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特表2024-520832セロトニン受容体のジメトキシフェニルアルキルアミン活性化剤
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-05-24
(54)【発明の名称】セロトニン受容体のジメトキシフェニルアルキルアミン活性化剤
(51)【国際特許分類】
C07C 217/54 20060101AFI20240517BHJP
A61P 25/24 20060101ALI20240517BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20240517BHJP
A61K 31/13 20060101ALI20240517BHJP
A61K 31/136 20060101ALI20240517BHJP
A61K 31/137 20060101ALI20240517BHJP
C07C 255/54 20060101ALI20240517BHJP
C07C 323/33 20060101ALI20240517BHJP
C07C 317/22 20060101ALI20240517BHJP
C07C 313/06 20060101ALI20240517BHJP
【ＦＩ】
C07C217/54 CSP
A61P25/24
A61P25/00
A61K31/13
A61K31/136
A61K31/137
C07C255/54
C07C323/33
C07C317/22
C07C313/06
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023576035
(86)(22)【出願日】2022-06-08
(85)【翻訳文提出日】2024-02-06
(86)【国際出願番号】 US2022032715
(87)【国際公開番号】W WO2022261240
(87)【国際公開日】2022-12-15
(31)【優先権主張番号】63/208,391
(32)【優先日】2021-06-08
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/241,662
(32)【優先日】2021-09-08
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】523462000
【氏名又は名称】エンセオジェニックス バイオサイエンシズ， インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】ＥＮＴＨＥＯＧＥＮＩＸ ＢＩＯＳＣＩＥＮＣＥＳ， ＩＮＣ．
(74)【代理人】
【識別番号】100133503
【弁理士】
【氏名又は名称】関口 一哉
(72)【発明者】
【氏名】ペルニ， ロバート ビー．
(72)【発明者】
【氏名】ショート， グレン
(72)【発明者】
【氏名】ディフランチェスコ， ベンジャミン ロバート
(72)【発明者】
【氏名】カーン， タンヴェア
【テーマコード（参考）】
4C206
4H006
【Ｆターム（参考）】
4C206AA01
4C206AA02
4C206AA03
4C206FA08
4C206FA29
4C206FA31
4C206MA01
4C206MA04
4C206NA14
4C206ZA01
4C206ZA12
4H006AA01
4H006AA03
4H006AB20
4H006AB21
4H006TA01
4H006TA02
4H006TA04
(57)【要約】
本明細書では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩が提供され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びｎは、本明細書で定義される。また、本明細書では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物、及び例えば、精神衛生疾患又は障害の治療において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を使用する方法も提供される。
【化１】
【選択図】図１
【化１】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）の化合物：【化1】
式中、
Ｒ１が、各位置で独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ２及びＲ３が、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ＯＲ１、又はＳＲ１であり、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つが、水素であり、
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ＯＲ１、ＳＲ１、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（Ｒ１２）、又はＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｒ１２）であり、Ｒ１２が、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
ｎが、０～３の整数である、化合物。
【請求項2】
Ｒ１が、Ｃ１～Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項3】
Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項4】
Ｒ１が、メチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項5】
Ｒ２が、水素、メチル、又はエチルであり、Ｒ３が、水素である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項6】
Ｒ２が、ハロゲンであり、Ｒ３が、水素である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項7】
Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、ハロゲンである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項8】
Ｒ４が、Ｃ１～Ｃ６アルキルである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項9】
Ｒ４が、メチルである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項10】
Ｒ５が、ハロゲンである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項11】
Ｒ５が、クロロである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項12】
Ｒ６が、水素である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項13】
ｎが、１である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項14】
ｎが、２である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項15】
前記化合物が、【表1-1】
【表1-2】
【請求項16】
式（ＩＩ）の化合物：（ＩＩ）、
【化2】
Ｒ１が、各位置で独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ７が、独立して、水素、複素環、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ＯＲ１、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１、又はＳＲ１であり、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つが、水素であり、
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ＯＲ１、ＳＲ１、（Ｃ＝Ｏ）（Ｒ１４）、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（Ｒ１４）、ＮＯ２、又はＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｒ１４）であり、Ｒ１４が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ＯＨ、又はＯＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８及びＲ９が、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、又はＣＨ２Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１０及びＲ１１が、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、又はＣＨ２Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１２が、水素、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｏ－Ｃ１～Ｃ９アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、又はＣＨ２Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１３が、水素、Ｃ１～Ｃ９アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、又はＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキルである、化合物。
【請求項17】
Ｒ１が、Ｃ１～Ｃ６アルキルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項18】
Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項19】
Ｒ１が、メチルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項20】
Ｒ２及びＲ３が、水素である、請求項１６～１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項21】
Ｒ２が、ハロゲンであり、Ｒ３が、水素である、請求項１６～１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項22】
Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、ハロゲンである、請求項１６～１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項23】
Ｒ４が、Ｃ１～Ｃ６アルキルである、請求項１６～２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項24】
Ｒ４が、メチルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項25】
Ｒ５が、ハロゲンである、請求項１６～２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項26】
Ｒ５が、クロロである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項27】
Ｒ６が、水素である、請求項１６～２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項28】
Ｒ７が、水素である、請求項１６～２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項29】
Ｒ８及びＲ９が、水素である、請求項１６～２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項30】
Ｒ１０及びＲ１１が、水素、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、又はＣＨ２Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキルである、請求項１６～２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項31】
Ｒ１０及びＲ１１が、フルオロである、請求項１６～２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項32】
Ｒ１２が、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、又はＣＨ２Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキルである、請求項１６～３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項33】
Ｒ１３が、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はＣ３～Ｃ６シクロアルキルである、請求項１６～３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項34】
Ｒ１２及びＲ１３が、水素である、請求項１６～３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項35】
前記化合物が、【化3】
【請求項36】
前記化合物が、【化4】
【請求項37】
前記化合物が、【化5】
【請求項38】
前記化合物が、【化6】
【請求項39】
前記化合物が、【化7】
【請求項40】
前記化合物が、【化8】
【請求項41】
請求項１～４０のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む、医薬組成物。
【請求項42】
精神衛生疾患又は障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項１～４０のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項43】
前記精神衛生疾患又は障害が、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、物質使用障害、又は摂食障害である、請求項４２に記載の方法。
【請求項44】
表１の化合物のうちの１つから選択される化合物。
【請求項45】
表２の化合物のうちの１つから選択される化合物。
【請求項46】
式（Ｉ）が、式（Ｉ－Ａ）の化合物、【化9】
【請求項47】
式（ＩＩ）が、式（ＩＩ－Ａ）の化合物、【化10】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、それらの全体で参照により本明細書に組み込まれる、２０２１年６月８日に出願された米国仮特許出願第６３／２０８，３９１号、及び２０２１年９月８日に出願された米国仮特許出願第６３／２４１，６６２号に対する優先権を主張する。
本出願は、それらの全体で参照により本明細書に組み込まれる、２０２１年６月８日に出願された米国仮特許出願第６３／２０８，３９１号、及び２０２１年９月８日に出願された米国仮特許出願第６３／２４１，６６２号に対する優先権を主張する。
【背景技術】
【0002】
幻覚剤は、インドールアミン、フェニルアルキルアミン、及びエルゴリンという３つの主なクラスに分類され得る。第１のクラスであるインドールアミンは、Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミン（ＤＭＴ）、５－メトキシ－ＤＭＴ（５－ＭｅＯ－ＤＭＴ）、サイロシビン、及び４－ヒドロキシ－ＤＭＴを含む。第２のクラスであるフェニルアルキルアミンは、メスカリン、並びに２，５－ジメトキシ－４－ヨードアンフェタミン（ＤＯＩ）及び２，５－ジメトキシ－４－ブロモアンフェタミン（ＤＯＢ）などの合成メスカリン類似体を含む。第３のクラスは、ＬＳＤなどのエルゴリンである。フェニルアルキルアミンは、５－ＨＴ２Ａ、５－ＨＴ２Ｂ、及び５－ＨＴ２Ｃ受容体を含む、５－ＨＴ２受容体の選択的アゴニストである。インドールアミン及びエルゴリンは、５－ＨＴ１、５－ＨＴ２、５－ＨＴ６、及び５－ＨＴ７受容体の部分アゴニストとして作用する。ＬＳＤ及び他のエルゴリンはまた、Ｄ１及びＤ２ドーパミン受容体並びにアドレナリン受容体にも作用する。
【0003】
脳の皮質構造及び皮質下構造に位置する５－ＨＴ２Ａ受容体の活性化は、動物及びヒトの両方における幻覚剤の主観的、行動的、及び心理的効果を媒介すると考えられる。セロトニン作動性幻覚剤は、一連の精神衛生疾患又は障害を治療する可能性を示している。
【0004】
５－ＨＴ２Ａ受容体などのセロトニン受容体のアゴニストとして作用する化合物、並びにその組成物及び使用方法の必要性が依然として存在する。
【発明の概要】
【0005】
一態様では、本開示は、セロトニン受容体、例えば、５－ＨＴ２Ａ受容体のアゴニストとして作用する化合物、並びに例えば、精神衛生疾患又は障害の治療のためのその組成物及び使用方法を提供する。
【0006】
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物：
又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、
式中、
Ｒ１は、各位置で独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ＯＲ１、又はＳＲ１であり、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つは、水素であり、
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ＯＲ１、ＳＲ１、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（Ｒ１２）、又はＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｒ１２）であり、Ｒ１２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
ｎは、０～３の整数である。
【化1】
式中、
Ｒ１は、各位置で独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ＯＲ１、又はＳＲ１であり、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つは、水素であり、
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ＯＲ１、ＳＲ１、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（Ｒ１２）、又はＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｒ１２）であり、Ｒ１２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
ｎは、０～３の整数である。
【0007】
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉ－Ａ）の化合物：
又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、本明細書で定義される。
【化2】
【0008】
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）の化合物：
又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、
Ｒ１は、各位置で独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ７は、独立して、水素、複素環、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ＯＲ１、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１、又はＳＲ１であり、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つは、水素であり、
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ＯＲ１、ＳＲ１、（Ｃ＝Ｏ）（Ｒ１４）、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（Ｒ１４）、ＮＯ２、又はＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｒ１４）であり、Ｒ１４は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ＯＨ、又はＯＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、又はＣＨ２Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、又はＣＨ２Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１２は、水素、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｏ－Ｃ１～Ｃ９アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、又はＣＨ２Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１～Ｃ９アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、又はＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキルである。
【化3】
Ｒ１は、各位置で独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ７は、独立して、水素、複素環、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ＯＲ１、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１、又はＳＲ１であり、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つは、水素であり、
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ＯＲ１、ＳＲ１、（Ｃ＝Ｏ）（Ｒ１４）、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（Ｒ１４）、ＮＯ２、又はＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｒ１４）であり、Ｒ１４は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ＯＨ、又はＯＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、又はＣＨ２Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、又はＣＨ２Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１２は、水素、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｏ－Ｃ１～Ｃ９アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、又はＣＨ２Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１～Ｃ９アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、又はＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキルである。
【0009】
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＩ－Ａ）の化合物：
又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、本明細書で定義される。
【化4】
【0010】
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む、医薬組成物を提供する。
【0011】
いくつかの実施形態では、本開示は、治療を必要とする対象における精神衛生疾患又は障害を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を対象に投与することを含む、方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【0012】
【図1】５－ＨＴ２Ａ Ｇｑ及びβ－アレスチンバイアスシグナル伝達を比較する、化合物１－１、１－２、及び２－１のＥＣ５０プロファイルを示す。
【発明を実施するための形態】
【0013】
本開示の全体を通して、様々な特許、特許出願、及び刊行物が参照される。これらの特許、特許出願、及び刊行物の開示は、それらの全体で、本開示日時点で当業者に公知の最先端技術をより完全に記述するために、あらゆる目的のために参照により本開示に組み込まれる。引用された特許、特許出願、及び刊行物と本開示との間に矛盾がある場合は、本開示が優先される。
【0014】
定義
便宜上、本明細書、実施例、及び特許請求の範囲で用いられる特定の用語をここに収集する。別途定義されない限り、本開示で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
便宜上、本明細書、実施例、及び特許請求の範囲で用いられる特定の用語をここに収集する。別途定義されない限り、本開示で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
【0015】
数値の直前にあるときの「約」という用語は、範囲（例えば、その値のプラス又はマイナス１０％）を意味する。例えば、本開示の文脈が別様に示さない限り、又はそのような解釈と矛盾しない限り、「約５０」は、４５～５５を意味することができ、「約２５，０００」は、２２，５００～２７，５００を意味することができる。例えば、「約４９、約５０、約５５、．．．」などの数値のリストでは、「約５０」は、先行する値と後続の値の間の間隔の半分未満、例えば、４９．５超～５０．５未満まで拡大する範囲を意味する。更に、「約（値）未満」又は「約（値）超」という語句は、本明細書で提供される「約」という用語の定義を考慮して理解されるべきである。同様に、一連の数値又は値の範囲に先行するときの「約」という用語（例えば、約１０、２０、３０」、又は「約１０～３０」）は、それぞれ、一連の中の全ての値、又は範囲の終点を指す。
【0016】
本明細書で使用される場合の「投与する」、「投与すること」、又は「投与」という用語は、化合物若しくは化合物の薬学的に許容可能な塩、又は化合物若しくは化合物の薬学的に許容可能な塩を含む組成物若しくは製剤を患者に投与することを指す。
【0017】
患者又は対象に関して本明細書で使用される場合の「治療すること」という用語は、患者又は対象の障害の少なくとも１つの症状を改善することを指す。いくつかの実施形態では、治療することは、障害若しくは障害の１つ以上の症状を改善すること、又は少なくとも部分的に寛解させることであり得る。
【0018】
用量又は量に適用される「治療有効」という用語は、それを必要とする患者又は対象への投与後に所望の臨床的利益をもたらすために十分である化合物又は医薬製剤の量を指す。
【0019】
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、酸付加塩及び塩基付加塩の両方を含む。薬学的に許容可能な塩には、塩基として機能する活性化合物を無機酸又は有機酸と反応させて、塩、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、ギ酸、臭化水素酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、サリチル酸、マンデル酸、炭酸などの塩を形成することによって取得される塩が含まれる。そのような塩基性化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩を調製するために使用され得る酸は、非毒性酸付加塩、すなわち、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、硝酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、フマル酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、及びｐ－トルエンスルホン酸塩を含むがこれらに限定されない、薬学的に許容可能なアニオンを含有する塩を形成する酸である。塩基付加塩は、エチレンジアミン、Ｎ－メチル－グルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ－ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス－（ヒドロキシメチル）－アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、エフェナミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ－エチルピペリジン、ベンジルアミン、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、塩基性アミノ酸、例えば、リジン及びアルギニンジシクロヘキシルアミン、並びに同等物を含むが、これらに限定されない。金属塩の例には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、及び同等物が含まれる。アンモニウム塩及びアルキル化アンモニウム塩の例には、アンモニウム塩、メチルアンモニウム塩、ジメチルアンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩、エチルアンモニウム塩、ヒドロキシエチルアンモニウム塩、ジエチルアンモニウム塩、ブチルアンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩、及び同等物が含まれる。有機塩基の例には、リジン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン、及び同等物が含まれる。当業者であれば、酸付加塩は、いくつかの公知の方法のうちのいずれかを介した適切な無機酸又は有機酸との化合物の反応によって調製され得ることを更に認識するであろう。
【0020】
値の範囲が列挙される場合、その範囲内の各値及び部分範囲を包含することが意図される。例えば、「Ｃ１～Ｃ６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１～６、Ｃ１～５、Ｃ１～４、Ｃ１～３、Ｃ１～２、Ｃ２～６、Ｃ２～５、Ｃ２～４、Ｃ２～３、Ｃ３～６、Ｃ３～５、Ｃ３～４、Ｃ４～６、Ｃ４～５、及びＣ５～６アルキルを包含することを意図している。
【0021】
「アルキル」又は「アルキル基」は、１～１２個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残りの部分に結合している、完全に飽和した直鎖又は分岐炭化水素鎖を指す。１～１２個の任意の数の炭素原子を含むアルキルが含まれる。最大１２個の炭素原子を含むアルキルは、Ｃ１～Ｃ１２アルキルであり、最大１０個の炭素原子を含むアルキルは、Ｃ１～Ｃ１０アルキルであり、最大６個の炭素原子を含むアルキルは、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、最大５個の炭素原子を含むアルキルは、Ｃ１～Ｃ５アルキルである。Ｃ１～Ｃ５アルキルは、Ｃ５アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ２アルキル、及びＣ１アルキル（すなわち、メチル）を含む。Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｃ１～Ｃ５アルキルについて上記に記載される全ての部分を含むが、Ｃ６アルキルも含む。Ｃ１～Ｃ１０アルキルは、Ｃ１～Ｃ５アルキル及びＣ１～Ｃ６アルキルについて上記に記載される全ての部分を含むが、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、及びＣ１０アルキルも含む。同様に、Ｃ１～Ｃ１２アルキルは、全ての前述の部分を含むが、Ｃ１１及びＣ１２アルキルも含む。Ｃ１～Ｃ１２アルキルの非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｓｅｃ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｔ－アミル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシル、ｎ－ウンデシル、及びｎ－ドデシルが含まれる。本明細書に別段の記載がない限り、アルキル基は、任意選択的に置換され得る。
【0022】
「シクロアルキル」は、３～２０個の炭素原子を有する（例えば、３～１０個の炭素原子を有する）縮合、架橋、又はスピロ環式環系を含むことができ、単結合によって分子の残りの部分に結合している、炭素及び水素原子のみからなる安定した非芳香族単環式又は多環式完全飽和炭化水素を指す。単環式シクロアルキルには、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが含まれる。多環式シクロアルキルには、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、７，７－ジメチル－ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、及び同等物が含まれる。本明細書に別段の記載がない限り、シクロアルキル基は、任意選択的に置換され得る。
【0023】
「ハロアルキル」は、１つ以上のハロラジカル、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１，２－ジフルオロエチル、３－ブロモ－２－フルオロプロピル、１，２－ジブロモエチル、及び同等物によって置換される、上記で定義されるアルキルを指す。本明細書に別段の記載がない限り、ハロアルキル基は、任意選択的に置換され得る。
【0024】
「ヘテロシクリル」、「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）」、又は「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」は、２～１９個の炭素原子、並びに窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１～６個のヘテロ原子からなり、単結合によって分子の残りの部分に結合している、安定した飽和、不飽和、又は芳香族３～２０員環を指す。ヘテロシクリル又は複素環には、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、及びヘテロシクリルアルキニルが含まれる。本明細書に別段の記載がない限り、ヘテロシクリルは、縮合、架橋、又はスピロ環式環系を含むことができる、単環式、二環式、三環式、又は四環式環系であり得、ヘテロシクリル中の窒素、炭素、又は硫黄原子は、任意選択的に酸化され得、窒素原子は、任意選的に四級化され得、ヘテロシクリルは、部分的又は完全に飽和状態にされ得る。そのようなヘテロシクリルの例には、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１－オキソ－チオモルホリニル、及び１，１－ジオキソ－チオモルホリニルが含まれるが、これらに限定されない。本明細書に別段の記載がない限り、ヘテロシクリル基は、任意選択的に置換され得る。
【0025】
「本明細書で使用される「置換」という用語は、本明細書に記載される基のうちのいずれか（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、及び／又はヘテロアリール）を意味し、少なくとも１つの水素原子は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩなどのハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、及びエステル基などの基中の酸素原子、チオール基、チオアルキル基、スルホン基、スルホニル基、及びスルホキシド基などの基中の硫黄原子、アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ－オキシド、イミド、及びエナミンなどの基中の窒素原子、トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、及びトリアリールシリル基などの基中のシリコン原子、並びに様々な他の基中の他のヘテロ原子を含むがこれらに限定されない、非水素原子への結合によって置き換えられる。「置換」はまた、１つ以上の水素原子が、オキソ基、カルボニル基、カルボキシル基、及びエステル基中の酸素、並びにイミン、オキシム、ヒドラゾン、及びニトリルなどの基中の窒素などのヘテロ原子への高次結合（例えば、二重結合又は三重結合）によって置き換えられる、上記の基のうちのいずれかを意味する。例えば、「置換」は、１つ以上の水素原子が、－ＮＲｇＲｈ、－ＮＲｇＣ（＝Ｏ）Ｒｈ、－ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、－ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＯＲｈ、－ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、－ＯＲｇ、－ＳＲｇ、－ＳＯＲｇ、－ＳＯ２Ｒｇ、－ＯＳＯ２Ｒｇ、－ＳＯ２ＯＲｇ、＝ＮＳＯ２Ｒｇ、及び－ＳＯ２ＮＲｇＲｈで置き換えられる、上記の基のうちのいずれかを含む。「置換」はまた、１つ以上の水素原子が、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、－ＣＨ２ＳＯ２Ｒｇ、－ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｇＲｈで置き換えられる、上記の基のうちのいずれかを意味する。前述では、Ｒｇ及びＲｈは、同じ、又は異なり、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロシクリル、Ｎ－ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリール、及び／又はヘテロアリールアルキルである。「置換」は更に、１つ以上の水素原子が、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、イミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロシクリル、Ｎ－ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリール、及び／又はヘテロアリールアルキル基への結合によって置き換えられる、上記の基のうちのいずれかを意味する。加えて、前述の置換基の各々はまた、上記の置換基のうちの１つ以上で任意選択的に置換され得る。
【0026】
化合物
一態様では、本開示は、５－ＨＴ２Ａ受容体のアゴニストとして作用する化合物を提供する。いくつかの実施形態では、化合物は、５－ＨＴ２Ａ受容体の完全アゴニストである。いくつかの実施形態では、化合物は、５－ＨＴ２Ａ受容体の部分アゴニストである。いくつかの実施形態では、化合物は、５－ＨＴ２Ａ受容体に対する選択性を示す。
一態様では、本開示は、５－ＨＴ２Ａ受容体のアゴニストとして作用する化合物を提供する。いくつかの実施形態では、化合物は、５－ＨＴ２Ａ受容体の完全アゴニストである。いくつかの実施形態では、化合物は、５－ＨＴ２Ａ受容体の部分アゴニストである。いくつかの実施形態では、化合物は、５－ＨＴ２Ａ受容体に対する選択性を示す。
【0027】
脳の皮質構造及び皮質下構造に位置する５－ＨＴ２Ａ受容体の活性化は、動物及びヒトの両方における幻覚剤の主観的、行動的、及び心理的効果を媒介すると考えられる。齧歯類では、幻覚剤は、５－ＨＴ２Ｃ及び５－ＨＴ２Ｂの両方を含む他の類似のセロトニン受容体と比べて５－ＨＴ２Ａ活性化の直接的かつ選択的な結果であることが実証されている、「頭部けいれん応答」を引き起こすことが示されている（Ｈａｌｂｅｒｓｔａｄｔ，Ａ．Ｌ．，Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．２７７，９９－１２０（２０１５）、Ｗｉｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．８７，４７２－４８０（２００７）、Ｂｅｎｎｅｙｗｏｒｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ１７９，８５４－８６２（２００５）、Ｔｉｔｅｌｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，９４，２１３－２１６（１９８８））。５－ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニストであるケタンセリンの投与が、ＤＭＴ、サイロシビン、及びＬＳＤによって誘発される主観的効果の大部分を遮断したヒトにおいて、同様の観察が行われている（Ｐｒｅｌｌｅｒ，Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．２７，４５１－４５７（２０１７）．、Ｐｒｅｌｌｅｒ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．３８，３６０３－３６１１（２０１８）．、Ｋｒａｅｈｅｎｍａｎｎ，Ｆｒｏｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８，８１４（２０１７）．、Ｋｒａｅｈｅｎｍａｎｎ，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２３４，２０３１－２０４６（２０１７）．、Ｖｏｌｌｅｎｗｅｉｄｅｒ，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ ９，３８９７－３９０２（１９９８）、Ｐｒｅｌｌｅｒ，Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ１１ ３，５１１９－５１２４（２０１６）．、Ｖａｌｌｅ，Ｅｕｒ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ ２６，１１６１－１１７５（２０１６）．）。加えて、サイロシビンによって引き起こされる幻覚効果は、ヒトでは前頭前野皮質（ＰＦＣ）及び他の皮質領域内で陽電子放出断層撮影によって測定される５－ＨＴ２Ａ受容体占有率と相関している（Ｍａｄｓｅｎ，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ４４，１３２８－１３３４（２０１９）．）。５－ＨＴ２Ａは、ヒトにおける幻覚効果の主な駆動因子であるが、５－ＨＴ１Ａのような他のセロトニン受容体も、ヒトにおける視覚効果及び注意妨害効果の両方を含む、全体的な幻覚体験に寄与する可能性が高い（Ｐｏｋｏｒｎｙ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２６，７５６－７６６（２０１６）．、Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３０，１１５４－１１６２（２００５）．）。
【0028】
様々なアゴニストによる５－ＨＴ２Ａ活性化のバイアスシグナル伝達の結果は、化合物が幻覚誘発性又は非幻覚誘発性であるかどうかに強く影響を及ぼす。例えば、ＬＳＤ及びリスリドは両方とも、異なる細胞内シグナル伝達カスケードの活性化をもたらす、わずかに異なる方法であるが、５－ＨＴ２Ａ受容体を活性化する。ＬＳＤ及びリシュリドは、５－ＨＴ２Ａの下流で正準Ｇｑベースのシグナル伝達を活性化することが示されているが、ＬＳＤのみが、Ｇｉ／ｏサブユニット及びＳＲＣタンパク質キナーゼを活性化することによって初期成長応答タンパク質（ＥＧＲ１及びＥＧＲ２）の発現を刺激した（Ｇｏｎｚａｌｅｚ－Ｍａｅｓｏ ｅｔ ａｌ，Ｎｅｕｒｏｎ ５３，４３９－４５２（２００７））。示差機能選択性が、バイアス５－ＨＴ２Ａアゴニストであることが見出されたいくつかのフェニルアルキルアミン幻覚剤について示されている（Ｐｏｔｔｉｅ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１８２，１１４２５１，２０２０）。２５Ｈ－ＮＢＦ、２５Ｈ－ＮＢＭＤ、２５Ｈ－ＮＢＯＨ、及び２５Ｈ－ＮＢＯＭｅを含む化合物は、参照幻覚物質ＬＳＤと比較して、ｍｉｎｉＧαｑよりもβ－アレスチン２の動員に向けた統計的に有意な選好性を示した。
【0029】
複数のクラスの幻覚剤にわたって引き起こされる示差バイアスアゴニズムは、この機能選択性が、より優れた選択性、より少ない副作用、より優れた神経可塑性効果、及び改善された治療利益を有する化合物を提供し得るかどうかを識別するために、更なる調査を正当化する。
【0030】
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物：
又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、
式中、
Ｒ１は、各位置で独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ＯＲ１、又はＳＲ１であり、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つは、水素であり、
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ＯＲ１、ＳＲ１、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（Ｒ１２）、又はＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｒ１２）であり、Ｒ１２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
ｎは、０～３の整数である。
【化5】
式中、
Ｒ１は、各位置で独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ＯＲ１、又はＳＲ１であり、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つは、水素であり、
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ＯＲ１、ＳＲ１、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（Ｒ１２）、又はＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｒ１２）であり、Ｒ１２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
ｎは、０～３の整数である。
【0031】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ａ）の化合物：
又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、本明細書で定義される。
【化6】
【0032】
式（Ｉ）又は（Ｉ－Ａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、各位置で独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルである。
【0033】
式（Ｉ）又は（Ｉ－Ａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、各位置で独立して、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルである。
【0034】
式（Ｉ）又は（Ｉ－Ａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、各位置で独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
【0035】
式（Ｉ）又は（Ｉ－Ａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、各位置で独立して、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、各位置で独立して、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、各位置で独立して、ＣＦ３である。
【0036】
式（Ｉ）又は（Ｉ－Ａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、各位置で独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。
【0037】
式（Ｉ）又は（Ｉ－Ａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、各位置で独立して、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルである。
【0038】
式（Ｉ）又は（Ｉ－Ａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチルである。
【0039】
式（Ｉ）又は（Ｉ－Ａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ＯＲ１、又はＳＲ１であり、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つは、水素である。
【0040】
式（Ｉ）又は（Ｉ－Ａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロゲン、シアノ、ＯＲ１、又はＳＲ１であり、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つは、水素である。
【0041】
式（Ｉ）又は（Ｉ－Ａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つは、水素である。
【0042】
式（Ｉ）又は（Ｉ－Ａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つは、水素である。
【0043】
式（Ｉ）又は（Ｉ－Ａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つは、水素である。
【0044】
式（Ｉ）又は（Ｉ－Ａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つは、水素である。
【0045】
式（Ｉ）又は（Ｉ－Ａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つは、水素である。
【0046】
式（Ｉ）又は（Ｉ－Ａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つは、水素である。
【0047】
式（Ｉ）又は（Ｉ－Ａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は独立して、水素、－ＣＦ３、メチル、又はエチルであり、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つは、水素である。
【0048】
式（Ｉ）又は（Ｉ－Ａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、メチル、又はエチルであり、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つは、水素である。
【0049】
式（Ｉ）又は（Ｉ－Ａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素又はメチルであり、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つは、水素である。
【0050】
式（Ｉ）又は（Ｉ－Ａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、－ＣＦ３、メチル、又はエチルであり、Ｒ３は、水素である。
【0051】
式（Ｉ）又は（Ｉ－Ａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、メチル、又はエチルであり、Ｒ３は、水素である。
【0052】
式（Ｉ）又は（Ｉ－Ａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素である。
【0053】
式（Ｉ）又は（Ｉ－Ａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素である。
【0054】
式（Ｉ）又は（Ｉ－Ａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、水素、－ＣＦ３、メチル、又はエチルである。
【0055】
式（Ｉ）又は（Ｉ－Ａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、水素、メチル、又はエチルである。
【0056】
式（Ｉ）又は（Ｉ－Ａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、水素である。
【0057】
式（Ｉ）又は（Ｉ－Ａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロゲンであり、Ｒ３は、水素である。
【0058】
式（Ｉ）又は（Ｉ－Ａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、ヨードであり、Ｒ３は、水素である。
【0059】
式（Ｉ）又は（Ｉ－Ａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、ハロゲンである。
【0060】
式（Ｉ）又は（Ｉ－Ａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、ヨードである。
【0061】
式（Ｉ）又は（Ｉ－Ａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ＯＲ１、ＳＲ１、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（Ｒ１２）、又はＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｒ１２）であり、Ｒ１２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
【0062】
式（Ｉ）又は（Ｉ－Ａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロゲン、シアノ、ＯＲ１、ＳＲ１、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（Ｒ１２）、又はＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｒ１２）であり、Ｒ１２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
【0063】
式（Ｉ）又は（Ｉ－Ａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルである。
【0064】
式（Ｉ）又は（Ｉ－Ａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
【0065】
式（Ｉ）又は（Ｉ－Ａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＦ３又はメチルである。
【0066】
式（Ｉ）又は（Ｉ－Ａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、メチルである。
【0067】
式（Ｉ）又は（Ｉ－Ａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロゲンである。
【0068】
式（Ｉ）又は（Ｉ－Ａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、クロロである。
【0069】
式（Ｉ）又は（Ｉ－Ａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素である。
【0070】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは、０～３の整数（すなわち、０、１、２、又は３）である。いくつかの実施形態では、ｎは、１又は２である。いくつかの実施形態では、ｎは、０である。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。いくつかの実施形態では、ｎは、２である。いくつかの実施形態では、ｎは、３である。
【0071】
一態様では、式（ＩＩ）の化合物：
又はその薬学的に許容可能な塩が本明細書で提供され、式中、
Ｒ１は、各位置で独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ７は、独立して、水素、複素環、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ＯＲ１、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１、又はＳＲ１であり、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つは、水素であり、
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ＯＲ１、ＳＲ１、（Ｃ＝Ｏ）（Ｒ１４）、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（Ｒ１４）、ＮＯ２、又はＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｒ１４）であり、Ｒ１４は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ＯＨ、又はＯＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、又はＣＨ２Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、又はＣＨ２Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１２は、水素、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｏ－Ｃ１～Ｃ９アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、又はＣＨ２Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１～Ｃ９アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、又はＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキルである。
【化7】
Ｒ１は、各位置で独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ７は、独立して、水素、複素環、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ＯＲ１、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１、又はＳＲ１であり、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つは、水素であり、
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ＯＲ１、ＳＲ１、（Ｃ＝Ｏ）（Ｒ１４）、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（Ｒ１４）、ＮＯ２、又はＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｒ１４）であり、Ｒ１４は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ＯＨ、又はＯＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、又はＣＨ２Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、又はＣＨ２Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１２は、水素、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｏ－Ｃ１～Ｃ９アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、又はＣＨ２Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１～Ｃ９アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、又はＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキルである。
【0072】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、
又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、
Ｒ１は、各位置で独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ７は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ＯＲ１、又はＳＲ１であり、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つは、水素であり、
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ＯＲ１、ＳＲ１、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（Ｒ１４）、又はＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｒ１４）であり、Ｒ１４は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、水素、ハロゲン、又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１２は、水素、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｏ－Ｃ１～Ｃ９アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１～Ｃ９アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキルである。
【化8】
Ｒ１は、各位置で独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ７は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ＯＲ１、又はＳＲ１であり、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つは、水素であり、
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ＯＲ１、ＳＲ１、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（Ｒ１４）、又はＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｒ１４）であり、Ｒ１４は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、水素、ハロゲン、又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１２は、水素、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｏ－Ｃ１～Ｃ９アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１～Ｃ９アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキルである。
【0073】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ－Ａ）の化合物：
又はその薬学的に許容可能な塩であり、
式中、
Ｒ１は、各位置で独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ７は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ＯＲ１、又はＳＲ１であり、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つは、水素であり、
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ＯＲ１、ＳＲ１、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（Ｒ１２）、又はＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｒ１２）であり、Ｒ１２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、水素、ハロゲン、又はＣ１～Ｃ６アルキルである。
【化9】
式中、
Ｒ１は、各位置で独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ７は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ＯＲ１、又はＳＲ１であり、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つは、水素であり、
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ＯＲ１、ＳＲ１、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（Ｒ１２）、又はＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｒ１２）であり、Ｒ１２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、水素、ハロゲン、又はＣ１～Ｃ６アルキルである。
【0074】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ－Ｂ）の化合物：
又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、本明細書で定義される。
【化10】
【0075】
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、又は（ＩＩ－Ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、各位置で独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルである。
【0076】
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、又は（ＩＩ－Ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、各位置で独立して、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルである。
【0077】
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、又は（ＩＩ－Ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、各位置で独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
【0078】
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、又は（ＩＩ－Ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、各位置で独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。
【0079】
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、又は（ＩＩ－Ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、各位置で独立して、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルである。
【0080】
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、又は（ＩＩ－Ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、各位置で独立して、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、各位置で独立して、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、各位置で独立して、ＣＦ３である。
【0081】
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、又は（ＩＩ－Ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチルである。
【0082】
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、又は（ＩＩ－Ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ＯＲ１、又はＳＲ１であり、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つは、水素である。
【0083】
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、又は（ＩＩ－Ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロゲン、シアノ、ＯＲ１、又はＳＲ１であり、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つは、水素である。
【0084】
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、又は（ＩＩ－Ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つは、水素である。
【0085】
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、又は（ＩＩ－Ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つは、水素である。
【0086】
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、又は（ＩＩ－Ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つは、水素である。
【0087】
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、又は（ＩＩ－Ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つは、水素である。
【0088】
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、又は（ＩＩ－Ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つは、水素である。
【0089】
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、又は（ＩＩ－Ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つは、水素である。
【0090】
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、又は（ＩＩ－Ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、－ＣＦ３、メチル、又はエチルであり、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つは、水素である。
【0091】
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、又は（ＩＩ－Ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、メチル、又はエチルであり、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つは、水素である。
【0092】
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、又は（ＩＩ－Ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素又はメチルであり、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つは、水素である。
【0093】
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、又は（ＩＩ－Ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、－ＣＦ３、メチル、又はエチルであり、Ｒ３は、水素である。
【0094】
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、又は（ＩＩ－Ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、メチル、又はエチルであり、Ｒ３は、水素である。
【0095】
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、又は（ＩＩ－Ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素である。
【0096】
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、又は（ＩＩ－Ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素である。
【0097】
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、又は（ＩＩ－Ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、水素、－ＣＦ３、メチル、又はエチルである。
【0098】
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、又は（ＩＩ－Ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、水素、メチル、又はエチルである。
【0099】
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、又は（ＩＩ－Ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、水素である。
【0100】
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、又は（ＩＩ－Ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロゲンであり、Ｒ３は、水素である。
【0101】
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、又は（ＩＩ－Ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、ハロゲンである。
【0102】
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、又は（ＩＩ－Ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ＯＲ１、ＳＲ１、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（Ｒ１２）、又はＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｒ１２）であり、Ｒ１２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
【0103】
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、又は（ＩＩ－Ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロゲン、シアノ、ＯＲ１、ＳＲ１、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（Ｒ１２）、又はＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｒ１２）であり、Ｒ１２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
【0104】
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、又は（ＩＩ－Ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルである。
【0105】
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、又は（ＩＩ－Ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
【0106】
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、又は（ＩＩ－Ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＦ３又はメチルである。
【0107】
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、又は（ＩＩ－Ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、メチルである。
【0108】
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、又は（ＩＩ－Ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロゲンである。
【0109】
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、又は（ＩＩ－Ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、クロロである。
【0110】
式（ＩＩ）又は（ＩＩ－Ａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素である。
【0111】
式（ＩＩ）又は（ＩＩ－Ａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素である。
【0112】
式（ＩＩ）又は（ＩＩ－Ａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８及びＲ９は、水素である。
【0113】
式（ＩＩ）又は（ＩＩ－Ａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１は、水素である。
【0114】
式（ＩＩ）又は（ＩＩ－Ａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１は、フルオロである。
【0115】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２は、水素である。
【0116】
いくつかの実施形態では、表１から選択される１つ以上の化合物が本明細書で提供される。
【0117】
いくつかの実施形態では、表１から選択される化合物の１つ以上の薬学的に許容可能な塩が本明細書で提供される。
【表1-1】
【表1-2】
【表1-3】
【表1-4】
【0118】
いくつかの実施形態では、以下の化合物が本明細書で提供される：
【化11】
【0119】
いくつかの実施形態では、表２から選択される１つ以上の化合物が本明細書で提供される。
【0120】
いくつかの実施形態では、表２から選択される化合物の１つ以上の薬学的に許容可能な塩が本明細書で提供される。
【表2-1】
【表2-2】
【表2-3】
【表2-4】
【表2-5】
【表2-6】
【表2-7】
【0121】
組成物
本開示のいくつかの実施形態では、治療有効量の本開示の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、表１、又は表２の化合物）、又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む、医薬組成物が提供される。
本開示のいくつかの実施形態では、治療有効量の本開示の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、表１、又は表２の化合物）、又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む、医薬組成物が提供される。
【0122】
薬学的に許容可能な賦形剤及びアジュバントは、様々な目的のために組成物又は製剤に添加される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される１つ以上の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物は、薬学的に許容可能な担体を更に含む。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な担体は、薬学的に許容可能な賦形剤、結合剤、及び／又は希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、好適な薬学的に許容可能な担体には、不活性固体充填剤又は希釈剤、及び滅菌水溶液又は有機溶液が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、好適な薬学的に許容可能な賦形剤には、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミラーゼ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、及び同等物が含まれるが、これらに限定されない。
【0123】
本開示の目的のために、本開示の化合物は、薬学的に許容可能な担体、アジュバント、及びビヒクルを含有する製剤における、経口的、非経口的、吸入スプレーによる、局所的、又は経直腸的を含む様々な手段による投与のために製剤化され得る。本明細書で使用される場合の非経口という用語は、様々な注入技術を用いた皮下、静脈内、筋肉内、及び動脈内注射を含む。本明細書で使用される場合の動脈内及び静脈内注射は、カテーテルを通した投与を含む。
【0124】
治療方法
本開示の化合物は、例えば、セロトニン受容体、例えば、５－ＨＴ２Ａ受容体を調節するための方法で使用される。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、セロトニン受容体活性を調節するための、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、表１、又は表２の化合物）のうちのいずれか１つ、又はその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。セロトニン（例えば、５－ＨＴ２Ａ）受容体活性を調節することは、それを必要とする対象（例えば、ヒトなどの哺乳類対象）において、記載される状態又は疾患のうちのいずれかの治療のためであり得る。いくつかの実施形態では、調節することは、セロトニン受容体、例えば、５－ＨＴ２Ａ受容体を活性化すること、又はそれに作動することである。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。
本開示の化合物は、例えば、セロトニン受容体、例えば、５－ＨＴ２Ａ受容体を調節するための方法で使用される。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、セロトニン受容体活性を調節するための、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、表１、又は表２の化合物）のうちのいずれか１つ、又はその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。セロトニン（例えば、５－ＨＴ２Ａ）受容体活性を調節することは、それを必要とする対象（例えば、ヒトなどの哺乳類対象）において、記載される状態又は疾患のうちのいずれかの治療のためであり得る。いくつかの実施形態では、調節することは、セロトニン受容体、例えば、５－ＨＴ２Ａ受容体を活性化すること、又はそれに作動することである。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。
【0125】
いくつかの実施形態では、本開示は、セロトニン受容体アゴニスト、例えば、５－ＨＴ２Ａ受容体アゴニストの投与によって治療可能である疾患又は障害を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、アゴニストは、５－ＨＴ２Ａ受容体の部分アゴニストである。いくつかの実施形態では、アゴニストは、５－ＨＴ２Ａ受容体の完全アゴニストである。
【0126】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、治療を必要とする対象における精神衛生疾患又は障害を治療するために使用され、方法は、治療有効量の本開示の化合物（例えば、例えば、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、表１若しくは表２の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩）、又は本開示の化合物（例えば、例えば、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、表１若しくは表２の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩）と、薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む、医薬組成物を対象に投与することを含む。
【0127】
いくつかの実施形態では、精神衛生疾患又は障害は、うつ病、物質使用障害（ＳＵＤ）、及び摂食障害からなる群から選択される。
【0128】
いくつかの実施形態では、精神衛生疾患又は障害は、摂食障害である。摂食障害には、神経性食欲不振、神経性過食症、及び摂食に関連する他の障害（例えば、過食）などの疾患が含まれる。
【0129】
いくつかの実施形態では、精神衛生疾患又は障害は、気分障害である。気分障害には、例えば、大うつ病性障害又は治療抵抗性うつ病などのうつ病性障害が含まれる。
【0130】
いくつかの実施形態では、精神衛生障害は、薬物乱用障害である。いくつかの実施形態では、物質使用関連障害は、物質使用の不適応パターンの障害であり、再発性の物質使用関連問題、物質に対する耐性、使用中止時の離脱症状、物質の使用を削減又は制御できないこと、及び物質の使用による重要な社会的、職業的、又は娯楽的活動の放棄などの基準を含む。例えば、精神障害の診断及び統計マニュアル（ＤＳＭ－５）を参照されたい。いくつかの実施形態では、物質使用関連障害は、アルコール、カフェイン、大麻、幻覚薬（フェンシクリジン又は同様に作用するアリールシクロヘキシルアミン、及びＬＳＤなどの他の幻覚薬など）、吸入剤、オピオイド、鎮静剤、催眠剤又は抗不安剤、刺激剤（アンフェタミン型物質、コカイン、及び他の刺激剤を含む）、タバコ、及び他の物質の使用から生じる障害である。
【実施例】
【0131】
別段の注記がない限り、全ての材料／試薬は、商業的供給業者から入手され、更に精製することなく使用された。反応物を、ＬＣ－ＭＳ及び／又はアルミニウムホイルで予めコーディングされた、若しくはガラスで裏打ちされたシリカゲル６０ Ｆ２５４（０．２ｍｍ）上の薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって監視し、紫外線を使用して可視化した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）スペクトルを、内部標準としてＴＭＳ又は残留溶媒ピークを用いて室温においてＢｒａｋｅｒ分光計上で記録した。化学シフトは、（δ）で求められ、結合定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｚ）の絶対値として求められる。１ＨＮＭＲスペクトルの多重度は、以下のように省略される：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ又はｂｒｏａｄ（幅広）。分取ＨＰＬＣ精製をＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－６ＡＤ上で実施した。Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ ＰＲＥＰ－ＤＤＳ（Ｈ）ＫＩＴカラムを使用して、全ての精製作業を完了した。移動相は、水（０．１％ＨＣＯ２Ｈを含む）及びアセトニトリルであり、使用された全ての試薬は、ＨＰＬＣグレードであった。流量は、１０ｍｌ／分であった。ＬＣ－ＭＳ分析を、ＬＣ－２０ＡＤ又は３０ＡＤポンプ、ＳＰＤ－Ｍ２０Ａ ＰＤＡ及びＡｌｌｔｅｃｈ ３３００ ＥＬＳＤを装備したＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０２０上で実施し、移動相：Ａ：水（０．１％ギ酸）、Ｂ：ＡＣＮ；５分の泳動；カラム：Ｓｅｐａｘ ＢＲ－Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ、３ｕｍ；流量：１．０ｍｌ／分；オーブン温度：４０℃；勾配：０．２分間で２０％のＢ、１．８分以内に７０％のＢまでの増加、２．８分間で７０％のＢ、０．２分以内に２０％のＢに戻る、２分間で２０％のＢであった）。分取ＴＬＣを、１０００μｍ又は同等物の厚さを有するＷｈａｔｍａｎ ＬＫ６Ｆ Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０Ａ ２０×２０ｃｍサイズプレート上で実施した。
【0132】
実施例１：Ｎ－（３－クロロ－５－メチルベンジル）－５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン塩酸塩（１－１・ＨＣｌ）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の５，８－ジメトキシ－３，４－ジヒドロナフタレン－２（１Ｈ）－オン（４００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）及び（３－クロロ－５－メチルフェニル）メタンアミン塩酸塩（３８０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６００ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラム（１％水酸化アンモニウムを含有するジクロロメタン中の１％メタノールで溶出される）を通して精製して、遊離アミンとして化合物１－１を得た。アミンを、１，４－ジオキサン中の塩酸で処理した後、淡い固体（４００ｍｇ、収率６０％）としてそのＨＣｌ塩に変換した。式：Ｃ２０Ｈ２４ＣｌＮＯ２；ＭＷ：３４５．１５。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝２．１分。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．３７－９．５１（ｂｒ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，２Ｈ），４．２３－２．２４（ｂｒ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．１９－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．８７－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，４Ｈ），１．７１－１．７５（ｍ，１Ｈ）。
【化12】
【0133】
実施例２：Ｎ－（３－クロロ－５－メチルベンジル）－６－ヨード－５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン（１－２Ａ）及びＮ－（３－クロロ－５－メチルベンジル）－７－ヨード－５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン（１－２Ｂ）の合成
ＡｃＯＨ（６ｍｌ）中の１－１（３００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮ－ヨードスクシンイミド（３５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を、７０℃で４８時間撹拌した。反応物を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍｌ）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣを通して精製して、６／７ヨード異性体１－２Ａ及び１－２Ｂの混合物（比率１：１、５．０ｍｇ、褐色の固体、収率２％）として１－２を得た。式：Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＩＮＯ２；ＭＷ：４７１．７６、ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝２．３分。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），４．３３－４．３４（ｓ，２Ｈ），３．８１－３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７４－３．７６（ｓ，３Ｈ），３．５２－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．１３－３．１９（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．５８（ｍ，１Ｈ），２．９８－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．７４－１．８４（ｍ，１Ｈ）。
【化13】
【0134】
実施例３：Ｎ－（３－フルオロ－５－メチルベンジル）－５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン（１－３）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン塩酸塩（１４１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、３－フルオロ－５－メチルベンズアルデヒド（８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（１１０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３６９ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、３当量）を室温で添加した。得られた混合物を一晩撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）によって精製して、無色の油として表題化合物を得た（１６２ｍｇ、８４％）。ＬＣＭＳ：２．３２５分、ｍ／ｚ ３３０．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７４－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５７－７．４３（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７２－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５１－２．３８（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｑｄ，Ｊ＝１１．７，５．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【化14】
【0135】
実施例４：Ｎ－（３－ブロモ－５－メチルベンジル）－５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン（１－４）
１－３の調製に使用された同じ手順を適用して、無色の油として表題化合物を得た（１１１ｍｇ、７１％）。ＬＣＭＳ：２．５１０分、ｍ／ｚ ３９１．６５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．５９－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１３－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．３３（ｍ，４Ｈ），１．７９（ｑｄ，Ｊ＝１２．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【化15】
【0136】
実施例５：Ｎ－（３－ヨード－５－メチルベンジル）－５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン（１－５）
１－３の調製に使用された同じ手順を適用して、無色の油として表題化合物を得た（１２５ｍｇ、８４％）。ＬＣＭＳ：２．４４０分、ｍ／ｚ ４３８．５０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．５９－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１２－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．３４（ｍ，４Ｈ），１．７８（ｑｄ，Ｊ＝１２．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【化16】
【0137】
実施例６：Ｎ－（２－クロロ－５－メチルベンジル）－５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン（１－６）
１－３の調製に使用された同じ手順を適用して、無色の油として表題化合物を得た（１３０ｍｇ、７２％）。ＬＣＭＳ：２．４６３分、ｍ／ｚ ３４６．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．５７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３０（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７１－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１８－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．３７（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｑｄ，Ｊ＝１１．９，５．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【化17】
【0138】
実施例７：Ｎ－（４－クロロ－３－メチルベンジル）－５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン（１－７）
１－３の調製に使用された同じ手順を適用して、表題化合物を得て、これをジオキサン中のＨＣｌで処理した後、白色の固体としてＨＣｌ塩ＥＧＸ－１３－６－ＨＣｌ（３５ｍｇ、３０％）に変換した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３４５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）７．５３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６０－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．７，５．３，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７２－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｄｄ，Ｊ＝６．２，３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８１（ｑｄ，Ｊ＝１１．９，５．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【化18】
【0139】
実施例８：Ｎ－（３－クロロ－４－メチルベンジル）－５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン（１－８）
１－３の調製に使用された同じ手順を適用して、ジオキサン中のＨＣｌで処理した後、白色の固体として表題化合物（３５ｍｇ、３０％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３４６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，溶媒：ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ ７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｔｄｄ，Ｊ＝１１．３，５．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４４－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．７，５．４，３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７２－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｑｄ，Ｊ＝１１．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【化19】
【0140】
実施例９：Ｎ－（３－クロロ－２－メチルベンジル）－５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン（１－９）
３－１の調製に使用された同じ手順を適用して、ジオキサン中のＨＣｌで処理した後、白色の固体として表題化合物（２０ｍｇ、２０％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．５０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，１０．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．８１（ｑｄ，Ｊ＝１１．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【化20】
【0141】
実施例１０：Ｎ－（２－クロロ－３－メチルベンジル）－５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン（１－１０）
３－１の調製に使用された同じ手順を適用して、ジオキサン中のＨＣｌで処理した後、白色の固体として表題化合物（５０ｍｇ、４２％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３４６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，溶媒：ＣＤ３ＯＤ）７．５４－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６９－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．８，５．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．８，４．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．４７－２．４２（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｑｄ，Ｊ＝１１．９，５．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【化21】
【0142】
実施例１１：Ｎ－（４－クロロ－２－メチルベンジル）－５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン（１－１１）
３－１の調製に使用された同じ手順を適用して、ジオキサン中のＨＣｌで処理した後、白色の固体として表題化合物（４０ｍｇ、３６％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３４６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，溶媒：ＣＤ３ＯＤ）７．５１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６８－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．８，５．４，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７５－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．４８－２．４２（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｑｄ，Ｊ＝１１．９，５．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【化22】
【0143】
実施例１２：Ｎ－（２－クロロ－４－メチルベンジル）－５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン３－１２
３－１の調製に使用された同じ手順を適用して、ジオキサン中のＨＣｌで処理した後、白色の固体として表題化合物（３５ｍｇ、３０％収率）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３４６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，溶媒：ＣＤ３ＯＤ）７．５３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６７－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．８，５．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７４－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．９，１１．７，５．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【化23】
【0144】
実施例１３：Ｎ－（２－クロロ－５－メチルベンジル）－５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン（１－１３）
３－１の調製に使用された同じ手順を適用して、ジオキサン中のＨＣｌで処理した後、白色の固体として表題化合物Ｅ（２６ｍｇ、３０％収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．５０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６６－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．８，５．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７４－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．３９（ｍ，４Ｈ），１．８４（ｑｄ，Ｊ＝１１．９，５．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【化24】
【0145】
実施例１４：Ｎ－（２，４－ジクロロベンジル）－５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン（１－１４）
３－１の調製に使用された同じ手順を適用して、無色の油として表題化合物を得た（１４８ｍｇ、８８％）。ＬＣＭＳ：２．４６５分、ｍ／ｚ ３６８．００［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７３－７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５５－７．４９（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７０－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．３８（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｔｔ，Ｊ＝１１．８，５．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【化25】
【0146】
実施例１５：Ｎ－（３，５－ジクロロベンジル）－５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン（１－１５）
３－１の調製に使用された同じ手順を適用して、無色の油として表題化合物を得た（１３８ｍｇ、８２％）。ＬＣＭＳ：２．４５８分、ｍ／ｚ ３６６．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．６１（ｓ，３Ｈ），６．７８（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６２－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．１２－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．３６（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｑｄ，Ｊ＝１１．９，５．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【化26】
【0147】
実施例１６：Ｎ－（３，４－ジクロロベンジル）－５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン（１－１６）
３－１の調製に使用された同じ手順を適用して、ジオキサン中のＨＣｌで処理した後、白色の固体として表題化合物（２０ｍｇ、２０％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．７９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６１－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１０－３．００（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．３５（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｑｄ，Ｊ＝１１．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【化27】
【0148】
実施例１７：Ｎ－（２，３－ジクロロベンジル）－５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン（１－１７）
３－１の調製に使用された同じ手順を適用して、無色の油として表題化合物を得た（１１１ｍｇ、６６％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３６７．６５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７３－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．４０（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｑｄ，Ｊ＝１１．９，５．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【化28】
【0149】
実施例１８：Ｎ－ベンジル－５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン（１－１８）
３－１の調製に使用された同じ手順を適用して、無色の油として表題化合物を得た（３．９３ｇ、９０％）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ２９８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．６２－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．５５－７．４５（ｍ，３Ｈ），６．７８（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．５９－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．１１－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３８（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｑｄ，Ｊ＝１１．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【化29】
【0150】
実施例１９：Ｎ－（３－クロロ－５－メチルベンジル）－５，８－ジメトキシ－６－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロ－ナフタレン－２－アミン塩酸塩（１－１９）
ステップ１：［２－ヒドロキシ－５－メトキシ－３－メチルベンズアルデヒド］
ＡＣＮ（２５ｍＬ）中の４－メトキシ－２－メチルフェノール（４．６ｇ、３３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＭｇＣｌ２（５．０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、１．５当量）、（ＣＨ２Ｏ）ｎ（３．３ｇ、１１０．０ｍｍｏｌ、３．２当量）、及びＴＥＡ（５．０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を、８５℃で２～３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、氷水（２００ｍＬ）に注いだ。得られた混合物を、塩酸（４Ｎ）でｐＨ＝３に調整し、ＥＡで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥＡ＝９５：５）によって精製して、黄色の固体として表題化合物（５．０ｇ、８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，溶媒：ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ １０．９４（ｓ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ），７．０２－７．０３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８３－６．８４（ｄ，Ｊ＝３．２，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）。
【化30】
ＡＣＮ（２５ｍＬ）中の４－メトキシ－２－メチルフェノール（４．６ｇ、３３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＭｇＣｌ２（５．０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、１．５当量）、（ＣＨ２Ｏ）ｎ（３．３ｇ、１１０．０ｍｍｏｌ、３．２当量）、及びＴＥＡ（５．０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を、８５℃で２～３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、氷水（２００ｍＬ）に注いだ。得られた混合物を、塩酸（４Ｎ）でｐＨ＝３に調整し、ＥＡで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥＡ＝９５：５）によって精製して、黄色の固体として表題化合物（５．０ｇ、８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，溶媒：ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ １０．９４（ｓ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ），７．０２－７．０３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８３－６．８４（ｄ，Ｊ＝３．２，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）。
【0151】
ステップ２：ＥＧＸ－９－１－２［２，５－ジメトキシ－３－メチルベンズアルデヒド］
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２－ヒドロキシ－５－メトキシ－３－メチルベンズアルデヒド（５．０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＣＨ３Ｉ（８．５ｇ、６０．０ｍｍｏｌ、２．０当量）、及びＫ２ＣＯ３（１０．０ｇ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣを、出発物質が消費されるまで監視した。反応混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を、水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥＡ＝９５：５）によって精製して、黄色の固体として表題化合物（５．２ｇ、９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，溶媒：ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ １０．３５（ｓ，１Ｈ），７．１４－７．１５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－７．０２（ｄ，Ｊ＝３．２，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２－ヒドロキシ－５－メトキシ－３－メチルベンズアルデヒド（５．０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＣＨ３Ｉ（８．５ｇ、６０．０ｍｍｏｌ、２．０当量）、及びＫ２ＣＯ３（１０．０ｇ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣを、出発物質が消費されるまで監視した。反応混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を、水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥＡ＝９５：５）によって精製して、黄色の固体として表題化合物（５．２ｇ、９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，溶媒：ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ １０．３５（ｓ，１Ｈ），７．１４－７．１５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－７．０２（ｄ，Ｊ＝３．２，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。
【0152】
ステップ３：（Ｅ）－４－（２，５－ジメトキシ－３－メチルフェニル）ブト－３－エン酸
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２，５－ジメトキシ－３－メチルベンズアルデヒド（２．４ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、（２－カルボキシエチル）トリフェニルホスホニウム（８．３ｇ、２０ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＴＨＦ中のｔ－ＢｕＯＫ溶液（４０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水で希釈し、水酸化ナトリウムで塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。水相を塩酸溶液でｐＨ＝２に調整し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を、水（２５ｍＬ）、次いで、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（４．４８ｇ）を得て、更に精製することなく次のステップで使用した。
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２，５－ジメトキシ－３－メチルベンズアルデヒド（２．４ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、（２－カルボキシエチル）トリフェニルホスホニウム（８．３ｇ、２０ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＴＨＦ中のｔ－ＢｕＯＫ溶液（４０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水で希釈し、水酸化ナトリウムで塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。水相を塩酸溶液でｐＨ＝２に調整し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を、水（２５ｍＬ）、次いで、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（４．４８ｇ）を得て、更に精製することなく次のステップで使用した。
【0153】
ステップ４：４－（２，５－ジメトキシ－３－メチルフェニル）ブタン酸
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（Ｅ）－４－（２，５－ジメトキシ－３－メチルフェニル）ブト－３－エン酸（４．４８ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得て、これを更に精製することなく次のステップで使用した（３．８８ｇ、１００％）。
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（Ｅ）－４－（２，５－ジメトキシ－３－メチルフェニル）ブト－３－エン酸（４．４８ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得て、これを更に精製することなく次のステップで使用した（３．８８ｇ、１００％）。
【0154】
ステップ５：５，８－ジメトキシ－６－メチル－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン
ＴＦＡ（１０ｍＬ）中の４－（２，５－ジメトキシ－３－メチルフェニル）ブタン酸（３．８８ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡＡ（８．５ｍＬ、６６．６ｍｍｏｌ、５当量）を室温で添加し、反応混合物を一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、無色の油として表題化合物を得た（１．２ｇ、５６％）。
ＴＦＡ（１０ｍＬ）中の４－（２，５－ジメトキシ－３－メチルフェニル）ブタン酸（３．８８ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡＡ（８．５ｍＬ、６６．６ｍｍｏｌ、５当量）を室温で添加し、反応混合物を一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、無色の油として表題化合物を得た（１．２ｇ、５６％）。
【0155】
ステップ６：（Ｅ）－２－（ヒドロキシイミノ）－５，８－ジメトキシ－６－メチル－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン
ｔ－ＢｕＯＨ／Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）中の５，８－ジメトキシ－６－メチル－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン（１．２ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（９１１ｍｇ、８．１２ｍｍｏｌ、１．５当量）及び亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（８４２．７ｍｇ、８．１２ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で添加した。反応混合物を一晩撹拌した。反応物を水（２５ｍＬ）でクエンチし、塩酸溶液でｐＨ＝２に調整し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を、水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）によって精製して、黄色の固体として表題化合物を得た（７００ｍｇ、５１％）。
ｔ－ＢｕＯＨ／Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）中の５，８－ジメトキシ－６－メチル－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン（１．２ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（９１１ｍｇ、８．１２ｍｍｏｌ、１．５当量）及び亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（８４２．７ｍｇ、８．１２ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で添加した。反応混合物を一晩撹拌した。反応物を水（２５ｍＬ）でクエンチし、塩酸溶液でｐＨ＝２に調整し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を、水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）によって精製して、黄色の固体として表題化合物を得た（７００ｍｇ、５１％）。
【0156】
ステップ７：Ｎ－（５，８－ジメトキシ－６－メチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アセトアミド
ＡｃＯＨ（６ｍＬ）中の（Ｅ）－２－（ヒドロキシイミノ）－５，８－ジメトキシ－６－メチル－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン（５００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１．３当量）の溶液に、Ｚｎ（４４５ｍｇ、６．８１ｍｍｏｌ、３当量）及びＡｃ２Ｏ（４ｍＬ）をＮ２下にて室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を水で希釈し、水酸化ナトリウム（水中４Ｍ）でｐＨ＝８に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を、水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）によって精製して、無色の油として表題化合物を得た（１８０ｍｇ、４０％）。
ＡｃＯＨ（６ｍＬ）中の（Ｅ）－２－（ヒドロキシイミノ）－５，８－ジメトキシ－６－メチル－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン（５００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１．３当量）の溶液に、Ｚｎ（４４５ｍｇ、６．８１ｍｍｏｌ、３当量）及びＡｃ２Ｏ（４ｍＬ）をＮ２下にて室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を水で希釈し、水酸化ナトリウム（水中４Ｍ）でｐＨ＝８に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を、水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）によって精製して、無色の油として表題化合物を得た（１８０ｍｇ、４０％）。
【0157】
ステップ８：Ｎ－（１－ヒドロキシ－５，８－ジメトキシ－６－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アセトアミド
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮ－（５，８－ジメトキシ－６－メチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アセトアミド（１８４ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（７５．６ｇ、２．０ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを更に精製することなく次のステップで使用した（２０３ｍｇ、１００％）。
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮ－（５，８－ジメトキシ－６－メチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アセトアミド（１８４ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（７５．６ｇ、２．０ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを更に精製することなく次のステップで使用した（２０３ｍｇ、１００％）。
【0158】
ステップ９：２－アミノ－５，８－ジメトキシ－６－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール
Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中のＮ－（１－ヒドロキシ－５，８－ジメトキシ－６－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アセトアミド（１５８ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）の溶液に、濃縮塩酸（水中１２Ｍ）（０．８ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を還流で２時間撹拌し、室温まで冷却し、水酸化ナトリウム（水中４Ｍ）でｐＨ＝８に調整した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを更に精製することなく次のステップで使用した（１４３ｍｇ、５６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ６．７４（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．３８－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１４－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．９２（ｍ，１Ｈ）。
Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中のＮ－（１－ヒドロキシ－５，８－ジメトキシ－６－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アセトアミド（１５８ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）の溶液に、濃縮塩酸（水中１２Ｍ）（０．８ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を還流で２時間撹拌し、室温まで冷却し、水酸化ナトリウム（水中４Ｍ）でｐＨ＝８に調整した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを更に精製することなく次のステップで使用した（１４３ｍｇ、５６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ６．７４（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．３８－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１４－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．９２（ｍ，１Ｈ）。
【0159】
ステップ１０：５，８－ジメトキシ－６－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン
ＴＦＡ（６ｍＬ）中の２－アミノ－５，８－ジメトキシ－６－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール（８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（２０６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、５当量）を室温で添加し、反応混合物を撹拌した。反応物を水（２５ｍＬ）で希釈し、水酸化ナトリウム（水中４Ｍ）でｐＨ＝１０に調整した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水、次いで、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）によって精製して、無色の油として表題化合物を得た（６４ｍｇ、８６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ６．６５（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｔ，Ｊ＝１７．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２５－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．６５（ｍ，１Ｈ）。
ＴＦＡ（６ｍＬ）中の２－アミノ－５，８－ジメトキシ－６－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール（８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（２０６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、５当量）を室温で添加し、反応混合物を撹拌した。反応物を水（２５ｍＬ）で希釈し、水酸化ナトリウム（水中４Ｍ）でｐＨ＝１０に調整した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水、次いで、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）によって精製して、無色の油として表題化合物を得た（６４ｍｇ、８６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ６．６５（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｔ，Ｊ＝１７．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２５－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．６５（ｍ，１Ｈ）。
【0160】
ステップ１１：Ｎ－（３－クロロ－５－メチルベンジル）－５，８－ジメトキシ－６－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３－クロロ－５－メチルベンズアルデヒド（３３．５ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、５，８－ジメトキシ－６－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン（３８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１３７．８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、３当量）を室温で添加し、反応混合物を一晩撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００／１）によって精製して、無色の油として表題化合物を得た（４１ｍｇ、６７％）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ３６０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３－クロロ－５－メチルベンズアルデヒド（３３．５ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、５，８－ジメトキシ－６－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン（３８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１３７．８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、３当量）を室温で添加し、反応混合物を一晩撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００／１）によって精製して、無色の油として表題化合物を得た（４１ｍｇ、６７％）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ３６０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0161】
ステップ１２：Ｎ－（３－クロロ－５－メチルベンジル）－５，８－ジメトキシ－６－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン塩酸塩
ＭＴＢＥ（５ｍＬ）中のＮ－（３－クロロ－５－メチルベンジル）－５，８－ジメトキシ－６－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン（４１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．１ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ、４当量）を室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。懸濁液を濾過して、白色の固体として表題化合物を得た（３９ｍｇ、８６％）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ３６０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６２－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４６－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｑｄ，Ｊ＝１２．０，５．３Ｈｚ，１Ｈ）。
ＭＴＢＥ（５ｍＬ）中のＮ－（３－クロロ－５－メチルベンジル）－５，８－ジメトキシ－６－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン（４１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．１ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ、４当量）を室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。懸濁液を濾過して、白色の固体として表題化合物を得た（３９ｍｇ、８６％）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ３６０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６２－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４６－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｑｄ，Ｊ＝１２．０，５．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【0162】
実施例２０：Ｎ－（３－クロロ－５－メチルベンジル）－４，７－ジメトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミン塩酸塩（１－２０）
１－１９の調製用と同じ手順を適用して、白色の固体として表題化合物を得た（１５３ｍｇ、８１％）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ３３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，溶媒：ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ ７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．１９－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，６Ｈ），３．４７－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。
【化31】
【0163】
実施例２１：Ｎ－（３－クロロ－５－メチルベンジル）－４，７－ジメトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－アミン（１－２１）
１－１９の調製用と同じ手順を適用して、無色の油として表題化合物を得た（１７４ｍｇ、７８％）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ３３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，溶媒：ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ ７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，６Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝２０．８Ｈｚ，１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０５－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．２４（ｍ，４Ｈ），２．０５－１．９７（ｍ，１Ｈ）。
【化32】
【0164】
実施例２２：Ｎ－（３－クロロ－５－メチルベンジル）－２－（２，５－ジメトキシフェニル）エタン－１－アミン（２－１）の合成
ステップ１：２－（２，５－ジメトキシフェニル）エタン－１－アミン塩酸塩の調製
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の２－（２，５－ジメトキシフェニル）アセトニトリル（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮａＢＨ４（１．２４ｇ、３３ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、０℃で０．５時間撹拌し、続いて、フッ化ホウ素／エチルエーテル（５．４ｇ、３８．５ｍｍｏｌ、３．５当量）を添加し、得られた混合物を５０℃まで加温し、一晩撹拌した。ＴＬＣを、出発物質が消費されるまで監視した。反応混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ勾配中５％ＭｅＯＨで溶出）によって精製して、無色の油として２－（２，５－ジメトキシフェニル）エタン－１－アミン塩酸塩（１．７ｇ、８５％収率）を得た。遊離アミンを、ジオキサン（４．０Ｍ）中のＨＣｌで処理した後、白色の固体としてＨＣｌ塩ＥＧＸ－４－１４－ＨＣｌ（２．０ｇ、９０％収率）に変換した。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ １８２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）ｐｐｍ ８．１０（ｓ，２Ｈ），６．９０－６．９２（ｄ，１Ｈ），６．７９－９．６１（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．９３－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．８５（ｍ，２Ｈ）。
【化33】
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の２－（２，５－ジメトキシフェニル）アセトニトリル（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮａＢＨ４（１．２４ｇ、３３ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、０℃で０．５時間撹拌し、続いて、フッ化ホウ素／エチルエーテル（５．４ｇ、３８．５ｍｍｏｌ、３．５当量）を添加し、得られた混合物を５０℃まで加温し、一晩撹拌した。ＴＬＣを、出発物質が消費されるまで監視した。反応混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ勾配中５％ＭｅＯＨで溶出）によって精製して、無色の油として２－（２，５－ジメトキシフェニル）エタン－１－アミン塩酸塩（１．７ｇ、８５％収率）を得た。遊離アミンを、ジオキサン（４．０Ｍ）中のＨＣｌで処理した後、白色の固体としてＨＣｌ塩ＥＧＸ－４－１４－ＨＣｌ（２．０ｇ、９０％収率）に変換した。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ １８２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）ｐｐｍ ８．１０（ｓ，２Ｈ），６．９０－６．９２（ｄ，１Ｈ），６．７９－９．６１（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．９３－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．８５（ｍ，２Ｈ）。
【0165】
ステップ２：［Ｎ－（３－クロロ－５－メチルベンジル）－２－（２，５－ジメトキシフェニル）エタン－１－アミン］
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の２－（２，５－ジメトキシフェニル）エタン－１－アミン塩酸塩（５１０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１当量）、３－クロロ－５－メチルベンズアルデヒド（３５０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１当量）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．４４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、５当量）、及びＴＥＡ（０．３５ｇ、３．４ｍｍｏｌ、１．５当量）の懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応が完了するまで、反応をＴＬＣによって監視した。得られた混合物を水（１５ｍｌ）に注ぎ、続いて、Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加し、ｐＨ９に調整した。反応混合物を酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ勾配中２％ＭｅＯＨで溶出）によって精製して、化合物２－１を得って、これをジオキサン（４．０Ｍ）中のＨＣｌで処理した後、白色の固体としてＨＣｌ塩（２００ｍｇ、２７％収率）に変換した。ＬＭＳ：（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３２０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，溶媒：ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ ９．２６（ｓ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３３－７．３１（ｄ，２Ｈ），６．９１－６．９４（ｄ，１Ｈ），６．７９－６．８２（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．０５１－３．０７（ｍ，２Ｈ），２．９３－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の２－（２，５－ジメトキシフェニル）エタン－１－アミン塩酸塩（５１０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１当量）、３－クロロ－５－メチルベンズアルデヒド（３５０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１当量）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．４４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、５当量）、及びＴＥＡ（０．３５ｇ、３．４ｍｍｏｌ、１．５当量）の懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応が完了するまで、反応をＴＬＣによって監視した。得られた混合物を水（１５ｍｌ）に注ぎ、続いて、Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加し、ｐＨ９に調整した。反応混合物を酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ勾配中２％ＭｅＯＨで溶出）によって精製して、化合物２－１を得って、これをジオキサン（４．０Ｍ）中のＨＣｌで処理した後、白色の固体としてＨＣｌ塩（２００ｍｇ、２７％収率）に変換した。ＬＭＳ：（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３２０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，溶媒：ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ ９．２６（ｓ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３３－７．３１（ｄ，２Ｈ），６．９１－６．９４（ｄ，１Ｈ），６．７９－６．８２（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．０５１－３．０７（ｍ，２Ｈ），２．９３－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
【0166】
実施例２３：２－（２，５－ジメトキシフェニル）－Ｎ－（３－フルオロ－５－メチルベンジル）エタン－１－アミン（２－２）の合成
ステップ１：２－（２，５－ジメトキシフェニル）－Ｎ－（３－フルオロ－５－メチルベンジル）エタン－１－アミン
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３－フルオロ－５－メチルベンズアルデヒド（８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、２－（２，５－ジメトキシフェニル）エタン－１－アミン塩酸塩（１０５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｅｔ３Ｎ（１１０ｍｇ）、及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３６８．９ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、３当量）を室温で添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、次いで、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００／１）によって精製して、無色の油として表題化合物を得た（９４ｍｇ、５４％）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ３０４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝２．１９０分。
【化34】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３－フルオロ－５－メチルベンズアルデヒド（８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、２－（２，５－ジメトキシフェニル）エタン－１－アミン塩酸塩（１０５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｅｔ３Ｎ（１１０ｍｇ）、及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３６８．９ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、３当量）を室温で添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、次いで、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００／１）によって精製して、無色の油として表題化合物を得た（９４ｍｇ、５４％）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ３０４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝２．１９０分。
【0167】
ステップ２：２－（２，５－ジメトキシフェニル）－Ｎ－（３－フルオロ－５－メチルベンジル）エタン－１－アミン塩酸塩
ＭＴＢＥ（５ｍＬ）中の２－（２，５－ジメトキシフェニル）－Ｎ－（３－フルオロ－５－メチルベンジル）エタン－１－アミン（９４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（０．２ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを室温で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。懸濁液を濾過し、乾燥させて、白色の固体として表題化合物を得た（９３ｍｇ、８９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９－６．７９（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．２９－３．１９（ｍ，２Ｈ），３．０５－３．００（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）。
ＭＴＢＥ（５ｍＬ）中の２－（２，５－ジメトキシフェニル）－Ｎ－（３－フルオロ－５－メチルベンジル）エタン－１－アミン（９４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（０．２ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを室温で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。懸濁液を濾過し、乾燥させて、白色の固体として表題化合物を得た（９３ｍｇ、８９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９－６．７９（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．２９－３．１９（ｍ，２Ｈ），３．０５－３．００（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）。
【0168】
実施例２４：Ｎ－（２－クロロ－４－メチルベンジル）－２－（２，５－ジメトキシフェニル）エタン－１－アミン２－３）の合成
２－２の調製に使用された同じ手順を適用して、表題化合物ＥＧＸ－２－３を得て、これをジオキサン中のＨＣｌで処理した後、白色の固体としてＨＣｌ塩（６０ｍｇ、４２％）に変換した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，溶媒：ＤＭＳＯ）δ９．３８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．８４－６．７７（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．８，６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。
【化35】
【0169】
実施例２５：Ｎ－（２－クロロ－５－メチルベンジル）－２－（２，５－ジメトキシフェニル）エタン－１－アミン（２－４）の合成
２－２の調製に使用された同じ手順を適用して、表題化合物ＥＧＸ－１２－１１を得て、これをジオキサン中のＨＣｌで処理した後、白色の固体としてＨＣｌ（５４ｍｇ、３７％収率）に変換した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３２０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，溶媒：ＤＭＳＯ）９．４０（ｓ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．８，６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。
【化36】
【0170】
実施例２６：Ｎ－（２，４－ジクロロベンジル）－２－（２，５－ジメトキシフェニル）エタン－１－アミン（２－５）
２－２の調製に使用された同じ手順を適用して、表題化合物ＥＧＸ－１２－１２を得て、これをジオキサン中のＨＣｌで処理した後、白色の固体としてＨＣｌ塩（１８０ｍｇ、５８％）に変換した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３４１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，溶媒：ＤＭＳＯ）９．４２（ｓ，２Ｈ），７．８０－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．２１－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．６，６．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【化37】
【0171】
実施例２７：Ｎ－（３，５－ジクロロベンジル）－２－（２，５－ジメトキシフェニル）エタン－１－アミン（２－６）
３．１８（ｍ，２Ｈ），３．０５－２．９３（ｍ，２Ｈ）。
【化38】
【0172】
実施例２８：Ｎ－（３，４－ジクロロベンジル）－２－（２，５－ジメトキシフェニル）エタン－１－アミン（２－７）
２－２の調製に使用された同じ手順を適用して、表題化合物を得て、これをジオキサン中のＨＣｌで処理した後、白色の固体としてＨＣｌ塩（５０ｍｇ、３２％）に変換した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３４１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，溶媒：ＤＭＳＯ）９．４９（ｓ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，３．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．１２－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．９０（ｍ，２Ｈ）。
【化39】
【0173】
実施例２９：Ｎ－（２，３－ジクロロベンジル）－２－（２，５－ジメトキシフェニル）エタン－１－アミン（２－８）
２－２の調製に使用された同じ手順を適用して、表題化合物を得て、これをジオキサン中のＨＣｌで処理した後、白色の固体としてＨＣｌ塩（１８５ｍｇ、６４％）に変換した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３４１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，溶媒：ＤＭＳＯ）９．６１（ｓ，２Ｈ），７．８０－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．７，６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．７，６．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【化40】
【0174】
実施例３０：２－（２，５－ジメトキシフェニル）－Ｎ－（３－メチル－５－ニトロベンジル）エタン－１－アミン（２－９）
２－２の調製に使用された同じ手順を適用して、表題化合物を得て、これをジオキサン中のＨＣｌで処理した後、白色の固体としてＨＣｌ塩（５０ｍｇ、３３％）に変換した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，溶媒：ＤＭＳＯ）９．４０（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８６－６．７５（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９９－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）。
【化41】
【0175】
実施例３１：Ｎ－（３－ブロモ－５－メチルベンジル）－２－（２，５－ジメトキシフェニル）エタン－１－アミン（２－１０）
２－２の調製に使用された同じ手順を適用して、無色の油として表題化合物を得た（４５ｍｇ、３１％）ＬＣＭＳ：（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ３６５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝２．４３２分；（４０ｍｇ、８０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．５０（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９－６．７９（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．２９－３．２１（ｍ，２Ｈ），３．０６－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。
【化42】
【0176】
実施例３２：２－（２，５－ジメトキシフェニル）－Ｎ－（３－ヨード－５－メチルベンジル）エタン－１－アミン（２－１１）
２－２の調製に使用された同じ手順を適用して、白色の固体の塩酸塩として表題化合物を得た（４０ｍｇ、８０％）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ４１２．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝２．４１９分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７０（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８－６．８０（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．２８－３．２１（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。
【化43】
【0177】
実施例３３ Ｎ－（５－クロロ－２－メチルベンジル）－２－（２，５－ジメトキシフェニル）エタン－１－アミン（２－１２
２－２の調製に使用された同じ手順を適用して、表題化合物を得て、これをジオキサン中のＨＣｌで処理した後、白色の固体としてＨＣｌ塩（８０ｍｇ、６２％）に変換した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，溶媒：ＤＭＳＯ）δ９．３９（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８６－６．７８（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。
【化44】
【0178】
実施例３４：Ｎ－（３－クロロ－４－メチルベンジル）－２－（２，５－ジメトキシフェニル）エタン－１－アミン（２－１３）
同じ手順を２－２の調製に使用し、これをジオキサン中のＨＣｌで処理した後、白色の固体としてＨＣｌ塩（８０ｍｇ、６１％）に変換した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，溶媒：ＤＭＳＯ）９．４６（ｓ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．３８（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｔ，Ｊ＝８．９，３．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
【化45】
【0179】
実施例３５：Ｎ－（４－クロロ－３－メチルベンジル）－２－（２，５－ジメトキシフェニル）エタン－１－アミン（２－１４）
２－２の調製に使用された同じ手順を適用して、表題化合物を得て、これをジオキサン中のＨＣｌで処理した後、白色の固体としてＨＣｌ塩ＥＧＸ－１２－６－ＨＣｌ（８０ｍｇ、６１％）に変換した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，溶媒：ｄ６－ＤＭＳＯ）９．３７（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｔ，Ｊ＝７．１，３．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．１２－３．００（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
【化46】
【0180】
実施例３６：Ｎ－（３－クロロ－２－メチルベンジル）－２－（２，５－ジメトキシフェニル）エタン－１－アミン（２－１５）
２－２の調製に使用された同じ手順を適用して、表題化合物を得て、これをジオキサン中のＨＣｌで処理した後、白色の固体としてＨＣｌ塩（８２ｍｇ、６２％）に変換した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，溶媒：ＤＭＳＯ）δ９．３５（ｄ，Ｊ＝２９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝６．６，３．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．８，６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）。
【化47】
【0181】
実施例３７：Ｎ－（２－クロロ－３－メチルベンジル）－２－（２，５－ジメトキシフェニル）エタン－１－アミン（２－１６）
２－２の調製に使用された同じ手順を適用して、表題化合物を得て、これをジオキサン中のＨＣｌで処理した後、白色の固体としてＨＣｌ塩（８０ｍｇ、６１％）に変換した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，溶媒：ＤＭＳＯ）δ９．４３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．８４－６．７８（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．２１－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．９，６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）。
【化48】
【0182】
実施例３８：Ｎ－（４－クロロ－２－メチルベンジル）－２－（２，５－ジメトキシフェニル）エタン－１－アミン（２－１７）
２－２の調製に使用された同じ手順を適用して、表題化合物を得て、これをジオキサン中のＨＣｌで処理した後、白色の固体としてＨＣｌ塩（８０ｍｇ、６１％）に変換した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，溶媒：ＤＭＳＯ）δ９．３１（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．３３（ｍ，１Ｈ），６．９６－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝６．３，３．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．８，６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。
【化49】
【0183】
実施例３９：Ｎ－（３－クロロ－５－メチルベンジル）－２－（２，５－ジメトキシ－４－メチルフェニル）エタン－１－アミン（２－１８）
ステップ１：１，４－ジメトキシ－２－メチル－５－（２－ニトロビニル）ベンゼン
ニトロメタン（１０ｍＬ）中の２，５－ジメトキシ－４－メチルベンズアルデヒド（３００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、２．５当量）及び酢酸アンモニウム（５１．３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液を、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣによって確認された反応が完了した後、いくらかの黄色の固体が現れた。水及び５ｍＬのＥｔＯＨを添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた黄色の固体を濾過し、水（１０ｍＬ×３）によって洗浄し、５０℃で乾燥させて、黄色の固体として表題化合物（４００ｍｇ、１００％収率）を得た。ＬＣＭＳ：３．１４３分、ｍ／ｚ ２２４．００［Ｍ＋Ｈ］＋
【化50】
ニトロメタン（１０ｍＬ）中の２，５－ジメトキシ－４－メチルベンズアルデヒド（３００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、２．５当量）及び酢酸アンモニウム（５１．３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液を、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣによって確認された反応が完了した後、いくらかの黄色の固体が現れた。水及び５ｍＬのＥｔＯＨを添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた黄色の固体を濾過し、水（１０ｍＬ×３）によって洗浄し、５０℃で乾燥させて、黄色の固体として表題化合物（４００ｍｇ、１００％収率）を得た。ＬＣＭＳ：３．１４３分、ｍ／ｚ ２２４．００［Ｍ＋Ｈ］＋
【0184】
ステップ２：２－（２，５－ジメトキシ－４－メチルフェニル）エタン－１－アミン
５ｍＬのＴＨＦ中のＬＡＨ（１９０ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ、３当量）の懸濁液を、窒素の保護下で０℃まで冷却し、次いで、５ｍＬのＴＨＦ中に溶解された１，４－ジメトキシ－２－メチル－５－（２－ニトロビニル）ベンゼン（４００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。得られた混合物を還流まで加熱した。ＴＬＣによって確認された反応が完了した後、２ｍＬの水を添加してＬＡＨをクエンチした。Ｎａ２ＣＯ３を添加して、ｐＨを１１に調整した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ＝２０：）によって精製して、無色の油として表題化合物（３５２ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ：１．８７２分、ｍ／ｚ １９６．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ６．８３（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。
５ｍＬのＴＨＦ中のＬＡＨ（１９０ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ、３当量）の懸濁液を、窒素の保護下で０℃まで冷却し、次いで、５ｍＬのＴＨＦ中に溶解された１，４－ジメトキシ－２－メチル－５－（２－ニトロビニル）ベンゼン（４００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。得られた混合物を還流まで加熱した。ＴＬＣによって確認された反応が完了した後、２ｍＬの水を添加してＬＡＨをクエンチした。Ｎａ２ＣＯ３を添加して、ｐＨを１１に調整した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ＝２０：）によって精製して、無色の油として表題化合物（３５２ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ：１．８７２分、ｍ／ｚ １９６．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ６．８３（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。
【0185】
ステップ３：ＥＧＸ－１５－２ Ｎ－（３－クロロ－５－メチルベンジル）－２－（２，５－ジメトキシ－４－メチルフェニル）エタン－１－アミン（２－２８）
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２－（２，５－ジメトキシ－４－メチルフェニル）エタン－１－アミン（１５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）及び３－クロロ－５－メチルベンズアルデヒド（１１９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４８８ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥＡ＝１：１で溶出される）によって精製して、表題化合物を得て、これをジオキサン中のＨＣｌで処理した後、白色の固体としてＨＣｌ塩ＥＧＸ－１５－１－ＨＣｌ（１００ｍｇ、３５％）に変換した。ＬＣＭＳ：２．６３７分、ｍ／ｚ ３３３．９５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．３４（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．２９－３．１９（ｍ，２Ｈ），３．０４－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２－（２，５－ジメトキシ－４－メチルフェニル）エタン－１－アミン（１５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）及び３－クロロ－５－メチルベンズアルデヒド（１１９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４８８ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥＡ＝１：１で溶出される）によって精製して、表題化合物を得て、これをジオキサン中のＨＣｌで処理した後、白色の固体としてＨＣｌ塩ＥＧＸ－１５－１－ＨＣｌ（１００ｍｇ、３５％）に変換した。ＬＣＭＳ：２．６３７分、ｍ／ｚ ３３３．９５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．３４（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．２９－３．１９（ｍ，２Ｈ），３．０４－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。
【0186】
実施例４０：Ｎ－（３－クロロ－５－メチルベンジル）－２－（４－エチル－２，５－ジメトキシフェニル）エタン－１－アミン（２－１９）
２－１８の調製に使用された同じ手順を適用して、表題化合物を得て、これをジオキサン中のＨＣｌで処理した後、白色の固体としてＨＣｌ塩ＥＧＸ－１５－２－ＨＣｌ（９０ｍｇ、３２％収率）に変換した。ＬＣＭＳ：２．７３０分、ｍ／ｚ ３４８．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．４１－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【化51】
【0187】
実施例４１：Ｎ－（３－クロロ－５－メチルベンジル）－２－（４－フルオロ－２，５－ジメトキシフェニル）エタン－１－アミン（２－２０）
ステップ１：４－フルオロ－２，５－ジメトキシベンズアルデヒド
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２－フルオロ－１，４－ジメトキシベンゼン（１ｇ、６．４１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジクロロ（メトキシ）メタン（０．８０ｇ、７ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、続いて、ＳｎＣｌ４（３．３４ｇ、１２．８２ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、次いで、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥＡ＝１：１で溶出される）によって精製して、無色の油として表題化合物を得た（１．３６ｇ、１００％）。ＬＣＭＳ：２．６０２分、ｍ／ｚ １８５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化52】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２－フルオロ－１，４－ジメトキシベンゼン（１ｇ、６．４１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジクロロ（メトキシ）メタン（０．８０ｇ、７ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、続いて、ＳｎＣｌ４（３．３４ｇ、１２．８２ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、次いで、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥＡ＝１：１で溶出される）によって精製して、無色の油として表題化合物を得た（１．３６ｇ、１００％）。ＬＣＭＳ：２．６０２分、ｍ／ｚ １８５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0188】
ステップ２：１－フルオロ－２，５－ジメトキシ－４－（２－ニトロビニル）ベンゼン
２－１８の調製に使用された同じ手順を適用して、黄色の固体として表題化合物ＥＧＸ－１５－５－２（８５８ｍｇ、５１％）を得た。ＬＣＭＳ：２．９６３分、ｍ／ｚ ４９１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
２－１８の調製に使用された同じ手順を適用して、黄色の固体として表題化合物ＥＧＸ－１５－５－２（８５８ｍｇ、５１％）を得た。ＬＣＭＳ：２．９６３分、ｍ／ｚ ４９１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
【0189】
ステップ３：２－（４－フルオロ－２，５－ジメトキシフェニル）エタン－１－アミン塩酸塩
２－１８の調製に使用された同じ手順を適用して、表題化合物を得て、これをジオキサン中のＨＣｌで処理した後、白色の固体としてＨＣｌ塩（３２８ｍｇ、７９％）に変換した。ＬＣＭＳ：１．４３５分、ｍ／ｚ ２００．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．００（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．１７－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）。
２－１８の調製に使用された同じ手順を適用して、表題化合物を得て、これをジオキサン中のＨＣｌで処理した後、白色の固体としてＨＣｌ塩（３２８ｍｇ、７９％）に変換した。ＬＣＭＳ：１．４３５分、ｍ／ｚ ２００．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．００（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．１７－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【0190】
ステップ４：Ｎ－（３－クロロ－５－メチルベンジル）－２－（４－フルオロ－２，５－ジメトキシフェニル）エタン－１－アミン（２－２０）
２－１８の調製に使用された同じ手順を適用して、表題化合物を得て、これをジオキサン中のＨＣｌで処理した後、白色の固体としてＨＣｌ塩（１３６ｍｇ、５７％）に変換した。ＬＣＭＳ：２．４１７分、ｍ／ｚ ３３８．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－１８の調製に使用された同じ手順を適用して、表題化合物を得て、これをジオキサン中のＨＣｌで処理した後、白色の固体としてＨＣｌ塩（１３６ｍｇ、５７％）に変換した。ＬＣＭＳ：２．４１７分、ｍ／ｚ ３３８．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0191】
実施例４２：２－（４－クロロ－２，５－ジメトキシフェニル）－Ｎ－（３－クロロ－５－メチルベンジル）エタン－１－アミン（２－２１）
２－２０の調製用と同じ手順を適用して、表題化合物を得て、これをジオキサン中のＨＣｌで処理した後、白色の固体としてＨＣｌ塩（８６ｍｇ、３６％）に変換した。ＬＣＭＳ：２．４７０分、ｍ／ｚ ３５４．４５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．３０－３．２２（ｍ，２Ｈ），３．０７－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．３６（ｓ，３Ｈ）。
【化53】
【0192】
実施例４３：２－（４－ブロモ－２，５－ジメトキシフェニル）－Ｎ－（３－クロロ－５－メチルベンジル）エタン－１－アミン（２－２２）
２－１８の調製用と同じ手順を適用して、表題化合物を得て、これをジオキサン中のＨＣｌで処理した後、白色の固体としてＨＣｌ塩（４０ｍｇ、３５％）に変換した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３９９．０４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，溶媒：ＤＭＳＯ）δ９．３３（ｓ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．１４－３．０２（ｍ，２Ｈ），３．０１－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。
【化54】
【0193】
実施例４４ ４－（２－（（３－クロロ－５－メチルベンジル）アミノ）エチル）－２，５－ジメトキシベンゾニトリル（２－２３）
ステップ１：２－（４－ヨード－２，５－ジメトキシフェネチル）イソインドリン－１，３－ジオン
３ｍＬのＤＭＦ中の２－（４－ヨード－２，５－ジメトキシフェニル）エタン－１－アミン（１ｇ、３．２５ｍｍｏｌ、１当量）及び無水フタル酸（０．５３ｇ、３．５８ｍｍｏｌ、１．１当量）の懸濁液を還流まで一晩加熱した。ＴＬＣによって確認されるように反応が完了した後、３０ｍＬの水を添加し、白色の固体が形成された。固体を濾過し、ＥｔＯＨ（５ｍＬ×３）及び石油エーテル（５ｍＬ×３）で洗浄して、白色の固体として表題化合物（１ｇ、６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．８３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，５Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｔ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｔ，２Ｈ）。
【化55】
３ｍＬのＤＭＦ中の２－（４－ヨード－２，５－ジメトキシフェニル）エタン－１－アミン（１ｇ、３．２５ｍｍｏｌ、１当量）及び無水フタル酸（０．５３ｇ、３．５８ｍｍｏｌ、１．１当量）の懸濁液を還流まで一晩加熱した。ＴＬＣによって確認されるように反応が完了した後、３０ｍＬの水を添加し、白色の固体が形成された。固体を濾過し、ＥｔＯＨ（５ｍＬ×３）及び石油エーテル（５ｍＬ×３）で洗浄して、白色の固体として表題化合物（１ｇ、６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．８３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，５Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｔ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｔ，２Ｈ）。
【0194】
ステップ２：４－（２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）エチル）－２，５－ジメトキシベンゾニトリル
１．５ｍＬのＤＭＦ中の２－（４－ヨード－２，５－ジメトキシフェネチル）イソインドリン－１，３－ジオン（６００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１当量）及びシアン化銅（１３５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．１当量）の懸濁液を還流まで一晩加熱した。反応物として形成された固体を室温まで冷却した。固体を濾過し、石油エーテル（１０ｍＬ×３）で洗浄して、白色の固体として表題化合物（５５０ｍｇ、８９％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３３７．０５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．８３（ｓ，５Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），３．９１－３．８０（ｔ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）。
１．５ｍＬのＤＭＦ中の２－（４－ヨード－２，５－ジメトキシフェネチル）イソインドリン－１，３－ジオン（６００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１当量）及びシアン化銅（１３５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．１当量）の懸濁液を還流まで一晩加熱した。反応物として形成された固体を室温まで冷却した。固体を濾過し、石油エーテル（１０ｍＬ×３）で洗浄して、白色の固体として表題化合物（５５０ｍｇ、８９％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３３７．０５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．８３（ｓ，５Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），３．９１－３．８０（ｔ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【0195】
ステップ３：４－（２－アミノエチル）－２，５－ジメトキシベンゾニトリル
５ｍＬのＥｔＯＨ中の４－（２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）エチル）－２，５－ジメトキシベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１当量）及びヒドラジン水和物（５９ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、２．５当量）の懸濁液を、還流まで２０分間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ＝２０：１で溶出される）によって精製して、表題化合物（３５ｍｇ、２８％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２０７．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９７（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）。
５ｍＬのＥｔＯＨ中の４－（２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）エチル）－２，５－ジメトキシベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１当量）及びヒドラジン水和物（５９ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、２．５当量）の懸濁液を、還流まで２０分間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ＝２０：１で溶出される）によって精製して、表題化合物（３５ｍｇ、２８％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２０７．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９７（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）。
【0196】
ステップ４：４－（２－（（３－クロロ－５－メチルベンジル）アミノ）エチル）－２，５－ジメトキシベンゾニトリル（２－２３）
２－１８の調製用と同じ手順を適用して、表題化合物を得て、これをジオキサン中のＨＣｌで処理した後、白色の固体としてＨＣｌ塩ＥＧＸ－１５－８－ＨＣｌ（２０ｍｇ、３４％）に変換した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７４－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）。
２－１８の調製用と同じ手順を適用して、表題化合物を得て、これをジオキサン中のＨＣｌで処理した後、白色の固体としてＨＣｌ塩ＥＧＸ－１５－８－ＨＣｌ（２０ｍｇ、３４％）に変換した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７４－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）。
【0197】
実施例４５：Ｎ－（３－クロロ－５－メチルベンジル）－２－（２，５－ジメトキシ－４－（メチルチオ）フェニル）エタン－１－アミン（２－２４）
ステップ１：２，５－ジメトキシ－４－（メチルチオ）ベンズアルデヒド
２－２０の調製に使用された同じ手順を適用して、無色の油として表題化合物を得た（１．４５ｇ、１００％）。ＬＣＭＳ：２．７１７分、ｍ／ｚ ２１３．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化56】
２－２０の調製に使用された同じ手順を適用して、無色の油として表題化合物を得た（１．４５ｇ、１００％）。ＬＣＭＳ：２．７１７分、ｍ／ｚ ２１３．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0198】
ステップ２：ＥＧＸ－１５－１０－２ （２，５－ジメトキシ－４－（２－ニトロビニル）フェニル）（メチル）スルファン
２－２０の調製に使用された同じ手順を適用して、黄色の固体として表題化合物（３８５ｍｇ、２２％）を得た。ＬＣＭＳ：１．８１８分、ｍ／ｚ ２２８．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－２０の調製に使用された同じ手順を適用して、黄色の固体として表題化合物（３８５ｍｇ、２２％）を得た。ＬＣＭＳ：１．８１８分、ｍ／ｚ ２２８．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0199】
ステップ３：２－（２，５－ジメトキシ－４－（メチルチオ）フェニル）エタン－１－アミン塩酸塩
２－２０の調製に使用された同じ手順を適用して、表題化合物を得て、これをジオキサン中のＨＣｌで処理した後、白色の固体としてＨＣｌ塩（３３２ｍｇ、８３％）に変換した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２１２［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．７４（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．００（ｓ，２Ｈ），２．８０（ｓ，２Ｈ）。
２－２０の調製に使用された同じ手順を適用して、表題化合物を得て、これをジオキサン中のＨＣｌで処理した後、白色の固体としてＨＣｌ塩（３３２ｍｇ、８３％）に変換した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２１２［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．７４（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．００（ｓ，２Ｈ），２．８０（ｓ，２Ｈ）。
【0200】
ステップ４：Ｎ－（３－クロロ－５－メチルベンジル）－２－（２，５－ジメトキシ－４－（メチルチオ）フェニル）エタン－１－アミン
２－２０の調製に使用された同じ手順を適用して、表題化合物を得て、これをジオキサン中のＨＣｌで処理した後、白色の固体としてＨＣｌ塩（８６ｍｇ、３６％）に変換した。ＬＣＭＳ：２．４８３分、ｍ／ｚ ３６６．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．４０－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．２９－３．２１（ｍ，２Ｈ），３．０５－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。
２－２０の調製に使用された同じ手順を適用して、表題化合物を得て、これをジオキサン中のＨＣｌで処理した後、白色の固体としてＨＣｌ塩（８６ｍｇ、３６％）に変換した。ＬＣＭＳ：２．４８３分、ｍ／ｚ ３６６．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．４０－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．２９－３．２１（ｍ，２Ｈ），３．０５－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。
【0201】
実施例４６：Ｎ－（３－クロロ－５－メチルベンジル）－２－（２，５－ジメトキシ－４－（メチルスルフィニル）フェニル）－エタン－１－アミン（２－２５）
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＮ－（３－クロロ－５－メチルベンジル）－２－（２，５－ジメトキシ－４－（メチルチオ）フェニル）エタン－１－アミン（２－２４（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（２８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を含水Ｎａ２Ｓ２Ｏ４でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥＡ＝１：１で溶出される）によって精製して、表題化合物を得て、これをジオキサン中のＨＣｌで処理した後に白色の固体としてＨＣｌ塩（４０ｍｇ、４２％）に変換した。ＬＣＭＳ：２．１９２分、ｍ／ｚ ３８２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．３８－７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２９－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．３２－３．２６（ｍ，２Ｈ），３．１４－３．０７（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。
【化57】
【0202】
実施例４７：（３－クロロ－５－メチルベンジル）－２－（２，５－ジメトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）エタン－１－アミン（２－２６）
ステップ１：（２，５－ジメトキシ－４－（２－ニトロエチル）フェニル）（メチル）スルファン
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：２、１０ｍＬ）中の（２，５－ジメトキシ－４－（２－ニトロビニル）フェニル）（メチル）スルファン（３４９ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（１５２ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を含水ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥＡ＝１：１で溶出される）によって精製して、黄色の油として表題化合物（２１６ｍｇ、６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ６．７４（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）。
【化58】
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：２、１０ｍＬ）中の（２，５－ジメトキシ－４－（２－ニトロビニル）フェニル）（メチル）スルファン（３４９ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（１５２ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を含水ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥＡ＝１：１で溶出される）によって精製して、黄色の油として表題化合物（２１６ｍｇ、６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ６．７４（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）。
【0203】
ステップ２ １，４－ジメトキシ－２－（メチルスルホニル）－５－（２－ニトロエチル）ベンゼン
ＡｃＯＨ（２ｍＬ）中の（２，５－ジメトキシ－４－（２－ニトロエチル）フェニル）（メチル）スルファン（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、Ｈ２Ｏ２（１３２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＨ２ＳＯ４（１滴）を０℃で添加した。得られた混合物を７５℃で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥＡ＝１：１で溶出される）によって精製して、無色の油として表題化合物（１１０ｍｇ、９８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．４７（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ）。
ＡｃＯＨ（２ｍＬ）中の（２，５－ジメトキシ－４－（２－ニトロエチル）フェニル）（メチル）スルファン（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、Ｈ２Ｏ２（１３２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＨ２ＳＯ４（１滴）を０℃で添加した。得られた混合物を７５℃で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥＡ＝１：１で溶出される）によって精製して、無色の油として表題化合物（１１０ｍｇ、９８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．４７（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ）。
【0204】
ステップ３ ２－（２，５－ジメトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）エタン－１－アミン
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２．５／１ｍＬ）中の１，４－ジメトキシ－２－（メチルスルホニル）－５－（２－ニトロエチル）ベンゼン（１１０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、Ｆｅ（６５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＮＨ４Ｃｌ（６５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で添加した。得られた混合物を還流で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１：１００で溶出される）によって精製して、無色の油として表題化合物（１０４ｍｇ、１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．４３（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）。
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２．５／１ｍＬ）中の１，４－ジメトキシ－２－（メチルスルホニル）－５－（２－ニトロエチル）ベンゼン（１１０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、Ｆｅ（６５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＮＨ４Ｃｌ（６５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で添加した。得られた混合物を還流で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１：１００で溶出される）によって精製して、無色の油として表題化合物（１０４ｍｇ、１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．４３（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）。
【0205】
ステップ４：（３－クロロ－５－メチルベンジル）－２－（２，５－ジメトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）エタン－１－アミン
２－２の調製用と同じ手順を適用して、表題化合物を得て、これをジオキサン中のＨＣｌで処理した後、白色の固体としてＨＣｌ塩（３５ｍｇ、２０％）に変換した。ＬＣＭＳ：２．１１２分、ｍ／ｚ ３９８．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．３０－３．２６（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．１７－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）。
２－２の調製用と同じ手順を適用して、表題化合物を得て、これをジオキサン中のＨＣｌで処理した後、白色の固体としてＨＣｌ塩（３５ｍｇ、２０％）に変換した。ＬＣＭＳ：２．１１２分、ｍ／ｚ ３９８．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．３０－３．２６（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．１７－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）。
【0206】
実施例４８ Ｎ－（３－クロロ－５－メチルベンジル）－２－（２，５－ジメトキシ－４－メチルフェニル）プロパン－１－アミン（２－２７）
ステップ１：１，４－ジメトキシ－２－メチル－５－（２－ニトロプロプ－１－エン－１－イル）ベンゼン
３０ｍＬのＡｃＯＨ中の２，５－ジメトキシ－４－メチルベンズアルデヒド（３ｇ、１７ｍｍｏｌ、１当量）、ニトロエタン（３．１２ｇ、４２ｍｍｏｌ、２．５当量）、及びＮＨ４ＯＡｃ（６．４ｇ、８３ｍｍｏｌ、５当量）の懸濁液を、８０℃で一晩撹拌した。反応が完了するまで、反応をＴＬＣによって監視した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）に注いだ。黄色の固体が形成され、これを濾過し、ＥｔＯＨから再結晶させて、黄色の固体として表題化合物（０．８４ｇ、２１％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｐｐｍ ８．２８（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）。
【化59】
３０ｍＬのＡｃＯＨ中の２，５－ジメトキシ－４－メチルベンズアルデヒド（３ｇ、１７ｍｍｏｌ、１当量）、ニトロエタン（３．１２ｇ、４２ｍｍｏｌ、２．５当量）、及びＮＨ４ＯＡｃ（６．４ｇ、８３ｍｍｏｌ、５当量）の懸濁液を、８０℃で一晩撹拌した。反応が完了するまで、反応をＴＬＣによって監視した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）に注いだ。黄色の固体が形成され、これを濾過し、ＥｔＯＨから再結晶させて、黄色の固体として表題化合物（０．８４ｇ、２１％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｐｐｍ ８．２８（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）。
【0207】
ステップ２：１－（２，５－ジメトキシ－４－メチルフェニル）プロパン－２－アミン
ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解された１，４－ジメトキシ－２－メチル－５－（２－ニトロプロプ－１－エン－１－イル）ベンゼン（３００ｍｇ、１当量）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（１９２ｍｇ、４当量）の懸濁液に０℃で滴加した。反応物を０℃で更に３０分間撹拌した。水（１ｍＬ）を添加して反応物をクエンチし、続いて、ＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１で溶出）によって精製して、褐色の油として表題化合物（９４ｍｇ、３４％）を得た。ＬＣ＿ＭＳ：（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２１０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，溶媒：ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ ６．６８（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．２７－３．２２（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．５４（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解された１，４－ジメトキシ－２－メチル－５－（２－ニトロプロプ－１－エン－１－イル）ベンゼン（３００ｍｇ、１当量）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（１９２ｍｇ、４当量）の懸濁液に０℃で滴加した。反応物を０℃で更に３０分間撹拌した。水（１ｍＬ）を添加して反応物をクエンチし、続いて、ＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１で溶出）によって精製して、褐色の油として表題化合物（９４ｍｇ、３４％）を得た。ＬＣ＿ＭＳ：（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２１０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，溶媒：ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ ６．６８（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．２７－３．２２（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．５４（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【0208】
ステップ３：Ｎ－（３－クロロ－５－メチルベンジル）－２－（２，５－ジメトキシ－４－メチルフェニル）プロパン－２－アミン
２－２の調製用と同じ手順を適用して、無色の油として表題化合物を得た。遊離アミンを、ジオキサン中のＨＣｌで処理した後、白色の固体としてそのＨＣｌ塩（３０ｍｇ、６４％）に変換した。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，溶媒：ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ ７．３５（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．２９－４．２１（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６２－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．２２－３．１８（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
２－２の調製用と同じ手順を適用して、無色の油として表題化合物を得た。遊離アミンを、ジオキサン中のＨＣｌで処理した後、白色の固体としてそのＨＣｌ塩（３０ｍｇ、６４％）に変換した。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，溶媒：ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ ７．３５（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．２９－４．２１（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６２－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．２２－３．１８（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【0209】
実施例４９：Ｎ－（３－クロロ－５－メチルベンジル）－２－（２，５－ジメトキシ－３－メチルフェニル）プロパン－２－アミン２－２８
２－２７の調製用と同じ手順を適用して、無色の油として表題化合物を得た。遊離アミンを、ジオキサン中のＨＣｌで処理した後、白色の固体としてそのＨＣｌ塩（２０ｍｇ、４４％）に変換した。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，溶媒：ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ ７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），４．０６－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．４５－３．３７（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【化60】
【0210】
実施例５０：２－（（３－クロロ－５－メチルベンジル）アミノ）－３－（２，５－ジメトキシフェニル）プロパン－１－オール（２－２９）
ステップ１：２－アミノ－３－（２，５－ジメトキシフェニル）プロパン－１－オール
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２－アミノ－３－（２，５－ジメトキシフェニル）プロパン酸（５００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬＡＨ（３３７ｍｇ、９ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。得られた混合物を１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物を水及びＮａＯＨでクエンチした。得られた混合物を濾過し、ＥＡで洗浄した。有機相を収集し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、油として表題化合物を得た（１９０ｍｇ、４０％）。
【化61】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２－アミノ－３－（２，５－ジメトキシフェニル）プロパン酸（５００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬＡＨ（３３７ｍｇ、９ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。得られた混合物を１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物を水及びＮａＯＨでクエンチした。得られた混合物を濾過し、ＥＡで洗浄した。有機相を収集し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、油として表題化合物を得た（１９０ｍｇ、４０％）。
【0211】
ステップ２：２－アミノ－３－（２，５－ジメトキシフェニル）プロパン－１－オール塩酸塩
ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）中の２－アミノ－３－（２，５－ジメトキシフェニル）プロパン－１－オール（１９０ｍｇ、１当量）の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ、＞１０当量）を添加した。得られた白色の固体を濾過し、ＭＴＢＥによって洗浄して、表題化合物を得た（１８０ｍｇ、９０％）。
ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）中の２－アミノ－３－（２，５－ジメトキシフェニル）プロパン－１－オール（１９０ｍｇ、１当量）の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ、＞１０当量）を添加した。得られた白色の固体を濾過し、ＭＴＢＥによって洗浄して、表題化合物を得た（１８０ｍｇ、９０％）。
【0212】
ステップ３：２－（（３－クロロ－５－メチルベンジル）アミノ）－３－（２，５－ジメトキシフェニル）プロパン－１－オール
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３－クロロ－５－メチルベンズアルデヒド（１１２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２－アミノ－３－（２，５－ジメトキシフェニル）プロパン－１－オール塩酸塩（１８０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（２１８ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、３当量）、及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４４０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００／１）によって精製して、無色の油として表題化合物を得た（９８ｍｇ、４４％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３５１．００［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．０８（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｍ，８Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９３－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３－クロロ－５－メチルベンズアルデヒド（１１２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２－アミノ－３－（２，５－ジメトキシフェニル）プロパン－１－オール塩酸塩（１８０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（２１８ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、３当量）、及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４４０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００／１）によって精製して、無色の油として表題化合物を得た（９８ｍｇ、４４％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３５１．００［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．０８（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｍ，８Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９３－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。
【0213】
実施例５１ ２－（（３－クロロ－５－メチルベンジル）アミノ）－１－（２，５－ジメトキシフェニル）エタン－１－オール（２－３０）
２－２９の調製用と同じ手順を適用して、標的を得て、これをジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌで処理して、白色の固体として表題化合物を取得した（５７ｍｇ、７３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，６Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３３６．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
【化62】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，６Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３３６．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
【0214】
実施例５２：Ｎ－（３－クロロ－５－メチルベンジル）－２－（２，５－ジメトキシ－４－モルホリノフェニル）エタン－１－アミン（２－３１）。
ステップ１：４－（２，５－ジメトキシフェニル）モルホリン
０℃のＴＨＦ中の２－フルオロ－１，４－ジメトキシベンゼン（７３３ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍ ｎ－ＢｕＬｉ（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加し、反応物を０℃で１５分間撹拌した。モルホリン（４３５ｍｇ、５ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相を減圧下で濃縮して、残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（２３２ｍｇ、２０％）。
【化63】
０℃のＴＨＦ中の２－フルオロ－１，４－ジメトキシベンゼン（７３３ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍ ｎ－ＢｕＬｉ（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加し、反応物を０℃で１５分間撹拌した。モルホリン（４３５ｍｇ、５ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相を減圧下で濃縮して、残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（２３２ｍｇ、２０％）。
【0215】
ステップ２：２，５－ジメトキシ－４－モルホリノベンズアルデヒド
ＰＯＣｌ３（５ｍＬ）中の４－（２，５－ジメトキシフェニル）モルホリン（１８２ｍｇ、１当量）の溶液に、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相を減圧下で濃縮して、残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（９２ｍｇ、４５％）。
ＰＯＣｌ３（５ｍＬ）中の４－（２，５－ジメトキシフェニル）モルホリン（１８２ｍｇ、１当量）の溶液に、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相を減圧下で濃縮して、残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（９２ｍｇ、４５％）。
【0216】
ステップ３：（Ｅ）－４－（２，５－ジメトキシ－４－（２－ニトロビニル）フェニル）モルホリン
ＣＨ３ＮＯ２（１０ｍＬ）中の２，５－ジメトキシ－４－モルホリノベンズアルデヒド（９２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＨ４ＯＡｃ（１１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．４当量）を添加し、得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。水を添加して反応物をクエンチした。黄色の固体を濾過して、表題化合物を得た（８７ｍｇ、８２％）。
ＣＨ３ＮＯ２（１０ｍＬ）中の２，５－ジメトキシ－４－モルホリノベンズアルデヒド（９２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＨ４ＯＡｃ（１１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．４当量）を添加し、得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。水を添加して反応物をクエンチした。黄色の固体を濾過して、表題化合物を得た（８７ｍｇ、８２％）。
【0217】
ステップ４：２－（２，５－ジメトキシ－４－モルホリノフェニル）エタン－１－アミン
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｅ）－４－（２，５－ジメトキシ－４－（２－ニトロビニル）フェニル）モルホリン（８７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬＡＨ（３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。次いで、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。水及びＮａＯＨを添加して、反応物をクエンチした。得られた混合物を濾過し、ＥＡで洗浄した。有機相を減圧下で濃縮して、残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（２５ｍｇ、３０％）。
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｅ）－４－（２，５－ジメトキシ－４－（２－ニトロビニル）フェニル）モルホリン（８７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬＡＨ（３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。次いで、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。水及びＮａＯＨを添加して、反応物をクエンチした。得られた混合物を濾過し、ＥＡで洗浄した。有機相を減圧下で濃縮して、残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（２５ｍｇ、３０％）。
【0218】
ステップ５：Ｎ－（３－クロロ－５－メチルベンジル）－２－（２，５－ジメトキシ－４－モルホリノフェニル）エタン－１－アミン塩酸塩
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３－クロロ－５－メチルベンズアルデヒド（１４ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２－（２，５－ジメトキシ－４－モルホリノフェニル）エタン－１－アミン（２５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、１当量）、及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５９ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ、３当量）を室温で添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００／１）によって精製して、生成物を得て、これをジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌで処理して、白色の固体として表題化合物を取得した（１２ｍｇ、２９％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４０６．４５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，４Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝１８．７，１０．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３－クロロ－５－メチルベンズアルデヒド（１４ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２－（２，５－ジメトキシ－４－モルホリノフェニル）エタン－１－アミン（２５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、１当量）、及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５９ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ、３当量）を室温で添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００／１）によって精製して、生成物を得て、これをジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌで処理して、白色の固体として表題化合物を取得した（１２ｍｇ、２９％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４０６．４５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，４Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝１８．７，１０．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。
【0219】
実施例５３（ａ）：（Ｒ）－２－（（３－クロロ－５－メチルベンジル）アミノ）－１－（２，５－ジメトキシフェニル）エタン－１－オール（２－３２）
実施例５３（ｂ）：（Ｓ）－２－（（３－クロロ－５－メチルベンジル）アミノ）－１－（２，５－ジメトキシフェニル）エタン－１－オール（２－３３）
２－（（３－クロロ－５－メチルベンジル）アミノ）－１－（２，５－ジメトキシフェニル）エタン－１－オール、２－３０（４８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をキラルクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）－２－（（３－クロロ－５－メチルベンジル）－アミノ）－１－（２，５－ジメトキシフェニル）エタン－１－オール（１８ｍｇ）及び（Ｓ）－２－（（３－クロロ－５－メチルベンジル）－アミノ）－１－（２，５－ジメトキシフェニル）エタン－１－オール（１６ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１１（ｓ，１Ｈ），７．０７－７．０３（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．８０－６．７３（ｍ，２Ｈ），５．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８３－３．７１（ｍ，８Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。ＮＭＲは、両方について同一である。
実施例５３（ｂ）：（Ｓ）－２－（（３－クロロ－５－メチルベンジル）アミノ）－１－（２，５－ジメトキシフェニル）エタン－１－オール（２－３３）
【化64】
【0220】
実施例５４：（Ｒ）－（４－（２－（（３－クロロ－５－メチルベンジル）アミノ）エチル）－２，５－ジメトキシフェニル）－（イミノ）（メチル）－ｌ６－スルファノン（２－３４）
実施例５５：（Ｓ）－（４－（２－（（３－クロロ－５－メチルベンジル）アミノ）エチル）－２，５－ジメトキシフェニル）－（イミノ）（メチル）－ｌ６－スルファノン（２－３５）
ステップ１：（３－クロロ－５－メチルベンジル）（２，５－ジメトキシ－４－メチルスルフィニル）フェネチル）－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＣＭ中のＮ－（３－クロロ－５－メチルベンジル）－２－（２，５－ジメトキシ－４－（メチルスルフィニル）フェニル）エタン－１－アミン（２８３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３２４ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、２当量）、ＴＥＡ（２２４ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、３当量）及びＤＭＡＰ（９ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物を水によってクエンチし、ＤＣＭによって抽出した。組み合わせた有機相を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た（３３０ｍｇ、９２％）。
実施例５５：（Ｓ）－（４－（２－（（３－クロロ－５－メチルベンジル）アミノ）エチル）－２，５－ジメトキシフェニル）－（イミノ）（メチル）－ｌ６－スルファノン（２－３５）
【化65】
ＤＣＭ中のＮ－（３－クロロ－５－メチルベンジル）－２－（２，５－ジメトキシ－４－（メチルスルフィニル）フェニル）エタン－１－アミン（２８３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３２４ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、２当量）、ＴＥＡ（２２４ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、３当量）及びＤＭＡＰ（９ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物を水によってクエンチし、ＤＣＭによって抽出した。組み合わせた有機相を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た（３３０ｍｇ、９２％）。
【0221】
ステップ２：（３－クロロ－５－メチルベンジル）（２，５－ジメトキシ－４－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）－フェネチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（３－クロロ－５－メチルベンジル）（２，５－ジメトキシ－４－（メチルスルフィニル）フェネチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１当量）に、カルバミン酸アンモニウム（５８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、２当量）及び（ジアセトキシヨード）ベンゼン（２３８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物を水でクエンチし、ＤＣＭによって抽出した。有機相を減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（１００ｍｇ、５２％）。
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（３－クロロ－５－メチルベンジル）（２，５－ジメトキシ－４－（メチルスルフィニル）フェネチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１当量）に、カルバミン酸アンモニウム（５８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、２当量）及び（ジアセトキシヨード）ベンゼン（２３８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物を水でクエンチし、ＤＣＭによって抽出した。有機相を減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（１００ｍｇ、５２％）。
【0222】
ステップ３：（４－（２－（（３－クロロ－５－メチルベンジル）アミノ）エチル）－２，５－ジメトキシフェニル）（イミノ）－（メチル）－ｌ６－スルファノン塩酸塩
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（３－クロロ－５－メチルベンジル）（２，５－ジメトキシ－４－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェネチル）－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）を、ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌに添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物を濃縮し、石油エーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、濾過して、ＨＣｌ塩として表題化合物を得た（９６ｍｇ、９０％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３９８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４６（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（３－クロロ－５－メチルベンジル）（２，５－ジメトキシ－４－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェネチル）－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）を、ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌに添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物を濃縮し、石油エーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、濾過して、ＨＣｌ塩として表題化合物を得た（９６ｍｇ、９０％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３９８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４６（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。
【0223】
ステップ４：（Ｒ）－（４－（２－（（３－クロロ－５－メチルベンジル）アミノ）エチル）－２，５－ジメトキシフェニル）（イミノ）（メチル）－ｌ６－スルファノン（２－３４）
（Ｓ）－（４－（２－（（３－クロロ－５－メチルベンジル）アミノ）エチル）－２，５－ジメトキシフェニル）（イミノ）（メチル）－ｌ６－スルファノン（２－３５）
（４－（２－（（３－クロロ－５－メチルベンジル）アミノ）エチル）－２，５－ジメトキシフェニル）（イミノ）（メチル）－ｌ６－スルファノン塩酸塩（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、キラルクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）－（４－（２－（（３－クロロ－５－メチルベンジル）アミノ）エチル）－２，５－ジメトキシフェニル）（イミノ）（メチル）－ｌ６－スルファノン（１８ｍｇ）及び（Ｓ）－（４－（２－（（３－クロロ－５－メチルベンジル）アミノ）エチル）－２，５－ジメトキシフェニル）（イミノ）（メチル）－ｌ６－スルファノン（１６ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３９８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４６（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。スペクトルは、両方のエナンチオマーについて同一であった。
（Ｓ）－（４－（２－（（３－クロロ－５－メチルベンジル）アミノ）エチル）－２，５－ジメトキシフェニル）（イミノ）（メチル）－ｌ６－スルファノン（２－３５）
（４－（２－（（３－クロロ－５－メチルベンジル）アミノ）エチル）－２，５－ジメトキシフェニル）（イミノ）（メチル）－ｌ６－スルファノン塩酸塩（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、キラルクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）－（４－（２－（（３－クロロ－５－メチルベンジル）アミノ）エチル）－２，５－ジメトキシフェニル）（イミノ）（メチル）－ｌ６－スルファノン（１８ｍｇ）及び（Ｓ）－（４－（２－（（３－クロロ－５－メチルベンジル）アミノ）エチル）－２，５－ジメトキシフェニル）（イミノ）（メチル）－ｌ６－スルファノン（１６ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３９８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４６（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。スペクトルは、両方のエナンチオマーについて同一であった。
【0224】
実施例５６：３－（（（２，５－ジメトキシフェネチル）アミノ）メチル）－５－メチルベンゾニトリル（２－３６）
２－２の調製用と同じ手順を適用して、生成物を得て、これをジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌで処理して、白色の固体として表題化合物を提供した。（４７ｍｇ、２０％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３１１．５０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．３７（ｓ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｔ，Ｊ＝７．０，３．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９９－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）。
【化66】
【0225】
実施例５７：３－クロロ－５－（（（２，５－ジメトキシフェネチル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル塩酸塩（２－３７）
２－２の調製用と同じ手順を適用して、粗生成物を得て、これをジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌで処理して、白色の固体として表題化合物を提供した（１００ｍｇ、４５％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３３２．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．９７－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８８－６．８２（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０６－２．９９（ｍ，２Ｈ）。
【化67】
【0226】
実施例５８：３－クロロ－５－（（（２，５－ジメトキシフェネチル）アミノ）メチル）安息香酸メチル塩酸塩（２－３８）
２－２の調製用と同じ手順を適用して、粗生成物を得て、これをジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌで処理して、白色の固体として表題化合物を提供した（１２０ｍｇ、５４％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３６５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８－６．８２（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０７－２．９９（ｍ，２Ｈ）。
【化68】
【0227】
実施例５９：３－クロロ－５－（（（２，５－ジメトキシフェネチル）アミノ）メチル）安息香酸塩酸塩（２－３９）
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（１：１、４ｍＬ）中の３－クロロ－５－（（（２，５－ジメトキシフェネチル）アミノ）メチル）安息香酸メチル（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１当量）、水酸化リチウム（３２ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、５当量）の溶液を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３（含水）によって洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機相を収集し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１で溶出）によって精製して、粗生成物を油として得て、これをジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌで処理して、白色の固体として表題化合物を取得した（４５ｍｇ、４７％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３５０．４５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．６３（ｓ，２Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【化69】
【0228】
実施例６０：Ｎ－（３－クロロ－５－メチルベンジル）－１－（４－ヨード－２，５－ジメトキシフェニル）プロパン－２－アミン（２－４０）
ステップ１：１－（４－ヨード－２，５－ジメトキシフェニル）プロパン－２－アミン
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２－２７（１９０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１当量）、硫酸銀（５８６ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、２．３当量）、及びヨウ素（４８３ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、２．３当量）の調製からの１－（２，５－ジメトキシフェニル）プロパン－２－アミン塩酸塩の溶液を、室温で１６時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３（含水）によって洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機相を減圧下で濃縮して、残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、表題化合物を得た（５０ｍｇ、１９％）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３２２．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．３８（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【化70】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２－２７（１９０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１当量）、硫酸銀（５８６ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、２．３当量）、及びヨウ素（４８３ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、２．３当量）の調製からの１－（２，５－ジメトキシフェニル）プロパン－２－アミン塩酸塩の溶液を、室温で１６時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３（含水）によって洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機相を減圧下で濃縮して、残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、表題化合物を得た（５０ｍｇ、１９％）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３２２．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．３８（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【0229】
ステップ２：Ｎ－（３－クロロ－５－メチルベンジル）－１－（４－ヨード－２，５－ジメトキシフェニル）プロパン－２－アミン
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１－（４－ヨード－２，５－ジメトキシフェニル）プロパン－２－アミン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）及び３－クロロ－５－メチルベンズアルデヒド（２４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温で１時間撹拌し、続いて、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１２０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３（含水）で洗浄し、ＤＣＭによって抽出した。有機相を減圧下で濃縮して、残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、ＴＦＡ塩として表題化合物を得た（５０ｍｇ、５４％収率）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４６０．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．３３－４．２０（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｄｑ，Ｊ＝１３．２，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１－（４－ヨード－２，５－ジメトキシフェニル）プロパン－２－アミン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）及び３－クロロ－５－メチルベンズアルデヒド（２４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温で１時間撹拌し、続いて、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１２０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３（含水）で洗浄し、ＤＣＭによって抽出した。有機相を減圧下で濃縮して、残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、ＴＦＡ塩として表題化合物を得た（５０ｍｇ、５４％収率）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４６０．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．３３－４．２０（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｄｑ，Ｊ＝１３．２，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【0230】
実施例６１：（Ｒ）－１－（２，５－ジメトキシフェニル）－２－（（３－フルオロ－５－メチルベンジル）アミノ）エタン－１－オール塩酸塩（２－４１）
実施例６２：（Ｓ）－１－（２，５－ジメトキシフェニル）－２－（（３－フルオロ－５－メチルベンジル）アミノ）エタン－１－オール塩酸塩（２－４２）
２－２の調製用と同じ手順を適用してラセミ混合物を得て、これをキラルクロマトグラフィーによって分割して、２－４１及び２－４２を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３２０．４５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｍ，３Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７－３．７１（ｍ，８Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。
【化71】
【化72】
【0231】
実施例６３：ＧＰＣＲアレスチンアッセイ：アレスチン経路（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ Ｅｕｒｏｆｉｎｓによって実施される）
ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（登録商標）β－アレスチンアッセイは、機能レポーターとしてβ－ガラクトシダーゼ（β－Ｇａｌ）を用いた酵素断片相補（ＥＦＣ）と呼ばれるＤｉｓｃｏｖｅｒＸによって開発された技術を使用して、均質な非撮像アッセイ形式でＧＰＣＲの活性化を監視する。酵素は、細胞において融合タンパク質として発現される２つの不活性相補部分（酵素アクセプターのＥＡ及びＰｒｏＬｉｎｋのＰＫ）に分割される。ＥＡは、β－アレスチンに融合され、ＰＫは、目的のＧＰＣＲに融合される。ＧＰＣＲが活性化され、β－アレスチンが受容体に動員されると、ＥＤ及びＥＡ相補が生じ、化学発光ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（登録商標）検出試薬を使用して測定されるβ－Ｇａｌ活性を回復させる。
ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（登録商標）β－アレスチンアッセイは、機能レポーターとしてβ－ガラクトシダーゼ（β－Ｇａｌ）を用いた酵素断片相補（ＥＦＣ）と呼ばれるＤｉｓｃｏｖｅｒＸによって開発された技術を使用して、均質な非撮像アッセイ形式でＧＰＣＲの活性化を監視する。酵素は、細胞において融合タンパク質として発現される２つの不活性相補部分（酵素アクセプターのＥＡ及びＰｒｏＬｉｎｋのＰＫ）に分割される。ＥＡは、β－アレスチンに融合され、ＰＫは、目的のＧＰＣＲに融合される。ＧＰＣＲが活性化され、β－アレスチンが受容体に動員されると、ＥＤ及びＥＡ相補が生じ、化学発光ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（登録商標）検出試薬を使用して測定されるβ－Ｇａｌ活性を回復させる。
【0232】
ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ細胞株（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ Ｅｕｒｏｆｉｎｓ）を、標準手順に従って冷凍庫ストックから増殖させた。細胞を、２０μＬの総体積で白色壁の３８４ウェルマイクロプレートに播種し、試験前に適切な時間にわたって３７℃でインキュベートした。アゴニスト決定のために、細胞を試料とインキュベートして、応答を誘発した。試料ストックの中間希釈を実施して、アッセイ緩衝液中で５Ｘ試料を生成した。５μＬの５Ｘ試料を細胞に添加し、３７℃又は室温で９０～１８０分間インキュベートした。ビヒクル濃度は、１％であった。１２．５又は１５μＬ（５０％ｖ／ｖ）のＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ検出試薬カクテルの単回添加、続いて、室温で１時間のインキュベーションを通して、ｂ－アレスチンアッセイシグナルを生成した。化学発光シグナル検出用のＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（商標）機器を用いて、シグナル生成後にマイクロプレートを読み取った。ＣＢＩＳデータ分析スイート（ＣｈｅｍＩｎｎｏｖａｔｉｏｎ、ＣＡ）を使用して、化合物活性を分析した。アゴニストモードアッセイについて、以下の式を使用して活性割合を計算した：
活性％＝１００％×（試験試料の平均ＲＬＵ－ビヒクル対照の平均ＲＬＵ）／（平均最大対照リガンド－ビヒクル対照の平均ＲＬＵ）。
活性％＝１００％×（試験試料の平均ＲＬＵ－ビヒクル対照の平均ＲＬＵ）／（平均最大対照リガンド－ビヒクル対照の平均ＲＬＵ）。
【0233】
これらの研究では、１０μＭセロトニンを使用して、最大対照リガンド応答を生成した。
【0234】
カルシウム動員アッセイ法（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ Ｅｕｒｏｆｉｎｓによって実施される）
カルシウムＮｏ－ＷａｓｈＰＬＵＳアッセイは、生細胞の非撮像アッセイ形式でＧｑ二次メッセンジャーシグナル伝達を介してＧＰＣＲの活性化を監視する。細胞に装填されるカルシウム感受性色素を使用して、ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（登録商標）細胞株、又はＧｑ結合ＧＰＣＲを安定的に発現する他の細胞株におけるカルシウム動員が監視される。化合物によるＧＰＣＲ活性化は、細胞内貯蔵からのカルシウムの放出、及びリアルタイムで測定される染料蛍光の増加をもたらす。
カルシウムＮｏ－ＷａｓｈＰＬＵＳアッセイは、生細胞の非撮像アッセイ形式でＧｑ二次メッセンジャーシグナル伝達を介してＧＰＣＲの活性化を監視する。細胞に装填されるカルシウム感受性色素を使用して、ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（登録商標）細胞株、又はＧｑ結合ＧＰＣＲを安定的に発現する他の細胞株におけるカルシウム動員が監視される。化合物によるＧＰＣＲ活性化は、細胞内貯蔵からのカルシウムの放出、及びリアルタイムで測定される染料蛍光の増加をもたらす。
【0235】
目的のＧＰＣＲを発現する細胞株を、標準手順に従って冷凍庫ストックから増殖させた。細胞を、２０μＬの総体積で、黒壁と透明底のポリ－Ｄ－リジンでコーティングされた３８４ウェルマイクロプレートに播種し、試験前に適切な時間にわたって３７℃でインキュベートした。ＨＢＳＳ／２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ中の１ｘ染料、１ｘ添加剤Ａ、及び２．５ｍＭプロベネシドからなる１ｘ染料ローディング緩衝液中でアッセイを実施した。プロベネシドを新たに調製した。試験前に細胞に染料を装填した。培地を細胞から吸引し、２０μＬの染料ローディング緩衝液で置き換えた。細胞を３７℃で３０～６０分間インキュベートした。アゴニスト決定のために、細胞を試料とインキュベートして、応答を誘発した。染料ローディング後、細胞をインキュベーターから除去し、１０μＬ ＨＢＳＳ／２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓを添加した。後続のアゴニストアッセイのためのＥＣ８０を定義するためにアゴニスト用量曲線を実施するときに、３ｘビヒクルを緩衝液に含んだ。細胞を暗所において室温で３０分間インキュベートし、プレート温度を平衡化した。試料ストックの中間希釈を実施して、アッセイ緩衝液中で４Ｘ試料を生成した。化合物アゴニスト活性をＦＬＩＰＲ Ｔｅｔｒａ（ＭＤＳ）上で測定した。カルシウム動員を２分間監視し、ＨＢＳＳ／２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ中の１０μＬの４Ｘ試料を、アッセイが始まって５秒で細胞に添加した。ＣＢＩＳデータ分析スイート（ＣｈｅｍＩｎｎｏｖａｔｉｏｎ、ＣＡ）を使用して、化合物活性を分析した。アゴニストモードアッセイについて、以下の式を使用して活性割合を計算した：
活性％＝１００％×（試験試料の平均ＲＦＵ－ビヒクル対照の平均ＲＦＵ）／（平均最大ＲＦＵ対照リガンド－ビヒクル対照の平均ＲＦＵ）。
活性％＝１００％×（試験試料の平均ＲＦＵ－ビヒクル対照の平均ＲＦＵ）／（平均最大ＲＦＵ対照リガンド－ビヒクル対照の平均ＲＦＵ）。
【0236】
これらの研究では、カルシウム動員アッセイに０．１μΜセロトニンを使用することによって、最大ＲＦＵを生成した。
【0237】
生物学的実験
化合物１－１・ＨＣｌ、１－２、及び２－１を、５－ＨＴ２Ａ、５－ＨＴ２Ｂ、５－ＨＴ２Ｃ、及び５－ＨＴ１Ａを含む５－ＨＴ受容体の一団にわたって生物学的活性について評価した。細胞内Ｇｑ媒介性カルシウム放出、並びにβ－アレスチン活性化及びＧＰＣＲへの動員の両方を監視することによって、バイアスシグナル伝達を評価した。結果を以下の表３に示す。
化合物１－１・ＨＣｌ、１－２、及び２－１を、５－ＨＴ２Ａ、５－ＨＴ２Ｂ、５－ＨＴ２Ｃ、及び５－ＨＴ１Ａを含む５－ＨＴ受容体の一団にわたって生物学的活性について評価した。細胞内Ｇｑ媒介性カルシウム放出、並びにβ－アレスチン活性化及びＧＰＣＲへの動員の両方を監視することによって、バイアスシグナル伝達を評価した。結果を以下の表３に示す。
【表3】
【0238】
化合物は、研究された他の５－ＨＴ受容体と比較して、５－ＨＴ２Ａ受容体上でより優れた効力を示した。５－ＨＴ２Ａ活性を表４～５に示す。興味深いことに、全ての化合物は、５－ＨＴ２Ｂと比較して５－ＨＴ２Ａに対して約５６０倍もの選択性を示す、５－ＨＴ２Ａに対する選択性を示した。そのような選択性は、５－ＨＴ２Ａ受容体と５－ＨＴ２Ｂ受容体との間の構造的類似性を考慮すると、驚くべきものであり、予想外である。更に、この選択性は、典型的には５－ＨＴ２Ｂ活性化の延長及び反復投与に関連する心臓弁膜症のリスクを潜在的に減少させることによって、他の非選択的幻覚剤よりも優れた安全性の利点を可能にするであろう。いくつかある受容体の中でも特に、化合物１－２は、化合物１－１・ＨＣｌよりも５－ＨＴ１Ａ及び５－ＨＴ２Ｃに対して約７～１０倍優れた効力を示した。全ての化合物はまた、わずかなＧｑシグナル伝達バイアスを示唆する、Ｇｑ媒介性シグナル伝達よりもわずかに低い効力における５－ＨＴ２Ａでのβ－アレスチン動員の強力な活性化因子である。化合物２－１は、５－ＨＴ２Ａ及び５－ＨＴ２Ｃにおいて研究された全ての化合物の中で最も強力であることが見出され、約４４００倍で５－ＨＴ２Ｂよりも５－ＨＴ２Ａに対して最も優れた選択性を示した。他の化合物と同様に、１０ｕＭ未満の濃度における５－ＨＴ２Ｂでは、目立つ活性は観察されなかった。
【0239】
化合物のＥＣ５０プロファイルは、全てが５－ＨＴ２Ａ媒介性シグナル伝達のアゴニストであることを実証した。しかしながら、化合物１－１・ＨＣｌ及び１－２が、完全アゴニズムを示した一方で、化合物２－１は、部分アゴニストであることが観察された（図１）。化合物１－１・ＨＣｌ及び１－２の両方は、Ｇｑシグナル伝達に対する最大セロトニン応答と比較して、約１００％の最大効果レベルを示したが、化合物２－１に対する最大効果レベルは、約８６％であった。上記のバイアスシグナル伝達の効力の所見と同様に、全ての化合物は、５－ＨＴ２Ａ受容体のＧｑ媒介性シグナル伝達に対するわずかなバイアスを示唆する、β－アレチンに対する１００％未満の最大応答を示した。
【表4-1】
【表4-2】
【表4-3】
【表4-4】
【表5-1】
【表5-2】
【表5-3】
【表5-4】
【表5-5】
【表5-6】
【表5-7】
【0240】
本開示の番号付けされた実施形態
上記の開示、以下の実施例、及び添付の特許請求の範囲に加えて、本開示は、以下の番号付けされた実施形態を記載する。
１．式（Ｉ）の化合物：
又はその薬学的に許容可能な塩であって、
式中、
Ｒ１が、各位置で独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ２及びＲ３が、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ＯＲ１、又はＳＲ１であり、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つが、水素であり、
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ＯＲ１、ＳＲ１、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（Ｒ１２）、又はＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｒ１２）であり、Ｒ１２が、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
ｎが、０～３の整数である、化合物。
２．Ｒ１が、Ｃ１～Ｃ６アルキルである、実施形態１に記載の化合物。
３．Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルである、実施形態１に記載の化合物。
４．Ｒ１が、メチルである、実施形態１に記載の化合物。
５．Ｒ２が、水素、メチル、又はエチルであり、Ｒ３が、水素である、実施形態１～４のいずれか１つに記載の化合物。
６．Ｒ２が、ハロゲンであり、Ｒ３が、水素である、実施形態１～４のいずれか１つに記載の化合物。
７．Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、ハロゲンである、実施形態１～４のいずれか１つに記載の化合物。
８．Ｒ４が、Ｃ１～Ｃ６アルキルである、実施形態１～７のいずれか１つに記載の化合物。
９．Ｒ４が、メチルである、実施形態１～８のいずれか１つに記載の化合物。
１０．Ｒ５が、ハロゲンである、実施形態１～９のいずれか１つに記載の化合物。
１１．Ｒ５が、クロロである、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の化合物。
１２．Ｒ６が、水素である、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の化合物。
１３．ｎが、１である、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の化合物。
１４．ｎが、２である、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の化合物。
１５．化合物が、
１６．式（ＩＩ）の化合物：
（ＩＩ）、
又はその薬学的に許容可能な塩であって、式中、
Ｒ１が、各位置で独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ７が、独立して、水素、複素環、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ＯＲ１、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１、又はＳＲ１であり、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つが、水素であり、
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ＯＲ１、ＳＲ１、（Ｃ＝Ｏ）（Ｒ１４）、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（Ｒ１４）、ＮＯ２、又はＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｒ１４）であり、Ｒ１４が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ＯＨ、又はＯＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８及びＲ９が、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、又はＣＨ２Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１０及びＲ１１が、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、又はＣＨ２Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１２が、水素、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｏ－Ｃ１～Ｃ９アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、又はＣＨ２Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１３が、水素、Ｃ１～Ｃ９アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、又はＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
ｎが、０～３の整数である、化合物。
１７．Ｒ１が、Ｃ１～Ｃ６アルキルである、実施形態１６に記載の化合物。
１８．Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルである、実施形態１７に記載の化合物。
１９．Ｒ１が、メチルである、実施形態１８に記載の化合物。
２０．Ｒ２及びＲ３が、水素である、実施形態１６～１９のいずれか１つに記載の化合物。
２１．Ｒ２が、ハロゲンであり、Ｒ３が、水素である、実施形態１６～１９のいずれか１つに記載の化合物。
２２．Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、ハロゲンである、実施形態１６～１９のいずれか１つに記載の化合物。
２３．Ｒ４が、Ｃ１～Ｃ６アルキルである、実施形態１６～２２のいずれか１つに記載の化合物。
２４．Ｒ４が、メチルである、実施形態２３に記載の化合物。
２５．Ｒ５が、ハロゲンである、実施形態１６～２４のいずれか１つに記載の化合物。
２６．Ｒ５が、クロロである、実施形態２５に記載の化合物。
２７．Ｒ６が、水素である、実施形態１６～２６のいずれか１つに記載の化合物。
２８．Ｒ７が、水素である、実施形態１６～２７のいずれか１つに記載の化合物。
２９．Ｒ８及びＲ９が、水素である、実施形態１６～２８のいずれか１つに記載の化合物。
３０．Ｒ１０及びＲ１１が、水素、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、又はＣＨ２Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキルである、実施形態１６～２９のいずれか１つに記載の化合物。
３１．Ｒ１０及びＲ１１が、フルオロである、実施形態１６～２９のいずれか１つに記載の化合物。
３２．Ｒ１２が、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、又はＣＨ２Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキルである、実施形態１６～３１のいずれか１つに記載の化合物。
３３．Ｒ１３が、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はＣ３～Ｃ６シクロアルキルである、実施形態１６～３２のいずれか１つに記載の化合物。
３４．Ｒ１２及びＲ１３が、水素である、実施形態１６～３３のいずれか１つに記載の化合物。
３５．化合物が、
又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１６に記載の化合物。
３６．化合物が、
又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１６に記載の化合物。
３７．化合物が、
又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１６に記載の化合物。
３８．化合物が、
又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１６に記載の化合物。
３９．化合物が、
又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１６に記載の化合物。
４０．化合物が、
又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１６に記載の化合物。
４１．実施形態１～４０のいずれか１つに記載の化合物と、薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む、医薬組成物。
４２．精神衛生疾患又は障害を治療する方法であって、治療有効量の実施形態１～４０のいずれか１つに記載の化合物を投与することを含む、方法。
４３．精神衛生疾患又は障害が、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、物質使用障害、又は摂食障害である、実施形態４２に記載の方法。
４４．表１の化合物のうちの１つから選択される化合物。
４５．表２の化合物のうちの１つから選択される化合物。
４６．式（Ｉ）が、式（Ｉ－Ａ）の化合物、
又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物。
４７．式（ＩＩ）が、式（ＩＩ－Ａ）の化合物、
又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１６に記載の化合物。
上記の開示、以下の実施例、及び添付の特許請求の範囲に加えて、本開示は、以下の番号付けされた実施形態を記載する。
１．式（Ｉ）の化合物：
【化73】
式中、
Ｒ１が、各位置で独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ２及びＲ３が、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ＯＲ１、又はＳＲ１であり、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つが、水素であり、
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ＯＲ１、ＳＲ１、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（Ｒ１２）、又はＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｒ１２）であり、Ｒ１２が、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
ｎが、０～３の整数である、化合物。
２．Ｒ１が、Ｃ１～Ｃ６アルキルである、実施形態１に記載の化合物。
３．Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルである、実施形態１に記載の化合物。
４．Ｒ１が、メチルである、実施形態１に記載の化合物。
５．Ｒ２が、水素、メチル、又はエチルであり、Ｒ３が、水素である、実施形態１～４のいずれか１つに記載の化合物。
６．Ｒ２が、ハロゲンであり、Ｒ３が、水素である、実施形態１～４のいずれか１つに記載の化合物。
７．Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、ハロゲンである、実施形態１～４のいずれか１つに記載の化合物。
８．Ｒ４が、Ｃ１～Ｃ６アルキルである、実施形態１～７のいずれか１つに記載の化合物。
９．Ｒ４が、メチルである、実施形態１～８のいずれか１つに記載の化合物。
１０．Ｒ５が、ハロゲンである、実施形態１～９のいずれか１つに記載の化合物。
１１．Ｒ５が、クロロである、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の化合物。
１２．Ｒ６が、水素である、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の化合物。
１３．ｎが、１である、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の化合物。
１４．ｎが、２である、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の化合物。
１５．化合物が、
【表6-1】
【表6-2】
（ＩＩ）、
【化74】
Ｒ１が、各位置で独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ７が、独立して、水素、複素環、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ＯＲ１、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１、又はＳＲ１であり、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つが、水素であり、
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ＯＲ１、ＳＲ１、（Ｃ＝Ｏ）（Ｒ１４）、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（Ｒ１４）、ＮＯ２、又はＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｒ１４）であり、Ｒ１４が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ＯＨ、又はＯＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８及びＲ９が、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、又はＣＨ２Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１０及びＲ１１が、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、又はＣＨ２Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１２が、水素、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｏ－Ｃ１～Ｃ９アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、又はＣＨ２Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１３が、水素、Ｃ１～Ｃ９アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、又はＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
ｎが、０～３の整数である、化合物。
１７．Ｒ１が、Ｃ１～Ｃ６アルキルである、実施形態１６に記載の化合物。
１８．Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルである、実施形態１７に記載の化合物。
１９．Ｒ１が、メチルである、実施形態１８に記載の化合物。
２０．Ｒ２及びＲ３が、水素である、実施形態１６～１９のいずれか１つに記載の化合物。
２１．Ｒ２が、ハロゲンであり、Ｒ３が、水素である、実施形態１６～１９のいずれか１つに記載の化合物。
２２．Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、ハロゲンである、実施形態１６～１９のいずれか１つに記載の化合物。
２３．Ｒ４が、Ｃ１～Ｃ６アルキルである、実施形態１６～２２のいずれか１つに記載の化合物。
２４．Ｒ４が、メチルである、実施形態２３に記載の化合物。
２５．Ｒ５が、ハロゲンである、実施形態１６～２４のいずれか１つに記載の化合物。
２６．Ｒ５が、クロロである、実施形態２５に記載の化合物。
２７．Ｒ６が、水素である、実施形態１６～２６のいずれか１つに記載の化合物。
２８．Ｒ７が、水素である、実施形態１６～２７のいずれか１つに記載の化合物。
２９．Ｒ８及びＲ９が、水素である、実施形態１６～２８のいずれか１つに記載の化合物。
３０．Ｒ１０及びＲ１１が、水素、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、又はＣＨ２Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキルである、実施形態１６～２９のいずれか１つに記載の化合物。
３１．Ｒ１０及びＲ１１が、フルオロである、実施形態１６～２９のいずれか１つに記載の化合物。
３２．Ｒ１２が、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、又はＣＨ２Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキルである、実施形態１６～３１のいずれか１つに記載の化合物。
３３．Ｒ１３が、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はＣ３～Ｃ６シクロアルキルである、実施形態１６～３２のいずれか１つに記載の化合物。
３４．Ｒ１２及びＲ１３が、水素である、実施形態１６～３３のいずれか１つに記載の化合物。
３５．化合物が、
【化75】
３６．化合物が、
【化76】
３７．化合物が、
【化77】
３８．化合物が、
【化78】
３９．化合物が、
【化79】
４０．化合物が、
【化80】
４１．実施形態１～４０のいずれか１つに記載の化合物と、薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む、医薬組成物。
４２．精神衛生疾患又は障害を治療する方法であって、治療有効量の実施形態１～４０のいずれか１つに記載の化合物を投与することを含む、方法。
４３．精神衛生疾患又は障害が、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、物質使用障害、又は摂食障害である、実施形態４２に記載の方法。
４４．表１の化合物のうちの１つから選択される化合物。
４５．表２の化合物のうちの１つから選択される化合物。
４６．式（Ｉ）が、式（Ｉ－Ａ）の化合物、
【化81】
４７．式（ＩＩ）が、式（ＩＩ－Ａ）の化合物、
【化82】
【図1】
【国際調査報告】