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▶ カンナ－ケミストリーズ リミテッド ライアビリティ カンパニーの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-05-28
(54)【発明の名称】シロシンの結晶塩
(51)【国際特許分類】
C07D 209/14 20060101AFI20240521BHJP
A61K 31/4045 20060101ALI20240521BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20240521BHJP
A61P 25/18 20060101ALI20240521BHJP
A61P 25/04 20060101ALI20240521BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20240521BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20240521BHJP
A61P 25/08 20060101ALI20240521BHJP
A61P 21/00 20060101ALI20240521BHJP
A61P 25/22 20060101ALI20240521BHJP
A61P 25/24 20060101ALI20240521BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20240521BHJP
A61P 25/16 20060101ALI20240521BHJP
A61P 25/14 20060101ALI20240521BHJP
A61P 25/32 20060101ALI20240521BHJP
A61P 25/34 20060101ALI20240521BHJP
A61P 25/36 20060101ALI20240521BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20240521BHJP
A61K 9/48 20060101ALI20240521BHJP
A61K 9/14 20060101ALI20240521BHJP
【ＦＩ】
C07D209/14
A61K31/4045
A61K47/12
A61P25/18
A61P25/04
A61P29/00
A61P9/00
A61P25/08
A61P21/00
A61P25/22
A61P25/24
A61P25/28
A61P25/16
A61P25/14
A61P25/32
A61P25/34
A61P25/36
A61K9/20
A61K9/48
A61K9/14
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023573066
(86)(22)【出願日】2022-05-24
(85)【翻訳文提出日】2024-01-22
(86)【国際出願番号】 US2022030661
(87)【国際公開番号】W WO2022251169
(87)【国際公開日】2022-12-01
(31)【優先権主張番号】63/192,266
(32)【優先日】2021-05-24
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/240,092
(32)【優先日】2021-09-02
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/244,610
(32)【優先日】2021-09-15
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/310,703
(32)【優先日】2022-02-16
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】523444235
【氏名又は名称】カンナ－ケミストリーズ リミテッド ライアビリティ カンパニー
(74)【代理人】
【識別番号】100094569
【弁理士】
【氏名又は名称】田中 伸一郎
(74)【代理人】
【識別番号】100103610
【弁理士】
【氏名又は名称】▲吉▼田 和彦
(74)【代理人】
【識別番号】100109070
【弁理士】
【氏名又は名称】須田 洋之
(74)【代理人】
【識別番号】100119013
【弁理士】
【氏名又は名称】山崎 一夫
(74)【代理人】
【識別番号】100123777
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 さつき
(74)【代理人】
【識別番号】100111796
【弁理士】
【氏名又は名称】服部 博信
(74)【代理人】
【識別番号】100123766
【弁理士】
【氏名又は名称】松田 七重
(72)【発明者】
【氏名】シュルタイス ネイト
(72)【発明者】
【氏名】ヒューストン トラヴィス リー
(72)【発明者】
【氏名】ペアレント ステファン ディー
(72)【発明者】
【氏名】セティアワン ニコ
(72)【発明者】
【氏名】マクラケン リサ エム
(72)【発明者】
【氏名】ジョナイティス デヴィッド
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA29
4C076AA36
4C076AA53
4C076BB01
4C076CC01
4C076CC11
4C076CC41
4C076DD41
4C076DD42
4C076DD43
4C076EE59
4C076FF01
4C076FF63
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086AA04
4C086BC13
4C086GA14
4C086GA15
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA34
4C086MA35
4C086MA37
4C086MA43
4C086MA52
4C086NA14
4C086ZA05
4C086ZA06
4C086ZA08
4C086ZA12
4C086ZA15
4C086ZA16
4C086ZA18
4C086ZA36
4C086ZA94
4C086ZC39
(57)【要約】
シロシンの結晶塩を開示する。結晶性シロシン塩及び結晶性シロシン塩を含有する組成物の有益な治療用途も開示する。本開示は、結晶性シロシン塩を製造し、特徴付ける方法を提示する。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
シロシン（４－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミン）の塩又は共結晶であって、結晶形態で存在し、（ａ）安息香酸とシロシンとの塩又は共結晶、
（ｂ）ニコチン酸とシロシンとの塩又は共結晶、
（ｃ）酒石酸とシロシンとの塩又は共結晶、
（ｄ）アジピン酸とシロシンとの塩又は共結晶のアセトン溶媒和物、
（ｅ）フマル酸とシロシンとの塩又は共結晶、
（ｆ）シュウ酸とシロシンとの塩又は共結晶のジエチルエーテル及び／又はエタノール含有溶媒和物、
（ｇ）乳酸とシロシンとの塩又は共結晶、
（ｈ）リンゴ酸とシロシンとの塩又は共結晶、並びに
（ｉ）ステアリン酸とシロシンとの塩又は共結晶
からなる群より選択される、塩又は共結晶。
【請求項2】
前記結晶形態が、（ａ）約１：１の化学量論を有する安息香酸とシロシンとの塩又は共結晶、
（ｂ）約１：１の化学量論を有するニコチン酸とシロシンとの塩又は共結晶、
（ｃ）約１：１の化学量論を有するＬ－（＋）－酒石酸とシロシンとの塩又は共結晶、
（ｄ）約１：２の化学量論を有するアジピン酸とシロシンとのヘミ塩又は共結晶のヘミアセトン溶媒和物、
（ｅ）（ｉ）約１：１の化学量論を有するフマル酸とシロシンとの塩又は共結晶、
（ｅ）（ｉｉ）約２：１の化学量論を有するフマル酸とシロシンとのヘミ塩又は共結晶、
（ｆ）約１：１の化学量論を有するシュウ酸とシロシンとの塩又は共結晶のジエチルエーテル／エタノール含有溶媒和物であって、ジエチルエーテル：エタノール：シロシンの化学量論が約０．２：０．１：１である溶媒和物、
（ｇ）約１：１の化学量論を有するＤＬ－乳酸とシロシンとの塩又は共結晶、
（ｈ）約１：１の化学量論を有するＬ－リンゴ酸とシロシンとの塩又は共結晶、並びに
（ｉ）約１：１の化学量論を有するステアリン酸とシロシンとの塩又は共結晶
からなる群より選択される、請求項１に記載の塩又は共結晶。
【請求項3】
前記結晶形態が、（ａ）安息香酸とシロシンとの塩又は共結晶であり、且つ前記結晶形態が、以下の２θ回折角：９．４、１２．３、１４．５、１６．３、１６．４、１８．１、１８．９、１９．２、１９．７、２１．３、２２．６、２２．９、２４．７、２４．８、及び２６．０°２θ±０．２°２θに少なくとも３つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す、請求項１に記載の塩又は共結晶。
【請求項4】
前記結晶形態が、図１に示すものと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンを有する、請求項３に記載の塩又は共結晶。
【請求項5】
前記結晶形態が、以下と実質的に等しい単位胞パラメータを有する結晶を含む：【表1】
【請求項6】
前記結晶形態が、以下の特徴：示差走査熱量測定で測定して、約２３７℃にピークの最大値を有する吸熱現象；
図４に示すものと実質的に同様の熱重量分析サーモグラム；又は
約２．８ｐｐｍ、３．３ｐｐｍ、３．４ｐｐｍ、６．４ｐｐｍ、６．８ｐｐｍ、６．９ｐｐｍ、７．０ｐｐｍ、７．３ｐｐｍ、７．４ｐｐｍ、若しくは８．０ｐｐｍに１つ若しくは複数のピークを含む溶液1Ｈ ＮＭＲスペクトル
のうち１つ又は複数を更に示す、請求項３に記載の塩又は共結晶。
【請求項7】
前記結晶形態が、図３に示すものと実質的に同様の示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項６に記載の塩又は共結晶。
【請求項8】
前記結晶形態が、少なくとも約６．４ｐｐｍ及び約８．０ｐｐｍに特徴的なピークを含む溶液1Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する、請求項６に記載の塩又は共結晶。
【請求項9】
前記結晶形態が、図５に示すものと実質的に同様の溶液1Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する、請求項６に記載の塩又は共結晶。
【請求項10】
前記結晶形態が、（ｂ）以下の２θ回折角：１０．２、１１．４、１２．４、１４．０、１５．１、１５．６、１７．２、１７．５、１８．４、１９．２、２０．０、２２．４、２３．５、２４．１、２５．０、及び２５．２°２θ±０．２°２θに少なくとも３つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを示すニコチン酸とシロシンとの塩又は共結晶である、請求項１に記載の塩又は共結晶。
【請求項11】
前記結晶形態が、図６に示すものと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１０に記載の塩又は共結晶。
【請求項12】
前記結晶形態が、以下と実質的に等しい単位胞パラメータを有する結晶を含む：【表2】
【請求項13】
前記結晶形態が、以下の特徴：示差走査熱量測定で測定して、約１８９℃にピークの最大値を有する吸熱現象；
図９に示すものと実質的に同様の熱重量分析サーモグラム；又は
約２．９ｐｐｍ、３．３ｐｐｍ、３．５ｐｐｍ、６．４ｐｐｍ、６．８ｐｐｍ、６．９ｐｐｍ、７．０ｐｐｍ、７．４ｐｐｍ、８．３ｐｐｍ、８．５ｐｐｍ、若しくは９．１ｐｐｍに１つ若しくは複数のピークを含む溶液1Ｈ ＮＭＲスペクトル
のうち１つ又は複数を更に示す、請求項１０に記載の塩又は共結晶。
【請求項14】
前記結晶形態が、図８に示すものと実質的に同様の示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項１３に記載の塩又は共結晶。
【請求項15】
前記結晶形態が、少なくとも約６．４ｐｐｍ及び約９．１ｐｐｍに特徴的なピークを含む溶液1Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する、請求項１３に記載の塩又は共結晶。
【請求項16】
前記結晶形態が、図１０に示すものと実質的に同様の溶液1Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する、請求項１３に記載の塩又は共結晶。
【請求項17】
前記結晶形態が、（ｃ）以下の２θ回折角：１３．４、１４．７、１５．９、１７．２、１８．８、２０．２、２０．８、２１．８、２２．６、２３．４、２４．６、２４．８、２５．５、及び２６．６°２θ±０．２°２θに少なくとも３つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す酒石酸とシロシンとの塩又は共結晶である、請求項１に記載の塩又は共結晶。
【請求項18】
前記結晶形態が、図１１に示すものと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１７に記載の塩又は共結晶。
【請求項19】
前記結晶形態が、以下と実質的に等しい単位胞パラメータを有する結晶を含む：【表3】
【請求項20】
前記結晶形態が、以下の特徴：示差走査熱量測定で測定して、約１６７℃にピークの最大値を有する吸熱現象；
図１４に示すものと実質的に同様の熱重量分析サーモグラム；又は
約２．９ｐｐｍ、３．３ｐｐｍ、３．５ｐｐｍ、４．４ｐｐｍ、６．４ｐｐｍ、６．９ｐｐｍ、若しくは７．０ｐｐｍに１つ若しくは複数のピークを含む溶液1Ｈ ＮＭＲスペクトル
のうち１つ又は複数を更に示す、請求項１７に記載の塩又は共結晶。
【請求項21】
前記結晶形態が、図１３に示すものと実質的に同様の示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項２０に記載の塩又は共結晶。
【請求項22】
前記結晶形態が、少なくとも約６．４ｐｐｍ及び約４．４ｐｐｍに特徴的なピークを含む溶液1Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する、請求項２０に記載の塩又は共結晶。
【請求項23】
前記結晶形態が、図１５に示すものと実質的に同様の溶液1Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する、請求項２０に記載の塩又は共結晶。
【請求項24】
前記結晶形態が、（ｄ）アジピン酸とシロシンとの塩のアセトン溶媒和物であり、且つ前記結晶形態が、以下の２θ回折角：８．４、１０．３、１０．８、１３．４、１５．０、１５．３、１５．５、１５．８、１６．９、１８．２、２０．１、２１．６、２１．８、２２．９、及び２８．０°２θ±０．２°２θに少なくとも３つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す、請求項１に記載の塩又は共結晶。
【請求項25】
前記結晶形態が、図１６に示すものと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンを有する、請求項２４に記載の塩又は共結晶。
【請求項26】
前記結晶形態が、以下と実質的に等しい単位胞パラメータを有する結晶を含む：【表4】
【請求項27】
前記結晶形態が、以下の特徴：示差走査熱量測定で測定して、約４９℃、１０２℃、１３５℃、１５５℃、若しくは１７９℃にピークの最大値を有する１つ若しくは複数の吸熱現象；
図１９に示すものと実質的に同様の熱重量分析サーモグラム；又は
約１．６ｐｐｍ、１．７ｐｐｍ、２．２ｐｐｍ、２．３ｐｐｍ、２．８ｐｐｍ、３．２ｐｐｍ、３．３ｐｐｍ、６．４ｐｐｍ、６．８ｐｐｍ、６．９ｐｐｍ、若しくは７．０ｐｐｍに１つ若しくは複数のピークを含む溶液1Ｈ ＮＭＲスペクトル
のうち１つ又は複数を更に示す、請求項２４に記載の塩又は共結晶。
【請求項28】
前記結晶形態が、図１８に示すものと実質的に同様の示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項２７に記載の塩又は共結晶。
【請求項29】
前記結晶形態が、少なくとも約６．４ｐｐｍ及び約１．６～１．７ｐｐｍに特徴的なピークを含む溶液1Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する、請求項２７に記載の塩又は共結晶。
【請求項30】
前記結晶形態が、図２０に示すものと実質的に同様の溶液1Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する、請求項２７に記載の塩又は共結晶。
【請求項31】
前記結晶形態が、（ｅ）フマル酸とシロシンとの塩又は共結晶であり、且つ前記結晶形態が、以下の２θ回折角：６．９、１０．５、１２．２、１２．６、１５．８、１６．１、１６．７、１７．０、１８．３、１９．１、２０．３、２０．８、２２．６、２３．１、２３．３、２３．５、２４．２、２５．３、２５．９、及び２７．８°２θ±０．２°２θに少なくとも３つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す、請求項１に記載の塩又は共結晶。
【請求項32】
前記結晶形態が、図２１に示すものと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンを有する、請求項３１に記載の塩又は共結晶。
【請求項33】
前記結晶形態が、以下と実質的に等しい単位胞パラメータを有する結晶を含む：【表5】
【請求項34】
前記結晶形態が、以下の特徴：示差走査熱量測定で測定して、約１６７℃にピークの最大値を有する吸熱現象；
図２４に示すものと実質的に同様の熱重量分析サーモグラム；又は
約２．９ｐｐｍ、３．３ｐｐｍ、３．５ｐｐｍ、６．４ｐｐｍ、６．７ｐｐｍ、６．８ｐｐｍ、６．９ｐｐｍ、若しくは７．０ｐｐｍに１つ若しくは複数のピークを含む溶液1Ｈ ＮＭＲスペクトル
のうち１つ又は複数を更に示す、請求項３１に記載の塩又は共結晶。
【請求項35】
前記結晶形態が、図２３に示すものと実質的に同様の示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項３４に記載の塩又は共結晶。
【請求項36】
前記結晶形態が、少なくとも約６．４ｐｐｍ及び約６．７ｐｐｍに特徴的なピークを含む溶液1Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する、請求項３４に記載の塩又は共結晶。
【請求項37】
前記結晶形態が、図２５に示すものと実質的に同様の溶液1Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する、請求項３４に記載の塩又は共結晶。
【請求項38】
前記結晶形態が、（ｅ）フマル酸とシロシンとの塩又は共結晶であり、且つ前記結晶形態が、以下の２θ回折角：９．７、１３．７、１６．１、１６．６、２３．９、２４．７、及び２５．２°２θ±０．２°２θに少なくとも３つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す、請求項１に記載の塩又は共結晶。
【請求項39】
前記結晶形態が、図２６に示すものと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンを有する、請求項３８に記載の塩又は共結晶。
【請求項40】
前記結晶形態が、以下と実質的に等しい単位胞パラメータを有する結晶を含む：【表6】
【請求項41】
前記結晶形態が、以下の特徴：示差走査熱量測定で測定して、約２２５℃にピークの最大値を有する吸熱現象；
図２９に示すものと実質的に同様の熱重量分析サーモグラム；又は
約２．８ｐｐｍ、３．３ｐｐｍ、３．４ｐｐｍ、６．４ｐｐｍ、６．７ｐｐｍ、６．８ｐｐｍ、６．９ｐｐｍ、若しくは７．０ｐｐｍに１つ若しくは複数のピークを含む溶液1Ｈ ＮＭＲスペクトル
のうち１つ又は複数を更に示す、請求項３８に記載の塩又は共結晶。
【請求項42】
前記結晶形態が、図２８に示すものと実質的に同様の示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項４１に記載の塩又は共結晶。
【請求項43】
前記結晶形態が、少なくとも約６．４ｐｐｍ及び約６．７ｐｐｍに特徴的なピークを含む溶液1Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する、請求項４１に記載の塩又は共結晶。
【請求項44】
前記結晶形態が、図３０に示すものと実質的に同様の溶液1Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する、請求項４１に記載の塩又は共結晶。
【請求項45】
前記結晶形態が、（ｆ）シュウ酸とシロシンとの塩又は共結晶のジエチルエーテル及び／又はエタノール含有溶媒和物であり、且つ前記結晶形態が、以下の２θ回折角：７．６、７．８、１０．３、１４．２、１５．３、１５．７、１７．１、１９．５、２０．４、２０．６、２１．０、２１．７、２２．９、２３．７、２４．１、２４．３、２４．８、及び２７．１°２θ±０．２°２θに少なくとも３つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す、請求項１に記載の塩又は共結晶。
【請求項46】
前記結晶形態が、図３１に示すものと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンを有する、請求項４５に記載の塩又は共結晶。
【請求項47】
前記結晶形態が、以下と実質的に等しい単位胞パラメータを有する結晶を含む：【表7】
【請求項48】
前記結晶形態が、以下の特徴：示差走査熱量測定で測定して、約１１９℃にピークの最大値を有する吸熱現象；
図３４に示すものと実質的に同様の熱重量分析サーモグラム；又は
約２．９ｐｐｍ、３．３ｐｐｍ、３．５ｐｐｍ、６．４ｐｐｍ、６．８ｐｐｍ、６．９ｐｐｍ、若しくは７．０ｐｐｍに１つ若しくは複数のピークを含む溶液1Ｈ ＮＭＲスペクトル
のうち１つ又は複数を更に示す、請求項４５に記載の塩又は共結晶。
【請求項49】
前記結晶形態が、図３３に示すものと実質的に同様の示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項４８に記載の塩又は共結晶。
【請求項50】
前記結晶形態が、図３５に示すものと実質的に同様の溶液1Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する、請求項４８に記載の塩又は共結晶。
【請求項51】
前記結晶形態が、（ｇ）以下の２θ回折角：９．０、１３．８、１４．４、１５．６、１７．８、１８．４、２０．３、２１．７、２２．３、２２．９、２４．０、及び２５．５°２θ±０．２°２θに少なくとも３つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す乳酸とシロシンとの塩又は共結晶である、請求項１に記載の塩又は共結晶。
【請求項52】
前記結晶形態が、図３６に示すものと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンを有する請求項５１に記載の塩又は共結晶。
【請求項53】
前記結晶形態が、以下と実質的に等しい単位胞パラメータを有する結晶を含む：【表8】
【請求項54】
前記結晶形態が、以下の特徴：示差走査熱量測定で測定して、約１４８℃にピークの最大値を有する吸熱現象；
図３９に示すものと実質的に同様の熱重量分析サーモグラム；又は
約１．２ｐｐｍ、２．３ｐｐｍ、２．７ｐｐｍ、２．９ｐｐｍ、３．９ｐｐｍ、６．３ｐｐｍ、６．７ｐｐｍ、６．８ｐｐｍ、６．９ｐｐｍ、若しくは１０．６ｐｐｍに１つ若しくは複数のピークを含む溶液1Ｈ ＮＭＲスペクトル
のうち１つ又は複数を更に示す、請求項５１に記載の塩又は共結晶。
【請求項55】
前記結晶形態が、図３８に示すものと実質的に同様の示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項５４に記載の塩又は共結晶。
【請求項56】
前記結晶形態が、少なくとも約１．２ｐｐｍ及び約６．３ｐｐｍに特徴的なピークを含む溶液1Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する、請求項５４に記載の塩又は共結晶。
【請求項57】
前記結晶形態が、図４０に示すものと実質的に同様の溶液1Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する、請求項５４に記載の塩又は共結晶。
【請求項58】
前記結晶形態が、（ｈ）以下の２θ回折角：８．６、９．０、１１．７、１２．６、１５．９、１６．８、１８．１、２０．２、２０．６、２１．４、２２．８、２６．１、及び２８．０°２θ±０．２°２θに少なくとも３つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを示すリンゴ酸とシロシンとの塩又は共結晶である、請求項１に記載の塩又は共結晶。
【請求項59】
前記結晶形態が、図４１に示すものと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンを有する、請求項５８に記載の塩又は共結晶。
【請求項60】
前記結晶形態が、以下と実質的に等しい単位胞パラメータを有する結晶を含む：【表9】
【請求項61】
前記結晶形態が、以下の特徴：示差走査熱量測定で測定して、約１２９℃にピークの最大値を有する吸熱現象；
図４４に示すものと実質的に同様の熱重量分析サーモグラム；又は
約２．３ｐｐｍ、２．７ｐｐｍ、３．１ｐｐｍ、３．９ｐｐｍ、６．３ｐｐｍ、６．８ｐｐｍ、７．０ｐｐｍ、若しくは１０．７ｐｐｍに１つ若しくは複数のピークを含む溶液1Ｈ ＮＭＲスペクトル
のうち１つ又は複数を更に示す、請求項５８に記載の塩又は共結晶。
【請求項62】
前記結晶形態が、図４３に示すものと実質的に同様の示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項６１に記載の塩又は共結晶。
【請求項63】
前記結晶形態が、少なくとも約６．３ｐｐｍ及び約３．９ｐｐｍに特徴的なピークを含む溶液1Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する、請求項６１に記載の塩又は共結晶。
【請求項64】
前記結晶形態が、図４５に示すものと実質的に同様の溶液1Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する、請求項６１に記載の塩又は共結晶。
【請求項65】
前記結晶形態が、（ｉ）以下の２θ回折角：４．５、８．９、１４．４、１５．６、２０．１、２１．０、２３．９、及び２６．４°２θ±０．２°２θに少なくとも３つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを示すステアリン酸とシロシンとの塩又は共結晶である、請求項１に記載の塩又は共結晶。
【請求項66】
前記結晶形態が、図４６に示すものと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンを有する、請求項６５に記載の塩又は共結晶。
【請求項67】
前記結晶形態が、以下と実質的に等しい単位胞パラメータを有する結晶を含む：【表10】
【請求項68】
前記結晶形態が、以下の特徴：示差走査熱量測定で測定して、約８６℃にピークの最大値を有する吸熱現象；
図４９に示すものと実質的に同様の熱重量分析サーモグラム；又は
約０．９ｐｐｍ、１．２ｐｐｍ、１．５ｐｐｍ、２．２ｐｐｍ、２．６ｐｐｍ、２．９ｐｐｍ、６．３ｐｐｍ、６．７ｐｐｍ、６．８ｐｐｍ、６．９ｐｐｍ、及び１０．６ｐｐｍに１つ若しくは複数のピークを含む溶液1Ｈ ＮＭＲスペクトル
のうち１つ又は複数を更に示す、請求項６５に記載の塩又は共結晶。
【請求項69】
前記結晶形態が、図４８に示すものと実質的に同様の示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項６８に記載の塩又は共結晶。
【請求項70】
前記結晶形態が、少なくとも約６．３ｐｐｍ及び約０．９ｐｐｍに特徴的なピークを含む溶液1Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する、請求項６８に記載の塩又は共結晶。
【請求項71】
前記結晶形態が、図５０に示すものと実質的に同様の溶液1Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する、請求項６８に記載の塩又は共結晶。
【請求項72】
請求項１に記載の塩又は共結晶と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項73】
前記医薬組成物が経口製剤である、請求項７２に記載の医薬組成物。
【請求項74】
前記医薬組成物が経口固体剤形である、請求項７３に記載の医薬組成物。
【請求項75】
請求項１に記載の塩又は共結晶を調製する方法であって、安息香酸、ニコチン酸、酒石酸、アジピン酸、フマル酸、シュウ酸、乳酸、リンゴ酸、及びステアリン酸からなる群より選択される酸とシロシンとを反応させて、シロシンとそれぞれの酸との塩又は共結晶を結晶形態で沈殿させることを含む方法。
【請求項76】
前記シロシン及び／又は酸を、アルコール、エーテル、ケトン、アルカン、及びこれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒中で溶解又は懸濁させる又は粉砕することを更に含む、請求項７５に記載の方法。
【請求項77】
前記有機溶媒が、ジエチルエーテル、イソプロピルアルコール、アセトン、エタノール、メチルエチルケトン、ｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ヘキサン、又はこれらの混合物である、請求項７６に記載の方法。
【請求項78】
シロシン又はシロシビンが適応とされる対象の疾患又は障害を治療する方法であって、請求項１に記載の塩又は共結晶の治療上有効な量を、これらを必要とする前記対象に投与することを含む方法。
【請求項79】
前記疾患又は障害が、精神障害若しくは精神病性障害、神経認知疾患若しくは障害、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、慢性疼痛、炎症性疾患若しくは障害、脳卒中、てんかん障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、又はこれらの組み合わせである、請求項７８に記載の方法。
【請求項80】
前記疾患又は障害が、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、不安障害、睡眠覚醒障害、衝動制御障害、破壊的行動障害、行為障害、うつ病性障害、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、強迫性障害及び関連障害、双極性障害、統合失調症、並びにこれらの組み合わせからなる群より選択される精神障害又は精神病性障害である、請求項７９に記載の方法。
【請求項81】
前記疾患又は障害が、アルツハイマー病；レビー小体型認知症；外傷性脳損傷；プリオン病；ＨＩＶ感染；パーキンソン病；ハンチントン病；アルコール、喫煙、又は薬物に関連する状態又は状況；及びこれらの組み合わせからなる群より選択される神経認知疾患又は障害である、請求項７９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、シロシンの結晶塩及びこれらの調製方法に関する。本発明は、結晶塩及び結晶塩形態を含む組成物の有益な治療用途にも関する。
【背景技術】
【0002】
結晶形態の治療薬は、薬物の物理化学的特性を変化させるために用いられてきた。薬物の結晶形態はそれぞれ、薬物送達に関連する可能性のある異なる固体状態の（物理的・化学的）特性を有することがある。結晶形態は、多くの場合、非晶形などの対応する非結晶形態よりも優れた化学的・物理的特性を有する。薬物の新規固体形態（塩、多形体、又は共結晶など）が示す物理的特性の違いは、融点、保存性、圧縮性、及び密度（処方や製品製造に関連する）、並びに溶解速度や溶解度（適切なバイオアベイラビリティを達成する際の関連因子）などの薬学的パラメータに影響を与える。
多くの経口薬では、薬物の好適な結晶形態を得る段階が必要となることも少なくない。特定の薬物では、好適な結晶形態で所望の特性が得られる。このような好適な結晶形態は、イオン化可能な薬物と好適な酸／塩基との間で塩を形成することによって得られることがある。塩は既知の形態の薬物自体よりも有利な薬学的・薬理学的特性を有していることが多く、加工が容易な場合もある。例えば、塩は当該薬物とは異なる溶解特性や溶解度を有することもある。更に、塩は薬物送達のための簡便なビヒクルとして使用されることもあり、所定の薬物の塩を含有する新規の製剤は、例えば薬物の既存の処方と比べて、加工若しくは取扱特性を高める、溶解プロファイルを有利に変化させる、又は安定性や有効期間を向上させることにより、優れた特性を有し得る。同様に、塩の形成は、当該薬物の多形体形成を避ける１つの方法でもある。
多くの経口薬では、薬物の好適な結晶形態を得る段階が必要となることも少なくない。特定の薬物では、好適な結晶形態で所望の特性が得られる。このような好適な結晶形態は、イオン化可能な薬物と好適な酸／塩基との間で塩を形成することによって得られることがある。塩は既知の形態の薬物自体よりも有利な薬学的・薬理学的特性を有していることが多く、加工が容易な場合もある。例えば、塩は当該薬物とは異なる溶解特性や溶解度を有することもある。更に、塩は薬物送達のための簡便なビヒクルとして使用されることもあり、所定の薬物の塩を含有する新規の製剤は、例えば薬物の既存の処方と比べて、加工若しくは取扱特性を高める、溶解プロファイルを有利に変化させる、又は安定性や有効期間を向上させることにより、優れた特性を有し得る。同様に、塩の形成は、当該薬物の多形体形成を避ける１つの方法でもある。
【0003】
薬物の塩（栄養補助食品成分又は活性医薬成分）とは、イオン化可能な薬物と対イオン（酸又は塩基）が結合して電荷中性の複合体を形成した結果生じる独特の化学組成物である。一般に塩は、結合すると、個々の薬物及び対イオン（酸又は塩基）と比べて、独特の結晶学的・分光学的特性を有する。塩において、薬物と対イオンは結晶格子の単位胞内に固有の格子位置を持つ。塩の結晶学的特性は、中でもＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）などの技術を用いて、他の結晶形態と同様に分析できる。塩は、対応する薬物の他の形態と比べて独特の熱挙動を示すことも多い。熱挙動は、毛細管融点、熱重量分析（ＴＧＡ）、及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）などの技術によって分析し得る。これらの技術は、塩の同定や特徴付けに使用できる。
最終的に上市を目指している医薬品の場合、塩を設計する際に、許容可能な毒性プロファイルを持つ好適な対イオン（酸又は塩基）を組み入れることを考慮する必要がある。製薬業界では、対イオン（酸又は塩基）は、通常、薬学的に許容される塩形態から、即ちこれまでにＦＤＡ承認薬又は食品中に存在した分子であるために一般に安全とみなされている（ＧＲＡＳ）及び／又は米国で食品に使用される全物質（ＥＡＦＵＳ）リストから選択される。天然に存在する化合物を対イオン（酸又は塩基）として利用することで、製薬業界が利用できる分子候補のリストが拡大し、消費者には更に生理学的効果がもたらされる。
最終的に上市を目指している医薬品の場合、塩を設計する際に、許容可能な毒性プロファイルを持つ好適な対イオン（酸又は塩基）を組み入れることを考慮する必要がある。製薬業界では、対イオン（酸又は塩基）は、通常、薬学的に許容される塩形態から、即ちこれまでにＦＤＡ承認薬又は食品中に存在した分子であるために一般に安全とみなされている（ＧＲＡＳ）及び／又は米国で食品に使用される全物質（ＥＡＦＵＳ）リストから選択される。天然に存在する化合物を対イオン（酸又は塩基）として利用することで、製薬業界が利用できる分子候補のリストが拡大し、消費者には更に生理学的効果がもたらされる。
【0004】
シロシン（４－ヒドロキシＤＭＴ、４－ＯＨ－ＤＭＴ、又は４－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミンとしても知られる）は、ＣＡＳ番号が５２０－５３－６のトリプタミンアルカロイドで、幻覚性物質である。殆どのマジックマッシュルームには、これとそのリン酸化対応物であるシロシビンが含まれている。実際、シロシビンは摂取されると速やかにシロシンに代謝され、前頭前皮質にあるセロトニン受容体に作用する。シロシンの向精神作用は通常１～３時間持続するが、薬物が時間の知覚をゆがめるため、シロシンの影響下にある人は、作用がもっと長く続くように感じることがある。シロシンの毒性は低く、ドパミン受容体には重大な影響を与えず、薬物の致死量に関する報告はまれである。治療薬としてのシロシンは、不安、抑うつ、精神病性障害、統合失調症、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、強迫性障害、頭痛、並びにオピオイド、コカイン、ヘロイン、アンフェタミン、及びニコチンからの離脱症状などの疾患若しくは障害、又は疾患若しくは障害の症状の治療に好適である可能性がある。
シロシンの結晶構造の１つは、１９７４年にＴ．Ｊ．ＰｅｔｃｈｅｒとＨ．Ｐ．Ｗｅｂｅｒによって、ＰＳＩＬＩＮのＣＣＤＣ Ｒｅｆ Ｃｏｄｅと共に文献で報告されている（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ２，Ｐａｇｅｓ９４６－９４８）。実際、シロシン結晶質の分野は、比較的未開拓の領域と見られることから、他のシロシン結晶形態がなおも必要とされている。
シロシンの結晶構造の１つは、１９７４年にＴ．Ｊ．ＰｅｔｃｈｅｒとＨ．Ｐ．Ｗｅｂｅｒによって、ＰＳＩＬＩＮのＣＣＤＣ Ｒｅｆ Ｃｏｄｅと共に文献で報告されている（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ２，Ｐａｇｅｓ９４６－９４８）。実際、シロシン結晶質の分野は、比較的未開拓の領域と見られることから、他のシロシン結晶形態がなおも必要とされている。
【発明の概要】
【0005】
本発明は新規のシロシン塩に関する。具体的には、本発明は、１：１シロシン安息香酸塩；１：１シロシンニコチン酸塩；１：１シロシン酒石酸塩；２：１シロシンヘミアジピン酸塩のヘミアセトン溶媒和物；１：１シロシンフマル酸塩；２：１シロシンヘミフマル酸塩；１：１シロシンシュウ酸塩のジエチルエーテル及び／又はエタノール含有溶媒和物（このとき、ジエチルエーテル：エタノール：シロシンの化学量論は約０．２：０．１：１）；１：１シロシンＤＬ－乳酸塩；１：１シロシンＬ－リンゴ酸塩；及び１：１シロシンステアリン酸塩に関する。本発明は、本発明のシロシン塩と薬学的に許容される対イオン（酸）とを含有する医薬組成物に関する。シロシン塩は、シロシンと同様に使用し得る。治療薬として、シロシンは、上述のように、不安、抑うつ、精神病性障害、統合失調症、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、強迫性障害、頭痛、並びにオピオイド、コカイン、ヘロイン、アンフェタミン、及びニコチンからの離脱症状などの疾患若しくは障害、又は疾患若しくは障害の症状の治療に好適である可能性がある。シロシンの分子構造を以下に示す。
シロシン
本発明は更に、シロシンを用いて疾患、障害、又は状態を治療する方法に関し、この改善は、本発明のシロシン、組成物、又は医薬組成物の有益な量又は治療上有効な量を、これらを必要とする患者に投与することを含む。
【化1】
本発明は更に、シロシンを用いて疾患、障害、又は状態を治療する方法に関し、この改善は、本発明のシロシン、組成物、又は医薬組成物の有益な量又は治療上有効な量を、これらを必要とする患者に投与することを含む。
【図面の簡単な説明】
【0006】
【図1】１：１シロシン安息香酸塩１のＸＲＰＤパターンを示すグラフである。
【図2】１：１シロシン安息香酸塩１のＸＲＰＤパターンの指数付けを示すグラフである。
【図3】１：１シロシン安息香酸塩１のＤＳＣトレースを示すグラフである。
【図4】１：１シロシン安息香酸塩１のＴＧＡトレースを示すグラフである。
【図5】１：１シロシン安息香酸塩１の1Ｈ ＮＭＲスペクトルを示すグラフである。
【図6】１：１シロシンニコチン酸塩２のＸＲＰＤパターンを示すグラフである。
【図7】１：１シロシンニコチン酸塩２のＸＲＰＤパターンの指数付けを示すグラフである。
【図8】１：１シロシンニコチン酸塩２のＤＳＣトレースを示すグラフである。
【図9】１：１シロシンニコチン酸塩２のＴＧＡトレースを示すグラフである。
【図10】１：１シロシンニコチン酸塩２の1Ｈ ＮＭＲスペクトルを示すグラフである。
【図11】１：１シロシン酒石酸塩３のＸＲＰＤパターンを示すグラフである。
【図12】１：１シロシン酒石酸塩３のＸＲＰＤパターンの指数付けを示すグラフである。
【図13】１：１シロシン酒石酸塩３のＤＳＣトレースを示すグラフである。
【図14】１：１シロシン酒石酸塩３のＴＧＡトレースを示すグラフである。
【図15】１：１シロシン酒石酸塩３の1Ｈ ＮＭＲスペクトルを示すグラフである。
【図16】２：１シロシンヘミアジピン酸塩４のヘミアセトン溶媒和物のＸＲＰＤパターンを示すグラフである。
【図17】２：１シロシンヘミアジピン酸塩４のヘミアセトン溶媒和物のＸＲＰＤパターンの指数付けを示すグラフである。
【図18】２：１シロシンヘミアジピン酸塩４のヘミアセトン溶媒和物のＤＳＣトレースを示すグラフである。
【図19】２：１シロシンヘミアジピン酸塩４のヘミアセトン溶媒和物のＴＧＡトレースを示すグラフである。
【図20】２：１シロシンヘミアジピン酸塩４のヘミアセトン溶媒和物の1Ｈ ＮＭＲスペクトルを示すグラフである。
【図21】１：１シロシンフマル酸塩５のＸＲＰＤパターンを示すグラフである。
【図22】１：１シロシンフマル酸塩５のＸＲＰＤパターンの指数付けを示すグラフである。
【図23】１：１シロシンフマル酸塩５のＤＳＣトレースを示すグラフである。
【図24】１：１シロシンフマル酸塩５のＴＧＡトレースを示すグラフである。
【図25】１：１シロシンフマル酸塩５の1Ｈ ＮＭＲスペクトルを示すグラフである。
【図26】２：１シロシンヘミフマル酸塩６のＸＲＰＤパターンを示すグラフである。
【図27】２：１シロシンヘミフマル酸塩６のＸＲＰＤパターンの指数付けを示すグラフである。
【図28】２：１シロシンヘミフマル酸塩６のＤＳＣトレースを示すグラフである。
【図29】２：１シロシンヘミフマル酸塩６のＴＧＡトレースを示すグラフである。
【図30】２：１シロシンヘミフマル酸塩６の1Ｈ ＮＭＲスペクトルを示すグラフである。
【図31】１：１シロシンシュウ酸塩７の溶媒和物のＸＲＰＤパターンを示すグラフである。
【図32】１：１シロシンシュウ酸塩７の溶媒和物のＸＲＰＤパターンの指数付けを示すグラフである。
【図33】１：１シロシンシュウ酸塩７の溶媒和物のＤＳＣトレースを示すグラフである。
【図34】１：１シロシンシュウ酸塩７の溶媒和物のＴＧＡトレースを示すグラフである。
【図35】１：１シロシンシュウ酸塩７の溶媒和物の1Ｈ ＮＭＲスペクトルを示すグラフである。
【図36】１：１シロシンＤＬ－乳酸塩８のＸＲＰＤパターンを示すグラフである。
【図37】１：１シロシンＤＬ－乳酸塩８のＸＲＰＤパターンの指数付けを示すグラフである。
【図38】１：１シロシンＤＬ－乳酸塩８のＤＳＣトレースを示すグラフである。
【図39】１：１シロシンＤＬ－乳酸塩８のＴＧＡトレースを示すグラフである。
【図40】１：１シロシンＤＬ－乳酸塩８の1Ｈ ＮＭＲスペクトルを示すグラフである。
【図41】１：１シロシンＬ－リンゴ酸塩９のＸＲＰＤパターンを示すグラフである。
【図42】１：１シロシンＬ－リンゴ酸塩９のＸＲＰＤパターンの指数付けを示すグラフである。
【図43】１：１シロシンＬ－リンゴ酸塩９のＤＳＣトレースを示すグラフである。
【図44】１：１シロシンＬ－リンゴ酸塩９のＴＧＡトレースを示すグラフである。
【図45】１：１シロシンＬ－リンゴ酸塩９の1Ｈ ＮＭＲスペクトルを示すグラフである。
【図46】１：１シロシンステアリン酸塩１０のＸＲＰＤパターンを示すグラフである。
【図47】１：１シロシンステアリン酸塩１０のＸＲＰＤパターンの指数付けを示すグラフである。
【図48】１：１シロシンステアリン酸塩１０のＤＳＣトレースを示すグラフである。
【図49】１：１シロシンステアリン酸塩１０のＴＧＡトレースを示すグラフである。
【図50】１：１シロシンステアリン酸塩１０の1Ｈ ＮＭＲスペクトルを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【0007】
本発明は、シロシンの新規の結晶塩形態に関する。この結晶塩、１：１シロシン安息香酸塩、１：１シロシンニコチン酸塩、１：１シロシン酒石酸塩、２：１シロシンヘミアジピン酸塩のヘミアセトン溶媒和物、１：１シロシンフマル酸塩、２：１シロシンヘミフマル酸塩、１：１シロシンシュウ酸塩の溶媒和物、１：１シロシンＤＬ－乳酸塩、１：１シロシンＬ－リンゴ酸塩、及び１：１シロシンステアリン酸塩を調製し、以下の実施例に記載するように、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、及び溶液プロトン核磁気共鳴（1Ｈ ＮＭＲ）によって特徴付けした。
【0008】
結晶性シロシン形態の治療用途
シロシン（４－ヒドロキシＤＭＴ、４－ＯＨ－ＤＭＴ、又は４－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミンとしても知られる）は、ヒトの健康にとって有益であることが知られている。本発明は、シロシン塩の有益な治療用途、及びその送達方法、並びに結晶性シロシン塩を含有する医薬品剤形などの組成物もヒトに提供する。更に本発明の結晶性シロシン塩は、上述したような疾患、障害、及び状態を治療し、ヒトに有益な治療を提供するために使用し得る。
加えて本発明は、本発明の結晶性シロシン塩、組成物、又は医薬組成物の有益な量又は治療上有効な量を、これらを必要とする患者に投与するステップを含む、そのような疾患、障害、又は状態を治療する方法にも関する。同様に、本発明は、本発明の結晶性シロシン塩、組成物、又は医薬組成物の有益な量又は治療上有効な量を、これらを必要とする患者に投与することを特徴とする、疾患、障害、又は状態を治療するためのシロシンの使用に関する。
本発明は、本発明の結晶性シロシン塩の治療上有効な量又は有益な量を、これらを必要とするヒト又は動物の患者に投与することによって、そのような疾患、障害、若しくは状態を治療する方法（又は、治療するためのシロシン塩の使用）、又は本発明の結晶性シロシンを含有する治療用組成物を、これらを必要とするヒト又は動物の患者に投与する方法にも関する。用語「治療」又は「治療すること」は、哺乳動物における疾患、障害、又は状態の何らかの治療を意味し、これは、疾患、障害、若しくは状態を予防若しくはこれらから保護すること、即ち臨床症状を発現させないこと；疾患、障害、若しくは状態を阻害すること、即ち臨床症状の発現を抑止若しくは抑制すること；及び／又は疾患、障害、若しくは状態を軽減すること（状態若しくは障害に伴う不快感の軽減を含む）、即ち臨床症状を退行させることを含む。ヒトの医学においては、１つ又は複数の最終的な誘導事象が未知で不顕性であり得るため、又は当該事象の発生後かなり経過するまで患者が確認されないために、「予防」と「抑制」の区別が必ずしも可能でないことは、当業者には理解されよう。従って、本明細書で使用する用語「予防」は、疾患、障害、又は状態を「予防すること」と「抑制すること」の両方を包含する「治療」の要素として意図されている。用語「保護」は「予防」を含むことが意図されている。
本発明の結晶性シロシン塩は、所望の効果を得るために、約０．００１～約１．０ｍｇ／ｋｇ対象体重／日、約０．０１～約０．５ｍｇ／ｋｇ対象体重／日、又は約０．１～約０．２０ｍｇ／ｋｇ対象体重／日のシロシン投与量で、１日１回又は複数回投与し得る。適切な場合には、０．００１ｍｇ／ｋｇを下回る用量又は１．０ｍｇ／ｋｇを超える用量（例えば１～２ｍｇ／ｋｇ）を、これらを必要とする対象に投与できることも理解されよう。
シロシン（４－ヒドロキシＤＭＴ、４－ＯＨ－ＤＭＴ、又は４－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミンとしても知られる）は、ヒトの健康にとって有益であることが知られている。本発明は、シロシン塩の有益な治療用途、及びその送達方法、並びに結晶性シロシン塩を含有する医薬品剤形などの組成物もヒトに提供する。更に本発明の結晶性シロシン塩は、上述したような疾患、障害、及び状態を治療し、ヒトに有益な治療を提供するために使用し得る。
加えて本発明は、本発明の結晶性シロシン塩、組成物、又は医薬組成物の有益な量又は治療上有効な量を、これらを必要とする患者に投与するステップを含む、そのような疾患、障害、又は状態を治療する方法にも関する。同様に、本発明は、本発明の結晶性シロシン塩、組成物、又は医薬組成物の有益な量又は治療上有効な量を、これらを必要とする患者に投与することを特徴とする、疾患、障害、又は状態を治療するためのシロシンの使用に関する。
本発明は、本発明の結晶性シロシン塩の治療上有効な量又は有益な量を、これらを必要とするヒト又は動物の患者に投与することによって、そのような疾患、障害、若しくは状態を治療する方法（又は、治療するためのシロシン塩の使用）、又は本発明の結晶性シロシンを含有する治療用組成物を、これらを必要とするヒト又は動物の患者に投与する方法にも関する。用語「治療」又は「治療すること」は、哺乳動物における疾患、障害、又は状態の何らかの治療を意味し、これは、疾患、障害、若しくは状態を予防若しくはこれらから保護すること、即ち臨床症状を発現させないこと；疾患、障害、若しくは状態を阻害すること、即ち臨床症状の発現を抑止若しくは抑制すること；及び／又は疾患、障害、若しくは状態を軽減すること（状態若しくは障害に伴う不快感の軽減を含む）、即ち臨床症状を退行させることを含む。ヒトの医学においては、１つ又は複数の最終的な誘導事象が未知で不顕性であり得るため、又は当該事象の発生後かなり経過するまで患者が確認されないために、「予防」と「抑制」の区別が必ずしも可能でないことは、当業者には理解されよう。従って、本明細書で使用する用語「予防」は、疾患、障害、又は状態を「予防すること」と「抑制すること」の両方を包含する「治療」の要素として意図されている。用語「保護」は「予防」を含むことが意図されている。
本発明の結晶性シロシン塩は、所望の効果を得るために、約０．００１～約１．０ｍｇ／ｋｇ対象体重／日、約０．０１～約０．５ｍｇ／ｋｇ対象体重／日、又は約０．１～約０．２０ｍｇ／ｋｇ対象体重／日のシロシン投与量で、１日１回又は複数回投与し得る。適切な場合には、０．００１ｍｇ／ｋｇを下回る用量又は１．０ｍｇ／ｋｇを超える用量（例えば１～２ｍｇ／ｋｇ）を、これらを必要とする対象に投与できることも理解されよう。
【0009】
結晶性シロシン塩を含有する組成物
本発明は、本発明による結晶性シロシン塩の有益な量又は治療上有効な量と、薬学的に許容される担体（薬学的に許容される賦形剤としても知られる）などの担体とを含む栄養補助食品及び医薬組成物などの組成物にも関する。組成物及び医薬品剤形は、任意の量、任意の形態の組成物、栄養補助食品又は医薬組成物、及び治療に有益又は治療上有効な任意の投与経路を用いて投与し得る。上述のように、これらの医薬組成物は、上述したような障害を治療又は予防するために治療上有用である。
本発明の医薬組成物は、本発明による結晶性シロシン塩を含有する、当技術分野で公知の任意の医薬品剤形であり得る。組成物、特に医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、液体懸濁液、注射用組成物、局所用組成物、吸入用組成物、又は経皮用組成物であり得る。組成物、特に医薬組成物は、一般に、例えば約０．１～約９９．９質量％の結晶性シロシン塩、例えば約０．５～約９９質量％の本発明の結晶性シロシン塩と、例えば９９．５～０．５質量％の少なくとも１つの好適な薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤とを含有する。組成物は、約５～約７５質量％の本発明の結晶性シロシン塩に加え、残りは、後述するように、少なくとも１つの薬学的に許容される好適な担体及び／又は賦形剤でもあり得る。
製剤化では、当業者に知られているように、薬学的に許容される適切な担体及び／又は賦形剤が所望の用量で含まれる。本開示の医薬組成物は、治療対象である状態の部位及び重症度に応じて、ヒト及び他の動物に、経口、直腸、非経口、静脈内、大槽内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏、又は滴下による）、頬側、口腔又は鼻腔スプレーなどで投与できる。一実地形態では、医薬組成物は、経口単位剤形である。
本発明は、本発明による結晶性シロシン塩の有益な量又は治療上有効な量と、薬学的に許容される担体（薬学的に許容される賦形剤としても知られる）などの担体とを含む栄養補助食品及び医薬組成物などの組成物にも関する。組成物及び医薬品剤形は、任意の量、任意の形態の組成物、栄養補助食品又は医薬組成物、及び治療に有益又は治療上有効な任意の投与経路を用いて投与し得る。上述のように、これらの医薬組成物は、上述したような障害を治療又は予防するために治療上有用である。
本発明の医薬組成物は、本発明による結晶性シロシン塩を含有する、当技術分野で公知の任意の医薬品剤形であり得る。組成物、特に医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、液体懸濁液、注射用組成物、局所用組成物、吸入用組成物、又は経皮用組成物であり得る。組成物、特に医薬組成物は、一般に、例えば約０．１～約９９．９質量％の結晶性シロシン塩、例えば約０．５～約９９質量％の本発明の結晶性シロシン塩と、例えば９９．５～０．５質量％の少なくとも１つの好適な薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤とを含有する。組成物は、約５～約７５質量％の本発明の結晶性シロシン塩に加え、残りは、後述するように、少なくとも１つの薬学的に許容される好適な担体及び／又は賦形剤でもあり得る。
製剤化では、当業者に知られているように、薬学的に許容される適切な担体及び／又は賦形剤が所望の用量で含まれる。本開示の医薬組成物は、治療対象である状態の部位及び重症度に応じて、ヒト及び他の動物に、経口、直腸、非経口、静脈内、大槽内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏、又は滴下による）、頬側、口腔又は鼻腔スプレーなどで投与できる。一実地形態では、医薬組成物は、経口単位剤形である。
【0010】
組成物、特に本発明の医薬組成物は、本発明の結晶性シロシン塩の有益な量又は治療上有効な量と、薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤などの担体とを含む。そのような薬学的に許容される担体及び賦形剤には、結合剤、充填剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味料、調味料、保存料、緩衝剤、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、及び他の従来の賦形剤並びに添加剤があるがこれらに限定されない。従って、本発明の医薬組成物は、以下のいずれか１つ又は組み合わせを含むことができる：薬学的に許容される担体又は賦形剤；他の医薬物（複数可）；医薬品（複数可）；アジュバント；緩衝剤；保存料；希釈剤；並びに当技術分野で公知の他の種々な医薬品添加剤及び薬剤。これらの追加の製剤添加剤及び薬剤は、多くの場合、生物学的に不活性であり、ヒトに投与しても有害な副作用又は相互作用を引き起こさない。
好適な添加剤には、微結晶セルロース、ラクトース、スクロース、フルクトース、グルコース、デキストロース、その他の糖類、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、セルロース誘導体、カオリン、マンニトール、ラクチトール、マルチトール、キシリトール、ソルビトール、その他の糖アルコール類、乾燥デンプン、デキストリン、マルトデキストリン、その他の多糖類、又はこれらの混合物があるがこれらに限定されない。
本発明の一実施形態では、医薬組成物は、本発明の結晶性シロシン塩の治療上有効な量と、薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤とを含有する経口単位剤形である。本開示において使用するための例示的な経口単位剤形には、錠剤、カプセル、粉末、懸濁液、及びトローチ剤があり、これらは、経口剤形の医薬品を調製する任意の従来的な方法で調製し得る。錠剤などの経口単位剤形は、放出調節剤、流動化剤、圧縮助剤、崩壊剤、発泡剤、潤滑剤、結合剤、希釈剤、香料、風味増強剤、甘味料、及び保存料を含むがこれらに限定されない、上述したような当技術分野で公知の１つ又は複数の薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤を含有し得る。
錠剤の剤形は、部分的又は完全にコーティングされたもの、多層コーティングされたもの、未コーティングのものであってよく、チャネリング剤を含んでもよい。成分は、製剤技術において公知の多様な賦形剤から選択される。経口剤形の所望の特性に応じて、錠剤のような剤形を調製する際の既知の使用について、任意の数の成分を単独又は組み合わせで選択し得る。
好適な添加剤には、微結晶セルロース、ラクトース、スクロース、フルクトース、グルコース、デキストロース、その他の糖類、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、セルロース誘導体、カオリン、マンニトール、ラクチトール、マルチトール、キシリトール、ソルビトール、その他の糖アルコール類、乾燥デンプン、デキストリン、マルトデキストリン、その他の多糖類、又はこれらの混合物があるがこれらに限定されない。
本発明の一実施形態では、医薬組成物は、本発明の結晶性シロシン塩の治療上有効な量と、薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤とを含有する経口単位剤形である。本開示において使用するための例示的な経口単位剤形には、錠剤、カプセル、粉末、懸濁液、及びトローチ剤があり、これらは、経口剤形の医薬品を調製する任意の従来的な方法で調製し得る。錠剤などの経口単位剤形は、放出調節剤、流動化剤、圧縮助剤、崩壊剤、発泡剤、潤滑剤、結合剤、希釈剤、香料、風味増強剤、甘味料、及び保存料を含むがこれらに限定されない、上述したような当技術分野で公知の１つ又は複数の薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤を含有し得る。
錠剤の剤形は、部分的又は完全にコーティングされたもの、多層コーティングされたもの、未コーティングのものであってよく、チャネリング剤を含んでもよい。成分は、製剤技術において公知の多様な賦形剤から選択される。経口剤形の所望の特性に応じて、錠剤のような剤形を調製する際の既知の使用について、任意の数の成分を単独又は組み合わせで選択し得る。
【実施例】
【0011】
以下の試薬及び分析方法を用いて、本発明のシロシン塩１～１０を調製し、特徴付けした。作業は概ね約２５℃の室温（ＲＴ）で行った。
試薬：シロシンはＣａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌから入手し、そのまま使用した。その他の化学薬品は全て、様々な業者から購入し、精製せずに使用した。
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）：シロシン塩１～７のＸＲＰＤパターンは、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤ又はＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎ回折計で、Ｏｐｔｉｘのロングファインフォーカス線源を用いて生成したＣｕ放射線の入射ビームを用いて収集した。楕円傾斜型（ｅｌｌｉｐｔｉｃａｌｌｙ ｇｒａｄｅｄ）多層膜ミラーを使用し、Ｃｕ Ｋα Ｘ線を試験片に通して検出器に集束させた。分析前に、シリコン試験片（ＮＩＳＴ ＳＲＭ ６４０ｆ）を分析して、Ｓｉ１１１ピークの観察位置がＮＩＳＴ認定位置と一致していることを確認した。試料の試験片を３μｍ厚のフィルムで挟み、透過配置で分析した。空気によるバックグラウンドを最小限に抑えるため、ビームストップ、短い散乱防止エクステンション、及び散乱防止ナイフエッジを使用した。軸方向発散による広がりを最小限に抑えるため、入射ビームと回折ビームにはソーラースリットを使用した。回折パターンは、試験片から２４０ｍｍに配置した走査型位置高感度検出器（Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）とＤａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒソフトウェアｖ．５．５を用いて収集した。
シロシン塩８～１０のＸＲＰＤパターンは、反射Ｂｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏ配置に構成したＲｉｇａｋｕ Ｓｍａｒｔ－Ｌａｂ Ｘ線回折システムで、線源Ｘ線ビームを用いて収集した。Ｘ線源は、４０ｋＶ及び４４ｍＡで動作するＣｕ Ｌｏｎｇ Ｆｉｎｅ Ｆｏｃｕｓ管とした。この線源では、試料の入射ビームプロファイルが、高い角度での細い線から低い角度での幅広い長方形へと変化した。Ｘ線源上にビーム調整スリットを使用して、最大ビームの大きさが、線に沿っても線に対して垂直でも１０ｍｍ未満となるようにした。Ｂｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏ配置は、受動発散スリット及び受光スリットによって制御されるパラ集束（ｐａｒａ－ｆｏｃｕｓｉｎｇ）配置であり、試料自体が光学系の集束要素として機能する。Ｂｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏ配置固有の分解能は、使用する回折計の半径と受光スリットの幅にある程度影響される。通常、Ｒｉｇａｋｕ Ｓｍａｒｔ－Ｌａｂは、ピーク幅が０．１°２θ以下になるように操作する。Ｘ線ビームの軸方向発散は、入射ビーム経路と回析ビーム経路の両方において５．０度のソーラースリットにより制御した。
粉末試料は、低バックグラウンドのＳｉホルダーに用意し、手動で軽く圧力をかけて試料表面を平らに、且つ試料ホルダーの基準面と同じ高さにした。各試料は、毎分６°２θの連続スキャンを用い、有効ステップサイズ０．０２°２θで、２～４０°２θで分析した。
試薬：シロシンはＣａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌから入手し、そのまま使用した。その他の化学薬品は全て、様々な業者から購入し、精製せずに使用した。
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）：シロシン塩１～７のＸＲＰＤパターンは、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤ又はＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎ回折計で、Ｏｐｔｉｘのロングファインフォーカス線源を用いて生成したＣｕ放射線の入射ビームを用いて収集した。楕円傾斜型（ｅｌｌｉｐｔｉｃａｌｌｙ ｇｒａｄｅｄ）多層膜ミラーを使用し、Ｃｕ Ｋα Ｘ線を試験片に通して検出器に集束させた。分析前に、シリコン試験片（ＮＩＳＴ ＳＲＭ ６４０ｆ）を分析して、Ｓｉ１１１ピークの観察位置がＮＩＳＴ認定位置と一致していることを確認した。試料の試験片を３μｍ厚のフィルムで挟み、透過配置で分析した。空気によるバックグラウンドを最小限に抑えるため、ビームストップ、短い散乱防止エクステンション、及び散乱防止ナイフエッジを使用した。軸方向発散による広がりを最小限に抑えるため、入射ビームと回折ビームにはソーラースリットを使用した。回折パターンは、試験片から２４０ｍｍに配置した走査型位置高感度検出器（Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）とＤａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒソフトウェアｖ．５．５を用いて収集した。
シロシン塩８～１０のＸＲＰＤパターンは、反射Ｂｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏ配置に構成したＲｉｇａｋｕ Ｓｍａｒｔ－Ｌａｂ Ｘ線回折システムで、線源Ｘ線ビームを用いて収集した。Ｘ線源は、４０ｋＶ及び４４ｍＡで動作するＣｕ Ｌｏｎｇ Ｆｉｎｅ Ｆｏｃｕｓ管とした。この線源では、試料の入射ビームプロファイルが、高い角度での細い線から低い角度での幅広い長方形へと変化した。Ｘ線源上にビーム調整スリットを使用して、最大ビームの大きさが、線に沿っても線に対して垂直でも１０ｍｍ未満となるようにした。Ｂｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏ配置は、受動発散スリット及び受光スリットによって制御されるパラ集束（ｐａｒａ－ｆｏｃｕｓｉｎｇ）配置であり、試料自体が光学系の集束要素として機能する。Ｂｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏ配置固有の分解能は、使用する回折計の半径と受光スリットの幅にある程度影響される。通常、Ｒｉｇａｋｕ Ｓｍａｒｔ－Ｌａｂは、ピーク幅が０．１°２θ以下になるように操作する。Ｘ線ビームの軸方向発散は、入射ビーム経路と回析ビーム経路の両方において５．０度のソーラースリットにより制御した。
粉末試料は、低バックグラウンドのＳｉホルダーに用意し、手動で軽く圧力をかけて試料表面を平らに、且つ試料ホルダーの基準面と同じ高さにした。各試料は、毎分６°２θの連続スキャンを用い、有効ステップサイズ０．０２°２θで、２～４０°２θで分析した。
【0012】
Ｘ線粉末回折の指数付け：シロシン塩１～７のパターンは、プロプライエタリソフトウェア［ＴＲＩＡＤＳ（登録商標）は米国特許第８，５７６，９８５号明細書の対象］又はＸ’Ｐｅｒｔ Ｈｉｇｈ Ｓｃｏｒｅ Ｐｌｕｓ ２．２ａ（２．２．１）を用いて指数付けした。シロシン塩８～１０のパターンは、Ｐａｗｌｅｙ精密化と併せてＴＯＰＡＳ ６（ＴＯＰＡＳ ６．０．０．９，２０１８ Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ ＧｍｂＨ、ドイツ、カールスルーエ）を用いて指数付けした。精密化は、Ｘ2で０．００１に収束するまで全てのパラメータに対して同時に実行する。指数付けとは、回折パターンのピーク位置から結晶学的単位胞の大きさと形状を決定する方法である。個々のピークにミラー指数ラベルを割り当てることからそう呼ばれている。パターン内の全てのピークが単一の単位胞で指数付けされる場合、これは試料が単一の結晶相を含有するという強力な証拠となる。指数付けの解が得られれば、単位胞の体積は直接計算し得る。指数付けは結晶形態を確実に説明するものでもあり、特定の熱力学的状態点におけるその相の全ての利用可能なピーク位置を簡潔に要約するものである。指数付けしたＸＲＰＤパターンについて示した図において、ＸＲＰＤパターンの下にあるボックス内の赤いバー（塩１～７については、図２、７、１２、１７、２２、２７、及び３２に示す）又はＸＰＲＤパターンの下のｘ軸上にある青い目盛り（塩８～１０については、図３７、４２、及び４７に示す）で印を付けた指数付けした許容ピーク位置と、観測されたピークとの一致は、単位胞の決定に一貫性があることを示す。割り当てられた消滅記号、単位胞パラメータ、及び導出量と一致する空間群は、図２、７、１２、１７、２２、２７、及び３２に示す塩１～７については図の下にある表に示し、塩８～１０については、図３７、４２、及び４７の説明時に後述する。
【0013】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ３＋示差走査熱量計を用いて、シロシン塩１～７でＤＳＣ分析を行った。タウラグ（ｔａｕ ｌａｇ）調整は、インジウム、スズ、及び亜鉛を用いて実施した。温度とエンタルピーは、オクタン、サリチル酸フェニル、インジウム、スズ、及び亜鉛で調整した。次いで、オクタン、サリチル酸フェニル、インジウム、スズ、亜鉛で調整を検証した。密閉したアルミニウム製ＤＳＣパンに試料を入れ、質量を正確に記録し、試料をＤＳＣセルに挿入した。サンプルパンとして構成された秤量済みのアルミニウムパンをセルの参照側に置いた。試料分析前にパンの蓋に穴を開けた。
ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２５００ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｅｒｉｅｓ装置を用いて、シロシン塩８～１０でＤＳＣ分析を行った。装置の温度校正はインジウムで行った。ＤＳＣセルは、各分析中、約５０ｍＬ／分の窒素パージ下に保持した。圧着した標準的なアルミニウムパンに試料を入れ、１０℃／分の速度で約２５～３５０℃まで加熱した。
ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２５００ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｅｒｉｅｓ装置を用いて、シロシン塩８～１０でＤＳＣ分析を行った。装置の温度校正はインジウムで行った。ＤＳＣセルは、各分析中、約５０ｍＬ／分の窒素パージ下に保持した。圧着した標準的なアルミニウムパンに試料を入れ、１０℃／分の速度で約２５～３５０℃まで加熱した。
【0014】
熱重量分析（ＴＧＡ）：Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ／ＤＳＣ３＋分析器を用いて、シロシン塩１～７で熱重量分析を行った。温度とエンタルピーの調整は、インジウム、スズ、亜鉛、及びサリチル酸フェニルを用いて行い、次いでインジウムで検証した。天秤はシュウ酸カルシウムで検証した。試料はアルミニウムパンに入れた。パンは密閉し、蓋に穴を開け、次いでＴＧ炉に挿入した。サンプルパンとして構成された秤量済みのアルミニウムパンをセルの参照台に置いた。炉は窒素下で加熱した。熱重量分析では通常、各分析の開始時に、サーモグラム上の赤い括弧で示される平衡時間がある。関連する質量減少計算の開始温度は、正確性を期すため、この領域を超えた点（通常は３５℃超）を選択する。
ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５５００ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｅｒｉｅｓ装置を用いて、シロシン塩８～１０でＴＧＡ分析を行った。装置の天秤はＭクラスの分銅で校正し、温度校正はアルメルを用いて行った。窒素パージは、天秤で約４０ｍＬ／分、炉で約６０ｍＬ／分とした。各試料は、風袋引きした白金パンに入れ、１０℃／分の速度で約２５～３５０℃まで加熱した。
ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５５００ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｅｒｉｅｓ装置を用いて、シロシン塩８～１０でＴＧＡ分析を行った。装置の天秤はＭクラスの分銅で校正し、温度校正はアルメルを用いて行った。窒素パージは、天秤で約４０ｍＬ／分、炉で約６０ｍＬ／分とした。各試料は、風袋引きした白金パンに入れ、１０℃／分の速度で約２５～３５０℃まで加熱した。
【0015】
溶液
1
Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法：Ａｖａｎｃｅ ６００ＭＨｚ分光計を用いて、シロシン塩１～７の溶液ＮＭＲスペクトルを取得した。試料は、ＴＭＳを含有するメタノール－ｄ4に約５～１０ｍｇの試料を溶解して調製した。データ取得パラメータはスペクトルから得られる。
Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩ ４００分光計を用いて、シロシン塩８～１０の溶液ＮＭＲスペクトルを取得した。試料は、ＤＭＳＯ－ｄ６に材料を溶解して調製した。溶液をろ過し、個別に５ｍｍのＮＭＲ管に入れ、続いてスペクトルを取得した。温度制御（２９５Ｋ）下の1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、４００．１８ＭＨｚの観測周波数で動作する５ｍｍのクライオプローブを利用してＡｖａｎｃｅ ＩＩ ４００で取得した。
Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩ ４００分光計を用いて、シロシン塩８～１０の溶液ＮＭＲスペクトルを取得した。試料は、ＤＭＳＯ－ｄ６に材料を溶解して調製した。溶液をろ過し、個別に５ｍｍのＮＭＲ管に入れ、続いてスペクトルを取得した。温度制御（２９５Ｋ）下の1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、４００．１８ＭＨｚの観測周波数で動作する５ｍｍのクライオプローブを利用してＡｖａｎｃｅ ＩＩ ４００で取得した。
【0016】
イオンクロマトグラフィー（ＩＣ）：多元素陰イオン標準液（Ａｌｌｔｅｃｈ Ａｎｉｏｎ Ｍｉｘ ５、部品番号：２６９１１０、５０μｇ／ｍＬ）を水で５倍に希釈し、実用濃度を２０００μｇ／Ｌとした。イオンクロマトグラフ分析は、Ｄｉｏｎｅｘ ＩＣＳ－５０００+シリーズのイオンクロマトグラフを用いて行った。ＩＣＳ－５０００+は、オートサンプラーを共有する２つのクロマトグラフィーシステムからなる。陰イオン検出に使用したシステムは、グラジエントポンプ、溶離液ジェネレーターモジュール、電導度検出器、及びサプレッサー（ＡＥＲＳ ４ｍｍ）を装備していた。サンプルループの代わりにＤｉｏｎｅｘ ＵＴＡＣ－ＵＬＰ１ ５×２３ｍｍ濃縮カラムを用いた。Ｄｉｏｎｅｘ ＩｏｎＰａｃ（登録商標）ＡＧ１９ ４×５０ｍｍガードカラム及びＤｉｏｎｅｘ ＩｏｎＰａｃ（登録商標）ＡＳ１９ ４×２５０ｍｍ分析カラムを装着した。溶離液容器の充填、標準試料の調製、及びオートサンプラーの洗浄には、水（１８．２ＭΩ、ＥＬＧＡ Ｐｕｒｅｌａｂ Ｆｌｅｘ２から分注）を使用した。試料の調製及び関連するブランク注入にはＤＭＳＯを使用した。
【0017】
［実施例１］
１：１シロシン安息香酸塩１
１．１ １：１シロシン安息香酸塩１の調製
２０ｍＬのジエチルエーテル（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、ロット：ＳＨＢＬ６５７７）中に２００．０ｍｇのシロシン（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ロット：０５９４４４３）を含むわずかに濁った懸濁液を活性炭で脱色し、０．２μｍのナイロンフィルターでろ過した。清澄液の約半分を５９．８ｍｇの安息香酸（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、ロット：ＭＫＣＬ７４７９）に添加した。沈殿物が形成されるまで試料を手で撹拌した。試料は周囲温度で１日放置した後、水吸引真空ろ過により沈殿物（ｐｒｅｃｉｐｉｔａｎｔ）を分離した。
１．２ １：１シロシン安息香酸塩１のＸＲＰＤの特徴付け
１：１シロシン安息香酸塩１の実験的ＸＲＰＤパターンを図１に示す。表１に、図１の実験的ＸＲＰＤパターンで特定されたピークの角度（°２θ±０．２°２θ）と面間隔を示す。ピークのリスト全体、又はこれらのサブセットは、図１と実質的に同様の（即ち、本方法を用いる当業者が実験のばらつきの範囲内で識別可能な）ＸＲＰＤパターンと同じく、塩を特徴付けるのに十分であり得る。例えば、本発明の１：１シロシン安息香酸塩は、９．４、１２．３、１４．５、１６．３、１６．４、１８．１、１８．９、１９．２、１９．７、２１．３、２２．６、２２．９、２４．７、２４．８、及び２６．０°２θ±０．２°２θから選択される少なくとも３、４、又は５つのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けし得る。
１．３ １：１シロシン安息香酸塩１のＸＲＰＤパターンの指数付け
ＸＲＰＤ指数付けの記述（図２）は、Ｐ２1／ｃ（１４）の空間群を有する基本的な単斜晶系を示す。単位胞パラメータは、ａ＝９．６３３Å、ｂ＝１１．５２６Å、ｃ＝１６．８７３Å、α＝９０°、β＝１０６．２３°、γ＝９０°で、単位胞体積は１７９８．７Å3である。
１．４ １：１シロシン安息香酸塩１のＤＳＣ
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレース（図３）は、この塩の融解に相当する約２３７℃にピークの最大値を有する単一の吸熱を示している。
１．５ １：１シロシン安息香酸塩１のＴＧＡ
熱重量分析（ＴＧＡ）トレース（図４）は、２００℃付近のこの塩の融解温度より前に顕著な質量減少を示していない。
１．６ １：１シロシン安息香酸塩、１の1Ｈ ＮＭＲスペクトル
図５に示す１：１シロシン安息香酸塩の1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、以下のピークを示す：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ：７．９５（２Ｈ）、７．３４～７．４２（３Ｈ）、６．９９（１Ｈ）、６．８３～６．９０（２Ｈ）、６．３７（１Ｈ）、３．４０（２Ｈ）、３．２５（２Ｈ）、及び２．８３（６Ｈ）。1Ｈ ＮＭＲスペクトルの６．３７ｐｐｍの多重線は、シロシンのプロトン１個に相当する。このピークと、安息香酸の芳香環プロトン２個に相当する７．９５ｐｐｍの多重線の積分を比較すると、この塩のシロシン：安息香酸塩の化学量論が１：１であることがわかる。
１：１シロシン安息香酸塩１
１．１ １：１シロシン安息香酸塩１の調製
２０ｍＬのジエチルエーテル（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、ロット：ＳＨＢＬ６５７７）中に２００．０ｍｇのシロシン（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ロット：０５９４４４３）を含むわずかに濁った懸濁液を活性炭で脱色し、０．２μｍのナイロンフィルターでろ過した。清澄液の約半分を５９．８ｍｇの安息香酸（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、ロット：ＭＫＣＬ７４７９）に添加した。沈殿物が形成されるまで試料を手で撹拌した。試料は周囲温度で１日放置した後、水吸引真空ろ過により沈殿物（ｐｒｅｃｉｐｉｔａｎｔ）を分離した。
１．２ １：１シロシン安息香酸塩１のＸＲＰＤの特徴付け
１：１シロシン安息香酸塩１の実験的ＸＲＰＤパターンを図１に示す。表１に、図１の実験的ＸＲＰＤパターンで特定されたピークの角度（°２θ±０．２°２θ）と面間隔を示す。ピークのリスト全体、又はこれらのサブセットは、図１と実質的に同様の（即ち、本方法を用いる当業者が実験のばらつきの範囲内で識別可能な）ＸＲＰＤパターンと同じく、塩を特徴付けるのに十分であり得る。例えば、本発明の１：１シロシン安息香酸塩は、９．４、１２．３、１４．５、１６．３、１６．４、１８．１、１８．９、１９．２、１９．７、２１．３、２２．６、２２．９、２４．７、２４．８、及び２６．０°２θ±０．２°２θから選択される少なくとも３、４、又は５つのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けし得る。
【表1】
１．３ １：１シロシン安息香酸塩１のＸＲＰＤパターンの指数付け
ＸＲＰＤ指数付けの記述（図２）は、Ｐ２1／ｃ（１４）の空間群を有する基本的な単斜晶系を示す。単位胞パラメータは、ａ＝９．６３３Å、ｂ＝１１．５２６Å、ｃ＝１６．８７３Å、α＝９０°、β＝１０６．２３°、γ＝９０°で、単位胞体積は１７９８．７Å3である。
１．４ １：１シロシン安息香酸塩１のＤＳＣ
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレース（図３）は、この塩の融解に相当する約２３７℃にピークの最大値を有する単一の吸熱を示している。
１．５ １：１シロシン安息香酸塩１のＴＧＡ
熱重量分析（ＴＧＡ）トレース（図４）は、２００℃付近のこの塩の融解温度より前に顕著な質量減少を示していない。
１．６ １：１シロシン安息香酸塩、１の1Ｈ ＮＭＲスペクトル
図５に示す１：１シロシン安息香酸塩の1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、以下のピークを示す：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ：７．９５（２Ｈ）、７．３４～７．４２（３Ｈ）、６．９９（１Ｈ）、６．８３～６．９０（２Ｈ）、６．３７（１Ｈ）、３．４０（２Ｈ）、３．２５（２Ｈ）、及び２．８３（６Ｈ）。1Ｈ ＮＭＲスペクトルの６．３７ｐｐｍの多重線は、シロシンのプロトン１個に相当する。このピークと、安息香酸の芳香環プロトン２個に相当する７．９５ｐｐｍの多重線の積分を比較すると、この塩のシロシン：安息香酸塩の化学量論が１：１であることがわかる。
【0018】
［実施例２］
１：１シロシンニコチン酸塩２
２．１ １：１シロシンニコチン酸塩２の調製
１０ｍＬのイソプロピルアルコール（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ロット：１８２４８１）中に２０７．１ｍｇのシロシン（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ロット：０５９４４４３）を含む溶液を６０℃で生成した。この溶液を活性炭で脱色し、０．２μｍのナイロンフィルターでろ過した。清澄液の５ｍＬアリコートを６０．７ｍｇのニコチン酸（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、ロット：ＳＬＢＨ９９５４Ｖ）に添加した。懸濁液は短時間で６０℃に加熱して完全に溶解させた。清澄液を１日間冷蔵し、更に５日間冷凍庫で保存した。沈殿物を水吸引真空ろ過により分離し、窒素パージ下で短時間乾燥させた。
２．２ １：１シロシンニコチン酸塩２のＸＲＰＤの特徴付け
１：１シロシンニコチン酸塩２の実験的ＸＲＰＤパターンを図６に示す。表２に、図６の実験的ＸＲＰＤパターンで特定されたピークの角度（°２θ±０．２°２θ）と面間隔を示す。ピークのリスト全体、又はこれらのサブセットは、図６と実質的に同様の（即ち、本方法を用いる当業者が実験のばらつきの範囲内で識別可能な）ＸＲＰＤパターンと同じく、塩を特徴付けるのに十分であり得る。例えば、本発明の１：１シロシンニコチン酸塩は、１０．２、１１．４、１２．４、１４．０、１５．１、１５．６、１７．２、１７．５、１８．４、１９．２、２０．０、２２．４、２３．５、２４．１、２５．０、及び２５．２°２θ±０．２°２θから選択される少なくとも３、４、又は５つのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けし得る。
２．３ １：１シロシンニコチン酸塩２のＸＲＰＤパターンの指数付け
ＸＲＰＤ指数付けの記述（図７）は、Ｐ１（１）又は
の空間群を有する三斜晶系を示す。単位胞パラメータは、ａ＝９．３４３Å、ｂ＝９．５９５Å、ｃ＝１１．０７９Å、α＝７６．０４°、β＝７１．２６°、γ＝７４．１３°で、単位胞体積は８９１．７Å3である。
２．４ １：１シロシンニコチン酸塩２のＤＳＣ
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレース（図８）は、この塩の融解に相当する約１８９℃にピークの最大値を有する単一の吸熱を示している。
２．５ １：１シロシンニコチン酸塩２のＴＧＡ
熱重量分析（ＴＧＡ）トレース（図９）は、１８７℃付近のこの塩の融解温度より前に顕著な質量減少を示していない。
２．６ １：１シロシンニコチン酸塩２の1Ｈ ＮＭＲスペクトル
図１０に示す１：１シロシンニコチン酸塩の1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、以下のピークを示す：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ：９．０６（１Ｈ）、８．５３（１Ｈ）、８．３１（１Ｈ）、７．４３（１Ｈ）、７．０１（１Ｈ）、６．８３～６．９０（２Ｈ）、６．３７（１Ｈ）、３．４８（２Ｈ）、３．２６（２Ｈ）、及び２．８９（６Ｈ）。1Ｈ ＮＭＲスペクトルの６．３７ｐｐｍの多重線は、シロシンのプロトン１個に相当する。このピークと、ニコチン酸の芳香環プロトン１個に相当する９．０６ｐｐｍの多重線の積分を比較すると、この塩のシロシン：ニコチン酸塩の化学量論が１：１であることがわかる。
１：１シロシンニコチン酸塩２
２．１ １：１シロシンニコチン酸塩２の調製
１０ｍＬのイソプロピルアルコール（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ロット：１８２４８１）中に２０７．１ｍｇのシロシン（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ロット：０５９４４４３）を含む溶液を６０℃で生成した。この溶液を活性炭で脱色し、０．２μｍのナイロンフィルターでろ過した。清澄液の５ｍＬアリコートを６０．７ｍｇのニコチン酸（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、ロット：ＳＬＢＨ９９５４Ｖ）に添加した。懸濁液は短時間で６０℃に加熱して完全に溶解させた。清澄液を１日間冷蔵し、更に５日間冷凍庫で保存した。沈殿物を水吸引真空ろ過により分離し、窒素パージ下で短時間乾燥させた。
２．２ １：１シロシンニコチン酸塩２のＸＲＰＤの特徴付け
１：１シロシンニコチン酸塩２の実験的ＸＲＰＤパターンを図６に示す。表２に、図６の実験的ＸＲＰＤパターンで特定されたピークの角度（°２θ±０．２°２θ）と面間隔を示す。ピークのリスト全体、又はこれらのサブセットは、図６と実質的に同様の（即ち、本方法を用いる当業者が実験のばらつきの範囲内で識別可能な）ＸＲＰＤパターンと同じく、塩を特徴付けるのに十分であり得る。例えば、本発明の１：１シロシンニコチン酸塩は、１０．２、１１．４、１２．４、１４．０、１５．１、１５．６、１７．２、１７．５、１８．４、１９．２、２０．０、２２．４、２３．５、２４．１、２５．０、及び２５．２°２θ±０．２°２θから選択される少なくとも３、４、又は５つのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けし得る。
【表2】
２．３ １：１シロシンニコチン酸塩２のＸＲＰＤパターンの指数付け
ＸＲＰＤ指数付けの記述（図７）は、Ｐ１（１）又は
２．４ １：１シロシンニコチン酸塩２のＤＳＣ
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレース（図８）は、この塩の融解に相当する約１８９℃にピークの最大値を有する単一の吸熱を示している。
２．５ １：１シロシンニコチン酸塩２のＴＧＡ
熱重量分析（ＴＧＡ）トレース（図９）は、１８７℃付近のこの塩の融解温度より前に顕著な質量減少を示していない。
２．６ １：１シロシンニコチン酸塩２の1Ｈ ＮＭＲスペクトル
図１０に示す１：１シロシンニコチン酸塩の1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、以下のピークを示す：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ：９．０６（１Ｈ）、８．５３（１Ｈ）、８．３１（１Ｈ）、７．４３（１Ｈ）、７．０１（１Ｈ）、６．８３～６．９０（２Ｈ）、６．３７（１Ｈ）、３．４８（２Ｈ）、３．２６（２Ｈ）、及び２．８９（６Ｈ）。1Ｈ ＮＭＲスペクトルの６．３７ｐｐｍの多重線は、シロシンのプロトン１個に相当する。このピークと、ニコチン酸の芳香環プロトン１個に相当する９．０６ｐｐｍの多重線の積分を比較すると、この塩のシロシン：ニコチン酸塩の化学量論が１：１であることがわかる。
【0019】
［実施例３］
１：１シロシン酒石酸塩３
３．１ １：１シロシン酒石酸塩３の調製
２ｍＬのアセトン（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ロット：４９４１１８）中に６９．６ｍｇのシロシン（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ロット：０５９４４４３）を含む溶液を活性炭で脱色し、０．２μｍのナイロンフィルターでろ過した。清澄液を５０．１ｍｇのＬ－（＋）－酒石酸（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、ロット：ＢＣＢＴ１０７６）に添加し、濁った懸濁液を得た。更に２ｍＬのアセトンを添加し、懸濁液を６日間室温で懸濁させた。沈殿物は水吸引真空ろ過により分離した。
３．２ １：１シロシン酒石酸塩３のＸＲＰＤの特徴付け
１：１シロシン酒石酸塩３の実験的ＸＲＰＤパターンを図１１に示す。表３に、図１１の実験的ＸＲＰＤパターンで特定されたピークの角度（°２θ±０．２°２θ）と面間隔を示す。ピークのリスト全体、又はこれらのサブセットは、図１１と実質的に同様の（即ち、本方法を用いる当業者が実験のばらつきの範囲内で識別可能な）ＸＲＰＤパターンと同じく、塩を特徴付けるのに十分であり得る。例えば、本発明の１：１シロシン酒石酸塩は、１３．４、１４．７、１５．９、１７．２、１８．８、２０．２、２０．８、２１．８、２２．６、２３．４、２４．６、２４．８、２５．５、及び２６．６°２θ±０．２°２θから選択される少なくとも３、４、又は５つのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けし得る。
３．３ １：１シロシン酒石酸塩３のＸＲＰＤパターンの指数付け
ＸＲＰＤ指数付けの記述（図１２）は、Ｐ２1２1２1（１９）の空間群を有する基本的な斜方晶系を示す。単位胞パラメータは、ａ＝７．５８８Å、ｂ＝８．２３６Å、ｃ＝２６．４０９Å、α＝９０°、β＝９０°、γ＝９０°で、単位胞体積は１６５０．４Å3である。
３．４ １：１シロシン酒石酸塩３のＤＳＣ
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレース（図１３）は、この塩の融解に相当する約１６７℃にピークの最大値を有する単一の吸熱を示している。
３．５ １：１シロシン酒石酸塩３のＴＧＡ
熱重量分析（ＴＧＡ）トレース（図１４）は、１６４℃付近のこの塩の融解温度より前に顕著な質量減少を示していない。
３．６ １：１シロシン酒石酸塩３の1Ｈ ＮＭＲスペクトル
図１５に示す１：１シロシン酒石酸塩の1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、以下のピークを示す：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ：７．０２（１Ｈ）、６．８５～６．９０（２Ｈ）、６．３７（１Ｈ）、４．４１（２Ｈ）、３．４８（２Ｈ）、３．２７～３．３１（２Ｈ）、及び２．９０（６Ｈ）。1Ｈ ＮＭＲスペクトルの６．３７ｐｐｍの多重線は、シロシンのプロトン１個に相当する。このピークと、酒石酸塩のプロトン２個に相当する４．４１ｐｐｍの一重線の積分を比較すると、この塩のシロシン：酒石酸塩の化学量論が１：１であることがわかる。
１：１シロシン酒石酸塩３
３．１ １：１シロシン酒石酸塩３の調製
２ｍＬのアセトン（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ロット：４９４１１８）中に６９．６ｍｇのシロシン（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ロット：０５９４４４３）を含む溶液を活性炭で脱色し、０．２μｍのナイロンフィルターでろ過した。清澄液を５０．１ｍｇのＬ－（＋）－酒石酸（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、ロット：ＢＣＢＴ１０７６）に添加し、濁った懸濁液を得た。更に２ｍＬのアセトンを添加し、懸濁液を６日間室温で懸濁させた。沈殿物は水吸引真空ろ過により分離した。
３．２ １：１シロシン酒石酸塩３のＸＲＰＤの特徴付け
１：１シロシン酒石酸塩３の実験的ＸＲＰＤパターンを図１１に示す。表３に、図１１の実験的ＸＲＰＤパターンで特定されたピークの角度（°２θ±０．２°２θ）と面間隔を示す。ピークのリスト全体、又はこれらのサブセットは、図１１と実質的に同様の（即ち、本方法を用いる当業者が実験のばらつきの範囲内で識別可能な）ＸＲＰＤパターンと同じく、塩を特徴付けるのに十分であり得る。例えば、本発明の１：１シロシン酒石酸塩は、１３．４、１４．７、１５．９、１７．２、１８．８、２０．２、２０．８、２１．８、２２．６、２３．４、２４．６、２４．８、２５．５、及び２６．６°２θ±０．２°２θから選択される少なくとも３、４、又は５つのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けし得る。
【表3】
３．３ １：１シロシン酒石酸塩３のＸＲＰＤパターンの指数付け
ＸＲＰＤ指数付けの記述（図１２）は、Ｐ２1２1２1（１９）の空間群を有する基本的な斜方晶系を示す。単位胞パラメータは、ａ＝７．５８８Å、ｂ＝８．２３６Å、ｃ＝２６．４０９Å、α＝９０°、β＝９０°、γ＝９０°で、単位胞体積は１６５０．４Å3である。
３．４ １：１シロシン酒石酸塩３のＤＳＣ
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレース（図１３）は、この塩の融解に相当する約１６７℃にピークの最大値を有する単一の吸熱を示している。
３．５ １：１シロシン酒石酸塩３のＴＧＡ
熱重量分析（ＴＧＡ）トレース（図１４）は、１６４℃付近のこの塩の融解温度より前に顕著な質量減少を示していない。
３．６ １：１シロシン酒石酸塩３の1Ｈ ＮＭＲスペクトル
図１５に示す１：１シロシン酒石酸塩の1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、以下のピークを示す：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ：７．０２（１Ｈ）、６．８５～６．９０（２Ｈ）、６．３７（１Ｈ）、４．４１（２Ｈ）、３．４８（２Ｈ）、３．２７～３．３１（２Ｈ）、及び２．９０（６Ｈ）。1Ｈ ＮＭＲスペクトルの６．３７ｐｐｍの多重線は、シロシンのプロトン１個に相当する。このピークと、酒石酸塩のプロトン２個に相当する４．４１ｐｐｍの一重線の積分を比較すると、この塩のシロシン：酒石酸塩の化学量論が１：１であることがわかる。
【0020】
［実施例４］
２：１シロシンヘミアジピン酸塩４のヘミアセトン溶媒和物
４．１ ２：１シロシンヘミアジピン酸塩４のヘミアセトン溶媒和物の調製
２ｍＬのアセトン（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ロット：４９４１１８）中に６２．４ｍｇのシロシン（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ロット：０５９４４４３）を含む溶液を活性炭で脱色し、０．２μｍのナイロンフィルターでろ過した。清澄液を４３．６ｍｇのアジピン酸（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、ロット：ＭＫＢＰ７３０７Ｖ）に添加し、油状にした。この油性懸濁液を、沈殿が生じるまで６日間室温で懸濁させた。沈殿物は水吸引真空ろ過により分離した。
４．２ ２：１シロシンヘミアジピン酸塩４のヘミアセトン溶媒和物のＸＲＰＤの特徴付け
２：１シロシンヘミアジピン酸塩４のヘミアセトン溶媒和物の実験的ＸＲＰＤパターンを図１６に示す。表４に、図１６の実験的ＸＲＰＤパターンで特定されたピークの角度（°２θ±０．２°２θ）と面間隔を示す。ピークのリスト全体、又はこれらのサブセットは、図１６と実質的に同様の（即ち、本方法を用いる当業者が実験のばらつきの範囲内で識別可能な）ＸＲＰＤパターンと同じく、塩を特徴付けるのに十分であり得る。例えば、本発明の２：１シロシンヘミアジピン酸塩のヘミアセトン溶媒和物は、８．４、１０．３、１０．８、１３．４、１５．０、１５．３、１５．５、１５．８、１６．９、１８．２、２０．１、２１．６、２１．８、２２．９、及び２８．０°２θ±０．２°２θから選択される少なくとも３、４、又は５つのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けし得る。
４．３ ２：１シロシンヘミアジピン酸塩４のヘミアセトン溶媒和物のＸＲＰＤパターンの指数付け
ＸＲＰＤ指数付けの記述（図１７）は、Ｐｂｃｎ（６０）の空間群を有する基本的な斜方晶系を示す。単位胞パラメータは、ａ＝１１．８２６Å、ｂ＝２２．４０２Å、ｃ＝１３．２３６Å、α＝９０°、β＝９０°、γ＝９０°で、単位胞体積は３５０６．６Å3である。
４．４ ２：１シロシンヘミアジピン酸塩４のヘミアセトン溶媒和物のＤＳＣ
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレース（図１８）は、約１７９℃にピークの最大値を有する単一の吸熱に加えて、約４９、１０２、１３５、及び１５５℃にピークの最大値を有する複数の吸熱を示している。
４．５ ２：１シロシンヘミアジピン酸塩４のヘミアセトン溶媒和物のＴＧＡ
熱重量分析（ＴＧＡ）トレース（図１９）は、約１６６℃まで約８％の重量減少を示しているが、これは結晶格子の一部であるアセトンの消失である可能性が高い。
４．６ ２：１シロシンヘミアジピン酸塩４のヘミアセトン溶媒和物の1Ｈ ＮＭＲスペクトル
図２０に示す２：１シロシンヘミアジピン酸塩のヘミアセトン溶媒和物の1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、以下のピークを示す：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ：６．９７（１Ｈ）、６．８３～６．９０（２Ｈ）、６．３６（１Ｈ）、３．２８～３．３０（２Ｈ）、３．２０～３．２２（２Ｈ）、２．７５（６Ｈ）、２．２０～２．２５（２Ｈ）、２．１５（３Ｈ）、及び１．６３～１．６７（２Ｈ）。1Ｈ ＮＭＲスペクトルの６．３６ｐｐｍの多重線は、シロシンのプロトン１個に相当する。このピークと、アジピン酸のプロトン２個に相当する１．６３～１．６７ｐｐｍの多重線の積分を比較すると、この塩のシロシン：アジピン酸塩の化学量論が２：１であることがわかる。更に、アセトンのプロトン３個に相当する２．１５ｐｐｍの一重線の積分を比較すると、この塩は０．５当量のアセトン溶媒を含有することがわかる。
２：１シロシンヘミアジピン酸塩４のヘミアセトン溶媒和物
４．１ ２：１シロシンヘミアジピン酸塩４のヘミアセトン溶媒和物の調製
２ｍＬのアセトン（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ロット：４９４１１８）中に６２．４ｍｇのシロシン（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ロット：０５９４４４３）を含む溶液を活性炭で脱色し、０．２μｍのナイロンフィルターでろ過した。清澄液を４３．６ｍｇのアジピン酸（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、ロット：ＭＫＢＰ７３０７Ｖ）に添加し、油状にした。この油性懸濁液を、沈殿が生じるまで６日間室温で懸濁させた。沈殿物は水吸引真空ろ過により分離した。
４．２ ２：１シロシンヘミアジピン酸塩４のヘミアセトン溶媒和物のＸＲＰＤの特徴付け
２：１シロシンヘミアジピン酸塩４のヘミアセトン溶媒和物の実験的ＸＲＰＤパターンを図１６に示す。表４に、図１６の実験的ＸＲＰＤパターンで特定されたピークの角度（°２θ±０．２°２θ）と面間隔を示す。ピークのリスト全体、又はこれらのサブセットは、図１６と実質的に同様の（即ち、本方法を用いる当業者が実験のばらつきの範囲内で識別可能な）ＸＲＰＤパターンと同じく、塩を特徴付けるのに十分であり得る。例えば、本発明の２：１シロシンヘミアジピン酸塩のヘミアセトン溶媒和物は、８．４、１０．３、１０．８、１３．４、１５．０、１５．３、１５．５、１５．８、１６．９、１８．２、２０．１、２１．６、２１．８、２２．９、及び２８．０°２θ±０．２°２θから選択される少なくとも３、４、又は５つのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けし得る。
【表4】
４．３ ２：１シロシンヘミアジピン酸塩４のヘミアセトン溶媒和物のＸＲＰＤパターンの指数付け
ＸＲＰＤ指数付けの記述（図１７）は、Ｐｂｃｎ（６０）の空間群を有する基本的な斜方晶系を示す。単位胞パラメータは、ａ＝１１．８２６Å、ｂ＝２２．４０２Å、ｃ＝１３．２３６Å、α＝９０°、β＝９０°、γ＝９０°で、単位胞体積は３５０６．６Å3である。
４．４ ２：１シロシンヘミアジピン酸塩４のヘミアセトン溶媒和物のＤＳＣ
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレース（図１８）は、約１７９℃にピークの最大値を有する単一の吸熱に加えて、約４９、１０２、１３５、及び１５５℃にピークの最大値を有する複数の吸熱を示している。
４．５ ２：１シロシンヘミアジピン酸塩４のヘミアセトン溶媒和物のＴＧＡ
熱重量分析（ＴＧＡ）トレース（図１９）は、約１６６℃まで約８％の重量減少を示しているが、これは結晶格子の一部であるアセトンの消失である可能性が高い。
４．６ ２：１シロシンヘミアジピン酸塩４のヘミアセトン溶媒和物の1Ｈ ＮＭＲスペクトル
図２０に示す２：１シロシンヘミアジピン酸塩のヘミアセトン溶媒和物の1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、以下のピークを示す：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ：６．９７（１Ｈ）、６．８３～６．９０（２Ｈ）、６．３６（１Ｈ）、３．２８～３．３０（２Ｈ）、３．２０～３．２２（２Ｈ）、２．７５（６Ｈ）、２．２０～２．２５（２Ｈ）、２．１５（３Ｈ）、及び１．６３～１．６７（２Ｈ）。1Ｈ ＮＭＲスペクトルの６．３６ｐｐｍの多重線は、シロシンのプロトン１個に相当する。このピークと、アジピン酸のプロトン２個に相当する１．６３～１．６７ｐｐｍの多重線の積分を比較すると、この塩のシロシン：アジピン酸塩の化学量論が２：１であることがわかる。更に、アセトンのプロトン３個に相当する２．１５ｐｐｍの一重線の積分を比較すると、この塩は０．５当量のアセトン溶媒を含有することがわかる。
【0021】
［実施例５］
１：１シロシンフマル酸塩５
５．１ １：１シロシンフマル酸塩５の調製
２ｍＬのアセトン（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ロット：４９４１１８）中に６０．７ｍｇのシロシン（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ロット：０５９４４４３）を含む溶液を活性炭で脱色し、０．２μｍのナイロンフィルターでろ過した。清澄液を３２．６ｍｇのフマル酸（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、ロット：ＭＫＢＢ７１３１）に添加し、急速に沈殿させた。懸濁液は６日間室温で懸濁させた。沈殿物は水吸引真空ろ過により分離した。
５．２ １：１シロシンフマル酸塩５のＸＲＰＤの特徴付け
１：１シロシンフマル酸塩５の実験的ＸＲＰＤパターンを図２１に示す。表５に、図２１の実験的ＸＲＰＤパターンで特定されたピークの角度（°２θ±０．２°２θ）と面間隔を示す。ピークのリスト全体、又はこれらのサブセットは、図２１と実質的に同様の（即ち、本方法を用いる当業者が実験のばらつきの範囲内で識別可能な）ＸＲＰＤパターンと同じく、塩を特徴付けるのに十分であり得る。例えば、本発明の１：１シロシンフマル酸塩は、６．９、１０．５、１２．２、１２．６、１５．８、１６．１、１６．７、１７．０、１８．３、１９．１、２０．３、２０．８、２２．６、２３．１、２３．３、２３．５、２４．２、２５．３、２５．９、及び２７．８°２θ±０．２°２θから選択される少なくとも３、４、又は５つのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けし得る。
５．３ １：１シロシンフマル酸塩５のＸＲＰＤパターンの指数付け
ＸＲＰＤ指数付けの記述（図２２）は、Ｐ２1／ｎ（１４）の空間群を有する基本的な単斜晶系を示す。単位胞パラメータは、ａ＝７．４４１Å、ｂ＝８．８７７Å、ｃ＝２５．７０７Å、α＝９０°、β＝９３．３４°、γ＝９０°で、単位胞体積は１６９５．２Å3である。
５．４ １：１シロシンフマル酸塩５のＤＳＣ
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレース（図２３）は、この塩の融解に相当する約１６７℃にピークの最大値を有する顕著な吸熱を示している。
５．５ １：１シロシンフマル酸塩５のＴＧＡ
熱重量分析（ＴＧＡ）トレース（図２４）は、１６６℃付近のこの塩の融解開始温度より前に０．４％未満の無視できる程度の質量減少を示している。
５．６ １：１シロシンフマル酸塩５の1Ｈ ＮＭＲスペクトル
図２５に示す１：１シロシンフマル酸塩の1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、以下のピークを示す：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ：７．０２（１Ｈ）、６．８４～６．９２（２Ｈ）、６．６９（２Ｈ）、６．３８～６．３６（１Ｈ）、３．４９（２Ｈ）、３．２８（２Ｈ）、２．９０（６Ｈ）。1Ｈ ＮＭＲスペクトルの６．３８～６．３６ｐｐｍの多重線は、シロシンのプロトン１個に相当する。このピークと、フマル酸のプロトン２個に相当する６．６９ｐｐｍの一重線の積分を比較すると、この塩のシロシン：フマル酸塩の化学量論が１：１であることがわかる。
１：１シロシンフマル酸塩５
５．１ １：１シロシンフマル酸塩５の調製
２ｍＬのアセトン（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ロット：４９４１１８）中に６０．７ｍｇのシロシン（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ロット：０５９４４４３）を含む溶液を活性炭で脱色し、０．２μｍのナイロンフィルターでろ過した。清澄液を３２．６ｍｇのフマル酸（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、ロット：ＭＫＢＢ７１３１）に添加し、急速に沈殿させた。懸濁液は６日間室温で懸濁させた。沈殿物は水吸引真空ろ過により分離した。
５．２ １：１シロシンフマル酸塩５のＸＲＰＤの特徴付け
１：１シロシンフマル酸塩５の実験的ＸＲＰＤパターンを図２１に示す。表５に、図２１の実験的ＸＲＰＤパターンで特定されたピークの角度（°２θ±０．２°２θ）と面間隔を示す。ピークのリスト全体、又はこれらのサブセットは、図２１と実質的に同様の（即ち、本方法を用いる当業者が実験のばらつきの範囲内で識別可能な）ＸＲＰＤパターンと同じく、塩を特徴付けるのに十分であり得る。例えば、本発明の１：１シロシンフマル酸塩は、６．９、１０．５、１２．２、１２．６、１５．８、１６．１、１６．７、１７．０、１８．３、１９．１、２０．３、２０．８、２２．６、２３．１、２３．３、２３．５、２４．２、２５．３、２５．９、及び２７．８°２θ±０．２°２θから選択される少なくとも３、４、又は５つのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けし得る。
【表5】
５．３ １：１シロシンフマル酸塩５のＸＲＰＤパターンの指数付け
ＸＲＰＤ指数付けの記述（図２２）は、Ｐ２1／ｎ（１４）の空間群を有する基本的な単斜晶系を示す。単位胞パラメータは、ａ＝７．４４１Å、ｂ＝８．８７７Å、ｃ＝２５．７０７Å、α＝９０°、β＝９３．３４°、γ＝９０°で、単位胞体積は１６９５．２Å3である。
５．４ １：１シロシンフマル酸塩５のＤＳＣ
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレース（図２３）は、この塩の融解に相当する約１６７℃にピークの最大値を有する顕著な吸熱を示している。
５．５ １：１シロシンフマル酸塩５のＴＧＡ
熱重量分析（ＴＧＡ）トレース（図２４）は、１６６℃付近のこの塩の融解開始温度より前に０．４％未満の無視できる程度の質量減少を示している。
５．６ １：１シロシンフマル酸塩５の1Ｈ ＮＭＲスペクトル
図２５に示す１：１シロシンフマル酸塩の1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、以下のピークを示す：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ：７．０２（１Ｈ）、６．８４～６．９２（２Ｈ）、６．６９（２Ｈ）、６．３８～６．３６（１Ｈ）、３．４９（２Ｈ）、３．２８（２Ｈ）、２．９０（６Ｈ）。1Ｈ ＮＭＲスペクトルの６．３８～６．３６ｐｐｍの多重線は、シロシンのプロトン１個に相当する。このピークと、フマル酸のプロトン２個に相当する６．６９ｐｐｍの一重線の積分を比較すると、この塩のシロシン：フマル酸塩の化学量論が１：１であることがわかる。
【0022】
［実施例６］
２：１シロシンヘミフマル酸塩６
６．１ ２：１シロシンヘミフマル酸塩６の調製
２ｍＬのアセトン（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ロット：４９４１１８）中に９０．８ｍｇのシロシン（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ロット：０５９４４４３）を含む溶液を活性炭で脱色し、０．２μｍのナイロンフィルターでろ過した。この室温溶液を、３ｍＬのアセトン（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ロット：４９４１１８）中に５１．１ｍｇのフマル酸（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、ロット：ＭＫＢＢ７１３１）を含有する６０℃の懸濁液を添加し、油状にした。この油性懸濁液を１：１シロシンフマル酸塩５と共に播種し、３０秒間超音波処理して沈殿させた。沈殿物は水吸引真空ろ過により分離し、２ｍＬのアセトン（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ロット：４９４１１８）で洗浄し、窒素パージ下で短時間乾燥させた。
６．２ ２：１シロシンヘミフマル酸塩６のＸＲＰＤの特徴付け
２：１シロシンヘミフマル酸塩６の実験的ＸＲＰＤパターンを図２６に示す。表６に、図２６の実験的ＸＲＰＤパターンで特定されたピークの角度（°２θ±０．２°２θ）と面間隔を示す。ピークのリスト全体、又はこれらのサブセットは、図２６と実質的に同様の（即ち、本方法を用いる当業者が実験のばらつきの範囲内で識別可能な）ＸＲＰＤパターンと同じく、塩を特徴付けるのに十分であり得る。例えば、本発明の２：１シロシンヘミフマル酸塩は、９．７、１３．７、１６．１、１６．６、２３．９、２４．７、及び２５．２°２θ±０．２°２θから選択される少なくとも３、４、又は５つのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けし得る。１０．５、１２．６、１８．３、１９．１、及び２０．８°２θ付近のその他のピークは、１：１シロシンフマル酸塩成分に対応するピークと一致するため、２：１シロシンフマル酸塩によるものではなかった。
６．３ ２：１シロシンヘミフマル酸塩６のＸＲＰＤパターンの指数付け
ＸＲＰＤ指数付けの記述（図２７）は、Ｐ１（１）又は
の空間群を有する三斜晶系を示す。単位胞パラメータは、ａ＝８．１１８Å、ｂ＝９．３６１Å、ｃ＝９．３９６Å、α＝１０１．０３°、β＝９６．６４°、γ＝１０２．１８°で、単位胞体積は６７６．０Å3である。
６．４ ２：１シロシンヘミフマル酸塩６のＤＳＣ
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレース（図２８）は、１４９及び１６６℃付近に軽微な吸熱を示している。１６６℃付近で観察された弱い吸熱は、１：１シロシンフマル酸塩成分の融解と一致する。約２２５℃で開始する最終吸熱は、２：１シロシンヘミフマル酸塩の融解によるものである。
６．５ ２：１シロシンヘミフマル酸塩６のＴＧＡ
熱重量分析（ＴＧＡ）トレース（図２９）は、２２５℃付近のこの塩の融解温度より前に顕著な質量減少を示していない。
６．６ ２：１シロシンヘミフマル酸塩６の1Ｈ ＮＭＲスペクトル
図３０に示す２：１シロシンヘミフマル酸塩の1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、以下のピークを示す：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ：６．９９（１Ｈ）、６．９０～６．８３（２Ｈ）、６．６９（１Ｈ）、６．３７～６．３６（１Ｈ）、３．４０（２Ｈ）、３．２５（２Ｈ）、及び２．８３（６Ｈ）。1Ｈ ＮＭＲスペクトルの６．３７～６．３６ｐｐｍの多重線は、シロシンのプロトン１個に相当する。このピークと、フマル酸のプロトンに相当する６．６９ｐｐｍの一重線の積分を比較すると、この塩のシロシン：フマル酸塩の化学量論が２：１であることがわかる。
２：１シロシンヘミフマル酸塩６
６．１ ２：１シロシンヘミフマル酸塩６の調製
２ｍＬのアセトン（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ロット：４９４１１８）中に９０．８ｍｇのシロシン（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ロット：０５９４４４３）を含む溶液を活性炭で脱色し、０．２μｍのナイロンフィルターでろ過した。この室温溶液を、３ｍＬのアセトン（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ロット：４９４１１８）中に５１．１ｍｇのフマル酸（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、ロット：ＭＫＢＢ７１３１）を含有する６０℃の懸濁液を添加し、油状にした。この油性懸濁液を１：１シロシンフマル酸塩５と共に播種し、３０秒間超音波処理して沈殿させた。沈殿物は水吸引真空ろ過により分離し、２ｍＬのアセトン（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ロット：４９４１１８）で洗浄し、窒素パージ下で短時間乾燥させた。
６．２ ２：１シロシンヘミフマル酸塩６のＸＲＰＤの特徴付け
２：１シロシンヘミフマル酸塩６の実験的ＸＲＰＤパターンを図２６に示す。表６に、図２６の実験的ＸＲＰＤパターンで特定されたピークの角度（°２θ±０．２°２θ）と面間隔を示す。ピークのリスト全体、又はこれらのサブセットは、図２６と実質的に同様の（即ち、本方法を用いる当業者が実験のばらつきの範囲内で識別可能な）ＸＲＰＤパターンと同じく、塩を特徴付けるのに十分であり得る。例えば、本発明の２：１シロシンヘミフマル酸塩は、９．７、１３．７、１６．１、１６．６、２３．９、２４．７、及び２５．２°２θ±０．２°２θから選択される少なくとも３、４、又は５つのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けし得る。１０．５、１２．６、１８．３、１９．１、及び２０．８°２θ付近のその他のピークは、１：１シロシンフマル酸塩成分に対応するピークと一致するため、２：１シロシンフマル酸塩によるものではなかった。
【表6】
６．３ ２：１シロシンヘミフマル酸塩６のＸＲＰＤパターンの指数付け
ＸＲＰＤ指数付けの記述（図２７）は、Ｐ１（１）又は
６．４ ２：１シロシンヘミフマル酸塩６のＤＳＣ
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレース（図２８）は、１４９及び１６６℃付近に軽微な吸熱を示している。１６６℃付近で観察された弱い吸熱は、１：１シロシンフマル酸塩成分の融解と一致する。約２２５℃で開始する最終吸熱は、２：１シロシンヘミフマル酸塩の融解によるものである。
６．５ ２：１シロシンヘミフマル酸塩６のＴＧＡ
熱重量分析（ＴＧＡ）トレース（図２９）は、２２５℃付近のこの塩の融解温度より前に顕著な質量減少を示していない。
６．６ ２：１シロシンヘミフマル酸塩６の1Ｈ ＮＭＲスペクトル
図３０に示す２：１シロシンヘミフマル酸塩の1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、以下のピークを示す：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ：６．９９（１Ｈ）、６．９０～６．８３（２Ｈ）、６．６９（１Ｈ）、６．３７～６．３６（１Ｈ）、３．４０（２Ｈ）、３．２５（２Ｈ）、及び２．８３（６Ｈ）。1Ｈ ＮＭＲスペクトルの６．３７～６．３６ｐｐｍの多重線は、シロシンのプロトン１個に相当する。このピークと、フマル酸のプロトンに相当する６．６９ｐｐｍの一重線の積分を比較すると、この塩のシロシン：フマル酸塩の化学量論が２：１であることがわかる。
【0023】
［実施例７］
１：１シロシンシュウ酸塩７の溶媒和物
７．１ １：１シロシンシュウ酸塩７の溶媒和物の調製
１５ｍＬの８０：２０ｖ／ｖジエチルエーテル／エタノール（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、ロット：それぞれＳＨＢＬ６５７７及びＳＨＢＫ９９４３）中に２１６．５ｍｇのシロシン（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ロット：０５９４４４３）を含む溶液を活性炭で脱色し、０．２μｍのナイロンフィルターでろ過した。清澄液の５ｍＬアリコートを３１．３ｍｇのシュウ酸（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、ロット：ＳＨＢＣ７０５７Ｖ）に添加し、濁った懸濁液を得た。懸濁液は１日間室温で懸濁させた。沈殿物は水吸引真空ろ過により分離した。
７．２ １：１シロシンシュウ酸塩７の溶媒和物のＸＲＰＤの特徴付け
１：１シロシンシュウ酸塩７の溶媒和物の実験的ＸＲＰＤパターンを図３１に示す。表７に、図３１の実験的ＸＲＰＤパターンで特定されたピークの角度（°２θ±０．２°２θ）と面間隔を示す。ピークのリスト全体、又はこれらのサブセットは、図３１と実質的に同様の（即ち、本方法を用いる当業者が実験のばらつきの範囲内で識別可能な）ＸＲＰＤパターンと同じく、塩を特徴付けるのに十分であり得る。例えば、本発明の１：１シロシンシュウ酸塩の溶媒和物は、７．６、７．８、１０．３、１４．２、１５．３、１５．７、１７．１、１９．５、２０．４、２０．６、２１．０、２１．７、２２．９、２３．７、２４．１、２４．３、２４．８、及び２７．１°２θ±０．２°２θから選択される少なくとも３、４、又は５つのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けし得る。
７．３ １：１シロシンシュウ酸塩７の溶媒和物のＸＲＰＤパターンの指数付け
ＸＲＰＤ指数付けの記述（図３２）は、Ｐ２1／ｎ（１４）の空間群を有する基本的な単斜晶系を示す。単位胞パラメータは、ａ＝５．６９０Å、ｂ＝１２．８９４Å、ｃ＝２３．２７３Å、α＝９０°、β＝９６．８３°、γ＝９０°で、単位胞体積は１６９５．３Å3である。７のＸＲＰＤパターンは、単一の単位胞によってうまく指数付けができ、このパターンが単一の結晶相を代表するという強力な証拠を示している。単位胞は、４個のシロシン陽イオンと４個のシュウ酸陰イオンを含有する可能性が高い。そのため、指数付けの結果から計算された式の単位体積４２４Å3は、溶媒を一部収容できる約５８Å3の自由体積をもたらす可能性がある。
７．４ １：１シロシンシュウ酸塩７の溶媒和物のＤＳＣ
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレース（図３３）は、８０～１６０℃の間に、溶媒の揮発によるものとみられる複数の吸熱現象を示している。
７．５ １：１シロシンシュウ酸塩７の溶媒和物のＴＧＡ
熱重量分析（ＴＧＡ）トレース（図３４）は、１４９℃までに約６％の質量減少を示しており、これは結晶格子の一部であるジエチルエーテルとエタノール溶媒の消失とみられる。この質量減少は、０．２モル／モルのジエチルエーテルと０．１モル／モルのエタノールの揮発を合わせたものと一致する。
７．６ １：１シロシンシュウ酸塩７の溶媒和物の1Ｈ ＮＭＲスペクトル
図３５に示す1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、以下のピークを示す：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ：７．０２（１Ｈ）、６．８４～６．９０（２Ｈ）、６．３６～６．３７（１Ｈ）、３．４７～３．５１（２Ｈ）、３．２７～３．２９（２Ｈ）、及び２．９０（６Ｈ）。1Ｈ ＮＭＲスペクトルの６．３６～６．３７ｐｐｍの多重線は、シロシンのプロトン１個に相当する。シロシンのプロトン１個に相当する６．３６～６．３７ｐｐｍの多重線と溶媒ピークの積分を比較すると、この塩が約０．２モル／モルのジエチルエーテルと０．１モル／モルのエタノールを含有することがわかる。
７．７ １：１シロシンシュウ酸塩７の溶媒和物のイオンクロマトグラフィー
上述したイオンクロマトグラフ法を用いて、試料中の陰イオン含量を分析し、試料中の複数の陰イオンを定量した。１：１シロシンシュウ酸塩７の溶媒和物のイオンクロマトグラフ分析により、シュウ酸イオンの存在が明らかになり、この塩がモノシュウ酸塩であることが示される。
１：１シロシンシュウ酸塩７の溶媒和物
７．１ １：１シロシンシュウ酸塩７の溶媒和物の調製
１５ｍＬの８０：２０ｖ／ｖジエチルエーテル／エタノール（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、ロット：それぞれＳＨＢＬ６５７７及びＳＨＢＫ９９４３）中に２１６．５ｍｇのシロシン（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ロット：０５９４４４３）を含む溶液を活性炭で脱色し、０．２μｍのナイロンフィルターでろ過した。清澄液の５ｍＬアリコートを３１．３ｍｇのシュウ酸（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、ロット：ＳＨＢＣ７０５７Ｖ）に添加し、濁った懸濁液を得た。懸濁液は１日間室温で懸濁させた。沈殿物は水吸引真空ろ過により分離した。
７．２ １：１シロシンシュウ酸塩７の溶媒和物のＸＲＰＤの特徴付け
１：１シロシンシュウ酸塩７の溶媒和物の実験的ＸＲＰＤパターンを図３１に示す。表７に、図３１の実験的ＸＲＰＤパターンで特定されたピークの角度（°２θ±０．２°２θ）と面間隔を示す。ピークのリスト全体、又はこれらのサブセットは、図３１と実質的に同様の（即ち、本方法を用いる当業者が実験のばらつきの範囲内で識別可能な）ＸＲＰＤパターンと同じく、塩を特徴付けるのに十分であり得る。例えば、本発明の１：１シロシンシュウ酸塩の溶媒和物は、７．６、７．８、１０．３、１４．２、１５．３、１５．７、１７．１、１９．５、２０．４、２０．６、２１．０、２１．７、２２．９、２３．７、２４．１、２４．３、２４．８、及び２７．１°２θ±０．２°２θから選択される少なくとも３、４、又は５つのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けし得る。
【表7】
７．３ １：１シロシンシュウ酸塩７の溶媒和物のＸＲＰＤパターンの指数付け
ＸＲＰＤ指数付けの記述（図３２）は、Ｐ２1／ｎ（１４）の空間群を有する基本的な単斜晶系を示す。単位胞パラメータは、ａ＝５．６９０Å、ｂ＝１２．８９４Å、ｃ＝２３．２７３Å、α＝９０°、β＝９６．８３°、γ＝９０°で、単位胞体積は１６９５．３Å3である。７のＸＲＰＤパターンは、単一の単位胞によってうまく指数付けができ、このパターンが単一の結晶相を代表するという強力な証拠を示している。単位胞は、４個のシロシン陽イオンと４個のシュウ酸陰イオンを含有する可能性が高い。そのため、指数付けの結果から計算された式の単位体積４２４Å3は、溶媒を一部収容できる約５８Å3の自由体積をもたらす可能性がある。
７．４ １：１シロシンシュウ酸塩７の溶媒和物のＤＳＣ
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレース（図３３）は、８０～１６０℃の間に、溶媒の揮発によるものとみられる複数の吸熱現象を示している。
７．５ １：１シロシンシュウ酸塩７の溶媒和物のＴＧＡ
熱重量分析（ＴＧＡ）トレース（図３４）は、１４９℃までに約６％の質量減少を示しており、これは結晶格子の一部であるジエチルエーテルとエタノール溶媒の消失とみられる。この質量減少は、０．２モル／モルのジエチルエーテルと０．１モル／モルのエタノールの揮発を合わせたものと一致する。
７．６ １：１シロシンシュウ酸塩７の溶媒和物の1Ｈ ＮＭＲスペクトル
図３５に示す1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、以下のピークを示す：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ：７．０２（１Ｈ）、６．８４～６．９０（２Ｈ）、６．３６～６．３７（１Ｈ）、３．４７～３．５１（２Ｈ）、３．２７～３．２９（２Ｈ）、及び２．９０（６Ｈ）。1Ｈ ＮＭＲスペクトルの６．３６～６．３７ｐｐｍの多重線は、シロシンのプロトン１個に相当する。シロシンのプロトン１個に相当する６．３６～６．３７ｐｐｍの多重線と溶媒ピークの積分を比較すると、この塩が約０．２モル／モルのジエチルエーテルと０．１モル／モルのエタノールを含有することがわかる。
７．７ １：１シロシンシュウ酸塩７の溶媒和物のイオンクロマトグラフィー
上述したイオンクロマトグラフ法を用いて、試料中の陰イオン含量を分析し、試料中の複数の陰イオンを定量した。１：１シロシンシュウ酸塩７の溶媒和物のイオンクロマトグラフ分析により、シュウ酸イオンの存在が明らかになり、この塩がモノシュウ酸塩であることが示される。
【0024】
［実施例８］
１：１シロシンＤＬ－乳酸塩８
８．１ １：１シロシンＤＬ－乳酸塩８の調製
１ドラムのガラスバイアルで２４．７ｍｇのシロシン（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）と５ｍＬのジエチルエーテルを混合した。完全な溶解を観察し、バイアルに活性炭を添加した。次いで、試料を超音波処理し、０．４５μｍのフィルターでろ過して、１２．０ｍｇのＤ，Ｌ－乳酸（１モル当量）を含むバイアルに入れた。白色の固体が形成され、試料は５０℃で４日間撹拌した。試料を室温まで冷却し、遠心分離した後、上清をデカントした。固体は自然乾燥させた。
８．２ １：１シロシンＤＬ－乳酸塩８のＸＲＰＤの特徴付け
１：１シロシンＤＬ－乳酸塩８の実験的ＸＲＰＤパターンを図３６に示す。表８に、図３６の実験的ＸＲＰＤパターンで特定されたピークの角度（°２θ±０．２°２θ）と面間隔を示す。ピークのリスト全体、又はこれらのサブセットは、図３６と実質的に同様の（即ち、本方法を用いる当業者が実験のばらつきの範囲内で識別可能な）ＸＲＰＤパターンと同じく、塩を特徴付けるのに十分であり得る。例えば、本発明の１：１シロシンＤＬ－乳酸塩は、９．０、１３．８、１４．４、１５．６、１７．８、１８．４、２０．３、２１．７、２２．３、２２．９、２４．０、及び２５．５°２θ±０．２°２θから選択される少なくとも３、４、又は５つのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けし得る。
８．３ １：１シロシンＤＬ－乳酸塩８のＸＲＰＤパターンの指数付け
ＸＲＰＤ指数付けの記述（図３７）は、Ｐ２1／ｃ（１４）の空間群を有する基本的な単斜晶系を示す。単位胞パラメータは、ａ＝１１．７８７Å、ｂ＝８．４７３Å、ｃ＝１８．４５５Å、α＝９０°、β＝５６．３０°、γ＝９０°で、単位胞体積は１５３３．５Å3である。
８．４ １：１シロシンＤＬ－乳酸塩８のＤＳＣ
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレース（図３８）は、この塩の融解／分解に相当する約１４８℃にピークの最大値を有する単一の吸熱を示している。
８．５ １：１シロシンＤＬ－乳酸塩８のＴＧＡ
熱重量分析（ＴＧＡ）トレース（図３９）は、１３５℃までに、ＤＬ－乳酸（沸点は約１２２℃）の消失によるものとみられる１．７％の質量減少を示している。
８．６ １：１シロシンＤＬ－乳酸塩８の1Ｈ ＮＭＲスペクトル
図４０に示す１：１シロシンＤＬ－乳酸塩の1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、以下のピークを示す：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－Ｄ6）δ：１０．６１（１Ｈ）、６．９３（１Ｈ）、６．７３～６．８１（２Ｈ）、６．２７（１Ｈ）、３．９０～３．９５（１Ｈ）、２．９３（２Ｈ）、２．７０（２Ｈ）、２．３４（６Ｈ）、及び１．１９（３Ｈ）。1Ｈ ＮＭＲスペクトルの６．２７ｐｐｍの多重線は、シロシンのプロトン１個に相当する。このピークと、ＤＬ－乳酸のメチル基のプロトン３個に相当する１．１９ｐｐｍの多重線の積分を比較すると、この塩のシロシン：ＤＬ－乳酸塩の化学量論が１：１であることがわかる。
１：１シロシンＤＬ－乳酸塩８
８．１ １：１シロシンＤＬ－乳酸塩８の調製
１ドラムのガラスバイアルで２４．７ｍｇのシロシン（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）と５ｍＬのジエチルエーテルを混合した。完全な溶解を観察し、バイアルに活性炭を添加した。次いで、試料を超音波処理し、０．４５μｍのフィルターでろ過して、１２．０ｍｇのＤ，Ｌ－乳酸（１モル当量）を含むバイアルに入れた。白色の固体が形成され、試料は５０℃で４日間撹拌した。試料を室温まで冷却し、遠心分離した後、上清をデカントした。固体は自然乾燥させた。
８．２ １：１シロシンＤＬ－乳酸塩８のＸＲＰＤの特徴付け
１：１シロシンＤＬ－乳酸塩８の実験的ＸＲＰＤパターンを図３６に示す。表８に、図３６の実験的ＸＲＰＤパターンで特定されたピークの角度（°２θ±０．２°２θ）と面間隔を示す。ピークのリスト全体、又はこれらのサブセットは、図３６と実質的に同様の（即ち、本方法を用いる当業者が実験のばらつきの範囲内で識別可能な）ＸＲＰＤパターンと同じく、塩を特徴付けるのに十分であり得る。例えば、本発明の１：１シロシンＤＬ－乳酸塩は、９．０、１３．８、１４．４、１５．６、１７．８、１８．４、２０．３、２１．７、２２．３、２２．９、２４．０、及び２５．５°２θ±０．２°２θから選択される少なくとも３、４、又は５つのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けし得る。
【表8】
８．３ １：１シロシンＤＬ－乳酸塩８のＸＲＰＤパターンの指数付け
ＸＲＰＤ指数付けの記述（図３７）は、Ｐ２1／ｃ（１４）の空間群を有する基本的な単斜晶系を示す。単位胞パラメータは、ａ＝１１．７８７Å、ｂ＝８．４７３Å、ｃ＝１８．４５５Å、α＝９０°、β＝５６．３０°、γ＝９０°で、単位胞体積は１５３３．５Å3である。
８．４ １：１シロシンＤＬ－乳酸塩８のＤＳＣ
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレース（図３８）は、この塩の融解／分解に相当する約１４８℃にピークの最大値を有する単一の吸熱を示している。
８．５ １：１シロシンＤＬ－乳酸塩８のＴＧＡ
熱重量分析（ＴＧＡ）トレース（図３９）は、１３５℃までに、ＤＬ－乳酸（沸点は約１２２℃）の消失によるものとみられる１．７％の質量減少を示している。
８．６ １：１シロシンＤＬ－乳酸塩８の1Ｈ ＮＭＲスペクトル
図４０に示す１：１シロシンＤＬ－乳酸塩の1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、以下のピークを示す：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－Ｄ6）δ：１０．６１（１Ｈ）、６．９３（１Ｈ）、６．７３～６．８１（２Ｈ）、６．２７（１Ｈ）、３．９０～３．９５（１Ｈ）、２．９３（２Ｈ）、２．７０（２Ｈ）、２．３４（６Ｈ）、及び１．１９（３Ｈ）。1Ｈ ＮＭＲスペクトルの６．２７ｐｐｍの多重線は、シロシンのプロトン１個に相当する。このピークと、ＤＬ－乳酸のメチル基のプロトン３個に相当する１．１９ｐｐｍの多重線の積分を比較すると、この塩のシロシン：ＤＬ－乳酸塩の化学量論が１：１であることがわかる。
【0025】
［実施例９］
１：１シロシンＬ－リンゴ酸塩９
９．１ １：１シロシンＬ－リンゴ酸塩９の調製
１ドラムのガラスバイアルで２４．７ｍｇのシロシン（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）と１ｍＬのメチルエチルケトンを混合した。完全な溶解を観察し、バイアルに活性炭を添加した。次いで、試料を超音波処理し、０．４５μｍのフィルターでろ過して、１６．２ｍｇのＬ－リンゴ酸（１モル当量）を含む新たなバイアルに入れた。試料は室温で７日間撹拌した。試料を遠心分離した後、上清をデカントした。固体は自然乾燥させた。
９．２ １：１シロシンＬ－リンゴ酸塩９のＸＲＰＤの特徴付け
１：１シロシンＬ－リンゴ酸塩９の実験的ＸＲＰＤパターンを図４１に示す。表９に、図４１の実験的ＸＲＰＤパターンで特定されたピークの角度（°２θ±０．２°２θ）と面間隔を示す。ピークのリスト全体、又はこれらのサブセットは、図４１と実質的に同様の（即ち、本方法を用いる当業者が実験のばらつきの範囲内で識別可能な）ＸＲＰＤパターンと同じく、塩を特徴付けるのに十分であり得る。例えば、本発明の１：１シロシンＬ－リンゴ酸塩は、８．６、９．０、１１．７、１２．６、１５．９、１６．８、１８．１、２０．２、２０．６、２１．４、２２．８、２６．１、及び２８．０°２θ±０．２°２θから選択される少なくとも３つのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けし得る。
９．３ １：１シロシンＬ－リンゴ酸塩９のＸＲＰＤパターンの指数付け
ＸＲＰＤ指数付けの記述（図４２）は、Ｐ２1（４）の空間群を有する基本的な単斜晶系を示す。単位胞パラメータは、ａ＝７．５５８Å、ｂ＝１１．１５１Å、ｃ＝２０．５２０Å、α＝９０°、β＝９２．１５°、γ＝９０°で、単位胞体積は１７２８．３Å3である。
９．４ １：１シロシンＬ－リンゴ酸塩９のＤＳＣ
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレース（図４３）は、この塩の融解に相当する約１２９℃にピークの最大値を有する単一の吸熱を示している。
９．５ １：１シロシンＬ－リンゴ酸塩９のＴＧＡ
熱重量分析（ＴＧＡ）トレース（図４４）は、１２５℃付近まで顕著な質量減少を示していない。
９．６ １：１シロシンＬ－リンゴ酸塩９の1Ｈ ＮＭＲスペクトル
図４５に示す１：１シロシンＬ－リンゴ酸塩の1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、以下のピークを示す：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－Ｄ6）δ：１０．７３（１Ｈ）、７．０１（１Ｈ）、６．８０～６．８４（２Ｈ）、６．３２（１Ｈ）、３．９２（１Ｈ）、３．０７～３．１４（４Ｈ）、２．６７（６Ｈ）、及び２．３０～２．３５（１Ｈ）。1Ｈ ＮＭＲスペクトルの６．３２ｐｐｍの多重線は、シロシンのプロトン１個に相当する。このピークと、リンゴ酸のプロトン１個に相当する３．９２ｐｐｍの多重線の積分を比較すると、この塩のシロシン：リンゴ酸塩の化学量論が１：１であることがわかる。
１：１シロシンＬ－リンゴ酸塩９
９．１ １：１シロシンＬ－リンゴ酸塩９の調製
１ドラムのガラスバイアルで２４．７ｍｇのシロシン（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）と１ｍＬのメチルエチルケトンを混合した。完全な溶解を観察し、バイアルに活性炭を添加した。次いで、試料を超音波処理し、０．４５μｍのフィルターでろ過して、１６．２ｍｇのＬ－リンゴ酸（１モル当量）を含む新たなバイアルに入れた。試料は室温で７日間撹拌した。試料を遠心分離した後、上清をデカントした。固体は自然乾燥させた。
９．２ １：１シロシンＬ－リンゴ酸塩９のＸＲＰＤの特徴付け
１：１シロシンＬ－リンゴ酸塩９の実験的ＸＲＰＤパターンを図４１に示す。表９に、図４１の実験的ＸＲＰＤパターンで特定されたピークの角度（°２θ±０．２°２θ）と面間隔を示す。ピークのリスト全体、又はこれらのサブセットは、図４１と実質的に同様の（即ち、本方法を用いる当業者が実験のばらつきの範囲内で識別可能な）ＸＲＰＤパターンと同じく、塩を特徴付けるのに十分であり得る。例えば、本発明の１：１シロシンＬ－リンゴ酸塩は、８．６、９．０、１１．７、１２．６、１５．９、１６．８、１８．１、２０．２、２０．６、２１．４、２２．８、２６．１、及び２８．０°２θ±０．２°２θから選択される少なくとも３つのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けし得る。
【表9】
９．３ １：１シロシンＬ－リンゴ酸塩９のＸＲＰＤパターンの指数付け
ＸＲＰＤ指数付けの記述（図４２）は、Ｐ２1（４）の空間群を有する基本的な単斜晶系を示す。単位胞パラメータは、ａ＝７．５５８Å、ｂ＝１１．１５１Å、ｃ＝２０．５２０Å、α＝９０°、β＝９２．１５°、γ＝９０°で、単位胞体積は１７２８．３Å3である。
９．４ １：１シロシンＬ－リンゴ酸塩９のＤＳＣ
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレース（図４３）は、この塩の融解に相当する約１２９℃にピークの最大値を有する単一の吸熱を示している。
９．５ １：１シロシンＬ－リンゴ酸塩９のＴＧＡ
熱重量分析（ＴＧＡ）トレース（図４４）は、１２５℃付近まで顕著な質量減少を示していない。
９．６ １：１シロシンＬ－リンゴ酸塩９の1Ｈ ＮＭＲスペクトル
図４５に示す１：１シロシンＬ－リンゴ酸塩の1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、以下のピークを示す：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－Ｄ6）δ：１０．７３（１Ｈ）、７．０１（１Ｈ）、６．８０～６．８４（２Ｈ）、６．３２（１Ｈ）、３．９２（１Ｈ）、３．０７～３．１４（４Ｈ）、２．６７（６Ｈ）、及び２．３０～２．３５（１Ｈ）。1Ｈ ＮＭＲスペクトルの６．３２ｐｐｍの多重線は、シロシンのプロトン１個に相当する。このピークと、リンゴ酸のプロトン１個に相当する３．９２ｐｐｍの多重線の積分を比較すると、この塩のシロシン：リンゴ酸塩の化学量論が１：１であることがわかる。
【0026】
［実施例１０］
１：１シロシンステアリン酸塩１０
１０．１ １：１シロシンステアリン酸塩１０の調製
ＰＥＥＫ製粉砕カップで２４．７ｍｇのシロシン（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）と３３．８ｍｇのステアリン酸（１モル当量）を混合した。１０μＬの５０：５０メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル／ヘキサンとステンレス鋼製ボールをカップに加えた。ＰＥＥＫ製粉砕カップに蓋をし、Ｒｅｔｓｃｈ Ｍｉｌｌ ＭＭ２００に設置し、１００％出力で３０分間粉砕した。得られた固体を回収し、分析した。
１０．２ １：１シロシンステアリン酸塩１０のＸＲＰＤの特徴付け
１：１シロシンステアリン酸塩１０の実験的ＸＲＰＤパターンを図４６に示す。表１０に、図４６の実験的ＸＲＰＤパターンで特定されたピークの角度（°２θ±０．２°２θ）と面間隔を示す。ピークのリスト全体、又はこれらのサブセットは、図４６と実質的に同様の（即ち、本方法を用いる当業者が実験のばらつきの範囲内で識別可能な）ＸＲＰＤパターンと同じく、塩を特徴付けるのに十分であり得る。例えば、本発明の１：１シロシンステアリン酸塩は、４．５、８．９、１４．４、１５．６、２０．１、２１．０、２３．９、及び２６．４°２θ±０．２°２θから選択される少なくとも３つのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けし得る。
１０．３ １：１シロシンステアリン酸塩１０のＸＲＰＤパターンの指数付け
ＸＲＰＤ指数付けの記述（図４７）は、Ｐ１（１）又はＰ－１（２）の空間群を有する基本的な三斜晶系を示す。単位胞パラメータは、ａ＝７．７２６Å、ｂ＝１１．７４７Å、ｃ＝２０．２９３Å、α＝７７．７９°、β＝９６．２８°、γ＝１２２．７５°で、単位胞体積は１５１３．９６Å3である。
１０．４ １：１シロシンステアリン酸塩１０のＤＳＣ
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレース（図４８）は、この塩の融解に相当する約８６℃にピークの最大値を有する単一の吸熱を示している。
１０．５ １：１シロシンステアリン酸塩１０のＴＧＡ
熱重量分析（ＴＧＡ）トレース（図４９）は、８５℃まで顕著な質量減少を示していない。
１０．６ １：１シロシンステアリン酸塩１０の1Ｈ ＮＭＲスペクトル
図５０に示す１：１シロシンステアリン酸塩の1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、以下のピークを示す：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－Ｄ6）δ：１０．５８（１Ｈ）、６．９０（１Ｈ）、６．７２～６．８０（２Ｈ）、６．２５（１Ｈ）、２．８７（２Ｈ）、２．５５（２Ｈ）、２．２２（６Ｈ）、２．１７（２Ｈ）、１．４６（２Ｈ）、１．２３（２９Ｈ）、及び０．８５（３Ｈ）。1Ｈ ＮＭＲスペクトルの６．２５ｐｐｍの多重線は、シロシンのプロトン１個に相当する。このピークと、ステアリン酸のメチル基のプロトン３個に相当する０．８５ｐｐｍの多重線の積分を比較すると、この塩のシロシン：ステアリン酸塩の化学量論が１：１であることがわかる。
１：１シロシンステアリン酸塩１０
１０．１ １：１シロシンステアリン酸塩１０の調製
ＰＥＥＫ製粉砕カップで２４．７ｍｇのシロシン（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）と３３．８ｍｇのステアリン酸（１モル当量）を混合した。１０μＬの５０：５０メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル／ヘキサンとステンレス鋼製ボールをカップに加えた。ＰＥＥＫ製粉砕カップに蓋をし、Ｒｅｔｓｃｈ Ｍｉｌｌ ＭＭ２００に設置し、１００％出力で３０分間粉砕した。得られた固体を回収し、分析した。
１０．２ １：１シロシンステアリン酸塩１０のＸＲＰＤの特徴付け
１：１シロシンステアリン酸塩１０の実験的ＸＲＰＤパターンを図４６に示す。表１０に、図４６の実験的ＸＲＰＤパターンで特定されたピークの角度（°２θ±０．２°２θ）と面間隔を示す。ピークのリスト全体、又はこれらのサブセットは、図４６と実質的に同様の（即ち、本方法を用いる当業者が実験のばらつきの範囲内で識別可能な）ＸＲＰＤパターンと同じく、塩を特徴付けるのに十分であり得る。例えば、本発明の１：１シロシンステアリン酸塩は、４．５、８．９、１４．４、１５．６、２０．１、２１．０、２３．９、及び２６．４°２θ±０．２°２θから選択される少なくとも３つのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けし得る。
【表10】
１０．３ １：１シロシンステアリン酸塩１０のＸＲＰＤパターンの指数付け
ＸＲＰＤ指数付けの記述（図４７）は、Ｐ１（１）又はＰ－１（２）の空間群を有する基本的な三斜晶系を示す。単位胞パラメータは、ａ＝７．７２６Å、ｂ＝１１．７４７Å、ｃ＝２０．２９３Å、α＝７７．７９°、β＝９６．２８°、γ＝１２２．７５°で、単位胞体積は１５１３．９６Å3である。
１０．４ １：１シロシンステアリン酸塩１０のＤＳＣ
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレース（図４８）は、この塩の融解に相当する約８６℃にピークの最大値を有する単一の吸熱を示している。
１０．５ １：１シロシンステアリン酸塩１０のＴＧＡ
熱重量分析（ＴＧＡ）トレース（図４９）は、８５℃まで顕著な質量減少を示していない。
１０．６ １：１シロシンステアリン酸塩１０の1Ｈ ＮＭＲスペクトル
図５０に示す１：１シロシンステアリン酸塩の1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、以下のピークを示す：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－Ｄ6）δ：１０．５８（１Ｈ）、６．９０（１Ｈ）、６．７２～６．８０（２Ｈ）、６．２５（１Ｈ）、２．８７（２Ｈ）、２．５５（２Ｈ）、２．２２（６Ｈ）、２．１７（２Ｈ）、１．４６（２Ｈ）、１．２３（２９Ｈ）、及び０．８５（３Ｈ）。1Ｈ ＮＭＲスペクトルの６．２５ｐｐｍの多重線は、シロシンのプロトン１個に相当する。このピークと、ステアリン酸のメチル基のプロトン３個に相当する０．８５ｐｐｍの多重線の積分を比較すると、この塩のシロシン：ステアリン酸塩の化学量論が１：１であることがわかる。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28】
【図29】
【図30】
【図31】
【図32】
【図33】
【図34】
【図35】
【図36】
【図37】
【図38】
【図39】
【図40】
【図41】
【図42】
【図43】
【図44】
【図45】
【図46】
【図47】
【図48】
【図49】
【図50】
【手続補正書】
【提出日】2024-03-29
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
約１：１の化学量論を有し、以下の２θ回折角：４．５、８．９、１４．４、１５．６、２０．１、２１．０、２３．９、及び２６．４°２θ±０．２°２θに少なくとも３つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを示すステアリン酸とシロシン（４－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミン）との塩又は共結晶の結晶形態。
【請求項2】
前記結晶形態が、図４６に示すＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項3】
前記結晶形態が、以下と実質的に等しい単位胞パラメータを有する結晶を含む：【表10】
【請求項4】
前記結晶形態が、以下の特徴：示差走査熱量測定で測定して、約８６℃にピークの最大値を有する吸熱現象；
図４９に示す熱重量分析サーモグラム；又は
約０．９ｐｐｍ、１．２ｐｐｍ、１．５ｐｐｍ、２．２ｐｐｍ、２．６ｐｐｍ、２．９ｐｐｍ、６．３ｐｐｍ、６．７ｐｐｍ、６．８ｐｐｍ、６．９ｐｐｍ、及び１０．６ｐｐｍに１つ若しくは複数のケミカルシフトピークを含むｄ 6 －ＤＭＳＯ溶液1Ｈ ＮＭＲスペクトル
のうち１つ又は複数を更に示す、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項5】
前記結晶形態が、図４８に示す示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項４に記載の結晶形態。
【請求項6】
前記結晶形態が、少なくとも約６．３ｐｐｍ及び約０．９ｐｐｍに特徴的なケミカルシフトピークを含むｄ
6
－ＤＭＳＯ溶液1Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する、請求項４に記載の結晶形態。
【請求項7】
前記結晶形態が、図５０に示す溶液1Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する、請求項４に記載の結晶形態。
【請求項8】
請求項１に記載の結晶形態と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項9】
前記医薬組成物が経口製剤である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項10】
前記医薬組成物が経口固体剤形である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項11】
請求項１に記載の結晶形態を調製する方法であって、ステアリン酸とシロシンとを反応させて、シロシンとステアリン酸との塩又は共結晶を結晶形態で沈殿させることを含む方法。
【請求項12】
前記シロシン及び／又は酸を、アルコール、エーテル、ケトン、アルカン、及びこれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒中で溶解又は懸濁させる又は粉砕することを更に含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
前記有機溶媒が、ジエチルエーテル、イソプロピルアルコール、アセトン、エタノール、メチルエチルケトン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ヘキサン、又はこれらの混合物である、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
それを必要とする対象の疾患又は障害を治療する方法であって、請求項１に記載の結晶形態の治療上有効な量を、これらを必要とする前記対象に投与することを含み、前記疾患又は障害が、精神障害若しくは精神病性障害、神経認知疾患若しくは障害、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、慢性疼痛、炎症性疾患若しくは障害、脳卒中、てんかん障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、又はこれらの組み合わせである、方法で使用するための、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項15】
前記疾患又は障害が、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、不安障害、睡眠覚醒障害、衝動制御障害、破壊的行動障害、行為障害、うつ病性障害、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、強迫性障害及び関連障害、双極性障害、統合失調症、並びにこれらの組み合わせからなる群より選択される精神障害又は精神病性障害である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項16】
前記疾患又は障害が、アルツハイマー病；レビー小体型認知症；外傷性脳損傷；プリオン病；ＨＩＶ感染；パーキンソン病；ハンチントン病；及びこれらの組み合わせからなる群より選択される神経認知疾患又は障害である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項17】
前記有機溶媒が、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル及びヘキサンの混合物である、請求項１３に記載の方法。
【請求項18】
前記有機溶媒が、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル：ヘキサンの５０：５０混合物である、請求項１７に記載の方法。
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0005】
本発明は新規のシロシン塩に関する。具体的には、本発明は、１：１シロシン安息香酸塩；１：１シロシンニコチン酸塩；１：１シロシン酒石酸塩；２：１シロシンヘミアジピン酸塩のヘミアセトン溶媒和物；１：１シロシンフマル酸塩；２：１シロシンヘミフマル酸塩；１：１シロシンシュウ酸塩のジエチルエーテル及び／又はエタノール含有溶媒和物（このとき、ジエチルエーテル：エタノール：シロシンの化学量論は約０．２：０．１：１）；１：１シロシンＤＬ－乳酸塩；１：１シロシンＬ－リンゴ酸塩；及び１：１シロシンステアリン酸塩に関する。本発明は、本発明のシロシン塩と薬学的に許容される対イオン（酸）とを含有する医薬組成物に関する。シロシン塩は、シロシンと同様に使用し得る。治療薬として、シロシンは、上述のように、不安、抑うつ、精神病性障害、統合失調症、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、強迫性障害、頭痛、並びにオピオイド、コカイン、ヘロイン、アンフェタミン、及びニコチンからの離脱症状などの疾患若しくは障害、又は疾患若しくは障害の症状の治療に好適である可能性がある。シロシンの分子構造を以下に示す。
シロシン
本発明は更に、シロシンを用いて疾患、障害、又は状態を治療する方法に関し、この改善は、本発明のシロシン、組成物、又は医薬組成物の有益な量又は治療上有効な量を、これらを必要とする患者に投与することを含む。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕シロシン（４－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミン）の塩又は共結晶であって、結晶形態で存在し、
（ａ）安息香酸とシロシンとの塩又は共結晶、
（ｂ）ニコチン酸とシロシンとの塩又は共結晶、
（ｃ）酒石酸とシロシンとの塩又は共結晶、
（ｄ）アジピン酸とシロシンとの塩又は共結晶のアセトン溶媒和物、
（ｅ）フマル酸とシロシンとの塩又は共結晶、
（ｆ）シュウ酸とシロシンとの塩又は共結晶のジエチルエーテル及び／又はエタノール含有溶媒和物、
（ｇ）乳酸とシロシンとの塩又は共結晶、
（ｈ）リンゴ酸とシロシンとの塩又は共結晶、並びに
（ｉ）ステアリン酸とシロシンとの塩又は共結晶
からなる群より選択される、塩又は共結晶。
〔２〕前記結晶形態が、
（ａ）約１：１の化学量論を有する安息香酸とシロシンとの塩又は共結晶、
（ｂ）約１：１の化学量論を有するニコチン酸とシロシンとの塩又は共結晶、
（ｃ）約１：１の化学量論を有するＬ－（＋）－酒石酸とシロシンとの塩又は共結晶、
（ｄ）約１：２の化学量論を有するアジピン酸とシロシンとのヘミ塩又は共結晶のヘミアセトン溶媒和物、
（ｅ）（ｉ）約１：１の化学量論を有するフマル酸とシロシンとの塩又は共結晶、
（ｅ）（ｉｉ）約２：１の化学量論を有するフマル酸とシロシンとのヘミ塩又は共結晶、
（ｆ）約１：１の化学量論を有するシュウ酸とシロシンとの塩又は共結晶のジエチルエーテル／エタノール含有溶媒和物であって、ジエチルエーテル：エタノール：シロシンの化学量論が約０．２：０．１：１である溶媒和物、
（ｇ）約１：１の化学量論を有するＤＬ－乳酸とシロシンとの塩又は共結晶、
（ｈ）約１：１の化学量論を有するＬ－リンゴ酸とシロシンとの塩又は共結晶、並びに
（ｉ）約１：１の化学量論を有するステアリン酸とシロシンとの塩又は共結晶
からなる群より選択される、前記〔１〕に記載の塩又は共結晶。
〔３〕前記結晶形態が、（ａ）安息香酸とシロシンとの塩又は共結晶であり、且つ前記結晶形態が、以下の２θ回折角：９．４、１２．３、１４．５、１６．３、１６．４、１８．１、１８．９、１９．２、１９．７、２１．３、２２．６、２２．９、２４．７、２４．８、及び２６．０°２θ±０．２°２θに少なくとも３つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す、前記〔１〕に記載の塩又は共結晶。
〔４〕前記結晶形態が、図１に示すものと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンを有する、前記〔３〕に記載の塩又は共結晶。
〔５〕前記結晶形態が、以下と実質的に等しい単位胞パラメータを有する結晶を含む：
前記〔３〕に記載の塩又は共結晶。
〔６〕前記結晶形態が、以下の特徴：
示差走査熱量測定で測定して、約２３７℃にピークの最大値を有する吸熱現象；
図４に示すものと実質的に同様の熱重量分析サーモグラム；又は
約２．８ｐｐｍ、３．３ｐｐｍ、３．４ｐｐｍ、６．４ｐｐｍ、６．８ｐｐｍ、６．９ｐｐｍ、７．０ｐｐｍ、７．３ｐｐｍ、７．４ｐｐｍ、若しくは８．０ｐｐｍに１つ若しくは複数のピークを含む溶液 1 Ｈ ＮＭＲスペクトル
のうち１つ又は複数を更に示す、前記〔３〕に記載の塩又は共結晶。
〔７〕前記結晶形態が、図３に示すものと実質的に同様の示差走査熱量測定サーモグラムを有する、前記〔６〕に記載の塩又は共結晶。
〔８〕前記結晶形態が、少なくとも約６．４ｐｐｍ及び約８．０ｐｐｍに特徴的なピークを含む溶液 1 Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する、前記〔６〕に記載の塩又は共結晶。
〔９〕前記結晶形態が、図５に示すものと実質的に同様の溶液 1 Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する、前記〔６〕に記載の塩又は共結晶。
〔１０〕前記結晶形態が、（ｂ）以下の２θ回折角：１０．２、１１．４、１２．４、１４．０、１５．１、１５．６、１７．２、１７．５、１８．４、１９．２、２０．０、２２．４、２３．５、２４．１、２５．０、及び２５．２°２θ±０．２°２θに少なくとも３つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを示すニコチン酸とシロシンとの塩又は共結晶である、前記〔１〕に記載の塩又は共結晶。
〔１１〕前記結晶形態が、図６に示すものと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンを有する、前記〔１０〕に記載の塩又は共結晶。
〔１２〕前記結晶形態が、以下と実質的に等しい単位胞パラメータを有する結晶を含む：
前記〔１０〕に記載の塩又は共結晶。
〔１３〕前記結晶形態が、以下の特徴：
示差走査熱量測定で測定して、約１８９℃にピークの最大値を有する吸熱現象；
図９に示すものと実質的に同様の熱重量分析サーモグラム；又は
約２．９ｐｐｍ、３．３ｐｐｍ、３．５ｐｐｍ、６．４ｐｐｍ、６．８ｐｐｍ、６．９ｐｐｍ、７．０ｐｐｍ、７．４ｐｐｍ、８．３ｐｐｍ、８．５ｐｐｍ、若しくは９．１ｐｐｍに１つ若しくは複数のピークを含む溶液 1 Ｈ ＮＭＲスペクトル
のうち１つ又は複数を更に示す、前記〔１０〕に記載の塩又は共結晶。
〔１４〕前記結晶形態が、図８に示すものと実質的に同様の示差走査熱量測定サーモグラムを有する、前記〔１３〕に記載の塩又は共結晶。
〔１５〕
前記結晶形態が、少なくとも約６．４ｐｐｍ及び約９．１ｐｐｍに特徴的なピークを含む溶液 1 Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する、前記〔１３〕に記載の塩又は共結晶。
〔１６〕前記結晶形態が、図１０に示すものと実質的に同様の溶液 1 Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する、前記〔１３〕に記載の塩又は共結晶。
〔１７〕前記結晶形態が、（ｃ）以下の２θ回折角：１３．４、１４．７、１５．９、１７．２、１８．８、２０．２、２０．８、２１．８、２２．６、２３．４、２４．６、２４．８、２５．５、及び２６．６°２θ±０．２°２θに少なくとも３つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す酒石酸とシロシンとの塩又は共結晶である、前記〔１〕に記載の塩又は共結晶。
〔１８〕前記結晶形態が、図１１に示すものと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンを有する、前記〔１７〕に記載の塩又は共結晶。
〔１９〕前記結晶形態が、以下と実質的に等しい単位胞パラメータを有する結晶を含む：
前記〔１７〕に記載の塩又は共結晶。
〔２０〕前記結晶形態が、以下の特徴：
示差走査熱量測定で測定して、約１６７℃にピークの最大値を有する吸熱現象；
図１４に示すものと実質的に同様の熱重量分析サーモグラム；又は
約２．９ｐｐｍ、３．３ｐｐｍ、３．５ｐｐｍ、４．４ｐｐｍ、６．４ｐｐｍ、６．９ｐｐｍ、若しくは７．０ｐｐｍに１つ若しくは複数のピークを含む溶液 1 Ｈ ＮＭＲスペクトル
のうち１つ又は複数を更に示す、前記〔１７〕に記載の塩又は共結晶。
〔２１〕前記結晶形態が、図１３に示すものと実質的に同様の示差走査熱量測定サーモグラムを有する、前記〔２０〕に記載の塩又は共結晶。
〔２２〕前記結晶形態が、少なくとも約６．４ｐｐｍ及び約４．４ｐｐｍに特徴的なピークを含む溶液 1 Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する、前記〔２０〕に記載の塩又は共結晶。
〔２３〕前記結晶形態が、図１５に示すものと実質的に同様の溶液 1 Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する、前記〔２０〕に記載の塩又は共結晶。
〔２４〕前記結晶形態が、（ｄ）アジピン酸とシロシンとの塩のアセトン溶媒和物であり、且つ前記結晶形態が、以下の２θ回折角：８．４、１０．３、１０．８、１３．４、１５．０、１５．３、１５．５、１５．８、１６．９、１８．２、２０．１、２１．６、２１．８、２２．９、及び２８．０°２θ±０．２°２θに少なくとも３つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す、前記〔１〕に記載の塩又は共結晶。
〔２５〕前記結晶形態が、図１６に示すものと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンを有する、前記〔２４〕に記載の塩又は共結晶。
〔２６〕前記結晶形態が、以下と実質的に等しい単位胞パラメータを有する結晶を含む：
前記〔２４〕に記載の塩又は共結晶。
〔２７〕前記結晶形態が、以下の特徴：
示差走査熱量測定で測定して、約４９℃、１０２℃、１３５℃、１５５℃、若しくは１７９℃にピークの最大値を有する１つ若しくは複数の吸熱現象；
図１９に示すものと実質的に同様の熱重量分析サーモグラム；又は
約１．６ｐｐｍ、１．７ｐｐｍ、２．２ｐｐｍ、２．３ｐｐｍ、２．８ｐｐｍ、３．２ｐｐｍ、３．３ｐｐｍ、６．４ｐｐｍ、６．８ｐｐｍ、６．９ｐｐｍ、若しくは７．０ｐｐｍに１つ若しくは複数のピークを含む溶液 1 Ｈ ＮＭＲスペクトル
のうち１つ又は複数を更に示す、前記〔２４〕に記載の塩又は共結晶。
〔２８〕前記結晶形態が、図１８に示すものと実質的に同様の示差走査熱量測定サーモグラムを有する、前記〔２７〕に記載の塩又は共結晶。
〔２９〕前記結晶形態が、少なくとも約６．４ｐｐｍ及び約１．６～１．７ｐｐｍに特徴的なピークを含む溶液 1 Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する、前記〔２７〕に記載の塩又は共結晶。
〔３０〕前記結晶形態が、図２０に示すものと実質的に同様の溶液 1 Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する、前記〔２７〕に記載の塩又は共結晶。
〔３１〕前記結晶形態が、（ｅ）フマル酸とシロシンとの塩又は共結晶であり、且つ前記結晶形態が、以下の２θ回折角：６．９、１０．５、１２．２、１２．６、１５．８、１６．１、１６．７、１７．０、１８．３、１９．１、２０．３、２０．８、２２．６、２３．１、２３．３、２３．５、２４．２、２５．３、２５．９、及び２７．８°２θ±０．２°２θに少なくとも３つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す、前記〔１〕に記載の塩又は共結晶。
〔３２〕前記結晶形態が、図２１に示すものと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンを有する、前記〔３１〕に記載の塩又は共結晶。
〔３３〕前記結晶形態が、以下と実質的に等しい単位胞パラメータを有する結晶を含む：
前記〔３１〕に記載の塩又は共結晶。
〔３４〕前記結晶形態が、以下の特徴：
示差走査熱量測定で測定して、約１６７℃にピークの最大値を有する吸熱現象；
図２４に示すものと実質的に同様の熱重量分析サーモグラム；又は
約２．９ｐｐｍ、３．３ｐｐｍ、３．５ｐｐｍ、６．４ｐｐｍ、６．７ｐｐｍ、６．８ｐｐｍ、６．９ｐｐｍ、若しくは７．０ｐｐｍに１つ若しくは複数のピークを含む溶液 1 Ｈ ＮＭＲスペクトル
のうち１つ又は複数を更に示す、前記〔３１〕に記載の塩又は共結晶。
〔３５〕前記結晶形態が、図２３に示すものと実質的に同様の示差走査熱量測定サーモグラムを有する、前記〔３４〕に記載の塩又は共結晶。
〔３６〕前記結晶形態が、少なくとも約６．４ｐｐｍ及び約６．７ｐｐｍに特徴的なピークを含む溶液 1 Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する、前記〔３４〕に記載の塩又は共結晶。
〔３７〕前記結晶形態が、図２５に示すものと実質的に同様の溶液 1 Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する、前記〔３４〕に記載の塩又は共結晶。
〔３８〕前記結晶形態が、（ｅ）フマル酸とシロシンとの塩又は共結晶であり、且つ前記結晶形態が、以下の２θ回折角：９．７、１３．７、１６．１、１６．６、２３．９、２４．７、及び２５．２°２θ±０．２°２θに少なくとも３つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す、前記〔１〕に記載の塩又は共結晶。
〔３９〕前記結晶形態が、図２６に示すものと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンを有する、前記〔３８〕に記載の塩又は共結晶。
〔４０〕前記結晶形態が、以下と実質的に等しい単位胞パラメータを有する結晶を含む：
前記〔３８〕に記載の塩又は共結晶。
〔４１〕前記結晶形態が、以下の特徴：
示差走査熱量測定で測定して、約２２５℃にピークの最大値を有する吸熱現象；
図２９に示すものと実質的に同様の熱重量分析サーモグラム；又は
約２．８ｐｐｍ、３．３ｐｐｍ、３．４ｐｐｍ、６．４ｐｐｍ、６．７ｐｐｍ、６．８ｐｐｍ、６．９ｐｐｍ、若しくは７．０ｐｐｍに１つ若しくは複数のピークを含む溶液 1 Ｈ ＮＭＲスペクトル
のうち１つ又は複数を更に示す、前記〔３８〕に記載の塩又は共結晶。
〔４２〕前記結晶形態が、図２８に示すものと実質的に同様の示差走査熱量測定サーモグラムを有する、前記〔４１〕に記載の塩又は共結晶。
〔４３〕前記結晶形態が、少なくとも約６．４ｐｐｍ及び約６．７ｐｐｍに特徴的なピークを含む溶液 1 Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する、前記〔４１〕に記載の塩又は共結晶。
〔４４〕前記結晶形態が、図３０に示すものと実質的に同様の溶液 1 Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する、前記〔４１〕に記載の塩又は共結晶。
〔４５〕前記結晶形態が、（ｆ）シュウ酸とシロシンとの塩又は共結晶のジエチルエーテル及び／又はエタノール含有溶媒和物であり、且つ前記結晶形態が、以下の２θ回折角：７．６、７．８、１０．３、１４．２、１５．３、１５．７、１７．１、１９．５、２０．４、２０．６、２１．０、２１．７、２２．９、２３．７、２４．１、２４．３、２４．８、及び２７．１°２θ±０．２°２θに少なくとも３つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す、前記〔１〕に記載の塩又は共結晶。
〔４６〕前記結晶形態が、図３１に示すものと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンを有する、前記〔４５〕に記載の塩又は共結晶。
〔４７〕前記結晶形態が、以下と実質的に等しい単位胞パラメータを有する結晶を含む：
前記〔４５〕に記載の塩又は共結晶。
〔４８〕前記結晶形態が、以下の特徴：
示差走査熱量測定で測定して、約１１９℃にピークの最大値を有する吸熱現象；
図３４に示すものと実質的に同様の熱重量分析サーモグラム；又は
約２．９ｐｐｍ、３．３ｐｐｍ、３．５ｐｐｍ、６．４ｐｐｍ、６．８ｐｐｍ、６．９ｐｐｍ、若しくは７．０ｐｐｍに１つ若しくは複数のピークを含む溶液 1 Ｈ ＮＭＲスペクトル
のうち１つ又は複数を更に示す、前記〔４５〕に記載の塩又は共結晶。
〔４９〕前記結晶形態が、図３３に示すものと実質的に同様の示差走査熱量測定サーモグラムを有する、前記〔４８〕に記載の塩又は共結晶。
〔５０〕前記結晶形態が、図３５に示すものと実質的に同様の溶液 1 Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する、前記〔４８〕に記載の塩又は共結晶。
〔５１〕前記結晶形態が、（ｇ）以下の２θ回折角：９．０、１３．８、１４．４、１５．６、１７．８、１８．４、２０．３、２１．７、２２．３、２２．９、２４．０、及び２５．５°２θ±０．２°２θに少なくとも３つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す乳酸とシロシンとの塩又は共結晶である、前記〔１〕に記載の塩又は共結晶。
〔５２〕前記結晶形態が、図３６に示すものと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンを有する前記〔５１〕に記載の塩又は共結晶。
〔５３〕前記結晶形態が、以下と実質的に等しい単位胞パラメータを有する結晶を含む：
前記〔５１〕に記載の塩又は共結晶。
〔５４〕前記結晶形態が、以下の特徴：
示差走査熱量測定で測定して、約１４８℃にピークの最大値を有する吸熱現象；
図３９に示すものと実質的に同様の熱重量分析サーモグラム；又は
約１．２ｐｐｍ、２．３ｐｐｍ、２．７ｐｐｍ、２．９ｐｐｍ、３．９ｐｐｍ、６．３ｐｐｍ、６．７ｐｐｍ、６．８ｐｐｍ、６．９ｐｐｍ、若しくは１０．６ｐｐｍに１つ若しくは複数のピークを含む溶液 1 Ｈ ＮＭＲスペクトル
のうち１つ又は複数を更に示す、前記〔５１〕に記載の塩又は共結晶。
〔５５〕前記結晶形態が、図３８に示すものと実質的に同様の示差走査熱量測定サーモグラムを有する、前記〔５４〕に記載の塩又は共結晶。
〔５６〕前記結晶形態が、少なくとも約１．２ｐｐｍ及び約６．３ｐｐｍに特徴的なピークを含む溶液 1 Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する、前記〔５４〕に記載の塩又は共結晶。
〔５７〕前記結晶形態が、図４０に示すものと実質的に同様の溶液 1 Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する、前記〔５４〕に記載の塩又は共結晶。
〔５８〕前記結晶形態が、（ｈ）以下の２θ回折角：８．６、９．０、１１．７、１２．６、１５．９、１６．８、１８．１、２０．２、２０．６、２１．４、２２．８、２６．１、及び２８．０°２θ±０．２°２θに少なくとも３つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを示すリンゴ酸とシロシンとの塩又は共結晶である、前記〔１〕に記載の塩又は共結晶。
〔５９〕前記結晶形態が、図４１に示すものと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンを有する、前記〔５８〕に記載の塩又は共結晶。
〔６０〕前記結晶形態が、以下と実質的に等しい単位胞パラメータを有する結晶を含む：
前記〔５８〕に記載の塩又は共結晶。
〔６１〕前記結晶形態が、以下の特徴：
示差走査熱量測定で測定して、約１２９℃にピークの最大値を有する吸熱現象；
図４４に示すものと実質的に同様の熱重量分析サーモグラム；又は
約２．３ｐｐｍ、２．７ｐｐｍ、３．１ｐｐｍ、３．９ｐｐｍ、６．３ｐｐｍ、６．８ｐｐｍ、７．０ｐｐｍ、若しくは１０．７ｐｐｍに１つ若しくは複数のピークを含む溶液 1 Ｈ ＮＭＲスペクトル
のうち１つ又は複数を更に示す、前記〔５８〕に記載の塩又は共結晶。
〔６２〕前記結晶形態が、図４３に示すものと実質的に同様の示差走査熱量測定サーモグラムを有する、前記〔６１〕に記載の塩又は共結晶。
〔６３〕前記結晶形態が、少なくとも約６．３ｐｐｍ及び約３．９ｐｐｍに特徴的なピークを含む溶液 1 Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する、前記〔６１〕に記載の塩又は共結晶。
〔６４〕前記結晶形態が、図４５に示すものと実質的に同様の溶液 1 Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する、前記〔６１〕に記載の塩又は共結晶。
〔６５〕前記結晶形態が、（ｉ）以下の２θ回折角：４．５、８．９、１４．４、１５．６、２０．１、２１．０、２３．９、及び２６．４°２θ±０．２°２θに少なくとも３つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを示すステアリン酸とシロシンとの塩又は共結晶である、前記〔１〕に記載の塩又は共結晶。
〔６６〕前記結晶形態が、図４６に示すものと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンを有する、前記〔６５〕に記載の塩又は共結晶。
〔６７〕前記結晶形態が、以下と実質的に等しい単位胞パラメータを有する結晶を含む：
前記〔６５〕に記載の塩又は共結晶。
〔６８〕前記結晶形態が、以下の特徴：
示差走査熱量測定で測定して、約８６℃にピークの最大値を有する吸熱現象；
図４９に示すものと実質的に同様の熱重量分析サーモグラム；又は
約０．９ｐｐｍ、１．２ｐｐｍ、１．５ｐｐｍ、２．２ｐｐｍ、２．６ｐｐｍ、２．９ｐｐｍ、６．３ｐｐｍ、６．７ｐｐｍ、６．８ｐｐｍ、６．９ｐｐｍ、及び１０．６ｐｐｍに１つ若しくは複数のピークを含む溶液 1 Ｈ ＮＭＲスペクトル
のうち１つ又は複数を更に示す、前記〔６５〕に記載の塩又は共結晶。
〔６９〕前記結晶形態が、図４８に示すものと実質的に同様の示差走査熱量測定サーモグラムを有する、前記〔６８〕に記載の塩又は共結晶。
〔７０〕前記結晶形態が、少なくとも約６．３ｐｐｍ及び約０．９ｐｐｍに特徴的なピークを含む溶液 1 Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する、前記〔６８〕に記載の塩又は共結晶。
〔７１〕前記結晶形態が、図５０に示すものと実質的に同様の溶液 1 Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する、前記〔６８〕に記載の塩又は共結晶。
〔７２〕前記〔１〕に記載の塩又は共結晶と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
〔７３〕前記医薬組成物が経口製剤である、前記〔７２〕に記載の医薬組成物。
〔７４〕前記医薬組成物が経口固体剤形である、前記〔７３〕に記載の医薬組成物。
〔７５〕前記〔１〕に記載の塩又は共結晶を調製する方法であって、安息香酸、ニコチン酸、酒石酸、アジピン酸、フマル酸、シュウ酸、乳酸、リンゴ酸、及びステアリン酸からなる群より選択される酸とシロシンとを反応させて、シロシンとそれぞれの酸との塩又は共結晶を結晶形態で沈殿させることを含む方法。
〔７６〕前記シロシン及び／又は酸を、アルコール、エーテル、ケトン、アルカン、及びこれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒中で溶解又は懸濁させる又は粉砕することを更に含む、前記〔７５〕に記載の方法。
〔７７〕前記有機溶媒が、ジエチルエーテル、イソプロピルアルコール、アセトン、エタノール、メチルエチルケトン、ｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ヘキサン、又はこれらの混合物である、前記〔７６〕に記載の方法。
〔７８〕シロシン又はシロシビンが適応とされる対象の疾患又は障害を治療する方法であって、前記〔１〕に記載の塩又は共結晶の治療上有効な量を、これらを必要とする前記対象に投与することを含む方法。
〔７９〕前記疾患又は障害が、精神障害若しくは精神病性障害、神経認知疾患若しくは障害、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、慢性疼痛、炎症性疾患若しくは障害、脳卒中、てんかん障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、又はこれらの組み合わせである、前記〔７８〕に記載の方法。
〔８０〕前記疾患又は障害が、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、不安障害、睡眠覚醒障害、衝動制御障害、破壊的行動障害、行為障害、うつ病性障害、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、強迫性障害及び関連障害、双極性障害、統合失調症、並びにこれらの組み合わせからなる群より選択される精神障害又は精神病性障害である、前記〔７９〕に記載の方法。
〔８１〕前記疾患又は障害が、アルツハイマー病；レビー小体型認知症；外傷性脳損傷；プリオン病；ＨＩＶ感染；パーキンソン病；ハンチントン病；アルコール、喫煙、又は薬物に関連する状態又は状況；及びこれらの組み合わせからなる群より選択される神経認知疾患又は障害である、前記〔７９〕に記載の方法。
【化1】
本発明は更に、シロシンを用いて疾患、障害、又は状態を治療する方法に関し、この改善は、本発明のシロシン、組成物、又は医薬組成物の有益な量又は治療上有効な量を、これらを必要とする患者に投与することを含む。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕シロシン（４－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミン）の塩又は共結晶であって、結晶形態で存在し、
（ａ）安息香酸とシロシンとの塩又は共結晶、
（ｂ）ニコチン酸とシロシンとの塩又は共結晶、
（ｃ）酒石酸とシロシンとの塩又は共結晶、
（ｄ）アジピン酸とシロシンとの塩又は共結晶のアセトン溶媒和物、
（ｅ）フマル酸とシロシンとの塩又は共結晶、
（ｆ）シュウ酸とシロシンとの塩又は共結晶のジエチルエーテル及び／又はエタノール含有溶媒和物、
（ｇ）乳酸とシロシンとの塩又は共結晶、
（ｈ）リンゴ酸とシロシンとの塩又は共結晶、並びに
（ｉ）ステアリン酸とシロシンとの塩又は共結晶
からなる群より選択される、塩又は共結晶。
〔２〕前記結晶形態が、
（ａ）約１：１の化学量論を有する安息香酸とシロシンとの塩又は共結晶、
（ｂ）約１：１の化学量論を有するニコチン酸とシロシンとの塩又は共結晶、
（ｃ）約１：１の化学量論を有するＬ－（＋）－酒石酸とシロシンとの塩又は共結晶、
（ｄ）約１：２の化学量論を有するアジピン酸とシロシンとのヘミ塩又は共結晶のヘミアセトン溶媒和物、
（ｅ）（ｉ）約１：１の化学量論を有するフマル酸とシロシンとの塩又は共結晶、
（ｅ）（ｉｉ）約２：１の化学量論を有するフマル酸とシロシンとのヘミ塩又は共結晶、
（ｆ）約１：１の化学量論を有するシュウ酸とシロシンとの塩又は共結晶のジエチルエーテル／エタノール含有溶媒和物であって、ジエチルエーテル：エタノール：シロシンの化学量論が約０．２：０．１：１である溶媒和物、
（ｇ）約１：１の化学量論を有するＤＬ－乳酸とシロシンとの塩又は共結晶、
（ｈ）約１：１の化学量論を有するＬ－リンゴ酸とシロシンとの塩又は共結晶、並びに
（ｉ）約１：１の化学量論を有するステアリン酸とシロシンとの塩又は共結晶
からなる群より選択される、前記〔１〕に記載の塩又は共結晶。
〔３〕前記結晶形態が、（ａ）安息香酸とシロシンとの塩又は共結晶であり、且つ前記結晶形態が、以下の２θ回折角：９．４、１２．３、１４．５、１６．３、１６．４、１８．１、１８．９、１９．２、１９．７、２１．３、２２．６、２２．９、２４．７、２４．８、及び２６．０°２θ±０．２°２θに少なくとも３つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す、前記〔１〕に記載の塩又は共結晶。
〔４〕前記結晶形態が、図１に示すものと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンを有する、前記〔３〕に記載の塩又は共結晶。
〔５〕前記結晶形態が、以下と実質的に等しい単位胞パラメータを有する結晶を含む：
前記〔３〕に記載の塩又は共結晶。
〔６〕前記結晶形態が、以下の特徴：
示差走査熱量測定で測定して、約２３７℃にピークの最大値を有する吸熱現象；
図４に示すものと実質的に同様の熱重量分析サーモグラム；又は
約２．８ｐｐｍ、３．３ｐｐｍ、３．４ｐｐｍ、６．４ｐｐｍ、６．８ｐｐｍ、６．９ｐｐｍ、７．０ｐｐｍ、７．３ｐｐｍ、７．４ｐｐｍ、若しくは８．０ｐｐｍに１つ若しくは複数のピークを含む溶液 1 Ｈ ＮＭＲスペクトル
のうち１つ又は複数を更に示す、前記〔３〕に記載の塩又は共結晶。
〔７〕前記結晶形態が、図３に示すものと実質的に同様の示差走査熱量測定サーモグラムを有する、前記〔６〕に記載の塩又は共結晶。
〔８〕前記結晶形態が、少なくとも約６．４ｐｐｍ及び約８．０ｐｐｍに特徴的なピークを含む溶液 1 Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する、前記〔６〕に記載の塩又は共結晶。
〔９〕前記結晶形態が、図５に示すものと実質的に同様の溶液 1 Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する、前記〔６〕に記載の塩又は共結晶。
〔１０〕前記結晶形態が、（ｂ）以下の２θ回折角：１０．２、１１．４、１２．４、１４．０、１５．１、１５．６、１７．２、１７．５、１８．４、１９．２、２０．０、２２．４、２３．５、２４．１、２５．０、及び２５．２°２θ±０．２°２θに少なくとも３つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを示すニコチン酸とシロシンとの塩又は共結晶である、前記〔１〕に記載の塩又は共結晶。
〔１１〕前記結晶形態が、図６に示すものと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンを有する、前記〔１０〕に記載の塩又は共結晶。
〔１２〕前記結晶形態が、以下と実質的に等しい単位胞パラメータを有する結晶を含む：
前記〔１０〕に記載の塩又は共結晶。
〔１３〕前記結晶形態が、以下の特徴：
示差走査熱量測定で測定して、約１８９℃にピークの最大値を有する吸熱現象；
図９に示すものと実質的に同様の熱重量分析サーモグラム；又は
約２．９ｐｐｍ、３．３ｐｐｍ、３．５ｐｐｍ、６．４ｐｐｍ、６．８ｐｐｍ、６．９ｐｐｍ、７．０ｐｐｍ、７．４ｐｐｍ、８．３ｐｐｍ、８．５ｐｐｍ、若しくは９．１ｐｐｍに１つ若しくは複数のピークを含む溶液 1 Ｈ ＮＭＲスペクトル
のうち１つ又は複数を更に示す、前記〔１０〕に記載の塩又は共結晶。
〔１４〕前記結晶形態が、図８に示すものと実質的に同様の示差走査熱量測定サーモグラムを有する、前記〔１３〕に記載の塩又は共結晶。
〔１５〕
前記結晶形態が、少なくとも約６．４ｐｐｍ及び約９．１ｐｐｍに特徴的なピークを含む溶液 1 Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する、前記〔１３〕に記載の塩又は共結晶。
〔１６〕前記結晶形態が、図１０に示すものと実質的に同様の溶液 1 Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する、前記〔１３〕に記載の塩又は共結晶。
〔１７〕前記結晶形態が、（ｃ）以下の２θ回折角：１３．４、１４．７、１５．９、１７．２、１８．８、２０．２、２０．８、２１．８、２２．６、２３．４、２４．６、２４．８、２５．５、及び２６．６°２θ±０．２°２θに少なくとも３つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す酒石酸とシロシンとの塩又は共結晶である、前記〔１〕に記載の塩又は共結晶。
〔１８〕前記結晶形態が、図１１に示すものと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンを有する、前記〔１７〕に記載の塩又は共結晶。
〔１９〕前記結晶形態が、以下と実質的に等しい単位胞パラメータを有する結晶を含む：
前記〔１７〕に記載の塩又は共結晶。
〔２０〕前記結晶形態が、以下の特徴：
示差走査熱量測定で測定して、約１６７℃にピークの最大値を有する吸熱現象；
図１４に示すものと実質的に同様の熱重量分析サーモグラム；又は
約２．９ｐｐｍ、３．３ｐｐｍ、３．５ｐｐｍ、４．４ｐｐｍ、６．４ｐｐｍ、６．９ｐｐｍ、若しくは７．０ｐｐｍに１つ若しくは複数のピークを含む溶液 1 Ｈ ＮＭＲスペクトル
のうち１つ又は複数を更に示す、前記〔１７〕に記載の塩又は共結晶。
〔２１〕前記結晶形態が、図１３に示すものと実質的に同様の示差走査熱量測定サーモグラムを有する、前記〔２０〕に記載の塩又は共結晶。
〔２２〕前記結晶形態が、少なくとも約６．４ｐｐｍ及び約４．４ｐｐｍに特徴的なピークを含む溶液 1 Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する、前記〔２０〕に記載の塩又は共結晶。
〔２３〕前記結晶形態が、図１５に示すものと実質的に同様の溶液 1 Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する、前記〔２０〕に記載の塩又は共結晶。
〔２４〕前記結晶形態が、（ｄ）アジピン酸とシロシンとの塩のアセトン溶媒和物であり、且つ前記結晶形態が、以下の２θ回折角：８．４、１０．３、１０．８、１３．４、１５．０、１５．３、１５．５、１５．８、１６．９、１８．２、２０．１、２１．６、２１．８、２２．９、及び２８．０°２θ±０．２°２θに少なくとも３つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す、前記〔１〕に記載の塩又は共結晶。
〔２５〕前記結晶形態が、図１６に示すものと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンを有する、前記〔２４〕に記載の塩又は共結晶。
〔２６〕前記結晶形態が、以下と実質的に等しい単位胞パラメータを有する結晶を含む：
前記〔２４〕に記載の塩又は共結晶。
〔２７〕前記結晶形態が、以下の特徴：
示差走査熱量測定で測定して、約４９℃、１０２℃、１３５℃、１５５℃、若しくは１７９℃にピークの最大値を有する１つ若しくは複数の吸熱現象；
図１９に示すものと実質的に同様の熱重量分析サーモグラム；又は
約１．６ｐｐｍ、１．７ｐｐｍ、２．２ｐｐｍ、２．３ｐｐｍ、２．８ｐｐｍ、３．２ｐｐｍ、３．３ｐｐｍ、６．４ｐｐｍ、６．８ｐｐｍ、６．９ｐｐｍ、若しくは７．０ｐｐｍに１つ若しくは複数のピークを含む溶液 1 Ｈ ＮＭＲスペクトル
のうち１つ又は複数を更に示す、前記〔２４〕に記載の塩又は共結晶。
〔２８〕前記結晶形態が、図１８に示すものと実質的に同様の示差走査熱量測定サーモグラムを有する、前記〔２７〕に記載の塩又は共結晶。
〔２９〕前記結晶形態が、少なくとも約６．４ｐｐｍ及び約１．６～１．７ｐｐｍに特徴的なピークを含む溶液 1 Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する、前記〔２７〕に記載の塩又は共結晶。
〔３０〕前記結晶形態が、図２０に示すものと実質的に同様の溶液 1 Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する、前記〔２７〕に記載の塩又は共結晶。
〔３１〕前記結晶形態が、（ｅ）フマル酸とシロシンとの塩又は共結晶であり、且つ前記結晶形態が、以下の２θ回折角：６．９、１０．５、１２．２、１２．６、１５．８、１６．１、１６．７、１７．０、１８．３、１９．１、２０．３、２０．８、２２．６、２３．１、２３．３、２３．５、２４．２、２５．３、２５．９、及び２７．８°２θ±０．２°２θに少なくとも３つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す、前記〔１〕に記載の塩又は共結晶。
〔３２〕前記結晶形態が、図２１に示すものと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンを有する、前記〔３１〕に記載の塩又は共結晶。
〔３３〕前記結晶形態が、以下と実質的に等しい単位胞パラメータを有する結晶を含む：
前記〔３１〕に記載の塩又は共結晶。
〔３４〕前記結晶形態が、以下の特徴：
示差走査熱量測定で測定して、約１６７℃にピークの最大値を有する吸熱現象；
図２４に示すものと実質的に同様の熱重量分析サーモグラム；又は
約２．９ｐｐｍ、３．３ｐｐｍ、３．５ｐｐｍ、６．４ｐｐｍ、６．７ｐｐｍ、６．８ｐｐｍ、６．９ｐｐｍ、若しくは７．０ｐｐｍに１つ若しくは複数のピークを含む溶液 1 Ｈ ＮＭＲスペクトル
のうち１つ又は複数を更に示す、前記〔３１〕に記載の塩又は共結晶。
〔３５〕前記結晶形態が、図２３に示すものと実質的に同様の示差走査熱量測定サーモグラムを有する、前記〔３４〕に記載の塩又は共結晶。
〔３６〕前記結晶形態が、少なくとも約６．４ｐｐｍ及び約６．７ｐｐｍに特徴的なピークを含む溶液 1 Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する、前記〔３４〕に記載の塩又は共結晶。
〔３７〕前記結晶形態が、図２５に示すものと実質的に同様の溶液 1 Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する、前記〔３４〕に記載の塩又は共結晶。
〔３８〕前記結晶形態が、（ｅ）フマル酸とシロシンとの塩又は共結晶であり、且つ前記結晶形態が、以下の２θ回折角：９．７、１３．７、１６．１、１６．６、２３．９、２４．７、及び２５．２°２θ±０．２°２θに少なくとも３つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す、前記〔１〕に記載の塩又は共結晶。
〔３９〕前記結晶形態が、図２６に示すものと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンを有する、前記〔３８〕に記載の塩又は共結晶。
〔４０〕前記結晶形態が、以下と実質的に等しい単位胞パラメータを有する結晶を含む：
前記〔３８〕に記載の塩又は共結晶。
〔４１〕前記結晶形態が、以下の特徴：
示差走査熱量測定で測定して、約２２５℃にピークの最大値を有する吸熱現象；
図２９に示すものと実質的に同様の熱重量分析サーモグラム；又は
約２．８ｐｐｍ、３．３ｐｐｍ、３．４ｐｐｍ、６．４ｐｐｍ、６．７ｐｐｍ、６．８ｐｐｍ、６．９ｐｐｍ、若しくは７．０ｐｐｍに１つ若しくは複数のピークを含む溶液 1 Ｈ ＮＭＲスペクトル
のうち１つ又は複数を更に示す、前記〔３８〕に記載の塩又は共結晶。
〔４２〕前記結晶形態が、図２８に示すものと実質的に同様の示差走査熱量測定サーモグラムを有する、前記〔４１〕に記載の塩又は共結晶。
〔４３〕前記結晶形態が、少なくとも約６．４ｐｐｍ及び約６．７ｐｐｍに特徴的なピークを含む溶液 1 Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する、前記〔４１〕に記載の塩又は共結晶。
〔４４〕前記結晶形態が、図３０に示すものと実質的に同様の溶液 1 Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する、前記〔４１〕に記載の塩又は共結晶。
〔４５〕前記結晶形態が、（ｆ）シュウ酸とシロシンとの塩又は共結晶のジエチルエーテル及び／又はエタノール含有溶媒和物であり、且つ前記結晶形態が、以下の２θ回折角：７．６、７．８、１０．３、１４．２、１５．３、１５．７、１７．１、１９．５、２０．４、２０．６、２１．０、２１．７、２２．９、２３．７、２４．１、２４．３、２４．８、及び２７．１°２θ±０．２°２θに少なくとも３つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す、前記〔１〕に記載の塩又は共結晶。
〔４６〕前記結晶形態が、図３１に示すものと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンを有する、前記〔４５〕に記載の塩又は共結晶。
〔４７〕前記結晶形態が、以下と実質的に等しい単位胞パラメータを有する結晶を含む：
前記〔４５〕に記載の塩又は共結晶。
〔４８〕前記結晶形態が、以下の特徴：
示差走査熱量測定で測定して、約１１９℃にピークの最大値を有する吸熱現象；
図３４に示すものと実質的に同様の熱重量分析サーモグラム；又は
約２．９ｐｐｍ、３．３ｐｐｍ、３．５ｐｐｍ、６．４ｐｐｍ、６．８ｐｐｍ、６．９ｐｐｍ、若しくは７．０ｐｐｍに１つ若しくは複数のピークを含む溶液 1 Ｈ ＮＭＲスペクトル
のうち１つ又は複数を更に示す、前記〔４５〕に記載の塩又は共結晶。
〔４９〕前記結晶形態が、図３３に示すものと実質的に同様の示差走査熱量測定サーモグラムを有する、前記〔４８〕に記載の塩又は共結晶。
〔５０〕前記結晶形態が、図３５に示すものと実質的に同様の溶液 1 Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する、前記〔４８〕に記載の塩又は共結晶。
〔５１〕前記結晶形態が、（ｇ）以下の２θ回折角：９．０、１３．８、１４．４、１５．６、１７．８、１８．４、２０．３、２１．７、２２．３、２２．９、２４．０、及び２５．５°２θ±０．２°２θに少なくとも３つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す乳酸とシロシンとの塩又は共結晶である、前記〔１〕に記載の塩又は共結晶。
〔５２〕前記結晶形態が、図３６に示すものと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンを有する前記〔５１〕に記載の塩又は共結晶。
〔５３〕前記結晶形態が、以下と実質的に等しい単位胞パラメータを有する結晶を含む：
前記〔５１〕に記載の塩又は共結晶。
〔５４〕前記結晶形態が、以下の特徴：
示差走査熱量測定で測定して、約１４８℃にピークの最大値を有する吸熱現象；
図３９に示すものと実質的に同様の熱重量分析サーモグラム；又は
約１．２ｐｐｍ、２．３ｐｐｍ、２．７ｐｐｍ、２．９ｐｐｍ、３．９ｐｐｍ、６．３ｐｐｍ、６．７ｐｐｍ、６．８ｐｐｍ、６．９ｐｐｍ、若しくは１０．６ｐｐｍに１つ若しくは複数のピークを含む溶液 1 Ｈ ＮＭＲスペクトル
のうち１つ又は複数を更に示す、前記〔５１〕に記載の塩又は共結晶。
〔５５〕前記結晶形態が、図３８に示すものと実質的に同様の示差走査熱量測定サーモグラムを有する、前記〔５４〕に記載の塩又は共結晶。
〔５６〕前記結晶形態が、少なくとも約１．２ｐｐｍ及び約６．３ｐｐｍに特徴的なピークを含む溶液 1 Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する、前記〔５４〕に記載の塩又は共結晶。
〔５７〕前記結晶形態が、図４０に示すものと実質的に同様の溶液 1 Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する、前記〔５４〕に記載の塩又は共結晶。
〔５８〕前記結晶形態が、（ｈ）以下の２θ回折角：８．６、９．０、１１．７、１２．６、１５．９、１６．８、１８．１、２０．２、２０．６、２１．４、２２．８、２６．１、及び２８．０°２θ±０．２°２θに少なくとも３つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを示すリンゴ酸とシロシンとの塩又は共結晶である、前記〔１〕に記載の塩又は共結晶。
〔５９〕前記結晶形態が、図４１に示すものと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンを有する、前記〔５８〕に記載の塩又は共結晶。
〔６０〕前記結晶形態が、以下と実質的に等しい単位胞パラメータを有する結晶を含む：
前記〔５８〕に記載の塩又は共結晶。
〔６１〕前記結晶形態が、以下の特徴：
示差走査熱量測定で測定して、約１２９℃にピークの最大値を有する吸熱現象；
図４４に示すものと実質的に同様の熱重量分析サーモグラム；又は
約２．３ｐｐｍ、２．７ｐｐｍ、３．１ｐｐｍ、３．９ｐｐｍ、６．３ｐｐｍ、６．８ｐｐｍ、７．０ｐｐｍ、若しくは１０．７ｐｐｍに１つ若しくは複数のピークを含む溶液 1 Ｈ ＮＭＲスペクトル
のうち１つ又は複数を更に示す、前記〔５８〕に記載の塩又は共結晶。
〔６２〕前記結晶形態が、図４３に示すものと実質的に同様の示差走査熱量測定サーモグラムを有する、前記〔６１〕に記載の塩又は共結晶。
〔６３〕前記結晶形態が、少なくとも約６．３ｐｐｍ及び約３．９ｐｐｍに特徴的なピークを含む溶液 1 Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する、前記〔６１〕に記載の塩又は共結晶。
〔６４〕前記結晶形態が、図４５に示すものと実質的に同様の溶液 1 Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する、前記〔６１〕に記載の塩又は共結晶。
〔６５〕前記結晶形態が、（ｉ）以下の２θ回折角：４．５、８．９、１４．４、１５．６、２０．１、２１．０、２３．９、及び２６．４°２θ±０．２°２θに少なくとも３つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを示すステアリン酸とシロシンとの塩又は共結晶である、前記〔１〕に記載の塩又は共結晶。
〔６６〕前記結晶形態が、図４６に示すものと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンを有する、前記〔６５〕に記載の塩又は共結晶。
〔６７〕前記結晶形態が、以下と実質的に等しい単位胞パラメータを有する結晶を含む：
前記〔６５〕に記載の塩又は共結晶。
〔６８〕前記結晶形態が、以下の特徴：
示差走査熱量測定で測定して、約８６℃にピークの最大値を有する吸熱現象；
図４９に示すものと実質的に同様の熱重量分析サーモグラム；又は
約０．９ｐｐｍ、１．２ｐｐｍ、１．５ｐｐｍ、２．２ｐｐｍ、２．６ｐｐｍ、２．９ｐｐｍ、６．３ｐｐｍ、６．７ｐｐｍ、６．８ｐｐｍ、６．９ｐｐｍ、及び１０．６ｐｐｍに１つ若しくは複数のピークを含む溶液 1 Ｈ ＮＭＲスペクトル
のうち１つ又は複数を更に示す、前記〔６５〕に記載の塩又は共結晶。
〔６９〕前記結晶形態が、図４８に示すものと実質的に同様の示差走査熱量測定サーモグラムを有する、前記〔６８〕に記載の塩又は共結晶。
〔７０〕前記結晶形態が、少なくとも約６．３ｐｐｍ及び約０．９ｐｐｍに特徴的なピークを含む溶液 1 Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する、前記〔６８〕に記載の塩又は共結晶。
〔７１〕前記結晶形態が、図５０に示すものと実質的に同様の溶液 1 Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する、前記〔６８〕に記載の塩又は共結晶。
〔７２〕前記〔１〕に記載の塩又は共結晶と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
〔７３〕前記医薬組成物が経口製剤である、前記〔７２〕に記載の医薬組成物。
〔７４〕前記医薬組成物が経口固体剤形である、前記〔７３〕に記載の医薬組成物。
〔７５〕前記〔１〕に記載の塩又は共結晶を調製する方法であって、安息香酸、ニコチン酸、酒石酸、アジピン酸、フマル酸、シュウ酸、乳酸、リンゴ酸、及びステアリン酸からなる群より選択される酸とシロシンとを反応させて、シロシンとそれぞれの酸との塩又は共結晶を結晶形態で沈殿させることを含む方法。
〔７６〕前記シロシン及び／又は酸を、アルコール、エーテル、ケトン、アルカン、及びこれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒中で溶解又は懸濁させる又は粉砕することを更に含む、前記〔７５〕に記載の方法。
〔７７〕前記有機溶媒が、ジエチルエーテル、イソプロピルアルコール、アセトン、エタノール、メチルエチルケトン、ｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ヘキサン、又はこれらの混合物である、前記〔７６〕に記載の方法。
〔７８〕シロシン又はシロシビンが適応とされる対象の疾患又は障害を治療する方法であって、前記〔１〕に記載の塩又は共結晶の治療上有効な量を、これらを必要とする前記対象に投与することを含む方法。
〔７９〕前記疾患又は障害が、精神障害若しくは精神病性障害、神経認知疾患若しくは障害、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、慢性疼痛、炎症性疾患若しくは障害、脳卒中、てんかん障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、又はこれらの組み合わせである、前記〔７８〕に記載の方法。
〔８０〕前記疾患又は障害が、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、不安障害、睡眠覚醒障害、衝動制御障害、破壊的行動障害、行為障害、うつ病性障害、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、強迫性障害及び関連障害、双極性障害、統合失調症、並びにこれらの組み合わせからなる群より選択される精神障害又は精神病性障害である、前記〔７９〕に記載の方法。
〔８１〕前記疾患又は障害が、アルツハイマー病；レビー小体型認知症；外傷性脳損傷；プリオン病；ＨＩＶ感染；パーキンソン病；ハンチントン病；アルコール、喫煙、又は薬物に関連する状態又は状況；及びこれらの組み合わせからなる群より選択される神経認知疾患又は障害である、前記〔７９〕に記載の方法。
【国際調査報告】