(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-05-31
(54)【発明の名称】トレブルチニブの結晶形並びにその製造方法及び使用
(51)【国際特許分類】
C07D 471/04 20060101AFI20240524BHJP
A61K 31/4545 20060101ALI20240524BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20240524BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240524BHJP
【ＦＩ】
C07D471/04 105Z
C07D471/04 CSP
A61K31/4545
A61P25/00
A61P43/00 111
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023575800
(86)(22)【出願日】2022-06-02
(85)【翻訳文提出日】2024-01-31
(86)【国際出願番号】 CN2022096779
(87)【国際公開番号】W WO2022257845
(87)【国際公開日】2022-12-15
(31)【優先権主張番号】202110652005.2
(32)【優先日】2021-06-11
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】202110690510.6
(32)【優先日】2021-06-22
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】202111326112.2
(32)【優先日】2021-11-10
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】500034653
【氏名又は名称】ジェンザイム・コーポレーション
(74)【代理人】
【識別番号】100127926
【弁理士】
【氏名又は名称】結田 純次
(74)【代理人】
【識別番号】100140132
【弁理士】
【氏名又は名称】竹林 則幸
(74)【代理人】
【識別番号】100216105
【弁理士】
【氏名又は名称】守安 智
(72)【発明者】
【氏名】ミンフア・チェン
(72)【発明者】
【氏名】ジャミン・シー
(72)【発明者】
【氏名】ジン・ジャン
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086CB05
4C086GA15
4C086GA16
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA02
4C086NA03
4C086NA14
4C086ZA01
4C086ZC20
(57)【要約】
本発明は、トレブルチニブ（ｔｏｌｅｂｒｕｔｉｎｉｂ）（本明細書以後では「化合物Ｉ」と呼ばれる）の新規な結晶形、その製造方法、該結晶形を含有する医薬組成物、並びにＢＴＫ阻害薬及び多発性硬化症を処置するための薬物におけるその使用に関する。提供されるトレブルチニブの結晶形は、先行技術と比較して１つ又はそれ以上の改善された特性を有し、そして将来の薬物の最適化及び開発にとって高い価値がある。
【化１】
【化１】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ＣｕＫα放射線を使用した粉末Ｘ線回折パターンが、２θ値４．１°±０．２°、１０．２°±０．２°及び２２．６°±０．２°に特性ピークを含む、化合物Ｉ【化1】
【請求項2】
ＣｕＫα放射線を使用した粉末Ｘ線回折パターンが、２θ値１１．３°±０．２°、１６．５°±０．２°及び１７．８°±０．２°に少なくとも１つの特性ピークを含む、請求項１に記載の化合物Ｉの結晶形。
【請求項3】
ＣｕＫα放射線を使用した粉末Ｘ線回折パターンが、２θ値８．２°±０．２°、１０．８°±０．２°及び２４．７°±０．２°に少なくとも１つの特性ピークを含む、請求項１に記載の化合物Ｉの結晶形。
【請求項4】
ＣｕＫα放射線を使用した粉末Ｘ線回折パターンが、２θ値８．２°±０．２°、１０．８°±０．２°及び２４．７°±０．２°に少なくとも１つの特性ピークを含む、請求項２に記載の化合物Ｉの結晶形。
【請求項5】
ＣｕＫα放射線を使用した粉末Ｘ線回折パターンは、実質的に図１に示されるとおりである、請求項１に記載の化合物Ｉの結晶形。
【請求項6】
化合物Ｉの固体をアルコール溶媒中に加えて懸濁液を形成し、撹拌し、そして分離して固体を得、該固体を高温真空乾燥して結晶形を得ることを含む、請求項１に記載の結晶形を製造する方法。
【請求項7】
上記アルコール溶媒はＣ１～Ｃ４のアルコールであり、そして撹拌の温度は０～５０℃である、請求項６に記載の方法。
【請求項8】
ＣｕＫα放射線を使用した粉末Ｘ線回折パターンが、２θ値４．２°±０．２°、１１．１°±０．２°及び２１．７°±０．２°に特性ピークを含む、化合物Ｉの結晶形。
【請求項9】
ＣｕＫα放射線を使用した粉末Ｘ線回折パターンが、２θ値２０．６°±０．２°、２１．０°±０．２°及び２２．２°±０．２°に少なくとも１つの特性ピークを含む、請求項８に記載の化合物Ｉの結晶形。
【請求項10】
ＣｕＫα放射線を使用した粉末Ｘ線回折パターンが、２θ値１０．４°±０．２°、１７．７°±０．２°及び２３．１°±０．２°に少なくとも１つの特性ピークを含む、請求項８に記載の化合物Ｉの結晶形。
【請求項11】
ＣｕＫα放射線を使用した粉末Ｘ線回折パターンが、２θ値１０．４°±０．２°、１７．７°±０．２°及び２３．１°±０．２°に少なくとも１つの特性ピークを含む、請求項９に記載の化合物Ｉの結晶形。
【請求項12】
ＣｕＫα放射線を使用した粉末Ｘ線回折パターンは、実質的に図６に示されるとおりである、請求項８に記載の化合物Ｉの結晶形。
【請求項13】
化合物Ｉの固体をアセトン中に加えて懸濁液を形成し、次いで撹拌して結晶形を得ることを含む、請求項８に記載の結晶形を製造するための方法。
【請求項14】
撹拌の温度は０～５０℃である、請求項１３に記載の方法。
【請求項15】
ＣｕＫα放射線を使用した粉末Ｘ線回折パターンが、２θ値８．５°±０．２°、１８．６°±０．２°及び２２．０°±０．２°に特性ピークを含む、化合物Ｉの結晶形。
【請求項16】
ＣｕＫα放射線を使用した粉末Ｘ線回折パターンが、２θ値１２．９°±０．２°、１９．１°±０．２°及び２３．３°±０．２°に少なくとも１つの特性ピークを含む、請求項１５に記載の化合物Ｉの結晶形。
【請求項17】
ＣｕＫα放射線を使用した粉末Ｘ線回折パターンが、２θ値１３．２°±０．２°、１３．８°±０．２°及び２１．１°±０．２°に少なくとも１つの特性ピークを含む、請求項１５に記載の化合物Ｉの結晶形。
【請求項18】
ＣｕＫα放射線を使用した粉末Ｘ線回折パターンが、２θ値１３．２°±０．２°、１３．８°±０．２°及び２１．１°±０．２°に少なくとも１つの特性ピークを含む、請求項１６に記載の化合物Ｉの結晶形。
【請求項19】
ＣｕＫα放射線を使用した粉末Ｘ線回折パターンが、実質的に図１１に示されるとおりである、請求項１５に記載の化合物Ｉの結晶形。
【請求項20】
化合物Ｉの固体をエーテル溶媒又は芳香族炭化水素溶媒中に加えて懸濁液を形成し、－２０℃～－５℃で撹拌して結晶形を得ることを含む、請求項１５に記載の結晶形を製造するための方法。
【請求項21】
上記エーテル溶媒はＣ５のエーテルであり、そして芳香族炭化水素溶媒は、Ｃ９の芳香族炭化水素溶媒であり、上記撹拌の温度は－２０℃である、請求項２０に記載の方法。
【請求項22】
治療有効量の、請求項１に記載の結晶形、又は請求項８に記載の結晶形、又は請求項１５に記載の結晶形、又は該結晶形のいずれか２つの任意の混合物、又は３つの該結晶形の任意の混合物；及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項23】
ＢＴＫ阻害薬の製造のための、請求項１に記載の結晶形、又は請求項８に記載の結晶形、又は請求項１５に記載の結晶形、又は該結晶形のいずれか２つの任意の混合物、又は３つの該結晶形の任意の混合物の使用。
【請求項24】
多発性硬化症の処置のための薬物の製造のための、請求項１に記載の結晶形、又は請求項８に記載の結晶形、又は請求項１５に記載の結晶形、又は該結晶形のいずれか２つの任意の混合物、又は３つの該結晶形の任意の混合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
技術分野
本開示は、化学結晶学の分野に関し、特にトレブルチニブ（Ｔｏｌｅｂｒｕｔｉｎｉｂ）の結晶形、その製造方法及び使用に関する。
本開示は、化学結晶学の分野に関し、特にトレブルチニブ（Ｔｏｌｅｂｒｕｔｉｎｉｂ）の結晶形、その製造方法及び使用に関する。
【背景技術】
【0002】
背景
多発性硬化症（ＭＳ）は、世界中で１００万人より多くの人々が患う神経疾患である。これは若年及び中年の成人における神経障害の最も一般的な原因であり、そして対象及びその家族に対して重度の身体的、心理的、社会的及び経済的な影響をを有する。ＭＳは、身体の免疫系の異常な応答が中枢神経系（ＣＮＳ）に向けられる免疫介在性プロセスを含む。疾患の過程では、神経細胞のミエリン鞘に硬化、すなわち、病変又は瘢痕が現れ、電気シグナルの伝達を妨害する。硬化は時間が経つにつれて蓄積し、そしてＭＳ患者が経験する衰弱性の症状を生じる。
多発性硬化症（ＭＳ）は、世界中で１００万人より多くの人々が患う神経疾患である。これは若年及び中年の成人における神経障害の最も一般的な原因であり、そして対象及びその家族に対して重度の身体的、心理的、社会的及び経済的な影響をを有する。ＭＳは、身体の免疫系の異常な応答が中枢神経系（ＣＮＳ）に向けられる免疫介在性プロセスを含む。疾患の過程では、神経細胞のミエリン鞘に硬化、すなわち、病変又は瘢痕が現れ、電気シグナルの伝達を妨害する。硬化は時間が経つにつれて蓄積し、そしてＭＳ患者が経験する衰弱性の症状を生じる。
【0003】
免疫調節薬はＭＳ治療の頼みの綱であった。２０１７年の臨床試験からの結果（非特許文献１）は、Ｂリンパ球を標的とする薬剤の有効性を実証した。
【0004】
ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）経路は、Ｂリンパ球及びＣＮＳ小膠細胞を含む骨髄系細胞におけるシグナル伝達に不可欠である。これらの細胞型の各々がＭＳの病態生理に関与していた。さらに、ＢＴＫシグナル伝達は、Ｂ細胞の抗体分泌形質細胞への成熟にとって極めて重要であるので、ＢＴＫ阻害は細胞性免疫及び体液性免疫の両方を調節し得る。従って、ＢＴＫシグナル伝達の阻害剤は、免疫系の両方の側面を標的とする二重機構を表す。
【0005】
従って、神経炎症の原因である抗原誘導Ｂ細胞活性化を阻害し、かつ脳及び脊髄における神経炎症に関連付けられる非適応性小膠細胞を調節することができる、ＢＴＫを阻害する化合物は、現在利用可能な治療と比較した場合に、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）の処置において優れた利益をもたらす有用なものであるかもしれない。
【0006】
経口選択的ＢＴＫ阻害剤であるトレブルチニブは、ＲＭＳ患者において安全性及び有効性を示した。
【0007】
トレブルチニブの化学名は、（Ｒ）－１－（１－アクリロイルピペリジン－３－イル）－４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２（３Ｈ）－オン（本明細書以下では化合物Ｉと呼ばれる）であり、そして構造は以下：
のように示される。
【化1】
【0008】
結晶形は、その構成要素が高秩序微細構造で配置され、全方向に広がる結晶格子を形成する固体物質である。結晶多形は、化合物が１つより多くの結晶形で存在する現象を指す。化合物は、１つ又はそれ以上の結晶形で存在し得るが、それらの存在及び特徴を確実に予測することはできない。薬物物質の異なる結晶形は異なる物理化学的特性を有し、これは薬物のインビボでの溶解及び吸収に影響を及ぼし得、そしてさらに薬物の臨床有効性にある程度影響を及ぼす。特に、いくつかの難溶性の経口固体又は半固体投薬形態については、結晶形は製剤の性能に決定的であり得る。さらに、結晶形の物理化学的特性は、製造プロセスにとって非常に重要である。したがって結晶多形は、薬物研究及び薬物品質管理の重要な部分である。
【0009】
化合物Ｉの白色固体は特許文献１に開示される。本開示の発明者らは、製造プロセスを繰り返し、化合物Ｉの無定形物質を得た。さらに、本開示の発明者らは、得られた無定形物質を調べ、そしてその結果は、化合物Ｉの無定形物質が不十分な安定性、強い吸湿性及び容易な分解性のような不利な点を有し、そして薬剤用途に適していないということを示す。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0010】
【特許文献1】ＷＯ２０１６１９６８４０Ａ１
【非特許文献】
【0011】
【非特許文献1】Ｈａｕｓｅｒら， Ｎ Ｅｎｇｌ ＪＭｅｄ． ２０１７；３７６ （３）：２２１－３４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0012】
先行技術の不利益を克服するために、化合物Ｉを含有する薬物の開発のための製薬の基準を満たす新しい結晶形の必要がまだある。本開示の発明者らは、驚くべきことに、溶解性、吸湿性、精製能、安定性、接着性、圧縮性、流動性、インビトロ及びインビボでの溶解、バイオアベイラビリティなどの側面において利点を有する化合物Ｉの結晶形を得た。特に、本開示の化合物Ｉの結晶形は、良好な安定性、より低い吸湿性及び分解性がほとんど無いことのような利点を有し、これは先行技術に存在する問題を解決し、かつ化合物Ｉを含有する薬物の開発のために非常に重要である。
【課題を解決するための手段】
【0013】
要旨
本開示は、化合物Ｉの新規な結晶形、その製造方法及び使用、並びに該新規な結晶形を含有する医薬組成物を提供する。
本開示は、化合物Ｉの新規な結晶形、その製造方法及び使用、並びに該新規な結晶形を含有する医薬組成物を提供する。
【0014】
本開示の目的に従って、化合物Ｉの結晶形ＣＳＩＩ（本明細書では以後フォームＣＳＩＩと呼ばれる）が提供される。
【0015】
本明細書において提供される一態様において、フォームＣＳＩＩのＣｕＫα放射線を使用した粉末Ｘ線回折パターンは、２θ値４．１°±０．２°、１０．２°±０．２°及び２２．６°±０．２°に特性ピークを含む。
【0016】
さらに、フォームＣＳＩＩのＣｕＫα放射線を使用した粉末Ｘ線回折パターンは、２θ値１１．３°±０．２°、１６．５°±０．２°及び１７．８°±０．２°に１つ又は２つ又は３つの特性ピークを含む。好ましくは、フォームＣＳＩＩのＣｕＫα放射線を使用した粉末Ｘ線回折パターンは、２θ値１１．３°±０．２°、１６．５°±０．２°及び１７．８°±０．２°に特性ピークを含む。
【0017】
さらに、フォームＣＳＩＩのＣｕＫα放射線を使用した粉末Ｘ線回折パターンは、２θ値８．２°±０．２°、１０．８°±０．２°及び２４．７°±０．２°に１つ又は２つ又は３つの特性ピークを含む。好ましくは、フォームＣＳＩＩのＣｕＫα放射線を使用した粉末Ｘ線回折パターンは、２θ値８．２°±０．２°、１０．８°±０．２°及び２４．７°±０．２°に特性ピークを含む。
【0018】
本明細書において提供される別の態様において、フォームＣＳＩＩのＣｕＫα放射線を使用した粉末Ｘ線回折パターンは、２θ値４．１°±０．２°、１０．２°±０．２°、２２．６°±０．２°、１１．３°±０．２°、１６．５°±０．２°、１７．８°±０．２°、８．２°±０．２°、１０．８°±０．２°、２４．７°±０．２°及び２０．５°±０．２°に１又は２又は３又は４又は５又は６又は７又は８又は９又は１０の特性ピークを含む。
【0019】
いかなる限定も意味しないが、フォームＣＳＩＩのＣｕＫα放射線を使用した粉末Ｘ線回折パターンは、実質的に図１に示されるとおりである。
【0020】
いかなる限定も意味しないが、フォームＣＳＩＩのＴＧＡ曲線は、実質的に図２に示されるとおりであり、これは２６℃から１００℃に加熱された場合に約０．１％の重量減少を示す。
【0021】
いかなる限定も意味しないが、フォームＣＳＩＩのＤＳＣ曲線は実質的に図３に示されるとおりであり、これはおよそ１３１℃（開始温度）に吸熱ピークを示す。このピークは溶融吸熱ピークである。
【0022】
いかなる限定も意味しないが、フォームＣＳＩＩは無水物である。
【0023】
本開示の目的に従って、フォームＣＳＩＩを製造するための方法も提供される。この方法は：
化合物Ｉの固体をアルコール溶媒中に加えて懸濁液を形成し、特定の温度で撹拌し、そして分離して固体を得、該固体を高温真空乾燥により特定の時間の間乾燥してフォームＣＳＩＩを得ること；
を含む。
化合物Ｉの固体をアルコール溶媒中に加えて懸濁液を形成し、特定の温度で撹拌し、そして分離して固体を得、該固体を高温真空乾燥により特定の時間の間乾燥してフォームＣＳＩＩを得ること；
を含む。
【0024】
さらに、該アルコール溶媒は、好ましくはＣ１～Ｃ４のアルコールであり、より好ましくはエタノールであり；該温度は好ましくは０～５０℃であり、より好ましくは５０℃であり；該撹拌時間は好ましくは１日より長く；該高温真空乾燥の温度は、好ましくは５０～７５℃であり；該乾燥時間は３時間より長い。
【0025】
本開示の目的に従って、本開示は、化合物ＩのフォームＣＳＩＩＩ（本明細書以下ではフォームＣＳＩＩＩと呼ばれる）を提供する。
【0026】
本明細書において提供される一態様において、フォームＣＳＩＩＩのＣｕＫα放射線を使用した粉末Ｘ線回折パターンは、２θ値４．２°±０．２°、１１．１°±０．２°及び２１．７°±０．２°に特性ピークを含む。
【0027】
さらに、フォームＣＳＩＩＩのＣｕＫα放射線を使用した粉末Ｘ線回折パターンは、２θ値２０．６°±０．２°、２１．０°±０．２°及び２２．２°±０．２°に１つ又は２つ又は３つの特性ピークを含む。好ましくは、フォームＣＳＩＩＩのＣｕＫα放射線を使用した粉末Ｘ線回折パターンは、２θ値２０．６°±０．２°、２１．０°±０．２°及び２２．２°±０．２°に特性ピークを含む。
【0028】
さらに、フォームＣＳＩＩＩのＣｕＫα放射線を使用した粉末Ｘ線回折パターンは、２θ値１０．４°±０．２°、１７．７°±０．２°及び２３．１°±０．２°に１つ又は２つ又は３つの特性ピークを含む。好ましくは、フォームＣＳＩＩＩのＣｕＫα放射線を使用した粉末Ｘ線回折パターンは、２θ値１０．４°±０．２°、１７．７°±０．２°及び２３．１°±０．２°に特性ピークを含む。
【0029】
本明細書において提供される別の態様において、フォームＣＳＩＩＩのＣｕＫα放射線を使用した粉末Ｘ線回折パターンは、２θ値４．２°±０．２°、１１．１°±０．２°、２１．７°±０．２°、２０．６°±０．２°、２１．０°±０．２°、２２．２°±０．２°、１０．４°±０．２°、１７．７°±０．２°、２３．１°±０．２°、８．４°±０．２°、１３．３°±０．２°、１６．３°±０．２°、２４．２°±０．２°、及び２５．４°±０．２°に１又は２又は３又は４又は５又は６又は７又は８又は９又は１０又は１１又は１２又は１３又は１４の特性ピークを含む。
【0030】
いかなる限定も意味しないが、フォームＣＳＩＩＩのＣｕＫα放射線を使用した粉末Ｘ線回折パターンは、実質的に図６に示されるとおりである。
【0031】
いかなる限定も意味しないが、フォームＣＳＩＩＩのＴＧＡ曲線は、実質的に図７に示されるとおりであり、これは２６℃から１００℃に加熱された場合に約０．５％の重量減少を示す。
【0032】
いかなる限定も意味しないが、フォームＣＳＩＩＩのＤＳＣ曲線は、実質的に図８に示されるとおりであり、これはおよそ１３３℃（開始温度）に吸熱ピークを示す。このピークは溶融吸熱ピークである。
【0033】
いかなる限定も意味しないが、フォームＣＳＩＩＩは無水物である。
【0034】
本開示の目的に従って、フォームＣＳＩＩＩを製造するための方法も提供される。この方法は：
化合物Ｉの固体をアセトン中に加えて懸濁液を形成し、撹拌してフォームＣＳＩＩＩを得ること；
を含む。
化合物Ｉの固体をアセトン中に加えて懸濁液を形成し、撹拌してフォームＣＳＩＩＩを得ること；
を含む。
【0035】
さらに、該撹拌の温度は好ましくは０～５０℃であり、より好ましくは５℃である。
【0036】
本開示の目的に従って、本開示は、化合物ＩのフォームＣＳＩＶ（本明細書以下ではフォームＣＳＩＶと呼ばれる）を提供する。
【0037】
本明細書において提供される一態様において、フォームＣＳＩＶのＣｕＫα放射線を使用した粉末Ｘ線回折パターンは、２θ値８．５°±０．２°、１８．６°±０．２°及び２２．０°±０．２°に特性ピークを含む。
【0038】
さらに、フォームＣＳＩＶのＣｕＫα放射線を使用した粉末Ｘ線回折パターンは、２θ値１２．９°±０．２°、１９．１°±０．２°及び２３．３°±０．２°に１つ又は２つ又は３つの特性ピークを含む。好ましくは、フォームＣＳＩＶのＣｕＫα放射線を使用した粉末Ｘ線回折パターンは、２θ値１２．９°±０．２°、１９．１°±０．２°及び２３．３°±０．２°に特性ピークを含む。
【0039】
さらに、フォームＣＳＩＶのＣｕＫα放射線を使用した粉末Ｘ線回折パターンは、２θ値１３．２°±０．２°、１３．８°±０．２°及び２１．１°±０．２°に１つ又は２つ又は３つの特性ピークを含む。好ましくは、フォームＣＳＩＶのＣｕＫα放射線を使用した粉末Ｘ線回折パターンは、２θ値１３．２°±０．２°、１３．８°±０．２°及び２１．１°±０．２°に特性ピークを含む。
【0040】
本明細書において提供される別の態様において、フォームＣＳＩＶのＣｕＫα放射線を使用した粉末Ｘ線回折パターンは、２θ値８．５°±０．２°、１８．６°±０．２°、２２．０°±０．２°、１２．９°±０．２°、１９．１°±０．２°、２３．３°±０．２°、１３．２°±０．２°、１３．８°±０．２°、２１．１°±０．２°、７．７°±０．２°、１７．２°±０．２°及び２６．７°±０．２°に１又は２又は３又は４又は５又は６又は７又は８又は９又は１０又は１１又は１２の特性ピークを含む。
【0041】
いかなる限定も意味しないが、フォームＣＳＩＶのＣｕＫα放射線を使用した粉末Ｘ線回折パターンは、実質的に図１１に示されるとおりである。
【0042】
いかなる限定も意味しないが、フォームＣＳＩＶのＤＳＣ曲線は、実質的に図１３に示されるとおりであり、これはおよそ１４４℃（開始温度）に吸熱ピークを示す。このピークは溶融吸熱ピークである。
【0043】
いかなる限定も意味しないが、フォームＣＳＩＶのＴＧＡ曲線は、実質的に図１４に示されるとおりであり、これは２９℃から１２０℃まで加熱された場合に約０．２％の重量減少を示す。
【0044】
いかなる限定も意味しないが、フォームＣＳＩＶは無水物である。
【0045】
本開示の目的に従って、フォームＣＳＩＶを製造するための方法も提供される。この方法は：
化合物Ｉの固体をエーテル溶媒又は芳香族炭化水素溶媒中に加えて懸濁液を形成し、－２０℃～５℃で撹拌して、本発明のフォームＣＳＩＶを得ること；
を含む。
化合物Ｉの固体をエーテル溶媒又は芳香族炭化水素溶媒中に加えて懸濁液を形成し、－２０℃～５℃で撹拌して、本発明のフォームＣＳＩＶを得ること；
を含む。
【0046】
さらに、該エーテル溶媒は、好ましくはＣ５のエーテルであり、より好ましくはメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルであり；該芳香族炭化水素溶媒は、好ましくはＣ９の芳香族炭化水素溶媒であり、より好ましくはイソプロピルベンゼンであり；該撹拌温度は好ましくは－２０℃である。
【0047】
本開示の目的に従って、本開示は、化合物Ｉの他の結晶形、又は塩を製造するための、フォームＣＳＩＩ、フォームＣＳＩＩＩ、フォームＣＳＩＶ、又は該結晶形のいずれか２つの任意の混合物、又は３つの結晶形の任意の混合物の使用を提供する。
【0048】
本開示の目的に従って、治療有効量の、フォームＣＳＩＩ、フォームＣＳＩＩＩ、フォームＣＳＩＶ、又は３つの該結晶形の任意の混合物、及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む、医薬組成物が提供される。
【0049】
さらに、ＢＴＫ阻害薬の製造のための、フォームＣＳＩＩ、フォームＣＳＩＩＩ、フォームＣＳＩＶ、又はいずれか２つの該結晶形の任意の混合物、又は３つの結晶形の任意の混合物の使用が、本開示により提供される。
【0050】
さらに、多発性硬化症の処置のための薬物の製造のための、フォームＣＳＩＩ、フォームＣＳＩＩＩ、フォームＣＳＩＶ、又はいずれか２つの該結晶形の任意の混合物、又は３つの結晶形の任意の混合物の使用が、本開示により提供される。
【0051】
技術的効果
本開示のフォームＣＳＩＩ原薬は、以下の予期せぬ利点を有する：
（１）本開示のフォームＣＳＩＩ原薬は、先行技術よりも良好な安定性を有する。
本開示のフォームＣＳＩＩ原薬は、以下の予期せぬ利点を有する：
（１）本開示のフォームＣＳＩＩ原薬は、先行技術よりも良好な安定性を有する。
【0052】
先行技術の固体の化学純度は、光を当てて２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨ、６０℃／７５％ＲＨ、及び８０℃の条件下で貯蔵された場合、有意に減少する。詳細には、４０℃／７５％ＲＨで６か月間貯蔵した後、純度は３．４６％減少し、そして認定された基準値を超える不純物の数は４に増加する。６０℃／７５％ＲＨで１か月のみの貯蔵の後、純度は６．３％超減少し、そして認定された基準値を超える不純物の数は４に増加する。先行技術の固体の化学的安定性は、医薬基準を大きく下回る。
【0053】
本開示のフォームＣＳＩＩ原薬の結晶状態は、２５℃／６０％ＲＨの条件下で貯蔵された場合、少なくとも６か月変化しない。化学純度は９９．８％より高く、そして結晶形は、貯蔵の間、実質的に変化しないままである。これらの結果は、本開示のフォームＣＳＩＩ原薬が、薬物貯蔵に適切な長期の条件下で良好な安定性を有するということを示す。
【0054】
一方で、フォームＣＳＩＩ原薬の結晶状態は、４０℃／７５％ＲＨの条件下で貯蔵された場合、少なくとも６か月間変化しない。フォームＣＳＩＩ原薬の結晶状態は、６０℃／７５％ＲＨの条件下で貯蔵された場合、少なくとも１か月変化しない。化学純度は９９．８％より高く、そして貯蔵の間、実質的に変化しないままである。フォームＣＳＩＩ原薬の化学純度は、８０℃の条件下で貯蔵された場合、少なくとも２日間、実質的に変化しないままである。
【0055】
光源の全照度が１．２×１０６ｌｕｘ－ｈｒ以上であり、かつ近紫外ランプのエネルギーが２００Ｗ－ｈｒ／ｍ２エネルギー以上である条件下では、少なくとも１週間純度の変化はない。これらの結果は、フォームＣＳＩＩ原薬が、加速された、高温及び照明条件下でより良好な安定性を有するということを示す。
【0056】
様々な季節、地域気候及び環境などにより引き起こされる高温及び高湿度条件は、原薬及び製剤の貯蔵、輸送及び製造プロセスに影響を及ぼす。原薬の貯蔵、輸送、及び製造プロセスの間、必然的に光条件の影響があり、従って、加速された高温及び照明条件下での良好な安定性は、薬物開発にとって非常に重要である。フォームＣＳＩＩ原薬は、加速された高温及び照明条件下で良好な安定性を有し、このことは、結晶転移に起因する薬物品質に対する影響、又は薬物貯蔵の間の純度の減少を避けるために有益である。
【0057】
さらに、フォームＣＳＩＩ原薬の不純物含有量は、安定性調査の過程の間ずっと、認定された基準値を超えず、医薬品開発の要件を満たすことができた。
【0058】
原薬の良好な物理的及び化学的安定性は、製造及び貯蔵の間に結晶転移が起こらず、かつ実質的に不純物が生成されないということを確実にする。フォームＣＳＩＩは、良好な物理的及び化学的安定性を有し、原薬及び製剤の一貫して管理可能な品質を確実にし、結晶転移又は不純物生成により引き起こされる品質変化、バイオアベイラビリティ変化、毒性及び副作用を最小にする。
【0059】
さらに、フォームＣＳＩＩの結晶形は、製剤を形成するために賦形剤と混合された後変化せず、フォームＣＳＩＩ製剤が製造プロセスの間安定であることを示し、このことは薬物の製造のために有利である。
【0060】
さらに、フォームＣＳＩＩは、機械的力下で良好な物理的安定性を有する。フォームＣＳＩＩは、原薬の粉砕後に変化しないままである。製造プロセスの間に原薬を粉砕又は微粉砕することがしばしば必要となり、そして良好な物理的安定性は、製造プロセスの間の原薬の減少した結晶化度及び結晶転移の危険性を低減することができる。
【0061】
（２）先行技術と比較して、本開示のフォームＣＳＩＩはより低い吸湿性を有する。試験結果は、フォームＣＳＩＩの重量増加が先行技術の１／６だけであることを示す。８０％ＲＨでのフォームＣＳＩＩの重量増加は０．６０％であり、フォームＣＳＩＩがわずかに吸湿性であることを示す。先行技術の固体の８０％ＲＨでの重量増加は３．６９％であり、先行技術が吸湿性であることを示す。
【0062】
一態様において、高い吸湿性は、化学的分解及び多形転移を引き起こす傾向があり、これは原薬の物理的及び化学的安定性に直接影響を及ぼす。さらに、高い吸湿性は、原薬の流動性を減少させ、それにより原薬の加工に影響を及ぼす。
【0063】
別の態様において、高い吸湿性を有する原薬は、製造及び貯蔵の間、低湿度環境を必要とし、これにより製造に厳しい必要条件が課され、そしてより高い費用を強いる。より重要なことには、高い吸湿性は、製剤中の活性薬剤成分の含有量の変動を引き起こす可能性があるため、製剤の品質に影響を及ぼす。
【0064】
より低い吸湿性を有する本開示により提供されるフォームＣＳＩＩは、製造及び貯蔵条件に対する要求が厳しくなく、これにより製造、貯蔵及び品質管理の費用を減少させ、そして強い経済的価値を有する。
【0065】
本開示のフォームＣＳＩＩＩ原薬は、以下の予期せぬ利点を有する：
（１）本開示のフォームＣＳＩＩＩ原薬は、先行技術よりも良好な安定性を有する。
光を当てて２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨ、６０℃／７５％ＲＨ、及び８０℃の条件下で貯蔵された場合、先行技術の固体の化学的純度は有意に減少する。特に、４０℃／７５％ＲＨで６か月間貯蔵した後、純度は３．４６％減少し、そして認定された基準値を超える不純物の数は４に増加する。６０℃／７５％ＲＨで１か月だけの貯蔵後に、純度は６．３％超減少し、そして認定された基準値を超える不純物の数は４に増加する。先行技術の固体の化学的安定性は、医薬基準を大きく下回る。
（１）本開示のフォームＣＳＩＩＩ原薬は、先行技術よりも良好な安定性を有する。
光を当てて２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨ、６０℃／７５％ＲＨ、及び８０℃の条件下で貯蔵された場合、先行技術の固体の化学的純度は有意に減少する。特に、４０℃／７５％ＲＨで６か月間貯蔵した後、純度は３．４６％減少し、そして認定された基準値を超える不純物の数は４に増加する。６０℃／７５％ＲＨで１か月だけの貯蔵後に、純度は６．３％超減少し、そして認定された基準値を超える不純物の数は４に増加する。先行技術の固体の化学的安定性は、医薬基準を大きく下回る。
【0066】
本開示のフォームＣＳＩＩＩ原薬の結晶状態は、２５℃／６０％ＲＨの条件下で貯蔵された場合、少なくとも６か月間変化しない。化学純度は９９．９％より高く、そして結晶形は、貯蔵の間に実質的に変化しないままである。これらの結果は、本開示のフォームＣＳＩＩＩ原薬が薬物貯蔵に適切な長期の条件下で良好な安定性を有するということを示す。
【0067】
一方で、フォームＣＳＩＩＩ原薬の結晶状態は、４０℃／７５％ＲＨの条件下で貯蔵された場合、少なくとも６か月間変化しない。フォームＣＳＩＩＩ原薬の結晶状態は、６０℃／７５％ＲＨの条件下で貯蔵された場合、少なくとも１か月間変化しない。化学純度は９９．８％より高く、かつ貯蔵の間に実質的に変化しないままである。フォームＣＳＩＩＩ原薬の化学純度は、８０℃の条件下で貯蔵された場合、少なくとも２日間実質的に変化しないままである。
【0068】
光源の全照度が１．２×１０６ｌｕｘ－ｈｒ以上であり、かつ近紫外ランプのエネルギーが２００Ｗ－ｈｒ／ｍ２エネルギー以上である条件下では、少なくとも１週間純度の変化はない。これらの結果は、フォームＣＳＩＩＩ原薬が、加速された高温及び照明条件下でより良好な安定性を有するということを示す。様々な季節、地域気候及び環境などにより引き起こされる高温及び高湿度条件は、原薬及び製剤の貯蔵、輸送及び製造プロセスに影響を及ぼす。原薬の貯蔵、輸送、及び製造プロセスの間、必然的に光条件の影響があり、従って、加速された高温及び照明条件下での良好な安定性は、薬物開発にとって非常に重要である。フォームＣＳＩＩＩ原薬は、加速された高温及び照明条件下で良好な安定性を有し、このことは、結晶転移に起因する薬物品質に対する影響、又は薬物貯蔵の間の純度の減少を避けるために有益である。
【0069】
さらに、フォームＣＳＩＩＩ原薬の不純物含有量は、安定性調査の過程の間ずっと、認定された基準値を超えず、医薬品開発の要件を満たすことができた。
【0070】
原薬の良好な物理的及び化学的安定性は、製造及び貯蔵の間に結晶転移が起こらず、かつ実質的に不純物が生成されないということを確実にする。フォームＣＳＩＩＩは、良好な物理的及び化学的安定性を有し、原薬及び製剤の一貫して管理可能な品質を確実にし、結晶転移又は不純物生成により引き起こされる品質変化、バイオアベイラビリティ変化、毒性及び副作用を最小にする。
【0071】
さらに、フォームＣＳＩＩＩの結晶形は、製剤を形成するために賦形剤と混合された後変化せず、フォームＣＳＩＩＩ製剤が製造プロセスの間安定であることを示し、このことは薬物の製造のために有利である。
【0072】
さらに、フォームＣＳＩＩＩは、機械力下で良好な物理的安定性を有する。フォームＣＳＩＩＩは、原薬の粉砕後に変化しないままである。製造プロセスの間に原薬を粉砕又は微粉砕することがしばしば必要となり、そして良好な物理的安定性は、製造プロセスの間の原薬の減少した結晶化度及び結晶転移の危険性を低減することができる。
【0073】
（２）先行技術と比較して、本開示のフォームＣＳＩＩＩはより低い吸湿性を有する。試験結果は、フォームＣＳＩＩＩの重量増加が先行技術の１／６だけであることを示す。８０％ＲＨでのフォームＣＳＩＩＩの重量増加は０．６６％であり、フォームＣＳＩＩＩがわずかに吸湿性であることを示す。先行技術の固体の８０％ＲＨでの重量増加は３．６９％であり、先行技術が吸湿性であることを示す。
【0074】
一態様において、高い吸湿性は、化学的分解及び多形転移を引き起こす傾向があり、これは原薬の物理的及び化学的安定性に直接影響を及ぼす。さらに、高い吸湿性は、原薬の流動性を減少させ、それにより原薬の加工に影響を及ぼす。
【0075】
別の態様において、高い吸湿性を有する原薬は、製造及び貯蔵の間、低湿度環境を必要とし、これにより製造に厳しい必要条件が課され、そしてより高い費用を強いる。より重要なことには、高い吸湿性は、製剤中の活性薬剤成分の含有量の変動を引き起こす可能性があるため、製剤の品質に影響を及ぼす。
【0076】
より低い吸湿性を有する本開示により提供されるフォームＣＳＩＩＩは、製造及び貯蔵条件に対する要求が厳しくなく、これにより製造、貯蔵及び品質管理の費用を減少させ、そして強い経済的価値を有する。
【0077】
本開示のフォームＣＳＩＶ原薬は、以下の予期せぬ利点を有する：
（１）本開示のフォームＣＳＩＶ原薬は、先行技術よりも良好な安定性を有する。
先行技術の固体の化学純度は、４０℃／７５％ＲＨの条件下で２か月貯蔵した場合有意に減少し、純度は２．１８％減少する。
（１）本開示のフォームＣＳＩＶ原薬は、先行技術よりも良好な安定性を有する。
先行技術の固体の化学純度は、４０℃／７５％ＲＨの条件下で２か月貯蔵した場合有意に減少し、純度は２．１８％減少する。
【0078】
本開示のフォームＣＳＩＶ原薬の結晶状態は、２５℃／６０％ＲＨの条件下で貯蔵された場合、少なくとも２か月間変化しない。化学純度は９９．７％より高く、そして結晶形は貯蔵の間実質的に変化しないままである。これらの結果は、本開示のフォームＣＳＩＶ原薬が、薬物貯蔵に適した長期の条件下で良好な安定性を有することを示す。
【0079】
一方で、フォームＣＳＩＶ原薬の結晶状態は、４０℃／７５％ＲＨの条件下で貯蔵された場合、少なくとも２か月間変化しない。これらの結果は、フォームＣＳＩＶ原薬が、加速条件下でより良好な安定性を有することを示す。様々な季節、地域気候及び環境などにより引き起こされる高温及び高湿度条件は、原薬及び製剤の貯蔵、輸送及び製造プロセスに影響を及ぼす。従って、加速された条件下での良好な安定性は、薬物開発にとって非常に重要である。フォームＣＳＩＶ原薬は、加速された条件下で良好な安定性を有し、このことは、結晶転移に起因する薬物品質に対する影響、又は薬物貯蔵の間の純度の減少を避けるために有益である。
【0080】
原薬の良好な物理的及び化学的安定性は、製造及び貯蔵の間に結晶転移が起こらず、かつ実質的に不純物が生成されないということを確実にする。フォームＣＳＩＶは、良好な物理的及び化学的安定性を有し、原薬及び製剤の一貫して管理可能な品質を確実にし、結晶転移又は不純物生成により引き起こされる品質変化、バイオアベイラビリティ変化、毒性及び副作用を最小にする。
【0081】
さらに、フォームＣＳＩＶの結晶形は、製剤を形成するために賦形剤と混合された後変化せず、フォームＣＳＩＶ製剤が製造プロセスの間安定であることを示し、このことは薬物の製造のために有利である。
【0082】
さらに、フォームＣＳＩＶは、機械力下で良好な物理的安定性を有する。フォームＣＳＩＶは、原薬の粉砕後に変化しないままである。製造プロセスの間に原薬を粉砕又は微粉砕することがしばしば必要となり、そして良好な物理的安定性は、製造プロセスの間の原薬の減少した結晶化度及び結晶転移の危険性を低減することができる。
【0083】
（２）先行技術と比較して、本開示のフォームＣＳＩＶはより低い吸湿性を有する。試験結果は、フォームＣＳＩＶの重量増加が先行技術の１／１５だけであることを示す。８０％ＲＨでのフォームＣＳＩＶの重量増加は０．２４％であり、フォームＣＳＩＶがわずかに吸湿性であることを示す。先行技術の固体の８０％ＲＨでの重量増加は３．６９％であり、先行技術が吸湿性であることを示す。
【0084】
一態様において、高い吸湿性は、化学的分解及び多形転移を引き起こす傾向があり、これは原薬の物理的及び化学的安定性に直接影響を及ぼす。さらに、高い吸湿性は、原薬の流動性を減少させ、それにより原薬の加工に影響を及ぼす。
【0085】
別の態様において、高い吸湿性を有する原薬は、製造及び貯蔵の間、低湿度環境を必要とし、これにより製造に厳しい必要条件が課され、そしてより高い費用を強いる。より重要なことには、高い吸湿性は、製剤中の活性薬剤成分の含有量の変動を引き起こす可能性があるため、製剤の品質に影響を及ぼす。
【0086】
より低い吸湿性を有する本開示により提供されるフォームＣＳＩＶは、製造及び貯蔵条件に対する要求が厳しくなく、これにより製造、貯蔵及び品質管理の費用を減少させ、そして強い経済的価値を有する。
【図面の簡単な説明】
【0087】
【図4】図４は、フォームＣＳＩＩの貯蔵（上から下に：初期、２５℃／６０％ＲＨ（開放パッケージ）で６か月間貯蔵、４０℃／７５％ＲＨ（開放パッケージ）で６か月間貯蔵、６０℃／７５％ＲＨ（開放パッケージ）で１か月間貯蔵）の前及び後のＸＲＰＤパターンを重ねたものを示す。
【図9】図９は、フォームＣＳＩＩＩの貯蔵（上から下に：初期、２５℃／６０％ＲＨ（開放パッケージ）で６か月間貯蔵、４０℃／７５％ＲＨ（開放パッケージ）で６か月間貯蔵、６０℃／７５％ＲＨ（開放パッケージ）で１か月間貯蔵）の前及び後のＸＲＰＤパターンを重ねたものを示す。
【発明を実施するための形態】
【0088】
詳細な説明
本開示は、本開示の結晶形の製造及び使用を詳細に記載する以下の実施例によりさらに説明される。本開示の範囲から逸脱することなく材料及び方法の変更を達成することができるということは当業者に明らかである。
本開示は、本開示の結晶形の製造及び使用を詳細に記載する以下の実施例によりさらに説明される。本開示の範囲から逸脱することなく材料及び方法の変更を達成することができるということは当業者に明らかである。
【0089】
本開示において使用される略語は以下に説明される：
ＸＲＰＤ： 粉末Ｘ線回折
ＤＳＣ： 示差走査熱量測定
ＴＧＡ： 熱重量分析
ＤＶＳ： 動的水蒸気吸着測定
１Ｈ ＮＭＲ： プロトン核磁気共鳴
ＲＨ： 相対湿度
ＵＰＬＣ： 超高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ： 液体クロマトグラフィー
ＴＥＡ： トリエチルアミン
ＸＲＰＤ： 粉末Ｘ線回折
ＤＳＣ： 示差走査熱量測定
ＴＧＡ： 熱重量分析
ＤＶＳ： 動的水蒸気吸着測定
１Ｈ ＮＭＲ： プロトン核磁気共鳴
ＲＨ： 相対湿度
ＵＰＬＣ： 超高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ： 液体クロマトグラフィー
ＴＥＡ： トリエチルアミン
【0090】
データ収集のために使用された機器及び方法：
本開示における粉末Ｘ線回折パターンは、ＢｒｕｋｅｒのＸ線粉末回折計により取得された。本開示のＸ線粉末回折法のパラメーターは以下のとおりである：
Ｘ線： Ｃｕ、Ｋα
Ｋα１（Å）：１．５４０６０；Ｋα２（Å）：１．５４４３９
Ｋα２／Ｋα１強度比：０．５０
本開示における粉末Ｘ線回折パターンは、ＢｒｕｋｅｒのＸ線粉末回折計により取得された。本開示のＸ線粉末回折法のパラメーターは以下のとおりである：
Ｘ線： Ｃｕ、Ｋα
Ｋα１（Å）：１．５４０６０；Ｋα２（Å）：１．５４４３９
Ｋα２／Ｋα１強度比：０．５０
【0091】
本開示におけるＴＧＡデータはＴＡ Ｑ５００により取得された。本開示のＴＧＡ法のパラメーターは以下のとおりである：
加熱速度：１０℃／分
パージガス：窒素
加熱速度：１０℃／分
パージガス：窒素
【0092】
本開示におけるＤＳＣデータはＴＡ Ｑ２０００により取得された。本開示のＤＳＣ法のパラメーターは以下のとおりである：
加熱速度：１０℃／分
パージガス：窒素
加熱速度：１０℃／分
パージガス：窒素
【0093】
ＤＶＳは、ＳＭＳ（Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｌｔｄ．）Ｉｎｓｔｒｉｎｓｉｃ ＤＶＳ機器により測定された。機器制御ソフトウェアはＤＶＳ－Ｉｎｓｔｒｉｎｓｉｃ制御ソフトウェアであった。ＤＶＳ法についてのパラメーターは以下のとおりである：
温度：２５℃
ガス及び流量：窒素、２００ｍＬ／分
ＲＨ範囲：０％ＲＨ～９５％ＲＨ
１Ｈ ＮＭＲをＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩ ＤＭＸ ４００Ｍ ＨＺ ＮＭＲ分光計から収集した。サンプル１～５ｍｇを秤量し、そして重水素化ジメチルスルホキシド０．５ｍＬに溶解して濃度２～１０ｍｇ／ｍＬの溶液を得た。
温度：２５℃
ガス及び流量：窒素、２００ｍＬ／分
ＲＨ範囲：０％ＲＨ～９５％ＲＨ
１Ｈ ＮＭＲをＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩ ＤＭＸ ４００Ｍ ＨＺ ＮＭＲ分光計から収集した。サンプル１～５ｍｇを秤量し、そして重水素化ジメチルスルホキシド０．５ｍＬに溶解して濃度２～１０ｍｇ／ｍＬの溶液を得た。
【0094】
本開示における関連する物質をＵＰＬＣにより検出し、そしてパラメーターを以下に示す。
【0095】
【表1】
【0096】
本開示において、上記「撹拌」は、磁気撹拌又は機械式撹拌のようなこの分野における従来の方法を使用することにより達成され、そして撹拌速度は５０～１８００ｒ／分である。好ましくは、磁気撹拌速度は３００～９００ｒ／分であり、そして機械式撹拌速度は１００～３００ｒ／分である。
【0097】
上記「分離」は、遠心分離又はろ過のようなこの分野における従来の方法を使用することにより達成される。「遠心分離」の操作は以下のとおりである：分離しようとするサンプルを遠心分離チューブ中に入れ、次いで固体が全てチューブの底に沈むまで速度１００００ｒ／分で遠心する。
【0098】
上記「乾燥」は、真空乾燥、ブラスト乾燥又は風乾のようなこの分野における従来の方法を使用して達成される。乾燥温度は、室温又はそれ以上であり得る。好ましくは、乾燥温度は室温から約６０℃、又は５０℃、又は４０℃までである。乾燥時間は２～４８時間、又は終夜であり得る。乾燥は、ドラフト、通風対流式オーブン又は真空オーブンで達成される。
【0099】
上記「室温」は、特定の温度ではないが、１０～３０℃の温度範囲である。上記「開放パッケージ」は、サンプルをガラスバイアル中に入れて、バイアルをアルミホイルで覆い、そしてホイルに５～１０個の穴を開けることである。
【0100】
上記「特性ピーク」は、結晶を識別するために使用される代表的な回折ピークを指し、これらは通常、ＣｕＫα放射線を使用して±０．２°の偏差を有し得る。
【0101】
本開示において、「結晶」又は「結晶形」は、本明細書において示されるＸ線回折パターンにより同定される結晶形又は結晶形態を指す。当業者は、実験誤差が、機器条件、サンプル調製及びサンプルの純度に依存することを理解することができる。Ｘ線回折パターンにおける回折ピークの相対強度もまた、実験条件によって変わり得る；従って、回折ピーク強度の順位は唯一の因子とも決定的な因子ともみなすことはできない。実際に、粉末Ｘ線回折パターンにおける回折ピークの相対強度は、結晶の好ましい配向に関連し、そして本明細書に示される回折ピーク強度は説明のためのものであり、そして同一の回折ピーク強度は必要ではない。従って、当業者には当然のことながら、本開示の結晶形は、本明細書に示される実施例のＸ線回折パターンと全く同じＸ線回折パターンを必ずしも有しているわけではない。そのＸ線回折パターンが同じか又は類似した特性ピークを有するいずれの結晶形も、本開示の範囲内であるべきである。当業者は、パターンの２つのグループが同じ結晶形を反映しているのか又は異なる結晶形を反映しているのかを同定するために、本開示において示されるパターンを未知の結晶形と比較することができる。
【0102】
いくつかの実施形態において、本開示のフォームＣＳＩＩ、フォームＣＳＩＩＩ及びフォームＣＳＩＶは、純粋であり、かついずれの他の結晶形も実質的に含まない。本開示において、新規な結晶形を記載するために使用される場合の用語「実質的に含まない」は、新規な結晶形中の他の結晶形の含有量が、２０％（質量／質量）未満、詳細には１０％（質量／質量）未満、より詳細には５％（質量／質量）未満、そしてさらに詳細には１％未満（質量／質量）であることを意味する。
【0103】
本開示において、重量、時間、温度などのような測定可能な値に言及する場合の用語「約」は、特定された量の±１０％、±５％、±１％、±０．５％、又は±０．１％の変動を包含することを意味する。
【0104】
別段の定めがない限り、以下の実施例は室温で行われた。
【0105】
本開示によれば、原料として使用される化合物Ｉ及び／又はその塩は、固体（結晶又は無定形）、オイル、液体形態又は溶液である。好ましくは、原料として使用される化合物Ｉは固体である。
【0106】
以下の実施例において使用される化合物Ｉ及び／又はその塩の原料は、先行技術において公知の方法、例えばＷＯ２０１６１９６８４０Ａ１に開示される方法により製造された。
【0107】
実施例１： フォームＣＳＩＩの製造
化合物Ｉ固体１０００．０ｍｇを秤量して２０ｍＬガラスバイアル中に入れ、続いてエタノール１０．０ｍＬを加えた。５０℃、５００ｒｐｍで約７日間磁気撹拌した後、得られた懸濁液を１０日間室温で放置した。次いで、固体を吸引ろ過により単離した。５０℃で約３時間真空乾燥し、６０℃で約１７時間真空乾燥し、７５℃で約５時間真空乾燥した後、得られた固体は、ＸＰＲＤで決定して本開示のフォームＣＳＩＩであると確認され、そのＸＲＰＤパターンは図１に示されるとおりであり、そしてＸＲＰＤデータは表２に記載される。
化合物Ｉ固体１０００．０ｍｇを秤量して２０ｍＬガラスバイアル中に入れ、続いてエタノール１０．０ｍＬを加えた。５０℃、５００ｒｐｍで約７日間磁気撹拌した後、得られた懸濁液を１０日間室温で放置した。次いで、固体を吸引ろ過により単離した。５０℃で約３時間真空乾燥し、６０℃で約１７時間真空乾燥し、７５℃で約５時間真空乾燥した後、得られた固体は、ＸＰＲＤで決定して本開示のフォームＣＳＩＩであると確認され、そのＸＲＰＤパターンは図１に示されるとおりであり、そしてＸＲＰＤデータは表２に記載される。
【0108】
ＴＧＡ曲線は図２に示されるとおりであり、これは２６℃から１００℃に加熱された場合に約０．１％の重量減少を示す。
【0109】
ＤＳＣ曲線は図３に示されるとおりである。これはおよそ１３１℃（開始温度）に１つの吸熱ピークを示し、これはフォームＣＳＩＩの溶融吸熱ピークである。
【0110】
【表2-1】
【表2-2】
【0111】
実施例２：フォームＣＳＩＩのＮＭＲキャラクタリゼーション
フォームＣＳＩＩの１Ｈ ＮＭＲデータは以下のとおりである： １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ ７．７６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３－７．３７（ｍ、４Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝１０．６、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｔ、４Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１－６．７１（ｍ、１Ｈ）、６．１４（ｄｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６９（ｄｄ、１Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、４．５１（ｔ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｄｄ、Ｊ＝３４．１、１２．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６（ｔ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．１６（ｔ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、０．５Ｈ）、２．８３－２．６１（ｍ、０．５Ｈ）、２．４６－２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．０３－１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．６６－１．４５（ｍ、１Ｈ）。（化合物Ｉの構造に従って、ピペリジン環上の１つの水素のピークはδ ３．３３－３．７６ ｐｐｍに現れる。この水素から分裂した０．５Ｈは、水のピークに近いため水のシグナルに覆われている）。
フォームＣＳＩＩの１Ｈ ＮＭＲデータは以下のとおりである： １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ ７．７６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３－７．３７（ｍ、４Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝１０．６、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｔ、４Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１－６．７１（ｍ、１Ｈ）、６．１４（ｄｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６９（ｄｄ、１Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、４．５１（ｔ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｄｄ、Ｊ＝３４．１、１２．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６（ｔ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．１６（ｔ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、０．５Ｈ）、２．８３－２．６１（ｍ、０．５Ｈ）、２．４６－２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．０３－１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．６６－１．４５（ｍ、１Ｈ）。（化合物Ｉの構造に従って、ピペリジン環上の１つの水素のピークはδ ３．３３－３．７６ ｐｐｍに現れる。この水素から分裂した０．５Ｈは、水のピークに近いため水のシグナルに覆われている）。
【0112】
実施例３： フォームＣＳＩＩの物理的及び化学的安定性
本開示のフォームＣＳＩＩ及び先行技術の無定形形態を秤量し、そしてそれぞれ２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨ及び６０℃／７５％ＲＨの条件下で、開放パッケージで貯蔵した。純度及び固体形態をＵＰＬＣ及びＸＲＰＤにより決定した。結果を表３に記載し、そして安定性評価のために貯蔵の前と後のフォームＣＳＩＩの重ねたＸＲＰＤパターンを図４に示す。
本開示のフォームＣＳＩＩ及び先行技術の無定形形態を秤量し、そしてそれぞれ２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨ及び６０℃／７５％ＲＨの条件下で、開放パッケージで貯蔵した。純度及び固体形態をＵＰＬＣ及びＸＲＰＤにより決定した。結果を表３に記載し、そして安定性評価のために貯蔵の前と後のフォームＣＳＩＩの重ねたＸＲＰＤパターンを図４に示す。
【0113】
【表3】
【0114】
これらの結果は、フォームＣＳＩＩが２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨの条件下で少なくとも６か月間安定であり、かつ固体形態及び純度が基本的に変化しないままであったことを示し、フォームＣＳＩＩが長期及び加速条件下の両方で良好な安定性を有することを示す。６０℃／７５％ＲＨ条件下で１か月の貯蔵後に、固体形態及び純度は基本的に変化しないままであり、フォームＣＳＩＩがストレス条件下でも同様に良好な安定性を有することを示す。フォームＣＳＩＩの不純物含有量は、安定性試験プロセスを通して認定基準値を超えず、医薬品開発の要件を満たす。２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨ及び６０℃／７５％ＲＨでの貯蔵後に、先行技術の無定形形態の純度は有意に減少し、これは医薬品開発の要件を大きく下回る。詳細には、４０℃／７５％ＲＨで６か月間の貯蔵後に、純度は３．４６％減少し、そして認定基準値を超える不純物の数は４に増加した。６０℃／７５％ＲＨで１か月のみの貯蔵後に、純度は６．３％超減少し、そして認定基準値を超える不純物の数は４に増加した。これらの結果は、本開示のフォームＣＳＩＩが先行技術の無定形形態と比較した場合に優れた化学的安定性を有することを示す。
【0115】
実施例４：高温でのフォームＣＳＩＩの安定性
特定の量の本開示のフォームＣＳＩＩ及び先行技術の無定形形態を秤量し、そして８０℃で２日間貯蔵し、そして貯蔵の前及び後の固体の純度をＵＰＬＣにより決定し、結果を表４に示す。
特定の量の本開示のフォームＣＳＩＩ及び先行技術の無定形形態を秤量し、そして８０℃で２日間貯蔵し、そして貯蔵の前及び後の固体の純度をＵＰＬＣにより決定し、結果を表４に示す。
【0116】
【表4】
【0117】
これらの結果は、フォームＣＳＩＩの化学純度が２日間８０℃で基本的に変化しないままであったが、一方で無定形形態の有意な分解が同じ条件下で観察されたということを示す。本開示のフォームＣＳＩＩは、先行技術の無定形形態と比較して高温で優れた安定性を有する。
【0118】
実施例５： フォームＣＳＩＩの光安定性
特定の量の本開示のフォームＣＳＩＩ及び先行技術の無定形形態を秤量し、そして中国薬局方の方法に従って、光源の総照度が１．２×１０６ｌｕｘ－ｈｒ以上であり、かつ近紫外ランプのエネルギーが２００Ｗ－ｈｒ／ｍ２以上である条件下で、約１週間貯蔵し、貯蔵の前及び後の固体の純度をＵＰＬＣにより測定し、そして結果を表５に示す。
特定の量の本開示のフォームＣＳＩＩ及び先行技術の無定形形態を秤量し、そして中国薬局方の方法に従って、光源の総照度が１．２×１０６ｌｕｘ－ｈｒ以上であり、かつ近紫外ランプのエネルギーが２００Ｗ－ｈｒ／ｍ２以上である条件下で、約１週間貯蔵し、貯蔵の前及び後の固体の純度をＵＰＬＣにより測定し、そして結果を表５に示す。
【0119】
【表5】
【0120】
これらの結果は、フォームＣＳＩＩの化学純度が上記の光条件下で基本的に変化しないままであったが、一方で無定形形態の有意な分解が同じ条件下で観察されたということを示す。本開示のフォームＣＳＩＩは、先行技術の無定形形態と比較して優れた光安定性を有する。
【0121】
実施例６： フォームＣＳＩＩの吸湿性
特定の量の本開示のフォームＣＳＩＩ及び先行技術の無定形形態を、ＤＶＳ機器を使用した吸湿性試験のためにサンプリングした。各相対湿度での重量変化を、２５℃で０％ＲＨ－９５％ＲＨ－０％ＲＨのサイクルの間記録した。
特定の量の本開示のフォームＣＳＩＩ及び先行技術の無定形形態を、ＤＶＳ機器を使用した吸湿性試験のためにサンプリングした。各相対湿度での重量変化を、２５℃で０％ＲＨ－９５％ＲＨ－０％ＲＨのサイクルの間記録した。
【0122】
結果を表６に記載し、そしてＤＶＳ試験の前と後のフォームＣＳＩＩの重ねたＸＲＰＤパターンを図５に示す。
【0123】
【表6】
【0124】
これらの結果は、フォームＣＳＩＩが８０％ＲＨで０．６０％の重量増加というわずかな吸湿性であったが、一方で先行技術の固体は８０％ＲＨで３．６９％の重量増加で吸湿性であったことを示す。フォームＣＳＩＩの吸湿性は、先行技術の固体の吸湿性より優れている。さらに、フォームＣＳＩＩの結晶状態はＤＶＳ試験の後変化しないままであり、フォームＣＳＩＩが良好な安定性を有することを示す。
【0125】
吸湿性の説明及び定義（中国薬局方の２０２０年版における通則９１０３ 薬物吸湿性試験ガイドライン、実験条件： ２５±１℃、８０±２％ＲＨ）：
潮解性： 溶液を形成するために十分な水が吸収される。
非常に吸湿性： １５．０パーセントに等しいか又は１５．０パーセントより大きい質量増加。
吸湿性： １５．０パーセント未満であるが２．０パーセントに等しいか又は２．０パーセントより大きい質量増加。
わずかに吸湿性： ２．０パーセント未満であるが０．２パーセントに等しいか又は２．０パーセントより大きい質量増加。
非吸湿性又はほとんど非吸湿性： ０．２パーセント未満の質量増加。
（欧州薬局方の第１０版の５．１１における吸湿性の定義は中国薬局方と同様である）。
潮解性： 溶液を形成するために十分な水が吸収される。
非常に吸湿性： １５．０パーセントに等しいか又は１５．０パーセントより大きい質量増加。
吸湿性： １５．０パーセント未満であるが２．０パーセントに等しいか又は２．０パーセントより大きい質量増加。
わずかに吸湿性： ２．０パーセント未満であるが０．２パーセントに等しいか又は２．０パーセントより大きい質量増加。
非吸湿性又はほとんど非吸湿性： ０．２パーセント未満の質量増加。
（欧州薬局方の第１０版の５．１１における吸湿性の定義は中国薬局方と同様である）。
【0126】
実施例７： フォームＣＳＩＩの粉砕安定性
フォームＣＳＩＩを、乳鉢で５分間手動で粉砕した。粉砕の前及び後にＸＲＰＤを調べた。結果は、フォームＣＳＩＩの結晶状態が粉砕後に変化しないままであることを示し、フォームＣＳＩＩが良好な粉砕安定性を有することを示した。
フォームＣＳＩＩを、乳鉢で５分間手動で粉砕した。粉砕の前及び後にＸＲＰＤを調べた。結果は、フォームＣＳＩＩの結晶状態が粉砕後に変化しないままであることを示し、フォームＣＳＩＩが良好な粉砕安定性を有することを示した。
【0127】
実施例８： フォームＣＳＩＩを含む製剤の製造
表７及び表８における配合及びプロセスに従って、適切な量の本開示のフォームＣＳＩＩを用いて錠剤を製造した。ＸＲＰＤを製剤化の前及び後に試験した。結果は、フォームＣＳＩＩの結晶状態が製剤化プロセスの後に変化しないままであることを示す。
表７及び表８における配合及びプロセスに従って、適切な量の本開示のフォームＣＳＩＩを用いて錠剤を製造した。ＸＲＰＤを製剤化の前及び後に試験した。結果は、フォームＣＳＩＩの結晶状態が製剤化プロセスの後に変化しないままであることを示す。
【0128】
【表7】
【0129】
【表8】
【0130】
実施例９： フォームＣＳＩＩＩの製造
化合物Ｉの固体４９１．９ｍｇを秤量して２０ｍＬガラスバイアル中に入れ、続いてアセトン５ｍＬを加えた。得られた懸濁液を室温で約１５分間撹拌し、次いでアセトン３ｍＬを加えた。約４日間５℃で撹拌した後、固体を単離した。５０℃で約２０時間真空乾燥した後、得られた固体を、ＸＲＰＤにより決定して、本開示のフォームＣＳＩＩＩと確認し、これについてＸＲＰＤパターンは図６に示されるとおりであり、そしてＸＲＰＤデータは表９に記載される。
化合物Ｉの固体４９１．９ｍｇを秤量して２０ｍＬガラスバイアル中に入れ、続いてアセトン５ｍＬを加えた。得られた懸濁液を室温で約１５分間撹拌し、次いでアセトン３ｍＬを加えた。約４日間５℃で撹拌した後、固体を単離した。５０℃で約２０時間真空乾燥した後、得られた固体を、ＸＲＰＤにより決定して、本開示のフォームＣＳＩＩＩと確認し、これについてＸＲＰＤパターンは図６に示されるとおりであり、そしてＸＲＰＤデータは表９に記載される。
【0131】
ＴＧＡ曲線は図７に示されるとおりであり、これは２６℃から１００℃に加熱された場合に約０．５％の重量減少を示す。
【0132】
ＤＳＣ曲線は図８に示されるとおりである。これはおよそ１３３℃（開始温度）に１つの吸熱ピークを示し、これはフォームＣＳＩＩＩの溶融吸熱ピークである。
【0133】
【表9-1】
【表9-2】
【0134】
実施例１０： フォームＣＳＩＩＩのＮＭＲキャラクタリゼーション
フォームＣＳＩＩＩの１Ｈ ＮＭＲデータは以下のとおりである： １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ ７．７６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２－７．３６（ｍ、４Ｈ）、７．２１（ｔ、１Ｈ）、７．１４（ｔ、４Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０－６．７２（ｍ、１Ｈ）、６．１４（ｄｄ、Ｊ＝１７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．６９（ｄｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、４．５１（ｔ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｄｄ、Ｊ＝３３．１、１４．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６（ｔ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．１６（ｔ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、０．５Ｈ）、２．８２－２．５９（ｍ、０．５Ｈ）、２．４４－２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．１１－１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．６８－１．３７（ｍ、１Ｈ）。（化合物Ｉの構造に従って、ピペリジン環上の１つの水素のピークはδ ３．３３－３．７６ｐｐｍに現れる。この水素から分裂した０．５Ｈは、水のピークに近いために水のシグナルに覆われる）。
フォームＣＳＩＩＩの１Ｈ ＮＭＲデータは以下のとおりである： １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ ７．７６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２－７．３６（ｍ、４Ｈ）、７．２１（ｔ、１Ｈ）、７．１４（ｔ、４Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０－６．７２（ｍ、１Ｈ）、６．１４（ｄｄ、Ｊ＝１７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．６９（ｄｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、４．５１（ｔ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｄｄ、Ｊ＝３３．１、１４．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６（ｔ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．１６（ｔ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、０．５Ｈ）、２．８２－２．５９（ｍ、０．５Ｈ）、２．４４－２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．１１－１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．６８－１．３７（ｍ、１Ｈ）。（化合物Ｉの構造に従って、ピペリジン環上の１つの水素のピークはδ ３．３３－３．７６ｐｐｍに現れる。この水素から分裂した０．５Ｈは、水のピークに近いために水のシグナルに覆われる）。
【0135】
実施例１１： フォームＣＳＩＩＩの物理的及び化学的安定性
本開示のフォームＣＳＩＩＩ及び先行技術の無定形形態を、秤量してそれぞれ２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨ及び６０℃／７５％ＲＨの条件下で開放パッケージにおいて貯蔵した。純度及び固体形態をＵＰＬＣ及びＸＲＰＤにより決定した。結果を表１０に記載し、そして安定性評価のために貯蔵の前及び後のフォームＣＳＩＩＩの重ねたＸＲＰＤパターンを図９に示す。
本開示のフォームＣＳＩＩＩ及び先行技術の無定形形態を、秤量してそれぞれ２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨ及び６０℃／７５％ＲＨの条件下で開放パッケージにおいて貯蔵した。純度及び固体形態をＵＰＬＣ及びＸＲＰＤにより決定した。結果を表１０に記載し、そして安定性評価のために貯蔵の前及び後のフォームＣＳＩＩＩの重ねたＸＲＰＤパターンを図９に示す。
【0136】
【表10】
【0137】
これらの結果は、フォームＣＳＩＩＩが２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨの条件下で少なくとも６か月安定であり、かつ固体形態及び純度が基本的に変化しないままであったことを示し、フォームＣＳＩＩＩが長期及び加速の両方の条件下で良好な安定性を有することを示す。６０℃／７５％ＲＨの条件下で１か月間貯蔵した後、固体形態及び純度は基本的に変化しないままであり、フォームＣＳＩＩＩがストレス条件下でも同様に良好な安定性を有することを示す。フォームＣＳＩＩＩの不純物含有量は、安定性試験プロセスの間中、認定基準値を超えず、これは医薬品開発の要件を満たす。２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨ及び６０℃／７５％ＲＨでの貯蔵後に、先行技術の無定形形態の純度は有意に減少し、医薬品開発の要件を大きく下回った。詳細には、４０℃／７５％ＲＨで６か月間の貯蔵後に、純度は３．４６％減少し、そして認定基準値を超える不純物の数は４に増加した。６０℃／７５％ＲＨで１か月間のみの貯蔵後に、純度は６．３％超減少し、そして認定基準値を超える不純物の数は４に増加した。これらの結果は、本開示のフォームＣＳＩＩＩが、先行技術の無定形形態と比較した場合に優れた化学的安定性を有することを示す。
【0138】
実施例１２： 高温でのフォームＣＳＩＩＩの安定性
特定の量の本開示のフォームＣＳＩＩＩ及び先行技術の無定形形態を、秤量して８０℃で２日間貯蔵し、そして貯蔵の前及び後の固体の純度をＵＰＬＣにより決定し、結果を表１１に示す。
特定の量の本開示のフォームＣＳＩＩＩ及び先行技術の無定形形態を、秤量して８０℃で２日間貯蔵し、そして貯蔵の前及び後の固体の純度をＵＰＬＣにより決定し、結果を表１１に示す。
【0139】
【表11】
【0140】
これらの結果は、フォームＣＳＩＩＩの化学純度が８０℃で２日間基本的に変化しないままであるが、一方で無定形形態の有意な分解が同じ条件下で観察されたことを示す。本開示のフォームＣＳＩＩＩは、先行技術の無定形形態と比較して高温で優れた安定性を有する。
【0141】
実施例１３： フォームＣＳＩＩＩの光安定性
特定の量の本開示のフォームＣＳＩＩＩ及び先行技術の無定形形態を秤量し、そして中国薬局方の方法に従って、光源の総照度が１．２×１０６ｌｕｘ－ｈｒ以上であり、かつ近紫外ランプのエネルギーが２００Ｗ－ｈｒ／ｍ２以上である条件下で約１週間貯蔵して、貯蔵の前及び後の固体の純度をＵＰＬＣにより測定し、そして結果を表１２に示す。
特定の量の本開示のフォームＣＳＩＩＩ及び先行技術の無定形形態を秤量し、そして中国薬局方の方法に従って、光源の総照度が１．２×１０６ｌｕｘ－ｈｒ以上であり、かつ近紫外ランプのエネルギーが２００Ｗ－ｈｒ／ｍ２以上である条件下で約１週間貯蔵して、貯蔵の前及び後の固体の純度をＵＰＬＣにより測定し、そして結果を表１２に示す。
【0142】
【表12】
【0143】
これらの結果は、フォームＣＳＩＩＩの化学純度が、上記の光条件下で基本的に変化しないままであるが、一方で無定形形態の有意な分解が同じ条件下で観察されたことを示す。本開示のフォームＣＳＩＩＩは、先行技術の無定形形態と比較して優れた光安定性を有する。
【0144】
実施例１４： フォームＣＳＩＩＩの吸湿性
特定の量の本開示のフォームＣＳＩＩＩ及び先行技術の無定形形態を、ＤＶＳ機器を使用した吸湿性試験のためにサンプリングした。各相対湿度での重量変化を、２５℃で０％ＲＨ－９５％ＲＨ－０％ＲＨのサイクルの間記録した。結果を表１３に記載し、そしてＤＶＳ試験の前及び後のフォームＣＳＩＩＩの重ねたＸＲＰＤパターンを図１０に示す。
特定の量の本開示のフォームＣＳＩＩＩ及び先行技術の無定形形態を、ＤＶＳ機器を使用した吸湿性試験のためにサンプリングした。各相対湿度での重量変化を、２５℃で０％ＲＨ－９５％ＲＨ－０％ＲＨのサイクルの間記録した。結果を表１３に記載し、そしてＤＶＳ試験の前及び後のフォームＣＳＩＩＩの重ねたＸＲＰＤパターンを図１０に示す。
【0145】
【表13】
【0146】
これらの結果は、フォームＣＳＩＩＩは８０％ＲＨで０．６６％の重量増加があり、わずかに吸湿性であったが、一方で先行技術の固体は８０％ＲＨで３．６９％の重量増加であり、吸湿性であったことを示す。フォームＣＳＩＩＩの吸湿性は先行技術より優れていた。さらに、フォームＣＳＩＩＩの結晶状態はＤＶＳ試験後に変化しないままであり、フォームＣＳＩＩＩが良好な安定性を有することを示す。
【0147】
実施例１５： フォームＣＳＩＩＩ製剤の粉砕安定性
フォームＣＳＩＩＩを、乳鉢で５分間手動で粉砕した。粉砕の前及び後にＸＲＰＤを調べた。結果は、フォームＣＳＩＩＩの結晶状態が粉砕後に変化しないままであることを示し、フォームＣＳＩＩＩが良好な粉砕安定性を有することを示した。
フォームＣＳＩＩＩを、乳鉢で５分間手動で粉砕した。粉砕の前及び後にＸＲＰＤを調べた。結果は、フォームＣＳＩＩＩの結晶状態が粉砕後に変化しないままであることを示し、フォームＣＳＩＩＩが良好な粉砕安定性を有することを示した。
【0148】
実施例１６： フォームＣＳＩＩＩを含む製剤の製造
表７及び表８における配合及びプロセスに従って、適切な量の本開示のフォームＣＳＩＩＩを用いて錠剤を製造した。ＸＲＰＤを製剤化の前及び後に試験した。結果は、フォームＣＳＩＩＩの結晶状態が製剤化プロセスの後に変化しないままであることを示す。
表７及び表８における配合及びプロセスに従って、適切な量の本開示のフォームＣＳＩＩＩを用いて錠剤を製造した。ＸＲＰＤを製剤化の前及び後に試験した。結果は、フォームＣＳＩＩＩの結晶状態が製剤化プロセスの後に変化しないままであることを示す。
【0149】
実施例１７： フォームＣＳＩＶの製造
化合物Ｉの固体１１．０ｍｇを秤量してガラスバイアル中に入れ、続いてメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル０．０８ｍＬを加えて懸濁液を形成した。この懸濁液を－２０℃で約２３時間撹拌し、次いで固体の一部を単離した。得られた固体は、ＸＲＰＤにより決定して、本開示のフォームＣＳＩＶであると確認された。次いで、さらにメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル０．０８ｍＬをバイアル中に加えた。室温で約２日間撹拌した後、固体を単離した。得られた固体をＸＲＰＤにより決定して本開示のフォームＣＳＩＶであると確認し、これについてのＸＲＰＤパターンを図１１に示し、そしてＸＲＰＤデータを表１４に記載する。
化合物Ｉの固体１１．０ｍｇを秤量してガラスバイアル中に入れ、続いてメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル０．０８ｍＬを加えて懸濁液を形成した。この懸濁液を－２０℃で約２３時間撹拌し、次いで固体の一部を単離した。得られた固体は、ＸＲＰＤにより決定して、本開示のフォームＣＳＩＶであると確認された。次いで、さらにメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル０．０８ｍＬをバイアル中に加えた。室温で約２日間撹拌した後、固体を単離した。得られた固体をＸＲＰＤにより決定して本開示のフォームＣＳＩＶであると確認し、これについてのＸＲＰＤパターンを図１１に示し、そしてＸＲＰＤデータを表１４に記載する。
【0150】
【表14-1】
【表14-2】
【0151】
実施例１８： フォームＣＳＩＶの製造
化合物Ｉの固体３００．０ｍｇを秤量し、ガラスバイアル中に入れて、続いてイソプロピルベンゼン４．５ｍＬを加えた。－２０℃で約３９時間撹拌した後、固体をろ過により単離した。２２時間５０℃で真空乾燥した後、得られた固体をＸＲＰＤにより決定して、本開示のフォームＣＳＩＶであると確認し、これについてのＸＲＰＤパターンを図１２に示し、そしてＸＲＰＤデータを表１５に記載する。
化合物Ｉの固体３００．０ｍｇを秤量し、ガラスバイアル中に入れて、続いてイソプロピルベンゼン４．５ｍＬを加えた。－２０℃で約３９時間撹拌した後、固体をろ過により単離した。２２時間５０℃で真空乾燥した後、得られた固体をＸＲＰＤにより決定して、本開示のフォームＣＳＩＶであると確認し、これについてのＸＲＰＤパターンを図１２に示し、そしてＸＲＰＤデータを表１５に記載する。
【0152】
ＤＳＣ曲線は図１３に示されるとおりである。これはおよそ１４４℃（開始温度）に１つの吸熱ピークを示し、これはフォームＣＳＩＶの溶融吸熱ピークである。
【0153】
フォームＣＳＩＶの１Ｈ ＮＭＲデータは以下のとおりである： １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ ７．７６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３－７．３９（ｍ、４Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、４Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２－６．７４（ｍ、１Ｈ）、６．１４（ｄｄ、１Ｈ）、５．６９（ｄｄ、１Ｈ）、４．８２（ｓ、２Ｈ）、４．５２（ｔ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｄｄ、Ｊ＝３３．２、１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８（ｔ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．１６（ｔ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、０．５Ｈ）、２．７９－２．６３（ｍ、０．５Ｈ）、２．４０－２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．０７－１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．６８－１．４０（ｍ、１Ｈ）。（化合物Ｉの構造に従って、ピペリジン環上の１つの水素のピークはδ ３．３３－３．７６ｐｐｍに現れる。この水素から分裂した０．５Ｈは、水のピークに近いために水のシグナルに覆われる）。
【0154】
【表15-1】
【表15-2】
【0155】
実施例１９： フォームＣＳＩＶのＴＧＡ試験
特定の量のフォームＣＳＩＶをＴＧＡ試験のためにサンプリングした。ＴＧＡの結果を図１４に示し、これは２９℃から１２０℃まで加熱された場合に重量減少約０．２％を示す。
特定の量のフォームＣＳＩＶをＴＧＡ試験のためにサンプリングした。ＴＧＡの結果を図１４に示し、これは２９℃から１２０℃まで加熱された場合に重量減少約０．２％を示す。
【0156】
実施例２０： フォームＣＳＩＶの物理的及び化学的安定性
本開示のフォームＣＳＩＶ及び先行技術の無定形形態を秤量し、そしてそれぞれ２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨの条件下で、開放パッケージにおいて貯蔵した。純度及び固体形態をＵＰＬＣ及びＸＲＰＤにより決定した。結果を表１６に記載し、そして安定性評価のために貯蔵の前及び後のフォームＣＳＩＶの重ねたＸＲＰＤパターンを図１５に示す。
本開示のフォームＣＳＩＶ及び先行技術の無定形形態を秤量し、そしてそれぞれ２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨの条件下で、開放パッケージにおいて貯蔵した。純度及び固体形態をＵＰＬＣ及びＸＲＰＤにより決定した。結果を表１６に記載し、そして安定性評価のために貯蔵の前及び後のフォームＣＳＩＶの重ねたＸＲＰＤパターンを図１５に示す。
【0157】
【表16】
【0158】
結果は、フォームＣＳＩＶが、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨの条件下で少なくとも２か月間安定であり、そして固体形態及び純度が基本的に変化しないままであったことを示し、フォームＣＳＩＶが長期及び加速の両方の条件下で良好な安定性を有することを示す。４０℃／７５％ＲＨでの貯蔵後に、先行技術の固体の純度は有意に減少し、純度は２．１８％減少した。これらの結果は、本開示のフォームＣＳＩＶが、先行技術の無定形形態と比較した場合に優れた化学安定性を有するということを示す。
【0159】
実施例２１： 高温でのフォームＣＳＩＶの安定性
特定の量の本開示のフォームＣＳＩＶ及び先行技術の無定形形態を、８０℃で２日間貯蔵し、そして貯蔵の前及び後の固体の純度をＵＰＬＣにより決定し、結果を表１７に示す。
特定の量の本開示のフォームＣＳＩＶ及び先行技術の無定形形態を、８０℃で２日間貯蔵し、そして貯蔵の前及び後の固体の純度をＵＰＬＣにより決定し、結果を表１７に示す。
【0160】
【表17】
【0161】
これらの結果は、フォームＣＳＩＶの化学純度が８０℃で２日間基本的に変化しないままであったが、一方で無定形形態の有意な分解が同じ条件下で観察されたことを示す。本開示のフォームＣＳＩＶは、先行技術の無定形形態と比較して高温で優れた安定性を有する。
【0162】
実施例２２： フォームＣＳＩＶの光安定性
特定の量の本開示のフォームＣＳＩＶ及び先行技術の無定形形態を秤量し、そして中国薬局方の方法に従って、光源の総照度が１．２×１０６ｌｕｘ－ｈｒ以上であり、かつ近紫外ランプのエネルギーが２００Ｗ－ｈｒ／ｍ２以上である条件下で約１週間貯蔵して、貯蔵の前及び後の固体の純度をＵＰＬＣにより測定し、そして結果を表１８に示す。
特定の量の本開示のフォームＣＳＩＶ及び先行技術の無定形形態を秤量し、そして中国薬局方の方法に従って、光源の総照度が１．２×１０６ｌｕｘ－ｈｒ以上であり、かつ近紫外ランプのエネルギーが２００Ｗ－ｈｒ／ｍ２以上である条件下で約１週間貯蔵して、貯蔵の前及び後の固体の純度をＵＰＬＣにより測定し、そして結果を表１８に示す。
【0163】
【表18】
【0164】
これらの結果は、フォームＣＳＩＶの化学純度が上記の光条件下で基本的に変化しないままであったが、一方で無定形形態の有意な分解が同じ条件で観察されたということを示す。本開示のフォームＣＳＩＶは、先行技術の無定形形態と比較して優れた光安定性を有する。
【0165】
実施例２３： フォームＣＳＩＶの吸湿性
特定の量の本開示のフォームＣＳＩＶ及び先行技術の無定形形態を、ＤＶＳ機器を使用した吸湿性試験のためにサンプリングした。各相対湿度での重量変化を、２５℃で０％ＲＨ－９５％ＲＨ－０％ＲＨのサイクルの間記録した。これらの結果を表１９に記載し、そしてＤＶＳ試験の前及び後のフォームＣＳＩＶの重ねたＸＲＰＤパターンを図１６に示す。
特定の量の本開示のフォームＣＳＩＶ及び先行技術の無定形形態を、ＤＶＳ機器を使用した吸湿性試験のためにサンプリングした。各相対湿度での重量変化を、２５℃で０％ＲＨ－９５％ＲＨ－０％ＲＨのサイクルの間記録した。これらの結果を表１９に記載し、そしてＤＶＳ試験の前及び後のフォームＣＳＩＶの重ねたＸＲＰＤパターンを図１６に示す。
【0166】
【表19】
【0167】
これらの結果は、フォームＣＳＩＶは８０％ＲＨで０．２４％の重量増加であり、わずかに吸湿性であったが、一方で先行技術の固体は８０％ＲＨで３．６９％の重量増加であり、吸湿性であったことを示す。フォームＣＳＩＶの吸湿性は先行技術より優れている。さらに、フォームＣＳＩＶの結晶状態はＤＶＳ試験後に変化しないままであり、フォームＣＳＩＶが良好な安定性を有することを示す。
【0168】
実施例２４： フォームＣＳＩＶの粉砕安定性
フォームＣＳＩＶを、乳鉢で５分間手動で粉砕した。粉砕の前及び後にＸＲＰＤを調べた。結果は、フォームＣＳＩＶの結晶状態が粉砕後に変化しないままであったことを示し、フォームＣＳＩＶが良好な粉砕安定性を有することを示した。
フォームＣＳＩＶを、乳鉢で５分間手動で粉砕した。粉砕の前及び後にＸＲＰＤを調べた。結果は、フォームＣＳＩＶの結晶状態が粉砕後に変化しないままであったことを示し、フォームＣＳＩＶが良好な粉砕安定性を有することを示した。
【0169】
実施例２５： フォームＣＳＩＶを含む製剤の製造
表７及び表８における配合及びプロセスに従って、適切な量の本開示のフォームＣＳＩＶを用いて錠剤を製造した。ＸＲＰＤを製剤化の前及び後に試験した。結果は、フォームＣＳＩＶの結晶状態が製剤化プロセスの後に変化しないままであることを示す。
表７及び表８における配合及びプロセスに従って、適切な量の本開示のフォームＣＳＩＶを用いて錠剤を製造した。ＸＲＰＤを製剤化の前及び後に試験した。結果は、フォームＣＳＩＶの結晶状態が製剤化プロセスの後に変化しないままであることを示す。
【0170】
上に記載される実施例は、本開示の技術的概念及び特徴を説明するためだけのものであり、かつ当業者が本開示を理解し、そしてそれにより実行することができるようにすることを意図され、そして本開示の保護する範囲を限定すると結論づけられるべきではない。本開示の精神に従う等価な変形又は改変は、本開示の保護する範囲に包含されるものとする。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【国際調査報告】