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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-05-28
(54)【発明の名称】ＰｒＰＣのモジュレーター及びその使用
(51)【国際特許分類】
C07D 279/02 20060101AFI20240521BHJP
C07D 417/12 20060101ALI20240521BHJP
C07D 513/04 20060101ALI20240521BHJP
A61K 31/5415 20060101ALI20240521BHJP
A61K 31/542 20060101ALI20240521BHJP
A61P 1/04 20060101ALI20240521BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20240521BHJP
A61P 25/16 20060101ALI20240521BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20240521BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20240521BHJP
C07K 14/435 20060101ALN20240521BHJP
【ＦＩ】
C07D279/02 CSP
C07D417/12 ZNA
C07D513/04
A61K31/5415
A61K31/542
A61P1/04
A61P25/28
A61P25/16
A61P29/00
A61P37/02
C07K14/435
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024515729
(86)(22)【出願日】2022-05-20
(85)【翻訳文提出日】2024-01-18
(86)【国際出願番号】 EP2022063806
(87)【国際公開番号】W WO2022243549
(87)【国際公開日】2022-11-24
(31)【優先権主張番号】102021000013244
(32)【優先日】2021-05-21
(33)【優先権主張国・地域又は機関】IT
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
２．ＴＲＩＴＯＮ
(71)【出願人】
【識別番号】523440341
【氏名又は名称】フォンダッツィオーネ テレソン イーティーエス
(71)【出願人】
【識別番号】506027099
【氏名又は名称】ウニヴェルシタ・デッリ・ストゥーディ・ディ・ペルージャ
【氏名又は名称原語表記】ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＡ ＤＥＧＬＩ ＳＴＵＤＩ ＤＩ ＰＥＲＵＧＩＡ
(71)【出願人】
【識別番号】521035417
【氏名又は名称】ウニヴェルシタ・デッリ・ストゥーディ・ディ・トレント
【氏名又は名称原語表記】ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＡ ＤＥＧＬＩ ＳＴＵＤＩ ＤＩ ＴＲＥＮＴＯ
(74)【代理人】
【識別番号】100142594
【弁理士】
【氏名又は名称】阪中 浩
(74)【代理人】
【識別番号】100090686
【弁理士】
【氏名又は名称】鍬田 充生
(72)【発明者】
【氏名】ビアシーニ， エミリアーノ
(72)【発明者】
【氏名】バッレーカ， マリア レティツィア
(72)【発明者】
【氏名】マンフローニ， ジュゼッペ
(72)【発明者】
【氏名】ファッラリーノ， フランチェスカ
【テーマコード（参考）】
4C086
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086AA04
4C086BC89
4C086CB29
4C086GA02
4C086GA07
4C086GA08
4C086GA10
4C086GA12
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA02
4C086ZA16
4C086ZA68
4C086ZB07
4C086ZB11
4H045AA30
4H045BA10
4H045CA40
4H045EA50
4H045FA74
(57)【要約】
本発明は、正常型プリオンタンパク質（ＰｒＰＣ）の活性を調節できる化合物、並びに免疫疾患及び神経変性疾患の治療のためのそれらの利用に関する。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
神経変性疾患又は免疫疾患の治療に使用するための、好ましくは、アルツハイマー病、プリオン病、多発性硬化症、自己免疫性脳炎、パーキンソン病、炎症性腸疾患、クローン病の治療に使用するための、下記一般式（Ｉ）の化合物、及びその任意の立体異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物：【化1】
Ａは、ベンゼン環又は５員若しくは６員ヘテロ芳香族環であり、
Ｂは、下記一般構造：
【化2】
又は、Ｂは、１又は複数の置換基によって置換されていてもよい５員又は６員ヘテロ芳香族環であって、前記置換基は、各々独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、チオール、Ｃ１－４アルキル、ハロアルキル、Ｏ－ハロアルキル、ＯＣ１－４アルキル、ＮＨＣ１－４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１－４アルキル、ヒドロキシ、ＳＣ１－４アルキル、ＯＣ１－４アルキルアミノから選択され、
Ｗは、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、ＣＨ２であるか、又は存在せず、
Ｙは、ＣＨ２、ＳＯ２、ＳＯ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、ＰＯ２及びＮＲ４から選択され、
Ｚは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｘ１及びＸ２は、各々独立して、いずれの場合も、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、チオール、Ｃ１－４アルキル、ハロアルキル、Ｏ－ハロアルキル、ＯＣ１－４アルキル、ＮＨＣ１－４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１－４アルキル、ヒドロキシ、ＳＣ１－４アルキル、ＯＣ１－４アルキルアミノ、ＯＨ、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、Ｎ－メチルピペラジンから選択され、
Ｘ３は、水素、メチル、エチル、イソプロピル又はベンジルであり、
Ｘ４及びＸ５は、独立して、いずれの場合も、水素、Ｃ１－３アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロから選択され、ｎは、０、１、２、３、４であり、
又は、Ｘ３及びＸ４は、一体となって単結合又はＣ１－４アルカンジイルを示し、Ｘ３及びＸ４がそれぞれ結合しているブリッジング原子（bridging atoms）とともに５員又は６員ヘテロ環を形成し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ及びＲ３は、各々独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、チオール、Ｃ１－４アルキル、ハロアルキル、Ｏ－ハロアルキル、ＯＣ１－４アルキル、ＮＨＣ１－４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１－４アルキル、ＯＣ１－４アルキルアミノ、ＳＣ１－４アルキルから選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アミノアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４ニトロアルキル、Ｃ１－４チオアルキル、Ｃ１－６ハロアルキルから選択され、
Ｑは、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール環、ヘテロ芳香族環から選択され、ここで、
- 前記Ｃ１－８アルキルは、ヒドロキシ、ＯＣ１－４アルキル、ＮＨＣ１－４アルキル、Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１－４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルで置換されていてもよく、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルの各々は、メチル、ハロゲン、ヒドロキシで置換されていてもよく、
- 前記シクロアルキル及び前記ヘテロシクロアルキルは、各々、ＯＨ、ＯＳＯ２Ｒ５、Ｃ１－３アルキル、ＮＲ６Ｒ７で置換されていてもよく、ここで、
・Ｒ５は、水素、フェニル、ヘテロアリール、アミノフェニル及びニトロフェニルから選択され、かつ、ここで、
・Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、Ｈ、メチル、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３から選択され、
- 前記アリール環又は前記ヘテロ芳香族環は、各々、１又は複数の置換基で置換されていてもよく、前記置換基は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、チオール、Ｃ１－４アルキル、ハロアルキル、Ｏ－ハロアルキル、ＯＣ１－４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｃ１－４アルキル、ＮＨＣ１－４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１－４アルキル、ヒドロキシ、ＳＣ１－４アルキル、ＯＣ１－４アルキルアミノから選択される。］
（ただし、下記化合物
【化3】
【請求項2】
多発性硬化症、自己免疫性脳炎又は免疫疾患の治療に使用するための、好ましくは、前記免疫疾患が炎症性腸疾患又はクローン病である疾患の治療に使用するための、下記一般式（Ｉ）の化合物、及びその任意の立体異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物：【化4】
Ａは、ベンゼン環又は５員若しくは６員ヘテロ芳香族環であり、
Ｂは、下記一般構造：
【化5】
又は、Ｂは、１又は複数の置換基によって置換されていてもよい５員又は６員ヘテロ芳香族環であって、前記置換基は、各々独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、チオール、Ｃ１－４アルキル、ハロアルキル、Ｏ－ハロアルキル、ＯＣ１－４アルキル、ＮＨＣ１－４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１－４アルキル、ヒドロキシ、ＳＣ１－４アルキル、ＯＣ１－４アルキルアミノから選択され、
Ｗは、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、ＣＨ２であるか、又は存在せず、
Ｙは、ＣＨ２、ＳＯ２、ＳＯ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、ＰＯ２及びＮＲ４から選択され、
Ｚは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｘ１及びＸ２は、各々独立して、いずれの場合も、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、チオール、Ｃ１－４アルキル、ハロアルキル、Ｏ－ハロアルキル、ＯＣ１－４アルキル、ＮＨＣ１－４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１－４アルキル、ヒドロキシ、ＳＣ１－４アルキル、ＯＣ１－４アルキルアミノ、ＯＨ、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、Ｎ－メチルピペラジンから選択され、
Ｘ３は、水素、メチル、エチル、イソプロピル又はベンジルであり、
Ｘ４及びＸ５は、独立して、いずれの場合も、水素、Ｃ１－３アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロから選択され、ｎは、０、１、２、３、４であり、
又は、Ｘ３及びＸ４は、一体となって単結合又はＣ１－４アルカンジイルを示し、、Ｘ３及びＸ４がそれぞれ結合しているブリッジング原子（bridging atoms）とともに５員又は６員ヘテロ環を形成し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ及びＲ３は、各々独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、チオール、Ｃ１－４アルキル、ハロアルキル、Ｏ－ハロアルキル、ＯＣ１－４アルキル、ＮＨＣ１－４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１－４アルキル、ＯＣ１－４アルキルアミノ、ＳＣ１－４アルキルから選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アミノアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４ニトロアルキル、Ｃ１－４チオアルキル、Ｃ１－６ハロアルキルから選択され、
Ｑは、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール環、ヘテロ芳香族環から選択され、ここで、
- 前記Ｃ１－８アルキルは、ヒドロキシ、ＯＣ１－４アルキル、ＮＨＣ１－４アルキル、Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１－４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルで置換されていてもよく、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルの各々は、メチル、ハロゲン、ヒドロキシで置換されていてもよく、
- 前記シクロアルキル及び前記ヘテロシクロアルキルは、各々、ＯＨ、ＯＳＯ２Ｒ５、Ｃ１－３アルキル、ＮＲ６Ｒ７で置換されていてもよく、ここで、
・Ｒ５は、水素、フェニル、ヘテロアリール、アミノフェニル及びニトロフェニルから選択され、かつ、ここで、
・Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、Ｈ、メチル、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３から選択され、
- 前記アリール環又は前記ヘテロ芳香族環は、各々、１又は複数の置換基で置換されていてもよく、前記置換基は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、チオール、Ｃ１－４アルキル、ハロアルキル、Ｏ－ハロアルキル、ＯＣ１－４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｃ１－４アルキル、ＮＨＣ１－４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１－４アルキル、ヒドロキシ、ＳＣ１－４アルキル、ＯＣ１－４アルキルアミノから選択される。］
【請求項3】
- Ａがベンゼンであり、及び／又は- ＹがＳＯ２であり、及び／又は
- ＷがＣ（＝Ｏ）又はＣＨ２であり、及び／又は
- ＺがＮであり、及び／又は
- Ｘ４及びＸ５がＨである、
請求項１又は２記載の化合物。
【請求項4】
下記一般式（ＩＩ）：【化6】
【請求項5】
【化7】
【化8】
【化9】
【請求項6】
【化10】
【請求項7】
【化11】
【請求項8】
下記一般式（ＩＩＩ）の化合物、及びその任意の立体異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物：【化12】
Ａは、ベンゼン環又は５員若しくは６員ヘテロ芳香族環であり、
Ｂは、下記一般構造のベンゼン環：
【化13】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、チオール、Ｃ１－４アルキル、ハロアルキル、Ｏ－ハロアルキル、ＯＣ１－４アルキル、ＮＨＣ１－４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、ＯＣ１－４アルキルアミノ、ヒドロキシ、ＳＣ１－４アルキルから選択され、
Ｒ２ａは、水素、ＣＦ３、Ｆ、ＯＨ、ＯＣ１－４アルキル、ＳＣ１－４アルキル、ＯＣ１－４アルキルアミノであり、
ただし、
- Ｒ２ａが水素又はＦである場合、Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＨから選択されるか、又は
- Ｒ１がハロゲンである場合、Ｒ２ａは水素であり、かつＲ２及びＲ３は、各々独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、チオール、Ｃ１－４アルキル、ハロアルキル、Ｏ－ハロアルキル、ＯＣ１－４アルキル、ＮＨＣ１－４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、ＯＣ１－４アルキルアミノ、ヒドロキシ、ＳＣ１－４アルキルから選択される。）
であるか、
又は、Ｂは、１又は複数の置換基によって置換されていてもよい５員又は６員ヘテロ芳香族環であって、前記置換基は、各々独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、チオール、Ｃ１－４アルキル、ハロアルキル、Ｏ－ハロアルキル、ＯＣ１－４アルキル、ＮＨＣ１－４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、ヒドロキシ、ＳＣ１－４アルキル、ＯＣ１－４アルキルアミノから選択され、
Ｗは、Ｃ（＝Ｏ）であり、
Ｙは、ＣＨ２、ＳＯ２、ＳＯ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、ＰＯ２及びＮＲ４から選択され、
Ｚは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｘ１及びＸ２は、各々独立して、いずれの場合も、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、チオール、Ｃ１－４アルキル、ハロアルキル、Ｏ－ハロアルキル、ＯＣ１－４アルキル、ＮＨＣ１－４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１－４アルキル、ヒドロキシ、ＳＣ１－４アルキル、ＯＣ１－４アルキルアミノ、ＯＨ、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、Ｎ－メチルピペラジンから選択され、
Ｘ３は、水素、メチル、エチル、イソプロピル又はベンジルであり、
Ｘ４及びＸ５は、独立して、いずれの場合も、水素、Ｃ１－３アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロから選択され、ｎは、０、１、２、３、４であり、
又は、Ｘ３及びＸ４は、一体となって単結合又はＣ１－４アルカンジイルを示し、、Ｘ３及びＸ４がそれぞれ結合しているブリッジング原子（bridging atoms）とともに５員又は６員ヘテロ環を形成し、
Ｒ４は、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アミノアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４ニトロアルキル、Ｃ１－４チオアルキル、Ｃ１－６ハロアルキルから選択され、
Ｑは、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール環、ヘテロ芳香族環から選択され、ここで、
- 前記Ｃ１－８アルキルは、ヒドロキシ、ＯＣ１－４アルキル、ＮＨＣ１－４アルキル、Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１－４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルで置換されていてもよく、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルの各々は、メチル、ハロゲン、ヒドロキシで置換されていてもよく、
- 前記シクロアルキル及び前記ヘテロシクロアルキルは、各々、ＯＨ、ＯＳＯ２Ｒ５、Ｃ１－３アルキル、ＮＲ６Ｒ７で置換されていてもよく、ここで、
・Ｒ５は、水素、フェニル、ヘテロアリール、アミノフェニル及びニトロフェニルから選択され、かつ、ここで
・Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、Ｈ、メチル、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３から選択され、
- 前記アリール環又は前記ヘテロ芳香族環は、各々、１又は複数の置換基で置換されていてもよく、前記置換基は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、チオール、Ｃ１－４アルキル、ハロアルキル、Ｏ－ハロアルキル、ＯＣ１－４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｃ１－４アルキル、ＮＨＣ１－４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１－４アルキル、ヒドロキシ、ＳＣ１－４アルキル、ＯＣ１－４アルキルアミノから選択される。］
【請求項9】
- Ａがベンゼンであり、及び／又は- ＹがＳＯ２であり、及び／又は
- ＺがＮであり、及び／又は
- Ｘ４及びＸ５がＨである、
請求項８記載の式（ＩＩＩ）の化合物。
【請求項10】
【化14】
【化15】
【請求項11】
医療用である請求項８～１０のいずれか一項に記載の式（ＩＩＩ）の化合物。
【請求項12】
神経変性疾患又は免疫疾患の治療に使用するための、好ましくは、プリオン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、自己免疫性脳炎、パーキンソン病、炎症性腸疾患、クローン病の治療に使用するための、請求項１１記載の化合物。
【請求項13】
正常型プリオンタンパク質（ＰｒＰＣ）の活性を調節する、請求項１～７のいずれか一項に記載の使用のための化合物又は請求項８～１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項14】
請求項１～７のいずれか一項に示される少なくとも１つの化合物を単独で又は少なくとも１つのさらなる活性化合物と組み合わせて、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とともに含む医薬組成物であって、請求項１～７のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項15】
請求項８～１０のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物を単独で又は少なくとも１つのさらなる活性化合物と組み合わせて、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とともに含む医薬組成物であって、好ましくは、神経変性疾患又は免疫疾患の治療に使用するための、好ましくは、前記疾患がプリオン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、自己免疫性脳炎、パーキンソン病、炎症性腸疾患又はクローン病である疾患の治療に使用するための、組成物。
【請求項16】
請求項６記載の一般式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ａはベンゼンであり、かつＹはＳＯ２である。）の合成方法であって、以下の工程を含む方法：（ａ）ジクロロメタンなどの溶媒及びピリジン、トリメチルアミン、ジエチルイソプロピルアミンなどのアミンの存在下、式１ａの化合物を、式１ｂの芳香族又はヘテロ芳香族アミンと反応させて、式２ａの化合物を得る工程：
【化16】
【化17】
【化18】
- ５ａと、式：ｈａｌ－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（＝Ｏ）０Ｅｔのアルキル化剤又は式：ｈａｌ－（ＣＨ２）ｎ－Ｑのアルキル化剤（式中、ｈａｌは臭素又は塩素である。）との反応、
- マイクロ波照射及びニート条件（neat conditions）下、式：Ｑ－ＮＨＸ３のアミンでの処理、
- ＣＨ２Ｃｌ２中のＴＢＴＵ及びＤＩＰＥＡなどの縮合剤の存在下又は塩素化剤としてＳＯＣｌ２を用いる、式：Ｑ－ＮＨＸ３のアミンとのカップリング。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
発明の分野
本発明は、正常型プリオンタンパク質（cellular prion protein）（ＰｒＰＣ）の活性を調節できる化合物、並びに神経変性疾患及び免疫疾患の治療（処置）のためのそれらの使用に関する。特に、本発明の化合物は、アルツハイマー病、プリオン病、多発性硬化症、自己免疫性脳炎、パーキンソン病、炎症性腸疾患及びクローン病の治療（処置）に有用である。
本発明は、正常型プリオンタンパク質（cellular prion protein）（ＰｒＰＣ）の活性を調節できる化合物、並びに神経変性疾患及び免疫疾患の治療（処置）のためのそれらの使用に関する。特に、本発明の化合物は、アルツハイマー病、プリオン病、多発性硬化症、自己免疫性脳炎、パーキンソン病、炎症性腸疾患及びクローン病の治療（処置）に有用である。
【背景技術】
【0002】
発明の背景
加齢は、広範な分子的、細胞的及び機能的変化に関連しており、特に、神経系の恒常性（integrity）に影響を及ぼす。加齢によって変化する主要なプロセスの１つは、タンパク質フォールディング（protein folding）である。タンパク質がミスフォールドする（misfold）と、分子事象のカスケードを伝播（seeding）できる異なる立体配座（alternative conformations）を取り、最終的には神経機能障害（neuronal dysfunction）及び死に至る。実際に、広範な加齢性障害は、脳内のタンパク質のミスフォールディング及び凝集に関連する。例としては、プリオン病などのよりまれな障害だけでなく、パーキンソン病及びアルツハイマー病などの一般的な障害も挙げられる１（非特許文献１）。アルツハイマー病は、高齢者（elderly population）に最もよくみられる認知症であり、現在、世界中で約３，６００万人が罹患している。人口の高齢化に伴い、今後数十年でその数は劇的に増加し、壊滅的な医学的及び社会経済的影響をもたらすであろう。アミロイドカスケード仮説（amyloid cascade hypothesis）によると、アルツハイマー病は、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の切断産物である４０～４２個のアミノ酸からなるＡβペプチドが脳内に蓄積した結果生じる。アルツハイマー病の症例の大部分は、遅発性の散発性の症例（late onset, sporadic form）として現れる。しかし、症例の約５％は、常染色体顕性（優性）遺伝である。家族性アルツハイマー病と総称されるこれらの形態は、ＡＰＰ又はプレセニリン（ＰＳ１又はＰＳ２）をコードする遺伝子における少なくとも２３０の変異（mutations）に関連する２（非特許文献２）。この変異は、Ａβペプチドの産生を増加させたり、そのクリアランス（排出）を減少させたりすることで、脳内でのＡβペプチドの蓄積を促進すると考えられている。Ａβペプチドは、小さな可溶性オリゴマーから大きな不溶性フィブリルに及ぶさまざまなポリマーを自発的に形成する。アルツハイマー病における認知機能低下の根底にあるシナプス機能障害（synaptic dysfunction）の主な原因が、線維状凝集よりもむしろ可溶性Ａβオリゴマーにあることは、多くの証拠により示唆されている３（非特許文献３）。Ａβオリゴマーは、シナプスに有害な影響を伝達する細胞表面受容体に結合することによって作用すると考えられている。このような受容体部位は薬理学的介入の潜在的な標的となるため、その同定は治療上重要な意味を有する。近年、Ａβオリゴマーの受容体として、正常型（細胞型）プリオンタンパク質（ＰｒＰＣ）という新たな候補が浮上している４（非特許文献４）。ＰｒＰＣは、未知の機能を有する内因性の細胞表面糖タンパク質であり、一般にプリオン病と称される伝染性神経変性障害において中心的な役割を果たしている。
加齢は、広範な分子的、細胞的及び機能的変化に関連しており、特に、神経系の恒常性（integrity）に影響を及ぼす。加齢によって変化する主要なプロセスの１つは、タンパク質フォールディング（protein folding）である。タンパク質がミスフォールドする（misfold）と、分子事象のカスケードを伝播（seeding）できる異なる立体配座（alternative conformations）を取り、最終的には神経機能障害（neuronal dysfunction）及び死に至る。実際に、広範な加齢性障害は、脳内のタンパク質のミスフォールディング及び凝集に関連する。例としては、プリオン病などのよりまれな障害だけでなく、パーキンソン病及びアルツハイマー病などの一般的な障害も挙げられる１（非特許文献１）。アルツハイマー病は、高齢者（elderly population）に最もよくみられる認知症であり、現在、世界中で約３，６００万人が罹患している。人口の高齢化に伴い、今後数十年でその数は劇的に増加し、壊滅的な医学的及び社会経済的影響をもたらすであろう。アミロイドカスケード仮説（amyloid cascade hypothesis）によると、アルツハイマー病は、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の切断産物である４０～４２個のアミノ酸からなるＡβペプチドが脳内に蓄積した結果生じる。アルツハイマー病の症例の大部分は、遅発性の散発性の症例（late onset, sporadic form）として現れる。しかし、症例の約５％は、常染色体顕性（優性）遺伝である。家族性アルツハイマー病と総称されるこれらの形態は、ＡＰＰ又はプレセニリン（ＰＳ１又はＰＳ２）をコードする遺伝子における少なくとも２３０の変異（mutations）に関連する２（非特許文献２）。この変異は、Ａβペプチドの産生を増加させたり、そのクリアランス（排出）を減少させたりすることで、脳内でのＡβペプチドの蓄積を促進すると考えられている。Ａβペプチドは、小さな可溶性オリゴマーから大きな不溶性フィブリルに及ぶさまざまなポリマーを自発的に形成する。アルツハイマー病における認知機能低下の根底にあるシナプス機能障害（synaptic dysfunction）の主な原因が、線維状凝集よりもむしろ可溶性Ａβオリゴマーにあることは、多くの証拠により示唆されている３（非特許文献３）。Ａβオリゴマーは、シナプスに有害な影響を伝達する細胞表面受容体に結合することによって作用すると考えられている。このような受容体部位は薬理学的介入の潜在的な標的となるため、その同定は治療上重要な意味を有する。近年、Ａβオリゴマーの受容体として、正常型（細胞型）プリオンタンパク質（ＰｒＰＣ）という新たな候補が浮上している４（非特許文献４）。ＰｒＰＣは、未知の機能を有する内因性の細胞表面糖タンパク質であり、一般にプリオン病と称される伝染性神経変性障害において中心的な役割を果たしている。
【0003】
ＰｒＰＣは、初めは伝染性海綿状脳症（プリオン病とも呼ばれる。）における中心的な役割を果たすとして発見され、さまざまなミスフォールドされたタンパク質アイソフォームの毒性伝達受容体（toxicity-transducing receptor）として作用することにより、アルツハイマー病及びパーキンソン病を含む神経系の他のいくつかの病理（pathologies）に関与することが主張されている。興味深いことに、ＰｒＰＣは神経系外、特に免疫系においても重要な機能を発揮することも報告されており、このタンパク質はミエリンのホメオスタシスの鍵となる因子として浮上している。これらの概念と調和して、さらなる研究により、脳虚血、脳外傷、実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）及び実験的大腸炎のさまざまな実験室モデルにおいて、ＰｒＰＣの欠如が炎症性損傷を悪化させることが明らかとなった。
【0004】
プリオン病は、散発性、遺伝性又は後天性で発現する可能性があり、ＰｒＰＣがミスフォールドされたアイソフォーム［異常型（スクレイピー型）ＰｒＰ（scrapie form of PrP）又はＰｒＰＳｃ］に立体配座変換され、ＰｒＰＳｃが罹患した個体の中枢神経系に蓄積することによって引き起こされる。ＰｒＰＳｃは感染性タンパク質（プリオン）であり、ＰｒＰＣに結合することで自己伝播し、新たなＰｒＰＳｃ分子への立体配座転位（conformational rearrangement）を引き起こす５（非特許文献５）。多くの証拠は、プリオンの感染性と毒性との区別を示しており、ＰｒＰＣの生理学的機能は、ＰｒＰＳｃに結合すると変化して、神経毒性シグナルを送達する可能性があることを示唆していた。実際、プリオンに感染したマウスのニューロンＰｒＰＣ（neuronal PrPC）を遺伝的に枯渇させると、周囲のアストロサイトによるＰｒＰＳｃの継続的な産生にもかかわらず、ニューロンの欠損（neuronal loss）及び臨床的進行を逆転させることが示されている６（非特許文献６）。したがって、神経細胞表面上のＰｒＰＣの存在は、ＰｒＰＳｃの伝播をサポートするためのみならず、その神経毒性を変換する（transducing）ためにも重要である７，８（非特許文献７、８）。この結論は、近年、Ａβオリゴマーに関するデータから予想外の裏付けを得た。ＰｒＰＣは、ナノモル親和性でＡβオリゴマーを結合できる受容体として、発現クローニングスクリーンから現れた。重要なことに、ＰｒＰＣは、Ａβ誘発性シナプス毒性（synaptotoxicity）のメディエーターであることも見出された４（非特許文献４）。この結論を裏付けるように、ＰｒＰノックアウト（ＫＯ）マウス由来の海馬スライス（切片）は、記憶及びシナプス機能のｉｎ ｖｉｔｒｏ相関であるＡβオリゴマー誘発性長期増強（ＬＴＰ）抑制に耐性を有することが示された。このことと調和して、抗ＰｒＰ抗体の適用により、海馬スライスにおいてＡβ誘発性シナプス機能障害を妨げることが示された９（非特許文献９）。最後に、ＰｒＰＣは、アルツハイマー病のトランスジェニックマウスモデルで観察された認知障害及び生存率低下の両方に必要であった１０（非特許文献１０）。その後の多くの研究により、神経毒性Ａβオリゴマーを含むいくつかのＡβ集合体が、タンパク質の非構造化Ｎ末端尾部の２つの部位（残基２３～２７及び９５～１０５）を介してＰｒＰＣに高い親和性で結合することを発見し、この所見を拡張している１１（非特許文献１１）。この相互作用は、代謝型グルタミン酸受容体５（ｍＧｌｕＲ５）、チロシンキナーゼＦｙｎの活性化及びＮＭＤＡ受容体のＮＲ２Ｂサブユニットのリン酸化を含む有毒なシグナル伝達を解放し、最終的に受容体機能の制御異常（dysregulation）、興奮毒性（excitoxicity）及び樹状突起棘退縮（dendritic spine retraction）を生じさせる１２（非特許文献１２）。他の近年の研究では、ＰｒＰＣがＡβオリゴマーの毒性のみならず、パーキンソン病に関与するα－シヌクレインを含む他のβ－シートリッチなタンパク質コンフォーマーの毒性も媒介できるという証拠が得られた１３－１５（非特許文献１３～１５）。これらの結果は、いくつかの異なる病原性タンパク質のミスフォールドされた集合体が、ＰｒＰＣの正常な活性を妨害、増強又は変更することによってその作用を発揮する可能性があることを示す８（非特許文献８）。この結論は、いくつかの神経変性疾患におけるＰｒＰＣの役割とその生理学的機能との間に密接な関係があることを強調する。いくつかの活性は、神経系においてＰｒＰＣに起因しており、たいていはマウス又はＰｒＰＣが枯渇した細胞において検出されたわずかな異常に基づいている。これらには、神経保護、シナプス恒常性、神経細胞の興奮性、及び記憶形成における役割が含まれる１６（非特許文献１６）。近年、ＰｒＰＣは、神経系外、特に免疫系においても重要な機能を果たすことも示されている１７（非特許文献１７）。ＰｒＰＣは、自己免疫性大腸炎において予防的であるようである。炎症性腸疾患は、デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）によって誘発され、野生型マウスよりもＰｒＰ０／０マウスのほうがより重症である。したがって、ＰｒＰＣの過剰発現は、ＤＳＳ誘発性大腸炎を大幅に減弱させる。Ｔ細胞と樹状細胞（ＤＣ）との間のＭＨＣ／ペプチド駆動相互作用により、ＰｒＰＣは、免疫シナプスに移動し、ＤＣ又はシナプスのリンパ球側でのアブレーション又は抗体マスキングによって明らかにされているように、Ｔ細胞増殖及びサイトカイン産生に異なる効果を発揮する１８（非特許文献１８）。ＤＣは、プロフェッショナル抗原提示細胞（ＡＰＣ）であり、ヘルパーＴ（Ｔｈ）細胞の分化に重要な役割を果たす非常に可塑的な（plastic）細胞でもあるので、自己免疫及び寛容（tolerance）の両方の誘導に関与している１９（非特許文献１９）。驚くべきことに、本発明の著者らは、選択されたＤＣサブセットが高レベルのＰｒＰＣを発現することを見出した。また、最近のデータでは、ＰｒＰＣを欠損したマウスではＥＡＥが悪化することも明らかとなり、このタンパク質が制御分子として作用し得ること、及びＰｒＰＣを欠損した細胞が炎症性を増し、中枢神経系に対してより攻撃的になり得ることが示されている。これらの結果から、本発明者らは、ＰｒＰＣを薬理学的に標的とすると、多発性硬化症（ＭＳ）における防御免疫調節効果（protective immunoregulatory effects）を活性化し得るという仮説を立てた。
【0005】
細胞培養における変異型ＰｒＰＣの自然毒性（spontaneous toxicity）を検出するための非常に堅牢で迅速なアッセイは、細胞ベースの薬物アッセイ（cell-based drug assay）（ＤＢＣＡ）と名付けられ、従前に記載されている２０（非特許文献２０）。この新規なアッセイは、近年、変異型ＰｒＰＣ活性を消失できる小分子を同定するために使用された２１，２２（非特許文献２１、２２）。重要なことに、化学的最適化のいくつかのサイクルから生じるこのような分子の１つの誘導体（ＳＭと称される。）は、初代海馬ニューロンのＡβ誘発性シナプス機能障害をレスキュー（rescued）し、かつマウス脳スライスのプリオンによって誘発される電気生理学的異常をレスキューした。これらのデータを総合して、本発明者らは、進行性ミエリン喪失（myelin loss）を特徴とする神経変性障害である多発性硬化症（ＭＳ）において、ＰｒＰＣ活性の薬理学的調節が治療効果をもたらすかもしれないという仮説を立てた。また、ＥＡＥのマウスモデルにおいて、このようなＰｒＰＣモジュレーターの全身投与の結果、未処置の対照と比較して、疾患の重症度が有意に低下することが見出された。この概念的枠組みの中で、ＰｒＰＣの活性を調節できる化合物が依然として必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0006】
【非特許文献1】Chiti, F. & Dobson, C. M. Protein Misfolding, Amyloid Formation, and Human Disease: A Summary of Progress Over the Last Decade. Annu Rev Biochem 86, 27-68, doi:10.1146/annurev-biochem-061516-045115 (2017).
【非特許文献2】Selkoe, D. J. & Hardy, J. The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease at 25 years. EMBO Mol Med 8, 595-608, doi:10.15252/emmm.201606210 (2016).
【非特許文献3】Walsh, D. M. et al. Naturally secreted oligomers of amyloid beta protein potently inhibit hippocampal long-term potentiation in vivo. Nature 416, 535-539, doi:10.1038/416535a (2002).
【非特許文献4】Lauren, J., Gimbel, D. A., Nygaard, H. B., Gilbert, J. W. & Strittmatter, S. M. Cellular prion protein mediates impairment of synaptic plasticity by amyloid-beta oligomers. Nature 457, 1128-1132, doi:10.1038/nature07761 (2009).
【非特許文献5】Prusiner, S. B. Prions. Proc Natl Acad Sci U S A 95, 13363-13383, doi:10.1073/pnas.95.23.13363 (1998).
【非特許文献6】Mallucci, G. et al. Depleting neuronal PrP in prion infection prevents disease and reverses spongiosis. Science 302, 871-874, doi:10.1126/science.1090187 (2003).
【非特許文献7】Brandner, S. et al. Normal host prion protein necessary for scrapie-induced neurotoxicity. Nature 379, 339-343, doi:10.1038/379339a0 (1996).
【非特許文献8】Biasini, E., Turnbaugh, J. A., Unterberger, U. & Harris, D. A. Prion protein at the crossroads of physiology and disease. Trends Neurosci 35, 92-103, doi:10.1016/j.tins.2011.10.002 (2012).
【非特許文献9】Chung, E. et al. Anti-PrPC monoclonal antibody infusion as a novel treatment for cognitive deficits in an Alzheimer's disease model mouse. BMC Neurosci 11, 130, doi:10.1186/1471-2202-11-130 (2010).
【非特許文献10】Gimbel, D. A. et al. Memory impairment in transgenic Alzheimer mice requires cellular prion protein. J Neurosci 30, 6367-6374, doi:10.1523/JNEUROSCI.0395-10.2010 (2010).
【非特許文献11】Fluharty, B. R. et al. An N-terminal fragment of the prion protein binds to amyloid-beta oligomers and inhibits their neurotoxicity in vivo. J Biol Chem 288, 7857-7866, doi:10.1074/jbc.M112.423954 (2013).
【非特許文献12】Um, J. W. et al. Alzheimer amyloid-beta oligomer bound to postsynaptic prion protein activates Fyn to impair neurons. Nat Neurosci 15, 1227-1235, doi:10.1038/nn.3178 (2012).
【非特許文献13】Ferreira, D. G. et al. alpha-synuclein interacts with PrP(C) to induce cognitive impairment through mGluR5 and NMDAR2B. Nat Neurosci 20, 1569-1579, doi:10.1038/nn.4648 (2017).
【非特許文献14】Aulic, S. et al. alpha-Synuclein Amyloids Hijack Prion Protein to Gain Cell Entry, Facilitate Cell-to-Cell Spreading and Block Prion Replication. Sci Rep 7, 10050, doi:10.1038/s41598-017-10236-x (2017).
【非特許文献15】Resenberger, U. K., Winklhofer, K. F. & Tatzelt, J. Cellular prion protein mediates toxic signaling of amyloid beta. Neurodegener Dis 10, 298-300, doi:10.1159/000332596 (2012).
【非特許文献16】Linden, R. The Biological Function of the Prion Protein: A Cell Surface Scaffold of Signaling Modules. Front Mol Neurosci 10, 77, doi:10.3389/fnmol.2017.00077 (2017).
【非特許文献17】Manni, G. et al. The cellular prion protein beyond prion diseases. Swiss Med Wkly 150, w20222, doi:10.4414/smw.2020.20222 (2020).
【非特許文献18】Ballerini, C. et al. Functional implication of cellular prion protein in antigen-driven interactions between T cells and dendritic cells. J Immunol 176, 7254-7262, doi:10.4049/jimmunol.176.12.7254 (2006).
【非特許文献19】Esterhazy, D. et al. Classical dendritic cells are required for dietary antigen-mediated induction of peripheral T(reg) cells and tolerance. Nat Immunol 17, 545-555, doi:10.1038/ni.3408 (2016).
【非特許文献20】Massignan, T. et al. A novel, drug-based, cellular assay for the activity of neurotoxic mutants of the prion protein. J Biol Chem 285, 7752-7765, doi:10.1074/jbc.M109.064949 (2010).
【非特許文献21】Imberdis, T. et al. Identification of Anti-prion Compounds using a Novel Cellular Assay. J Biol Chem 291, 26164-26176, doi:10.1074/jbc.M116.745612 (2016).
【非特許文献22】Massignan, T. et al. A Small-Molecule Inhibitor of Prion Replication and Mutant Prion Protein Toxicity. ChemMedChem 12, 1286-1292, doi:10.1002/cmdc.201700302 (2017).
【発明の概要】
【0007】
発明の概要
本発明において、驚くべきことに、適切に官能基化されたチアジン－ジオキシドスキャフォールド（thiazine-dioxide scaffold）が、変異型ＰｒＰＣ活性を消失できる一連の化合物を提供することを見出した。本発明内で得られた結果は、化合物が、プリオン病、アルツハイマー病、自己免疫性脳炎及びＭＳなどのいくつかの異なる病理に対する新たな治療選択肢を提示し得ることを明確に実証する。
本発明において、驚くべきことに、適切に官能基化されたチアジン－ジオキシドスキャフォールド（thiazine-dioxide scaffold）が、変異型ＰｒＰＣ活性を消失できる一連の化合物を提供することを見出した。本発明内で得られた結果は、化合物が、プリオン病、アルツハイマー病、自己免疫性脳炎及びＭＳなどのいくつかの異なる病理に対する新たな治療選択肢を提示し得ることを明確に実証する。
【0008】
本発明の目的は、神経変性疾患又は免疫疾患の治療（処置）に使用するための、好ましくは、アルツハイマー病、プリオン病、多発性硬化症、自己免疫性脳炎、パーキンソン病、炎症性腸疾患、クローン病の治療に使用するための、下記一般式（Ｉ）の化合物、及びその任意の立体異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物である：
【0009】
【化1】
【0010】
［式中、
Ａは、ベンゼン環又は５員若しくは６員ヘテロ芳香族環であり、
Ｂは、下記一般構造：
Ａは、ベンゼン環又は５員若しくは６員ヘテロ芳香族環であり、
Ｂは、下記一般構造：
【0011】
【化2】
【0012】
のベンゼン環であるか、
又は、Ｂは、１又は複数の置換基によって置換されていてもよい５員又は６員ヘテロ芳香族環であって、前記置換基は、各々独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、チオール、Ｃ１－４アルキル、ハロアルキル、Ｏ－ハロアルキル、ＯＣ１－４アルキル、ＮＨＣ１－４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１－４アルキル、ヒドロキシ、ＳＣ１－４アルキル、ＯＣ１－４アルキルアミノから選択され、
Ｗは、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、ＣＨ２であるか、又は存在せず、
Ｙは、ＣＨ２、ＳＯ２、ＳＯ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、ＰＯ２及びＮＲ４から選択され、好ましくは、Ｙは、ＣＨ２、ＳＯ２、ＳＯ、Ｃ（＝Ｏ）及びＮＲ４から選択され、
Ｚは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｘ１及びＸ２は、各々独立して、いずれの場合も、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、チオール、Ｃ１－４アルキル、ハロアルキル、Ｏ－ハロアルキル、ＯＣ１－４アルキル、ＮＨＣ１－４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１－４アルキル、ヒドロキシ、ＳＣ１－４アルキル、ＯＣ１－４アルキルアミノ、ＯＨ、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、Ｎ－メチルピペラジンから選択され、
Ｘ３は、水素、メチル、エチル、イソプロピル又はベンジルであり、
Ｘ４及びＸ５は、独立して、いずれの場合も、水素、Ｃ１－３アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロから選択され、ｎは、０、１、２、３、４であり、
又は、残基（residues）Ｘ３及びＸ４は、一体となって単結合又はＣ１－４アルカンジイルを示し、Ｘ３及びＸ４がそれぞれ結合しているブリッジング原子（bridging atoms）とともに５員又は６員ヘテロ環を形成し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ及びＲ３は、各々独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、チオール、Ｃ１－４アルキル、ハロアルキル、Ｏ－ハロアルキル、ＯＣ１－４アルキル、ＮＨＣ１－４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１－４アルキル、ＯＣ１－４アルキルアミノ、ＳＣ１－４アルキルから選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アミノアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４ニトロアルキル、Ｃ１－４チオアルキル、Ｃ１－６ハロアルキルから選択され、
Ｑは、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール環、ヘテロ芳香族環から選択され、ここで、
- 前記Ｃ１－８アルキルは、ヒドロキシ、ＯＣ１－４アルキル、ＮＨＣ１－４アルキル、Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１－４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルで置換されていてもよく、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルの各々は、メチル、ハロゲン、ヒドロキシで置換されていてもよく、
- 前記シクロアルキル及び前記ヘテロシクロアルキルは、各々、ＯＨ、ＯＳＯ２Ｒ５、Ｃ１－３アルキル、ＮＲ６Ｒ７で置換されていてもよく、ここで、
・Ｒ５は、水素、フェニル、ヘテロアリール、アミノフェニル及びニトロフェニルから選択され、かつ、ここで、
・Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、Ｈ、メチル、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３から選択され、
- 前記アリール環又は前記ヘテロ芳香族環は、各々、１又は複数の置換基で置換されていてもよく、前記置換基は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、チオール、Ｃ１－４アルキル、ハロアルキル、Ｏ－ハロアルキル、ＯＣ１－４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｃ１－４アルキル、ＮＨＣ１－４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１－４アルキル、ヒドロキシ、ＳＣ１－４アルキル、ＯＣ１－４アルキルアミノから選択される。］
（ただし、下記化合物
又は、Ｂは、１又は複数の置換基によって置換されていてもよい５員又は６員ヘテロ芳香族環であって、前記置換基は、各々独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、チオール、Ｃ１－４アルキル、ハロアルキル、Ｏ－ハロアルキル、ＯＣ１－４アルキル、ＮＨＣ１－４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１－４アルキル、ヒドロキシ、ＳＣ１－４アルキル、ＯＣ１－４アルキルアミノから選択され、
Ｗは、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、ＣＨ２であるか、又は存在せず、
Ｙは、ＣＨ２、ＳＯ２、ＳＯ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、ＰＯ２及びＮＲ４から選択され、好ましくは、Ｙは、ＣＨ２、ＳＯ２、ＳＯ、Ｃ（＝Ｏ）及びＮＲ４から選択され、
Ｚは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｘ１及びＸ２は、各々独立して、いずれの場合も、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、チオール、Ｃ１－４アルキル、ハロアルキル、Ｏ－ハロアルキル、ＯＣ１－４アルキル、ＮＨＣ１－４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１－４アルキル、ヒドロキシ、ＳＣ１－４アルキル、ＯＣ１－４アルキルアミノ、ＯＨ、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、Ｎ－メチルピペラジンから選択され、
Ｘ３は、水素、メチル、エチル、イソプロピル又はベンジルであり、
Ｘ４及びＸ５は、独立して、いずれの場合も、水素、Ｃ１－３アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロから選択され、ｎは、０、１、２、３、４であり、
又は、残基（residues）Ｘ３及びＸ４は、一体となって単結合又はＣ１－４アルカンジイルを示し、Ｘ３及びＸ４がそれぞれ結合しているブリッジング原子（bridging atoms）とともに５員又は６員ヘテロ環を形成し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ及びＲ３は、各々独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、チオール、Ｃ１－４アルキル、ハロアルキル、Ｏ－ハロアルキル、ＯＣ１－４アルキル、ＮＨＣ１－４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１－４アルキル、ＯＣ１－４アルキルアミノ、ＳＣ１－４アルキルから選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アミノアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４ニトロアルキル、Ｃ１－４チオアルキル、Ｃ１－６ハロアルキルから選択され、
Ｑは、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール環、ヘテロ芳香族環から選択され、ここで、
- 前記Ｃ１－８アルキルは、ヒドロキシ、ＯＣ１－４アルキル、ＮＨＣ１－４アルキル、Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１－４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルで置換されていてもよく、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルの各々は、メチル、ハロゲン、ヒドロキシで置換されていてもよく、
- 前記シクロアルキル及び前記ヘテロシクロアルキルは、各々、ＯＨ、ＯＳＯ２Ｒ５、Ｃ１－３アルキル、ＮＲ６Ｒ７で置換されていてもよく、ここで、
・Ｒ５は、水素、フェニル、ヘテロアリール、アミノフェニル及びニトロフェニルから選択され、かつ、ここで、
・Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、Ｈ、メチル、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３から選択され、
- 前記アリール環又は前記ヘテロ芳香族環は、各々、１又は複数の置換基で置換されていてもよく、前記置換基は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、チオール、Ｃ１－４アルキル、ハロアルキル、Ｏ－ハロアルキル、ＯＣ１－４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｃ１－４アルキル、ＮＨＣ１－４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１－４アルキル、ヒドロキシ、ＳＣ１－４アルキル、ＯＣ１－４アルキルアミノから選択される。］
（ただし、下記化合物
【0013】
【化3】
【0014】
本発明のさらなる目的は、多発性硬化症、自己免疫性脳炎又は免疫疾患の治療（処置）に使用するための、下記式（Ｉ）の化合物、及びその任意の立体異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物であって、好ましくは、前記免疫疾患は、炎症性腸疾患及びクローン病から選択される：
【0015】
【化4】
【0016】
［式中、
Ａは、ベンゼン環又は５員若しくは６員ヘテロ芳香族環であり、
Ｂは、下記一般構造：
Ａは、ベンゼン環又は５員若しくは６員ヘテロ芳香族環であり、
Ｂは、下記一般構造：
【0017】
【化5】
【0018】
のベンゼン環であるか、
又は、Ｂは、１又は複数の置換基によって置換されていてもよい５員又は６員ヘテロ芳香族環であって、前記置換基は、各々独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、チオール、Ｃ１－４アルキル、ハロアルキル、Ｏ－ハロアルキル、ＯＣ１－４アルキル、ＮＨＣ１－４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１－４アルキル、ヒドロキシ、ＳＣ１－４アルキル、ＯＣ１－４アルキルアミノから選択され、
Ｗは、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、ＣＨ２であるか、又は存在せず、
Ｙは、ＣＨ２、ＳＯ２、ＳＯ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、ＰＯ２及びＮＲ４から選択され、好ましくは、Ｙは、ＣＨ２、ＳＯ２、ＳＯ、Ｃ（＝Ｏ）及びＮＲ４から選択され、
Ｚは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｘ１及びＸ２は、各々独立して、いずれの場合も、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、チオール、Ｃ１－４アルキル、ハロアルキル、Ｏ－ハロアルキル、ＯＣ１－４アルキル、ＮＨＣ１－４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１－４アルキル、ヒドロキシ、ＳＣ１－４アルキル、ＯＣ１－４アルキルアミノ、ＯＨ、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、Ｎ－メチルピペラジンから選択され、
Ｘ３は、水素、メチル、エチル、イソプロピル又はベンジルであり、
Ｘ４及びＸ５は、独立して、いずれの場合も、水素、Ｃ１－３アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロから選択され、ｎは、０、１、２、３、４であり、
又は、残基Ｘ３及びＸ４は、一体となって単結合又はＣ１－４アルカンジイルを示し、Ｘ３及びＸ４がそれぞれ結合しているブリッジング原子とともに５員又は６員ヘテロ環を形成し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ及びＲ３は、各々独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、チオール、Ｃ１－４アルキル、ハロアルキル、Ｏ－ハロアルキル、ＯＣ１－４アルキル、ＮＨＣ１－４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１－４アルキル、ＯＣ１－４アルキルアミノ、ＳＣ１－４アルキルから選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アミノアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４ニトロアルキル、Ｃ１－４チオアルキル、Ｃ１－６ハロアルキルから選択され、
Ｑは、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール環、ヘテロ芳香族環から選択され、ここで、
- 前記Ｃ１－８アルキルは、ヒドロキシ、ＯＣ１－４アルキル、ＮＨＣ１－４アルキル、Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１－４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルで置換されていてもよく、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルの各々は、メチル、ハロゲン、ヒドロキシで置換されていてもよく、
- 前記シクロアルキル及び前記ヘテロシクロアルキルは、各々、ＯＨ、ＯＳＯ２Ｒ５、Ｃ１－３アルキル、ＮＲ６Ｒ７で置換されていてもよく、ここで、
・Ｒ５は、水素、フェニル、ヘテロアリール、アミノフェニル及びニトロフェニルから選択され、かつ、ここで、
・Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、Ｈ、メチル、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３から選択され、
- 前記アリール環又は前記ヘテロ芳香族環は、各々、１又は複数の置換基で置換されていてもよく、前記置換基は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、チオール、Ｃ１－４アルキル、ハロアルキル、Ｏ－ハロアルキル、ＯＣ１－４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｃ１－４アルキル、ＮＨＣ１－４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１－４アルキル、ヒドロキシ、ＳＣ１－４アルキル、ＯＣ１－４アルキルアミノから選択される。］
又は、Ｂは、１又は複数の置換基によって置換されていてもよい５員又は６員ヘテロ芳香族環であって、前記置換基は、各々独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、チオール、Ｃ１－４アルキル、ハロアルキル、Ｏ－ハロアルキル、ＯＣ１－４アルキル、ＮＨＣ１－４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１－４アルキル、ヒドロキシ、ＳＣ１－４アルキル、ＯＣ１－４アルキルアミノから選択され、
Ｗは、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、ＣＨ２であるか、又は存在せず、
Ｙは、ＣＨ２、ＳＯ２、ＳＯ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、ＰＯ２及びＮＲ４から選択され、好ましくは、Ｙは、ＣＨ２、ＳＯ２、ＳＯ、Ｃ（＝Ｏ）及びＮＲ４から選択され、
Ｚは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｘ１及びＸ２は、各々独立して、いずれの場合も、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、チオール、Ｃ１－４アルキル、ハロアルキル、Ｏ－ハロアルキル、ＯＣ１－４アルキル、ＮＨＣ１－４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１－４アルキル、ヒドロキシ、ＳＣ１－４アルキル、ＯＣ１－４アルキルアミノ、ＯＨ、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、Ｎ－メチルピペラジンから選択され、
Ｘ３は、水素、メチル、エチル、イソプロピル又はベンジルであり、
Ｘ４及びＸ５は、独立して、いずれの場合も、水素、Ｃ１－３アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロから選択され、ｎは、０、１、２、３、４であり、
又は、残基Ｘ３及びＸ４は、一体となって単結合又はＣ１－４アルカンジイルを示し、Ｘ３及びＸ４がそれぞれ結合しているブリッジング原子とともに５員又は６員ヘテロ環を形成し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ及びＲ３は、各々独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、チオール、Ｃ１－４アルキル、ハロアルキル、Ｏ－ハロアルキル、ＯＣ１－４アルキル、ＮＨＣ１－４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１－４アルキル、ＯＣ１－４アルキルアミノ、ＳＣ１－４アルキルから選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アミノアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４ニトロアルキル、Ｃ１－４チオアルキル、Ｃ１－６ハロアルキルから選択され、
Ｑは、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール環、ヘテロ芳香族環から選択され、ここで、
- 前記Ｃ１－８アルキルは、ヒドロキシ、ＯＣ１－４アルキル、ＮＨＣ１－４アルキル、Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１－４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルで置換されていてもよく、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルの各々は、メチル、ハロゲン、ヒドロキシで置換されていてもよく、
- 前記シクロアルキル及び前記ヘテロシクロアルキルは、各々、ＯＨ、ＯＳＯ２Ｒ５、Ｃ１－３アルキル、ＮＲ６Ｒ７で置換されていてもよく、ここで、
・Ｒ５は、水素、フェニル、ヘテロアリール、アミノフェニル及びニトロフェニルから選択され、かつ、ここで、
・Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、Ｈ、メチル、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３から選択され、
- 前記アリール環又は前記ヘテロ芳香族環は、各々、１又は複数の置換基で置換されていてもよく、前記置換基は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、チオール、Ｃ１－４アルキル、ハロアルキル、Ｏ－ハロアルキル、ＯＣ１－４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｃ１－４アルキル、ＮＨＣ１－４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１－４アルキル、ヒドロキシ、ＳＣ１－４アルキル、ＯＣ１－４アルキルアミノから選択される。］
【0019】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物において、Ａはベンゼンであり、及び／又は、ＹはＳＯ２であり、及び／又は、ＷはＣ（＝Ｏ）又はＣＨ２であり、及び／又は、ＺはＮであり、及び／又は、Ｘ４及びＸ５はＨである。
【0020】
さらになお好ましくは、本発明の使用のための化合物は、下記一般式（ＩＩ）を有する：
【0021】
【化6】
【0022】
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３，Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３及びＱは、上記で定義したとおりである。）
【0023】
好ましい一実施形態において、本発明の使用のための化合物は、以下のリストから選択される：
【0024】
【化7】
【0025】
【化8】
【0026】
【化9】
【0027】
【化10】
【0028】
本発明のさらなる目的は、下記一般式（ＩＩＩ）の化合物、及びその任意の立体異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物である：
【0029】
【化11】
【0030】
［式中、
Ａは、ベンゼン環又は５員若しくは６員ヘテロ芳香族環であり、
Ｂは、下記一般構造のベンゼン環：
Ａは、ベンゼン環又は５員若しくは６員ヘテロ芳香族環であり、
Ｂは、下記一般構造のベンゼン環：
【0031】
【化12】
【0032】
（式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、チオール、Ｃ１－４アルキル、ハロアルキル、Ｏ－ハロアルキル、ＯＣ１－４アルキル、ＮＨＣ１－４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、ＯＣ１－４アルキルアミノ、ヒドロキシ、ＳＣ１－４アルキルから選択され、
Ｒ２ａは、水素、ＣＦ３、Ｆ、ＯＨ、ＯＣ１－４アルキル、ＳＣ１－４アルキル、ＯＣ１－４アルキルアミノであり、
ただし、
- Ｒ２ａが水素又はＦである場合、Ｒ２及び／又はＲ３は、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＨから選択されるか、又は
- Ｒ１がハロゲンである場合、Ｒ２ａは水素であり、かつＲ２及びＲ３は、各々独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、チオール、Ｃ１－４アルキル、ハロアルキル、Ｏ－ハロアルキル、ＯＣ１－４アルキル、ＮＨＣ１－４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、ＯＣ１－４アルキルアミノ、ヒドロキシ、ＳＣ１－４アルキルから選択される。）
であるか、
又は、Ｂは、１又は複数の置換基によって置換されていてもよい５員又は６員ヘテロ芳香族環であって、前記置換基は、各々独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、チオール、Ｃ１－４アルキル、ハロアルキル、Ｏ－ハロアルキル、ＯＣ１－４アルキル、ＮＨＣ１－４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１－４アルキル、ヒドロキシ、ＳＣ１－４アルキル、ＯＣ１－４アルキルアミノから選択され、
Ｗは、Ｃ（＝Ｏ）であり、
Ｙは、ＣＨ２、ＳＯ２、ＳＯ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、ＰＯ２及びＮＲ４から選択され、好ましくは、Ｙは、ＣＨ２、ＳＯ２、ＳＯ、Ｃ（＝Ｏ）及びＮＲ４から選択され、
Ｚは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｘ１及びＸ２は、各々独立して、いずれの場合も、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、チオール、Ｃ１－４アルキル、ハロアルキル、Ｏ－ハロアルキル、ＯＣ１－４アルキル、ＮＨＣ１－４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１－４アルキル、ヒドロキシ、ＳＣ１－４アルキル、ＯＣ１－４アルキルアミノ、ＯＨ、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、Ｎ－メチルピペラジンから選択され、
Ｘ３は、水素、メチル、エチル、イソプロピル又はベンジルであり、
Ｘ４及びＸ５は、独立して、いずれの場合も、水素、Ｃ１－３アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロから選択され、ｎは、０、１、２、３、４であり、
又は、残基Ｘ３及びＸ４は、一体となって単結合又はＣ１－４アルカンジイルを示し、Ｘ３及びＸ４がそれぞれ結合しているブリッジング原子とともに５員又は６員ヘテロ環を形成し、
Ｒ４は、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アミノアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４ニトロアルキル、Ｃ１－４チオアルキル、Ｃ１－６ハロアルキルから選択され、
Ｑは、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール環、ヘテロ芳香族環から選択され、ここで、
- 前記Ｃ１－８アルキルは、ヒドロキシ、ＯＣ１－４アルキル、ＮＨＣ１－４アルキル、Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１－４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルで置換されていてもよく、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルの各々は、メチル、ハロゲン、ヒドロキシで置換されていてもよく、
- 前記シクロアルキル及び前記ヘテロシクロアルキルは、各々、ＯＨ、ＯＳＯ２Ｒ５、Ｃ１－３アルキル、ＮＲ６Ｒ７で置換されていてもよく、ここで、
・Ｒ５は、水素、フェニル、ヘテロアリール、アミノフェニル及びニトロフェニルから選択され、かつ、ここで
・Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、Ｈ、メチル、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３から選択され、
- 前記アリール環又は前記ヘテロ芳香族環は、各々、１又は複数の置換基で置換されていてもよく、前記置換基は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、チオール、Ｃ１－４アルキル、ハロアルキル、Ｏ－ハロアルキル、ＯＣ１－４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｃ１－４アルキル、ＮＨＣ１－４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１－４アルキル、ヒドロキシ、ＳＣ１－４アルキル、ＯＣ１－４アルキルアミノから選択される。］
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、チオール、Ｃ１－４アルキル、ハロアルキル、Ｏ－ハロアルキル、ＯＣ１－４アルキル、ＮＨＣ１－４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、ＯＣ１－４アルキルアミノ、ヒドロキシ、ＳＣ１－４アルキルから選択され、
Ｒ２ａは、水素、ＣＦ３、Ｆ、ＯＨ、ＯＣ１－４アルキル、ＳＣ１－４アルキル、ＯＣ１－４アルキルアミノであり、
ただし、
- Ｒ２ａが水素又はＦである場合、Ｒ２及び／又はＲ３は、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＨから選択されるか、又は
- Ｒ１がハロゲンである場合、Ｒ２ａは水素であり、かつＲ２及びＲ３は、各々独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、チオール、Ｃ１－４アルキル、ハロアルキル、Ｏ－ハロアルキル、ＯＣ１－４アルキル、ＮＨＣ１－４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、ＯＣ１－４アルキルアミノ、ヒドロキシ、ＳＣ１－４アルキルから選択される。）
であるか、
又は、Ｂは、１又は複数の置換基によって置換されていてもよい５員又は６員ヘテロ芳香族環であって、前記置換基は、各々独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、チオール、Ｃ１－４アルキル、ハロアルキル、Ｏ－ハロアルキル、ＯＣ１－４アルキル、ＮＨＣ１－４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１－４アルキル、ヒドロキシ、ＳＣ１－４アルキル、ＯＣ１－４アルキルアミノから選択され、
Ｗは、Ｃ（＝Ｏ）であり、
Ｙは、ＣＨ２、ＳＯ２、ＳＯ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、ＰＯ２及びＮＲ４から選択され、好ましくは、Ｙは、ＣＨ２、ＳＯ２、ＳＯ、Ｃ（＝Ｏ）及びＮＲ４から選択され、
Ｚは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｘ１及びＸ２は、各々独立して、いずれの場合も、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、チオール、Ｃ１－４アルキル、ハロアルキル、Ｏ－ハロアルキル、ＯＣ１－４アルキル、ＮＨＣ１－４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１－４アルキル、ヒドロキシ、ＳＣ１－４アルキル、ＯＣ１－４アルキルアミノ、ＯＨ、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、Ｎ－メチルピペラジンから選択され、
Ｘ３は、水素、メチル、エチル、イソプロピル又はベンジルであり、
Ｘ４及びＸ５は、独立して、いずれの場合も、水素、Ｃ１－３アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロから選択され、ｎは、０、１、２、３、４であり、
又は、残基Ｘ３及びＸ４は、一体となって単結合又はＣ１－４アルカンジイルを示し、Ｘ３及びＸ４がそれぞれ結合しているブリッジング原子とともに５員又は６員ヘテロ環を形成し、
Ｒ４は、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アミノアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４ニトロアルキル、Ｃ１－４チオアルキル、Ｃ１－６ハロアルキルから選択され、
Ｑは、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール環、ヘテロ芳香族環から選択され、ここで、
- 前記Ｃ１－８アルキルは、ヒドロキシ、ＯＣ１－４アルキル、ＮＨＣ１－４アルキル、Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１－４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルで置換されていてもよく、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルの各々は、メチル、ハロゲン、ヒドロキシで置換されていてもよく、
- 前記シクロアルキル及び前記ヘテロシクロアルキルは、各々、ＯＨ、ＯＳＯ２Ｒ５、Ｃ１－３アルキル、ＮＲ６Ｒ７で置換されていてもよく、ここで、
・Ｒ５は、水素、フェニル、ヘテロアリール、アミノフェニル及びニトロフェニルから選択され、かつ、ここで
・Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、Ｈ、メチル、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３から選択され、
- 前記アリール環又は前記ヘテロ芳香族環は、各々、１又は複数の置換基で置換されていてもよく、前記置換基は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、チオール、Ｃ１－４アルキル、ハロアルキル、Ｏ－ハロアルキル、ＯＣ１－４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｃ１－４アルキル、ＮＨＣ１－４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１－４アルキル、ヒドロキシ、ＳＣ１－４アルキル、ＯＣ１－４アルキルアミノから選択される。］
【0033】
好ましくは、上記で定義した化合物において、Ａはベンゼンであり、及び／又は、ＹはＳＯ２であり、及び／又は、ＺはＮであり、及び／又は、Ｘ４及びＸ５はＨである。
【0034】
好ましい一実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、下記式（ＩＩＩＡ）の化合物である：
【0035】
【化13】
【0036】
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３及びＱは、一般式（ＩＩＩ）について上記で定義したとおりである。）
【0037】
さらになお好ましくは、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下から選択される：
【0038】
【化14】
【0039】
【化15】
【0040】
式（Ｉ）又は（ＩＩ）の好ましい一実施形態において、Ｂは、以下から選択される：
【0041】
【化16】
【0042】
式（Ｉ）の一実施形態において、環Ｂは、以下である：
【0043】
【化17】
【0044】
式（ＩＩＩ）の好ましい一実施形態において、Ｂは、以下から選択される：
【0045】
【化18】
【0046】
好ましい一実施形態において、上記で定義した化合物は、医療用、好ましくは、神経変性疾患又は免疫疾患の治療（処置）用、さらにより好ましくは、プリオン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、自己免疫性脳炎、パーキンソン病、炎症性腸疾患、クローン病の治療用である。
【0047】
本発明の別の態様は、ＰｒＰｃの活性の調節の利点が得られる疾患を治療（処置）する方法に関する。前記疾患は、プリオン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、自己免疫性脳炎、パーキンソン病、炎症性腸疾患、クローン病であり、前記方法は、必要としている患者に、治療的有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物を投与する工程を含み、上記に示す限定及び規定には、上記で定義したその任意の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又は立体異性体が含まれる。
【0048】
本発明のさらなる目的は、神経変性疾患の治療（処置）に使用するための、好ましくは、アルツハイマー病、プリオン病、多発性硬化症及び自己免疫性脳炎の治療に使用するための、さらにより好ましくは、多発性硬化症及び自己免疫性脳炎の治療に使用するための、医薬組成物であって、上記で定義した少なくとも１つの化合物を単独で又は少なくとも１つのさらなる活性化合物と組みあわせて、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とともに含む医薬組成物である。
【0049】
本発明のさらなる目的は、一般式（ＩＩＩ）（式中、Ａはベンゼンであり、かつＹはＳＯ２である。）の化合物の合成方法であって、前記方法は、以下の工程を含む：
（ａ）ジクロロメタンなどの溶媒及びピリジン、トリメチルアミン、ジエチルイソプロピルアミンなどのアミンの存在下、式１ａの化合物を、式１ｂの芳香族又はヘテロ芳香族アミンと反応させて、式２ａの化合物を得る工程：
（ａ）ジクロロメタンなどの溶媒及びピリジン、トリメチルアミン、ジエチルイソプロピルアミンなどのアミンの存在下、式１ａの化合物を、式１ｂの芳香族又はヘテロ芳香族アミンと反応させて、式２ａの化合物を得る工程：
【0050】
【化19】
【0051】
（ｂ）適切な条件下、ラネーニッケル（Raney-Nichel）触媒の存在下で又はＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏを用いて、式２ａの化合物のニトロ基を水素化によってアミノ基に還元して、式３ａの化合物を得る工程：
【0052】
【化20】
【0053】
（ｃ）適切な条件下でＮａＮＯ２、ＮａＯＨ及びＨＣｌと反応させることを含む第１の工程、及び室温でＣｕ粉末と溶媒としてＤＭＳＯとを用いる第２の工程によって、化合物３ａを式５ａの化合物に変換する工程：
【0054】
【化21】
【0055】
（ｄ）式５ａの化合物を式（Ｉ）の化合物に変換する工程であって、ここで、この反応は、以下の工程の少なくとも１つを含む：
- ５ａと、式：ｈａｌ－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔのアルキル化剤又は式：ｈａｌ－（ＣＨ２）ｎ－Ｑのアルキル化剤（式中、ｈａｌは臭素又は塩素である。）との反応、
- マイクロ波照射及びニート条件（neat conditions）下、式：Ｑ－ＮＨＸ３のアミンでの処理、
- ＣＨ２Ｃｌ２中のＴＢＴＵ及びＤＩＰＥＡなどの縮合剤の存在下又は塩素化剤としてＳＯＣｌ２を用いる、式：Ｑ－ＮＨＸ３のアミンとのカップリング。
- ５ａと、式：ｈａｌ－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔのアルキル化剤又は式：ｈａｌ－（ＣＨ２）ｎ－Ｑのアルキル化剤（式中、ｈａｌは臭素又は塩素である。）との反応、
- マイクロ波照射及びニート条件（neat conditions）下、式：Ｑ－ＮＨＸ３のアミンでの処理、
- ＣＨ２Ｃｌ２中のＴＢＴＵ及びＤＩＰＥＡなどの縮合剤の存在下又は塩素化剤としてＳＯＣｌ２を用いる、式：Ｑ－ＮＨＸ３のアミンとのカップリング。
【0056】
本明細書で使用する場合、「アルキル」は、指定の数の炭素原子を有する分岐鎖状及び直鎖状の飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むことを意図する。例えば、「Ｃ１－６アルキル」は、直鎖状又は分岐鎖状に配列した１、２、３、４、５又は６つの炭素を有する基を含むように定義され、具体的には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ｉ－ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。好ましくは、「Ｃ１－６アルキル」は、「Ｃ１－４アルキル」又は「Ｃ１－３アルキル」を指す。より好ましくは、「Ｃ１－６アルキル」又は「Ｃ１－３アルキル」は、メチルを指す。
【0057】
本明細書で使用する場合、「Ｃ１－４アルカンジイル」は、メチレン、１，２－エタンジイル及びそれらの高級同族体（higher homologues）を含む。
【0058】
本明細書で使用する場合、「Ｏ－アルキル」又は「アルコキシ」は、酸素ブリッジ（oxygen bridge）に結合した、表示された炭素原子数のアルキル基を表す。したがって、「Ｏ－アルキル」は、上記のアルキルの定義を包含する。好ましくは、Ｏ－アルキルは、直鎖状又は分岐鎖状ＯＣ１－６アルキル基、ＯＣ１－４アルキル基、ＯＣ１－３アルキル基、又はＯＣ１－２アルキル基、又はＯＣＨ３を指す。適切なＯ－アルキル基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｉ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｓ－ブトキシ又はｔ－ブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。好ましいアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ及びｔ－ブトキシが挙げられる。
【0059】
本明細書で使用する場合、用語「ハロアルキル」及び「Ｏ－ハロアルキル」は、１又は複数（特に、１～３つ）の水素原子がハロゲン原子（特に、フッ素又は塩素原子）に置換されたアルキル又はアルコキシ基を意味する。ハロアルコキシ基は、好ましくは、直鎖状又は分岐鎖状ハロアルコキシ、より好ましくは、ハロＣ１－３アルコキシ基、さらにより好ましくは、ハロＣ１－２アルコキシ基であり、例えば、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨＦ２又はＯＣＨ２ＣＦ３、特に、ＯＣＦ３又はＯＣＨＦ２である。ハロアルキル基は、好ましくは、直鎖状又は分岐鎖状ハロアルキル基、より好ましくは、ハロＣ１－３アルキル基、さらに好ましくは、ハロＣ１－２アルキル基であり、例えば、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３又はＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３である。さらに好ましくは、ハロアルキル、ハロＣ１－６アルキル、ハロＣ１－４アルキル基、ハロＣ１－３アルキル基のいずれか１つは、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３又は（ＣＨ３）２ＣＦ３を指す。
【0060】
本明細書で使用する場合、用語「アルキルアミノ」は、少なくとも１つのアミノ基によって置換された、表示された炭素原子数のアルキル基を表し、ここで、前記アミノ基は、－ＮＨ２であるか、又は１若しくは２つのアルキル基でさらに置換されている。例えば、Ｃ１－４アルキルアミノは、ブチルアミン、イソブチルアミン、ｔｅｒｔ－ブチルアミン、ブチル－ＮＨ（ＣＨ３）、イソブチル－ＮＨ（ＣＨ３）、ｔｅｒｔ－ブチル－ＮＨ（ＣＨ３）、ブチル－Ｎ（ＣＨ３）２、イソブチル－Ｎ（ＣＨ３）２、ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ（ＣＨ３）２、ブチル－ＮＨ（Ｃ２Ｈ５）、イソブチル－ＮＨ（Ｃ２Ｈ５）、ｔｅｒｔ－ブチル－ＮＨ（Ｃ２Ｈ５）、ブチル－Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、イソブチル－Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ブチル－Ｎ（Ｃ２Ｈ５）（ＣＨ３）、イソブチル－Ｎ（Ｃ２Ｈ５）（ＣＨ３）、ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ（Ｃ２Ｈ５）（ＣＨ３）などを示す。本明細書で使用する場合、「ＯＣ１－４アルキルアミノ」は、酸素ブリッジに結合した上記Ｃ１－４アルキルアミノを表す。
【0061】
本明細書で使用する場合、「ＮＨ－アルキル」は、ＮＨブリッジ（NH bridge）に結合した、表示された炭素原子数のアルキル基を表す。好ましくは、ＮＨ－アルキルは、直鎖状又は分岐鎖状ＮＨＣ１－６アルキル基、ＮＨＣ１－４アルキル基、ＮＨＣ１－３アルキル基、又はＮＨＣ１－２アルキル基、又はＮＨＣＨ３を指す。
【0062】
同様に、「Ｎ（アルキル）２」は、窒素ブリッジ（nitrogen bridge）に結合した、表示された炭素原子数の２つのアルキル基を表す。
【0063】
本明細書で使用する場合、「Ｓ－アルキル」は、硫黄ブリッジ（sulphur bridge）に結合した、表示された炭素原子数のアルキル基を表す。したがって、「Ｓ－アルキル」は、上記アルキルの定義を包含する。好ましくは、Ｓ－アルキルは、直鎖状又は分岐鎖状ＳＣ１－６アルキル基、ＳＣ１－４アルキル基、ＳＣ１－３アルキル基、又はＳＣ１－２アルキル基、又はＳＣＨ３を指す。適切なＳ－アルキル基の例としては、チオメチル、チオエチル、チオプロピル、チオ－ｉ－プロピル、チオ－ｎ－ブチル、チオ－ｓ－ブチル又はチオ－ｔ－ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。好ましいＳ－アルキル基としては、チオメチル、チオエチル及びチオプロピルが挙げられる。
【0064】
本明細書で使用する場合、用語「アリール」は、炭素原子及び水素原子を含む単環式又は多環式芳香族環を意味する。必要であれば、このような芳香族環は１又は複数のヘテロ原子を含んでもよく、その場合は、「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族環」とも称される。本発明のヘテロアリール基の実例としては、チオフェン、オキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、チアジアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピリミジン、ピラジン及びピリジンなどの５員又は６員ヘテロアリールが挙げられる。本発明の好ましいアリールは、フェニルである。本発明の好ましいヘテロアリールは、ピリジルである。さらに好ましい５員ヘテロアリール環は、オキサジアゾール及びオキサゾールである。前記オキサジアゾールは、好ましくは、１つのメチル基で置換されている。
【0065】
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」は、３、４、５又はそれ以上の炭素原子を有する飽和環式炭化水素（シクロアルキル）を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの総称である。用語「シクロアルキル」は、さらに、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロ－１Ｈ－インデン、アダマンタンなどの多環式飽和環系も指す。前記飽和環は、少なくとも１つの炭素原子が、Ｎ、Ｏ及びＳから、特にＮ及びＯから選択されるヘテロ原子によって置換されるように、１又は複数のヘテロ原子を含んでいてもよい（「ヘテロシクリル」又は「ヘテロ環（複素環）」又は「ヘテロシクロアルキル」とも称される）。好ましくは、前記シクロアルキルは、シクロヘキシル、さらに好ましくは、シクロペンチルである。好ましくは、前記ヘテロシクロアルキルは、ピペリジン（pyperidine）、ピロリジン、モルホリン、ピペラジンなどの環式アミンである。さらに好ましくは、前記ヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロフラン（tetrahydrofurane）又はテトラヒドロピラン（tetrahydropyrane）である。
【0066】
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指し、そのなかで、フッ素、塩素及び臭素が好ましい。
【0067】
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸及びキラル面を有していてもよく（E.L. Eliel and S.H. Wilen, Stereochemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, New York, 1994, pages 1119-1190に記載のとおり）、ラセミ体として、ラセミ混合物として、及び光学異性体を含むすべての生じ得る異性体及びそれらの混合物とともに、個々のジアステレオマーとして存在してもよく、このような立体異性体はすべて本発明に含まれる。オレフィン二重結合を含む本発明に記載の化合物は、特に明記しない限り、Ｅ及びＺ幾何異性体（シス－トランス異性体）を含む。また、本発明には、すべての塩の形態、多形、水和物及び溶媒和物も含まれる。
【0068】
用語「多形」は、本発明の化合物のさまざまな結晶構造を指す。多形としては、結晶形態（及びアモルファス物質）及びすべての結晶格子形態（crystal lattice forms）が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の塩は、結晶であってもよく、１つより多い多形として存在してもよい。
【0069】
前記塩又は前記遊離化合物の溶媒和物、水和物と同様に無水形態もまた、本発明に包含される。溶媒和物に含まれる溶媒は、特に限定されず、任意の薬学的に許容可能な溶媒であってもよい。例としては、水及びＣ１－４アルコール（メタノール又はエタノールなど）が挙げられる。
【0070】
「薬学的に許容可能な塩」は、開示された化合物の誘導体として定義され、ここで、親化合物は、その酸塩又は塩基塩を作製することによって修飾される。薬学的に許容可能な塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩又は有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。前記薬学的に許容可能な塩としては、例えば、無毒性の無機酸又は有機酸から形成される、親化合物の慣用の無毒性塩又は第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、このような慣用の無毒性塩としては、無機酸に由来する塩及び有機酸から得られる塩が挙げられ、前記無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などが挙げられるがこれらに限定されず、前記有機酸としては、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２－アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などが挙げられるがこれらに限定されない。本発明の薬学的に許容可能な塩は、慣用の化学的方法によって、塩基性又は酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般的に、このような塩は、これらの化合物の遊離の酸又は塩基形態を、化学量論的量の適切な塩基又は酸と、水中、有機溶媒中又は水と有機溶媒との混合物中で反応させることによって調製することができる。有機溶媒としては、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水系溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。適切な塩のリストは、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, p. 1445に見ることができ、その開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【0071】
「薬学的に許容可能な」とは、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応、又は合理的な利益／リスク比に見合った他の問題若しくは合併症なしに、ヒト及び動物の組織と接触しての使用に適している化合物、材料、組成物及び／又は剤形として定義される。
【0072】
本発明の化合物は、ヒト及び動物の健康のためのさまざまな用途に使用される。本発明の化合物は、変異型ＰｒＰＣ活性を調節又は消失できる小分子である。より詳細には、本発明の化合物は、変異型ＰｒＰ（Δ１０５－１２５）の自発的な細胞毒性を抑制する。それだけでなく、変異型ＰｒＰ分子は、Ｇ４１８及びＺｅｏｃｉｎなどのある特定の（certain）抗生物質の細胞毒性作用に対して細胞を感作するので、この抗生物質過敏性表現型の抑制は、ＤＢＣＡアッセイで小分子ライブラリーをスクリーニングするための細胞読み出し（cellular read-out）として使用された。このアプローチを用いて、本発明の化合物は、神経変性表現型の抑制において、参照（基準）化合物に対して少なくとも３０％の活性、好ましくは、６０％を超える活性、さらにより好ましくは、基準化合物の１００％を超える活性を示すことが見出された。
【0073】
本発明の化合物は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）を介したシグナル伝達経路を間接的に調節する可能性がある。ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）は、胆汁酸の核内受容体である。リガンド活性化ＦＸＲは、遺伝子の転写を制御して、胆汁酸の合成及び分泌のフィードバック制御を可能にする。生理学的条件下では、ＦＸＲの活性化は、肝臓及び腸の両方で、小さなヘテロ二量体パートナー（ＮＲ０Ｂ２／Ｎｒ０ｂ２遺伝子によってコードされるＳＨＰ／Ｓｈｐ）及び線維芽細胞増殖因子（Ｆｇｆ）１５（ヒトではＦＧＦ１９）を含む標的遺伝子を直接的に誘導することにより、胆汁酸合成を抑制するための主要な機序（メカニズム）であり、次に、ＣＹＰ７Ａ１／Ｃｙｐ７ａ１及びＣＹＰ８Ｂ１／Ｃｙｐ８ｂ１遺伝子転写を阻害するか、又はシグナル伝達経路を活性化して前記遺伝子転写を阻害する３６。本発明の中で、ＳＭ２３１と同様に、ＦＸＲアゴニストＷＡＹ－３６２４５０が変異型ＰｒＰ毒性を強力にレスキューすることも発見された。さらに、ＳＭ２３１はマウス初代肝細胞において有意なＦＸＲ転写活性を促進したが、ＳＭ誘導体は直接的なＦＸＲ受容体アゴニストとして作用しない（データは示さず）。これらの知見は、ＦＸＲ活性の間接的な調節が本発明の化合物の作用機序に関与しているという仮説を開くものである。
【0074】
本発明の化合物は、免疫疾患の治療（処置）に使用される。本明細書で使用する場合、「免疫疾患」は、自己免疫疾患又は免疫系障害を指す。本発明の好ましい一実施形態において、免疫疾患は、自己免疫性大腸炎、炎症性腸疾患又はクローン病を指す。
【0075】
本発明の化合物は、単回用量で又は分割用量で、１日あたり、哺乳動物（例えば、ヒト）体重１ｋｇあたり０．００１～１０００ｍｇ（０．００１～１０００ｍｇ／ｋｇ）の投与量範囲で、経口的に又は非経口的に投与することができる。１つの投与量範囲は、単回用量で又は分割用量で、経口投与で、１日あたり０．０１～５００ｍｇ／ｋｇ体重である。別の投与量範囲は、単回又は分割用量で、経口投与で、１日あたり０．１～１００ｍｇ／ｋｇ体重である。経口投与の場合、前記組成物を、１．０～５００ミリグラムの有効成分（活性成分）、特に、１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００及び５００ミリグラムの有効成分を含む錠剤又はカプセル剤の形態で提供し、治療（処置）対象に対する投与量の対症調整（symptomatic adjustment）を行うことができる。任意の特定の被験体に対する特定の用量レベル及び投与頻度はさまざまであり、使用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用の期間、年齢、体重、健康全般（general health）、性別、食事、投与の様式（mode）及び時間、排泄率（rate of excretion）、薬物の組み合わせ、特定の状態（症状）の重症度、並びに宿主が受けている治療（host undergoing therapy）を含むさまざまな要因に依存するであろう。
【図面の簡単な説明】
【0076】
図面の簡単な説明
本発明の原理を説明する実施形態及び実験は、以下の図を参照して議論される。
本発明の原理を説明する実施形態及び実験は、以下の図を参照して議論される。
【図1】図１．ＳＭ３の化学的及び生物学的キャラクタリゼーション。パネル（Ａ）に示される構造を有する化合物ＳＭ３（元となる研究ではＬＤ２４と称される２１。）を、従前に、用量依存的様式（dose-dependent fashion）において、カチオン性抗生物質に対するΔＣＲ ＰｒＰ依存性過敏性を抑制する能力について、ＨＴＳスクリーニングで同定した。（Ｂ）薬物ベースの細胞アッセイ（ＤＢＣＡ）を、従前に記載されたように実施した２０，２５。簡単に説明すると、タンパク質（Δ１０５－１２５）の中央領域に欠損を有する毒性ＰｒＰ変異体を安定的にトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞を２４ウェル（２４穴）プレートに播種し、５００μｇ／ｍＬのＺｅｏｃｉｎを含む培地中で、４８時間、３７℃でインキュベートした。ＳＭ３（０．１～１０μＭ）との併用処理（co-treatment）に反応（応答）した細胞死を、ＭＴＴアッセイによって評価した。データを、未処理細胞（untreated cells）のパーセンテージとして表す。
【図2】図２．ＳＭ３誘導体の効力の評価。グラフは、カチオン性抗生物質に対するΔＣＲ ＰｒＰ依存性過敏性を抑制する各化合物（１μＭで試験）の相対的な能力を示す。データを、親化合物ＳＭ３（グラフではＬＤ２４と称される。）に対する平均パーセンテージとして表す。エラーバーは標準偏差を表す。各化合物は、少なくとも３つの生物学的に独立した反復（replicates）（ｎ≧３）で試験されている。
【図3】図３．選択した化合物の用量反応解析。（Ａ）選択した分子の化学構造をパネルに示す。（Ｂ）ＤＢＣＡによる用量反応解析を用いて、さまざまな分子の抗ΔＣＲ ＰｒＰ効果を評価した。グラフは、各分子の用量に対するレスキュー効果（dose-dependent, rescuing effect）の定量化を示す。平均値は、最低限３つの独立した実験（ｎ≧３）から得られ、未処理細胞における細胞生存率（cell viability）のパーセンテージとして表した。データを、４パラメーターロジスティック（４ＰＬ）非線形回帰モデルを使用してシグモイド関数に当てはめ、半数阻害濃度（ＩＣ５０）を推定した。（Ｃ）各化合物の内在性の毒性を、ナイーブＨＥＫ２９３細胞において、各分子／濃度に対して４８時間、３７℃で曝露して評価した。細胞毒性をＭＴＴによって評価した。平均値は、最低限３つの独立した実験（ｎ≧３）から得られ、未処理細胞における細胞生存率のパーセンテージとして表した。データを、４ＰＬ非線形回帰モデルを使用して逆シグモイド関数に当てはめ、半数致死量（ＬＤ５０）を推定した。
【図4】図４．ＳＭ２３１はＡβ神経毒性をレスキューする。初代海馬ニューロンを、さまざまな濃度のＡβオリゴマーに短時間（１０、２０又は６０分）、又はビヒクル（ＶＨＣ）対照に曝露した。本発明者らは、このオリゴマーがＦｙｎキナーゼの急速な一過性リン酸化を誘導することを確認した（２０分時点での結果をパネルＡに示す）。以前の所見と一致して、この効果は、ＰｒＰＣ指向性化合物ＴＭＰｙＰとの併用処理によって妨げられた。興味深いことに、ＳＭ２３１との共インキュベーション（co-incubation）により、Ａβ効果が完全に消失し、Ｆｙｎのリン酸化が正常なレベルまで回復した。（Ｂ）初代海馬ニューロンを、Ａβオリゴマー（３μＭ）又はＶＨＣ対照と３時間インキュベートした。以前の報告と一致して、トリトンＸ不溶画分のウェスタンブロッティングによって評価されるように、本発明者らは、（示されている）いくつかの後シナプスマーカー（post-synaptic markers）の減少を観察した。重要なことに、Ａβオリゴマーとのインキュベーションの前に、ＳＭ２３１と２０分間共インキュベーションすると、すべての後シナプスマーカーのレベルを有意にレスキュー（回復又は正常化）した。対照タンパク質（アクチン）のレベルは、Ａβオリゴマー又はＳＭ２３１のいずれによっても影響を受けなかった（スチューデントのｔ検定による＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１）。
【図5】図５．ＳＭ２３１に関する代謝研究。（Ａ）ソフトウェアＭｅｔａＳｉｔｅにより、主要な代謝部位として分子の３つの領域（３Ｄ構造では赤色及び黄色、２Ｄ構造では白抜き矢印で示される太丸（bold spheres））が示唆され、メチレンブリッジ（methylene bridge）が最も反応性が高いと予測された（ＳＭ２３１の２Ｄ構造では赤／青の丸で強調され、黒塗りの矢印で示される）。（Ｂ）ＣＹＰ４５０の活性部位に対するドッキング実験により、シクロヘキシル部分及びＣ－３（灰色の矢印）のみが肝代謝酵素に接近できるので、代謝可能であることが示された。（Ｃ）ＳＭ２３１とラット肝ミクロソーム（ＲＬＭ）とのインキュベーション（４時間）により、ｔ１／２が２５分であることが示され（右側のパネルＣ）、得られた混合物のＨＰＬＣ－ＭＳ分析により、４つの代謝産物（ＭＥＴ１～４）が示唆され、前記シクロヘキシル及びＣ－３は、程度は低いものの、主要な代謝部位であることが確認された。
【図6】図６．新たに開発された誘導体のＤＢＣＡに基づく検証。各分子の化学構造をグラフ内に示す。ＤＢＣＡによる用量反応解析を用いて、さまざまな分子の抗ΔＣＲ ＰｒＰ効果を評価した。グラフは、各分子の用量に対するレスキュー効果の定量化を示す。平均値は、最低限３つの独立した実験（ｎ≧３）から得られ、未処理細胞における細胞生存率のパーセンテージとして表した。データを、４ＰＬ非線形回帰モデルを使用してシグモイド関数に当てはめ、半数阻害濃度（ＩＣ５０）を推定した。
【図7】図７．ＳＭ８８４は、プリオン株によるＬＴＰの抑制をレスキューする。棒グラフは、マウス馴化ヒトＭ１０００プリオン株に感染した細胞のライセート（lysate）で急性処理した脳スライス（切片）にＳＭ８８４を慢性投与することによって誘導されるＬＴＰに対するレスキュー効果の定量化を示す。値は、平均＋／－ＳＥＭで表され、ビヒクル対照に対するＬＴＰのレスキューのパーセンテージとして算出される。ＳＭ８８４処理スライスと未処理スライスとの間の統計学的に有意な差は、スチューデントのｔ検定で計算される。Ｍ１０００対８８４ ０．０３μＭ＋Ｍ１０００ ｐ＝０．００３８（＊＊）；Ｍ１０００対８８４ ０．１μＭ＋Ｍ１０００ ｐ＝０．００３１（＊＊）。Ｍ１０００ ｎ＝４；８８４ ０．０３μＭ＋Ｍ１０００ ｎ＝４；８８４ ０．１μＭ＋Ｍ１０００ ｎ＝５。
【図8】図８．ＤＣサブセットは、内因性ＰｒＰＣを発現し、ＳＭ２３１で処理されたＤＣ２は、ＤＣ－Ｔ細胞の共培養においてＴｒｅｇ細胞を促進する。Ａ．選別されたマウスのＤＣ１及びＤＣ２細胞をＴＭＰ又はＳＭ２３１で処理した後、ウェスタンブロット解析を行い、特異的抗ＰｒＰＣ抗体を用いてＰｒＰＣ発現を評価した。示した結果は、２つの独立したＥＡＥ実験からの平均±標準偏差（Ｓ．Ｄ．）である。＊Ｐ＜０．０５；マン－ホイットニーの両側検定。Ｂ．ＴＭＰ又はＳＭ２３１又はビヒクルで前条件付けし（preconditioned）、特異的ＰｒＰＣ ＳｉＲＮＡ又はＳｉＲＮＡ対照のいずれかで処理し、ナイーブＣＤ４＋Ｔ細胞とともに５日間培養したＤＣ（すなわち、ＤＣ１又はＤＣ２）の培養物におけるＣＤ４＋ＬＡＰ＋ＦＯＸＰ３＋細胞頻度。Ｔ：ＤＣ２共培養におけるＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＬＡＰ＋ＦＯＸＰ３＋細胞頻度の代表的な結果（右上の象限）。３つの実験のうち１つの実験からの代表的な結果。
【図9】図９．化合物ＳＭ８８８及びＳＭ８８９は、ｃＤＣ２における寛容原性活性（tolerogenic activity）を促進する。さまざまな濃度のＰｒＰＣ調節分子又は対照としてのビヒクルで一晩処理したｃＤＣ２を、さまざまな濃度のＯＶＡの存在下、ＯＴ．ＩＩマウスの脾臓由来のＣＦＳＥ標識化ＣＤ４＋Ｔ細胞と共培養した。３日後、ＦＡＣＳによって増殖を分析し、特異的抗原に反応するＴ細胞増殖の％を評価した。データを、平均±標準偏差として示す。＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１、＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１、ＡＮＯＶＡとそれに続くボンフェローニの多重比較検定。
【図10B】図１０．参照ＰｒＰＣ結合分子ＴＭＰ又はＰｒＰＣ活性化分子ＳＭ２３１の投与は、ＥＡＥ重症度を改善する。Ｂ．さまざまな用量のＳＭ２３１で処置したＣ５７ＢＬ／６バックグラウンドに対するマウスのＥＡＥ臨床スコア（±ＳＥＭ）（＊Ｐ＜０．０５；＊＊Ｐ＜０．０１；＊＊＊Ｐ＜０．００１；スチューデントのｔ検定）。
【図10C】図１０．参照ＰｒＰＣ結合分子ＴＭＰ又はＰｒＰＣ活性化分子ＳＭ２３１の投与は、ＥＡＥ重症度を改善する。Ｃ．ＰＢＳ又はＳＭ２３１で処置したＭＯＧ ３５－５５免疫化マウス由来の脊髄断片（spinal code sections）の代表的な染色。ＰＢＳ又はＳＭ２３１で処置したマウスにおける免疫化後２５日目の免疫浸潤及び脱ミエリン化を視覚化する。
【図11】図１１．ＳＭ２３１はＰｒＰＣに直接作用しない。（Ａ）ＳＭ２３１は、ＰｒＰＣの細胞表面局在化を変化させない。ＥＧＦＰタグ付きＰｒＰＣを安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞を、ガラス製カバースリップ上で６０％以下のコンフルエントまで増殖させ、次いで、示された濃度のＳＭ２３１又はＣＰＺで２４時間処理した。固定（fixation）及び洗浄の後、倒立顕微鏡と４８８ｎｍ励起フィルターを備えた高解像度カメラとを組み合わせて、ＥＧＦＰ－ＰｒＰＣの固有の緑色シグナルを取得した。（Ｂ）ＳＭ２３１は、ＰｒＰＣの発現を変化させない。ＷＴ ＰｒＰＣを発現するＨＥＫ２９３細胞を、さまざまな（示された）濃度のＳＭ２３１で４８時間処理した。全細胞ライセート中の総ＰｒＰレベルを、抗ＰｒＰ抗体Ｄ１８を用いたウェスタンブロットによって評価した。上のパネルの写真は、代表的なウェスタンブロッティングを示す。下のパネルのグラフは、４つの独立した（ｎ＝４）実験の密度測定分析によって得られたＰｒＰレベルの定量化を示し、対応するＰｏｎｃｅａｕ Ｓ染色レーンの各値を正規化している。バーは、平均（±ＳＥＭ）を表し、未処理細胞のレベルに対するパーセンテージとして表される。（Ｃ）ＳＭ２３１は、ＰｒＰＣに結合しない。ポルフィリンＦｅ（ＩＩＩ）－ＴＭＰｙＰ（略称ＴＰ）、クロロプロマジン（ＣＰＺ）又はＳＭ２３１と組換えＰｒＰＣとの相互作用を、ＤＭＲによって評価した。さまざまな濃度の各化合物（０．１～１０００μＭ）を、全長ヒト組換えＰｒＰＣ又はＢＳＡを前もって固定化した（immobilized）ラベルフリーマイクロプレートウェル表面（ＥｎＳｐｉｒｅ－ＬＦＢ ＨＳマイクロプレート、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）に添加した。測定は、化合物の添加前（ベースライン）及び添加後（最終）に実施した。反応（ｐｍ）は、ベースライン出力を最終出力シグナルから差し引いて得た。各ウェルの出力シグナルは、タンパク質被覆された参照領域のシグナルを被覆されていない領域のシグナルから差し引いて得た。ＴＰ（青色の点）又はＣＰＺ（緑色の点）のシグナルを、４ＰＬ非線形回帰モデルを用いてシグモイド関数に当てはめた（青色及び緑色の線）；Ｒ２＝０．９９；ｐ＝０．０００６１。逆に、ＳＭ２３１では結合は検出されず、この化合物はＰｒＰＣに直接結合しても効果を発揮しないことが示唆された。
【図12】図１２．ＦＸＲアゴニストは変異型ＰｒＰ毒性を強力にレスキューする。ＤＢＣＡを用いて、ＨＥＫ２９３細胞で発現したマウスΔＣＲ ＰｒＰ分子の発現によってもたらされたＺｅｏｃｉｎ過敏性をレスキューするために、２つのＦＸＲアゴニストの能力をさまざまな（示された）濃度で試験し、評価した。棒グラフは、各分子の用量に対するレスキュー効果の定量化を示す。平均値は、最低限３つの独立した細胞培養調製物から得られ、下記式を用いて細胞生存率レスキュー（cell viability rescue）のパーセンテージとして表される。Ｒ＝（Ｔ－Ｚ）／（Ｕ－Ｚ）（Ｒ：レスキュー効果；Ｔ：化合物処理されたサンプルの細胞生存率；Ｚ：ｚｅｏｃｉｎ処理されたサンプルの細胞生存率；Ｕ：未処理サンプルの細胞生存率）。
【発明を実施するための形態】
【0077】
材料及び方法
化学：一般式（Ｉ）の化合物を作製する方法
本明細書で使用する場合、以下の略語は、以下の意味を有する。略語が定義されていない場合、その略語は一般的に受け入れられている意味を有する。
化学：一般式（Ｉ）の化合物を作製する方法
本明細書で使用する場合、以下の略語は、以下の意味を有する。略語が定義されていない場合、その略語は一般的に受け入れられている意味を有する。
【0078】
略語
ＢＯＰ：Ｎ－（ベンゼンスルホニル）－Ｌ－プロリル－Ｌ－Ｏ－（１－ピロリジニルカルボニル）チロシンナトリウム塩、
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、
ＤＭＳＯ：Ｎ，Ｎ－ジメチルスルホキシド、
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、
ＭｅＯＨ：メタノール、
ＴＢＴＵ：２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルアミニウムテトラフルオロボラート、
Ｐｙｒ：ピリジン。
ＢＯＰ：Ｎ－（ベンゼンスルホニル）－Ｌ－プロリル－Ｌ－Ｏ－（１－ピロリジニルカルボニル）チロシンナトリウム塩、
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、
ＤＭＳＯ：Ｎ，Ｎ－ジメチルスルホキシド、
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、
ＭｅＯＨ：メタノール、
ＴＢＴＵ：２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルアミニウムテトラフルオロボラート、
Ｐｙｒ：ピリジン。
【0079】
特に断りのない限り、試薬及び溶媒は、一般的な商業的供給業者から購入し、そのまま使用した。ＨＰＬＣ分析に使用したＨＰＬＣグレードの溶媒は、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈにより購入し、使用したすべての移動相は、１０分間の超音波処理で脱気してから使用した。有機溶液は、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ロータリーエバポレーターを用いて低圧で濃縮した。すべての反応を、シリカゲル６０Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）による薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって定期的にチェックし、ＵＶ又はヨウ素を用いて視覚化した。マイクロ波反応器Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ２．０を用いてマイクロ波アシスト反応を行い、以下の例に示されるように、反応に応じてパラメーターを調整した。Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（メッシュ２３０～４００）によるフラッシュクロマトグラフィー。融点は、キャピラリーチューブ（Ｂｕｅｃｈｉ Ｅｌｅｃｔｒｏｔｅｒｍａｌモデル ９１００）で測定され、補正されていない。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは２００ＭＨｚ又は４００ＭＨｚ（それぞれ、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＲＸ－２００又は４００）で記録され、１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは１００ＭＨｚ（Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＲＸ－４００）で記録され、２Ｄ １Ｈ ＮＭＲ ＮＯＥＳＹは位相検波モードで実行された。化学シフトは、ＴＭＳに対するｐｐｍ（δ）で表される。スペクトルは２９８Ｋで取得した。データ処理は標準的なＢｒｕｋｅｒソフトウェアＸｗｉｎＮＭＲで行い、スペクトルデータは帰属された構造と一致している。収率は、精製生成物の収率であり、最適化されなかった。すべての化合物の純度は、１９０～６４０ｎｍのＤＡＤ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｓｙｓｔｅｍマシンを用いてＬＣ／ＭＳによって測定したところ、≧９５％であった。純度は、ＺＯＲＢＡＸ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ、１．８μＭ粒子径）カラムを用いて２７０．４４ｎｍで確認し、逆相カラムは、０．１％ギ酸を含むＣＨ３ＣＮ（チャンネルＢ）及び０．１％ギ酸を含む水（チャンネルＡ）を、０．３ｍＬ／分で２０分間、０～１００％のグラジエント条件で用いた。注入量は０．５μＬであり、カラム温度は５０℃であった。すべての化合物の純度は、ＵＶ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ Ｓｙｓｔｅｍマシンを用いてＨＰＬＣによって測定したところ、≧９５％であった。純度は、Ｘ Ｔｅｒｒａ Ｃ１８（ｘ ｍｍ、μＭ粒子径）カラムを用いて２５４ｎｍ及び２７０ｎｍで確認し、逆相カラムは、ＣＨ３ＣＮ（チャンネルＣ）及び０．１％ギ酸を含む水（チャンネルＢ）のアイソクラティック溶離液７０：３０を用いて、１ｍＬ／分で１０分間使用した。注入量は２０μＬであり、カラム温度は２５℃であった。ピーク保持時間は分単位で示される。ＨＲＭＳ検出は、ＭＳ検出器Ａｇｉｌｅｎｔ ６５４０ＵＨＤ Ａｃｃｕｒａｔｅ Ｍａｓｓ Ｑ－ＴＯＦを備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｓｙｓｔｅｍを用いる負極性のエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）に基づいた。
【0080】
本発明の化合物は、当業者に周知の一連の化学反応を用いて調製することができ、前記化合物を調製するためのプロセスを全体として構成し、さらに例示することができる。さらに記載されるプロセスは、一例としてのみ意味するものであり、決して本発明の範囲を限定することを意味するものではない。特に、本発明の化合物は、以下のスキーム１、２、３及び４に概説される一般的手順に従って調製され得る。代替の合成経路及び類似体構造は、有機化学の当業者に明らかであろう。
【0081】
スキーム１は、ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン５，５ジオキシドスキャフォールドを有する式（Ｉ）のヘテロ環式（複素環式）化合物を作製するのに有用な手順を示す。すなわち、式中、Ａはフェニルであり、Ｂはフェニルであり、ＹはＳＯ２基であり、かつ式中、Ｗはカルボニルであり、Ｚは窒素であり、Ｘ４及びＸ５は水素であり、ｎは一般式（Ｉ）に定義されるとおりである。置換基Ｑは、一般式（Ｉ）に記載の基から選択できる。
【0082】
スキーム１．中間体及び標的化合物を調製するための合成手順
【0083】
【化22】
【0084】
試薬及び条件：（ｉ）アニリン、乾燥Ｐｙｒ、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２、４０℃、
（ｉｉ）ラネーＮｉ（Raney-Ni）、Ｈ２フラックス、ＤＭＦ、室温（rt）又はＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ、８Ｎ ＨＣｌ、還流、
（ｉｉｉ）ＮａＯＨ、ＮａＮＯ２、次いで濃ＨＣｌ、０℃、
（ｉｖ）Ｃｕ粉末、ＤＭＳＯ、室温、
（ｖ）ＢｒＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、マイクロ波、８０℃、又はアルキルアルコール、ＰｈＰ３、ＤＥＡＤ、超音波、２５℃、
（ｖｉ）過剰のアミン、マイクロ波、１２０℃、ニート条件、
（ｖｉｉ）１０％ ＮａＯＨ水溶液／ＥｔＯＨ（１：１）、還流、
（ｖｉｉｉ）（ａ）アミン、ＴＢＴＵ、ＤＩＰＥＡ、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２、室温、又は（ｂ）ＳＯＣｌ２、還流、次いでアミン、乾燥ＤＭＦ、室温、又は（ｃ）ＢＯＰ、ＤＩＰＥＡ、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２、室温。
（ｉｉ）ラネーＮｉ（Raney-Ni）、Ｈ２フラックス、ＤＭＦ、室温（rt）又はＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ、８Ｎ ＨＣｌ、還流、
（ｉｉｉ）ＮａＯＨ、ＮａＮＯ２、次いで濃ＨＣｌ、０℃、
（ｉｖ）Ｃｕ粉末、ＤＭＳＯ、室温、
（ｖ）ＢｒＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、マイクロ波、８０℃、又はアルキルアルコール、ＰｈＰ３、ＤＥＡＤ、超音波、２５℃、
（ｖｉ）過剰のアミン、マイクロ波、１２０℃、ニート条件、
（ｖｉｉ）１０％ ＮａＯＨ水溶液／ＥｔＯＨ（１：１）、還流、
（ｖｉｉｉ）（ａ）アミン、ＴＢＴＵ、ＤＩＰＥＡ、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２、室温、又は（ｂ）ＳＯＣｌ２、還流、次いでアミン、乾燥ＤＭＦ、室温、又は（ｃ）ＢＯＰ、ＤＩＰＥＡ、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２、室温。
【0085】
乾燥ピリジン中４０℃で行われた式（１ａ）の適切な２－ニトロ－ベンゼンスルホニルクロリドと無置換又は官能化アニリンとのカップリング反応により、対応する式（２ａ）のアリール２－ニトロベンゼンスルホンアミドが高収率で得られる。式（２ａ）の中間体のニトロ基を、基質に応じて酸性条件下でラネーＮｉ及びＨ２フラックス又はＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏを使用する触媒還元により還元して式（３ａ）のアミノ化合物を得、続いてＮａＮＯ２及びＨＣｌを用いてジアゾ化した後、ＮａＯＨを添加して、ジアゾ化合物を式（４ａ）の不安定な中間体にｉｎ ｓｉｔｕ変換させた。これらの後者を、直ちに粗生成物として単離し、室温でＣｕ粉末及び溶媒としてのＤＭＳＯを用いて、適度な収率（moderate yields）で式（５ａ）の中間体に変換させた。式（５ａ）の化合物を、マイクロ波照射下、ＤＭＦ中、スカベンジャーとしてＤＩＰＥＡを用いて、５０℃で１５分間、２－ブロモ酢酸エチルと反応させて、良好な収率（good yields）で式（６ａ）の化合物を得た。式（５ａ）のいくつかの中間体を、光延反応を利用してアルキル化し、式（６ａ）のある特定の化合物を得た。式（６ａ）の中間体のいくつかの例を、１２０℃及びニート条件でマイクロ波照射を用いて、置換基Ｑで示される過剰のアミンで処理し、式（８ａ）の標的化合物を得た。いくつかの場合において、式（７ａ）の中間体を、１０％ ＮａＯＨ水溶液とＥｔＯＨ（１：１の比率）との混合物で処理して対応する式（７ａ）のカルボン酸を得、これを置換基Ｑで示されるアリールアミン又はアルキルアミンとカップリングし、ＣＨ２Ｃｌ２中のＴＢＴＵなどの縮合剤とスカベンジャーとしてＤＩＰＥＡとを使用するか又は塩素化剤としてのＳＯＣｌ２の後にアミンを添加する２つの異なる方法を利用して、式（８ａ）の標的化合物の他の例を得た。いくつかの例において、二置換アニリンを使用して、式（５ａ）の中間体を位置異性体の混合物として調製し、そのまま次の反応工程に使用して、式（８ａ）のある特定の化合物を得た。次いで、位置異性体をフラッシュクロマトグラフィーによって最終化合物に分離して、純粋な各位置異性体を得た。
【0086】
スキーム２は、ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン５，５ジオキシドスキャフォールドを有する式（Ｉ）のヘテロ環式化合物を作製するのに有用な手順を示す。式中、Ａはフェニルであり、Ｂはフェニルであり、ＹはＳＯ２基であり、Ｗは存在せず、Ｚは窒素であり、Ｘ４及びＸ５は水素であり、ｎは一般式（Ｉ）に定義されるとおりである。置換基Ｑは、一般式（Ｉ）に記載の基から選択できる。
【0087】
スキーム２．いくつかの標的化合物を調製するための合成手順
【0088】
【化23】
【0089】
試薬及び条件：ハロゲン化アルキル、ＤＩＰＥＡ、マイクロ波、ＤＭＦ、７０℃。
【0090】
式（５ａ）のある特定の化合物を、ブロモ／クロロアルキルを用いてアルキル化した。ここで、Ｚは、マイクロ波照射下、８０℃で、適切なジハロゲン化物を用い、かつスカベンジャーとしてＤＩＰＥＡを用いることによって、式（Ｉ）に示される置換基とｎ＝１，２，３，４とから選択された。
【0091】
スキーム３は、化合物ＳＭ２２５から出発して、化合物ＳＭ２２６及びＳＭ２３０を合成するための手順を示し、ＳＭ２２５を、ＣＨ２Ｃｌ２中のＢＢｒ３を用いて脱メチル化して－６０℃で添加した。次いで、反応を－３０℃で維持し、中間体として用いるヒドロキシル誘導体ＳＭ２２６を得、この中間体を、ＤＭＦ中、８０℃で（２－クロロエチル）ジメチルアミン塩酸塩及びＣｓ２ＣＯ３を用いて連続的にＯ－アルキル化して、標的化合物ＳＭ２３０を得た。
【0092】
スキーム３．標的化合物ＳＭ２２６及びＳＭ２３０を調製するための合成手順
【0093】
【化24】
【0094】
試薬及び条件：（ｉ）ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ ＢＢｒ３、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２、－６０℃～－３０℃、
（ｉｉ）ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２・ＨＣｌ、Ｃｓ２ＣＯ３、乾燥ＤＭＦ、８０℃。
（ｉｉ）ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２・ＨＣｌ、Ｃｓ２ＣＯ３、乾燥ＤＭＦ、８０℃。
【0095】
スキーム４は、式（Ｉ）の化合物の一例を示しており、ここで、Ａはフェニルであり、Ｂは３－メチル－ピラゾールであり、ＹはＳＯ２基であり、Ｗはカルボニルであり、かつ置換基Ｑは式（Ｉ）に記載の基から選択できる。
【0096】
スキーム４．標的化合物ＳＭ８７９を調製するための合成手順
【0097】
【化25】
【0098】
試薬及び条件：（ｖ）シクロヘキシルアミン、ＴＢＴＵ、ＤＩＰＥＡ、乾燥ＴＨＦ、室温、（ｖｉ）
【0099】
韓国特許第ＫＲ２０１１０６０６５３号に報告された化合物１１ａを、ＤＩＰＥＡの存在下、縮合剤としてＴＢＴＵを用いてシクロヘキシルアミンと反応させて、良好な収率で中間体１２ａを得、次いで、ニート条件下、６０℃でヒドラジン一水和物とともに濃縮して、標的生成物ＳＭ８７９を得た。
【0100】
以下の実施例は、本発明を説明する目的で提供されており、決して本発明の範囲を限定するように解釈されるべきではない。
【0101】
【表1】
【0102】
【表2】
【0103】
【表3】
【0104】
【表4】
【0105】
【表5】
【0106】
【表6】
【0107】
以下の例は、ＡＭＢＩＮＴＥＲにより購入され、そのまま生物学的活性を試験した化合物である。スキーム１～３に示される合成手順に容易に当てはめて、合成が未だ報告されていない市販の化合物を調製することができる。
【0108】
【表7】
【0109】
【表8】
【0110】
【表9】
【0111】
【表10】
【0112】
実験
式２ａのニトロベンゼンスルホンアミドを得るための一般的手順（スキーム１）：商業用の又は合成された２－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１当量（equiv.））及び適切なアニリン（２当量）のＣＨ２Ｃｌ２の溶液に、ピリジン（１当量）を一度に添加し、この混合物を、磁気攪拌下、３０℃で２時間維持した。体積が３分の１になるまで濃縮した後、この混合物を氷水中に注ぎ、２Ｎ ＨＣｌで酸性（ｐＨ＝３）にし、磁気攪拌下で温浸（digestion）した後、沈殿物が形成された。濾過後、粗製物を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８：２）でトリチュレーションし（triturated）、再度濾過して、式２ａのベンゼンスルホンアミドを得た。
式２ａのニトロベンゼンスルホンアミドを得るための一般的手順（スキーム１）：商業用の又は合成された２－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１当量（equiv.））及び適切なアニリン（２当量）のＣＨ２Ｃｌ２の溶液に、ピリジン（１当量）を一度に添加し、この混合物を、磁気攪拌下、３０℃で２時間維持した。体積が３分の１になるまで濃縮した後、この混合物を氷水中に注ぎ、２Ｎ ＨＣｌで酸性（ｐＨ＝３）にし、磁気攪拌下で温浸（digestion）した後、沈殿物が形成された。濾過後、粗製物を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８：２）でトリチュレーションし（triturated）、再度濾過して、式２ａのベンゼンスルホンアミドを得た。
【0113】
実施例１
２－ニトロ－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド：上記の一般的手順に従って、３－トリフルオロメチルアニリンを用いて、化合物を収率９３％で赤色固体として得た。融点（mp）１３２．６～１３２．７℃。１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）：δ ９．４０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．１０－７．７５（ｍ，４Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．６０－７．３０（ｍ，４Ｈ，Ａｒ－Ｈ）。
２－ニトロ－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド：上記の一般的手順に従って、３－トリフルオロメチルアニリンを用いて、化合物を収率９３％で赤色固体として得た。融点（mp）１３２．６～１３２．７℃。１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）：δ ９．４０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．１０－７．７５（ｍ，４Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．６０－７．３０（ｍ，４Ｈ，Ａｒ－Ｈ）。
【0114】
実施例２
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－ニトロベンゼンスルホンアミド：上記の一般的手順に従って、３－クロロ－４－フルオロアニリンを用いて、化合物を収率９０％で赤色固体として得た。融点１１０．０～１１０．１℃。１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）：δ ９．２５（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．００－７．７０（ｍ，４Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．５０－７．４０（ｍ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．３０－７．２０（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ）。
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－ニトロベンゼンスルホンアミド：上記の一般的手順に従って、３－クロロ－４－フルオロアニリンを用いて、化合物を収率９０％で赤色固体として得た。融点１１０．０～１１０．１℃。１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）：δ ９．２５（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．００－７．７０（ｍ，４Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．５０－７．４０（ｍ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．３０－７．２０（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ）。
【0115】
実施例３
Ｎ－（３，５－ジクロロフェニル）－２－ニトロベンゼンスルホンアミド：上記に示された一般的手順に従って、３，４－ジクロロアニリンを用いて、化合物を収率９５％で赤色固体として得た。融点１２８．０～１２９．０℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）：δ ９．５５（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．２０（ｄ，Ｊ＝１．３及び７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．１０－７．８０（ｍ，３Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．４０－７．３５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ）。
Ｎ－（３，５－ジクロロフェニル）－２－ニトロベンゼンスルホンアミド：上記に示された一般的手順に従って、３，４－ジクロロアニリンを用いて、化合物を収率９５％で赤色固体として得た。融点１２８．０～１２９．０℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）：δ ９．５５（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．２０（ｄ，Ｊ＝１．３及び７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．１０－７．８０（ｍ，３Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．４０－７．３５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ）。
【0116】
実施例４
５－フルオロ－２－ニトロ－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド（２ａ（Ｉｎｔ－１））：上記に示された一般的手順に従って、中間体５－フルオロ－２－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（Ｂｕｈｒ、ＷＯ ２１２１１０６０３に報告されたように調製した。）を、商業用３－トリフルオロメチルアニリンと反応させて、化合物を収率８６％で赤色固体として得た。融点１３０～１３２℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．３０－７．４０（ｍ，３Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．５０－７．６０（ｍ，３Ｈ，Ａｒ－Ｈ及びＮＨ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．８及び７．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝４．５及び８．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ）。
５－フルオロ－２－ニトロ－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド（２ａ（Ｉｎｔ－１））：上記に示された一般的手順に従って、中間体５－フルオロ－２－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（Ｂｕｈｒ、ＷＯ ２１２１１０６０３に報告されたように調製した。）を、商業用３－トリフルオロメチルアニリンと反応させて、化合物を収率８６％で赤色固体として得た。融点１３０～１３２℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．３０－７．４０（ｍ，３Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．５０－７．６０（ｍ，３Ｈ，Ａｒ－Ｈ及びＮＨ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．８及び７．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝４．５及び８．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ）。
【0117】
実施例５
Ｎ－（４－ブロモフェニル）－２－ニトロベンゼンスルホンアミド：中間体を、Kurkin, A. et al., Tetrahedron: Asymmetry, 2009, 20, 1500-1505に報告された手順に従って調製した。融点及びスペクトルデータは、文献に報告された融点及びスペクトルデータと一致している。
Ｎ－（４－ブロモフェニル）－２－ニトロベンゼンスルホンアミド：中間体を、Kurkin, A. et al., Tetrahedron: Asymmetry, 2009, 20, 1500-1505に報告された手順に従って調製した。融点及びスペクトルデータは、文献に報告された融点及びスペクトルデータと一致している。
【0118】
実施例６
Ｎ－（３－ブロモフェニル）－２－ニトロベンゼンスルホンアミド：中間体を、Abramovitch, R. A. et al., J. Org. Chem. 1977, 42, 2914-2919に報告された手順に従って調製した。融点及びスペクトルデータは、文献に報告された融点及びスペクトルデータと一致している。
Ｎ－（３－ブロモフェニル）－２－ニトロベンゼンスルホンアミド：中間体を、Abramovitch, R. A. et al., J. Org. Chem. 1977, 42, 2914-2919に報告された手順に従って調製した。融点及びスペクトルデータは、文献に報告された融点及びスペクトルデータと一致している。
【0119】
実施例７
２－ニトロ－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド：中間体を、Kang, J. G. et al., Biosci. Biotechnol. Biochem. 2002, 66, 2677-2682に報告された手順に従って調製した。融点及びスペクトルデータは、文献に報告された融点及びスペクトルデータと一致している。
２－ニトロ－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド：中間体を、Kang, J. G. et al., Biosci. Biotechnol. Biochem. 2002, 66, 2677-2682に報告された手順に従って調製した。融点及びスペクトルデータは、文献に報告された融点及びスペクトルデータと一致している。
【0120】
実施例８
Ｎ－［４－（メチルチオ）フェニル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミド：中間体を、ＰＣＴ ＷＯ ２００７／００３９６２ Ａ２に報告された手順に従って調製した。融点及びスペクトルデータは、文献に報告された融点及びスペクトルデータと一致している。
Ｎ－［４－（メチルチオ）フェニル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミド：中間体を、ＰＣＴ ＷＯ ２００７／００３９６２ Ａ２に報告された手順に従って調製した。融点及びスペクトルデータは、文献に報告された融点及びスペクトルデータと一致している。
【0121】
実施例９
スキーム５．式２ａ（Ｉｎｔ－２）の中間体を調製するための合成手順
スキーム５．式２ａ（Ｉｎｔ－２）の中間体を調製するための合成手順
【0122】
【化26】
【0123】
５－メトキシ－２－ニトロ－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド（２ａ（Ｉｎｔ－２））。１０％ ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に５－フルオロ－２－ニトロ－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド２ａ（Ｉｎｔ－１）（１．００ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を攪拌した混合物を、室温で３時間保持した。この反応混合物を氷／水中に注ぎ、形成した沈殿物を濾過して（filtered off）、標題化合物を収率９９％で白色固体として得た。融点１４２～１４４℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ３．８９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．７及び８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－４），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ－２’及びＨ－６’），７．４８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－６），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ－３’及びＨ－５’），８．０２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－３）。
【0124】
式３ａのアミノベンゼンスルホンアミドを得るための一般的手順（スキーム１）：ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）に式（２ａ）のニトロ誘導体（１当量）を攪拌した溶液を、室温及び大気圧下で２．５時間、触媒量のラネーニッケルで水素化した。次いで、この混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、濾液を蒸発乾固させて、ＴＬＣ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ ９８：２）によって純粋なアミノ誘導体を得た。
【0125】
実施例１０
２－アミノ－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド：上記に示された一般的手順に従って、化合物を収率９６％でやや白い（whitish）固体として得た。融点８８．１～８８．２℃（ｄｅｃ．）。１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）：δ ９．５０（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．６０－７．２５（ｍ，５Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．２５－７．１５（ｍ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），６．５０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），６．７５（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２）。
２－アミノ－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド：上記に示された一般的手順に従って、化合物を収率９６％でやや白い（whitish）固体として得た。融点８８．１～８８．２℃（ｄｅｃ．）。１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）：δ ９．５０（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．６０－７．２５（ｍ，５Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．２５－７．１５（ｍ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），６．５０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），６．７５（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２）。
【0126】
実施例１１
２－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド：上記に示された手順に従って、化合物を収率９５％で灰色固体として得た。融点１０２．１～１０２．２℃。１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）：δ ９．１５（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝１．６及び８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．２５－７．００（ｍ，４Ｈ，Ａｒ－Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），６．５５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），５．６０（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２）。
２－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド：上記に示された手順に従って、化合物を収率９５％で灰色固体として得た。融点１０２．１～１０２．２℃。１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）：δ ９．１５（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝１．６及び８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．２５－７．００（ｍ，４Ｈ，Ａｒ－Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），６．５５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），５．６０（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２）。
【0127】
実施例１２
２－アミノ－Ｎ－（３，５－ジクロロフェニル）ベンゼンスルホンアミド：上記に示された手順に従って、化合物を収率９２％で灰色固体として得た。融点１０３．０～１０５．０℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）：δ ９．５０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．５及び７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．２５（ｄｔ，Ｊ＝１．５及び７．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．１８－７．１２（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝０．９及び７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），６．６８（ｄｔ，Ｊ＝０．９及び７．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），５．６５（ｂｒｓ，２Ｈ，ＮＨ２）。
２－アミノ－Ｎ－（３，５－ジクロロフェニル）ベンゼンスルホンアミド：上記に示された手順に従って、化合物を収率９２％で灰色固体として得た。融点１０３．０～１０５．０℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）：δ ９．５０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．５及び７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．２５（ｄｔ，Ｊ＝１．５及び７．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．１８－７．１２（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝０．９及び７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），６．６８（ｄｔ，Ｊ＝０．９及び７．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），５．６５（ｂｒｓ，２Ｈ，ＮＨ２）。
【0128】
実施例１３
２－アミノ－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド：上記に示された手順に従って、化合物を収率８５％で灰色固体として得た（反応時間 １．５時間）。融点１０５．３～１０５．４℃。１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．７５（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．４０－７．６０（ｍ，３Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．２０－７．００（ｍ，３Ｈ，Ａｒ－Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），６．５０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），５．９５（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２）。
２－アミノ－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド：上記に示された手順に従って、化合物を収率８５％で灰色固体として得た（反応時間 １．５時間）。融点１０５．３～１０５．４℃。１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．７５（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．４０－７．６０（ｍ，３Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．２０－７．００（ｍ，３Ｈ，Ａｒ－Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），６．５０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），５．９５（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２）。
【0129】
実施例１４
２－アミノ－Ｎ－［４－（メチルチオ）フェニル］ベンゼンスルホンアミド：対応する式２ａのニトロ誘導体（０．２０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を８Ｎ ＨＣｌ（９．０ｍＬ）に攪拌した懸濁液に、８Ｎ ＨＣｌ（２．０ｍＬ）に溶解したＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（０．４２ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、この混合物を２時間還流した。ｐＨ６に到達するまで１０％ ＮａＯＨを添加し、このようにして得られた沈殿物を濾過し、ＣＨＣｌ３で３回（３×１５ｍＬ）洗浄した。画分（fractions）を回収し、溶媒を乾燥及び蒸発乾固させて、アミノ誘導体（０．１０ｇ、収率５０％）を粗固体として得、そのまま次の反応工程に使用した。融点９４．１～９４．３℃。１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．４０（ｄｄ，Ｊ＝１．５及び８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．２７－７．２０（ｍ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．１０－６．９０（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），６．８０－６．９０（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），６．７５－６．５５（ｍ，３Ｈ，Ａｒ－Ｈ及びＮＨ），４．７５（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２）。
２－アミノ－Ｎ－［４－（メチルチオ）フェニル］ベンゼンスルホンアミド：対応する式２ａのニトロ誘導体（０．２０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を８Ｎ ＨＣｌ（９．０ｍＬ）に攪拌した懸濁液に、８Ｎ ＨＣｌ（２．０ｍＬ）に溶解したＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（０．４２ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、この混合物を２時間還流した。ｐＨ６に到達するまで１０％ ＮａＯＨを添加し、このようにして得られた沈殿物を濾過し、ＣＨＣｌ３で３回（３×１５ｍＬ）洗浄した。画分（fractions）を回収し、溶媒を乾燥及び蒸発乾固させて、アミノ誘導体（０．１０ｇ、収率５０％）を粗固体として得、そのまま次の反応工程に使用した。融点９４．１～９４．３℃。１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．４０（ｄｄ，Ｊ＝１．５及び８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．２７－７．２０（ｍ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．１０－６．９０（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），６．８０－６．９０（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），６．７５－６．５５（ｍ，３Ｈ，Ａｒ－Ｈ及びＮＨ），４．７５（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２）。
【0130】
実施例１５
２－アミノ－５－フルオロ－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド：上記に示された手順に従って、化合物を収率８７％で淡橙色（pale orange）固体として得た（反応時間 １時間、精製方法：シクロヘキサンによるトリチュレーション（trituration））。融点１１５～１１７℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ４．６０（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝４．３及び８．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．０５（ｄｔ，Ｊ＝２．９及び８．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．９及び７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ）。
２－アミノ－５－フルオロ－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド：上記に示された手順に従って、化合物を収率８７％で淡橙色（pale orange）固体として得た（反応時間 １時間、精製方法：シクロヘキサンによるトリチュレーション（trituration））。融点１１５～１１７℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ４．６０（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝４．３及び８．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．０５（ｄｔ，Ｊ＝２．９及び８．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．９及び７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ）。
【0131】
実施例１６
２－アミノ－Ｎ－（３－ブロモフェニル）ベンゼンスルホンアミド：中間体を、Abramovitch, R. A. et al., J. Org. Chem. 1977, 42, 2914-2919に報告された手順に従って調製した。融点及びスペクトルデータは、文献に報告された融点及びスペクトルデータと一致している。
２－アミノ－Ｎ－（３－ブロモフェニル）ベンゼンスルホンアミド：中間体を、Abramovitch, R. A. et al., J. Org. Chem. 1977, 42, 2914-2919に報告された手順に従って調製した。融点及びスペクトルデータは、文献に報告された融点及びスペクトルデータと一致している。
【0132】
実施例１７
２－アミノ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド：中間体を、Ramirez-Martinez, J. F. et al., Molecules, 2013, 18, 894-913に報告された手順に従って調製した。スペクトルデータは、文献に報告されたスペクトルデータと一致している。
２－アミノ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド：中間体を、Ramirez-Martinez, J. F. et al., Molecules, 2013, 18, 894-913に報告された手順に従って調製した。スペクトルデータは、文献に報告されたスペクトルデータと一致している。
【0133】
実施例１８
２－アミノ－Ｎ－（４－クロロフェニル）ベンゼンスルホンアミド：中間体を、Ramirez-Martinez, J. F. et al., Molecules, 2013, 18, 894-913に報告された手順に従って調製した。スペクトルデータは、文献に報告されたスペクトルデータと一致している。
２－アミノ－Ｎ－（４－クロロフェニル）ベンゼンスルホンアミド：中間体を、Ramirez-Martinez, J. F. et al., Molecules, 2013, 18, 894-913に報告された手順に従って調製した。スペクトルデータは、文献に報告されたスペクトルデータと一致している。
【0134】
実施例１９
２－アミノ－Ｎ－（２－ブロモフェニル）ベンゼンスルホンアミド：中間体を、Giannotti, D. et al., J. Med. Chem. 1991, 34, 1356-1362に報告された手順に従って調製した。スペクトルデータは、文献に報告されたスペクトルデータと一致している。
２－アミノ－Ｎ－（２－ブロモフェニル）ベンゼンスルホンアミド：中間体を、Giannotti, D. et al., J. Med. Chem. 1991, 34, 1356-1362に報告された手順に従って調製した。スペクトルデータは、文献に報告されたスペクトルデータと一致している。
【0135】
実施例２０
２－アミノ－Ｎ－（３－クロロフェニル）ベンゼンスルホンアミド：中間体を、ＰＣＴ ＷＯ ９６／０５１８５に報告された手順に従って調製した。融点及びスペクトルデータは、文献に報告された融点及びスペクトルデータと一致している。
２－アミノ－Ｎ－（３－クロロフェニル）ベンゼンスルホンアミド：中間体を、ＰＣＴ ＷＯ ９６／０５１８５に報告された手順に従って調製した。融点及びスペクトルデータは、文献に報告された融点及びスペクトルデータと一致している。
【0136】
実施例２１
２－アミノ－Ｎ－（４－ブロモフェニル）ベンゼンスルホンアミド：中間体を、Ramirez-Martinez, J. F. et al., Molecules, 2013, 18, 894-913に報告された手順に従って調製した。スペクトルデータは、文献に報告されたスペクトルデータと一致している。
２－アミノ－Ｎ－（４－ブロモフェニル）ベンゼンスルホンアミド：中間体を、Ramirez-Martinez, J. F. et al., Molecules, 2013, 18, 894-913に報告された手順に従って調製した。スペクトルデータは、文献に報告されたスペクトルデータと一致している。
【0137】
実施例２２
２－アミノ－５－メトキシ－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド。上記に示された手順に従って、化合物を収率７３％で茶色固体として得た（反応時間 １２時間、精製方法：Ｅｔ２Ｏによるトリチュレーション）。融点１５０～１５２℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ３．６４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），５．３８（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－３），６．６６－６．６９（ｍ，１Ｈ，Ｈ－４），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ－２’及びＨ－６’），７．１５－７．２１（ｍ，３Ｈ，Ｈ－６、Ｈ－３’及びＨ－５’），７．９７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
２－アミノ－５－メトキシ－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド。上記に示された手順に従って、化合物を収率７３％で茶色固体として得た（反応時間 １２時間、精製方法：Ｅｔ２Ｏによるトリチュレーション）。融点１５０～１５２℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ３．６４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），５．３８（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－３），６．６６－６．６９（ｍ，１Ｈ，Ｈ－４），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ－２’及びＨ－６’），７．１５－７．２１（ｍ，３Ｈ，Ｈ－６、Ｈ－３’及びＨ－５’），７．９７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
【0138】
式５ａの６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン５，５－ジオキシドを得るための一般的手順（スキーム１）：式３ａのアミノベンゼンスルホンアミド（１当量）、ＮａＯＨ（１．２当量）及びＮａＮＯ２（１．２当量）を水に混合し、得られた溶液を３７％ ＨＣｌ（６当量）に滴下し、０℃に保持した。この泥状（muddy）混合物をガラス棒で３０分間混合し、β－ナフトールアッセイによってジアゾニウム塩の形成を確認した。次いで、この赤色混合物をＨ２Ｏで希釈し、ｐＨ＝５になるまでＡｃＯＮａ粉末で処理し、このようにして得られた橙色固体を濾過し、シクロヘキサンで処理して、式４ａの不安定な粗固体を得た。非常に不安定であるため、この固体を、直ちに、ＤＭＳＯにＣｕ（質量（mass weight）の５％）粉末を攪拌した懸濁液に一部ずつ（portion wise）添加した。３０分後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過してＣｕ粉末を除去し、濾液を氷／水中に注ぎ、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝４まで酸性にして沈殿物を得、真空下で濾過して、式５ａの中間体化合物を得た。
【0139】
実施例２３
９－ブロモ－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン５，５－ジオキシド：上記に示された一般的手順に従って、対応する式３ａのアミノ－ベンゼンスルホンアミドから出発して、化合物を収率７０％で茶色固体として得、そのまま次の反応工程に使用した。融点２２９～２３１℃。１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．５０（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．３７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．３及び７．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．７６（ｄｔ，Ｊ＝１．４及び７．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．１及び７．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．１及び８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．５５－７．８０（ｍ，３Ｈ，Ｈ－２，Ｈ－３及びＨ－８），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－７）。
９－ブロモ－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン５，５－ジオキシド：上記に示された一般的手順に従って、対応する式３ａのアミノ－ベンゼンスルホンアミドから出発して、化合物を収率７０％で茶色固体として得、そのまま次の反応工程に使用した。融点２２９～２３１℃。１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．５０（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．３７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．３及び７．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．７６（ｄｔ，Ｊ＝１．４及び７．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．１及び７．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．１及び８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．５５－７．８０（ｍ，３Ｈ，Ｈ－２，Ｈ－３及びＨ－８），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－７）。
【0140】
実施例２４
９－クロロ－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン５，５－ジオキシド：上記に示された一般的手順に従って、対応する式３ａのアミノ－ベンゼンスルホンアミドから出発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ ９８：２）による精製後、化合物を収率２６％で茶色固体として得た（反応時間 ２時間）。融点２３１．４～２３１．５℃。１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．５０（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．２９－８．２５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝１．５及び７．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．７５（ｄｔ，Ｊ＝１．５及び７．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．６２（ｄｔ，Ｊ＝１．０及び９．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．３及び７．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ）。
９－クロロ－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン５，５－ジオキシド：上記に示された一般的手順に従って、対応する式３ａのアミノ－ベンゼンスルホンアミドから出発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ ９８：２）による精製後、化合物を収率２６％で茶色固体として得た（反応時間 ２時間）。融点２３１．４～２３１．５℃。１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．５０（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．２９－８．２５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝１．５及び７．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．７５（ｄｔ，Ｊ＝１．５及び７．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．６２（ｄｔ，Ｊ＝１．０及び９．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．３及び７．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ）。
【0141】
実施例２５
９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン５，５－ジオキシド：上記に示された一般的手順に従って、対応する式３ａのアミノ－ベンゼンスルホンアミドから出発して、化合物を収率６６％で茶色固体として得た（反応時間 １時間）。融点２３５～２３７℃。１Ｈ－ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．２２（ｂｒｓ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．０３－７．９８（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．８０－７．７４（ｍ，２Ｈ，Ａｒ．Ｈ），７．６４－７．５７（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．２０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン５，５－ジオキシド：上記に示された一般的手順に従って、対応する式３ａのアミノ－ベンゼンスルホンアミドから出発して、化合物を収率６６％で茶色固体として得た（反応時間 １時間）。融点２３５～２３７℃。１Ｈ－ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．２２（ｂｒｓ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．０３－７．９８（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．８０－７．７４（ｍ，２Ｈ，Ａｒ．Ｈ），７．６４－７．５７（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．２０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
【0142】
実施例２６
９－（メチルチオ）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン５，５－ジオキシド：上記に示された一般的手順に従って、対応する式３ａのアミノ－ベンゼンスルホンアミドから出発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８：２）による精製後、化合物を収率２５％で淡茶色（pale brown）固体として得た（反応時間 ２時間）。融点２１１．４～２１１．６℃。１Ｈ－ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．２９（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．２５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．００（ｂｒｓ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ）。
９－（メチルチオ）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン５，５－ジオキシド：上記に示された一般的手順に従って、対応する式３ａのアミノ－ベンゼンスルホンアミドから出発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８：２）による精製後、化合物を収率２５％で淡茶色（pale brown）固体として得た（反応時間 ２時間）。融点２１１．４～２１１．６℃。１Ｈ－ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．２９（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．２５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．００（ｂｒｓ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ）。
【0143】
実施例２７
９－メトキシ－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン５，５－ジオキシド：上記に示された一般的手順に従って、対応する式３ａのアミノ－ベンゼンスルホンアミドから出発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ ９７：３）による精製後、化合物を収率４１％で淡茶色固体として得た（反応時間：３０分）。融点１９８～２０２℃。１Ｈ－ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９７（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．２５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝１．４及び７．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．７５（ｄｔ，Ｊ＝１．４及び７．５５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．６８－７．５５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．１３－６．９５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
９－メトキシ－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン５，５－ジオキシド：上記に示された一般的手順に従って、対応する式３ａのアミノ－ベンゼンスルホンアミドから出発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ ９７：３）による精製後、化合物を収率４１％で淡茶色固体として得た（反応時間：３０分）。融点１９８～２０２℃。１Ｈ－ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９７（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．２５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝１．４及び７．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．７５（ｄｔ，Ｊ＝１．４及び７．５５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．６８－７．５５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．１３－６．９５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【0144】
実施例２８
７－ブロモ－６Ｈ－ジベンゾ－［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン５，５－ジオキシド：上記に示された一般的手順に従って、対応する式３ａのアミノ－ベンゼンスルホンアミドから出発して、化合物を収率７８％で黄色固体として得た。融点１８８．２～１８８．４℃（ｄｅｃ．）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．８０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．２５－８．３０（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．８５－７．８０（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ）。
７－ブロモ－６Ｈ－ジベンゾ－［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン５，５－ジオキシド：上記に示された一般的手順に従って、対応する式３ａのアミノ－ベンゼンスルホンアミドから出発して、化合物を収率７８％で黄色固体として得た。融点１８８．２～１８８．４℃（ｄｅｃ．）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．８０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．２５－８．３０（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．８５－７．８０（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ）。
【0145】
実施例２９
８，１０－ジクロロ－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン５，５－ジオキシド：上記に示された一般的手順に従って、対応する式３ａのアミノ－ベンゼンスルホンアミドから出発して、化合物を収率７７％で黄色固体として得た。融点１９０．０～１９１．０℃（ｄｅｃ．）。１Ｈ－ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）：δ １０．２５（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．７及び７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．５及び７．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．８３－７．６５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．３２（Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ）。
８，１０－ジクロロ－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン５，５－ジオキシド：上記に示された一般的手順に従って、対応する式３ａのアミノ－ベンゼンスルホンアミドから出発して、化合物を収率７７％で黄色固体として得た。融点１９０．０～１９１．０℃（ｄｅｃ．）。１Ｈ－ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）：δ １０．２５（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．７及び７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．５及び７．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．８３－７．６５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．３２（Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ）。
【0146】
実施例３０
３－フルオロ－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン５，５－ジオキシド：上記に示された一般的手順に従って、対応する式３ａのアミノ－ベンゼンスルホンアミドから出発して、化合物を収率８３％で淡茶色固体として得た。融点１９５～１９７℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－７），７．７０（ｄｔ，Ｊ＝２．７及び８．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－２），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－８），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．６及び７．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－４），８．５０（ｄｄ，Ｊ＝４．８及び８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－１），８．５５（ｓ，１Ｈ，Ｈ－１０），１２．１０（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
３－フルオロ－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン５，５－ジオキシド：上記に示された一般的手順に従って、対応する式３ａのアミノ－ベンゼンスルホンアミドから出発して、化合物を収率８３％で淡茶色固体として得た。融点１９５～１９７℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－７），７．７０（ｄｔ，Ｊ＝２．７及び８．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－２），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－８），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．６及び７．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－４），８．５０（ｄｄ，Ｊ＝４．８及び８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－１），８．５５（ｓ，１Ｈ，Ｈ－１０），１２．１０（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
【0147】
実施例３１
８－ブロモ－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン５，５－ジオキシド及び１０－ブロモ－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン５，５－ジオキシド：上記に示された一般的手順に従って、対応する式３ａのアミノ－ベンゼンスルホンアミドから出発して、分離が困難な２つの位置異性体の混合物を得、この粗製物を、さらなる精製をすることなく次の反応工程に使用した。
８－ブロモ－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン５，５－ジオキシド及び１０－ブロモ－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン５，５－ジオキシド：上記に示された一般的手順に従って、対応する式３ａのアミノ－ベンゼンスルホンアミドから出発して、分離が困難な２つの位置異性体の混合物を得、この粗製物を、さらなる精製をすることなく次の反応工程に使用した。
【0148】
実施例３２
８－クロロ－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン５，５－ジオキシド及び１０－クロロ－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン５，５－ジオキシド：上記に示された一般的手順に従って、対応する式３ａのアミノ－ベンゼンスルホンアミドから出発して、分離が困難な２つの位置異性体の混合物を得、この粗製物を、さらなる精製をすることなく次の反応工程に使用した。
８－クロロ－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン５，５－ジオキシド及び１０－クロロ－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン５，５－ジオキシド：上記に示された一般的手順に従って、対応する式３ａのアミノ－ベンゼンスルホンアミドから出発して、分離が困難な２つの位置異性体の混合物を得、この粗製物を、さらなる精製をすることなく次の反応工程に使用した。
【0149】
実施例３３
８－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン５，５－ジオキシド及び１０－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン５，５－ジオキシド：上記に示された一般的手順に従って、対応する式３ａのアミノ－ベンゼンスルホンアミドから出発して、分離が困難な２つの位置異性体の混合物を得、この粗製物を、さらなる精製をすることなく次の反応工程に使用した。
８－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン５，５－ジオキシド及び１０－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン５，５－ジオキシド：上記に示された一般的手順に従って、対応する式３ａのアミノ－ベンゼンスルホンアミドから出発して、分離が困難な２つの位置異性体の混合物を得、この粗製物を、さらなる精製をすることなく次の反応工程に使用した。
【0150】
実施例３４
８－クロロ－９－フルオロ－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン５，５－ジオキシド及び１０－クロロ－９－フルオロ－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン５，５－ジオキシド：上記に示された一般的手順に従って、対応する式３ａのアミノ－ベンゼンスルホンアミドから出発して、分離が困難な２つの位置異性体の混合物を得、この粗製物を、さらなる精製をすることなく次の反応工程に使用した。
８－クロロ－９－フルオロ－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン５，５－ジオキシド及び１０－クロロ－９－フルオロ－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン５，５－ジオキシド：上記に示された一般的手順に従って、対応する式３ａのアミノ－ベンゼンスルホンアミドから出発して、分離が困難な２つの位置異性体の混合物を得、この粗製物を、さらなる精製をすることなく次の反応工程に使用した。
【0151】
実施例３５
３－メトキシ－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン５，５－ジオキシド：上記に示された一般的手順に従って、対応する式３ａのアミノ－ベンゼンスルホンアミドから出発して、化合物を収率４０％で茶色固体として得た。融点１９８～２００℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ３．８４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），７．３０－７．４３（ｍ，３Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），１１．７８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
３－メトキシ－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン５，５－ジオキシド：上記に示された一般的手順に従って、対応する式３ａのアミノ－ベンゼンスルホンアミドから出発して、化合物を収率４０％で茶色固体として得た。融点１９８～２００℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ３．８４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），７．３０－７．４３（ｍ，３Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），１１．７８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
【0152】
式６ａの６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン５，５－ジオキシド Ｎ－６エチルアセテートを得るための一般的手順（スキーム１）：マイクロ波反応チューブ内で、式５ａの適切な化合物（１当量）、ブロモ酢酸エチル（１当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液を、以下の実験パラメーターを設定して、５０℃で１５分間照射した：圧力５ｂａｒ、クーリングオフ（cooling off）、ＦＨＴオン（FHT on）、非常に高い溶媒吸収。このピッチ状（pitchy）混合物を氷水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせてブライン（飽和食塩水）で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固して、粗スラリー塊（crude slurry mass）を得、ＥｔＯＨでトリチュレーションして沈殿物を得て、これを濾過して所望の化合物を得た。
【0153】
実施例３６
２－（９－ブロモ－５，５－ジオキシド－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル）酢酸エチル：上記に示された一般的手順に従って、対応する式５ａのジベンゾチアジンから出発して、化合物を収率７５％でピンク色（pink）固体として得た。融点８９～９１℃。１Ｈ－ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．４０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．９０－７．６０（ｍ，４Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．９０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３），０．８０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）。
２－（９－ブロモ－５，５－ジオキシド－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル）酢酸エチル：上記に示された一般的手順に従って、対応する式５ａのジベンゾチアジンから出発して、化合物を収率７５％でピンク色（pink）固体として得た。融点８９～９１℃。１Ｈ－ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．４０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．９０－７．６０（ｍ，４Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．９０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３），０．８０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）。
【0154】
実施例３７
（９－クロロ－５，５－ジオキシド－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル）酢酸エチル：上記に示された一般的手順に従って、対応する式５ａのジベンゾチアジンから出発して、化合物を収率８６％で茶色固体として得た。融点１０２．８～１０２．９℃。１Ｈ－ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．４７－７．９９（ｍ，３Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．６４（ｄｔ，Ｊ＝１．５及び７．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．５３（ｄｔ，Ｊ＝１．２及び７．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．３及び８．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．９６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３），１．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）。
（９－クロロ－５，５－ジオキシド－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル）酢酸エチル：上記に示された一般的手順に従って、対応する式５ａのジベンゾチアジンから出発して、化合物を収率８６％で茶色固体として得た。融点１０２．８～１０２．９℃。１Ｈ－ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．４７－７．９９（ｍ，３Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．６４（ｄｔ，Ｊ＝１．５及び７．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．５３（ｄｔ，Ｊ＝１．２及び７．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．３及び８．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．９６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３），１．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）。
【0155】
実施例３８
［５，５－ジオキシド－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル］酢酸エチル：上記に示された一般的手順に従って、対応する式５ａのジベンゾチアジンから出発して、化合物を収率８０％で淡茶色固体として得た。融点１０１～１０３℃。１Ｈ－ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．６０（ｂｒｓ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．００－７．７５（ｍ，３Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．７４－７．６５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．９２（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）。
［５，５－ジオキシド－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル］酢酸エチル：上記に示された一般的手順に従って、対応する式５ａのジベンゾチアジンから出発して、化合物を収率８０％で淡茶色固体として得た。融点１０１～１０３℃。１Ｈ－ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．６０（ｂｒｓ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．００－７．７５（ｍ，３Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．７４－７．６５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．９２（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）。
【0156】
実施例３９
［９－（メチルチオ）－５，５－ジオキシド－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル］酢酸エチル：上記に示された一般的手順に従って、対応する式５ａのジベンゾチアジンから出発して、化合物を収率７３％でやや黄色い（yellowish）固体として得た。融点１０３～１０５℃。１Ｈ－ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．０２－７．９１（ｍ，３Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．４５－７．３５（ｍ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．２６－７．２３（ｍ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２），４．０５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３），２．５７（ｓ，３Ｈ，ＳＣＨ３），１．０７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）。
［９－（メチルチオ）－５，５－ジオキシド－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル］酢酸エチル：上記に示された一般的手順に従って、対応する式５ａのジベンゾチアジンから出発して、化合物を収率７３％でやや黄色い（yellowish）固体として得た。融点１０３～１０５℃。１Ｈ－ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．０２－７．９１（ｍ，３Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．４５－７．３５（ｍ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．２６－７．２３（ｍ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２），４．０５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３），２．５７（ｓ，３Ｈ，ＳＣＨ３），１．０７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）。
【0157】
実施例４０
（９－メトキシ－５，５－ジオキシド－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル）酢酸エチル：上記に示された一般的手順に従って、対応する式５ａのジベンゾチアジンから出発して、化合物を収率８５％で茶色固体として得た。融点１０１～１０４℃。１Ｈ－ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．２６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．８８－７．７４（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．７０－７．６２（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．７及び８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．９４－３．７７（ｍ，５Ｈ，ＯＣＨ３及びＯＣＨ２ＣＨ３），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）。
（９－メトキシ－５，５－ジオキシド－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル）酢酸エチル：上記に示された一般的手順に従って、対応する式５ａのジベンゾチアジンから出発して、化合物を収率８５％で茶色固体として得た。融点１０１～１０４℃。１Ｈ－ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．２６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．８８－７．７４（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．７０－７．６２（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．７及び８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．９４－３．７７（ｍ，５Ｈ，ＯＣＨ３及びＯＣＨ２ＣＨ３），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）。
【0158】
実施例４１
（７－ブロモ－５，５－ジオキシド－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル）酢酸エチル：上記に示された一般的手順に従って、対応する式５ａのジベンゾチアジンから出発して、ＥｔＯＨによる結晶化後、化合物を収率５０％でピンク色固体として得た。融点１６９～１７１℃。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９６－７．９０（ｍ，３Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．７５－７．６７（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．８０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３），１．００（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）。
（７－ブロモ－５，５－ジオキシド－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル）酢酸エチル：上記に示された一般的手順に従って、対応する式５ａのジベンゾチアジンから出発して、ＥｔＯＨによる結晶化後、化合物を収率５０％でピンク色固体として得た。融点１６９～１７１℃。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９６－７．９０（ｍ，３Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．７５－７．６７（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．８０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３），１．００（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）。
【0159】
実施例４２
（８，１０－ジクロロ－５，５－ジオキシド－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル）酢酸エチル：上記に示された一般的手順に従って、対応する式５ａのジベンゾチアジンから出発して、収率９０％でピンク色固体として得た。融点１７２～１７３℃。１Ｈ－ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．３及び７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．８及び７．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．７０－７．５５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２），４．０２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）。
（８，１０－ジクロロ－５，５－ジオキシド－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル）酢酸エチル：上記に示された一般的手順に従って、対応する式５ａのジベンゾチアジンから出発して、収率９０％でピンク色固体として得た。融点１７２～１７３℃。１Ｈ－ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．３及び７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．８及び７．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．７０－７．５５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２），４．０２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）。
【0160】
実施例４３
［３－フルオロ－５，５－ジオキシド－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル］酢酸エチル：上記に示された一般的手順に従って、対応する式５ａのジベンゾチアジンから出発して、収率８５％で淡茶色固体として得た。融点１７５～１７７℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １．１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３），４．７５（ｓ，１Ｈ，ＮＣＨ２），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－７），７．４５（ｄｔ，Ｊ＝２．７及び８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－２），７．６０－７．７０（ｍ，２Ｈ，Ｈ－４及びＨ－８），８．００（ｄｄ，Ｊ＝４．６及び８．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－１），８．２０（ｓ，１Ｈ，Ｈ－１０）。
［３－フルオロ－５，５－ジオキシド－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル］酢酸エチル：上記に示された一般的手順に従って、対応する式５ａのジベンゾチアジンから出発して、収率８５％で淡茶色固体として得た。融点１７５～１７７℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １．１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３），４．７５（ｓ，１Ｈ，ＮＣＨ２），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－７），７．４５（ｄｔ，Ｊ＝２．７及び８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－２），７．６０－７．７０（ｍ，２Ｈ，Ｈ－４及びＨ－８），８．００（ｄｄ，Ｊ＝４．６及び８．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－１），８．２０（ｓ，１Ｈ，Ｈ－１０）。
【0161】
実施例４４
［３－メトキシ－５，５－ジオキシド－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル］酢酸エチル：上記に示された一般的手順に従って、対応する式５ａのジベンゾチアジンから出発して、化合物を収率８６％でピンク色固体として得た。融点１９０～１９２℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １．０３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３），３．９５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．９８（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３），４．９３（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２），７．４２－７．４５（ｍ，２Ｈ，Ｈ－２及びＨ－４），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－７），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－８），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－１），８．５４（ｓ，１Ｈ，Ｈ－１０）。
［３－メトキシ－５，５－ジオキシド－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル］酢酸エチル：上記に示された一般的手順に従って、対応する式５ａのジベンゾチアジンから出発して、化合物を収率８６％でピンク色固体として得た。融点１９０～１９２℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １．０３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３），３．９５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．９８（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３），４．９３（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２），７．４２－７．４５（ｍ，２Ｈ，Ｈ－２及びＨ－４），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－７），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－８），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－１），８．５４（ｓ，１Ｈ，Ｈ－１０）。
【0162】
実施例４５
Ｎ－［２－（９－ブロモ－５，５－ジオキシド－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル）エチル］シクロヘキサンアミン（ＳＭ９）。マイクロ波反応チューブ内で、式５ａの適切な化合物（０．６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、Ｎ－（２－クロロエチル）シクロヘキサンアミン（０．３１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．６６ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）の溶液を、以下の実験パラメーターに設定して、７０℃で６０分間照射した：圧力５ｂａｒ、クーリングオフ、ＦＨＴオン、非常に高い溶媒吸収。残渣を氷水中に注ぎ、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ３まで酸性にし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発乾固して、粗スラリー塊を得、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９７：３）で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標的化合物ＳＭ９（０．６５ｇ、７９％）を低融点の淡茶色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．１３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．１及び７．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－４），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．７３（ｄｔ，Ｊ＝１．３及び７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．６４－７．５８（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ，ＳＯ２ＮＣＨ２），２．８５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ２），２．４０－２．２５（ｍ，１Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ），１．７５－１．５０（ｍ，４Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ２），１．２５－１．００（ｍ，４Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ２），１．００－０．８０（ｍ，２Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ２）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １３７．５８，１３５．２２，１３３．０５，１３２．４２，１３１．１６，１２８．９５，１２８．４５，１２７．１５，１２５．６８，１２３．５６，１２２．５１，１１８．５９，５６．１７，４９．１７，４４．５２，３２．９７，２５．８７，２４．７２。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ２０Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ２Ｓ ［Ｍ＋＋Ｈ］＋の計算値（calcd.）：４３５．０７３９、実測値（found）：４３５．０７３５。ＬＣ－ＭＳ：保持時間（ret. time）４．０７５。
Ｎ－［２－（９－ブロモ－５，５－ジオキシド－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル）エチル］シクロヘキサンアミン（ＳＭ９）。マイクロ波反応チューブ内で、式５ａの適切な化合物（０．６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、Ｎ－（２－クロロエチル）シクロヘキサンアミン（０．３１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．６６ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）の溶液を、以下の実験パラメーターに設定して、７０℃で６０分間照射した：圧力５ｂａｒ、クーリングオフ、ＦＨＴオン、非常に高い溶媒吸収。残渣を氷水中に注ぎ、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ３まで酸性にし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発乾固して、粗スラリー塊を得、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９７：３）で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標的化合物ＳＭ９（０．６５ｇ、７９％）を低融点の淡茶色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．１３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．１及び７．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－４），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．７３（ｄｔ，Ｊ＝１．３及び７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．６４－７．５８（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ，ＳＯ２ＮＣＨ２），２．８５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ２），２．４０－２．２５（ｍ，１Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ），１．７５－１．５０（ｍ，４Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ２），１．２５－１．００（ｍ，４Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ２），１．００－０．８０（ｍ，２Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ２）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １３７．５８，１３５．２２，１３３．０５，１３２．４２，１３１．１６，１２８．９５，１２８．４５，１２７．１５，１２５．６８，１２３．５６，１２２．５１，１１８．５９，５６．１７，４９．１７，４４．５２，３２．９７，２５．８７，２４．７２。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ２０Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ２Ｓ ［Ｍ＋＋Ｈ］＋の計算値（calcd.）：４３５．０７３９、実測値（found）：４３５．０７３５。ＬＣ－ＭＳ：保持時間（ret. time）４．０７５。
【0163】
実施例４６
（Ｒ，Ｓ）－３－（９－ブロモ－５，５－ジオキシド－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル）－１－シクロヘキシルピロリジン－２－オン（ＳＭ１１）。化合物ＳＭ９について記載した上記の手順に従って、３－ブロモ－１－シクロヘキシル－２－ピロリジノンを用いて３７、標題化合物を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（６：４）で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、続いて石油エーテル／Ｅｔ２Ｏでトリチュレーションして、標的ラセミ化合物ＳＭ１１を収率７０％で白色固体として得た。融点１７７～１７９℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．４２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．７５－７．７０（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－７），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），），４．９０（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２－ピロリドン－ＣＨ），３．７５－３．５５（ｍ，１Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ），３．２０－３．００（ｍ，２Ｈ，２－ピロリドン－ＣＨ），２．１０－２．００（ｍ，１Ｈ，２－ピロリドン－ＣＨ），１．７５－１．４８（ｍ，６Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ２及び２－ピロリドン－ＣＨ），１．４０－１．００（ｍ，５Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ２）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １６８．６５，１３６．８３，１３５．８７，１３３．５６，１３３．４８，１３１．０５，１３０．１５，１２９．３８，１２８．９５，１２７．４０，１２６．７２，１２２．３６，１１９．９６，６２．５６，５１．３７，２５．４５，２５．３８，２５．３３，２５．１９，２２．８３。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ２２Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ３Ｓ：［Ｍ＋＋Ｈ］＋の計算値：４７５．０６９２、実測値：４７５．０３６９１。ＬＣ－ＭＳ：保持時間６．０１５。
（Ｒ，Ｓ）－３－（９－ブロモ－５，５－ジオキシド－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル）－１－シクロヘキシルピロリジン－２－オン（ＳＭ１１）。化合物ＳＭ９について記載した上記の手順に従って、３－ブロモ－１－シクロヘキシル－２－ピロリジノンを用いて３７、標題化合物を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（６：４）で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、続いて石油エーテル／Ｅｔ２Ｏでトリチュレーションして、標的ラセミ化合物ＳＭ１１を収率７０％で白色固体として得た。融点１７７～１７９℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．４２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．７５－７．７０（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－７），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），），４．９０（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２－ピロリドン－ＣＨ），３．７５－３．５５（ｍ，１Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ），３．２０－３．００（ｍ，２Ｈ，２－ピロリドン－ＣＨ），２．１０－２．００（ｍ，１Ｈ，２－ピロリドン－ＣＨ），１．７５－１．４８（ｍ，６Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ２及び２－ピロリドン－ＣＨ），１．４０－１．００（ｍ，５Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ２）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １６８．６５，１３６．８３，１３５．８７，１３３．５６，１３３．４８，１３１．０５，１３０．１５，１２９．３８，１２８．９５，１２７．４０，１２６．７２，１２２．３６，１１９．９６，６２．５６，５１．３７，２５．４５，２５．３８，２５．３３，２５．１９，２２．８３。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ２２Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ３Ｓ：［Ｍ＋＋Ｈ］＋の計算値：４７５．０６９２、実測値：４７５．０３６９１。ＬＣ－ＭＳ：保持時間６．０１５。
【0164】
実施例４７
３－（９－ブロモ－５，５－ジオキシド－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル）プロパン酸メチル：式５ａの適切な化合物（０．３００ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ）の溶液に、商業用３－ヒドロキシプロパン酸メチル（０．１２ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（０．３３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を２５℃で７分間超音波処理した。次いで、ＤＥＡＤ（０．２０ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を滴下し、この溶液を２５℃で１８時間超音波処理した（ＴＬＣにより約７０％の変換が観察された）。この混合物を減圧下で濃縮し、氷水中に注ぎ、残存している出発物質を除去するために１０％ ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１０まで塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発乾固した。得られた茶色油をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ７：３）によって精製した後、Ｅｔ２Ｏでトリチュレーションして、式６ａの所望の標題化合物（０．１００ｇ、３０％）を白色固体として得た。融点１０１～１０３℃。１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．１０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．９４－７．８３（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．７０（ｄｔ，Ｊ＝１．５及び７．４Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．６０－７．５０（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．５０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．５０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２）。
３－（９－ブロモ－５，５－ジオキシド－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル）プロパン酸メチル：式５ａの適切な化合物（０．３００ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ）の溶液に、商業用３－ヒドロキシプロパン酸メチル（０．１２ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（０．３３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を２５℃で７分間超音波処理した。次いで、ＤＥＡＤ（０．２０ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を滴下し、この溶液を２５℃で１８時間超音波処理した（ＴＬＣにより約７０％の変換が観察された）。この混合物を減圧下で濃縮し、氷水中に注ぎ、残存している出発物質を除去するために１０％ ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１０まで塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発乾固した。得られた茶色油をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ７：３）によって精製した後、Ｅｔ２Ｏでトリチュレーションして、式６ａの所望の標題化合物（０．１００ｇ、３０％）を白色固体として得た。融点１０１～１０３℃。１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．１０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．９４－７．８３（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．７０（ｄｔ，Ｊ＝１．５及び７．４Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．６０－７．５０（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．５０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．５０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２）。
【0165】
式６ａの化合物をシクロヘキシルアミンで直接アミド化して、式８ａの標的化合物を得るための一般的手順（スキーム１）：電子レンジを用いて、適切なジベンゾチアジンエチルアセテート（dibenzothiazine ethyl acetate）又は実施例４４における一般式６ａの中間体（１当量）とシクロヘキシルアミン（４当量）との混合物を含むチューブを、以下の実験パラメーターを設定して、１２０℃で４時間照射した：圧力５ｂａｒ、クーリングオフ、ＦＨＴオン、溶媒吸収ノーマル（solvent absorption normal）。残渣を氷水中に注ぎ、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ３まで酸性にした。得られた沈殿物を濾過し、ＥｔＯＨにより結晶化して、式８ａの標的化合物を得た。
【0166】
実施例４８
２－（９－ブロモ－５，５－ジオキシド－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル）－Ｎ－シクロヘキシルアセトアミド（ＳＭ３）：上述の一般的手順に従って、標題化合物を収率６２％で白色固体として得た。融点２１１～２１３℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．２０（ｂｒｓ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－７），６．５４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），４．４２（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．９０－３．７５（ｍ，１Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ），１．９５－１．７５（ｍ，２Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ），１．６５－１．５０（ｍ，３Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ），１．４５－１．２５（ｍ，２Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ），１．２５－１．０５（ｍ，３Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １６６．２９，１３７．１１，１３４．０９，１３３．４９，１３３．１２，１３１．０５，１２９．１８，１２８．５７，１２５．９１，１２５．５９，１２２．５６，１２１．０９，１１８．６２，５１．６４，４８．４５，３２．４５，２５．３５，２４．３５。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ２１ＢｒＮ２Ｏ３Ｓの計算値：４４８．０５３５、実測値：４４８．０４５６。ＬＣ－ＭＳ：保持時間５．７５４。
２－（９－ブロモ－５，５－ジオキシド－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル）－Ｎ－シクロヘキシルアセトアミド（ＳＭ３）：上述の一般的手順に従って、標題化合物を収率６２％で白色固体として得た。融点２１１～２１３℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．２０（ｂｒｓ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－７），６．５４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），４．４２（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．９０－３．７５（ｍ，１Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ），１．９５－１．７５（ｍ，２Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ），１．６５－１．５０（ｍ，３Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ），１．４５－１．２５（ｍ，２Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ），１．２５－１．０５（ｍ，３Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １６６．２９，１３７．１１，１３４．０９，１３３．４９，１３３．１２，１３１．０５，１２９．１８，１２８．５７，１２５．９１，１２５．５９，１２２．５６，１２１．０９，１１８．６２，５１．６４，４８．４５，３２．４５，２５．３５，２４．３５。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ２１ＢｒＮ２Ｏ３Ｓの計算値：４４８．０５３５、実測値：４４８．０４５６。ＬＣ－ＭＳ：保持時間５．７５４。
【0167】
実施例４９
２－（９－ブロモ－５，５－ジオキシド－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル）－Ｎ－シクロペンチルアセトアミド（ＳＭ４）：上述の一般的手順に従って、ＥｔＯＨによる結晶化後、標題化合物を収率４３％で白色固体として得た。融点１９２～１９４℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．１９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．８０（ｄｔ，Ｊ＝１．２及び７．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．６９－７．６１（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），４．４６（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２），４．３１－４．２４（ｍ，１Ｈ，シクロペンチル－ＣＨ），２．００－１．９２（ｍ，２Ｈ，シクロペンチル－ＣＨ２），１．７０－１．５５（ｍ，４Ｈ，シクロペンチル－ＣＨ２），１．４５－１．３０（ｍ，２Ｈ，シクロペンチル－ＣＨ２）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６６．７６，１３７．０３，１３４．０４，１３３．４９，１３３．１４，１３１．００，１２９．２０，１２８．５７，１２５．９０，１２５．５３，１２２．５３，１２１．０４，１１８．６１，５１．６０，５１．４９，３２．８０，２３．４５。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ１９ＢｒＮ２Ｏ３Ｓの計算値：４３５．０３７９、実測値：４３５．０３７３３。ＬＣ－ＭＳ：保持時間５．４３４。
２－（９－ブロモ－５，５－ジオキシド－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル）－Ｎ－シクロペンチルアセトアミド（ＳＭ４）：上述の一般的手順に従って、ＥｔＯＨによる結晶化後、標題化合物を収率４３％で白色固体として得た。融点１９２～１９４℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．１９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．８０（ｄｔ，Ｊ＝１．２及び７．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．６９－７．６１（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），４．４６（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２），４．３１－４．２４（ｍ，１Ｈ，シクロペンチル－ＣＨ），２．００－１．９２（ｍ，２Ｈ，シクロペンチル－ＣＨ２），１．７０－１．５５（ｍ，４Ｈ，シクロペンチル－ＣＨ２），１．４５－１．３０（ｍ，２Ｈ，シクロペンチル－ＣＨ２）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６６．７６，１３７．０３，１３４．０４，１３３．４９，１３３．１４，１３１．００，１２９．２０，１２８．５７，１２５．９０，１２５．５３，１２２．５３，１２１．０４，１１８．６１，５１．６０，５１．４９，３２．８０，２３．４５。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ１９ＢｒＮ２Ｏ３Ｓの計算値：４３５．０３７９、実測値：４３５．０３７３３。ＬＣ－ＭＳ：保持時間５．４３４。
【0168】
実施例５０
２－（９－ブロモ－５，５－ジオキシド－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル）－Ｎ－シクロヘプチルアセトアミド（ＳＭ５）：上述の一般的手順に従って、ＥｔＯＨによる結晶化後、標題化合物を収率５１％で白色固体として得た。融点２０８～２１０℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．１８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－２），７．７０－７．６０（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），４．４５（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２），４．２０－３．９５（ｍ，１Ｈ，シクロヘプチル－ＣＨ），１．９０－１７７（ｍ，２Ｈ，シクロヘプチル－ＣＨ２），１．７０－１．３０（ｍ，１０Ｈ，シクロヘプチル－ＣＨ２）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １６６．０１，１３７．０８，１３４．０８，１３３．４７，１３３．１３，１３１．０４，１２９．１８，１２８．５７，１２５．９２，１２５．５５，１２２．５５，１２１．０４，１１８．６０，５１．６０，５０．６３，３４．５９，２７．８４，２３．７２。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２１Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ３Ｓの計算値：４６３．０６８９、実測値：４６３．０６８８。ＬＣ－ＭＳ：保持時間６．０１８。
２－（９－ブロモ－５，５－ジオキシド－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル）－Ｎ－シクロヘプチルアセトアミド（ＳＭ５）：上述の一般的手順に従って、ＥｔＯＨによる結晶化後、標題化合物を収率５１％で白色固体として得た。融点２０８～２１０℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．１８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－２），７．７０－７．６０（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），４．４５（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２），４．２０－３．９５（ｍ，１Ｈ，シクロヘプチル－ＣＨ），１．９０－１７７（ｍ，２Ｈ，シクロヘプチル－ＣＨ２），１．７０－１．３０（ｍ，１０Ｈ，シクロヘプチル－ＣＨ２）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １６６．０１，１３７．０８，１３４．０８，１３３．４７，１３３．１３，１３１．０４，１２９．１８，１２８．５７，１２５．９２，１２５．５５，１２２．５５，１２１．０４，１１８．６０，５１．６０，５０．６３，３４．５９，２７．８４，２３．７２。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２１Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ３Ｓの計算値：４６３．０６８９、実測値：４６３．０６８８。ＬＣ－ＭＳ：保持時間６．０１８。
【0169】
実施例５１
３－（９－ブロモ－５，５－ジオキシド－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル）－Ｎ－シクロヘキシルプロパンアミド（ＳＭ１０）。上述の一般的手順に従って、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ７：３）による精製後、標題化合物を収率３４％で白色固体として得た。融点１１４～１１６℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．１３（ｂｒｓ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．６５－７．６０（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．７５－３．６０（ｍ，１Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ），２．６０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），１．８５－１．５３（ｍ，５Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ２），１．５０－１．１０（ｍ，５Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ２）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １６８．３３，１３７．３７，１３４．１９，１３２．９１，１３２．２１，１３０．８１，１２８．４６，１２７．７９，１２６．０７，１２５．２６，１２３．１３，１２２．１３，１１８．２３，４７．９６，４５．９８，３６．４９，３２．３６，２４．９０，２４．１８。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ２１Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ３Ｓ ［Ｍ＋＋Ｈ］＋の計算値：４６３．０６８９、実測値：４６３．０６９３。ＬＣ－ＭＳ：保持時間４．７７２。
３－（９－ブロモ－５，５－ジオキシド－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル）－Ｎ－シクロヘキシルプロパンアミド（ＳＭ１０）。上述の一般的手順に従って、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ７：３）による精製後、標題化合物を収率３４％で白色固体として得た。融点１１４～１１６℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．１３（ｂｒｓ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．６５－７．６０（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．７５－３．６０（ｍ，１Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ），２．６０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），１．８５－１．５３（ｍ，５Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ２），１．５０－１．１０（ｍ，５Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ２）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １６８．３３，１３７．３７，１３４．１９，１３２．９１，１３２．２１，１３０．８１，１２８．４６，１２７．７９，１２６．０７，１２５．２６，１２３．１３，１２２．１３，１１８．２３，４７．９６，４５．９８，３６．４９，３２．３６，２４．９０，２４．１８。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ２１Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ３Ｓ ［Ｍ＋＋Ｈ］＋の計算値：４６３．０６８９、実測値：４６３．０６９３。ＬＣ－ＭＳ：保持時間４．７７２。
【0170】
実施例５２
２－（９－クロロ－５，５－ジオキシド－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル）－Ｎ－シクロヘキシルアセトアミド（ＳＭ２５４）：上述の一般的手順に従って、ＥｔＯＨによる結晶化後、標題化合物を収率６０％で白色固体として得た。融点２１８～２２０℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．０２－７．９５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．７５（ｄｔ，Ｊ＝１．２及び７．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．６３（ｄｔ，Ｊ＝０．８及び８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝２．２及び８．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－７），６．５３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），４．４２（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．９０－３．７５（ｍ，１Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ），１．９０－１．７５（ｍ，２Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ），１．６５－１．５０（ｍ，４Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ），１．４０－１．２５（ｍ，２Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ），１．２５－１．０５（ｍ，２Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １６６．２９，１３６．６９，１３４．１６，１３３．０８，１３１．１７，１３１．１１，１３０．５８，１２９．１６，１２５．８８，１２５．６１，１２５．３２，１２２．５８，１２０．９７，５１．７５，４８．４５，３２．４５，２５．３４，２４．３２。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ３Ｓの計算値：４０５．１０３９、実測値：４０４．１０３２。ＬＣ－ＭＳ：保持時間６．４９２分。
２－（９－クロロ－５，５－ジオキシド－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル）－Ｎ－シクロヘキシルアセトアミド（ＳＭ２５４）：上述の一般的手順に従って、ＥｔＯＨによる結晶化後、標題化合物を収率６０％で白色固体として得た。融点２１８～２２０℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．０２－７．９５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．７５（ｄｔ，Ｊ＝１．２及び７．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．６３（ｄｔ，Ｊ＝０．８及び８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝２．２及び８．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－７），６．５３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），４．４２（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．９０－３．７５（ｍ，１Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ），１．９０－１．７５（ｍ，２Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ），１．６５－１．５０（ｍ，４Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ），１．４０－１．２５（ｍ，２Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ），１．２５－１．０５（ｍ，２Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １６６．２９，１３６．６９，１３４．１６，１３３．０８，１３１．１７，１３１．１１，１３０．５８，１２９．１６，１２５．８８，１２５．６１，１２５．３２，１２２．５８，１２０．９７，５１．７５，４８．４５，３２．４５，２５．３４，２４．３２。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ３Ｓの計算値：４０５．１０３９、実測値：４０４．１０３２。ＬＣ－ＭＳ：保持時間６．４９２分。
【0171】
実施例５３
Ｎ－シクロヘキシル－２－［５，５－ジオキシド－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル］アセトアミド（ＳＭ２３１）：上述の一般的手順に従って、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ７：３）による精製後、標題化合物を収率７０％で白色固体として得た。融点２２５～２２６℃。１Ｈ－ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．２９（ｂｒｓ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．７５－７．６５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），６．５７（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），４．５２（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．８５－３．７５（ｍ，１Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ），１．８５－１．７５（ｍ，２Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ），１．６５－１．４８（ｍ，３Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ），１．４０－１．２５（ｍ，２Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ），１．２０－１．１０（ｍ，３Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １６６．０４，１４０．６０，１３４．０１，１３３．２９，１３１．１６，１２９．３６，１２７．３３（ｑ，ＪＣ－Ｆ＝３３．１Ｈｚ，Ｃ－９），１２７．３２（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝３．５Ｈｚ，Ｃ－１０），１２６．０２，１２３．８６，１２３．６３（ｑ，ＪＣ－Ｆ＝２７０．７Ｈｚ，ＣＦ３），１２２．９６（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝３．８Ｈｚ，Ｃ－８），１１９．４９，５１．２５，４８．５５，３２．４３，２５．３２，２４．３３。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋ Ｃ２１Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値：４６１．１１１８、実測値：４６１．１１２４。ＬＣ－ＭＳ：保持時間４．６８８分。
Ｎ－シクロヘキシル－２－［５，５－ジオキシド－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル］アセトアミド（ＳＭ２３１）：上述の一般的手順に従って、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ７：３）による精製後、標題化合物を収率７０％で白色固体として得た。融点２２５～２２６℃。１Ｈ－ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．２９（ｂｒｓ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．７５－７．６５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），６．５７（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），４．５２（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．８５－３．７５（ｍ，１Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ），１．８５－１．７５（ｍ，２Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ），１．６５－１．４８（ｍ，３Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ），１．４０－１．２５（ｍ，２Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ），１．２０－１．１０（ｍ，３Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １６６．０４，１４０．６０，１３４．０１，１３３．２９，１３１．１６，１２９．３６，１２７．３３（ｑ，ＪＣ－Ｆ＝３３．１Ｈｚ，Ｃ－９），１２７．３２（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝３．５Ｈｚ，Ｃ－１０），１２６．０２，１２３．８６，１２３．６３（ｑ，ＪＣ－Ｆ＝２７０．７Ｈｚ，ＣＦ３），１２２．９６（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝３．８Ｈｚ，Ｃ－８），１１９．４９，５１．２５，４８．５５，３２．４３，２５．３２，２４．３３。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋ Ｃ２１Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値：４６１．１１１８、実測値：４６１．１１２４。ＬＣ－ＭＳ：保持時間４．６８８分。
【0172】
実施例５４
Ｎ－シクロヘキシル－２－［９－（メチルチオ）－５，５－ジオキシド－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル］アセトアミド（ＳＭ３４０）：上述の一般的手順に従って、ＥｔＯＨによる結晶化後、標題化合物を収率６３％で白色固体として得た。融点１７８～１８０℃。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．０３－７．９８（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．９及び８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），４．４４（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．９０－３．７５（ｍ，１Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ），２．５８（ｓ，３Ｈ，ＳＣＨ３），１．９０－１．８０（ｍ，２Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ），１．７５－１．５０（ｍ，３Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ），１．４０－１．２５（ｍ，２Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ），１．２０－１．１０（ｍ，３Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ）。１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １６６．６０，１３５．９２，１３５．６１，１３４．２０，１３２．９９，１３１．７９，１２９．１４，１２８．７９，１２５．８１，１２４．４４，１２４．０７，１２２．５９，１２０．２５，５１．８４，４８．３９，３２．４６，２５．３５，２４．３５，１６．４４。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ３Ｓ２の計算値：４１７．１３０９、実測値：４１７．１３０５。ＬＣ－ＭＳ：保持時間５．４０３分。
Ｎ－シクロヘキシル－２－［９－（メチルチオ）－５，５－ジオキシド－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル］アセトアミド（ＳＭ３４０）：上述の一般的手順に従って、ＥｔＯＨによる結晶化後、標題化合物を収率６３％で白色固体として得た。融点１７８～１８０℃。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．０３－７．９８（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．９及び８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），４．４４（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．９０－３．７５（ｍ，１Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ），２．５８（ｓ，３Ｈ，ＳＣＨ３），１．９０－１．８０（ｍ，２Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ），１．７５－１．５０（ｍ，３Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ），１．４０－１．２５（ｍ，２Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ），１．２０－１．１０（ｍ，３Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ）。１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １６６．６０，１３５．９２，１３５．６１，１３４．２０，１３２．９９，１３１．７９，１２９．１４，１２８．７９，１２５．８１，１２４．４４，１２４．０７，１２２．５９，１２０．２５，５１．８４，４８．３９，３２．４６，２５．３５，２４．３５，１６．４４。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ３Ｓ２の計算値：４１７．１３０９、実測値：４１７．１３０５。ＬＣ－ＭＳ：保持時間５．４０３分。
【0173】
実施例５５
Ｎ－シクロヘキシル－２－（９－メトキシ－５，５－ジオキシド－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル）アセトアミド（ＳＭ２２５）：上述の一般的手順に従って、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ７：３）による精製後、標題化合物を収率４５％で白色固体として得た。融点２１６～２１７℃。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．９９－７．９３（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．７及び８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），４．３２（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．８８－３．７５（ｍ，４Ｈ，ＯＣＨ３，及びＣｙ－ＣＨ），１．８５－１．７５（ｍ，２Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ），１．６５－１．５０（ｍ，３Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ），１．３５－１．２５（ｍ，２Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ），１．２０－１．１０（ｍ，３Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ）。１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １６６．８２，１５７．３６，１３４．２９，１３２．９６，１３２．２２，１３１．８６，１２８．７６，１２５．８７，１２５．５０，１２２．８４，１２１．６８，１１６．５０，１１０．７７，５５．７８，５２．７５，４８．２７，３２．５２，２５．３９，２４．４３。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値：４０１．１５３９、実測値：４０１．１５３３。ＬＣ－ＭＳ：保持時間５．５４４分。
Ｎ－シクロヘキシル－２－（９－メトキシ－５，５－ジオキシド－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル）アセトアミド（ＳＭ２２５）：上述の一般的手順に従って、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ７：３）による精製後、標題化合物を収率４５％で白色固体として得た。融点２１６～２１７℃。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．９９－７．９３（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．７及び８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），４．３２（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．８８－３．７５（ｍ，４Ｈ，ＯＣＨ３，及びＣｙ－ＣＨ），１．８５－１．７５（ｍ，２Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ），１．６５－１．５０（ｍ，３Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ），１．３５－１．２５（ｍ，２Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ），１．２０－１．１０（ｍ，３Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ）。１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １６６．８２，１５７．３６，１３４．２９，１３２．９６，１３２．２２，１３１．８６，１２８．７６，１２５．８７，１２５．５０，１２２．８４，１２１．６８，１１６．５０，１１０．７７，５５．７８，５２．７５，４８．２７，３２．５２，２５．３９，２４．４３。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値：４０１．１５３９、実測値：４０１．１５３３。ＬＣ－ＭＳ：保持時間５．５４４分。
【0174】
実施例５６
２－（７－ブロモ－５，５－ジオキシド－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル）－Ｎ－シクロヘキシルアセトアミド（ＳＭ２２７）：上述の一般的手順に従って、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ６：４）による精製後、標題化合物を収率４０％で白色固体として得た。融点１５９～１６０℃。１Ｈ－ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１５（ｄ，２Ｈ，Ｈ－４及びＨ－８），７．７０－７．８５（ｍ，４Ｈ，Ｈ－１，Ｈ－９，Ｈ－１０及びＮＨ），７．５５－７．７０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－２），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－３），４．４０（ｂｒｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．００－３．１０（ｍ，１Ｈ，シクロヘキシルＣＨ），０．６０－１．６０（ｍ，１０Ｈ，シクロヘキシルＣＨ２）。１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １６５．５１，１３９．３３，１３４．８６，１３３．５５，１３３．１７，１３２．５８，１３０．４０，１２９．５１，１２９．５０，１２６．３５，１２５．４０，１２５．０９，１２１．４５，５４．６９，４８．３６，３２．７０，２５．５２，２５．４０。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ２１ＢｒＮ２Ｏ３Ｓの計算値：４４８．０５３９、実測値：４４８．０２６７。ＬＣ－ＭＳ：保持時間４．１０分。
２－（７－ブロモ－５，５－ジオキシド－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル）－Ｎ－シクロヘキシルアセトアミド（ＳＭ２２７）：上述の一般的手順に従って、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ６：４）による精製後、標題化合物を収率４０％で白色固体として得た。融点１５９～１６０℃。１Ｈ－ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１５（ｄ，２Ｈ，Ｈ－４及びＨ－８），７．７０－７．８５（ｍ，４Ｈ，Ｈ－１，Ｈ－９，Ｈ－１０及びＮＨ），７．５５－７．７０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－２），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－３），４．４０（ｂｒｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．００－３．１０（ｍ，１Ｈ，シクロヘキシルＣＨ），０．６０－１．６０（ｍ，１０Ｈ，シクロヘキシルＣＨ２）。１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １６５．５１，１３９．３３，１３４．８６，１３３．５５，１３３．１７，１３２．５８，１３０．４０，１２９．５１，１２９．５０，１２６．３５，１２５．４０，１２５．０９，１２１．４５，５４．６９，４８．３６，３２．７０，２５．５２，２５．４０。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ２１ＢｒＮ２Ｏ３Ｓの計算値：４４８．０５３９、実測値：４４８．０２６７。ＬＣ－ＭＳ：保持時間４．１０分。
【0175】
実施例５７
２－（８－ブロモ－５，５－ジオキシド－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル）－Ｎ－シクロヘキシルアセトアミド（ＳＭ２２８）及び２－（１０－ブロモ－５，５－ジオキシド－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル）－Ｎ－シクロヘキシルアセトアミド（ＳＭ２２９）：上述の一般的手順に従って、式６ａの２つの位置異性体の混合物をシクロヘキシルアミンと反応させて、式８ａの２つの位置異性体を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン ９８：２）によって分離し、各化合物をさらにＥｔＯＨによる結晶化によって精製して、標的化合物ＳＭ２２８（ＴＬＣによるＲｆ＞）及びＳＭ２２９（ＴＬＣによるＲｆ＜）を得た。
２－（８－ブロモ－５，５－ジオキシド－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル）－Ｎ－シクロヘキシルアセトアミド（ＳＭ２２８）及び２－（１０－ブロモ－５，５－ジオキシド－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル）－Ｎ－シクロヘキシルアセトアミド（ＳＭ２２９）：上述の一般的手順に従って、式６ａの２つの位置異性体の混合物をシクロヘキシルアミンと反応させて、式８ａの２つの位置異性体を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン ９８：２）によって分離し、各化合物をさらにＥｔＯＨによる結晶化によって精製して、標的化合物ＳＭ２２８（ＴＬＣによるＲｆ＞）及びＳＭ２２９（ＴＬＣによるＲｆ＜）を得た。
【0176】
ＳＭ２２８：収率８％：融点１８４～１８５℃。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．１０－７．８０（ｍ，３Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．５及び８．５ １Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．４０（ｂｒｓ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），４．５０（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２），４．００－３．７５（ｍ，１Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ），２．００－１．８０（ｍ，２Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ２），１．７５－１．５０（ｍ，２Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ２），１．４５－１．００（ｍ，６Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ２）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １６５．６０，１４０．０２，１３４．９９，１３３．２２，１３１．５０，１２９．４５，１２８．１６，１２７．９４，１２６．６６，１２３．８６，１２３．８２，１２３．３０，１２１．７６，５０．０６，４８．１２，３２．６７，２５．５３，２４．７６。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋ Ｃ２０Ｈ２１ＢｒＮ２Ｏ３Ｓの計算値：４７１．０３５４、実測値：４７１．０４１。ＬＣ－ＭＳ：保持時間１２．５９２分。
【0177】
ＳＭ２２９：収率２１％：融点２１１～２１２℃。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝１．４及び７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．７５－７．６５（ｍ，４Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．２８－７．２４（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），４．４０（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．８０－３．７０（ｍ，１Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ），１．９０－１．８０（ｍ，２Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ２），１．７５－１．５０（ｍ，２Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ２），１．４５－１．００（ｍ，６Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ２）。ＮＭＲ ＣＯＳＹスペクトルは、２つの関連するＮＯＥクロスピークを示した：Ｈ－９（δ７．７０，ｄｄ）→Ｈ－８（δ７．３２，ｔ），Ｈ－９→Ｈ－７（δ７．２８，ｄｄ）。ＮＭＲ ＮＯＥＳＹスペクトルは、１つの関連するＮＯＥクロスピークを示した：Ｈ－８→ＮＣＨ２。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １６５．４９，１４０．９２，１３４．８５，１３１．８１，１３１．４８，１３１．１９，１３１．１３，１３０．３７，１２９．４１，１２５．４４，１２１．６４，１２１．３８，１２０．５９，５０．７７，４８．１１，３２．６６，２５．５２，２４．７６。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋ Ｃ２０Ｈ２１ＢｒＮ２Ｏ３Ｓの計算値：４７１．０３５４、実測値：４７１．０４０７。ＬＣ－ＭＳ：保持時間１２．８９３分。
【0178】
実施例５８
２－（８－クロロ－５，５－ジオキシド－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル）－Ｎ－シクロヘキシルアセトアミド（ＳＭ５８６）及び２－（１０－クロロ－５，５－ジオキシド－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル）－Ｎ－シクロヘキシルアセトアミド（ＳＭ５８５）：上述の一般的手順に従って、式６ａの２つの適切な位置異性体の混合物をシクロヘキシルアミンと反応させて、式８ａの２つの位置異性体を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン ９８：２）によって分離し、各化合物をさらにＥｔＯＨによる結晶化によって精製して、標的化合物ＳＭ５８６（ＴＬＣによるＲｆ＞）及びＳＭ５８５（ＴＬＣによるＲｆ＜）を得た。
２－（８－クロロ－５，５－ジオキシド－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル）－Ｎ－シクロヘキシルアセトアミド（ＳＭ５８６）及び２－（１０－クロロ－５，５－ジオキシド－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル）－Ｎ－シクロヘキシルアセトアミド（ＳＭ５８５）：上述の一般的手順に従って、式６ａの２つの適切な位置異性体の混合物をシクロヘキシルアミンと反応させて、式８ａの２つの位置異性体を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン ９８：２）によって分離し、各化合物をさらにＥｔＯＨによる結晶化によって精製して、標的化合物ＳＭ５８６（ＴＬＣによるＲｆ＞）及びＳＭ５８５（ＴＬＣによるＲｆ＜）を得た。
【0179】
ＳＭ５８６：収率１８％：融点１９３～１９５℃。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０２－７．９０（ｍ，３Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．７４（ｄｔ，Ｊ＝１．２及び７．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．６０（ｄｔ，Ｊ＝０．７及び８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．０及び８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），４．４９（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．９０－３．７５（ｍ，１Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ），１．９０－１．８０（ｍ，２Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ２），１．７５－１．５０（ｍ，４Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ２），１．４５－１．３５（ｍ，２Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ２），１．２０－１．０５（ｍ，２Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ２）。１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １６６．０５，１３９．０７，１３６．５１，１３３．８７，１３３．０７，１３１．５６，１２８．７４，１２６．８０，１２５．７１，１２５．６８，１２２．５２，１２２．４１，１１９．７１，５１．５７，４８．４１，３２．４１，２５．３６，２４．３０。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ３Ｓの計算値：４０５．１０３９、実測値：４０５．１０３７。ＬＣ－ＭＳ：保持時間５．６２８分。
【0180】
ＳＭ５８５：収率１５％：融点２００～２０２℃。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．２及び８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．７０（ｄｔ，Ｊ＝１．３及び８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．２及び８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１．１及び８．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．１及び８．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），４．４８（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．９０－３．７５（ｍ，１Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ），１．９０－１．８０（ｍ，２Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ２），１．７５－１．５０（ｍ，４Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ２），１．４５－１．３５（ｍ，２Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ２），１．２０－１．０５（ｍ，２Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ２）。１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １６６．２５，１３９．９９，１３５．６９，１３２．５９，１３１．５７，１３０．３５，１３０．１６，１３０．０２，１２８．７８，１２８．７０，１２３．４８，１２２．２９，１１８．６９，５２．１５，４８．３８，３２．４５，２５．３４，２４．３３。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ３Ｓの計算値：４０５．１０３９、実測値：４０５．１０３７。ＬＣ－ＭＳ：保持時間５．６３１分。
【0181】
実施例５９
Ｎ－シクロヘキシル－２－［５，５－ジオキシド－８－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル］アセトアミド（ＳＭ３３８）及びＮ－シクロヘキシル－２－［５，５－ジオキシド－１０－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル］アセトアミド（ＳＭ３３９）：上述の一般的手順に従って、式６ａの２つの適切な位置異性体の混合物をシクロヘキシルアミンと反応させて、式８ａの２つの位置異性体を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン ９９：１）によって分離し、各化合物をさらにＥｔＯＨによる結晶化によって精製して、標的化合物ＳＭ３３８（ＴＬＣによるＲｆ＞）及びＳＭ３３９（ＴＬＣによるＲｆ＜）を得た。
Ｎ－シクロヘキシル－２－［５，５－ジオキシド－８－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル］アセトアミド（ＳＭ３３８）及びＮ－シクロヘキシル－２－［５，５－ジオキシド－１０－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル］アセトアミド（ＳＭ３３９）：上述の一般的手順に従って、式６ａの２つの適切な位置異性体の混合物をシクロヘキシルアミンと反応させて、式８ａの２つの位置異性体を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン ９９：１）によって分離し、各化合物をさらにＥｔＯＨによる結晶化によって精製して、標的化合物ＳＭ３３８（ＴＬＣによるＲｆ＞）及びＳＭ３３９（ＴＬＣによるＲｆ＜）を得た。
【0182】
ＳＭ３３８：収率４０％：融点２３０～２３２℃。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．２０－８．１０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．０５－７．９８（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．７８（ｄｔ，Ｊ＝１．５及び７．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．７８（ｄｔ，Ｊ＝１．５及び７．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．６９（ｄｔ，Ｊ＝１．３及び７．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．５０（ｂｒｓ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），４．４８（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．９０－３．７５（ｍ，１Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ），１．９０－１．８０（ｍ，２Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ２），１．７５－１．５０（ｍ，４Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ２），１．４５－１．３５（ｍ，２Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ２），１．２０－１．０５（ｍ，２Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ２）。１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １６５．８６，１３８．５７，１３４．６６，１３３．１６，１３２．５０（ｑ，ＪＣ－Ｆ＝３３．１Ｈｚ，Ｃ－８），１３１．１１，１２９．５８，１２７．０８，１２６．４２，１２６．２７，１２３．７９（ｑ，ＪＣ－Ｆ＝２７１．０Ｈｚ，ＣＦ３），１２２．５９，１２１．８９（ｑ，ＪＣ－Ｆ＝５Ｈｚ，Ｃ－９），１１６．８３（ｑ，ＪＣ－Ｆ＝６Ｈｚ，Ｃ－７），５１．７１，４８．４４，３２．４０，２５．３３，２４．３３。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２１Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値：４３９．１３０３、実測値：４３９．１２９６。ＬＣ－ＭＳ：保持時間６．８９２分。
【0183】
ＳＭ３３９：収率２６％：融点２１１～２１２℃。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．０３－７．９５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．８２－７．５８（ｍ，４Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），４．４０（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２），４．００－３．７５（ｍ，１Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ），１．９０－１．８０（ｍ，２Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ２），１．７５－１．５０（ｍ，４Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ２），１．４５－１．０５（ｍ，４Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ２）。１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １６８．０８，１４０．０１（ｂｒｓ，Ｃ－６ａ），１３９．８０，１３４．９０，１３４．３２，１３２．３０，１３０．５６，１２７．７（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２．０Ｈｚ，Ｃ－８），１２４．５７，１２２．３０（ｑ，ＪＣ－Ｆ＝２９．０Ｈｚ，Ｃ－１０），１１９．６０（ｑ，ＪＣ－Ｆ＝２７０．１Ｈｚ，ＣＦ３），１１７．８０（ｑ，ＪＣ－Ｆ＝３．１Ｈｚ，Ｃ－９），１１５．８５（ｑ，ＪＣ－Ｆ ２．０Ｈｚ，Ｃ－１０ａ），１１５．０９，５２．０２，４９．５０，３２．４０，２６．２８，２４．１２。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２１Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値：４３９．１３０３、実測値：４３９．１２９８。ＬＣ－ＭＳ：保持時間６．５９８分。
【0184】
実施例６０
２－（８－クロロ－９－フルオロ－５，５－ジオキシド－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル）－Ｎ－シクロヘキシルアセトアミド（ＳＭ３３６）及び２－（１０－クロロ－９－フルオロ－５，５－ジオキシド－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル）－Ｎ－シクロヘキシルアセトアミド（ＳＭ３３７）：上述の一般的手順に従って、式６ａの２つの適切な位置異性体の混合物をシクロヘキシルアミンと反応させて、式８ａの２つの位置異性体を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ７：３）によって分離した後、ＥｔＯＨにより結晶化して、標的化合物ＳＭ３３６（ＴＬＣによるＲｆ＞）及びＳＭ３３７（ＴＬＣによるＲｆ＜）を得た。
２－（８－クロロ－９－フルオロ－５，５－ジオキシド－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル）－Ｎ－シクロヘキシルアセトアミド（ＳＭ３３６）及び２－（１０－クロロ－９－フルオロ－５，５－ジオキシド－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル）－Ｎ－シクロヘキシルアセトアミド（ＳＭ３３７）：上述の一般的手順に従って、式６ａの２つの適切な位置異性体の混合物をシクロヘキシルアミンと反応させて、式８ａの２つの位置異性体を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ７：３）によって分離した後、ＥｔＯＨにより結晶化して、標的化合物ＳＭ３３６（ＴＬＣによるＲｆ＞）及びＳＭ３３７（ＴＬＣによるＲｆ＜）を得た。
【0185】
ＳＭ３３６：収率２１％：融点２１１～２１３℃。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１．５及び７．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．７８－７．７０（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．６１（ｄｔ，Ｊ＝１．４及び７．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），６．４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．８０－３．７０（ｍ，１Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ），１．８５－１．７５（ｍ，２Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ２），１．７５－１．４５（ｍ，２Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ２），１．４５－１．００（ｍ，６Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ２）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １６５．５９，１５４．８６（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２４３．０Ｈｚ，Ｃ－９），１３６．０５（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２．６Ｈｚ，Ｃ－６ａ），１３５．１７，１３３．１９，１３０．８０，１３０．０５，１２７．１６，１２５．６９（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝８．０Ｈｚ，Ｃ－１０ａ），１２３．９７，１２１．８４，１２１．２９（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２０．０Ｈｚ，Ｃ－８），１１３．９６（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２４．０Ｈｚ，Ｃ－１０），５０．９７，４８．１２，３２．６２，２５．５１，２４．７３。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＦＮ２Ｏ３Ｓの計算値：４２３．０９４６、実測値：４２３．０９３８。ＬＣ－ＭＳ：保持時間６．５６０分。
【0186】
ＳＭ３３７：収率５３％：融点２１６～２１７℃。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．５１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．７３（ｄｔ，Ｊ＝１．２及び７．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．３５－７．２０（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），４．２５（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．８０－３．７０（ｍ，１Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ），１．９０－１．８０（ｍ，２Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ２），１．７５－１．５０（ｍ，４Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ２），１．４０－１．００（ｍ，４Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ２）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １６６．０８，１５６．７７（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２４６．１Ｈｚ，Ｃ－９），１３５．８５（ｂｒｓ，Ｃ－６ａ），１３５．８１，１３１．７２，１２９．９９，１２９．８１（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２．８Ｈｚ，Ｃ－１０ａ），１２９．３９，１２５．４４，１２２．６９，１２０．４１（ＪＣ－Ｆ＝８．１Ｈｚ，Ｃ－７），１１９．５（ＪＣ－Ｆ＝２０．１Ｈｚ，Ｃ－１０），１１７．４３（ＪＣ－Ｆ＝２４．０Ｈｚ，Ｃ－８），５２．７３，４８．４５，３２．５３，２５．３３，２４．３９。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＦＮ２Ｏ３Ｓの計算値：４２３．０９４６、実測値：４２３．０９３８。ＬＣ－ＭＳ：保持時間６．５２０分。
【0187】
実施例６１
Ｎ－シクロヘキシル－２－（８，１０－ジクロロ－５，５－ジオキシド－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル）アセトアミド（ＳＭ５８７）：上述の一般的手順に従って、ＥｔＯＨによる結晶化後、標題化合物を収率５０％で白色固体として得た。融点２１２．０～２１３．０℃。１Ｈ－ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．３及び７．８，Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．７１（ｄｔ，Ｊ＝１．４及び８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．６１（ｄｔ，Ｊ＝０．９及び７．６，Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），４．３１（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．８０－３．７０（ｍ，１Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ），１．９０－１．８０（ｍ，２Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ２），１．７５－１．５０（ｍ，４Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ２），１．４０－１．００（ｍ，４Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ２）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １６５．７４，１４０．５０，１３５．５３，１３５．４４，１３３．５８，１３１．７８，１２９．８１，１２９．７５，１２９．０３，１２８．４６，１２２．３６，１２２．０６，１１９．０２，５２．００，４８．４７，３２．４６，２５．３２，２４．３７。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値：４３９．０６４９、実測値：４３９．０６４６。ＬＣ－ＭＳ：保持時間１．９２０分。
Ｎ－シクロヘキシル－２－（８，１０－ジクロロ－５，５－ジオキシド－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル）アセトアミド（ＳＭ５８７）：上述の一般的手順に従って、ＥｔＯＨによる結晶化後、標題化合物を収率５０％で白色固体として得た。融点２１２．０～２１３．０℃。１Ｈ－ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．３及び７．８，Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．７１（ｄｔ，Ｊ＝１．４及び８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．６１（ｄｔ，Ｊ＝０．９及び７．６，Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），４．３１（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．８０－３．７０（ｍ，１Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ），１．９０－１．８０（ｍ，２Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ２），１．７５－１．５０（ｍ，４Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ２），１．４０－１．００（ｍ，４Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ２）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １６５．７４，１４０．５０，１３５．５３，１３５．４４，１３３．５８，１３１．７８，１２９．８１，１２９．７５，１２９．０３，１２８．４６，１２２．３６，１２２．０６，１１９．０２，５２．００，４８．４７，３２．４６，２５．３２，２４．３７。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値：４３９．０６４９、実測値：４３９．０６４６。ＬＣ－ＭＳ：保持時間１．９２０分。
【0188】
実施例６２
２－（５，５－ジオキシド－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル）－Ｎ－シクロヘキシルアセトアミド（ＳＭ７）：０℃に冷却した乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）にＬｉＡｌＨ４（０．０２１ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を懸濁した液に、ＳＭ３（０．１００ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）の溶液をＮ２下で滴下し、次いでこの混合物を５０℃で２時間攪拌した。冷却し、ＥｔＯＡｃ、続いてＭｅＯＨでクエンチした後、この混合物を氷水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発乾固した。得られた粗無色油を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７：３）で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ＳＭ７（０．０４０ｇ、４９％）を白色固体として得た。融点１７６～１７８℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．２５－８．００（ｍ，３Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．７７（ｄｔ，Ｊ＝１．２及び８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．５１（ｄｔ，Ｊ＝１．３及び８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．３９（ｄｔ，Ｊ＝１．０及び８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝１．８及び７．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），６．６０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），４．４８（ｓ，２Ｈ，Ｎ－ＣＨ２），３．９１－３．８３（ｍ，１Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ），１．９０－１．８０（ｍ，２Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ２），１．６０－１．５０（ｍ，３Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ），１．４０－１．２５（ｍ，２Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ２），１．２０－１．００（ｍ，３Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １６６．１８，１３７．６６，１３３．５７，１３２．４３，１３１．８１，１３０．３１，１２７．９８，１２５．３１，１２５．２１，１２４．８８，１２３．３６，１２１．９６，１１８．９９，５１．１９，４７．８５，３１．９２，２４．８７，２３．８１。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ３Ｓ ［Ｍ＋＋Ｈ］＋の計算値：３７１．１４２９、実測値：３７１．１３９７。ＬＣ－ＭＳ：保持時間５．２１２。
２－（５，５－ジオキシド－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル）－Ｎ－シクロヘキシルアセトアミド（ＳＭ７）：０℃に冷却した乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）にＬｉＡｌＨ４（０．０２１ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を懸濁した液に、ＳＭ３（０．１００ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）の溶液をＮ２下で滴下し、次いでこの混合物を５０℃で２時間攪拌した。冷却し、ＥｔＯＡｃ、続いてＭｅＯＨでクエンチした後、この混合物を氷水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発乾固した。得られた粗無色油を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７：３）で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ＳＭ７（０．０４０ｇ、４９％）を白色固体として得た。融点１７６～１７８℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．２５－８．００（ｍ，３Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．７７（ｄｔ，Ｊ＝１．２及び８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．５１（ｄｔ，Ｊ＝１．３及び８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．３９（ｄｔ，Ｊ＝１．０及び８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝１．８及び７．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），６．６０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），４．４８（ｓ，２Ｈ，Ｎ－ＣＨ２），３．９１－３．８３（ｍ，１Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ），１．９０－１．８０（ｍ，２Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ２），１．６０－１．５０（ｍ，３Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ），１．４０－１．２５（ｍ，２Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ２），１．２０－１．００（ｍ，３Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １６６．１８，１３７．６６，１３３．５７，１３２．４３，１３１．８１，１３０．３１，１２７．９８，１２５．３１，１２５．２１，１２４．８８，１２３．３６，１２１．９６，１１８．９９，５１．１９，４７．８５，３１．９２，２４．８７，２３．８１。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ３Ｓ ［Ｍ＋＋Ｈ］＋の計算値：３７１．１４２９、実測値：３７１．１３９７。ＬＣ－ＭＳ：保持時間５．２１２。
【0189】
実施例６３
Ｎ－シクロヘキシル－２－（９－ヒドロキシ－５，５－ジオキシド－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル）アセトアミド（ＳＭ２２６）：Ｎ２フラックス下、標的化合物ＳＭ２２５（０．２２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（２．７５ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）中の１Ｍ ＢＢｒ３を－６０℃で滴下し、次いで、この溶液を－３０℃で１２時間攪拌した。過剰のＢＢｒ３をＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ及びＮａＨＣＯ３飽和溶液でクエンチした後、この混合物をｐＨまで２Ｎ ＨＣｌで酸性にし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発乾固して、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ ９５：５）によって精製して、化合物ＳＭ２２６を収率８８％で白色固体として得た：融点２１６～２１７℃。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．７７（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．９０－７．７４（ｍ，３Ｈ，Ａｒ－Ｈ及びＮＨ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．６及び８．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．４０－３．３０（ｍ，１Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ），１．７５－１．４０（ｍ，５Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ２），１．３０－０．９０（ｍ，５Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ２）。１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １６６．１９，１５４．９５，１４３．０８，１３５．０１，１３３．２８，１３２．００，１２９．２９，１２６．４１，１２６．３１，１２３．９４，１２１．９９，１１８．１０，１１１．４５，５１．７４，４８．１３，３２．３８，２５．３１，２４．５９。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値：３８７．１３８０、実測値：３８７．１３７２。ＬＣ－ＭＳ：保持時間４．６９１分。
Ｎ－シクロヘキシル－２－（９－ヒドロキシ－５，５－ジオキシド－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル）アセトアミド（ＳＭ２２６）：Ｎ２フラックス下、標的化合物ＳＭ２２５（０．２２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（２．７５ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）中の１Ｍ ＢＢｒ３を－６０℃で滴下し、次いで、この溶液を－３０℃で１２時間攪拌した。過剰のＢＢｒ３をＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ及びＮａＨＣＯ３飽和溶液でクエンチした後、この混合物をｐＨまで２Ｎ ＨＣｌで酸性にし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発乾固して、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ ９５：５）によって精製して、化合物ＳＭ２２６を収率８８％で白色固体として得た：融点２１６～２１７℃。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．７７（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．９０－７．７４（ｍ，３Ｈ，Ａｒ－Ｈ及びＮＨ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．６及び８．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．４０－３．３０（ｍ，１Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ），１．７５－１．４０（ｍ，５Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ２），１．３０－０．９０（ｍ，５Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ２）。１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １６６．１９，１５４．９５，１４３．０８，１３５．０１，１３３．２８，１３２．００，１２９．２９，１２６．４１，１２６．３１，１２３．９４，１２１．９９，１１８．１０，１１１．４５，５１．７４，４８．１３，３２．３８，２５．３１，２４．５９。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値：３８７．１３８０、実測値：３８７．１３７２。ＬＣ－ＭＳ：保持時間４．６９１分。
【0190】
実施例６４
Ｎ－シクロヘキシル－２－［９－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－５，５－ジオキシド－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル］アセトアミド（ＳＭ２３０）：標的化合物ＳＭ２２６（０．１８ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（７ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２３ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及び商業用１－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミン塩酸塩（０．０７ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、磁気攪拌下、８５℃で２時間維持した。この混合物を氷水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発乾固して油を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ ９：１）によって精製して、ＳＭ２３０を収率５７％で低融点固体として得た：融点６６～６７℃。１Ｈ－ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．９０－７．６５（ｍ，３Ｈ，Ａｒ－Ｈ及びＮＨ），７．６０－７．５５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．５及び９．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ，ＳＯ２Ｎ－ＣＨ２），４．２０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２），３．９０－３．８０（ｍ，１Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ），２．８０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ２），２．４０（ｓ，６Ｈ，ＮＣＨ３），１．７５－１．４０（ｍ，５Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ２），１．３０－０．９０（ｍ，５Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ２）。１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １６５．８４，１５６．３４，１３５．４２，１３２．８６，１３２．２９，１３２．２６，１２９．１５，１２６．８９，１２６．２６，１２３．６５，１２１．８７，１１７．６３，１１０．７５，６６．６８，５１．４０，４８．０４，４５．９９，３２．６６，２５．５３，２４．７７。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２４Ｈ３１Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：４５８．２２００、実測値：４５８．２２００。ＬＣ－ＭＳ：保持時間６．３６０分。
Ｎ－シクロヘキシル－２－［９－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－５，５－ジオキシド－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル］アセトアミド（ＳＭ２３０）：標的化合物ＳＭ２２６（０．１８ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（７ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２３ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及び商業用１－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミン塩酸塩（０．０７ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、磁気攪拌下、８５℃で２時間維持した。この混合物を氷水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発乾固して油を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ ９：１）によって精製して、ＳＭ２３０を収率５７％で低融点固体として得た：融点６６～６７℃。１Ｈ－ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．９０－７．６５（ｍ，３Ｈ，Ａｒ－Ｈ及びＮＨ），７．６０－７．５５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．５及び９．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ，ＳＯ２Ｎ－ＣＨ２），４．２０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２），３．９０－３．８０（ｍ，１Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ），２．８０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ２），２．４０（ｓ，６Ｈ，ＮＣＨ３），１．７５－１．４０（ｍ，５Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ２），１．３０－０．９０（ｍ，５Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ２）。１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １６５．８４，１５６．３４，１３５．４２，１３２．８６，１３２．２９，１３２．２６，１２９．１５，１２６．８９，１２６．２６，１２３．６５，１２１．８７，１１７．６３，１１０．７５，６６．６８，５１．４０，４８．０４，４５．９９，３２．６６，２５．５３，２４．７７。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２４Ｈ３１Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：４５８．２２００、実測値：４５８．２２００。ＬＣ－ＭＳ：保持時間６．３６０分。
【0191】
以下に、スキーム１において式７ａの化合物を作製するための実験手順を説明する。
【0192】
実施例６５
式７ａの２－（９－ブロモ－５，５－ジオキシド－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル）酢酸：１０％ ＮａＯＨ水溶液（７ｍＬ）及びＥｔＯＨ（７ｍＬ）に式６ａの２－（９－ブロモ－５，５－ジオキシド－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル）酢酸エチル（実施例３６；０．６００ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を攪拌した混合物を、３０分間還流し、次いで冷却し、減圧下で濃縮し、氷水中に注ぎ、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ２まで酸性にした。形成した沈殿物を濾過して、化合物（０．５４０ｇ、９６％）を白色固体として得、そのまま次の反応工程に使用した：融点２０７～２０９℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．４０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．１及び７．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．８４（ｄｔ，Ｊ＝１．３及び７．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．７５－７．６９（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－７），４．８０（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２）。
式７ａの２－（９－ブロモ－５，５－ジオキシド－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル）酢酸：１０％ ＮａＯＨ水溶液（７ｍＬ）及びＥｔＯＨ（７ｍＬ）に式６ａの２－（９－ブロモ－５，５－ジオキシド－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル）酢酸エチル（実施例３６；０．６００ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を攪拌した混合物を、３０分間還流し、次いで冷却し、減圧下で濃縮し、氷水中に注ぎ、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ２まで酸性にした。形成した沈殿物を濾過して、化合物（０．５４０ｇ、９６％）を白色固体として得、そのまま次の反応工程に使用した：融点２０７～２０９℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．４０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．１及び７．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．８４（ｄｔ，Ｊ＝１．３及び７．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．７５－７．６９（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－７），４．８０（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２）。
【0193】
実施例６６
式７ａの３－フルオロ－５，５－ジオキシド－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル］酢酸：式６ａの［３－フルオロ－５，５－ジオキシド－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル］酢酸エチル（実施例４３；１．２５ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２５ｍＬ）の溶液に、１Ｎ ＬｉＯＨ一水和物の溶液（２．４７ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで氷水中に注ぎ、２Ｎ ＨＣｌで酸性（ｐＨ＝２）にした。形成した沈殿物を濾過し、乾燥して、所望の化合物を白色固体として得た（１．１６ｇ、９６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ４．７０（ｓ，１Ｈ，ＮＣＨ２），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－７），７．４０－７．５０（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２），７．６０－７．６５（ｍ，１Ｈ，Ｈ－４），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－８），８．００（ｄｄ，Ｊ＝４．５及び８．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－１），８．２０（ｓ，１Ｈ，Ｈ－１０）。
式７ａの３－フルオロ－５，５－ジオキシド－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル］酢酸：式６ａの［３－フルオロ－５，５－ジオキシド－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル］酢酸エチル（実施例４３；１．２５ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２５ｍＬ）の溶液に、１Ｎ ＬｉＯＨ一水和物の溶液（２．４７ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで氷水中に注ぎ、２Ｎ ＨＣｌで酸性（ｐＨ＝２）にした。形成した沈殿物を濾過し、乾燥して、所望の化合物を白色固体として得た（１．１６ｇ、９６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ４．７０（ｓ，１Ｈ，ＮＣＨ２），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－７），７．４０－７．５０（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２），７．６０－７．６５（ｍ，１Ｈ，Ｈ－４），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－８），８．００（ｄｄ，Ｊ＝４．５及び８．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－１），８．２０（ｓ，１Ｈ，Ｈ－１０）。
【0194】
実施例６７
２－（９－ブロモ－５，５－ジオキソ－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６（５Ｈ）－イル）－Ｎ－フェニルアセトアミド（ＳＭ６）。一般式７ａの２－（９－ブロモ－５，５－ジオキシド－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル）酢酸（実施例６５）（０．５３０ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）とＳＯＣｌ２（２ｍＬ）との混合物を、磁気攪拌下で１時間還流し、次いで過剰のＳＯＣｌ２を蒸留によって除去し、残渣を乾燥トルエンで３回洗浄した。得られた塩化アシルを乾燥ＤＭＦ（７ｍＬ）中に可溶化し、Ｎ２雰囲気下、乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）にアニリン（０．２６４ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．４０１ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）を攪拌した溶液に室温で滴下した。この混合物を磁気攪拌下に一晩置き、次いで氷水中に注ぎ、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ３まで酸性にした。沈殿物を濾過し、ＣＨＣｌ３で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標的化合物ＳＭ６（０．１５０ｇ、２５％）を白色固体として得た：融点１２８～１３０℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．３７（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．２及び７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．５５－７．４８（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．３５－７．３０（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １６５．４７，１３７．０３，１３６．８６，１３３．８８，１３３．７５，１３３．３３，１３１．０９，１２９．３０，１２９．０６，１２８．７３，１２６．０２，１２５．６６，１２５．０９，１２２．７６，１２１．２１，１２０．０４，１１８．９８，５２．０２。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ３Ｓの計算値：４４３．００６９、実測値：４４３．００５７。ＬＣ－ＭＳ：保持時間５．５７１。
２－（９－ブロモ－５，５－ジオキソ－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６（５Ｈ）－イル）－Ｎ－フェニルアセトアミド（ＳＭ６）。一般式７ａの２－（９－ブロモ－５，５－ジオキシド－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル）酢酸（実施例６５）（０．５３０ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）とＳＯＣｌ２（２ｍＬ）との混合物を、磁気攪拌下で１時間還流し、次いで過剰のＳＯＣｌ２を蒸留によって除去し、残渣を乾燥トルエンで３回洗浄した。得られた塩化アシルを乾燥ＤＭＦ（７ｍＬ）中に可溶化し、Ｎ２雰囲気下、乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）にアニリン（０．２６４ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．４０１ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）を攪拌した溶液に室温で滴下した。この混合物を磁気攪拌下に一晩置き、次いで氷水中に注ぎ、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ３まで酸性にした。沈殿物を濾過し、ＣＨＣｌ３で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標的化合物ＳＭ６（０．１５０ｇ、２５％）を白色固体として得た：融点１２８～１３０℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．３７（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．２及び７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．５５－７．４８（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．３５－７．３０（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １６５．４７，１３７．０３，１３６．８６，１３３．８８，１３３．７５，１３３．３３，１３１．０９，１２９．３０，１２９．０６，１２８．７３，１２６．０２，１２５．６６，１２５．０９，１２２．７６，１２１．２１，１２０．０４，１１８．９８，５２．０２。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ３Ｓの計算値：４４３．００６９、実測値：４４３．００５７。ＬＣ－ＭＳ：保持時間５．５７１。
【0195】
実施例６８
２－（９－ブロモ－５，５－ジオキシド－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル）－Ｎ－シクロヘキシル－Ｎ－メチルアセトアミド。一般式７ａの適切な化合物（２－（９－ブロモ－５，５－ジオキシド－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル）酢酸；実施例６５）（０．５９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、上記に示されたように塩素化し、対応する塩化アシルを乾燥ＤＭＦ（８ｍＬ）中に可溶化し、Ｎ２雰囲気下、Ｎ－メチルシクロヘキシルアミン（０．８３ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に室温で滴下した。この混合物を４０℃で１．５時間加熱し、次いで氷水中に注ぎ、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ３まで酸性にした。沈殿物を濾過し、ＣＨＣｌ３で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、続いて石油エーテル／Ｅｔ２Ｏでトリチュレーションして、標的化合物ＳＭ８（０．１９７ｇ、３０％）を白色固体として得た：融点１７０～１７２℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：（回転異性体の混合物）δ ８．４２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．７５－７．６５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－７），４．９７（ｓ，０．８８Ｈ，ＮＣＨ２），４．９０（ｓ，１．１２Ｈ，ＮＣＨ２），４．００－３．９０（ｍ，０．５４Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ），３．６０－３．５０（ｍ，０．４６Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ），２．８０（ｓ，１．６８Ｈ、ＮＣＨ３），２．６０（ｓ，１．３２Ｈ，ＮＣＨ３），１．７５－０．９５（ｍ，１０Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ２）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：（回転異性体の混合物）δ １６５．９１，１６５．８７，１３８．４５，１３８．３２，１３５．５６，１３５．５２，１３３．１５，１３３．１１，１３２．９４，１３２．９１，１３１．０９，１２９．５９，１２８．３６，１２６．９６，１２６．９２，１２３．７６，１２３．７３，１２１．５４，１２１．４８，１１７．７１，１１７．６５，５５．１１，５２．８４，５０．１０，３０．５９，２９．４８，２８．６８，２７．３８，２５．６１，２５．４５，２５．３０，２５．１５。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ２１Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ３Ｓ ［Ｍ＋＋Ｈ］＋の計算値：４６３．０６９２、実測値：４６３．０６７８。ＬＣ－ＭＳ：保持時間６．０３４。５０℃でＮＭＲスペクトルを記録した後、２つの回転異性体は崩壊して１つの分子になった。
２－（９－ブロモ－５，５－ジオキシド－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル）－Ｎ－シクロヘキシル－Ｎ－メチルアセトアミド。一般式７ａの適切な化合物（２－（９－ブロモ－５，５－ジオキシド－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル）酢酸；実施例６５）（０．５９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、上記に示されたように塩素化し、対応する塩化アシルを乾燥ＤＭＦ（８ｍＬ）中に可溶化し、Ｎ２雰囲気下、Ｎ－メチルシクロヘキシルアミン（０．８３ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に室温で滴下した。この混合物を４０℃で１．５時間加熱し、次いで氷水中に注ぎ、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ３まで酸性にした。沈殿物を濾過し、ＣＨＣｌ３で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、続いて石油エーテル／Ｅｔ２Ｏでトリチュレーションして、標的化合物ＳＭ８（０．１９７ｇ、３０％）を白色固体として得た：融点１７０～１７２℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：（回転異性体の混合物）δ ８．４２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．７５－７．６５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－７），４．９７（ｓ，０．８８Ｈ，ＮＣＨ２），４．９０（ｓ，１．１２Ｈ，ＮＣＨ２），４．００－３．９０（ｍ，０．５４Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ），３．６０－３．５０（ｍ，０．４６Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ），２．８０（ｓ，１．６８Ｈ、ＮＣＨ３），２．６０（ｓ，１．３２Ｈ，ＮＣＨ３），１．７５－０．９５（ｍ，１０Ｈ，Ｃｙ－ＣＨ２）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：（回転異性体の混合物）δ １６５．９１，１６５．８７，１３８．４５，１３８．３２，１３５．５６，１３５．５２，１３３．１５，１３３．１１，１３２．９４，１３２．９１，１３１．０９，１２９．５９，１２８．３６，１２６．９６，１２６．９２，１２３．７６，１２３．７３，１２１．５４，１２１．４８，１１７．７１，１１７．６５，５５．１１，５２．８４，５０．１０，３０．５９，２９．４８，２８．６８，２７．３８，２５．６１，２５．４５，２５．３０，２５．１５。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ２１Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ３Ｓ ［Ｍ＋＋Ｈ］＋の計算値：４６３．０６９２、実測値：４６３．０６７８。ＬＣ－ＭＳ：保持時間６．０３４。５０℃でＮＭＲスペクトルを記録した後、２つの回転異性体は崩壊して１つの分子になった。
【0196】
実施例６９
【化27】
【0197】
２－（３－フルオロ－５，５－ジオキシド－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル）酢酸（７ａ（Ｉｎｔ－１））及び２－（３－エトキシ－５，５－ジオキシド－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル）酢酸（７ａ（Ｉｎｔ－２））：１０％ ＮａＯＨ水溶液（３ｍＬ）及びＥｔＯＨ（３ｍＬ）に式６ａ（Ｉｎｔ－１）の化合物（０．４０ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を攪拌した混合物を、３０分間還流した。冷却後、有機溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を氷水中に注ぎ、２Ｎ ＨＣｌで酸性（ｐＨ＝２）にした。形成した沈殿物を濾過して、ＴＬＣ（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ ８：２）における２つのスポットの存在によって強調されるように、２つの化合物７ａ（Ｉｎｔ－１）及び７ａ（Ｉｎｔ－２）の１：１比の混合物を得、１Ｈ－ＮＭＲスペクトルによっても確認した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．２０（ｂｓ，０．５Ｈ，Ｈ－１０），８．１７（ｂｓ，０．５Ｈ，Ｈ－１０），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝５及び９Ｈｚ，０．５Ｈ，Ｈ－１），７．８５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，０．５Ｈ，Ｈ－１），７．７３－７．６０（ｍ，１Ｈ，Ｈ－４及びＨ－８），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．５Ｈ，Ｈ－８），７．４５（ｍ，０．５Ｈ，Ｈ－２），７．４０（ｓ，０．５Ｈ，Ｈ－４），７．３５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ，Ｈ－７），７．２０－７．３０（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２及びＨ－７），４．６７（ｓ，１Ｈ，Ｎ－ＣＨ２），４．６５（ｓ，１Ｈ，Ｎ－ＣＨ２），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＨ２），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、１．５Ｈ，ＣＨ３）。化合物７ａ（Ｉｎｔ－１）及び７ａ（Ｉｎｔ－２）を橙色固体として得、後続のアミド化工程においてそのまま使用した。
【0198】
実施例７０
スキーム６：スキーム１に含まれない一般式７ａの中間体に由来する標的化合物の調製
スキーム６：スキーム１に含まれない一般式７ａの中間体に由来する標的化合物の調製
【0199】
【化28】
【0200】
Ｎ－シクロヘキシル－２－（３－フルオロ－５，５－ジオキシド－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル）アセトアミド（ＳＭ８８２）及びＮ－シクロヘキシル－２－（３－エトキシ－５，５－ジオキシド－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル）アセトアミド（ＳＭ８８３）：乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に７ａ（Ｉｎｔ－１）及び７ａ（Ｉｎｔ－２）（０．５０ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、シクロヘキシルアミン（０．１８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．５５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）並びにＤＩＰＥＡ（０．９３ｍＬ、５．３３ｍｍｏｌ）を攪拌した混合物を、室温で１時間反応させた。次いで、溶媒を蒸発乾固させ、残渣を氷水中に注ぎ、得られた沈殿物を濾過し、粗製物をＣＨ２Ｃｌ２で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ＳＭ８８２（Ｒｆ＞）及びＳＭ８８３（Ｒｆ＜）をそれぞれ得た。各化合物をＥｔＯＨによる結晶化によって精製して、以下を得た：
【0201】
ＳＭ８８２：白色固体（０．０６４ｇ、１４％）、融点２３２～２３３℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１０－１．２０及び１．３０－１．４０（ｍ，各２Ｈ，シクロヘキシルＣＨ２），１．５０－１．７０（ｍ，４Ｈ，シクロヘキシルＣＨ２），１．８０－１．９０（ｍ，２Ｈ，シクロヘキシルＣＨ２），３．８５－３．９５（ｍ，１Ｈ，シクロヘキシルＣＨ），４．５５（ｓ，１Ｈ，ＮＣＨ２），６．４５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．５５（ｄｔ，Ｊ＝２．６及び８．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．７５－７．８５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝４．６及び８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ２４．２，２５．２，３２．４，４８．５，５１．４，１０９．８（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２５．４Ｈｚ），１１９．８，１２０．８（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２２．２Ｈｚ），１２２．７（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝３．６Ｈｚ），１２３．５，１２８．８（ｑ，ＪＣ－Ｆ＝２７３．３Ｈｚ），１２７．１（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝３．３Ｈｚ），１２７．４，１２７．７，１２８．５（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝８．１Ｈｚ），１３５．４（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝７．３Ｈｚ），１４０．１，１６２．２（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２５６．９Ｈｚ），１６５．６。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２１Ｈ２０Ｆ４Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値：４５７．１２１０、実測値：４５７．１２０７。
【0202】
ＳＭ８８３：白色固体（０．０６９ｇ、１５％）、融点２０１～２０２℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１０－１．２０（ｍ，４Ｈ，シクロヘキシルＣＨ２），１．３０－１．４０（ｍ，２Ｈ，シクロヘキシルＣＨ２），１．５０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３），１．６０－１．７０及び１．８０－１．９０（ｍ，各２Ｈ，シクロヘキシルＣＨ２），３．８０－３．９０（ｍ，１Ｈ，シクロヘキシルＣＨ），４．２０（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３），４．５５（ｓ，１Ｈ，ＮＣＨ２），６．５５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．３０－７．４０（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １４．４，２４．２，２５．２，３２．３，４８．４，５１．２，６４．４，１０６．１，１１９．３，１２１．１，１２２．１（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝３．６Ｈｚ），１２３．９，１２６．１（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝３．３Ｈｚ），１２７．５，１３４．９，１３９．６，１５９．６，１６６．０。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２３Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値：４８３．１５６６、実測値：４８３．１５６５。
【0203】
実施例７１
Ｎ－（１－エチルプロピル）－２－［３－フルオロ－５，５－ジオキシド－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル］アセトアミド（ＳＭ８８４）：ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）に式７ａの３－フルオロ－５，５－ジオキシド－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル］酢酸（実施例６３；０．３０ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、３－アミノペンタン（０．０８４ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．３３ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５６ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を攪拌した混合物を、室温で３時間保持した。有機溶媒を蒸発させ、残渣を氷／水中に注ぎ、この混合物を２Ｎ ＨＣｌで酸性（ｐＨ＝４）にし、この混合物を、沈殿物が観察されるまで、攪拌下で４０分間維持した。沈殿物を濾過し、乾燥し、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：１比）によって結晶化して、ＳＭ８８４を３４％でややピンク色の（pinkish）固体として得た：融点１８４～１８５℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．８０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ，ペンチルＣＨ３），１．３０－１．４０及び１．４５－１．５５（ｍ，各２Ｈ，ペンチルＣＨ３），３．７５－３．８０（ｍ，１Ｈ，ペンチルＣＨ），４．５０（ｓ，１Ｈ，ＮＣＨ２），６．２５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．５０（ｄｔ，Ｊ＝２．６及び８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．７０－７．７５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝４．６及び８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ９．９，２７．０，５１．４，５２．７，１０９．８（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２５．５Ｈｚ），１１９．８，１２０．９（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２２．３Ｈｚ），１２２．７（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝３．５Ｈｚ），１２３．４，１２６．１（ｑ，ＪＣ－Ｆ＝２７３．０Ｈｚ），１２７．１（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝３．２Ｈｚ），１２７．７，１２８．６（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝８．１Ｈｚ），１３５．３（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝７．３Ｈｚ），１４０．１，１６２．２（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２５７．０Ｈｚ），１６６．４。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ２０Ｆ４Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値：４４５．１２１０、実測値：４４５．１２０７。
Ｎ－（１－エチルプロピル）－２－［３－フルオロ－５，５－ジオキシド－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル］アセトアミド（ＳＭ８８４）：ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）に式７ａの３－フルオロ－５，５－ジオキシド－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル］酢酸（実施例６３；０．３０ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、３－アミノペンタン（０．０８４ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．３３ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５６ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を攪拌した混合物を、室温で３時間保持した。有機溶媒を蒸発させ、残渣を氷／水中に注ぎ、この混合物を２Ｎ ＨＣｌで酸性（ｐＨ＝４）にし、この混合物を、沈殿物が観察されるまで、攪拌下で４０分間維持した。沈殿物を濾過し、乾燥し、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：１比）によって結晶化して、ＳＭ８８４を３４％でややピンク色の（pinkish）固体として得た：融点１８４～１８５℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．８０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ，ペンチルＣＨ３），１．３０－１．４０及び１．４５－１．５５（ｍ，各２Ｈ，ペンチルＣＨ３），３．７５－３．８０（ｍ，１Ｈ，ペンチルＣＨ），４．５０（ｓ，１Ｈ，ＮＣＨ２），６．２５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．５０（ｄｔ，Ｊ＝２．６及び８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．７０－７．７５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝４．６及び８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ９．９，２７．０，５１．４，５２．７，１０９．８（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２５．５Ｈｚ），１１９．８，１２０．９（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２２．３Ｈｚ），１２２．７（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝３．５Ｈｚ），１２３．４，１２６．１（ｑ，ＪＣ－Ｆ＝２７３．０Ｈｚ），１２７．１（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝３．２Ｈｚ），１２７．７，１２８．６（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝８．１Ｈｚ），１３５．３（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝７．３Ｈｚ），１４０．１，１６２．２（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２５７．０Ｈｚ），１６６．４。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ２０Ｆ４Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値：４４５．１２１０、実測値：４４５．１２０７。
【0204】
実施例７２
２－［３－フルオロ－５，５－ジオキシド－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル］－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アセトアミド（ＳＭ８８５）：化合物ＳＭ８８４について上記に示された手順に従って、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミンを用いて、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃによる結晶化後、標的化合物を収率３４％で淡ピンク色（pale pink）固体として得た：融点２４１～２４２℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．４０－１．５０，１．８０－１．９０，３．４０－３．５０，及び３．７５－３．８５（ｍ，各２Ｈ，ピランＣＨ２），４．００－４．１０（ｍ，１Ｈ，ピランＣＨ），４．５０（ｓ，１Ｈ，ＮＣＨ２），６．４５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．５０（ｄｔ，Ｊ＝２．７及び８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．６５－７．７５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝４．６及び８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ３２．４，４６．０，５１．３，６６．２，１０９．８（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２５．５Ｈｚ），１１９．７，１２１．０（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２２．２Ｈｚ），１２２．７（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝３．５Ｈｚ），１２３．４，１２６．１（ｑ，ＪＣ－Ｆ＝２７３．０Ｈｚ），１２７．２，１２７．４（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝３．２Ｈｚ），１２７．８，１２８．６（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝８．１Ｈｚ），１３５．３（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝７．３Ｈｚ），１４０．０，１６２．２（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２５７．２Ｈｚ），１６６．０。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ１８Ｆ４Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値：４５９．１００２、実測値：４５９．１００２。
２－［３－フルオロ－５，５－ジオキシド－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル］－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アセトアミド（ＳＭ８８５）：化合物ＳＭ８８４について上記に示された手順に従って、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミンを用いて、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃによる結晶化後、標的化合物を収率３４％で淡ピンク色（pale pink）固体として得た：融点２４１～２４２℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．４０－１．５０，１．８０－１．９０，３．４０－３．５０，及び３．７５－３．８５（ｍ，各２Ｈ，ピランＣＨ２），４．００－４．１０（ｍ，１Ｈ，ピランＣＨ），４．５０（ｓ，１Ｈ，ＮＣＨ２），６．４５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．５０（ｄｔ，Ｊ＝２．７及び８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．６５－７．７５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝４．６及び８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ３２．４，４６．０，５１．３，６６．２，１０９．８（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２５．５Ｈｚ），１１９．７，１２１．０（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２２．２Ｈｚ），１２２．７（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝３．５Ｈｚ），１２３．４，１２６．１（ｑ，ＪＣ－Ｆ＝２７３．０Ｈｚ），１２７．２，１２７．４（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝３．２Ｈｚ），１２７．８，１２８．６（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝８．１Ｈｚ），１３５．３（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝７．３Ｈｚ），１４０．０，１６２．２（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２５７．２Ｈｚ），１６６．０。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ１８Ｆ４Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値：４５９．１００２、実測値：４５９．１００２。
【0205】
実施例７３
２－［３－フルオロ－５，５－ジオキシド－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル］－Ｎ－モルホリン－４－イルアセトアミド（ＳＭ８８１）：化合物ＳＭ８８４について示された手順に従って、モルホリン－４－アミンを用いて、ＥｔＯＨによる結晶化後、標的化合物を収率３４％で淡ピンク色固体として得た：融点２７６～２７８℃。１Ｈ－ＮＭＲによって２つの回転異性体を同定し、６０℃で実験を行うと、これらは崩壊して１つの分子になった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，２５℃）：δ ２．５０－２．６０，２．７５－２．９５，３．４０－３．５０，及び３．６０－３．８０（ｍ，各２Ｈ，モルホリンＣＨ２），４．５０及び５．００（ｓ，各１Ｈ，ＮＣＨ２），７．６０－７．７５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．７５－７．８０及び７．８０－７．９０（ｍ，各１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝４．６及び８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．８０及び９．２５（ｓ，各０．５Ｈ，ＣＯＮＨ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ３２．４，４６．０，６６．２，１１０．１（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２５．５Ｈｚ），１１９．７，１２２．０（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２２．２Ｈｚ），１２３．７（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝３．５Ｈｚ），１２３．４，１２５．１（ｑ，ＪＣ－Ｆ＝２７３．０Ｈｚ），１２７．２，１２７．４（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝３．２Ｈｚ），１２７．８，１２９．２（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝８．１Ｈｚ），１３４．２（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝７．３Ｈｚ），１４０．０，１６１．２（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２５７．２Ｈｚ），１６６．０。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ１７Ｆ４Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：４６０．０９５５、実測値：４６０．０９５４。
２－［３－フルオロ－５，５－ジオキシド－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル］－Ｎ－モルホリン－４－イルアセトアミド（ＳＭ８８１）：化合物ＳＭ８８４について示された手順に従って、モルホリン－４－アミンを用いて、ＥｔＯＨによる結晶化後、標的化合物を収率３４％で淡ピンク色固体として得た：融点２７６～２７８℃。１Ｈ－ＮＭＲによって２つの回転異性体を同定し、６０℃で実験を行うと、これらは崩壊して１つの分子になった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，２５℃）：δ ２．５０－２．６０，２．７５－２．９５，３．４０－３．５０，及び３．６０－３．８０（ｍ，各２Ｈ，モルホリンＣＨ２），４．５０及び５．００（ｓ，各１Ｈ，ＮＣＨ２），７．６０－７．７５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．７５－７．８０及び７．８０－７．９０（ｍ，各１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝４．６及び８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．８０及び９．２５（ｓ，各０．５Ｈ，ＣＯＮＨ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ３２．４，４６．０，６６．２，１１０．１（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２５．５Ｈｚ），１１９．７，１２２．０（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２２．２Ｈｚ），１２３．７（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝３．５Ｈｚ），１２３．４，１２５．１（ｑ，ＪＣ－Ｆ＝２７３．０Ｈｚ），１２７．２，１２７．４（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝３．２Ｈｚ），１２７．８，１２９．２（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝８．１Ｈｚ），１３４．２（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝７．３Ｈｚ），１４０．０，１６１．２（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２５７．２Ｈｚ），１６６．０。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ１７Ｆ４Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：４６０．０９５５、実測値：４６０．０９５４。
【0206】
実施例７４
Ｎ－（２－クロロピリジン－４－イル）－２－［５，５－ジオキシド－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル］アセトアミド（ＳＭ８８０）：式７ａの２－（５，５－ジオキシド－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル）酢酸（実施例７５）から出発し、化合物ＳＭ８８４について示された手順に従って、２－クロロ－４－ピリジンアミンを用いて、標題化合物を調製した。シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃによる結晶化後、標題化合物を収率３４％で淡ピンク色固体として得た：融点１８４～１８５℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．８０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ，ペンチルＣＨ３），１．３０－１．４０及び１．４５－１．５５（ｍ，各２Ｈ，ペンチルＣＨ３），３．７５－３．８０（ｍ，１Ｈ，ペンチルＣＨ），４．５０（ｓ，１Ｈ，ＮＣＨ２），６．２５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．５０（ｄｔ，Ｊ＝２．６及び８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．７０－７．７５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝４．６及び８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ９．９，２７．０，５１．４，５２．７，１０９．８（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２５．５Ｈｚ），１１９．８，１２０．９（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２２．３Ｈｚ），１２２．７（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝３．５Ｈｚ），１２３．４，１２６．１（ｑ，ＪＣ－Ｆ＝２７３．０Ｈｚ），１２７．１（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝３．２Ｈｚ），１２７．７，１２８．６（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝８．１Ｈｚ），１３５．３（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝７．３Ｈｚ），１４０．１，１６２．２（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２５７．０Ｈｚ），１６６．４。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ２０Ｆ４Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値：４４５．１２１０、実測値：４４５．１２０７。
Ｎ－（２－クロロピリジン－４－イル）－２－［５，５－ジオキシド－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル］アセトアミド（ＳＭ８８０）：式７ａの２－（５，５－ジオキシド－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル）酢酸（実施例７５）から出発し、化合物ＳＭ８８４について示された手順に従って、２－クロロ－４－ピリジンアミンを用いて、標題化合物を調製した。シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃによる結晶化後、標題化合物を収率３４％で淡ピンク色固体として得た：融点１８４～１８５℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．８０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ，ペンチルＣＨ３），１．３０－１．４０及び１．４５－１．５５（ｍ，各２Ｈ，ペンチルＣＨ３），３．７５－３．８０（ｍ，１Ｈ，ペンチルＣＨ），４．５０（ｓ，１Ｈ，ＮＣＨ２），６．２５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．５０（ｄｔ，Ｊ＝２．６及び８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．７０－７．７５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝４．６及び８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ９．９，２７．０，５１．４，５２．７，１０９．８（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２５．５Ｈｚ），１１９．８，１２０．９（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２２．３Ｈｚ），１２２．７（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝３．５Ｈｚ），１２３．４，１２６．１（ｑ，ＪＣ－Ｆ＝２７３．０Ｈｚ），１２７．１（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝３．２Ｈｚ），１２７．７，１２８．６（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝８．１Ｈｚ），１３５．３（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝７．３Ｈｚ），１４０．１，１６２．２（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２５７．０Ｈｚ），１６６．４。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ２０Ｆ４Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値：４４５．１２１０、実測値：４４５．１２０７。
【0207】
スキーム７：スキーム１に含まれない一般式７ａの中間体に由来する標的化合物の調製
【0208】
【化29】
【0209】
実施例７５
２－（５，５－ジオキシド－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル）酢酸（７ａ（Ｉｎｔ－３））：実施例６５に記載される類似の化合物について示された手順に従って、［５，５－ジオキシド－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル］酢酸エチルから、式７ａ（Ｉｎｔ－３）の化合物を調製した。中間体を収率８１％で茶色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．５５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．００－７．７５（ｍ，４Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．５０－７．５０（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２）。
２－（５，５－ジオキシド－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル）酢酸（７ａ（Ｉｎｔ－３））：実施例６５に記載される類似の化合物について示された手順に従って、［５，５－ジオキシド－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル］酢酸エチルから、式７ａ（Ｉｎｔ－３）の化合物を調製した。中間体を収率８１％で茶色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．５５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．００－７．７５（ｍ，４Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．５０－７．５０（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２）。
【0210】
実施例７６
式８ａ（Ｉｎｔ－３）のＮ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－２－［５，５－ジオキシド－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル］アセトアミド：式７ａ（Ｉｎｔ－３）の２－（５，５－ジオキシド－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル）酢酸（実施例７５；０．２８０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の溶液に、Ｎ－ベンジル－４－アミノピペリジン（０．１８０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．３７６ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５１０ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で４時間攪拌し、次いで氷水中に注ぎ、２Ｎ ＨＣｌで酸性（ｐＨ＝２）にした。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固して茶色油を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ ９５：５）によって精製して、Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－２－［５，５－ジオキシド－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル］アセトアミドを収率４５％で固体として得た：融点℃。１Ｈ－ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．２７（ｓ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．０３－７．９９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．８２－７．６０（ｍ，３Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．３２－７．１５（ｍ，６Ｈ，Ａｒ－Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），４．５４（ｓ，２Ｈ，ベンジル－ＣＨ２），４．８３－４．７１（ｍ，１Ｈ，ピペリジン－ＣＨ），３．４５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），２．６７－２．６２（ｍ，２Ｈ，ピペリジン－ＣＨ２），２．１５－１．８０（ｍ，６Ｈ，ピペリジン－ＣＨ２×２），１．４７－１．３２（ｍ，２Ｈ，ピペリジン－ＣＨ２）。
式８ａ（Ｉｎｔ－３）のＮ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－２－［５，５－ジオキシド－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル］アセトアミド：式７ａ（Ｉｎｔ－３）の２－（５，５－ジオキシド－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル）酢酸（実施例７５；０．２８０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の溶液に、Ｎ－ベンジル－４－アミノピペリジン（０．１８０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．３７６ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５１０ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で４時間攪拌し、次いで氷水中に注ぎ、２Ｎ ＨＣｌで酸性（ｐＨ＝２）にした。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固して茶色油を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ ９５：５）によって精製して、Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－２－［５，５－ジオキシド－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル］アセトアミドを収率４５％で固体として得た：融点℃。１Ｈ－ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．２７（ｓ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．０３－７．９９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．８２－７．６０（ｍ，３Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．３２－７．１５（ｍ，６Ｈ，Ａｒ－Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），４．５４（ｓ，２Ｈ，ベンジル－ＣＨ２），４．８３－４．７１（ｍ，１Ｈ，ピペリジン－ＣＨ），３．４５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），２．６７－２．６２（ｍ，２Ｈ，ピペリジン－ＣＨ２），２．１５－１．８０（ｍ，６Ｈ，ピペリジン－ＣＨ２×２），１．４７－１．３２（ｍ，２Ｈ，ピペリジン－ＣＨ２）。
【0211】
実施例７７
一般式８ａの２－［５，５－ジオキシド－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル］－Ｎ－ピペリジン－４－イルアセトアミド（ＳＭ６５５）：式８ａの適切な化合物（０．１８０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０％ ｗ／ｗ、０．０３６ｇ）を添加した。この反応混合物を、Ｈ２バブリング下、室温で７時間攪拌した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濾液を蒸発乾固して茶色固体を得、ＥｔＯＨによって結晶化して、ＳＭ６６５を収率２７％で白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．５５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．３８－８．３５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．９１－７．８１（ｍ，３Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ，ベンジル－ＣＨ２），３．７０－３．５９（ｍ，１Ｈ，ピペリジン－ＣＨ），３．１６－３．１３（ｍ，２Ｈ，ピペリジン－ＣＨ２），２．８２（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ，ピペリジン－ＣＨ２），１．７７－１．７４（ｍ，２Ｈ，ピペリジン－ＣＨ２），１．４９－１．３７（ｍ，２Ｈ，ピペリジン－ＣＨ２）。
一般式８ａの２－［５，５－ジオキシド－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル］－Ｎ－ピペリジン－４－イルアセトアミド（ＳＭ６５５）：式８ａの適切な化合物（０．１８０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０％ ｗ／ｗ、０．０３６ｇ）を添加した。この反応混合物を、Ｈ２バブリング下、室温で７時間攪拌した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濾液を蒸発乾固して茶色固体を得、ＥｔＯＨによって結晶化して、ＳＭ６６５を収率２７％で白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．５５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．３８－８．３５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．９１－７．８１（ｍ，３Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ，ベンジル－ＣＨ２），３．７０－３．５９（ｍ，１Ｈ，ピペリジン－ＣＨ），３．１６－３．１３（ｍ，２Ｈ，ピペリジン－ＣＨ２），２．８２（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ，ピペリジン－ＣＨ２），１．７７－１．７４（ｍ，２Ｈ，ピペリジン－ＣＨ２），１．４９－１．３７（ｍ，２Ｈ，ピペリジン－ＣＨ２）。
【0212】
スキーム８：スキーム１に含まれない一般式７ａの中間体に由来する標的化合物の調製
【0213】
【化30】
【0214】
実施例７８
式８ａ（Ｉｎｔ－４）の２－［５，５－ジオキシド－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル］－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アセトアミド：式７ａ（Ｉｎｔ－３）の化合物（実施例７５；０．１００ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）の溶液に、ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキサノール（０．０４１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（０．１９９ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２００ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で１２時間攪拌し、次いで真空下で濃縮し、氷水中に注ぎ、２Ｎ ＨＣｌで酸性（ｐＨ＝４）にした。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固して茶色固体を得、ＥｔＯＨによって結晶化して、ＳＭ５８８ ８ａ（Ｉｎｔ－４）を収率８８％で白色固体として得た：融点２１２～２１３℃。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．２９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．８１（ｔｄ，Ｊ＝１．３及び７．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝１．６及び６．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），６．６７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），４．５１（ｓ，２Ｈ，ベンジル－ＣＨ２），３．８５－３．７７（ｍ，１Ｈ，シクロヘキシル－ＣＨ），３．６１－３．４６（ｍ，１Ｈ，シクロヘキシル－ＣＨ），１．９９－１．８９（ｍ，４Ｈ，シクロヘキシル－ＣＨ２×２），１．４６（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．４２－１．３４（ｍ，２Ｈ，シクロヘキシル－ＣＨ２），１．２３－１．１６（ｍ，２Ｈ，シクロヘキシル－ＣＨ２）。
式８ａ（Ｉｎｔ－４）の２－［５，５－ジオキシド－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル］－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アセトアミド：式７ａ（Ｉｎｔ－３）の化合物（実施例７５；０．１００ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）の溶液に、ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキサノール（０．０４１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（０．１９９ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２００ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で１２時間攪拌し、次いで真空下で濃縮し、氷水中に注ぎ、２Ｎ ＨＣｌで酸性（ｐＨ＝４）にした。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固して茶色固体を得、ＥｔＯＨによって結晶化して、ＳＭ５８８ ８ａ（Ｉｎｔ－４）を収率８８％で白色固体として得た：融点２１２～２１３℃。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．２９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．８１（ｔｄ，Ｊ＝１．３及び７．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝１．６及び６．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），６．６７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），４．５１（ｓ，２Ｈ，ベンジル－ＣＨ２），３．８５－３．７７（ｍ，１Ｈ，シクロヘキシル－ＣＨ），３．６１－３．４６（ｍ，１Ｈ，シクロヘキシル－ＣＨ），１．９９－１．８９（ｍ，４Ｈ，シクロヘキシル－ＣＨ２×２），１．４６（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．４２－１．３４（ｍ，２Ｈ，シクロヘキシル－ＣＨ２），１．２３－１．１６（ｍ，２Ｈ，シクロヘキシル－ＣＨ２）。
【0215】
実施例７９
一般式８ａのｔｒａｎｓ－４－（｛２－［５，５－ジオキシド－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル］アセチル｝アミノ）シクロヘキシル ４－ニトロベンゼンスルホネート（ＳＭ５８９）：式８ａ（Ｉｎｔ－４）の適切な化合物ＳＭ５８８（０．３５０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）の溶液に、４－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（０．３５５ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０９４ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及びＥＴ３Ｎ（０．３２０ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで真空下で濃縮し、氷水中に注ぎ、２Ｎ ＨＣｌで酸性（ｐＨ＝４）にした。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固して白色固体を得、ＥｔＯＨによって結晶化して、ＳＭ５８９を収率３８％で白色固体として得た：融点１５１～１５２℃。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．１２－７．９３（ｍ，４Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．７２－７．６１（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），４．６０－４．５１（ｍ，１Ｈ，シクロヘキシル－ＣＨ），４．４９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），３．９１－３．８５（ｍ，１Ｈ，シクロヘキシル－ＣＨ），２．０１－１．８８（ｍ，４Ｈ，各２Ｈ シクロヘキシル－ＣＨ２），１．６８－１．５９（ｍ，２Ｈ，シクロヘキシル－ＣＨ２），１．５２（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．３２－１．１０（ｍ，２Ｈ，シクロヘキシル－ＣＨ２）。
一般式８ａのｔｒａｎｓ－４－（｛２－［５，５－ジオキシド－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル］アセチル｝アミノ）シクロヘキシル ４－ニトロベンゼンスルホネート（ＳＭ５８９）：式８ａ（Ｉｎｔ－４）の適切な化合物ＳＭ５８８（０．３５０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）の溶液に、４－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（０．３５５ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０９４ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及びＥＴ３Ｎ（０．３２０ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで真空下で濃縮し、氷水中に注ぎ、２Ｎ ＨＣｌで酸性（ｐＨ＝４）にした。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固して白色固体を得、ＥｔＯＨによって結晶化して、ＳＭ５８９を収率３８％で白色固体として得た：融点１５１～１５２℃。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．１２－７．９３（ｍ，４Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．７２－７．６１（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），４．６０－４．５１（ｍ，１Ｈ，シクロヘキシル－ＣＨ），４．４９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），３．９１－３．８５（ｍ，１Ｈ，シクロヘキシル－ＣＨ），２．０１－１．８８（ｍ，４Ｈ，各２Ｈ シクロヘキシル－ＣＨ２），１．６８－１．５９（ｍ，２Ｈ，シクロヘキシル－ＣＨ２），１．５２（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．３２－１．１０（ｍ，２Ｈ，シクロヘキシル－ＣＨ２）。
【0216】
実施例８０
式８ａのｔｒａｎｓ－４－（｛２－［５，５－ジオキシド－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル］アセチル｝アミノ）シクロヘキシル ４－アミノベンゼンスルホネート（ＳＭ６５６）：化合物ＳＭ５８９（０．４００ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）の溶液に、ラネー／Ｎｉ（１０％ ｗ／ｗ、０．０４６ｇ）を添加した。この反応混合物を、Ｈ２バブリング下、室温で２時間攪拌した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濾液を蒸発乾固して茶色固体を得、ＥｔＯＨによって結晶化して、ＳＭ６５６を収率５８％でやや茶色い（brownish）固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．４５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．９０－７．８０（ｍ，３Ｈ，Ａｒ－Ｈ及びＮＨ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），６．１９（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），４．５８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．１１－４．２３（ｍ，１Ｈ，シクロヘキシル－ＣＨ），１．６９－１．６１（ｍ，４Ｈ，各２Ｈ，シクロヘキシル－ＣＨ２），１．３９－１．３１（ｍ，２Ｈ，シクロヘキシル－ＣＨ２），１．１７－１．０８（ｍ，２Ｈ，シクロヘキシル－ＣＨ２）。
式８ａのｔｒａｎｓ－４－（｛２－［５，５－ジオキシド－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル］アセチル｝アミノ）シクロヘキシル ４－アミノベンゼンスルホネート（ＳＭ６５６）：化合物ＳＭ５８９（０．４００ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）の溶液に、ラネー／Ｎｉ（１０％ ｗ／ｗ、０．０４６ｇ）を添加した。この反応混合物を、Ｈ２バブリング下、室温で２時間攪拌した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濾液を蒸発乾固して茶色固体を得、ＥｔＯＨによって結晶化して、ＳＭ６５６を収率５８％でやや茶色い（brownish）固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．４５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．９０－７．８０（ｍ，３Ｈ，Ａｒ－Ｈ及びＮＨ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），６．１９（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），４．５８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．１１－４．２３（ｍ，１Ｈ，シクロヘキシル－ＣＨ），１．６９－１．６１（ｍ，４Ｈ，各２Ｈ，シクロヘキシル－ＣＨ２），１．３９－１．３１（ｍ，２Ｈ，シクロヘキシル－ＣＨ２），１．１７－１．０８（ｍ，２Ｈ，シクロヘキシル－ＣＨ２）。
【0217】
実施例８１
２－（３－アセチル－４－ヒドロキシ－１，１－ジオキシド－２Ｈ－１，２－ベンゾチアジン－２－イル）－Ｎ－シクロヘキシルアセトアミド（１２ａ）（スキーム４）。文献に従って調製した１１ａ（０．６３ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、シクロヘキシルアミン（０．５３ｍＬ、４．６６ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１．６３ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（４当量）を乾燥ＴＨＦに混合した混合物を、室温で２時間反応させた。次いで、反応混合物を氷水中に注ぎ、２Ｎ ＨＣｌで酸性（ｐＨ＝４）にして沈殿物を得、濾過し、乾燥して、１２ａ（０．７５ｇ、９４％）を淡黄色（pale-yellow）固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ０．８０－１．２０及び１．４０－１．６０（ｍ，各５Ｈ，シクロヘキシルＣＨ２），２．４０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），４．００（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２），７．７５－７．８５（ｍ，４Ｈ，Ａｒ－Ｈ及びＣＯＮＨ），７．９５－８．１０（ｍ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），１５．２０（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ）。
２－（３－アセチル－４－ヒドロキシ－１，１－ジオキシド－２Ｈ－１，２－ベンゾチアジン－２－イル）－Ｎ－シクロヘキシルアセトアミド（１２ａ）（スキーム４）。文献に従って調製した１１ａ（０．６３ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、シクロヘキシルアミン（０．５３ｍＬ、４．６６ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１．６３ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（４当量）を乾燥ＴＨＦに混合した混合物を、室温で２時間反応させた。次いで、反応混合物を氷水中に注ぎ、２Ｎ ＨＣｌで酸性（ｐＨ＝４）にして沈殿物を得、濾過し、乾燥して、１２ａ（０．７５ｇ、９４％）を淡黄色（pale-yellow）固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ０．８０－１．２０及び１．４０－１．６０（ｍ，各５Ｈ，シクロヘキシルＣＨ２），２．４０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），４．００（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２），７．７５－７．８５（ｍ，４Ｈ，Ａｒ－Ｈ及びＣＯＮＨ），７．９５－８．１０（ｍ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），１５．２０（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ）。
【0218】
実施例８２
Ｎ－シクロヘキシル－２－（３－メチル－５，５－ジオキシドピラゾロ［４，３－ｃ］［１，２］ベンゾチアジン－４（１Ｈ）－イル）アセトアミド（ＳＭ８７９）。１２ａ（０．３０ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及びヒドラジン一水和物（０．１９ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１時間反応させた。冷却後、反応混合物を氷水中に注ぎ、２Ｎ ＨＣｌで酸性（ｐＨ＝４）にして沈殿物を得、濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ ９７：３で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、次いでＥｔＯＨによって結晶化して、ＳＭ８７９（０．０８ｇ、５４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．１０－１．２０及び１．２５－１．４５（ｍ，各２Ｈ，シクロヘキシルＣＨ２），１．５０－１．７５（ｍ，４Ｈ，シクロヘキシルＣＨ２），２．８０－２．９０（ｍ，２Ｈ，シクロヘキシルＣＨ２），２．３０（ｓ，１Ｈ，ＣＨ３），３．７５（ｍ，１Ｈ，シクロヘキシルＣＨ），４．０５（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），７．５５（ｄｔ，Ｊ＝１．２及び７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－ＣＨ），７．７０（ｄｔ，Ｊ＝１．２及び７．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－ＣＨ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝０．９及び７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－ＣＨ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－ＣＨ），１０．５０（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２４Ｈ３１Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：３７５．１４６０、実測値：３７５．１４８５。ＬＣ－ＭＳ：保持時間４．１０９分。
Ｎ－シクロヘキシル－２－（３－メチル－５，５－ジオキシドピラゾロ［４，３－ｃ］［１，２］ベンゾチアジン－４（１Ｈ）－イル）アセトアミド（ＳＭ８７９）。１２ａ（０．３０ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及びヒドラジン一水和物（０．１９ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１時間反応させた。冷却後、反応混合物を氷水中に注ぎ、２Ｎ ＨＣｌで酸性（ｐＨ＝４）にして沈殿物を得、濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ ９７：３で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、次いでＥｔＯＨによって結晶化して、ＳＭ８７９（０．０８ｇ、５４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．１０－１．２０及び１．２５－１．４５（ｍ，各２Ｈ，シクロヘキシルＣＨ２），１．５０－１．７５（ｍ，４Ｈ，シクロヘキシルＣＨ２），２．８０－２．９０（ｍ，２Ｈ，シクロヘキシルＣＨ２），２．３０（ｓ，１Ｈ，ＣＨ３），３．７５（ｍ，１Ｈ，シクロヘキシルＣＨ），４．０５（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），７．５５（ｄｔ，Ｊ＝１．２及び７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－ＣＨ），７．７０（ｄｔ，Ｊ＝１．２及び７．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－ＣＨ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝０．９及び７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－ＣＨ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－ＣＨ），１０．５０（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２４Ｈ３１Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：３７５．１４６０、実測値：３７５．１４８５。ＬＣ－ＭＳ：保持時間４．１０９分。
【0219】
実施例８３
スキーム９：標的化合物ＳＭ８８６を調製するための合成手順
スキーム９：標的化合物ＳＭ８８６を調製するための合成手順
【0220】
【化31】
【0221】
Ｎ－（４－アミノシクロヘキシル）－２－［５，５－ジオキシド－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル］アセトアミド（ＳＭ８８６）。乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）に式７ａ（Ｉｎｔ－３）の［５，５－ジオキシド－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル］酢酸（０．１０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ－１，４－ジアミノシクロヘキサン（０．３２ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．１２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１９ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を攪拌した混合物を、室温で３時間保持した。この反応混合物を氷／水中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（×３）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固して茶色油を得た。Ｅｔ２Ｏでのトリチュレーションによる精製後、標題化合物を収率１６％で黄色固体として得た：融点２１２～２１４℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ １．１６－１．２９（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２×２），１．８７－１．８９（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２×２），２．６０－２．６３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．４９－３．５４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．６６（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．８２－７．８９（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値：４５４．１４１２、実測値：４５４．１４１６２。
【0222】
実施例８４
スキーム１０：標的化合物ＳＭ８８７を調製するための合成手順
スキーム１０：標的化合物ＳＭ８８７を調製するための合成手順
【0223】
【化32】
【0224】
３－（｛［５，５－ジオキシド－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル］アセチル｝アミノ）ペンタン二酸ジメチル（８ａ（Ｉｎｔ－５））。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に式７ａ（Ｉｎｔ３）の［５，５－ジオキシド－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル］酢酸（０．３３ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、３－アミノペンタン二酸ジメチル（０．１９ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．３８ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．６４ｍＬ、３．６８ｍｍｏｌ）を攪拌した混合物を、室温で２時間保持した。有機溶媒を蒸発させ、残渣を氷／水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固して茶色油を得た。ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９８：２）で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標題化合物を収率２５％で白色固体として得た：融点１２６～１２８℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ２．３７－２．４４（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２×２），３．５８（ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ３×２），４．５２（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２），４．５９－４．６４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－７），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－３），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－８），７．７９（ｔｄ，Ｊ＝１．０及び７．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－２），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ－１及びＨ－４），８．２７（ｓ，１Ｈ，Ｈ－１０）。
【0225】
２－［５，５－ジオキシド－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル］－Ｎ－［３－ヒドロキシ－１－（２－ヒドロキシエチル）プロピル］アセトアミド（ＳＭ８８７）。乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に式８ａ（Ｉｎｔ－５）の３－（｛［５，５－ジオキシド－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル］アセチル｝アミノ）ペンタン二酸ジメチル（０．４５ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（１．３２ｇ、３５．９７ｍｍｏｌ）を攪拌した混合物を、還流で１６時間攪拌した。次いで、この反応混合物を０℃まで冷却し、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を添加して過剰のＮａＢＨ４をクエンチした。有機溶媒を蒸発させ、残渣を氷／水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固して黄色油を得た。ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９８：２）で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標題化合物を収率２８％で白色固体として得た：融点１３６～１３８℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １．４５－１．５８（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２×２），３．２９－３．３９（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２×２），３．７６－３．７８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．３０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ，ＯＨ×２），４．６６（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－７），７．７６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－３），７．８６－７．９３（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），８．４３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ，Ｈ－１０）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ３８．０，４４．１，４９．７，５８．２，１２１．６，１２１．７，１２３．３，１２４．４（ｑ，ＪＣ－Ｆ＝２６８．４Ｈｚ），１２４．７，１２５．６（ｑ，ＪＣ－Ｆ＝３２．６Ｈｚ），１２７．１，１２７．２，１２９．９，１３０．９，１３３．２，１３５．０，１４１．９，１６６．２。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｋ］＋ Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ５Ｓの計算値：４９７．０７６０、実測値：４９７．０７５６。
【0226】
実施例８５
スキーム１１：標的化合物ＳＭ８８８を調製するための合成手順
スキーム１１：標的化合物ＳＭ８８８を調製するための合成手順
【0227】
【化33】
【0228】
［３－フルオロ－５，５－ジオキシド－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル］酢酸（７ａ（Ｉｎｔ－１））の合成のための代替手順。１Ｎ ＬｉＯＨ水溶液（１５．５ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）及びジオキサン（３０ｍＬ）に式６ａ（Ｉｎｔ－１）の化合物（１．２５ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を攪拌した混合物を、室温で３０分間保持した。この反応混合物を氷水中に注ぎ、２Ｎ ＨＣｌで酸性（ｐＨ＝２）にした。形成した沈殿物を濾過し、乾燥して、標題化合物を収率９８％で得た：融点１００～１０２℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ４．７２（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．４５（ｔｄ，Ｊ＝２．５及び８．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－２），７．６５－７．７２（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝４．４及び８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－１），８．２１（ｓ，１Ｈ，Ｈ－１０）。
【0229】
３－（｛［３－フルオロ－５，５－ジオキシド－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル］アセチル｝アミノ）ペンタン二酸ジメチル（８ａ（Ｉｎｔ－６））。ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に式７ａ（Ｉｎｔ－１）の［３－フルオロ－５，５－ジオキシド－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル］酢酸（０．７１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、３－アミノペンタン二酸ジメチル（０．４０ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．７９ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．３２ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を攪拌した混合物を、室温で２時間保持した。有機溶媒を蒸発させ、残渣を氷／水中に注ぎ、この混合物を２Ｎ ＨＣｌで酸性（ｐＨ＝４）にし、この混合物を、沈殿物が観察されるまで、攪拌下で１０分間維持した。沈殿物を濾過して、標題化合物を８７％で白色固体として得た：融点１５３～１５５℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ２．６０－２．６９（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２×２），３．８９（ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ３×２），４．５７（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２），４．６４－４．６６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．５４（ｔｄ，Ｊ＝２．３及び８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．７５－７．７７（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝４．７及び８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ）。
【0230】
２－［３－フルオロ－５，５－ジオキシド－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル］－Ｎ－［３－ヒドロキシ－１－（２－ヒドロキシエチル）プロピル］アセトアミド（ＳＭ８８８）。乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）に式８ａ（Ｉｎｔ－６）の３－（｛［３－フルオロ－５，５－ジオキシド－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル］アセチル｝アミノ）ペンタン二酸ジメチル（０．４５ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（１．２８ｇ、３３．８１ｍｍｏｌ）を攪拌した混合物を、還流で３０時間攪拌した。次いで、この反応混合物を０℃まで冷却し、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を添加して過剰のＮａＢＨ４をクエンチした。有機溶媒を蒸発させ、残渣を氷／水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固して黄色油を得た。シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７０：３０）で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標題化合物を収率９％で白色固体として得た：融点１３６～１３８℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １．４３－１．５８（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２×２），３．２７－３．３４（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２×２），３．７４－３．７６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．３０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ，ＯＨ×２），４．６６（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－７），７．７６（ｔｄ，Ｊ＝２．７及び８．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－２），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．７及び８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－４），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．６及び８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－８），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），８．５１（ｄｄ，Ｊ＝４．４及び８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－１），８．６０（ｓ，１Ｈ，Ｈ－１０）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ３８．２，４４．３，５０．７，５８．３，１０９．１（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２５．５Ｈｚ），１２０．８（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２２．１Ｈｚ），１２２．５，１２３．５，１２４．５（ｑ，ＪＣ－Ｆ＝２７４．０Ｈｚ），１２４．７，１２６．１（ｑ，ＪＣ－Ｆ＝３３．２Ｈｚ），１２７．２，１２７．９，１３０．７（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝８．４Ｈｚ），１３６．７（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝７．５Ｈｚ），１４１．７，１６２．３（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２５２．８Ｈｚ），１６６．４。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋ Ｃ２０Ｈ２０Ｆ４Ｎ２Ｏ５Ｓの計算値：４９９．０９２６７、実測値：４９９．０９３５４。
【0231】
実施例８６
Ｎ－｛１－［（ジメチルアミノ）メチル］プロピル｝－２－［３－フルオロ－５，５－ジオキシド－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル］アセトアミド（ＳＭ８８９）。ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に式７ａ（Ｉｎｔ－１）の［３－フルオロ－５，５－ジオキシド－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル］酢酸（０．３０ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、（２－アミノブチル）ジメチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．３３ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５６ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を攪拌した混合物を、室温で１時間保持した。有機溶媒を蒸発させ、残渣を氷／水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固して茶色油を得た。ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９５：５）で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標題化合物を収率１７％で薄茶色（light brown）固体を得た：融点１６７～１６９℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３），１．４６－１．４９（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＨ２ＣＨ３×１／２），１．６０－１．６２（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＨ２ＣＨ３×１／２），２．２１－２．２３（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＨ２Ｎ×１／２），２．２６－２．２９（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＨ２Ｎ×１／２），３．８９－３．９３（ｍ，ＣＨ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨ２×１／２），４．７０（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨ２×１／２），６．４６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），７．５１－７．５６（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－７），７．７３－７．７７（ｍ，２Ｈ，Ｈ－４及びＨ－８），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝４．５及び８．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－１），８．２６（ｓ，１Ｈ，Ｈ－１０）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ９．９，２５．９，４５．７，４９．３，５１．５，６２．５，１１０．０（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２５．３Ｈｚ），１２０．８，１２０．９（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２１．２Ｈｚ），１２２．７（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝３．０Ｈｚ），１２３．７（ｑ，ＪＣ－Ｆ＝２７３．７Ｈｚ），１２３．９，１２７．２，１２７．７（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝３．０Ｈｚ），１２７．８（ｑ，ＪＣ－Ｆ＝３３．３Ｈｚ），１２８．７（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝８．０Ｈｚ），１３５．９（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝７．１Ｈｚ），１４０．５，１６２．４（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２５６．５Ｈｚ），１６６．８。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２１Ｈ２３Ｆ４Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値：４７４．１４７４、実測値：４７４．１４９０８。
Ｎ－｛１－［（ジメチルアミノ）メチル］プロピル｝－２－［３－フルオロ－５，５－ジオキシド－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル］アセトアミド（ＳＭ８８９）。ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に式７ａ（Ｉｎｔ－１）の［３－フルオロ－５，５－ジオキシド－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル］酢酸（０．３０ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、（２－アミノブチル）ジメチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．３３ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５６ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を攪拌した混合物を、室温で１時間保持した。有機溶媒を蒸発させ、残渣を氷／水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固して茶色油を得た。ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９５：５）で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標題化合物を収率１７％で薄茶色（light brown）固体を得た：融点１６７～１６９℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３），１．４６－１．４９（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＨ２ＣＨ３×１／２），１．６０－１．６２（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＨ２ＣＨ３×１／２），２．２１－２．２３（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＨ２Ｎ×１／２），２．２６－２．２９（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＨ２Ｎ×１／２），３．８９－３．９３（ｍ，ＣＨ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨ２×１／２），４．７０（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨ２×１／２），６．４６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），７．５１－７．５６（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－７），７．７３－７．７７（ｍ，２Ｈ，Ｈ－４及びＨ－８），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝４．５及び８．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－１），８．２６（ｓ，１Ｈ，Ｈ－１０）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ９．９，２５．９，４５．７，４９．３，５１．５，６２．５，１１０．０（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２５．３Ｈｚ），１２０．８，１２０．９（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２１．２Ｈｚ），１２２．７（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝３．０Ｈｚ），１２３．７（ｑ，ＪＣ－Ｆ＝２７３．７Ｈｚ），１２３．９，１２７．２，１２７．７（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝３．０Ｈｚ），１２７．８（ｑ，ＪＣ－Ｆ＝３３．３Ｈｚ），１２８．７（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝８．０Ｈｚ），１３５．９（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝７．１Ｈｚ），１４０．５，１６２．４（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２５６．５Ｈｚ），１６６．８。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２１Ｈ２３Ｆ４Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値：４７４．１４７４、実測値：４７４．１４９０８。
【0232】
実施例８７
スキーム１２：式７ａ（Ｉｎｔ－４）の中間体を調製するための合成手順
スキーム１２：式７ａ（Ｉｎｔ－４）の中間体を調製するための合成手順
【0233】
【化34】
【0234】
［３－メトキシ－５，５－ジオキシド－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル］酢酸（７ａ（Ｉｎｔ－４））。１０％ ＮａＯＨ水溶液（３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）に式６ａ（Ｉｎｔ－２）の化合物（０．３４ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を攪拌した混合物を、還流で１時間攪拌した。この反応混合物を氷／水中に注ぎ、２Ｎ ＨＣｌで酸性（ｐＨ＝２）にした。形成した沈殿物を濾過し、乾燥して、標題化合物を収率４６％で得た。融点１８４～１８６℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ３．４７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），４．２７（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２），７．３８－７．４１（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．５５－７．５８（ｍ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ）。
【0235】
スキーム１３：式８ａ（Ｉｎｔ－７）、８ａ（Ｉｎｔ－８）及び８ａ（Ｉｎｔ－９）の中間体を調製するための合成手順
【0236】
【化35】
【0237】
実施例８８
Ｎ－シクロヘキシル－２－［３－メトキシ－５，５－ジオキシド－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル］アセトアミド（８ａ（Ｉｎｔ－７））。乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に式７ａ（Ｉｎｔ－４）の３－メトキシ－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン５，５－ジオキシド（０．１９ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、シクロヘキシルアミン（０．０７ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．２０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を攪拌した混合物を、室温で２時間保持した。有機溶媒を蒸発させ、残渣を氷／水中に注いだ。得られた沈殿物を濾過して、標題化合物を収率５８％で白色固体として得た：融点１８４～１８５℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．１４－１．２２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２×２），１．３２－１．４１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．６３－１．６６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．８６－１．８９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．８７－３．８９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．９８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），４．５５（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２），６．５８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），７．３４－７．３８（ｍ，２Ｈ，Ｈ－１及びＨ－２），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－４），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－８），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－７），８．２４（ｓ，１Ｈ，Ｈ－１０）。
Ｎ－シクロヘキシル－２－［３－メトキシ－５，５－ジオキシド－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル］アセトアミド（８ａ（Ｉｎｔ－７））。乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に式７ａ（Ｉｎｔ－４）の３－メトキシ－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン５，５－ジオキシド（０．１９ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、シクロヘキシルアミン（０．０７ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．２０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を攪拌した混合物を、室温で２時間保持した。有機溶媒を蒸発させ、残渣を氷／水中に注いだ。得られた沈殿物を濾過して、標題化合物を収率５８％で白色固体として得た：融点１８４～１８５℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．１４－１．２２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２×２），１．３２－１．４１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．６３－１．６６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．８６－１．８９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．８７－３．８９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．９８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），４．５５（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２），６．５８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），７．３４－７．３８（ｍ，２Ｈ，Ｈ－１及びＨ－２），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－４），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－８），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－７），８．２４（ｓ，１Ｈ，Ｈ－１０）。
【0238】
実施例８９
２－［３－メトキシ－５，５－ジオキシド－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル］－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アセトアミド（８ａ（Ｉｎｔ－８））。乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に式７ａ（Ｉｎｔ－４）の３－メトキシ－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン５，５－ジオキシド（０．４５ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、４－アミノテトラヒドロピラン（０．１２ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．４０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．６７ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ）を攪拌した混合物を、室温で２時間保持した。有機溶媒を蒸発させ、残渣を氷／水中に注いだ。得られた沈殿物を濾過して、標題化合物を収率５５％で白色固体として得た：融点１１８～１２０℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．０７－１．２４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．２９－１．４０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２×１／２），１．５９－１．６５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２×１／２），３．２３－３．４２（ｍ，３Ｈ，ＣＨ２×１／２及びＣＨ２），３．６０－３．６９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．７５－３．８０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２×１／２），３．９３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），４．６３（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２），７．３８－７．４０（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ及びＣＯＮＨ），７．５６－７．６３（ｍ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．７８－７．８４（ｍ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．２１－８．２５（ｍ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．３５－８．３３（ｍ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ）。
２－［３－メトキシ－５，５－ジオキシド－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル］－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アセトアミド（８ａ（Ｉｎｔ－８））。乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に式７ａ（Ｉｎｔ－４）の３－メトキシ－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン５，５－ジオキシド（０．４５ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、４－アミノテトラヒドロピラン（０．１２ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．４０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．６７ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ）を攪拌した混合物を、室温で２時間保持した。有機溶媒を蒸発させ、残渣を氷／水中に注いだ。得られた沈殿物を濾過して、標題化合物を収率５５％で白色固体として得た：融点１１８～１２０℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．０７－１．２４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．２９－１．４０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２×１／２），１．５９－１．６５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２×１／２），３．２３－３．４２（ｍ，３Ｈ，ＣＨ２×１／２及びＣＨ２），３．６０－３．６９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．７５－３．８０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２×１／２），３．９３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），４．６３（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２），７．３８－７．４０（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ及びＣＯＮＨ），７．５６－７．６３（ｍ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．７８－７．８４（ｍ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．２１－８．２５（ｍ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．３５－８．３３（ｍ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ）。
【0239】
実施例９０
Ｎ－（１－エチルプロピル）－２－［３－メトキシ－５，５－ジオキシド－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル］アセトアミド（８ａ（Ｉｎｔ－９））。乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に式７ａ（Ｉｎｔ－４）の３－メトキシ－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン５，５－ジオキシド（０．４５ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、３－アミノペンタン（０．１３ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．４０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．６７ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ）を攪拌した混合物を、室温で２時間保持した。有機溶媒を蒸発させ、残渣を氷／水中に注いだ。得られた沈殿物を濾過して、標題化合物を収率５５％で白色固体として得た：融点１５１～１５３℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．７３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ，ＣＨ３×２），１．２４－１．２９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．３８－１．４４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．３９－３．４３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．９３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），４．６５（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２），７．３９－７．４２（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ及びＣＯＮＨ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ）。
Ｎ－（１－エチルプロピル）－２－［３－メトキシ－５，５－ジオキシド－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル］アセトアミド（８ａ（Ｉｎｔ－９））。乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に式７ａ（Ｉｎｔ－４）の３－メトキシ－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン５，５－ジオキシド（０．４５ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、３－アミノペンタン（０．１３ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．４０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．６７ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ）を攪拌した混合物を、室温で２時間保持した。有機溶媒を蒸発させ、残渣を氷／水中に注いだ。得られた沈殿物を濾過して、標題化合物を収率５５％で白色固体として得た：融点１５１～１５３℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．７３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ，ＣＨ３×２），１．２４－１．２９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．３８－１．４４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．３９－３．４３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．９３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），４．６５（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２），７．３９－７．４２（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ及びＣＯＮＨ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ）。
【0240】
スキーム１４：標的化合物ＳＭ８９０を調製するための合成手順
【0241】
【化36】
【0242】
Ｎ－シクロヘキシル－２－［３－ヒドロキシ－５，５－ジオキシド－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル］アセトアミド（ＳＭ８９０）。Ｎ－シクロヘキシル－２－［３－メトキシ－５，５－ジオキシド－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル］アセトアミド ８ａ（Ｉｎｔ－７）（０．１３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）の溶液に、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（０．８４ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）中の１Ｍ ＢＢｒ３を０℃で滴下し、次いで、この反応混合物を１０℃で２時間保持した。混合物を氷／水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固して茶色固体を得た。ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９９：１）で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標題化合物を収率２４％でわずかに茶色い（little brown）固体として得た：融点２３６～２４０℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １．１３－１．２０（ｍ，６Ｈ，ＣＨ２×３），１．５１－１．５６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），１．６５－１．６７（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２×２），４．６０（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２），７．２２－７．２５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），８．０６－８．０９（ｍ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），１０．７８（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ２４．７，２５．５，３２．６，４８．１，４９．８，１０７．１，１２０．７，１２１．６，１２１．７，１２２．１（２Ｃ），１２４．５（ｑ，ＪＣ－Ｆ＝２７２．９Ｈｚ），１２５．４（ｑ，ＪＣ－Ｆ＝３２．８Ｈｚ），１２５．６，１２９．２，１３６．２，１４０．８，１５８．９，１６５．５。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋ Ｃ２１Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値：４７７．１０７１、実測値：４７７．１０７４９。
【0243】
スキーム１５：標的化合物ＳＭ８９１を調製するための合成手順
【0244】
【化37】
【0245】
２－［３－ヒドロキシ－５，５－ジオキシド－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル］－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アセトアミド（ＳＭ８９１）。２－［３－メトキシ－５，５－ジオキシド－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル］－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アセトアミド ８ａ（Ｉｎｔ－８）（０．２５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）の溶液に、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２．３４ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）中の１Ｍ ＢＢｒ３を０℃で滴下し、次いで、この反応混合物を１０℃で２４時間保持した。混合物を氷／水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固して茶色固体を得た。ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９８：２）で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標題化合物を収率６％でわずかに茶色い固体として得た：融点２２６～２２８℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １．３０－１．３９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．６２－１．６５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．２６－３．３２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），３．６３－３．６７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．７７－３．８０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），４．６１（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２），７．２１－７．２４（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．２１－８．２４（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ及びＮＨ），８．４４（ｓ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），１０．７０（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ）。
【0246】
スキーム１６：標的化合物ＳＭ８９２を調製するための合成手順
【0247】
【化38】
【0248】
Ｎ－（１－エチルプロピル）－２－［３－ヒドロキシ－５，５－ジオキシド－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル］アセトアミド（ＳＭ８９２）。Ｎ－（１－エチルプロピル）－２－［３－メトキシ－５，５－ジオキシド－９－（トリフルオロメチル）－６Ｈ－ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン－６－イル］アセトアミド ８ａ（Ｉｎｔ－９）（０．２３ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）の溶液に、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２．１６ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）中の１Ｍ ＢＢｒ３を０℃で滴下し、次いで、この反応混合物を１０℃で２時間保持した。混合物を氷／水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固して白色固体を得た。ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９８：２）で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標題化合物を収率３５％で白色固体として得た：融点２１６～２１８℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．７４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ，ＣＨ３×２），１．２０－１．２８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．３６－１．４３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．３７－３．４３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．６２（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２），７．１９－７．２４（ｍ，２Ｈ，Ａｒ－Ｈ及びＣＯＮＨ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），１０．６９（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）。
【0249】
生物学
細胞及びプラスミド
本書で使用した細胞株は、特に異なる指定がない限り、ダルベッコ最小必須培地（Dulbecco’s Minimal Essential Medium）（ＤＭＥＭ、Ｇｉｂｃｏ、＃１１９６０－０４４）、１０％熱不活性化ウシ胎児血清（Δ５６－ＦＢＳ）、ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、Ｃｏｒｎｉｎｇ ＃２０－００２－Ｃｌ）、非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ、Ｇｉｂｃｏ、＃１１１４０－０３５）及びＬ－グルタミン（Ｇｉｂｃｏ、＃２５０３０－０２４）中で培養している。ＨＥＫ２９３細胞は、ＡＴＣＣ（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－１５７３）から入手した。本発明者らは、マウスＷＴ、ΔＣＲ又はＥＧＦＰタグ付きＰｒＰを安定的に発現するＨＥＫ２９３のサブクローン（Ａ２３）を使用した。細胞を、２００μｇ／ｍｌのハイグロマイシンを含む培地中のＴ２５フラスコ又は１００ｍｍシャーレに継代し、３～４日ごとに分割した。細胞は、元のストックから２０回以上継代されていない。実験で使用した化合物をＤＭＳＯ中に３０又は５０ｍＭで再懸濁し、希釈して１０００Ｘストック溶液を作製し、それを段階希釈に使用した。次いで、各化合物の希釈点の１μｌアリコート（aliquot）を、選択抗生物質を添加していない１ｍＬの培地に播種した細胞に添加した。ＷＴ、ΔＣＲ又はＥＧＦＰタグ付きＰｒＰをコードするｃＤＮＡを生成するために使用されるクローニング戦略は、従前に記載されている２０，３１，３２。ＥＧＦＰ－ＰｒＰコンストラクト（EGFP-PrP construct）は、マウスＰｒＰのコドン３４の後に挿入されたＥＧＦＰのモノマー化バージョン（monomerized version of EGFP）を含む。すべてのコンストラクトの同一性を、コーディング領域全体をシーケシング（sequencing）することによって確認した。すべてのコンストラクトを、ｐｃＤＮＡ３．１（＋）／ｈｙｇｒｏ発現プラスミド（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にクローニングした。すべてのプラスミドは、製造業者の指示に従って、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ２０００（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用してトランスフェクトした。
細胞及びプラスミド
本書で使用した細胞株は、特に異なる指定がない限り、ダルベッコ最小必須培地（Dulbecco’s Minimal Essential Medium）（ＤＭＥＭ、Ｇｉｂｃｏ、＃１１９６０－０４４）、１０％熱不活性化ウシ胎児血清（Δ５６－ＦＢＳ）、ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、Ｃｏｒｎｉｎｇ ＃２０－００２－Ｃｌ）、非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ、Ｇｉｂｃｏ、＃１１１４０－０３５）及びＬ－グルタミン（Ｇｉｂｃｏ、＃２５０３０－０２４）中で培養している。ＨＥＫ２９３細胞は、ＡＴＣＣ（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－１５７３）から入手した。本発明者らは、マウスＷＴ、ΔＣＲ又はＥＧＦＰタグ付きＰｒＰを安定的に発現するＨＥＫ２９３のサブクローン（Ａ２３）を使用した。細胞を、２００μｇ／ｍｌのハイグロマイシンを含む培地中のＴ２５フラスコ又は１００ｍｍシャーレに継代し、３～４日ごとに分割した。細胞は、元のストックから２０回以上継代されていない。実験で使用した化合物をＤＭＳＯ中に３０又は５０ｍＭで再懸濁し、希釈して１０００Ｘストック溶液を作製し、それを段階希釈に使用した。次いで、各化合物の希釈点の１μｌアリコート（aliquot）を、選択抗生物質を添加していない１ｍＬの培地に播種した細胞に添加した。ＷＴ、ΔＣＲ又はＥＧＦＰタグ付きＰｒＰをコードするｃＤＮＡを生成するために使用されるクローニング戦略は、従前に記載されている２０，３１，３２。ＥＧＦＰ－ＰｒＰコンストラクト（EGFP-PrP construct）は、マウスＰｒＰのコドン３４の後に挿入されたＥＧＦＰのモノマー化バージョン（monomerized version of EGFP）を含む。すべてのコンストラクトの同一性を、コーディング領域全体をシーケシング（sequencing）することによって確認した。すべてのコンストラクトを、ｐｃＤＮＡ３．１（＋）／ｈｙｇｒｏ発現プラスミド（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にクローニングした。すべてのプラスミドは、製造業者の指示に従って、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ２０００（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用してトランスフェクトした。
【0250】
薬物ベースの細胞アッセイ（ＤＢＣＡ）及びＭＴＴアッセイ
ＤＢＣＡは、従前に記載されたように実施した２４が、わずかな修正が加えられた。簡単に説明すると、ΔＣＲ ＰｒＰを発現するＨＥＫ２９３細胞を、１日目に、２４ウェルプレートで、６０％以下のコンフルエントで培養した。２日目に、細胞を５００μｇ／ｍＬのＺｅｏｃｉｎで処理した。培地（新鮮なＺｅｏｃｉｎ及び／又は化合物若しくはビヒクルを含む）を２４時間ごとに交換した。５日目に、細胞培地を除去し、細胞を、３－（４，５－ジメチルチアゾール－２－イル）－２，５－ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を１ｍｇ／ｍＬの割合で含むＰＢＳ中で３０分間、３７℃でインキュベートした。ＭＴＴを慎重に除去し、細胞を５００μＬのＤＭＳＯ中に再懸濁した。各ウェルの値は、プレート分光光度計（Ｂｉｏｔｅｋ）を用いて５７０ｎｍで測定することによって得られた。
ＤＢＣＡは、従前に記載されたように実施した２４が、わずかな修正が加えられた。簡単に説明すると、ΔＣＲ ＰｒＰを発現するＨＥＫ２９３細胞を、１日目に、２４ウェルプレートで、６０％以下のコンフルエントで培養した。２日目に、細胞を５００μｇ／ｍＬのＺｅｏｃｉｎで処理した。培地（新鮮なＺｅｏｃｉｎ及び／又は化合物若しくはビヒクルを含む）を２４時間ごとに交換した。５日目に、細胞培地を除去し、細胞を、３－（４，５－ジメチルチアゾール－２－イル）－２，５－ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を１ｍｇ／ｍＬの割合で含むＰＢＳ中で３０分間、３７℃でインキュベートした。ＭＴＴを慎重に除去し、細胞を５００μＬのＤＭＳＯ中に再懸濁した。各ウェルの値は、プレート分光光度計（Ｂｉｏｔｅｋ）を用いて５７０ｎｍで測定することによって得られた。
【0251】
電気生理学
１１週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスの興奮性シナプス後場電位（Field Excitatory Post-Synaptic Potential）（ＥＰＳＰ）マウス海馬スライスを、マルチ電極アレイ（ＭＥＡ）システムで測定した。スライスを３０分ベースラインで記録し、次いで、ＬＴＰをテタヌス刺激（３連（3 trains）、各５００ＭＨｚ）で誘導し、さらに３０分間記録した。プリオンシナプス毒性は、Ｍ１０００プリオン株に慢性的に感染したＭｏＲＫ１３細胞の４％ ｗ／ｖライセートで、ベースライン中にスライスを５分間インキュベートすることによって誘発させた。ＳＭ８８４の潜在的なレスキュー活性（rescuing activity）を評価するために、記録全体を通して分子を連続的に潅流した（perfused）。ＬＴＰのパーセンテージは、テタヌス刺激前の最後の５分間の平均ＥＰＳＰ振幅に対する、記録の最後の１０分間の平均ＥＰＳＰ振幅を考慮して計算された。
１１週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスの興奮性シナプス後場電位（Field Excitatory Post-Synaptic Potential）（ＥＰＳＰ）マウス海馬スライスを、マルチ電極アレイ（ＭＥＡ）システムで測定した。スライスを３０分ベースラインで記録し、次いで、ＬＴＰをテタヌス刺激（３連（3 trains）、各５００ＭＨｚ）で誘導し、さらに３０分間記録した。プリオンシナプス毒性は、Ｍ１０００プリオン株に慢性的に感染したＭｏＲＫ１３細胞の４％ ｗ／ｖライセートで、ベースライン中にスライスを５分間インキュベートすることによって誘発させた。ＳＭ８８４の潜在的なレスキュー活性（rescuing activity）を評価するために、記録全体を通して分子を連続的に潅流した（perfused）。ＬＴＰのパーセンテージは、テタヌス刺激前の最後の５分間の平均ＥＰＳＰ振幅に対する、記録の最後の１０分間の平均ＥＰＳＰ振幅を考慮して計算された。
【0252】
免疫蛍光法
ＥＧＦＰ－ＰｒＰを発現する細胞を、ＣｅｌｌＣａｒｒｉｅｒ－３８４ Ｕｌｔｒａマイクロプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）に１２，０００細胞／ウェルの濃度で播種し、約２４時間増殖させて、セミコンフルエント（semi-confluent）層（６０％）を得た。ビヒクル（０．１％ ＤＭＳＯ、体積当量（volume equivalent））を、ネガティブ対照（ネガティブコントロール）として使用した。細胞を２４時間処理し、次いで、メタノールフリーのパラホルムアルデヒド（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を添加して室温で１２分間固定して、最終濃度を４％に調整した。次いで、プレートをＰＢＳで２回洗浄し、Ｈｏｅｃｈｓｔ ３３３４２で対比染色した。ＥＧＦＰ－ＰｒＰの細胞局在化を、Ｏｐｅｒｅｔｔａ Ｈｉｇｈ－Ｃｏｎｔｅｎｔ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いてモニターした。イメージングは、２０倍の高ＮＡ対物レンズ（０．７５）を用いて高視野モードで実施した。２つのチャネル（Ｈｏｅｃｈｓｔについては３８０－４４５ 励起－発光、ＥＧＦＰ及びＡｌｅｘａ ４８８については４７５－５２５）に対して各ウェルで５つの磁場を取得した。イメージ解析は、Ｈａｒｍｏｎｙソフトウェア バージョン４．１（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いて実施した。
ＥＧＦＰ－ＰｒＰを発現する細胞を、ＣｅｌｌＣａｒｒｉｅｒ－３８４ Ｕｌｔｒａマイクロプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）に１２，０００細胞／ウェルの濃度で播種し、約２４時間増殖させて、セミコンフルエント（semi-confluent）層（６０％）を得た。ビヒクル（０．１％ ＤＭＳＯ、体積当量（volume equivalent））を、ネガティブ対照（ネガティブコントロール）として使用した。細胞を２４時間処理し、次いで、メタノールフリーのパラホルムアルデヒド（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を添加して室温で１２分間固定して、最終濃度を４％に調整した。次いで、プレートをＰＢＳで２回洗浄し、Ｈｏｅｃｈｓｔ ３３３４２で対比染色した。ＥＧＦＰ－ＰｒＰの細胞局在化を、Ｏｐｅｒｅｔｔａ Ｈｉｇｈ－Ｃｏｎｔｅｎｔ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いてモニターした。イメージングは、２０倍の高ＮＡ対物レンズ（０．７５）を用いて高視野モードで実施した。２つのチャネル（Ｈｏｅｃｈｓｔについては３８０－４４５ 励起－発光、ＥＧＦＰ及びＡｌｅｘａ ４８８については４７５－５２５）に対して各ウェルで５つの磁場を取得した。イメージ解析は、Ｈａｒｍｏｎｙソフトウェア バージョン４．１（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いて実施した。
【0253】
ウェスタンブロッティング
サンプルを、２Ｘ Ｌａｅｍｌｉサンプル緩衝液（２％ ＳＤＳ、１０％グリセロール、１００ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ６．８、０．００２％ブロモフェノールブルー、１００ｍＭ ＤＴＴ）で１：１に希釈し、９５℃で１０分間加熱した後、ＳＤＳ－ＰＡＧＥによって分析した。タンパク質を電気泳動でポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）膜に転写し、次いで、５％（ｗ／ｖ）脱脂粉乳を含む０．０５％ Ｔｗｅｅｎ－２０含有Ｔｒｉｓ緩衝生理食塩水で２０分間ブロックした。適切な一次抗体及び二次抗体とのインキュベーション後、シグナルを、増強化学発光（Ｌｕｍｉｎａｔａ、ＢｉｏＲａｄ）を用いて明らかにし、Ｂｉｏ－Ｒａｄ ＸＲＳ Ｃｈｅｍｉｄｏｃイメージスキャナー（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）によって視覚化した。
サンプルを、２Ｘ Ｌａｅｍｌｉサンプル緩衝液（２％ ＳＤＳ、１０％グリセロール、１００ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ６．８、０．００２％ブロモフェノールブルー、１００ｍＭ ＤＴＴ）で１：１に希釈し、９５℃で１０分間加熱した後、ＳＤＳ－ＰＡＧＥによって分析した。タンパク質を電気泳動でポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）膜に転写し、次いで、５％（ｗ／ｖ）脱脂粉乳を含む０．０５％ Ｔｗｅｅｎ－２０含有Ｔｒｉｓ緩衝生理食塩水で２０分間ブロックした。適切な一次抗体及び二次抗体とのインキュベーション後、シグナルを、増強化学発光（Ｌｕｍｉｎａｔａ、ＢｉｏＲａｄ）を用いて明らかにし、Ｂｉｏ－Ｒａｄ ＸＲＳ Ｃｈｅｍｉｄｏｃイメージスキャナー（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）によって視覚化した。
【0254】
Ａβオリゴマーの調製
合成Ａβ（１－４２）ペプチド（Ｃａｔ．番号 ＫＰ２１０７、Ｋａｒｅｂａｙ Ｂｉｏｃｈｅｍ．，Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，ＮＹ）をヘキサフルオロ－２－プロパノールに溶解し、最大出力でバスソニケーター（bath sonicator）中で１０分間インキュベートし、１５．０００×ｇで１分間遠心分離し、分注し、乾燥して、－８０℃で保存した。使用前に、乾燥したフィルムを、ＤＭＳＯを用いて溶解し、Ｆ１２培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）中で１００μＭに希釈した。前記ペプチドを２５℃で１６時間インキュベートすることによって、オリゴマーを得た。この調製は、常法で（routinely）、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ７５ １０／３００サイズ排除カラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｌｉｔｔｌｅ Ｃｈａｌｆｏｎｔ，ＵＫ）の排除体積（void volume）付近に溶出しかつオリゴマー特異的抗体Ａ１１と反応するオリゴマーを生成する。オリゴマーのサイズが不均一であるため、最終的なＡβオリゴマー濃度は、モノマー当量（monomer equivalents）とみなされた。
合成Ａβ（１－４２）ペプチド（Ｃａｔ．番号 ＫＰ２１０７、Ｋａｒｅｂａｙ Ｂｉｏｃｈｅｍ．，Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，ＮＹ）をヘキサフルオロ－２－プロパノールに溶解し、最大出力でバスソニケーター（bath sonicator）中で１０分間インキュベートし、１５．０００×ｇで１分間遠心分離し、分注し、乾燥して、－８０℃で保存した。使用前に、乾燥したフィルムを、ＤＭＳＯを用いて溶解し、Ｆ１２培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）中で１００μＭに希釈した。前記ペプチドを２５℃で１６時間インキュベートすることによって、オリゴマーを得た。この調製は、常法で（routinely）、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ７５ １０／３００サイズ排除カラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｌｉｔｔｌｅ Ｃｈａｌｆｏｎｔ，ＵＫ）の排除体積（void volume）付近に溶出しかつオリゴマー特異的抗体Ａ１１と反応するオリゴマーを生成する。オリゴマーのサイズが不均一であるため、最終的なＡβオリゴマー濃度は、モノマー当量（monomer equivalents）とみなされた。
【0255】
培養した海馬ニューロン
初代ニューロン培養は、生後２日齢のマウスの海馬に由来し、従前に記載されたように培養した１１。ニューロンは、０．５ｍＭグルタミン、１００ユニット／ｍＬペニシリン及び１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン（すべてＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製）を添加したＢ２７／Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ－Ａ培地中に、２５μｇ／ｍＬポリ－Ｄ－リシン（Ｓｉｇｍａ Ｐ６４０７）をプレコートした３５ｍｍディッシュ（５００，０００細胞／ディッシュ）に播種した。実験は、播種の１２日後に行った。ニューロンを、各候補化合物又は対照で２０分間前処理した後、Ａβオリゴマー（３μＭ）に２０分間又は３時間曝露した。Ｔｒｉｔｏｎ不溶画分（ＴＩＦ）を、リン酸化ＳＦＫ（phospho-SFK）（Ｔｙｒ ４１６）又はＦｙｎに対する抗体を用いてイムノブロットによって分析した。リン酸化ＳＦＫ抗体は、いくつかのＳＦＫでｐＹ４１６を検出するが、以前の研究では、キナーゼのＰｒＰＣ依存性活性化がＦｙｎに特異的であることが示された。アクチンを、負荷対照（loading control）として使用した。細胞内分画は、以前に報告されたように実施したが、わずかな修正が加えられた。プロテアーゼ阻害剤（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｍｉｎｉ、Ｒｏｃｈｅ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｐｅｎｚｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）及びホスファターゼ阻害剤（ＰｈｏｓＳＴＯＰ、Ｒｏｃｈｅ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ）の存在下、１ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＮＡＦ、１ｍＭ ＮａＨＣＯ３及び０．１ｍＭ ＰＭＳＦを含む０．３２Ｍ氷冷スクロース緩衝液（ｐＨ７．４）中で、Ｐｏｔｔｅｒ－Ｅｌｖｅｈｊｅｍホモジナイザーを用いてニューロンをホモジナイズした。サンプルを１３．０００×ｇで１５分間遠心分離して、粗膜画分を得た。ペレットを、１５０ｍＭ ＫＣｌ及び０．５％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００を含む緩衝液中に再懸濁し、１００，０００×ｇで１時間遠心分離した。Ｔｒｉｔｏｎ不溶画分と称される最終ペレットを、プロテアーゼ阻害剤及びホスファターゼ阻害剤を添加した２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ中で再ホモジナイズした後、－８０℃で保存するか、又はさらなる実験に直接使用した。各サンプル中のタンパク質濃度は、ブラッドフォード（Bradford）アッセイ（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）を用いて定量し、次いで、タンパク質（５μｇ）をウェスタンブロッティングによって分析した。一次抗体は以下のとおりであった：抗ＧｌｕＮ２Ａ及び抗ＧｌｕＮ２Ｂ（いずれも１：２０００；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、抗ＧｌｕＡ１及び抗ＧｌｕＡ２（いずれも１：１０００；Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）、抗ＰＳＤ－９５（シナプス後肥厚部タンパク質９５；１：２０００；Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ，ＭＩ）及び抗アクチン（１：５０００；Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）。ウェスタンブロットを、Ｑｕａｎｔｉｔｙ Ｏｎｅソフトウェア（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）を用いてデンシメトリーによって分析した。すべての実験を、少なくとも４つの独立した培養調製物（ｎ≧４）で繰り返した。
初代ニューロン培養は、生後２日齢のマウスの海馬に由来し、従前に記載されたように培養した１１。ニューロンは、０．５ｍＭグルタミン、１００ユニット／ｍＬペニシリン及び１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン（すべてＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製）を添加したＢ２７／Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ－Ａ培地中に、２５μｇ／ｍＬポリ－Ｄ－リシン（Ｓｉｇｍａ Ｐ６４０７）をプレコートした３５ｍｍディッシュ（５００，０００細胞／ディッシュ）に播種した。実験は、播種の１２日後に行った。ニューロンを、各候補化合物又は対照で２０分間前処理した後、Ａβオリゴマー（３μＭ）に２０分間又は３時間曝露した。Ｔｒｉｔｏｎ不溶画分（ＴＩＦ）を、リン酸化ＳＦＫ（phospho-SFK）（Ｔｙｒ ４１６）又はＦｙｎに対する抗体を用いてイムノブロットによって分析した。リン酸化ＳＦＫ抗体は、いくつかのＳＦＫでｐＹ４１６を検出するが、以前の研究では、キナーゼのＰｒＰＣ依存性活性化がＦｙｎに特異的であることが示された。アクチンを、負荷対照（loading control）として使用した。細胞内分画は、以前に報告されたように実施したが、わずかな修正が加えられた。プロテアーゼ阻害剤（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｍｉｎｉ、Ｒｏｃｈｅ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｐｅｎｚｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）及びホスファターゼ阻害剤（ＰｈｏｓＳＴＯＰ、Ｒｏｃｈｅ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ）の存在下、１ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＮＡＦ、１ｍＭ ＮａＨＣＯ３及び０．１ｍＭ ＰＭＳＦを含む０．３２Ｍ氷冷スクロース緩衝液（ｐＨ７．４）中で、Ｐｏｔｔｅｒ－Ｅｌｖｅｈｊｅｍホモジナイザーを用いてニューロンをホモジナイズした。サンプルを１３．０００×ｇで１５分間遠心分離して、粗膜画分を得た。ペレットを、１５０ｍＭ ＫＣｌ及び０．５％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００を含む緩衝液中に再懸濁し、１００，０００×ｇで１時間遠心分離した。Ｔｒｉｔｏｎ不溶画分と称される最終ペレットを、プロテアーゼ阻害剤及びホスファターゼ阻害剤を添加した２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ中で再ホモジナイズした後、－８０℃で保存するか、又はさらなる実験に直接使用した。各サンプル中のタンパク質濃度は、ブラッドフォード（Bradford）アッセイ（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）を用いて定量し、次いで、タンパク質（５μｇ）をウェスタンブロッティングによって分析した。一次抗体は以下のとおりであった：抗ＧｌｕＮ２Ａ及び抗ＧｌｕＮ２Ｂ（いずれも１：２０００；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、抗ＧｌｕＡ１及び抗ＧｌｕＡ２（いずれも１：１０００；Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）、抗ＰＳＤ－９５（シナプス後肥厚部タンパク質９５；１：２０００；Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ，ＭＩ）及び抗アクチン（１：５０００；Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）。ウェスタンブロットを、Ｑｕａｎｔｉｔｙ Ｏｎｅソフトウェア（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）を用いてデンシメトリーによって分析した。すべての実験を、少なくとも４つの独立した培養調製物（ｎ≧４）で繰り返した。
【0256】
組換えＰｒＰの産生
ＲｅｃＨｕＰｒＰ２３－２３１を、野生型ヒトＰｒｎｐコンストラクト（Ｎ－ＫＫＲＰＫＰＧＧＷＮＴＧＧＳＲＹＰＧＱＧＳＰＧＧＮＲＹＰＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＧＹＭＬＧＳＡＭＳＲＰＩＩＨＦＧＳＤＹＥＤＲＹＹＲＥＮＭＨＲＹＰＮＱＶＹＹＲＰＭＤＥＹＳＮＱＮＮＦＶＨＤＣＶＮＩＴＩＫＱＨＴＶＴＴＴＴＫＧＥＮＦＴＥＴＤＶＫＭＭＥＲＶＶＥＱＭＣＩＴＱＹＥＲＥＳＱＡＹＹＱＲＧＳＳ－Ｃ；配列番号１）を含むｐＯＰＩＮ Ｅ発現ベクターを保持するコンピテントＥ． ｃｏｌｉ Ｒｏｓｅｔｔａ（ＤＥ３）細菌（competent E. coli Rosetta (DE3) bacteria）によって発現した。－８０℃で維持したグリセロラート由来の細菌を、５０ｍｌのＬＢブロスを含む２５０ｍｌ三角フラスコ中で一晩増殖させた。次いで、培養物を、２つの２Ｌ三角フラスコに移した。これらのフラスコは、各々、３ｇ／Ｌグルコース、１ｇ／Ｌ ＮＨ４Ｃｌ、１Ｍ ＭｇＳＯ４、０．１Ｍ ＣａＣｌ２、１０ｍｇ／ｍＬチアミン及び１０ｍｇ／ｍＬビオチンを添加した５００ｍｌの最小培地を含む。培養物が、０．９～１．２ＡＵのＯＤ６００に達したとき、イソプロピル－β－Ｄ－１－チオガラクトピラノシド（ＩＰＴＧ）を添加して、同じ温度及び攪拌条件下で、ＰｒＰの発現を一晩誘導した。次いで、細菌をペレット化し、溶解し、封入体を遠心分離により回収し、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、０．５Ｍ ＮａＣｌ、６Ｍ Ｇｎｄ／ＨＣｌ、ｐＨ＝８に可溶化した。タンパク質はＨｉｓタグを含まないが、タンパク質の精製は、ＰｒＰのオクタペプチド反復領域に存在する天然Ｈｉｓを利用して、ヒスチジンアフィニティーカラム（ＨｉｓＴｒａｐ ＦＦ ｃｒｕｄｅ ５ｍｌ、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ａｍｅｒｓｈａｍ）を用いて実施した。２０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、０．５Ｍ ＮａＣｌ、５００ｍＭイミダゾール及び２Ｍグアニジン－ＨＣｌを含む緩衝液（ｐＨ＝８）で溶出した後、タンパク質バッチの品質及び純度を、ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル中での電気泳動後のＢｌｕｅＳａｆｅ（ＮＺＹＴｅｃｈ，Ｌｉｓｂｏｎ）染色によって評価した。タンパク質は、２０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ＝５）に対する透析によって、ＰｒＰＣ立体配座（PrPC conformation）にフォールドした（折りたたまれた）。凝集物を遠心分離によって除去した。正しいフォールディングをＣＤによって確認し、タンパク質濃度を２８０ｎｍでの吸光度の測定によって確認した。タンパク質を、Ａｍｉｃｏｎ遠心装置を用いて濃縮し、濃縮した溶液は、使用するまで－８０℃で保存した。
ＲｅｃＨｕＰｒＰ２３－２３１を、野生型ヒトＰｒｎｐコンストラクト（Ｎ－ＫＫＲＰＫＰＧＧＷＮＴＧＧＳＲＹＰＧＱＧＳＰＧＧＮＲＹＰＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＧＹＭＬＧＳＡＭＳＲＰＩＩＨＦＧＳＤＹＥＤＲＹＹＲＥＮＭＨＲＹＰＮＱＶＹＹＲＰＭＤＥＹＳＮＱＮＮＦＶＨＤＣＶＮＩＴＩＫＱＨＴＶＴＴＴＴＫＧＥＮＦＴＥＴＤＶＫＭＭＥＲＶＶＥＱＭＣＩＴＱＹＥＲＥＳＱＡＹＹＱＲＧＳＳ－Ｃ；配列番号１）を含むｐＯＰＩＮ Ｅ発現ベクターを保持するコンピテントＥ． ｃｏｌｉ Ｒｏｓｅｔｔａ（ＤＥ３）細菌（competent E. coli Rosetta (DE3) bacteria）によって発現した。－８０℃で維持したグリセロラート由来の細菌を、５０ｍｌのＬＢブロスを含む２５０ｍｌ三角フラスコ中で一晩増殖させた。次いで、培養物を、２つの２Ｌ三角フラスコに移した。これらのフラスコは、各々、３ｇ／Ｌグルコース、１ｇ／Ｌ ＮＨ４Ｃｌ、１Ｍ ＭｇＳＯ４、０．１Ｍ ＣａＣｌ２、１０ｍｇ／ｍＬチアミン及び１０ｍｇ／ｍＬビオチンを添加した５００ｍｌの最小培地を含む。培養物が、０．９～１．２ＡＵのＯＤ６００に達したとき、イソプロピル－β－Ｄ－１－チオガラクトピラノシド（ＩＰＴＧ）を添加して、同じ温度及び攪拌条件下で、ＰｒＰの発現を一晩誘導した。次いで、細菌をペレット化し、溶解し、封入体を遠心分離により回収し、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、０．５Ｍ ＮａＣｌ、６Ｍ Ｇｎｄ／ＨＣｌ、ｐＨ＝８に可溶化した。タンパク質はＨｉｓタグを含まないが、タンパク質の精製は、ＰｒＰのオクタペプチド反復領域に存在する天然Ｈｉｓを利用して、ヒスチジンアフィニティーカラム（ＨｉｓＴｒａｐ ＦＦ ｃｒｕｄｅ ５ｍｌ、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ａｍｅｒｓｈａｍ）を用いて実施した。２０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、０．５Ｍ ＮａＣｌ、５００ｍＭイミダゾール及び２Ｍグアニジン－ＨＣｌを含む緩衝液（ｐＨ＝８）で溶出した後、タンパク質バッチの品質及び純度を、ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル中での電気泳動後のＢｌｕｅＳａｆｅ（ＮＺＹＴｅｃｈ，Ｌｉｓｂｏｎ）染色によって評価した。タンパク質は、２０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ＝５）に対する透析によって、ＰｒＰＣ立体配座（PrPC conformation）にフォールドした（折りたたまれた）。凝集物を遠心分離によって除去した。正しいフォールディングをＣＤによって確認し、タンパク質濃度を２８０ｎｍでの吸光度の測定によって確認した。タンパク質を、Ａｍｉｃｏｎ遠心装置を用いて濃縮し、濃縮した溶液は、使用するまで－８０℃で保存した。
【0257】
動的質量再分布
ＥｎＳｉｇｈｔ Ｍｕｌｔｉｍｏｄｅ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）を使用して、ＤＭＲ分析を実施した。ラベルフリーマイクロプレート（ＥｎＳｐｉｒｅ－ＬＦＢ高感度マイクロプレート、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）への全長（残基２３～２３０）ヒト組換えＰｒＰＣ（２．５μＭ ＰｒＰＣの１０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液の溶液を１５μＬ／ウェル、ｐＨ５）の固定化は、アミンカップリング化学によって得られた。アッセイ緩衝液（１０ｍＭ ＰＯ４、ｐＨ７．５、２．４ｍＭ ＫＣｌ、１３８ｍＭ ＮａＣｌ、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ－２０）でさまざまな濃度に希釈した各分子とＰｒＰＣとの相互作用を、室温で３０分間インキュベーションした後にモニターした。すべての工程を、Ｚｅｐｈｙｒ Ｃｏｍｐａｃｔ Ｌｉｑｕｉｄ Ｈａｎｄｌｉｎｇ Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いて実行した。Ｋａｌｅｉｄｏソフトウェア（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して、データの取得及び処理を行った。
ＥｎＳｉｇｈｔ Ｍｕｌｔｉｍｏｄｅ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）を使用して、ＤＭＲ分析を実施した。ラベルフリーマイクロプレート（ＥｎＳｐｉｒｅ－ＬＦＢ高感度マイクロプレート、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）への全長（残基２３～２３０）ヒト組換えＰｒＰＣ（２．５μＭ ＰｒＰＣの１０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液の溶液を１５μＬ／ウェル、ｐＨ５）の固定化は、アミンカップリング化学によって得られた。アッセイ緩衝液（１０ｍＭ ＰＯ４、ｐＨ７．５、２．４ｍＭ ＫＣｌ、１３８ｍＭ ＮａＣｌ、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ－２０）でさまざまな濃度に希釈した各分子とＰｒＰＣとの相互作用を、室温で３０分間インキュベーションした後にモニターした。すべての工程を、Ｚｅｐｈｙｒ Ｃｏｍｐａｃｔ Ｌｉｑｕｉｄ Ｈａｎｄｌｉｎｇ Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いて実行した。Ｋａｌｅｉｄｏソフトウェア（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して、データの取得及び処理を行った。
【0258】
生物学的データの統計解析
すべてのデータを、２名の異なるオペレーターによって盲目的に収集及び分析した。Ｐｒｉｓｍソフトウェア バージョン７．０（ＧｒａｐｈＰａｄ）で実施した統計解析には、ネガティブ及び／又はポジティブ対照が期待される結果をもたらさずに破棄された実験を除いて、得られたすべてのデータポイントが含まれていた。外れ値の検定は行われなかった。コルモゴロフ－スミルノフ正規性検定（Kolmogorov-Smirnov normality test）を適用した（可能な場合は、ｎ≧５）。結果は、特に指定がない限り、平均±標準誤差として表した。いくつかの場合において、用量反応実験を、４－パラメーターロジスティック（４ＰＬ）非線形回帰モデルに当てはめ、Ｒ２を計算することによってフィッティング（fitting）を推定した。すべてのデータを、データの正規性の評価を含む一元ＡＮＯＶＡ検定で分析し、ダネット事後検定（Dunnet post-hoc test）によって修正した。確率（ｐ）値＜０．０５を有意であるとみなした（＊＜０．０５、＊＊＜０．０１、＊＊＊＜０．００１）。
すべてのデータを、２名の異なるオペレーターによって盲目的に収集及び分析した。Ｐｒｉｓｍソフトウェア バージョン７．０（ＧｒａｐｈＰａｄ）で実施した統計解析には、ネガティブ及び／又はポジティブ対照が期待される結果をもたらさずに破棄された実験を除いて、得られたすべてのデータポイントが含まれていた。外れ値の検定は行われなかった。コルモゴロフ－スミルノフ正規性検定（Kolmogorov-Smirnov normality test）を適用した（可能な場合は、ｎ≧５）。結果は、特に指定がない限り、平均±標準誤差として表した。いくつかの場合において、用量反応実験を、４－パラメーターロジスティック（４ＰＬ）非線形回帰モデルに当てはめ、Ｒ２を計算することによってフィッティング（fitting）を推定した。すべてのデータを、データの正規性の評価を含む一元ＡＮＯＶＡ検定で分析し、ダネット事後検定（Dunnet post-hoc test）によって修正した。確率（ｐ）値＜０．０５を有意であるとみなした（＊＜０．０５、＊＊＜０．０１、＊＊＊＜０．００１）。
【0259】
ｉｎ ｖｉｔｒｏ骨髄由来樹状細胞
骨髄細胞を、以前に記載されたように、Ｃ５７ＢＬ／６マウスから単離した（ＤＯＩ：１０．１０７３／ｐｎａｓ．１６１９８６３１１４）。乳鉢及び乳棒を使用して、０．５％ ＢＳＡ及び２ｍＭ ＥＤＴＡを添加した１×ＰＢＳ（ＭＡＣＳ緩衝液）中で大腿骨、脛骨及び骨盤からＢＭを収集し、７０μｍセルストレーナーに通し、１４００ｒ．ｐ．ｍで５分間遠心分離した。赤血球をＡＣＫ溶解緩衝液（塩化アンモニウム０．１５Ｍ、炭酸カリウム１０ｍＭ）で溶解し、培養前に、Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ１１１９（＃１１１９１、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用して勾配遠心分離によってデブリ（破片、debris）を除去した。０．１ 非必須アミノ酸（Non-essential Amminoacids）（＃１１１４０－０３５ Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）、１ｍＭピルビン酸ナトリウム（＃１１３６０－０７０、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）、５ｍＭグルタミン（＃２５０３０－０２４、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）、５０μＭ ２－メルカプトエタノール（＃３１３５０－０１０、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００ｇ／ｍｌストレプトマイシン（＃１５１４０－１２２、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）及び１０％ ＦＢＳ（＃１０２７０－１０６、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）を添加したイスコフ改変ダルベッコ培地（Iscove’s Modified Dulbecco’s Media）（ＩＭＤＭ、＃１２４４００５３、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）（完全ＩＭＤＭ）に、５％マウスＦｌｔ３－Ｌを含有させ、この培地中に細胞を２×１０６細胞／ｍｌで再懸濁し、６プレート組織培養プレート（6-plate tissue culture plates）に、５ｍｌ／ウェルで、３７℃で８～１０日間播種した。すべての培養実験について、緩く接着した細胞及び浮遊細胞を、示された時点で穏やかなピペット操作によって収集した。
骨髄細胞を、以前に記載されたように、Ｃ５７ＢＬ／６マウスから単離した（ＤＯＩ：１０．１０７３／ｐｎａｓ．１６１９８６３１１４）。乳鉢及び乳棒を使用して、０．５％ ＢＳＡ及び２ｍＭ ＥＤＴＡを添加した１×ＰＢＳ（ＭＡＣＳ緩衝液）中で大腿骨、脛骨及び骨盤からＢＭを収集し、７０μｍセルストレーナーに通し、１４００ｒ．ｐ．ｍで５分間遠心分離した。赤血球をＡＣＫ溶解緩衝液（塩化アンモニウム０．１５Ｍ、炭酸カリウム１０ｍＭ）で溶解し、培養前に、Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ１１１９（＃１１１９１、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用して勾配遠心分離によってデブリ（破片、debris）を除去した。０．１ 非必須アミノ酸（Non-essential Amminoacids）（＃１１１４０－０３５ Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）、１ｍＭピルビン酸ナトリウム（＃１１３６０－０７０、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）、５ｍＭグルタミン（＃２５０３０－０２４、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）、５０μＭ ２－メルカプトエタノール（＃３１３５０－０１０、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００ｇ／ｍｌストレプトマイシン（＃１５１４０－１２２、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）及び１０％ ＦＢＳ（＃１０２７０－１０６、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）を添加したイスコフ改変ダルベッコ培地（Iscove’s Modified Dulbecco’s Media）（ＩＭＤＭ、＃１２４４００５３、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）（完全ＩＭＤＭ）に、５％マウスＦｌｔ３－Ｌを含有させ、この培地中に細胞を２×１０６細胞／ｍｌで再懸濁し、６プレート組織培養プレート（6-plate tissue culture plates）に、５ｍｌ／ウェルで、３７℃で８～１０日間播種した。すべての培養実験について、緩く接着した細胞及び浮遊細胞を、示された時点で穏やかなピペット操作によって収集した。
【0260】
ｃＤＣ１及びｃＤＣ２を、完全ＩＭＤＭ中にソートし（sorted）、ＦＡＣＳＡｒｉａ Ｆｕｓｉｏｎによって、ｐＤＣをＢ２２０＋Ｂｓｔ２＋、ｃＤＣ１をＢ２２０－ＣＤ１１ｃ＋ＭＨＣ－ＩＩ＋ＣＤ２４＋ＣＤ１７２α－、ｃＤＣ２をＢ２２０－ＣＤ１１ｃ＋ＭＨＣＩＩ＋ＣＤ２４－ＣＤ１７２α＋としてソートした。細胞をさらなる実験に使用する前に、ソート後分析（post-sort analysis）によって、ソート純度（sort purity）が＞９５％であることを確認した。
【0261】
ＥＡＥの誘導
使用したすべてのマウスは、Ｃ５７ＢＬ／６バックグラウンドの１２週の動物であった。ＥＡＥは、２００μｇのミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質フラグメントＭＥＶＧＷＹＲＳＰＦＳＲＶＶＨＬＹＲＮＧＫ（配列番号２；ＭＯＧ３５－５５ペプチド；＃ｃｒｂ１０００２０５ｎ Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）と、４ｍｇ／ｍｌ結核菌ＴＢ Ｈ３７ Ｒａ（＃２３１１４１ ＢＤ）を含む不完全フロイントアジュバント（Freund’s Adjuvant）（＃２６３９１０、ＢＤ）とを１：１（ｖ／ｖ）の比率で含む混合物で誘導した。マウスに、このＭＯＧ／ＣＦＡ混合物を２回（それぞれ１００μｌ）皮下注射した。次いで、マウスに、百日咳毒素（＃１８０、Ｌｉｓｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を、２００μＬのＰＢＳ中に１ｎｇ／μＬの濃度で、１回腹腔内注射した。マウスは、最初のＥＡＥ誘導の２日後に、同じ濃度で百日咳毒素の２回目の注射を受けた。マウスに、ＥＡＥ誘導後１０日目から開始して一日おきに、１×ＰＢＳに溶解したさまざまな用量のＳＭ２３１を経口投与した。その後、マウスをモニターし、毎日スコア付けした。ＥＡＥ臨床スコアは、従前に記載されたように（Mayo et al., 2014; Rothhammer et al., 2016）、以下のように定義された：０－徴候なし（no signs）、１－尾の完全下垂（fully limp tail）、２－後肢虚弱（hindlimb weakness）、３－後肢麻痺（hindlimb paralysis）、４－前肢麻痺（forelimb paralysis）、５－瀕死の状態（moribund）。性差は解析されなかったが、ＥＡＥ実験のいずれのセットにおいても単一の性のみを用いた。マウスは、無作為に処置群に割り当てた。
使用したすべてのマウスは、Ｃ５７ＢＬ／６バックグラウンドの１２週の動物であった。ＥＡＥは、２００μｇのミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質フラグメントＭＥＶＧＷＹＲＳＰＦＳＲＶＶＨＬＹＲＮＧＫ（配列番号２；ＭＯＧ３５－５５ペプチド；＃ｃｒｂ１０００２０５ｎ Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）と、４ｍｇ／ｍｌ結核菌ＴＢ Ｈ３７ Ｒａ（＃２３１１４１ ＢＤ）を含む不完全フロイントアジュバント（Freund’s Adjuvant）（＃２６３９１０、ＢＤ）とを１：１（ｖ／ｖ）の比率で含む混合物で誘導した。マウスに、このＭＯＧ／ＣＦＡ混合物を２回（それぞれ１００μｌ）皮下注射した。次いで、マウスに、百日咳毒素（＃１８０、Ｌｉｓｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を、２００μＬのＰＢＳ中に１ｎｇ／μＬの濃度で、１回腹腔内注射した。マウスは、最初のＥＡＥ誘導の２日後に、同じ濃度で百日咳毒素の２回目の注射を受けた。マウスに、ＥＡＥ誘導後１０日目から開始して一日おきに、１×ＰＢＳに溶解したさまざまな用量のＳＭ２３１を経口投与した。その後、マウスをモニターし、毎日スコア付けした。ＥＡＥ臨床スコアは、従前に記載されたように（Mayo et al., 2014; Rothhammer et al., 2016）、以下のように定義された：０－徴候なし（no signs）、１－尾の完全下垂（fully limp tail）、２－後肢虚弱（hindlimb weakness）、３－後肢麻痺（hindlimb paralysis）、４－前肢麻痺（forelimb paralysis）、５－瀕死の状態（moribund）。性差は解析されなかったが、ＥＡＥ実験のいずれのセットにおいても単一の性のみを用いた。マウスは、無作為に処置群に割り当てた。
【0262】
結果
ＳＭ３の同定、キャラクタリゼーション及び最適化。人為的欠損又は疾患関連点変異を含むＰｒＰＣの中央領域の変異は、パッチクランプ技術によってトランスフェクトされた細胞で検出できる毒性イオンチャネル活性を誘発する２３，２４。ＰｒＰ変異体を発現する細胞は、アミノグリコシド及びフレオマイシン類似体を含む、トランスフェクトされた細胞株の選択に一般的に使用されるいくつかのカチオン性薬物に対しても過敏である２０。後者の効果は、「薬物ベースの細胞アッセイ」又はＤＢＣＡと呼ばれる、変異型ＰｒＰＣ関連毒性を研究するための新規な細胞アッセイを確立するために使用された２５。重要なことに、野生型（ＷＴ）ＰｒＰＣの共発現は、チャネル活性及び細胞毒性（citoxicity）の両方を抑制し、変異型ＰｒＰが通常ＰｒＰＣによって制御されるシグナル伝達経路を異常に活性化することを示している可能性がある。したがって、ＤＢＣＡは、ＰｒＰＣ活性を調節できる化合物を同定するためのユニークなツールである。本発明者らは、３８４ウェルプレートでＤＢＣＡの最適化及びスケールアップされたフォーマットを開発し、後に数万の小分子のスクリーニングに採用された２１，２２。いくつかの化合物は、ＷＴ細胞では検出可能な毒性を示さず、変異型ＰｒＰの毒性を抑制することが見出された。本発明者らは、これらの化合物の１つ（図１Ａに示すように、ＳＭ３［ジベンゾ［３，４］［ｃ，ｅ］チアジン５，５－ジオキシド］と名付けた）に着目した。ＳＭ３は、最適化及び構造活性相関（ＳＡＲ）実験に適した薬物様化学スキャフォールドを有する。数十種類の誘導体（図１Ｃ）を設計及び合成し、それらの生物学的活性をＤＢＣＡによって試験した。化合物の３つの化学領域を、効力の向上及びＳＡＲ情報の取得という２つの目的で調査した。親化合物ＳＭ３の生物学的活性（図１Ｂ）を参考として、本発明者らは、さまざまな誘導体の活性を評価した（図２）。本発明者らは、ＳＭ３についていくつかの重要な所見を述べた。スペーサー領域で行われた化学修飾は、実を結ばなかった。逆に、Ｃ環での置換は効力を改善し、９－ＣＦ３誘導体が最も強力であった。シクロヘキシル基の分岐置換基は許容されなかったが、置換フェニル環は基準化合物に匹敵する効力を有する類似体を生成した。これらの結果を総合すると、ＳＭ３についての重要なＳＡＲ情報を提供し、さらなる誘導体及び官能基化された類似体を設計するための化学スキームを直接示唆した。また、本発明者らは、マイクロモル以下の範囲でＤＢＣＡによる活性を示すＳＭ２３１と称される強力な誘導体を同定した（図３）。
ＳＭ３の同定、キャラクタリゼーション及び最適化。人為的欠損又は疾患関連点変異を含むＰｒＰＣの中央領域の変異は、パッチクランプ技術によってトランスフェクトされた細胞で検出できる毒性イオンチャネル活性を誘発する２３，２４。ＰｒＰ変異体を発現する細胞は、アミノグリコシド及びフレオマイシン類似体を含む、トランスフェクトされた細胞株の選択に一般的に使用されるいくつかのカチオン性薬物に対しても過敏である２０。後者の効果は、「薬物ベースの細胞アッセイ」又はＤＢＣＡと呼ばれる、変異型ＰｒＰＣ関連毒性を研究するための新規な細胞アッセイを確立するために使用された２５。重要なことに、野生型（ＷＴ）ＰｒＰＣの共発現は、チャネル活性及び細胞毒性（citoxicity）の両方を抑制し、変異型ＰｒＰが通常ＰｒＰＣによって制御されるシグナル伝達経路を異常に活性化することを示している可能性がある。したがって、ＤＢＣＡは、ＰｒＰＣ活性を調節できる化合物を同定するためのユニークなツールである。本発明者らは、３８４ウェルプレートでＤＢＣＡの最適化及びスケールアップされたフォーマットを開発し、後に数万の小分子のスクリーニングに採用された２１，２２。いくつかの化合物は、ＷＴ細胞では検出可能な毒性を示さず、変異型ＰｒＰの毒性を抑制することが見出された。本発明者らは、これらの化合物の１つ（図１Ａに示すように、ＳＭ３［ジベンゾ［３，４］［ｃ，ｅ］チアジン５，５－ジオキシド］と名付けた）に着目した。ＳＭ３は、最適化及び構造活性相関（ＳＡＲ）実験に適した薬物様化学スキャフォールドを有する。数十種類の誘導体（図１Ｃ）を設計及び合成し、それらの生物学的活性をＤＢＣＡによって試験した。化合物の３つの化学領域を、効力の向上及びＳＡＲ情報の取得という２つの目的で調査した。親化合物ＳＭ３の生物学的活性（図１Ｂ）を参考として、本発明者らは、さまざまな誘導体の活性を評価した（図２）。本発明者らは、ＳＭ３についていくつかの重要な所見を述べた。スペーサー領域で行われた化学修飾は、実を結ばなかった。逆に、Ｃ環での置換は効力を改善し、９－ＣＦ３誘導体が最も強力であった。シクロヘキシル基の分岐置換基は許容されなかったが、置換フェニル環は基準化合物に匹敵する効力を有する類似体を生成した。これらの結果を総合すると、ＳＭ３についての重要なＳＡＲ情報を提供し、さらなる誘導体及び官能基化された類似体を設計するための化学スキームを直接示唆した。また、本発明者らは、マイクロモル以下の範囲でＤＢＣＡによる活性を示すＳＭ２３１と称される強力な誘導体を同定した（図３）。
【0263】
【表11】
【0264】
【表12】
【0265】
【表13】
【0266】
【表14】
【0267】
【表15】
【0268】
ＳＭ２３１は、Ａβオリゴマーのシナプス毒性作用を阻害する。最近の研究では、アミロイドβなどの疾患関連タンパク質のさまざまなミスフォールドされたオリゴマーの毒性に対するＰｒＰＣの役割が同定されており、その蓄積はアルツハイマー病で発生する認知機能低下を強調している２，４。ＰｒＰＣとＡβオリゴマーとの相互作用は、代謝型グルタミン酸受容体５（ｍＧｌｕＲ５）、チロシンキナーゼＦｙｎの活性化、及びＮＭＤＡ受容体のＮＲ２Ｂサブユニットのリン酸化を含む迅速で毒性のあるシグナル伝達経路を解放し、最終的に受容体機能の制御異常、興奮毒性及び樹状突起棘退縮を引き起こす１２。Ａβ誘発性のＦｙｎの活性化に対するＳＭ２３１の効果を評価するために、本発明者らは、さまざまな濃度のＡβオリゴマーに初代海馬ニューロンを短時間（１０、２０又は６０分）曝露した。本発明者らは、オリゴマーがＦｙｎキナーゼの迅速なリン酸化を誘導することを確認した（２０分時点の結果を図４に示す）。以前の所見２６と同様に、この効果は、ＰｒＰＣ指向性化合物［Ｆｅ（ＩＩＩ）－ＴＭＰｙＰと称される。］による処置によって阻害された３５。興味深いことに、ＳＭ２３１との共インキュベーションによりＡβ効果が完全に消失し、Ｆｙｎのリン酸化が正常なレベルに回復した（図４Ａ）。次に、本発明者らは、ＳＭ２３１がＡβオリゴマー依存性シナプス毒性を阻害する能力について直接試験した。初代海馬ニューロンを、Ａβオリゴマー（３μＭ）と３時間インキュベートした。以前の報告１１と同様に、本発明者らは、トリトン不溶画分のウェスタンブロッティングによって評価されるように、いくつかの後シナプスマーカー（ＮＭＤＡ受容体のサブユニット、ＧｌｕＮ２Ａ及びＧｌｕＮ２Ｂ、及びＡＭＰＡ、ＧｌｕＡ１及びＧｌｕＡ２、及びシナプス後肥厚部タンパク質９５、ＰＳＤ－９５）の減少を観察した。これらの効果は、抗ＰｒＰＣ分子Ｆｅ（ＩＩＩ）－ＴＭＰｙＰによる処理によってレスキューされた。重要なことは、ＳＭ２３１との２０分間の共インキュベーションにより、すべての後シナプスマーカーのレベルが有意にレスキューしたことである。対照タンパク質（アクチン）のレベルは、Ａβオリゴマー又はＳＭ２３１のいずれによっても影響を受けなかった。これらのデータは、ＡβオリゴマーがＰｒＰＣの機能を破壊しかつ神経毒性シグナル伝達経路を活性化する能力を、ＳＭ２３１が阻害することを示している。
【0269】
より代謝的に安定な誘導体へのＳＭ２３１の化学的最適化。本発明内では、代謝安定性を積極的に向上させると予測される位置を官能基化するさらなる化学的最適化サイクルを実施した（図５）。特に、ジベンゾチアジン核のＣ－３位を、Ｆ及びＥｔＯによって官能基化し（それぞれ、ＳＭ８８２誘導体及びＳＭ８８３誘導体）、他の３つの分子では、シクロヘキシルを、より安定でかつ親水性の基（モルホリン及びテトラヒドロピラン）で置換したり、分岐鎖を形成するよう開環したりした（ＳＭ８８１、ＳＭ８８４及びＳＭ８８５）。興味深いことに、ＤＢＣＡでアッセイしたところ、化合物ＳＭ８８４はＳＭ２３１よりも強力であり（図６）、これら２つの分子は、さらなる開発のための有望なリード化合物となった。
【0270】
ＳＭ８８４は、マウス脳スライスにおけるプリオンのシナプス毒性作用をレスキューする。ＳＭ８８４が疾患関連状況（disease-relevant context）でプリオン誘発性毒性を阻害できるか否かを試験するため、本発明者らは、最近開発されたｅｘ ｖｉｖｏ毒性モデルに目を向けた２７，２８。このアッセイは、マウス馴化Ｍ１０００ヒトプリオン株に慢性的に感染した細胞株のライセートに感染した末期マウスのいずれかの脳ホモジネートに急性曝露したマウス脳スライスに基づいている。本発明者らは、ＳＭ８８４を濃度０．１～０．０３μＭで投与すると、長期増強の有意な（それぞれ、３４％及び７１％）レスキューを誘導することを見出した（ＬＴＰ；図７）。最も低い用量でより高い効力が検出されたのは、この実験条件で観察された分子の凝集傾向を反映している可能性がある。また、これらの結果は、ＤＢＣＡで評価されたように、細胞内の化合物の推定半値最大レスキュー用量（estimated half-maximal rescuing dose）（０．０１８μＭ）と完全に一致しており、ＳＭ８８４が低ナノモル濃度範囲内のプリオンによって誘発されるシナプス障害（synaptic impairment）を抑制できることを明確に示した。
【0271】
マウスのＤＣ１及びＤＣ２サブセットはＰｒＰＣを発現し、ＳＭ２３１で処理したＤＣ２はＤＣ－Ｔ細胞共培養におけるＴｒｅｇ細胞の増殖を促進する。骨髄由来樹状細胞を、２つの異なる濃度のＳＭ２３１又はＦｅ（ＩＩＩ）－ＴＭＰｙＰ又はビヒクルで刺激した後のＰｒＰＣの発現について分析した。この分析について、各ＤＣサブセットにおけるＰｒＰＣ発現を、特異的抗ＰｒＰＣ抗体を用いたウェスタンブロットによって測定した。本発明の著者らは、ＤＣ１及びＤＣ２が、特にＤＣ２において、ＳＭ２３１処理の際にわずかに増加するベースラインレベルのＰｒＰＣを発現することを見出した（図８Ａ）。ＳＭ２３１又はＦｅ（ＩＩＩ）－ＴＭＰｙＰで処理した後のＤＣ１又はＤＣ２細胞の阻害機能を評価するために、本発明者らは、ＤＣとナイーブＣＤ４＋Ｔ細胞とのｉｎ ｖｉｔｒｏ共培養を実施した。慣用のＤＣ２のプライミング能は、ＳＭ２３１によるＤＣ２処理によって有意に影響を受けることが見出された。具体的には、これらの細胞は、Ｔｒｅｇ細胞マーカーＦｏｘＰ３及びＬＡＰを発現するＴ細胞の増殖を促進することができ、この効果にはＤＣにおけるＰｒＰＣ発現が必要であった。これは、特異的なＰｒＰＣ ｓｉＲＮＡによってトランスフェクトされたＤＣ２細胞では防止されたが、対照ｓｉＲＮＡでは防止されなかったためである（図８Ｂ）。全体として、これらのデータは、ＰｒＰＣ刺激がＤＣ２に寛容原性機能を与え、このサブセットのデフォルトの免疫原性プログラムを抑制する可能性があることを示唆している。
【0272】
化合物ＳＭ８８８及びＳＭ８８９は、ＳＭ２３１と同様に、ｃＤＣ２の寛容原性活性を促進する。ｃＤＣ２細胞は、ＥＡＥのモデルにおいて、ミエリンペプチド特異的脳原性病原性ＴＨ１７（myelin peptide specific encephalitogenic pathogenic TH17）のプライミングに不可欠なＩＬ－６をトランスプレゼンテーションすることが報告されている。追加の誘導体（すなわち、ＳＭ８８７、ＳＭ８８８、ＳＭ８８９）がＤＣサブセットで調節機能を誘導できるか否かを評価するために、本発明者らは、さまざまな濃度のＯＶＡの存在下、ｃＤＣ２細胞とナイーブオボアルブミン（ＯＶＡ）特異的トランスジェニックＣＤ４＋Ｔ細胞とのｉｎ ｖｉｔｒｏ共培養を実施した。Ｔ細胞の増殖を分析した。本発明者らは、ｃＤＣ２のプライミングが、ＳＭ誘導体によるｃＤＣ処理によって有意な影響を受け、ＳＭ８８８及びＳＭ８８９によってより有意に影響を受けることを見出した。具体的には、これらの細胞は抗原特異的ＣＤ４＋Ｔ細胞の増殖を抑制することができ、この効果は分子を１０μＭの濃度で用いた場合に、より顕著であった（図９）。
【0273】
ＳＭ２３１の投与はＥＡＥを改善し、ｉｎ ｖｉｖｏで炎症性サイトカインを抑制する。本発明の著者らは、ＰｒＰＣモジュレーターがこの実験モデルにおいて保護的役割を有することができるか否かを調査した。ＷＴ雌性Ｃ５７ＢＬ／６マウス群を、ＭＯＧ３５－５５ペプチドで免疫し、ワクチン接種後３日目から２４日目まで隔日２回用量でＦｅ（ＩＩＩ）－ＴＭＰｙＰ又はＳＭ２３１を腹腔内（i.p.）注射した。対照マウスにはビヒクルを単独で投与した。ＥＡＥ臨床スコアは、この期間にわたって毎日記録された（図１０Ａ）。本発明者らは、ＳＭ２３１（図１０Ｂ）を投与した結果、対照マウスと比較して疾患が低減した（Ｐ＜０．０５）ことを見出した。ワクチン接種後２５日目（d 25 post-vaccination）に、ビヒクル処置した対照と比較して、白質脱髄及び炎症性湿潤がＳＭ２３１によって減少した（図１０Ｃ）。また、ＳＭ２３１のｉｎ ｖｉｖｏ処置の結果、頸部リンパ節から精製しかつｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてＭＯＧで再刺激したＣＤ４＋Ｔ細胞によるＩＬ－１７Ａ及びＧＭ－ＣＳＦなどの炎症性サイトカインの分泌が減少した。これらのデータは、神経炎症の制御におけるＰｒＰＣ活性化の治療的価値及び生理学的価値をも示唆する。また、これらのデータは、ＳＭ２３１などの分子がｉｎ ｖｉｖｏにおいても、潜在的な炎症性抗原提示細胞を制御することによってこれらの効果を発揮し得ることを示唆する。重要なことに、これらのデータは、ＳＭ２３１の他の誘導体で得られたデータと類似していた。
【0274】
ＳＭ２３１はＰｒＰＣを直接標的にすることによって作用しない。いくつかの実験状況においてＳＭ化合物がＰｒＰＣの活性を調節する有望な能力を示す観点から、これらの分子はタンパク質を直接標的にすることによって作用するという仮説を検証した。最初に、抗プリオンフェノチアジン誘導体（クロロプロマジン、ＣＰＺ）について最近観察された作用モードである、細胞表面からのＰｒＰＣの再局在化をこの化合物が促進し得るという仮説を立てた２９，３０。ＥＧＦＰタグ付きＰｒＰＣを安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞を、さまざまな濃度のＳＭ２３１、ＣＰＺ又はビヒクル対照で処理し、細胞表面でのＰｒＰＣ局在化をイメージング（画像化）技術によってモニターした（図１１Ａ）。結果は、以前のデータと一致して、ＣＰＺが、細胞表面から細胞内コンパートメントへ用量依存的にＥＧＰＦ－ＰｒＰＣの再局在化を誘導することを示した３０。逆に、ＳＭ２３１については変化が検出されず、この化合物が細胞表面からのＰｒＰＣの再局在化を誘導することによってその効果を発揮しないことを示唆した。次に、ＳＭ２３１がＰｒＰＣ発現を変化できるか否かについて検証した。野生型ＰｒＰＣを安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞を、さまざまな濃度のＳＭ２３１で処理した。次いで、総ＰｒＰＣレベルを、ウェスタンブロッティングによって細胞全体のライセートにおいて評価した（図１１Ｂ）。この検証で、ＳＭ２３１による処理の際にＰｒＰＣ発現における差異はみられなかった。最後に、ＳＭ２３１の組換えＰｒＰＣへの直接結合を、ＰｒＰＣに対する小分子の相互作用を検出するために以前に使用された生物物理的技術である、動的質量再分布（ＤＭＲ）によって検証した２６。Ｆｅ（ＩＩＩ）－ＴＭＰｙＰ及びクロロプロマジン（ＣＰＺ）は、ＰｒＰＣに対して、それぞれ、高親和性及び低親和性を示すことが従前に報告された化合物であり１９，３０、これら２つの化合物を対照として使用した。しかし、ＳＭ２３１と組換えＰｒＰＣとの間には、最高濃度（１ｍＭ、図１１Ｃ）であっても、相互作用は観察されなかった。これらの結果を総合すると、ＳＭ２３１は、ＰｒＰＣに直接接合したり、その発現又は局在化を変化させたりすることによって作用しないことが示される。
【0275】
ＦＸＲ阻害剤は、変異型ＰｒＰ細胞毒性を抑制する。２つのＦＸＲアゴニスト、ＷＡＹ－３６２４５０及びフェキサラミン（これらの構造を以下に示す。）を、ＤＢＣＡアッセイを用いて試験した。
【0276】
【化39】
【0277】
ΔＣＲ ＰｒＰを発現するＨＥＫ２９３細胞を、１日目に２４ウェルプレートにおいて６０％以下のコンフルエントで培養した。２日目に、細胞を、５００μｇ／ｍＬのＺｅｏｃｉｎ及び／又は個々のＦＸＲアゴニストによって、さまざまな濃度（０．０３～３０μＭ）で７２時間処理した。培地（新鮮なＺｅｏｃｉｎ及び／又はＦＸＲアゴニストを含む。）を、２４時間ごとに交換した。５日目に、細胞培地を除去し、細胞を、３－（４，５－ジメチルチアゾール－２－イル）－２，５－ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）を１ｍｇ／ｍＬの割合で含むＰＢＳとともに、３０分間３７℃でインキュベートして、細胞生存率を評価した。興味深いことに、ＦＸＲアゴニストであるＷＡＹ－３６２４５０は、マイクロモル以下の範囲の５０％（ＩＣ５０）値の阻害濃度で、用量依存的にΔＣＲ ＰｒＰ依存性細胞毒性をレスキューした（図１２）。重要なことは、ＦＸＲアゴニストであるフェキサラミンは、はるかに低い効果を示すことであり、おそらく特異的ＦＸＲアイソフォームに対する２つのアゴニストの異なる活性を反映しているか、及び／又は異なるコアクチベーターもリクルート（recruiting）している。これらの結果を総合すると、変異型ＰｒＰ毒性とＦＸＲ受容体の活性との間に直接的な薬理学的関連性が確立され、この受容体がＳＭ化合物の標的である可能性が示唆される。
【0278】
ＳＭ２３１は、マウス肝細胞におけるＦＸＲ遺伝子転写活性を媒介する。マウス初代肝細胞を、６～８週齢のＣ５７Ｂｌ６／Ｊ野生型雄性マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒから入手）から単離した。３ｘ１０６個の初代肝細胞を、ＳＭ２３１又はＷＡＹ－３６２４５０（強力でかつ選択的なファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト）の濃度を増加させながら、４又は１２時間刺激した。ＦＸＲ（ｎｒ１ｈ４）及びＦＸＲ標的遺伝子ＮｒＯｂ２の発現を、特異的プライマーを用いてＲＴ－ｑＰＣＲによって評価した。
【0279】
この実験では、参照アゴニストＷＡＹ－３６２４５０と同様に、ＳＭ２３１は、特に処理後３時間で、これらの細胞において有意なＦＸＲ転写活性を促進した（図１３）。この効果は、両方の分子について、活性化の６時間後に失われた。これらのデータは、ＳＭ２３１が細胞内でＦＸＲ受容体アゴニストとして作用し得ることを示唆する。
【0280】
参考文献
1 Chiti, F. & Dobson, C. M. Protein Misfolding, Amyloid Formation, and Human Disease: A Summary of Progress Over the Last Decade. Annu Rev Biochem 86, 27-68, doi:10.1146/annurev-biochem-061516-045115 (2017).
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【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10A】
【図10B】
【図10C】
【図11】
【図12】
【図13】
【配列表】
【国際調査報告】