特表 2024-521474 皮膚筋炎（ＤＭ）を治療するための抗Ｃ５抗体の投与量及び投与

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-05-31

(54)【発明の名称】皮膚筋炎（ＤＭ）を治療するための抗Ｃ５抗体の投与量及び投与

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20240524BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20240524BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20240524BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20240524BHJP

   A61K 31/52 20060101ALI20240524BHJP

   A61K 31/573 20060101ALI20240524BHJP

   A61K 38/13 20060101ALI20240524BHJP

   A61K 31/4706 20060101ALI20240524BHJP

   A61K 31/42 20060101ALI20240524BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20240524BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20240524BHJP

   A61K 31/365 20060101ALI20240524BHJP

   A61K 31/635 20060101ALI20240524BHJP

   A61K 31/192 20060101ALI20240524BHJP

   A61K 31/167 20060101ALI20240524BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20240524BHJP

   A61K 31/197 20060101ALI20240524BHJP

   A61K 31/714 20060101ALI20240524BHJP

   A61K 31/355 20060101ALI20240524BHJP

   A61K 31/122 20060101ALI20240524BHJP

   A61K 31/4188 20060101ALI20240524BHJP

   C12N 15/13 20060101ALN20240524BHJP

   C07K 16/18 20060101ALN20240524BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 N

A61P17/00

A61P21/00

A61P29/00

A61K31/52

A61K31/573

A61K38/13

A61K31/4706

A61K31/42

A61K31/519

A61K31/5377

A61K31/365

A61K31/635

A61K31/192

A61K31/167

A61K45/00

A61K31/197

A61K31/714

A61K31/355

A61K31/122

A61K31/4188

C12N15/13 ZNA

C07K16/18

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023577159

(86)(22)【出願日】2022-06-09

(85)【翻訳文提出日】2024-01-29

(86)【国際出願番号】 US2022032885

(87)【国際公開番号】W WO2022265915

(87)【国際公開日】2022-12-22

(31)【優先権主張番号】63/210,280

(32)【優先日】2021-06-14

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】503102674

【氏名又は名称】アレクシオン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】ゴールト， ローラ マリー

(72)【発明者】

【氏名】キールホーン， エイドリアン マルクス

(72)【発明者】

【氏名】ラカデ， サンジャイ ナンドクマール

(72)【発明者】

【氏名】ソフール， ウシャーブッダ シブラジ

【テーマコード（参考）】

4C084

4C085

4C086

4C206

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C084AA02

4C084AA19

4C084BA44

4C084DA11

4C084MA02

4C084NA05

4C084NA14

4C084ZA891

4C084ZA941

4C084ZA961

4C084ZB111

4C084ZC131

4C085AA14

4C085AA16

4C085CC23

4C085DD62

4C085EE01

4C085GG02

4C086AA01

4C086AA02

4C086BA09

4C086BA17

4C086BC28

4C086BC67

4C086BC73

4C086CB07

4C086CB09

4C086CB28

4C086DA10

4C086DA20

4C086DA39

4C086GA02

4C086GA12

4C086MA02

4C086MA04

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZA89

4C086ZA94

4C086ZB11

4C206AA01

4C206CB27

4C206DA24

4C206GA02

4C206GA31

4C206HA32

4C206KA01

4C206MA02

4C206MA04

4C206NA05

4C206NA14

4C206ZA89

4C206ZA94

4C206ZB11

4H045AA11

4H045AA20

4H045AA30

4H045BA10

4H045CA40

4H045DA76

4H045EA22

4H045FA74

(57)【要約】

抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片（例えば、ラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標））など）を用いたヒト患者における皮膚筋炎（ＤＭ）、特に重度及び／又は難治性ＤＭの臨床治療のための投与量及び方法が提供される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

皮膚筋炎（ＤＭ）のヒト患者を治療する方法であって、前記方法は、それぞれ配列番号１９、１８、及び３に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３重鎖配列、並びにそれぞれ配列番号４、５、及び６に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３軽鎖配列を含む、有効量の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を前記患者に投与することを含み、前記抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は：
（ａ）体重＜３０ｋｇの患者に、９００ｍｇの負荷用量で、続いて２週間後に２１００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回；
（ｂ）体重≧３０～＜４０ｋｇの患者に、１２００ｍｇの負荷用量で、続いて２週間後に２７００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回；
（ｃ）体重≧４０～＜６０ｋｇの患者に、２４００ｍｇの負荷用量で、続いて２週間後に３０００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回；
（ｄ）体重≧６０～＜１００ｋｇの患者に、２７００ｍｇの負荷用量で、続いて２週間後に３３００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回；又は
（ｅ）体重≧１００の患者に、３０００ｍｇの負荷用量で、続いて２週間後に３６００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回
投与される、方法。

【請求項2】

前記抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を：
（ａ）体重＜３０ｋｇの患者に、１日目に９００ｍｇの負荷用量で、続いて１５日目に２１００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回；
（ｂ）体重≧３０～＜４０ｋｇの患者に、１日目に１２００ｍｇの負荷用量で、続いて１５日目に２７００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回；
（ｃ）体重≧４０～＜６０ｋｇの患者に、１日目に２４００ｍｇの負荷用量で、続いて１５日目に３０００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回；
（ｄ）体重≧６０～＜１００ｋｇの患者に、１日目に２７００ｍｇの負荷用量で、続いて１５日目に３３００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回；又は
（ｅ）体重≧１００の患者に、１日目に３０００ｍｇの負荷用量で、続いて１５日目に３６００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回
投与することを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片が、ヒト新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合する変異体ヒトＦｃ定常領域をさらに含み、前記変異体ヒトＦｃ定常領域は、それぞれＥＵ番号付けで、天然ヒトＩｇＧ Ｆｃ定常領域のメチオニン４２８及びアスパラギン４３４に対応する残基におけるＭｅｔ４２９Ｌｅｕ及びＡｓｎ４３５Ｓｅｒ置換を含む、請求項１又は２に記載の方法。

【請求項4】

前記抗Ｃ５抗体が、配列番号１２に示される重鎖可変領域及び配列番号８に示される軽鎖可変領域を含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項5】

前記抗Ｃ５抗体が、配列番号１３に示される重鎖定常領域をさらに含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項6】

前記抗体が、配列番号１４に示されるアミノ酸配列を含む重鎖ポリペプチドと、配列番号１１に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチドとを含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項7】

前記抗Ｃ５抗体が、０．１ｎＭ≦Ｋ_Ｄ≦１ｎＭの範囲（例えば、約０．５ｎＭ）の親和性解離定数（Ｋ_Ｄ）で、ｐＨ７．４及び２５℃でヒトＣ５に結合する、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項8】

前記抗Ｃ５抗体が、Ｋ_Ｄ≧１０ｎＭ（例えば、約２２ｎＭ）で、ｐＨ６．０及び２５℃でヒトＣ５に結合する、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項9】

前記抗Ｃ５抗体が、体重＜３０ｋｇの患者に、９００ｍｇの負荷用量で、続いて２週間後に２１００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回、投与される、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項10】

前記抗Ｃ５抗体が、体重≧３０～＜４０ｋｇの患者に、１２００ｍｇの負荷用量で、続いて２週間後に２７００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回に投与される、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項11】

前記抗Ｃ５抗体が、体重≧４０～＜６０ｋｇの患者に、２４００ｍｇの負荷用量で、続いて２週間後に３０００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回に投与される、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項12】

前記抗Ｃ５抗体が、体重≧６０～＜１００ｋｇの患者に、２７００ｍｇの負荷用量で、続いて２週間後に３３００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回に投与される、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項13】

前記抗Ｃ５抗体が、体重≧１００ｋｇの患者に、１日目に３０００ｍｇの負荷用量で、続いて１５日目に３６００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回、投与される、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項14】

前記抗Ｃ５抗体が、体重＜３０ｋｇの患者に、１日目に９００ｍｇの負荷用量で、続いて１５日目に２１００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回、投与される、請求項１～１３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項15】

前記抗Ｃ５抗体が、体重≧３０～＜４０ｋｇの患者に、１日目に１２００ｍｇの負荷用量で、続いて１５日目に２７００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回、投与される、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項16】

前記抗Ｃ５抗体が、体重≧４０～＜６０ｋｇの患者に、１日目に２４００ｍｇの負荷用量で、続いて１５日目に３０００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回、投与される、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項17】

前記抗Ｃ５抗体が、体重≧６０～＜１００ｋｇの患者に、１日目に２７００ｍｇの負荷用量で、続いて１５日目に３３００ｍｇの維持用量で、次々にその後８週間に１回投与される、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項18】

前記抗Ｃ５抗体が、体重≧１００ｋｇの患者に、３０００ｍｇの負荷用量で、続いて１５日目に３６００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回、投与される、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項19】

前記治療が、１００μｇ／ｍＬ以上の前記抗Ｃ５抗体の血清トラフ濃度を維持する、請求項１～１８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項20】

前記治療が、２００μｇ／ｍＬ以上の前記抗Ｃ５抗体の血清トラフ濃度を維持する、請求項１～１９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項21】

前記抗Ｃ５抗体が静脈内投与される、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項22】

前記治療が、可溶性Ｃ５ｂ－９の正常レベルへのシフトをもたらす、請求項１～２１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項23】

前記治療が、筋炎特異的自己抗体の正常レベルへのシフトをもたらす、請求項１～２２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項24】

前記自己抗体が、抗黒色腫分化関連タンパク質５抗体（抗ＭＤＡ５抗体）、抗核マトリックスタンパク質２抗体（抗ＮＸＰ２／ＭＪ抗体）、又は抗シンテターゼ／Ｊｏ１抗体である、請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

前記治療が、筋酵素の正常レベルへのシフトをもたらす、請求項１～２４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項26】

前記治療が、国際筋炎評価及び臨床試験総改善スケール（ＩＭＡＣＳ－ＴＩＳ）によって評価したときに前記患者においてベースラインと比較して改善をもたらす、請求項１～２５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項27】

前記治療が、ＩＭＡＣＳ－ＴＩＳスコアによって評価したときにベースラインと比較して少なくとも≧２０ポイントの総改善スコア（ＴＩＳ）をもたらす、請求項１～２６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項28】

前記治療が、ＩＭＡＣＳ－ＴＩＳによって評価したときにベースラインと比較して少なくとも≧４０ポイントのＴＩＳをもたらす、請求項１～２７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項29】

前記治療が、ＩＭＡＣＳ－ＴＩＳによって評価したときにベースラインと比較して少なくとも≧６０ポイントのＴＩＳをもたらす、請求項１～２８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項30】

前記治療が、皮膚筋炎の皮膚疾患領域及び重症度指数（ＣＤＡＳＩ）によって評価したときに前記患者においてベースラインと比較して改善をもたらす、請求項１～２９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項31】

前記治療が、ＣＤＡＳＩによって評価したときに前記患者においてベースラインと比較して≧７ポイントの改善をもたらす、請求項１～３０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項32】

前記治療が、欧州クオリティ・オブ・ライフ・ヘルス５項目アンケート次元５レベル（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）スコアによって評価したときに前記患者においてベースラインと比較して改善をもたらす、請求項１～３１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項33】

前記治療が、患者報告アウトカム測定情報システム（ＰＲＯＭＩＳ）によって評価したときに前記患者においてベースラインと比較して改善をもたらす、請求項１～３２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項34】

前記治療が、ショートフォーム健康調査（３６問バージョン）（ＳＦ３６）によって評価したときに前記患者においてベースラインと比較して改善をもたらす、請求項１～３３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項35】

前記治療が、皮膚筋炎疾患症状アンケート（ＤＭ－ＤＳＱ）によって評価したときに前記患者においてベースラインと比較して改善をもたらす、請求項１～３４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項36】

前記治療が、３０秒椅子起立試験（３０ｓＣＳＴ）によって評価したときに前記患者においてベースラインと比較して改善をもたらす、請求項１～３５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項37】

前記治療が、写真解析によって評価したときにベースラインと比較して前記患者の検出可能な発疹の減少をもたらす、請求項１～３６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項38】

前記治療が、５Ｄ痒みスケールによって評価したときに前記患者においてベースラインと比較して改善をもたらす、請求項１～３７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項39】

前記治療が、ハンドヘルドダイナモメトリー性能解析によって評価したときに前記患者においてベースラインと比較して改善をもたらす、請求項１～３８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項40】

前記治療が、慢性療法の機能評価（ＦＡＣＩＴ）－疲労スコアによって評価したときに前記患者においてベースラインと比較して改善をもたらす、請求項１～３９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項41】

前記治療が、８筋徒手筋力検査サブセット（ＭＭＴ８）によって評価したときに前記患者においてベースラインと比較して改善をもたらす、請求項１～４０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項42】

前記治療が、筋炎疾患活動性評価ツール（ＭＤＡＡＴ）によって評価したときに前記患者においてベースラインと比較して改善をもたらす、請求項１～４１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項43】

前記治療が、医師グローバル活動性評価によって評価したときに前記患者においてベースラインと比較して改善をもたらす、請求項１～４２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項44】

前記治療が、患者グローバル活動性評価によって評価したときに前記患者においてベースラインと比較して改善をもたらす、請求項１～４３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項45】

前記治療が、健康評価アンケート（ＨＡＱ）によって評価したときに前記患者においてベースラインと比較して改善をもたらす、請求項１～４４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項46】

前記治療が、皮膚筋炎の皮膚活動性の医師によるグローバル評価（ＣＤ－ＩＧＡ）によって評価したときに前記患者においてベースラインと比較して改善をもたらす、請求項１～４５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項47】

前記治療が、前記患者の発疹及び／又は筋脱力の減少又は休止をもたらす、請求項１～４６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項48】

前記患者が、治療前、ＭＭＴ－８≦１４２／１５０並びに以下の２つ以上：
ｆ）１０ｃｍＶＡＳ上で≧２．０ｃｍの患者グローバル活動性評価
ｇ）１０ｃｍＶＡＳ上で≧２．０ｃｍの医師グローバル活動性評価
ｈ）≧０．２５のＨＡＱ障害指数
ｉ）少なくとも１つの筋酵素が正常上限（ＵＬＮ）の≧１．３倍に上昇；及び／又は
ｊ）１０ｃｍ視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）上で≧２．０ｃｍのグローバル筋外疾患活動性スコア
を有する、請求項１～４７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項49】

前記グローバル筋外疾患活動性スコアが、ＭＤＡＡＴの全身、皮膚、骨格、胃腸、肺、及び心臓スケール上での活動性スコアの評価に基づく、請求項４８に記載の方法。

【請求項50】

前記患者が、治療前、以下の１つ以上：
ｆ）治療開始前の過去６ヵ月以内又は治療開始時のＤＭの活動性病理所見の証拠を有する筋肉又は皮膚生検；
ｇ）治療開始前の過去６ヵ月以内又は治療開始時の活動性筋炎の筋電図検査の証拠；
ｈ）治療開始前の過去６ヵ月以内又は治療開始時の活動性筋炎の磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）の筋肉の証拠；
ｉ）治療開始前又は治療開始時のＩＭＡＣＳパネル中の少なくとも１つの筋酵素がＵＬＮの≧２倍；及び／又は
ｊ）治療開始前又は治療開始時の炎症性変化（ＣＤＡＳＩ活動性スコア≧７）により特徴付けられる活動性ＤＭ皮疹
を有する、請求項１～４９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項51】

前記少なくとも１つの筋酵素が、クレアチンキナーゼ（ＣＫ）、アルドラーゼ、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）からなる群から選択される、請求項４８又は５０に記載の方法。

【請求項52】

前記治療が、以下の１つ以上：
ａ）アザチオプリン；
ｂ）シクロスポリン；
ｃ）グルココルチコイド；
ｄ）筋内グルココルチコイド；
ｅ）ヒドロキシクロロキン；
ｆ）レフルノミド；
ｇ）メトトレキセート、
ｈ）ミコフェノール酸モフェチル／ミコフェノール酸；及び／又は
ｉ）スルファサラジン
を投与することをさらに含む、請求項１～５１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項53】

前記治療が、以下の１つ以上：
ａ）抗ヒスタミン剤；
ｂ）イブプロフェン；
ｃ）アセトアミノフェン；
ｄ）抗掻痒剤；
ｅ）局所ステロイド；
ｆ）ビタミンＢ１２；
ｇ）ビタミンＥ、
ｈ）クレアチン、
ｉ）コエンザイムＱ１０、及び／又は
ｊ）ビオチンサプリメント
を投与することをさらに含む、請求項１～５２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項54】

前記患者が、治療開始時又は治療時、以下：
ａ）静脈内免疫グロブリン（ＩＶＩｇ）；
ｂ）皮下免疫グロブリン（ＳＣＩｇ）；
ｃ）ＩＶグルココルチコイド；
ｄ）コルチコトロピン注射；
ｅ）シクロホスファミド、
ｆ）リツキシマブ；
ｇ）インフリキシマブ；
ｈ）アダリムマブ；
ｉ）エタネルセプト；
ｊ）トファシチニブ；
ｋ）ルキソリチニブ；又は
ｌ）アナキンラ
のいずれも以前摂取しておらず、いずれも今も摂取していない、請求項１～５３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項55】

前記治療が終末補体阻害をもたらす、請求項１～５４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項56】

前記治療が有害事象の減少をもたらす、請求項１～５５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項57】

前記ヒト患者が成人患者である、請求項１～５６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項58】

ヒト患者におけるＤＭを治療するためのキットであって：
（ａ）ある用量の、配列番号１２に示される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン、並びに配列番号８に示される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片；並びに
（ｂ）請求項１～５７のいずれか１項に記載の方法における抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片の使用のための説明書
を含む、キット。

【請求項59】

配列番号１２に示される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ドメイン、並びに配列番号８に示される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ドメインを含む抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片であって、前記抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は：
（ａ）体重＜３０ｋｇの患者に、９００ｍｇの負荷用量で、続いて２週間後に２１００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回；
（ｂ）体重≧３０～＜４０ｋｇの患者に、１２００ｍｇの負荷用量で、続いて２週間後に２７００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回；
（ｃ）体重≧４０～＜６０ｋｇの患者に、２４００ｍｇの負荷用量で、続いて２週間後に３０００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回；
（ｄ）体重≧６０～＜１００ｋｇの患者に、２７００ｍｇの負荷用量で、続いて２週間後に３３００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回；又は
（ｅ）体重≧１００の患者に、３０００ｍｇの負荷用量で、続いて２週間後に３６００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回
投与される、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片。

【請求項60】

配列番号１２に示される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ドメイン、並びに配列番号８に示される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ドメインを含む抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片であって、前記抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は：
（ａ）体重＜３０ｋｇの患者に、１日目に９００ｍｇの負荷用量で、続いて１５日目に２１００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回；
（ｂ）体重≧３０～＜４０ｋｇの患者に、１日目に１２００ｍｇの負荷用量で、続いて１５日目に２７００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回；
（ｃ）体重≧４０～＜６０ｋｇの患者に、１日目に２４００ｍｇの負荷用量で、続いて１５日目に３０００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回；
（ｄ）体重≧６０～＜１００ｋｇの患者に、１日目に２７００ｍｇの負荷用量で、続いて１５日目に３３００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回；又は
（ｅ）体重≧１００の患者に、１日目に３０００ｍｇの負荷用量で、続いて１５日目に３６００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回
投与される、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片。

【請求項61】

前記抗体が、ヒト患者において、複数回のＩＶ投与後、安全で、耐容性で、有用で、且つ十分に非免疫原性であると決定される、請求項１～５７のいずれか１項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願に対する相互参照
本出願は、２０２１年６月１４日に出願された米国仮出願第６３／２１０，２８０号の利益を主張し、その内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる配列表を含む。２０２２年４月２２日に作成された前記ＡＳＣＩＩコピーは、０６６２ＷＯ＿ＳＬ．ｔｘｔと命名され、サイズが５４，１０３バイトである。

【背景技術】

【0003】

補体媒介性傷害は、識別可能な皮疹及び筋脱力により特徴付けられる障害である皮膚筋炎（ＤＭ）の病理に関係するとされてきた（例えば、Ｄａｌａｋａｓ ＭＣ，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２０１５；３７２（１８）：１７３４－１７４７；Ｉｓａｋ Ｖ，ｅｔ ａ．，Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇ．Ｔｒｅａｔ．２０１８；２９（５）：４５０－４５９；及びＭａｈｉｌ Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｈｏｓｐ．Ｍｅｄ．（Ｌｏｎｄ）．２０１２；７３（２）：Ｃ１８－２２を参照されたい）。ＤＭの患者は、典型的には、何ヵ月間か何年間かにわたり発生する近位筋脱力及び皮膚徴候を呈する（例えば、Ｓｅｌｖａ－Ｏ’Ｃａｌｌａｇｈａｎ Ａ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０１８；１７（９）：８１６－８２８を参照されたい）。筋内膜毛細血管の内皮細胞上の膜侵襲複合体（ＭＡＣ）の存在がＤＭの患者からの筋生検により明らかにされている（例えば、Ｄａｌａｋａｓ ＭＣ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｌ．２０２０；１６（１１）：６０１－６１７及びＫｉｓｓｅｌ ＪＴ，ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９８６；３１４（６）：３２９－３３４を参照されたい）。現在、ＤＭの治療用として承認された３つの療法：アザチオプリン、コルチコトロピン注射、及びグルココルチコイドが存在するにすぎない。しかしながら、療法にもかかわらず、ＤＭの患者の約３分の１は、軽度～重度の障害が残り（例えば、Ｄａｌａｋａｓ ＭＣ，ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ．２００３；３６２（９３８８）：９７１－９８２を参照されたい）、安定しているとみなされた患者の半分は、以前の作業レベルに戻らない（例えば、Ｍａｒｉｅ Ｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２００１；２８（１０）：２２３０－２２３７を参照されたい）。それゆえ、本開示の目的は、ＤＭの患者を治療するための改善された方法を提供することである。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0004】

【非特許文献1】Ｄａｌａｋａｓ ＭＣ，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２０１５；３７２（１８）：１７３４－１７４７

【非特許文献2】Ｉｓａｋ Ｖ，ｅｔ ａ．，Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇ．Ｔｒｅａｔ．２０１８；２９（５）：４５０－４５９

【非特許文献3】Ｍａｈｉｌ Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｈｏｓｐ．Ｍｅｄ．（Ｌｏｎｄ）．２０１２；７３（２）：Ｃ１８－２２

【非特許文献4】Ｓｅｌｖａ－Ｏ’Ｃａｌｌａｇｈａｎ Ａ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０１８；１７（９）：８１６－８２８

【非特許文献5】Ｄａｌａｋａｓ ＭＣ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｌ．２０２０；１６（１１）：６０１－６１７

【非特許文献6】Ｋｉｓｓｅｌ ＪＴ，ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９８６；３１４（６）：３２９－３３４

【非特許文献7】Ｄａｌａｋａｓ ＭＣ，ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ．２００３；３６２（９３８８）：９７１－９８２

【非特許文献8】Ｍａｒｉｅ Ｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２００１；２８（１０）：２２３０－２２３７

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0005】

本開示は、部分的には、ラブリズマブ（ＡＬＸＮ１２１０；ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ）で患者を治療すると終末補体（Ｃ５）の阻害が達成されるとともに付随的に皮膚組織の終末補体媒介性損傷が低減されるという洞察に基づく。本発明者らの洞察は、部分的には、インビボでの終末補体に及ぼすラブリズマブの薬力学的（ＰＤ）効果及び皮膚筋炎（ＤＭ）の病態生理への膜侵襲複合体（ＭＡＣ）の関与の同定についての知識に基づく。本開示は、具体的には、患者においてＤＭの臨床徴候を改善する際のラブリズマブの新しい治療的役割、特に、重度及び／又は難治性ＤＭ患者において筋脱力及び／又は皮膚徴候を低減する際のラブリズマブの有効性に関する。
本明細書には、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を患者に投与することを含む、ヒト患者（例えば、成人患者）において皮膚筋炎（ＤＭ）を治療するための組成物及び方法が提供され、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は、特定臨床投与レジメンに従って（例えば、具体的投与スケジュールに従って特定用量で）投与される（又は投与のためである）。本開示の組成物及び方法は、重度及び／又は難治性皮膚筋炎の治療に特に有用である。

【0006】

例示的な抗Ｃ５抗体は、それぞれ配列番号１４及び１１に示される配列を有する重鎖及び軽鎖、又はその抗原結合断片及び変異体を含むラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標））である。他の実施形態では、抗体は、ラブリズマブの重鎖及び軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）又は可変領域（ＶＲ）を含む。従って、一実施形態では、抗体は、配列番号１２に示される配列を有するラブリズマブの重鎖可変（ＶＨ）領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン、並びに配列番号８に示される配列を有するラブリズマブの軽鎖可変（ＶＬ）領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１９、１８及び３に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３重鎖配列、並びにそれぞれ配列番号４、５及び６に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３軽鎖配列を含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１２及び配列番号８に示されるアミノ酸配列を有するＶＨ領域及びＶＬ領域を含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号１３に示される重鎖定常領域を含む。

【0007】

別の実施形態では、抗体は、ヒト新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合する変異体ヒトＦｃ定常領域を含み、変異ヒトＦｃ ＣＨ３定常領域は、それぞれＥＵ番号付け規則に従って、天然ヒトＩｇＧ Ｆｃ定常領域のメチオニン４２８及びアスパラギン４３４に対応する残基にＭｅｔ４２９Ｌｅｕ及びＡｓｎ４３５Ｓｅｒ置換を含む。

【0008】

別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１９、１８及び３に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３重鎖配列、並びにそれぞれ配列番号４、５及び６に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３軽鎖配列、並びにヒト新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合する変異体ヒトＦｃ定常領域を含み、変異ヒトＦｃ ＣＨ３定常領域は、それぞれＥＵ番号付け規則に従って、天然ヒトＩｇＧ Ｆｃ定常領域のメチオニン４２８及びアスパラギン４３４に対応する残基にＭｅｔ４２９Ｌｅｕ及びＡｓｎ４３５Ｓｅｒ置換を含む。

【0009】

別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、７０８６抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ又は可変領域を含む（米国特許第８，２４１，６２８号及び第８，８８３，１５８号参照）。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、３０５ＬＯ５抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ又は可変領域を含む（米国特許第９，７６５，１３５号参照）。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、ＳＫＹ５９抗体（クロバリマブ）の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ又は可変領域を含む。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、ＲＥＧＮ３９１８抗体（ポゼリマブ）の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ又は可変領域を含む。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、ＬＦＧ３１６抗体（テシドルマブ）の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ又は可変領域を含む。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、エクリズマブ又はそのバイオシミラー抗体（例えば、ＡＢＰ９５９；ＳＢ１２又はＥｌｉｚａｒｉａ）の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ又は可変領域を含む。

【0010】

一実施形態では、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片の用量は、患者の体重に基づく。一実施形態では、例えば、９００ｍｇ、１２００ｍｇ、２４００ｍｇ、２７００ｍｇ、３０００ｍｇ、３３００ｍｇ、又は３６００ｍｇの抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片が、患者の体重に基づいて投与される。別の実施形態では、９００ｍｇ及び／又は２１００ｍｇの抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片が、体重＜３０ｋｇの患者に投与される。別の実施形態では、１２００ｍｇ及び／又は２７００ｍｇの抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片が、体重≧３０～＜４０ｋｇの患者に投与される。別の実施形態では、２４００ｍｇ及び／又は３０００ｍｇの抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片が、体重≧４０～＜６０ｋｇの患者に投与される。別の実施形態では、２７００ｍｇ及び／又は３３００ｍｇの抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片が、体重≧６０～＜１００ｋｇの患者に投与される。別の実施形態では、３０００ｍｇ及び／又は３６００ｍｇの抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片が、体重≧１００ｋｇの患者に投与される。特定の実施形態では、投与レジメンは、最適な所望の応答（例えば、有効応答）を提供するように調整される。

【0011】

別の実施形態では、ＤＭのヒト患者を治療する方法が提供され、該方法は、それぞれ配列番号１９、１８、及び３に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３重鎖配列、並びにそれぞれ配列番号４、５、及び６に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３軽鎖配列を含む、有効量の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を患者に投与することを含み、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は：
（ａ）体重＜３０ｋｇの患者に、９００ｍｇの負荷用量で、続いて２週間後に２１００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回；
（ｂ）体重≧３０～＜４０ｋｇの患者に、１２００ｍｇの負荷用量で、続いて２週間後に２７００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回；
（ｃ）体重≧４０～＜６０ｋｇの患者に、２４００ｍｇの負荷用量で、続いて２週間後に３０００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回；
（ｄ）体重≧６０～＜１００ｋｇの患者に、２７００ｍｇの負荷用量で、続いて２週間後に３３００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回；又は
（ｅ）体重≧１００の患者に、３０００ｍｇの負荷用量で、続いて２週間後に３６００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回、投与される。

【0012】

別の実施形態では、ＤＭのヒト患者を治療する方法が提供され、該方法は、それぞれ配列番号１９、１８、及び３に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３重鎖配列、並びにそれぞれ配列番号４、５、及び６に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３軽鎖配列を含む、有効量の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を患者に投与することを含み、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は：
（ａ）体重＜３０ｋｇの患者に、１日目に９００ｍｇの負荷用量で、続いて１５日目に２１００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回；
（ｂ）体重≧３０～＜４０ｋｇの患者に、１日目に１２００ｍｇの負荷用量で、続いて１５日目に２７００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回；
（ｃ）体重≧４０～＜６０ｋｇの患者に、１日目に２４００ｍｇの負荷用量で、続いて１５日目に３０００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回；
（ｄ）体重≧６０～＜１００ｋｇの患者に、１日目に２７００ｍｇの負荷用量で、続いて１５日目に３３００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回；又は
（ｅ）体重≧１００の患者に、１日目に３０００ｍｇの負荷用量で、続いて１５日目に３６００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回、投与される。

【0013】

別の実施形態では、ＤＭのヒト患者を治療する方法が提供され、該方法は、それぞれ配列番号１９、１８、及び３に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３重鎖配列、並びにそれぞれ配列番号４、５、及び６に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３軽鎖配列、並びにヒト新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合する変異体ヒトＦｃ定常領域を含む、有効量の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を患者に投与することを含み、変異体ヒトＦｃ定常領域は、各々ＥＵ番号付けで、天然ヒトＩｇＧ Ｆｃ定常領域のメチオニン４２８及びアスパラギン４３４に対応する残基におけるＭｅｔ４２９Ｌｅｕ及びＡｓｎ４３５Ｓｅｒ置換を含み、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は：
（ａ）体重＜３０ｋｇの患者に、９００ｍｇの負荷用量で、続いて２週間後に２１００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回；
（ｂ）体重≧３０～＜４０ｋｇの患者に、１２００ｍｇの負荷用量で、続いて２週間後に２７００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回；
（ｃ）体重≧４０～＜６０ｋｇの患者に、２４００ｍｇの負荷用量で、続いて２週間後に３０００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回；
（ｄ）体重≧６０～＜１００ｋｇの患者に、２７００ｍｇの負荷用量で、続いて２週間後に３３００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回；又は
（ｅ）体重≧１００の患者に、３０００ｍｇの負荷用量で、続いて２週間後に３６００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回、投与される。

【0014】

別の実施形態では、ＤＭのヒト患者を治療する方法が提供され、該方法は、それぞれ配列番号１９、１８、及び３に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３重鎖配列、並びにそれぞれ配列番号４、５、及び６に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３軽鎖配列、並びにヒト新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合する変異体ヒトＦｃ定常領域を含む、有効量の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を患者に投与することを含み、変異体ヒトＦｃ定常領域は、各々ＥＵ番号付けで、天然ヒトＩｇＧ Ｆｃ定常領域のメチオニン４２８及びアスパラギン４３４に対応する残基におけるＭｅｔ４２９Ｌｅｕ及びＡｓｎ４３５Ｓｅｒ置換を含み、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は：
（ａ）体重＜３０ｋｇの患者に、１日目に９００ｍｇの負荷用量で、続いて１５日目に２１００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回；
（ｂ）体重≧３０～＜４０ｋｇの患者に、１日目に１２００ｍｇの負荷用量で、続いて１５日目に２７００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回；
（ｃ）体重≧４０～＜６０ｋｇの患者に、１日目に２４００ｍｇの負荷用量で、続いて１５日目に３０００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回；
（ｄ）体重≧６０～＜１００ｋｇの患者に、１日目に２７００ｍｇの負荷用量で、続いて１５日目に３３００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回；又は
（ｅ）体重≧１００の患者に、１日目に３０００ｍｇの負荷用量で、続いて１５日目に３６００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回、投与される。

【0015】

別の実施形態では、抗Ｃ５抗体が、体重＜３０ｋｇの患者に、９００ｍｇの負荷用量で、続いて２週間後に２１００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回、投与される、ＤＭのヒト患者を治療する方法が提供される。

【0016】

別の実施形態では、抗Ｃ５抗体が、体重≧３０～＜４０ｋｇの患者に、１２００ｍｇの負荷用量で、続いて２週間後に２７００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回、投与される、ＤＭのヒト患者を治療する方法が提供される。

【0017】

別の実施形態では、抗Ｃ５抗体が、体重≧４０～＜６０ｋｇの患者に、２４００ｍｇの負荷用量で、続いて２週間後に３０００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回、投与される、ＤＭのヒト患者を治療する方法が提供される。

【0018】

別の実施形態では、抗Ｃ５抗体が、体重≧６０～＜１００ｋｇの患者に、２７００ｍｇの負荷用量で、続いて２週間後に３３００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回、投与される、ＤＭのヒト患者を治療する方法が提供される。

【0019】

別の実施形態では、抗Ｃ５抗体が、体重≧１００ｋｇの患者に、１日目に３０００ｍｇの負荷用量で、続いて１５日目に３６００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回、投与される、ＤＭのヒト患者を治療する方法が提供される。

【0020】

別の実施形態では、抗Ｃ５抗体が、体重＜３０ｋｇの患者に、１日目に９００ｍｇの負荷用量で、続いて１５日目に２１００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回、投与される、ＤＭのヒト患者を治療する方法が提供される。

【0021】

別の実施形態では、抗Ｃ５抗体が、体重≧３０～＜４０ｋｇの患者に、１日目に１２００ｍｇの負荷用量で、続いて１５日目に２７００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回、投与される、ＤＭのヒト患者を治療する方法が提供される。

【0022】

別の実施形態では、抗Ｃ５抗体が、体重≧４０～＜６０ｋｇの患者に、１日目に２４００ｍｇの負荷用量で、続いて１５日目に３０００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回、投与される、ＤＭのヒト患者を治療する方法が提供される。

【0023】

別の実施形態では、抗Ｃ５抗体が、体重≧６０～＜１００ｋｇの患者に、１日目に２７００ｍｇの負荷用量で投与される、続いて１５日目に３３００ｍｇの維持用量で、次々にその後８週間に１回、ＤＭのヒト患者を治療する方法が提供される。

【0024】

別の実施形態では、抗Ｃ５抗体が、体重≧１００ｋｇの患者に、３０００ｍｇの負荷用量で、続いて１５日目に３６００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回、投与される、ＤＭのヒト患者を治療する方法が提供される。

【0025】

一実施形態では、患者は、以前にエクリズマブで治療されていない。別の実施形態では、患者は、以前にエクリズマブで治療されている。

【0026】

別の態様では、記載される治療レジメンは、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片の特定の血清トラフ濃度を維持するのに十分である。一実施形態では、例えば、治療レジメンは、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２８０、２９０、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５又は４００μｇ／ｍＬ以上の血清トラフ濃度を維持する。一実施形態では、治療レジメンは、１００μｇ／ｍＬ以上、１５０μｇ／ｍＬ以上、２００μｇ／ｍＬ以上、２５０μｇ／ｍＬ以上、又は３００μｇ／ｍＬ以上の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。別の実施形態では、治療は、１００μｇ／ｍＬ～２００μｇ／ｍＬの抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。別の実施形態では、治療は、約１７５μｇ／ｍＬの抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。

【0027】

別の実施形態において、有効な応答を得るために、抗Ｃ５抗体は、患者の血液１ミリリットル当たり少なくとも５０μｇ、５５μｇ、６０μｇ、６５μｇ、７０μｇ、７５μｇ、８０μｇ、８５μｇ、９０μｇ、９５μｇ、１００μｇ、１０５μｇ、１１０μｇ、１１５μｇ、１２０μｇ、１２５μｇ、１３０μｇ、１３５μｇ、１４０μｇ、１４５μｇ、１５０μｇ、１５５μｇ、１６０μｇ、１６５μｇ、１７０μｇ、１７５μｇ、１８０μｇ、１８５μｇ、１９０μｇ、１９５μｇ、２００μｇ、２０５μｇ、２１０μｇ、２１５μｇ、２２０μｇ、２２５μｇ、２３０μｇ、２３５μｇ、２４０μｇ、２４５μｇ、２５０μｇ、２５５μｇ又は２６０μｇの抗体を維持する量及び頻度で患者に投与される。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、患者の血液１ミリリットル当たり５０μｇ～２５０μｇの抗体を維持する量及び頻度で患者に投与される。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、患者の血液１ミリリットル当たり１００μｇ～２００μｇの抗体を維持する量及び頻度で患者に投与される。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、患者の血液１ミリリットル当たり約１７５μｇの抗体を維持する量及び頻度で患者に投与される。

【0028】

別の実施形態において、有効な応答を得るために、抗Ｃ５抗体は、最小遊離Ｃ５濃度を維持する量及び頻度で患者に投与される。一実施態様において、例えば、抗Ｃ５抗体は、０．５μｇ／ｍＬ以下（例えば、０．４μｇ／ｍＬ、０．３μｇ／ｍＬ、０．２μｇ／ｍＬ、又は０．１μｇ／ｍＬ以下）の遊離Ｃ５濃度を維持する量及び頻度で患者に投与される。

【0029】

抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は、任意の適切な手段によって患者に投与することができる。一実施形態では、抗体は、静脈内投与用に処方される。

【0030】

本明細書で提供される治療方法の有効性は、任意の適切な手段を使用して評価することができる。一実施形態において、治療は、可溶性Ｃ５ｂ－９の正常レベルへのシフトをもたらす。

【0031】

別の実施形態では、治療は、筋炎特異的自己抗体（例えば、抗黒色腫分化関連タンパク質５抗体（抗ＭＤＡ５抗体）、抗核マトリックスタンパク質２抗体（抗ＮＸＰ２／ＭＪ抗体）、及び／又は抗シンテターゼ／Ｊｏ１抗体）の正常レベルへのシフトをもたらす。

【0032】

別の実施形態では、治療は、筋酵素（例えば、クレアチンキナーゼ（ＣＫ）、アルドラーゼ、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ））の正常レベルへのシフトをもたらす。

【0033】

別の実施形態では、治療は、国際筋炎評価及び臨床試験総改善スケール（ＩＭＡＣＳ－ＴＩＳ）によって評価したときに患者においてベースラインと比較して改善をもたらす。一実施形態では、治療は、ＩＭＡＣＳ－ＴＩＳスコアによって評価したときにベースラインと比較して少なくとも≧２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、又は６０ポイントの総改善スコア（ＴＩＳ）をもたらす。

【0034】

別の実施形態では、治療は、皮膚筋炎の皮膚疾患領域及び重症度指数（ＣＤＡＳＩ）によって評価したときに患者においてベースラインと比較して改善をもたらす。

【0035】

別の実施形態では、治療は、ＣＤＡＳＩによって評価したときに患者においてベースラインと比較して≧７、８、９、１０、１１、又は１２ポイントの改善をもたらす。

【0036】

別の実施形態では、治療は、欧州クオリティ・オブ・ライフ・ヘルス５項目アンケート次元５レベル（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）スコアによって評価したときに患者においてベースラインと比較して改善をもたらす。

【0037】

別の実施形態では、治療は、患者報告アウトカム測定情報システム（ＰＲＯＭＩＳ）によって評価したときに患者においてベースラインと比較して改善をもたらす。

【0038】

別の実施形態では、治療は、ショートフォーム健康調査（３６問バージョン）（ＳＦ３６）によって評価したときに患者においてベースラインと比較して改善をもたらす。

【0039】

別の実施形態では、治療は、皮膚筋炎疾患症状アンケート（ＤＭ－ＤＳＱ）によって評価したときに患者においてベースラインと比較して改善をもたらす。

【0040】

別の実施形態では、治療は、３０秒椅子起立試験（３０ｓＣＳＴ）によって評価したときに患者においてベースラインと比較して改善をもたらす。

【0041】

別の実施形態では、治療は、写真解析によって評価したときにベースラインと比較して患者の検出可能な発疹の減少をもたらす。一実施形態では、治療は、写真解析によって評価したときにベースラインと比較して患者の検出可能な発疹の２５％、３０％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、９９％、又は１００％の減少をもたらす。

【0042】

別の実施形態では、治療は、５Ｄ痒みスケールによって評価したときに患者においてベースラインと比較して改善をもたらす。

【0043】

別の実施形態では、治療は、ハンドヘルドダイナモメトリー性能解析によって評価したときに患者においてベースラインと比較して改善をもたらす。

【0044】

別の実施形態では、治療は、慢性療法の機能評価（ＦＡＣＩＴ）－疲労スコアによって評価したときに患者においてベースラインと比較して改善をもたらす。

【0045】

別の実施形態では、治療は、８筋徒手筋力検査サブセット（ＭＭＴ８）によって評価したときに患者においてベースラインと比較して改善をもたらす。

【0046】

別の実施形態では、治療は、筋炎疾患活動性評価ツール（ＭＤＡＡＴ）によって評価したときに患者においてベースラインと比較して改善をもたらす。

【0047】

別の実施形態では、治療は、医師グローバル活動性評価によって評価したときに患者においてベースラインと比較して改善をもたらす。

【0048】

別の実施形態では、治療は、患者グローバル活動性評価によって評価したときに患者においてベースラインと比較して改善をもたらす。

【0049】

別の実施形態では、治療は、健康評価アンケート（ＨＡＱ）によって評価したときに患者においてベースラインと比較して改善をもたらす。

【0050】

別の実施形態では、治療は、皮膚筋炎の皮膚活動性の医師によるグローバル評価によって評価したときに患者においてベースラインと比較して改善をもたらす。

【0051】

別の実施形態では、治療は、患者の発疹及び／又は筋脱力の減少又は休止をもたらす。

【0052】

別の実施形態では、治療は、終末補体阻害をもたらす。

【0053】

別の実施形態では、治療は、有害事象の減少をもたらす。

【0054】

別の実施形態では、患者は、治療前、ＭＭＴ－８≦１４２／１５０並びに以下の２つ以上：
ａ）１０ｃｍＶＡＳ上で≧２．０ｃｍの患者グローバル活動性評価
ｂ）１０ｃｍＶＡＳ上で≧２．０ｃｍの医師グローバル活動性評価
ｃ）≧０．２５のＨＡＱ障害指数
ｄ）少なくとも１つの筋酵素が正常上限（ＵＬＮ）の≧１．３倍に上昇；及び／又は
ｅ）１０ｃｍ視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）上で≧２．０ｃｍのグローバル筋外疾患活動性スコア
を有する。

【0055】

一実施形態では、グローバル筋外疾患活動性スコアは、ＭＤＡＡＴの全身、皮膚、骨格、胃腸、肺、及び心臓スケール上での活動性スコアの評価に基づく。

【0056】

別の実施形態では、患者は、治療前、以下の１つ以上：
ａ）治療開始前の過去６ヵ月以内又は治療開始時のＤＭの活動性病理所見の証拠を有する筋肉又は皮膚生検；
ｂ）治療開始前の過去６ヵ月以内又は治療開始時の活動性筋炎の筋電図検査の証拠；
ｃ）治療開始前の過去６ヵ月以内又は治療開始時の活動性筋炎の磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）の筋肉の証拠；
ｄ）治療開始前又は治療開始時のＩＭＡＣＳパネルの少なくとも１つの筋酵素（例えば、ＣＫ、アルドラーゼ、ＬＤＨ、ＡＬＴ、及び／又はＡＳＴ）がＵＬＮの≧２倍；及び／又は
ｅ）治療開始前又は治療開始時の炎症性変化（ＣＤＡＳＩ活動性スコア≧７）により特徴付けられる活動性ＤＭ皮疹
を有する。

【0057】

いくつかの実施形態では、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は、単独で投与される。他の実施形態では、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は、１つ以上の追加治療剤との組み合わせで（例えば、同時に又は別々に）投与される。一実施形態では、治療は、アザチオプリンを投与することをさらに含む。別の実施形態では、治療は、シクロスポリンを投与することをさらに含む。別の実施形態では、治療は、グルココルチコイドを投与することをさらに含む。別の実施形態では、治療は、筋内グルココルチコイドを投与することをさらに含む。別の実施形態では、治療は、ヒドロキシクロロキンを投与することをさらに含む。別の実施形態では、治療は、レフルノミドを投与することをさらに含む。別の実施形態では、治療は、メトトレキセートを投与することをさらに含む。別の実施形態では、治療は、ミコフェノール酸モフェチル／ミコフェノール酸を投与することをさらに含む。別の実施形態では、治療は、スルファサラジンを投与することをさらに含む。別の実施形態では、治療は、抗ヒスタミン剤を投与することをさらに含む。別の実施形態では、治療は、イブプロフェンを投与することをさらに含む。別の実施形態では、治療は、アセトアミノフェンを投与することをさらに含む。別の実施形態では、治療は、抗掻痒剤を投与することをさらに含む。別の実施形態では、治療は、局所ステロイドを投与することをさらに含む。別の実施形態では、治療は、ビタミンＢ１２を投与することをさらに含む。別の実施形態では、治療は、ビタミンＥを投与することをさらに含む。別の実施形態では、治療は、クレアチンを投与することをさらに含む。別の実施形態では、治療は、コエンザイムＱ１０を投与することをさらに含む。別の実施形態では、治療は、ビオチンサプリメントを投与することをさらに含む。

【0058】

一実施形態では、患者は、治療開始時又は治療時、以下をいずれも以前摂取しておらずいずれも今も摂取していない：静脈内免疫グロブリン（ＩＶＩｇ）、皮下免疫グロブリン（ＳＣＩｇ）、ＩＶグルココルチコイド、コルチコトロピン注射、シクロホスファミド、リツキシマブ、インフリキシマブ、アダリムマブ、エタネルセプト、トファシチニブ、ルキソリチニブ、又はアナキンラ。

【0059】

さらに、本明細書に記載の方法における使用に適合された治療有効量の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片、例えばラブリズマブ、及び薬学的に許容される担体を、場合により背景療法と一緒に含む医薬組成物を含むキットが提供される。一実施形態では、キットは、（ａ）ある用量の、配列番号１２に示される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン、並びに配列番号８に示される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片と、（ｂ）本明細書に記載の方法のいずれかにおいて抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を使用するための説明書とを含む。

【0060】

また、本明細書には、配列番号１２に示される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ドメイン、並びに配列番号８に示される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ドメインを含む抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片提供され、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は、
（ａ）体重＜３０ｋｇの患者に、９００ｍｇの負荷用量で、続いて２週間後に２１００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回；
（ｂ）体重≧３０～＜４０ｋｇの患者に、１２００ｍｇの負荷用量で、続いて２週間後に２７００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回；
（ｃ）体重≧４０～＜６０ｋｇの患者に、２４００ｍｇの負荷用量で、続いて２週間後に３０００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回；
（ｄ）体重≧６０～＜１００ｋｇの患者に、２７００ｍｇの負荷用量で、続いて２週間後に３３００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回；又は
（ｅ）体重≧１００の患者に、３０００ｍｇの負荷用量で、続いて２週間後に３６００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回、投与される。

【0061】

いくつかの実施形態では、本開示は、ヒト患者におけるＤＭの治療に使用するための、それぞれ配列番号１９、１８及び３に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３配列を含む重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）と、それぞれ配列番号４、５及び６に示されるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３配列を含む軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）とを含む有効量の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を含む組成物、例えば医薬組成物又は医薬品に関し、組成物は、ＤＭを治療するための背景療法を場合により含む。具体的には、ヒト患者におけるＤＭの治療のための、有効量のラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標））又はその抗原結合断片を含む組成物が本明細書において提供される。いくつかの実施形態において、有効量は、抗Ｃ５抗体、例えばラブリズマブについて記載された投与量の使用及びスケジューリングの使用を含む。

【0062】

さらなる実施形態では、本開示は、ヒト患者においてＤＭを治療するための組成物、例えば医薬組成物又は医薬品の製造における、それぞれ配列番号１９、１８及び３に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３配列を含む重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）、並びにそれぞれ配列番号４、５及び６に示されるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３配列を含む軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）を含む、有効量の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片の使用に関し、組成物は、ＤＭの治療のための背景療法を場合により含む。具体的には、ヒト患者においてＤＭを治療するための組成物、例えば医薬組成物又は医薬品の製造における、有効量のラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標））又はその抗原結合断片の使用が本明細書において提供され、組成物は、ＤＭの治療のための背景療法を含む。いくつかの実施形態において、有効量は、抗Ｃ５抗体、例えばラブリズマブについて記載された投与量及びスケジューリングを、場合により背景療法の投与量及びスケジューリングと一緒に使用することを含む。

【図面の簡単な説明】

【0063】

【図1】全体的な試験デザインを示す概略図である。

【図2】サンプル医師グローバル活動性評価（ＩＭＡＣＳフォーム０２）である。

【図3】サンプル患者／親グローバル活動性評価（ＩＭＡＣＳフォーム０３）である。

【図4】サンプル慢性疾病治療の機能評価－疲労（ＦＡＣＩＴ－疲労）アンケートを示す。

【図5】サンプル皮膚筋炎疾患症状アンケート（ＤＭ－ＤＳＱ）を示す。

【図6-1】パートＡの活動のスケジュール（スクリーニングから無作為化対照期間の終了まで）を示す。

【図6-2】同上。

【図6-3】同上。

【図6-4】同上。

【図6-5】同上。

【図6-6】同上。

【図7-1】パートＢの活動のスケジュール（スクリーニングから無作為化対照期間の終了まで）を示す。

【図7-2】同上。

【図7-3】同上。

【図7-4】同上。

【図7-5】同上。

【図7-6】同上。

【図8-1】パートＡ及びＢの非盲検化延長期間の活動のスケジュールを示す。

【図8-2】同上。

【図8-3】同上。

【図8-4】同上。

【図8-5】同上。

【図8-6】同上。

【図8-7】同上。

【発明を実施するための形態】

【0064】

Ｉ．定義
本明細書で使用される場合、用語「対象」又は「患者」は、ヒト患者（例えば、ＤＭを有する患者）である。

【0065】

本明細書で使用される場合、用語「小児」患者は、非成人カテゴリーに属するものとして医師又は介護者によって分類されているヒト患者であり、例えば、新生児（早期及び満期の両方）、乳児、小児、及び青年を含むことができる。典型的には、小児患者は、１８歳未満（＜１８歳）の患者である。

【0066】

本明細書で使用される場合、用語「成人」患者は、医師又は介護者によって、例えば、年齢、発達状態、生理学的特徴などに基づいて、例えば新生児、乳児、小児又は青年ではない人に分類されているヒト患者である。典型的には、成人患者は、１８歳以上（≧１８歳）の患者である。

【0067】

本明細書で使用される場合、皮膚筋炎（ＤＭ）は、識別可能な皮疹及び筋脱力により特徴付けられる自己免疫性特発性炎症性疾患である（例えば、Ｂｅｎｄｅｗａｌｄ ＭＪ，ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ．２０１０；１４６（１）：２６－３０；Ｂｏｈａｎ Ａ，ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９７５；２９２（７）：３４４－３４７；Ｄａｌａｋａｓ ＭＣ，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２０１５；３７２（１８）：１７３４－１７４７；Ｉｓａｋ Ｖ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇ．Ｔｒｅａｔ．２０１８；２９（５）：４５０－４５９；及びＭａｈｉｌ Ｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｈｏｓｐ．Ｍｅｄ．（Ｌｏｎｄ）．２０１２；７３（２）：Ｃ１８－２２を参照されたい）。ＤＭの患者は、典型的には、何ヵ月間か何年間かにわたり発生する近位筋脱力及び皮膚徴候を呈する（例えば、Ｓｅｌｖａ－Ｏ’Ｃａｌｌａｇｈａｎ Ａ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２０１８；１７（９）：８１６－８２８を参照されたい）。ＤＭは、小児（若年性ＤＭ）及び成人の両方に並びに男性よりも女性に影響を及ぼす（例えば、Ｄａｌａｋａｓ ＭＣ，ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ；２００３；３６２（９３８８）：９７１－９８２を参照されたい）。米国では、ＤＭの発生率は、９．６３／１００万と推定されており、５～１５齢及び５０～６０齢の年齢でピークになるバイモーダル分布を有する（例えば、Ｂｅｎｄｅｗａｌｄ ＭＪ，ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ．２０１０；１４６（１）：２６－３０）；Ｂｏｈａｎ Ａ，Ｐｅｔｅｒ ＪＢ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９７５；２９２（７）：３４４－３４７；Ｉｓａｋ Ｖ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇ．Ｔｒｅａｔ．２０１８；２９（５）：４５０－４５９を参照されたい）。ＤＭの患者は、一般に、緩徐な筋衰弱を発生することにより、ボタンを掛けたり若しくは物を持ったり、髪を梳かしたり、椅子から立ち上がったり、階段を上ったり、又は物を持ち上げたりするような日常的作業をこなすことが困難になる（例えば、Ｄａｌａｋａｓ ＭＣ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２０１５；３７２（１８）：１７３４－１７４７；及びＤａｌａｋａｓ ＭＣ，Ｌａｎｃｅｔ．２００３；３６２（９３８８）：９７１－９８２を参照されたい）。

【0068】

血管、肺、胃腸、及び心臓系などの器官系が関与し得るとともに、間質性肺疾患の稀な症例が致命的になる可能性がある（例えば、Ｅｒｎｓｔｅ ＦＣ，ｅｔ ａｌ．，Ｍａｙｏ．Ｃｌｉｎ．Ｐｒｏｃ．２０１３；８８（１）：８３－１０５を参照されたい）。ＤＭの成人患者は、ＤＭ診断後の最初の３～５年間に９％～３２％の癌リスク増加を有する（例えば、Ｄａｌａｋａｓ ＭＣ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２０１５；３７２（１８）：１７３４－１７４７を参照されたい）。ＤＭの女性における最も一般的な癌は、乳癌及び卵巣癌であり；一方、肺癌及び前立腺癌は、ＤＭの男性において最も一般的である（例えば、Ｅｒｎｓｔｅ ＦＣ，ｅｔ ａｌ．，Ｍａｙｏ．Ｃｌｉｎ．Ｐｒｏｃ．２０１３；８８（１）：８３－１０５を参照されたい）。

【0069】

現在、アザチオプリンは、ＥＵではＤＭの治療用として承認されている。米国では、グルココルチコイド及びコルチコトロピン注射（Ａｃｔｈａｒ（登録商標）Ｇｅｌ）は、ＤＭの治療用として承認された唯一の利用可能な薬である（例えば、Ｉｓａｋ Ｖ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇ Ｔｒｅａｔ．２０１８；２９（５）：４５０－４５９を参照されたい）。ＤＭの管理は、グルココルチコイド単独又はリツキシマブ及びＩＶ免疫グロブリン（ＩＶＩｇ）を含む免疫抑制／免疫調節療法（ＩＳＴ）との組み合わせからなる（例えば、Ｄａｌａｋａｓ ＭＣ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２０１５；３７２（１８）：１７３４－１７４７を参照されたい）。コルチコステロイドの長期使用は、骨粗鬆症、圧迫骨折、及び無血管性壊死などの有害合併症をもたらし得るとともに、ＩＳＴの使用は、重篤な感染のリスクを増加させ得るうえに耐容性問題さらには肝毒性に関連する（例えば、Ｃｈａｎｄｒａ Ｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇ．Ｄｒｕｇｓ．２０２０：１－１６；及びＥｒｎｓｔｅ ＦＣ，ｅｔ ａｌ．，Ｍａｙｏ．Ｃｌｉｎ．Ｐｒｏｃ．２０１３；８８（１）：８３－１０５を参照されたい）。さらに、療法にもかかわらず、ＤＭの患者の約３分の１は、軽度～重度の障害が残り（例えば、Ｄａｌａｋａｓ ＭＣ，ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ．２００３；３６２（９３８８）：９７１－９８２を参照されたい）、安定しているとみなされた患者の半分は、以前の作業レベルに戻らない（例えば、Ｍａｒｉｅ Ｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２００１；２８（１０）：２２３０－２２３７を参照されたい）。利用可能な療法では、５年死亡率は低減されるが、依然としてほぼ２５％である（例えば、Ｒｉｄｅｒ ＬＧ，ｅｔ ａｌ．，ＪＡＭＡ．２０１１ａ；３０５（２）：１８３－１９０を参照されたい）。

【0070】

まとめると、ＤＭの患者（とりわけ、重度及び／又は難治性ＤＭの患者）に利用可能な治療オプションの数が現在限られているので、多くの臨床治療決定は、経験的に及び適正臨床データなしで行われる。従って、この疾患のための有効性のある安全な治療オプションに対する満たされていない高い医学的ニーズが依然として存在する。

【0071】

ジェネティック素因を有する個体における環境リスク因子による免疫系の慢性的活性化は、ＤＭの根本的原因であると考えられる（例えば、Ｒｉｄｅｒ ＬＧ，ｅｔ ａｌ．，ＪＡＭＡ．２０１１ａ；３０５（２）：１８３－１９０を参照されたい）。連鎖球菌、エコーウイルス、ヒト成長ホルモン、インターフェロン－α、インターフェロン－γ、ウシコラーゲンインプラント、身体労作、及び紫外線を含む環境暴露は、ＤＭの発生に関係するとされてきた。ＤＭに対する個体の感受性に関連するジェネティックリスク因子としては、環境因子への後期応答を調節することが知られている遺伝子多型性（例えば、ヒト白血球抗原［ＨＬＡ］及びサイトカイン及び免疫グロブリン遺伝子の多型性）が挙げられる。

【0072】

ＤＭの病理発生は、筋内膜毛細血管の内皮に対する自己抗体が補体成分３（Ｃ３）障害を活性化したときに誘発され（例えば、Ｄａｌａｋａｓ ＭＣ，ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ．２００３；３６２（９３８８）：９７１－９８２を参照されたい）、筋障害で内皮細胞に対する補体媒介性傷害（例えば、Ｄａｌａｋａｓ ＭＣ，ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ．２００３；３６２（９３８８）：９７１－９８２；及びＭａｈｉｌ Ｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｈｏｓｐ．Ｍｅｄ．（Ｌｏｎｄ）．２０１２；７３（２）：Ｃ１８－２２を参照されたい）、さらには皮膚及び筋組織中へのＭＡＣ沈着（例えば、Ｍａｇｒｏ ＣＭ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｕｔａｎ．Ｐａｔｈｏｌ．１９９７；２４（９）：５４３－５５２を参照されたい）をもたらすと考えられる。この仮説は、ＤＭの早期疾患発現としての補体系の活性化により支持される（例えば、Ｐｉｎａｌ－Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ Ｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２０１５；４２（８）：１４４８－１４５４を参照されたい）。

【0073】

補体経路（古典的、代替、及びレクチン）は全て、Ｃ５に集中する。Ｃ５の活性化は、このタンパク質を補体成分５ａ及び５ｂ（Ｃ５ａ及びＣ５ｂ）に切断し；ラブリズマブは、この活性化をロバストに阻害する。Ｃ５ａは、最強の化学誘引剤及び炎症促進性モジュレーターの１つであり（例えば、Ｈａｒｒｉｓ ＣＬ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１８；１０２：８９－１１９を参照されたい）、Ｂ及びＴ細胞、マクロファージ、並びに他の免疫性細胞を炎症部位にリクルートする。これらの不適切に活性化された免疫性細胞は、サイトカインを放出することにより自己抗体形成及びさらなる組織損傷を伴う異常免疫応答をさらに増強する。ＤＭでは、活性化された補体Ｃ５ａは、内皮細胞への結合後に接着分子発現をアップ調節することによりサイトカイン誘導をもたらし得ることが示されている（例えば、Ｓａｌｌｕｍ ＡＭ，ｅｔ ａｌ．，Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ．Ｒｅｖ．２００６；５（２）：９３－１００を参照されたい）。

【0074】

Ｃ５ｂは、終末補体（Ｃ５ｂ－９）ＭＡＣの形成に関与する（例えば、Ｔｅｇｌａ ＣＡ，ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ．２０１１；５１（１）：４５－６０を参照されたい）。ＭＡＣは、毛細血管上に沈着されて筋線維に血管周囲炎症を誘発する（例えば、Ｄａｌａｋａｓ ＭＣ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２０１５；３７２（１８）：１７３４－１７４７；及びＤａｌａｋａｓ ＭＣ，ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ．２００３；３６２（９３８８）：９７１－９８２を参照されたい）。ＤＭでのＭＡＣは、壊死、筋内膜毛細血管の密度の低減、虚血、及び筋線維破壊の原因になる（例えば、Ｄａｌａｋａｓ ＭＣ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２０１５；３７２（１８）：１７３４－１７４７；及びＰｉｎａｌ－Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ Ｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２０１５；４２（８）：１４４８－１４５４を参照されたい）。筋線維の微視的病変は、血流低減及び線維束周囲萎縮をもたらし（例えば、Ｄａｌａｋａｓ ＭＣ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２０１５；３７２（１８）：１７３４－１７４７を参照されたい）、これがＤＭの患者におけるきわめて特異的な特徴となっている（特異性＞９０％）（例えば、Ｓｕａｒｅｚ－Ｃａｌｖｅｔ Ｘ，ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ｒｅｓ．Ｔｈｅｒ．２０１７；１９（１）：１７４を参照されたい）。

【0075】

本明細書で使用される場合、「有効な治療」は、有益な効果、例えば、疾患又は障害の少なくとも１つの症状の改善をもたらす治療を指す。有益な効果は、ベースラインに対する改善、例えば、本方法による治療の開始前に行われる測定又は観察に対する改善の形態をとることができる。有効治療は、ＤＭの少なくとも１つの症状（例えば、最も一般的には、顔、眼瞼、指関節、肘、膝、胸部、及び背部に発生する青紫色又は薄暗赤色発疹）及び／又は筋脱力（例えば、股関節部、大腿、肩、上腕、及び頸部の筋肉などの体幹に最も近い筋肉の進行性筋脱力）の緩和を指し得る。有効治療は、ＤＭの少なくとも１つの症状（例えば、識別可能な発疹及び／又は筋脱力）の緩和を指し得る。

【0076】

用語「有効量」は、所望の生物学的、治療的及び／又は予防的結果を提供する薬剤の量を指す。その結果は、疾患の１つ以上の徴候、症状若しくは原因の低減、改善、緩和（ｐａｌｌｉａｔｉｏｎ）、軽減、遅延及び／若しくは緩和（ａｌｌｅｖｉａｔｉｏｎ）、又は生体系の任意の他の所望の変化であり得る。一例では、「有効量」は、ＤＭの少なくとも１つの症状（例えば、識別可能な発疹及び／又は筋脱力）を緩和することが臨床的に証明されている抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片の量である。有効量は、１回以上の投与において投与され得る。

【0077】

本明細書で使用される場合、用語「負荷用量」は、投与される最初の用量（例えば、投与サイクル中）を指す。

【0078】

本明細書で使用される場合、用語「維持」及び「維持相」は、互換的に使用され、治療の第２の相を指す。特定の実施形態において、治療は、臨床的利益が観察される限り、又は管理不可能な毒性若しくは疾患進行が起こるまで継続される。

【0079】

本明細書で使用される場合、用語「血清トラフレベル」は、薬剤（例えば、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片）又は医薬が血清中に存在する最低レベルを指す。対照的に、「ピーク血清レベル」は、血清中の薬剤の最高レベルを指す。「平均血清レベル」は、経時的な血清中の薬剤の平均レベルを指す。

【0080】

用語「抗体」は、少なくとも１つの抗体由来抗原結合部位（例えば、ＶＨ／ＶＬ領域若しくはＦｖ、又はＣＤＲ）を含むポリペプチドを記載する。抗体には、既知の形態の抗体が含まれ、例えば、抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体、二重特異性抗体、又はキメラ抗体であり得る。抗体はまた、Ｆａｂ、Ｆａｂ’２、ＳｃＦｖ、ＳＭＩＰ、Ａｆｆｉｂｏｄｙ（登録商標）、ナノボディ又は単一ドメイン抗体であり得る。抗体はまた、以下のアイソタイプのいずれかのものであり得る：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＡｓｅｃ、ＩｇＤ、ＩｇＥ又はそれらの組み合わせ。抗体は、天然に存在する抗体、又はタンパク質工学技術によって（例えば、突然変異、欠失、置換、非抗体部分へのコンジュゲーションによって）改変された抗体であり得る。抗体は、例えば、抗体の特性（例えば、機能的特性）を変化させる（天然に存在する抗体と比較して）１つ以上の変異体アミノ酸を含むことができる。例えば、半減期、エフェクター機能、及び／又は患者における抗体に対する免疫応答に影響を及ぼす、多数のそのような改変が当技術分野で公知である。抗体という用語はまた、少なくとも１つの抗体由来抗原結合部位を含む人工又は操作されたポリペプチド構築物を含む。

【0081】

ＩＩ．抗Ｃ５抗体
本明細書に記載の抗Ｃ５抗体は、補体成分Ｃ５（例えば、ヒトＣ５）に結合し、Ｃ５の断片Ｃ５ａ及びＣ５ｂへの切断を阻害する。上述したように、そのような抗体はまた、例えば、治療目的のために使用される他の抗Ｃ５抗体（例えば、エクリズマブ）と比較して改善された薬物動態特性を有する。

【0082】

本明細書に記載の方法における使用に適した抗Ｃ５抗体（又はそれに由来するＶＨ／ＶＬドメイン）は、当技術分野で公知の方法を用いて作製することができる。或いは、当技術分野で認識されている抗Ｃ５抗体を使用することができる。Ｃ５への結合について、これらの当技術分野で認識されている抗体又は本明細書に記載の抗体のいずれかと競合する抗体も使用することができる。

【0083】

例示的な抗Ｃ５抗体は、それぞれ配列番号１４及び１１に示される配列を有する重鎖及び軽鎖を含むラブリズマブ、又はその抗原結合断片及び変異体である。ラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）、ＢＮＪ４４１及びＡＬＸＮ１２１０としても知られる）は、国際公開第２０１５１３４８９４号及び米国特許第９，０７９，９４９号に記載されており、それらの全教示は、参照により本明細書に組み込まれる。ラブリズマブ、ＢＮＪ４４１、及びＡＬＸＮ１２１０という用語は、本明細書全体を通して互換的に使用され得るが、全てが同じ抗体を指す。ラブリズマブは、ヒト補体タンパク質Ｃ５に選択的に結合し、補体活性化中のＣ５ａ及びＣ５ｂへのその切断を阻害する。この阻害は、炎症促進性メディエーターＣ５ａの放出及び細胞溶解性細孔形成膜攻撃複合体（ＭＡＣ）Ｃ５ｂ－９の形成を防止する一方で、微生物のオプソニン化及び免疫複合体のクリアランスに必須の補体活性化の近位又は初期成分（例えば、Ｃ３及びＣ３ｂ）を保存する。

【0084】

他の実施形態では、抗体は、ラブリズマブの重鎖及び軽鎖ＣＤＲ又は重鎖及び軽鎖可変領域（ＶＨ／ＶＬ）を含む。従って、一実施形態では、抗体は、配列番号１２に示される配列を有するラブリズマブのＶＨ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン、並びに配列番号８に示される配列を有するラブリズマブのＶＬ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１９、１８及び３に示される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインと、それぞれ配列番号４、５及び６に示される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインとを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１２及び配列番号８に示されるアミノ酸配列を有するＶＨ領域及びＶＬ領域を含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号１４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖を含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号１５に示されるアミノ酸配列を有する重鎖定常領域を含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号１６に示されるアミノ酸配列を有する重鎖定常領域を含む。

【0085】

別の例示的な抗Ｃ５抗体は、それぞれ配列番号２０及び１１に示される配列を有する重鎖及び軽鎖を含む抗体ＢＮＪ４２１、又はその抗原結合断片及び変異体である。ＢＮＪ４２１（ＡＬＸＮ１２１１としても知られる）は、国際公開第２０１５１３４８９４号及び米国特許第９，０７９，９４９号に記載されており、それらの全教示は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0086】

他の実施形態では、抗体は、ＢＮＪ４２１の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ又は可変領域を含む。従って、一実施形態では、抗体は、配列番号１２に示される配列を有するＢＮＪ４２１のＶＨ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメイン、並びに配列番号８に示される配列を有するＢＮＪ４２１のＶＬ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１９、１８及び３に示される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインと、それぞれ配列番号４、５及び６に示される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインとを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１２及び配列番号８に示されるアミノ酸配列を有するＶＨ領域及びＶＬ領域を含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖定常領域を含む。

【0087】

別の実施形態では、抗体は、配列番号１０に示されるアミノ酸配列を有する重鎖を含む。

【0088】

別の例示的な抗Ｃ５抗体は、米国特許第８，２４１，６２８号及び第８，８８３，１５８号に記載の７０８６抗体である。一実施形態において、抗体は、７０８６抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ又は可変領域を含む（米国特許第８，２４１，６２８号及び第８，８８３，１５８号を参照されたい）。別の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、それぞれ配列番号２１、２２及び２３に示される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインと、それぞれ配列番号２４、２５及び２６に示される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインとを含む。別の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号２７に示される配列を有する７０８６抗体のＶＨ領域、及び配列番号２８に示される配列を有する７０８６抗体のＶＬ領域を含む。

【0089】

別の例示的な抗Ｃ５抗体は、米国特許第９，７６５，１３５号に記載されている３０５ＬＯ５抗体である。一実施形態において、抗体は、３０５ＬＯ５抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ又は可変領域を含む。別の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、それぞれ配列番号２９、３０及び３１に示される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインと、それぞれ配列番号３２、３３及び３４に示される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインとを含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号３５に示される配列を有する３０５ＬＯ５抗体のＶＨ領域、及び配列番号３６に示される配列を有する３０５ＬＯ５抗体のＶＬ領域を含む。

【0090】

別の例示的な抗Ｃ５抗体は、ＳＫＹ５９抗体である（Ｆｕｋｕｚａｗａ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ．Ｒｅｐ．，７：１０８０，２０１７）。一実施形態において、抗体は、ＳＫＹ５９抗体（クロバリマブ）の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ又は可変領域を含む。別の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号３７を含む重鎖及び配列番号３８を含む軽鎖を含む。

【0091】

いくつかの実施形態において、抗Ｃ５抗体は、ＲＥＧＮ３９１８抗体（ポゼリマブ）の重鎖及び軽鎖可変領域又は重鎖及び軽鎖を含む（米国特許第１０，６３３，４３４号を参照されたい）。いくつかの実施形態では、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は、配列番号３９に示される重鎖可変領域配列及び配列番号４０に示される配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は、配列番号４１に示される重鎖配列及び配列番号４２に示される軽鎖配列を含む。

【0092】

いくつかの実施形態では、抗Ｃ５抗体は、ＬＦＧ３１６抗体（テシドルマブ）の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ又は重鎖及び軽鎖を含む。

【0093】

いくつかの実施形態では、抗Ｃ５抗体は、エクリズマブ又はそのバイオシミラー抗体（例えば、ＡＢＰ９５９；ＳＢ１２又はＥｌｉｚａｒｉａ）の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ又は重鎖及び軽鎖を含む。

【0094】

いくつかの実施形態では、抗体は、可変重ＣＤＲ（ＶＨＣＤＲ１－３）及び可変軽ＣＤＲ（ＶＬＣＤＲ１－３）を含む相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。ＣＤＲの厳密境界は、異なる方法に従って異なって定義される。いくつかの実施形態では、軽鎖又は重鎖可変ドメイン内のＣＤＲ又はフレームワーク領域の位置は、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．［（１９９１）“Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ．”ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１ ３２４２，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ］によって定義される通りである。そのような場合には、ＣＤＲは、「Ｋａｂａｔ ＣＤＲ」（例えば、「Ｋａｂａｔ ＬＣＤＲ２」又は「Ｋａｂａｔ ＨＣＤＲ１」）といわれ得る。いくつかの実施形態では、軽鎖又は重鎖可変領域のＣＤＲの位置は、Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．（Ｎａｔｕｒｅ，３４２：８７７－８３，１９８９）によって定義される通りである。それゆえ、これらの領域は、「Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ」（例えば、「Ｃｈｏｔｈｉａ ＬＣＤＲ２」又は「Ｃｈｏｔｈｉａ ＨＣＤＲ３」）といわれ得る。いくつかの実施形態では、軽鎖及び重鎖可変領域のＣＤＲの位置は、Ｋａｂａｔ－Ｃｈｏｔｈｉａの組み合わせ定義によって定義することができる。そのような実施形態では、これらの領域は、「組み合わせＫａｂａｔ－Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ」といわれ得る。Ｔｈｏｍａｓ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．（Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，３３：１３８９－４０１，１９９６）は、Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａ番号付けスキームに従ったＣＤＲ境界の同定を例証する。

【0095】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される抗Ｃ５抗体は、以下のアミノ酸配列：ＧＨＩＦＳＮＹＷＩＱ（配列番号１９）を含むか、又はそれからなる重鎖ＣＤＲ１を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗Ｃ５抗体は、以下のアミノ酸配列：ＥＩＬＰＧＳＧＨＴＥＹＴＥＮＦＫＤ（配列番号１８）を含むか、又はそれからなる重鎖ＣＤＲ２を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗Ｃ５抗体は、以下のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。

【化1】

【0096】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗Ｃ５抗体は、以下のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

【化2】

【0097】

本明細書に記載の抗Ｃ５抗体は、いくつかの実施形態では、変異体ヒトＦｃ定常領域が由来する天然ヒトＦｃ定常領域の親和性よりも高い親和性でヒト新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合する変異体ヒトＦｃ定常領域を含むことができる。Ｆｃ定常領域は、例えば、変異体ヒトＦｃ定常領域が由来する天然ヒトＦｃ定常領域と比較して、１つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、又は８個以上）のアミノ酸置換を含むことができる。置換は、相互作用のｐＨ依存性を維持しながら、変異体Ｆｃ定常領域を含むＩｇＧ抗体のｐＨ６．０でのＦｃＲｎへの結合親和性を増加させることができる。抗体のＦｃ定常領域における１つ以上の置換が、ｐＨ６．０でのＦｃＲｎに対するＦｃ定常領域の親和性を増加させるかどうかを試験するための方法は、当技術分野で公知であり、実施例に例示されている。例えば、それぞれの開示全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１５１３４８９４号及び米国特許第９，０７９，９４９号を参照されたい。

【0098】

ＦｃＲｎに対する抗体Ｆｃ定常領域の結合親和性を増強する置換は、当技術分野で公知であり、例えば、（１）Ｍ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ三重置換（Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａ，Ｗ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２８１：２３５１４－２４，２００６）；（２）Ｍ４２８Ｌ又はＴ２５０Ｑ／Ｍ４２８Ｌ置換（Ｈｉｎｔｏｎ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７９：６２１３－６，２００４；Ｈｉｎｔｏｎ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１７６：３４６－５６，２００６）；及び（３）Ｎ４３４Ａ又はＴ３０７／Ｅ３８０Ａ／Ｎ４３４Ａ置換（Ｐｅｔｋｏｖａ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１８：１７５９－６９，２００６）を含む。さらなる置換対：Ｐ２５７Ｉ／Ｑ３１１Ｉ、Ｐ２５７Ｉ／Ｎ４３４Ｈ及びＤ３７６Ｖ／Ｎ４３４Ｈ（Ｄａｔｔａ－Ｍａｎｎａｎ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２８２：１７０９－１７，２００７）、これらの各開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0099】

本明細書に記載の方法で使用するのに適した抗Ｃ５抗体は、いくつかの実施形態では、配列番号１４に示されるアミノ酸配列を含む重鎖ポリペプチド及び／又は配列番号１１に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチドを含む。或いは、本明細書に記載の方法で使用するための抗Ｃ５抗体は、いくつかの実施形態では、配列番号２０に示されるアミノ酸配列を含む重鎖ポリペプチド及び／又は配列番号１１に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチドを含む。

【0100】

一実施態様において、抗体は、ｐＨ７．４及び２５℃で（そうでなければ、生理学的条件下で）、少なくとも０．１（例えば、少なくとも０．１５、０．１７５、０．２、０．２５、０．２７５、０．３、０．３２５、０．３５、０．３７５、０．４、０．４２５、０．４５、０．４７５、０．５、０．５２５、０．５５、０．５７５、０．６、０．６２５、０．６５、０．６７５、０．７、０．７２５、０．７５、０．７７５、０．８、０．８２５、０．８５、０．８７５、０．９、０．９２５、０．９５又は０．９７５）ｎＭの親和性解離定数（Ｋ_Ｄ）でＣ５に結合する。一実施態様では、抗体は、ｐＨ７．４及び２５℃で（そうでなければ、生理学的条件下で）、約０．５ｎＭである親和性解離定数（Ｋ_Ｄ）でＣ５に結合する。いくつかの実施形態において、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片のＫ_Ｄは、１ｎＭ以下（例えば、０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３、又は０．２以下）である。いくつかの実施形態において、抗体は、ｐＨ６．０及び２５℃で（そうでなければ、生理的条件下で）、約２２ｎＭであるＫ_Ｄで、Ｃ５に結合する。

【0101】

他の実施形態では、［（２５℃でのｐＨ６．０でのＣ５に対する抗体のＫ_Ｄ）／（２５ＣでのｐＨ７．４でのＣ５に対する抗体のＫ_Ｄ）］が２１を超える（例えば、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１５００、２０００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００、５０００、５５００、６０００、６５００、７０００、７５００又は８０００を超える）。

【0102】

抗体がタンパク質抗原に結合するかどうか、及び／又はタンパク質抗原に対する抗体の親和性を決定する方法は、当技術分野で公知である。タンパク質抗原に対する抗体の結合は、例えば、限定されないが、ウェスタンブロット、ドットブロット、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）検出（例えば、ＢＩＡｃｏｒｅシステム；Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ ＡＢ、Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ及びＰｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）、又は酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ；Ｂｅｎｎｙ Ｋ．Ｃ．Ｌｏ（２００４）「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，」Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ（ＩＳＢＮ：１５８８２９０９２１）；Ｊｏｈｎｅ，Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．，１６０：１９１－８，１９９３；Ｊｏｎｓｓｏｎ，Ｕ．ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｂｉｏｌ．Ｃｌｉｎ．，５１：１９－２６，１９９３；Ｊｏｎｓｓｏｎ，Ｕ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，１１：６２０－７，１９９１）などの多様な技術を用いて検出及び／又は定量することができる。さらに、親和性（例えば、解離及び会合定数）を測定するための方法は、実施例に記載されている。

【0103】

本明細書で使用される場合、用語「ｋ_ａ」は、抗原に対する抗体の会合の速度定数を指す。用語「ｋ_ｄ」は、抗体／抗原複合体からの抗体の解離の速度定数を指す。用語「Ｋ_Ｄ」は、抗体－抗原相互作用の平衡解離定数を指す。平衡解離定数は、速度定数の比、Ｋ_Ｄ＝Ｋ_ａ／Ｋ_ｄから導かれる。そのような決定は、例えば、２５Ｃ又は３７Ｃで測定することができる（実施例を参照されたい）。ヒトＣ５への抗体結合の動態は、例えば、Ｆｃ捕捉法を用いて抗体を固定化して、ＢＩＡｃｏｒｅ ３０００機器上でＳＰＲを介してｐＨ８．０、７．４、７．０、６．５及び６．０で決定することができる。

【0104】

一実施形態では、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は、Ｃ５のＣ５ａ及びＣ５ｂへの切断を遮断する。この遮断効果により、例えば、Ｃ５ａの炎症誘発効果、及び細胞表面でのＣ５ｂ－９膜攻撃複合体（ＭＡＣ）の生成が阻害される。

【0105】

本明細書に記載される特定の抗体がＣ５切断を阻害するかどうかを決定するための方法は、当技術分野で公知である。ヒト補体成分Ｃ５の阻害は、対象の体液中の補体の細胞溶解能力を低下させることができる。体液中に存在する補体の細胞溶解能のそのような低下は、当技術分野で公知の方法、例えば、溶血アッセイ（Ｋａｂａｔ ａｎｄ Ｍａｙｅｒ（ｅｄｓ．），「Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２^ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，」１３５－２４０，Ｓｐｒｉｎｇｆｉｅｌｄ，ＩＬ，ＣＣ Ｔｈｏｍａｓ（１９６１），１３５－１３９頁）などの従来の溶血アッセイ、又はニワトリ赤血球溶血法（Ｈｉｌｌｍｅｎ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３５０：５５２－９，２００４）などのそのアッセイの従来の変形によって測定することができる。候補化合物がヒトＣ５の形態Ｃ５ａ及びＣ５ｂへの切断を阻害するかどうかを決定するための方法は、当技術分野で公知である（Ｅｖａｎｓ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，３２：１１８３－９５，１９９５）。体液中のＣ５ａ及びＣ５ｂの濃度及び／又は生理活性は、例えば、当技術分野で公知の方法によって測定することができる。Ｃ５ｂについては、溶血アッセイ又は本明細書で論じられる可溶性Ｃ５ｂ－９についてのアッセイを使用することができる。当技術分野で公知の他のアッセイも使用することができる。これら又は他の適切なタイプのアッセイを用いて、ヒト補体成分Ｃ５を阻害することができる候補薬剤をスクリーニングすることができる。

【0106】

限定されないが、ＥＬＩＳＡなどの免疫学的技術を用いて、Ｃ５及び／又はその分割生成物のタンパク質濃度を測定して、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片の、Ｃ５の生物学的に活性な生成物への変換を阻害する能力を決定することができる。いくつかの実施形態では、Ｃ５ａ生成が測定される。いくつかの実施形態では、Ｃ５ｂ－９ネオエピトープ特異的抗体を用いてＭＡＣ形成を検出する。

【0107】

補体活性化に対する抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片の阻害活性を決定するために、溶血アッセイを用いることができる。インビトロでの血清試験溶液中の古典的補体経路媒介溶血に対する抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片の効果を決定するために、例えば、溶血素でコーティングされたヒツジ赤血球又は抗ニワトリ赤血球抗体で感作されたニワトリ赤血球を標的細胞として使用する。１００％溶解を阻害剤の非存在下で起こる溶解に等しいと考慮することによって、溶解のパーセンテージを正規化する。いくつかの実施形態では、古典的補体経路は、例えば、Ｗｉｅｓｌａｂ（登録商標）古典的経路補体キット（Ｗｉｅｓｌａｂ（登録商標）ＣＯＭＰＬ ＣＰ３１０、Ｅｕｒｏ‐Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ、Ｓｗｅｄｅｎ）において利用されるように、ヒトＩｇＭ抗体によって活性化される。簡潔には、試験血清を、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片と共に、ヒトＩｇＭ抗体の存在下でインキュベートする。生成されたＣ５ｂ－９の量は、混合物を酵素結合抗Ｃ５ｂ－９抗体及び蛍光発生基質と接触させ、適切な波長で吸光度を測定することによって測定される。対照として、試験血清を、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片の非存在下でインキュベートする。いくつかの実施形態では、試験血清はＣ５ポリペプチドで再構成されたＣ５欠損血清である。

【0108】

代替経路媒介溶血に対する抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片の効果を決定するために、非感作ウサギ又はモルモット赤血球を標的細胞として使用することができる。いくつかの実施形態では、血清試験溶液は、Ｃ５ポリペプチドで再構成されたＣ５欠損血清である。１００％溶解を阻害剤の非存在下で起こる溶解に等しいと考慮することによって、溶解のパーセンテージを正規化する。いくつかの実施形態では、代替補体経路は、例えば、Ｗｉｅｓｌａｂ（登録商標）代替経路補体キット（Ｗｉｅｓｌａｂ（登録商標）ＣＯＭＰＬ ＡＰ３３０、Ｅｕｒｏ‐Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ、Ｓｗｅｄｅｎ）において利用されるように、っは、リポ多糖によって活性化される。簡潔には、試験血清を、リポ多糖の存在下で、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片と共にインキュベートする。生成されたＣ５ｂ－９の量は、混合物を酵素結合抗Ｃ５ｂ－９抗体及び蛍光発生基質と接触させ、適切な波長で蛍光を測定することによって測定される。対照として、試験血清を、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片の非存在下でインキュベートする。

【0109】

いくつかの実施形態において、Ｃ５活性又はその阻害は、ＣＨ５０ｅｑアッセイを用いて定量される。ＣＨ５０ｅｑアッセイは、血清中の全古典的補体活性を測定するための方法である。この試験は、古典的補体経路の活性化因子として抗体感作赤血球を使用し、試験血清の様々な希釈を用いて、５０％溶解（ＣＨ５０）を得るのに必要な量を決定する溶解アッセイである。溶血パーセントは、例えば、分光光度計を用いて決定することができる。ＣＨ５０ｅｑアッセイは、ＴＣＣ自体が測定される溶血に直接関与するので、終末補体複合体（ＴＣＣ）形成の間接的測定値を提供する。このアッセイは、当業者に公知であり、一般的に実施されている。簡潔には、古典的補体経路を活性化するために、未希釈血清サンプル（例えば、再構成ヒト血清サンプル）を、抗体感作赤血球を含むマイクロアッセイウェルに添加し、それによってＴＣＣを生成する。次に、活性化された血清を、捕捉試薬（例えば、ＴＣＣの１つ以上の成分に結合する抗体）でコーティングされたマイクロアッセイウェル中で希釈する。活性化サンプル中に存在するＴＣＣは、マイクロアッセイウェルの表面をコーティングするモノクローナル抗体に結合する。ウェルを洗浄し、検出可能に標識され、結合したＴＣＣを認識する検出試薬を各ウェルに添加する。検出可能な標識は、例えば、蛍光標識又は酵素標識であり得る。アッセイ結果を、ＣＨ５０単位当量／ミリリットル（ＣＨ５０ Ｕ Ｅｑ／ｍＬ）で表す。

【0110】

阻害は、例えば、終末補体活性に関する場合、類似の条件下及び等モル濃度での対照抗体（又はその抗原結合断片）の効果と比較して、例えば、溶血アッセイ又はＣＨ５０ｅｑアッセイにおける終末補体の活性の少なくとも５（例えば、少なくとも６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５又は６０）％の減少を含む。本明細書で使用される実質的な阻害は、少なくとも４０（例えば、少なくとも４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、又は９５以上）％の所与の活性（例えば、終末補体活性）の阻害を指す。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗Ｃ５抗体は、エクリズマブのＣＤＲ（即ち、配列番号１～６）に対して１つ以上のアミノ酸置換を含むが、溶血アッセイ又はＣＨ５０ｅｑアッセイにおいて、エクリズマブの補体阻害活性の少なくとも３０（例えば、少なくとも３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０又は９５）％をなお保持する。

【0111】

本明細書に記載の抗Ｃ５抗体は、少なくとも２０（例えば、少なくとも２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４又は５５）日のヒトにおける血清半減期を有する。別の実施形態では、本明細書に記載の抗Ｃ５抗体は、少なくとも４０日のヒトにおける血清半減期を有する。別の実施形態では、本明細書に記載の抗Ｃ５抗体は、約４３日のヒトにおける血清半減期を有する。別の実施形態では、本明細書に記載の抗Ｃ５抗体は、３９～４８日のヒトにおける血清半減期を有する。抗体の血清半減期を測定するための方法は、当技術分野で公知である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は、例えば、実施例に記載のマウスモデル系（例えば、Ｃ５欠損／ＮＯＤ／ｓｃｉｄマウス又はｈＦｃＲｎトランスジェニックマウスモデル系）の１つで測定したエクリズマブの血清半減期よりも少なくとも２０（例えば、少なくとも３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００、４００又は５００）％大きい血清半減期を有する。

【0112】

一実施形態では、抗体は、本明細書に記載の抗体と結合について競合し、及び／又はＣ５上の同じエピトープに結合する。２つ以上の抗体に関して、用語「同じエピトープに結合する」は、所与の方法によって決定して、抗体がアミノ酸残基の同じ区分に結合することを意味する。抗体が本明細書に記載の抗体と同じＣ５上のエピトープに結合するかどうかを決定するための技術としては、例えば、エピトープマッピング法、例えば、抗原：抗体複合体の結晶のｘ線分析、及び水素／重水素交換質量分析（ＨＤＸ－ＭＳ）が挙げられる。他の方法は、ペプチド抗原断片又は抗原の突然変異体への抗体の結合をモニターし、ここで抗原配列内のアミノ酸残基の修飾による結合の喪失は、しばしばエピトープ成分の指標とみなされる。さらに、エピトープマッピングのためのコンビナトリアル計算法（ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ ｍｅｔｈｏｄ）も使用することができる。これらの方法は、コンビナトリアルファージディスプレイペプチドライブラリーから特異的な短いペプチドを親和性単離する、目的の抗体の能力に依存する。同じＶＨ及びＶＬ又は同じＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を有する抗体は、同じエピトープに結合すると予想される。

【0113】

「標的への結合について別の抗体と競合する」抗体は、標的への他の抗体の結合を（部分的に又は完全に）阻害する抗体を指す。２つの抗体が標的への結合について互いに競合するかどうか、即ち、一方の抗体が他方の抗体の標的への結合を阻害するかどうか、及びどの程度阻害するかは、公知の競合実験を用いて決定することができる。特定の実施形態では、抗体は、別の抗体と競合し、標的に対する別の抗体の結合を少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又は１００％阻害する。阻害又は競合のレベルは、どちらの抗体が「遮断抗体」（即ち、最初に標的と共にインキュベートされる抗体）であるかに応じて異なり得る。競合抗体は、例えば、同じエピトープ、重複エピトープ、又は隣接エピトープに結合することができる（例えば、立体障害によって証明されるように）。

【0114】

本明細書に記載される方法で使用される、本明細書に記載される抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は、当技術分野で認められた多様な技術を用いて生成され得る。モノクローナル抗体は、当業者によく知られている様々な技術によって得ることができる。簡潔には、所望の抗原で免疫化された動物由来の脾臓細胞を、一般に骨髄腫細胞との融合によって不死化させる（Ｋｏｅｈｌｅｒ，Ｇ．＆Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，Ｃ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，６：５１１－９，１９７６）。不死化の方法には、エプスタインバーウイルス、癌遺伝子、若しくはレトロウイルスによる形質転換、又は当技術分野で公知の他の方法が含まれる。単一の不死化細胞から生じるコロニーを、抗原に対する所望の特異性及び親和性を有する抗体の産生についてスクリーニングし、それらの細胞によって産生されるモノクローナル抗体の収率を、脊椎動物宿主の腹腔への注射を含む様々な技術によって増強することができる。或いは、ヒトＢ細胞からＤＮＡライブラリーをスクリーニングすることによって、モノクローナル抗体又はその結合断片をコードするＤＮＡ配列を単離してもよい（Ｈｕｓｅ，Ｗ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４６：１２７５－８１，１９８９）。

【0115】

いくつかの実施形態において、抗Ｃ５抗体は、エクリズマブ（ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標））又はその抗原結合断片（例えば、エクリズマブの重鎖及び軽鎖相補性決定領域（それぞれ、ＨＣＤＲ_１－３及びＬＣＤＲ_１－３）を含む）を含まない。いくつかの実施形態では、抗Ｃ５抗体は、エクリズマブ（ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標））のバイオシミラー、例えば、ＡＢＰ ９５９抗体（Ａｍｇｅｎ Ｉｎｃ．、ＵＳＡ製）、ＥＬＩＺＡＲＩＡ（登録商標）（Ｇｅｎｅｒｉｕｍ ＪＮＣ、Ｒｕｓｓｉａ製）、又はＳＢ１２（Ｓａｍｓｕｎｇ Ｂｉｏｅｐｉｓ、Ｉｎｃｈｅｏｎ、韓国製）ではない。

【0116】

ＩＩＩ．組成物
抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を含む組成物も本明細書に提供される。一実施形態では、組成物は、配列番号１２に示される配列を有する重鎖可変領域におけるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含み、配列番号８に示される配列を有する軽鎖可変領域におけるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインを含む抗Ｃ５抗体を含む。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、それぞれ配列番号１４及び１１に示される配列を有する重鎖及び軽鎖を含む。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、それぞれ配列番号２０及び１１に示される配列を有する重鎖及び軽鎖を含む。

【0117】

組成物は、例えば、ＤＭの治療のための対象への投与のための医薬溶液として処方することができる。医薬組成物は、一般に、薬学的に許容される担体を含む。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」は、生理学的に適合可能な任意の及び全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤などを指し、それらを含む。組成物は、薬学的に許容される塩、例えば、酸付加塩又は塩基付加塩、糖、炭水化物、ポリオール及び／又は張度調整剤を含むことができる。

【0118】

組成物は、標準的な方法に従って処方することができる。医薬処方は、確立された技術である（例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ（２０００）「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，」２０^ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（ＩＳＢＮ：０６８３３０６４７２）；Ａｎｓｅｌ ｅｔ ａｌ．（１９９９）「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，」７^ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（ＩＳＢＮ：０６８３３０５７２７）；及びＫｉｂｂｅ（２０００）「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，」３^ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（ＩＳＢＮ：０９１７３３０９６Ｘ）を参照されたい）。いくつかの実施形態では、組成物は、例えば、適切な濃度の、２～８Ｃ（例えば、４℃）での保存に適した緩衝溶液として処方することができる。いくつかの実施形態では、組成物は、０Ｃ未満の温度（例えば、－２０℃又は８０℃）での貯蔵のために処方することができる。いくつかの実施形態では、組成物は、２～８℃（例えば、４℃）で２年間まで（例えば、１ヶ月間、２ヶ月間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、７ヶ月間、８ヶ月間、９ヶ月間、１０ヶ月間、１１ヶ月間、１年間、１．５年間又は２年間）の貯蔵のために処方することができる。従って、いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、２～８℃（例えば、４℃）で少なくとも１年間の貯蔵において安定である。

【0119】

医薬組成物は、様々な形態であり得る。これらの形態には、例えば、液体、半固体及び固体剤形、例えば、液体溶液（例えば、注射可能及び注入可能な溶液）、分散液又は懸濁液、錠剤、丸剤、散剤、リポソーム及び坐薬が含まれる。好ましい形態は、部分的には、意図される投与様式及び治療的適用に依存する。全身又は局所送達を意図した組成物を含む組成物は、例えば、注射可能又は注入可能な溶液の形態であり得る。従って、組成物は、非経口様式（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、又は筋肉内注射）による投与のために処方することができる。「非経口投与」、「非経口的に投与される」及び他の文法的に等価な語句は、本明細書で使用される場合、通常、注射による、腸内及び局所投与以外の投与方法を指し、静脈内、鼻腔内、眼内、肺内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、肺内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、脊髄内、硬膜外、脳内、頭蓋内、頸動脈内、及び胸骨内注射及び注入を含むが、これらに限定されない。

【0120】

いくつかの実施形態では、本開示は、ヒト患者におけるＤＭの治療に使用するための、それぞれ配列番号１９、１８、及び３に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３配列を含む重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）と、それぞれ配列番号４、５、及び６に示されるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３配列を含む軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）と、を含む、有効量の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を含む組成物、例えば、医薬組成物又は医薬品に関し、有効量は、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を：
（ａ）体重＜３０ｋｇの患者に、９００ｍｇの負荷用量で、続いて２週間後に２１００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回；
（ｂ）体重≧３０～＜４０ｋｇの患者に、１２００ｍｇの負荷用量で、続いて２週間後に２７００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回；
（ｃ）体重≧４０～＜６０ｋｇの患者に、２４００ｍｇの負荷用量で、続いて２週間後に３０００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回；
（ｄ）体重≧６０～＜１００ｋｇの患者に、２７００ｍｇの負荷用量で、続いて２週間後に３３００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回；又は
（ｅ）体重≧１００の患者に、３０００ｍｇの負荷用量で、続いて２週間後に３６００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回、投与することを含む。

【0121】

他の実施形態では、本開示は、ヒト患者におけるＤＭの治療に使用するための、それぞれ配列番号１９、１８、及び３に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３配列を含む重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）と、それぞれ配列番号４、５、及び６に示されるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３配列を含む軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）と、を含む、有効量の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を含む組成物、例えば、医薬組成物又は医薬品に関し、有効量は、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を：
（ａ）体重＜３０ｋｇの患者に、１日目に９００ｍｇの負荷用量で、続いて１５日目に２１００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回；
（ｂ）体重≧３０～＜４０ｋｇの患者に、１日目に１２００ｍｇの負荷用量で、続いて１５日目に２７００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回；
（ｃ）体重≧４０～＜６０ｋｇの患者に、１日目に２４００ｍｇの負荷用量で、続いて１５日目に３０００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回；
（ｄ）体重≧６０～＜１００ｋｇの患者に、１日目に２７００ｍｇの負荷用量で、続いて１５日目に３３００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回；又は
（ｅ）体重≧１００の患者に、１日目に３０００ｍｇの負荷用量で、続いて１５日目に３６００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回、投与することを含む。

【0122】

いくつかの実施形態において、本発明は、ヒト患者におけるＤＭの治療に使用するための、配列番号１９、１８及び３を含むＨＣＤＲ_１－３並びに配列番号４、５及び６を含むＬＣＤＲ_１－３を含む、有効量の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を含む組成物、例えば医薬組成物又は医薬品に関し、抗Ｃ５抗体は、ヒト新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合する変異体ヒトＦｃ定常領域をさらに含み、変異体ヒトＦｃ定常領域は、それぞれＥＵ番号付けで、天然ヒトＩｇＧ Ｆｃ定常領域のメチオニン４２８及びアスパラギン４３４に対応する残基におけるＭｅｔ４２９Ｌｅｕ及びＡｓｎ４３５Ｓｅｒ置換を含む。特に、本明細書は、ヒト患者におけるＤＭの治療に使用するための、例えばラブリズマブのＨＣＤＲ_１－３及びＬＣＤＲ_１－３を含む、有効量のラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標））又はその抗原結合断片を含む医薬組成物又は医薬品に関する。

【0123】

ＩＶ．方法
抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を患者に投与することを含む、ヒト患者におけるＤＭを治療するための方法が本明細書に提供され、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は、特定の臨床投与量レジメンに従って（例えば、特定の用量で、特定の投与スケジュールに従って）投与される（又は投与のためである）。

【0124】

一実施形態では、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片の用量は、患者の体重に基づく。一実施形態では、例えば、９００ｍｇ、１２００ｍｇ、２４００ｍｇ、２７００ｍｇ、３０００ｍｇ、３３００ｍｇ、又は３６００ｍｇの抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片が、患者の体重に基づいて投与される。別の実施形態では、９００ｍｇ及び／又は２１００ｍｇの抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片が、体重＜３０ｋｇの患者に投与される。別の実施形態では、１２００ｍｇ及び／又は２７００ｍｇの抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片が、体重≧３０～＜４０ｋｇの患者に投与される。別の実施形態では、２４００ｍｇ及び／又は３０００ｍｇの抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片が、体重≧４０～＜６０ｋｇの患者に投与される。別の実施形態では、２７００ｍｇ及び／又は３３００ｍｇの抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片が、体重≧６０～＜１００ｋｇの患者に投与される。別の実施形態では、３０００ｍｇ及び／又は３６００ｍｇの抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片が、体重≧１００ｋｇの患者に投与される。特定の実施形態では、投与レジメンは、最適な所望の応答（例えば、有効応答）を提供するように調整される。

【0125】

別の実施形態では、ＤＭのヒト患者を治療する方法が提供され、該方法は、それぞれ配列番号１９、１８、及び３に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３重鎖配列、並びにそれぞれ配列番号４、５、及び６に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３軽鎖配列を含む、有効量の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を患者に投与することを含み、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は：
（ａ）体重＜３０ｋｇの患者に、９００ｍｇの負荷用量で、続いて２週間後に２１００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回；
（ｂ）体重≧３０～＜４０ｋｇの患者に、１２００ｍｇの負荷用量で、続いて２週間後に２７００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回；
（ｃ）体重≧４０～＜６０ｋｇの患者に、２４００ｍｇの負荷用量で、続いて２週間後に３０００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回；
（ｄ）体重≧６０～＜１００ｋｇの患者に、２７００ｍｇの負荷用量で、続いて２週間後に３３００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回；又は
（ｅ）体重≧１００の患者に、３０００ｍｇの負荷用量で、続いて２週間後に３６００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回、投与される。

【0126】

別の実施形態では、ＤＭのヒト患者を治療する方法が提供され、該方法は、それぞれ配列番号１９、１８、及び３に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３重鎖配列、並びにそれぞれ配列番号４、５、及び６に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３軽鎖配列を含む、有効量の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を患者に投与することを含み、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は：
（ａ）体重＜３０ｋｇの患者に、１日目に９００ｍｇの負荷用量で、続いて１５日目に２１００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回；
（ｂ）体重≧３０～＜４０ｋｇの患者に、１日目に１２００ｍｇの負荷用量で、続いて１５日目に２７００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回；
（ｃ）体重≧４０～＜６０ｋｇの患者に、１日目に２４００ｍｇの負荷用量で、続いて１５日目に３０００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回；
（ｄ）体重≧６０～＜１００ｋｇの患者に、１日目に２７００ｍｇの負荷用量で、続いて１５日目に３３００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回；又は
（ｅ）体重≧１００の患者に、１日目に３０００ｍｇの負荷用量で、続いて１５日目に３６００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回、投与される。

【0127】

別の実施形態では、ＤＭのヒト患者を治療する方法が提供され、該方法は、それぞれ配列番号１９、１８、及び３に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３重鎖配列、並びにそれぞれ配列番号４、５、及び６に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３軽鎖配列、並びにヒト新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合する変異体ヒトＦｃ定常領域を含む、有効量の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を患者に投与することを含み、変異体ヒトＦｃ定常領域は、各々ＥＵ番号付けで、天然ヒトＩｇＧ Ｆｃ定常領域のメチオニン４２８及びアスパラギン４３４に対応する残基におけるＭｅｔ４２９Ｌｅｕ及びＡｓｎ４３５Ｓｅｒ置換を含み、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は：
（ａ）体重＜３０ｋｇの患者に、９００ｍｇの負荷用量で、続いて２週間後に２１００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回；
（ｂ）体重≧３０～＜４０ｋｇの患者に、１２００ｍｇの負荷用量で、続いて２週間後に２７００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回；
（ｃ）体重≧４０～＜６０ｋｇの患者に、２４００ｍｇの負荷用量で、続いて２週間後に３０００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回；
（ｄ）体重≧６０～＜１００ｋｇの患者に、２７００ｍｇの負荷用量で、続いて２週間後に３３００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回；又は
（ｅ）体重≧１００の患者に、３０００ｍｇの負荷用量で、続いて２週間後に３６００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回、投与される。

【0128】

別の実施形態では、ＤＭのヒト患者を治療する方法が提供され、該方法は、それぞれ配列番号１９、１８、及び３に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３重鎖配列、並びにそれぞれ配列番号４、５、及び６に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３軽鎖配列、並びにヒト新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合する変異体ヒトＦｃ定常領域を含む、有効量の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を患者に投与することを含み、変異体ヒトＦｃ定常領域は、各々ＥＵ番号付けで、天然ヒトＩｇＧ Ｆｃ定常領域のメチオニン４２８及びアスパラギン４３４に対応する残基におけるＭｅｔ４２９Ｌｅｕ及びＡｓｎ４３５Ｓｅｒ置換を含み、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は：
（ａ）体重＜３０ｋｇの患者に、１日目に９００ｍｇの負荷用量で、続いて１５日目に２１００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回；
（ｂ）体重≧３０～＜４０ｋｇの患者に、１日目に１２００ｍｇの負荷用量で、続いて１５日目に２７００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回；
（ｃ）体重≧４０～＜６０ｋｇの患者に、１日目に２４００ｍｇの負荷用量で、続いて１５日目に３０００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回；
（ｄ）体重≧６０～＜１００ｋｇの患者に、１日目に２７００ｍｇの負荷用量で、続いて１５日目に３３００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回；又は
（ｅ）体重≧１００の患者に、１日目に３０００ｍｇの負荷用量で、続いて１５日目に３６００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回、投与される。

【0129】

別の実施形態では、抗Ｃ５抗体が、体重＜３０ｋｇの患者に、９００ｍｇの負荷用量で、続いて２週間後に２１００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回、投与される、ＤＭのヒト患者を治療する方法が提供される。

【0130】

別の実施形態では、抗Ｃ５抗体が、体重≧３０～＜４０ｋｇの患者に、１２００ｍｇの負荷用量で、続いて２週間後に２７００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回、投与される、ＤＭのヒト患者を治療する方法が提供される。

【0131】

別の実施形態では、抗Ｃ５抗体が、体重≧４０～＜６０ｋｇの患者に、２４００ｍｇの負荷用量で、続いて２週間後に３０００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回、投与される、ＤＭのヒト患者を治療する方法が提供される。

【0132】

別の実施形態では、抗Ｃ５抗体が、体重≧６０～＜１００ｋｇの患者に、２７００ｍｇの負荷用量で、続いて２週間後に３３００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回、投与される、ＤＭのヒト患者を治療する方法が提供される。

【0133】

別の実施形態では、抗Ｃ５抗体が、体重≧１００ｋｇの患者に、１日目に３０００ｍｇの負荷用量で、続いて１５日目に３６００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回、投与される、ＤＭのヒト患者を治療する方法が提供される。

【0134】

別の実施形態では、抗Ｃ５抗体が、体重＜３０ｋｇの患者に、１日目に９００ｍｇの負荷用量で、続いて１５日目に２１００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回、投与される、ＤＭのヒト患者を治療する方法が提供される。

【0135】

別の実施形態では、抗Ｃ５抗体が、体重≧３０～＜４０ｋｇの患者に、１日目に１２００ｍｇの負荷用量で、続いて１５日目に２７００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回、投与される、ＤＭのヒト患者を治療する方法が提供される。

【0136】

別の実施形態では、抗Ｃ５抗体が、体重≧４０～＜６０ｋｇの患者に、１日目に２４００ｍｇの負荷用量で、続いて１５日目に３０００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回、投与される、ＤＭのヒト患者を治療する方法が提供される。

【0137】

別の実施形態では、抗Ｃ５抗体が、体重≧６０～＜１００ｋｇの患者に、１日目に２７００ｍｇの負荷用量で投与される、続いて１５日目に３３００ｍｇの維持用量で、次々にその後８週間に１回、ＤＭのヒト患者を治療する方法が提供される。

【0138】

別の実施形態では、抗Ｃ５抗体が、体重≧１００ｋｇの患者に、３０００ｍｇの負荷用量で、続いて１５日目に３６００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回、投与される、ＤＭのヒト患者を治療する方法が提供される。

【0139】

いくつかの実施形態では、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は、単独で投与される。他の実施形態では、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は、１つ以上の追加治療剤との組み合わせで（例えば、同時に又は別々に）投与される。一実施形態では、治療は、アザチオプリンを投与することをさらに含む。別の実施形態では、治療は、シクロスポリンを投与することをさらに含む。別の実施形態では、治療は、グルココルチコイドを投与することをさらに含む。別の実施形態では、治療は、筋内グルココルチコイドを投与することをさらに含む。別の実施形態では、治療は、ヒドロキシクロロキンを投与することをさらに含む。別の実施形態では、治療は、レフルノミドを投与することをさらに含む。別の実施形態では、治療は、メトトレキセートを投与することをさらに含む。別の実施形態では、治療は、ミコフェノール酸モフェチル／ミコフェノール酸を投与することをさらに含む。別の実施形態では、治療は、スルファサラジンを投与することをさらに含む。別の実施形態では、治療は、抗ヒスタミン剤を投与することをさらに含む。別の実施形態では、治療は、イブプロフェンを投与することをさらに含む。別の実施形態では、治療は、アセトアミノフェンを投与することをさらに含む。別の実施形態では、治療は、抗掻痒剤を投与することをさらに含む。別の実施形態では、治療は、局所ステロイドを投与することをさらに含む。別の実施形態では、治療は、ビタミンＢ１２を投与することをさらに含む。別の実施形態では、治療は、ビタミンＥを投与することをさらに含む。別の実施形態では、治療は、クレアチンを投与することをさらに含む。別の実施形態では、治療は、コエンザイムＱ１０を投与することをさらに含む。別の実施形態では、治療は、ビオチンサプリメントを投与することをさらに含む。

【0140】

一実施形態では、患者は、治療開始時又は治療時、以下をいずれも以前摂取しておらずいずれも今も摂取していない：静脈内免疫グロブリン（ＩＶＩｇ）、皮下免疫グロブリン（ＳＣＩｇ）、ＩＶグルココルチコイド、コルチコトロピン注射、シクロホスファミド、リツキシマブ、インフリキシマブ、アダリムマブ、エタネルセプト、トファシチニブ、ルキソリチニブ、又はアナキンラ。

【0141】

一実施形態では、患者は、以前にエクリズマブで治療されていない。別の実施形態では、患者は、以前にエクリズマブで治療されている。

【0142】

別の実施形態では、患者は、治療前、ＭＭＴ－８≦１４２／１５０並びに以下の２つ以上：
ａ）１０ｃｍＶＡＳ上で≧２．０ｃｍの患者グローバル活動性評価
ｂ）１０ｃｍＶＡＳ上で≧２．０ｃｍの医師グローバル活動性評価
ｃ）≧０．２５のＨＡＱ障害指数
ｄ）少なくとも１つの筋酵素が正常上限（ＵＬＮ）の≧１．３倍に上昇；及び／又は
ｅ）１０ｃｍ視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）上で≧２．０ｃｍのグローバル筋外疾患活動性スコア
を有する。

【0143】

一実施形態では、グローバル筋外疾患活動性スコアは、ＭＤＡＡＴの全身、皮膚、骨格、胃腸、肺、及び心臓スケール上での活動性スコアの評価に基づく。

【0144】

別の実施形態では、患者は、治療前、以下の１つ以上：
ａ）治療開始前の過去６ヵ月以内又は治療開始時のＤＭの活動性病理所見の証拠を有する筋肉又は皮膚生検；
ｂ）治療開始前の過去６ヵ月以内又は治療開始時の活動性筋炎の筋電図検査の証拠；
ｃ）治療開始前の過去６ヵ月以内又は治療開始時の活動性筋炎の磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）の筋肉の証拠；
ｄ）治療開始前又は治療開始時のＩＭＡＣＳパネルの少なくとも１つの筋酵素（例えば、ＣＫ、アルドラーゼ、ＬＤＨ、ＡＬＴ、及び／又はＡＳＴ）がＵＬＮの≧２倍；及び／又は
ｅ）治療開始前又は治療開始時の炎症性変化（ＣＤＡＳＩ活動性スコア≧７）により特徴付けられる活動性ＤＭ皮疹
を有する。

【0145】

いくつかの実施形態では、本開示は、ヒト患者におけるＤＭの治療に使用するための、それぞれ配列番号１９、１８、及び３に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３配列を含む重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）と、それぞれ配列番号４、５、及び６に示されるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３配列を含む軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）と、を含む、有効量の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を含む組成物、例えば、医薬組成物又は医薬品に関し、組成物は、ＤＭを治療するための背景療法を任意に含む。具体的には、本明細書には、ヒト患者におけるＤＭの治療のために有効量のラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標））又はその抗原結合断片を含む組成物が提供される。いくつかの実施形態では、有効量は、抗Ｃ５抗体、例えば、ラブリズマブに対する本明細書に記載の投与量及びスケジューリングの使用を含む。

【0146】

さらなる実施形態では、本開示は、ヒト患者においてＤＭを治療するための組成物、例えば、医薬組成物又は医薬品の製造における、それぞれ配列番号１９、１８、及び３に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３配列を含む重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）と、それぞれ配列番号４、５、及び６に示されるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３配列を含む軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）と、を含む、有効量の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片の使用に関し、組成物は、ＤＭの治療のための背景療法を任意に含む。具体的には、本明細書には、ヒト患者においてＤＭを治療するための組成物、例えば、医薬組成物又は医薬品の製造における、有効量のラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標））又はその抗原結合断片の使用が提供される。いくつかの実施形態では、有効量は、任意に背景療法の投与量及びスケジューリングと共に、抗Ｃ５抗体、例えば、ラブリズマブに対する本明細書に記載の投与量及びスケジューリングの使用を含む。

【0147】

Ｖ．アウトカム
本明細書には、抗Ｃ５抗体を患者に投与することを含む、患者においてＤＭを治療する方法が提供される。

【0148】

ＤＭの症状としては、限定されるものではないが、発疹（例えば、最も一般的には、顔、眼瞼、指関節、肘、膝、胸部、及び背部に発生する青紫色又は薄暗赤色発疹）及び／又は筋脱力（例えば、股関節部、大腿、肩、上腕、及び頸部の筋肉などの体幹に最も近い筋肉の進行性筋脱力）が挙げられる。

【0149】

一実施形態では、開示される方法に従って治療される患者は、少なくとも１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２８０、２９０、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５又は４００ｇ／ｍＬ以上の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。一実施形態では、開示される方法に従って治療される患者は、少なくとも１７５μｇ／ｍＬ以上の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。

【0150】

一実施形態では、開示される方法に従って治療される患者は、０．５μｇ／ｍＬ以下（例えば、０．４μｇ／ｍＬ、０．３μｇ／ｍＬ、０．２μｇ／ｍＬ、又は０．１μｇ／ｍＬ以下）の遊離Ｃ５濃度を有する。

【0151】

本明細書で提供される治療方法の有効性は、任意の適切な手段を用いて評価することができる。一実施形態では、治療は、可溶性Ｃ５ｂ－９の正常レベルへのシフトをもたらす。

【0152】

別の実施形態では、治療は、筋炎特異的自己抗体（例えば、抗黒色腫分化関連タンパク質５抗体（抗ＭＤＡ５抗体）、抗核マトリックスタンパク質２抗体（抗ＮＸＰ２／ＭＪ抗体）、及び／又は抗シンテターゼ／Ｊｏ１抗体）の正常レベルへのシフトをもたらす。

【0153】

別の実施形態では、治療は、筋酵素（例えば、クレアチンキナーゼ（ＣＫ）、アルドラーゼ、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ））の正常レベルへのシフトをもたらす。

【0154】

別の実施形態では、治療は、国際筋炎評価及び臨床試験総改善スケール（ＩＭＡＣＳ－ＴＩＳ）によって評価したときに患者においてベースラインと比較して改善をもたらす。一実施形態では、治療は、ＩＭＡＣＳ－ＴＩＳスコアによって評価したときにベースラインと比較して少なくとも≧２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、又は６０ポイントの総改善スコア（ＴＩＳ）をもたらす。

【0155】

別の実施形態では、治療は、皮膚筋炎の皮膚疾患領域及び重症度指数（ＣＤＡＳＩ）によって評価したときに患者においてベースラインと比較して改善をもたらす。

【0156】

別の実施形態では、治療は、ＣＤＡＳＩによって評価したときに患者においてベースラインと比較して≧７、８、９、１０、１１、又は１２ポイントの改善をもたらす。

【0157】

別の実施形態では、治療は、欧州クオリティ・オブ・ライフ・ヘルス５項目アンケート次元５レベル（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）スコアによって評価したときに患者においてベースラインと比較して改善をもたらす。

【0158】

別の実施形態では、治療は、患者報告アウトカム測定情報システム（ＰＲＯＭＩＳ）によって評価したときに患者においてベースラインと比較して改善をもたらす。

【0159】

別の実施形態では、治療は、ショートフォーム健康調査（３６問バージョン）（ＳＦ３６）によって評価したときに患者においてベースラインと比較して改善をもたらす。

【0160】

別の実施形態では、治療は、皮膚筋炎疾患症状アンケート（ＤＭ－ＤＳＱ）によって評価したときに患者においてベースラインと比較して改善をもたらす。

【0161】

別の実施形態では、治療は、３０秒椅子起立試験（３０ｓＣＳＴ）によって評価したときに患者においてベースラインと比較して改善をもたらす。

【0162】

別の実施形態では、治療は、写真解析によって評価したときにベースラインと比較して患者の検出可能な発疹の減少をもたらす。一実施形態では、治療は、写真解析によって評価したときにベースラインと比較して患者の検出可能な発疹の２５％、３０％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、９９％、又は１００％の減少をもたらす。

【0163】

別の実施形態では、治療は、５Ｄ痒みスケールによって評価したときに患者においてベースラインと比較して改善をもたらす。

【0164】

別の実施形態では、治療は、ハンドヘルドダイナモメトリー性能解析によって評価したときに患者においてベースラインと比較して改善をもたらす。

【0165】

別の実施形態では、治療は、慢性療法の機能評価（ＦＡＣＩＴ）－疲労スコアによって評価したときに患者においてベースラインと比較して改善をもたらす。

【0166】

別の実施形態では、治療は、８筋徒手筋力検査サブセット（ＭＭＴ８）によって評価したときに患者においてベースラインと比較して改善をもたらす。

【0167】

別の実施形態では、治療は、筋炎疾患活動性評価ツール（ＭＤＡＡＴ）によって評価したときに患者においてベースラインと比較して改善をもたらす。

【0168】

別の実施形態では、治療は、医師グローバル活動性評価によって評価したときに患者においてベースラインと比較して改善をもたらす。

【0169】

別の実施形態では、治療は、患者グローバル活動性評価によって評価したときに患者においてベースラインと比較して改善をもたらす。

【0170】

別の実施形態では、治療は、健康評価アンケート（ＨＡＱ）によって評価したときに患者においてベースラインと比較して改善をもたらす。

【0171】

別の実施形態では、治療は、皮膚筋炎の皮膚活動性の医師によるグローバル評価（ＣＤ－ＩＧＡ）によって評価したときに患者においてベースラインと比較して改善をもたらす。

【0172】

別の実施形態では、治療は、患者の発疹及び／又は筋脱力の減少又は休止をもたらす。

【0173】

別の実施形態では、治療は、終末補体阻害をもたらす。

【0174】

別の実施形態では、治療は、有害事象の減少をもたらす。

【0175】

ＶＩ．キット及び単位剤形
抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片、例えばラブリズマブ又はＢＮＪ４２１、及び薬学的に許容される担体を、前述の方法における使用に適合された治療有効量で含有する医薬組成物を含むキットも本明細書に提供される。キットはまた、場合により、施術者（例えば、医師、看護師、又は患者）がその中に含有される組成物を投与して、ＤＭを有する患者に組成物を投与することを可能にするための、例えば、投与スケジュールを含む説明書を含むことができる。キットはまた、注射器を含むことができる。

【0176】

場合により、キットは、上記で提供される方法に従って、単回投与のための、それぞれ有効量の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を含む単回投与医薬組成物の複数のパッケージを含む。医薬組成物を投与するために必要な器具又はデバイスもまた、キットに含まれ得る。例えば、キットは、ある量の抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を含む１つ以上のプレフィルド注射器を提供し得る。

【0177】

一実施形態では、ヒト患者におけるＤＭを治療するためのキットは：（ａ）ある用量の、配列番号１２に示される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインと、配列番号８に示される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインとを含む抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片；並びに（ｂ）本明細書に記載の方法のいずれかに従って抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片を使用するための説明書を含む。一実施形態では、抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は：
（ａ）体重＜３０ｋｇの患者に、９００ｍｇの負荷用量で、続いて２週間後に２１００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回；
（ｂ）体重≧３０～＜４０ｋｇの患者に、１２００ｍｇの負荷用量で、続いて２週間後に２７００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回；
（ｃ）体重≧４０～＜６０ｋｇの患者に、２４００ｍｇの負荷用量で、続いて２週間後に３０００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回；
（ｄ）体重≧６０～＜１００ｋｇの患者に、２７００ｍｇの負荷用量で、続いて２週間後に３３００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回；又は
（ｅ）体重≧１００の患者に、３０００ｍｇの負荷用量で、続いて２週間後に３６００ｍｇの維持用量で、次いでその後８週間に１回、投与される。

【0178】

以下の実施例は、単なる例示であり、本開示を読むことによって多くの変形及び等価物が当業者に明らかになるため、本開示の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本出願を通して引用される全ての参考文献、Ｇｅｎｂａｎｋエントリー、特許及び公開特許出願の内容は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。

【実施例】

【0179】

実施例１：皮膚筋炎の成人参加者におけるラブリズマブの有効性及び安全性を評価するための第２／３相二重盲検無作為化プラセボ対照並行群多施設試験
１．目的
ａ．第２相目的
試験の主要目的は、成人ＤＭに対する２０１６ＡＣＲ／ＥＵＬＡＲ筋炎応答基準（ＩＭＡＣＳとしても知られる）に従った総改善スコア（ＴＩＳ）の改善に基づいてＤＭの治療でプラセボと比較してラブリズマブの効果を決定することである（例えば、無作為化対照期間の２６週目のＩＭＡＣＳ ＴＩＳに関して≧２０ポイント改善応答（ＴＩＳ２０）を有する参加者の割合により評価される）。

【0180】

副次的目的は、有効性エンドポイントの改善に基づいてＤＭの治療でプラセボと比較してラブリズマブの有効性を評価することである（例えば、（ａ）２６週目の平均ＴＩＳ、（ｂ）２６週目のＣＤＡＳＩ活動性スコアのベースラインからの平均変化、（ｃ）２６週目のＩＭＡＣＳコアセット尺度の各々のベースラインからの変化、（ｄ）最初のＣＤＡＳＩ活動性スコア改善（最小臨床上重要差［ＭＣＩＤ］＝７ポイント改善）までの時間、（ｅ）２６週目のＣＤＡＳＩ ＭＣＩＤ改善を有する参加者の割合、（ｆ）２６週目のＣＤ－ＩＧＡの変化、（ｇ）各来院時のＴＩＳ２０を有する参加者の割合、（ｈ）各来院時のＴＩＳ４０を有する参加者の割合、（ｉ）各来院時のＴＩＳ６０を有する参加者の割合、（ｊ）ＴＩＳ２０、ＴＩＳ４０、又はＴＩＳ６０のそれぞれの最初の応答までの時間、及び／又は（ｋ）最初のＩＭＡＣＳ筋炎コアセット尺度改善までの時間（各コアセット尺度に対するＭＣＩＤを参照されたい）に基づいて。

【0181】

さらなる目的は、ＤＭの成人参加者においてラブリズマブのＰＫ／ＰＤ及び免疫原性を特徴付けることである（例えば、試験期間にわたる血清中ラブリズマブ濃度、試験期間にわたる血清遊離及び合計Ｃ５濃度の変化、並びに試験期間にわたるＡＤＡの存在及び力価により評価される）。

【0182】

別の目的は、ＤＭの参加者においてラブリズマブの全体的安全性を特徴付けることである（例えば、治療下の有害事象（ＴＥＡＥ）、治療下の重篤な有害事象（ＴＥＳＡＥ）、及び試験介入中止をもたらすＴＥＡＥの発生率を介して）。

【0183】

探索的目的は、（１）ＤＭでの全体的健康関連クオリティ・オブ・ライフ（ＨＲ－ＱｏＬ）並びに参加者中心及び参加者報告結果に及ぼすラブリズマブの効果（例えば、各来院時のＥＱ５Ｄ５Ｌのベースラインからの変化、ＰＲＯＭＩＳ２９ｖ２．１ドメインのベースラインからの経時的変化、ＳＦ－３６のベースラインからの経時的変化、ＤＭ－ＤＳＱで捉えられたＤＭ症状のベースラインからの経時的変化、及び疾患活動性の患者自己評価（ＤＭ－ＤＳＱの最後の質問）のベースラインからの経時的変化により評価される）、（２）ＤＭの成人参加者における補体、炎症性、自己免疫性、及び他の可溶性バイオマーカー（例えば、血液中の筋炎特異的自己抗体（例えば、抗ＭＤＡ５、抗ＮＸＰ２／ＭＪ、及び抗シンテターゼ／Ｊｏ－１）の存在、並びに試験期間にわたる１つ／複数の特異的自己抗体のベースラインからの変化）、並びに試験期間にわたる血漿中補体活性化（例えば、ｓＣ５ｂ－９など）のベースラインからの変化により評価される）、（３）ラブリズマブを並行して摂取しているＤＭの参加者における可視臨床皮膚徴候の変化（例えば、各来院時の特化写真解析を用いて検出可能な発疹を有する領域の変化により評価される）、（４）試験全体を通して他の有効性エンドポイントに基づくＤＭの治療でのラブリズマブの有効性（例えば、各来院時の掻痒測定スケール（５Ｄ痒みスケール）を用いたベースラインからの変化、臨床的悪化基準を満たす参加者の割合、各来院時のハンドヘルドダイナモメトリーパフォーマンスのベースラインからの変化、各来院時の３０秒椅子起立試験（３０ｓＣＳＴ）のベースラインからの変化、及びＦＡＣＩＴ－疲労スコアのベースラインからの経時的変化により評価される）を評価することを含む。

【0184】

ｂ．第３相目的
主要第３相目的は、２０１６ＩＭＡＣＳに従ったＴＩＳの改善に基づいてＤＭの治療でプラセボと比較してラブリズマブの効果を決定することである（例えば、無作為化対照期間の定義複合エスティマンドに従った５０週目のＩＭＡＣＳ－ＴＩＳに関して≧２０ポイント改善応答（ＴＩＳ２０）を有する参加者の割合により評価される）。

【0185】

鍵を握る副次的目的は、ＩＭＡＣＳ及び他の筋炎活動性尺度の成分の改善に基づいてＤＭの治療でプラセボと比較してラブリズマブの有効性を評価することである（例えば、５０週目の平均ＴＩＳ、５０週目のＭＭＴ－８のベースラインからの平均変化、５０週目のＭＤＡＡＴに基づく筋外疾患活動性のベースラインからの平均変化、及び５０週目のＣＤＡＳＩ活動性スコアのベースラインからの平均変化により評価される）。

【0186】

副次的目的は、他の有効性エンドポイントに基づいてＤＭの治療でプラセボと比較してラブリズマブの有効性を評価することである（例えば、（ａ）５０週目の患者グローバル活動性評価のベースラインからの平均変化、（ｂ）５０週目の医師グローバル活動性評価のベースラインからの平均変化、（ｃ）５０週目のＨＡＱのベースラインからの平均変化、（ｄ）５０週目の筋酵素値のベースラインからの平均変化、（ｅ）２週目から５０週目までの各来院時の平均ＴＩＳ、（ｆ）各来院時のＴＩＳ２０を有する参加者の割合、（ｇ）各来院時のＴＩＳ４０を有する参加者の割合、（ｈ）各来院時のＴＩＳ６０を有する参加者の割合、（ｉ）ＴＩＳ２０、ＴＩＳ４０、又はＴＩＳ６０のそれぞれの最初の応答までの時間、（ｊ）最初のＩＭＡＣＳ筋炎コアセット尺度改善までの時間（各コアセット尺度に対するＭＣＩＤを参照されたい）、（ｋ）Ｔ＝最初のＣＤＡＳＩ活動性スコア改善（最小臨床上重要差［ＭＣＩＤ］＝７ポイント改善）までの時間、（ｌ）５０週目のＣＤＡＳＩ ＭＣＩＤ改善を有する参加者の割合、及び（ｍ）５０週目のＣＤ－ＩＧＡの変化により評価される）。

【0187】

さらなる目的は、ＤＭの成人参加者においてラブリズマブのＰＫ／ＰＤ及び免疫原性を特徴付けることである（例えば、試験期間にわたる血清中ラブリズマブ濃度、試験期間にわたる血清遊離及び合計Ｃ５濃度の変化、並びに試験期間にわたるＡＤＡの存在及び力価により評価される）。

【0188】

別の目的は、ＤＭの参加者においてラブリズマブの全体的安全性を特徴付けることである（例えば、治療下の有害事象（ＴＥＡＥ）、治療下の重篤な有害事象（ＴＥＳＡＥ）、及び試験介入中止をもたらすＴＥＡＥの発生率により評価される）。

【0189】

探索的目的は、（１）ＤＭでの全体的健康関連クオリティ・オブ・ライフ（ＨＲ－ＱｏＬ）並びに参加者中心及び参加者報告結果に及ぼすプラセボと比較したラブリズマブの効果（例えば、各来院時のＥＱ５Ｄ５Ｌのベースラインからの変化、ＰＲＯＭＩＳ２９ｖ２．１ドメインのベースラインからの経時的変化、ＳＦ３６のベースラインからの経時的変化、ＤＭ－ＤＳＱで捉えられたＤＭ症状のベースラインからの経時的変化、及び疾患活動性の患者自己評価（ＤＭ－ＤＳＱの最後の質問）のベースラインからの経時的変化により評価される）、（２）ＤＭの成人参加者における補体、炎症性、自己免疫性、及び他の可溶性バイオマーカー（例えば、血液中の筋炎特異的自己抗体（例えば、抗ＭＤＡ５、抗ＮＸＰ２／ＭＪ、及び抗シンテターゼ／Ｊｏ－１）の存在、並びに試験期間にわたる１つ／複数の特異的自己抗体のベースラインからの変化、並びに試験期間にわたる血漿中補体活性化（例えば、ｓＣ５ｂ－９など）のベースラインからの変化により評価される、（３）ラブリズマブを並行して摂取しているＤＭの参加者における可視臨床皮膚徴候の変化（例えば、特化写真解析を用いて検出可能な発疹を有する領域の変化により評価される）、（４）試験全体を通して他の有効性エンドポイントに基づくＤＭの治療でのプラセボと比較したラブリズマブの有効性（例えば、各来院時の掻痒測定スケール（５Ｄ痒みスケール）を用いたベースラインからの変化、疾患悪化基準を満たす参加者の割合、各来院時のハンドヘルドダイナモメトリーパフォーマンスのベースラインからの変化、各来院時の３０秒椅子起立試験（３０ｓＣＳＴ）のベースラインからの変化、及びＦＡＣＩＴ－疲労スコアのベースラインからの経時的変化により評価される）を評価することを含む。

【0190】

ｃ．非盲検化延長目的
非盲検化延長試験の目的は、（１）試験全体を通して他の有効性エンドポイントに基づくＤＭの治療でのラブリズマブの長期有効性（例えば、各来院時の掻痒測定スケール（５Ｄ痒みスケール）を用いたベースラインからの変化、各来院時のＣＤＡＳＩ活動性スコアのベースラインからの変化、７８週目のＣＤ－ＩＧＡの変化、疾患悪化基準を満たす参加者の割合、各来院時のハンドヘルドダイナモメトリーパフォーマンスのベースラインからの変化、各来院時の３０秒椅子起立試験（３０ｓＣＳＴ）のベースラインからの変化、及び各来院時のＦＡＣＩＴ－疲労スコアのベースラインからの変化を介して）、並びにラブリズマブを並行して摂取しているＤＭの参加者におけるＤＭ治療の長期使用（例えば、ＯＬＥ期間の終了時の５ｍｇ以下のステロイドフリー又は最小限の維持用量の参加者のパーセンテージ、ベースラインからの累積ステロイド用量、救済療法事象の数及び最初の救済療法治療までの時間、許容ＤＭ治療を変更した参加者のパーセンテージ及び最初のＤＭ治療変更までの時間を介して）を評価することを含む。

【0191】

探索的目的は、（１）ＩＭＡＣＳの成分の改善に基づいてＤＭの参加者におけるラブリズマブ治療の長期作用を評価すること（例えば、７８週目の平均ＴＩＳ、各来院時のＭＭＴ－８のベースラインからの変化、各来院時の医師グローバル活動性評価のベースラインからの変化、各来院時のＭＤＡＡＴに基づく筋外疾患活動性のベースラインからの変化、及び各来院時のＨＡＱのベースラインからの変化を介して）、（２）ＤＭでの全体的健康関連クオリティ・オブ・ライフ（ＨＲ－ＱｏＬ）並びに参加者中心及び参加者報告結果に及ぼすラブリズマブの長期効果を評価すること（例えば、各来院時のＥＱ－５Ｄ－５Ｌのベースラインからの変化、各来院時のＰＲＯＭＩＳ２９ｖ２．１ドメインのベースラインからの変化、各来院時のＳＦ－３６のベースラインからの変化、各来院時のＤＭ－ＤＳＱで捉えられたＤＭ症状のベースラインからの変化、及び各来院時の疾患活動性（ＤＭ－ＤＳＱの最後の質問）の患者グローバル評価のベースラインからの変化を介して）、（３）ＤＭの参加者においてラブリズマブの長期安全性を特徴付けること（例えば、治療下の有害事象（ＴＥＡＥ）、治療下の重篤な有害事象（ＴＥＳＡＥ）、及び試験介入中止をもたらすＴＥＡＥの発生率を介して）、（４）ＤＭの成人参加者においてラブリズマブの長期ＰＫ／ＰＤ及び免疫原性を特徴付けること（例えば、試験期間にわたる血清中ラブリズマブ濃度、試験期間にわたる血清遊離及び合計Ｃ５濃度の変化、並びに試験期間にわたるＡＤＡの存在及び力価を介して）、並びに（５）ＤＭの成人参加者において補体、炎症性、自己免疫性、及び他の可溶性バイオマーカーを評価すること（例えば、試験期間にわたる特異的自己抗体（例えば、抗ＭＤＡ５、抗ＮＸＰ２／ＭＪ、及び抗シンテターゼ／Ｊｏ－１）力価のベースラインからの変化（ベースラインで陽性の対象においてのみ）、並びに試験期間にわたる血漿中補体活性化（例えば、ｓＣ５ｂ－９など）のベースラインからの変化を介して）を含む。

【0192】

２．主要エスティマンド
試験のパートＡは、探索的な性質を帯びており、主要エスティマンドは、あらかじめ定義されていない。

【0193】

パートＢでは、主要エスティマンドは、試験エントリー基準によって定義されるように、ＤＭの参加者における無作為化対照期間の終了時のラブリズマブ及びプラセボ間の応答の割合（ＴＩＳ２０）の差である。主要エスティマンドは、以下に基づく複合ストラテジーに基づく。

【0194】

以下の介入事象のいずれかを有する参加者は、無作為化対照期間中の主要エスティマンドの目的では治療失敗とみなされる：（１）ラブリズマブに関連する安全性、耐容性、又は有効性の理由に起因して試験を尚早に中止した、（２）無作為化対照期間中の安全性、耐容性、又は有効性への懸念からの試験介入、（３）無作為化対照期間中に何らかの理由で用量を増加させた又は新しいＤＭ治療（グルココルチコイド及び／又はＩＳＴ）を開始した、或いは（４）無作為化対照期間中の任意の時点で禁止薬／療法を受けた。

【0195】

併発性事象を何ら伴わない参加者は全て、主要エスティマンドの目的に使用される自身のＩＭＡＣＳ－ＴＩＳ評価を有する。

【0196】

試験介入を中止したがコンセントを撤回していない者はいずれも、試験に残って予定された評価を完了させることが許される。

【0197】

以下の介入事象のいずれかを有する参加者は、無作為化対照期間中の主要エスティマンドの目的では治療失敗とみなされる：ラブリズマブに関連する安全性、耐容性、又は有効性の理由に起因して試験を尚早に中止した。

【0198】

３．試験デザイン
試験ＡＬＸＮ１２１０－ＤＭ－３１０は、ＤＭの成人参加者におけるラブリズマブの有効性、安全性、ＰＫ、ＰＤ、及び免疫原性を評価するための第２／３相二重盲検無作為化プラセボ対照並行群多施設試験である。試験の概観は図１に示される。試験は、２パート：パートＡ（第２相）及びパートＢ（第３相）で行われる。このプロトコルの目的では、パートＡ又はパートＢにのみ適用可能な提供情報は、明確に区分される。パートＡ又はパートＢのどちらに関するものかについて具体的に示されていない情報は、両方のパートに適用可能である。

【0199】

ａ．パートＡ（第２相部分）
この試験のパートＡには、３つの期間：スクリーニング期間、無作為化対照期間、及びＯＬＥ期間が存在する。参加者は、スクリーニング期間中の４週間までの適格性についてスクリーニングされる。約４８人の適格参加者は、二重盲検無作為化対照期間中にラブリズマブ又は一致プラセボのどちらかの体重ベースのＩＶ注入を受けるように２：１の比で無作為化される。２６週目の無作為化対照期間の最後の評価を完了したら、参加者は、続いてＯＬＥ期間に入ることが可能である。

【0200】

各参加者に対して、無作為化対照期間が終了し、ＯＬＥ期間が２６週目に始まる。ＯＬＥ期間中、ラブリズマブ群の参加者は、続いてラブリズマブ治療を受け、プラセボ群の参加者は、ラブリズマブ治療を受けるように切り替える。参加者は、ラブリズマブが登録若しくは承認されるまで（国特有の規制に従って）又は７４週間（約１．５年間）までのいずれか早い方まで、ラブリズマブを摂取する。

【0201】

何らかの理由で試験介入を早期に中止し試験に残ることに同意する無作為化対照期間中の参加者は、無作為化対照期間の期間にわたり安全性及び有効性評価のためのフォローアップを受ける。試験介入を中止する決定が試験来院の範囲外である場合、参加者は、１週間以内で可能な限り早い予定されていない再来院を行うことが期待される。試験介入を早期に中止し試験の継続に同意しない無作為化対照期間中の参加者は、試験来院（施設での予定された来院の場合）又は１週間以内で可能な限り早い予定されていない再来院及びＥＴ来院を参加者の試験介入の最終投与の８週間後に完了することが期待される。さらに、参加者の試験介入の最終投与の２０週間後にフォローアップ電話を行って、併用薬、非薬理学的療法及び手順、並びにＡＥを収集する。無作為化対照期間中に試験介入を中止する参加者は、ＯＬＥ期間に適格ではない。

【0202】

ＯＬＥ期間中の試験介入の最終用量投与の８週間後、登録参加者は全て、１００週目のＥＯＳ来院のために再来院し、最終試験評価が行われる。試験介入を早期に中止するＯＬＥ期間中の参加者は、試験来院（施設での予定された来院の場合）又は予定されていない来院のために１週間以内で可能な限り早い再来院及びＥＴ来院を参加者の試験介入の最終投与の８週間後に完了することが期待される。さらに、参加者の試験介入の最終投与の２０週間後にフォローアップ電話を行って、併用薬、非薬理学的療法及び手順、並びにＡＥを収集する。

【0203】

試験介入の最終投与後の８週間にわたり、全て参加者で安全性に関してフォローアップを試みるべきである。

【0204】

投与目的でパートＡに対して計画される１つの中間解析。中間解析は、参加者の約５０％が投与前２６週目来院を完了したとき又はパートＡの無作為化対照期間を尚早に中止したとき、慎重に行われる。非盲検化中間解析を行うために独立統計を確立する。

【0205】

パートＡからの参加者は、試験のパートＢ（第３相）に登録されないので、パートＢの形式上の統計的仮説検定に寄与しない。

【0206】

ｂ．パートＢ（第３相部分）
この試験のパートＢには、３つの期間：スクリーニング期間、無作為化対照期間、及びＯＬＥ期間が存在する。約１３２人の適格参加者は、地域（北米、欧州、及びアジア太平洋）並びに皮膚徴候（皮膚筋炎の皮膚疾患領域及び重症度指数［ＣＤＡＳＩ］活動性スコア≦１４及び＞１４）により層別化され、ラブリズマブＩＶ注入又はプラセボＩＶ注入のどちらかに１：１で無作為化される。

【0207】

各参加者に対して、無作為化対照期間が終了し、ＯＬＥ期間が５０週目に始まる。ＯＬＥ期間中、ラブリズマブ群の参加者は、続いてラブリズマブを摂取し、プラセボ群の参加者は、ラブリズマブを摂取するように切り替える。参加者は、ラブリズマブが登録若しくは承認されるまで（国特有の規制に従って）又は７４週間（約１．５年間）までのいずれか早い方まで、ラブリズマブを摂取する。

【0208】

試験介入を早期に中止し試験に残ることに同意する無作為化対照期間中の参加者は、無作為化対照期間の期間にわたり安全性及び有効性評価のためのフォローアップを受ける。試験介入を中止する決定が試験来院の範囲外である場合、参加者は、１週間以内で可能な限り早い予定されていない来院のために再来院することが期待される。

【0209】

試験介入を早期に中止し試験の継続に同意しない無作為化対照期間中の参加者は、試験来院（施設での予定された来院の場合）又は１週間以内で可能な限り早い予定されていない来院のための再来院及びＥＴ来院を参加者の試験介入の最終投与の８週間後に完了することが期待される。さらに、参加者の試験介入の最終投与の２０週間後にフォローアップ電話を行って、併用薬、非薬理学的療法及び手順、並びに有害事象（ＡＥ）を収集する。無作為化対照期間中に試験介入を中止する参加者は、ＯＬＥ期間に適格ではない。ＯＬＥ期間中の試験介入の最終用量投与の８週間後、登録参加者は全て、１２４週目のＥＯＳ来院のために再来院し、最終試験評価が行われる。試験介入を早期に中止するＯＬＥ期間中の参加者は、試験来院（施設での予定された来院の場合）又は予定されていない来院のために１週間以内で可能な限り早い再来院及びＥＴ来院を参加者の試験介入の最終投与の８週間後に完了することが期待される。さらに、参加者の試験介入の最終投与の２０週間後にフォローアップ電話を行って、併用薬、非薬理学的療法及び手順、並びにＡＥを収集する。

【0210】

試験介入の最終投与後の８週間にわたり、全て参加者で安全性に関してフォローアップを試みる。

【0211】

パートＢのサンプルサイズ再推定のために１つの中間解析を計画する。非盲検化中間解析は、独立データモニタリング委員会（ＤＭＣ）により実施される。無作為化対照期間中の治療割付けは、試験全体を通して盲検化されたままである。サンプルサイズ再推定のための中間解析は、参加者の約３０％が投与前５０週目来院を完了したとき又はパートＢを尚早に中止したとき、慎重に行われる。

【0212】

ｃ．臨床的悪化
このプロトコルでは、臨床的悪化は、約４週間間隔の２回の連続来院で以下の基準の１つを呈するものとして定義される：
ａ．ベースラインと比較して医師のグローバル活動性視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）悪化≧２ｃｍ及び８筋徒手筋力検査サブセット（ＭＭＴ－８）悪化≧２０％；
ｂ．ベースラインと比較して筋炎疾患活動性評価ツール（ＭＤＡＡＴ）ＶＡＳのグローバル筋外活動性悪化≧２ｃｍ；並びに／又は
ｃ．ベースラインと比較して５つのコアセット尺度（ＣＳＭ）（筋酵素を除く）のうちいずれか３つが≧３０％の悪化。

【0213】

悪化は、以上に提供される基準を用いて決定される。参加者が悪化の最初の徴候を示した来院の４週間後に予定されていない来院が行われる。予定されていない来院時、治験責任医師は、参加者が悪化の徴候を継続して示すかを決定するために以上の基準をチェックする。参加者が臨床的悪化の定義を満たす場合、グルココルチコイド救済療法を施し得る。

【0214】

参加者は、ＤＭ症状を治療するために現在使用している医薬の用量増加又は新たに開始されるＤＭ治療（グルココルチコイド及び／若しくはＩＳＴ）である救済医薬を摂取し得るとともに、試験介入は中止される。

【0215】

何らかの理由で試験介入を早期に中止し試験に残ることに同意する無作為化対照期間中の参加者は、無作為化対照期間の期間にわたり安全性及び有効性評価のためのフォローアップを受ける。試験介入を中止する決定が試験来院の範囲外である場合、参加者は、１週間以内で可能な限り早い予定されていない来院のために再来院することが期待される。

【0216】

試験介入を早期に中止し試験の継続に同意しない無作為化対照期間中の参加者は、試験来院（施設での予定された来院の場合）又は１週間以内で可能な限り早い予定されていない来院のための再来院及びＥＴ来院を参加者の試験介入の最終投与の８週間後に完了することが期待される。さらに、参加者の試験介入の最終投与の２０週間後にフォローアップ電話を行って、併用薬、非薬理学的療法及び手順、並びにＡＥを収集する。治験責任医師は、臨床的悪化の定義を満たす参加者を試験介入に残すべきであるかを決定する。無作為化対照期間中に試験介入を中止する参加者は、ＯＬＥ期間に適格ではない。

【0217】

臨床的悪化基準は、無作為化対照期間中及びＯＬＥ期間中の両方の来院でチェックされる。

【0218】

ｄ．治療の完了
参加者は、２６週目（パートＡ）又は５０週目（パートＢ）の来院前に試験介入を永久に中止しなければ、無作為化対照期間中の試験治療を完了したとみなされる。無作為化対照期間中に試験介入を中止する参加者は全て、無作為化対照期間終了、コンセント撤回、又はフォローアップ不能のいずれか早い方まで、安全性及び有効性評価のためのフォローアップを受ける。

【0219】

参加者は、１００週目（パートＡ）又は２４週目（パートＢ）のＥＯＳ来院前、参加者が試験の停止又は承認製品への参加者移行に起因して試験を早期に停止する前、ラブリズマブによる治療を中止しなければ、ＯＬＥ期間中の試験治療を完了したとみなされる。

【0220】

参加者は、当該期間の活動のスケジュールに明記された最後の予定された来院を完了した場合、試験の無作為化対照期間を完了したとみなされる。

【0221】

４．試験集団
ａ．選択基準
参加者は、以下の基準の全てに当てはまる場合のみ、試験に含めるのに適格である：
１．インフォームドコンセントに署名した時点で１８歳以上。
２．スクリーニングの時点で体重≧３０ｋｇ。
３．男性又は女性。
４．診断：確定又は推定ＤＭの２０１７ＡＣＲ／ＥＵＬＡＲ分類基準を満たす（Ｌｕｎｄｂｅｒｇ ＩＥ，ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２０１７；６９（１２）：２２７１－２２８２を参照されたい）。
５．全身性グルココルチコイド又はＩＳＴ（例えば、アザチオプリン、メトトレキセート、リツキシマブ、ＩＶＩｇ）を含めて、組み合わせ又は単独療法のどちらかで、不適正応答を有する又は２つ以上のＤＭ治療に不耐容である参加者。
６．無作為化対照期間全体を通して表５に記載の安定療法を受けるとともに安定療法に残り得るグルココルチコイド及び／若しくはＩＳＴ治療下の参加者、又は表１２に記載の１日目の来院前のこれらの治療に適切なウォッシュアウト期間（例えば、リツキシマブでは６ヵ月間のウォッシュアウト期間；ＩＶＩｇ又は皮下免疫グロブリン［ＳＣＩｇ］では３ヵ月間のウォッシュアウト期間）を完了したグルココルチコイド及び／若しくはＩＳＴ治療下の参加者。
７．疾患重症度：スクリーニング時に以下の基準を用いた疾患重症度を示す参加者：≦１４２／（最大１５０のうち）のＭＭＴ－８及びスクリーニング時に５つのうち２つの追加のＩＭＡＣＳ ＣＳＭ、例えば：（ａ）１０ｃｍＶＡＳ上で≧２．０ｃｍの患者グローバル活動性評価、（ｂ）１０ｃｍＶＡＳ上で≧２．０ｃｍの医師グローバル活動性評価、（ｃ）≧０．２５のＨＡＱ障害指数、（ｄ）筋酵素（クレアチンキナーゼ［ＣＫ］、アルドラーゼ、乳酸デヒドロゲナーゼ［ＬＤＨ］、アラニンアミノトランスフェラーゼ［ＡＬＴ］、及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ［ＡＳＴ］を含む）の少なくとも１つが正常上限（ＵＬＮ）の≧１．３倍に上昇、及び／又は（ｅ）１０ｃｍＶＡＳ上で≧２．０ｃｍのグローバル筋外疾患活動性スコア（この尺度は、医師の複合評価であり、ＭＤＡＡＴの全身、皮膚、骨格、胃腸、肺、及び心スケールでの活動性スコアの評価に基づく）。
８．疾患活動性：参加者は、筋損傷に起因する脱力ではなく活動性疾患の登録を確保するために、下記基準の１つを満たさなければならない。以下に列挙される基準を満たさないが治験責任医師の意見で試験の資格を得る参加者の適格性を評価するために、独立判定委員会（ＩＡＣ）が使用される。
ａ．スクリーニング前の過去６ヵ月以内又はスクリーニング時のＤＭの活動性病理所見の証拠を有する筋肉又は皮膚生検；
ｂ．スクリーニング前の過去６ヵ月以内の活動性筋炎の筋電図検査の証拠；
ｃ．スクリーニング前の過去６ヵ月以内の活動性筋炎の磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）の筋肉の証拠；
ｄ．スクリーニング時のＩＭＡＣＳパネルの少なくとも１つの筋酵素（ＣＫ、ＬＤＨ、アルドラーゼ、ＡＳＴ、ＡＬＴ）がＵＬＮの≧２倍；及び／又は
ｅ．スクリーニング時の炎症性変化（ＣＤＡＳＩ活動性スコア≧７）により特徴付けられる活動性ＤＭ皮疹。
９．国及び地方のガイドラインに従ってラブリズマブ開始前３年以内に髄膜炎菌（Ｎ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）に対するワクチン接種を受ける。参加者は、最初の試験介入の少なくとも２週間前にワクチン接種を受けなければならない。予防的抗生物質についての国及び地方のガイドラインにも従う。
１０．過去３年以内に癌と診断された参加者は、スクリーニング前６ヵ月以内に地方標準治療に従って適切な陰性癌スクリーニングを有する必要がある（頸部の基底若しくは扁平上皮細胞皮膚癌又は上皮内癌腫は、切除されてスクリーニングの少なくとも３ヵ月前に治癒している必要がある）。
１１．出産可能性のある女性参加者及び男性参加者は、プロトコルに記載のように明記された避妊ガイダンスに従わなければならない。
１２．インフォームドコンセントフォーム（ＩＣＦ）及びプロトコルに列挙される要件及び制限の遵守を含む、プロトコルに記載のように署名されたインフォームドコンセントを与える能力がある。

【0222】

ｂ．除外基準
以下の基準のいずれかが当てはまる場合、参加者は試験から除外される。
１．癌の診断の３年以内の筋炎の診断として定義される癌関連筋炎（切除されてスクリーニングの少なくとも３ヵ月前に治癒している頸部の基底若しくは扁平上皮細胞皮膚癌又は上皮内癌腫を除く）。
２．過去５年以内に診断された活動性悪性疾患又は悪性病変の証拠（血液学的悪性病変及び固形腫瘍を含む）（切除されてスクリーニング前の少なくとも３ヵ月間にわたり治癒されている頸部の基底若しくは扁平上皮細胞皮膚癌又は上皮内癌腫を除く）。
３．他の形態の筋炎：封入体筋炎、多発性筋炎、壊死性筋症、薬物誘発筋炎／筋症、ＤＭ非併発抗シンテターゼ症候群、癌関連筋炎（皮膚扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、任意の位置の上皮内癌腫病変、又は子宮頸上皮内癌腫を除く悪性病変の診断の前又は後のどちらかの３年以内に診断された筋炎）、ＳＬＥなどのオーバーラップ結合組織疾患を併発する筋炎、関節リウマチ、又は全身性硬化の臨床診断を有する参加者。続発性シェーグレン症候群の参加者は許容される。
４．治験責任医師の意見に従って有意な筋損傷（例えば、重度筋萎縮、末期筋疾患、重度萎縮又は線維脂肪置換を併発するＭＲＩ）を有する参加者。
５．髄膜炎菌（Ｎ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）感染の病歴。
６．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染（ＨＩＶ１型又は２型抗体価により立証される）。
７．原因不明感染の病歴。
８．ラブリズマブ投与前１４日以内の活動性全身性細菌、ウイルス、又は真菌感染。
９．１日目の試験介入投与前７日間以内の発熱≧３８℃（１００．４°Ｆ）の存在。
１０．ネズミタンパク質又はラブリズマブの賦形剤の１つに対する過敏性の病歴。
１１．胸部Ｘ線で線維症の病歴、肺のコンピュータートモグラフィー（ＣＴ）スキャンで間質性肺疾患の病歴、又はＤＭに関連する強制肺活量予測パーセント＜８０％の確定病歴により支持される進行臨床的症状性間質性肺疾患の参加者（治験責任医師の意見で）。
１２．治験責任医師の意見で、トライアルへの参加者の参加に干渉したり、参加者に任意の追加リスクを課したり、又は参加者の評価に交絡したりし得る任意の医学的状態（例えば、心疾患、肺疾患、腎疾患、オンコロジック疾患、精神医学的疾患、又は線維筋痛症の診断）。これは、運動範囲が限られる重度関節炎又は重度瀰漫性石灰沈着症又は定量筋強度検査を妨害する他の状態の参加者を含む。
１３．治験責任医師により決定したときに試験への参加者の参加を制限するおそれのあるスクリーニング来院の１年間以内の薬物及び／又はアルコール乱用の病歴（精神障害の診断及び統計マニュアル［ＤＳＭ］５に従って）。
１４．１日目の来院前に禁止薬の任意の適切なウォッシュアウト期間を完了する気がない又は完了することができない参加者。
１５．無作為化前８週間以内に≧１ｍｇ／ｋｇ／日のプレドニゾン若しくは等価物を摂取した又は＞２０ｍｇ／日のプレドニゾン若しくは等価物維持用量を現在摂取している。
１６．補体阻害剤で以前治療された又は現在治療されている。
１７．スクリーニングの３０日以内又は治験薬の５半減期以内のいずれか大きい方で任意の他の治験薬試験への参加又は治験薬若しくは機器への接触。
１８．１日目の来院前の最後の４週間で筋炎に対する新しい筋強化運動プログラム（例えば、物理療法［ＰＴ］）を始める又は最大４週間までその現在の運動レジメンを変更する参加者。参加者は、トライアルの無作為化相全体を通していずれの新しい運動プログラムを開始すべきでなく、その現在の運動レジメンを変更すべきでもない。
１９．試験期間中の妊娠、授乳、又は受胎意図。
２０．プロトコル要件を遵守することができない又は遵守する気がない。

【0223】

５．試験介入
試験介入は、試験プロトコルに従って試験参加者に施行されることが意図される任意の治験介入、市販品、プラセボ、又はメディカル機器として定義される。

【0224】

ラブリズマブＩＶは、ｐＨ７．０及び７．４でそれぞれ１０ｍｇ／ｍＬ及び１００ｍｇ／ｍＬ濃度で処方される。両製剤は、ＩＶ投与のために無菌保存剤を含まない溶液として提示されるとともに単回使用バイアルで供給される。

【0225】

プラセボ比較薬品は、同じ緩衝剤成分を有するが活性成分を含まない適合する無菌の透明な無色の溶液として処方される。

【0226】

ラブリズマブＩＶ製剤に関する詳細は表１に示される。

【0227】

【表1】

【0228】

予定された投与来院時、試験介入注入は、ＰＫ／ＰＤについての投与後血液サンプリングを除いて全ての他の検査及び手順が完了した後、実施されるべきである。

【0229】

各参加者に対するラブリズマブ又はプラセボ用量は、体重に基づいてＩＶ注入として投与される。投与レジメンは、負荷用量に続いてｑ８ｗで投与される維持投与からなる（表２参照）。維持投与は、負荷用量投与の２週間後に開始される。表３は、体重ベースの投与のための参照チャートである。

【0230】

【表2】

【0231】

【表3-1】

【0232】

【表3-2】

【0233】

ａ．パートＡ
パートＡの各参加者では、全治療期間は、最大１００週間までであり、無作為化対照期間（２６週間）及びＯＬＥ期間（最大７４週間まで）からなる。

【0234】

無作為化対照期間は、二重盲検無作為化プラセボ対照期間である。適格参加者は、１日目に開始して２６週目の投与前評価後に終了する盲検化用量のラブリズマブ又はプラセボを摂取するように２：１で無作為化される。ラブリズマブ群の参加者は、１日目にＩＶ注入を介して盲検化負荷用量のラブリズマブ（１０ｍｇ／ｍＬ製剤）を摂取し、続いて２週目、１０週目、及び１８週目に盲検化維持用量を摂取する。プラセボ群の参加者は、１日目にＩＶ注入を介して盲検化一致プラセボを摂取し、続いて２週目、１０週目、及び１８週目に盲検化一致プラセボを摂取する。試験介入を中止する参加者は、無作為化対照期間終了、コンセント撤回、又はフォローアップ不能のいずれか早い方まで、鍵を握る有効性及び安全性評価のために追跡される。

【0235】

無作為化対照期間は、全ての投与前評価が２６週目来院で完了した後に終了する。非盲検化延長期間（ＯＬＥ）の期間は、継続して治療を受けることを選択する参加者が２６週目の試験介入注入を受けるときに始まる。プラセボ群及びラブリズマブ群の両方の参加者は、次の通り盲検化用量のラブリズマブを摂取する：プラセボ群の参加者は、２６週目に盲検化負荷用量のラブリズマブ（１０ｍｇ／ｍＬ製剤）を摂取するように切り替える（表３）。ラブリズマブ群の参加者は、２６週目に９００ｍｇの盲検ラブリズマブ用量（１０ｍｇ／ｍＬ製剤）を摂取する。２６週目の９００ｍｇ用量は、その次の予定された維持用量まで２週間の期間にわたり完全Ｃ５阻害を維持するように選ばれる。この投与は、無作為化対照期間の治療無作為化盲検を維持する。２８週目から開始して、全ての参加者は、ＯＬＥ期間の終了まで非盲検化ラブリズマブ維持用量（１０ｍｇ／ｍＬ又は１００ｍｇ／ｍＬ製剤）をｑ８ｗで摂取する（表３参照）。

【0236】

ｂ．パートＢ
パートＢの各参加者では、全治療期間は、最大１２４週間までであり、無作為化対照期間（５０週間）及びＯＬＥ期間（最大７４週間まで）からなる。

【0237】

無作為化対照期間は、二重盲検無作為化プラセボ対照期間である。適格参加者は、１日目に開始して５０週目の投与前評価後に終了する盲検化用量のラブリズマブ又はプラセボを摂取するように１：１で無作為化される。ラブリズマブ群の参加者は、１日目にＩＶ注入を介して盲検化負荷用量のラブリズマブ（１０ｍｇ／ｍＬ製剤）を摂取し、続いて２週目及びその後ｑ８ｗで４２週目まで盲検化維持用量を摂取する（表３）。プラセボ群の参加者は、１日目にＩＶ注入を介して盲検化一致プラセボを摂取し、続いて２週目及びその後ｑ８ｗで４２週目まで盲検化一致プラセボを摂取する（表３）。試験介入を中止する参加者は、無作為化対照期間終了、コンセント撤回、又はフォローアップ不能のいずれか早い方まで、鍵を握る安全性及び有効性評価のために追跡される。

【0238】

無作為化対照期間は、全ての投与前評価が５０週目来院で完了した後に終了する。ＯＬＥ期間は、継続して治療を受けることを選択する適格参加者が５０週目の試験介入注入を受けるときに始まる。プラセボ群及びラブリズマブ群の両方の参加者は、次の通り盲検化用量のラブリズマブを摂取する。プラセボ群の参加者は、５０週目に盲検化負荷用量のラブリズマブ（１０ｍｇ／ｍＬ製剤）を摂取するように切り替える（表３）。ラブリズマブ群の参加者は、５０週目に９００ｍｇの盲検ラブリズマブ用量（１０ｍｇ／ｍＬ製剤）を摂取する。５０週目の９００ｍｇ用量は、その次の予定された維持用量まで２週間の期間にわたり完全Ｃ５阻害を維持するように選ばれる。この投与は、無作為化対照期間の治療無作為化盲検を維持する。５２週目から開始して、全ての参加者は、ＯＬＥ期間の終了まで非盲検化ラブリズマブ維持用量（１０ｍｇ／ｍＬ又は１００ｍｇ／ｍＬ製剤）をｑ８ｗで摂取する（表３）。

【0239】

ｃ．調製／取扱い／貯蔵／アカウンタビリティー
試験施設に試験介入品が到着したら、試験介入品キットは、輸送用容器から取り出され、２℃～８℃（３５°Ｆ～４７°Ｆ）の冷蔵条件下でそのオリジナルカートン中に貯蔵され、光から保護される。試験介入品はフリーズされない。試験介入品は、温度を毎日モニターしながら安全なアクセス制限貯蔵領域に貯蔵されなければならない。試験介入品の注入は、無菌技術を用いて準備される。ラブリズマブ及びプラセボは、適合性希釈剤で１：１の比でさらに希釈される。ラブリズマブ及びプラセボは、注入時に０．２ミクロンフィルターで濾過される。

【0240】

６．併用療法
任意の医薬（市販医薬若しくは処方医薬、ビタミン、及び／又はハーブサプリメントを含む）、ワクチン、或いは参加者が登録時に摂取している又は試験時に摂取する他の具体的対象カテゴリーは、以下と共に記録でなければならない：（１）使用理由、（２）開始日及び終了日を含む投与日、及び（３）用量及び頻度を含む投与量情報。

【0241】

併用療法として許容されたＤＭ治療を継続する参加者は、１日目の来院前に少なくとも表４に記載の時間量で当該治療を受けていることが必要とされるとともに、無作為化対照期間中に安定用量を維持することが必要とされる。最大限許容された安定用量は、表４に記載されている。いくつかの場合には、許容ＤＭ治療の安定用量は、安全性及び／又は耐容性課題に起因して減少され得る。

【0242】

ＯＬＥ期間中、許容ＤＭ治療の用量を変更又は中止し得る。ＯＬＥ期間中、新たな許容ＤＭ治療を開始し得る。ＯＬＥ期間中、表５に列挙された医薬は禁止される。医薬のいかなる変更も、ＣＲＦに適正に文書化される。

【0243】

【表4】

【0244】

代替的に、参加者は、１日目の来院前に以前のＤＭ治療を中止するように選ぶことが可能であるが、表５に記載のように適切なウォッシュアウト期間を完了することが必要とされる。

【0245】

【表5】

【0246】

以下の医薬は、必要に応じて摂取可能であるが、試験来院前７２時間以内に投与されるべきでない：抗ヒスタミン剤（経口及び局所）、イブプロフェン、アセトアミノフェン、抗掻痒剤、並びに及び局所ステロイド（１％ヒドロコルチゾン）。

【0247】

ビタミンＢ１２、ビタミンＥ、クレアチン、コエンザイムＱ１０、及びビオチンサプリメントは、この試験で許容される。これらのサプリメントのいずれか又は全てを摂取する参加者は、試験介入の初回投与の１４日前に安定用量で始めて、用量の改変がメディカルに必要であるとみなされない限り試験の無作為化対照期間の期間にわたり安定用量を維持すべきである。全ての他のビタミン及びサプリメントは、この試験で許容される。参加者は、試験の無作為化対照期間の期間にわたり安定投与を維持することが奨励される。

【0248】

試験時、下記医薬及び療法は禁止される：（１）表６に列挙される治療（参加者は、１日目の来院前にこれらの治療に対する適切なウォッシュアウト期間を完了しなければならない）、（２）エクリズマブ又は他の補体阻害剤、及び（３）試験時、ＤＭ治療用として現在治験使用下の承認製品の任意のオフラベル使用。

【0249】

【表6】

【0250】

試験時の任意の時点で禁止薬を必要とする参加者は、試験介入を中止する。

【0251】

試験薬が有効になる十分な時間を可能にするために、参加者は、無作為化対照期間中の試験介入を受ける最初の１０週間はいかなる救済療法も受けないことが推奨される。無作為化対照期間中の任意の時点で、参加者が用量増加又は新たなＤＭ治療（グルココルチコイド及び／若しくはＩＳＴ）開始の救済療法を必要とする場合、参加者は試験介入を中止する。

【0252】

何らかの理由で試験介入を早期に中止し試験に残ることに同意する無作為化対照期間中の参加者は、無作為化対照期間の期間にわたり安全性及び有効性評価のためのフォローアップを受ける。試験介入を中止する決定が試験来院の範囲外である場合、参加者は、１週間以内で可能な限り早い予定されていない来院のために再来院することが期待される。

【0253】

試験介入を早期に中止し試験の継続に同意しない無作為化対照期間中の参加者は、試験来院（施設での予定された来院の場合）又は１週間以内で可能な限り早い予定されていない来院のための再来院及びＥＴ来院を参加者の試験介入の最終投与の８週間後に完了することが期待される。さらに、参加者の試験介入の最終投与の２０週間後にフォローアップ電話を行って、併用薬、非薬理学的療法及び手順、並びにＡＥを収集する。無作為化対照期間中に試験介入を中止する患者は、ＯＬＥ期間に適格ではない。グルココルチコイド漸減は、ＯＬＥ期間全体を通して必要に応じて許容される。

【0254】

７．試験評価手順
試験手順及びそのタイミングは、活動のスケジュールにまとめられる。パートＡの活動のスケジュール（スクリーニングから無作為化対照期間の終了まで）は、図６Ａ～６Ｆに示される。パートＢの活動のスケジュール（スクリーニングから無作為化対照期間の終了まで）は、図７Ａ～７Ｆに示される。パートＡ及びＢの非盲検化延長期間の活動のスケジュールは、図８Ａ～８Ｇに示される。

【0255】

プロトコル放棄又は免除は許容されない。全てのスクリーニング評価を完了しレビューし、潜在的参加者が全ての適格性基準を満たすことを確認しなければならない。治験責任医師は、スクリーニングされた全ての参加者の詳細を記録するために及び適格性を確認したり又は適用可能であればスクリーニング失敗の理由を記録したりするために、スクリーニングログを維持する。参加者の日常的臨床管理（例えば、血球数）の一部として行われた及びインフォームドコンセントフォーム（ＩＣＦ）の署名前に達成された手順は、手順がプロトコルに明記された基準を満たすとともに活動のスケジュールに定義された時間フレーム内で実施されたものである限り、スクリーニング又はベースライン目的に利用され得る。

【0256】

ａ．有効性評価
参加者自身により完了しなかった全ての有効性評価は、好ましくは、試験全体を通して同じ試験スタッフメンバーにより実施されるべきである。以下は例示的有効性評価である。

【0257】

ｉ．国際筋炎評価及び臨床試験（ＩＭＡＣＳ）コアセット尺度（ＣＳＭ）
ＩＭＡＣＳグループは、ＤＭの臨床トライアルに使用されるべき改善の結果尺度及び定義に関してコンセンサスを開発した（Ａｇｇａｒｗａｌ Ｒ，ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２０１７；６９（５）：８９８－９１０を参照されたい）。ＣＳＭは、以下のサブセクションに記載されている。

【0258】

ｉｉ．８筋徒手筋力検査グループ（ＭＭＴ－８）
ＭＭＴ－８の目的は、健康診断の一部として筋強度を測定することである。それは、８筋グループ：首屈筋、三角筋、二頭筋、手関節伸筋、大殿筋及び中殿筋、四頭筋、並びに足関節背屈筋のサブセットを含む（Ｒｉｄｅｒ ＬＧ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｅａｓｕｒｅｓ ｏｆ ａｄｕｌｔ ａｎｄ ｊｕｖｅｎｉｌｅ ｄｅｒｍａｔｏｍｙｏｓｉｔｉｓ，ｐｏｌｙｍｙｏｓｉｔｉｓ，ａｎｄ ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ ｂｏｄｙ ｍｙｏｓｉｔｉｓ：Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ ａｎｄ Ｐａｔｉｅｎｔ／Ｐａｒｅｎｔ Ｇｌｏｂａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ，Ｍａｎｕａｌ Ｍｕｓｃｌｅ Ｔｅｓｔｉｎｇ（ＭＭＴ），Ｈｅａｌｔｈ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＨＡＱ）／Ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ Ｈｅａｌｔｈ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（Ｃ－ＨＡＱ），Ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ Ｍｙｏｓｉｔｉｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｓｃａｌｅ（ＣＭＡＳ），Ｍｙｏｓｉｔｉｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｔｏｏｌ（ＭＤＡＡＴ），Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｓｃｏｒｅ（ＤＡＳ），Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ ３６（ＳＦ－３６），Ｃｈｉｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＣＨＱ），ｐｈｙｓｉｃｉａｎ ｇｌｏｂａｌ ｄａｍａｇｅ，Ｍｙｏｓｉｔｉｓ Ｄａｍａｇｅ Ｉｎｄｅｘ（ＭＤＩ），Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ｍｕｓｃｌｅ Ｔｅｓｔｉｎｇ（ＱＭＴ），Ｍｙｏｓｉｔｉｓ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｉｎｄｅｘ－２（ＦＩ－２），Ｍｙｏｓｉｔｉｓ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ Ｐｒｏｆｉｌｅ（ＭＡＰ），Ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ Ｂｏｄｙ Ｍｙｏｓｉｔｉｓ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（ＩＢＭＦＲＳ），Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｄｅｒｍａｔｏｍｙｏｓｉｔｉｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｒｅａ ａｎｄ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ（ＣＤＡＳＩ），Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｔｏｏｌ（ＣＡＴ），Ｄｅｒｍａｔｏｍｙｏｓｉｔｉｓ Ｓｋｉｎ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ（ＤＳＳＩ），Ｓｋｉｎｄｅｘ，ａｎｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ Ｌｉｆｅ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ（ＤＬＱＩ）．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｃａｒｅ Ｒｅｓ（Ｈｏｂｏｋｅｎ）．２０１１ｂ；６３ Ｓｕｐｐｌ １１：Ｓ１１８－１５７を参照されたい）。ＭＭＴ－８は、評価のスケジュールに列挙されるタイムポイントで施行される。

【0259】

ｉｉｉ．医師グローバル活動性評価
医師グローバル活動性評価は、筋炎に関連する疾患活動性の全体的等級を提供する。疾患活動性は、参加者の外見、病歴、健康診断、臨床検査、及び処方医学療法を含めて、評価の時点で利用可能な全ての情報に基づいて医師により判断される。グローバル疾患活動性スコアは、端点及び中点が固定された１０ｃｍＶＡＳ上に記録される。医師グローバル活動性評価は、評価のスケジュールに列挙されるタイムポイントで完了する。例示的医師グローバル活動性評価は、図２に示される。

【0260】

ｉｖ．患者グローバル活動性評価
患者グローバル活動性評価は、参加者の観点から筋炎に関連する疾患活動性の全体的等級を提供する。参加者は、自身の筋肉、皮膚、関節、腸、心臓、肺、又は治療で改善可能な身体の他の部分の活動性炎症の全てを考慮するように要求される。患者グローバル疾患活動性スコアは、参加者がスケールを理解する助けとなるように、０ｃｍ固定点に笑顔及び１０ｃｍ固定点に悲しい顔を含有する１０ｃｍＶＡＳ上に記録される（Ｒｉｄｅｒ ＬＧ，ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｃａｒｅ Ｒｅｓ（Ｈｏｂｏｋｅｎ）．２０１１ｂ；６３ Ｓｕｐｐｌ １１：Ｓ１１８－１５７を参照されたい）。患者グローバル活動性評価は、活動のスケジュールに列挙されるタイムポイントで完了する。例示的患者グローバル活動性評価は、図３に示される。

【0261】

ｖ．健康評価アンケート（ＨＡＱ）
ＨＡＱは、様々なドメインで日常生活動作に関する身体機能を評価する簡易自己報告アンケートである（Ｒｉｄｅｒ ＬＧ，ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｃａｒｅ Ｒｅｓ（Ｈｏｂｏｋｅｎ）．２０１１ｂ；６３ Ｓｕｐｐｌ １１：Ｓ１１８－１５７を参照されたい）。全５次元ＨＡＱは、次のドメイン：障害、不快及び疼痛、薬物副作用、及びドルコストを含む。この試験では、ＨＡＱ障害指数は、活動のスケジュールに列挙されるタイムポイントで完了する。

【0262】

ｖｉ．筋酵素
ＩＭＡＣＳ ＣＳＭの一部として、ＣＫ、ＡＬＴ及びＡＳＴ、ＬＤＨ、並びにアルドラーゼを含む筋肉関連酵素の血清中活性を測定する臨床検査が実施される。ベースラインで最も異常な血清中筋酵素値が使用される（Ａｇｇａｒｗａｌ Ｒ，ｅｔ ａｌ．，２０１６ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ／Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｌｅａｇｕｅ Ａｇａｉｎｓｔ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ｍｉｎｉｍａｌ，Ｍｏｄｅｒａｔｅ，ａｎｄ Ｍａｊｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｉｎ Ａｄｕｌｔ Ｄｅｒｍａｔｏｍｙｏｓｉｔｉｓ ａｎｄ Ｐｏｌｙｍｙｏｓｉｔｉｓ：Ａｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｙｏｓｉｔｉｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｔｕｄｉｅｓ Ｇｒｏｕｐ／Ｐａｅｄｉａｔｒｉｃ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｔｒｉａｌｓ Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２０１７；６９（５）：８９８－９１０）。筋酵素は、活動のスケジュールに列挙されるタイムポイントで評価される。

【0263】

ｖｉｉ．筋炎疾患活動性評価ツール（ＭＤＡＡＴ）
ＭＤＡＡＴは、ＤＭの患者において筋外器官系及び筋肉の疾患活動性を評価する。それは、筋炎疾患活動性評価ＶＡＳ（ＭＹＯＡＣＴ）及び筋炎治療意図活動性指数（ＭＩＴＡＸ）を含む組み合わせツールである。ＭＩＴＡＸは、７つの器官／系：全身、皮膚、骨格、胃腸、肺、心臓、及び筋肉の特異的徴候を評価する。ＭＹＯＡＣＴ、各器官系及び全体に対する１０ｃｍＶＡＳからなる。ＭＤＡＡＴは、直接本人により施行され、臨床医が完了させる（Ｒｉｄｅｒ ＬＧ，ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｃａｒｅ Ｒｅｓ（Ｈｏｂｏｋｅｎ）．２０１１ｂ；６３ Ｓｕｐｐｌ １１：Ｓ１１８－１５７を参照されたい）。ＭＤＡＡＴは、評価のスケジュールに列挙されるタイムポイントで完了する。

【0264】

ｖｉｉｉ．皮膚筋炎の皮膚疾患領域及び重症度指数（ＣＤＡＳＩ）
ＣＤＡＳＩは、ＤＭ患者の皮膚で活動性及び損傷を別々に測定する手段である。それは、３つの活動性尺度（紅斑、鱗片、及び糜爛／潰瘍化）並びに２つの損傷尺度（多形皮膚萎縮及び石灰沈着）を含有する１ページ手段である。ＣＤＡＳＩは、参加者を検査しつつ臨床医又は臨床医－治験責任医師が完了させる（Ｒｉｄｅｒ ＬＧ，ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｃａｒｅ Ｒｅｓ（Ｈｏｂｏｋｅｎ）．２０１１ｂ；６３ Ｓｕｐｐｌ １１：Ｓ１１８－１５７を参照されたい）。ＣＤＡＳＩは、活動のスケジュールに列挙されるタイムポイントで完了する。

【0265】

ｉｘ．皮膚筋炎の皮膚活動性の医師によるグローバル評価（ＣＤ－ＩＧＡ）
ＣＤ－ＩＧＡは、皮膚疾患の患者において疾患重症度を測定するために作成されたスケールである。それは、各スコアに対して形態学的記述子を有する５ポイントスケール（０＝クリア、１＝ほぼクリア、２＝軽度、３＝中等度、４＝重度）である。ＣＤ－ＩＧＡは、治験責任医師が完了させ、所与のタイムポイントで病変の全体的外観を記述する。ＣＤ－ＩＧＡは、評価のスケジュールに列挙されるタイムポイントで完了する。

【0266】

ｘ．ＥｕｒｏＱｏＬ５次元（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）
欧州クオリティ・オブ・ライフ・ヘルス５項目アンケート次元５レベル（ＥＱ５Ｄ５Ｌ）は、健康関連クオリティ・オブ・ライフを測定する自己評価標準化手段であり、広範にわたる健康状態で使用されてきた（Ｓｃｈｒａｇ Ａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ，ａｎｄ ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２０００；６９（１）：６７－７３）。ＥＱ５Ｄ５Ｌは、２ページ：ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ記述系及びＥＱＶＡＳからなる。ＥＱ－５Ｄ－５Ｌは、評価のスケジュールに明記されたタイムポイントで完了し、又はＥＱ－５Ｄ－５Ｌは、参加者が予定されたオンサイト来院を行うことができなければ、電話を介して評価可能である。

【0267】

ｘｉ．ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ記述系
記述系は、モビリティー、セルフケア、日常活動、疼痛／不快、及び不安／鬱を含む５成分スケールである。各レベルは、その領域での問題の程度を記述するスケールに基づいて等級付けされる。

【0268】

ｘｉｉ．ＥＱ視覚的アナログスケール
ＥＱＶＡＳは、自身の健康状態を記述する０～１００の数を参加者が選択する全体的健康状態スケールであり、１００は、「あなたが想像できる最良の健康状態」であり、０は、「あなたが想像できる最悪の健康状態」である。

【0269】

この情報は、個別応答者により判断される健康結果の定量的尺度として使用可能である。ＥｕｒｏＱｏｌグループメンバーによる既報の試験は、手段の実現可能性、信頼性、及び妥当性の予備的証拠を示した。

【0270】

ｘｉｉｉ．５Ｄ痒みスケール
５Ｄ痒みスケールは、次の５次元：程度、期間、方向、障害、及び分布を含む多次元アンケートである（例えば、Ｅｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１０ Ｍａｒ；１６２（３）：５８７－９３を参照されたい）。５Ｄ痒みスケールは、活動のスケジュールに記載のタイムポイントで参加者が完了させる。

【0271】

ｘｉｖ．患者報告アウトカム測定情報系（ＰＲＯＭＩＳ）２９ｖ２．１ツール
ＰＲＯＭＩＳ２９ｖ２．１プロファイルは、１ドメイン当たり４項目を用いた単一０～１０数値等級項目及び７健康ドメイン（身体機能、疲労、疼痛干渉、鬱症状、不安、社会的役割及び活動に関与する能力、並びに睡眠妨害）を用いて疼痛強度を評価する（例えば、Ｈａｙｓ ｅｔ ａｌ．，Ｑｕａｌ．Ｌｉｆｅ Ｒｅｓ．２０１８ Ｊｕｌ；２７（７）：１８８５－１８９１を参照されたい）。ＰＲＯＭＩＳ２９ｖ２．１は、活動のスケジュールに記載のタイムポイントで参加者が完了させる。

【0272】

ｘｖ．ショートフォーム健康調査（３６問バージョン）（ＳＦ－３６）
ＳＦ－３６（バージョン２．０）は、健康関連クオリティ・オブ・ライフの３６項目自己報告である（Ｓｔｅｗａｒｔ ＡＬ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｄ Ｃａｒｅ．１９８８；２６（７）：７２４－７３５；及びＷａｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｄ Ｃａｒｅ．１９９２；３０（６）：４７３－４８３を参照されたい）。それは、健康関連クオリティ・オブ・ライフの異なるドメインを測定する８つのサブスケール：身体的機能、身体的問題に起因する役割制限、体痛、全般的健康知覚、生命力、社会的機能、情動問題に起因する役割制限、及び精神的健康を含有する。ＳＦ－３６は、スクリーニング時及び活動のスケジュールごとに具体的に示されるタイムポイントで行われる。２つの要約スコアは、身体的成分要約及び精神的成分要約である。ＳＦ－３６には、単一の全体的スコアは存在しない。

【0273】

ｘｖｉ．慢性疾病治療の機能評価－疲労（ＦＡＣＩＴ－疲労）
ＦＡＣＩＴ－疲労スケール（バージョン４）は、過去１週間にわたり通常の日常活動時の個体の疲労レベルを測定する、簡易１３項目自己報告施行容易ツールである（例えば、Ｔｅｎｎａｎｔ，Ｋ．，Ｓｕｐｐｏｒｔｉｖｅ Ｃａｒｅ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ ２３．５（２０１５）：１３５５－１３６４を参照されたい）。疲労レベルは、５ポイントリッカート型スケール（０＝まったく疲労なし、１＝少し疲労あり、２＝いくらか疲労あり、３＝かなり疲労あり、及び４＝非常に疲労あり）上で測定される。全ての項目は、等加重で和スコアに寄与する。ＦＡＣＩＴ疲労は、活動のスケジュールに明記されたタイムポイントで完了する。例示的ＦＡＣＩＴ疲労は図４に示される。

【0274】

ｘｖｉｉ．皮膚筋炎疾患症状アンケート（ＤＭ－ＤＳＱ）
皮膚筋炎疾患症状アンケート（ＤＭ－ＤＳＱ）バージョン１．０は、過去２４時間でＤＭの患者の経験に関連する症状を評価するためにデザインされた１４項目ＰＲＯ手段である。各項目は、公開された定性的文献（インタビュー若しくは患者を含むフォーカスグループ）から又は直接患者入力（自身の疾患を記述した患者を含むミーティングの議事録及び筋炎協会からの患者のビデオ証言）から抽出された対応する概念に基づいて発生させた。５ポイント応答スケール（無症状、軽度、中等度、重度、及び非常に重度）上の重症度に従って等級付けされる１３の症状質問及び５ポイント応答スケール（まったく活動性なし、軽度に活動性、中等度に活動性、非常に活動性、きわめて活動性）上で等級付けされる疾患活動性に関する１つの全体的質問が存在する。ＤＭ－ＤＳＱは、活動のスケジュールに明記されたタイムポイントで完了する。例示的ＤＭ－ＤＳＱは図５に示される。

【0275】

ｘｖｉｉｉ．３０秒椅子起立試験（３０ｓＣＳＴ）
３０ｓＣＳＴは、近位筋機能を評価する手順である（Ａｇａｒｗａｌ Ｓ，Ｋｉｅｌｙ ＰＤ，Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ （Ｏｘｆｏｒｄ）．２００６；４５（７）：８７４－８７９；及びＲｉｄｅｒ ＬＧ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２０１８；１４（５）：３０３－３１８を参照されたい）。試験時、参加者は、３０秒間で可能な限り何回も標準高さの椅子から立ち上がって座るように要求される。３０ｓＣＳＴは、活動のスケジュールに明記されたタイムポイントで評価される。

【0276】

ｘｉｘ．ハンドヘルドダイナモメトリー
ハンドヘルドダイナモメトリー（Ｒｉｄｅｒ ＬＧ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２０１８；１４（５）：３０３－３１８を参照されたい）は、定量強度検査のための手順である。この検査は、定量筋強度評価のために適正にトレーニングされた治験責任医師又は任意の被指名者により行われる。可能であれば、全ての評価を同じ評価者により行うことがきわめて推奨される。筋強度検査は、上肢及び下肢の両側であらかじめ明記された筋肉上で実施され、力測定が記録される。ハンドヘルドダイナモメトリーは、スクリーニング時及び活動のスケジュールに明記されたタイムポイントで評価される。

【0277】

ｘｘ．皮疹写真
活動のスケジュールに明記されたタイムポイントで皮疹の高分解能ディジタル画像を撮影する。

【0278】

ｘｘｉ．ホームエレクトロニック患者報告結果
パートＡでは、参加者は、次のＰＲＯ：ＤＭ－ＤＳＱ、ＨＡＱ、ＰＲＯＭＩＳ２９ｖ２．１、ＦＡＣＩＴ－疲労、及びＳＦ－３６を活動のスケジュールに記載の頻度で完了するように要求される。

【0279】

これらのＰＲＯは、エレクトロニック機器（例えば、ｉＰａｄ（登録商標））を用いて完了させる。選択されるＰＲＯ及びＰＲＯを完了することに関連するプロセスのさらなる詳細は、別々の電子ＰＲＯ（ｅＰＲＯ）マニュアルに含まれる。

【0280】

ｂ．安全性評価
全ての安全性評価に対する計画されたタイムポイントは、活動のスケジュールに提供される。

【0281】

いずれの補体Ｃ５阻害とも同様に、ラブリズマブの使用は、髄膜炎菌感染（髄膜炎菌（Ｎ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ））に対する参加者の感受性を増加させる。髄膜炎菌感染のリスクを低減するために、全ての参加者は、試験介入の開始前３年以内に又は開始時に髄膜炎菌感染に対するクチン接種を受けなければならない。参加者は、最初の試験介入の少なくとも２週間前にワクチン接種を受けなければならない。参加者は、補体阻害剤（例えば、エクリズマブ、ラブリズマブ）と共にワクチン接種使用のために、現在の国のワクチン接種ガイドライン又は地方の規範に従ってワクチン接種又は再ワクチン接種を受けなければならない。通常の病原性髄膜炎菌血清型を防止するために、利用可能な場合、血清型Ａ、Ｃ、Ｙ、Ｗ１３５、及びＢに対するワクチンが推奨される。ワクチン接種は、髄膜炎菌感染を防止するのに十分でないおそれがある。考慮事項は、抗細菌剤の適切な使用に関する公式ガイダンス及び地方の規範に従って与えられるべきである。全ての参加者は、髄膜炎菌感染の早期徴候に関してモニターされ、感染が疑われた場合、直ちに評価され、必要であれば、適切な抗生物質で治療されるべきである。

【0282】

完全健康診断は、少なくとも、次の器官／体組織：皮膚、頭、耳、眼、鼻、喉、頸部、リンパ節、胸部、心臓、腹部、四肢、及び筋骨格の評価を含む。指示健康診断は、最小でも、治験責任医師判断及び参加者症状に基づく体組織関連検査を含む。検査員は、以前の重篤な疾病に関連する臨床徴候に特別な注意を払うべきである。一貫性を保つために、あらゆる努力を払って、各試験来院時に同じ認定試験スタッフにより健康診断を行うようにすべきである。試験時に医学的に適応があれば、治験責任医師の裁量で追加の健康診断を実施可能である。

【0283】

体重は、ポンド又はキログラム単位で測定される。身長は、インチ又はセンチメートル単位で測定される。

【0284】

温度（℃又は°Ｆ）、脈拍数、呼吸数、並びに収縮期及び拡張期血圧（ｍｍＨｇ）、並びにパルスオキシメトリーが評価される。

【0285】

血圧及び脈拍測定は、着席して完全自動化機器により評価される。自動化機器が利用可能でない場合のみ、マニュアル技術が使用される。

【0286】

血圧及び脈拍測定は、気が散ること（例えば、テレビ、セルフォン）なく静かな状況で参加者を少なくとも５分間安静にしてから行われるべきである。理想的には、各参加者の同じ腕を測定に使用すべきである。Ｏ２飽和度（％）は、パルスオキシメトリーを用いて収集される。

【0287】

単一１２誘導心電図（ＥＣＧ）は、心拍数並びにＰＲ、ＱＲＳ、ＱＴ、及びＱＴインターバルの尺度を得るために、活動のスケジュールのプロトコルに明記された来院時にＥＣＧ機を用いて提供される。参加者は、ＥＣＧ収集の約５～１０分前に仰臥し仰臥を維持するが、ＥＣＧ収集時は覚醒していなければならない。

【0288】

表７に示される臨床検査は、中央検査室により実施される。追加検査は、治験責任医師により必要と判断された場合又は現地規制により必要とされる場合、試験時の任意の時点で実施され得る。

【0289】

【表7】

【0290】

治験責任医師は、検査室レポートをレビューし、このレビューを文書化し、試験時に発生するいかなる臨床関連変化もｅＣＲＦの有害事象セクションに記録しなければならない。検査室レポートは、原文書と共にファイルされなければならない。臨床的に有意な異常検査室所見は、参加者の病態に対して予想されるよりも重度であると治験責任医師により判断されない限り、基礎疾患に関連しないものである。

【0291】

試験への参加時に又は試験介入の最終投与後８週間以内に臨床的に有意に異常とみなされる値を有する全ての臨床検査は、値が正常若しくはベースラインに戻るまで又はもはや臨床的に有意とみなされなくなるまで、繰り返されるべきである。

【0292】

妊娠試験は、全ての出産可能性のある女性で実施されなければならない。

【0293】

８．有害事象（ＡＥ）及び重篤有害事象（ＳＡＥ）
有害事象は、参加者により（又は適切な場合、ケア提供者、代理人、若しくは参加者の法的認可代理人により）治験責任医師に報告される。ＡＥは、参加者又は医薬品が投与された臨床治験参加者における任意の有害な医学的発生として定義され、必ずしもこの治療との因果関係を有していなければならないわけではない（ＩＣＨ Ｅ２Ａ）。従って、ＡＥは、試験介入に関連するとみなされるか否かにかかわらず、試験介入の使用に時間的に関連する任意の有害な及び意図せぬ徴候（異常検査室所見を含む）、症状、又は疾患［新しい又は増悪した］であり得る。

【0294】

以下の事象は、有害事象の定義を満たしている：
１．治験責任医師の医学的及び科学的判断において臨床的に有意であると考えられる（即ち、基礎疾患の進行とは関連しない）、ベースラインから悪化したものを含む、異常な臨床検査結果（血液学、臨床化学、又は尿検査）又は他の安全性評価（例えば、心電図、放射線スキャン査、バイタルサイン測定）。
２．状態の頻度及び／又は強度の増加を含む、慢性又は断続的な既存の状態の増悪。
３．試験開始前に存在していた可能性があるにもかかわらず、試験介入投与後に検出又は診断された新たな状態。
４．薬物間相互作用が疑われる徴候、症状、又は臨床的続発症。
５．試験介入又は併用薬の過剰投与が疑われる徴候、症状又は臨床的続発症。過剰投与自体は、自殺／自傷行為の可能性のある意図的な過剰投与でない限り、ＡＥ／ＳＡＥとして報告されない。このような過剰投与は、続発症に関係なく報告するべきである。

【0295】

以下の事象は、有害事象の定義を満たしていない：
１．内科的又は外科的手順（例えば、内視鏡検査、虫垂切除術）：この手順につながる状態は、ＡＥである。有害な医学的発生が起こらなかった状態（例えば、ＩＣＦに署名する前に予定される場合、待機的手術のための入院、社会的理由又は便宜のための入院）。
２．試験開始時に存在し又は検出された、悪化しない既存の疾患又は状態の予測される日々の変動。
３．医薬ミス（治験薬の意図的な誤用、乱用、過剰投与を含む）又はプロトコルで定義されているもの以外の使用は、医薬ミスの結果として有害な医学的発生が存在しない限り、ＡＥとはみなされない。
４．治験介入への母親又は父親の曝露中に発生した妊娠の事例は、試験責任医師／施設の認識から２４時間以内に報告されるものとする。規制報告及び安全性評価のために、胎児の転帰及び授乳に関するデータを収集する。
５．治験責任医師により参加者の状態に対して予想されるよりも重度であると判断されない限り、基礎疾患に関連する臨床的に有意な異常な臨床検査所見又は他の異常な安全性評価。
６．参加者の状態に対して予想されるよりも重度でない限り、試験される疾患／障害、又は試験される疾患／障害の予想される進行、徴候、又は症状。
７．有害な医学的発生が生じなかった状況（病院への社会的及び／又は便宜的入院）。
８．「有効性の不足」又は「予想薬理学的作用の失敗」それ自体は、ＡＥ又はＳＡＥとして報告されない。そのような例は、有効性評価で捉えられる。しかしながら、有効性の不足から生じる徴候、症状、及び／又は臨床的続発症は、それらがＡＥ又はＳＡＥの定義を満たす場合、ＡＥ又はＳＡＥとして報告される。

【0296】

事象が以上の定義に従うＡＥでない場合、重篤条件を満たしたとしても（例えば、試験下の疾患の徴候／症状による入院、疾患の進行に起因する死）、それは重篤有害事象（ＳＡＥ）でありえない。ＳＡＥは、任意の用量で以下を生じる任意の有害な医学的発生として定義される：
１．死に至る。
２．生命を脅かす。「重篤」の定義での用語「生命を脅かす」は、参加者が事象の時点で死のリスクがあった事象を指す。それは、より重篤になった場合に仮説として死の原因になったかもしれない有害事象を指すものではない。
３．患者の入院加療又は現行入院加療の延長を必要とする。一般的には、入院加療は、診療所又は外来診療の場では適切でなかったと思われる観察及び／又は治療のために参加者を病院又は救急病棟に収容することを意味する（通常、少なくとも１泊の滞在を含む）。入院加療時に発生する合併症はＡＥである。合併症が入院加療を延長する場合又は任意の他の重篤な基準を満たす場合、事象は重篤である。「入院加療」が行われたか又は必要であったか疑わしいときは、ＡＥは重篤とみなされるべきである。ベースラインから悪化しなかった既存の病態の待機的治療のための入院加療は、ＡＥとみなされない。
４．持続性障害／能力不足をもたらす。障害という用語は、人が正常な生活機能を遂行する能力の実質的破壊を意味する。この定義は、相対的にマイナーな医学的有意状態、例えば、合併症のない頭痛、悪心、嘔吐、下痢、インフルエンザ、及び日常生活機能に干渉したり又はそれを妨げたりし得るが実質的破壊とならない偶発的外傷（例えば、足関節捻挫）の経験を含むことは意図されない。
５．先天性異常／出生時欠損である。
６．他の状況：直ちに生命を脅かすおそれも死や入院加療をもたらすおそれもないが参加者を危険に晒し得る又は以上の定義に列挙される他の結果の１つを防止するために内科的若しくは外科的介入を必要とし得る重要メディカル事象などの他の状況では、ＳＡＥ報告が適切であるかを決定する際、医学的又は科学的判断を下すべきである。これらの事象は、通常、重篤であるとみなされるべきである。そのような事象の例としては、浸潤性又は悪性癌、入院加療をもたらさないアレルギー性気管支痙攣、血液疾患、若しくは痙攣による救急室若しくは家庭での集中治療、又は薬物依存若しくは薬物乱用の発生が挙げられる。

【0297】

疑われる予想外の重篤な有害反応（ＳＵＳＡＲ）は、適切な参照安全性情報（ＩＢ）に列挙されていない治験責任医師により重篤として評価された、且つ事象が治験責任医師薬品に関連する少なくとも合理的可能性が存在すると治験責任医師により評価された、事象として定義される。疑われる予想外の重篤な有害反応は、適用可能な場合、地方の規制報告要件に従って、国の規制当局、ＩＲＢ／ＩＥＣ、及び治験責任医師への報告が迅速に行われる。

【0298】

ＡＥ及び／又はＳＡＥの記録に関して、事象に関連する全ての証拠書類（例えば、病院経過記録、検査室レポート、及び診断レポート）をレビューすることは、治験責任医師の責任である。次いで、治験責任医師は、全ての関連ＡＥ／ＳＡＥ情報をｅＣＲＦに記録する。治験責任医師は、徴候、症状、及び／又は他の臨床情報に基づいて事象の診断を確立するように試みる。可能な限り、診断（個別の徴候／症状ではない）は、ＡＥ／ＳＡＥとして確定される。

【0299】

治験責任医師は、試験時に報告された各ＡＥ及びＳＡＥに対する強度の評価を行い、それを２０１７年１１月２７日に刊行された国立癌研究所ＣＴＣＡＥ ｖ５．０からの次のカテゴリーの１つに割り当てる：グレード１：軽度（徴候又は症状の自覚はあるが、容易に耐えられる）、グレード２：中等度（正常な活動への干渉の原因になる十分な不快感）、グレード３：重度（能力が奪われて正常な活動を行えない）、グレード４：生命を脅かす、及びグレード５：致命的。事象が「重篤」として定義されるのは、ＳＡＥの定義に記載のあらかじめ定義された結果の少なくとも１つを満たすときであり、それが重度として等級付けされるときでない。

【0300】

治験責任医師は、試験介入と各ＡＥ又はＳＡＥの各発生との関係を評価するように義務付けられている。治験責任医師の因果関係評価は、全てのＡＥ（非重篤及び重篤の両方）に対して提供されなければならない。この評価は、適宜、任意の追加形態でｅＣＲＦに記録されなければならない。因果関係評価での定義は、次の通りである：（１）関連なし：試験介入がＡＥの原因になった合理的可能性は存在しない。ＡＥは、代替病因を有する可能性がより高く；それは、基礎又は併発疾病、合併症、併用治療、又は別の併用薬の影響によるものであり得る。この事象は、試験介入の投与に対して合理的時間的関係に従わない。（２）関連あり：試験介入がＡＥの原因になった合理的可能性が存在する。ＡＥは、試験介入の投与に対して時間的関係を有する。事象は、代替病因の可能性がない。事象は、試験介入の既知の医薬プロファイルに対応する。中止による改善及び／又は再チャレンジによる再発が見られる。

【0301】

治験責任医師は、臨床判断を使用して関係を決定する。基礎疾患、併用療法、及び他のリスク因子などの代替原因、さらには事象と試験介入投与との時間的関係が考慮され調べられる。治験責任医師はまた、自身の評価で、市販品に対してＩＢ及び／又は製品情報を調べる。各ＡＥ／ＳＡＥに対して、治験責任医師は、自身がＡＥ／ＳＡＥをレビューし因果関係の評価を提供したことを医療記録に文書化しなければならない。ＳＡＥが発生し治験責任医師が初期報告に含める最小限の情報を有するという状況が存在し得る。治験責任医師は、フォローアップ情報に照らして因果関係について自身の意見を変化し得るとともに、更新された因果関係評価を含むＳＡＥフォローアップ報告を送る。因果関係評価は、規制報告要件を決定するときに使用される基準の１つである。

【0302】

９．薬物動態及び薬力学
血清中薬物濃度並びに血清遊離及び合計Ｃ５の決定のための血液サンプルは、試験介入の投与前及び投与後、活動のスケジュールに明記されたタイムポイントで採取される。生物学的サンプルの採取及び取扱いのための説明書は提供される。各サンプルの実際の日付及び時間（２４時間時刻）は、ｅＣＲＦ及び中央検査室要求フォームに記録される。ラブリズマブ血清中濃度の解析のために採取されたサンプルはまた、試験時又は試験後に生じる懸念に関連する安全性又は有効性の側面を評価するためにも使用され得る。ベースライン及びトラフＰＫ／ＰＤ血液サンプルは、投与前に、活動のスケジュールに明記された来院時に試験介入投与前９０分以内に採取される。投与前血液サンプルは、用量注入用に作成された静脈アクセスを介して、用量投与前に採取可能である。投与後ＰＫ／ＰＤ血液サンプルは、投与後、試験介入注入の完了後６０分以内に採取される。投与後血液サンプルは、参加者の反対側の非注入腕から抜き取られる。ＥＴ／ＥＯＳ来院及び予定されていない来院で採取されるＰＫ／ＰＤ血液サンプルは、任意の時点で採取される。予定されていない来院の事象では、ＰＫ／ＰＤ血液サンプルは、いつでも採取可能である。

【0303】

１０．バイオマーカー
バイオマーカー研究用の血液（血清及び血漿）サンプルは、活動のスケジュールに明記されたタイムポイントで全ての参加者から採取される。

【0304】

測定されるバイオマーカーとしては、限定されるものではないが、次の評価が挙げられ得る：補体経路ディスレギュレーション（例えば、可溶性Ｃ５ｂ－９など）及び筋炎特異的自己抗体（例えば、抗黒色腫分化関連タンパク質５［抗ＭＤＡ５］、抗核マトリックスタンパク質２（抗ＮＸＰ２／ＭＪ）、抗シンテターゼ／Ｊｏ１など）。

【0305】

ＰＫ、ＰＤ、免疫原性、及びバイオマーカー試験からの残りのサンプルは、アッセイのさらなる方法開発のために貯蔵される（例えば、試験介入標的に関連する予後診断及び／又はコンパニオン診断、疾患プロセス、疾患状態に関連する経路、他の補体関連疾患、及び／又はラブリズマブの作用機序）。

【0306】

サンプルは、ラブリズマブに関するさらなる解析を可能にするために保有されるが、試験停止後５年以内又は現地要件に従った他の期間である。

【0307】

１１．免疫原性評価
ラブリズマブに対する抗体（すなわち、ＡＤＡ）は、活動のスケジュールに従って全ての参加者から投与前（試験介入の注入開始９０分間前）に採取された血清サンプルで評価される。さらに、血清サンプルはまた、試験介入を中止した又は試験から離脱した参加者からも最終来院時に採取されるべきである。

【0308】

血清サンプルは、ラブリズマブに結合する抗体に関してスクリーニングされ、確認された陽性サンプルの力価が報告される。ラブリズマブの免疫原性をさらに特徴付けるために、他の解析が実施され得る。

【0309】

ラブリズマブに対する抗体の検出及び特徴付けは、検証／認定アッセイ法を用いて実施される。抗体は、試験介入の活性を中和するその能力に関して、さらに特徴付け及び／又は評価され得る。サンプルは、ラブリズマブへの免疫応答のさらなる解析を可能にするために、最後の参加者の最後の来院後、現地規制に従って最大期間にわたり貯蔵され得る。

【0310】

１２．統計的考察
パートＡは、探索的な性質を帯びており、計画された形式上の統計的仮説検定は存在しない。

【0311】

パートＢに関して、主要仮説は、ラブリズマブが主要エスティマンドでプラセボ群よりも優れていることである。応答者の割合に関する優位性を評価する仮説は、次の通りである：
Ｈ_０：ｐ_ｒａｖ－ｐ_ｐｂｏ≦０；Ｈ_１：ｐ_ｒａｖ－ｐ_ｐｂｏ＞０
（式中、ｐ_ｒａｖ及びｐ_ｐｂｏは、それぞれ、ラブリズマブ及びプラセボに対する応答者の割合である）。

【0312】

パートＡに関して、総数４８人の参加者は、４０％のプラセボ応答率及び約１５％のドロップアウト率を仮定し、約８０％の検出力を確保し、０．１の片側第一種過誤でＩＭＡＣＳ－ＴＩＳ最小応答（ＩＭＡＣＳ－ＴＩＳ≧２０）で３５％の治療差を検出するように、２：１（ラブリズマブ：プラセボ）の割付け比で無作為化して試験に導入される。サンプルサイズは、主要エンドポイント（ＩＭＡＣＳ－ＴＩＳ≧２０）に関して非プール分散推定値で割合の差に対して２サンプル検定を用いてＥＡＳＴ６．５により計算された。

【0313】

パートＢに関して、総数１３２人の参加者は、４０％のプラセボ応答率及び約２０％ドロップアウト率を仮定し、約９０％の検出力を確保し、０．０２５の片側第一種過誤でＩＭＡＣＳ－ＴＩＳ最小応答（ＩＭＡＣＳ－ＴＩＳ≧２０）で３０％の治療差を検出するように、１：１（ラブリズマブ：プラセボ）の割付け比で無作為化して試験に導入される。サンプルサイズは、非プール分散推定値で割合の差に対して２サンプル検定を用いてＥＡＳＴ６．５により計算された。

【0314】

非盲検化サンプルサイズ再推定は、パートＢで場合によりサンプルサイズを最大１７４人の参加者まで増加させるように計画される。

【0315】

解析の目的で、パートＡ及びパートＢの各々に対して以下の解析セットが表８に独立して定義される。特に明記されていない限り、適用可能な場合、同じ定義がパートＡ及びパートＢの統計解析に使用される。

【0316】

【表8】

【0317】

統計解析は、参加者リスティング及び数値による要約データの作表、推論解析を含む。連続変数の要約統計は、限定されるものではないが、参加者数、平均、標準偏差、最小、メジアン、及び最大を含む。カテゴリー変数では、頻度及びパーセンテージが提示される。

【0318】

全ての有効性解析は、最大の解析セット（ＦＡＳ）に基づく。主要及び副次的有効性エンドポイントに関する追加のプロトコル別解析は、ＦＡＳに対して行われたのと同じ方法でプロトコルごとのセット（ＰＰＳ）に基づいて実施される。安全性解析は、安全性セット（ＳＳ）で実施される。

【0319】

解析に対するベースライン値及び報告は、特に明記されていない限り、試験介入の初回投与時又はその前の最後の非欠測測定に基づく。

【0320】

解析は、ＳＡＳ（登録商標）ソフトウェアバージョン９．４以上を用いて実施される。

【0321】

パートＡに関して、パートＡの最初の２６週間無作為化対照期間に収集された全てのデータは、パートＢとは独立して解析され、パートＢの形式上の仮説検定に含まれない。一般的には、パートＡの統計検定は、探索的な性質を帯びており、０．２の両側第一種過誤で実施される。そのような探索的仮説検定が実施されるエンドポイントでは、両側ｐ値、ラブリズマブ及びプラセボ間の推定差、並びに治療差の両側８０％信頼区間（ＣＩ）が提示される。

【0322】

パートＡでは、主要エンドポイントに関する治療群の比較は、２つの割合の差のマンテル・ヘンツェル検定及び０．２の両側第一種過誤でＦＡＳに基づく。推定マンテル・ヘンツェルリスク差は、マンテル・ヘンツェル層加重（Ｍａｎｔｅｌ Ｎ，Ｈａｅｎｓｚｅｌ Ｗ．，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．１９５９；２２（４）：７１９－７４８を参照されたい）及びＳａｔｏ分散推定量（Ｓａｔｏ Ｔ．，ｌｅｔｔｅｒ ｔｏ ｔｈｅ ｅｄｉｔｏｒ．Ｂｉｏｍｅｔｒｉｃｓ．１９８９；４５：１３２３－１３２４を参照されたい）を用いて両側８０％ＣＩと共にまとめられる。

【0323】

全ての二次有効性エンドポイントは、ＦＡＳを用いて解析される。２種の独立したサンプル間の治療差を比較するために、連続有効性エンドポイントに関しては混合効果反復測定モデルが使用され；バイナリー有効性エンドポイントに関してはマンテル・ヘンツェル検定が使用され；且つ生存（時間対事象）有効性エンドポイントに関してはカプラン・マイヤー法が使用される。

【0324】

パートＢに関して、パートＢの最初の５０週間無作為化対照期間に収集された全てのデータは、パートＡとは独立して解析される。パートＢの形式上の統計的仮説検定は、０．０５の両側第一種過誤で実施される。

【0325】

主要帰無仮説は、ラブリズマブの効果がＴＩＳ２０応答でプラセボと異なっていないことである。対立仮説は、ＴＩＳ２０応答に基づいてラブリズマブに有利なプラセボからの治療差が存在することである。

【0326】

主要エンドポイントに関する治療群の比較は、無作為化層別化因子により層別化された２つの割合の差の両側マンテル・ヘンツェル検定及び０．０５の第一種過誤でＦＡＳに基づく。両側ｐ値、推定マンテル・ヘンツェルリスク差は、マンテル・ヘンツェル層加重（Ｍａｎｔｅｌ，１９５９）及びＳａｔｏ分散推定量（Ｓａｔｏ，１９８９）を用いて両側９５％ＣＩと共に提示される。

【0327】

帰無仮説がラブリズマブに有利に０．０５の両側統計的有意レベルで棄却される場合、試験はその主要有効性目的を満たしたとみなされる。

【0328】

次の支援解析は、併発性事象に起因する主要有効性解析からのＩＭＡＣＳ－ＴＩＳ結果のロバスト性を調べるために、主要有効性エンドポイントに関して実施される。さらなる支援解析はまた、併発性事象後のデータに対して合理的ペナルティー付きストラテジーを用いて実施され得る。

【0329】

この解析で、いずれの併発性事象後のデータも、マルチプルインピュテーションアプローチを用いて、継続してその次の来院を行った対照治療群からの併発性事象なしの参加者のトラジェクトリーに従うと仮定される（対照ベース）。インピュテーションは、ＩＭＡＣＳ－ＴＩＳデータに対して実施され、応答（ＴＩＳ２０）のバイナリー結果は、インピュートＴＩＳデータから誘導される。

【0330】

ティッピングポイント解析：デルタ調整ストレス検査法（ティッピングポイント解析）のこの感度解析では、いずれの併発性事象後の参加者からのデータも、同じ治療群で併発性事象を何ら伴うことなく試験を継続してその次の来院を受ける参加者と比較して、ＴＩＳスコアであらかじめ明記された調整（デルタ）によって定義された悪化を用いて、無作為化対照期間の残りで悪化を経験すると仮定される。高いＴＩＳスコア（０ １００）がより良好な改善を表すので、あらかじめ明記されたデルタ値は負量である。マルチプルインピュテーションを介するツーウェイティッピングポイント解析は、各治療群に対して異なるデルタ調整を用いることにより実施される。バイナリー応答は、インピュートＴＩＳデータから誘導され、主要エンドポイントの場合と同じ主要解析法を用いて解析される。

【0331】

ラブリズマブ及びプラセボに対するデルタ値の各組み合わせに対して治療効果が決定され、名目上の両側ｐ値が０．０５を横切るデルタの値が「ティッピングポイント」とみなされる。すなわち、参加者ドロップアウトが中止後にこの固定された悪化を経験すると仮定されたとき、主要解析から得られた陽性結論は逆転する。

【0332】

主要エンドポイントの支援解析はまた、治療方針エスティマンドストラテジーを用いて実施される。この解析では、いずれの併発性事象を経験するかに関係なく、参加者からのバイナリー結果（ＴＩＳ２０）に対して同じ分析方法が使用される。早期中止に起因する欠測データは、治療方針エスティマンドに合致するようにインピュートされる。

【0333】

バイナリー主要複合エスティマンド（ＴＩＳ２０）では、任意の併発性事象を経験した後の早期中止からの欠測ＴＩＳデータを有する参加者は、治療失敗（非応答者）とみなされる。いずれの併発性事象も経験せずに早期に中止した参加者からの欠測ＴＩＳデータは、マルチプルインピュテーションを介してランダム欠測（ＭＡＲ）ストラテジーを用いてインピュートされ、継続してその次の来院を行った同じ治療群からの併発性事象なしの参加者のトラジェクトリーに従うと仮定される。インピュートＴＩＳデータからのバイナリーＴＩＳ応答データは、主要エンドポイントに関して統計的方法を用いて解析される。

【0334】

鍵を握る連続二次エンドポイント（ＩＭＡＣＳ－ＴＩＳ）では、任意の併発性事象を経験した後に早期に中止する参加者からの欠測ＴＩＳデータは、マルチプルインピュテーションを介して非ランダム欠測（ＭＮＡＲ）ストラテジーを用いて主要複合エスティマンドに合致するようにインピュートされる。いずれの併発性事象も経験せずに早期に中止した参加者からの欠測ＴＩＳデータは、マルチプルインピュテーションを介してランダム欠測（ＭＡＲ）ストラテジーを用いてインピュートされ、継続してその次の来院を行った同じ治療群からの併発性事象なしの参加者のトラジェクトリーに従うと仮定される。連続ＴＩＳデータは、本明細書に記載の統計的方法を用いて解析される。

【0335】

パートＢに関して、無作為化対照期間の５０週目の平均ＩＭＡＣＳ－ＴＩＳに関する治療群の比較は、ＦＡＳに基づく。主要複合エスティマンドに合致するように、対照ベースマルチプルインピュテーションストラテジーが採用される。このアプローチでは、併発性事象のいずれかを経験した後の参加者からのデータは、マルチプルインピュテーションアプローチを用いて、継続してその次の来院を行った対照治療群からの併発性事象なしの参加者のトラジェクトリーに従うと仮定される。

【0336】

混合効果反復測定モデルは、インピュートＴＩＳデータの統計解析に使用される。モデルは、従属変数としてあらかじめ明記された各タイムポイントで、応答変数、治療の固定カテゴリカル効果、試験来院、及び治療と試験来院との相互作用、並びに領域、さらには重要なベースライン共変量を含む。治療効果は、５０週目の治療－来院項に関するコントラストを介して評価される。非構造化共分散行列は、各参加者内の反復測定間の相関をモデリングするために使用される。収束問題が発生した場合、他の共分散構造が実装される。

【0337】

モデルからの差の両側９５％ＣＩと共に、両側ｐ値、ラブリズマブ及びプラセボ間の推定最小二乗平均差が提示される。

【0338】

生存（時間対事象）エンドポイントは、カプラン・マイヤー法を用いて解析され、領域及び皮膚徴候により層別化されたログランク検定を用いて比較される。ハザード比及びリスク低減は、領域及び皮膚徴候により層別化されたコックス比例ハザードモデルからまとめられる。ＣＩ（９５％）は、相補的ｌｏｇ－ｌｏｇ変換に基づいて生存推定値に関して提示される。両治療群に対してカプラン・マイヤー曲線が生成される。

【0339】

主要エンドポイントに関する最終主要仮説は、パートＢの全体的第一種過誤を制御するために計画適応サンプルサイズ再推定に調整された最終検定統計で０．０５の両側第一種過誤で検定される。鍵を握る二次エンドポイントに関連する仮説検定は、主要エンドポイントに関連する帰無仮説が棄却された場合のみ進める。

【0340】

ラブリズマブの安全性及び耐容性は、ＡＥレポート、臨床検査室所見、ＥＣＧ、及びバイタルサイン所見に基づいて評価される。安全性解析はＳＳ集団で実施される。

【0341】

ＡＥに関する解析及び報告は、無作為化対照期間中の試験介入の初回投与又はその後の発症を含むＡＥとして定義される、治療下の重篤な有害事象（ＴＥＳＡＥ）及び薬物中止をもたらす治療下の有害事象（ＴＥＡＥ）を含む、ＴＥＡＥに基づく。ＴＥＡＥ及びＴＥＳＡＥ及び薬物中止をもたらすＴＥＡＥは、重症度により及び試験介入との関係によりＭｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｆｏｒ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ（ＭｅｄＤＲＡ）Ｓｙｓｔｅｍ Ｏｒｇａｎ Ｃｌａｓｓ（ＳＯＣ）ａｎｄ Ｐｒｅｆｅｒｒｅｄ Ｔｅｒｍにまとめられている。参加者年齢調整事象率は、長期安全性プロファイルを特徴付けるために発生される。

【0342】

検査室測定さらには適用可能であれば各来院時のベースラインからの変化及びベースラインからのシフトが記述的にまとめられる。ＥＣＧ及びバイタルサインに関連する有意な知見も、記述的分析を用いてまとめられる。

【0343】

試験介入の少なくとも１用量を摂取し且つ少なくとも１つの投与後ＰＫサンプルを有する全ての参加者の個別血清中濃度データは、ラブリズマブのＰＫパラメーターを誘導するために使用される。

【0344】

平均血清中濃度－時間プロファイルのグラフが構築される。個別参加者の血清中濃度－時間プロファイルのグラフもまた提供され得る。

【0345】

記述統計は、適宜、各サンプリング時間で血清中濃度データに対して計算される。集団－ＰＫの評価は、この試験からのデータを用いて又は他の試験からのデータとの組み合わせで検討され得る。

【0346】

記述統計は、各サンプリング時間で全てのラブリズマブＰＤエンドポイントに対して提示される。ＩＶ投与されたＰＤラブリズマブの効果は、適宜、遊離及び合計Ｃ５血清中濃度の絶対値並びにベースラインからの経時的変化及びパーセント変化を評価することにより評価される。試験来院ごとに遊離及び合計Ｃ５血清中濃度の絶対値のボックスプロットが構築される。ラブリズマブＰＫ／ＰＤ関係の評価は、この試験からのデータを用いて又は他の試験からのデータとの組み合わせで探究され得る。

【0347】

免疫原性の解析はＳＳに基づく。

【0348】

血清中のラブリズマブに対するＡＤＡの存在は、試験期間にわたり評価される。中和抗体及び確認陽性サンプルの力価を含めて、抗体応答のさらなる特徴付けは、適宜、行われ得る。免疫原性結果は、確認陽性ＡＤＡを発生する参加者の数及びパーセンテージをまとめることにより解析される。ＡＤＡとラブリズマブ濃度との関連、ＰＤパラメーター、有効性、及びＴＥＡＥは、適宜、探求され得る。

【0349】

探索的バイオマーカーの解析は、別々の解析計画に記載されている。

【0350】

パートＡに関して、中間解析は、投与目的で実施され得る。中間解析は、合計で約２４名（５０％）の参加者が投与前２６週目来院に達したとき又は尚早に中止したときに慎重に行われる。比較主要及び鍵を握る有効性さらには安全性データは、この中間解析で評価される。パートＡ試験デザインを改変する計画は存在しないので、第一種過誤調整は最終統計解析に必要とされない。中間解析は、盲検化を維持するために独立ＤＭＣにより行われる。

【0351】

主要有効性エンドポイントさらには安全性データは、この中間解析で評価される。無益性基準が満たされた場合又は利益／リスクが有利であるとみなされない場合、さらなる登録は停止可能である。

【0352】

パートＢに関して、１つの中間解析は、サンプルサイズ再推定のために行われ得る。非盲検化サンプルサイズ再推定のための中間解析は、参加者の約３０％が投与前５０週目来院を完了したとき又はパートＢを尚早に中止したとき、慎重に行われる。サンプルサイズは、コンディショナルパワーアプローチを用いて最大１７４人の参加者に増加される。加重ステージワイズ統計の組み合わせ検定は、計画適応サンプルサイズ増加に起因する第一種過誤を制御するために最終統計解析に使用される。中間解析は、試験インテグリティー及び盲検化を維持するために独立ＤＭＣにより実施される。

【0353】

【表9-1】

【0354】

【表9-2】

【0355】

【表9-3】

【0356】

【表9-4】

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6-1】

【図6-2】

【図6-3】

【図6-4】

【図6-5】

【図6-6】

【図7-1】

【図7-2】

【図7-3】

【図7-4】

【図7-5】

【図7-6】

【図8-1】

【図8-2】

【図8-3】

【図8-4】

【図8-5】

【図8-6】

【図8-7】

【配列表】

2024521474000001.app

【国際調査報告】