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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-05-31
(54)【発明の名称】経口投与用のメキシレチンの持続放出組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 31/138 20060101AFI20240524BHJP
A61P 21/00 20060101ALI20240524BHJP
A61P 21/02 20060101ALI20240524BHJP
A61P 25/02 20060101ALI20240524BHJP
A61K 47/36 20060101ALI20240524BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20240524BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20240524BHJP
A61K 47/56 20170101ALI20240524BHJP
【ＦＩ】
A61K31/138
A61P21/00
A61P21/02
A61P25/02
A61K47/36
A61K47/26
A61K47/32
A61K47/56
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023576212
(86)(22)【出願日】2022-06-10
(85)【翻訳文提出日】2024-02-07
(86)【国際出願番号】 EP2022065917
(87)【国際公開番号】W WO2022258842
(87)【国際公開日】2022-12-15
(31)【優先権主張番号】202131026198
(32)【優先日】2021-06-11
(33)【優先権主張国・地域又は機関】IN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】523464233
【氏名又は名称】ルパン アトランティス ホールディングス エスエー
(74)【代理人】
【識別番号】110001519
【氏名又は名称】弁理士法人太陽国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】チャンドラン、サジーヴ
(72)【発明者】
【氏名】バンバーレ、ヘマント バウラオ
(72)【発明者】
【氏名】ジョーシ、ディパック ダッタトレイ
(72)【発明者】
【氏名】バーマレ、シャイレシュ
(72)【発明者】
【氏名】アヴァチャット、マカランド クリシュナクマル
【テーマコード（参考）】
4C076
4C206
【Ｆターム（参考）】
4C076AA94
4C076BB01
4C076CC01
4C076CC09
4C076CC41
4C076DD37
4C076DD47
4C076EE04
4C076EE31
4C076EE32
4C076EE59
4C076FF05
4C076FF31
4C076FF43
4C076FF68
4C206AA01
4C206AA02
4C206FA05
4C206KA01
4C206MA02
4C206MA05
4C206MA41
4C206MA72
4C206NA05
4C206NA12
4C206NA14
4C206ZA20
4C206ZA94
(57)【要約】
本発明は、イオン交換樹脂を含むメキシレチンの制御放出医薬組成物及び当該組成物の作製方法に関する。より詳細には、本発明は、イオン交換樹脂と複合体形成されたメキシレチン又はその薬学的に許容可能な塩の制御放出懸濁剤に関する。特に本発明は、ミオトニー疾患の治療のために１日１回投与されるメキシレチンの制御放出懸濁剤を提供する。更に本発明は、バイオアベイラビリティー、投与頻度及び患者コンプライアンスを改善する。
【選択図】図１
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
治療有効量のメキシレチン又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの放出遅延剤と、を含む、経口投与用医薬組成物であって、ミオトニーの治療に効果的であるように１日１回経口投与される、経口投与用医薬組成物。
【請求項2】
約１００ｍｇ～約６００ｍｇのメキシレチン塩酸塩を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項3】
約２００ｍｇ～約６００ｍｇのメキシレチン塩酸塩を含む、請求項２に記載の組成物。
【請求項4】
Ｔｍａｘ中央値が約５時間～約８時間であるか、ｔ１／２平均値が約１０時間～約１３．５時間であるか、又はその両方である、請求項１に記載の組成物。
【請求項5】
単回投与後に、以下の薬物動態プロファイル特性のうちの少なくとも１つを更に示す、請求項４に記載の組成物：（ａ）Ｃｍａｘ平均値が約７００ｎｇ／ｍＬ～１２５０ｎｇ／ｍＬであること；
（ｂ）ＡＵＣ０～２４平均値が約１２０００ｎｇ・時／ｍＬ～約１７５００ｎｇ・時／ｍＬであること；
（ｃ）ＡＵＣ０～ｔ平均値が約２００００ｎｇ・時／ｍＬ～２４５００ｎｇ・時／ｍＬであること；及び
（ｄ）ＡＵＣ０～∞平均値が約２００００ｎｇ・時／ｍＬ～２６０００ｎｇ・時／ｍＬであること。
【請求項6】
単回投与後に、以下の薬物動態プロファイル特性のうちの少なくとも２つを示す、請求項１に記載の組成物：（ａ）Ｔｍａｘ平均値が約５時間～約８時間であること；
（ｂ）Ｃｍａｘ平均値が約７００ｎｇ／ｍＬ～１２５０ｎｇ／ｍＬであること；
（ｃ）ＡＵＣ０～２４平均値が約１２０００ｎｇ・時／ｍＬ～約１７５００ｎｇ・時／ｍＬであること；
（ｄ）ＡＵＣ０～ｔ平均値が約２００００ｎｇ・時／ｍＬ～２４５００ｎｇ・時／ｍＬであること；
（ｅ）ＡＵＣ０～∞平均値が約２００００ｎｇ・時／ｍＬ～２６０００ｎｇ・時／ｍＬであること；及び
（ｆ）Ｔ１／２平均値が約１０時間～約１３．５時間であること。
【請求項7】
絶食条件と比較して、摂食条件においてＣｍａｘ平均値、ＡＵＣ平均値、又はその両方の増加を示す、請求項１に記載の組成物。
【請求項8】
絶食条件と比較して、摂食条件においてＣｍａｘ平均値、ＡＵＣ平均値、又はその両方の増加を示す、請求項４に記載の組成物。
【請求項9】
以下を特徴とするｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを示す、請求項１に記載の組成物：（ａ）３７℃±０．５℃、０．１Ｎ ＨＣｌ媒体中、６ｇｍガラスビーズと共に流速８ｍｌ／分を有するＵＳＰタイプＩＶ装置を用いて測定される場合、
（１）０時間～２時間後に、約０重量％～約３０重量％のメキシレチンが前記組成物から放出され、０時間～４時間後に、約１０重量％～約４０重量％のメキシレチンが前記組成物から放出されること、
（２）４時間～１２時間後に、約３０重量％～約７０重量％のメキシレチンが前記組成物から放出されること、
（３）６時間～１４時間で、約６０重量％を超えるメキシレチンが前記組成物から放出されること、及び
（４）約２４時間以内に、約８０重量％を超えるメキシレチンが前記組成物から放出されること；
（ｂ）３７℃±０．５℃、ｐＨ５．０酢酸バッファ媒体中、６ｇｍガラスビーズと共に流速８ｍｌ／分を有するＵＳＰタイプＩＶ装置を用いて測定される場合、
（１）０時間～２時間後に、約０重量％～約２５重量％のメキシレチンが前記組成物から放出されること、
（２）０時間～４時間後に、約１０重量％～約４０重量％のメキシレチンが前記組成物から放出されること、及び
（３）４時間～１２時間後に、約３０重量％～約１００重量％のメキシレチンが前記組成物から約２４時間以内に放出されること；
（ｃ）３７℃±０．５℃、ｐＨ６．８リン酸バッファ媒体中、６ｇｍガラスビーズと共に流速８ｍｌ／分を有するＵＳＰタイプＩＶ装置を用いて測定される場合、
（１）０時間～２時間後に、約０重量％～約３５重量％のメキシレチンが前記組成物から放出されること、
（２）０時間～４時間後に、約１０重量％～約５０重量％のメキシレチンが前記組成物から放出されること、
（３）４時間～１２時間後に、約３０重量％～約１００重量％のメキシレチンが前記組成物から放出されること、
（ｄ）３７℃±０．５℃の温度において７５ｒｐｍで回転する、米国薬局方（ＵＳＰ）タイプＩＩ溶解装置で測定される場合、
（１）５００ｍＬ ０．１Ｎ ＨＣｌ中、最初の１時間で５０重量％以下のメキシレチンが前記組成物から放出されること、次いで、
（２）７００ｍＬ ｐＨ４．５酢酸バッファ切換媒体中、６５重量％以上のメキシレチンが前記組成物から２時間で放出されること、及び次いで更に
（３）９００ｍＬ ｐＨ６．８リン酸バッファ切換媒体中、８５重量％以上のメキシレチンが前記組成物から４時間で放出されること；又は
（ｅ）（ａ）～（ｄ）のうち任意のものの組合せ、又は（ａ）～（ｄ）全ての組合せ。
【請求項10】
前記組成物の単回経口投与により、（１）ほとんどのヒト対象において投与後約５時間～約８時間にＴｍａｘが存在し、及び（２）ほとんどのヒト対象において、投与後１６時間におけるメキシレチンの血漿濃度は、Ｃｍａｘからの差異が少なくとも約３３％以内である、請求項４に記載の組成物。
【請求項11】
前記組成物の単回経口投与を受けているほとんどのヒト患者において、血漿濃度は、少なくとも約４時間の期間、Ｃｍａｘからの差異が約２０％以内に留まる、請求項４に記載の組成物。
【請求項12】
前記化合物の単回経口投与を受けているほとんどのヒト患者において、投与後３時間、投与後４時間、又はその両方における前記メキシレチンの血漿濃度は、投与後１８時間、投与後２０時間、又はその両方における前記メキシレチンの血漿濃度からの差異が約２５％以内である、請求項４に記載の組成物。
【請求項13】
治療有効量のメキシレチン又はその薬学的に許容可能な塩と、有効量の少なくとも１つの放出遅延剤と、を含む経口投与用医薬組成物であって、単回投与後に以下の薬物動態プロファイル特性の少なくとも１つを示す、組成物：（ａ）Ｔｍａｘ中央値が約５時間～約８時間であること；
（ｂ）Ｃｍａｘ平均値が約７００ｎｇ／ｍＬ～１２５０ｎｇ／ｍＬであること；
（ｃ）ＡＵＣ０～２４平均値が約１２０００ｎｇ・時／ｍＬ～約１７５００ｎｇ・時／ｍＬであること；
（ｄ）ＡＵＣ０～ｔ平均値が約２００００ｎｇ・時／ｍＬ～２４５００ｎｇ・時／ｍＬであること；
（ｅ）ＡＵＣ０～∞平均値が約２００００ｎｇ・時／ｍＬ～２６０００ｎｇ・時／ｍＬであること；及び
（ｆ）Ｔ１／２平均値が約１０時間～約１３．５時間であること。
【請求項14】
ｔ１／２平均値が約１０時間～約１３．５時間であるか、Ｔｍａｘ中央値が約５時間～約８時間であるか、又はその両方である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項15】
絶食条件に対して、摂食条件においてＣｍａｘ平均値、ＡＵＣ平均値、又はその両方の増加を示す、請求項１４に記載の組成物。
【請求項16】
（ａ）治療有効量のメキシレチン又はその薬学的に許容可能な塩と、（ｂ）薬学的に許容可能なイオン交換樹脂、及び少なくとも１又は複数の薬学的に許容可能な薬剤添加剤（excipient）と、
を含む、経口投与用医薬組成物。
【請求項17】
前記組成物中の前記薬学的に許容可能なイオン交換樹脂に対するメキシレチン又はその薬学的に許容可能な塩の比は、約１：０．５～約１：５である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項18】
前記メキシレチン又はその薬学的に許容可能な塩と前記イオン交換樹脂とは、薬学的に許容可能なメキシレチン樹脂複合体を形成し、前記イオン交換樹脂は、重量／重量基準で前記メキシレチン樹脂複合体の約３０％～約８５％である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項19】
（ｃ）親水性放出遅延ポリマー、疎水性放出遅延ポリマー、及びその両方から選択される適切な放出遅延剤を更に含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項20】
デンプン、二糖、及びその両方から選択される懸濁基剤を更に含む、請求項１６に記載の組成物。
【請求項21】
ミオトニーを治療する医薬品製剤のための、請求項１～請求項２０のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項22】
治療を必要とするヒト対象におけるミオトニーの治療方法であって、食物と一緒に１日１回ミオトニー患者に請求項１～請求項２０のいずれか一項に記載の組成物の有効量を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願
本願は、ＰＣＴ（国際）特許出願として出願されており、２０２１年６月１１日に出願されたインド国特許出願第２０２１３１０２６１９８号の優先権を主張する。参照の優先権のある出願を参照するこの全文は、参照することにより本明細書に援用される。
本願は、ＰＣＴ（国際）特許出願として出願されており、２０２１年６月１１日に出願されたインド国特許出願第２０２１３１０２６１９８号の優先権を主張する。参照の優先権のある出願を参照するこの全文は、参照することにより本明細書に援用される。
【0002】
技術分野
本発明は、経口投与に適したメキシレチン又はその薬学的に許容可能な塩の１日１回の経口用制御放出医薬組成物に関する。本発明は、ミオトニー疾患の治療のための前記組成物の製剤方法及び使用にも関する。
本発明は、経口投与に適したメキシレチン又はその薬学的に許容可能な塩の１日１回の経口用制御放出医薬組成物に関する。本発明は、ミオトニー疾患の治療のための前記組成物の製剤方法及び使用にも関する。
【背景技術】
【0003】
ミオトニーは、筋肉の弛緩が正常に機能しない神経筋の病態を表す。ミオトニーは、歩く、階段を上る又はまぶたを開ける及び閉じるなどの毎日の活動を軽度又は重度に妨げる可能性がある。ミオトニーは、筋膜の異常により引き起こされ、遺伝性神経障害に関連することが多い。筋強直性ジストロフィー、先天性ミオトニーに罹患している個体、及びチャネロパチーと呼ばれる神経障害の群のひとつに罹患している人々において広く見られる。ミオトニーは、後天的又は先天的である可能性があり、特に筋肉膜中の塩化物イオン、ナトリウムイオン又はカリウムイオン輸送チャネルにおける変異が原因である。更に、罹患者は、近位筋力低下を有し、口腔咽頭の筋肉を含む全ての筋肉群が最終的に関与するまで波及し、したがって、ミオトニー患者では嚥下障害が蔓延する。
【0004】
メキシレチン塩酸塩は、筋ナトリウムチャネルに対する高親和性を有する分類１ｂ抗不整脈薬であり、不整脈の治療に現在も使用されている。Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.により商品名ＭＥＸＩＴＩＬ（登録商標）で販売されている１つの市販品メキシレチン塩酸塩は、１日３回投与される１５０ｍｇ、２００ｍｇ及び２５０ｍｇカプセル剤である。
【0005】
メキシレチン塩酸塩の構造を以下に示す：
【化1】
【0006】
メキシレチンは、約９０％のバイオアベイラビリティーで経口投与後迅速に及び完全に吸収される。Labbe L, Turgeon J. Clinical pharmacokinetics of mexiletine. Clin Pharmacokinet. 1999 Nov; 37(5): 361-84. doi:10.2165/00003088-199937050-00002。
【0007】
経口投与後の血漿濃度のピークは、１～４時間以内に発生し、１００ｍｇ～６００ｍｇの用量範囲内で用量と血漿濃度との直線関係が観察される（同上）。メキシレチンは、ヒトにおいてゆっくりと排除される（１０時間の排出半減期）（同上）。メキシレチンは、弱塩基（約９．１のｐＫａ）であり、無視できると報告されている胃内での吸収を含み、腸内で吸収される。European Medicines Agency, Assessment Report: Namuscla (October 18, 2018) (EMA/831802/2018) （“ＥＭＡ ２０１８”）。報告によれば、食物は、前述のメキシレチン製品の吸収の速度に対して影響を与えない（同上、３８頁）。
【0008】
近年、メキシレチンは、ミオトニーの治療において有用性が高まっている。例えば、Ｌｕｐｉｎ Ｌｉｍｉｔｅｄによるメキシレチン塩酸塩即時放出カプセル剤ＮａＭｕｓｃｌａ（登録商標）は、非ジストロフィー性ミオトニー疾患に罹患している成人における症候性ミオトニーの治療のために使用される。承認された維持用量は、１６７ｍｇ～５００ｍｇ、すなわち、８時間の間隔で１～３カプセル剤を投与する。ＮａＭｕｓｃｌａの欧州承認の支援におけるほとんど全ての試験は、１日３回（ＴＩＤ）投与を含む（ＥＭＡ、２０１８）。
【0009】
総じて、即時放出経口用剤形を使用する薬物療法は、所望の治療効果を維持するために間隔をあけて投与する必要があり、したがって、ミオトニー、又は同様の病態を患っている患者は、この投与計画を遵守するのが難しいことが多い。ミオトニー患者の場合、顔、口及び喉の筋肉が冒されるので、特に即時放出剤形の高用量及び頻繁な投与の使用中、嚥下の問題を引き起こす。更に、高速ナトリウムチャネルの遮断によりメキシレチンは作用し、したがって、即時放出組成物の反復投与レジメンからのメキシレチンの高ピークトラフ血漿レベルは、心イベントに関連する。加えて、即時放出組成物として投与される場合、胃腸管の初期部分における全容量を放出するかかる製剤の性質は、嘔吐の様な他の胃腸関連副作用を引き起こす傾向である。
【0010】
活性医薬品成分の治療効果の期間を延ばしたいという切望により、しばしば、投与の頻度減少に関連することが多い制御された薬物放出製剤開発が提案又は実現されている。かかる製剤の開発のための様々な技術は知られている。例えば、イオン交換樹脂は、制御放出剤形を得るために利用されている手法であり、同様に散剤、液剤、懸濁剤、及び分散性錠剤組成物の技術を更に利用するために様々な試みが行われてきた。イオン交換樹脂は、イオン化可能な官能基を有する架橋された水不溶性ポリマーであり、これらは薬物送達担体として多彩な特性を有するので、薬剤学科学者からかなりの注目を集めた。イオン交換樹脂に対して全ての薬物が適しているわけではない。例えば、メキシレチンなどの８時間を超える生物学的半減期を有する活性医薬品成分は、かかる製剤に総じて適していないと考えられている（例えば、Ｄｐ，Ｖｅｎｋａｔｅｓｈ ＆ Ｋａｒｋｉ，Ｒｏｏｐａ ＆ Ｇｏｌｉ，Ｄｉｖａｋａｒ ＆ Ｊｈａ，Ｓａｊａｌ．（２０１３）．ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＹ ＡＮＤ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ．Ｖｏｌ．２，Ｉｓｓｕｅ ６，ｐｐ．４７６４－７７参照）。メキシレチンが、かかる手法の適切でない候補であると示唆する可能性がある他の因子がある（同上）。
【0011】
他の種類の持続放出製剤概念は、当技術分野におけるメキシレチン製品への応用のために提案された。例えば、中国特許出願公開第１０１０３２４６２号は、二重放出プロファイル、すなわち、即時放出及び持続放出を有するメキシレチン塩酸塩の持続放出製剤が、不整脈の治療のための１日２回の投与を必要とすることを開示している。米国特許第４４５９２７９号は、メキシレチンと、ラクトース、ポリビニルピロリドン、及びステアリン酸マグネシウムなどの従来の薬剤添加剤（excipient）との混合によるメキシレチン即時放出ミニ錠剤の作製方法を開示している。更に、錠剤は、放出遅延噴霧溶液で被覆して、持続放出ミニ錠剤を製造される。しかしながら、上記参考文献の開示は、ミオトニーの治療に適しているメキシレチンの適した１日１回制御放出組成物を開示していないと思われる。例えば、高用量又は１日１回投与される場合、上記参考文献に開示されている製剤は、嵩高くなり過ぎ、したがって、特にミオトニー患者が飲み込むのは非常に困難であるので、適していないことが予想される。用量ダンピングは、更に、ミオトニーなどの病態の治療のためのメキシレチン製品に関連した使用に適していないかかる製剤を作成し得る持続放出に関連する公知の問題である。事実、ミオトニー治療に対するメキシレチンの公知の有用性、及び当技術分野におけるかかる提案された製剤の存在にもかかわらず、ミオトニー患者に対するこれらの又は他の重要な利点を提供するメキシレチン製剤は、市場及び活発な開発が不足していると思われる。かかる事実は、ミオトニー又は同様な病態に患っている患者のための有利な特性を有する改良されたメキシレチン製剤の開発は発明的工夫を必要とすることを証明している。
【0012】
構造、用語、及び頭字語
このセクションは、本開示を読むためのガイドラインを提供する。本開示の意図されるオーディエンス（「読者」）は、本明細書において議論又は使用される技術の実践の当業者である。読者らは、「当業者」とも呼び、かかる技術は「当技術分野」と呼ぶ。「理解」、「公知」、及び「通常の意味」などの用語は、当業者の一般知識を表す。
このセクションは、本開示を読むためのガイドラインを提供する。本開示の意図されるオーディエンス（「読者」）は、本明細書において議論又は使用される技術の実践の当業者である。読者らは、「当業者」とも呼び、かかる技術は「当技術分野」と呼ぶ。「理解」、「公知」、及び「通常の意味」などの用語は、当業者の一般知識を表す。
【0013】
用語「矛盾しない」は、当業者の知見に基づいて本開示、論理的、又は妥当性により矛盾しないことを意味する。
【0014】
本明細書において、異なるが関連するいくつかの例示的な本発明の態様を開示する（例えば、「場合」、「様相」、又は「実施形態」とも呼ぶ）。本発明は、個々に記載されている及びかかる個々の態様のいずれかの組合せにより達することができる全ての態様を包含する。本発明の広がり及び範囲は、いずれもの例示的実施形態により限定されるべきでない。本開示の言語は、いずれもの要素／工程が本発明の実施に必須であることを示していると、かかる要件が明示的に指定されない限り、解釈されるべきでない。矛盾なければ、いずれもの態様を他の態様と組み合わせることができる。
【0015】
矛盾なければ、本明細書において使用される技術／科学用語は、総じて、本明細書で提供されているいずれものより狭い例又は記載に関係なく、当業者が広く理解するのと同じ意味を有する。しかしながら、本明細書で提供されている特定の記載に関連する要素、工程、その他を含むことを特徴とする態様は、本発明の異なる実施形態である。矛盾なければ、公知の用語であって、実施例、さもなければ本開示において絞りこまれる用語を用いたいずれかの態様の開示は、かかる用語が代わりに当業者の最も広義の合理的解釈を用いて解釈される関連する態様を暗黙的に開示する。
【0016】
矛盾なければ、本明細書において、「及び／又は（ａｎｄ／ｏｒ）」のいずれかの時折起こる含有に関係なく、「又は（ｏｒ）」は、「及び／又は（ａｎｄ／ｏｒ）」を意味する。
【0017】
矛盾なければ、「また（ａｌｓｏ）」は、「また又はあるいは（ａｌｓｏ ｏｒ ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｌｙ）」を意味する。矛盾なければ、「ここで（ｈｅｒｅ）」及び「本明細書において（ｈｅｒｅｉｎ）」は、「本開示において（ｉｎ ｔｈｉｓ ｄｉｓｃｌｏｓｕｒｅ）」を意味する。用語「ｉ．ａ．」は、「とりわけ（ｉｎｔｅｒ ａｌｉａ）」又は「他のものの中でも（ａｍｏｎｇ ｏｔｈｅｒ ｔｈｉｎｇｓ）」を意味する。「としても知られている（Ａｌｓｏ ｋｎｏｗｎ ａｓ）」は、「ａｋａ」又は「ＡＫＡ」と略記される。「他のどこかで（Ｅｌｓｅｗｈｅｒｅ）」は、「本明細書中他のどこかで（ｅｌｓｅｗｈｅｒｅ ｈｅｒｅｉｎ）」を意味する。
【0018】
簡潔に表現するために、必要な場合にシンボルを使用する。例えば、「＆」は、「及び（ａｎｄ）」のために使用され、「～」は、「約（ａｂｏｕｔ）」のために使用される。＜及び＞などのシンボルは、これらの普通の意味を与える（例えば、「≦」は「以下」を意味し、「≧」は「以上」を意味する）。文脈から明白であるとき、スラッシュ「／」は、「又は（ｏｒ）」（「Ａ／Ｂ」は「Ａ又はＢ」を意味する）を表すか又は要素の同義語を特定することができる。
【0019】
要素又は工程後に「（ｓ）」を含むことは、かかる要素の≧１が存在すること、かかる工程の≧１が行われること、及び同様のことを示す。例えば、「要素（ｅｌｅｍｅｎｔ（ｓ））」は、１要素又は≧２要素の両方を意味し、その各々は本発明の独立態様であると理解される。
【0020】
要素／工程のリストとの関連で略語「その他（ｅｔｃ．）」（又は「その他」（ｅｔ ｃｅｔｅｒａ））の使用は、当技術分野において公知であるかかる要素／工程の機能を得るために、記載された要素／工程のいずれか若しくは全ての適切な組合せ又はかかる記載された要素／工程のいずれかの既知の均等物を意味する。リストされた要素／工程に関わる「及び組合せ（ａｎｄ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ）」、又は「又は組合せ（ｏｒ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ）」などの用語は、かかる要素／工程のいずれか又は全ての可能性ある／適切な組合せを意味する。
【0021】
本明細書に開示されている使用に適切である態様は記載され得る。矛盾なければ、「適切さ（ｓｕｉｔａｂｉｌｉｔｙ）」などの用語は、特定の機能を実施する／特定の状態／結果の得るために許容可能又は適切であることを意味し、通常、用が使用されている文脈中に効果的、実践的、及び非有害的／有害であることを意味する。例えば、矛盾なければ、用語「適切な（ｓｕｉｔａｂｌｅ）」は、適切な、許容可能な、又は文脈中充分な、又は著しくネガティブな／悪い影響の原因にもならず著しくネガティブな／悪い影響を与えもせず、目的の機能の少なくとも一般的に若しくは実質的に全てを提供する。
【0022】
矛盾なければ、見出し（例えば、「構造、用語・・・」）及び小見出しは、便宜のために含まれ、いずれの態様の範囲も限定しない。矛楯なく、１つの見出し下に記載されている態様、工程、又は要素は、本明細書において他の態様又は工程／要素に適用することができる。
【0023】
値の範囲は、範囲の各値を明示的に書く必要のない範囲の最小の端点の大きさの桁内である範囲内である各値を表すために使用される。例えば、１～２の記載範囲は、１．０、１．１、１．２、・・・１．９、及び２．０の各々を暗黙的に開示し、１０～１００の記載範囲は、１０、１１、１２、・・・９８、９９、及び１００の各々を暗黙的に開示する。矛盾なければ、全ての範囲は、範囲が如何に記載されているに関係なく、範囲の両端点を含む。例えば、「１～５」は、２、３、及び４に加えて１及び５を含む（及びかかる両端点の大きさの桁内のかかる数の間の全ての数、例えば、１．０、１．１、・・・４．９、及び５．０）。誤解を避けるために、数の大きさの桁に関係なく、範囲内のいずれもの数は、範囲により包含される（例えば、２～２０の範囲は１８．５９３を包含する）。
【0024】
近似の用語（例えば、「約（ａｂｏｕｔ）」、「～」、又は「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」を使用して（１）１組の関連する値を表す又は（２）正確な値は規定するのが難しい（例えば、測定の限界のため）。矛盾なければ、本明細書で定義される全ての正確な値は、対応するおおよその値を同時に／暗黙的に開示し、その逆もまた同じである（例えば、「約１０」の開示は、かかる態様／記載において正確に１０の使用のための明示的支持を提供する）。おおよその値で記載される範囲は、体裁に関係なく、各おおよその端点により包含される全ての値を含む（例えば、「約１０～２０」は、「約１０～約２０」と同じ意味を有する）。近似の用語により包含される値の範囲は、通常、開示の文脈、重要度又は操作性、統計的有意性、当技術分野における理解に依存する。本明細書におけるガイダンスの非存在下又は要素に関する当技術分野において、要素との関連で使用される場合の「約（ａｂｏｕｔ）」などの用語は、示された値の±１０％並びに±５％、±２％、±１％、及び±０．５％を暗黙的に開示していると解釈されるべきである。
【0025】
態様、要素、工程、及び特徴のリストは、簡潔に表現するために使用されることもある。示されない限り、各リストの各数は、独立態様として見られるべきである。リストのいずれかの個々の数により定義されている各態様は、リストの他の数を特徴とする態様に対する自明でない特性を有すことができ、有することが多いだろう。
【0026】
矛盾なければ、用語「ａ」及び「ａｎ」並びに「ｔｈｅ」及び同様の指示対象は、参照された要素、工程、又は態様の単数形と複数形との両方を包含する。矛盾なければ、単数形の用語は、本明細書において複数形を暗黙的に伝え、その逆もまた同じである（言い換えれば、要素／工程の開示は、かかる／同様の要素／工程の対応する使用を暗黙的に開示し、その逆もまた同じである）。
【0027】
「有意な（ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ）」及び「有意に（ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ）」は、与えられた文脈において≧１近似試験／試用を用いて統計的に有意である結果／特性を意味する（例えば、ｐ≦０．０５／０．０１）。「検出可能（ｄｅｔｅｃｔａｂｌｅ）」は、公知の検出道具／技術を用いて測定的に存在する／異なることを意味する。頭字語「ＤＯＳ」（又は「ＤｏＳ」）は、「検出可能（に）又は有意（に）」を意味する。
【0028】
矛盾なければ、測定の単位を伴わない本明細書中のいずれもの値（例えば、５０の重量又は２０の長さ）、同じ要素／工程若しくは要素／工程の同じ種類のための以前に提供された単位が適用するか、又は、かかる開示が存在しない場合、当技術分野におけるかかる要素／工程に関連して最も一般的に試用される単位が適用するだろう。
【0029】
矛盾なければ、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、及び「有する（ｈａｖｉｎｇ）」は、「含むが、限定されない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ，ｂｕｔ ｎｏｔ ｌｉｍｉｔｅｄ ｔｏ）」又は「限定することなく含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ，ｗｉｔｈｏｕｔ ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎ）」を意味する。矛盾なければ、要素／工程に関係なく、含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）及び含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）などの用語の使用は、要素のいずれかの検出可能な数若しくは量を含むこと又は工程／いくつかの工程のいずれかの検出可能な実施を含むこと（他の要素／工程を含む又は含まない）を意味する。
【0030】
矛盾なければ、用語「ｏｎｅ」は、記載の要素若しくは工程、又は両方の単数の型、単数の反復／複製／事物を意味し、文脈から明白になるだろう。例えば、組成物の成分で使用された指示対象「ｏｎｅ」は、（組成物中の成分の場合のとき、多数の複製物中に存在し得る）要素の１つの型、要素の１つの単位、又は両方を表す。同様に、系の「１つの（ｏｎｅ）」成分、「単数の（ｓｉｎｇｌｅ）」成分、又は「成分のみ（ｏｎｌｙ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）」は、（多数の複製物中に存在し得る）要素の１つの型、要素の１つの場合／単位、又は両方を通常意味する。更に、方法の「１つの（ｏｎｅ）」工程は、行動（工程）の１つの型、工程の１つの反復、又は両方を行うことを意味する。矛盾なければ、「１つの（ｏｎｅ）」要素の開示は、両方のための支持を提供するが、矛盾なければ、いずれか「１つの（ｏｎｅ）」要素に対するいずれかのクレームは、かかる要素の１つの型を意味する（例えば、組成物／系の成分）。
【0031】
用語「いくつか（ｓｏｍｅ）」は、リストされたコレクションの≧２の複製／場合又は≧５％／全部が要素である、又は要素から成ることを意味する。方法に関係して、いくつか（ｓｏｍｅ）は、効果、成果、又は両方の≧５％が、工程から成る若しくは工程に寄与する（例えば、「方法のいくつかを工程Ｙにより行う」のように）又は工程を≧２回行うことを示す（例えば、「工程Ｘを数回反復する」のように）。「主に（ｐｒｅｄｏｍｉｎａｔｅｌｙ）」、「ほとんど（ｍｏｓｔ）」、又は「ほとんどに（ｍｏｓｔｌｙ）」は、検出可能に＞５０％を意味する（例えば、ほとんど含む（ｍｏｓｔｌｙ ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）、主に含む（ｐｒｅｄｏｍｉｎａｔｅｌｙ ｉｎｃｌｕｄｅｓ）、その他は、＞５０％を意味する）（例えば、要素Ｘをほとんど含む系は、要素Ｘの＞５０％を含む）。
【0032】
矛盾なければ、用語の時制又は体裁への変化（例えば、「主に含む（ｐｒｅｄｏｍｉｎａｔｅｌｙ ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」の代わりに「主に含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ ｐｒｅｄｏｍｉｎａｔｅｌｙ）」を使用）は、対応する用語／フレーズの意味を変えない。
【0033】
矛盾なければ、本明細書で提供された全ての方法を、体裁に関係なくいずれかの適切な順序で行うことができる（例えば、工程Ａ、Ｂ、及びＣを含む方法を、順序Ｃ、Ｂ、及びＡ；同時にＢ及びＡ及びＣ、その他で行うことができる）。矛盾なければ、組成物の要素を、いずれかの適切な方法によりいずれかの適切な様式でアセンブルすることができる。総じて、本明細書に記載されているものと同様な又は均等ないずれかの方法及び材料を、実施形態の実践において使用することができる。矛盾なければ、「第一（ｆｉｒｓｔ）」、「第二（ｓｅｃｏｎｄ）」、「第三（ｔｈｉｒｄ）」、その他などの序数の使用は、これらの要素の特定の順序を示すことよりもむしろそれぞれの要素を識別するためである。
【0034】
矛盾なければ、態様及びその全ての様々な変化形、その他のいずれかの要素、工程、成分、又は特徴は、本発明の範囲内である。
【0035】
明示的に示される又は文脈により明白に示される場合を除き、本明細書において「改良された（ｉｍｐｒｏｖｅｄ）」は、「増加した（ｉｎｃｒｅａｓｅｄ）」を意味する。態様によっては、「改良された（ｉｍｐｒｏｖｅｄ）」は、組成物の毒性に関してなど、「減少した（ｒｅｄｕｃｅｄ）」を意味する。矛盾なければ、「増強した（ｅｎｈａｎｃｅｄ）」、「改良された（ｉｍｐｒｏｖｅｄ）」、及び同様のものなどの用語は、同義的に使用される。
【0036】
本明細書で引用された全ての参考文献（例えば、出版物、特許出願、及び特許）は、あたかも各参考文献が参照により援用され、本明細書のその全文に記載されていることを個々に及び詳細に示されているかのように、参照により本明細書に援用される。矛盾なければ、かかる参考文献のいずれかの適切な原則、方法、又は要素（総称して「教示」）を、態様と組み合わせる又は態様に適合することができる。しかしながら、特許文献の引用／援用は、その技術開示に限定され、その有効性、特許性、その他に関する見解に反映しない。かかる文献のこの開示と教示との間のいずれもの不一致の場合、本開示の内容は、本発明の態様に関して統制する。多くの参考文献は、公知の情報を簡潔に援用し、態様を実践する際に当業者を助けるために本明細書に引用される。かかる目的のための最も関連する参考文献を含むように努力を行ったが、読者らは、必ずしも全ての引用文献の全ての態様が本発明の全ての態様に適用しないだろうと理解するだろう。
【0037】
更なる用語、概念、及び頭字語
本明細書に記載されている組成物及び実践は、通常、薬剤的に適切である。「薬剤的適性」、「薬剤的に適している」、及び同様のものは、規制当局の審査によって判断され得るとき、及び、例えば、一般的に普及している規制当局のコンプライアンスに従って行われた１又は複数の充分に制御され充分な臨床研究により確立されるとき、具体的には目の場合、医薬品用途に充分な効力、純度、強度、品質、及び安全性を有する医薬品投与及び応用のために安全且つ効果的である組成物／製剤又は実践を表すために通常使用されるフレーズである。通常、「薬学的に許容可能な」材料は、合理的なリスク・ベネフィット比、及びこれらの目的用途に効果的であることを維持しながら、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、及び同様のものがなく、ヒト及び下等動物の組織と接触して使用するのに適している材料を表す。
本明細書に記載されている組成物及び実践は、通常、薬剤的に適切である。「薬剤的適性」、「薬剤的に適している」、及び同様のものは、規制当局の審査によって判断され得るとき、及び、例えば、一般的に普及している規制当局のコンプライアンスに従って行われた１又は複数の充分に制御され充分な臨床研究により確立されるとき、具体的には目の場合、医薬品用途に充分な効力、純度、強度、品質、及び安全性を有する医薬品投与及び応用のために安全且つ効果的である組成物／製剤又は実践を表すために通常使用されるフレーズである。通常、「薬学的に許容可能な」材料は、合理的なリスク・ベネフィット比、及びこれらの目的用途に効果的であることを維持しながら、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、及び同様のものがなく、ヒト及び下等動物の組織と接触して使用するのに適している材料を表す。
【0038】
矛盾なければ、「担体」及び「薬剤添加剤（excipient）」などの用語は、メキシレチン化合物、総じて、又は特定のメキシレチン又は活性成分としてこれらと関連して記載されている薬学的に許容可能な塩の物理的及び化学的特性に適合する、当業者に公知のいずれかの生理学的に不活性な、薬理学的に不活性な材料を意味する。薬学的に許容可能な薬剤添加剤（excipient）としては、ポリマー、樹脂、可塑剤、フィラー、バインダー、潤滑剤、滑剤、崩壊剤、懸濁化剤、凝集防止剤、溶媒、共溶媒、バッファ系、界面活性剤、防腐剤、甘味料、香料、医薬品グレード染料又は顔料、及び粘性剤が挙げられる。
【0039】
本明細書で使用されるとき、「医薬組成物」、「製剤（formulation）」、及び同様のものなどの用語は、本明細書に一般的に記載又は参照される組成物を記載するために使用される場合、顆粒剤、マルチユニット微粒子システム（ＭＵＰＳ）、ペレット剤、スフィア剤、錠剤、分散性錠剤、軟質カプセル剤、硬質カプセル剤、ミニ錠剤、ビーズ剤、粒子剤及び同様のものなどの固体剤形；並びに経腸投与用である、液剤、懸濁剤、乳剤、コロイド剤及び同様のものなどの液体剤形が挙げられる。
【0040】
本明細書中の態様に記載されている薬剤添加剤（excipient）及び活性医薬品成分（例えば、メキシレチン）は、通常「有効」であり、「有効量」で存在し、矛盾なければ、薬剤添加剤又は特定の薬剤添加剤のいずれかの記載された分類は、有効量で関連する組成物／製剤に存在し、前記有効量は、この関連で、薬剤添加剤（いくつかの薬剤添加剤化合物／成分は１つより多い効果を示すと理解される）と関連する記載された機能に対して有効である量を一般的に意味する。
【0041】
矛盾なければ、更に記載も例示もされない技術又は成分／要素に関する本明細書で使用されるとき用語「規準（standard）」は、主要な規制当局により適用される規準（例えば、ＵＳ ＦＤＡ、ＥＵ ＥＭＡ、中国ＮＭＰＡ日本ＰＭＤＡ、 Ｈｅａｌｔｈ Ｃａｎａｄａ、インドＣＤＳＣＯ、及び同様のもの）あるいは当技術分野において最も一般的に使用されていることを意味する。
【0042】
矛盾なければ、塩を生成することができる本明細書中の化合物のいずれかの言及は、化合物及びそのいずれかの又は全ての適切な薬学的に許容可能な塩を、同時に暗黙的に開示すると解釈されるものとする。用語「薬学的に許容可能な塩」としては、無機塩基又は有機塩基及び無機酸又は有機酸を含む薬学的に許容可能な塩基又は酸から調製された適切な塩が挙げられる。文脈に適し得るかかる塩の例としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酸性酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、ジヒドロ塩化物、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル塩、硝酸メチル塩、硫酸メチル塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ－メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、二リン酸塩塩、ポリガラクツロ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド及び吉草酸塩が挙げられる。無機塩基から誘導された塩の例としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、亜マンガン（ｍａｎｇａｍｏｕｓ）塩、カリウム塩、ナトリウム塩、及び亜鉛塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【0043】
矛盾なければ、用語「制御放出」は、組成物を取り囲む媒体中の薬物出現の時間的経過が、他の対応する／関連する即時放出組成物と比較して、ＤＯＳ修飾、通常著しく修飾されることを意味する。矛盾なければ、即時放出組成物は、投与の数分以内に検出可能か又は有意な放出を示し、通常、投与の約３０分以内に放出の≧８５％を達成する。制御放出は、「遅延放出」及び「持続放出」製剤を包含する。矛盾なければ、用語「持続放出」は、少なくとも約２４時間の期間にわたって検出可能か又は有意な放出を有することを特徴とする組成物を表す。
【0044】
本明細書で使用されるとき、用語「重量％」は、重量パーセントを意味する。本明細書で使用されるとき、用語「重量／重量」は、もう１つの成分に対する１つの成分の重量比を意味する。
【0045】
本明細書で使用されるとき、用語「Ｔ１又は試験製品１」は、適切な実施例に記載されている組成物１を有する製品を表す。本明細書で使用されるとき、用語「Ｔ２又は試験製品２」は、適切な実施例に記載されている組成物２を有する製品を表す。本明細書で使用されるとき、用語「Ｔ３又は試験製品３」は、適切な実施例に記載されている組成物３を有する製品を表す。
【0046】
矛盾なければ、「対象」は、いずれかの脊椎動物を意味するが、好ましくは、例えば、ヒトなどの哺乳類である。
【0047】
「相対的バイオアベイラビリティー」は、コントロール組成物の血漿若しくは血清ＡＵＣに対する組成物又は本組成物の方法について測定された時間に対する血漿若しくは血清薬物濃度のプロットから決定された血漿若しくは血清ＡＵＣの比として理解することができる。用語「ＡＵＣ０～２４」は、線形台形法を用いて決定され、（ｎｇ・時／ｍｌ）の単位で表される投与後０時間～２４時間の時間に対する血中血漿濃度に関する曲線下面積として理解することができる。用語「ＡＵＣ０～∞」は、０時間～無限大（∞）の時間に対する血中血漿濃度に関する曲線下面積として理解することができ、（ｎｇ・時／ｍｌ）の単位で表される。用語「ＡＵＣ０～τ」は、定常状態において投与間隔にわたって時間０～時間τの時間曲線に対する血中血漿濃度に関する曲線下面積として理解することができ、τは、投与間隔の長さであり、前記ＡＵＣ０～τは、（ｎｇ・時／ｍｌ）の単位で表される。用語「Ｃｍａｘ」は、観察された最大血中血清濃度又は時間曲線に対する濃度から算出又は推定された最大血中血漿濃度として理解することができ、ｎｇ／ｍｌの単位で表される。用語「Ｔｍａｘ」は、Ｃｍａｘが発生する投与後の時間として理解することができ、時間の単位（時間（ｈ））で表される。「単回用量」の様な用語は、ヒト患者が薬物製剤の単回用量を受け、薬物血漿濃度は定常状態に達成しなかった（例えば、本明細書に記載されている８０ｍｇ／ｍＬ懸濁剤の７．５ｍＬ）ことを示すと理解することができる。「定常状態」は、与えられた薬物のための血中血清濃度曲線が、製剤の用量までの反復投与後実質的に変動しないと理解することができる。排出速度係数「Ｋｅｌ」は、血漿濃度が排出相の間に減衰する時間又は速度の単位当たりの排出された薬物の画分を記載すると理解することができる。用語「半減期（ｔ１／２）」は、５０％ｔ１／２により減少する薬物の血漿濃度に必要な時間は、速度常数（ｋ）に依存することを表すと理解することができる。用語「食物効果」は、同じ製剤を絶食状態で投与する場合の同じ値と比較して、錠剤若しくはカプセル剤又は懸濁剤などの前記物質又はその製剤を哺乳類、好ましくはヒトに食物と一緒に又は摂食状態で経口投与する場合の活性物質のＡＵＣ、Ｃｍａｘ、及び／又はＴｍａｘの相対的差異を意味すると理解することができる。食物効果Ｆは、例えば、Ｆ＝（Ｙｆｅｄ－Ｙｆａｓｔｅｄ）／Ｙｆａｓｔｅｄとして算出することができ；式中、Ｙｆｅｄ及びＹｆａｓｔｅｄは、それぞれ、摂食状態及び絶食状態におけるＡＵＣ、Ｃｍａｘ、又はＴｍａｘの実測値である。
【0048】
用語「ミオトニー」は、筋強直性ジストロフィー１型及び２型だけでなく、ジストロフィー性及び／又は非ジストロフィー性ミオトニー疾患を含むと一般的に理解することができる。かかるミオトニー疾患の例は、例えば、ＥＭＡ，２０１８に提供されている。しかしながら、各々のかかる病態は、１つの、いくつかの、又は全てのかかる他の病態を除いて、特定の態様である可能性もある。本発明は、非ジストロフィー性及び／又はジストロフィー性ミオトニー疾患に罹患している成人患者におけるミオトニーの対症療法の治療方法も含む。
【0049】
矛盾なければ、「イオン交換樹脂」は、アニオン性又はカチオン性イオン交換樹脂のいずれか又は両方を意味すると理解することができる。矛盾なければ、「薬物イオン交換樹脂複合体」は、薬物とイオン交換樹脂粒子との間にイオン結合がある薬物含有イオン交換樹脂粒子と理解することができる。矛盾なければ、「メキシレチンイオン交換樹脂複合体」は、イオン交換樹脂上にメキシレチン又はその薬学的に許容可能な塩をロードすることにより形成される複合体を意味する。
【発明の概要】
【0050】
以下に記載及び例示された以下の態様及び実施形態は、例示（exemplary）及び例示（illustrative）であり、範囲を限定しないものとする。
【0051】
一態様では、本発明は、経口投与に適合され、治療有効量のメキシレチン又はその薬学的に許容可能な塩と、放出遅延剤と、を含む医薬組成物であって、毎日投与される前記組成物の単回投与が、少なくとも約３ヶ月（例えば、少なくとも約６ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月、２４ヶ月、３０ヶ月、若しくは３６ヶ月、又はそれ以上）などの、少なくとも約１ヶ月の治療期間にわたって統計的に有意な数のミオトニー患者を治療するのに有効であるような速度において、ヒト患者への投与後、前記メキシレチン又はその薬学的に許容可能な塩を前記組成物から放出させるように、前記放出遅延剤は、前記組成物から前記メキシレチン又はその薬学的に許容可能な塩の前記放出を効果的に制御する、医薬組成物を提供する。態様によっては、本発明は、ミオトニーなどの病態を治療するためのかかる組成物の使用方法であって、前記方法は、少なくとも１ヶ月、又は約３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月、２４ヶ月、３０ヶ月、若しくは３６ヶ月、又はそれ以上の期間などの期間の間に１日１回患者にかかる組成物の有効量を投与することを含み、前記方法は、１日１回より多い回数前記患者に前記組成物を投与することを含まない、方法を提供する。態様によっては、前記方法及び組成物は、公知の市販品などの対照薬より検出可能にも有意にも効果的でない場合、更に本明細書及び背景技術において引用されているＥＭＡ、２０１８文献に記載されているＮａｓｍｕｓｃｌａと同じくらい効果的である。かかる組成物は、１日１回しか投与しない治療期間を通して効果的であるＮａｓｍｕｓｃｌａから区別できる。態様によっては、本発明の組成物の１日１回のみの投与が効果的である患者数は、Ｎａｓｍｕｓｃｌａの１日１回投与で治療可能な患者数より有意に多い。
【0052】
態様によっては、前項に記載されている組成物の各用量は、約２００ｍｇ～約６００ｍｇのメキシレチン塩酸塩などの約１００ｍｇ～約６００ｍｇのメキシレチン塩酸塩（例えば、約１００～５５０ｍｇ、約１００～５００ｍｇ、約１００～４５０ｍｇ、約１００～４００ｍｇ、約１００～３００ｍｇ、又は約１００～２５０ｍｇなどの約２２５～６００ｍｇ、約２５０～６００ｍｇ、約２７５～６００ｍｇ、約３００～６００ｍｇ、約３５０～６００ｍｇ、約４００～６００ｍｇ、又は約４５０～６００ｍｇ）を含む。態様によっては、組成物の各用量は、少なくとも約２００ｍｇ、２５０ｍｇ、又は約３００ｍｇ～約６００ｍｇ以下、５５０ｍｇ、５００ｍｇ、４５０ｍｇ、４００ｍｇ、又は約３５０ｍｇを含む。
【0053】
態様によっては、本発明は、本節の前項のいずれかに記載の組成物であって、Ｔｍａｘ中央値が約５時間～約８時間（例えば、約６時間～７時間、約５．７５時間～６．７５時間、約５．７５時間～６．２５時間、又は約６時間などの約５．５時間～７．５時間）であるか；ｔ１／２平均値が約１０時間～約１３．５時間（例えば、約１０．５～１３時間、約１１～１２．５時間、約１０．５～１２．５時間、約１１～１２時間、約１０．５～１２時間、約１１時間、約１２時間、約１１～１３時間、又は約１１～１３．５時間）であるか；又はかかる特性の両方を示すことを更に特徴とすることができる、組成物を提供する。
【0054】
本発明は、本節の前文章のいずれかに記載の組成物であって、前記組成物は、単回投与後の以下の薬物動態プロファイル特性の少なくとも１つを更に特徴とする：（ａ）Ｃｍａｘ平均値が約７００ｎｇ／ｍＬ～１２５０ｎｇ／ｍＬであること；ＡＵＣ０～２４平均値が約１２０００ｎｇ・時／ｍＬ～約１７５００ｎｇ・時／ｍＬであること；ＡＵＣ０～ｔが約２２０００ｎｇ・時／ｍＬ～２４２５０ｎｇ・時／ｍＬであること；及びＡＵＣ０～∞が約２２５００ｎｇ・時／ｍＬ～２６０００ｎｇ・時／ｍＬであること。
【0055】
更なる態様では、本発明は、有効量のメキシレチン又はその薬学的に許容可能な塩と、有効量の放出放出遅延剤（ｒｅｔａｒｄａｎｔ）／遅延剤（ｒｅｔａｒｄｉｎｇ ａｇｅｎｔ）と、を含む医薬組成物であって、前記組成物は、更に（本節又は本開示のいずれかの他の態様と組み合わせて）又はあるいは（いずれかのかかる態様に対して）単回投与後以下の薬物動態プロファイル特性の３つ以上などの少なくとも２つなどの少なくとも１つ（例えば、１～５、２～５、２～４、２～３、１～４、１～３、３、４、５、又は全て）を示す、組成物を提供する：
（ａ）Ｔｍａｘ中央値が約５時間～約８時間であること；
（ｂ）Ｃｍａｘ平均値が約７００ｎｇ／ｍＬ～１２５０ｎｇ／ｍＬであること；
（ｃ）ＡＵＣ０～２４平均値が約１２０００ｎｇ・時／ｍＬ～約１７５００ｎｇ・時／ｍＬであること；
（ｄ）ＡＵＣ０～ｔ平均値が約２２０００ｎｇ・時／ｍＬ～２４５００ｎｇ・時／ｍＬであること；
（ｅ）ＡＵＣ０～∞平均値が約２２５００ｎｇ・時／ｍＬ～２６０００ｎｇ・時／ｍＬであること；及び
（ｆ）Ｔ１／２平均値が約１０時間～約１３．５時間であること。
（ａ）Ｔｍａｘ中央値が約５時間～約８時間であること；
（ｂ）Ｃｍａｘ平均値が約７００ｎｇ／ｍＬ～１２５０ｎｇ／ｍＬであること；
（ｃ）ＡＵＣ０～２４平均値が約１２０００ｎｇ・時／ｍＬ～約１７５００ｎｇ・時／ｍＬであること；
（ｄ）ＡＵＣ０～ｔ平均値が約２２０００ｎｇ・時／ｍＬ～２４５００ｎｇ・時／ｍＬであること；
（ｅ）ＡＵＣ０～∞平均値が約２２５００ｎｇ・時／ｍＬ～２６０００ｎｇ・時／ｍＬであること；及び
（ｆ）Ｔ１／２平均値が約１０時間～約１３．５時間であること。
【0056】
態様によっては、本節の前の部分のいずれかに記載されている組成物などの本発明の組成物は、絶食条件に対して摂食条件においてＣｍａｘ平均値、ＡＵＣ平均値、又はその両方の増加を更に示す。
【0057】
態様によっては、本発明の組成物は、いずれかのかかる薬物動態プロファイル特性の１つ、２つ、３つ、又はそれ以上を示し、前記適用可能な薬物動態プロファイル特性は、１６７ｍｇのＮａｍｕｓｃｌａの１日３回の投与により得られる対応する特性と有意に又は検出可能に異なる。
【0058】
態様によっては、本節の前の文章のいずれかに記載されている組成物などの本発明の組成物は、本明細書に例示されたもの又は当技術分野において公知の他のものなどの適切な溶解媒体中の溶解プロファイルを示し、前記組成物中の前記メキシレチンの約１０％～４０％が４時間以内に放出され、約３０％～７０％が約１２時間以内に放出され、前記組成物中の前記メキシレチンの約６０％超、７０％、又は約８０％超が２４時間以内に放出される。
【0059】
態様によっては、本発明は、例えば、ミオトニーの治療のため、薬物バイオアベイラビリティーを維持しながら約２４時間の長期間治療効果又は有効性の早期発現を可能とする（例えば、約６０％～９５％、約６５％～９０％、６５％～８５％、７０％～９０％、約７５％～９０％、７０％～８５％、又は７５％～８５％のバイオアベイラビリティー、その他などの少なくとも約７０％のバイオアベイラビリティー、少なくとも約８０％のバイオアベイラビリティー）メキシレチン又はその薬学的に許容可能な塩の経口投与可能なメキシレチン制御放出１日１回液体懸濁剤を提供する。
【0060】
いくつかの実施形態では、本発明は、メキシレチン又はその薬学的に許容可能な塩を含む経口制御放出１日１回医薬組成物であって、前記医薬組成物は、１日３回投与される市販のＮａｍｕｓｃｌａ（登録商標）１６７ｍｇ即時放出カプセル剤と比較して、絶食条件及び摂食条件下ヒト対象における血漿濃度曲線下面積（ＡＵＣ）に基づいて、少なくとも約８０％の相対バイオアベイラビリティーを示す、組成物を開示する。
【0061】
いくつかの実施形態では、本発明は、メキシレチン又はその薬学的に許容可能な塩を含む経口制御放出１日１回医薬組成物であって、かかる医薬組成物は、標準的絶食条件と比較して、標準的摂食条件においてＣｍａｘ及びＡＵＣの増加を示す、組成物を開示する。
【0062】
いくつかの実施形態では、本発明は、約１５０ｍｇ～約６００ｍｇのメキシレチン又はその薬学的に許容可能な塩（例えば、約１５０ｍｇ～５５０ｍｇ、１５０ｍｇ～５００ｍｇ、１５０ｍｇ～４５０ｍｇ、１５０ｍｇ～４００ｍｇ、１５０ｍｇ～３５０ｍｇ、２００ｍｇ～５５０ｍｇ、２００ｍｇ～５００ｍｇ、２００ｍｇ～４５０ｍｇ、２００ｍｇ～４００ｍｇ、２５０ｍｇ～６００ｍｇ、２５０ｍｇ～５５０ｍｇ、２５０ｍｇ～５００ｍｇ、２５０ｍｇ～４５０ｍｇ、２５０ｍｇ～４００ｍｇ、３００ｍｇ～５００ｍｇ、３００ｍｇ～４５０ｍｇ、又は３００ｍｇ～４００ｍｇのメキシレチン又はその薬学的に許容可能な塩）を含む本節に記載されている前の態様のいずれか１若しくは複数に記載の経口制御放出１日１回医薬組成物を開示する。
【0063】
本開示は、かかる特性を有する製剤／組成物を得るためのいくつかの異なる手段を提供する。１つの例示的態様は、本節の前項に記載されている１若しくは複数の特性を示す、メキシレチン又はその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なイオン交換樹脂及び薬学的に許容可能な担体を含む経口制御放出１日１回医薬組成物に関する。
【0064】
本発明の別の態様は、メキシレチン又はその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なイオン交換樹脂、及び薬学的に許容可能な担体を含む経口制御放出１日１回医薬組成物であって、前記組成物は、少なくとも１つの放出遅延剤を更に含む、組成物に関する。
【0065】
本発明の別の態様は、メキシレチンイオン交換樹脂複合体を提供するためにイオン交換樹脂上に吸着されたメキシレチン又はその薬学的に許容可能な塩を有するイオン交換樹脂を含む経口制御放出１日１回医薬組成物であって、前記複合体は、メキシレチンイオン交換樹脂複合体からのメキシレチン放出の制御を増強するための少なくとも１つの放出遅延剤で更に被覆されている、組成物に関する。
【0066】
本発明の別の態様は、メキシレチン又はその薬学的に許容可能な塩の経口制御放出１日１回医薬組成物の製剤方法であって、前記方法は：（ｉ）メキシレチン又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能なイオン交換樹脂及び１若しくは複数の薬学的に許容可能な薬剤添加剤（excipient）と、を含む複合体を調製することと；放出遅延剤及び１若しくは複数の薬学的に許容可能なコーティング添加剤を適切な溶媒に溶解及び／又は分散してコーティング組成物を調製することと；並びに（ｉｉｉ）前記コーティング組成物を、メキシレチンとイオン交換樹脂との複合体上に塗布して、メキシレチン又はその医薬品塩の制御放出１日１回組成物を得ることと、を含む、方法に関する。
【0067】
本発明の別の態様は、経口投与可能な制御放出水性懸濁剤を生成するために懸濁剤基剤と混合してよい散剤又は顆粒剤の形態のメキシレチン又はその薬学的に許容可能な塩を含む経口制御放出１日１回医薬組成物に関する。
【0068】
本発明の別の態様は、メキシレチン又はその薬学的に許容可能な塩の経口制御放出１日１回液体懸濁剤組成物の製剤方法であって、前記方法は：（ｉ）メキシレチン又はその医薬品塩を薬学的に許容可能なイオン交換樹脂上にロードして、メキシレチンイオン交換樹脂複合体を得ることと；（ｉｉ）前記メキシレチンイオン交換樹脂複合体を適切な放出遅延剤；好ましくは親水性及び／若しくは疎水性放出遅延ポリマーで被覆することと；並びに（ｉｉｉ）前記被覆された複合体を懸濁剤基剤に懸濁してメキシレチンの制御放出液体懸濁剤を得ることと、を含む、方法に関する。
【0069】
本発明の別の態様は、メキシレチン又はその薬学的に許容可能な塩の液体懸濁剤のための制御放出１日１回乾燥散剤の製剤方法であって、前記方法は、（ｉ）メキシレチン又はその薬学的に許容可能な塩を薬学的に許容可能なイオン交換樹脂上にロードしてメキシレチンイオン交換樹脂複合体を得ることと；（ｉｉ）前記メキシレチンイオン交換樹脂複合体を適切な放出遅延剤；好ましくは親水性及び／若しくは疎水性放出遅延ポリマーで被覆することと；並びに（ｉｉｉ）前記被覆された複合体を懸濁剤基剤に懸濁して、メキシレチンの制御放出液体懸濁剤を得るために適切な量の水を用いて再懸濁される制御放出組成物の乾燥散剤を得ることと、を含む工程を含む、方法に関する。
【0070】
本発明の別の態様は、メキシレチン又はその薬学的に許容可能な塩の液体懸濁剤のための制御放出１日１回乾燥散剤の製剤方法であって、前記方法は、（ｉ）メキシレチン又はその医薬品塩を薬学的に許容可能なイオン交換樹脂上にロードしてメキシレチンイオン交換樹脂複合体を得ることと；（ｉｉ）前記メキシレチンイオン交換樹脂複合体を適切な放出遅延剤；好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースとエチルセルロースとの組合せで被覆することと；並びに（ｉｉｉ）前記被覆された複合体を懸濁剤基剤に懸濁して、メキシレチンの制御放出液体懸濁剤を得るために適切な量の水を用いて再懸濁される制御放出組成物の乾燥散剤を得ることと、を含む工程を含む、方法に関する。
【0071】
本発明の別の態様は、メキシレチン又はその薬学的に許容可能な塩の液体懸濁剤のための制御放出１日１回乾燥散剤の製剤方法であって、前記方法は、（ｉ）メキシレチン又はその医薬品塩を薬学的に許容可能なイオン交換樹脂上にロードして樹脂複合体を生成することと；（ｉｉ）前記メキシレチンイオン交換樹脂複合体を適切な放出遅延剤；好ましくは親水性及び／若しくは疎水性放出遅延ポリマーで被覆することと；並びに（ｉｉｉ）前記被覆された複合体を懸濁剤基剤に懸濁することであって、前記懸濁剤基剤は１又は複数の懸濁化剤、１又は複数の滑剤、１又は複数の増粘剤、１又は複数の希釈剤、１又は複数の甘味料、１又は複数の香料及び１又は複数の防腐剤を含む、ことと、を含む工程を含む、方法に関する。
【0072】
本発明の別の態様は、メキシレチン又はその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なイオン交換樹脂及び１又は複数の薬学的に許容可能な薬剤添加剤（excipient）を含む経口制御放出１日１回医薬組成物であって、前記薬学的に許容可能な薬剤添加剤は、１又は複数の親水性及び／若しくは疎水性放出遅延ポリマー、１又は複数の可塑剤、１又は複数の媒体、１又は複数の懸濁化剤、１又は複数の滑剤、１又は複数の増粘剤、１又は複数の希釈剤、１又は複数の甘味料、１又は複数の香料及び１又は複数の防腐剤からなる群から選択される、組成物に関する。
【0073】
本発明の別の態様は、メキシレチン又はその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なイオン交換樹脂、及び薬学的に許容可能な担体を含む経口制御放出１日１回医薬組成物であって、前記イオン交換樹脂に対する前記メキシレチンの比は、約１；０．２５～約１：１０の範囲である、組成物に関する。
【0074】
本発明の別の態様は、メキシレチン又はその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なイオン交換樹脂、及び薬学的に許容可能な放出遅延ポリマーを含む経口制御放出１日１回液体医薬組成物であって、少なくとも約３０％～約８５％のメキシレチンは、３７℃±０．５℃の温度において、それぞれ、０，１Ｎ ＨＣｌ媒体、ｐＨ５．０酢酸バッファ媒体及びｐＨ６．８リン酸バッファ媒体中６ｇｍガラスビーズと共に流速８ｍｌ／分を有するＵＳＰタイプＩＶ装置で約８時間～約２４時間ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出される、組成物に関する。
【0075】
本組成物及び方法並びに同様のものの更なる実施形態は、以下の記載、及び実施例から明らかになるだろう。前述及び以下の記載から理解できるように、本明細書に記載されている各特徴、及びかかる特徴の２又は複数の各組合せは、かかる組合せに含まれる特徴は相互に矛盾しないという条件で、本開示の範囲内に含まれる。加えて、いずれかの特徴又は特徴の組合せは、本発明のいずれかの実施形態から特に除外されるかも知れない。本発明の更なる態様及び利点は、特に付属の実施例と併せて考える場合、以下の明細書に記載されている。
【図面の簡単な説明】
【0076】
本明細書で提供されている線画／図、及び以下に提供されている図のいずれかの関連する以下の簡単な説明は、その範囲を限定することなく、本発明の特定の態様及び原則を例示することを意図される。
【0077】
【0078】
【発明を実施するための形態】
【0079】
以下は、本発明の例示的態様の非限定的リストであり、読者らが本発明の全体的範囲をすぐに理解する助けとなるように要約して本発明の実施形態を例示する。特許請求の範囲と同様に、本節の本項に記載されているリストされた態様は、１又は複数の他の項を参照（に／から依存）する場合がある。読者らは、かかる参照は、かかる参照された態様の特徴／特性又は工程は、参照する態様に組み入れられる／と組み合わされることを意味すると理解するだろう。例えば、ある項の態様（例えば、態様２として項の最後に文により示されている項）は、１又は複数の態様番号により別の態様を表す（例えば、態様１又は「態様１～態様３のいずれか１つ」）場合、参照される態様のものに加えて（例えば、態様２が態様１を表す場合、態様１と態様２との両方の特徴を含む組成物、方法、系、装置、その他の説明を提供する）、かかる参照された態様（例えば、態様１）の要素、工程、又は特性を含むと理解されるだろう。
【0080】
本発明の特定の例示的実施形態を説明する大要のリストは、読者が本発明を理解する助けとなるために使用されることもある。これらの中で、かかる態様は、他の例示的態様を、個々に又は態様の群として参照することができる（例えば、かかる態様が番号付きリストとして提供される場合、番号付き態様のリスト内の範囲の参照による）。態様の範囲の参照は、かかる参照された範囲内のかかる態様が矛盾でも無意味でもない限り、かかる態様の提供された提案に従って、個々に、各々が本発明の唯一の実施形態として、及び本発明の唯一の実施形態として相互に組み合わせて、全てのかかる態様を参照すると解釈されるべきである。矛盾する場合、矛盾する態様の参照は除外されるべきである。
【0081】
第一セットの例示的態様は、本明細書に提供される。
【0082】
態様によっては、本発明は、治療有効量のメキシレチン又はその薬学的に許容可能な塩と、有効量の放出遅延剤と、を含む経口投与用に製剤された医薬組成物であって、前記放出遅延剤は、１日に投与される前記組成物の単回投与が少なくとも約３ヶ月の治療期間にわたってミオトニー患者の統計的に有意な数においてミオトニーを治療するために効果的であるような速度でヒト患者に投与後、前記メキシレチン又はその薬学的に許容可能な塩を前記組成物から放出させる、組成物を提供する（態様Ａ）。
【0083】
態様によっては、本発明は、前記態様Ａの組成物であって、約１００ｍｇ～約６００ｍｇのメキシレチン塩酸塩を含む、組成物を提供する（態様Ｂ）。
【0084】
態様によっては、本発明は、前記態様Ａ若しくは態様Ｂのいずれか１つ又はその両方の組成物であって、約２００ｍｇ～約６００ｍｇのメキシレチン塩酸塩を含む、組成物を提供する（態様Ｃ）。
【0085】
態様によっては、本発明は、前記態様Ａ～態様Ｃのいずれか１又は複数の組成物であって、Ｔｍａｘ中央値が約５時間～約８時間であるか、又はｔ１／２平均値が約１０時間～約１３．５時間である、又はこれらの両方を示す、組成物を提供する（態様Ｄ）。
【0086】
態様によっては、本発明は、前記態様Ａ～態様Ｄのいずれか１又は複数の組成物であって、単回投与後次の薬物動態プロファイル特性の少なくとも１つを更に示す、組成物を提供する：Ｃｍａｘ平均値が約７００ｎｇ／ｍＬ～１２５０ｎｇ／ｍＬであること；ＡＵＣ０～２４平均値が約１２０００ｎｇ・時／ｍＬ～約１７５００ｎｇ・時／ｍＬであること；ＡＵＣ０～ｔ平均値が約２２０００ｎｇ・時／ｍＬ～２４２５０ｎｇ・時／ｍＬであること；及びＡＵＣ０～∞平均値が約２２５００ｎｇ・時／ｍＬ～２６０００ｎｇ・時／ｍＬであること（態様Ｅ）。
【0087】
態様によっては、本発明は、前記態様Ａ～態様Ｅのいずれか１又は複数の組成物であって、単回投与後次の薬物動態プロファイル特性の少なくとも２つを示す、組成物を提供する：Ｔｍａｘ中央値が約５時間～約８時間であること；Ｃｍａｘ平均値が約７００ｎｇ／ｍＬ～１２５０ｎｇ／ｍＬであること；ＡＵＣ０～２４平均値が約１２０００ｎｇ・時／ｍＬ～約１７５００ｎｇ・時／ｍＬであること；ＡＵＣ０～ｔ平均値が約２２０００ｎｇ・時／ｍＬ～２４２５０ｎｇ・時／ｍＬであること；ＡＵＣ０～∞平均値が約２２５００ｎｇ・時／ｍＬ～２６０００ｎｇ・時／ｍＬであること；及びｔ１／２平均値が約１０時間～約１３．５時間であること（態様Ｆ）。
【0088】
態様によっては、本発明は、前記態様Ａ～態様Ｆのいずれか１又は複数の組成物であって、絶食条件と比較して、摂食条件においてＣｍａｘ平均値、ＡＵＣ平均値、又はその両方の増加を示す、組成物を提供する（態様Ｇ）。
【0089】
態様によっては、本発明は、前記態様Ａ～態様Ｇのいずれか１又は複数の組成物であって、以下を特徴とするｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを示す、組成物を提供する：
（ａ）３７℃±０．５℃、０．１Ｎ ＨＣｌ媒体中、６ｇｍガラスビーズと共に流速８ｍｌ／分を有するＵＳＰタイプＩＶ装置を用いて測定される場合、
（１）０時間～２時間後に、約０重量％～約３０重量％のメキシレチンは前記組成物から放出され、０時間～４時間後に、約１０重量％～約４０重量％のメキシレチンは前記組成物から放出されること、
（２）４時間～１２時間後に、約３０重量％～約７０重量％のメキシレチンは前記組成物から放出されること、
（３）６時間～１４時間で、約６０重量％を超えるメキシレチンは前記組成物から放出されること、及び
（４）約２４時間以内に、約８０重量％を超えるメキシレチンは前記組成物から放出されること；
（ｂ）３７℃±０．５℃、ｐＨ５．０酢酸バッファ媒体中、６ｇｍガラスビーズと共に流速８ｍｌ／分を有するＵＳＰタイプＩＶ装置を用いて測定される場合、
（１）０時間～２時間後に、約０重量％～約２５重量％のメキシレチンは前記組成物から放出されること、
（２）０時間～４時間後に、約１０重量％～約４０重量％のメキシレチンは前記組成物から放出されること、及び
（３）４時間～１２時間後に、約３０重量％～約１００重量％のメキシレチンは前記組成物から約２４時間以内に放出されること；
（ｃ）３７℃±０．５℃、ｐＨ６．８リン酸バッファ媒体中、６ｇｍガラスビーズと共に流速８ｍｌ／分を有するＵＳＰタイプＩＶ装置を用いて測定される場合、
（１）０時間～２時間後に、約０重量％～約３５重量％のメキシレチンは前記組成物から放出されること、
（２）０時間～４時間後に、約１０重量％～約５０重量％のメキシレチンは前記組成物から放出されること、
（３）４時間～１２時間後に、約３０重量％～約１００重量％のメキシレチンは前記組成物から放出されること、
（ｄ）３７℃±０．５℃の温度において７５ｒｐｍで回転する、米国薬局方（ＵＳＰ）タイプＩＩ溶解装置で測定される場合、
（１）５００ｍＬ ０．１Ｎ ＨＣｌ中、最初の１時間で５０重量％以下のメキシレチンが前記組成物からを放出されること、次いで、
（２）７００ｍＬ ｐＨ４．５酢酸バッファ切換媒体中、６５重量％以上のメキシレチンが前記組成物から２時間で放出されること、及び次いで更に
（３）９００ｍＬ ｐＨ６．８リン酸バッファ切換媒体中、８５重量％以上のメキシレチンが前記組成物から４時間で放出すること；又は
（ｅ）（ａ）～（ｄ）のうち任意のものの組み合わせ、又は（ａ）～（ｄ）全ての組合せ（態様Ｈ）
。
（ａ）３７℃±０．５℃、０．１Ｎ ＨＣｌ媒体中、６ｇｍガラスビーズと共に流速８ｍｌ／分を有するＵＳＰタイプＩＶ装置を用いて測定される場合、
（１）０時間～２時間後に、約０重量％～約３０重量％のメキシレチンは前記組成物から放出され、０時間～４時間後に、約１０重量％～約４０重量％のメキシレチンは前記組成物から放出されること、
（２）４時間～１２時間後に、約３０重量％～約７０重量％のメキシレチンは前記組成物から放出されること、
（３）６時間～１４時間で、約６０重量％を超えるメキシレチンは前記組成物から放出されること、及び
（４）約２４時間以内に、約８０重量％を超えるメキシレチンは前記組成物から放出されること；
（ｂ）３７℃±０．５℃、ｐＨ５．０酢酸バッファ媒体中、６ｇｍガラスビーズと共に流速８ｍｌ／分を有するＵＳＰタイプＩＶ装置を用いて測定される場合、
（１）０時間～２時間後に、約０重量％～約２５重量％のメキシレチンは前記組成物から放出されること、
（２）０時間～４時間後に、約１０重量％～約４０重量％のメキシレチンは前記組成物から放出されること、及び
（３）４時間～１２時間後に、約３０重量％～約１００重量％のメキシレチンは前記組成物から約２４時間以内に放出されること；
（ｃ）３７℃±０．５℃、ｐＨ６．８リン酸バッファ媒体中、６ｇｍガラスビーズと共に流速８ｍｌ／分を有するＵＳＰタイプＩＶ装置を用いて測定される場合、
（１）０時間～２時間後に、約０重量％～約３５重量％のメキシレチンは前記組成物から放出されること、
（２）０時間～４時間後に、約１０重量％～約５０重量％のメキシレチンは前記組成物から放出されること、
（３）４時間～１２時間後に、約３０重量％～約１００重量％のメキシレチンは前記組成物から放出されること、
（ｄ）３７℃±０．５℃の温度において７５ｒｐｍで回転する、米国薬局方（ＵＳＰ）タイプＩＩ溶解装置で測定される場合、
（１）５００ｍＬ ０．１Ｎ ＨＣｌ中、最初の１時間で５０重量％以下のメキシレチンが前記組成物からを放出されること、次いで、
（２）７００ｍＬ ｐＨ４．５酢酸バッファ切換媒体中、６５重量％以上のメキシレチンが前記組成物から２時間で放出されること、及び次いで更に
（３）９００ｍＬ ｐＨ６．８リン酸バッファ切換媒体中、８５重量％以上のメキシレチンが前記組成物から４時間で放出すること；又は
（ｅ）（ａ）～（ｄ）のうち任意のものの組み合わせ、又は（ａ）～（ｄ）全ての組合せ（態様Ｈ）
。
【0090】
態様によっては、本発明は、前記態様Ａ～態様Ｈのいずれか１又は複数の組成物であって、前記組成物の単回経口投与により、（１）ほとんどのヒト患者において投与後約５時間～約８時間にＴｍａｘが存在し、及び（２）ほとんどのヒト患者において前記組成物の投与後１６時間に前記メキシレチンの血漿濃度は、Ｃｍａｘからの差異が少なくとも約３３％以内である、組成物を提供する（態様Ｉ）。
【0091】
態様によっては、本発明は、前記態様Ａ～態様Ｉのいずれか１又は複数の組成物であって、前記組成物の単回経口投与を受けているほとんどのヒト患者において前記血漿濃度は、少なくとも約４時間の間、Ｃｍａｘからの差異が約２０％以内に留まる、組成物を提供する（態様Ｊ）。
【0092】
態様によっては、本発明は、前記態様Ａ～態様Ｊのいずれか１又は複数の組成物であって、前記化合物の単回経口投与を受けているほとんどのヒト患者において、投与後３時間、投与後４時間、又はその両方における前記メキシレチンの血漿濃度は、投与後１８時間、投与後２０時間、又はその両方における前記メキシレチンの血漿濃度からの差異が約２５％以内である、組成物を提供する（態様Ｋ）。
【0093】
態様によっては、本発明は、治療有効量のメキシレチン又はその薬学的に許容可能な塩と、有効量の放出遅延剤と、を含む経口投与用に製剤された医薬組成物であって、単回投与後に以下の薬物動態プロファイル特性の少なくとも１つを示す、組成物を提供する：Ｔｍａｘ中央値が約５時間～約８時間であること；Ｃｍａｘ平均値が約７００ｎｇ／ｍＬ～１２５０ｎｇ／ｍＬであること；ＡＵＣ０～２４平均値が約１２０００ｎｇ・時／ｍＬ～約１７５００ｎｇ・時／ｍＬであること；ＡＵＣ０～ｔ平均値が約２２０００ｎｇ・時／ｍＬ～２４２５０ｎｇ・時／ｍＬであること；ＡＵＣ０～∞平均値が約２２５００ｎｇ・時／ｍＬ～２６０００ｎｇ・時／ｍＬであること；及び（ｆ）ｔ１／２平均値が約１０時間～約１３．５時間であること（態様Ｌ）。
【0094】
態様によっては、本発明は、態様Ｌの組成物であって、ｔ１／２平均値が約１０時間～約１３．５時間であるか、Ｔｍａｘ中央値が約５時間～約８時間であるか、又はその両方である、組成物を提供する（態様Ｍ）。
【0095】
態様によっては、本発明は、前記態様Ｌ若しくは態様Ｍのいずれか１つ又は両方の組成物であって、前記医薬組成物は、絶食条件に対して、摂食条件においてＣｍａｘ平均値、ＡＵＣ平均値、又はその両方の増加を示す、組成物を提供する（態様Ｎ）。
【0096】
態様によっては、本発明は、前記態様Ａ～態様Ｎのいずれか１つに記載の組成物の使用であって、前記使用は、ミオトニーを治療する医薬品製剤のためである、使用を提供する（態様Ｏ）。
【0097】
態様によっては、本発明は、前記態様Ａ～態様Ｏのいずれか１つに記載の組成物を有効量で、少なくとも３ヶ月の治療期間、食物と一緒にミオトニー患者に１日１回投与することを含む治療を必要とする患者におけるミオトニーの治療方法であって、前記方法は、ミオトニー患者の統計的に有意な数においてミオトニーを治療する、方法を提供する（態様Ｐ）。
【0098】
態様によっては、本発明は、経口投与用医薬組成物であって、
（ａ）治療有効量のメキシレチン又はその薬学的に許容可能な塩と、
（ｂ）薬学的に許容可能なイオン交換樹脂及び少なくとも１又は複数の薬学的に許容可能な薬剤添加剤（excipient）と、
を含む、組成物を提供する（態様Ｑ）。
（ａ）治療有効量のメキシレチン又はその薬学的に許容可能な塩と、
（ｂ）薬学的に許容可能なイオン交換樹脂及び少なくとも１又は複数の薬学的に許容可能な薬剤添加剤（excipient）と、
を含む、組成物を提供する（態様Ｑ）。
【0099】
態様によっては、本発明は、前記態様Ｑの組成物であって、前記組成物中の前記薬学的に許容可能なイオン交換樹脂に対するメキシレチン又はその薬学的に許容可能な塩の比は、約１：０．５～約１：５である、組成物を提供する（態様Ｒ）。
【0100】
態様によっては、本発明は、態様Ｑ若しくは態様Ｒのいずれか１つ又は両方の組成物であって、前記メキシレチン又はその薬学的に許容可能な塩及び前記イオン交換樹脂は、薬学的に許容可能なメキシレチン樹脂複合体を生成し、前記イオン交換樹脂は、重量／重量基準で前記メキシレチン－樹脂複合体の約３０％～約８５％である、組成物を提供する（態様Ｓ）。
【0101】
態様によっては、本発明は、態様Ｑ～態様Ｓのいずれか１又は複数の医薬組成物であって、親水性放出遅延ポリマー、疎水性放出遅延ポリマー、及びその両方から選択される適切な放出遅延剤を更に含む、組成物を提供する（態様Ｔ）。
【0102】
態様によっては、本発明は、態様Ｑ～態様Ｔのいずれか１又は複数の組成物であって、デンプン、二糖、及びその両方から選択される懸濁剤基剤を更に含む、組成物を提供する（態様Ｕ）。
【0103】
態様によっては、本発明は、前記態様Ｑ～態様Ｕのいずれかの１又は複数の組成物であって、約１００ｍｇ～約６００ｍｇのメキシレチン塩酸塩を含む、組成物を提供する（態様Ｖ）。
【0104】
態様によっては、本発明は、前記態様Ｑ～態様Ｖのいずれか１又は複数の組成物であって、以下を特徴とするｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを示す、組成物を提供する：
（ａ）３７℃±０．５℃、０．１Ｎ ＨＣｌ媒体中、６ｇｍガラスビーズと共に流速８ｍｌ／分を有するＵＳＰタイプＩＶ装置を用いて測定される場合、
（１）０時間～２時間後に、約０重量％～約３０重量％のメキシレチンが前記組成物から放出され、０時間～４時間後に、約１０重量％～約４０重量％のメキシレチンが前記組成物から放出されること、
（２）４時間～１２時間後に、約３０重量％～約７０重量％のメキシレチンが前記組成物から放出されること、
（３）６時間～１４時間で、約６０重量％を超えるメキシレチンが前記組成物から放出されること、及び
（４）約２４時間以内に、約８０重量％を超えるメキシレチンが前記組成物から放出されること；
（ｂ）３７℃±０．５℃、ｐＨ５．０酢酸バッファ媒体中、６ｇｍガラスビーズと共に流速８ｍｌ／分を有するＵＳＰタイプＩＶ装置を用いて測定される場合、
（１）０時間～２時間後に、約０重量％～約２５重量％のメキシレチンが前記組成物から放出されること、
（２）０時間～４時間後に、約１０重量％～約４０重量％のメキシレチンが前記組成物から放出されること、及び
（３）４時間～１２時間後に、約３０重量％～約１００重量％のメキシレチンが前記組成物から約２４時間以内に放出されること；
（ｃ）３７℃±０．５℃、ｐＨ６．８リン酸バッファ媒体中、６ｇｍガラスビーズと共に流速８ｍｌ／分を有するＵＳＰタイプＩＶ装置を用いて測定される場合、
（１）０時間～２時間後に、約０重量％～約３５重量％のメキシレチンが前記組成物から放出されること、
（２）０時間～４時間後に、約１０重量％～約５０重量％のメキシレチンが前記組成物から放出されること、
（３）４時間～１２時間後に、約３０重量％～約１００重量％のメキシレチンが前記組成物から放出されること、
（ｄ）３７℃±０．５℃の温度において７５ｒｐｍで回転する、米国薬局方（ＵＳＰ）タイプＩＩ溶解装置で測定される場合、
（１）５００ｍＬ ０．１Ｎ ＨＣｌ中最初の１時間で５０重量％以下のメキシレチンが放出されること、次いで、
（２）７００ｍＬ ｐＨ４．５酢酸バッファ切換媒体中、６５重量％以上のメキシレチンが前記組成物から２時間で放出されること、及び次いで更に
（３）９００ｍＬ ｐＨ６．８リン酸バッファ切換媒体中、８５重量％以上のメキシレチンが前記組成物から４時間で放出されること；又は
（ｅ）（ａ）～（ｄ）のうち任意のものの組合せ、又は（ａ）～（ｄ）全ての組合せ（態様Ｗ）
。
（ａ）３７℃±０．５℃、０．１Ｎ ＨＣｌ媒体中、６ｇｍガラスビーズと共に流速８ｍｌ／分を有するＵＳＰタイプＩＶ装置を用いて測定される場合、
（１）０時間～２時間後に、約０重量％～約３０重量％のメキシレチンが前記組成物から放出され、０時間～４時間後に、約１０重量％～約４０重量％のメキシレチンが前記組成物から放出されること、
（２）４時間～１２時間後に、約３０重量％～約７０重量％のメキシレチンが前記組成物から放出されること、
（３）６時間～１４時間で、約６０重量％を超えるメキシレチンが前記組成物から放出されること、及び
（４）約２４時間以内に、約８０重量％を超えるメキシレチンが前記組成物から放出されること；
（ｂ）３７℃±０．５℃、ｐＨ５．０酢酸バッファ媒体中、６ｇｍガラスビーズと共に流速８ｍｌ／分を有するＵＳＰタイプＩＶ装置を用いて測定される場合、
（１）０時間～２時間後に、約０重量％～約２５重量％のメキシレチンが前記組成物から放出されること、
（２）０時間～４時間後に、約１０重量％～約４０重量％のメキシレチンが前記組成物から放出されること、及び
（３）４時間～１２時間後に、約３０重量％～約１００重量％のメキシレチンが前記組成物から約２４時間以内に放出されること；
（ｃ）３７℃±０．５℃、ｐＨ６．８リン酸バッファ媒体中、６ｇｍガラスビーズと共に流速８ｍｌ／分を有するＵＳＰタイプＩＶ装置を用いて測定される場合、
（１）０時間～２時間後に、約０重量％～約３５重量％のメキシレチンが前記組成物から放出されること、
（２）０時間～４時間後に、約１０重量％～約５０重量％のメキシレチンが前記組成物から放出されること、
（３）４時間～１２時間後に、約３０重量％～約１００重量％のメキシレチンが前記組成物から放出されること、
（ｄ）３７℃±０．５℃の温度において７５ｒｐｍで回転する、米国薬局方（ＵＳＰ）タイプＩＩ溶解装置で測定される場合、
（１）５００ｍＬ ０．１Ｎ ＨＣｌ中最初の１時間で５０重量％以下のメキシレチンが放出されること、次いで、
（２）７００ｍＬ ｐＨ４．５酢酸バッファ切換媒体中、６５重量％以上のメキシレチンが前記組成物から２時間で放出されること、及び次いで更に
（３）９００ｍＬ ｐＨ６．８リン酸バッファ切換媒体中、８５重量％以上のメキシレチンが前記組成物から４時間で放出されること；又は
（ｅ）（ａ）～（ｄ）のうち任意のものの組合せ、又は（ａ）～（ｄ）全ての組合せ（態様Ｗ）
。
【0105】
態様によっては、本発明は、前記態様Ｑ～態様Ｗのいずれか１又は複数の組成物であって、前記組成物の単回経口投与により、（１）ほとんどのヒト患者において投与後約５時間～約８時間にＴｍａｘが存在し、及び（２）ほとんどのヒト患者において前記組成物の投与後１８時間に前記メキシレチンの血漿濃度は、Ｃｍａｘからの差異が少なくとも約３３％である、組成物を提供する（態様Ｘ）。
【0106】
態様によっては、本発明は、前記態様Ｑ～態様Ｘのいずれか１又は複数の組成物であって、前記組成物の単回経口投与を受けているほとんどのヒト患者において前記血漿濃度は、少なくとも約４時間の間、Ｃｍａｘからの差異が約２０％以内に留まる、組成物を提供する（態様Ｙ）。
【0107】
態様によっては、本発明は、前記態様Ｑ～態様Ｙのいずれか１又は複数の組成物であって、前記化合物の単回経口投与を受けているほとんどのヒト患者において、投与後３時間、投与後４時間、又はその両方における前記メキシレチンの血漿濃度は、投与後１８時間、投与後２０時間、又はその両方における前記メキシレチンの血漿濃度からの差異が約２５％以内である、組成物を提供する（態様Ｚ）。
【0108】
態様によっては、本発明は、前記態様Ｑ～態様Ｚのいずれか１又は複数の組成物であって、単回投与後に以下の薬物動態プロファイル特性の少なくとも１つを示す、組成物を提供する：Ｔｍａｘ中央値が約５時間～約８時間であること；Ｃｍａｘ平均値が約７００ｎｇ／ｍＬ～１２５０ｎｇ／ｍＬであること；ＡＵＣ０～２４平均値が約１２０００ｎｇ・時／ｍＬ～約１７５００ｎｇ・時／ｍＬであること；ＡＵＣ０～ｔ平均値が約２２０００ｎｇ・時／ｍＬ～２４２５０ｎｇ・時／ｍＬであること；ＡＵＣ０～∞平均値が約２２５００ｎｇ・時／ｍＬ～２６０００ｎｇ・時／ｍＬであること；及びｔ１／２平均値が約１０時間～約１３．５時間であること（態様ＡＡ）。
【0109】
態様によっては、本発明は、前記態様Ｑ～態様ＡＡのいずれか１又は複数の組成物であって、絶食条件に対して、摂食条件においてＣｍａｘ平均値、ＡＵＣ平均値、又はその両方の増加を示す、組成物を提供する（態様ＡＢ）。
【0110】
態様によっては、本発明は、前記態様Ｑ～態様ＡＢのいずれか１つに記載の組成物の使用であって、ミオトニーを治療する医薬品製剤のためである、使用を提供する（態様ＡＣ）。
【0111】
態様によっては、本発明は、前記態様Ｑ～態様ＡＣのいずれか１つに記載の組成物を有効量で、患者におけるミオトニーの１つ若しくは複数の病態又は症状を治療するために適した回数、食物と一緒に前記患者に１日１回又は２回投与することを含む、治療を必要とする患者におけるミオトニーの治療方法を提供する（態様ＡＤ）。
【0112】
第二セットの例示的態様は、本明細書に提供される。
【0113】
態様によっては、本発明は、（ａ）治療有効量のメキシレチンの薬学的に許容可能な塩と、（ｂ）薬学的に許容可能なイオン交換樹脂と、を含む医薬組成物であって、前記メキシレチンの薬学的に許容可能な塩は前記イオン交換樹脂と、薬学的に許容可能な薬物－樹脂複合体を生成する、組成物を提供する（態様１）。
【0114】
態様によっては、本発明は、態様１の医薬組成物であって、（ｃ）有効量の親水性放出遅延ポリマー、疎水性放出遅延ポリマー、又はその両方を含む、有効量の適切な放出遅延剤を更に含み、前記放出遅延剤は、前記薬物－樹脂複合体の少なくともいくつかを被覆して被覆された複合体粒子を生成し、前記被覆された複合体粒子からメキシレチンの放出を検出可能に遅延させる、組成物を提供する（態様２）。
【0115】
態様によっては、本発明は、態様１～態様２のいずれか１つ又は両方の組成物であって、メキシレチンの制御放出液体懸濁剤を生成するための被覆された複合体粒子を懸濁する懸濁剤基剤を更に含む、組成物を提供する（態様３）。
【0116】
態様によっては、本発明は、態様１～態様３のいずれか１又は複数の組成物であって、前記組成物中の前記薬学的に許容可能な陽イオン交換樹脂に対する前記メキシレチンの薬学的に許容可能な塩の比は、約１：０．５～１：５である、組成物を提供する（態様４）。
【0117】
態様によっては、本発明は、態様１～態様４のいずれか１又は複数の組成物であって、前記陽イオン交換樹脂は、約－１．５以下のｐＫａを有する材料を少なくとも大部分含む、組成物を提供する（態様５）。
【0118】
態様によっては、本発明は、態様１～態様５のいずれか１又は複数の組成物であって、前記陽イオン交換樹脂の少なくとも概ね全ては、スルホネート基を含む、組成物を提供する（態様６）。
【0119】
態様によっては、本発明は、態様１～態様６のいずれか１又は複数の組成物であって、前記陽イオン交換樹脂の少なくとも概ね全ては、ポリスチレン成分を含む、組成物を提供する（態様７）。
【0120】
態様によっては、本発明は、態様１～態様７のいずれか１又は複数の組成物であって、前記陽イオン交換樹脂は、重量／重量基準で前記薬物－樹脂複合体の約３０％～約８５％を占める、組成物を提供する（態様８）。
【0121】
態様によっては、本発明は、態様１～態様８のいずれか１又は複数の組成物であって、前記陽イオン交換樹脂の少なくとも概ね全ては、ポリスチレンスルホン酸ナトリウムを含む、組成物を提供する（態様９）。
【0122】
態様によっては、本発明は、態様１～態様９のいずれか１又は複数の組成物であって、前記メキシレチン塩は、重量／重量基準で前記薬物－樹脂複合体の約１５％～約７０％を占める、組成物を提供する（態様１０）。
【0123】
態様によっては、本発明は、態様１～態様１０のいずれか１又は複数の組成物であって、前記放出遅延剤は、少なくとも２つの異なる被膜、前記放出遅延剤の少なくとも１つの他の被膜と異なるポリマー組成物を少なくともほとんどの場合含む少なくとも１つの被膜を含む、組成物を提供する（態様１１）。
【0124】
態様によっては、本発明は、態様１～態様１１のいずれか１又は複数の組成物であって、前記放出遅延剤は、親水性ポリマーを少なくとも大部分含む第一被膜を含む、組成物を提供する（態様１２）。
【0125】
態様によっては、本発明は、態様１～態様１２のいずれか１又は複数の組成物であって、前記放出遅延剤は、疎水性ポリマーを少なくとも大部分含む第二被膜を含む、組成物を提供する（態様１３）。
【0126】
態様によっては、本発明は、態様１～態様１３のいずれか１又は複数の組成物であって、（ａ）前記放出遅延剤は、親水性ポリマーを少なくとも大部分含む第一被膜を含み、及び（ｂ）前記放出遅延剤は、疎水性ポリマーを少なくとも大部分含む第二被膜を含む、組成物を提供する（態様１４）。
【0127】
態様によっては、本発明は、態様１～態様１４のいずれか１又は複数の組成物であって、前記第二被膜は、疎水性ポリマーと親水性ポリマーとの混合物を含む、組成物を提供する（態様１５）。
【0128】
態様によっては、本発明は、態様１～態様１５のいずれか１又は複数の組成物であって、前記親水性ポリマーは、親水性セルロースポリマーを少なくとも大部分含む、組成物を提供する（態様１６）。
【0129】
態様によっては、本発明は、態様１～態様１６のいずれか１又は複数の組成物であって、前記親水性セルロースポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を少なくとも大部分含む、組成物を提供する（態様１７）。
【0130】
態様によっては、本発明は、態様１～態様１７のいずれか１又は複数の組成物であって、前記疎水性ポリマーは、疎水性セルロースポリマーを少なくとも大部分含む、組成物を提供する（態様１８）。
【0131】
態様によっては、本発明は、態様１～態様１８のいずれか１又は複数の組成物であって、前記疎水性セルロースポリマーは、エチルセルロースを少なくとも大部分含む、組成物を提供する（態様１９）。
【0132】
態様によっては、本発明は、態様１～態様１９のいずれか１又は複数の組成物であって、前記混合物は、大部分エチルセルロースを含み、ＨＰＭＣを更に含む混合物を含む、組成物を提供する（態様２０）。
【0133】
態様によっては、本発明は、態様１～態様２０のいずれか１又は複数の組成物であって、ＨＰＭＣに対するエチルセルロースの比は、４：１～６：１（例えば、約５：１）などの、約３：１～約８：１である、組成物を提供する（態様２１）。
【0134】
態様によっては、本発明は、態様１～態様２１のいずれか１又は複数の組成物であって、前記薬物－樹脂複合体は、重量／重量基準で前記組成物の約３０％～５０％を占める、組成物を提供する（態様２２）。
【0135】
態様によっては、本発明は、態様１～態様２２のいずれか１又は複数の組成物であって、前記懸濁剤基剤は、重量／重量基準で前記組成物の約５％～１５％を占めるデンプンを含む、組成物を提供する（態様２３）。
【0136】
態様によっては、本発明は、態様１～態様２３のいずれか１又は複数の組成物であって、前記懸濁剤基剤は、二糖を含み、前記二糖は、重量／重量基準で前記組成物の約７．５％～１５％を占める二糖、を含む、組成物を提供する（態様２４）。
【0137】
態様によっては、本発明は、態様１～態様２４のいずれか１又は複数の組成物であって、前記二糖は、ショ糖とスクラロースとの混合物を含む、組成物を提供する（態様２５）。
【0138】
態様によっては、本発明は、態様１～態様２５のいずれか１又は複数の組成物であって、前記懸濁剤基剤は、約２．５％～７．５％（例えば、約５％）などの重量／重量基準で前記組成物の少なくとも約３％を占める増粘剤を含む、組成物を提供する（態様２６）。
【0139】
態様によっては、本発明は、態様１～態様２６のいずれか１又は複数の組成物であって、前記増粘剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＣ）を少なくとも大部分含む、組成物を提供する（態様２７）。
【0140】
態様によっては、本発明は、態様１～態様２７のいずれか１又は複数の組成物であって、前記組成物は、経口投与に適合される、組成物を提供する（態様２８）。
【0141】
態様によっては、本発明は、態様１～態様２８のいずれか１又は複数の組成物であって、カプセル剤の形態である、組成物を提供する（態様２９）。
【0142】
態様によっては、本発明は、態様１～態様２９のいずれか１又は複数の組成物であって、錠剤の形態である、組成物を提供する（態様３０）。
【0143】
態様によっては、本発明は、態様１～態様３０のいずれか１又は複数の組成物であって、約５０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬの濃度の前記薬物－樹脂複合体を含む、組成物を提供する（態様３１）。
【0144】
態様によっては、本発明は、態様１～態様３１のいずれか１又は複数の組成物であって、患者への単回投与のための単位剤形である、組成物を提供する（態様３２）。
【0145】
態様によっては、本発明は、態様１～態様３２のいずれか１又は複数の組成物であって、ミオトニーのための１日１回治療として効果的であると期待される量を含む、組成物を提供する（態様３３）。
【0146】
態様によっては、本発明は、前記態様１～態様３３のいずれかの１又は複数の組成物であって、約１００ｍｇ～約６００ｍｇのメキシレチン塩酸塩を含む、組成物を提供する（態様３４）。
【0147】
態様によっては、本発明は、前記態様１～態様３４のいずれかの１又は複数の組成物であって、約１００ｍｇ～４００ｍｇのメキシレチン塩酸塩を含む、組成物を提供する（態様３５）。
【0148】
態様によっては、本発明は、前記態様１～態様３５のいずれかの１又は複数の組成物であって、
３７℃±０．５℃、０．１Ｎ ＨＣｌ媒体中、６ｇｍガラスビーズと共に流速８ｍｌ／分を有するＵＳＰタイプＩＶ装置を用いて測定される場合、
０時間～２時間後に、約０重量％～約３０重量％のメキシレチンが放出され、
０時間～４時間後に、約１０重量％～約４０重量％のメキシレチンが放出され、
４時間～１２時間後に、約３０重量％～約７０重量％のメキシレチンが放出され、
６時間～１４時間で、約６０重量％を超えるメキシレチンが放出され、
約８０重量％を超えるメキシレチンが２４時間以内に放出されるようなｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを示す、組成物を提供する（態様３６）。
３７℃±０．５℃、０．１Ｎ ＨＣｌ媒体中、６ｇｍガラスビーズと共に流速８ｍｌ／分を有するＵＳＰタイプＩＶ装置を用いて測定される場合、
０時間～２時間後に、約０重量％～約３０重量％のメキシレチンが放出され、
０時間～４時間後に、約１０重量％～約４０重量％のメキシレチンが放出され、
４時間～１２時間後に、約３０重量％～約７０重量％のメキシレチンが放出され、
６時間～１４時間で、約６０重量％を超えるメキシレチンが放出され、
約８０重量％を超えるメキシレチンが２４時間以内に放出されるようなｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを示す、組成物を提供する（態様３６）。
【0149】
態様によっては、本発明は、前記態様１～態様３６のいずれかの１又は複数の組成物であって、
３７℃±０．５℃、ｐＨ５．０酢酸バッファ媒体中、６ｇｍガラスビーズと共に流速８ｍｌ／分を有するＵＳＰタイプＩＶ装置を用いて測定される場合、
０時間～２時間後に、約０重量％～約２５重量％のメキシレチンが放出され、
０時間～４時間後に、約１０重量％～約４０重量％のメキシレチンが放出され、
４時間～１２時間後に、約３０重量％～約６５重量％又は６５重量％を超えるメキシレチンが放出されるようなｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを示す、組成物を提供する（態様３７）。
３７℃±０．５℃、ｐＨ５．０酢酸バッファ媒体中、６ｇｍガラスビーズと共に流速８ｍｌ／分を有するＵＳＰタイプＩＶ装置を用いて測定される場合、
０時間～２時間後に、約０重量％～約２５重量％のメキシレチンが放出され、
０時間～４時間後に、約１０重量％～約４０重量％のメキシレチンが放出され、
４時間～１２時間後に、約３０重量％～約６５重量％又は６５重量％を超えるメキシレチンが放出されるようなｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを示す、組成物を提供する（態様３７）。
【0150】
態様によっては、本発明は、前記態様１～態様３７のいずれかの１又は複数の組成物であって、
３７℃±０．５℃、ｐＨ６．８リン酸バッファ媒体中、６ｇｍガラスビーズと共に流速８ｍｌ／分を有するＵＳＰタイプＩＶ装置を用いて測定される場合、
０時間～２時間後に、約０重量％～約３５重量％のメキシレチンが放出され、
０時間～４時間後に、約１０重量％～約５０重量％のメキシレチンが放出され、
４時間～１２時間後に、約３０重量％～約７５重量％又は７５重量％を超えるメキシレチンが放出されるようなｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを示す、組成物を提供する（態様３８）。
３７℃±０．５℃、ｐＨ６．８リン酸バッファ媒体中、６ｇｍガラスビーズと共に流速８ｍｌ／分を有するＵＳＰタイプＩＶ装置を用いて測定される場合、
０時間～２時間後に、約０重量％～約３５重量％のメキシレチンが放出され、
０時間～４時間後に、約１０重量％～約５０重量％のメキシレチンが放出され、
４時間～１２時間後に、約３０重量％～約７５重量％又は７５重量％を超えるメキシレチンが放出されるようなｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを示す、組成物を提供する（態様３８）。
【0151】
態様によっては、本発明は、前記態様１～態様３８のいずれかの１又は複数の組成物であって、３７℃±０．５℃の温度において７５ｒｐｍで回転する、米国薬局方（ＵＳＰ）タイプＩＩ溶解装置で測定される場合、５００ｍＬ ０．１Ｎ ＨＣｌ中最初の１時間で５０重量％以下のメキシレチンが放出され、次いで、７００ｍＬ ｐＨ４．５酢酸バッファ切換媒体中、６５重量％以上のメキシレチンが前記組成物から２時間で放出され、次いで更に９００ｍＬ ｐＨ６．８リン酸バッファ切換媒体中、８５重量％以上のメキシレチンが前記組成物から４時間で放出される、組成物を提供する（態様３９）。
【0152】
態様によっては、本発明は、前記態様１～態様３９のいずれかの１又は複数の組成物であって、前記組成物の単回経口投与により、（１）ほとんどのヒト患者において投与後約５時間～約８時間にＴｍａｘが存在し、及び（２）ほとんどのヒト患者において投与後１８時間に前記メキシレチンの血漿濃度は、Ｃｍａｘからの差異が少なくとも約３３％（例えば、Ｃｍａｘからの差異が少なくとも約４０％）である、組成物を提供する（態様４０）。
【0153】
態様によっては、本発明は、前記態様１～態様４０のいずれか１又は複数の組成物であって、前記組成物の単回経口投与を受けているほとんどのヒト患者において、前記血漿濃度は、少なくとも約４時間の間、Ｃｍａｘからの差異が約２０％以内に留まる、組成物を提供する（態様４１）。
【0154】
態様によっては、本発明は、前記態様１～態様４１のいずれか１又は複数の組成物であって、前記組成物の単回経口投与を受けているほとんどのヒト患者において、前記血漿濃度は、少なくとも約４時間の間、Ｃｍａｘからの差異が約１５％以内に留まる、組成物を提供する（態様４２）。
【0155】
態様によっては、本発明は、前記態様１～態様４２のいずれか１又は複数の組成物であって、前記組成物の単回経口投与を受けているほとんどのヒト患者において、前記血漿濃度は、少なくとも約４時間の間、Ｃｍａｘからの差異が約１０％以内に留まる、組成物を提供する（態様４３）。
【0156】
態様によっては、本発明は、前記態様１～態様４３のいずれか１又は複数の組成物であって、前記組成物の単回経口投与を受けているほとんどのヒト患者において、前記血漿濃度は、少なくとも約５時間の間、Ｃｍａｘからの差異が約２０％以内に留まる、組成物を提供する（態様４４）。
【0157】
態様によっては、本発明は、前記態様１～態様４４のいずれか１又は複数の組成物であって、前記組成物の単回経口投与を受けているほとんどのヒト患者において、前記血漿濃度は、少なくとも約５時間の間、Ｃｍａｘからの差異が約１５％以内に留まる、組成物を提供する（態様４５）。
【0158】
態様によっては、本発明は、前記態様１～態様４５のいずれか１又は複数の組成物であって、前記組成物の単回経口投与を受けているほとんどのヒト患者において、前記血漿濃度は、少なくとも約５時間の間、Ｃｍａｘからの差異が約１０％以内に留まる、組成物を提供する（態様４６）。
【0159】
態様によっては、本発明は、前記態様１～態様４６のいずれか１又は複数の組成物であって、前記組成物の単回経口投与を受けているほとんどのヒト患者において、前記血漿濃度は、少なくとも約６時間の間、Ｃｍａｘからの差異が約２０％以内に留まる、組成物を提供する（態様４７）。
【0160】
態様によっては、本発明は、前記態様１～態様４７のいずれか１又は複数の組成物であって、前記組成物の単回経口投与を受けているほとんどのヒト患者において、前記血漿濃度は、少なくとも約６時間の間、Ｃｍａｘからの差異が約１５％以内に留まる、組成物を提供する（態様４８）。
【0161】
態様によってでは、本発明は、前記態様１～態様４８のいずれか１又は複数の組成物であって、前記組成物の単回経口投与を受けているほとんどのヒト患者において、前記血漿濃度は、少なくとも約６時間の間、Ｃｍａｘからの差異が約１０％以内に留まる、組成物を提供する（態様４９）。
【0162】
態様によっては、本発明は、前記態様１～態様４９のいずれか１又は複数の組成物であって、投与後３時間、投与後４時間、又はその両方のいずれかにおける前記化合物の単回経口投与を受けているほとんどのヒト患者において、前記メキシレチンの血漿濃度は、投与後１８時間、投与後２０時間、又はその両方における前記メキシレチンの血漿濃度からの差異が約２５％以内である、組成物を提供する（態様５０）。
【0163】
態様によっては、本発明は、前記態様１～態様５０のいずれか１又は複数の組成物であって、前記組成物は、以下の薬物動態プロファイル特性の少なくとも１つを示す：
（ｇ）単回用量Ｔｍａｘ中央値が約５時間～約８時間であること；
（ｈ）単回用量Ｃｍａｘ平均値が、約７００ｎｇ／ｍＬ～１２００ｎｇ／ｍＬ又は７２５ｎｇ／ｍＬ～１２００ｎｇ／ｍＬなどの、約７００ｎｇ／ｍＬ～１２５０ｎｇ／ｍＬ、例えば、７６３．２２３７ｎｇ／ｍＬ～約１１６２．５９６９ｎｇ／ｍＬであること；
（ｉ）単回用量ＡＵＣ０～２４平均値が、１６２５０ｎｇ・時／ｍＬ（例えば、１６３２３．９２７１ｎｇ・時／ｍＬ）などの、１２７５０ｎｇ・時／ｍＬ（例えば、１２８２６．７０６６ｎｇ・時／ｍＬ）～約１６０００ｎｇ・時／ｍＬなどの、約１２５００ｎｇ・時／ｍＬであること；
（ｊ）単回用量ＡＵＣ０～ｔ平均値が、約２２０００ｎｇ・時／ｍＬ～２４０００ｎｇ・時／ｍＬ（例えば、約２２３０１．７３１２ｎｇ・時／ｍＬ～約２３９０９．８１１０ｎｇ・時／ｍＬ）などの、約２１０００ｎｇ・時／ｍＬ～２５０００ｎｇ・時／ｍＬであること；
（ｋ）単回用量ＡＵＣ０～∞平均値が、約２３０００ｎｇ・時／ｍＬ～２５０００ｎｇ・時／ｍＬ（例えば、約２３３４５．７５１６ｎｇ・時／ｍＬ～約２５３６３．６９６９ｎｇ・時／ｍＬ）などの、２２５００ｎｇ・時／ｍＬ～２６０００ｎｇ・時／ｍＬであること；及び
（ｌ）単回用量ｔ１／２平均値で約１０時間～約１３．５時間のであること（態様５１）。
（ｇ）単回用量Ｔｍａｘ中央値が約５時間～約８時間であること；
（ｈ）単回用量Ｃｍａｘ平均値が、約７００ｎｇ／ｍＬ～１２００ｎｇ／ｍＬ又は７２５ｎｇ／ｍＬ～１２００ｎｇ／ｍＬなどの、約７００ｎｇ／ｍＬ～１２５０ｎｇ／ｍＬ、例えば、７６３．２２３７ｎｇ／ｍＬ～約１１６２．５９６９ｎｇ／ｍＬであること；
（ｉ）単回用量ＡＵＣ０～２４平均値が、１６２５０ｎｇ・時／ｍＬ（例えば、１６３２３．９２７１ｎｇ・時／ｍＬ）などの、１２７５０ｎｇ・時／ｍＬ（例えば、１２８２６．７０６６ｎｇ・時／ｍＬ）～約１６０００ｎｇ・時／ｍＬなどの、約１２５００ｎｇ・時／ｍＬであること；
（ｊ）単回用量ＡＵＣ０～ｔ平均値が、約２２０００ｎｇ・時／ｍＬ～２４０００ｎｇ・時／ｍＬ（例えば、約２２３０１．７３１２ｎｇ・時／ｍＬ～約２３９０９．８１１０ｎｇ・時／ｍＬ）などの、約２１０００ｎｇ・時／ｍＬ～２５０００ｎｇ・時／ｍＬであること；
（ｋ）単回用量ＡＵＣ０～∞平均値が、約２３０００ｎｇ・時／ｍＬ～２５０００ｎｇ・時／ｍＬ（例えば、約２３３４５．７５１６ｎｇ・時／ｍＬ～約２５３６３．６９６９ｎｇ・時／ｍＬ）などの、２２５００ｎｇ・時／ｍＬ～２６０００ｎｇ・時／ｍＬであること；及び
（ｌ）単回用量ｔ１／２平均値で約１０時間～約１３．５時間のであること（態様５１）。
【0164】
態様によっては、本発明は、前記態様１～態様５１のいずれか１又は複数の組成物であって、単回用量ｔ１／２平均値が約１０時間～約１３．５時間である、組成物を提供する（態様５２）。
【0165】
態様によっては、本発明は、前記態様１～態様５２のいずれか１又は複数の組成物であって、単回用量Ｔｍａｘ中央値が約５時間～約８時間である、組成物を提供する（態様５３）。
【0166】
態様によっては、本発明は、前記態様１～態様５３のいずれか１又は複数の組成物であって、単回用量Ｔｍａｘ中央値が約６時間以上である、組成物を提供する（態様５４）。
【0167】
態様によっては、本発明は、前記態様１～態様５４のいずれか１又は複数の組成物であって、単回用量Ｃｍａｘ平均値が、約７００ｎｇ／ｍＬ以上（例えば、約７６３．２２３７ｎｇ／ｍＬ以上などの、約７５０ｎｇ／ｍＬ以上）である、組成物を提供する（態様５５）。
【0168】
態様によっては、本発明は、前記態様１～態様５５のいずれか１又は複数の組成物であって、単回用量ＡＵＣ０～２４平均値が、約１２０００ｎｇ・時／ｍＬ～１３５００ｎｇ・時／ｍＬ（例えば、約１２８２６．７０６６ｎｇ・時／ｍＬなどの、約１２５００ｎｇ・時／ｍＬ～１３０００ｎｇ・時／ｍＬ）である、組成物を提供する（態様５６）。
【0169】
態様によっては、本発明は、前記態様１～態様５５のいずれか１又は複数の組成物であって、単回用量ＡＵＣ０～ｔ平均値が、約２１５００ｎｇ・時／ｍＬ～２４０００ｎｇ・時／ｍＬ（例えば、約２２３０１．７３１２ｎｇ・時／ｍＬなどの、約２２０００ｎｇ・時／ｍＬ～２３０００ｎｇ・時／ｍＬ）である、組成物を提供する（態様５７）。
【0170】
態様によっては、本発明は、前記態様１～態様５５のいずれか１又は複数の組成物であって、単回用量ＡＵＣ０～∞平均値が、約２２５００ｎｇ・時／ｍＬ～２４０００ｎｇ・時／ｍＬ（例えば、約２３３４５．７５１６ｎｇ・時／ｍＬなどの、約２３０００ｎｇ・時／ｍＬ～２３５００ｎｇ・時／ｍＬ）である、組成物を提供する（態様５８）。
【0171】
態様によっては、本発明は、前記態様１～態様５８のいずれか１又は複数の組成物であって、単回用量ｔ１／２平均値が、約１２時間以上である、組成物を提供する（態様５９）。
【0172】
態様によっては、本発明は、前記態様１～態様５９のいずれか１又は複数の組成物であって、絶食条件に対して、摂食条件においてＣｍａｘ平均値、ＡＵＣ平均値、又はその両方の検出可能か又は有意な増加を示す、組成物を提供する（態様６０）。
【0173】
態様によっては、本発明は、前記態様１～態様６０のいずれか１又は複数の組成物であって、約１．１３以上のＡＵＣ０～∞の摂食／絶食比平均値を有する、組成物を提供する（態様６１）。
【0174】
態様によっては、本発明は、前記態様１～態様６１のいずれか１又は複数の組成物であって、約１．２５以上のＣｍａｘの摂食／絶食比平均値を有する、組成物を提供する（態様６２）。
【0175】
態様によっては、本発明は、治療有効量のメキシレチン又はその薬学的に許容可能な塩及び放出遅延剤を含む医薬組成物であって、３７℃±０．５℃、０．１Ｎ ＨＣｌ媒体中、６ｇｍガラスビーズと共に流速８ｍｌ／分を有するＵＳＰタイプＩＶ装置を用いて測定される場合、
０時間～２時間後に、約０重量％～約３０重量％のメキシレチンが放出され、
０時間～４時間後に、約１０重量％～約４０重量％のメキシレチンが放出され、
４時間～１２時間後に、約３０重量％～約７０重量％のメキシレチンが放出され、
６時間～１４時間後に、約６０重量％を超えるメキシレチンが放出され、
約８０重量％を超えるメキシレチンが２４時間までに放出されるようなｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを示す、組成物を提供する（態様６３）。
０時間～２時間後に、約０重量％～約３０重量％のメキシレチンが放出され、
０時間～４時間後に、約１０重量％～約４０重量％のメキシレチンが放出され、
４時間～１２時間後に、約３０重量％～約７０重量％のメキシレチンが放出され、
６時間～１４時間後に、約６０重量％を超えるメキシレチンが放出され、
約８０重量％を超えるメキシレチンが２４時間までに放出されるようなｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを示す、組成物を提供する（態様６３）。
【0176】
態様によっては、本発明は、治療有効量のメキシレチン又はその薬学的に許容可能な塩及び放出遅延剤を含む医薬組成物であって、３７℃±０．５℃、ｐＨ５．０酢酸バッファ媒体中、６ｇｍガラスビーズと共に流速８ｍｌ／分を有するＵＳＰタイプＩＶ装置を用いて測定される場合、
０時間～２時間後に、約０重量％～約２５重量％のメキシレチンが放出され、
０時間～４時間後に、約１０重量％～約４０重量％のメキシレチンが放出され、
４時間～１２時間後に、約３０重量％～約６５重量％又は６５重量％を超えるメキシレチンが放出されるようなｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを示す、組成物を提供する（態様６４）。
０時間～２時間後に、約０重量％～約２５重量％のメキシレチンが放出され、
０時間～４時間後に、約１０重量％～約４０重量％のメキシレチンが放出され、
４時間～１２時間後に、約３０重量％～約６５重量％又は６５重量％を超えるメキシレチンが放出されるようなｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを示す、組成物を提供する（態様６４）。
【0177】
態様によっては、本発明は、治療有効量のメキシレチン又はその薬学的に許容可能な塩及び放出遅延剤を含む医薬組成物であって、３７℃±０．５℃、ｐＨ６．８リン酸バッファ媒体中、６ｇｍガラスビーズと共に流速８ｍｌ／分を有するＵＳＰタイプＩＶ装置を用いて測定される場合、
０時間～２時間後に、約０重量％～約３５重量％のメキシレチンが放出され、
０時間～４時間後に、約１０重量％～約５０重量％のメキシレチンが放出され、
４時間～１２時間後に、約３０重量％～約７５重量％又は７５重量％を超えるメキシレチンが放出されるようなｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを示す、組成物を提供する（態様６５）。
０時間～２時間後に、約０重量％～約３５重量％のメキシレチンが放出され、
０時間～４時間後に、約１０重量％～約５０重量％のメキシレチンが放出され、
４時間～１２時間後に、約３０重量％～約７５重量％又は７５重量％を超えるメキシレチンが放出されるようなｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを示す、組成物を提供する（態様６５）。
【0178】
態様によっては、本発明は、治療有効量のメキシレチン又はその薬学的に許容可能な塩及び放出遅延剤を含む医薬組成物であって、３７℃±０．５℃の温度において７５ｒｐｍで回転する、米国薬局方（ＵＳＰ）タイプＩＩ溶解装置で測定される場合、５００ｍＬ ０．１Ｎ ＨＣｌ中最初の１時間で５０重量％以下のメキシレチンが放出され、次いで、７００ｍＬ ｐＨ４．５酢酸バッファ切換媒体中、６５重量％以上のメキシレチンが前記組成物から２時間で放出され、次いで更に９００ｍＬ ｐＨ６．８リン酸バッファ切換媒体中、８５重量％以上のメキシレチンが前記組成物から４時間で放出される、組成物を提供する（態様６６）。
【0179】
態様によっては、本発明は、前記態様１～態様６６のいずれか１又は複数の組成物であって、前記遅延剤は、薬学的に許容可能なイオン交換樹脂を含む、組成物を提供する（態様６７）。
【0180】
態様によっては、本発明は、前記態様１～態様６８のいずれか１又は複数の組成物であって、前記イオン交換樹脂は、陽イオン交換樹脂である、組成物を提供する（態様６８）。
【0181】
態様によっては、本発明は、態様１～態様６８のいずれか１又は複数の組成物であって、前記陽イオン交換樹脂は、約－１．５以下のｐＫａを有する材料を少なくとも大部分含む、組成物を提供する（態様６９）。
【0182】
態様によっては、本発明は、態様１～態様６９のいずれか１又は複数の組成物であって、前記陽イオン交換樹脂の少なくとも概ね全ては、スルホネート基を含む、組成物を提供する（態様７０）。
【0183】
態様によっては、本発明は、態様１～態様７０のいずれか１又は複数の組成物であって、前記陽イオン交換樹脂の少なくとも概ね全ては、ポリスチレン成分を含む、組成物を提供する（態様７１）。
【0184】
態様によっては、本発明は、態様１～態様７１のいずれか１又は複数の組成物であって、前記陽イオン交換樹脂は、重量／重量基準で前記薬物－樹脂複合体の約３０％～約８５％を占める、組成物を提供する（態様７２）。
【0185】
態様によっては、本発明は、態様１～態様７２のいずれか１又は複数の組成物であって、前記陽イオン交換樹脂の少なくとも概ね全ては、ポリスチレンスルホン酸ナトリウムを含む、組成物を提供する（態様７３）。
【0186】
態様によってでは、本発明は、態様１～態様７３のいずれか１又は複数の組成物であって、前記イオン交換樹脂は、前記メキシレチン及びイオン交換樹脂が、約１：０．５～約１：５の比で存在するような量で存在する、組成物を提供する（態様７４）。
【0187】
態様によっては、本発明は、態様１～態様７４のいずれか１又は複数の組成物であって、前記メキシレチンは、メキシレチンの薬学的に許容可能な塩として存在する、組成物を提供する（態様７５）。
【0188】
態様によっては、本発明は、態様１～態様７５のいずれか１又は複数の組成物であって、前記メキシレチンの薬学的に許容可能な塩及び前記イオン交換樹脂は、薬学的に許容可能な薬物－樹脂複合体を生成する、組成物を提供する（態様７６）。
【0189】
態様によっては、本発明は、態様１～態様７６のいずれか１又は複数の組成物であって、前記遅延剤は、親水性放出遅延ポリマー、疎水性放出遅延ポリマー、又はその両方を含み、前記親水性ポリマー、疎水性ポリマー、又はその両方は、薬物－樹脂複合体を含む被覆された複合体粒子を生成し、前記被覆された複合体粒子からのメキシレチンの検出可能に遅延放出する、組成物を提供する（態様７７）。
【0190】
態様によっては、本発明は、態様１～態様７７のいずれか１又は複数の組成物であって、前記組成物は、前記組成物の医薬活性以外の前記組成物の１又は複数の特性を検出可能に変化させるのに効果的である量の薬剤添加剤（excipient）を含む、組成物を提供する（態様７８）。
【0191】
態様によっては、本発明は、態様１～態様７８のいずれか１又は複数の組成物であって、前記薬剤添加剤（excipient）に関連する特性は、製剤の味、製剤の安定性、製剤の粘度、又はそのいずれか若しくは全ての組合せを含む、組成物を提供する（態様７９）。
【0192】
態様によっては、本発明は、態様１～態様７９のいずれか１つ又は複数の組成物であって、前記組成物は、メキシレチンの制御放出液体懸濁剤を生成するための被覆された複合体粒子を懸濁する懸濁剤基剤を更に含む、組成物を提供する（態様８０）。
【0193】
態様によっては、本発明は、態様１～態様８０のいずれか１又は複数の組成物であって、前記メキシレチンは、重量／重量基準で前記組成物の前記薬物－樹脂複合体の約１５％～約７０％を占める、組成物を提供する（態様８１）。
【0194】
態様によっては、本発明は、態様１～態様８１のいずれか１又は複数の組成物であって、前記放出遅延剤は、少なくとも２つの異なる被膜、前記放出遅延剤の少なくとも１つの他の被膜と異なるポリマー組成物を少なくともほとんどの場合含む少なくとも１つの被膜を含む、組成物を提供する（態様８２）。
【0195】
態様によっては、本発明は、態様１～態様８２のいずれか１又は複数の組成物であって、前記放出遅延剤は、親水性ポリマーを少なくとも大部分含む第一被膜を含む、組成物を提供する（態様８３）。
【0196】
態様によっては、本発明は、態様１～態様８３のいずれか１又は複数の組成物であって、前記放出遅延剤は、疎水性ポリマーを少なくとも大部分含む第二被膜を含む、組成物を提供する（態様８４）。
【0197】
態様によっては、本発明は、態様１～態様８４のいずれか１又は複数の組成物であって、（ａ）前記放出遅延剤は、親水性ポリマーを少なくとも大部分含む第一被膜を含み、及び（ｂ）前記放出遅延剤は、疎水性ポリマーを少なくとも大部分含む第二被膜を含む、組成物を提供する（態様８５）。
【0198】
態様によっては、本発明は、態様１～態様８５のいずれか１又は複数の組成物であって、前記第二被膜は、疎水性ポリマーと親水性ポリマーとの混合物を含む、組成物を提供する（態様８６）。
【0199】
態様によっては、本発明は、態様１～態様８６のいずれか１又は複数の組成物であって、前記親水性ポリマーは、親水性セルロースポリマーを少なくとも大部分含む、組成物を提供する（態様８７）。
【0200】
態様によっては、本発明は、態様１～態様８７のいずれか１又は複数の組成物であって、前記親水性セルロースポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を少なくとも大部分含む、組成物を提供する（態様８８）。
【0201】
態様によっては、本発明は、態様１～態様８８のいずれか１又は複数の組成物であって、前記疎水性ポリマーは、疎水性セルロースポリマーを少なくとも大部分含む、組成物を提供する（態様８９）。
【0202】
態様によっては、本発明は、態様１～態様８９のいずれか１又は複数の組成物であって、前記疎水性セルロースポリマーは、エチルセルロースを少なくとも大部分含む、組成物を提供する（態様９０）。
【0203】
態様によっては、本発明は、態様１～態様９０のいずれか１又は複数の組成物であって、前記第二被膜は、大部分エチルセルロースを含み、ＨＰＭＣを更に含む混合物を含む、組成物を提供する（態様９１）。
【0204】
態様によっては、本発明は、態様１～態様９１のいずれか１又は複数の組成物であって、ＨＰＭＣに対するエチルセルロースの比は、４：１～６：１（例えば、約５：１）などの、約３：１～約８：１である、組成物を提供する（態様９２）。
【0205】
態様によっては、本発明は、態様１～態様９２のいずれか１又は複数の組成物であって、前記薬物－樹脂複合体は、重量／重量基準で前記組成物の約３０％～５０％を占める、組成物を提供する（態様９３）。
【0206】
態様によっては、本発明は、態様１～態様９３のいずれか１又は複数の組成物であって、前記懸濁剤基剤は、重量／重量基準で前記組成物の約５％～１５％を占めるデンプンを含む、組成物を提供する（態様９４）。
【0207】
態様によっては、本発明は、態様１～態様９３のいずれか１又は複数の組成物であって、前記懸濁剤基剤は、二糖を含み、前記二糖は、重量／重量基準で前記組成物の約７．５％～１５％を占める二糖、を含む、組成物を提供する（態様９５）。
【0208】
態様によっては、本発明は、態様１～態様９５のいずれか１又は複数の組成物であって、前記二糖は、ショ糖とスクラロースとの混合物を含む、組成物を提供する（態様９６）。
【0209】
態様によっては、本発明は、態様１～態様９６のいずれか１又は複数の組成物であって、前記懸濁剤基剤は、約２．５％～７．５％（例えば、約５％）などの重量／重量基準で前記組成物の少なくとも約３％を占める増粘剤を含む、組成物を提供する（態様９７）。
【0210】
態様によっては、本発明は、態様１～態様９７のいずれか１又は複数の組成物であって、前記増粘剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＣ）を少なくとも大部分含む、組成物を提供する（態様９８）。
【0211】
態様によっては、本発明は、態様１～態様９８のいずれか１又は複数の組成物であって、経口投与に適合される、組成物を提供する（態様９９）。
【0212】
態様によっては、本発明は、態様１～態様９９のいずれか１又は複数の組成物であって、前記組成物は、カプセル剤の形態である、組成物を提供する（態様１００）。
【0213】
態様によっては、本発明は、態様１～態様１００のいずれか１又は複数の組成物であって、錠剤の形態である、組成物を提供する（態様１０１）。
【0214】
態様によっては、本発明は、態様１～態様１０１のいずれか１又は複数の組成物であって、前記組成物は、約５０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬの濃度の前記薬物－樹脂複合体を含む、組成物を提供する（態様１０２）。
【0215】
態様によっては、本発明は、態様１～態様１０２のいずれか１又は複数の組成物であって、患者への単回投与のための単位剤形である、組成物を提供する（態様１０３）。
【0216】
態様によっては、本発明は、態様１～態様１０３のいずれか１又は複数の組成物であって、ミオトニーのための１日１回治療として効果的であると期待される量を含む、組成物を提供する（態様１０４）。
【0217】
態様によっては、本発明は、前記態様１～態様１０４のいずれかの１又は複数の組成物であって、約１００ｍｇ～約６００ｍｇのメキシレチン塩酸塩を含む、組成物を提供する（態様１０５）。
【0218】
態様によっては、本発明は、前記態様１～態様１０５のいずれかの１又は複数の組成物であって、約１００ｍｇ～４００ｍｇのメキシレチン塩酸塩を含む、組成物を提供する（態様１０６）。
【0219】
態様によっては、本発明は、前記態様１～態様１０６のいずれかの１又は複数の組成物であって、少なくとも３ヶ月若しくは少なくとも６ヶ月などの、少なくとも２ヶ月の期間標準的ＵＳ ＦＤＡ加速安定性試験条件下（４０℃／７５％ＲＨ）、あるいは少なくとも１８ヶ月若しくは少なくとも２４ヶ月などの、少なくとも１２ヶ月の期間通常の（長期）安定性試験の試験条件下のいずれかで、前記組成物中の開始／初期メキシレチンの１０％未満（例えば、５％未満、２％未満、又は１％未満）の損失からも明らかなように、前記組成物は安定である、組成物を提供する（態様１０７）。
【0220】
態様によっては、本発明は、前記態様１～態様１０７のいずれかの１又は複数の組成物であって、ヒトレシピエントへの前記組成物の効果的用量を単回投与することにより、（１）ほとんどのヒト患者において投与後約５時間～約８時間にＴｍａｘが存在し、及び（２）ほとんどのヒト患者において投与後１８時間に前記メキシレチンの血漿濃度は、Ｃｍａｘからの差異が少なくとも約３３％（例えば、Ｃｍａｘからの差異が少なくとも約４０％）である、組成物を提供する（態様１０８）。
【0221】
態様によっては、本発明は、前記態様１～態様１０８のいずれか１又は複数の組成物であって、前記組成物の単回経口投与を受けているほとんどのヒト患者において、前記血漿濃度は、少なくとも約４時間の間、Ｃｍａｘからの差異が約２０％以内に留まる、組成物を提供する（態様１０９）。
【0222】
態様によっては、本発明は、前記態様１～態様１０９のいずれか１又は複数の組成物であって、前記組成物の単回経口投与を受けているほとんどのヒト患者において、前記血漿濃度は、少なくとも約４時間の間、Ｃｍａｘからの差異が約１５％以内に留まる、組成物を提供する（態様１１０）。
【0223】
態様によっては、本発明は、前記態様１～態様１１０のいずれか１又は複数の組成物であって、前記組成物の単回経口投与を受けているほとんどのヒト患者において、前記血漿濃度は、少なくとも約４時間の間、Ｃｍａｘからの差異が約１０％以内に留まる、組成物を提供する（態様１１１）。
【0224】
態様によっては、本発明は、前記態様１～態様１１１のいずれか１又は複数の組成物であって、前記組成物の単回経口投与を受けているほとんどのヒト患者において、前記血漿濃度は、少なくとも約５時間の間、Ｃｍａｘからの差異が約２０％以内に留まる、組成物を提供する（態様１１２）。
【0225】
態様によっては、本発明は、前記態様１～態様１１２のいずれか１又は複数の組成物であって、前記組成物の単回経口投与を受けているほとんどのヒト患者において、前記血漿濃度は、少なくとも約５時間の間、Ｃｍａｘからの差異が約１５％以内に留まる、組成物を提供する（態様１１３）。
【0226】
態様によっては、本発明は、前記態様１～態様１１３のいずれか１又は複数の組成物であって、前記組成物の単回経口投与を受けているほとんどのヒト患者において、前記血漿濃度は、少なくとも約５時間の間、Ｃｍａｘからの差異が約１０％以内に留まる、組成物を提供する（態様１１４）。
【0227】
態様によっては、本発明は、前記態様１～態様１１４のいずれか１又は複数の組成物であって、前記組成物の単回経口投与を受けているほとんどのヒト患者において、前記血漿濃度は、少なくとも約６時間の間、Ｃｍａｘからの差異が約２０％以内に留まる、組成物を提供する（態様１１５）。
【0228】
態様によっては、本発明は、前記態様１～態様１１５のいずれか１又は複数の組成物であって、前記組成物の単回経口投与を受けているほとんどのヒト患者において、前記血漿濃度は、少なくとも約６時間の間、Ｃｍａｘからの差異が約１５％以内に留まる、組成物を提供する（態様１１６）。
【0229】
態様によっては、本発明は、前記態様１～態様１１６のいずれか１又は複数の組成物であって、前記組成物の単回経口投与を受けているほとんどのヒト患者において、前記血漿濃度は、少なくとも約６時間の間、Ｃｍａｘからの差異が約１０％以内に留まる、組成物を提供する（態様１１７）。
【0230】
態様によってでは、本発明は、前記態様１～態様１１７のいずれか１又は複数の組成物であって、前記化合物の単回経口投与を受けているほとんどのヒト患者において、投与後３時間、投与後４時間、又はその両方のいずれかにおける前記メキシレチンの血漿濃度は、投与後１８時間における前記メキシレチンの血漿濃度からの差異が約２５％以内である、組成物を提供する（態様１１８）。
【0231】
態様によっては、本発明は、経口送達製剤中に含まれる治療有効量のメキシレチン又はその薬学的に許容可能な塩と、有効量の放出遅延剤と、を含む医薬組成物であって、前記経口送達製剤は、前記組成物の単回経口投与により（１）ほとんどのヒト患者において投与後約５時間～約８時間にＴｍａｘが存在し、及び（２）ほとんどのヒト患者において投与後１８時間に前記メキシレチンの血漿濃度は、Ｃｍａｘからの差異が少なくとも約３５％（例えば、Ｃｍａｘからの差異が少なくとも約４０％）であるような遅延放出プロファイルを示す、組成物を提供する（態様１１９）。
【0232】
態様によっては、本発明は、前記態様１～態様１１９のいずれか１又は複数の組成物であって、前記組成物の単回経口投与を受けているほとんどのヒト患者において、前記血漿濃度は、少なくとも約４時間の間、Ｃｍａｘからの差異が約２０％以内に留まる、組成物を提供する（態様１２０）。
【0233】
態様によっては、本発明は、前記態様１～態様１２０のいずれか１又は複数の組成物であって、前記組成物の単回経口投与を受けているほとんどのヒト患者において、前記血漿濃度は、少なくとも約４時間の間、Ｃｍａｘからの差異が約１５％以内に留まる、組成物を提供する（態様１２１）。
【0234】
態様によっては、本発明は、前記態様１～態様１２１のいずれか１又は複数の組成物であって、前記組成物の単回経口投与を受けているほとんどのヒト患者において、前記血漿濃度は、少なくとも約４時間の間、Ｃｍａｘからの差異が約１０％以内に留まる、組成物を提供する（態様１２２）。
【0235】
態様によっては、本発明は、前記態様１～態様１２２のいずれか１又は複数の組成物であって、前記組成物の単回経口投与を受けているほとんどのヒト患者において、前記血漿濃度は、少なくとも約５時間の間、Ｃｍａｘからの差異が約２０％以内に留まる、組成物を提供する（態様１２３）。
【0236】
態様によっては、本発明は、前記態様１～態様１２３のいずれか１又は複数の組成物であって、前記組成物の単回経口投与を受けているほとんどのヒト患者において、前記血漿濃度は、少なくとも約５時間の間、Ｃｍａｘからの差異が約１５％以内に留まる、組成物を提供する（態様１２４）。
【0237】
態様によっては、本発明は、前記態様１～態様１２４のいずれか１又は複数の組成物であって、前記組成物の単回経口投与を受けているほとんどのヒト患者において、前記血漿濃度は、少なくとも約５時間の間、Ｃｍａｘからの差異が約１０％以内に留まる、組成物を提供する（態様１２５）。
【0238】
態様によっては、本発明は、前記態様１～態様１２５のいずれか１又は複数の組成物であって、前記組成物の単回経口投与を受けているほとんどのヒト患者において、前記血漿濃度は、少なくとも約６時間の間、Ｃｍａｘからの差異が約２０％以内に留まる、組成物を提供する（態様１２６）。
【0239】
態様によっては、本発明は、前記態様１２６の組成物であって、前記組成物の単回経口投与を受けているほとんどのヒト患者において、前記血漿濃度は、少なくとも約６時間の間、Ｃｍａｘからの差異が約１５％以内に留まる、組成物を提供する（態様１２７）。
【0240】
態様によっては、本発明は、前記態様１２７の組成物であって、前記組成物の単回経口投与を受けているほとんどのヒト患者において、前記血漿濃度は、少なくとも約６時間の間、Ｃｍａｘからの差異が約１０％以内に留まる、組成物を提供する（態様１２８）。
【0241】
態様によっては、本発明は、前記態様１２０～態様１２８のいずれか１又は複数の組成物であって、前記化合物の単回経口投与を受けているほとんどのヒト患者において、投与後３時間、投与後４時間、又はその両方のいずれかにおける前記メキシレチンの血漿濃度は、投与後１８時間における前記メキシレチンの血漿濃度からの差異が約２５％以内である、組成物を提供する（態様１２９）。
【0242】
態様によっては、本発明は、前記態様１２０～態様１２９のいずれか１又は複数の組成物であって、前記組成物は、態様１～６２のいずれかの１又は複数に記載の組成物の特徴の１又は複数を組み込まれている（態様１３０）。
【0243】
態様によっては、本発明は、メキシレチン又はその薬学的に許容可能な塩及び放出遅延剤を含む医薬組成物であって、以下の薬物動態プロファイル特性の少なくとも１つを示す、組成物を提供する：
（ａ）単回用量Ｔｍａｘ中央値が約５時間～約８時間であること；
（ｂ）単回用量Ｃｍａｘ平均値が、約７００ｎｇ／ｍＬ～１２００ｎｇ／ｍＬ又は７２５ｎｇ／ｍＬ～１２００ｎｇ／ｍＬなどの、約７００ｎｇ／ｍＬ～１２５０ｎｇ／ｍＬ、例えば、７６３．２２３７ｎｇ／ｍＬ～約１１００～１２００ｎｇ／ｍＬ、例えば、約１１６２．５９６９ｎｇ／ｍＬなどの、約１１２５ｎｇ／ｍＬ～１１７５ｎｇ／ｍＬであること；
（ｃ）単回用量ＡＵＣ０～２４平均値が、約１６５００ｎｇ・時／ｍＬ（例えば、１６３２３．９２７１ｎｇ・時／ｍＬ）などの、１２７５０ｎｇ・時／ｍＬ（例えば、１２８２６．７０６６ｎｇ・時／ｍＬ）～約（１６０００～１７０００）ｎｇ・時／ｍＬなどの、約１２５００ｎｇ・時／ｍＬ～１３０００ｎｇ・時／ｍＬであること；
（ｄ）単回用量ＡＵＣ０～ｔ平均値が、約２２０００ｎｇ・時／ｍＬ～２４２５０ｎｇ・時／ｍＬ（例えば、約２２３０１．７３１２ｎｇ・時／ｍＬ～約２３９０９．８１１０ｎｇ・時／ｍＬ）などの、約２１０００ｎｇ・時／ｍＬ～２５０００ｎｇ・時／ｍＬであること；
（ｅ）単回用量ＡＵＣ０～∞平均値が、約２３０００ｎｇ・時／ｍＬ～２５５００ｎｇ・時／ｍＬ（例えば、約２３３４５．７５１６ｎｇ・時／ｍＬ～約２５３６３．６９６９ｎｇ・時／ｍＬ）などの、２２５００ｎｇ・時／ｍＬ～２６０００ｎｇ・時／ｍＬであること；及び
（ｆ）単回用量ｔ１／２平均値が、約１０時間～約１３．５時間であること（態様１３１）。
（ａ）単回用量Ｔｍａｘ中央値が約５時間～約８時間であること；
（ｂ）単回用量Ｃｍａｘ平均値が、約７００ｎｇ／ｍＬ～１２００ｎｇ／ｍＬ又は７２５ｎｇ／ｍＬ～１２００ｎｇ／ｍＬなどの、約７００ｎｇ／ｍＬ～１２５０ｎｇ／ｍＬ、例えば、７６３．２２３７ｎｇ／ｍＬ～約１１００～１２００ｎｇ／ｍＬ、例えば、約１１６２．５９６９ｎｇ／ｍＬなどの、約１１２５ｎｇ／ｍＬ～１１７５ｎｇ／ｍＬであること；
（ｃ）単回用量ＡＵＣ０～２４平均値が、約１６５００ｎｇ・時／ｍＬ（例えば、１６３２３．９２７１ｎｇ・時／ｍＬ）などの、１２７５０ｎｇ・時／ｍＬ（例えば、１２８２６．７０６６ｎｇ・時／ｍＬ）～約（１６０００～１７０００）ｎｇ・時／ｍＬなどの、約１２５００ｎｇ・時／ｍＬ～１３０００ｎｇ・時／ｍＬであること；
（ｄ）単回用量ＡＵＣ０～ｔ平均値が、約２２０００ｎｇ・時／ｍＬ～２４２５０ｎｇ・時／ｍＬ（例えば、約２２３０１．７３１２ｎｇ・時／ｍＬ～約２３９０９．８１１０ｎｇ・時／ｍＬ）などの、約２１０００ｎｇ・時／ｍＬ～２５０００ｎｇ・時／ｍＬであること；
（ｅ）単回用量ＡＵＣ０～∞平均値が、約２３０００ｎｇ・時／ｍＬ～２５５００ｎｇ・時／ｍＬ（例えば、約２３３４５．７５１６ｎｇ・時／ｍＬ～約２５３６３．６９６９ｎｇ・時／ｍＬ）などの、２２５００ｎｇ・時／ｍＬ～２６０００ｎｇ・時／ｍＬであること；及び
（ｆ）単回用量ｔ１／２平均値が、約１０時間～約１３．５時間であること（態様１３１）。
【0244】
態様によっては、本発明は、前記態様１３１の組成物であって、単回用量ｔ１／２平均値が約１０時間～約１３．５時間である、組成物を提供する（態様１３２）。
【0245】
態様によっては、本発明は、前記態様１３１又は態様１３２の組成物であって、単回用量Ｔｍａｘ中央値が約５時間～約８時間である、組成物を提供する（態様１３３）。
【0246】
態様によっては、本発明は、前記態様１３３の組成物であって、単回用量Ｔｍａｘ中央値が、約６時間以上である、組成物を提供する（態様１３４）。
【0247】
態様によっては、本発明は、前記態様１３１～態様１３４のいずれか１又は複数の組成物であって、単回用量Ｃｍａｘ平均値が、約７００ｎｇ／ｍＬ以上（例えば、約７６３．２２３７ｎｇ／ｍＬ以上などの、約７５０ｎｇ／ｍＬ以上）であるを示す、組成物を提供する（態様１３５）。
【0248】
態様によっては、本発明は、前記態様１３１～態様１３５のいずれか１又は複数の組成物であって、単回用量ＡＵＣ０～２４平均値が、約１２０００ｎｇ・時／ｍＬ～１３５００ｎｇ・時／ｍＬ（例えば、約１２８２６．７０６６ｎｇ・時／ｍＬなどの、約１２５００ｎｇ・時／ｍＬ～１３０００ｎｇ・時／ｍＬ）である、組成物を提供する（態様１３６）。
【0249】
態様によっては、本発明は、前記態様１３１～態様１３６のいずれか１又は複数の組成物であって、単回用量ＡＵＣ０～ｔ平均値が、約２１５００ｎｇ・時／ｍＬ～２３５００ｎｇ・時／ｍＬ（例えば、約２２３０１．７３１２ｎｇ・時／ｍＬなどの、約２２０００ｎｇ・時／ｍＬ～２２７５０ｎｇ・時／ｍＬ）である、組成物を提供する（態様１３７）。
【0250】
態様によっては、本発明は、前記態様１３１～態様１３７のいずれか１又は複数の組成物であって、単回用量ＡＵＣ０～∞平均値が、約２２５００ｎｇ・時／ｍＬ～２４５００ｎｇ・時／ｍＬ（例えば、約２３３４５．７５１６ｎｇ・時／ｍＬなどの、約２３０００ｎｇ・時／ｍＬ～２３７５０ｎｇ・時／ｍＬ）である、組成物を提供する（態様１３８）。
【0251】
態様によっては、本発明は、前記態様１３１～態様１３８のいずれか１又は複数の組成物であって、単回用量ｔ１／２平均値が、約１２時間以上である、組成物を提供する（態様１３９）。
【0252】
態様によっては、本発明は、治療有効量のメキシレチン又はその薬学的に許容可能な塩及び放出遅延剤を含む医薬組成物であって、絶食条件に対して摂食条件においてＣｍａｘ平均値、ＡＵＣ平均値、又はその両方の検出可能か又は有意な増加を示す、組成物を提供する（態様１４０）。
【0253】
態様によっては、本発明は、前記態様１４０の組成物であって、ＡＵＣ０～∞の摂食／絶食比平均値が約１．１３以上である、組成物を提供する（態様１４１）。
【0254】
態様によっては、本発明は、前記態様１４１の組成物であって、Ｃｍａｘの摂食／絶食比平均値が約１．２５以上である、組成物を提供する（態様１４２）。
【0255】
態様によっては、本発明は、前記態様１～態様６２のいずれか１又は複数の組成物であって、態様１３１の薬物動態プロファイル特性を示す、組成物を提供する（態様１４３）。
【0256】
態様によっては、本発明は、治療有効量のメキシレチン及び遅延剤を含む薬学的に許容可能な組成物であって、前記組成物は、同じ条件下で投与後３時間～２４時間の３以上の時点における試験製品１（Ｔ１）の対応する単回投与により達成されるメキシレチンの血漿レベルと統計的に類似する３以上の時点におけるメキシレチンの血漿レベルを示す、組成物を提供する（態様１４４）。
【0257】
態様によっては、本発明は、治療有効量のメキシレチン及び遅延剤を含む薬学的に許容可能な組成物であって、前記組成物は、同じ条件下で投与後３時間～２４時間の５以上の時点における試験製品１（Ｔ１）の対応する単回投与により達成されるメキシレチンの血漿レベルと統計的に類似する５以上の時点におけるメキシレチンの血漿レベルを示す、組成物を提供する（態様１４５）。
【0258】
態様によっては、本発明は、治療有効量のメキシレチン及び遅延剤を含む薬学的に許容可能な組成物であって、前記組成物は、同じ条件下で投与後３時間～２４時間の７以上の時点における試験製品１（Ｔ１）の対応する単回投与により達成されるメキシレチンの血漿レベルと統計的に類似する７以上の時点におけるメキシレチンの血漿レベルを示す、組成物を提供する（態様１４６）。
【0259】
態様によっては、本発明は、治療有効量のメキシレチン及び遅延剤を含む薬学的に許容可能な組成物であって、前記組成物は、同じ条件下で投与後３時間～２４時間の３以上の時点における試験製品２（Ｔ２）の対応する単回投与により達成されるメキシレチンの血漿レベルと同じくらいの３以上の時点におけるメキシレチンの血漿レベルを示す、組成物を提供する（態様１４７）。
【0260】
態様によっては、本発明は、治療有効量のメキシレチン及び遅延剤を含む薬学的に許容可能な組成物であって、前記組成物は、同じ条件下で投与後３時間～２４時間５以上の時点における試験製品２（Ｔ２）の対応する単回投与により達成されるメキシレチンの血漿レベルと同じくらいの５以上の時点におけるメキシレチンの血漿レベルを示す、組成物を提供する（態様１４８）。
【0261】
態様によっては、本発明は、治療有効量のメキシレチン及び遅延剤を含む薬学的に許容可能な組成物であって、前記組成物は、同じ条件下で投与後３時間～２４時間７以上の時点における試験製品２（Ｔ２）の対応する単回投与により達成されるメキシレチンの血漿レベルと同じくらいの７以上の時点におけるメキシレチンの血漿レベルを示す、組成物を提供する（態様１４９）。
【0262】
態様によっては、本発明は、医薬組成物であって、（ａ）治療有効量のメキシレチンの薬学的に許容可能な塩と、前記組成物のＴｍａｘが約５時間～８時間、ｔ１／２が約１０時間～約１３．５時間となるようにメキシレチンの放出を遅延させるための手段と、を含む、組成物を提供する（態様１５０）。
【0263】
態様によっては、本発明は、前記態様１５０の組成物であって、前記組成物は、経口投与により患者に前記組成物を送達するための手段を含む、組成物を提供する（態様１５１）。
【0264】
態様によっては、本発明は、前記態様１５１の組成物であって、前記組成物は、液体製剤に前記メキシレチンを懸濁するための手段を含む、組成物を提供する（態様１５２）。
【0265】
態様によっては、本発明は、前記態様１５０～態様１５２のいずれか１又は複数の組成物であって、前記組成物は、態様１３１～１４９のいずれか１又は複数の薬物動態プロファイル特性を示す、組成物を提供する（態様１５３）。
【0266】
態様によっては、本発明は、前記態様１５０～態様１５２のいずれか１又は複数の組成物であって、前記組成物は、態様６３～１１７のいずれか１又は複数の溶解特性を示す、組成物を提供する（態様１５４）。
【0267】
態様によっては、本発明は、（１）メキシレチン又はその薬学的に許容可能な塩の薬学的に許容可能な形態を準備することと；（２）前記メキシレチンをイオン交換樹脂と配合して薬学的に許容可能なイオン交換樹脂を生成することと；（３）適切な溶媒に放出遅延剤及び１若しくは複数の薬学的に許容可能なコーティング添加剤を溶解並びに／又は分散してコーティング組成物を調製することと；（４）前記コーティング組成物を前記メキシレチンとイオン交換樹脂との複合体上に塗布してメキシレチン若しくはその医薬品塩の医薬制御放出１日１回組成物を得ることと、を含む方法により作製された製品を提供する（態様１５５）。
【0268】
態様によっては、本発明は、前記態様１５５の製品であって、前記薬学的に許容可能なイオン交換樹脂は、親水性及び疎水性放出遅延ポリマーの２層を含む、製品を提供する（態様１５６）。
【0269】
態様によっては、本発明は、前記態様１５６の製品であって、存在する前記メキシレチン又はその薬学的に許容可能な塩は、メキシレチン塩酸塩を含む、製品を提供する（態様１５７）。
【0270】
態様によっては、本発明は、本明細書に記載されている実施例のいずれか１つに記載されている方法により製造される製品を提供する（態様１５８）。
【0271】
態様によっては、本発明は、本明細書の実施例に記載されている製造方法の大部分、大まかに全て、又は全てを含む方法により製造された製品を提供する（態様１５９）。
【0272】
態様によっては、本発明は、前記態様１～態様６２のいずれか１つの組成物であって、前記組成物は、イオン交換樹脂粒子がポリマー系に組み込まれる前に医薬用薬物と一緒にロードされて薬物樹脂複合体を生成し、これを放出遅延ポリマーにより更に被覆して制御放出薬物樹脂複合体を生成する、組成物を提供する（態様１６０）。
【0273】
態様によっては、本発明は、治療を必要としている患者のミオトニーの治療方法であって、前記方法は、態様１～態様１６０のいずれかの１又は複数に記載の組成物を有効量、前記患者に投与することを含む、方法を提供する（態様１６１）。
【0274】
態様によっては、本発明は、態様１６１の方法であって、前記方法は、前記治療期間の一部若しくは全ての間に１日１回、前記治療期間の一部若しくは全ての間に１日２回、又はその両方で前記患者に前記組成物の用量を投与することを含む、方法を提供する（態様１６２）。
【0275】
態様によっては、本発明は、態様１６２の方法であって、前記方法は、１日当たり前記組成物の１つの投薬量を大部分投与することを含む、方法を提供する（態様１６３）。
【0276】
態様によっては、本発明は、態様１６３の方法であって、前記方法は、有意数の患者においてＮａｍｕｓｃｌａを１日３回投与するのと同じ程度効果的である、方法を提供する（態様１６４）。
【0277】
態様によっては、本発明は、態様１６４の方法であって、前記方法は、ほとんどの患者においてＮａｍｕｓｃｌａを１日３回投与するのと同じ程度効果的である、方法を提供する（態様１６５）。
【0278】
態様によっては、本発明は、態様１６１又は態様１６２の方法であって、前記方法は、Ｎａｍｕｓｃｌａの使用に関連するより胃腸に悪くない結果に関連する、方法を提供する（態様１６６）。
【0279】
態様によっては、本発明は、前記態様１６１～態様１６３のいずれかの１又は複数の方法であって、前記治療を受けている患者の有意により大きい数は、長期間（例えば、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約１年）にわたって前記治療を継続する、方法を提供する（態様１６７）。
【0280】
態様によっては、本発明は、前記態様１６１～態様１６４のいずれか１つの方法であって、前記方法は、前記患者が食後前記製品を摂食することを含む、方法を提供する（態様１６８）。
【0281】
態様によっては、本発明は、前記態様１６１～態様１６８のいずれかの１又は複数の方法であって、前記治療は、態様１５０～態様１５４のいずれかの１又は複数の手段により行う、方法を提供する。
【0282】
態様によっては、本発明は、薬学的に許容可能なメキシレチン組成物の製造方法であって、前記方法は、工程（１）メキシレチン又はその薬学的に許容可能な塩の薬学的に許容可能な形態を準備することと；（２）前記メキシレチンをイオン交換樹脂と配合して薬学的に許容可能なイオン交換樹脂を精製することと；（３）適切な溶媒に放出遅延剤及び１又は複数の薬学的に許容可能なコーティング添加剤溶解及び／又は分散してコーティング組成物を調製することと；（４）前記コーティング組成物を前記メキシレチンとイオン交換樹脂との複合体上に塗布してメキシレチン若しくはその医薬品塩の医薬制御放出１日１回組成物を得ることと、を含む、方法を提供する（態様１７０）。
【0283】
態様によっては、本発明は、前記態様１～態様６２のいずれかの１又は複数の組成物の製造方法であって、前記イオン交換樹脂粒子は、ポリマー系に組み込む前に医薬用薬物と一緒にロードされて薬物樹脂複合体を生成する、方法を提供する（態様１７１）。
【0284】
態様によっては、本発明は、前記態様１７０～態様１７１の方法であって、前記薬物樹脂複合体は、放出遅延ポリマーにより更に被覆されて制御放出薬物樹脂複合体を生成する、方法を提供する（態様１７２）。
【0285】
本発明の詳細な説明
ここで、様々な態様をより詳細に記載する。便宜のために、要素／工程及び個々の要素／工程の両方の組合せを、本開示の本節に記載する。特定の要素／工程に焦点を当てられた文章を含んでいるにも関わらず、特定の工程又は要素のいずれかの態様、様相、実施形態、又は他の記載を、本発明の組成物／方法、又は本開示のいずれかの部分に示されたそのいずれかの他の記載された要素／工程のいずれかの一般的記載に適用することができる。
ここで、様々な態様をより詳細に記載する。便宜のために、要素／工程及び個々の要素／工程の両方の組合せを、本開示の本節に記載する。特定の要素／工程に焦点を当てられた文章を含んでいるにも関わらず、特定の工程又は要素のいずれかの態様、様相、実施形態、又は他の記載を、本発明の組成物／方法、又は本開示のいずれかの部分に示されたそのいずれかの他の記載された要素／工程のいずれかの一般的記載に適用することができる。
【0286】
本明細書で使用されるとき、用語「例示的（ｅｘｅｍｐｌａｒｙ）」は、「例、場合、又は例示としての役割を果たす」ことを意味する。以下の詳細な記載は、本来、単に例示であり、応用及び使用を制限する意図はない。「例示」として本明細書に記載されているいずれもの実施形態は、必ずしも他の実施形態より好ましい又は有利であると解釈されるべきでない。
【0287】
組成物／組成物特性
態様によっては、本発明は、制御放出医薬組成物及びこれらの製造方法を開示する。態様によっては、本発明の組成物を、経口投与用に製剤する。態様によっては、組成物は、錠剤、カプセル剤、その他の形態であるか、又は錠剤、カプセル剤、その他を含む。態様によっては、経口投与用に適合され、治療有効量のメキシレチン又はその薬学的に許容可能な塩及び放出遅延剤を含む組成物であって、毎日投与される前記組成物の単回投与が少なくとも約３ヶ月（例えば、少なくとも約６ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月、２４ヶ月、３０ヶ月、若しくは３６ヶ月、又はそれ以上）などの、少なくとも約１ヶ月の治療期間にわたって統計的に有意な数のミオトニー患者を治療するのに有効であるような速度において、ヒト患者への投与後、前記メキシレチン又はその薬学的に許容可能な塩を前記組成物から放出させるように、前記放出遅延剤は、前記組成物から前記メキシレチン又はその薬学的に許容可能な塩の前記放出を効果的に制御する、組成物。態様によっては、本発明は、ミオトニーなどの病態を治療するためのかかる組成物の使用方法であって、前記方法は、少なくとも１ヶ月、又は約３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月、２４ヶ月、３０ヶ月、若しくは３６ヶ月、又はそれ以上の期間などの期間の間に１日１回患者に有効量の本開示の組成物を投与することを含み、前記方法は、１日１回より多い回数前記患者に前記組成物を投与することを含まない、方法を提供する。態様によっては、前記方法及び組成物は、公知の市販品などの対照薬より検出可能にも有意にも効果的でない場合、更に本明細書及び背景技術において引用されているＥＭＡ、２０１８文献に記載されているＮａｓｍｕｓｃｌａ（例えば、１日３回 １６７ｍｇ用量）と同じくらい効果的である。態様によっては、かかる組成物は、１日１回しか投与しない治療期間を通して効果的であるＮａｓｍｕｓｃｌａから区別することができる。態様によっては、本発明の組成物の１日１回のみの投与が効果的である患者数は、Ｎａｓｍｕｓｃｌａの１日１回投与で治療可能な患者数より有意に多い。
態様によっては、本発明は、制御放出医薬組成物及びこれらの製造方法を開示する。態様によっては、本発明の組成物を、経口投与用に製剤する。態様によっては、組成物は、錠剤、カプセル剤、その他の形態であるか、又は錠剤、カプセル剤、その他を含む。態様によっては、経口投与用に適合され、治療有効量のメキシレチン又はその薬学的に許容可能な塩及び放出遅延剤を含む組成物であって、毎日投与される前記組成物の単回投与が少なくとも約３ヶ月（例えば、少なくとも約６ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月、２４ヶ月、３０ヶ月、若しくは３６ヶ月、又はそれ以上）などの、少なくとも約１ヶ月の治療期間にわたって統計的に有意な数のミオトニー患者を治療するのに有効であるような速度において、ヒト患者への投与後、前記メキシレチン又はその薬学的に許容可能な塩を前記組成物から放出させるように、前記放出遅延剤は、前記組成物から前記メキシレチン又はその薬学的に許容可能な塩の前記放出を効果的に制御する、組成物。態様によっては、本発明は、ミオトニーなどの病態を治療するためのかかる組成物の使用方法であって、前記方法は、少なくとも１ヶ月、又は約３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月、２４ヶ月、３０ヶ月、若しくは３６ヶ月、又はそれ以上の期間などの期間の間に１日１回患者に有効量の本開示の組成物を投与することを含み、前記方法は、１日１回より多い回数前記患者に前記組成物を投与することを含まない、方法を提供する。態様によっては、前記方法及び組成物は、公知の市販品などの対照薬より検出可能にも有意にも効果的でない場合、更に本明細書及び背景技術において引用されているＥＭＡ、２０１８文献に記載されているＮａｓｍｕｓｃｌａ（例えば、１日３回 １６７ｍｇ用量）と同じくらい効果的である。態様によっては、かかる組成物は、１日１回しか投与しない治療期間を通して効果的であるＮａｓｍｕｓｃｌａから区別することができる。態様によっては、本発明の組成物の１日１回のみの投与が効果的である患者数は、Ｎａｓｍｕｓｃｌａの１日１回投与で治療可能な患者数より有意に多い。
【0288】
態様によっては、前項に記載されている組成物の各用量は、約２００ｍｇ～約６００ｍｇのメキシレチン塩酸塩などの、約１００ｍｇ～約６００ｍｇのメキシレチン塩酸塩（例えば、約１００～５５０ｍｇ、約１００～５００ｍｇ、約１００～４５０ｍｇ、約１００～４００ｍｇ、約１００～３００ｍｇ、又は約１００～２５０ｍｇなどの、約２２５～６００ｍｇ、約２５０～６００ｍｇ、約２７５～６００ｍｇ、約３００～６００ｍｇ、約３５０～６００ｍｇ、約４００～６００ｍｇ、又は約４５０～６００ｍｇ）を含む。態様によっては、組成物の各用量は、少なくとも約２００ｍｇ、２５０ｍｇ、又は約３００ｍｇ～約６００ｍｇ以下、５５０ｍｇ、５００ｍｇ、４５０ｍｇ、４００ｍｇ、又は約３５０ｍｇを含む。
【0289】
態様によっては、本発明は、本節の前項のいずれかに記載の組成物であって、Ｔｍａｘ中央値が、約５時間～約８時間（例えば、約６時間～７時間、約５．７５時間～６．７５時間、約５．７５時間～６．２５時間、又は約６時間などの、約５．５時間～７．５時間）であるか；ｔ１／２平均値が、約１０時間～約１３．５時間（例えば、約１０．５～１３時間、約１１～１２．５時間、約１０．５～１２．５時間、約１１～１２時間、約１０．５～１２時間、約１１時間、約１２時間、約１１～１３時間、又は約１１～１３．５時間）であるか；又は上記特性の両方を更に特徴とすることができる、組成物を提供する。本発明は、本節の前文章のいずれかに記載の組成物であって、単回投与後の以下の薬物動態プロファイル特性の少なくとも１つを示すことを更に特徴とする、組成物を更に提供する：（ａ）Ｃｍａｘ平均値が約７００ｎｇ／ｍＬ～１２５０ｎｇ／ｍＬであること；ＡＵＣ０～２４平均値が約１５５００ｎｇ・時／ｍＬ～約１７２５０ｎｇ・時／ｍＬであること；ＡＵＣ０～ｔが約２２０００ｎｇ・時／ｍＬ～２４２５０ｎｇ・時／ｍＬであること；及びＡＵＣ０～∞が約２２５００ｎｇ・時／ｍＬ～２６０００ｎｇ・時／ｍＬであること。更なる態様では、本発明は、有効量のメキシレチン又はその薬学的に許容可能な塩、及び有効量の放出遅延剤／遅延剤を含む医薬組成物であって、前記組成物は、更に（本節又は本開示のいずれかの他の態様と組み合わせて）又はあるいは（いずれかのかかる態様に対して）単回投与後以下の薬物動態プロファイル特性の３つ以上などの、少なくとも２つなどの少なくとも１つ（例えば、１～５、２～５、２～４、２～３、１～４、１～３、３、４、５、又は全て）を示す、組成物を提供する：
（ｇ）Ｔｍａｘ中央値が約５時間～約８時間であること；
（ｈ）Ｃｍａｘ平均値が約７００ｎｇ／ｍＬ～１２５０ｎｇ／ｍＬであること；
（ｉ）ＡＵＣ０～２４平均値が約１２０００ｎｇ・時／ｍＬ～約１７５００ｎｇ・時／ｍＬであること；
（ｊ）ＡＵＣ０～ｔ平均値が約２２０００ｎｇ・時／ｍＬ～２４５００ｎｇ・時／ｍＬであること；
（ｋ）ＡＵＣ０～∞平均値が約２２５００ｎｇ・時／ｍＬ～２６０００ｎｇ・時／ｍＬであること：及び
（ｌ）Ｔ１／２平均値が約１０時間～約１３．５時間であること。
（ｇ）Ｔｍａｘ中央値が約５時間～約８時間であること；
（ｈ）Ｃｍａｘ平均値が約７００ｎｇ／ｍＬ～１２５０ｎｇ／ｍＬであること；
（ｉ）ＡＵＣ０～２４平均値が約１２０００ｎｇ・時／ｍＬ～約１７５００ｎｇ・時／ｍＬであること；
（ｊ）ＡＵＣ０～ｔ平均値が約２２０００ｎｇ・時／ｍＬ～２４５００ｎｇ・時／ｍＬであること；
（ｋ）ＡＵＣ０～∞平均値が約２２５００ｎｇ・時／ｍＬ～２６０００ｎｇ・時／ｍＬであること：及び
（ｌ）Ｔ１／２平均値が約１０時間～約１３．５時間であること。
【0290】
態様によっては、本節の前の部分のいずれかに記載されている組成物などの本発明の組成物は、絶食条件に対して摂食条件においてＣｍａｘ平均値、ＡＵＣ平均値、又はその両方の増加を更に示す。
【0291】
態様によっては、本明細書で提供されている組成物は、ミオトニーなどのメキシレチンにより治療可能な病態の治療においておそらく有用な１又は複数の他の化合物に加えて、１又は複数の薬学的に許容可能なメキシレチンを含む（例えば、態様によっては、本明細書で提供されている組成物は、有効量のメキシレチン化合物又はその適切な塩、及び有効量の１又は複数の他のミオトニー治療ＡＰＩを含む）。態様によっては、かかる１又は複数の薬学的に許容可能な化合物を、１又は複数のイオン交換樹脂上にロードする。態様によっては、組成物は、被覆されていない薬物－樹脂複合体の検出可能か又は有意な量を含む。態様によっては、組成物は、被覆された薬物－樹脂複合体の検出可能か又は有意な量を含む。態様によっては、組成物は、被覆されていない薬物－樹脂複合体及び被覆された薬物－樹脂複合体の両方の検出可能か又は有意な量を含む。
【0292】
メキシレチン化合物
態様によっては、本明細書で提供されている組成物は、例えば、メキシレチンなどの薬学的に許容可能な化合物を含む。態様によっては、かかる化合物を、例えば、かかる化合物の、例えば、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、誘導体、多形体、活性代謝物、又はプロドラッグなどの哺乳類投与のために適したいずれかの薬学的に許容可能な形態で提供することができる。
態様によっては、本明細書で提供されている組成物は、例えば、メキシレチンなどの薬学的に許容可能な化合物を含む。態様によっては、かかる化合物を、例えば、かかる化合物の、例えば、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、誘導体、多形体、活性代謝物、又はプロドラッグなどの哺乳類投与のために適したいずれかの薬学的に許容可能な形態で提供することができる。
【0293】
矛盾なければ、本明細書中のメキシレチン又はメキシレチン化合物のいずれかの言及は、そのいずれか及び全ての適切な塩を暗黙的に同時に下維持すると理解され（例えば、本明細書中のメキシレチンを含む組成物のいずれかの言及は、メキシレチン塩酸塩などの適切なメキシレチン塩の当量を含む対応する組成物を暗黙的に開示すると理解されるべきである）、メキシレチン又はメキシレチン化合物の塩の適切な、いずれかの開示は、メキシレチン又はいずれかのかかる塩形態でない別の適切なメキシレチンを含む対応する方法、組成物、その他の暗黙的同時開示を提供すると理解されるだろう。
【0294】
態様によっては、本明細書で提供されている組成物は、メキシレチン、例えば、メキシレチン化合物を含む。態様によっては、メキシレチン化合物は、例えば、メキシレチン又はその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能な水和物、薬学的に許容可能な鏡像異性体、薬学的に許容可能な幾何異性体、薬学的に許容可能な立体異性体、薬学的に許容可能なジアステレオマー、薬学的に許容可能なＮオキシド、薬学的に許容可能な誘導体、薬学的に許容可能な多形体、及び薬学的に許容可能なプロドラッグなどの特定された又は特定可能な又は考えられ得る哺乳類投与のために適したいずれかの薬学的に許容可能なメキシレチン化合物であり得る。態様によっては、組成物は、メキシレチン又はメキシレチンの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、誘導体、多形体、又はプロドラッグのいずれか１又は複数の混合物を含むことができる。
【0295】
態様によっては、本明細書中の組成物は、例えば、メキシレチン塩酸塩などのメキシレチンの塩、又は、例えば、米国特許出願公開第２０１１／００２８５５２号若しくは、例えば、米国特許出願公開第２０１２／０１９６９３３号に開示されているメキシレチン化合物塩であるメキシレチン化合物を含むことができる。態様によっては、本明細書中の組成物は、例えば、溶媒和された形態（水和物など）のメキシレチン、溶媒和されていない形態のメキシレチン、又はその両方であるメキシレチン化合物を含むことができる。態様によっては、本発明は、Ａｎｄｒｅｗｓ，ｅｔ．ａｌ．，ｉｎ，“Ｄｅｒｉｓｋｉｎｇ ｔｈｅ Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ Ｌａｎｄｓｃａｐｅ：Ｔｈｅ Ｃｏｍｐｌｅｘ Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｏｆ Ｍｅｘｉｌｅｔｉｎｅ Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ，”Ｃｒｙｓｔ．Ｇｒｏｗｔｈ Ｄｅｓ．２０２１，２１，１２，７１５０－７１６７により記載されているものなどの両方のかかる形態を包含する。態様によっては、本明細書中の組成物は、例えば、メキシレチンのいずれかの薬学的に許容可能な幾何異性体、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、又はＮオキシドを含むことができる。メキシレチン又はメキシレチン化合物は、２又は複数の立体異性体（例えば、ジアステレオマー及び鏡像異性体）で存在することができる。態様によっては、メキシレチン化合物は、メキシレチンの全ての公知の立体異性体及びその混合物に及ぶことができる。態様によっては、本明細書で提供されているメキシレチンの特定の立体異性体を、当技術分野において公知の方法により相互から分離することができるか、又は、例えば、所与の異性体を、例えば、立体特異的又は不斉合成により得ることができる。態様によっては、例えば、生物活性、バイオアベイラビリティー、又はその両方の検出可能に有意により高いレベルを示す形態などのメキシレチンの特定の異性体を使用するのが特に有利である可能性がある。かかるメキシレチン化合物の例示的形態は、例えば、Ｔｅｋｅｗｅ，ｅｔ．ａｌ．，“Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ＨＰＬＣ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｄｒｕｇ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ：ＤＬ－３－Ｐｈｅｎｙｌｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ，ＤＬ－Ｏ－ａｃｅｔｙｌ－３－ｐｈｅｎｙｌｌａｃｔｉｃｅ ａｃｉｄ ａｎｄ （＋／－）－ｍｅｘｉｌｅｔｉｎｅ ａｃｅｔａｍｉｄｅ ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，”Ｔａｌａｎｔａ ７５（２００８）２３９－２４５及びこの中に引用されている多くの文献に開示されている（例えば、その中の引用参考文献１～１５参照）。態様によっては、本明細書に開示されているメキシレチン化合物は、例えば、いずれかの１又は複数のかかる引用化合物又は引用参考文献に開示されているかかる化合物であり得る。態様によっては、本明細書中の組成物は、例えば、メキシレチンのピロリン誘導体、例えば、Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋｓｏｎ，ｅｔ．ａｌ．，“Ｆｒａｇｍｅｎｔ－Ｂａｓｅｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ Ｍｅｘｉｌｅｔｉｎｅ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ Ｏｒａｌｌｙ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｕｒｏｋｉｎａｓｅ－Ｔｙｐｅ Ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ Ａｃｔｉｖａｔｏｒ，”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００８，５１，２，１８３－１８６に開示されているもの、又は、例えば、Ｃｈａｕ，ｅｔ．ａｌ．，ｉｎ，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｓｉｘ ｍｅｘｉｌｅｔｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｗｉｔｈ ｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎｅｓ ａｔｔａｃｈｅｄ ａｓ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｓ ｃａｒｄｉｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔｓ，”ＭｅｄＣｈｅｍＣｏｍｍ，２０１５，６，６３４－６３９により開示されているものなど、メキシレチンの誘導体であるメキシレチン化合物を含むことができる。態様によっては、本明細書中のメキシレチン化合物は、例えば、Ａｎｄｒｅｗｓ，ｅｔ．ａｌ．、上記、又は、例えば、Ｋｉｓｓ ａｎｄ Ｒｅｐａｓｉ，“Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｏｆ ｍｅｘｉｌｅｔｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ ｂｙ Ｆｏｕｒｉｅｒ ｔｒａｎｓｆｏｒｍ ｉｎｆｒａｒｅｄ ａｎｄ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｓｃａｎｎｉｎｇ ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，”Ａｎａｌｙｓｔ，１９９３，１１８，６６１－６６４により開示されているメキシレチン塩酸塩の多形体などのメキシレチンの多形体であり得る。態様によっては、メキシレチン化合物は、例えば、国際公開第２０１２／０８５５８６号、米国特許出願公開第２０１１／０２８５５２号、又は、例えば、米国特許出願公開第２０１２／０１９６９３３号に開示されているものなどのメキシレチンのプロドラッグであり得る。本明細書において、用語「メキシレチン化合物」の使用は、本節に開示されているいずれかのかかるメキシレチン化合物又は当技術分野において公知の他のメキシレチン化合物を表すと解釈されるべきである。特定の態様では、本明細書中の組成物は、メキシレチンの塩、例えば、メキシレチン塩酸塩を特徴とすることができるメキシレチン化合物を含む。
【0296】
放出遅延剤
本発明の組成物は、上記様々な放出プロファイル特性（例えば、前記組成物は、Ｔｍａｘ中央値が約５時間～約８時間であるか、ｔ１／２平均値が約１０時間～約１３．５時間であるか、若しくはその両方であるか、及び／又は、ミオトニー患者などの関連する患者の有意数において、前記組成物の用量の単回投与による患者へのメキシレチンの治療有効量を提供する能力を示す）のいずれかを付与する（１又は複数の）放出遅延／遅延剤を含む。放出遅延剤は、いずれかの適切な量で存在する放出遅延組成物のいずれかの適切な数を含むことができる。多数の種類の放出遅延材、及び当技術分野において公知のその均等物を本明細書で提供する。かかる実施形態を例示するため、本明細書において、単独又は他の放出遅延剤／要素（例えば、１又は複数の放出遅延コーティングポリマー）と共に放出遅延成分／要素の一部としてイオン交換樹脂成分を含む組成物についての重要な開示を提供する。かかる製剤は本発明の唯一の態様であるが、かかる詳細な開示は、本明細書に記載されている特性を有する組成物を得るために当業者の他の放出遅延剤の使用を低く評価することを意図しておらず、これらは、本開示全体を通して提供されている本発明の様々な態様による治療薬として適していると本発明者らは考えている。
本発明の組成物は、上記様々な放出プロファイル特性（例えば、前記組成物は、Ｔｍａｘ中央値が約５時間～約８時間であるか、ｔ１／２平均値が約１０時間～約１３．５時間であるか、若しくはその両方であるか、及び／又は、ミオトニー患者などの関連する患者の有意数において、前記組成物の用量の単回投与による患者へのメキシレチンの治療有効量を提供する能力を示す）のいずれかを付与する（１又は複数の）放出遅延／遅延剤を含む。放出遅延剤は、いずれかの適切な量で存在する放出遅延組成物のいずれかの適切な数を含むことができる。多数の種類の放出遅延材、及び当技術分野において公知のその均等物を本明細書で提供する。かかる実施形態を例示するため、本明細書において、単独又は他の放出遅延剤／要素（例えば、１又は複数の放出遅延コーティングポリマー）と共に放出遅延成分／要素の一部としてイオン交換樹脂成分を含む組成物についての重要な開示を提供する。かかる製剤は本発明の唯一の態様であるが、かかる詳細な開示は、本明細書に記載されている特性を有する組成物を得るために当業者の他の放出遅延剤の使用を低く評価することを意図しておらず、これらは、本開示全体を通して提供されている本発明の様々な態様による治療薬として適していると本発明者らは考えている。
【0297】
持続放出／制御放出特性及び成分
本発明のための組成物の特性の重要な態様は、その中に含まれる薬物、例えば、メキシレチン化合物の制御放出である。かかる制御放出（例えば、持続放出）は、即時放出形態で投与されるメキシレチンの血漿濃度の急速溶解及び急速低下を克服するためのより一貫した又は継続的治療投与の要件を緩和する既存技術を超えた本発明の多くの利点を提供する。
本発明のための組成物の特性の重要な態様は、その中に含まれる薬物、例えば、メキシレチン化合物の制御放出である。かかる制御放出（例えば、持続放出）は、即時放出形態で投与されるメキシレチンの血漿濃度の急速溶解及び急速低下を克服するためのより一貫した又は継続的治療投与の要件を緩和する既存技術を超えた本発明の多くの利点を提供する。
【0298】
１又は複数の薬物、例えば、メキシレチン化合物を含む医薬組成物は、ゆっくりと、時間の経過と共に制御されて放出され、「制御放出」を有すると説明することができる。特定の実施形態によれば、用語「制御放出」は、即時放出より遅い速度で薬物、例えば、メキシレチン化合物を放出することを意味する。態様によっては、制御放出は、例えば、約２時間～約２２時間、約６時間～約１８時間、又は約１０時間～約１４時間などの例えば、約１時間～約２４時間、約２時間～約２０時間、約１時間～約１６時間、約１時間～約１２時間、又は約１時間～約８時間、例えば、約２時間～約２４時間、約６時間～約２４時間、約１０時間～約２４時間、約１４時間～約２４時間、約１８時間～約２４時間、又は約２２時間～約２４時間などの約１時間、約２時間、約４時間、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約１４時間、約１６時間、約１８時間、約２０時間、約２２時間、又は約２４時間以上の経過にわたって単回投与後の薬物、例えば、メキシレチン化合物を放出することを意味する。態様によっては、本明細書で提供されている組成物のメキシレチン化合物を、２４時間以上の期間にわたって放出することができる。
【0299】
本発明の医薬組成物の長時間作用型徐放性は、かかる組成物の治療投与計画を支援することができ、前記組成物を、１日３回以下、例えば、約８時間毎に１回、約１２時間毎に１回、約１６時間毎に１回、約２０時間毎に１回、又は、例えば、約２４時間毎に１回、例えば、約８時間～約２４時間毎に１回、約８時間～約２０時間毎に１回、約８時間～約１６時間毎に１回、約８時間～約１２時間毎に１回、又は約１０時間～約２４時間毎に１回、約１４時間～約２４時間毎に１回、約１８時間～約２４時間毎に１回、又は約２２時間～約２４時間毎に１回投与する。態様によっては、組成物を、例えば、約１２時間毎～約２４時間毎に１回以下、例えば、約１６時間～約２４時間毎に１回又は約２０時間～約２４時間毎の１回、又は約１２時間毎～約２０時間毎に約１回、約１２時間～約１６時間、又は、例えば、約１６時間～約２０時間ごとに約１回など、１日２回以下投与する。態様によっては、組成物を、１日１回以下、例えば、２４時間毎に１回投与する。
【0300】
態様によっては、本発明により提供される組成物を制御放出剤形として提供し、組成物は、１又は複数の薬物、例えば、１又は複数のメキシレチン化合物を含む。態様によっては、本発明により提供される組成物を、持続放出の形態で提供する。態様によっては、本明細書中の組成物を、約１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、又は２４時間の期間当たり１回以下投与する。態様によっては、本発明により提供される組成物を、１日１回、例えば、２４時間の期間当たり１回投与する。態様によっては、本発明により提供される組成物は、持続放出の形態で存在するメキシレチン化合物を提供する。
【0301】
特定の態様によっては、本発明は、メキシレチン化合物を含む制御放出医薬組成物を提供する。態様によっては、本発明は、メキシレチン化合物を含む制御放出１日１回医薬組成物を提供する。態様によっては、メキシレチン化合物は、メキシレチンの塩である。態様によっては、メキシレチン化合物は、イオン交換樹脂と複合体化する。
【0302】
態様によっては、本発明は、メキシレチン化合物を含む制御放出１日１回組成物を提供し、これは、現在市販製品（例えば、ＮａＭｕｓｃｌａ（登録商標））よりミオトニー治療において検出可能か又は有意に速い、例えば、早い、若しくは速い治療効果の発現を提供する。態様によっては、かかる治療効果は、現在市販製品（例えば、ＮａＭｕｓｃｌａ（登録商標））より少なくとも約１％速い、≧約２％、≧約３％、≧約４％、≧約５％、≧約６％、≧約７％、≧約８％、≧約９％、≧約１０％、≧約１５％、≧約２０％、≧約２５％、≧約３０％、≧約３５％、≧約４０％、≧約４５％、又は、例えば≧約５０％短い期間内で観察される。
【0303】
態様によっては、本明細書で提供されている制御放出組成物は、現在市販製品（例えば、ＮａＭｕｓｃｌａ（登録商標））と比較して検出可能か又は有意に長い時間ミオトニーの治療における臨床的に関連する有効性を提供する。態様によっては、本明細書中の組成物の単回投与は、現在市販製品（例えば、ＮａＭｕｓｃｌａ（登録商標））より少なくとも約１％長い、≧約２％、≧約３％、≧約４％、≧約５％、≧約６％、≧約７％、≧約８％、≧約９％、≧約１０％、≧約１５％、≧約２０％、≧約２５％、≧約３０％、≧約３５％、≧約４０％、≧約４５％、≧約５０％、≧約５５％、≧約６０％、≧約６５％、≧約７０％、≧約７５％、≧約８０％、≧約８５％、≧約９０％、≧約９５％、≧約１００％、≧約１５０％、≧約２００％、≧約２５０％、≧約３００％、≧約３５０％、≧約４００％、≧約４５０％、又は≧約５００％長い期間ミオトニーの治療における臨床的に関連する有効性を提供する。
【0304】
態様によっては、本発明により提供される組成物は、現在市販製品（例えば、ＮａＭｕｓｃｌａ（登録商標））と比較して検出可能に又は有意に長い期間薬物有効性の臨床的に関連するレベルを維持する。態様によっては、本明細書により提供される組成物は、現在市販製品（例えば、ＮａＭｕｓｃｌａ（登録商標））より少なくとも約１％長い、≧約２％、≧約３％、≧約４％、≧約５％、≧約６％、≧約７％、≧約８％、≧約９％、≧約１０％、≧約１５％、≧約２０％、≧約２５％、≧約３０％、≧約３５％、≧約４０％、≧約４５％、≧約５０％、≧約５５％、≧約６０％、≧約６５％、≧約７０％、≧約７５％、≧約８０％、≧約８５％、≧約９０％、≧約９５％、≧約１００％、≧約１５０％、≧約２００％、≧約２５０％、≧約３００％、≧約３５０％、≧約４００％、≧約４５０％、又は≧約５００％長い期間薬物有効性の臨床的に関連するレベルを維持する。
【0305】
本明細書において、「治療有効量」は、通常、研究者、医師、又は他の臨床医により求められる組織、系、動物、又はヒトの目的とする（通常有意な）生物応答又は医療応答を引き起こす化合物又は医薬組成物の量を意味する。態様によっては、治療有効量は、ヒト対象／患者における少なくとも１つ又は少なくとも２つのよく制御された臨床試験及び充分な臨床試験により明らかにされる（例えば、薬事承認のために充分考慮されるだろうように）。本明細書において、「臨床的に関連する有効性」は、通常、研究者、医師、又は他の臨床医により求められる標的とされる組織、系、動物、又はヒトにおいて又は対して検出可能か又は有意な目的とする効果又は生物医学応答若しくは医療応答（通常、有意に）を明らかにすることを意味する。本明細書において、薬物の「臨床的に関連するレベル」は、標的とされる組織、系、動物、又はヒトにおいて又は対して検出可能か又は有意な目的とする効果又は生物医学応答若しくは医療応答（通常、有意に）を得るために充分なレベルである。
【0306】
イオン交換樹脂
態様によっては、本発明により提供される組成物は、イオン交換樹脂、例えば、イオン交換樹脂粒子上にロードされた薬物を含む。態様によっては、イオン交換樹脂粒子は、ポリマー系に組み込まれる前に医薬用薬物をロードされて、薬物－樹脂複合体を生成する。態様によっては、薬物－樹脂複合体は、被覆しないままにしておく。いくつかの態様では、薬物－樹脂複合体を、１又は複数の放出遅延ポリマーで更に被覆して制御放出薬物－樹脂複合体を生成する。
態様によっては、本発明により提供される組成物は、イオン交換樹脂、例えば、イオン交換樹脂粒子上にロードされた薬物を含む。態様によっては、イオン交換樹脂粒子は、ポリマー系に組み込まれる前に医薬用薬物をロードされて、薬物－樹脂複合体を生成する。態様によっては、薬物－樹脂複合体は、被覆しないままにしておく。いくつかの態様では、薬物－樹脂複合体を、１又は複数の放出遅延ポリマーで更に被覆して制御放出薬物－樹脂複合体を生成する。
【0307】
イオン交換樹脂は、非常に小さい粒子及びビーズの形態の水不溶性ポリマーである。イオン交換樹脂の特性は、目的とする応用に応じて変わる可能性があり、態様によっては、これらは、総じて、結合されたイオン性官能基を有する不溶性多孔質ポリマー格子又はマトリックスからなる。態様によっては、本明細書に開示されている薬物、例えば、メキシレチン化合物は、酸－塩基反応によりイオン交換樹脂と結合している。特定の態様では、組成物は、陽イオン交換樹脂を含む。特定の態様では、組成物は、陰イオン交換樹脂を含む。態様によっては、組成物は、陽イオン交換樹脂と陰イオン交換樹脂の組合せを含むことができる。態様によっては、イオン交換樹脂は、樹脂と結合される薬物に基づいて選択される。態様によっては、イオン交換樹脂は、薬物の酸性又は塩基性に基づいて選択される。態様によっては、塩基性薬物は、陽イオン交換樹脂と結合することができ、酸性薬物は、陰イオン交換樹脂と結合することができる。態様によっては、組成物は、メキシレチン化合物を含み、前記メキシレチン化合物は、例えば、カチオン性イオン交換樹脂と結合する。
【0308】
態様によっては、いずれかの薬剤的に適切な、例えば、生物学的に安全な（「生物学的に安全な」は、患者の１若しくは複数の組織又は系の機能に対する、例えば、検出可能か又は有意な悪影響などのそれを受けている患者の健康に対する検出可能か又は有意な悪影響又は有害な影響を引き起こさないことを意味する）イオン交換樹脂を、薬学的に許容可能であり、適切な粒度又はビーズ径を有するという条件で、本発明の、例えば、メキシレチン－イオン交換樹脂複合体などの組成物のメキシレチン－イオン交換樹脂複合体の調製において使用することができる。
【0309】
特定の態様では、本明細書中の組成物は、例えば、≧約２０μｍ、≧約２２μｍ、≧約２４μｍ、≧約２６μｍ、≧約２８μｍ、≧約３０μｍ、≧約３２μｍ、≧約３４μｍ、≧約３６μｍ、≧約３８μｍ、又は、例えば、≧約４０μｍなどの少なくとも約２０μｍの粒度を有するイオン交換樹脂粒子を含む。態様によっては、本明細書中の組成物は、例えば、≧約４２μｍ、≧約４４μｍ、≧約４６μｍ、≧約４８μｍ、≧約５０μｍ、≧約５２μｍ、≧約５４μｍ、≧約５６μｍ、≧約５８μｍ、≧約６０μｍ、又は、例えば、≧約７０μｍ、≧約８０μｍ、≧約９０μｍ、≧約１００μｍ、≧約１２０μｍ、≧約１４０μｍ、≧約１６０μｍ、≧約１８０μｍ、≧約２００μｍ、≧約２２０μｍ、≧約２４０μｍ、≧約２６０μｍ、≧約２８０μｍ、又は更に≧約３００μｍなどの４０μｍ≧の粒度を有するイオン交換樹脂粒子を含む。
【0310】
全ての市販のイオン交換樹脂は、本発明の範囲内であると意図される。態様によっては、本発明の実践において有用なイオン交換樹脂としては、例えば、ＤＵＯＬＩＴＥ（登録商標）ＡＰ１４３／１０８３（コレスチラミン樹脂ＵＳＰ）などのアニオン性樹脂及びＡＭＢＥＲＬＩＴＥ（登録商標）ＩＲＰ－６４（ジビニルベンゼンで架橋されたメタクリル酸の多孔質共重合体）、ＡＭＢＥＲＬＩＴＥ（登録商標）ＩＲＰ－６９（ポリスチレンスルホン酸ナトリウムＵＳＰ）及びＡＭＢＥＲＬＩＴＥ（登録商標）ＩＲＰ－８８などのカチオン性樹脂が挙げられるが、これらに限定されない。特定の態様では、組成物は、ＡＭＢＥＲＬＩＴＥ（登録商標）ＩＲＰ ６９樹脂を含む。ＡＭＢＥＲＬＩＴＥ（登録商標）ＩＲＰ ６９（ポリスチレンスルホン酸ナトリウム）は、ナトリウム塩として市販されている。しかしながら、ナトリウム塩を、これに限定されないが、Ｋ及びＬｉを含む他の塩形態に変換することは、本発明の範囲内である。したがって、特定の態様では、カリウム塩として提供されるＡＭＢＥＲＬＩＴＥ（登録商標）ＩＲＰ ６９樹脂、カリウム塩、リチウム塩、又はその両方として提供されるＡＭＢＥＲＬＩＴＥ（登録商標）ＩＲＰ ６９樹脂。
【0311】
薬物－樹脂複合体
態様によっては、薬物－樹脂複合体は、イオン交換樹脂、例えば、複合体化しようとする薬物の１又は複数の特性に基づいて選択されたイオン交換樹脂を、薬物の選択された形態の水溶液に入れることにより生成する。態様によっては、前記組合せを、混合、さもなければ撹拌する。態様によっては、生成された薬物－樹脂複合体を回収及び洗浄する。態様によっては、複合体を、脱塩水又は純粋で洗浄する。態様によっては、洗浄は、大まかに全て、実質的に全て、又は全ての未結合薬物（例えば、イオン交換樹脂粒子と結合されていない薬物）の除去を保証する。態様によっては、次いで、複合体を乾燥する。特定の態様では、薬物は、例えば、メキシレチンの塩などのメキシレチン化合物である。態様によっては、イオン交換樹脂は、陽イオン交換樹脂である。態様によっては、陽イオン交換樹脂は、例えば、ＡＭＢＥＲＬＩＴＥ（登録商標）ＩＲＰ ６９樹脂又はＡＭＢＥＲＬＩＴＥ（登録商標）ＩＲＰ ６９樹脂と少なくとも概ね同じ、少なくとも実質的に同じ、本質的に同じ、又は同じ特性を共有する樹脂である。
態様によっては、薬物－樹脂複合体は、イオン交換樹脂、例えば、複合体化しようとする薬物の１又は複数の特性に基づいて選択されたイオン交換樹脂を、薬物の選択された形態の水溶液に入れることにより生成する。態様によっては、前記組合せを、混合、さもなければ撹拌する。態様によっては、生成された薬物－樹脂複合体を回収及び洗浄する。態様によっては、複合体を、脱塩水又は純粋で洗浄する。態様によっては、洗浄は、大まかに全て、実質的に全て、又は全ての未結合薬物（例えば、イオン交換樹脂粒子と結合されていない薬物）の除去を保証する。態様によっては、次いで、複合体を乾燥する。特定の態様では、薬物は、例えば、メキシレチンの塩などのメキシレチン化合物である。態様によっては、イオン交換樹脂は、陽イオン交換樹脂である。態様によっては、陽イオン交換樹脂は、例えば、ＡＭＢＥＲＬＩＴＥ（登録商標）ＩＲＰ ６９樹脂又はＡＭＢＥＲＬＩＴＥ（登録商標）ＩＲＰ ６９樹脂と少なくとも概ね同じ、少なくとも実質的に同じ、本質的に同じ、又は同じ特性を共有する樹脂である。
【0312】
特定の実施形態によれば、イオン交換樹脂は、薬物を最大限にロードされる、例えば、イオン交換樹脂は、樹脂が保持することができる最大量の薬物をロードされる。態様によっては、イオン交換樹脂は、その最大の薬物結合能の、例えば、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、又は、例えば、約９５％、約９７．５％、又は約９９％のように、最大の薬物結合能の約１０％～約９９％、例えば、約２０％～約９９％、約３０％～約９９％、約４０％～約９９％、約５０％～約９９％、約６０％～約９９％、約７０％～約９９％、又は約８０％～約９９％、又は約９０％～約９９％、例えば、約１０％～約９０％、約１０％～約８０％、約１０％～約７０％、約１０％～約６０％、約１０％～約５０％、約１０％～約４０％、約１０％～約３０％、又は、例えば、約１０％～約２０％である量をロードされるなど、その最大の結合能である量をロードされ得る。態様によっては、かかる量は、送達される薬物の所望の用量に基づいて選択される。態様によっては、本明細書に開示されているかかる量を、薬物－樹脂複合体のために提供することができ、前記薬物は、例えば、メキシレチン化合物であり、前記樹脂は、ＡＭＢＥＲＬＩＴＥ（登録商標）ＩＲＰ ６９樹脂又はＡＭＢＥＲＬＩＴＥ（登録商標）ＩＲＰ ６９樹脂と少なくとも概ね同じ、少なくとも実質的に同じ、本質的に同じ、又は同じ特性を共有する樹脂などの陽イオン交換樹脂である。
【0313】
態様によっては、本明細書中の組成物は、陽イオン交換樹脂とのメキシレチン化合物の複合体化を用いてメキシレチンの苦味を、検出可能か若しくは有意に減少させるか、又は少なくとも概ね、少なくとも実質的に、若しくは本質的に取り除く。
【0314】
態様によっては、薬物、例えば、メキシレチン化合物を樹脂、例えば、ＡＭＢＥＲＬＩＴＥ（登録商標）ＩＲＰ ６９樹脂又はＡＭＢＥＲＬＩＴＥ（登録商標）ＩＲＰ ６９樹脂と少なくとも概ね同じ、少なくとも実質的に同じ、本質的に同じ、又は同じ特性を共有する樹脂上にロードすることは、周知の技術により行うことができる。態様によっては、バッチ式ロードを使用することができ、薬物溶液を、最大ロードを得るために必要な時間、適切な容器中で樹脂と混合する。代替の態様では、薬物の溶液を、ロードが完了するまで、樹脂のカラムを通過させることができる。
【0315】
態様によっては、コーティング方法を更に行う薬物－樹脂複合体を、コーティング前に乾燥する。
【0316】
薬物－樹脂複合体コーティング
態様によっては、医薬組成物は、例えば、メキシレチン－樹脂複合体などの薬物－樹脂複合体を含み、かかる複合体の少なくとも一部を、放出遅延コーティング、例えば、放出遅延ポリマーコーティングで被覆する。態様によっては、例えば、放出遅延ポリマーコーティングで被覆されたメキシレチン化合物－樹脂複合体などの放出遅延ポリマーコーティングで被覆された薬物－樹脂複合体を含む医薬組成物は、薬物の制御放出、例えば、少なくとも約２４時間の期間、例えば、２４時間以上の期間などの例えば、少なくとも約１０時間、≧約１２時間、≧約１４時間、≧約１２時間、≧約１６時間、≧約１８時間、≧約２０時間、≧約２２時間、又は≧約２４時間の期間、例えば、メキシレチンの薬学的に許容可能な塩などの、例えば、メキシレチン化合物の制御放出を提供する。
態様によっては、医薬組成物は、例えば、メキシレチン－樹脂複合体などの薬物－樹脂複合体を含み、かかる複合体の少なくとも一部を、放出遅延コーティング、例えば、放出遅延ポリマーコーティングで被覆する。態様によっては、例えば、放出遅延ポリマーコーティングで被覆されたメキシレチン化合物－樹脂複合体などの放出遅延ポリマーコーティングで被覆された薬物－樹脂複合体を含む医薬組成物は、薬物の制御放出、例えば、少なくとも約２４時間の期間、例えば、２４時間以上の期間などの例えば、少なくとも約１０時間、≧約１２時間、≧約１４時間、≧約１２時間、≧約１６時間、≧約１８時間、≧約２０時間、≧約２２時間、又は≧約２４時間の期間、例えば、メキシレチンの薬学的に許容可能な塩などの、例えば、メキシレチン化合物の制御放出を提供する。
【0317】
態様によっては、組成物は、メキシレチン化合物の放出を遅延させるための手段を含む。態様によっては、かかる手段は、持続放出、制御放出又はその両方が、例えば、カプセル化、コーティング、樹脂との薬物の結合の種類、関連する化学、若しくは程度の修飾、又は当技術分野のいずれかの他の公知に機構によるなど、当技術分野で行われる、いずれかの手段であり得る。態様によっては、本明細書中の組成物中のメキシレチン化合物の放出を遅延させるための手段は、コーティング手段である。態様によっては、前記コーティング手段は、例えば、単一ソーティング、複数のコーティング、又は、例えば、異なるコーティング系などのいずれかのコーティング手段であり得る。態様によっては、本明細書中の組成物は、例えば、ポリマーコーティング系を含むコーティング手段を特徴とすることができるメキシレチン化合物の放出を遅延させるための手段を含む。
【0318】
特定の態様によれば、本発明により提供される組成物は、被覆されていない薬物－樹脂複合体を含む。特定の態様では、本発明により提供される組成物は、被覆された薬物－樹脂複合体を含む。なお更なる態様では、組成物は、被覆されていない薬物－樹脂複合体と被覆された薬物－樹脂複合体との両方を含む。態様によっては、薬物－樹脂複合体コーティングは、持続放出特性、例えば、持続薬物放出特性を組成物に提供することができる。態様によっては、組成物中の被覆されていない複合体の量及び被覆された複合体の量は、組成物の薬物放出プロファイルに寄与し得、したがって、組成物中の被覆された薬物－樹脂複合体に対する被覆されていない薬物－樹脂複合体の比を、標的薬物放出プロファイルに基づいて選択することができる。
【0319】
特定の実施形態では、本明細書中の組成物は、第一複数の被覆されていない薬物－樹脂粒子及び少なくとも１又は複数の放出遅延剤を含むコーティングで被覆された第二複数の薬物－樹脂粒子を含む。態様によっては、薬物－樹脂複合体は、放出遅延剤の単一コーティングを含むことができる。態様によっては、薬物－樹脂複合体は、放出遅延剤の２又は複数のコーティングを含むことができる。態様によっては、薬物－樹脂複合体は、放出遅延剤の２つのコーティングを含む。本明細書中の態様によっては、矛盾なければ、「被覆された」薬物－樹脂粒子の言及、又は、例えば、薬物－樹脂粒子の「コーティング」の言及は、単一コーティング又は複数のコーティングを含む薬物－樹脂粒子を含み、各コーティングは、１又は複数の放出遅延剤の検出可能か又は有意な量を提供する薬物－樹脂粒子を意味すると解釈することができる。
【0320】
態様によっては、薬物搭載イオン交換樹脂粒子、例えば、メキシレチン化合物－樹脂粒子複合体は確立され、搭載された樹脂粒子は被覆されている。態様によっては、コーティング材は、単独で、相互に混合して、及び可塑剤、顔料、及びコーティングの特性を変更するための他の物質と混合して使用される多数の天然又は合成薄膜形成剤のいずれかを含むことができる。態様によっては、放出遅延剤は、薬学的に許容可能なポリマー、エチルセルロース（ｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）（又はエチルセルロース（ｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ））、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）（又はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ））（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）（又はヒドロキシエチルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ））（ＨＥＣ）、アクリル酸エステル、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ １００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ ３０ Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ ４０Ｄ、酢酸フタル酸セルロース、ＨＥＣフタレート、ＨＰＭＣフタレート若しくは他のセルロース系ポリマー、又はポリマーの混合物を含む。
【0321】
態様によっては、被覆されたメキシレチン化合物イオン交換樹脂複合体粒子の放出遅延剤は、被覆された複合体組成物の総重量の約５％（重量／重量）～約３０％（重量／重量）、例えば、前記組成物の総重量の約１０％（重量／重量）～約３０％（重量／重量）、約１５％（重量／重量）～約３０％（重量／重量）、約２０％（重量／重量）～約３０％（重量／重量）、又は約２５％（重量／重量）～約３０％（重量／重量）、又は、例えば、約５％（重量／重量）～約２５％（重量／重量）、約５％（重量／重量）～約２０％（重量／重量）、約５％（重量／重量）～約１５％（重量／重量）、又は約５％（重量／重量）～約１０％（重量／重量）の範囲内である。態様によっては、放出遅延剤は、組成物中の放出遅延剤ポリマーの総重量の約３０：７０～約０：１００、好ましくは約２５～７５～約９５：０５の相対比の範囲でヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、又はこれらの組合せを含む。これは、本明細書中の他の場所でも記載する。
【0322】
態様によっては、ポリマー系、例えば、放出遅延ポリマー系は、かかる粒子がこれに添加される場合、メキシレチン化合物イオン交換樹脂複合体粒子を全体的に包み込む。態様によっては、ポリマー系は、本節に記載されている１又は複数の化合物を含む。態様によっては、ポリマー系は、セバシン酸ジブチル、植物油、セバシン酸ジエチル、ジエチルフタレート、トリセチン又はプロピレングリコールなどの可塑剤を含む。
【0323】
態様によっては、一旦薬物－樹脂複合体が生成されれば、例えば、メキシレチン化合物－樹脂複合体が生成されれば、複合体を、ポリマー系に組み込むことができる。態様によっては、かかるポリマー系は、１若しくは複数の放出遅延剤又はコーティングを含む薬物－樹脂粒子の放出を検出可能か又は有意に遅延させる化合物を含むいずれかのポリマー系であり得る。態様によっては、薬物－樹脂複合体をポリマー系（例えば、ポリマーコーティング）に添加することにより、前記ポリマーコーティングは、各薬物－樹脂（例えば、メキシレチン－イオン交換樹脂）複合体粒子を、例えば、少なくとも概ね若しくは少なくとも実質的になど、少なくとも部分的に、又は、例えば、完全に包み込む。態様によっては、前記ポリマーコーティングは、薬物－樹脂（例えば、メキシレチン－イオン交換樹脂）複合体粒子の少なくとも５０％、≧約６０％、≧約７０％、≧約８０％、≧約９０％、≧約９５％、≧約９７．５％、≧約９９％、又は、例えば、全てを、例えば、少なくとも概ね若しくは少なくとも実質的になど、少なくとも部分的に、又は、例えば、完全に包み込む。
【0324】
剤形
態様によっては、本発明により提供される組成物を、持続放出薬物を送達することができるいずれかの適切な剤形で提供する。態様によっては、かかる剤形を、経皮的に、経粘膜的に、又は、例えば、当技術分野において公知の他の方法で、例えば、飲み込む、投与することができる。態様によっては、送達形態は、経口送達形態であり得る。態様によっては、かかる経口用剤形は、例えば、個体組成物を含む錠剤、トローチ剤、若しくはカプセル剤などの、例えば、固体剤形、又は、例えば、単独若しくは、例えば、カプセル剤などの封入された送達機構内で提供される液剤などの、例えば、液体剤形であり得る。態様によっては、液体経口用剤形は、例えば、液剤の形態であり得る。態様によっては、液体経口用剤形は、例えば、懸濁剤の形態であり得る。態様によっては、液体剤形は、カプセル内に提供される液体懸濁剤であり得る。
態様によっては、本発明により提供される組成物を、持続放出薬物を送達することができるいずれかの適切な剤形で提供する。態様によっては、かかる剤形を、経皮的に、経粘膜的に、又は、例えば、当技術分野において公知の他の方法で、例えば、飲み込む、投与することができる。態様によっては、送達形態は、経口送達形態であり得る。態様によっては、かかる経口用剤形は、例えば、個体組成物を含む錠剤、トローチ剤、若しくはカプセル剤などの、例えば、固体剤形、又は、例えば、単独若しくは、例えば、カプセル剤などの封入された送達機構内で提供される液剤などの、例えば、液体剤形であり得る。態様によっては、液体経口用剤形は、例えば、液剤の形態であり得る。態様によっては、液体経口用剤形は、例えば、懸濁剤の形態であり得る。態様によっては、液体剤形は、カプセル内に提供される液体懸濁剤であり得る。
【0325】
態様によっては、本明細書で提供されている組成物は、例えば、水性液剤、非水性液剤、乳剤、懸濁剤、又は、例えば、顆粒剤若しくは散剤から再調製される液剤若しくは懸濁剤などの液体経口用剤形で提供される。態様によっては、本明細書に記載されているいずれかの剤形は、例えば、１若しくは複数の適切な溶媒、防腐剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味料、着色料、香料、又は本明細書に記載されている薬剤添加剤（excipient）若しくは担体を含むことができる。
【0326】
特定の態様によれば、被覆された複合体を、実質的に液体の担体媒体に懸濁して液体懸濁組成物を生成することができる。１つの実施形態では、制御放出、例えば、持続放出組成物を、製品を使用する時に経口送達のために液体懸濁剤として容易に調製することができる。１つの実施形態では、本発明は、経口投与される水性制御放出液体懸濁処方物に再調製することができるメキシレチン制御放出処方物を提供する。
【0327】
態様によっては、本明細書で提供されている組成物を、水に分散する目的の分散性錠剤として提供し、制御放出メキシレチン化合物イオン交換複合体を懸濁して飲み込んで投与することができる。
【0328】
態様によっては、本明細書で提供されている組成物を、例えば、メキシレチンの塩などの１若しくは複数のメキシレチン化合物を含む乾燥散剤又は顆粒剤として提供する。態様によっては、かかる乾燥散剤、顆粒剤、又は、例えば、本明細書に記載されているいずれかの他の剤形を、活性メキシレチン化合物だけでなく薬学的に許容可能な量の薬剤添加剤（excipient）を比例的に調整することにより様々な強度の剤形に製剤することができる。
【0329】
特定の具体的態様では、本発明は、メキシレチン化合物、薬学的に許容可能なイオン交換樹脂、及び薬学的に許容可能な担体を含む経口制御放出１日１回組成物を提供する。態様によっては、かかる組成物は、薬学的に許容可能なイオン交換樹脂と複合体化されたメキシレチン化合物を含む。態様によっては、かかるメキシレチン化合物－樹脂複合体の少なくとも一部を、少なくとも１つの放出遅延ポリマーを含む少なくとも１つのコーティングにより被覆する。態様によっては、かかるメキシレチン化合物－樹脂複合体の少なくとも一部を、少なくとも１つの放出遅延ポリマーを各々含む少なくとも２つのコーティングにより被覆する。態様によっては、メキシレチン化合物－樹脂複合体の少なくとも概ね全て、少なくとも実質的に全て、又は全てを、少なくとも１つの放出遅延ポリマーを含む少なくとも１つのコーティングにより被覆する。特定の態様では、メキシレチン化合物－樹脂複合体の少なくとも概ね全て、少なくとも実質的に全て、又は全てを、少なくとも１つの放出遅延ポリマーを含む少なくとも１つのコーティングにより被覆された組成物は、少なくとも１つの放出遅延ポリマーを各々含む少なくとも２つのコーティングを含むメキシレチン化合物－樹脂複合体の少なくとも一部を含む。態様によっては、いずれかのかかる組成物の複合体は、散剤、錠剤、顆粒剤、又はビーズ剤の形態のメキシレチン化合物及びイオン交換樹脂の複合体を含む。態様によっては、かかる散剤の形態、錠剤の形態、又は顆粒剤の形態を、例えば、小袋若しくは瓶で又はバルク複数回投与パックとして単位用量パックの形態で供給する。
【0330】
態様によっては、本明細書で提供されている組成物を、単位用量で提供することができる。態様によっては、本明細書中の組成物を、複数回分の単位剤形を含む包装内で提供することができる。例えば、態様によっては、本発明は、個別包装された液体薬懸濁剤又は分散性錠剤組成物として若しくは乾燥散剤の形態若しくは好ましい剤形の顆粒剤の同じ量の薬物を提供する。乾燥散剤又は顆粒物質を、使用する時に適切な媒体に再調製することができる小袋若しくは瓶（ＰＥＴ、ＨＤＰＥ及びガラス製）、ブリスターの形態の単位用量パック若しくは複数回分の用量パックで分散することができる。
【0331】
態様によっては、被覆された薬物－樹脂粒子、例えば、メキシレチン化合物－樹脂粒子を、いずれかの適切な剤形、例えば、懸濁剤、チュアブル組成物、経口崩壊性組成物、カプセル剤、錠剤、その他で使用することができる。態様によっては、本発明の組成物を、単回単位組成物で１日１回投与することができる。態様によっては、本発明の組成物を、複数回単位組成物で１日１回投与することができる。態様によっては、単回単位組成物又は複数回単位組成物は、即時放出剤形の複数回投与と同じ又は検出可能か若しくは有意に大きい若しくは優れた（例えば、を改善する）治療効果を提供する。
【0332】
１つの実施形態では、変更された薬物放出（ＭＵＰＳ）組成物のための複数回単位錠剤系を、ポビドン及びタルクの使用により結晶セルロース錠剤にメキシレチン塩酸塩をロードすることにより調製することができる。態様によっては、錠剤を、ヒドロキシメチルプロピルセルロースにより被覆することができる。態様によっては、被覆された錠剤を、エチルセルロース及びヒドロキシメチルプロピルセルロースで２回被覆することができる。
【0333】
態様によっては、本発明は、従来技術の組成物及び方法より優れた１又は複数の利点を提供する。例えば、メキシレチン化合物含有イオン交換複合体を、これに限定されないが、再調製するための液体懸濁剤、顆粒剤、又は乾燥散剤を含むいくつかの異なり、飲み込み易い剤形に製剤することができる。
【0334】
更に、態様によっては、被覆された若しくは粒状化されたメキシレチン化合物イオン交換樹脂複合体又は被覆されていない及び被覆されたメキシレチン化合物イオン交換樹脂複合体を、潤滑剤と一緒に又は潤滑剤なしで適切な大きさのカプセルに充填することができ、又は適切な薬剤添加剤（excipient）と一緒に錠剤に圧縮することができる。態様によっては、本明細書で提供されているカプセル剤を、直接患者により飲み込むことができるか又は摂食直前にカプセル剤の内容物を水に添加若しくは食物にふりかけることができる。
【0335】
量／用量
１つの実施形態では、本明細書で提供されている組成物は、有効量のメキシレチン化合物を投与するために供される。態様によっては、有効量は、例えば、約５０ｍｇ～約１４００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１３００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１２００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１１００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約９００ｍｇ、約５０ｍｇ～約８００ｍｇ、約５０ｍｇ～約７００ｍｇなどの５０ｍｇ～約１５００ｍｇ、又は約５０ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約６０ｍｇ～約１４００ｍｇ、約７０ｍｇ～約１４００ｍｇ、約８０ｍｇ～約１４００ｍｇ、約９０ｍｇ～約１４００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１４００ｍｇ、約２００ｍｇ～約１４００ｍｇ、約３００ｍｇ～約１４００ｍｇ、約４００ｍｇ～約１４００ｍｇ、約５００ｍｇ～約１４００ｍｇ、又は、例えば、約１００ｍｇ～約１３００、約１００ｍｇ～約１２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約９００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ、約１００ｍｇ～約７００ｍｇ、若しくは、例えば、約１００ｍｇ～約６００ｍｇなどの約６００ｍｇ～約１４００ｍｇの量である。
１つの実施形態では、本明細書で提供されている組成物は、有効量のメキシレチン化合物を投与するために供される。態様によっては、有効量は、例えば、約５０ｍｇ～約１４００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１３００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１２００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１１００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約９００ｍｇ、約５０ｍｇ～約８００ｍｇ、約５０ｍｇ～約７００ｍｇなどの５０ｍｇ～約１５００ｍｇ、又は約５０ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約６０ｍｇ～約１４００ｍｇ、約７０ｍｇ～約１４００ｍｇ、約８０ｍｇ～約１４００ｍｇ、約９０ｍｇ～約１４００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１４００ｍｇ、約２００ｍｇ～約１４００ｍｇ、約３００ｍｇ～約１４００ｍｇ、約４００ｍｇ～約１４００ｍｇ、約５００ｍｇ～約１４００ｍｇ、又は、例えば、約１００ｍｇ～約１３００、約１００ｍｇ～約１２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約９００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ、約１００ｍｇ～約７００ｍｇ、若しくは、例えば、約１００ｍｇ～約６００ｍｇなどの約６００ｍｇ～約１４００ｍｇの量である。
【0336】
特定の態様では、本明細書中の組成物は、ジストロフィー性若しくは非ジストロフィー性ミオトニー疾患患者、筋強直性ジストロフィー１型患者、筋強直性ジストロフィー２型患者、又はそのいずれか若しくは全てのいずれかの組合せにおける、ミオトニーの治療のために有効量のメキシレチン化合物を投与するために供し、前記有効投与量は、例えば、１日１回約１５０ｍｇ投与、１日１回約２００ｍｇ投与、１日１回約３００ｍｇ投与、１日１回約４００ｍｇ投与、１日１回約５００ｍｇ投与、又は１日１回約６００ｍｇ投与することができる。
【0337】
態様によっては、本明細書中の組成物を、即時放出剤形の複数回投与に等しい治療効果を提供する量で１日１回（例えば、単回単位又は複数回単位組成物で）投与することができる。
【0338】
態様によっては、本発明は、８時間～２４時間の期間（間隔）に１回、例えば、８時間の期間に１回、１０時間の期間に１回、１２時間の期間に１回、１４時間の期間に１回、１６時間の期間に１回、１８時間の期間に１回、２０時間の期間に１回、２２時間の期間に１回、又は、例えば、２４時間の期間に１回の投与のためのメキシレチン化合物の制御放出１日１回医薬組成物を提供する。
【0339】
溶解プロファイル特性
メキシレチンイオン交換樹脂複合体の放出プロファイルを、当業者に公知の技術を用いてｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解により評価してよい。
メキシレチンイオン交換樹脂複合体の放出プロファイルを、当業者に公知の技術を用いてｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解により評価してよい。
【0340】
態様によっては、液体懸濁剤の形態での経口メキシレチン化合物制御放出、例えば、持続放出の単回用量の投与後、メキシレチンの治療有効量は、例えば、約５０分以内、約４０分などの約６０分以内、又は、例えば、約２５分以内、約２０分などの投与の約３０分以内、又は約１５分以内で達成され、製剤は、少なくとも約１２時間、約１４時間、約１６時間、約１８時間、約２０時間、約２２時間、又は、例えば、約２４時間まで制御放出プロファイルを提供する。
【0341】
態様によっては、本発明のメキシレチン化合物イオン交換樹脂複合体を含む医薬組成物は、３７℃±０．５℃、０，１Ｎ ＨＣｌ媒体中６ｇｍガラスビーズと共に約８ｍｌ／分の流速を有するＵＳＰタイプＩＶ装置を用いて測定されるとき、例えば、メキシレチン化合物の約０％（重量／重量）～６０％（重量／重量）、約０％（重量／重量）～５０％（重量／重量）、約０％（重量／重量）～４０％（重量／重量）、約０％（重量／重量）～３０％（重量／重量）、又は約０％（重量／重量）～２０％（重量／重量）が放出されるなど、例えば、０時間～２時間後に、メキシレチン化合物の約０％（重量／重量）～約３５％（重量／重量）が放出されるなど、０時間～２時間後に、メキシレチン化合物の約０重量％～約７０重量％が放出されるようにｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを示す可能性がある。
【0342】
態様によっては、本発明のメキシレチン化合物イオン交換樹脂複合体を含む医薬組成物は、３７℃±０．５℃、０，１Ｎ ＨＣｌ媒体中６ｇｍガラスビーズと共に約８ｍｌ／分の流速を有するＵＳＰタイプＩＶ装置を用いて測定されるとき、０時間～４時間後に、メキシレチンの約１０％（重量／重量）～約８５％（重量／重量）、例えば、約１０％（重量／重量）～約８０％（重量／重量）、約１０％（重量／重量）～約７０％（重量／重量）、約１０％（重量／重量）～約６０％（重量／重量）が放出されるように、又は、例えば、０時間～４時間後に、メキシレチンの約０％（重量／重量）～約５０％（重量／重量）、若しくは、例えば、約１０％（重量／重量）～約６５％（重量／重量）若しくは約１０％（重量／重量）～約５０％（重量／重量）が放出されるようにｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを示す可能性がある。
【0343】
態様によっては、本発明のメキシレチン化合物イオン交換樹脂複合体を含む医薬組成物は、３７℃±０．５℃、０．１Ｎ ＨＣｌ媒体中６ｇｍガラスビーズと共に約８ｍｌ／分の流速を有するＵＳＰタイプＩＶ装置を用いて測定されるとき、例えば、約４時間～１２時間後に、メキシレチンの約３０％（重量／重量）～約８０％（重量／重量）が放出されるなど、４～１２時間後に、メキシレチン化合物の、例えば、約３０％（重量／重量）～約９０％（重量／重量）、約３０％（重量／重量）～約８０％（重量／重量）、約３０％（重量／重量）～約７０％（重量／重量）、若しくは約３０％（重量／重量）～約６０％（重量／重量）、又は約４０％（重量／重量）～約１００％（重量／重量）、約５０％（重量／重量）～約１００％（重量／重量）、約６０％（重量／重量）～約１００％（重量／重量）、約７０％（重量／重量）～約１００％（重量／重量）、若しくは約８０％（重量／重量）～約１００％（重量／重量）などの約３０％（重量／重量）～約１００％（重量／重量）が放出されるように、ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを示す可能性がある。
【0344】
態様によっては、本発明のメキシレチン化合物イオン交換樹脂複合体を含む医薬組成物は、３７℃±０．５℃、ｐＨ５．０酢酸バッファ媒体中６ｇｍガラスビーズと共に約８ｍｌ／分の流速を有するＵＳＰタイプＩＶ装置を用いて測定されるとき、０時間～２時間後に、メキシレチンの約０重量％（重量／重量）～約３０重量％（重量／重量）が放出されるように、０時間～４時間後に、メキシレチンの約１０重量％（重量／重量）～約７０重量％（重量／重量）が放出されるように、４時間～１２時間後に、メキシレチンの約３０重量％（重量／重量）～約１００重量％（重量／重量）が放出されるように、又はその任意の組合せのようにｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを示す可能性がある。
【0345】
態様によっては、本発明のメキシレチン化合物イオン交換樹脂複合体を含む医薬組成物は、３７℃±０．５℃、ｐＨ６．８リン酸バッファ媒体中６ｇｍガラスビーズと共に約８ｍｌ／分の流速を有するＵＳＰタイプＩＶ装置を用いて測定されるとき、０時間～１時間後に、メキシレチンの約５０％（重量／重量）以上が放出されるように、約２時間後に、メキシレチンの約８０％（重量／重量）以上が放出されるように、約４時間後に、メキシレチンの約９０％（重量／重量）以上が放出されるようにｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを示す可能性がある。
【0346】
態様によっては、メキシレチン化合物の放出速度は、放出遅延剤の厚さにより制御し、したがって、態様によっては、被膜厚さを、最適な溶解及びバイオアベイラビリティープロファイルを得るように放出速度を変えるように変更することができる。
【0347】
態様によっては、本発明のメキシレチン化合物イオン交換樹脂複合体を含む医薬組成物は、３７℃±０．５℃、ｐＨ６．８リン酸バッファ媒体中６ｇｍガラスビーズと共に約８ｍｌ／分の流速を有するＵＳＰタイプＩＶ装置を用いて測定される場合、０時間～４時間後に、メキシレチンの約１０％（重量／重量）～約６５％（重量／重量）が放出されるように、４時間～１２時間後に、メキシレチン化合物の約３０％（重量／重量）～約９０％（重量／重量）が放出されるように、ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを示す場合がある。
【0348】
態様によっては、本発明の医薬組成物は、３７℃±０．５℃、０．１Ｎ ＨＣｌ媒体中６ｇｍガラスビーズと共に約８ｍｌ／分の流速を有するＵＳＰタイプＩＶ装置を用いて測定される場合、０時間～２時間後に、メキシレチン化合物の約０％（重量／重量）～約３０％（重量／重量）が放出されるように、０時間～４時間後に、メキシレチン化合物の約１０％（重量／重量）～約４０％（重量／重量）が放出されるように、４時間～１２時間後に、メキシレチンの約３０％（重量／重量）～約７０％（重量／重量）が放出されるように、６時間～１４時間後に、メキシレチンの約６０％（重量／重量）超が放出されるように、及び２４時間までに約８０％（重量／重量）超が放出されるようにｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを示す場合がある。
【0349】
態様によっては、本発明の医薬組成物は、３７℃±０．５℃、ｐＨ５．０酢酸バッファ媒体中６ｇｍガラスビーズと共に約８ｍｌ／分の流速を有するＵＳＰタイプＩＶ装置を用いて測定される場合、０時間～２時間後に、メキシレチン化合物の約０％（重量／重量）～約２５％（重量／重量）が放出されるように、０時間～４時間後に、メキシレチン化合物の約１０％（重量／重量）～約４０％（重量／重量）が放出されるように、４時間～１２時間後に、メキシレチンの約３０％（重量／重量）～約６５％（重量／重量）又は約６５％（重量／重量）超が放出されるようにｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを示す場合がある。
【0350】
別の実施形態では、本発明の医薬組成物は、３７℃±０．５℃、ｐＨ６．８リン酸バッファ媒体中６ｇｍガラスビーズと共に約８ｍｌ／分の流速を有するＵＳＰタイプＩＶ装置を用いて測定される場合、０時間～２時間後に、メキシレチン化合物の約０％（重量／重量）～約３５％（重量／重量）が放出されるように、０時間～４時間後に、メキシレチン化合物の約１０％（重量／重量）～約５０％（重量／重量）が放出されるように、４時間～１２時間後に、メキシレチンの約３０％（重量／重量）～約７５％（重量／重量）又は約７５％（重量／重量）超が放出されるようにｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを示す場合がある。
【0351】
別の実施形態では、本発明の医薬組成物は、３７℃±０．５℃の温度において７５ｒｐｍで回転する、米国薬局方（ＵＳＰ）タイプＩＩ溶解装置で測定される場合、前記組成物は、５００ｍＬ ０．１Ｎ ＨＣｌ中最初の１時間でメキシレチン化合物の５０％（重量／重量）以下を放出し、次いで、７００ｍＬ ｐＨ４．５酢酸バッファ切換媒体中、前記組成物は、メキシレチン化合物の６５％（重量／重量）以上を２時間で放出し、次いで更に９００ｍＬ ｐＨ６．８リン酸バッファ切換媒体中、前記組成物は、メキシレチン化合物の８５％（重量／重量）以上を４時間で放出するようなｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを示し得る。
【0352】
薬物動態特性
本発明の組成物は、対象に投与される場合、本発明の組成物により示される１又は複数のＰＫ特性／パラメータに基づいて、とりわけ、薬物動態（ＰＫ）プロファイルを特徴とすることができる。態様によっては、本発明の医薬組成物の放出プロファイルを、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）、曲線下面積（ＡＵＣ）、及び最大血漿濃度までの時間（Ｔｍａｘ）を評価するために血漿濃度を用いてｉｎ ｖｉｖｏ評価することができる（相対的バイオアベイラビリティー決定のため）。態様によっては、本節に提供されたいずれかの具体的値は、かかる範囲の両端、大きさのいずれもの桁までのかかる範囲内にいずれもの値、及び、例えば、その部分範囲を含むかかる値の約２０％未満からかかる値の約２０％超までの範囲を示すと解釈されるべきである。
本発明の組成物は、対象に投与される場合、本発明の組成物により示される１又は複数のＰＫ特性／パラメータに基づいて、とりわけ、薬物動態（ＰＫ）プロファイルを特徴とすることができる。態様によっては、本発明の医薬組成物の放出プロファイルを、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）、曲線下面積（ＡＵＣ）、及び最大血漿濃度までの時間（Ｔｍａｘ）を評価するために血漿濃度を用いてｉｎ ｖｉｖｏ評価することができる（相対的バイオアベイラビリティー決定のため）。態様によっては、本節に提供されたいずれかの具体的値は、かかる範囲の両端、大きさのいずれもの桁までのかかる範囲内にいずれもの値、及び、例えば、その部分範囲を含むかかる値の約２０％未満からかかる値の約２０％超までの範囲を示すと解釈されるべきである。
【0353】
態様によっては、相対的バイオアベイラビリティーを、参照組成物により得られる毛中の曲線下面積（ＡＵＣ）により分割される試験組成物について決定される時間曲線下面積（ＡＵＣ）に対する血（血清又は血漿）中の濃度として測定することができる。好ましくは、この試験／参照比を、各対象に対して決定する。態様によっては、比を、試験において全対象にわたって平均する。
【0354】
特定の実施形態では、本発明は、メキシレチン化合物及び少なくとも１つの放出遅延剤を含む経口制御放出医薬組成物であって、前記医薬組成物の単回用量１日１回投与は、Ｔｍａｘ中央値が、例えば、約４時間～約１０時間、例えば、約４時間～約９時間、約４時間～約８時間、約４時間～約７時間、又は約４時間～約６時間、例えば、約５時間～約７時間などの、例えば、約５時間～約１０時間、約６時間～約１０時間、約７時間～約１０時間、又は約８時間～約１０時間などの、例えば、≧４時間、≧５時間、≧６時間、≧７時間、又は≧８時間などの約６時間以上である、組成物を提供する。
【0355】
特定の実施形態では、本発明は、メキシレチン化合物及び少なくとも１つの放出遅延剤を含む経口制御放出医薬組成物であって、前記医薬組成物の単回用量１日１回投与は、約７００ｎｇ／ｍＬ～１２５０ｎｇ／ｍＬ、例えば、約７００ｎｇ／ｍＬ～約１１５０ｎｇ／ｍＬ、約７００ｎｇ／ｍＬ～約１０５０ｎｇ／ｍＬ、約７００ｎｇ／ｍＬ～約９５０ｎｇ／ｍＬ、又は約７００ｎｇ／ｍＬ～約８５０ｎｇ／ｍＬ、例えば、約８００ｎｇ／ｍＬ～約１１５０ｎｇ／ｍＬなどの、例えば、約８００ｎｇ／ｍＬ～約１２５０ｎｇ／ｍＬ、約９００ｎｇ／ｍＬ～約１２５０ｎｇ／ｍＬ、約１０００ｎｇ／ｍＬ～約１２５０ｎｇ／ｍＬ、又は約１１００ｎｇ／ｍＬ～約１２５０ｎｇ／ｍＬなどの、例えば、≧７００ｎｇ／ｍＬ、≧８００ｎｇ／ｍＬ、≧９００ｎｇ／ｍＬ、≧１０００ｎｇ／ｍＬ、１１００ｎｇ／ｍＬ、又は≧１２００ｎｇ／ｍＬなどの約７６３．２２３７ｎｇ／ｍＬ以上のＣｍａｘ平均値を示す、組成物を提供する。
【0356】
態様によっては、本発明は、メキシレチン化合物及び少なくとも１つの放出遅延剤を含む経口制御放出医薬組成物であって、前記医薬組成物の単回用量１日１回投与は、例えば、約１５５００ｎｇ・時／ｍＬ～１７２５０ｎｇ・時／ｍＬ、例えば、約１５５００ｎｇ・時／ｍＬ～約１７０００ｎｇ・時／ｍＬ、約１５５００ｎｇ・時／ｍＬ～約１７２５０ｎｇ・時／ｍＬ、又は約１５５００ｎｇ・時／ｍＬ～約１６０００ｎｇ・時／ｍＬ、例えば、約１６０００ｎｇ・時／ｍＬ～約１６２５０ｎｇ・時／ｍＬなどの、例えば、約１５５００ｎｇ・時／ｍＬ～約１７２５０ｎｇ・時／ｍＬ、約１６０００ｎｇ・時／ｍＬ～約１７２５０ｎｇ・時／ｍＬ、約１６５００ｎｇ・時／ｍＬ～１７２５０ｎｇ・時／ｍＬ、又は１７０００ｎｇ・時／ｍＬ～約１７２５０ｎｇ・時／ｍＬなどの約１２８２６．７０６６ｎｇ・時／ｍＬ以上のＡＵＣ０～２４平均値を示す、組成物を提供する。
【0357】
態様によっては、本発明は、メキシレチン化合物及び少なくとも１つの放出遅延剤を含む経口制御放出医薬組成物であって、前記医薬組成物の単回用量１日１回投与は、例えば、約２２０００ｎｇ・時／ｍＬ～２４２５０ｎｇ・時／ｍＬ、例えば、約２２０００ｎｇ・時／ｍＬ～約２４０００ｎｇ・時／ｍＬ、約２２０００ｎｇ・時／ｍＬ～約２３５００ｎｇ・時／ｍＬ、約２２０００ｎｇ・時／ｍＬ～約２３０００ｎｇ・時／ｍＬ、又は約２２０００ｎｇ・時／ｍＬ～約２２５００ｎｇ・時／ｍＬ、例えば、約２２５００ｎｇ・時／ｍＬ～約２３２５０ｎｇ・時／ｍＬなどの、例えば、約２２５００ｎｇ・時／ｍＬ～約２４２５０ｎｇ・時／ｍＬ、約２３０００ｎｇ・時／ｍＬ～約２４２５０ｎｇ・時／ｍＬ、約２３５００ｎｇ・時／ｍＬ～約２４２５０ｎｇ・時／ｍＬ、又は約２４０００ｎｇ・時／ｍＬ～約２４２５０ｎｇ・時／ｍＬなどの、例えば、≧２２０００ｎｇ・時／ｍＬ、≧２２５００ｎｇ・時／ｍＬ、≧２３０００ｎｇ・時／ｍＬ、≧２３５００ｎｇ・時／ｍＬ、又は≧２４０００ｎｇ・時／ｍＬなどの約２２３０１．７３１２ｎｇ・時／ｍＬ以上のＡＵＣ０～ｔ平均値を示す、組成物を提供する。
【0358】
いくつかの実施形態では、本発明は、メキシレチン化合物及び少なくとも１つの放出遅延剤を含む経口制御放出医薬組成物であって、前記医薬組成物の単回用量１日１回投与は、例えば、約２２５００ｎｇ・時／ｍＬ～２６０００ｎｇ・時／ｍＬ、例えば、約２２５００ｎｇ・時／ｍＬ～約２５５００ｎｇ・時／ｍＬ、約２２５００ｎｇ・時／ｍＬ～約２５０００ｎｇ・時／ｍＬ、約２２５００ｎｇ・時／ｍＬ～約２４５００ｎｇ・時／ｍＬ、約２２５００ｎｇ・時／ｍＬ～約２４０００ｎｇ・時／ｍＬ、又は約２２５００ｎｇ・時／ｍＬ～約２３５００ｎｇ・時／ｍＬ、例えば、約２３０００ｎｇ・時／ｍＬ～約２５５００ｎｇ・時／ｍＬなどの、例えば、約２３０００ｎｇ・時／ｍＬ～約２６０００ｎｇ・時／ｍＬ、約２３５００～約２６０００ｎｇ・時／ｍＬ、約２４０００ｎｇ・時／ｍＬ～約２６０００ｎｇ・時／ｍＬ、約２４５００ｎｇ・時／ｍＬ～約２６０００ｎｇ・時／ｍＬ、又は２５０００ｎｇ・時／ｍＬ～約２６０００ｎｇ・時／ｍＬなどの、例えば、≧２２５００ｎｇ・時／ｍＬ、≧２３５００ｎｇ・時／ｍＬ、≧２４５００ｎｇ・時／ｍＬ、又は≧２５５００ｎｇ・時／ｍＬなどの約２３３４５．７５１６ｎｇ・時／ｍＬ以上のＡＵＣ０～∞平均値を示す、組成物を提供する。
【0359】
態様によっては、本発明は、メキシレチン化合物及び少なくとも１つの放出遅延剤を含む経口制御放出医薬組成物であって、前記医薬組成物の単回用量１日１回投与は、ｔ１／２平均値が、例えば、約１０時間～約１３．５時間、約１０時間～約１３時間、約１０時間～約１２．５時間、約１０時間～約１２時間、約１０時間～約１１．５時間、又は約１０時間～約１１時間、例えば、約１１．５時間～約１３時間などの、例えば、約１０．５時間～約１３．５時間、約１１時間～約１３．５時間、約１１．５時間～約１３．５時間、約１２時間～約１３．５時間、約１２．５時間～約１３．５時間、又は約１３時間～約１３．５時間などの、例えば、≧１０時間、≧１０．５時間、≧１１時間、≧１１．５時間、≧１２時間、≧１２．５時間、又は≧１３時間などの約１２時間≧である、組成物を提供する。
【0360】
態様によっては、本発明は、メキシレチン化合物及び少なくとも１つの放出遅延剤を含む経口制御放出医薬組成物であって、前記医薬組成物の単回用量１日１回投与は、例えば、約０．０５～約０．０９、約０．０５～約０．０８、約０．０５～約０．０７、又は約０．０５～約０．０６、例えば、約０．０６～約０．０８などの、例えば、約０．０６～約０．０９、約０．０７～約０．０９、又は約０．０６～約０．０９などの、例えば、≧０．０５、≧０．０６、≧０．０７、≧０．０８、又は≧０．０９などの約０．０５以上のＫｅｌ平均値を示す、組成物を提供する。
【0361】
態様によっては、本発明は、薬学的に許容可能なイオン交換樹脂と複合体化されたメキシレチン化合物の制御放出１日１回医薬組成物であって、前記医薬組成物は、約０．４μｇ／ｍＬ～約２．０μｇ／ｍＬ、約０．４μｇ／ｍＬ～約１．５μｇ／ｍＬ、又は約０．４μｇ／ｍＬ～約１．０μｇ／ｍＬ、例えば、約１．５μｇ／ｍＬ～約２．０μｇ／ｍＬなどの、例えば、約０．８μｇ／ｍＬ～約２．５μｇ／ｍＬ、約１．２μｇ／ｍＬ～約２．５μｇ／ｍＬ、約１．６μｇ／ｍＬ～約２．５μｇ／ｍＬ、又は約２．０μｇ／ｍＬ～約２．５μｇ／ｍＬなどの約０．４μｇ／ｍＬ～約２．５μｇ／ｍＬの量の定常状態濃度メキシレチン化合物を示す、組成物を提供する。
【0362】
態様によっては、本発明は、メキシレチン化合物及び少なくとも１つの放出遅延剤を含む経口制御放出医薬組成物であって、前記医薬組成物は、絶食条件及び摂食条件下１日３回投与される市販のＮａＭｕｓｃｌａ（登録商標）カプセル剤１６７ｍｇ以上であるヒト対象における１日１回投与後２４時間の血漿濃度曲線下面積（ＡＵＣ）に基づいてＮａＭｕｓｃｌａ（登録商標）に対するバイオアベイラビリティーを示す、組成物を提供する。
【0363】
態様によっては、本発明は、メキシレチン化合物及び少なくとも１つの放出遅延剤を含む経口制御放出医薬組成物であって、前記医薬組成物は、例えば、ＡＵＣ０～２４に対して、例えば、約１３０％、約１３５％、約１４５％、又は約１５０％などの約１４０％の相対的バイオアベイラビリティーを示す、組成物を提供する。
【0364】
態様によっては、本発明は、メキシレチン化合物及び少なくとも１つの放出遅延剤を含む経口制御放出医薬組成物であって、前記医薬組成物は、Ｃｍａｘに対して約１３０％の相対的バイオアベイラビリティーを示す、組成物を提供する。
【0365】
態様によっては、本発明は、メキシレチン化合物及び少なくとも１つの放出遅延剤を含む経口制御放出医薬組成物であって、前記医薬組成物は、例えば、ＡＵＣ０～２４に対して、例えば、約９０％、約９５％、約１００％、約１１０％、又は約１１５％などの約１０５％の相対的バイオアベイラビリティーを示す、組成物を提供する。
【0366】
態様によっては、本発明は、メキシレチン化合物及び少なくとも１つの放出遅延剤を含む経口制御放出医薬組成物であって、前記医薬組成物は、例えば、Ｃｍａｘに対して、例えば、約７５％、約８０％、約９０％、又は約９５％などの約８５％の相対的バイオアベイラビリティーを示す、組成物を提供する。
【0367】
態様によっては、本発明は、メキシレチン化合物及び少なくとも１つの放出遅延剤を含む経口制御放出医薬組成物であって、前記医薬組成物は、絶食状態と比較して摂食状態においてＣｍａｘ及びＡＵＣの増加を示す、組成物を提供する。
【0368】
態様によっては、本発明は、メキシレチン化合物及び少なくとも１つの放出遅延剤を含む経口制御放出医薬組成物であって、前記医薬組成物は、食物と一緒に投与される場合、メキシレチン塩酸塩の、例えば、約３０％、約３５％、約４５％、又は約５０％などの約４０％のＣｍａｘの増加、及び、例えば、約５％、約１０％、約２０％、又は約２５％などの約１５％のＡＵＣの増加を示す、組成物を提供する。
【0369】
態様によっては、本明細書に記載されているメキシレチンイオン交換樹脂複合体は、１若しくは複数の放出遅延剤を被覆し及び／又は１若しくは複数の異なるポリマーコーティングと粒子を混合して、単回組成物を生成し、約０．４μｇ／ｍｌ～２．５μｇ／ｍｌの範囲、より好ましくは、例えば、約０．４μｇ／ｍｌ～約２．０μｇ／ｍｌ、約０．４μｇ／ｍｌ～約１．５μｇ／ｍｌ、若しくは約０．４μｇ／ｍｌ～約１．０μｇ／ｍｌ、例えば、約０．８μｇ／ｍｌ～約２．５μｇ／ｍｌ、約１．２μｇ／ｍｌ～約２．５μｇ／ｍｌ、約１．６μｇ／ｍｌ～約２．５μｇ／ｍｌ、若しくは、例えば、約１．５μｇ／ｍｌ～約２．０μｇ／ｍｌなどの約２．０μｇ／ｍｌ～約２．５μｇ／ｍｌなどの約０．５μｇ／ｍｌ～２μｇ／ｍｌの範囲のメキシレチン化合物の血漿濃度を維持することにより放出プロファイルの１若しくは副臼のタイプを有し得る。
【0370】
安定性
態様によっては、本発明は、いずれか１つの不純物も、１若しくは複数の一般に認められている規制機関により安全でないと判断されている不純物の総量／総数も含まない医薬組成物を提供する。態様によっては、本発明は、いずれか１つの分解生成物も、１若しくは複数の一般に認められている規制機関により安全でないと判断されている分解生成物の総量も含まない医薬組成物を提供する。（例として、例えば、ＫＯＥ－５６９２（すなわち、２，３－ジヒドロ－３，９－ジメチル－１，４－ベンゾオキサゼピン）は、メキシレチン薬製品の環式イミン不純物（分解生成物）である）。
態様によっては、本発明は、いずれか１つの不純物も、１若しくは複数の一般に認められている規制機関により安全でないと判断されている不純物の総量／総数も含まない医薬組成物を提供する。態様によっては、本発明は、いずれか１つの分解生成物も、１若しくは複数の一般に認められている規制機関により安全でないと判断されている分解生成物の総量も含まない医薬組成物を提供する。（例として、例えば、ＫＯＥ－５６９２（すなわち、２，３－ジヒドロ－３，９－ジメチル－１，４－ベンゾオキサゼピン）は、メキシレチン薬製品の環式イミン不純物（分解生成物）である）。
【0371】
特定の実施形態では、本発明は、改良された送達特性を有する制御放出液体懸濁剤を提供する。態様によっては、本発明の組成物は、複数回投与構成で製剤される場合、長時間にわたって安定なままである。態様によっては、本発明の組成物は、少なくとも約１ヶ月、≧約２ヶ月、≧約３ヶ月、≧約４ヶ月、≧約５ヶ月の期間、又は、例えば、少なくとも約６ヶ月後、周囲環境下、３０℃／７５％ＲＨ又は２５℃／６０％ＲＨ又は４０℃／７５％ＲＨ安定条件下安定である。態様によっては、本明細書で提供されている組成物は、少なくとも約１ヶ月後、≧約２ヶ月後、≧約３ヶ月後、≧約４ヶ月後、≧約５ヶ月後、又は、例えば、少なくとも約６ヶ月後、少なくとも実質的に不純物を含まないか、本質的に不純物を含まないか、又は不純物を含まない。態様によっては、本明細書で提供されている組成物は、例えば、本明細書中に簡潔に記載されているＨＰＬＣ法などのＨＰＬＣ法により測定されるとき、少なくとも約１ヶ月後、≧約２ヶ月後、≧約３ヶ月後、≧約４ヶ月後、≧約５ヶ月後、又は、例えば、少なくとも約６ヶ月後、少なくとも実質的に不純物を含まないか、本質的に不純物を含まないか、又は不純物を含まない。
【0372】
態様によっては、ＨＰＬＣを用いる分析方法を使用して、本明細書で提供されている組成物中の１又は複数の不純物を検出する。態様によっては、Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ ３ ｖ、２５０×４．６ｍｍ ５μカラムを使用して、３０℃のカラム温度及び２６２ｎｍのＵＶ波長で操作する。移動相Ａは、例えば、バッファであるが、移動相Ｂは、例えば、アセトニトリルとメタノールとの混合物である。サンプル希釈剤は、例えば、１０μＬの注入量で、１．５％塩化カルシウム溶液を含む酢酸ナトリウムバッファとメタノールとの混合物である。移動相勾配（例えば、ブランク、プラセボ及びサンプルの移動相勾配プログラム）を、下表２に示す。
【表1】
【0373】
態様によっては、本発明により提供される組成物は、本明細書に開示されているデータにより示されているように高安定性を有する。態様によっては、推奨されている貯蔵条件下で貯蔵される場合、本発明により提供される組成物の安定性試験で、有意なメキシレチン化合物分解は観察されなかった。態様によっては、商業的に関連する期間推奨されている貯蔵条件下で貯蔵される場合、本発明により提供される組成物の安定性試験で、有意なメキシレチン化合物分解は観察されなかった。
【0374】
追加の薬剤添加剤（excipient）
態様によっては、薬物－樹脂複合体を含む医薬組成物は、１又は複数の薬剤的に及び生理学的に許容可能な薬剤添加剤（excipient）を更に含むことができる。態様によっては、例えば、薬学的に許容可能な薬剤添加剤は、フィラー、バインダー、増量剤、希釈剤、崩壊剤、滑剤、着色料、付着防止剤、分散化剤、潤滑剤、コーティング剤、防腐剤、酸化防止剤、香料、甘味料、吸着剤、溶媒、共溶媒、緩衝剤、キレート剤、粘性付与剤（粘性調整剤）、界面活性剤、保湿剤、乳化剤、その他などの当技術分野において認識されている多くの薬剤添加剤であり得る。態様によっては、かかる薬剤添加剤は、剤形の製造に役立つ、剤形の性能に役立つ、又はその両方に役立つが、有意な医薬活性を付与しない（例えば、活性医薬品成分（ＡＰＩ）でないいずれかの薬学的に許容可能な薬剤添加剤であり得る。態様によっては、薬物－樹脂複合体を含む医薬組成物は、１又は複数の薬学的に許容可能な及び生理学的に適切な担体を含むことができる。態様によっては、組成物の１又は複数の成分は、例えば、単一成分が、例えば、検出可能か又は有意な分散活性、粘性調節活性、又は、例えば、乳化活性の１又は複数に加えて、検出可能か又は有意な懸濁剤活性の複数を提供することができる。
態様によっては、薬物－樹脂複合体を含む医薬組成物は、１又は複数の薬剤的に及び生理学的に許容可能な薬剤添加剤（excipient）を更に含むことができる。態様によっては、例えば、薬学的に許容可能な薬剤添加剤は、フィラー、バインダー、増量剤、希釈剤、崩壊剤、滑剤、着色料、付着防止剤、分散化剤、潤滑剤、コーティング剤、防腐剤、酸化防止剤、香料、甘味料、吸着剤、溶媒、共溶媒、緩衝剤、キレート剤、粘性付与剤（粘性調整剤）、界面活性剤、保湿剤、乳化剤、その他などの当技術分野において認識されている多くの薬剤添加剤であり得る。態様によっては、かかる薬剤添加剤は、剤形の製造に役立つ、剤形の性能に役立つ、又はその両方に役立つが、有意な医薬活性を付与しない（例えば、活性医薬品成分（ＡＰＩ）でないいずれかの薬学的に許容可能な薬剤添加剤であり得る。態様によっては、薬物－樹脂複合体を含む医薬組成物は、１又は複数の薬学的に許容可能な及び生理学的に適切な担体を含むことができる。態様によっては、組成物の１又は複数の成分は、例えば、単一成分が、例えば、検出可能か又は有意な分散活性、粘性調節活性、又は、例えば、乳化活性の１又は複数に加えて、検出可能か又は有意な懸濁剤活性の複数を提供することができる。
【0375】
態様によっては、製剤を、投与の標的経路に応じて確立する。周知の許容される製剤技術、組成物担体、及び組成物薬剤添加剤のいずれも、当技術分野において適切に及び理解されているように使用してよい。本明細書に記載されている医薬組成物に適した例示的成分は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， １９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ， Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓｌ９９９）で見ることができ、これらの全文を参照することにより本明細書に援用される。
【0376】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されている阻止得物は、微生物活動を検出可能か若しくは有意に阻害するために適した量で又は微生物活動を阻害するために充分な量で（例えば、適切な抗菌濃度で）１又は複数の防腐剤を含む。適切な防腐剤としては、メルフェン、チオメルサール、その他などの水銀含有物質；安定化二酸化塩素；及び塩化ベンザルコニウム、セチルトリメチルアンモニウム臭化物及び塩化セチルピリジニウム、その他などの第四級アンモニウム化合物、並びに当技術分野において公知の他の薬学的に許容可能な及び生理学的に適切な防腐剤が挙げられる。
【0377】
特定の態様では、本明細書中の組成物は、１又は複数の分散化剤、粘性調整剤、又は乳化剤を含む。崩壊剤、及び／又は粘性調整剤又は乳化剤は、例えば、液体媒体による薬物の拡散及び均一化又は粒状化方法若しくは配合方法を制御する物質を含むことができる。いくつかの実施形態では、これらの薬剤は、コーティング又は腐食マトリックスの有効性を促進することができる。態様によっては、例示的拡散ファシリテーター／分散化剤としては、例えば、親水性ポリマー、電解質、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０又は８０（例えば、ポリソルベート６０又はポリソルベート８０）、ＰＥＧ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ；Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）として商業的に知られている）、及び、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、ＨＰＣ、ＨＰＣ－ＳＬ、及びＨＰＣ－Ｌ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ＨＰＭＣ Ｋ１００、ＨＰＭＣ Ｋ４Ｍ、ＨＰＭＣ Ｋ１５Ｍ、及びＨＰＭＣ Ｋ１００Ｍ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート（ＨＰＭＣＡＳ）、非結晶セルロースなどの炭化水素系分散化剤、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体（Ｓ６３０）、酸化エチレン及びホルムアルデヒドとの４－（１，１，３，３－テトラメチルブチル）フェノール重合体（チロキサポールとしても知られている）、ポロキサマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ Ｆ６８（登録商標）、Ｆ８８（登録商標）、及びＦ１０８（登録商標）、酸化エチレンと酸化プロピレンとのブロック共重合体である）、ポロキサミン（例えば、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ ９０８（登録商標）、Ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅ ９０８（登録商標）としても知られている、エチレンジアミンへの酸化プロピレンと酸化エチレンの逐次付加反応から誘導される四価官能性ブロック共重合体（ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ニュージャージー州パーシッパニー））、ポリビニルピロリドン Ｋ１２、ポリビニルピロリドン Ｋ１７、ポリビニルピロリドン Ｋ２５、ポリビニルピロリドン Ｋ３０、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体（Ｓ－６３０）、ポリエチレングリコール（例えば、約３００ｇ／モル～約６０００ｇ／モル、又は約３３５０ｇ／モル～約４０００ｇ／モル、又は約７０００ｇ／モル～約５４００ｇ／モルの分子量を有するポリエチレングリコール）、アルギニン酸ナトリウムなどのアルギニン酸塩、ゴム（例えば、トラガカントゴム及びアラビアゴム、グアーゴム、キサンタンゴムを含むキサンタン）、糖類、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポビドン、カルボマー、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、キトサン、並びにこれらの組合せが挙げられる。セルロース又はトリエチルセルロースなどの可塑剤を、分散化剤として使用することもできる。例えば、リポソーム分散及び自己乳化分散で特に有用な分散化剤は、ジミリストイルホスファチジルコリン、卵由来天然ホスファチジルコリン、卵由来天然ホスファチジルグリセロール、コレステロール及びイミリスチン酸イソプロピルである。
【0378】
態様によっては、本明細書中の組成物は、例えば、１又は服すの香料又は甘味料を含むことができる。態様によっては、本明細書に記載されている製剤において有用な香料及び／又は甘味料としては、例えば、アカシアシロップ、アセスルファムＫ、アリテーム、アニス、リンゴ、アスパルテーム、バナナ、ババロア、ベリー、ブラックカラント、バタースコッチ、クエン酸カルシウム、カンファー、キャラメル、チェリー、チェリークリーム、チョコレート、シナモン、バブルガム、柑橘、シトラスパンチ、シトラスクリーム、綿菓子、ココア、コーラ、クールチェリー、クールシトラス、シクラミン酸塩、サイクラミン酸塩、デキストロース、ユーカリ、オイゲノール、フルクトース、フルーツポンチ、ショウガ、グリチルレチン酸、甘草（リコリス）シロップ、ブドウ、グレープフルーツ、ハチミツ、イソマルト、レモン、ライム、レモンクリーム、グリチルリチン酸モノアンモニウム（ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標））、マルトール、マンニトール、メープル、マシュマロ、メントール、ミントクリーム、ミックスベリー、ネオヘスペリジンＤＣ、ネオテーム、オレンジ、ナシ、ナシ、ペパーミント、ペパーミントクリーム、Ｐｒｏｓｗｅｅｔ（登録商標）粉末、ラズベリー、ルートビア、ラム、サッカリン、サフロール、ソルビトール、スペアミント、スペアミントクリーム、イチゴ、イチゴクリーム、ステビア、スクラロース、ショ糖、サッカリンナトリウム、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、マンニトール、タリン、シリトール（ｓｙｌｉｔｏｌ）、スクラロース、ソルビトール、スイスクリーム、タガトース、タンジェリン、タウマチン、トゥッティフルッティ、バニラ、クルミ、スイカ、ワイルドチェリー、ウィンターグリーン、キシリトール、又はこれらの香料成分のいずれかの組合せ、例えば、アニス－メントール、チェリー－アニス、シナモン－オレンジ、チェリー－シナモン、チョコレート－ミント、ハチミツ－レモン、レモン－ライム、レモン－ミント、メントール－ユーカリ、オレンジ－クリーム、バニラ－ミント、及びこれらの組合せ若しくは混合物が挙げられる。
【0379】
態様によっては、本発明により提供される組成物は、１又は複数の懸濁化剤（ｓｕｓｐｅｎｄｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）（懸濁化剤（ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ ａｇｅｎｔｓ））を含むことができる。態様によっては、懸濁化剤（ｓｕｓｐｅｎｄｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）（懸濁化剤（ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ ａｇｅｎｔｓ））としては、例えば、ポリビニルピロリドン、例えば、ポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、又はポリビニルピロリドンＫ３０、ビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体（Ｓ６３０）、ポリエチレングリコール、例えば、ポリエチレングリコールは約３００～約６０００、又は約３３５０～約４０００、又は約７０００～約５４００の分子量を有し得る、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースアセテートステアレート、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アルギニン酸ナトリウム、例えば、トラガカントゴム及びアラビアゴム、グアーゴム、キサンタンゴムを含むキサンタンなどのゴム、糖類、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどのセルロースポリマー、ポリソルベート８０、アルギニン酸ナトリウム、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポビドン、その他を挙げることができる。
【0380】
態様によっては、本発明により提供される組成物は、１又は複数の潤滑剤又は滑剤を含むことができる。態様によっては、潤滑剤又は滑剤は、材料の接着性又は摩擦を検出可能か又は有意に防止、減少、又は阻害する化合物である。例示的潤滑剤としては、例えば、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム、鉱油などの炭化水素、又は水素化ダイズ油（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（登録商標））などの水素化植物油、高級脂肪酸及びアルミニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩などのこれらのアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩、ステアリン酸ナトリウム、グリセロール、タルク、ワックス、Ｓｔｅａｒｏｗｅｔ（登録商標）、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ－４０００）又はＣａｒｂｏｗａｘ（商標）などのメトキシポリエチレングリコール、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸マグネシウム又はラウリル硫酸ナトリウム、Ｓｙｌｏｉｄ（商標）、Ｃａｂ－Ｏ－Ｓｉｌ（登録商標）などのコロイドシリカ、トウモロコシデンプンなどのデンプン、シリコーン油、界面活性剤、その他を挙げることができる。
【0381】
態様によっては、本発明により提供される医薬組成物は、担体を含むことができる。態様によっては、担体は、液体担体であり得る。態様によっては、担体は、油系担体であり得る。態様によっては、担体は、固体担体であり得る。態様によっては、本発明の薬物－樹脂複合体が懸濁される担体は、当技術分野において周知の１又は複数の薬学的に許容可能な薬剤添加剤（excipient）を必要に応じて含む。態様によっては、例示的成分としては、例えば、１又は複数の甘味料、メチルパラベン、プロピルパラベン又はその組合せなどの防腐剤；及び、例えば、ポリソルベート８０又はポリソルベート６０（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０又はＴｗｅｅｎ６０）などの１又は複数の乳化剤を挙げることができる。態様によっては、担体は、グアーゴム若しくはキサンタンゴムなどの１若しくは複数の増粘剤；プロピレングリコール若しくはグリセリンなどの１若しくは複数の保湿剤；１若しくは複数の香料；１若しくは複数の着色料；１若しくは複数の懸濁化剤；１若しくは複数の凝集防止剤；１若しくは複数の粘度増強剤；１若しくは複数の潤滑剤；１若しくは複数の乳白剤；又はこれらのいずれか若しくは全ての組合せを挙げることができる。
【0382】
成分間の相対量及び関係性
態様によっては、樹脂上にロードされた薬物、例えば、メキシレチン化合物の量は、ロードされたメキシレチン樹脂粒子の、例えば、約２０重量％（重量／重量）～約３５０重量％（重量／重量）、約３０重量％（重量／重量）～約３００重量％（重量／重量）、約４０重量％（重量／重量）～約２５０重量％（重量／重量）、又は、例えば、約５０重量％（重量／重量）～約２００重量％（重量／重量）、又は、例えば、約５０重量％（重量／重量）～約１００重量％（重量／重量）などの、例えば、約５０重量％（重量／重量）～約４００重量％（重量／重量）、約１００重量％（重量／重量）～約４００重量％（重量／重量）、約１５０重量％（重量／重量）～約４００重量％（重量／重量）、約２００重量％（重量／重量）～約４００重量％（重量／重量）、約２５０重量％（重量／重量）～約４００重量％（重量／重量）、約３００重量％（重量／重量）～約４００重量％（重量／重量）、又は約３５０重量％（重量／重量）～約４００重量％（重量／重量）などの、例えば、約１０重量％（重量／重量）～約３５０重量％（重量／重量）、約１０重量％（重量／重量）～約３００重量％（重量／重量）、約１０重量％（重量／重量）～約２５０重量％（重量／重量）、約１０重量％（重量／重量）～約２００重量％（重量／重量）、約１０重量％（重量／重量）～約１５０重量％（重量／重量）、約１０重量％（重量／重量）～１００重量％（重量／重量）、約１０重量％（重量／重量）～約５０重量％（重量／重量）などの約１０重量％（重量／重量）～約４００重量％（重量／重量）の範囲であり得る。
態様によっては、樹脂上にロードされた薬物、例えば、メキシレチン化合物の量は、ロードされたメキシレチン樹脂粒子の、例えば、約２０重量％（重量／重量）～約３５０重量％（重量／重量）、約３０重量％（重量／重量）～約３００重量％（重量／重量）、約４０重量％（重量／重量）～約２５０重量％（重量／重量）、又は、例えば、約５０重量％（重量／重量）～約２００重量％（重量／重量）、又は、例えば、約５０重量％（重量／重量）～約１００重量％（重量／重量）などの、例えば、約５０重量％（重量／重量）～約４００重量％（重量／重量）、約１００重量％（重量／重量）～約４００重量％（重量／重量）、約１５０重量％（重量／重量）～約４００重量％（重量／重量）、約２００重量％（重量／重量）～約４００重量％（重量／重量）、約２５０重量％（重量／重量）～約４００重量％（重量／重量）、約３００重量％（重量／重量）～約４００重量％（重量／重量）、又は約３５０重量％（重量／重量）～約４００重量％（重量／重量）などの、例えば、約１０重量％（重量／重量）～約３５０重量％（重量／重量）、約１０重量％（重量／重量）～約３００重量％（重量／重量）、約１０重量％（重量／重量）～約２５０重量％（重量／重量）、約１０重量％（重量／重量）～約２００重量％（重量／重量）、約１０重量％（重量／重量）～約１５０重量％（重量／重量）、約１０重量％（重量／重量）～１００重量％（重量／重量）、約１０重量％（重量／重量）～約５０重量％（重量／重量）などの約１０重量％（重量／重量）～約４００重量％（重量／重量）の範囲であり得る。
【0383】
態様によっては、本発明の実践に有用なイオン交換樹脂は、例えば、約１０重量％（重量／重量）～約９０重量％（重量／重量）、約１０重量％（重量／重量）～約８０重量％（重量／重量）、約１０重量％（重量／重量）～約７０重量％（重量／重量）、約１０重量％（重量／重量）～約６０重量％（重量／重量）、約１０重量％（重量／重量）～約５０重量％（重量／重量）、約１０重量％（重量／重量）～約４０重量％（重量／重量）、約１０重量％（重量／重量）～約３０重量％（重量／重量）、約１０重量％（重量／重量）～約２０重量％（重量／重量）、又は、例えば、約２０重量％（重量／重量）～約９５重量％（重量／重量）、約３０重量％（重量／重量）～約９５重量％（重量／重量）、約４０重量％（重量／重量）～約９５重量％（重量／重量）、約５０重量％（重量／重量）～約９５重量％（重量／重量）、約６０重量％（重量／重量）～約９５重量％（重量／重量）、約７０重量％（重量／重量）～約９５重量％（重量／重量）、約８０重量％（重量／重量）～約９５重量％（重量／重量）、又は、例えば、約９０重量％（重量／重量）～約９５重量％（重量／重量）などの本発明のメキシレチンイオン交換樹脂複合体の約１０重量％（重量／重量）～約９５重量％（重量／重量）を含む。
【0384】
態様によっては、被覆前に樹脂上へ薬物をロードする薬物は、例えば、約３０重量％（重量／重量）～約１００重量％（重量／重量）、約４０重量％（重量／重量）～約１００重量％（重量／重量）、約５０重量％（重量／重量）～約１００重量％（重量／重量）、約６０重量％（重量／重量）～約１００重量％（重量／重量）、約７０重量％（重量／重量）～約１０重量％（重量／重量）、約８０重量％（重量／重量）～約１００重量％（重量／重量）、約９０重量％（重量／重量）～約１００重量％（重量／重量）などの約２０重量％（重量／重量）～約１００重量％（重量／重量）、又は、例えば、約１００重量％（重量／重量）である。本明細書の他の場所に記載されているように、態様によっては、当業者は、標的選択に応じて薬物放出プロファイルを変更するために樹脂粒子上へロードされた薬物の量を選択的に増減することができる。態様によっては、樹脂粒子上へロードされた薬物の量の選択的変更により、所望のｉｎ ｖｉｖｏ血漿濃度プロファイルを得る。
【0385】
態様によっては、組成物は、例えば、約１：０．５～約１：４、約１：０．７５～約１：３、又は、例えば、約１：１などの、例えば、約、例えば、１：０．２５～約１：５などの例えば、約１：０．２５～約１：９、約１：０．２５～約１：８、約１：０．２５～約１：７、約１：０．２５～約１：６、約１：０．２５～約１：５、約１：０．２５～約１：４、約１：０．２５～約１：３、約１：０．２５～約１：２、又は約１：０．２５～約１：１、例えば、約１：０．５～約１：１０、約１：０．７５～約１：１０、約１：１～約１：１０、約１：２～約１：１０、約１：３～約１：１０、約１：４～約１：１０、約１：５～約１：１０、約１：６～約１：１０、約１：７～約１：１０、約１：８～約１：１０、又は約１：９～約１：１０などの約１：０．２５～約１：１０の範囲であるイオン交換樹脂に対する薬物、例えば、メキシレチン化合物、例えば、メキシレチンの塩の比を含む。
【0386】
態様によっては、被覆されたメキシレチンイオン交換樹脂複合体粒子の放出遅延剤は、被覆された複合体を含む組成物の総重量の、例えば、約１０％（重量／重量）～約２５％（重量／重量）などの、例えば、約１０％（重量／重量）～約３０％（重量／重量）、約１５％（重量／重量）～約３０％（重量／重量）、約２０％（重量／重量）～約３０％（重量／重量）、又は、例えば、約２５％（重量／重量）～約３０％（重量／重量）などの、例えば、約５％（重量／重量）～約２５％（重量／重量）、約５％（重量／重量）～約２０％（重量／重量）、約５％（重量／重量）～約１５％（重量／重量）、又は約５％（重量／重量）～約１０％（重量／重量）の量などの被覆された複合体を含む組成物の総重量の約５％（重量／重量）～約３０％（重量／重量）の範囲の量で存在する。
【0387】
態様によっては、組成物は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、又はこれらの組合せなどの１又は複数の放出遅延剤を含み、エチルセルロースに対するヒドロキシプロピルメチルセルロースの比は、例えば、２５：７５（１：３）～約９５：０５（１：０．０５）などの３０：７０（１：２．３）～約０：１００である。
【0388】
態様によっては、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＰ６９）の量は、全組成物の、例えば、約３５％（重量／重量）～約８０％（重量／重量）、約４０％（重量／重量）～約７０％（重量／重量）、約４５％（重量／重量）～約６０％（重量／重量）、約４５％（重量／重量）～約５５％（重量／重量）、又は、例えば、約５０％（重量／重量）のように、約２０％（重量／重量）～約８５％（重量／重量）、例えば、約４０％（重量／重量）～約８５％（重量／重量）、約５０％（重量／重量）～約８５％（重量／重量）、約６０％（重量／重量）～約８５％（重量／重量）、約７０％（重量／重量）～約８５％（重量／重量）、又は約３０％（重量／重量）～約８０％（重量／重量）、約４０％（重量／重量）～約８０％（重量／重量）、約５０％（重量／重量）～約８０％（重量／重量）、約６０％（重量／重量）～約８０％（重量／重量）、又は約７０％（重量／重量）～約８０％（重量／重量）の範囲で存在する。
【0389】
態様によっては、放出遅延第一被膜剤、例えば、被膜１剤、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、３ｍＰａ～４０００ｍＰａ ヒドロキシプロピルメチルセルロース）の量は、全組成物の、例えば、約１．７５％（重量／重量）～約１．９％（重量／重量）、約１．８％（重量／重量）～約１．９％（重量／重量）、約１．８５％（重量／重量）～約１．９％（重量／重量）などの約１．７％（重量／重量）～約１．９％（重量／重量）、例えば、約１．７％（重量／重量）～約１．８５％（重量／重量）、約１．７％（重量／重量）～約１．８％（重量／重量）、約１．７％（重量／重量）～約１．７５％（重量／重量）、例えば、約１．８％（重量／重量）などの範囲の量で存在する。
【0390】
態様によっては、放出遅延第二被膜剤、例えば、被膜２剤の量は、例えば、約０．４％（重量／重量）～約２．６％（重量／重量）の範囲で存在するヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、３ｍＰａ～４０００ｍＰａ ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、約３．３％（重量／重量）～約７．８％（重量／重量）の範囲で存在するエチルセルロース（例えば、３ｍＰａ～３３０ｍＰａ エチルセルロース）、及び約０．２％（重量／重量）～約０．６％（重量／重量）の範囲で存在するクエン酸トリエチルを含む。態様によっては、かかる第二被膜は、全組成物の、例えば、約０．４％（重量／重量）～約２．５％（重量／重量）、約０．４％（重量／重量）～約２％（重量／重量）、約０．４％（重量／重量）～約１．５％（重量／重量）、約０．４％（重量／重量）～約１％（重量／重量）などの約、例えば、０．４％（重量／重量）～２．６％（重量／重量）、例えば、約０．５％（重量／重量）～約２．６％（重量／重量）、約１％（重量／重量）～約２．６％（重量／重量）、約１．５％（重量／重量）～約２．６％（重量／重量）、又は約２％（重量／重量）～約２．６％（重量／重量）、例えば、約１％（重量／重量）～約２％（重量／重量）などの量であるヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。態様によっては、かかる第二被膜は、全組成物の、全組成物の約３．３％（重量／重量）～約７．８％（重量／重量）、例えば、約３．３％（重量／重量）～約７．５％（重量／重量）、約３．３％（重量／重量）～約７％（重量／重量）、約３．３％（重量／重量）～約６．５％（重量／重量）、約３．３％（重量／重量）～約６％（重量／重量）、約３．３％（重量／重量）～約５．５％（重量／重量）、約３．３％（重量／重量）～約５％（重量／重量）、約３．３％（重量／重量）～約４．５％（重量／重量）、約３．３％（重量／重量）～約４％（重量／重量）、又は約３．３％（重量／重量）～約３．５％（重量／重量）、例えば、約３．５％（重量／重量）～約７．８％（重量／重量）、約４％（重量／重量）～約７．８％（重量／重量）、約４．５％（重量／重量）～約７．８％（重量／重量）、約５％（重量／重量）～約７．８％（重量／重量）、約５．５％（重量／重量）～約７．８％（重量／重量）、約６％（重量／重量）～約７．８％（重量／重量）、約６．５％（重量／重量）～約７．８％（重量／重量）、約７％（重量／重量）～約７．８％（重量／重量）、又は約７．５％（重量／重量）～約７．８％（重量／重量）、例えば、約４％（重量／重量）～約７％（重量／重量）の量でエチルセルロースを含む。態様によっては、かかる第二被膜は、全組成物の約０．２％（重量／重量）～約０．６％（重量／重量）、例えば、約０．２％（重量／重量）～約０．５５％（重量／重量）、約０．２％（重量／重量）～約０．５％（重量／重量）、約０．２％（重量／重量）～約０．４５％（重量／重量）、約０．２％（重量／重量）～約０．４％（重量／重量）、約０．２％（重量／重量）～約０．３５％（重量／重量）、約０．２％（重量／重量）～約０．３％（重量／重量）、約０．２％（重量／重量）～約０．２５％（重量／重量）、例えば、約０．２５％（重量／重量）～約０．６％（重量／重量）、約０．３％（重量／重量）～約０．６％（重量／重量）、約０．３５％（重量／重量）～約０．６％（重量／重量）、約０．４％（重量／重量）～約０．６％（重量／重量）、約０．４５％（重量／重量）～約０．６％（重量／重量）、約０．５％（重量／重量）～約０．６％（重量／重量）、又は約０．５５％（重量／重量）～約０．６％（重量／重量）、例えば、約０．３％（重量／重量）～約０．５％（重量／重量）の量でクエン酸トリエチルを含む。
【0391】
態様によっては、分散性錠剤組成物は、例えば、６０％（重量／重量）～約６８％（重量／重量）、約６０％（重量／重量）～約６６％（重量／重量）、約６０％（重量／重量）～約６４％（重量／重量）、約６０％（重量／重量）～約６２％（重量／重量）などの約６０％（重量／重量）～約７０％（重量／重量）、例えば、約６２％（重量／重量）～約６８％（重量／重量）、又は、例えば、６２％（重量／重量）～約６５％（重量／重量）などの、例えば、約６２％（重量／重量）～約７０％（重量／重量）、約６４％（重量／重量）～約７０％（重量／重量）、約６６％（重量／重量）～約７０％（重量／重量）、又は約６８％（重量／重量）～約７０％（重量／重量）の量で存在する持続放出被覆されたメキシレチン化合物、例えば、メキシレチン塩酸塩、例えば、メキシレチンＨＣｌ樹脂酸塩を含む。
【0392】
態様によっては、組成物は、組成物の約３％（重量／重量）～約６％（重量／重量）、組成物の、例えば、約３％（重量／重量）～約５．５％（重量／重量）、約３％（重量／重量）～約５％（重量／重量）、約３％（重量／重量）～約４．５％（重量／重量）、約３％（重量／重量）～約４％（重量／重量）、又は約３％（重量／重量）～約３．５％（重量／重量）、例えば、約４％（重量／重量）～約５％（重量／重量）などの、例えば、約３．５％（重量／重量）～約６％（重量／重量）、約４％（重量／重量）～約６％（重量／重量）、約４．５％（重量／重量）～約６％（重量／重量）、約５％（重量／重量）～約６％（重量／重量）、又は約５．５％（重量／重量）～約６％（重量／重量）である量のクロスポビドン（ｃｒｏｓｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）（又はクロスポビドン（ｃｒｏｓｓ ｐｏｖｉｄｏｎｅ））を含む。
【0393】
態様によっては、組成物は、約１０％（重量／重量）～約１５％（重量／重量）、例えば、約１０％（重量／重量）～約１４％（重量／重量）、約１０％（重量／重量）～約１３％（重量／重量）、約１０％（重量／重量）～約１２％（重量／重量）、約１０％（重量／重量）～約１１％（重量／重量）、又は、例えば、約１２％（重量／重量）～約１５％（重量／重量）若しくは約１３％（重量／重量）～約１５％（重量／重量）などの、例えば、約１１％（重量／重量）～約１５％（重量／重量）、約１２％（重量／重量）～約１５％（重量／重量）、約１３％（重量／重量）～約１５％（重量／重量）、約１４％（重量／重量）～約１５％（重量／重量）の量で存在する結晶セルロースを含む。
【0394】
態様によっては、組成物は、全組成物の約０．５％（重量／重量）～約２％（重量／重量）、例えば、約０．５％（重量／重量）～約１．５％（重量／重量）、又は約０．５％（重量／重量）～１％（重量／重量）、例えば、約１％（重量／重量）～約２％（重量／重量）、又は約１．５％（重量／重量）～約２％（重量／重量）、例えば、約０．８％（重量／重量）～約１．２％（重量／重量）の量でコロイド状二酸化ケイ素を含む。
【0395】
態様によっては、組成物は、全組成物の、例えば、約１％（重量／重量）～約４％（重量／重量）、約１％（重量／重量）～約３％（重量／重量）、又は約１％（重量／重量）～約２％（重量／重量）などの約１％（重量／重量）～約５％（重量／重量）、例えば、約２％（重量／重量）～約３％（重量／重量）などの、例えば、約２％（重量／重量）～約５％（重量／重量）、約３％（重量／重量）～約５％（重量／重量）、又は約４％（重量／重量）～約５％（重量／重量）の量のスクラロースを含む。
【0396】
態様によっては、組成物は、全組成物の、例えば、約１％（重量／重量）～約４％（重量／重量）、約１％（重量／重量）～約３％（重量／重量）、又は約１％（重量／重量）～約２％（重量／重量）などの約１％（重量／重量）～約５％（重量／重量）、例えば、約２％（重量／重量）～約３％（重量／重量）などの、例えば、約２％（重量／重量）～約５％（重量／重量）、約３％（重量／重量）～約５％（重量／重量）、又は約４％（重量／重量）～約５％（重量／重量）の量で香料（ｆｌａｖｏｒｉｎｇ）、例えば、イチゴ香料／香料（ｆｌａｖｏｕｒ／ｆｌａｖｏｒｉｎｇ）（香料／香料（ｆｌａｖｏｒ／ｆｌａｖｏｒｉｎｇ））を含む。
【0397】
態様によっては、組成物は、約１０％（重量／重量）～約１５％（重量／重量）、例えば、約１０％（重量／重量）～約１４％（重量／重量）、約１０％（重量／重量）～約１３％（重量／重量）、約１０％（重量／重量）～約１２％（重量／重量）、約１０％（重量／重量）約１１％（重量／重量）、又は、例えば、約１２％（重量／重量）～約１５％（重量／重量）、又は約１３％（重量／重量）～約１５％（重量／重量）などの約１１％（重量／重量）～約１５％（重量／重量）、約１２％（重量／重量）～約１５％（重量／重量）、約１３％（重量／重量）～約１５％（重量／重量）、約１４％（重量／重量）～約１５％（重量／重量）、又は、例えば、約１２％（重量／重量）～約１３％（重量／重量）の量で結晶セルロースを含む。
【0398】
態様によっては、組成物は、全組成物の、例えば、約０．２％（重量／重量）～約４％（重量／重量）、約０．２％（重量／重量）～約３％（重量／重量）、又は約０．２％（重量／重量）～約２％（重量／重量）などの約０．２％（重量／重量）～約５％（重量／重量）、例えば、約０．４％（重量／重量）～３％（重量／重量）、０．６％（重量／重量）～２％（重量／重量）などの、例えば、約０．４％（重量／重量）～約５％（重量／重量）、約０．６％（重量／重量）～約５％（重量／重量）、又は約０．８％（重量／重量）～約５％（重量／重量）、又は、例えば、０．８％（重量／重量）～１．２％（重量／重量）の量でステアリン酸マグネシウムを含む。
【0399】
除外／除外される要素
１つの実施形態では、本発明は、薬物、例えば、メキシレチン化合物を含む１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、又は２４時間の期間当たりわずか１回投与される制御放出医薬組成物であって、前記組成物は、例えば、ＮａＭｕｓｃｌａ（登録商標）に存在する１若しくは複数、２以上、３以上、４以上、又は、例えば、５以上の成分を含まないなど、ＮａＭｕｓｃｌａ（登録商標）に存在する少なくとも１つの成分を含まない、組成物を提供する。「ＮａＭｕｓｃｌａ（登録商標）」又は本明細書若しくは本明細書中の他の場所の「承認された即時放出メキシレチン組成物」は、２０１６年７月２１日に欧州連合全体にわたってかかる最初に付与された第一販売承認有効を受けている欧州医薬品庁製品番号ＥＭＡ／８３１８０２／２０１８で承認された医薬品を表し；この製品は、２０１４年１１月１９日のオーファン医薬品ＥＵ／３／１４／１３５３と命名されており；本出願日の時点でＮａＭｕｓｃｌａ（登録商標）として欧州で注目されている製品である、又はこれらの任意の組合せ。
１つの実施形態では、本発明は、薬物、例えば、メキシレチン化合物を含む１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、又は２４時間の期間当たりわずか１回投与される制御放出医薬組成物であって、前記組成物は、例えば、ＮａＭｕｓｃｌａ（登録商標）に存在する１若しくは複数、２以上、３以上、４以上、又は、例えば、５以上の成分を含まないなど、ＮａＭｕｓｃｌａ（登録商標）に存在する少なくとも１つの成分を含まない、組成物を提供する。「ＮａＭｕｓｃｌａ（登録商標）」又は本明細書若しくは本明細書中の他の場所の「承認された即時放出メキシレチン組成物」は、２０１６年７月２１日に欧州連合全体にわたってかかる最初に付与された第一販売承認有効を受けている欧州医薬品庁製品番号ＥＭＡ／８３１８０２／２０１８で承認された医薬品を表し；この製品は、２０１４年１１月１９日のオーファン医薬品ＥＵ／３／１４／１３５３と命名されており；本出願日の時点でＮａＭｕｓｃｌａ（登録商標）として欧州で注目されている製品である、又はこれらの任意の組合せ。
【0400】
１つの実施形態では、本発明は、薬物、例えば、メキシレチン化合物を含む約１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、又は２４時間の期間当たりわずか１回投与される制御放出医薬組成物であって、前記組成物は、例えば、Ｍｅｘｉｔｉｌに存在する１若しくは複数、２以上、３以上、４以上、又は、例えば、５以上の成分を含まないなど、Ｍｅｘｉｔｉｌ中の少なくとも１つの成分を含まない、組成物を提供する。「Ｍｅｘｉｔｉｌ」又は本明細書若しくは本明細書中の他の場所の「承認された市販メキシレチン塩酸塩製品」は、ＮＤＡ＃０１８８７３及び商品名Ｍｅｘｉｔｉｌ（登録商標）下ＦＤＡにより承認され、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃにより、例えば、１９８５年１２月３１日、２０２０年１２月３１日、又は２０２１年１２月３１日の時点で、本開示の提出前に米国においてかかる登録商標下販売されており；１９８５年１２月３０日に最初に承認された医薬品、又は同じＮＤＡ下販売されている別の製品を表す。
【0401】
例示的標的組成物（例えば、製品）プロファイル特性は、表１（下表）に示されている。態様によっては、本明細書で提供されている組成物は、表１に示されている１若しくは複数、２以上、３以上、４以上、又は５全てのかかる特性を含む。態様によっては、表１は、本発明により提供される組成物の１若しくは複数の例示的持続放出特性、本発明により提供される組成物の１若しくは複数の例示的薬物動態特性、又はこれらの組合せを示す。
【表2】
【0402】
１つの態様では、本発明は、薬学的に許容可能なイオン交換樹脂と複合体化されたメキシレチン化合物を含む医薬組成物であって、前記組成物は、制御放出メキシレチン化合物組成物、持続放出メキシレチン化合物組成物、又はその両方を特徴とする、組成物を提供する。例えば、ＮａＭｕｓｃｌａ（登録商標）などの即時放出メキシレチン組成物は、通常、例えば、約６時間以下、７時間以下、又は、例えば、通常約８時間以下などの約６時間～８時間続く治療効果を提供する。したがって、態様によっては、本明細書に記載されている持続放出メキシレチン化合物組成物又は制御放出メキシレチン化合物組成物は、例えば、≧約１２時間、≧約１４時間、≧約１６時間、≧約１８時間、≧約２０時間、≧約２２時間、又は、例えば、≧約２４時間などの少なくとも約１０時間～少なくとも約２４時間メキシレチンの治療効果的な血漿レベルを有することを特徴とする。態様によっては、本明細書で提供されている組成物の放出特性は、約２回以下又はわずか約１回、例えば、１日１又は１日２回のみ組成物を投与することを可能とする。態様によっては、本明細書中の組成物を、１日わずか１回のみ投与する。
【0403】
使用方法
態様によっては、本発明は、ナトリウムチャネルの調節方法を提供する。態様によっては、本発明は、状態依存（不活性化されたナトリウムチャネル）を遮断する。態様によっては、本発明は、ナトリウムチャネルの調節方法であって、前記ナトリウムチャネルは、ナトリウムチャネルの調節をリドカインと比較される場合、検出可能か又は有意により遅い回収時間を示す、方法を提供する。態様によっては、本発明は、ナトリウムチャネルの高速不活性化を増強することによるナトリウムチャネルの調節方法であって、使用依存性ナトリウムチャネル遮断をもたらす、方法を提供する。態様によっては、本発明は、前述の効果のいずれか１つによりナトリウムチャネルを調節するが、いずれかの顕著な、例えば、塩素イオンチャネルに対する検出可能か又は有意な効果を示さない、調製方法を提供する。態様によっては、本明細書で提供されている方法は、本明細書に記載されているいずれかの１又は複数の組成物の使用を含むことができる。態様によっては、本明細書で提供されている方法は、本明細書に記載されているいずれかの１又は複数の方法により製造される本明細書に記載されている１又は複数の組成物の使用を含むことができる。
態様によっては、本発明は、ナトリウムチャネルの調節方法を提供する。態様によっては、本発明は、状態依存（不活性化されたナトリウムチャネル）を遮断する。態様によっては、本発明は、ナトリウムチャネルの調節方法であって、前記ナトリウムチャネルは、ナトリウムチャネルの調節をリドカインと比較される場合、検出可能か又は有意により遅い回収時間を示す、方法を提供する。態様によっては、本発明は、ナトリウムチャネルの高速不活性化を増強することによるナトリウムチャネルの調節方法であって、使用依存性ナトリウムチャネル遮断をもたらす、方法を提供する。態様によっては、本発明は、前述の効果のいずれか１つによりナトリウムチャネルを調節するが、いずれかの顕著な、例えば、塩素イオンチャネルに対する検出可能か又は有意な効果を示さない、調製方法を提供する。態様によっては、本明細書で提供されている方法は、本明細書に記載されているいずれかの１又は複数の組成物の使用を含むことができる。態様によっては、本明細書で提供されている方法は、本明細書に記載されているいずれかの１又は複数の方法により製造される本明細書に記載されている１又は複数の組成物の使用を含むことができる。
【0404】
有害事象
前述したように、本明細書に記載されている組成物は、心臓及び胃腸関連の望ましくない副作用（例えば、ＮａＭｕｓｃｌａ（登録商標）の使用に関連して報告されたもの、例えば、１若しくは複数のＮａＭｕｓｃｌａ（登録商標）規定文書、製品ラベル、又は１若しくは複数の適切な比較試験で報告されたものなど）を含むメキシレチン即時放出組成物の複数回投与に関連する望ましくない副作用を検出可能か又は有意に減少させる、限定する、又は、例えば、排除することができる。
前述したように、本明細書に記載されている組成物は、心臓及び胃腸関連の望ましくない副作用（例えば、ＮａＭｕｓｃｌａ（登録商標）の使用に関連して報告されたもの、例えば、１若しくは複数のＮａＭｕｓｃｌａ（登録商標）規定文書、製品ラベル、又は１若しくは複数の適切な比較試験で報告されたものなど）を含むメキシレチン即時放出組成物の複数回投与に関連する望ましくない副作用を検出可能か又は有意に減少させる、限定する、又は、例えば、排除することができる。
【0405】
態様によっては、本明細書に記載されている組成物は、１若しくは複数の心臓関連効果を検出可能か又は有意に減少させる、１若しくは複数の胃腸関連効果を検出可能か又は有意に減少させる、又はその両方など、メキシレチン即時放出組成物の複数回用量の投与に関連する１若しくは複数の副作用を検出可能か又は有意に減少させる。
【0406】
態様によっては、本明細書に記載されている組成物は、１日３回投与される現在の市販治療（例えば、ＮａＭｕｓｃｌａ（登録商標）を用いた治療）と比較される場合、心臓及び胃腸の有害事象と特異的に関連する検出可能により低い有害性の事象、又は有意に有害性の小さい事象を示す可能性がある。
【0407】
コンプライアンス
態様によっては、本明細書に記載されている組成物は、１日当たり、又は、例えば、１２時間当たり、１８時間当たり、又は２４時間当たり２回以上又は３回以上を要するメキシレチン組成物と比較して、患者のコンプライアンスを検出可能か又は有意に改善する。
態様によっては、本明細書に記載されている組成物は、１日当たり、又は、例えば、１２時間当たり、１８時間当たり、又は２４時間当たり２回以上又は３回以上を要するメキシレチン組成物と比較して、患者のコンプライアンスを検出可能か又は有意に改善する。
【0408】
態様によっては、本明細書に記載されている組成物は、個々のレベル、集団レベル、又はその両方において患者コンプライアンスを検出可能か又は有意に改善する。態様によっては、集団レベルにおいて、例えば、ミオトニー患者の集団内では、本明細書に記載されている組成物は、１若しくは複数の有害な心臓の事象の減少に関連する、１若しくは複数の胃腸関連有害事象の減少に関連する、又はこれらの組合せのメキシレチン化合物の単回投与が原因で検出可能か又は有意により大きい服薬コンプライアンスを明示する。
【0409】
製造方法
１つの態様では、本発明は、メキシレチン化合物－樹脂複合体の形態のメキシレチン化合物及び薬学的に許容可能なイオン交換樹脂並びにメキシレチン化合物の放出を制御するための、各複合体の少なくとも一部、組成物中に存在する全複合体の少なくとも一部、又はその両方を包む少なくとも１つの放出制御コーティング層を含む制御放出１日１回分散性錠剤の調製方法を提供する。
１つの態様では、本発明は、メキシレチン化合物－樹脂複合体の形態のメキシレチン化合物及び薬学的に許容可能なイオン交換樹脂並びにメキシレチン化合物の放出を制御するための、各複合体の少なくとも一部、組成物中に存在する全複合体の少なくとも一部、又はその両方を包む少なくとも１つの放出制御コーティング層を含む制御放出１日１回分散性錠剤の調製方法を提供する。
【0410】
１つの態様では、本発明は、本明細書に記載されている組成物の製造方法を提供する。態様によっては、本発明は、イオン交換樹脂粒子は、ポリマー系に組み込む前に医薬用薬物をロードされて、制御放出薬物樹脂複合体を生成するための放出遅延ポリマーにより更に被覆された薬物樹脂を生成する、製造方法（ｍｅｔｈｏｄ）（例えば、方法（ｐｒｏｃｅｓｓ））を提供する。
【0411】
態様によっては、本発明は、例えば、本明細書に記載されている製造方法などの本明細書に記載されているいずれかの方法により作製される製品を提供する。
【実施例】
【0412】
応用、実施形態、又は原理の実施例
応用、実施形態、又は原理の以下の詳細な実施例（「実施例」）を、本発明の態様の更なる理解又は本発明の態様の実施に関連する原理において読者らを支援するために提供する。以下の実施例、及びそのいずれかの結果に使用／記載されているいずれかの特定の材料、方法、工程、及び条件は、本発明の態様を更に例示することを単に意図したものである。これらの実施例は、本発明の例示的実施形態を反映し、かかる実施例の特定の方法、知見、原理、及びその一般的な影響は、本開示のいずれかの他の部分と組み合わせることができる。しかしながら、読者らは、本発明は、これらの実施例又はそのいずれかの部分により制限されないと理解するべきである。
応用、実施形態、又は原理の以下の詳細な実施例（「実施例」）を、本発明の態様の更なる理解又は本発明の態様の実施に関連する原理において読者らを支援するために提供する。以下の実施例、及びそのいずれかの結果に使用／記載されているいずれかの特定の材料、方法、工程、及び条件は、本発明の態様を更に例示することを単に意図したものである。これらの実施例は、本発明の例示的実施形態を反映し、かかる実施例の特定の方法、知見、原理、及びその一般的な影響は、本開示のいずれかの他の部分と組み合わせることができる。しかしながら、読者らは、本発明は、これらの実施例又はそのいずれかの部分により制限されないと理解するべきである。
【0413】
実施例１：被覆されていないメキシレチンイオン交換樹脂複合体の調製方法
次の非限定的実施例は、本発明の好ましい組成物を明示する。前記実施例を、体積に対する重量（ｗ／ｖ）規準で調製する。
次の非限定的実施例は、本発明の好ましい組成物を明示する。前記実施例を、体積に対する重量（ｗ／ｖ）規準で調製する。
【0414】
メキシレチンイオン交換樹脂複合体を、撹拌下純水中メキシレチン塩酸塩を先ず溶解することにより調製した。次いで、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＰ ６９）を、１８時間～２０時間連続的な撹拌により前記溶液中に分散した。次いで、撹拌後、分散液を沈殿させて、上澄みをデカントした。上澄みをデカントした後、適切な時間連続的に撹拌しながら充分な水を添加してスラリーを生成した。スラリーを、３２５メッシュを通してろ過し、３０分間流動床乾燥器内で風乾し、次いで、ＬＯＤ ＮＭＴ４．０％を得るまで６０℃の入口温度で乾燥して、メキシレチンイオン交換樹脂複合体を最終的に生成した。
【0415】
組成物Ａ、組成物Ｂ、組成物Ｃ、及び組成物Ｄについてメキシレチンイオン交換樹脂比及びイオン交換樹脂上へのメキシレチンロードのパーセンテージを表２に示す（下表）。
【表3】
【0416】
例示的な被覆されていないメキシレチンイオン交換樹脂複合体について、ＵＳＰタイプＩＶ溶解装置、８ｍＬ／分、６ｇビーズ、０．１Ｎ ＨＣｌ、３７℃±０．５℃において溶解試験を行った。このデータを、表３（下表）に示す。溶解試験の基本条件は、当技術分野において公知の条件を含む。
【表4】
【0417】
表３（上表）に示されているように、組成物Ｂ及び組成物Ｄは、薬物樹脂比組成が、それぞれ、平均で１：１及び１：１５である、溶解プロファイルを明示している。表３（上表）に更に示されているように、組成物Ａ及び組成物Ｄは、溶解プロファイルを明示し、全てのそれぞれの組成物の、それぞれ、平均で約８１％及び８４％が試験条件下１２時間後溶解した。これらの結果は、本発明に係る組成物は、メキシレチンのかなりな量が数時間後溶解しないままである溶解プロファイルを示し得ることを例示している（６時間後、約５％～約４０％残っているなどの１０％～５０％残っているなど少なくとも約１５％残っている、８時間後、１％～３０％など少なくとも１％残っており、及びほとんどの場合、少なくとも約１０％残っている；１２時間後、２％～２０％などの、ほとんどの場合、少なくとも約１％残っている）。
【0418】
組成物Ａ、組成物Ｂ、組成物Ｃ、及び組成物Ｄのアッセイを行った。このデータを表４（下表）に示す。アッセイのための基本条件は、ＵＶ／ＰＤＡ検出器を備えたＨＰＬＣにより行われた試験を含む。
【表5】
【0419】
第二溶解試験を、ＵＳＰタイプＩＶ、８ｍＬ／分、６ｇビーズ、及びｐＨ５．０酢酸バッファ媒体、３７℃±０．５℃で例示的な被覆されていないメキシレチンイオン交換樹脂複合体について行った。このデータを表５（下表）に示す。
【0420】
【表6】
【0421】
表５（上表）に示されているように、組成物Ｂは、溶解プロファイルを明示し、試験条件下５．０のｐＨにおいて８時間後、全組成物の、平均で約８８％が溶解した。本発明に係る組成物は、メキシレチンのかなりの量が数時間後溶解しないままである溶解プロファイルを示し得ることをこれらの結果は例示している（６時間後少なくとも約２０％が残っている、８時間後少なくとも約１２％が残っている；１２時間後少なくとも約４％が残っている）。
【0422】
第三溶解試験を、ＵＳＰタイプＩＶ、８ｍＬ／分、６ｇビーズ、及びｐＨ６．８リン酸バッファ媒体、３７℃±０．５℃で例示的な被覆されていないメキシレチンイオン交換樹脂複合体について行った。このデータを表６（下表）に示す。
【表7】
【0423】
表６（上表）に示されているように、組成物Ｂは、溶解プロファイルを明示し、試験条件下６．８のｐＨにおいて４時間後、全組成物の、平均で約９６％が溶解した。本発明に係る組成物は、メキシレチンのかなりの量が数時間後溶解しないままである溶解プロファイルを示し得ることをこれらの結果は例示している（２時間後少なくとも約２０％が残っている、３時間後少なくとも約１０％が残っている；４時間後少なくとも約４％が残っている）。
【0424】
実施例２：流動床プロセッサを用いたメキシレチンイオン交換樹脂複合体の持続放出被覆方法。
この実施例は、流動床プロセッサを用いた例示的メキシレチンイオン交換樹脂複合体の持続放出被覆方法を明示する。
この実施例は、流動床プロセッサを用いた例示的メキシレチンイオン交換樹脂複合体の持続放出被覆方法を明示する。
【0425】
工程１：ヒドロキシプロピルメチルセルロースを、連続的に撹拌しながら、充分な量の水及び／又はイソプロピルアルコールに溶解した。
【0426】
工程２：メキシレチンイオン交換樹脂を、流動床プロセッサにロードし、コーティング溶液を、所望の重量を得るまで塗布した。
【0427】
工程３：更に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを、撹拌下イソプロピルアルコールに分散し、二塩化メチレンを転嫁し、透明な溶液を得るまで連続的に撹拌した。
【0428】
工程４：エチルセルロース及びクエン酸トリエチルを、上記溶液に添加し、透明な溶液が生成するまで撹拌した。
【0429】
工程５：工程２から得られた被覆されたメキシレチンイオン交換樹脂複合体を、所望の被覆重量を得るまで流動床プロセッサで工程４のコーティング溶液で再度被覆した。最終的に、被覆されたメキシレチンイオン交換樹脂複合体を、ＬＯＤが４．０％以下になるまで乾燥し、適切な篩又はスクリーンによりふるい分けた。
【0430】
持続放出メキシレチンイオン交換樹脂複合体を提供するコーティング濃度を、表７（下表）に示す。
【表8】
【0431】
溶解試験を、ＵＳＰタイプＩＶ溶、８ｍＬ／分、６ｇビーズ、０．１Ｎ ＨＣｌ、３７℃±０．５℃において被覆された薬物樹脂複合体について行った。このデータを表８（下表）に示す。
【表9】
【0432】
表８（上表）に示されているように、組成物Ｅ及び組成物Ｆは、溶解プロファイルを明示し、全組成物の、平均で約８３％及び９２％が試験条件下８時間後溶解した。表８に更に示されているように、組成物Ｇ及び組成物Ｈは、全組成物の、平均で約７９％及び７３％が試験条件下８時間後溶解する、溶解プロファイルを明示している。更に、表８に示されているように、組成物Ｉは、溶解プロファイルを明示し、試験条件下８時間後、全組成物の、平均で約５７％が溶解した。特に、表８に示されているように、組成物Ｉは、試験条件下１２時間後、全組成物の、平均で約６５％が溶解する、溶解プロファイルを明示している。これらの結果は、本発明に係る組成物は、メキシレチンのかなりな量が数時間後溶解しないままである溶解プロファイルを示し得ることを例示している（６時間後、約１６％～約５０％残っているなどの少なくとも約３５％残っている、８時間後、１０％～４０％などの少なくとも２５％残り、及びほとんどの場合少なくとも約３０％；１２時間後、５％～３５％などの、ほとんどの場合、少なくとも約１５％）。
【0433】
第二溶解試験を、ＵＳＰタイプＩＶ溶、８ｍＬ／分、６ｇビーズ、ｐＨ５．０酢酸バッファ媒体、３７℃±０．５℃において被覆された薬物樹脂複合体について行った。このデータを表９（下表）に示す。
【表10】
【0434】
表９（上表）に示されているように、組成物Ｆ及び組成物Ｈは、全組成物の、平均で約６７％及び４９％が試験条件下５．０のｐＨにおいて８時間後溶解する、溶解プロファイルを明示している。表９に更に示されているように、組成物Ｆ及び組成物Ｈは、全組成物の、平均で約７７％及び５９％が試験条件下５．０のｐＨにおいて１２時間後溶解する、溶解プロファイルを明示している。これらの結果は、本発明に係る組成物は、メキシレチンのかなりな量が数時間後溶解しないままである溶解プロファイルを示し得ることを例示している（６時間後、約４０％～約５８％残っているなどの少なくとも約４５％残っている、８時間後、３０％～５０％などの少なくとも４０％残っている；１２時間後、３５％～４５％などの、ほとんどの場合少なくとも約３５％）。
【0435】
第三溶解試験を、ＵＳＰタイプＩＶ溶、８ｍＬ／分、６ｇビーズ、ｐＨ６．８リン酸バッファ媒体、３７℃±０．５℃において被覆された薬物樹脂複合体について行った。このデータを表１０（下表）に示す。
【表11】
【0436】
表１０（上表）に示されているように、組成物Ｆ及び組成物Ｈは、全組成物の、平均で約８０％及び６４％が試験条件下６．８のｐＨにおいて８時間後溶解する、溶解プロファイルを明示している。表１０に更に示されているように、組成物Ｆ及び組成物Ｈは、全組成物の、平均で約８８％及び７３％が試験条件下６．８のｐＨにおいて１２時間後溶解する、溶解プロファイルを明示している。これらの結果は、本発明に係る組成物は、メキシレチンのかなりな量が数時間後溶解しないままである溶解プロファイルを示し得ることを例示している（６時間後、約３０％～約４５％残っているなどの少なくとも約３５％残っている、８時間後、２０％～３５％などの少なくとも３０％残っている；１２時間後、１５％～２５％などの、ほとんどの場合少なくとも約２０％）。
【0437】
実施例３：経口懸濁剤のための乾燥散剤の作製方法
この実施例は、経口懸濁剤のための乾燥散剤の作製方法を明示する。
この実施例は、経口懸濁剤のための乾燥散剤の作製方法を明示する。
【0438】
工程－１：ショ糖（部分量（ｐａｒｔ ｑｕａｎｔｉｔｙ））を、懸濁剤及び粘度調整剤（ヒドロキシプロピルセルロース若しくは結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムとの噴霧乾燥配合物又はグアーゴム若しくはキサンタンゴム又はカルボキシメチルセルロースナトリウム若しくはポビドン）と混合し、４０メッシュ篩によりふるいにかけた。
【0439】
工程２：メチルパラベン、プロピルパラベン及び部分量のショ糖を４０メッシュ篩により一緒にふるいにかける。
【0440】
工程３：同時ふるいは、コロイド二酸化ケイ素若しくは結晶セルロース又はデンプン若しくはタルク又はスクラロース若しくはアスパルテームを、部分量のショ糖と共に４０メッシュ篩によりふるいにかける。
【0441】
工程４：更に、香料を、４０メッシュ篩により部分量のショ糖と共に同時ふるいにかける。
【0442】
工程５：工程１の内容物を、工程４と混合した。
【0443】
工程６：被覆されたメキシレチンイオン交換樹脂複合体を、工程５に添加し配合した。
【0444】
工程７：工程６の内容物を、小袋に充填する（単位用量又は複数回用量）か又は瓶に充填した（単位用量又は複数回用量）。
【0445】
実施例４：調製された経口懸濁剤の作製方法：
この実施例は、調製された経口懸濁剤の作製方法を明示する。
この実施例は、調製された経口懸濁剤の作製方法を明示する。
【0446】
懸濁化剤として結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムとの共混合物を、撹拌下水に添加し、次いで、ショ糖を撹拌下添加し、その後、これに防腐剤、香料、甘味料を添加した。実施例２で得られた被覆された薬物樹脂複合体を、これに添加し、撹拌した。最終的内容物を、小袋又は瓶に充填した（単位用量又は複数回用量）。
【0447】
懸濁剤組成物１の成分（ＴＩ）及びそれぞれの％（重量／重量）を、表１１（下表）に示す。
【表12】
【0448】
ＵＳＰタイプＩＶ溶、８ｍＬ／分、６ｇビーズ、及び０．１Ｎ ＨＣｌ、３７℃±０．５℃における懸濁剤組成物１（ＴＩ）について溶解試験を行った。このデータを表１２（下表）に示す。
【表13】
【0449】
表１２（上表）に示されているように、懸濁剤組成物１（Ｔ１）は、試験条件下８時間後、全懸濁剤組成物の、平均で約５９％が溶解する、溶解プロファイルを明示している。表１２（上表）に更に示されているように、懸濁剤組成物は、試験条件下２４時間後、全懸濁剤組成物の、平均で約８１％が溶解する、溶解プロファイルを明示している。本発明に係る組成物は、メキシレチンのかなりの量が数時間後溶解しないままである溶解プロファイルを示し得ることをこれらの結果は例示している（６時間後少なくとも約５０％が残っている、１６時間後少なくとも約３０％が残っている；２４時間後少なくとも約２０％が残っている）。
【0450】
この試験の結果、及び上記のものにより更に例示されているように、本発明は、治療集団に対しておそらく有利である組成物の様々な形態及び作製方法を提供する。
【0451】
実施例５：安定性試験
この実施例は、いくつかの安定性試験を明示する。
この実施例は、いくつかの安定性試験を明示する。
【0452】
懸濁剤組成物１（Ｔ１）についての安定性試験：サンプルを、１ヶ月、３ヶ月及び６ヶ月の期間の安定性試験のために保持した。その後、アッセイ％及び分解生成物試験を行い、サンプルの安定性を評価した。安定性試験の詳細を、４０℃／７５％ＲＨ及び３０℃／７５％ＲＨについて下記に示す。
【0453】
アルミニウム小袋を用いた４０℃／７５％ＲＨについて安定性試験を行った。このデータを表１３（下表）に示す。安定性試験の基本条件は、当技術分野において周知の条件を含む。
【表14】
【0454】
上記結果は、本発明の製剤が、これらの条件下かなりな期間にわたって安定であることを明示している。データから、当業者は、約１％未満などの約５％未満の最小損失を見出すことができるだろう。
【0455】
アルミニウム小袋を用いた３０℃／７５％ＲＨについて第二安定性試験を行った。このデータを表１４（下表）に示す。
【表15】
【0456】
上記結果は、本発明の製剤が、これらの条件下かなりな期間にわたって安定であることを明示している。データから、当業者は、約１％未満などの約５％未満の最小損失を見出すことができるだろう。
【0457】
ガラス製バイアルを用いた４０℃／７５％ＲＨについて第三安定性試験を行った。このデータを表１５（下表）に示す。
【表16】
【0458】
上記結果は、本発明の製剤が、これらの条件下かなりな期間にわたって安定であることを明示している。データから、当業者は、約１％未満などの約５％未満の最小損失を見出すことができるだろう。
【0459】
ガラス製バイアルを用いた３０℃／７５％ＲＨについて第四安定性試験を行った。このデータを表１６（下表）に示す。
【表17】
【0460】
上記結果は、本発明の製剤が、これらの条件下かなりな期間にわたって安定であることを明示している。データから、当業者は、約１％未満などの約５％未満の最小損失を見出すことができるだろう。
【0461】
懸濁剤組成物２の成分（Ｔ２）及びそれぞれの％（重量／重量）を、表１７（下表）に示す。
【表18】
【0462】
実施例６：溶解試験
この実施例は、いくつかの溶解試験を明示する。
この実施例は、いくつかの溶解試験を明示する。
【0463】
ＵＳＰタイプＩＶ溶、８ｍＬ／分、６ｇビーズ、３７℃±０．５℃における懸濁剤組成物２（Ｔ２）について溶解試験を行った。このデータを表１８（下表）に示す。
【表19】
【0464】
表１８（上表）に示されているように、懸濁剤組成物２（Ｔ２）は、試験条件下、０．１Ｎ ＨＣｌ中、８時間後、全懸濁剤組成物の、平均で約５１％が溶解する、溶解プロファイルを明示している。表１８（上表）に更に示されているように、懸濁剤組成物２（Ｔ２）は、試験条件下、ｐＨ５．０において８時間後、全懸濁剤組成物の、平均で約５３％が溶解する、溶解プロファイルを明示している。表１８（上表）に更に示されているように、懸濁剤組成物２（Ｔ２）は、試験条件下、ｐＨ６．８において８時間後、全懸濁剤組成物の、平均で約６８％が溶解する、溶解プロファイルを明示している。これらの結果は、本発明に係る組成物は、メキシレチンのかなりな量が数時間後溶解しないままである溶解プロファイルを示し得ることを例示している（６時間後、約４０％～約６５％残っているなどの少なくとも約５０％残っている、８時間後、４０％～５０％などの少なくとも４５％残っている；１２時間後、２５％～４０％などの、ほとんどの場合少なくとも約３０％）。
【0465】
組成物１及び組成物２（Ｔ１及びＴ２）についての溶解試験を、ＵＳＰタイプＩＩ（パドル）を用いることにより、５００ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌ中最初の（１）時間行い、次いで、７００ｍＬ ｐＨ４．５酢酸バッファ切換媒体中（１）時間行い、次いで、９００ｍＬリン酸バッファｐＨ６．８切換媒体中（２）時間行った。このデータを表１９（下表）に示す。
【表20】
【0466】
表１９（上表）に示されているように、懸濁剤組成物１（Ｔ１）は、試験条件下、０．１Ｎ ＨＣｌ中、１時間後、全懸濁剤組成物の、平均で約３８が溶解する、溶解プロファイルを明示している。表１９（上表）に更に示されているように、懸濁剤組成物１（Ｔ１）は、試験条件下、ｐＨ４．５において全懸濁剤組成物の、平均で約８８％が溶解する、溶解プロファイルを明示している。表１９（上表）に更に示されているように、懸濁剤組成物１（Ｔ１）は、試験条件下、ｐＨ６．８において全懸濁剤組成物の、平均で約９９％が溶解する、溶解プロファイルを明示している。表１９にも示されているように、懸濁剤組成物２（Ｔ２）は、全懸濁剤組成物の、平均で、約３０％、約８１％、及び約９８％が、段階的に適用された３試験条件後に溶解する、僅かにより有利な溶解プロファイルを明示している。これらの結果は、本発明に係る組成物は、メキシレチンのかなりな量が数時間後溶解しないままである溶解プロファイルを示し得ることを例示している（最初の１時間後、約６２％～約７０％残っているなどの少なくとも約６５％残っている、ｐＨ４．５において更なる１時間後、１０％～２０％残っているなどの少なくとも１５％残っている；ｐＨ６．８において最後の２時間後、１％～２％などの、ほとんどの場合少なくとも約１．５％）。
【0467】
実施例７：組成物Ｔ２についての懸濁試験
この実施例は、組成物Ｔ２についての懸濁試験を明示する。
この実施例は、組成物Ｔ２についての懸濁試験を明示する。
【0468】
懸濁剤組成物２（Ｔ２）についての安定性試験：サンプルを１ヶ月及び３ヶ月の期間の安定性試験のために保持した。その後、ＨＰＬＣ法によるアッセイ％及び分解生成物試験を行い、サンプルの安定性を評価した。安定性試験の詳細を、４０℃／７５％ＲＨについて下記に示す。
【0469】
４０℃／７５％ＲＨ条件において組成物２（Ｔ２）の安定性試験を行った。このデータを表２０（下表）に示す。
【0470】
【表21】
【0471】
上記結果は、本発明の製剤が、これらの条件下かなりな期間にわたって安定であることを明示している。データから、当業者は、約１％未満などの約５％未満の最小損失を見出すことができるだろう。
【0472】
実施例８：懸濁剤組成物Ｔ３及び溶解試験
この実施例は、懸濁剤組成物Ｔ３に対して行った溶解試験だけなく懸濁剤組成物３（Ｔ３）の成分を明示する。
この実施例は、懸濁剤組成物Ｔ３に対して行った溶解試験だけなく懸濁剤組成物３（Ｔ３）の成分を明示する。
【0473】
懸濁剤組成物３（Ｔ３）の成分を、表２１（下表）に示す。
【表22】
【0474】
懸濁剤組成物３（Ｔ３）についての溶解試験を、０．１Ｎ ＨＣｌ中、３７℃±０．５℃において６ｇガラス製ビーズと共に装置ＵＳＰタイプＩＶ、流速８ｍＬ／分で行った。このデータを表２２（下表）に示す。
【表23】
【0475】
表２２（上表）に示されているように、懸濁剤組成物３（Ｔ３）は、試験条件下８時間後、全懸濁剤組成物の、平均で約７０％が溶解する、溶解プロファイルを明示している。表２２（上表）に更に示されているように、懸濁剤組成物３（Ｔ３）は、試験条件下１２時間後、全懸濁剤組成物の、平均で約８１％が溶解する、溶解プロファイルを明示している。本発明に係る組成物は、メキシレチンのかなりの量が数時間後溶解しないままである溶解プロファイルを示し得ることをこれらの結果は例示している（６時間後少なくとも約４０％が残っている、８時間後少なくとも約３０％が残っている；１２時間後少なくとも約２０％が残っている）。
【0476】
実施例９：分散性錠剤実施例及びこれを用いた試験
この実施例は、分散性錠剤の組成物ならびにこれらの対応する試験を明示する。
この実施例は、分散性錠剤の組成物ならびにこれらの対応する試験を明示する。
【0477】
組成物１（Ｄ１）及び組成物２（Ｄ２）の分散性錠剤のための成分を、表２３（下表）に示す。
【表24】
【0478】
懸濁剤組成物１（Ｄ１）及び組成物２（Ｄ２）の分散性錠剤についての溶解試験を、０．１Ｎ ＨＣｌ中、３７℃±０．５℃において６ｇガラス製ビーズと共に装置ＵＳＰタイプＩＶ、流速８ｍＬ／分で行った。このデータを表２４（下表）に示す。
【表25】
【0479】
表２４（上表）に示されているように、分散性錠剤組成物１及び２（Ｄ１及びＤ２）は、全分散性錠剤の、それぞれ、平均で約９８％及び９８％が試験条件下８時間後溶解する、溶解プロファイルを明示している。これらの結果は、本発明に係る組成物は、メキシレチンのかなりな量が数時間後溶解しないままである溶解プロファイルを示し得ることを例示している（４時間後、約２０％～約３０％残っているなどの少なくとも約２５％残っている、５時間後、１０％～２０％残っているなどの少なくとも１５％残っている；８時間後、約２％残っている）。
【0480】
組成物１（Ｄ１）及び組成物２（Ｄ２）の分散性錠剤についての第二セットの溶解試験を、７５ｒｐｍ、３７℃±０．５℃においてＵＳＰタイプＩＩ（パドル）を用いることにより、５００ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌ中最初の（１）時間行い、次いで、７００ｍＬ ｐＨ４．５酢酸バッファ切換媒体中（１）時間行い、次いで、９００ｍＬリン酸バッファｐＨ６．８切換媒体中（２）時間行った。このデータを表２５（下表）に示す。
【表26】
【0481】
表２５（上表）に示されているように、分散性錠剤組成物１及び２（Ｄ１及びＤ２）は、全分散性錠剤の、それぞれ、平均で約９４％及び９５％が適用された３試験条件後溶解する、溶解プロファイルを明示している。これらの結果は、本発明に係る組成物は、メキシレチンのかなりな量が数時間後溶解しないままである溶解プロファイルを示し得ることを例示している（１時間後、約５５％～約６０％残っているなどの少なくとも約６８％残っている、ｐＨ４．５において１時間後、７％～２０％残っているなどの少なくとも２０％残っている；ｐＨ６．８において２時間後、５％～６％などの少なくとも約５％残っている）。
【0482】
分散性錠剤組成物１及び２（Ｄ１及びＤ２）についての安定性試験：サンプルを６ヶ月の期間の安定性試験のために保持した。その後、ＨＰＬＣ法によるアッセイ％及び分解生成物試験を行い、サンプルの安定性を評価した。安定性試験の詳細を、４０℃／７５％ＲＨについて下記に示す。
【0483】
分散性錠剤組成物１及び２（Ｄ１及びＤ２）についての安定性試験を行った。このデータを、表２６（下表）に示す。
【表27】
【0484】
上記結果は、本発明の製剤が、これらの条件下かなりな期間にわたって安定であることを明示している。データから、当業者は、約１％未満の最小損失を見出すことができるだろう。
【0485】
実施例１０－相対的バイオアベイラビリティー試験
絶食試験：
この実施例は、例示的メキシレチン塩酸塩持続放出経口懸濁剤４００ｍｇ／５ｍＬ（７．５ｍＬを１日１回投与）を、Ｎａｍｕｓｃｌａ（登録商標）（メキシレチン）カプセル剤１６７ｍｇ（１日３回投与）を含む製剤と比較する相対的バイオアベイラビリティー試験を明示する。
絶食試験：
この実施例は、例示的メキシレチン塩酸塩持続放出経口懸濁剤４００ｍｇ／５ｍＬ（７．５ｍＬを１日１回投与）を、Ｎａｍｕｓｃｌａ（登録商標）（メキシレチン）カプセル剤１６７ｍｇ（１日３回投与）を含む製剤と比較する相対的バイオアベイラビリティー試験を明示する。
【0486】
試験の目的は、絶食条件下健康成人ヒト男性対象においてＮａｍｕｓｃｌａ（登録商標）（メキシレチン）カプセル剤１６７ｍｇ（１日３回投与）を含む２つのメキシレチン塩酸塩持続放出経口懸濁剤４００ｍｇ／５ｍＬ（７．５ｍＬを１回投与）製剤の相対的バイオアベイラビリティーを比較すること、更に対象の安全性をモニターすることであった。
【0487】
試験デザイン及び計画は、次の通りであった。
【0488】
試験製品（Ｔ１及びＴ２）：メキシレチン塩酸塩持続放出経口懸濁剤４００ｍｇ／５ｍＬ。用量：持続放出経口懸濁剤４００ｍｇ／５ｍＬの１×７．５ｍＬ、１日１回投与（０．００時間）。
【0489】
参照製品（Ｒ）：Ｎａｍｕｓｃｌａ（登録商標）（メキシレチン）カプセル剤１６７ｍｇ（２００ｍｇメキシレチンＨＣｌに相当）。用量：３×１６７ｍｇ ＩＲカプセル剤：各投与間で８．００時間の間隔（０．００時間、８．００時間及び１６．００時間）で１日３回。
【0490】
試験デザイン：オープンラベル、均衡、無作為、単回投与、３回治療、３回連続、３期間クロスオーバー経口相対的バイオアベイラビリティー試験。
【0491】
対象数：２４名の健康な成人人男性対象を登録し、試験で投与した。全対象は、投与前、少なくとも１０．００時間絶食した。
【0492】
投与：試験製剤を経口投与し、参照製剤を６０分の期間にわたって対象に投与した。
【0493】
試験製品：少なくとも１０．００時間の一夜絶食後、無作為化に従って試験製品１（Ｔ１）又は試験製品２（Ｔ２）のいずれか７．５ｍＬを、座位で経口用注射器により対象の口に出した。対象に、周囲温度において２４０ｍＬの投与水から約５０ｍＬの水と一緒にこれを飲み込むように指示した。これから、水の一部（３×およそ５ｍＬ）を使用して注射器を注意深く３回リンスして、次いで、薬物が飲み込まれたことを確かにするために徹底的にマウスチェックした。次いで、投与水の２４０ｍＬの残りを対象に投与し、したがって、各期間における投薬された試験製品の完全な投与を確実にした。用量投与の実際の開始時の２分以内にこの手順を完了した。
【0494】
参照製品：用量投与のモニター（０．００時間）：少なくとも１０．００時間の一夜絶食後、参照製品（Ｒ）の１カプセル剤を、各期間における無作為化計画に従って周囲温度において約２４０ｍＬの水と一緒に座位で各対象に経口投与した。
【0495】
晩（８．００時間）の用量投与：少なくとも２．００時間の絶食後、参照製品（Ｒ）の１カプセル剤を、各期間における無作為化計画に従って周囲温度において約２４０ｍＬの水と一緒に座位で各対象に経口投与した。
【0496】
夜（１６．００時間）の用量投与：少なくとも２．００時間の絶食後、参照製品（Ｒ）の１カプセル剤を、各期間における無作為化計画に従って周囲温度において約２４０ｍＬの水と一緒に座位で各対象に経口投与した。
【0497】
サンプリング計画
試験製品を受けた対象のサンプリング計画：
２６血液サンプルを、各期間において各対象から採取した。４．０ｍＬの投与前（０．００時間）血液サンプルを、各期間における投与前１時間以下で採取した。各々４．０ｍＬの更なるサンプルを、各期間における投与後、０．５０時間（３０分）、１．００時間、２．００時間、３．００時間、４．００時間、５．００時間、６．００時間、７．００時間、８．００時間、９．００時間、１０．００時間、１１．００時間、１２．００時間、１３．００時間、１４．００時間、１５．００時間、１６．００時間、１８．００時間、２０．００時間、２４．００時間、３０．００時間、３６．００時間、４８．００時間、７２．００時間及び９６．００時間に採取した。
試験製品を受けた対象のサンプリング計画：
２６血液サンプルを、各期間において各対象から採取した。４．０ｍＬの投与前（０．００時間）血液サンプルを、各期間における投与前１時間以下で採取した。各々４．０ｍＬの更なるサンプルを、各期間における投与後、０．５０時間（３０分）、１．００時間、２．００時間、３．００時間、４．００時間、５．００時間、６．００時間、７．００時間、８．００時間、９．００時間、１０．００時間、１１．００時間、１２．００時間、１３．００時間、１４．００時間、１５．００時間、１６．００時間、１８．００時間、２０．００時間、２４．００時間、３０．００時間、３６．００時間、４８．００時間、７２．００時間及び９６．００時間に採取した。
【0498】
参照製品を受けた対象のサンプリング計画：
４８血液サンプルを、各期間において各対象から採取した。４．０ｍＬの投与前（０．００時間）血液サンプルを、各期間における投与前１時間以下で採取した。各々４．０ｍＬの更なるサンプルを、各期間における投与後、０．３３時間（２０分）時間、０．６７時間（４０分）時間、１．００時間、１．５０時間、２．００時間、２．５０時間、３．００時間、３．５０時間、４．００時間、４．５０時間、５．００時間、６．００時間、７．００時間、８．００時間、８．３３時間、８．６７時間、９．００時間、９．５０時間、１０．００時間、１０．５０時間、１１．００時間、１１．５０時間、１２．００時間、１２．５０時間、１３．００時間、１４．００時間、１５．００時間、１６．００時間、１６．３３時間、１６．６７時間、１７．００時間、１７．５０時間、１８．００時間、１８．５０時間、１９．００時間、１９．５０時間、２０．００時間、２０．５０時間、２１．００時間、２２．００時間、２３．００時間、２４．００時間、３０．００時間、３６．００時間、４８．００時間、７２．００時間及び９６．００時間に採取した。
４８血液サンプルを、各期間において各対象から採取した。４．０ｍＬの投与前（０．００時間）血液サンプルを、各期間における投与前１時間以下で採取した。各々４．０ｍＬの更なるサンプルを、各期間における投与後、０．３３時間（２０分）時間、０．６７時間（４０分）時間、１．００時間、１．５０時間、２．００時間、２．５０時間、３．００時間、３．５０時間、４．００時間、４．５０時間、５．００時間、６．００時間、７．００時間、８．００時間、８．３３時間、８．６７時間、９．００時間、９．５０時間、１０．００時間、１０．５０時間、１１．００時間、１１．５０時間、１２．００時間、１２．５０時間、１３．００時間、１４．００時間、１５．００時間、１６．００時間、１６．３３時間、１６．６７時間、１７．００時間、１７．５０時間、１８．００時間、１８．５０時間、１９．００時間、１９．５０時間、２０．００時間、２０．５０時間、２１．００時間、２２．００時間、２３．００時間、２４．００時間、３０．００時間、３６．００時間、４８．００時間、７２．００時間及び９６．００時間に採取した。
【0499】
薬物動態分析：メキシレチンについて、算出される第一薬物動態パラメータは、ＡＵＣ０～２４及び第二薬物動態パラメータは、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ０～ｔ、ＡＵＣ０～∞、Ｋｅｌ及びｔ１／２であった。
【0500】
統計解析：Ｗｉｎｄｏｗｓバージョン９．４以降のＳＡＳ（登録商標）システムを用いて統計解析を行った。メキシレチンについての対数変換薬物動態パラメータＡＵＣ０～２４を、ＡＮＯＶＡを用いて解析する。対象内ＣＶ、検定力、比解析及び幾何最小二乗平均の９０％信頼区間を、対数変換薬物動態パラメータＡＵＣ０～２４についてコンピュータにより算出した。
【0501】
相対的バイオアベイラビリティー％を、次の通り算出する：
（ＡＵＣ０～２４試験／ＡＵＣ０～２４参照）×１００
（ＡＵＣ０～２４試験／ＡＵＣ０～２４参照）×１００
【0502】
結論：
試験（Ｔ１）製品及び参照（Ｒ）製品平均（最小二乗平均）の比及びその９０％信頼。
試験（Ｔ１）製品及び参照（Ｒ）製品平均（最小二乗平均）の比及びその９０％信頼。
【0503】
対数変換薬物動態パラメータの解析から誘導された区間は、ＡＵＣ０～２４に対して１３９．６０％（９０％ＣＩ：１３２．２０％～１４７．４０％）及びＣｍａｘに対して１３０．０９％（９０％ＣＩ：１２０．７４％～１４０．１５％）であることが分かった。
【0504】
試験（Ｔ２）製品及び参照（Ｒ）製品平均（最小二乗平均）の比及び対数変換薬物動態パラメータの解析から誘導されたその９０％信頼区間は、ＡＵＣ０～２４に対して１０６．５０％（９０％ＣＩ：１００．７７％～１１２．５７％）及びＣｍａｘに対して８６．７２％（９０％ＣＩ：８０．３９％～９３．５５％）であることが分かった。
【0505】
Ｔｍａｘ中央値（時間）は、それぞれ、Ｔ１及びＴ２に対して６．００時間及び８．００時間であることが分かり、対応するＴｍａｘ範囲は、Ｔ１に対して３．００時間～１２．０２時間及びＴ２に対して５．００時間～１６．００時間であることが観察された。
【0506】
Ｔ１に対する相対バイオアベイラビリティーは、メキシレチンＣｍａｘ及びＡＵＣの比較に基づいて参照製品より高かった。
【0507】
Ｔ２に対する相対バイオアベイラビリティーは、メキシレチンＣｍａｘ及びＡＵＣの比較に基づいて参照製品に匹敵した。試験製品１（Ｔ１）、試験製品２（Ｔ２）及び参照製品（Ｒ）は、絶食条件下健康な成人人男性対象における単回用量の投与に対して安全であり忍容性が良好であることが分かった。
【0508】
試験製品１対参照製品に関してメキシレチンＨＣｌについての幾何最小二乗平均、比、９０％ＣＩ及びＩＳＣＶの比較、これらのデータを表２７（下表）に示す。
【表28】
【0509】
表２７（上表）に示されているように、試験製品１についてのＡＵＣ０～２４は、１日１回投与される場合、１５９６５．７５３０時＊ｎｇ／ｍＬであり、１日３回投与される場合に１１４３７．１８９０時＊ｎｇ／ｍＬである参照製品より大きい。表２７（上表）に示されているように、試験製品１についてのＣｍａｘは、１日１回投与される場合、１０８５．７０７３ｎｇ／ｍＬであり、１日３回投与される場合に８３４．５９４１ｎｇ／ｍＬである参照製品より大きい。これらの結果は、本発明に係る組成物が、１日１回投与される場合、ＡＵＣ０～２４が約１５９００時＊ｎｇ／ｍＬ（例えば、約１５５００時＊ｎｇ／ｍＬ～１６５００時＊ｎｇ／ｍＬ）であり、Ｃｍａｘが約１０８０ｎｇ／ｍＬ（例えば、約１０５０ｎｇ／ｍＬ～１１５０ｎｇ／ｍＬ）であるなど、１日３回投与される場合の参照製品と比較して、より大きいバイオアベイラビリティーを明示し得ることを例示している。
【0510】
試験製品２対参照製品に関してメキシレチンＨＣｌについての幾何最小二乗平均、比、９０％ＣＩ及びＩＳＣＶの比較、これらのデータを表２８（下表）に示す。
【表29】
【0511】
表２８（上表）に示されているように、試験製品２についてのＡＵＣ０～２４は、１日１回投与される場合、１２１８０．９０７０時＊ｎｇ／ｍＬであり、１日３回投与される場合に１１４３７．１８９０時＊ｎｇ／ｍＬである参照製品より大きい。表２７（上表）に示されているように、試験製品２についてのＣｍａｘは、１日１回投与される場合、７２３．７４１１ｎｇ／ｍＬであり、１日３回投与される場合に８３４．５９４１ｎｇ／ｍＬである参照製品より大きい。これらの結果は、本発明に係る組成物が１日１回投与される場合、ＡＵＣ０～２４が約１２１８０時＊ｎｇ／ｍＬ（例えば、約１２０００時＊ｎｇ／ｍＬ～１３０００時＊ｎｇ／ｍＬ）であり、Ｃｍａｘが約７２０ｎｇ／ｍＬ（例えば、約７００ｎｇ／ｍＬ～８００ｎｇ／ｍＬ）であるなど、１日３回投与される場合の参照製品と比較して、より大きいバイオアベイラビリティーを明示し得ることを例示している。
【0512】
試験製品２のＰＫパラメータの要約を、表２９（下表）に示す。
【表30】
【0513】
表２９（上表）に示されているように、試験製品２に対するＡＵＣ０～２４平均値は、１日１回投与される場合、１２８２６．７０６６時＊ｎｇ／ｍＬである。表２９（上表）に示されているように、試験製品２に対するＣｍａｘ平均値は、１日１回投与される場合、７６３．２２３７ｎｇ／ｍＬである。これらの結果は、本発明に係る組成物が、１日１回投与される場合、ＡＵＣ０～２４平均値が約１２８２０時＊ｎｇ／ｍＬ（例えば、約１２０００時＊ｎｇ／ｍＬ～１３０００時＊ｎｇ／ｍＬ）であり、Ｃｍａｘ平均値が約７６０ｎｇ／ｍＬ（例えば、約７００ｎｇ／ｍＬ～８００ｎｇ／ｍＬ）であるなど、参照製品（１日３回投与）より大きいバイオアベイラビリティーを明示し得ることを例示している。
【0514】
参照品、試験製品１及び試験製品２についての時間（時間）に対する血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）の線形平均プロットを図１に示す。
【0515】
図１に示されているように、Ｔ１とＴ２との両方は、血漿濃度におけるより低いピークを示す参照製品（１日３回投与）と比較して、１日１回の投与により血漿濃度において１つのピークを有する血漿濃度の漸増を示す。図１（上図）において更に示されているように、Ｔ１は、投与後約８時間において約１０００ｎｇ／ｍＬの最大血漿濃度を示す。加えて、図１（上図）において示されているように、Ｔ２は、投与後約８時間において約７００ｎｇ／ｍＬの最大血漿濃度を示す。これらの結果は、Ｔ２についての血漿レベルは、次のこと：（１）約７時間～約１０時間などの約８時間において約６５０ｎｇ／ｍＬ～７５０ｎｇ／ｍＬなどの約７００ｎｇ／ｍＬの最大血漿濃度；（２）投与後約７時間～１０時間などの投与後約８時間において始まり、期間のいずれかの１時間にわたる血漿濃度の変化がその後の時間から約０．５％～２．５％未満などの約２％未満である約７～１０時間の期間などの約８時間の期間継続し；及び（３）期間のいずれかの１時間にわたる血漿濃度の低下がその後の時間から９％～１５％超などの１０％超である投与後約１２時間～２０時間などの投与後約１５時間に始まる血漿濃度の急降下を示す。
【0516】
実施例１１－食物影響試験
試験の目的は、健康な成人人男性対象において絶食条件及び摂食条件（標準的朝食及び高脂肪；高カロリーノンベジ朝食）下投与されるメキシレチン塩酸塩持続放出経口懸濁剤４００ｍｇ／５ｍＬ（用量：７．５ｍＬ）の薬物動態に対する食物の影響を評価すること、更に前記対象の安全性をモニターすることであった。
試験の目的は、健康な成人人男性対象において絶食条件及び摂食条件（標準的朝食及び高脂肪；高カロリーノンベジ朝食）下投与されるメキシレチン塩酸塩持続放出経口懸濁剤４００ｍｇ／５ｍＬ（用量：７．５ｍＬ）の薬物動態に対する食物の影響を評価すること、更に前記対象の安全性をモニターすることであった。
【0517】
試験デザイン及び計画は、次の通りであった。
試験製品：メキシレチン塩酸塩持続放出経口懸濁剤４００ｍｇ／５ｍＬ。
用量：持続放出経口懸濁剤４００ｍｇ／５ｍＬの１×７．５ｍＬ、１日１回投与。
試験デザイン：オープンラベル、均衡、無作為、単回投与、３回治療、３回連続、３期間クロスオーバー経口食物影響試験。
試験治療：
治療Ａ：試験製品２（Ｔ２）を絶食条件下投与した。
治療Ｂ：試験製品２（Ｔ２）を、投与前３０分に出された標準的朝食（約５００Ｋｃａｌ）後の摂食条件下投与した。
治療Ｃ：試験製品２（Ｔ２）を、投与前３０分に出された高脂肪；高カロリーノンベジ朝食（約１０００カロリー）後の摂食条件下投与した。
対象数：２４名の健康な成人人男性対象を登録し、試験で投与した。
投与：
治療Ａを受けている者に関して：
少なくとも１０．００時間の一夜絶食後、無作為化に従った試験製品２（Ｔ２）の７．５ｍＬの単回用量を、座位でビーカーにより対象の口に出した。対象に、周囲温度において約２４０ｍＬの投与水から約５０ｍＬの水と一緒にこれを飲み込むように指示した。ビーカーを、約３×５ｍＬの水で３回リンスし、リンス液を前記対象に投与し、次いで、薬物が飲み込まれたことを確認するために徹底的にマウスチェックした。用量投与の実際の開始時の２分以内にこの手順を完了した。次いで、投与水の２４０ｍＬの残りを対象に投与し、したがって、各期間における投薬された試験製品の完全な投与を確実にした。
治療Ｂを受けている者に関して：
少なくとも１０．００時間の一夜絶食後、標準的朝食を、投与前３０分に出した。対象は、朝食が出される３０分以内に全部の標準的朝食を消費しなければならない。標準的朝食の実際の開始時間後正確に３０分に、無作為化に従った試験製品２（Ｔ２）の７．５ｍＬの単回用量を、座位でビーカーにより対象の口に出した。対象に、周囲温度において約２４０ｍＬの投与水から約５０ｍＬの水と一緒にこれを飲み込むように指示した。ビーカーを、約３×５ｍＬの水で３回リンスし、リンス液を前記対象に投与し、次いで、薬物が飲み込まれたことを確認するために徹底的にマウスチェックした。用量投与の実際の開始時の２分以内にこの手順を完了する。
次いで、投与水の２４０ｍＬの残りを対象に投与し、したがって、各期間における投薬された試験製品の完全な投与を確実にする。
治療Ｃを受けている者に関して：
少なくとも１０．００時間の一夜絶食後、標準的朝食を、投与前３０分に出した。対象は、朝食が出される３０分以内に全部の標準的高脂肪高カロリーノンベジ朝食を消費しなければならない。標準的高脂肪高カロリーノンベジ朝食の実際の開始時間後正確に３０分に、無作為化に従った試験製品２（Ｔ２）の７．５ｍＬの単回用量を、座位でビーカーにより対象の口に出した。対象に、周囲温度において約２４０ｍＬの投与水から約５０ｍＬの水と一緒にこれを飲み込むように指示した。ビーカーを、約３×５ｍＬの水で３回リンスし、リンス液を前記対象に投与し、次いで、薬物が飲み込まれたことを確認するために徹底的にマウスチェックした。用量投与の実際の開始時の２分以内にこの手順を完了する。
次いで、投与水の２４０ｍＬの残りを対象に投与し、したがって、各期間における投薬された試験製品の完全な投与を確実にする。
サンプリング計画：２６血液サンプルを、各期間において各対象から採取する。
試験製品：メキシレチン塩酸塩持続放出経口懸濁剤４００ｍｇ／５ｍＬ。
用量：持続放出経口懸濁剤４００ｍｇ／５ｍＬの１×７．５ｍＬ、１日１回投与。
試験デザイン：オープンラベル、均衡、無作為、単回投与、３回治療、３回連続、３期間クロスオーバー経口食物影響試験。
試験治療：
治療Ａ：試験製品２（Ｔ２）を絶食条件下投与した。
治療Ｂ：試験製品２（Ｔ２）を、投与前３０分に出された標準的朝食（約５００Ｋｃａｌ）後の摂食条件下投与した。
治療Ｃ：試験製品２（Ｔ２）を、投与前３０分に出された高脂肪；高カロリーノンベジ朝食（約１０００カロリー）後の摂食条件下投与した。
対象数：２４名の健康な成人人男性対象を登録し、試験で投与した。
投与：
治療Ａを受けている者に関して：
少なくとも１０．００時間の一夜絶食後、無作為化に従った試験製品２（Ｔ２）の７．５ｍＬの単回用量を、座位でビーカーにより対象の口に出した。対象に、周囲温度において約２４０ｍＬの投与水から約５０ｍＬの水と一緒にこれを飲み込むように指示した。ビーカーを、約３×５ｍＬの水で３回リンスし、リンス液を前記対象に投与し、次いで、薬物が飲み込まれたことを確認するために徹底的にマウスチェックした。用量投与の実際の開始時の２分以内にこの手順を完了した。次いで、投与水の２４０ｍＬの残りを対象に投与し、したがって、各期間における投薬された試験製品の完全な投与を確実にした。
治療Ｂを受けている者に関して：
少なくとも１０．００時間の一夜絶食後、標準的朝食を、投与前３０分に出した。対象は、朝食が出される３０分以内に全部の標準的朝食を消費しなければならない。標準的朝食の実際の開始時間後正確に３０分に、無作為化に従った試験製品２（Ｔ２）の７．５ｍＬの単回用量を、座位でビーカーにより対象の口に出した。対象に、周囲温度において約２４０ｍＬの投与水から約５０ｍＬの水と一緒にこれを飲み込むように指示した。ビーカーを、約３×５ｍＬの水で３回リンスし、リンス液を前記対象に投与し、次いで、薬物が飲み込まれたことを確認するために徹底的にマウスチェックした。用量投与の実際の開始時の２分以内にこの手順を完了する。
次いで、投与水の２４０ｍＬの残りを対象に投与し、したがって、各期間における投薬された試験製品の完全な投与を確実にする。
治療Ｃを受けている者に関して：
少なくとも１０．００時間の一夜絶食後、標準的朝食を、投与前３０分に出した。対象は、朝食が出される３０分以内に全部の標準的高脂肪高カロリーノンベジ朝食を消費しなければならない。標準的高脂肪高カロリーノンベジ朝食の実際の開始時間後正確に３０分に、無作為化に従った試験製品２（Ｔ２）の７．５ｍＬの単回用量を、座位でビーカーにより対象の口に出した。対象に、周囲温度において約２４０ｍＬの投与水から約５０ｍＬの水と一緒にこれを飲み込むように指示した。ビーカーを、約３×５ｍＬの水で３回リンスし、リンス液を前記対象に投与し、次いで、薬物が飲み込まれたことを確認するために徹底的にマウスチェックした。用量投与の実際の開始時の２分以内にこの手順を完了する。
次いで、投与水の２４０ｍＬの残りを対象に投与し、したがって、各期間における投薬された試験製品の完全な投与を確実にする。
サンプリング計画：２６血液サンプルを、各期間において各対象から採取する。
【0518】
４．０ｍＬの投与前（０．００時間）血液サンプルを、各期間における投与前１時間以下で採取する。各々４．０ｍＬの更なるサンプルを、各期間における投与後、０．５０時間（３０分）、１．００時間、２．００時間、３．００時間、４．００時間、５．００時間、６．００時間、７．００時間、８．００時間、９．００時間、１０．００時間、１１．００時間、１２．００時間、１３．００時間、１４．００時間、１５．００時間、１６．００時間、１８．００時間、２０．００時間、２４．００時間、３０．００時間、３６．００時間、４８．００時間、７２．００時間及び９６．００時間に採取する。
【0519】
薬物動分析：メキシレチンの濃度対時間プロファイルを、Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、米国のＰｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）バージョン８．３．３又はこれ以降のバージョンを用いることにより推定し、薬物動態パラメータを算出する。
【0520】
一次パラメータ：Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０～∞
【0521】
二次パラメータ：ＡＵＣ０～ｔ、Ｔｍａｘ、Ｋｅｌ及びＴ１／２。
【0522】
統計解析：Ｗｉｎｄｏｗｓバージョン９．４以降のＷｉｎｄｏｗｓ用ＳＡＳ（登録商標）システム（ＳＡＳ（登録商標）Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ．、米国）を用いて統計解析を行った。メキシレチンについての対数変換薬物動態パラメータＣｍａｘ、及びＡＵＣ０～∞を、ＡＮＯＶＡを用いて解析する。対象内ＣＶ、検定力、比解析及び幾何最小二乗平均の比についての９０％信頼区間を、対数変換薬物動態パラメータＣｍａｘ、及びＡＵＣ０～∞についてコンピュータにより算出する。
【0523】
結論：絶食状態と比較して摂食状態（標準的朝食と高カロリー朝食との両方）において観察されたＣｍａｘ、及びＡＵＣの増加。結論として、食物は、メキシレチン塩酸塩のＣｍａｘ（約３９％）及びＡＵＣ（約１６％）を増加させる。
【0524】
食物影響試験を、試験製品２（Ｔ２）、治療Ｂ、及び治療Ａに対して行った。これらのデータを、表３０（下表）において比較により示す。
【表31】
【0525】
表３０（上表）に示されているように、治療ＡについてのＣｍａｘ幾何平均値は、８２５．１１３７ｎｇ／ｍＬであり、ＡＵＣ０～∞幾何平均値は、絶食条件下、１９８０７．１９８０時＊ｎｇ／ｍＬである。表３０に更に示されているように、治療ＢについてのＣｍａｘ幾何平均値は、１１４３．４８２８ｎｇ／ｍＬであり、ＡＵＣ０～∞幾何平均値は、標準的朝食を含む条件下、２３０６３．０８２０時＊ｎｇ／ｍＬである。これらの結果は、本発明に係る組成物は、Ｃｍａｘ幾何平均値が約１１４０ｎｇ／ｍＬ（例えば、約１１００ｎｇ／ｍＬ～１２００ｎｇ／ｍＬ）であり、ＡＵＣ０～∞幾何平均値が約２３０００時＊ｎｇ／ｍＬ（例えば、約２２５００時＊ｎｇ／ｍＬ～２３５００時＊ｎｇ／ｍＬ）であるなど、絶食条件下よりむしろ食物と一緒に投与される場合、より大きなバイオアベイラビリティーを示すことができることを例示している。
【0526】
食物影響試験を、試験製品２（Ｔ２）、治療Ｃ、及び治療Ａに対して行った。これらのデータを、表３１（下表）において比較により示す。
【表32】
【0527】
表３１（上表）に示されているように、治療ＡについてのＣｍａｘ幾何平均値は、８２５．１１３７ｎｇ／ｍＬであり、ＡＵＣ０～∞幾何平均値は、絶食条件下、１９８０７．１９８０時＊ｎｇ／ｍＬである。表３１に更に示されているように、治療ＣについてのＣｍａｘ幾何平均値は、１０３６．８１７６ｎｇ／ｍＬであり、ＡＵＣ０～∞幾何平均値は、標準的高脂肪高カロリーノンベジ朝食全部を含む条件下、２２３８２．１１６０時＊ｎｇ／ｍＬである。これらの結果は、本発明に係る組成物は、Ｃｍａｘ幾何平均値が約１０３０ｎｇ／ｍＬ（例えば、約１０００ｎｇ／ｍＬ～１１００ｎｇ／ｍＬ）であり、ＡＵＣ０～∞幾何平均値が約２２３００時＊ｎｇ／ｍＬ（例えば、約２２５００時＊ｎｇ／ｍＬ～２３５００時＊ｎｇ／ｍＬ）であるなど、絶食条件下よりむしろ標準的高脂肪高カロリーノンベジ朝食全部と一緒に投与される場合、より大きなバイオアベイラビリティーを示すことができることを例示している。
【0528】
組成物Ａ、組成物Ｂ、及び組成物Ｃについて食物影響試験から収集されたデータの時間（時間）に対する血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）の線形プロットを図２に示す。
【0529】
図２に示されているように、全ての３組成物は、１日１回投与により、血漿濃度において１つのピークを有する血漿濃度の漸増を示す。図２（上図）に更に示されているように、標準的朝食を含む条件下で投与された組成物Ｂは、投与後約５時間～７時間などの投与後約６時間において、約１１５０ｎｇ／ｍＬ～１３００ｎｇ／ｍＬなどの約１２００ｎｇ／ｍＬの最も高い最大血漿濃度を示す。図２（上図）に更に示されているように、高脂肪高カロリーノンベジ朝食を含む条件下で投与された組成物Ｃは、投与後約５時間～７時間などの投与後約６時間において、約９５０ｎｇ／ｍＬ～１０５０ｎｇ／ｍＬなどの約１０００ｎｇ／ｍＬの二番目に高い最大血漿濃度を示す。そして、図２（上図）に示されているように、絶食条件下で投与された組成物Ａは、投与後約５時間～７時間などの投与後約６時間において、約７００ｎｇ／ｍＬ～８００ｎｇ／ｍＬなどの約７５０ｎｇ／ｍＬの最も低い最大血漿濃度を示す。
【0530】
この試験の結果、及び上記のものにより更に例示されているように、本発明は、特に標準的朝食後の投与を含む条件下、治療集団に対しておそらく有利である組成物の様々な形態及び作製方法を提供する。
【図1】
【図2】
【手続補正書】
【提出日】2024-04-09
【手続補正1】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0530】
この試験の結果、及び上記のものにより更に例示されているように、本発明は、特に標準的朝食後の投与を含む条件下、治療集団に対しておそらく有利である組成物の様々な形態及び作製方法を提供する。
本発明は以下の態様を含む。
＜１＞
治療有効量のメキシレチン又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの放出遅延剤と、を含む、経口投与用医薬組成物であって、
ミオトニーの治療に効果的であるように１日１回経口投与される、経口投与用医薬組成物。
＜２＞
約１００ｍｇ～約６００ｍｇのメキシレチン塩酸塩を含む、＜１＞に記載の組成物。
＜３＞
約２００ｍｇ～約６００ｍｇのメキシレチン塩酸塩を含む、＜２＞に記載の組成物。
＜４＞
Ｔ ｍａｘ 中央値が約５時間～約８時間であるか、ｔ １／２ 平均値が約１０時間～約１３．５時間であるか、又はその両方である、＜１＞に記載の組成物。
＜５＞
単回投与後に、以下の薬物動態プロファイル特性のうちの少なくとも１つを更に示す、＜４＞に記載の組成物：
（ａ）Ｃ ｍａｘ 平均値が約７００ｎｇ／ｍＬ～１２５０ｎｇ／ｍＬであること；
（ｂ）ＡＵＣ ０～２４ 平均値が約１２０００ｎｇ・時／ｍＬ～約１７５００ｎｇ・時／ｍＬであること；
（ｃ）ＡＵＣ ０～ｔ 平均値が約２００００ｎｇ・時／ｍＬ～２４５００ｎｇ・時／ｍＬであること；及び
（ｄ）ＡＵＣ ０～∞ 平均値が約２００００ｎｇ・時／ｍＬ～２６０００ｎｇ・時／ｍＬであること。
＜６＞
単回投与後に、以下の薬物動態プロファイル特性のうちの少なくとも２つを示す、＜１に記載の組成物：
（ａ）Ｔ ｍａｘ 平均値が約５時間～約８時間であること；
（ｂ）Ｃ ｍａｘ 平均値が約７００ｎｇ／ｍＬ～１２５０ｎｇ／ｍＬであること；
（ｃ）ＡＵＣ ０～２４ 平均値が約１２０００ｎｇ・時／ｍＬ～約１７５００ｎｇ・時／ｍＬであること；
（ｄ）ＡＵＣ ０～ｔ 平均値が約２００００ｎｇ・時／ｍＬ～２４５００ｎｇ・時／ｍＬであること；
（ｅ）ＡＵＣ ０～∞ 平均値が約２００００ｎｇ・時／ｍＬ～２６０００ｎｇ・時／ｍＬであること；及び
（ｆ）Ｔ １／２ 平均値が約１０時間～約１３．５時間であること。
＜７＞
絶食条件と比較して、摂食条件においてＣ ｍａｘ 平均値、ＡＵＣ平均値、又はその両方の増加を示す、＜１＞に記載の組成物。
＜８＞
絶食条件と比較して、摂食条件においてＣ ｍａｘ 平均値、ＡＵＣ平均値、又はその両方の増加を示す、＜４＞に記載の組成物。
＜９＞
以下を特徴とするｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを示す、＜１＞に記載の組成物：
（ａ）３７℃±０．５℃、０．１Ｎ ＨＣｌ媒体中、６ｇｍガラスビーズと共に流速８ｍｌ／分を有するＵＳＰタイプＩＶ装置を用いて測定される場合、
（１）０時間～２時間後に、約０重量％～約３０重量％のメキシレチンが前記組成物から放出され、０時間～４時間後に、約１０重量％～約４０重量％のメキシレチンが前記組成物から放出されること、
（２）４時間～１２時間後に、約３０重量％～約７０重量％のメキシレチンが前記組
成物から放出されること、
（３）６時間～１４時間で、約６０重量％を超えるメキシレチンが前記組成物から放出されること、及び
（４）約２４時間以内に、約８０重量％を超えるメキシレチンが前記組成物から放出されること；
（ｂ）３７℃±０．５℃、ｐＨ５．０酢酸バッファ媒体中、６ｇｍガラスビーズと共に流速８ｍｌ／分を有するＵＳＰタイプＩＶ装置を用いて測定される場合、
（１）０時間～２時間後に、約０重量％～約２５重量％のメキシレチンが前記組成物から放出されること、
（２）０時間～４時間後に、約１０重量％～約４０重量％のメキシレチンが前記組成物から放出されること、及び
（３）４時間～１２時間後に、約３０重量％～約１００重量％のメキシレチンが前記組成物から約２４時間以内に放出されること；
（ｃ）３７℃±０．５℃、ｐＨ６．８リン酸バッファ媒体中、６ｇｍガラスビーズと共に流速８ｍｌ／分を有するＵＳＰタイプＩＶ装置を用いて測定される場合、
（１）０時間～２時間後に、約０重量％～約３５重量％のメキシレチンが前記組成物から放出されること、
（２）０時間～４時間後に、約１０重量％～約５０重量％のメキシレチンが前記組成物から放出されること、
（３）４時間～１２時間後に、約３０重量％～約１００重量％のメキシレチンが前記組成物から放出されること、
（ｄ）３７℃±０．５℃の温度において７５ｒｐｍで回転する、米国薬局方（ＵＳＰ）タイプＩＩ溶解装置で測定される場合、
（１）５００ｍＬ ０．１Ｎ ＨＣｌ中、最初の１時間で５０重量％以下のメキシレチンが前記組成物から放出されること、次いで、
（２）７００ｍＬ ｐＨ４．５酢酸バッファ切換媒体中、６５重量％以上のメキシレチンが前記組成物から２時間で放出されること、及び次いで更に
（３）９００ｍＬ ｐＨ６．８リン酸バッファ切換媒体中、８５重量％以上のメキシレチンが前記組成物から４時間で放出されること；又は
（ｅ）（ａ）～（ｄ）のうち任意のものの組合せ、又は（ａ）～（ｄ）全ての組合せ。
＜１０＞
前記組成物の単回経口投与により、（１）ほとんどのヒト対象において投与後約５時間～約８時間にＴ ｍａｘ が存在し、及び（２）ほとんどのヒト対象において、投与後１６時間におけるメキシレチンの血漿濃度は、Ｃ ｍａｘ からの差異が少なくとも約３３％以内である、＜４＞に記載の組成物。
＜１１＞
前記組成物の単回経口投与を受けているほとんどのヒト患者において、血漿濃度は、少なくとも約４時間の期間、Ｃ ｍａｘ からの差異が約２０％以内に留まる、＜４＞に記載の組成物。
＜１２＞
前記化合物の単回経口投与を受けているほとんどのヒト患者において、投与後３時間、投与後４時間、又はその両方における前記メキシレチンの血漿濃度は、投与後１８時間、投与後２０時間、又はその両方における前記メキシレチンの血漿濃度からの差異が約２５％以内である、＜４＞に記載の組成物。
＜１３＞
治療有効量のメキシレチン又はその薬学的に許容可能な塩と、有効量の少なくとも１つの放出遅延剤と、を含む経口投与用医薬組成物であって、単回投与後に以下の薬物動態プロファイル特性の少なくとも１つを示す、組成物：
（ａ）Ｔ ｍａｘ 中央値が約５時間～約８時間であること；
（ｂ）Ｃ ｍａｘ 平均値が約７００ｎｇ／ｍＬ～１２５０ｎｇ／ｍＬであること；
（ｃ）ＡＵＣ０～２４平均値が約１２０００ｎｇ・時／ｍＬ～約１７５００ｎｇ・時／ｍＬであること；
（ｄ）ＡＵＣ ０～ｔ 平均値が約２００００ｎｇ・時／ｍＬ～２４５００ｎｇ・時／ｍＬであること；
（ｅ）ＡＵＣ ０～∞ 平均値が約２００００ｎｇ・時／ｍＬ～２６０００ｎｇ・時／ｍＬであること；及び
（ｆ）Ｔ １／２ 平均値が約１０時間～約１３．５時間であること。
＜１４＞
ｔ １／２ 平均値が約１０時間～約１３．５時間であるか、Ｔ ｍａｘ 中央値が約５時間～約８時間であるか、又はその両方である、＜１３＞に記載の組成物。
＜１５＞
絶食条件に対して、摂食条件においてＣｍａｘ平均値、ＡＵＣ平均値、又はその両方の増加を示す、＜１４＞に記載の組成物。
＜１６＞
（ａ）治療有効量のメキシレチン又はその薬学的に許容可能な塩と、
（ｂ）薬学的に許容可能なイオン交換樹脂、及び少なくとも１又は複数の薬学的に許容可能な薬剤添加剤（excipient）と、
を含む、経口投与用医薬組成物。
＜１７＞
前記組成物中の前記薬学的に許容可能なイオン交換樹脂に対するメキシレチン又はその薬学的に許容可能な塩の比は、約１：０．５～約１：５である、＜１６＞に記載の組成物。
＜１８＞
前記メキシレチン又はその薬学的に許容可能な塩と前記イオン交換樹脂とは、薬学的に許容可能なメキシレチン樹脂複合体を形成し、前記イオン交換樹脂は、重量／重量基準で前記メキシレチン樹脂複合体の約３０％～約８５％である、＜１６＞に記載の組成物。
＜１９＞
（ｃ）親水性放出遅延ポリマー、疎水性放出遅延ポリマー、及びその両方から選択される適切な放出遅延剤を更に含む、＜１６＞に記載の医薬組成物。
＜２０＞
デンプン、二糖、及びその両方から選択される懸濁基剤を更に含む、＜１６＞に記載の組成物。
＜２１＞
ミオトニーを治療する医薬品製剤のための、＜１＞～＜２０＞のいずれか一項に記載の組成物の使用。
＜２２＞
治療を必要とするヒト対象におけるミオトニーの治療方法であって、
食物と一緒に１日１回ミオトニー患者に＜１＞～＜２０＞のいずれか一項に記載の組成物の有効量を投与することを含む、方法。
本発明は以下の態様を含む。
＜１＞
治療有効量のメキシレチン又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの放出遅延剤と、を含む、経口投与用医薬組成物であって、
ミオトニーの治療に効果的であるように１日１回経口投与される、経口投与用医薬組成物。
＜２＞
約１００ｍｇ～約６００ｍｇのメキシレチン塩酸塩を含む、＜１＞に記載の組成物。
＜３＞
約２００ｍｇ～約６００ｍｇのメキシレチン塩酸塩を含む、＜２＞に記載の組成物。
＜４＞
Ｔ ｍａｘ 中央値が約５時間～約８時間であるか、ｔ １／２ 平均値が約１０時間～約１３．５時間であるか、又はその両方である、＜１＞に記載の組成物。
＜５＞
単回投与後に、以下の薬物動態プロファイル特性のうちの少なくとも１つを更に示す、＜４＞に記載の組成物：
（ａ）Ｃ ｍａｘ 平均値が約７００ｎｇ／ｍＬ～１２５０ｎｇ／ｍＬであること；
（ｂ）ＡＵＣ ０～２４ 平均値が約１２０００ｎｇ・時／ｍＬ～約１７５００ｎｇ・時／ｍＬであること；
（ｃ）ＡＵＣ ０～ｔ 平均値が約２００００ｎｇ・時／ｍＬ～２４５００ｎｇ・時／ｍＬであること；及び
（ｄ）ＡＵＣ ０～∞ 平均値が約２００００ｎｇ・時／ｍＬ～２６０００ｎｇ・時／ｍＬであること。
＜６＞
単回投与後に、以下の薬物動態プロファイル特性のうちの少なくとも２つを示す、＜１に記載の組成物：
（ａ）Ｔ ｍａｘ 平均値が約５時間～約８時間であること；
（ｂ）Ｃ ｍａｘ 平均値が約７００ｎｇ／ｍＬ～１２５０ｎｇ／ｍＬであること；
（ｃ）ＡＵＣ ０～２４ 平均値が約１２０００ｎｇ・時／ｍＬ～約１７５００ｎｇ・時／ｍＬであること；
（ｄ）ＡＵＣ ０～ｔ 平均値が約２００００ｎｇ・時／ｍＬ～２４５００ｎｇ・時／ｍＬであること；
（ｅ）ＡＵＣ ０～∞ 平均値が約２００００ｎｇ・時／ｍＬ～２６０００ｎｇ・時／ｍＬであること；及び
（ｆ）Ｔ １／２ 平均値が約１０時間～約１３．５時間であること。
＜７＞
絶食条件と比較して、摂食条件においてＣ ｍａｘ 平均値、ＡＵＣ平均値、又はその両方の増加を示す、＜１＞に記載の組成物。
＜８＞
絶食条件と比較して、摂食条件においてＣ ｍａｘ 平均値、ＡＵＣ平均値、又はその両方の増加を示す、＜４＞に記載の組成物。
＜９＞
以下を特徴とするｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを示す、＜１＞に記載の組成物：
（ａ）３７℃±０．５℃、０．１Ｎ ＨＣｌ媒体中、６ｇｍガラスビーズと共に流速８ｍｌ／分を有するＵＳＰタイプＩＶ装置を用いて測定される場合、
（１）０時間～２時間後に、約０重量％～約３０重量％のメキシレチンが前記組成物から放出され、０時間～４時間後に、約１０重量％～約４０重量％のメキシレチンが前記組成物から放出されること、
（２）４時間～１２時間後に、約３０重量％～約７０重量％のメキシレチンが前記組
成物から放出されること、
（３）６時間～１４時間で、約６０重量％を超えるメキシレチンが前記組成物から放出されること、及び
（４）約２４時間以内に、約８０重量％を超えるメキシレチンが前記組成物から放出されること；
（ｂ）３７℃±０．５℃、ｐＨ５．０酢酸バッファ媒体中、６ｇｍガラスビーズと共に流速８ｍｌ／分を有するＵＳＰタイプＩＶ装置を用いて測定される場合、
（１）０時間～２時間後に、約０重量％～約２５重量％のメキシレチンが前記組成物から放出されること、
（２）０時間～４時間後に、約１０重量％～約４０重量％のメキシレチンが前記組成物から放出されること、及び
（３）４時間～１２時間後に、約３０重量％～約１００重量％のメキシレチンが前記組成物から約２４時間以内に放出されること；
（ｃ）３７℃±０．５℃、ｐＨ６．８リン酸バッファ媒体中、６ｇｍガラスビーズと共に流速８ｍｌ／分を有するＵＳＰタイプＩＶ装置を用いて測定される場合、
（１）０時間～２時間後に、約０重量％～約３５重量％のメキシレチンが前記組成物から放出されること、
（２）０時間～４時間後に、約１０重量％～約５０重量％のメキシレチンが前記組成物から放出されること、
（３）４時間～１２時間後に、約３０重量％～約１００重量％のメキシレチンが前記組成物から放出されること、
（ｄ）３７℃±０．５℃の温度において７５ｒｐｍで回転する、米国薬局方（ＵＳＰ）タイプＩＩ溶解装置で測定される場合、
（１）５００ｍＬ ０．１Ｎ ＨＣｌ中、最初の１時間で５０重量％以下のメキシレチンが前記組成物から放出されること、次いで、
（２）７００ｍＬ ｐＨ４．５酢酸バッファ切換媒体中、６５重量％以上のメキシレチンが前記組成物から２時間で放出されること、及び次いで更に
（３）９００ｍＬ ｐＨ６．８リン酸バッファ切換媒体中、８５重量％以上のメキシレチンが前記組成物から４時間で放出されること；又は
（ｅ）（ａ）～（ｄ）のうち任意のものの組合せ、又は（ａ）～（ｄ）全ての組合せ。
＜１０＞
前記組成物の単回経口投与により、（１）ほとんどのヒト対象において投与後約５時間～約８時間にＴ ｍａｘ が存在し、及び（２）ほとんどのヒト対象において、投与後１６時間におけるメキシレチンの血漿濃度は、Ｃ ｍａｘ からの差異が少なくとも約３３％以内である、＜４＞に記載の組成物。
＜１１＞
前記組成物の単回経口投与を受けているほとんどのヒト患者において、血漿濃度は、少なくとも約４時間の期間、Ｃ ｍａｘ からの差異が約２０％以内に留まる、＜４＞に記載の組成物。
＜１２＞
前記化合物の単回経口投与を受けているほとんどのヒト患者において、投与後３時間、投与後４時間、又はその両方における前記メキシレチンの血漿濃度は、投与後１８時間、投与後２０時間、又はその両方における前記メキシレチンの血漿濃度からの差異が約２５％以内である、＜４＞に記載の組成物。
＜１３＞
治療有効量のメキシレチン又はその薬学的に許容可能な塩と、有効量の少なくとも１つの放出遅延剤と、を含む経口投与用医薬組成物であって、単回投与後に以下の薬物動態プロファイル特性の少なくとも１つを示す、組成物：
（ａ）Ｔ ｍａｘ 中央値が約５時間～約８時間であること；
（ｂ）Ｃ ｍａｘ 平均値が約７００ｎｇ／ｍＬ～１２５０ｎｇ／ｍＬであること；
（ｃ）ＡＵＣ０～２４平均値が約１２０００ｎｇ・時／ｍＬ～約１７５００ｎｇ・時／ｍＬであること；
（ｄ）ＡＵＣ ０～ｔ 平均値が約２００００ｎｇ・時／ｍＬ～２４５００ｎｇ・時／ｍＬであること；
（ｅ）ＡＵＣ ０～∞ 平均値が約２００００ｎｇ・時／ｍＬ～２６０００ｎｇ・時／ｍＬであること；及び
（ｆ）Ｔ １／２ 平均値が約１０時間～約１３．５時間であること。
＜１４＞
ｔ １／２ 平均値が約１０時間～約１３．５時間であるか、Ｔ ｍａｘ 中央値が約５時間～約８時間であるか、又はその両方である、＜１３＞に記載の組成物。
＜１５＞
絶食条件に対して、摂食条件においてＣｍａｘ平均値、ＡＵＣ平均値、又はその両方の増加を示す、＜１４＞に記載の組成物。
＜１６＞
（ａ）治療有効量のメキシレチン又はその薬学的に許容可能な塩と、
（ｂ）薬学的に許容可能なイオン交換樹脂、及び少なくとも１又は複数の薬学的に許容可能な薬剤添加剤（excipient）と、
を含む、経口投与用医薬組成物。
＜１７＞
前記組成物中の前記薬学的に許容可能なイオン交換樹脂に対するメキシレチン又はその薬学的に許容可能な塩の比は、約１：０．５～約１：５である、＜１６＞に記載の組成物。
＜１８＞
前記メキシレチン又はその薬学的に許容可能な塩と前記イオン交換樹脂とは、薬学的に許容可能なメキシレチン樹脂複合体を形成し、前記イオン交換樹脂は、重量／重量基準で前記メキシレチン樹脂複合体の約３０％～約８５％である、＜１６＞に記載の組成物。
＜１９＞
（ｃ）親水性放出遅延ポリマー、疎水性放出遅延ポリマー、及びその両方から選択される適切な放出遅延剤を更に含む、＜１６＞に記載の医薬組成物。
＜２０＞
デンプン、二糖、及びその両方から選択される懸濁基剤を更に含む、＜１６＞に記載の組成物。
＜２１＞
ミオトニーを治療する医薬品製剤のための、＜１＞～＜２０＞のいずれか一項に記載の組成物の使用。
＜２２＞
治療を必要とするヒト対象におけるミオトニーの治療方法であって、
食物と一緒に１日１回ミオトニー患者に＜１＞～＜２０＞のいずれか一項に記載の組成物の有効量を投与することを含む、方法。
【手続補正2】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
治療有効量のメキシレチン又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの放出遅延剤と、を含む、経口投与用医薬組成物であって、ミオトニーの治療に効果的であるように１日１回経口投与される、経口投与用医薬組成物。
【請求項2】
１００ｍｇ～６００ｍｇのメキシレチン塩酸塩を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項3】
２００ｍｇ～６００ｍｇのメキシレチン塩酸塩を含む、請求項２に記載の組成物。
【請求項4】
Ｔｍａｘ中央値が５時間～８時間であるか、ｔ１／２平均値が１０時間～１３．５時間であるか、又はその両方である、請求項１に記載の組成物。
【請求項5】
単回投与後に、以下の薬物動態プロファイル特性のうちの少なくとも１つを更に示す、請求項４に記載の組成物：（ａ）Ｃｍａｘ平均値が７００ｎｇ／ｍＬ～１２５０ｎｇ／ｍＬであること；
（ｂ）ＡＵＣ０～２４平均値が１２０００ｎｇ・時／ｍＬ～１７５００ｎｇ・時／ｍＬであること；
（ｃ）ＡＵＣ０～ｔ平均値が２００００ｎｇ・時／ｍＬ～２４５００ｎｇ・時／ｍＬであること；及び
（ｄ）ＡＵＣ０～∞平均値が２００００ｎｇ・時／ｍＬ～２６０００ｎｇ・時／ｍＬであること。
【請求項6】
単回投与後に、以下の薬物動態プロファイル特性のうちの少なくとも２つを示す、請求項１に記載の組成物：（ａ）Ｔｍａｘ平均値が５時間～８時間であること；
（ｂ）Ｃｍａｘ平均値が７００ｎｇ／ｍＬ～１２５０ｎｇ／ｍＬであること；
（ｃ）ＡＵＣ０～２４平均値が１２０００ｎｇ・時／ｍＬ～１７５００ｎｇ・時／ｍＬであること；
（ｄ）ＡＵＣ０～ｔ平均値が２００００ｎｇ・時／ｍＬ～２４５００ｎｇ・時／ｍＬであること；
（ｅ）ＡＵＣ０～∞平均値が２００００ｎｇ・時／ｍＬ～２６０００ｎｇ・時／ｍＬであること；及び
（ｆ）Ｔ１／２平均値が１０時間～１３．５時間であること。
【請求項7】
絶食条件と比較して、摂食条件においてＣｍａｘ平均値、ＡＵＣ平均値、又はその両方の増加を示す、請求項１に記載の組成物。
【請求項8】
絶食条件と比較して、摂食条件においてＣｍａｘ平均値、ＡＵＣ平均値、又はその両方の増加を示す、請求項４に記載の組成物。
【請求項9】
以下を特徴とするｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを示す、請求項１に記載の組成物：（ａ）３７℃±０．５℃、０．１Ｎ ＨＣｌ媒体中、６ｇｍガラスビーズと共に流速８ｍｌ／分を有するＵＳＰタイプＩＶ装置を用いて測定される場合、
（１）０時間～２時間後に、０重量％～３０重量％のメキシレチンが前記組成物から放出され、０時間～４時間後に、１０重量％～４０重量％のメキシレチンが前記組成物から放出されること、
（２）４時間～１２時間後に、３０重量％～７０重量％のメキシレチンが前記組成物から放出されること、
（３）６時間～１４時間で、６０重量％を超えるメキシレチンが前記組成物から放出されること、及び
（４）２４時間以内に、８０重量％を超えるメキシレチンが前記組成物から放出されること；
（ｂ）３７℃±０．５℃、ｐＨ５．０酢酸バッファ媒体中、６ｇｍガラスビーズと共に流速８ｍｌ／分を有するＵＳＰタイプＩＶ装置を用いて測定される場合、
（１）０時間～２時間後に、０重量％～２５重量％のメキシレチンが前記組成物から放出されること、
（２）０時間～４時間後に、１０重量％～４０重量％のメキシレチンが前記組成物から放出されること、及び
（３）４時間～１２時間後に、３０重量％～１００重量％のメキシレチンが前記組成物から２４時間以内に放出されること；
（ｃ）３７℃±０．５℃、ｐＨ６．８リン酸バッファ媒体中、６ｇｍガラスビーズと共に流速８ｍｌ／分を有するＵＳＰタイプＩＶ装置を用いて測定される場合、
（１）０時間～２時間後に、０重量％～３５重量％のメキシレチンが前記組成物から放出されること、
（２）０時間～４時間後に、１０重量％～５０重量％のメキシレチンが前記組成物から放出されること、
（３）４時間～１２時間後に、３０重量％～１００重量％のメキシレチンが前記組成物から放出されること、
（ｄ）３７℃±０．５℃の温度において７５ｒｐｍで回転する、米国薬局方（ＵＳＰ）タイプＩＩ溶解装置で測定される場合、
（１）５００ｍＬ ０．１Ｎ ＨＣｌ中、最初の１時間で５０重量％以下のメキシレチンが前記組成物から放出されること、次いで、
（２）７００ｍＬ ｐＨ４．５酢酸バッファ切換媒体中、６５重量％以上のメキシレチンが前記組成物から２時間で放出されること、及び次いで更に
（３）９００ｍＬ ｐＨ６．８リン酸バッファ切換媒体中、８５重量％以上のメキシレチンが前記組成物から４時間で放出されること；又は
（ｅ）（ａ）～（ｄ）のうち任意のものの組合せ、又は（ａ）～（ｄ）全ての組合せ。
【請求項10】
前記組成物の単回経口投与により、（１）ほとんどのヒト対象において投与後５時間～８時間にＴｍａｘが存在し、及び（２）ほとんどのヒト対象において、投与後１６時間におけるメキシレチンの血漿濃度は、Ｃｍａｘからの差異が少なくとも３３％以内である、請求項４に記載の組成物。
【請求項11】
前記組成物の単回経口投与を受けているほとんどのヒト患者において、メキシレチンの血漿濃度は、少なくとも４時間の期間、Ｃｍａｘからの差異が２０％以内に留まる、請求項４に記載の組成物。
【請求項12】
前記組成物の単回経口投与を受けているほとんどのヒト患者において、投与後３時間、投与後４時間、又はその両方における前記メキシレチンの血漿濃度は、投与後１８時間、投与後２０時間、又はその両方における前記メキシレチンの血漿濃度からの差異が２５％以内である、請求項４に記載の組成物。
【請求項13】
治療有効量のメキシレチン又はその薬学的に許容可能な塩と、有効量の少なくとも１つの放出遅延剤と、を含む経口投与用医薬組成物であって、単回投与後に以下の薬物動態プロファイル特性の少なくとも１つを示す、組成物：（ａ）Ｔｍａｘ中央値が５時間～８時間であること；
（ｂ）Ｃｍａｘ平均値が７００ｎｇ／ｍＬ～１２５０ｎｇ／ｍＬであること；
（ｃ）ＡＵＣ０～２４平均値が１２０００ｎｇ・時／ｍＬ～１７５００ｎｇ・時／ｍＬであること；
（ｄ）ＡＵＣ０～ｔ平均値が２００００ｎｇ・時／ｍＬ～２４５００ｎｇ・時／ｍＬであること；
（ｅ）ＡＵＣ０～∞平均値が２００００ｎｇ・時／ｍＬ～２６０００ｎｇ・時／ｍＬであること；及び
（ｆ）Ｔ１／２平均値が１０時間～１３．５時間であること。
【請求項14】
ｔ１／２平均値が１０時間～１３．５時間であるか、Ｔｍａｘ中央値が５時間～８時間であるか、又はその両方である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項15】
絶食条件に対して、摂食条件においてＣｍａｘ平均値、ＡＵＣ平均値、又はその両方の増加を示す、請求項１４に記載の組成物。
【請求項16】
（ａ）治療有効量のメキシレチン又はその薬学的に許容可能な塩と、（ｂ）薬学的に許容可能なイオン交換樹脂、及び少なくとも１又は複数の薬学的に許容可能な薬剤添加剤（excipient）と、
を含む、経口投与用医薬組成物。
【請求項17】
前記組成物中の前記薬学的に許容可能なイオン交換樹脂に対するメキシレチン又はその薬学的に許容可能な塩の比は、１：０．５～１：５である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項18】
前記メキシレチン又はその薬学的に許容可能な塩と前記イオン交換樹脂とは、薬学的に許容可能なメキシレチン樹脂複合体を形成し、前記イオン交換樹脂は、重量／重量基準で前記メキシレチン樹脂複合体の３０％～８５％である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項19】
（ｃ）親水性放出遅延ポリマー、疎水性放出遅延ポリマー、及びその両方から選択される適切な放出遅延剤を更に含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項20】
デンプン、二糖、及びその両方から選択される懸濁基剤を更に含む、請求項１６に記載の組成物。
【請求項21】
ミオトニーを治療する医薬品製剤のための、請求項１～請求項２０のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【国際調査報告】