特表 2024-521415 抗ｕＰＡＲ抗体及びその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-05-31

(54)【発明の名称】抗ｕＰＡＲ抗体及びその使用

(51)【国際特許分類】

   C07K 16/28 20060101AFI20240524BHJP

   C07K 16/46 20060101ALI20240524BHJP

   C12N 15/62 20060101ALI20240524BHJP

   C12N 15/13 20060101ALI20240524BHJP

   C12N 15/63 20060101ALI20240524BHJP

   C12N 5/10 20060101ALI20240524BHJP

   C12N 1/21 20060101ALI20240524BHJP

   C12N 1/19 20060101ALI20240524BHJP

   C12N 1/15 20060101ALI20240524BHJP

   C12Q 1/02 20060101ALI20240524BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20240524BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240524BHJP

   G01N 33/53 20060101ALI20240524BHJP

   C12P 21/08 20060101ALN20240524BHJP

【ＦＩ】

C07K16/28 ZNA

C07K16/46

C12N15/62 Z

C12N15/13

C12N15/63 Z

C12N5/10

C12N1/21

C12N1/19

C12N1/15

C12Q1/02

A61K39/395 N

A61P35/00

G01N33/53 D

C12P21/08

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023575821

(86)(22)【出願日】2022-06-10

(85)【翻訳文提出日】2024-01-23

(86)【国際出願番号】 US2022032956

(87)【国際公開番号】W WO2022261405

(87)【国際公開日】2022-12-15

(31)【優先権主張番号】63/209,941

(32)【優先日】2021-06-11

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】500213834

【氏名又は名称】メモリアル スローン ケタリング キャンサー センター

(71)【出願人】

【識別番号】399026731

【氏名又は名称】スローン － ケタリング・インスティテュート・フォー・キャンサー・リサーチ

(71)【出願人】

【識別番号】522023761

【氏名又は名称】メモリアル ホスピタル フォー キャンサー アンド アライド ディジージズ

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】ロウ， スコット ダブリュー．

(72)【発明者】

【氏名】サデライン， ミチェル

(72)【発明者】

【氏名】アモル ベガス， コリーナ

【テーマコード（参考）】

4B063

4B064

4B065

4C085

4H045

【Ｆターム（参考）】

4B063QA01

4B063QQ03

4B063QQ08

4B063QQ79

4B063QR48

4B063QS33

4B063QX02

4B064AG27

4B064CA19

4B064CC24

4B064DA01

4B065AA94X

4B065AB01

4B065BA02

4B065CA25

4B065CA44

4C085AA13

4C085AA14

4C085AA16

4C085AA19

4C085EE01

4C085GG01

4H045AA11

4H045AA30

4H045BA09

4H045BA41

4H045DA76

4H045EA20

4H045FA74

(57)【要約】

本明細書に開示される主題は、ｕＰＡＲに結合する抗体又はその抗原結合断片、及びそのような抗体又はその抗原結合断片を使用する方法を提供する。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号４７、又は配列番号５５に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片。

【請求項2】

前記重鎖可変領域が、配列番号２７に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片。

【請求項3】

配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号４８、又は配列番号５６に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片。

【請求項4】

前記軽鎖可変領域が、配列番号２８に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む、請求項３に記載の抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片。

【請求項5】

（ａ）配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号４７、又は配列番号５５に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び
（ｂ）配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号４８、又は配列番号５６に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片。

【請求項6】

重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む、抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片であって、前記重鎖可変領域及び前記軽鎖可変領域が、
（ａ）配列番号２５に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２６に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｂ）配列番号２７に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２８に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｃ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号３０に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｄ）配列番号３１に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号３２に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｅ）配列番号４７に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号４８に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、並びに
（ｆ）配列番号５５に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５６に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域からなる群から選択される、抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片。

【請求項7】

前記重鎖可変領域が、配列番号２７に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号２８に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む、請求項６に記載の抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片。

【請求項8】

配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号４７、又は配列番号５５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片。

【請求項9】

前記重鎖可変領域が、配列番号２７に記載のアミノ酸配列を含む、請求項８に記載の抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片。

【請求項10】

配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号４８、又は配列番号５６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片。

【請求項11】

前記軽鎖可変領域が、配列番号２８に記載のアミノ酸配列を含む、請求項１０に記載の抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片。

【請求項12】

（ａ）配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号４７、又は配列番号５５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び
（ｂ）配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号４８、又は配列番号５６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片。

【請求項13】

（ａ）配列番号２５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｂ）配列番号２７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｃ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｄ）配列番号３１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｅ）配列番号４７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号４８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、並びに
（ｆ）配列番号５５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。

【請求項14】

前記重鎖可変領域が、配列番号２７に記載のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号２８に記載のアミノ酸配列を含む、請求項１３に記載の抗体又はその抗原結合断片。

【請求項15】

ＣＤＲ１ドメイン、ＣＤＲ２ドメイン、及びＣＤＲ３ドメインを含む重鎖可変領域と、ＣＤＲ１ドメイン、ＣＤＲ２ドメイン、及びＣＤＲ３ドメインを含む軽鎖可変領域と、を含む、抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片であって、前記重鎖可変領域及び軽鎖可変領域のＣＤＲ３ドメインが、
（ａ）配列番号３に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、重鎖可変領域ＣＤＲ３、及び配列番号６に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｂ）配列番号９に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、重鎖可変領域ＣＤＲ３、及び配列番号１２に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｃ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、重鎖可変領域ＣＤＲ３、及び配列番号１８に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、重鎖可変領域ＣＤＲ３、及び配列番号２４に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｅ）配列番号４３に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、重鎖可変領域ＣＤＲ３、及び配列番号４６に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、軽鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに
（ｆ）配列番号５１に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、重鎖可変領域ＣＤＲ３、及び配列番号５４に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、軽鎖可変領域ＣＤＲ３から選択される、抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片。

【請求項16】

前記重鎖可変領域及び軽鎖可変領域のＣＤＲ２ドメインが、
（ａ）配列番号２に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、重鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号５に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、軽鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｂ）配列番号８に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、重鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号１１に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、軽鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号１４に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、重鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号１７に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、軽鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｄ）配列番号２０に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、重鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号２３に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、軽鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｅ）配列番号４２に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、重鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号４５に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、軽鎖可変領域ＣＤＲ２、並びに
（ｆ）配列番号５０に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、重鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号５３に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、軽鎖可変領域ＣＤＲ２から選択される、請求項１５に記載の抗体又はその抗原結合断片。

【請求項17】

前記重鎖可変領域及び軽鎖可変領域のＣＤＲ１ドメインが、
（ａ）配列番号１に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、重鎖可変領域ＣＤＲ１、及び配列番号４に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、重鎖可変領域ＣＤＲ１、及び配列番号１０に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｃ）配列番号１３に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、重鎖可変領域ＣＤＲ１、及び配列番号１６に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｄ）配列番号１９に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、重鎖可変領域ＣＤＲ１、及び配列番号２２に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号４１に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、重鎖可変領域ＣＤＲ１、及び配列番号４４に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、軽鎖可変領域ＣＤＲ１、並びに
（ｆ）配列番号４９に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、重鎖可変領域ＣＤＲ１、及び配列番号５２に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、軽鎖可変領域ＣＤＲ１から選択される、請求項１５又は１６に記載の抗体又はその抗原結合断片。

【請求項18】

前記ＣＤＲ配列のうちの１つ以上が、最大約５個のアミノ酸置換を有する、請求項１５～１７のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。

【請求項19】

前記ＣＤＲ配列のうちの１つ以上が、最大約３個のアミノ酸置換を有する、請求項１５～１７のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。

【請求項20】

（ａ）配列番号１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、
（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、
（ｃ）配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、
（ｅ）配列番号４１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号４３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、又は
（ｆ）配列番号４９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号５１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む、抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片。

【請求項21】

（ａ）配列番号４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、
（ｂ）配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、
（ｃ）配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号２２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、
（ｅ）配列番号４４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号４６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、又は
（ｆ）配列番号５２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号５４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片。

【請求項22】

（ａ）配列番号１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、重鎖可変領域、及び配列番号４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、軽鎖可変領域、
（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、重鎖可変領域、及び配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号１１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、軽鎖可変領域、
（ｃ）配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号１４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、重鎖可変領域、及び配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、軽鎖可変領域、
（ｄ）配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、重鎖可変領域、及び配列番号２２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号２３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号２４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、軽鎖可変領域、
（ｅ）配列番号４１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号４２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号４３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、重鎖可変領域、及び配列番号４４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号４６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、軽鎖可変領域、又は
（ｆ）配列番号４９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号５０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号５１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、重鎖可変領域、及び配列番号５２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号５３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号５４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、軽鎖可変領域を含む、抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片。

【請求項23】

前記重鎖可変領域が、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号１１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、請求項２２に記載の抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片。

【請求項24】

前記抗体又はその抗原結合断片が、配列番号６１に記載のアミノ酸配列を含むｕＰＡＲ又はその断片に結合する、請求項１～２３のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。

【請求項25】

前記抗体の前記配列が、軽－重可変鎖配向（Ｖ_Ｌ－Ｖ_Ｈ）にある、請求項１～２４のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。

【請求項26】

前記抗体が、ヒト可変領域フレームワーク領域を含む、請求項１～２５のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。

【請求項27】

完全ヒト又はその抗原結合断片である、請求項１～２６のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。

【請求項28】

キメラ抗体又はその抗原結合断片である、請求項１～２７のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。

【請求項29】

ヒト化抗体又はその抗原結合断片である、請求項１～２８のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。

【請求項30】

前記抗原結合断片が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、可変断片（Ｆｖ）、又は単鎖可変領域（ｓｃＦｖ）である、請求項１～２９のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片。

【請求項31】

前記抗原抗原結合断片が、ｓｃＦｖである、請求項３０に記載の抗体又は抗原結合断片。

【請求項32】

ｕＰＡＲへの結合について、請求項１～３１のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片と交差競合する、抗体又はその抗原結合断片。

【請求項33】

請求項１～３１のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片と同じｕＰＡＲ上のエピトープ領域に結合する、抗体又はその抗原結合断片。

【請求項34】

請求項１～３３のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片を含む、組成物。

【請求項35】

薬学的に許容される担体を更に含む薬学的組成物である、請求項３４に記載の組成物。

【請求項36】

治療剤に連結された、請求項１～３３のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片を含む、免疫コンジュゲート。

【請求項37】

前記治療剤が、薬物、細胞毒素、又は放射性同位体である、請求項３６に記載の免疫コンジュゲート。

【請求項38】

請求項３６又は３７に記載の免疫コンジュゲートを含む、組成物。

【請求項39】

薬学的に許容される担体を更に含む薬学的組成物である、請求項３８に記載の組成物。

【請求項40】

１つ以上の機能部分に連結された、請求項１～３３のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片を含む、多重特異性分子。

【請求項41】

前記１つ以上の機能部分が、前記抗体又はその抗原結合断片とは異なる結合特異性を有する、請求項４０に記載の多重特異性分子。

【請求項42】

請求項４０又は４１に記載の多重特異性分子を含む、組成物。

【請求項43】

薬学的に許容される担体を更に含む薬学的組成物である、請求項４２に記載の組成物。

【請求項44】

請求項１～３３のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片をコードする、核酸。

【請求項45】

請求項４４に記載の核酸分子を含む、ベクター。

【請求項46】

請求項４５に記載のベクター又は請求項４４に記載の核酸を含む、宿主細胞。

【請求項47】

細胞、組織、又は血液試料中のｕＰＡＲを検出するための方法であって、
細胞、組織、又は血液試料を、前記請求項１～３３のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片と接触させることであって、前記抗体又はその抗原結合断片が、検出可能な標識を含む、接触させることと、
前記細胞、組織、又は血液試料に関連付けられた検出可能な標識の量を測定することによって、前記細胞、組織、又は血液試料に結合された前記標識された抗体又はその抗原結合断片の量を決定することであって、結合された抗体又はその抗原結合断片の前記量が、前記細胞、組織、又は血液試料中のｕＰＡＲの量を示す、決定することと、を含む、方法。

【請求項48】

対象における疾患又は障害を治療又は緩和する方法であって、請求項１～３３のいずれか一項に記載の抗体若しくはその抗原結合断片、請求項３６若しくは３７に記載の免疫コンジュゲート、請求項４０若しくは４１に記載の多重特異性分子、又は請求項３４、３５、３８、３９、４２、及び４３のいずれか一項に記載の組成物を前記対象に投与することを含む、方法。

【請求項49】

前記疾患又は障害が、腫瘍、老化関連病態、及び加齢に関連する組織減退からなる群から選択される、請求項４８に記載の方法。

【請求項50】

前記疾患又は障害が、老化関連病態である、請求項４９に記載の方法。

【請求項51】

前記老化関連病態が、肺線維症、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、糖尿病、変形性関節症、肝線維症、慢性腎疾患、心臓線維症、及びパーキンソン病からなる群から選択される、請求項５０に記載の方法。

【請求項52】

前記疾患又は障害が、腫瘍である、請求項４８に記載の方法。

【請求項53】

前記腫瘍が、乳がん、子宮内膜がん、卵巣がん、結腸がん、直腸がん、肺がん、胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、前立腺がん、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、腎がん、膵がん、血液がん、子宮頸がん、頭頸部がん、肝がん、尿路上皮がん、黒色腫、及び脳がんからなる群から選択される、請求項５２に記載の方法。

【請求項54】

前記血液がんが、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄線維症、真性多血症、骨髄異形成症候群、及び赤白血病からなる群から選択される、請求項５３に記載の方法。

【請求項55】

前記腫瘍が、がんである、請求項５２～５４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項56】

対象における腫瘍細胞に応答して免疫活性化サイトカインの産生を増加させる方法であって、前記対象に、請求項１～３３のいずれか一項に記載の抗体若しくはその抗原結合断片、請求項３６若しくは３７に記載の免疫コンジュゲート、請求項４０若しくは４１に記載の多分子、又は請求項３４、３５、３８、３９、４２、及び４３のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、方法。

【請求項57】

前記免疫活性化サイトカインが、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－６、ＩＬ－１１、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－２１、インターフェロン制御因子７（ＩＲＦ７）、ＣＣＬ１、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ５、ＣＣＬ７、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１３、ＣＣＬ１６、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項５６に記載の方法。

【請求項58】

前記対象が、ヒトである、請求項４８～５７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項59】

対象における疾患若しくは障害を治療若しくは緩和するため、及び／又は対象における腫瘍細胞に応答して免疫活性化サイトカインの産生を増加させるためのキットであって、請求項１～３３のいずれか一項に記載の抗体若しくはその抗原結合断片、請求項３６若しくは３７に記載の免疫コンジュゲート、請求項４０若しくは４１に記載の多重特異性分子、又は請求項３４、３５、３８、３９、４２、及び４３のいずれか一項に記載の組成物を含む、キット。

【請求項60】

前記キットが、対象における疾患若しくは障害を治療若しくは緩和するため、及び／又は対象における腫瘍細胞に応答して免疫活性化サイトカインの産生を増加させるために前記抗体若しくはその抗原結合断片、免疫コンジュゲート、多重特異性分子、又は組成物を使用するための書面による説明書を更に含む、請求項５９に記載のキット。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年６月１１日に出願された米国仮出願第６３／２０９，９４１号に対する優先権を主張し、その内容は参照によりその全体が組み込まれ、優先権が主張される。

【0002】

配列表
本出願は、ＥＦＳ－Ｗｅｂを介してＡＳＣＩＩ形式で提出された配列表を含み、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。２０２２年６月１０日に作成された当該ＡＳＣＩＩコピーは、０７２７３４．１３６２＿ＳＴ２５．ｔｘｔという名称であり、３１，９８４バイトのサイズである。

【0003】

本明細書に開示される主題は、ｕＰＡＲに結合する抗体、及びこのような抗体を使用する方法に関する。

【背景技術】

【0004】

ｕＰＡＲは、乳がん、子宮内膜がん、卵巣がん、結腸がん、直腸がん、肺がん、胃がん、前立腺がん、腎がん、膵がん、直腸がん、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む、様々な異なるタイプのがんにおける腫瘍成長又は転移に関連する。それはまた、加齢に関連する老化関連疾患との関連など、加齢においても役割を果たす。また、免疫応答及び細胞－マトリックス相互作用を調節し、腫瘍細胞の増殖及び休眠状態からの覚醒を促進することができる。

【0005】

様々な疾患又は障害におけるｕＰＡＲの重要な役割を考えると、ｕＰＡＲを認識する抗体、及びそのような薬剤を使用する方法が望ましい。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0006】

本明細書に開示される主題は、ｕＰＡＲに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片、及び抗体又はその抗原結合断片を使用する方法を提供する。

【0007】

ある特定の実施形態では、ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片は、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号４７、又は配列番号５５に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片は、配列番号２７に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。

【0008】

ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片は、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号４８、又は配列番号５６に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片は、配列番号２８に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

【0009】

ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片は、（ａ）配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号４７、又は配列番号５５に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び（ｂ）配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号４８、又は配列番号５６に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

【0010】

ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域は、
（ａ）配列番号２５に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２６に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｂ）配列番号２７に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２８に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｃ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号３０に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｄ）配列番号３１に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号３２に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｅ）配列番号４７に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号４８に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、並びに
（ｆ）配列番号５５に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５６に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域からなる群から選択される。

【0011】

ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片は、（ａ）配列番号２７に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び（ｂ）配列番号２８に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

【0012】

ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片は、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号４７、又は配列番号５５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片は、配列番号２７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片は、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号４８、又は配列番号５６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片は、配列番号２８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

【0013】

ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片は、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号４７、又は配列番号５５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号４８、又は配列番号５６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

【0014】

ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域は、
（ａ）配列番号２５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｂ）配列番号２７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｃ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｄ）配列番号３１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｅ）配列番号４７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号４８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、並びに
（ｆ）配列番号５５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

【0015】

ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片は、配列番号２７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

【0016】

ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片は、ＣＤＲ１ドメイン、ＣＤＲ２ドメイン、及びＣＤＲ３ドメインを含む重鎖可変領域と、ＣＤＲ１ドメイン、ＣＤＲ２ドメイン、及びＣＤＲ３ドメインを含む軽鎖可変領域と、を含み、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域のＣＤＲ３ドメインは、
（ａ）配列番号３に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、重鎖可変領域ＣＤＲ３、及び配列番号６に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｂ）配列番号９に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、重鎖可変領域ＣＤＲ３、及び配列番号１２に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｃ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、重鎖可変領域ＣＤＲ３、及び配列番号１８に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、重鎖可変領域ＣＤＲ３、及び配列番号２４に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｅ）配列番号４３に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、重鎖可変領域ＣＤＲ３、及び配列番号４６に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、軽鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに
（ｆ）配列番号５１に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、重鎖可変領域ＣＤＲ３、及び配列番号５４に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、軽鎖可変領域ＣＤＲ３からなる群から選択される。

【0017】

ある特定の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域のＣＤＲ２ドメインは、
（ａ）配列番号２に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、重鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号５に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、軽鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｂ）配列番号８に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、重鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号１１に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、軽鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号１４に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、重鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号１７に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、軽鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｄ）配列番号２０に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、重鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号２３に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、軽鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｅ）配列番号４２に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、重鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号４５に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、軽鎖可変領域ＣＤＲ２、並びに
（ｆ）配列番号５０に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、重鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号５３に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、軽鎖可変領域ＣＤＲ２からなる群から選択される。

【0018】

ある特定の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片の抗ｕＰＡＲ重鎖可変領域及び軽鎖可変領域のＣＤＲ１ドメインは、
（ａ）配列番号１に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、重鎖可変領域ＣＤＲ１、及び配列番号４に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、重鎖可変領域ＣＤＲ１、及び配列番号１０に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｃ）配列番号１３に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、重鎖可変領域ＣＤＲ１、及び配列番号１６に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｄ）配列番号１９に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、重鎖可変領域ＣＤＲ１、及び配列番号２２に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号４１に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、重鎖可変領域ＣＤＲ１、及び配列番号４４に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、軽鎖可変領域ＣＤＲ１、並びに
（ｆ）配列番号４９に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、重鎖可変領域ＣＤＲ１、及び配列番号５２に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、軽鎖可変領域ＣＤＲ１からなる群から選択される。

【0019】

ある特定の実施形態では、ＣＤＲ配列のうちの１つ以上は、最大約５個のアミノ酸置換を有する。ある特定の実施形態では、ＣＤＲ配列のうちの１つ以上は、最大約３個のアミノ酸置換を有する。

【0020】

ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片は、
（ａ）配列番号１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、
（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、
（ｃ）配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、
（ｅ）配列番号４１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号４３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、又は
（ｆ）配列番号４９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号５１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む。

【0021】

ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片は、
（ａ）配列番号４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、
（ｂ）配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、
（ｃ）配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号２２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、
（ｅ）配列番号４４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号４６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、又は
（ｆ）配列番号５２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号５４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。

【0022】

ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片は、
（ａ）配列番号１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、重鎖可変領域、及び配列番号４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、軽鎖可変領域、
（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、重鎖可変領域、及び配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号１１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、軽鎖可変領域、
（ｃ）配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号１４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、重鎖可変領域、及び配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、軽鎖可変領域、
（ｄ）配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、重鎖可変領域、及び配列番号２２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号２３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号２４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、軽鎖可変領域、
（ｅ）配列番号４１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号４２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号４３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、重鎖可変領域、及び配列番号４４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号４６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、軽鎖可変領域、又は
（ｆ）配列番号４９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号５０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号５１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、重鎖可変領域、及び配列番号５２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号５３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号５４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、軽鎖可変領域を含む。

【0023】

ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片は、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、重鎖可変領域、及び配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号１１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、軽鎖可変領域を含む。

【0024】

ある特定の実施形態では、抗体の配列は、軽－重可変鎖配向（Ｖ_Ｌ－Ｖ_Ｈ）にある。ある特定の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、ヒト可変領域フレームワーク領域を含む。ある特定の実施形態では、抗体又は抗原結合断片は、完全ヒト又はその抗原結合断片である。ある特定の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、キメラ抗体又はその抗原結合断片である。ある特定の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、ヒト化抗体又はその抗原結合断片である。ある特定の実施形態では、抗体の抗原結合断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、可変断片（Ｆｖ）、又は単鎖可変領域（ｓｃＦｖ）である。

【0025】

ある特定の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片の抗原結合断片は、ｓｃＦｖである。

【0026】

加えて、本明細書に開示される主題は、ｕＰＡＲへの結合について、上記の抗体又はその抗原結合断片のいずれかと交差競合する、抗体又はその抗原結合断片を提供する。

【0027】

本明細書に開示される主題は、上記抗体又はその抗原結合断片のいずれかと同じｕＰＡＲ上のエピトープ領域に結合する、抗体又はその抗原結合断片を更に提供する。

【0028】

本明細書に開示される主題はまた、治療剤に連結された、本明細書に開示される抗体又はその抗原結合断片を含む、免疫コンジュゲートを提供する。ある特定の実施形態では、治療剤は、薬物、細胞毒素、又は放射性同位体である。

【0029】

更に、本明細書に開示される主題は、第２の機能部分に連結された、本明細書に開示される抗体又はその抗原結合断片を含む、多重特異性分子を提供する。ある特定の実施形態では、第２の機能部分は、抗体又はその抗原結合断片とは異なる結合特異性を有する。

【0030】

追加的に、本明細書に開示される主題は、本明細書に開示される抗体又はその抗原結合断片、本明細書に開示される免疫コンジュゲート、又は本明細書に開示される多重特異性分子を含む、組成物を提供する。ある特定の実施形態では、組成物は、薬学的に許容される担体を更に含む薬学的組成物である。

【0031】

加えて、本明細書に開示される主題は、本明細書に開示される抗体又はその抗原結合断片をコードする核酸、かかる核酸分子を含むベクター、及びかかるベクターを含む宿主細胞を提供する。

【0032】

本明細書に開示される主題は、細胞、組織、又は血液試料中のｕＰＡＲを検出するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本方法は、細胞、組織、又は血液試料を、本明細書に開示される抗体又はその抗原結合断片と接触させることであって、抗体又はその抗原結合断片が、検出可能な標識を含む、接触させることと、細胞、組織、又は血液試料に関連付けられた検出可能な標識の量を測定することによって、細胞、組織、又は血液試料に結合された標識された抗体又はその抗原結合断片の量を決定することであって、結合された抗体又はその抗原結合断片の量が、細胞、組織、又は血液試料中のｕＰＡＲの量を示す、決定することと、を含む。

【0033】

更に、本明細書に開示される主題は、対象における疾患又は障害を治療又は緩和する方法を提供する。ある特定の実施形態では、本方法は、抗体又はその抗原結合断片、その免疫コンジュゲート、多重特異性分子、又は本明細書に開示される組成物を対象に投与することを含む。ある特定の実施形態では、疾患又は障害は、ｕＰＡＲを発現する。ある特定の実施形態では、疾患又は障害は、ｕＰＡＲの過剰発現と関連する。ある特定の実施形態では、疾患又は障害は、腫瘍、又は老化関連病態、及び加齢に関連する組織減退からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、疾患又は障害は、肺線維症、心臓線維症、肝線維症、アテローム性動脈硬化症、変形性関節症、糖尿病、慢性腎疾患、アルツハイマー病、及びパーキンソン病からなる群から選択される。

【0034】

ある特定の実施形態では、疾患又は障害は、老化関連病態である。ある特定の実施形態では、老化関連病態は、肺線維症、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、糖尿病、変形性関節症、肝線維症、慢性腎疾患、心臓線維症、及びパーキンソン病からなる群から選択される。

【0035】

ある特定の実施形態では、疾患又は障害は、腫瘍である。ある特定の実施形態では、腫瘍は、乳がん（トリプルネガティブ乳がんを含む）、子宮内膜がん、卵巣がん、結腸がん、直腸がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がん）、胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、前立腺がん、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、腎がん、膵がん、血液がん、子宮頸がん、頭頸部がん、肝がん（例えば、胆管がん、肝細胞がん、及び線維層状型肝細胞がん（ｆｉｂｒｏｌａｍａｅｌｌａｒ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ））、尿路上皮がん、黒色腫、及び脳がん（多形膠芽腫を含む）からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、血液がんは、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄線維症、真性多血症、骨髄異形成症候群、赤白血病からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、腫瘍は、がんである。

【0036】

更に、本明細書に開示される主題は、対象における腫瘍細胞に応答して免疫活性化サイトカインの産生を増加させる方法を提供する。ある特定の実施形態では、本方法は、本明細書に開示される抗体又はその抗原結合断片、その免疫コンジュゲート、その多重特異性分子、又はその組成物を対象に投与することを含む。ある特定の実施形態では、免疫活性化サイトカインは、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－６、ＩＬ－１１、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－２１、インターフェロン制御因子７（ＩＲＦ７）、ＣＣＬ１、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ５、ＣＣＬ７、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１３、ＣＣＬ１６、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、対象は、ヒトである。

【0037】

更に、本明細書に開示される主題は、対象における疾患若しくは障害を治療若しくは緩和するため、及び／又は対象における腫瘍細胞に応答して免疫活性化サイトカインの産生を増加させるためのキットであって、本明細書に開示される抗体若しくはその抗原結合断片、その免疫コンジュゲート、その多重特異性分子、又は組成物を含むキットを提供する。ある特定の実施形態では、キットは、対象における疾患若しくは障害を治療若しくは緩和するため、及び／又は対象における腫瘍細胞に応答して免疫活性化サイトカインの産生を増加させるために本明細書に開示される抗体若しくはその抗原結合断片、その免疫コンジュゲート、その多重特異性分子、又はその組成物を使用するための書面による説明書を更に含む。

【発明を実施するための形態】

【0038】

本明細書に開示される主題は、抗ｕＰＡＲ抗体を提供する。本開示の非限定的な実施形態は、本明細書及び実施例によって説明されている。

【0039】

制限のためではなく、開示を明確にする目的で、この詳細な説明は、以下のサブセクションに分けられる。
４．１．定義、
４．２．ｕＰＡＲ、
４．３．抗ｕＰＡＲ抗体、
４．４．抗体又は抗原結合断片をコードする核酸、
４．５．薬学的組成物及び治療方法、
４．６．診断及び予後方法、
４．７．キット、並びに
４．８．例示的な実施形態。

【0040】

４．１．定義
以下の説明では、用語の使用に関してある特定の規則に従う。一般に、本明細書で使用される用語は、それらが当業者に既知であるように、それらの用語の意味と一貫して解釈されることが意図される。

【0041】

「抗原結合タンパク質」は、抗原結合領域又は抗原結合断片を含む、すなわち、それが結合する別の分子に対して強い親和性を有するタンパク質又はポリペプチドである。抗原結合タンパク質は、抗体、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）及び融合タンパク質を包含する。

【0042】

当該技術分野で知られている「抗体」及び「抗体」という用語は、免疫系の抗原結合タンパク質を指す。本明細書で言及される「抗体」という用語は、抗原結合領域を有する全長抗体、及び「抗原結合断片」若しくは「抗原結合領域」が保持されているその任意の断片、又はその単鎖、例えば、単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を含む。天然に存在する「抗体」は、ジスルフィド結合によって相互に接続された少なくとも２つの重（Ｈ）鎖及び２つの軽（Ｌ）鎖を含む糖タンパク質である。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書でＶ_Ｈと略される）及び重鎖定常領域（ＣＨ）からなる。重鎖定常領域は、ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３の３つのドメインで構成される。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＶ_Ｌと略される）及び軽鎖定常Ｃ_Ｌ領域で構成される。軽鎖定常領域は、１つのドメインＣ_Ｌで構成される。Ｖ_Ｈ領域及びＶ_Ｌ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる、より保存された領域が点在する、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる、超可変性の領域へと更に細分することができる。各Ｖ_Ｈ及びＶ_Ｌは、アミノ末端からカルボキシ末端まで以下の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４で配置された、３つのＣＤＲ及び４つのＦＲで構成される。重鎖及び軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含有する。抗体の定常領域は、免疫系の様々な細胞（例えば、エフェクター細胞）、及び古典的な補体系の第１の構成成分（Ｃ１ ｑ）を含む、宿主組織又は因子に対する免疫グロブリンの結合を媒介し得る。

【0043】

「ヒト抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、フレームワーク領域とＣＤＲ領域の両方がヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域を有する抗体を含むことが意図される。更に、抗体が定常領域を含む場合、定常領域はまた、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する。本明細書に開示される主題のヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基（例えば、インビトロでのランダム若しくは部位特異的変異誘発によって、又はインビボでの体細胞変異によって導入される変異）を含み得る。

【0044】

本明細書で使用される場合、「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体を指し、すなわち、集団を構成する個々の抗体は、例えば、天然に存在する変異を含むか、又はモノクローナル抗体調製物の産生中に生じる可能なバリアント抗体（かかるバリアントは、一般に少量で存在する）を除いて、同一であり、かつ／又は同じエピトープを結合する。更に、典型的には異なる決定基（エピトープ）に対して指向性である異なる抗体を含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、モノクローナル抗体調製物の各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対して指向性である。したがって、「モノクローナル」という修飾語は、実質的に均質な抗体集団から得られる抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とするものとして解釈されるべきではない。例えば、本明細書に開示される主題に従って使用されるモノクローナル抗体は、ハイブリドーマ法、組換えＤＮＡ法、ファージディスプレイ法、及びヒト免疫グロブリン遺伝子座の全て又は一部を含むトランスジェニック動物を利用する方法を含むがこれらに限定されない、様々な技術によって作製されてもよく、かかる方法及びモノクローナル抗体を作製するための他の例示的な方法が本明細書に記載される。

【0045】

本明細書で使用される場合、「組換えヒト抗体」という用語は、組換え手段によって調製、発現、作製、又は単離された全てのヒト抗体、例えば、（ａ）ヒト免疫グロブリン遺伝子に対してトランスジェニック又はトランス染色体である動物（例えば、マウス）又はそれから調製されたハイブリドーマから単離された抗体（以下に更に記載される）、（ｂ）形質転換されてヒト抗体を発現する宿主細胞から、例えば、トランスフェクトーマから単離された抗体、（ｃ）組換えコンビナトリアルヒト抗体ライブラリから単離された抗体、及び（ｄ）ヒト免疫グロブリン遺伝子配列の他のＤＮＡ配列へのスプライシングを伴う任意の他の手段によって調製、発現、作製、又は単離された抗体を含む。そのような組換えヒト抗体は、フレームワーク領域及びＣＤＲ領域がヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域を有する。しかしながら、ある特定の実施形態では、かかる組換えヒト抗体は、インビトロ変異誘発（又は、ヒトＩｇ配列に対してトランスジェニックな動物が使用される場合、インビボ体細胞変異誘発）に供され得、それ故に、組換え抗体のＶ_Ｈ領域及びＶ_Ｌ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列Ｖ_Ｈ配列及びＶ_Ｌ配列に由来し、かつそれに関連している一方で、インビボでヒト抗体生殖系列レパートリー中に天然に存在しない場合がある配列である。

【0046】

「ヒト化抗体」という用語は、マウスなどの別の哺乳動物種の生殖系列に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列にグラフトされている抗体を指すことが意図される。追加のフレームワーク領域の修飾は、ヒトフレームワーク配列内で行われ得る。

【0047】

「キメラ抗体」という用語は、可変領域配列が１つの種に由来し、定常領域配列が別の種に由来する抗体、例えば、可変領域配列がマウス抗体に由来し、定常領域配列がヒト抗体に由来する抗体を指すことが意図される。

【0048】

本明細書で使用される場合、「ｕＰＡＲに特異的に結合する」抗体は、約５×１０^－７Ｍ以下、約１×１０^－７Ｍ以下、約５×１０^－８Ｍ以下、約１×１０^－８Ｍ以下、約５×１０^－９Ｍ以下、約１×１０^－９Ｍ以下、約５×１０^－１０Ｍ以下、約１×１０^－１０Ｍ以下、約５×１０^－１１Ｍ以下、又は約１×１０^－１１Ｍ以下の解離定数（Ｋ_Ｄ）で、ｕＰＡＲ（例えば、ヒトｕＰＡＲ）に結合する抗体を指すことが意図される。

【0049】

抗原、例えば、ｕＰＡＲへの結合について、参照抗体と「結合について競合する抗体」又は「結合について交差競合する抗体」は、競合アッセイにおいて参照抗体の抗原（例えば、ｕＰＡＲ）への結合を５０％以上遮断する抗体を指し、逆に、参照抗体は、競合アッセイにおいて抗体の抗原（例えば、ｕＰＡＲ）への結合を５０％以上遮断する。例示的な競合アッセイは、「Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ」、Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ）に記載されている。

【0050】

本明細書で使用される場合、「アイソタイプ」は、重鎖定常領域遺伝子によってコードされる抗体クラス（例えば、ＩｇＭ又はＩｇＧｌ）を指す。

【0051】

「抗原を認識する抗体」及び「抗原に特異的な抗体」という語句は、本明細書で「抗原（例えば、ｕＰＡＲポリペプチド）に特異的に結合する抗体」という用語と同義に使用され得る。

【0052】

本明細書で使用される場合、抗体の「抗原結合断片」又は「抗原結合領域」という用語は、抗原に結合し、抗体に抗原特異性を付与する抗体のその領域又は断片を指し、抗原結合タンパク質の断片、例えば、抗体は、抗原（例えば、ｕＰＡＲポリペプチド）に特異的に結合する能力を保持する抗体の１つ以上の断片を含む。抗体の抗原結合機能は、全長抗体の断片によって発揮され得ることが示されている。抗体の「抗体断片」という用語に包含される抗原結合断片の例としては、Ｖ_Ｌドメイン、Ｖ_Ｈドメイン、Ｃ_Ｌドメイン及びＣＨ１ドメインからなる一価断片であるＦａｂ断片、ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結される２つのＦａｂ断片を含む二価断片であるＦ（ａｂ）_２断片、Ｖ_Ｈドメイン及びＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片、抗体の単一アームのＶ_Ｌドメイン及びＶ_ＨドメインからなるＦｖ断片、Ｖ_ＨドメインからなるｄＡｂ断片（Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ １９８９；３４１：５４４－５４６）、並びに単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）が挙げられる。

【0053】

更に、Ｆｖ断片の２つのドメインＶ_Ｌ及びＶ_Ｈが、別々の遺伝子によってコードされているが、これらを、Ｖ_Ｌ領域及びＶ_Ｈ領域が対形成して一価分子を形成する単一のタンパク質鎖として作製されることを可能にする合成リンカーによって、組換え方法を使用して接続することができる。これらは、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として知られており、例えば、Ｂｉｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９８８）；２４２：４２３－４２６；及びＨｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ（１９９８）；８５：５８７９－５８８３を参照されたい。これらの抗体断片は、当業者に既知の従来の技術を使用して得られ、断片は、無傷の抗体と同じ方法で、有用性についてスクリーニングされる。

【0054】

「抗体」又は「抗原結合タンパク質」は、その天然環境の構成成分から特定され、分離され、かつ／又は回収されたものである。「合成抗体」又は「組換え抗体」は、一般に、組換え技術を使用して、又は当業者に既知のペプチド合成技術を使用して生成される。

【0055】

本明細書で使用される場合、「単鎖可変断片」又は「ｓｃＦｖ」という用語は、Ｖ_Ｈ：：Ｖ_Ｌヘテロ二量体を形成するように共有結合される免疫グロブリン（例えば、マウス又はヒト）の重鎖（Ｖ_Ｈ）及び軽鎖（Ｖ_Ｌ）の可変領域の融合タンパク質である。重鎖（Ｖ_Ｈ）及び軽鎖（Ｖ_Ｌ）は、直接的に接続されるか、又はペプチドをコードするリンカー（例えば、１０、１５、２０、２５個のアミノ酸）によって接続されるかのいずれかであり、Ｖ_ＨのＮ末端をＶ_ＬのＣ末端に接続するか、又はＶ_ＨのＣ末端をＶ_ＬのＮ末端に接続する。リンカーは通常、可撓性のためにグリシンが豊富であり、溶解性のためにセリン又はトレオニンが豊富である。リンカーは、細胞外抗原結合ドメインの重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を連結し得る。

【0056】

リンカーの非限定的な例は、Ｓｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎａｌ Ｃｈｅｍ（２００８）；８０（６）：１９１０－１９１７及びＷＯ２０１４／０８７０１０に記載されており、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。ある特定の実施形態では、リンカーは、Ｇ４Ｓリンカーである。ある特定の実施形態では、リンカーは、以下に提供される配列番号６２に記載のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。
ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＳＧＧＧＧＳ［配列番号６２］

【0057】

ある特定の実施形態では、リンカーは、以下に提供される配列番号６３に記載のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。
ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ［配列番号６３］

【0058】

ある特定の実施形態では、リンカーは、以下に提供される配列番号６４に記載のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。
ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＳＧＧＧＧＳ［配列番号６４］

【0059】

ある特定の実施形態では、リンカーは、以下に提供される配列番号６５に記載のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。
ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＳＧＧＧＧＳ［配列番号６５］

【0060】

ある特定の実施形態では、リンカーは、以下に提供される配列番号６６に記載のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。
ＧＧＧＧＳ［配列番号６６］

【0061】

ある特定の実施形態では、リンカーは、以下に提供される配列番号６７に記載のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。
ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ［配列番号６７］

【0062】

定常領域の除去及びリンカーの導入にもかかわらず、ｓｃＦｖタンパク質は、元の免疫グロブリンの特異性を保持する。単鎖Ｆｖポリペプチド抗体は、Ｈｕｓｔｏｎ，ｅｔ ａｌ．（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９８８；８５：５８７９－５８８３）によって記載されるように、Ｖ_Ｈ及びＶ_Ｌをコードする配列を含む核酸から発現することができる。また、米国特許第５，０９１，５１３号、同第５，１３２，４０５号、及び同第４，９５６，７７８号、並びに米国特許公開第２００５／０１９６７５４号及び同第２００５／０１９６７５４号を参照されたい。阻害活性を有する拮抗性ｓｃＦｖが記載されている（例えば、Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｈｙｒｂｉｄｏｍａ（Ｌａｒｃｈｍｔ） ２００８；２７（６）：４５５－５１；Ｐｅｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃａｃｈｅｘｉａ Ｓａｒｃｏｐｅｎｉａ Ｍｕｓｃｌｅ ２０１２ Ａｕｇｕｓｔ １２；Ｓｈｉｅｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｕｎｏｌ ２００９；１８３（４）：２２７７－８５；Ｇｉｏｍａｒｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ ２００７；９７（６）：９５５－６３；Ｆｉｆｅ ｅｔａ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｓｔ ２００６；１１６（８）：２２５２－６１；Ｂｒｏｃｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １９９７；３（３）：１７３－８４；Ｍｏｏｓｍａｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ １９９５；２（１０：３１－４０を参照されたい）。刺激活性を有する作動性ｓｃＦｖが記載されている（例えば、Ｐｅｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｉ Ｃｈｅｒｎ ２００３；２５２７８（３８）：３６７４０－７；Ｘｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈ １９９７；１５（８）：７６８－７１；Ｌｅｄｂｅｔｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｒｉｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ １９９７；１７（５－６）：４２７－５５；Ｈｏ ｅｔ ａｌ．，ＢｉｏＣｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ ２００３；１６３８（３）：２５７－６６を参照されたい）。

【0063】

本明細書で使用される場合、「Ｆ（ａｂ）」は、抗原に結合するが、一価であり、Ｆｃ部分を有しない抗体構造の断片を指し、例えば、酵素パパインによって消化される抗体は、２つのＦ（ａｂ）断片及びＦｃ断片（重（Ｈ）鎖定常領域、抗原に結合しないＦｃ領域）を生成する。

【0064】

本明細書で使用される場合、「Ｆ（ａｂ’）_２」は、全ＩｇＧ抗体のペプシン消化によって生成される抗体断片を指し、この断片は、２つの抗原結合（ａｂ’）（二価）領域を有し、各（ａｂ’）領域は、抗原を結合するためにＳ－Ｓ結合によって連結されるＨ鎖の一部及び軽（Ｌ）鎖の２つの別個のアミノ酸鎖を含み、残りのＨ鎖部分が、一緒に連結される。「Ｆ（ａｂ’）_２」断片は、２つの個々のＦａｂ’断片に分けることができる。

【0065】

本明細書で使用される場合、「ベクター」という用語は、適切な制御要素と関連する場合に複製することができ、かつ遺伝子配列を細胞に移入することができる、プラスミド、ファージ、トランスポゾン、コスミド、染色体、ウイルス、ビリオンなどの任意の遺伝子要素を指す。したがって、この用語は、クローニング及び発現ビヒクル、並びにウイルスベクター及びプラスミドベクターを含む。

【0066】

「ＣＤＲ」は、免疫グロブリン重鎖及び軽鎖の超可変領域である抗体の相補性決定領域アミノ酸配列として定義される。例えば、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，４ｔｈ Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ（１９８７），Ｃｈｏｔｈｉａ，ｏｒ ＩＭＧＴ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ（Ｌｅｆｒａｎｃ，Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｓｔ（１９９９）；７：１３２－１３６、Ｌｅｆｒａｎｃ ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖ．Ｃｏｍｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００３）；２７：５５－７７）を参照されたい。ある特定の実施形態では、ＣＤＲは、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｍｇｔ．ｏｒｇ／ＩＭＧＴ＿ｖｑｕｅｓｔ／ｉｎｐｕｔでアクセス可能なＩＭＧＴ番号付けシステムを使用して識別される。本明細書で使用される「超可変領域」又は「ＨＶＲ」という用語は、配列が超可変であり（「相補性決定領域」又は「ＣＤＲ」）、かつ／又は構造的に定義されたループ（「超可変ループ」）を形成し、かつ／又は抗原接触残基（「抗原接触」）を含有する、抗体可変ドメインの領域の各々を指す。一般に、抗体は、可変領域中に３つの重鎖及び３つの軽鎖のＣＤＲ又はＣＤＲ領域を含む。ＣＤＲは、抗原又はエピトープ領域に対する抗体の結合のための接触残基の大部分を提供する。ある特定の実施形態では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ番号付けシステムに従って識別される。ある特定の実施形態では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ番号付けシステム及びＣｈｏｔｈｉａシステムに従って識別される。

【0067】

「単離された」という用語は、元の供給源又は周囲からの分離の程度を示す。

【0068】

「単離された抗体」は、その天然環境の構成成分から分離されたものである。ある特定の実施形態では、抗体は、例えば、電気泳動（例えば、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ、等電点電気泳動（ＩＥＦ）、キャピラリー電気泳動）又はクロマトグラフィー（例えば、イオン交換若しくは逆相ＨＰＬＣ）によって決定される、９５％又は９９％を超える純度まで精製される。抗体純度の評価のための方法の概説については、例えば、Ｆｌａｔｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ（２００７）；Ｂ ８４８：７９－８７を参照されたい。

【0069】

「単離された核酸」は、その天然環境の構成成分から分離された核酸分子を指す。単離された核酸は、通常、核酸分子を含有する細胞内に含有された核酸分子を含むが、核酸分子は、染色体外に、又はその天然の染色体位置とは異なる染色体位置に存在する。

【0070】

「抗体をコードする単離された核酸」（特異的抗体、例えば、抗ＫＬＢ抗体への言及を含む）は、単一のベクター別個のベクター内のそのような核酸分子を含む、抗体重鎖及び軽鎖（又はその断片）をコードする１つ以上の核酸分子を指し、そのような核酸分子は、宿主細胞内の１つ以上の位置に存在する。

【0071】

「ベクター」という用語は、本明細書で使用される場合、それが連結されている別の核酸を伝搬することができる核酸分子を指すことを意図している。この用語は、自己複製核酸構造としてのベクター、及びそれが導入された宿主細胞のゲノムに組み込まれたベクターを含む。ある特定のベクターは、それらが作動可能に連結される遺伝子の発現を指示することができる。かかるベクターは、本明細書において「発現ベクター」と称される。

【0072】

「免疫コンジュゲート」は、細胞毒性薬剤を含むが、これに限定されない、１つ以上の異種分子にコンジュゲートされた抗体である。

【0073】

「有効量」（又は「治療有効量」）は、治療時に有益又は所望の臨床結果をもたらすのに十分な量である。有効量は、１回以上の用量で対象に投与され得る。治療の観点から、有効量は、疾患の進行を緩和するか、改善するか、安定化するか、逆行させるか、又は遅らせる、あるいは疾患の病理学的結果をその他の方法で減少させるのに十分な量である。有効量は、一般に、症例ごとに医師によって決定され、当業者の技能の範囲内である。いくつかの因子は、典型的には、有効量を達成するために適切な投薬量を決定する際に考慮される。これらの因子としては、対象の年齢、性別、及び体重、治療される状態、状態の重症度、並びに投与される細胞の形態及び有効濃度が挙げられる。

【0074】

本明細書における「個体」又は「対象」は、脊椎動物、例えば、ヒト又は非ヒト動物、例えば、哺乳動物である。哺乳動物には、ヒト、霊長類、家畜、スポーツ動物、げっ歯類、及びペットが含まれるが、これらに限定されない。非ヒト動物対象の非限定的な例としては、マウス、ラット、ハムスターなどのげっ歯類、モルモット、ウサギ、イヌ、ネコ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウシ、ウマ、並びに類人猿及びサルなどの非ヒト霊長類が挙げられる。

【0075】

本明細書で使用される場合、「治療」（及び「治療する」又は「治療すること」などの文法上のバリエーション）は、治療される個体の自然経過を改変しようとする試みにおける臨床介入を指し、予防のために、又は臨床病理学の経過中のいずれかで実行することができる。治療の望ましい効果としては、疾患の発生又は再発を予防すること、症状の緩和（ａｌｌｅｖｉａｔｉｏｎ）、疾患の任意の直接的又は間接的な病理学的結果の軽減、転移を予防すること、疾患進行の速度を低減すること、疾患状態の緩和（ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｏｎ）又は改善、及び寛解又は改善された予後が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される主題の抗体は、疾患の発症を遅延させるために、又は疾患、例えば、腫瘍、例えば、ｕＰＡＲに関連する腫瘍の進行を遅らせるために使用される。

【0076】

「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、米国特許法においてそれらに起因する広範な意味を有することが意図され、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などを意味し得る。

【0077】

本明細書で使用される場合、「約」又は「およそ」という用語は、当業者によって決定される特定の値に対する許容誤差範囲内であることを意味し、それは、部分的には、その値がどのように測定又は決定されるか、すなわち、測定システムの限界に依存する。例えば、「約」は、当該技術分野における慣例に従って、３以内又は３を超える標準偏差を意味し得る。代替的に、「約」は、所与の値の２０％まで、好ましくは１０％まで、より好ましくは５％まで、及び更により好ましくは１％までの範囲を意味し得る。代替的に、特に生体系又はプロセスに関して、この用語は、値の１桁以内、好ましくは５倍以内、及びより好ましくは２倍以内であることを意味し得る。

【0078】

本明細書に記載されるように、任意の濃度範囲、パーセンテージ範囲、比率範囲、又は整数範囲は、別段の指示がない限り、列挙した範囲内の任意の整数の値、及び適切な場合、その分数（整数の１０分の１及び１００分の１など）を含むと理解されるべきである。

【0079】

本明細書に開示される主題の他の態様は、以下の開示に記載され、本明細書に開示される主題の範囲内である。

【0080】

４．２．ｕＰＡＲ
ＣＤ８７としても知られているｕＰＡＲ（ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体）は、グリコシルホスファチジルイノシトール固定タンパク質である。ｕＰＡＲは、システインが豊富であり、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子（ｕＰＡ）を結合する３つのタンデムＬＵドメインからなる。（Ｋｅｓｓｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．（２０１７）；１４２：７－１８、Ｌｌｉｎａｓ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯＪ．（２００５）；２４（９）：１６５５－６３、Ｈｕａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００６）；３１１（５７６１）：６５６－９、Ｃｈｅｌｓｅａ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ（２０１６）；１０：１０）。ｕＰＡＲはまた、ビトロネクチン、ｕＰＡＲ関連タンパク質（ｕＰＡＲＡＰ）、及び膜タンパク質のインテグリンファミリーを含む他のいくつかのタンパク質と相互作用する。

【0081】

ｕＰＡＲは、乳がん（トリプルネガティブ乳がんを含む）、子宮内膜がん、卵巣がん、結腸がん、直腸がん、肺がん、胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、前立腺がん、腎がん、膵がん、直腸がん、子宮頸がん、頭頸部がん、肝がん、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、尿路上皮がん、黒色腫、脳がん（多形膠芽腫を含む）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む、様々な異なるタイプのがんにおける腫瘍の成長又は転移に関連している。それはまた、加齢に関連する老化関連疾患との関連など、加齢においても役割を果たす。また、免疫応答及び細胞－マトリックス相互作用を調節し、腫瘍細胞の増殖及び休眠状態からの出現を促進することができる。

【0082】

ｕＰＡＲは、細胞老化のプロセス中に誘導され、ある特定のがん剤によって誘発され、加齢関連病態及び組織損傷病態の範囲に蓄積され得る（ＬＩＳＴ）。老化細胞の除去は、療法の応答を改善し、線維症などを含む組織損傷病態の症状を緩和することができる。

【0083】

可溶性ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体（ｓｕＰＡＲ）は、上記のいくつかの病態において、また、慢性閉塞性肺疾患、喘息、肝不全、心不全、心血管疾患、及び関節リウマチにおいて上方調節されることが見出される。（Ｄｅｓｍｅｄｔ ｅｔ ａｌ．，Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｃｌｉｎ．Ｌａｂ．Ｓｃｉ．（２０１７）；５４（２）：１１７－１３３）。ｕＰＡＲは、老化細胞上で高度に発現されることが見出される。（Ｗａｇｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（２０２０）；５８３（７８１４）：３７－３８、Ａｍｏｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（２０２０ Ｊｕｌ）；５８３（７８１４）：１２７－１３２）。したがって、ｕＰＡＲ（例えば、ｓｕＰＡＲ）は、疾患段階のバイオマーカーとして使用することができる。低酸素症などの多くの発がん性シグナル伝達経路及び腫瘍微小環境条件は、転写因子を活性化させ、次にｕＰＡＲを調節することができる。ｕＰＡＲは、グリコシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）アンカーによって形質膜の外層と会合することによってタンパク質分解を調節することができるが、細胞表面から分泌されるか、又は脱落することがある。（Ｈａｒｖｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ（２０１０）；１１，２３－３６）。ｕＰＡＲ発現は、子宮内膜がんの浸潤可能性と直接相関する。（Ｆｏｃａ ｅｔ ａｌ．，Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．（２０００）；７９（２）：２４４－５０）。ｕＰＡＲは、いくつかの血液悪性腫瘍、特に急性白血病及び多発性骨髄腫に関与している。（Ｈａｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ（１９９３）；８１：３３５７－３３６４、ＭＣ Ｂｅｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ（２００４）；１８，３９４－４００）。ｕＰＡＲは、乳がん患者における予後不良と関連することが報告されている。（Ｂｏ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｐ．（２００５）；１４（１）：１０５－１２、Ｆｏｅｋｅｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２０００）；６０（３）：６３６－４３）。

【0084】

ある特定の実施形態では、ｕＰＡＲは、ＵｎｉＰｒｏｔ参照番号Ｑ０３４０５－１（配列番号６１）のアミノ酸配列又はその断片を含むか、又はそれからなるヒトｕＰＡＲである。配列番号６１を以下に提供する。ある特定の実施形態では、ｕＰＡＲは、ドメイン１（ドメインＵＰＡＲ／Ｌｙ６ １）、ドメイン２（ドメインＵＰＡＲ／Ｌｙ６ ２）、及びドメイン３（ドメインＵＰＡＲ／Ｌｙ６ ３）の３つのドメインを含む。ある特定の実施形態では、ドメイン１は、配列番号６１のアミノ酸２３～１１４を含むか、又はそれからなる。ある特定の実施形態では、ドメイン２は、配列番号６１のアミノ酸１１５～２１３を含むか、又はそれからなる。ある特定の実施形態では、ドメイン３は、配列番号６１のアミノ酸２１４～３０５を含むか、又はそれからなる。

【化1】

【0085】

ある特定の実施形態では、ｕＰＡＲは、配列番号６１に記載のアミノ酸配列又はその断片と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、又は少なくとも約９９％、少なくとも約１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。

【0086】

ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片は、ヒトｕＰＡＲの一部分に結合する。ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片は、ドメイン１、ドメイン２、及びドメイン３のうちの少なくとも１つに結合する。ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片は、ドメイン２に結合する。ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片は、ドメイン３に結合する。ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片は、ドメイン２及びドメイン３の両方に結合する。ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片は、配列番号６１のアミノ酸１１５～３０３に結合する。ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片は、配列番号６１のアミノ酸１１５～３０５に結合する。

【0087】

４．３．抗ｕＰＡＲ抗体
本明細書に開示される主題の抗体は、抗体の特定の機能的特徴又は特性によって特徴付けられる。例えば、抗体は、ｕＰＡＲに特異的に結合する（例えば、ヒトｕＰＡＲに結合する）。

【0088】

ある特定の実施形態では、本明細書に開示される抗体又は抗原結合断片は、結合親和性、例えば、１×１０^－６Ｍ以下、例えば、約１×１０^－７Ｍ以下、約１×１０^－８Ｍ以下、約１×１０^－９Ｍ以下、約１×１０^－１０Ｍ以下、又は約１×１０^－１１Ｍ以下の解離定数（Ｋ_Ｄ）で、ｕＰＡＲ（例えば、ヒトｕＰＡＲ）に結合する。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される抗体又は抗原結合断片は、約１×１０^－７Ｍ以下のＫ_Ｄで、ｕＰＡＲ（例えば、ヒトｕＰＡＲ）に結合する。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される抗体又は抗原結合断片は、約１×１０^－９Ｍ～約１×１０^－７ＭのＫ_Ｄで、ｕＰＡＲ（例えば、ヒトｕＰＡＲ）に結合する。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される抗体又は抗原結合断片は、約１×１０^－８ＭのＫ_Ｄで、ｕＰＡＲ（例えば、ヒトｕＰＡＲ）に結合する。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される抗体又は抗原結合断片は、約１．９×１０^－８ＭのＫ_Ｄで、ｕＰＡＲ（例えば、ヒトｕＰＡＲ）に結合する。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される抗体又は抗原結合断片は、約２×１０^－８ＭのＫ_Ｄで、ｕＰＡＲ（例えば、ヒトｕＰＡＲ）に結合する。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される抗体又は抗原結合断片は、約３×１０^－８ＭのＫ_Ｄで、ｕＰＡＲ（例えば、ヒトｕＰＡＲ）に結合する。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される抗体又は抗原結合断片は、約３．５×１０^－８ＭのＫ_Ｄで、ｕＰＡＲ（例えば、ヒトｕＰＡＲ）に結合する。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される抗体又は抗原結合断片は、約４×１０^－８ＭのＫ_Ｄで、ｕＰＡＲ（例えば、ヒトｕＰＡＲ）に結合する。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される抗体又は抗原結合断片は、約４．２×１０^－８ＭのＫ_Ｄで、ｕＰＡＲ（例えば、ヒトｕＰＡＲ）に結合する。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される抗体又は抗原結合断片は、約１×１０^－７ＭのＫ_Ｄで、ｕＰＡＲ（例えば、ヒトｕＰＡＲ）に結合する。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される抗体又は抗原結合断片は、約９．５×１０^－８ＭのＫ_Ｄで、ｕＰＡＲ（例えば、ヒトｕＰＡＲ）に結合する。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される抗体又は抗原結合断片は、約６×１０^－９ＭのＫ_Ｄで、ｕＰＡＲ（例えば、ヒトｕＰＡＲ）に結合する。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される抗体又は抗原結合断片は、約７×１０^－９ＭのＫ_Ｄで、ｕＰＡＲ（例えば、ヒトｕＰＡＲ）に結合する。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される抗体又は抗原結合断片は、約６．６×１０^－９ＭのＫ_Ｄで、ｕＰＡＲ（例えば、ヒトｕＰＡＲ）に結合する。

【0089】

本明細書に開示される抗体又は抗原結合断片の重鎖及び軽鎖は、全長であり得る（例えば、抗体は、少なくとも１つ（例えば、１つ若しくは２つ）の完全な重鎖、及び少なくとも１つ（例えば、１つ若しくは２つ）の完全な軽鎖を含むことができる）、又は抗原結合断片（Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆｖ若しくは単鎖Ｆｖ断片（「ｓｃＦｖ」））を含むことができる。ある特定の実施形態では、抗体重鎖定常領域は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、及びＩｇＥから選択され、特に、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４から選択される。ある特定の実施形態では、免疫グロブリンアイソタイプは、ＩｇＧ１（例えば、ヒトＩｇＧ１）である。ある特定の実施形態では、抗体軽鎖定常領域は、例えば、カッパ又はラムダ、特にカッパから選択される。

【0090】

４．３．１．単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される主題は、ｓｃＦｖ配列が１つ以上の定常ドメインに融合してヒト免疫グロブリンのＦｃ領域を有する抗体を形成して二価タンパク質を産生し、抗体の全体的な親和性及び安定性を増加させる、抗体又はその抗原結合断片を含む。加えて、Ｆｃ部分は、例えば、抗原定量研究での使用のために、蛍光染料、細胞毒素、放射性同位体などを含むがこれらに限定されない他の分子を抗体に直接コンジュゲートさせて、親和性測定のために、治療剤の標的送達のために、免疫エフェクター細胞及び多くの他の用途を使用してＦｃ媒介性細胞毒性を試験するために、抗体を固定化する。

【0091】

本明細書に提示される結果は、ｕＰＡＲポリペプチド（例えば、ヒトｕＰＡＲ）を標的とする際の本明細書に開示される抗体又は抗原結合断片の特異性、感受性及び有用性を強調する。

【0092】

本明細書に開示される分子は、ファージディスプレイを使用した単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）の識別及び選択に基づいており、そのアミノ酸配列は、目的のｕＰＡＲポリペプチドに対する分子の特異性を付与し、本開示の全ての抗原結合タンパク質の基礎を形成する。したがって、ｓｃＦｖは、例えば、全長抗体、Ｆａｂ及びＦ（ａｂ’）_２などのその断片、ミニボディ、ｓｃＦｖ－Ｆｃ融合物を含む融合タンパク質、多価抗体、すなわち、同じ抗原又は異なる抗原に対して複数の特異性を有する抗体、例えば、多重特異性抗体、トリボディなどを含む、多様な「抗体」分子群を設計するために使用され得る（Ｃｕｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｕｌｔｉｖａｌｅｎｔ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ｗｈｅｎ ｄｅｓｉｇｎ ｓｕｒｐａｓｓｅｓ ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ．Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２８：３５５－３６２ ２０１０）。

【0093】

ある特定の実施形態では、抗原結合タンパク質は、全長抗体であり、本明細書に開示される主題の抗体の重鎖及び軽鎖は、全長であり得る（例えば、抗体は、少なくとも１つ、又は２つの完全な重鎖、及び少なくとも１つ、好ましくは２つの完全な軽鎖を含むことができる）か、又は抗原結合断片（Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆｖ、若しくはｓｃＦｖ）を含むことができる。ある特定の実施形態では、抗体重鎖定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、及びＩｇＥなどから選択される。ある特定の実施形態では、免疫グロブリンアイソタイプは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４から選択される。ある特定の実施形態では、免疫グロブリンアイソタイプは、ＩｇＧ１（例えば、ヒトＩｇＧ１）である。抗体アイソタイプの選択は、抗体が誘発するように設計されている免疫エフェクター機能に依存し得る。

【0094】

組換え免疫グロブリンを構築する際に、様々な免疫グロブリンアイソタイプの定常領域に適切なアミノ酸配列、及び広範囲の抗体群を産生するための方法は、当業者に公知である。

【0095】

ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ ｓｃＦｖは、配列番号２５に記載のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ、配列番号２６に記載のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、及び任意選択で、重鎖可変領域と軽鎖可変領域との間のリンカー配列、例えば、リンカーペプチドを含む。配列番号２５及び２６は、以下の表１に提供される。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、「８Ｂ１」と称される。

【0096】

ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ ｓｃＦｖは、表１から選択されるＶ_Ｈ領域及びＶ_Ｌ領域若しくはＣＤＲを有する、ｓｃＦｖ－Ｆｃ融合タンパク質又は全長ヒトＩｇＧである。ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ ｓｃＦｖは、配列番号２５に記載のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈを含む。ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ ｓｃＦｖは、配列番号２６に記載のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ ｓｃＦｖは、配列番号２５に記載のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈと、配列番号２６に記載のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌと、を含む。

【0097】

ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ ｓｃＦｖは、配列番号１に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号３に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶ_Ｈを含む。配列番号１～３を表１に提供する。

【0098】

ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ ｓｃＦｖは、配列番号４に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号６に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶ_Ｌを含む。配列番号４～６を表１に提供する。

【0099】

ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ ｓｃＦｖは、配列番号１に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号３に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶ_Ｈと、配列番号４に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列又は保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号６に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶ_Ｌと、を含む。

【0100】

ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ ｓｃＦｖは、配列番号１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶ_Ｈ、並びに配列番号４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。

【0101】

ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ ｓｃＦｖは、配列番号２５に記載のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈと、配列番号２６に記載のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌと、を含む。ある特定の実施形態では、Ｖ_Ｈ及びＶ_Ｌは、リンカーを介して連結されている。配列番号２５のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号３３に記載する。配列番号２６のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号３４に記載する。配列番号：３３及び３４は、以下の表１に提供される。

【0102】

ある特定の実施形態では、可変領域は、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）がＮ末端に位置するように、次々に連結されている。ある特定の実施形態では、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端へと配置される：Ｖ_Ｈ－Ｖ_Ｌ。ある特定の実施形態では、軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）は、Ｎ末端に配置される。ある特定の実施形態では、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端へと配置される：Ｖ_Ｌ－Ｖ_Ｈ。

【0103】

ある特定の実施形態では、表１に開示されるＣＤＲ配列は、Ｋａｂａｔシステム、又はＫａｂａｔシステムとＣｈｏｔｈｉａシステムとの組み合わせに従って識別される。配列番号：２～６は、Ｋａｂａｔシステムに従って識別される。配列番号１は、ＫａｂａｔシステムとＣｈｏｔｈｉａシステムとの組み合わせに従って識別される。

【表1】

【0104】

ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ ｓｃＦｖは、配列番号２７に記載のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ、配列番号２８に記載のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、及び任意選択で、重鎖可変領域と軽鎖可変領域との間のリンカー配列、例えば、リンカーペプチドを含む。配列番号２７及び２８は、以下の表２に提供される。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、「１１Ｅ１０」と称される。

【0105】

ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ ｓｃＦｖは、表２から選択されるＶ_Ｈ領域及びＶ_Ｌ領域若しくはＣＤＲを有する、ｓｃＦｖ－Ｆｃ融合タンパク質又は全長ヒトＩｇＧである。ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ ｓｃＦｖは、表２に示すように、配列番号２７に記載のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈを含む。ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ ｓｃＦｖは、配列番号２８に記載のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ ｓｃＦｖは、配列番号２７に記載のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈと、配列番号２８に記載のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌと、を含む。

【0106】

ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ ｓｃＦｖは、配列番号７に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号８に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号９に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶ_Ｈを含む。配列番号７～９を表２に提供する。

【0107】

ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ ｓｃＦｖは、配列番号１０に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１１に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶ_Ｌを含む。配列番号１０～１２を表２に提供する。

【0108】

ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ ｓｃＦｖは、配列番号７に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号８に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号９に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶ_Ｈと、配列番号１０に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１１に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２に記載のアミノ酸配列又は保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶ_Ｌと、を含む。

【0109】

ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ ｓｃＦｖは、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、Ｖ_Ｈ、及び配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号１１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、Ｖ_Ｌを含む。

【0110】

ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ ｓｃＦｖは、配列番号２７に記載のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈと、配列番号２８に記載のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌと、を含む。ある特定の実施形態では、Ｖ_Ｈ及びＶ_Ｌは、リンカーを介して連結されている。配列番号２７のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号３５に記載する。配列番号２８のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号３６に記載する。配列番号：３５及び３６は、以下の表２に提供される。

【0111】

ある特定の実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）は、Ｎ末端に配置される。ある特定の実施形態では、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端へと配置される：Ｖ_Ｈ－Ｖ_Ｌ。ある特定の実施形態では、軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）は、Ｎ末端に配置される。ある特定の実施形態では、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端へと配置される：Ｖ_Ｌ－Ｖ_Ｈ。

【0112】

ある特定の実施形態では、表２に開示されるＣＤＲ配列は、Ｋａｂａｔシステム、又はＫａｂａｔシステムとＣｈｏｔｈｉａシステムとの組み合わせに従って識別される。配列番号：８～１２は、Ｋａｂａｔシステムに従って識別される。配列番号７は、ＫａｂａｔシステムとＣｈｏｔｈｉａシステムとの組み合わせに従って識別される。

【表2-1】

【表2-2】

【0113】

ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ ｓｃＦｖは、配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ、及び任意選択で、重鎖可変領域と軽鎖可変領域との間のリンカー配列、例えば、リンカーペプチドを含む。配列番号２９及び３０は、以下の表３に提供される。ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ ｓｃＦｖは、「１７Ｃ９」と称される。

【0114】

ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ ｓｃＦｖは、表３から選択されるＶ_Ｈ領域及びＶ_Ｌ領域若しくはＣＤＲを有する、ｓｃＦｖ－Ｆｃ融合タンパク質又は全長ヒトＩｇＧである。ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ ｓｃＦｖは、配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈを含む。ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ ｓｃＦｖは、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。

【0115】

ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ ｓｃＦｖは、配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈと、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌと、を含む。

【0116】

ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ ｓｃＦｖは、配列番号１３に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１４に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１５に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶ_Ｈを含む。配列番号１３～１５を表３に提供する。

【0117】

ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ ｓｃＦｖは、配列番号１６に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１７に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１８に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶ_Ｌを含む。配列番号１６～１８を表３に提供する。

【0118】

ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ ｓｃＦｖは、配列番号１３に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１４に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１５に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶ_Ｈと、配列番号１６に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１７に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１８に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶ_Ｌと、を含む。

【0119】

ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ ｓｃＦｖは、配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号１４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、Ｖ_Ｈ、及び配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、Ｖ_Ｌを含む。

【0120】

ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ ｓｃＦｖは、配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈと、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌと、を含む。ある特定の実施形態では、Ｖ_Ｈ及びＶ_Ｌは、リンカーを介して連結されている。配列番号２９のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号３７に記載する。配列番号３０のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号３８に記載する。配列番号：３７及び３８は、以下の表３に提供される。

【0121】

ある特定の実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）は、Ｎ末端に配置される。ある特定の実施形態では、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端へと配置される：Ｖ_Ｈ－Ｖ_Ｌ。ある特定の実施形態では、軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）は、Ｎ末端に配置される。ある特定の実施形態では、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端へと配置される：Ｖ_Ｌ－Ｖ_Ｈ。

【0122】

ある特定の実施形態では、表３に開示されるＣＤＲ配列は、Ｋａｂａｔシステム、又はＫａｂａｔシステムとＣｈｏｔｈｉａシステムとの組み合わせに従って識別される。配列番号：１４～１８は、Ｋａｂａｔシステムに従って識別される。配列番号１３は、ＫａｂａｔシステムとＣｈｏｔｈｉａシステムとの組み合わせに従って識別される。

【表3】

【0123】

ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ ｓｃＦｖは、配列番号３１に記載のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ、配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、及び任意選択で、重鎖可変領域と軽鎖可変領域との間のリンカー配列、例えば、リンカーペプチドを含む。配列番号３１及び３２は、以下の表４に提供される。ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ ｓｃＦｖは、「１９Ｄ７」と称される。

【0124】

ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ ｓｃＦｖは、表４から選択されるＶ_Ｈ領域及びＶ_Ｌ領域若しくはＣＤＲを有する、ｓｃＦｖ－Ｆｃ融合タンパク質又は全長ヒトＩｇＧである。ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ ｓｃＦｖは、配列番号３１に記載のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈを含む。ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ ｓｃＦｖは、配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ ｓｃＦｖは、配列番号３１に記載のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈと、配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌと、を含む。配列番号３１及び３２は、表４に提供される。

【0125】

ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ ｓｃＦｖは、配列番号１９に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２０に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号２１に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶ_Ｈを含む。配列番号１９～２１を表４に提供する。

【0126】

ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ ｓｃＦｖは、配列番号２２に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２３に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号２４に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶ_Ｌを含む。配列番号２２～２４を表４に提供する。

【0127】

ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ ｓｃＦｖは、配列番号１９に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２０に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号２１に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶ_Ｈと、配列番号２２に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２３に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号２４に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶ_Ｌと、を含む。

【0128】

ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ ｓｃＦｖは、配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、Ｖ_Ｈ、及び配列番号２２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号２３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号２４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、Ｖ_Ｌを含む。

【0129】

ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ ｓｃＦｖは、配列番号３１に記載のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈと、配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌと、を含む。ある特定の実施形態では、Ｖ_Ｈ及びＶ_Ｌは、リンカーを介して連結されている。配列番号３１のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号３９に記載する。配列番号３２のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号４０に記載する。配列番号：３９及び４０は、以下の表４に提供される。

【0130】

ある特定の実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）は、Ｎ末端に配置される。ある特定の実施形態では、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端へと配置される：Ｖ_Ｈ－Ｖ_Ｌ。ある特定の実施形態では、軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）は、Ｎ末端に配置される。ある特定の実施形態では、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端へと配置される：Ｖ_Ｌ－Ｖ_Ｈ。

【0131】

ある特定の実施形態では、表４に開示されるＣＤＲ配列は、Ｋａｂａｔシステム、又はＫａｂａｔシステムとＣｈｏｔｈｉａシステムとの組み合わせに従って識別される。配列番号：２０～２４は、Ｋａｂａｔシステムに従って識別される。配列番号１９は、ＫａｂａｔシステムとＣｈｏｔｈｉａシステムとの組み合わせに従って識別される。

【表4】

【0132】

ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ ｓｃＦｖは、配列番号４７に記載のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ、配列番号４８に記載のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、及び任意選択で、重鎖可変領域と軽鎖可変領域との間のリンカー配列、例えば、リンカーペプチドを含む。配列番号４７及び４８は、以下の表５に提供される。ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ ｓｃＦｖは、「６Ｃ８」と称される。

【0133】

ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ ｓｃＦｖは、表５から選択されるＶ_Ｈ領域及びＶ_Ｌ領域若しくはＣＤＲを有する、ｓｃＦｖ－Ｆｃ融合タンパク質又は全長ヒトＩｇＧである。ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ ｓｃＦｖは、配列番号４７に記載のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈを含む。ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ ｓｃＦｖは、配列番号４８に記載のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ ｓｃＦｖは、配列番号４７に記載のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈと、配列番号４８に記載のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌと、を含む。配列番号４７及び４８は、表５に提供される。

【0134】

ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ ｓｃＦｖは、配列番号４１に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号４２に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号４３に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶ_Ｈを含む。配列番号４１～４３を表５に提供する。

【0135】

ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ ｓｃＦｖは、配列番号４４に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号４５に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号４６に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶ_Ｌを含む。配列番号４４～４６を表５に提供する。

【0136】

ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ ｓｃＦｖは、配列番号４１に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号４２に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号４３に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶ_Ｈと、配列番号４４に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号４５に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号４６に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶ_Ｌと、を含む。

【0137】

ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ ｓｃＦｖは、配列番号４１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号４２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号４３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、Ｖ_Ｈ、及び配列番号４４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号４６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、Ｖ_Ｌを含む。

【0138】

ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ ｓｃＦｖは、配列番号４７に記載のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈと、配列番号４８に記載のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌと、を含む。ある特定の実施形態では、Ｖ_Ｈ及びＶ_Ｌは、リンカーを介して連結されている。配列番号４７のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号５７に記載する。配列番号４８のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号５８に記載する。配列番号：５７及び５８は、以下の表５に提供される。

【0139】

ある特定の実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）は、Ｎ末端に配置される。ある特定の実施形態では、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端へと配置される：Ｖ_Ｈ－Ｖ_Ｌ。ある特定の実施形態では、軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）は、Ｎ末端に配置される。ある特定の実施形態では、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端へと配置される：Ｖ_Ｌ－Ｖ_Ｈ。

【0140】

ある特定の実施形態では、表５に開示されるＣＤＲ配列は、Ｋａｂａｔシステム、又はＫａｂａｔシステムとＣｈｏｔｈｉａシステムとの組み合わせに従って識別される。配列番号：４２～４６は、Ｋａｂａｔシステムに従って識別される。配列番号４１は、ＫａｂａｔシステムとＣｈｏｔｈｉａシステムとの組み合わせに従って識別される。

【表5】

【0141】

ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ ｓｃＦｖは、配列番号５９に記載のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ、配列番号６０に記載のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ、及び任意選択で、重鎖可変領域と軽鎖可変領域との間のリンカー配列、例えば、リンカーペプチドを含む。配列番号５９及び６０は、以下の表６に提供される。ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ ｓｃＦｖは、「１４Ｃ５」と称される。

【0142】

ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ ｓｃＦｖは、表６から選択されるＶ_Ｈ領域及びＶ_Ｌ領域若しくはＣＤＲを有する、ｓｃＦｖ－Ｆｃ融合タンパク質又は全長ヒトＩｇＧである。ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ ｓｃＦｖは、配列番号５９に記載のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈを含む。ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ ｓｃＦｖは、配列番号６０に記載のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ ｓｃＦｖは、配列番号５９に記載のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈと、配列番号６０に記載のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌと、を含む。配列番号５９及び６０は、表６に提供される。

【0143】

ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ ｓｃＦｖは、配列番号４９に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５０に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号５１に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶ_Ｈを含む。配列番号４９～５１を表６に提供する。

【0144】

ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ ｓｃＦｖは、配列番号５２に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５３に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号５４に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶ_Ｌを含む。配列番号５２～５４を表６に提供する。

【0145】

ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ ｓｃＦｖは、配列番号４９に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５０に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号５１に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶ_Ｈ、配列番号５２に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５３に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号５４に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶ_Ｌを含む。

【0146】

ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ ｓｃＦｖは、配列番号４９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号５０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号５１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、Ｖ_Ｈ、及び配列番号５２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号５３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号５４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、Ｖ_Ｌを含む。

【0147】

ある特定の実施形態では、抗ｕＰＡＲ ｓｃＦｖは、配列番号５９に記載のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈと、配列番号６０に記載のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌと、を含む。ある特定の実施形態では、Ｖ_Ｈ及びＶ_Ｌは、リンカーを介して連結されている。配列番号５５のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号５９に記載する。配列番号５６のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号６０に記載する。配列番号：５９及び６０は、以下の表６に提供される。

【0148】

ある特定の実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）は、Ｎ末端に配置される。ある特定の実施形態では、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端へと配置される：Ｖ_Ｈ－Ｖ_Ｌ。ある特定の実施形態では、軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）は、Ｎ末端に配置される。ある特定の実施形態では、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端へと配置される：Ｖ_Ｌ－Ｖ_Ｈ。

【0149】

ある特定の実施形態では、表６に開示されるＣＤＲ配列は、Ｋａｂａｔシステムに従って識別される。

【表6】

【0150】

４．３．２．モノクローナル抗体
本明細書に開示される主題は、ｕＰＡＲ（例えば、ヒトｕＰＡＲ）に特異的に結合する抗体（例えば、ヒト抗体、例えば、ヒトモノクローナル抗体）を提供する。抗ｕＰＡＲ抗体８Ｂ１、１１Ｅ１０、１７Ｃ９、１９Ｄ７、６Ｃ８、及び１４Ｃ５のＶ_Ｈアミノ酸配列は、それぞれ、配列番号２５、２７、２９、３１、４７、及び５５に記載される。８Ｂ１、１１Ｅ１０、１７Ｃ９、及び１９Ｄ７のＶ_Ｌアミノ酸配列は、それぞれ、配列番号２６、２８、３０、３２、４８、及び５６に記載される。

【0151】

８Ｂ１、１１Ｅ１０、１７Ｃ９、１９Ｄ７、６Ｃ８、及び１４Ｃ５抗体の各々がｕＰＡＲに結合することができることを考えると、Ｖ_Ｈ配列及びＶ配列を「混合し、かつマッチングさせ」て、他の抗ｕＰＡＲ結合分子を作製することができる。そのような「混合し、かつマッチングさせ」た抗体のｕＰＡＲ結合は、例えば、ＥＬＩＳＡ、ウエスタンブロット、ＲＩＡ、Ｂｉａｃｏｒｅ分析を含む、当該技術分野で既知の結合アッセイを使用して試験することができる。好ましくは、Ｖ_Ｈ及びＶ_Ｌ鎖が混合され、かつマッチングされる場合、特定のＶ_Ｈ／Ｖ_Ｌ対合からのＶ_Ｈ配列は、構造的に類似したＶ_Ｈ配列に置き換えられる。同様に、特定のＶ_Ｈ／Ｖ_Ｌ対合からのＶ_Ｌ配列は、構造的に類似したＶ_Ｌ配列に置き換えられる。

【0152】

ある特定の実施形態では、本明細書に開示される主題は、（ａ）配列番号２５、２７、２９、３１、４７、及び５５から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と、（ｂ）配列番号２６、２８、３０、３２、４８、及び５６から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）と、を含む、抗体又はその抗原結合断片であって、抗体又は抗原結合断片が、ｕＰＡＲ、例えば、ヒトｕＰＡＲに特異的に結合する、抗体又はその抗原結合断片を提供する。ある特定の実施形態では、Ｖ_Ｈ及びＶ_Ｌは、
（ａ）配列番号２５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、又は
（ｂ）配列番号２７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｃ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｄ）配列番号３１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｅ）配列番号４７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号４８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、並びに
（ｆ）配列番号５５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域からなる群から選択される。

【0153】

ある特定の実施形態では、本明細書に開示される主題は、８Ｂ１、１１Ｅ１０、１７Ｃ９、１９Ｄ７、６Ｃ８、及び１４Ｃ５の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む抗体又はその抗原結合断片を提供する。

【0154】

８Ｂ１、１１Ｅ１０、１７Ｃ９、１９Ｄ７、６Ｃ８、及び１４Ｃ５のＶ_Ｈ ＣＤＲ１のアミノ酸配列は、それぞれ、配列番号１、７、１３、１９、４１、及び４９に示される。それぞれ、配列番号２、８、１４、２０、４２、及び５０に記載の８Ｂ１、１１Ｅ１０、１７Ｃ９、１９Ｄ７、６Ｃ８、及び１４Ｃ５抗体のＶ_Ｈ ＣＤＲ２のアミノ酸配列。それぞれ、配列番号３、９、１５、２１、４３、及び５１に記載される８Ｂ１、１１Ｅ１０、１７Ｃ９、１９Ｄ７、６Ｃ８、及び１４Ｃ５のＶ_Ｈ ＣＤＲ３のアミノ酸配列。

【0155】

８Ｂ１、１１Ｅ１０、１７Ｃ９、１９Ｄ７、６Ｃ８、及び１４Ｃ５のＶ_Ｌ ＣＤＲ１のアミノ酸配列は、それぞれ、配列番号４、１０、１６、２２、４４、及び５２に記載される。８Ｂ１、１１Ｅ１０、１７Ｃ９、１９Ｄ７、６Ｃ８、及び１４Ｃ５のＶ_Ｌ ＣＤＲ２のアミノ酸配列は、それぞれ、配列番号５、１１、１７、２３、４５、及び５３に記載される。８Ｂ１、１１Ｅ１０、１７Ｃ９、１９Ｄ７、６Ｃ８、及び１４Ｃ５のＶ_Ｌ ＣＤＲ３のアミノ酸配列は、それぞれ、配列番号６、１２、１８、２４、４６、及び５４に記載される。ＣＤＲ領域は、Ｋａｂａｔシステム、Ｃｈｏｔｈｉａシステム、又はこれらの組み合わせを使用して描写される。

【0156】

これらの抗体又はその抗原結合断片の各々がｕＰＡＲに結合することができ、抗原結合特異性が主にＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３領域によって提供されることを考えると、Ｖ_Ｈ ＣＤＲ１配列、Ｖ_Ｈ ＣＤＲ２配列及びＶ_Ｈ ＣＤＲ３配列、並びにＶ_Ｌ ＣＤＲ１配列、Ｖ_Ｌ ＣＤＲ２配列及びＶ_Ｌ ＣＤＲ３配列を、「混合し、かつマッチングさせ」て（すなわち、異なる抗体由来のＣＤＲを混合し、かつマッチングさせることができるが、各抗体は、Ｖ_Ｈ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、並びにＶ_Ｌ ＣＤＲ１、Ｖ_Ｌ ＣＤＲ２及びＶ_Ｌ ＣＤＲ３を含有しなければならない）、他の抗ｕＰＡＲ結合分子を作製することができる。そのような「混合し、かつマッチングさせ」た抗体のｕＰＡＲ結合は、上記の結合アッセイを使用して試験することができる。Ｖ_Ｈ ＣＤＲ配列を混合し、かつマッチングさせる場合、特定のＶ_Ｈ配列由来のＣＤＲ１配列、ＣＤＲ２配列、及び／又はＣＤＲ３配列は、構造的に類似したＣＤＲ配列に置き換えられる。同様に、Ｖ_Ｌ ＣＤＲ配列を混合し、かつマッチングさせる場合、特定のＶ_Ｌ配列由来のＣＤＲ１配列、ＣＤＲ２配列、及び／又はＣＤＲ３配列は、好ましくは、構造的に類似したＣＤＲ配列で置き換えられる。当業者には、新規のＶ_Ｈ配列及びＶ_Ｌ配列が、本明細書に開示される抗体又はその抗原結合断片（８Ｂ１、１１Ｅ１０、１７Ｃ９、１９Ｄ７、６Ｃ８、及び１４Ｃ５）のＣＤＲ配列由来の構造的に類似した配列で、１つ以上のＶ_Ｈ ＣＤＲ領域配列及び／又はＶ_Ｌ ＣＤＲ領域配列を置換することによって作製することができることが容易に明らかであろう。

【0157】

ある特定の実施形態では、本明細書に開示される主題は、
（ａ）配列番号１、配列番号７、配列番号１３、配列番号１９、配列番号４１、若しくは配列番号４９から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２、配列番号８、配列番号１４、配列番号２０、配列番号４２、若しくは配列番号５０から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号３、配列番号９、配列番号１５、配列番号２１、配列番号４３、若しくは配列番号５１から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号４、配列番号１０、配列番号１６、配列番号２２、配列番号４４、若しくは配列番号５２から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号５、配列番号１１、配列番号１７、配列番号２３、配列番号４５、若しくは配列番号５３から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び
（ｆ）配列番号６、配列番号１２、配列番号１８、配列番号２４、配列番号４６、若しくは配列番号５４から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む、抗体又はその抗原結合断片を提供する。

【0158】

ある特定の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、
（ａ）配列番号１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び
（ｆ）配列番号６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。

【0159】

ある特定の実施形態では、抗体又は抗原結合断片は、
（ａ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号１１に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び
（ｆ）配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。

【0160】

ある特定の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、
（ａ）配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号１４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び
（ｆ）配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。

【0161】

ある特定の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、
（ａ）配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号２２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号２３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び
（ｆ）配列番号２４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。

【0162】

ある特定の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、
（ａ）配列番号４１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号４２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号４３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号４４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び
（ｆ）配列番号４６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。

【0163】

ある特定の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、
（ａ）配列番号４９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号５０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号５１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号５２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号５３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び
（ｆ）配列番号５４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。本明細書に開示される抗ｕＰＡＲ抗体の定常領域／フレームワーク領域は、例えば、アミノ酸置換によって、抗体の特性を改変する（例えば、抗原結合親和性、Ｆｃ受容体結合、抗体炭水化物、例えば、グリコシル化、フコシル化など、システイン残基の数、エフェクター細胞機能、エフェクター細胞機能、補体機能、又はコンジュゲーション部位の導入のうちの１つ以上を増加又は減少させる）ことができる。

【0164】

ある特定の実施形態では、本明細書に開示される抗ｕＰＡＲ抗体は、完全ヒト抗体、例えば、８Ｂ１、１１Ｅ１０、１７Ｃ９、１９Ｄ７、６Ｃ８、及び１４Ｃ５のうちのいずれか１つである。完全ヒトｍＡｂは、ヒトに投与されると、アナフィラキシー反応及び過敏反応を含む重篤な副作用を引き起こす。

【0165】

ファージディスプレイライブラリの使用により、非常に明確なエピトープに対する独自の希少なＡｂに対して多数の抗体レパートリーを選択することが可能になった（ファージディスプレイの更なる詳細については、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｇｅ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ｆｉｌａｍｅｎｔｏｕｓ ｐｈａｇｅ ｄｉｓｐｌａｙｉｎｇ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｖａｒｉａｂｌｅ ｄｏｍａｉｎｓ．Ｎａｔｕｒｅ，３４８：５５２－５５４を参照されたい）。したがって、腫瘍抗原由来ペプチド－ＭＨＣ複合体分子に非常に特異的なヒトＦａｂ又は単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）断片の迅速な識別が可能になった。加えて、Ｆａｂ断片を使用して完全長モノクローナル抗体（ｍＡｂ）を操作することにより、通常、治療用ｍＡｂの開発に必要な数ヶ月の時間がかかる作業を回避して、治療用ヒトｍＡｂを直接生成することが可能である。本明細書に開示される主題は、例えば、がん療法のためのヒトｕＰＡＲポリペプチド（例えば、配列番号６１に記載のアミノ酸配列を有するポリペプチド）を認識する完全ヒトｍＡｂの開発を伴う。

【0166】

４．３．３．相同抗体
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される抗体又はその抗原結合断片は、本明細書に記載の抗体（例えば、８Ｂ１、１１Ｅ１０、１７Ｃ９、１９Ｄ７、６Ｃ８、及び１４Ｃ５抗体）のアミノ酸配列と相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域を含み、抗体又はその抗原結合断片は、本明細書に開示される主題の抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片の所望の機能特性を保持する。

【0167】

例えば、本明細書に開示される主題は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む、抗体又はその抗原結合断片であって、
（ａ）重鎖可変領域が、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号４７、又は配列番号５５に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％相同又は同一であるアミノ酸配列を含み、
（ｂ）軽鎖可変領域が、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号４８、又は配列番号５６に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む、抗体又はその抗原結合断片を提供する。

【0168】

ある特定の実施形態では、Ｖ_Ｈアミノ酸配列及び／又はＶ_Ｌアミノ酸配列は、上述の配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％相同又は同一であり得る。上述の配列のＶ_Ｈ領域及びＶ_Ｌ領域と高い（すなわち、８０％以上の）相同性又は同一性を有するＶ_Ｈ領域及びＶ_Ｌ領域を有する抗体は、変異誘発（例えば、部位特異的又はＰＣＲ媒介性変異誘発）、続いて、本明細書に記載の結合アッセイを使用して、コードされた改変抗体の、保持された機能（すなわち、結合親和性）についての試験によって得ることができる。

【0169】

本明細書で使用される場合、２つのアミノ酸配列間の相同性パーセントは、２つの配列間の同一性パーセントに相当する。２つの配列間の同一性又は相同性パーセントは、それらの２つの配列の最適アライメントのために導入される必要のあるギャップの数及び各ギャップの長さを考慮して、それらの配列によって共有された同一の位置の数の関数（すなわち、相同性％＝同一の位置の数／位置の総数×１００）である。２つの配列間の配列の比較及び同一性パーセントの決定は、以下の非限定的な例に記載されるように、数学的アルゴリズムを使用して達成され得る。

【0170】

２つのアミノ酸配列間の相同性又は同一性パーセントは、ＰＡＭ１２０重み残基表、ギャップ長ペナルティ１２、及びギャップペナルティ４を使用した、ＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み込まれたＥ．Ｍｅｙｅｒｓ ａｎｄ Ｗ．Ｍｉｌｌｅｒ（Ｃｏｍｐｕｔ Ａｐｐｌ Ｂｉｏｓｃｉ （１９８８）；ｌ４：１１－１７）のアルゴリズムを使用して決定され得る。加えて、２つのアミノ酸配列間の相同性パーセントは、Ｂｌｏｓｓｕｍ６２行列又はＰＡＭ２５０行列のいずれか、及びギャップ重み１６、１４、１２、１０、８、６、又は４、及び長さ重み１、２、３、４、５、又は６を使用した、ＧＣＧソフトウェアパッケージ（ｗｗｗ．ｇｃｇ．ｃｏｍで利用可能）内のＧＡＰプログラムに組み込まれたＮｅｅｄｌｅｍａｎ ａｎｄ Ｗｕｎｓｃｈ（Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ（１９７０）；４８：４４４－４５３）のアルゴリズムを使用して決定され得る。

【0171】

追加的に又は代替的に、本明細書に記載される主題のタンパク質配列は、例えば、関連配列を特定するために、公開データベースに対する検索を行うための「問い合わせ配列」として更に使用され得る。かかる検索は、Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ（１９９０）；２１５：４０３－１０のＸＢＬＡＳＴプログラム（バージョン２．０）を使用して実行され得る。本発明の抗体分子と相同のアミノ酸配列を得るために、ＢＬＡＳＴタンパク質検索が、ＸＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝５０、ワード長＝３で実行され得る。比較目的のためにギャップドアライメントを得るために、ギャップドＢＬＡＳＴがＡｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ（１９９７）；２５（１７）：３３８９－３４０２に記載されるように利用され得る。ＢＬＡＳＴ、Ｇａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴプログラムを利用する場合、それぞれのプログラム（例えば、ＸＢＬＡＳＴ及びＮＢＬＡＳＴ）のデフォルトパラメータを使用することができる。

【0172】

４．３．４．保存的修飾を有する抗体
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される抗体又はその抗原結合断片は、ＣＤＲ１配列、ＣＤＲ２配列、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域と、ＣＤＲ１配列、ＣＤＲ２配列、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域と、を含み、これらのＣＤＲ配列のうちの１つ以上は、本明細書に記載の好ましい抗体（例えば、８Ｂ１、１１Ｅ１０、１７Ｃ９、１９Ｄ７、６Ｃ８、及び１４Ｃ５抗体）に基づく特定のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含み、抗体は、本明細書に開示される主題の抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片の所望の機能特性を保持する。本明細書に開示される主題は、ＣＤＲ１配列、ＣＤＲ２配列、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域と、ＣＤＲ１配列、ＣＤＲ２配列、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域と、を含む、抗体又はその抗原結合断片であって、
（ａ）重鎖可変領域ＣＤＲ３配列が、配列番号３、９、１５、２１、４３、及び５１のアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含み、
（ｂ）軽鎖可変領域ＣＤＲ３配列が、配列番号６、１２、１８、２４、４６、及び５４のアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、抗体又はその抗原結合断片を提供する。

【0173】

ある特定の実施形態では、重鎖可変領域ＣＤＲ３配列は、配列番号３、９、１５、２１、４３、及び５１のアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含み、軽鎖可変領域ＣＤＲ３配列は、配列番号６、１２、１８、２４、４６、及び５４のアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む。

【0174】

ある特定の実施形態では、重鎖可変領域ＣＤＲ２配列は、配列番号２、８、１４、２０、４２、及び５０のアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含み、軽鎖可変領域ＣＤＲ２配列は、配列番号５、１１、１７、２３、４５、及び５３のアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む。

【0175】

ある特定の実施形態では、重鎖可変領域ＣＤＲ１配列は、配列番号１、７、１３、１９、４１、及び４９のアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含み、軽鎖可変領域ＣＤＲ１配列は、配列番号４、１０、１６、２２、４４、及び５２のアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む。

【0176】

本明細書で使用される場合、「保存的配列修飾」という用語は、アミノ酸配列を含有する抗体の結合特徴に著しく影響しないか、又はその結合特徴を著しく改変しないアミノ酸修飾を指すことが意図される。かかる保存的修飾は、アミノ酸置換、付加、及び欠失を含む。修飾は、部位特異的変異誘発及びＰＣＲ媒介性変異誘発などの当該技術分野で既知の標準的な技術によって、本開示の抗体に導入することができる。

【0177】

保存的アミノ酸置換は、アミノ酸残基が、類似の側鎖を有するアミノ酸残基で置き換えられたものである。類似の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当該技術分野で定義されている。代表的な保存的アミノ酸置換を表７に示す。アミノ酸置換は、目的の抗体に導入され得、生成物は、所望の活性、例えば、保持／改善された抗原結合、減少した免疫原性、又は改善されたＡＤＣＣ若しくはＣＤＣについてスクリーニングされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される配列、例えば、ＣＤＲ配列、Ｖ_Ｈ配列、又はＶ_Ｌ配列は、修飾及び／又は置換される最大約１個、最大約２個、最大約３個、最大約４個、最大約５個、最大約６個、最大約７個、最大約８個、最大約９個、又は最大約１０個のアミノ酸残基を有し得る。

【表7】

【0178】

アミノ酸は、一般的な側鎖特性に従って分類され得る：
●疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、
●中性親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、
●酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ、
●塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、
●鎖の配向に影響を及ぼす残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、
●芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。

【0179】

非保存的置換は、これらのクラスのうちの１つのメンバーを別のクラスのメンバーと交換することを必然的に伴う。

【0180】

４．３．５．ｕＰＡＲへの結合について、本発明の抗ｕＰＡＲ抗体と交差競合する抗ｕＰＡＲ抗体
本明細書に開示される主題は、ｕＰＡＲ（例えば、ヒトｕＰＡＲ）への結合について、開示される抗ｕＰＡＲ抗体のうちのいずれかと交差競合する抗体又はその抗原結合断片を提供する。例えば、限定としてではなく、交差競合抗体は、本明細書に開示される主題の抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片のうちのいずれかと同じエピトープ領域、例えば、同じエピトープ、隣接エピトープ、又は重複に結合することができる。ある特定の実施形態では、相互競合研究のための参照抗体又はその参照抗原結合断片は、本明細書に開示される抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片のうちのいずれか１つ、例えば、８Ｂ１、１１Ｅ１０、１７Ｃ９、１９Ｄ７、６Ｃ８、及び１４Ｃ５抗体であり得る。

【0181】

そのような交差競合抗体は、標準的なｕＰＡＲ結合アッセイにおいて、本明細書に開示される抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片のうちのいずれか１つと交差競合する能力に基づいて識別することができる。例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ分析、ＥＬＩＳＡアッセイ又はフローサイトメトリーを使用して、本明細書に開示される主題の抗体との交差競合を実証することができる。試験抗体が、例えば、本明細書に開示される抗ｕＰＡＲ抗体（例えば、８Ｂ１、１１Ｅ１０、１７Ｃ９、１９Ｄ７、６Ｃ８、及び１４Ｃ５抗体）のうちのいずれか１つの、ｕＰＡＲ（例えば、ヒトｕＰＡＲ）への結合を阻害する能力は、試験抗体が、ｕＰＡＲ（例えば、ヒトｕＰＡＲ）への結合について、明細書に開示される抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片のうちのいずれか１つと競合することができ、したがって、本本明細書に開示される抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片のうちのいずれか１つと同じｕＰＡＲ（例えば、ヒトｕＰＡＲ）上のエピトープ領域に結合することができることを実証する。ある特定の実施形態では、交差競合抗体又はその抗原結合断片は、本明細書に開示される抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片のうちのいずれか１つと同じｕＰＡＲ（例えば、ヒトｕＰＡＲ）上のエピトープに結合する。

【0182】

４．３．６．抗原への抗体結合の特徴付け
本明細書に開示される対象の抗体又はその抗原結合断片は、例えば、標準ＥＬＩＳＡによってｕＰＡＲへの結合について試験することができる。選択された抗ｕＰＡＲ抗体が独自のエピトープに結合するかどうかを判定するために、各抗体を、市販の試薬（Ｐｉｅｒｃｅ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）を使用してビオチン化することができる。非標識モノクローナル抗体及びビオチン化モノクローナル抗体を使用する競合研究は、上述のようにｕＰＡＲコーティングされたＥＬＩＳＡプレートを使用して実行され得る。ビオチン化ｍＡｂ結合は、ｓｔｒｅｐ－アビジン－アルカリホスファターゼプローブを用いて検出することができる。

【0183】

精製された抗体のアイソタイプを判定するために、アイソタイプＥＬＩＳＡは、特定のアイソタイプの抗体に特異的な試薬を使用して実行することができる。抗ｕＰＡＲヒトＩｇＧは、ウェスタンブロッティングにより、ｕＰＡＲ抗原との反応性について更に試験することができる。

【0184】

ある特定の実施形態では、Ｋ_Ｄは、放射標識抗原結合アッセイ（ＲＩＡ）によって測定される。ある特定の実施形態では、ＲＩＡは、目的の抗体のＦａｂバージョン及びその抗原で実行される。例えば、抗原に対するＦａｂの溶液結合親和性は、非標識抗原の滴定シリーズの存在下で、最小濃度の（^１２５Ｉ）標識抗原でＦａｂを平衡化し、次いで、抗Ｆａｂ抗体コーティングプレートで結合した抗原を捕捉することによって測定される（例えば、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ（１９９９）；２９３：８６５－８８１を参照されたい）。

【0185】

ある特定の実施形態では、Ｋ_Ｄは、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）表面プラズモン共鳴アッセイを使用して測定される。例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）－２０００又はＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）－３０００（ＢＩＡｃｏｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）を使用したアッセイである。

【0186】

４．３．７．免疫コンジュゲート
本明細書に開示される対象は、細胞毒素、薬物（例えば、免疫抑制剤）又は放射性毒素などの治療部分にコンジュゲートされた、抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片を提供する。このようなコンジュゲートは、本明細書において「免疫コンジュゲート」と称される。１つ以上の細胞毒素を含む免疫コンジュゲートは、「免疫毒素」と称される。細胞毒素又は細胞毒性薬剤には、細胞に有害な（例えば、細胞を死滅させる）任意の薬剤が含まれる。細胞毒素の非限定的な例としては、タキソール（リシン、ジフテリア、ゲロニンなど）、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンＤ、１－デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、及びピューロマイシン、並びにそれらの類似体又は相同体が挙げられる。また、治療剤としては、例えば、カレケアミシン（ｃａｌｅｃｈｅａｍｉｃｉｎ）、アウレアスタチン（ａｕｒｅａｓｔａｔｉｎ）、代謝拮抗剤（例えば、メトトレキサート、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、シタラビン、５－フルオロウラシルデカルバジン）、アルキル化剤（例えば、メクロレタミン、チオエパクロラムブシル、メルファラン、カルムスチン（ＢＳＮＵ）及びロムスチン（ＣＣＮＵ）、シクロホスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンＣ、並びにシス－ジクロロジアミン白金（ＩＩ）（ＤＤＰ）シスプラチン）、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン（以前のダウノマイシン）及びドキソルビシン）、抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（以前のアクチノマイシン）、ブレオマイシン、ミトラマイシン、及びアントラマイシン（ＡＭＣ））、低メチル化剤（アザシチジン及びデシタビン）、並びに抗分裂剤（例えば、ビンクリスチン及びビンブラスチン）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0187】

本明細書に開示される抗ｕＰＡＲ抗体にコンジュゲートされ得る治療用細胞毒素の他の例としては、ズオカルマイシン、カリケアミシン、メイタンシン、及びアウリスタチン、並びにそれらの誘導体が挙げられる。細胞毒素は、当該技術分野で入手可能なリンカー技術を用いて、本明細書に開示される抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片にコンジュゲートされ得る。細胞毒素を抗体にコンジュゲートするために使用されたリンカータイプの例としては、ヒドラゾン、チオエーテル、エステル、ジスルフィド、及びペプチド含有リンカーが挙げられるが、これらに限定されない。リンカーは、例えば、リソソーム区画内の低ｐＨによる切断の影響を受けやすい、又はプロテアーゼ、例えば、カテプシン（例えば、カテプシンＢ、Ｃ、Ｄ）などの腫瘍組織内で優先的に発現されるプロテアーゼによる切断の影響を受けやすい、リンカーを選択することができる。細胞毒素のタイプ、リンカー、及び治療剤を抗体にコンジュゲートするための方法についての更なる考察については、Ｓａｉｔｏ，Ｇ．ｅｔ ａｌ．（２００３）Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．５５：１９９－２１５、Ｔｒａｉｌ，Ｐ．Ａ． ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．５２：３２８－３３７、Ｐａｙｎｅ，Ｇ．（２００３）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ３：２０７－２１２、Ａｌｌｅｎ，Ｔ．Ｍ．（２００２）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ ２：７５０－７６３、Ｐａｓｔａｎ，Ｉ．ａｎｄ Ｋｒｅｉｔｍａｎ，Ｒ．Ｊ．（２００２）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ ３：１０８９－１０９１、Ｓｅｎｔｅｒ，Ｐ．Ｄ．ａｎｄ Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｃ．Ｊ．（２００１）Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．５３：２４７－２６４も参照されたい。

【0188】

加えて、本明細書に開示される主題の抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片は、老化を誘導する薬剤にコンジュゲートされ得る。ある特定の実施形態では、老化を誘導する薬剤は、老化促進剤（ｓｅｎｏｇｅｎｉｃ ａｇｅｎｔ）である。老化誘導剤の非限定的な例としては、Ｃｄｋ４／６阻害剤、Ｃｄｋ２阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＣＤＣ７阻害剤、及び化学療法薬が挙げられる。ＭＥＫ阻害剤の非限定的な例としては、トラメチニブ、コビメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、ＰＤ－３２５９０１、ＴＡＫ－７３３、ＣＩ－１０４０（ＰＤ１８４３５２）、ＰＤ０３２５９０１、ＭＥＫ１６２、ＡＺＤ８３３０、ＧＤＣ－０６２３、リファメチニブ、ピマセルチビ、Ｒ０４９８７６５５、Ｒ０５１２６７６６、ＷＸ－５５４、ＨＬ－０８５、ＣＩｎＱ－０３、Ｇ－５７３、ＰＤ１８４１６１、ＰＤ３１８０８８、ＰＤ９８０５９、Ｒ０５０６８７６０、Ｕ０１２６、及びＳＬ３２７が挙げられる。ＣＤＫ４／６阻害剤の非限定的な例としては、パルボシクリブ、リボシクリブ、及びアベマシクリブが挙げられる。化学療法薬の非限定的な例としては、シスプラチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、及びエトポシドが挙げられる。

【0189】

本明細書に開示される主題の抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片はまた、放射性同位体にコンジュゲートされて、放射性免疫コンジュゲートとも呼ばれる、細胞毒性放射性医薬品を生成することができる。診断的又は治療的に使用するために抗体にコンジュゲートすることができる放射性同位体の非限定的な例としては、^９０Ｙ、^１３１Ｉ、^２２５Ａｃ、^２１３Ｂｉ、^２２３Ｒａ、及び^２２７Ｔｈが挙げられる。放射免疫コンジュゲートを調製するための方法は、当該技術分野において確立される。放射性免疫コンジュゲートの例は、Ｚｅｖａｌｉｎ（商標）（ＩＤＥＣ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）及びＢｅｘｘａｒ（商標）（Ｃｏｒｉｘａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）を含む市販のものであり、同様の方法を使用して、本発明の抗体を使用して放射性免疫コンジュゲートを調製することができる。

【0190】

本明細書に開示される主題の抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片はまた、例えば、想像（ｉｍａｇｉｎｉｎｇ）技術、例えば、ＩｍｍｕｎｏＰＥＴにおける使用のために、想像剤又はプローブにコンジュゲートされ得る。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片は、ｉｍｍｕｎｏＰＥＴプローブ、例えば、^９Ｚｒ－Ｄｆ及び^８９Ｚｒにコンジュゲートされている。

【0191】

本明細書に開示される主題の抗体コンジュゲートを使用して、所与の生物学的応答を修飾することができ、薬物部分は、古典的な化学療法剤に限定されるものとして解釈されるべきではない。例えば、薬物部分は、所望の生物学的活性を有するタンパク質又はポリペプチドであり得る。かかるタンパク質には、例えば、酵素的に活性な毒素、又はその活性断片（例えば、アブリン、リシンＡ、ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ外毒素、若しくはジフテリア毒素）、タンパク質（例えば、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）若しくはインターフェロン－γ）、又は生物学的応答調整因子（例えば、リンホカイン、インターロイキン－１（ＩＬ－１）、インターロイキン－２（ＩＬ－２）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、若しくは他の成長因子）が含まれ得る。

【0192】

かかる治療的部分を抗体にコンジュゲートするための技法が周知であり、例えば、Ａｒｎｏｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｏｆ Ｄｒｕｇｓ Ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ”，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｒｅｉｓｆｅｌｄ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），ｐｐ．２４３ ５６（Ａｌａｎ Ｒ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．１９８５）、Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ ｅｔ ａｌ．，“Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ”，Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ（２ｎｄ Ｅｄ．），Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），ｐｐ．６２３ ５３（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．１９８７）、Ｔｈｏｒｐｅ，“Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｃａｒｒｉｅｒｓ Ｏｆ Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ａｇｅｎｔｓ Ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ：Ａ Ｒｅｖｉｅｗ”，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ’８４：Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｐｉｎｃｈｅｒａ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），ｐｐ．４７５ ５０６（１９８５）、“Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｒｅｓｕｌｔｓ，Ａｎｄ Ｆｕｔｕｒｅ Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ Ｏｆ Ｔｈｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｕｓｅ Ｏｆ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ”，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｂａｌｄｗｉｎ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），ｐｐ．３０３ １６（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ １９８５）、及びＴｈｏｒｐｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ Ａｎｄ Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ Ｏｆ Ａｎｔｉｂｏｄｙ－Ｔｏｘｉｎ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ”，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．，６２：１１９－５８（１９８２）を参照されたい。

【0193】

４．３．８．多重特異性抗体
本明細書に開示される主題は、本明細書に開示される抗ｕＰＡＲ抗体又はその断片を含む、多重特異性分子を提供する。本明細書に開示されている又はその抗原結合断片は、１つ以上の機能分子、例えば、１つ以上のペプチド又はタンパク質（例えば、受容体に対する１つ以上の抗体又はリガンド）に誘導体化又は連結されて、２つ以上の異なる結合部位又は標的分子に結合する多重特異性分子を生成することができる。本明細書に開示される抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片は、実際には、２つ以上の他の機能分子に誘導体化又は連結されて、３つ以上の異なる結合部位及び／又は標的分子に結合する多重特異性分子を生成することができる。多重特異性分子を作製するために、本明細書に開示される抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合性断片は、多重特異性分子となるように、別の抗体、抗体断片、ペプチド、又は結合性模倣物などの１つ以上の他の結合性分子に（例えば、化学的カップリング、遺伝的融合、非共有会合、又は他の方法によって）機能的に連結され得る。

【0194】

ある特定の実施形態では、多重特異性分子は、二重特異性分子である。ある特定の実施形態では、二重特異性分子は、ｕＰＡＲに対する少なくとも第１の結合特異性及び第２の標的エピトープ領域に対する第２の結合特異性を含む。第２の標的エピトープ領域は、ｕＰＡＲエピトープ、又は非ｕＰＡＲエピトープ、例えば、異なる抗原であり得る。ある特定の実施形態では、多重特異性分子は、ｕＰＡＲに対する第１の結合特異性、第２の標的に対する第２の結合特異性、及び第３の標的に対する第３の結合特異性を含む。ある特定の実施形態では、第２の標的は、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、又はヒト免疫エフェクター細胞）の表面上に発現される抗原である。ある特定の実施形態では、多重特異性分子は、ヒト免疫エフェクター細胞上のエフェクター抗原に特異的に結合することによって、その免疫エフェクター細胞の活性を動員し、それによって、エフェクター機能を増強することができる。ある特定の実施形態では、第３の標的は、老化細胞上で発現される抗原である。

【0195】

本明細書に開示される主題の多重特異性分子は、当該技術分野で既知の方法を使用して、構成要素の結合特異性をコンジュゲートすることによって調製することができる。例えば、多重特異性分子に対する各結合特異性は、別々に生成され、次いで互いにコンジュゲートされ得る。結合特異性がタンパク質又はペプチドである場合、様々なカップリング又は架橋剤が共有コンジュゲーションに使用され得る。架橋剤の非限定的な例としては、プロテインＡ、カルボジイミド、Ｎ－スクシンイミジル－Ｓ－アセチル－チオアセテート（ＳＡＴＡ）、５，５’－ジチオビス（２－ニトロ安息香酸）（ＤＴＮＢ）、ｏ－フェニレンジマレイミド（ｏＰＤＭ）、Ｎ－スクシンイミジル－３－（２－ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）、及びスルホスクシンイミジル４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（スルホ－ＳＭＣＣ）（例えば、Ｋａｒｐｏｖｓｋｙ ｅｔ ａｌ．（１９８４）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６０：１６８６；Ｌｉｕ， ＭＡ ｅｔ ａｌ．（１９８５）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８２：８６４８）を参照されたい）が挙げられる。他の方法としては、Ｐａｕｌｕｓ（１９８５）Ｂｅｈｒｉｎｇ Ｉｎｓ．Ｍｉｔｔ．Ｎｏ．７８，１１８－１３２；Ｂｒｅｎｎａｎ ｅｔ ａｌ．（１９８５）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２９：８１－８３）、及びＧｌｅｎｎｉｅ ｅｔ ａｌ．（１９８７）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３９：２３６７－２３７５）が挙げられる。コンジュゲート剤は、ＳＡＴＡ及びスルホ－ＳＭＣＣであってもよく、いずれもＰｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）から入手可能である。

【0196】

結合特異性が抗体である場合、それらは、２つの重鎖のＣ末端ヒンジ領域のスルフヒドリル結合を介してコンジュゲートされ得る。ある特定の実施形態では、ヒンジ領域は、コンジュゲーションの前に、奇数個のスルフヒドリル残基、好ましくは１個を含むように修飾される。

【0197】

代替的に、両方の結合特異性を同じベクターにコードし、同じ宿主細胞内で発現させ、組み立てることができる。この方法は、多重特異性分子が、ｍＡｂ×ｍＡｂ、ｍＡｂ×Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）_２、又はリガンド×Ｆａｂ融合タンパク質である場合に特に有用である。

【0198】

多重特異性分子のそれらの特異的標的への結合は、例えば、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、ＦＡＣＳ分析、バイオアッセイ（例えば、成長阻害）、又はウエスタンブロットアッセイによって確認することができる。これらのアッセイの各々は、一般に、目的の複合体に特異的な標識された試薬（例えば、抗体）を使用することによって、特定の目的のタンパク質－抗体複合体の存在を検出する。代替的に、複合体は、様々な他のイムノアッセイのうちのいずれかを使用して検出され得る。例えば、抗体を放射性標識し、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）で使用することができる（例えば、Ｗｅｉｎｔｒａｕｂ，Ｂ．，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｔｒａｉｎｉｎｇ Ｃｏｕｒｓｅ ｏｎ Ｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄ Ａｓｓａｙ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ｔｈｅ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｍａｒｃｈ，１９８６（参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい）。放射性同位体は、γカウンター若しくはシンチレーションカウンターの使用、又は自己放射線検査のような手段によって検出され得る。

【0199】

４．４．抗体又は抗原結合断片をコードする核酸
本明細書に開示される主題は、本明細書に開示される抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片をコードする、核酸を提供する。

【0200】

更に、本明細書に開示される核酸を含む、ベクターが提供される。いくつかの実施形態では、ベクターは、発現ベクターである。本明細書に開示される主題は、本明細書に開示されるベクターを含む、宿主細胞を更に提供する。ある特定の実施形態では、宿主細胞は、Ｔ細胞である。

【0201】

４．５．薬学的組成物及び治療方法
本明細書に開示される主題は、本明細書に開示される抗ｕＰＡＲ抗体若しくはその抗原結合断片、本明細書に開示される免疫コンジュゲート、又は本明細書に開示される多重特異性分子を含む組成物を提供する。一実施形態では、組成物は、薬学的に許容される担体を更に含む薬学的組成物である。

【0202】

本明細書に開示される主題の抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片は、薬学的に許容される担体を更に含む組成物の形態で投与され得る。好適な薬学的に許容される担体としては、例えば、水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなど、並びにこれらの組み合わせのうちの１つ以上が挙げられる。

【0203】

薬学的に許容される担体は、結合タンパク質の保存寿命又は有効性を高める、湿潤剤若しくは乳化剤、保存剤、又は緩衝剤などの少量の補助物質を更に含んでもよい。注射の組成物は、当業者に周知のように、哺乳動物への投与後に活性成分の迅速放出、持続放出又は遅延放出を提供するように製剤化することができる。

【0204】

本明細書に開示される主題は、療法において、本明細書に開示される抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片、免疫コンジュゲート、多重特異性分子、及び組成物を使用する様々な方法を提供する。本明細書に開示される主題は、対象における疾患又は障害を治療又は緩和するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、ｕＰＡＲと関連する。ある特定の実施形態では、疾患又は障害は、ｕＰＡＲの過剰発現と関連する。ある特定の実施形態では、疾患又は障害は、腫瘍、老化関連病態、及び加齢に関連する組織減退からなる群から選択される。老化関連病態の非限定的な例としては、肺線維症、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、糖尿病、変形性関節症、肝線維症、慢性腎疾患、心臓線維症、及びパーキンソン病が挙げられる。

【0205】

ある特定の実施形態では、本方法は、本明細書に開示される抗ｕＰＡＲ抗体若しくはその抗原結合断片、免疫コンジュゲート、多重特異性分子、又は組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。

【0206】

治療のために、本明細書で提供する抗ｕＰＡＲ抗体若しくはその抗原結合断片、免疫コンジュゲート、又は多重特異性分子の投与量は、所望の効果、例えば、疾患若しくは障害（例えば、腫瘍及び老化関連病態）の治療若しくは緩和を生み出すのに有効な量である。有効量は、本明細書に開示される抗ｕＰＡＲ抗体若しくはその抗原結合断片、免疫コンジュゲート、又は多重特異性分子の１回の投与又は一連の投与で提供され得る。

【0207】

本明細書に開示される主題の抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片、免疫コンジュゲート、及び多重特異性分子は、胸膜投与、静脈内投与、皮下投与、結節内投与、腫瘍内投与、髄腔内投与、硝子体内投与、胸膜内投与、腹腔内投与、及び胸腺への直接投与を含むが、これらに限定されない、当該技術分野で既知の任意の方法によって投与され得る。

【0208】

ある特定の実施形態では、疾患又は障害は、腫瘍である。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される抗ｕＰＡＲ抗体若しくはその抗原結合断片、免疫コンジュゲート、又は多重特異性分子は、対象における腫瘍負荷を低減し、腫瘍細胞の数を減少させ、腫瘍サイズを減少させ、かつ／又は腫瘍を根絶し、かつ／又は対象の生存を増加若しくは延長することができる。

【0209】

腫瘍の非限定的な例としては、乳がん（トリプルネガティブ乳がんを含む）、子宮内膜がん、卵巣がん、結腸がん、直腸がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がん）、胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、前立腺がん、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、腎がん、膵がん、血液がん、子宮頸がん、頭頸部がん、肝がん（例えば、胆管がん、肝細胞がん、及び線維層状型肝細胞がん（ｆｉｂｒｏｌａｍａｅｌｌａｒ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ））、尿路上皮がん、黒色腫、並びに脳がん（多形膠芽腫を含む）を含む。ある特定の実施形態では、血液がんは、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄線維症、真性多血症、骨髄異形成症候群、赤白血病からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、腫瘍は、がんである。ある特定の実施形態では、がんは、再発がん又は難治性がんである。ある特定の実施形態では、がんは、がん療法、例えば、化学療法に耐性である。

【0210】

更に、本明細書に開示される主題は、対象における腫瘍細胞に応答して免疫活性化サイトカインの産生を増加させる方法を提供する。ある特定の実施形態では、本方法は、本明細書に開示される抗ｕＰＡＲ抗体若しくはその抗原結合断片、免疫コンジュゲート、又は多重特異性分子を対象に投与することを含む。免疫活性化サイトカインの非限定的な例としては、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－６、ＩＬ－１１、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－２１、インターフェロン制御因子７（ＩＲＦ７）、ＣＣＬ１、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ５、ＣＣＬ７、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１３、ＣＣＬ１６、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、及びこれらの組み合わせを含む。

【0211】

ある特定の実施形態では、疾患又は障害は、老化関連病態である。ある特定の実施形態では、対象は、健常な対照対象において観察される細胞と比較して、老化細胞の蓄積の増加を示す。ある特定の実施形態では、老化関連病態は、肺線維症、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、糖尿病、肝線維症、慢性腎疾患、変形性関節症、心臓線維症、及びパーキンソン病からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、老化細胞は、細胞老化関連分泌現象（ＳＡＳＰ）を示す。細胞老化関連分泌現象は、複製、がん遺伝子（例えば、ＨＲＡＳＧ１２Ｄ、ＮＲＡｓＧ１２Ｄ ＮＲＡｓＧ１２Ｄなど）、放射線、化学療法、又は薬物（例えば、Ｃｄｋ４／６阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、化学療法薬など）によって誘導されてもよい。ＭＥＫ阻害剤の非限定的な例としては、トラメチニブ、コビメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、ＰＤ－３２５９０１、ＴＡＫ－７３３、ＣＩ－１０４０（ＰＤ１８４３５２）、ＰＤ０３２５９０１、ＭＥＫ１６２、ＡＺＤ８３３０、ＧＤＣ－０６２３、リファメチニブ、ピマセルチビ、Ｒ０４９８７６５５、Ｒ０５１２６７６６、ＷＸ－５５４、ＨＬ－０８５、ＣＩｎＱ－０３、Ｇ－５７３、ＰＤ１８４１６１、ＰＤ３１８０８８、ＰＤ９８０５９、Ｒ０５０６８７６０、Ｕ０１２６、及びＳＬ３２７が挙げられる。ＣＤＫ４／６阻害剤の非限定的な例としては、パルボシクリブ、リボシクリブ、及びアベマシクリブが挙げられる。化学療法薬の非限定的な例としては、シスプラチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、及びエトポシドが挙げられる。

【0212】

ある特定の実施形態では、疾患又は障害を治療又は緩和するための本明細書に開示される方法は、腫瘍特異的モノクローナル抗体を対象に投与することを更に含み、対象は、老化誘導療法（例えば、化学療法）を受けている／受けた。ある特定の実施形態では、腫瘍特異的モノクローナル抗体は、抗ｕＰＡＲ抗体若しくはその抗原結合断片、免疫コンジュゲート、又は多重特異性分子の投与後に投与される。老化誘導療法の非限定的な例としては、ドキソルビシン、電離放射線療法、ＭＥＫ阻害剤及びＣＤＫ４／６阻害剤との併用療法、ＣＤＣ７阻害剤及びｍＴＯＲ阻害剤との併用療法などが挙げられる。ＣＤＫ４／６阻害剤の例としては、パルボシクリブ、リボシクリブ、及びアベマシクリブが挙げられる。ＭＥＫ阻害剤の非限定的な例としては、トラメチニブ、コビメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、ＰＤ－３２５９０１、ＴＡＫ－７３３、ＣＩ－１０４０（ＰＤ１８４３５２）、ＰＤ０３２５９０１、ＭＥＫ１６２、ＡＺＤ８３３０、ＧＤＣ－０６２３、リファメチニブ、ピマセルチビ、Ｒ０４９８７６５５、Ｒ０５１２６７６６、ＷＸ－５５４、ＨＬ－０８５、ＣＩｎＱ－０３、Ｇ－５７３、ＰＤ１８４１６１、ＰＤ３１８０８８、ＰＤ９８０５９、Ｒ０５０６８７６０、Ｕ０１２６、及びＳＬ３２７が挙げられる。ｍＴＯＲ阻害剤の非限定的な例としては、ラパマイシン、セルトラリン、シロリムス、エベロリムス、テムシロリムス、リダフォロリムス、及びデフォロリムスが挙げられる。ＣＤＣ７阻害剤の例としては、ＴＡＫ－９３１、ＰＨＡ－７６７４９１、ＸＬ４１３、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、２，３－ジヒドロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン、フラノン誘導体、トリ置換チアゾール、ピロロピリジノンなどが挙げられる。

【0213】

ある特定の実施形態では、腫瘍特異的モノクローナル抗体は、抗ｕＰＡＲ抗体若しくはその抗原結合断片、免疫コンジュゲート、又は多重特異性分子の投与後に投与される。

【0214】

ある特定の実施形態では、対象は、ヒトである。

【0215】

ある特定の実施形態では、疾患又は障害を治療又は緩和するための本明細書に開示される方法は、がん療法を対象に投与することを更に含む。ある特定の実施形態では、がん療法は、化学療法、放射線療法、免疫療法、モノクローナル抗体、抗がん核酸又はタンパク質、抗がんウイルス又は微生物、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。

【0216】

ある特定の実施形態では、疾患又は障害を治療又は緩和するための本明細書に開示される方法は、対象にサイトカインを投与することを更に含む。ある特定の実施形態では、サイトカインは、抗ｕＰＡＲ抗体若しくはその抗原結合断片、免疫コンジュゲート、又は多重特異性分子の投与前、投与中、又は投与後に投与される。ある特定の実施形態では、サイトカインは、インターフェロンａ、インターフェロン（３、インターフェロンｙ、補体Ｃ５ａ、ＩＬ－２、ＴＮＦ－α、ＣＤ４ＯＬ、ＩＬ１２、ＩＬ－２３、ＩＬ１５、ＩＬ１７、ＣＣＬ１、ＣＣＬ１１、ＣＣＬ１２、ＣＣＬ１３、ＣＣＬ１４－１、ＣＣＬ１４－２、ＣＣＬ１４－３、ＣＣＬ１５－１、ＣＣＬ１５－２、ＣＣＬ１６、ＣＣＬ１７、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２１、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２３－１、ＣＣＬ２３－２、ＣＣＬ２４、ＣＣＬ２５－１、ＣＣＬ２５－２、ＣＣＬ２６、ＣＣＬ２７、ＣＣＬ２８、ＣＣＬ３、ＣＣＬ３Ｌ１、ＣＣＬ４、ＣＣＬ４Ｌ１、ＣＣＬ５、ＣＣＬ６、ＣＣＬ７、ＣＣＬ８、ＣＣＬ９、ＣＣＲ１０、ＣＣＲ２、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲＬ１、ＣＣＲＬ２、ＣＸ３ＣＬ１、ＣＸ３ＣＲ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１２、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ１４、ＣＸＣＬ１５、ＣＸＣＬ１６、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ４、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ７、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、ＣＸＣＲ６、ＣＸＣＲ７、及びＸＣＬ２からなる群から選択される。

【0217】

ある特定の実施形態では、化学療法は、化学療法剤を対象に投与することを含む。化学療法剤の非限定的な例としては、窒素マスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネート、ニトロソウレア、ゲムシタビン、トリアゼン、葉酸類似体、アントラサイクリン、タキサン、ＣＯＸ－２阻害剤、ピリミジン類似体、プリン類似体、抗生物質、酵素阻害剤、エピポドフィロトキシン、白金配位錯体、ビンカアルカロイド、置換尿素、メチルヒドラジン誘導体、副腎皮質抑制剤、ホルモン拮抗薬、エンドスタチン、タキソール、カンプトテシン、ＳＮ－３８、ドキソルビシン、ドキソルビシン類似体、代謝拮抗物質、アルキル化剤、抗分裂剤、抗血管新生剤、チロシンキナーゼ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ９０）阻害剤、プロテオソーム阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、アポトーシス促進剤（ｐｒｏ－ａｐｏｐｔｏｔｉｃ ａｇｅｎｔ）、メトトレキサート、及びＣＰＴ－１１が挙げられる。

【0218】

ある特定の実施形態では、疾患又は障害は、肺線維症であり、本方法は、対象に、ピルフェニドン、ニンテダニブ、酸素療法、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン）、ミコフェノール酸モフェチル／ミコフェノール酸、及びアザチオプリンからなる群から選択される少なくとも１つの療法を、順次、別個に、又は同時に投与することを更に含む。

【0219】

ある特定の実施形態では、疾患又は障害は、アテローム性動脈硬化症であり、本方法は、対象に、スタチン（例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンカルシウム、シンバスタチン）、フィブラート（例えば、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート）、ナイアシン、エゼチミブ、胆汁酸隔離剤（ｂｉｌｅ ａｃｉｄ ｓｅｑｕｅｓｔｒａｎｔｓ）（例えば、コレスチラミン、コレスチポール、コレセベラム）、プロタンパク質変換酵素サブチリシンケキシン９型（ＰＣＳＫ９）阻害剤、抗血小板薬（例えば、アスピリン、クロピドグレル、タカグレロール、ワルファリン、プラスグレル）、ベータ遮断薬、アンジオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、及び利尿薬からなる群から選択される少なくとも１つの療法を順次、別個に、又は同時に投与することを更に含む。

【0220】

ある特定の実施形態では、疾患又は障害は、アルツハイマー病であり、本方法は、対象に、ドネペジル、ガランタミン、メマンチン、リバスチグミン、メマンチン持続放出及びドネペジル（Ｎａｍｚａｒｉｃ）、アドカヌマブ、ソラネズマブ、インスリン、ベルベセスタット、ＡＡＤｖａｃ１、ＣＳＰ－１１０３、及びインテピルジンからなる群から選択される少なくとも１つの療法を、順次、別個に、又は同時に投与することを更に含む。

【0221】

ある特定の実施形態では、疾患又は障害は、糖尿病であり、本方法は、対象に、インスリン、メトホルミン、アミリン類似体、グルカゴン、スルホニル尿素（例えば、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、クロルプロパミド、トラザミド、トルブタミド）、メグリチニド（例えば、ナテグリニド、レパグリニド）、チアゾリジンジオン（例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン）、アルファ－グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ミグリトール）、ジペプチジルペプチダーゼ（ＤＰＰ－４）阻害剤（例えば、アログリプチン、リナグリプチン、シタグリプチン、サキサグリプチン）、ナトリウム－グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤（例えば、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、エルツグリフロジン（ｅｒｔｕｇｌｉｆｌｏｚｉｎ））、及びインクレチン模倣薬（例えば、エキセナチド、リラグルチド、デュラグルチド、リキシセナチド、セマグルチド）からなる群から選択される少なくとも１つの療法を順次、別個に、又は同時に投与することを更に含む。

【0222】

ある特定の実施形態では、疾患又は障害は、変形性関節症であり、本方法は、対象に、鎮痛剤（例えば、アセトアミノフェン、トラマドール、オキシコドン、ヒドロコドン）、非ステロイド性抗炎症薬（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、セレコキシブ）、シクロオキシゲナーゼ－２阻害剤、コルチコステロイド、及びヒアルロン酸からなる群から選択される少なくとも１つの療法を順次、別個に、又は同時に投与することを更に含む。

【0223】

ある特定の実施形態では、疾患又は障害は、肝線維症であり、本方法は、対象に、ＡＣＥ阻害剤（例えば、ベナゼプリル、リシノプリル、ラミプリル）、α－トコフェロール、インターフェロン－α、ＰＰＡＲ拮抗薬、コルヒチン、コルチコステロイド、エンドセリン阻害剤、インターロイキン－１０、ペントキシフィリン、ホスファチジルコリン、Ｓ－アデノシル－メチオニン、及びＴＧＦ－１３１阻害剤からなる群から選択される少なくとも１つの療法を、順次、別個に、又は同時に投与することを更に含む。

【0224】

ある特定の実施形態では、疾患又は障害は、慢性腎臓病であり、本方法は、対象に、ＡＣＥ阻害剤（例えば、ベナゼプリル、リシノプリル、ラミプリル）、スタチン（例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンカルシウム、シンバスタチン）、フロセミド、エリスロポエチン、リン酸結合剤（例えば、酢酸カルシウム、炭酸カルシウム）、コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロール、及びシクロホスファミドからなる群から選択される少なくとも１つの療法を、順次、別個に、又は同時に投与することを更に含む。

【0225】

４．６．診断及び予後方法
本明細書に開示される抗ｕＰＡＲ抗体、その抗原結合断片、多重特異性分子、及びそれらの核酸コードは、生物学的試料中、細胞中、組織中、及び／又は血液試料中のｕＰＡＲの検出のための研究ツールとしての使用と同様に、診断及び予後用途に使用することができる。本明細書に開示される主題は、細胞、組織、又は血液試料中のｕＰＡＲを検出するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本方法は、細胞又は組織を、本明細書に開示される抗体、その抗原結合断片、又は多重特異性分子と接触させることであって、抗体、その抗原結合断片、又は多重特異性分子が、検出可能な標識を含む、接触させることと、細胞又は組織に関連する検出可能な標識の量を測定することによって、細胞、組織、又は血液試料に結合された標識された抗体、その抗原結合断片、又は多重特異性分子の量を決定することであって、結合された抗体、その抗原結合断片、又は多重特異性分子の量が、細胞、組織、又は血液試料中のｕＰＡＲの量を示す、決定することと、を含む。細胞又は組織は、任意の正常、健常、又はがん性細胞及び組織を含む任意の細胞又は組織であり得る。ある特定の実施形態では、血液試料は、末梢血試料である。

【0226】

ｕＰＡＲは、対象の老化細胞負荷を検出するためのマーカーとして使用され得る。したがって、本明細書に開示される抗体、その抗原結合断片、又は多重特異性分子は、対象から得られた生物学的試料中の老化細胞を検出するために使用することができる。本明細書に開示される主題は、対象から得られる生物学的試料中の老化細胞を検出するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本方法は、ａ）生物学的試料を、本明細書に開示される抗体、その抗原結合断片、又は多重特異性分子と接触させることであって、抗体、その抗原結合断片、又は多重特異性分子が、検出可能な標識を含む、接触させることと、ｂ）生物学的試料中の検出可能な標識の量を測定することによって、生物学的試料中の標識された抗体、その抗原結合断片、又は多重特異性分子の量を決定することであって、結合された抗体、その抗原結合断片、又は多重特異性分子の量が、生物学的試料中のｕＰＡＲの量を示す、決定することと、ｃ）ｉ）参照試料中で観察されるものと比較して、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、若しくは少なくとも１００％増加した、及び／又はｉｉ）参照試料中で観察されるものと比較して、少なくとも０．５倍、少なくとも１．０倍、少なくとも１．５倍、少なくとも２．０倍、少なくとも２．５倍、少なくとも３．０倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４．０倍、少なくとも４．５倍、少なくとも５．０倍、少なくとも５．５倍、少なくとも６．０倍、少なくとも６．５倍、少なくとも７．０倍、少なくとも７．５倍、少なくとも８．０倍、少なくとも８．５倍、少なくとも９．０倍、少なくとも９．５倍、若しくは少なくとも１０．０倍増加した生物学的試料中のｕＰＡＲを検出することによって、生物学的試料中の老化細胞の存在を検出することと、を含む。検出可能な標識は、ｉｍｍｕｎｏＰＥＴプローブであり得る。参照試料は、健常な対照対象から得てもよく、又は所定レベルのｕＰＡＲポリペプチド及び／又はｓｕＰＡＲポリペプチドを含有してもよい。生物学的試料の非限定的な例としては、粘液、唾液、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬ）、気管支洗浄液（ＢＷ）、全血、脳脊髄液（ＣＳＦ）、尿、血漿、血清、リンパ、精液、滑液、涙、羊水、胆汁、房水、及び体液が挙げられる。ある特定の実施形態では、生物学的試料中の検出可能な標識の量を測定することは、ウェスタンブロッティング、フローサイトメトリー、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、免疫沈降、免疫電気泳動、免疫染色、イメージング技術（例えば、ｉｍｍｕｎｏＰＥＴ）、等電点電気泳動、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、又は質量分析を含む。

【0227】

４．７．キット
本明細書に開示される主題は、疾患又は障害を治療又は緩和するための、及び／又はｕＰＡＲを検出するためのキットを提供する。ある特定の実施形態では、キットは、本明細書に開示される抗ｕＰＡＲ抗体若しくはその抗原結合断片、免疫コンジュゲート、多重特異性分子、又は組成物を含む。ある特定の実施形態では、キットは、治療用又は予防用ワクチンを収容する滅菌容器を含み、そのような容器は、箱、アンプル、ボトル、バイアル、チューブ、バッグ、パウチ、ブリスターパック、又は当該技術分野で既知の他の好適な容器形態であり得る。そのような容器は、プラスチック、ガラス、積層紙、金属ホイル、又は医薬品を保持するのに適した他の材料で作製することができる。

【0228】

ある特定の実施形態では、キットは、治療を必要とする対象に、本明細書に開示される抗ｕＰＡＲ抗体若しくはその抗原結合断片、免疫コンジュゲート、多重特異性分子、又は組成物を投与するための説明書を更に含む。説明書は、一般に、疾患又は障害の治療又は緩和のための、本明細書に開示される抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片、免疫コンジュゲート、多重特異性分子、及び組成物の使用に関する情報を含むことができる。ある特定の実施形態では、説明書は、治療剤の説明、腫瘍若しくは新生物若しくはその症状の治療及び／若しくは予防のための投薬スケジュール及び投与、予防措置、警告、適応症、対抗適応症、過剰投与情報、有害反応、動物薬理学、臨床研究、並びに／又は参考事項のうちの少なくとも１つを含む。説明書は、容器に直接（存在する場合）、又は容器に適用されるラベルとして、又は容器内若しくは容器とともに供給される別個のシート、パンフレット、カード、若しくはフォルダとして印刷され得る。

【0229】

４．８．例示的な実施形態
Ａ．ある特定の非限定的な実施形態では、本明細書に開示される主題は、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号４７、又は配列番号５５に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片を提供する。

【0230】

Ａ１．重鎖可変領域が、配列番号２７に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む、前述のＡの抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片。

【0231】

Ａ２．ある特定の非限定的な実施形態では、本明細書に開示される主題は、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号４８、又は配列番号５６に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片を提供する。

【0232】

Ａ３．軽鎖可変領域が、配列番号２８に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む、前述のＡ２の抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片。

【0233】

Ａ４．ある特定の非限定的な実施形態では、本明細書に開示される主題は、（ａ）配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号４７、又は配列番号５５に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び（ｂ）配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号４８、又は配列番号５６に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片を提供する。

【0234】

Ａ５．ある特定の非限定的な実施形態では、本明細書に開示される主題は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む、抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域が、（ａ）配列番号２５に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２６に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｂ）配列番号２７に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２８に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｃ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号３０に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｄ）配列番号３１に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号３２に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｅ）配列番号４７に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号４８に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、並びに（ｆ）配列番号５５に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５６に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域からなる群から選択される、抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片を提供する。

【0235】

Ａ６．重鎖可変領域が、配列番号２７に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域が、配列番号２８に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む、前述のＡ５の抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片。

【0236】

Ａ７．ある特定の非限定的な実施形態では、本明細書に開示される主題は、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号４７、又は配列番号５５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片を提供する。

【0237】

Ａ８．重鎖可変領域が、配列番号２７に記載のアミノ酸配列を含む、上述のＡ７の抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片。

【0238】

Ａ９．ある特定の非限定的な実施形態では、本明細書に開示される主題は、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号４８、又は配列番号５６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片を提供する。

【0239】

Ａ１０．軽鎖可変領域が、配列番号２８に記載のアミノ酸配列を含む、上述のＡ９の抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片。

【0240】

Ａ１１．ある特定の非限定的な実施形態では、本明細書に開示される主題は、（ａ）配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号４７、又は配列番号５５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び（ｂ）配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号４８、又は配列番号５６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片を提供する。

【0241】

Ａ１２．（ａ）配列番号２５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｂ）配列番号２７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｃ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｄ）配列番号３１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｅ）配列番号４７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号４８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、並びに（ｆ）配列番号５５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、前述のＡ～Ａ１１のうちのいずれか１つの抗体又はその抗原結合断片。

【0242】

Ａ１３．重鎖可変領域が、配列番号２７に記載のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域が、配列番号２８に記載のアミノ酸配列を含む、前述のＡ１２の抗体又はその抗原結合断片。

【0243】

Ａ１４．ある特定の非限定的な実施形態では、本明細書に開示される主題は、ＣＤＲ１ドメイン、ＣＤＲ２ドメイン、及びＣＤＲ３ドメインを含む重鎖可変領域と、ＣＤＲ１ドメイン、ＣＤＲ２ドメイン、及びＣＤＲ３ドメインを含む軽鎖可変領域と、を含む、抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域のＣＤＲ３ドメインが、（ａ）配列番号３に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、重鎖可変領域ＣＤＲ３、ＣＤＲ３、及び配列番号６に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、軽鎖可変領域ＣＤＲ３、ＣＤＲ３、（ｂ）配列番号９に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、重鎖可変領域ＣＤＲ３、及び配列番号１２に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、軽鎖可変領域ＣＤＲ３、（ｃ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、重鎖可変領域ＣＤＲ３、及び配列番号１８に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、軽鎖可変領域ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、重鎖可変領域ＣＤＲ３、及び配列番号２４に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、軽鎖可変領域ＣＤＲ３、（ｅ）配列番号４３に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、重鎖可変領域ＣＤＲ３、及び配列番号４６に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、軽鎖可変領域ＣＤＲ３、並びに（ｆ）配列番号５１に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、重鎖可変領域ＣＤＲ３、及び配列番号５４に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、軽鎖可変領域ＣＤＲ３から選択される、抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片を提供する。

【0244】

Ａ１５．重鎖可変領域及び軽鎖可変領域のＣＤＲ２ドメインが、（ａ）配列番号２に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、重鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号５に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、軽鎖可変領域ＣＤＲ２、（ｂ）配列番号８に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、重鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号１１に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、軽鎖可変領域ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号１４に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、重鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号１７に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、軽鎖可変領域ＣＤＲ２、（ｄ）配列番号２０に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、重鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号２３に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、軽鎖可変領域ＣＤＲ２、（ｅ）配列番号４２に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、重鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号４５に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、軽鎖可変領域ＣＤＲ２、並びに（ｆ）配列番号５０に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、重鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号５３に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、軽鎖可変領域から選択される、前述のＡ１４の抗体又はその抗原結合断片。

【0245】

Ａ１６．重鎖可変領域及び軽鎖可変領域のＣＤＲ１ドメインが、（ａ）配列番号１に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、重鎖可変領域ＣＤＲ１、及び配列番号４に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、軽鎖可変領域ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、重鎖可変領域ＣＤＲ１、及び配列番号１０に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、軽鎖可変領域ＣＤＲ１、（ｃ）配列番号１３に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、重鎖可変領域ＣＤＲ１、及び配列番号１６に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、軽鎖可変領域ＣＤＲ１、（ｄ）配列番号１９に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、重鎖可変領域ＣＤＲ１、及び配列番号２２に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、軽鎖可変領域ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号４１に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、重鎖可変領域ＣＤＲ１、及び配列番号４４に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、軽鎖可変領域ＣＤＲ１、並びに（ｆ）配列番号４９に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、重鎖可変領域ＣＤＲ１、及び配列番号５２に記載のアミノ酸配列と、その保存的修飾と、を含む、軽鎖可変領域ＣＤＲ１から選択される、前述のＡ１４又はＡ１５の抗体又はその抗原結合断片。

【0246】

Ａ１７．ＣＤＲ配列のうちの１つ以上が、最大約５個のアミノ酸置換を有する、前述のＡ１４～Ａ１６のうちのいずれか１つの抗体又はその抗原結合断片。

【0247】

Ａ１８．ＣＤＲ配列のうちの１つ以上が、最大約３個のアミノ酸置換を有する、前述のＡ１４～Ａ１６のうちのいずれか１つの抗体又はその抗原結合断片。

【0248】

Ａ１９．ある特定の非限定的な実施形態では、本明細書に開示される主題は、（ａ）配列番号１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、（ｃ）配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、（ｄ）配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、（ｅ）配列番号４１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号４３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、又は（ｆ）配列番号４９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号５１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む、抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片を提供する。

【0249】

Ａ２０．ある特定の非限定的な実施形態では、本明細書に開示される主題は、（ａ）配列番号４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、（ｂ）配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、（ｃ）配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、（ｄ）配列番号２２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、（ｅ）配列番号４４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号４６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、又は（ｆ）配列番号５２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号５４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片を提供する。

【0250】

Ａ２１．ある特定の非限定的な実施形態では、本明細書に開示される主題は、（ａ）配列番号１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、重鎖可変領域、及び配列番号４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、軽鎖可変領域、（ｂ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、重鎖可変領域、及び配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号１１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、軽鎖可変領域、（ｃ）配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号１４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、重鎖可変領域、及び配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、軽鎖可変領域、（ｄ）配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、重鎖可変領域、及び配列番号２２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号２３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号２４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、軽鎖可変領域、（ｅ）配列番号４１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号４２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号４３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、重鎖可変領域、及び配列番号４４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号４６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、軽鎖可変領域、又は（ｆ）配列番号４９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号５０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号５１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、重鎖可変領域、及び配列番号５２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号５３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号５４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、軽鎖可変領域を含む、抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片を提供する。

【0251】

Ａ２２．重鎖可変領域が、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含み、軽鎖可変領域が、配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号１１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、前述のＡ２１の抗ｕＰＡＲ抗体又はその抗原結合断片。

【0252】

Ａ２３．抗体又はその抗原結合断片が、配列番号６１に記載のアミノ酸配列を含むｕＰＡＲ又はその断片に結合する、前述のＡ～Ａ２２のうちのいずれか１つの抗体又はその抗原結合断片。

【0253】

Ａ２４．抗体の配列が、軽－重可変鎖配向（Ｖ_Ｌ－Ｖ_Ｈ）にある、前述のＡ～Ａ２３のうちのいずれか１つの抗体又はその抗原結合断片。

【0254】

Ａ２５．抗体が、ヒト可変領域フレームワーク領域を含む、前述のＡ～Ａ２４のうちのいずれか１つの抗体又はその抗原結合断片。

【0255】

Ａ２６．完全ヒト又はその抗原結合断片である、前述のＡ～Ａ２５のうちのいずれか１つの抗体又はその抗原結合断片。

【0256】

Ａ２７．キメラ抗体又はその抗原結合断片である、前述のＡ～Ａ２６のうちのいずれか１つの抗体又はその抗原結合断片。

【0257】

Ａ２８．ヒト化抗体又はその抗原結合断片である、前述のＡ～Ａ２７のうちのいずれか１つの抗体又はその抗原結合断片。

【0258】

Ａ２９．抗原結合断片が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、可変断片（Ｆｖ）、又は単鎖可変領域（ｓｃＦｖ）である、前述のＡ～Ａ２８のうちのいずれか１つの抗体又はその抗原結合断片。

【0259】

Ａ３０．抗原抗原結合断片が、ｓｃＦｖである、前述のＡ２９の抗体又はその抗原結合断片。

【0260】

Ａ３１．ある特定の非限定的な実施形態では、本明細書に開示される主題は、ｕＰＡＲへの結合について、Ａ～Ａ３０のうちのいずれか１つの抗体又はその抗原結合断片と交差競合する、抗体又はその抗原結合断片を提供する。

【0261】

Ａ３２．ある特定の非限定的な実施形態では、本明細書に開示される主題は、Ａ～Ａ３０のうちのいずれか１つの抗体又はその抗原結合断片と同じｕＰＡＲ上のエピトープ領域に結合する、抗体又はその抗原結合断片を提供する。

【0262】

Ｂ．ある特定の非限定的な実施形態では、本明細書に開示される主題は、Ａ～Ａ３２のうちのいずれか１つの抗体又はその抗原結合断片を含む、組成物を提供する。

【0263】

Ｂ１．薬学的に許容される担体を更に含む薬学的組成物である、前述のＢの組成物。

【0264】

Ｃ．ある特定の非限定的な実施形態では、本明細書に開示される主題は、治療剤に連結された、Ａ～Ａ３２のうちのいずれか１つの抗体又はその抗原結合断片を含む、免疫コンジュゲートを提供する。

【0265】

Ｃ１．治療剤が、薬物、細胞毒素、又は放射性同位体である、前述のＣの免疫コンジュゲート。

【0266】

Ｄ．ある特定の非限定的な実施形態では、本明細書に開示される主題は、Ｃ又はＣ１の免疫コンジュゲートを含む、組成物を提供する。

【0267】

Ｄ１．薬学的に許容される担体を更に含む薬学的組成物である、前述のＤの組成物。

【0268】

Ｅ．ある特定の非限定的な実施形態では、本明細書に開示される主題は、１つ以上の機能部分に連結された、Ａ～Ａ３２のうちのいずれか１つの抗体又はその抗原結合断片を含む、多重特異性分子を提供する。

【0269】

Ｅ１．１つ以上の機能部分が、抗体又はその抗原結合断片とは異なる結合特異性を有する、前述のＥの多重特異性分子。

【0270】

Ｆ．ある特定の非限定的な実施形態では、本明細書に開示される主題は、Ｅ又はＥ１の多重特異性分子を含む、組成物を提供する。

【0271】

Ｆ１．薬学的に許容される担体を更に含む薬学的組成物である、前述のＦの組成物。

【0272】

Ｇ．ある特定の非限定的な実施形態では、本明細書に開示される主題は、Ａ～Ａ３２のうちのいずれか１つの抗体又はその抗原結合断片をコードする、核酸を提供する。

【0273】

Ｇ１．ある特定の非限定的な実施形態では、本明細書に開示される主題は、Ｇの核酸分子を含む、ベクターを提供する。

【0274】

Ｈ．ある特定の非限定的な実施形態では、本明細書に開示される主題は、Ｇのベクター又はＧ１の核酸を含む、宿主細胞を提供する。

【0275】

Ｉ．ある特定の非限定的な実施形態では、本明細書に開示される主題は、細胞、組織、又は血液試料中のｕＰＡＲを検出するための方法であって、細胞、組織、又は血液試料を、Ａ～Ａ３２のうちのいずれか１つの抗体又はその抗原結合断片と接触させることであって、抗体又はその抗原結合断片が、検出可能な標識を含む、接触させることと、当該細胞、組織、又は血液試料に関連付けられた検出可能な標識の量を測定することによって、細胞、組織、又は血液試料に結合された標識された抗体又はその抗原結合断片の量を決定することであって、結合された抗体又はその抗原結合断片の量が、細胞、組織、又は血液試料中のｕＰＡＲの量を示す、決定することと、を含む、方法を提供する。

【0276】

Ｊ．ある特定の非限定的な実施形態では、本明細書に開示される主題は、対象における疾患又は障害を治療又は緩和する方法であって、Ａ～Ａ３２のうちのいずれか１つの抗体若しくはその抗原結合断片、Ｃ若しくはＣ１の免疫コンジュゲート、Ｅ若しくはＥ１の多重特異性分子、又はＢ、Ｂ１、Ｄ、Ｄ１、Ｆ、及びＦ１のうちのいずれか１つの組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。

【0277】

Ｊ１．疾患又は障害が、腫瘍、老化関連病態、及び加齢に関連する組織減退からなる群から選択される、前述のＪの方法。

【0278】

Ｊ２．疾患又は障害が、老化関連病態である、前述のＪ１の方法。

【0279】

Ｊ３．老化関連病態が、肺線維症、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、糖尿病、変形性関節症、肝線維症、慢性腎疾患、心臓線維症、及びパーキンソン病からなる群から選択される、前述のＪ１の方法。

【0280】

Ｊ４．疾患又は障害が、腫瘍である、前述のＪ２の方法。

【0281】

Ｊ５．腫瘍が、乳がん、子宮内膜がん、卵巣がん、結腸がん、直腸がん、肺がん、胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、前立腺がん、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、腎がん、膵がん、血液がん、子宮頸がん、頭頸部がん、肝がん、尿路上皮がん、黒色腫、及び脳がんからなる群から選択される、前述のＪ４の方法。

【0282】

Ｊ６．血液がんが、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄線維症、真性多血症、骨髄異形成症候群、及び赤白血病からなる群から選択される、前述のＪ５の方法。

【0283】

Ｊ７．腫瘍が、がんである、前述のＪ４～Ｊ６のうちのいずれか１つの方法。

【0284】

Ｋ．ある特定の非限定的な実施形態では、本明細書に開示される主題は、対象における腫瘍細胞に応答して免疫活性化サイトカインの産生を増加させる方法であって、対象に、Ａ～Ａ３２のうちのいずれか１つの抗体若しくはその抗原結合断片、Ｃ若しくはＣ１の免疫コンジュゲート、Ｅ若しくはＥ１の多重特異性分子、又はＢ、Ｂ１、Ｄ、Ｄ１、Ｆ、及びＦ１のうちのいずれか１つの組成物を投与することを含む、方法を提供する。

【0285】

Ｋ１．免疫活性化サイトカインが、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－６、ＩＬ－１１、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－２１、インターフェロン制御因子７（ＩＲＦ７）、ＣＣＬ１、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ５、ＣＣＬ７、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１３、ＣＣＬ１６、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、上述のＫに記載の方法。

【0286】

Ｋ２．対象が、ヒトである、前述のＪ～Ｊ７、Ｋ、及びＫ１のうちのいずれか１つの方法。

【0287】

Ｌ．ある特定の非限定的な実施形態では、本明細書に開示される主題は、対象における疾患若しくは障害を治療若しくは緩和するため、及び／又は対象における腫瘍細胞に応答して免疫活性化サイトカインの産生を増加させるためのキットであって、Ａ～Ａ３２のうちのいずれか１つの抗体若しくはその抗原結合断片、Ｃ若しくはＣ１の免疫コンジュゲート、Ｅ若しくはＥ１の多重特異性分子、又はＢ、Ｂ１、Ｄ、Ｄ１、Ｆ、及びＦ１のうちのいずれか１つの組成物を含む、キットを提供する。

【0288】

Ｌ１．キットが、対象における疾患若しくは障害を治療若しくは緩和するため、及び／又は対象における腫瘍細胞に応答して免疫活性化サイトカインの産生を増加させるために抗体若しくはその抗原結合断片、免疫コンジュゲート、多重特異性分子、又は組成物を使用するための書面による説明書を更に含む、前述のＬのキット。

【実施例】

【0289】

以下の実施例は、当業者に、本明細書に開示される主題の抗体、多重特異性抗体、それらを含む組成物、スクリーニング、及び治療方法をどのように作製及び使用するかに関する完全な開示及び説明を提供するために提示されており、発明者らが本明細書に開示される主題とみなすことの範囲を限定することを意図するものではない。上記に提供される一般的な説明を考慮すると、様々な他の実施形態が実施され得ることが理解される。

【0290】

実施例１－抗ｕＰＡＲ抗体及びｓｃＦｖの生成
Ｒ＆Ｄからの組換えｕＰＡＲ（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｒｎｄｓｙｓｔｅｍｓ．ｃｏｍ／ｐｒｏｄｕｃｔｓ／ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ－ｈｕｍａｎ－ｕｐａｒ－ｐｒｏｔｅｉｎ＿８０７－ｕｋ）を使用して、本明細書に開示される抗体及びその抗原結合断片を生成した。この組換えｕＰＡＲは、Ｃ末端６－ｈｉｓタグを有するヒトｕＰＡＲタンパク質（Ｌｅｕ２３－Ａｒｇ３０３）である。

【0291】

６つのクローン８Ｂ１、１１Ｅ１０、１７Ｃ９、１９Ｄ７、６Ｃ８、及び１４Ｃ５を産生した。次に、８Ｂ１、１１Ｅ１０、１７Ｃ９、１９Ｄ７、６Ｃ８、及び１４Ｃ５抗体の結合親和性Ｋ_Ｄを評価した。Ｋ_Ｄ値は、Ｂｉａｃｏｒｅの単一サイクル動態解析を使用して計算した。１１Ｅ１０抗体のＫ_Ｄは、９．５２×１０^－８Ｍであった。８Ｂ１抗体のＫ_Ｄは、３．４８×１０^－９Ｍであった。１７Ｃ９抗体のＫ_Ｄは、１．８６×１０^－８Ｍであった。６Ｃ８抗体のＫ_Ｄは、６．６１×１０^－９Ｍであった。１４Ｃ５抗体のＫ_Ｄは、４．２４×１０^－８Ｍであった。

【0292】

本明細書に開示される主題の実施形態
上記の説明から、様々な用途及び条件にそれを採用するために、本明細書に開示される主題に対して変形及び修正が行われ得ることが明らかになるであろう。このような実施形態もまた、以下の特許請求の範囲の範囲内である。

【0293】

本明細書における変数の任意の定義における要素のリストの記載は、列挙された要素の任意の単一の要素若しくは組み合わせ（又はサブコンビネーション）としてのその変数の定義を含む。本明細書における実施形態の記載は、任意の単一の実施形態として、又は任意の他の実施形態若しくはその一部分と組み合わせて、その実施形態を含む。

【0294】

本明細書に記載されている全ての特許及び刊行物は、それぞれの独立した特許及び刊行物が参照により組み込まれることが具体的及び個別に示された場合と同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。

【配列表】

2024521415000001.app

【国際調査報告】