107】

この過飽和溶液を、噴霧乾燥前に６分間撹拌し、それは、固体形態のニロチニブを含有せず、代わりにそれは、完全に溶解した状態のニロチニブを含有し、液相は、１つのみであった。

【0108】

２０℃の温度を有するこの過飽和溶液を、カスタム構築の噴霧乾燥機を使用して噴霧乾燥した。この過飽和溶液を、蠕動ポンプを使用して、実験室スケールの直径０．３ｍのステンレス鋼噴霧乾燥チャンバ内にポンピングして、溶液を１５ｇ／分の流量でノズルに供給した。Ｓｐｒａｙｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｇｌｅｎｄａｌｅ Ｈｅｉｇｈｔｓ，ＩＬ６０１８７－７９０１，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ製の１６５０液体本体及び６４エアキャップを備えた２流体ノズル１／４ Ｊシリーズ。窒素ガスをシースガスとして使用して、２０ｐｓｉの圧力で溶液を霧化した。加熱した窒素ガス（１１５℃入口、４５～５０℃出口、５００ｇ／分）を使用して、粒子を乾燥させた。得られたＳＤＤを、サイクロンを使用して収集して、ガス流から固体を分離した。

【0109】

収集したＳＤＤを、４０℃の真空トレイ乾燥機に入れて、３．５ｓｌｐｍ（標準－リットル／分）の窒素スイープで２４時間、０．２ａｔｍの圧力で二次乾燥した。

【0110】

図１は、収集したＳＤＤのＰＸＲＤを示し、これは、ＨＰＭＣＡＳ－ＭＧ中のニロチニブ分散体を表し、それは、ＳＤＤの非晶質性を確認する。

【0111】

比較実施例Ａ
溶媒シフト方法を使用せずに、実施例１と同じ組成物の混合物を調製した。磁気撹拌棒を備えた２０ｍｌのガラスバイアル内で、０．１００ｇのニロチニブ遊離塩基及び０．３０１ｇのＨＰＭＣＡＳ－ＭＧを組み合わせた。この混合物に、３．９９ｇの予め混合した９：１のメタノール：ギ酸を添加した。この混合物を、２５℃で２４時間撹拌した。試料は溶解しなかったが、実質的な固体が存在して不均一なままであった。（重量％としての）混合物の組成は、２．２８％のニロチニブ、６．８３％のＨＰＭＣＡＳであり、残りは溶媒である。

【図1】

【図2】

【国際調査報告】