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▶ フュージョン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-05-31
(54)【発明の名称】放射性免疫複合体とチェックポイント阻害剤併用療法
(51)【国際特許分類】
A61K 51/10 20060101AFI20240524BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240524BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20240524BHJP
A61P 37/04 20060101ALI20240524BHJP
A61K 47/68 20170101ALI20240524BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240524BHJP
C07K 16/28 20060101ALI20240524BHJP
A61K 103/40 20060101ALN20240524BHJP
【ＦＩ】
A61K51/10 100
A61P35/00
A61K39/395 D
A61K39/395 N
A61P37/04
A61K47/68
A61P43/00 121
C07K16/28 ZNA
A61K103:40
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023575836
(86)(22)【出願日】2022-06-10
(85)【翻訳文提出日】2024-02-07
(86)【国際出願番号】 US2022033058
(87)【国際公開番号】W WO2022261467
(87)【国際公開日】2022-12-15
(31)【優先権主張番号】63/209,736
(32)【優先日】2021-06-11
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】519210572
【氏名又は名称】フュージョン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】Ｆｕｓｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．
【住所又は居所原語表記】２７０ Ｌｏｎｇｗｏｏｄ Ｒｏａｄ Ｓｏｕｔｈ Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ｏｎｔａｒｉｏ Ｌ８Ｐ ０Ａ６，Ｃａｎａｄａ
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】ブラク， エリック スティーブン
(72)【発明者】
【氏名】メトカーフ， ジュリー
(72)【発明者】
【氏名】グリンシュタイン， ナタリー
(72)【発明者】
【氏名】フー， メイドゥオ
(72)【発明者】
【氏名】ヴァリアント， ジョン フィツモーリス
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
4C085
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C076AA95
4C076CC27
4C076CC41
4C076EE59
4C084AA12
4C084NA05
4C084NA13
4C084NA14
4C084ZB091
4C084ZB261
4C084ZC751
4C085AA13
4C085AA14
4C085BB11
4C085EE03
4H045AA10
4H045AA11
4H045AA30
4H045BA10
4H045CA40
4H045DA75
4H045DA76
4H045EA20
(57)【要約】
放射性免疫複合体および１またはそれを超えるチェックポイント阻害剤を投与することを含む併用療法。本開示は、チェックポイントタンパク質の阻害を、がん細胞への損傷を標的とする治療と組み合わせると、有効性が改善された、より毒性の低い治療法を提供できる可能性があるという洞察を包含する。放射性崩壊は、細胞を構成する生体分子に直接的な物理的損傷（一本鎖または二本鎖ＤＮＡの切断など）または間接的な損傷（バイスタンダー効果またはクロスファイア効果など）を引き起こす可能性がある。本開示は、がん細胞を標的とする放射性免疫複合体をチェックポイント阻害と組み合わせて、腫瘍に対する免疫応答を誘発または改善する。一部の実施形態では、開示される併用療法は、がんを好転させるかまたは処置する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
がんを有する患者を処置する方法であって、（ｉ）前記患者に［２２５Ａｃ］放射性免疫複合体を投与するステップであって、前記患者が、１もしくはそれを超えるチェックポイント阻害剤を受けたことがあるか、もしくは受けている、ステップ、
（ｉｉ）前記患者に１もしくはそれを超えるチェックポイント阻害剤を投与するステップであって、前記患者が［２２５Ａｃ］－放射性免疫複合体を受けたことがあるか、もしくは受けている、ステップ、または
（ｉｉｉ）１もしくはそれを超えるチェックポイント阻害剤と組み合わせて、［２２５Ａｃ］放射性免疫複合体を前記患者に投与するステップ、を含み、
前記［２２５Ａｃ］－放射性免疫複合体が、式：Ａ－Ｌ１－Ｘ－Ｌ２－Ｚ－Ｂ
を有する化合物でキレート化された２２５Ａｃを含み、式中、
Ａは、ＤＯＴＡ（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸）、ＤＯＴＭＡ（１Ｒ，４Ｒ，７Ｒ，１０Ｒ）－α，α’，α”，α”’－テトラメチル－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸、ＤＯＴＡＭ（１，４，７，１０－テトラキス（カルバモイルメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン）、ＤＯ３ＡＭ－酢酸（２－（４，７，１０－トリス（２－アミノ－２－オキソエチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル）酢酸）、ＤＯＴＰ（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトラ（メチレンホスホン酸））、ＤＯＴＡ－４ＡＭＰ（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトラキス（アセトアミド－メチレンホスホン酸）、ＮＯＴＡ（１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４，７－三酢酸）、およびＨＰ－ＤＯ３Ａ（１０－（２－ヒドロキシプロピル）－１，４，７－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－三酢酸）からなる群より選択されるキレート部分であり、
Ｌ１は、結合、または必要に応じて置換されたＣ１～６アルキルもしくはＣ１～６ヘテロアルキルであり、
Ｘは、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１－＊、－ＮＲ１Ｃ（Ｏ）－＊、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１－＊、－ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｏ－＊、－ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１－、－ＣＨ２－Ｐｈ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１－＊、－ＮＲ１Ｃ（Ｏ）－Ｐｈ－ＣＨ２－＊、－Ｏ－、または－ＮＲ１－であり、ここで、「＊」は、Ｌ２との結合点を示し、各Ｒ１は、独立して、水素またはＣ１～６アルキルであり、
Ｌ２は、必要に応じて置換されたＣ１～５０アルキルまたはＣ１～５０ヘテロアルキルであり、
Ｚは、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２－、－ＯＣ（Ｏ）－＃、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－＃、－ＮＲ２Ｃ（Ｏ）－＃、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２－＃、または－ＮＲ２－であり、ここで、「＃」は、Ｂとの結合点を示し、各Ｒ２は、独立して、水素またはＣ１～６アルキルであり、
Ｂは標的化部分であり、
前記［２２５Ａｃ］－放射性免疫複合体を、前記患者の体重１ｋｇ当たり１０ｋＢｑ～４００ｋＢｑの線量で前記患者に投与するか、または１～３０ＭＢｑの単位投与量として前記患者に投与する、方法。
【請求項2】
前記患者に、［２２５Ａｃ］－放射性免疫複合体を投与するステップを含み、前記患者が、１またはそれを超えるチェックポイント阻害剤を受けたことがある、または受けている、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
１またはそれを超えるチェックポイント阻害剤と組み合わせて［２２５Ａｃ］放射性免疫複合体を前記患者に投与するステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
前記キレート部分が、ＤＯＴＡである、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
前記化合物が、式Ｉ：【化34】
【請求項6】
前記化合物が、式ＩＩ：【化35】
【請求項7】
前記標的化部分が、抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
Ｂが、インスリン様成長因子１受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）抗体もしくはその抗原結合フラグメント、エンドシアリン（ＴＥＭ－１）抗体もしくはその抗原結合フラグメント、または線維芽細胞増殖因子受容体３（ＦＧＦＲ３）抗体もしくはその抗原結合フラグメントである、請求項７記載の方法。
【請求項9】
Ｂが、フィギツムマブ、シクスツムマブ、ＴＡＢ－１９９、ＡＶＥ１６４２、ＢＩＩＢ００２、ロバツムマブ、およびテプロツムマブ、ならびにそれらの抗原結合フラグメントからなる群より選択されるＩＧＦ－１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項８に記載の方法。
【請求項10】
Ｂが、ＡＶＥ１６４２またはその抗原結合フラグメントである、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
前記［２２５Ａｃ］－放射性免疫複合体を、前記患者の体重１ｋｇ当たり約１０ｋＢｑ～約２００ｋＢｑの線量で投与する、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
前記［２２５Ａｃ］－放射性免疫複合体を、前記患者の体重１ｋｇ当たり約３０ｋＢｑ～約１２０ｋＢｑの線量で投与する、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
前記１またはそれを超えるチェックポイント阻害剤が、ＰＤ－１阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
前記１またはそれを超えるチェックポイント阻害剤が、ＰＤ－１阻害剤とＣＴＬＡ－４阻害剤の両方を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項15】
前記ＰＤ－１阻害剤または前記ＣＴＬＡ－４阻害剤が、抗体である、請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項16】
前記１またはそれを超えるチェックポイント阻害剤を、より低い有効用量で投与する、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項17】
前記［２２５Ａｃ］放射性免疫複合体を、より低い有効線量で投与する、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項18】
前記１またはそれを超えるチェックポイント阻害剤が、約５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与されるＰＤ－１阻害剤を含む、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項19】
前記ＰＤ－１阻害剤が、ペンブロリズマブである、請求項１３～１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】
前記１またはそれを超えるチェックポイント阻害剤が、それぞれ約５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与されるＰＤ－１阻害剤およびＣＴＬＡ－４阻害剤の両方を含む、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項21】
Ｂが、ＡＶＥ１６４２またはその抗原結合フラグメントであり、前記１またはそれを超えるチェックポイント阻害剤が、ペンブロリズマブであるＰＤ－１阻害剤を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項22】
前記［２２５Ａｃ］放射性免疫複合体を、前記患者の体重１ｋｇ当たり約３０ｋＢｑ～約１２０ｋＢｑ／ｋｇの線量で投与し、前記ＰＤ－１阻害剤を、約５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与する、請求項２１に記載の方法。
【請求項23】
前記患者が、乳がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、膵臓がん、頭頸部がん、前立腺がん、結腸直腸がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、肉腫、副腎皮質癌、神経内分泌がん、ユーイング肉腫、多発性骨髄腫および急性骨髄性白血病からなる群より選択されるがんを有する、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項24】
前記患者が、ＩＧＦ－１Ｒを発現する固形腫瘍を有する、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項25】
Ｂが、腫瘍関連抗原に結合することができ、前記投与が、前記腫瘍関連抗原に特異的なＣＤ８＋Ｔ細胞の増加をもたらす、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項26】
前記投与するステップが、前記患者由来の試料中の総ＣＤ８＋Ｔ細胞集団の少なくとも６０％が前記腫瘍関連抗原に特異的であることをもたらす、請求項２５に記載の方法。
【請求項27】
前記試料が、腫瘍試料である、請求項２６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願
本出願は、２０２１年６月１１日に出願された米国仮特許出願第６３／２０９，７３６号の優先権を主張し、その全内容は、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２１年６月１１日に出願された米国仮特許出願第６３／２０９，７３６号の優先権を主張し、その全内容は、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
配列表
本明細書は、配列表（２０２２年６月１０日に「ＦＰＩ＿０２１＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔ」という名称のｔｘｔファイルとして電子的に提出）を参照する。ｔｘｔファイルは２０２２年６月９日に生成されたものであり、サイズは１９．２キロバイトである。配列表の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書は、配列表（２０２２年６月１０日に「ＦＰＩ＿０２１＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔ」という名称のｔｘｔファイルとして電子的に提出）を参照する。ｔｘｔファイルは２０２２年６月９日に生成されたものであり、サイズは１９．２キロバイトである。配列表の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0003】
背景
がん細胞は、Ｔ細胞の活性化の抑制をはじめとする多様な機構を用いて免疫監視を回避している。
がん細胞は、Ｔ細胞の活性化の抑制をはじめとする多様な機構を用いて免疫監視を回避している。
【0004】
哺乳動物の免疫系は、正常細胞と外来細胞の区別をチェックポイント分子に頼っている。特定の免疫細胞に発現するチェックポイント分子は、免疫応答を開始するために活性化または不活性化される必要がある。チェックポイントタンパク質を阻害することにより、免疫システムの活性化が促進される。
【0005】
チェックポイント阻害は、がんの免疫療法の一方法として検討されている。チェックポイントタンパク質を阻害することにより、Ｔ細胞が活性化し、Ｔ細胞にがん細胞を攻撃させることができる。しかし、チェックポイント阻害は体内の一部の正常細胞を免疫系に攻撃させる可能性があり、それは重篤な副作用を引き起こし得る。さらに、一部のチェックポイント阻害剤は、臨床では中程度の効果しか示さない。がんの処置の改善が依然として必要とされている。特に、患者の毒性を増加させない有効性の向上が求められている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0006】
概要
本開示は、チェックポイントタンパク質の阻害を、がん細胞への損傷を標的とする治療と組み合わせると、有効性が改善された、より毒性の低い治療法を提供できる可能性があるという洞察を包含する。放射性崩壊は、細胞を構成する生体分子に直接的な物理的損傷（一本鎖または二本鎖ＤＮＡの切断など）または間接的な損傷（バイスタンダー効果またはクロスファイア効果など）を引き起こす可能性がある。本開示は、がん細胞を標的とする放射性免疫複合体をチェックポイント阻害と組み合わせて、腫瘍に対する免疫応答を誘発または改善する。一部の実施形態では、開示される併用療法は、がんを好転させる（ameliorate）かまたは処置する。
本開示は、チェックポイントタンパク質の阻害を、がん細胞への損傷を標的とする治療と組み合わせると、有効性が改善された、より毒性の低い治療法を提供できる可能性があるという洞察を包含する。放射性崩壊は、細胞を構成する生体分子に直接的な物理的損傷（一本鎖または二本鎖ＤＮＡの切断など）または間接的な損傷（バイスタンダー効果またはクロスファイア効果など）を引き起こす可能性がある。本開示は、がん細胞を標的とする放射性免疫複合体をチェックポイント阻害と組み合わせて、腫瘍に対する免疫応答を誘発または改善する。一部の実施形態では、開示される併用療法は、がんを好転させる（ameliorate）かまたは処置する。
【0007】
一態様では、がんを有する患者を処置する方法を提供し、当該方法は、式：Ａ－Ｌ１－Ｘ－Ｌ２－Ｚ－Ｂ（式中、Ａは、ＤＯＴＡ（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸）、ＤＯＴＭＡ（１Ｒ，４Ｒ，７Ｒ，１０Ｒ）－α，α’，α”，α”’－テトラメチル－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸、ＤＯＴＡＭ（１，４，７，１０－テトラキス（カルバモイルメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン）、ＤＯ３ＡＭ－酢酸（２－（４，７，１０－トリス（２－アミノ－２－オキソエチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル）酢酸）、ＤＯＴＰ（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトラ（メチレンホスホン酸））、ＤＯＴＡ－４ＡＭＰ（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトラキス（アセトアミド－メチレンホスホン酸）、ＮＯＴＡ（１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４，７三酢酸）、およびＨＰ－ＤＯ３Ａ（ヒドロキシプロピルテトラアザシクロドデカン三酢酸）から選択されるキレート部分であり、
Ｌ１は、必要に応じて置換されたＣ１～６アルキルまたはＣ１～６ヘテロアルキルであり、
Ｘは、Ｃ＝Ｏ（ＮＲ１）、ＮＲ１Ｃ＝Ｏ（Ｏ）、ＮＲ１Ｃ＝Ｏ（ＮＲ１）、ＣＨ２ＰｈＣ＝Ｏ（ＮＲ１）、Ｏ、またはＮＲ１であり、各Ｒ１は、独立して、ＨまたはＣ１～６アルキルであり、
Ｌ２は、必要に応じて置換されたＣ１～５０アルキルまたはＣ１～５０ヘテロアルキルであり、
Ｚは、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２、ＯＣ＝Ｏ、ＮＲ２Ｃ＝Ｏ、またはＮＲ２であり、各Ｒ２は、独立して、ＨまたはＣ１～６アルキルであり、
Ｂは、標的化部分である）を有する化合物でキレート化された２２５Ａｃを含む治療有効量の［２２５Ａｃ］－放射性免疫複合体を患者に投与することを含み、
患者は、１またはそれを超えるチェックポイント阻害剤を受けたことがあるか、または受けており、［２２５Ａｃ］放射性免疫複合体は、当該患者の体重１ｋｇあたり約１０ｋＢｑ～約４００ｋＢｑの線量で投与されるか、または当該患者に約１～３０ＭＢｑの単位投与量として投与される。
Ｌ１は、必要に応じて置換されたＣ１～６アルキルまたはＣ１～６ヘテロアルキルであり、
Ｘは、Ｃ＝Ｏ（ＮＲ１）、ＮＲ１Ｃ＝Ｏ（Ｏ）、ＮＲ１Ｃ＝Ｏ（ＮＲ１）、ＣＨ２ＰｈＣ＝Ｏ（ＮＲ１）、Ｏ、またはＮＲ１であり、各Ｒ１は、独立して、ＨまたはＣ１～６アルキルであり、
Ｌ２は、必要に応じて置換されたＣ１～５０アルキルまたはＣ１～５０ヘテロアルキルであり、
Ｚは、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２、ＯＣ＝Ｏ、ＮＲ２Ｃ＝Ｏ、またはＮＲ２であり、各Ｒ２は、独立して、ＨまたはＣ１～６アルキルであり、
Ｂは、標的化部分である）を有する化合物でキレート化された２２５Ａｃを含む治療有効量の［２２５Ａｃ］－放射性免疫複合体を患者に投与することを含み、
患者は、１またはそれを超えるチェックポイント阻害剤を受けたことがあるか、または受けており、［２２５Ａｃ］放射性免疫複合体は、当該患者の体重１ｋｇあたり約１０ｋＢｑ～約４００ｋＢｑの線量で投与されるか、または当該患者に約１～３０ＭＢｑの単位投与量として投与される。
【0008】
一部の実施形態では、上記化合物は、ＤＯＴＡであるキレート部分を有する。
【0009】
一部の実施形態では、化合物は、式Ｉ：
を有する。
【化1】
【0010】
一部の実施形態では、化合物は、式ＩＩ：
を有する。
【化2】
【0011】
一部の実施形態では、標的化部分は、抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。
【0012】
一部の実施形態では、Ｂは、インスリン様成長因子１受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）抗体もしくはその抗原結合フラグメント、エンドシアリン（ＴＥＭ－１）抗体もしくはその抗原結合フラグメント、または線維芽細胞増殖因子受容体３（ＦＧＦＲ３）抗体もしくはその抗原結合フラグメントである。
【0013】
一部の実施形態では、Ｂは、フィギツムマブ、シクスツムマブ、ＴＡＢ－１９９、ＡＶＥ１６４２、ＢＩＩＢ００２、ロバツムマブ、およびテプロツムマブ、ならびにそれらの抗原結合フラグメントからなる群より選択されるＩＧＦ－１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントである。
【0014】
一部の実施形態では、Ｂは、ＡＶＥ１６４２またはその抗原結合フラグメントである。
【0015】
一部の実施形態では、［２２５Ａｃ］－放射性免疫複合体を、当該患者の体重１ｋｇあたり約１０ｋＢｑ～約２００ｋＢｑ（例えば、約１０ｋＢｑ～約１５０ｋＢｑ／ｋｇ、約１０ｋＢｑ～約１２０ｋＢｑ／ｋｇ、約１０ｋＢｑ～約１００ｋＢｑ／ｋｇ、約３０ｋＢｑ～約１５０ｋＢｑ／ｋｇ、約３０ｋＢｑ～約１２０ｋＢｑ／ｋｇ、約３０ｋＢｑ～約１００ｋＢｑ／ｋｇ、約４０ｋＢｑ～約１２０ｋＢｑ／ｋｇ、約４０ｋＢｑ～約１００ｋＢｑ／ｋｇ、または約４０ｋＢｑ～約８０ｋＢｑ／ｋｇ）の線量で投与する。
【0016】
一部の実施形態では、［２２５Ａｃ］－放射性免疫複合体を、約１～３０ＭＢｑ（例えば、約２～２５ＭＢｑ、約３～２０ＭＢｑ、約５～１５ＭＢｑ、約８～１２ＭＢｑ、または約１０ＭＢｑ）の単位投与量として当該患者に投与する。
【0017】
一部の実施形態では、１またはそれを超えるチェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、またはそれらの組み合わせを含む。
【0018】
一部の実施形態では、１またはそれを超えるチェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤とＣＴＬＡ－４阻害剤の両方を含む。
【0019】
一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤またはＣＴＬＡ－４阻害剤は、抗体である。
【0020】
一部の実施形態では、１またはそれを超えるチェックポイント阻害剤は、約５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与されるＰＤ－１阻害剤を含む。
【0021】
一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ペンブロリズマブである。
【0022】
一部の実施形態では、１またはそれを超えるチェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤とＣＴＬＡ－４阻害剤の両方を含み、それぞれ約５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１１ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ、または約１４ｍｇ／ｋｇ）の用量で投与される。
【0023】
一部の実施形態では、Ｂは、ＡＶＥ１６４２またはその抗原結合フラグメントであり、１またはそれを超えるチェックポイント阻害剤は、ペンブロリズマブであるＰＤ－１阻害剤を含む。
【0024】
一部の実施形態では、［２２５Ａｃ］放射性免疫複合体を、当該患者の体重１ｋｇ当たり約３０ｋＢｑ～約１２０ｋＢｑ／ｋｇの線量で投与し、ＰＤ－１阻害剤を、約５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。
【0025】
一部の実施形態では、患者は、乳がん（例えば、トリプルネガティブ乳がんまたはＴＮＢＣ）、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、膵臓がん、頭頸部がん、前立腺がん、結腸直腸がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、肉腫、副腎皮質癌、神経内分泌がん、ユーイング肉腫、多発性骨髄腫および急性骨髄性白血病からなる群より選択されるがんを有する。
【0026】
一部の実施形態では、患者は、ＩＧＦ－１Ｒを発現する固形腫瘍を有する。
【0027】
一部の実施形態では、Ｂは、腫瘍関連抗原に結合することができ、当該投与は、腫瘍関連抗原に特異的なＣＤ８＋Ｔ細胞の増加をもたらす。
【0028】
一部の実施形態では、投与は、患者由来の試料中の総ＣＤ８＋Ｔ細胞集団の少なくとも６０％が腫瘍関連抗原に特異的であることをもたらす。一部の実施形態では、試料は腫瘍試料である。
【図面の簡単な説明】
【0029】
【0030】
【0031】
【0032】
【0033】
【0034】
【0035】
【0036】
【0037】
【0038】
【0039】
【0040】
【発明を実施するための形態】
【0041】
図面は必ずしも一定の拡大縮小比で描かれているわけではなく、図面内のオブジェクトが必ずしも互いの関係において一定の拡大縮小比で描かれているわけでもないことを理解されたい。図面は、本明細書に開示される装置、システム、および方法のさまざまな実施形態を明確にし、理解することを意図する描写である。可能な限り、同じまたは類似の部品を指すために、同じ参照番号が図面全体にわたって使用される。さらに、図面は、いかなる方法によっても、本教示の範囲を限定することを意図していないことを理解されたい。
【0042】
詳細な説明
本開示は、［２２５Ａｃ］放射性免疫複合体およびチェックポイント阻害剤を使用してがんに対する免疫応答を誘導または改善するための併用療法に関する。一部の実施形態では、本明細書中に開示される方法の使用は、がんの処置または改善をもたらす。
本開示は、［２２５Ａｃ］放射性免疫複合体およびチェックポイント阻害剤を使用してがんに対する免疫応答を誘導または改善するための併用療法に関する。一部の実施形態では、本明細書中に開示される方法の使用は、がんの処置または改善をもたらす。
【0043】
一部の実施形態では、より低い有効線量の［２２５Ａｃ］放射性免疫複合体および／またはチェックポイント阻害剤が使用される。
【0044】
放射性標識された標的化部分（放射性免疫複合体としても知られている）は、疾患状態で上方制御されるおよび／または疾患細胞（例えば、腫瘍細胞）に特異的なタンパク質または受容体を標的化して、目的の細胞を損傷および死滅させるために放射性ペイロードを送達するように設計されている。本明細書で使用される場合、「放射性免疫療法」は、治療効果をもたらすために、以下に記載されるものなどの放射性免疫複合体を使用する方法を指す。ペイロードの放射性崩壊は、ＤＮＡへの直接的な影響（一本鎖もしくは二本鎖ＤＮＡ切断など）またはバイスタンダーもしくはクロスファイヤ効果などの間接的な影響を引き起こし得るアルファ、ベータ、もしくはガンマ粒子またはオージェ電子を生成する。
【0045】
放射性免疫複合体は、典型的には、標的化部分（例えば、腫瘍上または腫瘍によって発現される分子、例えば、ＩＧＦ－１Ｒ、ＦＧＦＲ３またはＴＥＭ－１／エンドシアリンに特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメント、ペプチドまたは小分子）、キレート部分またはキレート部分の金属錯体（例えば、放射性同位体を含む）、およびリンカーを含有する。コンジュゲートは、標的親和性を維持しながら構造変化が最小限になるように、二官能性キレートを標的化分子に付加することによって形成され得る。放射性免疫複合体は、そのようなコンジュゲートを放射性標識することによって形成され得る。
【0046】
二官能性キレートは、構造的に、キレート、リンカー、および架橋基を含む。二官能性キレートのいくつかの例は、標的化された部分にコンジュゲーションした様々な環状および非環状構造を用いて記載されている［Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．２０００，１１，５１０－５１９、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．２０１２，２３，１０２９－１０３９、Ｍｏｌ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｂｉｏｌ．２０１１，１３，２１５－２２１、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．２００２，１３，１１０－１１５］。
定義
化学用語
定義
化学用語
【0047】
定義
化学用語：
本明細書において使用される「アシル」という用語は、本明細書において定義されるようにカルボニル基を通じて親分子基に結合されている、本明細書において定義される水素またはアルキル基（例えば、ハロアルキル基）を表し、ホルミル（すなわち、カルボキシアルデヒド基）、アセチル、トリフルオロアセチル、プロピオニル、ブタノイルなどに例示される。例示的な非置換アシル基は、１～７、１～１１、または１～２１個の炭素を含む。一部の実施形態では、アルキル基は、本明細書に記載される１、２、３または４つの置換基でさらに置換される。
化学用語：
本明細書において使用される「アシル」という用語は、本明細書において定義されるようにカルボニル基を通じて親分子基に結合されている、本明細書において定義される水素またはアルキル基（例えば、ハロアルキル基）を表し、ホルミル（すなわち、カルボキシアルデヒド基）、アセチル、トリフルオロアセチル、プロピオニル、ブタノイルなどに例示される。例示的な非置換アシル基は、１～７、１～１１、または１～２１個の炭素を含む。一部の実施形態では、アルキル基は、本明細書に記載される１、２、３または４つの置換基でさらに置換される。
【0048】
本明細書において使用される「アルキル」という用語は、特に記載のない限り、１～２０個の炭素（例えば、１～１０個または１～６個）の直鎖および分枝鎖飽和基の両方を含む。アルキル基は、メチル、エチル、ｎ－およびｉｓｏ－プロピル、ｎ－、ｓｅｃ－、ｉｓｏ－およびｔｅｒｔ－ブチル、ネオペンチルなどにより例示され、必要に応じて１個、２個、３個、または、炭素数２またはそれを超えるアルキル基の場合には４個の、以下からなる群より独立に選択される置換基で置換されていてよい：（１）Ｃ１－６アルコキシ；（２）Ｃ１－６アルキルスルフィニル；（３）本明細書において定義されるアミノ（例えば、非置換アミノ（すなわち、－ＮＨ２）または置換アミノ（すなわち、－Ｎ（ＲＮ１）２、ここでＲＮ１はアミノについて定義される通り）；（４）Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルコキシ；（５）アジド；（６）ハロ；（７）（Ｃ２－９ヘテロシクリル）オキシ；（８）必要に応じてＯ－保護基で置換されているヒドロキシ；（９）ニトロ；（１０）オキソ（例えば、カルボキシアルデヒドまたはアシル）；（１１）Ｃ１－７スピロシクリル；（１２）チオアルコキシ；（１３）チオール；（１４）必要に応じてＯ－保護基で置換されている－ＣＯ２ＲＡ’、ここでＲＡ’は、（ａ）Ｃ１－２０アルキル（例えば、Ｃ１－６アルキル）、（ｂ）Ｃ２－２０アルケニル（例えば、Ｃ２－６アルケニル）、（ｃ）Ｃ６－１０アリール、（ｄ）水素、（ｅ）Ｃ１－６ ａｌｋ－Ｃ６－１０アリール、（ｆ）アミノ－Ｃ１－２０アルキル、（ｇ）－（ＣＨ２）ｓ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ１（ＣＨ２）ｓ３ＯＲ’のポリエチレングリコール（ここでｓ１は１～１０の整数（例えば、１～６または１～４）であり、ｓ２およびｓ３の各々は、独立に、０～１０の整数（例えば、０～４、０～６、１～４、１～６、または１～１０）であり、Ｒ’は、ＨまたはＣ１－２０アルキルである）、および（ｈ）－ＮＲＮ１（ＣＨ２）ｓ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ１（ＣＨ２）ｓ３ＮＲＮ１のアミノ－ポリエチレングリコール（ここでｓ１は１～１０の整数（例えば、１～６または１～４）であり、ｓ２およびｓ３の各々は、独立に、０～１０の整数（例えば、０～４、０～６、１～４、１～６、または１～１０）であり、各ＲＮ１は、独立に、水素または必要に応じて置換されているＣ１－６アルキルである）からなる群より選択される；（１５）－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ’ＲＣ’、ここで、ＲＢ’とＲＣ’の各々は、独立に、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１－６アルキル、（ｃ）Ｃ６－１０アリール、および（ｄ）Ｃ１－６ ａｌｋ－Ｃ６－１０アリールからなる群より選択される；（１６）－ＳＯ２ＲＤ’、ここでＲＤ’は、（ａ）Ｃ１－６アルキル、（ｂ）Ｃ６－１０アリール、（ｃ）Ｃ１－６ ａｌｋ－Ｃ６－１０アリール、および（ｄ）ヒドロキシからなる群より選択される；（１７）－ＳＯ２ＮＲＥ’ＲＦ’、ここでＲＥ’およびＲＦ’の各々は、独立に、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１－６アルキル、（ｃ）Ｃ６－１０アリールおよび（ｄ）Ｃ１－６ ａｌｋ－Ｃ６－１０アリールからなる群より選択される；（１８）－Ｃ（Ｏ）ＲＧ’、ここでＲＧ’は、（ａ）Ｃ１－２０アルキル（例えば、Ｃ１－６アルキル）、（ｂ）Ｃ２－２０アルケニル（例えば、Ｃ２－６アルケニル）、（ｃ）Ｃ６－１０アリール、（ｄ）水素、（ｅ）Ｃ１－６ ａｌｋ－Ｃ６－１０アリール、（ｆ）アミノ－Ｃ１－２０アルキル、（ｇ）－（ＣＨ２）ｓ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ１（ＣＨ２）ｓ３ＯＲ’のポリエチレングリコール（ここでｓ１は１～１０の整数（例えば、１～６または１～４）であり、ｓ２とｓ３の各々は、独立に、０～１０の整数（例えば、０～４、０～６、１～４、１～６、または１～１０）であり、Ｒ’はＨまたはＣ１－２０アルキルである）、および（ｈ）－ＮＲＮ１（ＣＨ２）ｓ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ１（ＣＨ２）ｓ３ＮＲＮ１のアミノ－ポリエチレングリコール（ここでｓ１は１～１０の整数（例えば、１～６または１～４）であり、ｓ２とｓ３の各々は、独立に、０～１０の整数（例えば、０～４、０～６、１～４、１～６、または１～１０）であり、各ＲＮ１は、独立に、水素または必要に応じて置換されているＣ１－６アルキルである）からなる群より選択される；（１９）－ＮＲＨ’Ｃ（Ｏ）ＲＩ’、ここでＲＨ’は、（ａ１）水素および（ｂ１）Ｃ１－６アルキルからなる群より選択され、ＲＩ’は、（ａ２）Ｃ１－２０アルキル（例えば、Ｃ１－６アルキル）、（ｂ２）Ｃ２－２０アルケニル（例えば、Ｃ２－６アルケニル）、（ｃ２）Ｃ６－１０アリール、（ｄ２）水素、（ｅ２）Ｃ１－６ ａｌｋ－Ｃ６－１０アリール、（ｆ２）アミノ－Ｃ１－２０アルキル、（ｇ２）－（ＣＨ２）ｓ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ１（ＣＨ２）ｓ３ＯＲ’のポリエチレングリコール（ここでｓ１は１～１０の整数（例えば、１～６または１～４）であり、ｓ２とｓ３の各々は、独立に、０～１０の整数（例えば、０～４、０～６、１～４、１～６、または１～１０）であり、Ｒ’は、ＨまたはＣ１－２０アルキルである）、および（ｈ２）－ＮＲＮ１（ＣＨ２）ｓ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ１（ＣＨ２）ｓ３ＮＲＮ１のアミノ－ポリエチレングリコール（ここでｓ１は１～１０の整数（例えば、１～６または１～４）であり、ｓ２とｓ３の各々は、独立に、０～１０の整数（例えば、０～４、０～６、１～４、１～６、または１～１０）であり、各ＲＮ１は、独立に、水素または必要に応じて置換されているＣ１－６アルキルである）からなる群より選択される；（２０）－ＮＲＪ’Ｃ（Ｏ）ＯＲＫ’、ここでＲＪ’は、（ａ１）水素および（ｂ１）Ｃ１－６アルキルからなる群より選択され、ＲＫ’は、（ａ２）Ｃ１－２０アルキル（例えば、Ｃ１－６アルキル）、（ｂ２）Ｃ２－２０アルケニル（例えば、Ｃ２－６アルケニル）、（ｃ２）Ｃ６－１０アリール、（ｄ２）水素、（ｅ２）Ｃ１－６ ａｌｋ－Ｃ６－１０アリール、（ｆ２）アミノ－Ｃ１－２０アルキル、（ｇ２）－（ＣＨ２）ｓ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ１（ＣＨ２）ｓ３ＯＲ’のポリエチレングリコール（ここでｓ１は１～１０の整数（例えば、１～６または１～４）であり、ｓ２とｓ３の各々は、独立に、０～１０の整数（例えば、０～４、０～６、１～４、１～６、または１～１０）であり、Ｒ’はＨまたはＣ１－２０アルキルである）、および（ｈ２）－ＮＲＮ１（ＣＨ２）ｓ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ１（ＣＨ２）ｓ３ＮＲＮ１のアミノ－ポリエチレングリコール（ここでｓ１は１～１０の整数（例えば、１～６または１～４）であり、ｓ２とｓ３の各々は、独立に、０～１０の整数（例えば、０～４、０～６、１～４、１～６、または１～１０）であり、各ＲＮ１は、独立に、水素または必要に応じて置換されているＣ１－６アルキルである）からなる群より選択される；ならびに（２１）アミジン。一部の実施形態では、これらの基の各々は、本明細書に記載されるようにさらに置換することができる。例えば、Ｃ１－アルカリルのアルキレン基は、オキソ基でさらに置換されて、それぞれのアリーロイル置換基を得ることができる。
【0049】
本明細書において使用される「アルキレン」および接頭辞「ａｌｋ－」という用語は、２つの水素原子の除去により直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素から誘導された飽和二価炭化水素基を表し、メチレン、エチレン、イソプロピレンなどに例示される。「Ｃｘ－ｙアルキレン」および接頭辞「Ｃｘ－ｙ ａｌｋ－」は、ｘ～ｙ個の炭素を有するアルキレン基を表す。ｘの例示的な値は、１、２、３、４、５、および６であり、ｙの例示的な値は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、または２０（例えば、Ｃ１－６、Ｃ１－１０、Ｃ２－２０、Ｃ２－６、Ｃ２－１０、またはＣ２－２０アルキレン）である。一部の実施形態では、アルキレンは、アルキル基について本明細書において定義される１、２、３、または４個の置換基でさらに置換することができる。
【0050】
「アルケニル」という用語は、特に記載のない限り、１またはそれを超える炭素－炭素二重結合を含む２～２０炭素（例えば、２～６または２～１０炭素）の一価の直鎖または分枝鎖基を表し、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニルなどに例示される。アルケニルにはシス異性体とトランス異性体の両方が含まれる。アルケニル基は、必要に応じて、本明細書において定義されるアミノ、アリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリル（例えば、ヘテロアリール）から独立に選択される１、２、３、または４個の置換基、あるいは、本明細書に記載される例示的なアルキル置換基のいずれかで置換されていてもよい。
【0051】
本明細書において使用される「アルキニル」という用語は、炭素－炭素三重結合を含む２～２０炭素原子（例えば、２～４、２～６、または２～１０炭素）の一価の直鎖または分枝鎖基を表し、エチニル、１－プロピニルなどに例示される。アルキニル基は、必要に応じて、本明細書において定義されるアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリル（例えば、ヘテロアリール）から独立に選択される１、２、３、または４個の置換基、あるいは、本明細書に記載される例示的なアルキル置換基のいずれかで置換されていてもよい。
【0052】
本明細書において使用される「アミノ」という用語は、－Ｎ（ＲＮ１）２を表し、式中、各ＲＮ１は、独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＮ２）２、ＳＯ２ＯＲＮ２、ＳＯ２ＲＮ２、ＳＯＲＮ２、Ｎ－保護基、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルカリル、シクロアルキル、アルクシクロアルキル（ａｌｋｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、カルボキシアルキル（例えば、必要に応じてＯ－保護基で置換されている、例えばアリールアルコキシカルボニル基または本明細書に記載されるいずれかで必要に応じて置換されている）、スルホアルキル、アシル（例えば、アセチル、トリフルオロアセチル、または本明細書に記載される他のもの）、アルコキシカルボニルアルキル（例えば、必要に応じてＯ－保護基で置換されている、例えばアリールアルコキシカルボニル基または本明細書に記載されるいずれかで必要に応じて置換されている）、ヘテロシクリル（例えば、ヘテロアリール）、またはアルクヘテロシクリル（例えば、アルクヘテロアリール）であり、ここで、これらの列挙されるＲＮ１基の各々は、各基について、本明細書において定義されるように必要に応じて置換され得るか；または２つのＲＮ１が結合してヘテロシクリルまたはＮ－保護基を形成し得、各ＲＮ２は、独立に、Ｈ、アルキル、またはアリールである。アミノ基は、非置換アミノ（すなわち、－ＮＨ２）基または置換アミノ（すなわち、－Ｎ（ＲＮ１）２）基であってよい。好ましい実施形態では、アミノは－ＮＨ２または－ＮＨＲＮ１であり、ここでＲＮ１は、独立に、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＲＮ２
２、ＳＯ２ＯＲＮ２、ＳＯ２ＲＮ２、ＳＯＲＮ２、アルキル、カルボキシアルキル、スルホアルキル、アシル（例えば、アセチル、トリフルオロアセチル、または本明細書に記載される他のもの）、アルコキシカルボニルアルキル（例えば、ｔ－ブトキシカルボニルアルキル）またはアリールであり、各ＲＮ２は、Ｈ、Ｃ１－２０アルキル（例えば、Ｃ１－６アルキル）、またはＣ６－１０アリールであり得る。
【0053】
本明細書に記載される「アミノ酸」は、側鎖を有する分子、アミノ基、および酸基（例えば、－ＣＯ２Ｈのカルボキシ基または－ＳＯ３Ｈのスルホ基）を指し、アミノ酸は側鎖、アミノ基、または酸基（例えば、側鎖）によって親分子基に結合している。一部の実施形態では、アミノ酸は、カルボニル基によって親分子基に結合しており、側鎖またはアミノ基がカルボニル基に結合している。例示的な側鎖としては、必要に応じて置換されているアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルカリル、アルクヘテロシクリル、アミノアルキル、カルバモイルアルキル、およびカルボキシアルキルが挙げられる。例示的なアミノ酸としては、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、ヒドロキシノルバリン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、ノルバリン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、ピロリシン、セレノシステイン、セリン、タウリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンが挙げられる。アミノ酸基は、必要に応じて、１、２、３個、または、炭素数２またはそれを超えるアミノ酸基の場合には４個の、以下からなる群より独立に選択される置換基で置換されていてよい：（１）Ｃ１－６アルコキシ；（２）Ｃ１－６アルキルスルフィニル；（３）本明細書において定義されるアミノ（例えば、非置換アミノ（すなわち、－ＮＨ２）または置換アミノ（すなわち、－Ｎ（ＲＮ１）２、ここでＲＮ１はアミノについて定義される通り）；（４）Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルコキシ；（５）アジド；（６）ハロ；（７）（Ｃ２－９ヘテロシクリル）オキシ；（８）ヒドロキシ；（９）ニトロ；（１０）オキソ（例えば、カルボキシアルデヒドまたはアシル）；（１１）Ｃ１－７スピロシクリル；（１２）チオアルコキシ；（１３）チオール；（１４）－ＣＯ２ＲＡ’、ここでＲＡ’は、（ａ）Ｃ１－２０アルキル（例えば、Ｃ１－６アルキル）、（ｂ）Ｃ２－２０アルケニル（例えば、Ｃ２－６アルケニル）、（ｃ）Ｃ６－１０アリール、（ｄ）水素、（ｅ）Ｃ１－６ ａｌｋ－Ｃ６－１０アリール、（ｆ）アミノ－Ｃ１－２０アルキル、（ｇ）－（ＣＨ２）ｓ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ１（ＣＨ２）ｓ３ＯＲ’のポリエチレングリコール（ここでｓ１は１～１０の整数（例えば、１～６または１～４）であり、ｓ２およびｓ３の各々は、独立に、０～１０の整数（例えば、０～４、０～６、１～４、１～６、または１～１０）であり、Ｒ’は、ＨまたはＣ１－２０アルキルである）、および（ｈ）－ＮＲＮ１（ＣＨ２）ｓ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ１（ＣＨ２）ｓ３ＮＲＮ１のアミノ－ポリエチレングリコール（ここでｓ１は１～１０の整数（例えば、１～６または１～４）であり、ｓ２およびｓ３の各々は、独立に、０～１０の整数（例えば、０～４、０～６、１～４、１～６、または１～１０）であり、各ＲＮ１は、独立に、水素または必要に応じて置換されているＣ１－６アルキルである）からなる群より選択される；（１５）－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ’ＲＣ’、ここで、ＲＢ’とＲＣ’の各々は、独立に、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１－６アルキル、（ｃ）Ｃ６－１０アリール、および（ｄ）Ｃ１－６ ａｌｋ－Ｃ６－１０アリールからなる群より選択される；（１６）－ＳＯ２ＲＤ’、ここでＲＤ’は、（ａ）Ｃ１－６アルキル、（ｂ）Ｃ６－１０アリール、（ｃ）Ｃ１－６ ａｌｋ－Ｃ６－１０アリール、および（ｄ）ヒドロキシからなる群より選択される；（１７）－ＳＯ２ＮＲＥ’ＲＦ’、ここでＲＥ’およびＲＦ’の各々は、独立に、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１－６アルキル、（ｃ）Ｃ６－１０アリールおよび（ｄ）Ｃ１－６ ａｌｋ－Ｃ６－１０アリールからなる群より選択される；（１８）－Ｃ（Ｏ）ＲＧ’、ここでＲＧ’は、（ａ）Ｃ１－２０アルキル（例えば、Ｃ１－６アルキル）、（ｂ）Ｃ２－２０アルケニル（例えば、Ｃ２－６アルケニル）、（ｃ）Ｃ６－１０アリール、（ｄ）水素、（ｅ）Ｃ１－６ ａｌｋ－Ｃ６－１０アリール、（ｆ）アミノ－Ｃ１－２０アルキル、（ｇ）－（ＣＨ２）ｓ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ１（ＣＨ２）ｓ３ＯＲ’のポリエチレングリコール（ここでｓ１は１～１０の整数（例えば、１～６または１～４）であり、ｓ２とｓ３の各々は、独立に、０～１０の整数（例えば、０～４、０～６、１～４、１～６、または１～１０）であり、Ｒ’はＨまたはＣ１－２０アルキルである）、および（ｈ）－ＮＲＮ１（ＣＨ２）ｓ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ１（ＣＨ２）ｓ３ＮＲＮ１のアミノ－ポリエチレングリコール（ここでｓ１は１～１０の整数（例えば、１～６または１～４）であり、ｓ２とｓ３の各々は、独立に、０～１０の整数（例えば、０～４、０～６、１～４、１～６、または１～１０）であり、各ＲＮ１は、独立に、水素または必要に応じて置換されているＣ１－６アルキルである）からなる群より選択される；（１９）－ＮＲＨ’Ｃ（Ｏ）ＲＩ’、ここでＲＨ’は、（ａ１）水素および（ｂ１）Ｃ１－６アルキルからなる群より選択され、ＲＩ’は、（ａ２）Ｃ１－２０アルキル（例えば、Ｃ１－６アルキル）、（ｂ２）Ｃ２－２０アルケニル（例えば、Ｃ２－６アルケニル）、（ｃ２）Ｃ６－１０アリール、（ｄ２）水素、（ｅ２）Ｃ１－６ ａｌｋ－Ｃ６－１０アリール、（ｆ２）アミノ－Ｃ１－２０アルキル、（ｇ２）－（ＣＨ２）ｓ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ１（ＣＨ２）ｓ３ＯＲ’のポリエチレングリコール（ここでｓ１は１～１０の整数（例えば、１～６または１～４）であり、ｓ２とｓ３の各々は、独立に、０～１０の整数（例えば、０～４、０～６、１～４、１～６、または１～１０）であり、Ｒ’は、ＨまたはＣ１－２０アルキルである）、および（ｈ２）－ＮＲＮ１（ＣＨ２）ｓ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ１（ＣＨ２）ｓ３ＮＲＮ１のアミノ－ポリエチレングリコール（ここでｓ１は１～１０の整数（例えば、１～６または１～４）であり、ｓ２とｓ３の各々は、独立に、０～１０の整数（例えば、０～４、０～６、１～４、１～６、または１～１０）であり、各ＲＮ１は、独立に、水素または必要に応じて置換されているＣ１－６アルキルである）からなる群より選択される；（２０）－ＮＲＪ’Ｃ（Ｏ）ＯＲＫ’、ここでＲＪ’は、（ａ１）水素および（ｂ１）Ｃ１－６アルキルからなる群より選択され、ＲＫ’は、（ａ２）Ｃ１－２０アルキル（例えば、Ｃ１－６アルキル）、（ｂ２）Ｃ２－２０アルケニル（例えば、Ｃ２－６アルケニル）、（ｃ２）Ｃ６－１０アリール、（ｄ２）水素、（ｅ２）Ｃ１－６ ａｌｋ－Ｃ６－１０アリール、（ｆ２）アミノ－Ｃ１－２０アルキル、（ｇ２）－（ＣＨ２）ｓ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ１（ＣＨ２）ｓ３ＯＲ’のポリエチレングリコール（ここでｓ１は１～１０の整数（例えば、１～６または１～４）であり、ｓ２とｓ３の各々は、独立に、０～１０の整数（例えば、０～４、０～６、１～４、１～６、または１～１０）であり、Ｒ’はＨまたはＣ１－２０アルキルである）、および（ｈ２）－ＮＲＮ１（ＣＨ２）ｓ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ１（ＣＨ２）ｓ３ＮＲＮ１のアミノ－ポリエチレングリコール（ここでｓ１は１～１０の整数（例えば、１～６または１～４）であり、ｓ２とｓ３の各々は、独立に、０～１０の整数（例えば、０～４、０～６、１～４、１～６、または１～１０）であり、各ＲＮ１は、独立に、水素または必要に応じて置換されているＣ１－６アルキルである）からなる群より選択される；ならびに（２１）アミジン。一部の実施形態では、これらの基の各々は、本明細書に記載されるようにさらに置換することができる。
【0054】
「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、１個または２個の芳香環を有する単環式、二環式または多環式炭素環式環系を表し、フェニル、ナフチル、１，２－ジヒドロナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、フルオレニル、インダニル、インデニルなどに例示され、以下からなる群より独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で必要に応じて置換されていてもよい：（１）Ｃ１－７アシル（例えば、カルボキシアルデヒド）；（２）Ｃ１－２０アルキル（例えば、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルスルフィニル－Ｃ１－６アルキル、アミノ－Ｃ１－６アルキル、アジド－Ｃ１－６アルキル、（カルボキシアルデヒド）－Ｃ１－６アルキル、ハロ－Ｃ１－６アルキル（例えば、パーフルオロアルキル）、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル、ニトロ－Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６チオアルコキシ－Ｃ１－６アルキル）；（３）Ｃ１－２０アルコキシ（例えば、Ｃ１－６アルコキシ、例えばパーフルオロアルコキシなど）；（４）Ｃ１－６アルキルスルフィニル；（５）Ｃ６－１０アリール；（６）アミノ；（７）Ｃ１－６ ａｌｋ－Ｃ６－１０アリール；（８）アジド；（９）Ｃ３－８シクロアルキル；（１０）Ｃ１－６ ａｌｋ－Ｃ３－８シクロアルキル；（１１）ハロ；（１２）Ｃ１－１２ヘテロシクリル（例えば、Ｃ１－１２ヘテロアリール）；（１３）（Ｃ１－１２ヘテロシクリル）オキシ；（１４）ヒドロキシ；（１５）ニトロ；（１６）Ｃ１－２０チオアルコキシ（例えば、Ｃ１－６チオアルコキシ）；（１７）－（ＣＨ２）ｑＣＯ２ＲＡ’（ここでｑは０～４の整数であり、ＲＡ’は、（ａ）Ｃ１－６アルキル、（ｂ）Ｃ６－１０アリール、（ｃ）水素、および（ｄ）Ｃ１－６ ａｌｋ－Ｃ６－１０アリールからなる群より選択される）；（１８）－（ＣＨ２）ｑＣＯＮＲＢ’ＲＣ’、ここで、ｑは０～４の整数であり、ＲＢ’およびＲＣ’は独立に、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１－６アルキル、（ｃ）Ｃ６－１０アリール、および（ｄ）Ｃ１－６ ａｌｋ－Ｃ６－１０アリールからなる群より選択される）；（１９）－（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＲＤ’（ここで、ｑは０～４の整数であり、ＲＤ’は、（ａ）アルキル、（ｂ）Ｃ６－１０アリール、および（ｃ）ａｌｋ－Ｃ６－１０アリールからなる群より選択される）；（２０）－（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＲＥ’ＲＦ’（ここで、ｑは０～４の整数であり、ＲＥ’とＲＦ’の各々は、独立に、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１－６アルキル、（ｃ）Ｃ６－１０アリール、および（ｄ）Ｃ１－６ ａｌｋ－Ｃ６－１０アリールからなる群より選択される）；（２１）チオール；（２２）Ｃ６－１０アリールオキシ；（２３）Ｃ３－８シクロアルコキシ；（２４）Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルコキシ；（２５）Ｃ１－６ ａｌｋ－Ｃ１－１２ヘテロシクリル（例えば、Ｃ１－６
ａｌｋ－Ｃ１－１２ヘテロアリール）；（２６）Ｃ２－２０アルケニル；および（２７）Ｃ２－２０アルキニル。一部の実施形態では、これらの基の各々は、本明細書に記載されるようにさらに置換することができる。例えば、Ｃ１－アルカリルまたはＣ１－アルクヘテロシクリルのアルキレン基は、さらにオキソ基で置換されて、それぞれのアリーロイルおよび（ヘテロシクリル）オイル置換基を得ることができる。
ａｌｋ－Ｃ１－１２ヘテロアリール）；（２６）Ｃ２－２０アルケニル；および（２７）Ｃ２－２０アルキニル。一部の実施形態では、これらの基の各々は、本明細書に記載されるようにさらに置換することができる。例えば、Ｃ１－アルカリルまたはＣ１－アルクヘテロシクリルのアルキレン基は、さらにオキソ基で置換されて、それぞれのアリーロイルおよび（ヘテロシクリル）オイル置換基を得ることができる。
【0055】
本明細書において使用される「アリールアルキル」という用語は、本明細書において定義されるアルキレン基を通じて親分子基に結合している、本明細書において定義されるアリール基を表す。例示的な非置換アリールアルキル基は、７～３０炭素（例えば、７～１６または７～２０炭素、例えばＣ１－６ ａｌｋ－Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－１０ ａｌｋ－Ｃ６－１０アリール、またはＣ１－２０ ａｌｋ－Ｃ６－１０アリール）である。一部の実施形態では、アルキレンとアリールは各々、それぞれの基について本明細書において定義される１、２、３、または４個の置換基でさらに置換することができる。接頭辞「ａｌｋ－」に先行されるその他の基も同様に定義され、「ａｌｋ」は、特に記載のない限り、Ｃ１－６アルキレンを指し、結合した化学構造は本明細書において定義される通りである。
【0056】
本明細書において使用される「カルボニル」という用語は、Ｃ（Ｏ）基を表し、これはＣ＝Ｏとしても表され得る。
【0057】
本明細書において使用される「カルボキシ」という用語は、－ＣＯ２Ｈを意味する。
【0058】
本明細書において使用される「シアノ」という用語は、－ＣＮ基を表す。
【0059】
本明細書において使用される「シクロアルキル」は、特に記載のない限り、３～８個の炭素の一価の飽和または不飽和非芳香族環式炭化水素基を表し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロヘプチル（ｂｉｃｙｃｌｅ ｈｅｐｔｙｌ）などに例示される。シクロアルキル基が１つの炭素－炭素二重結合または１つの炭素－炭素三重結合を含む場合、そのシクロアルキル基は、それぞれ「シクロアルケニル」または「シクロアルキニル」基と呼ぶことができる。例示的なシクロアルケニルおよびシクロアルキニル基としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキシニルなどが挙げられる。シクロアルキル基は、必要に応じて以下で置換され得る：（１）Ｃ１－７アシル（例えば、カルボキシアルデヒド）；（２）Ｃ１－２０アルキル（例えば、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルスルフィニル－Ｃ１－６アルキル、アミノ－Ｃ１－６アルキル、アジド－Ｃ１－６アルキル、（カルボキシアルデヒド）－Ｃ１－６アルキル、ハロ－Ｃ１－６アルキル（例えば、パーフルオロアルキル）、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル、ニトロ－Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６チオアルコキシ－Ｃ１－６アルキル）；（３）Ｃ１－２０アルコキシ（例えば、Ｃ１－６アルコキシ、例えばパーフルオロアルコキシなど）；（４）Ｃ１－６アルキルスルフィニル；（５）Ｃ６－１０アリール；（６）アミノ；（７）Ｃ１－６ ａｌｋ－Ｃ６－１０アリール；（８）アジド；（９）Ｃ３－８シクロアルキル；（１０）Ｃ１－６ ａｌｋ－Ｃ３－８シクロアルキル；（１１）ハロ；（１２）Ｃ１－１２ヘテロシクリル（例えば、Ｃ１－１２ヘテロアリール）；（１３）（Ｃ１－１２ヘテロシクリル）オキシ；（１４）ヒドロキシ；（１５）ニトロ；（１６）Ｃ１－２０チオアルコキシ（例えば、Ｃ１－６チオアルコキシ）；（１７）－（ＣＨ２）ｑＣＯ２ＲＡ’（ここでｑは０～４の整数であり、ＲＡ’は、（ａ）Ｃ１－６アルキル、（ｂ）Ｃ６－１０アリール、（ｃ）水素、および（ｄ）Ｃ１－６ ａｌｋ－Ｃ６－１０アリールからなる群より選択される）；（１８）－（ＣＨ２）ｑＣＯＮＲＢ’ＲＣ’、ここで、ｑは０～４の整数であり、ＲＢ’およびＲＣ’は独立に、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ６－１０アルキル、（ｃ）Ｃ６－１０アリール、および（ｄ）Ｃ１－６ ａｌｋ－Ｃ６－１０アリールからなる群より選択される）；（１９）－（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＲＤ’（ここで、ｑは０～４の整数であり、ＲＤ’は、（ａ）Ｃ６－１０アルキル、（ｂ）Ｃ６－１０アリール、および（ｃ）Ｃ１－６
ａｌｋ－Ｃ６－１０アリールからなる群より選択される）；（２０）－（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＲＥ’ＲＦ’（ここで、ｑは０～４の整数であり、ＲＥ’とＲＦ’の各々は、独立に、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ６－１０アルキル、（ｃ）Ｃ６－１０アリール、および（ｄ）Ｃ１－６ ａｌｋ－Ｃ６－１０アリールからなる群より選択される）；（２１）チオール；（２２）Ｃ６－１０アリールオキシ；（２３）Ｃ３－８シクロアルコキシ；（２４）Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルコキシ；（２５）Ｃ１－６ ａｌｋ－Ｃ１－１２ヘテロシクリル（例えば、Ｃ１－６ ａｌｋ－Ｃ１－１２ヘテロアリール）；（２６）オキソ；（２７）Ｃ２－２０アルケニル；および（２８）Ｃ２－２０アルキニル。一部の実施形態では、これらの基の各々は、本明細書に記載されるようにさらに置換することができる。例えば、Ｃ１－アルカリルまたはＣ１－アルクヘテロシクリルのアルキレン基は、さらにオキソ基で置換されて、それぞれのアリーロイルおよび（ヘテロシクリル）オイル置換基を得ることができる。
ａｌｋ－Ｃ６－１０アリールからなる群より選択される）；（２０）－（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＲＥ’ＲＦ’（ここで、ｑは０～４の整数であり、ＲＥ’とＲＦ’の各々は、独立に、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ６－１０アルキル、（ｃ）Ｃ６－１０アリール、および（ｄ）Ｃ１－６ ａｌｋ－Ｃ６－１０アリールからなる群より選択される）；（２１）チオール；（２２）Ｃ６－１０アリールオキシ；（２３）Ｃ３－８シクロアルコキシ；（２４）Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルコキシ；（２５）Ｃ１－６ ａｌｋ－Ｃ１－１２ヘテロシクリル（例えば、Ｃ１－６ ａｌｋ－Ｃ１－１２ヘテロアリール）；（２６）オキソ；（２７）Ｃ２－２０アルケニル；および（２８）Ｃ２－２０アルキニル。一部の実施形態では、これらの基の各々は、本明細書に記載されるようにさらに置換することができる。例えば、Ｃ１－アルカリルまたはＣ１－アルクヘテロシクリルのアルキレン基は、さらにオキソ基で置換されて、それぞれのアリーロイルおよび（ヘテロシクリル）オイル置換基を得ることができる。
【0060】
本明細書において使用される「ジアステレオマー」という用語は、互いに鏡像でなく、互いに重ね合わせることのできない立体異性体を意味する。
【0061】
本明細書において使用される「鏡像異性体」という用語は、光学純度または鏡像体過剰率（当技術分野で標準的な方法で測定）が少なくとも８０％（すなわち、１つの鏡像異性体が少なくとも９０％、他方鏡像異性体が最大１０％）、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９８％である化合物のそれぞれの個々の光学活性形態を意味する。
【0062】
本明細書において使用される「ハロゲン」という用語は、臭素、塩素、ヨウ素、またはフッ素から選択されるハロゲンを表す。
【0063】
本明細書において使用される「ヘテロアルキル」という用語は、構成炭素原子のうちの１個または２個がそれぞれ窒素、酸素、または硫黄で置き換えられている、本明細書において定義されるアルキル基を指す。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、アルキル基について本明細書において記載される１、２、３、または４個の置換基でさらに置換することができる。本明細書において使用される「ヘテロアルケニル」および「ヘテロアルキニル」という用語は、それぞれ、構成炭素原子のうちの１個または２個がそれぞれ窒素、酸素、または硫黄で置き換えられている、本明細書において定義されるアルケニル基およびアルキニル基を指す。一部の実施形態では、ヘテロアルケニル基およびヘテロアルキニル基は、アルキル基について本明細書において記載される１、２、３、または４個の置換基でさらに置換することができる。
【0064】
本明細書において使用される「ヘテロアリール」という用語は、芳香族である、本明細書で定義されるヘテロシクリルの部分集合を表す、すなわち、それらは単環式または多環式環系内に４ｎ＋２個のπ電子を含む。例示的な非置換ヘテロアリール基は、１～１２（例えば、１～１１、１～１０、１～９、２～１２、２～１１、２～１０、または２～９）炭素のものである。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、ヘテロシクリル基について定義される１、２、３、または４個の置換基で置換されている。
【0065】
本明細書において使用される「ヘテロアリールアルキル」とは、本明細書において定義されるアルキレン基を通じて親分子基に結合している、本明細書において定義されるヘテロアリール基を指す。例示的な非置換ヘテロアリールアルキル基は、２～３２炭素（例えば、２～２２、２～１８、２～１７、２～１６、３～１５、２～１４、２～１３、または２～１２炭素、例えばＣ１－６ ａｌｋ－Ｃ１－１２ヘテロアリール、Ｃ１－１０ ａｌｋ－Ｃ１－１２ヘテロアリール、またはＣ１－２０ ａｌｋ－Ｃ１－１２ヘテロアリール）である。一部の実施形態では、アルキレンとヘテロアリールは各々、それぞれの基について本明細書において定義される１、２、３、または４個の置換基でさらに置換することができる。ヘテロアリールアルキル基は、ヘテロシクリルアルキル基の部分集合である。
【0066】
本明細書において使用される「ヘテロシクリル」という用語は、特に記載のない限り、窒素、酸素、および硫黄からなる群より独立に選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含有する５、６または７員環を表す。５員環は、０～２個の二重結合を有し、６および７員環は、０～３個の二重結合を有する。例示的な非置換ヘテロシクリル基は、１～１２（例えば、１～１１、１～１０、１～９、２～１２、２～１１、２～１０、または２～９）炭素のものである。「ヘテロシクリル」という用語はまた、１またはそれを超える炭素および／またはヘテロ原子が単環式環の２つの隣接しないメンバーを架橋している架橋多環式構造、例えば、キヌクリジニル基を有する複素環化合物も表す。「ヘテロシクリル」という用語には、上記の複素環のいずれかが１、２、または３つの炭素環に縮合している二環式、三環式、および四環式基が含まれ、例えば、アリール環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、または別の単環式複素環、例えばインドリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニルなどが含まれる。縮合ヘテロシクリルの例としては、トロパンおよび１，２，３，５，８，８ａ－ヘキサヒドロインドリジンが挙げられる。複素環には、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、ジヒドロキノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、フリル、チエニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル（例えば、１，２，３－オキサジアゾリル）、プリニル、チアジアゾリル（例えば、１，２，３－チアジアゾリル）、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロイソキノリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、ジチアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニルなどが含まれ、それには、１またはそれを超える二重結合が還元され、水素で置換された、それらのジヒドロおよびテトラヒドロ形態が含まれる。さらに他の例示的なヘテロシクリルには、以下が挙げられる：２，３，４，５－テトラヒドロ－２－オキソ－オキサゾリル；２，３－ジヒドロ－２－オキソ－１Ｈ－イミダゾリル；２，３，４，５－テトラヒドロ－５－オキソ－１Ｈ－ピラゾリル（例えば、２，３，４，５－テトラヒドロ－２－フェニル－５－オキソ－１Ｈ－ピラゾリル）；２，３，４，５－テトラヒドロ－２，４－ジオキソ－１Ｈ－イミダゾリル（例えば、２，３，４，５－テトラヒドロ－２，４－ジオキソ－５－メチル－５－フェニル－１Ｈ－イミダゾリル）；２，３－ジヒドロ－２－チオキソ－１，３，４－オキサジアゾリル（例えば、２，３－ジヒドロ－２－チオキソ－５－フェニル－１，３，４－オキサジアゾリル）；４，５－ジヒドロ－５－オキソ－１Ｈ－トリアゾリル（例えば、４，５－ジヒドロ－３－メチル－４－アミノ５－オキソ－１Ｈ－トリアゾリル）；１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－ジオキソピリジニル（例えば、１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－ジオキソ－３，３－ジエチルピリジニル）；２，６－ジオキソ－ピペリジニル（例えば、２，６－ジオキソ－３－エチル－３－フェニルピペリジニル）；１，６－ジヒドロ－６－オキソピリミジニル（ｏｘｏｐｙｒｉｄｉｍｉｎｙｌ）；１，６－ジヒドロ－４－オキソピリミジニル（例えば、２－（メチルチオ）－１，６－ジヒドロ－４－オキソ－５－メチルピリミジン－１－イル）；１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－ジオキソピリミジニル（例えば、１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－ジオキソ－３－エチルピリミジニル）；１，６－ジヒドロ－６－オキソ－ピリダジニル（例えば、１，６－ジヒドロ－６－オキソ－３－エチルピリダジニル）；１，６－ジヒドロ－６－オキソ－１，２，４－トリアジニル（例えば、１，６－ジヒドロ－５－イソプロピル－６－オキソ－１，２，４－トリアジニル）；２，３－ジヒドロ－２－オキソ－１Ｈ－インドリル（例えば、３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－２－オキソ－１Ｈ－インドリルおよび２，３－ジヒドロ－２－オキソ－３，３’－スピロプロパン－１Ｈ－インドール－１－イル）；１，３－ジヒドロ－１－オキソ－２Ｈ－ｉｓｏ－インドリル；１，３－ジヒドロ－１，３－ジオキソ－２Ｈ－ｉｓｏ－インドリル；１Ｈ－ベンゾピラゾリル（例えば、１－（エトキシカルボニル）－１Ｈ－ベンゾピラゾリル）；２，３－ジヒドロ－２－オキソ－１Ｈ－ベンズイミダゾリル（例えば、３－エチル－２，３－ジヒドロ－２－オキソ－１Ｈ－ベンズイミダゾリル）；２，３－ジヒドロ－２－オキソ－ベンゾキサゾリル（例えば、５－クロロ－２，３－ジヒドロ－２－オキソ－ベンゾキサゾリル）；２，３－ジヒドロ－２－オキソ－ベンゾキサゾリル；２－オキソ－２Ｈ－ベンゾピラニル；１，４－ベンゾジオキサニル；１，３－ベンゾジオキサニル；２，３－ジヒドロ－３－オキソ，４Ｈ－１，３－ベンゾチアジニル；３，４－ジヒドロ－４－オキソ－３Ｈ－キナゾリニル（例えば、２－メチル－３，４－ジヒドロ－４－オキソ－３Ｈ－キナゾリニル）；１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－ジオキソ－３Ｈ－キナゾリル（例えば、１－エチル－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－ジオキソ－３Ｈ－キナゾリル）；１，２，３，６－テトラヒドロ－２，６－ジオキソ－７Ｈ－プリニル（例えば、１，２，３，６－テトラヒドロ－１，３－ジメチル－２，６－ジオキソ－７Ｈ－プリニル）；１，２，３，６－テトラヒドロ－２，６－ジオキソ－１Ｈ－プリニル（例えば、１，２，３，６－テトラヒドロ－３，７－ジメチル－２，６－ジオキソ－１Ｈ－プリニル）；２－オキソベンゾ［ｃ，ｄ］インドリル；１，１－ジオキソ－２Ｈ－ナフト［１，８－ｃ，ｄ］イソチアゾリル；および１，８－ナフチレンジカルボキサミド。さらなる複素環には、３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－ピロロ［３，４－ｂ］ピロール－（２Ｈ）－イル、および２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル、ホモピペラジニル（またはジアゼパニル）、テトラヒドロピラニル、ジチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、オキセパニル、チエパニル、アゾカニル、オキセカニル、およびチオカニルが含まれる。複素環基には、次式の基も含まれる
ここで、
Ｅ’は、－Ｎ－および－ＣＨ－からなる群より選択され；Ｆ’は、－Ｎ＝ＣＨ－、－ＮＨ－ＣＨ２－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨ－、－ＣＨ＝Ｎ－、－ＣＨ２－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｏ－、－ＯＣＨ２－、－Ｏ－、および－Ｓ－からなる群より選択される；Ｇ’は、－ＣＨ－および－Ｎ－からなる群より選択される。本明細書で言及されるヘテロシクリル基はいずれも、必要に応じて、以下からなる群より独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい：（１）Ｃ１－７アシル（例えば、カルボキシアルデヒド）；（２）Ｃ１－２０アルキル（例えば、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルスルフィニル－Ｃ１－６アルキル、アミノ－Ｃ１－６アルキル、アジド－Ｃ１－６アルキル、（カルボキシアルデヒド）－Ｃ１－６アルキル、ハロ－Ｃ１－６アルキル（例えば、パーフルオロアルキル）、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル、ニトロ－Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６チオアルコキシ－Ｃ１－６アルキル）；（３）Ｃ１－２０アルコキシ（例えば、Ｃ１－６アルコキシ、例えばパーフルオロアルコキシなど）；（４）Ｃ１－６アルキルスルフィニル；（５）Ｃ６－１０アリール；（６）アミノ；（７）Ｃ１－６ ａｌｋ－Ｃ６－１０アリール；（８）アジド；（９）Ｃ３－８シクロアルキル；（１０）Ｃ１－６ ａｌｋ－Ｃ３－８シクロアルキル；（１１）ハロ；（１２）Ｃ１－１２ヘテロシクリル（例えば、Ｃ２－１２ヘテロアリール）；（１３）（Ｃ１－１２ヘテロシクリル）オキシ；（１４）ヒドロキシ；（１５）ニトロ；（１６）Ｃ１－２０チオアルコキシ（例えば、Ｃ１－６チオアルコキシ）；（１７）－（ＣＨ２）ｑＣＯ２ＲＡ’（ここでｑは０～４の整数であり、ＲＡ’は、（ａ）Ｃ１－６アルキル、（ｂ）Ｃ６－１０アリール、（ｃ）水素、および（ｄ）Ｃ１－６ ａｌｋ－Ｃ６－１０アリールからなる群より選択される）；（１８）－（ＣＨ２）ｑＣＯＮＲＢ’ＲＣ’（ここで、ｑは０～４の整数であり、ＲＢ’およびＲＣ’は独立に、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１－６アルキル、（ｃ）Ｃ６－１０アリール、および（ｄ）Ｃ１－６ ａｌｋ－Ｃ６－１０アリールからなる群より選択される）；（１９）－（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＲＤ’（ここで、ｑは０～４の整数であり、ＲＤ’は、（ａ）Ｃ１－６アルキル、（ｂ）Ｃ６－１０アリール、および（ｃ）Ｃ１－６ ａｌｋ－Ｃ６－１０アリールからなる群より選択される）；（２０）－（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＲＥ’ＲＦ’（ここで、ｑは０～４の整数であり、ＲＥ’とＲＦ’の各々は、独立に、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１－６アルキル、（ｃ）Ｃ６－１０アリール、および（ｄ）Ｃ１－６ ａｌｋ－Ｃ６－１０アリールからなる群より選択される）；（２１）チオール；（２２）Ｃ６－１０アリールオキシ；（２３）Ｃ３－８シクロアルコキシ；（２４）アリールアルコキシ；（２５）Ｃ１－６ ａｌｋ－Ｃ１－１２ヘテロシクリル（例えば、Ｃ１－６ ａｌｋ－Ｃ１－１２ヘテロアリール）；（２６）オキソ；（２７）（Ｃ１－１２ヘテロシクリル）イミノ；（２８）Ｃ２－２０アルケニル；および（２９）Ｃ２－２０アルキニル。一部の実施形態では、これらの基の各々は、本明細書に記載されるようにさらに置換することができる。例えば、Ｃ１－アルカリルまたはＣ１－アルクヘテロシクリルのアルキレン基は、さらにオキソ基で置換されて、それぞれのアリーロイルおよび（ヘテロシクリル）オイル置換基を得ることができる。
【化3】
Ｅ’は、－Ｎ－および－ＣＨ－からなる群より選択され；Ｆ’は、－Ｎ＝ＣＨ－、－ＮＨ－ＣＨ２－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨ－、－ＣＨ＝Ｎ－、－ＣＨ２－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｏ－、－ＯＣＨ２－、－Ｏ－、および－Ｓ－からなる群より選択される；Ｇ’は、－ＣＨ－および－Ｎ－からなる群より選択される。本明細書で言及されるヘテロシクリル基はいずれも、必要に応じて、以下からなる群より独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい：（１）Ｃ１－７アシル（例えば、カルボキシアルデヒド）；（２）Ｃ１－２０アルキル（例えば、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルスルフィニル－Ｃ１－６アルキル、アミノ－Ｃ１－６アルキル、アジド－Ｃ１－６アルキル、（カルボキシアルデヒド）－Ｃ１－６アルキル、ハロ－Ｃ１－６アルキル（例えば、パーフルオロアルキル）、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル、ニトロ－Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６チオアルコキシ－Ｃ１－６アルキル）；（３）Ｃ１－２０アルコキシ（例えば、Ｃ１－６アルコキシ、例えばパーフルオロアルコキシなど）；（４）Ｃ１－６アルキルスルフィニル；（５）Ｃ６－１０アリール；（６）アミノ；（７）Ｃ１－６ ａｌｋ－Ｃ６－１０アリール；（８）アジド；（９）Ｃ３－８シクロアルキル；（１０）Ｃ１－６ ａｌｋ－Ｃ３－８シクロアルキル；（１１）ハロ；（１２）Ｃ１－１２ヘテロシクリル（例えば、Ｃ２－１２ヘテロアリール）；（１３）（Ｃ１－１２ヘテロシクリル）オキシ；（１４）ヒドロキシ；（１５）ニトロ；（１６）Ｃ１－２０チオアルコキシ（例えば、Ｃ１－６チオアルコキシ）；（１７）－（ＣＨ２）ｑＣＯ２ＲＡ’（ここでｑは０～４の整数であり、ＲＡ’は、（ａ）Ｃ１－６アルキル、（ｂ）Ｃ６－１０アリール、（ｃ）水素、および（ｄ）Ｃ１－６ ａｌｋ－Ｃ６－１０アリールからなる群より選択される）；（１８）－（ＣＨ２）ｑＣＯＮＲＢ’ＲＣ’（ここで、ｑは０～４の整数であり、ＲＢ’およびＲＣ’は独立に、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１－６アルキル、（ｃ）Ｃ６－１０アリール、および（ｄ）Ｃ１－６ ａｌｋ－Ｃ６－１０アリールからなる群より選択される）；（１９）－（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＲＤ’（ここで、ｑは０～４の整数であり、ＲＤ’は、（ａ）Ｃ１－６アルキル、（ｂ）Ｃ６－１０アリール、および（ｃ）Ｃ１－６ ａｌｋ－Ｃ６－１０アリールからなる群より選択される）；（２０）－（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＲＥ’ＲＦ’（ここで、ｑは０～４の整数であり、ＲＥ’とＲＦ’の各々は、独立に、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１－６アルキル、（ｃ）Ｃ６－１０アリール、および（ｄ）Ｃ１－６ ａｌｋ－Ｃ６－１０アリールからなる群より選択される）；（２１）チオール；（２２）Ｃ６－１０アリールオキシ；（２３）Ｃ３－８シクロアルコキシ；（２４）アリールアルコキシ；（２５）Ｃ１－６ ａｌｋ－Ｃ１－１２ヘテロシクリル（例えば、Ｃ１－６ ａｌｋ－Ｃ１－１２ヘテロアリール）；（２６）オキソ；（２７）（Ｃ１－１２ヘテロシクリル）イミノ；（２８）Ｃ２－２０アルケニル；および（２９）Ｃ２－２０アルキニル。一部の実施形態では、これらの基の各々は、本明細書に記載されるようにさらに置換することができる。例えば、Ｃ１－アルカリルまたはＣ１－アルクヘテロシクリルのアルキレン基は、さらにオキソ基で置換されて、それぞれのアリーロイルおよび（ヘテロシクリル）オイル置換基を得ることができる。
【0067】
本明細書において使用される「炭化水素」という用語は、炭素と水素原子のみからなる基を表す。
【0068】
本明細書において使用される「ヒドロキシル」という用語は、－ＯＨ基を表す。一部の実施形態では、ヒドロキシル基は、アルキルについて本明細書において定義される１、２、３、または４個の置換基（例えば、Ｏ－保護基）で置換することができる。
【0069】
本明細書において使用される「異性体」という用語は、任意の化合物のあらゆる互変異性体、立体異性体、鏡像異性体、またはジアステレオマーを意味する。化合物は、１またはそれを超えるキラル中心および／または二重結合を有することができ、したがって、立体異性体、例えば二重結合異性体（すなわち、幾何Ｅ／Ｚ異性体）またはジアステレオマー（例えば、鏡像異性体（すなわち、（＋）または（－））またはシス／トランス異性体）として存在することができることが認識されている。特に記載のない限り、本明細書に示される化学構造は、対応するすべての立体異性体、すなわち、立体異性体的に純粋な形態（例えば、幾何学的に純粋、鏡像異性的に純粋、またはジアステレオ異性的に純粋）と、鏡像異性体と立体異性体の混合物、例えば、ラセミ化合物の両方を包含する。化合物の鏡像異性体と立体異性体の混合物は、一般に、周知の方法、例えばキラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、キラル塩錯体としての化合物の結晶化、またはキラル溶媒中の化合物の結晶化などによってその成分の鏡像異性体または立体異性体に分割することができる。鏡像異性体および立体異性体は、立体異性的（ｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ）または鏡像異性的に純粋な中間体、試薬、および触媒から周知の不斉合成方法によって得ることもできる。
【0070】
本明細書において使用される「Ｎ－保護アミノ」という用語は、本明細書において定義される１または２個のＮ－保護基が結合している、本明細書において定義されるアミノ基をさす。
【0071】
本明細書において使用される「Ｎ－保護基」という用語は、合成手順中の望ましくない反応からアミノ基を保護することを意図する基を表す。一般的に使用されるＮ－保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９９）に開示され、これは参照により本明細書に援用される。Ｎ－保護基には、アシル基、アリーロイル基またはカルバミル基、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ－ブチルアセチル、２－クロロアセチル、２－ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ－ニトロフェノキシアセチル、α－クロロブチリル、ベンゾイル、４－クロロベンゾイル、４－ブロモベンゾイル、４－ニトロベンゾイルなど、およびキラル補助剤、例えばアラニン、ロイシン、フェニルアラニンなどの保護または非保護Ｄ、ＬまたはＤ、Ｌ－アミノ酸；ベンゼンスルホニル、ｐ－トルエンスルホニルなどのスルホニル含有基；カルバメート形成基、例えばベンジルオキシカルボニル、ｐ－クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ－メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ－ニトロベンジルオキシカルボニル、２－ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ－ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４－メトキシベンジルオキシカルボニル、２－ニトロ－４，５－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５－トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１－（ｐ－ビフェニリル）－１－メチルエトキシカルボニル、α，α－ジメチル－３，５－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ－ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２，－トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４－ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル－９－メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニルなど、アルカリル基、例えばベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチルなど、およびシリル基、例えばトリメチルシリルなどが含まれる。好ましいＮ－保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ－ブチルアセチル、アラニル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、およびベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。
【0072】
本明細書において使用される「Ｏ－保護基」という用語は、合成手順中の望ましくない反応から酸素含有（例えば、フェノール、ヒドロキシル、またはカルボニル）基を保護することを意図する基を表す。一般的に使用されるＯ－保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９９）に開示され、これは参照により本明細書に援用される。例示的なＯ－保護基としては、アシル基、アリーロイル基またはカルバミル基、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ－ブチルアセチル、２－クロロアセチル、２－ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ－ニトロフェノキシアセチル、α－クロロブチリル、ベンゾイル、４－クロロベンゾイル、４－ブロモベンゾイル、ｔ－ブチルジメチルシリル、トリ－ｉｓｏ－プロピルシリルオキシメチル、４，４’－ジメトキシトリチル、イソブチリル、フェノキシアセチル、４－イソプロピルフェノキシアセチル（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｐｅｈｅｎｏｘｙａｃｅｔｙｌ）、ジメチルホルムアミジノ、および４－ニトロベンゾイル；アルキルカルボニル基、例えばアシル、アセチル、プロピオニル、ピバロイルなど；必要に応じて置換されているアリールカルボニル基、例えばベンゾイルなど；シリル基、例えばトリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリ－ｉｓｏ－プロピルシリルオキシメチル（ＴＯＭ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）など；メチル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル、トリチルなどのヒドロキシルを含むエーテル形成基；アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ－イソプロポキシカルボニル、ｎ－ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ｓｅｃ－ブチルオキシカルボニル、ｔ－ブチルオキシカルボニル、２－エチルヘキシルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニルなど；アルコキシアルコキシカルボニル基、例えばメトキシメトキシカルボニル、エトキシメトキシカルボニル、２－メトキシエトキシカルボニル、２－エトキシエトキシカルボニル、２－ブトキシエトキシカルボニル、２－メトキシエトキシメトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、プロパルギルオキシカルボニル、２－ブテノキシカルボニル、３－メチル－２－ブテノキシカルボニルなど；ハロアルコキシカルボニル、例えば２－クロロエトキシカルボニル、２－クロロエトキシカルボニル、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニルなど；必要に応じて置換されているアリールアルコキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、ｐ－メチルベンジルオキシカルボニル、ｐ－メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ－ニトロベンジルオキシカルボニル、２，４－ジニトロベンジルオキシカルボニル、３，５－ジメチルベンジルオキシカルボニル、ｐ－クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ－ブロモベンジルオキシ－カルボニル、フルオレニルメチルオキシカルボニルなど；および必要に応じて置換されているアリールオキシカルボニル基、例えばフェノキシカルボニル、ｐ－ニトロフェノキシカルボニル、ｏ－ニトロフェノキシカルボニル、２，４－ジニトロフェノキシカルボニル、ｐ－メチル－フェノキシカルボニル、ｍ－メチルフェノキシカルボニル、ｏ－ブロモフェノキシカルボニル、３，５－ジメチルフェノキシカルボニル、ｐ－クロロフェノキシカルボニル、２－クロロ－４－ニトロフェノキシ－カルボニルなど）；置換アルキル、アリール、およびアルカリルエーテル（例えば、トリチル；メチルチオメチル；メトキシメチル；ベンジルオキシメチル；シロキシメチル；２，２，２，－トリクロロエトキシメチル；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニル；エトキシエチル；１－［２－（トリメチルシリル）エトキシ］エチル；２－トリメチルシリルエチル；ｔ－ブチルエーテル；ｐ－クロロフェニル、ｐ－メトキシフェニル、ｐ－ニトロフェニル、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル、およびニトロベンジル）；シリルエーテル（例えば、トリメチルシリル；トリエチルシリル；トリイソプロピルシリル；ジメチルイソプロピルシリル；ｔ－ブチルジメチルシリル；ｔ－ブチルジフェニルシリル；トリベンジルシリル；トリフェニルシリル；およびジフェニルメチルシリル（ｄｉｐｈｅｎｙｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ））；炭酸塩（例えば、メチル、メトキシメチル、９－フルオレニルメチル；エチル；２，２，２－トリクロロエチル；２－（トリメチルシリル）エチル；ビニル、アリル、ニトロフェニル；ベンジル；メトキシベンジル；３，４－ジメトキシベンジル；およびニトロベンジル）；カルボニル保護基（例えば、アセタール基およびケタール基、例えばジメチルアセタール、１，３－ジオキソランなど；アシラール基；およびジチアン基、例えば１，３－ジチアン、１，３－ジチオランなど）；カルボン酸保護基（例えば、エステル基、例えばメチルエステル、ベンジルエステル、ｔ－ブチルエステル、オルトエステルなど；およびオキサゾリン基が挙げられる。
【0073】
本明細書において使用される「オキソ」という用語は、＝Ｏを表す。
【0074】
本明細書において使用される「ポリエチレングリコール」という用語は、１またはそれを超えるモノマー単位からなるアルコキシ鎖を表し、各モノマー単位は－ＯＣＨ２ＣＨ２－からなる。ポリエチレン（Ｐｏｌｙｅｔｈｙｅｌｅｎｅ）グリコール（ＰＥＧ）は、時にはポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）またはポリオキシエチレン（ＰＯＥ）とも呼ばれるため、これらの用語は本開示の目的のために置き換え可能と見なされる。例えば、ポリエチレングリコールは、－（ＣＨ２）ｓ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ１（ＣＨ２）ｓ３Ｏ－という構造（ここで、ｓ１は１～１０の整数（例えば、１～６または１～４）であり、ｓ２とｓ３の各々は、独立に、０～１０の整数である（例えば、０～４、０～６、１～４、１～６、または１～１０）を有することがある。また、ポリエチレングリコールは、－ＮＲＮ１（ＣＨ２）ｓ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ１（ＣＨ２）ｓ３ＮＲＮ１－のアミノ－ポリエチレングリコール、（ここで、ｓ１は１～１０の整数（例えば、１～６または１～４）であり、ｓ２とｓ３の各々は、独立に、０～１０の整数（例えば、０～４、０～６、１～４、１～６、または１～１０）であり、各ＲＮ１は、独立に、水素または必要に応じて置換されているＣ１－６アルキルである）を含むとも考えられ得る。
【0075】
本明細書において使用される「立体異性体」という用語は、化合物（例えば、本明細書に記載される任意の式の化合物）が有する可能性のある、すべての可能な異なる異性体形態ならびにコンフォメーション形態、特にすべての立体化学的およびコンフォメーション的に可能な異性体、基本的な分子構造の全てのジアステレオマー、鏡像異性体および／または配座異性体を指す。一部の化合物は、異なる互変異性形態で存在することがあり、互変異性形態はすべて本開示の範囲内に含まれる。
【0076】
本明細書において使用される「スルホニル」という用語は、－Ｓ（Ｏ）２－基を表す。
【0077】
本明細書において使用される「チオール」という用語は、－ＳＨ基を表す。
【0078】
その他の用語
本明細書において使用される「約」または「およそ」という用語は、特に指示がない限り、または文脈から推測されない限り、列挙された定量値から±１０％の変動を指す（列挙された定量値自体を含む）。例えば、別様に述べるか、または文脈から推測され無い限り、約１００ｋＢｑ／ｋｇの線量は、１００±１０％ｋＢｑ／ｋｇ、すなわち、９０ｋＢｑ／ｋｇ～１１０ｋＢｑ／ｋｇ（両端の値を含む）の線量範囲を示す。
本明細書において使用される「約」または「およそ」という用語は、特に指示がない限り、または文脈から推測されない限り、列挙された定量値から±１０％の変動を指す（列挙された定量値自体を含む）。例えば、別様に述べるか、または文脈から推測され無い限り、約１００ｋＢｑ／ｋｇの線量は、１００±１０％ｋＢｑ／ｋｇ、すなわち、９０ｋＢｑ／ｋｇ～１１０ｋＢｑ／ｋｇ（両端の値を含む）の線量範囲を示す。
【0079】
本明細書で使用される、「組合せ投与」、「併用投与」または「同時投与」という用語は、２またはそれを超える薬剤が同時に、または患者に対する各薬剤の効果が重複する可能性があるような間隔で被験体に投与されることを意味する。したがって、組合せて投与される２またはそれを超える薬剤は一緒に投与する必要はない。一部の実施形態では、これらは互いに９０日以内（例えば、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、５、４、３、２、または１日以内）に投与される、２８日以内（例えば、１４、７、６、５、４、３、２、または１日以内）、２４時間以内（例えば、１２、６、５、４、３、２、または１時間以内）、または約６０、３０、１５、１０、５、または１分以内に投与される。一部の実施形態では、薬剤の投与は、組合せの効果が達成されるように十分に接近した間隔で行われる。
【0080】
本明細書において、薬剤を被験体に「投与する」ことは、前記被験体の細胞を薬剤と接触させることを含む。
【0081】
本明細書において、「抗体」とは、指定された抗原に特異的に結合する免疫グロブリンおよびそのフラグメントを含むアミノ酸配列を含むポリペプチド、またはそのフラグメントを指す。抗体は、任意のタイプのもの（例えば、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、またはＩｇＭ）またはサブタイプのもの（例えば、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４）であってよい。当業者であれば、抗体の特徴的な配列または部分には、抗体の１またはそれを超える領域（例えば、可変領域、超可変領域、定常領域、重鎖、軽鎖、およびそれらの組合せ）に見出されるアミノ酸配列が含まれることがあることを理解するであろう。さらに、当業者は、抗体の特徴的な配列または部分が、１またはそれを超えるポリペプチド鎖を含み得ること、および同じポリペプチド鎖または異なるポリペプチド鎖に見出される配列要素を含み得ることを理解するであろう。
【0082】
本明細書において、「抗原結合フラグメント」とは、親抗体の結合特性を保持する抗体の部分を指す。
【0083】
本明細書において使用される「二官能性キレート」という用語は、キレート、リンカー、および架橋基を含む化合物を指す。例えば、図８Ａを参照されたい。「架橋基」は、共有結合によって２またはそれを超える分子を結合することができる、例えば、二官能性キレートと標的化部分とを結合することができる反応性基である。
【0084】
本明細書において使用される「二官能性コンジュゲート」という用語は、キレートまたはその金属錯体、リンカー、および標的化部分、例えば抗体またはその抗原結合フラグメントを含む化合物を指す。例えば、図８Ｂを参照されたい。
【0085】
「がん」という用語は、悪性新生物細胞の増殖によって引き起こされるあらゆるがん、例えば腫瘍、新生物、癌腫、肉腫、白血病、およびリンパ腫などを指す。「固形腫瘍がん」は、異常な組織塊を含むがん、例えば肉腫、癌腫、およびリンパ腫である。本明細書において同義的に使用される「血液がん」または「液体がん」は、体液中に存在するがん、例えば、リンパ腫および白血病である。
【0086】
「チェックポイント阻害剤」という用語は、「免疫チェックポイント阻害剤」または「ＩＣＩ」としても公知であり、免疫チェックポイントタンパク質の作用を遮断する、例えば、そのような免疫チェックポイントタンパク質がそのパートナータンパク質に結合するのを遮断する薬剤を指す。
【0087】
「キレート」という用語は、中心金属または放射性金属原子に２またはそれを超える点で結合することができる、有機化合物またはその部分を指す。
【0088】
本明細書において使用される「複合体」という用語は、キレート基またはその金属錯体、リンカー基を含み、必要に応じて治療部分、標的化部分、または架橋基を含む分子を指す。
【0089】
本明細書において使用される「化合物」という用語は、示される構造のすべての立体異性体、幾何異性体、および互変異性体を含むことを意味する。
【0090】
本明細書に記載される化合物は、非対称であり得る（例えば、１またはそれを超える立体中心を有する）。特に明記されない限り、すべての立体異性体、例えば鏡像異性体およびジアステレオマーが意図される。非対称に置換された炭素原子を含む本開示の化合物は、光学活性またはラセミ体で単離することができる。光学活性出発物質から光学活性形態を調製する方法は、例えば、ラセミ混合物の分割または立体選択的合成によるなど、当技術分野で公知である。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体も本明細書に記載の化合物中に存在し得、そのような安定な異性体はすべて本開示において検討されている。本開示の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、それらは異性体の混合物として、または別々の異性体形態として単離され得る。
【0091】
本開示の化合物には、互変異性形態も含まれる。互変異性形態は、隣接する二重結合との単結合の交換、および付随するプロトンの移動から生じる。互変異性形態には、同じ経験式および全電荷を有する異性体のプロトン化状態であるプロトトロピック互変異性体が含まれる プロトトロピック互変異性体の例には、ケトン－エノール対、アミド－イミド酸対、ラクタム－ラクチム対、アミド－イミド酸対、エナミン－イミン対、およびプロトンが複素環系の２またはそれを超える位置を占有し得る環状形態、例えば、１Ｈ－および３Ｈ－イミダゾール、１Ｈ－、２Ｈ－および４Ｈ－１，２，４－トリアゾール、１Ｈ－および２Ｈ－イソインドール、ならびに１Ｈ－および２Ｈ－ピラゾールが含まれる。互変異性形態は、適切な置換によって平衡状態になるか、または立体的に１つの形に固定され得る。
【0092】
本明細書のさまざまな箇所で、本開示の化合物の置換基は、グループまたは範囲で開示されている。本開示は、そのようなグループまたは範囲のメンバーの各々、およびあらゆる個々の下位組み合わせ（ｓｕｂｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）を含むことが特に意図される。例えば、「Ｃ１－６アルキル」という用語は、メチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、およびＣ６アルキルを個別に開示することが特に意図される。本明細書において、「必要に応じて置換されているＸ」（例えば、必要に応じて置換されているアルキル）という形の語句は、「Ｘが必要に応じて置換されているＸ」（例えば、「アルキル、前記アルキルは必要に応じて置換されている」）と同等であることが意図される。これは、特徴「Ｘ」（例えば、アルキル）自体が任意であることを意味するものではない。
【0093】
本明細書において使用される「架橋基」とは、２またはそれを超える分子を共有結合によって連結できる任意の反応性基を指す。一部の実施形態では、架橋基は、アミノ反応性またはチオール反応性架橋基である。一部の実施形態では、アミノ反応性またはチオール反応性架橋基は、活性化エステル、例えばヒドロキシスクシンイミドエステル、２，３，５，６－テトラフルオロフェノールエステル、４－ニトロフェノールエステルなど、またはイミダート、無水物、チオール、ジスルフィド、マレイミド、アジド、アルキン、歪んだアルキン、歪んだアルケン、ハロゲン、スルホネート、ハロアセチル、アミン、ヒドラジド、ジアジリン、ホスフィン、テトラジン、イソチオシアネートを含む。一部の実施形態では、架橋基は、グリシン－グリシン－グリシンおよび／またはロイシン－プロリン－（任意のアミノ酸）－トレオニン－グリシンであってよい。これらはソルターゼに媒介されるカップリング反応を使用して標的化剤とリンカーをカップリングするための認識配列である。当業者は、架橋基の使用が本明細書に開示される特定の構築物に限定されず、むしろ他の既知の架橋基が含まれてよいことを理解するであろう。
【0094】
本明細書において使用される（例えば、治療転帰または効果に関連して）「減少」「減少した」、「増加」「増加した」、または「減少」「減少した」という用語は、基準レベルと比較した意味を有する。一部の実施形態では、基準レベルは、実験動物モデルまたは臨床試験において前記方法を対照とともに使用することによって決定されるレベルである。一部の実施形態では、基準レベルは、同じ被験体での処置の開始前または開始時のレベルである。一部の実施形態では、基準レベルは、前記処置方法によって処置されていない集団における平均レベルである。
【0095】
本明細書において使用される薬剤（例えば、前述の複合体のいずれか）の「有効量」という用語は、臨床結果などの有益または望ましい結果をもたらすために十分な量であり、したがって、「有効量」は、適用される文脈によって異なる。
【0096】
本明細書において使用される「免疫複合体」という用語は、標的化部分（例えば、抗体、ナノボディ（ｎａｎｏｂｏｄｙ）、アフィボディ（ａｆｆｉｂｏｄｙ）、フィブロネクチンＩＩＩ型ドメイン由来のコンセンサス配列、ペプチド、または小分子など）を含むコンジュゲートを指す。一部の実施形態では、免疫複合体は、標的化部分あたり平均で少なくとも０．１０個のコンジュゲートを含む（例えば、標的化部分あたり少なくとも平均０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、４、５、または８個のコンジュゲート）。
【0097】
本明細書において使用される「より低い有効用量」は、薬剤（例えば、治療剤）とともに使用される場合に本発明の併用療法において治療上有効であり、この薬剤が参照実験でまたは他の治療的指針のために単剤療法として使用される場合に治療上有効であると決定された用量よりも低い、薬剤の投薬量を指す。
【0098】
「薬学的組成物」という用語は、薬学的に許容され得る賦形剤とともに製剤化される本明細書に記載される化合物を含有する組成物を表す。一部の実施形態では、薬学的組成物は、哺乳動物における疾患の処置のための治療レジメンの一部として政府の規制機関の承認を得て製造または販売される。薬学的組成物は、例えば、経口投与用の単位剤形で（例えば、錠剤、カプセル剤、カプレット、ジェルキャップ、またはシロップ剤）；局所投与用に（例えば、クリーム、ゲル、ローション、または軟膏として）；静脈内投与用に（例えば、粒子状塞栓を含まない滅菌溶液として、そして静脈内使用に適した溶媒系で）；または本明細書に記載される任意のその他の製剤に製剤化することができる。
【0099】
本明細書において使用される「薬学的に許容され得る賦形剤」とは、本明細書に記載される化合物以外の構成成分（例えば、活性化合物を懸濁または溶解できるビヒクル）であり、患者において無毒で非炎症性であるという特性を有する構成成分を指す。賦形剤としては、例えば、付着防止剤（antiadherent）、抗酸化剤、結合剤、コーティング剤、圧縮助剤、崩壊剤、色素（顔料）、皮膚軟化薬、乳化剤、フィラー（希釈剤）、膜形成剤またはコーティング剤、矯味矯臭薬、芳香剤、流動促進剤（流動増強剤）、滑沢剤、防腐剤、印刷用インク、放射線防護剤、吸着剤、懸濁剤または分散剤、甘味料、または水分補給用の水（water of hydration）を挙げることができる。例示的な賦形剤としては、限定されるものではないが、アスコルビン酸、ヒスチジン、リン酸緩衝液、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶性セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファ化デンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、セラック、二酸化ケイ素、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クエン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン（トウモロコシ）、ステアリン酸、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、およびキシリトールが挙げられる。
【0100】
本明細書において使用される「薬学的に許容され得る塩」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激作用、またはアレルギー応答がなく、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適している、本明細書に記載される化合物の塩を表す。薬学的に許容され得る塩は、当技術分野で周知である。例えば、薬学的に許容され得る塩は、Ｂｅｒｇｅら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ６６：１－１９，１９７７およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，（Ｅｄｓ．Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ），Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００８に記載されている。塩は、本明細書に記載される化合物の最終単離および精製中にその場で、または遊離塩基基を適した有機酸と反応させることによって別々に調製することができる。
【0101】
化合物は、薬学的に許容され得る塩として調製できるようにイオン化可能な基を有していてよい。これらの塩は、無機酸または有機酸を含む酸付加塩であってもよいし、化合物の酸性形態の場合には、塩は無機塩基または有機塩基から調製されてもよい。多くの場合、化合物は、薬学的に許容され得る酸または塩基の付加生成物として調製される薬学的に許容され得る塩として調製または使用される。適した薬学的に許容され得る酸および塩基は当技術分野で周知であり、例えば、酸付加塩を形成する塩酸、硫酸、臭化水素酸、酢酸、乳酸、クエン酸、または酒石酸、および塩基性塩を形成する水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、カフェイン、様々なアミンなどである。適切な塩の調製のための方法は、当技術分野で十分に確立されている。
【0102】
代表的な酸付加塩としては、数ある中でも、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩が挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウム、ならびに無毒のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンカチオンが挙げられ、これには、限定されるものではないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、およびエチルアミンが挙げられる。
【0103】
本明細書において使用される「ポリペプチド」という用語は、ペプチド結合によって互いに結合している一連の少なくとも２つのアミノ酸を指す。一部の実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも３～５個のアミノ酸を含むことができ、その各々は少なくとも１つのペプチド結合によって他のアミノ酸に結合している。当業者は、ポリペプチドが、１またはそれを超える「非天然」アミノ酸、またはそれにもかかわらずポリペプチド鎖に組み込むことができる他の実体を含み得ることを理解するであろう。一部の実施形態では、ポリペプチドはグリコシル化されていてよい、例えば、ポリペプチドは、１またはそれを超える共有結合された糖部分を含んでいてよい。一部の実施形態では、単一の「ポリペプチド」（例えば、抗体ポリペプチド）は、２またはそれを超える個別のポリペプチド鎖を含んでよく、それは、場合によって、例えば１またはそれを超えるジスルフィド結合または他の手段によって互いに連結されてよい。
【0104】
本明細書において使用される「放射性複合体」という用語は、本明細書に記載される放射性同位体または放射性核種のいずれかなどの、放射性同位体または放射性核種を含む任意の複合体を指す。
【0105】
本明細書において使用される「放射性免疫複合体」という用語は、本明細書に記載される放射性同位体または放射性核種のいずれかなどの、放射性同位体または放射性核種を含む任意の免疫複合体を指す。
【0106】
本明細書において使用される「放射免疫療法」という用語は、治療効果を生じるために放射性免疫複合体を使用する方法を指す。一部の実施形態では、放射免疫療法には、放射性免疫複合体を、それを必要とする被験体に投与することが含まれ得、放射性免疫複合体の投与により被験体において治療効果がもたらされる。一部の実施形態では、放射免疫療法には、放射性免疫複合体を細胞に投与することが含まれ得、放射性免疫複合体の投与により細胞が殺傷される。放射免疫療法が細胞の選択的殺傷を伴う場合、一部の実施形態では、この細胞は、がんを有する被験体（例えば、患者）のがん細胞である。
【0107】
本明細書において使用される「放射性核種」という用語は、放射性崩壊を受けることができる原子を指す（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３５Ｓ、４７Ｓｃ、５５Ｃｏ、６０Ｃｕ、６１Ｃｕ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、８９Ｚｒ、８６Ｙ、８７Ｙ、９０Ｙ、９７Ｒｕ、９９Ｔｃ、９９ｍＴｃ １０５Ｒｈ、１０９Ｐｄ、１１１Ｉｎ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１４９Ｐｍ、１４９Ｔｂ、１５３Ｓｍ、１６６Ｈｏ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１９８Ａｕ、１９９Ａｕ、２０３Ｐｂ、２１１Ａｔ、２１２Ｐｂ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２２３Ｒａ、２２５Ａｃ、２２７Ｔｈ、２２９Ｔｈ、６６Ｇａ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、８２Ｒｂ、１１７ｍＳｎ、２０１Ｔｌ）。放射性核種、放射性同位体、または放射性同位元素という用語は、放射性核種を説明するためにも使用され得る。上記のように、放射性核種は検出剤として使用することができる。一部の実施形態では、放射性核種は、α線を放出する放射性核種である。
【0108】
「被験体」とは、ヒト（例えば、患者）または非ヒト動物（例えば、哺乳動物）を意味する。
【0109】
「実質的な同一性」または「実質的に同一」とは、基準配列とそれぞれ同じポリペプチド配列を有するか、または、２つの配列を最適に整列させた場合に基準配列内の対応する位置に、それぞれ指定された割合の同じアミノ酸残基を有するポリペプチド配列を意味する。例えば、基準配列と「実質的に同一」なアミノ酸配列は、基準アミノ酸配列に対して少なくとも５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の同一性を有する。ポリペプチドの場合、比較配列の長さは、通常、少なくとも５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、５０、７５、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、または３５０の連続したアミノ酸（例えば、全長配列）となるであろう。配列同一性は、配列分析ソフトウェアを使用して、例えばデフォルト設定で測定されてよい（例えば、ウィスコンシン大学バイオテクノロジーセンター、ウィスコンシン大学バイオテクノロジーセンター（１７１０ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ａｖｅｎｕｅ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ ５３７０５）のＧｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐの配列分析ソフトウェアパッケージ）。このようなソフトウェアは、相同性の程度をさまざまな置換、欠失、およびその他の修飾に割り当てることにより、類似した配列を一致させることができる。
【0110】
本明細書において使用される「標的化部分」という用語は、所与の標的に結合する分子または分子の任意の部分を指す。一部の実施形態では、標的化部分は、抗体またはその抗原結合フラグメント、ナノボディ、アフィボディ、またはフィブロネクチンＩＩＩ型ドメインのコンセンサス配列などのタンパク質またはポリペプチドである。一部の実施形態では、標的化部分は、ペプチドまたは小分子である。
【0111】
本明細書において使用される「治療部分」という用語は、治療上の利益を与える分子または分子の任意の部分を指す。一部の実施形態では、治療部分は、タンパク質またはポリペプチド、例えば、抗体、その抗原結合フラグメントである。一部の実施形態では、治療部分は小分子である。
【0112】
本明細書で使用され、当技術分野でよく理解されているように、状態を「処置する」または状態（例えば、がんなどの本明細書に記載される状態）の「処置」は、臨床結果などの有益または望ましい結果を得るためのアプローチである。有益または望ましい結果には、限定されるものではないが、１またはそれを超える症状または状態の軽減または好転；疾患、障害、または状態の程度の減少；疾患、障害、または状態の安定した（すなわち、悪化していない）状態；疾患、障害、または状態の拡散の防止；疾患、障害、または状態の進行の遅延または緩徐化；疾患、障害、または状態の好転または緩和；および検出可能か検出不能かにかかわらず、寛解（部分的または完全）、が含まれ得る。がん処置の文脈において、「好転させること」には、例えば、転移の発生率の低下、腫瘍体積の縮小、腫瘍血管新生の減少、および／または腫瘍増殖速度の低下が含まれ得る。疾患、障害、または状態を「緩和すること」とは、処置がない場合の程度または時間経過と比較して、疾患、障害、または状態の程度および／または望ましくない臨床的症状発現が軽減されること、および／または進行の時間経過が遅くなるかまたは長くなることを意味する。
【0113】
本明細書において、「腫瘍関連抗原」という用語は、正常細胞よりも有意に多い量で腫瘍細胞に存在している抗原を意味する。
【0114】
本明細書において、「腫瘍特異的抗原」という用語は、腫瘍細胞にのみ内因的に存在する抗原を指す。
【0115】
放射性免疫複合体
本開示による使用に適した放射性免疫複合体は、一般に、以下の式：
Ａ－Ｌ１－Ｘ－Ｌ２－Ｚ－Ｂ
（式中、各変数は、上記の概要のセクションで定義されている通りである）を有する化合物でキレート化された２２５Ａｃを含む［２２５Ａｃ］放射性免疫複合体を指す。
本開示による使用に適した放射性免疫複合体は、一般に、以下の式：
Ａ－Ｌ１－Ｘ－Ｌ２－Ｚ－Ｂ
（式中、各変数は、上記の概要のセクションで定義されている通りである）を有する化合物でキレート化された２２５Ａｃを含む［２２５Ａｃ］放射性免疫複合体を指す。
【0116】
一部の実施形態では、放射性免疫複合体は、以下の構造：
（式中、Ｂは標的化部分（例えば、抗体またはその抗原結合フラグメント、ペプチド、または小分子）である）を含む。
【化4】
【0117】
一部の実施形態では、放射性免疫複合体は、以下の構造：
（式中、Ｂは標的化部分（例えば、抗体またはその抗原結合フラグメント、ペプチド、または小分子）である）を含む。
抗体およびその抗原結合フラグメント
【化5】
抗体およびその抗原結合フラグメント
【0118】
抗体は一般にジスルフィド結合によって互いに連結された２つの同一のポリペプチド軽鎖と２つの同一のポリペプチド重鎖を含む。各鎖のアミノ末端に位置する第１のドメインはアミノ酸配列が可変であり、個々の抗体の抗体結合特異性を提供する。これらは、可変重鎖（ＶＨ）領域および可変軽鎖（ＶＬ）領域として公知である。各鎖の他のドメインは、アミノ酸配列が比較的不変であり、定常重（ＣＨ）領域および定常軽（ＣＬ）領域として公知である。軽鎖は一般に、１つの可変領域（ＶＬ）と１つの定常領域（ＣＬ）を含む。ＩｇＧ重鎖には、可変領域（ＶＨ）、第１定常領域（ＣＨ１）、ヒンジ領域、第２定常領域（ＣＨ２）、および第３定常領域（ＣＨ３）が含まれる。ＩｇＥおよびＩｇＭ抗体では、重鎖には、さらなる定常領域（ＣＨ４）が含まれる。
【0119】
本明細書に記載される抗体には、例えば、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、ラクダ科抗体、キメラ抗体、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、ジスルフィド結合Ｆｖ（ｓｄＦｖ）、および抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体、および上記のいずれかの抗原結合フラグメントが含まれ得る。一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントはヒト化されている。一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントはキメラである。抗体は、任意の種類（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡおよびＩｇＹ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２）またはサブクラスであってよい。
【0120】
抗体の「抗原結合フラグメント」という用語は、本明細書において、抗原と特異的に結合する能力を保持する抗体の１またはそれを超えるフラグメントを指す。抗体の「抗原結合フラグメント」という用語に含まれる結合フラグメントの例には、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆｄフラグメント、Ｆｖフラグメント、ｓｃＦｖフラグメント、ｄＡｂフラグメント（Ｗａｒｄら、（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３４１：５４４－５４６）、および単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）が含まれる。一部の実施形態では、「抗原結合フラグメント」は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む。これらの抗体フラグメントは、当業者に公知の従来の技術を使用して得ることができ、フラグメントは、インタクトな抗体と同じ方法で有用性についてスクリーニングすることができる。
【0121】
本明細書に記載される抗体またはフラグメントは、抗体の合成について当技術分野で公知のあらゆる方法によって生成することができる（例えば、Ｈａｒｌｏｗら、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，２ｎｄ ｅｄ．１９８８）；Ｂｒｉｎｋｍａｎら、１９９５，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ １８２：４１－５０；国際公開第９２／２２３２４号；国際公開第９８／４６６４５号）。キメラ抗体は、例えば、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，１９８５，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２９：１２０２に記載される方法を使用して生成することができ、ヒト化抗体は、例えば、米国特許第６，１８０，３７０号に記載される方法によって生成することができる。
【0122】
本明細書に記載されるさらなる抗体は、例えば、Ｓｅｇａｌら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２４８：１－６（２００１）；およびＴｕｔｔら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：６０（１９９１）に記載される二重特異性抗体および多価抗体である。
【0123】
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、少なくとも１００ｋＤａのサイズ、例えば、少なくとも１５０ｋＤａのサイズ、少なくとも２００ｋＤａのサイズ、少なくとも２５０ｋＤａのサイズ、または少なくとも３００ｋＤａのサイズである。
【0124】
インスリン様成長因子１（ＩＧＦ－１Ｒ）抗体
インスリン様成長因子１受容体は、インスリン様成長因子１（ＩＧＦ－１）および２（ＩＧＦ－２）によって活性化されたヒト細胞の表面に見出される膜貫通タンパク質である。一部の実施形態では、放射性免疫複合体は、インスリン様成長因子－１受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）に対する抗体を含む。典型的ながん遺伝子ではないが、ＩＧＦ－１Ｒは、がんの開始および進行を促進し、分裂促進性の形質転換および形質転換された表現型の維持において重要な役割を果たす。ＩＧＦ－１Ｒは、乳がん、肺がん（例えば、非小肺がん）、肝臓がん、前立腺がん、膵臓がん、卵巣がん、結腸がん、黒色腫、副腎皮質癌、およびさまざまな種類の肉腫を含む、複数の一般的ながんの発症に関連している。ＩＧＦ－１Ｒシグナル伝達は、腫瘍細胞の増殖と代謝を刺激し、血管新生を支援し、アポトーシスからの保護を付与する。それは、転移因子（例えば、ＨＩＦ－１依存性低酸素シグナル伝達）、足場非依存性増殖、ならびに血管外漏出後の腫瘍転移の増殖および生存に影響を与える。ＩＧＦ－１Ｒは、治療抵抗性のがん幹細胞集団の発生、維持、および濃縮にも関与している。
インスリン様成長因子１受容体は、インスリン様成長因子１（ＩＧＦ－１）および２（ＩＧＦ－２）によって活性化されたヒト細胞の表面に見出される膜貫通タンパク質である。一部の実施形態では、放射性免疫複合体は、インスリン様成長因子－１受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）に対する抗体を含む。典型的ながん遺伝子ではないが、ＩＧＦ－１Ｒは、がんの開始および進行を促進し、分裂促進性の形質転換および形質転換された表現型の維持において重要な役割を果たす。ＩＧＦ－１Ｒは、乳がん、肺がん（例えば、非小肺がん）、肝臓がん、前立腺がん、膵臓がん、卵巣がん、結腸がん、黒色腫、副腎皮質癌、およびさまざまな種類の肉腫を含む、複数の一般的ながんの発症に関連している。ＩＧＦ－１Ｒシグナル伝達は、腫瘍細胞の増殖と代謝を刺激し、血管新生を支援し、アポトーシスからの保護を付与する。それは、転移因子（例えば、ＨＩＦ－１依存性低酸素シグナル伝達）、足場非依存性増殖、ならびに血管外漏出後の腫瘍転移の増殖および生存に影響を与える。ＩＧＦ－１Ｒは、治療抵抗性のがん幹細胞集団の発生、維持、および濃縮にも関与している。
【0125】
がんにおけるＩＧＦ－１Ｒの役割を意味づけるデータが豊富にあるにもかかわらず、ＩＧＦ－１Ｒを標的とする治療薬は、疾患への重要な影響をまだ示していない。この有効性の欠如については、患者の同定、ＩＧＦ－１／ＩＲシグナル伝達経路の複雑性および相互依存性、ならびにその他の成長ホルモン代償機構の開発のための適切なバイオマーカーを特定できないことを含めて、多くの推測があった［Ｂｅｃｋｗｉｔｈ ａｎｄ Ｙｅｅ，Ｍｏｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２０１５，２９（１１）：１５４９－１５５７］。しかし、放射免疫療法は、ＩＧＦ－１Ｒが抗体により誘発される内部移行とリソソーム分解を受けて、がん細胞内に標的放射性同位元素を送達する能力を利用することにより、ＩＧＦ－１受容体を過剰発現するがんを処置するための実行可能な機構を提供することができる。ＩＧＦ－１Ｒを標的とした放射性免疫複合体の内部移行とリソソーム分解は、がん細胞内に送達された放射性同位元素の滞留時間を延長し、それにより細胞死放出が起こる可能性が最大化する。崩壊系列あたり４つのアルファ粒子を生成するアクチニウム２２５の場合、細胞死は、細胞あたりに送達されるわずか１原子の放射性核種によって達成することができる［Ｓｇｏｕｒｏｓら、Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ．２０１０，５１：３１１－２］。アルファ粒子による直接的なＤＮＡの衝撃および破壊による細胞死は、所与のアルファ粒子の崩壊に対して、標的化された細胞で、あるいは２つまたは３つの標的化されていない細胞の半径で発生する可能性がある。非常に高い潜在的な抗腫瘍効力を有することに加えて、ＩＧＦ－１Ｒ標的化放射性免疫複合体は、治療用抗体で必要とされるように、腫瘍学的プロセスを阻害するのに受容体と結合するリガンドを遮断することに依存しないため、機械的抵抗性が生じない可能性がある。
【0126】
フィギツムマブ、シズツムマブ、ＴＡＢ－１９９、ＡＶＥ１６４２（ヒト化ＥＭ１６４およびｈｕＥＭ１６４としても公知）、ＢＩＩＢ００２、ロバツムマブ、およびテプロツムマブをはじめとする、いくつかのＩＧＦ－１Ｒ抗体が開発され、さまざまな種類のがんの処置について調査されている。ＩＧＦ－１Ｒに結合した後、これらの抗体は細胞内に内部移行され、リソソーム酵素によって分解される。腫瘍細胞での過剰発現と内部移行の組合せは、正常組織の毒性作用物質への曝露を制限しながら、検出剤を腫瘍部位に直接送達する可能性をもたらす。
【0127】
一部の実施形態では、ＩＧＦ－１Ｒ抗体またはその抗体結合フラグメントの軽鎖可変領域は、下記に示されるようなＡＶＥ１６４２のアミノ酸配列を有する１つ、２つまたは３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２および／またはＣＤＲ－Ｌ３、あるいは、それらと１つまたは２つのアミノ酸が異なるアミノ酸配列を有するＣＤＲ領域を含む：
【0128】
ＡＶＥ１６４２の軽鎖可変領域のＣＤＲは、以下の配列を含む：
【0129】
配列番号１（ＣＤＲ－Ｌ１）ＲＳＳＱＳＩＶＨＳＮＶＮＴＹＬＥ
配列番号２（ＣＤＲ－Ｌ２）ＫＶＳＮＲＦＳ
配列番号３（ＣＤＲ－Ｌ３）ＦＱＧＳＨＶＰＰＴ
配列番号２（ＣＤＲ－Ｌ２）ＫＶＳＮＲＦＳ
配列番号３（ＣＤＲ－Ｌ３）ＦＱＧＳＨＶＰＰＴ
【0130】
一部の実施形態では、ＩＧＦ－１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントの軽鎖可変領域は、ＡＶＥ１６４２（配列番号４）の軽鎖可変領域、またはそれと１、２、３、もしくは４アミノ酸が異なるアミノ酸配列、またはＡＶＥ１６４２（配列番号４）の軽鎖可変領域と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を含む：
【0131】
ＡＶＥ１６４２の軽鎖可変領域は、以下の配列を含む：
配列番号４
配列番号４
【化6】
【0132】
一部の実施形態では、ＩＧＦ－１Ｒ抗体またはその抗体結合フラグメントの重鎖可変領域は、下記に示されるようなＡＶＥ１６４２のアミノ酸配列を有する１つ、２つまたは３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２および／またはＣＤＲ－Ｈ３、あるいは、それらと１つまたは２つのアミノ酸が異なるアミノ酸配列を有するＣＤＲ領域を含む：
【0133】
ＡＶＥ１６４２の重鎖可変領域のＣＤＲは、以下の配列を含む：
配列番号５（ＣＤＲ－Ｈ１）ＳＹＷＭＨ
配列番号６（ＣＤＲ－Ｈ２）ＥＩＮＰＳＮＧＲＴＮＹＮＱＫＦＱＧ
配列番号７（ＣＤＲ－Ｈ３）ＧＲＰＤＹＹＧＳＳＫＷＹＦＤＶ
配列番号５（ＣＤＲ－Ｈ１）ＳＹＷＭＨ
配列番号６（ＣＤＲ－Ｈ２）ＥＩＮＰＳＮＧＲＴＮＹＮＱＫＦＱＧ
配列番号７（ＣＤＲ－Ｈ３）ＧＲＰＤＹＹＧＳＳＫＷＹＦＤＶ
【0134】
一部の実施形態では、ＩＧＦ－１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントの重鎖可変領域は、ＡＶＥ１６４２（配列番号８）の重鎖可変領域、またはそれと１、２、３、もしくは４アミノ酸が異なるアミノ酸配列、またはＡＶＥ１６４２（配列番号８）の重鎖可変領域と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を含む：
【0135】
ＡＶＥ１６４２の重鎖可変領域は、以下の配列を含む：
配列番号８
配列番号８
【化7】
【0136】
ＡＶＥ１６４２の軽鎖は、以下の配列を含む：
【0137】
配列番号２２
【0138】
【化8】
【0139】
【0140】
ＡＶＥ１６４２の重鎖は、以下の配列を含む：
【0141】
配列番号２３
【0142】
【化9】
【0143】
エンドシアリン（ＴＥＭ－１）抗体
ＴＥＭ－１またはＣＤ－２４８としても公知であるエンドシアリンは、腫瘍関連内皮細胞、間質細胞、および周皮細胞によって発現される抗原である。
ＴＥＭ－１またはＣＤ－２４８としても公知であるエンドシアリンは、腫瘍関連内皮細胞、間質細胞、および周皮細胞によって発現される抗原である。
【0144】
エンドシアリン抗体の例としては、ｈＭＰ－Ｅ－８．３（国際公開第２０１７／１３４２３４号に開示、その全内容は参照により本明細書に組み込まれる）およびオンツキシズマブ（ＭＯＲＡｂ－００４）が挙げられる。
【0145】
線維芽細胞増殖因子受容体３（ＦＧＦＲ３）抗体
線維芽細胞増殖因子受容体３（ＦＧＦＲ３）は、増殖、分化、遊走および生存を含む広範囲の細胞プロセスを状況依存的に調節することによって、胚発生、組織ホメオスタシスおよび代謝の間に重要な役割を果たす。これは、多くの場合、構成的活性化をもたらす変異に起因して、多くのがん型において過剰発現される。
線維芽細胞増殖因子受容体３（ＦＧＦＲ３）は、増殖、分化、遊走および生存を含む広範囲の細胞プロセスを状況依存的に調節することによって、胚発生、組織ホメオスタシスおよび代謝の間に重要な役割を果たす。これは、多くの場合、構成的活性化をもたらす変異に起因して、多くのがん型において過剰発現される。
【0146】
一部の実施形態では、提供される方法は、ＦＧＦＲ３を標的とする抗体またはその抗原結合フラグメントを含む［２２５Ａｃ］放射性免疫複合体を用いる。
【0147】
特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントのアミノ酸配列改変体、例えば、ヒトＦＧＦＲ３および／または変異体ＦＧＦＲ３（例えば、がんに関連する変異体ＦＧＦＲ３）に結合することができる改変体が企図される。例えば、抗体またはその抗原結合フラグメントの結合親和性および／または他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。抗体またはその抗原結合フラグメントのアミノ酸配列改変体は、抗体またはその抗原結合フラグメントをコードするヌクレオチド配列に適切な修飾を導入することによって、またはペプチド合成によって調製され得る。そのような修飾としては、例えば、抗体またはその抗原結合フラグメントのアミノ酸配列内の残基の欠失および／または挿入および／または置換が挙げられる。最終コンストラクトが所望の特徴、例えば抗原結合を有する限り、最終コンストラクトに到達するために、欠失、挿入および置換の任意の組み合わせを行うことができる。
【0148】
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、阻害性抗体（「アンタゴニスト抗体」とも呼ばれる）またはその抗原結合フラグメントであり、例えば、抗体またはその抗原結合フラグメントは、本明細書でさらに説明するように、標的分子（例えば、ＦＧＦＲ３）の１またはそれを超える機能を少なくとも部分的に阻害する。
【0149】
阻害性抗体の非限定的な例としては、ヒト化モノクローナル抗体、例えば、ＭＦＧＲ１８７７Ｓ（ＣＡＳ番号１３１２３０５－１２－６；Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）（ボファタマブとしても知られており、その凍結乾燥形態はＢ－７０１またはＲ３Ｍａｂとしても知られているヒトモノクローナル抗体）；ＰＲＯ－００１（Ｐｒｏｃｈｏｎ）；ＰＲＯ－００７（Ｆｉｂｒｏｎ）；ＩＭＣ－Ｄ１１（Ｉｍｃｌｏｎｅ）；およびＡＶ－３７０（Ａｖｅｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が挙げられる。（例えば、米国特許第８，４１０，２５０号；米国特許出願公開第１０，２０８，１２０号；国際公開第２００２１０２９７２号Ａ２、国際公開第２００２１０２９７３号Ａ２、国際公開第２００７１４４８９３号Ａ２、国際公開第２０１０００２８６２号Ａ２、および国際公開第２０１００４８０２６号Ａ２を参照されたい。）
【0150】
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、アゴニスト抗体（刺激抗体としても知られる）である。
【0151】
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、アゴニストでもアンタゴニストでもなく、またはアゴニストともアンタゴニストとも特徴づけられていない。
【0152】
さらなる公知のＦＧＦＲ３抗体としては、例えば、マウスモノクローナル抗体、例えば、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（例えば、米国特許第８，４１０，２５０号を参照されたい）からの１Ｇ６、６Ｇ１および１５Ｂ２、Ｂ９（Ｓｃ－１３１２１）（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＭＡＢ７６６（クローン１３６３３４）（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ）、ＭＡＢ７６６１（クローン１３６３１８）（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ）およびＯＴＩ１Ｂ１０（ＯｒｉＧｅｎｅ）；ウサギポリクローナル抗体、例えばａｂ１０６５１（Ａｂｃａｍ）；ウサギモノクローナル抗体、例えば、Ｃ５１Ｆ２（カタログ番号４５７４）（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）が挙げられる。
【0153】
本開示の特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、本明細書に記載の特異的重鎖相補性決定領域ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２および／またはＣＤＲ－Ｈ３を含む。一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントの相補性決定領域（ＣＤＲ）は、フレームワーク領域に隣接している。３つのＣＤＲを含有する抗体またはその抗原結合フラグメントの重鎖または軽鎖は、典型的には４つのフレームワーク領域を含有する。
【0154】
一部の実施形態では、ＦＧＦＲ３抗体またはその抗体結合フラグメントの重鎖可変領域は、下記に示されるようなアミノ酸配列を有する１つ、２つまたは３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２および／またはＣＤＲ－Ｈ３、あるいは、それらと１つまたは２つのアミノ酸が異なるアミノ酸配列を有するＣＤＲ領域を含む：
ＣＤＲ－Ｈ１：
ＧＦＴＦＴＳＴＧＩＳ（配列番号９）
ＣＤＲ－Ｈ２：
ＧＲＩＹＰＴＳＧＳＴＮＹＡＤＳＶ（配列番号１０）
ＣＤＲ－Ｈ３：
ＴＹＧＩＹＤＬＹＶＤＹＴＥＹＶＭＤＹ（配列番号１１）または
ＡＲＴＹＧＩＹＤＬＹＶＤＹＴＥＹＶＭＤＹ（配列番号１２）
ＣＤＲ－Ｈ１：
ＧＦＴＦＴＳＴＧＩＳ（配列番号９）
ＣＤＲ－Ｈ２：
ＧＲＩＹＰＴＳＧＳＴＮＹＡＤＳＶ（配列番号１０）
ＣＤＲ－Ｈ３：
ＴＹＧＩＹＤＬＹＶＤＹＴＥＹＶＭＤＹ（配列番号１１）または
ＡＲＴＹＧＩＹＤＬＹＶＤＹＴＥＹＶＭＤＹ（配列番号１２）
【0155】
一部の実施形態では、ＦＧＦＲ３抗体またはその抗体結合フラグメントの軽鎖可変領域は、下記に示されるようなアミノ酸配列を有する１つ、２つまたは３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２および／またはＣＤＲ－Ｌ３、あるいは、それらと１つまたは２つのアミノ酸が異なるアミノ酸配列を有するＣＤＲ領域を含む：
ＣＤＲ－Ｌ１：
ＲＡＳＱＤＶＤＴＳＬＡ（配列番号１３）
ＣＤＲ－Ｌ２：
ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号１４）
ＣＤＲ－Ｌ３：
ＱＱＳＴＧＨＰＱＴ（配列番号１５）
ＣＤＲ－Ｌ１：
ＲＡＳＱＤＶＤＴＳＬＡ（配列番号１３）
ＣＤＲ－Ｌ２：
ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号１４）
ＣＤＲ－Ｌ３：
ＱＱＳＴＧＨＰＱＴ（配列番号１５）
【0156】
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、いかなる変異もない配列番号９、１０、１１、１３、１４、および１５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ配列を有する。例えば、一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号９、１０および１１のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２およびＣＤＲ－Ｈ３と、配列番号１３、１４および１５のアミノ酸配列を有する鎖相補性決定領域ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２およびＣＤＲ－Ｌ３とを含む。
【0157】
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、いかなる変異もない配列番号９、１０、１２、１３、１４、および１５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ配列を有する。例えば、一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号９、１０および１２のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２およびＣＤＲ－Ｈ３と、配列番号１３、１４および１５のアミノ酸配列を有する鎖相補性決定領域ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２およびＣＤＲ－Ｌ３とを含む。
【0158】
一部の実施形態では、ＦＧＦＲ３抗体またはその抗原結合フラグメントの重鎖可変領域は、配列番号１６のアミノ酸配列、またはそれと１、２、３、もしくは４アミノ酸が異なるアミノ酸配列、または配列番号１６と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を含む。
【化10】
【0159】
一部の実施形態では、ＦＧＦＲ３抗体またはその抗原結合フラグメントの重鎖可変領域は、配列番号１８のアミノ酸配列、またはそれと１、２、３、もしくは４アミノ酸が異なるアミノ酸配列、または配列番号１８と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を含む。
【化11】
【0160】
一部の実施形態では、ＦＧＦＲ３抗体の重鎖は、配列番号２０のアミノ酸配列、またはそれと１、２、３、もしくは４アミノ酸が異なるアミノ酸配列、または配列番号２０と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を有する定常領域を含む。
【化12】
【化13】
【0161】
一部の実施形態では、ＦＧＦＲ３抗体の重鎖は、配列番号２４のアミノ酸配列、またはそれと１、２、３、もしくは４アミノ酸が異なるアミノ酸配列、または配列番号２４と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を有する配列を含む。
【化14】
【0162】
一部の実施形態では、ＦＧＦＲ３抗体またはその抗原結合フラグメントの軽鎖可変領域は、配列番号１７のアミノ酸配列、またはそれと１、２、３、もしくは４アミノ酸が異なるアミノ酸配列、または配列番号１７と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を含む。
【化15】
【0163】
一部の実施形態では、ＦＧＦＲ３抗体またはその抗原結合フラグメントの軽鎖可変領域は、配列番号１９のアミノ酸配列、またはそれと１、２、３、もしくは４アミノ酸が異なるアミノ酸配列、または配列番号１９と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を含む。
【化16】
【0164】
一部の実施形態では、ＦＧＦＲ３抗体の軽鎖は、配列番号２１のアミノ酸配列、またはそれと１、２、３、もしくは４アミノ酸が異なるアミノ酸配列、または配列番号２１と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を有する定常領域を含む。
【化17】
【0165】
一部の実施形態では、ＦＧＦＲ３抗体またはその抗原結合フラグメントは、以下からなる群より選択される少なくとも１、２、３、４、５、または６つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む：
配列番号９のアミノ酸配列、またはそれと１もしくは２アミノ酸が異なるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
配列番号１０のアミノ酸配列、またはそれと１もしくは２アミノ酸が異なるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；
配列番号１１もしくは１２のアミノ酸配列、または配列番号１１もしくは１２と１もしくは２アミノ酸が異なるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；
配列番号１３のアミノ酸配列、またはそれと１もしくは２アミノ酸が異なるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
配列番号１４のアミノ酸配列、またはそれと１もしくは２アミノ酸が異なるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
配列番号１５のアミノ酸配列、またはそれと１もしくは２アミノ酸が異なるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３。
配列番号９のアミノ酸配列、またはそれと１もしくは２アミノ酸が異なるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
配列番号１０のアミノ酸配列、またはそれと１もしくは２アミノ酸が異なるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；
配列番号１１もしくは１２のアミノ酸配列、または配列番号１１もしくは１２と１もしくは２アミノ酸が異なるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；
配列番号１３のアミノ酸配列、またはそれと１もしくは２アミノ酸が異なるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
配列番号１４のアミノ酸配列、またはそれと１もしくは２アミノ酸が異なるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
配列番号１５のアミノ酸配列、またはそれと１もしくは２アミノ酸が異なるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３。
【0166】
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、（ｉ）配列番号１６または配列番号１８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、（ｉｉ）配列番号１７または配列番号１９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
【0167】
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、（ｉ）配列番号１６のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、（ｉｉ）配列番号１７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
【0168】
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、（ｉ）配列番号１８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、（ｉｉ）配列番号１９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む。
【0169】
一部の実施形態では、ＦＧＦＲ３抗体は、ＭＦＧＲ１８７７Ｓ（ボファタマブ）である。
【0170】
ナノボディ（ｎａｎｏｂｏｄｙ）
ナノボディは、単一の単量体可変抗体ドメインからなる抗体フラグメントである。ナノボディは、単一ドメイン抗体と呼ばれることもある。抗体と同様に、ナノボディは特定の抗原に選択的に結合する。ナノボディは、重鎖可変ドメインまたは軽鎖ドメインであり得る。ナノボディは、天然に存在するものであってもよいし、生物工学による産物であってもよい。ナノボディは、部位特異的変異誘発または変異原性スクリーニング（例えば、ファージディスプレイ、酵母ディスプレイ、細菌ディスプレイ、ｍＲＮＡディスプレイ、リボソームディスプレイ）によって生物学的に操作される場合がある。
ナノボディは、単一の単量体可変抗体ドメインからなる抗体フラグメントである。ナノボディは、単一ドメイン抗体と呼ばれることもある。抗体と同様に、ナノボディは特定の抗原に選択的に結合する。ナノボディは、重鎖可変ドメインまたは軽鎖ドメインであり得る。ナノボディは、天然に存在するものであってもよいし、生物工学による産物であってもよい。ナノボディは、部位特異的変異誘発または変異原性スクリーニング（例えば、ファージディスプレイ、酵母ディスプレイ、細菌ディスプレイ、ｍＲＮＡディスプレイ、リボソームディスプレイ）によって生物学的に操作される場合がある。
【0171】
アフィボディ（ａｆｆｉｂｏｄｙ）
アフィボディは、特定の抗原に結合するように操作されたポリペプチドまたはタンパク質である。したがって、アフィボディは抗体のある機能を模倣していると考えられ得る。アフィボディは、ブドウ球菌プロテインＡの免疫グロブリン結合領域内のＢドメインの操作された改変体であってよい。アフィボディは、Ｆａｂ領域に対する親和性が低いＢドメインであるＺドメインの操作された改変体であってよい。アフィボディは、部位特異的変異誘発または変異原性スクリーニング（例えば、ファージディスプレイ、酵母ディスプレイ、細菌ディスプレイ、ｍＲＮＡディスプレイ、リボソームディスプレイ）によって生物学的に操作される場合がある。
アフィボディは、特定の抗原に結合するように操作されたポリペプチドまたはタンパク質である。したがって、アフィボディは抗体のある機能を模倣していると考えられ得る。アフィボディは、ブドウ球菌プロテインＡの免疫グロブリン結合領域内のＢドメインの操作された改変体であってよい。アフィボディは、Ｆａｂ領域に対する親和性が低いＢドメインであるＺドメインの操作された改変体であってよい。アフィボディは、部位特異的変異誘発または変異原性スクリーニング（例えば、ファージディスプレイ、酵母ディスプレイ、細菌ディスプレイ、ｍＲＮＡディスプレイ、リボソームディスプレイ）によって生物学的に操作される場合がある。
【0172】
多様な異なるタンパク質（例えば、インスリン、フィブリノゲン、トランスフェリン、腫瘍壊死因子－α、ＩＬ－８、ｇｐ１２０、ＣＤ２８、ヒト血清アルブミン、ＩｇＡ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＨＥＲ２およびＥＧＦＲ）への特異的結合を示すアフィボディ分子が生成されており、μＭからｐＭの範囲の親和性（Ｋｄ）を示している。
【0173】
フィブロネクチンＩＩＩ型ドメイン
フィブロネクチンＩＩＩ型ドメインは、多様な細胞外タンパク質に見られる進化的に保存されたタンパク質ドメインである。フィブロネクチンＩＩＩ型ドメインは、特定の抗原に選択的に結合できる分子を生成するための分子足場として使用されてきた。選択的結合のために操作されたフィブロネクチンＩＩＩ型ドメイン（ＦＮ３）の改変体は、モノボディと呼ばれることもある。ＦＮ３ドメインは、部位特異的変異誘発または変異原性スクリーニング（例えば、ＣＩＳ－ディスプレイ、ファージディスプレイ、酵母ディスプレイ、細菌ディスプレイ、ｍＲＮＡディスプレイ、リボソームディスプレイ）によって生物学的に操作される場合がある。
フィブロネクチンＩＩＩ型ドメインは、多様な細胞外タンパク質に見られる進化的に保存されたタンパク質ドメインである。フィブロネクチンＩＩＩ型ドメインは、特定の抗原に選択的に結合できる分子を生成するための分子足場として使用されてきた。選択的結合のために操作されたフィブロネクチンＩＩＩ型ドメイン（ＦＮ３）の改変体は、モノボディと呼ばれることもある。ＦＮ３ドメインは、部位特異的変異誘発または変異原性スクリーニング（例えば、ＣＩＳ－ディスプレイ、ファージディスプレイ、酵母ディスプレイ、細菌ディスプレイ、ｍＲＮＡディスプレイ、リボソームディスプレイ）によって生物学的に操作される場合がある。
【0174】
修飾されたポリペプチド
本開示に従って使用されるポリペプチドは、修飾されたアミノ酸配列を有し得る。修飾されたポリペプチドは、対応する参照ポリペプチドと実質的に同一であり得る（例えば、修飾されたポリペプチドのアミノ酸配列は、参照ポリペプチドのアミノ酸配列と少なくとも５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の同一性を有し得る）。特定の実施形態では、修飾は、望ましい生物活性（例えば、ＩＧＦ－１Ｒまたはエンドシアリンとの結合）を著しく破壊しない。修飾は、元のポリペプチドの生物活性を（例えば、少なくとも５％、１０％、２０％、２５％、３５％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、または９５％）低下させることもあり、影響がないこともあり、（例えば、少なくとも５％、１０％、２５％、５０％、１００％、２００％、５００％、または１０００％）増加させることもある。修飾されたポリペプチドは、インビボ安定性、生物学的利用能、毒性、免疫学的活性、免疫学的同一性、およびコンジュゲーション特性などのポリペプチドの特徴を有するかまたは最適化することがある。
本開示に従って使用されるポリペプチドは、修飾されたアミノ酸配列を有し得る。修飾されたポリペプチドは、対応する参照ポリペプチドと実質的に同一であり得る（例えば、修飾されたポリペプチドのアミノ酸配列は、参照ポリペプチドのアミノ酸配列と少なくとも５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の同一性を有し得る）。特定の実施形態では、修飾は、望ましい生物活性（例えば、ＩＧＦ－１Ｒまたはエンドシアリンとの結合）を著しく破壊しない。修飾は、元のポリペプチドの生物活性を（例えば、少なくとも５％、１０％、２０％、２５％、３５％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、または９５％）低下させることもあり、影響がないこともあり、（例えば、少なくとも５％、１０％、２５％、５０％、１００％、２００％、５００％、または１０００％）増加させることもある。修飾されたポリペプチドは、インビボ安定性、生物学的利用能、毒性、免疫学的活性、免疫学的同一性、およびコンジュゲーション特性などのポリペプチドの特徴を有するかまたは最適化することがある。
【0175】
修飾には、翻訳後プロセシングなどの自然なプロセスによるもの、または当技術分野で公知の化学修飾技術によるものが含まれる。修飾は、ポリペプチド骨格、アミノ酸側鎖、およびアミノ末端またはカルボキシ末端を含むポリペプチドのどこでも起こり得る。同じ種類の修飾が、所与ポリペプチドのいくつかの部位に同じ程度または異なる程度で存在することがあり、ポリペプチドが、１を超える種類の修飾を含むことがある。ポリペプチドは、ユビキチン化の結果として分岐していてよく、分岐の有無にかかわらず、環状であってよい。環状、分岐状、および分岐環状ポリペプチドは、翻訳後の自然なプロセスから生じることもあれば、または合成によって作製されることもある。その他の修飾には、ペグ化、アセチル化、アシル化、アセトアミドメチル（ａｃｅｔｏｍｉｄｏｍｅｔｈｙｌ）（Ａｃｍ）基の付加、ＡＤＰ－リボシル化、アルキル化、アミド化、ビオチン化、カルバモイル化、カルボキシエチル化、エステル化、フラビンへの共有結合、ヘム部分への共有結合、ヌクレオチドまたはヌクレオチド誘導体の共有結合、薬物の共有結合、マーカー（例えば、蛍光または放射性）の共有結合、脂質または脂質誘導体の共有結合、ホスファチジルイノシトールの共有結合、架橋、環化、ジスルフィド結合形成、脱メチル化、共有結合架橋の形成、シスチンの形成、ピログルタメートの形成、ホルミル化、ガンマ－カルボキシル化、グリコシル化、ＧＰＩアンカー形成、水酸化、ヨウ素化、メチル化、ミリストイル化、酸化、タンパク質分解プロセシング、リン酸化、プレニル化、ラセミ化、セレノイル化、硫酸化、転移－ＲＮＡに媒介されるタンパク質へのアミノ酸の付加、例えばアルギニル化およびユビキチン化などが含まれる。
【0176】
修飾されたポリペプチドには、ポリペプチド配列におけるアミノ酸の挿入、欠失、あるいは保存的または非保存的置換（例えば、Ｄ－アミノ酸、デスアミノ酸）も含まれ得る（例えば、そのような変更がポリペプチドの生物学的活性を実質的に変えない場合）。特に、ポリペプチドのアミノ末端またはカルボキシ末端への１またはそれを超えるシステイン残基の付加は、例えば、ジスルフィド結合によるこれらのポリペプチドのコンジュゲーションを容易にすることができる。例えば、ポリペプチドは、アミノ末端に単一のシステイン残基またはカルボキシ末端に単一のシステイン残基を含むように修飾することができる。アミノ酸置換は、保存的（すなわち、残基が同じ一般的な種類または群の別のものによって置き換えられる）であっても、非保存的（すなわち、残基が別の種類のアミノ酸によって置き換えられる）であってもよい。さらに、天然に存在するアミノ酸を、天然に存在しないアミノ酸の代わりに使用することができる（すなわち、天然に存在しない保存的アミノ酸置換または天然に存在しない非保存的アミノ酸置換）。
【0177】
合成によって作製されたポリペプチドは、ＤＮＡに天然にコードされていないアミノ酸（例えば、天然に存在しないまたは非天然のアミノ酸）の置換を含むことができる。天然に存在しないアミノ酸の例としては、Ｄ－アミノ酸、Ｎ－保護アミノ酸、システインの硫黄原子にアセチルアミノメチル基が結合しているアミノ酸、ペグ化アミノ酸、式ＮＨ２（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨのオメガアミノ酸（式中、ｎは２－６である）、中性非極性アミノ酸、例えばサルコシン、ｔ－ブチルアラニン、ｔ－ブチルグリシン、ｎ－メチルイソロイシン、およびノルロイシンなどが挙げられる。フェニルグリシンは、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、またはＰｈｅを置換し得る。シトルリンおよびメチオニンスルホキシドは中性の非極性であり、システイン酸は酸性であり、オルニチンは塩基性である。プロリンはヒドロキシプロリンで置換されてよく、コンフォメーションを与える特性を保持し得る。
【0178】
類似体は、置換変異誘発によって生成されることがあり、元のポリペプチドの生物活性を保持し得る。「保存的置換」として識別された置換の例を表１に示す。そのような置換により所望されない変化が得られた場合は、表１で「例示的置換」と呼ばれる、またはアミノ酸クラスに関連して本明細書でさらに説明される他の種類の置換を導入し、生成物をスクリーニングする。
表１：アミノ酸置換
表１：アミノ酸置換
【表1】
【0179】
機能または免疫学的同一性の実質的な修飾は、（ａ）置換領域におけるポリペプチド骨格の構造の例えばシートまたはらせんコンフォメーションとしての維持、（ｂ）標的部位での分子の電荷または疎水性の維持、または（ｃ）側鎖のかさの維持に対する影響が有意に異なる置換を選択することによって達成される。
【0180】
キレート部分
適切なキレート部分の例としては、ＤＯＴＡ（１，４，７，１０テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０四酢酸）、ＤＯＴＭＡ（１Ｒ，４Ｒ，７Ｒ，１０Ｒ）－α，α’，α”，α”’－テトラメチル－１，４，７，１０テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０四酢酸、ＤＯＴＡＭ（１，４，７，１０テトラキス（カルバモイルメチル）－１，４，７，１０テトラアザシクロドデカン）、ＤＯＴＰＡ（１，４，７，１０テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０テトラプロピオン酸）、ＤＯ３ＡＭ－酢酸（２－（４，７，１０トリス（２－アミノ－２－オキソエチル）－１，４，７，１０テトラアザシクロドデカン－１－イル）酢酸）、ＤＯＴＰ（１，４，７，１０テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０テトラ（メチレンホスホン酸））、ＤＯＴＡ－４ＡＭＰ（１，４，７，１０テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０テトラキス（アセトアミド－メチレンホスホン酸）、ＣＢ－ＴＥ２Ａ（１，４，８，１１テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン－４，１１二酢酸）、ＮＯＴＡ（１，４，７トリアザシクロノナン－１，４，７三酢酸）、ＮＯＴＰ（１，４，７トリアザシクロノナン－１，４，７トリ（メチレンホスホン酸）、ＴＥＴＰＡ（１，４，８，１１テトラアザシクロテトラデカン－１，４，８，１１テトラプロピオン酸）、ＴＥＴＡ（１，４，８，１１テトラアザシクロテトラデカン－１，４，８，１１四酢酸）、ＨＥＨＡ（１，４，７，１０，１３，１６ヘキサアザシクロヘキサデカン－１，４，７，１０，１３，１６六酢酸）、ＰＥＰＡ（１，４，７，１０，１３ペンタアザシクロペンタデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”’，Ｎ”“－五酢酸）、Ｈ４ｏｃｔａｐａ（Ｎ，Ｎ’－ビス（６－カルボキシ－２－ピリジルメチル）－エチレンジアミン－Ｎ，Ｎ’－二酢酸）、Ｈ２ｄｅｄｐａ（１，２－［［６－（カルボキシ）－ピリジン－２－イル］－メチルアミノ］エタン）、Ｈ６ｐｈｏｓｐａ（Ｎ，Ｎ’－（メチレンホスホネート）－Ｎ，Ｎ’－［６－（メトキシカルボニル）ピリジン－２－イル］－メチル－１，２－ジアミノエタン）、ＴＴＨＡ（トリエチレンテトラミン－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”’，Ｎ”’－六酢酸）、ＤＯ２Ｐ（テトラアザシクロドデカンジメタンホスホン酸）、ＨＰ－ＤＯ３Ａ（ヒドロキシプロピルテトラアザシクロドデカン三酢酸）、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、デフェロキサミン、ＤＴＰＡ（ジエチレントリアミン五酢酸）、ＤＴＰＡ－ＢＭＡ（ジエチレントリアミン五酢酸－ビスメチルアミド）、ＨＯＰＯ（オクタデンテートヒドロキシピリジノン）、またはポルフィリンが挙げられるが、これらに限定されない。
適切なキレート部分の例としては、ＤＯＴＡ（１，４，７，１０テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０四酢酸）、ＤＯＴＭＡ（１Ｒ，４Ｒ，７Ｒ，１０Ｒ）－α，α’，α”，α”’－テトラメチル－１，４，７，１０テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０四酢酸、ＤＯＴＡＭ（１，４，７，１０テトラキス（カルバモイルメチル）－１，４，７，１０テトラアザシクロドデカン）、ＤＯＴＰＡ（１，４，７，１０テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０テトラプロピオン酸）、ＤＯ３ＡＭ－酢酸（２－（４，７，１０トリス（２－アミノ－２－オキソエチル）－１，４，７，１０テトラアザシクロドデカン－１－イル）酢酸）、ＤＯＴＰ（１，４，７，１０テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０テトラ（メチレンホスホン酸））、ＤＯＴＡ－４ＡＭＰ（１，４，７，１０テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０テトラキス（アセトアミド－メチレンホスホン酸）、ＣＢ－ＴＥ２Ａ（１，４，８，１１テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン－４，１１二酢酸）、ＮＯＴＡ（１，４，７トリアザシクロノナン－１，４，７三酢酸）、ＮＯＴＰ（１，４，７トリアザシクロノナン－１，４，７トリ（メチレンホスホン酸）、ＴＥＴＰＡ（１，４，８，１１テトラアザシクロテトラデカン－１，４，８，１１テトラプロピオン酸）、ＴＥＴＡ（１，４，８，１１テトラアザシクロテトラデカン－１，４，８，１１四酢酸）、ＨＥＨＡ（１，４，７，１０，１３，１６ヘキサアザシクロヘキサデカン－１，４，７，１０，１３，１６六酢酸）、ＰＥＰＡ（１，４，７，１０，１３ペンタアザシクロペンタデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”’，Ｎ”“－五酢酸）、Ｈ４ｏｃｔａｐａ（Ｎ，Ｎ’－ビス（６－カルボキシ－２－ピリジルメチル）－エチレンジアミン－Ｎ，Ｎ’－二酢酸）、Ｈ２ｄｅｄｐａ（１，２－［［６－（カルボキシ）－ピリジン－２－イル］－メチルアミノ］エタン）、Ｈ６ｐｈｏｓｐａ（Ｎ，Ｎ’－（メチレンホスホネート）－Ｎ，Ｎ’－［６－（メトキシカルボニル）ピリジン－２－イル］－メチル－１，２－ジアミノエタン）、ＴＴＨＡ（トリエチレンテトラミン－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”’，Ｎ”’－六酢酸）、ＤＯ２Ｐ（テトラアザシクロドデカンジメタンホスホン酸）、ＨＰ－ＤＯ３Ａ（ヒドロキシプロピルテトラアザシクロドデカン三酢酸）、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、デフェロキサミン、ＤＴＰＡ（ジエチレントリアミン五酢酸）、ＤＴＰＡ－ＢＭＡ（ジエチレントリアミン五酢酸－ビスメチルアミド）、ＨＯＰＯ（オクタデンテートヒドロキシピリジノン）、またはポルフィリンが挙げられるが、これらに限定されない。
【0181】
好ましくは、キレート部分は、ＤＯＴＡ（１，４，７，１０テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０四酢酸）、ＤＯＴＭＡ（１Ｒ，４Ｒ，７Ｒ，１０Ｒ）－α，α’，α”，α”’－テトラメチル－１，４，７，１０テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０四酢酸、ＤＯＴＡＭ（１，４，７，１０テトラキス（カルバモイルメチル）－１，４，７，１０テトラアザシクロドデカン）、ＤＯ３ＡＭ－酢酸（２－（４，７，１０トリス（２－アミノ－２－オキソエチル）－１，４，７，１０テトラアザシクロドデカン－１－イル）酢酸）、ＤＯＴＰ（１，４，７，１０テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０テトラ（メチレンホスホン酸））、ＤＯＴＡ－４ＡＭＰ（１，４，７，１０テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０テトラキス（アセトアミド－メチレンホスホン酸）、ＮＯＴＡ（１，４，７トリアザシクロノナン－１，４，７三酢酸）、およびＨＰ－ＤＯ３Ａ（１０－（２－ヒドロキシプロピル）－１，４，７テトラアザシクロドデカン－１，４，７三酢酸）から選択される。
【0182】
一部の実施形態では、キレート部分は、ＤＯＴＡである。
【0183】
一部の実施形態では、キレート部分は検出剤として有用であり、したがって、そのような検出可能なキレート部分を含む放射性免疫複合体を診断剤またはセラノスティック剤として使用することができる。
【0184】
リンカー
［２２５Ａｃ］－放射性免疫複合体を参照すると、リンカーは、以下の式：
Ａ－Ｌ１－Ｘ－Ｌ２－Ｚ－Ｂ
の構造内に示される通りであり、リンカーは、典型的には、－Ｌ１－Ｘ－Ｌ２－Ｚ－を含み、式中、
Ｌ１は、結合または必要に応じて置換されたＣ１～６アルキルまたはＣ１～６ヘテロアルキルであり、
Ｘは、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１－＊、－ＮＲ１Ｃ（Ｏ）－＊、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１－＊、－ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｏ－＊、－ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１－、－ＣＨ２－Ｐｈ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１－＊、－ＮＲ１Ｃ（Ｏ）－Ｐｈ－ＣＨ２－＊、－Ｏ－、または－ＮＲ１－であり、式中、「＊」は、Ｌ２との結合点を示し、各Ｒ１は、独立して、水素またはＣ１～６アルキルであり、
Ｌ２は、必要に応じて置換されたＣ１～５０アルキルまたはＣ１～５０ヘテロアルキルであり、
Ｚは、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２－、－ＯＣ（Ｏ）－＃、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－＃、－ＮＲ２Ｃ（Ｏ）－＃、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２－＃、または－ＮＲ２－であり、式中、「＃」は、Ｂとの結合点を示し、各Ｒ２は、独立して、水素またはＣ１～６アルキルである。
［２２５Ａｃ］－放射性免疫複合体を参照すると、リンカーは、以下の式：
Ａ－Ｌ１－Ｘ－Ｌ２－Ｚ－Ｂ
の構造内に示される通りであり、リンカーは、典型的には、－Ｌ１－Ｘ－Ｌ２－Ｚ－を含み、式中、
Ｌ１は、結合または必要に応じて置換されたＣ１～６アルキルまたはＣ１～６ヘテロアルキルであり、
Ｘは、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１－＊、－ＮＲ１Ｃ（Ｏ）－＊、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１－＊、－ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｏ－＊、－ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１－、－ＣＨ２－Ｐｈ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１－＊、－ＮＲ１Ｃ（Ｏ）－Ｐｈ－ＣＨ２－＊、－Ｏ－、または－ＮＲ１－であり、式中、「＊」は、Ｌ２との結合点を示し、各Ｒ１は、独立して、水素またはＣ１～６アルキルであり、
Ｌ２は、必要に応じて置換されたＣ１～５０アルキルまたはＣ１～５０ヘテロアルキルであり、
Ｚは、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２－、－ＯＣ（Ｏ）－＃、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－＃、－ＮＲ２Ｃ（Ｏ）－＃、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２－＃、または－ＮＲ２－であり、式中、「＃」は、Ｂとの結合点を示し、各Ｒ２は、独立して、水素またはＣ１～６アルキルである。
【0185】
一部の実施形態では、Ｌ１は、必要に応じて置換されたＣ１～６アルキルである。例えば、Ｌ１は、－ＣＨ２ＣＨ２－である。例えば、Ｌ１は、構造：
を有し、式中、Ｒ２は、水素または－ＣＯ２Ｈである。
【化18】
【0186】
一部の実施形態では、Ｘは、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１－＊であり、「＊」は、Ｌ２との結合点を示し、Ｒ１は、Ｈである。
【0187】
一部の実施形態では、Ｌ２は、必要に応じて置換されたＣ１～５０アルキル（例えば、Ｃ１～４０アルキル、Ｃ１～３０アルキル、Ｃ１～２０アルキル、Ｃ２～１８アルキル、Ｃ３～１６アルキル、Ｃ４～１４アルキル、Ｃ５～１２アルキル、Ｃ６～１０アルキル、Ｃ８～１０アルキルまたはＣ１０アルキル）である。例えば、Ｌ２は、以下に示すようにＣ１０アルキルである：
。
【化19】
【0188】
一部の実施形態では、Ｌ２は、必要に応じて置換されたＣ１～５０ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１～４０ヘテロアルキル、Ｃ１～３０ヘテロアルキル、Ｃ１～２０ヘテロアルキル、Ｃ２～１８ヘテロアルキル、Ｃ３～１６ヘテロアルキル、Ｃ４～１４ヘテロアルキル、Ｃ５～１２ヘテロアルキル、Ｃ６～１０ヘテロアルキル、Ｃ８～１０ヘテロアルキル、Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１２ヘテロアルキル、Ｃ１６ヘテロアルキル、Ｃ２０ヘテロアルキルまたはＣ２４ヘテロアルキル）である。特定の実施形態では、Ｌ２は、１～２０個のオキシエチレン（－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－）単位、例えば、２個のオキシエチレン単位（ＰＥＧ２）、３個のオキシエチレン単位（ＰＥＧ３）、４個のオキシエチレン単位（ＰＥＧ４）、５個のオキシエチレン単位（ＰＥＧ５）、６個のオキシエチレン単位（ＰＥＧ６）、７個のオキシエチレン単位（ＰＥＧ７）、８個のオキシエチレン単位（ＰＥＧ８）、９個のオキシエチレン単位（ＰＥＧ９）、１０個のオキシエチレン単位（ＰＥＧ１０）、１２個のオキシエチレン単位（ＰＥＧ１２）、１４個のオキシエチレン単位（ＰＥＧ１４）、１６個のオキシエチレン単位（ＰＥＧ１６）または１８個のオキシエチレン単位（ＰＥＧ１８）を含むポリエチレングリコール（ＰＥＧ）部分を含む必要に応じて置換されたＣ１～５０ヘテロアルキルである。
【0189】
特定の実施形態では、Ｌ２は、１～２０個のオキシエチレン（－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－）単位またはその一部を含むポリエチレングリコール（ＰＥＧ）部分を含む必要に応じて置換されたＣ１～５０ヘテロアルキルである。例えば、Ｌ２は、以下に示されるようなＰＥＧ３を含むリンカーである：
。
【化20】
【0190】
一部の実施形態では、Ｚは、－Ｃ（Ｏ）－または－ＣＨ２－である。一部の実施形態では、Ｚは、－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｂからのリジン残基を介したＢへのコンジュゲーション点である。
【0191】
特定の実施形態では、式Ａ－Ｌ１－Ｘ－Ｌ２－Ｚ－Ｂは、以下の構造：
（式中、Ｙ１は、－ＣＨ２ＯＣＨ２Ｌ２－Ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｌ２－Ｂ、またはＣ（Ｓ）Ｌ２－Ｂであり、Ｙ２は、－ＣＨ２ＣＯ２Ｈであるか、または、Ｙ１は、Ｈであり、Ｙ２は、Ｌ１－Ｘ－Ｌ２－Ｂである）によって表すことができる。
【化21】
【0192】
チェックポイント阻害剤
一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は放射性免疫複合体と同時投与される。一般に、適したチェックポイント阻害剤は、免疫抑制チェックポイントタンパク質を阻害する。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ－４）、プログラム細胞死１（ＰＤ－１）、プログラム細胞死リガンド－１（ＰＤ－Ｌ１）、ＬＡＧ－３、Ｔ細胞免疫グロブリンムチン３（ＴＩＭ－３）、およびキラー免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）からなる群より選択されるタンパク質を阻害する。
一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は放射性免疫複合体と同時投与される。一般に、適したチェックポイント阻害剤は、免疫抑制チェックポイントタンパク質を阻害する。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ－４）、プログラム細胞死１（ＰＤ－１）、プログラム細胞死リガンド－１（ＰＤ－Ｌ１）、ＬＡＧ－３、Ｔ細胞免疫グロブリンムチン３（ＴＩＭ－３）、およびキラー免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）からなる群より選択されるタンパク質を阻害する。
【0193】
例えば、一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、またはＰＤ－Ｌ１に結合できる。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１の相互作用を妨害する（例えば、結合を妨害する）。
【0194】
一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は小分子である。
【0195】
一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗体またはその抗原結合フラグメント、例えばモノクローナル抗体である。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ヒトもしくはヒト化抗体またはその抗原結合フラグメントである。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、マウス抗体またはその抗原結合フラグメントである。
【0196】
一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ－４抗体である。ＣＴＬＡ－４抗体の限定されない例としては、ＢＭＳ－９８６２１８、ＢＭＳ－９８６２４９、イピリムマブ、トレメリムマブ（旧チシリムマブ、ＣＰ－６７５，２０６）、ＭＫ－１３０８、およびＲＥＧＮ－４６５９が挙げられる。ＣＴＬＡ－４抗体のさらなる例は、マウスモノクローナル抗体である４Ｆ１０－１１である。
【0197】
一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤はＰＤ－１抗体である。ＰＤ－１抗体の限定されない例としては、カムレリズマブ、セミプルマブ（ｃｅｍｉｐｌｕｍａｂ）、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、シンチリマブ、チスレリズマブおよびトリパリマブが挙げられる。ＰＤ－１抗体のさらなる例は、マウスモノクローナル抗体であるＲＭＰ１－１４である。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ペンブロリズマブである。
【0198】
一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤はＰＤ－Ｌ１抗体である。ＰＤ－Ｌ１抗体の限定されない例としては、アテゾリズマブ、アベルマブ、およびデュルバルマブが挙げられる。
【0199】
一部の実施形態では、１を超えるチェックポイント阻害剤の組合せが使用される。例えば、一部の実施形態では、ＣＴＬＡ－４阻害剤とＰＤ－１もしくはＰＤ－Ｌ１阻害剤の両方が使用される。
【0200】
併用療法
上に提供されるように、本開示は、特定の線量レベルでがんを有効に処置するための、［２２５Ａｃ］－放射性免疫複合体および１またはそれを超えるチェックポイント阻害剤を含む併用療法に関する。
上に提供されるように、本開示は、特定の線量レベルでがんを有効に処置するための、［２２５Ａｃ］－放射性免疫複合体および１またはそれを超えるチェックポイント阻害剤を含む併用療法に関する。
【0201】
一部の実施形態では、併用療法は、ＰＤ－１阻害剤またはＣＴＬＡ－４阻害剤と、以下の化合物のうちの１つでキレート化された２２５Ａｃを含む、［２２５Ａｃ］－放射性免疫複合体とを含む：
、Ｂは、ＩＧＦ－１Ｒ抗体またはその抗原結合ドメインである；
、ＢはＦＧＦＲ３抗体またはその抗原結合ドメインである；
、Ｂは、ＴＥＭ－１抗体またはその抗原結合ドメインである；
、Ｂは、ＩＧＦ－１Ｒ抗体、ＦＧＦＲ３抗体もしくはＴＥＭ－１抗体、またはそれらの抗原結合ドメインである；
、Ｂは、ＩＧＦ－１Ｒ抗体、ＦＧＦＲ３抗体もしくはＴＥＭ－１抗体、またはそれらの抗原結合ドメインである；
、Ｂは、ＩＧＦ－１Ｒ抗体、ＦＧＦＲ３抗体もしくはＴＥＭ－１抗体、またはそれらの抗原結合ドメインである；
、Ｂは、ＩＧＦ－１Ｒ抗体、ＦＧＦＲ３抗体もしくはＴＥＭ－１抗体、またはそれらの抗原結合ドメインである。
【化22】
【化23】
【化24】
【化25】
【化26】
【化27】
【化28】
【0202】
一部の実施形態では、併用療法は、ＰＤ－１阻害剤と、以下の化合物：
、（Ｂは、ＴＡＢ－１９９またはＡＶＥ１６４２である）のうちの１つでキレート化された２２５Ａｃを含む［２２５Ａｃ］－放射性免疫複合体とを含む。
【化29】
【0203】
一部の実施形態では、併用療法は、ペンブロリズマブと、以下の化合物：
、（Ｂは、ＡＶＥ１６４２である）
でキレート化された２２５Ａｃを含む［２２５Ａｃ］－放射性免疫複合体とを含む。
【化30】
でキレート化された２２５Ａｃを含む［２２５Ａｃ］－放射性免疫複合体とを含む。
【0204】
被験体
一部の開示される方法では、治療（例えば、治療剤を含む）が被験体に投与される。一部の実施形態では、被験体は哺乳動物、例えば、ヒトである。
一部の開示される方法では、治療（例えば、治療剤を含む）が被験体に投与される。一部の実施形態では、被験体は哺乳動物、例えば、ヒトである。
【0205】
一部の実施形態では、被験体は別の治療を投与済みであるかまたは投与中である。例えば、一部の実施形態では、被験体は、放射性免疫複合体を投与済みであるかまたは投与中である。一部の実施形態では、被験体はチェックポイント阻害剤を投与済みであるかまたは投与中である。
【0206】
一部の実施形態では、被験体はがんを有するか、がんを発症するリスクがある。例えば、被験体はがんと診断されている。がんは、原発性がんであっても転移性がんであってもよい。被験体は、リンパ節併発の有無にかかわらず、および転移の有無にかかわらず、ステージＩ、ステージＩＩ、ステージＩＩＩ、またはステージＩＶなど、どのステージのがんを有していてもよい。提供される組成物は、がんのさらなる増殖を予防または低減し、かつ／または別の場合にはがんを好転させる（例えば、転移を予防または低減する）ことができる。一部の実施形態では、被験体はがんを有さないが、例えば、環境曝露、１またはそれを超える遺伝子変異または改変体の存在、家族歴などの１またはそれを超えるリスク因子の存在のために、がんを発症するリスクがあると決定されている。一部の実施形態では、被験体はがんと診断されていない。
【0207】
一部の実施形態では、がんは固形腫瘍である。
【0208】
一部の実施形態では、固形腫瘍がんは、乳がん（例えば、ＴＮＢＣ）、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、膵臓がん、頭頸部がん、前立腺がん、結腸直腸がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、肉腫、副腎皮質癌、神経内分泌がん、ユーイング肉腫、多発性骨髄腫、または急性骨髄性白血病である。
【0209】
一部の実施形態では、がんは非固形（例えば、液体（例えば、血液））のがんである。
【0210】
投与および投薬量
有効用量およびより低い有効用量
本開示は、各治療薬の量がそれ自体で治療上有効であってもなくてもよい併用療法を提供する。例えば、第１の治療および第２の治療を、障害、例えば、がんを処置するかまたは好転させるのに有効な量で一緒に投与することを含む方法が提供される。一部の実施形態では、第１および第２の治療の少なくとも１つは、より低い有効用量で被験体に投与される。一部の実施形態では、第１および第２の治療は両方とも、より低い有効用量で投与される。
有効用量およびより低い有効用量
本開示は、各治療薬の量がそれ自体で治療上有効であってもなくてもよい併用療法を提供する。例えば、第１の治療および第２の治療を、障害、例えば、がんを処置するかまたは好転させるのに有効な量で一緒に投与することを含む方法が提供される。一部の実施形態では、第１および第２の治療の少なくとも１つは、より低い有効用量で被験体に投与される。一部の実施形態では、第１および第２の治療は両方とも、より低い有効用量で投与される。
【0211】
一部の実施形態では、第１の治療は放射性免疫複合体を含み、第２の治療はチェックポイント阻害剤を含む。
【0212】
一部の実施形態では、第１の治療はチェックポイント阻害剤を含み、第２の治療は放射性免疫複合体を含む。
【0213】
一部の実施形態では、本明細書に開示される治療の組合せは、障害およびその合併症の症状を治癒するか、または少なくとも部分的に抑止するのに十分な方式（例えば、投薬量およびタイミング）で被験体に投与される。単一の治療（「単剤療法」）の文脈において、この目的を達成するために十分な量は、「治療上有効な量」、すなわち疾患に関連する少なくとも１つの症状または医学的状態を実質的に改善するのに十分な化合物の量として定義される。「治療上有効な量」は、通常、治療薬によって異なる。既知の治療剤の場合、関連する治療上有効な量は、当業者に公知であるか、または容易に決定され得る。
【0214】
例えば、がんの処置において、疾患または状態の任意の症状を低減、予防、遅延、抑制、または抑止する薬剤または化合物は、治療上有効となる。治療上有効な量の薬剤または化合物は、疾患または状態を治癒するために必要ではないが、疾患または状態の発症が遅延、妨害、または予防されるか、あるいは疾患または状態の症状が好転させるか、あるいは疾患または状態の期間が変更されるかまたは、例えば、個体においてより重篤でなくなるかまたは回復を加速させるような、疾患または状態の処置を提供する。例えば、処置は、それががんを退縮させるかまたはがんの増殖を遅らせる場合には、治療上有効となり得る。
【0215】
これらの使用に有効な投薬計画（例えば、各治療薬の量、治療の相対的なタイミングなど）は、疾患または状態の重症度、ならびに被験体の体重および全身状態に依存し得る。例えば、哺乳動物（例えば、ヒト）に適用される治療薬を含む特定の組成物の治療上有効な量は、哺乳動物の年齢、体重、および状態の個体差を考慮して、当業者によって決定され得る。本開示の特定の複合体は、がん細胞を標的として残留し得る能力が強化されているため、これらの化合物の投薬量は、コンジュゲ―ションされていない薬剤の治療効果に必要とされる同等の用量よりも低くなり得る（例えば、約９０％、７５％、５０％、４０％、３０％、２０％、１５％、１２％、１０％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、または０．１％未満またはそれと同等）。治療上有効および／または最適な量は、当業者によって経験的に決定することもできる。したがって、より低い有効用量も、当業者によって決定され得る。
【0216】
本発明の方法を実施するために、［２２５Ａｃ］－放射性免疫複合体を、典型的には、約１０ｋＢｑ～約４００ｋＢｑ／ｋｇの線量で投与する。一部の実施形態では、［２２５Ａｃ］－放射性免疫複合体を、当該患者の体重１ｋｇあたり１０ｋＢｑ～約２００ｋＢｑ（例えば、約１０ｋＢｑ～約１５０ｋＢｑ／ｋｇ、約１０ｋＢｑ～約１２０ｋＢｑ／ｋｇ、約１０ｋＢｑ～約１００ｋＢｑ／ｋｇ；約２０ｋＢｑ～約１５０ｋＢｑ／ｋｇ、約２０ｋＢｑ～約１２０ｋＢｑ／ｋｇ、約２０ｋＢｑ～約１００ｋＢｑ／ｋｇ；約３０ｋＢｑ～約１５０ｋＢｑ／ｋｇ、約３０ｋＢｑ～約１２０ｋＢｑ／ｋｇ、約３０ｋＢｑ～約１００ｋＢｑ／ｋｇ；約４０ｋＢｑ～約１５０ｋＢｑ／ｋｇ、約４０ｋＢｑ～約１２０ｋＢｑ／ｋｇ、約４０ｋＢｑ～約１００ｋＢｑ／ｋｇ、または約４０ｋＢｑ～約８０ｋＢｑ／ｋｇ）の線量で投与する。
【0217】
一部の実施形態では、［２２５Ａｃ］－放射性免疫複合体を、当該患者の体重１ｋｇあたり約３０ｋＢｑ～約１２０ｋＢｑ（例えば、約３５ｋＢｑ／ｋｇ、約４０ｋＢｑ／ｋｇ、約４５ｋＢｑ／ｋｇ、約５０ｋＢｑ／ｋｇ、約５５ｋＢｑ／ｋｇ、約６０ｋＢｑ／ｋｇ、約６５ｋＢｑ／ｋｇ、約７０ｋＢｑ／ｋｇ、約７５ｋＢｑ／ｋｇ、約８０ｋＢｑ／ｋｇ、約８５ｋＢｑ／ｋｇ、約９０ｋＢｑ／ｋｇ、約９５ｋＢｑ／ｋｇ、約１００ｋＢｑ／ｋｇ、約１０５ｋＢｑ／ｋｇ、約１１０ｋＢｑ／ｋｇ、または約１１５ｋＢｑ／ｋｇ）の線量で投与する。
【0218】
一部の実施形態では、［２２５Ａｃ］－放射性免疫複合体を、約１～３０ＭＢｑ（例えば、約１～２５ＭＢｑ、約１～２０ＭＢｑ、約１～１５ＭＢｑ、約１～１０ＭＢｑ；約２～２５ＭＢｑ、約２～２０ＭＢｑ、約２～１５ＭＢｑ、約２～１０ＭＢｑ；約３～２５ＭＢｑ、約３～２０ＭＢｑ、約３～１５ＭＢｑ、約３～１０ＭＢｑ；約５～２５ＭＢｑ、約５～２０ＭＢｑ、約５～１５ＭＢｑ、約５～１０ＭＢｑ）の単位投与量として当該患者に投与する。
【0219】
一部の実施形態では、［２２５Ａｃ］放射性免疫複合体を、約５～１５ＭＢｑ（例えば、約６ＭＢｑ、約７ＭＢｑ、約８ＭＢｑ、約９ＭＢｑ、約１０ＭＢｑ、約１１ＭＢｑ、約１２ＭＢｑ、約１３ＭＢｑ、または約１４ＭＢｑ）の単位投与量として当該患者に投与する。
【0220】
一部の実施形態では、［２２５Ａｃ］放射性免疫複合体を、約２０～３０ＭＢｑ（例えば、約２１ＭＢｑ、約２２ＭＢｑ、約２３ＭＢｑ、約２４ＭＢｑ、約２５ＭＢｑ、約２６ＭＢｑ、約２７ＭＢｑ、約２８ＭＢｑ、または約２９ＭＢｑ）の単位投与量として当該患者に投与する。
【0221】
組成物（例えば、治療剤を含む薬学的組成物）の単回または複数回の投与は、処置している医師が選択する用量レベルおよびパターンを用いて行うことができる。用量および投与スケジュールは、被験体の疾患または状態の重症度に基づいて決定および調整することができ、これらは、臨床医によって一般的に実施される方法または本明細書に記載される方法に従う処置の過程を通して監視されてよい。
【0222】
一部の実施形態では、上記の単位投与量は、被験体（例えば、患者）に１日２回、１日３回または１日４回投与することができる。例えば、［２２５Ａｃ］－放射性免疫複合体を約１０～３０ＭＢｑの単位投与量として投与する場合、患者に１日２回、約２０ＭＢｑ～約６０ＭＢｑの総投与量で投与することができる。
【0223】
開示される併用療法の方法では、第１および第２の治療は、順次にまたは同時に被験体に投与されてよい。例えば、第１の治療剤を含む第１の組成物および第２の治療剤を含む第２の組成物は、順次にまたは同時に被験体に投与されてよい。あるいは、またはさらに、第１の治療剤と第２の治療剤の組合せを含む組成物が被験体に投与されてもよい。
【0224】
一部の実施形態では、放射性免疫複合体は、単回用量で投与される。一部の実施形態では、放射性免疫複合体は、複数回投与される。放射性免疫複合体が複数回投与される場合、各投与の用量は、同じであっても異なっていてもよい。
【0225】
一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、単回用量で投与される。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、複数回投与される（例えば、少なくとも２回、少なくとも３回など）。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、定期的または半定期的なスケジュールに従って複数回、例えば、約２週間に１回、週１回、週２回、週３回、または週３回より多く投与される。チェックポイント阻害剤が複数回投与される場合、各投与の用量は、同じであっても異なっていてもよい。例えば、チェックポイント阻害剤は、初回用量で投与されてよく、その後のチェックポイント阻害剤の投薬量は、初回用量よりも多くても少なくてもよい。
【0226】
一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤の第１の用量は、放射性免疫複合体の第１の用量と同時に投与される。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤の第１の用量は、放射性免疫複合体の第１の用量の前に投与される。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤の第１の用量は、放射性免疫複合体の第１の用量の後に投与される。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤のその後の用量が投与される。
【0227】
一部の実施形態では、放射性免疫複合体（またはその組成物）およびチェックポイント阻害剤（またはその組成物）は、互いに２８日以内（例えば、１４、７、６、５、４、３、２、または１日以内）に投与される。
【0228】
一部の実施形態では、放射性免疫複合体（またはその組成物）およびチェックポイント阻害剤（またはその組成物）は、互いに９０日以内（例えば、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、５、４、３、２、または１日以内）に投与される。さまざまな実施形態では、チェックポイント阻害剤は、放射性免疫複合体と同時に投与される。さまざまな実施形態では、チェックポイント阻害剤は、放射性免疫複合体の第１の投与の後に複数回投与される。
【0229】
一部の実施形態では、組成物（例えば放射性免疫複合体を含む組成物など）は、放射線処置計画または診断目的で投与される。放射線処置計画または診断目的で投与される場合、組成物は、診断上有効な用量および／または治療有効用量を決定するために有効な量で被験体に投与され得る。一部の実施形態では、開示される複合体またはその組成物（例えば、薬学的組成物）の第１の用量が、放射線処置計画に有効な量で投与され、それに続いて、本明細書に開示される複合体および別の治療薬を含む併用療法が投与される。
【0230】
１またはそれを超える薬剤（例えば、放射性免疫複合体および／またはチェックポイント阻害剤）を含む薬学的組成物は、多様な薬物送達システムにおいて開示される方法およびシステムに従って使用するために製剤化することができる。１またはそれを超える生理学的に許容され得る賦形剤または担体も、適切な製剤のために組成物に含めることができる。適した製剤の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，１７ｔｈ ｅｄ．，１９８５に見出される。薬物送達のための方法の簡単な概説には、例えば、Ｌａｎｇｅｒ（Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７－１５３３，１９９０）を参照されたい。
【0231】
製剤
薬学的組成物は、予防的および／または治療的処置のために、非経口、鼻腔内、局所、経口、または経皮的手段などによる局所投与のために製剤化され得る。薬学的組成物は、非経口的に（例えば、静脈内、筋肉内、または皮下注射によって）、あるいは経口摂取によって、あるいは、血管またはがんの状態によって影響を受ける領域への局所適用または関節内注射によって投与することができる。さらなる投与経路の例としては、血管内、動脈内、腫瘍内、腹腔内、脳室内、上皮内、ならびに鼻、眼、強膜内、眼窩内、直腸、局所、またはエアロゾル吸入投与が挙げられる。また、デポー注射または侵食性のインプラントまたは成分などの手段による持続放出投与も特に企図されている。適した組成物には、例えば非経口投与用の、許容され得る担体、好ましくは水性担体、例えば、数ある中でも、水、緩衝化水、食塩水、またはＰＢＳなどに溶解または懸濁させた薬剤（例えば、本明細書に開示される化合物）を含む組成物が含まれる。組成物は、生理学的条件を近似させるために、薬学的に許容され得る補助物質、例えば、数ある中でも、ｐＨ調整剤および緩衝化剤、張度調整剤、湿潤剤、または洗剤などを含んでいてよい。一部の実施形態では、組成物は経口送達用に製剤化される；例えば、組成物は、錠剤またはカプセル剤などの単位剤形の製剤のための結合剤またはフィラーなどの不活性成分を含んでよい。一部の実施形態では、組成物は、局所投与用に製剤化される；例えば、組成物は、クリーム、軟膏、ゲル、ペースト、または点眼薬の製剤のための溶媒または乳化剤などの不活性成分を含んでよい。
薬学的組成物は、予防的および／または治療的処置のために、非経口、鼻腔内、局所、経口、または経皮的手段などによる局所投与のために製剤化され得る。薬学的組成物は、非経口的に（例えば、静脈内、筋肉内、または皮下注射によって）、あるいは経口摂取によって、あるいは、血管またはがんの状態によって影響を受ける領域への局所適用または関節内注射によって投与することができる。さらなる投与経路の例としては、血管内、動脈内、腫瘍内、腹腔内、脳室内、上皮内、ならびに鼻、眼、強膜内、眼窩内、直腸、局所、またはエアロゾル吸入投与が挙げられる。また、デポー注射または侵食性のインプラントまたは成分などの手段による持続放出投与も特に企図されている。適した組成物には、例えば非経口投与用の、許容され得る担体、好ましくは水性担体、例えば、数ある中でも、水、緩衝化水、食塩水、またはＰＢＳなどに溶解または懸濁させた薬剤（例えば、本明細書に開示される化合物）を含む組成物が含まれる。組成物は、生理学的条件を近似させるために、薬学的に許容され得る補助物質、例えば、数ある中でも、ｐＨ調整剤および緩衝化剤、張度調整剤、湿潤剤、または洗剤などを含んでいてよい。一部の実施形態では、組成物は経口送達用に製剤化される；例えば、組成物は、錠剤またはカプセル剤などの単位剤形の製剤のための結合剤またはフィラーなどの不活性成分を含んでよい。一部の実施形態では、組成物は、局所投与用に製剤化される；例えば、組成物は、クリーム、軟膏、ゲル、ペースト、または点眼薬の製剤のための溶媒または乳化剤などの不活性成分を含んでよい。
【0232】
組成物は、例えば、従来の滅菌技術によって滅菌するか、または滅菌濾過されてよい。水溶液は、そのまま使用できるように包装してもよいし、凍結乾燥させてもよく、凍結乾燥した調製物は、投与前に滅菌した水性担体と組み合わされる。調製物のｐＨは、一般に、３～１１、より好ましくは５～９または６～８、最も好ましくは６～７、例えば６～６．５であろう。一部の実施形態では、固体形態の組成物は、錠剤またはカプセル剤の密封されたパッケージのように、それぞれが一定量の上記１または複数の薬剤を含有する、複数の単回用量単位に包装される。一部の実施形態では、固体形態の組成物は、局所適用可能なクリームまたは軟膏用に設計された圧搾可能なチューブなどのように柔軟な量の容器に包装される。
【0233】
一部の実施形態では、より低い有効線量を表す量の本明細書に記載の［２２５Ａｃ］－放射性免疫複合体を含む組成物が提供される。
【0234】
キット
一部の実施形態では、（１）本明細書に記載の［２２５Ａｃ］－放射性免疫複合体を含む組成物と、（２）チェックポイント阻害剤と組み合わせて組成物を投与するための指示とを含むキットが提供される。
一部の実施形態では、（１）本明細書に記載の［２２５Ａｃ］－放射性免疫複合体を含む組成物と、（２）チェックポイント阻害剤と組み合わせて組成物を投与するための指示とを含むキットが提供される。
【0235】
一部の実施形態では、（１）チェックポイント阻害剤を含む組成物と、（２）本明細書に記載の［２２５Ａｃ］－放射性免疫複合体と組み合わせて組成物を投与するための指示とを含むキットが提供される。
【0236】
効果
一部の実施形態では、本開示の方法は、治療効果をもたらす。一部の実施形態では、治療効果は免疫応答を含み、例えば、免疫応答はＴ細胞、例えばＣＤ８＋（例えば、ＩＦＮγ産生ＣＤ８＋細胞）および／またはＣＤ４＋細胞の増加を含む。一部の実施形態では、Ｔ細胞は、処置または改善されているがんに発現する腫瘍関連抗原または腫瘍特異的抗原に特異的なＴ細胞を含む。一部の実施形態では、Ｔ細胞の増加は、脾臓と比較して腫瘍で観察される。
一部の実施形態では、本開示の方法は、治療効果をもたらす。一部の実施形態では、治療効果は免疫応答を含み、例えば、免疫応答はＴ細胞、例えばＣＤ８＋（例えば、ＩＦＮγ産生ＣＤ８＋細胞）および／またはＣＤ４＋細胞の増加を含む。一部の実施形態では、Ｔ細胞は、処置または改善されているがんに発現する腫瘍関連抗原または腫瘍特異的抗原に特異的なＴ細胞を含む。一部の実施形態では、Ｔ細胞の増加は、脾臓と比較して腫瘍で観察される。
【0237】
一部の実施形態では、投与ステップは、哺乳動物の試料中の全Ｔ細胞集団の少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、または少なくとも７０％が腫瘍関連抗原または腫瘍特異的抗原に特異的であるという結果をもたらす。一部の実施形態では、試料は腫瘍試料である。
【0238】
一部の実施形態では、治療効果は、腫瘍体積の減少（例えば、少なくとも部分的な腫瘍退縮）、安定した腫瘍体積、または腫瘍体積の増大速度の低下を含む。一部の実施形態では、治療効果は、再発または転移の発生の低下を含む。
【0239】
一部の実施形態では、治療効果は腫瘍退縮、すなわち腫瘍体積の減少を含む。一部の実施形態では、腫瘍退縮は、処置開始前の腫瘍体積の少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％の腫瘍体積の減少を特徴とする。一部の実施形態では、治療効果は完全な腫瘍退縮を含む。
【0240】
一部の実施形態では、腫瘍退縮（部分的または完全にかかわらず）は、腫瘍体積が一定期間にわたって減少した後に実質的に再び増加しないという点で持続性である。一部の実施形態では、腫瘍退縮は、処置開始後少なくとも５日間、少なくとも１０日間、少なくとも１５日間、少なくとも２０日間、少なくとも２３日間、少なくとも２５日間、少なくとも２６日間、少なくとも２７日間、少なくとも２８日間、少なくとも２９日間、または少なくとも３０日間にわたって持続性である。
その他の薬剤
その他の薬剤
【0241】
一部の実施形態では、開示される方法は、抗増殖剤、放射線増感剤、または免疫制御剤または免疫調節剤の投与をさらに含む。
【0242】
「抗増殖性」または「抗増殖剤」は、本明細書において同義的に使用され、表２に収載される抗増殖剤をはじめとする抗がん剤を意味し、これらはいずれも、状態または障害を処置するために放射性免疫複合体と組み合わせて使用することができる。抗増殖剤には、有機白金誘導体、ナフトキノンおよびベンゾキノン誘導体、クリソファン酸およびそれらのアントラキノン誘導体も含まれる。
【0243】
「免疫制御剤」または「免疫調節剤」は、本明細書において同義的に使用され、表２に収載されるものをはじめとする免疫調節因子を意味し、これらはいずれも、放射性免疫複合体と組み合わせて使用することができる。
【0244】
本明細書において、「放射線増感剤」には、放射線治療に対するがん細胞の感受性を高めるあらゆる薬剤が含まれる。放射線増感剤には、限定されるものではないが、５－フルオロウラシル、白金の類似体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）、ゲムシタビン、ＥＧＦＲアンタゴニスト（例えば、セツキシマブ、ゲフィチニブ）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＣＯＸ－２阻害剤、ｂＦＧＦアンタゴニスト、およびＶＥＧＦアンタゴニストが含まれ得る。
表２
表２
【表2-1】
【表2-2】
【表2-3】
【表2-4】
【表2-5】
【表2-6】
【実施例】
【0245】
実施例１．ＣＴ－２６同系モデルにおけるチェックポイント阻害剤の単剤有効性が観察された。
２つのチェックポイント阻害剤（ＰＤ－１およびＣＴＬＡ－４）の単剤有効性試験を、マウス結腸癌モデルであるＣＴ－２６モデルで実施した。これらの癌腫は、α－ＰＤ－１ｍＡｂに部分的に感受性があり、α－ＣＴＬＡ－４ｍＡｂに感受性があることが知られている。マウスに、α－ＰＤ－１ｍＡｂまたはα－ＣＴＬＡ－４ｍＡｂのいずれかの５または１５ｍｇ／ｋｇのいずれかを腹腔内注射した。α－ＰＤ－１ｍＡｂ群は、週２回４週間投与された。α－ＣＴＬＡ－４ｍＡｂ群は、３日の間隔で１日３回だけ投与された。このモデルで予想されるように、ＣＴＬＡ－４処置のほうがＰＤ－１処置よりも有効であった。両方の処置群では、５ｍｇ／ｋｇが、腫瘍の増殖を最も有効に損なう用量であると思われた。図１を参照されたい。異なる処置の後のＣＤ８＋／ＣＤ４＋Ｔ細胞の動員も、免疫組織化学およびフローサイトメトリー技術を用いて測定される。
２つのチェックポイント阻害剤（ＰＤ－１およびＣＴＬＡ－４）の単剤有効性試験を、マウス結腸癌モデルであるＣＴ－２６モデルで実施した。これらの癌腫は、α－ＰＤ－１ｍＡｂに部分的に感受性があり、α－ＣＴＬＡ－４ｍＡｂに感受性があることが知られている。マウスに、α－ＰＤ－１ｍＡｂまたはα－ＣＴＬＡ－４ｍＡｂのいずれかの５または１５ｍｇ／ｋｇのいずれかを腹腔内注射した。α－ＰＤ－１ｍＡｂ群は、週２回４週間投与された。α－ＣＴＬＡ－４ｍＡｂ群は、３日の間隔で１日３回だけ投与された。このモデルで予想されるように、ＣＴＬＡ－４処置のほうがＰＤ－１処置よりも有効であった。両方の処置群では、５ｍｇ／ｋｇが、腫瘍の増殖を最も有効に損なう用量であると思われた。図１を参照されたい。異なる処置の後のＣＤ８＋／ＣＤ４＋Ｔ細胞の動員も、免疫組織化学およびフローサイトメトリー技術を用いて測定される。
【0246】
実施例２．マウスがんモデルを作製するためのｈＩＧＦ－１Ｒ発現ＣＴ２６クローンの選択
ＣＴ２６細胞をヒトＩＧＦ－１Ｒプラスミドで安定にトランスフェクトした。ｈＩＧＦ－１Ｒ発現クローンの選択のために、ｈＩＧＦ－１Ｒの存在についてウエスタンブロット分析を行った。図７を参照されたい。インビトロおよびインビボ特性の両方に基づいて最良のクローンを選択した。得られた細胞株をマウスに異種移植して、以下でさらに説明するように、［２２５Ａｃ］化合物Ｄ（化合物Ａ１とコンジュゲーションされ、［２２５Ａｃ］で放射性標識したＴＡＢ－１９９；実施例５－Ｂを参照されたい）ならびに／または他の放射性免疫複合体（例えば、ＡＶＥ１６４２を含むコンジュゲート）および免疫チェックポイント阻害剤とのさらなる相乗作用を試験するためのマウスモデルを作製した。
ＣＴ２６細胞をヒトＩＧＦ－１Ｒプラスミドで安定にトランスフェクトした。ｈＩＧＦ－１Ｒ発現クローンの選択のために、ｈＩＧＦ－１Ｒの存在についてウエスタンブロット分析を行った。図７を参照されたい。インビトロおよびインビボ特性の両方に基づいて最良のクローンを選択した。得られた細胞株をマウスに異種移植して、以下でさらに説明するように、［２２５Ａｃ］化合物Ｄ（化合物Ａ１とコンジュゲーションされ、［２２５Ａｃ］で放射性標識したＴＡＢ－１９９；実施例５－Ｂを参照されたい）ならびに／または他の放射性免疫複合体（例えば、ＡＶＥ１６４２を含むコンジュゲート）および免疫チェックポイント阻害剤とのさらなる相乗作用を試験するためのマウスモデルを作製した。
【0247】
実施例３．ＣＴ－２６同系モデルにおける［１７７Ｌｕ］－化合物Ｂの生体内分布
ＩＧＦ－１Ｒに対するマウスモノクローナル抗体であるＭＡＢ３９１（例えば、Ｆ．Ｊ．Ｃａｌｚｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１３；８（２）：ｅ５５１３５を参照されたい）を化合物Ａ１（以下に示す構造によって表される二官能性キレート）とコンジュゲーションし、当技術分野で周知の方法を使用してＬｕ－１７７で放射性標識して、［１７７Ｌｕ］－化合物Ｂを形成した。
ＩＧＦ－１Ｒに対するマウスモノクローナル抗体であるＭＡＢ３９１（例えば、Ｆ．Ｊ．Ｃａｌｚｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１３；８（２）：ｅ５５１３５を参照されたい）を化合物Ａ１（以下に示す構造によって表される二官能性キレート）とコンジュゲーションし、当技術分野で周知の方法を使用してＬｕ－１７７で放射性標識して、［１７７Ｌｕ］－化合物Ｂを形成した。
【化31】
【0248】
インビボで抗原発現マウスＩＧＦ－１Ｒ過剰発現腫瘍を標的とする［１７７Ｌｕ］－化合物Ｂの能力を、ＣＴ－２６同系モデルを使用して実証した。腫瘍取り込みは、注射２４～９６時間後から１５～１７％注射線量／ｇ（ＩＤ／ｇ）で安定していた。図２を参照されたい。
【0249】
実施例４．免疫不全マウスと比較した免疫応答性マウスにおける［２２５Ａｃ］－化合物Ｃの増強された有効性
ＩＧＦ－１Ｒに対するマウスモノクローナル抗体であるＭＡＢ３９１を化合物Ａ１とコンジュゲーションし、標準的な技術を用いて［２２５Ａｃ］で放射性標識して、［２２５Ａｃ］－化合物Ｃを形成した。免疫応答性マウスおよび免疫不全マウスにおける［２２５Ａｃ］－化合物Ｃの有効性試験を、９２．５ｋＢｑ／ｋｇまたは７４０ｋＢｑ／ｋｇ（５０ｎＣｉまたは４００ｎＣｉ）線量の［２２５Ａｃ］－化合物Ｃを用いて行った。［２２５Ａｃ］－化合物Ｃは、免疫系を有しないマウスと比較して、インタクトな免疫系を有するマウスにおいて腫瘍体積を減少させることにおいて増強された有効性を有することが見出された。図３を参照されたい。
ＩＧＦ－１Ｒに対するマウスモノクローナル抗体であるＭＡＢ３９１を化合物Ａ１とコンジュゲーションし、標準的な技術を用いて［２２５Ａｃ］で放射性標識して、［２２５Ａｃ］－化合物Ｃを形成した。免疫応答性マウスおよび免疫不全マウスにおける［２２５Ａｃ］－化合物Ｃの有効性試験を、９２．５ｋＢｑ／ｋｇまたは７４０ｋＢｑ／ｋｇ（５０ｎＣｉまたは４００ｎＣｉ）線量の［２２５Ａｃ］－化合物Ｃを用いて行った。［２２５Ａｃ］－化合物Ｃは、免疫系を有しないマウスと比較して、インタクトな免疫系を有するマウスにおいて腫瘍体積を減少させることにおいて増強された有効性を有することが見出された。図３を参照されたい。
【0250】
注目すべきことに、マウスにおける５０ｎＣｉの投与量は９２．５ｋＢｑ／ｋｇに相当し、これはヒトにおける約７ＭＢｑと等価である（ヒト等価線量）。マウスにおける４００ｎＣｉの投与量は７４０ｋＢｑ／ｋｇに相当し、これはヒトにおける約５５ＭＢｑと等価である（ヒト等価線量）。
【0251】
実施例５－Ａ．ＣＴ２６同系マウスモデルにおける［２２５Ａｃ］－化合物Ｃとα－ＣＴＬＡ－４／ＰＤ－１処置との間の相乗効果。
インビボ相乗効果研究を行って、ＣＴ２６マウスモデルにおける相対的腫瘍体積に対する［２２５Ａｃ］－化合物Ｃ（実施例４に記載）ならびにチェックポイント阻害剤、α－ＣＴＬＡ－４およびα－ＰＤ－１抗体の効果を試験した。ＣＴＬＡ－４阻害剤単独またはＰＤ－１阻害剤単独のいずれかで処置したマウスは、ビヒクル対照群と比較した場合、相対的腫瘍体積の中程度の減少を示した。３７０ｋＢｑ／ｋｇ（または２００ｎＣｉ）線量の［２２５Ａｃ］－化合物Ｃで処置したマウスは、ビヒクル対照群またはＣＴＬＡ－４阻害剤もしくはＰＤ－１阻害剤単独を投与した群と比較して、腫瘍体積のより大きな減少を示した。しかしながら、［２２５Ａｃ］－化合物Ｃを３７０ｋＢｑ／ｋｇの線量でＣＴＬＡ－４もしくはＰＤ－１のいずれか、または両方と同時投与した場合、相乗効果が見られた－同時投与は、［２２５Ａｃ］－化合物Ｃによる処置と比較した場合、またはＣＴＬＡ－４阻害剤もしくはＰＤ－１阻害剤単独による処置と比較した場合、有意に小さい腫瘍体積をもたらした。図４Ａを参照されたい。
インビボ相乗効果研究を行って、ＣＴ２６マウスモデルにおける相対的腫瘍体積に対する［２２５Ａｃ］－化合物Ｃ（実施例４に記載）ならびにチェックポイント阻害剤、α－ＣＴＬＡ－４およびα－ＰＤ－１抗体の効果を試験した。ＣＴＬＡ－４阻害剤単独またはＰＤ－１阻害剤単独のいずれかで処置したマウスは、ビヒクル対照群と比較した場合、相対的腫瘍体積の中程度の減少を示した。３７０ｋＢｑ／ｋｇ（または２００ｎＣｉ）線量の［２２５Ａｃ］－化合物Ｃで処置したマウスは、ビヒクル対照群またはＣＴＬＡ－４阻害剤もしくはＰＤ－１阻害剤単独を投与した群と比較して、腫瘍体積のより大きな減少を示した。しかしながら、［２２５Ａｃ］－化合物Ｃを３７０ｋＢｑ／ｋｇの線量でＣＴＬＡ－４もしくはＰＤ－１のいずれか、または両方と同時投与した場合、相乗効果が見られた－同時投与は、［２２５Ａｃ］－化合物Ｃによる処置と比較した場合、またはＣＴＬＡ－４阻害剤もしくはＰＤ－１阻害剤単独による処置と比較した場合、有意に小さい腫瘍体積をもたらした。図４Ａを参照されたい。
【0252】
注目すべきことに、マウスにおける２００ｎＣｉの投与量は３７０ｋＢｑ／ｋｇに相当し、これはヒトにおける約２８ＭＢｑと等価である（ヒト等価線量）。
【0253】
実施例５－Ｂ．ＣＴ２６同系マウスモデルにおける［２２５Ａｃ］－化合物Ｄとα－ＣＴＬＡ－４／ＰＤ－１処置との間の相乗効果。
ＩＧＦ－１Ｒに対するヒトモノクローナル抗体であるＴＡＢ－１９９（例えば、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ａｎｔｉｂｏｄｙｐｅｄｉａ．ｃｏｍ／ｇｅｎｅ／４１４０／ＩＧＦ１Ｒ／ａｎｔｉｂｏｄｙ／２７２６９３３／ＴＡＢ－１９９を参照されたい）を、この分野で知られている標準的な技術を使用して化合物Ａ１とコンジュゲーションし、［２２５Ａｃ］で放射性標識して、［２２５Ａｃ］－化合物Ｄを形成した。
ＩＧＦ－１Ｒに対するヒトモノクローナル抗体であるＴＡＢ－１９９（例えば、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ａｎｔｉｂｏｄｙｐｅｄｉａ．ｃｏｍ／ｇｅｎｅ／４１４０／ＩＧＦ１Ｒ／ａｎｔｉｂｏｄｙ／２７２６９３３／ＴＡＢ－１９９を参照されたい）を、この分野で知られている標準的な技術を使用して化合物Ａ１とコンジュゲーションし、［２２５Ａｃ］で放射性標識して、［２２５Ａｃ］－化合物Ｄを形成した。
【0254】
インビボ相乗効果研究を行って、ＣＴ２６マウスモデルにおける相対的腫瘍体積に対する［２２５Ａｃ］－化合物Ｄならびにチェックポイント阻害剤、α－ＣＴＬＡ－４およびα－ＰＤ－１抗体の効果を試験した。３７０ｋＢｑ／ｋｇ（または２００ｎＣｉ）の線量の［２２５Ａｃ］－化合物Ｄで処置したマウスは、一過性の腫瘍退縮のみを示し、続いて腫瘍が再成長した。しかし、［２２５Ａｃ］－化合物Ｄを３７０ｋＢｑ／ｋｇでＣＴＬＡ－４もしくはＰＤ－１のいずれか、またはその両方と同時投与した場合、相乗効果が観察され、持続性の腫瘍退縮を示し、同時投与は、［２２５Ａｃ］－化合物Ｄによる処置と比較した場合、有意に小さい腫瘍体積をもたらした。図４Ｂを参照されたい。
【0255】
注目すべきことに、マウスにおける２００ｎＣｉの投与量は３７０ｋＢｑ／ｋｇに相当し、これはヒトにおける約２８ＭＢｑと等価である（ヒト等価線量）。
【0256】
処置開始の２日前および１２日後に、チェックポイント阻害剤を含むまたは含まない２００ｎＣｉ［２２５Ａｃ］－化合物Ｄで処置したマウスから血液試料を採取し、ＩｍｍｕｎｏＳＥＱ技術（例えば、Ｗｏｌｆ Ｋ，ＤｉＰａｏｌｏ Ｄ．，Ｉｍｍｕｎｏｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ：ａｃｃｅｌｅｒａｔｉｎｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｉｎ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｍｅｄｉｃｉｎｅ．Ｃｕｒｒ Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０１６；１７：８５－９３；Ｌｉｕ Ｘ，Ｗｕ Ｊ．Ｈｉｓｔｏｒｙ，ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ａｎｄ ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ｏｆ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｐｅｒｔｏｉｒｅ ｒｅｓｅａｒｃｈ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ Ｔｏｘｉｃｏｌ ２０１８；３４（６）：４４１－５７を参照されたい）を使用してＴ細胞受容体レパートリーの分析を行った。結果は、［２２５Ａｃ］－化合物Ｄによる処置が、免疫複合体によって誘発される免疫活性化を示唆するよりクローン的なＴ細胞応答を誘導することを示唆した。
【0257】
実施例６．ＣＴ２６再チャレンジ時の［２２５Ａｃ］－化合物Ｃで再処置したマウスにおける保護免疫の発生
再チャレンジ実験を行って、ＣＴ２６再チャレンジ時の［２２５Ａｃ］－化合物Ｃ処置マウスにおける防御免疫の発生を試験した。マウスを、［２２５Ａｃ］－化合物Ｃ単独で、またはα－ＣＴＬＡ－４もしくはα－ＰＤ－１抗体と組み合わせて以前に処置した。ナイーブマウスを対照として使用した。［２２５Ａｃ］－化合物Ｃ＋／－抗ＣＴＬＡ－４または抗ＰＤ－１抗体で以前に処置された全てのマウスは、腫瘍チャレンジから保護され、保護的Ｔ細胞免疫の発生を示唆した。図５を参照されたい。
再チャレンジ実験を行って、ＣＴ２６再チャレンジ時の［２２５Ａｃ］－化合物Ｃ処置マウスにおける防御免疫の発生を試験した。マウスを、［２２５Ａｃ］－化合物Ｃ単独で、またはα－ＣＴＬＡ－４もしくはα－ＰＤ－１抗体と組み合わせて以前に処置した。ナイーブマウスを対照として使用した。［２２５Ａｃ］－化合物Ｃ＋／－抗ＣＴＬＡ－４または抗ＰＤ－１抗体で以前に処置された全てのマウスは、腫瘍チャレンジから保護され、保護的Ｔ細胞免疫の発生を示唆した。図５を参照されたい。
【0258】
実施例７．［２２５Ａｃ］－化合物Ｃ処置後のサイトカイン応答およびＴ細胞動員
［２２５Ａｃ］－化合物Ｃ処置後のサイトカイン応答およびＴ細胞動員を測定した。マウスに１×１０６個のＣＴ２６細胞を接種した。次いで、マウスを［２２５Ａｃ］－化合物Ｃ、コンジュゲーションしていないＭＡＢ３９１抗体またはビヒクルのいずれかで処置した。腫瘍、脾臓および血漿からの試料を、２４、４８または７２時間でサイトカインの存在について分析した。異なるＴ細胞型の存在を評価するために、免疫組織化学のために７２時間、５日および８日で腫瘍および脾臓から追加の試料を採取した。最後に、８日目に、腫瘍浸潤リンパ球を抽出し、単離し、フローサイトメトリーを用いて定量した。図６を参照されたい。
［２２５Ａｃ］－化合物Ｃ処置後のサイトカイン応答およびＴ細胞動員を測定した。マウスに１×１０６個のＣＴ２６細胞を接種した。次いで、マウスを［２２５Ａｃ］－化合物Ｃ、コンジュゲーションしていないＭＡＢ３９１抗体またはビヒクルのいずれかで処置した。腫瘍、脾臓および血漿からの試料を、２４、４８または７２時間でサイトカインの存在について分析した。異なるＴ細胞型の存在を評価するために、免疫組織化学のために７２時間、５日および８日で腫瘍および脾臓から追加の試料を採取した。最後に、８日目に、腫瘍浸潤リンパ球を抽出し、単離し、フローサイトメトリーを用いて定量した。図６を参照されたい。
【0259】
以下の表３に示すように、コンジュゲーションしていないＭＡＢ３９１抗体と比較して、［２２５Ａｃ］－化合物Ｃで処置した腫瘍においてサイトカイン発現の変化が見られた：
表３．サイトカイン発現の変化
表３．サイトカイン発現の変化
【表3】
【0260】
実施例８．併用療法は、脾臓および腫瘍自体の両方において腫瘍関連抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞の増加をもたらす。
［２２５Ａｃ］－化合物Ｄ（実施例５－Ｂを参照されたい）は、アクチニウム－２２５（２２５Ａｃ）で標識されたヒトモノクローナルＩＧＦ－１Ｒ抗体ＴＡＢ－１９９を含む放射性免疫複合体である。［２２５Ａｃ］－化合物Ｄとチェックポイント阻害剤（α－ＰＤ－１、α－ＣＴＬＡ－４、またはα－ＰＤ－１とα－ＣＴＬＡ－４の両方）との組み合わせをＣＴ２６同系マウスモデルで試験した。最初の腫瘍接種後２８日目にマウスにＣＴ２６細胞を再チャレンジした。
［２２５Ａｃ］－化合物Ｄ（実施例５－Ｂを参照されたい）は、アクチニウム－２２５（２２５Ａｃ）で標識されたヒトモノクローナルＩＧＦ－１Ｒ抗体ＴＡＢ－１９９を含む放射性免疫複合体である。［２２５Ａｃ］－化合物Ｄとチェックポイント阻害剤（α－ＰＤ－１、α－ＣＴＬＡ－４、またはα－ＰＤ－１とα－ＣＴＬＡ－４の両方）との組み合わせをＣＴ２６同系マウスモデルで試験した。最初の腫瘍接種後２８日目にマウスにＣＴ２６細胞を再チャレンジした。
【0261】
ＣＤ８＋およびＣＤ４＋Ｔ細胞集団を、再チャレンジ後に脾臓および腫瘍の両方において評価した。［２２５Ａｃ］－化合物Ｄおよびチェックポイント阻害剤で処置したマウスでは、脾臓および腫瘍の両方がＣＤ８＋Ｔ細胞の存在を示した。重要なことに、対照と比較して、腫瘍におけるＣＤ８＋Ｔ細胞頻度の増加が観察された。これらの結果は、これらの併用処置が、治療上有効なＣＤ８＋Ｔ細胞のレベルの改善をもたらすことを示唆している。
【0262】
抗原特異的Ｔ細胞を検出し、ＭＨＣクラスＩ四量体アッセイを使用して計数した。このアッセイでは、ＣＴ２６細胞に特異的なエピトープを提示するＭＨＣ Ｉ分子をビオチンで標識する。ストレプトアビジンの存在下では、これらのＭＨＣ Ｉ分子は四量体化する。それにより、ＣＤ２６エピトープに特異的なＣＤ８＋Ｔ細胞は、それらのＴ細胞受容体が四量体内のＭＨＣ Ｉ／ＣＴ２６エピトープ複合体に結合すると標識される。四量体分析に基づいて、ＣＤ８＋Ｔ細胞のおよそ３５％、６２％および７５％が、それぞれ、［２２５Ａｃ］－化合物Ｄ／α－ＣＴＬＡ－４、［２２５Ａｃ］－化合物Ｄ／α－ＰＤ－１および ［２２５Ａｃ］－化合物Ｄ／α－ＣＴＬＡ－４／α－ＰＤ－１で処置されたマウスにおいて抗原特異的であった。
【0263】
実施例９．ＣＴ２６同系マウスモデルにおける［２２５Ａｃ］－化合物Ｄ１とα－ＣＴＬＡ－４／ＰＤ－１処置との間の相乗効果。
ＴＡＢ－１９９を化合物Ａ２（以下に示す構造によって表される二官能性キレート）とコンジュゲーションし、当分野で公知の標準的な技術を使用して［２２５Ａｃ］で放射性標識して、［２２５Ａｃ］－化合物Ｄ１を形成した。
ＴＡＢ－１９９を化合物Ａ２（以下に示す構造によって表される二官能性キレート）とコンジュゲーションし、当分野で公知の標準的な技術を使用して［２２５Ａｃ］で放射性標識して、［２２５Ａｃ］－化合物Ｄ１を形成した。
【化32】
【0264】
インビボ相乗効果研究を行って、ＣＴ２６マウスモデルにおける相対的腫瘍体積に対する［２２５Ａｃ］－化合物Ｄ１ならびにチェックポイント阻害剤、α－ＣＴＬＡ－４およびα－ＰＤ－１抗体の効果を試験した。３７０ｋＢｑ／ｋｇ（または２００ｎＣｉ）の線量の［２２５Ａｃ］－化合物Ｄ１で処置したマウスは、一過性の腫瘍退縮のみを示し、続いて腫瘍が再成長した。しかし、［２２５Ａｃ］－化合物Ｄ１を３７０ｋＢｑ／ｋｇでＣＴＬＡ－４もしくはＰＤ－１のいずれか、またはその両方と同時投与した場合、相乗効果が観察され、持続性の腫瘍退縮を示し、同時投与は、［２２５Ａｃ］－化合物Ｄ１による処置と比較した場合、有意に小さい腫瘍体積をもたらした。図９Ａを参照されたい。
【0265】
注目すべきことに、マウスにおける２００ｎＣｉの投与量は３７０ｋＢｑ／ｋｇに相当し、これはヒトにおける約２８ＭＢｑと等価である（ヒト等価線量）。
【0266】
実施例１０．ＣＴ２６同系マウスモデルにおける［２２５Ａｃ］－化合物Ｄ２とα－ＣＴＬＡ－４／ＰＤ－１処置との間の相乗効果。
ＴＡＢ－１９９を化合物Ａ３（以下に示す構造によって表される二官能性キレート）とコンジュゲーションし、当分野で公知の標準的な技術を使用して［２２５Ａｃ］で放射性標識して、［２２５Ａｃ］－化合物Ｄ２を形成した。
ＴＡＢ－１９９を化合物Ａ３（以下に示す構造によって表される二官能性キレート）とコンジュゲーションし、当分野で公知の標準的な技術を使用して［２２５Ａｃ］で放射性標識して、［２２５Ａｃ］－化合物Ｄ２を形成した。
【化33】
【0267】
インビボ相乗効果研究を行って、ＣＴ２６マウスモデルにおける相対的腫瘍体積に対する［２２５Ａｃ］－化合物Ｄ２ならびにチェックポイント阻害剤、α－ＣＴＬＡ－４およびα－ＰＤ－１抗体の効果を試験した。３７０ｋＢｑ／ｋｇ（または２００ｎＣｉ）の線量の［２２５Ａｃ］－化合物Ｄ２で処置したマウスは、一過性の腫瘍退縮のみを示し、続いて腫瘍が再成長した。しかし、［２２５Ａｃ］－化合物Ｄを３７０ｋＢｑ／ｋｇでＣＴＬＡ－４またはＰＤ－１とＣＴＬＡ－４との組み合わせのいずれかと同時投与した場合、相乗効果が観察され、持続性の腫瘍退縮を示し、同時投与は、［２２５Ａｃ］－化合物Ｄ２による処置と比較した場合、有意に小さい腫瘍体積をもたらした。図９Ｂを参照されたい。
【0268】
注目すべきことに、マウスにおける２００ｎＣｉの投与量は３７０ｋＢｑ／ｋｇに相当し、これはヒトにおける約２８ＭＢｑと等価である（ヒト等価線量）。
【0269】
実施例１１．ＡＶＥ１６４２を含む［２２５Ａｃ］標識コンジュゲートとの併用療法の効果。
ＡＶＥ１６４２を、化合物Ａ１、化合物Ａ２、または化合物Ａ３などの二官能性キレートとコンジュゲーションさせ、次いで［２２５Ａｃ］で放射性標識することによって調製することができる、ＡＶＥ１６４２（ヒト化モノクローナルＩＧＦ－１Ｒ抗体）を含む［２２５Ａｃ］標識放射性免疫複合体を、実施例４～９に記載したプロトコルと同様のプロトコルを用いてチェックポイント阻害剤（例えば、ＣＴＬＡ－４抗体および／またはＰＤ－１抗体）と組み合わせて試験することができる。例えば、腫瘍体積、動物生存、サイトカイン発現、Ｔ細胞免疫（例えば、腫瘍関連抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞の存在、量および／または機能）、および腫瘍再チャレンジに対する保護に対する効果を、併用療法群と単独療法処置群および／または対照群との間で比較することができる。
ＡＶＥ１６４２を、化合物Ａ１、化合物Ａ２、または化合物Ａ３などの二官能性キレートとコンジュゲーションさせ、次いで［２２５Ａｃ］で放射性標識することによって調製することができる、ＡＶＥ１６４２（ヒト化モノクローナルＩＧＦ－１Ｒ抗体）を含む［２２５Ａｃ］標識放射性免疫複合体を、実施例４～９に記載したプロトコルと同様のプロトコルを用いてチェックポイント阻害剤（例えば、ＣＴＬＡ－４抗体および／またはＰＤ－１抗体）と組み合わせて試験することができる。例えば、腫瘍体積、動物生存、サイトカイン発現、Ｔ細胞免疫（例えば、腫瘍関連抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞の存在、量および／または機能）、および腫瘍再チャレンジに対する保護に対する効果を、併用療法群と単独療法処置群および／または対照群との間で比較することができる。
【0270】
実施例１２．ＦＧＦＲ３標的化部分を含む［２２５Ａｃ］標識コンジュゲートとの併用療法の効果。
ＦＧＦＲ３標的化部分を、化合物Ａ１、化合物Ａ２または化合物Ａ３などの二官能性キレートとコンジュゲーションさせ、次いで［２２５Ａｃ］で放射性標識することによって調製することができる、ＦＧＦＲ３標的化部分（例えば、ＦＧＦＲ３抗体もしくはそのフラグメント、または小分子）を含む［２２５Ａｃ］標識コンジュゲートは、ＦＧＦＲ３変化がんのマウスモデルを使用して、実施例４～９に記載したものと同様の実験を用いて、チェックポイント阻害剤（例えば、ＣＴＬＡ－４抗体および／またはＰＤ－１抗体）と組み合わせて試験することができる。例えば、腫瘍体積、動物生存、サイトカイン発現、Ｔ細胞免疫（例えば、腫瘍関連抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞の存在、量および／または機能）、および腫瘍再チャレンジに対する保護に対する効果を、併用療法群と単独療法処置群および／または対照群との間で比較することができる。
均等物／他の実施形態
ＦＧＦＲ３標的化部分を、化合物Ａ１、化合物Ａ２または化合物Ａ３などの二官能性キレートとコンジュゲーションさせ、次いで［２２５Ａｃ］で放射性標識することによって調製することができる、ＦＧＦＲ３標的化部分（例えば、ＦＧＦＲ３抗体もしくはそのフラグメント、または小分子）を含む［２２５Ａｃ］標識コンジュゲートは、ＦＧＦＲ３変化がんのマウスモデルを使用して、実施例４～９に記載したものと同様の実験を用いて、チェックポイント阻害剤（例えば、ＣＴＬＡ－４抗体および／またはＰＤ－１抗体）と組み合わせて試験することができる。例えば、腫瘍体積、動物生存、サイトカイン発現、Ｔ細胞免疫（例えば、腫瘍関連抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞の存在、量および／または機能）、および腫瘍再チャレンジに対する保護に対する効果を、併用療法群と単独療法処置群および／または対照群との間で比較することができる。
均等物／他の実施形態
【0271】
当業者は、本明細書に記載される特定の実施形態に対する多くの均等物を認識するか、または日常的な実験のみを使用して確認できるであろう。そのような均等物は、以下の特許請求の範囲に含まれることが意図される。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4-1】
【図4-2】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9-1】
【図9-2】
【配列表】
【国際調査報告】