特表 2024-520801 ＭＣＬ－１阻害剤と抗がん剤との組み合わせ

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-05-24

(54)【発明の名称】ＭＣＬ－１阻害剤と抗がん剤との組み合わせ

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/553 20060101AFI20240517BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240517BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20240517BHJP

   A61P 35/04 20060101ALI20240517BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20240517BHJP

   A61K 31/337 20060101ALI20240517BHJP

   A61K 31/7068 20060101ALI20240517BHJP

   A61K 31/4985 20060101ALI20240517BHJP

   A61K 31/52 20060101ALI20240517BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20240517BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20240517BHJP

   A61K 47/68 20170101ALI20240517BHJP

【ＦＩ】

A61K31/553

A61P35/00

A61K45/00

A61P35/04

A61P11/00

A61K31/337

A61K31/7068

A61K31/4985

A61K31/52

A61K31/519

A61K39/395 D

A61K39/395 N

A61K39/395 U

A61K47/68

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023575816

(86)(22)【出願日】2022-06-09

(85)【翻訳文提出日】2023-12-08

(86)【国際出願番号】 US2022032805

(87)【国際公開番号】W WO2022261301

(87)【国際公開日】2022-12-15

(31)【優先権主張番号】63/209,682

(32)【優先日】2021-06-11

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】500029420

【氏名又は名称】ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】ケニー， トーマス エフ．

(72)【発明者】

【氏名】マトソン， クリントン ケー．

(72)【発明者】

【氏名】ベンカタラマニ， チャンドラセカール

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4C085

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA95

4C076CC27

4C076CC41

4C076EE59

4C084AA19

4C084NA05

4C084ZB261

4C084ZB262

4C084ZC202

4C085AA13

4C085AA14

4C085BB11

4C085EE01

4C086AA01

4C086AA02

4C086BA02

4C086CB05

4C086CB06

4C086CB07

4C086CB31

4C086EA17

4C086MA02

4C086MA04

4C086MA52

4C086NA05

(57)【要約】

本開示は、一般に、ＭＣＬ－１阻害剤及び抗がん剤を投与することによってがんを治療する方法に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

がんを治療する方法であって、
治療有効量の抗がん剤、及び治療有効量のＭＣＬ－１阻害剤を、必要とするヒト患者に投与することを含み、
前記ＭＣＬ－１阻害剤は、式（Ｉ）であるか：

【化10】

又はその薬学的に許容される塩であって、
式中、Ｒ^１は、１～２個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリールであり；各ヘテロ原子は、独立して、窒素、硫黄、及び酸素から選択され；
Ｒ^１の前記５～１０員ヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシル、－ＣＮ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、－ＯＲ^ａ、及びＣ_３～６シクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されており；
各Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、独立して、水素又はＣ_１～６アルキルであり；
Ｒ^６は、水素又はハロであり；
Ｒ^ａは独立して、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、及びＣ_３～１０シクロアルキルである、方法。

【請求項2】

請求項１に記載の方法であって、前記ＭＣＬ－１阻害剤が、化合物Ａ：

【化11】

又はその薬学的に許容される塩である、方法。

【請求項3】

前記ＭＣＬ－１阻害剤が、ＡＭＧ－３９７、ＡＭＧ－１７６、ＰＲＴ－１４１９及びＳ６４３１５から選択される、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

前記がんが、乳がん、子宮頸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、上皮卵巣がん、食道がん、濾胞性甲状腺がん、胃がん又は胃食道接合部腺がん、頭頸部がん、肺がん、肝細胞がん、非小細胞肺がん、卵巣がん、前立腺がん、腎細胞がん、小細胞肺がん、尿路上皮がん、及び尿路から選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

前記がんが、ＴＮＢＣ、ＨＲ＋／ＨＥＲ２－ＢＣ、ＵＣ、ＮＳＣＬＣ、ＳＣＬＣ、ＨＮＳＣＣ及びＭＩＢＣから選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

前記がんが転移性である、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

前記がんが転移性非扁平上皮非小細胞肺がん（ｍＮＳＣＬＣ）である、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

前記がんが転移性トリプルネガティブ乳がん（ｍＴＮＢＣ）である、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

前記がんが、非特異的組織学を有する転移性軟部組織肉腫である、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

前記ヒト患者が、前記ＭＣＬ－１阻害剤と前記抗がん剤との併用療法による治療の前に、少なくとも１回の他の療法を受けたことがある者である、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

前記ヒト患者が、前記ＭＣＬ－１阻害剤と前記抗がん剤との併用療法による治療の前に、抗ＰＤ１剤又は抗ＰＤＬ１剤による療法に失敗した者である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び前記抗がん剤が同時に又は別々に投与される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が経口投与される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の量が、約５ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ又は約５０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が、約５ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が、２日間の投薬とそれに続く５日間の休薬を伴う２１日サイクルで投与される、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が、各２１日サイクルの１、２、８、９、１５及び１６日目に、１０５週間まで投与される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

前記抗がん剤が化学療法剤である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

前記抗がん剤が、パクリタキセル、ドセタキセル、及びゲムシタビンから選択される、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項20】

前記抗がん剤がパクリタキセルである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項21】

前記抗がん剤がＢＴＫ阻害剤である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項22】

前記抗がん剤が、アカラブルチニブ、チラブルチニブ、ザヌブルチニブ及びＰＣＩ－３２７６５から選択されるＢＴＫ阻害剤である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項23】

前記抗がん剤が、抗ＰＤ－１剤、抗ＰＤ－Ｌ１剤、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用阻害剤、抗ＣＴＬＡ４剤及び抗ＴＩＧＩＴ剤から選択されるチェックポイント阻害剤である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項24】

前記チェックポイント阻害剤が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、ジンベリマブ、及びピジリズマブから選択される、請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

前記チェックポイント阻害剤が、イピリムマブ、ラムブロリズマブ、トレメリムマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、ドンバナリマブ、及びチラゴルマブから選択される、請求項２３に記載の方法。

【請求項26】

抗体－薬物コンジュゲートを投与することを更に含む、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項27】

前記抗体－薬物コンジュゲートがサシツズマブゴビテカンである、請求項２６に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０２１年６月１１日に出願された米国仮出願第６３／２０９，６８２号の利益を主張する。本出願の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。

【0002】

（発明の分野）
本出願は一般に、ＭＣＬ－１阻害剤と抗がん剤との併用療法に関する。

【背景技術】

【0003】

アポトーシス（プログラム細胞死）は、望ましくない又は潜在的に危険な細胞を生物から除去するためのプロセスである。アポトーシスの回避は、腫瘍の発現及び持続的成長に重要である。骨髄細胞白血病１タンパク質（ＭＣＬ－１；Ｍｃｌ－１又はＭＣＬ１とも略される）は、タンパク質のＢｃｌ－２ファミリーの抗アポトーシスメンバーである。ＭＣＬ－１は、多くのがんで過剰発現する。ＭＣＬ－１の過剰発現は、がん細胞がアポトーシスを遂げることを防止する。

【0004】

研究は、ＭＣＬ－１阻害剤を使用して様々ながんを治療できることを示している。例えば、以下を参照されたい：「Ｔｈｅ ＭＣＬ１ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｓ６３８４５ ｉｓ ｔｏｌｅｒａｂｌｅ ａｎｄ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｉｎ ｄｉｖｅｒｓｅ ｃａｎｃｅｒ ｍｏｄｅｌｓ」、Ａ．Ｋｏｔｓｃｈｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１６（５３８）：４７７－４８２；「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ｂａｓｅｄ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｎｏｎ－Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｅｐｔｉｄｉｃ Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｍｃｌ－１ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」、Ｊ．Ｊｏｈａｎｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，ＡＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０１７，８（２）：２３９－２４４＆ＡＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０１７，８（１１）：１２０４；「Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＭＣＬ－１ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｓ６３８４５ ｗｉｔｈ ｃｕｒｒｅｎｔ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｉｎ ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ｔｒｉｐｌｅ－ｎｅｇａｔｉｖｅ ａｎｄ ＨＥＲ２－ａｍｐｌｉｆｉｅｄ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ」、Ｄ．Ｍｅｒｉｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．，２０１７ Ａｕｇ．２，９（４０１）：ｅａａｍ７０４９；「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ Ｍｃｌ－１－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＡＺＤ５９９１ ａｎｄ ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ ａｎｄ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ」、Ａ．Ｔｒｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍ．２０１８（９）：Ａｒｔｉｃｌｅ Ｎｏ．５３４１；「ＡＭＧ １７６，ａ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＭＣＬ１ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，Ｉｓ Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｉｎ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ Ｃａｎｃｅｒ Ｍｏｄｅｌｓ Ａｌｏｎｅ ａｎｄ ｉｎ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ」、Ｓ．Ｃａｅｎｅｐｅｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ．，２０１８ Ｄｅｃ ８（１２）：１５８２－１５９７；「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ Ｓ６４３１５，ａ Ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｍｃｌ－１ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ」、Ｚ．Ｓｚｌａｖｉｋ ａｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０２０，６３（２２）：１３７６２－１３７９５。
がんの治療のためのより有効な方法を提供する必要性が残っている。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0005】

【非特許文献1】「Ｔｈｅ ＭＣＬ１ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｓ６３８４５ ｉｓ ｔｏｌｅｒａｂｌｅ ａｎｄ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｉｎ ｄｉｖｅｒｓｅ ｃａｎｃｅｒ ｍｏｄｅｌｓ」、Ａ．Ｋｏｔｓｃｈｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１６（５３８）：４７７－４８２

【非特許文献2】「Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＭＣＬ－１ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｓ６３８４５ ｗｉｔｈ ｃｕｒｒｅｎｔ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｉｎ ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ｔｒｉｐｌｅ－ｎｅｇａｔｉｖｅ ａｎｄ ＨＥＲ２－ａｍｐｌｉｆｉｅｄ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ」、Ｄ．Ｍｅｒｉｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．，２０１７ Ａｕｇ．２，９（４０１）：ｅａａｍ７０４９

【非特許文献3】「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ Ｍｃｌ－１－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＡＺＤ５９９１ ａｎｄ ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ ａｎｄ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ」、Ａ．Ｔｒｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍ．２０１８（９）：Ａｒｔｉｃｌｅ Ｎｏ．５３４１

【非特許文献4】「ＡＭＧ １７６，ａ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＭＣＬ１ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，Ｉｓ Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｉｎ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ Ｃａｎｃｅｒ Ｍｏｄｅｌｓ Ａｌｏｎｅ ａｎｄ ｉｎ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ」、Ｓ．Ｃａｅｎｅｐｅｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ．，２０１８ Ｄｅｃ ８（１２）：１５８２－１５９７

【非特許文献5】「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ Ｓ６４３１５，ａ Ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｍｃｌ－１ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ」、Ｚ．Ｓｚｌａｖｉｋ ａｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０２０，６３（２２）：１３７６２－１３７９５

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0006】

いくつかの実施形態では、がんを治療する方法であって、治療有効量の抗がん剤、及び治療有効量のＭＣＬ－１阻害剤を、必要とするヒト患者に投与することを含む方法が本明細書において提供され、
ＭＣＬ－１阻害剤は、式（Ｉ）のものであるか、又はその薬学的に許容される塩であり：

【化1】

式中、Ｒ^１は、１～２個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリールであり；各ヘテロ原子は、独立して、窒素、硫黄、及び酸素から選択され；
Ｒ^１の５～１０員ヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシル、－ＣＮ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、－ＯＲ^ａ、及びＣ_３～６シクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されており；
各Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、独立して、水素又はＣ_１～６アルキルであり；
Ｒ^６は、水素又はハロであり；
Ｒ^ａは独立して、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、及びＣ_３～１０シクロアルキルである。

【図面の簡単な説明】

【0007】

【図1】パクリタキセル治療は、ＴＮＢＣ細胞においてＦＢＸＷ７タンパク質を増加させ、ＭＣＬ１タンパク質並びにＭＣＬ１－ＢＡＫ及びＭＣＬ１－ＢＩＭタンパク質二量体を減少させる。

【0008】

【図2】ＨＣＣ７０阻害及び９５％ＣＩ相乗作用応答表面。

【0009】

【図3】ＭＤＡ－ＭＢ－４６８阻害及び９５％ＣＩ相乗作用応答表面。

【0010】

【図4】ＨＣＣ１８０６阻害及び９５％ＣＩ相乗作用応答表面。

【0011】

【図5】ＴＮＢＣ ＰＤＸモデルＣＴＧ－１９０９腫瘍成長。

【0012】

【図6】ＴＮＢＣ ＰＤＸモデルＣＴＧ－２０１０腫瘍成長。

【発明を実施するための形態】

【0013】

定義
文脈上他に要求されない限り、本明細書及び特許請求の範囲を通して、「含む（comprise）」という単語及びその変形、例えば「含む（comprises）」、すなわち「含む（comprising）」は、オープンかつ包括的な意味で、すなわち「含むが、限定されない」として解釈されるべきである。

【0014】

「Ｃ_ｕ～ｖ」、すなわち（Ｃ_ｕ～Ｃ_ｖ）などのプレフィックスは、それに続く基がｕ～ｖ個の炭素原子を有することを示し、ｕ及びｖは整数である。例えば、「Ｃ_１～６アルキル」は、アルキル基が１～６個の炭素原子を有することを示す。

【0015】

２つの文字又は記号の間にはないダッシュ（「－」）は、置換基についての結合点を示すために使用される。例えば、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２は、炭素原子を介して結合している。化学基の前部又は末端のダッシュは、便宜上のものであり、化学基は、それらの通常の意味を失うことなく、１つ以上のダッシュを伴うか又は伴わずに示され得る。化学的又は構造的に必要とされない限り、化学基が書かれている又は呼称されている順序によって、方向性が示されている又は含意されているものではない。

【0016】

「置換された」という用語は、炭化水素上の１個以上の水素原子が水素以外の１個以上の原子又は基で置換されていることを意味し、指定された炭素原子の正常な原子価は超えないことを条件とする。「置換基」は、「置換されている」ときに炭化水素上の水素原子を置換する原子又は基である。別段の指定がない限り、基が任意選択的に置換されたものとして説明されている場合、基のいかなる置換基もそれ自体が非置換である。

【0017】

本明細書における「約」の値又はパラメータへの言及は、その値又はパラメータそれ自体に関する実施形態を含む（及び説明する）。ある特定の実施形態では、「約」という用語は、示された量±１０％を含む。他の実施形態では、「約」という用語は、示された量±５％を含む。ある特定の他の実施形態では、「約」という用語は、示された量±１％を含む。また、その用語に対して、「約Ｘ」は、「Ｘ」の説明を含む。また、「ａ」及び「ｔｈｅ」という単数形は、文脈上他に明確に示されない限り、複数への言及を含む。したがって、例えば、「化合物」への言及は、複数のこのような化合物を含み、「アッセイ」への言及は、当業者に公知の１つ以上のアッセイ及びその等価物への言及を含む。

【0018】

「アルキル」は、非分枝状又は分岐状の飽和炭化水素鎖を指す。本明細書で使用される場合、アルキルは、１～２０個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ_１～２０アルキル）、１～１２個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ_１～１２アルキル）、１～８個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ_１～８アルキル）、１～６個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ_１～６アルキル）、１～４個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ_１～４アルキル）、１～３個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ_１～３アルキル）、又は１～２個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ_１～２アルキル）。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、２－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシル、及び３－メチルペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。特定の数の炭素を有するアルキル基が化学名によって呼称されている、又は分子式によって同定されているとき、その炭素数を有する全ての位置異性体が包含されることができ、したがって、例えば、「ブチル」には、ｎ－ブチル（すなわち、－（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３）、ｓｅｃ－ブチル（すなわち、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、イソブチル（すなわち、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）及びｔｅｒｔ－ブチル（すなわち、－Ｃ（ＣＨ_３）_３）があり、「プロピル」には、ｎ－プロピル（すなわち、－（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３）及びイソプロピル（すなわち、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２）がある。

【0019】

「アリール」は、単環を有する（例えば、単環式）、又は縮合系を含む多環を有する（例えば、二環式又は三環式）、芳香族炭素環式基を指す。本明細書で使用される場合、アリールは、６～２０個の環の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ６～２０アリール）、６～１２個の炭素環原子を有する（すなわち、Ｃ６～１２アリール）、又は６～１０個の炭素環原子を有する（すなわち、Ｃ６～１０アリール）。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、ナフチル、フルオレニル、及びアントリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。しかしながら、アリールは、以下に定義されるヘテロアリールを、いかようにも包含せず、かつこのヘテロアリールと重複しない。１個以上のアリール基がヘテロアリール環と縮合している場合、結果として生じる環系はヘテロアリールである。

【0020】

「シクロアルキル」は、縮合した環系、架橋した環系、及びスピロ環系を含む単環又は多環を有する飽和又は部分飽和環状アルキル基を指す。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。

【0021】

本明細書で使用する場合、「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ（－Ｆ）、クロロ（－Ｃｌ）、ブロモ（－Ｂｒ）、及びヨード（－Ｉ）を指す。

【0022】

本明細書で使用する場合、「ハロアルキル」という用語は、本明細書で定義されるようにアルキルを指し、アルキルの１個以上の水素原子は、同一であり得る、又は異なり得るハロゲン置換基で独立して置換される。例えば、Ｃ_１～６ハロアルキルはＣ_１～６アルキルであり、Ｃ_１～６アルキルの水素原子のうちの１個以上は、ハロ置換基で置換されている。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、フルオロクロロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロクロロメチル、トリフルオロメチル、１，１，１－トリフルオロエチル、及びペンタフルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0023】

「ヘテロアリール」は、環内に少なくとも１個のヘテロ原子、すなわち、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個以上の環ヘテロ原子を有する、単環、多環、若しくは複数の縮合環を有する芳香族互変異性体又は共鳴構造を有する基を含む、芳香族基を指し、ここで、窒素又は硫黄は、酸化されていてもよい。したがって、この用語は、１つ以上の環状Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、及びＮ－オキシド基を有する環を含む。この用語は、１つ以上の環状Ｃ（Ｏ）基を有する環を含む。本明細書で使用される場合、ヘテロアリールは、５～２０個の環原子（すなわち、５～２０員ヘテロアリール）、５～１２個の環原子（すなわち、５～１２員ヘテロアリール）、又は５～１０個の環原子（すなわち、５～１０員ヘテロアリール）、及び独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子、並びにヘテロ原子の酸化形態を含む。ヘテロアリール基の例としては、ピリジン－２（１Ｈ）－オン、ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、キノリン－２（１Ｈ）－オン、ピリミジニル、プリニル、ピリジル、ピリダジニル、ベンゾチアゾリル、及びピラゾリルが挙げられる。ヘテロアリールは、先に定義したようにアリールを包含せず、かつアリールと重複しない。

【0024】

「ヘテロシクリル」、「複素環」、又は「複素環式」という用語は、環内に窒素、硫黄、リン、及び／又は酸素から選択される１個以上のヘテロ原子を有する単環又は複数の縮合環を有するモノラジカル又はジラジカル飽和又は不飽和基を指す。「ヘテロシクリル」内のヘテロ原子は、酸化され得、例えば、－Ｎ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－であり得る。ヘテロシクリルは、単環又は多環であってもよく、多環は、縮合、架橋、又はスピロであってもよい。

【0025】

「異性体」は、同一分子式を有する異なる化合物である。異性体には、立体異性体、鏡像異性体、及びジアステレオマーが含まれる。

【0026】

「立体異性体」は、同じ結合によって結合している同じ原子で構成されているが、互換的ではない、異なる三次元構造を有する化合物を指す。本開示は、様々な立体異性体及びこれらの混合物を意図し、その分子が互いに重ね合わせることができない鏡像である２つの立体異性体を指す「鏡像異性体」を含む。

【0027】

「互変異性体」は、分子の一方の原子から同じ分子の別の原子へのプロトン移動を指す。本開示は、任意の当該化合物の互変異性体を含む。

【0028】

「溶媒和物」は、溶媒と化合物との相互作用によって形成される。本明細書に記載の化合物の塩の溶媒和物も提供される。本明細書に記載の化合物の水和物も提供される。

【0029】

本明細書で使用する場合、「プロドラッグ」という用語は、ヒト体内への投与の際に、いくつかの化学的経路又は酵素経路に従って生物学的に活性な親薬物に変換される、薬物の生物学的に不活性な誘導体である。

【0030】

「鏡像異性体」とは、互いに重ね合わせることができない鏡像である、一対の立体異性体である。一対の鏡像異性体の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。「（±）」という記号は、適宜、ラセミ混合物を呼称するために使用される。

【0031】

「ジアステレマー異性体」とは、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない、立体異性体である。

【0032】

本明細書で使用する場合、「治療」又は「治療すること」は、有益な又は所望の結果を得るためのアプローチである。本開示の目的のために、有益な又は所望の結果としては、症状の緩和及び／又は疾患若しくは病態に関連する症状の減少が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、「治療」又は「治療する」は、ａ）疾患若しくは状態を阻害すること（例えば、疾患若しくは状態から生じる１つ以上の症状を減少させること、及び／又は疾患若しくは状態の程度を減少させること）、ｂ）疾患又は状態に関連する１つ以上の症状の発症を遅延又は停止すること（例えば、疾患又は状態を安定化させること、疾患又は状態の悪化又は進行を遅延すること）、及びｃ）疾患又は病態を緩和すること、例えば、臨床症状を退縮させること、疾患状態を改善すること、疾患の進行を遅延させること、生活の質を高めること、及び／又は生存期間を延長することのうちの１つ以上を含む。

【0033】

本明細書で使用する場合、「予防」又は「予防すること」とは、疾患又は障害の臨床症状が発症しないように、疾患又は障害の発病に対して保護するレジメンを指す。したがって、「予防」は、対象において疾患の徴候が検出可能である前の対象への治療の投与に関する。対象は、疾患又は障害の発症又は発病と関連することが知られている１つ以上のリスク因子を有する個体など、疾患又は障害を発症するリスクのある個体であってもよい。

【0034】

本明細書で使用される場合、「治療有効量」又は「有効量」という用語は、疾患を治療するために対象に投与された場合、疾患のそのような治療を行うのに十分な薬剤の量を含む、所望の生物学的又は医学的応答を誘発するのに有効な量を指す。有効量は、特定の薬剤、並びに年齢、体重など治療対象の特徴に応じて様々である。有効量は、量の範囲を含むことができる。当該技術分野において理解されるように、有効量は、１回以上の用量であり得、すなわち、所望の治療エンドポイントを達成するために単回用量又は複数回用量が必要とされ得る。１つ以上の治療剤の投与に関連して有効量が検討されてもよく、単一の薬剤が、１つ以上の他の薬剤と併用して、望ましいか、又は有益な結果が達成され得るか、又は達成される場合に、有効量で投与されることが検討され得る。任意の共投与される薬剤の適切な用量は、薬剤の併用作用（例えば、相加効果又は相乗効果）のために任意選択的に低下されてもよい。

【0035】

本明細書で使用する場合、「同時投与」は、１つ以上の追加の治療薬の単位投与量の投与前又は投与後に、本明細書に開示の薬剤の単位用量を投与すること、例えば、１つ以上の追加の治療薬の投与の数秒、数分、又は数時間以内に、本明細書に開示の薬剤を投与することを含む。例えば、いくつかの実施形態では、本開示の薬剤の単位用量が最初に投与され、続いて、数秒又は数分以内に、１つ以上の追加の治療薬の単位用量が投与される。代替的に、他の実施形態では、１つ以上の追加の治療剤の単位用量が最初に投与され、続いて、数秒又は数分以内に、本開示の化合物の単位用量が投与される。いくつかの実施形態では、本開示の化合物の単位用量が最初に投与され、続いて、数時間（例えば、１～１２時間）後に、１つ以上の追加の治療剤の単位用量が投与される。他の実施形態では、１つ以上の追加の治療剤の単位用量が最初に投与され、続いて、数時間（例えば、１～１２時間）後に、本開示の化合物の単位用量が投与される。

【0036】

１つ以上の更なる治療薬と「組み合わせて」投与することは、任意の順序での同時（simultaneous）（同時（concurrent））及び連続的又は逐次的な投与を含む。

【0037】

「同時に」という用語は、本明細書では、２つ以上の治療薬の投与を指すために使用され、投与の少なくとも一部分が時間的に重複するか、又は１つの治療薬の投与が他の治療薬の投与に対して短期間内にある。例えば、２つ以上の治療薬は、特定の約数分以下の時間間隔で投与される。

【0038】

「逐次的に」という用語は、１つ以上の他の薬剤の投与を中止した後に、１つ以上の薬剤の投与が続くか、又は１つ以上の他の薬剤の投与前に１つ以上の薬剤の投与が始まる、２つ以上の治療薬の投与を指すために本明細書で使用される。例えば、２つ以上の治療薬は、特定の約数分より長い時間間隔で投与される。

【0039】

本明細書で使用される場合、「併せて」は、別の治療モダリティに加えて１つの治療モダリティの投与を指す。したがって、「併せて」は、個体への他の治療モダリティの投与前、投与中、又は投与後の１つの治療モダリティの投与を指す。

【0040】

「コンジュゲート」又は「抗体－薬物コンジュゲート」という用語は、治療薬又は細胞毒性剤などの第２の化学部分に化学的に連結されている抗体を指す。「薬剤」という用語は、化学化合物、化学化合物の混合物、生物学的高分子、又は生物学的材料から作製された抽出物を含む。いくつかの実施形態では、治療薬又は細胞毒性剤には、百日咳毒素、タキソール、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンＤ、１－デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、及びピューロマイシン、並びにそれらの類似体又はホモログが含まれるが、これらに限定されない。イムノアッセイの文脈で用いられる場合、コンジュゲート抗体は、検出抗体として使用される検出可能に標識された抗体であり得る。

【0041】

「静脈内投与」は、静脈又は「静脈内」への物質の投与である。他の投与経路と比較して、静脈内（intravenous：ＩＶ）経路は、体内を通して流体及び薬品を送達するためのより速い方法である。注入ポンプは、送達される薬品の流量及び総量に対する正確な制御を可能にし得る。しかしながら、流量の変化が深刻な結果を有していないか、又はポンプが利用できない場合、点滴はしばしば、単にバッグを患者の高さより上に配置し、クランプを用いて速度を調節することによって、流れるように放置される。あるいは、患者が高い流量を必要とし、ＩＶアクセス装置がそれを収容するのに十分大きな直径である場合、ラピッドインフューザを使用することができる。これは、流体を患者に流し込むために流体バッグの周りに配置された膨張式カフ、又は注入される流体を加熱することもできる同様の電気装置のいずれかである。患者が特定の時間にのみ薬品を必要とする場合、追加の流体を必要としない間欠注入が使用される。これは、静脈点滴（ポンプ又は重力点滴）と同じ技術を使用することができるが、薬品の完全な用量が与えられた後、管はＩＶアクセス装置から切り離される。いくつかの薬品はまた、ＩＶプッシュ又はボーラスによっても与えられる。つまり、注射器がＩＶアクセス装置に接続され、薬品が直接（静脈を刺激するか、又は急速な効果を引き起こす場合には、ゆっくりと）注射される。医薬がＩＶチューブの流体流に注入されると、これがチューブから患者に到達することを確実にする何らかの手段がなければならない。通常、これは、流体流が正常に流れることを可能にし、それによって医薬を血流へ運ぶことによって達成される。しかしながら、医薬をより迅速に血流へと流し込むために、注射後に「洗い流し」として２回目の流体注射が使用されることがある。したがって、１つの実施形態では、本明細書に説明する薬剤（複数可）又は薬剤の組み合わせは、単独で、又は経口若しくは非経口経路による治療レジメンの特定の構成成分の投与と組み合わせて、ＩＶ投与によって投与してもよい。

【0042】

「経口投与」は、物質が口を通して摂取される投与経路であり、薬品が口腔粘膜のいずれとも直接接触していないように、例えばチューブを介して行われない限り、頬側投与、口唇下（sub labial）投与、及び舌下投与、並びに経腸投与、及び気道を通じた投与を含む。治療剤の経口投与のための典型的な形態には、錠剤又はカプセルの使用が含まれる。したがって、１つの実施形態では、本明細書に説明する化合物（複数可）又は化合物の組み合わせは、単独で、又はＩＶ若しくは非経口経路による治療レジメンの特定の構成成分の投与と組み合わせて、経口経路によって投与してもよい。

【0043】

本明細書ではまた、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、及びプロドラッグも提供される。「薬学的に許容される」又は「生理学的に許容される」は、ヒトの医薬の使用に適している化合物、塩、組成物、剤形、及び他の材料を指す。

【0044】

本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容される塩として調製及び／又は製剤化してもよい。薬学的に許容される塩は、遊離塩基の所望の薬理活性を有する化合物の遊離塩基形態の非毒性塩である。これらの塩は、無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基から誘導され得る。例えば、塩基性窒素を含有する化合物は、当該化合物を無機酸又は有機酸と接触させることによって、薬学的に許容される塩として調製され得る。薬学的に許容される塩の非限定的な例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、ホスフェート、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン－１，４－二酸塩、ヘキシン－１，６－二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、プロピルスルホン酸塩、ベシル酸塩、キシレンスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ－ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、及びマンデル酸塩が挙げられる。他の好適な薬学的に許容される塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１^ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．，２００６に見出される。

【0045】

本明細書に開示の式（Ｉ）の化合物の「薬学的に許容される塩」の非限定的な例はまた、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウム、及びＮＸ_４ ^＋（式中、ＸはＣ_１－Ｃ_４アルキルである）など適切な塩基に由来する塩を含む。ナトリウム塩又はカリウム塩などの塩基付加塩も挙げられる。
ＭＣＬ－１阻害剤
化合物

【0046】

いくつかの実施形態では、がんを治療する方法であって、治療有効量の抗がん剤、及び治療有効量のＭＣＬ－１阻害剤を、必要とするヒト患者に投与することを含む方法が本明細書において提供され、
ＭＣＬ－１阻害剤は、式（Ｉ）のものであるか、又はその薬学的に許容される塩であり：

【化2】

式中、Ｒ^１は、１～２個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリールであり；各ヘテロ原子は、独立して、窒素、硫黄、及び酸素から選択され；
Ｒ^１の５～１０員ヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシル、－ＣＮ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、－ＯＲ^７、及びＣ_３～６シクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されており；
各Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、独立して、水素又はＣ_１～６アルキルであり；
Ｒ^６は、水素又はハロであり；
Ｒ^７は独立して、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、及びＣ_３～１０シクロアルキルである。

【0047】

本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、ＭＣＬ－１阻害剤は、式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であり：

【化3】

各Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、及びＲ^６は、上記又は本開示の他の箇所で定義される方法が本明細書において提供される。

【0048】

いくつかの実施形態では、ＭＣＬ－１阻害剤は、式（ＩＩＩ）の化合物、

【化4】

又はその薬学的に許容される塩である：

【0049】

いくつかの実施形態では、ＭＣＬ－１阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）若しくは式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、Ｒ^２は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ_１～３アルキルである。Ｒ^２はメチルである。

【0050】

いくつかの実施形態では、ＭＣＬ－１阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）若しくは式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、Ｒ^３はＣ_１～３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、メチルである。

【0051】

いくつかの実施形態では、ＭＣＬ－１阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）若しくは式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、Ｒ^４は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、Ｃ_１～３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^６はＣｌである。

【0052】

いくつかの実施形態では、ＭＣＬ－１阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）若しくは式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、Ｒ^１はＣ_１～４アルキル及びＣ_１～４アルコキシルで任意選択的に置換された

【化5】

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、－ＣＨ_３及び－ＯＣＨ_３で任意選択的に置換された

【化6】

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、－ＣＨ_３及び－ＯＣＨ_３で置換された

【化7】

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は

【化8】

である。

【0053】

いくつかの実施形態では、ＭＣＬ－１阻害剤は、化合物Ａ、Ｎ－［（４Ｓ，７ａＲ，９ａＲ，１０Ｓ，１１Ｅ，１４Ｓ）－６－クロロ－１０－メトキシ－１４－メチル－１６－オキシド－１８－オキソ－３’，４’，７，７ａ，８，９，９ａ，１０，１３，１４，１５，１８－ドデカヒドロ－２’Ｈ－スピロ［１，１９－（エタンジイリデン）－１６λ^４－シクロブタ［ｉ］［１，４］オキサゼピノ［３，４－ｆ］［１，２，７］チアジアザシクロヘキサデシン－４，１’－ナフタレン］－１６－イル］－３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドであり、以下の構造を有する：

【化9】

化合物Ａは、ＵＳＰＮ １０，７０３，７３３及びＷＯ２０１９／２２２１１２の実施例１５４に記載されており、これらは参照により本明細書に組み込まれる。

【0054】

いくつかの実施形態では、投与することができるＭＣＬ－１阻害剤としては、米国特許第１０，７０３，７３３号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＭＧ－３９７、ＡＭＧ－１７６、ＰＲＴ－１４１９、Ｓ６４３１５、ＡＺＤ５９９９１、ＡＢＢＶ－４６７、国際公開第２０１９２２２１１２号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、同第２０２１０９６８６０号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、同第２０１７１４７４１０号（Ａｍｇｅｎ）、同第２０１９０４６１５０号（Ａｍｇｅｎ）、同第２０１９０３６５７５号（Ａｍｇｅｎ）、同第２０２１０２１２５９号（Ａｍｇｅｎ）、同第２０１９１７３１８１号（Ａｍｇｅｎ）、同第２０１８１８３４１８号（Ａｍｇｅｎ）、同第２０１６０３３４８６号（Ａｍｇｅｎ）、同第２０１８１７８２２６号（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、同第２０１７１８２６２５号（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、同第２０１８１７８２２７号（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、同第２０２００９９４７０号（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、同第２０１９２１１７２１号（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、同第２０２００９７５７７号（Ｐｒｅｌｕｄｅ）、同第２０２０１２３９９４号（Ｐｒｅｌｕｄｅ）、同第２００８１０４３８６号（ＡｂｂＶｉｅ）、同第２００８１０４３８５号（ＡｂｂＶｉｅ）、同第２００８１３１０００号（ＡｂｂＶｉｅ）、同第２００８１３０９７０号（ＡｂｂＶｉｅ）、同第２０１９０３５９１１号（ＡｂｂＶｉｅ）、同第２０１９０３５９２７号（ＡｂｂＶｉｅ）、同第２０１９０３５８９９号（ＡｂｂＶｉｅ）、同第２０１００４９８１６号（Ｓｅｒｖｉｅｒ）、同第２０２０１６０１５７号（Ｓｅｒｖｉｅｒ）、同第２０２０１１５１８３号（Ｓｅｒｖｉｅｒ）、同第２０２００９９５４２号（Ｓｅｒｖｉｅｒ）、同第２０１５０９７１２３号（Ｓｅｒｖｉｅｒ）、同第２０１８０７８０６４号（Ｓｅｒｖｉｅｒ）、同第２０２０２５４２９９号（Ｓｅｒｖｉｅｒ）、同第２０１８１２７５７５号（Ｓｅｒｖｉｅｒ）、同第２０１８２３４４３３号（Ｓｅｒｖｉｅｒ）、同第０１８０１５５２６号（Ｓｅｒｖｉｅｒ）、同第２０１６２０７２２５号（Ｓｅｒｖｉｅｒ）、同第２０２００７８８７５号（Ｓｅｒｖｉｅｒ）、同第２０１７１２５２２４号（Ｓｅｒｖｉｅｒ）、同第２０２０２３６８１７号（Ｓｅｒｖｉｅｒ）、同第２０１６２０７２２６号（Ｓｅｒｖｉｅｒ）、同第２０１６２０７２１７号（Ｓｅｒｖｉｅｒ）、同第２０１６２０７２１６号（Ｓｅｒｖｉｅｒ）、及び同第２００７１４７６１３号（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）に開示されている化合物が挙げられるが、これらに限定されない。

【0055】

いくつかの実施形態では、ＭＣＬ－１阻害剤は、ＡＭＧ－３９７、ＡＭＧ－１７６、ＰＲＴ－１４１９及びＳ６４３１５から選択される。いくつかの実施形態では、ＭＣＬ－１阻害剤は、ＡＭＧ－１７６である。いくつかの実施形態では、ＭＣＬ－１阻害剤は、ＡＭＧ－３９７である。いくつかの実施形態では、ＭＣＬ－１阻害剤は、ＰＲＴ－１４１９である。いくつかの実施形態では、ＭＣＬ－１阻害剤は、Ｓ６４３１５である。

【0056】

本明細書に開示の化合物は、１個以上の不斉中心を含んでもよく、したがって、絶対立体化学に関して、（Ｒ）－若しくは（Ｓ）－として定義され得る鏡像異性体、ジアステレオマー、及び他の立体異性体形態を生じさせ得る。本開示は、全てのそのような可能な異性体、並びにそれらのラセミ体形態及び光学的に純粋な形態を含むことを意味する。光学的に活性な（＋）及び（－）、又は（Ｒ）－及び（Ｓ）－異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を使用して調製されてもよく、又は従来の技術、例えば、クロマトグラフィー及び分別結晶化を使用して分解されてもよい。個々の鏡像異性体の調製／単離のための従来の技術は、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、又は例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（high pressure liquid chromatography、ＨＰＬＣ）を使用したラセミ化合物（又は塩若しくは誘導体のラセミ化合物）の分割を含む。同様に、全ての互変異性体形態もまた含まれることが意図される。
製剤

【0057】

本明細書で提供される方法では、ＭＣＬ－１阻害剤は医薬組成物として投与することができる。特定の実施形態では、医薬組成物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物若しくは化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、以下により完全に記載するように、１つ以上の追加治療薬を含む。

【0058】

本明細書に開示のＭＣＬ－１阻害剤、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、通常の慣例に従って選択され得る１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を用いて調製してもよい。「薬学的に許容される賦形剤」としては、限定されるものではないが、ヒト又は家畜における使用が許容可能であるとアメリカ食料医薬品局により認められている、任意のアジュバント、担体、賦形剤、グリダント、甘味剤、希釈剤、防腐剤、色素／着色剤、調味料、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒、又は乳化剤が挙げられる。

【0059】

特定の実施形態では、医薬組成物は、錠剤など固体経口剤形を含む固体剤形として提供される。錠剤は、滑剤、充填剤、結合剤などを含む賦形剤を含有してもよい。水性組成物は、無菌形態で調製され得、経口投与以外による送達が意図される場合、一般に等張であってもよい。全ての組成物は、Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，６^ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，２００９に記載されているものなどの賦形剤を含有してもよい。賦形剤は、アスコルビン酸及び他の酸化防止剤、ＥＤＴＡなどのキレート剤、デキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などの炭水化物を含むことができる。

【0060】

本明細書に開示の医薬組成物は、経口投与を含む様々な投与経路に適したものを含む。組成物は単位剤形で提示されてもよく、薬学の分野において公知の方法のいずれかによって調製されてもよい。そのような方法は、活性成分（例えば、本開示の化合物又はその薬学的塩）を１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と会合させる工程を含む。組成物は、活性成分を液体賦形剤又は細かく分割された固体賦形剤又はその両方と、均一かつ密接に会合させ、次いで、必要に応じて製品を成形することによって調製されてもよい。技術及び製剤は、概して、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１^ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．，２００６に見られる。

【0061】

経口投与に適切な本明細書に記載される組成物は、各々が所定量の活性成分を含有するカプセル、カシェー、又は錠剤を含むが、これらに限定されない別個の単位（単位剤形）として提示され得る。一実施形態では、医薬組成物は錠剤である。

【0062】

いくつかの実施形態では、錠剤は、化合物Ａを５ｍｇ及び２５ｍｇの強度で含む。いくつかの実施形態では、錠剤は、コポビドン、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、クロスポビドン、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、ポリエチレングリコール及びタルクを含有する。
抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）

【0063】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるがんを治療する方法は、治療有効量の抗がん剤、治療有効量のＭＣＬ－１阻害剤、及び治療有効量の抗体－薬物コンジュゲートを、必要とするヒト患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、抗体－薬物コンジュゲートは、抗Ｔｒｏｐ－２抗体と抗がん薬とを含む。

【0064】

いくつかの実施形態では、抗体－薬物コンジュゲートは、米国特許第７，９９９，０８３号に開示されているサシツズマブゴビテカンである。いくつかの実施形態では、ＡＤＣは、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第７，９９９，０８３号に開示される抗体－薬物コンジュゲートを含む。いくつかの実施形態では、サシツズマブゴビテカンは、サシツズマブゴビテカン－ｈｚｉｙである。

【0065】

いくつかの実施形態では、抗Ｔｒｏｐ－２抗体－薬物コンジュゲートは、ダトポタマブデルクステカンである。いくつかの実施形態では、投与することができる抗Ｔｒｏｐ－２抗体－薬物コンジュゲートには、米国特許第９，８５０，３１２号、同第９，８５０，３１２号、国際公開第２０２４０４６７号、及び同第１８０３６４３８号に開示されているコンジュゲートが含まれるが、これらに限定されない。

【0066】

いくつかの実施形態では、ＡＤＣの抗体部分は、ＩｇＧ抗体又は抗原結合抗体断片である。抗体は、様々なアイソタイプ、好ましくはヒトＩｇＧ１、５５ ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４、より好ましくはヒトＩｇＧ１ヒンジ及び定常領域配列を含むものであることができる。抗体又はその断片は、ヒト－マウスのキメラ、ヒト－霊長類のキメラ、ヒト化（ヒトフレームワーク及びマウス超可変（ＣＤＲ）領域）、又は完全ヒト抗６０体、並びにその変形、例えば半ＩｇＧ４抗体（「ユニボディ」と呼ばれる）であることができる（ｖａｎ ｄｅｒ Ｎｅｕｔ Ｋｏｌｆｓｃｈｏｔｅｎ ｅｔ ａｌ．（Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００７；３１７：１５５４－１５５７）に記載される通りである）。より好ましくは、抗体又はその断片は、特定のアロタイプに属するヒト定常領域６５配列を含むように設計又は選択されてもよく、これは、抗体又はＡＤＣがヒト対象に投与された場合に免疫原性の低減をもたらし得る。投与に好ましいアロタイプとしては、非Ｇｌｍｌアロタイプ（ｎＧｌｍｌ）、例えばＧｌｍ３、Ｇｌｍ３，１、Ｇｌｍ３，２又はＧｌｍ３，１，２が挙げられる。より好ましくは、アロタイプは、ｎＧｌｍｌ、Ｇｌｍ３、ｎＧｌｍｌ，２及びＫｍ３アロタイプからなる群から選択される。

【0067】

いくつかの実施形態では、ＡＤＣの抗体部分は抗Ｔｒｏｐ－２抗体である。いくつかの実施形態では、抗Ｔｒｏｐ－２抗体としては、ＴＲＯＰ２－ＸＰＡＴ（Ａｍｕｎｉｘ）、ＢＡＴ－８００３（Ｂｉｏ－Ｔｈｅｒａ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）、ＴＲＯＰ－２－ＩＲ７００（Ｃｈｉｏｍｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ダトポタマブデルクステカン（Ｄａｉｉｃｈｉ Ｓａｎｋｙｏ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＧＱ－１００３（Ｇｅｎｅｑｕａｎｔｕｍ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｓａｍｓｕｎｇ ＢｉｏＬｏｇｉｃｓ）、ＤＡＣ－００２（Ｈａｎｇｚｈｏｕ ＤＡＣ Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｊｕｎｓｈｉ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、サシツズマブゴビテカン（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、Ｅ１－３ｓ（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ／Ｇｉｌｅａｄ、ＩＢＣ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＲＯＰ２－ＴＲＡＣＴｒ（Ｊａｎｕｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＬＩＶ－２００８（ＬｉｖＴｅｃｈ／Ｃｈｉｏｍｅ、Ｙａｋｕｌｔ Ｈｏｎｓｈａ、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｈｅｎｌｉｕｓ ＢｉｏＴｅｃｈ）、ＬＩＶ－２００８ｂ（ＬｉｖＴｅｃｈ／Ｃｈｉｏｍｅ）、抗ＴＲＯＰ－２ａ（Ｏｎｃｏｘｘ）、抗ＴＲＯＰ－２ｂ（Ｏｎｃｏｘｘ）、ＯＸＧ－６４（Ｏｎｃｏｘｘ）、ＯＸＳ－５５（Ｏｎｃｏｘｘ）、ヒト化抗Ｔｒｏｐ２－ＳＮ３８抗体コンジュゲート（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｅｓｃｕｇｅｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ＴＯＴ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、抗Ｔｒｏｐ２抗体－ＣＬＢ－ＳＮ－３８コンジュゲート（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｆｕｄａｎ－Ｚｈａｎｇｊｉａｎｇ Ｂｉｏ－Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＳＫＢ－２６４（Ｓｉｃｈｕａｎ Ｋｅｌｕｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ／Ｋｌｕｓ Ｐｈａｒｍａ）、ＴＲＯＰ２－Ａｂ８（Ａｂｍａｒｔ）、Ｔｒｏｐ２－ＩｇＧ（Ｎａｎｊｉｎｇ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ（ＮＭＵ））、９０Ｙ－ＤＴＰＡ－ＡＦ６５０（Ｐｅｋｉｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｆｉｒｓｔ Ｈｏｓｐｉｔａｌ）、ｈＲＳ７－ＣＭ（ＳｙｎＡｆｆｉｘ）、８９Ｚｒ－ＤＦＯ－ＡＦ６５０（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ－Ｍａｄｉｓｏｎ）、抗Ｔｒｏｐ２抗体（Ｍｅｄｉｔｅｒｒａｎｅａ Ｔｈｅｒａｎｏｓｔｉｃ、ＬｅｇｏＣｈｅｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、及びＫＤ－０６５（Ｎａｎｊｉｎｇ ＫＡＥＤＩ Ｂｉｏｔｅｃｈ）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0068】

抗ＴＲＯＰ－２治療薬の更なる例としては、限定されないが、Ｅ１．ＢＢ．３ｚ－９２ＭＩ（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ／Ｇｉｌｅａｄ）、抗Ｔｒｏｐ－２ ＣＡＲ－Ｔ（Ｇｉｌｅａｄ）、Ｔｒｏｐ－２ＣＡＲ－Ｔ（Ｈａｎｇｚｈｏｕ Ｌｏｎｚｙｍｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＡＲＢ－００１（Ａｒｂｅｌｅ）、及びＭＴ－１０３（Ｍｙｅｌｏｉｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）が挙げられる。

【0069】

抗ＴＲＯＰ－２抗体の例としては、国際公開第２０２００１６６６２号（Ａｂｍａｒｔ）、同第２０２０２４９０６３号（Ｂｉｏ－Ｔｈｅｒａ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）、米国特許出願公開第２０１９００４８０９５号（Ｂｉｏ－Ｔｈｅｒａ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）、国際公開第２０１３０７７４５８号（ＬｉｖＴｅｃｈ／Ｃｈｉｏｍｅ）、欧州特許第２０１１０７８３６７５号（Ｃｈｉｏｍｅ）、国際公開第２０１５０９８０９９号（Ｄａｉｉｃｈｉ Ｓａｎｋｙｏ）、同第２０１７００２７７６号（Ｄａｉｉｃｈｉ Ｓａｎｋｙｏ）、同第２０２０１３０１２５号（Ｄａｉｉｃｈｉ Ｓａｎｋｙｏ）、同第２０２０２４０４６７号（Ｄａｉｉｃｈｉ Ｓａｎｋｙｏ）、米国特許出願公開第２０２１０９３７３０号（Ｄａｉｉｃｈｉ Ｓａｎｋｙｏ）、米国特許第９８５０３１２号（Ｄａｉｉｃｈｉ Ｓａｎｋｙｏ）、中国特許第１１２３２１７１５号（Ｂｉｏｓｉｏｎ）、米国特許出願公開第２００６１９３８６５号（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ／Ｇｉｌｅａｄ）、国際公開第２０１１０６８８４５号（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ／Ｇｉｌｅａｄ）、米国特許出願公開第２０１６２９６６３３号（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ／Ｇｉｌｅａｄ）、同第２０１７０２１０１７号（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ／Ｇｉｌｅａｄ）、同第２０１７２０９５９４号（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ／Ｇｉｌｅａｄ）、同第２０１７２７４０９３号（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ／Ｇｉｌｅａｄ）、同第２０１８１１０７７２号（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ／Ｇｉｌｅａｄ）、同第２０１８１８５３５１号（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ／Ｇｉｌｅａｄ）、同第２０１８２７１９９２号（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ／Ｇｉｌｅａｄ）、国際公開第２０１８２１７２２７号（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ／Ｇｉｌｅａｄ）、米国特許出願公開第２０１９２４８９１７号（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ／Ｇｉｌｅａｄ）、中国特許第１１１５３４５８５号（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ／Ｇｉｌｅａｄ）、米国特許出願公開第２０２１０９３７３０号（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ／Ｇｉｌｅａｄ）、同第２０２１０６９３４３号（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ／Ｇｉｌｅａｄ）、米国特許第８４３５５３９号（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ／Ｇｉｌｅａｄ）、同第８４３５５２９号（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ／Ｇｉｌｅａｄ）、同第９４９２５６６号（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ／Ｇｉｌｅａｄ）、国際公開第２００３０７４５６６号（Ｇｉｌｅａｄ）、同第２０２０２５７６４８号（Ｇｉｌｅａｄ）、米国特許出願公開第２０１３０３９８６１号（Ｇｉｌｅａｄ）、国際公開第２０１４１６３６８４号（Ｇｉｌｅａｄ）、米国特許第９４２７４６４号（ＬｉｖＴｅｃｈ／Ｃｈｉｏｍｅ）、同第１０５０１５５５号（Ａｂｒｕｚｚｏ Ｔｈｅｒａｎｏｓｔｉｃ／Ｏｎｃｏｘｘ）、国際公開第２０１８０３６４２８号（Ｓｉｃｈｕａｎ Ｋｅｌｕｎ Ｐｈａｒｍａ）、同第２０１３０６８９４６号（Ｐｆｉｚｅｒ）、同第２００７０９５７４９号（Ｒｏｃｈｅ）、及び同第２０２００９４６７０号（ＳｙｎＡｆｆｉｘ）に記載されたものが挙げられるが、これらに限定されない。

【0070】

抗ＴＲＯＰ－２治療薬の更なる例には、国際公開第２０１６２０１３００号（Ｇｉｌｅａｄ）、及び中国特許第１０８４４０６７４号（Ｈａｎｇｚｈｏｕ Ｌｏｎｚｙｍｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）に記載されているものが含まれるが、これらに限定されない。

【0071】

いくつかの実施形態では、抗Ｔｒｏｐ－２抗体は、ｈＲＳ７、Ｔｒｏｐ－２－ＸＰＡＴ、及びＢＡＴ－８００３から選択される。

【0072】

いくつかの実施形態では、抗Ｔｒｏｐ－２抗体は、ｈＲＳ７である。いくつかの実施形態では、ｈＲＳ７は、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第７，２３８，７８５号、同第７，５１７，９６４号及び同第８，０８４，５８３号に開示されている通りである。

【0073】

いくつかの実施形態では、抗体－薬物コンジュゲートは、リンカーによって結合された抗Ｔｒｏｐ－２抗体と抗がん薬とを含む。いくつかの実施形態では、リンカーとしては、米国特許第７，９９９，０８３号に開示ｎリンカーが挙げられる。いくつかの実施形態では、リンカーは、ＣＬ２Ａである。

【0074】

いくつかの実施形態では、抗体－薬物コンジュゲートの薬物部分は、化学療法剤である。いくつかの実施形態では、化学療法剤は、ドキソルビシン（doxorubicin、ＤＯＸ）、エピルビシン、モルホリノドキソルビシン（モルホリノ－ＤＯＸ）、シアノモルホリノ－ドキソルビシン（シアノモルホリノ－ＤＯＸ）、２－ピロリン－ドキソルビシン（２－ｐｙｒｒｏｌｉｎｏ－ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ、２－ＰＤＯＸ）、ＣＰＴ、１０－ヒドロキシカンプトテシン、ＳＮ－３８、トポテカン、ルートテカン、９－アミノカンプトテシン、９－ニトロカンプトテシン、タキサン、ゲルダンマイシン、アンサマイシン、及びエポチロンから選択される。いくつかの実施形態では、化学療法部分は、ＳＮ－３８である。
製剤

【0075】

ＡＤＣの適切な投与経路には、経口、非経口、皮下、直腸、経粘膜、腸投与、筋肉内、髄内、髄腔内、直接脳室内、静脈内、硝子体内、腹腔内、鼻腔内又は眼内注射が含まれるが、これらに限定されない。或いは、例えば、固形腫瘍に直接化合物を注射することによって、全身的ではなく局所的に化合物を投与してもよい。

【0076】

ＡＤＣは、薬学的に有用な組成物を調製するための既知の方法に従って製剤化することができ、それによって、ＡＤＣが、薬学的に好適な賦形剤と混合物中で組み合わされる。ＡＤＣは、例えば、ボーラス注射、緩徐注入、又は連続注入による静脈内投与用に製剤化することができる。いくつかの実施形態では、抗体は、約４時間未満の期間にわたって注入される。いくつかの実施形態では、抗体は、約３時間未満の期間にわたって注入される。例えば、最初の２５～５０ｍｇを３０分以内、又は１５分以内に注入し、残りを次の２～３時間にわたって注入することができる。注射用製剤は、単位剤形で、例えば、アンプル内に、又は複数回投与容器内に、予備防腐剤を添加して提供することができる。組成物は、油性又は水性媒体中の懸濁液、溶液又はエマルションなどの形態をとってよく、懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤など処方剤を含有してよい。或いは、有効成分は、使用前に、好適なビヒクル、例えば、発熱性物質除去蒸留水で構成するための粉末形態であってもよい。
治療方法

【0077】

いくつかの実施形態では、本開示は、がんを治療するためのＭＣＬ－１と抗がん剤との組み合わせを提供する。いくつかの実施形態では、ＭＣＬ－１阻害剤は、化合物Ａである。

【0078】

いくつかの実施形態では、がんは、Ｔｒｏｐ－２発現がんである。

【0079】

いくつかの実施形態では、がんは、固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、がんは、固形悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、がんは、進行性固形悪性腫瘍である。

【0080】

いくつかの実施形態では、がんは、乳がん、子宮頸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、上皮卵巣がん、食道がん、濾胞性甲状腺がん、胃がん又は胃食道接合部腺がん、頭頸部がん、肺がん、肝細胞がん、非小細胞肺がん、卵巣がん、前立腺がん、腎細胞がん、小細胞肺がん、尿路上皮がん、及び尿路がんから選択される。

【0081】

いくつかの実施形態では、がんは、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）、ＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳がん、尿路上皮がん、非扁平上皮非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、頭頸部扁平上皮がん（ＨＮＳＣＣ）、及び筋層浸潤性膀胱がん（ＭＩＢＣ）から選択される。

【0082】

いくつかの実施形態では、がんは、転移性である。いくつかの実施形態では、がんは、難治性である。

【0083】

いくつかの実施形態では、がんは、転移性非扁平上皮非小細胞肺がん（ｍＮＳＣＬＣ）、転移性トリプルネガティブ乳がん（ｍＴＮＢＣ）、及び非特異的組織学を有する転移性軟組織肉腫から選択される。

【0084】

いくつかの実施形態では、がんは、転移性非扁平上皮非小細胞肺がん（ｍＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態では、がんは、転移性トリプルネガティブ乳がん（ｍＴＮＢＣ）である。いくつかの実施形態では、がんは、非特異的組織学を有する転移性軟部組織肉腫である。

【0085】

いくつかの実施形態では、ヒト患者は、ＭＣＬ－１阻害剤と抗がんコンジュゲートとの併用療法による治療の前に、少なくとも１回の他の療法を受けたことがある。いくつかの実施形態では、ヒト患者は、本明細書に開示される治療の前に他の療法に失敗した者である。いくつかの実施形態では、ヒト患者は、１回の化学療法に失敗した者である。

【0086】

いくつかの実施形態では、ヒト患者は、ＭＣＬ－１阻害剤と抗がん剤との併用療法による治療の前に、抗ＰＤ１剤又は抗ＰＤＬ１剤による療法に失敗した者である。

【0087】

いくつかの実施形態では、ＭＣＬ－１阻害剤及び抗がん剤は、同時に、又は別々に投与される。

【0088】

いくつかの実施形態では、ＭＣＬ－１阻害剤は化合物Ａである。一般に、ヒトに対して投与される化合物Ａの投与量は、患者の年齢、体重、身長、性別、全般的な病状、及び既往歴などの因子に応じて変化するであろう。単回静脈内注入として約１ｍｇ／ｋｇ～２４ｍｇ／ｋｇの範囲の抗体－コンジュゲートの投与量をレシピエントに提供することが望ましい場合があるが、状況に応じて、より低い又はより高い投与量が投与されてもよい。例えば、７０ｋｇの患者に対する１～２０ｍｇ／ｋｇの投与量は７０～１，４００ｍｇである。投与量は、必要に応じて、例えば、週に１回４～１０週間、週に１回８週間、又は週に１回４週間繰り返してもよい。また、維持療法においては必要に応じて、頻度を落として、例えば、数ヶ月間隔週、又は何ヶ月にもわたって毎月若しくは四半期毎に投与されてもよい。いくつかの実施形態では、投与量としては、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１３ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、１７ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、１９ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２２ｍｇ／ｋｇ、２４ｍｇ／ｋｇ、２６ｍｇ／ｋｇ、２８ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇ、６５ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１２０ｍｇ／ｋｇ、１４０ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、１６０ｍｇ／ｋｇ、１８０ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、２２０ｍｇ／ｋｇ、２４０ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、２６０ｍｇ／ｋｇ、２８０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、３５０ｍｇ／ｋｇ、４００ｍｇ／ｋｇ、４５０ｍｇ／ｋｇ、５５０ｍｇ／ｋｇ、６００ｍｇ／ｋｇ、６５０ｍｇ／ｋｇ、７００ｍｇ／ｋｇ、７５０ｍｇ／ｋｇ、及び８００ｍｇ／ｋｇが挙げられるが、これらに限定されない。１～３００ｍｇ／ｋｇの範囲の任意の量を使用してもよい。１～１００ｍｇ／ｋｇの範囲の任意の量を使用してもよい。いくつかの実施形態では、投与量は、複数回、週に１回又は２回投与される。いくつかの実施形態では、投与量は、４週間、８週間、１６週間又はそれよりも長い最小投与スケジュールを使用してもよい。投与スケジュールは、（ｉ）毎週、（ｉｉ）隔週、（ｉｉｉ）１週間治療後、２週間、３週間、又は４週間休止、（ｉｖ）２週間治療後、１週間、２週間、３週間、又は４週間休止、（ｖ）３週間治療後、１週間、２週間、３週間、４週間、又は５週間休止、（ｖｉ）４週間治療後、１週間、２週間、３週間、４週間、又は５週間休止、（ｖｉｉ）５週間治療後、１週間、２週間、３週間、４週間、又は５週間休止；及び（ｖｉｉｉ）毎月、からなる群から選択されるサイクルで、週に１回又は２回の投与を含んでもよい。サイクルは、４、６、８、１０、１２、１６、又は２０回以上繰り返してもよい。

【0089】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、経口投与される。

【0090】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の量は、約５ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ又は５０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される。

【0091】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、約５ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される。

【0092】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、２日間の投薬とそれに続く５日間の休薬を伴う２１日サイクルで投与される。

【0093】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、各２１日サイクルの１、２、８、９、１５及び１６日目に、１０５週間まで投与される。

【0094】

いくつかの実施形態では、抗がん剤は、静脈内注入として投与される。

【0095】

一般に、ヒトに対して投与される抗がん剤の投与量は、患者の年齢、体重、身長、性別、全般的な病状、及び既往歴などの因子に応じて変化するであろう。単回静脈内注入として約１ｍｇ／ｋｇ～２４ｍｇ／ｋｇの範囲の抗体－コンジュゲートの投与量をレシピエントに提供することが望ましい場合があるが、状況に応じて、より低い又はより高い投与量が投与されてもよい。例えば、７０ｋｇの患者に対する１～２０ｍｇ／ｋｇの投与量は、７０～１，４００ｍｇである。投与量は、必要に応じて、例えば、週に１回４～１０週間、週に１回８週間、又は週に１回４週間繰り返すことができる。また、維持療法においては必要に応じて、頻度を落として、例えば、数ヶ月間隔週、又は何ヶ月にもわたって毎月若しくは四半期毎に投与されてもよい。いくつかの実施形態では、投与量には、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１３ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、１ ７ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、１９ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２２ｍｇ／ｋｇ、及び２４ｍｇ／ｋｇが含まれるが、これらに限定されない。１～２４ｍｇ／ｋｇの範囲の任意の量を使用してもよい。いくつかの実施形態では、投与量は、複数回、週に１回又は２回投与される。４週間、８週間、１６週間又はそれよりも長い最小投与スケジュールを使用してもよい。投与スケジュールは、（ｉ）毎週、（ｉｉ）隔週、（ｉｉｉ）１週間治療後、２週間、３週間、又は４週間休止、（ｉｖ）２週間治療後、１週間、２週間、３週間、又は４週間休止、（ｖ）３週間治療後、１週間、２週間、３週間、４週間、又は５週間休止、（ｖｉ）４週間治療後、１週間、２週間、３週間、４週間、又は５週間休止、（ｖｉｉ）５週間治療後、１週間、２週間、３週間、４週間、又は５週間休止；及び（ｖｉｉｉ）毎月、からなる群から選択されるサイクルで、週に１回又は２回の投与を含んでもよい。サイクルは、４、６、８、１０、１２、１６、又は２０回以上繰り返してもよい。

【0096】

いくつかの実施形態では、抗がん剤は、２週間又は３週間毎に１回投与、合計で少なくとも３回投与量を繰り返して、投与されてもよい。又は、週に２回、４～６週間。投与量が約２００～３００ｍｇ／ｍ^２（１．７ｍの患者に対して３４０ｍｇ、又は７０ｋｇの患者に対して４．９ｍｇ／ｋｇ）まで下げられる場合、週に１回又は更には２回、４～１０週間投与されてもよい。いくつかの実施形態では、投与量スケジュールを短縮、すなわち、２週間又は３週間毎に２～３ヶ月間に短縮してもよい。しかしながら、２ｍｇ／ｋｇを週１回又は２～３週間毎に１回などのより高い用量が、繰り返し投与サイクルにおいて緩徐静脈内注入によって投与することができることが決定されている。投与スケジュールは、任意選択的に、他の間隔で繰り返すことができ、投与量は、用量及びスケジュールを適切に調整して、様々な非経口経路によって投与されてもよい。いくつかの実施形態では投与量は、各２１日サイクルの１日目及び８日目に投与される。

【0097】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、抗体－薬物コンジュゲートを約４ｍｇ／ｋｇ～約１２ｍｇ／ｋｇの投与量で更に投与することを含む。いくつかの実施形態では、抗体－薬物コンジュゲートは、約８ｍｇ／ｋｇ～約１２ｍｇ／ｋｇの投与量として投与される。いくつかの実施形態では、抗体－薬物コンジュゲートは、約８ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、又は約１２ｍｇ／ｋｇの投与量として投与される。いくつかの実施形態では、抗体－薬物コンジュゲートはサシツズマブゴビテカンである。

【0098】

いくつかの実施形態では、本方法は、抗体、コンジュゲート、遺伝子療法、化学療法、放射線療法、外科療法、ＢＴＫ阻害剤、及びチェックポイント阻害剤から選択される１つ以上の追加の治療モダリティを更に含む。

【0099】

いくつかの実施形態では、本方法は放射線療法を更に含む。

【0100】

いくつかの実施形態では、抗がん剤は、化学療法剤、チェックポイント阻害剤、ＦＬＴ３アゴニスト及びＢＴＫ阻害剤から選択される。

【0101】

いくつかの実施形態では、ＦＬＴ３阻害剤は、ＧＳ－３５８３である。ＦＬＴ３アゴニストには、ＣＤＸ－３０１及びＰＣＴ公開第２０２０／２６３８３０号に開示されている薬剤も含まれる。

【0102】

いくつかの実施形態では、ＦＬＴ３アゴニストは、国際公開第２０２２／０３１８７６号に開示されるＦｃ融合タンパク質である。

【0103】

いくつかの実施形態では、本開示は、がんを治療するための方法を提供する。本方法は、がんの治療のためにＭＣＬ－１阻害剤及び化学療法剤を投与することを含み；本方法は、１つ以上の追加の治療薬を投与することを更に含むが、但し、追加の治療薬はＦＬＴ３アゴニストではない。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＦＬＴ３－Ｆｃ融合タンパク質ではない。いくつかの実施形態では、抗体－薬物コンジュゲートはサシツズマブゴビテカンであり、ＭＣＬ－１阻害剤は化合物Ａであり；追加の治療薬はＦＬＴ３アゴニストではない。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、国際公開第２０２０／２６３８３０号に開示されるＦＬＴ３アゴニストではない。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、米国特許第１１／１２４，５８２号の配列番号１４のアミノ酸配列を含む融合タンパク質ではない。

【0104】

いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－１剤、抗ＰＤ－Ｌ１剤、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用阻害剤、抗ＣＴＬＡ４剤及び抗ＴＩＧＩＴ剤から選択される。

【0105】

いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－１剤、抗ＰＤ－Ｌ１剤、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用阻害剤、抗ＣＴＬＡ４剤及び抗ＴＩＧＩＴ剤から選択される。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、ジンベリマブ及びピジリズマブから選択される。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ、ラムブロリズマブ、トレメリムマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、ドンバナリマブ、及びチラゴルマブから選択される。

【0106】

共投与され得るＣＴＬＡ４の阻害剤の例としては、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＢＭＳ－９８６２１８、ＡＧＥＮ１１８１、ＡＧＥＮ１８８４、ＢＭＳ－９８６２４９、ＭＫ－１３０８、ＲＥＧＮ－４６５９、ＡＤＵ－１６０４、ＣＳ－１００２、ＢＣＤ－１４５、ＡＰＬ－５０９、ＪＳ－００７、ＢＡ－３０７１、ＯＮＣ－３９２、ＡＧＥＮ－２０４１、ＪＨＬ－１１５５、ＫＮ－０４４、ＣＧ－０１６１、ＡＴＯＲ－１１４４、ＰＢＩ－５Ｄ３Ｈ５、ＢＰＩ－００２、並びに多重特異性阻害剤ＦＰＴ－１５５（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－Ｌ１／ＣＤ２８）、ＰＦ－０６９３６３０８（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＧＤ－０１９（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＫＮ－０４６（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＥＤＩ－５７５２（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）、ＸｍＡｂ－２０７１７（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、及びＡＫ－１０４（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0107】

同時投与され得るＰＤ－Ｌ１（ＣＤ２７４）又はＰＤ－１（ＰＤＣＤ１）の阻害剤の例としては、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、ピジリズマブ、ＡＭＰ－２２４、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ－５１４）、スパルタリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＡＬＮ－ＰＤＬ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＣＫ－３０１、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－１０８、ＢＧＢ－Ａ３１７（ティスレリズマブ）、ＧＬＳ－０１０（ＷＢＰ－３０５５）、ＡＫ－１０３（ＨＸ－００８）、ＧＢ－２２６、ＡＫ－１０５、ＣＳ－１００３、ＨＬＸ－１０、ＭＧＡ－０１２、ＢＩ－７５４０９１、ＰＤＲ－００１、ＡＧＥＮ－２０３４、ＪＳ－００１（トリパリマブ）、ＪＮＪ－６３７２３２８３、ゲノリムズマブ（ＣＢＴ－５０１）、ＬＺＭ－００９、ＢＣＤ－１００、ＬＹ－３３０００５４、ＳＨＲ－１２０１、ＳＨＲ－１２１０（カムレリズマブ）、Ｓｙｍ－０２１、ＡＢＢＶ－１８１、ＰＤ１－ＰＩＫ、ＢＡＴ－１３０６、ＲＯ－６０８４（ＰＤ－Ｌ１アンチセンスオリゴヌクレオチド）、ＳＴＩ－１１１０、ＧＸ－Ｐ２、ＲＧ－７４４６、ｍＤＸ－４００、（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、ＣＸ－０７２、ＣＢＴ－５０２、ＴＳＲ－０４２（ドスタルリマブ）、ＭＳＢ－２３１１、ＪＴＸ－４０１４、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＳＨＲ－１３１６、ＣＳ－１００１（ＷＢＰ－３１５５）、ＭＥＤＩ－０６８０、エンバフォリマブ（ＫＮ－０３５）、ＫＤ－０３３、ＫＹ－１００３、ＩＢＩ－３０８（シンチリマブ）、ＨＬＸ－２０、ＫＬ－Ａ１６７、ＳＴＩ－Ａ１０１４、ＳＴＩ－Ａ１０１５（ＩＭＣ－００１）、ＢＣＤ－１３５、ＦＡＺ－０５３、ＴＱＢ－２４５０、ＭＤＸ１１０５－０１、ＭＳＢ－００１０７１８Ｃ、ＧＳ－４２２４、ＧＳ－４４１６、ＩＮＣＢ０８６５５０、ＭＡＸ１０１８１、並びに多重特異性阻害剤ＦＰＴ－１５５（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－Ｌ１／ＣＤ２８）、ＰＦ－０６９３６３０８（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＧＤ－０１３（ＰＤ－１／ＬＡＧ－３）、ＦＳ－１１８（ＬＡＧ－３／ＰＤ－Ｌ１）、ＭＧＤ－０１９（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＫＮ－０４６（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＥＤＩ－５７５２（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）、ＲＯ－７１２１６６１（ＰＤ－１／ＴＩＭ－３）、ＸｍＡｂ－２０７１７（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＡＫ－１０４（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）、Ｍ７８２４（ＰＤ－Ｌ１／ＴＧＦβ－ＥＣドメイン）、ＣＡ－１７０（ＰＤ－Ｌ１／ＶＩＳＴＡ）、ＣＤＸ－５２７（ＣＤ２７／ＰＤ－Ｌ１）、ＬＹ－３４１５２４４（ＴＩＭ３／ＰＤＬ１）、ＧＮＳ－１４８０（上皮成長因子受容体アンタゴニスト；プログラム細胞死リガンド１阻害剤）、Ｍ－７８２４（ＰＤ Ｌ１／ＴＧＦβ二官能性融合タンパク質）、及びＩＮＢＲＸ－１０５（４－１ＢＢ／ＰＤＬ１）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0108】

ＰＤ－１阻害剤の例としては、国際公開第２０１７１１２７３０号（Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐ）、同第２０１７０８７７７７号（Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐ）、同第２０１７０１７６２４号、同第２０１４１５１６３４号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、同第２０１３１７３２２号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、同第２０１８１１９２８６号（Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐ）、同第２０１８１１９２６６号（Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐ）、同第２０１８１１９２６３号（Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐ）、同第２０１８１１９２３６号（Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐ）、同第２０１８１１９２２１号（Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐ）、同第２０１８１１８８４８号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、同第２０１６１２６６４６０号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、同第２０１７０８７６７８号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、同第２０１６１４９３５１号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、同第２０１５０３３２９９号（Ａｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄ）、同第２０１５１７９６１５号（Ｅｉｓａｉ Ｃｏ Ｌｔｄ；Ｅｉｓａｉ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、同第２０１７０６６２２７号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、同第２０１６１４２８８６号（Ａｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄ）、同第２０１６１４２８５２号（Ａｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄ）、同第２０１６１４２８３５号（Ａｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄ；Ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ）、同第２０１６１４２８３３号（Ａｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄ）、同第２０１８０８５７５０号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、同第２０１５０３３３０３号（Ａｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄ）、同第２０１７２０５４６４号（Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐ）、同第２０１６０１９２３２号（３Ｍ Ｃｏ；Ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ；Ｔｅｘａｓ Ａ＆Ｍ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｙｓｔｅｍ）、同第２０１５１６０６４１号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、同第２０１７０７９６６９号（Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐ）、同第２０１５０３３３０１号（Ａｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄ）、同第２０１５０３４８２０号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、同第２０１８０７３７５４号（Ａｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄ）、同第２０１６０７７５１８号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、同第２０１６０５７６２４号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、同第２０１８０４４７８３号（Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐ）、同第２０１６１００６０８号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、同第２０１６１００２８５号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、同第２０１６０３９７４９号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、同第２０１５０１９２８４号（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｅｎｔｅｒｐｒｉｓｅ Ｌｔｄ）、同第２０１６１４２８９４号（Ａｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄ）、同第２０１５１３４６０５号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、同第２０１８０５１２５５号（Ａｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄ）、同第２０１８０５１２５４号（Ａｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄ）、同第２０１７２２２９７６号（Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐ）、同第２０１７０７００８９号（Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐ）、同第２０１８０４４９６３号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、同第２０１３１４４７０４号（Ａｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄ）、同第２０１８０１３７８９号（Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐ）、同第２０１７１７６６０８号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、同第２０１８００９５０５号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、同第２０１１１６１６９９号（Ａｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄ）、同第２０１５１１９９４４号（Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐ；Ｍｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ＆Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ）、同第２０１７１９２９６１号（Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐ）、同第２０１７１０６６３４号（Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐ）、同第２０１３１３２３１７号（Ａｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄ）、同第２０１２１６８９４４号（Ａｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄ）、同第２０１５０３６９２７号（Ａｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄ）、同第２０１５０４４９００号（Ａｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄ）、及び同第２０１８０２６９７１号（Ａｒｉｓｉｎｇ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）に記載される化合物が挙げられるが、これらに限定されない。

【0109】

ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、当業者に公知の任意の好適な量で投与することができる。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、０．１～１０００ｍｇの量で対象に投与される。対象に投与されるＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤の代表的な量としては、０．１～５００ｍｇ、１～１００ｍｇ、１～５０ｍｇ、又は１０～５０ｍｇが挙げられるが、これらに限定されない。対象に投与されるＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤の他の量としては、約１ｍｇ、又は２、３、４、５、６、７、８、９、１０，１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、若しくは約１００ｍｇが挙げられるが、これらに限定されない。

【0110】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、ＢＭＳ－９８６２０７、ＲＧ－６０５８、又はＡＧＥＮ－１３０７などの抗ＴＩＧＩＴ抗体を投与することを更に含む。

【0111】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、ＢＴＫ（ブルトン型チロシンキナーゼ）阻害剤を投与することを更に含む。このようなＢＴＫ阻害剤の例は、米国特許第７，４０５，２９５号に開示されている化合物である。ＢＴＫ阻害剤の追加の例としては、（Ｓ）－６－アミノ－９－（１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－３－イル）－７－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－プリン－８（９Ｈ）－オン、アカラブルチニブ（ＡＣＰ－１９６）、ＢＧＢ－３１１１、ＨＭ７１２２４、イブルチニブ、Ｍ－２９５１、チラブルチニブ（ＯＮＯ－４０５９）、ＰＲＮ－１００８、スペブルチニブ（ＣＣ－２９２）、及びＴＡＫ－０２０が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、アカラブルチニブ、チラブルチニブ、ザヌブルチニブ及びＰＣＩ－３２７６５から選択される。

【0112】

いくつかの実施形態では、抗がん剤は、化学療法剤である。

【0113】

いくつかの実施形態では、抗がん剤は、表２１に列挙される実施例３の薬剤から選択される。いくつかの実施形態では、化学療法剤はドセタキセルである。いくつかの実施形態では、化学療法剤はゲムシタビンである。いくつかの実施形態では、化学療法剤はパクリタキセルである。

【0114】

いくつかの実施形態では、抗がん剤は、ドキソルビシン（doxorubicin、ＤＯＸ）、エピルビシン、モルホリノドキソルビシン（モルホリノ－ＤＯＸ）、シアノモルホリノ－ドキソルビシン（シアノモルホリノ－ＤＯＸ）、２－ピロリン－ドキソルビシン（2-pyrrolino-doxorubicin、２－ＰＤＯＸ）、ＣＰＴ、１０－ヒドロキシカンプトテシン、ＳＮ－３８、トポテカン、ルートテカン、９－アミノカンプトテシン、９－ニトロカンプトテシン、タキサン、ゲルダンマイシン、アンサマイシン、及びエポチロンから選択される。

【0115】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、抗体－薬物コンジュゲートを投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、抗体－薬物コンジュゲートは、抗Ｔｒｏｐ－２抗体を含む。いくつかの実施形態では、抗体－薬物コンジュゲートはサシツズマブゴビテカンである。いくつかの実施形態では、抗体－薬物コンジュゲートは、ダトポタマブデルクステカンである。

【0116】

ある実施形態では、本開示の薬剤を本明細書に記載の１つ以上の追加の治療薬と組み合わせる場合、組成物の成分は、同時又は連続レジメンとして投与される。順次投与される場合、組み合わせは、２回以上の投与で投与されてもよい。ある実施形態では、本開示の薬剤を本明細書に記載の１つ以上の追加の治療薬と組み合わせる場合、組成物の成分は、同時又は連続レジメンとして投与される。順次投与される場合、組み合わせは、２回以上の投与で投与されてもよい。ある実施形態では、本開示の薬剤を本明細書に記載の１つ以上の追加の治療薬と組み合わせる場合、組成物の成分は、同時又は連続レジメンとして投与される。順次投与される場合、組み合わせは、２回以上の投与で投与されてもよい。

【0117】

本明細書に開示される薬剤と１つ以上の追加の治療薬との共投与は、概して、本明細書に開示される薬剤と１つ以上の追加の治療薬との、治療有効量の各剤が患者の体内に存在するような、共投与又は連続投与を指す。

【0118】

共投与は、１つ以上の追加の治療薬の単位投与量の投与前又は投与後の、本明細書に開示される薬剤の単位投与量の投与を含む。本明細書に開示される薬剤は、１つ以上の追加の治療薬の投与の数秒、数分、又は数時間以内に投与され得る。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書に開示される薬剤の単位用量を最初に投与し、続いて数秒又は数分以内に１つ以上の追加の治療薬の単位用量を投与する。或いは、他の実施形態では、１つ以上の追加の治療薬の単位用量を最初に投与し、続いて本明細書に開示される薬剤の単位用量を数秒又は数分以内に投与する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される薬剤の単位用量を最初に投与し、続いて数時間（例えば、１～１２時間）後に、１つ以上の追加の治療薬の単位用量を投与する。他の実施形態では、１つ以上の追加の治療薬の単位用量を最初に投与し、続いて、数時間（例えば、１～１２時間）後に、本明細書に開示される薬剤の単位用量を投与する。

【0119】

いくつかの実施形態では、本開示は、がんを治療又は予防する方法を提供する。特定の実施形態では、本開示は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む、がんを治療又は予防する方法を提供する。いくつかの実施形態では、がんは、血液がんである。いくつかの実施形態では、がんは、多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態では、がんは、乳がん、結腸直腸がん、皮膚がん、黒色腫、卵巣がん、腎臓がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、リンパ腫、及び白血病からなる群から選択される。

【実施例】

【0120】

実施例１：ＴＮＢＣ及びＮＳＣＬＣ細胞株におけるＳＮ－３８とのＭＣＬ－１阻害剤のインビトロ相乗作用
化合物ＡとＳＮ－３８（トポイソメラーゼ阻害剤）との間の併用可能性を試験するために、相乗作用のブリス独立性モデルを使用して、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ、ｎ＝３）及び非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ、ｎ＝２）細胞株のパネルにおいてインビトロ研究を行った。細胞を、各化合物の単独及び組み合わせの用量滴定マトリックスに７２時間曝露し、次いで、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬によって細胞生存率を決定した。強いブリス相乗作用スコア（＞１００）が、試験した全ての細胞株で観察された。
材料及び方法
細胞培養及び試薬

【0121】

ＨＣＣ７０（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ－２３１５）、ＨＣＣ１８０６（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ－２３３５）、ＨＣＣ１１８７（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ－２３２２）、ＮＣＩ－Ｈ５２２（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ－５８１０）及びＨ８２０（ＡＴＣＣ（登録商標）ＨＴＢ－１８１）細胞株を液体窒素保存から解凍し、ＡＴＣＣガイドラインに従ってＲＰＭＩ－１６４０（Ｇｉｂｃｏ－１２６３３）＋１０％ＨＩ－ＦＢＩ（Ｇｉｂｃｏ－１６１４０）＋Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（１００×Ｇｉｂｃｏ－１５１４０）中で維持した。細胞を、０．２５％トリプシン／ＥＤＴＡ（１×ＧＩＢＣＯ－２５２００）を用いてＡＴＣＣガイドラインに従って継代した。

【0122】

ＳＮ－３８及び化合物Ａストック（Ｇｉｌｅａｄサンプルバンクによって提供される）を、ビヒクル対照としてＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ－Ｄ２４３８）を０．１％ｖ／ｖまで用いてＤ３００ｅ Ｄｉｇｉｔａｌ Ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ（販売者）を使用して処理ウェルに直接分注した。

【0123】

製造業者のマイクロウェルプレートプロトコルに従ってＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ（商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ＃Ｇ９２４１）を使用して生存率評価を行い、Ｂｉｏｔｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｎｅｏ２プレートリーダーで発光について読み取った。
細胞生存率組み合わせアッセイ

【0124】

相乗作用マトリックスアッセイのために、細胞株を、１００μＬの推奨される細胞培養培地中の透明底白色９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ＃３９０９）にウェル当たり５，０００細胞で播種した。処理マップは、化合物Ａについての単剤用量応答（７つの３倍希釈物＋処理なし対照）又はＳＮ－３８（９つの３倍希釈物＋処理なし対照）及び６３の異なる組み合わせのチェッカーボードマトリックスからなった。濃度範囲は、化合物に対する各細胞株の相対的感受性に基づいて選択した。各組み合わせについて５枚のプレートを使用して、９５％信頼区間（９５％ＣＩ）で相乗作用スコアを計算するのに十分な反復を生成した。

【0125】

ＨＰ Ｄ３００ディスペンサーを使用して化合物及びＤＭＳＯビヒクルを細胞に適用して、チェッカーボードマトリックスに従って培地に直接分注し、３７℃／５％ＣＯ_２／１００％相対湿度で７２時間インキュベートした後、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏによって生存率を測定した。
データ分析

【0126】

組み合わせ生存率データを、Ｐｒｉｃｈａｒｄ ａｎｄ Ｓｈｉｐｍａｎ｛Ｐｒｉｃｈａｒｄ １９９０｝によって記載されたエクセルテンプレートを使用して相乗作用について評価した。具体的には、ＳＮ－３８及び化合物Ａの単一成分用量曲線を、各プレート上の生存率（％）に対して正規化し、５つの技術的反復実験にわたって平均して、ブリス独立性の原理に従って組み合わせの理論的相加的死滅を計算した。計算値を、６３濃度チェッカーボードで生成された実験結果と比較した。相乗作用又は拮抗作用スコアは、観察された増殖阻害がそれぞれ計算値よりも大きいか小さいかに応じて作成した。

【0127】

例えば、所与の濃度の２つの化合物（Ｂ）及び（Ｃ）が各々６０％の阻害をもたらした場合、それらの理論的な相加的阻害は、以下のブリス独立性の式に従って８４％となる。
６０％_Ｂ＋６０％_Ｃ ^＊（１００％－６０％_Ｂ）＝８４％_Ｂ＋Ｃ
実験結果が計算値より大きかった場合（例えば、９０％阻害）、その差［６％］を相乗作用スコアに加える。結果がより小さかった場合（例えば、７８％阻害）、その差［６％］を拮抗作用スコアに加える。

【0128】

これらの差をチェッカーボード全体（６３ウェル）にわたって合計して、累積相乗作用及び拮抗作用スコアをμＭ^２％の単位で与えて、用量反応の２Ｄ表面を反映させた。９５％信頼間隔調整を相乗作用及び拮抗作用スコアに適用し、各合計を原法に基づくスケールと比較した：５０を超えるスコアは中等度の相乗作用とみなされ、１００を超えるスコアは強い相乗作用とみなされ、インビボで併用効果を示す可能性が高い｛Ｐｒｉｃｈａｒｄ １９９０｝。

【0129】

組み合わせアッセイのデータを３つの形式で示す。９５％信頼区間での相乗作用スコアは、ｎ＝２アッセイから平均された。各細胞株についての例示的な表形式及びグラフ形式のパーセント阻害マトリックス。各細胞株について９５％信頼区間での例示的な表形式及びグラフ形式の相乗作用マトリックス。

【0130】

化合物ＡとＳＮ－３８（トポイソメラーゼ阻害剤）との間の併用可能性を試験するために、相乗作用のブリス独立性モデルを使用して、ＴＮＢＣ（ｎ＝３）及びＮＳＣＬＣ（ｎ＝２）細胞株のパネルにおいてインビトロ研究を行った。細胞を、各化合物の単独及び組み合わせの用量滴定マトリックスに７２時間曝露し、次いで、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬によって細胞生存率を決定した。強いブリス相乗作用スコア（＞１００）が、試験した全ての細胞株で観察された。

【表1】

【表2】

【表3】

【表4】

【表5】

【表6】

【表7】

【表8】

【表9】

【表10】

【表11】

【表12】

^＊ＳＮ－３８用量応答を１．０μＭの最高濃度がシフトし、大きな潜在的範囲の相乗活性を捕捉した。
実施例２：ＴＮＢＣ細胞におけるパクリタキセルとのＭＣＬ－１阻害剤のインビトロ相乗作用
材料及び方法
細胞培養及び試薬

【0131】

ＨＣＣ７０（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ－２３１５）及びＨＣＣ１８０６（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ－２３３５）を液体窒素保存から解凍し、ＡＴＣＣガイドラインに従ってＲＰＭＩ－１６４０（Ｇｉｂｃｏ－１２６３３）＋１０％ＨＩ－ＦＢＩ（Ｇｉｂｃｏ－１６１４０）＋Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（１００×Ｇｉｂｃｏ－１５１４０）中で維持した。ＭＤＡ－ＭＢ－４６８（ＡＴＣＣ（登録商標）ＨＴＢ－１３２）を解凍し、ＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ－１１９９５）＋１０％ＨＩ－ＦＢＳ＋Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ中で維持した。細胞を、０．２５％トリプシン／ＥＤＴＡ（１×ＧＩＢＣＯ－２５２００）を用いてＡＴＣＣガイドラインに従って継代した。

【0132】

パクリタキセル）及び化合物Ａストック（Ｇｉｌｅａｄサンプルバンクによって提供される）を、ビヒクル対照としてＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ－Ｄ２４３８）を０．１％ｖ／ｖまで用いてＤ３００ｅ Ｄｉｇｉｔａｌ Ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ（販売者）を使用して処理ウェルに直接分注した。

【0133】

製造業者のマイクロウェルプレートプロトコルに従ってＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ（商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ＃Ｇ９２４１）を使用して生存率評価を行い、Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｎｅｏ２プレートリーダーで発光について読み取った。

【0134】

ＭＳＤアッセイのための細胞溶解物は、１×溶解緩衝液（１０×細胞シグナル伝達ＣＳＴ－９８０３）、１００×プロテアーゼ阻害剤、ホスファターゼ阻害剤Ｉ、ホスファターゼ阻害剤ＩＩ（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｐａｃｋ Ｒ７０ＡＡ－１、及びＰＭＳＦ（ＳＩＧＭＡカタログ番号７６２６）を使用して生成した。

【0135】

ＭＣＬ－ＢＡＫ及びＭＣＬ１－ＢＩＭ二量体アッセイ並びに総ＭＣＬ１アッセイは、ＭＳＤ Ｃｕｓｔｏｍ Ａｓｓａｙ Ｓｅｒｖｉｃｅｓによって開発され、ＭＳＤ Ｕ－ＰＬＥＸ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｐａｃｋ（Ｋ１５２２７Ｎ）及びプロトコル改訂版「２０１８Ｍａｒ ｒｅｖ ２」を使用して実行された。標準アッセイＫ１５１ＰＷＤを使用してＭＳＤによってＧＡＰＤＨを決定した。全てのプレートを、ＭＳＤ Ｒｅａｄ Ｂｕｆｆｅｒ Ｔ（Ｒ９２ＴＣ）を使用してＭＳＤ ＳＥＣＴＯＲ Ｉｍａｇｅｒ ２４００で読み取った。

【0136】

Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｉｍｐｌｅ試薬：ＥＺ Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｐａｃｋ１（ＰＳ－ＳＴ０１ＥＺ：ビオチン化ラダー、ＦＬ標準及びＤＴＴ）、過酸化物（０４４－３７９）、Ｌｕｍｉｎａｌ－Ｓ（０４３－３１１）、抗体希釈緩衝液（０４２－２０３）、ストレプトアビジンＨＲＰ（０４２－４１４）、二次抗体：ヤギ抗ウサギ（０４２－２０６）及びヤギ抗マウス（０４２－２０５）、分離マトリックス（０４２－５１２）、スタッキングマトリックス（０４２－５１３）、１０Ｘサンプル緩衝液（０４２－１９５）、洗浄緩衝液（０４２－５２０）、上部泳動緩衝液（０４３－１６３）、下部泳動緩衝液（０４３－１６２）、３８４ウェルプレート（０４０－６６３）、サイズキャピラリー（５５７００）、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｉｍｐｌｅ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｐｅｇｇｙ Ｓｕｅ（商標）及びＳａｌｌｙ Ｓｕｅ（商標）。一次抗体：ＭＣＬ１（ＣＳＴ－９４２９６）、ＦＢＸＷ７（Ａｂｃａｍ １０９６１７及びＡｂｃａｍ １７１９６１）。
細胞生存率組み合わせアッセイ

【0137】

相乗作用マトリックスアッセイのために、ＴＮＢＣ細胞株を、１００μＬの推奨される細胞培養培地中の透明底白色９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ＃３９０９）にウェル当たり１０，０００細胞で播種した。プレートを３７℃及び１００％ＲＨで２０時間インキュベートした後、化合物に曝露した。処理マップは、化合物Ａ（３μＭ～４ｎＭの７つの３倍希釈＋処理なし対照）又はパクリタキセル（３μＭ～０．５ｎＭの９つの３倍希釈＋処理なし対照）及び６３の異なる組み合わせのチェッカーボードマトリックスの単剤用量応答からなった。各組み合わせについて５枚のプレートを使用して、９５％信頼区間（９５％ＣＩ）で相乗作用スコアを計算するのに十分な反復を生成した。

【0138】

パクリタキセル及びＤＭＳＯビヒクルを、最初に、ＨＰ Ｄ３００ディスペンサーを使用して細胞に適用し、チェッカーボードマトリックスに従って培地に直接アリコートした。パクリタキセルを４時間インキュベートし、次いで、培地除去によって洗い流し、予熱した完全培地で２×２００μＬ洗浄し、最後に１００μＬの予熱した完全培地で置き換えた。次いで、細胞を、Ｄ３００ディスペンサーを使用して同じチェッカーボードマトリックスで化合物Ａに曝露し、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏによる生存率の測定の前に４８時間インキュベートした。
ＭＳＤアッセイ

【0139】

ＭＳＤアッセイのために、ＴＮＢＣ細胞株を、推奨される細胞培養培地中の透明底白色９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ＃３９０９）にウェル当たり２５，０００細胞で播種した。プレートを３７℃及び１００％ＲＨで２０時間インキュベートした後、化合物に曝露した。パクリタキセル及びＤＭＳＯビヒクルを、最初に、ＨＰ Ｄ３００ディスペンサーを使用して細胞に適用し、培地に直接アリコートした。パクリタキセルを４時間インキュベートし、次いで、培地除去によって洗い流し、予熱した完全培地で２×１５０μＬ洗浄し、最後に１００μＬの予熱した完全培地で置き換えた。更に２０時間後、上清を吸引除去することによってサンプルを回収し、１２５μｌの１×溶解緩衝液を各ウェルに添加した。プレートを氷上に短時間置き、４℃のロッキングプラットフォームに２０分間移した。プレートをドライアイス上に置き、１０分間急速凍結し、次いで、試験するまで－８０℃で保存した。

【0140】

ＭＣＬ１及びＭＣＬ１－ＢＡＫ及びＭＣＬ１－ＢＩＭ二量体アッセイを、ＭＳＤ Ｃｕｓｔｏｍ Ａｓｓａｙ Ｓｅｒｖｉｃｅｓによって提供される材料及びプロトコルを使用して、それらのＵ－Ｐｌｅｘ技術に基づいて実行した。最初に、標準的なＵ－ＰＬＥＸ捕捉抗体コーティングプロトコルを用いてプレートを調製し、次いで、１５０ｕＬのＭＳＤ洗浄緩衝液で３回洗浄した。２５μｌのサンプル又は標準をプレートに直接添加し、プレートを密封し、振盪しながら室温で１時間インキュベートした。プレートをウェル当たり１５０μｌの洗浄緩衝液で３回洗浄し、５０μｌの抗体検出溶液をＭＳＤプレートの各ウェルに添加し、プレートを密封し、振盪しながら室温で１時間インキュベートした。プレートを再度、ウェル当たり１５０μｌの洗浄緩衝液で３回洗浄した。１５０μｌの２×読み取り緩衝液を各ウェルに添加し、プレートをＭＳＤ ＳＥＣＴＯＲ Ｉｍａｇｅｒ ２４００で読み取った。

【0141】

ＧＡＰＤＨアッセイキット（ＭＳＤ）を、プレートに直接添加したサンプル当たり２５μＬの溶解物を使用して、製造業者のプロトコルに従って実行した。プレートを密封し、振盪しながら室温で１時間インキュベートし、次いでウェル当たり１５０μｌの洗浄緩衝液で３回洗浄した。２５μｌの抗体検出溶液を各ウェルに添加し、プレートを密封し、振盪しながら室温で１時間インキュベートし、次いでウェル当たり１５０μｌの洗浄緩衝液で３回洗浄した。次いで、１５０μｌの２×読み取り緩衝液を各ウェルに添加し、プレートをＭＳＤ ＳＥＣＴＯＲ Ｉｍａｇｅｒ ２４００で電気化学発光（ＥＣＬ）について測定した。
単純なタンパク質（Ｓｉｍｐｌｅ Ｗｅｓｔｅｒｎ）

【0142】

Ｓｉｍｐｌｅ Ｗｅｓｔｅｒｎイムノアッセイをキャピラリーで行う。サンプル及び試薬をアッセイプレートにロードし、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｉｍｐｌｅ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔに入れる。細胞溶解物は、自動的にキャピラリーにロードされ、スタッキング及び分離マトリックスを通って移動する際にサイズによって分離される。次いで、分離されたタンパク質は、独自の光活性化捕捉化学を介してキャピラリー壁に固定化される。標的タンパク質は、一次抗体を用いて同定され、ＨＲＰコンジュゲート二次抗体及び化学発光基質を用いて免疫プローブされる。得られた化学発光シグナルを検出し、定量する。

【0143】

ＦＢＸＷ７発現を、１μＭパクリタキセルの４時間投与後の細胞株において測定し、続いて洗い流し、Ｓｉｍｐｌｅ Ｗｅｓｔｅｒｎを用いて一晩インキュベートした。溶解物を調製し、１×溶解緩衝液で０．５μｇ／ｍｌに希釈した。Ｓｉｍｐｌｅ Ｗｅｓｔｅｒｎプラットフォームを３８４ウェルプレート上で実行する。

【0144】

マーカー、内部ラダー及びＤＴＴは、Ｓｉｍｐｌｅ Ｗｅｓｔｅｒｎによって凍結乾燥形態で提供される。プロトコルに記載のように試薬を再懸濁する。２０ｕＬの水をマーカーに添加する。４０μｌの水をＤＴＴに加え、２０μｌの１０Ｘサンプル緩衝液及び２０μｌのＤＴＴを混合し、Ｚ緩衝液と呼ぶ。マーカーを１Ａにロードする。５μｌの溶解物を１．７ｍｌのエッペンドルフチューブに加えた。１．２μｌのＺ試薬を各サンプルに添加した。サンプルを１００Ｃで５分間加熱し、冷却した後、微量遠心機で３０秒間回転させた。サンプルをウェルＡ２～１２にロードする。一次抗体を抗体希釈緩衝液で１：５０に希釈した（６μｌ＋２９４μｌ希釈緩衝液）。２０μｌの各抗体をレーン２～１２にロードした。各列の異なる抗体は最大８抗体である。１：３００に希釈したアクチンをローディング対照として使用した。更に、ヤギ抗ウサギ又はヤギ抗マウスのいずれかの二次抗体を、必要に応じてロードする。プレートを２．６ｋ １０分間ＲＴで回転させ、装置にロードし、一晩実行させる。標的タンパク質は、一次抗体を用いて同定され、ＨＲＰコンジュゲート二次抗体及び化学発光基質を用いて免疫プローブされる。得られた化学発光シグナルを検出し、定量する。
データ分析
ブリス相乗作用について

【0145】

組み合わせ生存率データを、Ｐｒｉｃｈａｒｄ ａｎｄ Ｓｈｉｐｍａｎ｛Ｐｒｉｃｈａｒｄ １９９０｝によって記載されたエクセルテンプレートを使用して相乗作用について評価した。具体的には、パクリタキセル及び化合物Ａの単一成分用量曲線を、各プレート上の生存率（％）に対して正規化し、５つの技術的反復実験にわたって平均して、ブリス独立性の原理に従って組み合わせの理論的相加的死滅を計算した。計算値を、６３濃度チェッカーボードで生成された実験結果と比較した。相乗作用又は拮抗作用スコアは、観察された増殖阻害がそれぞれ計算値よりも大きいか小さいかに応じて作成した。

【0146】

例えば、所与の濃度の２つの化合物（Ｂ）及び（Ｃ）が各々６０％の阻害をもたらした場合、それらの理論的な相加的阻害は、以下のブリス独立性の式に従って８４％となる。
６０％_Ｂ＋６０％_Ｃ ^＊（１００％－６０％_Ｂ）＝８４％_Ｂ＋Ｃ

【0147】

実験結果が計算値より大きかった場合（例えば、９０％阻害）、その差［６％］を相乗作用スコアに加える。結果がより小さかった場合（例えば、７８％阻害）、その差［６％］を拮抗作用スコアに加える。

【0148】

これらの差をチェッカーボード全体（６３ウェル）にわたって合計して、累積相乗作用及び拮抗作用スコアをμＭ^２％の単位で与えて、用量反応の２Ｄ表面を反映させた。９５％信頼間隔調整を相乗作用及び拮抗作用スコアに適用し、各合計を原法に基づくスケールと比較した：５０を超えるスコアは中等度の相乗作用とみなされ、１００を超えるスコアは強い相乗作用とみなされ、インビボで併用効果を示す可能性が高い｛Ｐｒｉｃｈａｒｄ １９９０｝。

【0149】

組み合わせアッセイのデータを３つの形式で示す。９５％信頼区間での相乗作用スコアは、ｎ＝２アッセイから平均された。各細胞株についての例示的な表形式及びグラフ形式のパーセント阻害マトリックス。各細胞株について９５％信頼区間での例示的な表形式及びグラフ形式の相乗作用マトリックス。
ＭＳＤアッセイ

【0150】

総ＭＣＬ１については、ＥＣＬシグナルを記録し、ＭＳＤで開発された較正対照を用いて８点標準用量範囲（０～１０，０００ｐｇ／ｍＬ）を介して決定されるｐｇ／ｍＬに変換し、ＭＳＤ ＷｏｒｋＢｅｎｃｈソフトウェアにおいて４パラメータ曲線当てはめ関数を使用した。ＭＣＬ１－ＢＡＫ及びＭＣＬ１－ＢＩＭ二量体の結果を、同じプロセスを使用してｐｇ／ｍＬに変換したが、標準濃度は０～５０，０００ｐｇ／ｍＬの範囲であった。ＧＡＰＤＨ結果を記録し、ＥＣＬとして報告し、各サンプルセット内のＭＣＬ１及びＭＣＬ１二量体の両方を正規化するために使用した。所与の細胞株の分析物間のグラフ比較のために、各ｐｇ／ｍＬデータセットをビヒクル対照に対して１００％で正規化し、タンパク質なしを０％とした。

【0151】

パクリタキセルは、プロテアソーム分解のためにＭＣＬ１を標的とするＭＣＬ１ Ｅ３－リガーゼＦＢＸＷ７の上昇を部分的に介して、ＭＣＬ１タンパク質レベルを下方制御することが報告されている｛Ｗｅｒｔｚ ２０１１｝。この観察を確認するために、ＨＣＣ７０、ＭＤＡ－ＭＢ－４６８、及びＨＣＣ１８０６ ＴＮＢＣ細胞株を、臨床的に適切な濃度のパクリタキセル（１μＭ）で４時間処理した（Ｇｉａｎｎｉ １９９５）。パクリタキセル処理後、細胞を一晩インキュベートし、タンパク質レベルを決定した。パクリタキセル処理とビヒクル対照との比較により、ＦＢＸＷ７タンパク質レベルの上昇及びＭＣＬ１タンパク質レベルの低下が明らかになった（表１３及び図１）。パクリタキセル処理はまた、ＭＣＬ１－ＢＡＫ及びＭＣＬ１－ＢＩＭ二量体のタンパク質レベルの低下をもたらす（表１３及び図１）。これらの結果は、３つ全てのＴＮＢＣ細胞株にわたって観察された（ｎ＝３の生物学的反復）。

【0152】

ＨＣＣ７０、ＭＤＡ－ＭＢ－４６８、及びＨＣＣ１８０６ ＴＮＢＣ細胞株を、臨床的に適切な濃度のパクリタキセル（１μＭ）で４時間処理した（Ｇｉａｎｎｉ １９９５）。パクリタキセル処理は、３つ全ての細胞株において、ＦＢＸＷ７タンパク質レベルを上昇させ、ＭＣＬ１タンパク質レベルを低下させ、ＭＣＬ１－ＢＡＫ及びＭＣＬ１－ＢＩＭ二量体のタンパク質レベルを低下させた。ＨＣＣ７０、ＭＤＡ－ＭＢ－４６８及びＨＣＣ１８０６をパクリタキセル用量漸増（タンパク質で調整したＣ_ｍａｘ＝１μＭを含む）で４時間前処理して臨床曝露を模倣し、次いで化合物Ａの用量漸増に７２時間曝露した場合、ブリス相乗作用（＞１００）が観察された。

【表13】

^ａ平均正規化タンパク質レベル（ｎ＝３生物学的反復）

【0153】

パクリタキセル処理後のＭＣＬ１タンパク質レベルの低下が化合物Ａに対する感受性の増強をもたらしたかどうかを決定するために、ブリス相乗作用を使用した。ＨＣＣ７０、ＭＤＡ－ＭＢ－４６８及びＨＣＣ１８０６をパクリタキセル用量漸増（タンパク質で調整したＣ_ｍａｘ＝１μＭを含む）で４時間前処理して臨床曝露を模倣し、次いで化合物Ａの用量漸増に曝露した。細胞を７２時間インキュベートし、ＣＴＧ試薬を使用して生存率を決定した。ブリス相乗作用は、インビトロで化合物Ａ及びパクリタキセルの組み合わせに曝露された３つ全てのＴＮＢＣ細胞株にわたって観察された（表１５）。１００を超えるブリス相乗作用スコアは、強い作用と考えられる｛Ｐｒｉｃｈａｒｄ １９９０｝。

【表14】

【表15】

【表16】

【表17】

【表18】

【表19】

【表20】

実施例３：化合物Ａと標的薬剤及び化学療法との組み合わせ可能性を、７２時間インビトロ増殖アッセイを使用して乳がん細胞株のパネルにおいて試験した。組み合わせ試験の結果を表２１に示す。

【表21-1】

【表21-2】

【表21-3】

【表21-4】

【表21-5】

【表21-6】

【表21-7】

【表21-8】

【表21-9】

【表21-10】

【表21-11】

【表21-12】

【表21-13】

【表21-14】

【表21-15】

【表21-16】

【表21-17】

【表21-18】

実施例４：化合物ＡとＢＴＫ阻害剤との組み合わせ可能性を、７２時間インビトロ増殖アッセイを使用して血液がん細胞株のパネルで試験した。組み合わせ試験の結果を表２２に示す。

【表22】

実施例５：化合物ＡとＳＮ－３８との組み合わせ可能性を、７２時間インビトロ増殖アッセイを使用してＴＮＢＣ及びＮＳＣＬＣがん細胞株のパネルで試験した。組み合わせ試験の結果を表２３に示す。

【表23】

実施例６：化合物Ａとパクリタキセルの組み合わせ可能性を、抗腫瘍有効性研究においてインビボでＴＮＢＣ ＰＤＸモデルで試験した（図５及び図６）。
実施例７：固形悪性腫瘍を有する対象における単剤療法としての、及び抗がん療法と組み合わせた化合物Ａの安全性、忍容性、及び薬物動態を評価するための第１ａ／ｂ相試験

【0154】

試験は、進行した固形悪性腫瘍を有する対象において、化合物Ａ及び抗がん療法と組み合わせた化合物Ａの安全性及び忍容性を特徴付けるために行われる。
試験設計

【0155】

これは、化合物Ａの安全性、忍容性、及びＰＫプロファイルを評価し、任意のＤＬＴ（用量制限毒性）を記録し、進行した固形悪性腫瘍を有する対象における単剤療法として及び抗がん療法と組み合わせた化合物ＡのＭＴＤ（最大耐用量）及び／又はＲＰ２Ｄ（推奨第２相用量）を決定するための、非盲検、多施設、用量漸増、及び用量拡大第１ａ／１ｂ相試験である。ＲＰ２Ｄは、許容される忍容性、曝露、有効性、及びバイオマーカー活性を有する用量レベル（複数可）である。試験は、第１ａ相（用量拡大）と、それに続く第１ｂ相（用量拡大）の２相からなる。
・第１ａ相用量漸増：パートＡ：単剤療法としての化合物Ａの用量漸増
・第１ｂ相用量拡大：パートＢ：パートＡと並行して抗がん療法と組み合わせた化合物Ａの任意選択的な疾患特異的コホート
パートＣ：パートＡ及びパートＢの後の抗がん療法と組み合わせた化合物Ａの安全性導入及び拡大。

【0156】

試験の各パートは、スクリーニング、治療、及び追跡期間からなる。スクリーニングは、試験治療の最初の投与の２８日前までに行われ、その間に、対象の適格性及びベースライン特性が決定される。
パートＡ：単剤療法としての化合物Ａの第１ａ相用量漸増。

【0157】

標準療法に失敗若しくは不耐性であるか、又は標準療法が存在しない進行した固形腫瘍を有する対象は、漸増的により高い用量レベルで単剤療法として化合物Ａを受けるように連続的に登録される。

【0158】

用量漸増は、３＋３規則に基づく用量漸増設計で行われる。

【0159】

化合物Ａは、各２１日サイクルの１日目、２日目、８日目、９日目、１５日目及び１６日目に１０５週間まで経口投与される。

【0160】

３～６人の対象を有する最大６つのコホート（すなわち、６つの用量レベル）は各々、単剤療法として漸増用量レベルの化合物Ａを受ける。化合物Ａの計画された開始用量は５ｍｇであり、以下の２つのコホートの標的用量は１５ｍｇ及び５０ｍｇである。開始用量に続くその後の用量レベルは、以前のコホートからの安全性、忍容性、及びＰＫ（薬物動態）を含む全ての利用可能な臨床データに基づいて決定され、ＳＲＴ（安全性審査チーム）によって承認され、潜在的に３００ｍｇまでである。用量レベルの増加は、その後の各用量漸増において半対数以下である。

【0161】

各用量レベルの安全性及び忍容性は、コホート内の全ての対象が化合物Ａの最初の投与後少なくとも２１日間追跡された後、又は対象が治験薬投与の最初の２１日間にＤＬＴを有した後に、ＳＲＴによって評価される。

【0162】

各用量の最初のブロックは、３人の対象からなる。治験薬投与の最初の２１日間にＤＬＴを経験する対象がない場合、用量漸増が行われる。３人の対象の最初のコホート内の１人の対象が、治験薬投与の最初の２１日間にＤＬＴを経験する場合、追加の３人の対象が同じ用量レベルで登録される。追加の３人の対象においてＤＬＴが観察されない場合、用量漸増を行う。２人以上の対象が最初の２１日以内にＤＬＴを経験する場合、より低い用量への用量漸減が行われる。ＭＴＤは、治験薬投与の最初の２１日間に３３％未満のＤＬＴの対象発生率を有する最も高い用量レベルである。

【0163】

適用する決定規則について、任意の所与のコホートにおける一貫したレジメンによる２１日間の治療。

【0164】

試験を通して、生検が利用可能な悪性腫瘍を有する対象は、任意選択的な腫瘍生検を受けてもよい。これらの対象は同意しなければならず、別個の特定の書面による同意を与えなければならない。
用量漸増基準

【0165】

任意の所与のコホートについて、スポンサーは、予備的安全性並びに利用可能なＰＫ及び／又は薬力学的データの検討に基づいて、投薬を保留すること、中間用量を選択すること、又は任意の時点で研究登録を停止することを選択してもよい。

【0166】

ＳＲＴによる関連する安全性及び利用可能なＰＫ及び／又は薬力学的データの検討に基づいて、より高い用量コホートへの漸増は、ＤＬＴの非存在下及び／又は任意の予め特定された停止基準を満たす場合にのみ行われる。半対数より大きい規模での後続コホートへの用量漸増は、ＳＲＴの少なくとも３分の２による肯定を必要とする。

【0167】

用量制限毒性は、最初の２１日以内（化合物Ａの最初の投与後）に発症する以下の化合物Ａ関連事象として定義される。
・ ２１日を超えて持続するグレード４の血液毒性。
・ ７日を超えて持続する全ての化合物Ａ関連グレード３非血液学的毒性及び持続期間にかかわらず全ての化合物Ａ関連グレード４非血液学的毒性をＤＬＴとみなす。
パートＢ：パートＡと並行して抗がん療法と組み合わせた化合物Ａの任意選択的な疾患特異的コホート

【0168】

パートＡにおける単剤療法用量漸増の間、及びパートＣにおける化合物Ａとの併用療法を特徴とするスポンサー指名及び支持の疾患特異的コホートの正式な用量拡大の前に、スポンサーは、ＳＲＴによって安全かつ忍容性があるとみなされたパートＡにおける任意の以前に評価された用量の化合物Ａとの併用療法についてパートＣのものと整列させた以下のコホートのうちの１つ以上を指名及び支持することを選択してもよい。
・ コホートＢ１：転移性ＮＳＣＬＣ（化合物Ａ＋ドセタキセル）
・ コホートＢ２：転移性ＮＳＣＬＣ（化合物Ａ＋サシツズマブゴビテカン）
・ コホートＢ３：転移性ＴＮＢＣ（化合物Ａ＋ドセタキセル）
・ コホートＢ４：転移性ＴＮＢＣ（化合物Ａ＋サシツズマブゴビテカン）
・ コホートＢ５：非特異的組織学を有するｍＳＴＳ（化合物Ａ＋ドセタキセル及びゲムシタビン

【0169】

各追加コホートは、特定の組み合わせを有する単一のそのような集団からなる。
パートＣ：他の抗がん療法と組み合わせた化合物Ａの安全性導入及び用量拡大

【0170】

これは、パートＡ及びＢの完了後にスポンサーによって指名及び支持された以下の５つの疾患特異的コホートのうちの１つ以上の他の抗がん療法と組み合わせて与えられた化合物Ａを用いる非盲検第１ｂ相試験である。
・ コホートＣ１：転移性ＮＳＣＬＣ（化合物Ａ＋ドセタキセル）
・ コホートＣ２：転移性ＮＳＣＬＣ（化合物Ａ＋サシツズマブゴビテカン）
・ コホートＣ３：転移性ＴＮＢＣ（化合物Ａ＋ドセタキセル）
・ コホートＣ４：転移性ＴＮＢＣ（化合物Ａ＋サシツズマブゴビテカン）
・ コホートＣ５：非特異的組織学を有するｍＳＴＳ（化合物Ａ＋ドセタキセル及びゲムシタビン）

【0171】

ＲＰ２Ｄは、許容される忍容性、曝露、及びバイオマーカー活性を有する用量レベル（複数可）である。

【0172】

ＳＲＴは、臨床、安全性、ＰＫ、及び薬力学的データの全体に基づいて、各コホートについて組み合わせて使用するための化合物Ａの初回用量を推奨する。併用療法が各対象集団において安全かつ忍容性であることを確実にするために、少なくとも３人の対象及び６人以下の対象の安全性導入群が登録される。

【0173】

安全性導入は、パートＡと同じ３＋３設計及び用量漸増規則を採用し、パートＡと同じＤＬＴ基準及びＤＬＴ評価ウィンドウを使用して、ＭＴＤ及び／又はＲＰ２Ｄを決定する。最低６人の対象が、この用量レベルを拡大することができる前に、ある用量レベルで治療される必要がある。パートＢからの同族疾患特異的コホートがＲＰ２Ｄで調査された場合、それらの対象は、カウントされ、安全性導入群要件に対して考慮されてもよい。

【0174】

拡大は、パートＢの下で組み合わせて、及び任意の安全性導入において調査された同一のレジメンで治療された任意の疾患特異的同族対象よりも少ない約３０人の対象を含む。各疾患特異的コホート（Ｂ１＋Ｃ１、Ｂ２＋Ｃ２、Ｂ３＋Ｃ３、Ｂ４＋Ｃ４、Ｂ５＋Ｃ５）について、パートＢ及び／又は安全性導入からの任意の対象を含む、ＲＰ２Ｄにおける最低２０人の対象が登録される。
コホートＣ１：転移性疾患のための単一ラインの療法後の転移性ＮＳＣＬＣにおけるドセタキセルと組み合わせた化合物Ａ

【0175】

コホートＣ１は、転移性疾患のための単一ラインの療法後の転移性ＮＳＣＬＣを有する対象において、安全性及び忍容性を評価し、ドセタキセルと組み合わせた化合物ＡのＤＬＴ（複数可）並びにＭＴＤ及び／又はＲＰ２Ｄを定義する。

【0176】

化合物Ａは、２１日サイクルの１、２、８、９、１５、及び１６日目に投与される。

【0177】

ドセタキセルは、対象の好中球数が投与日に許容される、具体的には≧１５００細胞／ｍｍ^３であるという条件で、２１日サイクル毎の１日目に１時間にわたってＩＶ注入として投与される７５ｍｇ／ｍ^２の体表面積（ＢＳＡ）で投薬される。

【0178】

治療は、１つ以上の中止基準が満たされない限り、最大１０５週間継続する。
コホートＣ２：転移性疾患のための単一ラインの療法後の転移性ＮＳＣＬＣにおけるサシツズマブゴビテカンと組み合わせた化合物Ａ

【0179】

コホートＣ２は、転移性疾患のための単一ラインの療法後の転移性ＮＳＣＬＣを有する対象において、安全性及び忍容性を評価し、サシツズマブゴビテカンと組み合わせた化合物ＡのＤＬＴ（複数可）並びにＭＴＤ及び／又はＲＰ２Ｄを定義する。

【0180】

化合物Ａは、２１日サイクルの１、２、８、９、１５、及び１６日目に投与される。

【0181】

サシツズマブゴビテカンは、対象の好中球数が投与日に許容される、具体的には任意のサイクルの１日目に≧１５００細胞／ｍｍ^３又は任意のサイクルの８日目に絶対好中球数（ＡＮＣ）≧１０００細胞／ｍｍ^３であるという条件で、２１日サイクル毎の１日目及び８日目に週１回、ＩＶ注入として１０ｍｇ／ｋｇ投与される。第１の注入は、３時間にわたって投与されるべきであり、対象は、注入関連反応の徴候又は症状について、注入中及び注入後少なくとも３０分間の両方で観察される。その後の注入は、先の注入が許容された場合、１～２時間にわたって投与されるべきであり、対象は、注入中及び注入後少なくとも３０分間の両方で観察される。

【0182】

治療は、１つ以上の中止基準が満たされない限り、最大１０５週間継続する。
コホートＣ３：転移性疾患のための単一ラインの療法後の転移性ＴＮＢＣにおけるドセタキセルと組み合わせた化合物Ａ。

【0183】

コホートＣ３は、転移性疾患のための単一ラインの療法後の転移性ＴＮＢＣを有する対象において、安全性及び忍容性を評価し、ドセタキセルと組み合わせた化合物ＡのＤＬＴ（複数可）並びにＭＴＤ及び／又はＲＰ２Ｄを定義する。

【0184】

化合物Ａは、２１日サイクルの１、２、８、９、１５、及び１６日目に投与される。

【0185】

ドセタキセルは、対象の好中球数が投与日に許容される、具体的には≧１５００細胞／ｍｍ^３であるという条件で、２１日サイクル毎の１日目に１時間にわたってＩＶ注入として投与される７５ｍｇ／ｍ^２のＢＳＡで投薬される。

【0186】

治療は、１つ以上の中止基準が満たされない限り、最大１０５週間継続する。
コホートＣ４：転移性疾患のための単一ラインの療法後の転移性ＴＮＢＣにおけるサシツズマブゴビテカンと化合物Ａの組み合わせ

【0187】

コホートＣ４は、転移性疾患のための単一ラインの療法後の転移性ＴＮＢＣを有する対象において、安全性及び忍容性を評価し、サシツズマブゴビテカンと組み合わせた化合物ＡのＤＬＴ（複数可）並びにＭＴＤ及び／又はＲＰ２Ｄを定義する。

【0188】

化合物Ａは、２１日サイクルの１、２、８、９、１５、及び１６日目に投与される。

【0189】

サシツズマブゴビテカンは、対象の好中球数が投与日に許容される、具体的には任意のサイクルの１日目に≧１５００細胞／ｍｍ^３又は任意のサイクルの８日目にＡＮＣ≧１０００細胞／ｍｍ^３であるという条件で、２１日サイクル毎の１日目及び８日目に週１回、ＩＶ注入として１０ｍｇ／ｋｇ投与される。第１の注入は、３時間にわたって投与されるべきであり、対象は、注入関連反応の徴候又は症状について、注入中及び注入後少なくとも３０分間の両方で観察される。その後の注入は、先の注入が許容された場合、１～２時間にわたって投与されるべきであり、対象は、注入中及び注入後少なくとも３０分間の両方で観察される。

【0190】

治療は、１つ以上の中止基準が満たされない限り、最大１０５週間継続する。
コホートＣ５：転移性疾患について以前に治療されていない非特異的組織学を有する転移性軟組織肉腫。

【0191】

コホートＣ５は、安全性及び忍容性を評価し、以前に治療されていない軟部組織肉腫を有する対象において、ゲムシタビン及びドセタキセルと組み合わせた化合物ＡのＤＬＴ（複数可）並びにＭＴＤ及び／又はＲＰ２Ｄを定義する。

【0192】

化合物Ａは、２１日サイクルの１、２、８、９、１５、及び１６日目に投与される。

【0193】

ゲムシタビンは、１日目及び８日目に９０分かけてＩＶ注入として９００ｍｇ／ｍ２のＢＳＡの固定用量率で投与され、ドセタキセルは、２１日サイクル毎の８日目に６０分かけて１００ｍｇ／ｍ２ ＢＳＡ ＩＶで投与される。

【0194】

治療は、１つ以上の中止基準が満たされない限り、最大１０５週間継続する。
治療の持続期間

【0195】

研究薬物化合物Ａは、１０５週間まで、又は疾患進行、許容できない毒性、研究手順若しくは研究薬物の実質的なノンコンプライアンス、研究中断、研究からの離脱、若しくは他の理由のうち最初に起こるものまで投与される。
参考文献
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【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【手続補正書】

【提出日】2023-12-08

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

がんを治療するための組み合わせ物であって、
治療有効量の抗がん剤、及び治療有効量のＭＣＬ－１阻害剤を投与することを含み、
前記組み合わせ物が、必要とするヒト患者に投与されることを特徴とし、
前記ＭＣＬ－１阻害剤は、式（Ｉ）であるか：

【化10】

又はその薬学的に許容される塩であって、
式中、Ｒ^１は、１～２個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリールであり；各ヘテロ原子は、独立して、窒素、硫黄、及び酸素から選択され；
Ｒ^１の前記５～１０員ヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシル、－ＣＮ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、－ＯＲ^ａ、及びＣ_３～６シクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されており；
各Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、独立して、水素又はＣ_１～６アルキルであり；
Ｒ^６は、水素又はハロであり；
Ｒ^ａは独立して、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、及びＣ_３～１０シクロアルキルである、組み合わせ物。

【請求項2】

請求項１に記載の方法であって、前記ＭＣＬ－１阻害剤が、化合物Ａ：

【化11】

又はその薬学的に許容される塩である、組み合わせ物。

【請求項3】

前記ＭＣＬ－１阻害剤が、ＡＭＧ－３９７、ＡＭＧ－１７６、ＰＲＴ－１４１９及びＳ６４３１５から選択される、請求項１に記載の組み合わせ物。

【請求項4】

前記がんが、乳がん、子宮頸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、上皮卵巣がん、食道がん、濾胞性甲状腺がん、胃がん又は胃食道接合部腺がん、頭頸部がん、肺がん、肝細胞がん、非小細胞肺がん、卵巣がん、前立腺がん、腎細胞がん、小細胞肺がん、尿路上皮がん、及び尿路から選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の組み合わせ物。

【請求項5】

前記がんが、ＴＮＢＣ、ＨＲ＋／ＨＥＲ２－ＢＣ、ＵＣ、ＮＳＣＬＣ、ＳＣＬＣ、ＨＮＳＣＣ及びＭＩＢＣから選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の組み合わせ物。

【請求項6】

前記がんが転移性である、請求項１～５のいずれか一項に記載の組み合わせ物。

【請求項7】

前記がんが転移性非扁平上皮非小細胞肺がん（ｍＮＳＣＬＣ）である、請求項１～６のいずれか一項に記載の組み合わせ物。

【請求項8】

前記がんが転移性トリプルネガティブ乳がん（ｍＴＮＢＣ）である、請求項１～６のいずれか一項に記載の組み合わせ物。

【請求項9】

前記がんが、非特異的組織学を有する転移性軟部組織肉腫である、請求項１～６のいずれか一項に記載の組み合わせ物。

【請求項10】

前記ヒト患者が、前記ＭＣＬ－１阻害剤と前記抗がん剤との併用療法による治療の前に、少なくとも１回の他の療法を受けたことがある者である、請求項１～９のいずれか一項に記載の組み合わせ物。

【請求項11】

前記ヒト患者が、前記ＭＣＬ－１阻害剤と前記抗がん剤との併用療法による治療の前に、抗ＰＤ１剤又は抗ＰＤＬ１剤による療法に失敗した者である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の組み合わせ物。

【請求項12】

式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び前記抗がん剤が同時に又は別々に投与される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の組み合わせ物。

【請求項13】

式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が経口投与される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の組み合わせ物。

【請求項14】

式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の量が、約５ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ又は約５０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の組み合わせ物。

【請求項15】

式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が、約５ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の組み合わせ物。

【請求項16】

式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が、２日間の投薬とそれに続く５日間の休薬を伴う２１日サイクルで投与される、請求項１～１５のいずれか一項に記載の組み合わせ物。

【請求項17】

式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が、各２１日サイクルの１、２、８、９、１５及び１６日目に、１０５週間まで投与される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の組み合わせ物。

【請求項18】

前記抗がん剤が化学療法剤である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の組み合わせ物。

【請求項19】

前記抗がん剤が、パクリタキセル、ドセタキセル、及びゲムシタビンから選択される、請求項１～１８のいずれか一項に記載の組み合わせ物。

【請求項20】

前記抗がん剤がパクリタキセルである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の組み合わせ物。

【請求項21】

前記抗がん剤がＢＴＫ阻害剤である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の組み合わせ物。

【請求項22】

前記抗がん剤が、アカラブルチニブ、チラブルチニブ、ザヌブルチニブ及びＰＣＩ－３２７６５から選択されるＢＴＫ阻害剤である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の組み合わせ物。

【請求項23】

前記抗がん剤が、抗ＰＤ－１剤、抗ＰＤ－Ｌ１剤、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用阻害剤、抗ＣＴＬＡ４剤及び抗ＴＩＧＩＴ剤から選択されるチェックポイント阻害剤である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の組み合わせ物。

【請求項24】

前記チェックポイント阻害剤が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、ジンベリマブ、及びピジリズマブから選択される、請求項２３に記載の組み合わせ物。

【請求項25】

前記チェックポイント阻害剤が、イピリムマブ、ラムブロリズマブ、トレメリムマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、ドンバナリマブ、及びチラゴルマブから選択される、請求項２３に記載の組み合わせ物。

【請求項26】

前記組み合わせ物が、抗体－薬物コンジュゲートと併せて投与されることを特徴とする、請求項１～２５のいずれか一項に記載の組み合わせ物。

【請求項27】

前記抗体－薬物コンジュゲートがサシツズマブゴビテカンである、請求項２６に記載の組み合わせ物。

【請求項28】

治療有効量の抗がん剤を含む、がんを治療するための組成物であって、
前記組成物が、必要とするヒト患者に治療有効量のＭＣＬ－１阻害剤と組み合わせて投与されることを特徴とし、
前記ＭＣＬ－１阻害剤は、式（Ｉ）であるか：

【化12】

又はその薬学的に許容される塩であって、
式中、Ｒ ^１ は、１～２個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリールであり；各ヘテロ原子は、独立して、窒素、硫黄、及び酸素から選択され；
Ｒ ^１ の前記５～１０員ヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシル、－ＣＮ、Ｃ _１～６ アルキル、Ｃ _１～６ ハロアルキル、－ＯＲ ^ａ 、及びＣ _３～６ シクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されており；
各Ｒ ^２ 、Ｒ ^３ 、Ｒ ^４ 及びＲ ^５ は、独立して、水素又はＣ _１～６ アルキルであり；
Ｒ ^６ は、水素又はハロであり；
Ｒ ^ａ は独立して、水素、Ｃ _１～６ アルキル、Ｃ _２～６ アルケニル、及びＣ _３～１０ シクロアルキルである、組成物。

【請求項29】

治療有効量のＭＣＬ－１阻害剤を含む、がんを治療するための組成物であって、
前記組成物が、必要とするヒト患者に治療有効量の抗がん剤と組み合わせて投与されることを特徴とし、
前記ＭＣＬ－１阻害剤は、式（Ｉ）であるか：

【化13】

又はその薬学的に許容される塩であって、
式中、Ｒ ^１ は、１～２個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリールであり；各ヘテロ原子は、独立して、窒素、硫黄、及び酸素から選択され；
Ｒ ^１ の前記５～１０員ヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシル、－ＣＮ、Ｃ _１～６ アルキル、Ｃ _１～６ ハロアルキル、－ＯＲ ^ａ 、及びＣ _３～６ シクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されており；
各Ｒ ^２ 、Ｒ ^３ 、Ｒ ^４ 及びＲ ^５ は、独立して、水素又はＣ _１～６ アルキルであり；
Ｒ ^６ は、水素又はハロであり；
Ｒ ^ａ は独立して、水素、Ｃ _１～６ アルキル、Ｃ _２～６ アルケニル、及びＣ _３～１０ シクロアルキルである、組成物。

【手続補正2】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００６

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0006】

いくつかの実施形態では、がんを治療する方法であって、治療有効量の抗がん剤、及び治療有効量のＭＣＬ－１阻害剤を、必要とするヒト患者に投与することを含む方法が本明細書において提供され、
ＭＣＬ－１阻害剤は、式（Ｉ）のものであるか、又はその薬学的に許容される塩であり：

【化1】

式中、Ｒ^１は、１～２個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリールであり；各ヘテロ原子は、独立して、窒素、硫黄、及び酸素から選択され；
Ｒ^１の５～１０員ヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシル、－ＣＮ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、－ＯＲ^ａ、及びＣ_３～６シクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されており；
各Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、独立して、水素又はＣ_１～６アルキルであり；
Ｒ^６は、水素又はハロであり；
Ｒ^ａは独立して、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、及びＣ_３～１０シクロアルキルである。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
がんを治療する方法であって、
治療有効量の抗がん剤、及び治療有効量のＭＣＬ－１阻害剤を、必要とするヒト患者に投与することを含み、
前記ＭＣＬ－１阻害剤は、式（Ｉ）であるか：

【化10】

又はその薬学的に許容される塩であって、
式中、Ｒ ^１ は、１～２個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリールであり；各ヘテロ原子は、独立して、窒素、硫黄、及び酸素から選択され；
Ｒ ^１ の前記５～１０員ヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシル、－ＣＮ、Ｃ _１～６ アルキル、Ｃ _１～６ ハロアルキル、－ＯＲ ^ａ 、及びＣ _３～６ シクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されており；
各Ｒ ^２ 、Ｒ ^３ 、Ｒ ^４ 及びＲ ^５ は、独立して、水素又はＣ _１～６ アルキルであり；
Ｒ ^６ は、水素又はハロであり；
Ｒ ^ａ は独立して、水素、Ｃ _１～６ アルキル、Ｃ _２～６ アルケニル、及びＣ _３～１０ シクロアルキルである、方法。
(項目２)
項目１に記載の方法であって、前記ＭＣＬ－１阻害剤が、化合物Ａ：

【化11】

又はその薬学的に許容される塩である、方法。
(項目３)
前記ＭＣＬ－１阻害剤が、ＡＭＧ－３９７、ＡＭＧ－１７６、ＰＲＴ－１４１９及びＳ６４３１５から選択される、項目１に記載の方法。
(項目４)
前記がんが、乳がん、子宮頸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、上皮卵巣がん、食道がん、濾胞性甲状腺がん、胃がん又は胃食道接合部腺がん、頭頸部がん、肺がん、肝細胞がん、非小細胞肺がん、卵巣がん、前立腺がん、腎細胞がん、小細胞肺がん、尿路上皮がん、及び尿路から選択される、項目１～３のいずれか一項に記載の方法。
(項目５)
前記がんが、ＴＮＢＣ、ＨＲ＋／ＨＥＲ２－ＢＣ、ＵＣ、ＮＳＣＬＣ、ＳＣＬＣ、ＨＮＳＣＣ及びＭＩＢＣから選択される、項目１～４のいずれか一項に記載の方法。
(項目６)
前記がんが転移性である、項目１～５のいずれか一項に記載の方法。
(項目７)
前記がんが転移性非扁平上皮非小細胞肺がん（ｍＮＳＣＬＣ）である、項目１～６のいずれか一項に記載の方法。
(項目８)
前記がんが転移性トリプルネガティブ乳がん（ｍＴＮＢＣ）である、項目１～６のいずれか一項に記載の方法。
(項目９)
前記がんが、非特異的組織学を有する転移性軟部組織肉腫である、項目１～６のいずれか一項に記載の方法。
(項目１０)
前記ヒト患者が、前記ＭＣＬ－１阻害剤と前記抗がん剤との併用療法による治療の前に、少なくとも１回の他の療法を受けたことがある者である、項目１～９のいずれか一項に記載の方法。
(項目１１)
前記ヒト患者が、前記ＭＣＬ－１阻害剤と前記抗がん剤との併用療法による治療の前に、抗ＰＤ１剤又は抗ＰＤＬ１剤による療法に失敗した者である、項目１～１０のいずれか一項に記載の方法。
(項目１２)
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び前記抗がん剤が同時に又は別々に投与される、項目１～１１のいずれか一項に記載の方法。
(項目１３)
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が経口投与される、項目１～１２のいずれか一項に記載の方法。
(項目１４)
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の量が、約５ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ又は約５０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される、項目１～１３のいずれか一項に記載の方法。
(項目１５)
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が、約５ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される、項目１～１４のいずれか一項に記載の方法。
(項目１６)
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が、２日間の投薬とそれに続く５日間の休薬を伴う２１日サイクルで投与される、項目１～１５のいずれか一項に記載の方法。
(項目１７)
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が、各２１日サイクルの１、２、８、９、１５及び１６日目に、１０５週間まで投与される、項目１～１６のいずれか一項に記載の方法。
(項目１８)
前記抗がん剤が化学療法剤である、項目１～１７のいずれか一項に記載の方法。
(項目１９)
前記抗がん剤が、パクリタキセル、ドセタキセル、及びゲムシタビンから選択される、項目１～１８のいずれか一項に記載の方法。
(項目２０)
前記抗がん剤がパクリタキセルである、項目１～１９のいずれか一項に記載の方法。
(項目２１)
前記抗がん剤がＢＴＫ阻害剤である、項目１～１７のいずれか一項に記載の方法。
(項目２２)
前記抗がん剤が、アカラブルチニブ、チラブルチニブ、ザヌブルチニブ及びＰＣＩ－３２７６５から選択されるＢＴＫ阻害剤である、項目１～１７のいずれか一項に記載の方法。
(項目２３)
前記抗がん剤が、抗ＰＤ－１剤、抗ＰＤ－Ｌ１剤、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用阻害剤、抗ＣＴＬＡ４剤及び抗ＴＩＧＩＴ剤から選択されるチェックポイント阻害剤である、項目１～１７のいずれか一項に記載の方法。
(項目２４)
前記チェックポイント阻害剤が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、ジンベリマブ、及びピジリズマブから選択される、項目２３に記載の方法。
(項目２５)
前記チェックポイント阻害剤が、イピリムマブ、ラムブロリズマブ、トレメリムマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、ドンバナリマブ、及びチラゴルマブから選択される、項目２３に記載の方法。
(項目２６)
抗体－薬物コンジュゲートを投与することを更に含む、項目１～２５のいずれか一項に記載の方法。
(項目２７)
前記抗体－薬物コンジュゲートがサシツズマブゴビテカンである、項目２６に記載の方法。

【国際調査報告】