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▶ グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-05-28
(54)【発明の名称】ガンの治療のための組み合わせ療法
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20240521BHJP
A61K 39/39 20060101ALI20240521BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240521BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20240521BHJP
A61K 47/68 20170101ALI20240521BHJP
A61K 38/07 20060101ALI20240521BHJP
A61K 38/08 20190101ALI20240521BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240521BHJP
C07K 16/28 20060101ALI20240521BHJP
C07K 16/46 20060101ALI20240521BHJP
C12N 15/13 20060101ALN20240521BHJP
C12N 15/62 20060101ALN20240521BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 N
A61K39/39 ZNA
A61P35/00
A61P35/02
A61K39/395 D
A61K47/68
A61K38/07
A61K38/08
A61P43/00 121
C07K16/28
C07K16/46
C12N15/13
C12N15/62 Z
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023573231
(86)(22)【出願日】2022-05-26
(85)【翻訳文提出日】2024-01-25
(86)【国際出願番号】 GB2022051348
(87)【国際公開番号】W WO2022248870
(87)【国際公開日】2022-12-01
(31)【優先権主張番号】63/194,547
(32)【優先日】2021-05-28
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＲＩＴＯＮ
２．ＢＲＩＪ
(71)【出願人】
【識別番号】513032275
【氏名又は名称】グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯＳＭＩＴＨＫＬＩＮＥ ＩＮＴＥＬＬＥＣＴＵＡＬ ＰＲＯＰＥＲＴＹ ＤＥＶＥＬＯＰＭＥＮＴ ＬＩＭＩＴＥＤ
(74)【代理人】
【識別番号】100120031
【弁理士】
【氏名又は名称】宮嶋 学
(74)【代理人】
【識別番号】100120617
【弁理士】
【氏名又は名称】浅野 真理
(74)【代理人】
【識別番号】100126099
【弁理士】
【氏名又は名称】反町 洋
(72)【発明者】
【氏名】マシュー、ブルース
(72)【発明者】
【氏名】ロクサーヌ、カチョッポ
(72)【発明者】
【氏名】アイラ、グプタ
(72)【発明者】
【氏名】ブランドン、クレーマー
(72)【発明者】
【氏名】ジェフリー、リン
(72)【発明者】
【氏名】プラニ、パカ
(72)【発明者】
【氏名】アントニオ、パルンボ
(72)【発明者】
【氏名】クリストファー、シェルトン
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
4C085
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C076AA95
4C076CC27
4C076CC41
4C076EE59
4C084AA02
4C084BA01
4C084BA10
4C084BA14
4C084BA15
4C084BA23
4C084NA05
4C084NA13
4C084NA14
4C084ZB261
4C084ZC751
4C085AA13
4C085AA14
4C085AA38
4C085BB11
4C085BB36
4C085CC23
4C085EE06
4C085FF24
4H045AA11
4H045AA20
4H045AA30
4H045BA10
4H045BA41
4H045CA40
4H045DA76
4H045EA28
4H045FA74
(57)【要約】
ガンの治療のための方法および材料が本明細書に開示される。本開示は、ガンを有する対象の治療のための、１つ以上の抗原結合タンパク質（例えば、抗Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）抗原結合タンパク質）と１つ以上のＴ細胞エンゲージャーの使用についての方法および材料をさらに提供する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ａ．抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質；およびｂ．ＣＤ３に結合するＴ細胞エンゲージャー；
を含む、組み合わせ。
【請求項2】
前記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が抗体を含む、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項3】
前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項２に記載の組み合わせ。
【請求項4】
前記モノクローナル抗体がＩｇＧ１である、請求項３に記載の組み合わせ。
【請求項5】
前記抗体が脱フコシル化されている、請求項２～４のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項6】
前記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質がヒト、ヒト化またはキメラである、請求項１～５のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項7】
前記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が、配列番号１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ１；配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ２；配列番号３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ３；配列番号４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ１；配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ２；および配列番号６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ３を含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項8】
前記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；および配列番号８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項9】
前記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が、配列番号９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖（Ｈ）；および配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖（Ｌ）を含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項10】
前記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が、免疫コンジュゲートである、請求項１～９のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項11】
前記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が、細胞毒に結合した抗体を含む免疫コンジュゲートである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項12】
前記細胞毒がＭＭＡＥまたはＭＭＡＦである、請求項１１に記載の組み合わせ。
【請求項13】
前記細胞毒がＭＭＡＦである、請求項１２に記載の組み合わせ。
【請求項14】
前記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質がベランタマブ・マフォドチンである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項15】
少なくとも約０．５ｍｇ／ｋｇ、０．９５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．４ｍｇ／ｋｇ、１．９ｍｇ／ｋｇ、１．９２ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇまたは約３．４ｍｇ／ｋｇのベランタマブ・マフォドチンを含む、請求項１４に記載の組み合わせ。
【請求項16】
前記Ｔ細胞エンゲージャーが二重特異性Ｔ細胞エンゲージャーである、請求項１～１５のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項17】
前記Ｔ細胞エンゲージャーが、セボスタマブ、タルクエタマブ、テクリスタマブ、ＰＦ－３１３５、ＴＮＢ－３８３Ｂ、ＲＥＧＮ５４５８、ブリナツモマブおよびソリトマブからなる群より選択される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項18】
前記Ｔ細胞エンゲージャーが抗ＦｃＲＨ５ Ｔ細胞エンゲージャーである、請求項１～１６のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項19】
前記Ｔ細胞エンゲージャーがセボスタマブである、請求項１８に記載の組み合わせ。
【請求項20】
少なくとも約１．５ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、３．６ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、９０ｍｇまたは１３２ｍｇのセボスタマブを含む、請求項１８または１９に記載の組み合わせ。
【請求項21】
前記Ｔ細胞エンゲージャーが抗ＧＰＲＣ５Ｄ Ｔ細胞エンゲージャーである、請求項１～１６のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項22】
前記Ｔ細胞エンゲージャーがタルクエタマブである、請求項２１に記載の組み合わせ。
【請求項23】
前記Ｔ細胞エンゲージャーが抗ＢＣＭＡ Ｔ細胞エンゲージャーである、請求項１～１６のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項24】
前記Ｔ細胞エンゲージャーが、テクリスタマブ、ＰＦ－３１３５、ＴＮＢ－３８３ＢおよびＲＥＧＮ５４５８からなる群より選択される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項25】
前記Ｔ細胞エンゲージャーが、ＣＣ－９３２６９、ＡＭＧ７０１、ＡＭＧ４２０、ＪＮＪ－７９５７およびＧＢＲ１３４２からなる群より選択される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項26】
前記Ｔ細胞エンゲージャーがＩＣＯＳに結合しない、請求項１～１６のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項27】
前記Ｔ細胞エンゲージャーがＣＤ３８に結合しない、請求項１～１６のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項28】
薬学的に許容可能な坦体を含む、請求項１～２７のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項29】
アジュバントをさらに含む、請求項１～２８のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項30】
ガンの治療を必要とする対象においてガンを治療する方法であって、治療上有効な用量の請求項１～２９のいずれか一項に記載の組み合わせを対象に投与することを含む、方法。
【請求項31】
ガンの治療を必要とする対象においてガンを治療する方法であって、治療上有効な用量の請求項１～２９のいずれか一項に記載の組み合わせを対象に投与することを含み、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質の用量が第１の投与の後に低用量にステップダウンされる、方法。
【請求項32】
前記ガンが、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症および非ホジキンリンパ腫からなる群より選択される、請求項３０または３１に記載の方法。
【請求項33】
前記ガンが多発性骨髄腫である、請求項３０～３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項34】
前記ガンが再発性および／または難治性の多発性骨髄腫である、請求項３０または３１に記載の方法。
【請求項35】
前記対象が少なくとも一つの以前のガン治療を受けている、請求項３０～３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項36】
前記治療上有効な用量が少なくとも約２１日に１回前記対象に投与される、請求項３０～３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項37】
前記治療上有効な用量の組み合わせ治療を投与することが、治療上有効な用量の抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質を単独で投与することと比較して、眼毒性を低減する、請求項３０～３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項38】
前記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質がベランタマブ・マフォドチンである、請求項３７に記載の方法。
【請求項39】
前記眼毒性が、角膜上皮の変化、ドライアイ、刺激、充血、霧視、ドライアイ、羞明、または視力の変化のうちの少なくとも一つである、請求項３７または３８に記載の方法。
【請求項40】
前記眼毒性が、以下の方法のうちの少なくとも一つ：最良矯正視力、最良矯正視力を得るために使用される自覚的屈折の文書および方法、現在の処方された眼鏡（使用可能な場合）、眼圧測定、角膜および水晶体検査のフルオレセイン染色を含む前部（スリットランプ）検査、拡張眼底検査、または眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ）
により測定される、請求項３７～３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項41】
前記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が、少なくとも約０．５ｍｇ／ｋｇ、０．９５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．２５ｍｇ／ｋｇ、１．４ｍｇ／ｋｇ、１．７ｍｇ／ｋｇ、１．９ｍｇ／ｋｇ、１．９２ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇまたは３．４ｍｇ／ｋｇの用量で前記対象に投与される、請求項３０～４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項42】
ガンの治療用医薬の製造における使用のための、請求項１～２９のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項43】
ガンの治療における使用のための、請求項１～２９のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項44】
ａ．請求項１～２９のいずれか一項に記載の組み合わせ；およびｂ．ガンの治療における使用のための説明書；
を含む、ガンの治療における使用のためのキット。
【請求項45】
請求項１～２９のいずれか一項に記載の組み合わせを含む、プレフィルドシリンジまたは自動注射デバイス。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【0001】
本出願は、２０２１年５月２８日に出願された米国仮出願番号６３／１９４，５４７の優先権を主張するものであり、その開示内容は参照によりその全体が本明細書に援用される。
【技術分野】
【0002】
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含んでおり、参照によりその全体が本出願に援用される。２０２２年５月１３日に作成された当該ＡＳＣＩＩコピーは、Sequence_Listing_009442.00184_ST25.txtと命名され、サイズは６０キロバイトである。
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含んでおり、参照によりその全体が本出願に援用される。２０２２年５月１３日に作成された当該ＡＳＣＩＩコピーは、Sequence_Listing_009442.00184_ST25.txtと命名され、サイズは６０キロバイトである。
【0003】
開示分野
本開示は、ガンを治療するための方法および材料に関する。例えば、本開示は、ガンを有する哺乳動物（例えば、ヒト）を治療するために、１つ以上の抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）および１つ以上のＴ細胞エンゲージャーを使用するための方法および材料を提供する。本開示はさらに、ガンを有する対象を治療するために、１つ以上の抗原結合タンパク質（例えば、抗Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）抗原結合タンパク質）および１つ以上のＴ細胞エンゲージャーを使用するための方法および材料を提供する。
本開示は、ガンを治療するための方法および材料に関する。例えば、本開示は、ガンを有する哺乳動物（例えば、ヒト）を治療するために、１つ以上の抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）および１つ以上のＴ細胞エンゲージャーを使用するための方法および材料を提供する。本開示はさらに、ガンを有する対象を治療するために、１つ以上の抗原結合タンパク質（例えば、抗Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）抗原結合タンパク質）および１つ以上のＴ細胞エンゲージャーを使用するための方法および材料を提供する。
【背景技術】
【0004】
多発性骨髄腫（ＭＭ）は不治の悪性腫瘍であり、全ガンの１％、全血液悪性腫瘍の１０％を占める。様々な薬剤や併用療法が評価され、多発性骨髄腫の治療に有効であることが判明している（National Comprehensive Cancer Network, 2016; Moreau, San Miguel et al.）。しかし、すべてではないにせよ、これらの患者のほとんどは必然的に再発する(Richardson, Barlogie et al., 2003; Richardson, Barlogie et al., 2006; Jagannath, Barlogie et al., 2008)。
【0005】
現在、免疫療法の分野では、自己免疫疾患やガンをより効率的に治療するための代替的なまたは改良された組成物や方法に対するニーズが残っている。
【発明の概要】
【0006】
本開示は、ガンを治療するための方法および材料を提供する。例えば、本開示は、各分子が以下：（ｉ）ガンを有する対象を治療するための、ＢＣＭＡポリペプチドに対する結合特異性を有する抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質またはＡＤＣと、１つ以上のＴ細胞エンゲージャーを含む１つ以上の分子を使用するための方法および材料を提供する。いくつかの場合において、哺乳動物（例えば、ガンを有するヒトなどのヒト）は、（ａ）ＢＣＭＡポリペプチドに対する結合特異性を有する抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質またはＡＤＣ、および（ｂ）１つ以上のＴ細胞エンゲージャーを含む、本明細書に開示される組み合わせ治療が投与されうる。
【0007】
本明細書で開示するのは、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質とＴ細胞エンゲージャーを含む組み合わせである。いくつかの場合において、上記Ｔ細胞エンゲージャーはＣＤ３に結合する。いくつかの場合において、上記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は抗体を含む。いくつかの場合において、上記抗体はモノクローナル抗体である。いくつかの場合において、上記モノクローナル抗体はＩｇＧ１である。いくつかの場合において、上記抗体は脱フコシル化されている。いくつかの実施態様において、上記抗体はフコシル化されている。いくつかの実施態様において、上記抗体はシアリル化されている。いくつかの実施態様では、上記抗体はグルコシル化されている。いくつかの実施態様では、上記抗体はグリコシル化されている。いくつかの実施態様において、上記抗体はガラクトシル化されている。いくつかの実施態様において、上記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、ヒト、ヒト化またはキメラである。いくつかの場合において、上記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が、配列番号１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ１；配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ２；配列番号３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ３；配列番号４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ１；配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ２；および配列番号６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ３を含む。いくつかの場合において、上記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；および配列番号８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。いくつかの場合において、上記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が、配列番号９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖（Ｈ）；および配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖（Ｌ）を含む。いくつかの場合において、上記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が、免疫コンジュゲートである。いくつかの場合において、上記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が、細胞毒に結合した抗体を含む免疫コンジュゲートである。いくつかの場合において、上記細胞毒がＭＭＡＥまたはＭＭＡＦである。いくつかの場合において、上記細胞毒がＭＭＡＦである。いくつかの実施態様において、上記細胞毒が、ＡＦＰ、ＭＭＡＦ、ＭＭＡＥ、ＡＥＢ、ＡＥＶＢまたはアウリスタチンＥである。いくつかの実施態様において、上記細胞毒が、パクリタキセル、ドセタキセル、ＣＣ－１０６５、ＳＮ－３８、トポテカン、モルホリノ－ドキソルビシン、リゾキシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、ドラスタチン－１０、エキノマイシン、コンブレタスタチン、カリケアマイシン、またはネトロプシンである。いくつかの実施態様では、上記細胞毒が、アウリスタチン、メイタンシノイド、またはカリケアマイシンである。いくつかの実施態様では、上記細胞毒が、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ＶＰ－１６、カンプトテシン、エポチロンＡ、エポチロンＢ、ノコダゾール、コルヒチン、コルシミド、エストラムスチン、セマドチン、ディスコデルモリド、メイタンシノール、メイタンシン、ＤＭ１、ＤＭ２、ＤＭ３、ＤＭ４またはエレウテロビンである。いくつかの場合において、上記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質がベランタマブ・マフォドチンである。いくつかの場合において、ベランタマブ・マフォドチンが少なくとも約０．５ｍｇ／ｋｇ、０．９５ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、１．２５ｍｇ／ｋｇ、１．４ｍｇ／ｋｇ、１．７ｍｇ／ｋｇ、１．９ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇまたは３．４ｍｇ／ｋｇの用量で上記組み合わせ中に存在する。いくつかの実施態様において、治療上有効な用量の上記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が、０．９５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施態様において、治療上有効な用量の上記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が、１．０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施態様において、治療上有効な用量の上記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が、１．４ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施態様において、治療上有効な用量の上記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が、１．９ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施態様において、治療上有効な用量の上記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が、１．９２ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施態様において、治療上有効な用量の上記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が、２．５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施態様において、治療上有効な用量の上記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が、３．４ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施態様において、治療上有効な用量の上記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が、１週間に１回上記対象に投与される。いくつかの実施態様において、治療上有効な用量の上記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が、２週間に１回上記対象に投与される。いくつかの実施態様において、治療上有効な用量の上記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が、３週間に１回上記対象に投与される。いくつかの実施態様において、治療上有効な用量の上記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が、４週間に１回上記対象に投与される。いくつかの実施態様において、治療上有効な用量の上記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が、５週間に１回上記対象に投与される。いくつかの実施態様において、治療上有効な用量の上記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が、６週間に１回上記対象に投与される。いくつかの実施態様において、上記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質の治療上有効な用量が、第１の投与の後、本明細書に記載のより低用量にステップダウンされる。いくつかの実施態様において、上記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質の３．４ｍｇ／ｋｇの用量が、１．９ｍｇ／ｋｇ、１．４ｍｇ／ｋｇ以下にステップダウンされる。いくつかの実施態様において、上記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質の２．５ｍｇ／ｋｇの用量が、１．９ｍｇ／ｋｇ、１．４ｍｇ／ｋｇ以下にステップダウンされる。いくつかの実施態様において、治療上有効な用量の上記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が、１日目、８日目、およびその後３～１２週間に１回上記対象に投与される。いくつかの場合において、上記Ｔ細胞エンゲージャーが二重特異性Ｔ細胞エンゲージャーである。いくつかの場合において、上記Ｔ細胞エンゲージャーが、セボスタマブ、タルクエタマブ、テクリスタマブ、ＰＦ－３１３５、ＴＮＢ－３８３Ｂ、ＲＥＧＮ５４５８、ブリナツモマブおよびソリトマブからなる群より選択される。いくつかの場合において、上記Ｔ細胞エンゲージャーが抗ＦｃＲＨ５ Ｔ細胞エンゲージャーである。いくつかの場合において、上記Ｔ細胞エンゲージャーがセボスタマブである。いくつかの実施態様において、上記Ｔ細胞エンゲージャーが配列番号１１、１２、１３および１４に記載の配列を含む。いくつかの場合において、上記組み合わせが、少なくとも約１．５ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、３．６ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、９０ｍｇまたは１３２ｍｇのセボスタマブを含む。いくつかの場合において、上記Ｔ細胞エンゲージャーが抗ＧＰＲＣ５Ｄ Ｔ細胞エンゲージャーである。いくつかの場合において、上記Ｔ細胞エンゲージャーがタルクエタマブである。いくつかの場合において、上記Ｔ細胞エンゲージャーが抗ＢＣＭＡ Ｔ細胞エンゲージャーである。いくつかの場合において、上記Ｔ細胞エンゲージャーが、テクリスタマブ、ＰＦ－３１３５、ＴＮＢ－３８３ＢおよびＲＥＧＮ５４５８からなる群より選択される。いくつかの場合において、上記Ｔ細胞エンゲージャーが、ＣＣ－９３２６９、ＡＭＧ７０１、ＡＭＧ４２０、ＪＮＪ－７９５７およびＧＢＲ１３４２からなる群より選択される。いくつかの場合において、上記Ｔ細胞エンゲージャーがＩＣＯＳに結合しない。いくつかの場合において、上記Ｔ細胞エンゲージャーがＣＤ３８に結合しない。いくつかの場合において、上記組み合わせが薬学的に許容可能な坦体を含む。いくつかの場合において、上記組み合わせがアジュバントをさらに含む。
【0008】
本明細書では、ガンを治療する方法が開示される。いくつかの場合において、上記方法が、治療上有効な用量の本明細書に記載の組み合わせを対象に投与することを含む、ガンの治療を必要とする対象においてガンを治療することを含む。いくつかの場合において、上記ガンが、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症および非ホジキンリンパ腫からなる群より選択される。いくつかの場合において、上記ガンが多発性骨髄腫である。いくつかの場合において、上記ガンが再発性および／または難治性の多発性骨髄腫である。いくつかの場合において、上記対象が少なくとも一つの以前のガン治療を受けている。いくつかの場合において、上記治療上有効な用量の組み合わせが、少なくとも約１～６０日に１回上記対象に投与される。いくつかの場合において、上記治療上有効な用量の組み合わせが、少なくとも約２１日に１回上記対象に投与される。いくつかの場合において、上記治療上有効な用量の組み合わせが、少なくとも約８日に１回上記対象に投与される。いくつかの場合において、上記治療上有効な用量の組み合わせ治療を投与することが、治療上有効な用量の抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質を単独で投与することと比較して、眼毒性を低減する。いくつかの場合において、上記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質がベランタマブ・マフォドチンである。いくつかの場合において、上記眼毒性が、角膜上皮の変化、ドライアイ、刺激、充血、霧視、ドライアイ、羞明、または視力の変化のうちの少なくとも一つである。いくつかの場合において、上記眼毒性が、以下の方法のうちの少なくとも一つ：最良矯正視力、最良矯正視力を得るために使用される自覚的屈折の文書および方法、現在の処方された眼鏡（使用可能な場合）、眼圧測定、角膜および水晶体検査のフルオレセイン染色を含む前部（スリットランプ）検査、拡張眼底検査、または眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ）により測定される。いくつかの場合において、本明細書に開示される抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が、少なくとも約０．５ｍｇ／ｋｇ、０．９５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．２５ｍｇ／ｋｇ、１．４ｍｇ／ｋｇ、１．７ｍｇ／ｋｇ、１．９ｍｇ／ｋｇ、１．９２ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇまたは３．４ｍｇ／ｋｇの用量で上記対象に投与される。いくつかの実施態様において、治療上有効な用量の上記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が、０．９５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施態様において、治療上有効な用量の上記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が、１．０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施態様において、治療上有効な用量の上記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が、１．４ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施態様において、治療上有効な用量の上記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が、１．９ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施態様において、治療上有効な用量の上記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が、１．９２ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施態様において、治療上有効な用量の上記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が、２．５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施態様において、治療上有効な用量の上記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が、３．４ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施態様において、治療上有効な用量の上記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が、１週間に１回上記対象に投与される。いくつかの実施態様において、治療上有効な用量の上記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が、２週間に１回上記対象に投与される。いくつかの実施態様において、治療上有効な用量の上記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が、３週間に１回上記対象に投与される。いくつかの実施態様において、治療上有効な用量の上記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が、４週間に１回上記対象に投与される。いくつかの実施態様において、治療上有効な用量の上記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が、５週間に１回上記対象に投与される。いくつかの実施態様において、治療上有効な用量の上記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間または１２週間に１回上記対象に投与される。いくつかの実施態様において、上記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質の治療上有効な用量が、第１の投与の後、本明細書に記載のより低用量にステップダウンされる。いくつかの実施態様において、上記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質の３．４ｍｇ／ｋｇの用量が、１．９ｍｇ／ｋｇ、１．４ｍｇ／ｋｇ以下にステップダウンされる。いくつかの実施態様において、上記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質の２．５ｍｇ／ｋｇの用量が、１．９ｍｇ／ｋｇ、１．４ｍｇ／ｋｇ以下にステップダウンされる。いくつかの実施態様において、治療上有効な用量の上記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が、１日目、８日目、およびその後３～１２週間に１回上記対象に投与される。
【0009】
本明細書には、医薬の製造のための使用が開示される。いくつかの場合において、ガンの治療用医薬の製造における使用のための組み合わせが本明細書に開示される。本明細書には、本明細書に記載の組み合わせの、ガンの治療のための使用が開示される。
【0010】
本明細書には、キットが開示される。いくつかの場合において、本明細書に記載のキットは、ガンの治療において使用されるためのものである。いくつかの場合において、本明細書に記載のキットは、本明細書に記載の組み合わせおよびガンの治療における使用のための説明書を含む。
【0011】
本明細書には、プレフィルドシリンジまたは自動注射デバイスが開示される。いくつかの場合において、本明細書に記載のプレフィルドシリンジまたは自動注射デバイスは、本明細書に記載の組み合わせを含む。
【0012】
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野における通常の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されたものと類似または同等の方法および材料を用いて本発明を実施することができるが、好適な方法および材料を以下に記載する。本明細書で言及されるすべての文献、特許出願、特許、および他の参考文献は、参照によりその全体が援用される。さらに、材料、方法、および実施例は例示に過ぎず、限定を意図するものではない。
【0013】
本発明の１つ以上の実施態様の詳細は、以下に添付される説明に記載されている。本発明の他の特徴、目的、および利点は、本明細書および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【発明の具体的説明】
【0014】
組み合わせ
本開示は、ガンを治療するための方法および材料を提供する。いくつかの場合において、本明細書に開示されるのは、ガンまたは他のＢ細胞媒介疾患もしくは障害の治療に使用するための、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質とＴ細胞エンゲージャーとを含む組み合わせである。
本開示は、ガンを治療するための方法および材料を提供する。いくつかの場合において、本明細書に開示されるのは、ガンまたは他のＢ細胞媒介疾患もしくは障害の治療に使用するための、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質とＴ細胞エンゲージャーとを含む組み合わせである。
【0015】
本明細書に記載される「組み合わせ」という用語は、少なくとも２つの治療剤を意味する。本明細書で使用される場合、用語「治療剤」は、組織、系、動物、哺乳動物、ヒト、または他の対象において所望の効果をもたらす物質を意味すると理解される。一実施態様において、組み合わせは、例えば、追加のガン治療剤などの追加の治療剤を含むことができる。ある実施態様において、追加のガン治療剤は、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドマイド、アプレミラスト、または他のサリドマイド類似体などの免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）である。いくつかの実施態様では、追加のガン治療薬は、カルフィルゾミブ、ダラツムマブ、イサツキシマブ、イキサゾミブ、マリゾミブ、オプロゾミブ、またはそれらの薬学的に許容可能な塩であってもよい。いくつかの実施態様において、追加のガン治療薬はＰＤ－１阻害剤である。いくつかの場合において、ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤＲ００１、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、ＴＳＲ－０４２、ＰＦ－０６８０１５９１、およびＡＭＰ－２２４からなる群より選択される。いくつかの実施態様において、ＰＤ－１阻害剤はジェンペルリである。いくつかの実施態様において、追加のガン治療薬は、ＰＤ－Ｌ１阻害剤である。いくつかの場合において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＦＡＺ０５３、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、およびＢＭＳ－９３６５５からなる群より選択される。いくつかの実施態様において、追加のガン治療剤は、ＣＴＬＡ－４阻害剤である。いくつかの実施態様において、ＣＴＬＡ－４阻害剤は、イピリムマブまたはトレメリムマブである。いくつかの実施態様において、追加のガン治療剤は、ＴＩＭ－３阻害剤である。いくつかの場合において、ＴＩＭ－３阻害剤は、ＭＧＢ４５３またはＴＳＲ－０２２である。いくつかの実施態様において、追加のガン治療剤はＬＡＧ－３阻害剤である。いくつかの場合において、ＬＡＧ－３阻害剤は、ＬＡＧ５２５、ＢＭＳ－９８６０１６、およびＴＳＲ－０３３からなる群より選択される。いくつかの実施態様において、追加のガン治療剤は、ｍＴＯＲ阻害剤である。いくつかの場合において、ｍＴＯＲ阻害剤は、ＲＡＤ００１またはラパマイシンである。
【0016】
本開示の組み合わせの投与は、単一の治療薬単独の個別投与と比較して、組み合わせが以下の改善された特性の１つ以上を提供しうるという点で、個々の治療薬よりも有利でありうる：ｉ）最も活性の高い単剤よりも大きな抗ガン効果、ｉｉ）相乗的または高度に相乗的な抗ガン活性、ｉｉｉ）副作用プロフィールの低減とともに抗ガン活性の増強を提供する投与プロトコル、ｉｖ）毒性効果プロフィールの低減、ｖ）治療ウィンドウの増大、またはｖｉ）治療薬の一方または両方の生物学的利用能の増大。
【0017】
本明細書に記載の組み合わせは、医薬組成物の形態でありうる。「医薬組成物」は、本明細書に記載の組み合わせ、および１つ以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤を含む。担体、希釈剤、または賦形剤は、製剤の他の成分と適合性であり、医薬的に製剤化可能であり、かつそのレシピエントにとって有害ではないという意味で許容されなければならない。一実施態様では、組み合わせの各治療薬は、それ自体の医薬組成物に個別に製剤化され、医薬組成物の各々は、ガンを治療するために投与される。この実施態様において、医薬組成物の各々は、同じまたは異なる担体、希釈剤または賦形剤を有することができる。例えば、一実施態様において、第１の医薬組成物は、ＢＣＭＡポリペプチドに対する結合特異性を有する抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質またはＡＤＣを含み、第２の医薬組成物は、１つ以上のＴ細胞エンゲージャーを含み、第１および第２の医薬組成物は、ガンを治療するために共に投与される。別の実施態様では、組み合わせの各治療薬は、単一の医薬組成物に一緒に製剤化され、ガンを治療するために投与される。例えば、一実施態様において、単一の医薬組成物は、ＢＣＭＡポリペプチドに対する結合特異性を有する抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質またはＡＤＣと、１つ以上のＴ細胞エンゲージャーの両方を含み、ガンを治療するために単一の医薬組成物として投与される。
【0018】
抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質
本明細書で使用する「抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質」という用語は、ＢＣＭＡに結合可能な抗体およびドメインなどの他のタンパク質構築物を指す。用語「ＢＣＭＡ結合タンパク質」および「抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質」は、本明細書において互換的に使用される。
本明細書で使用する「抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質」という用語は、ＢＣＭＡに結合可能な抗体およびドメインなどの他のタンパク質構築物を指す。用語「ＢＣＭＡ結合タンパク質」および「抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質」は、本明細書において互換的に使用される。
【0019】
本明細書に記載の抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、ヒトＢＣＭＡ（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ アクセッション番号Ｑ０２２２３．２のアミノ酸配列を含むヒトＢＣＭＡ、またはそれと少なくとも９０％の相同性または少なくとも９０％の同一性を有するヒトＢＣＭＡをコードする遺伝子）に結合しうる。
【0020】
例示的な抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質およびその製造方法は、参照によりその全体が本明細書に援用される国際公開第２０１２／１６３８０５号に開示されている。追加の例示的な抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質には、国際公開第２０１６／０１４７８９号、同２０１６／０９０３２０号、同２０１６／０９０３２７号、同２０１６／０２０３３２号、同２０１６／０７９１７７号、同２０１４／１２２１４３号、同２０１４／１２２１４４号、同２０１７／０２１４５０号、同２０１６／０１４５６５号、同２０１４／０６８０７９号、同２０１５／１６６６４９号、同２０１５／１５８６７１号、同２０１５／０５２５３６号、同２０１４／１４０２４８号、同２０１３／０７２４１５号、同２０１３／０７２４０６号、同２０１４／０８９３３５号、米国特許出願公開第２０１７／１６５３７３号明細書、国際公開第２０１３／１５４７６０号、同２０１８／２０１０５１号および同２０１７／０５１０６８号に開示されるものであり、それぞれ参照によりその全体が本明細書に援用される。
【0021】
本明細書で使用される「抗原結合タンパク質」という用語は、抗原に結合可能な抗体やドメインなどのタンパク質構築物を指す。
【0022】
本明細書において、「抗体」という用語は、免疫グロブリン様ドメイン（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤまたはＩｇＥ）を有する分子を指す最も広い意味で使用され、モノクローナル抗体、組換え抗体、ポリクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、二特異性抗体を含む多重特異性抗体、およびヘテロコンジュゲート抗体；単一可変ドメイン（例えば、ドメイン抗体（ＤＡＢ））、抗原結合抗体フラグメント、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ジスルフィド結合Ｆｖ、一本鎖Ｆｖ、ジスルフィド結合ｓｃＦｖ、ダイアボディ、ＴＡＮＤＡＢＳなど、および前述のいずれかの改変バージョン（代替「抗体」フォーマットの概要については、Holliger and Hudson, Nature Biotechnology, 2005, Vol 23, No. 9, 1126-1136を参照)を含む。
【0023】
いくつかの実施態様において、本明細書に開示されるＢＣＭＡ結合タンパク質は、ラット、マウス、霊長類（例えば、カニクイザル、旧世界ザルまたはグレートエイプ）またはヒトに由来しうる。ＢＣＭＡ結合タンパク質は、ヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体であってもよい。ＢＣＭＡ結合タンパク質は、任意のアイソタイプまたはサブクラスであってよい定常領域を含んでよい。定常領域は、ＩｇＧアイソタイプ、例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４またはそれらの変異体であってもよい。ＢＣＭＡ結合タンパク質定常領域は、ＩｇＧ１であってもよい。
【0024】
本明細書で互換的に使用される「完全」、「全」または「インタクト」抗体という用語は、ヘテロ４量体糖タンパク質を指す。インタクトな抗体は、共有結合のジスルフィド結合で結ばれた２つの同一の重鎖（ＨＣ）と２つの同一の軽鎖（ＬＣ）から構成される。このＨ２Ｌ２構造は、「Ｆａｂ」フラグメントとして知られる２つの抗原結合フラグメントと「Ｆｃ」結晶化可能フラグメントからなる３つの機能的ドメインを形成するために折り畳まれる。Ｆａｂフラグメントは、アミノ末端の可変ドメイン、可変重鎖（ＶＨ）または可変軽鎖（ＶＬ）、およびカルボキシル末端の定常ドメイン、ＣＨ１（重鎖）およびＣＬ（軽鎖）から構成される。Ｆｃフラグメントは、対をなすＣＨ２領域とＣＨ３領域の二量体化によって形成される２つのドメインからなる。Ｆｃは免疫細胞上の受容体に結合するか、古典的補体経路の第一成分であるＣ１ｑに結合することにより、エフェクター機能を発揮する。抗体の５つのクラスＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＥおよびＩｇＤは、それぞれμ、α、γ、εおよびδと呼ばれる異なる重鎖アミノ酸配列によって定義され、各重鎖はΚまたはλ軽鎖と対になることができる。血清中の抗体の大部分はＩｇＧクラスに属し、ヒトＩｇＧには４つのアイソタイプ（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４）があり、その配列は主にヒンジ領域で異なっている。
【0025】
本明細書において、「約」とはプラスマイナス１０％を意味する。
【0026】
完全ヒト抗体は、例えば酵母ベースのライブラリーやヒト抗体のレパートリーを産生するトランスジェニック動物（マウスなど）を用いて、様々な方法で得ることができる。目的の抗原に結合するヒト抗体を表面に持つ酵母は、ＦＡＣＳ（Fluorescence-Activated Cell Sorting）ベースの方法や、標識抗原を用いたビーズ上での捕捉によって選択することができる。ヒト免疫グロブリン遺伝子を発現するように改変したトランスジェニック動物を、目的の抗原で免疫し、Ｂ細胞ソーティング技術を用いて抗原特異的ヒト抗体を単離することができる。これらの技術を用いて産生されたヒト抗体は、親和性、開発可能性、選択性などの所望の特性について特性評価することができる。
【0027】
いくつかの態様では、代替抗体フォーマットを使用することができる。代替抗体フォーマットには、ＢＣＭＡ抗体の１つ以上のＣＤＲが、アフィボディ、ＳｐＡスキャフォールド、ＬＤＬ受容体クラスＡドメイン、アビマー（例えば、米国特許出願公開第２００５／００５３９７３号明細書、同第２００５／００８９９３２号、同第２００５／０１６４３０１号を参照）またはＥＧＦドメインなどの適切な非免疫グロブリンタンパク質スキャフォールドまたは骨格上に配置されうる代替スキャフォールドが含まれる。
【0028】
「ドメイン」という用語は、ポリペプチドの残りの部分とは独立した三次構造を保持する折り畳まれたポリペプチド構造を指す。一般に、ドメインはポリペプチドの個別の機能的特性を担っており、多くの場合、タンパク質の残りの部分および／またはドメインの機能を損なうことなく、他のポリペプチドに付加、除去、または移動させることができる。
【0029】
「単一可変ドメイン」という用語は、抗体可変ドメインに特徴的な配列からなる折り畳まれたポリペプチドドメインを指す。したがって、ＶＨ、ＶＨＨ、ＶＬのような完全な抗体可変ドメインや、例えば１つ以上のループが抗体可変ドメインに特徴的でない配列で置換された修飾抗体可変ドメイン、または切断された、あるいはＮ末端またはＣ末端の延長を含む抗体可変ドメイン、さらに少なくとも全長ドメインの結合活性および特異性を保持する可変ドメインの折りたたまれたフラグメントが含まれる。単一可変ドメインは、異なる可変領域またはドメインとは独立して抗原またはエピトープと結合することができる。「ドメイン抗体」または「ＤＡＢ」は、「単一可変ドメイン」と同じと考えられる。単一可変ドメインはヒトの単一可変ドメインであってもよいが、げっ歯類（例えば、国際公開第００／２９００４号に開示されている）、ナースシャーク、ラクダ科ＶＨＨ ＤＡＢなどの他の種の単一可変ドメインも含まれる。ラクダ科のＶＨＨは、ラクダ、ラマ、アルパカ、ドロメダリ、グアナコなどの種に由来する免疫グロブリン単一可変ドメインポリペプチドであり、軽鎖を含まない重鎖抗体を天然に産生する。このようなＶＨＨドメインは、当技術分野で利用可能な標準的な技術に従ってヒト化することができ、このようなドメインは「単一可変ドメイン」であると考えられる。本明細書で使用する場合、ＶＨはラクダ科のＶＨＨドメインを含む。
【0030】
抗原結合フラグメント、ＢＣＭＡ結合タンパク質フラグメント、機能性フラグメント、生物学的に活性なフラグメント、または免疫学的に有効なフラグメントは、部分的な重鎖または軽鎖の可変配列からなる場合がある。フラグメントの長さは、少なくとも５、６、８または１０アミノ酸である。あるいは、フラグメントは少なくとも１５、少なくとも２０、少なくとも５０、少なくとも７５、または少なくとも１００アミノ酸長である。
【0031】
抗原結合フラグメントは、非抗体タンパク質スキャフォールド上の１つ以上のＣＤＲの配置によって提供されうる。本明細書で使用する「タンパク質スキャフォールド」には、免疫グロブリン（Ｉｇ）スキャフォールド、例えばＩｇＧスキャフォールドが含まれるが、これらに限定されない。ＩｇＧスキャフォールドは、４本鎖抗体であっても２本鎖抗体であってもよく、抗体のＦｃ領域のみから構成されていてもよく、抗体由来の１つ以上の定常領域を含んでいてもよく、これらの定常領域はヒト由来であっても霊長類由来であってもよく、ヒトと霊長類の定常領域の人工キメラであってもよい。
【0032】
タンパク質スキャフォールドは、Ｉｇスキャフォールド、例えばＩｇＧ、ＩｇＡスキャフォールドであってもよい。ＩｇＧスキャフォールドは、抗体のドメイン（すなわち、ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３、ＶＨ、ＶＬ）の一部または全てを含んでいてもよい。本明細書に開示される抗原結合タンパク質は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４またはＩｇＧ４ＰＥから選択されるＩｇＧスキャフォールドを含んでいてもよい。例えば、スキャフォールドはＩｇＧ１であってもよい。スキャフォールドは、抗体のＦｃ領域からなるか、抗体のＦｃ領域を含むか、またはその一部である。
【0033】
タンパク質スキャフォールドは、ＣＴＬＡ－４、リポカリン、プロテインＡのＺドメイン（Ａｆｆｉｂｏｄｙ、ＳｐＡ）、Ａドメイン（Ａｖｉｍｅｒ／Ｍａｘｉｂｏｄｙ）のようなプロテインＡ由来の分子；ＧｒｏＥｌおよびＧｒｏＥＳのような熱ショックタンパク質；トランスフェリン（ｔｒａｎｓ－ｂｏｄｙ）；アンキリンリピートタンパク質（ＤＡＲＰｉｎ）からなる群から選択されるスキャフォールドの誘導体でありうる；ペプチドアプタマー；Ｃ型レクチンドメイン（テトラネクチン）；ヒトγ－クリスタリンおよびヒトユビキチン（アフィリン）；ＰＤＺドメイン；ヒトプロテアーゼインヒビターのサソリ毒素クニッツ型ドメイン；およびフィブロネクチン／アドネクチン；これらは天然のリガンド以外の抗原との結合を得るためにタンパク質エンジリアニングが施されている。
【0034】
「抗原結合部位」とは、抗原に特異的に結合できる抗原結合タンパク質上の部位を指し、これは単一可変ドメインである場合もあれば、標準的な抗体に見られるような対になったＶＨ／ＶＬドメインである場合もある。一本鎖Ｆｖ（ＳｃＦｖ）ドメインも抗原結合部位を提供することができる。
【0035】
多重特異性抗原結合タンパク質という用語は、少なくとも２つの異なる抗原結合部位を有する抗原結合タンパク質を指す。これらの抗原結合部位はそれぞれ異なるエピトープに結合することが可能であり、同じ抗原上に存在することもあれば、異なる抗原上に存在することもある。多重特異性抗原結合タンパク質は、１つ以上の抗原、例えば２つの抗原、または３つの抗原、または４つの抗原に対して特異性を有していてもよい。
【0036】
二重特異性抗体の分類とフォーマットについては、Labrijn et al 2019およびBrinkmann and Kontermann 2017の総説に包括的に記載されている。二重特異性抗体は、一般的に対称型または非対称型に分類される。二重特異性は、Ｆｃを有するか、またはフラグメントベース（Ｆｃを欠く）である。例えば、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ２、直交のＦａｂ－Ｆａｂ、Ｆａｂ－Ｆｖ、タンデムｓｃＦｃ（ＢｉＴＥやＢｉＫＥ分子など）、Ｄｉａｂｏｄｙ、ＤＡＲＴ、ＴａｎｄＡｂ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ、タンデムｄＡｂなどである。
【0037】
対称型フォーマットには、フラグメントベースのＦｃ融合タンパク質や、抗体フラグメントが通常の抗体分子に融合されたフォーマットなど、単一のポリペプチド鎖または単一のＨＬペアに複数の結合特異性が組み合わされている。対称的フォーマットの例としては、ＤＶＤ－Ｉｇ、ＴＶＤ－Ｉｇ、ＣＯＤＶ－Ｉｇ、（ｓｃＦｖ）４－Ｆｃ、ＩｇＧ－（ｓｃＦｖ）２、４価ＤＡＲＴ－Ｆｃ、Ｆ（ａｂ）４ＣｒｏｓｓＭａｂ、ＩｇＧ－ＨＣ－ｓｃＦｖ、ＩｇＧ－ＬＣ－ｓｃＦｖ、ｍＡｂ－ｄＡｂなどが挙げられる。
【0038】
非対称フォーマットは、３本（共通重鎖または共通軽鎖を使用する場合）または４本のポリペプチド鎖を共発現させる際に、ＨＬ鎖の正しいペアリングを強制したり、Ｈ鎖のヘテロ二量化を促進したりすることで、天然抗体のネイティブな構造をできるだけ忠実に保持する。例えば、Ｔｒｉｏｍａｂ、非対称リエンジニアリング技術免疫グロブリン（ＡＲＴ－Ｉｇ）、ＣｒｏｓｓＭａｂ、Ｂｉｃｌｏｎｉｃｓ共通軽鎖、ＺＷ１共通軽鎖、ＤｕｏＢｏｄｙおよびノブズイントゥホール（knobs into holes）（ＫｉＨ）、ＤｕｅｔＭａｂ、κλ体、Ｘｍａｂ、ＹＢＯＤＹ、ＨＥＴ－ｍＡｂ、ＨＥＴ－Ｆａｂ、ＤＡＲＴ－Ｆｃ、ＳＥＥＤｂｏｄｙ、マウス／ラットキメラＩｇＧなどである。
【0039】
二重特異性フォーマットには、Ａｆｆｉｍａｂｓ、Ｆｙｎｏｍａｂｓ、Ｚｙｂｏｄｉｅｓ、Ａｎｔｉｃａｌｉｎ－ＩｇＧ融合体、ＩｍｍＴＡＣのような非Ｉｇスキャフォールドに融合した抗体も含まれる。
【0040】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載される抗原結合タンパク質は、多重特異性抗原結合タンパク質である。
【0041】
本明細書で使用する「キメラ抗原受容体」（「ＣＡＲ」）という用語は、細胞外抗原結合ドメイン（これは通常、モノクローナル抗体またはそのフラグメント、例えばｓｃＦｖの形態のＶＨドメインおよびＶＬドメインに由来する）、任意でスペーサー領域、膜貫通領域、および１つ以上の細胞内エフェクタードメインからなる人工受容体を指す。ＣＡＲはキメラＴ細胞受容体またはキメラ免疫受容体（ＣＩＲ）とも呼ばれている。ＣＡＲは、Ｔ細胞などの造血細胞に遺伝的に導入され、所望の細胞表面抗原に対するＴ細胞の特異性にリダイレクトし、ＣＡＲ－Ｔ治療薬をもたらす。いくつかの実施態様において、ＣＡＲは、本明細書に開示される抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質を含む。
【0042】
本明細書で使用する「スペーサー領域」という用語は、膜貫通ドメインと標的結合ドメインとを連結する機能を有するオリゴまたはポリペプチドを指す。この領域は「ヒンジ領域」または「ストーク領域」とも呼ばれる。スペーサーのサイズは、ＣＡＲ：標的結合に設定された距離（例えば１４ｎｍ）を維持するために、標的エピトープの位置に応じて変化させることができる。
【0043】
本明細書で使用する「膜貫通ドメイン」という用語は、細胞膜を通過するＣＡＲ分子の部分を指す。
【0044】
本明細書で使用される「細胞内エフェクタードメイン」（「シグナル伝達ドメイン」とも呼ばれる）という用語は、抗原結合ドメインの標的への結合に続く細胞内シグナル伝達を担うＣＡＲ内のドメインを指す。細胞内エフェクタードメインは、ＣＡＲが発現している免疫細胞の通常のエフェクター機能の少なくとも一つを活性化する役割を担っている。例えば、Ｔ細胞のエフェクター機能は、細胞溶解活性やサイトカインの分泌を含むヘルパー活性でありうる。
【0045】
本明細書に開示されたＶＨおよび／またはＶＬドメインは、例えばｓｃＦｖの形態でＣＡＲ－Ｔ治療薬に組み込むことができることが当業者には理解されよう。
【0046】
親和性は、「結合親和性」とも呼ばれ、単一の相互作用部位における結合の強さ、すなわち、ある分子、例えば本開示のＢＣＭＡ結合タンパク質と、別の分子、例えばその標的抗原との、単一の結合部位における結合の強さである。抗原結合タンパク質の標的に対する結合親和性は、平衡法（例えば、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）または放射免疫測定法（ＲＩＡ））または速度論（例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ分析）によって決定することができる。
【0047】
アビディティとは、機能的親和性とも呼ばれ、複数の相互作用部位における結合の強さの累積であり、例えば、相互作用の原子価を考慮した、複数の部位における２分子（二重特異性分子や多重特異性分子の場合はそれ以上）の互いに結合する強さの合計である。
【0048】
一実施態様において、本明細書に開示される抗原結合タンパク質－抗原相互作用の平衡解離定数（ＫＤ）は、１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、２ｎＭ以下、または１ｎＭ以下である。あるいは、ＫＤは５～１０ｎＭ；または１～２ｎＭであってもよい。ＫＤは１ｐＭ～５００ｐＭ、または５００ｐＭ～１ｎＭであってもよい。当業者は、ＫＤの数値が小さいほど結合が強いことを理解するであろう。ＫＤの逆数（すなわち１／ＫＤ）は、Ｍ－１の単位を有する平衡会合定数（ＫＡ）である。当業者は、ＫＡの数値が大きいほど結合が強いことを理解するであろう。
【0049】
解離速度定数（ｋｄ）または「オフ速度」は、抗原結合タンパク質－複合体の安定性、すなわち、１秒間に崩壊する複合体の割合を表す。例えば、０．０１ｓ－１のｋｄは、１秒間に１％の複合体が崩壊することに相当する。ある実施態様において、解離速度定数（ｋｄ）は、１×１０－３ｓ－１以下、１×１０－４ｓ－１以下、１×１０－５ｓ－１以下、または１×１０－６ｓ－１以下である。ｋｄは、１×１０－５ｓ－１～１×１０－４ｓ－１；または１×１０－４ｓ－１～１×１０－３ｓ－１であってもよい。いくつかの実施態様において、本明細書に開示される抗原結合タンパク質のｋｄは、２．０６×１０－４ｓ－１以下、１．５８×１０－４ｓ－１以下、１．７×１０－４ｓ－１以下、または５．６８×１０－４ｓ－１以下、６．７８×１０－４ｓ－１以下、８．２６×１０－４ｓ－１以下、５．１５×１０－４ｓ－１以下、または５．６８×１０－４ｓ－１以下である。
【0050】
会合速度定数（ｋａ）または「オン速度」は、抗原結合タンパク質－複合体形成の速度を表す。ある実施態様において、会合速度定数（ｋａ）は、６．４９×１０６Ｍ－１ｓ－１、４．６５×１０６Ｍ－１ｓ－１、３．２７×１０６Ｍ－１ｓ－１、８．２８×１０６Ｍ－１ｓ－１、１．４７×１０７Ｍ－１ｓ－１、１．１０×１０７Ｍ－１ｓ－１、５．９０×１０６Ｍ－１ｓ－１である。
【0051】
当業者には明らかなように、「由来する」という用語は、材料の物理的な起源であるという意味でのソースだけでなく、材料と構造的に同一であるが参照ソースに由来しない材料も定義することを意図している。
【0052】
「単離」とは、ＢＣＭＡ結合タンパク質のような分子が、自然界に存在する環境から取り除かれることを意図している。例えば、分子は、それが自然界に通常存在するであろう物質から離れて精製されうる。例えば、ＢＣＭＡ結合タンパク質は、ＢＣＭＡ結合タンパク質を含む培養培地に対して少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％、またはそれ以上に精製されうる。本明細書に開示されるＢＣＭＡ結合タンパク質および抗体は、単離されたＢＣＭＡ結合タンパク質および抗体であってもよい。
【0053】
「ＣＤＲ」とは、抗原結合タンパク質の相補性決定領域アミノ酸配列と定義される。これらは免疫グロブリン重鎖および軽鎖の超可変領域である。免疫グロブリンの可変部には、重鎖と軽鎖にそれぞれ３つのＣＤＲ（またはＣＤＲ領域）が存在する。したがって、本明細書で使用する「ＣＤＲ」は、３つの重鎖ＣＤＲすべて、３つの軽鎖ＣＤＲすべて、重鎖および軽鎖ＣＤＲすべて、または少なくとも２つのＣＤＲを指す。
【0054】
本明細書を通して、可変ドメイン配列中のアミノ酸残基および全長抗原結合配列中の可変ドメイン領域、例えば抗体重鎖配列または抗体軽鎖配列中のアミノ酸残基は、Ｋａｂａｔ番号付け規則に従って番号付けされている。同様に、実施例で使用される用語「ＣＤＲ」、「ＣＤＲＬ１」、「ＣＤＲＬ２」、「ＣＤＲＬ３」、「ＣＤＲＨ１」、「ＣＤＲＨ２」、「ＣＤＲＨ３」は、Ｋａｂａｔ番号付け規則に従っている。詳細については、Kabat et al, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 4th Ed., U.S. Department of Health and Human Services, National Institutes of Health (1987)を参照のこと。
【0055】
変異体
可変ドメイン配列および完全長抗体配列のアミノ酸残基には、別の番号付け規則があることは当業者には明らかであろう。ＣＤＲ配列についても、例えばChothia et al. (1989) Nature 342: 877-883に記載されているような別の番号付け規則がある。例えば、ＢＣＭＡ結合タンパク質の構造およびタンパク質のフォールディングは、他の残基がＣＤＲ配列の一部とみなされることを意味し、当業者にはそう理解されるであろう。
可変ドメイン配列および完全長抗体配列のアミノ酸残基には、別の番号付け規則があることは当業者には明らかであろう。ＣＤＲ配列についても、例えばChothia et al. (1989) Nature 342: 877-883に記載されているような別の番号付け規則がある。例えば、ＢＣＭＡ結合タンパク質の構造およびタンパク質のフォールディングは、他の残基がＣＤＲ配列の一部とみなされることを意味し、当業者にはそう理解されるであろう。
【0056】
当業者が利用可能なＣＤＲ配列の他の番号付け法には、「ＡｂＭ」（University of Bath）法および「ｃｏｎｔａｃｔ」（University College London）法が含まれる。Ｋａｂａｔ法、Ｃｈｏｔｈｉａ法、ＡｂＭ法、ｃｏｎｔａｃｔ法のうち少なくとも２つの方法を用いて最小重複領域を決定し、「最小結合単位」を提供することができる。最小結合単位はＣＤＲの一部分であってもよい。
【0057】
以下の表１は、各ＣＤＲまたは結合単位について、それぞれの番号付け規則を用いた１つの定義を表している。表１では、可変ドメインアミノ酸配列の番号付けにＫａｂａｔ番号付け法を用いている。ＣＤＲの定義のいくつかは、使用する個々の文献によって異なる場合があることに注意すべきである。
【0058】
【表1】
【0059】
したがって、以下のＣＤＲのいずれか１つまたは組み合わせ：配列番号１のＣＤＲＨ１、配列番号２のＣＤＲＨ２、配列番号３のＣＤＲＨ３、配列番号４のＣＤＲＬ１、配列番号５のＣＤＲＬ２、配列番号６のＣＤＲＬ３を含むＢＣＭＡ結合タンパク質が提供される。ＣＤＲは、少なくとも１つのアミノ酸置換、欠失または付加によって修飾され得、ここで、変異体抗原結合タンパク質は、抗原への結合のような未修飾タンパク質の生物学的特性を実質的に保持する。
【0060】
【表2】
【0061】
ＣＤＲＨ１、Ｈ２、Ｈ３、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３の各々は、単独で、または他のＣＤＲと組み合わせて、任意の順列または組み合わせで修飾されうることが理解されよう。一実施態様では、ＣＤＲは、最大３個のアミノ酸（例えば、１または２個のアミノ酸、例えば、１個のアミノ酸）の置換、欠失または付加によって修飾される。典型的には、修飾は置換、特に保存的置換であり、例えば、以下の表３に示すような置換である。
【0062】
【表3】
【0063】
例えば、変異体ＣＤＲでは、ＫａｂａｔやＣｈｏｔｈｉａのような代替的な定義の一部としてＣＤＲを構成するフランキング残基は、保存的アミノ酸残基で置換されていてもよい。
【0064】
本明細書に開示されるＶＨまたはＶＬ（またはＨＣまたはＬＣ）配列は、最大１０個のアミノ酸の置換、付加または欠失を有する変異配列でありうる。例えば、変異配列は最大９、８、７、６、５、４、３、２または１個のアミノ酸の置換、付加または欠失を有していてもよい。例えば、ＣＤＲはＶＨまたはＶＬ（またはＨＣまたはＬＣ）配列と同じであり、変異はＶＨまたはＶＬ（またはＨＣまたはＬＣ）配列の残りの部分にあるため、ＣＤＲ配列は固定されインタクトである。
【0065】
あるいは、重鎖可変領域は、抗体について本明細書に記載されるアミノ酸配列に対して７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９８％以上、９９％以上、または１００％の同一性を有していてもよいし；軽鎖可変領域は、抗体について本明細書に開示されるアミノ酸配列に対して７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９８％以上、９９％以上、または１００％の同一性を有していてもよい。
【0066】
本明細書に開示する抗体またはアミノ酸配列の重鎖可変領域は、３０、２５、２０、１５、１０、９、８、７、６、５、４、３、２または１個のアミノ酸の置換、挿入または欠失を含む変異体であってもよい。本明細書に開示する抗体またはアミノ酸配列の軽鎖可変領域は、３０、２５、２０、１５、１０、９、８、７、６、５、４、３、２または１個のアミノ酸の置換、挿入または欠失を含む変異体であってもよい。
【0067】
本明細書で用いられる「エピトープ」という用語は、抗原結合タンパク質の特定の結合ドメインと接触する抗原の部分を指し、パラトープとしても知られている。エピトープは、直鎖状であってもよいし、コンフォメーション／不連続であってもよい。コンフォメーション性エピトープまたは不連続性エピトープは、他の配列によって分離された、すなわちポリペプチド鎖の三次元フォールディングによって組み立てられた、抗原の一次配列において連続した配列にないアミノ酸残基を含む。残基はポリペプチド鎖の異なる領域に由来していても、抗原の三次元構造では近接している。多量体抗原の場合、コンフォメーション性エピトープや不連続性エピトープには、異なるペプチド鎖の残基が含まれることがある。エピトープに含まれる特定の残基は、コンピュータモデリングプログラムや、Ｘ線結晶構造解析のような当技術分野で公知の方法によって得られる三次元構造によって決定することができる。エピトープマッピングは、Methods in Molecular Biology “Epitope Mapping Protocols”, Mike Schutkowski and Ulrich Reineke (volume 524, 2009)ならびにJohan Rockberg and Johan Nilvebrant (volume 1785, 2018)などの文献に記載されているように、当業者に公知の様々な技術を用いて実施することができる。例示的な方法には、ＥＬＩＳＡなどの技術を用いて一連の重複するペプチドが結合についてスクリーニングされるペプスキャン（pepscan）などのペプチドベースのアプローチや、ファージ上などでのペプチドまたはタンパク質変異体の大規模ライブラリーのｉｎ ｖｉｔｒｏディスプレイが含まれる。詳細なエピトープ情報は、Ｘ線結晶構造解析、溶液核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法、低温電子顕微鏡（ｃｒｙｏ－ＥＭ）などの構造技術によって決定することができる。アラニンスキャニングのような突然変異誘発は、結合消失解析をエピトープマッピングに用いる効果的なアプローチである。もう一つの方法は、水素／重水素交換（ＨＤＸ）とタンパク質分解および液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ－ＭＳ）を組み合わせて、不連続性エピトープやコンフォメーション性エピトープの特徴を明らかにする方法である。
【0068】
同一性パーセント
クエリー核酸配列と対象核酸配列との間の「同一性パーセント」とは、適切なアルゴリズムまたはソフトウェア（ＢＬＡＳＴＮ、ＦＡＳＴＡ、ＣｌｕｓｔａｌＷ、ＭＵＳＣＬＥ、ＭＡＦＦＴ、ＥＭＢＯＳＳ Ｎｅｅｄｌｅ、Ｔ－Ｃｏｆｆｅｅ、ＤＮＡＳＴＡＲ Ｌａｓｅｒｇｅｎｅなど）を用いてペアワイズグローバル配列アラインメントを行った後に、クエリー配列の全長にわたって、適切なアルゴリズムまたはソフトウェア（ＢＬＡＳＴＮ、ＦＡＳＴＡ、ＤＮＡＳＴＡＲ Ｌａｓｅｒｇｅｎｅ、ＧｅｎｅＤｏｃ、Ｂｉｏｅｄｉｔ、ＥＭＢＯＳＳ ｎｅｅｄｌｅまたはＥＭＢＯＳＳ ｉｎｆｏａｌｉｇｎなど）を使用して計算される「同一性」値をパーセントで表したものである。重要なことに、クエリー核酸配列は、本明細書中の１つ以上の請求項において同定される核酸配列によって記載されうる。
クエリー核酸配列と対象核酸配列との間の「同一性パーセント」とは、適切なアルゴリズムまたはソフトウェア（ＢＬＡＳＴＮ、ＦＡＳＴＡ、ＣｌｕｓｔａｌＷ、ＭＵＳＣＬＥ、ＭＡＦＦＴ、ＥＭＢＯＳＳ Ｎｅｅｄｌｅ、Ｔ－Ｃｏｆｆｅｅ、ＤＮＡＳＴＡＲ Ｌａｓｅｒｇｅｎｅなど）を用いてペアワイズグローバル配列アラインメントを行った後に、クエリー配列の全長にわたって、適切なアルゴリズムまたはソフトウェア（ＢＬＡＳＴＮ、ＦＡＳＴＡ、ＤＮＡＳＴＡＲ Ｌａｓｅｒｇｅｎｅ、ＧｅｎｅＤｏｃ、Ｂｉｏｅｄｉｔ、ＥＭＢＯＳＳ ｎｅｅｄｌｅまたはＥＭＢＯＳＳ ｉｎｆｏａｌｉｇｎなど）を使用して計算される「同一性」値をパーセントで表したものである。重要なことに、クエリー核酸配列は、本明細書中の１つ以上の請求項において同定される核酸配列によって記載されうる。
【0069】
クエリーアミノ酸配列と対象アミノ酸配列の間の「同一性パーセント」とは、適切なアルゴリズムまたはソフトウェア（ＢＬＡＳＴＮ、ＦＡＳＴＡ、ＣｌｕｓｔａｌＷ、ＭＵＳＣＬＥ、ＭＡＦＦＴ、ＥＭＢＯＳＳ Ｎｅｅｄｌｅ、Ｔ－Ｃｏｆｆｅｅ、ＤＮＡＳＴＡＲ Ｌａｓｅｒｇｅｎｅなど）を用いてペアワイズグローバル配列アラインメントを行った後に、クエリー配列の全長にわたって、適切なアルゴリズムまたはソフトウェア（ＢＬＡＳＴＮ、ＦＡＳＴＡ、ＤＮＡＳＴＡＲ Ｌａｓｅｒｇｅｎｅ、ＧｅｎｅＤｏｃ、Ｂｉｏｅｄｉｔ、ＥＭＢＯＳＳ ｎｅｅｄｌｅまたはＥＭＢＯＳＳ ｉｎｆｏａｌｉｇｎなど）を使用して計算される「同一性」値をパーセントで表したものである。重要なことに、クエリーアミノ酸配列は、本明細書中の１つ以上の請求項において同定されるアミノ酸配列によって記載されうる。
【0070】
クエリー配列は、対象配列と１００％同一であってもよいし、同一性が１００％未満となるように、対象配列と比較してある整数個までのアミノ酸またはヌクレオチドの変化を含んでいてもよい。例えば、クエリー配列は対象配列と少なくとも５０、６０、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８、または９９％同一である。このような改変には、少なくとも１つのアミノ酸の欠失、置換（保存的置換および非保存的置換を含む）、または挿入が含まれ、上記改変は、クエリー配列のアミノ末端位置またはカルボキシ末端位置、またはそれらの末端位置の間の任意の位置で起こり得、クエリー配列中のアミノ酸またはヌクレオチドの間に個々に、またはクエリー配列内の１つ以上の連続したグループのいずれかに散在する。
【0071】
同一性パーセントは、ＣＤＲを含むクエリー配列の全長にわたって決定することができる。あるいは、同一性パーセントは、ＣＤＲの１つ以上またはすべてを除外してもよく、例えば、ＣＤＲのすべてが対象配列と１００％同一であり、同一性パーセントの変動は、ＣＤＲ配列が固定され、かつインタクトであるように、クエリー配列の残りの部分、例えばフレームワーク配列におけるものである。いくつかの実施態様において、本明細書に開示される抗ＢＣＭＡ結合タンパク質は、本明細書に開示される配列と少なくとも約５０、６０、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８、または９９％同一である配列を含む。
【0072】
修飾
「ペプチド」、「ポリペプチド」、「タンパク質」という用語はそれぞれ、２つ以上のアミノ酸残基を含む分子を指す。ペプチドは単量体であってもポリマーであってもよい。
「ペプチド」、「ポリペプチド」、「タンパク質」という用語はそれぞれ、２つ以上のアミノ酸残基を含む分子を指す。ペプチドは単量体であってもポリマーであってもよい。
【0073】
Ｆｃエンジニアリング法は、抗体の機能的特性や薬物動態学的特性を改変するために適用することができる。Ｃ１ｑ受容体やＦｃγ受容体への結合を増加または減少させ、ＣＤＣ活性やＡＤＣＣ活性をそれぞれ変更するような変異をＦｃ領域に加えることで、エフェクター機能を変更することができる。抗体のグリコシル化パターンを改変してエフェクター機能を変化させることもできる。抗体のｉｎ ｖｉｖｏでの半減期は、ＦｃＲｎ（胎児性Ｆｃ受容体）へのＦｃの結合に影響を与える変異を加えることによって変えることができる。
【0074】
本明細書で使用する「エフェクター機能」という用語は、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を含む抗体媒介性効果、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）を含む抗体媒介性補体活性化、補体依存性細胞媒介性貪食（ＣＤＣＰ）、抗体依存性補体媒介性細胞溶解（ＡＤＣＭＬ）、およびＦｃ媒介性貪食または抗体依存性細胞貪食（ＡＤＣＰ）の１つ以上を指す。
【0075】
抗原結合タンパク質または抗体のＦｃ領域と、ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩ（ＣＤ３２）、ＦｃγＲＩＩＩ（ＣＤ１６）、ＦｃＲｎ、Ｃ１ｑ、ＩＩ型Ｆｃ受容体などの様々なＦｃ受容体（ＦｃＲ）との相互作用は、抗原結合タンパク質または抗体のエフェクター機能を媒介すると考えられている。重要な生物学的効果は、エフェクター機能の結果でありうる。通常、エフェクター機能を媒介するには、抗原結合タンパク質または抗体が抗原に結合する必要があり、すべての抗原結合タンパク質または抗体がすべてのエフェクター機能を媒介するわけではない。
【0076】
エフェクター機能は、例えば、ＦｃγＲＩＩＩを介したナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、またはＦｃγＲＩを介した単球／マクロファージによって媒介される標的細胞にコートされた抗体のＡＤＣＣエフェクター機能の評価、またはＣ１ｑを介した補体カスケードによって媒介される標的細胞にコートされた抗体のＣＤＣエフェクター機能の評価など、多くの方法で評価することができる。例えば、本発明の抗原結合タンパク質は、ナチュラルキラー細胞アッセイにおいてＡＤＣＣエフェクター機能を評価することができる。このようなアッセイの例は、Shields et al, 2001, The Journal of Biological Chemistry, Vol. 276, p 6591-6604；Chappel et al, 1993、The Journal of Biological Chemistry, Vol 268, p 25124-25131；Lazar et al, 2006, PNAS, 103; 4005-4010に見出すことができる。
【0077】
ＣＤＣの機能を決定するアッセイの例としては、J Imm Meth, 1995, 184: 29-38に記載されているものが挙げられる。
【0078】
エフェクター機能（例えば、ＦｃＲｎ結合、ＦｃγＲｓおよびＣ１ｑ結合、ＣＤＣ、ＡＤＣＭＬ、ＡＤＣＣ、ＡＤＣＰ）に対する変異の影響は、例えば、Grevys et al, J Immunol. 2015 Jun 1; 194(11): 5497-5508、またはTam et al, Antibodies 2017, 6(3); Monnet et al, 2014 mAbs, 6:2, 422-436に記載されている。
【0079】
本明細書を通して、抗体配列または全長抗原結合タンパク質配列中のＦｃ領域のアミノ酸残基は、ＥＵインデックス番号付け規則に従って番号付けされている。
【0080】
特定の変異を含むヒトＩｇＧ１定常領域は、Ｆｃ受容体への結合を増強することが示されている。いくつかの場合において、これらの変異は、以下に記載するように、ＡＤＣＣおよびＣＤＣのようなエフェクター機能を増強することも示されている。本発明の抗原結合タンパク質は、以下の変異のいずれかを含むことができる。
【0081】
ＣＤＣの強化：Ｆｃエンジリアニングは補体ベースのエフェクター機能を増強するために用いることができる。例えば（ＩｇＧ１に関して）、Ｋ３２６Ｗ／Ｅ３３３Ｓ；Ｓ２６７Ｅ／Ｈ２６８Ｆ／Ｓ３２４Ｔ；およびＩｇＧ１／ＩｇＧ３クロスサブクラスは、Ｃ１ｑ結合を増加させることができる；Ｅ３４５Ｒ（Diebolder et al, Science 2014; 343: 1260-1293）およびＥ３４５Ｒ／Ｅ４３０Ｇ／Ｓ４４０Ｙは、予め形成されたＩｇＧヘキサマーをもたらす（Wang et al, Protein Cell. 2018 Jan; 9(1)： 63-73)。
【0082】
ＡＤＣＣの強化：ＡＤＣＣを増強するためにＦｃエンジニアリングを用いることができる。例えば（ＩｇＧ１に関して）、Ｆ２４３Ｌ／Ｒ２９２Ｐ／Ｙ３００Ｌ／Ｖ３０５Ｉ／Ｐ３９６Ｌ；Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ；およびＳ２９８Ａ／Ｅ３３３Ａ／Ｋ３３４Ａは、ＦｃγＲＩＩＩａ結合を増加させる；Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ／Ａ３３０Ｌは、ＦｃγＲＩＩＩａ結合を増加させ、ＦｃγＲＩＩｂ結合を減少させる；Ｇ２３６Ａ／Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅは、ＦｃγＲＩＩａへの結合を改善し、ＦｃγＲＩＩａ／ＦｃγＲＩＩｂ結合比（活性化／阻害比）を改善し、抗体でコートされた標的細胞のマクロファージによる貪食を促進する。一方の重鎖がＬ２３４Ｙ／Ｌ２３５Ｑ／Ｇ２３６Ｗ／Ｓ２３９Ｍ／Ｈ２６８Ｄ／Ｄ２７０Ｅ／Ｓ２９８Ａ変異を含み、反対側の重鎖がＤ２７０Ｅ／Ｋ３２６Ｄ／Ａ３３０Ｍ／Ｋ３３４Ｅ変異を含む非対称Ｆｃは、ＦｃγＲＩＩＩａ Ｆ１５８（低親和性対立遺伝子）およびＦｃγＲＩＩＩａ Ｖ１５８（高親和性対立遺伝子）に対する親和性を増加させ、阻害性ＦｃγＲＩＩｂに対する結合親和性を増加させない（Mimoto et al., 2013)。
【0083】
ＡＤＣＰの増強：ＡＤＣＰを増強するためにＦｃエンジリアニングを用いることができる。例えば（ＩｇＧ１に関して）、Ｇ２３６Ａ／Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２ＥはＦｃγＲＩＩａ結合を増加させ、ＦｃγＲＩＩＩａ結合を増加させる（Richards Jet al, Mol. Cancer Ther. 2008; 7: 2517-2527）。
【0084】
共結合の増加：Ｆｃエンジニアリングは、ＦｃＲとの共結合を増加させるために使用することができる。例えば（ＩｇＧ１に関して）、Ｓ２６７Ｅ／Ｌ３２８ＦはＦｃγＲＩＩｂ結合を増加させ；Ｎ３２５Ｓ／Ｌ３２８ＦはＦｃγＲＩＩａ結合を増加させ、ＦｃγＲＩＩＩａ結合を減少させる（Wang et al.）。
【0085】
グリコシル化
本発明の抗原結合タンパク質は、抗原結合タンパク質が増強されたエフェクター機能（例えば、増強されたＡＤＣＣ、増強されたＣＤＣ、または増強されたＡＤＣＣおよびＣＤＣの両方）を有するように、改変されたグリコシル化プロフィールを有する重鎖定常領域を含みうる。変化したグリコシル化プロファイルを有する抗原結合タンパク質を産生するための適切な方法論の例は、国際公開第２００３／０１１８７８号、国際公開第２００６／０１４６７９号および欧州特許第１２２９１２５号明細書に記載されており、これらはすべて本発明の抗原結合タンパク質に適用することができる。
本発明の抗原結合タンパク質は、抗原結合タンパク質が増強されたエフェクター機能（例えば、増強されたＡＤＣＣ、増強されたＣＤＣ、または増強されたＡＤＣＣおよびＣＤＣの両方）を有するように、改変されたグリコシル化プロフィールを有する重鎖定常領域を含みうる。変化したグリコシル化プロファイルを有する抗原結合タンパク質を産生するための適切な方法論の例は、国際公開第２００３／０１１８７８号、国際公開第２００６／０１４６７９号および欧州特許第１２２９１２５号明細書に記載されており、これらはすべて本発明の抗原結合タンパク質に適用することができる。
【0086】
ＩｇＧ１抗体のＮ２９７上のＦｃ糖鎖部分にα１，６最内側フコース残基がないことは、ＦｃγＲＩＩＩＡに対する親和性を高める。そのため、脱フコシル化または低フコシル化モノクローナル抗体は治療効果を高める可能性がある（Shields et al, J Biol Chem. 2002, 277(30): 26733-40 and Monnet et al., 2014, mAbs, 6:2, 422-436）。
【0087】
ポテリジェント
本開示はまた、
ａ）本明細書中に記載される単離された核酸を含む発現ベクターを含む組換え宿主細胞を培養する工程であって、α－１，６－フコシルトランスフェラーゼをコードするＦＵＴ８遺伝子が組換え宿主細胞中で不活性化されている、工程；および
ｂ）抗原結合タンパク質を回収する工程
を含む、本発明による抗原結合タンパク質を産生する方法を提供する。
本開示はまた、
ａ）本明細書中に記載される単離された核酸を含む発現ベクターを含む組換え宿主細胞を培養する工程であって、α－１，６－フコシルトランスフェラーゼをコードするＦＵＴ８遺伝子が組換え宿主細胞中で不活性化されている、工程；および
ｂ）抗原結合タンパク質を回収する工程
を含む、本発明による抗原結合タンパク質を産生する方法を提供する。
【0088】
抗原結合タンパク質のこのような生産方法は、例えば、BioWa, Inc. (Princeton,NJ)から入手可能なポテリジェント技術系を用いて実施することができる。この系では、ＦＵＴ８遺伝子の機能的コピーを欠くＣＨＯＫ１ＳＶ細胞が、米国特許第７２１４７７５号明細書、同第６９４６２９２号明細書、国際公開第００／６１７３９号および同第０２／３１２４０号に記載されているように、機能的ＦＵＴ８遺伝子を有する細胞で産生される同一のモノクローナル抗体と比較して増大したＡＤＣＣ活性を有するモノクローナル抗体を産生する。当業者であれば、他の適切な系も認識するであろう。
【0089】
本開示の実施態様において、抗原結合タンパク質は、ＦＵＴ８遺伝子が不活性化された宿主細胞において産生される。本発明の実施態様において、抗原結合タンパク質は、－／－ＦＵＴ８宿主細胞において産生される。本発明の実施態様において、抗原結合タンパク質は、Ａｓｎ２９７で脱フコシル化されている（ＩｇＧ１）。
【0090】
いくつかの実施態様では、例えばＡＤＣＣまたはＣＤＣ、半減期などを増強するために、本明細書に開示される抗原結合タンパク質のエフェクター機能を改変することが望ましい場合がある。一実施態様において、抗原結合タンパク質はＦｃ無効化されうる。Ｆｃ無効化を達成する１つの方法は、重鎖定常領域の２３５位および２３７位（ＥＵインデックス番号付け）のアラニン残基の置換を含む。あるいは、抗原結合タンパク質はＦｃが有効であってもよく、２３５位および２３７位のアラニン置換を含んでいなくてもよい。抗原結合タンパク質は、ヒトまたはマウス動物モデルにおいて、ｉｎ ｖｉｖｏで少なくとも６時間、少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも７日、または少なくとも９日の半減期を有する。
【0091】
抗体のＦｃエフェクター部分の変異を利用して、ＦｃＲｎと抗体の相互作用の親和性を変化させ、抗体のターンオーバーを調節することができる。抗体の半減期をｉｎ ｖｉｖｏで延長することができる。これは、ｉｎ ｖｉｖｏでのＩＣ５０をより長い期間維持することで、最大投与量や最大投与頻度を達成することができるため、患者集団にとって有益であると考えられる。
【0092】
いくつかの実施態様では、定常領域を含む抗原結合タンパク質は、ＡＤＣＣおよび／または補体の活性化もしくはエフェクター機能が低下している可能性がある。定常ドメインは、ＩｇＧ２もしくはＩｇＧ４アイソタイプの天然に無効化された定常領域、または変異ＩｇＧ１定常ドメインからなりうる。適切な改変の例は、欧州特許第０３０７４３４号明細書に記載されている。Ｆｃ無効化を達成する１つの方法は、重鎖定常領域の２３５位および２３７位（ＥＵインデックス番号）のアラニン残基の置換、すなわちＬ２３５ＡおよびＧ２３７Ａ（一般に「ＬＡＧＡ」変異と呼ばれる）を含む。別の例は、２３４位および２３５位（ＥＵインデックス番号付け）のアラニンとの置換、すなわちＬ２３４ＡおよびＬ２３５Ａ（一般に「ＬＡＬＡ」変異と呼ばれる）を含む。いくつかの実施態様において、本明細書に開示される抗原結合タンパク質のＦｃエフェクター機能は、ＬＡＧＡ変異を用いて無効化されている。
【0093】
エフェクター機能を低下させるさらなる変化および変異には、以下が含まれる：（特に断りのない限りＩｇＧ１を参照）：グリコシル化Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７ＱまたはＮ２９７Ｇ；Ｌ２３５Ｅ；ＩｇＧ４：Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ；およびキメラＩｇＧ２／ＩｇＧ４。ＩｇＧ２：Ｈ２６８Ｑ／Ｖ３０９Ｌ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ、およびＩｇＧ２：Ｖ２３４Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ／Ｈ２６８Ａ／Ｖ３０９Ｌ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓは、ＦｃγＲおよびＣ１ｑ結合を低下させることができる（Wang et al, 2018および米国特許第８，９６１，９６７号明細書）。
【0094】
エフェクター機能を低下させる他の変異には、以下が含まれる：Ｌ２３４Ｆ／Ｌ２３５Ｅ／Ｐ３３１Ｓ；ヒトＩｇＧ２のＣＨ１とヒンジ領域、ヒトＩｇＧ４のＣＨ２とＣＨ３領域を用いて作成されたキメラ抗体；ＩｇＧ４由来の４つの重要なアミノ酸残基の変化（Ｈ２６８Ｑ、Ｖ３０９Ｌ、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ）を有するＩｇＧ２アイソタイプに基づく、ＩｇＧ２ｍ４；Ｖ２３４Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ／Ｈ２６８Ａ／Ｖ３０９Ｌ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ置換を含み、Ｆｃγ受容体およびＣ１ｑ補体タンパク質に対する親和性をなくした、ＩｇＧ２σ；ＩｇＧ２ｍ４（Ｈ２６８Ｑ／Ｖ３０９Ｌ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ、ＩｇＧ４に対する変化）；ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ／Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ）；ｈｕＩｇＧ１ Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ（ＡＡ）；ｈｕＩｇＧ４ Ｓ２２８Ｐ／Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ；ＩｇＧ１σ（Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ／Ｈ２６８Ａ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ）；ＩｇＧ４σ１（Ｓ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ）；およびＩｇＧ４σ２（Ｓ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ）（Tam et al., Antibodies 2017, 6(3))。
【0095】
いくつかの実施態様において、本明細書に開示される抗原結合タンパク質は、抗体が増強されたエフェクター機能／ＡＤＣＣおよび／または補体活性化を有するように、変異した定常ドメインから選択される１つ以上の改変を含みうる。好適な改変の例は、Shields et al. J. Biol. Chem (2001) 276:6591-6604, Lazar et al. PNAS (2006) 103:4005-4010、ならびに米国特許第６７３７０５６号明細書、国際公開第２００４／０６３３５１号および同第２００４／０２９２０７号に記載されている。抗原結合タンパク質は、抗原結合タンパク質が増強されたエフェクター機能／ＡＤＣＣおよび／または補体活性化を有するように、グリコシル化プロファイルが変更された定常ドメインを含んでいてもよい。変化したグリコシル化プロファイルを有する抗原結合タンパク質を産生するための適切な方法論の例は、国際公開第２００３／０１１８７８号、国際公開第２００６／０１４６７９号および欧州特許第１２２９１２５号明細書に記載されている。
【0096】
半減期
半減期とは、抗原結合タンパク質の血清中濃度が元の値の半分になるのに要する時間のことである。タンパク質の血清中半減期は、Kim et al, 1994, Eur. J. of Immuno. 24: 542-548により開示された方法により測定されうる。この方法によると、放射性標識タンパク質をマウスに静脈注射し、その血漿濃度を時間の関数として定期的に測定する（例えば、注射後約３分～約７２時間）。薬物動態学的分析および分子の半減期の決定のための他の方法は、当業者に周知であろう。
半減期とは、抗原結合タンパク質の血清中濃度が元の値の半分になるのに要する時間のことである。タンパク質の血清中半減期は、Kim et al, 1994, Eur. J. of Immuno. 24: 542-548により開示された方法により測定されうる。この方法によると、放射性標識タンパク質をマウスに静脈注射し、その血漿濃度を時間の関数として定期的に測定する（例えば、注射後約３分～約７２時間）。薬物動態学的分析および分子の半減期の決定のための他の方法は、当業者に周知であろう。
【0097】
本発明の抗原結合タンパク質は、ＦｃＲｎに対する定常ドメインまたはそのフラグメントの親和性を増加させるアミノ酸修飾を有していてもよい。治療および診断用ＩｇＧ抗体および他の生物活性分子の半減期（すなわち、血清中半減期）を増加させることは、これらの分子の投与量および／または投与頻度を減少させることを含む多くの利点を有する。一実施態様において、本発明の抗原結合タンパク質は、以下のアミノ酸修飾の１つ以上を有するＩｇＧ定常ドメインの全部または一部（ＦｃＲｎ結合部分）を含む。
【0098】
例えば、ＩｇＧ１を参照すると、Ｍ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ（一般に「ＹＴＥ」変異と呼ばれる）およびＭ４２８Ｌ／Ｎ４３４Ｓ（一般に「ＬＳ」変異と呼ばれる）は、ｐＨ６．０でＦｃＲｎ結合を増加させる（Wang et al）。
【0099】
半減期はまた、Ｔ２５０Ｑ／Ｍ４２８Ｌ、Ｖ２５９Ｉ／Ｖ３０８Ｆ／Ｍ４２８Ｌ、Ｎ４３４Ａ、およびＴ３０７Ａ／Ｅ３８０Ａ／Ｎ４３４Ａ変異（ＩｇＧ１およびＫａｂａｔ番号付けを参照）によっても増強されうる（Monnet et al）。
【0100】
半減期およびＦｃＲｎ結合は、Ｈ４３３ＫおよびＮ４３４Ｆ変異（一般に「ＨＮ」または「ＮＨａｎｃｅ」変異と呼ばれる（ＩｇＧ１に関して））を導入することによっても延長することができる（国際公開第２００６／１３０８３４号）。
【0101】
国際公開第００／４２０７２号は、ＦｃＲｎ結合親和性が変化した変異Ｆｃ領域を含むポリペプチドを開示しており、このポリペプチドは、Ｆｃ領域の２５３、２５４、２５５、２５６、２６５、２７２、２８６、２８８、３０３、３０５、３０７、３０９、３１１、３１２、３１７、３４０、３５６、３６０、３６２、３７６、３７８、３８０、３８６、３８８、４００、４１３、４１５、４２４、４３３、４３４、４３５、４３６、４３９、および４４７位のいずれか１つ以上にアミノ酸修飾を含む（ＥＵインデックス番号）。
【0102】
国際公開第０２／０６０９１９号は、野生型ＩｇＧ定常ドメインに対して１つ以上のアミノ酸修飾を含むＩｇＧ定常ドメインを含む修飾ＩｇＧを開示し、ここで修飾ＩｇＧは、野生型ＩｇＧ定常ドメインを有するＩｇＧの半減期と比較して増加した半減期を有し、ここで１つ以上のアミノ酸修飾は、２５１位、２５３位、２５５位、２８５位～２９０位、３０８位～３１４位、３８５位～３８９位、および４２８位～４３５位のうちの１つ以上である。
【0103】
Shields et al(2001, J Biol Chem; 276:6591-604)は、アラニンスキャニング変異誘発法を用いてヒトＩｇＧ１抗体のＦｃ領域の残基を変化させ、ヒトＦｃＲｎとの結合を評価した。アラニンに変化させるとＦｃＲｎとの結合を効果的に阻害した位置は、Ｉ２５３、Ｓ２５４、Ｈ４３５、Ｙ４３６であった。その他の位置では、以下のように結合の減少はそれほど顕著ではなかった：Ｅ２３３～Ｇ２３６、Ｒ２５５、Ｋ２８８、Ｌ３０９、Ｓ４１５、Ｈ４３３。いくつかのアミノ酸の位置は、アラニンに変更するとＦｃＲｎ結合の改善を示した。これらの中で注目すべきは、Ｐ２３８、Ｔ２５６、Ｅ２７２、Ｖ３０５、Ｔ３０７、Ｑ３１１、Ｄ３１２、Ｋ３１７、Ｄ３７６、Ｅ３８０、Ｅ３８２、Ｓ４２４、Ｎ４３４である。ＦｃＲｎ結合において、他の多くのアミノ酸の位置はわずかに改善した（Ｄ２６５、Ｎ２８６、Ｖ３０３、Ｋ３６０、Ｑ３６２およびＡ３７８）か、または変化がない（Ｓ２３９、Ｋ２４６、Ｋ２４８、Ｄ２４９、Ｍ２５２、Ｅ２５８、Ｔ２６０、Ｓ２６７、Ｈ２６８、Ｓ２６９、Ｄ２７０、Ｋ２７４、Ｎ２７６、Ｙ２７８、Ｄ２８０、Ｖ２８２、Ｅ２８３、Ｈ２８５、Ｔ２８９、Ｋ２９０、Ｒ２９２、Ｅ２９３、Ｅ２９４、Ｑ２９５、Ｙ２９６、Ｎ２９７、Ｓ２９８、Ｒ３０１、Ｎ３１５、Ｅ３１８、Ｋ３２０、Ｋ３２２、Ｓ３２４、Ｋ３２６、Ａ３２７、Ｐ３２９、Ｐ３３１、Ｅ３３３、Ｋ３３４、Ｔ３３５、Ｓ３３７、Ｋ３３８、Ｋ３４０、Ｑ３４２、Ｒ３４４、Ｅ３４５、Ｑ３４５、Ｑ３４７、Ｒ３５６、Ｍ３５８、Ｔ３５９、Ｋ３６０、Ｎ３６１、Ｙ３７３、Ｓ３７５、Ｓ３８３、Ｎ３８４、Ｑ３８６、Ｅ３８８、Ｎ３８９、Ｎ３９０、Ｋ３９２、Ｌ３９８、Ｓ４００、Ｄ４０１、Ｋ４１４、Ｒ４１６、Ｑ４１８、Ｑ４１９、Ｎ４２１、Ｖ４２２、Ｅ４３０、Ｔ４３７、Ｋ４３９、Ｓ４４０、Ｓ４４２、Ｓ４４４およびＫ４４７）。
【0104】
ＦｃＲｎ結合の改善に関して最も顕著な効果が見られたのは、組み合わせ変異体であった。ｐＨ６．０において、Ｅ３８０Ａ／Ｎ４３４Ａ変異体はネイティブＩｇＧ１に対して８倍以上、Ｅ３８０Ａでは２倍、Ｎ４３４Ａでは３．５倍のＦｃＲｎへの結合改善を示した。これにＴ３０７Ａを加えると、ネイティブＩｇＧ１に対して結合が１２倍向上した。一実施態様では、本発明の抗原結合タンパク質はＥ３８０Ａ／Ｎ４３４Ａ変異を含み、ＦｃＲｎへの結合が増加している。
【0105】
Dall'Acqua et al. (2002, J Immunol.;169:5171-80)は、マウスＦｃＲｎに対するヒトＩｇＧ１ヒンジ－Ｆｃフラグメントファージディスプレイライブラリーのランダム変異導入とスクリーニングについて述べている。彼らは、２５１位、２５２位、２５４～２５６位、３０８位、３０９位、３１１位、３１２位、３１４位、３８５～３８７位、３８９位、４２８位、４３３位、４３４位、４３６位のランダム変異導入について開示している。ＩｇＧ１－ヒトＦｃＲｎ複合体の安定性における主な改善は、Ｆｃ－ＦｃＲｎ界面を横切る帯状に位置する残基（Ｍ２５２、Ｓ２５４、Ｔ２５６、Ｈ４３３、Ｎ４３４、およびＹ４３６）を置換した場合に起こり、Ｖ３０８、Ｌ３０９、Ｑ３１１、Ｇ３８５、Ｑ３８６、Ｐ３８７、およびＮ３８９のような周辺部の残基を置換した場合は、より少ない程度であった。ヒトＦｃＲｎに対して最も高い親和性を示す変異体は、Ｍ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ（「ＹＴＥ」）とＨ４３３Ｋ／Ｎ４３４Ｆ／Ｙ４３６Ｈの変異を組み合わせることによって得られ、野生型ＩｇＧ１に対して５７倍の親和性の増加を示した。このような変異型ヒトＩｇＧ１のｉｎ ｖｉｖｏでの挙動は、野生型ＩｇＧ１と比較して、カニクイザルにおける血清中半減期が４倍近く増加した。
【0106】
したがって、本発明は、ＦｃＲｎへの結合が最適化された抗原結合タンパク質を提供する。好ましい実施態様において、抗原結合タンパク質は、上記抗原結合タンパク質のＦｃ領域において少なくとも１つのアミノ酸修飾を含み、ここで、上記修飾は、２２６、２２７、２２８、２３０、２３１、２３３、２３４、２３９、２４１、２４３、２４６、２５０、２５２、２５６、２５９、２６４、２６５、２６７、２６９、２７０、２７６、２８４、２８５、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９４、２９７、２９８、２９９、３０１、３０２、３０３、３０５、３０７、３０８、３０９、３１１、３１５、３１７、３２０、３２２、３２５、３２７、３３０、３３２、３３４、３３５、３３８、３４０、３４２、３４３、３４５、３４７、３５０、３５２、３５４、３５５、３５６、３５９、３６０、３６１、３６２、３６９、３７０、３７１、３７５、３７８、３８０、３８２、３８４、３８５、３８６、３８７、３８９、３９０、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９、４００、４０１、４０３、４０４、４０８、４１１、４１２、４１４、４１５、４１６、４１８、４１９、４２０、４２１、４２２、４２４、４２６、４２８、４３３、４３４、４３８、４３９、４４０、４４３、４４４、４４５、４４６、４４７からなる群より選択されるＦｃ領域のアミノ酸位置におけるものである。
【0107】
さらに、半減期が改善された生理学的活性分子をうるための方法が、様々な文献により開示されている（ＦｃＲｎ結合ポリペプチドを分子に導入することにより（国際公開第９７／４３３１６号、米国特許第５８６９０４６号明細書、米国特許第５７４７０３５号明細書、国際公開第９６／３２４７８号および国際公開第９１／１４４３８号）、あるいはＦｃＲｎ結合親和性は維持されているが、他のＦｃ受容体に対する親和性が大きく減少している抗体と融合させる（国際公開第９９／４３７１３号）、あるいは抗体のＦｃＲｎ結合ドメインと融合させる（国際公開第００／０９５６０号、米国特許第４７０３０３９号明細書）のいずれかによる）。
【0108】
ｐＨ６．０でのスクリーニングにおいて、抗体の細胞毒性と半減期の両方を改善するＦｃＲｎ親和性増強Ｆｃ変異体が同定された。選択されたＩｇＧ変異体は低フコシル化分子として産生することができる。得られた変異体は、ｈＦｃＲｎマウスにおいて血清持続性が増加し、ＡＤＣＣも保存的に増強された（Monnet et al.）。例示的な変異体は、以下を含む（ＩｇＧ１およびＫａｂａｔ番号付けを参照している）：Ｐ２３０Ｔ／Ｖ３０３Ａ／Ｋ３２２Ｒ／Ｎ３８９Ｔ／Ｆ４０４Ｌ／Ｎ４３４Ｓ；Ｐ２２８Ｒ／Ｎ４３４Ｓ；Ｑ３１１Ｒ／Ｋ３３４Ｒ／Ｑ３４２Ｅ／Ｎ４３４Ｙ；Ｃ２２６Ｇ／Ｑ３８６Ｒ／Ｎ４３４Ｙ；Ｔ３０７Ｐ／Ｎ３８９Ｔ／Ｎ４３４Ｙ；Ｐ２３０Ｓ／Ｎ４３４Ｓ；Ｐ２３０Ｔ／Ｖ３０５Ａ／Ｔ３０７Ａ／Ａ３７８Ｖ／Ｌ３９８Ｐ／Ｎ４３４Ｓ；Ｐ２３ＯＴ／Ｐ３８７Ｓ／Ｎ４３４Ｓ；Ｐ２３０Ｑ／Ｅ２６９Ｄ／Ｎ４３４Ｓ；Ｎ２７６Ｓ／Ａ３７８Ｖ／Ｎ４３４Ｓ；Ｔ３０７Ａ／Ｎ３１５Ｄ／Ａ３３０Ｖ／３８２Ｖ／Ｎ３８９Ｔ／Ｎ４３４Ｙ；Ｔ２５６Ｎ／Ａ３７８Ｖ／Ｓ３８３Ｎ／Ｎ４３４Ｙ；Ｎ３１５Ｄ／Ａ３３０Ｖ／Ｎ３６１Ｄ／Ａ３８７Ｖ／Ｎ４３４Ｙ；Ｖ２５９Ｉ／Ｎ３１５Ｄ／Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４３４Ｙ；Ｐ２３０Ｓ／Ｎ３１５Ｄ／Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４３４Ｙ；Ｆ２４１Ｌ／Ｖ２６４Ｅ／Ｔ３０７Ｐ／Ａ３７８Ｖ／Ｈ４３３Ｒ；Ｔ２５０Ａ／Ｎ３８９Ｋ／Ｎ４３４Ｙ；Ｖ３０５Ａ／Ｎ３１５Ｄ／Ａ３３０Ｖ／Ｐ３９５Ａ／Ｎ４３４Ｙ；Ｖ２６４Ｅ／Ｑ３８６Ｒ／Ｐ３９６Ｌ／Ｎ４３４Ｓ／Ｋ４３９Ｒ；Ｅ２９４ｄｅｌ／Ｔ３０７Ｐ／Ｎ４３４Ｙ（ここで、「ｄｅｌ」は、削除を示す）。
【0109】
抗体薬物コンジュゲート
また、本発明による抗原結合タンパク質が、１つ以上の薬物、例えば、化学療法剤、免疫療法剤、成長阻害剤、毒素（例えば、細菌、真菌、植物もしくは動物由来の酵素的に活性な毒素などのタンパク質毒素またはそのフラグメント）、抗ウイルス剤、放射性同位元素（すなわち、放射性同位体）、抗生物質、または小干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）などに結合してなる免疫コンジュゲート（互換的に、「抗体－薬物コンジュゲート」、「ＡＤＣ」または「抗原結合タンパク質－薬物コンジュゲート」と称される）も提供される。
また、本発明による抗原結合タンパク質が、１つ以上の薬物、例えば、化学療法剤、免疫療法剤、成長阻害剤、毒素（例えば、細菌、真菌、植物もしくは動物由来の酵素的に活性な毒素などのタンパク質毒素またはそのフラグメント）、抗ウイルス剤、放射性同位元素（すなわち、放射性同位体）、抗生物質、または小干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）などに結合してなる免疫コンジュゲート（互換的に、「抗体－薬物コンジュゲート」、「ＡＤＣ」または「抗原結合タンパク質－薬物コンジュゲート」と称される）も提供される。
【0110】
免疫コンジュゲートは、ガンの治療において、細胞毒性剤、すなわち細胞の増殖や成長を死滅させたり阻害したりする薬剤の局所投与に用いられてきた（Lambert, J. (2005) Curr. Opinion in Pharmacology 5:543-549; Wu et al. (2005) Nature Biotechnology 23(9):1137-1146; Payne, G. (2003) i 3:207-212; Syrigos and Epenetos (1999) Anticancer Research 19:605-614; Niculescu-Duvaz and Springer (1997) Adv. Drug Deliv. Rev. 26:151-172; U.S. Pat. No.4,975,278）。免疫コンジュゲートは、非コンジュゲート薬物の全身投与が正常細胞に対して許容できないレベルの毒性をもたらす可能性がある場合に特に、腫瘍への薬物部分の標的送達、およびそこでの細胞内蓄積を可能にする（Tsuchikama and An, Protein and Cell, (2018) 9: 33-46）。免疫コンジュゲートは、標的ガン細胞への強力な細胞毒性ペイロードの選択的送達を可能にし、その結果、従来の化学療法と比較して、有効性の改善、全身毒性の低減、および好ましい薬物動態（ＰＫ）／薬力学（ＰＤ）および生体分布をもたらすことができる（Tsuchikama and An 2018）; Beck A. et al (2017) Nature Rev. Drug Disc. 16: 315-337）。
【0111】
ポリクローナル抗体とモノクローナル抗体の両方が、これらの戦略に有用であると報告されている（Rowland et al, (1986) Cancer Immunol. Immunother. 21:183-87)。これらの方法で使用される薬剤には、ダウノマイシン、ドキソルビシン、メトトレキサート、ビンデシンなどがある（Rowland et al, (1986)前掲）。抗体－毒素コンジュゲートに使用される毒素には、ジフテリア毒素のような細菌毒素、リシンのような植物毒素、ゲルダナマイシンのような低分子毒素（Mandler et al, (2000) J. Nat. Cancer Inst. 92(19):1573-1581; Mandler et al (2000) Bioorganic & Med. Chem. Letters 10:1025-1028; Mandler et al (2002) Bioconjugate Chem. 13:786-791）、メイタンシノイド（欧州特許第１３９１２１３号明細書；Liu et al. Natl. Acad. Sci. USA 93:8618-8623）、およびカリキアミシン（Lode et al, (1998) Cancer Res. 58:2928; Hinman et al, (1993) Cancer Res. 53:3336-3342）が挙げられる。
【0112】
特定の実施態様において、免疫コンジュゲートは、抗体などの抗原結合タンパク質と、化学療法剤などの毒素などの薬物とを含む。薬物は、薬物を抗原結合タンパク質に結合させるリンカーの反応性末端に化学的に結合できるように（例えば、その化学的結合を可能にする反応ハンドルを含むように）（例えば、標準的な合成化学を介して）修飾することができる。
【0113】
免疫コンジュゲートの薬物成分
免疫コンジュゲートの生成に有用な化学療法剤のような薬物が本明細書に記載されている。使用できる酵素的に活性な毒素およびそのフラグメントとしては、ジフテリアＡ鎖、ジフテリア毒素の非結合活性フラグメント、エキソトキシンＡ鎖（緑膿菌由来）、リシンＡ鎖、アブリンＡ鎖、モデクシンＡ鎖、α－サルシン、シナアブラギリ（Aleurites fordii）タンパク質、ジアンチンタンパク質、ヨウシュヤマゴボウ（Phytolaca americana）タンパク質（ＰＡＰＩ、ＰＡＰＩＩ、およびＰＡＰ－Ｓ）、ツルレイシ（momordica charantia）阻害剤、クルチン、クロチン、サボンソウ（sapaonaria officinalis）阻害剤、ゲロニン、ミトゲリン、レストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシン、およびトリコテセン類が挙げられる。例えば、１９９３年１０月２８日発行の国際公開第９３／２１２３２号を参照。
免疫コンジュゲートの生成に有用な化学療法剤のような薬物が本明細書に記載されている。使用できる酵素的に活性な毒素およびそのフラグメントとしては、ジフテリアＡ鎖、ジフテリア毒素の非結合活性フラグメント、エキソトキシンＡ鎖（緑膿菌由来）、リシンＡ鎖、アブリンＡ鎖、モデクシンＡ鎖、α－サルシン、シナアブラギリ（Aleurites fordii）タンパク質、ジアンチンタンパク質、ヨウシュヤマゴボウ（Phytolaca americana）タンパク質（ＰＡＰＩ、ＰＡＰＩＩ、およびＰＡＰ－Ｓ）、ツルレイシ（momordica charantia）阻害剤、クルチン、クロチン、サボンソウ（sapaonaria officinalis）阻害剤、ゲロニン、ミトゲリン、レストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシン、およびトリコテセン類が挙げられる。例えば、１９９３年１０月２８日発行の国際公開第９３／２１２３２号を参照。
【0114】
毒素に加えて、放射性ヌクレオチドのような放射性物質もＡＤＣの薬物として使用することができる。放射性コンジュゲート抗体の作製には様々な放射性ヌクレオチドが利用可能である。例えば、２１２Ｂｉ、１３１Ｉ、１３１Ｉｎ、９０Ｙ、１８６Ｒｅなどがある。
【0115】
本発明の抗原結合タンパク質（抗体など）はまた、カリキアミシン、メイタンシノイド、ドラスタチン、オーロスタチン、トリコテセン、およびＣＣ１０６５、ならびに毒素活性を有するこれらの毒素の誘導体を含むがこれらに限定されない、１つ以上の毒素に結合されていてもよい。好適な細胞毒性剤としては、ドバリン－バリン－ドライソロイニン－ドラプロイン－フェニルアラニン（ＭＭＡＦ）およびモノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）ならびにＭＭＡＥのエステル体を含むアウリスタチン、ＤＮＡ小溝結合剤、ＤＮＡ小溝アルキル化剤、エネジイン、レキシトロプシン、デュオカルマイシン、タキサン（パクリタキセル、ドセタキセルなど）、ピューロマイシン、ドラスタチン、メイタンシノイド、ビンカアルカロイドなどが挙げられるが、これらに限定されない。具体的な細胞毒性剤としては、トポテカン、モルホリノ－ドキソルビシン、リゾキシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、ドラスタチン－１０、エキノマイシン、コンブレタスタチン、カリキアマイシン、メイタンシン、ＤＭ－１、ＤＭ－４、ネトロプシンなどが挙げられる。他の適切な細胞毒性剤としては、抗チューブリン剤、例えばアウリスタチン、ビンカアルカロイド、ポドフィロトキシン、タキサン、バッカチン誘導体、クリプトフィジン、メイタンシノイド、コンブレタスタチン、またはドラスタチンなどが挙げられる。抗チューブリン剤としては、ジメチルバリン－バリン－ドライソロイネン－ドラプロイン－フェニルアラニン－ｐ－フェニレンジアミン（ＡＦＰ）、ＭＭＡＦ、ＭＭＡＥ、アウリスタチンＥ、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン ＶＰ－１６、カンプトテシン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロンＡ、エポチロンＢ、ノコダゾール、コルチシン、コルチミド、エストラムスチン、セマドチン、ディスコデルモリド、メイタンシン、ＤＭ－１、ＤＭ－４、エレウテロビンが挙げられる。
【0116】
抗体薬物コンジュゲートは、抗チューブリン剤であるモノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）またはモノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）を抗原結合タンパク質（抗体など）に結合させることにより製造することができる。ＭＭＡＥの場合、リンカーはチオール反応性マレイミド、カプロイルスペーサー、ジペプチドバリン－シトルリン、または自己免疫性フラグメント化基であるｐ－アミノベンジルオキシカルボニルからなることができる。ＭＭＡＦの場合、プロテアーゼ耐性のマレイミドカプロイルリンカーを用いることができる。コンジュゲーションプロセスにより、薬物－抗体結合は不均一になり、各抗体分子に結合する薬物の数（モル比［ＭＲ］）も、結合部位も変化する。最も多く見られるのはＭＲ＝４の物質で、ＭＲ＝０、２、６、８の物質はあまり見られない。全体の平均的な薬物対抗体のＭＲは約４である。
【0117】
アウリスタチンとドラスタチン
いくつかの実施態様において、免疫コンジュゲートは、ドラスタチンまたはドラスタチンペプチド類似体もしくは誘導体、アウリスタチン（米国特許第５，６３５，４８３号明細書；同第５，７８０，５８８号明細書）に結合した抗原結合タンパク質（抗体など）を含む。ドラスタチンおよびアウリスタチンは、微小管ダイナミクス、ＧＴＰ加水分解、核および細胞分裂を阻害すること（Woyke et al,（2001）Antimicrob. Agents and Chemother. 45(12):3580-3584）、抗ガン活性（米国特許第５，６６３，１４９号明細書）および抗真菌活性（Pettit et al（1998）Antimicrob. Agents Chemother. 42:2961-2965）を有することが示されている。ドラスタチンまたはアウリスタチン（ドラスタチンのペンタペプチド誘導体）薬物部分は、ペプチド薬物部分のＮ（アミノ）末端またはＣ（カルボキシル）末端を介して抗体に結合することができる（国際公開第０２／０８８１７２号）。
いくつかの実施態様において、免疫コンジュゲートは、ドラスタチンまたはドラスタチンペプチド類似体もしくは誘導体、アウリスタチン（米国特許第５，６３５，４８３号明細書；同第５，７８０，５８８号明細書）に結合した抗原結合タンパク質（抗体など）を含む。ドラスタチンおよびアウリスタチンは、微小管ダイナミクス、ＧＴＰ加水分解、核および細胞分裂を阻害すること（Woyke et al,（2001）Antimicrob. Agents and Chemother. 45(12):3580-3584）、抗ガン活性（米国特許第５，６６３，１４９号明細書）および抗真菌活性（Pettit et al（1998）Antimicrob. Agents Chemother. 42:2961-2965）を有することが示されている。ドラスタチンまたはアウリスタチン（ドラスタチンのペンタペプチド誘導体）薬物部分は、ペプチド薬物部分のＮ（アミノ）末端またはＣ（カルボキシル）末端を介して抗体に結合することができる（国際公開第０２／０８８１７２号）。
【0118】
例示的なアウリスタチンの実施態様としては、米国特許第７，４９８，２９８号明細書「リガンドに結合可能なモノメチルバリン化合物」に開示されている、Ｎ末端に連結したモノメチルアウリスタチン薬物部分ＤＥおよびＤＦが挙げられる。本明細書で使用される場合、略号「ＭＭＡＥ」は、モノメチルアウリスタチンＥを指す。本明細書で使用される場合、略号「ＭＭＡＦ」は、ドバリン－バリン－ドライソロイネン－ドラプロイン－フェニルアラニンを指す。
【0119】
典型的には、ペプチドベースの薬物部分は、２つ以上のアミノ酸および／またはペプチドフラグメントの間にペプチド結合を形成することによって調製することができる。このようなペプチド結合は、例えば、ペプチド化学の分野でよく知られている液相合成法（E. Schroder and K. Lubke, “The Peptides,” volume 1, pp 76-136, 1965, Academic Pressを参照のこと）に従って調製することができる。アウリスタチン／ドラスタチン薬物部分は、以下の方法に従って調製されうる：米国特許第５，６３５，４８３号明細書、同第５，７８０，５８８号明細書；Pettit et al（1989）J. Am. Chem. Soc. 111:5463-5465；Pettit et al, (1998) Anti-Cancer Drug Design 13:243-277；Pettit,G.R. et al. Synthesis, 1996, 719-725；およびPettit et al. (1996) J. Chem. Soc. Perkin Trans. 15:859-863。また、Doronina（2003）Nat Biotechnol 21（7）：778-784；「リガンドへの共役化が可能なモノメチルバリン化合物」、米国特許第７，４９８，２９８号明細書（例えば、リンカー、およびリンカーに共役したＭＭＡＥおよびＭＭＡＦなどのモノメチルバリン化合物を調製する方法を開示する）も参照のこと。細胞毒性剤として作用する生物学的に活性な有機化合物、特にペンタペプチドは、米国特許第６，８８４，８６９号明細書；同第７，４９８，２９８号明細書；同第７，０９８，３０８号明細書；同第７，２５６，２５７号明細書；および同第７，４２３，１１６号明細書に開示されている。
【0120】
メイタンシンとメイタンシノイド
メイタンシノイドは、チューブリンの重合を阻害することによって作用する有糸分裂阻害剤である。メイタンシンは東アフリカの低木メイテナス・セラータから初めて単離された（米国特許第３，８９６，１１１号明細書）。その後、ある種の微生物もメイタンシノールやＣ－３メイタンシノールエステルなどのメイタンシノイドを産生することが発見された（米国特許第４，１５１，０４２号明細書）。細胞毒性の高いメイタンシノイド薬剤は、アクチノシネマ（Actinosynnema）のような微生物の発酵によって生産されるアンサミトシン前駆体から調製することができる。アンサミトシンの単離方法は米国特許第６，５７３，０７４号明細書に記載されている。合成メイタンシノール、その誘導体および類似体は、例えば、米国特許第６，５７３，０７４号明細書；同４，１３７，２３０号明細書；同４，２４８，８７０号明細書；同４，２５６，７４６号明細書；同４，２６０，６０８号明細書；同４，２６５，８１４号明細書；同４，２９４，７５７号明細書；同４，３０７，０１６号明細書；同４，３０８，２６８号明細書；同４，３０８，２６９号明細書；同４，３０９，４２８号明細書；同４，３１３，９４６号明細書；同４，３１５，９２９号明細書；同４，３１７，８２１号明細書；同４，３２２，３４８号明細書；同４，３３１，５９８号明細書；同４，３６１，６５０号明細書；同４，３６４，８６６号明細書；同４，４２４，２１９号明細書；同４，４５０，２５４号明細書；同４，３６２，６６３号明細書；同４，３７１，５３３号明細書に開示されている。
メイタンシノイドは、チューブリンの重合を阻害することによって作用する有糸分裂阻害剤である。メイタンシンは東アフリカの低木メイテナス・セラータから初めて単離された（米国特許第３，８９６，１１１号明細書）。その後、ある種の微生物もメイタンシノールやＣ－３メイタンシノールエステルなどのメイタンシノイドを産生することが発見された（米国特許第４，１５１，０４２号明細書）。細胞毒性の高いメイタンシノイド薬剤は、アクチノシネマ（Actinosynnema）のような微生物の発酵によって生産されるアンサミトシン前駆体から調製することができる。アンサミトシンの単離方法は米国特許第６，５７３，０７４号明細書に記載されている。合成メイタンシノール、その誘導体および類似体は、例えば、米国特許第６，５７３，０７４号明細書；同４，１３７，２３０号明細書；同４，２４８，８７０号明細書；同４，２５６，７４６号明細書；同４，２６０，６０８号明細書；同４，２６５，８１４号明細書；同４，２９４，７５７号明細書；同４，３０７，０１６号明細書；同４，３０８，２６８号明細書；同４，３０８，２６９号明細書；同４，３０９，４２８号明細書；同４，３１３，９４６号明細書；同４，３１５，９２９号明細書；同４，３１７，８２１号明細書；同４，３２２，３４８号明細書；同４，３３１，５９８号明細書；同４，３６１，６５０号明細書；同４，３６４，８６６号明細書；同４，４２４，２１９号明細書；同４，４５０，２５４号明細書；同４，３６２，６６３号明細書；同４，３７１，５３３号明細書に開示されている。
【0121】
抗体－メイタンシノイドコンジュゲートは、抗体またはメイタンシノイド分子の生物学的活性を著しく低下させることなく、抗原結合タンパク質（抗体など）とメイタンシノイド分子を化学的に結合させることにより調製される。例えば、米国特許第５，２０８，０２０号明細書を参照。抗体１分子あたり平均３～４個のメイタンシノイド分子を結合させると、抗体の機能や溶解性に悪影響を与えることなく標的細胞の細胞毒性を増強する効果が示されているが、たとえ１分子の毒素／抗体であっても、裸の抗体を使用するよりも細胞毒性を増強することが期待される。メイタンシノイドは当技術分野でよく知られており、既知の技術によって合成することも、天然源から単離することもできる。適切なメイタンシノイドは、例えば米国特許第５，２０８，０２０号明細書および本明細書で言及した他の特許および非特許文献に開示されている。メイタンシノイドは、メイタンシノールおよびメイタンシノール分子の芳香環または他の位置で修飾されたメイタンシノール類似体であり、例えば、種々のメイタンシノールエステルである。抗体との連結のためのメイタンシノイドの調製方法は、例えば米国特許第６，５７０，０２４号明細書および同第６，８８４，８７４号明細書に開示されている。
【0122】
カリケアマイシン
カリケアミシン・ファミリーの抗生物質は、ピコモル以下の濃度で二本鎖ＤＮＡ切断を起こすことができる。米国特許第５，７１２，３７４号明細書、同第５，７１４，５８６号明細書、同第５，７３９，１１６号明細書、同第５，７６７，２８５号明細書、同第５，７７０，７０１号明細書、同第５，７７０，７１０号明細書、同第５，７７３，００１号明細書、および同第５，８７７，２９６号明細書を参照。使用されうるカリキアミシンの構造類似体としては、 １Ｉ、 ２Ｉ、 ３Ｉ、Ｎ－アセチル １Ｉ、ＰＳＡＧおよび Ｉ１が挙げられるが、これらに限定されない（Hinman et al, Cancer Research 53:3336-3342（1993）、Lode et al, Cancer Research 58:2925-2928（1998）および前述の米国特許）。抗体を結合させることができる別の抗腫瘍薬は、抗葉酸塩であるＱＦＡである。カリキアミシンもＱＦＡも作用部位は細胞内であり、細胞膜を容易に通過しない。したがって、抗体を介した細胞内への取り込みにより、これらの薬剤の細胞毒性作用は大幅に増強される。
カリケアミシン・ファミリーの抗生物質は、ピコモル以下の濃度で二本鎖ＤＮＡ切断を起こすことができる。米国特許第５，７１２，３７４号明細書、同第５，７１４，５８６号明細書、同第５，７３９，１１６号明細書、同第５，７６７，２８５号明細書、同第５，７７０，７０１号明細書、同第５，７７０，７１０号明細書、同第５，７７３，００１号明細書、および同第５，８７７，２９６号明細書を参照。使用されうるカリキアミシンの構造類似体としては、 １Ｉ、 ２Ｉ、 ３Ｉ、Ｎ－アセチル １Ｉ、ＰＳＡＧおよび Ｉ１が挙げられるが、これらに限定されない（Hinman et al, Cancer Research 53:3336-3342（1993）、Lode et al, Cancer Research 58:2925-2928（1998）および前述の米国特許）。抗体を結合させることができる別の抗腫瘍薬は、抗葉酸塩であるＱＦＡである。カリキアミシンもＱＦＡも作用部位は細胞内であり、細胞膜を容易に通過しない。したがって、抗体を介した細胞内への取り込みにより、これらの薬剤の細胞毒性作用は大幅に増強される。
【0123】
他の細胞毒性剤
抗原結合タンパク質（抗体など）と結合できる抗腫瘍剤などの他の細胞毒性剤としては、ＢＣＮＵ、ストレプトゾイシン、ビンクリスチン、５－フルオロウラシル、米国特許第５，０５３，３９４号明細書および同第５，７７０，７１０号明細書に記載されているＬＬ－Ｅ３３２８８複合体と総称される薬剤ファミリー、およびエスペラマイシン（米国特許第５，８７７，２９０号明細書）が挙げられる。
抗原結合タンパク質（抗体など）と結合できる抗腫瘍剤などの他の細胞毒性剤としては、ＢＣＮＵ、ストレプトゾイシン、ビンクリスチン、５－フルオロウラシル、米国特許第５，０５３，３９４号明細書および同第５，７７０，７１０号明細書に記載されているＬＬ－Ｅ３３２８８複合体と総称される薬剤ファミリー、およびエスペラマイシン（米国特許第５，８７７，２９０号明細書）が挙げられる。
【0124】
使用可能な酵素活性毒素およびそのフラグメントとしては、ジフテリアＡ鎖、ジフテリア毒素の非結合活性フラグメント、エキソトキシンＡ鎖（緑膿菌由来）、リシンＡ鎖、アブリンＡ鎖、モデクチンＡ鎖、α－サルシン、シナアブラギリタンパク質、ジアンチンタンパク質、ヨウシュヤマゴボウタンパク質（ＰＡＰＩ、ＰＡＰＩＩ、およびＰＡＰ－Ｓ）、ツルレイシ阻害剤、クルチン、クロチン、サボンソウ阻害剤、ゲロニン、ミトゲリン、レストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシン、およびトリコテセン類が挙げられる。例えば、１９９３年１０月２８日発行の国際公開第９３／２１２３２号を参照。
【0125】
本発明はさらに、抗原結合タンパク質（抗体など）と核酸分解活性を有する化合物（例えば、リボヌクレアーゼまたはデオキシリボヌクレアーゼなどのＤＮＡエンドヌクレアーゼ；ＤＮａｓｅ）との間で形成される免疫コンジュゲートを企図する。
【0126】
腫瘍を選択的に破壊するために、抗原結合タンパク質（抗体など）は高放射能原子を含んでいてもよい。放射性標識抗体の製造には、様々な放射性同位体が利用可能である。例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、Ｌｕの放射性同位体などである。コンジュゲートが検出のために使用される場合、シンチグラフィ研究用の放射性原子、例えばｔｃ９９ｍやＩ１２３、または核磁気共鳴（ＮＭＲ）イメージング（磁気共鳴イメージング、ｍｒｉとしても知られている）用のスピン標識、例えばヨウ素－１２３、ヨウ素－１３１、インジウム－１１１、フッ素－１９、炭素－１３、窒素－１５、酸素－１７、ガドリニウム、マンガン、鉄などを含んでいてもよい。
【0127】
放射性標識または他の標識は、公知の方法でコンジュゲートに組み込むことができる。例えば、ペプチドは生合成してもよいし、例えば水素の代わりにフッ素－１９を含む適切なアミノ酸前駆体を用いて化学的アミノ酸合成によって合成してもよい。ｔｃ９９ｍまたはＩ１２３、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８およびＩｎ１１１などの標識は、ペプチド中のシステイン残基を介して結合させることができる。イットリウム９０はリジン残基を介して結合させることができる。ＩＯＤＯＧＥＮ法（Fraker et al（1978）Biochem. Biophys. Res. Commun. 80: 49-57）を用いてヨウ素－１２３を組み込むことができる。”Monoclonal Antibodies in Immunoscintigraphy”（Chatal, CRC Press 1989）には他の方法が詳しく記載されている。
【0128】
いくつかの場合において、本明細書に開示される抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、化学療法剤、薬剤、成長阻害剤、毒素（例えば、タンパク質毒素、細菌、真菌、植物、動物由来の酵素活性毒素、またはそれらのフラグメント）、または放射性同位元素（すなわち、放射性コンジュゲート）などの１つ以上の細胞毒性剤に結合した抗体を含むが、これらに限定されない、本明細書に記載される本開示による抗原結合タンパク質を含む免疫コンジュゲートである。いくつかの場合において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、アウリスタチン、例えば、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）またはモノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）などの毒素と結合している。いくつかの実施態様において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、ＡＦＰ、ＭＭＡＦ、ＭＭＡＥ、ＡＥＢ、ＡＥＶＢまたはアウリスタチンＥに結合されている。いくつかの実施態様において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、パクリタキセル、ドセタキセル、ＣＣ－１０６５、ＳＮ－３８、トポテカン、モルホリノ－ドキソルビシン、リゾキシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、ドラスタチン－１０、エキノマイシン、コンブレタスタチン、カリケアマイシン、またはネトロプシンに結合される。いくつかの実施態様において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、アウリスタチン、メイタンシノイド、またはカリキアミシンに結合される。いくつかの実施態様において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、ＡＦＰ、ＭＭＡＰ、ＭＭＡＥ、ＡＥＢ、ＡＥＶＢ、アウリスタチンＥ、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ＶＰ－１６、カンプトテシン パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロンＡ、エポチロンＢ、ノコダゾール、コルチシン、コルチミド、エストラムスチン、セマドチン、ディスコデルモリド、メイタンシノール、メイタンシン、ＤＭ１、ＤＭ２、ＤＭ３、ＤＭ４またはエレウテロビンに結合される。
【0129】
いくつかの場合において、毒素と結合した抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号１に記載のアミノ酸配列を含むか、配列番号１に記載のアミノ酸配列を実質的に含むか、または配列番号１に記載のアミノ酸配列からなるＶＨ ＣＤＲ１；配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むか、配列番号２に記載のアミノ酸配列を実質的に含むか、または配列番号２に記載のアミノ酸配列からなるＶＨ ＣＤＲ２；配列番号３に記載のアミノ酸配列を含むか、配列番号３に記載のアミノ酸配列を実質的に含むか、または配列番号３に記載のアミノ酸配列からなるＶＨ ＣＤＲ３；を有する重鎖を含みうる。例えば、本明細書に記載の毒素と結合した抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含みうる。いくつかの場合において、本明細書に記載の毒素と結合した抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖を含みうる。
【0130】
いくつかの場合において、毒素と結合した抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号４に記載のアミノ酸配列を含むか、配列番号４に記載のアミノ酸配列を実質的に含むか、または配列番号４に記載のアミノ酸配列からなるＶＬ ＣＤＲ１；配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むか、配列番号５に記載のアミノ酸配列を実質的に含むか、または配列番号５に記載のアミノ酸配列からなるＶＬ ＣＤＲ２；配列番号６に記載のアミノ酸配列を含むか、配列番号６に記載のアミノ酸配列を実質的に含むか、または配列番号６に記載のアミノ酸配列からなるＶＬ ＣＤＲ３；を有する軽鎖を含みうる。例えば、本明細書に記載の毒素と結合した抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含みうる。いくつかの場合において、本明細書に記載の毒素と結合した抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含みうる。
【0131】
いくつかの場合において、毒素と結合した抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号１に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１；配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；および配列番号３に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３；を有する重鎖を含み得、配列番号４に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；および配列番号６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３；を有する軽鎖を含みうる。例えば、毒素と結合した抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み得、配列番号８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含みうる。いくつかの場合において、本明細書に記載の毒素と結合した抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖を含み得、配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含みうる。
【0132】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号１９、２３または２７の重鎖可変領域を含む。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号２０、２４または２８の軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号２１、２５、３０または３２の重鎖領域を含む。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号２２、２６、３１または３３の軽鎖を含む。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号１９の重鎖可変領域および配列番号２０の軽鎖可変領域、配列番号２３の重鎖可変領域および配列番号２４の軽鎖可変領域、または配列番号２７の重鎖可変領域および配列番号２８の軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号２１の重鎖領域および配列番号２２の軽鎖、配列番号２５の重鎖領域および配列番号２６の軽鎖、配列番号３０の重鎖領域および配列番号３１の軽鎖、または配列番号３２の重鎖領域および配列番号３３の軽鎖を含む。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号２９を含むｓｃＦｖ－ｆｃである。
【0133】
いくつかの場合において、上記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、以下の一般構造：
（式中
ＡＢＰは、抗原結合タンパク質であり、
リンカーは、存在しないか、または任意の切断可能もしくは切断不可能なリンカーであり、
Ｃｔｘは、本明細書に記載の任意の細胞毒性剤であり、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）
を有する免疫コンジュゲートである
【化1】
ＡＢＰは、抗原結合タンパク質であり、
リンカーは、存在しないか、または任意の切断可能もしくは切断不可能なリンカーであり、
Ｃｔｘは、本明細書に記載の任意の細胞毒性剤であり、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）
を有する免疫コンジュゲートである
【0134】
例示的なリンカーとしては、６－マレイミドカプロイル（ＭＣ）、マレイミドプロパノイル（ＭＰ）、バリン－シトルリン（val-cit）、アラニン－フェニルアラニン（ala-phe）、ｐ－アミノベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢ）、Ｎ－スクシンイミジル ４－（２－ピリジルチオ）ペンタノエート（ＳＰＰ）、Ｎ－スクシンイミジル ４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１ カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、Ｎ－スクシンイミジル（４－ヨード－アセチル）アミノベンゾエート（ＳＩＡＢ）が挙げられる。
【0135】
いくつかの場合において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、ＭＭＡＥまたはＭＭＡＦに結合したモノクローナル抗体を含む、免疫コンジュゲートである。別の実施態様において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、以下に示される構造のようなＭＣリンカー：
によりＭＭＡＥまたはＭＭＡＦに結合したモノクローナル抗体を含む、免疫コンジュゲートである。
【化2】
【0136】
ある実施態様において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は抗体のベランタマブである。別の実施態様では、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は免疫コンジュゲートのベランタマブ・マフォドチンである。
【0137】
いくつかの場合において、本開示のコンジュゲート抗体（抗体薬物コンジュゲートまたはＡＤＣ）は、健常組織を温存しながら、腫瘍細胞への高活性細胞毒性剤の特異的標的化を可能にするように設計された強力な抗ガン剤である。腫瘍特異的抗体の使用にもかかわらず、ＡＤＣの新たな臨床データは、ＡＤＣがその最適治療用量に達する前に有害事象が頻繁に起こることを示している。このように、これらのＡＤＣは前臨床腫瘍モデルにおいて高い活性を示すにもかかわらず、臨床における治療域は狭く、前臨床モデルからのデータに基づいて常に予測できるわけではない用量制限毒性によって投与レジメンが妨げられているように思われる。
【0138】
安全性プロファイルを悪化させることなく治療効果を相乗的に高めるために併用できる治療法は、特に眼毒性のような治療に起因する有害事象の発生率や重症度に関して、ガン患者の治療における大きな進歩になるであろう。
【0139】
基本的に、最良のベネフィット・リスク・プロフィールを持ちながら、全奏効率（ＯＲＲ）を著しく向上させる用量の有効性を高めることができる薬剤との組み合わせは、このような抗原結合タンパク質による治療を受けた患者の管理におけるパラダイムシフトにつながるであろう。
【0140】
障害
いくつかの場合において、本明細書に開示される組み合わせは、Ｂ細胞障害を治療する。Ｂ細胞障害は、Ｂ細胞の発生／免疫グロブリン産生の欠損（免疫不全症）と、過剰／制御不能な増殖（リンパ腫、白血病）とに分けられる。本明細書において、Ｂ細胞障害は両方のタイプの疾患を指し、抗原結合タンパク質を用いてＢ細胞障害を治療する方法が提供される。
いくつかの場合において、本明細書に開示される組み合わせは、Ｂ細胞障害を治療する。Ｂ細胞障害は、Ｂ細胞の発生／免疫グロブリン産生の欠損（免疫不全症）と、過剰／制御不能な増殖（リンパ腫、白血病）とに分けられる。本明細書において、Ｂ細胞障害は両方のタイプの疾患を指し、抗原結合タンパク質を用いてＢ細胞障害を治療する方法が提供される。
【0141】
ガン（特に、Ｂ細胞媒介性もしくは形質細胞媒介性の疾患、または抗体媒介性の疾患もしくは障害）の例としては、多発性骨髄腫（ＭＭ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、非分泌性多発性骨髄腫、くすぶり型多発性骨髄腫、意義不明の単クローン性ガンマ症（ＭＧＵＳ）、孤立性形質細胞腫（骨、髄外）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ）、ワルデンストレーム型マクログロブリン血症、形質細胞白血病、重鎖疾患、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＰＯＥＭＳ症候群／骨硬化性骨髄腫、Ｉ型およびＩＩ型クリオグロブリン血症、軽鎖沈着症、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、急性糸球体腎炎、天疱瘡および類天疱瘡性疾患、後天性表皮水疱症；または非ホジキンリンパ腫Ｂ細胞白血病（ＮＨＬ）およびホジキンリンパ腫（ＨＬ）が挙げられる。いくつかの場合において、上記疾患または障害は、多発性骨髄腫（ＭＭ）、非ホジキンリンパ腫Ｂ細胞白血病（ＮＨＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）からなる群から選択される。いくつかの場合において、上記疾患は多発性骨髄腫または非ホジキンリンパ腫Ｂ細胞白血病（ＮＨＬ）である。いくつかの場合において、上記疾患は多発性骨髄腫の場合もある。
【0142】
いくつかの場合において、ガンは造血（または血液学的または血液性または血液関連）ガン（例えば、血液細胞または免疫細胞に由来するガンで、「液状腫瘍」と呼ばれることがある）であってもよい。いくつかの場合において、ガンはＢ細胞関連ガンであり、特にＢＣＭＡ発現ガンである。いくつかの場合において、ガンは慢性骨髄球性白血病、急性骨髄球性白血病、慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病などの白血病である。別の場合において、ガンは非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫などのリンパ腫である。別の場合において、ガンは、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレーム・マクログロブリン血症などの形質細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施態様において、本明細書に開示される組み合わせは、ＡＬアミロイドーシスを治療する。
【0143】
いくつかの場合において、ガンは多発性骨髄腫である。いくつかの場合において、ガンは再発性および／または難治性の多発性骨髄腫である。いくつかの場合において、再発性および／または難治性の多発性骨髄腫の患者は、多発性骨髄腫を治療するために、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または少なくとも４つの治療薬で以前に治療されている。
【0144】
以前の治療
いくつかの場合において、本明細書に記載される対象は、本明細書に記載される組み合わせで治療される前に、０、１、２、３、または４ライン以上の以前の治療を受けていてもよい。別の実施態様では、対象は、再発性および／または難治性の多発性骨髄腫を有し、本明細書に記載される組み合わせで治療される前に、０、１、２、３、または４ライン以上の以前の治療を受けていてもよい。別の実施態様では、対象は、免疫調節薬（ＩＭｉＤ）、プロテアソーム阻害薬（ＰＩ）、および抗ＣＤ３８治療（例えば、ダラツムマブ）またはそれらの組み合わせを含みうる、少なくとも３つの以前のラインによる以前の治療を受けている。治療のラインは国際骨髄腫ワークショップ（ＩＭＷＧ）のコンセンサスパネルにより定義される［Rajkumar, 2011］。
いくつかの場合において、本明細書に記載される対象は、本明細書に記載される組み合わせで治療される前に、０、１、２、３、または４ライン以上の以前の治療を受けていてもよい。別の実施態様では、対象は、再発性および／または難治性の多発性骨髄腫を有し、本明細書に記載される組み合わせで治療される前に、０、１、２、３、または４ライン以上の以前の治療を受けていてもよい。別の実施態様では、対象は、免疫調節薬（ＩＭｉＤ）、プロテアソーム阻害薬（ＰＩ）、および抗ＣＤ３８治療（例えば、ダラツムマブ）またはそれらの組み合わせを含みうる、少なくとも３つの以前のラインによる以前の治療を受けている。治療のラインは国際骨髄腫ワークショップ（ＩＭＷＧ）のコンセンサスパネルにより定義される［Rajkumar, 2011］。
【0145】
いくつかの場合において、対象は、本明細書に記載される組み合わせで治療される前に、０、１、２、３、または４またはそれ以上の以前の治療ラインを有していてもよく、ここで、１つ以上の以前の治療ラインは不成功であった。いくつかの場合において、以前の治療ラインに関連した有害事象が、当該以前の治療ラインの中止を余儀なくした。本明細書中に記載されるように処置されうる哺乳動物（例えば、ヒト）が、本明細書中に記載されるように処置される前に、０、１、２、３、または４以上の先行治療ラインを有する哺乳動物である場合、先行治療は、任意の適切な治療でありうる。例えば、本明細書に記載されるように治療される前に、０、１、２、３、または４ライン以上の前治療を受けたことのある哺乳動物は、免疫調節薬（ＩＭｉＤ）、プロテアソーム阻害剤（ＰＩ）、抗ＣＤ３８治療またはそれらの組み合わせで前治療を受けることができる。
【0146】
いくつかの場合において、以前の治療ラインを有していた対象が、再発性、再燃性、および／または難治性のガンを有することがある。いくつかの場合において、ガンは原発性のガンでありうる。いくつかの場合において、ガンは転移性のガンでありうる。いくつかの場合において、ガンは化学療法抵抗性のガンでありうる。いくつかの場合において、ガンがＢ細胞ガン（例えば、白血病やリンパ腫）であることもある。本明細書に記載されるように治療されうるガンの例としては、限定されないが、多発性骨髄腫（ＭＭ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄球性白血病、急性骨髄球性白血病、急性リンパ性白血病、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、非分泌性多発性骨髄腫、くすぶり型多発性骨髄腫、意義不明の単クローン性ガンマ症（ＭＧＵＳ）、孤立性形質細胞腫（例えば、孤立性骨形質細胞腫、髄外孤立性骨形質細胞腫）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ）、ワルデンストレム型マクログロブリン血症、形質細胞白血病、重鎖疾患、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＰＯＥＭＳ症候群、骨硬化性骨髄腫、Ｉ型およびＩＩ型クリオグロブリン血症、軽鎖沈着症、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、急性糸球体腎炎、類天疱瘡および類天疱瘡性疾患、後天性表皮水疱症、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞白血病、ホジキンリンパ腫が挙げられる。
【0147】
使用の記述
いくつかの場合において、本明細書に開示される組み合わせを使用して、ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が適応となる疾患または状態、例えばガンを治療することができる。そのような治療は、（ｉ）抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質またはＢＣＭＡポリペプチドに対する結合特異性を有するＡＤＣと、（ｉｉ）１つ以上のＴ細胞エンゲージャーとを含みうる。いくつかの場合において、哺乳動物（例えば、ガンを有するヒトなどのヒト）に、（ｉ）抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質またはＢＣＭＡポリペプチドに対する結合特異性を有するＡＤＣを含むポリペプチドと、（ｉｉ）１つ以上のＴ細胞エンゲージャーとを投与することができる。いくつかの場合において、本明細書に開示される組み合わせは、ＡＤＣの細胞毒性剤を、ＢＣＭＡポリペプチドを発現する（例えば、細胞表面にＢＣＭＡポリペプチドを発現する）細胞（例えば、ガン細胞）に標的化し、ガン関連抗原を発現する細胞（例えば、ガン細胞）に対する免疫応答を刺激（例えば、誘導または増強）する。いくつかの場合において、ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質とＴ細胞エンゲージャーを同じガン細胞に結合させることもできる。いくつかの場合において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質とＴ細胞エンゲージャーは、異なるガン細胞に結合することができる。いくつかの場合において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質とＴ細胞エンゲージャーは、同じガン細胞または異なるガン細胞と相互作用することができる。
いくつかの場合において、本明細書に開示される組み合わせを使用して、ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が適応となる疾患または状態、例えばガンを治療することができる。そのような治療は、（ｉ）抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質またはＢＣＭＡポリペプチドに対する結合特異性を有するＡＤＣと、（ｉｉ）１つ以上のＴ細胞エンゲージャーとを含みうる。いくつかの場合において、哺乳動物（例えば、ガンを有するヒトなどのヒト）に、（ｉ）抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質またはＢＣＭＡポリペプチドに対する結合特異性を有するＡＤＣを含むポリペプチドと、（ｉｉ）１つ以上のＴ細胞エンゲージャーとを投与することができる。いくつかの場合において、本明細書に開示される組み合わせは、ＡＤＣの細胞毒性剤を、ＢＣＭＡポリペプチドを発現する（例えば、細胞表面にＢＣＭＡポリペプチドを発現する）細胞（例えば、ガン細胞）に標的化し、ガン関連抗原を発現する細胞（例えば、ガン細胞）に対する免疫応答を刺激（例えば、誘導または増強）する。いくつかの場合において、ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質とＴ細胞エンゲージャーを同じガン細胞に結合させることもできる。いくつかの場合において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質とＴ細胞エンゲージャーは、異なるガン細胞に結合することができる。いくつかの場合において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質とＴ細胞エンゲージャーは、同じガン細胞または異なるガン細胞と相互作用することができる。
【0148】
いくつかの場合において、本明細書に開示される組み合わせは、対象の治療のためのものである。用語「個体」、「対象」および「患者」は、本明細書では互換的に使用される。対象は、典型的にはヒトである。対象はまた、マウス、ラットまたは霊長類（例えば、マーモセットまたはサル）などの哺乳類であってもよい。対象はヒト以外の動物であってもよい。治療される対象は、例えば、雌牛（cow）または（去勢していない）雄牛（bull）、ヒツジ、ブタ、（去勢した）雄牛（ox）、ヤギまたはウマのような家畜であってもよく、イヌまたはネコのような家畜であってもよい。動物は、任意の年齢であってもよく、成熟した成獣であってもよい。いくつかの実施態様において、治療は、治療的、予防的、または防止的でありうる。対象は、それを必要としているものであってもよい。治療を必要としているものには、将来その疾患を発症する可能性のあるものに加えて、既に医学的疾患を患っているものが含まれうる。
【0149】
したがって、本明細書に記載の組成物は、予防的または防止的治療に使用することができる。この場合、本明細書に記載の組成物は、疾患の１つ以上の局面または症状の発症を予防または遅延させるために、個体に投与される。対象は無症状でありうる。対象は、疾患に対する遺伝的素因を有しうる。いくつかの実施態様において、本明細書に開示される組み合わせの予防上有効な量が、そのような個体に投与される。いくつかの実施態様において、予防上有効な量は、本明細書に記載される疾患の１つ以上の局面または症状の発症を予防または遅延させる量である。
【0150】
本明細書に開示される組み合わせはまた、治療の方法において使用されうる。「治療」という用語は、疾患の少なくとも１つの局面または症状の緩和、軽減、または予防を包含する。例えば、本明細書に開示される組み合わせは、本明細書に記載される疾患の１つ以上の局面または症状を改善または軽減するために使用されうる。
【0151】
いくつかの場合において、本明細書に記載の組み合わせは、治療的、予防的または防止的処置に有効な量で使用される。いくつかの場合において、本明細書に記載の組み合わせの治療上有効な量は、疾患の１つ以上の態様または症状を改善または軽減するのに有効な量である。いくつかの場合において、本明細書に開示される組み合わせはまた、対象の健康に対して一般的に有益な効果を有し得、例えば、対象の予想寿命を増加させうる。
【0152】
本明細書に記載される組み合わせは、実行可能な治療的処置を構成するために、完全な治癒に影響を及ぼす必要はなく、疾患のすべての症状または発現を根絶する必要もない。関連分野で認識されているように、治療薬として使用される薬剤は、所与の疾患状態の重症度を軽減しうるが、有用な治療薬とみなされるために疾患のすべての発現を消失させる必要はない。同様に、予防的に投与される治療薬が有効な予防薬となるためには、疾患の発症を完全に予防する効果がある必要はない。単に、疾患の影響を軽減する（例えば、その症状の数または重症度を軽減することによって、または別の治療法の有効性を増加させることによって、または別の有益な効果をもたらすことによって）か、または対象において疾患が発生する（例えば、疾患の発症を遅延させることによって）かもしくは悪化させる可能性を減少させるだけで十分である。
【0153】
いくつかの場合において、本明細書に提供される材料および方法は、ガンを有する哺乳動物（例えば、ヒト）内に存在するガン細胞の数を減少または除去するために使用することができる。例えば、それを必要とする哺乳動物（例えば、ガンを有する哺乳動物）に、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質およびＴ細胞エンゲージャーを投与して、ガンを有する哺乳動物内に存在するガン細胞の数（例えば、ガンを有する哺乳動物から得られたサンプル内に存在するガン細胞の数）を、例えば、少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、またはそれ以上のパーセント減少させることができる。いくつかの場合において、ガンを有する哺乳動物から得られた試料内にガン細胞が存在しないこともある。例えば、それを必要とする哺乳動物（例えば、ガンを有する哺乳動物）に、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質およびＴ細胞エンゲージャーを投与して、ガンを有する哺乳動物内に存在する１つ以上の腫瘍のサイズ（例えば、体積）を、例えば、少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、またはそれ以上のパーセント減少させることができる。いくつかの場合において、治療される哺乳動物内に存在するガン細胞の数をモニターすることができる。哺乳動物内に存在するガン細胞の数が減少したか否かを決定するために、任意の適切な方法を使用することができる。例えば、哺乳動物内に存在するガン細胞の数を評価するために、画像化技術を用いることができる。
【0154】
いくつかの場合において、本明細書で提供される材料および方法は、ガンを有する哺乳動物（例えば、ヒト）の生存を改善するために使用することができる。例えば、それを必要とする哺乳動物（例えば、ガンを有する哺乳動物）に、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質およびＴ細胞エンゲージャーを投与して、哺乳動物の生存を改善することができる。例えば、本明細書に記載の材料および方法は、ガンを有する哺乳動物の生存率を、例えば、少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、またはそれ以上のパーセント改善するために使用することができる。例えば、本明細書に記載の材料および方法は、ガンを有する哺乳動物の生存率を、例えば、少なくとも約３ヶ月（例えば、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約８ヶ月、少なくとも約１０ヶ月、少なくとも約１年、少なくとも約１．５年、少なくとも約２年、少なくとも約２．５年、少なくとも約３年、少なくとも約４年、少なくとも約５年、またはそれ以上）改善するために使用されうる。
【0155】
いくつかの場合において、本明細書で提供される材料および方法は、ガンを有する哺乳動物（例えば、ヒト）の治療に使用することができ、哺乳動物が最小限の副作用、低減された副作用、または全く副作用を経験しないようにすることができる。例えば、本明細書に開示される組み合わせ（例えば、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質およびＴ細胞エンゲージャー）を投与した場合、哺乳動物は、ガンを有する哺乳動物に抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質単独またはＴ細胞エンゲージャー単独を投与した場合と比較して、最小限の副作用、軽減された副作用、または全くない副作用を経験することができる。ガンを有する哺乳動物が経験しうる副作用の例としては、限定されるものではないが、視力または眼の変化（例えば、眼科検査で発見されるもの（角膜症）、視力低下または霧視）、吐き気、血球数低下、発熱、輸液関連反応、疲労感、腎臓または肝機能血液検査の変化、血小板減少、眼毒性（例えば、角膜上皮の変化、ドライアイ、刺激、充血、霧視、ドライアイ、羞明、視力の変化など）から選択される１つ以上の副作用が挙げられる。
【0156】
いくつかの場合において、多発性骨髄腫などのガン患者における眼毒性の予防および／または軽減に使用するための、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質とＴ細胞エンゲージャーとを含む、組み合わせが提供される。一実施態様では、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質単独（単剤療法）で治療した患者と比較して、眼毒性が予防または軽減される。いくつかの実施態様において、本明細書に開示される組み合わせ、例えば抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質とＴ細胞エンゲージャーは、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質単独による治療と比較して、スネレン視力におけるベースラインからの１ラインの低下を低減／遅らせる。いくつかの実施態様において、本明細書に開示される組み合わせ、例えば抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質とＴ細胞エンゲージャーは、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質単独による治療と比較して、スネレン視力におけるベースラインからの２または３ラインの低下を低減／遅らせる。いくつかの実施態様において、本明細書に開示される組み合わせ、例えば抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質とＴ細胞エンゲージャーは、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質単独による治療と比較して、スネレン視力におけるベースラインからの３ライン以上の低下を低減／遅らせる。いくつかの実施態様において、本明細書に開示される組み合わせ、例えば抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質およびＴ細胞エンゲージャーは、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質単独による治療と比較して、スネレン視力のベースラインからの変化を低下を低減／遅らせる。いくつかの実施態様において、本明細書に開示される組み合わせ、例えば抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質およびＴ細胞エンゲージャーは、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質単独による治療と比較して、ｌｏｇＭＡＲ（分解能の最小角度の対数）単位のベースラインからの低下を減少させる／遅くする。いくつかの実施態様において、本明細書に開示される組み合わせ、例えば抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質およびＴ細胞エンゲージャーは、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質単独による治療と比較して、対象における軽度の表在性角膜症、中等度の表在性角膜症、重度の表在性角膜症または角膜上皮欠損の進行を減少／遅らせるかまたは防止する。いくつかの実施態様において、本明細書に開示される組み合わせ、例えば抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質とＴ細胞エンゲージャーは、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質単独による治療と比較して、対象における軽度の表在性角膜症、中等度の表在性角膜症、重度の表在性角膜症または角膜上皮欠損を予防する。
【0157】
「眼毒性」とは、眼組織への治療薬の意図しない曝露をいう。眼毒性には、角膜上皮の変化、ドライアイ、刺激、充血、霧視、ドライアイ、羞明、および／または視力の変化などが含まれる。
【0158】
眼検査は、眼科医または検眼医により実施されてもよい。眼検査は、以下のうちの１つ以上：
１．最良矯正視力
２．最良矯正視力を得るために使用される自覚的屈折の文書および方法
３．現在の処方された眼鏡（使用可能な場合）
４．眼圧測定
５．膜および水晶体検査のフルオレセイン染色を含む前部（スリットランプ）検査
６．拡張眼底検査、および／または
７．視力における眼球の潜在的な変化が機能および健康関連ＱＯＬに及ぼす影響を評価する視覚機能質問票である、眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ）
を含んでもよい。
１．最良矯正視力
２．最良矯正視力を得るために使用される自覚的屈折の文書および方法
３．現在の処方された眼鏡（使用可能な場合）
４．眼圧測定
５．膜および水晶体検査のフルオレセイン染色を含む前部（スリットランプ）検査
６．拡張眼底検査、および／または
７．視力における眼球の潜在的な変化が機能および健康関連ＱＯＬに及ぼす影響を評価する視覚機能質問票である、眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ）
を含んでもよい。
【0159】
上記の方法は、当業者に公知であり、実施されている。眼科的検査は、治療前、治療中、および／または治療後に行うことができる。
【0160】
本開示の一態様において、ガンの治療を必要とする対象においてガンを治療する方法であって、本開示による治療上有効な用量の抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質およびＴ細胞エンゲージャーを投与することを含む、方法が提供される。
【0161】
Ｔ細胞エンゲージャー
（ｉ）抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質を含むポリペプチド、またはＢＣＭＡポリペプチドに対する結合特異性を有するＡＤＣと、（ｉｉ）１つ以上のＴ細胞エンゲージャーとを含む組み合わせが、本明細書に開示される。本明細書に開示されるＴ細胞エンゲージャーは、Ｔ細胞および腫瘍関連抗原に対して指向化されうる。任意の適切なＴ細胞エンゲージャーは、本明細書に記載されるように、ガンを有する哺乳動物（例えば、ヒト）を治療するために使用されうる。いくつかの場合において、Ｔ細胞エンゲージャーは二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ）でありうる。いくつかの場合において、本明細書に記載のＴ細胞エンゲージャーは、ＣＤ３およびＢＣＭＡ（ＣＤ３ｘＢＣＭＡ）に結合する二重特異性Ｔ細胞エンゲージャーである。いくつかの場合において、本明細書に記載のＴ細胞エンゲージャーは、ＣＤ３およびＧＰＲＣ５Ｄ（ＣＤ３ｘＧＰＲＣ５Ｄ）に結合する二重特異性Ｔ細胞エンゲージャーである。いくつかの場合において、本明細書に記載のＴ細胞エンゲージャーは、ＣＤ３およびＦｃＲＨ５（ＣＤ３ｘＦｃＲＨ５）に結合する二重特異性Ｔ細胞エンゲージャーである。いくつかの場合において、Ｔ細胞エンゲージャーは、チェックポイント阻害性Ｔ細胞エンゲージャー（ＣｉＴＥ）でありうる。いくつかの場合において、Ｔ細胞エンゲージャーは同時多重相互作用Ｔ細胞エンゲージャー（ＳＭＩＴＥ）でありうる。いくつかの場合において、Ｔ細胞エンゲージャーは、三重特異性キラーエンゲージャー（ＴｒｉＫＥ）でありうる。いくつかの実施態様において、本明細書に開示されるＴ細胞エンゲージャーは、ＢＣＭＡに結合する。いくつかの実施態様において、本明細書に開示されるＴ細胞エンゲージャーは、ＧＰＲＣ５Ｄに結合する。いくつかの実施態様において、本明細書に開示されるＴ細胞エンゲージャーは、ＦｃＲＨ５に結合する。いくつかの実施態様において、本明細書に開示されるＴ細胞エンゲージャーは、ＣＤ３８に結合する。いくつかの実施態様において、本明細書に開示されるＴ細胞エンゲージャーは、ＢＣＭＡに結合しない。いくつかの実施態様において、本明細書に開示されるＴ細胞エンゲージャーは、ＧＰＲＣ５Ｄに結合しない。いくつかの実施態様において、本明細書に開示されるＴ細胞エンゲージャーは、ＦｃＲＨ５に結合しない。いくつかの実施態様において、本明細書に開示されるＴ細胞エンゲージャーは、ＣＤ３８に結合しない。
（ｉ）抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質を含むポリペプチド、またはＢＣＭＡポリペプチドに対する結合特異性を有するＡＤＣと、（ｉｉ）１つ以上のＴ細胞エンゲージャーとを含む組み合わせが、本明細書に開示される。本明細書に開示されるＴ細胞エンゲージャーは、Ｔ細胞および腫瘍関連抗原に対して指向化されうる。任意の適切なＴ細胞エンゲージャーは、本明細書に記載されるように、ガンを有する哺乳動物（例えば、ヒト）を治療するために使用されうる。いくつかの場合において、Ｔ細胞エンゲージャーは二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ）でありうる。いくつかの場合において、本明細書に記載のＴ細胞エンゲージャーは、ＣＤ３およびＢＣＭＡ（ＣＤ３ｘＢＣＭＡ）に結合する二重特異性Ｔ細胞エンゲージャーである。いくつかの場合において、本明細書に記載のＴ細胞エンゲージャーは、ＣＤ３およびＧＰＲＣ５Ｄ（ＣＤ３ｘＧＰＲＣ５Ｄ）に結合する二重特異性Ｔ細胞エンゲージャーである。いくつかの場合において、本明細書に記載のＴ細胞エンゲージャーは、ＣＤ３およびＦｃＲＨ５（ＣＤ３ｘＦｃＲＨ５）に結合する二重特異性Ｔ細胞エンゲージャーである。いくつかの場合において、Ｔ細胞エンゲージャーは、チェックポイント阻害性Ｔ細胞エンゲージャー（ＣｉＴＥ）でありうる。いくつかの場合において、Ｔ細胞エンゲージャーは同時多重相互作用Ｔ細胞エンゲージャー（ＳＭＩＴＥ）でありうる。いくつかの場合において、Ｔ細胞エンゲージャーは、三重特異性キラーエンゲージャー（ＴｒｉＫＥ）でありうる。いくつかの実施態様において、本明細書に開示されるＴ細胞エンゲージャーは、ＢＣＭＡに結合する。いくつかの実施態様において、本明細書に開示されるＴ細胞エンゲージャーは、ＧＰＲＣ５Ｄに結合する。いくつかの実施態様において、本明細書に開示されるＴ細胞エンゲージャーは、ＦｃＲＨ５に結合する。いくつかの実施態様において、本明細書に開示されるＴ細胞エンゲージャーは、ＣＤ３８に結合する。いくつかの実施態様において、本明細書に開示されるＴ細胞エンゲージャーは、ＢＣＭＡに結合しない。いくつかの実施態様において、本明細書に開示されるＴ細胞エンゲージャーは、ＧＰＲＣ５Ｄに結合しない。いくつかの実施態様において、本明細書に開示されるＴ細胞エンゲージャーは、ＦｃＲＨ５に結合しない。いくつかの実施態様において、本明細書に開示されるＴ細胞エンゲージャーは、ＣＤ３８に結合しない。
【0162】
いくつかの場合において、本明細書に開示されるＴ細胞エンゲージャーはヒトＣＤ３と結合する。いくつかの場合において、ＣＤ３は活性化Ｔ細胞抗原である。本明細書で使用する「活性化Ｔ細胞抗原」とは、Ｔリンパ球、特に細胞傷害性Ｔリンパ球の表面に発現し、抗原結合分子との相互作用によりＴ細胞の活性化を誘導することができる抗原決定基を指すことができる。具体的には、抗原結合分子と活性化Ｔ細胞抗原との相互作用は、Ｔ細胞受容体複合体のシグナル伝達カスケードを誘発することによってＴ細胞の活性化を誘導することができる。いくつかの場合において、本明細書に開示されるＴ細胞エンゲージャーは、Ｔ細胞の活性化を誘導することができる。本明細書で使用する「Ｔ細胞活性化」とは、増殖、分化、サイトカイン分泌、細胞傷害性エフェクター分子放出、細胞傷害活性、および活性化マーカーの発現から選択される、Ｔリンパ球、特に細胞傷害性Ｔリンパ球の１つ以上の細胞応答を指すことができる。いくつかの場合において、本明細書に開示されるＴ細胞エンゲージャーは二重特異性である。いくつかの場合において、本明細書に開示されるＴ細胞エンゲージャーは、ヒト腫瘍細胞上に発現する少なくとも１つの表面分子に結合する。いくつかの場合において、本明細書に開示されるＴ細胞エンゲージャーは、ＢＣＭＡ、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３８、ＣＤ４４、ＣＤ１２３、ＣＤ１３８、ＣＥＡ、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＣＳ－１、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＥＰＣＡＭ、ＤＬＬ３、ＬＧＲ５、ＭＳＬＮ、ＦＯＬＲ１、ＦＯＬＲ３、ＨＥＲ２、ＨＭ１．２４、ＭＣＳＰ、ＰＳＭＡ、またはそれらの組み合わせに結合する。
【0163】
本明細書に記載されるように、ガンを有する哺乳動物を治療するために使用されうるＴ細胞エンゲージャーの例は、限定されないが、セボスタマブ、タルケタマブ、テクリスチマブ、ＰＦ－３１３５、ＴＮＢ－３８３Ｂ、ＲＥＧＮ５４５８、ブリナツモマブ、ソリトマブ、シブロツズマブ、フレソリムマブ、デファクチニブＡＺＤ４５４７、またはそれらの組み合わせを含みうる。いくつかの場合において、本明細書に開示される組み合わせは、テクリスチマブ、ＰＦ－３１３５、ＴＮＢ－３８３Ｂ、ＲＥＧＮ５４５８またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの場合において、本明細書に開示される組み合わせは、ＣＣ－９３２６９、ＡＭＧ７０１、ＪＮＪ－７９５７、ＧＢＲ１３４２またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの場合において、本明細書に開示される組み合わせは、タルケタマブを含む。いくつかの場合において、本明細書に開示される組み合わせは、セボスタマブを含む。いくつかの場合において、本明細書に開示される組成物は、少なくとも約１ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、３．６ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、９０ｍｇ、または１３２ｍｇのセボスタマブを含む。
【0164】
セボスタマブは、腫瘍関連抗原であるＦｃ受容体様タンパク質５（ＦＣＲＨ５；ＣＤ３０７；ＦＣＲＬ５；ＩＲＴＡ２；ＢＸＭＡＳ１）に対する抗体と、Ｔリンパ球に存在するＣＤ３抗原に対する抗体の２つの単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）から構成される二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー抗体である。いくつかの場合において、セボスタマブを投与すると、二重特異性抗体は細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）上のＣＤ３抗原とＦＣＲＨ５発現腫瘍細胞上のＦＣＲＨ５の両方に結合する。いくつかの場合において、これによりＣＴＬが活性化され、ＦＣＲＨ５を発現する腫瘍細胞と架橋し、ＦＣＲＨ５を発現する腫瘍細胞をＣＴＬが介在して細胞死させる。いくつかの場合において、免疫受容体転位関連タンパク質／Ｆｃ受容体ホモログ（ＩＲＴＡ／ＦＣＲＨ）ファミリーメンバーであり、Ｂ細胞系譜マーカーであるＦＣＲＨ５が、骨髄腫細胞上で過剰発現している。
【0165】
いくつかの実施態様において、上記Ｔ細胞エンゲージャーは、ＦＣＲＬ５に特異的なｓｃＦｖを含み、配列番号１１に記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域を含む。いくつかの実施態様において、上記Ｔ細胞エンゲージャーは、ＦＣＲＬ５に特異的なｓｃＦｖを含み、配列番号１２に記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施態様において、上記Ｔ細胞エンゲージャーは、ＦＣＲＬ５に特異的なｓｃＦｖを含み、配列番号１１に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む。いくつかの実施態様において、上記Ｔ細胞エンゲージャーは、ＦＣＲＬ５に特異的なｓｃＦｖを含み、配列番号１２に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施態様において、上記Ｔ細胞エンゲージャーは、ＣＤ３に特異的な活性化Ｔ細胞抗原結合ｓｃＦｖを含み、配列番号１３に記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域を含む。いくつかの実施態様において、上記Ｔ細胞エンゲージャーは、ＣＤ３に特異的な活性化Ｔ細胞抗原結合ｓｃＦｖを含み、配列番号１４に記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施態様において、上記Ｔ細胞エンゲージャーは、ＣＤ３に特異的な活性化Ｔ細胞抗原結合ｓｃＦｖを含み、配列番号１３に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む。いくつかの実施態様において、上記Ｔ細胞エンゲージャーは、ＣＤ３に特異的な活性化Ｔ細胞抗原結合ｓｃＦｖを含み、配列番号１４に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施態様において、上記Ｔ細胞エンゲージャーは、配列番号１１、１２、１３および１４に記載の配列を含む。いくつかの実施態様において、上記Ｔ細胞エンゲージャーは、配列番号１５および１７に記載の重鎖と少なくとも８０％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施態様において、上記Ｔ細胞エンゲージャーは、配列番号１６および１８に記載の軽鎖と少なくとも８０％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施態様において、上記Ｔ細胞エンゲージャーは、配列番号１５および１７に記載の重鎖、ならびに配列番号１６および１８に記載の軽鎖を有するアミノ酸配列を含む。
【0166】
【表4】
【0167】
タルクエタマブは、ヒトＣＤ３および腫瘍関連抗原であるヒトＧ－タンパク質共役受容体ファミリーＣグループ５メンバーＤ（ＧＰＲＣ５Ｄ）に対する二重特異性ヒト化モノクローナル抗体である。いくつかの場合において、タルケタマブを投与すると、Ｔ細胞上のＣＤ３と特定の腫瘍細胞上に発現するＧＰＲＣ５Ｄの両方に結合する。いくつかの場合において、この結果、Ｔ細胞と腫瘍細胞が架橋し、ＧＰＲＣ５Ｄ発現腫瘍細胞に対する強力な細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）応答が誘導される。いくつかの場合において、ＧＰＲＣ５Ｄは多発性骨髄腫のような特定の腫瘍では過剰発現しているが、正常で健康な細胞では最小限の発現であり、腫瘍細胞の増殖に重要な役割を果たしている。
【0168】
ブリナツモマブは、組換え型の一本鎖抗ＣＤ１９／抗ＣＤ３二重特異性モノクローナル抗体である。ブリナツモマブは２つの抗原認識部位を持ち、１つはＣＤ３複合体、もう１つはＢ細胞表面に過剰発現している腫瘍関連抗原であるＣＤ１９である。いくつかの場合において、ブリナツモマブは、ＣＤ１９発現腫瘍Ｂ細胞と細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）とヘルパーＴリンパ球（ＨＴＬ）とを引き合わせ、ＣＤ１９発現Ｂリンパ球のＣＴＬおよびＨＴＬ介在性細胞死をもたらす。
【0169】
ソリトマブは、ＣＤ３と上皮細胞接着分子（ＥｐＣＡＭ）の両方に対する組換え二重特異性モノクローナル抗体である。いくつかの場合において、ソリトマブはＣＤ３を発現するＴリンパ球とＥｐＣＡＭを発現する腫瘍細胞の両方に接着し、腫瘍細胞とＴリンパ球を選択的に架橋する。いくつかの場合において、この結果、Ｔリンパ球／腫瘍細胞の凝集体に細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）が動員され、ＥｐＣＡＭを発現する腫瘍細胞がＣＴＬによって死滅する。
【0170】
ＲＥＧＮ５４５８は、２つの単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）から構成されるヒト二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー抗体であり、１つはＢＣＭＡに対して、もう１つはＴリンパ球に発現するＣＤ３抗原に対して指向する。いくつかの場合において、投与により抗ＢＣＭＡ／抗ＣＤ３ ＲＥＧＮ５４５８は細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）上のＣＤ３とＢＣＭＡ発現腫瘍細胞上のＢＣＭＡの両方に結合する。いくつかの場合において、このことがＣＴＬを活性化し、ＢＣＭＡ発現腫瘍細胞にリダイレクトし、ＢＣＭＡ発現腫瘍細胞のＣＴＬ媒介性死につながる。
【0171】
ＴＮＢ－３８３Ｂは、腫瘍関連抗原ＢＣＭＡとＴリンパ球に存在するＣＤ３抗原に対する二重特異性抗体である。ＴＮＢ－３８３Ｂは、片方の腕に２つのａＢＣＭＡ部位、片方の腕に１つのａＣＤ３部位、そしてサイレンシングされたＩｇＧ４ Ｆｃから構成される。いくつかの場合において、抗ａＢＣＭＡ／ａＣＤ３ Ｔ細胞関与二重特異性抗体ＴＮＢ－３８３Ｂを投与すると、この二重特異性抗体は、細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）上のＣＤ３およびＢＣＭＡ発現腫瘍細胞上に見られるＢＣＭＡの両方に結合する。いくつかの場合において、ＣＴＬを活性化し、ＢＣＭＡ発現腫瘍細胞にリダイレクトし、ＢＣＭＡ発現腫瘍細胞のＣＴＬ介在性細胞死をもたらす。
【0172】
用量
いくつかの場合において、治療上有効な用量の配列番号１に係るＣＤＲＨ１；配列番号２に係るＣＤＲＨ２；配列番号３に係るＣＤＲＨ３；配列番号４に係るＣＤＲＬ１；配列番号５に係るＣＤＲＬ２；および配列番号６に係るＣＤＲＬ３を含む抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質と、Ｔ細胞エンゲージャーとを含む、ガンの治療において使用するための組み合わせが本明細書に提供される。
いくつかの場合において、治療上有効な用量の配列番号１に係るＣＤＲＨ１；配列番号２に係るＣＤＲＨ２；配列番号３に係るＣＤＲＨ３；配列番号４に係るＣＤＲＬ１；配列番号５に係るＣＤＲＬ２；および配列番号６に係るＣＤＲＬ３を含む抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質と、Ｔ細胞エンゲージャーとを含む、ガンの治療において使用するための組み合わせが本明細書に提供される。
【0173】
いくつかの場合において、治療上有効な用量の配列番号７に係る重鎖可変領域（ＶＨ）；および配列番号８に係る軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質と、Ｔ細胞エンゲージャーとを含む、ガンの治療において使用するための組み合わせが本明細書に提供される。
【0174】
いくつかの場合において、治療上有効な用量の配列番号９に係る重鎖（Ｖ）；および配列番号１０に係る軽鎖（Ｖ）を含む抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質と、Ｔ細胞エンゲージャーとを含む、ガンの治療において使用するための組み合わせが本明細書に提供される。
【0175】
いくつかの実施態様において、本明細書に開示される抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号１９、２３または２７の重鎖可変領域を含む。いくつかの実施態様において、本明細書に開示される抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号２０、２４または２８の軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施態様において、本明細書に開示される抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号２１、２５、３０または３２の重鎖領域を含む。いくつかの実施態様において、本明細書に開示される抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号２２、２６、３１または３３の軽鎖領域を含む。いくつかの実施態様において、本明細書に開示される抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号１９の重鎖可変領域および配列番号２０の軽鎖可変領域、配列番号２３の重鎖可変領域および配列番号２４の軽鎖可変領域、または配列番号２７の重鎖可変領域および配列番号２８の軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施態様において、本明細書に開示される抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号２１の重鎖領域および配列番号２２の軽鎖、配列番号２５の重鎖領域および配列番号２６の軽鎖、配列番号３０の重鎖領域および配列番号３１の軽鎖、または配列番号３２の重鎖領域および配列番号３３の軽鎖を含む。いくつかの実施態様において、本明細書に開示される抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号２９を含むｓｃＦｖ－ｆｃである。
【0176】
いくつかの場合において、本明細書に開示される組み合わせは、医薬製剤中にある場合、単位用量形態で存在する。いくつかの実施態様において、用量レジメンは、医療専門家および／または臨床的要因によって決定される。医療技術において周知であるように、任意の１人の患者に対する投与量は、患者のサイズ、体表面積、年齢、投与される組み合わせ、性別、投与時間および投与経路、一般的な健康状態、ならびに同時に投与される他の薬剤を含む多くの要因に依存する。例示的な投与量は、治療される個人の体格および健康状態、ならびに治療される状態に応じて変化しうる。
【0177】
本明細書に記載の抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質の好適な用量は、患者の体重に応じて計算することができ、例えば、好適な用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１０ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、または、例えば、約１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１０ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇの範囲である。
【0178】
いくつかの場合において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質の治療上有効な用量は、約０．０３ｍｇ／ｋｇ～約４．６ｍｇ／ｋｇの範囲である。さらに別の実施態様では、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質の治療上有効な用量は、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．０６ｍｇ／ｋｇ、０．１２ｍｇ／ｋｇ、０．２４ｍｇ／ｋｇ、０．４８ｍｇ／ｋｇ、０．９６ｍｇ／ｋｇ、１．９２ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、３．４ｍｇ／ｋｇ、または４．６ｍｇ／ｋｇである。さらに別の実施態様では、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質の治療上有効な用量は、１．９ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、または３．４ｍｇ／ｋｇである。
【0179】
いくつかの実施態様において、治療上有効な用量の上記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が、０．９５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施態様において、治療上有効な用量の上記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が、１．０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施態様において、治療上有効な用量の上記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が、１．４ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施態様において、治療上有効な用量の上記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が、１．９ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施態様において、治療上有効な用量の上記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が、１．９２ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施態様において、治療上有効な用量の上記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が、２．５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施態様において、治療上有効な用量の上記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が、３．４ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施態様において、治療上有効な用量の上記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が、１週間に１回上記対象に投与される。いくつかの実施態様において、治療上有効な用量の上記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が、２週間に１回上記対象に投与される。いくつかの実施態様において、治療上有効な用量の上記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が、３週間に１回上記対象に投与される。いくつかの実施態様において、治療上有効な用量の上記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が、４週間に１回上記対象に投与される。いくつかの実施態様において、治療上有効な用量の上記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が、５週間に１回上記対象に投与される。いくつかの実施態様において、治療上有効な用量の上記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が、６週間に１回上記対象に投与される。いくつかの実施態様において、上記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質の治療上有効な用量が、第１の投与の後、本明細書に記載のより低用量にステップダウンされる。いくつかの実施態様において、上記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質の３．４ｍｇ／ｋｇの用量が、１．９ｍｇ／ｋｇ、１．４ｍｇ／ｋｇ以下にステップダウンされる。いくつかの実施態様において、上記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質の２．５ｍｇ／ｋｇの用量が、１．９ｍｇ／ｋｇ、１．４ｍｇ／ｋｇ以下にステップダウンされる。いくつかの実施態様において、治療上有効な用量の上記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が、１日目、８日目、およびその後３～１２週間に１回上記対象に投与される。
【0180】
本明細書に記載のＴ細胞エンゲージャーの適切な用量は、患者の体重に応じて計算することができ、例えば、適切な用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約５ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、または、例えば、約１０ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇの範囲とすることができる。
【0181】
いくつかの場合において、Ｔ細胞エンゲージャーの治療上有効な用量は、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１１ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ、約１７ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ、約１９ｍｇ／ｋｇ、または約２０ｍｇ／ｋｇである。
【0182】
一態様では、ガンの治療に使用するための、ベランタマブ・マフォドチンとＴ細胞エンゲージャーとを含む組み合わせが提供され、ここで、ベランタマブ・マフォドチンは、少なくとも約０．５ｍｇ／ｋｇ、０．９５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．４ｍｇ／ｋｇ、１．９ｍｇ／ｋｇ、１．９２ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、または３．４ｍｇ／ｋｇ投与され、Ｔ細胞エンゲージャー（例えばセボスタマブ）は、少なくとも約２ｍｇ、３ｍｇ、３．６ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、または１５０ｍｇ投与される。
【0183】
一態様では、ガンの治療に使用するための、ベランタマブ・マフォドチンとＴ細胞エンゲージャーとを含む組み合わせが提供され、ここで、ベランタマブ・マフォドチンは、２１日サイクルの１日目に０．５ｍｇ／ｋｇ、０．９５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．４ｍｇ／ｋｇ、１．９ｍｇ／ｋｇ、１．９２ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、または３．４ｍｇ／ｋｇ投与され、Ｔ細胞エンゲージャー（例えばセボスタマブ）は、２１日サイクルの１日目に２ｍｇ、３ｍｇ、３．６ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、または１５０ｍｇ投与される。
【0184】
一態様では、ガンの治療に使用するための、ベランタマブ・マフォドチンとＴ細胞エンゲージャーとを含む組み合わせが提供され、ここで、ベランタマブ・マフォドチンは、２１日サイクルの１日目に０．５ｍｇ／ｋｇ、０．９５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．４ｍｇ／ｋｇ、１．９ｍｇ／ｋｇ、１．９２ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、または３．４ｍｇ／ｋｇ投与され、Ｔ細胞エンゲージャー（例えばセボスタマブ）は、８日サイクルの１日目に２ｍｇ、３ｍｇ、３．６ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、または１５０ｍｇに投与される。
【0185】
一態様では、ガンの治療に使用するための、ベランタマブ・マフォドチンとＴ細胞エンゲージャーとを含む組み合わせが提供され、ここで、ベランタマブ・マフォドチンは、２１日サイクルの１日目に０．５ｍｇ／ｋｇ、０．９５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．４ｍｇ／ｋｇ、１．９ｍｇ／ｋｇ、１．９２ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、または３．４ｍｇ／ｋｇ投与され、Ｔ細胞エンゲージャー（例えばセボスタマブ）は、１５日サイクルの１日目に２ｍｇ、３ｍｇ、３．６ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、または１５０ｍｇ投与される。
【0186】
一態様では、ガンの治療に使用するための、ベランタマブ・マフォドチンとＴ細胞エンゲージャーとを含む組み合わせが提供され、ここで、ベランタマブ・マフォドチンは、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．９５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．４ｍｇ／ｋｇ、１．９ｍｇ／ｋｇ、１．９４、ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、または３．４ｍｇ／ｋｇ投与され、投与量の半分が２１日サイクルの１日目に投与され、投与量の半分が２１日サイクルの８日目に投与され；そしてＴ細胞エンゲージャー（例えばセボスタマブ）は、２ｍｇ、３ｍｇ、３．６ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、または１５０ｍｇ投与される。
【0187】
一態様では、多発性骨髄腫の治療に使用するための、ベランタマブ・マフォドチンとＴ細胞エンゲージャーとを含む組み合わせが提供され、ここでベランタマブ・マフォドチンは、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．９５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．４ｍｇ／ｋｇ、１．９ｍｇ／ｋｇ、１．９２ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、または３．４ｍｇ／ｋｇ投与され、Ｔ細胞エンゲージャー（例えば、セボスタマブ）は、２ｍｇ、３ｍｇ、３．６ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、または１５０ｍｇ投与される。
【0188】
一態様では、多発性骨髄腫の治療に使用するための、ベランタマブ・マフォドチンとＴ細胞エンゲージャーとを含む組み合わせが提供され、ここでベランタマブ・マフォドチンは、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．９５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．４ｍｇ／ｋｇ、１．９ｍｇ／ｋｇ、１．９２ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、または３．４ｍｇ／ｋｇ投与され、投与量の半分が２１日サイクルの１日目に投与され、投与量の半分が２１日サイクルの８日目に投与され；そしてＴ細胞エンゲージャー（例えばセボスタマブ）は、２１日サイクルの１～７日目に２ｍｇ、３ｍｇ、３．６ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、または１５０ｍｇ投与される。
【0189】
いくつかの場合において、対象は、少なくとも１つの以前のガン治療を受けたことがある。いくつかの場合において、治療上有効な用量の組成物は、少なくとも約１～６０日に１回上記対象に投与される。いくつかの場合において、治療上有効な用量の組成物は、少なくとも約２１日に１回上記対象に投与される。いくつかの場合において、組成物の治療上有効な用量は、少なくとも約８日に１回上記対象に投与される。
【0190】
投与経路
いくつかの場合において、（ｉ）抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質またはＢＣＭＡポリペプチドに対する結合特異性を有するＡＤＣを含むポリペプチドと、（ｉｉ）１つ以上のＴ細胞エンゲージャーとを、同時に（例えば、単一の組成物において）哺乳動物に投与することができる。いくつかの場合において、（ｉ）抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質またはＢＣＭＡポリペプチドに対する結合特異性を有するＡＤＣを含むポリペプチドと、（ｉｉ）１つ以上のＴ細胞エンゲージャーとを別々に対象に投与することができる。別々に投与される場合、これは、任意の順序で（同じ投与経路または異なる投与経路によって）同時にまたは逐次的に起こりうる。このような逐次投与は、時間的に近接していてもよいし、時間的に離れていてもよい。上記組み合わせまたはその医薬組成物の治療剤およびさらなる治療活性薬剤の用量、ならびに投与の相対的なタイミングは、所望の組み合わせ治療効果を達成するために選択される。
いくつかの場合において、（ｉ）抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質またはＢＣＭＡポリペプチドに対する結合特異性を有するＡＤＣを含むポリペプチドと、（ｉｉ）１つ以上のＴ細胞エンゲージャーとを、同時に（例えば、単一の組成物において）哺乳動物に投与することができる。いくつかの場合において、（ｉ）抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質またはＢＣＭＡポリペプチドに対する結合特異性を有するＡＤＣを含むポリペプチドと、（ｉｉ）１つ以上のＴ細胞エンゲージャーとを別々に対象に投与することができる。別々に投与される場合、これは、任意の順序で（同じ投与経路または異なる投与経路によって）同時にまたは逐次的に起こりうる。このような逐次投与は、時間的に近接していてもよいし、時間的に離れていてもよい。上記組み合わせまたはその医薬組成物の治療剤およびさらなる治療活性薬剤の用量、ならびに投与の相対的なタイミングは、所望の組み合わせ治療効果を達成するために選択される。
【0191】
いくつかの実施態様において、投与量は、単回または複数回、例えば、毎日、毎週、隔週、または毎月、１時間ごとに投与されるか、または治療される疾患または状態の再発、再燃、または進行時に投与される。いくつかの実施態様において、用量の投与は、約２時間～約２４時間、例えば、約２時間～約１２時間、または約２時間～約６時間の期間にわたる緩徐連続注入によって行うことができる。
【0192】
いくつかの実施態様において、本明細書に開示される医薬組成物は、非経口投与、経皮投与、腔内投与、動脈内投与、髄腔内投与、および／または鼻腔内投与、または組織への直接注入のための組み合わせを含む。いくつかの実施態様において、医薬組成物は、注入または注射により患者に投与される。ある実施態様では、静脈内投与のための、ＢＣＭＡ結合タンパク質およびＴ細胞エンゲージャーを含む医薬組成物が提供される。ある実施態様において、皮下投与のためのＢＣＭＡ結合タンパク質およびＴ細胞エンゲージを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の医薬組成物は、経動脈的、皮下、皮内、腫瘍内、結節内、髄内、筋肉内、静脈内（ｉ．ｖ．）注射、静脈内（ｉ．ｖ．）注入、または腹腔内によって対象に投与される。いくつかの実施態様において、上記組み合わせは、皮内または皮下注射によって対象に投与される。
【0193】
一実施態様では、上記組み合わせの１つ以上の治療剤が静脈内投与される。別の実施態様において、上記組み合わせの１つ以上の治療剤は、腫瘍内に投与される。別の実施態様では、上記組み合わせの１つ以上の治療剤が経口投与される。別の実施態様では、上記組み合わせの１つ以上の治療剤が全身投与、例えば静脈内投与され、上記組み合わせの１つ以上の他の治療剤が腫瘍内投与される。別の実施態様において、本明細書に開示される組み合わせのすべての治療剤は、全身的に、例えば静脈内に投与される。代替的な実施態様では、本明細書に記載される組み合わせのすべての治療剤は、腫瘍内に投与される。いずれの実施態様においても（例えば本項において）、本開示の治療剤は、１つ以上の医薬組成物として投与される。
【0194】
医薬組成物
いくつかの実施態様において、医薬組成物は、有効量のＢＣＭＡ結合タンパク質＋Ｔ細胞エンゲージャーが薬学的に許容可能な担体との混合物中に組み合わされるような、対象に投与される薬学的に許容可能な組成物の調製のためのそれ自体公知の方法によって、調製される。適切な担体は、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences （Remington’s Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., USA, 2000）に記載されている。これに基づいて、組成物は、排他的ではないが、１つ以上の薬学的に許容可能な担体または希釈剤に関連した物質の溶液を含み得、適切なｐＨを有し、生理学的流体と等浸透圧の緩衝溶液中に含まれる。いくつかの実施態様において、本明細書に開示される医薬組成物は酸性である。いくつかの実施態様において、本明細書に開示される医薬組成物は塩基性である。いくつかの実施態様において、医薬組成物は、約１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、または約１４のｐＨを有しうる。
いくつかの実施態様において、医薬組成物は、有効量のＢＣＭＡ結合タンパク質＋Ｔ細胞エンゲージャーが薬学的に許容可能な担体との混合物中に組み合わされるような、対象に投与される薬学的に許容可能な組成物の調製のためのそれ自体公知の方法によって、調製される。適切な担体は、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences （Remington’s Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., USA, 2000）に記載されている。これに基づいて、組成物は、排他的ではないが、１つ以上の薬学的に許容可能な担体または希釈剤に関連した物質の溶液を含み得、適切なｐＨを有し、生理学的流体と等浸透圧の緩衝溶液中に含まれる。いくつかの実施態様において、本明細書に開示される医薬組成物は酸性である。いくつかの実施態様において、本明細書に開示される医薬組成物は塩基性である。いくつかの実施態様において、医薬組成物は、約１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、または約１４のｐＨを有しうる。
【0195】
いくつかの実施態様において、好適な薬学的に許容可能な担体には、医薬組成物の生物学的活性の有効性を妨げない、本質的に化学的に不活性で無毒性の組成物が含まれる。好適な薬学的担体の例としては、水、生理食塩水、グリセロール溶液、Ｎ－（１－（２，３－ジオレイルオキシ）プロピル）Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルアンモニウムクロリド（ＤＯＴＭＡ）、ジオレシルホスホチジル－エタノールアミン（ＤＯＰＥ）、およびリポソームが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様において、このような組成物は、本明細書に開示される治療上有効な量のＢＣＭＡ結合タンパク質およびＴ細胞エンゲージャーを、対象への直接投与のための形態を提供するように、適切な量の担体とともに含む。
【0196】
医薬組成物には、限定されるものではないが、凍結乾燥粉末、または水性もしくは非水性の無菌注射用溶液もしくは懸濁液が含まれ得、これらはさらに、組成物を意図されるレシピエントの組織または血液に実質的に適合させる抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含みうる。このような組成物中に存在しうる他の成分としては、例えば、水、界面活性剤（Ｔｗｅｅｎなど）、アルコール、防腐剤、ポリオール、グリセリンおよび植物油が挙げられる。臨時の注射液および懸濁液は、滅菌粉末、顆粒、錠剤、または濃縮溶液もしくは懸濁液から調製することができる。
【0197】
本明細書に開示される医薬組成物は、様々な形態に製剤化され、多くの異なる手段によって投与されうる。医薬製剤は、所望により、従来から許容可能な担体、アジュバント、およびビヒクルを含む製剤で、経口的、直腸的、または非経口的に投与されうる。本明細書で使用される「非経口的」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、または軟骨内注射および注入技術を含む。投与は、動脈内、心臓内、脳室内、皮内、十二指腸内、髄内、筋肉内、骨内、腹腔内、髄腔内、血管内、静脈内、硝子体内、硬膜外および皮下）、吸入、経皮、経粘膜、舌下、頬および局所（経皮、経皮、浣腸、点眼、点耳、鼻腔内、膣内を含む）の注射または注入が挙げられる。いくつかの例示的な実施態様において、投与経路は、筋肉内注射、静脈内注射、皮下注射、または腹腔内注射などの注射によるものである。
【0198】
液体製剤には、経口製剤、静脈内製剤、経鼻製剤、眼用製剤、耳用製剤、エアロゾルなどが含まれうる。特定の実施態様において、種々の製剤の組み合わせが投与される。特定の実施態様において、組成物は、徐放プロファイルのために処方化される。
【0199】
本開示の医薬組成物は、他の治療薬または治療と組み合わせて投与されうる。いくつかの実施態様において、対象に対する治療は、手術、放射線、化学療法、栄養療法、身体活動、免疫療法、医薬組成物、細胞移植、血液融合、またはそれらの任意の組み合わせでありうる。いくつかの場合において、本明細書に開示される組み合わせは、ガンを治療するために使用される１つ以上の追加の薬剤／療法とともに、ガンを有する哺乳動物に投与される。ガンを治療するために使用される追加の薬剤／療法の例としては、限定されないが、手術、放射線療法、化学療法、標的療法（例えば、モノクローナル抗体療法）、ホルモン療法、血管新生阻害剤、免疫抑制剤、チェックポイント遮断療法（例えば、抗ＰＤ－１抗体療法、抗ＰＤ－Ｌ１抗体療法、および／または抗ＣＴＬＡ４抗体療法）、骨髄移植が挙げられる。
【0200】
いくつかの実施態様において、本明細書に開示される組み合わせ／製剤は安定である。いくつかの実施態様において、「安定な」製剤とは、その中の組み合わせが、保存時にその物理的および／または化学的安定性および／または生物学的活性を本質的に保持するものである。タンパク質の安定性を測定するための様々な分析技術が当該技術分野で利用可能であり、Peptide and Protein Drug Delivery, 247-301, Vincent Lee Ed., Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., Pubs (1991)およびJones, A. Adv. Drug Delivery Rev. 10: 29-90 (1993)などに概説されている。安定性は、選択された期間、選択された温度で測定されうる。いくつかの実施態様において、製剤は、周囲温度または４０℃で少なくとも１ヶ月間安定であり、および／または２～８℃で少なくとも１～２年間安定である。いくつかの実施態様において、製剤は、凍結（例えば、－７００℃まで）および解凍後も安定である。いくつかの実施態様において、タンパク質は、色および／または透明度の目視検査によって観察されるように、またはＵＶ光散乱（可視凝集体を測定する）もしくはサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって測定されるように、凝集、沈殿および／または変性においてほとんど変化を示さない場合、製剤中で「その物理的安定性を保持する」。ＳＥＣは、必ずしも可視凝集体の前駆体ではない可溶性凝集体を測定する。いくつかの実施態様において、所与の時間における化学的安定性が、タンパク質がその生物学的活性を保持すると考えられるようなものである場合、タンパク質は、製剤において「その化学的安定性を保持する」。化学的に分解された種は、生物学的に活性であっても化学的に不安定であってもよい。化学的安定性は、タンパク質の化学的に変化した形態を検出し、定量することにより評価することができる。化学的変化は、例えば、ＳＥＣ、ＳＤＳ－ＰＡＧＥおよび／またはマトリックス支援レーザー脱離イオン化／飛行時間型質量分析法（ＭＡＬＤＩ／ＴＯＦ ＭＳ）を用いて評価することができるサイズ修飾（例えば、クリッピング）を含むことができる。他のタイプの化学変化としては、電荷変化（例えば脱アミド化の結果として起こる）があり、これは例えばイオン交換クロマトグラフィーで評価できる。
【0201】
いくつかの実施態様において、ＢＣＭＡ結合タンパク質は、所定の時間におけるＢＣＭＡ結合タンパク質の生物学的活性が、例えば抗原結合アッセイにおいて決定されるように、医薬製剤が調製された時点で示された生物学的活性の約１０％以内（アッセイの誤差の範囲内）である場合、医薬製剤において「その生物学的活性を保持する」。いくつかの実施態様において、Ｔ細胞エンゲージャーは、所定の時間におけるＴ細胞エンゲージャーの生物学的活性が、例えば抗原結合アッセイにおいて決定された、医薬製剤が調製された時点で示された生物学的活性の約１０％以内（アッセイの誤差の範囲内）である場合、医薬製剤において「その生物学的活性を保持する」。
【0202】
いくつかの実施態様において、本明細書に開示される緩衝剤は、その酸塩基共役成分の作用によってｐＨの変化に抵抗する緩衝溶液を指す。いくつかの実施態様において、緩衝剤は、リン酸塩、クエン酸塩、および他の有機酸でありうる。いくつかの実施態様において、緩衝剤は、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸塩、グリシルグリシン、ヒスチジン、グリシン、リジン、アルギニン、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、トリス（ヒドロキシメチル）－アミノメタン、ビシン、トリシン、リンゴ酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、アスパラギン酸、またはそれらの混合物からなる群より選択される。本明細書に開示される組成物は、アスコルビン酸および／またはメチオニンを含む抗酸化剤を含みうる。いくつかの実施態様において、本明細書に開示される組成物は、保存剤を含む。いくつかの実施態様において、保存剤は、その中の細菌を含む微生物の作用を本質的に低減するために製剤に含まれうる化合物であり、したがって、例えば、多用途製剤の製造を容易にする。潜在的な防腐剤の例としては、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール；メチルまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシン；シクロヘキサノール；３－ペンタノール；およびｍ－クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンのような親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリジンのようなアミノ酸；グルコース、マンノース、またはデキストリンを含む単糖、二糖、および他の炭水化物；ＥＤＴＡのようなキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース、またはソルビトールのような糖；ナトリウムのような塩形成性対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ－タンパク質複合体）；および／またはＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤が挙げられる。
【0203】
いくつかの実施態様において、本明細書に開示される組み合わせは、化学療法剤、細胞毒性剤、サイトカイン、成長阻害剤、抗ホルモン剤、および／または心臓保護剤をさらに含みうる。このような分子は、好適には、意図される目的に有効な量で組み合わせて存在する。
【0204】
いくつかの実施態様において、本明細書に開示される組み合わせは、徐放性製剤において調製される。徐放性製剤の好適な例としては、組み合わせまたはその一部を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げられ、このマトリックスは、成形品、例えばフィルム、またはマイクロカプセルの形態である。徐放性マトリックスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２－ヒドロキシエチルメタクリレート）、またはポリ（ビニルアルコール））、ポリ乳酸、Ｌ－グルタミン酸とγ－エチル－Ｌ－グルタミン酸のコポリマー、非分解性エチレン－酢酸ビニル、ルプロン・デポ（商標）（乳酸－グリコール酸共重合体と酢酸リュープロリドからなる注射用ミクロスフェア）などの分解性乳酸－グリコール酸共重合体、ポリ－Ｄ－（－）－３－ヒドロキシ酪酸が挙げられる。
【0205】
いくつかの実施態様において、ＢＣＭＡ結合タンパク質と、１ｍｇ／ｍｌ～５００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在するＴ細胞エンゲージャーとを含む医薬組成物が本明細書に開示され、上記医薬組成物は、２．０～１０．０のｐＨを有する。医薬組成物は、緩衝剤、保存剤、強壮剤、キレート剤、安定剤および界面活性剤をさらに含んでもよい。いくつかの実施態様において、医薬組成物は、水性製剤、例えば、水を含む製剤である。このような製剤は、典型的には、溶液または懸濁液である。さらなる実施態様において、医薬製剤は水溶液である。いくつかの実施態様において、水性製剤は、少なくとも５０％ｗ／ｗの水を含む製剤である。いくつかの実施態様において、水溶液は、少なくとも５０％ｗ／ｗの水を含む溶液として定義される。いくつかの実施態様において、医薬組成物は、本明細書に記載の組み合わせを含む安定な液体水性医薬製剤である。
【0206】
医薬組成物はまた、治療的に活性な組み合わせの安定性をさらに高めることができる、追加の安定化剤を含むことができる。安定化剤としては、メチオニンの酸化からポリペプチドを保護するメチオニンおよびＥＤＴＡ、ならびに凍結融解または機械的剪断に伴う凝集からポリペプチドを保護する非イオン性界面活性剤が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様において、医薬組成物は、界面活性剤をさらに含みうる。界面活性剤は、洗剤、エトキシル化ヒマシ油、ポリグリコール化グリセリド、アセチル化モノグリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシプロピレン－ポリオキシエチレンブロックポリマー（例えば、ＰＬＵＲＯＮＩＣ Ｆ６８、ポロクサマー１８８および４０７、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００などのポロクサマー）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンおよびアルキル化およびアルコキシル化誘導体（Ｔｗｅｅｎ、例えば、Ｔｗｅｅｎ－２０、Ｔｗｅｅｎ－４０、Ｔｗｅｅｎ－８０およびＢｒｉｊ－３５）などのポリエチレン誘導体、モノグリセリドまたはそのエトキシル化誘導体、ジグリセリドまたはそのポリオキシエチレン誘導体、アルコール、グリセロール、レクチンおよびリン脂質（例えば、ホスファチジルセリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ジホスファチジルグリセロールおよびスフィンゴミエリン）、リン脂質の誘導体（例えば、ジパルミトイルホスファチジン酸）およびリゾリン脂質（例えば、パルミトイルリゾホ）スファチジル－Ｌ－セリンおよび１－アシル－ｓｎ－グリセロ－３－エタノールアミン、コリン、セリンまたはスレオニンのリン酸エステル）およびリゾホスファチジルおよびホスファチジルコリンのアルキル、アルコキシル（アルキルエステル）、アルコキシ（アルキルエーテル）誘導体、例えば、リゾホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリンのラウロイルおよびミリストイル誘導体、および極性頭部基の修飾体（つまりコリン、エタノールアミン、ホスファチジン酸、セリン、スレオニン、グリセロール、イノシトール、および正に荷電したＤＯＤＡＣ、ＤＯＴＭＡ、ＤＣＰ、ＢＩＳＨＯＰ）、リゾホスファチジルセリンおよびリゾホスファチジルスレオニン、およびグリセロリン脂質（例えば、セファリン）、グリセロ糖脂質（例えば、ガラクトピランソイド）、スフィンゴ糖脂質（例えば、セラミド、ガングリオシド）、ドデシルホスホコリン、鶏卵リゾレシチン、フシジン酸誘導体（例えば、タウロジヒドロフシド酸ナトリウムなど）、長鎖脂肪酸およびその塩、Ｃ６～Ｃ１２（例えば、オレイン酸およびカプリル酸）、アシルカルニチンおよび誘導体、リジン、アルギニンもしくはヒスチジンのＮ－アシル化誘導体、またはリジンもしくはアルギニンの側鎖アシル化誘導体、リジン、アルギニンまたはヒスチジンと中性または酸性アミノ酸との任意の組み合わせ含むジペプチドのＮ－アシル化誘導体、中性アミノ酸と２つの荷電アミノ酸との任意の組み合わせを含むトリペプチドのＮ－アシル化誘導体、ＤＳＳ（ドキュセートナトリウム、ＣＡＳ登録番号［５７７－１１－７］）、ドキュセートカルシウム、ＣＡＳ登録番号［１２８－４９－４］）、ドキュセートカリウム、ＣＡＳ登録番号［７４９１－０９－０］）、ＳＤＳ（ドデシル硫酸ナトリウムまたはラウリル硫酸ナトリウム）、カプリル酸ナトリウム、コール酸、またはその誘導体、胆汁酸およびその塩、ならびにグリシンまたはタウリン結合体、ウルソデオキシコール酸、コール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、グリココ酸ナトリウム、Ｎ－ヘキサデシル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－アンモニオ－１－プロパンスルホネート、アニオン性（アルキル）－アリールスルホネート）一価界面活性剤、両性イオン界面活性剤（例えば、Ｎ－アルキル－Ｎ，Ｎ－ジメチルアンモニオ－１－プロパンスルホネート、３－コールアミド－１－プロピルジメチルアンモニオ－１－プロパンスルホネート、カチオン性界面活性剤（第４級アンモニウム塩基）（例えば、セチル）－臭化トリメチルアンモニウム、塩化セチルピリジニウム）、非イオン性界面活性剤（ドデシルβ－Ｄ－グルコピラノシドなど）、ポロキサミン（テトロニクスなど）、エチレンジアミンへのプロピレンオキシドとエチレンオキシドの連続付加から誘導される４官能性ブロックコポリマーから選択されてもよいし、界面活性剤は、イミダゾリン誘導体またはそれらの混合物の群から選択されてもよい。
【0207】
キット
使用説明書とともに医薬組成物を含むキットオブパーツ（kit-of-parts）がさらに提供される。便宜上、キットオブパーツは、使用説明書とともに所定量の試薬を含んでいてもよい。
使用説明書とともに医薬組成物を含むキットオブパーツ（kit-of-parts）がさらに提供される。便宜上、キットオブパーツは、使用説明書とともに所定量の試薬を含んでいてもよい。
【0208】
いくつかの実施態様において、ＢＣＭＡ結合タンパク質および本明細書に開示されるＴ細胞エンゲージャーを含むキットが本明細書に開示される。上記キットは、複数のシリンジ、アンプル、ホイルパック、またはブリスターパックを含み得、各々が、本明細書に記載されるキット成分の単回単位用量を含む。キットの容器は、気密性、防水性（例えば、水分または蒸発の変化に対して不透過性）、および／または光密閉性であってもよい。上記キットは、成分の投与に適したデバイス、例えば、注射器、吸入器、ピペット、鉗子、計量スプーン、スポイト（例えば、点眼器）、綿棒（例えば、綿棒または木製の綿棒）、または任意のそのような送達デバイスを含みうる。いくつかの実施態様において、上記デバイスは、医療用インプラントデバイス、例えば、外科的挿入用に包装されたものであってもよい。本明細書に開示されるキットは、上記方法の実施を可能にする１つ以上の試薬または器具を含んでもよい。
【0209】
上記の構成要素に加えて、使用説明書がキット中に提供されてもよい。これらの説明書は、適切な媒体または基材（例えば、情報が印刷された紙片または紙片）上の印刷情報、キットの包装中、パッケージ挿入物中など、様々な形態でキット中に存在しうる。いくつかの実施態様において、使用説明書は、情報が記録されたコンピュータ可読媒体（例えば、ジャンプ／サムドライブ、ＣＤなど）、またはインターネットを介してウェブサイトにアクセスするために使用されうるウェブサイトのアドレスで提供されうる。
【0210】
デバイス
本開示の別の態様では、本明細書に記載のＢＣＭＡ抗原結合タンパク質、Ｔ細胞エンゲージャーまたは組み合わせを含む、プレフィルドシリンジまたは自動注射デバイスを提供する。いくつかの実施態様において、容器、プレフィルドシリンジ、注射器または自動注射デバイスに保存される組み合わせは、本明細書に記載のＢＣＭＡ抗原結合タンパク質およびＴ細胞エンゲージャーを含む。
本開示の別の態様では、本明細書に記載のＢＣＭＡ抗原結合タンパク質、Ｔ細胞エンゲージャーまたは組み合わせを含む、プレフィルドシリンジまたは自動注射デバイスを提供する。いくつかの実施態様において、容器、プレフィルドシリンジ、注射器または自動注射デバイスに保存される組み合わせは、本明細書に記載のＢＣＭＡ抗原結合タンパク質およびＴ細胞エンゲージャーを含む。
【実施例】
【0211】
実施例１：ガンの治療
対象がガンであると同定される。対象には、（ａ）抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質または抗ＢＣＭＡ ＡＤＣと、（ｂ）Ｔ細胞エンゲージャーとを含む組み合わせが投与される。
対象がガンであると同定される。対象には、（ａ）抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質または抗ＢＣＭＡ ＡＤＣと、（ｂ）Ｔ細胞エンゲージャーとを含む組み合わせが投与される。
【0212】
実施例２：ガンの治療
対象がガンであると同定される。対象には、（ａ）抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質または抗ＢＣＭＡ ＡＤＣ、および（ｂ）Ｔ細胞エンゲージャーが、共投与される別々の組成物で投与される。例えば、ガンを有する対象には、ＢＣＭＡポリペプチドに対する結合特異性を有する１つ以上のＡＤＣを含む第１の組成物と、１つ以上のＴ細胞エンゲージャーを含む第２の組成物を共投与する。
対象がガンであると同定される。対象には、（ａ）抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質または抗ＢＣＭＡ ＡＤＣ、および（ｂ）Ｔ細胞エンゲージャーが、共投与される別々の組成物で投与される。例えば、ガンを有する対象には、ＢＣＭＡポリペプチドに対する結合特異性を有する１つ以上のＡＤＣを含む第１の組成物と、１つ以上のＴ細胞エンゲージャーを含む第２の組成物を共投与する。
【0213】
実施例３：ガンの治療
対象がガンであると同定される。対象には、（ａ）抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質または抗ＢＣＭＡ ＡＤＣ、および（ｂ）Ｔ細胞エンゲージャーが、別々に投与される別々の組成物で投与される。例えば、ガンを有する対象には、ＢＣＭＡポリペプチドに対する結合特異性を有する１つ以上のＡＤＣを含む第１の組成物と、１つ以上のＴ細胞エンゲージャーを含む第２の組成物とが別々に投与される。
対象がガンであると同定される。対象には、（ａ）抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質または抗ＢＣＭＡ ＡＤＣ、および（ｂ）Ｔ細胞エンゲージャーが、別々に投与される別々の組成物で投与される。例えば、ガンを有する対象には、ＢＣＭＡポリペプチドに対する結合特異性を有する１つ以上のＡＤＣを含む第１の組成物と、１つ以上のＴ細胞エンゲージャーを含む第２の組成物とが別々に投与される。
【0214】
実施例４：ガンの治療
対象がガンであると同定される。対象には、ベランタマブ・マフォドチンとセボスタマブを含む組み合わせが投与される。
対象がガンであると同定される。対象には、ベランタマブ・マフォドチンとセボスタマブを含む組み合わせが投与される。
【0215】
他の実施態様
本発明をその詳細な説明と併せて説明したが、前述の説明は、本発明の範囲を例示することを意図したものであり、限定するものではないことを理解されたい。他の態様、利点、および変更は、以下の特許請求の範囲に含まれる。
本発明をその詳細な説明と併せて説明したが、前述の説明は、本発明の範囲を例示することを意図したものであり、限定するものではないことを理解されたい。他の態様、利点、および変更は、以下の特許請求の範囲に含まれる。
【0216】
実施態様
１．ａ．抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質；および
ｂ．ＣＤ３に結合するＴ細胞エンゲージャー；
を含む、組み合わせ。
１．ａ．抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質；および
ｂ．ＣＤ３に結合するＴ細胞エンゲージャー；
を含む、組み合わせ。
【0217】
２．上記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が抗体を含む、実施態様１に記載の組み合わせ。
【0218】
３．上記抗体がモノクローナル抗体である、実施態様２に記載の組み合わせ。
【0219】
４．上記モノクローナル抗体がＩｇＧ１である、実施態様３に記載の組み合わせ。
【0220】
５．上記抗体が脱フコシル化されている、実施態様２～４のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【0221】
６．上記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質がヒト、ヒト化またはキメラである、実施態様１～５のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【0222】
７．上記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が、配列番号１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ１；配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ２；配列番号３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ３；配列番号４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ１；配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ２；および配列番号６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ３を含む、実施態様１～６のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【0223】
８．上記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；および配列番号８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、実施態様１～７のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【0224】
９．上記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が、配列番号９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖（Ｈ）；および配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖（Ｌ）を含む、実施態様１～８のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【0225】
１０．上記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が、免疫コンジュゲートである、実施態様１～９のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【0226】
１１．上記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が、細胞毒に結合した抗体を含む免疫コンジュゲートである、実施態様１～１０のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【0227】
１２．上記細胞毒がＭＭＡＥまたはＭＭＡＦである、実施態様１１に記載の組み合わせ。
【0228】
１３．上記細胞毒がＭＭＡＦである、実施態様１２に記載の組み合わせ。
【0229】
１４．上記細胞毒が、パクリタキセル、ドセタキセル、ＣＣ－１０６５、ＳＮ－３８、トポテカン、モルホリノ－ドキソルビシン、リゾキシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、ドラスタチン－１０、エキノマイシン、コンブレタタスタチン、カリケアマイシン、ネトロプシン、アウリスタチン、メイタンシノイド、カリケアマイシン、ＡＦＰ、ＭＭＡＰ、ＭＭＡＥ、ＡＥＢ、ＡＥＶＢ、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ＶＰ－１６、カンプトテシン、エポチロンＡ、エポチロンＢ、ノコダゾール、コルヒチン、コルシミド、エストラムスチン、セマドチン、ディスコデルモライド、マイタンシノール、メイタンシン、ＤＭ１、ＤＭ２、ＤＭ３、ＤＭ４またはエレイセロビンである、実施態様１１に記載の組み合わせ。
【0230】
１５．上記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質がベランタマブ・マフォドチンである、実施態様１～１４のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【0231】
１６．少なくとも約０．５ｍｇ／ｋｇ、０．９５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．４ｍｇ／ｋｇ、１．９ｍｇ／ｋｇ、１．９２ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇまたは約３．４ｍｇ／ｋｇのベランタマブ・マフォドチンを含む、実施態様１５に記載の組み合わせ。
【0232】
１７．上記Ｔ細胞エンゲージャーが二重特異性Ｔ細胞エンゲージャーである、実施態様１～１６のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【0233】
１８．上記Ｔ細胞エンゲージャーが、セボスタマブ、タルクエタマブ、テクリスタマブ、ＰＦ－３１３５、ＴＮＢ－３８３Ｂ、ＲＥＧＮ５４５８、ブリナツモマブおよびソリトマブからなる群より選択される、実施態様１～１７のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【0234】
１９．上記Ｔ細胞エンゲージャーが抗ＦｃＲＨ５ Ｔ細胞エンゲージャーである、実施態様１～１７のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【0235】
２０．上記Ｔ細胞エンゲージャーがセボスタマブである、実施態様１９に記載の組み合わせ。
【0236】
２１．少なくとも約１．５ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、３．６ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、９０ｍｇまたは１３２ｍｇのセボスタマブを含む、実施態様１９に記載の組み合わせ。
【0237】
２２．上記Ｔ細胞エンゲージャーが抗ＧＰＲＣ５Ｄ Ｔ細胞エンゲージャーである、実施態様１～１７のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【0238】
２３．上記Ｔ細胞エンゲージャーがタルクエタマブである、実施態様２２に記載の組み合わせ。
【0239】
２４．上記Ｔ細胞エンゲージャーが抗ＢＣＭＡ Ｔ細胞エンゲージャーである、実施態様１～１７のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【0240】
２５．上記Ｔ細胞エンゲージャーが、テクリスタマブ、ＰＦ－３１３５、ＴＮＢ－３８３ＢおよびＲＥＧＮ５４５８からなる群より選択される、実施態様１～１７のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【0241】
２６．上記Ｔ細胞エンゲージャーが、ＣＣ－９３２６９、ＡＭＧ７０１、ＡＭＧ４２０、ＪＮＪ－７９５７およびＧＢＲ１３４２からなる群より選択される、実施態様１～１７のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【0242】
２７．上記Ｔ細胞エンゲージャーがＩＣＯＳに結合しない、実施態様１～１７のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【0243】
２８．上記Ｔ細胞エンゲージャーがＣＤ３８に結合しない、実施態様１～１７のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【0244】
２９．薬学的に許容可能な坦体を含む、実施態様１～２８のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【0245】
３０．アジュバントをさらに含む、実施態様１～２９のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【0246】
３１．ガンの治療を必要とする対象においてガンを治療する方法であって、治療上有効な用量の実施態様１～３０のいずれか一項に記載の組み合わせを対象に投与することを含む、方法。
【0247】
３２．ガンの治療を必要とする対象においてガンを治療する方法であって、治療上有効な用量の実施態様１～３０のいずれか一項に記載の組み合わせを対象に投与することを含み、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質の用量が第１の投与の後に低用量にステップダウンされる、方法。
【0248】
３３．上記ガンが、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症および非ホジキンリンパ腫からなる群より選択される、実施態様３１または３２に記載の方法。
【0249】
３４．上記ガンが多発性骨髄腫である、実施態様３１～３３のいずれか一項に記載の方法。
【0250】
３５．上記ガンが再発性および／または難治性の多発性骨髄腫である、実施態様３１または３２に記載の方法。
【0251】
３６．上記対象が少なくとも一つの以前のガン治療を受けている、実施態様３１～３５のいずれか一項に記載の方法。
【0252】
３７．上記治療上有効な用量が少なくとも約２１日に１回上記対象に投与される、実施態様３１～３６のいずれか一項に記載の方法。
【0253】
３８．上記治療上有効な用量の組み合わせ治療を投与することが、治療上有効な用量の抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質を単独で投与することと比較して、眼毒性を低減する、実施態様３１～３７のいずれか一項に記載の方法。
【0254】
３９．上記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質がベランタマブ・マフォドチンである、実施態様３８に記載の方法。
【0255】
４０．上記眼毒性が、角膜上皮の変化、ドライアイ、刺激、充血、霧視、ドライアイ、羞明、または視力の変化のうちの少なくとも一つである、実施態様３８または３９に記載の方法。
【0256】
４１．上記眼毒性が、以下の方法のうちの少なくとも一つ：
最良矯正視力、最良矯正視力を得るために使用される自覚的屈折の文書および方法、現在の処方された眼鏡（使用可能な場合）、眼圧測定、角膜および水晶体検査のフルオレセイン染色を含む前部（スリットランプ）検査、拡張眼底検査、または眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ）
により測定される、実施態様３８～４０のいずれか一項に記載の方法。
最良矯正視力、最良矯正視力を得るために使用される自覚的屈折の文書および方法、現在の処方された眼鏡（使用可能な場合）、眼圧測定、角膜および水晶体検査のフルオレセイン染色を含む前部（スリットランプ）検査、拡張眼底検査、または眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ）
により測定される、実施態様３８～４０のいずれか一項に記載の方法。
【0257】
４２．上記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が、少なくとも約０．５ｍｇ／ｋｇ、０．９５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．２５ｍｇ／ｋｇ、１．４ｍｇ／ｋｇ、１．７ｍｇ／ｋｇ、１．９ｍｇ／ｋｇ、１．９２ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇまたは３．４ｍｇ／ｋｇの用量で上記対象に投与される、実施態様３１～４１のいずれか一項に記載の方法。
【0258】
４３．ガンの治療用医薬の製造における使用のための、実施態様１～３０のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【0259】
４４．ガンの治療における使用のための、実施態様１～３０のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【0260】
４５．ａ．実施態様１～３０のいずれか一項に記載の組み合わせ；および
ｂ．ガンの治療における使用のための説明書；
を含む、ガンの治療における使用のためのキット。
ｂ．ガンの治療における使用のための説明書；
を含む、ガンの治療における使用のためのキット。
【0261】
４６．実施態様１～３０のいずれか一項に記載の組み合わせを含む、プレフィルドシリンジまたは自動注射デバイス。
【0262】
配列表
【0263】
配列番号１：ＣＤＲＨ１
【化3】
【0264】
配列番号２：ＣＤＲＨ２
【化4】
【0265】
配列番号３：ＣＤＲＨ３
【化5】
【0266】
配列番号４：ＣＤＲＬ１
【化6】
【0267】
配列番号５：ＣＤＲＬ２
【化7】
【0268】
配列番号６：ＣＤＲＬ３
【化8】
【0269】
配列番号７：重鎖可変領域
【化9】
【0270】
配列番号８：軽鎖可変領域
【化10】
【0271】
配列番号９：重鎖領域
【化11】
【0272】
配列番号１０：軽鎖領域
【化12】
【0273】
配列番号１１：ＦＣＲＬ５標的：重鎖可変
【化13】
【0274】
配列番号１２：ＦＣＲＬ５標的：軽鎖可変
【化14】
【0275】
配列番号１３：ＣＤ３標的：重鎖可変
【化15】
【0276】
配列番号１４：ＣＤ３標的：軽鎖可変
【化16】
【0277】
配列番号１５：ＦＣＲＬ５標的：重鎖
【化17】
【0278】
配列番号１６：ＦＣＲＬ５標的：軽鎖
【化18】
【0279】
配列番号１７：ＣＤ３標的：重鎖
【化19】
【0280】
配列番号１８：ＣＤ３標的：軽鎖
【化20】
【0281】
配列番号１９：ＢＱ７６重鎖可変領域
【化21】
【0282】
配列番号２０：ＢＱ７６軽鎖可変領域
【化22】
【0283】
配列番号２１：ＢＱ７６重鎖領域
【化23】
【0284】
配列番号２２：ＢＱ７６軽鎖領域
【化24】
【0285】
配列番号２３：ＢＵ７６重鎖可変領域
【化25】
【0286】
配列番号２４：ＢＵ７６軽鎖可変領域
【化26】
【0287】
配列番号２５：ＢＵ７６重鎖領域
【化27】
【0288】
配列番号２６：ＢＵ７６軽鎖領域
【化28】
【0289】
配列番号２７：ＥＥ１１重鎖可変領域
【化29】
【0290】
配列番号２８：ＥＥ１１軽鎖可変領域
【化30】
【0291】
配列番号２９：ＥＥ１１ ｓｃＦＶ－Ｆｃ
【化31】
【0292】
配列番号３０：ＥＭ９０重鎖
【化32】
【0293】
配列番号３１：ＥＭ９０軽鎖
【化33】
【0294】
配列番号３２：ＦＰ３１重鎖領域
【化34】
【0295】
配列番号３３：ＦＰ３１軽鎖領域
【化35】
【配列表】
【国際調査報告】