特表 2024-520823 マッハツェンダー干渉計アレイを含む干渉計による分析物検出システム

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-05-24

(54)【発明の名称】マッハツェンダー干渉計アレイを含む干渉計による分析物検出システム

(51)【国際特許分類】

   G01N 21/45 20060101AFI20240517BHJP

【ＦＩ】

G01N21/45 A

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023575983

(86)(22)【出願日】2022-06-06

(85)【翻訳文提出日】2024-02-05

(86)【国際出願番号】 EP2022065307

(87)【国際公開番号】W WO2022258559

(87)【国際公開日】2022-12-15

(31)【優先権主張番号】2106153

(32)【優先日】2021-06-10

(33)【優先権主張国・地域又は機関】FR

(31)【優先権主張番号】2108208

(32)【優先日】2021-07-28

(33)【優先権主張国・地域又は機関】FR

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】502124444

【氏名又は名称】コミッサリア ア レネルジー アトミーク エ オ ゼネルジ ザルタナテイヴ

(71)【出願人】

【識別番号】522276459

【氏名又は名称】アリバル

【氏名又は名称原語表記】ＡＲＹＢＡＬＬＥ

(74)【代理人】

【識別番号】100098394

【弁理士】

【氏名又は名称】山川 茂樹

(72)【発明者】

【氏名】ラプラティーヌ，ロイック

(72)【発明者】

【氏名】エリエ，シリル

(72)【発明者】

【氏名】リヴァッシュ，ティエリ

【テーマコード（参考）】

2G059

【Ｆターム（参考）】

2G059AA01

2G059BB01

2G059BB04

2G059BB12

2G059CC16

2G059EE09

2G059GG01

2G059JJ17

2G059JJ22

2G059KK04

(57)【要約】

本発明は、流体試料中に存在する分析物を検出する干渉計システム（１）であって、周期的に長方形に配置されたマッハツェンダー干渉計のアレイ（２０）であって、干渉計のアーム（２２）が、アスペクト比１で螺旋状および／または蛇行状に延在している、アレイと、感応面（３０）のアレイであって、各感応面が、分析物が吸着／脱着によって相互作用できる受容体で形成され、周期的に六角形に配置される、アレイとを含む、干渉計システムに関する。
【選択図】図５

【特許請求の範囲】

【請求項1】

流体試料中に存在する分析物を検出するための干渉計システム（１）であって、
一方では少なくとも１つのレーザ源（２）に接続され、他方では複数の光検出器（６）に接続されるように意図したマッハツェンダー干渉計アレイ（２０）であって、各干渉計（２０）は、前記干渉計の前記アームを形成する２つの導波路（２２）を含み、前記アーム（２２）は、アスペクト比が１である螺旋状および／または蛇行状に延在し、
前記干渉計（２０）は、周期的に長方形に配置され、各干渉計（２０）の前記アーム（２２）間を通る縦軸（Ｚ）に沿った列、および前記縦軸（Ｚ）に直交する横軸（Ｙ）に沿った行に整列している、
マッハツェンダー干渉計アレイと、
感応面（３０）のアレイであって、各感応面が、前記分析物が吸着／脱着によって相互作用できる受容体で形成され、各感応面（３０）は、感応アーム（２２ｓ）を形成する干渉計（２０）の前記アーム（２２）のうちの一方を少なくとも部分的に覆い、前記もう一方のアーム（２２）を覆わずに基準アーム（２２ｒ）を形成する、感応面のアレイと
を含む、干渉計システムにおいて、
前記感応面（３０）は、周期的に六角形に配置され、それによって同じ行の各々の前記感応面（３０）は、対象となる前記干渉計（２０）の前記２つのアーム（２２）間を通る前記縦軸（Ｚ）の同じ側に位置し、同じ列の前記干渉計（２０）に対して前記感応面（３０）が位置する側は、行ごとに交互になる
ことを特徴とする、
干渉計システム（１）。

【請求項2】

前記同じ六角形の前記感応面（３０）は、前記横軸（Ｙ）に沿って整列した３つの感応面（３０）を含む、請求項１に記載の干渉計システム（１）。

【請求項3】

前記感応面（３０）は、前記隣接する感応面の受容体の化学的および／または物理的な親和性の点で異なる受容体を含む、
請求項１または２に記載の干渉計システム（１）。

【請求項4】

前記レーザ源（２）を各干渉計（２０）に接続するよう意図した入力導波路（４）と、各干渉計（２０）を前記光検出器（６）に接続するように意図した出力導波路（５）とを含み、前記入力導波路（５）および出力導波路（６）は、各行の干渉計（２０）の間の前記横軸（Ｙ）に沿って延在している、
請求項１から３のいずれか一項に記載の干渉計システム（１）。

【請求項5】

同じ行の前記アーム（２２）は、行ごとに一定の縦のスペースｅ_ｌの分だけ前記隣接する行のアームから離れ、同じ列の前記アーム（２２）は、列ごとに一定の横のスペースｅ_ｔの分だけ前記隣接する列のアームから離れている、
請求項１から４のいずれか一項に記載の干渉計システム（１）。

【請求項6】

前記アーム（２２）は、シリコンを基に作製され、前記アームの前記屈折率と比較して屈折率が低く酸化物で作製されたクラッドで取り囲まれている、
請求項１から５のいずれか一項に記載の干渉計システム（１）。

【請求項7】

前記アーム（２２）のクラッドは、下層と上層で形成され、前記上層は、各感応アーム（２２ｓ）にくぼみを有する、
請求項１から６のいずれか一項に記載の干渉計システム（１）。

【請求項8】

前記アームは（２２）、窒化シリコンで作製され、上に前記受容体が固定される酸化物製の薄い接着層（１４）で覆われ、前記薄い接着層（１４）は、前記くぼみの中に位置する、
請求項６または７に記載の干渉計システム（１）。

【請求項9】

前記薄い接着層（１４）にグラフト化したオルガノシランを含み、反応性基を形成し、前記反応性基に反応性基受容体が接合する、
請求項８に記載の干渉計システム（１）。

【請求項10】

請求項１から９のいずれか一項に記載の干渉計システム（１）を製造する方法であって、
受容体を含有している前記マイクロドロップを、前記感応アーム（２２ｓ）を形成するように意図した前記アーム（２２）に対向させて堆積する工程を含み、
前記堆積したマイクロドロップは、前記干渉計のアレイ（２０）に平行な平面で寸法ｄ_ｇを有し、
前記マイクロドロップの前記堆積は、ゼロではない位置決め不確かさΔｐ_ｇを有し、感応アーム（２２ｓ）になるように意図した前記アーム（２２）は、ペアで少なくともｄ_ｇ＋２×Δｐ_ｇの距離だけ離れている、
方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明の分野は、マッハツェンダー干渉計アレイを含む干渉計検出システムを用いて、流体試料中に存在する分析物を検出して特性評価する分野である。

【背景技術】

【0002】

流体試料に含まれている分析物、例えば臭気分子または揮発性有機化合物を検出して特性評価する能力は、特に健康管理、農業食品産業、香料産業（香水）、公共または私的な閉鎖空間（自動車、ホテル、共同生活の場など）などでの嗅覚の快適さの分野でますます重要な問題となっている。流体試料中に存在するこのような分析物の検出および特性評価は、干渉計を用いて検出し特性評価するシステムによって行われるとしてよい。この試料は、気体でも液体でもよい。

【0003】

特性評価の手法には様々なものがあり、それは、特に分析物または受容体を事前に顕示剤で「ラベル付け」する必要があるかどうかによって互いに区別される。例えばこのようなラベルに頼る必要がある蛍光検出とは異なり、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）を利用する検出、およびマッハツェンダー型（ＭＺＩ）の干渉技術を用いる検出は、ラベルフリー技術として知られている。

【0004】

分析物と受容体との相互作用の化学的または物理的な親和性が先験的にわからない限り、分析物を特性評価することは、分析物と受容体との吸着／脱着の相互作用を表す、ここでは各々の感応面の局所的な屈折率の経時的変化を表すパラメータの値または変化を明らかにするということである。このようにして分析物を特性評価する相互作用パターンまたはシグネチャが得られる。実際、感応面（官能面）での分析物の吸着／脱着の相互作用は、他とは異なる吸着特性があることが有利に働くため、様々な感応面の受容体と相互作用した気体中に存在する分子を考慮に入れることができる。

【0005】

そのため、ＳＰＲまたはＭＺＩ技術を用いる検出システムでは、流体試料中に存在する分析物は、例えば測定チャンバにある１つ以上の異なる感応面にある受容体との吸着／脱着によって相互作用するようになる。これには、各々の感応面に関連付けられている光信号をリアルタイムで検出することが含まれ、この信号は、分析物と受容体との吸着／脱着相互作用によって起こる局所的な屈折率の時間に対する変化を表している。

【0006】

図１は、欧州特許第３７５４３２６Ａ１号（特許文献１）に記載されているような先行技術の例にならったＭＺＩ技術の干渉計検出システム１を示している。干渉計検出システム１は、レーザ源２、光スプリッタ、マッハツェンダー干渉計アレイ２０、および各々が干渉計２０に接続している光検出器６を含む。この例では、レーザ源２、干渉計２０のアレイおよび光検出器６は、フォトニックチップ１０上に載っている。

【0007】

各干渉計２０は、縦軸Ｚに対して互いに対称な２つの螺旋状導波路２２を含む。導波路の一方は、分析物が吸着／脱着によって相互作用できる受容体で覆われている。これらの受容体は感応面３０を形成し、対象となる導波路を感応アーム２２ｓと称する。もう一方の導波路は、受容体で覆われておらず、基準アーム２２ｒを形成する。

【0008】

感応アーム２２ｓの感応面３０に吸収されている分析物の存在は、感応面を通る導波光モードの特性を変化させ、さらに詳細には、導波光モードの位相の変化を引き起こすが、基準アーム２２ｒを通る導波光モードの位相は、実質的に変化しない。出力カプラが受信する信号間の位相差は、２つのアーム２２を通る光信号間で強め合うか弱め合う干渉が起こるため、再結合して光検出器６で検出された光信号の強度の変化となって現れる。

【0009】

重要なのは、マッハツェンダー干渉計アレイのサイズを縮小することであり、これは、フォトニックチップの総表面積を縮小し、それによってコストを削減するためにも重要である。

【0010】

１つの可能性が、マッハツェンダー干渉計を複数の行と列とを含むアレイに構成することからなるものであり、これは、Ｄｅｎｓｍｏｒｅらの論文、題名「Ｓｉｌｉｃｏｎ ｐｈｏｔｏｎｉｃ ｗｉｒｅ ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ ａｒｒａｙ ｆｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅｘｅｄ ｒｅａｌ－ｔｉｍｅ ａｎｄ ｌａｂｅｌ－ｆｒｅｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ」，Ｏｐｔ．Ｌｅｔｔ．Ｖｏｌ．３４，Ｎｏ．２３，３５９８（２００９）（非特許文献１）に記載されている通りである。この例では、干渉計は、長方形の周期的配置になっていて、列は各マッハツェンダー干渉計の導波路間を通る縦軸に沿って整列し、行は縦軸に直交する横軸に沿って整列している。

【0011】

ただし、干渉計検出システムの性能を低下させることなくマッハツェンダー干渉計アレイのサイズを縮小する必要がある。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0012】

【特許文献1】欧州特許第３７５４３２６Ａ１号

【非特許文献】

【0013】

【非特許文献1】Ｄｅｎｓｍｏｒｅ ｅｔ ａｌ．， ｅｎｔｉｔｌｅｄ Ｓｉｌｉｃｏｎ ｐｈｏｔｏｎｉｃ ｗｉｒｅ ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ ａｒｒａｙ ｆｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅｘｅｄ ｒｅａｌ－ｔｉｍｅ ａｎｄ ｌａｂｅｌ－ｆｒｅｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ， Ｏｐｔ． Ｌｅｔｔ． Ｖｏｌ． ３４， Ｎｏ． ２３， ３５９８ （２００９）

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0014】

本発明の目的は、先行技術の欠点の少なくとも一部を克服することであり、さらに詳細には、サイズを縮小し、特に感応面が感応面ごとに異なる受容体を含んでいる場合に、干渉計システムの性能が維持される、マッハツェンダー干渉計アレイを含む干渉計検出システムを提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0015】

そのために、本発明の目的は、流体試料中に存在する分析物を検出するための干渉計システムであって、
－一方では少なくとも１つのレーザ源に接続され、他方では複数の光検出器に接続されるように意図したマッハツェンダー干渉計アレイであって、各干渉計は、干渉計のアームを形成する２つの導波路を含み、アームは、アスペクト比１で螺旋状および／または蛇行状に延在し、干渉計は、周期的に長方形に配置され、各干渉計のアーム間を通る縦軸に沿った列、および縦軸に直交する横軸に沿った行に整列している、マッハツェンダー干渉計アレイと、
－感応面のアレイであって、各感応面が、分析物が吸着／脱着によって相互作用できる受容体で形成され、各感応面は、感応アームを形成する干渉計のアームのうちの一方を少なくとも部分的に覆い、もう一方のアームを覆わずに基準アームを形成する、感応面のアレイと
を含む、干渉計システムである。

【0016】

本発明によれば、感応面は、周期的に六角形に配置され、それによって同じ行の各々の感応面は、対象となる干渉計の２つのアーム間を通る縦軸の同じ側に位置し、同じ列の干渉計に対して感応面が位置する側は、行ごとに交互になる。

【0017】

この干渉計検出システムのいくつかの好適だが非限定的な態様は、以下の通りである。

【0018】

同じ六角形の感応面は、横軸に沿って整列している３つの感応面を含んでいてよい。

【0019】

感応面は、隣接する感応面の受容体と比較して、化学的および／または物理的な親和性の点で異なる受容体を含んでいてよい。

【0020】

干渉計システムは、レーザ源を各干渉計に接続するように意図した入力導波路と、各干渉計を光検出器に接続するように意図した出力導波路とを含んでいてよく、入力導波路および出力導波路は、各行の干渉計の間の横軸に沿って延在している。

【0021】

同じ行のアームは、行ごとに一定の縦のスペースｅ_ｌの分だけ隣接する行のアームから離れていてよく、同じ列のアームは、列ごとに一定の横のスペースｅ_ｔの分だけ隣接する列のアームから離れていてよい。

【0022】

アームは、シリコンを基に作製されてよく、（アームの屈折率と比較して）屈折率が低く酸化物で作製されたクラッドで取り囲まれている。

【0023】

アームのクラッドは、下層と上層で形成されてよく、上層は、各感応アームにくぼみを有する。

【0024】

アームは、窒化シリコンで作製されてよく、上に受容体が固定される酸化物製の薄い接着層で覆われていてよく、薄い接着層は、くぼみの中に位置する。好ましくは、薄い接着層は、自然酸化物ではなく堆積した層である。

【0025】

薄い接着層の上に、オルガノシランをグラフト化することができ、それが反応性基を形成し、そこに受容体が接合する。

【0026】

本発明は、以上の特徴のいずれか１つに従った干渉計システムを製造する方法であって、受容体を含有しているマイクロドロップを、感応アームを形成するように意図したアームに対向させて堆積する工程を含み、堆積したマイクロドロップは、干渉計のアレイに平行な平面で寸法ｄ_ｇを有し、マイクロドロップの堆積は、ゼロではない位置決め不確かさΔｐ_ｇを有し、感応アームになるように意図したアームどうしは、ペアで少なくともｄ_ｇ＋２×Δｐ_ｇの距離だけ離れている、方法にも関する。

【0027】

本発明のその他の態様、目的、利点および特徴は、添付の図面を参照して非限定的な例とした挙げた本発明の好適な実施形態の以下の詳細な説明を読むことで、さらに明らかになるであろう。

【図面の簡単な説明】

【0028】

【図1】既に記載した通り、先行技術の一例による干渉計検出システムの概略部分上面図である。

【図2】干渉計検出システムの一例の概略部分上面図である。

【図3A】図２の干渉計システムのマッハツェンダー干渉計のアレイの上面図である。

【図3B】図３Ａのアレイの一部をさらに詳細に示す図であり、さらに具体的には、－マッハツェンダー干渉計の導波路、および感応面を形成することを意図した受容体を含むマイクロドロップの上面図、ならびに－マッハツェンダー干渉計の導波路およびマイクロドロップを含むフォトニックチップの断面図である。

【図4A】別のマッハツェンダー干渉計アレイの上面図であり、干渉計が縦軸Ｚを基準とした向きの六角形の周期的配置になっている図である。

【図4B】別のマッハツェンダー干渉計アレイの上面図であり、干渉計が横軸Ｙを基準とした向きの六角形の周期的配置になっている図である。

【図5】１つの実施形態による干渉計検出システムの概略部分上面図である。

【図6】１つの扁形例による干渉計検出システムの概略部分上面図である。

【発明を実施するための形態】

【0029】

図面および以下の説明では、同じ符号は同一または同様の要素を表している。また、図を明瞭にするために、種々の要素は縮尺通りに表示されていない。さらに、種々の実施形態および変形例は、互いを排除するものではなく、一つに合わせることができる。特に明記しない限り、「実質的に」、「約」、「およそ」という用語は、１０％以内の誤差、好ましくは５％以内の誤差があることを意味する。さらに、「…～…に含まれる」およびその類語は、特に明記しない限り、その境界が含まれることを意味する。

【0030】

本発明は概して、分析する流体（気体または液体）試料中に存在する分析物の検出および特性評価に関する。検出は、干渉計検出システムを用いて行われ、同システムは一般に、レーザ源、マッハツェンダー干渉計アレイと受容体を含む感応面とを含むフォトニックチップ、および複数の光検出器を有する。検出した分析物を特性評価するために、同システムはさらに、処理ユニットを有する。

【0031】

干渉計検出システムは、マッハツェンダー干渉計（ＭＺＩ）の技術を使用するものである。マッハツェンダー干渉計のアームを形成する２つの導波路の一方のみが、分析物が吸着および脱着によって相互作用できる受容体を含む感応面で覆われている。この導波路は感応アームを形成し、もう一方の導波路は基準アームを形成する。基準アームは、光学的に外部の媒体から隔離されているため、分析物を含む流体試料から隔離されている。前述したように、光検出器が検出する光信号の強度は、感応アームを通る光モードの実効屈折率の値に左右され、この値は、分析物と受容体との相互作用を表している。

【0032】

分析物は、流体試料中に存在する要素であり、干渉計検出システムで検出して特性評価することを意図している。例を挙げると、分析物は、とりわけ細菌、ウイルス、タンパク質、脂質、揮発性有機分子、無機化合物からなるものであってよい。さらに、受容体（配位子）は、マッハツェンダー干渉計の導波路のうちの１つ（感応アーム）を覆う要素で、分析物と相互作用する能力があるが、分析物と受容体との化学的および／または物理的な親和性は必ずしもわかっているわけではない。異なる感応面の受容体は、異なる物理化学的特性を有することが好ましく、それが分析物と相互作用する能力に影響する。例として、これらはとりわけ、アミノ酸、ペプチド、ヌクレオチド、ポリペプチド、タンパク質、有機ポリマーからなるものであってよい。

【0033】

一般に、特性評価とは、流体試料中に含まれる分析物と干渉計検出システムの感応面の受容体との相互作用を表す情報を得ることであると理解されたい。ここで対象となる相互作用は、分析物と受容体との吸着および／または脱着の事象からなるものである。そのため、この情報は、分析物の相互作用パターン、すなわち「シグネチャ」を形成し、このパターンは、例えばヒストグラムまたはレーダーチャートの形で表すことができる。さらに詳細には、干渉計検出システムがＫ個の異なる感応面を有する場合、相互作用パターンは、スカラーまたはベクトルで表されるＫ個の情報で形成され、これらは対象となる感応面と関連付けられた測定信号から導き出される。

【0034】

図２は、干渉計検出システム１の一例の概略部分上面図である。概して、干渉計検出システム１は、少なくとも１つのレーザ源２、マッハツェンダー干渉計アレイ２０を含むフォトニックチップ１０（図３Ｂを参照）、および複数の光検出器６を有する。

【0035】

レーザ源２および光検出器６は、図２に示したように、フォトニックチップ１０の上または中に位置していてもよいし、外れていて光カプラ（回折格子など）を介してフォトニックチップに接続されていてもよい。

【0036】

ここで、また以下の説明で、直交する直接の３次元基準フレームＸＹＺを定義し、ＹＺ平面はフォトニックチップ１０の主平面に平行な平面であり、Ｘ軸は垂直軸であり、各干渉計２０に対して、縦軸Ｚは２つのアーム２２の間を通り、横軸Ｙは両アーム２２の中心を通る軸に平行である。「上流」および「下流」という用語は、光信号の伝播方向に従って位置決めが多くなることを指す。

【0037】

レーザ源２は、例えば近赤外線に位置する所定の波長である連続する単色信号のコヒーレント光の光源である。レーザ源は、垂直共振器面発光レーザ（ＶＣＳＥＬ）源、ＩＩＩ－Ｖ／Ｓｉ型のハイブリッドレーザ源、またはその他の任意の種類のレーザ源であってよい。前述したように、レーザ源は、フォトニックチップに組み込まれるか埋め込まれてもよいし、遠隔であってもよい。

【0038】

フォトニックチップ１０は、集積フォトニック回路を含む光電子部品であり、さらに詳細には、ここではマッハツェンダー干渉計２０のアレイを含む。

【0039】

後に詳述する図３Ｂに示したように、フォトニックチップは、例えばシリコンまたはガラス製の支持層１１を含み、この支持層の上に干渉計２０の導波路２２が載っている。導波路２２は、低屈折率のクラッドで囲まれた高屈折率のコアで形成される。この例では、コアはシリコン製（例えばシリコン製または窒化シリコン製）で、クラッドは、ここでは酸化シリコン製の下層１２と上層１３で形成されている。

【0040】

マッハツェンダー干渉計アレイ２０は、レーザ源２に接続した光スプリッタ３を含み、この光スプリッタは、レーザ源２から発せられた光信号を分割し、入力導波路４を介してＮ×Ｍ個の干渉計２０の方へ誘導する。この点に関して、干渉計２０のアレイは、Ｎ個の行とＭ個の列を有し、Ｎ＞１かつＭ＞１である。この例では、単なる例示目的で、アレイは、３×３の寸法を有するが、これよりも多い数の干渉計２０、例えば８×８以上を有していてよい。

【0041】

その後、これらのマッハツェンダー干渉計２０の各々は、Ｎ×Ｍ個の光検出器６のうちの１つの方向に光信号を送信する出力導波路５に接続される。前述したように、光検出器６は、フォトニックチップ１０上に載っていてもよいし、外れていてもよい。あるいは、各干渉計２０をＫ個の出力導波路５に接続して、光信号がＮ×Ｍ×Ｋ個の光検出器のうちの少なくとも１つに送信されるようにしてもよい。

【0042】

各干渉計２０は、マッハツェンダータイプのものであり、したがって、干渉計２０のアームを形成する２つの導波路２２を含む。図３Ｂにさらに明瞭に示したように、マッハツェンダー干渉計２０は、入力スプリッタ２１、入力スプリッタ２１に接続された２つの別々のアーム２２、および２つのアーム２２を通る光信号を結合する出力カプラ２３を含む。次に、再結合した光信号は、出力導波路５を通って対応する光検出器６まで進む。

【0043】

ここでのマッハツェンダー干渉計２０のアーム２２は、１～２０％以内の誤差、好ましくは１０％以内の誤差、さらに好ましくは１％以内の誤差を伴うが、等しいアスペクト比で、螺旋状および／または蛇行状に延在するアームからなる。導波路は、入力スプリッタ２１と出力カプラ２３との間でそれ自体が巻かれている場合は、いわゆる螺旋状の導波路である。したがって、導波路は、固定点に近づく第１の部分と、第１の部分に続いてそこから遠ざかって延在する第２の部分とを含む。さらに、導波路は、うねりながら特定の方向に延在している場合は、いわゆる蛇行状の導波路である。

【0044】

螺旋状および／または蛇行状の各アーム２２は、ＸＹ平面でのアスペクト比が１で、２０％以内の誤差である。したがって、アーム２２は、入力スプリッタ２１と接続するための上流部分、いわゆる螺旋状および／または蛇行状の中央部分、および出力カプラ２３と接続するための下流部分を有する。螺旋状および／または蛇行状の中央部分は、ＸＹ平面の任意の第１の軸に沿ってｄ_ｌｂ，１（例えば長さ）と表記した最大寸法、および第１の軸に直交するＸＹ平面の第２の軸に沿ってｄ_ｌｂ，２（例えば幅）と表記した寸法を有する。寸法ｄ_ｌｂ、１およびｄ_ｌｂ，２は、２０％以内の誤差で互いに等しい。アーム２２が円形の螺旋形状であるこの例では、寸法ｄ_ｌｂ，１、ｄ_ｌｂ，２は、図面ではｄ_ｌｂと表記されている。さらに、螺旋状および／または蛇行状の中央部分は、ＸＹ平面で実質的に円形または多角形の全体形状であってよい。

【0045】

後述するように、マッハツェンダー干渉計アレイ２０は、横軸Ｙに沿って行に配置され、縦軸Ｚに沿って列に配置されている。各マッハツェンダー干渉計２０のアーム２２は、対称軸を形成する縦軸Ｚの両側に配置されている。

【0046】

マッハツェンダー干渉計２０は、周期的に長方形に配置されるが、これは、互いに隣接する４つの干渉計２０が同じ長方形の角に配置されるということである（図３ＡのＡｒで示した点線の長方形を参照）。各行の干渉計２０は、横軸Ｙに沿って整列し、周期ピッチｐ_ｔを有し、各列の干渉計は、縦軸Ｚに沿って整列し、ピッチｐ_ｌを有する。

【0047】

干渉計２０のアーム２２は、横軸Ｙに沿って隣の干渉計２０のアームからゼロではない距離ｅ_ｔだけ離れ、縦軸Ｚに沿って隣の干渉計２０のアームからゼロではない距離ｅ_ｌだけ離れている。横のスペースｅ_ｔおよび／または縦のスペースｅ_ｌは、（光スプリッタ３を干渉計２０に接続している）入力導波路４を通過させ、（干渉計２０を光検出器６に接続している）出力導波路５を通過させられるのに十分な値である。

【0048】

例えば、縦の寸法ｄ_ｌｂが約１５０μｍで、横の寸法ｄ_ｔｂが約３００μｍであるマッハツェンダー干渉計２０の場合、横のスペースｅ_ｔは約３０μｍであってよく、縦のスペースｅ_ｌは約１４０μｍであってよい。また、横のピッチｐ_ｔは約３３０μｍであり、縦のピッチｐ_ｌは約２９０μｍである。よってアレイの総表面積は、Ｎ×ｐ_ｌ×Ｍ×ｐ_ｔである。アレイが３×３の寸法であるこの例では、総表面積は０．８６１３ｍｍ^２である。

【0049】

干渉計検出システム１はまた、感応面３０のアレイも有する。感応面３０は、ＸＹ平面に延在するフォトニックチップ１０の表面であり、フォトニックチップは、分析物が吸着／脱着によって相互作用できる受容体で形成される。

【0050】

各感応面３０は、マッハツェンダー干渉計２０のアーム２２のうち１つを少なくとも部分的に覆うように位置し、その際このアームは感応アーム２２を形成し、第２のアーム２２はこれらの受容体で覆われずに基準アーム２２ｒを形成する。基準アーム２２ｒは、環境から光学的に隔離され、よって分析物を含む流体試料から隔離されている。

【0051】

感応面３０は、空間的に互いに区別される。感応面は、特性評価する分析物に対する化学的または物理的な親和性の観点で、感応面３０どうしで互いに異なっていることがある受容体を含んでいるため、感応面３０どうしで互いに異なる相互作用情報を提供するよう意図されている。それにもかかわらず、干渉計検出システム１は、例えば起こり得る測定値の変動を検出するため、および／または欠陥のある感応面３０を識別できるようにするため、いくつかの同一の感応面３０を含んでいてよい。

【0052】

この例では、感応面３０は、円形状（ここでのアーム２２は円形の螺旋形状）であり、ここでの縦の寸法は、実質的に螺旋状のアーム２２の縦の寸法に等しい。また、縦の寸法ｄ_ｌｂは、ここでは螺旋状アーム２２の縦の寸法でもあり、感応面３０の縦の寸法でもある。

【0053】

さらに、感応面３０は、マッハツェンダー干渉計２０の配置のように、周期的に長方形に配置されている。そのため、感応面３０は、横軸Ｙに沿って整列して周期ピッチｐ_ｔを有し、縦軸Ｚに沿って整列してピッチｐ_ｌを有する。言い換えれば、感応面３０は、すべてが縦軸Ｚの同じ側に位置しており、ここでは各マッハツェンダー干渉計２０の左側（－Ｙの方向）の導波路を覆っている。

【0054】

感応アーム２２ｓのコアは、感応面３０に対してある特定の深さに、従って受容体の深さに位置しているため、その中を伝播する光信号の実効屈折率は、感応面３０に堆積された材料の量によって変化し、したがって分析物と受容体との相互作用によって変化する。この点に関して、図３Ｂに示したように、クラッドの上層１３は、感応アーム２２の少なくとも上面を空けてくぼみを形成するために局所的にエッチングされてよいが、基準アーム２２ｒではエッチングされない。受容体を固定（グラフト化）しやすいように、このように形成されたくぼみ内の感応アームに薄い接着層１４を局所的に堆積させてよい。

【0055】

導波モードの実効屈折率は、伝播定数βとλ／２πとの積である（λは光信号の波長）と定義されることに留意されたい。伝播定数βは、波長λおよび光信号のモードによって変化し、導波路の特性（屈折率および立体形状）によっても変化する。光モードの実効屈折率は、光モードから「見える」導波路の屈折率に何らかの形で一致する。通常は、コアの屈折率とクラッドの屈折率との間の範囲である。したがって、受容体の量と種類および感応面に吸収されている分析物の量と種類は、光モードおよび／または導波路の特性を変化させ、それによって導波モードの位相を変化させることを理解されたい。

【0056】

したがって、感応アーム２２ｓの感応面３０で吸収された分析物があることで、そこを通る導波光モードの特性が変化し、さらに詳細には、導波光モードの位相の変化が起こるが、基準アーム２２ｒを通る導波モードの位相は実質的に変化しないという結果になる。２つのアーム２２を流れる光信号間の強め合う干渉または弱め合う干渉により、出力カプラ２３が受信する信号間の位相差は、再結合して光検出器６によって検出された光信号の強度が変化した形で現れる。

【0057】

処理ユニット（図示せず）が、分析物を特性評価する方法の処理動作の実現を可能にする。言い換えれば、光検出器が検出した光信号に基づいて、処理ユニットは、分析物の特性評価を可能にする分析物のシグネチャを明らかにする。このために、処理ユニットは、光検出器に接続されており、少なくとも１つのマイクロプロセッサおよび少なくとも１つのメモリを含んでいてよい。処理ユニットは、情報記録媒体に記録されている命令を実行できるプログラム可能なプロセッサを含む。さらに、特性評価方法を実施するのに必要な命令が入っている少なくとも１つのメモリを含む。メモリは、各測定時点で計算された情報を保存するようにも適応している。

【0058】

図３Ａは、図２に示したマッハツェンダー干渉計アレイ２０の上面図であり、感応面３０を作るためにフォトニックチップ１０の上全体に堆積させたいくつかのマイクロドロップ３１を示している。図３Ｂは、感応面３０、マイクロドロップ３１、およびマッハツェンダー干渉計２０のアーム２２の上面ならびに断面図からなる図である。

【0059】

干渉計検出システム１の製造方法は、感応面３０を作る工程を含む。そのために、感応アーム２２ｓで上層１３を局所的にエッチングした後、感応面３０になるように意図したフォトニックチップ１０の領域にマイクロドロップ３１を堆積させる。

【0060】

マイクロドロップ３１は、所望の受容体を入れた溶媒で形成されている。マイクロドロップは、マイクロドロップ堆積機構（図示せず）を用いて一括して、または１つずつ堆積される。マイクロドロップがフォトニックチップ１０の上に堆積されるときは、ＸＹ平面にｄ_ｇと表記した寸法であり、これは、螺旋状のアーム２２の寸法ｄ_ｌｂ（および形成される感応面３０の寸法）よりも大きいあるいは等しい寸法である。

【0061】

この例では、導波路は、窒化シリコンを基に、例えばＳｉ_３Ｎ_４で作製され、薄い接着層１４は、酸化物で作製され、とりわけ例えばシリコン、アルミニウム、ハフニウムの酸化物で作製される。その厚みは、およそ数ナノメートルから数十ナノメートルであり、例えば１０ｎｍである。導波路の材料が受容体に十分確実に接着するのに適している場合は、この薄い接着層１４を省略してよいことに注意されたい。

【0062】

この薄い接着層１４は、ここではシラン化の改善を可能にする。言い換えれば、薄い接着層１４は、受容体を固定化する反応性基を形成するオルガノシランの共有結合グラフト化によって変化する。オルガノシランは、一般式Ｒ_ｎＳｉＸ_{（４－ｎ）}の有機官能性化合物であり、ｎは１～３の整数であり、Ｒは、受容体との相互作用機能を有する非加水分解性有機基であり、Ｘは加水分解性基である。

【0063】

そのため、薄い接着層１４の表面は、オルガノシランのグラフト化によって官能化され、それによって受容体（例えばオルガノシラン）の固定化を確実にする。このシラン化は、（オルガノシランによって形成される）受容体と結合するための活性部位の密度が高く、かつ、各感応面３０上の活性部位のこの密度の均質性が良好であるという形で現れるため、最適化される。また、干渉計システムの製造過程で、活性表面３０を作製する際に良好な再現性（受容体と結合するための活性部位の密度および均質性の点で）を得ることも可能になる。

【0064】

例えば、特に小さい分析物を検出するために、サイズがおよそ１ｎｍのペプチドなどの小サイズの受容体を使用することを希望することがある。その場合、受容体は、均質で高密度の層、例えば１μｍ^２あたりおよそ１０^６個のペプチドの層を形成することが望ましく、それによって分析物は、（これらのペプチドを介して）感応面３０に特有の形で結合するのであって、非特有の形で結合するのではない。それでも、酸化物で作製されたこのような接着層１４のシラン化により、１ｎｍ^２あたりおよそ１～２個の特に高密度の活性部位を得ることができ、それによってその後、所望の密度および均質性である受容体を固定化させることができる。

【0065】

薄い接着層１４（シラン化）を官能化する方法は、気体経路（層１４の表面を真空チャンバ内で蒸発させたオルガノシラン化合物と接触させること）によって、または液体経路によって（無水有機溶媒で希釈したオルガノシラン化合物の溶液に官能化する表面を浸漬することによって）実施してよい。さらに、受容体のアミン基（もともとタンパク質に存在する）との直接反応を後に可能にするために、３－グリシドキシプロピルトリメトキシシラン（ＧＯＰＳ）、または別の例として、アジド変性受容体（Ｎ３）の付加環化（いわゆる「クリックケミストリー」という技術）によるグラフト化のために末端アルキン（例えばＯ－（プロパルギル）－Ｎ－（トリエトキシシリルプロピル）カルバメート）を有するシランを使用してよい。

【0066】

その後、マイクロドロップ３１は、受容体が感応アーム２２ｓの導波路に固定される、ここでは薄い接着層１４に固定される（グラフト化）のに十分な時間にわたってフォトニックチップ１０上に保持される。この時間の間、マイクロドロップ３１は、蒸発が制限または防止される条件（温度、湿度レベルなど）の環境に置かれている。このグラフト化工程の最後に、フォトニックチップ１０の表面は洗浄されてから乾燥される。

【0067】

ただし、マイクロドロップ堆積機構３１は、ＸＹ平面での位置決め不確かさΔｐ_ｇがゼロではない可能性があると思われる。そのため、図３Ａでは、マイクロドロップ３１は実線の円で示され、可能性のある位置決め領域３２は、寸法がｄ_ｇ＋２×Δｐ_ｇの点線の円で示されている（以下の説明では、互いに接している寸法ｄ_ｇ＋２×Δｐ_ｇの２つの円は、それでも合着し得ないマイクロドロップに相当すると考える）。

【0068】

したがって、マイクロドロップ３１は、２つの隣り合うマイクロドロップの間が合着しないように、互いに十分に離れていることが重要である。実際、このような合着が起こると、対象となる感応面３０の欠陥品となって現れるため、干渉計検出システム１による検出および特性評価の性能低下となる。

【0069】

ただし、フォトニックチップ１０の総表面積を縮小させ、それによって関連コストを削減するために、マッハツェンダー干渉計アレイ２０に関わるサイズ（使用される総表面積）を縮小することが望ましい。

【0070】

よって、マッハツェンダー干渉計アレイ２０のサイズを縮小するために、一方ではマイクロドロップ３１が合着できないようにする必要があり、他方ではマッハツェンダー干渉計２０のアーム２２間の縦のスペースｅ_ｌおよび／または横のスペースｅ_ｔが入力導波路４および出力導波路５が通るのに十分であるようにする必要があることを理解されたい。

【0071】

図４Ａおよび図４Ｂは、マッハツェンダー干渉計アレイ２０の２つの例の上面図であり、干渉計２０の配置および感応面３０の配置は、マイクロドロップ３１が合着するリスクを確実に排除しつつ、干渉計２０のアレイのサイズを縮小すると考えられる。

【0072】

図４Ａの例では、マッハツェンダー干渉計２０と感応面３０とは、同一の配置になっている。すなわち、ここでは六角形の周期的配置であり、ここでは縦軸Ｚに沿った向きである。

【0073】

言い換えれば、７つの干渉計２０が六角形の頂点および中心に配置され、そのうちの３つの干渉計２０が縦軸Ｚに沿って整列している。また、感応面３０は、縦軸Ｚの同じ側に配置され、すなわちここでは左側（－Ｙの方向）に配置されている。

【0074】

この配置は、六角形の辺の長さが辺どうしで一定ではないため、正六角形を形成していない。そのため、同じ列の隣接する干渉計２０は、実質的にｄ_ｇ＋２×Δｐ_ｇの距離だけ離れ、ここでは２９０μｍだけ離れているが、２つの隣接する干渉計２０を別の列から隔てている距離は、ｄ_ｇ＋２×Δｐ_ｇよりも大きく、ここでは３６０μｍである。

【0075】

いずれにしても、マッハツェンダー干渉計２０および感応面３０をこのように配置しても、干渉計２０アレイのサイズは最適にならないという結果になる。実際、アレイの総表面積（点線の長方形）は、特に有用ではない空き領域が存在するため、図２の総表面積よりも１５％超大きい。また、干渉計２０の行は、一定のスペースｅ_ｌをあけて互いに離れてはいないため、この配置では、入力導波路４および出力導波路５が採り得る配置がかなり困難になる。

【0076】

図４Ｂの例では、マッハツェンダー干渉計２０と感応面３０とは、同じく同一の配置になっている。すなわちここでは、六角形の周期的配置になっている。ただし、ここでは横軸Ｙに沿った向きである（六角形の３つの干渉計２０がＹ軸に沿って整列している）。感応面３０は、縦軸Ｚの同じ側に配置され、すなわちここでは左側（－Ｙの方向）に配置されている。

【0077】

この配置も正六角形ではない。実際、同じ行上にある一辺を形成している隣接する干渉計２０は、ｄ_ｇ＋２×Δｐ_ｇより大きい距離だけ互いに離れ、ここでは３３０μｍ離れている。そして一方の行から別の行へ移る一辺を形成している干渉計２０は、ｄ_ｇ＋２×Δｐ_ｇの距離だけ離れ、ここでは２９０μｍ離れている。

【0078】

ただし、いずれにしても、マッハツェンダー干渉計２０および感応面３０をこのように配置しても、干渉計２０アレイのサイズは実際に最適にならないという結果になる。実際に、アレイの総表面積は、特に有用ではない空き領域が存在するため、図２の総表面積よりも３％だけ小さい。さらに、干渉計２０の行は、およそ９０μｍの一定スペースｅ_ｌだけ互いに離れている（それに対して図２では１４０μｍ）。

【0079】

図５は、本発明の一実施形態による干渉計検出システム１の概略部分上面図である。

【0080】

この図は、感応面３０の配置が図２とは本質的に異なる。実際、干渉計２０の周期的配置を感応面３０の周期的配置から切り離すことにより、マッハツェンダー干渉計アレイのサイズを縮小できると同時に、確実にマイクロドロップ３１が合着できないようになると思われる。また、干渉計２０の行および／または列の間のスペースは、入力導波路４および出力導波路５が通れるのに十分である。

【0081】

そのために、マッハツェンダー干渉計２０は、周期的な長方形に配置されている。干渉計は、横軸Ｙに沿った行に整列し、縦軸Ｚに沿った列に整列している。横のピッチｐ_ｔは一定で、ここでは約３３０μｍである。横のピッチは、アームの横の寸法ｄ_ｔｂ（ここでは約３００μｍ）と、２つの隣接する干渉計２０のアーム２２間の横のスペースｅ_ｔ（ここでは約３０μｍ）とで形成される。また、縦のピッチｐ_ｌは一定で、ここでは約２５０μｍである。縦のピッチは、アームの縦の寸法ｄ_ｌｂ（ここでは約１５０μｍ）と、２つの隣接する干渉計２０のアーム２２間の縦のスペースｅ_ｌ（ここでは約１００μｍ）とで形成される。

【0082】

また、感応面３０は、横軸Ｙに沿って周期的に六角形に配置される。感応面は、六角形の６つの頂点および中心に位置している。六角形は、横軸Ｙに沿った向きであり、六角形の３つの感応面３０（２つの頂点および中心）は、同じ行にあり、横軸Ｙ沿って整列しているということである。

【0083】

この六角形の周期的配置は、同じ行の感応面が、対象となる干渉計２０の２つのアーム２２間を通る縦軸Ｙの同じ側に位置し、かつこの位置する側が行ごとに変わるという形で現れている。言い換えれば、同じ列の干渉計２０に対して感応面３０が位置する側は、行ごとに交互になる。この例では、下の行の感応面３０は、（－Ｙの方向に沿って位置している）左のアーム２２に対向して位置し、中央の行の感応面３０は、（＋Ｙの方向に沿って位置している）右のアーム２２に対向して位置し、上の表の感応面３０は、左のアーム２２に対向して位置している。

【0084】

したがって、干渉計２０を長方形に配置することで、図４Ａおよび図４Ｂに示した有用ではない領域を回避できると思われる。また、感応面３０を六角形の周期的配置にすることで、干渉計のアレイのサイズを縮小できる。なぜなら、一方でマイクロドロップ３１が合着できないようにし、他方で入力導波路４および出力導波路５の通過が依然として可能である状態で、スペースｅ_ｌおよび／またはｅ_ｔを縮小することが可能だからである。例として、マッハツェンダー干渉計アレイの総表面積は、図２の総表面積よりも約１４％小さい。

【0085】

以上、特定の実施形態を説明した。当業者には様々な変形例および修正例が明らかになるはずである。

【0086】

したがって、図６に示したように、マッハツェンダー干渉計２０は、行どうしが対称の構成であってもよい。言い換えれば、ある特定の行では、干渉計２０は図５の構成であり、隣の行では、光スプリッタ２１は、（－Ｚの方向に沿って）螺旋状アーム２２の中央の上流に位置し、光カプラ２３は、（＋Ｚの方向に沿って）螺旋状アーム２２の中央の下流に位置する。いずれにしても、アーム２２は、アスペクト比が１で２０％以内の誤差である螺旋状および／または蛇行状の形である。

【図1】

【図2】

【図3A】

【図3B】

【図4A】

【図4B】

【図5】

【図6】

【国際調査報告】