▶ グローバル ブラッド セラピューティクス インコーポレイテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-05-27
(54)【発明の名称】ヘモグロビン調節因子の固体形態
(51)【国際特許分類】
C07D 413/06 20060101AFI20240520BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20240520BHJP
A61P 7/00 20060101ALI20240520BHJP
【ＦＩ】
C07D413/06 CSP
A61K31/5377
A61P7/00
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023569774
(86)(22)【出願日】2022-05-13
(85)【翻訳文提出日】2023-12-07
(86)【国際出願番号】 US2022029289
(87)【国際公開番号】W WO2022241278
(87)【国際公開日】2022-11-17
(31)【優先権主張番号】63/188,833
(32)【優先日】2021-05-14
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】515252271
【氏名又は名称】グローバル ブラッド セラピューティクス インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100133927
【弁理士】
【氏名又は名称】四本 能尚
(74)【代理人】
【識別番号】100147186
【弁理士】
【氏名又は名称】佐藤 眞紀
(74)【代理人】
【識別番号】100174447
【弁理士】
【氏名又は名称】龍田 美幸
(74)【代理人】
【識別番号】100185960
【弁理士】
【氏名又は名称】池田 理愛
(72)【発明者】
【氏名】ステファン ディー． ペアレント
(72)【発明者】
【氏名】トラヴィス リー ヒューストン
(72)【発明者】
【氏名】コートニー エス． ジョンソン
(72)【発明者】
【氏名】ファン ワン
【テーマコード（参考）】
4C063
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C063AA01
4C063BB04
4C063CC54
4C063DD12
4C063EE01
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC73
4C086GA08
4C086GA09
4C086GA13
4C086GA14
4C086GA15
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA03
4C086NA05
4C086ZA51
(57)【要約】
（Ｓ）－２－ヒドロキシ－６－（（４－（２－（２－ヒドロキシエチル）ニコチノイル）モルホリン－３－イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（化合物Ｉ）の形態、またはその塩もしくは溶媒和物を調製し、固体状態において特徴づけた。また、化合物Ｉの形態の製造方法および使用方法も提供する。
【化１】
【図１】
【化１】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
次式を有し、【化1】
【請求項2】
前記ディフラクトグラムが、１０．８または１７．３°２θ±０．２°２θに１つまたは複数のピークをさらに含む、請求項１に記載の結晶性形態。
【請求項3】
図１に実質上示されるＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴づけられる、請求項１から２のいずれか一項に記載の結晶性形態。
【請求項4】
約１１１℃（開始温度）での吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線により特徴づけられる、請求項１から３のいずれか一項に記載の結晶性形態。
【請求項5】
図２Ａに実質上示されるＤＳＣ曲線により特徴づけられる、請求項１から４のいずれか一項に記載の結晶性形態。
【請求項6】
次式を有し、【化2】
【請求項7】
単位格子パラメータ：ａ＝５．５０５９９（１０）Å、ｂ＝１６．４０８６（２）Å、ｃ＝２０．４９９２（４）Å、α＝９０°、β＝９０°、およびγ＝９０°、ならびに体積＝１８５２．０２（５）Å３を有する、請求項６に記載の結晶性形態。
【請求項8】
次式を有し、【化3】
【請求項9】
前記ディフラクトグラムが、１８．４または１９．２°２θ±０．２°２θに１つまたは複数のピークをさらに含む、請求項８に記載の結晶性形態。
【請求項10】
図５に実質上示されるＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴づけられる、請求項８から９のいずれか一項に記載の結晶性形態。
【請求項11】
約１０２℃（開始温度）での吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線により特徴づけられる、請求項８から１０のいずれか一項に記載の結晶性形態。
【請求項12】
図６に実質上示されるＤＳＣ曲線により特徴づけられる、請求項８から１１のいずれか一項に記載の結晶性形態。
【請求項13】
次式を有し、【化4】
【請求項14】
前記ディフラクトグラムが、１６．７または１８．５°２θ±０．２°２θに１つまたは複数のピークをさらに含む、請求項１３に記載の結晶性塩形態。
【請求項15】
図９に実質上示されるＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴づけられる、請求項１３から１４のいずれか一項に記載の結晶性塩形態。
【請求項16】
約１９３℃（開始温度）での吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線により特徴づけられる、請求項１３から１５のいずれか一項に記載の結晶性塩形態。
【請求項17】
図１０に実質上示されるＤＳＣ曲線により特徴づけられる、請求項１３から１６のいずれか一項に記載の結晶性塩形態。
【請求項18】
次式を有し、【化5】
【請求項19】
単位格子パラメータ：ａ＝７．７２０８８（１０）Å、ｂ＝７．５７１６１（１０）Å、ｃ＝１７．６２７３（２）Å、α＝９０°、β＝９８．００６６（１２）°、およびγ＝９０°、ならびに体積＝１０２２．４４（２）Å３を有する、請求項１８に記載の結晶性塩形態。
【請求項20】
化合物Ｉ： 【化6】
【請求項21】
前記結晶性塩形態またはその溶媒和物が、化合物Ｉのベシル酸塩形態Ａ、化合物Ｉのエジシル酸塩形態Ａ、化合物Ｉのエジシル酸塩材料Ｂ、化合物Ｉのエシル酸塩形態Ａ、化合物Ｉのエシル酸塩形態Ｂ、化合物Ｉのナパジル酸塩形態Ａ、化合物Ｉのナパジル酸塩材料Ｂ、化合物Ｉのナプシル酸塩形態Ａ、化合物Ｉのナプシル酸塩材料Ｂ、化合物Ｉのシュウ酸塩材料Ａ、化合物Ｉのシュウ酸塩形態Ｂ、化合物Ｉの硫酸塩形態Ａ、および化合物Ｉのトシル酸塩形態Ａからなる群から選択される、請求項２０に記載の結晶性塩形態。
【請求項22】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の結晶性形態または請求項１３から２１のいずれか一項に記載の結晶性塩形態および薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項23】
化合物Ｉの少なくとも９９％が、請求項１に記載の結晶性形態である、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項24】
化合物Ｉの少なくとも９９％が、請求項８に記載の結晶性形態である、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項25】
化合物Ｉの少なくとも９９％が、請求項１３に記載の結晶性塩形態である、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項26】
薬学的に許容できる賦形剤、請求項１から１２のいずれか一項に記載の結晶性形態または請求項１３から２１のいずれか一項に記載の結晶性塩形態、および他の治療剤を含む医薬組成物。
【請求項27】
それを必要とする対象におけるヘモグロビンＳの酸素親和性を増加させる方法であって、請求項１から１２のいずれか一項に記載の結晶性形態、請求項１３から２１のいずれか一項に記載の結晶性塩形態、または請求項２２から２６のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項28】
それを必要とする対象におけるヘモグロビンによって媒介される障害を治療する方法であって、請求項１から１２のいずれか一項に記載の結晶性形態、請求項１３から２１のいずれか一項に記載の結晶性塩形態、または請求項２２から２６のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項29】
前記ヘモグロビンが、鎌状赤血球ヘモグロビンである、請求項２８に記載の方法。
【請求項30】
それを必要とする対象における鎌状赤血球症を治療する方法であって、請求項１から１２のいずれか一項に記載の結晶性形態、請求項１３から２１のいずれか一項に記載の結晶性塩形態、または請求項２２から２６のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）に基づき、２０２１年５月１４日出願の米国仮出願第６３／１８８，８３３号の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）に基づき、２０２１年５月１４日出願の米国仮出願第６３／１８８，８３３号の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
本開示は、一般に、ヘモグロビンを調節する化合物の固体形態、その医薬組成物、その治療的使用、および固体形態を作製する方法に関する。
【背景技術】
【0003】
鎌状赤血球症は、赤血球の障害であり、特にアフリカ系および地中海系の人々の間で見られる。鎌状赤血球症の根拠は、ヘモグロビンＡ（ＨｂＡ）の一般的なペプチド配列に関連する点突然変異を含む鎌状赤血球ヘモグロビン（ＨｂＳ）に見られる。
【0004】
ヘモグロビン（Ｈｂ）は、酸素分子を肺から身体の様々な組織および臓器に運搬する。ヘモグロビンは、立体構造上の変化を通じて酸素を結合し、放出する。鎌状赤血球ヘモグロビン（ＨｂＳ）は、グルタミン酸がバリンに置き換わっている点突然変異を含み、それによって、ＨｂＳは低酸素条件下で重合しやすくなり、ＨｂＳ含有赤血球に特徴的な鎌状の形状をもたらす。鎌状赤血球はまた、正常な赤血球よりも硬く、その柔軟性の欠如は血管の閉塞を引き起こす可能性がある。
【0005】
ヘモグロビンを調節し、異常なＨｂ（ＨｂＳなど）によって媒介される障害の治療に有用な化合物、例えば化合物Ｉなどが、米国特許第１０，６８３，２８５号に開示されており、その開示は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
ヘモグロビンによって調節される疾患の治療に効果的な化合物Ｉの高純度な固体形態が依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【0007】
本開示は、次式の化合物Ｉの固体形態：
【0008】
【化1】
【図面の簡単な説明】
【0009】
【図1】化合物Ｉの形態ＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す図である。
【図2A】化合物Ｉの形態Ｉの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す図である。
【図2B】化合物Ｉの形態Ｉの別の示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す図である。
【図3】化合物Ｉの形態Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す図である。
【図4】化合物Ｉの形態Ｉの動的蒸気収着（ＤＶＳプロット）を示す図である。
【図5】化合物Ｉの材料ＩＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す図である。
【図6】化合物Ｉの材料ＩＩの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す図である。
【図7】化合物Ｉの材料ＩＩの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す図である。
【図8】化合物Ｉの材料ＩＩの動的蒸気収着（ＤＶＳプロット）を示す図である。
【図9】化合物ＩのＨＣｌ形態ＡのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す図である。
【図10】化合物ＩのＨＣｌ形態Ａの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す図である。
【図11】化合物ＩのＨＣｌ形態Ａの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す図である。
【図12】化合物ＩのＨＣｌ形態Ａの動的蒸気収着（ＤＶＳプロット）を示す図である。
【図13】非晶性化合物ＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す図である。
【図14】非晶性化合物Ｉの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す図である。
【図15】非晶性化合物Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す図である。
【図16】非晶性化合物Ｉの動的蒸気収着（ＤＶＳプロット）を示す図である。
【図17】化合物Ｉのベシル酸塩形態ＡのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す図である。
【図18】化合物Ｉのベシル酸塩形態Ａの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す図である。
【図19】化合物Ｉのベシル酸塩形態Ａの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す図である。
【図20】化合物Ｉのエジシル酸塩形態ＡのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す図である。
【図21】化合物Ｉのエジシル酸塩形態Ａの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す図である。
【図22】化合物Ｉのエジシル酸塩形態Ａの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す図である。
【図23】化合物Ｉのエジシル酸塩材料ＢのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す図である。
【図24】化合物Ｉのエジシル酸塩材料Ｂの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す図である。
【図25】化合物Ｉのエジシル酸塩材料Ｂの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す図である。
【図26】化合物Ｉのエシル酸塩形態ＡのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す図である。
【図27】化合物Ｉのエシル酸塩形態Ａの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す図である。
【図28】化合物Ｉのエシル酸塩形態Ａの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す図である。
【図29】化合物Ｉのエシル酸塩形態ＢのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す図である。
【図30】化合物Ｉのエシル酸塩形態Ｂの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す図である。
【図31】化合物Ｉのエシル酸塩形態Ｂの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す図である。
【図32】化合物Ｉのナパジル酸塩形態ＡのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す図である。
【図33】化合物Ｉのナパジル酸塩形態Ａの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す図である。
【図34】化合物Ｉのナパジル酸塩形態Ａの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す図である。
【図35】化合物Ｉのナパジル酸塩材料ＢのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す図である。
【図36】化合物Ｉのナパジル酸塩材料Ｂの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す図である。
【図37】化合物Ｉのナパジル酸塩材料Ｂの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す図である。
【図38】化合物Ｉのナプシル酸塩形態ＡのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す図である。
【図39】化合物Ｉのナプシル酸塩材料ＢのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す図である。
【図40】化合物Ｉのナプシル酸塩材料Ｂの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す図である。
【図41】化合物Ｉのナプシル酸塩材料Ｂの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す図である。
【図42】化合物Ｉのシュウ酸塩材料ＡのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す図である。
【図43】化合物Ｉのシュウ酸塩材料Ａの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す図である。
【図44】化合物Ｉのシュウ酸塩材料Ａの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す図である。
【図45】化合物Ｉのシュウ酸塩形態ＢのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す図である。
【図46】化合物Ｉのシュウ酸塩形態Ｂの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す図である。
【図47】化合物Ｉのシュウ酸塩形態Ｂの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す図である。
【図48】化合物Ｉの硫酸塩形態ＡのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す図である。
【図49】化合物Ｉの硫酸塩形態Ａの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す図である。
【図50】化合物Ｉの硫酸塩形態Ａの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す図である。
【図51】化合物Ｉのトシル酸塩形態ＡのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す図である。
【図52】化合物Ｉのトシル酸塩形態Ａの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す図である。
【図53】化合物Ｉのトシル酸塩形態Ａの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【0010】
本明細書において化合物Ｉと称する化合物（Ｓ）－２－ヒドロキシ－６－（（４－（２－（２－ヒドロキシエチル）ニコチノイル）モルホリン－３－イル）メトキシ）ベンズアルデヒドは、以下の式を有する。
【0011】
【化2】
【0012】
化合物Ｉは、ヘモグロビンの調節因子である。その合成および使用方法は、米国特許第１０，６８３，２８５号、および米国仮特許出願第６３／１８８，７３５号（２０２１年５月１４日出願、表題「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｍａｋｉｎｇ ａ Ｍｏｄｕｌａｔｏｒ ｏｆ Ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ」）、およびＰＣＴ出願（本明細書と同日出願、表題「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｍａｋｉｎｇ ａ Ｍｏｄｕｌａｔｏｒ ｏｆ Ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ」）に記載されており、これらはすべて、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0013】
本開示は、化合物Ｉの様々な固体形態およびそのような固体形態を作製する方法に関する。例えば、いくつかの実施形態では、化合物Ｉの固体形態は、化合物Ｉの塩または溶媒和物を含むことができる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉの固体形態は、非晶性の形態を含んでよく、本明細書においては「非晶性化合物Ｉ」と称する。
【0014】
本開示は、化合物Ｉの様々な結晶性形態およびその結晶性形態を作製する方法に関する。本明細書に記載の化合物Ｉの結晶性形態としては、「化合物Ｉの形態Ｉ」および「化合物Ｉの材料ＩＩ」がある。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのこのような形態は、無水物でもよい。
【0015】
本明細書において、化合物Ｉの追加の結晶性形態もさらに記載する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉの結晶性形態は、化合物Ｉの塩を含むことができる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉの結晶性塩形態は、無水物でも溶媒和物でもよい。
【0016】
いくつかの実施形態は、化合物Ｉ：
【0017】
【化3】
【0018】
いくつかの実施形態では、Ｘは、塩酸、ベンゼンスルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、シュウ酸、硫酸、またはｐ－トルエンスルホン酸であり得る。本明細書において、以下の例示的な形態：「化合物ＩのＨＣｌ形態Ａ」、「化合物Ｉのベシル酸塩形態Ａ」、「化合物Ｉのエジシル酸塩形態Ａ」、「化合物Ｉのエジシル酸塩材料Ｂ」、「化合物Ｉのエシル酸塩形態Ａ」、「化合物Ｉのエシル酸塩形態Ｂ」、「化合物Ｉのナパジル酸塩形態Ａ」、「化合物Ｉのナパジル酸塩材料Ｂ」、「化合物Ｉのナプシル酸塩形態Ａ」、「化合物Ｉのナプシル酸塩材料Ｂ」、「化合物Ｉのシュウ酸塩材料Ａ」、「化合物Ｉのシュウ酸塩形態Ｂ」、「化合物Ｉの硫酸塩形態Ａ」、および「化合物Ｉのトシル酸塩形態Ａ」をさらに記載する。
【0019】
いくつかの実施形態では、結晶性塩形態またはその溶媒和物は、化合物Ｉのベシル酸塩形態Ａ、化合物Ｉのエジシル酸塩形態Ａ、化合物Ｉのエジシル酸塩材料Ｂ、化合物Ｉのエシル酸塩形態Ａ、化合物Ｉのエシル酸塩形態Ｂ、化合物Ｉのナパジル酸塩形態Ａ、化合物Ｉのナパジル酸塩材料Ｂ、化合物Ｉのナプシル酸塩形態Ａ、化合物Ｉのナプシル酸塩材料Ｂ、化合物Ｉのシュウ酸塩材料Ａ、化合物Ｉのシュウ酸塩形態Ｂ、化合物Ｉの硫酸塩形態Ａ、および化合物Ｉのトシル酸塩形態Ａからなる群から選択される。
【0020】
いくつかの実施形態では、化合物ＩのＨＣｌ形態Ａ、化合物Ｉのシュウ酸塩形態Ｂ、または化合物Ｉの硫酸塩形態Ａを提供する。
【0021】
１．定義
本明細書で使用する場合、以下の単語およびフレーズは、それらが使用される文脈で別の意味が示される場合を除き、通常、以下に示す意味を有することを意図している。
本明細書で使用する場合、以下の単語およびフレーズは、それらが使用される文脈で別の意味が示される場合を除き、通常、以下に示す意味を有することを意図している。
【0022】
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」およびその変化形、例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などは、オープンで包括的な意味、すなわち、「含むが、これに限らない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ， ｂｕｔ ｎｏｔ ｌｉｍｉｔｅｄ ｔｏ）」と解釈すべきである。さらに、単数形「１つの（ａ、ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、文脈上そうでないとする明白な指示がない限り、複数の言及を含む。したがって、「化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」への言及は、複数のそのような化合物を含み、「アッセイ（ａｓｓａｙ）」への言及は、当業者に既知の１つまたは複数のアッセイおよびその均等物への言及を含む。
【0023】
本明細書における値またはパラメータの「約（ａｂｏｕｔ）」への言及は、その値またはパラメータ自体を対象とする実施形態を含む（および説明する）。ある種の実施形態では、用語「約」は、示した量±１０％を含む。他の諸実施形態では、用語「約」は、示した量±５％を含む。ある種の他の実施形態では、用語「約」は、示した量±２．５％を含む。ある種の他の実施形態では、用語「約」は、示した量±１％を含む。また、用語「約Ｘ」は、「Ｘ」の記載を含む。
【0024】
本開示全体にわたって値の数値範囲の言及は、範囲を定義する値を含む範囲内にある各別個の値を個別に参照する簡略表記として機能することを意図しており、各別個の値は、本明細書において個別に引用されるものとして本明細書に組み込まれる。
【0025】
化合物Ｉの形態またはその塩もしくは溶媒和物を本明細書において提供する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉの形態またはその塩もしくは溶媒和物への言及は、組成物中に存在する化合物Ｉまたはその塩もしくは溶媒和物の少なくとも５０％～９９％（例えば、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％）が、指定された形態であることを意味する。例えば、いくつかの実施形態では、化合物Ｉの形態Ｉへの言及は、組成物中に存在する化合物Ｉの少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％が、形態Ｉであることを意味する。
【0026】
用語「固体形態」は、固体状態材料の一タイプを指し、それには非晶性ならびに結晶性形態が含まれる。用語「結晶性形態」は、多形体ならびに溶媒和物などを指す。用語「多形体」は、Ｘ線回折や融点などの特定の物理的性質を有する特定の結晶構造を指す。
【0027】
用語「溶媒和物」は、溶媒分子と溶質の分子またはイオンとの組合せによって形成される複合体を指す。溶媒は、有機化合物、無機化合物、またはその両方の混合物でよい。溶媒のいくつかの例として、メタノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、および水が挙げられるが、これらに限らない。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態の均等物であり、本開示の範囲内に包含される。
【0028】
用語「脱溶媒和された」は、本明細書に記載の溶媒和物であり、溶媒分子が部分的または完全に除去された化合物Ｉの形態を指す。脱溶媒和された形態を製造する脱溶媒和技術には、化合物Ｉの形態（溶媒和物）を真空にさらすこと、溶媒和物を高温にさらすこと、溶媒和物を空気や窒素などの気体の流れにさらすこと、またはそれらの任意の組合せがあるが、これらに限らない。したがって、脱溶媒和された化合物Ｉの形態は、無水物、すなわち溶媒分子を完全に含まない、または溶媒分子が化学量論的もしくは非化学量論的量で存在する部分的溶媒和物であり得る。
【0029】
用語「非晶性」は、材料が分子レベルでの長距離秩序を欠き、温度に応じて固体または液体の物理的性質を示し得る状態を指す。典型的には、このような材料は、特有のＸ線回折パターンを示さず、固体の性質を示すが、より正式には液体として説明される。加熱すると、固体から液体への性質の変化が起こり、これは状態の変化、通常は二次（ガラス転移）によって特徴づけられる。
【0030】
化合物Ｉを含めた、本明細書に示す任意の式または構造は、化合物の非標識形態ならびに同位体標識形態を表すことも意図している。任意の所与の原子について、同位体は、本質的にそれらの自然における存在度に従った比率で存在してもよく、または１種もしくは複数種の特定の原子は、当業者に既知の合成方法を使用して、１種もしくは複数種の同位体に関して増強されてもよいことが理解されよう。したがって、水素は、例えば、１Ｈ、２Ｈ、３Ｈを含み、炭素は、例えば、１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃを含み、酸素は、例えば、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏを含み、窒素は、例えば、１３Ｎ、１４Ｎ、１５Ｎを含み、硫黄は、例えば、３２Ｓ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、３７Ｓ、３８Ｓを含み、フルオロは、例えば、１７Ｆ、１８Ｆ、１９Ｆを含み、クロロは、例えば、３５Ｃｌ、３６Ｃｌ、３７Ｃｌ、３８Ｃｌ、３９Ｃｌを含み、その他同種類のものなどがある。
【0031】
「薬学的に許容できる」または「生理学的に許容できる」は、獣医学またはヒトの医薬用途に適した医薬組成物の調製に有用である本明細書に記載の形態、組成物、剤形物、および他の材料を指す。
【0032】
所与の化合物の「薬学的に許容できる塩」という用語は、所与の化合物の生物学的有効性および性質を保持し、生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない塩を指す。「薬学的に許容できる塩」または「生理学的に許容できる塩」は、例えば、無機酸との塩および有機酸との塩を含む。さらに、本明細書に記載の形態が酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は、酸性塩の溶液を塩基性化することによって得ることができる。これに対して、生成物が遊離塩基である場合、付加塩、特に薬学的に許容できる付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を調製する従来の手順に従って、遊離塩基を適切な有機溶媒に溶解し、溶液を酸で処理することによって生成することができる。当業者なら非毒性の薬学的に許容できる付加塩を調製するために使用することができる様々な合成法を認識するであろう。薬学的に許容できる酸付加塩は、無機酸および有機酸から調製することができる。無機酸から誘導される塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。有機酸から誘導される塩としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グルコン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。同様に、薬学的に許容できる塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基から調製することができる。無機塩基から誘導される塩としては、ほんの一例として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、およびマグネシウムの塩が挙げられる。有機塩基から誘導される塩としては、第一級、第二級、および第三級アミンの塩が挙げられるが、これらに限らない。適切なアミンの具体例としては、ほんの一例として、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（ｉｓｏ－プロピル）アミン、トリ（ｎ－プロピル）アミン、エタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ－エチルピペリジンなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、薬学的に許容できる塩は、第一級アミンの塩を含まない。
【0033】
いくつかの実施形態では、「図に実質上示される（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ ｓｈｏｗｎ ｉｎ ＦＩＧ．）」または「図に実質上示される（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ ｓｈｏｗｎ ｉｎ Ｆｉｇｕｒｅ）」という表現は、Ｘ線粉末ディフラクトグラムに適用する場合、±０．２°２θまたは±０．１°２θの変動を含むことを意味し、ＤＳＣサーモグラムに適用する場合は、±３℃の変動を含むことを意味し、熱重量分析（ＴＧＡ）に適用する場合は、重量損失において±２％の変動を含むことを意味する。
【0034】
２．化合物Ｉの形態
上記で一般的に説明したように、本開示は、化合物Ｉの結晶性形態、およびその塩または溶媒和物を提供する。追加の形態（非晶性形態を含む）も本明細書でさらに説明する。
上記で一般的に説明したように、本開示は、化合物Ｉの結晶性形態、およびその塩または溶媒和物を提供する。追加の形態（非晶性形態を含む）も本明細書でさらに説明する。
【0035】
化合物Ｉの結晶性形態、およびその塩または溶媒和物、ならびに化合物Ｉの他の形態（例えば、非晶性形態）、およびその塩または溶媒和物を、本明細書では「化合物Ｉの形態」と総称することに留意されたい。
【0036】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉは、塩である。いくつかの実施形態では、化合物Ｉは、薬学的に許容できる塩である。いくつかの実施形態では、化合物Ｉは、溶媒和物である。いくつかの実施形態では、化合物Ｉは、塩または溶媒和塩である。
【0037】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉは、非晶性形態である。
【0038】
化合物Ｉの形態Ｉ
化合物Ｉの形態Ｉは、単変的には、化合物Ｉの材料ＩＩと比較して、熱力学的に、より安定であることが企図される。
化合物Ｉの形態Ｉは、単変的には、化合物Ｉの材料ＩＩと比較して、熱力学的に、より安定であることが企図される。
【0039】
本開示は、いくつかの実施形態では、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用する回折計で決定した場合、以下のピーク：１８．３、２３．４、および２６．１°２θ±０．２°２θ（化合物Ｉの形態Ｉ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴づけられる化合物Ｉの結晶性形態を提供する。
【0040】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの形態Ｉのディフラクトグラムは、１０．８または１７．３°２θ±０．２°２θに１つまたは複数のピークをさらに含む。
【0041】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの結晶性形態は、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用する回折計で決定した場合、以下のピーク：１０．８および２３．４°２θ±０．２°２θ（化合物Ｉの形態Ｉ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴づけられる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉの結晶性形態は、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用する回折計で決定した場合、以下のピーク：１０．８、２３．４、および２６．１°２θ±０．２°２θ（化合物Ｉの形態Ｉ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴づけられる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉの形態Ｉのディフラクトグラムは、１７．３、１７．５、または２３．７°２θ±０．２°２θに１つまたは複数のピークをさらに含む。
【0042】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの形態Ｉは、図１に実質上示されるＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴づけられる。
【0043】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの形態Ｉは、約１１１℃（開始温度）での吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線により特徴づけられる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉの形態Ｉは、図２Ａに実質上示されるＤＳＣ曲線により特徴づけられる。
【0044】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの形態Ｉは、１９２℃まで加熱した際に無視できる重量損失を示す熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムにより特徴づけられる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉの形態Ｉは、図３に実質上示されるサーモグラムにより特徴づけられる。
【0045】
いくつかの実施形態は、単位格子パラメータ：ａ＝５．５０５９９（１０）Å、ｂ＝１６．４０８６（２）Å、ｃ＝２０．４９９２（４）Å、α＝９０°、β＝９０°、およびγ＝９０°を有する化合物Ｉの形態Ｉを提供する。
【0046】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの形態Ｉは、単位格子パラメータ：ａ＝５．５０５９９（１０）Å、ｂ＝１６．４０８６（２）Å、ｃ＝２０．４９９２（４）Å、α＝９０°、β＝９０°、およびγ＝９０°、ならびに体積＝１８５２．０２（５）Å３ を有する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉの形態Ｉは、表１の結晶構造パラメータのうちの１つまたは複数により特徴づけられる。
【0047】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの形態Ｉを作製する方法を提供する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉの形態Ｉを作製する方法は、
化合物Ｉおよび溶媒を組み合わせて、混合物を形成することと；
混合物を加熱することと；
混合物を冷却して、スラリーを形成することと；
スラリーをろ過して、固体を得ることと；
固体を乾燥させて、化合物Ｉの形態Ｉを得ることと
を含む。
化合物Ｉおよび溶媒を組み合わせて、混合物を形成することと；
混合物を加熱することと；
混合物を冷却して、スラリーを形成することと；
スラリーをろ過して、固体を得ることと；
固体を乾燥させて、化合物Ｉの形態Ｉを得ることと
を含む。
【0048】
いくつかの実施形態では、溶媒は、有機溶媒である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、酢酸エチルである。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、アセトニトリルである。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、アセトンである。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、アセトンとメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）との混合物である。
【0049】
いくつかの実施形態では、混合物を加熱することは、混合物が透明な溶液となるように、化合物Ｉが混合物に溶解するまで混合物を加熱することを含む。いくつかの実施形態では、混合物を加熱することは、（加熱しながら）第２の溶媒を添加することをさらに含む。いくつかの実施形態では、第２の溶媒は、ＭＴＢＥである。いくつかの実施形態では、混合物を冷却してスラリーを形成することは、混合物を周囲温度に冷却することを含む。いくつかの実施形態では、混合物を冷却してスラリーを形成することは、混合物を周囲温度に冷却し、約１８～２４時間撹拌することを含む。いくつかの実施形態では、混合物を冷却することは、第３の溶媒を添加することを含む。いくつかの実施形態では、第３の溶媒は、ＭＴＢＥである。いくつかの実施形態では、固体を乾燥させることは、約４５℃～約５５℃で真空下で乾燥させることを含む。
【0050】
化合物Ｉの材料ＩＩ（化合物Ｉの形態ＩＩとも称する）
本開示は、いくつかの実施形態では、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用する回折計で決定した場合、以下のピーク：１４．９、１６．７、および２２．９°２θ±０．２°２θ（化合物Ｉの材料ＩＩ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴づけられる化合物Ｉの結晶性形態を提供する。
本開示は、いくつかの実施形態では、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用する回折計で決定した場合、以下のピーク：１４．９、１６．７、および２２．９°２θ±０．２°２θ（化合物Ｉの材料ＩＩ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴づけられる化合物Ｉの結晶性形態を提供する。
【0051】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの材料ＩＩのディフラクトグラムは、１８．４または１９．２°２θ±０．２°２θに１つまたは複数のピークをさらに含む。
【0052】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの結晶性形態は、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用する回折計で決定した場合、以下のピーク：１４．９、２２．６、および２５．８°２θ±０．２°２θ（化合物Ｉの材料ＩＩ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴づけられる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉの材料ＩＩのディフラクトグラムは、１８．６、１９．６、または２０．２°２θ±０．２°２θに１つまたは複数のピークをさらに含む。
【0053】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの材料ＩＩは、図５に実質上示されるＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴づけられる。
【0054】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの材料ＩＩは、約１０２℃（開始温度）での吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線により特徴づけられる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉの材料ＩＩは、図６に実質上示されるＤＳＣ曲線により特徴づけられる。
【0055】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの材料ＩＩは、１９５℃まで加熱した際に無視できる重量損失を示す熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムにより特徴づけられる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉの材料ＩＩは、図７に実質上示されるサーモグラムにより特徴づけられる。
【0056】
化合物ＩのＨＣｌ形態Ａ
本開示は、いくつかの実施形態では、次式：
本開示は、いくつかの実施形態では、次式：
【0057】
【化4】
【0058】
いくつかの実施形態では、化合物ＩのＨＣｌ形態Ａのディフラクトグラムは、１６．７または１８．５°２θ±０．２°２θに１つまたは複数のピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、化合物ＩのＨＣｌ形態Ａは、図９に実質上示されるＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴づけられる。
【0059】
いくつかの実施形態では、化合物ＩのＨＣｌ形態Ａは、約１９３℃（開始温度）での吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線により特徴づけられる。いくつかの実施形態では、化合物ＩのＨＣｌ形態Ａは、図１０に実質上示されるＤＳＣ曲線により特徴づけられる。
【0060】
いくつかの実施形態では、化合物ＩのＨＣｌ形態Ａは、１８８℃まで加熱した際に０．６％の重量損失を示す熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムにより特徴づけられる。いくつかの実施形態では、化合物ＩのＨＣｌ形態Ａは、図１１に実質上示されるサーモグラムにより特徴づけられる。
【0061】
いくつかの実施形態は、単位格子パラメータ：ａ＝７．７２０８８（１０）Å、ｂ＝７．５７１６１（１０）Å、ｃ＝１７．６２７３（２）Å、α＝９０°、β＝９８．００６６（１２）°、およびγ＝９０°を有する化合物ＩのＨＣｌ形態Ａを提供する。
【0062】
いくつかの実施形態では、化合物ＩのＨＣｌ形態Ａは、単位格子パラメータ：ａ＝７．７２０８８（１０）Å、ｂ＝７．５７１６１（１０）Å、ｃ＝１７．６２７３（２）Å、α＝９０°、β＝９８．００６６（１２）°、およびγ＝９０°、ならびに体積＝１０２２．４４（２）Å３を有する。
【0063】
いくつかの実施形態では、化合物ＩのＨＣｌ形態Ａは、表３の結晶構造パラメータのうちの１つまたは複数により特徴づけられる。
【0064】
化合物Ｉのベシル酸塩形態Ａ
本開示は、いくつかの実施形態では、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用する回折計で決定した場合、以下のピーク：４．９３、１７．０、１８．５、および１９．２°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴づけられる結晶性形態（Ｓ）－２－ヒドロキシ－６－（（４－（２－（２－ヒドロキシエチル）ニコチノイル）モルホリン－３－イル）メトキシ）ベンズアルデヒドベシル酸塩（「化合物Ｉのベシル酸塩形態Ａ」または「ベシル酸塩形態Ａ」）を提供する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのベシル酸塩形態Ａのディフラクトグラムは、１５．７および２２．４°２θ±０．２°２θに１つまたは複数のピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのベシル酸塩形態Ａは、図１７に実質上示されるＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴づけられる。
本開示は、いくつかの実施形態では、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用する回折計で決定した場合、以下のピーク：４．９３、１７．０、１８．５、および１９．２°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴づけられる結晶性形態（Ｓ）－２－ヒドロキシ－６－（（４－（２－（２－ヒドロキシエチル）ニコチノイル）モルホリン－３－イル）メトキシ）ベンズアルデヒドベシル酸塩（「化合物Ｉのベシル酸塩形態Ａ」または「ベシル酸塩形態Ａ」）を提供する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのベシル酸塩形態Ａのディフラクトグラムは、１５．７および２２．４°２θ±０．２°２θに１つまたは複数のピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのベシル酸塩形態Ａは、図１７に実質上示されるＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴づけられる。
【0065】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉのベシル酸塩形態Ａは、約１１４℃（ピーク温度）での吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線により特徴づけられる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのベシル酸塩形態Ａは、約１３０℃（ピーク温度）での吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線により特徴づけられる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのベシル酸塩形態Ａは、図１８に実質上示されるＤＳＣ曲線により特徴づけられる。
【0066】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉのベシル酸塩形態Ａは、１４５℃までに約３．９％の重量損失を示す熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムにより特徴づけられる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのベシル酸塩形態Ａは、１４５℃～２１１℃に約６．６％の重量損失を示す熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムにより特徴づけられる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのベシル酸塩形態Ａは、図１９に実質上示されるサーモグラムにより特徴づけられる。
【0067】
化合物Ｉのエジシル酸塩形態Ａ
本開示は、いくつかの実施形態では、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用する回折計で決定した場合、以下のピーク：１１．５、１８．６、および２３．９°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴づけられる結晶性形態（Ｓ）－２－ヒドロキシ－６－（（４－（２－（２－ヒドロキシエチル）ニコチノイル）モルホリン－３－イル）メトキシ）ベンズアルデヒドエジシル酸塩（「化合物Ｉのエジシル酸塩形態Ａ」または「エジシル酸塩形態Ａ」）を提供する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのエジシル酸塩形態Ａのディフラクトグラムは、４．９９および２１．１°２θ±０．２°２θに１つまたは複数のピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのエジシル酸塩形態Ａは、図２０に実質上示されるＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴づけられる。
本開示は、いくつかの実施形態では、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用する回折計で決定した場合、以下のピーク：１１．５、１８．６、および２３．９°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴づけられる結晶性形態（Ｓ）－２－ヒドロキシ－６－（（４－（２－（２－ヒドロキシエチル）ニコチノイル）モルホリン－３－イル）メトキシ）ベンズアルデヒドエジシル酸塩（「化合物Ｉのエジシル酸塩形態Ａ」または「エジシル酸塩形態Ａ」）を提供する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのエジシル酸塩形態Ａのディフラクトグラムは、４．９９および２１．１°２θ±０．２°２θに１つまたは複数のピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのエジシル酸塩形態Ａは、図２０に実質上示されるＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴づけられる。
【0068】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉのエジシル酸塩形態Ａは、約９１．４℃（ピーク温度）での吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線により特徴づけられる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのエジシル酸塩形態Ａは、図２１に実質上示されるＤＳＣ曲線により特徴づけられる。
【0069】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉのエジシル酸塩形態Ａは、９１℃までに約０．８％の重量損失を示す熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムにより特徴づけられる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのエジシル酸塩形態Ａは、図２２に実質上示されるサーモグラムにより特徴づけられる。
【0070】
化合物Ｉのエジシル酸塩材料Ｂ
本開示は、いくつかの実施形態では、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用する回折計で決定した場合、以下のピーク：１４．６、２２．６、および２３．９°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴づけられる結晶性形態（Ｓ）－２－ヒドロキシ－６－（（４－（２－（２－ヒドロキシエチル）ニコチノイル）モルホリン－３－イル）メトキシ）ベンズアルデヒドエジシル酸塩（「化合物Ｉのエジシル酸塩材料Ｂ」または「エジシル酸塩材料Ｂ」）を提供する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのエジシル酸塩材料Ｂのディフラクトグラムは、１９．０および２６．７°２θ±０．２°２θに１つまたは複数のピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのエジシル酸塩材料Ｂは、図２３に実質上示されるＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴づけられる。
本開示は、いくつかの実施形態では、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用する回折計で決定した場合、以下のピーク：１４．６、２２．６、および２３．９°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴づけられる結晶性形態（Ｓ）－２－ヒドロキシ－６－（（４－（２－（２－ヒドロキシエチル）ニコチノイル）モルホリン－３－イル）メトキシ）ベンズアルデヒドエジシル酸塩（「化合物Ｉのエジシル酸塩材料Ｂ」または「エジシル酸塩材料Ｂ」）を提供する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのエジシル酸塩材料Ｂのディフラクトグラムは、１９．０および２６．７°２θ±０．２°２θに１つまたは複数のピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのエジシル酸塩材料Ｂは、図２３に実質上示されるＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴づけられる。
【0071】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉのエジシル酸塩材料Ｂは、約１１８℃（ピーク温度）での吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線により特徴づけられる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのエジシル酸塩材料Ｂは、約１８７℃（ピーク温度）での吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線により特徴づけられる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのエジシル酸塩材料Ｂは、約２０８℃（ピーク温度）での吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線により特徴づけられる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのエジシル酸塩材料Ｂは、図２４に実質上示されるＤＳＣ曲線により特徴づけられる。
【0072】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉのエジシル酸塩材料Ｂは、２０４℃までに約１．１％の重量損失を示す熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムにより特徴づけられる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのエジシル酸塩材料Ｂは、図２５に実質上示されるサーモグラムにより特徴づけられる。
【0073】
化合物Ｉのエシル酸塩形態Ａ
本開示は、いくつかの実施形態では、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用する回折計で決定した場合、以下のピーク：１８．５、１９．２、および２２．５°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴づけられる結晶性形態（Ｓ）－２－ヒドロキシ－６－（（４－（２－（２－ヒドロキシエチル）ニコチノイル）モルホリン－３－イル）メトキシ）ベンズアルデヒドエシル酸塩（「化合物Ｉのエシル酸塩形態Ａ」または「エシル酸塩形態Ａ」）を提供する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのエシル酸塩形態Ａのディフラクトグラムは、１１．２および２１．４°２θ±０．２°２θに１つまたは複数のピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのエシル酸塩形態Ａは、図２６に実質上示されるＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴づけられる。
本開示は、いくつかの実施形態では、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用する回折計で決定した場合、以下のピーク：１８．５、１９．２、および２２．５°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴づけられる結晶性形態（Ｓ）－２－ヒドロキシ－６－（（４－（２－（２－ヒドロキシエチル）ニコチノイル）モルホリン－３－イル）メトキシ）ベンズアルデヒドエシル酸塩（「化合物Ｉのエシル酸塩形態Ａ」または「エシル酸塩形態Ａ」）を提供する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのエシル酸塩形態Ａのディフラクトグラムは、１１．２および２１．４°２θ±０．２°２θに１つまたは複数のピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのエシル酸塩形態Ａは、図２６に実質上示されるＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴づけられる。
【0074】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉのエシル酸塩形態Ａは、約４９．６℃（ピーク温度）での吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線により特徴づけられる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのエシル酸塩形態Ａは、約１００℃（ピーク温度）での吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線により特徴づけられる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのエシル酸塩形態Ａは、約１７２℃（ピーク温度）での吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線により特徴づけられる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのエシル酸塩形態Ａは、図２７に実質上示されるＤＳＣ曲線により特徴づけられる。
【0075】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉのエシル酸塩形態Ａは、９１℃までに約３．８％の重量損失を示す熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムにより特徴づけられる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのエシル酸塩形態Ａは、９３℃～１７０℃に約１７．６％の重量損失を示す熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムにより特徴づけられる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのエシル酸塩形態Ａは、図２８に実質上示されるサーモグラムにより特徴づけられる。
【0076】
化合物Ｉのエシル酸塩形態Ｂ
本開示は、いくつかの実施形態では、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用する回折計で決定した場合、以下のピーク：５．５２、１９．８、および２２．７°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴づけられる結晶性形態（Ｓ）－２－ヒドロキシ－６－（（４－（２－（２－ヒドロキシエチル）ニコチノイル）モルホリン－３－イル）メトキシ）ベンズアルデヒドエシル酸塩（「化合物Ｉのエシル酸塩形態Ｂ」または「エシル酸塩形態Ｂ」）を提供する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのエシル酸塩形態Ｂのディフラクトグラムは、１０．８および１６．８°２θ±０．２°２θに１つまたは複数のピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのエシル酸塩形態Ｂは、図２９に実質上示されるＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴づけられる。
本開示は、いくつかの実施形態では、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用する回折計で決定した場合、以下のピーク：５．５２、１９．８、および２２．７°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴づけられる結晶性形態（Ｓ）－２－ヒドロキシ－６－（（４－（２－（２－ヒドロキシエチル）ニコチノイル）モルホリン－３－イル）メトキシ）ベンズアルデヒドエシル酸塩（「化合物Ｉのエシル酸塩形態Ｂ」または「エシル酸塩形態Ｂ」）を提供する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのエシル酸塩形態Ｂのディフラクトグラムは、１０．８および１６．８°２θ±０．２°２θに１つまたは複数のピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのエシル酸塩形態Ｂは、図２９に実質上示されるＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴づけられる。
【0077】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉのエシル酸塩形態Ｂは、約９７．０℃（開始温度）での吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線により特徴づけられる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのエシル酸塩形態Ｂは、図３０に実質上示されるＤＳＣ曲線により特徴づけられる。
【0078】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉのエシル酸塩形態Ｂは、１１７℃までに約２．６％の重量損失を示す熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムにより特徴づけられる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのエシル酸塩形態Ｂは、図３１に実質上示されるサーモグラムにより特徴づけられる。
【0079】
化合物Ｉのナパジル酸塩形態Ａ
本開示は、いくつかの実施形態では、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用する回折計で決定した場合、以下のピーク：５．２６、１０．６、１２．１、および１７．８°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴づけられる結晶性形態（Ｓ）－２－ヒドロキシ－６－（（４－（２－（２－ヒドロキシエチル）ニコチノイル）モルホリン－３－イル）メトキシ）ベンズアルデヒドナパジル酸塩（「化合物Ｉのナパジル酸塩形態Ａ」または「ナパジル酸塩形態Ａ」）を提供する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのナパジル酸塩形態Ａのディフラクトグラムは、１９．５および２０．７°２θ±０．２°２θに１つまたは複数のピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのナパジル酸塩形態Ａは、図３２に実質上示されるＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴づけられる。
本開示は、いくつかの実施形態では、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用する回折計で決定した場合、以下のピーク：５．２６、１０．６、１２．１、および１７．８°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴づけられる結晶性形態（Ｓ）－２－ヒドロキシ－６－（（４－（２－（２－ヒドロキシエチル）ニコチノイル）モルホリン－３－イル）メトキシ）ベンズアルデヒドナパジル酸塩（「化合物Ｉのナパジル酸塩形態Ａ」または「ナパジル酸塩形態Ａ」）を提供する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのナパジル酸塩形態Ａのディフラクトグラムは、１９．５および２０．７°２θ±０．２°２θに１つまたは複数のピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのナパジル酸塩形態Ａは、図３２に実質上示されるＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴づけられる。
【0080】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉのナパジル酸塩形態Ａは、約６９．８℃（ピーク温度）での吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線により特徴づけられる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのナパジル酸塩形態Ａは、約１５１℃（ピーク温度）での吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線により特徴づけられる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのナパジル酸塩形態Ａは、約１９８℃（ピーク温度）での吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線により特徴づけられる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのナパジル酸塩形態Ａは、図３３に実質上示されるＤＳＣ曲線により特徴づけられる。
【0081】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉのナパジル酸塩形態Ａは、１１７℃までに約１６．９％の重量損失を示す熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムにより特徴づけられる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのナパジル酸塩形態Ａは、１１７℃～１６２℃までに約５．９％の重量損失を示す熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムにより特徴づけられる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのナパジル酸塩形態Ａは、１６３℃～２２５℃までに約３．７％の重量損失を示す熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムにより特徴づけられる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのナパジル酸塩形態Ａは、図３４に実質上示されるサーモグラムにより特徴づけられる。
【0082】
化合物Ｉのナパジル酸塩材料Ｂ
本開示は、いくつかの実施形態では、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用する回折計で決定した場合、以下のピーク：５．０２、１０．４、１８．１°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴づけられる結晶性形態（Ｓ）－２－ヒドロキシ－６－（（４－（２－（２－ヒドロキシエチル）ニコチノイル）モルホリン－３－イル）メトキシ）ベンズアルデヒドナパジル酸塩（「化合物Ｉのナパジル酸塩材料Ｂ」または「ナパジル酸塩材料Ｂ」）を提供する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのナパジル酸塩材料Ｂのディフラクトグラムは、２０．２および２０．９°２θ±０．２°２θに１つまたは複数のピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのナパジル酸塩材料Ｂは、図３５に実質上示されるＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴づけられる。
本開示は、いくつかの実施形態では、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用する回折計で決定した場合、以下のピーク：５．０２、１０．４、１８．１°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴づけられる結晶性形態（Ｓ）－２－ヒドロキシ－６－（（４－（２－（２－ヒドロキシエチル）ニコチノイル）モルホリン－３－イル）メトキシ）ベンズアルデヒドナパジル酸塩（「化合物Ｉのナパジル酸塩材料Ｂ」または「ナパジル酸塩材料Ｂ」）を提供する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのナパジル酸塩材料Ｂのディフラクトグラムは、２０．２および２０．９°２θ±０．２°２θに１つまたは複数のピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのナパジル酸塩材料Ｂは、図３５に実質上示されるＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴づけられる。
【0083】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉのナパジル酸塩材料Ｂは、約７７．１℃（ピーク温度）での吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線により特徴づけられる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのナパジル酸塩材料Ｂは、約１５８℃（ピーク温度）での吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線により特徴づけられる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのナパジル酸塩材料Ｂは、図３６に実質上示されるＤＳＣ曲線により特徴づけられる。
【0084】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉのナパジル酸塩材料Ｂは、１６２℃までに約５．５％の重量損失を示す熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムにより特徴づけられる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのナパジル酸塩材料Ｂは、図３７に実質上示されるサーモグラムにより特徴づけられる。
【0085】
化合物Ｉのナプシル酸塩形態Ａ
本開示は、いくつかの実施形態では、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用する回折計で決定した場合、以下のピーク：１５．０、２０．０、および２４．０°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴づけられる結晶性形態（Ｓ）－２－ヒドロキシ－６－（（４－（２－（２－ヒドロキシエチル）ニコチノイル）モルホリン－３－イル）メトキシ）ベンズアルデヒドナプシル酸塩（「化合物Ｉのナプシル酸塩形態Ａ」または「ナプシル酸塩形態Ａ」）を提供する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのナプシル酸塩形態Ａのディフラクトグラムは、１５．１および１７．４°２θ±０．２°２θに１つまたは複数のピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのナプシル酸塩形態Ａは、図３８に実質上示されるＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴づけられる。
本開示は、いくつかの実施形態では、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用する回折計で決定した場合、以下のピーク：１５．０、２０．０、および２４．０°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴づけられる結晶性形態（Ｓ）－２－ヒドロキシ－６－（（４－（２－（２－ヒドロキシエチル）ニコチノイル）モルホリン－３－イル）メトキシ）ベンズアルデヒドナプシル酸塩（「化合物Ｉのナプシル酸塩形態Ａ」または「ナプシル酸塩形態Ａ」）を提供する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのナプシル酸塩形態Ａのディフラクトグラムは、１５．１および１７．４°２θ±０．２°２θに１つまたは複数のピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのナプシル酸塩形態Ａは、図３８に実質上示されるＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴づけられる。
【0086】
化合物Ｉのナプシル酸塩材料Ｂ
本開示は、いくつかの実施形態では、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用する回折計で決定した場合、以下のピーク：４．３０、１８．５、および１９．０°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴づけられる結晶性形態（Ｓ）－２－ヒドロキシ－６－（（４－（２－（２－ヒドロキシエチル）ニコチノイル）モルホリン－３－イル）メトキシ）ベンズアルデヒドナプシル酸塩（「化合物Ｉのナプシル酸塩材料Ｂ」または「ナプシル酸塩材料Ｂ」）を提供する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのナプシル酸塩材料Ｂのディフラクトグラムは、１０．７および２１．５°２θ±０．２°２θに１つまたは複数のピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのナプシル酸塩材料Ｂは、図３９に実質上示されるＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴づけられる。
本開示は、いくつかの実施形態では、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用する回折計で決定した場合、以下のピーク：４．３０、１８．５、および１９．０°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴づけられる結晶性形態（Ｓ）－２－ヒドロキシ－６－（（４－（２－（２－ヒドロキシエチル）ニコチノイル）モルホリン－３－イル）メトキシ）ベンズアルデヒドナプシル酸塩（「化合物Ｉのナプシル酸塩材料Ｂ」または「ナプシル酸塩材料Ｂ」）を提供する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのナプシル酸塩材料Ｂのディフラクトグラムは、１０．７および２１．５°２θ±０．２°２θに１つまたは複数のピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのナプシル酸塩材料Ｂは、図３９に実質上示されるＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴づけられる。
【0087】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉのナプシル酸塩材料Ｂは、約５２．０℃（ピーク温度）での吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線により特徴づけられる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのナプシル酸塩材料Ｂは、約１１１℃（ピーク温度）での吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線により特徴づけられる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのナプシル酸塩材料Ｂは、約１７７℃（ピーク温度）での吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線により特徴づけられる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのナプシル酸塩材料Ｂは、図４０に実質上示されるＤＳＣ曲線により特徴づけられる。
【0088】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉのナプシル酸塩材料Ｂは、１１７℃までに約３．０％の重量損失を示す熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムにより特徴づけられる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのナプシル酸塩材料Ｂは、図４１に実質上示されるサーモグラムにより特徴づけられる。
【0089】
化合物Ｉのシュウ酸塩材料Ａ
本開示は、いくつかの実施形態では、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用する回折計で決定した場合、以下のピーク：１０．７、１１．６、および１６．９°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴づけられる結晶性形態（Ｓ）－２－ヒドロキシ－６－（（４－（２－（２－ヒドロキシエチル）ニコチノイル）モルホリン－３－イル）メトキシ）ベンズアルデヒドシュウ酸塩（「化合物Ｉのシュウ酸塩材料Ａ」または「シュウ酸塩材料Ａ」）を提供する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのシュウ酸塩材料Ａのディフラクトグラムは、１０．９および２１．６°２θ±０．２°２θに１つまたは複数のピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのシュウ酸塩材料Ａは、図４２に実質上示されるＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴づけられる。
本開示は、いくつかの実施形態では、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用する回折計で決定した場合、以下のピーク：１０．７、１１．６、および１６．９°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴づけられる結晶性形態（Ｓ）－２－ヒドロキシ－６－（（４－（２－（２－ヒドロキシエチル）ニコチノイル）モルホリン－３－イル）メトキシ）ベンズアルデヒドシュウ酸塩（「化合物Ｉのシュウ酸塩材料Ａ」または「シュウ酸塩材料Ａ」）を提供する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのシュウ酸塩材料Ａのディフラクトグラムは、１０．９および２１．６°２θ±０．２°２θに１つまたは複数のピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのシュウ酸塩材料Ａは、図４２に実質上示されるＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴づけられる。
【0090】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉのシュウ酸塩材料Ａは、約６７．６℃（ピーク温度）での吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線により特徴づけられる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのシュウ酸塩材料Ａは、約１１１℃（開始温度）での吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線により特徴づけられる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのシュウ酸塩材料Ａは、図４３に実質上示されるＤＳＣ曲線により特徴づけられる。
【0091】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉのシュウ酸塩材料Ａは、１２２℃までに約１．３％の重量損失を示す熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムにより特徴づけられる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのシュウ酸塩材料Ａは、図４４に実質上示されるサーモグラムにより特徴づけられる。
【0092】
化合物Ｉのシュウ酸塩形態Ｂ
本開示は、いくつかの実施形態では、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用する回折計で決定した場合、以下のピーク：１１．９、１６．６、および２０．２°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴づけられる結晶性形態（Ｓ）－２－ヒドロキシ－６－（（４－（２－（２－ヒドロキシエチル）ニコチノイル）モルホリン－３－イル）メトキシ）ベンズアルデヒドシュウ酸塩（「化合物Ｉのシュウ酸塩形態Ｂ」または「シュウ酸塩形態Ｂ」）を提供する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのシュウ酸塩形態Ｂのディフラクトグラムは、１８．１および２３．３°２θ±０．２°２θに１つまたは複数のピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのシュウ酸塩形態Ｂは、図４５に実質上示されるＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴づけられる。
本開示は、いくつかの実施形態では、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用する回折計で決定した場合、以下のピーク：１１．９、１６．６、および２０．２°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴づけられる結晶性形態（Ｓ）－２－ヒドロキシ－６－（（４－（２－（２－ヒドロキシエチル）ニコチノイル）モルホリン－３－イル）メトキシ）ベンズアルデヒドシュウ酸塩（「化合物Ｉのシュウ酸塩形態Ｂ」または「シュウ酸塩形態Ｂ」）を提供する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのシュウ酸塩形態Ｂのディフラクトグラムは、１８．１および２３．３°２θ±０．２°２θに１つまたは複数のピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのシュウ酸塩形態Ｂは、図４５に実質上示されるＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴づけられる。
【0093】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉのシュウ酸塩形態Ｂは、約１１８℃（開始温度）での吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線により特徴づけられる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのシュウ酸塩形態Ｂは、図４６に実質上示されるＤＳＣ曲線により特徴づけられる。
【0094】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉのシュウ酸塩形態Ｂは、１２８℃までに約０．２％の重量損失を示す熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムにより特徴づけられる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのシュウ酸塩形態Ｂは、図４７に実質上示されるサーモグラムにより特徴づけられる。
【0095】
化合物Ｉの硫酸塩形態Ａ
本開示は、いくつかの実施形態では、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用する回折計で決定した場合、以下のピーク：１０．７、１８．２、および２３．５°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴づけられる結晶性形態（Ｓ）－２－ヒドロキシ－６－（（４－（２－（２－ヒドロキシエチル）ニコチノイル）モルホリン－３－イル）メトキシ）ベンズアルデヒド硫酸塩（「化合物Ｉの硫酸塩形態Ａ」または「硫酸塩形態Ａ」）を提供する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉの硫酸塩形態Ａのディフラクトグラムは、１１．６、１９．３、および２０．８°２θ±０．２°２θに１つまたは複数のピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉの硫酸塩形態Ａは、図４８に実質上示されるＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴づけられる。
本開示は、いくつかの実施形態では、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用する回折計で決定した場合、以下のピーク：１０．７、１８．２、および２３．５°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴づけられる結晶性形態（Ｓ）－２－ヒドロキシ－６－（（４－（２－（２－ヒドロキシエチル）ニコチノイル）モルホリン－３－イル）メトキシ）ベンズアルデヒド硫酸塩（「化合物Ｉの硫酸塩形態Ａ」または「硫酸塩形態Ａ」）を提供する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉの硫酸塩形態Ａのディフラクトグラムは、１１．６、１９．３、および２０．８°２θ±０．２°２θに１つまたは複数のピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉの硫酸塩形態Ａは、図４８に実質上示されるＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴づけられる。
【0096】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの硫酸塩形態Ａは、約１４６℃（開始温度）での吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線により特徴づけられる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉの硫酸塩形態Ａは、図４９に実質上示されるＤＳＣ曲線により特徴づけられる。
【0097】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの硫酸塩形態Ａは、１６１℃までに約１．４％の重量損失を示す熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムにより特徴づけられる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉの硫酸塩形態Ａは、図５０に実質上示されるサーモグラムにより特徴づけられる。
【0098】
化合物Ｉのトシル酸塩形態Ａ
本開示は、いくつかの実施形態では、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用する回折計で決定した場合、以下のピーク：４．６８、１７．７、および２３．４°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴づけられる結晶性形態（Ｓ）－２－ヒドロキシ－６－（（４－（２－（２－ヒドロキシエチル）ニコチノイル）モルホリン－３－イル）メトキシ）ベンズアルデヒドトシル酸塩（「化合物Ｉのトシル酸塩形態Ａ」または「トシル酸塩形態Ａ」）を提供する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのトシル酸塩形態Ａのディフラクトグラムは、１８．６および１９．１°２θ±０．２°２θに１つまたは複数のピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのトシル酸塩形態Ａは、図５１に実質上示されるＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴づけられる。
本開示は、いくつかの実施形態では、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用する回折計で決定した場合、以下のピーク：４．６８、１７．７、および２３．４°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴づけられる結晶性形態（Ｓ）－２－ヒドロキシ－６－（（４－（２－（２－ヒドロキシエチル）ニコチノイル）モルホリン－３－イル）メトキシ）ベンズアルデヒドトシル酸塩（「化合物Ｉのトシル酸塩形態Ａ」または「トシル酸塩形態Ａ」）を提供する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのトシル酸塩形態Ａのディフラクトグラムは、１８．６および１９．１°２θ±０．２°２θに１つまたは複数のピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのトシル酸塩形態Ａは、図５１に実質上示されるＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴づけられる。
【0099】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉのトシル酸塩形態Ａは、約１１５℃（ピーク温度）での吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線により特徴づけられる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのトシル酸塩形態Ａは、図５２に実質上示されるＤＳＣ曲線により特徴づけられる。
【0100】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉのトシル酸塩形態Ａは、１３７℃までに約３．３％の重量損失を示す熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムにより特徴づけられる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのトシル酸塩形態Ａは、図５３に実質上示されるサーモグラムにより特徴づけられる。
【0101】
３．医薬組成物および投与方法
本明細書に記載の化合物Ｉの形態は、医薬組成物において投与することができる。したがって、本明細書において、本明細書に記載の化合物Ｉの形態のうちの１種もしくは複数種、またはその塩もしくは溶媒和物、ならびに担体、補助剤、および賦形剤などの１種もしくは複数種の薬学的に許容できるビヒクルを含む医薬組成物を提供する。適切な薬学的に許容できるビヒクルとしては、例えば、不活性固体希釈剤および充填剤、滅菌水溶液および様々な有機溶媒を含む希釈剤、浸透増強剤、可溶化剤、ならびに補助剤が挙げられる。このような組成物は、医薬分野においての周知の方法で調製される。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、Ｐａ．第１７版（１９８５）；およびＭｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．第３版（Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ＆Ｃ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ編）を参照されたい。
本明細書に記載の化合物Ｉの形態は、医薬組成物において投与することができる。したがって、本明細書において、本明細書に記載の化合物Ｉの形態のうちの１種もしくは複数種、またはその塩もしくは溶媒和物、ならびに担体、補助剤、および賦形剤などの１種もしくは複数種の薬学的に許容できるビヒクルを含む医薬組成物を提供する。適切な薬学的に許容できるビヒクルとしては、例えば、不活性固体希釈剤および充填剤、滅菌水溶液および様々な有機溶媒を含む希釈剤、浸透増強剤、可溶化剤、ならびに補助剤が挙げられる。このような組成物は、医薬分野においての周知の方法で調製される。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、Ｐａ．第１７版（１９８５）；およびＭｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．第３版（Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ＆Ｃ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ編）を参照されたい。
【0102】
医薬組成物（または本明細書に記載の結晶性形態もしくは結晶性塩形態）は、単独で、または他の治療剤と組み合わせて投与することができる。いくつかの実施形態では、他の治療剤は、ヘモグロビンの調節因子である。いくつかの実施形態では、他の治療剤は、鎌状赤血球症の治療に有用である。いくつかの実施形態では、他の治療剤は、鎌状赤血球症の合併症を治療するのに有用である。鎌状赤血球症の合併症の非限定的な例としては、鉄過剰症、疼痛、感染症、急性胸部症候群、脳卒中、および肺高血圧症が挙げられる。いくつかの実施形態では、他の治療剤は、ヒドロキシ尿素、Ｌ－グルタミン、クリザンリズマブ、またはデフェリプロンである。
【0103】
いくつかの実施形態は、本明細書に記載の結晶性形態または本明細書に記載の結晶性塩形態および薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態は、治療有効量の本明細書に記載の結晶性形態または本明細書に記載の結晶性塩形態および薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【0104】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、化合物Ｉの形態Ｉ、化合物Ｉの材料ＩＩ、化合物ＩのＨＣｌ形態Ａ、化合物Ｉのベシル酸塩形態Ａ、化合物Ｉのエジシル酸塩形態Ａ、化合物Ｉのエジシル酸塩材料Ｂ、化合物Ｉのエシル酸塩形態Ａ、化合物Ｉのエシル酸塩形態Ｂ、化合物Ｉのナパジル酸塩形態Ａ、化合物Ｉのナパジル酸塩材料Ｂ、化合物Ｉのナプシル酸塩形態Ａ、化合物Ｉのナプシル酸塩材料Ｂ、化合物Ｉのシュウ酸塩材料Ａ、化合物Ｉのシュウ酸塩形態Ｂ、化合物Ｉの硫酸塩形態Ａ、および化合物Ｉのトシル酸塩形態Ａから選択される結晶性形態、ならびに１種または複数種の薬学的に許容できる担体を含む。
【0105】
いくつかの実施形態は、薬学的に許容できる賦形剤、本明細書に記載の結晶性形態または本明細書に記載の結晶性塩形態、および他の治療剤を含む医薬組成物を提供する。
【0106】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、化合物Ｉを含み、ここで、化合物Ｉの少なくとも９５％は、本明細書に記載の結晶性形態である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、化合物Ｉを含み、ここで、化合物Ｉの少なくとも９５％は、形態Ｉである。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、化合物Ｉを含み、ここで、化合物Ｉの少なくとも９５％は、化合物ＩのＨＣｌ形態Ａ、化合物Ｉのシュウ酸塩形態Ｂ、または化合物Ｉの硫酸塩形態Ａである。
【0107】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、化合物Ｉを含み、ここで、化合物Ｉの少なくとも９７％は、本明細書に記載の結晶性形態である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、化合物Ｉを含み、ここで、化合物Ｉの少なくとも９７％は、形態Ｉである。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、化合物Ｉを含み、ここで、化合物Ｉの少なくとも９７％は、材料ＩＩである。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、化合物Ｉを含み、ここで、化合物Ｉの少なくとも９７％は、化合物ＩのＨＣｌ形態Ａ、化合物Ｉのシュウ酸塩形態Ｂ、または化合物Ｉの硫酸塩形態Ａである。
【0108】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、化合物Ｉを含み、ここで、化合物Ｉの少なくとも９９％は、本明細書に記載の結晶性形態である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、化合物Ｉを含み、ここで、化合物Ｉの少なくとも９９％は、形態Ｉである。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、化合物Ｉを含み、ここで、化合物Ｉの少なくとも９９％は、材料ＩＩである。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、化合物Ｉを含み、ここで、化合物Ｉの少なくとも９９％は、ＨＣｌ形態Ａである。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、化合物Ｉを含み、ここで、化合物Ｉの少なくとも９９％は、化合物ＩのＨＣｌ形態Ａ、化合物Ｉのシュウ酸塩形態Ｂ、または化合物Ｉの硫酸塩形態Ａである。
【0109】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、化合物Ｉを含み、ここで、化合物Ｉの少なくとも９９．５％は、本明細書に記載の結晶性形態である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、化合物Ｉを含み、ここで、化合物Ｉの少なくとも９９．５％は、形態Ｉである。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、化合物Ｉを含み、ここで、化合物Ｉの少なくとも９９．５％は、化合物ＩのＨＣｌ形態Ａ、化合物Ｉのシュウ酸塩形態Ｂ、または化合物Ｉの硫酸塩形態Ａである。
【0110】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、化合物Ｉを含み、ここで、化合物Ｉの少なくとも９９．９％は、本明細書に記載の結晶性形態である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、化合物Ｉを含み、ここで、化合物Ｉの少なくとも９９．９％は、形態Ｉである。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、化合物Ｉを含み、ここで、化合物Ｉの少なくとも９９．９％は、化合物ＩのＨＣｌ形態Ａ、化合物Ｉのシュウ酸塩形態Ｂ、または化合物Ｉの硫酸塩形態Ａである。
【0111】
医薬組成物は、単回または複数回用量のいずれかで投与することができる。医薬組成物は、例えば、直腸、頬、鼻腔内、および経皮経路を含めた様々な方法によって投与することができる。ある種の実施形態では、医薬組成物は、動脈内注射によって、静脈内に、腹腔内に、非経口的に、筋肉内に、皮下に、経口的に、局所的に、または吸入剤として投与することができる。
【0112】
投与のための一様式は、例えば注射による非経口投与である。本明細書に記載の医薬組成物を注射による投与のために組み込むことができる形態としては、例えば、ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、またはラッカセイ油を含む水性または油性の懸濁液または乳濁液、ならびにエリキシル、マンニトール、デキストロース、または滅菌水溶液、および同様の医薬用ビヒクルが挙げられる。
【0113】
経口投与は、本明細書に記載の固体形態、またはその塩もしくは溶媒和物の投与のための別の経路であり得る。投与は、例えば、カプセルまたは腸溶性錠剤を介して行うことができる。本明細書に記載の少なくとも１種の固体形態、またはその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を作製する場合、有効成分は通常、賦形剤によって希釈され、および／またはカプセル、サシェ、紙、もしくは他の容器の形態であり得るこのような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合、それは、固体、半固体、または液体材料の形態とすることができ、これらは、有効成分のためのビヒクル、担体、または媒体として作用する。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳濁剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体または液体媒体中）、例えば最大１０重量％の有効成分を含む軟膏剤、軟質および硬質ゼラチンカプセル剤、無菌注射溶液、ならびに無菌包装散剤の形態とすることができる。
【0114】
適切な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。製剤はさらに、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油などの潤滑剤；湿潤剤；乳化剤および懸濁剤；メチルおよびプロピルヒドロキシ安息香酸などの保存剤；甘味剤；ならびに香味剤を含むことができる。
【0115】
本明細書に記載の少なくとも１種の固体形態、またはその塩もしくは溶媒和物を含む組成物は、当技術分野で既知の手順を使用することによって、対象への投与後に有効成分の迅速、持続、または遅延放出を提供するように製剤化することができる。経口投与用の制御放出薬物送達系としては、ポリマー被覆リザーバまたは薬物－ポリマーマトリックス製剤を含有する浸透圧ポンプ系および溶解系がある。制御放出系の例は、米国特許第３，８４５，７７０号；同第４，３２６，５２５号；同第４，９０２，５１４号；および同第５，６１６，３４５号に示されている。本明細書に開示の方法において使用するための他の製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を使用する。このような経皮パッチは、本明細書に記載の固体形態、またはその塩もしくは溶媒和物を、制御された量で連続的または非連続的に注入するために使用することができる。医薬剤の送達用の経皮パッチの構築および使用は、当技術分野で周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号、および同第５，００１，１３９号を参照されたい。このようなパッチは、医薬剤を連続的、パルス的、またはオンデマンドで送達するように構築することができる。
【0116】
錠剤などの固体組成物を調製するために、主要な有効成分を医薬賦形剤と混合して、本明細書に記載の固体形態、またはその塩もしくは溶媒和物の均質な混合物を含有する固体の予備製剤組成物を形成することができる。これらの予備製剤組成物を均質と言及している場合、有効成分は組成物全体に均一に分散されていて、組成物を錠剤、丸剤、およびカプセル剤などの均等に有効な単位剤形に容易に小分けすることができるようになる。
【0117】
本明細書に記載の固体形態またはそれらの塩もしくは溶媒和物の錠剤もしくは丸剤は、持続性作用の利点をもたらす剤形を提供するために、または胃の酸条件から保護するために、コーティングするか、または他の方法で配合することができる。例えば、錠剤または丸剤は、内部投与成分および外部投与成分を含むことができ、後者は前者を覆う包囲体の形態である。この２つの成分は、胃内での崩壊に耐える働きをし、内部成分がそのまま十二指腸に入るまたは放出を遅延させることを可能にする腸溶層によって分離することができる。このような腸溶層またはコーティングには様々な材料を使用することができ、このような材料としては、多くのポリマー酸、ならびにポリマー酸と、シェラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースなどの材料との混合物が挙げられる。
【0118】
吸入または吹送用の組成物は、薬学的に許容できる水性もしくは有機溶媒またはそれらの混合物における溶液および懸濁液、ならびに粉末を含むことができる。液体または固体組成物は、本明細書に記載されるような適切な薬学的に許容できる賦形剤を含有することができる。いくつかの実施形態では、組成物は、局所的または全身的な効果のために、経口または鼻呼吸経路によって投与される。他の諸実施形態では、薬学的に許容できる溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧させることができる。噴霧装置から噴霧された溶液を直接吸入してもよく、または噴霧装置をフェイスマスクテントもしくは間欠的陽圧呼吸器に取り付けてもよい。溶液、懸濁液、または粉末組成物は、製剤を適切な方法で送達する装置から、好ましくは経口的または経鼻的に投与することができる。
【0119】
４．投与
任意の特定の対象に対する本出願の固体形態またはその塩もしくは溶媒和物の特定の用量レベルは、使用する特定の固体形態の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、および排泄速度、薬物の組合せ、ならびに治療を受ける対象における特定の疾患の重症度を含めた様々な要因に依存するであろう。例えば、投与量は、対象の体重１ｋｇあたりの、本明細書に記載の固体形態またはその塩もしくは溶媒和物のミリグラム数（ｍｇ／ｋｇ）として表すことができる。約０．１～１５０ｍｇ／ｋｇの投与量が適切であり得る。いくつかの実施形態では、約０．１～１００ｍｇ／ｋｇが適切であり得る。他の諸実施形態では、０．５～６０ｍｇ／ｋｇの投与量が適切であり得る。対象の体重に応じた正規化は、小児と成人の両方に固体形態を使用する場合、またはイヌなどの非ヒト対象での有効投与量をヒト対象に適した投与量に換算する場合に生じるような、サイズが大きく異なる対象間で投与量を調整する場合に特に有用である。
任意の特定の対象に対する本出願の固体形態またはその塩もしくは溶媒和物の特定の用量レベルは、使用する特定の固体形態の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、および排泄速度、薬物の組合せ、ならびに治療を受ける対象における特定の疾患の重症度を含めた様々な要因に依存するであろう。例えば、投与量は、対象の体重１ｋｇあたりの、本明細書に記載の固体形態またはその塩もしくは溶媒和物のミリグラム数（ｍｇ／ｋｇ）として表すことができる。約０．１～１５０ｍｇ／ｋｇの投与量が適切であり得る。いくつかの実施形態では、約０．１～１００ｍｇ／ｋｇが適切であり得る。他の諸実施形態では、０．５～６０ｍｇ／ｋｇの投与量が適切であり得る。対象の体重に応じた正規化は、小児と成人の両方に固体形態を使用する場合、またはイヌなどの非ヒト対象での有効投与量をヒト対象に適した投与量に換算する場合に生じるような、サイズが大きく異なる対象間で投与量を調整する場合に特に有用である。
【0120】
５．方法
「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」または「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、臨床結果を含む有益なまたは所望の結果を得るための手法である。有益なまたは所望の臨床結果として、以下のうちの１つまたは複数を挙げることができる：ａ）疾患または病態を阻害すること（例えば、疾患もしくは病態から生じる１つもしくは複数の症状の低減、および／または疾患もしくは病態の程度の軽減）；ｂ）疾患または病態に関連する１つまたは複数の臨床症状の発現を遅らせることまたは阻止すること（例えば、疾患もしくは病態の安定化、疾患もしくは病態の悪化もしくは進行の予防もしくは遅延、および／または疾患もしくは病態の拡散（例えば、転移）の予防もしくは遅延）；ならびに／あるいはｃ）疾患を緩和すること、すなわち、臨床症状の退行を引き起こすこと（例えば、疾患状態の改善、疾患もしくは病態の部分的もしくは全体的寛解の提供、他の薬物治療の効果の増強、疾患の進行の遅延、生活の質の向上、および／または生存期間の延長）。
「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」または「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、臨床結果を含む有益なまたは所望の結果を得るための手法である。有益なまたは所望の臨床結果として、以下のうちの１つまたは複数を挙げることができる：ａ）疾患または病態を阻害すること（例えば、疾患もしくは病態から生じる１つもしくは複数の症状の低減、および／または疾患もしくは病態の程度の軽減）；ｂ）疾患または病態に関連する１つまたは複数の臨床症状の発現を遅らせることまたは阻止すること（例えば、疾患もしくは病態の安定化、疾患もしくは病態の悪化もしくは進行の予防もしくは遅延、および／または疾患もしくは病態の拡散（例えば、転移）の予防もしくは遅延）；ならびに／あるいはｃ）疾患を緩和すること、すなわち、臨床症状の退行を引き起こすこと（例えば、疾患状態の改善、疾患もしくは病態の部分的もしくは全体的寛解の提供、他の薬物治療の効果の増強、疾患の進行の遅延、生活の質の向上、および／または生存期間の延長）。
【0121】
「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」または「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」は、疾患または病態の臨床症状を発現させないようにする疾患または病態の任意の治療を意味する。本明細書に記載の固体形態、またはその塩もしくは溶媒和物は、いくつかの実施形態では、疾患もしくは病態のリスクがある、またはその家族歴を有する対象（ヒトを含む）に投与することができる。
【0122】
「対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）」は、治療、観察、または実験の目的物であった、または目的物となるであろう哺乳動物（ヒトを含む）などの動物を指す。本明細書に記載の方法は、ヒトの治療および／または獣医学的施用において有用である可能性がある。いくつかの実施形態では、対象は、哺乳動物である。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。
【0123】
本明細書に記載の固体形態、またはその塩もしくは溶媒和物の「治療有効量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）」または「有効量（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）」という用語は、対象に投与した場合に治療に効果をもたらして、症状の改善または疾患の進行の遅延など、治療上の利益をもたらすのに十分な量を意味する。例えば、治療有効量は、鎌状赤血球症の症状を軽減するのに十分な量であり得る。治療有効量は、対象、ならびに治療される疾患または病態、対象の体重および年齢、疾患または病態の重症度、ならびに投与方法に応じて変化する可能性があるが、これらは当業者によって容易に決定することができる。
【0124】
本明細書に記載の方法は、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｅｘ ｖｉｖｏの細胞集団に適用することができる。「ｉｎ ｖｉｖｏ」とは、動物またはヒトの体内など、生きている個体の内を意味する。この文脈では、本明細書に記載の方法は、個体において治療的に使用することができる。「ｅｘ ｖｉｖｏ」とは、生きている個体の外を意味する。ｅｘ ｖｉｖｏ細胞集団の例としては、ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞培養物、および個体から得られた体液または組織試料を含む生物学的試料が挙げられる。このような試料は、当技術分野で周知の方法で得ることができる。例示的な生体液試料としては、血液、脳脊髄液、尿、および唾液が挙げられる。この文脈では、本明細書に記載の形態および本明細書に記載の組成物は、治療および実験目的を含めた様々な目的のために使用することができる。例えば、本明細書に記載の形態および本明細書に記載の組成物をｅｘ ｖｉｖｏで使用して、所与の適応症、細胞型、個体、および他のパラメータに対する本開示の形態の最適な投与スケジュールおよび／または投与量を決定することができる。このような使用から収集された情報は、ｉｎ ｖｉｖｏ治療のプロトコルを設定するために、実験目的または臨床で使用することができる。本明細書に記載の形態および本明細書に記載の組成物が適し得る他のｅｘ ｖｉｖｏ用途は、以下に記載しており、または当業者に明らかになるであろう。本明細書に記載の選択された形態は、ヒトまたは非ヒト対象における安全性または耐容投与量を調べるためにさらに特徴づけることができる。このような特性は、当業者に一般的に既知の方法を使用して調べることができる。
【0125】
用語「ヘモグロビン」は、本明細書で使用する場合、正常ヘモグロビン（ＨｂＡ）、および鎌状赤血球ヘモグロビン（ＨｂＳ）などの異常ヘモグロビンを含めた、任意のヘモグロビンタンパク質を指す。
【0126】
用語「鎌状赤血球症」は、ヘモグロビン（Ｈｂ）の単一点突然変異に起因する鎌状赤血球ヘモグロビン（ＨｂＳ）によって媒介される疾患を指す。鎌状赤血球症としては、鎌状赤血球貧血（ＨｂＳＳ）、ヘモグロビンＳＣ病（ＨｂＳＣ）、ヘモグロビンＳβプラスサラセミア（ＨｂＳ／β＋）、およびヘモグロビンＳβゼロサラセミア（ＨｂＳ／β０）が挙げられる。
【0127】
本明細書において、鎌状赤血球症（ＳＣＤ）を治療する方法を提供する。鎌状赤血球ヘモグロビン（ＨｂＳ）は、グルタミン酸がバリンに置き換わっている点突然変異を含み、それによって、ＨｂＳは低酸素条件下で重合しやすくなり、ＨｂＳ含有赤血球に特徴的な鎌状の形状をもたらす。鎌状赤血球はまた、正常赤血球よりも硬く、その柔軟性の欠如は血管の閉塞を引き起こす可能性がある。重合は低酸素条件下では脱酸素状態でのみ起こるため、治療へのアプローチは、ＨｂＳを酸素化状態に維持することであると企図される。
【0128】
いくつかの実施形態では、本明細書において、それを必要とする対象におけるヘモグロビンＳの酸素親和性を増加させる方法であって、本明細書に記載の固体形態、またはその塩もしくは溶媒和物、または本明細書に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。
【0129】
いくつかの実施形態では、本明細書において、それを必要とする対象におけるヘモグロビンＳの酸素親和性を増加させる方法であって、本明細書に記載の結晶性形態もしくは結晶性塩形態または本明細書に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。
【0130】
いくつかの実施形態では、本明細書において、それを必要とする対象におけるヘモグロビンによって媒介される障害を治療する方法であって、本明細書に記載の固体形態、またはその塩もしくは溶媒和物、または本明細書に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。
【0131】
いくつかの実施形態では、本明細書において、それを必要とする対象におけるヘモグロビンによって媒介される障害を治療する方法であって、本明細書に記載の結晶性形態もしくは結晶性塩形態または本明細書に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。
【0132】
いくつかの実施形態では、障害は、ヘモグロビン異常症である。いくつかの実施形態では、ヘモグロビンは、鎌状赤血球ヘモグロビンである。
【0133】
いくつかの実施形態では、本明細書において、それを必要とする対象における鎌状赤血球症を治療する方法であって、本明細書に記載の固体形態、またはその塩もしくは溶媒和物、または本明細書に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。
【0134】
いくつかの実施形態では、本明細書において、それを必要とする対象における鎌状赤血球症を治療する方法であって、本明細書に記載の結晶性形態もしくは結晶性塩形態または本明細書に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。
【実施例】
【0135】
機器技術
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
ＸＲＰＤ図は、ＳＳＣＩ Ｐａｔｔｅｒｎ Ｍａｔｃｈ３．０．４、未検証ソフトウェアを使用して作成した。
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
ＸＲＰＤ図は、ＳＳＣＩ Ｐａｔｔｅｒｎ Ｍａｔｃｈ３．０．４、未検証ソフトウェアを使用して作成した。
【0136】
ＸＲＰＤパターンは、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤまたはＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎ回折計を用いて、Ｏｐｔｉｘ長距離高精度焦点源を使用して生成したＣｕ放射線の入射ビームを使用して収集した。楕円傾斜多層ミラーを使用して、Ｃｕ Ｋα Ｘ線を、試験片を通過させて検出器に集束させた。分析前に、ケイ素試験片（ＮＩＳＴ ＳＲＭ ６４０ｅまたはＮＩＳＴ ＳＲＭ ６４０ｆ）を分析して、Ｓｉ１１１ピークの観察位置がＮＩＳＴ認証位置と一致していることを確認した。試料の試験片を３μｍ厚のフィルム間に挟み、透過幾何配置で分析した。ビームストップ、短い散乱線除去エクステンション、および散乱線除去用ナイフエッジを使用して、空気によって生じたバックグラウンドを最小化した。入射および回折ビーム用のソーラースリットを使用して、軸発散からの広がりおよび非対称性を最小化した。回折パターンは、試験片から２４０ｍｍ離れて位置する走査式位置感応型検出器（Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）、およびデータコレクターソフトウェアｖ．２．２ｂまたはｖ．５．５を使用して収集した。
【0137】
反射幾何配置
ＸＲＰＤパターンは、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤ回折計を用いて、長距離高精度焦点源およびニッケルフィルターを使用して生成したＣｕ Ｋα放射線の入射ビームを使用して収集した。回折計は、対称なブラッグ－ブレンターノ幾何配置を使用して構成した。分析前に、ケイ素試験片（ＮＩＳＴ ＳＲＭ ６４０ｅまたはＮＩＳＴ ＳＲＭ ６４０ｆ）を分析して、Ｓｉ１１１ピークの観察位置がＮＩＳＴ認証位置と一致していることを確認した。試料の試験片は、ケイ素ゼロバックグラウンド基板を中心とした薄い環状層として調製した。散乱防止スリット（ＳＳ）を使用して、空気によって生じたバックグラウンドを最小化した。入射および回折ビーム用のソーラースリットを使用して、軸発散からの広がりを最小化した。回折パターンは、試料から２４０ｍｍ離れて位置する走査式位置感応型検出器（Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）、およびデータコレクターソフトウェアｖ．５．５を使用して収集した。
ＸＲＰＤパターンは、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤ回折計を用いて、長距離高精度焦点源およびニッケルフィルターを使用して生成したＣｕ Ｋα放射線の入射ビームを使用して収集した。回折計は、対称なブラッグ－ブレンターノ幾何配置を使用して構成した。分析前に、ケイ素試験片（ＮＩＳＴ ＳＲＭ ６４０ｅまたはＮＩＳＴ ＳＲＭ ６４０ｆ）を分析して、Ｓｉ１１１ピークの観察位置がＮＩＳＴ認証位置と一致していることを確認した。試料の試験片は、ケイ素ゼロバックグラウンド基板を中心とした薄い環状層として調製した。散乱防止スリット（ＳＳ）を使用して、空気によって生じたバックグラウンドを最小化した。入射および回折ビーム用のソーラースリットを使用して、軸発散からの広がりを最小化した。回折パターンは、試料から２４０ｍｍ離れて位置する走査式位置感応型検出器（Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）、およびデータコレクターソフトウェアｖ．５．５を使用して収集した。
【0138】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＤＳＣは、Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ３＋示差走査熱量計を使用して実施した。タウラグ（ｔａｕ ｌａｇ）調整は、インジウム、スズ、および亜鉛を用いて実施した。温度およびエンタルピーは、オクタン、サリチル酸フェニル、インジウム、スズ、および亜鉛を用いて調整した。次いで、オクタン、サリチル酸フェニル、インジウム、スズ、および亜鉛を用いて調整を確認した。試料を、密封したアルミニウムＤＳＣパンに入れ、重量を正確に記録した。次いで、パンをＤＳＣセルに挿入した。試料パンとして構成した秤量済みアルミニウムパンを、セルの基準側に置いた。試料分析の前に、パンの蓋に穴を開けた。試料を１０°／分で－３０℃から２５０℃まで分析した。
ＤＳＣは、Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ３＋示差走査熱量計を使用して実施した。タウラグ（ｔａｕ ｌａｇ）調整は、インジウム、スズ、および亜鉛を用いて実施した。温度およびエンタルピーは、オクタン、サリチル酸フェニル、インジウム、スズ、および亜鉛を用いて調整した。次いで、オクタン、サリチル酸フェニル、インジウム、スズ、および亜鉛を用いて調整を確認した。試料を、密封したアルミニウムＤＳＣパンに入れ、重量を正確に記録した。次いで、パンをＤＳＣセルに挿入した。試料パンとして構成した秤量済みアルミニウムパンを、セルの基準側に置いた。試料分析の前に、パンの蓋に穴を開けた。試料を１０°／分で－３０℃から２５０℃まで分析した。
【0139】
循環ＤＳＣ法は、－３０℃から１００℃まで加熱し、－３０℃に戻し、次いで、１０°／分で２５０℃まで加熱した。
【0140】
動的蒸気収着／脱着（ＤＶＳ）
自動蒸気収着（ＶＳ）データは、Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍ ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ装置またはＶＴＩ ＳＧＡ－１００装置で収集した。分析前に試料を乾燥させなかった。収着および脱着データは、窒素パージ下において５％～９５％の相対湿度（ＲＨ）の範囲にわたって１０％ＲＨずつ上昇させて収集した。分析に使用した平衡基準は、５分間に０．０１００％未満の重量変化であり、最大平衡時間は３時間とした。試料の初期含水量に関してはデータを補正しなかった。
自動蒸気収着（ＶＳ）データは、Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍ ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ装置またはＶＴＩ ＳＧＡ－１００装置で収集した。分析前に試料を乾燥させなかった。収着および脱着データは、窒素パージ下において５％～９５％の相対湿度（ＲＨ）の範囲にわたって１０％ＲＨずつ上昇させて収集した。分析に使用した平衡基準は、５分間に０．０１００％未満の重量変化であり、最大平衡時間は３時間とした。試料の初期含水量に関してはデータを補正しなかった。
【0141】
熱重量分析（ＴＧＡ）
ＴＧ分析は、Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ／ＤＳＣ３＋分析器を使用して実施した。温度およびエンタルピーの調整は、インジウム、スズ、および亜鉛を使用して実施し、次いで、インジウムで確認した。シュウ酸カルシウムを用いて、バランスを確認した。試料を、開いたアルミニウムパンに入れた。パンを密封し、蓋に穴を開け、次いで、ＴＧ炉に挿入した。試料パンとして構成した秤量済みアルミニウムパンを、参照プラットフォームに置いた。炉を窒素下で加熱した。各試料を１０℃／分で周囲温度から３５０℃まで加熱した。
ＴＧ分析は、Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ／ＤＳＣ３＋分析器を使用して実施した。温度およびエンタルピーの調整は、インジウム、スズ、および亜鉛を使用して実施し、次いで、インジウムで確認した。シュウ酸カルシウムを用いて、バランスを確認した。試料を、開いたアルミニウムパンに入れた。パンを密封し、蓋に穴を開け、次いで、ＴＧ炉に挿入した。試料パンとして構成した秤量済みアルミニウムパンを、参照プラットフォームに置いた。炉を窒素下で加熱した。各試料を１０℃／分で周囲温度から３５０℃まで加熱した。
【0142】
イオンクロマトグラフィ
イオンクロマトグラフィを実施して、各試料中の選択された陰イオンの重量パーセントを定量した。およそ５～１０ｍｇの試料水を溶解することによって、試料を調製した。
イオンクロマトグラフィを実施して、各試料中の選択された陰イオンの重量パーセントを定量した。およそ５～１０ｍｇの試料水を溶解することによって、試料を調製した。
【0143】
溶液状態プロトン核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）
溶液ＮＭＲスペクトルは、Ａｖａｎｃｅ ６００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計を用いて取得した。所定量の試料をＴＭＳ含有ＤＭＳＯ－ｄ６に溶解することによって、試料を調製した。
溶液ＮＭＲスペクトルは、Ａｖａｎｃｅ ６００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計を用いて取得した。所定量の試料をＴＭＳ含有ＤＭＳＯ－ｄ６に溶解することによって、試料を調製した。
【0144】
単結晶データ収集 化合物Ｉの形態Ｉ
標準不確かさは、結晶学上の括弧表記で記され、例えば、０．１２３（４）は０．１２３±０．００４に相当する。計算によるＸＲＰＤパターンは、Ｍｅｒｃｕｒｙを使用したＣｕ放射線、ならびに単結晶構造からの原子座標、空間群、および単位格子パラメータに対して作成した。原子変位楕円体図は、Ｍｅｒｃｕｒｙを使用して作成した。原子を５０％確率の異方性熱的楕円体で表す。フィット残差Ｒの０．０３１７（３．１７％）が示すように、得られた構造の品質は高い。２％～６％の範囲のＲ因子が、最も信頼できると判定された構造であると言われている。
標準不確かさは、結晶学上の括弧表記で記され、例えば、０．１２３（４）は０．１２３±０．００４に相当する。計算によるＸＲＰＤパターンは、Ｍｅｒｃｕｒｙを使用したＣｕ放射線、ならびに単結晶構造からの原子座標、空間群、および単位格子パラメータに対して作成した。原子変位楕円体図は、Ｍｅｒｃｕｒｙを使用して作成した。原子を５０％確率の異方性熱的楕円体で表す。フィット残差Ｒの０．０３１７（３．１７％）が示すように、得られた構造の品質は高い。２％～６％の範囲のＲ因子が、最も信頼できると判定された構造であると言われている。
【0145】
データ収集：おおよその寸法が０．１８×０．０８×０．０３ｍｍ３である無色のプレートを、ランダム配向でポリマーループに載せた。予備調査およびデータ収集は、銅陽極マイクロフォーカス密閉型Ｘ線管（Ｃｕ Ｋαλ＝１．５４１８４Å）およびＤｅｃｔｒｉｓ Ｐｉｌａｔｕｓ３ Ｒ ２００Ｋハイブリッドピクセルアレイ検出器を備えたＲｉｇａｋｕ ＳｕｐｅｒＮｏｖａ回折計で実施した。データ収集のための格子定数および配向行列は、４．３１００°＜θ＜７７．１３８０°の範囲の４５７９反射の設定角度を使用して、最小二乗精密化から得た。空間群は、プログラムＣＲＹＳＡＬＩＳＰＲＯによって、Ｐ２１２１２１（国際表番号１９）と決定された。データは、室温で１５５．２３６°の最大回折角度（２θ）に対して収集した。
【0146】
データ縮約：フレームをＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏで統合した。合計８７４７反射を収集し、そのうちの３８０８は固有であった。ローレンツ補正および偏光補正をデータに適用した。線吸収係数は、Ｃｕ Ｋα放射線について０．８６０ｍｍ－１である。ＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏを使用した実験的吸収補正を適用した。透過係数は、０．９５７～１．０００の範囲であった。二次消衰補正を適用した。最小二乗法で精密化した最終係数は、０．００２３（３）（絶対単位）であった。等価反射の強度を平均化した。平均化に関する一致因子は、強度に基づいて２．５５％であった。
【0147】
単結晶データ収集 化合物ＩのＨＣｌ形態Ａ
標準不確かさは、結晶学上の括弧表記で記され、例えば、０．１２３（４）は０．１２３±０．００４に相当する。計算によるＸＲＰＤパターンは、Ｍｅｒｃｕｒｙを使用したＣｕ放射線、ならびに単結晶構造からの原子座標、空間群、および単位格子パラメータに対して作成した。原子変位楕円体図は、Ｍｅｒｃｕｒｙを使用して作成した。原子を５０％確率の異方性熱的楕円体で表す。フィット残差Ｒの０．０３８９（３．８９％）が示すように、得られた構造の品質は高い。２％～６％の範囲のＲ因子が、最も信頼できると判定された構造であると言われている。
標準不確かさは、結晶学上の括弧表記で記され、例えば、０．１２３（４）は０．１２３±０．００４に相当する。計算によるＸＲＰＤパターンは、Ｍｅｒｃｕｒｙを使用したＣｕ放射線、ならびに単結晶構造からの原子座標、空間群、および単位格子パラメータに対して作成した。原子変位楕円体図は、Ｍｅｒｃｕｒｙを使用して作成した。原子を５０％確率の異方性熱的楕円体で表す。フィット残差Ｒの０．０３８９（３．８９％）が示すように、得られた構造の品質は高い。２％～６％の範囲のＲ因子が、最も信頼できると判定された構造であると言われている。
【0148】
データ収集：おおよその寸法が０．３６×０．１６×０．０３ｍｍ３である無色のプレートを、ランダム配向でポリマーループに載せた。予備調査およびデータ収集は、銅陽極マイクロフォーカス密閉型Ｘ線管（Ｃｕ Ｋαλ＝１．５４１８４Å）およびＤｅｃｔｒｉｓ Ｐｉｌａｔｕｓ３ Ｒ ２００Ｋハイブリッドピクセルアレイ検出器を備えたＲｉｇａｋｕ ＳｕｐｅｒＮｏｖａ回折計で実施した。データ収集のための格子定数および配向行列は、５．０７１０°＜θ＜７７．０３９０°の範囲の７０３４反射の設定角度を使用して、最小二乗精密化から得た。空間群は、プログラムＣＲＹＳＡＬＩＳＰＲＯによって、Ｐ２１（国際表番号４）と決定された。データは、室温で１５４．６７８°の最大回折角度（２θ）に対して収集した。
【0149】
データ縮約：フレームをＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏで統合した。合計１０８９５反射を収集し、そのうちの４１１７は固有であった。ローレンツ補正および偏光補正をデータに適用した。線吸収係数は、Ｃｕ Ｋα放射線について２．００４ｍｍ－１である。ＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏを使用した実験的吸収補正を適用した。透過係数は、０．７１６～１．０００の範囲であった。等価反射の強度を平均化した。平均化に関する一致因子は、強度に基づいて２．６７％であった。
【0150】
（実施例１）
非晶性化合物Ｉのキャラクタリゼーション
化合物Ｉは、当技術分野で既知の方法に従って作製することができる。
非晶性化合物Ｉのキャラクタリゼーション
化合物Ｉは、当技術分野で既知の方法に従って作製することができる。
【0151】
図１３は、非晶性化合物ＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。ＴＧＡにより、２０３℃までにおよそ１．９％の連続的な重量損失が観察される（図１５）。加熱により残留水分を除去した後のガラス転移（Ｔｇ）を測定するために、循環ＤＳＣ実験を実施した。非晶性化合物Ｉは、およそ２７℃（中間点）にＴｇを示す。Ｔｇの観察により、材料の非結晶性を特徴づけることができる。ガラス転移温度を超えると、再結晶ではなく分解が観察された。
【0152】
動的蒸気収着（ＤＶＳ）等温線は、材料が５～９５％ＲＨで顕著な吸湿性を示すことを示唆している（図１６）。収着サイクルによる重量増加はおよそ１０％であった。ヒステリシスが観察され、脱着時の重量損失は７％であった。ＤＶＳ実験から回収された材料は、ＸＲＰＤで測定したところ、非晶性のままであった。
【0153】
（実施例２）
化合物Ｉの形態Ｉの調製
非晶性化合物ＩのＭｅＣＮ溶液（＞５４０ｍｇ／ｍＬ）を４日間冷蔵し、次いで、冷凍庫に１日間置いた。固体をろ過し、窒素下で乾燥させて、化合物Ｉの形態Ｉを得た。
化合物Ｉの形態Ｉの調製
非晶性化合物ＩのＭｅＣＮ溶液（＞５４０ｍｇ／ｍＬ）を４日間冷蔵し、次いで、冷凍庫に１日間置いた。固体をろ過し、窒素下で乾燥させて、化合物Ｉの形態Ｉを得た。
【0154】
また、化合物Ｉの形態Ｉを以下のように調製した。非晶性化合物Ｉを、別の実験からの化合物Ｉの形態Ｉ（本明細書に記載した通りに調製）の結晶種を入れたエーテル中で周囲温度で１日間スラリー化して、化合物Ｉの形態Ｉを得た。
【0155】
化合物Ｉの形態Ｉは無水であり、１１１℃付近で融解が開始する（図２Ａ）。
【0156】
化合物Ｉの形態Ｉの単結晶構造を決定することに成功した。結晶系は斜方晶であり、空間群はＰ２１２１２１である。格子パラメータおよび計算体積は、ａ＝５．５０５９９（１０）Å、ｂ＝１６．４０８６（２）Å、ｃ＝２０．４９９２（４）Å、α＝９０°、β＝９０°、γ＝９０°、Ｖ＝１８５２．０２（５）Å３である。式量は３８６．３９ｇｍｏｌ－１で、Ｚ＝４であり、計算密度は１．３８６ｇｃｍ－３になる。結晶データおよび結晶学的データ収集パラメータのさらなる詳細を表１にまとめる。
【0157】
【表1】
【0158】
ＴＧＡ曲線（図３）は、１９２℃まで加熱した際に無視できる重量損失を示し、無水形態と一致している。
【0159】
化合物Ｉの形態Ｉの２種の異なる試料についてＤＳＣサーモグラムを得た。試料Ｂは、エーテル中、周囲温度で１日間、結晶種（エーテル中、周囲温度で４日間スラリー化することによって非晶性化合物Ｉから得た）とともにスラリー化することによって非晶性化合物Ｉから結晶化させた。
【0160】
試料Ａは、化合物Ｉの形態ＩをＭｅＣＮ中で周囲温度で６日間スラリー化することによって得られた。図２Ｂに示す試料Ｂは、１０１℃の融解開始点を示す。これに対して、試料Ａは、連続的な再結晶化から得られ、白色であったことから、この試料がより代表的な純粋な材料であることが示唆された。図２Ａに示す試料Ａは、１１１℃（８７Ｊ／ｇ）のより高い溶融開始点を示す。
【0161】
ＤＶＳ等温線は、形態Ｉが低い吸湿性を示すことを示唆している（図４）。吸着／脱着サイクル中にヒステリシスなしで合計０．７％の重量増加および損失が観察された。ＤＶＳ実験から回収された材料は、ＸＲＰＤによって化合物Ｉの形態Ｉと同定された。
【0162】
（実施例３）
化合物Ｉの材料ＩＩの調製
化合物Ｉの形態ＩをＤＣＭに溶解し、その溶液をヘプタンに添加した。得られた懸濁液を周囲温度で３日間撹拌し、次いで、冷蔵状態で８日間撹拌して、化合物Ｉの材料ＩＩを得た。
化合物Ｉの材料ＩＩの調製
化合物Ｉの形態ＩをＤＣＭに溶解し、その溶液をヘプタンに添加した。得られた懸濁液を周囲温度で３日間撹拌し、次いで、冷蔵状態で８日間撹拌して、化合物Ｉの材料ＩＩを得た。
【0163】
また、化合物ＩをＥｔＯＡｃに溶解し、濃縮して油状物にした。残渣に、上記の通りに調製した化合物Ｉの材料ＩＩの結晶種を添加し、ＭＴＢＥを添加した。濁った混合物を周囲温度で７日間撹拌した。スラリーを高速蒸発により濃縮した。残渣をＭＴＢＥで処理し、化合物Ｉの材料ＩＩを得た。
【0164】
化合物Ｉの材料ＩＩは無水であり、１０２℃付近で融解が開始する（図６）。
【0165】
化合物Ｉの材料ＩＩの代表的なＸＲＰＤパターンを図５に示す。データは、材料ＩＩが特有の結晶相であることを示唆している。しかし、試みたものの、材料ＩＩのＸＲＰＤパターンをインデックス化して、相純度を確認することはできなかった。
【0166】
ＴＧＡ曲線（図７）は、１９５℃まで加熱した際に無視できる重量損失を示し、無水形態と一致している。
【0167】
ＤＳＣ曲線（図６）は、１０２℃付近に開始点を有する単一吸熱（６５Ｊ／ｇ）を示す。
【0168】
ＤＶＳ等温線は、材料ＩＩが８５％超のＲＨで顕著な吸湿性を示すことを示唆している（図８）。収着／脱着サイクルによる重量増加および損失はおよそ３．４％であり、重量変化の大部分は８５％超のＲＨで生じた。脱着時にヒステリシスが明白に見られた。ＤＶＳ実験から回収された材料は、ＸＲＰＤによって化合物Ｉの材料ＩＩと同定された。
【0169】
材料ＩＩは、形態Ｉよりも観察される頻度が低く、速度論的実験（溶媒／貧溶媒の添加）からのみ観察された。
【0170】
（実施例４）
相互変換研究
室温での様々な溶媒系における化合物Ｉの形態Ｉと化合物Ｉの材料ＩＩとの間の二元相互変換スラリー実験を表２にまとめる。飽和溶液を作製し、次いで、ほぼ等量の２種の多形体から構成される混合物に添加した。試料を数日間スラリー化し、固体を採取し、ＸＲＰＤで分析した。高温実験を試みたが、溶媒の溶解度は限られており、評価した期間内に変換は起こらなかった。室温での相互変換研究の結果から、形態Ｉが材料ＩＩと比較して熱力学的に最も安定な形態であることが立証される。
相互変換研究
室温での様々な溶媒系における化合物Ｉの形態Ｉと化合物Ｉの材料ＩＩとの間の二元相互変換スラリー実験を表２にまとめる。飽和溶液を作製し、次いで、ほぼ等量の２種の多形体から構成される混合物に添加した。試料を数日間スラリー化し、固体を採取し、ＸＲＰＤで分析した。高温実験を試みたが、溶媒の溶解度は限られており、評価した期間内に変換は起こらなかった。室温での相互変換研究の結果から、形態Ｉが材料ＩＩと比較して熱力学的に最も安定な形態であることが立証される。
【0171】
【表2】
【0172】
（実施例５）
化合物ＩのＨＣｌ形態Ａの調製
７９．２ｍｇの非晶性化合物Ｉを含む０．５ｍＬのＴＨＦ溶液に、モル当量のＨＣｌを含むＴＨＦを添加した。得られた固体をろ過して、化合物ＩのＨＣｌ形態Ａを形成した。
化合物ＩのＨＣｌ形態Ａの調製
７９．２ｍｇの非晶性化合物Ｉを含む０．５ｍＬのＴＨＦ溶液に、モル当量のＨＣｌを含むＴＨＦを添加した。得られた固体をろ過して、化合物ＩのＨＣｌ形態Ａを形成した。
【0173】
１．０９ｇの非晶性化合物Ｉを含む３ｍＬのテトラヒドロフランを用いて、琥珀色の溶液を作製した。化合物Ｉ溶液を２５０ＲＰＭ（磁気撹拌棒）で撹拌し、化合物ＩのＨＣｌ形態Ａ（上記の段落に従って作製）の結晶種を入れた。０．２１３ｍＬの３７％ＨＣｌを含む２ｍＬのテトラヒドロフラン（モル当量）を用いて酸性溶液を作製し、次いで、結晶種を入れた化合物Ｉ溶液にゆっくりと添加した。沈殿が直ちに確認された。およそ１５分後、固体を真空ろ過で収集し、２ｍＬのテトラヒドロフランですすぎ、一晩真空乾燥して、１．１０ｇの化合物ＩのＨＣｌ形態Ａを得た。
【0174】
化合物ＩのＨＣｌ形態Ａは無水であり、１９３℃付近で融解が開始する。ＨＣｌ形態Ａの単結晶構造を決定することに成功した。結晶系は単斜晶であり、空間群はＰ２１である。格子パラメータおよび計算体積は、ａ＝７．７２０８８（１０）Å、ｂ＝７．５７１６１（１０）Å、ｃ＝１７．６２７３（２）Å、α＝９０°、β＝９８．００６６（１２）°、γ＝９０°、Ｖ＝１０２２．４４（２）Å３である。式量は４２２．８５ｇｍｏｌ－１で、Ｚ＝２であり、計算密度は１．３７６ｇｃｍ－３になる。結晶データおよび結晶学的データ収集パラメータのさらなる詳細を表３にまとめる。
【0175】
【表3】
【0176】
化合物ＩのＨＣｌ形態ＡのＴＧＡデータは、１８８℃まで加熱した際に０．６％の重量損失を示している（図１１）。ＤＳＣは、１９３℃付近に開始点を有する単一吸熱を示している（図１０）。ＤＶＳ等温線は、材料が顕著な吸湿性を示すことを示唆している（図１２）。収着サイクル中に３％の重量増加が観察され、その大部分は８５％超のＲＨで生じた。脱着時には３．３％の重量損失が観察された。ＤＶＳ実験から回収された材料は、ＸＲＰＤによると化合物ＩのＨＣｌ形態Ａのままであった。化合物ＩのＨＣｌ形態Ａに４０℃／７５％ＲＨで２７日間ストレスを与えた。材料は、除去後に自由流動性粉末であることが観察され、ＸＲＰＤパターンに変化は観察されなかった。
【0177】
（実施例５）
塩スクリーン
化合物Ｉの形態Ｉの代替調製および化合物Ｉの塩スクリーン
（Ｒ）－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）ピリジン－３－イル）（３－（ヒドロキシメチル）モルホリノ）メタノンは、米国特許第１０，６８３，２８５号、または米国仮特許出願第６３／１８８，７３５号（２０２１年５月１４日出願、表題「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｍａｋｉｎｇ ａ Ｍｏｄｕｌａｔｏｒ ｏｆ Ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ」）、またはＰＣＴ出願（本明細書と同日出願、表題「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｍａｋｉｎｇ ａ Ｍｏｄｕｌａｔｏｒ ｏｆ Ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ」）に記載される方法に従って合成することができ、これらはすべて、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
塩スクリーン
化合物Ｉの形態Ｉの代替調製および化合物Ｉの塩スクリーン
（Ｒ）－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）ピリジン－３－イル）（３－（ヒドロキシメチル）モルホリノ）メタノンは、米国特許第１０，６８３，２８５号、または米国仮特許出願第６３／１８８，７３５号（２０２１年５月１４日出願、表題「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｍａｋｉｎｇ ａ Ｍｏｄｕｌａｔｏｒ ｏｆ Ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ」）、またはＰＣＴ出願（本明細書と同日出願、表題「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｍａｋｉｎｇ ａ Ｍｏｄｕｌａｔｏｒ ｏｆ Ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ」）に記載される方法に従って合成することができ、これらはすべて、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0178】
５０Ｌ容の反応器に、（Ｒ）－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）ピリジン－３－イル）（３－（ヒドロキシメチル）モルホリノ）メタノンのＴＨＦ溶液（約３０ＬのＴＨＦ中に６．０７ｋｇ）、２，６－ジヒドロキシベンズアルデヒド（１．２当量）、およびトリフェニルホスフィン（１．３当量）を入れた。得られた混合物を３０℃に温めた。混合物に、ＤＩＡＤのＴＨＦ溶液（約９ＬのＴＨＦ中に１．３当量）を、温度を２５℃～３５℃の間に維持しながら滴下で添加した。反応混合物を３０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に水（０．６当量）を添加し、混合物を３０℃でさらに１時間撹拌した。
【0179】
反応混合物にＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（０．５当量、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を添加し、混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、温度を５０℃未満に維持しながら真空下でＴＨＦの大部分を除去した。残渣に１．２ＮのＨＣｌ水溶液（約７２Ｌ）およびトルエン（約３０Ｌ）を添加した。混合物を２０℃で１５分間撹拌し、層を分離した。水層をトルエンで２回抽出した（抽出１回あたり約３０Ｌ）。水溶液にＤＣＭ（約９０Ｌ）を添加し、混合物に、ｐＨがｐＨ８～ｐＨ１０の間になるまで炭酸カリウムを添加した。層を分離した。ＤＣＭ溶液を水（約３０Ｌ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。
【0180】
残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（シリカゲル３０ｋｇ、溶離液として酢酸エチル：ＤＣＭ：メタノール＝１００：２０：８の混合物）によって精製した。これにより、粗製（Ｓ）－２－ヒドロキシ－６－（（４－（２－（２－ヒドロキシエチル）ニコチノイル）モルホリン－３－イル）メトキシ）ベンズアルデヒドが得られた。
【0181】
油状物としての粗製（Ｓ）－２－ヒドロキシ－６－（（４－（２－（２－ヒドロキシエチル）ニコチノイル）モルホリン－３－イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（４．４ｋｇ、１１．４ｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（９．１１Ｌ）に溶解した。得られた溶液に、化合物Ｉの形態Ｉの種結晶（本明細書に記載した通りに調製）を添加し、反応混合物を１５℃～２５℃で１８時間撹拌した。得られたスラリーを３５℃～４５℃に加熱し、１８時間撹拌した。スラリーにＭＴＢＥ（５２．８Ｌ）を添加し、温度を３５℃～４５℃に維持しながら混合物を１８時間撹拌した。スラリーを１５℃～２５℃に冷却し、１８時間撹拌した。固体をろ過によって収集し、ＭＴＢＥ（２．２Ｌ）で洗浄し、３５℃～４５℃で真空乾燥した。これにより、化合物Ｉの形態Ｉが得られた。
【0182】
次いで、５５種の酸性および中性コフォーマーを用いて、化合物Ｉの結晶性塩および共結晶の作製を試みた。約１１５回の実験を行った（データは示さず）。実験から得られた生成物を、ＰＬＭおよび／またはＸＲＰＤによって結晶化度に関して定性的に評価した。
【0183】
本明細書に記載のＨＣｌ塩に加えて、ベンゼンスルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、１，５－ナフタレンジスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、シュウ酸、硫酸、およびｐ－トルエンスルホン酸を含めた８種の異なる酸から、１３種のユニークな結晶性材料および形態を得た。残りの対イオンおよびコフォーマーはすべて、結晶性材料を提供できなかったか、または遊離塩基形態Ｉ、コフォーマー、もしくはその２つの組合せを提供した。
【0184】
化合物Ｉのベシル酸塩形態Ａ
実施例５に記載した通りに調製した化合物Ｉの固体（１０６．２ｍｇ）を、ベンゼンスルホン酸／ＴＨＦ溶液（０．５ｍＬのＴＨＦ中に５４．４ｍｇ）と合わせた。得られた溶液を周囲温度で３日間撹拌放置して、濃厚な灰白色スラリーを得た。スラリーをＳｗｉｎｎｅｘフィルターホルダーにおいて０．２μｍナイロンフィルターでろ過した。固体をフィルター上において空気（５×２０ｍＬ）でフラッシュした。得られた固体は、化合物Ｉのベシル酸塩形態Ａからなるものであった。
実施例５に記載した通りに調製した化合物Ｉの固体（１０６．２ｍｇ）を、ベンゼンスルホン酸／ＴＨＦ溶液（０．５ｍＬのＴＨＦ中に５４．４ｍｇ）と合わせた。得られた溶液を周囲温度で３日間撹拌放置して、濃厚な灰白色スラリーを得た。スラリーをＳｗｉｎｎｅｘフィルターホルダーにおいて０．２μｍナイロンフィルターでろ過した。固体をフィルター上において空気（５×２０ｍＬ）でフラッシュした。得られた固体は、化合物Ｉのベシル酸塩形態Ａからなるものであった。
【0185】
化合物Ｉのベシル酸塩形態Ａは、１：１の化合物Ｉのベシル酸塩である（図１７）。化合物Ｉのベシル酸塩形態ＡはヘミＴＨＦ溶媒和物であるように見えるが、単位格子の体積は可変であり、おそらく溶媒含有量の違いを相殺している。ＸＲＰＤパターン（データは示さず）は、真空下で４４℃にさらされた試料のピークが右にシフトしていることを示しており、これは単位格子の体積の減少に関連している。結晶構造は、化合物Ｉのトシル酸塩形態Ａならびに化合物Ｉのエシル酸塩形態ＡおよびＢと等構造である。
【0186】
化合物Ｉのベシル酸塩形態Ａ中のベンゼンスルホン酸の化学量論量を、溶液状態プロトン核磁気共鳴分光法によって確認した。およそ６．７５ｐｐｍの二重線は、化合物Ｉの１個のプロトンに対応し、積分すると１００になる。およそ７．６ｐｐｍおよび７．３１ｐｐｍの多重線は、ベンゼンスルホン酸の５個のプロトンに対応する。これらのピークを積分すると合計４８４．２１になる。化合物Ｉ／ベンゼンスルホン酸の比は、プロトン１個あたりの積分値に基づくと、１００：９６．８４または１：１である。この試料はまた、ＴＨＦの８個のプロトンに対応する多重線をおよそ３．６０ｐｐｍおよび１．７５ｐｐｍに示した。これらのピークを積分すると合計３６７．０８になる。化合物Ｉ／ＴＨＦの比は、プロトン１個あたりの積分値に基づくと、１００：４５．８９または１：０．５である。
【0187】
溶媒和試料の示差走査熱量測定は、１１３．９℃および１２９．７℃に２つの小さな吸熱を示した（図１８）。熱重量分析によって、およそ８５℃までに無視できる重量損失が見られた（図１９）。およそ８５℃～２１１℃に２段階の重量損失が観察された。３７℃～１４５℃に３．９％の重量損失が観察された。１４５℃～２１１℃に６．６％の重量損失が観察された。３．９％の重量損失は、化合物Ｉ１ｍｏｌあたりＴＨＦ０．３ｍｏｌと一致する。これは、前述の単位格子サイズのばらつきに起因して、ＮＭＲで観察されたものよりもわずかに低い。
【0188】
化合物Ｉのエジシル酸塩形態Ａ
１，２－エタンジスルホン酸のＥｔＯＨ溶液（１ｍＬのＥｔＯＨ中に５４．１ｍｇ）を、実施例５に記載の通りに調製した化合物Ｉの固体（１０５．１ｍｇ）に添加した。灰白色スラリーを２日間撹拌した。２日後、スラリーはピンク色に変化した。スラリーをＳｗｉｎｎｅｘフィルターホルダーにおいて０．２μｍナイロンフィルターでろ過した。固体をフィルター上において空気（５×２０ｍＬ）でフラッシュした。得られた湿った固体は、化合物Ｉのエジシル酸塩形態Ａからなるものであった。
１，２－エタンジスルホン酸のＥｔＯＨ溶液（１ｍＬのＥｔＯＨ中に５４．１ｍｇ）を、実施例５に記載の通りに調製した化合物Ｉの固体（１０５．１ｍｇ）に添加した。灰白色スラリーを２日間撹拌した。２日後、スラリーはピンク色に変化した。スラリーをＳｗｉｎｎｅｘフィルターホルダーにおいて０．２μｍナイロンフィルターでろ過した。固体をフィルター上において空気（５×２０ｍＬ）でフラッシュした。得られた湿った固体は、化合物Ｉのエジシル酸塩形態Ａからなるものであった。
【0189】
化合物Ｉのエジシル酸塩形態Ａは、準安定な１：１の化合物Ｉのエジシル酸塩である（図２０）。試料は、わずかに湿ったピンク色の固体からなるものであった。過剰溶媒を特徴とするが、化合物Ｉのエジシル酸塩形態Ａを暫定的に無水物として記載する。
【0190】
わずかに湿った材料のＸＲＰＤパターン（データは示さず）は、無水１：１エジシル酸塩と一致する単位格子体積でインデックス化することに成功した。化合物Ｉのエジシル酸塩形態Ａ中の１，２－エタンジスルホン酸の化学量論量を、溶液状態プロトン核磁気共鳴分光法によって確認した。およそ６．７５ｐｐｍの二重線は、化合物Ｉの１個のプロトンに対応し、積分すると１００になる。２．６８ｐｐｍの一重線は、１，２－エタンジスルホン酸の４個のプロトンに対応する。このピークは積分すると２８２．１８８になる。化合物Ｉ／１，２－エタンジスルホン酸の比は、プロトン１個あたりの積分値に基づくと、１００：７０．５４７または１：０．７である。過剰なエタノールが明らかである。
【0191】
湿った試料のＤＳＣ（図２１）およびＴＧＡ（図２２）サーモグラムは、９１．４℃以降に熱的不安定性を示した。ＴＧＡにおいて３９℃～９１℃に０．８％の重量損失が観察された。どちらの実験でも、加熱すると材料が膨張して試料パンから出た。
【0192】
化合物Ｉのエジシル酸塩形態Ａの物理的安定性を調査した。固体は、相対湿度レベルがおよそ５７％の周囲条件にさらすと、非常に粘着性になった。これは、化合物Ｉのエジシル酸塩形態Ａが非常に吸湿性であり、周囲条件下では安定ではないことを示唆している。湿った試料を４３℃の真空オーブンで乾燥させると、物理的不安定性が示され、得られた材料のＸ線パターンに識別不能なピークが追加された（データは示さず）。これはおそらく、上述したように、示差走査熱量測定および熱重量分析を行うときに観察された熱的不安定性に起因する。
【0193】
化合物Ｉのエジシル酸塩材料Ｂ
実施例５に記載した通りに調製した化合物Ｉの固体のＴＨＦ溶液（０．５ｍＬのＴＨＦ中に９９．０ｍｇ）を１，２－エタンジスルホン酸の固体（６２．１ｍｇ）に添加し、得られたスラリーを周囲温度で２日間撹拌放置して、濃いオレンジ色の固体を含む透明な溶液を得た。溶液を使い捨てピペットでデカントし、残った固体をＮ２下で短時間乾燥させた。得られた粘着性固体は、化合物Ｉのエジシル酸塩材料Ｂからなるものであった。
実施例５に記載した通りに調製した化合物Ｉの固体のＴＨＦ溶液（０．５ｍＬのＴＨＦ中に９９．０ｍｇ）を１，２－エタンジスルホン酸の固体（６２．１ｍｇ）に添加し、得られたスラリーを周囲温度で２日間撹拌放置して、濃いオレンジ色の固体を含む透明な溶液を得た。溶液を使い捨てピペットでデカントし、残った固体をＮ２下で短時間乾燥させた。得られた粘着性固体は、化合物Ｉのエジシル酸塩材料Ｂからなるものであった。
【0194】
化合物Ｉのエジシル酸塩材料Ｂは、おそらく無水の１：１の化合物Ｉのエジシル酸塩である（図２３）。
【0195】
化合物Ｉのエジシル酸塩材料Ｂ中の１，２－エタンジスルホン酸の化学量論量を、溶液状態プロトン核磁気共鳴分光法によって確認した。およそ６．７５ｐｐｍの二重線は、化合物Ｉの１個のプロトンに対応し、積分すると１００になる。２．６８ｐｐｍの一重線は、１，２－エタンジスルホン酸の４個のプロトンに対応する。このピークは積分すると４８４．３８０になる。化合物Ｉ／１，２－エタンジスルホン酸の比は、プロトン１個あたりの積分値に基づくと、１００：１２１．０９５または１：１．２である。
【0196】
示差走査熱量測定は、１１７．８℃、１８７．３℃、および２０７．８℃に３つの幅広くて浅い吸熱を示した（図２４）。乾燥済み試料の熱重量分析は、４６～２０４℃にわたって１．１％の重量損失を示した（図２５）。この重量損失はおそらく水によるものであり、この材料が吸湿性でもあり得ることを示唆している。これは、様々な温度の真空オーブンでの物理的安定性試験によってさらに観察することができる（データは示さず）。化合物Ｉのエジシル酸塩材料Ｂを真空下で４４℃にさらすと、ＸＲＰＤによる追加の未同定ピークを有する化合物Ｉのエジシル酸塩材料Ｂが得られた。これらの余分なピークは、真空下８０℃でさらに乾燥させた後ではもはや分からなくなった。この未同定ピークは、ＸＲＰＤが得られる前に、吸湿性のために化合物Ｉのエジシル酸塩材料Ｂが水を吸収した結果であると考えられる。
【0197】
化合物Ｉのエシル酸塩形態Ａ
実施例５に記載した通りに調製した化合物Ｉの固体（１０７．４ｍｇ）を、周囲温度でＩＰＡ（２ｍＬ）中でスラリー化した。エタンスルホン酸（２４．５μＬ）をスラリーに添加した。混合物を５日間撹拌して、淡いピンク色のスラリーを得た。スラリーをＳｗｉｎｎｅｘフィルターホルダーにおいて０．２μｍナイロンフィルターでろ過した。固体をフィルター上において空気（５×２０ｍＬ）でフラッシュした。得られた固体は、化合物Ｉのエシル酸塩形態Ａからなるものであった。
実施例５に記載した通りに調製した化合物Ｉの固体（１０７．４ｍｇ）を、周囲温度でＩＰＡ（２ｍＬ）中でスラリー化した。エタンスルホン酸（２４．５μＬ）をスラリーに添加した。混合物を５日間撹拌して、淡いピンク色のスラリーを得た。スラリーをＳｗｉｎｎｅｘフィルターホルダーにおいて０．２μｍナイロンフィルターでろ過した。固体をフィルター上において空気（５×２０ｍＬ）でフラッシュした。得られた固体は、化合物Ｉのエシル酸塩形態Ａからなるものであった。
【0198】
化合物Ｉのエシル酸塩形態Ａは、１：１の化合物Ｉのエシル酸塩のＩＰＡ溶媒和物からなる（図２６）。ＩＰＡの化学量論量は分析ごとに異なり、確認できなかった。さらに、単位格子の体積は、変化することが示され、おそらく溶媒含有量の違いを相殺している。ＸＲＰＤパターン（データは示さず）は、４４℃の真空オーブンで脱溶媒した試料のインデックス付きピークのわずかなシフトを示し、単位格子がわずかに小さくなっていることを示している。追加のピークも明らかとなっており、これは溶媒和物が物理的に安定ではないことを示唆している。形態は、化合物Ｉのベシル酸塩形態Ａ、化合物Ｉのエシル酸塩形態Ｂ、および化合物Ｉのトシル酸塩形態Ａと等構造である。
【0199】
化合物Ｉのエシル酸塩形態Ａ中のエタンスルホン酸の化学量論量を、溶液状態プロトン核磁気共鳴分光法によって確認した。およそ６．７５ｐｐｍの二重線は、化合物Ｉの１個のプロトンに対応し、積分すると１００になる。およそ２．４ｐｐｍの四重線およびおよそ１．０７ｐｐｍの三重線は、エタンスルホン酸の５個のプロトンに対応する。これらのピークを積分すると６３２．９０５になる。化合物Ｉ／エタンスルホン酸の比は、プロトン１個あたりの積分値に基づくと、１００：１２６．５８１または１：１．３である。この試料はまた、ＩＰＡの６個のプロトンに対応する二重線をおよそ１．０４ｐｐｍに示した。これらのピークを積分すると合計１７９４．４２５である。化合物Ｉ／ＩＰＡの比は、プロトン１個あたりの積分値に基づくと、１００：２９９．０７１または１：３である。
【0200】
溶媒和試料の示差走査熱量測定は、４９．６℃および１７１．６℃に２つの幅広くて浅い吸熱、ならびに１００．０℃に鋭い吸熱を示した（図２７）。熱重量分析によって、およそ３１℃～９１℃および９３℃～１７０℃に２段階の重量損失が観察された（図２８）。およそ３１℃～９１℃に３．８％の重量損失が観察され、９３℃～１７０℃に１７．６％の重量損失が観察された。これは、化合物Ｉ１モルあたりＩＰＡ２．１モルの損失と一致する。ＮＭＲとＴＧＡの両方で観察されたＩＰＡ含有量の不一致は、化合物Ｉのエシル酸塩形態Ａが可変溶媒和物であることをさらに裏付けている。
【0201】
化合物Ｉのエシル酸塩形態Ｂ
実施例５に記載した通りに調製した化合物Ｉの固体（１２８．１ｍｇ）を、超音波処理をしながら周囲温度でアセトン（１ ｍＬ）に溶解した。エタンスルホン酸（２９．０μＬ）を溶液に添加した。溶液を１日間撹拌して、灰白色スラリーを得た。スラリーをＳｗｉｎｎｅｘフィルターホルダーにおいて０．２μｍナイロンフィルターでろ過した。固体をフィルター上において空気（５×２０ｍＬ）でフラッシュした。得られた固体は、化合物Ｉのエシル酸塩形態Ｂからなるものであった。
実施例５に記載した通りに調製した化合物Ｉの固体（１２８．１ｍｇ）を、超音波処理をしながら周囲温度でアセトン（１ ｍＬ）に溶解した。エタンスルホン酸（２９．０μＬ）を溶液に添加した。溶液を１日間撹拌して、灰白色スラリーを得た。スラリーをＳｗｉｎｎｅｘフィルターホルダーにおいて０．２μｍナイロンフィルターでろ過した。固体をフィルター上において空気（５×２０ｍＬ）でフラッシュした。得られた固体は、化合物Ｉのエシル酸塩形態Ｂからなるものであった。
【0202】
化合物Ｉのエシル酸塩形態Ｂは、１：１の化合物Ｉのエシル酸塩からなる（図２９）。化合物Ｉのエシル酸塩形態Ｂはまた、化合物Ｉのエシル酸塩形態Ａ、化合物Ｉのベシル酸塩形態Ａ、および化合物Ｉのトシル酸塩形態Ａと等構造に見える。これらの可変溶媒和物との構造類似性に起因して、化合物Ｉのエシル酸塩形態Ｂが可変ヘミアセトン溶媒和物である可能性が非常に高い。単位格子体積は、ピークのシフトによって溶媒含有量の違いを相殺することが示された（データは示さず）。化合物Ｉのエシル酸塩形態Ｂの物理的安定性も、周囲温度において９０％の相対湿度条件下で評価した。これらの条件下では、試料は潮解し、したがって非常に吸湿性であった。
【0203】
化合物Ｉのエシル酸塩形態Ｂ中のエタンスルホン酸の化学量論量を、溶液状態プロトン核磁気共鳴分光法によって確認した。およそ６．７５ｐｐｍの二重線は、化合物Ｉの１個のプロトンに対応し、積分すると１００になる。およそ２．４２ｐｐｍの四重線およびおよそ１．０７ｐｐｍの三重線は、エタンスルホン酸の５個のプロトンに対応する。これらのピークを積分すると３８２．９７になる。化合物Ｉ／エタンスルホン酸の比は、プロトン１個あたりの積分値に基づくと、１００：７６．５９４または１：０．８である。アセトンの６個のプロトンに対応する２．０９ｐｐｍの一重線も存在した。このピークを積分すると１８４．９４になる。化合物Ｉ／アセトンの比は、プロトン１個あたりの積分値に基づくと、１００：３０．８２３または１：０．３である。
【0204】
試料の示差走査熱量測定は、９７．０℃を開始点とするわずかに幅広い吸熱を示した（図３０）。熱重量分析によって、４１℃～１１７℃にわたって２．６％のわずかな重量損失が見られた（図３１）。これはアセトン１ｍｏｌあたり０．２３ｍｏｌと計算された。ＮＭＲとＴＧＡの両方で観察されたアセトン含有量の不一致は、化合物Ｉのエシル酸塩形態Ｂが可変溶媒和物であることをさらに裏付けている。
【0205】
化合物Ｉのナパジル酸塩形態Ａ
ナフタレン－１，５－ジスルホン酸のＥｔＯＨ溶液（１ｍＬのＥｔＯＨ中に９５．４ｍｇ）を、実施例５に記載した通りに調製した化合物Ｉの固体（９８．８ｍｇ）に添加した。混合物を周囲温度で２日間撹拌した。２日後、混合物はピンク色スラリーになった。スラリーをＳｗｉｎｎｅｘフィルターホルダーにおいて０．２μｍナイロンフィルターでろ過した。固体をフィルター上において空気（５×２０ｍＬ）でフラッシュした。得られた固体は、化合物Ｉのナパジル酸塩形態Ａからなるものであった。
ナフタレン－１，５－ジスルホン酸のＥｔＯＨ溶液（１ｍＬのＥｔＯＨ中に９５．４ｍｇ）を、実施例５に記載した通りに調製した化合物Ｉの固体（９８．８ｍｇ）に添加した。混合物を周囲温度で２日間撹拌した。２日後、混合物はピンク色スラリーになった。スラリーをＳｗｉｎｎｅｘフィルターホルダーにおいて０．２μｍナイロンフィルターでろ過した。固体をフィルター上において空気（５×２０ｍＬ）でフラッシュした。得られた固体は、化合物Ｉのナパジル酸塩形態Ａからなるものであった。
【0206】
化合物Ｉのナパジル酸塩形態Ａは、１：１の化合物Ｉのナパジル酸塩のエタノール溶媒和物からなる（図３２）。材料のＸＲＰＤパターンは、溶媒和した１：１ナパジシル酸塩と一致する単位格子体積でインデックス化することに成功した。エタノールの化学量論量は、３ｍｏｌ／ｍｏｌ以上であると思われる。溶媒和物は、真空下で４３℃にさらされると物理的に安定せず、追加の未知のピークが４日以内にＸＲＰＤによって明らかになった（データは示さず）。化合物Ｉのナパジル酸塩形態Ａに関連するピークに顕著なシフトは観察されず、溶媒和物が変化しないことが示唆された。
【0207】
化合物Ｉのナパジル酸塩形態Ａ中のナフタレン－１，５－ジスルホン酸の化学量論量を、溶液状態プロトン核磁気共鳴分光法によって確認した。およそ６．７５ｐｐｍの二重線は、化合物Ｉの１個のプロトンに対応し、積分すると１００になる。およそ８．９６ｐｐｍおよび７．９３ｐｐｍの二重線ならびにおよそ７．４１ｐｐｍの三重線は、ナフタレン（ｎａｐｈｔｈａｔｌｅｎｅ）－１，５－ジスルホン酸の６個のプロトンに対応する。これらのピークを積分すると４４９．１５８になる。化合物Ｉ／ナフタレン－１，５－ジスルホン酸の比は、プロトン１個あたりの積分値に基づくと、１００：７４．９０または１：０．７である。この試料はまた、およそ３．４５ｐｐｍに四重線、およそ１．０６ｐｐｍに三重線を示し、これらはＥｔＯＨの５個のプロトンに対応する。これらのピークを積分すると合計１７５４．５５１になる。化合物Ｉ／ＥｔＯＨの比は、プロトン１個あたりの積分値に基づくと、１００：３５０．９または１：３．５である。
【0208】
溶媒和試料の示差走査熱量測定は、６９．８℃、１５１．０℃、および１９８．４℃に３つの幅広い吸熱を示した（図３３）。熱重量分析によって３段階の重量損失が見られ（図３４）、これはＤＳＣで観察された吸熱と一致した。最初に、３０℃～１１７℃に１６．９％の重量損失が見られ、続いて、１１７℃～１６２℃に５．９％の重量損失、１６３℃～２２５℃に３．７％の重量損失が見られた。これは、化合物Ｉ１モルあたり３モルのエタノールの損失と一致する。
【0209】
化合物Ｉのナパジル酸塩材料Ｂ
実施例５に記載した通りに調製した化合物Ｉの固体（９８．１ｍｇ）を、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸／ＴＨＦ溶液（０．５ｍＬのＴＨＦ中に５０．２ｍｇ）と合わせ、得られた溶液を周囲温度で２日間撹拌放置して、灰白色スラリーを得た。スラリーをＳｗｉｎｎｅｘフィルターホルダーにおいて０．２μｍナイロンフィルターでろ過した。固体をフィルター上において空気（５×２０ｍＬ）でフラッシュした。得られた固体は、化合物Ｉのナパジル酸塩材料Ｂからなるものであった。
実施例５に記載した通りに調製した化合物Ｉの固体（９８．１ｍｇ）を、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸／ＴＨＦ溶液（０．５ｍＬのＴＨＦ中に５０．２ｍｇ）と合わせ、得られた溶液を周囲温度で２日間撹拌放置して、灰白色スラリーを得た。スラリーをＳｗｉｎｎｅｘフィルターホルダーにおいて０．２μｍナイロンフィルターでろ過した。固体をフィルター上において空気（５×２０ｍＬ）でフラッシュした。得られた固体は、化合物Ｉのナパジル酸塩材料Ｂからなるものであった。
【0210】
化合物Ｉのナパジル酸塩材料Ｂは、１：１の化合物Ｉのナパジル酸塩のＴＨＦ溶媒和物である可能性が高い（図３５）。材料のＸＲＰＤパターンはうまくインデックス化されず、相純度を確認することはできなかった。
【0211】
化合物Ｉのナパジル酸塩材料Ｂ中のナフタレン－１，５－ジスルホン酸の化学量論量を、溶液状態プロトン核磁気共鳴分光法によって確認した。およそ６．７５ｐｐｍの二重線は、化合物Ｉの１個のプロトンに対応し、積分すると１００になる。およそ８．８５ｐｐｍおよび７．９０ｐｐｍの二重線、ならびにおよそ７．４ｐｐｍの三重線は、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸の６個のプロトンに対応する。これらのピークを積分すると４７６．７６７になる。化合物Ｉ／ナフタレン－１，５－ジスルホン酸の比は、プロトン１個あたりの積分値に基づくと、１００：７９．４６または１：０．８である。この試料はまた、ＴＨＦの８個のプロトンに対応する多重線をおよそ３．６０ｐｐｍおよび１．７５ｐｐｍに示した。これらのピークを積分すると合計８１３．５４８になる。化合物Ｉ／ＴＨＦの比は、プロトン１個あたりの積分値に基づくと、１００：１０１．６９または１：１である。
【0212】
溶媒和試料の示差走査熱量測定は、７７．１℃および１５７．５℃に２つの幅広い吸熱を示した（図３６）。熱重量分析によって、４６℃～１６２℃にわたって５．５％の重量損失が見られた（図３７）。これはＴＨＦ１ｍｏｌあたり０．５ｍｏｌに一致すると計算された。
【0213】
化合物Ｉのナプシル酸塩形態Ａ
実施例５に記載した通りに調製した化合物Ｉの固体（９８．３ｍｇ）を、ナフタレン－２－スルホン酸／ＴＨＦ溶液（０．５ｍＬのＴＨＦ中に６９．０ｍｇ）と合わせ、得られた溶液を周囲温度で２日間撹拌放置して、黄色スラリーを得た。スラリーを遠心分離し、黄色固体から透明な溶液をデカントした。固体をＮ２下で簡単に乾燥させた。得られた湿った固体は、化合物Ｉのナプシル酸塩形態Ａからなるものであった。
実施例５に記載した通りに調製した化合物Ｉの固体（９８．３ｍｇ）を、ナフタレン－２－スルホン酸／ＴＨＦ溶液（０．５ｍＬのＴＨＦ中に６９．０ｍｇ）と合わせ、得られた溶液を周囲温度で２日間撹拌放置して、黄色スラリーを得た。スラリーを遠心分離し、黄色固体から透明な溶液をデカントした。固体をＮ２下で簡単に乾燥させた。得られた湿った固体は、化合物Ｉのナプシル酸塩形態Ａからなるものであった。
【0214】
化合物Ｉのナプシル酸塩形態Ａは、１：１の化合物Ｉのナプシル酸塩のＴＨＦ溶媒和物からなる（図３８）。湿った材料のＸＲＰＤパターンは、１：１のナプシル酸塩としてうまくインデックス化され、単位格子の体積はＴＨＦ１ｍｏｌあたり少なくとも１ｍｏｌを含むのに十分過剰なものであった。
【0215】
化合物Ｉのナプシル酸塩形態Ａ中のナフタレン－２－スルホン酸の化学量論量を、溶液状態プロトン核磁気共鳴分光法によって示した。およそ６．７５ｐｐｍの二重線は、化合物Ｉの１個のプロトンに対応し、積分すると１００になる。およそ８．１４ｐｐｍの一重線、およそ７．９７ｐｐｍおよび７．９０ｐｐｍの多重線、ならびにおよそ７．７ｐｐｍの二重線は、ナフタレン－２－スルホン酸の４個のプロトンに対応する。これらのピークを積分すると９８６．９４７になる。化合物Ｉ／ナフタレン－２－スルホン酸の比は、プロトン１個あたりの積分値に基づくと、１００：２４６．７４または１：２．５である。この試料はまた、ＴＨＦの８個のプロトンに対応する多重線をおよそ３．６０ｐｐｍおよび１．７５ｐｐｍに示した。これらのピークを積分すると合計２３７５．８５４になる。化合物Ｉ／ＴＨＦの比は、プロトン１個あたりの積分値に基づくと、１００：２９７．０または１：３である。試料を過剰なＴＨＦで湿らせたため、これは、化合物Ｉのナプシル酸塩形態Ａの溶媒化学量論量を示すものではない。
【0216】
化合物Ｉのナプシル酸塩材料Ｂ
実施例５に記載した通りに調製した化合物Ｉの固体（１２０．４ｍｇ）を、ナフタレン－２－スルホン酸／ＴＨＦ溶液（１ｍＬのＴＨＦ中に７６．５ｍｇ）と合わせ、得られた溶液を周囲温度で３日間撹拌放置して、灰白色スラリーを得た。スラリーをＳｗｉｎｎｅｘフィルターホルダーにおいて０．２μｍナイロンフィルターでろ過した。固体をフィルター上において空気（５×２０ｍＬ）でフラッシュした。得られた固体は、化合物Ｉのナプシル酸塩材料Ｂからなるものであった。
実施例５に記載した通りに調製した化合物Ｉの固体（１２０．４ｍｇ）を、ナフタレン－２－スルホン酸／ＴＨＦ溶液（１ｍＬのＴＨＦ中に７６．５ｍｇ）と合わせ、得られた溶液を周囲温度で３日間撹拌放置して、灰白色スラリーを得た。スラリーをＳｗｉｎｎｅｘフィルターホルダーにおいて０．２μｍナイロンフィルターでろ過した。固体をフィルター上において空気（５×２０ｍＬ）でフラッシュした。得られた固体は、化合物Ｉのナプシル酸塩材料Ｂからなるものであった。
【0217】
化合物Ｉのナプシル酸塩材料Ｂは、潜在的に溶媒和した、１：１の化合物Ｉのナプシル酸塩からなる（図３９）。材料のＸＲＰＤパターンはうまくインデックス化されず、相純度を確認することはできなかった。ＮＭＲおよびＴＧＡデータは、０．５ｍｏｌ／ｍｏｌ以下のＴＨＦ溶媒和物の可能性を示唆している。
【0218】
化合物Ｉのナプシル酸塩材料Ｂ中のナフタレン－１，５－ジスルホン酸の化学量論量を、溶液状態プロトン核磁気共鳴分光法によって確認した。およそ６．７５ｐｐｍの二重線は、化合物Ｉの１個のプロトンに対応し、積分すると１００になる。およそ８．１５ｐｐｍの一重線、およそ７．９７ｐｐｍおよび７．９０ｐｐｍの多重線、ならびにおよそ７．７１ｐｐｍの二重線は、ナフタレン－２－スルホン酸の７個のプロトンに対応する。これらのピークを積分すると１０３０．０８になる。化合物Ｉ／ナフタレン－２－スルホン酸の比は、プロトン１個あたりの積分値に基づくと、１００：１４７．１５または１：１．５である。この試料はまた、ＴＨＦの８個のプロトンに対応する多重線をおよそ３．６０ｐｐｍおよび１．７５ｐｐｍに示した。これらのピークを積分すると合計４２８．２３になる。化合物Ｉ／ＴＨＦの比は、プロトン１個あたりの積分値に基づくと、１００：５３．５２９または１：０．５である。
【0219】
試料の示差走査熱量測定は、５２．０℃、１１０．７℃、および１７７．３℃に３つの幅広い吸熱を示した（図４０）。熱重量分析によって、４０～１１７℃にわたって３．０％の重量損失が見られた（図４１）。この重量損失は、ＴＨＦ１ｍｏｌあたり０．２６ｍｏｌと計算された。
【0220】
化合物Ｉのシュウ酸塩材料Ａ
シュウ酸のＥｔＯＨ溶液（１ｍＬのＥｔＯＨ中に２３．９ｍｇ）を、実施例５に記載した通りに調製した化合物Ｉの固体（９８．８ｍｇ）に添加した。灰白色スラリーを２日間撹拌した。スラリーをＳｗｉｎｎｅｘフィルターホルダーにおいて０．２μｍナイロンフィルターでろ過した。固体をフィルター上において空気（５×２０ｍＬ）でフラッシュした。得られた固体は、化合物Ｉのシュウ酸塩材料Ａからなるものであった。
シュウ酸のＥｔＯＨ溶液（１ｍＬのＥｔＯＨ中に２３．９ｍｇ）を、実施例５に記載した通りに調製した化合物Ｉの固体（９８．８ｍｇ）に添加した。灰白色スラリーを２日間撹拌した。スラリーをＳｗｉｎｎｅｘフィルターホルダーにおいて０．２μｍナイロンフィルターでろ過した。固体をフィルター上において空気（５×２０ｍＬ）でフラッシュした。得られた固体は、化合物Ｉのシュウ酸塩材料Ａからなるものであった。
【0221】
化合物Ｉのシュウ酸塩材料Ａは、溶媒和していない、化合物Ｉのヘミシュウ酸塩からなる可能性が高い（図４２）。材料のＸＲＰＤパターンはうまくインデックス化されず、相純度を確認することはできなかった。物理的安定性は評価されなかったが、熱重量分析における重量損失は、化合物Ｉのシュウ酸塩材料Ａが吸湿性であることを示唆している。
【0222】
化合物Ｉのシュウ酸塩材料Ａ中のシュウ酸の化学量論量は、イオンクロマトグラフィによってシュウ酸イオン１ｍｏｌあたり０．４２ｍｏｌ含有することが確認された。溶液状態プロトン核磁気共鳴分光法は、化合物Ｉの化学構造と一致しており、残留有機溶媒は見られなかった。
【0223】
試料の示差走査熱量測定は、６７．６℃に幅広く浅い吸熱を示し、１１０．９℃を開始点とする鋭い吸熱を示した（図４３）。熱重量分析によって、３９～１２２℃にわたって１．３％の重量損失が観察された（図４４）。ＮＭＲにより残留溶媒が観察されなかったため、この重量損失は、水に起因する可能性が高く、化合物Ｉのシュウ酸塩材料Ａが吸湿性であり得ることを示唆している。
【0224】
化合物Ｉのシュウ酸塩形態Ｂ
シュウ酸のアセトン溶液（０．５ｍＬのアセトン中に２６．１ｍｇ）を、実施例５に記載した通りに調製した化合物Ｉの固体（１０６．１ｍｇ）に添加した。透明な黄色溶液を１日間撹拌して、灰白色スラリーを得た。スラリーをＳｗｉｎｎｅｘフィルターホルダーにおいて０．２μｍナイロンフィルターでろ過した。固体をフィルター上において空気（５×２０ｍＬ）でフラッシュした。得られた固体は、化合物Ｉのシュウ酸塩形態Ｂからなるものであった。
シュウ酸のアセトン溶液（０．５ｍＬのアセトン中に２６．１ｍｇ）を、実施例５に記載した通りに調製した化合物Ｉの固体（１０６．１ｍｇ）に添加した。透明な黄色溶液を１日間撹拌して、灰白色スラリーを得た。スラリーをＳｗｉｎｎｅｘフィルターホルダーにおいて０．２μｍナイロンフィルターでろ過した。固体をフィルター上において空気（５×２０ｍＬ）でフラッシュした。得られた固体は、化合物Ｉのシュウ酸塩形態Ｂからなるものであった。
【0225】
化合物Ｉのシュウ酸塩形態ＢのＸＲＰＤパターン（図４５）は、溶媒和していない１：１シュウ酸塩と一致する単位格子体積でインデックス化することに成功した。化合物Ｉのシュウ酸塩形態Ｂの物理的安定性を高湿条件下で評価した。９０％ＲＨおよび周囲温度では、材料は１１日後でも主に化合物Ｉのシュウ酸塩形態Ｂであった（データは示さず）。ＸＲＰＤパターンにおいて１６．９６°（２θ）に１つの追加のピークが示された。
【0226】
化合物Ｉのシュウ酸塩形態Ｂの水溶解度は、１３４ｍｇ／ｍＬ超であることが示された。
【0227】
化合物Ｉのシュウ酸塩形態Ｂ中のシュウ酸の化学量論量は、イオンクロマトグラフィによって陰イオンの化合物Ｉに対するモル比が１：１であることが確認された。溶液状態プロトン核磁気共鳴分光法を使用して、化合物Ｉの化学構造を確認した。ＮＭＲでは、感知できる量の残留有機溶媒は見られなかった。
【0228】
試料の示差走査熱量測定は、１１７．５℃を開始点とする鋭い吸熱を示した（図４６）。熱重量分析によって、４９～１２８℃にわたってわずか０．２％の重量損失が観察され、無水／非溶媒和形態と一致した（図４７）。その後分解が起こった。
【0229】
化合物Ｉの硫酸塩形態Ａ
実施例５に記載した通りに調製した化合物Ｉの固体（９９．１ｍｇ）を、周囲温度でＩＰＡ（２ｍＬ）中でスラリー化した。硫酸（１４．５μＬ）をスラリーに添加した。混合物を５日間撹拌して、淡いピンク色スラリーを得た。スラリーをＳｗｉｎｎｅｘフィルターホルダーにおいて０．２μｍナイロンフィルターでろ過した。固体をフィルター上において空気（５×２０ｍＬ）でフラッシュした。得られた湿ったピンク色固体を４３℃の真空オーブンで２日間かけてさらに乾燥させた。乾燥固体は、化合物Ｉの硫酸塩形態Ａからなるものであった。
実施例５に記載した通りに調製した化合物Ｉの固体（９９．１ｍｇ）を、周囲温度でＩＰＡ（２ｍＬ）中でスラリー化した。硫酸（１４．５μＬ）をスラリーに添加した。混合物を５日間撹拌して、淡いピンク色スラリーを得た。スラリーをＳｗｉｎｎｅｘフィルターホルダーにおいて０．２μｍナイロンフィルターでろ過した。固体をフィルター上において空気（５×２０ｍＬ）でフラッシュした。得られた湿ったピンク色固体を４３℃の真空オーブンで２日間かけてさらに乾燥させた。乾燥固体は、化合物Ｉの硫酸塩形態Ａからなるものであった。
【0230】
化合物Ｉの硫酸塩形態Ａは、溶媒和していない１：１の化合物Ｉの硫酸塩からなる（図４８）。材料のＸＲＰＤパターンは、溶媒和していない１：１硫酸塩と一致する単位格子体積でインデックス化することに成功した。化合物Ｉの硫酸塩形態Ａは、４３℃の真空下で２日間、ＸＲＰＤによって物理的に安定であることが示された。しかし、この塩は吸湿性があり、周囲温度で９０％ＲＨでは１日以内に潮解することが示された。
【0231】
化合物Ｉの硫酸塩形態Ａは、８７ｍｇ／ｍＬ超の水溶解度を示す。
【0232】
化合物Ｉの硫酸塩形態Ａ中の硫酸の化学量論量は、イオンクロマトグラフィによって化合物Ｉの陰イオンに対するモル比が１：１であることが確認された。溶液状態プロトン核磁気共鳴分光法を使用して、化合物Ｉの化学構造を確認した。ＮＭＲでは、感知できる量の残留有機溶媒は見られなかった。
【0233】
試料の示差走査熱量測定は、１４６．０℃を開始点とする鋭い吸熱を示した（図４９）。熱重量分析によって、４６℃～１６１℃にわたってわずか１．４％の重量損失が観察された（図５０）。その後分解が起こった。ＮＭＲでは溶媒が観察されなかったため、この重量損失は、水に起因する可能性が高く、化合物Ｉの硫酸塩形態Ａが吸湿性であり得ることを示唆している。
【0234】
化合物Ｉのトシル酸塩形態Ａ
実施例５に記載した通りに調製した化合物Ｉの固体（９２．３ｍｇ）を、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物／ＴＨＦ溶液（０．５ｍＬのＴＨＦ中に４６．７ｍｇ）と合わせ、得られた溶液を周囲温度で３日間撹拌放置して、濃厚な灰白色スラリーを得た。スラリーをＳｗｉｎｎｅｘフィルターホルダーにおいて０．２μｍナイロンフィルターでろ過した。固体をフィルター上において空気（５×２０ｍＬ）でフラッシュした。得られた固体は、化合物Ｉのトシル酸塩形態Ａからなるものであった。
実施例５に記載した通りに調製した化合物Ｉの固体（９２．３ｍｇ）を、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物／ＴＨＦ溶液（０．５ｍＬのＴＨＦ中に４６．７ｍｇ）と合わせ、得られた溶液を周囲温度で３日間撹拌放置して、濃厚な灰白色スラリーを得た。スラリーをＳｗｉｎｎｅｘフィルターホルダーにおいて０．２μｍナイロンフィルターでろ過した。固体をフィルター上において空気（５×２０ｍＬ）でフラッシュした。得られた固体は、化合物Ｉのトシル酸塩形態Ａからなるものであった。
【0235】
化合物Ｉのトシル酸塩形態Ａは、１：１の化合物Ｉのトシル酸塩からなる（図５１）。化合物Ｉのトシル酸塩形態ＡはヘミＴＨＦ溶媒和物であるように見えるが、単位格子の体積は可変であり、おそらく溶媒含有量の違いを相殺している。ＸＲＰＤパターン（データは示さず）は、真空下で４４℃にさらされた試料のピークが右にシフトしていることを示しており、これは単位格子の体積の減少に関連している。結晶構造は、化合物Ｉのベシル酸塩形態Ａならびに化合物Ｉのエシル酸塩形態ＡおよびＢと等構造である。
【0236】
化合物Ｉのトシル酸塩形態Ａ中のｐ－トルエンスルホン酸の化学量論を、溶液状態プロトン核磁気共鳴分光法によって確認した。およそ６．７５ｐｐｍの二重線は、化合物Ｉの１個のプロトンに対応し、積分すると１００になる。およそ７．４５ｐｐｍおよび７．１３ｐｐｍの二重線、ならびに２．２９ｐｐｍの一重線は、ｐ－トルエンスルホン酸の７個のプロトンに対応する。これらのピークを積分すると合計７８８．２０になる。化合物Ｉ／ｐ－トルエンスルホン酸の比は、プロトン１個あたりの積分値に基づくと、１００：１１２．６または１：１．１である。この試料はまた、ＴＨＦの８個のプロトンに対応する多重線をおよそ３．６０ｐｐｍおよび１．７５ｐｐｍに示した。これらのピークを積分すると合計４００．６１になる。化合物Ｉ／ＴＨＦの比は、プロトン１個あたりの積分値に基づくと、１００：５０．０８または１：０．５である。
【0237】
溶媒和試料の示差走査熱量測定は、１１４．６℃に重なり合った幅広い吸熱を示した（図５２）。ＴＧＡによって、４３～１３７℃にわたって３．３％の重量損失が観察され（図５３）、これは化合物Ｉ１ｍｏｌあたりＴＨＦ０．３ｍｏｌと一致するものであった。ＮＭＲおよびＴＧＡにおけるＴＨＦの存在量の相違は、前述したように、単位格子において許容されるばらつきによるものである。
【0238】
バイオアッセイ
前述の結晶性形態は、米国特許第１０，６８３，２８５号に記載されているような、しかしこれらに限定されない、生物学的活性について公表されているアッセイで試験することができる。
前述の結晶性形態は、米国特許第１０，６８３，２８５号に記載されているような、しかしこれらに限定されない、生物学的活性について公表されているアッセイで試験することができる。
【0239】
本明細書において引用したすべての特許および他の参考文献は、本開示が関係する当業者の技術レベルを示すものであり、各参考文献が個々に参照によりその全体が組み込まれる場合と同じ程度に、いずれの表および図も含めてその全体が参照により組み込まれる。
【0240】
当業者なら、本開示が、言及した目的および利点、ならびにそれらに付随するものを得るために十分に適合していることを容易に認識するであろう。好ましい諸実施形態を現時点で代表するものとして本明細書に記載した方法、変形、および組成物は、例示的なものであり、本開示の範囲を限定することを意図したものではない。そこでの変更および他の用途は、当業者には思いつくであろうが、それらは本開示の趣旨内に包含され、特許請求の範囲によって定義される。
【図1】
【図2-1】
【図2-2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28】
【図29】
【図30】
【図31】
【図32】
【図33】
【図34】
【図35】
【図36】
【図37】
【図38】
【図39】
【図40】
【図41】
【図42】
【図43】
【図44】
【図45】
【図46】
【図47】
【図48】
【図49】
【図50】
【図51】
【図52】
【図53】
【国際調査報告】