特表 2024-521147 細菌感染症の治療または予防におけるプリスチナマイシンＩＡおよびフロプリスチンの組み合わせ

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-05-28

(54)【発明の名称】細菌感染症の治療または予防におけるプリスチナマイシンＩＡおよびフロプリスチンの組み合わせ

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/444 20060101AFI20240521BHJP

   A61K 31/424 20060101ALI20240521BHJP

   A61K 9/14 20060101ALI20240521BHJP

   A61K 9/16 20060101ALI20240521BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20240521BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20240521BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20240521BHJP

   A61K 9/10 20060101ALI20240521BHJP

   A61K 9/12 20060101ALI20240521BHJP

   A61K 9/06 20060101ALI20240521BHJP

   A61K 9/70 20060101ALI20240521BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20240521BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20240521BHJP

   A61P 13/00 20060101ALI20240521BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20240521BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20240521BHJP

   A61P 19/00 20060101ALI20240521BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20240521BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20240521BHJP

【ＦＩ】

A61K31/444

A61K31/424

A61K9/14

A61K9/16

A61K9/20

A61K9/48

A61K9/08

A61K9/10

A61K9/12

A61K9/06

A61K9/70 401

A61P31/04

A61P15/00

A61P13/00

A61P11/00

A61P17/00 101

A61P19/00

A61P19/02

A61P9/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023572516

(86)(22)【出願日】2022-05-23

(85)【翻訳文提出日】2024-01-05

(86)【国際出願番号】 US2022030552

(87)【国際公開番号】W WO2022251118

(87)【国際公開日】2022-12-01

(31)【優先権主張番号】63/192,564

(32)【優先日】2021-05-24

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】523440019

【氏名又は名称】エイマックス セラピューティクス，インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100114775

【弁理士】

【氏名又は名称】高岡 亮一

(74)【代理人】

【識別番号】100121511

【弁理士】

【氏名又は名称】小田 直

(74)【代理人】

【識別番号】100202751

【弁理士】

【氏名又は名称】岩堀 明代

(74)【代理人】

【識別番号】100208580

【弁理士】

【氏名又は名称】三好 玲奈

(74)【代理人】

【識別番号】100191086

【弁理士】

【氏名又は名称】高橋 香元

(72)【発明者】

【氏名】キーディ，カラ，エス．

(72)【発明者】

【氏名】ワン，ローレン

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA06

4C076AA07

4C076AA08

4C076AA09

4C076AA11

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4C086ZA59

4C086ZA81

4C086ZA90

4C086ZA96

4C086ZB35

(57)【要約】

本発明は、ブドウ球菌属菌種、連鎖球菌属菌種、腸球菌属菌種、ヘモフィルス属菌種、モラクセラ属菌種、レジオネラ属菌種、クラミジア属菌種、マイコプラズマ属菌種、ウレアプラズマ属菌種、ナイセリア属菌種、ガードネレラ属菌種、バチルス属菌種、およびフランシセラ属菌種ならびに他の細菌種に対して相乗的抗菌活性を有する、種々の比率の２種のストレプトグラミン、ストレプトグラミンＢ（例えば、プリスチナマイシンＩＡ）およびストレプトグラミンＡ（例えば、フロプリスチン）を含む新規抗生物質組成物の発見に関する。特に、本発明は、ストレプトグラミンＢ（例えば、プリスチナマイシンＩＡ）およびストレプトグラミンＡ（例えば、フロプリスチン）の約０：１００～約９９：１の範囲の重量比率（プリスチナマイシンＩＡ：フロプリスチン）での医薬組成物に関する。さらに、本発明は、医薬組成物および種々の細菌感染症を治療するおよび予防する方法に関する。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

プリスチナマイシンＩＡ（ＰＩＡ）またはその薬学的に許容可能な塩およびフロプリスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物であって、前記ＰＩＡ：フロプリスチンの重量比は、約１：９９～約９９：１の範囲である、組成物。

【請求項2】

前記フロプリスチンに対するプリスチナマイシンＩＡ（ＰＩＡ）の重量比（ＰＩＡ：フロプリスチン）は、約１：９９、約２：９８、約３：９７、約４：９６、約５：９５、約６：９４、約７：９３、約８：９２、約９：９１、約１０：９０、約１１：８９、約１２：８８、約１３：８７、約１４：８６、約１５：８５、約１６：８４、約１７：８３、約１８：８２、約１９：８１、約２０：８０、約２１：７９、約２２：７８、約２３：７７、約２４：７６、約２５：７５、約２６：７４、約２７：７３、約２８：７２、約２９：７１、約３０：７０、約３１：６９、約３２：６８、約３３：６７、約３４：６６、約３５：６５、約３６：６４、約３７：６３、約３８：６２、約３９：６１、約４０：６０、約４１：５９、約４２：５８、約４３：５７、約４４：５６、約４５：５５、約４６：５４、約４７：５３、約４８：５２、約４９：５１、約５０：５０、約５１：４９、約５２：４８、約５３：４７、約５４：４６、約５５：４５、約５６：４４、約５７：４３、約５８：４２、約５９：４１、約６０：４０、約６１：３９、約６２：３８、約６３：３７、約６４：３６、約６５：３５、約６６：３４、約６７：３３、約６８：３２、約６９：３１、約７０：３０、約７１：２９、約７２：２８、約７３：２７、約７４：２６、約７５：２５、約７６：２４、約７７：２３、約７８：２２、約７９：２１、約８０：２０、約８１：１９、約８２：１８、約８３：１７、約８４：１６、約８５：１５、約８６：１４、約８７：１３、約８８：１２、約８９：１１、約９０：１０、約９１：９、約９２：８、約９３：７、約９４：６、約９５：５、約９６：４、約９７：３、約９８：２、または約９９：１である、請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

プリスチナマイシンＩＡまたはその薬学的に許容可能な塩を含む第１の組成物およびフロプリスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む第２の組成物を含む、キット。

【請求項4】

前記フロプリスチンに対するプリスチナマイシンＩＡ（ＰＩＡ）の重量比（ＰＩＡ：フロプリスチン）は、約１：９９～約９９：１の範囲であり；任意で、前記比率は、約１：９９、約２：９８、約３：９７、約４：９６、約５：９５、約６：９４、約７：９３、約８：９２、約９：９１、約１０：９０、約１１：８９、約１２：８８、約１３：８７、約１４：８６、約１５：８５、約１６：８４、約１７：８３、約１８：８２、約１９：８１、約２０：８０、約２１：７９、約２２：７８、約２３：７７、約２４：７６、約２５：７５、約２６：７４、約２７：７３、約２８：７２、約２９：７１、約３０：７０、約３１：６９、約３２：６８、約３３：６７、約３４：６６、約３５：６５、約３６：６４、約３７：６３、約３８：６２、約３９：６１、約４０：６０、約４１：５９、約４２：５８、約４３：５７、約４４：５６、約４５：５５、約４６：５４、約４７：５３、約４８：５２、約４９：５１、約５０：５０、約５１：４９、約５２：４８、約５３：４７、約５４：４６、約５５：４５、約５６：４４、約５７：４３、約５８：４２、約５９：４１、約６０：４０、約６１：３９、約６２：３８、約６３：３７、約６４：３６、約６５：３５、約６６：３４、約６７：３３、約６８：３２、約６９：３１、約７０：３０、約７１：２９、約７２：２８、約７３：２７、約７４：２６、約７５：２５、約７６：２４、約７７：２３、約７８：２２、約７９：２１、約８０：２０、約８１：１９、約８２：１８、約８３：１７、約８４：１６、約８５：１５、約８６：１４、約８７：１３、約８８：１２、約８９：１１、約９０：１０、約９１：９、約９２：８、約９３：７、約９４：６、約９５：５、約９６：４、約９７：３、約９８：２、または約９９：１である、請求項３に記載のキット。

【請求項5】

前記パッケージは、ブリスターパックである、請求項３または４に記載のキット。

【請求項6】

同時に前記第１の組成物および前記第２の組成物をそれを必要としている対象に投与するための、または前記第２の組成物が投与される前にまたは後で前記第１の組成物を投与するための説明書をさらに含む、請求項３～５のいずれかに記載のキット。

【請求項7】

前記組成物、前記第１の組成物、または前記第２の組成物は、薬学的に許容可能な賦形剤、結合剤、溶媒または担体をさらに含み；任意で、前記組成物、第１の組成物または第２の組成物は、固体、半固体、液体、懸濁液、またはエアロゾルであり；任意で、前記組成物、第１の組成物、または第２の組成物は、粉末、顆粒、錠剤、ジェルタブ、ロゼンジ、急速溶解ストリップ、カプセル（硬カプセルまたは軟カプセル）、カプレット、シロップ、エリキシル剤、懸濁液、乳剤、サッシェ、スプリンクル、ペレット、パッチ、噴霧剤、クリーム、軟膏、ゲル、ローションまたは発泡剤である、請求項１または２に記載の組成物または請求項３～６のいずれかに記載のキット。

【請求項8】

持続されたまたは制御された放出剤形で；任意で、蓄積注射、浸透圧ポンプ、ゲル、懸濁液または乳剤、丸薬または経皮パッチとして、処方される、請求項７に記載の組成物、第１の組成物、または第２の組成物。

【請求項9】

前記持続されたまたは制御された放出剤形は、所定の速度での延長されたおよび／または時間を決められた、パルスされる投与においてである、請求項８に記載のキット中の組成物、第１の組成物または第２の組成物。

【請求項10】

プリスチナマイシンＩＡ（ＰＩＡ）またはその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量およびフロプリスチンまたはその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量の組み合わせをそれを必要としている対象へ投与することを含む、細菌感染症を治療するまたは予防する方法であって、前記組み合わせは、単一組成物として投与されるまたは２つの別々の組成物として投与される、方法。

【請求項11】

前記組み合わせは、請求項１もしくは２および請求項７～９のいずれかに記載の組成物または請求項３～９のいずれかのキットとして提供される、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

前記細菌感染症は、１種または複数の感受性のおよび／または耐性のグラム陽性細菌、グラム陰性細菌、非定型細菌、好気性細菌、および／または嫌気性細菌により引き起こされる感染症である、請求項１０または１１に記載の方法。

【請求項13】

前記細菌感染症は、バチルス属菌種、バクテロイデス属菌種、ボルデテラ属菌種、ボレリア属菌種、ブルセラ属菌種、ブルクホルデリア属菌種、カンピロバクター属菌種、クラミジア属菌種、クロストリジウム属菌種、コリネバクテリウム属菌種、コクシエラ属菌種、エーリキア属菌種、腸球菌属菌種、フランシセラ属菌種、フゾバクテリウム属菌種、ガードネレラ属菌種、ヘモフィルス属菌種、キンゲラ属菌種、レジオネラ属菌種、リステリア属菌種、モラクセラ属菌種、マイコプラズマ属菌種、マイコバクテリウム属菌種、ナイセリア属菌種、ノカルジア属菌種、ペプトストレプトコッカス属菌種、ポルフィロモナス属菌種、プロピオニバクテリウム属菌種、プレボテラ属菌種、リケッチア属菌種、サルモネラ属菌種、赤痢菌属菌種、ブドウ球菌属菌種、連鎖球菌属菌種、ウレアプラズマ属菌種、ビブリオ属菌種、またはエルシニア属菌種の１種または複数の感受性のおよび／または耐性の菌株による前記対象の感染の結果である、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

薬学的に許容可能な担体または賦形剤中のフロプリスチンまたはその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量をそれを必要としている対象に投与することを含む、細菌感染症を治療するまたは予防する方法。

【請求項15】

前記細菌感染症は、性感染症または泌尿生殖器感染症である、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

前記細菌は、ナイセリア・ゴノレア、トラコーマ病原体、マイコプラズマ・ゲニタリウムまたはガードネレラ・バジナリスの１種または複数の感受性のおよび／または耐性の菌株を含む、請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

前記治療を受ける対象は、ヒトまたは動物である、請求項１０～１６のいずれかに記載の方法。

【請求項18】

前記投与の経路は、経口、直腸、経粘膜、吸入、鼻腔内、局所（皮膚、眼部、耳を含む）、腟、腸、頬側、または舌下投与；筋肉内、皮下、静脈内、または髄内注射、ならびに髄腔内、硬膜外、直接脳室内、腹腔内、羊水内、鼻腔内、もしくは眼内注射または関節中への注射を含む、非経口の送達である、請求項１０～１７のいずれかに記載の方法。

【請求項19】

前記細菌感染症は、呼吸器感染症である、請求項１０～１３および請求項１７または１８のいずれかに記載の方法。

【請求項20】

前記呼吸器感染症は、細菌によりまたは細菌と関連して引き起こされる市中感染肺炎、医療ケア関連肺炎、慢性気管支炎、副鼻腔炎、急性上顎洞炎、慢性気管支炎の急性増悪、咽頭炎、慢性閉塞性肺疾患、または非結核マイコバクテリア感染症である、請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

前記細菌は、肺炎球菌、化膿性連鎖球菌、黄色ブドウ球菌、インフルエンザ菌、パラインフルエンザ菌、カタル球菌、レジオネラ属菌種、肺炎クラミジア、肺炎マイコプラズマ、百日咳菌、ナイセリア・ゴノレア、ジフテリア菌、コクシエラバーネティー、ペプトストレプトコッカス属菌種、フゾバクテリウム属菌種、バクテロイデス属菌種、プレボテラ属菌種、ノカルジア属菌種、またはマイコバクテリウム属菌種の１種または複数の感受性のおよび／または耐性の菌株を含む、請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

前記細菌感染症は、性感染症または泌尿生殖器感染症である、請求項１０～１３および請求項１７または１８のいずれかに記載の方法。

【請求項23】

前記細菌は、ナイセリア・ゴノレア、トラコーマ病原体、マイコプラズマ・ゲニタリウム、マイコプラズマ・ホミニス、ウレアプラズマ・ウレアリチカム、ウレアプラズマ・パルバム、またはガードネレラ・バジナリスの１種または複数の感受性のおよび／または耐性の菌株を含む、請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

前記細菌感染症は、皮膚および／または柔組織の感染症である、請求項１０～１３および請求項１７または１８のいずれかに記載の方法。

【請求項25】

前記細菌は、黄色ブドウ球菌、スタフィロコッカス・ヘモリチカス、スタフィロコッカス・ルグドゥネンシス、ストレプトコッカス・アガラクチア、緑色連鎖球菌、化膿性連鎖球菌、エンテロコッカス・フェカリス、フェシウム菌、コリネバクテリウム属菌種、またはアクネ菌の１種または複数の感受性のおよび／または耐性の菌株を含む、請求項２４に記載の方法。

【請求項26】

前記細菌感染症は、骨および／または関節感染症である、請求項１０～１３および請求項１７または１８のいずれかに記載の方法。

【請求項27】

前記細菌は、黄色ブドウ球菌、スタフィロコッカス・ヘモリチカス、スタフィロコッカス・ルグドゥネンシス、ストレプトコッカス・アガラクチア、化膿性連鎖球菌、肺炎球菌、緑色連鎖球菌、ササルモネラ属菌種、赤痢菌属菌種、カンピロバクター属菌種、エルシニア属菌種、エンテロコッカス・フェカリス、フェシウム菌、キンゲラ・キンゲ、コリネバクテリウム属菌種、アクネ菌、トラコーマ病原体またはナイセリア・ゴノレアの１種または複数の感受性のおよび／または耐性の菌株を含む、請求項２６に記載の方法。

【請求項28】

前記対象は、細菌感染症により引き起こされるまたはそれと関連する心内膜炎を有する、請求項１０～１３および請求項１７または１８のいずれかに記載の方法。

【請求項29】

前記細菌は、黄色ブドウ球菌、スタフィロコッカス・ヘモリチカス、スタフィロコッカス・ルグドゥネンシス、ストレプトコッカス・ガロリチカス、緑色連鎖球菌、化膿性連鎖球菌、エンテロコッカス・フェカリス、フェシウム菌、ヘモフィルス属菌種、キンゲラ属菌種、レジオネラ属菌種、またはコリネバクテリウム属菌種の１種または複数の感受性のおよび／または耐性の菌株を含む、請求項２８に記載の方法。

【請求項30】

前記対象は、細菌感染症により引き起こされるまたはそれと関連する菌血症または敗血症を有する、請求項１０～１３および請求項１７または１８のいずれかに記載の方法。

【請求項31】

前記対象は、細菌感染症により引き起こされるまたはそれと関連する炭疽病、野兎病、ペスト、鼻疽または類鼻疽を有する、請求項１０～１３および請求項１７または１８のいずれかに記載の方法。

【請求項32】

前記細菌は、炭疽菌、フランシセラ・ツラレンシス、ペスト菌、鼻疽菌、または類鼻疽菌の１種または複数の感受性のおよび／または耐性の菌株を含む、請求項３１に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

発明の分野
本発明は、抗菌活性を有するプリスチナマイシンＩＡとフロプリスチンの種々の比率を含む新規ストレプトグラミン抗生物質組成物の発見に関する。これは、ブドウ球菌属菌種、連鎖球菌属菌種、腸球菌属菌種、ヘモフィルス属菌種、モラクセラ属菌種、レジオネラ属菌種、クラミジア属菌種、マイコプラズマ属菌種、ウレアプラズマ属菌種、ナイセリア属菌種、ガードネレラ属菌種、バチルス属菌種、およびフランシセラ属菌種ならびに他の細菌種に対する活性を含む。本発明の追加の態様は、ストレプトグラミンＢおよびストレプトグラミンＡ化合物の種々の組み合わせを用いる種々の細菌感染症の治療および予防を含む。

【背景技術】

【0002】

抗生物質の導入はかつて、感染性疾患に起因するヒトの罹患率および死亡率を劇的に低減させた。しかし、抗生物質の広範な使用は、抗生物質耐性病原性細菌の出現をもたらし、臨床的有効性の低下または減少、およびその結果として新規抗生物質治療薬選択肢の必要性をもたらした。抗生物質耐性の機序は、トランスポーターによる抗生物質の流出、変異による抗生物質の標的との相互作用の防止、標的の改変および保護、ならびに抗生物質の改変を含む（Ｏｇａｗａｒａ Ｈ “Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｉｎ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ－Ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ ａｎｄ Ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ Ｂａｃｔｅｒｉａ” Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ２０１９，ｖｏｌ．２４，ｎｏ．１９，３４３０）。

【0003】

２０１９年に、疾病予防管理センター（ＣＤＣ）は、米国における抗生物質耐性の脅威報告の最新情報を公表した。次の病原体が、これらの中で強調された：薬剤耐性ナイセリア・ゴノレア、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、薬剤耐性肺炎球菌、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）、エリスロマイシン耐性化膿性連鎖球菌、クリンダマイシン耐性ストレプトコッカス・アガラクチア、および薬剤耐性マイコプラズマ・ゲニタリウム（ＣＤＣ：米国における抗生物質耐性の脅威、２０１９．Ａｔｌａｎｔａ，ＧＡ：ＣＤＣ）。ナイセリア・ゴノレア、肺炎球菌、ＭＲＳＡ、およびＶＲＥはまた、世界保健機関（ＷＨＯ）の新規抗生物質を必要とする優先対処すべき病原体のリストにも収載されている（Ｔａｃｃｏｎｅｌｌｉ Ｅ，ｅｔ ａｌ．“Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，ｒｅｓｅａｒｃｈ，ａｎｄ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｎｅｗ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ：ｔｈｅ ＷＨＯ ｐｒｉｏｒｉｔｙ ｌｉｓｔ ｏｆ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｂａｃｔｅｒｉａ ａｎｄ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ” Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ２０１８，ｖｏｌ．１８，ｎｏ．３，ｐａｇｅｓ ３１８－３２７）。これらのリストの両方は、新規抗生物質の特定および開発のための公衆衛生の優先順位を明確にするのに役立つ。

【0004】

ストレプトグラミンは、ユニークな種類の抗生物質であり、それらの抗菌活性およびそれらの作用機序は注目に値する。これらの抗生物質は、いくつかのストレプトマイセス種により二次代謝物として天然に産生される。それらは、２つの構造上異なる化合物群からなる。ストレプトグラミンＡまたはＭは、プリスチナマイシンＩＩＡ（ＰＩＩＡ）が一例である、マクロラクトン（多価不飽和大環状ラクトン）であり；一方、ストレプトグラミンＢまたはＳは、プリスチナマイシンＩＡ（ＰＩＡ）が一例である、環状ヘキサデプシペプチドである。

【化1】

【0005】

ストレプトグラミンは、多剤耐性を有する細菌を含む、グラム陽性、特定のグラム陰性、および非定型細菌ならびに好気性および嫌気性細菌に対し、インビトロおよびインビボで活性を示した。

【0006】

両群のストレプトグラミンは、細菌性リボソームに結合し、タンパク質合成を阻害し、かつそれらは、多くの細菌種に対しインビトロで相乗的に作用する。

【0007】

ストレプトグラミンＡ成分は、ペプチジルトランスフェラーゼのドナーおよびアクセプター部位を不活化する。それらは、２つのペプチド鎖延長ステップ：リボソームのＡ部位へのアミノアシル－ｔＲＮＡ結合およびＰ部位でのペプチジル－ｔＲＮＡとのペプチド結合形成、を遮断する。

【0008】

ストレプトグラミンＢ成分は、不完全なペプチド鎖の放出を伴うペプチド結合形成の阻害を含む、より複雑な作用機序を有する。

【0009】

ストレプトグラミンＡとＢ成分の間の相乗作用は、ストレプトグラミンＡ成分により、ならびにタンパク質合成の初期および後期の両方の阻害により、ペプチジルトランスフェラーゼ中心に与えられる立体構造変化に起因すると考えられている。立体構造変化は、ストレプトグラミンＢ成分に対するリボソーム親和性を高める。

【0010】

２種のストレプトグラミン抗生物質の組み合わせは、細菌感染症の治療のためのヒトでの使用が認可された。プリスチナマイシンは、ストレプトマイセス・プリスティナエスピラリスにより、約３０：７０の重量比で共産生されるプリスチナマイシンＩＡおよびプリスチナマイシンＩＩＡを含むストレプトグラミン抗生物質であり、主にブドウ球菌感染症、およびより少ない程度に連鎖球菌感染症の治療に使用される。プリスチナマイシンは、経口投与用の錠剤としての使用のためにのみ利用でき、その低い経口バイオアベイラビリティの理由で、それは、高投与量で１日数回（感染症の種類に応じて１日当り１ｇを２回～４回）投与される必要がある。さらに、治療の失敗が発生したことがあるので、組成物の有効性を改善する必要性がある。

【0011】

キヌプリスチン－ダルホプリスチンは、ヒトでの使用が認可された２つ目のストレプトグラミンの組み合わせである。ストレプトグラミンＢ成分である、キヌプリスチンは、プリスチナマイシンＩＡの半合成誘導体であり、ストレプトグラミンＡ成分である、ダルホプリスチンは、プリスチナマイシンＩＩＡの半合成誘導体である。成分は、３０：７０のＢ：Ａ重量比率で混合される。それは、静脈内注入可能製剤としてのみ利用可能である。

【0012】

未認可であるが、３番目のストレプトグラミンの組み合わせ、リノプリスチン－フロプリスチンは、細菌性皮膚および肺炎感染症に対する第２相ヒト臨床試験で評価された。しかし、この組み合わせの開発は、臨床試験第２相を越えて継続されなかった。ストレプトグラミンＢ成分である、リノプリスチンは、プリスチナマイシンＩＡの半合成誘導体である。ストレプトグラミンＡ成分である、フロプリスチンは、プリスチナマイシンＩＩＢの半合成フッ化誘導体である。このストレプトグラミンの組み合わせは、少数の異なる比率で臨床試験されたが、大部分の試験は、３０：７０の重量比でＢ：Ａを使用した。

【化2】

【0013】

ストレプトグラミンは有用な種類であったが、より良好な効力および有効性を有する改善されたストレプトグラミンの組み合わせが、抗生物質耐性の絶え間ない脅威および進化に対処するために望まれる。さらに、殺菌活性を有するより多くの抗生物質が、必要とされる。殺菌活性は、感染症の間の細菌量の迅速な除去が耐性発生の可能性を低減させるので、有効性にとって重要である。既存のストレプトグラミンの異なる組み合わせの生物活性を評価することにより、我々は意外にも、一連の重要な細菌種に対し全ての他のストレプトグラミンの組み合わせの中で最も効力の高い活性を一貫して示すストレプトグラミンＢ（即ち、プリスチナマイシンＩＡ）およびストレプトグラミンＡ（即ち、フロプリスチン）のユニークな新規の組み合わせを発見した。

【発明の概要】

【0014】

一実施形態では、ストレプトグラミンＢ（例えば、プリスチナマイシンＩＡまたはその薬学的に許容可能な塩）およびストレプトグラミンＡ（例えば、フロプリスチンまたはその薬学的に許容可能な塩）を含む組成物が提供され、ストレプトグラミンＡに対するストレプトグラミンＢの重量比（ストレプトグラミンＢ：ストレプトグラミンＡ）は、約１：９９、約２：９８、約３：９７、約４：９６、約５：９５、約６：９４、約７：９３、約８：９２、約９：９１、約１０：９０、約１１：８９、約１２：８８、約１３：８７、約１４：８６、約１５：８５、約１６：８４、約１７：８３、約１８：８２、約１９：８１、約２０：８０、約２１：７９、約２２：７８、約２３：７７、約２４：７６、約２５：７５、約２６：７４、約２７：７３、約２８：７２、約２９：７１、約３０：７０、約３１：６９、約３２：６８、約３３：６７、約３４：６６、約３５：６５、約３６：６４、約３７：６３、約３８：６２、約３９：６１、約４０：６０、約４１：５９、約４２：５８、約４３：５７、約４４：５６、約４５：５５、約４６：５４、約４７：５３、約４８：５２、約４９：５１、約５０：５０、約５１：４９、約５２：４８、約５３：４７、約５４：４６、約５５：４５、約５６：４４、約５７：４３、約５８：４２、約５９：４１、約６０：４０、約６１：３９、約６２：３８、約６３：３７、約６４：３６、約６５：３５、約６６：３４、約６７：３３、約６８：３２、約６９：３１、約７０：３０、約７１：２９、約７２：２８、約７３：２７、約７４：２６、約７５：２５、約７６：２４、約７７：２３、約７８：２２、約７９：２１、約８０：２０、約８１：１９、約８２：１８、約８３：１７、約８４：１６、約８５：１５、約８６：１４、約８７：１３、約８８：１２、約８９：１１、約９０：１０、約９１：９、約９２：８、約９３：７、約９４：６、約９５：５、約９６：４、約９７：３、約９８：２、または約９９：１である。

【0015】

別の実施形態では、プリスチナマイシンＩＡまたはその薬学的に許容可能な塩およびフロプリスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物が提供され、フロプリスチンに対するプリスチナマイシンＩＡ（ＰＩＡ）の重量比（ＰＩＡ：フロプリスチン）は、約１：９９、約２：９８、約３：９７、約４：９６、約５：９５、約６：９４、約７：９３、約８：９２、約９：９１、約１０：９０、約１１：８９、約１２：８８、約１３：８７、約１４：８６、約１５：８５、約１６：８４、約１７：８３、約１８：８２、約１９：８１、約２０：８０、約２１：７９、約２２：７８、約２３：７７、約２４：７６、約２５：７５、約２６：７４、約２７：７３、約２８：７２、約２９：７１、約３０：７０、約３１：６９、約３２：６８、約３３：６７、約３４：６６、約３５：６５、約３６：６４、約３７：６３、約３８：６２、約３９：６１、約４０：６０、約４１：５９、約４２：５８、約４３：５７、約４４：５６、約４５：５５、約４６：５４、約４７：５３、約４８：５２、約４９：５１、約５０：５０、約５１：４９、約５２：４８、約５３：４７、約５４：４６、約５５：４５、約５６：４４、約５７：４３、約５８：４２、約５９：４１、約６０：４０、約６１：３９、約６２：３８、約６３：３７、約６４：３６、約６５：３５、約６６：３４、約６７：３３、約６８：３２、約６９：３１、約７０：３０、約７１：２９、約７２：２８、約７３：２７、約７４：２６、約７５：２５、約７６：２４、約７７：２３、約７８：２２、約７９：２１、約８０：２０、約８１：１９、約８２：１８、約８３：１７、約８４：１６、約８５：１５、約８６：１４、約８７：１３、約８８：１２、約８９：１１、約９０：１０、約９１：９、約９２：８、約９３：７、約９４：６、約９５：５、約９６：４、約９７：３、約９８：２、または約９９：１である。

【0016】

別の実施形態では、プリスチナマイシンＩＡまたはその薬学的に許容可能な塩およびフロプリスチンまたはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む医薬組成物が提供され、フロプリスチンに対するプリスチナマイシンＩＡ（ＰＩＡ）の重量比（ＰＩＡ：フロプリスチン）は、約１：９９、約２：９８、約３：９７、約４：９６、約５：９５、約６：９４、約７：９３、約８：９２、約９：９１、約１０：９０、約１１：８９、約１２：８８、約１３：８７、約１４：８６、約１５：８５、約１６：８４、約１７：８３、約１８：８２、約１９：８１、約２０：８０、約２１：７９、約２２：７８、約２３：７７、約２４：７６、約２５：７５、約２６：７４、約２７：７３、約２８：７２、約２９：７１、約３０：７０、約３１：６９、約３２：６８、約３３：６７、約３４：６６、約３５：６５、約３６：６４、約３７：６３、約３８：６２、約３９：６１、約４０：６０、約４１：５９、約４２：５８、約４３：５７、約４４：５６、約４５：５５、約４６：５４、約４７：５３、約４８：５２、約４９：５１、約５０：５０、約５１：４９、約５２：４８、約５３：４７、約５４：４６、約５５：４５、約５６：４４、約５７：４３、約５８：４２、約５９：４１、約６０：４０、約６１：３９、約６２：３８、約６３：３７、約６４：３６、約６５：３５、約６６：３４、約６７：３３、約６８：３２、約６９：３１、約７０：３０、約７１：２９、約７２：２８、約７３：２７、約７４：２６、約７５：２５、約７６：２４、約７７：２３、約７８：２２、約７９：２１、約８０：２０、約８１：１９、約８２：１８、約８３：１７、約８４：１６、約８５：１５、約８６：１４、約８７：１３、約８８：１２、約８９：１１、約９０：１０、約９１：９、約９２：８、約９３：７、約９４：６、約９５：５、約９６：４、約９７：３、約９８：２、または約９９：１である。

【0017】

別の実施形態では、プリスチナマイシンＩＡまたはその薬学的に許容可能な塩を含む第１の組成物、およびフロプリスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む第２の組成物を含むキットが提供され、プリスチナマイシンＩＡ：フロプリスチンの重量比は、約１：９９、約２：９８、約３：９７、約４：９６、約５：９５、約６：９４、約７：９３、約８：９２、約９：９１、約１０：９０、約１１：８９、約１２：８８、約１３：８７、約１４：８６、約１５：８５、約１６：８４、約１７：８３、約１８：８２、約１９：８１、約２０：８０、約２１：７９、約２２：７８、約２３：７７、約２４：７６、約２５：７５、約２６：７４、約２７：７３、約２８：７２、約２９：７１、約３０：７０、約３１：６９、約３２：６８、約３３：６７、約３４：６６、約３５：６５、約３６：６４、約３７：６３、約３８：６２、約３９：６１、約４０：６０、約４１：５９、約４２：５８、約４３：５７、約４４：５６、約４５：５５、約４６：５４、約４７：５３、約４８：５２、約４９：５１、約５０：５０、約５１：４９、約５２：４８、約５３：４７、約５４：４６、約５５：４５、約５６：４４、約５７：４３、約５８：４２、約５９：４１、約６０：４０、約６１：３９、約６２：３８、約６３：３７、約６４：３６、約６５：３５、約６６：３４、約６７：３３、約６８：３２、約６９：３１、約７０：３０、約７１：２９、約７２：２８、約７３：２７、約７４：２６、約７５：２５、約７６：２４、約７７：２３、約７８：２２、約７９：２１、約８０：２０、約８１：１９、約８２：１８、約８３：１７、約８４：１６、約８５：１５、約８６：１４、約８７：１３、約８８：１２、約８９：１１、約９０：１０、約９１：９、約９２：８、約９３：７、約９４：６、約９５：５、約９６：４、約９７：３、約９８：２、または約９９：１であり、各成分は、薬学的に許容可能な担体または賦形剤を更に含み、キットは任意に、ブリスターパックとしてパッケージ化され、キットは、同時に第１の組成物および第２の組成物をそれを必要としている対象に投与するための、または第２の組成物が投与される前にまたは後で第１の組成物を投与するための説明書を含む。

【0018】

別の実施形態では、プリスチナマイシンＩＡまたはその薬学的に許容可能な塩およびフロプリスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物の治療的有効量を対象に投与することを含む、それを必要としている上記対象において細菌感染症を治療するまたは予防する方法が提供され、プリスチナマイシンＩＡ：フロプリスチンの重量比は、約１：９９、約２：９８、約３：９７、約４：９６、約５：９５、約６：９４、約７：９３、約８：９２、約９：９１、約１０：９０、約１１：８９、約１２：８８、約１３：８７、約１４：８６、約１５：８５、約１６：８４、約１７：８３、約１８：８２、約１９：８１、約２０：８０、約２１：７９、約２２：７８、約２３：７７、約２４：７６、約２５：７５、約２６：７４、約２７：７３、約２８：７２、約２９：７１、約３０：７０、約３１：６９、約３２：６８、約３３：６７、約３４：６６、約３５：６５、約３６：６４、約３７：６３、約３８：６２、約３９：６１、約４０：６０、約４１：５９、約４２：５８、約４３：５７、約４４：５６、約４５：５５、約４６：５４、約４７：５３、約４８：５２、約４９：５１、約５０：５０、約５１：４９、約５２：４８、約５３：４７、約５４：４６、約５５：４５、約５６：４４、約５７：４３、約５８：４２、約５９：４１、約６０：４０、約６１：３９、約６２：３８、約６３：３７、約６４：３６、約６５：３５、約６６：３４、約６７：３３、約６８：３２、約６９：３１、約７０：３０、約７１：２９、約７２：２８、約７３：２７、約７４：２６、約７５：２５、約７６：２４、約７７：２３、約７８：２２、約７９：２１、約８０：２０、約８１：１９、約８２：１８、約８３：１７、約８４：１６、約８５：１５、約８６：１４、約８７：１３、約８８：１２、約８９：１１、約９０：１０、約９１：９、約９２：８、約９３：７、約９４：６、約９５：５、約９６：４、約９７：３、約９８：２、または約９９：１であり、 細菌感染症は、１種または複数の感受性および／または耐性のグラム陽性細菌、グラム陰性菌、非定型細菌、好気性細菌、および／または嫌気性細菌、例えば、バチルス属菌種、バクテロイデス属菌種、ボルデテラ属菌種、ボレリア属菌種、ブルセラ属菌種、ブルクホルデリア属菌種、カンピロバクター属菌種、クラミジア属菌種、クロストリジウム属菌種、コリネバクテリウム属菌種、コクシエラ属菌種、エーリキア属菌種、腸球菌属菌種、フランシセラ属菌種、フゾバクテリウム属菌種、ガードネレラ属菌種、ヘモフィルス属菌種、キンゲラ属菌種、レジオネラ属菌種、リステリア属菌種、モラクセラ属菌種、マイコプラズマ属菌種、マイコバクテリウム属菌種、ナイセリア属菌種、ノカルジア属菌種、ペプトストレプトコッカス属菌種、ポルフィロモナス属菌種、プロピオニバクテリウム属菌種、プレボテラ属菌種、リケッチア属菌種、サルモネラ属菌種、赤痢菌属菌種、ブドウ球菌属菌種、連鎖球菌属菌種、ウレアプラズマ属菌種、ビブリオ属菌種、またはエルシニア属菌種により引き起こされる感染症である。

【0019】

また本明細書で記載されるのは、プリスチナマイシンＩＡまたはその薬学的に許容可能な塩およびフロプリスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物の治療的有効量をそれを必要としている対象に投与することを含む、上記対象において呼吸器感染症および／または疾患を治療するまたは予防する方法であり、プリスチナマイシンＩＡ：フロプリスチンの重量比は、１：９９～９９：１の範囲であり、呼吸器感染症および／または疾患は、感受性および／または耐性肺炎球菌、化膿性連鎖球菌、黄色ブドウ球菌、インフルエンザ菌、パラインフルエンザ菌、カタル球菌、レジオネラ属菌種、肺炎クラミジア、肺炎マイコプラズマ、百日咳菌、ナイセリア・ゴノレア、ジフテリア菌、コクシエラバーネティー、ペプトストレプトコッカス属菌種、フゾバクテリウム属菌種、バクテロイデス属菌種、プレボテラ属菌種、ノカルジア属菌種、またはマイコバクテリウム属菌種の１種または複数の菌株などの細菌により、または細菌に関連して引き起こされる市中感染肺炎または医療ケア関連肺炎、慢性気管支炎、副鼻腔炎、急性上顎洞炎、慢性気管支炎の急性増悪、咽頭炎、慢性閉塞性肺疾患、および非結核マイコバクテリア感染症を含む。

【0020】

本明細書で記載されるのは、プリスチナマイシンＩＡまたはその薬学的に許容可能な塩およびフロプリスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物の治療的有効量をそれを必要としている対象に投与することを含む、上記対象において性感染症または泌尿生殖器感染症を治療するまたは予防する方法であり、プリスチナマイシンＩＡ：フロプリスチンの重量比は、１：９９～９９：１の範囲であり、性感染症または泌尿生殖器感染症は、感受性および／または耐性ナイセリア・ゴノレア、トラコーマ病原体、マイコプラズマ・ゲニタリウム、マイコプラズマ・ホミニス、ウレアプラズマ・ウレアリチカム、ウレアプラズマ・パルバム、またはガードネレラ・バジナリスの１種または複数の菌株によるなどの細菌により引き起こされるまたは細菌に関連する。

【0021】

本明細書で記載されるのは、プリスチナマイシンＩＡまたはその薬学的に許容可能な塩およびフロプリスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物の治療的有効量をそれを必要としている対象に投与することを含む、上記対象において皮膚および／または軟部組織感染症および／または疾患を治療するまたは予防する方法であり、プリスチナマイシンＩＡ：フロプリスチンの重量比は、１：９９～９９：１の範囲であり、皮膚および／または軟部組織感染症および／または疾患は、感受性および／または耐性黄色ブドウ球菌、スタフィロコッカス・ヘモリチカス、スタフィロコッカス・ルグドゥネンシス、ストレプトコッカス・アガラクチア、緑色連鎖球菌、化膿性連鎖球菌、エンテロコッカス・フェカリス、フェシウム菌、コリネバクテリウム属菌種、またはアクネ菌の１種または複数の菌株などの細菌により引き起こされる。

【0022】

本明細書で記載されるのは、プリスチナマイシンＩＡまたはその薬学的に許容可能な塩およびフロプリスチンまたはその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量をそれを必要としている対象に投与することを含む、嚢胞性線維症の上記対象において感染症を治療するまたは予防する方法であり、プリスチナマイシンＩＡ：フロプリスチンの重量比は、１：９９～９９：１の範囲であり、感染症または感染の脅威は、感受性および／または耐性黄色ブドウ球菌、インフルエンザ菌、またはマイコバクテリウム属菌種の１種または複数の菌株などの細菌により引き起こされるまたは細菌に関連する。

【0023】

本明細書で記載されるのは、プリスチナマイシンＩＡまたはその薬学的に許容可能な塩およびフロプリスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物の治療的有効量をそれを必要としている対象に投与することを含む、上記対象において骨および／または関節感染症を治療するまたは予防する方法であり、プリスチナマイシンＩＡ：フロプリスチンの重量比は、１：９９～９９：１の範囲であり、感染症または感染の脅威は、感受性および／または耐性黄色ブドウ球菌、スタフィロコッカス・ヘモリチカス、スタフィロコッカス・ルグドゥネンシス、ストレプトコッカス・アガラクチア、化膿性連鎖球菌、肺炎球菌、緑色連鎖球菌、ササルモネラ属菌種、赤痢菌属菌種、カンピロバクター属菌種、エルシニア属菌種、エンテロコッカス・フェカリス、フェシウム菌、キンゲラ・キンゲ、コリネバクテリウム属菌種、アクネ菌、トラコーマ病原体またはナイセリア・ゴノレアの１種または複数の菌株などの細菌により引き起こされる。

【0024】

本明細書で記載されるのは、プリスチナマイシンＩＡまたはその薬学的に許容可能な塩およびフロプリスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物の治療的有効量をそれを必要としている対象に投与することを含む、上記対象において心内膜炎を治療するまたは予防する方法であり、プリスチナマイシンＩＡ：フロプリスチンの重量比は、１：９９～９９：１の範囲であり、感染症または感染の脅威は、感受性および／または耐性黄色ブドウ球菌、スタフィロコッカス・ヘモリチカス、スタフィロコッカス・ルグドゥネンシス、ストレプトコッカス・ガロリチカス、化膿性連鎖球菌、緑色連鎖球菌、エンテロコッカス・フェカリス、フェシウム菌、ヘモフィルス属菌種、キンゲラ属菌種、レジオネラ属菌種、またはコリネバクテリウム属菌種の１種または複数の菌株などの細菌により引き起こされる。

【0025】

本明細書で記載されるのは、プリスチナマイシンＩＡまたはその薬学的に許容可能な塩およびフロプリスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物の治療的有効量をそれを必要としている対象に投与することを含む、上記対象において菌血症または敗血症を治療するまたは予防する方法であり、プリスチナマイシンＩＡ：フロプリスチンの重量比は、１：９９～９９：１の範囲であり、感染症または感染の脅威は、感受性および／または耐性細菌の１種または複数の菌株により引き起こされる。

【0026】

本明細書で記載されるのは、プリスチナマイシンＩＡまたはその薬学的に許容可能な塩およびフロプリスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物の治療的有効量をそれを必要としている対象に投与することを含む、上記対象において炭疽病、野兎病、ペスト、鼻疽、または類鼻疽を治療するまたは予防する方法であり、プリスチナマイシンＩＡ：フロプリスチンの重量比は、１：９９～９９：１の範囲であり、感染症または感染の脅威は、感受性および／または耐性炭疽菌、フランシセラ・ツラレンシス、ペスト菌、鼻疽菌、類鼻疽菌の１種または複数の菌株などの細菌により引き起こされる。

【0027】

また、本明細書で記載されるのは、薬学的に許容可能な担体または賦形剤中のフロプリスチンまたはその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む細菌感染症を治療するまたは予防する方法である。

【0028】

本明細書で記載されるのは、薬学的に許容可能な担体または賦形剤中のフロプリスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物の治療的有効量をそれを必要としている対象に投与することを含む、上記対象において性感染症または泌尿生殖器感染症を治療するまたは予防する方法であり、性感染症または泌尿生殖器感染症は、感受性および／または耐性のナイセリア・ゴノレア、トラコーマ病原体、マイコプラズマ・ゲニタリウム、マイコプラズマ・ホミニス、ウレアプラズマ・ウレアリチカム、ウレアプラズマ・パルバム、またはガードネレラ・バジナリスの１種または複数の菌株によるなどの細菌により引き起こされるまたは細菌に関連する。

【0029】

本明細書で記載される感染症または状態を治療するまたは予防する方法のいずれかにおいて、投与経路は、経口、直腸の、経粘膜、吸入、鼻腔内、局所（皮膚、眼部、耳を含む）、腟、腸、頬側、または舌下の投与；筋肉内、皮下、静脈内、または髄内注射、ならびに髄腔内、硬膜外、直接脳室内、腹腔内、羊水内、鼻腔内、または眼内注射もしくは関節内注射を含む、非経口送達であり得る。

【0030】

本明細書で記載されるいずれの感染症を治療するまたは予防する方法のいずれかにおいて、対象は、動物またはヒトであり得る。

【図面の簡単な説明】

【0031】

【図1】黄色ブドウ球菌の菌株に対する、ストレプトグラミンＢとストレプトグラミンＡ ＃１（ＣＢＡ１：図の１ページ目）、プリスチナマイシンＩＡとプリスチナマイシンＩＩＡの組み合わせ（図の２ページ目）、およびリノプリスチンとフロプリスチンとの組み合わせ（図の３ページ目）の新規組み合わせのストレプトグラミンＢおよびストレプトグラミンＡ成分のチェッカーボード試験例の結果を示す。ＣＢＡ１は、プリスチナマイシンＩＡとフロプリスチンの組み合わせである。網掛け領域は、微生物増殖を有するウェルを表す。特定のストレプトグラミンＢ：ストレプトグラミンＡの組み合わせ比率のＭＩＣは、ウェルを取り囲む太線の境界で識別される。

【図2】既知のストレプトグラミン組み合わせプリスチナマイシンＩＡ－プリスチナマイシンＩＩＡ、キヌプリスチン－ダルホプリスチンおよび／またはリノプリスチン－フロプリスチンと比較した、種々のグラム陽性、グラム陰性、および非定型細菌種に対するＣＢＡ１のＭＩＣ分布を示す。Ｘ軸のより低い値は、より大きな生物活性を示す。

【図3】セフトリアキソンと比較して多剤耐性ナイセリア・ゴノレア菌株ＮＣＴＣ１３４８０に対するＣＢＡ１の殺菌時間動力学活性を示すグラフである。殺菌活性は、ベースラインからの、≧３－ｌｏｇ_１０コロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｍＬの減少で定義される。

【図4】好中球減少症大腿感染モデルにおける黄色ブドウ球菌に対する静脈内（ＩＶ）または経口投与後のＣＢＡ１の有効性を示す。クラス内比較物質は、ＩＶキヌプリスチン－ダルホプリスチンおよび経口プリスチナマイシンＩＡ－プリスチナマイシンＩＩＡを含んだ。ＩＶバンコマイシンおよび経口リネゾリドは、陽性対照として機能した。

【発明を実施するための形態】

【0032】

略語および定義
本明細書中で使用される用語は一般に、本発明の枠組みの中で、およびそれぞれの用語が使われる特定の文脈における当該技術分野の用語の通常の意味を有する。本開示の記載に使われる特定の用語は、下で、または本明細書の別の場所で考察されて、本発明の記載に関して開業医へ追加のガイダンスを提供する。

【0033】

別に定めのない限り、本明細書で使われる全ての技術科学用語は、本発明が属する当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。矛盾がある場合には、定義を含み、本文書が優先される。

【0034】

ストレプトグラミンに対する用語「化合物」または「薬剤」は、指定された範囲の重量比率でのストレプトグラミンＢ成分およびストレプトグラミンＡ成分の混合物を指す。

【0035】

用語「最小発育阻止濃度」（ＭＩＣ）は、細菌を含む微生物の目視可能な増殖を防ぐ、化学薬品または化合物の最小濃度を指す。

【0036】

用語「最小殺菌濃度」（ＭＢＣ）は、初期細菌接種の生存率を９９．９％以上減らす、抗菌薬の最小濃度を指す。それは、試験薬剤を含まない寒天プレートに継代培養することにより、ブロス希釈最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）試験から決定できる。

【0037】

用語「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、有効量の治療薬を、疾患の治癒、軽減、緩和、治療、および／または回復の目的を有するそれを必要としている対象への、治療薬の有効量の投与を指す。このような対象は、任意の好適な診断法からの結果に基づいて、医療専門家により特定できる。「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」はまた、臨床成績を含む、対象の状態における有益な結果、または目的の結果を得るための手法も含む。有益なまたは望ましい臨床成績は、限定されないが、部分的または全体に関わらずおよび検出可能または検出不能に関わらず、１種または複数の症状または状態の軽減または寛解、疾患の程度の低減、疾患の状態の安定化（即ち、悪化させない）、疾患進行の遅延または緩徐化、病状の回復または軽減、疾患の再発の減少化、および寛解を含み得る。

【0038】

用語「防止する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「予防の（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）」、「予防の（ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ）」または「予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）」は、対象の疾患症状（例えば、感染性疾患症状）の発生を減少させる治療を指す。防止する（ｐｒｅｖｅｎｔ）、予防の（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）、予防の（ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ）または予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）は、より少ない症状が、予防の治療なしに起こると思われるよりも観察されるような、完全である（検出可能な症状なし）または部分的であってよい。予防の治療はまた、感染病原体への曝露の前に、対象を前治療することも指す。

【0039】

用語「相乗作用（ｓｙｎｅｒｇｙ）」または「相乗作用（ｓｙｎｅｒｇｉｓｍ）」または「相乗的（ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ）」は、それぞれの薬剤または薬物の個別の効果の合計よりも大きい、組み合わされた薬剤または薬物の総量効果を生ずる、２種以上の薬剤または薬物の間の相互作用を指す。

【0040】

用語「相加効果」は、２種以上の薬剤または薬物の組み合わされた効果が、単独で与えられるそれぞれの薬剤または薬物の効果の合計に等しい場合を指す。

【0041】

用語「感受性のおよび／または耐性の」菌株は、この薬剤の投与計画を用いて治療の成功の高い可能性があることを意味する、感受性である細菌、および／またはこの薬剤の投与計画を用いて治療の失敗の高い可能性があることを意味する、耐性である細菌を指す。

【0042】

用語「既知の」ストレプトグラミンの組み合わせは、ヒト使用に認可された、またはヒト臨床試験で試験された、３種のストレプトグラミンの組み合わせを指し、これは、プリスチナマイシンＩＡとプリスチナマイシンＩＩＡの組み合わせ、キヌプリスチンとダルホプリスチンの組み合わせ、およびリノプリスチンとフロプリスチンの組み合わせを含む。

【0043】

用語「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」、「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」などは、本明細書で使用される場合、生物学的作用の所望の部位への薬剤または組成物の送達を可能にするために使用され得る方法を指す。

【0044】

用語「対象」は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指し、それは、治療、観察または実験の対象である。例示的哺乳動物は、マウス、ラット、げっ歯類、ハムスター、スナネズミ、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、雌ウシ、ウマ、キリン、ゾウ、トラ、ライオン、熊、カモノハシ、サル、チンパンジー、類人猿、およびヒトなどの霊長類を含む。動物はまた、ニワトリ、七面鳥および他の鳥種として例示される鳥類であってよい。

【0045】

語句「薬学的に許容可能な」は、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題や合併症なしにヒトまたは、場合に応じて、動物の組織と接触させて用いるのに適しており、妥当なベネフィットリスク比に見合う、化合物、材料、組成物、製剤、および／または剤形を指す語句として用いられる。

【0046】

用語「医薬組成物」は、本明細書で開示される化合物と、剤形を作製するための希釈剤、結合剤、賦形剤または担体などの他の化学成分の混合物を指す。医薬組成物は、対象への化合物の投与を促進する。

【0047】

用語「約（ａｂｏｕｔ）」は、当業者が指定された値に合理的に類似であるとみなし得る、指定された値を含むある範囲の値を意味する。いくつかの実施形態では、約（ａｂｏｕｔ）は、当該技術分野で一般に許容可能な測定値を用いる標準偏差内を意味する。いくつかの実施形態では、約（ａｂｏｕｔ）は、指定された値の±１０％に拡張する範囲を意味する。いくつかの実施形態では、約（ａｂｏｕｔ）は、指定された値を包含する。

【0048】

本明細書で使用される場合、プリスチナマイシンＩＡもしくはその薬学的に許容可能な塩およびフロプリスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を含むいずれかの医薬組成物の量、用量、投与量または濃度は、プリスチナマイシンＩＡおよびフロプリスチンの遊離塩基の量または濃度の合計であり；プリスチナマイシンＩＡもしくはその薬学的に許容可能な塩またはフロプリスチンもしくはその薬学的に許容可能な塩を含むいずれかの医薬組成物の量、用量、投与量または濃度は、それぞれ、プリスチナマイシンＩＡまたはフロプリスチンの遊離塩基の量である。

【0049】

組成物
一般命題として、単一の医薬組成物（剤形）内で一緒に、または２種の独立した医薬組成物（剤形）中で、例えば、キット中で、治療的有効量または予防的有効量のストレプトグラミンＢ（例えば、プリスチナマイシンＩＡまたはその薬学的に許容可能な塩）およびストレプトグラミンＡ（例えば、フロプリスチンまたはその薬学的に許容可能な塩）が、細菌感染症または細菌感染症により引き起こされる状態を治療するまたは予防するために提供される。

【0050】

一般命題として、ある実施形態では、本明細書で開示されるいずれかの医薬組成物の治療的有効量または予防的有効量は、１回または複数回の投与に関係なく、約１０ｎｇ／ｋｇ体重／日～約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲で投与されてよい。特定の実施形態では、治療化合物は、約１０ｎｇ／ｋｇ体重／日～約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約１０ｎｇ／ｋｇ体重／日～約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約１０ｎｇ／ｋｇ体重／日～約１ｍｇ／ｋｇ体重／日、約１０ｎｇ／ｋｇ体重／日～約１００μｇ／ｋｇ体重／日、約１０ｎｇ／ｋｇ体重／日～約１０μｇ／ｋｇ体重／日、約１０ｎｇ／ｋｇ体重／日～約１μｇ／ｋｇ体重／日、約１０ｎｇ／ｋｇ体重／日～約１００ｎｇ／ｋｇ体重／日、約１００ｎｇ／ｋｇ体重／日～約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約１００ｎｇ／ｋｇ体重／日～約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約１００ｎｇ／ｋｇ体重／日～約１ｍｇ／ｋｇ体重／日、約１００ｎｇ／ｋｇ体重／日～約１００μｇ／ｋｇ体重／日、約１００ｎｇ／ｋｇ体重／日～約１０μｇ／ｋｇ体重／日、約１００ｎｇ／ｋｇ体重／日～約１μｇ／ｋｇ体重／日、約１μｇ／ｋｇ体重／日～約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約１μｇ／ｋｇ体重／日～約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約１μｇ／ｋｇ体重／日～約１ｍｇ／ｋｇ体重／日、約１μｇ／ｋｇ体重／日～約１００μｇ／ｋｇ体重／日、約１μｇ／ｋｇ体重／日～約１０μｇ／ｋｇ体重／日、約１０μｇ／ｋｇ体重／日～約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約１０μｇ／ｋｇ体重／日～約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約１０μｇ／ｋｇ体重／日～約１ｍｇ／ｋｇ体重／日、約１０μｇ／ｋｇ体重／日～約１００μｇ／ｋｇ体重／日、約１００μｇ／ｋｇ体重／日～約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約１００μｇ／ｋｇ体重／日～約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約１００μｇ／ｋｇ体重／日～約１ｍｇ／ｋｇ体重／日、約１ｍｇ／ｋｇ体重／日～約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約１ｍｇ／ｋｇ体重／日～約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日～約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲で投与される。

【0051】

いくつかの実施形態では、本明細書で開示されるいずれかの医薬組成物の治療的有効量または予防的有効量は、個別投与当り約１００ｎｇ～約１μｇ、個別投与当り約１００ｎｇ～約１０μｇ、個別投与当り約１００ｎｇ～約１００μｇ、個別投与当り約１００ｎｇ～約１ｍｇ、個別投与当り約１００ｎｇ～約１０ｍｇ、個別投与当り約１００ｎｇ～約１００ｍｇ、個別投与当り約１００ｎｇ～約１０００ｍｇ、個別投与当り約１００ｎｇ～約１０，０００ｍｇ、個別投与当り約１μｇ～約１０μｇ、個別投与当り約１μｇ～約１００μｇ、個別投与当り約１μｇ～約１ｍｇ、個別投与当り約１μｇ～約１０ｍｇ、個別投与当り約１μｇ～約１００ｍｇ、個別投与当り約１μｇ～約１０００ｍｇ、個別投与当り約１μｇ～約１０，０００ｍｇ、個別投与当り約１０μｇ～約１００μｇ、個別投与当り約１０μｇ～約１ｍｇ、個別投与当り約１０μｇ～約１０ｍｇ、個別投与当り約１０μｇ～約１００ｍｇ、個別投与当り約１０μｇ～約１０００ｍｇ、個別投与当り約１０μｇ～約１０，０００ｍｇ、個別投与当り約１００μｇ～約１ｍｇ、個別投与当り約１００μｇ～約１０ｍｇ、個別投与当り約１００μｇ～約１００ｍｇ、個別投与当り約１００μｇ～約１０００ｍｇ、個別投与当り約１００μｇ～約１０，０００ｍｇ、個別投与当り約１ｍｇ～約１０ｍｇ、個別投与当り約１ｍｇ～約１００ｍｇ、個別投与当り約１ｍｇ～約１０００ｍｇ、個別投与当り約１ｍｇ～約１０，０００ｍｇ、個別投与当り約１０ｍｇ～約１００ｍｇ、個別投与当り約１０ｍｇ～約１０００ｍｇ、個別投与当り約１０ｍｇ～約１０，０００ｍｇ、個別投与当り約１００ｍｇ～約１０００ｍｇ、個別投与当り約１００ｍｇ～約１０，０００ｍｇ、個別投与当りまたは約１０００ｍｇ～約１０，０００ｍｇ個別投与当りの範囲で投与される。組成物は、毎日、および１、２、３、４、５、６または７日毎に、または１、２、３または４週毎に、１回、２回、３回、４回、６回、または８回投与される。

【0052】

いくつかの実施形態では、本明細書で開示されるいずれかの医薬組成物は、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも１００％感染症を減らす、または感染症の発生を防止する。

【0053】

いくつかの実施形態では、本明細書で開示されるいずれかの医薬組成物は、例えば、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％または約１００％感染症を減らす、または感染症の発生を防止する。

【0054】

この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示されるいずれかの医薬組成物は、例えば、約５％～約１００％、約１０％～約１００％、約２０％～約１００％、約３０％～約１００％、約４０％～約１００％、約５０％～約１００％、約６０％～約１００％、約７０％～約１００％、約８０％～約１００％、約１０％～約９０％、約２０％～約９０％、約３０％～約９０％、約４０％～約９０％、約５０％～約９０％、約６０％～約９０％、約７０％～約９０％、約１０％～約８０％、約２０％～約８０％、約３０％～約８０％、約４０％～約８０％、約５０％～約８０％、約６０％～約８０％、約１０％～約７０％、約２０％～約７０％、約３０％～約７０％、約４０％～約７０％、または約５０％～約７０％の範囲だけ感染症を減らす。

【0055】

本明細書で開示のプリスチナマイシンＩＡまたはその薬学的に許容可能な塩および／またはフロプリスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物は、対象への柔軟で慣用的な投与を可能にするのに十分な量である。

【0056】

いくつかの実施形態では、本明細書で開示されるいずれかの医薬組成物の治療的有効量または予防的有効量は、例えば、少なくとも５ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３０ｍｇ、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも５５ｍｇ、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも６５ｍｇ、少なくとも７０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも８０ｍｇ、少なくとも８５ｍｇ、少なくとも９０ｍｇ、少なくとも９５ｍｇ、少なくとも１００ｍｇ、少なくとも１２５ｍｇ、少なくとも１５０ｍｇ、少なくとも１７５ｍｇ、少なくとも２００ｍｇ、少なくとも２５０ｍｇ、少なくとも３００ｍｇ、少なくとも３５０ｍｇ、少なくとも４００ｍｇ、少なくとも４５０ｍｇ、少なくとも５００ｍｇ、少なくとも５５０ｍｇ、少なくとも６００ｍｇ、少なくとも６５０ｍｇ、少なくとも７００ｍｇ、少なくとも７５０ｍｇ、少なくとも８００ｍｇ、少なくとも８５０ｍｇ、少なくとも９００ｍｇ、少なくとも９５０ｍｇ、少なくとも１，０００ｍｇ、少なくとも１，１００ｍｇ、少なくとも１，２００ｍｇ、少なくとも１，３００ｍｇ、少なくとも１，４００ｍｇ、少なくとも１，５００ｍｇ、少なくとも１，６００ｍｇ、少なくとも１，７００ｍｇ、少なくとも１，８００ｍｇ、少なくとも１，９００ｍｇ、または少なくとも２，０００ｍｇの医薬組成物であってよい。

【0057】

いくつかの実施形態では、本明細書で開示されるいずれかの医薬組成物の治療的有効量または予防的有効量は、例えば、約５ｍｇ～約１００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約２５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約３５０ｍｇ、約２５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約３５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約５００ｍｇ～約７５０ｍｇ、約６００ｍｇ～約９００ｍｇ、約７５０ｍｇ～約１，０００ｍｇ、約８５０ｍｇ～約１，２００ｍｇ、約１，０００ｍｇ～約１，５００ｍｇ、または約１，２００ｍｇ～約２，０００ｍｇの範囲であってよい。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示される医薬組成物は、例えば、約５ｍｇ～約２５０ｍｇ、約５ｍｇ～約５００ｍｇ、約５ｍｇ～約７５０ｍｇ、約５ｍｇ～約１，０００ｍｇ、約５ｍｇ～約１，５００ｍｇ、約５ｍｇ～約２，０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約１０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１０ｍｇ～約７５０ｍｇ、約１０ｍｇ～約１，０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１，５００ｍｇ、約１０ｍｇ～約２，０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約５０ｍｇ～約７５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約１，０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１，５００ｍｇ、約５０ｍｇ～約２，０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約５００ｍｇ、約１００ｍｇ～約７５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約１，０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１，５００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２，０００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約７５０ｍｇ、約２５０ｍｇ～約１，０００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約１，５００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約２，０００ｍｇ、約５００ｍｇ～約７５０ｍｇ、約５００ｍｇ～約１，０００ｍｇ、約５００ｍｇ～約１，５００ｍｇ、約５００ｍｇ～約２，０００ｍｇ、約７５０ｍｇ～約１，０００ｍｇ、約７５０ｍｇ～約１，５００ｍｇ、または約７５０ｍｇ～約２，０００ｍｇの範囲であってよい。

【0058】

本明細書で開示されるいずれかの医薬組成物の治療的有効量または予防的有効量は、例えば、約９０％未満（ｖ／ｖ）、約８５％未満（ｖ／ｖ）、約８０％未満（ｖ／ｖ）、約７５％未満（ｖ／ｖ）、約７０％未満（ｖ／ｖ）、約６５％未満（ｖ／ｖ）、約６０％未満（ｖ／ｖ）、約５５％未満（ｖ／ｖ）、約５０％未満（ｖ／ｖ）、約４５％未満（ｖ／ｖ）、約４０％未満（ｖ／ｖ）、約３５％未満（ｖ／ｖ）、約３０％未満（ｖ／ｖ）、約２５％未満（ｖ／ｖ）、約２０％未満（ｖ／ｖ）、約１５％未満（ｖ／ｖ）、約１０％未満（ｖ／ｖ）、約５％未満（ｖ／ｖ）、または約１％未満（ｖ／ｖ）の量で溶媒、乳剤、ビークル、担体または希釈剤を含んでよい。

【0059】

本明細書で開示されるいずれかの医薬組成物の治療的有効量または予防的有効量は、例えば、約１％（ｖ／ｖ）～９０％（ｖ／ｖ）、約１％（ｖ／ｖ）～８０％（ｖ／ｖ）、約１％（ｖ／ｖ）～７０％（ｖ／ｖ）、約１％（ｖ／ｖ）～６０％（ｖ／ｖ）、約１％（ｖ／ｖ）～５０％（ｖ／ｖ）、約１％（ｖ／ｖ）～４０％（ｖ／ｖ）、約１％（ｖ／ｖ）～３０％（ｖ／ｖ）、約１％（ｖ／ｖ）～２０％（ｖ／ｖ）、約１％（ｖ／ｖ）～１０％（ｖ／ｖ）、約２％（ｖ／ｖ）～５０％（ｖ／ｖ）、約２％（ｖ／ｖ）～４０％（ｖ／ｖ）、約２％（ｖ／ｖ）～３０％（ｖ／ｖ）、約２％（ｖ／ｖ）～２０％（ｖ／ｖ）、約２％（ｖ／ｖ）～１０％（ｖ／ｖ）、約４％（ｖ／ｖ）～５０％（ｖ／ｖ）、約４％（ｖ／ｖ）～４０％（ｖ／ｖ）、約４％（ｖ／ｖ）～３０％（ｖ／ｖ）、約４％（ｖ／ｖ）～２０％（ｖ／ｖ）、約４％（ｖ／ｖ）～１０％（ｖ／ｖ）、約６％（ｖ／ｖ）～５０％（ｖ／ｖ）、約６％（ｖ／ｖ）～４０％（ｖ／ｖ）、約６％（ｖ／ｖ）～３０％（ｖ／ｖ）、約６％（ｖ／ｖ）～２０％（ｖ／ｖ）、約６％（ｖ／ｖ）～１０％（ｖ／ｖ）、約８％（ｖ／ｖ）～５０％（ｖ／ｖ）、約８％（ｖ／ｖ）～４０％（ｖ／ｖ）、約８％（ｖ／ｖ）～３０％（ｖ／ｖ）、約８％（ｖ／ｖ）～２０％（ｖ／ｖ）、約８％（ｖ／ｖ）～１５％（ｖ／ｖ）、ｏｒ約８％（ｖ／ｖ）～１２％（ｖ／ｖ）、約２５％（ｖ／ｖ）～７５％（ｖ／ｖ）、約３０％（ｖ／ｖ）～６０％（ｖ／ｖ）、約２０％（ｖ／ｖ）～８０％（ｖ／ｖ）、約４０％（ｖ／ｖ）～６０％（ｖ／ｖ）、約４５％（ｖ／ｖ）～５５％（ｖ／ｖ）、約３５％（ｖ／ｖ）～６５％（ｖ／ｖ）、約５０％（ｖ／ｖ）～９０％（ｖ／ｖ）、約４５％（ｖ／ｖ）～６０％（ｖ／ｖ）、約１５％（ｖ／ｖ）～７５％（ｖ／ｖ）、約２０％（ｖ／ｖ）～６５％（ｖ／ｖ）、または約２５％（ｖ／ｖ）～５０％の範囲の量で溶媒、乳剤、ビークル、担体または他の希釈剤を含んでよい。

【0060】

本明細書で開示されるいずれかの治療的に有効なまたは予防的に有効な医薬組成物の最終濃度は、望ましい任意の濃度であってよい。この実施形態の一態様では、プリスチナマイシンＩＡまたはその薬学的に許容可能な塩および／またはフロプリスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物の最終濃度は、治療的に有効であり得る。本明細書で開示されるいずれかの医薬組成物中の有効成分の最終濃度は、例えば、少なくとも０．０１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも０．１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも１０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも２５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも１００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも２００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも５００ｍｇ／ｍＬ、または少なくとも１，０００ｍｇ／ｍＬであってよい。この実施形態の他の態様では、医薬組成物中の医薬組成物の最終濃度は、例えば、約０．０１ｍｇ／ｍＬ～約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約１０００ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ～約１０００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ～約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ～約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約７５０ｍｇ／ｍＬ～約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約０．０１ｍｇ／ｍＬ～約７５０ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約７５０ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約７５０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約７５０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ～約７５０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約７５０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約７５０ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ～約７５０ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ～約７５０ｍｇ／ｍＬ、約０．０１ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬ、約０．０１ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約０．０１ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約０．０１ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、約０．０１ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬ、約０．０１ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬ、約０．０１ｍｇ／ｍＬ～約１ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約１ｍｇ／ｍＬ、または約０．０１ｍｇ／ｍＬ～約０．１ｍｇ／ｍＬの範囲であってよい。

【0061】

本明細書のいくつかの態様は、一部には、細菌感染症に罹患した対象を治療することを開示する。本明細書で使用される場合、用語「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、細菌感染症の臨床症状を対象において減らす、または除去すること；または細菌感染症の臨床症状の発生を対象において遅らせる、または防止することを指す。例えば、用語「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、細菌感染症により特徴付けられる状態の徴候または症状を、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％少なくとも９５％、または少なくとも１００％低減させることを意味し得る。細菌感染症に関連する実際の症状はよく知られており、様々な因子を考慮に入れて当業者により決定でき、これらの因子としては、細菌感染症の部位、細菌感染症の原因、細菌感染症の重症度、慢性炎症の重症度、および／または細菌感染症により影響を受ける組織もしくは臓器が挙げられるが、これらに限定されない。当業者であれば、特定の種類の細菌感染症に関連する適切な症状または指標を理解し、対象が本明細書で開示される治療のための候補であるかどうかを決定する方法を理解するであろう。

【0062】

本明細書で開示されるいずれかの医薬組成物の治療的有効量は、細菌感染症に関連する症状を、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも１００％減らすことができる。この実施形態の他の態様では、本明細書で開示される医薬組成物の治療的有効量は、細菌感染症に関連する症状を、例えば、最大で１０％、最大で１５％、最大で２０％、最大で２５％、最大で３０％、最大で３５％、最大で４０％、最大で４５％、最大で５０％、最大で５５％、最大で６０％、最大で６５％、最大で７０％、最大で７５％、最大で８０％、最大で８５％、最大で９０％、最大で９５％、または最大で１００％低減させる。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書で開示されるプリスチナマイシンＩＡまたはその薬学的に許容可能な塩およびフロプリスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物の治療的有効量は、細菌感染症に関連する症状を、例えば、約１０％～約１００％、約１０％～約９０％、約１０％～約８０％、約１０％～約７０％、約１０％～約６０％、約１０％～約５０％、約１０％～約４０％、約２０％～約１００％、約２０％～約９０％、約２０％～約８０％、約２０％～約２０％、約２０％～約６０％、約２０％～約５０％、約２０％～約４０％、約３０％～約１００％、約３０％～約９０％、約３０％～約８０％、約３０％～約７０％、約３０％～約６０％、または約３０％～約５０％減らす。

【0063】

本明細書で開示されるいずれかの医薬組成物の治療的有効量は通常、約１０ｎｇ／ｋｇ／日～約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってよい。医薬組成物は、例えば、１、２、３、４、５、６または７日毎に、または１、２、３または４週毎に投与される。本明細書で開示されるいずれかの医薬組成物の有効量は、例えば、少なくとも１０ｎｇ／ｋｇ／日、少なくとも０．１ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも１．０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも５．０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも１５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも２０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも２５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも３０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも３５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも４０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも４５ｍｇ／ｋｇ／日、または少なくとも５０ｍｇ／ｋｇ／日であってよく、例えば、１、２、３、４、５、６または７日毎に、または１、２、３または４週毎に投与される。本明細書で開示されるいずれかの医薬組成物の有効量は、例えば、約１０ｎｇ／ｋｇ／日～約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約１０ｎｇ／ｋｇ／日～約１５ｍｇ／ｋｇ／日、約１０ｎｇ／ｋｇ／日～約２０ｍｇ／ｋｇ／日、約１０ｎｇ／ｋｇ／日～約２５ｍｇ／ｋｇ／日、約１０ｎｇ／ｋｇ／日～約３０ｍｇ／ｋｇ／日、約１０ｎｇ／ｋｇ／日～約３５ｍｇ／ｋｇ／日、約１０ｎｇ／ｋｇ／日～約４０ｍｇ／ｋｇ／日、約１０ｎｇ／ｋｇ／日～約４５ｍｇ／ｋｇ／日、約１０ｎｇ／ｋｇ／日～約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約１０ｎｇ／ｋｇ／日～約７５ｍｇ／ｋｇ／日、または約１０ｎｇ／ｋｇ／日～約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってよく、例えば、１、２、３、４、５、６または７日毎に、または１、２、３または４週毎に投与される。本明細書で開示されるいずれかの医薬組成物の有効量は、例えば、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約１５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約２０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約２５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約３０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約３５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約４０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約４５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約７５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってよく、例えば、１、２、３、４、５、６または７日毎に、または１、２、３または４週毎に投与される。本明細書で開示されるいずれかの医薬組成物の有効量は、例えば、約１ｍｇ／ｋｇ／日～約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日～約１５ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日～約２０ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日～約２５ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日～約３０ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日～約３５ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日～約４０ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日～約４５ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日～約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日～約７５ｍｇ／ｋｇ／日、または約１ｍｇ／ｋｇ／日～約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってよく、例えば、１、２、３、４、５、６または７日毎に、または１、２、３または４週毎に投与される。

【0064】

液体、懸濁液、および半固形製剤において、本明細書で開示されるいずれかの治療組成物の濃度は、約０．０１ｍｇ／ｍＬ～約１，０００ｍｇ／ｍＬであってよい。本明細書で開示されるいずれかの医薬組成物の治療的有効量は、例えば、約０．０１ｍｇ／ｍＬ～約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約１０００ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ～約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ～約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ～約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約７５０ｍｇ／ｍＬ～約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約６００ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約７００ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約８００ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約９００ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約６００ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約７００ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約８００ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約９００ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約６００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約７００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約８００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約９００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約６００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約７００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約８００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約９００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ～約６００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ～約７００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ～約８００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ～約９００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ～約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ～約６００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ～約７００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ～約８００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ～約９００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ～約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約４００ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬ、約４００ｍｇ／ｍＬ～約６００ｍｇ／ｍＬ、約４００ｍｇ／ｍＬ～約７００ｍｇ／ｍＬ、約４００ｍｇ／ｍＬ～約８００ｍｇ／ｍＬ、約４００ｍｇ／ｍＬ～約９００ｍｇ／ｍＬ、約４００ｍｇ／ｍＬ～約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ～約６００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ～約７００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ～約８００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ～約９００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ～約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約６００ｍｇ／ｍＬ～約７００ｍｇ／ｍＬ、約６００ｍｇ／ｍＬ～約８００ｍｇ／ｍＬ、約６００ｍｇ／ｍＬ～約９００ｍｇ／ｍＬ、または約６００ｍｇ／ｍＬ～約１，０００ｍｇ／ｍＬであってよい。

【0065】

投与量は、一回用量または、累積投与量（逐次投与）であってよく、当業者により容易に決定できる。例えば、細菌感染症の治療は、本明細書で開示されるいずれかの医薬組成物の有効量の１回限りの投与を含み得る。あるいは、細菌感染症の治療は、例えば、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日６回、１日８回、および／または１、２、３、４、５、６または７日毎に、または１、２、３または４週毎などの回数または期間の範囲にわたって実施される本明細書で開示されるいずれかの医薬組成物の有効量の複数回の投与を含み得る。投与のタイミングは、対象の症状の重症度などの因子に応じて、対象ごとに変わり得る。例えば、本明細書で開示されるいずれかの医薬組成物の有効量は、不確定の期間、または対象がもはや治療を必要としなくなるまで、１日１回または１日２回対象に投与され得る。当業者なら、対象の状態が治療の全過程にわたりモニターされ得ること、および投与される本明細書で開示されるいずれかの医薬組成物の有効量がそれに応じて調節され得ることを、認識するであろう。

【0066】

本明細書で開示されるいずれかの医薬組成物の治療的有効量は、同じ治療を受けていない対象に比べて、細菌感染症に罹患している対象における細菌感染症の細菌細胞の数またはその感染症の重症度を、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも１００％減らすことができる。

【0067】

本明細書で開示されるいずれかの医薬組成物の治療的有効量は、同じ治療を受けていない対象に比べて、細菌感染症に罹患している対象における細菌感染症の細菌細胞の数または細菌感染症の重症度を、例えば、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または少なくとも約１００％低減できる。

【0068】

本明細書で開示されるいずれかの医薬組成物の治療的有効量は、同じ治療を受けていない対象に比べて、細菌感染症に罹患している対象における細菌感染症の細菌細胞の数または重症度を、例えば、約１０％～約１００％、約２０％～約１００％、約３０％～約１００％、約４０％～約１００％、約５０％～約１００％、約６０％～約１００％、約７０％～約１００％、約８０％～約１００％、約１０％～約９０％、約２０％～約９０％、約３０％～約９０％、約４０％～約９０％、約５０％～約９０％、約６０％～約９０％、約７０％～約９０％、約１０％～約８０％、約２０％～約８０％、約３０％～約８０％、約４０％～約８０％、約５０％～約８０％、約６０％～約８０％、約１０％～約７０％、約２０％～約７０％、約３０％～約７０％、約４０％～約７０％、または約５０％～約７０％低減できる。

【0069】

本明細書で開示されるいずれかの医薬組成物の治療的有効量は、約０．５時間、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約１か月間、約２か月間、約３か月間、約４か月のまたはそれより長い半減期を有し得る。

【0070】

本明細書で開示されるいずれかの医薬組成物の治療的有効量の投与の期間（または持続時間）は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日間、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週間、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月間、またはそれを超える期間であってよい。さらなる実施形態では、投与が停止される期間は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日間、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週間、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月間、またはそれを超える期間である。

【0071】

本明細書で開示されるいずれかの医薬組成物の治療的有効量は、対象における細菌感染症、および／または細菌量を、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも１００％低減し得る。

【0072】

本明細書で開示されるいずれかの医薬組成物の治療的有効量は、対象における細菌感染症および／または細菌量を、例えば、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％または約１００％低減し得る。

【0073】

開示されるいずれかの医薬組成物の治療的有効量は、対象における細菌感染症および／または細菌量を、例えば、約１０％～約１００％、約１０％～約９０％、約１０％～約８０％、約１０％～約７０％、約１０％～約６０％、約１０％～約５０％、約１０％～約４０％、約２０％～約１００％、約２０％～約９０％、約２０％～約８０％、約２０％～約２０％、約２０％～約６０％、約２０％～約５０％、約２０％～約４０％、約３０％～約１００％、約３０％～約９０％、約３０％～約８０％、約３０％～約７０％、約３０％～約６０％、または約３０％～約５０％低減し得る。

【0074】

本明細書で開示されるいずれかの医薬組成物は、所与の期間にわたり罹患した細菌感染症に関連する傷害の症状の頻度を低減し得る。本明細書で開示されるいずれかの医薬組成物は、所与の期間にわたり罹患した細菌感染症に関連する障害の症状の頻度を、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも１００％低減し得る。この実施形態の他の態様では、本明細書で開示されるいずれかの医薬組成物は、所与の期間にわたり罹患した細菌感染症に関連する障害の症状の頻度を、例えば、約１０％～約１００％、約２０％～約１００％、約３０％～約１００％、約４０％～約１００％、約５０％～約１００％、約６０％～約１００％、約７０％～約１００％、約８０％～約１００％、約１０％～約９０％、約２０％～約９０％、約３０％～約９０％、約４０％～約９０％、約５０％～約９０％、約６０％～約９０％、約７０％～約９０％、約１０％～約８０％、約２０％～約８０％、約３０％～約８０％、約４０％～約８０％、約５０％～約８０％、約６０％～約８０％、約１０％～約７０％、約２０％～約７０％、約３０％～約７０％、約４０％～約７０％、または約５０％～約７０％低減する。

【0075】

本明細書の治療方法のいずれかは、組み合わされた２種の活性成分の薬学的有効量で、プリスチナマイシンＩＡまたはその薬学的に許容可能な塩およびフロプリスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物、あるいは、プリスチナマイシンＩＡまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物およびフロプリスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を投与する（例えば、同時に、または順次に）ステップを含み得る。合計の一日量は、医師による適切な医学判断により決定され、１回または数回投与されなければならない。いずれかの特定の対象に対する特定の治療的有効量レベルは、医術分野でよく知られた種々の因子に応じて変化する可能性があり、これらの因子は、達成されるべき応答の種類および程度、他の薬剤が一緒に使用されるかどうかに応じた医薬組成物、患者の年齢、体重、健康状態、性別、および食事、投与の時間および経路、医薬組成物の排出速度、療法の期間、本明細書で開示されるいずれかの医薬組成物と組み合わせてまたは同時に使用される他の薬物、および医術分野で周知の類似の因子を含む。

【0076】

さらに別の態様では、本明細書は、細菌感染症の予防または治療のための、プリスチナマイシンＩＡまたはその薬学的に許容可能な塩およびフロプリスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む治療組成物の使用、またはプリスチナマイシンＩＡまたはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物およびフロプリスチンまたは薬学的に許容可能な塩を含む組成物の使用を提供する。

【0077】

さらに別の態様では、本明細書は、細菌感染症の予防または治療のための、フロプリスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む治療組成物の使用を提供する。

【0078】

一実施形態では、本明細書で開示されるいずれかの医薬組成物の治療用量は、毎日、週２回、毎週、隔週、または毎月、投与され得る。治療の期間は、１週間、２週間、１か月、２か月、４か月、６か月、８か月、１年間の、またはそれより長い期間であり得る。初期の投与量は、維持用量より多くてよい。

【0079】

一実施形態では、本明細書で開示されるいずれかの医薬組成物の毎週の治療用量は、少なくとも０．０５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．２５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．７５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも２．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも２５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも２５０ｍｇ／ｋｇ、または少なくとも５００ｍｇ／ｋｇであってよい。

【0080】

一実施形態では、毎週の治療用量は、最大で１ｍｇ／ｋｇ、最大で２．５ｍｇ／ｋｇ、最大で５ｍｇ／ｋｇ、最大で１０ｍｇ／ｋｇ、最大で２５ｍｇ／ｋｇ、最大で５０ｍｇ／ｋｇ、最大で１００ｍｇ／ｋｇ、最大で２５０ｍｇ／ｋｇ、最大で５００ｍｇ／ｋｇ、または最大で７００ｍｇ／ｋｇであってよい。特定の態様では、毎週の投与量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ～２００ｍｇ／ｋｇの範囲であってよい。代替態様では、毎週の治療用量は、１ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇの範囲であってよい。代替態様では、毎週の投与量は、５ｍｇ／ｋｇ～７５ｍｇ／ｋｇの範囲であってよい。

【0081】

本明細書はまた、対象への投与のための、プリスチナマイシンＩＡまたはその薬学的に許容可能な塩およびフロプリスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物、およびフロプリスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。本明細書で開示される医薬組成物は、薬学的に許容可能なキャリア、ビークル、賦形剤、または希釈剤をさらに含み得る。本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容可能な」は、組成物が、有害な副作用なしに治療効果を達成するのに十分であり、かつ疾患のタイプ、患者の年齢、体重、健康状態、性別、および薬物感受性、投与経路、投与モード、投与頻度、治療の期間、本明細書で開示される組成物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物、および医学で既知の他の因子に応じて、容易に決定され得ることを意味する。

【0082】

本明細書で開示される医薬組成物は、薬学的に許容可能な担体をさらに含み得る。経口投与のために、担体は、限定されないが、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、賦形剤、可溶化剤、分散剤、安定化剤、懸濁化剤、界面活性剤、乳化剤、増粘剤、着色剤、および／または風味剤を含み得る。注射可能製剤のために、担体は、緩衝剤、保存剤、鎮痛薬、可溶化剤、共溶媒、乳化剤、等張剤、および／または安定化剤を含み得る。局所投与用の製剤のために、担体は、塩基、賦形剤、潤滑剤、ゲル、軟膏、クリーム、乳剤、発泡剤、噴霧剤および／または保存剤を含み得る。

【0083】

本明細書で開示される医薬組成物は、上述の薬学的に許容可能な担体と組み合わせて、種々の剤形に処方され得る。例えば、経口投与のために、医薬組成物は、錠剤、トローチ剤、カプセル剤（硬または軟）、カプレット、顆粒、粉末、サッシェ、スプリンクル、ロゼンジ、急速溶解ストリップ、エリキシル剤、乳剤、懸濁液、シロップまたはウェハに処方され得る。医薬組成物は、坐剤に処方され得る。注射可能な製剤のために、医薬組成物は、単回剤形としてアンプル中に、または複数回投与容器中に処方され得る。注射剤のための医薬組成物はまた、凍結乾燥粉末、溶液、懸濁液、乳剤、リポソームなどのナノ粒子、ミセル分散液、ゲル、または長時間作用性製剤に処方され得る。

【0084】

他方では、医薬製剤に好適な担体、賦形剤、および希釈剤の例は、限定されないが、ラクトース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、デンプン、アラビアゴム、アルギネート、ゼラチン、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、水、オキシ安息香酸メチル、プロピルヒドロキシ安息香酸、滑石、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱物油を含む。加えて、医薬製剤は、充填剤、抗凝固剤、潤滑剤、保水剤、風味剤、および防腐剤をさらに含み得る。

【0085】

本明細書で開示される医薬組成物は、患者の身体に好適な単一剤形に処方され、好ましくは、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、脳室内、髄腔内、硬膜外、肺、吸入、経皮、皮下、腹腔内、鼻腔内、結腸内、経眼、眼内、舌下、腟、または直腸投与を含む経口、非経口または局所経路により投与されるように医薬品分野で典型的な方法により製剤に処方されるが、これらに限定されない。

【0086】

本明細書で開示される医薬組成物は、種々の薬学的に許容可能な担体、例えば、生理食塩水または有機溶媒または高分子と混合することにより使用され得る。安定性または吸光率を高めるために、グルコース、スクロースまたはデキストランなどの炭水化物、界面活性剤、アスコルビン酸またはグルタチオンなどの抗酸化剤、キレート化剤、低分子量タンパク質、高分子、または他の安定剤が使用され得る。

【0087】

本明細書で開示される医薬組成物の投与の量および頻度は、治療される疾患、投与経路、対象の年齢、性別、および体重、ならびに疾患重症度などの種々の因子と共に、有効成分のタイプにより決定される。

【0088】

本明細書で開示される医薬組成物の総有効投与量は、単回用量で対象に投与され得るか、または分割された治療プロトコルに従い複数回投与で長期間にわたり投与され得る。本明細書で開示される医薬組成物では、有効成分の含量および量は、疾患の重症度に応じて変わってよい。好ましくは、本明細書で開示されるいずれかの医薬組成物の総有効用量または治療一日用量は、対象の体重の１ｋｇあたり約０．０１μｇ～約１００ｍｇであり得る。しかし、抗生物質の有効用量は、医薬組成物の投与経路および治療回数に加えて、対象の年齢、体重、健康状態、性別、疾患重症度、食事、他の同時投与薬物を含む各種要因を考慮して決定される。これを考慮して、当業者は、本明細書で開示される医薬組成物の特定の使用のために好適な有効用量を容易に決定し得る。本明細書で開示される医薬組成物は、それが好適な効果を示す限り、製剤、ならびに投与経路およびモードに特に限定されない。

【0089】

さらに、本明細書で開示される医薬組成物は、予防のまたは治療の効力を示す活性剤と共に、またはその活性剤内で他の医薬製剤との組み合わせで、またはそれらと同時に投与され得る。

【0090】

本明細書で提供される教示および手引きを考慮して、当業者はまた、本明細書で記載される製剤は、例示されるもの、ならびに当該技術分野で既知の他のものを含む、多くのタイプの抗生物質および他の治療化合物に等しく適用できることを理解するであろう。本明細書で提供される教示および手引きを考慮して、当業者はまた、例えば、１種または複数の賦形剤、界面活性剤および／または任意の成分のタイプおよび／または量の選択が、処方されるバイオ医薬品との化学的および機能的適合性および／または投与の方法ならびに当該技術分野において周知の他の化学的、機能的、生理学的および／または医学的因子に基づき行われることを理解するであろう。

【0091】

種々の実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物はまた、限定されないが、単一または複数の状態に対し、２種以上の異なる治療化合物を含み得る。製剤中の複数の治療化合物の使用は、例えば、同じまたは異なる症状を対象にしてよい。同様に、別の実施形態では、複数の治療化合物は、例えば、病的状態および一次治療により引き起こされた１つまたは複数の副作用の両方を治療するために製剤中で使用できる。さらなる実施形態では、複数の治療化合物はまた、限定されないが、本明細書で記載の医薬組成物中に含まれて、例えば、同時の治療および病的状態の進行の監視を含む、異なる医療目的を達成できる。追加の実施形態では、複数の、同時の治療法、例えば、本明細書で例示されるもの、ならびに当該技術分野において周知の他の組み合わせは、患者コンプライアンスに対し特に有用である。理由は、単一の医薬組成物は、いくつかのまたは全ての示唆された治療および／または診断に十分であり得るためである。当業者は、広範囲の併用療法のために混合できる治療化合物を分かるであろう。同様に、種々の実施形態では、第１の治療化合物は、第２のまたは更に多くの治療化合物、および１種または複数の治療化合物と１種または複数の、小分子（例えば、別の抗生物質）または抗体医薬品を含む他の治療化合物と一緒の組み合わせと共に使用できる。従って、種々の実施形態では、製剤は、１、２、３、４、５または６種のもしくは更に多くの異なる治療化合物を含んで、ならびに、１種または複数の他の治療化合物と組み合わされた１種または複数の治療化合物用に提供される。

【0092】

種々の実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物は、１種または複数の防腐剤および／または当該技術分野において既知の添加物を含み得る。同様に、医薬組成物は、種々の既知の送達製剤へと、限定なしに、さらに処方できる。例えば、ある実施形態では、医薬組成物は、界面活性剤、アジュバント、生分解性ポリマー、ヒドロゲル、などを含んでよく、このような任意の成分、これらの化学的および機能的特性は、当技術分野において既知である。同様に、投与後に生物活性剤の急速な、持続的なまたは遅延された放出を促進する医薬組成物もまた、当該技術分野において既知である。記載される製剤は、これらのまたは当該技術分野において既知の他の製剤成分を含むように製造できる。

【0093】

本明細書で記載される方法または組成物のいずれかにおいて、フロプリスチン（ＰＩＡフロプリスチン）に対するプリスチナマイシンＩＡの重量比は、約１：９９、約２：９８、約３：９７、約４：９６、約５：９５、約６：９４、約７：９３、約８：９２、約９：９１、約１０：９０、約１１：８９、約１２：８８、約１３：８７、約１４：８６、約１５：８５、約１６：８４、約１７：８３、約１８：８２、約１９：８１、約２０：８０、約２１：７９、約２２：７８、約２３：７７、約２４：７６、約２５：７５、約２６：７４、約２７：７３、約２８：７２、約２９：７１、約３０：７０、約３１：６９、約３２：６８、約３３：６７、約３４：６６、約３５：６５、約３６：６４、約３７：６３、約３８：６２、約３９：６１、約４０：６０、約４１：５９、約４２：５８、約４３：５７、約４４：５６、約４５：５５、約４６：５４、約４７：５３、約４８：５２、約４９：５１、約５０：５０、約５１：４９、約５２：４８、約５３：４７、約５４：４６、約５５：４５、約５６：４４、約５７：４３、約５８：４２、約５９：４１、約６０：４０、約６１：３９、約６２：３８、約６３：３７、約６４：３６、約６５：３５、約６６：３４、約６７：３３、約６８：３２、約６９：３１、約７０：３０、約７１：２９、約７２：２８、約７３：２７、約７４：２６、約７５：２５、約７６：２４、約７７：２３、約７８：２２、約７９：２１、約８０：２０、約８１：１９、約８２：１８、約８３：１７、約８４：１６、約８５：１５、約８６：１４、約８７：１３、約８８：１２、約８９：１１、約９０：１０、約９１：９、約９２：８、約９３：７、約９４：６、約９５：５、約９６：４、約９７：３、約９８：２、または約９９：１である。

【0094】

用語「薬学的に許容可能な塩」は、本明細書に記載される化合物上に認められる特定の置換基に応じて、比較的無毒性の酸または塩基で調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本明細書で開示される化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、塩基付加塩は、中性型のこのような化合物を、未希釈でまたは好適な不活性溶媒中のいずれかで、十分な量の所望の塩基と接触させることにより得ることができる。薬学的に許容可能な塩基付加塩の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、またはマグネシウム塩、または類似塩を含む。本開示の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、酸付加塩は、中性型のこのような化合物を、未希釈でまたは好適な不活性溶媒中のいずれかで、十分な量の所望の酸と接触させることにより得ることができる。薬学的に許容可能な酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などの無機酸から誘導されたもの、ならびに、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、メタンスルホン酸などの相対的に無毒性の有機酸から誘導された塩を含む。アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸などの有機酸の塩もまた含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６，１－１９）。本明細書で開示されるある特定の化合物は、化合物が塩基または酸付加塩のいずれかへ変換されることを可能にする塩基性および酸性の官能基の両方を含む。

【0095】

本明細書で開示されるある特定の化合物は、溶媒和されない型および、水和型を含む溶媒和された型で存在できる。一般に、溶媒和型は、非溶媒和型と等価であり、本開示の範囲内に包含される。本明細書で開示される特定の化合物は、複数の結晶型または非晶質型で存在し得る。一般に、全ての物理的形態は、本開示により意図される使用に関し等価であり、本開示の範囲内に包含されると意図される。

【0096】

医薬組成物
ある実施形態では、医薬組成物は、プリスチナマイシンＩＡまたはその薬学的に許容可能な塩およびフロプリスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、フロプリスチンに対するプリスチナマイシンＩＡの重量比（ＰＩＡ：フロプリスチン）は、約１：９９、約２：９８、約３：９７、約４：９６、約５：９５、約６：９４、約７：９３、約８：９２、約９：９１、約１０：９０、約１１：８９、約１２：８８、約１３：８７、約１４：８６、約１５：８５、約１６：８４、約１７：８３、約１８：８２、約１９：８１、約２０：８０、約２１：７９、約２２：７８、約２３：７７、約２４：７６、約２５：７５、約２６：７４、約２７：７３、約２８：７２、約２９：７１、約３０：７０、約３１：６９、約３２：６８、約３３：６７、約３４：６６、約３５：６５、約３６：６４、約３７：６３、約３８：６２、約３９：６１、約４０：６０、約４１：５９、約４２：５８、約４３：５７、約４４：５６、約４５：５５、約４６：５４、約４７：５３、約４８：５２、約４９：５１、約５０：５０、約５１：４９、約５２：４８、約５３：４７、約５４：４６、約５５：４５、約５６：４４、約５７：４３、約５８：４２、約５９：４１、約６０：４０、約６１：３９、約６２：３８、約６３：３７、約６４：３６、約６５：３５、約６６：３４、約６７：３３、約６８：３２、約６９：３１、約７０：３０、約７１：２９、約７２：２８、約７３：２７、約７４：２６、約７５：２５、約７６：２４、約７７：２３、約７８：２２、約７９：２１、約８０：２０、約８１：１９、約８２：１８、約８３：１７、約８４：１６、約８５：１５、約８６：１４、約８７：１３、約８８：１２、約８９：１１、約９０：１０、約９１：９、約９２：８、約９３：７、約９４：６、約９５：５、約９６：４、約９７：３、約９８：２、または約９９：１である。

【0097】

別の実施形態では、プリスチナマイシンＩＡまたはその薬学的に許容可能な塩を含む第１の組成物、およびフロプリスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む第２の組成物を含むキットが提供され、プリスチナマイシンＩＡ：フロプリスチンの重量比は、約１：９９、約２：９８、約３：９７、約４：９６、約５：９５、約６：９４、約７：９３、約８：９２、約９：９１、約１０：９０、約１１：８９、約１２：８８、約１３：８７、約１４：８６、約１５：８５、約１６：８４、約１７：８３、約１８：８２、約１９：８１、約２０：８０、約２１：７９、約２２：７８、約２３：７７、約２４：７６、約２５：７５、約２６：７４、約２７：７３、約２８：７２、約２９：７１、約３０：７０、約３１：６９、約３２：６８、約３３：６７、約３４：６６、約３５：６５、約３６：６４、約３７：６３、約３８：６２、約３９：６１、約４０：６０、約４１：５９、約４２：５８、約４３：５７、約４４：５６、約４５：５５、約４６：５４、約４７：５３、約４８：５２、約４９：５１、約５０：５０、約５１：４９、約５２：４８、約５３：４７、約５４：４６、約５５：４５、約５６：４４、約５７：４３、約５８：４２、約５９：４１、約６０：４０、約６１：３９、約６２：３８、約６３：３７、約６４：３６、約６５：３５、約６６：３４、約６７：３３、約６８：３２、約６９：３１、約７０：３０、約７１：２９、約７２：２８、約７３：２７、約７４：２６、約７５：２５、約７６：２４、約７７：２３、約７８：２２、約７９：２１、約８０：２０、約８１：１９、約８２：１８、約８３：１７、約８４：１６、約８５：１５、約８６：１４、約８７：１３、約８８：１２、約８９：１１、約９０：１０、約９１：９、約９２：８、約９３：７、約９４：６、約９５：５、約９６：４、約９７：３、約９８：２、または約９９：１であり、各組成物は、薬学的に許容可能な担体または賦形剤をさらに含み、キットは任意に、ブリスターパックとしてパッケージ化され、キットは、同時に第１の組成物および第２の組成物をそれを必要としている対象に投与するための、または第２の組成物が投与される前にまたは後で第１の組成物を投与するための説明書を含む。

【0098】

「薬学的に許容可能な賦形剤」および「薬学的に許容可能な担体」は、対象への活性剤の投与および対象による吸収を支援し、または作用の部位への有効成分の分配または送達を促進でき、かつ対象に対し顕著で有害な毒性学的影響を生ずることなしに本明細書で開示される組成物中に含まれ得る物質を指す。薬学的に許容可能な賦形剤の非限定的例は、水、ＮａＣｌ、生理食塩水、乳酸リンゲル、正常スクロース、正常グルコース、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、被覆材、甘味料、風味料、食塩水（リンゲル液など）、アルコール、油剤、脂質、ゼラチン、ラクトース、アミラーゼまたはデンプンなどの炭水化物、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン、高分子および着色料、などを含む。このような配合物は、滅菌でき、必要に応じ、潤滑剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、界面活性剤、浸透圧に影響を与える塩、緩衝剤、着色剤、香味料および／または芳香物質および本開示の化合物と有害に反応しない物質などの助剤と混合できる。当業者なら、他の医薬賦形剤が本開示において有用であることを理解するであろう。

【0099】

例えば、ボーラス注入または持続点滴による、非経口投与のための医薬製剤としては、水溶性形態の活性化合物の水溶液が挙げられる。さらに、活性化合物の懸濁剤または乳剤は、適切な油性の注入用ナノ懸濁剤またはナノ乳剤として調製され得る。好適な親油性の溶媒またはビークルとしては、脂肪油、例えば、ゴマ油、または他の有機油、例えば、大豆、グレープフルーツまたはアーモンド油、または合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリド、またはリン脂質または他の脂質が挙げられる。水性の注射用懸濁剤は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールまたはデキストランなどの、懸濁剤の粘度を増大させる物質を含んでよい。任意で、懸濁剤はまた、好適な安定剤もしくは界面活性剤または高濃度溶液、懸濁液、乳剤またはゲルなどの半固体の調製を可能にするために化合物の溶解度を増大させる薬剤を含んでよい。注射用の製剤は、単位剤形で、例えば、アンプルで、または防腐剤を添加した複数回投与用容器で提供されてよい。組成物は、懸濁液、溶液または油性もしくは水性ビークル中の乳剤などの形態を取ってよく、かつ懸濁剤、安定化剤および／または分散剤などの製剤化剤を含んでよい。あるいは、有効成分は、使用前に、好適なビークル、例えば、無菌の発熱性物質非含有水を用いて構成される粉末形態であってよい。有効成分はまた、タンパク質（アルブミンなど）、高分子と複合体化されてよく、または親水性ゲルへと、またはリポソームもしくは他の注射用製剤へと処方されてもよい。

【0100】

局所投与のために、医薬組成物は、標的領域への直接適用のために当該技術分野で知られるように処方されてよい。局所投与のために主に調整される形態は、例えば、クリーム、乳状液、ゲル、粉末、分散液またはマイクロエマルジョン、点眼剤、点耳剤、点鼻薬、より大きいまたは小さい程度に濃縮されたローション、含浸パッド、経皮貼付剤、軟膏または粘着、エアロゾル製剤（例えば、噴霧剤または発泡剤）、セッケン、セッケンの洗浄剤、ローションまたはケーキの形態を取る。医薬組成物はさらに、口内または咽頭内の局所投与用に処方され得る。例えば、有効成分は、香味基剤、通常スクロースおよびアラビアゴムまたはトラガントを更に含むロゼンジ；ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラビアゴムなどの不活性な基剤中の組成物を含むトローチ剤；好適な液体担体中の本発明の組成物を含むうがい薬、として処方され得る。

【0101】

経口投与のために、化合物は、活性化合物を当該技術分野において周知の薬学的に許容可能なキャリアと組み合わせることにより容易に処方できる。このような担体は、本発明の化合物が、治療される患者による経口摂取のための、錠剤、丸薬、糖衣錠、カプセル剤、カプレット、液剤、ゲル剤、膜剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー剤、サッシェ、粉末、スプリンクル、ペレット、急速溶解ストリップ、懸濁液、乳剤、などとして処方されることを可能にする。経口使用のための医薬製剤は、活性化合物を固体賦形剤と組み合わせること、任意で得られた混合物を粉砕すること、および所望に応じ、錠剤または糖衣錠コアを得るために好適な補助剤を添加した後、顆粒の混合物を処理することにより、得ることができる。適切な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含むショ糖などの充填剤；例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、などのセルロース配合物；および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。必要に応じ、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウムなどの、崩壊剤を加えてよい。

【0102】

さらに、医薬組成物は、徐放剤形などとして処方され得る。製剤は、それらが、おそらくある期間にわたり、例えば、腸または気道の特定の部分で、活性剤を放出するように構成できる。被覆材、被覆物、および保護マトリックスは、例えば、ポリ乳酸－グリコール酸などの、高分子物質、リポソーム、マイクロエマルジョン、マイクロパーティクル、ナノ粒子、またはワックスから作製され得る。これらの被覆材、被覆物、および保護のマトリックスは、留置装置、例えば、ステント、カテーテル、腹膜透析チューブ、排液装置などをコートするのに有用である。

【0103】

本発明の医薬組成物は、気道にも投与できる。吸入または吹送による投与のために、組成物は、噴霧液または乾燥粉末、例えば、治療薬とラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末基剤の粉末混合物の形態を取り得る。本発明の医薬組成物は、エアロゾルまたは吸入形態で投与される場合、水溶液またはナノ粒子懸濁液中で投与されてもよい。従って、他のエアロゾル医薬製剤は、例えば、約０．０１ｍｇ／ｍＬ～約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約１０００ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ～約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ～約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ～約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約７５０ｍｇ／ｍＬ～約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約６００ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約７００ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約８００ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約９００ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約６００ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約７００ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約８００ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約９００ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約６００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約７００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約８００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約９００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約６００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約７００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約８００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約９００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ～約６００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ～約７００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ～約８００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ～約９００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ～約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ～約６００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ～約７００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ～約８００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ～約９００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ～約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約４００ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬ、約４００ｍｇ／ｍＬ～約６００ｍｇ／ｍＬ、約４００ｍｇ／ｍＬ～約７００ｍｇ／ｍＬ、約４００ｍｇ／ｍＬ～約８００ｍｇ／ｍＬ、約４００ｍｇ／ｍＬ～約９００ｍｇ／ｍＬ、約４００ｍｇ／ｍＬ～約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ～約６００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ～約７００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ～約８００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ～約９００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ～約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約６００ｍｇ／ｍＬ～約７００ｍｇ／ｍＬ、約６００ｍｇ／ｍＬ～約８００ｍｇ／ｍＬ、約６００ｍｇ／ｍＬ～約９００ｍｇ／ｍＬ、または約６００ｍｇ／ｍＬ～約１，０００ｍｇ／ｍＬの治療される適応症または疾患に特異的な本発明の活性剤を含む、例えば、生理学的に許容可能な緩衝食塩水を含み得る。

【0104】

点眼薬、点耳剤、または点鼻薬などの点滴剤は、１種または複数の分散剤、可溶化剤または懸濁化剤もまた含む水性または非水性基剤中で本発明の活性剤と共に処方され得る。液体噴霧剤は、圧送されてよく、または加圧型パックから好都合に送達できる。点滴剤は、単純な点眼器キャプボトルにより、液体含有物液滴を送達するように適合されたプラスチックボトルにより、または特殊形状栓により、送達できる。

【0105】

本明細書でまた提供されるのは、賦形剤としてアミノ酸の組み合わせを用いる好適な医薬組成物を開発するためのコンビナトリアル手法である。これらの方法は、安定な液体または凍結乾燥医薬組成物、および特に、１種または複数の治療化合物を含む医薬組成物を開発するために効果的である。

【0106】

本明細書で記載される実施形態による組成物は、望ましい溶解度、粘度、シリンジ通過性および安定性などの、望ましい特性を有する。本明細書で記載される実施形態による凍結乾燥物は、望ましい回収率、安定性およびシリンジ通過性および再構成などの、望ましい特性を有する。

【0107】

いくつかの実施形態では、本明細書で開示されるいずれかの医薬組成物のｐＨは、少なくとも約１、１．５、２、２．５、３、３．５、３．７５、４、４．２５、４．５、４．７５、５、５．２５、５．５、５．７５、６、６．２５、６．５、６．７５、７、７．２５、７．５、７．７５、８、８．２５、８．５、８．７５、９、９．２５、９．５、９．７５、１０、１０．２５、１０．５、１０．７５、１１、１１．２５、１１．５、１１．７５または１２である。

【0108】

ある実施形態では、本明細書で開示されるいずれかの医薬組成物のｐＨは、約３～約９、約３～約８、約３～約７、約３～約６、約３～約５、約３～約４、約４～約９、約４～約８、約４～約７、約４～約６、約４～約５、約５～約９、約５～約８、約５～約７、約５～約６、約６～約９、約６～約８、約６～約７、約７～約９、約７～約８、または約８～約９である。

【0109】

治療および予防の方法
一般命題として、単一の医薬組成物（剤形）内で一緒に、または２種の独立した医薬組成物（剤形）中で、例えば、キット中で、別々にのいずれかで、ストレプトグラミンＢ（例えば、プリスチナマイシンＩＡまたはその薬学的に許容可能な塩）およびストレプトグラミンＡ（例えば、フロプリスチンまたはその薬学的に許容可能な塩）の治療的有効量または予防的有効量が、細菌感染症、または細菌感染症により引き起こされる状態を治療するまたは予防するための方法において使用され得る。本明細書に記載されるいずれかの医薬組成物またはキットは、本方法のいずれかにおいて使用できる。

【0110】

本明細書で開示される治療方法のいずれかにおいて、医薬組成物は、プリスチナマイシンＩＡまたはその薬学的に許容可能な塩およびフロプリスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、フロプリスチンに対するプリスチナマイシンＩＡ（ＰＩＡ）の重量比（ＰＩＡ：フロプリスチン）は、約１：９９、約２：９８、約３：９７、約４：９６、約５：９５、約６：９４、約７：９３、約８：９２、約９：９１、約１０：９０、約１１：８９、約１２：８８、約１３：８７、約１４：８６、約１５：８５、約１６：８４、約１７：８３、約１８：８２、約１９：８１、約２０：８０、約２１：７９、約２２：７８、約２３：７７、約２４：７６、約２５：７５、約２６：７４、約２７：７３、約２８：７２、約２９：７１、約３０：７０、約３１：６９、約３２：６８、約３３：６７、約３４：６６、約３５：６５、約３６：６４、約３７：６３、約３８：６２、約３９：６１、約４０：６０、約４１：５９、約４２：５８、約４３：５７、約４４：５６、約４５：５５、約４６：５４、約４７：５３、約４８：５２、約４９：５１、約５０：５０、約５１：４９、約５２：４８、約５３：４７、約５４：４６、約５５：４５、約５６：４４、約５７：４３、約５８：４２、約５９：４１、約６０：４０、約６１：３９、約６２：３８、約６３：３７、約６４：３６、約６５：３５、約６６：３４、約６７：３３、約６８：３２、約６９：３１、約７０：３０、約７１：２９、約７２：２８、約７３：２７、約７４：２６、約７５：２５、約７６：２４、約７７：２３、約７８：２２、約７９：２１、約８０：２０、約８１：１９、約８２：１８、約８３：１７、約８４：１６、約８５：１５、約８６：１４、約８７：１３、約８８：１２、約８９：１１、約９０：１０、約９１：９、約９２：８、約９３：７、約９４：６、約９５：５、約９６：４、約９７：３、約９８：２、または約９９：１である。

【0111】

本明細書で開示される治療方法のいずれかにおいて、キットは、プリスチナマイシンＩＡまたはその薬学的に許容可能な塩を含む第１の医薬組成物、およびフロプリスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む第２の医薬組成物を含み、プリスチナマイシンＩＡ：フロプリスチンの重量比は、約１：９９、約２：９８、約３：９７、約４：９６、約５：９５、約６：９４、約７：９３、約８：９２、約９：９１、約１０：９０、約１１：８９、約１２：８８、約１３：８７、約１４：８６、約１５：８５、約１６：８４、約１７：８３、約１８：８２、約１９：８１、約２０：８０、約２１：７９、約２２：７８、約２３：７７、約２４：７６、約２５：７５、約２６：７４、約２７：７３、約２８：７２、約２９：７１、約３０：７０、約３１：６９、約３２：６８、約３３：６７、約３４：６６、約３５：６５、約３６：６４、約３７：６３、約３８：６２、約３９：６１、約４０：６０、約４１：５９、約４２：５８、約４３：５７、約４４：５６、約４５：５５、約４６：５４、約４７：５３、約４８：５２、約４９：５１、約５０：５０、約５１：４９、約５２：４８、約５３：４７、約５４：４６、約５５：４５、約５６：４４、約５７：４３、約５８：４２、約５９：４１、約６０：４０、約６１：３９、約６２：３８、約６３：３７、約６４：３６、約６５：３５、約６６：３４、約６７：３３、約６８：３２、約６９：３１、約７０：３０、約７１：２９、約７２：２８、約７３：２７、約７４：２６、約７５：２５、約７６：２４、約７７：２３、約７８：２２、約７９：２１、約８０：２０、約８１：１９、約８２：１８、約８３：１７、約８４：１６、約８５：１５、約８６：１４、約８７：１３、約８８：１２、約８９：１１、約９０：１０、約９１：９、約９２：８、約９３：７、約９４：６、約９５：５、約９６：４、約９７：３、約９８：２、または約９９：１である。

【0112】

一実施形態では、プリスチナマイシンＩＡまたはその薬学的に許容可能な塩およびフロプリスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む治療的有効量の医薬組成物を、それを必要としている対象に投与することを含む、上記対象における細菌感染症を治療するまたは予防する方法が提供され、プリスチナマイシンＩＡ：フロプリスチンの重量比率は、１：９９～９９：１の範囲であり、細菌感染症は、グラム陽性細菌、グラム陰性菌、非定型細菌、好気性細菌、および／または嫌気性細菌、例えば、バチルス属菌種、バクテロイデス属菌種、ボルデテラ属菌種、ボレリア属菌種、ブルセラ属菌種、ブルクホルデリア属菌種、カンピロバクター属菌種、クラミジア属菌種、クロストリジウム属菌種、コリネバクテリウム属菌種、コクシエラ属菌種、エーリキア属菌種、腸球菌属菌種、フランシセラ属菌種、フゾバクテリウム属菌種、ガードネレラ属菌種、ヘモフィルス属菌種、キンゲラ属菌種、レジオネラ属菌種、リステリア属菌種、モラクセラ属菌種、マイコプラズマ属菌種、マイコバクテリウム属菌種、ナイセリア属菌種、ノカルジア属菌種、ペプトストレプトコッカス属菌種、ポルフィロモナス属菌種、プロピオニバクテリウム属菌種、プレボテラ属菌種、リケッチア属菌種、サルモネラ属菌種、赤痢菌属菌種、ブドウ球菌属菌種、連鎖球菌属菌種、ウレアプラズマ属菌種、ビブリオ属菌種、またはエルシニア属菌種の１種または複数の感受性および／または耐性の菌株により引き起こされる。

【0113】

それを必要としている対象において呼吸器感染症および／または疾患を治療するまたは予防する方法は、プリスチナマイシンＩＡまたはその薬学的に許容可能な塩およびフロプリスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物の治療的有効量を上記対象に投与することを含み、プリスチナマイシンＩＡ：フロプリスチンの重量比は、１：９９～９９：１の範囲である。呼吸器感染症および／または疾患は、感受性および／または耐性の肺炎球菌、化膿性連鎖球菌、黄色ブドウ球菌、インフルエンザ菌、パラインフルエンザ菌、カタル球菌、レジオネラ属菌種、肺炎クラミジア、肺炎マイコプラズマ、百日咳菌、ナイセリア・ゴノレア、ジフテリア菌、コクシエラバーネティー、ペプトストレプトコッカス属菌種、フゾバクテリウム属菌種、バクテロイデス属菌種、プレボテラ属菌種、ノカルジア属菌種、またはマイコバクテリウム属菌種の１種または複数の菌株などの細菌により、または細菌と関連して引き起こされる、市中感染肺炎または医療ケア関連肺炎、慢性気管支炎、副鼻腔炎、急性上顎洞炎、慢性気管支炎の急性増悪、咽頭炎、慢性閉塞性肺疾患、および非結核マイコバクテリア感染症を含み得る。

【0114】

それを必要としている対象において性感染症または泌尿生殖器感染症を治療するまたは予防する方法は、プリスチナマイシンＩＡまたはその薬学的に許容可能な塩およびフロプリスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物の治療的有効量を上記対象に投与することを含み、プリスチナマイシンＩＡ：フロプリスチンの重量比は、１：９９～９９：１の範囲である。性感染症または泌尿生殖器感染症は、感受性および／または耐性のナイセリア・ゴノレア、トラコーマ病原体、マイコプラズマ・ゲニタリウム、マイコプラズマ・ホミニス、ウレアプラズマ・ウレアリチカム、ウレアプラズマ・パルバム、またはガードネレラ・バジナリスの１種または複数の菌株によるなど、細菌により引き起こされ得る、または細菌と関連し得る。

【0115】

それを必要としている対象において皮膚および／または軟部組織感染症および／または疾患を治療するまたは予防する方法は、プリスチナマイシンＩＡまたはその薬学的に許容可能な塩およびフロプリスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物の治療的有効量を上記対象に投与することを含み、プリスチナマイシンＩＡ：フロプリスチンの重量比は、１：９９～９９：１の範囲である。皮膚および／または軟部組織感染症および／または疾患は、感受性および／または耐性の黄色ブドウ球菌、スタフィロコッカス・ヘモリチカス、スタフィロコッカス・ルグドゥネンシス、ストレプトコッカス・アガラクチア、緑色連鎖球菌、化膿性連鎖球菌、エンテロコッカス・フェカリス、フェシウム菌、コリネバクテリウム属菌種、またはアクネ菌の１種または複数の菌株などの、細菌により引き起こされ得る。

【0116】

それを必要としている嚢胞性線維症の対象において感染症を治療するまたは予防する方法は、プリスチナマイシンＩＡまたはその薬学的に許容可能な塩およびフロプリスチンまたはその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量を上記対象に投与することを含み、プリスチナマイシンＩＡ：フロプリスチンの重量比は、１：９９～９９：１の範囲である。感染症または感染の脅威は、感受性および／または耐性の黄色ブドウ球菌、インフルエンザ菌、またはマイコバクテリウム属菌種の１種または複数の菌株によるなど、細菌により引き起こされ得る、またはこれらの細菌と関連し得る。

【0117】

それを必要としている対象において骨および／または関節感染症を治療するまたは予防する方法は、プリスチナマイシンＩＡまたはその薬学的に許容可能な塩およびフロプリスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物の治療的有効量を上記対象に投与することを含み、プリスチナマイシンＩＡ：フロプリスチンの重量比は、１：９９～９９：１の範囲である。感染症または感染の脅威は、感受性および／または耐性黄色ブドウ球菌、スタフィロコッカス・ヘモリチカス、スタフィロコッカス・ルグドゥネンシス、ストレプトコッカス・アガラクチア、化膿性連鎖球菌、フェシウム菌、緑色連鎖球菌、ササルモネラ属菌種、赤痢菌属菌種、カンピロバクター属菌種、エルシニア属菌種、エンテロコッカス・フェカリス、フェシウム菌、キンゲラ・キンゲ、コリネバクテリウム属菌種、アクネ菌、トラコーマ病原体またはナイセリア・ゴノレアの１種または複数の菌株などの、細菌により引き起こされ得る。

【0118】

それを必要としている対象において心内膜炎を治療するまたは予防する方法は、プリスチナマイシンＩＡまたはその薬学的に許容可能な塩およびフロプリスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物の治療的有効量を上記対象に投与することを含み、プリスチナマイシンＩＡ：フロプリスチンの重量比は、１：９９～９９：１の範囲である。感染症または感染の脅威は、感受性および／または耐性の黄色ブドウ球菌、スタフィロコッカス・ヘモリチカス、スタフィロコッカス・ルグドゥネンシス、ストレプトコッカス・ガロリチカス、緑色連鎖球菌、エンテロコッカス・フェカリス、フェシウム菌、ヘモフィルス属菌種、キンゲラ属菌種、レジオネラ属菌種、またはコリネバクテリウム属菌種の１種または複数の菌株などの、細菌により引き起こされ得る。

【0119】

それを必要としている対象において菌血症または敗血症を治療するまたは予防する方法は、プリスチナマイシンＩＡまたはその薬学的に許容可能な塩およびフロプリスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物の治療的有効量を上記対象に投与することを含み、プリスチナマイシンＩＡ：フロプリスチンの重量比は、１：９９～９９：１の範囲である。感染症または感染の脅威は、感受性および／または耐性の細菌の１種または複数の菌株により引き起こされ得る。

【0120】

それを必要としている対象において炭疽病、野兎病、鼻疽、または類鼻疽を治療するまたは予防する方法は、プリスチナマイシンＩＡまたはその薬学的に許容可能な塩およびフロプリスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物の治療的有効量を上記対象に投与することを含み、プリスチナマイシンＩＡ：フロプリスチンの重量比は、１：９９～９９：１の範囲である。感染症または感染の脅威は、感受性および／または耐性の炭疽菌、フランシセラ・ツラレンシス、ペスト菌、鼻疽菌、または類鼻疽菌の１種または複数の菌株などの、細菌により引き起こされ得る。

【0121】

それを必要としている対象において細菌感染症を治療するまたは予防する方法は、フロプリスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物の治療的有効量を、上記対象に投与することを含む。感染症または感染の脅威は、グラム陽性細菌、グラム陰性菌、非定型細菌、好気性細菌、および／または嫌気性細菌の感受性および／または耐性の菌の１種または複数の菌株により引き起こされ得る。

【0122】

それを必要としている対象において性感染症または泌尿生殖器感染症を治療するまたは予防する方法は、フロプリスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物の治療的有効量を、上記対象に投与することを含む。性感染症または泌尿生殖器感染症は、感受性および／または耐性のナイセリア・ゴノレア、トラコーマ病原体、マイコプラズマ・ゲニタリウム、マイコプラズマ・ホミニス、ウレアプラズマ・ウレアリチカム、ウレアプラズマ・パルバム、またはガードネレラ・バジナリスの１種または複数の菌株によるなど、細菌により引き起こされ得る、または細菌と関連し得る。

【0123】

細菌感染症を治療するまたは予防する方法のいずれかにおいて、対象は、ヒトまたは動物であり得る。

【0124】

細菌感染症を治療するまたは予防する方法のいずれかにおいて、投与の経路は、経口、直腸の、経粘膜、吸入、鼻腔内、局所（皮膚、眼部、耳を含む）、腟、腸、頬側、または舌下の投与；筋肉内、皮下、静脈内、または髄内注射、ならびに髄腔内、硬膜外、脳室内、腹腔内、羊水内、鼻腔内、または眼内注射もしくは関節内注射を含む非経口送達であり得る。

【0125】

「治療する（Ｔｒｅａｔｉｎｇ）」および「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」方法は、活性剤の治療的有効量を対象に投与することを含む。投与するステップは、単回投与からなってよく、または一連の投与を含んでよい。治療期間の長さは、状態の重症度、患者の年齢、活性剤の濃度、治療に使われる組成物の活性、またはこれらの組み合わせなどの、様々な因子に依存する。治療のために使用される薬剤の有効投与量は、特定の投与計画にわたって増加するまたは減少し得ることもまた理解されよう。投与量における変化が、生じ、当技術分野で既知の標準診断アッセイにより明らかになり得る。いくつかの事例では、長期投与が必要とされ得る。

【0126】

防止的治療（Ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）または予防的治療（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）は、活性剤または活性剤の組み合わせの治療的有効量を対象に投与することを含む。投与するステップは、単回投与からなってよく、または一連の投与を含んでよい。治療期間の長さは、状態の重症度、対象の年齢、活性剤の濃度、治療に使われる組成物の活性、またはこれらの組み合わせなどの、様々な因子に依存する。特定の防止的（Ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ）または予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）のために使用される薬剤の有効投与量は、特定の防止的（Ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ）または予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）投与計画の間に増加するまたは減少し得ることもまた理解されよう。投与量における変化が、生じ、当技術分野で既知の標準診断アッセイにより明らかになり得る。いくつかの事例では、長期投与が必要とされ得る。

【0127】

「有効量」は、化合物が、その化合物の非存在と比較して示された目的を達成するために十分な量である（例えば、そのためにそれが投与され、疾患を治療し、酵素活性を低減し、酵素活性を高め、標的または受容体への結合を低減させ、シグナル伝達経路を低減または遮断し、または疾患または状態の１種または複数の症状を減らす、効果を達成する）。「有効量」の例は、細菌の負荷または疾患の症状を治療する、予防する、または低減させるよう寄与するのに十分な量であり、これは「治療的有効量」とも呼ばれ得る。

【0128】

治療的有効量は最初に、細胞培養アッセイまたは薬物動態学的研究から決定できる。標的濃度は、本明細書に記載される方法または当該技術分野において既知の方法を用いて測定される、本明細書で記載される治療または予防の方法を達成できる活性化合物の濃度である。

【0129】

当該技術分野において周知であるように、ヒトでの使用のための治療的有効量はまた、動物モデルから決定できる。例えば、ヒトに対する投与量は、動物で効果的であると見出された濃度を達成するように処方できる。ヒトにおける投与量は、上述のように、化合物有効性および／または血漿中濃度を監視することおよび投与量を多い側にまたは少ない側に調節することにより、調節できる。上記の方法および他の方法に基づきヒトにおいて最大効力を達成するために用量を調節することは、十分に当業者の能力の範囲内にある。

【0130】

投与量は、患者の要求、および用いられる化合物に応じて変わり得る。対象に投与される投与量は、本開示の状況において、経時的に患者における有益な治療応答に影響するのに十分であるべきである。投与の量はまた、存在、性質、および何らかの有害な副作用の程度によっても決定される。特定の状況に対する適切な投与量の決定は、開業医の技能の範囲内にある。処置は、化合物の最適用量未満であるより少ない投与量から開始されてよい。その後、投与量を、このような状況下の最適な効果に達するまで、小さい増分で増やしてよい。投与の量および間隔は、治療される臨床適応症に効果的な投与される化合物のレベルを提供するように個別に調節できる。これは、対象の病状の重症度と見合う治療薬投与計画を与える。

【0131】

投与の経路
一般命題として、単一の医薬組成物（剤形）内で一緒に、または２種の独立した医薬組成物（剤形）中で、例えば、キット中で、別々にのいずれかで、ストレプトグラミンＢ（例えば、プリスチナマイシンＩＡまたはその薬学的に許容可能な塩）およびストレプトグラミンＡ（例えば、フロプリスチンまたはその薬学的に許容可能な塩）の治療的有効量または予防的有効量が、本明細書で記載される投与経路により投与され得る。本明細書に記載されるいずれかの医薬組成物またはキットは、いずれかの投与経路で投与され得る。

【0132】

プリスチナマイシンＩＡまたはその薬学的に許容可能な塩およびフロプリスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物は、従って、埋め込み装置またはカテーテルを介して静脈内に、または持続的な点滴として、経時的に単一用量として、または２種以上の用量として（これは所望の分子の同じ量を含んでも、含まなくてもよい）投与され得る。適切な投与量の更なる精密化は、当業者者により日常的に行われ、かつ当業者により日常的に実施される作業の範囲内である。適切な投与量は、適切な用量反応データの使用により確認され得る。種々の実施形態では、本明細書で記載される医薬組成物中の治療化合物は、限定なしに、慢性状態に対する長期投与などの、長時間にわたり患者に投与されてよい。組成物は、固体、半固体、液体、懸濁液、またはエアロゾルであってよく；任意で、組成物、第１の組成物、または第２の組成物は、粉末、顆粒、錠剤、ジェルタブ、ロゼンジ、急速溶解ストリップ、カプセル（硬カプセルまたは軟カプセル）、カプレット、シロップ、エリキシル剤、懸濁液、乳剤、サッシェ、スプリンクル、ペレット、パッチ、噴霧剤、クリーム、軟膏、ゲル、ローションまたは発泡剤である。

【0133】

ある実施形態では、経口、直腸、腟、非経口、肺、舌下、および／または鼻腔内の送達製剤のために、錠剤が、任意で１種または複数の補助成分または添加物と共に、圧縮もしくは型成形により作製され得る。ある実施形態では、圧縮された錠剤は、例えば、、任意で結合剤（例えば、限定されないが、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤、崩壊剤（例えば、限定されないが、グリコール酸ナトリウムデンプン、架橋ポビドン、架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム）および／または界面活性剤または分散剤と混合された、粉末または顆粒などの易流動性形態の治療化合物を、好適な打錠機（ｔａｂｌｅｔｔｉｎｇ ｍａｃｈｉｎｅ）中で圧縮することにより調製される。

【0134】

ある実施形態では、成形された錠剤は、例えば、限定なしに、不活性液体希釈剤で湿潤された粉末状の化合物の混合物を、好適な打錠機で成形することにより、作製される。ある実施形態では、錠剤は任意で、被覆されまたは刻み目を付けられ、例えば、限定なしに、望ましい放出プロファイルを与える種々の比率でヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて、有効成分の緩徐なまたは制御された放出を提供するように処方され得る。ある実施形態では、錠剤は任意で、コーティング、例えば、限定なしに、薄膜、ショ糖被覆、または腸溶コーティングを施されて、胃以外の腸の一部での放出を提供し得る。ある実施形態では、錠剤およびカプセルの製造のための工程、装置、および受託製造会社は、当該技術分野において周知である。

【0135】

ある実施形態では、カプセル医薬組成物は、限定されないが、ヒドロキシメチルプロピルセルロース（ＨＭＰＣ）から作製されるものなどのゼラチンカプセルまたは植物カプセルを含む、硬カプセルまたは軟カプセルのいずれかを利用できる。ある実施形態では、カプセルのタイプは、ゼラチンカプセルである。ある実施形態では、カプセルは、限定されないが、Ｍｉｒａｎｄａ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌなどの市販の業者から、または産業界で周知のカプセル製造技術を採用して入手できるものなどの、カプセル充填器を用いて充填され得る。

【0136】

パッケージングおよび投与のための装置は、限定されないが、投与される物質の体積、貯蔵状態、熟練保健開業医が投与するか、患者自己コンプライアンスかどうか、投与計画、地政学的環境（例えば、発展途上国の場合の極限温度条件への曝露など）、および他の実施上の配慮点などの、種々の考察により決定され得る。

【0137】

注入装置は、ペン型注入器、自動注入装置、安全注射器、注入ポンプ、点滴ポンプ、薬剤充填済みガラス注射器、薬剤充填済みプラスチック注射器、および無針注入器を含み、注射器は、液体充填済みであってよく、または例えば、凍結乾燥物質との使用のために、２重室であってよい。このような使用のための注射器の例は、Ｖｅｔｔｅｒ ＧｍｂＨ，Ｒａｖｅｎｓｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙから入手できるＬｙｏ－Ｊｅｔ（商標）、２重室プレフィルリオシリンジである。別の例は、ＬｙｏＴｉｐであり、これは、ＬｙｏＴｉｐ、Ｉｎｃ．，Ｃａｍａｒｉｌｌｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，Ｕ．Ｓ．Ａ．から入手可能である凍結乾燥製剤を都合良く送達するように設計されたあらかじめ充填された注射器である。注射による投与は、限定されないが、必要に応じて、静脈内、筋肉内、腹腔内、または皮下投与であってよい。非注射経路による投与は、限定されないが、必要に応じて、経鼻、経口、経眼、経皮、または肺であってよい。

【0138】

特定の実施形態では、キットは、限定されないが、本明細書で記載される１種または複数の医薬組成物を投与するための１種または複数の単室または多室の注射器（例えば、液体注射器およびリオシリンジ）を含み得る。種々の実施形態では、キットは、注射器への充填および対象への投与の準備ができている形態で部分的真空下でバイアル中に密封される、非経口、皮下、筋肉内またはＩＶ投与用の医薬組成物を含み得る。この点に関し、医薬組成物は、部分的真空下でその中に配置できる。全てのこれらのおよび他の実施形態では、キットは、前述のいずれかに従い１種または複数のバイアルを含んでよく、各バイアルは、対象への投与のための単一の単位用量を含む。

【0139】

キットは、本明細書に記載のように配置され、再構成時にそれらに従い医薬組成物を提供する、凍結乾燥物を含み得る。種々の実施形態では、キットは、凍結乾燥物および凍結乾燥物を再構成するための無菌希釈剤を含み得る。

【0140】

キットは、ストレプトグラミンＢの医薬組成物およびストレプトグラミンＡの医薬組成物の組み合わせを含んでよく、ある実施形態では、ストレプトグラミンＢは、プリスチナマイシンＩＡまたはその薬学的に許容可能な塩であり、およびストレプトグラミンＡは、フロプリスチンまたはその薬学的に許容可能な塩である。キットは、その中にストレプトグラミンＢの医薬組成物およびストレプトグラミンＡの医薬組成物の組み合わせが、両組成物が同時に一緒に投与される、または１種の組成物が他の組成物の前にまたは後で投与される際に、感染症および／または疾患を治療するための対象へのストレプトグラミンＢの医薬組成物およびストレプトグラミンＡの医薬組成物の組み合わせの使用に必要な説明書、ラベル、容器および他の物品の１つまたは複数と共に含まれる、パッケージをさらに含み得る。

【0141】

ある実施形態では、本明細書で記載される医薬組成物は、任意の好適な経路により、具体的には非経口（ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ）（皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む）投与により、および／または関節の隙間領域中へ投与できる。好ましい経路は、レシピエントの状態および年齢、ならびに治療される疾患と共に変化することも理解されよう。投与の最も効果的な手段および用量を決定する方法は、当業者に既知であり、限定なしに、治療に使用される医薬組成物、治療の目的、治療される対象により変化するであろう。単回または複数回の投与は、限定なしに、治療する医師により選択される投与レベルおよびパターンにより実施され得る。好適な投与医薬組成物および薬剤を投与する方法は、当技術分野において既知である。

【0142】

本明細書で記載される医薬組成物は、薬物の製造において使用でき、および従来の手順での投与によるヒトおよび他の動物の治療のために使用できる。

【0143】

好適な投与経路は、例えば、経口、直腸、経粘膜、吸入、鼻腔内、局所（皮膚、眼部、耳を含む）、腟、腸、頬側、または舌下投与；筋肉内、皮下、静脈内、または髄内注射、ならびに髄腔内、硬膜外、直接脳室内、腹腔内、羊水内、鼻腔内、または眼内注射または関節中への注射を含む、非経口の送達を含み得る。

【0144】

化合物はまた、所定の速度での長期のおよび／または時限の、パルスされる投与のために、蓄積注射、浸透圧ポンプ、ゲル、懸濁液または乳剤、丸薬、経皮貼付剤、などを含む、持続的なまたは制御された放出の剤形で投与できる。

【0145】

有効な投与量レベル、即ち望ましい結果を達成するために必要な投与量レベル、の決定は、日常的な薬理学的方法を用いて、当業者により達成できる。典型的には、製剤のヒト臨床の適用は、より低い投与量レベルで開始され、投与量レベルは望ましい効果が達成されるまで増大される。あるいは、許容可能なインビトロ試験を用いて、組成物の投与の有用な用量および経路を確立できる。

【0146】

本発明による治療薬の投与は、例えば、対象生理的状態、投与の目的が治療的かまたは予防的か、および熟練開業医に既知の他の因子に応じて、単回投与、複数回投与、連続的または間欠的投与方式であってよい。本発明の活性な抗菌化合物の投与は、予め選択された期間にわたり実質的に連続的投与であってよく、または一連の間隔を置いた投与であってよい。局所および全身性の投与の両方が、意図される。

【0147】

併用療法
「併用療法」は、本明細書で記載される組成物が、１種または複数の追加の療法と同時に、またはその直前に、またはその直後に投与されることを意味する。本明細書で提供される化合物は、対象に単独で投与でき、または共投与できる。共投与は、個別にまたは組み合わせて（２種以上の化合物）、化合物の同時のまたは逐次の投与を含むことを意味する。従って、配合物はまた、所望であれば、他の活性物質と（例えば、代謝分解または他の活性を低減させるために）組み合わされてもよい。本発明の化合物は、経口、非経口的、局所または経皮にまたは吸入により、またはアプリケータースティック、溶液、懸濁液、乳剤、サッシェ、スプリンクル、シロップ、エリキシル、錠剤、カプセル、カプレット、ゲル、クリーム剤、軟膏、発泡剤、ローション、ペースト、貼付剤、ゼリー、塗料、粉末、固体、液剤、リポソームおよびエアロゾルとして製剤化して送達できる。いくつかの実施形態では、共投与は、追加の二次薬剤（例えば、追加の抗生物質）に加えて個別に、化合物（例えば、本明細書で記載の化合物）の同時のまたは逐次の投与を含む。

【0148】

実施例
実施例１
ストレプトグラミンの組み合わせの選択
チェッカーボード分析による相乗作用測定を用いて、それらの個別の活性に比べて、抗生物質の組み合わせの効力に対する影響を決定する（Ｐｉｌｌａｉ ＳＫ，ｅｔ ａｌ．“Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ”．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ｉｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ５ｔｈ Ｅｄ．２００５，ｐａｇｅｓ ３６５－４４０）。 さらに、チェッカーボード試験は広範囲の組み合わせ比率を評価するので、それらは、異なる比率にわたる抗生物質の異なる組み合わせについての活性を比較して評価する手段を与える。

【0149】

チェッカーボード分析を用いて、ストレプトグラミンＢとストレプトグラミンＡの最良の組み合わせを調査した。ストレプトグラミンＢとストレプトグラミンＡの組み合わせ（ＣＢＡ）のＩＤにより特定される、新規のストレプトグラミンの組み合わせを、表１に列挙する。既知のストレプトグラミンの組み合わせであるプリスチナマイシンＩＡ－プリスチナマイシンＩＩＡ、キヌプリスチン－ダルホプリスチン、およびリノプリスチン－フロプリスチンを、クラス比較基準物質中にベンチマークとして含めた。

【表1】

【0150】

チェッカーボード分析を、４種のナイセリア・ゴノレア菌株、５種の黄色ブドウ球菌菌株、２種の肺炎球菌菌株、および１種のインフルエンザ菌菌株で実施した（利用した菌株の詳細およびそれらの抗生物質耐性プロファイルは表２参照）。

【表2】

【0151】

８ｘ１２チェッカーボード試験フォーマットを、９種の組み合わせのそれぞれを試験するために使用した。ＭＩＣアッセイプレートを、Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ）の微量液体希釈法を用いて調製した（ＣＬＳＩ「Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ ｆｏｒ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｉｎｇ．２８ｔｈ ｅｄ．」ＣＬＳＩ補足Ｍ１００．ＣＬＳＩ，９５０ Ｗｅｓｔ Ｖａｌｌｅｙ Ｒｏａｄ，Ｓｕｉｔｅ ２５００，Ｗａｙｎｅ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９０８７ ＵＳＡ，２０１８；ＣＬＳＩ “Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ Ｂａｃｔｅｒｉａ Ｔｈａｔ Ｇｒｏｗ Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｓｔａｎｄａｒｄ－１１ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ” ＣＬＳＩ ｓｔａｎｄａｒｄ Ｍ０７．ＣＬＳＩ，９５０ Ｗｅｓｔ Ｖａｌｌｅｙ Ｒｏａｄ，Ｓｕｉｔｅ ２５００，Ｗａｙｎｅ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９０８７ ＵＳＡ，２０１８；ＣＬＳＩ “Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ ａｎｄ Ｄｉｓｋ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｉｎｇ ｏｆ Ｉｎｆｒｅｑｕｅｎｔｌｙ Ｉｓｏｌａｔｅｄ ｏｒ Ｆａｓｔｉｄｉｏｕｓ Ｂａｃｔｅｒｉａ．３ｒｄ ｅｄ．” ＣＬＳＩ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ４５．ＣＬＳＩ，９５０ Ｗｅｓｔ Ｖａｌｌｅｙ Ｒｏａｄ，Ｓｕｉｔｅ ２５００，Ｗａｙｎｅ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９０８７ ＵＳＡ，２０１６）。 ナイセリア・ゴノレアの試験のために、成長を維持できるＡＴＣＣにより記載された改変培地を、使用した。この培地は、１Ｌ当り１５ｇのＯｘｏｉｄ Ｓｐｅｃｉａｌ Ｐｅｐｔｏｎｅ、１ｇのコーンスターチ、５ｇのＮａＣｌ、４ｇのＫ_２ＨＰＯ_４および１ｇのＫＨ_２ＰＯ_４ならびに１％のＩｓｏＶｉｔａｌｅＸエンリッチメント（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を含む。

【0152】

試験品のストック溶液を、試験される１０２Ｘ最高最終濃度にてジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で調製した。段階希釈を、１種は水平方向で希釈されるストレプトグラミン成分のために、別の１種は垂直方向で希釈されるストレプトグラミン成分のために、「マザー」プレート中で行った。水平方向希釈されるマザープレートでは、標準的９６ウェル微量希釈プレート（Ｃｏｓｔａｒ）のウェルを、縦列２～１２にて１５０μＬのＤＭＳＯで満たした。試験薬剤のための３００μＬのストック溶液分取量を、プレートの縦列１の各ウェルに加えた。自動化液体取扱器Ｂｉｏｍｅｋ２０００（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ、Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ ＣＡ）を用いて、縦列２－１１（左から右へ）にプレートの各横列全体にわたって水平方向に１１種の２倍段階希釈物を作製した。

【0153】

垂直方向希釈されるマザープレートでは、１５０μＬのＤＭＳＯを、９６ウェルマイクロタイタープレートの横列Ｂ－Ｈ（上端から底部へ）に加えた。このプレートの横列Ａを、試験される１０２Ｘ最高最終濃度にて３００μＬの各試験薬剤で満たした。一連の２倍希釈物をその後、マルチチャンネルピペットを使って手で横列Ｂ－Ｇから調製した。

【0154】

「娘プレート」を、自動化液体取扱器Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ ３８４（Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ，Ｈｅｌｓｉｎｋｉ，Ｆｉｎｌａｎｄ）を用いて１９０μＬの試験培地で充填した。自動化液体取扱器Ｂｉｏｍｅｋ ＦＸ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ ＣＡ）を用いて、１ステップで水平方向希釈マザープレートの各ウェルから２μＬの薬液を全ての娘プレートの対応するウェルに移した。その後、垂直方向希釈マザープレートの各ウェルからの２μＬの分取量を、娘プレートの対応するウェルにＢｉｏｍｅｋ ＦＸを用いて移した。横列Ｈおよび縦列１２はそれぞれ、薬物単独のＭＩＣの測定のために、単一薬物の段階希釈を含んだ。この手順を、全ての試験薬剤に対し繰り返した。

【0155】

各細菌の生物標準化種菌を、ＣＬＳＩ法に従って調製した。１０μＬの標準化種菌を、低濃度から高濃度へＢｉｏｍｅｋ ２０００を用いて各ウェル中に送達した。これらの接種は、各ウェル中に約５ｘ１０^５コロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｍＬの娘プレート中の最終細胞濃度をもたらした。従って、娘プレートのウェルは最終的に、１９０μＬの培地、２μＬの１つの試験薬剤、２μＬの第２の試験薬剤、および１０μＬの種菌を含んだ。

【0156】

試験フォーマットは、８ｘ１２チェッカーボードの生成をもたらし、ここで各化合物を、単独で（縦列１２および横列Ｈ）、およびマイクロタイタープレートの各ウェルが２種のストレプトグラミンの濃度のユニークな組み合わせを含む様々な比率の化合物濃度での組み合わせで、試験した。９６ウェルプレート中の各化合物の正確な濃度範囲は、特異菌株に対する各成分単独について以前に得られたＭＩＣ値を基準にした。各ストレプトグラミンの組み合わせおよび各菌株について評価された範囲を、次の段落で与える（表１のＣＢＡ ＩＤおよび表２の菌株ＩＤを参照）。特定の組み合わせについて、列挙された第１の濃度範囲は、ストレプトグラミンＢ成分についてであり、列挙された第２の濃度範囲は、ストレプトグラミンＡ成分についてである。１１種の２倍値を有する範囲を、プレート上で水平方向に希釈し、かつ７種の２倍値を有する範囲を、プレート上で垂直方向に希釈した。

【0157】

ＣＢＡ１、ＣＢＡ２、およびリノプリスチン－フロプリスチンを、菌株１～４および１２について０．００４～４＆０．００４～０．２５μｇ／ｍＬで、および菌株５～１１について０．００４～４＆０．０３～２μｇ／ｍＬで評価した。ＣＢＡ３を、菌株１、２および１２について０．００４～４＆０．０１６～１μｇ／ｍＬで、菌株３および４について０．００８～８＆０．０３～２μｇ／ｍＬで、菌株５、８、および９について０．００４～４＆０．０６～４μｇ／ｍＬで、および菌株６、７、１０および１１について０．００８～８＆０．１２～８μｇ／ｍＬで評価した。ＣＢＡ４を、菌株１、２および１２について０．００４～４＆０．００８～０．５μｇ／ｍＬで、菌株３、４、６、７、１０、および１１について、０．０１６～１６＆０．０６～４μｇ／ｍＬで、菌株５、８および９について０．００４～４＆０．０３～２μｇ／ｍＬで評価した。ＣＢＡ５およびＣＢＡ６を、菌株１～１２について０．０６～４＆０．００４～４μｇ／ｍＬで評価した。プリスチナマイシンＩＡ－プリスチナマイシンＩＩＡを、菌株１、２および１２について０．００４～４＆０．０１６～１μｇ／ｍＬで、菌株３および４について０．０１６～１６＆０．０３～２μｇ／ｍＬで、菌株５、８、および９について０．００４～４＆０．０６～４μｇ／ｍＬで、および菌株６、７、１０および１１について０．０１６～１６＆０．１２～８μｇ／ｍＬで評価した。キヌプリスチン－ダルホプリスチンを、菌株１、２および１２について０．００４～４＆０．００８～０．５μｇ／ｍＬで、菌株３、４、６、７、１０、および１１について０．００８～８＆０．０６～４μｇ／ｍＬで、および菌株５、８および９について０．００４～４＆０．０３～２μｇ／ｍＬで評価した。

【0158】

接種の後、プレートを、黄色ブドウ球菌および肺炎球菌の場合は周囲雰囲気中で、ナイセリア・ゴノレアの場合は５％ＣＯ_２の雰囲気中で、３５℃で約２０時間インキュベートした。

【0159】

ＭＩＣ測定のために、プレートを、プレートビューアーを用いて底部から観察した。特定の組み合わせ比率のＭＩＣを、その比率で目視可能な細菌の成長が完全に抑制されたストレプトグラミンＢとストレプトグラミンＡの最も低い組み合わされた濃度として読み取った。１例を図１に示し、これは、黄色ブドウ球菌の菌株５に対する、ＣＢＡ１のストレプトグラミン組み合わせ（図の１ページ目）、プリスチナマイシンＩＡとプリスチナマイシンＩＩＡの組み合わせ（図の２ページ目）、およびリノプリスチンとフロプリスチンとの組み合わせ（図の３ページ目）のチェッカーボードＭＩＣ試験の結果を示す。各ウェル中の比率値は、そのウェル中のストレプトグラミンＡに対するストレプトグラミンＢの濃度比率を示す。マイクロタイタープレート中の網掛ウェルは、微生物の成長を示す。図１中の特定のストレプトグラミン濃度比のＭＩＣは、ウェルを取り囲む太線の境界で識別される。例として、ＣＢＡ１パネルでは、ストレプトグラミンＢ：ストレプトグラミンＡの組み合わせについて３３：６７の比率でのＭＩＣは、ウェルＦ８に位置し、０．０３：０．０６μｇ／ｍＬであり（総計０．０９μｇ／ｍＬのＭＩＣ）およびストレプトグラミンＢ：ストレプトグラミンＡの組み合わせについて比率２０：８０でのＭＩＣは、ウェルＦ９に位置し、０．０１６：０．０６μｇ／ｍＬである（０．０７６μｇ／ｍＬの総ＭＩＣ）。

【0160】

チェッカーボードＭＩＣの結果を、種々の比率、種、および菌株にわたり表１に列挙される９種のストレプトグラミン組み合わせを比較するために使用した。３３：６７および６７：３３比率で得られたＭＩＣの比較分析を、以下に示す。評価した９種の組み合わせにわたり、全ての種でおよび全ての菌株で、新規のＣＢＡ１組み合わせは一貫して、最も低いＭＩＣ値をもたらし、全ての他のストレプトグラミンの組み合わせを上回る改善された効力の予想外の発見を示す。

【0161】

表３は、ナイセリア・ゴノレア、黄色ブドウ球菌、肺炎球菌、およびインフルエンザ菌において３３：６７のストレプトグラミンＢ：ストレプトグラミンＡの比率でそれぞれ試験したストレプトグラミンの９種の組み合わせのＭＩＣ値を示す。最も低い平均ＭＩＣを有する組み合わせは、ＣＢＡ１であり、０．１９μｇ／ｍＬの平均ＭＩＣ値を有し；一方でＰＩＡ－ＰＩＩＡ、キヌプリスチン－ダルホプリスチン、およびリノプリスチン－フロプリスチンは、それぞれ、０．４３μｇ／ｍＬ、０．８１μｇ／ｍＬ、および０．３１μｇ／ｍＬの平均ＭＩＣ値を有した。

【表3】

【0162】

表４は、ナイセリア・ゴノレア、黄色ブドウ球菌、肺炎球菌、およびインフルエンザ菌のそれぞれの菌株において３３：６７のストレプトグラミンＢ：ストレプトグラミンＡの比率でそれぞれ試験したストレプトグラミンの９種の組み合わせのＭＩＣ値の順位を示す。試験した各菌株について、および全ての菌株にわたり、ＣＢＡ１は一貫して、最良の順位（順位１）であった。

【0163】

表５は、ナイセリア・ゴノレア、黄色ブドウ球菌、肺炎球菌、およびインフルエンザ菌において６７：３３のストレプトグラミンＢ：ストレプトグラミンＡの比率でそれぞれ試験したストレプトグラミンの９種の組み合わせのＭＩＣ値を示す。最も低い平均ＭＩＣを有した組み合わせは、ＣＢＡ１であり、０．２３μｇ／ｍＬの平均ＭＩＣ値を有し；一方でＰＩＡ－ＰＩＩＡ、キヌプリスチン－ダルホプリスチン、およびリノプリスチン－フロプリスチンは、それぞれ、０．５４μｇ／ｍＬ、０．８１μｇ／ｍＬ、および０．４２μｇ／ｍＬの平均ＭＩＣ値を有した。

【0164】

表６は、ナイセリア・ゴノレア、黄色ブドウ球菌、肺炎球菌、およびインフルエンザ菌のそれぞれの菌株において６７：３３のストレプトグラミンＢ：ストレプトグラミンＡの比率でそれぞれ試験したストレプトグラミンの９種の組み合わせのＭＩＣ値の順位を示す。試験した各菌株について、および全ての菌株にわたり、ＣＢＡ１は一貫して、最良の順位（順位１）であった。

【表4】

【表5】

【表6】

【0165】

順位付けの類似の結果が、０：１００～９９：１の他のストレプトグラミンＢ：ストレプトグラミンＡ比率で観察された。実例として、黄色ブドウ球菌菌株５に対し図１で示されたＣＢＡ１、プリスチナマイシンＩＡ－プリスチナマイシンＩＩＡ、およびリノプリスチン－フロプリスチンの各比率でのＭＩＣ値を、表７に示す。検出限界を越える活性を有した評価された比率の大部分において、新規のＣＢＡ１の組み合わせは、ＣＢＡ１とは１つの成分のみが異なる、既知のストレプトグラミン組み合わせ：プリスチナマイシンＩＡ－プリスチナマイシンＩＩＡおよびリノプリスチン－フロプリスチンよりも２～４倍効力が高かった。どのような場合でも、プリスチナマイシンＩＡ－プリスチナマイシンＩＩＡまたはリノプリスチン－フロプリスチンのいずれかのＭＩＣは、ＣＢＡ１のＭＩＣより小さくなかった。まとめると、これらの実施例データは、プリスチナマイシンＩＡまたはフロプリスチンおよび他の新規ストレプトグラミンの組み合わせを含む既知の組み合わせと比較して、広範囲の比率にわたり一貫して、この新規組み合わせＣＢＡ１（プリスチナマイシンＩＡとフロプリスチン）の改善された効力の予想外の結果を示す。

【表7】

【0166】

実施例２：ストレプトグラミン成分比率にわたるＣＢＡ１の抗菌プロファイル
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）および最小殺菌濃度（ＭＢＣ）に対するＣＢＡ１中の種々のストレプトグラミンＢ：ストレプトグラミンＡ重量比率の効果を、抗生物質耐性菌株に富む肺炎球菌、ナイセリア・ゴノレアおよび黄色ブドウ球菌の一団において調査した。調査されたＣＢＡ１中のストレプトグラミンＢ：ストレプトグラミンＡ比率は、重量で１００：０、９０：１０、７０：３０、５０：５０、３０：７０、１０：９０、および０：１００であった。プリスチナマイシンＩＡ－プリスチナマイシンＩＩＡを、同じ比率でのクラス内比較物質として含めた。マイコプラズマ・ゲニタリウム臨床分離株および菌株の一団も同様に、１００：０、７０：３０、３０：７０、および０：１００の比率にてＣＢＡ１で評価した。

【0167】

ＭＩＣを、ＣＬＳＩ微量液体希釈法を用いて各ストレプトグラミンＢ：ストレプトグラミンＡ比率について測定した（ＣＬＳＩ “Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ ｆｏｒ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｉｎｇ．２８ｔｈ ｅｄ．” ＣＬＳＩ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ Ｍ１００．ＣＬＳＩ，９５０ Ｗｅｓｔ Ｖａｌｌｅｙ Ｒｏａｄ，Ｓｕｉｔｅ ２５００，Ｗａｙｎｅ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９０８７ ＵＳＡ，２０１８；ＣＬＳＩ “Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ Ｂａｃｔｅｒｉａ Ｔｈａｔ Ｇｒｏｗ Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｓｔａｎｄａｒｄ－１１ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ” ＣＬＳＩ ｓｔａｎｄａｒｄ Ｍ０７．ＣＬＳＩ，９５０ Ｗｅｓｔ Ｖａｌｌｅｙ Ｒｏａｄ，Ｓｕｉｔｅ ２５００，Ｗａｙｎｅ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９０８７ ＵＳＡ，２０１８）。ナイセリア・ゴノレアの試験のために、改変培地を、上記実施例１に記載されるように利用した。マイコプラズマ・ゲニタリウム、マイコプラズマの試験について、マイコプラズマの感受性試験のためのＣＬＳＩ法に従った（ＣＬＳＩ “Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｔｅｓｔｉｎｇ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｍｙｃｏｐｌａｓｍａｓ” Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ Ｍ４３－Ａ．ＣＬＳＩ，９５０ Ｗｅｓｔ Ｖａｌｌｅｙ Ｒｏａｄ，Ｓｕｉｔｅ ２５００，Ｗａｙｎｅ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９０８７ ＵＳＡ，２０１１）。

【0168】

ストレプトグラミンのためのストック溶液を、１０１Ｘ最終濃度にてＤＭＳＯ中で指定されたストレプトグラミンＢ：ストレプトグラミンＡ比率にて調製した。試験品の１１種の一連の２倍段階希釈物を、ＤＭＳＯ中で作製し、試験される種に適切な培地を含む標準９６ウェル微量希釈プレート（Ｃｏｓｔａｒ３７９５）のウェルに加えた。マイクロタイタープレートの各横列は、縦列１～１１に２倍の希釈系列を含んだ。縦列１２のウェルは、薬物を含まず、細菌増殖対照ウエルとして機能した。各細菌の生物標準化種菌を、約５ｘ１０^５ＣＦＵ／ｍＬの最終種菌濃度を目標にしてＣＬＳＩ法により調製した。感受性試験の間のウェル中の最終体積は、２０２μＬであった。黄色ブドウ球菌および肺炎球菌について周囲雰囲気中で、およびナイセリア・ゴノレアについて５％ＣＯ^２の雰囲気中で３５℃にて約２０時間のインキュベーションの後で、プレートを、プレートビューアーを用いて底部から観察した。ＭＩＣ値を、目視可能な細菌の成長が完全に抑制された試験品の最も低い濃度として読み取った。

【0169】

試験パネル中の包含のために選択された菌株の大部分は、抗生物質耐性であった。５種の肺炎球菌菌株中の４種は、マクロライドに対し耐性であり、これらの１種はまた、ペニシリンおよびテトラサイクリンに対し耐性であった。選択されたナイセリア・ゴノレア菌株のパネルは主に、ＷＨＯおよびＣＤＣ抗菌薬耐性分離株バンクコレクション由来の多剤耐性または広範囲薬剤耐性菌株であった。これらは、ペニシリン、フルオロキノロン、テトラサイクリン、マクロライド、および広域スペクトルセファロスポリンに耐性を有する分離菌を含んだ。１５種の黄色ブドウ球菌菌株中で、１１種は、メチシリンに対し耐性であり、１０種は、マクロライドに対し耐性であり、２種は、リネゾリドに対し耐性であった。ブレイクポイントは、マイコプラズマ・ゲニタリウムについて確立されなかった。しかし、試験した１０種のマイコプラズマ・ゲニタリウム菌株および分離菌の中で、３種は、アジスロマイシンおよびモキシフロキサシンに対し高められたＭＩＣを有した。

【0170】

表８は、多剤耐性および広範囲薬剤耐性ナイセリア・ゴノレアの一団における種々の比率のストレプトグラミンＢ：ストレプトグラミンＡについてのＣＢＡ１のＭＩＣ値を示す。アジスロマイシンを、マクロライド耐性ナイセリア・ゴノレアに対する活性を評価するための比較物質として用いた。９０：１０～０：１００のストレプトグラミンＢ：ストレプトグラミンＡの比率にわたり、ＣＢＡ１は、ナイセリア・ゴノレアに対する顕著な抗菌活性を有した。いずれの場合も、抗菌活性は、ストレプトグラミンＢ成分単独（即ち、１００：０でのＣＢＡ１）ではほとんどまたは全く観察されなかった。しかし、抗菌活性は、ストレプトグラミンＡ成分単独（即ち、０：１００でのＣＢＡ１）で観察された。ＣＢＡ１は、マクロライド耐性菌株に対し強力な活性を維持し、ＣＢＡ１とマクロライドの間の交差耐性の証拠はなかった。

【表8】

【0171】

表９は、ナイセリア・ゴノレアの複数菌株に対するＣＢＡ１の効力増大倍率を、プリスチナマイシンＩＡ－プリスチナマイシンＩＩＡのＭＩＣをＣＢＡ１のＭＩＣで除算することにより決定される、同じストレプトグラミンＢ：ストレプトグラミンＡ比率のそれぞれでのプリスチナマイシンＩＡ－プリスチナマイシンＩＩＡと比較して示す。ＣＢＡ１は、評価した全ての比率および全ての菌株全体にわたり、プリスチナマイシンＩＡ－プリスチナマイシンＩＩＡよりも、ほぼ４～８倍効力が高かった。

【表9】

【0172】

ＭＢＣアッセイにおいて、ＣＢＡ１は、４以下のＭＩＣ値で除算したＭＢＣにより決定されるように、ナイセリア・ゴノレアに対し殺菌性であった。９０：１０～０：１００のＣＢＡ１中のストレプトグラミンＢ：ストレプトグラミンＡ比率では、ＣＢＡ１は、全ての（２０種のうちの２０種）ナイセリア．ゴノレア菌株に対し、殺菌性であった。プリスチナマイシンＩＡ－プリスチナマイシンＩＩＡは、ナイセリア・ゴノレアに対し殺菌活性を示したが、しかし、その低下された効力により、より高い濃度でのみであった。ＣＢＡ１について試験した全ての菌株の９０％を阻害するために必要とされるＭＢＣ（ＭＢＣ_９０）は、９０：１０～１０：９０の比率にわたり、０．２５～１μｇ／ｍＬの範囲であった。対照的に、ナイセリア・ゴノレアに対するプリスチナマイシンＩＡ－プリスチナマイシンＩＩＡのＭＢＣ_９０は、同じ比率にわたり、１～４μｇ／ｍＬの範囲であった。２つの組み合わせの間の効力のこれらの差異は、ある組み合わせの上記のＭＩＣまたはＭＢＣに達する全身曝露が投与の特定の経路に従い達成できない場合に、臨床的に意味がある可能性がある。

【0173】

表１０は、肺炎球菌株における種々の比率のストレプトグラミンＢ：ストレプトグラミンＡでのＣＢＡ１についてのＭＩＣ値を示す。ＣＢＡ１の種々の比率にわたり、この新規の組み合わせは、肺炎球菌に対し優れた抗菌活性を示した。いずれの場合も、ＭＩＣ値は、１種のみの成分単独（即ち、１００：０または０：１００の比率でのＣＢＡ１）とのインキュベーションに対し、遙かに高かったが、しかし、いくらかの抗菌活性が依然として観察された。これらのデータは、ＣＢＡ１中のストレプトグラミンの組み合わせの相乗作用を示す。

【表10】

【0174】

表１１は、肺炎球菌に対するＣＢＡ１の効力増大倍率を、プリスチナマイシンＩＡ－プリスチナマイシンＩＩＡのＭＩＣをＣＢＡ１のＭＩＣで除算することにより決定される、同じストレプトグラミンＢ：ストレプトグラミンＡ比率のそれぞれでのプリスチナマイシンＩＡ－プリスチナマイシンＩＩＡと比較して示す。全体として、ＣＢＡ１は、特にマクロライド耐性菌株ＭＭＸ３０３１、ＭＭＸ３０３３、およびＡＴＣＣ７００６７７に対し、評価した全ての比率にわたり、プリスチナマイシンＩＡ－プリスチナマイシンＩＩＡよりも効力が高かった。

【表11】

【0175】

ＭＢＣアッセイにおいて、ＣＢＡ１は、４以下のＭＩＣ値により除算したＭＢＣにより決定されるように、全てのストレプトグラミンＢ：ストレプトグラミンＡ比率にわたり、肺炎球菌に対し殺菌性であった。９０：１０、７０：３０、５０：５０、３０：７０、１０：９０、および０：１００のストレプトグラミンＢ：ストレプトグラミンＡの比率にわたり、ＣＢＡ１は、５種の肺炎球菌菌株のうちの５種に対し殺菌性であった。ストレプトグラミンＢ成分のみ（即ち、ＣＢＡ１中の１００：０の比率）では、それは、評価された４種の肺炎球菌菌株のうちの２種のみに対し殺菌性であった。

【0176】

表１２は、肺黄色ブドウ球菌株に対する種々の比率のストレプトグラミンＢ：ストレプトグラミンＡでのＣＢＡ１ ＭＩＣ値を示す。９０：１０～０：１００の比率にわたり、ＣＢＡ１は、黄色ブドウ球菌に対し顕著な抗菌活性を有した。活性は、ストレプトグラミンＡおよびストレプトグラミンＢ成分の両方が存在した場合の比率でより大きく、相乗作用を示唆した。全ての場合において、より高いＭＩＣ値は、特定の菌株中の測定可能な抗菌活性を含まないストレプトグラミンＢ成分単独（即ち、１００：０のＣＢＡ１比率）で得られた。他方で、より良好な抗菌活性は、ストレプトグラミンＡ成分単独（即ち、０：１００でのＣＢＡ１）で観察された。

【表12】

【0177】

表１３は、黄色ブドウ球菌に対するＣＢＡ１の効力増大倍率を、プリスチナマイシンＩＡ－プリスチナマイシンＩＩＡのＭＩＣをＣＢＡ１のＭＩＣで除算することにより決定される同じストレプトグラミンＢ：ストレプトグラミンＡ比率それぞれでのプリスチナマイシンＩＡ－プリスチナマイシンＩＩＡと比較して示す。大部分の菌株に対し、ＣＢＡ１は、特にメチシリン耐性およびマクロライド耐性の両方であった菌株（表の下半分の８種の菌株）に対し、プリスチナマイシンＩＡ－プリスチナマイシンＩＩＡより効力が高かった。試験された分離菌の９０％を抑制するＭＩＣ（ＭＩＣ_９０）は、ＣＢＡ１の９０：１０～１０：９０の比率にわたり０．１２～０．５μｇ／ｍＬの範囲であり、一方で黄色ブドウ球菌に対するプリスチナマイシンＩＡ－プリスチナマイシンＩＩＡのＭＩＣ_９０は、９０：１０～１０：９０の比率にわたり２～８μｇ／ｍＬの範囲であり、これは、ＭＩＣ_９０値に基づくプリスチナマイシンＩＡ－プリスチナマイシンＩＩＡを上回るＣＢＡ１の１６倍の増加効力を示す。

【表13】

【0178】

ＭＢＣアッセイにおいて、９０：１０～１０：９０のストレプトグラミンＢ：ストレプトグラミンＡ比率でのＣＢＡ１は、表１４に示されるようにＭＩＣ値に対するＭＢＣ値の比較に基づき大部分の黄色ブドウ球菌菌株（比率にわたり６０％～７３％）に対し殺菌活性を示した。ＣＢＡ１の殺菌活性は、比率に関係なく類似であった。対照的に、プリスチナマイシンＩＡ－プリスチナマイシンＩＩＡの組み合わせは主に、大部分の菌株に対し８以上のＭＩＣ値により除算されたＭＢＣで、黄色ブドウ球菌に対し静菌活性を示した。３０：７０のプリスチナマイシンＩＡ－プリスチナマイシンＩＩＡに対する臨床的に承認された投与量比率では、黄色ブドウ球菌におけるこのストレプトグラミン組み合わせについて、殺菌活性の証拠はなかった（０％）。

【表14】

【0179】

ＣＢＡ１はまた、マイコプラズマ・ゲニタリウムに対する強力な活性を示し、７０：３０または３０：７０のプリスチナマイシンＩＡ：フロプリスチン比率で試験した場合、類似のＭＩＣが観察され、両方の比率は０．０１５～０．１２μｇ／ｍＬの範囲のＭＩＣをもたらした。さらに、試験した両方の比率について、ＣＢＡ１のＭＩＣ値は、０．１２～０．５μｇ／ｍＬの範囲のＭＩＣ値を有した、ベンチマーク比較物質であるプリスチナマイシンＩＡ－プリスチナマイシンＩＩＡで観察された値よりも４倍～１６倍効力が高く、ＣＢＡ１の組み合わせの優れた効力を示した。ＣＢＡ１のストレプトグラミンＡ成分（フロプリスチン）のみが存在した、即ち、０：１００の比率でのＣＢＡ１の場合、活性がまた観察され、マイコプラズマ・ゲニタリウムに対し０．０１５～０．５μｇ／ｍＬの範囲のＭＩＣを有した。低下された活性が、ＣＢＡ１のストレプトグラミンＢ成分（プリスチナマイシンＩＡ）のみが存在した、即ち、１００：０の比率のＣＢＡ１の場合に認められ、それは、２～１６μｇ／ｍＬの範囲のＭＩＣを有した。

【0180】

実施例３
既知のストレプトグラミンの組み合わせと比較した活性のインビトロ効力およびスペクトル
ＣＢＡ１のより広範な抗菌活性スペクトルを、種々のグラム陽性、グラム陰性および非定型種の分離菌に対し評価し、かつ３０：７０のストレプトグラミンＢ：ストレプトグラミンＡの比率で全ての試験品を用いて既知のストレプトグラミンの組み合わせであるプリスチナマイシンＩＡ－プリスチナマイシンＩＩＡ、キヌプリスチン－ダルホプリスチン、および／またはリノプリスチン－フロプリスチンと比較した。以下の種を評価した：肺炎球菌（９種のマクロライド耐性菌、８種のクリンダマイシン耐性菌、および５種のテトラサイクリン耐性菌を含む３０種の分離菌）、フェシウム菌（全てのバンコマイシン耐性菌を含む３０種の分離菌）、化膿性連鎖球菌（３種のマクロライド耐性および３種のテトラサイクリン耐性分離菌を含む３０種の分離菌）、ストレプトコッカス・アガラクチア（１８種のマクロライド耐性菌、１０種のクリンダマイシン耐性菌、および２３種のテトラサイクリン耐性菌を含む３０種の分離菌）、黄色ブドウ球菌（米国および欧州医療センターから２０１９年～２０２１年に収集された、４８種のメチシリン耐性菌および１２種のクリンダマイシン耐性菌を含む９６種の臨床分離株）、ナイセリア・ゴノレア（主にＷＨＯおよびＣＤＣ抗菌薬耐性分離株バンクコレクション由来の２０種の多剤耐性および広範囲薬剤耐性分離菌パネル）、マイコプラズマ・ゲニタリウム（１９８０年～２０２０年中に英国、デンマーク、または米国から収集された、およびモキシフロキサシンおよびモキシフロキサシンに対する高められたＭＩＣを有する３種の分離菌を含む４種のＡＴＣＣ菌株および６種の臨床分離株）、ガードネレラ・バジナリス（米国およびイタリアから１９９２年～２０２０年に収集された３０種の臨床分離株）、炭疽菌（遺伝的に多様な３０種の菌株パネル）、フランシセラ・ツラレンシス（遺伝的に多様な３０種の菌株パネル）、鼻疽菌（１０種の菌株パネル）、類鼻疽菌（１０種の菌株パネル）、およびペスト菌（１０種の菌株パネル）。

【0181】

ＭＩＣを、黄色ブドウ球菌、連鎖球菌属菌種、フェシウム菌、およびナイセリア・ゴノレアのためのＣＬＳＩガイドラインドキュメントＭ０７およびＭ１００に従い実施例２で記載される微量液体希釈法により、炭疽菌、野兎病菌、鼻疽菌、類鼻疽菌、およびペスト菌のための低頻度に分離されたまたは選好性細菌のためのＣＬＳＩ法（ＣＬＳＩ “Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ ａｎｄ Ｄｉｓｋ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｉｎｇ ｏｆ Ｉｎｆｒｅｑｕｅｎｔｌｙ Ｉｓｏｌａｔｅｄ ｏｒ Ｆａｓｔｉｄｉｏｕｓ Ｂａｃｔｅｒｉａ．３ｒｄ ｅｄ．” ＣＬＳＩ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ４５．ＣＬＳＩ，９５０ Ｗｅｓｔ Ｖａｌｌｅｙ Ｒｏａｄ，Ｓｕｉｔｅ ２５００，Ｗａｙｎｅ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９０８７ ＵＳＡ，２０１６）に従い、およびマイコプラズマのマイコプラズマ・ゲニタリウムのためのＣＬＳＩガイドライン（ＣＬＳＩ “Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｔｅｓｔｉｎｇ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｍｙｃｏｐｌａｓｍａｓ” Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ Ｍ４３－Ａ．ＣＬＳＩ，９５０ Ｗｅｓｔ Ｖａｌｌｅｙ Ｒｏａｄ，Ｓｕｉｔｅ ２５００，Ｗａｙｎｅ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９０８７ ＵＳＡ，２０１１）に従い測定した。ガードネレラ・バギナリスについて、ＭＩＣを、嫌気性細菌の感受性試験のためのＣＬＳＩにより推奨されるように（ＣＬＳＩ “Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｉｎｇ ｏｆ Ａｎａｅｒｏｂｉｃ Ｂａｃｔｅｒｉａ，Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｓｔａｎｄａｒｄ－Ｅｌｅｖｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ” ＣＬＳＩ ｄｏｃｕｍｅｎｔ Ｍ１１，１１ｔｈ Ｅｄ．ＣＬＳＩ，９５０ Ｗｅｓｔ Ｖａｌｌｅｙ Ｒｏａｄ，Ｓｕｉｔｅ ２５００，Ｗａｙｎｅ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９０８７ ＵＳＡ，２０１８）、寒天希釈により測定した。５％（ｖ／ｖ）ヒツジ溶解血を含む補充ブルセラ寒天プレートを、感受性試験のために利用し、プレートを、５％の二酸化炭素、５％の水素、および９０％の窒素の雰囲気を含むＢａｃｔｒｏｎ６００嫌気性菌チャンバー（Ｓｈｅｌｄｏｎ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ，Ｃｏｒｎｅｌｉｕｓ，Ｏｒｅｇｏｎ）中でインキュベートした。ＭＩＣエンドポイントを、全てのガードネレラ・バギナリス分離菌について７２時間で測定し、ＭＩＣを、そこで嫌気性対照プレート上で成長した外観に比較して試験プレート上での成長の出現に顕著な減少が起こる、最小濃度として定義した。全ての種について、ＣＢＡ１、プリスチナマイシンＩＡ－プリスチナマイシンＩＩＡ、キヌプリスチン－ダルホプリスチン、またはリノプリスチン－フロプリスチンを、３０：７０のストレプトグラミンＢ：ストレプトグラミンＡ比率で全て試験した。

【0182】

それぞれの種のＭＩＣ分布を、図２にヒストグラムとして示す。他の既知の組み合わせを上回る新規組み合わせＣＢＡ１の効力が、試験した全ての種で示される。それぞれの種に対し、ＣＢＡ１についてのＭＩＣ分布は、比較物質のストレプトグラミン組み合わせであるプリスチナマイシンＩＡ－プリスチナマイシンＩＩＡ、キヌプリスチン－ダルホプリスチン、またはリノプリスチン－フロプリスチンよりも良好であり、ヒストグラムの左へのＭＩＣ分布の移動により示されるように、評価したほとんど全ての分離菌に対しより低いＭＩＣが得られた。肺炎球菌、フェシウム菌、化膿レンサ球菌、ストレプトコッカス・アガラクチア、黄色ブドウ球菌、ナイセリア・ゴノレア、マイコプラズマ・ゲニタリウム、ガードネレラ・バギナリス、炭疽菌、および野兎病菌に対するＣＢＡ１のＭＩＣ_９０値は、それぞれ、０．１２、０．１２、０．０１５、０．０３、０．１２、０．０１２、０．０３、０．０１５、０．２５、および０．２５μｇ／ｍＬであった（表１５）。ＭＩＣ９０値を比較すると、ＣＢＡ１は、ヒト使用のために認可された２種の既知のストレプトグラミンの組み合わせよりも効力が高く、即ち、試験した全ての種にわたり、プリスチナマイシンＩＡ－プリスチナマイシンＩＩＡよりも２～３２倍効力が高く、キヌプリスチン－ダルホプリスチンよりも２～８倍効力が高い（表１５）。

【0183】

ＣＢＡ１はまた、鼻疽菌、類鼻疽菌、およびペスト菌に対しても活性を示し、それぞれ、１～４μｇ／ｍＬ、４～＞８μｇ／ｍＬ、および１～４μｇ／ｍＬのＭＩＣの範囲を有した。各種に対し、ＣＢＡ１の活性は、プリスチナマイシンＩＡ：プリスチナマイシンＩＩＡより２～８倍良好であり、それらは、それぞれ、４～＞８μｇ／ｍＬ、全て＞８μｇ／ｍＬ、および全て９μｇ／ｍＬのＭＩＣの範囲を有した。

【表15】

【0184】

実施例４
インビトロ時間－殺菌動力学
インビトロ時間－殺菌アッセイは、抗生物質への曝露後の種々の時点での抗生物質の殺菌活性の定量的評価を可能にする。ＣＢＡ１の生物活性の殺菌時間動力学を、多剤耐性ナイセリア・ゴノレア菌株ＮＣＴＣ１３４８０およびＮＣＴＣ１３８２０に対し評価した。これらの菌株の両方は、ペニシリン、テトラサイクリン、およびシプロフロキサシンに耐性である。ＮＣＴＣ１３４８０は、ＣＤＣの淋菌分離株サーベイランスプロジェクト（ＧＩＳＰ）「アラート値」基準に適合する、淋病の治療のための唯一残された標準治療抗生物質に対し高められたＭＩＣを有する。ＮＣＴＣ１３８２０は、セフトリアキソンおよびセフィキシムの両方に対し高レベルの耐性を有する。

【0185】

ベースラインＭＩＣ値を、ＣＬＳＩ Ｍ０７ガイドライン（ＣＬＳＩ “Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ Ｂａｃｔｅｒｉａ Ｔｈａｔ Ｇｒｏｗ Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｓｔａｎｄａｒｄ－１１ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ” ＣＬＳＩ ｓｔａｎｄａｒｄ Ｍ０７．ＣＬＳＩ，９５０ Ｗｅｓｔ Ｖａｌｌｅｙ Ｒｏａｄ，Ｓｕｉｔｅ ２５００，Ｗａｙｎｅ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９０８７ ＵＳＡ，２０１８）に従いブロスマクロ希釈（チューブ）法を用いて、３重で測定した。選好性ブロスを、各チューブ中４ｍＬの総体積で試験培地として使用した。分離菌を、全ての化合物について５％ＣＯ_２インキュベーター中で３５℃にて２４時間インキュベートした。ＭＩＣ値は、目視試験時に濁度がない最低の濃度のチューブに相当した。

【0186】

時間－殺菌殺菌活性アッセイを、ＣＬＳＩにより記載される方法（ＣＬＳＩ “Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ ｂａｃｔｅｒｉｃｉｄａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ａｇｅｎｔｓ；ａｐｐｒｏｖｅｄ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ．Ｄｏｃｕｍｅｎｔ Ｍ２６－Ａ” ＣＬＳＩ，９５０ Ｗｅｓｔ Ｖａｌｌｅｙ Ｒｏａｄ，Ｓｕｉｔｅ ２５００，Ｗａｙｎｅ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９０８７ ＵＳＡ，１９９９）に従って実施した。菌株を最初に、選好性ブロス中で２時間成長させた。培養物をその後、４ｍＬの選好性ブロス中のモデルベースラインＭＩＣの濃度の２Ｘ、４Ｘ、および８Ｘの抗菌剤を含むチューブ中に希釈した。各試験イベントはまた、各菌株の抗菌化合物を含まない増殖対照チューブも含んだ。

【0187】

各チューブの試料を、化合物の添加後３５℃にて０、２、４、８、および２４時間で取り出した。各試料を、生理食塩水中で段階希釈し、ＣＦＵ測定のために１％淋菌－インフルエンザ菌（ＧＣＨＩ）エンリッチメントを含むＧＣ寒天上に蒔いた。

【0188】

ＮＣＴＣ１３４８０についての結果を図３に示す。ＣＢＡ１は、それぞれ、８Ｘ、４Ｘ、および２ＸのＭＩＣでの曝露の２、４、８時間以内に殺菌活性（即ち、≧３－ｌｏｇ_１０ＣＦＵ／ｍＬ）をもたらした。対照的に、淋病の標準治療抗生物質であるセフトリアキソンは、最大で８ＸのＭＩＣ濃度ででも、曝露の２４時間までに、殺菌活性を達成しなかった。類似の結果が、ＣＢＡ１がナイセリア・ゴノレア菌株ＮＣＴＣ１３８２０に対して評価された場合に観察され、殺菌活性は、８Ｘおよび４ＸのＣＢＡ１ ＭＩＣで２時間以内に、および２ＸのＣＢＡ１ ＭＩＣで４時間以内に生じた。これらの結果は、新規のストレプトグラミンの組み合わせＣＢＡ１が、迅速殺菌活性の望ましい特性を有することを示す。

【0189】

実施例５
インビトロ有効性
動物感染症モデルは、抗生物質開発におけるインビボ有効性の概念実証のために高い価値を有する。ほとんどの他の治療領域とは異なり、抗生物質の場合、薬物標的は宿主ではなく、細菌である。マウス好中球減少症大腿感染モデルは、インビボ抗菌有効性を評価するために最も一般的に使用されているモデルの１つである。このモデルでの主要エンドポイントは、抗生物質療法の開始後２４時間での細菌性ＣＦＵの減少であり、マウスでのこのエンドポイントは、ヒト対象での臨床転帰と相関することが示されている。

【0190】

黄色ブドウ球菌に対する静脈内または経口経路を介して投与されたＣＢＡ１のインビボ有効性を、ＭＲＳＡ菌株ＢＡＡ－１７１７を用いてマウス好中球減少症大腿感染モデルで評価した。静脈内試験のために、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ由来のメスＣＤ－１マウスを、それぞれ、腹腔内注射により送達された１５０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇの－４日目および－１日目のシクロホスファミドの２回の投与により好中球減少症にした。調査の０日目に、マウスを、右大腿筋肉中への１００μＬの調製された細菌接種材料（１．９ｘ１０^５ＣＦＵ／マウス大腿）の注射により、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌菌株ＡＴＣＣ ＢＡＡ－１７１７に感染させた。４匹のマウスの群に、感染の２および１４時間後に尾静脈注入を介して２回、ビークル（５％ＤＭＳＯ、２５％ＰＥＧ－４００、３０％プロピレングリコールおよび４０％生理食塩水）または試験薬剤のいずれかを投与し、投与された薬剤の用量は５ｍＬ／ｋｇで体重に基づいた。試験薬剤は、投与毎に１５ｍｇ／ｋｇでＣＢＡ１（３３：６７質量比のストレプトグラミンＢ：ストレプトグラミンＡ）、投与毎に１５ｍｇ／ｋｇでキヌプリスチン－ダルホプリスチン（３０：７０の比率のストレプトグラミンＢ：ストレプトグラミンＡ）、および投与毎に５０ｍｇ／ｋｇで陽性対照バンコマイシンを含んだ。ＢＡＡ－１７１７菌株に対するＣＢＡ１、キヌプリスチン－ダルホプリスチン、およびバンコマイシンのＭＩＣは、それぞれ、０．０６、０．１２および１μｇ／ｍＬであった。

【0191】

ビークル感染対照群を、感染後２および２６時間で安楽死させ、試験薬剤群を、感染後２６時間で安楽死させた。各動物からの右大腿を、無菌的に外植し、秤量し、均一になるまでホモジナイズした。ホモジナイズした試料を、段階希釈し、ＣＦＵ測定のために細菌増殖培地に播種した。ＣＦＵを、３７℃で一晩インキュベーション後に算出した。ＣＦＵを、希釈および各大腿についての組織重量ついて調節し、平均値および標準偏差を、各群について計算した。

【0192】

同じ試験を実施して、黄色ブドウ球菌菌株ＢＡＡ－１７１７に感染した好中球減少症マウスにおける経口投与により投与された試験薬剤の有効性を評価した。この試験では、４匹のマウスの群に、経口胃管投与を介して感染の２および１４時間後に２回ビークル（０．５％メチルセルロース（４０００ＣＰ）、０．２％ツイーン８０）または試験薬剤を投与し、投与体積は１０ｍＬ／ｋｇで体重に基づいた。試験薬剤は、投与毎に７５ｍｇ／ｋｇでＣＢＡ１、または投与毎に１５０ｍｇ／ｋｇでプリスチナマイシン１Ａ－プリスチナマイシンを含み、いずれも３０：７０の比率のストレプトグラミンＢ：ストレプトグラミンＡであり、および陽性対照リネゾリドを、投与毎に１００ｍｇ／ｋｇで投与した。ＢＡＡ－１７１７菌株に対するＣＢＡ１、プリスチナマイシンＩＡ－プリスチナマイシンＩＩＡ、およびリネゾリドのＭＩＣは、それぞれ、０．０６、０．１２および２μｇ／ｍＬであった。感染の２時間または２６時間後に、大腿を処理し、ＣＦＵを、上記のように測定した。

【0193】

１５ｍｇ／ｋｇの２回（感染後２および１４時間）の静脈内投与後に、ＣＢＡ１は、同じ投与量で投与されたキヌプリスチン－ダルホプリスチンに比べて、優れた有効性を示し、３．３倍高い投与量（５０ｍｇ／ｋｇを２回）で静脈内投与された標準治療バンコマイシンと同等であった。結果を、平均ｌｏｇ_１０ＣＦＵ／ｇの大腿組織±標準偏差として、図４（上段）で示す。感染の２６時間後に、ＣＢＡ１は、ビークル対照に比べて、細菌負荷を３．１７ｌｏｇ_１０ＣＦＵ低下させ、一方でキヌプリスチン－ダルホプリスチンは、ＣＢＡ１と同じ投与レベルで投与された場合、細菌負荷に対し影響を与えることができなかった（ビークルに比べて、＋０．０１ｌｏｇ_１０ＣＦＵ）。

【0194】

７５ｍｇ／ｋｇの２回（感染後２および１４時間）の経口投与後に、ＣＢＡ１は、２倍高い投与量（１５０ｍｇ／ｋｇを２回）で経口投与されたプリスチナマイシンＩＡ－プリスチナマイシンＩＩＡに比べて、優れた有効性を示し、１．３倍高い投与量（１００ｍｇ／ｋｇを２回）で経口投与された標準治療リネゾリドと同等であった。結果を、平均ｌｏｇ_１０ＣＦＵ／ｇの大腿組織±標準偏差として図４（下段）で示す。感染の２６時間後に、ＣＢＡ１は、ビークル対照に比べて、細菌負荷を２．９２ｌｏｇ_１０ＣＦＵ低下させ、一方でプリスチナマイシンＩＡ－プリスチナマイシンＩＩＡは、ＣＢＡ１の投与量の２倍で投与されたが、０．４７ｌｏｇ_１０ＣＦＵだけ細菌負荷を減らしたのみであった。

【0195】

まとめると、これらのインビボデータは、既知のヒト使用のために認可されたストレプトグラミン抗生物質を上回る、新規でユニークなストレプトグラミンの組み合わせＣＢＡ１（プリスチナマイシンＩＡ＋フロプリスチン）の顕著に改善されたインビボ有効性を示す。既存のストレプトグラミン組み合わせを上回るＣＢＡ１の高められたインビボ有効性は、本明細書で提示された膨大な量のインビトロデータから立証されるように、その殺菌活性を含む、その優れた抗菌効力および望ましい抗菌プロファイルにより裏付けられる。

【0196】

他の実施形態
本発明の特定の実施形態が本明細書に記載され、これは、発明者らに既知の本発明を実施するための最良の形態を含む。当然のことながら、これまでの記載を読めば、ここに記載した実施形態に対する変形形態が当業者に明らかとなるであろう。発明者は、当業者が必要に応じてこのような変更を採用することを予期しており、また、発明者らは、本明細書で具体的に記載された方法とは別の方法で本発明が実施されることを意図する。従って、本発明は、適用法で認められる本明細書に添付の請求項に記載の主題の全ての変形物および等価物を含む。さらに、本明細書で特に指示がない限り、または別の理由で文脈と明確に矛楯することがない限り、その全ての可能な変形物における上述の実施形態の任意の組み合わせが本出願に包含される。

【0197】

別段の指示がない限り、本明細書および請求項で使われる特性、項目、量、パラメータ、性質、期間、などを表す全ての数字は、全ての場合において、「約」という語で修飾されているものとして理解されるべきである。特に指示がない限り、明細書および添付請求項に記載の数値パラメータは、変わってもよい近似値である。少なくとも、および請求項の範囲に対する均等論の適用を限定しようとするものでなく、各々の数値表示は少なくとも、報告された有効桁数を考慮に入れて、および通常の丸め技術を適用することによって解釈されなければならない。本発明の広い範囲を記載する数値範囲および値は近似値であるにもかかわらず、具体例な実施例に記載の数値範囲および値は、可能な限り正確に報告されている。しかしながら、あらゆる数値範囲および値は、それらの各試験測定で認められる標準的なずれに起因して必然的に生じる一定の誤差を本質的に含む。本明細書における値の範囲の記載は、その範囲内に入るそれぞれ別々の値を個別に参照する省略表現法として機能すると意図されるに過ぎない。本明細書で特に指示がない限り、数値範囲のそれぞれの個別値は、あたかもそれが個別に本明細書中に記述されているかのように明細書中に組み込まれる。

【0198】

本明細書で言及され、特定された全ての特許、特許公報、および他の出版物は、例えば、このような出版物に記載され、本発明との関係で使用可能な組成物および方法を説明し、開示するために、個別に、明示的に参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。これらの出版物は、本出願の出願日に先立つそれらの開示のためにのみ提供される。これに関して、先行発明を理由にしてまたは何らかの他の理由で本発明者らがそのような開示に先行する権利を与えられないことを承認するものと解釈されるべきではない。これらの文書の内容に関する日付または表現は、出願者らに入手可能な情報に基づいており、これらの文書の日付または内容の正確さに関して何ら承認するものではない。

【0199】

最後に、特定の実施形態に言及することにより本明細書の態様が強調されているが、これらの開示実施形態は、本明細書で開示の主題の原理の例示に過ぎないことは、当業者に容易に認識されるであろうことを理解されたい。従って、開示される主題は、本明細書で記載される特定の方法、プロトコル、および／または試薬、などに決して限定されないことを理解されたい。従って、開示される主題または開示される主題の代替構成物に対する種々の修正もしくは変更を、本明細書の趣旨から逸脱することなく本明細書の教示に従って行うことができる。最後に、本明細書に使用される用語は、特定の実施形態のみを説明する目的のためであり、本発明の範囲を制限することを意図していない。本発明の範囲は、特許請求の範囲によってのみ規定される。従って、本発明は、示され、および説明された通りの形態に正確に限定されるものではない。

【図1-1】

【図1-2】

【図1-3】

【図2】

【図3】

【図4】

【国際調査報告】