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特表2024-520920イミダゾリジノン類化合物の多形体、調製方法及びその使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-05-27
(54)【発明の名称】イミダゾリジノン類化合物の多形体、調製方法及びその使用
(51)【国際特許分類】
C07D 498/04 20060101AFI20240520BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240520BHJP
A61P 35/04 20060101ALI20240520BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20240520BHJP
A61K 31/553 20060101ALI20240520BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240520BHJP
【ＦＩ】
C07D498/04 CSP
A61P35/00
A61P35/04
A61P35/02
A61K31/553
A61P43/00 111
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023569913
(86)(22)【出願日】2022-05-12
(85)【翻訳文提出日】2023-11-10
(86)【国際出願番号】 CN2022092465
(87)【国際公開番号】W WO2022237871
(87)【国際公開日】2022-11-17
(31)【優先権主張番号】PCT/CN2021/093552
(32)【優先日】2021-05-13
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】202210506024.9
(32)【優先日】2022-05-09
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】519223169
【氏名又は名称】貝達薬業股▲ふん▼有限公司
【氏名又は名称原語表記】ＢＥＴＴＡ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＣＯ．，ＬＴＤ
【住所又は居所原語表記】３５５ Ｘｉｎｇｚｈｏｎｇ Ｒｏａｄ，Ｙｕｈａｎｇ，Ｈａｎｇｚｈｏｕ，Ｚｈｅｊｉａｎｇ ３１１１００，Ｃｈｉｎａ
(74)【代理人】
【識別番号】110001807
【氏名又は名称】弁理士法人磯野国際特許商標事務所
(72)【発明者】
【氏名】祖厚賢
(72)【発明者】
【氏名】陳亮
(72)【発明者】
【氏名】宋西鎭
(72)【発明者】
【氏名】趙新涛
(72)【発明者】
【氏名】陳凱
(72)【発明者】
【氏名】劉暁雲
(72)【発明者】
【氏名】王進
(72)【発明者】
【氏名】夏志芳
(72)【発明者】
【氏名】徐影
(72)【発明者】
【氏名】周遠征
(72)【発明者】
【氏名】丁列明
(72)【発明者】
【氏名】王家炳
【テーマコード（参考）】
4C072
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C072AA01
4C072AA06
4C072BB02
4C072BB06
4C072CC02
4C072CC11
4C072DD10
4C072EE09
4C072FF05
4C072GG08
4C072HH01
4C072HH07
4C072HH08
4C072JJ02
4C072UU01
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086AA04
4C086CB22
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZB26
4C086ZB27
4C086ZC20
(57)【要約】
本発明は、（Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－３－シクロプロピル－５－イソプロピル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミドの多形体、前記多形体を含む組成物、前記多形体の使用方法及び調製方法を提供する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
（Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－３－シクロプロピル－５－イソプロピル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミドの多形体であって、 前記多形体は、結晶形Ａであり、
前記結晶形Ａの粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが約６．２°±０．２°、７．３°±０．２°、９．１°±０．２°、１３．６°±０．２°、１４．２°±０．２°である特徴的なピークを有することを特徴とする、多形体。
【請求項2】
粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが約６．２°±０．２°、７．３°±０．２°、９．１°±０．２°、１３．６°±０．２°、１４．２°±０．２°、１４．９°±０．２°、１７．１°±０．２°、１７．３°±０．２°である特徴的なピークを有することを特徴とする、請求項１に記載の多形体。
【請求項3】
粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが約６．２°±０．２°、７．３°±０．２°、９．１°±０．２°、１１．５°±０．２°、１３．６°±０．２°、１４．２°±０．２°、１４．９°±０．２°、１７．１°±０．２°、１７．３°±０．２°、１８．１°±０．２°である特徴的なピークを有することを特徴とする、請求項１又は２に記載の多形体。
【請求項4】
粉末Ｘ線回折パターンは、実質的に図１に示すものであることを特徴とする、請求項１～３のいずれか１項に記載の多形体。
【請求項5】
（Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－３－シクロプロピル－５－イソプロピル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミドの多形体であって、前記多形体は、結晶形Ｂ－１であり、
前記結晶形Ｂ－１の粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが約６．１°±０．２°、７．６°±０．２°、９．３°±０．２°、１５．４°±０．２°である特徴的なピークを有することを特徴とする、多形体。
【請求項6】
粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが約６．１°±０．２°、７．６°±０．２°、９．３°±０．２°、１１．６°±０．２°、１５．４°±０．２°である特徴的なピークを有することを特徴とする、請求項５に記載の多形体。
【請求項7】
粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが約６．１°±０．２°、７．６°±０．２°、９．３°±０．２°、１１．６°±０．２°、１４．１°±０．２°、１５．４°±０．２°である特徴的なピークを有することを特徴とする、請求項５又は６に記載の多形体。
【請求項8】
粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが約６．１°±０．２°、７．６°±０．２°、９．３°±０．２°、１１．６°±０．２°、１４．１°±０．２°、１５．４°±０．２°、１６．９°±０．２°、１７．２°±０．２°である特徴的なピークを有することを特徴とする、請求項５～７のいずれか１項に記載の多形体。
【請求項9】
粉末Ｘ線回折パターンは、実質的に図１８に示すものであることを特徴とする、請求項５～８のいずれか１項に記載の多形体。
【請求項10】
（Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－３－シクロプロピル－５－イソプロピル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミドの多形体であって、前記多形体は、結晶形Ｃであり、
前記結晶形Ｃの粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが約７．０°±０．２°、８．４°±０．２°、１０．９°±０．２°である特徴的なピークを有することを特徴とする、多形体。
【請求項11】
粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが約５．５°±０．２°、７．０°±０．２°、８．４°±０．２°、１０．２°±０．２°、１０．９°±０．２°である特徴的なピークを有することを特徴とする、請求項１０に記載の多形体。
【請求項12】
粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが約５．５°±０．２°、７．０°±０．２°、８．４°±０．２°、９．８°±０．２°、１０．２°±０．２°、１０．９°±０．２°である特徴的なピークを有することを特徴とする、請求項１０又は１１に記載の多形体。
【請求項13】
粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが約５．５°±０．２°、７．０°±０．２°、８．４°±０．２°、９．８°±０．２°、１０．２°±０．２°、１０．９°±０．２°、１３．５°±０．２°、１３．９°±０．２°である特徴的なピークを有することを特徴とする、請求項１０～１２のいずれか１項に記載の多形体。
【請求項14】
粉末Ｘ線回折パターンは、実質的に図２１に示すものであることを特徴とする、請求項１０～１３のいずれか１項に記載の多形体。
【請求項15】
治療有効量の（Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－３－シクロプロピル－５－イソプロピル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミドの多形体、並びに、薬学的に許容される補助材料、補助剤及び／又は担体を含むことを特徴とする、医薬品組成物。
【請求項16】
前記多形体は、請求項１～１４のいずれか１項に記載の多形体から選択される１種又は多種であることを特徴とする、請求項１５に記載の医薬品組成物。
【請求項17】
前記医薬品は、癌又は癌転移の発生又は進行の治療、予防、遅延又は阻止に使用されることを特徴とする、医薬品の調製における請求項１～１４のいずれか１項に記載の多形体又は請求項１５～１６のいずれか１項に記載の医薬品組成物の使用。
【請求項18】
前記医薬品は、ＰＩ３Ｋによって媒介される疾患の治療に使用されることを特徴とする、医薬品の調製における請求項１～１４のいずれか１項に記載の多形体又は請求項１５～１６のいずれか１項に記載の医薬品組成物の使用。
【請求項19】
前記ＰＩ３Ｋは、ＰＩ３Ｋαであることを特徴とする、請求項１８に記載の使用。
【請求項20】
前記疾患は癌であることを特徴とする、請求項１８又は１９に記載の使用。
【請求項21】
前記癌は、肉腫、前立腺癌、乳癌、膵臓癌、肺癌、胃腸癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、肝臓癌、頭頸部癌、副腎癌、神経膠腫、子宮内膜癌、黒色腫、腎臓癌、膀胱癌、子宮癌、膣癌、卵巣癌、多発性骨髓腫、食道癌、白血病、脳癌、口腔・咽癌、喉頭癌、リンパ腫、基底細胞癌、真性赤血球増加症、本態性血小板血症から選択されることを特徴とする、請求項１７又は２０に記載の使用。
【請求項22】
治療対象に治療有効量の請求項１～１４のいずれか１項に記載の多形体又は請求項１５～１６のいずれか１項に記載の医薬品組成物を投与する癌の治療方法であって、前記癌は、肉腫、前立腺癌、乳癌、膵臓癌、肺癌、胃腸癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、肝臓癌、頭頸部癌、副腎癌、神経膠腫、子宮内膜癌、黒色腫、腎臓癌、膀胱癌、子宮癌、膣癌、卵巣癌、多発性骨髓腫、食道癌、白血病、脳癌、口腔・咽癌、喉頭癌、リンパ腫、基底細胞癌、真性赤血球増加症、本態性血小板血症から選択されることを特徴とする、癌の治療方法。
【請求項23】
請求項１０～１４のいずれか１項に記載の多形体の調製方法であって、前記多形体は、化合物１の結晶形Ｃであり、化合物１は、（Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－３－シクロプロピル－５－イソプロピル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミドであり、
前記多形体の調製方法は、
【化1】
ａ．塩基性条件で、化合物１－５と化合物Ｍ－５とを触媒及び触媒配位子の作用でカップリング反応させて、化合物１－６を得るステップと、
ｂ．塩基性条件で、化合物１－６と化合物Ｍ－１２とを触媒の作用でカップリング反応させて、化合物１－７を得るステップと、
ｃ．塩基性条件で、化合物１－７とＮＨ３とを縮合剤の作用で縮合反応させて、化合物１を形成するステップと、
ｇ．化合物１を良溶媒に加え加熱溶解し、貧溶媒を滴下して固体を析出させ、濾過、乾燥して前記化合物１の結晶形Ｃを得るステップと、
を含むことを特徴とする、多形体の調製方法。
【請求項24】
前記良溶媒は、酢酸エチル、酢酸エチルとジメチルスルホキシドとの混合溶液、酢酸エチルとメタノールとの混合溶液から選択される１種であり、前記貧溶媒は、ｎ－ヘプタン、メチルｔ－ブチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジエチルエーテルから選択される１種又は多種であることを特徴とする、請求項２３に記載の多形体の調製方法。
【請求項25】
請求項１０～１４のいずれか１項に記載の多形体の調製方法であって、前記多形体は、化合物１の結晶形Ｃであり、化合物１は、（Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－３－シクロプロピル－５－イソプロピル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミドであり、前記多形体の調製方法は、化合物１の結晶形Ａを、酢酸エチル、メタノール、メタノール／水混合液、ｎ－ブタノール、メチルイソブチルケトン、酢酸イソプロピル、メチルｔ－ブチルエーテルから選択される１種又は多種の溶媒に加え、室温で１～５日間懸濁して撹拌するステップを含むことを特徴とする、多形体の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、（Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－３－シクロプロピル－５－イソプロピル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミドの多形体に関する。また、本発明は、前記多形体の調製方法、この多形体を含む医薬品組成物に関し、ＰＩ３Ｋによって媒介される疾患の治療における前記多形体及びその医薬品組成物の使用に関する。
【背景技術】
【0002】
ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）シグナル経路は、細胞内で成長、増殖、生存、分化、転移及びアポトーシスなどの生命活動を制御する重要なシグナル伝達経路である。ＰＩ３Ｋ、Ａｋｔ及びｍＴＯＲは、この経路での重要なサイトであるため、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲシグナル経路と呼ばれる。近年、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、国内外の抗腫瘍薬研究のホットスポットの１つになっている。
【0003】
ＰＩ３Ｋは、ＲＴＫ又はＲａｓによって活性化された後、ホスファチジルイノシトール－３，４－ビスリン酸（ＰＩＰ２）を触媒して、ホスファチジルイノシトール－３，４，５－トリスリン酸（ＰＩＰ３）を産生させる。ＰＩＰ３は、Ａｋｔ及び３－ホスファチジルイノシトール（ＰＩＰ）依存性プロテインキナーゼ（ＰＤＫ）などのプロテインキナーゼに結合し、Ａｋｔをリン酸化して活性化し、Ａｋｔを細胞質から細胞核内に転移させる。活性化されたＡｋｔは、細胞の生存、細胞周期、成長などの細胞活動に影響を与えるように、下流エフェクターをさらにリン酸化することができる（Ｍａ Ｋ，Ｃｈｅｕｎｇ ＳＭ，Ｍａｒｓｈａｌｌ ＡＪなど、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌ，２００８，２０：６８４－６９４）、したがって、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲシグナル経路の活性化は、細胞のアポトーシスを阻害し、細胞の耐性を高め、細胞の生存や増殖を促進し、そして、血管の形成に関与し、腫瘍の成長及び転移を促進する。
【0004】
ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、脂質キナーゼ（Ｌｉｐｉｄ ｋｉｎａｓｅ）ファミリーに属し、このファミリーのメンバーは、ＰＩ３Ｋの活性化メカニズム及び構造特徴によって、クラスＩ型、クラスＩＩ型及びクラスＩＩＩ型との３つのクラスに分類される（Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ Ｂ，Ｗａｔｅｒｆｉｅｌｄ ＭＤ； Ｅｘｐ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ，１９９９，２５３：２３９－２５４）。現在、より詳しく研究されているのは、クラスＩ型のＰＩ３Ｋである。クラスＩ型のＰＩ３Ｋは、細胞表面受容体の種類によって、さらにＩＡ及びＩＢとの２つの異なるサブタイプに分類され、この２つのサブタイプは、それぞれチロシンキナーゼ受容体（ＲＴＫｓ）及びＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲｓ）から伝達シグナルを受信する（Ｗｕ Ｐ，Ｌｉｕ Ｔ，Ｈｕ Ｙ； Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，２００９，１６：９１６－９３０）。ＩＡ類のＰＩ３Ｋは、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ及びＰＩ３Ｋδとの３つのサブタイプを含み、ＩＢ類のＰＩ３Ｋは、ＰＩ３Ｋγとの１つのサブタイプのみを含む。クラスＩＩ型のＰＩ３Ｋキナーゼは、Ｃ末端構造によって、ＰＩ３ＫＣ２α、ＰＩ３ＫＣ２β及びＰＩ３ＫＣ２γとの合計３つのサブタイプに分類されるが、生体内における基質はまだ明らかではなく、その作用メカニズム及び具体的な機能の理解も比較的に限られている（Ｆａｌａｓｃａ Ｍ，Ｔ．Ｍｕｆｆｕｃｃｉ； Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｏｃ Ｔｒａｎｓ，２００７，３５：２１１－２１４）。クラスＩＩＩ型のＰＩ３Ｋキナーゼには、Ｖｐｓ３４（Ｖａｃｕｏｌａｒ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｏｒｔｉｎｇ ３４）との１つのメンバーのみを有し、それは、下流ｍＴＯＲシグナル伝達カスケードを調整する時に、タンパク質レベルで修正の機能を発揮する（Ｓｃｈｕ Ｐ、Ｔａｋｅｇａｗａ．Ｋ，Ｆｒｙ．Ｍなど、Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９３，２６０：８８－９１）。
【0005】
クラスＩ型のＰＩ３Ｋの４つのサブタイプについて、ＰＩ３Ｋα及びＰＩ３Ｋβは、さまざまな臓器で発現するが、ＰＩ３Ｋδ及びＰＩ３Ｋγは、主に骨髓細胞に分布する（Ｋｏｎｇ Ｄ，Ｙａｍｏｒｉ Ｔ； Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉ，２００８，９９：１７３４－１７４０）。ＰＩ３Ｋαは腫瘍の発生及び進行と最も密接に関連しており、ＰＩ３Ｋαの触媒サブユニットｐ１１０αをコードする遺伝子は、ＰＩＫ３ＣＡであり、その突然変異は、乳癌、結腸癌、子宮内膜癌、胃癌、卵巣癌及び肺癌などを含むさまざまな悪性腫瘍に広く存在している（Ｓｔｅｅｌｍａｎ．ＬＳ，Ｃｈａｐｐｅｌｌ．ＷＨ，Ａｂｒａｍｓ．ＳＬなどの，Ａｇｉｎｇ，２０１１，３：１９２－２２２）。ＰＩ３Ｋαの異常な活性化は、ＰＩ３Ｋシグナル経路のアップレギュレーション及び活性化を引き起こし、細胞の過剰な増殖、成長及び転移を促進し、これによって、腫瘍を形成する。一方、他の３つのサブタイプであるＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋδ及びＰＩ３Ｋγは、それぞれ血栓症の形成、免疫機能及びアレルギー、並びに炎症反応において機能するが、触媒活性、物理化学的特性、相互作用及び認識に影響を与えることにより、腫瘍の発生中にも重要な役割を果たすようにすることができる。
【0006】
従来、多く研究されているＰＩ３Ｋ阻害剤は、ワートマニン（ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎ）及びＬＹ２９４００２である。ワートマニン及びＬＹ２９４００２は、ＰＩ３Ｋの生理学的機能及びシグナル経路の作用メカニズムの研究において重要な役割を果たし、その後の研究の重要な基盤を提供し、第一世代のＰＩ３Ｋ阻害剤と呼ばれる。ワートマニン及びＬＹ２９４００２を研究することにより、モルホリンアリール類、イミダゾピリジン類、及びイミダゾリウムキノリン類などを含む、より新しい構造、より高い活性、より優れた薬物動態特性を備えた第２世代のＰＩ３Ｋ阻害剤が開発され、腫瘍の治療に新たな希望がもたらされる。数１０種類のＰＩ３Ｋ阻害剤が臨床研究の段階にあり、主に汎ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ二重阻害剤、ＰＩ３Ｋサブタイプ特異的阻害剤に分類される。
【0007】
Ｐｉｃｔｉｌｉｓｉｂ（ＧＤＣ－０９４１又はＲＧ７３２１）は、強力なマルチターゲットＩ類（ｐａｎ）ＰＩ３Ｋアイソタイプの阻害剤、ｐ１１０β及びｐ１１０γに対して適切な選択性を有し、競争的にＰＩ３ＫのＡＴＰ結合ポケットと結合し、ＰＩ３Ｋの下流シグナルを伝達するセカンドメッセンジャーであるホスファチジルイノシトール３，４，５－トリスリン酸（ＰＩＰ３）の形成を阻害する。
Ｔａｓｅｌｉｓｉｂ（ＧＤＣ－００３２又はＲＧ７６０４）は、ＧｅｎｅＴｅｃｈ株式会社が開発した効果的なＰＩ３Ｋ阻害剤であり、強力なＰＩ３Ｋ活性（ＷＯ２０１１０３６２８０）を有し、ＰＩ３Ｋの触媒サブユニットのβ－アイソタイプの保持阻害剤であり、βサブユニットに比べて、αサブユニットに対する選択性がより高くなり、３１倍となる。
Ｔａｓｅｌｉｓｉｂ（ＧＤＣ－００３２又はＲＧ７６０４）は、ＧｅｎｅＴｅｃｈ株式会社が開発した効果的なＰＩ３Ｋ阻害剤であり、強力なＰＩ３Ｋ活性（ＷＯ２０１１０３６２８０）を有し、ＰＩ３Ｋの触媒サブユニットのβ－アイソタイプの保持阻害剤であり、βサブユニットに比べて、αサブユニットに対する選択性がより高くなり、３１倍となる。
【0008】
Ａｌｐｅｌｉｓｉｂ（ＢＹＬ７１９）は、ノバルティス社が開発した１種目のＰＩ３Ｋα選択性阻害剤であり、ｐ１１０αに対する阻害活性が５ｎＭである。臨床前のデータから、ＢＹＬ７１９は、Ａｋｔのリン酸化を阻害してＰＩ３Ｋシグナル経路を阻害し、ＰＩＫ３ＣＡの突然変異を含有する乳癌細胞の成長を抑制することができる（Ｄｅｊａｎ Ｊｕｒｉｃなど、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２０１２，７２：１）ことが示される。この化合物は、既に２０１９年にアメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ）によって発売が承認され、フルベストラントと併用し、ＰＩＫ３ＣＡの遺伝子突然変異を持つ、ＨＲ＋／ＨＥＲ２－末期又は転移性乳癌に罹患している、内分泌療法での治療中又は治療後で疾患が進行する閉経後の女性患者及び男性患者の治療に使用されている。同時に、前期の結果から、このＰＩ３Ｋα特異的な小分子阻害剤は、頭頸部癌、卵巣癌、トリプルネガティブ乳癌、ＨＥＲ２＋乳癌、ＰＩＫ３ＣＡ関連の過剰な成長スペクトルなどの疾患の治療に対して有望であることが示されている。
【0009】
ＷＯ２０１７００１６５８にＰＩ３Ｋ調整活性又は機能を有するベンゾオキサゼピンオキサゾリジノン化合物が開示され、明細書には、本発明の代表的な化合物は、Ｔａｓｅｌｉｓｉｂ及びＡｌｐｅｌｉｓｉｂに比べる場合、ＰＩ３Ｋαに対する強い活性を有し、他のアイソタイプのＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋδ及びＰＩ３Ｋγに対して顕著に強化された選択性が示されている。
【0010】
より良好な腫瘍の治療効果を達成し、市場の需要をさらに良好に満たし、臨床使用に新たな薬剤の選択肢を提供するために、より高い活性、より優れた薬物動態、及びより低い毒性を備える次世代のＰＩ３Ｋ阻害剤の開発が期待されている。
【発明の概要】
【0011】
本発明は、化合物：（Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－３－シクロプロピル－５－イソプロピル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド（以下、「化合物１」と呼ばれる。）の多形体に関し、化合物１は、以下の構造で表される。
【化1】
【0012】
さらに、前記化合物１の多形体は、化合物１の無水結晶形、水和物及び／又は溶媒和物である。
また、本発明は、前記化合物１の多形体、並びに、薬学的に許容される補助材料、補助剤及び／又は担体を含む医薬品組成物に関する。
また、本発明は、ＰＩ３Ｋによって媒介される疾患の治療における前記化合物１の多形体及び前記医薬品組成物の使用。
また、本発明は、治療対象に治療有効量の化合物１の多形体又は前記医薬品組成物を投与することを含む癌の治療方法に関する。
また、本発明は、化合物１及びその多形体の調製方法を含む。
また、本発明は、前記化合物１の多形体、並びに、薬学的に許容される補助材料、補助剤及び／又は担体を含む医薬品組成物に関する。
また、本発明は、ＰＩ３Ｋによって媒介される疾患の治療における前記化合物１の多形体及び前記医薬品組成物の使用。
また、本発明は、治療対象に治療有効量の化合物１の多形体又は前記医薬品組成物を投与することを含む癌の治療方法に関する。
また、本発明は、化合物１及びその多形体の調製方法を含む。
【図面の簡単な説明】
【0013】
【発明を実施するための形態】
【0014】
本発明は、化合物：（Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－３－シクロプロピル－５－イソプロピル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド（以下、「化合物１」と呼ばれる。）の多形体に関し、化合物１は、以下の構造で表される。
【化2】
【0015】
上記のように、化合物１は、本発明の多形体において遊離塩基、即ち、非塩の形態で存在する。したがって、「化合物１」という用語は、（Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－３－シクロプロピル－５－イソプロピル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド（遊離塩基）を表す。
【0016】
本発明が提供する化合物１は、多種の溶媒と結晶溶媒和物を形成すること見出した。具体的には、本発明は、化合物１のジクロロメタン、アセトン、ｎ－プロパノール、２－ブチルケトン、イソプロパノール、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、１，４－ジオキサン及びクロロホルムとの溶媒和物に関する。
【0017】
いくつかの実施形態において、化合物１の多形体は、結晶形Ａであり、前記結晶形Ａの粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが６．２°±０．２°、７．３°±０．２°、９．１°±０．２°、１３．６°±０．２°、１４．２°±０．２°である特徴的なピークを有する。
【0018】
好ましくは、前記結晶形Ａの粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが６．２°±０．２°、７．３°±０．２°、９．１°±０．２°、１３．６°±０．２°、１４．２°±０．２°、１４．９°±０．２°、１７．１°±０．２°、１７．３°±０．２°である特徴的なピークを有する。
【0019】
好ましくは、前記結晶形Ａの粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが６．２°±０．２°、７．３°±０．２°、９．１°±０．２°、１１．５°±０．２°、１３．６°±０．２°、１４．２°±０．２°、１４．９°±０．２°、１７．１°±０．２°、１７．３°±０．２°、１８．１°±０．２°である特徴的なピークを有する。
【0020】
いくつかの実施形態において、前記結晶形Ａは、化合物１のジクロロメタン溶媒和物である。
いくつかの実施形態において、前記結晶形Ａの粉末Ｘ線回折パターンの主な特徴的なピークは、以下の表に示す。
いくつかの実施形態において、前記結晶形Ａの粉末Ｘ線回折パターンの主な特徴的なピークは、以下の表に示す。
【0021】
【表A】
【0022】
いくつかの実施形態において、前記結晶形Ａは、実質的に図１に示す粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【0023】
【0024】
いくつかの実施形態において、化合物１のアセトニトリル溶媒和物Ｉ（結晶形Ｂ－２）に関し、前記化合物１のアセトニトリル溶媒和物Ｉ（結晶形Ｂ－２）は、回折角２θが約６．１°±０．２°、７．７°±０．２°、９．３°±０．２°、１４．１°±０．２°、１５．４°±０．２°、１６．９°±０．２°、１７．３°±０．２°である特徴的なピークを有することが示される。いくつかの実施形態において、前記結晶形Ｂ－２は、粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図４に示すものであることを特徴とする。
【0025】
いくつかの実施形態において、化合物１のジクロロメタン溶媒和物ＩＩ（結晶形Ｂ－３）に関し、前記化合物１のジクロロメタン溶媒和物ＩＩ（結晶形Ｂ－３）は、回折角２θが約６．１°±０．２°、７．７°±０．２°、９．３°±０．２°、１４．１°±０．２°、１５．４°±０．２°、１６．９°±０．２°、１７．２°±０．２°である特徴的なピークを有することが示される。さらに、前記結晶形Ｂ－３は、粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図５に示すものであることを特徴とする。
【0026】
いくつかの実施形態において、化合物１のアセトン溶媒和物（結晶形Ｄ－１）に関し、前記化合物１のアセトン溶媒和物（結晶形Ｄ－１）は、回折角２θが約６．１°±０．２°、６．５°±０．２°、６．８°±０．２°、７．６°±０．２°、８．９°±０．２°、９．３°±０．２°である特徴的なピークを有することが示される。さらに、前記結晶形Ｄ－１は、粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図６に示すものであることを特徴とする。
いくつかの実施形態において、化合物１のｎ－プロパノール溶媒和物（結晶形Ｄ－２）に関し、前記化合物１のｎ－プロパノール溶媒和物（結晶形Ｄ－２）は、回折角２θが約６．１°±０．２°、６．４°±０．２°、６．９°±０．２°、７．６°±０．２°、８．９°±０．２°、９．３°±０．２°である特徴的なピークを有することが示される。さらに、前記結晶形Ｄ－２は、粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図７に示すものであることを特徴とする。
いくつかの実施形態において、化合物１のｎ－プロパノール溶媒和物（結晶形Ｄ－２）に関し、前記化合物１のｎ－プロパノール溶媒和物（結晶形Ｄ－２）は、回折角２θが約６．１°±０．２°、６．４°±０．２°、６．９°±０．２°、７．６°±０．２°、８．９°±０．２°、９．３°±０．２°である特徴的なピークを有することが示される。さらに、前記結晶形Ｄ－２は、粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図７に示すものであることを特徴とする。
【0027】
いくつかの実施形態において、化合物１の２－ブチルケトン溶媒和物（結晶形Ｄ－３）に関し、前記化合物１の２－ブチルケトン溶媒和物（結晶形Ｄ－３）は、回折角２θが約６．１°±０．２°、６．６°±０．２°、７．６°±０．２°、８．８°±０．２°、９．３°±０．２°、１７．２°±０．２°、２４．２°±０．２°、２５．２°±０．２°である特徴的なピークを有することが示される。さらに、前記結晶形Ｄ－３は、粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図８に示すものであることを特徴とする。
【0028】
いくつかの実施形態において、化合物１の１，４－ジオキサン溶媒和物（結晶形Ｅ－１）に関し、前記化合物１の１，４－ジオキサン溶媒和物（結晶形Ｅ－１）は、回折角２θが約６．２°±０．２°、６．９°±０．２°、８．８°±０．２°、９．２°±０．２°、１６．９°±０．２°、１７．４°±０．２°、１７．７°±０．２°である特徴的なピークを有することが示される。さらに、前記結晶形Ｅ－１は、粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図９に示すものであることを特徴とする。
【0029】
いくつかの実施形態において、化合物１のテトラヒドロフラン溶媒和物Ｉ（結晶形Ｅ－２）に関し、前記化合物１のテトラヒドロフラン溶媒和物Ｉ（結晶形Ｅ－２）は、回折角２θが約６．３°±０．２°、７．０°±０．２°、７．６°±０．２°、８．８°±０．２°、９．３°±０．２°、１７．０°±０．２°、１７．５°±０．２°、１７．７°±０．２°である特徴的なピークを有することが示される。さらに、前記結晶形Ｅ－２は、粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図１０に示すものであることを特徴とする。
【0030】
いくつかの実施形態において、化合物１のイソプロパノール溶媒和物Ｉ（結晶形Ｅ－３）に関し、前記化合物１のイソプロパノール溶媒和物Ｉ（結晶形Ｅ－３）は、回折角２θが約６．３°±０．２°、６．９°±０．２°、７．６°±０．２°、８．９°±０．２°、９．２°±０．２°、１７．６°±０．２°、２１．０°±０．２°である特徴的なピークを有することが示される。さらに、前記結晶形Ｅ－３は、粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図１１に示すものであることを特徴とする。
【0031】
いくつかの実施形態において、化合物１のジメチルスルホキシド溶媒和物（結晶形Ｆ）に関し、前記化合物１のジメチルスルホキシド溶媒和物（結晶形Ｆ）は、回折角２θが約６．４°±０．２°、６．８°±０．２°、８．８°±０．２°、１２．５°±０．２°、１３．７°±０．２°、２０．７°±０．２°である特徴的なピークを有する。さらに、前記結晶形Ｆは、粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図１２に示すものであることを特徴とする。
【0032】
いくつかの実施形態において、化合物１のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶媒和物（結晶形Ｇ）に関し、前記化合物１のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶媒和物（結晶形Ｇ）は、回折角２θが約６．２°±０．２°、７．０°±０．２°、８．９°±０．２°、１４．０°±０．２°、２１．２°±０．２°である特徴的なピークを有する。さらに、前記結晶形Ｇは、粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図１３に示すものであることを特徴とする。
【0033】
いくつかの実施形態において、化合物１のテトラヒドロフラン溶媒和物ＩＩ（結晶形Ｈ）に関し、前記化合物１のテトラヒドロフラン溶媒和物ＩＩ（結晶形Ｈ）は、回折角２θが約６．３°±０．２°、７．０°±０．２°、８．９°±０．２°、１２．５°±０．２°、１３．６°±０．２°、１４．０°±０．２°、１５．０°±０．２°、１７．０°±０．２°、１７．５°±０．２°、１８．６°±０．２°である特徴的なピークを有することが示される。さらに、前記結晶形Ｈは、粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図１４に示すものであることを特徴とする。
【0034】
いくつかの実施形態において、化合物１のアセトニトリル溶媒和物ＩＩ（結晶形Ｉ）に関し、前記化合物１のアセトニトリル溶媒和物ＩＩ（結晶形Ｉ）は、回折角２θが約６．１°±０．２°、６．５°±０．２°、６．８°±０．２°、７．１°±０．２°、７．６°±０．２°、８．８°±０．２°、９．１°±０．２°、９．３°±０．２°である特徴的なピークを有することが示される。さらに、前記結晶形Ｉは、粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図１５に示すものであることを特徴とする。
【0035】
いくつかの実施形態において、化合物１のイソプロパノール溶媒和物ＩＩ（結晶形Ｊ）に関し、前記化合物１のイソプロパノール溶媒和物ＩＩ（結晶形Ｊ）は、回折角２θが約６．４°±０．２°、６．７°±０．２°、８．７°±０．２°、８．８°±０．２°、１１．６°±０．２°、１３．０°±０．２°、１３．４°±０．２°、２１．０°±０．２°である特徴的なピークを有することが示される。さらに、前記結晶形Ｊは、粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図１６に示すものであることを特徴とする。
【0036】
いくつかの実施形態において、化合物１のクロロホルム溶媒和物（結晶形Ｋ）に関し、前記化合物１のクロロホルム溶媒和物（結晶形Ｋ）は、回折角２θが約６．５°±０．２°、８．９°±０．２°、１３．１°±０．２°、１７．５°±０．２°、１７．８°±０．２°である特徴的なピークを有することが示される。さらに、前記結晶形Ｋは、粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図１７に示すものであることを特徴とする。
【0037】
医薬分野における化合物の応用のため、化合物１の結晶形は、薬学的に許容される結晶形であることが好ましい。これらの薬学的に許容される結晶形は、溶媒和物の形態及び非溶媒和物の形態を含む。「ヒト用医薬品規制調和国際会議、ＩＣＨガイドライン、不純物：残留溶媒のガイドラインＱ３Ｃ（Ｒ８）」（Ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｕｎｃｉｌ Ｆｏｒ Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ Ｏｆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ ｕｓｅ，ＩＣＨ Ｈａｒｍｏｎｉｓｅｄｇｕｉｄｅｌｉｎｅ， Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ：ｇＵＩＤＥＬＩＮＥ ＦＯＲ ＲＥＳＩＤＵＡＬ ＳＯＬＶＥＮＴＳ Ｒｅｓｉｄｕａｌ Ｓｏｌｖｅｎｔｓ Ｑ３Ｃ（Ｒ８））は、医薬品においてどれほどの量の残留溶媒が安全であると考えられるのかに関して推奨している。「一日曝露許容量」（ＰＤＥ）という用語は、残留溶媒の薬学上の摂取許容量として定義されている。残留溶媒のヒトの健康に対する潜在的な的リスクを評価し、以下の３つのクラスに分類される。
【0038】
クラス１溶媒：回避すべき溶媒であり、既知のヒト発癌性物質であり、許容されない毒性又は環境有害性を有し、ヒト発癌性物質の疑いが強いもの。
クラス２溶媒：制限すべき溶媒であり、ある程度の毒性を有し、非遺伝毒性の動物発癌性物質又は神経毒性或いは奇形発生などのその他の不可逆的毒性の潜在的な的原因物質であり、可逆的であるがその他の顕著な毒性が疑われる溶媒。
クラス３溶媒：毒性が低い溶媒；ヒトに対して潜在的な毒性が低く、有害性が低く、健康の観点から摂取制限が必要ないもの。クラス３溶媒の１日あたりの一日曝露許容量（ＰＤＥ）は、５０ｍｇ程度である。
クラス２溶媒：制限すべき溶媒であり、ある程度の毒性を有し、非遺伝毒性の動物発癌性物質又は神経毒性或いは奇形発生などのその他の不可逆的毒性の潜在的な的原因物質であり、可逆的であるがその他の顕著な毒性が疑われる溶媒。
クラス３溶媒：毒性が低い溶媒；ヒトに対して潜在的な毒性が低く、有害性が低く、健康の観点から摂取制限が必要ないもの。クラス３溶媒の１日あたりの一日曝露許容量（ＰＤＥ）は、５０ｍｇ程度である。
【0039】
一般的に薬学的に許容される溶媒和物に存在する溶媒は、クラス３のそれらの溶媒を含む。本発明に開示される溶媒和物では、アセトン、ｎ－プロパノール、イソプロパノール及びジメチルスルホキシドは、クラス３溶媒である。クラス３溶媒は、薬学的に許容されるが、その含有量を一日曝露許容量（ＰＤＥ）内に制御しなければならず、それでも潜在的な悪影響を除去することはできないため、医薬品の開発に不利である。
【0040】
研究によると、本発明の化合物１の結晶は、特殊の特性を有し、一般的な有機溶媒のほとんどは、化合物１の結晶化中に格子に入り込むことができ、さらに対応する溶媒和物を形成し、これが医薬品の開発に大きな障害となっていることを見出した。多くの実験、研究及び努力を通して、驚くべきことに化合物１の無水結晶形が開発された。化合物１の無水結晶形は、溶媒和物に比べて特に有利であり、溶媒による潜在的な溶媒毒性の問題をほぼ解消したため、医薬品の使用により適している。一方、本発明が提供する無水結晶形Ｂ－１及び無水結晶形Ｃは、溶媒和物に比べて、熱力学的により安定であるため、加工及び医薬品組成物の調製により有利である。
【0041】
いくつかの実施形態において、本発明は、化合物１の無水結晶形Ｂ－１を提供し、前記化合物１の無水結晶形Ｂ－１の粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが６．１°±０．２°、７．６°±０．２°、９．３°±０．２°、１５．４°±０．２°である特徴的なピークを有する。
【0042】
好ましくは、前記結晶形Ｂ－１の粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが６．１°±０．２°、７．６°±０．２°、９．３°±０．２°、１１．６°±０．２°、１５．４°±０．２°である特徴的なピークを有する。
【0043】
好ましくは、前記結晶形Ｂ－１の粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが６．１°±０．２°、７．６°±０．２°、９．３°±０．２°、１１．６°±０．２°、１４．１°±０．２°、１５．４°±０．２°である特徴的なピークを有する。
【0044】
好ましくは、前記結晶形Ｂ－１の粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが６．１°±０．２°、７．６°±０．２°、９．３°±０．２°、１１．６°±０．２°、１４．１°±０．２°、１５．４°±０．２°、１６．９°±０．２°、１７．２°±０．２°である特徴的なピークを有する。
【0045】
好ましくは、前記結晶形Ｂ－１の粉末Ｘ線回折パターンの主な特徴的なピークは、以下の表に示す。
【表B】
【0046】
好ましくは、前記結晶形Ｂ－１は、実質的に図１８に示す粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【0047】
【0048】
いくつかの実施形態において、本発明は、化合物１の無水結晶形Ｃを提供し、前記化合物１の無水結晶形Ｃの粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが７．０°±０．２°、８．４°±０．２°、１０．９°±０．２°である特徴的なピークを有する。
【0049】
好ましくは、前記結晶形Ｃの粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが５．５°±０．２°、７．０°±０．２°、８．４°±０．２°、９．８°±０．２°、１０．２°±０．２°、１０．９°±０．２°である特徴的なピークを有する。
好ましくは、前記結晶形Ｃの粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが５．５°±０．２°、７．０°±０．２°、８．４°±０．２°、９．８°±０．２°、１０．２°±０．２°、１０．９°±０．２°、１３．５°±０．２°、１３．９°±０．２°である特徴的なピークを有する。
好ましくは、前記結晶形Ｃの粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが５．５°±０．２°、７．０°±０．２°、８．４°±０．２°、９．８°±０．２°、１０．２°±０．２°、１０．９°±０．２°、１３．５°±０．２°、１３．９°±０．２°である特徴的なピークを有する。
【0050】
好ましくは、前記結晶形Ｃの粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが５．５°±０．２°、７．０°±０．２°、８．４°±０．２°、９．８°±０．２°、１０．２°±０．２°、１０．９°±０．２°、１１．９°±０．２°、１３．５°±０．２°、１３．９°±０．２°、１５．９°±０．２°である特徴的なピークを有する。
【0051】
好ましくは、前記結晶形Ｃの粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが５．５°±０．２°、７．０°±０．２°、８．４°±０．２°、９．８°±０．２°、１０．２°±０．２°、１０．９°±０．２°、１１．９°±０．２°、１３．５°±０．２°、１３．９°±０．２°、１５．９°±０．２°、１７．１°±０．２°である特徴的なピークを有する。
【0052】
好ましくは、前記結晶形Ｃの粉末Ｘ線回折パターンの主な特徴的なピークは、以下の表に示す。
【表C】
【0053】
好ましくは、前記結晶形Ｃは、実質的に図２１に示す粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【0054】
【0055】
特に断らない限り、前記粉末Ｘ線回折パターンは、いずれもＣｕターゲットのＫα線により測定される。
特に断らない限り、本発明の実験温度は、いずれも室温である。
特に断らない限り、本発明の実験温度は、いずれも室温である。
【0056】
いくつかの実施形態において、化合物１の調製方法を提供する。
いくつかの実施形態において、前記化合物１の調製方法は、
ａ．塩基性条件で、化合物１－５と化合物Ｍ－５とを触媒及び触媒配位子の作用でＣ－Ｎカップリング反応させて、化合物１－６を得るステップと、
ｂ．塩基性条件で、化合物１－６と化合物Ｍ－１２とを触媒の作用でＣ－Ｎカップリング反応させて、化合物１－７を得るステップと、
ｃ．塩基性条件で、化合物１－７とＮＨ３とを縮合剤の作用で縮合反応させて、化合物１を形成するステップと、を含む。
いくつかの実施形態において、前記化合物１の調製方法は、
【化3】
ａ．塩基性条件で、化合物１－５と化合物Ｍ－５とを触媒及び触媒配位子の作用でＣ－Ｎカップリング反応させて、化合物１－６を得るステップと、
ｂ．塩基性条件で、化合物１－６と化合物Ｍ－１２とを触媒の作用でＣ－Ｎカップリング反応させて、化合物１－７を得るステップと、
ｃ．塩基性条件で、化合物１－７とＮＨ３とを縮合剤の作用で縮合反応させて、化合物１を形成するステップと、を含む。
【0057】
いくつかの実施形態において、前記触媒は、本発明の目的を達成できれば、特に制限されない。例えば、ステップａにおいて、前記触媒は、ＣｕＩ、塩化銅（Ｉ）、銅粉、酸化銅（Ｉ）、醋酸銅、アセチルアセトン銅、硫酸銅から選択される１種又は多種であってもよく、好ましくは、ＣｕＩ又は醋酸銅である。ステップｂにおいて、前記触媒は、ＣｕＩ、塩化銅（Ｉ）、銅粉、酸化銅（Ｉ）、チオフェン－２－ギ酸銅（Ｉ）から選択される１種又は多種であってもよく、好ましくはＣｕＩである。
【0058】
いくつかの実施形態において、前記触媒配位子は、本願の目的を達成できれば、特に制限されない。例えば、ステップａにおいて、前記触媒配位子は、トランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン、ｏ－フェナントロリン、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミンから選択される１種又は多種であってもよく、好ましくは、トランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン又はｏ－フェナントロリンである。
【0059】
いくつかの実施形態において、前記縮合剤は、本願の目的を達成できれば、特に制限されない。例えば、ステップｃにおいて、前記縮合剤は、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＰｙＢＯＰ、ＢＯＰ、ＤＣＣ／ＨＯＢＴ、ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴ、ＥＤＣＩ／ＨＯＳｕ、Ｔ３Ｐ、ＣＤＩ、クロロギ酸エステル、ＭｓＣｌ、ＴｓＣｌ、ＮｓＣｌ及びＢｏｃ２Ｏから選択される１種又は多種であってもよく、好ましくはＨＡＴＵ又はＨＢＴＵである。いくつかの実施形態において、前記塩基性条件で用いられる塩基は、本願の目的を達成できれば、特に制限されない。例えば、ステップａにおいて、前記塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸水素カリウム、リン酸ナトリウムから選択される１種又は多種であってもよく、好ましくは炭酸カリウム、リン酸カリウム又は炭酸セシウムである。ステップｂにおいて、前記塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸水素カリウム、リン酸ナトリウムから選択される１種又は多種であってもよく、好ましくはリン酸カリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウムである。ステップｃにおいて、前記塩基は、ＮＭＭ、ＤＩＰＥＡ及びＴＥＡから選択されてもよく、好ましくはＮＭＭ又はＴＥＡである。
【0060】
いくつかの実施形態において、ステップａの反応、ステップｂの反応及びステップｃの反応は、それぞれ独立して反応溶媒に行われ、ステップａの反応溶媒、ステップｂの反応溶媒及びステップｃの反応溶媒は、いずれも本願の目的を達成できれば、特に制限されない。例えば、ステップａにおいて、前記溶媒は、ＤＭＦ、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン、２－ＭｅＴＨＦ及びエチレングリコールジメチルエーテルから選択される１種又は多種であってもよく、好ましくはＤＭＦ及び／又は２－ＭｅＴＨＦである。ステップｂにおいて、前記溶媒は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、ＴＨＦから選択される１種又は多種であってもよく、好ましくはＤＭＳＯ及び／又はＤＭＦである。ステップｃにおいて、前記溶媒は、ＤＣＭ、ＤＭＳＯ、イソプロパノール、ＴＨＦ、酢酸エチルから選択される１種又は多種であってもよく、好ましくはＤＣＭ及び／又はＤＭＳＯである。
【0061】
いくつかの実施形態において、ステップａ、ステップｂ及びステップｃは、それぞれ、一定の反応温度で行われる。前記反応温度は、本願の目的を達成できれば、特に制限されない。例えば、ステップａにおいて、前記反応温度は、６０～１３０℃であってもよく、好ましくは７０～９０℃である。ステップｂにおいて、前記反応温度は、６０～１３０℃であってもよく、好ましくは８０～１１０℃である。ステップｃにおいて、前記反応温度は－５～２５℃であってもよく、好ましくは０～２０℃である。
【0062】
いくつかの実施形態において、化合物１－７は、溶媒において、ＮＨ３と対応するアンモニウム塩１－７Ｂを形成することができる。いくつかの実施形態において、前記溶媒は、酢酸エチル、２－ＭｅＴＨＦ、ＴＨＦ、ジオキサン、メタノールから選択される１種又は多種であってもよい。
【化4】
【0063】
いくつかの実施形態において、化合物１－７Ｂは、縮合剤の作用で、ＮＨ３と縮合反応させて、化合物１を形成することができる。
ステップｄ：化合物１－ａと化合物１－２とを置換反応又は縮合剤の作用で縮合反応させて、化合物１－３を形成する；
ステップｅ：化合物１－３は、酸性条件又は塩基性条件又は触媒の作用で、脱保護反応を経て、化合物１－４又はその対応する塩を得る；
ステップｆ：化合物１－４は、閉環試薬の作用で、閉環反応を経て、化合物１－５を形成する。
【化5】
ステップｄ：化合物１－ａと化合物１－２とを置換反応又は縮合剤の作用で縮合反応させて、化合物１－３を形成する；
ステップｅ：化合物１－３は、酸性条件又は塩基性条件又は触媒の作用で、脱保護反応を経て、化合物１－４又はその対応する塩を得る；
ステップｆ：化合物１－４は、閉環試薬の作用で、閉環反応を経て、化合物１－５を形成する。
【0064】
ここで、前記Ｒ１は、保護基であり、－Ｂｏｃ、－Ｃｂｚ、－Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチルから選択される１種であってもよく、好ましくは－Ｂｏｃ基であり、
前記Ｒ２は、－Ｃｌ、イミダゾール又は－ＯＲ３から選択され、
前記Ｒ３は、Ｈ、－Ｃ１－４アルキル、フェニル、ニトロ置換フェニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－フェニル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ニトロ置換フェニルから選択される。
前記Ｒ２は、－Ｃｌ、イミダゾール又は－ＯＲ３から選択され、
前記Ｒ３は、Ｈ、－Ｃ１－４アルキル、フェニル、ニトロ置換フェニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－フェニル又は－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ニトロ置換フェニルから選択される。
【0065】
いくつかの実施形態において、前記縮合剤は、本願の目的を達成できれば、特に制限されない。例えば、ステップｄにおいて、前記縮合試薬は、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＰｙＢＯＰ、ＢＯＰ、ＤＣＣ／ＨＯＢＴ、ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴ、ＥＤＣＩ／ＨＯＳｕ、Ｔ３Ｐ、ＣＤＩ、クロロギ酸エステル、ＭｓＣｌ、ＴｓＣｌ、ＮｓＣｌ及びＢｏｃ２Ｏから選択される１種又は多種であってもよく、好ましくはＨＡＴＵである。
【0066】
いくつかの実施形態において、前記閉環試薬は、本願の目的を達成できれば、特に制限されない。例えば、ステップｆにおいて、前記閉環試薬は、トリホスゲン、ＣＤＩ、クロロギ酸フェニル、クロロギ酸ｐ?ニトロフェニルから選択される１種又は多種であってもよい。
【0067】
いくつかの実施形態において、ステップｄ及びステップｆの反応は、それぞれ独立して反応溶媒に行われ、ステップｄ及びステップｆの反応溶媒は、いずれも本願の目的を達成できれば、特に制限されない。例えば、ステップｄにおいて、前記反応溶媒は、ＤＣＭ、ＤＭＦ又は上記の２種の溶媒の任意の割合で混合された溶媒から選択されてもよい。ステップｆにおいて、前記反応溶媒は、ＤＣＭ、ＴＨＦ、２－ＭｅＴＨＦ、アセトニトリル及びＤＭＦから選択される１種又は多種であってもよい。
【0068】
いくつかの実施形態において、前記酸性条件又は塩基性条件は、本願の目的を達成できれば、特に制限されない。例えば、ステップｄにおいて、前記塩基性条件は、ＮＭＭ、ＤＩＰＥＡ及びＴＥＡから選択されてもよい。ステップｅにおいて、前記塩基性条件は、ジエチルアミン、ピペリジンから選択されてもよく、好ましくはジエチルアミンである。ステップｆにおいて、前記塩基性条件は、ＮＭＭ、ＤＩＰＥＡ、炭酸水素ナトリウム及びＴＥＡから選択される１種又は多種であってもよい。ステップｅにおいて、前記酸性条件は、ＴＦＡ、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌ、ＨＢＦ４から選択される１種又は多種であってもよく、好ましくはＨＣｌである。
【0069】
いくつかの実施形態において、前記触媒は、本願の目的を達成できれば、特に制限されない。例えば、在ステップｅにおいて、前記触媒は、Ｈ２／Ｐｄ－Ｃ、ＨＣＯＯＮＨ４／Ｐｄ－Ｃから選択されてもよく、好ましくはＨ２／Ｐｄ－Ｃである。いくつかの実施形態において、化合物１の結晶形Ｃを調製する方法１を提供し、前記方法１は、
化合物１の結晶形Ａを酢酸エチル、メタノール、メタノール／水の混合液、ｎ－ブタノール、メチルイソブチルケトン、酢酸イソプロピル、メチルｔ－ブチルエーテルから選択される１種又は多種の溶媒に加え、室温で１～５日間懸濁して撹拌し、化合物１の結晶形Ｃを得るステップを含む。
化合物１の結晶形Ａを酢酸エチル、メタノール、メタノール／水の混合液、ｎ－ブタノール、メチルイソブチルケトン、酢酸イソプロピル、メチルｔ－ブチルエーテルから選択される１種又は多種の溶媒に加え、室温で１～５日間懸濁して撹拌し、化合物１の結晶形Ｃを得るステップを含む。
【0070】
いくつかの実施形態において、前記方法１は、また、化合物１をメタノールとジクロロメタンとの混合溶液に溶解し、清澄し、徐々に逆溶媒を滴下し、固体を析出させ、乾燥させて、化合物１の結晶形Ａを得るステップを含む。
【0071】
いくつかの実施形態において、化合物１の結晶形Ｃを調製する方法２を提供し、前記方法２は、化合物１を酢酸エチル、酢酸エチルとジメチルスルホキシドとの混合溶液又はメタノールと酢酸エチルとの混合溶液に加熱・溶解し、逆溶媒を徐々に滴下し、固体を析出させ、室温に冷却して、ろ過し、乾燥させて、化合物１の結晶形Ｃを得るステップを含む。前記逆溶媒は、ｎ－ヘプタン、メチルｔ－ブチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジエチルエーテルから選択される１種であり、好ましくはメチルｔ－ブチルエーテルである。本発明が提供する化合物１のさまざまな結晶形は、いずれも優れた細胞増殖の阻害活性を有し、優れた抗腫瘍効果を有する。驚くべきことに、その優位な無水結晶形は、既存のＰＩ３Ｋα阻害剤（例えば、ＷＯ２０１７００１６５８における実施例１０２、又はＷＯ２０１７００１６４５における実施例１０１）よりも優れた薬物動態特性をさらに有することを見出した。
【0072】
いくつかの実施形態において、治療有効量の本発明の前記化合物１の多形体又は多形体の混和物、及び薬学的に許容される補助材料、補助剤又は担体を含有する医薬品組成物を提供する。
【0073】
いくつかの実施形態において、前記医薬品組成物の好ましい実施形態をさらに提供する。
【0074】
好ましくは、前記医薬品組成物は、経口投与に使用される。
好ましくは、前記医薬品組成物は、錠剤又はカプセルに使用される。
好ましくは、前記医薬品組成物は、０．０１重量％～９９重量％の本発明の結晶形を含有する。
好ましくは、前記医薬品組成物は、０．０１重量％～２０重量％の本発明の結晶形を含有する。
好ましくは、前記医薬品組成物は、１重量％～１０重量％の本発明の結晶形を含有する。
好ましくは、前記医薬品組成物は、錠剤又はカプセルに使用される。
好ましくは、前記医薬品組成物は、０．０１重量％～９９重量％の本発明の結晶形を含有する。
好ましくは、前記医薬品組成物は、０．０１重量％～２０重量％の本発明の結晶形を含有する。
好ましくは、前記医薬品組成物は、１重量％～１０重量％の本発明の結晶形を含有する。
【0075】
いくつかの実施形態において、医薬品の調製における前記結晶形又は医薬品組成物の使用を提供する。
【0076】
いくつかの実施形態において、前記使用の好ましい実施形態を提供する。
好ましくは、前記医薬品は、癌又は癌転移の発生又は進行の治療、予防、遅延又は阻止に使用される。
好ましくは、前記医薬品は、ＰＩ３Ｋ阻害剤として使用される。
好ましくは、前記医薬品は、ＰＩ３Ｋによって媒介される疾患の治療に使用される。
好ましくは、前記ＰＩ３ＫはＰＩ３Ｋαである。
好ましくは、前記ＰＩ３Ｋによって媒介される疾患は癌である。
好ましくは、前記医薬品は、癌又は癌転移の発生又は進行の治療、予防、遅延又は阻止に使用される。
好ましくは、前記医薬品は、ＰＩ３Ｋ阻害剤として使用される。
好ましくは、前記医薬品は、ＰＩ３Ｋによって媒介される疾患の治療に使用される。
好ましくは、前記ＰＩ３ＫはＰＩ３Ｋαである。
好ましくは、前記ＰＩ３Ｋによって媒介される疾患は癌である。
【0077】
好ましくは、前記癌は、肉腫、前立腺癌、乳癌、膵臓癌、肺癌、胃腸癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、肝臓癌、頭頸部癌、副腎癌、神経膠腫、子宮内膜癌、黒色腫、腎臓癌、膀胱癌、子宮癌、膣癌、卵巣癌、多発性骨髓腫、食道癌、白血病、脳癌、口腔・咽癌、喉頭癌、リンパ腫、基底細胞癌、真性赤血球増加症、本態性血小板血症から選択される。
【0078】
いくつかの実施形態において、ＰＩ３Ｋによって媒介される疾患に罹患している患者の治療及び／又は予防の方法を提供し、前記方法は、必要とする患者に治療有効量の化合物１の無水結晶形又は溶媒和物、或いは化合物１の無水結晶形又は溶媒和物を含有する医薬品組成物を投与することである。
【0079】
好ましくは、上記の方法において、前記ＰＩ３Ｋは、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋδ及び／又はＰＩ３Ｋγを含む。
好ましくは、上記の方法において、前記ＰＩ３ＫはＰＩ３Ｋαである。
好ましくは、上記の方法において、前記ＰＩ３Ｋによって媒介される疾患は癌である。
好ましくは、上記の方法において、前記ＰＩ３ＫはＰＩ３Ｋαである。
好ましくは、上記の方法において、前記ＰＩ３Ｋによって媒介される疾患は癌である。
【0080】
好ましくは、上記の方法において、前記癌は、肉腫、前立腺癌、乳癌、膵臓癌、肺癌、胃腸癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、肝臓癌、頭頸部癌、副腎癌、神経膠腫、子宮内膜癌、黒色腫、腎臓癌、膀胱癌、子宮癌、膣癌、卵巣癌、多発性骨髓腫、食道癌、白血病、脳癌、口腔・咽癌、喉頭癌、リンパ腫、基底細胞癌、真性赤血球増加症、本態性血小板血症である。
【0081】
いくつかの実施形態において、癌の治療方法を提供し、前記方法は、治療対象に治療有効量の化合物１の無水結晶形又は溶媒和物、或いは化合物１の無水結晶形又は溶媒和物を含有する医薬品組成物を投与し、前記癌は、肉腫、前立腺癌、乳癌、膵臓癌、肺癌、胃腸癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、肝臓癌、頭頸部癌、副腎癌、神経膠腫、子宮内膜癌、黒色腫、腎臓癌、膀胱癌、子宮癌、膣癌、卵巣癌、多発性骨髓腫、食道癌、白血病、脳癌、口腔・咽癌、喉頭癌、リンパ腫、基底細胞癌、真性赤血球増加症、本態性血小板血症である。
【0082】
好ましくは、上記の方法において、前記治療対象はヒトである。
本明細書における結晶形は、いずれも実質的に純粋である。
本明細書で用いられる「実質的に純粋である」という用語とは、前記結晶形の含有量は、重量で、８５％以上であり、好ましくは９５％以上であり、より好ましくは９８％以上である。
本明細書における結晶形は、いずれも実質的に純粋である。
本明細書で用いられる「実質的に純粋である」という用語とは、前記結晶形の含有量は、重量で、８５％以上であり、好ましくは９５％以上であり、より好ましくは９８％以上である。
【0083】
特に断らない限り、本明細書で用いられる「固体形態」という用語及び関連用語とは、主に液状又はガス状ではない物理形態と指し、半固体を包含する。固体形態は、結晶性、非晶質、無秩序な結晶性、部分的に結晶性、部分的に非晶質、又はそれらの混和物であってもよい。
【0084】
特に断らない限り、本明細書で用いられる「結晶形」、「結晶形態」という用語及び関連用語は、互換的に用いられてもよく、結晶の固体形態を指す。結晶形態は、単一成分結晶形態及び多成分結晶形態を含み、無溶媒形態（例えば、無水結晶形）、溶媒和物、水和物、共晶及び他の分子複和物及びそれらの多形体、並びに塩、塩の溶媒和物、塩の水和物、塩の共結晶、塩の他の分子複和物及びそれらの多形体を含んでもよいが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、物質の結晶形態は、非晶質及び／又は他の結晶形態を実質的に含まなくてもよい。いくつかの実施形態において、物質の結晶形態は、重量で、約５０％未満の１種又は多種の非晶質及び／又は他の結晶形態を含んでもよい。いくつかの実施形態において、物質の結晶形態は、物理的及び／又は化学的純粋であってもよい。
【0085】
特に断らない限り、本明細書で用いられる「多形体」、「多結晶形態」、「多形」という用語及びその関連用語とは、実質的に同じ分子及び／又はイオンからなる固形物の２種又は２種以上の結晶形態を指す。異なる結晶形と同様に、異なる多形は、異なる化学的及び／又は物理的特性を有することができ、例えば、安定性、溶解度、溶出速度、光学特性、融点、機械的特性及び／又は密度などを含んでもいが、これらに限定されない。これらの特性は、原薬の加工及び／又は制造、医薬品の安定性、溶出及び／又はバイオアベイラビリティなどに影響を与えることができる。したがって、多形現象は、医薬品の少なくとも１種の特性に影響を与えることができ、質量、安全性及び／又は薬効を含んでもいが、これらに限定されない。
特に断らない限り、本明細書で用いられる「溶媒和物」という用語とは、原薬及び化学量論又は非化学量論量の溶媒分子の分子複和物を含み、前記原薬は、遊離塩基、又はその薬理学的に許容される塩、共晶、塩の共晶又は他の分子複和物であってもよい。溶媒は水であると、溶媒和物は「水和物」である。
特に断らない限り、本明細書で用いられる「溶媒和物」という用語とは、原薬及び化学量論又は非化学量論量の溶媒分子の分子複和物を含み、前記原薬は、遊離塩基、又はその薬理学的に許容される塩、共晶、塩の共晶又は他の分子複和物であってもよい。溶媒は水であると、溶媒和物は「水和物」である。
【0086】
特に断らない限り、本明細書で用いられる「非晶質」という用語とは、分子及び／又はイオンの無秩序な固体形態を指し、結晶性ではない。非晶質は、シャープで明確なピークを有する明確なＸ線回折パターンを示さない。特に断らない限り、化合物１は、遊離塩基の任意の単一の固体形態、又は複数の固体形態の混合物を包含することを意図する。
【0087】
特に断らない限り、本明細書で用いられる「無水結晶形」という用語は、水及び他の非水溶媒を含有しない結晶形を指す。
【0088】
本明細書において、「無水結晶形Ｃ」、「結晶形Ｃ」及び「化合物１の結晶形Ｃ」などは互換的に用いられてもよく、「無水結晶形Ｂ－１」、「結晶形Ｂ－１」及び「化合物１の結晶形Ｂ－１」などは互換的に用いられてもよく、「結晶形Ａ」及び「化合物１の結晶形Ａ」は互換的に用いられてもよい。
【0089】
本明細書において、「約図１に示す粉末Ｘ線回折パターンを有する」又は「粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図１に示す」に用いられる「約」及び「実質的に」という用語は、図面におけるピークの正確な位置は絶対値として理解すべきではない。当業者にとって分かるように、粉末Ｘ線回折パターンの２θ値が、異なる測定条件（例えば、用いられた設備及び機器）及び異なるサンプル（例えば、異なるパッチのサンプル）によって誤差を発生する可能性がある。粉末Ｘ線回折パターンの回折角の測定誤差は５％以下であるので、通常、所定の値の±０．２°の差が適切であると考えられる。ピークの相対強度は、試験条件及びサンプルにおける粒子の優先配向などのサンプルの調製によって変動する可能性があることも理解すべきである。自動又は固定の発散スリットの使用も、相対強度の算出に影響を与える。ここに含まれるＸＲＤ曲線で示される強度は、例示的なものに過ぎず、絶対的な比較には使用されない。
【0090】
当業者は、サンプルの純度、サンプルの調製条件と測定条件（例えば、機器、加熱速度）の変化により、ＤＳＣ及び／又はＴＧＡによって測定されたデータがわずかに変化する可能性があることを理解すべきである。取り替え可能な融点の読出データは、他のタイプの機器によって、又は以下に説明する条件と異なる条件を用いることによって与えられる可能性があることを理解すべきである。したがって、本発明で引用されているＤＳＣ図及び／又はＴＧＡ図は絶対値ではなく、且つＤＳＣ及び／又はＴＧＡデータを解釈するときにこのような測定誤差が考慮される。本明細書で使用される「治療有効量」という用語とは、ある化合物を治療対象に投与し、１種の疾患又は病症の少なくとも一つの臨床症候を治療する時に、疾患、病症又は症候に影響を与えることに充分な治療の量を指す。「治療有効量」は、化合物、疾患、病症及び／又は疾患或いは病症の症候、疾患の重症度、病症の重症度及び／又は疾患或いは病症の症候の重症度、治療される患者の年齢及び／又は治療される患者の体重などによって変化することができる。任意の特定の場合、適切な量は、当業者にとって自明なものであってもよく、通常の試験により確定されるものであってもよい。併用療法の場合、「治療有効量」は、疾患、病症又は症候を有効に治療するための併用されるものの全量を指す。
【0091】
本明細書に記載される無水結晶形及び／又は溶媒和物は、有効成分として併用することができ、医薬品担体と混合して医薬品組成物を形成することができる。前記医薬品担体は、例えば、経口又は注射（静脈内注射を含む）などの所望の投与様式に応じて、様々な形態を用いることができる。したがって、本発明の医薬品組成物は、経口投与に適した単独のユニットの形態を用いることができる。例えば、用量が予め確定された有効成分を含むカプセル剤、カシェ（ｃａｃｈｅｔ）剤、又は錠剤などを用いることができる。さらに、本発明の医薬品組成物は、粉末、粒子、溶液、水性懸濁液、非水性液体、水中油型エマルジョン又は油中水型エマルジョンの形態を用いることができる。なお、上述した一般的な剤形に加えて、本発明の塩形又は結晶形は、放出制御の方式及び／又は搬送装置によって投与されてもよい。本発明の医薬品組成物は、任意の製薬学における方法によって調製することができる。一般的には、この方法は、有効成分を１つ又は複数の必要な成分を構成する担体と結合するステップを含む。一般的には、前記医薬品組成物は、有効成分を液体担体又は細かく分割された固体担体又は両方の混合物と均一且つ密接に混合することによって調製される。なお、この製品は、所望の外観に容易に調製することができる。
【0092】
「薬学的に許容される担体」は、所望の医薬品製剤に適する通常の薬用担体を指し、例えば、水；さまざまな有機溶媒などの希釈剤；賦形剤；澱粉、アルファ化澱粉、ショ糖、デキストリン、マンニトール、乳糖、噴霧乾燥乳糖、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、無機塩などの充填剤；でんぷんシロップ、デキストリン、粉砂糖、シロップ、ラバーセメント、ポリエチレングリコール、セルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、コポビドン及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの粘着剤；蒸留水、エタノール、グリセリンなどの濡れ剤；乾燥澱粉、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル澱粉、寒天、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、ナトリウムカルボキシメチル澱粉などの崩壊剤；第四級アンモニウム化合物、アミノ酸エチルアミン誘導体、アセトアセテート、β－ジカルボキシレート、芳香族酸化合物、脂肪族酸化合物などの吸収促進剤；セチル硫酸ナトリウム、オクタデシル硫酸ナトリウム、ジオクチルコハク酸ナトリウム、ドデシルスルホン酸ナトリウム、臭化ベンザルコニウム、塩化ベンザルコニウム、ドミフェン、レシチン、ヘキサデシルアルカノール、ラウリル硫酸ナトリウム、トゥイーン（ｔｗｅｅｎ）及びスパンなどの界面活性剤；ポリエチレングリコール、カルボマー、セルロース誘導体、グリセリンゼラチン、ポリビニルアルコール、ココアバター、合成又は完全合成脂肪酸グリセリド、ポリビニルアルコール４０ステアレート、ワセリン、固体パラフィン、液体パラフィン、ジメチコン、ラノリン、蜜蝋及びラードなどの薬物のマトリックス；カオリン及びベントナイトなどの吸収担体；タルク、微粉化シリカゲル、二酸化ケイ素、水添植物油、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコールなどの潤滑剤であってもよい。なお、医薬品組成物には、例えば、酸化防止剤、着色剤、保存剤、ｐＨ調整剤、硬化剤、乳化剤、推進剤、分散剤、安定剤、増粘剤、錯化剤、緩衝液、浸透促進剤、ポリマー、香料、甘味料及び染料というその他の薬学的に許容される補助材料を加えてもよい。好ましくは、所望の剤形と所望の投与方式に適する補助材料を使用する。
【0093】
「疾患」又は「病症」又は「症候」という用語は、任意の疾患、不快感、病気、症状又は適応症を指す。
【実施例】
【0094】
本発明をより十分に理解するために、下記の実施例を記載する。これらの実施例は、本発明の実施形態を例示するために用いられ、本発明の範囲を決して制限するものと解釈されない。当業者は、本発明がこれらの詳細を用いなくても実施できることを理解すべきである。本開示全体を通して使用されているタイトルは便宜上のものであり、いかなる意味においても特許請求の範囲を限定するものとして解釈されるものではない。任意のタイトルで例示された実施形態は、任意の他のタイトルで例示された実施形態と組み合わせることができる。
【0095】
以下の実施例に使用される反応物は、本明細書に記載のように得てもよく、又は本明細書に記載されていない場合、それは入手可能であるか、もしくは当技術分野に公知の方法によって市販の材料から調製してもよい。特に断らない限り、当業者は、使用可能な溶媒、温度、圧力、反応物仕込みの比及び他の反応条件を容易に選択することができる。典型的には、反応の進行は、薄層クロマトグラフィー又は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によってモニタリングし、必要であれば、中間体および生成物は、シリカゲルクロマトグラフィー、塩形成及び／又は再結晶によって精製される。
【0096】
機器の詳細
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
Ｌｙｎｘｅｙｅ検出器を用いてバルク粉末Ｘ線回折計（型番：Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ）でデータを取得した。収集条件は、放射線：Ｃｕ Ｋα、発生器の電圧：４０ｋＶ、発生器の電流：４０ｍＡ、開始角度３．０°２θ、終了角度：４０．０°２θ、ステップ幅：０．０２°２θ、各ステップ走査時間：０．２秒、０．３秒又は０．６秒である。サンプルを作る時に、適量のサンプルをバックグラウンドのないシリコンシートサンプル皿に置き、平らにして、サンプル表面を滑らかで平らにした。
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
Ｌｙｎｘｅｙｅ検出器を用いてバルク粉末Ｘ線回折計（型番：Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ）でデータを取得した。収集条件は、放射線：Ｃｕ Ｋα、発生器の電圧：４０ｋＶ、発生器の電流：４０ｍＡ、開始角度３．０°２θ、終了角度：４０．０°２θ、ステップ幅：０．０２°２θ、各ステップ走査時間：０．２秒、０．３秒又は０．６秒である。サンプルを作る時に、適量のサンプルをバックグラウンドのないシリコンシートサンプル皿に置き、平らにして、サンプル表面を滑らかで平らにした。
【0097】
示差走査熱量法（ＤＳＣ）
ＴＡ機器のＤｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ ２５００示差走査熱量計を用い、５０ｍｌ／ｍｉｎ Ｎ２パージで、１０℃／ｍｉｎの昇温速度でＤＳＣサーモグラム分析図を得た。
ＴＡ機器のＤｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ ２５００示差走査熱量計を用い、５０ｍｌ／ｍｉｎ Ｎ２パージで、１０℃／ｍｉｎの昇温速度でＤＳＣサーモグラム分析図を得た。
【0098】
熱重量分析（ＴＧＡ）
ＴＡ機器のＤｉｓｃｏｖｅｒｙ ＴＧＡ ５５０熱重量分析計を用い、４０ｍｌ／ｍｉｎ Ｎ２パージで、１０℃／ｍｉｎの昇温速度でＴＧＡサーモグラム分析図を得た。
ＴＡ機器のＤｉｓｃｏｖｅｒｙ ＴＧＡ ５５０熱重量分析計を用い、４０ｍｌ／ｍｉｎ Ｎ２パージで、１０℃／ｍｉｎの昇温速度でＴＧＡサーモグラム分析図を得た。
【0099】
プロトン核磁気共鳴分光分析（
１
Ｈ－ＮＭＲ）
１Ｈ－ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＮＥＯ ５００）：５００ＭＨｚプロトン周波数を用い、パルス及び１ｓのリサイクル遅延を励起し、１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを記録した。１６の走査回数を積算し、重水素化ＤＭＳＯを溶媒として用いた。溶媒ピークを参照として、ＴＭＳスケールで化学シフトを報告した。
１Ｈ－ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＮＥＯ ５００）：５００ＭＨｚプロトン周波数を用い、パルス及び１ｓのリサイクル遅延を励起し、１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを記録した。１６の走査回数を積算し、重水素化ＤＭＳＯを溶媒として用いた。溶媒ピークを参照として、ＴＭＳスケールで化学シフトを報告した。
【0100】
動的水蒸気分析（ＤＶＳ）
Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ動的水蒸気吸着計（型番：ＤＶＳ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）を用い、Ｎ２流速：２００ｓｃｃｍ、検出温度：２５℃、バランス時間の選択範囲：５分間～３６０分間、ＲＨ勾配：１０％（５０％ＲＨ～９０％ＲＨ，９０％ＲＨ～０％ＲＨ～９０％ＲＨ）、５％（９０％ＲＨ～９５％ＲＨ，９５％ＲＨ～９０％ＲＨ）で動的水蒸気吸着分析図を得た。
Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ動的水蒸気吸着計（型番：ＤＶＳ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）を用い、Ｎ２流速：２００ｓｃｃｍ、検出温度：２５℃、バランス時間の選択範囲：５分間～３６０分間、ＲＨ勾配：１０％（５０％ＲＨ～９０％ＲＨ，９０％ＲＨ～０％ＲＨ～９０％ＲＨ）、５％（９０％ＲＨ～９５％ＲＨ，９５％ＲＨ～９０％ＲＨ）で動的水蒸気吸着分析図を得た。
【0101】
単結晶Ｘ線回折
Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ｖｅｎｔｕｒｅ Ｐｈｏｔｏｎ ＩＩの回折計を用い、回折強度データを收集し、光源をＣｕＫ放射線とし、走査方式をφ／?走査とした。
Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ｖｅｎｔｕｒｅ Ｐｈｏｔｏｎ ＩＩの回折計を用い、回折強度データを收集し、光源をＣｕＫ放射線とし、走査方式をφ／?走査とした。
【0102】
略語：
ＡＰＩ：原薬、
Ｂｏｃ：ｔ?ブトキシカルボニル、
Ｃｓ２ＣＯ３：炭酸セシウム、
ＣＤＩ：Ｎ,Ｎ’－カルボニルジイミダゾール、
ＣｕＩ：ヨウ化銅（Ｉ）、
ＤＳＣ：示差走査熱量、
ＤＶＳ：動的水蒸気吸着、
ＤＣＭ：ジクロロメタン、
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、
ＥＡ：酢酸エチル、
ＥＤＣＩ：１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩、
ｈｒｓ／ｈ：時間、
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー、
ＨＯＢＴ：１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、
ＨＡＴＵ：２－（７－アゾベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、
ＩＰＡｃ：酢酸イソプロピル、
ＬＣ－ＭＳ／ＬＣ－ＭＳ：液体クロマトグラフ－質量分析の併用、
ｍｉｎ：分間、
ＭＩＢＫ：メチルイソブチルケトン、
ＭＴＢＥ：メチルｔ－ブチルエーテル、
ＭｅＯＨ：メタノール、
ＮＭＭ：Ｎ－メチルモルホリン、
ＮＩＳ：Ｎ－ヨードスクシンイミド、
ＰＥ：石油エーテル、
Ｐｒｅ－ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー、
ＲＨ：相対湿度、
ｒｔ ｏｒ ＲＴ：室温、
ＲＲＴ：相対保持時間、
Ｓｏｌｕｔｏｌ：１５－ヒドロキシステアリン酸ポリエチレングリコールエステル
ＴＥＡ：トリエチルアミン、
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、
ＴＧＡ：熱重量分析、
１Ｈ－ＮＭＲ／ＨＮＭＲ／１Ｈ ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴分光分析、
ＸＲＤ／ＸＲＰＤ：粉末Ｘ線回折、
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシ－トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル、
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、
ＥｔＯＨ：エタノール、
Ｆｍｏｃ：９－フルオレニルメチルオキシカルボニル、
ＨＢＴＵ：２－（７－ベンゾトリアゾールオキシド）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、
ＨＯＳｕ：Ｎ－ヒドロキシブタジイミド、
Ｈｅｘ：ｎ－ヘキサン、
Ｋ２ＣＯ３：炭酸カリウム、
Ｋ３ＰＯ４：リン酸カリウム、
ＭｓＣｌ：メチルスルホニルクロリド、
ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリドン、
ＮｓＣｌ：ｐ－ニトロベンゼンスルホニルクロリド、
Ｔ３Ｐ：１－プロピルリン酸無水物、
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、
ＴｓＣｌ：ｐ?トルエンスルホニルクロリド、
２－ＭｅＴＨＦ：２－メチルテトラヒドロフラン、
ＡＰＩ：原薬、
Ｂｏｃ：ｔ?ブトキシカルボニル、
Ｃｓ２ＣＯ３：炭酸セシウム、
ＣＤＩ：Ｎ,Ｎ’－カルボニルジイミダゾール、
ＣｕＩ：ヨウ化銅（Ｉ）、
ＤＳＣ：示差走査熱量、
ＤＶＳ：動的水蒸気吸着、
ＤＣＭ：ジクロロメタン、
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、
ＥＡ：酢酸エチル、
ＥＤＣＩ：１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩、
ｈｒｓ／ｈ：時間、
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー、
ＨＯＢＴ：１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、
ＨＡＴＵ：２－（７－アゾベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、
ＩＰＡｃ：酢酸イソプロピル、
ＬＣ－ＭＳ／ＬＣ－ＭＳ：液体クロマトグラフ－質量分析の併用、
ｍｉｎ：分間、
ＭＩＢＫ：メチルイソブチルケトン、
ＭＴＢＥ：メチルｔ－ブチルエーテル、
ＭｅＯＨ：メタノール、
ＮＭＭ：Ｎ－メチルモルホリン、
ＮＩＳ：Ｎ－ヨードスクシンイミド、
ＰＥ：石油エーテル、
Ｐｒｅ－ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー、
ＲＨ：相対湿度、
ｒｔ ｏｒ ＲＴ：室温、
ＲＲＴ：相対保持時間、
Ｓｏｌｕｔｏｌ：１５－ヒドロキシステアリン酸ポリエチレングリコールエステル
ＴＥＡ：トリエチルアミン、
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、
ＴＧＡ：熱重量分析、
１Ｈ－ＮＭＲ／ＨＮＭＲ／１Ｈ ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴分光分析、
ＸＲＤ／ＸＲＰＤ：粉末Ｘ線回折、
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシ－トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル、
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、
ＥｔＯＨ：エタノール、
Ｆｍｏｃ：９－フルオレニルメチルオキシカルボニル、
ＨＢＴＵ：２－（７－ベンゾトリアゾールオキシド）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、
ＨＯＳｕ：Ｎ－ヒドロキシブタジイミド、
Ｈｅｘ：ｎ－ヘキサン、
Ｋ２ＣＯ３：炭酸カリウム、
Ｋ３ＰＯ４：リン酸カリウム、
ＭｓＣｌ：メチルスルホニルクロリド、
ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリドン、
ＮｓＣｌ：ｐ－ニトロベンゼンスルホニルクロリド、
Ｔ３Ｐ：１－プロピルリン酸無水物、
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、
ＴｓＣｌ：ｐ?トルエンスルホニルクロリド、
２－ＭｅＴＨＦ：２－メチルテトラヒドロフラン、
【0103】
中間体Ｍ－５の調製：
ステップ１：化合物Ｍ－２の調製
１０００ｍＬの１つ口フラスコに４－ブロモ－２－ヒドロキシベンズアルデヒド（４０ｇ）及びＭｅＯＨ（４００ｍＬ）を加え、アイスバスに撹拌しながら、アンモニア水（１３６．５０ｇ）を滴下し、３５℃のオイルバスに加熱して反応した。反応が終了するまでＬＣ－ＭＳでモニタリングし、反応液を濃縮し、水を加えて希釈し、ＥＡで４回抽出し、有機相を合併して乾燥させて、濃縮してカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）、濃縮して３４．５５ｇ化合物Ｍ－２を得た。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２３９。
【化6】
ステップ１：化合物Ｍ－２の調製
１０００ｍＬの１つ口フラスコに４－ブロモ－２－ヒドロキシベンズアルデヒド（４０ｇ）及びＭｅＯＨ（４００ｍＬ）を加え、アイスバスに撹拌しながら、アンモニア水（１３６．５０ｇ）を滴下し、３５℃のオイルバスに加熱して反応した。反応が終了するまでＬＣ－ＭＳでモニタリングし、反応液を濃縮し、水を加えて希釈し、ＥＡで４回抽出し、有機相を合併して乾燥させて、濃縮してカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）、濃縮して３４．５５ｇ化合物Ｍ－２を得た。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２３９。
【0104】
ステップ２：化合物Ｍ－３の調製
１０００ｍＬの１つ口フラスコに化合物Ｍ－２（３４．５５ｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３３ｇ）及びＤＭＦ（３００ｍＬ）を加え、常温で２０ｍｉｎ撹拌した後、１，２－ジブロモエタン（５４．３０ｇ）を滴下し、その後に８０℃のオイルバスに入れて還流反応し、反応が完全になるまでＬＣ－ＭＳでモニタリングした。反応液を濃縮し、水を加えて希釈し、ＥＡで３回抽出し、有機相を合併して、乾燥させ、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し（ＰＥ：ＥＡ＝７０：３０）、濃縮して２１．３７ｇの化合物Ｍ－３を得た。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２６５。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０～７．１５（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），４．４７～４．４３（ｍ，２Ｈ），４．４１～４．３５（ｍ，２Ｈ）。
ステップ３：化合物Ｍ－４の調製
１０００ｍＬの１つ口フラスコに化合物Ｍ－３（２１．３７ｇ）及びＤＭＦ（１００ｍＬ）を加え、撹拌して溶解し、ＮＩＳ（５０．７８ｇ）を滴下し、ＤＭＦ（１００ｍＬ）の溶液に溶解し、その後に６０℃のオイルバスに入れて一晩反応させ、反応終了までＬＣ－ＭＳでモニタリングし、反応液に水を入れ、固体を析出させ、吸引ろ過して乾燥させ、３５ｇの化合物Ｍ－４を得た。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１７。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．３０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５～７．１６（ｍ，２Ｈ），４．４６～４．４１（ｍ，２Ｈ），４．３６～４．３２（ｍ，２Ｈ）。
ステップ４：化合物Ｍ－５の調製
１０００ｍＬの１つ口フラスコに化合物Ｍ－２（３４．５５ｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３３ｇ）及びＤＭＦ（３００ｍＬ）を加え、常温で２０ｍｉｎ撹拌した後、１，２－ジブロモエタン（５４．３０ｇ）を滴下し、その後に８０℃のオイルバスに入れて還流反応し、反応が完全になるまでＬＣ－ＭＳでモニタリングした。反応液を濃縮し、水を加えて希釈し、ＥＡで３回抽出し、有機相を合併して、乾燥させ、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し（ＰＥ：ＥＡ＝７０：３０）、濃縮して２１．３７ｇの化合物Ｍ－３を得た。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２６５。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０～７．１５（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），４．４７～４．４３（ｍ，２Ｈ），４．４１～４．３５（ｍ，２Ｈ）。
ステップ３：化合物Ｍ－４の調製
１０００ｍＬの１つ口フラスコに化合物Ｍ－３（２１．３７ｇ）及びＤＭＦ（１００ｍＬ）を加え、撹拌して溶解し、ＮＩＳ（５０．７８ｇ）を滴下し、ＤＭＦ（１００ｍＬ）の溶液に溶解し、その後に６０℃のオイルバスに入れて一晩反応させ、反応終了までＬＣ－ＭＳでモニタリングし、反応液に水を入れ、固体を析出させ、吸引ろ過して乾燥させ、３５ｇの化合物Ｍ－４を得た。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１７。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．３０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５～７．１６（ｍ，２Ｈ），４．４６～４．４１（ｍ，２Ｈ），４．３６～４．３２（ｍ，２Ｈ）。
ステップ４：化合物Ｍ－５の調製
【0105】
５００ｍＬの３つ口フラスコに化合物Ｍ－４（３５ｇ）及びＴＨＦ（１５０ｍＬ）を加え、窒素ガスで保護し、－４０℃で反応系に１００ｍＬのエチル臭化マグネシウム（１ＭのＴＨＦ溶液）を滴下し、その後に－４０℃で撹拌して反応した。反応が完全になるまでＬＣ－ＭＳでモニタリングし、アイスバスの条件で飽和塩化アンモニウム溶液を加え、反応をクエンチし、ＥＡを加えて３回抽出し、有機相を合併し、乾燥させて濃縮し、メチルｔ－ブチルエーテルで叩解し、吸引ろ過した後に乾燥させ、１９．８ｇ化合物Ｍ－５を得た。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３９１。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３１－７．２３（ｍ，２Ｈ），４．４７～４．３９（ｍ，４Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３９１。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３１－７．２３（ｍ，２Ｈ），４．４７～４．３９（ｍ，４Ｈ）。
【実施例1】
【0106】
（Ｓ）－１－（２－（３－シクロプロピル－５－イソプロピル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾール［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド（化合物Ａ）の調製
【化7】
【0107】
ステップ１：化合物２－２の調製
２５０ｍＬの１つ口フラスコに化合物１－１（５．０ｇ）、ＤＣＭ（１００ｍＬ）及びＨＡＴＵ（９．５５ｇ）を加え、窒素ガスで保護し、アイスバスの条件でＴＥＡ（８．１５ｇ）及び化合物２－１（１．４５ｇ）を加え、室温で２ｈ反応した。反応が完了するまでＬＣ－ＭＳモニタリングし、反応液を濃縮し、ＥＡを加えて希釈し、洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、５．０ｇの化合物２－２を得て、そのまま次のステップに供した。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋：１５７。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９１（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６９－３．５８（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．５５（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），０．６２－０．５８（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．３０（ｍ，２Ｈ）。
２５０ｍＬの１つ口フラスコに化合物１－１（５．０ｇ）、ＤＣＭ（１００ｍＬ）及びＨＡＴＵ（９．５５ｇ）を加え、窒素ガスで保護し、アイスバスの条件でＴＥＡ（８．１５ｇ）及び化合物２－１（１．４５ｇ）を加え、室温で２ｈ反応した。反応が完了するまでＬＣ－ＭＳモニタリングし、反応液を濃縮し、ＥＡを加えて希釈し、洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、５．０ｇの化合物２－２を得て、そのまま次のステップに供した。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋：１５７。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９１（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６９－３．５８（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．５５（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），０．６２－０．５８（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．３０（ｍ，２Ｈ）。
【0108】
ステップ２：化合物２－３の調製
２５０ｍＬの１つ口フラスコに化合物２－２（５ｇ）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ、４．０ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で２ｈ反応した。反応が完了するまでＬＣ－ＭＳでモニタリングし、反応液を濃縮し、３．７５ｇの化合物２－３を得た。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１５７。
２５０ｍＬの１つ口フラスコに化合物２－２（５ｇ）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ、４．０ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で２ｈ反応した。反応が完了するまでＬＣ－ＭＳでモニタリングし、反応液を濃縮し、３．７５ｇの化合物２－３を得た。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１５７。
【0109】
ステップ３：化合物２－４の調製
２５０ｍＬの３つ口フラスコに化合物２－３（２．０ｇ）、ＤＣＭ（５０ｍＬ）及びＴＥＡ（４．２０ｇ）を加え、窒素ガスで保護し、アイスバスの条件で反応系にトリホスゲン（１．５４ｇ）を滴下し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）の溶液に溶解し、アイスバスの条件で撹拌しながら２ｈ反応し、反応が完了するまでＬＣ－ＭＳでモニタリングした後、氷水で反応をクエンチし、反応液を濃縮し、ＥＡで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＰＥ：ＥＡ＝１００：０～５０：５０）、８１０ｍｇの化合物２－４を得た。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１８３。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ６．２８（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６６－２．４８（ｍ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２５－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９８－０．９１（ｍ，４Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
２５０ｍＬの３つ口フラスコに化合物２－３（２．０ｇ）、ＤＣＭ（５０ｍＬ）及びＴＥＡ（４．２０ｇ）を加え、窒素ガスで保護し、アイスバスの条件で反応系にトリホスゲン（１．５４ｇ）を滴下し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）の溶液に溶解し、アイスバスの条件で撹拌しながら２ｈ反応し、反応が完了するまでＬＣ－ＭＳでモニタリングした後、氷水で反応をクエンチし、反応液を濃縮し、ＥＡで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＰＥ：ＥＡ＝１００：０～５０：５０）、８１０ｍｇの化合物２－４を得た。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１８３。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ６．２８（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６６－２．４８（ｍ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２５－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９８－０．９１（ｍ，４Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【0110】
ステップ４：化合物２－５の調製
５０ｍＬの１つ口フラスコに化合物２－４（４３１ｍｇ）、化合物Ｍ－５（７００ｍｇ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、ＣｕＩ（１０２ｍｇ）、トランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（７７ｍｇ）及びＫ３ＰＯ４（７６０ｍｇ）を加え、窒素ガスで保護し、１２０℃に昇温し、撹拌しながら２ｈ反応した。反応が完了するまでＬＣ－ＭＳでモニタリングした後、ＥＡで希釈し、洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＰＥ：ＥＡ＝１００：０～６０：４０）、６４２ｍｇの化合物２－５を得た。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４５／４４７。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．２３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），４．６３－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７９－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．６０（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０２－０．９４（ｍ，４Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
５０ｍＬの１つ口フラスコに化合物２－４（４３１ｍｇ）、化合物Ｍ－５（７００ｍｇ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、ＣｕＩ（１０２ｍｇ）、トランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（７７ｍｇ）及びＫ３ＰＯ４（７６０ｍｇ）を加え、窒素ガスで保護し、１２０℃に昇温し、撹拌しながら２ｈ反応した。反応が完了するまでＬＣ－ＭＳでモニタリングした後、ＥＡで希釈し、洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＰＥ：ＥＡ＝１００：０～６０：４０）、６４２ｍｇの化合物２－５を得た。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４５／４４７。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．２３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），４．６３－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７９－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．６０（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０２－０．９４（ｍ，４Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【0111】
ステップ５：化合物２－６の調製
３０ｍＬのマイクロウェーブバイアルに化合物２－５（６４２ｍｇ）、化合物Ｍ－１２（４１５ｍｇ）、Ｋ３ＰＯ４（９１９ｍｇ）及びＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を加え、窒素ガスパージを行い、その中にＣｕＩ（８３ｍｇ）を加え、１２０℃に昇温し、１ｈマイクロウェーブ反応した。反応が完了するまでＬＣ－ＭＳでモニタリングし、反応液をそのまま次のステップに供した。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８０。
３０ｍＬのマイクロウェーブバイアルに化合物２－５（６４２ｍｇ）、化合物Ｍ－１２（４１５ｍｇ）、Ｋ３ＰＯ４（９１９ｍｇ）及びＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を加え、窒素ガスパージを行い、その中にＣｕＩ（８３ｍｇ）を加え、１２０℃に昇温し、１ｈマイクロウェーブ反応した。反応が完了するまでＬＣ－ＭＳでモニタリングし、反応液をそのまま次のステップに供した。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８０。
【0112】
ステップ６：化合物Ａの調製
５０ｍＬの１つ口フラスコにステップ５で得られた反応液を加え、窒素ガスで置換し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、ＮＨ４Ｃｌ（４６２ｍｇ）及びＴＥＡ（１．４６ｇ）を加え、反応系を０℃に冷却し、アイスバスの条件でＨＡＴＵ（３．２８ｇ）を加え、０℃で撹拌しながら１ｈ反応した。反応が完了するまでＬＣ－ＭＳでモニタリングした後、ＤＣＭを入れて反応液を希釈し、洗浄し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、得られた粗生成物をＰｒｅ－ＨＰＬＣを介して精製し（Ｃ１８カラム、Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ＝９５：５～５０：５０）、８５ｍｇの一対のジアステレオ異性体の混和物としての化合物Ａを得た。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７９。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），４．４１－４．２９（ｍ，４Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２５－３．１９（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．８５（ｍ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），０．７１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
５０ｍＬの１つ口フラスコにステップ５で得られた反応液を加え、窒素ガスで置換し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、ＮＨ４Ｃｌ（４６２ｍｇ）及びＴＥＡ（１．４６ｇ）を加え、反応系を０℃に冷却し、アイスバスの条件でＨＡＴＵ（３．２８ｇ）を加え、０℃で撹拌しながら１ｈ反応した。反応が完了するまでＬＣ－ＭＳでモニタリングした後、ＤＣＭを入れて反応液を希釈し、洗浄し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、得られた粗生成物をＰｒｅ－ＨＰＬＣを介して精製し（Ｃ１８カラム、Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ＝９５：５～５０：５０）、８５ｍｇの一対のジアステレオ異性体の混和物としての化合物Ａを得た。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７９。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），４．４１－４．２９（ｍ，４Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２５－３．１９（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．８５（ｍ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），０．７１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【実施例2】
【0113】
（Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－３－シクロプロピル－５－イソプロピル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド（化合物１）及び（Ｓ）－１－（２－（（Ｒ）－３－シクロプロピル－５－イソプロピル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド（化合物２）の調製
【0114】
この実施形態において、以下の条件のキラルカラムで化合物Ａを分割することにより、化合物１（後ろのピーク）及び化合物２（前のピーク）を得た。
キラルＨＰＬＣの条件：
化合物２：ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７９。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），４．４１－４．２９（ｍ，４Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２５－３．１９（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．８５（ｍ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），０．７１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物１：ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７９。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），４．４１－４．２９（ｍ，４Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２５－３．１９（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．８５（ｍ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），０．７１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
キラルＨＰＬＣの条件：
【表D】
化合物２：ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７９。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），４．４１－４．２９（ｍ，４Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２５－３．１９（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．８５（ｍ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），０．７１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物１：ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７９。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），４．４１－４．２９（ｍ，４Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２５－３．１９（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．８５（ｍ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），０．７１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【0115】
得られた化合物１について、構造を同定した結果、実質的に図３２に示すＸＲＰＤパターンを有し、粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが６．１°±０．２°、６．２°±０．２°、７．３°±０．２°、７．６°±０．２°、９．１°±０．２°、９．３°±０．２°、１７．２°±０．２°である特徴的なピークを有し、結晶形Ｍと定義した。得られた化合物２について、構造を同定した結果、非晶質物として示した。
【実施例3】
【0116】
化合物１の調製
【化8】
【0117】
ステップ１：化合物１－３の調製
５Ｌの３つ口フラスコに化合物１－ａ（２５７ｇ）、ＤＣＭ（２．５Ｌ）及びＮＭＭ（２７４ｇ）を加え、窒素ガスで保護し、アイスバスの条件でＥＤＣＩ（２５０ｇ）、ＨＯＢＴ（２００ｇ）及び化合物１－２（７４ｇ）をこの順に加え、室温で一晩反応した。反応が完了するまでＬＣ－ＭＳでモニタリングした後、水を加え、ＤＣＭで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮して残留物を得て、残留物をＭＴＢＥで叩解し、２７８ｇの白い固体を得た。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋：１５７。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９１（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６９－３．５８（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．５５（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），０．６２－０．５８（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．３０（ｍ，２Ｈ）。
５Ｌの３つ口フラスコに化合物１－ａ（２５７ｇ）、ＤＣＭ（２．５Ｌ）及びＮＭＭ（２７４ｇ）を加え、窒素ガスで保護し、アイスバスの条件でＥＤＣＩ（２５０ｇ）、ＨＯＢＴ（２００ｇ）及び化合物１－２（７４ｇ）をこの順に加え、室温で一晩反応した。反応が完了するまでＬＣ－ＭＳでモニタリングした後、水を加え、ＤＣＭで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮して残留物を得て、残留物をＭＴＢＥで叩解し、２７８ｇの白い固体を得た。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋：１５７。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９１（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６９－３．５８（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．５５（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），０．６２－０．５８（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．３０（ｍ，２Ｈ）。
【0118】
ステップ２：化合物１－４の調製
３Ｌの１つ口フラスコに化合物１－３（２７８ｇ）、ＤＣＭ（１．０Ｌ）及びＨＣｌ／ジオキサン（１．０Ｌ、４．０Ｍ／Ｌ）を加え、室温で一晩反応した。反応が完了するまでＬＣ－ＭＳでモニタリングした後、反応液を濃縮し、２０９ｇの化合物１－４を得た。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１５７。
３Ｌの１つ口フラスコに化合物１－３（２７８ｇ）、ＤＣＭ（１．０Ｌ）及びＨＣｌ／ジオキサン（１．０Ｌ、４．０Ｍ／Ｌ）を加え、室温で一晩反応した。反応が完了するまでＬＣ－ＭＳでモニタリングした後、反応液を濃縮し、２０９ｇの化合物１－４を得た。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１５７。
【0119】
ステップ３：化合物１－５の調製
５Ｌの３つ口フラスコに化合物１－４（１６９ｇ）、ＤＣＭ（２．０Ｌ）及びＮＭＭ（３２９ｇ）を加え、窒素ガスで保護し、５０℃に昇温し、ＣＤＩ（２２９ｇ）を加え、５０℃で３０ｍｉｎ反応した。冷却してろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、２Ｍの塩酸でｐＨ２に調整し、酢酸エチルを加えて抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をＰＥ／ＥＡで叩解し、ろ過し、乾燥させ、生成物１－５（１００ｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１８３。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ６．２８（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６６－２．４８（ｍ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２５－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９８－０．９１（ｍ，４Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
５Ｌの３つ口フラスコに化合物１－４（１６９ｇ）、ＤＣＭ（２．０Ｌ）及びＮＭＭ（３２９ｇ）を加え、窒素ガスで保護し、５０℃に昇温し、ＣＤＩ（２２９ｇ）を加え、５０℃で３０ｍｉｎ反応した。冷却してろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、２Ｍの塩酸でｐＨ２に調整し、酢酸エチルを加えて抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をＰＥ／ＥＡで叩解し、ろ過し、乾燥させ、生成物１－５（１００ｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１８３。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ６．２８（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６６－２．４８（ｍ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２５－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９８－０．９１（ｍ，４Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【0120】
ステップ４：化合物１－６の調製
５００ｍＬの１つ口フラスコに化合物１－５（６．１ｇ）、化合物Ｍ－５（１３．０９ｇ）、ＤＭＦ（１３１ｍＬ）、ＣｕＩ（２．２５ｇ）、トランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（１．９０ｇ）、モレキュラーシーブ（１３．０９ｇ）及びＫ２ＣＯ３（９．２５ｇ）を加え、窒素ガスで保護し、８５℃に昇温し、撹拌しながら３ｈ反応した。反応が完了するまでＬＣ－ＭＳでモニタリングした後、ＥＡで希釈し、洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＰＥ：ＥＡ＝１００：０～６０：４０）、６．８９ｇの化合物１－６を得た。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４５／４４７。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．２３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），４．６３－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７９－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．６０（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０２－０．９４（ｍ，４Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
５００ｍＬの１つ口フラスコに化合物１－５（６．１ｇ）、化合物Ｍ－５（１３．０９ｇ）、ＤＭＦ（１３１ｍＬ）、ＣｕＩ（２．２５ｇ）、トランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（１．９０ｇ）、モレキュラーシーブ（１３．０９ｇ）及びＫ２ＣＯ３（９．２５ｇ）を加え、窒素ガスで保護し、８５℃に昇温し、撹拌しながら３ｈ反応した。反応が完了するまでＬＣ－ＭＳでモニタリングした後、ＥＡで希釈し、洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＰＥ：ＥＡ＝１００：０～６０：４０）、６．８９ｇの化合物１－６を得た。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４５／４４７。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．２３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），４．６３－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７９－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．６０（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０２－０．９４（ｍ，４Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【0121】
ステップ５：化合物１－７の調製
５００ｍＬの１つ口フラスコに化合物１－６（６ｇ）、化合物Ｍ－１２（４．６５ｇ）、ＣｕＩ（２．５７ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（３．７２ｇ）及びＤＭＳＯ（１８０ｍＬ）を加え、窒素ガスで置換し、１１０℃に昇温し、撹拌しながら１ｈ反応した。反応が完了するまでＬＣ－ＭＳでモニタリングした後、反応液をろ過し、ろ過ケークを１７０ｍＬのＤＣＭで洗浄し、得られたろ液をそのまま次のステップに供した。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８０。
５００ｍＬの１つ口フラスコに化合物１－６（６ｇ）、化合物Ｍ－１２（４．６５ｇ）、ＣｕＩ（２．５７ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（３．７２ｇ）及びＤＭＳＯ（１８０ｍＬ）を加え、窒素ガスで置換し、１１０℃に昇温し、撹拌しながら１ｈ反応した。反応が完了するまでＬＣ－ＭＳでモニタリングした後、反応液をろ過し、ろ過ケークを１７０ｍＬのＤＣＭで洗浄し、得られたろ液をそのまま次のステップに供した。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８０。
【0122】
ステップ６：化合物１の調製
５００ｍＬの１つ口フラスコにステップ５で得られたろ液を加え、窒素ガスで置換し、ＮＨ４Ｃｌ（６．６０ｇ）及びＮＭＭ（１２．４９ｇ）を加え、反応系を０℃に冷却し、アイスバスの条件でＨＡＴＵ（１８．６３ｇ）を加え、０℃で撹拌しながら１ｈ反応した。反応が完了するまでＬＣ－ＭＳでモニタリングした後、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を３４ｍＬのメタノール及び５４ｍＬのジクロロメタンに加え、溶解・清澄するまで加熱した。自然に室温に冷却し、徐々にジエチルエーテルを滴下し、固体を析出させ、ろ過し、ろ過ケークをジエチルエーテルでリンスし、乾燥させ、２．８８ｇの化合物１を得た。
粉末Ｘ線回折で同定したところ、化合物１の結晶形は結晶形Ａであり、粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図１に示されている。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７９。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｓ，１．５６Ｈ，ＤＣＭ），４．４８（ｓ，１Ｈ），４．４１－４．２９（ｍ，４Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２５－３．１９（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．８５（ｍ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），０．７１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
５００ｍＬの１つ口フラスコにステップ５で得られたろ液を加え、窒素ガスで置換し、ＮＨ４Ｃｌ（６．６０ｇ）及びＮＭＭ（１２．４９ｇ）を加え、反応系を０℃に冷却し、アイスバスの条件でＨＡＴＵ（１８．６３ｇ）を加え、０℃で撹拌しながら１ｈ反応した。反応が完了するまでＬＣ－ＭＳでモニタリングした後、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を３４ｍＬのメタノール及び５４ｍＬのジクロロメタンに加え、溶解・清澄するまで加熱した。自然に室温に冷却し、徐々にジエチルエーテルを滴下し、固体を析出させ、ろ過し、ろ過ケークをジエチルエーテルでリンスし、乾燥させ、２．８８ｇの化合物１を得た。
粉末Ｘ線回折で同定したところ、化合物１の結晶形は結晶形Ａであり、粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図１に示されている。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７９。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｓ，１．５６Ｈ，ＤＣＭ），４．４８（ｓ，１Ｈ），４．４１－４．２９（ｍ，４Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２５－３．１９（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．８５（ｍ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），０．７１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【実施例4】
【0123】
化合物１の多形
遊離塩基性化合物１について、多形のスクリーニング及び評価を行い、室温／高温懸濁撹拌結晶化、気液浸透結晶化、気固浸透結晶化、逆溶媒添加結晶化及びゆっくり揮発結晶化などの複数の方式及び手段を設置し、複数の多形体をスクリーニングし、特性を評価した。多形体は、以下を含むが、これらに限定されない。
遊離塩基性化合物１について、多形のスクリーニング及び評価を行い、室温／高温懸濁撹拌結晶化、気液浸透結晶化、気固浸透結晶化、逆溶媒添加結晶化及びゆっくり揮発結晶化などの複数の方式及び手段を設置し、複数の多形体をスクリーニングし、特性を評価した。多形体は、以下を含むが、これらに限定されない。
【0124】
結晶形Ａ
結晶形Ａは、ジクロロメタン溶媒和物であり、１Ｈ－ＮＭＲの結果から、結晶形Ａのサンプルに約１２．００ｗｔ％のジクロロメタン溶媒を含有することが示された。
結晶形Ａは、ジクロロメタン溶媒和物であり、１Ｈ－ＮＭＲの結果から、結晶形Ａのサンプルに約１２．００ｗｔ％のジクロロメタン溶媒を含有することが示された。
【0125】
結晶形Ｂ－１
結晶形Ａを１５０℃に加熱し、室温に冷却した後にＸＲＰＤ特性評価を行ったところ、図１８に示すように、無水結晶形Ｂ－１を得た。ＴＧＡ及びＤＳＣの結果から、結晶形Ｂ－１は、２００℃になるまで明らかな減量が観察されず、１８６℃程度（ピーク値の温度）で吸熱ピークが観察されるとともに１８９℃程度（ピーク値の温度）で１つの放熱ピークを有し、２２９℃程度（ピーク値の温度）で吸熱ピークが観察されたことが示された。
結晶形Ａを１５０℃に加熱し、室温に冷却した後にＸＲＰＤ特性評価を行ったところ、図１８に示すように、無水結晶形Ｂ－１を得た。ＴＧＡ及びＤＳＣの結果から、結晶形Ｂ－１は、２００℃になるまで明らかな減量が観察されず、１８６℃程度（ピーク値の温度）で吸熱ピークが観察されるとともに１８９℃程度（ピーク値の温度）で１つの放熱ピークを有し、２２９℃程度（ピーク値の温度）で吸熱ピークが観察されたことが示された。
【0126】
結晶形Ｂ－２
結晶形Ａをアセトニトリル雰囲気に置き、１３日気固拡散し、アセトニトリル溶媒和物としての結晶形Ｂ－２を得た。このサンプルについて、ＸＲＰＤ特性評価（図４）及び１Ｈ－ＮＭＲ特性評価を行った。１Ｈ－ＮＭＲの結果から、結晶形Ｂ－２のサンプルに約７ｗｔ％のアセトニトリル溶媒を含有することが示された。ＴＧＡ／ＤＳＣの結果から、サンプルは１００℃になるまで約５．１４ｗｔ％を減量し、１６５℃、１６７℃及び２３６℃程度において３つの吸熱ピークを有することが示された。
結晶形Ａをアセトニトリル雰囲気に置き、１３日気固拡散し、アセトニトリル溶媒和物としての結晶形Ｂ－２を得た。このサンプルについて、ＸＲＰＤ特性評価（図４）及び１Ｈ－ＮＭＲ特性評価を行った。１Ｈ－ＮＭＲの結果から、結晶形Ｂ－２のサンプルに約７ｗｔ％のアセトニトリル溶媒を含有することが示された。ＴＧＡ／ＤＳＣの結果から、サンプルは１００℃になるまで約５．１４ｗｔ％を減量し、１６５℃、１６７℃及び２３６℃程度において３つの吸熱ピークを有することが示された。
【0127】
結晶形Ｂ－３
結晶形Ａをジクロロメタン雰囲気に置き、１３日気固拡散し、ジクロロメタン溶媒和物としての結晶形Ｂ－３を得た。このサンプルについて、ＸＲＰＤ特性評価を行った（図５）。ＴＧＡ／ＤＳＣの結果から、サンプルは、１４４．５５℃になるまで約４．９１ｗｔ％を減量し、１９１℃程度において吸熱ピークが現れ、２３６℃程度において放熱ピークが現れたことが示された。結晶形Ｂ－３のＸＲＰＤパターンは、結晶形Ａと異なることがわかった。これは、結晶形Ａと異なるジクロロメタン溶媒和物の結晶形が現れたことを示している。
結晶形Ｂ－１は無水結晶形であり、結晶形Ｂ－２はアセトニトリル溶媒和物であり、結晶形Ｂ－３はジクロロメタン溶媒和物であった。この３種の結晶形格子に溶媒が含まれなく或いはそこに含まれる溶媒の種類は異なるが、ＸＲＰＤパターンにおいて回折ピークの数及び回折ピークの位置は実質的に同じであるため、結晶形Ｂ－１、結晶形Ｂ－２及び結晶形Ｂ－３は、同形性の構造（ｉｓｏｍｏｒｐｈｉｃ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）を有すると見なされている。
結晶形Ａをジクロロメタン雰囲気に置き、１３日気固拡散し、ジクロロメタン溶媒和物としての結晶形Ｂ－３を得た。このサンプルについて、ＸＲＰＤ特性評価を行った（図５）。ＴＧＡ／ＤＳＣの結果から、サンプルは、１４４．５５℃になるまで約４．９１ｗｔ％を減量し、１９１℃程度において吸熱ピークが現れ、２３６℃程度において放熱ピークが現れたことが示された。結晶形Ｂ－３のＸＲＰＤパターンは、結晶形Ａと異なることがわかった。これは、結晶形Ａと異なるジクロロメタン溶媒和物の結晶形が現れたことを示している。
結晶形Ｂ－１は無水結晶形であり、結晶形Ｂ－２はアセトニトリル溶媒和物であり、結晶形Ｂ－３はジクロロメタン溶媒和物であった。この３種の結晶形格子に溶媒が含まれなく或いはそこに含まれる溶媒の種類は異なるが、ＸＲＰＤパターンにおいて回折ピークの数及び回折ピークの位置は実質的に同じであるため、結晶形Ｂ－１、結晶形Ｂ－２及び結晶形Ｂ－３は、同形性の構造（ｉｓｏｍｏｒｐｈｉｃ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）を有すると見なされている。
【0128】
結晶形Ｄ－１
室温で結晶形Ａのサンプルをアセトンに１日間懸濁して撹拌し、アセトン溶媒和物としての結晶形Ｄ－１を得た。サンプルについて、ＸＲＰＤ（図６）及び１Ｈ－ＮＭＲ特性評価を行った。１Ｈ－ＮＭＲの結果から、結晶形Ｄ－１のサンプルに約５．６２ｗｔ％のアセトン溶媒を含有することが示された。ＴＧＡ／ＤＳＣの結果から、サンプルは１５３℃になるまで約５．９４ｗｔ％を減量し、１８５℃程度（ピーク値の温度）において吸熱ピークを有し、１８８℃程度において放熱ピークが現れ、２３１℃程度においても吸熱ピークが観察された。結晶形Ｄ－１を９０℃に加熱し、加熱されたサンプルについてＸＲＰＤ特性評価を行った。図２４の結果から、加熱されたサンプルは、結晶形Ｂ－１と結晶形Ｄ－１との混和物であることが示された。
室温で結晶形Ａのサンプルをアセトンに１日間懸濁して撹拌し、アセトン溶媒和物としての結晶形Ｄ－１を得た。サンプルについて、ＸＲＰＤ（図６）及び１Ｈ－ＮＭＲ特性評価を行った。１Ｈ－ＮＭＲの結果から、結晶形Ｄ－１のサンプルに約５．６２ｗｔ％のアセトン溶媒を含有することが示された。ＴＧＡ／ＤＳＣの結果から、サンプルは１５３℃になるまで約５．９４ｗｔ％を減量し、１８５℃程度（ピーク値の温度）において吸熱ピークを有し、１８８℃程度において放熱ピークが現れ、２３１℃程度においても吸熱ピークが観察された。結晶形Ｄ－１を９０℃に加熱し、加熱されたサンプルについてＸＲＰＤ特性評価を行った。図２４の結果から、加熱されたサンプルは、結晶形Ｂ－１と結晶形Ｄ－１との混和物であることが示された。
【0129】
結晶形Ｄ－２
室温で結晶形Ａのサンプルをｎ－プロパノールに１日間懸濁して撹拌し、ｎ－プロパノール溶媒和物としての結晶形Ｄ－２を得た。サンプルについて、ＸＲＰＤ特性評価を行った（図７）。ＴＧＡ／ＤＳＣの結果から、サンプルは、２００℃になるまで約１．９ｗｔ％を減量し、１８３℃程度（ピーク値の温度）において１つの放熱ピークを有し、在２３１℃程度（ピーク値の温度）において１つの吸熱ピークを有することが示された。
室温で結晶形Ａのサンプルをｎ－プロパノールに１日間懸濁して撹拌し、ｎ－プロパノール溶媒和物としての結晶形Ｄ－２を得た。サンプルについて、ＸＲＰＤ特性評価を行った（図７）。ＴＧＡ／ＤＳＣの結果から、サンプルは、２００℃になるまで約１．９ｗｔ％を減量し、１８３℃程度（ピーク値の温度）において１つの放熱ピークを有し、在２３１℃程度（ピーク値の温度）において１つの吸熱ピークを有することが示された。
【0130】
結晶形Ｄ－３
室温で結晶形Ａのサンプルを２－ブチルケトンに１日間懸濁して撹拌し、２－ブチルケトン溶媒和物としての結晶形Ｄ－３を得た。サンプルについて、ＸＲＰＤ特性評価（図８）及び１Ｈ－ＮＭＲ特性評価を行った。１Ｈ－ＮＭＲの結果から、結晶形Ｄ－３のサンプルに約１１．０４ｗｔ％の２－ブチルケトン溶媒を含有することが示された。ＴＧＡ／ＤＳＣの結果から、サンプルは１２０℃になるまで約１１．０７ｗｔ％を減量し、１４３℃程度において吸熱シグナルピークを有し、１５３℃程度において放熱ピークが現れた後、２３０℃程度において吸熱ピークが観察されたことが示された。
同様に、結晶形Ｄ－１、結晶形Ｄ－２及び結晶形Ｄ－３との３種の結晶形が、非常に似ているＸＲＰＤパターンを有し、それらは同形性の構造（ｉｓｏｍｏｒｐｈｉｃ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）を有すると見なされている。
室温で結晶形Ａのサンプルを２－ブチルケトンに１日間懸濁して撹拌し、２－ブチルケトン溶媒和物としての結晶形Ｄ－３を得た。サンプルについて、ＸＲＰＤ特性評価（図８）及び１Ｈ－ＮＭＲ特性評価を行った。１Ｈ－ＮＭＲの結果から、結晶形Ｄ－３のサンプルに約１１．０４ｗｔ％の２－ブチルケトン溶媒を含有することが示された。ＴＧＡ／ＤＳＣの結果から、サンプルは１２０℃になるまで約１１．０７ｗｔ％を減量し、１４３℃程度において吸熱シグナルピークを有し、１５３℃程度において放熱ピークが現れた後、２３０℃程度において吸熱ピークが観察されたことが示された。
同様に、結晶形Ｄ－１、結晶形Ｄ－２及び結晶形Ｄ－３との３種の結晶形が、非常に似ているＸＲＰＤパターンを有し、それらは同形性の構造（ｉｓｏｍｏｒｐｈｉｃ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）を有すると見なされている。
【0131】
結晶形Ｅ－１
室温で結晶形Ａを１，４－ジオキサンに懸濁して撹拌し、１，４－ジオキサン溶媒和物としての結晶形Ｅ－１を得た。サンプルについて、ＸＲＰＤ特性評価（図９）及び１Ｈ－ＮＭＲ特性評価を行った。１Ｈ－ＮＭＲの結果から、結晶形Ｅ－１のサンプルに約１４．２６ｗｔ％の１，４－ジオキサン溶媒を含有することが示された。結晶形Ｅ－１を１５０℃に加熱し、加熱された後サンプルについて、ＸＲＰＤ特性評価を行った。図２５の結果から、加熱されたサンプルは、化合物１の結晶形Ｂ－１であることが示された。
室温で結晶形Ａを１，４－ジオキサンに懸濁して撹拌し、１，４－ジオキサン溶媒和物としての結晶形Ｅ－１を得た。サンプルについて、ＸＲＰＤ特性評価（図９）及び１Ｈ－ＮＭＲ特性評価を行った。１Ｈ－ＮＭＲの結果から、結晶形Ｅ－１のサンプルに約１４．２６ｗｔ％の１，４－ジオキサン溶媒を含有することが示された。結晶形Ｅ－１を１５０℃に加熱し、加熱された後サンプルについて、ＸＲＰＤ特性評価を行った。図２５の結果から、加熱されたサンプルは、化合物１の結晶形Ｂ－１であることが示された。
【0132】
結晶形Ｅ－２
室温で結晶形Ａをテトラヒドロフランに懸濁して撹拌し、実質的に図１０に示すＸＲＰＤパターンを有するテトラヒドロフラン溶媒和物としての結晶形Ｅ－２を得た。
室温で結晶形Ａをテトラヒドロフランに懸濁して撹拌し、実質的に図１０に示すＸＲＰＤパターンを有するテトラヒドロフラン溶媒和物としての結晶形Ｅ－２を得た。
【0133】
結晶形Ｅ－３
室温で結晶形Ａをイソプロパノールに懸濁して撹拌し、イソプロパノール溶媒和物としての結晶形Ｅ－３を得た。サンプルについて、ＸＲＰＤ特性評価（図１１）及び１Ｈ－ＮＭＲ特性評価を行った。１Ｈ－ＮＭＲの結果から、結晶形Ｅ－３サンプルに約２．０ｗｔ％のイソプロパノール溶媒を有することが示された。ＴＧＡ／ＤＳＣの結果から、サンプルは１４９℃になるまで約３．１０ｗｔ％を減量し、１８８℃程度において吸熱シグナルピークを有し、１９６℃程度まで昇温すると、放熱ピークが現れ、その後、２３０℃程度においても吸熱ピークが観察されたことが示された。
同様に、結晶形Ｅ－１、結晶形Ｅ－２及び結晶形Ｅ－３との３種の結晶形は、非常に似ているＸＲＰＤパターンを有し、それらは同形性の構造（ｉｓｏｍｏｒｐｈｉｃ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）を有すると見なされている。
室温で結晶形Ａをイソプロパノールに懸濁して撹拌し、イソプロパノール溶媒和物としての結晶形Ｅ－３を得た。サンプルについて、ＸＲＰＤ特性評価（図１１）及び１Ｈ－ＮＭＲ特性評価を行った。１Ｈ－ＮＭＲの結果から、結晶形Ｅ－３サンプルに約２．０ｗｔ％のイソプロパノール溶媒を有することが示された。ＴＧＡ／ＤＳＣの結果から、サンプルは１４９℃になるまで約３．１０ｗｔ％を減量し、１８８℃程度において吸熱シグナルピークを有し、１９６℃程度まで昇温すると、放熱ピークが現れ、その後、２３０℃程度においても吸熱ピークが観察されたことが示された。
同様に、結晶形Ｅ－１、結晶形Ｅ－２及び結晶形Ｅ－３との３種の結晶形は、非常に似ているＸＲＰＤパターンを有し、それらは同形性の構造（ｉｓｏｍｏｒｐｈｉｃ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）を有すると見なされている。
【0134】
結晶形Ｃ
室温で結晶形Ａを酢酸エチルに加え、４８ｈ撹拌し、実質的に図２１に示すＸＲＰＤパターンを有する無水結晶形としての結晶形Ｃを得た。ＴＧＡ及びＤＳＣの結果から、サンプルは１５０℃に加熱するまで明らかな減量が見られず、２３３℃程度（ピーク値の温度）において吸熱ピークが観察されたことが示された。
室温で結晶形Ａを酢酸エチルに加え、４８ｈ撹拌し、実質的に図２１に示すＸＲＰＤパターンを有する無水結晶形としての結晶形Ｃを得た。ＴＧＡ及びＤＳＣの結果から、サンプルは１５０℃に加熱するまで明らかな減量が見られず、２３３℃程度（ピーク値の温度）において吸熱ピークが観察されたことが示された。
【0135】
結晶形Ｆ
室温で結晶形Ａをジメチルスルホキシド溶媒に加え、溶解・清澄した後に反応液を純水の雰囲気に置き、７日気液拡散し、実質的に図１２に示すＸＲＰＤパターンを有するジメチルスルホキシド溶媒和物としての結晶形Ｆを得た。結晶形Ｆを１８０℃に加熱し、加熱されたサンプルについてＸＲＰＤ特性評価を行った。図２６の結果から、加熱された結晶形Ｆは結晶形Ｃに変化することが示された。
室温で結晶形Ａをジメチルスルホキシド溶媒に加え、溶解・清澄した後に反応液を純水の雰囲気に置き、７日気液拡散し、実質的に図１２に示すＸＲＰＤパターンを有するジメチルスルホキシド溶媒和物としての結晶形Ｆを得た。結晶形Ｆを１８０℃に加熱し、加熱されたサンプルについてＸＲＰＤ特性評価を行った。図２６の結果から、加熱された結晶形Ｆは結晶形Ｃに変化することが示された。
【0136】
結晶形Ｇ
室温で結晶形ＡをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶媒に加え、溶解・清澄した後に反応液を純水の雰囲気に置き、７日気液拡散し、実質的に図１３に示すＸＲＰＤパターンを有するＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶媒和物としての結晶形Ｇを得た。結晶形Ｇを１８０℃に加熱し、加熱されたサンプルについてＸＲＰＤ特性評価を行った。図２７の結果から、加熱された結晶形Ｇは結晶形Ｃに変化することが示された。
室温で結晶形ＡをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶媒に加え、溶解・清澄した後に反応液を純水の雰囲気に置き、７日気液拡散し、実質的に図１３に示すＸＲＰＤパターンを有するＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶媒和物としての結晶形Ｇを得た。結晶形Ｇを１８０℃に加熱し、加熱されたサンプルについてＸＲＰＤ特性評価を行った。図２７の結果から、加熱された結晶形Ｇは結晶形Ｃに変化することが示された。
【0137】
結晶形Ｈ
室温で結晶形Ｃをテトラヒドロフラン溶媒系に懸濁して撹拌し、実質的に図１４に示すＸＲＰＤパターンを有するテトラヒドロフラン溶媒和物としての結晶形Ｈを得た。この結晶形Ｈを１５０℃に加熱し、加熱されたサンプルについて、ＸＲＰＤ特性評価を行った。図２８の結果から、加熱された結晶形Ｈは結晶形Ｂ－１に変化することが示された。
室温で結晶形Ｃをテトラヒドロフラン溶媒系に懸濁して撹拌し、実質的に図１４に示すＸＲＰＤパターンを有するテトラヒドロフラン溶媒和物としての結晶形Ｈを得た。この結晶形Ｈを１５０℃に加熱し、加熱されたサンプルについて、ＸＲＰＤ特性評価を行った。図２８の結果から、加熱された結晶形Ｈは結晶形Ｂ－１に変化することが示された。
【0138】
結晶形Ｉ
室温で結晶形Ｃをジメチルスルホキシドに加え、溶解した後に逆溶媒であるアセトニトリルを添加し、室温で懸濁して撹拌し、実質的に図１５に示すＸＲＰＤパターンを有するアセトニトリル溶媒和物としての結晶形Ｉを得た。この結晶形Ｉを２２０℃に加熱し、加熱されたサンプルについて、ＸＲＰＤ特性評価を行った。図２９の結果から、加熱された結晶形Ｉは結晶形Ｃに変化することが示された。
室温で結晶形Ｃをジメチルスルホキシドに加え、溶解した後に逆溶媒であるアセトニトリルを添加し、室温で懸濁して撹拌し、実質的に図１５に示すＸＲＰＤパターンを有するアセトニトリル溶媒和物としての結晶形Ｉを得た。この結晶形Ｉを２２０℃に加熱し、加熱されたサンプルについて、ＸＲＰＤ特性評価を行った。図２９の結果から、加熱された結晶形Ｉは結晶形Ｃに変化することが示された。
【0139】
結晶形Ｊ
室温で結晶形ＣをＮ－メチルピロリドンに加え、溶解した後に逆溶媒であるイソプロパノールを添加し、室温で懸濁して撹拌し、実質的に図１６に示すＸＲＰＤパターンを有するイソプロパノール溶媒和物としての結晶形Ｊを得た。このサンプルを２２０℃に加熱し、加熱されたサンプルについて、ＸＲＰＤ特性評価を行った。図３０の結果から、加熱された結晶形Ｊは結晶形Ｃに変化することが示された。
室温で結晶形ＣをＮ－メチルピロリドンに加え、溶解した後に逆溶媒であるイソプロパノールを添加し、室温で懸濁して撹拌し、実質的に図１６に示すＸＲＰＤパターンを有するイソプロパノール溶媒和物としての結晶形Ｊを得た。このサンプルを２２０℃に加熱し、加熱されたサンプルについて、ＸＲＰＤ特性評価を行った。図３０の結果から、加熱された結晶形Ｊは結晶形Ｃに変化することが示された。
【0140】
結晶形Ｋ
室温で結晶形Ｃをアセトニトリルとクロロホルムとの混合溶媒に加え、溶解し、室温で自然に５日揮発させ、実質的に図１７に示すＸＲＰＤパターンを有するクロロホルム溶媒和物としての結晶形Ｋの単結晶を得た。単結晶の解析結果は次のように示す。
Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ ＶＥＮＴＵＲＥを用いて単結晶を検出したところ、結晶は直方晶に属し、空間群はＰ２１２１２１であり、格子パラメータ：ａ＝７．２２１３（３）、ｂ＝１４．５９６４（７）、ｃ＝２６．９４７４（１２）A、α＝β＝γ＝９０°□、格子体積Ｖ＝２８４０．４（２）A３、格子内非対称単位数Ｚ＝４であることが示された。
直接法（Ｓｈｅｌｘｓ９７）を用いて結晶の構造を解析し、３９つの非水素原子の位置をすべて得て、最小２乘法を用いて構造のパラメータを修正し、原子の種類を判別し、幾何学計算法及び差分フェリア法（Ｆｏｕｒｉｅｒ）を用いて水素原子の位置をすべて取得し、修正した後、Ｒ１＝０．０９９５、ｗＲ２＝０．３１３５（ｗ＝１／σ｜Ｆ｜２）、Ｓ＝１．０８２であった。最終的に化学量論式をＣ２５Ｈ３０Ｎ６Ｏ４・ＣＨＣｌ３と決定し、分子量を５９７．９２と算出し、結晶の密度を１．３９８ｇ／ｃｍ３と算出した。
室温で結晶形Ｃをアセトニトリルとクロロホルムとの混合溶媒に加え、溶解し、室温で自然に５日揮発させ、実質的に図１７に示すＸＲＰＤパターンを有するクロロホルム溶媒和物としての結晶形Ｋの単結晶を得た。単結晶の解析結果は次のように示す。
Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ ＶＥＮＴＵＲＥを用いて単結晶を検出したところ、結晶は直方晶に属し、空間群はＰ２１２１２１であり、格子パラメータ：ａ＝７．２２１３（３）、ｂ＝１４．５９６４（７）、ｃ＝２６．９４７４（１２）A、α＝β＝γ＝９０°□、格子体積Ｖ＝２８４０．４（２）A３、格子内非対称単位数Ｚ＝４であることが示された。
直接法（Ｓｈｅｌｘｓ９７）を用いて結晶の構造を解析し、３９つの非水素原子の位置をすべて得て、最小２乘法を用いて構造のパラメータを修正し、原子の種類を判別し、幾何学計算法及び差分フェリア法（Ｆｏｕｒｉｅｒ）を用いて水素原子の位置をすべて取得し、修正した後、Ｒ１＝０．０９９５、ｗＲ２＝０．３１３５（ｗ＝１／σ｜Ｆ｜２）、Ｓ＝１．０８２であった。最終的に化学量論式をＣ２５Ｈ３０Ｎ６Ｏ４・ＣＨＣｌ３と決定し、分子量を５９７．９２と算出し、結晶の密度を１．３９８ｇ／ｃｍ３と算出した。
【0141】
化合物１の無水結晶形Ｂ－１及び無水結晶形Ｃは、化合物１溶媒和物の潜在的な毒性問題を解決しただけでなく、結晶形の安定性を大幅に高め、溶媒和物結晶形のほとんどは、一定の温度で無水結晶形Ｂ－１又は無水結晶形Ｃに変化した。
驚くべきことに、無水結晶形Ｂ－１及び無水結晶形Ｃは、熱力学的安定性、圧力感度及び研磨感度などの多方面で一定の優位性をさらに持っている。無水結晶形Ｂ－１及び無水結晶形Ｃは、いずれも優れた安定性を有し、しかも無水、結晶、吸湿しにくく、高融点を有し、薬物製剤への応用に適している。
驚くべきことに、無水結晶形Ｂ－１及び無水結晶形Ｃは、熱力学的安定性、圧力感度及び研磨感度などの多方面で一定の優位性をさらに持っている。無水結晶形Ｂ－１及び無水結晶形Ｃは、いずれも優れた安定性を有し、しかも無水、結晶、吸湿しにくく、高融点を有し、薬物製剤への応用に適している。
【実施例5】
【0142】
化合物１の結晶形Ｃの調製方法
化合物１（０．６ｇ）を６ｍＬのＥＡとＤＭＳＯとの混合溶液に加え（１：１、ｖ／ｖ）、５０℃に加熱し、完全に溶解した後、メチルｔ－ブチルエーテル（６ｍＬ）を滴下した。滴下終了後、加熱を停止し、自然に室温に冷却し、撹拌して結晶化し、ろ過した後、４５℃で１６ｈ真空乾燥させ、得られた固体は結晶形Ｃであり、粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図２１に示す。
化合物１（０．６ｇ）を１２ｍＬのＥＡとＭｅＯＨとの混合溶液に加え（１：１、ｖ／ｖ）、５０℃に加熱し、完全に溶解した後、メチルｔ－ブチルエーテル（２４ｍＬ）を滴下した。滴下終了後、加熱を停止し、自然に室温に冷却し、撹拌して結晶化し、ろ過した後に、４５℃で１６ｈ真空乾燥させ、得られた固体は結晶形Ｃであり、粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図２１に示す。
１５ｍｇの化合物１の結晶形Ａを取り、それぞれ表１における溶媒（１～１．５ｍＬ）に加え、室温で約３日間懸濁して撹拌した後、得られた固体について、ＸＲＰＤ検出を行い、いずれも結晶形Ｃであった。結晶形Ｃの粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図２１に示す。
化合物１（０．６ｇ）を６ｍＬのＥＡとＤＭＳＯとの混合溶液に加え（１：１、ｖ／ｖ）、５０℃に加熱し、完全に溶解した後、メチルｔ－ブチルエーテル（６ｍＬ）を滴下した。滴下終了後、加熱を停止し、自然に室温に冷却し、撹拌して結晶化し、ろ過した後、４５℃で１６ｈ真空乾燥させ、得られた固体は結晶形Ｃであり、粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図２１に示す。
化合物１（０．６ｇ）を１２ｍＬのＥＡとＭｅＯＨとの混合溶液に加え（１：１、ｖ／ｖ）、５０℃に加熱し、完全に溶解した後、メチルｔ－ブチルエーテル（２４ｍＬ）を滴下した。滴下終了後、加熱を停止し、自然に室温に冷却し、撹拌して結晶化し、ろ過した後に、４５℃で１６ｈ真空乾燥させ、得られた固体は結晶形Ｃであり、粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図２１に示す。
１５ｍｇの化合物１の結晶形Ａを取り、それぞれ表１における溶媒（１～１．５ｍＬ）に加え、室温で約３日間懸濁して撹拌した後、得られた固体について、ＸＲＰＤ検出を行い、いずれも結晶形Ｃであった。結晶形Ｃの粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図２１に示す。
【0143】
【表1】
【0144】
なお、本発明の化合物１の結晶形Ｃは、強い優先配向を有し、異なるサンプルのＸＲＰＤパターンにおいて、個々のピークの強度が大きく異なるため、図２１及びそれに対応するピークリストにおける２θ角の強度データは、例示的なものに過ぎず、絶対的な比較には使用されない。サンプル又は検出条件が異なる場合、それに対応するＸＲＰＤパターンにおいて、図２１におけるいくつかの強くないピークはより高い強度を示す可能性があり、及び／又はいくつかの強いピークの強度は弱くなるが、パターン全体のマッチングには影響しない。
【実施例6】
【0145】
圧力感度試験
適量の化合物１の結晶形Ｂ－１及び結晶形Ｃを取り、それぞれ２００ｋｇ／ｃｍ２、３００ｋｇ／ｃｍ２及び５００ｋｇ／ｃｍ２の圧力で原薬について打錠試験を行い、試験の結果を表２に示す。
適量の化合物１の結晶形Ｂ－１及び結晶形Ｃを取り、それぞれ２００ｋｇ／ｃｍ２、３００ｋｇ／ｃｍ２及び５００ｋｇ／ｃｍ２の圧力で原薬について打錠試験を行い、試験の結果を表２に示す。
【表2】
【0146】
試験の結果から、化合物１の結晶形Ｂ－１及び結晶形Ｃは、２００ｋｇ／ｃｍ２～５００ｋｇ／ｃｍ２の圧力範囲で、押出された後、結晶形は、いずれも変わらず、ＸＲＰＤパターンは、元のパターンと一致し、結晶形Ｂ－１及び結晶形Ｃは、いずれも、優れた圧力安定性を有し、工業的な利用として適していることが分かった。
【実施例7】
【0147】
研磨感度試験
適量の化合物１の結晶形Ｂ－１及び結晶形Ｃを取り、乳鉢に加えて手動で研磨し、研磨時間を１ｍｉｎとし、研磨が完了されたサンプルについてＸＲＰＤ検出し、結果を図３１及び図３２に示す。
図３１及び図３２に示すように、化合物１の結晶形Ｂ－１及び結晶形Ｃは、研磨試験を行った後、ＸＲＰＤパターンは元のパターンと一致し、結晶形Ｂ－１及び結晶形Ｃは、いずれも優れた研磨安定性を有する。
適量の化合物１の結晶形Ｂ－１及び結晶形Ｃを取り、乳鉢に加えて手動で研磨し、研磨時間を１ｍｉｎとし、研磨が完了されたサンプルについてＸＲＰＤ検出し、結果を図３１及び図３２に示す。
図３１及び図３２に示すように、化合物１の結晶形Ｂ－１及び結晶形Ｃは、研磨試験を行った後、ＸＲＰＤパターンは元のパターンと一致し、結晶形Ｂ－１及び結晶形Ｃは、いずれも優れた研磨安定性を有する。
【実施例8】
【0148】
ＤＶＳ測定実験
結晶形Ｂ－１及び結晶形Ｃの異なる湿度条件における安定性を評価するために、２５oＣの条件で、０～９５％ＲＨの間に結晶形Ｂ－１及び結晶形ＣについてＤＶＳ試験を行った。結果から、結晶形Ｂ－１が８０％ＲＨで、質量の増加量が１．９％であり、結晶形Ｃが８０％ＲＨで、質量の増加量が０．７％であることが示された。結晶形Ｂ－１及び結晶形Ｃは、やや吸湿性を有すると推測された。
結晶形Ｂ－１及び結晶形Ｃの異なる湿度条件における安定性を評価するために、２５oＣの条件で、０～９５％ＲＨの間に結晶形Ｂ－１及び結晶形ＣについてＤＶＳ試験を行った。結果から、結晶形Ｂ－１が８０％ＲＨで、質量の増加量が１．９％であり、結晶形Ｃが８０％ＲＨで、質量の増加量が０．７％であることが示された。結晶形Ｂ－１及び結晶形Ｃは、やや吸湿性を有すると推測された。
【実施例9】
【0149】
化合物１の異なる結晶形の影響因子実験
化合物１の結晶形Ｍ、結晶形Ｂ－１及び結晶形Ｃについて影響因子試験を行い、試験条件及び０日目、５日目及び３０日目における関連物質の総不純物の含有量の試験結果を表３に示す。
上記の表から、影響因子実験において、化合物１の結晶形Ｍは、考察された各条件で、総不純物の含有量が０日目の含有量に比べて一定の増加があり、結晶形Ｂ－１及び結晶形Ｃは、考察された各条件で、総不純物の含有量が０日目の含有量に比べていずれも明らかな変化がなく、いずれも限度の範囲内（質量基準での総不純物の含有量の限度≦１．５％）にあり、化合物１の結晶形Ｂ－１及び結晶形Ｃが優れた安定性を有することが分かった。
化合物１の結晶形Ｍ、結晶形Ｂ－１及び結晶形Ｃについて影響因子試験を行い、試験条件及び０日目、５日目及び３０日目における関連物質の総不純物の含有量の試験結果を表３に示す。
【表3】
上記の表から、影響因子実験において、化合物１の結晶形Ｍは、考察された各条件で、総不純物の含有量が０日目の含有量に比べて一定の増加があり、結晶形Ｂ－１及び結晶形Ｃは、考察された各条件で、総不純物の含有量が０日目の含有量に比べていずれも明らかな変化がなく、いずれも限度の範囲内（質量基準での総不純物の含有量の限度≦１．５％）にあり、化合物１の結晶形Ｂ－１及び結晶形Ｃが優れた安定性を有することが分かった。
【実施例10】
【0150】
化合物１の結晶形Ｃの安定性試験
化合物１の結晶形Ｃの安定性試験の条件及び方法は、主に２０２０年版《中国薬局方》４部通則の「９００１原薬及び医薬品制剤安定性試験指導原則」の要求にしたがって行われ、具体的に表４に示す。
試験結果は、以下のとおりであった。このサンプルは、高温条件又は高湿条件で露出するように３０日置きっても、性状、含有量、結晶形、異性体が０日目のサンプルに比べていずれも明らかな変化がなく、このサンプルは、６ヶ月の加速を経って、長期の６ヶ月の安定性試験を経っても、各検出指標は、０日目のサンプルに比べていずれも明らかな変化がなかった。化合物１の結晶形Ｃは、優れた物理化学的安定性を示していることが分かった。
化合物１の結晶形Ｃの安定性試験の条件及び方法は、主に２０２０年版《中国薬局方》４部通則の「９００１原薬及び医薬品制剤安定性試験指導原則」の要求にしたがって行われ、具体的に表４に示す。
【表4】
試験結果は、以下のとおりであった。このサンプルは、高温条件又は高湿条件で露出するように３０日置きっても、性状、含有量、結晶形、異性体が０日目のサンプルに比べていずれも明らかな変化がなく、このサンプルは、６ヶ月の加速を経って、長期の６ヶ月の安定性試験を経っても、各検出指標は、０日目のサンプルに比べていずれも明らかな変化がなかった。化合物１の結晶形Ｃは、優れた物理化学的安定性を示していることが分かった。
【実施例11】
【0151】
化合物１のキナーゼ試験
ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋγキナーゼは、その基質であるＡＴＰ、ＰＩＰ２：３ＰＳと酵素学反応を行い、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋγ酵素的活性（ＡＴＰ最終濃度１０μＭ）を反映するように、ＡＤＰ－Ｇｌｏ試薬及び発光の方法で生成物の量を検出した。上記の方法で本発明の化合物１のＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ及びＰＩ３Ｋγキナーゼに対する阻害活性を測定した。
ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋγキナーゼは、その基質であるＡＴＰ、ＰＩＰ２：３ＰＳと酵素学反応を行い、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋγ酵素的活性（ＡＴＰ最終濃度１０μＭ）を反映するように、ＡＤＰ－Ｇｌｏ試薬及び発光の方法で生成物の量を検出した。上記の方法で本発明の化合物１のＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ及びＰＩ３Ｋγキナーゼに対する阻害活性を測定した。
【0152】
検出方法：
試薬：基礎的なキナーゼ緩衝液（ｐＨ７．５）、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋγ酵素溶液、ＰＩＰ２：３ＰＳ及びＡＴＰ溶液、ＡＤＰ－Ｇｌｏ試薬キット（１０ｍＭのＭｇＣｌ２を含有する）。
緩衝液の成分：５０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．２～７．５）、３ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．０３％のＣＨＡＰＳ、１００ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＤＴＴであった。
化合物の準備：本発明の化合物１をＤＭＳＯに完全に溶解し、特定の濃度に希釈し、インキュベート系における化合物の最終濃度を１０００、３３３、１１１、３７、１２．４、４．１、１．４、０．４６、０．１５、０．０５ｎＭ（ＰＩ３Ｋα）；３００００、１００００、３３３３、１１１１、３７０、１２３、４１、１３．７、４．６、１．５ｎＭ（ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋγ）とした。
反応過程：
１）３８４反応プレート（６００８２８０、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）にＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋγタンパク質溶液を加え、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離した。
２）上記の酵素のある３８４反応プレートに試験化合物と陰性対照物質のＤＭＳＯ又は陽性対照物質のＢＹＬ７１９とを加え、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、２５℃で１５分間インキュベートした。
３）上記の３８４反応プレートにＰＩＰ２：３ＰＳ＆ＡＴＰ溶液を加え、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、２５℃で６０分間インキュベートした。
４）５μＬのＡＤＰ－Ｇｌｏ試薬（１０ｍＭのＭｇＣｌ２を含有する）を３８４反応プレートに移し、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、２５℃で４０分間インキュベートした。
５）１０μＬのＤｅｔｅｃｔｉｏｎ試薬を３８４反応プレートに移し、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、２５℃で４０分間インキュベートした。
６）Ｅｎｖｉｓｉｏｎマルチモードプレートリーダーを用いてＲＬＵ（相対発光量、ｒｅｌａｔｉｖｅ ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ｕｎｉｔ）の値を読み取った。ＲＬＵ値の大きさは、酵素と基質との間の反応の程度を特徴づけ、ＩＣ５０値を算出するために使用される。
試薬：基礎的なキナーゼ緩衝液（ｐＨ７．５）、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋγ酵素溶液、ＰＩＰ２：３ＰＳ及びＡＴＰ溶液、ＡＤＰ－Ｇｌｏ試薬キット（１０ｍＭのＭｇＣｌ２を含有する）。
緩衝液の成分：５０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．２～７．５）、３ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．０３％のＣＨＡＰＳ、１００ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＤＴＴであった。
化合物の準備：本発明の化合物１をＤＭＳＯに完全に溶解し、特定の濃度に希釈し、インキュベート系における化合物の最終濃度を１０００、３３３、１１１、３７、１２．４、４．１、１．４、０．４６、０．１５、０．０５ｎＭ（ＰＩ３Ｋα）；３００００、１００００、３３３３、１１１１、３７０、１２３、４１、１３．７、４．６、１．５ｎＭ（ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋγ）とした。
反応過程：
１）３８４反応プレート（６００８２８０、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）にＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋγタンパク質溶液を加え、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離した。
２）上記の酵素のある３８４反応プレートに試験化合物と陰性対照物質のＤＭＳＯ又は陽性対照物質のＢＹＬ７１９とを加え、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、２５℃で１５分間インキュベートした。
３）上記の３８４反応プレートにＰＩＰ２：３ＰＳ＆ＡＴＰ溶液を加え、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、２５℃で６０分間インキュベートした。
４）５μＬのＡＤＰ－Ｇｌｏ試薬（１０ｍＭのＭｇＣｌ２を含有する）を３８４反応プレートに移し、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、２５℃で４０分間インキュベートした。
５）１０μＬのＤｅｔｅｃｔｉｏｎ試薬を３８４反応プレートに移し、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、２５℃で４０分間インキュベートした。
６）Ｅｎｖｉｓｉｏｎマルチモードプレートリーダーを用いてＲＬＵ（相対発光量、ｒｅｌａｔｉｖｅ ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ｕｎｉｔ）の値を読み取った。ＲＬＵ値の大きさは、酵素と基質との間の反応の程度を特徴づけ、ＩＣ５０値を算出するために使用される。
【0153】
７）実験データの処理過程：
化合物の阻害率（％ｉｎｈ）＝（陰性対照ＲＬＵ－試験化合物ＲＬＵ）／（陰性対照ＲＬＵ－陽性対照ＲＬＵ）×１００％
化合物のＩＣ５０（半量阻害濃度）は、次の非線形フィッティング公式を用いて得られる。
Ｙ＝最小阻害率＋（最大阻害率－最小阻害率）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０－Ｘ）×傾き））、
ここで、Ｘは、試験化合物の濃度の対数値（ｌｏｇ ｖａｌｕｅ）であり、Ｙは試験化合物の阻害率（％ｉｎｈ）である。
実験の結果を表５に示す。ＡはＩＣ５０値≦５ｎＭを、ＢはＩＣ５０値が５～２０ｎＭを、ＣはＩＣ５０値が３００～６００ｎＭを、ＤはＩＣ５０値＞６００ｎＭを表す。
化合物の阻害率（％ｉｎｈ）＝（陰性対照ＲＬＵ－試験化合物ＲＬＵ）／（陰性対照ＲＬＵ－陽性対照ＲＬＵ）×１００％
化合物のＩＣ５０（半量阻害濃度）は、次の非線形フィッティング公式を用いて得られる。
Ｙ＝最小阻害率＋（最大阻害率－最小阻害率）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０－Ｘ）×傾き））、
ここで、Ｘは、試験化合物の濃度の対数値（ｌｏｇ ｖａｌｕｅ）であり、Ｙは試験化合物の阻害率（％ｉｎｈ）である。
実験の結果を表５に示す。ＡはＩＣ５０値≦５ｎＭを、ＢはＩＣ５０値が５～２０ｎＭを、ＣはＩＣ５０値が３００～６００ｎＭを、ＤはＩＣ５０値＞６００ｎＭを表す。
【0154】
【表5】
表５から明らかなように、本発明が提供する化合物１は、良好なＰＩ３Ｋαキナーゼ阻害活性を有し、良好なＰＩ３Ｋβ及びＰＩ３Ｋγキナーゼサブタイプ選択性を有し、これによって、マルチターゲット阻害によって引き起こされる潜在的な副作用を回避することができる。
【実施例12】
【0155】
細胞増殖試験
方法：ＣｅｌｌＴｉｔｅｒｇｌｏ ａｓｓａｙ方法を用い、インビトロで培養されたヒト腫瘍細胞ＭＣＦ－７及びＨＧＣ２７に対する本発明の化合物１の成長阻害作用を観察した。
検出方法：ＭＣＦ－７細胞をＤＭＥＭ培地に懸濁させ、細胞懸濁液を形成し、細胞の濃度を２５０００ｃｅｌｌｓ／ｍＬに調整した。ＨＧＣ２７細胞をＲＰＭＩ－１６４０培地に懸濁し、細胞懸濁液を形成し、細胞の濃度を５０００ｃｅｌｌｓ／ｍＬに調整した。１００μＬの細胞懸濁液を９６ウェルプレートに入れ、ＣＯ２インキュベーター内で一晩培養した。化合物１をＤＭＳＯに溶解し、３倍の勾配で希釈し、合計１０つの濃度の試験化合物を得た。それぞれ１０個の濃度の試験化合物又はＤＭＳＯ陰性対照物質を１００μＬの培地を含有するウェルに移し、化合物最終濃度をそれぞれ３００００、１００００、３３３３、１１１１、３７０、１２３、４１、１３．７、４．６ｎＭとした。３７℃、５％ＣＯ２の条件下でインキュベートし、ＨＧＣ２７細胞を９６時間インキュベートし、ＭＣＦ－７細胞を１２０時間インキュベートした。そして、１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬を上記の９６ウェルプレートに入れ、室温で１０分間インキュベートし、発光信号を安定させた。ＶＩＣＴＯＲ ＴＭ Ｘ５機器でＲＬＵ（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ｕｎｉｔ）値を記録し、そして、ＩＣ５０値を算出した。
方法：ＣｅｌｌＴｉｔｅｒｇｌｏ ａｓｓａｙ方法を用い、インビトロで培養されたヒト腫瘍細胞ＭＣＦ－７及びＨＧＣ２７に対する本発明の化合物１の成長阻害作用を観察した。
検出方法：ＭＣＦ－７細胞をＤＭＥＭ培地に懸濁させ、細胞懸濁液を形成し、細胞の濃度を２５０００ｃｅｌｌｓ／ｍＬに調整した。ＨＧＣ２７細胞をＲＰＭＩ－１６４０培地に懸濁し、細胞懸濁液を形成し、細胞の濃度を５０００ｃｅｌｌｓ／ｍＬに調整した。１００μＬの細胞懸濁液を９６ウェルプレートに入れ、ＣＯ２インキュベーター内で一晩培養した。化合物１をＤＭＳＯに溶解し、３倍の勾配で希釈し、合計１０つの濃度の試験化合物を得た。それぞれ１０個の濃度の試験化合物又はＤＭＳＯ陰性対照物質を１００μＬの培地を含有するウェルに移し、化合物最終濃度をそれぞれ３００００、１００００、３３３３、１１１１、３７０、１２３、４１、１３．７、４．６ｎＭとした。３７℃、５％ＣＯ２の条件下でインキュベートし、ＨＧＣ２７細胞を９６時間インキュベートし、ＭＣＦ－７細胞を１２０時間インキュベートした。そして、１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬を上記の９６ウェルプレートに入れ、室温で１０分間インキュベートし、発光信号を安定させた。ＶＩＣＴＯＲ ＴＭ Ｘ５機器でＲＬＵ（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ｕｎｉｔ）値を記録し、そして、ＩＣ５０値を算出した。
【0156】
化合物阻害率（％ｉｎｈ）＝１００％－（試験化合物ＲＬＵ－ブランク対照ＲＬＵ）／（陰性対照ＲＬＵ－ブランク対照ＲＬＵ）×１００％
陰性対照：ＤＭＳＯウェル、
ブランク対照：ブランク培地ウェル、化合物なし、細胞なし、
化合物のＩＣ５０（半数阻害濃度）は、次の非線形フィッティング公式を用いて得られた。
Ｙ＝最小阻害率＋（最大阻害率－最小阻害率）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０－Ｘ）×傾き））
ここで、Ｘ：試験化合物の濃度ｌｏｇ値、Ｙ：試験化合物の阻害率（％ｉｎｈ）。
陰性対照：ＤＭＳＯウェル、
ブランク対照：ブランク培地ウェル、化合物なし、細胞なし、
化合物のＩＣ５０（半数阻害濃度）は、次の非線形フィッティング公式を用いて得られた。
Ｙ＝最小阻害率＋（最大阻害率－最小阻害率）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０－Ｘ）×傾き））
ここで、Ｘ：試験化合物の濃度ｌｏｇ値、Ｙ：試験化合物の阻害率（％ｉｎｈ）。
【0157】
実験データを表６及び表７に示す。
備考：対照化合物１は、ＷＯ２０１７００１６５８における実施例１０２である。
【表6】
【表7】
備考：対照化合物１は、ＷＯ２０１７００１６５８における実施例１０２である。
【0158】
上記の表から明らかなように、本発明が提供する化合物１は、ＰＩ３Ｋα点突然変異を有する細胞系に対して、対照化合物より優れた細胞増殖阻害活性を有し、同様な濃度でより優れた抗腫瘍効果を有する。したがって、本発明が提供する化合物１は、より優れた抗腫瘍効果を有するＰＩ３Ｋαキナーゼ阻害剤になると期待されている。
【実施例13】
【0159】
化合物１の結晶形の薬物動態試験
医薬品の調製：対照化合物を秤量し、実施例１で得られた化合物１の結晶形Ｍ及び化合物２非晶質を１０％ＤＭＳＯと１０％Ｓｏｌｕｔｏｌと８０％生理塩水との混合溶液に加え、１０ｍｇ／ｍＬの試験溶液を調製し、化合物１の結晶形Ｃを取り、５％のｓｏｌｕｔｏｌと９５％の０．５％ＣＭＣＮａとの混合溶液に加え、１０ｍｇ／ｍＬの試験溶液と調製した。
試験方法：オスＳＤラット１５匹、体重：１５０～３００ｇである。ランダムに５つの群に分けられ、それぞれの群にラット３匹があり、１０ｍｇ／ｍＬの実施例の化合物を単回胃内投与で与え、それぞれ指定された時点（５ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、７ｈ、２４ｈ）で眼窩静脈叢から採血し、血漿を分離し、後で使用するために－８０℃の冷蔵庫に保管された。上記の血漿サンプルのタンパク質をアセチルニトリルで沈殿させた後、上澄みを抽出し、水と１：１で混合し、１０μＬを採取し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳで検測し、平均値を計算し、実験データを表８に示す。
備考：対照化合物２は、ＷＯ２０１７００１６４５における実施例１０１である。
医薬品の調製：対照化合物を秤量し、実施例１で得られた化合物１の結晶形Ｍ及び化合物２非晶質を１０％ＤＭＳＯと１０％Ｓｏｌｕｔｏｌと８０％生理塩水との混合溶液に加え、１０ｍｇ／ｍＬの試験溶液を調製し、化合物１の結晶形Ｃを取り、５％のｓｏｌｕｔｏｌと９５％の０．５％ＣＭＣＮａとの混合溶液に加え、１０ｍｇ／ｍＬの試験溶液と調製した。
試験方法：オスＳＤラット１５匹、体重：１５０～３００ｇである。ランダムに５つの群に分けられ、それぞれの群にラット３匹があり、１０ｍｇ／ｍＬの実施例の化合物を単回胃内投与で与え、それぞれ指定された時点（５ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、７ｈ、２４ｈ）で眼窩静脈叢から採血し、血漿を分離し、後で使用するために－８０℃の冷蔵庫に保管された。上記の血漿サンプルのタンパク質をアセチルニトリルで沈殿させた後、上澄みを抽出し、水と１：１で混合し、１０μＬを採取し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳで検測し、平均値を計算し、実験データを表８に示す。
【表8】
備考：対照化合物２は、ＷＯ２０１７００１６４５における実施例１０１である。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28】
【図29】
【図30】
【図31】
【図32】
【図33】
【手続補正書】
【提出日】2023-11-14
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
（Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－３－シクロプロピル－５－イソプロピル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミドの多形体であって、前記多形体は、結晶形Ａであり、
前記結晶形Ａの粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが６．２°±０．２°、７．３°±０．２°、９．１°±０．２°、１３．６°±０．２°、１４．２°±０．２°である特徴的なピークを有することを特徴とする、多形体。
【請求項2】
粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが６．２°±０．２°、７．３°±０．２°、９．１°±０．２°、１３．６°±０．２°、１４．２°±０．２°、１４．９°±０．２°、１７．１°±０．２°、１７．３°±０．２°である特徴的なピークを有することを特徴とする、請求項１に記載の多形体。
【請求項3】
粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが６．２°±０．２°、７．３°±０．２°、９．１°±０．２°、１１．５°±０．２°、１３．６°±０．２°、１４．２°±０．２°、１４．９°±０．２°、１７．１°±０．２°、１７．３°±０．２°、１８．１°±０．２°である特徴的なピークを有することを特徴とする、請求項１に記載の多形体。
【請求項4】
粉末Ｘ線回折パターンは、実質的に図１に示すものであることを特徴とする、請求項１に記載の多形体。
【請求項5】
（Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－３－シクロプロピル－５－イソプロピル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミドの多形体であって、前記多形体は、結晶形Ｂ－１であり、
前記結晶形Ｂ－１の粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが６．１°±０．２°、７．６°±０．２°、９．３°±０．２°、１５．４°±０．２°である特徴的なピークを有することを特徴とする、多形体。
【請求項6】
粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが６．１°±０．２°、７．６°±０．２°、９．３°±０．２°、１１．６°±０．２°、１５．４°±０．２°である特徴的なピークを有することを特徴とする、請求項５に記載の多形体。
【請求項7】
粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが６．１°±０．２°、７．６°±０．２°、９．３°±０．２°、１１．６°±０．２°、１４．１°±０．２°、１５．４°±０．２°である特徴的なピークを有することを特徴とする、請求項５に記載の多形体。
【請求項8】
粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが６．１°±０．２°、７．６°±０．２°、９．３°±０．２°、１１．６°±０．２°、１４．１°±０．２°、１５．４°±０．２°、１６．９°±０．２°、１７．２°±０．２°である特徴的なピークを有することを特徴とする、請求項５に記載の多形体。
【請求項9】
粉末Ｘ線回折パターンは、実質的に図１８に示すものであることを特徴とする、請求項５に記載の多形体。
【請求項10】
（Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－３－シクロプロピル－５－イソプロピル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミドの多形体であって、前記多形体は、結晶形Ｃであり、
前記結晶形Ｃの粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが７．０°±０．２°、８．４°±０．２°、１０．９°±０．２°である特徴的なピークを有することを特徴とする、多形体。
【請求項11】
粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが５．５°±０．２°、７．０°±０．２°、８．４°±０．２°、１０．２°±０．２°、１０．９°±０．２°である特徴的なピークを有することを特徴とする、請求項１０に記載の多形体。
【請求項12】
粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが５．５°±０．２°、７．０°±０．２°、８．４°±０．２°、９．８°±０．２°、１０．２°±０．２°、１０．９°±０．２°である特徴的なピークを有することを特徴とする、請求項１０に記載の多形体。
【請求項13】
粉末Ｘ線回折パターンは、回折角２θが５．５°±０．２°、７．０°±０．２°、８．４°±０．２°、９．８°±０．２°、１０．２°±０．２°、１０．９°±０．２°、１３．５°±０．２°、１３．９°±０．２°である特徴的なピークを有することを特徴とする、請求項１０に記載の多形体。
【請求項14】
粉末Ｘ線回折パターンは、実質的に図２１に示すものであることを特徴とする、請求項１０に記載の多形体。
【請求項15】
治療有効量の（Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－３－シクロプロピル－５－イソプロピル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミドの多形体、並びに、薬学的に許容される補助材料、補助剤及び／又は担体を含むことを特徴とする、医薬品組成物。
【請求項16】
前記多形体は、請求項１～１４のいずれか１項に記載の多形体から選択される１種又は多種であることを特徴とする、請求項１５に記載の医薬品組成物。
【請求項17】
前記医薬品は、癌又は癌転移の発生又は進行の治療、予防、遅延又は阻止に使用されることを特徴とする、医薬品の調製における請求項１～１４のいずれか１項に記載の多形体又は請求項１５に記載の医薬品組成物の使用。
【請求項18】
前記医薬品は、癌又は癌転移の発生又は進行の治療、予防、遅延又は阻止に使用されることを特徴とする、請求項１６に記載の医薬品組成物の使用。
【請求項19】
前記医薬品は、ＰＩ３Ｋによって媒介される疾患の治療に使用されることを特徴とする、医薬品の調製における請求項１～１４のいずれか１項に記載の多形体又は請求項１５に記載の医薬品組成物の使用。
【請求項20】
前記医薬品は、ＰＩ３Ｋによって媒介される疾患の治療に使用されることを特徴とする、請求項１６に記載の医薬品組成物の使用。
【請求項21】
前記ＰＩ３Ｋは、ＰＩ３Ｋαであることを特徴とする、請求項１９に記載の使用。
【請求項22】
前記疾患は癌であることを特徴とする、請求項１９に記載の使用。
【請求項23】
前記癌は、肉腫、前立腺癌、乳癌、膵臓癌、肺癌、胃腸癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、肝臓癌、頭頸部癌、副腎癌、神経膠腫、子宮内膜癌、黒色腫、腎臓癌、膀胱癌、子宮癌、膣癌、卵巣癌、多発性骨髓腫、食道癌、白血病、脳癌、口腔・咽癌、喉頭癌、リンパ腫、基底細胞癌、真性赤血球増加症、本態性血小板血症から選択されることを特徴とする、請求項２２に記載の使用。
【請求項24】
請求項１０～１４のいずれか１項に記載の多形体の調製方法であって、前記多形体は、化合物１の結晶形Ｃであり、化合物１は、（Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－３－シクロプロピル－５－イソプロピル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミドであり、
前記多形体の調製方法は、
【化9】
ｂ．塩基性条件で、化合物１－６と化合物Ｍ－１２とを触媒の作用でカップリング反応させて、化合物１－７を得るステップと、
ｃ．塩基性条件で、化合物１－７とＮＨ３とを縮合剤の作用で縮合反応させて、化合物１を形成するステップと、
ｇ．化合物１を良溶媒に加え加熱溶解し、貧溶媒を滴下して固体を析出させ、濾過、乾燥して前記化合物１の結晶形Ｃを得るステップと、
を含むことを特徴とする、多形体の調製方法。
【請求項25】
前記良溶媒は、酢酸エチル、酢酸エチルとジメチルスルホキシドとの混合溶液、酢酸エチルとメタノールとの混合溶液から選択される１種であり、前記貧溶媒は、ｎ－ヘプタン、メチルｔ－ブチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジエチルエーテルから選択される１種又は多種であることを特徴とする、請求項２４に記載の多形体の調製方法。
【請求項26】
請求項１０～１４のいずれか１項に記載の多形体の調製方法であって、前記多形体は、化合物１の結晶形Ｃであり、化合物１は、（Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－３－シクロプロピル－５－イソプロピル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミドであり、
前記多形体の調製方法は、化合物１の結晶形Ａを、酢酸エチル、メタノール、メタノール／水混合液、ｎ－ブタノール、メチルイソブチルケトン、酢酸イソプロピル、メチルｔ－ブチルエーテルから選択される１種又は多種の溶媒に加え、室温で１～５日間懸濁して撹拌するステップを含むことを特徴とする、多形体の調製方法。
【国際調査報告】