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特表2024-521127テストステロン補充治療を実現するための好ましい経口ウンデカン酸テストステロン療法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-05-28
(54)【発明の名称】テストステロン補充治療を実現するための好ましい経口ウンデカン酸テストステロン療法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/568 20060101AFI20240521BHJP
A61P 15/08 20060101ALI20240521BHJP
A61K 47/28 20060101ALI20240521BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20240521BHJP
A61K 47/14 20170101ALI20240521BHJP
A61K 9/10 20060101ALI20240521BHJP
A61K 47/22 20060101ALI20240521BHJP
【ＦＩ】
A61K31/568
A61P15/08
A61K47/28
A61K47/10
A61K47/14
A61K9/10
A61K47/22
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023572110
(86)(22)【出願日】2022-05-18
(85)【翻訳文提出日】2024-01-18
(86)【国際出願番号】 US2022029819
(87)【国際公開番号】W WO2022245933
(87)【国際公開日】2022-11-24
(31)【優先権主張番号】63/190,609
(32)【優先日】2021-05-19
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＢＲＩＪ
２．ＬＡＢＲＡＳＯＬ
３．ＴＷＥＥＮ
４．ＴＲＩＴＯＮ
５．ＳＰＡＮ
６．プルロニック
(71)【出願人】
【識別番号】523438337
【氏名又は名称】マリウス ファーマシューティカルズ エルエルシー
(74)【代理人】
【識別番号】100079108
【弁理士】
【氏名又は名称】稲葉 良幸
(74)【代理人】
【識別番号】100109346
【弁理士】
【氏名又は名称】大貫 敏史
(74)【代理人】
【識別番号】100117189
【弁理士】
【氏名又は名称】江口 昭彦
(74)【代理人】
【識別番号】100134120
【弁理士】
【氏名又は名称】内藤 和彦
(72)【発明者】
【氏名】ディングラ，オム
(72)【発明者】
【氏名】バーンスタイン，ジェームズ エス．
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA16
4C076BB01
4C076CC17
4C076DD08E
4C076DD09E
4C076DD59
4C076DD70E
4C086AA01
4C086AA02
4C086DA09
4C086MA02
4C086MA03
4C086MA04
4C086MA05
4C086MA52
4C086NA05
4C086ZA81
(57)【要約】
本発明は、例えば、テストステロン補充療法のための新規のウンデカン酸テストステロン（ＴＵ）投与レジメンを特徴とする。ＴＵは、フィトステロール又はフィトステロールエステルとともに製剤化され得る。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
テストステロン欠乏症の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、ａ）前記対象に食事とともに４００ｍｇのウンデカン酸テストステロン（ＴＵ）を毎日経口投与することを含む治療レジメンを実施することであって、前記ＴＵは、ＴＵ、前記ＴＵの可溶化に効果的な非ステロール可溶化剤及びフィトステロール又はフィトステロールエステルを含む医薬組成物において投与される、実施すること；
ｂ）テストステロンの第１の定常状態血清濃度を確立すること；
ｃ）工程（ｂ）後、前記医薬組成物の投与の約３時間～約６時間後に測定される、前記対象におけるテストステロンの第１の定常状態血清値を提供すること；及び
ｄ）前記ウンデカン酸テストステロンの第１の用量設定を実施すること
を含み、
ｉ）テストステロンの前記第１の血清値が約４００／Ｆ＋ｂ ｎｇ／ｄＬ未満である場合、前記対象に約６００ｍｇのＴＵを毎日経口投与して、テストステロンの前記第１の定常状態血清値より高いテストステロンの第２の定常状態血清値を確立するか；
ｉｉ）テストステロンの前記第１の血清値が約４００／Ｆ＋ｂ ｎｇ／ｄＬ～約９００／Ｆ＋ｂ ｎｇ／ｄＬである場合、前記対象に約４００ｍｇのＴＵを毎日経口投与し続けて、テストステロンの前記第１の定常状態血清値を維持するか；又は
ｉｉｉ）テストステロンの前記第１の血清値が約９００／Ｆ＋ｂ ｎｇ／ｄＬを超える場合、前記対象に約２００ｍｇのＴＵを毎日経口投与して、テストステロンの前記第１の定常状態血清値より低いテストステロンの第２の定常状態血清値を確立する、方法。
【請求項2】
工程（ａ）は、前記医薬組成物を１日２回投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
第１の用量は、午前中に投与され、及び第２の用量は、夕方に投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項4】
前記第１の用量は、約２００ｍｇのＴＵを含み、及び前記第２の用量は、約２００ｍｇのＴＵを含む、請求項２又は３に記載の方法。
【請求項5】
前記第１の用量設定後、ｉ）約６００ｍｇのＴＵは、前記対象に毎日投与され、前記第１の用量は、約３００ｍｇのＴＵを含み、及び前記第２の用量は、約３００ｍｇのＴＵを含むか；
ｉｉ）約４００ｍｇのＴＵは、前記対象に毎日投与され、前記第１の用量は、約２００ｍｇのＴＵを含み、及び前記第２の用量は、約２００ｍｇのＴＵを含むか；又は
ｉｉｉ）約２００ｍｇのＴＵは、前記対象に毎日投与され、前記第１の用量は、約１００ｍｇのＴＵを含み、及び前記第２の用量は、約１００ｍｇのＴＵを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項6】
ｅ）テストステロンの第２の定常状態血清濃度を確立すること；ｆ）工程（ｅ）後、前記対象におけるテストステロンの第２の定常状態血清値を提供すること；及び
ｇ）前記ＴＵの第２の用量設定を実施すること
をさらに含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
前記第１の用量設定後、約６００ｍｇのＴＵは、前記対象に毎日投与され、及びａ）テストステロンの前記第２の血清値が約４００／Ｆ＋ｂ ｎｇ／ｄＬ未満である場合、前記対象に約８００ｍｇのＴＵを毎日経口投与して、テストステロンの前記第２の定常状態血清値より高いテストステロンの第３の定常状態血清値を確立するか；
ｂ）テストステロンの前記第２の血清値が約４００／Ｆ＋ｂ ｎｇ／ｄＬ～約９００／Ｆ＋ｂ ｎｇ／ｄＬである場合、前記対象に約６００ｍｇのＴＵを毎日経口投与し続けて、テストステロンの前記第２の定常状態血清値を維持するか；又は
ｃ）テストステロンの前記第２の血清値が約９００／Ｆ＋ｂ ｎｇ／ｄＬを超える場合、前記対象に約４００ｍｇのＴＵを毎日経口投与して、テストステロンの前記第２の定常状態血清値より低いテストステロンの第３の定常状態血清値を確立する、請求項６に記載の方法。
【請求項8】
前記第１の用量設定後、約４００ｍｇのＴＵは、前記対象に毎日投与され、及びａ）テストステロンの前記第２の血清値が約４００／Ｆ＋ｂ ｎｇ／ｄＬ未満である場合、前記対象に約６００ｍｇのＴＵを毎日経口投与して、テストステロンの前記第２の定常状態血清値より高いテストステロンの第３の定常状態血清値を確立するか；
ｂ）テストステロンの前記第２の血清値が約４００／Ｆ＋ｂ ｎｇ／ｄＬ～約９００／Ｆ＋ｂ ｎｇ／ｄＬである場合、前記対象に約４００ｍｇのＴＵを毎日経口投与し続けて、テストステロンの前記第２の定常状態血清値を維持するか；又は
ｃ）テストステロンの前記第２の血清値が約９００／Ｆ＋ｂ ｎｇ／ｄＬを超える場合、前記対象に約２００ｍｇのＴＵを毎日経口投与して、テストステロンの前記第２の定常状態血清値より低いテストステロンの第３の定常状態血清値を確立する、請求項６に記載の方法。
【請求項9】
前記第１の用量設定後、約２００ｍｇのＴＵは、前記対象に毎日投与され、及びａ）テストステロンの前記第２の血清値が約４００／Ｆ＋ｂ ｎｇ／ｄＬ未満である場合、前記対象に約４００ｍｇのＴＵを毎日経口投与して、テストステロンの前記第２の定常状態血清値より高いテストステロンの第３の定常状態血清値を確立するか；
ｂ）テストステロンの前記第２の血清値が約４００／Ｆ＋ｂ ｎｇ／ｄＬ～約９００／Ｆ＋ｂ ｎｇ／ｄＬである場合、前記対象に約２００ｍｇのＴＵを毎日経口投与し続けて、テストステロンの前記第２の定常状態血清値を維持するか；又は
ｃ）テストステロンの前記第２の血清値が約９００／Ｆ＋ｂ ｎｇ／ｄＬを超える場合、前記対象に約１００ｍｇのＴＵを毎日経口投与して、テストステロンの前記第２の定常状態血清値より低いテストステロンの第３の定常状態血清値を確立する、請求項６に記載の方法。
【請求項10】
前記第２の用量設定後、約８００ｍｇのＴＵは、前記対象に毎日投与され、前記第１の用量は、約４００ｍｇのＴＵを含み、及び前記第２の用量は、約４００ｍｇのＴＵを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項11】
前記第２の用量設定後、約１００ｍｇのＴＵは、前記対象に毎日投与され、及び前記対象は、約１００ｍｇのＴＵの単一の用量を受ける、請求項９に記載の方法。
【請求項12】
約１００ｍｇのＴＵの前記単一の用量は、午前中に投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
テストステロンの前記第１の血清値は、前記治療レジメンの２１日目の前に測定される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
テストステロンの前記第１の血清値は、前記治療レジメンの約７日目に測定される、請求項１３に記載の方法。
【請求項15】
前記第１の用量設定は、前記治療レジメンの約７日目～約３５日目に実施される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
前記第１の用量設定は、前記治療レジメンの約２８日目に実施される、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
前記医薬組成物は、約５重量％～約４０重量％のウンデカン酸テストステロンを含む、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項18】
前記医薬組成物は、約２重量％～約４５重量％のフィトステロール又はフィトステロールエステルを含む、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項19】
前記医薬組成物は、約１０重量％～約９０重量％の非ステロール可溶化剤を含む、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】
前記非ステロール可溶化剤は、脂質、界面活性剤及びその混合物から選択される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項21】
前記非ステロール可溶化剤は、プロピレングリコールモノラウレートを含む、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項22】
前記非ステロール可溶化剤は、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油を含む、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項23】
前記医薬組成物は、自己乳化型又は自己マイクロ乳化型である、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項24】
前記医薬組成物は、フィトステロールエステルを含む、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項25】
前記医薬組成物は、ａ）約１０重量％～約２５重量％の可溶化されたウンデカン酸テストステロン；
ｂ）約５重量％～約４０重量％の親水性界面活性剤；
ｃ）約１５重量％～約６５重量％の疎水性界面活性剤；
ｄ）約２重量％～約４５重量％のフィトステロールエステル；及び
ｅ）約０～約１５重量％の可溶化剤
を含む、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項26】
前記医薬組成物は、約１０重量％～約４０重量％の１種以上のフィトステロールエステルを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項27】
前記医薬組成物は、約１０重量％～約３０重量％の１種以上のフィトステロールエステルを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項28】
前記可溶化剤は、ｄｌ－アルファ－トコフェロール及び／又はそのエステル若しくは酢酸塩を含む、請求項２５～２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項29】
前記医薬組成物は、ａ）約１８．２重量％の可溶化されたウンデカン酸テストステロン；
ｂ）約１５．０重量％のポリオキシル４０水素化ヒマシ油；
ｃ）約３９．９重量％のプロピレングリコールモノラウレート；
ｄ）約２５．０重量％の１種以上のフィトステロールエステル；及び
ｅ）約２．０重量％のｄｌ－アルファ－トコフェロール及び／又はそのエステル若しくは酢酸塩
を含む、請求項２５～２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項30】
前記対象は、性腺機能低下男性である、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項31】
前記対象は、少なくとも７日の期間又は前記対象から外因性テストステロンを完全に洗い出すのに十分な期間にわたり、ＴＵ又は他のテストステロン補充療法を以前に投与されていない、請求項１～３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項32】
ヒト対象の集団に対して実施される、請求項１～３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項33】
前記集団は、少なくとも１０人の対象、少なくとも５０人の対象、少なくとも１００人の対象、少なくとも２００人の対象、少なくとも５００人の対象又はそれを超える対象を含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項34】
ａ）前記集団の少なくとも７５％において約３００ｎｇ／ｄＬ～約１０００ｎｇ／ｄＬの血清正常範囲のＣａｖｇを実現し；ｂ）前記集団の少なくとも８５％において約１５００ｎｇ／ｄＬ未満のＣｍａｘを実現し；
ｃ）前記集団の５％以下において約１８００ｎｇ／ｄＬ～約２５００ｎｇ／ｄＬのＣｍａｘを実現し；及び／又は
ｄ）前記集団の０％以下において約２５００ｎｇ／ｄＬ超のＣｍａｘを実現する、請求項３２又は３３に記載の方法。
【請求項35】
初期投与量が約４００ｍｇのＴＵではなく、及び／又は定常状態テストステロン血清値が投与の約３時間～約６時間後に測定されない治療レジメンを受けている集団に対して、約３００ｎｇ／ｄＬ～約１０００ｎｇ／ｄＬの前記血清値を実現するために、前記集団における１対象当たりの不正確な用量設定の平均数又は不正確な用量設定のリスクを減少させる、請求項３２～３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項36】
ａ）初期投与量が約４００ｍｇのＴＵではなく、及び／又は前記血清値が投与の約３時間～約６時間後に測定されない治療レジメンと比較して、前記集団におけるより多い数の対象において約３００ｎｇ／ｄＬ～約１０００ｎｇ／ｄＬの前記血清正常範囲のＣａｖｇを実現し；ｂ）前記初期投与量が約４００ｍｇのＴＵではなく、及び／又は前記血清値が投与の約３時間～約６時間後に測定されない前記治療レジメンと比較して、前記集団におけるより多い数の対象において約１５００ｎｇ／ｄＬ未満のＣｍａｘを実現し；
ｃ）前記初期投与量が約４００ｍｇのＴＵではなく、及び／又は前記血清値が投与の約３時間～約６時間後に測定されない前記治療レジメンと比較して、前記集団におけるより少ない数の対象において約１８００ｎｇ／ｄＬ～約２５００ｎｇ／ｄＬのＣｍａｘを実現し；及び／又は
ｄ）前記初期投与量が約４００ｍｇのＴＵではなく、及び／又は前記血清値が投与の約３時間～約６時間後に測定されない前記治療レジメンと比較して、前記集団におけるより少ない数の対象において約２５００ｎｇ／ｄＬ超のＣｍａｘを実現する、請求項３２～３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項37】
ヒト対象の前記集団の血圧上昇のリスクを低減する、請求項３２～３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項38】
日中の収縮期血圧、夜間の収縮期血圧及び／又は２４時間の平均の収縮期血圧は、ヒト対象の前記集団における治療の開始前の前記血圧と比較して３ｍｍＨｇを超えて増加しない、請求項３７に記載の方法。
【請求項39】
前記対象は、糖尿病又は高血圧であり、及び日中の収縮期血圧、夜間の収縮期血圧及び／又は２４時間の平均の収縮期血圧は、ヒト対象の前記集団における治療の開始前の前記血圧と比較して４ｍｍＨｇを超えて増加しない、請求項３７に記載の方法。
【請求項40】
集団の平均は、ａ）２．５未満の０～２４時間のＣｍａｘ／Ｃａｖｇ比；
ｂ）２．２未満の０～１２時間のＣｍａｘ／Ｃａｖｇ比；及び／又は
ｃ）２．２未満の１２～２４時間のＣｍａｘ／Ｃａｖｇ比
を有する、請求項３２～３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項41】
前記第１の血清値は、（ａ）チューブでの遠心分離前に約３０分間にわたって室温で凝固された血清の、テストステロン濃度を測定すること；
（ｂ）ＥＤＴＡ及びＮａＦを補充されたチューブにおいて血漿のテストステロン濃度を測定し、及び前記テストステロン濃度に既定の係数Ｆの逆数（１／Ｆ）を乗じること；又は
（ｃ）その同等の方法
によって測定される、請求項１～４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項42】
前記第２の血清値は、（ａ）チューブでの遠心分離前に約３０分間にわたって室温で凝固された血清の、テストステロン濃度を測定すること；
（ｂ）ＥＤＴＡ及びＮａＦを補充されたチューブにおいて血漿のテストステロン濃度を測定し、及び前記テストステロン濃度に既定の係数Ｆの逆数（１／Ｆ）を乗じること；又は
（ｃ）その同等の方法
によって測定される、請求項６～４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項43】
前記既定の係数Ｆは、約０．７０～約１．１０である、請求項４１又は４２に記載の方法。
【請求項44】
前記既定の係数Ｆは、約０．８１～約０．９４である、請求項４３に記載の方法。
【請求項45】
前記既定の係数Ｆは、約０．８９である、請求項４４に記載の方法。
【請求項46】
前記対象は、高血圧、心臓発作又は卒中のリスクがある、請求項１～４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項47】
前記対象は、加齢に起因する低いテストステロンレベルを患っている、請求項１～４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項48】
前記対象は、テストステロン産生を減少させる疾患に起因する低いテストステロンレベルを患っている、請求項１～４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項49】
前記対象は、糖尿病、高血圧症、代謝障害を有するか又は肥満である、請求項１～４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項50】
前記糖尿病は、真性糖尿病である、請求項４９に記載の方法。
【請求項51】
前記対象は、降圧薬物療法で以前に治療されたことがある、請求項１～５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項52】
前記対象は、骨粗鬆症、性機能若しくは性欲、筋力若しくは筋持久力の低下、再生不良性貧血、ＡＩＤＳ消耗症候群、閉塞性睡眠時無呼吸、代謝障害、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を有する、請求項１～５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項53】
前記対象は、テストステロンに関連する有害事象のリスクがある、請求項１～５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項54】
テストステロン欠乏症の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、ａ）前記対象に食事とともに４００ｍｇのウンデカン酸テストステロン（ＴＵ）を毎日経口投与することを含む治療レジメンを実施することであって、前記ＴＵは、ＴＵ、前記ＴＵの可溶化に効果的な非ステロール可溶化剤及びフィトステロール又はフィトステロールエステルを含む医薬組成物において投与される、実施すること；
ｂ）テストステロンの第１の定常状態血清濃度を確立すること；
ｃ）工程（ｂ）後、前記医薬組成物の投与の約３時間～約６時間後に測定される、前記対象におけるテストステロンの第１の定常状態血清値を提供すること；及び
ｄ）前記ウンデカン酸テストステロンの第１の用量設定を実施すること
を含み、
ｉ）テストステロンの前記第１の血清値が約４６０ｎｇ／ｄＬ未満である場合、前記対象に約６００ｍｇのＴＵを毎日経口投与して、テストステロンの前記第１の定常状態血清値より高いテストステロンの第２の定常状態血清値を確立するか；
ｉｉ）テストステロンの前記第１の血清値が約４６０ｎｇ／ｄＬ～約９７１ｎｇ／ｄＬである場合、前記対象に約４００ｍｇのＴＵを毎日経口投与し続けて、テストステロンの前記第１の定常状態血清値を維持するか；又は
ｉｉｉ）テストステロンの前記第１の血清値が約９７１ｎｇ／ｄＬを超える場合、前記対象に約２００ｍｇのＴＵを毎日経口投与して、テストステロンの前記第１の定常状態血清値より低いテストステロンの第２の定常状態血清値を確立し；
前記対象は、
降圧療法中であり、及び収縮期血圧における３．４ｍｍＨｇ以下の平均変化、拡張期血圧における１．８ｍｍＨｇ以下の平均変化及び／又は心拍数における１分当たり１．３拍以下の平均変化を示し；及び／又は
真性糖尿病を有し、及び収縮期血圧における３．０ｍｍＨｇ以下の平均変化、拡張期血圧における１．７ｍｍＨｇ以下の平均変化及び／又は心拍数における１分当たり１．９拍以下の平均変化を示す、方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【0001】
発明の背景
性腺機能低下男性におけるテストステロン補充療法（ＴＲＴ）のために、ＦＤＡは、利点と、異常に高いＴ濃度に関連する安全性リスクとを均衡させるためのテストステロン（Ｔ）製剤に対する規制ガイドラインを課している（例えば、Testosterone Replacement Therapy Advisory Committee Briefing Document, September 17, 2014の１３頁を参照されたい）。これらの規制ガイドラインは、対象の７５％における３００～１０００ｎｇ／ｄＬの正常範囲の平均Ｔ血清濃度（Ｃａｖｇ）、対象の８５％における１５００ｎｇ／ｄＬ未満の最大Ｔ血清濃度（Ｃｍａｘ）、５％以下の１８００～２５００ｎｇ／ｄＬ及び２５００ｎｇ／ｄＬを超えないことを含む。これらのガイドラインは、テストステロン補充療法を上市しようとする全ての製薬会社がその研究の焦点を当てる、ＦＤＡの認可を得るために使用される基準である。利点及び安全性リスクをより十分に管理するために、テストステロン又はウンデカン酸テストステロン（ＴＵ）などのテストステロンプロドラッグの好ましい薬物動態（ＰＫ）性能を実現するように製剤及び投与戦略を設計することが重要である。したがって、新規の製剤、投与レジメン及び用量設定（titration）スキームは、これらの基準を満たし、治療有効性を向上させるために必要となる。
性腺機能低下男性におけるテストステロン補充療法（ＴＲＴ）のために、ＦＤＡは、利点と、異常に高いＴ濃度に関連する安全性リスクとを均衡させるためのテストステロン（Ｔ）製剤に対する規制ガイドラインを課している（例えば、Testosterone Replacement Therapy Advisory Committee Briefing Document, September 17, 2014の１３頁を参照されたい）。これらの規制ガイドラインは、対象の７５％における３００～１０００ｎｇ／ｄＬの正常範囲の平均Ｔ血清濃度（Ｃａｖｇ）、対象の８５％における１５００ｎｇ／ｄＬ未満の最大Ｔ血清濃度（Ｃｍａｘ）、５％以下の１８００～２５００ｎｇ／ｄＬ及び２５００ｎｇ／ｄＬを超えないことを含む。これらのガイドラインは、テストステロン補充療法を上市しようとする全ての製薬会社がその研究の焦点を当てる、ＦＤＡの認可を得るために使用される基準である。利点及び安全性リスクをより十分に管理するために、テストステロン又はウンデカン酸テストステロン（ＴＵ）などのテストステロンプロドラッグの好ましい薬物動態（ＰＫ）性能を実現するように製剤及び投与戦略を設計することが重要である。したがって、新規の製剤、投与レジメン及び用量設定（titration）スキームは、これらの基準を満たし、治療有効性を向上させるために必要となる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0002】
発明の概要
本発明は、テストステロンの血漿又は血清測定を実施すること及び必要に応じて、好ましいＰＫパラメーターを実現するために１日投与量の漸増又は漸減を用量設定することを含む、新規のウンデカン酸テストステロン投与戦略を特徴とする。
本発明は、テストステロンの血漿又は血清測定を実施すること及び必要に応じて、好ましいＰＫパラメーターを実現するために１日投与量の漸増又は漸減を用量設定することを含む、新規のウンデカン酸テストステロン投与戦略を特徴とする。
【0003】
一態様では、本発明は、テストステロン欠乏症の治療を、それを必要とする対象において行う方法を特徴とする。治療される対象は、男性、例えば性腺機能低下男性である。方法は、ウンデカン酸テストステロン（ＴＵ）、ＴＵの可溶化に効果的な非ステロール可溶化剤及びフィトステロール又はフィトステロールエステルを含む医薬組成物を対象に投与することを含む治療レジメンを実施することを含む。約４００ｍｇのＴＵが、例えば治療レジメンの開始時に投与され得る。方法は、テストステロンの第１の定常状態血清濃度を確立することを含み得る。方法は、ＴＵの投与後の対象におけるテストステロンの第１の血清値を提供することを含み得る。加えて、方法は、例えば、必要に応じてウンデカン酸テストステロンの第１の用量設定を実施することをさらに含み得る。テストステロンの第１の血清値が約４００／Ｆ未満又は４００／Ｆ＋ｂ ｎｇ／ｄＬ未満（例えば、約４４９ｎｇ／ｄＬ未満若しくは約４６０ｎｇ／ｄＬ未満の血清濃度又は約４００ｎｇ／ｄＬ未満の血漿濃度）である場合、１日投与量は、例えば、約６００ｍｇのＴＵまで増加され得る。Ｆは、血漿及び血清濃度に関連する既定の実験的因子に対応し、以下でより詳細に記載される。これにより、テストステロンの第１の定常状態血清値より高いテストステロンの第２の定常状態血清値を確立し得る。テストステロンの第１の血清値が約４００／Ｆ ｎｇ／ｄＬ～約９００／Ｆ ｎｇ／ｄＬ又は約４００／Ｆ＋ｂ ｎｇ／ｄＬ～約９００／Ｆ＋ｂ ｎｇ／ｄＬ（例えば、約４４９ｎｇ／ｄＬ～約１０１１ｎｇ／ｄＬ若しくは約４６０ｎｇ／ｄＬ～約９７１ｎｇ／ｄＬの血清濃度又は約４００ｎｇ／ｄＬ～約９００ｎｇ／ｄＬの血漿濃度）である場合、１日投与量は、維持され得る。これにより、テストステロンの第１の定常状態血清値を維持し得る。テストステロンの第１の血清値が約９００／Ｆ ｎｇ／ｄＬ超又は９００／Ｆ＋ｂ ｎｇ／ｄＬ超（例えば、約１０１１ｎｇ／ｄＬ超若しくは約９７１ｎｇ／ｄＬ超の血清濃度又は約９００ｎｇ／ｄＬ超の血漿濃度）である場合、１日投与量は、例えば、約２００ｍｇのＴＵまで減少され得る。これにより、テストステロンの第１の定常状態血清値より低いテストステロンの第２の定常状態血清値を確立し得る。
【0004】
別の態様では、本発明は、テストステロン欠乏症の治療を、それを必要とする対象において行う方法を特徴とする。治療される対象は、男性、例えば性腺機能低下男性であり得る。方法は、ウンデカン酸テストステロン（ＴＵ）、ＴＵの可溶化に効果的な非ステロール可溶化剤及びフィトステロール又はフィトステロールエステルを含む医薬組成物を対象に投与することを含む治療レジメンを実施することを含む。約４００ｍｇのＴＵが例えば治療レジメンの開始時に投与され得る。方法は、テストステロンの第１の定常状態血清濃度を確立することを含み得る。方法は、ＴＵの投与後の対象におけるテストステロンの第１の血清値を提供することを含み得る。加えて、方法は、例えば、必要に応じてウンデカン酸テストステロンの第１の用量設定を実施することをさらに含み得る。テストステロンの第１の血清値が約４６０ｎｇ／ｄＬ未満である場合、１日投与量は、例えば、約６００ｍｇのＴＵまで増加され得る。これにより、テストステロンの第１の定常状態血清値より高いテストステロンの第２の定常状態血清値を確立し得る。テストステロンの第１の血清値が４６０ｎｇ／ｄＬ～約９７１ｎｇ／ｄＬである場合、１日投与量は、維持され得る。これにより、テストステロンの第１の定常状態血清値を維持し得る。テストステロンの第１の血清値が約９７１ｎｇ／ｄＬを超える場合、１日投与量は、例えば、約２００ｍｇのＴＵまで増加され得る。これにより、テストステロンの第１の定常状態血清値より低いテストステロンの第２の定常状態血清値を確立し得る。対象は、例えば、降圧療法中であり得、及び収縮期血圧における３．４ｍｍＨｇ以下の平均変化、拡張期血圧における１．８ｍｍＨｇ以下の平均変化及び／又は心拍数における１分当たり１．３拍以下の平均変化を示し得る。対象は、真性糖尿病を有し得、及び収縮期血圧における３．０ｍｍＨｇ以下の平均変化、拡張期血圧における１．７ｍｍＨｇ以下の平均変化及び／又は心拍数における１分当たり１．９拍以下の平均変化を示し得る。
【0005】
テストステロンの血清値は、投与の約３時間～約６時間（例えば、３時間、４時間、５時間又は６時間、例えば約３時間～約５時間）後に測定され得る。テストステロンの血清値は、投与の約３時間～約５時間後に測定され得る。医薬組成物は、食事とともに投与され得る。医薬組成物は、２つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又はそれを超える）の用量で投与され得る。医薬組成物は、１日当たり２用量（例えば、１日２回の投与）で投与され得る。医薬組成物は、１日当たり３用量で投与され得る。第１の用量は、午前中に投与され得、及び第２の用量は、夕方に投与され得る。第１の用量は、約２００ｍｇのＴＵを含み得、及び第２の用量は、約２００ｍｇのＴＵを含み得る。
【0006】
いくつかの実施形態では、第１の用量設定後、１日投与量は、約６００ｍｇのＴＵまで増加され得、第１の用量は、約３００ｍｇのＴＵを含み、及び第２の用量は、約３００ｍｇのＴＵを含むか；１日投与量は、約４００ｍｇのＴＵで維持され得、第１の用量は、約２００ｍｇのＴＵを含み、及び第２の用量は、約２００ｍｇのＴＵを含むか；又は１日投与量は、約２００ｍｇのＴＵまで減少され得、第１の用量は、約１００ｍｇのＴＵを含み、及び第２の用量は、約１００ｍｇのＴＵを含む。
【0007】
いくつかの実施形態では、テストステロンの第２の血清値が測定され得る。
【0008】
いくつかの実施形態では、第２の用量設定は、例えば、テストステロン測定の第２の血清値後に実施され得る。
【0009】
テストステロンの第１の血清値は、約４００／Ｆ ｎｇ／ｄＬ未満又は４００／Ｆ＋ｂ ｎｇ／ｄＬ未満（例えば、約４４９ｎｇ／ｄＬ未満若しくは約４６０ｎｇ／ｄＬ未満の血清濃度又は約４００ｎｇ／ｄＬ未満の血漿濃度）であり得、及び１日投与量は、約６００ｍｇのＴＵまで増加され得る。これにより、テストステロンの第２の定常状態血清値より高いテストステロンの第３の定常状態血清値を確立し得る。テストステロンの第１の血清値は、約４００／Ｆ ｎｇ／ｄＬ～約９００／Ｆ ｎｇ／ｄＬ又は約４００／Ｆ＋ｂ ｎｇ／ｄＬ～約９００／Ｆ＋ｂ ｎｇ／ｄＬ（例えば、約４４９ｎｇ／ｄＬ～約１０１１ｎｇ／ｄＬ若しくは約４６０ｎｇ／ｄＬ～約９７１ｎｇ／ｄＬの血清濃度又は約４００ｎｇ／ｄＬ～約９００ｎｇ／ｄＬの血漿濃度）であり得、及び投与量は、維持され得る。これにより、テストステロンの第２の定常状態血清値を維持し得る。テストステロンの第１の血清値は、約９００／Ｆ ｎｇ／ｄＬ超又は９００／Ｆ＋ｂ ｎｇ／ｄＬ（例えば、約１０１１ｎｇ／ｄＬ超若しくは約９７１ｎｇ／ｄＬ超の血清濃度又は約９００ｎｇ／ｄＬ超の血漿濃度）であり得、及び投与量は、約２００ｍｇのＴＵまで減少され得る。これにより、テストステロンの第１の定常状態血清値より低いテストステロンの第３の定常状態血清値を確立し得る。
【0010】
第１の用量設定後、約６００ｍｇのＴＵが毎日対象に投与され得る。テストステロンの第２の血清値が約４００／Ｆ ｎｇ／ｄＬ未満又は４００／Ｆ＋ｂ ｎｇ／ｄＬ未満（例えば、約４４９ｎｇ／ｄＬ未満若しくは約４６０ｎｇ／ｄＬ未満の血清濃度又は約４００ｎｇ／ｄＬ未満の血漿濃度）である場合、方法は、約８００ｍｇのＴＵを毎日対象に経口投与して、テストステロンの第２の定常状態血清値より高いテストステロンの第３の定常状態血清値を確立することを含み得る。テストステロンの第２の血清値が約４００／Ｆ ｎｇ／ｄＬ～約９００／Ｆ ｎｇ／ｄＬ又は約４００／Ｆ＋ｂ ｎｇ／ｄＬ～約９００／Ｆ＋ｂ ｎｇ／ｄＬ（例えば、約４４９ｎｇ／ｄＬ～約１０１１ｎｇ／ｄＬ若しくは約４６０ｎｇ／ｄＬ～約９７１ｎｇ／ｄＬの血清濃度又は約４００ｎｇ／ｄＬ～約９００ｎｇ／ｄＬの血漿濃度）である場合、方法は、約６００ｍｇのＴＵを毎日対象に経口投与し続けて、テストステロンの第２の定常状態血清値を維持することを含み得る。テストステロンの第２の血清値が約９００／Ｆ ｎｇ／ｄＬ超又は９００／Ｆ＋ｂ ｎｇ／ｄＬ超（例えば、約１０１１ｎｇ／ｄＬ超若しくは約９７１ｎｇ／ｄＬ超の血清濃度又は約９００ｎｇ／ｄＬ超の血漿濃度）である場合、方法は、約４００ｍｇのＴＵを毎日対象に経口投与して、テストステロンの第２の定常状態血清値より低いテストステロンの第３の定常状態血清値を確立することを含み得る。
【0011】
第１の用量設定後、約４００ｍｇのＴＵが毎日対象に投与され得る。テストステロンの第２の血清値が約４００／Ｆ ｎｇ／ｄＬ未満又は４００／Ｆ＋ｂ ｎｇ／ｄＬ未満（例えば、約４４９ｎｇ／ｄＬ未満若しくは約４６０ｎｇ／ｄＬ未満の血清濃度又は約４００ｎｇ／ｄＬ未満の血漿濃度）である場合、方法は、約６００ｍｇのＴＵを毎日対象に経口投与して、テストステロンの第２の定常状態血清値より高いテストステロンの第３の定常状態血清値を確立することを含み得る。テストステロンの第２の血清値が約４００／Ｆ ｎｇ／ｄＬ～約９００／Ｆ ｎｇ／ｄＬ又は約４００／Ｆ＋ｂ ｎｇ／ｄＬ～約９００／Ｆ＋ｂ ｎｇ／ｄＬ（例えば、約４４９ｎｇ／ｄＬ～約１０１１ｎｇ／ｄＬ若しくは約４６０ｎｇ／ｄＬ～約９７１ｎｇ／ｄＬの血清濃度又は約４００ｎｇ／ｄＬ～約９００ｎｇ／ｄＬの血漿濃度）である場合、方法は、約４００ｍｇのＴＵを毎日対象に経口投与し続けて、テストステロンの第２の定常状態血清値を維持することを含み得る。テストステロンの第２の血清値が約９００／Ｆ ｎｇ／ｄＬ超又は９００／Ｆ＋ｂ ｎｇ／ｄＬ超（例えば、約１０１１ｎｇ／ｄＬ超若しくは約９７１ｎｇ／ｄＬ超の血清濃度又は約９００ｎｇ／ｄＬ超の血漿濃度）である場合、方法は、約２００ｍｇのＴＵを毎日対象に経口投与して、テストステロンの第２の定常状態血清値より低いテストステロンの第３の定常状態血清値を確立することを含み得る。
【0012】
第１の用量設定後、約２００ｍｇのＴＵが毎日対象に投与され得る。テストステロンの第２の血清値が約４００／Ｆ ｎｇ／ｄＬ未満又は４００／Ｆ＋ｂ ｎｇ／ｄＬ未満（例えば、約４４９ｎｇ／ｄＬ未満若しくは約４６０ｎｇ／ｄＬ未満の血清濃度又は約４００ｎｇ／ｄＬ未満の血漿濃度）である場合、方法は、約４００ｍｇのＴＵを毎日対象に経口投与して、テストステロンの第２の定常状態血清値より高いテストステロンの第３の定常状態血清値を確立することを含み得る。テストステロンの第２の血清値が約４００／Ｆ ｎｇ／ｄＬ～約９００／Ｆ ｎｇ／ｄＬ又は約４００／Ｆ＋ｂ ｎｇ／ｄＬ～約９００／Ｆ＋ｂ ｎｇ／ｄＬ（例えば、約４４９ｎｇ／ｄＬ～約１０１１ｎｇ／ｄＬ若しくは約４６０ｎｇ／ｄＬ～約９７１ｎｇ／ｄＬの血清濃度又は約４００ｎｇ／ｄＬ～約９００ｎｇ／ｄＬの血漿濃度）である場合、方法は、約２００ｍｇのＴＵを毎日対象に経口投与し続けて、テストステロンの第２の定常状態血清値を維持することを含み得る。テストステロンの第２の血清値が約９００／Ｆ ｎｇ／ｄＬ超又は９００／Ｆ＋ｂ ｎｇ／ｄＬ超（例えば、約１０１１ｎｇ／ｄＬ超若しくは約９７１ｎｇ／ｄＬ超の血清濃度又は約９００ｎｇ／ｄＬ超の血漿濃度）である場合、方法は、約１００ｍｇのＴＵを毎日対象に経口投与して、テストステロンの第２の定常状態血清値より低いテストステロンの第３の定常状態血清値を確立することを含み得る。
【0013】
いくつかの実施形態では、第２の用量設定後、投与量は、約８００ｍｇのＴＵに増加され得、第１の用量は、約４００ｍｇのＴＵを含み、及び第２の用量は、約４００ｍｇのＴＵを含む。いくつかの実施形態では、投与量は、約１００ｍｇのＴＵまで減少され得、対象は、約１００ｍｇのＴＵの単一の用量を受ける。約１００ｍｇのＴＵの単一の用量は、午前中に投与され得る。
【0014】
テストステロンの第１の血清値は、定常状態に達してから測定され得る。例えば、テストステロンの第１の血清値は、２１日目の前、例えば治療レジメンの約１日目～約２１日目（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０又は２１日目、例えば１４日目）に測定され得る。テストステロンの第１の血清値は、治療レジメンの約３０日目～約６０日目（例えば、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９又は６０日目）に測定され得る。
【0015】
第１の用量設定は、テストステロンの第１の血清値が測定された後の任意の時間、例えば治療レジメンの約１日目～約３５日目、例えば約７日目～約３５日目、例えば約２１日目～約３５日目（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４又は３５日目、例えば２８日目）に実施され得る。第１の用量設定は、治療レジメンの約３０日目～約６０日目（例えば、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９又は６０日目）に実施され得る。
【0016】
例えば、テストステロンの第１の血清値は、治療レジメンの約１４日目に測定され得、及び／又は第１の用量設定は、治療レジメンの約２８日目に実施され得る。
【0017】
テストステロンの第２の血清値が測定され得る。例えば、テストステロンの第２の血清値は、治療レジメンの約３５日目～約４９日目（例えば、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８又は４９日目、例えば４２日目）の尺度であり得る。
【0018】
第２の用量設定は、例えば、テストステロン測定の第２の血清値後に実施され得る。第２の用量設定は、治療レジメンの約４９日目～約６３日目（例えば、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２又は６３日目、例えば５６日目）に実施され得る。例えば、テストステロンの第２の血清値は、約４２日目に測定され得、及び第２の用量設定は、約５６日目に形成され得る。
【0019】
いくつかの実施形態では、第１の用量設定は、治療レジメンの約２８日目に実施され得、及び／又は第２の用量設定は、治療レジメンの約５６日目に実施され得る。
【0020】
いくつかの実施形態では、第１の用量設定は、例えば、治療レジメンの約２１日目～約３５日目（例えば、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４又は３５日目、例えば２８日目）に実施され得る。第１の用量設定後、テストステロンの第２の定常状態血清値が確立され得る。次に、テストステロンの第２の血清値が測定され得る。次に、第２の用量設定が実施され得る。
【0021】
対象は、少なくとも７日の期間（例えば、２週、３週、４週、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、１年又はそれを超える）にわたり、ＴＵ又は他のテストステロン補充療法（例えば、ＴＵのプロドラッグ）を以前に投与されていない。例えば、その期間は、身体から全ての外因性テストステロンを洗い出すのに十分であり得る。
【0022】
いくつかの実施形態では、方法は、ヒト対象の集団に対して実施される。対象の集団は、例えば、少なくとも１０人の対象、少なくとも５０人の対象、少なくとも１００人の対象、少なくとも２００人の対象、少なくとも５００人の対象又はそれを超える対象を含み得る。
【0023】
いくつかの実施形態では、方法は、集団の少なくとも７５％において約３００ｎｇ／ｄＬ～約１０００ｎｇ／ｄＬの血清正常範囲のＣａｖｇを実現し；集団の少なくとも８５％において約１５００ｎｇ／ｄＬ未満のＣｍａｘを実現し；集団の５％以下において約１８００ｎｇ／ｄＬ～約２５００ｎｇ／ｄＬのＣｍａｘを実現し；及び／又は集団の０％以下において約２５００ｎｇ／ｄＬ超のＣｍａｘを実現する。
【0024】
いくつかの実施形態では、方法は、初期投与量が約４００ｍｇのＴＵではなく、及び／又は血清値が投与の約３時間～約６時間後に測定されない治療レジメンを受けている集団に対して、約３００ｎｇ／ｄＬ～約１０００ｎｇ／ｄＬの定常状態テストステロン血清値を実現するために、集団における１対象当たりの不正確な用量設定の平均数又は不正確な用量設定のリスクを減少させる。
【0025】
いくつかの実施形態では、方法は、初期投与量が約４００ｍｇのＴＵではなく、及び／又は血清値が投与の約３時間～約６時間後に測定されない治療レジメンと比較して、集団におけるより多い数の対象において約３００ｎｇ／ｄＬ～約１０００ｎｇ／ｄＬの血清正常範囲のＣａｖｇを実現し；初期投与量が約４００ｍｇのＴＵではなく、及び／又は血清値が投与の約３時間～約６時間後に測定されない治療レジメンと比較して、集団におけるより多い数の対象において約１５００ｎｇ／ｄＬ未満のＣｍａｘを実現し；初期投与量が約４００ｍｇのＴＵではなく、及び／又は血清値が投与の約３時間～約６時間後に測定されない治療レジメンと比較して、集団におけるより少ない数の対象において約１８００ｎｇ／ｄＬ～約２５００ｎｇ／ｄＬのＣｍａｘを実現し；及び／又は初期投与量が約４００ｍｇのＴＵではなく、及び／又は血清値が投与の約３時間～約６時間後に測定されない治療レジメンと比較して、集団におけるより少ない数の対象において約２５００ｎｇ／ｄＬ超のＣｍａｘを実現する。
【0026】
いくつかの実施形態では、方法は、例えば、ヒト対象の集団における血圧上昇のリスクを低減する。例えば、いくつかの実施形態では、日中の収縮期血圧、夜間の収縮期血圧及び／又は２４時間の平均の収縮期血圧は、ベースラインと比較して約５ｍｍＨｇを超えて増加しない（例えば、約４、３又は２ｍｍＨｇ以下）。いくつかの実施形態では、日中の収縮期血圧、夜間の収縮期血圧及び／又は２４時間の平均の収縮期血圧は、ベースラインと比較して約３ｍｍＨｇを超えて増加しない。いくつかの実施形態では、日中の収縮期血圧、夜間の収縮期血圧及び／又は２４時間の平均の収縮期血圧は、自由行動下血圧モニタリング（ＡＢＰＭ）によって測定されるとき、ベースラインと比較して約２ｍｍＨｇを超えて増加しない。いくつかの実施形態では、対象は、糖尿病又は高血圧であり、及び日中の収縮期血圧、夜間の収縮期血圧及び／又は２４時間の平均の収縮期血圧は、自由行動下血圧モニタリング（ＡＢＰＭ）によって測定されるとき、ベースラインと比較して約４ｍｍＨｇを超えて増加しない。
【0027】
いくつかの実施形態では、集団の平均は、２．５未満の０～２４時間のＣｍａｘ／Ｃａｖｇ比；２．２未満の０～１２時間のＣｍａｘ／Ｃａｖｇ比；及び／又は２．２未満の１２～２４時間のＣｍａｘ／Ｃａｖｇ比を有する。
【0028】
医薬組成物は、約５重量％～約４０重量％（例えば、約５重量％、１０重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％、３０重量％、３５重量％、４０重量％、例えば約１８．２重量％）のＴＵを含み得る。医薬組成物は、約２重量％～約４５重量％（例えば、約２重量％、約５重量％、１０重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％、３０重量％、３５重量％、４０重量％又は約４５重量％、例えば約２５重量％）のフィトステロール又はフィトステロールエステルを含み得る。フィトステロールは、フィトステロール、フィトステロールエステル又はその組み合わせを含み得る。医薬組成物は、フィトステロールエステルを含み得る。製剤は、約１０重量％～約９０重量％（例えば、約１０重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％、３０重量％、３５重量％、４０重量％、４５重量％、５０重量％、５５重量％、６０重量％、６５重量％、７０重量％、７５重量％、８０重量％、８５重量％又は９０重量％）の非ステロール可溶化剤を含み得る。非ステロール可溶化剤は、脂質、界面活性剤（例えば、疎水性及び／又は親水性界面活性剤）及びその混合物から選択され得る。医薬組成物は、自己乳化型又は自己マイクロ乳化型であり得る。
【0029】
いくつかの実施形態では、非ステロール可溶化剤は、プロピレングリコールモノラウレートを含む。
【0030】
いくつかの実施形態では、非ステロール可溶化剤は、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油を含む。
【0031】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０重量％～約２５重量％（例えば、約１５重量％、２０重量％又は２５重量％、例えば約１８．２重量％）の可溶化されたウンデカン酸テストステロン；約５重量％～約４０重量％（例えば、約１０重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％、３０重量％、３５重量％又は４０重量％、例えば約１５重量％）の親水性界面活性剤；約１５重量％～約６５重量％（例えば、約２０重量％、２５重量％、３０重量％、３５重量％、４０重量％、４５重量％、５０重量％、５５重量％、６０重量％又は６５重量％、例えば約３９．９重量％）の疎水性界面活性剤；約２重量％～約４５重量％（例えば、約２重量％、５重量％、１０重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％、３０重量％、３５重量％、４０重量％又は４５重量％、例えば約２５重量％）のフィトステロールエステル；及び約０～約１５重量％（例えば、約１重量％、２重量％、３重量％、４重量％、５重量％、１０重量％又は１５重量％、例えば約２重量％）の可溶化剤を含む。
【0032】
いくつかの実施形態では、経口製剤は、約１０重量％～約４０重量％（例えば、約１０重量％～約３０重量％、例えば約２５重量％）の１種以上のフィトステロールエステルを含む。
【0033】
いくつかの実施形態では、可溶化剤は、ｄｌ－アルファ－トコフェロール及び／又はそのエステル若しくは酢酸塩を含む。
【0034】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１８．２重量％の可溶化されたウンデカン酸テストステロン；約１５．０重量％のポリオキシル４０水素化ヒマシ油；約３９．９重量％のプロピレングリコールモノラウレート；約２５．０重量％の１種以上のフィトステロールエステル；並びに約２．０重量％のｄｌ－アルファ－トコフェロール及び／又はそのエステル若しくは酢酸塩を含む。
【0035】
上記の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、第１の血清値及び／又は第２の血清値は、チューブでの遠心分離前に約３０分間にわたって室温で凝固された血清の、テストステロン濃度を測定すること、ＥＤＴＡ及びＮａＦを補充されたチューブにおいて血漿のテストステロン濃度を測定すること、並びにテストステロン濃度に既定の係数Ｆの逆数（１／Ｆ）を乗じること又はその同等の方法によって測定される。既定の係数は、例えば、約０．７０～約１．１０、例えば約０．８１～約０．９４（例えば、０．８１、０．８２、０．８３、０．８４、０．８５、０．８６、０．８７、０．８８、０．８９、０．９０、０．９１、０．９２、０．９３又は０．９４）であり得る。例えば、既定の係数は、０．７０、０．７１、０．７２、０．７３、０．７４、０．７５、０．７６、０．７７、０．７８、０．７９、０．８０、０．８１、０．８２、０．８３、０．８４、０．８５、０．８６、０．８７、０．８８、０．８９、０．９０、０．９１、０．９２、０．９３、０．９４、０．９５、０．９６、０．９７、０．９８、０．９９、１．００、１．０１、１．０２、１．０３、１．０４、１．０５、１．０６、１．０７、１．０８、１．０９又は１．１０であり得る。一実施形態では、既定の係数は、０．８２である。一実施形態では、既定の係数は、０．８３である。一実施形態では、既定の係数は、０．８８である。一実施形態では、既定の係数は、０．８９である。別の実施形態では、既定の係数は、０．９２である。
【0036】
上記の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、高血圧、心臓発作又は卒中のリスクがある。
【0037】
対象は、加齢に起因する低いテストステロンレベルを患っている場合がある。
【0038】
対象は、テストステロン産生を減少させる疾患に起因する低いテストステロンレベルを患っている場合がある。
【0039】
対象は、糖尿病（例えば、真性糖尿病）、高血圧症、代謝障害を有し得るか又は肥満である。
【0040】
いくつかの実施形態では、対象は、降圧薬物療法で治療されたことがあるか又は治療されている。
【0041】
対象は、骨粗鬆症、性機能若しくは性欲、筋力若しくは筋持久力の低下、再生不良性貧血、ＡＩＤＳ消耗症候群、閉塞性睡眠時無呼吸、代謝障害、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を有し得る。
【0042】
対象は、テストステロンに関連する有害事象（例えば、血圧上昇）のリスクがあり得る。
【0043】
定義
本明細書で使用する場合、用語「約」は、列挙される値の＋／－１０％である値を指す。例えば、約４００ｍｇのＴＵの用量は、３６０ｍｇ～４４０ｍｇのＴＵを含有する用量を指す。日に対して言及する場合、約という用語は、＋／－３日の値を指す。例えば、約１４日目に起こる事象（例えば、血清Ｔ測定又は用量設定）は、１１日目～１７日目に起こり得る。
本明細書で使用する場合、用語「約」は、列挙される値の＋／－１０％である値を指す。例えば、約４００ｍｇのＴＵの用量は、３６０ｍｇ～４４０ｍｇのＴＵを含有する用量を指す。日に対して言及する場合、約という用語は、＋／－３日の値を指す。例えば、約１４日目に起こる事象（例えば、血清Ｔ測定又は用量設定）は、１１日目～１７日目に起こり得る。
【0044】
本明細書で使用する場合、用語「フィトステロール」は、植物細胞膜に見出される天然に存在する化合物である一群の植物ステロール分子を指す。フィトステロールは、植物ステロール及びスタノールの両方を含む。フィトステロールは、大豆、木材、トール油、植物油などの任意の一般的な植物供給源に由来し得る。フィトステロールとしては、例えば、β－シトステロール、カンプエステロール、スチグマステロール、スチグマスタノール、カンペスタノール、ブラジカステロール、エルゴステロール、ルペオール、シクロアルテノールなどが挙げられる。フィトステロールは、フィトステロールエステル又はフィトスタノールエステルと称され得るそのエステル化された誘導体も包含する。フィトステロールエステルは、オクタン酸、デカン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸及びリノレン酸などの長鎖（例えば、Ｃ６～Ｃ２４、例えばＣ１０～Ｃ２４、例えばＣ１４～Ｃ２４）脂肪酸などの脂肪酸でエステル化されたフィトステロールである。フィトステロール及びそれらのエステルは、完全に飽和（例えば、水素化）され得る。市販のフィトステロール及びフィトステロールエステルは、異なる化合物の混合物を含む場合が多い。例えば、ADMによって販売されるCardioAid（商標）XFフィトステロールは、少なくとも約９５％の総植物ステロール、約４０～５８％のβ－シトステロール、約２０～３０％のカンプエステロール、約１４～２２％のスチグマステロール、約０～６％のブラジカステロール及び約０～５％のシトスタノールを含む。Cargillよって販売されるCOROWISE（登録商標）植物ステロールは、少なくとも約９４％の総植物ステロール、約４０～５８％のβ－シトステロール、約２０～２８％のカンプエステロール及び約１６～２３％のスチグマステロールを含む。トール油由来のフィトステロールは、約３６～７９％のシトステロール、約６～３４％のシトスタノール、約４～２５％のカンプエステロール及び約０～１４％のカンペスタノールを含み得る。木材由来のフィトステロールは、約７２％のシトステロール、約８．２％のカンプエステロール、約０．３％のスチグマステロール、約０％のブラジカステロール、約１５．３％のシトスタノール及び約１．６％のカンペスタノールを含み得る。植物油由来のフィトステロールは、約４５％のシトステロール、約２６．８％のカンプエステロール、約１９．３％のスチグマステロール、約１．６％のブラジカステロール、約２．１％のシトスタノール及び約０．８％のカンペスタノールを含み得る。フィトステロール又はそれらのエステルを含有する医薬組成物は、前述の成分の１種以上又はその混合物を含み得る。本明細書で使用する場合、用語１つ又は複数の「フィトステロール」は、フィトステロール及びフィトステロールエステルの両方を包含する。
【0045】
本明細書で使用する場合、「用量設定（titration）」は、対象に投与されるウンデカン酸テストステロンの合計１日投与量の増加又は減少を指し、典型的には外因性の投与されたウンデカン酸テストステロンに対する対象の応答に基づく。投与量は、定常状態に達した後の血清テストステロン濃度の測定に基づいて増加又は減少され得る。
【0046】
本明細書で使用する場合、「定常状態」は、典型的には、投与レジメンの開始の少なくとも７日（例えば、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１又は２８日）後に達する、外因的に投与されたウンデカン酸テストステロンに対する血清総テストステロンレベルにおける安定した応答の実現を指す。
【0047】
いくつかの実施形態では、用量設定は、２４時間以内に２又は３用量として投与されるかどうか、食事とともに投与されるかどうか、特定の脂肪含量を有する食事とともに投与されるかどうか又は１日の特定の時間に投与されるかどうかなど、総投与量が投与される様式の調整も含み得る。
【0048】
用語「血漿テストステロン濃度」及び「血清テストステロン濃度」は、それぞれ血漿及び血清中における遊離及びタンパク質結合テストステロン濃度を含む生体利用可能なテストステロンの総量である「総」テストステロン濃度を指す。あらゆる生体分析測定と同様に、一貫性を高めるために、初期の血清テストステロンレベルを測定するために利用される方法は、対象の臨床検査及びテストステロン療法中に血清テストステロンレベルをモニターし、再測定するために使用される方法と一致すべきである。
【0049】
本明細書で使用する場合、平均血漿又は血清テストステロン濃度は、当技術分野で知られる方法及び実践を使用して決定され得る。例えば、ヒト男性の平均ベースライン血漿又は血清テストステロン濃度は、それぞれ総血漿又は血清テストステロン濃度の算術平均であり、相互に適度な間隔を空けた少なくとも２つの連続的な時点、例えば約１時間～約１６８時間離れた時点で決定される。一例において、血清又は血漿テストステロン濃度は、約１２時間～約４８時間離れた少なくとも２つの連続的な時点で決定され得る。別の例において、ヒト男性の血漿又は血清テストステロン濃度は、午前中の約５時～約１１時の時点で決定され得る。さらに、血漿又は血清テストステロン濃度は、例えば、自動又は手動イムノアッセイ法、液体クロマトグラフィー又は液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）など、当技術分野で利用可能な標準的な分析手順及び方法によって決定され得る。
【0050】
本明細書で使用する場合、用語「血清値」は、指定されるＣａｖｇ血清濃度テストステロン及び対応する血漿テストステロン濃度を指す。血清濃度に既定の係数（Ｆ）を乗じて、血清濃度を対応する血漿濃度に変換し、それにより、
Ｆ＊（血清濃度）＝血漿濃度；及び
血清値＝血清濃度＝（１／Ｆ）＊（血漿濃度）
である。テストステロンの血清及び血漿測定値は、測定のために使用されるアッセイに応じて異なる値をもたらすため、既定の係数Ｆが、異なるアッセイを使用する測定値を関係付けるために必要となる。既定の係数は、実験的に計算され、例えば約０．７０～約１．１０、例えば約０．８１～約０．９４（例えば、０．８１、０．８２、０．８３、０．８４、０．８５、０．８６、０．８７、０．８８、０．８９、０．９０、０．９１、０．９２、０．９３又は０．９４）であり得る。既定の係数は、０．７０、０．７１、０．７２、０．７３、０．７４、０．７５、０．７６、０．７７、０．７８、０．７９、０．８０、０．８１、０．８２、０．８３、０．８４、０．８５、０．８６、０．８７、０．８８、０．８９、０．９０、０．９１、０．９２、０．９３、０．９４、０．９５、０．９６、０．９７、０．９８、０．９９、１．００、１．０１、１．０２、１．０３、１．０４、１．０５、１．０６、１．０７、１．０８、１．０９又は１．１０であり得る。１つの特定の実施形態では、既定の係数は、血漿測定が、ＮａＦ／ＥＤＴＡを含有する血漿試料チューブを使用して実行されるとき、約０．８９である。この実施形態において、約３００ｎｇ／ｄＬの血清値は、約３００ｎｇ／ｄＬのテストステロンの血清濃度及び約２６７ｎｇ／ｄＬ（３００に０．８９ｎｇ／ｄＬを乗じる）のテストステロンのＮａＦ／ＥＤＴＡ血漿濃度を指す。約１０００ｎｇ／ｄＬの血清値は、約１０００ｎｇ／ｄＬのテストステロンの血清濃度及び約１０００に０．８９ｎｇ／ｄＬを乗じた約８９０ｎｇ／ｄＬであるテストステロンのＮａＦ／ＥＤＴＡ血漿濃度を指す。４００ｎｇ／ｄＬ及び９００ｎｇ／ｄＬの用量設定決定のためのカットオフとして使用されるテストステロンのＮａＦ／ＥＤＴＡ血漿濃度は、それぞれ（４００／０．８９）＝４４９ｎｇ／ｄＬ及び（９００／０．８９）＝１０１１ｎｇ／ｄＬの血清値を指し得る。当業者であれば、実験的に導き出された係数と関連する誤差に起因して、これらの値は、例えば、約＋／－０ １０％の妥当な誤差内で変動し得ることを理解するであろう。血清値は、チューブでの遠心分離前に約３０分間にわたって室温で凝固された血清の、テストステロン濃度を測定すること、ＥＤＴＡ及びＮａＦを補充されたチューブにおいて血漿のテストステロン濃度を測定すること並びにテストステロン濃度に既定の係数Ｆを乗じること又はその同等の方法によって得ることができる。例示的な方法は、例えば、全体として参照により本明細書に組み込まれるLachance et al. Future Sci OA, FSO55, 2015に記載されている。
Ｆ＊（血清濃度）＝血漿濃度；及び
血清値＝血清濃度＝（１／Ｆ）＊（血漿濃度）
である。テストステロンの血清及び血漿測定値は、測定のために使用されるアッセイに応じて異なる値をもたらすため、既定の係数Ｆが、異なるアッセイを使用する測定値を関係付けるために必要となる。既定の係数は、実験的に計算され、例えば約０．７０～約１．１０、例えば約０．８１～約０．９４（例えば、０．８１、０．８２、０．８３、０．８４、０．８５、０．８６、０．８７、０．８８、０．８９、０．９０、０．９１、０．９２、０．９３又は０．９４）であり得る。既定の係数は、０．７０、０．７１、０．７２、０．７３、０．７４、０．７５、０．７６、０．７７、０．７８、０．７９、０．８０、０．８１、０．８２、０．８３、０．８４、０．８５、０．８６、０．８７、０．８８、０．８９、０．９０、０．９１、０．９２、０．９３、０．９４、０．９５、０．９６、０．９７、０．９８、０．９９、１．００、１．０１、１．０２、１．０３、１．０４、１．０５、１．０６、１．０７、１．０８、１．０９又は１．１０であり得る。１つの特定の実施形態では、既定の係数は、血漿測定が、ＮａＦ／ＥＤＴＡを含有する血漿試料チューブを使用して実行されるとき、約０．８９である。この実施形態において、約３００ｎｇ／ｄＬの血清値は、約３００ｎｇ／ｄＬのテストステロンの血清濃度及び約２６７ｎｇ／ｄＬ（３００に０．８９ｎｇ／ｄＬを乗じる）のテストステロンのＮａＦ／ＥＤＴＡ血漿濃度を指す。約１０００ｎｇ／ｄＬの血清値は、約１０００ｎｇ／ｄＬのテストステロンの血清濃度及び約１０００に０．８９ｎｇ／ｄＬを乗じた約８９０ｎｇ／ｄＬであるテストステロンのＮａＦ／ＥＤＴＡ血漿濃度を指す。４００ｎｇ／ｄＬ及び９００ｎｇ／ｄＬの用量設定決定のためのカットオフとして使用されるテストステロンのＮａＦ／ＥＤＴＡ血漿濃度は、それぞれ（４００／０．８９）＝４４９ｎｇ／ｄＬ及び（９００／０．８９）＝１０１１ｎｇ／ｄＬの血清値を指し得る。当業者であれば、実験的に導き出された係数と関連する誤差に起因して、これらの値は、例えば、約＋／－０ １０％の妥当な誤差内で変動し得ることを理解するであろう。血清値は、チューブでの遠心分離前に約３０分間にわたって室温で凝固された血清の、テストステロン濃度を測定すること、ＥＤＴＡ及びＮａＦを補充されたチューブにおいて血漿のテストステロン濃度を測定すること並びにテストステロン濃度に既定の係数Ｆを乗じること又はその同等の方法によって得ることができる。例示的な方法は、例えば、全体として参照により本明細書に組み込まれるLachance et al. Future Sci OA, FSO55, 2015に記載されている。
【0051】
別の実施形態では、線形回帰を使用して、血清及び血漿濃度を関連付けるために使用され得る式を導出し、それにより、
Ｆ＊（血清濃度－ｂ）＝血漿濃度；及び
血清値＝血清濃度＝（１／Ｆ）＊（血漿濃度）＋ｂ
であり；ここで、ｂは、線形回帰におけるｙ切片であり、１／Ｆは、勾配である。テストステロンの血清及び血漿測定値は、測定のために使用されるアッセイに応じて異なる値をもたらすため、既定の線形方程式が、異なるアッセイを使用する測定値を関係付けるために必要となる。例えば、勾配１／Ｆは、１．０２３であり得、切片は、５０．４５ｎｇ／ｄＬであり得る。１つの特定の実施形態では、既定の勾配は、血漿測定が、ＮａＦ／ＥＤＴＡを含有する血漿試料チューブを使用して実行されるとき、約１．０２３であり、切片は、５０．４５ｎｇ／ｄＬである。この実施形態において、約３００ｎｇ／ｄＬの血清値は、約３００ｎｇ／ｄＬのテストステロンの血清濃度及び約２４４ｎｇ／ｄＬ（３００から切片５０．４５を引き、その結果を１．０２３で割る）のテストステロンのＮａＦ／ＥＤＴＡ血漿濃度を指す。約１０００ｎｇ／ｄＬの血清値は、約１０００ｎｇ／ｄＬのテストステロンの血清濃度及び約９２８ｎｇ／ｄＬ（１０００から切片５０．４５を引き、その結果を１．０２３で割る）のテストステロンのＮａＦ／ＥＤＴＡ血漿濃度を指す。４００ｎｇ／ｄＬ及び９００ｎｇ／ｄＬの用量設定決定のためのカットオフとして使用されるテストステロンのＮａＦ／ＥＤＴＡ血漿濃度は、それぞれ（４００＊１．０２３）＋５０．４５＝４６０ｎｇ／ｄＬ及び（９００＊１．０２３）＋５０．４５＝９７１ｎｇ／ｄＬの血清値を指し得る（例えば、図８を参照されたい）。当業者であれば、実験的に導き出された係数と関連する誤差に起因して、これらの値は、例えば、約＋／－１０％の妥当な誤差内で変動し得ることを理解するであろう。血清値は、チューブでの遠心分離前に約３０分間にわたって室温で凝固された血清の、テストステロン濃度を測定すること、ＥＤＴＡ及びＮａＦを補充されたチューブにおいて血漿のテストステロン濃度を測定すること並びに線形方程式を使用して血清値に変換すること又はその同等の方法によって得ることができる。
Ｆ＊（血清濃度－ｂ）＝血漿濃度；及び
血清値＝血清濃度＝（１／Ｆ）＊（血漿濃度）＋ｂ
であり；ここで、ｂは、線形回帰におけるｙ切片であり、１／Ｆは、勾配である。テストステロンの血清及び血漿測定値は、測定のために使用されるアッセイに応じて異なる値をもたらすため、既定の線形方程式が、異なるアッセイを使用する測定値を関係付けるために必要となる。例えば、勾配１／Ｆは、１．０２３であり得、切片は、５０．４５ｎｇ／ｄＬであり得る。１つの特定の実施形態では、既定の勾配は、血漿測定が、ＮａＦ／ＥＤＴＡを含有する血漿試料チューブを使用して実行されるとき、約１．０２３であり、切片は、５０．４５ｎｇ／ｄＬである。この実施形態において、約３００ｎｇ／ｄＬの血清値は、約３００ｎｇ／ｄＬのテストステロンの血清濃度及び約２４４ｎｇ／ｄＬ（３００から切片５０．４５を引き、その結果を１．０２３で割る）のテストステロンのＮａＦ／ＥＤＴＡ血漿濃度を指す。約１０００ｎｇ／ｄＬの血清値は、約１０００ｎｇ／ｄＬのテストステロンの血清濃度及び約９２８ｎｇ／ｄＬ（１０００から切片５０．４５を引き、その結果を１．０２３で割る）のテストステロンのＮａＦ／ＥＤＴＡ血漿濃度を指す。４００ｎｇ／ｄＬ及び９００ｎｇ／ｄＬの用量設定決定のためのカットオフとして使用されるテストステロンのＮａＦ／ＥＤＴＡ血漿濃度は、それぞれ（４００＊１．０２３）＋５０．４５＝４６０ｎｇ／ｄＬ及び（９００＊１．０２３）＋５０．４５＝９７１ｎｇ／ｄＬの血清値を指し得る（例えば、図８を参照されたい）。当業者であれば、実験的に導き出された係数と関連する誤差に起因して、これらの値は、例えば、約＋／－１０％の妥当な誤差内で変動し得ることを理解するであろう。血清値は、チューブでの遠心分離前に約３０分間にわたって室温で凝固された血清の、テストステロン濃度を測定すること、ＥＤＴＡ及びＮａＦを補充されたチューブにおいて血漿のテストステロン濃度を測定すること並びに線形方程式を使用して血清値に変換すること又はその同等の方法によって得ることができる。
【0052】
当業者は、使用される線形方程式のパラメーターがテストステロンに関するアッセイの分析的方法論に依存し得ることも理解するであろう。例えば、イムノアッセイは、選択性が異なり得、血清及び血漿濃度を関連付けるのに好適なパラメーターを同様に得ることができる。
【0053】
加えて、当業者は、血清及び血漿濃度を関連付けるより洗練された式が実験的な関連性に適用され得ることも理解するであろう。例えば、非線形方程式を使用して、血清及び血漿濃度の関連性を説明することができた。
【0054】
本明細書で使用する場合、ＡＵＣ０－ｔという用語は、時間０～時間「ｔ」で分析物に関して決定された血漿対時間グラフの曲線下面積である。
【0055】
本明細書で使用する場合、用語「Ｃａｖｇ」又は「Ｃａｖｇ－ｔ」は、ＡＵＣ０－ｔを既定の期間（ｔ）で割ったものとして決定される。例えば、Ｃａｖｇ－８ｈは、ＡＵＣ０－８値を８で割ることによって決定される投与後８時間の期間にわたる平均血漿濃度である。同様に、Ｃａｖｇ－１２ｈは、ＡＵＣ０－１２を１２で割ることによって決定される投与後１２時間の期間にわたる平均血漿濃度であり；Ｃａｖｇ－２４ｈは、ＡＵＣ０－２４値を２４で割ることなどによって決定される投与後２４時間の期間にわたる平均血漿濃度である。特に明記しない限り、全てのＣａｖｇ値は、Ｃａｖｇ－２４ｈとみなされる。
【0056】
本明細書で使用する場合、「Ｃｔ」は、本発明の投与量の投与前又は後の時間「ｔ」でのテストステロンの血清濃度を指す。時間「ｔ」は、特に明記しない限り、一般に時間単位である。例えば、Ｃ（－２～０）のＣｔは、試験される対象への投与量の投与の約２時間前～直前の時間で回収される試料で測定される血清テストステロン濃度を指す。同様に、Ｃ（２～４）のＣｔは、試験される対象への投与量の投与後の約２時間～４時間の時間で回収される試料で測定される血清テストステロン濃度を指す。
【0057】
本明細書で使用する場合、ＰＫパラメーター（例えば、Ｃａｖｇ又はＣｍａｘ）は、例えば、臨床試験の一部として、例えばＴＵ製剤で治療される対象の集団で測定されるパラメーターであり得る。
【0058】
本明細書で使用する場合、「対象の集団」は、少なくとも１０人（例えば、少なくとも１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００人又はそれを超える）の対象の群を指す。
【0059】
本明細書で使用する場合、「対象」は、ヒト対象などの動物を指す。対象は、男性であり得る。対象は、性腺機能低下男性であり得る。対象は、高血圧、心臓発作又は卒中を有し得るか又はそれを発症するリスクがあり得る。対象は、加齢に起因する低いＴレベルを患っている場合がある。対象は、テストステロン産生を減少させる疾患に起因する低いテストステロンレベルを患っている場合がある。対象は、糖尿病（例えば、真性糖尿病）、高血圧症及び／又は肥満などの併存症を有し得る。対象は、降圧薬物療法で治療されたことがあり得るか又は治療されている。対象は、例えば、肥満、高血圧症及びインスリン感受性の低下が併存するとき、代謝障害を有し得る。対象は、テストステロン補充療法の用量設定プロトコルから同定され得る。対象は、骨粗鬆症、性機能若しくは性欲、筋力若しくは筋持久力の低下、再生不良性貧血、ＡＩＤＳ消耗症候群、閉塞性睡眠時無呼吸、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を有し得る。
【図面の簡単な説明】
【0060】
図面の簡単な説明
【図1】試験における試験１ ＳＯＶ２０１２－Ｆ１用量設定の図解である。略称：ａ．ｍ．＝午前；Ｎ＝対象の数；ｐ．ｍ．＝夕方；Ｔ３－５＝午前の投与後の３時間～５時間（＋１０分）に測定される血漿テストステロン濃度。ａ 治験責任医師及び治験依頼者は、各個体に関するデータを審査し、治療に応答しない理由が調査される。試験薬物による正しい服薬遵守を仮定すると、ＳＯＶ２０１２－Ｆ１は、安全性を考慮しながら治験責任医師の判断で６００ｍｇ ａ．ｍ．、４００ｍｇ ｐ．ｍ．に増加され得るか、又は対象は、非レスポンダーとして試験を中断し得る。データは、臨床試験報告において報告される。
【図2】計算された２４時間Ｔ Ｃａｖｇと比較して２４時間Ｔ Ｃａｖｇを予測するために、午前の投与の０、１．５、３、４、５、６、８、１０又は１２時間後を含む様々な時点で単回の採血を使用して用量設定の決定の理論的な結果（正確又は不正確）を示すグラフである。手法を示すために、この図は、一般的に認められている３００～１０００ｎｇ／ｄＬの血清正常Ｔ範囲を使用する。
【図3】それぞれの時点での対象のパーセンテージを示すグラフであり、採血の使用は、正確な用量設定の決定につながるであろう（２４時間Ｔ Ｃａｖｇに基づいて７日目及び１４日目）。
【図4】単回の採血に基づく不正確な用量設定のパーセンテージを示すグラフである（７日目及び１４日目）。
【図5】それぞれの時点での対象のパーセンテージを示すグラフであり、採血の使用は、正確な用量設定の決定につながるであろう（Ｃｍａｘ０－１２に基づいて７日目及び１４日目）。
【図6】本明細書に記載されるとおりの用量設定アルゴリズムを示す概略フローチャートである。
【図7】１４日目及び４２日目の投与後０～６時間の平均血漿Ｔ濃度を示すグラフである。
【図8】午前の投与の３時間後～５時間後に得られる血清－血漿濃度の対を使用する血清対血漿濃度の回帰プロットである。
【図9A】ベースライン並びに経口ウンデカン酸テストステロン療法を開始してから１２０日後及び１８０日後の１時間毎の自由行動下血圧（ＢＰ）結果を示すグラフである。自由行動下収縮期ＢＰを示す。
【図9B】ベースライン並びに経口ウンデカン酸テストステロン療法を開始してから１２０日後及び１８０日後の１時間毎の自由行動下血圧（ＢＰ）結果を示すグラフである。自由行動下拡張期ＢＰを示す。
【図10A】自由行動下血圧におけるベースラインから１２０日目及び１８０日目のパーセンテージ変化の累積分布関数を示すグラフである。自由行動下収縮期ＢＰを示す。
【図10B】自由行動下血圧におけるベースラインから１２０日目及び１８０日目のパーセンテージ変化の累積分布関数を示すグラフである。自由行動下拡張期ＢＰを示す。
【図11】治療の９０日目の血清ヘモグロビン（ｇ／Ｌ）と、治療の１２０日目の自由行動下収縮期ＢＰとの間の関連性を示すグラフである。弱く有意な正の相関が観察された。
【図12】治療の１２０日目の血清テストステロンの濃度と、自由行動下収縮期ＢＰにおける変化との間の評価を示すグラフである。相関は、観察されなかった。
【図13】０～２４時間の血漿Ｔを示すグラフである。
【図14】０～２４時間の標準偏差（ＳＤ）を有する血漿Ｔを示すグラフである。
【図15】０～２４時間の血漿及び血清Ｔを示すグラフである。
【図16】０～２４時間の血漿ＴＵを示すグラフである。
【図17】０～２４時間の標準偏差（ＳＤ）を有する血漿ＴＵを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【0061】
詳細な説明
本発明は、テストステロン欠乏症を治療するための新規の方法を特徴とする。特に、本発明は、ＴＵの投与を含むウンデカン酸テストステロン（ＴＵ）投与レジメン、テストステロン（Ｔ）の血漿又は血清測定を実施すること及び好ましい薬物動態（ＰＫ）パラメーターを実現するために、必要に応じて投与量を用量設定すること（例えば、投与量を増加させること又は減少させること）を特徴とする。好ましいＰＫパラメーターは、投与量を用量設定することなく得られる場合もある。好ましいＰＫパラメーターを得ることは、テストステロン補充療法に関するＦＤＡの認可を得るのに必要である。現在、テストステロン補充療法に関するＦＤＡガイドラインは、対象の７５％における３００～１０００ｎｇ／ｄＬの正常範囲のテストステロン血清濃度（Ｃａｖｇ）、対象の８５％における１５００ｎｇ／ｄＬ未満の最大Ｔ血清濃度（Ｃｍａｘ）、５％以下の１８００～２５００ｎｇ／ｄＬ及び２５００ｎｇ／ｄＬを超えないことを要求している。ＦＤＡのガイドラインは、実際にはガイドラインであり、当業者であれば、変更し得るか又は厳格でなくなる可能性があることを理解するであろうことに留意されたい。例えば、正常な範囲の別の一般的に認められる定義は、約２６４ｎｇ／ｄＬ～約９１７ｎｇ／ｄＬである。さらに、一部の対象は、実際に２５００ｎｇ／ｄＬを超える血清Ｃｍａｘを示す可能性がある。しかしながら、目標は、この閾値を超える対象をできるだけ少なくすることである。
本発明は、テストステロン欠乏症を治療するための新規の方法を特徴とする。特に、本発明は、ＴＵの投与を含むウンデカン酸テストステロン（ＴＵ）投与レジメン、テストステロン（Ｔ）の血漿又は血清測定を実施すること及び好ましい薬物動態（ＰＫ）パラメーターを実現するために、必要に応じて投与量を用量設定すること（例えば、投与量を増加させること又は減少させること）を特徴とする。好ましいＰＫパラメーターは、投与量を用量設定することなく得られる場合もある。好ましいＰＫパラメーターを得ることは、テストステロン補充療法に関するＦＤＡの認可を得るのに必要である。現在、テストステロン補充療法に関するＦＤＡガイドラインは、対象の７５％における３００～１０００ｎｇ／ｄＬの正常範囲のテストステロン血清濃度（Ｃａｖｇ）、対象の８５％における１５００ｎｇ／ｄＬ未満の最大Ｔ血清濃度（Ｃｍａｘ）、５％以下の１８００～２５００ｎｇ／ｄＬ及び２５００ｎｇ／ｄＬを超えないことを要求している。ＦＤＡのガイドラインは、実際にはガイドラインであり、当業者であれば、変更し得るか又は厳格でなくなる可能性があることを理解するであろうことに留意されたい。例えば、正常な範囲の別の一般的に認められる定義は、約２６４ｎｇ／ｄＬ～約９１７ｎｇ／ｄＬである。さらに、一部の対象は、実際に２５００ｎｇ／ｄＬを超える血清Ｃｍａｘを示す可能性がある。しかしながら、目標は、この閾値を超える対象をできるだけ少なくすることである。
【0062】
一般に、目標は、投与を単純化し、患者のコンプライアンスを向上させ、正常な対象（例えば、性腺機能が低下していない男性）と一致し、ＦＤＡのガイドラインを反映する範囲の血清Ｔ濃度を得るために、用量設定及び血清Ｔ測定の回数を減らす一方、安全及び有効な療法を提供する投与戦略を設計することである。さらに、用量設定が実施されるとき、１回以上投与量を調整する必要がないように正確な用量設定の決定を行うことも望ましい。例えば、ある投与量のＴＵが投与され、正常範囲未満の血清Ｔ濃度が測定された場合、投与量を増加させることが望ましい場合がある。しかしながら、投与量を過度に増加させ、次の血清Ｔ濃度測定値が正常範囲を超える場合、投与量を減少させる必要があり得る。追加の目標は、血圧の上昇などのテストステロン補充療法と関連付けられる望まれない副作用を減少させることである。本明細書に記載される方法は、テストステロン補充療法とともに生じる可能性のある血圧上昇を最小化し、不正確な用量設定の決定を減少させることによって前述の目標を満たすことが示されている。
【0063】
本発明は、テストステロン補充療法を受けている対象において、血圧及び心拍数の上昇などのテストステロンに関連する有害事象のリスクがある対象を治療する方法も特徴とする。対象は、高血圧、心臓発作又は卒中を有し得るか又はそれを発症するリスクがあり得る。対象は、加齢に起因する低いＴレベルを患っている場合がある。対象は、テストステロン産生を減少させる疾患に起因する低いテストステロンレベルを患っている場合がある。対象は、糖尿病（例えば、真性糖尿病）、高血圧症及び／又は肥満などの併存症を有し得る。対象は、降圧薬物療法で治療されたことがあり得るか又は治療されている。対象は、例えば、肥満、高血圧症及びインスリン感受性の低下が併存するとき、代謝障害を有し得る。対象は、テストステロン補充療法の用量設定プロトコルから同定され得る。対象は、骨粗鬆症、性機能若しくは性欲、筋力若しくは筋持久力の低下、再生不良性貧血、ＡＩＤＳ消耗症候群、閉塞性睡眠時無呼吸、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を有し得る。
【0064】
驚くべきことに、本発明者らは、本明細書に記載されるＴＵの開始投与量を使用し、投与事象の約３時間～約５時間後のＴの血清又は血漿濃度を測定し、及び血漿又は血清測定値後の既定の範囲内で、ＴＵの投与量を用量設定することが、治療される対象におけるＰＫ性能の改善、より多くの正確な用量設定の決定、より少ない不正確な用量設定の決定並びに血圧及び／又は心拍数の上昇のリスクの低下につながることを発見した。さらに、約４００ｎｇ／ｄＬ～約９００ｍｇ／ｄＬのＮａＦ／ＥＤＴＡ血漿Ｃａｖｇ濃度範囲（例えば、Ｆが０．８９又は約４６０ｎｇ／ｄＬ～約９７１ｎｇ／ｄＬであり、勾配１／Ｆが１．０２３であり、及びｂが５０．４５である場合、約４４９ｎｇ／ｄＬ～約１０１１ｎｇ／ｄＬの血清Ｃａｖｇ濃度範囲）を使用して用量設定の決定を行わせることにより、約３００ｎｇ／ｄＬ～約１０００ｎｇ／ｄＬのＣａｖｇ濃度範囲と比較してより好ましい結果をもたらす可能性がある。ＴＵの好ましい開始投与量並びに血清又は血漿測定を実施し、投与量の用量設定を実行する特定の日は、以下でより詳細に記載される。さらに驚くべきことに、本発明者らは、本治療レジメンが血圧及び心拍数の上昇のリスクの低下をもたらすことを発見した。これにより、テストステロン補充療法を受けている対象によって必要とされるその後の血圧又は心拍数の薬物療法の必要性がなくなる可能性がある。
【0065】
さらに、本発明者らは、テストステロン値が、ＴＵ製剤の投与後（例えば、午前の投与後）の約３時間～約６時間（例えば、約３時間～約５時間）の時間枠で確実に測定されることも発見した。この時間枠は、１回の測定評価のための堅固な測定時間枠を提供する。この特徴は、製剤内のフィトステロールエステルに起因する可能性があり、例えば投与後の平坦なＰＫ曲線の存在に起因する可能性があり、例えば改変された放出に起因する可能性があり、サンプルの時間枠内の対象の信頼性の高い評価を可能にする（図７を参照されたい）。この範囲において信頼性の高い時間枠を提供することにより、信頼性の高い用量設定の決定及び結果を与え、より正確な用量設定の決定をもたらし、血圧上昇及び心拍数増加などの望まれない副作用を減少させる可能性を有する。
【0066】
投与量及び投与
本明細書では、ウンデカン酸テストステロンの経口投与のための製剤及び方法が記載される。経口投与製剤（例えば、カプセル、ソフトゲル、錠剤、トローチ剤、シロップ剤など）を使用して、対象（例えば、ヒト、例えば男性ヒト対象）を治療することができる。対象は、性腺機能低下などのテストステロン欠乏症に罹患している場合がある。したがって、本明細書に記載される方法は、対象（例えば、男性対象）又は対象の集団に関する標的血清テストステロン濃度Ｃａｖｅ範囲内のテストステロンの血清濃度をもたらす。方法は、対象にある投与量のＴＵを含有する医薬組成物を経口投与する工程を含む。
本明細書では、ウンデカン酸テストステロンの経口投与のための製剤及び方法が記載される。経口投与製剤（例えば、カプセル、ソフトゲル、錠剤、トローチ剤、シロップ剤など）を使用して、対象（例えば、ヒト、例えば男性ヒト対象）を治療することができる。対象は、性腺機能低下などのテストステロン欠乏症に罹患している場合がある。したがって、本明細書に記載される方法は、対象（例えば、男性対象）又は対象の集団に関する標的血清テストステロン濃度Ｃａｖｅ範囲内のテストステロンの血清濃度をもたらす。方法は、対象にある投与量のＴＵを含有する医薬組成物を経口投与する工程を含む。
【0067】
製剤は、製剤の約５重量％～約４０重量％（例えば、約５重量％～約３５重量％、約５重量％～約２５重量％、約５重量％～約２０重量％、約１０重量％～約３５重量％、約１０重量％～約２５重量％、約１０重量％～約２０重量％、約１０重量％～約１５重量％、約１５重量％～約３５重量％、約１５重量％～約３０重量％、約１５重量％～約２５重量％、約１５重量％～約２０重量％）（ｗｔ％）でＴＵを含み得る。例えば、製剤は、約５重量％、６重量％、７重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、１１重量％、１２重量％、１３重量％、１４重量％、１５重量％、１６重量％、１７重量％、１８重量％、１９重量％、２０重量％、２１重量％、２２重量％、２３重量％、２４重量％、２５重量％、２６重量％、２７重量％、２８重量％、２９重量％、３０重量％、３１重量％、３２重量％、３３重量％、３４重量％、３５重量％、３６重量％、３７重量％、３８重量％、２９重量％又は４０重量％の製剤を含有し得る。医薬組成物は、１日当たり約２５ｍｇ～約１０００ｍｇ（例えば、約５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約１００ｍｇ～約６００ｍｇ、約２００ｍｇ～約６００ｍｇ、約２００ｍｇ～約４００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ）のＴＵの投与量を提供し得る。例えば、製剤は、１日当たり約２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５２５ｍｇ、５５０ｍｇ、５７５ｍｇ、６００ｍｇ、６２５ｍｇ、６５０ｍｇ、６７５ｍｇ、７００ｍｇ、７２５ｍｇ、７５０ｍｇ、７７５ｍｇ、８００ｍｇ、８２５ｍｇ、８５０ｍｇ、８７５ｍｇ、９００ｍｇ、９２５ｍｇ、９５０ｍｇ、９７５ｍｇ又は１０００ｍｇのＴＵを提供し得る。
【0068】
医薬組成物は、複数の用量で投与され得る。例えば、全ての投与量は、連続的に与えられ得るか、又は所与の時間枠毎に複数の用量に分割されて与えられ得ることが理解される。例えば、約４００ｍｇの１日投与量は、２用量（例えば、約２００ｍｇの第１の用量及び約２００ｍｇの第２の用量又は１００ｍｇの第１の用量及び約３００ｍｇの第２の用量）で投与され得る。
【0069】
本明細書に記載される医薬組成物は、１日当たり１回以上投与され得る。例えば、ある用量が１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回又はそれを超えて投与され得る。製剤は、食事とともに投与され得る。
【0070】
製剤及び賦形剤
本明細書に記載される方法において使用される製剤は、自己乳化型薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化型薬物送達系（ＳＭＥＤＤＳ）又は自己ナノ乳化型薬物送達系（ＳＮＥＤＤＳ）送達系において提供され、これらはＴＵなどの疎水性薬物の送達のための有用な機構として当技術分野で知られる。疎水性薬物は、不十分な水溶性及び低い経口バイオアベイラビリティを伴う。ＳＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳ／ＳＮＥＤＤＳ製剤は、油、界面活性剤、共界面活性剤（又は可溶化剤）及び薬物の等方性混合物である。この系の基本原理は、水相による希釈後の緩やかな撹拌（例えば、胃及び腸管の消化運動が、腸の内腔においてインビボで自己乳化に必要となる撹拌をもたらす）の下で微細な水中油（ｏ／ｗ）マイクロエマルションを形成するその能力である。胃腸管などの液体環境中のエマルションのこの自発的な形成は、可溶化形態で薬物を提示し、小さいサイズの形成されたドロップレットは、薬物吸収のために大きい界面の表面積をもたらす。可溶化に加えて、製剤における脂質の存在は、薬物吸収に影響を及ぼすことによってバイオアベイラビリティの改善をさらに促進する。好適な自己乳化型製剤の選択は、様々な成分における薬物の可溶性の評価、状態図において得られるとおりの自己乳化型領域の面積、自己乳化後に得られたエマルションのドロップレットサイズ分布及び腸管液中での分散後の薬物の放出速度に依存する。
本明細書に記載される方法において使用される製剤は、自己乳化型薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化型薬物送達系（ＳＭＥＤＤＳ）又は自己ナノ乳化型薬物送達系（ＳＮＥＤＤＳ）送達系において提供され、これらはＴＵなどの疎水性薬物の送達のための有用な機構として当技術分野で知られる。疎水性薬物は、不十分な水溶性及び低い経口バイオアベイラビリティを伴う。ＳＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳ／ＳＮＥＤＤＳ製剤は、油、界面活性剤、共界面活性剤（又は可溶化剤）及び薬物の等方性混合物である。この系の基本原理は、水相による希釈後の緩やかな撹拌（例えば、胃及び腸管の消化運動が、腸の内腔においてインビボで自己乳化に必要となる撹拌をもたらす）の下で微細な水中油（ｏ／ｗ）マイクロエマルションを形成するその能力である。胃腸管などの液体環境中のエマルションのこの自発的な形成は、可溶化形態で薬物を提示し、小さいサイズの形成されたドロップレットは、薬物吸収のために大きい界面の表面積をもたらす。可溶化に加えて、製剤における脂質の存在は、薬物吸収に影響を及ぼすことによってバイオアベイラビリティの改善をさらに促進する。好適な自己乳化型製剤の選択は、様々な成分における薬物の可溶性の評価、状態図において得られるとおりの自己乳化型領域の面積、自己乳化後に得られたエマルションのドロップレットサイズ分布及び腸管液中での分散後の薬物の放出速度に依存する。
【0071】
本明細書に記載される製剤は、ＴＵを含む。ＴＵは、非ステロール可溶化剤及び１種以上のフィトステロール又はフィトステロールエステルと製剤化され得る。非ステロール可溶化剤は、１種以上の疎水性界面活性剤、１種以上の親水性界面活性剤及び／又はその混合物を含み得る。
【0072】
本明細書で定義されるとおりの親油性又は疎水性界面活性剤は、不十分に水可溶性であるか又は水不溶性であり、１０未満、好ましくは５未満の親水性－親油性バランス（ＨＬＢ）値及びより好ましくは１～３のＨＬＢを有する。ＨＬＢは、界面活性剤などの界面活性両親媒性分子の親水性及び疎水性基の関連性に関する実験的な表出である。それは、界面活性剤に指標を付けるために使用され、その値は、約１～約４５で変動し、非イオン性及びイオン性界面活性剤の両方を含む。ＨＬＢが高いほど、界面活性剤の水溶性／分散性が高くなることがよく知られている。
【0073】
例示的な親油性界面活性剤としては、Maisine 35-1、Imwitor 742、Capmul MCM、Capmul PG 12、Lauroglycol 90、Lauroglycol FCC、Caproyl 90、Captex 250、オクタン酸、デカン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸及びリノレン酸からなる群から選択される脂肪酸が挙げられるが、これらに限定されない。脂肪酸は、親油性及び親水性成分の両方を含み得、したがって親油性又は親水性界面活性剤のいずれかとして特徴付けられ得る。本明細書で使用する場合、親油性界面活性剤は、不十分に水溶性の界面活性剤又は疎水性界面活性剤とも称され得る。
【0074】
本明細書に記載される製剤における使用に好適な親油性界面活性剤としては、例えば、脂肪酸（Ｃ６～Ｃ２４、例えばＣ１０～Ｃ２４、例えばＣ１４～Ｃ２４）、例えばオクタン酸、デカン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸及びリノレン酸が挙げられる。
【0075】
本明細書に記載される製剤における使用に好適な親油性界面活性剤としては、例えば、Imwitor 988（グリセリルモノ－／ジ－カプリル酸塩）、Imwitor 742（グリセリルモノ－／ジ－カプリル酸塩／カプリン酸塩）、Imwitor 308（グリセリルモノ－カプリル酸塩）、Imwitor 191（グリセリルモノ－ステアリン酸塩）、Softigen 701（グリセリルモノ－／ジ－リシンオレイン酸塩）、Capmul MCM（グリセリルモノ－／ジ－カプリル酸塩／カプリン酸塩）、Capmul MCM(L)（Capmul MCMの液体形態）、Capmul GMO（グリセリルモノ－オレイン酸塩）、Capmul GDL（ジラウリン酸グリセリル）、Maisine（グリセリルモノ－リノール酸塩）、Peceol（グリセリルモノ－オレイン酸塩）、Myverol 18-92（ヒマワリ油から蒸留されたモノグリセリド）及びMyverol 18-06（水素化された大豆油から蒸留されたモノグリセリド）、Precirol ATO 5（グリセリルパルミトステアリン酸塩）及びGelucire 39/01（半合成グリセリド、例えばＣ１２～１８モノ－、ジ－及びトリ－グリセリド）などの脂肪酸のモノ－及び／又はジ－グリセリドが挙げられる。
【0076】
本明細書に記載される製剤における使用に好適な親油性界面活性剤としては、例えば、脂肪酸のモノ－及び／又はジ－グリセリドの酢酸、コハク酸、乳酸、クエン酸及び／又は酒石酸エステル、例えばMyvacet 9-45（蒸留されたアセチル化モノグリセリド）、Miglyol 829（カプリル酸／カプリン酸ジグリセリルコハク酸塩）、Myverol SMG（モノ／ジ－サクシニル化モノグリセリド）、Imwitor 370（ステアリン酸クエン酸グリセリル）、Imwitor 375（モノステアリン酸／クエン酸／乳酸グリセリル）及びCrodatem T22（モノグリセリドのジアセチル酒石酸エステル）が挙げられる。
【0077】
本明細書に記載される製剤中における使用に好適な親油性界面活性剤としては、例えば、脂肪酸のプロピレングリコールモノ－及び／又はジ－エステル、例えばLauroglycol（モノラウリン酸プロピレングリコール）、Mirpyl（モノミリスチン酸プロピレングリコール）、Captex 200（ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール）、Miglyol 840（ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール）及びNeobee M-20（ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール）が挙げられる。
【0078】
本明細書に記載される製剤中における使用に好適な親油性界面活性剤としては、例えば、Plurol oleique（オレイン酸ポリグリセリル）、Caprol ET（ポリグリセリル混合脂肪酸）及びDrewpol 10.10.10（オレイン酸ポリグリセリル）などの脂肪酸のポリグリセロールエステルが挙げられる。
【0079】
本明細書に記載される製剤中における使用に好適な親油性界面活性剤としては、例えば、Etocas 5（５モルのエチレンオキシドが１モルのヒマシ油と反応される）及びSandoxylate 5（５モルのエチレンオキシドが１モルのヒマシ油と反応される）などの低エトキシレート含量（ＨＬＢ＜１０）のヒマシ油エトキシレートが挙げられる。
【0080】
本明細書に記載される製剤中における使用に好適な親油性界面活性剤としては、例えば、Crodet 04（ポリオキシエチレン（４）ラウリン酸）、Cithrol 2MS（ポリオキシエチレン（２）ステアリン酸）、Marlosol 183（ポリオキシエチレン（３）ステアリン酸）及びMarlowet G12DO（グリセリル１２ＥＯジオレエート）などの脂肪酸又は脂肪酸のグリセロールエステル（ＨＬＢ＜１０）をエチレンオキシドと反応させることによって形成される酸及びエステルエトキシレートが挙げられる。
【0081】
本明細書に記載される製剤中における使用に好適な親油性界面活性剤としては、例えば、脂肪酸のソルビタンエステル、例えばSpan 20（モノラウリン酸ソルビタン）、Crill 1（モノラウリン酸ソルビタン）及びCrill 4（モノオレイン酸ソルビタン）が挙げられる。
【0082】
本明細書に記載される製剤中における使用に好適な親油性界面活性剤としては、例えば、天然の又は水添植物油トリグリセリド及びポリアルキレンポリオール（ＨＬＢ＜１０）のエステル交換生成物、例えばLabrafil M1944CS（ポリオキシエチレン化杏仁油）、Labrafil M2125CS（ポリオキシエチレン化トウモロコシ油）及びGelucire 37/06（ポリオキシエチレン化水素化ココナッツ）が挙げられる。
【0083】
本明細書に記載される製剤中における使用に好適な親油性界面活性剤としては、例えば、アルコールエトキシレート（ＨＬＢ＜１０）、例えばVolpo N3（ポリオキシエチレン化（３）オレイルエーテル）、Brij 93（ポリオキシエチレン化（２）オレイルエーテル）及びMarlowet LA4（ポリオキシエチレン化（４）ラウリルエーテル）が挙げられる。
【0084】
本明細書に記載される製剤中における使用に好適な親油性界面活性剤としては、例えば、プルロニック、例えばポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンコポリマー及びブロックコポリマー（ＨＬＢ＜１０）、例えばSynperonic PE L42（ＨＬＢ＝８）及びSynperonic PE L61（ＨＬＢ＝３）が挙げられる。
【0085】
いくつかの実施形態では、例えば、上記のとおりの親油性界面活性剤の混合物は、本明細書に記載される製剤において使用され得る。
【0086】
本明細書に記載され方法における使用に好適な製剤としては、任意の薬学的に許容される親水性界面活性剤（例えば、１０を超えるＨＬＢ値を有する）が挙げられる。いくつかの非限定的な例としては、ヒマシ油又は水素化ヒマシ油エトキシレート（ＨＬＢ＞１０）、例えばCremophor EL（ポリオキシエチレン（３５）ヒマシ油）、Cremophor RH40（ポリオキシエチレン（４０）水素化ヒマシ油）、Etocas 40（ポリオキシエチレン（４０）ヒマシ油）、Nikkol HCO-60（ポリオキシエチレン（６０）水素化ヒマシ油）、Solutol HS-15（ヒドロキシステアリン酸ポリエチレングリコール６６０）、Labrasol（カプリロカプロイルマクロゴール－８グリセリド）、α－トコフェロール－ポリエチレングリコール－１０００－サクシネート（ＴＰＧＳ）及びパルミチン酸アスコルビル－６が挙げられる。
【0087】
本明細書に記載される製剤中における使用に好適な親水性界面活性剤としては、例えば、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸誘導体、例えばTween 20（ポリオキシエチレン（２０）モノラウレート）、Tween 80（ポリオキシエチレン（２０）モノオレエート）、Crillet 4（ポリオキシエチレン（２０）モノオレエート）及びMontanox 40（ポリオキシエチレン（２０）モノパルミテート）が挙げられる。
【0088】
本明細書に記載される製剤中における使用に好適な親水性界面活性剤としては、例えば、gelucire、好ましくはGelucire 50/13（パルミチン酸及びステアリン酸のＰＥＧモノ－及びジエステル）が挙げられる。（Gelucireに関して、第１の数（例えば、５０）は、材料の融点に対応し、第２の数（例えば１３）は、ＨＬＢ数に対応する。）
【0089】
本明細書に記載される製剤中における使用に好適な親水性界面活性剤としては、例えば、脂肪酸エトキシレート（ＨＬＢ＞１０）、例えばMyrj 45（ポリオキシエチレン（８）ステアレート）、Tagat L（ポリオキシエチレン（３０）モノラウレート）、Marlosol 1820（ポリオキシエチレン（２０）ステアレート）及びMarlosol OL15（ポリオキシエチレン（１５）オレエート）が挙げられる。Myrj 45が好ましい。
【0090】
本明細書に記載される製剤中における使用に好適な親水性界面活性剤としては、例えば、アルコールエトキシレート（ＨＬＢ＞１０）、例えばBrij 96（ポリオキシエチレン（１０）オレイルエーテル）、Volpo 015（ポリオキシエチレン（１５）オレイルエーテル）、Marlowet OA30（ポリオキシエチレン（３０）オレイルエーテル）及びMarlowet LMA20（ポリオキシエチレン（２０）Ｃ１２～Ｃ１４脂肪エーテル）が挙げられる。
【0091】
本明細書に記載される製剤中における使用に好適な親水性界面活性剤としては、例えば、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンコポリマー及びブロックコポリマー（ＨＬＢ＞１０）が挙げられ、これらは、それぞれSyperonic PE L44（ＨＬＢ＝１６）及びSyperonic F127（ＨＬＢ＝２２）としても知られるPoloxamer 188及び407などの商品名Pluronic又はPoloxamerの下で商業的に入手可能である。
【0092】
本明細書に記載される製剤中における使用に好適な親水性界面活性剤としては、例えば、アニオン性界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム及びジオクチルスルホコハク酸ナトリウムが挙げられる。
【0093】
本明細書に記載される製剤中における使用に好適な親水性界面活性剤としては、例えば、アルキルフェノール界面活性剤（ＨＬＢ＞１０）、例えばTriton N-101（ポリオキシエチレン（９－１０）ノニルフェノール）及びSynperonic NP9（ポリオキシエチレン（９）ノニルフェノール）が挙げられる。
【0094】
いくつかの実施形態では、例えば、上記のとおりの親水性界面活性剤の混合物は、本明細書に記載される製剤において使用され得る。
【0095】
いくつかの実施形態では、例えば、上記のとおりの親水性界面活性剤及び親油性界面活性剤の混合物は、本明細書に記載される製剤において使用され得る。
【0096】
本明細書に記載される製剤は、１種以上の追加の共溶媒も含み得る。本明細書に記載される製剤と好適な共溶媒としては、例えば、エタノール、ベンジルアルコール、グリセロール、プロピレングリコール、炭酸プロピレン、約２００～約１０，０００の平均分子量を有するポリエチレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（例えば、Transcutol HP）及びその組み合わせなどの短鎖モノ－、ジ－及び多価アルコールが挙げられる。いくつかの実施形態では、製剤は、水をさらに含む。
【0097】
本明細書に記載される製剤は、追加の油を含み得る。本発明の実施形態において組み込まれ得る追加の油としては、低分子量（最大Ｃ６）のモノ、ジ－又は多価アルコールと中鎖（Ｃ７～Ｃ１３）又は長鎖（Ｃ１４～Ｃ２２）脂肪酸の完全なグリセロールトリエステルが挙げられる。したがって、本発明における使用のための油のいくつかの例としては、植物油（例えば、大豆油、サフラワー種子油、トウモロコシ油、オリーブ油、ヒマシ油、綿実油、落花生油、ヒマワリ種子油、ココナッツ油、パーム油、ナタネ油、月見草油、ブドウ種子油、コムギ胚芽油、ゴマ油、アボカド油、アーモンド、ルリジサ、ペパーミント及びアンズ核油）及び動物油（例えば、魚肝油、サメ油及びミンク油）が挙げられる。
【0098】
いくつかの好ましい実施形態では、本明細書に記載される方法における使用に好適な製剤としては、ＴＵ、非ステロール可溶化剤及びフィトステロール若しくはフィトステロールエステル又はその混合物が挙げられる。例えば、製剤は、約５重量％～約４０重量％のＴＵ、約１０重量％～約９０重量％の非ステロール可溶化剤及び約２重量％～約４５重量％のフィトステロール又はフィトステロールエステルを含み得る。例えば、製剤は、製剤の約５重量％～約４０重量％（例えば、約５重量％～約３５重量％、約５重量％～約２５重量％、約５重量％～約２０重量％、約１０重量％～約３５重量％、約１０重量％～約２５重量％、約１０重量％～約２０重量％、約１０重量％～約１５重量％、約１５重量％～約３５重量％、約１５重量％～約３０重量％、約１５重量％～約２５重量％、約１５重量％～約２０重量％）でＴＵを含み得る。製剤は、約１０重量％～約９０重量％（例えば、約１０重量％～約８０重量％、約１０重量％～約７０重量％、約１０重量％～約６０重量％、約１０重量％～約５０重量％、約１０重量％～約４０重量％、約１０重量％～約３０重量％、約１０重量％～約２０重量％、約２０重量％～約９０重量％、約２０重量％～約８０重量％、約２０重量％～約７０重量％、約２０重量％～約６０重量％、約２０重量％～約５０重量％、約２０重量％～約４０重量％、約２０重量％～約３０重量％、約３０重量％～約９０重量％、約３０重量％～約８０重量％、約３０重量％～約７０重量％、約３０重量％～約６０重量％、約３０重量％～約５０重量％、約３０重量％～約４０重量％、約４０重量％～約９０重量％、約４０重量％～約８０重量％、約４０重量％～約７０重量％、約４０重量％～約６０重量％、約４０重量％～約５０重量％、約５０重量％～約９０重量％、約５０重量％～約８０重量％、約５０重量％～約７０重量％、約５０重量％～約６０重量％、約６０重量％～約９０重量％、約６０重量％～約８０重量％、約６０重量％～約７０重量％、約７０重量％～約９０重量％、約７０重量％～約８０重量％又は約８０重量％～約９０重量％）の非ステロール可溶化剤を含み得る。いくつかの実施形態では、製剤は、約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、約２５重量％、約３０重量％、約３５重量％、約４０重量％、約４５重量％、約５０重量％、約５５重量％、約６０重量％、約６５重量％、約７０重量％、約７５重量％、約８０重量％、約８５重量％又は約９０重量％の非ステロール可溶化剤を含み得る。製剤は、約２重量％～約４５重量％のフィトステロール若しくはフィトステロールエステル又はその混合物を含み得る。例えば、製剤は、約５重量％～約３５重量％、約５重量％～約２５重量％、約５重量％～約２０重量％、約１０重量％～約３５重量％、約１０重量％～約２５重量％、約１０重量％～約２０重量％、約１０重量％～約１５重量％、約１５重量％～約３５重量％、約１５重量％～約３０重量％、約１５重量％～約２５重量％、約１５重量％～約２０重量％のフィトステロール又はフィトステロールエステルを含み得る。いくつかの実施形態では、製剤は、約５重量％、約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、約２５重量％、約３０重量％、約３５重量％、約４０重量％又は約４５重量％のフィトステロール若しくはフィトステロールエステル又はその混合物を含む。フィトステロールは、β－シトステロール、カンプエステロール、スチグマステロール、スチグマスタノール、カンペスタノール、ブラジカステロール、エルゴステロール、ルペオール及びシクロアルテノールから選択され得る。同様に、フィトステロールエステルは、β－シトステロール、カンプエステロール、スチグマステロール、スチグマスタノール、カンペスタノール、ブラジカステロール、エルゴステロール、ルペオール及びシクロアルテノールから選択されるフィトステロールの脂肪酸エステルであり得る。
【0099】
いくつかの実施形態では、製剤は、約１０重量％～約２５重量％（例えば、約１５重量％～約２５重量％、例えば約１８．２重量％）の可溶化されたウンデカン酸テストステロン；約５～約４０重量％（例えば、約５重量％～約３０重量％、約１０重量％～約２０重量％、例えば約１５．０重量％）の親水性界面活性剤；約１５重量％～約６５重量％（例えば、約２０重量％～約６０重量％、約３０重量％～約５０重量％、例えば約３９．９重量％）の疎水性界面活性剤；約２重量％～約４５重量％（例えば、約５重量％～約４０重量％、約１０重量％～約３０重量％、例えば約２５．０重量％）のフィトステロールエステル；及び約０～約１５重量％（例えば、約０～約１０重量％、例えば約０～約５重量％、例えば約２．０重量％）の可溶化剤を含む。
【0100】
いくつかの実施形態では、親水性界面活性剤は、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油（例えば、Cremophor RH40）である。いくつかの実施形態では、親水性界面活性剤は、プロピレングリコールモノラウレート（例えば、Lauroglycol 90）である。いくつかの実施形態では、可溶化剤は、ｄｌ－アルファトコフェロール（例えば、ビタミンＥ）及び／又はそのエステル若しくは酢酸塩である。いくつかの実施形態では、製剤は、約１８．２重量％の可溶化されたウンデカン酸テストステロン；約１５．０重量％のポリオキシル４０水素化ヒマシ油；約３９．９重量％のプロピレングリコールモノラウレート；約２５．０重量％の１種以上のフィトステロールエステル；及び約２．０重量％のｄｌ－アルファ－トコフェロール及び／又はそのエステル若しくは酢酸塩を含む。
【0101】
用量設定
本明細書に記載される方法は、１つ以上のＰＫパラメーターを最適化するためにＴＵの投与量を調整することを含む。方法は、ウンデカン酸テストステロン（ＴＵ）、ＴＵの可溶化に効果的な非ステロール可溶化剤及びフィトステロール又はフィトステロールエステルを含む医薬組成物を対象に投与することを含む。対象は、少なくとも７日の期間（例えば、２週、３週、４週、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、１年又はそれを超える）にわたり、ＴＵ又は他のテストステロン補充療法（例えば、ＴＵのプロドラッグ）を以前に投与されていない。例えば、その期間は、身体から全ての外因性テストステロンを洗い出すのに十分であり得る。
本明細書に記載される方法は、１つ以上のＰＫパラメーターを最適化するためにＴＵの投与量を調整することを含む。方法は、ウンデカン酸テストステロン（ＴＵ）、ＴＵの可溶化に効果的な非ステロール可溶化剤及びフィトステロール又はフィトステロールエステルを含む医薬組成物を対象に投与することを含む。対象は、少なくとも７日の期間（例えば、２週、３週、４週、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、１年又はそれを超える）にわたり、ＴＵ又は他のテストステロン補充療法（例えば、ＴＵのプロドラッグ）を以前に投与されていない。例えば、その期間は、身体から全ての外因性テストステロンを洗い出すのに十分であり得る。
【0102】
ＴＵの初期投与量は、約１００ｍｇ～約１０００ｍｇのＴＵ（例えば、約２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ又は１０００）であり得る。いくつかの実施形態では、初期投与量は、約４００ｍｇである。これは、テストステロンの第１の定常状態血清濃度に達するまで毎日投与され得る。方法は、ＴＵの投与後の対象におけるテストステロンの第１の血清値を提供することを含み得る。加えて、方法は、例えば、必要に応じてウンデカン酸テストステロンの第１の用量設定を実施することをさらに含み得る。テストステロンの第１の血清値が約４００／Ｆ ｎｇ／ｄＬ未満又は４００／Ｆ＋ｂ ｎｇ／ｄＬ未満（例えば、約４４９ｎｇ／ｄＬ未満若しくは約４６０ｎｇ／ｄＬ未満の血清濃度又は約４００ｎｇ／ｄＬの血漿濃度）である場合、投与量は、例えば、約２５％、５０％、１００％、１５０％、２００％又はそれを超えて増加され得る。例えば、初期投与量が約４００ｍｇである場合、投与量は、例えば、約６００ｍｇのＴＵまで増加され得る。これにより、テストステロンの第１の血清値より高いテストステロンの第２の定常状態血清値を確立し得る。テストステロンの第１の血清値が約４００／Ｆ ｎｇ／ｄＬ～約９００／Ｆ ｎｇ／ｄＬ又は約４００／Ｆ＋ｂ ｎｇ／ｄＬ～約９００／Ｆ＋ｂ ｎｇ／ｄＬ（例えば、約４４９ｎｇ／ｄＬ～約１０１１ｎｇ／ｄＬ若しくは約４６０ｎｇ／ｄＬ～約９７１ｎｇ／ｄＬの血清濃度又は約４００ｎｇ／ｄＬ～約９００ｎｇ／ｄＬの血漿濃度）である場合、投与量は、例えば、約４００ｍｇで維持され得る。これにより、テストステロンの第１の定常状態血清値を維持し得る。テストステロンの第１の血清値が約９００／Ｆ ｎｇ／ｄＬ超又は９００／Ｆ＋ｂ ｎｇ／ｄＬ超（例えば、約１０１１ｎｇ／ｄＬ超若しくは約９７１ｎｇ／ｄＬ超の血清濃度又は約９００ｎｇ／ｄＬ超の血漿濃度）である場合、投与量は、例えば、約２５％、５０％、１００％、１５０％、２００％又はそれを超えて減少され得る。例えば、初期投与量が約４００ｍｇである場合、投与量は、例えば、約２００ｍｇのＴＵまで減少され得る。これにより、テストステロンの第１の血清値より低いテストステロンの第２の定常状態血清値を確立し得る（図６を参照されたい）。
【0103】
用量設定が実施されるとき、ＴＵの投与量は、増加、減少又は維持され得る。投与量は、約５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ又は３００ｍｇ増加し得る。投与量は、約５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ又は１０００ｍｇ減少し得る。
【0104】
血清又は血漿濃度測定は、ＴＵ治療の開始後の任意の時間で実施され得る。例えば、血清又は血漿濃度は、治療レジメン中のＴＵ投与の開始の１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週又はそれよりも後に測定され得る。
【0105】
用量設定は、治療レジメン中のＴＵの初期投与後の任意の時間で実施され得る。用量設定は、治療レジメン中のＴＵの初期投与後に行われる血清又は血漿濃度測定に応答するものであり得る。例えば、用量設定は、血清又は血漿濃度測定の１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週又はそれよりも後に実施され得る。いくつかの実施形態では、用量設定は、治療レジメン中のＴＵの初期投与の１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週又はそれよりも後に実施され得る。
【0106】
テストステロンの血清値は、ＴＵの投与後に測定され得る。例えば、血漿又は血清Ｔ濃度は、投与の約３時間～約５時間（例えば、３時間、４時間又は５時間）後に測定され得る。血漿又は血清Ｔ濃度は、午前の投与後に測定され得る。いくつかの実施形態では、血漿又は血清Ｔ濃度は、投与の約３時間～約６時間後に測定され得る。医薬組成物は、食事とともに投与され得る。代わりに、医薬組成物は、食事を伴わずに投与され得る。医薬組成物は、２つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又はそれを超えてる）の用量で投与され得る。医薬組成物は、１日当たり２用量（例えば、１日２回の投与）で投与され得る。第１の用量は、午前中に投与され得、及び第２の用量は、夕方に投与され得る。用量は、等しくてもよい。代わりに、用量は、異なり得る。例えば、約４００ｍｇのＴＵの１日投与量が投与されるとき、第１の用量は、約２００ｍｇのＴＵを含み得、及び第２の用量は、約２００ｍｇのＴＵを含み得る。
【0107】
いくつかの実施形態では、第１の用量設定後、投与量は、約６００ｍｇのＴＵまで増加され得、第１の用量は、約３００ｍｇのＴＵを含み、及び第２の用量は、約３００ｍｇのＴＵを含むか；投与量は、約４００ｍｇのＴＵで維持され得、第１の用量は、約２００ｍｇのＴＵを含み、及び第２の用量は、約２００ｍｇのＴＵを含むか；又は投与量は、約２００ｍｇのＴＵまで減少され得、第１の用量は、約１００ｍｇのＴＵを含み、及び第２の用量は、約１００ｍｇのＴＵを含む。
【0108】
いくつかの実施形態では、方法は、テストステロンの第２の血清値をもたらすことをさらに含む。
【0109】
いくつかの実施形態では、方法は、例えば、テストステロン測定の第２の血清値後に第２の用量設定を実施することをさらに含む。
【0110】
第１の用量設定後、約６００ｍｇのＴＵが毎日対象に投与され得る。テストステロンの第２の血清値が約４００／Ｆ ｎｇ／ｄＬ未満又は４００／Ｆ＋ｂ ｎｇ／ｄＬ未満（例えば、約４４９ｎｇ／ｄＬ未満若しくは約４６０ｎｇ／ｄＬ未満の血清濃度又は約４００ｎｇ／ｄＬ未満の血漿濃度）である場合、方法は、約８００ｍｇのＴＵを毎日対象に経口投与して、テストステロンの第２の定常状態血清値より高いテストステロンの第３の定常状態血清値を確立することを含み得る。テストステロンの第２の血清値が約４００／Ｆ ｎｇ／ｄＬ～約９００／Ｆ ｎｇ／ｄＬ又は約４００／Ｆ＋ｂ ｎｇ／ｄＬ～約９００／Ｆ＋ｂ ｎｇ／ｄＬ（例えば、約４４９ｎｇ／ｄＬ～約１０１１ｎｇ／ｄＬ若しくは約４６０ｎｇ／ｄＬ～約９７１ｎｇ／ｄＬの血清濃度又は約４００ｎｇ／ｄＬ～約９００ｎｇ／ｄＬの血漿濃度）である場合、方法は、約６００ｍｇのＴＵを毎日対象に経口投与し続けて、テストステロンの第２の定常状態血清値を維持することを含み得る。テストステロンの第２の血清値が約９００／Ｆ ｎｇ／ｄＬ超又は９００／Ｆ＋ｂ ｎｇ／ｄＬ超（例えば、約１０１１ｎｇ／ｄＬ超若しくは約９７１ｎｇ／ｄＬ超の血清濃度又は約９００ｎｇ／ｄＬ超の血漿濃度）である場合、方法は、約４００ｍｇのＴＵを毎日対象に経口投与して、テストステロンの第２の定常状態血清値より低いテストステロンの第３の定常状態血清値を確立することを含み得る。
【0111】
第１の用量設定後、約４００ｍｇのＴＵが毎日対象に投与され得る。テストステロンの第２の血清値が約４００／Ｆ ｎｇ／ｄＬ未満又は４００／Ｆ＋ｂ ｎｇ／ｄＬ未満（例えば、約４４９ｎｇ／ｄＬ未満若しくは約４６０ｎｇ／ｄＬ未満の血清濃度又は約４００ｎｇ／ｄＬ未満の血漿濃度）である場合、方法は、約６００ｍｇのＴＵを毎日対象に経口投与して、テストステロンの第２の定常状態血清値より高いテストステロンの第３の定常状態血清値を確立することを含み得る。テストステロンの第２の血清値が約４００／Ｆ ｎｇ／ｄＬ～約９００／Ｆ ｎｇ／ｄＬ又は約４００／Ｆ＋ｂ ｎｇ／ｄＬ～約９００／Ｆ＋ｂ ｎｇ／ｄＬ（例えば、約４４９ｎｇ／ｄＬ～約１０１１ｎｇ／ｄＬ若しくは約４６０ｎｇ／ｄＬ～約９７１ｎｇ／ｄＬの血清濃度又は約４００ｎｇ／ｄＬ～約９００ｎｇ／ｄＬの血漿濃度）である場合、方法は、約４００ｍｇのＴＵを毎日対象に経口投与し続けて、テストステロンの第２の定常状態血清値を維持することを含み得る。テストステロンの第２の血清値が約９００／Ｆ ｎｇ／ｄＬ超又は９００／Ｆ＋ｂ ｎｇ／ｄＬ超（例えば、約１０１１ｎｇ／ｄＬ超若しくは約９７１ｎｇ／ｄＬ超の血清濃度又は約９００ｎｇ／ｄＬ超の血漿濃度）である場合、方法は、約２００ｍｇのＴＵを毎日対象に経口投与して、テストステロンの第２の定常状態血清値より低いテストステロンの第３の定常状態血清値を確立することを含み得る。
【0112】
第１の用量設定後、約２００ｍｇのＴＵが毎日対象に投与され得る。テストステロンの第２の血清値が約４００／Ｆ ｎｇ／ｄＬ未満又は４００／Ｆ＋ｂ ｎｇ／ｄＬ未満（例えば、約４４９ｎｇ／ｄＬ未満若しくは約４６０ｎｇ／ｄＬ未満の血清濃度又は約４００ｎｇ／ｄＬ未満の血漿濃度）である場合、方法は、約４００ｍｇのＴＵを毎日対象に経口投与して、テストステロンの第２の定常状態血清値より高いテストステロンの第３の定常状態血清値を確立することを含み得る。テストステロンの第２の血清値が約４００／Ｆ ｎｇ／ｄＬ～約９００／Ｆ ｎｇ／ｄＬ又は約４００／Ｆ＋ｂ ｎｇ／ｄＬ～約９００／Ｆ＋ｂ ｎｇ／ｄＬ（例えば、約４４９ｎｇ／ｄＬ～約１０１１ｎｇ／ｄＬ若しくは約４６０ｎｇ／ｄＬ～約９７１ｎｇ／ｄＬの血清濃度又は約４００ｎｇ／ｄＬ～約９００ｎｇ／ｄＬの血漿濃度）である場合、方法は、約２００ｍｇのＴＵを毎日対象に経口投与し続けて、テストステロンの第２の定常状態血清値を維持することを含み得る。テストステロンの第２の血清値が約９００／Ｆ ｎｇ／ｄＬ超又は９００／Ｆ＋ｂ ｎｇ／ｄＬ超（例えば、約１０１１ｎｇ／ｄＬ超若しくは約９７１ｎｇ／ｄＬ超の血清濃度又は約９００ｎｇ／ｄＬ超の血漿濃度）である場合、方法は、約１００ｍｇのＴＵを毎日対象に経口投与して、テストステロンの第２の定常状態血清値より低いテストステロンの第３の定常状態血清値を確立することを含み得る。
【0113】
いくつかの実施形態では、第２の用量設定後、投与量は、約８００ｍｇのＴＵに増加され得、第１の用量は、約４００ｍｇのＴＵを含み、及び第２の用量は、約４００ｍｇのＴＵを含むか；又は投与量は、約１００ｍｇのＴＵに減少され得、対象は、約１００ｍｇのＴＵの単一の用量を受ける。約１００ｍｇのＴＵの単一の用量は、午前又は夕方に投与され得る。
【0114】
テストステロンの第１の血清値は、定常段階に達してから測定され得る。例えば、テストステロンの１の血清値は、治療レジメンの１日目、例えば約１日目～約２１日目、例えば約７日目～約２１日目（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０又は２１日目、例えば１４日目）に測定され得る。
【0115】
第１の用量設定は、テストステロンの第１の血清値が測定された後の任意の時間、例えば治療レジメンの約１日目～約３５日目、例えば約７日目～約３５日目、例えば約２１日目～約３５日目（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４又は３５日目、例えば２８日目）に実施され得る。第１の用量設定は、治療レジメンの約３０日目～約６０日目（例えば、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９又は６０日目）に実施され得る。
【0116】
例えば、テストステロンの第１の血清値は、治療レジメンの約１４日目に測定され得、及び／又は第１の用量設定は、治療レジメンの約２８日目に実施され得る。
【0117】
テストステロンの第２の血清値は、第１の用量設定の後、例えば第２の定常状態血清値に達してから測定され得る。例えば、テストステロンの第２の血清値は、治療レジメンの約３５日目～約４９日目（例えば、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８又は４９日目、例えば４２日目）の尺度であり得る。第２の用量設定は、例えば、テストステロン測定の第２の血清値後に実施され得る。第２の用量設定は、治療レジメンの約４９日目～約６３日目（例えば、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２又は６３日目、例えば５６日目）に実施され得る。例えば、テストステロンの第２の血清値は、約４２日目に測定され得、及び第２の用量設定は、約５６日目に形成され得る。
【0118】
いくつかの実施形態では、第１の用量設定は、治療レジメンの約２８日目に実施され得、及び／又は第２の用量設定は、治療レジメンの約５６日目に実施され得る。
【0119】
いくつかの実施形態では、第１の用量設定は、例えば、治療レジメンの約２１日目～約３５日目（例えば、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４又は３５日目、例えば２８日目）に実施され得る。第１の用量設定後、テストステロンの第２の定常状態血清値が確立され得る。次に、テストステロンの第２の血清値が測定され得る。次に、第２の用量設定が実施され得る。
【0120】
いくつかの実施形態では、方法は、血圧上昇のリスクを低減する。例えば、いくつかの実施形態では、日中の収縮期血圧、夜間の収縮期血圧及び／又は２４時間の平均の収縮期血圧は、ベースラインと比較して約５ｍｍＨｇを超えて増加しない（例えば、約４、３又は２ｍｍＨｇ以下）。いくつかの実施形態では、日中の収縮期血圧、夜間の収縮期血圧及び／又は２４時間の平均の収縮期血圧は、ベースラインと比較して約３ｍｍＨｇを超えて増加しない。いくつかの実施形態では、日中の収縮期血圧、夜間の収縮期血圧及び／又は２４時間の平均の収縮期血圧は、自由行動下血圧モニタリング（ＡＢＰＭ）によって測定されるとき、ベースラインと比較して約２ｍｍＨｇを超えて増加しない。いくつかの実施形態では、対象は、糖尿病又は高血圧であり、及び日中の収縮期血圧、夜間の収縮期血圧及び／又は２４時間の平均の収縮期血圧は、自由行動下血圧モニタリング（ＡＢＰＭ）によって測定されるとき、ベースラインと比較して約４ｍｍＨｇを超えて増加しない。いくつかの実施形態では、第１の血清値及び／又は第２の血清値は、チューブでの遠心分離前に（例えば、約３０～約５０分間にわたり、例えば室温で）凝固された血清のテストステロン濃度を測定すること、ＥＤＴＡ及びＮａＦを補充されたチューブにおいて血漿のテストステロン濃度を測定すること並びにテストステロン濃度に既定の係数Ｆの逆数（１／Ｆ）を乗じること又はイムノアッセイなどのその同等の方法によって測定される。いくつかの実施形態では、Ｋ２／ＥＤＴＡチューブ又は他の血漿チューブが使用され得る。
【0121】
いくつかの実施形態では、方法は、ウンデカン酸テストステロン（ＴＵ）、ＴＵの可溶化に効果的な非ステロール可溶化剤及びフィトステロール又はフィトステロールエステルを含む医薬組成物を対象に投与することを含む治療レジメンを実施することを含む。約４００ｍｇのＴＵが例えば治療レジメンの開始時に投与され得る。方法は、テストステロンの第１の定常状態血清濃度を確立することを含み得る。方法は、ＴＵの投与後の対象におけるテストステロンの第１の血清値を提供することを含み得る。加えて、方法は、例えば、必要に応じてウンデカン酸テストステロンの第１の用量設定を実施することをさらに含み得る。テストステロンの第１の血清値が約４６０ｎｇ／ｄＬ未満である場合、１日投与量は、例えば、約６００ｍｇのＴＵまで増加され得る。これにより、テストステロンの第１の定常状態血清値より高いテストステロンの第２の定常状態血清値を確立し得る。テストステロンの第１の血清値が４６０ｎｇ／ｄＬ～約９７１ｎｇ／ｄＬである場合、１日投与量は、維持され得る。これにより、テストステロンの第１の定常状態血清値を維持し得る。テストステロンの第１の血清値が約９７１ｎｇ／ｄＬを超える場合、１日投与量は、例えば、約２００ｍｇのＴＵまで増加され得る。これにより、テストステロンの第１の定常状態血清値より低いテストステロンの第２の定常状態血清値を確立し得る。対象は、例えば、降圧療法中であり得、及び収縮期血圧における３．４ｍｍＨｇ以下の平均変化、拡張期血圧における１．８ｍｍＨｇ以下の平均変化及び／又は心拍数における１分当たり１．３拍以下の平均変化を示し得る。対象は、真性糖尿病を有し得、及び収縮期血圧における３．０ｍｍＨｇ以下の平均変化、拡張期血圧における１．７ｍｍＨｇ以下の平均変化及び／又は心拍数における１分当たり１．９拍以下の平均変化を示し得る。
【0122】
前述の用量設定スキームは、他の用量設定スキームより有利であり得る。例えば、約４００ｍｇのＴＵの開始投与量は、８００ｍｇ、７００ｍｇ、６００ｍｇ、５００ｍｇ、３００ｍｇ、２００ｍｇ又は１００ｍｇなどのＴＵの他の開始投与量より有利であり得る。約４００ｍｇのＴＵの開始投与量は、約６００ｍｇのＴＵの開始投与量より有利であり得る。約４００ｍｇのＴＵの開始投与量は、約２００ｍｇのＴＵの開始投与量より有利であり得る。さらに、治療レジメンの約１日目～約２１日目（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０又は２１日目、例えば１４日目）及び／又は約３５日目～約４９日目（例えば、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８又は４９日目、例えば４２日目）にテストステロンの血清値を提供することは、これらの範囲外の日又は特定の日の間にテストステロンの血清値を提供することより有利であり得る。治療レジメンの約１日目～約３５日目（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４又は３５日目、例えば２８日目）及び／又は約４９日目～約６３日目（例えば、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２又は６３日目、例えば５６日目）に用量設定を実施することは、これらの範囲外の日又は特定の日の間に用量設定を実施することより有利であり得る。さらに、約４００ｎｇ／ｄＬ～約９００ｍｇ／ｄＬのＮａＦ／ＥＤＴＡ血漿Ｃａｖｇ濃度範囲又は約４４９ｎｇ／ｄＬ～約１０１１ｎｇ／ｄＬ（例えば、Ｆが０．８９である場合）若しくは約４６０ｎｇ／ｄＬ～約９７１ｎｇ／ｄＬ（例えば、勾配１／Ｆが１．０２３であり、及びｂが５０．４５である場合）の血清Ｃａｖｇ濃度範囲を使用して用量設定の決定を行わせることにより、約３００ｎｇ／ｄＬ～約１０００ｎｇ／ｄＬのＣａｖｇ濃度範囲と比較してより好ましい結果をもたらす可能性がある。開始投与量、Ｃａｖｇ境界及びテストステロンの血清又は血漿濃度を測定し、及び／又は本明細書に記載されるＴＵ投与量の用量設定を実施する日を使用する有利な特性としては、正確な用量設定の決定を増加させること、不正確な用量設定の決定を減少させること、用量設定のリスクを低減すること、より多くの対象が所望のＦＤＡガイドライン内にある対象の集団を得ること（例えば、対象の７５％における３００～１０００ｎｇ／ｄＬの正常範囲における血清Ｃａｖｇ、対象の８５％における１５００ｎｇ／ｄＬ未満のＣｍａｘ、５％以下の１８００～２５００ｎｇ／ｄＬ及び２５００ｎｇ／ｄＬを超えない）、患者コンプライアンスを向上させること、血圧を低下させること、血圧上昇のリスクを低下させること及びテストステロン欠乏症の治療を、それを必要とする対象において行うためのテストステロン補充療法に対する応答性を増大させることが挙げられる。
【0123】
いくつかの実施形態では、集団の平均は、２．５未満の０～２４時間のＣｍａｘ／Ｃａｖｇ比；２．２未満の０～１２時間のＣｍａｘ／Ｃａｖｇ比；及び／又は２．２未満の１２～２４時間のＣｍａｘ／Ｃａｖｇ比を有する。
【実施例】
【0124】
実施例
実施例１．高用量の用量設定スキーム
試験薬物の用量は、３６人の対象におけるＳＯＶ２０１２－Ｆ１の８４日の第２ｂ相試験から得られる２４時間ＰＫデータを使用して開発されたアルゴリズムを使用して有効性期間中に用量設定された。ＳＯＶ２０１２－Ｆ１に関する９０日の有効性期間において確立される最終用量が、９ヶ月の安全性評価期間の開始時に使用され、その用量は、投与後３～５時間以内に単回の採血（１６６日目及び２５６日目）からの血漿Ｔ濃度に基づいて、１８０日目及び２７０日目に用量漸増されたか又は用量漸減された。AndroGel投与中の対象は、製品情報に従い、１６６日目及び２５６日目の単回の採血による血清T Cpredoseレベルに基づいて１８０日目及び２７０日目に用量漸増又は用量漸減された。
実施例１．高用量の用量設定スキーム
試験薬物の用量は、３６人の対象におけるＳＯＶ２０１２－Ｆ１の８４日の第２ｂ相試験から得られる２４時間ＰＫデータを使用して開発されたアルゴリズムを使用して有効性期間中に用量設定された。ＳＯＶ２０１２－Ｆ１に関する９０日の有効性期間において確立される最終用量が、９ヶ月の安全性評価期間の開始時に使用され、その用量は、投与後３～５時間以内に単回の採血（１６６日目及び２５６日目）からの血漿Ｔ濃度に基づいて、１８０日目及び２７０日目に用量漸増されたか又は用量漸減された。AndroGel投与中の対象は、製品情報に従い、１６６日目及び２５６日目の単回の採血による血清T Cpredoseレベルに基づいて１８０日目及び２７０日目に用量漸増又は用量漸減された。
【0125】
用量減少は、試験中の９０、１８０及び２７０日目に測定される公称の＞１８ｇ／ｄＬのヘモグロビンレベルに基づいて安全性のために行われた。
【0126】
ＳＯＶ２０１２－Ｆ１群
各対象に関する用量設定（開始用量は、４００ｍｇのＴＵ ａ．ｍ．及び２００ｍｇのＴＵ ｐ．ｍ．であった）は、１４日目及び４２日目の午前の投与の３～５時間（＋１０分）後に測定される血漿Ｔに基づいた。用量設定は、必要に応じて、以下のアルゴリズムに基づいて２８日目及び５６日目に行われた：
・１４日目の３～５時間に得られる血漿Ｔレベルに基づいて２８日目の用量設定を必要とする可能性のある対象に関して：
○Ｔ３－５＜２３５ｎｇ／ｄＬ：用量は８００ｍｇ（４００ｍｇ ａ．ｍ．、４００ｍｇ ｐ．ｍ．）に増加した
○Ｔ３－５≧２３５～≦１１２０ｎｇ／ｄＬ：用量変更なし
○Ｔ３－５＞１１２０ｎｇ／ｄＬ：用量は４００ｍｇ（２００ｍｇ ａ．ｍ．、２００ｍｇ ｐ．ｍ．）に減少した
・４２日目の３～５時間に得られる血漿Ｔレベルに基づく５６日目の用量設定を必要とする可能性のある対象に関して：
○用量が以前に設定されず（例えば、４００ｍｇ ａ．ｍ．、２００ｍｇ ｐ．ｍ．のままであった）、４２日目に得られる血漿Ｔ３－５が以下のものである対象に関して：
・Ｔ３－５＜２３５ｎｇ／ｄＬ：用量は８００ｍｇ（４００ｍｇ ａ．ｍ．、４００ｍｇ ｐ．ｍ．）に増加した
・Ｔ３－５≧２３５～≦１１２０ｎｇ／ｄＬ：用量変更なし
・Ｔ３－５＞１１２０ｎｇ／ｄＬ：用量は４００ｍｇ（２００ｍｇ ａ．ｍ．、２００ｍｇ ｐ．ｍ．）に減少した
○用量が以前に４００ｍｇ（２００ｍｇ ａ．ｍ．、２００ｍｇ ｐ．ｍ．）に減少され、４２日目に得られる血漿Ｔ３－５が以下のものである対象に関して：
・Ｔ３－５＜２３５ｎｇ／ｄＬ：用量は６００ｍｇ（４００ｍｇ ａ．ｍ．、２００ｍｇ ｐ．ｍ．）に増加した
・Ｔ３－５≧２３５～≦１１２０ｎｇ／ｄＬ：用量変更なし
・Ｔ３－５＞１１２０ｎｇ／ｄＬ：用量は、２００ｍｇ ａ．ｍ．にさらに減少され得る
○用量が以前に８００ｍｇ（４００ｍｇ ａ．ｍ．、４００ｍｇ ｐ．ｍ．）に増加されず、４２日目に得られる血漿Ｔ３－５が以下のものである対象に関して：
・Ｔ３－５＜２３５ｎｇ／ｄＬ：治験責任医師及び治験依頼者は、各個体に関するデータを審査し、治療に応答しない理由がさらに調査される。試験薬物による正しい服薬遵守を仮定すると、用量は、安全性を考慮しながら治験責任医師の判断で１０００ｍｇ（６００ｍｇ ａ．ｍ．、４００ｍｇ ｐ．ｍ．）に増加され得るか、又は対象は、非レスポンダーとして試験を中断し得る。
・Ｔ３－５≧２３５～≦１１２０ｎｇ／ｄＬ：用量変更なし
・Ｔ３－５＞１１２０ｎｇ／ｄＬ：用量は６００ｍｇ（４００ｍｇ ａ．ｍ．、２００ｍｇ ｐ．ｍ．）に減少した
各対象に関する用量設定（開始用量は、４００ｍｇのＴＵ ａ．ｍ．及び２００ｍｇのＴＵ ｐ．ｍ．であった）は、１４日目及び４２日目の午前の投与の３～５時間（＋１０分）後に測定される血漿Ｔに基づいた。用量設定は、必要に応じて、以下のアルゴリズムに基づいて２８日目及び５６日目に行われた：
・１４日目の３～５時間に得られる血漿Ｔレベルに基づいて２８日目の用量設定を必要とする可能性のある対象に関して：
○Ｔ３－５＜２３５ｎｇ／ｄＬ：用量は８００ｍｇ（４００ｍｇ ａ．ｍ．、４００ｍｇ ｐ．ｍ．）に増加した
○Ｔ３－５≧２３５～≦１１２０ｎｇ／ｄＬ：用量変更なし
○Ｔ３－５＞１１２０ｎｇ／ｄＬ：用量は４００ｍｇ（２００ｍｇ ａ．ｍ．、２００ｍｇ ｐ．ｍ．）に減少した
・４２日目の３～５時間に得られる血漿Ｔレベルに基づく５６日目の用量設定を必要とする可能性のある対象に関して：
○用量が以前に設定されず（例えば、４００ｍｇ ａ．ｍ．、２００ｍｇ ｐ．ｍ．のままであった）、４２日目に得られる血漿Ｔ３－５が以下のものである対象に関して：
・Ｔ３－５＜２３５ｎｇ／ｄＬ：用量は８００ｍｇ（４００ｍｇ ａ．ｍ．、４００ｍｇ ｐ．ｍ．）に増加した
・Ｔ３－５≧２３５～≦１１２０ｎｇ／ｄＬ：用量変更なし
・Ｔ３－５＞１１２０ｎｇ／ｄＬ：用量は４００ｍｇ（２００ｍｇ ａ．ｍ．、２００ｍｇ ｐ．ｍ．）に減少した
○用量が以前に４００ｍｇ（２００ｍｇ ａ．ｍ．、２００ｍｇ ｐ．ｍ．）に減少され、４２日目に得られる血漿Ｔ３－５が以下のものである対象に関して：
・Ｔ３－５＜２３５ｎｇ／ｄＬ：用量は６００ｍｇ（４００ｍｇ ａ．ｍ．、２００ｍｇ ｐ．ｍ．）に増加した
・Ｔ３－５≧２３５～≦１１２０ｎｇ／ｄＬ：用量変更なし
・Ｔ３－５＞１１２０ｎｇ／ｄＬ：用量は、２００ｍｇ ａ．ｍ．にさらに減少され得る
○用量が以前に８００ｍｇ（４００ｍｇ ａ．ｍ．、４００ｍｇ ｐ．ｍ．）に増加されず、４２日目に得られる血漿Ｔ３－５が以下のものである対象に関して：
・Ｔ３－５＜２３５ｎｇ／ｄＬ：治験責任医師及び治験依頼者は、各個体に関するデータを審査し、治療に応答しない理由がさらに調査される。試験薬物による正しい服薬遵守を仮定すると、用量は、安全性を考慮しながら治験責任医師の判断で１０００ｍｇ（６００ｍｇ ａ．ｍ．、４００ｍｇ ｐ．ｍ．）に増加され得るか、又は対象は、非レスポンダーとして試験を中断し得る。
・Ｔ３－５≧２３５～≦１１２０ｎｇ／ｄＬ：用量変更なし
・Ｔ３－５＞１１２０ｎｇ／ｄＬ：用量は６００ｍｇ（４００ｍｇ ａ．ｍ．、２００ｍｇ ｐ．ｍ．）に減少した
【0127】
９０日目の２４時間ＰＫデータの分析により対象が不正確な用量を受けていることが明らかになる場合、対象の中断が適切であり得る。
【0128】
９ヶ月の安全性評価期間中、用量は、それぞれ１６６日目及び２５６日目の午前の投与の３～５時間後に得られる単一の時点のＴ測定値を使用して１８０日目及び２７０日目に用量漸増されたか又は用量漸減された。この試験におけるＳＯＶ２０１２－Ｆ１用量設定の図解は、図１において提供される。
【0129】
方法：
本発明者らは、Axiron製品の臨床薬理学審査からの同様のアルゴリズムを利用して、本発明者らの第ＩＩｂ相試験からのデータに基づいて単回の採血スキームを導き出した。
本発明者らは、Axiron製品の臨床薬理学審査からの同様のアルゴリズムを利用して、本発明者らの第ＩＩｂ相試験からのデータに基づいて単回の採血スキームを導き出した。
【0130】
簡潔に述べると、本発明者らは、単回の採血からの総血漿Ｔ濃度（Ｃｘ）に基づいてなされる用量設定の推奨と、２４時間のＴ Ｃａｖｇ又はＣｍａｘに基づいてなされる用量設定の推奨との間の比較を実施した。
【0131】
図２は、計算された２４時間Ｔ Ｃａｖｇと比較して２４時間Ｔ Ｃａｖｇを予測するために、午前の投与の０、１．５、３、４、５、６、８、１０又は１２時間後を含む様々な時点で単回の採血を使用して理論的な結果（正確又は不正確な用量設定の決定）を表す。手法を示すために、この図は、一般的に認められている３００～１０００ｎｇ／ｄＬの血清正常Ｔ範囲を使用する。
【0132】
Ｃｘに基づく用量設定の推奨と、２４時間のＴ Ｃａｖｇに基づく用量設定の推奨との間に不一致を有する範囲は、「不正確」（例えば、範囲Ｉ～ＶＩ）と定義される一方、両方の用量設定の推奨が一致する範囲は、「正確」（例えば、範囲Ａ、Ｂ及びＣ）として定義される。
【0133】
Ａ、Ｂ及びＣ範囲内の対象のパーセンテージは、単回の採血の血漿Ｔレベルからなされる正確な用量設定の決定を表す一方、範囲Ｉ～ＶＩ内の対象のパーセンテージは、以下のとおりに記載される不正確な決定を表す：
Ｉ：３００ｎｇ／ｄＬ未満の血漿Ｔレベルであるが、１０００ｎｇ／ｄＬ超のＣａｖｇ
ＩＩ：正常な範囲の血漿Ｔレベルであるが、１０００ｎｇ／ｄＬ超のＣａｖｇ
ＩＩＩ：３００ｎｇ／ｄＬ未満の血漿Ｔレベルであるが、正常な範囲のＣａｖｇ
ＩＶ：正常な範囲の血漿Ｔレベルであるが、３００ｎｇ／ｄＬ未満のＣａｖｇ
Ｖ：１０００ｎｇ／ｄＬを超える血漿Ｔレベルであるが、正常な範囲のＣａｖｇ
ＶＩ：１０００ｎｇ／ｄＬを超える血漿Ｔレベルであるが、３００ｎｇ／ｄＬ未満のＣａｖｇ
Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩに記載される状況において、単回の採血に基づく用量設定の推奨は、必要より高い用量をもたらす一方、ＩＶ、Ｖ及びＶＩに記載される状況において、単回の採血に基づく用量設定の推奨は、必要より低い用量をもたらす。同じフレームワークがＣｍａｘ対Ｃｘの比較に適用される。
Ｉ：３００ｎｇ／ｄＬ未満の血漿Ｔレベルであるが、１０００ｎｇ／ｄＬ超のＣａｖｇ
ＩＩ：正常な範囲の血漿Ｔレベルであるが、１０００ｎｇ／ｄＬ超のＣａｖｇ
ＩＩＩ：３００ｎｇ／ｄＬ未満の血漿Ｔレベルであるが、正常な範囲のＣａｖｇ
ＩＶ：正常な範囲の血漿Ｔレベルであるが、３００ｎｇ／ｄＬ未満のＣａｖｇ
Ｖ：１０００ｎｇ／ｄＬを超える血漿Ｔレベルであるが、正常な範囲のＣａｖｇ
ＶＩ：１０００ｎｇ／ｄＬを超える血漿Ｔレベルであるが、３００ｎｇ／ｄＬ未満のＣａｖｇ
Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩに記載される状況において、単回の採血に基づく用量設定の推奨は、必要より高い用量をもたらす一方、ＩＶ、Ｖ及びＶＩに記載される状況において、単回の採血に基づく用量設定の推奨は、必要より低い用量をもたらす。同じフレームワークがＣｍａｘ対Ｃｘの比較に適用される。
【0134】
結果
Ｃａｖｇに基づく決定
組み合わされた第２ｂ相試験（４００ｍｇ ａｍ／４００ｍｇ ｐｍレジメンのみ）の７日目＋１４日目からの２４時間のＴ Ｃａｖｇに基づく用量設定又はＣｍａｘに基づく用量設定の決定の比較に基づいて、本発明者らは、０、１．５、１０及び１２時間が、用量設定の決定を行うのに好適ではなかった一方、午前の投与の３～８時間後が単回の採血に適切な範囲であるように見えることを見出した。
Ｃａｖｇに基づく決定
組み合わされた第２ｂ相試験（４００ｍｇ ａｍ／４００ｍｇ ｐｍレジメンのみ）の７日目＋１４日目からの２４時間のＴ Ｃａｖｇに基づく用量設定又はＣｍａｘに基づく用量設定の決定の比較に基づいて、本発明者らは、０、１．５、１０及び１２時間が、用量設定の決定を行うのに好適ではなかった一方、午前の投与の３～８時間後が単回の採血に適切な範囲であるように見えることを見出した。
【0135】
図３は、午前の投与の３～８時間後の単回の採血に基づく用量設定が、２４時間のＴ Ｃａｖｇに基づく用量設定の推奨（７２～８６％正確な用量設定の決定）と最良の一致を与えたことを示唆している。
【0136】
表１は、それぞれの不要な用量設定の存在を要約している。
【0137】
【表1】
【0138】
図４は、必要より高いか又は低い用量をもたらす単回の採血に基づく、不正確な用量設定の決定のパーセンテージを示す。図４が示唆するとおり、対象は、薬物の午前の投与の３～８時間後に得られる採血に基づいて用量設定されるべきであることを提案することが合理的である。
【0139】
Ｃａｖｇと組み合わせたＣｍａｘに基づく決定
本発明者らは、用量漸減の決定のための異なる閾値の影響に関してＣｍａｘに基づく決定も比較した。用量設定アルゴリズムにＣｍａｘを組み込むことにより、１５００ｎｇ／ｄＬを超えるＴレベルの安全性リスクに対処する。
本発明者らは、用量漸減の決定のための異なる閾値の影響に関してＣｍａｘに基づく決定も比較した。用量設定アルゴリズムにＣｍａｘを組み込むことにより、１５００ｎｇ／ｄＬを超えるＴレベルの安全性リスクに対処する。
【0140】
図５は、午前の投与の３時間後～５時間後の単回の採血に基づく用量設定が、２３５及び１４００ｎｇ／ｄＬの閾値を使用するＣｍａｘ０～１２に基づく用量設定の推奨との最良の一致をもたらすことを示唆する（９１．７％～１００％）。２３５ｎｇ／ｄＬの下限未満のＴ値（Ｃｘ）は、正常範囲内のＣａｖｇを実現する用量漸増をもたらす。１４００ｎｇ／ｄＬの上限を超えるＴ値（Ｃｘ）は、１５００ｎｇ／ｄＬ未満のＣｍａｘ値を維持する用量漸減をもたらす。範囲３００～１０００ｎｇ／ｄＬの適用は、より低い正確な用量設定のパーセンテージをもたらした。加えて、午前の投与の８時間後は、より低い正確な用量設定の決定のパーセンテージをもたらし、したがって、推奨されない。午前の投与の６時間後に関して、本発明者らは、１６００ｎｇ／ｄＬ超のＣｍａｘを有するが、血漿Ｔレベルに基づく用量漸減の決定を満たさなかった第２ｂ相試験における５人の対象を観察した。したがって、本発明者らは、本発明者らの第３相試験に関して３～５時間の時間枠を使用することを提案している。
【0141】
【表2】
【0142】
表２は、６時間及び８時間が、単回の採血に適切ではなく、２３５～１４００ｎｇ／ｄＬの範囲が、両方の場合に関してより低い不正確なパーセンテージをもたらしたことを確証した。
【0143】
単一の採血時間枠として午前の投与の３～５時間後を使用することが提案された。用量漸増及び用量漸減の閾値を、それぞれ２３５ｎｇ／ｄＬ及び１４００ｎｇ／ｄＬで設定して、高いパーセンテージの正確な決定を実現しながら、不正確な決定のパーセンテージを最小化した。
【0144】
第ＩＩｂ相試験における４９日目及び８４日目の両方が、２４時間のＰＫデータを有する。本発明者らは、第３相試験にける開始用量である４００ｍｇ Ａ．Ｍ．／２００ｍｇ Ｐ．Ｍ．用量レジメンを受けた１５人の対象に対してこれらの２日間にデータを評価した。３～５時間の単回の採血の提案される用量設定の時間枠及び２３５～１４００ｎｇ／ｄＬの閾値が、この手法により検証された。
【0145】
用量設定スキーム
結論として、本発明者らは、用量設定の決定のために使用される単回の採血が、午前の投与の３～５時間後に得られることを提案している。２３５ｎｇ／ｄＬ以下の総血漿Ｔの単回の採血値を有する対象は、用量漸増された。１１２０ｎｇ／ｄＬを超える総血漿Ｔの単回の採血値を有する対象は、用量漸減された。
結論として、本発明者らは、用量設定の決定のために使用される単回の採血が、午前の投与の３～５時間後に得られることを提案している。２３５ｎｇ／ｄＬ以下の総血漿Ｔの単回の採血値を有する対象は、用量漸増された。１１２０ｎｇ／ｄＬを超える総血漿Ｔの単回の採血値を有する対象は、用量漸減された。
【0146】
実施例２．新規の投与用量設定スキームの調整
対象の数
最大およそ１７０人の記入済みの対象が試験１ ＥＸＴ試験に同意して、試験薬物療法又は暫定のテストステロン補充療法から８週間以上休薬した後、ＳＯＶ２０１２－Ｆ１による治療を合計１８０日間受けた。対象は、治療期間の最初の２８～５６日にわたってそれらの最終用量まで用量設定された。試験１ ＥＸＴ試験は、対象がその試験に入った時点に応じて（試験１から直接的に又は試験１ ＥＸＴに遅れて参加した対象として又は新たに登録された試験１として（未処置の対象））、３～４回の２４時間ＡＢＰＭ評価セッションを含んだ。
対象の数
最大およそ１７０人の記入済みの対象が試験１ ＥＸＴ試験に同意して、試験薬物療法又は暫定のテストステロン補充療法から８週間以上休薬した後、ＳＯＶ２０１２－Ｆ１による治療を合計１８０日間受けた。対象は、治療期間の最初の２８～５６日にわたってそれらの最終用量まで用量設定された。試験１ ＥＸＴ試験は、対象がその試験に入った時点に応じて（試験１から直接的に又は試験１ ＥＸＴに遅れて参加した対象として又は新たに登録された試験１として（未処置の対象））、３～４回の２４時間ＡＢＰＭ評価セッションを含んだ。
【0147】
およそ１７０人の同意した対象のうちのおよそ１３５人（８０％）は、１８０日の治療期間の中で、最低でも試験１ ＥＸＴにおいてベースラインの１日目及び４ヶ月後の１２０日目の要求される２４時間のＡＢＰＭ評価セッションを含む１２０日を完了することを目標とした。
【0148】
継続試験、試験１ ＥＸＴ中の治療
試験１ ＥＸＴ試験期間中、全ての対象は、それらの当初に割り当てられた試験１試験薬物療法又はいずれかの暫定のテストステロン補充から８週間休薬された。その休薬の完了時に、全ての対象は、４００ｍｇ（朝食とともに２００ｍｇ及び夕食とともに２００ｍｇ）の合計１日用量で開始してＳＯＶ２０１２－ Ｆ１を受け、必要に応じて、試験１ ＥＸＴプロトコルのために確立された用量設定アルゴリズムに従って用量設定された。食事指針及び食事内容は、試験１プロトコルから変更されなかった。
試験１ ＥＸＴ試験期間中、全ての対象は、それらの当初に割り当てられた試験１試験薬物療法又はいずれかの暫定のテストステロン補充から８週間休薬された。その休薬の完了時に、全ての対象は、４００ｍｇ（朝食とともに２００ｍｇ及び夕食とともに２００ｍｇ）の合計１日用量で開始してＳＯＶ２０１２－ Ｆ１を受け、必要に応じて、試験１ ＥＸＴプロトコルのために確立された用量設定アルゴリズムに従って用量設定された。食事指針及び食事内容は、試験１プロトコルから変更されなかった。
【0149】
継続試験期間
主要評価項目
・治療のおよそ１２０日（±３）後の２４時間の平均の自由行動下収縮期血圧におけるベースラインからの変化。
・以下によって測定されるとおり、適宜用量漸増及び用量漸減を伴ってより低い開始用量の経口ＳＯＶ２０１２－Ｆ１に対する応答を決定すること：
○治療の９０日後に正常範囲内の血漿Ｔ Ｃａｖｇを有するＳＯＶ２０１２－Ｆ１で治療された対象のパーセンテージ。
主要評価項目
・治療のおよそ１２０日（±３）後の２４時間の平均の自由行動下収縮期血圧におけるベースラインからの変化。
・以下によって測定されるとおり、適宜用量漸増及び用量漸減を伴ってより低い開始用量の経口ＳＯＶ２０１２－Ｆ１に対する応答を決定すること：
○治療の９０日後に正常範囲内の血漿Ｔ Ｃａｖｇを有するＳＯＶ２０１２－Ｆ１で治療された対象のパーセンテージ。
【0150】
副次評価項目
・治療のおよそ１８０日（±３）後の２４時間の平均の自由行動下収縮期血圧におけるベースラインからの変化。
・治療のおよそ１２０日（±３）及び１８０日（±３）後の７ＡＭ～１０：３０ ＰＭの時間平均の自由行動下収縮期血圧（日中）におけるベースラインからの変化。
・治療のおよそ１２０日（±３）及び１８０日（±３）後の１１ＰＭ～６：３０ ＡＭの時間平均の自由行動下収縮期血圧（夜間）におけるベースラインからの変化。
・治療のおよそ１２０日（±３）及び１８０日（±３）後の最大２４時間収縮期血圧。
・治療のおよそ１２０日（±３）及び１８０日（±３）後の７ＡＭ～１０：３０ ＰＭの時間平均の自由行動下拡張期血圧（日中）におけるベースラインからの変化。
・治療のおよそ１２０日（±３）及び１８０日（±３）後の１１ＰＭ～６：３０ ＡＭの時間平均の自由行動下拡張期血圧（夜間）におけるベースラインからの変化。
・ＳＯＶ２０１２－Ｆ１で治療された対象における、治療の１２０日（±３）及び１８０日（±３）後にＡＢＰＭによって測定される２４時間平均拡張期血圧（ｄＢＰ）におけるベースラインからの変化。
・治療のおよそ１２０日（±３）及び１８０日（±３）後の最大２４時間拡張期血圧。
・治療のおよそ１２０日（±３）及び１８０日（±３）後の２４時間平均自由行動下心拍数におけるベースラインからの変化。
・治療のおよそ１２０日（±３）及び１８０日（±３）後の７ＡＭ～１０：３０ ＰＭの時間平均の自由行動下心拍数（日中）におけるベースラインからの変化。
・治療のおよそ１２０日（±３）及び１８０日（±３）後の１１ＰＭ～６：３０ ＡＭの時間平均の自由行動下心拍数（夜間）におけるベースラインからの変化。
・治療のおよそ１２０日（±３）及び１８０日（±３）後の半時間の収縮期血圧、拡張期血圧及び心拍数における観察及びベースラインからの変化。
・治療の９０日後に最大血漿テストステロン濃度（Ｔ Ｃｍａｘ）値を有するＳＯＶ２０１２－Ｆ１で治療された対象のパーセンテージ：
○＜１５００ｎｇ／ｄＬ；
○＞１８００～≦２５００ｎｇ／ｄＬ；
○＞２５００ｎｇ／ｄＬ。
・治療のおよそ１８０日（±３）後の２４時間の平均の自由行動下収縮期血圧におけるベースラインからの変化。
・治療のおよそ１２０日（±３）及び１８０日（±３）後の７ＡＭ～１０：３０ ＰＭの時間平均の自由行動下収縮期血圧（日中）におけるベースラインからの変化。
・治療のおよそ１２０日（±３）及び１８０日（±３）後の１１ＰＭ～６：３０ ＡＭの時間平均の自由行動下収縮期血圧（夜間）におけるベースラインからの変化。
・治療のおよそ１２０日（±３）及び１８０日（±３）後の最大２４時間収縮期血圧。
・治療のおよそ１２０日（±３）及び１８０日（±３）後の７ＡＭ～１０：３０ ＰＭの時間平均の自由行動下拡張期血圧（日中）におけるベースラインからの変化。
・治療のおよそ１２０日（±３）及び１８０日（±３）後の１１ＰＭ～６：３０ ＡＭの時間平均の自由行動下拡張期血圧（夜間）におけるベースラインからの変化。
・ＳＯＶ２０１２－Ｆ１で治療された対象における、治療の１２０日（±３）及び１８０日（±３）後にＡＢＰＭによって測定される２４時間平均拡張期血圧（ｄＢＰ）におけるベースラインからの変化。
・治療のおよそ１２０日（±３）及び１８０日（±３）後の最大２４時間拡張期血圧。
・治療のおよそ１２０日（±３）及び１８０日（±３）後の２４時間平均自由行動下心拍数におけるベースラインからの変化。
・治療のおよそ１２０日（±３）及び１８０日（±３）後の７ＡＭ～１０：３０ ＰＭの時間平均の自由行動下心拍数（日中）におけるベースラインからの変化。
・治療のおよそ１２０日（±３）及び１８０日（±３）後の１１ＰＭ～６：３０ ＡＭの時間平均の自由行動下心拍数（夜間）におけるベースラインからの変化。
・治療のおよそ１２０日（±３）及び１８０日（±３）後の半時間の収縮期血圧、拡張期血圧及び心拍数における観察及びベースラインからの変化。
・治療の９０日後に最大血漿テストステロン濃度（Ｔ Ｃｍａｘ）値を有するＳＯＶ２０１２－Ｆ１で治療された対象のパーセンテージ：
○＜１５００ｎｇ／ｄＬ；
○＞１８００～≦２５００ｎｇ／ｄＬ；
○＞２５００ｎｇ／ｄＬ。
【0151】
安全性評価項目
・ＳＯＶ２０１２－Ｆ１で治療された対象においてＡＥ、ＳＡＥ及び試験１ ＥＸＴの中止を引き起こすＡＥの発生率を決定すること。
・治療期間中に診療所内で得られるＢＰ及びＨＲにおける観察及びベースラインからの変化。
・治療期間中のＳＯＶ２０１２－Ｆ１で治療された対象における以下の臨床検査パラメーターにおける観察及びベースラインからの変化：
○肝機能検査（アラニンアミノ基転移酵素［ＡＬＴ］、アスパラギン酸アミノ基転移酵素［ＡＳＴ］、総ビリルビン、アルカリホスファターゼ）
○血液学的パラメーター（ヘモグロビン）
○ホルモンレベル（黄体形成ホルモン［ＬＨ］、濾胞刺激ホルモン［ＦＳＨ］、ＤＨＴ、性ホルモン結合グロブリン［ＳＨＢＧ］及び甲状腺刺激ホルモン［ＴＳＨ］）
○脂質プロファイル（高密度リポタンパク質、低密度リポタンパク質、総コレステロール及びトリグリセリド）
○血清ＰＳＡ
・ＳＯＶ２０１２－Ｆ１で治療された対象においてＡＥ、ＳＡＥ及び試験１ ＥＸＴの中止を引き起こすＡＥの発生率を決定すること。
・治療期間中に診療所内で得られるＢＰ及びＨＲにおける観察及びベースラインからの変化。
・治療期間中のＳＯＶ２０１２－Ｆ１で治療された対象における以下の臨床検査パラメーターにおける観察及びベースラインからの変化：
○肝機能検査（アラニンアミノ基転移酵素［ＡＬＴ］、アスパラギン酸アミノ基転移酵素［ＡＳＴ］、総ビリルビン、アルカリホスファターゼ）
○血液学的パラメーター（ヘモグロビン）
○ホルモンレベル（黄体形成ホルモン［ＬＨ］、濾胞刺激ホルモン［ＦＳＨ］、ＤＨＴ、性ホルモン結合グロブリン［ＳＨＢＧ］及び甲状腺刺激ホルモン［ＴＳＨ］）
○脂質プロファイル（高密度リポタンパク質、低密度リポタンパク質、総コレステロール及びトリグリセリド）
○血清ＰＳＡ
【0152】
ＳＯＶ２０１２－Ｆ１の用量設定
試験薬物の用量は、ＳＯＶ２０１２－Ｆ１治療群における１３３人の試験１対象から得られる９０日の２４時間ＰＫデータを使用して開発されたアルゴリズムを使用して有効性期間中に用量設定された。各対象に関する用量設定は、１４日目及び４２日目の午前の投与の３～５時間（＋１０分）後に測定されるＮａＦ／ＥＤＴＡ血漿Ｔに基づいた。用量設定は、必要に応じて、以下のアルゴリズムに基づいて２８日目及び５６日目に行われた：
・１４日目の３～５時間に得られる血漿Ｔレベルに基づいて２８日目の用量設定を必要とする可能性のある対象に関して：
○Ｔ３－５＜４００ｎｇ／ｄＬ：用量は６００ｍｇ（３００ｍｇ ＡＭ、３００ｍｇ ＰＭ）に増加した
○Ｔ３－５≧４００～≦９００ｎｇ／ｄＬ：用量変更なし
○Ｔ３－５＞９００ｎｇ／ｄＬ：用量は２００ｍｇ（１００ｍｇ ＡＭ、１００ｍｇ ＰＭ）に減少した
・４２日目の３～５時間に得られる血漿Ｔレベルに基づく５６日目の用量設定を必要とする可能性のある対象に関して：
○用量が以前に設定されず（例えば、２００ｍｇ ＡＭ、２００ｍｇ ＰＭのままであった）、４２日目に得られる血漿Ｔ３－５が以下のものである対象に関して：
・Ｔ３－５＜４００ｎｇ／ｄＬ：用量は６００ｍｇ（３００ｍｇ ＡＭ、３００ｍｇ ＰＭ）に増加した
・Ｔ３－５≧４００～≦９００ｎｇ／ｄＬ：用量変更なし
・Ｔ３－５＞９００ｎｇ／ｄＬ：用量は２００ｍｇ（１００ｍｇ ＡＭ、１００ｍｇ ＰＭ）に減少した
○用量が以前に２００ｍｇ（１００ｍｇ ＡＭ、１００ｍｇ ｐ．ｍ．）に減少され、４２日目に得られる血漿Ｔ３－５が以下のものである対象に関して：
・Ｔ３－５＜４００ｎｇ／ｄＬ：用量は４００ｍｇ（２００ｍｇ ＡＭ、２００ｍｇ ＰＭ）に増加した
・Ｔ３－５≧４００～≦９００ｎｇ／ｄＬ：用量変更なし
・Ｔ３－５＞９００ｎｇ／ｄＬ：用量は１００ｍｇ ＡＭのみに減少した
○用量が以前に６００ｍｇ（３００ｍｇ ＡＭ、３００ｍｇ ＰＭ）に増加され、４２日目に得られる血漿Ｔ３－５が以下のものである対象に関して：
・Ｔ３－５＜４００ｎｇ／ｄＬ：用量は８００ｍｇ（４００ｍｇ ＡＭ、４００ｍｇ ＰＭ）に増加した
・Ｔ３－５≧４００～≦９００ｎｇ／ｄＬ：用量変更なし
・Ｔ３－５＞９００ｎｇ／ｄＬ：用量は４００ｍｇ（２００ｍｇ ＡＭ、２００ｍｇ ＰＭ）に減少した
試験薬物の用量は、ＳＯＶ２０１２－Ｆ１治療群における１３３人の試験１対象から得られる９０日の２４時間ＰＫデータを使用して開発されたアルゴリズムを使用して有効性期間中に用量設定された。各対象に関する用量設定は、１４日目及び４２日目の午前の投与の３～５時間（＋１０分）後に測定されるＮａＦ／ＥＤＴＡ血漿Ｔに基づいた。用量設定は、必要に応じて、以下のアルゴリズムに基づいて２８日目及び５６日目に行われた：
・１４日目の３～５時間に得られる血漿Ｔレベルに基づいて２８日目の用量設定を必要とする可能性のある対象に関して：
○Ｔ３－５＜４００ｎｇ／ｄＬ：用量は６００ｍｇ（３００ｍｇ ＡＭ、３００ｍｇ ＰＭ）に増加した
○Ｔ３－５≧４００～≦９００ｎｇ／ｄＬ：用量変更なし
○Ｔ３－５＞９００ｎｇ／ｄＬ：用量は２００ｍｇ（１００ｍｇ ＡＭ、１００ｍｇ ＰＭ）に減少した
・４２日目の３～５時間に得られる血漿Ｔレベルに基づく５６日目の用量設定を必要とする可能性のある対象に関して：
○用量が以前に設定されず（例えば、２００ｍｇ ＡＭ、２００ｍｇ ＰＭのままであった）、４２日目に得られる血漿Ｔ３－５が以下のものである対象に関して：
・Ｔ３－５＜４００ｎｇ／ｄＬ：用量は６００ｍｇ（３００ｍｇ ＡＭ、３００ｍｇ ＰＭ）に増加した
・Ｔ３－５≧４００～≦９００ｎｇ／ｄＬ：用量変更なし
・Ｔ３－５＞９００ｎｇ／ｄＬ：用量は２００ｍｇ（１００ｍｇ ＡＭ、１００ｍｇ ＰＭ）に減少した
○用量が以前に２００ｍｇ（１００ｍｇ ＡＭ、１００ｍｇ ｐ．ｍ．）に減少され、４２日目に得られる血漿Ｔ３－５が以下のものである対象に関して：
・Ｔ３－５＜４００ｎｇ／ｄＬ：用量は４００ｍｇ（２００ｍｇ ＡＭ、２００ｍｇ ＰＭ）に増加した
・Ｔ３－５≧４００～≦９００ｎｇ／ｄＬ：用量変更なし
・Ｔ３－５＞９００ｎｇ／ｄＬ：用量は１００ｍｇ ＡＭのみに減少した
○用量が以前に６００ｍｇ（３００ｍｇ ＡＭ、３００ｍｇ ＰＭ）に増加され、４２日目に得られる血漿Ｔ３－５が以下のものである対象に関して：
・Ｔ３－５＜４００ｎｇ／ｄＬ：用量は８００ｍｇ（４００ｍｇ ＡＭ、４００ｍｇ ＰＭ）に増加した
・Ｔ３－５≧４００～≦９００ｎｇ／ｄＬ：用量変更なし
・Ｔ３－５＞９００ｎｇ／ｄＬ：用量は４００ｍｇ（２００ｍｇ ＡＭ、２００ｍｇ ＰＭ）に減少した
【0153】
３～６時間でのＴの測定
試験１ ＥＸＴにおいて、投与の約３時間～約６時間後に血漿Ｔ濃度を測定することにより、食事とともに投与されるフィトステロールエステル含有製剤のための信頼性の高い血漿濃度が得られることが特定された。試験１ ＥＸＴの１４日目及び４２日目の来院に関する投与後０～６時間の期間にわたるＴ濃度。Ｔ測定は、ＮａＦ／ＥＤＴＡチューブにより回収された血漿試料を使用してなされ、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより分析された。図７は、投与後０～２時間の低いＴレベル及び投与後３～６時間の相対的に平坦なＰＫ曲線を示し、この時間枠において一定の血漿Ｔ値を示している。
試験１ ＥＸＴにおいて、投与の約３時間～約６時間後に血漿Ｔ濃度を測定することにより、食事とともに投与されるフィトステロールエステル含有製剤のための信頼性の高い血漿濃度が得られることが特定された。試験１ ＥＸＴの１４日目及び４２日目の来院に関する投与後０～６時間の期間にわたるＴ濃度。Ｔ測定は、ＮａＦ／ＥＤＴＡチューブにより回収された血漿試料を使用してなされ、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより分析された。図７は、投与後０～２時間の低いＴレベル及び投与後３～６時間の相対的に平坦なＰＫ曲線を示し、この時間枠において一定の血漿Ｔ値を示している。
【0154】
３～６時間の時間枠にわたる血漿と血清の結果の比も一定であった。比がその時間枠にわたって著しく変化した場合、上記の用量設定閾値は、時間に依存するであろう。下の表３は、既定の係数Ｆが狭い範囲内で変動し、それにより３～６時間の時間枠において得られる試料に基づいて用量の調整を可能にすることを示している。
【0155】
【表3】
【0156】
有効性（Ｃａｖｇ）
有効性の主要評価項目は、継続内の治療の９０日後に正常範囲内の２４時間総Ｔ Ｃａｖｇを有するＳＯＶ２０１２－Ｆ１で治療された対象のパーセンテージであった。
有効性の主要評価項目は、継続内の治療の９０日後に正常範囲内の２４時間総Ｔ Ｃａｖｇを有するＳＯＶ２０１２－Ｆ１で治療された対象のパーセンテージであった。
【0157】
Ｃａｖｇは、０～２４時間の濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ０－２４）を投与と２４時間の試料回収時間との間の実際の時間で割ることによって計算された。
【0158】
自由行動下収縮期血圧（ｓＢＰ）
２４時間平均ｓＢＰにおけるベースラインからの変化は、主要血圧評価項目として分析された。重要な副次的分析は、日中及び夜間のｓＢＰにおけるベースラインからの変化から導き出された。
２４時間平均ｓＢＰにおけるベースラインからの変化は、主要血圧評価項目として分析された。重要な副次的分析は、日中及び夜間のｓＢＰにおけるベースラインからの変化から導き出された。
【0159】
最小二乗平均値及び関連する９０％ ＣＩの差が提供された。
【0160】
自由行動下拡張期血圧（ｄＢＰ）及び自由行動下心拍数（ＨＲ）
これらは、最大心拍数を除いてｓＢＰと同様の様式で評価された。ベースラインから時間毎及び半時間毎に観察された変化及び時間に一致した変化が、記述的に要約された。
これらは、最大心拍数を除いてｓＢＰと同様の様式で評価された。ベースラインから時間毎及び半時間毎に観察された変化及び時間に一致した変化が、記述的に要約された。
【0161】
Ｃｍａｘ
副次評価項目は、Ｔ ＣｍａｘによりＳＯＶ２０１２－Ｆ１で治療された対象の９０日目の割合を推定することによって評価された。
ａ）Ｔ Ｃｍａｘ≦１５００ｎｇ／ｄＬ
ｂ）Ｔ Ｃｍａｘ＞１８００及び≦２５００ｎｇ／ｄＬ
ｃ）Ｔ Ｃｍａｘ＞２５００ｎｇ／ｄＬ
副次評価項目は、Ｔ ＣｍａｘによりＳＯＶ２０１２－Ｆ１で治療された対象の９０日目の割合を推定することによって評価された。
ａ）Ｔ Ｃｍａｘ≦１５００ｎｇ／ｄＬ
ｂ）Ｔ Ｃｍａｘ＞１８００及び≦２５００ｎｇ／ｄＬ
ｃ）Ｔ Ｃｍａｘ＞２５００ｎｇ／ｄＬ
【0162】
用量設定の決定
ＥＤＴＡ及び血清チューブによる用量設定時点で得られるＴ濃度を使用して、探索的分析を実施して、ＮａＦ－ＥＤＴＡ試料を使用してなされたものによる予測された用量設定の決定と比較した。表４は、９０日目の試験１及び試験１ ＥＸＴからの対象の用量分布を示す。
ＥＤＴＡ及び血清チューブによる用量設定時点で得られるＴ濃度を使用して、探索的分析を実施して、ＮａＦ－ＥＤＴＡ試料を使用してなされたものによる予測された用量設定の決定と比較した。表４は、９０日目の試験１及び試験１ ＥＸＴからの対象の用量分布を示す。
【0163】
【表4】
【0164】
要約すると、試験１ ＥＸＴにおいて、毎日４００ｍｇのＳＯＶ２０１２－Ｆ１で開始され、午前の投与の３～５時間後の時間枠で得られる血漿Ｔ測定を有した対象並びに４００及び９００ｎｇ／ｄｌ（血漿ＮＡＦ／ＥＤＴＡ）の用量設定閾値に対して用量調整を有しなかった対象が存在した。これらの対象は、正常範囲にある両方のＣａｖｇ、ＦＤＡの判定基準に適合するＣｍａｘ値及び３．８ｍｍ未満の上昇（例えば、２ｍｍ未満の上昇、３ｍｍ未満の上昇）の血圧結果という驚くべき結果を有した。心拍数の増加も優れていた（ベースラインに対してより少ない増加）。
【0165】
加えて、本発明者らは、毎日４００ｍｇのＳＯＶ２０１２－Ｆ１で開始し、午前の投与の３～５時間（又は３～６時間）後の時間枠で得られる血漿Ｔ測定を有した対象並びに４００及び９００ｎｇ／ｄＬの血漿（ＮａＦ／ＥＤＴＡ）閾値に対して用量設定を有した対象を特定した（図６）。これらの対象は、正常範囲にある両方のＣａｖｇ、ＦＤＡの判定基準に適合するＣｍａｘ値及び４．９ｍｍ未満の上昇（例えば、２ｍｍ未満の上昇、３ｍｍ未満の上昇）の血圧結果という驚くべき結果を有した。これらの血圧測定は、ＡＢＰＭプロトコルによってなされた。心拍数の増加も優れていた（ベースラインに対してより少ない増加）。
【0166】
実施例３．血圧はこの用量設定スキームにより最小限に影響される
自由行動下血圧測定値は、上記の実施例２に記載されるとおりに１３４人の対象に関して得られた。これらのデータは、フィトステロールエステルを欠き、本明細書に記載される同じ投与用量設定レジメンにかけられなかったClarus TherapeuticsからのＴＵ製剤と直接的に比較された。下の表５は、結果を示す。
自由行動下血圧測定値は、上記の実施例２に記載されるとおりに１３４人の対象に関して得られた。これらのデータは、フィトステロールエステルを欠き、本明細書に記載される同じ投与用量設定レジメンにかけられなかったClarus TherapeuticsからのＴＵ製剤と直接的に比較された。下の表５は、結果を示す。
【0167】
【表5】
【0168】
これらのデータは、全患者に関するＡＢＰＭ測定値が、Clarus製剤による治療を受けている患者に関する、それぞれ５．０ｍｍＨｇ、４．９ｍｍＨｇ及び４．９ｍｍＨｇと比較して、ベースラインに対して日中は１．７０ｍｍＨｇ、夜間は１．６５ｍｍＨｇ及び２４時間平均では１．６４ｍｍＨｇの上昇に留まったことを示している。
【0169】
さらに、試験１及び試験１ ＥＸＴに関する診療所内での収縮期血圧及び心拍数データが、下で提供される。下の表６及び７において示されるとおり、試験１ ＥＸＴは、試験１プロトコルより遅い上昇及び低い最大収縮期血圧測定値をもたらした。試験１ ＥＸＴに関する９０日目～１８０日目の心拍数のベースラインからの平均変化は、１分当たり２．２拍（ｂｐｍ）であり、試験１（９０日目及び１８０日目）の平均変化は、ベースラインから３．３ｂｐｍの変化であった。
【0170】
【表6】
【0171】
【表7】
【0172】
実施例４．性腺機能低下男性における自由行動下血圧に対する経口ＴＵ製剤（ＳＯＶ２０１２－Ｆ１）の効果
方法
試験は、試験薬物療法の投与前に２４時間の自由行動下ＢＰモニタリング（ＡＢＰＭ）を介してＢＰ及び心拍数を評価するベースライン来院時の未治療スクリーニング期間並びに経口ウンデカン酸テストステロンの開始の１２０日及び１８０日後の２回の来院を伴う非盲検、多施設、単アーム試験であった。加えて、坐位診療所ＢＰ測定は、全ての試験来院時に実施された。全ての試験参加者は最初に、朝食及び夕食とともに１日２回の２００ｍｇの用量で経口ウンデカン酸テストステロンを受けた。午前の投与の３～５時間後の午前の血漿テストステロンの閾値に基づいて（用量漸増する＜４００ｎｇ／ｄＬ又は用量漸減する＞９００ｎｇ／ｄＬ）、１日２回の１００ｍｇへの用量減少又は１日２回の３００ｍｇへの増加が２８日目に行われた。用量のさらなる潜在的な用量設定（毎日最小で１００ｍｇまでの減少又は１日２回の最大で４００ｍｇまでの増加）は、５６日目に行われて、治療レベルの血漿テストステロンに達した；５６日目の用量は、治療の終了（中止又は１８０日）まで維持された。
方法
試験は、試験薬物療法の投与前に２４時間の自由行動下ＢＰモニタリング（ＡＢＰＭ）を介してＢＰ及び心拍数を評価するベースライン来院時の未治療スクリーニング期間並びに経口ウンデカン酸テストステロンの開始の１２０日及び１８０日後の２回の来院を伴う非盲検、多施設、単アーム試験であった。加えて、坐位診療所ＢＰ測定は、全ての試験来院時に実施された。全ての試験参加者は最初に、朝食及び夕食とともに１日２回の２００ｍｇの用量で経口ウンデカン酸テストステロンを受けた。午前の投与の３～５時間後の午前の血漿テストステロンの閾値に基づいて（用量漸増する＜４００ｎｇ／ｄＬ又は用量漸減する＞９００ｎｇ／ｄＬ）、１日２回の１００ｍｇへの用量減少又は１日２回の３００ｍｇへの増加が２８日目に行われた。用量のさらなる潜在的な用量設定（毎日最小で１００ｍｇまでの減少又は１日２回の最大で４００ｍｇまでの増加）は、５６日目に行われて、治療レベルの血漿テストステロンに達した；５６日目の用量は、治療の終了（中止又は１８０日）まで維持された。
【0173】
試験参加者
全ての参加者は、１８～６５歳の男性であり、正常未満の血清テストステロン及びテストステロン欠乏症の少なくとも１つの徴候又は症状により定義されるとおりの実証された性腺機能低下を有した。総血清テストステロンレベルは、アンドロゲン補充に対して未処置の個体又は目下のアンドロゲン療法を少なくとも８週間休薬した後（テストステロン移植には最大６ヶ月の休薬期間が要求された）の個体のいずれかにおいて、少なくとも３日間隔てて、別々の日の午前７時～１０時に得られた２つの血液試料に対して≦２８１ｎｇ／ｄＬであることが要求された。登録前の３ヶ月以内に降圧薬を含む薬物療法において変更がなく、平均診療所ＢＰが≦１４０収縮期及び≦９０拡張期であったことも要求された。制御されない高血圧症（診療所ＢＰ＞１４０／９０ｍｍＨｇ）を有する対象は、ＦＤＡのガイダンスに基づいて除外された。主な除外基準は、ウンデカン酸テストステロンの吸収又はレベルに影響を及ぼす可能性のあるいずれかの薬物療法又は臨床条件の使用；ヘモグロビンＡ１ｃ＞８％；ヘモグロビン＜１１．０ｇ／ｄＬ若しくは１６．０ｇ／ｄＬ；血清トランスアミナーゼ＞正常の上限の２倍；＜６０ｍｌ／分／１．７３ｍの推定糸球体濾過率若しくは前立腺特異抗原（ＰＳＡ）＞２．５ｎｇ／ｍｌ及び／又は触診による前立腺の異常であった。加えて、自由行動下ＢＰモニタリング手順に起因する除外基準は、上腕周囲径＞４５ｃｍ；モニター装着中の長距離運転又は＞６０分の計画された外出及び自由行動下ＢＰ記録計が信頼性の高い測定値を得る能力を妨げる可能性のある心不整脈（例えば、心房細動）であった。
全ての参加者は、１８～６５歳の男性であり、正常未満の血清テストステロン及びテストステロン欠乏症の少なくとも１つの徴候又は症状により定義されるとおりの実証された性腺機能低下を有した。総血清テストステロンレベルは、アンドロゲン補充に対して未処置の個体又は目下のアンドロゲン療法を少なくとも８週間休薬した後（テストステロン移植には最大６ヶ月の休薬期間が要求された）の個体のいずれかにおいて、少なくとも３日間隔てて、別々の日の午前７時～１０時に得られた２つの血液試料に対して≦２８１ｎｇ／ｄＬであることが要求された。登録前の３ヶ月以内に降圧薬を含む薬物療法において変更がなく、平均診療所ＢＰが≦１４０収縮期及び≦９０拡張期であったことも要求された。制御されない高血圧症（診療所ＢＰ＞１４０／９０ｍｍＨｇ）を有する対象は、ＦＤＡのガイダンスに基づいて除外された。主な除外基準は、ウンデカン酸テストステロンの吸収又はレベルに影響を及ぼす可能性のあるいずれかの薬物療法又は臨床条件の使用；ヘモグロビンＡ１ｃ＞８％；ヘモグロビン＜１１．０ｇ／ｄＬ若しくは１６．０ｇ／ｄＬ；血清トランスアミナーゼ＞正常の上限の２倍；＜６０ｍｌ／分／１．７３ｍの推定糸球体濾過率若しくは前立腺特異抗原（ＰＳＡ）＞２．５ｎｇ／ｍｌ及び／又は触診による前立腺の異常であった。加えて、自由行動下ＢＰモニタリング手順に起因する除外基準は、上腕周囲径＞４５ｃｍ；モニター装着中の長距離運転又は＞６０分の計画された外出及び自由行動下ＢＰ記録計が信頼性の高い測定値を得る能力を妨げる可能性のある心不整脈（例えば、心房細動）であった。
【0174】
試験は、International Conference on Harmonization of Technical Requirements of Pharmaceuticals for Human Use（ＩＣＨ）ガイドライン及びヘルシンキ宣言の現下の改訂版に記載されるとおりの優良臨床試験基準の要件に従って実行された。試験プロトコル及びインフォームドコンセントフォームが審査され、Copernicus Group Institutional Review Board (Cary, NC, USA)によって認可された。いずれかの試験手順が行われる前に、記入されたインフォームドコンセントが各試験参加者から得られた。
【0175】
安全性評価
臨床評価及び生命徴侯は、ベースライン時及び１４、４２、９０、１１９及び１７９日後に評価された。スクリーニング来院後のそれぞれの診療所来院時に、全ての試験参加者は、有害事象について問い合わせられ、症状に応じた身体検査が臨床的な必要性に応じて実施された。臨床検査は、ベースライン時並びに９０及び１８０日後に評価された。
臨床評価及び生命徴侯は、ベースライン時及び１４、４２、９０、１１９及び１７９日後に評価された。スクリーニング来院後のそれぞれの診療所来院時に、全ての試験参加者は、有害事象について問い合わせられ、症状に応じた身体検査が臨床的な必要性に応じて実施された。臨床検査は、ベースライン時並びに９０及び１８０日後に評価された。
【0176】
血圧モニタリング
血圧は、ベースライン時及び治療後の試験来院時に診療所において手動でモニターされた。臨床測定は、１０分間の安静の後、デジタル記録計とともに適切なサイズのカフ及びブラダーを使用して坐位において三つ組でなされた。ベースラインの診療所平均ＢＰ＞１４０／９０ｍｍＨｇを有するいずれかの試験参加者は、試験の参加を取りやめた。自由行動下ＢＰ測定のために、試験参加者に、日中（７：００ ａｍ～１１：００ ｐｍ）及び夜間（１１：００ ｐｍ～７：００ ａｍ）に３０分間隔でＢＰを測定するために開始された記録計（Spacelabs Medical Model 90207; Redmond, WA）を装着した。ＡＢＰＭデータは、標準化され、コンピューター化された方法により、手作業及びプログラムの両方で妥当性について評価され、連続した４を超える時点が欠落していないこと、２４時間にわたる可能な４８の時点のうちの１０を超える時点が欠落していないこと及び２４時間中少なくとも２２の時点が有効なデータを有することが要求された。これらの品質管理判定基準が満たされなかった場合、試験は、自由行動下ＢＰ手順の失敗の４８時間以内に繰り返されるであろう。
血圧は、ベースライン時及び治療後の試験来院時に診療所において手動でモニターされた。臨床測定は、１０分間の安静の後、デジタル記録計とともに適切なサイズのカフ及びブラダーを使用して坐位において三つ組でなされた。ベースラインの診療所平均ＢＰ＞１４０／９０ｍｍＨｇを有するいずれかの試験参加者は、試験の参加を取りやめた。自由行動下ＢＰ測定のために、試験参加者に、日中（７：００ ａｍ～１１：００ ｐｍ）及び夜間（１１：００ ｐｍ～７：００ ａｍ）に３０分間隔でＢＰを測定するために開始された記録計（Spacelabs Medical Model 90207; Redmond, WA）を装着した。ＡＢＰＭデータは、標準化され、コンピューター化された方法により、手作業及びプログラムの両方で妥当性について評価され、連続した４を超える時点が欠落していないこと、２４時間にわたる可能な４８の時点のうちの１０を超える時点が欠落していないこと及び２４時間中少なくとも２２の時点が有効なデータを有することが要求された。これらの品質管理判定基準が満たされなかった場合、試験は、自由行動下ＢＰ手順の失敗の４８時間以内に繰り返されるであろう。
【0177】
統計分析
２４時間、日中及び夜間の平均の収縮期及び拡張期ＢＰは、平均及び９５％ 信頼区間（ＣＩ）並びに累積分布曲線により要約された。試験参加者を変量効果（ベースライン後の結果が欠落していない全ての参加者）として、並びに来院、ベースラインの糖尿病の状態及びベースラインの降圧治療の状態を固定効果として混合モデル反復測定（ＭＭＲＭ）分析を使用して、来院の直接的な比較が実施された。関連する９５％ ＣＩとともに各来院時の最小二乗平均値及び１２０日とベースラインとの間の差に関する最小二乗平均値が計算された。ベースラインから１２０日目及び１８０日目までの変化の累積分布関数曲線も実施された。このＢＰ安全性試験における主要評価項目は、平均２４時間収縮期ＢＰに関するベースラインから１２０日目までの変化であった。重要な副次評価項目は、平均２４時間収縮期ＢＰに関するベースラインから１８０日目までの変化であった。比較は、１２０日目に対する１８０日目の自由行動下ＢＰ変化に関してもなされた。他の評価は、覚醒時（日中）及び睡眠時（夜間）収縮期ＢＰ、２４時間、覚醒時及び睡眠時拡張期ＢＰ並びに２４時間、覚醒時及び睡眠時心拍数のベースラインからの変化を含んだ。加えて、ＢＰ及び心拍数の変化は、ベースライン時に降圧療法あり及びなしの両方並びにベースラインの真性糖尿病の病歴あり及びなしの両方の試験参加者の亜群において評価された。有害事象の発生率は、試験薬物の少なくとも１用量を受けた全ての参加者（安全性集団）において作表された。
２４時間、日中及び夜間の平均の収縮期及び拡張期ＢＰは、平均及び９５％ 信頼区間（ＣＩ）並びに累積分布曲線により要約された。試験参加者を変量効果（ベースライン後の結果が欠落していない全ての参加者）として、並びに来院、ベースラインの糖尿病の状態及びベースラインの降圧治療の状態を固定効果として混合モデル反復測定（ＭＭＲＭ）分析を使用して、来院の直接的な比較が実施された。関連する９５％ ＣＩとともに各来院時の最小二乗平均値及び１２０日とベースラインとの間の差に関する最小二乗平均値が計算された。ベースラインから１２０日目及び１８０日目までの変化の累積分布関数曲線も実施された。このＢＰ安全性試験における主要評価項目は、平均２４時間収縮期ＢＰに関するベースラインから１２０日目までの変化であった。重要な副次評価項目は、平均２４時間収縮期ＢＰに関するベースラインから１８０日目までの変化であった。比較は、１２０日目に対する１８０日目の自由行動下ＢＰ変化に関してもなされた。他の評価は、覚醒時（日中）及び睡眠時（夜間）収縮期ＢＰ、２４時間、覚醒時及び睡眠時拡張期ＢＰ並びに２４時間、覚醒時及び睡眠時心拍数のベースラインからの変化を含んだ。加えて、ＢＰ及び心拍数の変化は、ベースライン時に降圧療法あり及びなしの両方並びにベースラインの真性糖尿病の病歴あり及びなしの両方の試験参加者の亜群において評価された。有害事象の発生率は、試験薬物の少なくとも１用量を受けた全ての参加者（安全性集団）において作表された。
【0178】
ベースラインからの２４時間ＢＰの変化は、期間により割られた２４時間にわたって得られる時間加重平均ＢＰを使用して計算された。時間毎の平均ＢＰの変化は、所与の投与後の１時間に関して、治療来院の最終日と、ベースライン来院の対応する時間毎のＢＰとの間の差を得ることによって計算された。事後分析も、自由行動下収縮期ＢＰ及び拡張期ＢＰにおけるベースラインからの変化と、体重、心拍数、テストステロン濃度及びヘモグロビンの変化との間の関連性を評価するために実施された。
【0179】
サンプルサイズの計算。
１３５人の対象のサンプルサイズは、２４時間平均収縮期ＢＰのベースラインに対する１２０日間の差の推定される標準偏差が１０ｍｍＨｇであった場合、平均値の差から限界までの距離が１．４ｍｍＨｇに等しい両側９０％信頼区間をもたらすであろう。加えて、非劣性マージンが３．０ｍｍＨｇであり、実際の平均値が０であり、及び検定の有意水準（α）が０．０２５であった場合、片側１標本のｔ検定を使用して、１１９人の試験参加者のサンプルサイズが非劣性（ベースラインに対して）を検出する９０％の検出力を達成した。１０％の離脱者又は評価不可能な自由行動下ＢＰモニタリング率を仮定すると、１３３人の試験参加者が、１１９人の評価可能な試験参加者に達する登録のために必要となるであろう。
１３５人の対象のサンプルサイズは、２４時間平均収縮期ＢＰのベースラインに対する１２０日間の差の推定される標準偏差が１０ｍｍＨｇであった場合、平均値の差から限界までの距離が１．４ｍｍＨｇに等しい両側９０％信頼区間をもたらすであろう。加えて、非劣性マージンが３．０ｍｍＨｇであり、実際の平均値が０であり、及び検定の有意水準（α）が０．０２５であった場合、片側１標本のｔ検定を使用して、１１９人の試験参加者のサンプルサイズが非劣性（ベースラインに対して）を検出する９０％の検出力を達成した。１０％の離脱者又は評価不可能な自由行動下ＢＰモニタリング率を仮定すると、１３３人の試験参加者が、１１９人の評価可能な試験参加者に達する登録のために必要となるであろう。
【0180】
結果
対象の内訳及びベースライン特性
合計で１５５人の試験参加者が登録され、試験薬物の少なくとも１用量を受けた。これらの１５５人の参加者の中で、１５３人がベースライン時に評価可能な自由行動下ＢＰ試験を有し、２人が試験におけるさらなる参加から中断された。１３６人（８９％）が１２０日の来院を完了し、１２５人（８２％）が１８０日の来院を完了し、有効なベースライン及び順調な治療中のＡＢＰＭ試験を有した。早期終了に関する主要な理由は、対象による離脱（５．６％）、有害事象（１．３％）、追跡調査不能（６％）及びその他（２．６％）であった。試験参加者の人口統計及びベースライン特性は、表８に示される。ベースライン時の年齢平均値は、５１．２歳（５２％が５０歳を超える）であり、７７％は白人であり、１９％は黒人であった。試験参加者の３７パーセント（１５５人中５６人）は、降圧療法を服用していた。降圧薬物療法における用量増加はなかったが、５人（３．２％）が、１８０日の試験中に新規の降圧薬の投与を開始した。試験コホートの２２パーセント（１５５人中３４人）は、真性糖尿病の病歴を有した。降圧療法を服用していない試験参加者（９．１％）より高いパーセンテージの降圧療法を服用している試験参加者が糖尿病を有した（４４．６％）。糖尿病を有し、降圧療法を服用していた高いパーセンテージ（９６％）の試験参加者は、肥満（肥満度指数≧３０ｋｇ／ｍ２）であった一方、これらの併存症を伴わないそれらの参加者に関して、５６％が肥満であった。治療の９０日後に正常なテストステロン（ＮａＦ／ＥＤＴＡチューブ中で回収される血漿）に達している試験参加者のパーセンテージは、９６．１％（血漿Ｃａｖｇ０－２４＝３９３．５ｎｇ／ｄＬ）であった；定量化は、液体クロマトグラフィー－質量分析（３，４）によるものであった。１０５人の健康な性腺機能正常の対象における試験は、総テストステロンに関する正常範囲が、ＮａＦ／ＥＤＴＡ血漿試料回収チューブを使用するとき、２２２～８００ｎｇ／ｄＬであることを見出した。
対象の内訳及びベースライン特性
合計で１５５人の試験参加者が登録され、試験薬物の少なくとも１用量を受けた。これらの１５５人の参加者の中で、１５３人がベースライン時に評価可能な自由行動下ＢＰ試験を有し、２人が試験におけるさらなる参加から中断された。１３６人（８９％）が１２０日の来院を完了し、１２５人（８２％）が１８０日の来院を完了し、有効なベースライン及び順調な治療中のＡＢＰＭ試験を有した。早期終了に関する主要な理由は、対象による離脱（５．６％）、有害事象（１．３％）、追跡調査不能（６％）及びその他（２．６％）であった。試験参加者の人口統計及びベースライン特性は、表８に示される。ベースライン時の年齢平均値は、５１．２歳（５２％が５０歳を超える）であり、７７％は白人であり、１９％は黒人であった。試験参加者の３７パーセント（１５５人中５６人）は、降圧療法を服用していた。降圧薬物療法における用量増加はなかったが、５人（３．２％）が、１８０日の試験中に新規の降圧薬の投与を開始した。試験コホートの２２パーセント（１５５人中３４人）は、真性糖尿病の病歴を有した。降圧療法を服用していない試験参加者（９．１％）より高いパーセンテージの降圧療法を服用している試験参加者が糖尿病を有した（４４．６％）。糖尿病を有し、降圧療法を服用していた高いパーセンテージ（９６％）の試験参加者は、肥満（肥満度指数≧３０ｋｇ／ｍ２）であった一方、これらの併存症を伴わないそれらの参加者に関して、５６％が肥満であった。治療の９０日後に正常なテストステロン（ＮａＦ／ＥＤＴＡチューブ中で回収される血漿）に達している試験参加者のパーセンテージは、９６．１％（血漿Ｃａｖｇ０－２４＝３９３．５ｎｇ／ｄＬ）であった；定量化は、液体クロマトグラフィー－質量分析（３，４）によるものであった。１０５人の健康な性腺機能正常の対象における試験は、総テストステロンに関する正常範囲が、ＮａＦ／ＥＤＴＡ血漿試料回収チューブを使用するとき、２２２～８００ｎｇ／ｄＬであることを見出した。
【0181】
【表8】
【0182】
血圧及び心拍数
治療の１２０日後の経口ウンデカン酸テストステロンに対する２４時間自由行動下収縮期ＢＰにおけるベースラインからの変化は、１．７ｍｍＨｇ、ｐ＝０．０１８（表９）であった。自由行動下拡張期ＢＰに関してより少ない効果が見られ、統計的に有意ではなかった（表９）。経口ウンデカン酸テストステロン療法の１８０日後の結果は、１２０日の結果と同等であった（表９）。拡張期ＢＰ（日中－夜間／日中ＢＰｘ１００（％））における夜間の低下は、試験の１２０日目の経口ウンデカン酸テストステロン療法により変化しなかった（ベースライン時の８．８％に対する８．９％）。２４時間の自由行動下心拍数におけるわずかな増加は、療法の１２０及び１８０日後に観察された（それぞれ０．７及び１．９拍／分）（表９）。
治療の１２０日後の経口ウンデカン酸テストステロンに対する２４時間自由行動下収縮期ＢＰにおけるベースラインからの変化は、１．７ｍｍＨｇ、ｐ＝０．０１８（表９）であった。自由行動下拡張期ＢＰに関してより少ない効果が見られ、統計的に有意ではなかった（表９）。経口ウンデカン酸テストステロン療法の１８０日後の結果は、１２０日の結果と同等であった（表９）。拡張期ＢＰ（日中－夜間／日中ＢＰｘ１００（％））における夜間の低下は、試験の１２０日目の経口ウンデカン酸テストステロン療法により変化しなかった（ベースライン時の８．８％に対する８．９％）。２４時間の自由行動下心拍数におけるわずかな増加は、療法の１２０及び１８０日後に観察された（それぞれ０．７及び１．９拍／分）（表９）。
【0183】
【表9】
【0184】
【表10】
【0185】
ベースライン時並びに１２０日及び１８０日の治療期間の終了時の２４時間にわたる自由行動下収縮期及び拡張期ＢＰは、図９Ａ及び９Ｂに示される。経口ウンデカン酸テストステロンによる治療の１２０及び１８０日後の２４時間にわたるＢＰは、主に自由行動下ＢＰモニタリングの開始の１３～１６時間後においてより高かった。２４時間にわたる拡張期ＢＰに対する効果は、収縮期ＢＰに関するものより低く、特に投与期間の終了に向かって顕著であった。２４時間の自由行動下収縮期及び拡張期ＢＰに関する累積分布関数（ＣＤＦ）曲線は、図１０Ａ及び１０Ｂに示される。収縮期ＢＰに関して、主に２４時間の収縮期ＢＰ値が＜１２５ｍｍＨｇであったときにベースライン期間に対して１２０日目及び１８０日目のＣＤＦ曲線の分離が観察された。２４時間の拡張期ＢＰにおける変化は、無視できる程であった（図１０Ａ及び１０Ｂ）。
【0186】
診療所血圧は、経口ウンデカン酸テストステロンによる治療の１２０日後に２．７／１．５ｍｍＨｇ上昇し、経口ウンデカン酸テストステロンの治療の１８０日後に１．７／１．７ｍｍＨｇ上昇した（表９）。診療所脈拍数は、それぞれ１２０日目及び１８０日目に１．１及び２．６拍／分増加した（表９）。
【0187】
降圧療法中又は２型糖尿病を有する亜群における血圧変化
降圧療法あり及びなしの両方並びに２型糖尿病あり及びなしの両方の試験参加者における１２０日目の２４時間血圧及び心拍数におけるベースラインからの変化は、表１０に示される。２４時間収縮期及び拡張期ＢＰ並びに心拍数におけるベースラインからの変化は、降圧療法を有しない患者に対して降圧薬を服用している患者において大きかった。
降圧療法あり及びなしの両方並びに２型糖尿病あり及びなしの両方の試験参加者における１２０日目の２４時間血圧及び心拍数におけるベースラインからの変化は、表１０に示される。２４時間収縮期及び拡張期ＢＰ並びに心拍数におけるベースラインからの変化は、降圧療法を有しない患者に対して降圧薬を服用している患者において大きかった。
【0188】
【表11】
【0189】
評価可能な自由行動下ＢＰデータを有したベースライン時に真性糖尿病を有する３３人の試験参加者及び真性糖尿病を有しない１２０人の試験参加者が存在した。１２０日目の２４時間の収縮期及び拡張期ＢＰにおけるベースラインからの変化は、２型糖尿病を有しない患者に対して２型糖尿病を有する患者において数値的には大きかったが、有意ではなかった。同様に、自由行動下心拍数における変化は、糖尿病を有しない患者に対して糖尿病を有する患者において数値的に大きかった。
【0190】
注目すべきことに、２型糖尿病を有する試験参加者に関して、２５人（７４％）は、降圧療法中であり、したがって、糖尿病の参加者と降圧療法の参加者の実質的な重複が存在する。試験においてベースライン時に降圧薬物療法を有しない８９人の対象が存在し、その中の９人のみが真性糖尿病を有した。これらの８９人の対象に関して、１２０日目の２４時間収縮期及び拡張期ＢＰにおけるベースラインからの変化に関する９５％信頼区間は、０．８ｍｍＨｇであり、統計的に有意ではなかった（データは示さず）。
【0191】
臨床的特徴に応じた血圧所見
ベースライン自由行動下収縮期ＢＰ、年齢、経口ウンデカン酸テストステロンの用量、体重及び降圧治療状態に応じた主要評価項目における変化は、表１１に示される。１２０日目及び１８０日目の両方で、ベースライン血圧及び高血圧症治療状態は、２４時間収縮期ＢＰにおける変化に著しく関連した。他の臨床的特徴は、１２０日目及び１８０日目のいずれかで主要評価項目と有意な関連性を有しなかった。
ベースライン自由行動下収縮期ＢＰ、年齢、経口ウンデカン酸テストステロンの用量、体重及び降圧治療状態に応じた主要評価項目における変化は、表１１に示される。１２０日目及び１８０日目の両方で、ベースライン血圧及び高血圧症治療状態は、２４時間収縮期ＢＰにおける変化に著しく関連した。他の臨床的特徴は、１２０日目及び１８０日目のいずれかで主要評価項目と有意な関連性を有しなかった。
【0192】
【表12】
【0193】
血清ヘモグロビンは、ベースライン時に１４．７±１．１ｇ／ｄＬ、９０日目に１５．１±１．５ｇ／ｄＬ及び１８０日目に１５．２±１．５ｇ／ｄＬであった（ヘモグロビン値は１２０日目に得られなかった）。試験の９０日目のヘモグロビンのレベルは弱かったが、１２０日目及び１８０日目の２４時間自由行動下収縮期ＢＰと有意な関連性を有した（１２０日目に関してＲ２＝０．０５２、ｐ＝０．０００２及び１８０日目に関してＲ２＝０．０４９、ｐ＝０．０００５）（図１１）。しかしながら、血清ヘモグロビンにおけるベースラインからの変化は、試験における２４時間自由行動下収縮期ＢＰの変化の測因子ではなかった。２４時間テストステロン平均濃度（９０日後）に対する１２０日後の２４時間収縮期ＢＰにおけるベースラインからの変化の回帰分析は、関連性を示さなかった（Ｒ２＝０．００９、ｐ＝０．３１０９）（図１２）。ウンデカン酸テストステロン用量は、この試験において５６日後から治療の終了まで（名目上１８０日）一定であった。
【0194】
考察
本発明者らの血圧安全性試験の結果は、経口ウンデカン酸テストステロン製剤ＳＯＶ２０１２－Ｆ１が、性腺機能低下男性における補充療法のおよそ１２０日及び１８０日後の診療所及び自由行動下収縮期ＢＰのわずかな上昇と関連付けられたことを実証した。１２０日目の来院と１８０日目の来院との間に差が観察されず、ＢＰに対する薬物の影響が１２０日までにプラトーに達したことを示唆している。臨床現場で測定された場合及び２４時間自由行動下ＢＰモニタリングによって測定された場合の両方において、収縮期ＢＰの上昇は拡張期ＢＰの上昇より大きかった。この経口ウンデカン酸テストステロンに対して診療所及び自由行動下心拍数のわずかな増加も観察された。自由行動下収縮期ＢＰの上昇は、自由行動下ＢＰのベースラインレベル（平均への回帰に部分的に関連している可能性がある）及び降圧治療状態と逆相関したが、自由行動下心拍数、体重、真性糖尿病又はヘモグロビン若しくはテストステロンレベルにおける変化と相関しなかった。これらの所見は、心拍数に対する相関が交感神経系活性の増大を示唆した可能性があり、経口ウンデカン酸テストステロンで治療された男性における体重又はヘモグロビンにおける変化との相関がＢＰのわずかな上昇に関する１つの可能な機構として血漿体積の増加を支持した可能性があるため有意義である。
本発明者らの血圧安全性試験の結果は、経口ウンデカン酸テストステロン製剤ＳＯＶ２０１２－Ｆ１が、性腺機能低下男性における補充療法のおよそ１２０日及び１８０日後の診療所及び自由行動下収縮期ＢＰのわずかな上昇と関連付けられたことを実証した。１２０日目の来院と１８０日目の来院との間に差が観察されず、ＢＰに対する薬物の影響が１２０日までにプラトーに達したことを示唆している。臨床現場で測定された場合及び２４時間自由行動下ＢＰモニタリングによって測定された場合の両方において、収縮期ＢＰの上昇は拡張期ＢＰの上昇より大きかった。この経口ウンデカン酸テストステロンに対して診療所及び自由行動下心拍数のわずかな増加も観察された。自由行動下収縮期ＢＰの上昇は、自由行動下ＢＰのベースラインレベル（平均への回帰に部分的に関連している可能性がある）及び降圧治療状態と逆相関したが、自由行動下心拍数、体重、真性糖尿病又はヘモグロビン若しくはテストステロンレベルにおける変化と相関しなかった。これらの所見は、心拍数に対する相関が交感神経系活性の増大を示唆した可能性があり、経口ウンデカン酸テストステロンで治療された男性における体重又はヘモグロビンにおける変化との相関がＢＰのわずかな上昇に関する１つの可能な機構として血漿体積の増加を支持した可能性があるため有意義である。
【0195】
この試験は、診療所ＢＰにおける変化の代わりにこの試験における主要評価項目として２４時間自由行動下ＢＰにおける変化を評価するために設計された。注目すべきことに、米国食品医薬品局は、これらのデバイスが臨床ＢＰ測定と比較して再現性の向上を有するより小さいＢＰの変化を検出する可能性を有し、プラセボ効果が実質的にないため、薬物安全性の調査における自由行動下ＢＰ測定の使用を提唱している。自由行動下ＢＰ測定の客観性の結果として、本発明者らのものなどの試験に関するプラセボ治療アームは、控えめから中程度のＢＰ効果に関する証拠を提供するための要件ではない。２４時間にわたって得られる高頻度の読み取りにより、ＢＰ安全性試験の精度が向上し、３～４ｍｍＨｇのＢＰの変化を除外する検出力を有する。臨床ＢＰにおける変化は、この試験における２４時間自由行動下ＢＰにおける変化よりわずかに大きかったことも注目すべきである。この現象は、珍しいことではなく、臨床的な読み取りで見られる「ホワイトコート」効果と関連している可能性があるが、自由行動下ＢＰ測定では、この効果は、消失する。
【0196】
本発明者らは、降圧薬物療法を服用している男性及び２型糖尿病を有する男性において自由行動下ＢＰにおけるより大きいベースラインからの変化を観察した。降圧療法中のそれらの男性における自由行動下ＢＰの平均変化は、約３．４／１．８ｍｍＨｇであった一方、降圧療法を服用していない男性は、実質的により小さく、０．７／０．０ｍｍＨｇのわずかな変化を有した。同様の所見は、糖尿病あり及びなしの両方の患者に関して観察されたが、糖尿病を有する試験参加者の高い割合が、降圧療法も服用しており、真に別々の亜集団ではない。
【0197】
本発明者らの試験における治療に対する２４時間自由行動下ＢＰの上昇は、控えめであり（ＳＢＰ １．７ｍｍＨｇ、９５％ ＣＩ ０．３、３．１）、診療所及び自由行動下ＢＰ測定の両方を利用した以前のテストステロン試験によるものより低かった。これらの以前の試験は、ウンデカン酸テストステロン（経口）及びエナント酸テストステロン（皮下）の投与経路を使用し、それぞれ４．９及び３．７）ｍｍＨｇの自由行動下ＳＢＰの上昇を報告した。経口ＴＵの以前に報告された試験に関して、降圧薬物療法を受けている対象に関する自由行動下収縮期ＢＰの上昇は、５．５ｍｍＨｇであった。ＳＯＶ２０１２－Ｆ１で観察されるＢＰのより少ない上昇に関する機構は、完全には知られておらず、ＢＰの低下と関連付けられている製剤中のフィトステロールエステルの存在に部分的に起因している可能性がある。
【0198】
大きい集団のプロスペクティブ試験における３～５ｍｍＨｇの診療所収縮期ＢＰの上昇は、有害な心血管事象、特に心不全及び卒中と強力な関連性を有することが示されている。しかしながら、テストステロン欠乏症を有する男性が心血管リスクの上昇を有し、性腺機能低下男性におけるテストステロンレベルの正常化が、低テストステロンレベルのままである男性より心血管罹患率の低下と関連付けられ得ることを示唆するデータが存在するため、本発明者らの試験において観察される性腺機能低下男性におけるＢＰのわずかな上昇の臨床的重要性は、明確ではない。それにもかかわらず、テストステロン補充を必要とする性腺機能低下男性、特に高血圧症の病歴を有する性腺機能低下男性において、ＢＰの起こり得る上昇に関する慎重な臨床評価は、診療において重要なままである。
【0199】
結論
結論として、１日１回の１００ｍｇ～１日２回の４００ｍｇで投与されたウンデカン酸テストステロンのこの新規の経口製剤は、診療所及び自由行動下ＢＰのわずかな上昇を誘導した。自由行動下ＢＰの変化に関連しなかった自由行動下心拍数の最小限の増加があった。降圧療法を服用している高血圧症の病歴を有する試験参加者及び２型糖尿病を有する試験参加者は、これらの２つの併存症を有しない試験参加者より、長期の経口ウンデカン酸テストステロン療法の後に自由行動下ＢＰ及び心拍数の両方において大きい上昇を有した。降圧薬物療法を受けていなかった性腺機能低下男性は、自由行動下ＢＰ及び心拍数における変化が無視できるものであった。
結論として、１日１回の１００ｍｇ～１日２回の４００ｍｇで投与されたウンデカン酸テストステロンのこの新規の経口製剤は、診療所及び自由行動下ＢＰのわずかな上昇を誘導した。自由行動下ＢＰの変化に関連しなかった自由行動下心拍数の最小限の増加があった。降圧療法を服用している高血圧症の病歴を有する試験参加者及び２型糖尿病を有する試験参加者は、これらの２つの併存症を有しない試験参加者より、長期の経口ウンデカン酸テストステロン療法の後に自由行動下ＢＰ及び心拍数の両方において大きい上昇を有した。降圧薬物療法を受けていなかった性腺機能低下男性は、自由行動下ＢＰ及び心拍数における変化が無視できるものであった。
【0200】
実施例５．Ｃｍａｘ及びＣａｖｇ測定
ＳＯＶ－２０１２－Ｆ１として製剤化された経口ＴＵ製剤は、テストステロン補充療法を必要とする男性対象に投与された。
１．得られた集団の平均は、２．５未満の０～２４時間のＣｍａｘ／Ｃａｖｇ比を有する；
２．得られた集団の平均は、２．２未満の０～１２時間のＣｍａｘ／Ｃａｖｇ比を有する；
３．得られた集団の平均は、ＢＩＤ投与が使用されるとき、２．２未満の１２～２４時間のＣｍａｘ／Ｃａｖｇ比を有する；
４．用量補正された用量は、約０．７×１０＾－６／ｄＬ（３９３．３ｎｇ／ｄＬ／５７１ｍｇ平均用量）である
５．１日の用量範囲は、１００ｍｇ～８００ｍｇのＴＵ／日である；２００ｍｇ以上の１日用量は、単回投与又は１日当たり２回投与される５０：５０の分割として投与され得る。
６．４ヶ月後の自由行動下血圧モニタリング（ＡＢＰＭ）によって評価されるときの収縮期血圧は、１．７ｍｍＨｇの平均上昇及び６ヶ月後は１．８ｍｍＨｇの平均上昇を示す。
ＳＯＶ－２０１２－Ｆ１として製剤化された経口ＴＵ製剤は、テストステロン補充療法を必要とする男性対象に投与された。
１．得られた集団の平均は、２．５未満の０～２４時間のＣｍａｘ／Ｃａｖｇ比を有する；
２．得られた集団の平均は、２．２未満の０～１２時間のＣｍａｘ／Ｃａｖｇ比を有する；
３．得られた集団の平均は、ＢＩＤ投与が使用されるとき、２．２未満の１２～２４時間のＣｍａｘ／Ｃａｖｇ比を有する；
４．用量補正された用量は、約０．７×１０＾－６／ｄＬ（３９３．３ｎｇ／ｄＬ／５７１ｍｇ平均用量）である
５．１日の用量範囲は、１００ｍｇ～８００ｍｇのＴＵ／日である；２００ｍｇ以上の１日用量は、単回投与又は１日当たり２回投与される５０：５０の分割として投与され得る。
６．４ヶ月後の自由行動下血圧モニタリング（ＡＢＰＭ）によって評価されるときの収縮期血圧は、１．７ｍｍＨｇの平均上昇及び６ヶ月後は１．８ｍｍＨｇの平均上昇を示す。
【0201】
より低い比の利点
より低い比は、ＱＤ又はＢＩＤに関連して、以下を含むいくつかの利点を有する。
より低い比は、ＱＤ又はＢＩＤに関連して、以下を含むいくつかの利点を有する。
【0202】
より信頼性の高い用量設定：薬物動態曲線の吸着及び消失部分の形状を考慮すると、テストステロン濃度をサンプリングするための時間又は時間の範囲は、個体及び医療提供者にとって便利であり、及び変動の程度が低いものを選択することが望ましい。例えば、Ｃｍａｘ／Ｃａｖｇ比が高く、ＰＫ曲線の急勾配の消失部分を意味している場合、最大濃度の時間に影響する食事の脂肪含量、正確なサンプリング時間のばらつき及び消失速度の個体差などの要因に起因して、用量設定又は定期的な評価の目的で採取された試料のＴ濃度にばらつきが生じる。より低いＣｍａｘ／Ｃａｖｇ比は、これらの要因の各々を軽減する。
【0203】
用量設定又は定期的な評価のサンプリングのためのより広い時間枠：Ｃｍａｘ／Ｃａｖｇ比が低いほど、瞬間的なＴ濃度の変化が緩やかであるため、消失曲線が緩やかになることにより、試料の採取に使用可能な時間を広げることができ、用量設定は、継続試験により実証されるとおり、ある範囲の時間、例えば３～５時間又は３～６時間にわたって採取された試料に基づき得る。
【0204】
全身性Ｔに対するプロドラッグ用量のより効率的な変換：より低いＣｍａｘ／Ｃａｖｇ比は、服用された用量のより効率的な使用の特徴であり得る。しかしながら、他の要因も加わり、例えば、吸収が不十分な用量は、内因性Ｔレベルに対して最小限の増加を有し、したがって低いＣｍａｘ／Ｃａｖｇ比を示す。所与の吸収された（服用に対して）用量を別にすれば、より低いＣｍａｘ比は、効果の延長を示し、望ましい。より低いＣｍａｘ／Ｃａｖｇ比は、血清テストステロンの正常範囲内の時間の割合がより高いことを示す。
【0205】
より広い用量範囲の利点
広範囲の効果的な用量によるＴＵの製剤の開発は、以下を含む利点を提供する。
広範囲の効果的な用量によるＴＵの製剤の開発は、以下を含む利点を提供する。
【0206】
より広い患者集団が治療され得る：個体がＴＵを吸収し、異なる程度までＴＵをＴに変換し、一部の個体は他よりもはるかに低い用量を必要とする一方、他はより高い用量を必要とすることは、よく知られている。例えば、２０１９ＥＸＴ試験において、９０日目の１３０人の対象の中で、３人が、１日１回の１００ｍｇの用量レベルであり（１日４００ｍｇの開始用量の２５％）、別の８人は、２００ｍｇの１日用量（食事とともに１００ｍｇ ＢＩＤとして）であった。したがって、開始用量の５０％以下であった用量は、用量設定される対象のうちの８＋３＝１１；１００％＊１１／１３０＝８．５％の治療を可能にした。広い用量範囲によらずに、これらの対象は、ＳＯＶ２０１２－Ｆ１製剤に関して高すぎるＴレベルを有した可能性がある。加えて、９０日目の１３０人のうちの３３人（２５％）の対象は、４００ｍｇの開始１日用量の２倍である８００ｍｇの合計１日用量に用量漸増された。したがって、開始用量の２５％及び開始用量の２００％まで拡張する広い用量範囲により、３０％を超える対象が適切な用量を受けることが可能になった。これらの広い用量範囲によらずに、一部の対象は、Ｔ Ｃａｖｇの生理学的レベル、正常以下のＴ Ｃａｖｇレベル又はＦＤＡに記載されるパラメーターを超えるＣｍａｘレベルより高いリスクを有するであろう。
【0207】
外的な要因の許容度：ＴＵの吸収は、食事及び服薬遵守などの外的要因によっても影響され得るため、広範囲の用量により、ＴＵの吸収に関して最適以下の食事を摂取している可能性のある個体が、広範囲の用量への到達によって性腺機能正常の範囲にさらに用量設定され得る。
【0208】
用量補正Ｃａｖｇ
用量補正された用量は、平均用量を平均Ｔ Ｃａｖｇで割ったものとして計算され得る。この属性により、活性物質を送達する際に製剤の効率を特徴付けることを試みる。しかしながら、臨床試験デザインは、広い用量範囲による製剤に関して、用量補正された用量が用量全体にわたって広く変動する点において、用量補正された用量の成績にも影響を及ぼす。Ｔ血漿に関する平均の用量補正されたＣａｖｇは、０．６９であり、血清について０．７９であった。この差は、試料中のＴＵの存在下でのＴの測定に関して既知の効果を反映している（LaChance）。
用量補正された用量は、平均用量を平均Ｔ Ｃａｖｇで割ったものとして計算され得る。この属性により、活性物質を送達する際に製剤の効率を特徴付けることを試みる。しかしながら、臨床試験デザインは、広い用量範囲による製剤に関して、用量補正された用量が用量全体にわたって広く変動する点において、用量補正された用量の成績にも影響を及ぼす。Ｔ血漿に関する平均の用量補正されたＣａｖｇは、０．６９であり、血清について０．７９であった。この差は、試料中のＴＵの存在下でのＴの測定に関して既知の効果を反映している（LaChance）。
【0209】
これらのデータは、表１２～１４及び図１３～１７において要約される。
【0210】
【表13】
【0211】
【表14】
【0212】
【表15】
【0213】
他の実施形態
本発明はその特定の実施形態に関連して記載されているが、さらなる変更形態が可能であり、本出願は、一般的に、本発明の原理に従い、本発明が属する技術分野で知られているか又は慣例の範囲内にあり、本明細書で前述される本質的特徴に適用され得る本発明からの逸脱を含み、特許請求の範囲に従う本発明のあらゆる変形形態、使用又は適応を包含することを意図することが理解されるであろう。
本発明はその特定の実施形態に関連して記載されているが、さらなる変更形態が可能であり、本出願は、一般的に、本発明の原理に従い、本発明が属する技術分野で知られているか又は慣例の範囲内にあり、本明細書で前述される本質的特徴に適用され得る本発明からの逸脱を含み、特許請求の範囲に従う本発明のあらゆる変形形態、使用又は適応を包含することを意図することが理解されるであろう。
【0214】
他の実施形態は、特許請求の範囲内である。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9A】
【図9B】
【図10A】
【図10B】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【国際調査報告】