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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-05-31
(54)【発明の名称】がん治療のための順次的な自然免疫調節と適応免疫調節
(51)【国際特許分類】
A61K 45/06 20060101AFI20240524BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240524BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240524BHJP
A61K 31/7088 20060101ALI20240524BHJP
A61K 48/00 20060101ALI20240524BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20240524BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20240524BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20240524BHJP
A61K 33/243 20190101ALI20240524BHJP
A61K 31/365 20060101ALI20240524BHJP
A61K 31/4745 20060101ALI20240524BHJP
A61K 31/282 20060101ALI20240524BHJP
【ＦＩ】
A61K45/06
A61P35/00
A61P43/00 111
A61P43/00 121
A61K31/7088
A61K48/00
A61K39/395 U
A61P11/00
A61P37/02
A61K33/243
A61K31/365
A61K31/4745
A61K31/282
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023577935
(86)(22)【出願日】2022-06-16
(85)【翻訳文提出日】2024-02-13
(86)【国際出願番号】 EP2022066533
(87)【国際公開番号】W WO2022263618
(87)【国際公開日】2022-12-22
(31)【優先権主張番号】21179848.3
(32)【優先日】2021-06-16
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】523473039
【氏名又は名称】ウィッティグ，バーグハート
(74)【代理人】
【識別番号】100149032
【弁理士】
【氏名又は名称】森本 敏明
(74)【代理人】
【識別番号】100181906
【弁理士】
【氏名又は名称】河村 一乃
(72)【発明者】
【氏名】ウィッティグ，バーグハート
(72)【発明者】
【氏名】ヤニグ，ピーター
(72)【発明者】
【氏名】ローア，ジャニーン
【テーマコード（参考）】
4C084
4C085
4C086
4C206
【Ｆターム（参考）】
4C084AA13
4C084AA20
4C084AA24
4C084MA02
4C084MA66
4C084NA05
4C084NA14
4C084ZA591
4C084ZA592
4C084ZB212
4C084ZB261
4C084ZB262
4C084ZC411
4C084ZC412
4C084ZC75
4C085AA14
4C085BB11
4C086AA01
4C086AA02
4C086BA17
4C086CB22
4C086EA16
4C086HA12
4C086MA03
4C086MA04
4C086MA66
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZA59
4C086ZB07
4C086ZB21
4C086ZB26
4C086ZC75
4C206AA01
4C206AA02
4C206JB16
4C206MA02
4C206MA03
4C206MA04
4C206MA86
4C206NA05
4C206NA14
4C206ZA59
4C206ZB07
4C206ZB21
4C206ZB26
4C206ZC41
4C206ZC75
(57)【要約】
本発明は、化学療法剤による導入化学治療後のがん患者に対して最適な免疫調節シグナルを送達するように設計されたバイオマーカー主導型治療プロトコルにおけるＴＬＲ９アゴニスト及びチェックポイントモジュレーターの使用に関する。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
がんの治療における使用のためのＴＬＲ９アゴニストであって、－ 前記ＴＬＲ９アゴニストを、治療サイクルの第１のセットからなる導入化学療法を受けた患者に投与し；
－ 導入化学療法を受けた後の前記患者は、第１の予測バイオマーカーアッセイにおいて「１回目に不一致（ｎｏｎ－ｍａｔｃｈｅｄ－ｉｎ－ｆｉｒｓｔ）」のステータスが割り当てられており、
・ ここで前記第１の予測バイオマーカーアッセイにより、前記患者から得られた血液試料中のＢ細胞、Ｔ細胞、ナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞、樹状細胞（ＤＣ）、形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）、骨髄様樹状細胞（ｍＤＣ）から選択される免疫細胞サブセット内の活性化細胞のパーセント、及び／又はＣＤ４＋Ｔ細胞のうちの制御性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞のパーセントを決定し；かつ
・ 前記免疫サブセット内の活性化細胞のパーセントが、活性化細胞のパーセントの中央値未満であるか、又はＣＤ４＋Ｔ細胞のうちのＴｒｅｇ細胞のパーセントの中央値未満である場合、前記患者に「１回目に不一致」のステータスが割り当てられ、
－ 前記導入化学療法の後に、前記ＴＬＲ９アゴニストをＴＬＲ９アゴニスト導入免疫調節サイクルの一部として投与し、
・ ここで化学療法剤を、前記ＴＬＲ９アゴニスト導入免疫調節サイクルの第１週に投与し、かつ
・ 前記ＴＬＲ９アゴニストを、前記ＴＬＲ９アゴニスト導入免疫調節サイクルの第２週及び第３週において、週１回、又は週２回投与し；かつ
－ 前記ＴＬＲ９アゴニスト導入免疫調節サイクルの１～４セットの後に、前記ＴＬＲ９アゴニストをＴＬＲ９アゴニスト維持免疫調節レジメンの一部として投与し、
・ ここで前記ＴＬＲ９アゴニストを、前記ＴＬＲ９アゴニスト維持免疫調節レジメンのｎ週間の間に、週２回、毎週１回、又は２週間ごとに投与し、ここでｎは５～３５の整数であり、特に９～１８の整数であり、より特にｎは１２であり；かつ
－ 前記ＴＬＲ９アゴニスト維持免疫調節レジメンの少なくとも３週間後に、第２の予測バイオマーカーアッセイにより、前記患者から得られた血液試料中のＣＤ４＋Ｔ細胞のうちのＴｒｅｇ細胞のパーセントを決定し、
－ 前記試料中のＣＤ４＋Ｔ細胞のうちのＴｒｅｇ細胞のパーセントが少なくとも２０％（以上）である場合、前記患者に「２回目に一致（ｍａｔｃｈｅｄ－ｉｎ－ｓｅｃｏｎｄ）」のステータスが割り当てられ、かつ
・ ここで「２回目に一致」のステータスが割り当てられた後、及び／又は
・ 前記患者が、疾患の進行の診断がなく、前記導入化学療法の開始からの無増悪生存期間の閾値期間の中央値を超える場合、特に約１８８日の無増悪生存期間の閾値の中央値を超える場合、
・ チェックポイントモジュレーター（ＣＰＭ）をｎ週間の間、２週間ごと又は３週間ごとに１回投与し、ここでｎは３～１５の整数であり；又は
－ 前記試料中のＣＤ４＋Ｔ細胞のうちのＴｒｅｇ細胞のパーセントが２０％未満である場合、前記患者に「２回目に不一致（ｎｏｎ－ｍａｔｃｈｅｄ－ｉｎ－ｓｅｃｏｎｄ）」のステータスが割り当てられ、かつ
・ ここで、「２回目に不一致」のステータスが割り当てられた後、前記ＴＬＲ９アゴニストを、ｎ週間の間、週２回、週１回、又は２週間ごとに投与することを継続し、ここでｎは６～２４の整数であり、特に６～１５の整数であり、より特にｎは９週間ごとである、
前記ＴＬＲ９アゴニスト。
【請求項2】
－ 前記第２の予測バイオマーカーアッセイは、６～１５週間ごとに実施され、特に９週間ごとに実施される、請求項１に記載の使用のためのＴＬＲ９アゴニスト。
【請求項3】
がんの治療における使用のためのＣＰＭ（チェックポイントモジュレーター）剤であって、－ 前記ＣＰＭ剤は、治療サイクルの第１のセットからなる導入化学療法を受けた患者に投与され；
－ 導入化学療法を受けた後の前記患者は、請求項１に規定される免疫細胞サブセット内の活性化細胞のパーセントを決定する第１の予測バイオマーカーアッセイにおいて、「１回目に一致（ｍａｔｃｈｅｄ－ｉｎ－ｆｉｒｓｔ）」のステータスが割り当てられており、
・ ここで前記免疫サブセット内の活性化細胞のパーセントが活性化細胞のパーセントの中央値以上である場合、又はＣＤ４＋Ｔ細胞のうちのＴｒｅｇ細胞のパーセントがＣＤ４＋Ｔ細胞のうちのＴｒｅｇ細胞のパーセントの中央値以上である場合、前記患者に「１回目に一致」のステータスが割り当てられ、
－ 前記導入化学療法の後に、前記ＣＰＭ剤をＣＰＭ導入免疫調節サイクルの一部として投与し、
・ ここで化学療法剤とＣＰＭ剤とを、前記ＣＰＭ導入免疫調節サイクルの第１週に１回投与し、かつ
・ 前記ＣＰＭ導入免疫調節サイクルの１～５セットの後に、前記ＣＰＭ剤をＣＰＭ維持免疫調節レジメンの一部として投与し、
・ 前記ＣＰＭ剤を、ｎ週間の前記ＣＰＭ維持免疫調節レジメンの２週間ごと又は３週間ごとに１回投与し、ここでｎは６～３６の整数であり、特に９～１８の整数であり、より特にｎは１２である、
前記ＣＰＭ剤。
【請求項4】
－ 前記患者は、請求項３に規定されるＣＰＭ維持免疫調節レジメンを前の３週間受けており、－ 第２の予測バイオマーカーアッセイにより、前記患者から得られた血液試料中のＣＤ４＋Ｔ細胞のうちのＴｒｅｇ細胞のパーセントを決定し、
・ ここでＣＤ４＋Ｔ細胞のうちのＴｒｅｇ細胞のパーセントが２０％以上である場合、前記患者に「２回目に一致」のステータスが割り当てられ、かつ
「２回目に一致」のステータスが割り当てられた後、前記ＣＰＭ剤をｎ週間の間、２週間ごと、又は３週間ごとに投与し、ここでｎは６～３６の整数であり、より特に９～１２の整数であり、特にｎは１２である、
請求項３に記載の使用のためのＣＰＭ剤。
【請求項5】
－ 請求項４に規定されるとおり決定される前記第２の予測バイオマーカーアッセイにおいて、・ 試料中のＣＤ４＋Ｔ細胞のうちのＴｒｅｇ細胞のパーセントが２０％未満である場合に前記患者に「２回目に不一致」のステータスが割り当てられ；又は
－ 試料中の活性化Ｔｒｅｇ細胞のパーセントが２０％以上である場合に前記患者に「２回目に一致」のステータスが割り当てられ、
－ 「２回目に不一致」のステータスが割り当てられた後、及び／又は、前記患者が、疾患の進行の診断なしに、導入化学療法の開始からの無増悪生存期間の閾値期間の中央値を超える場合に、特に約１８８日の無増悪生存期間の閾値の中央値を超える場合に、ＴＬＲ９アゴニストをｎ週間の間、週２回、週１回、又は２週間ごとに投与し、ここでｎは６～２４の整数であり、特に６～１５の整数であり、より特にｎは９であり、又は
－ 「２回目に一致」のステータスが割り当てられた後、前記ＣＰＭ剤をｎ週間の間、２週間ごと又は３週間ごとに１回投与し、ここでｎは６～３６の整数であり、特に９～１２の整数であり、より特にｎは１２である、
請求項４に記載の使用のためのＣＰＭ剤。
【請求項6】
－ 前記第２の予測バイオマーカーアッセイは、６～１５週間ごとに実施され、特に９週間ごとに実施され、－ 前記患者が請求項３に規定されるＣＰＭ維持免疫調節レジメンを前の３週間受けている場合であって、その後に
・ 「２回目に不一致」のステータスが割り当てられた後、及び／又は前記患者が疾患の進行の診断なしに、導入化学療法の開始からの無増悪生存期間の閾値期間の中央値を超える場合、特に約１８８日の無増悪生存期間の閾値の中央値を超える場合に、前記ＴＬＲ９アゴニストを、その後のｎ週間の間、週２回、週１回、又は２週間ごとに投与し、ここでｎは、６～２４の整数であり、特に６～１５の整数であり、より特にｎは９であり；又は
・ 「２回目に一致」のステータスが割り当てられた後、前記ＣＰＭをその後ｎ週間の間、２週間ごと又は３週間ごとに１回投与することを継続し、ここでｎは６～２４の整数であり、特に６～１２の整数であり、より特にｎは９であり；
又は
－ 前記患者が請求項１に規定されるＴＬＲ９維持免疫調節レジメンを前の３週間受けている場合であって；
・ 「２回目に不一致」のステータスが割り当てられた後に、前記ＴＬＲ９アゴニストを、その後のｎ週間の間、週２回、週１回、又は２週間ごとに投与することを継続し、ここでｎは、６～２４の整数であり、特に６～１５の整数であり、より特にｎは９であり；又は
・ 「２回目に一致」のステータスが割り当てられた後、及び／又は前記患者が疾患の進行の診断なしに、導入化学療法の開始からの無増悪生存期間の閾値期間の中央値を超える場合、特に約１８８日の無増悪生存期間の閾値の中央値を超える場合、前記ＣＰＭ剤をその後のｎ週間の間、２週間ごと又は３週間ごとに１回投与し、ここでｎは６～２４の整数であり、特に６～１２の整数であり、より特にｎは９である、
請求項１又は２に記載の使用のためのＴＬＲ９アゴニスト、又は請求項４又は５に記載の使用のためのＣＰＭ剤。
【請求項7】
前記患者は前記ＴＬＲ９アゴニスト及び前記ＣＰＭ調節剤の同時投与を受けない、特に１週間以内、より特に２週間以内に、前記ＴＬＲ９アゴニスト及び前記ＣＰＭ調節剤の同時投与を受けない、請求項１～６のいずれか一項に記載の使用のためのＴＬＲ９アゴニスト又はＣＰＭ調節剤。
【請求項8】
個別化維持がん療法に良好に応答する可能性に応じてがん患者を分類する方法であって、前記がん患者は、治療サイクルの第１のセットからなる導入化学療法を受けており；前記方法は：
－ 第１の予測バイオマーカーアッセイにおいて、前記患者から得られた血液試料中の活性化Ｂ細胞のパーセントを決定すること；
－ 免疫サブセット内の活性化Ｂ細胞のパーセントが、活性化Ｂ細胞のパーセントの中央値以上である場合、前記がん患者に「１回目に一致」のステータスを割り当てることであって、
ここで「１回目に一致」のステータスが割り当てられた前記がん患者は、その後のＣＰＭ導入免疫調節サイクルに良好に応答する可能性が割り当てられ、
・ ここで化学療法剤とＣＰＭ剤とを、前記ＣＰＭ導入免疫調節サイクルの第１週に１回投与し、かつ
・ 前記ＣＰＭ導入免疫調節サイクルの１～５セットの後に、前記ＣＰＭ剤をＣＰＭ維持免疫調節レジメンの一部として投与し、
・ 前記ＣＰＭ剤をｎ週間の間、前記ＣＰＭ維持免疫調節レジメンの２週間ごと又は３週間ごとに１回投与し、ここでｎは６～３６の整数であり、特に９～１８の整数であり、より特にｎは１２であること；
又は
－ 免疫サブセット内の活性化Ｂ細胞のパーセントが、活性化細胞のパーセントの中央値未満である場合、前記がん患者に「１回目に不一致」のステータスを割り当てることであって、
ここで「１回目に不一致」のステータスが割り当てられた前記がん患者は、その後のＴＬＲ９アゴニスト導入免疫調節と、それに続くＴＬＲ９アゴニスト維持レジメンのサイクルとに良好に応答する可能性が割り当てられ、
・ ここで化学療法剤を、前記ＴＬＲ９アゴニスト導入免疫調節サイクルの第１週に投与し、かつ
・ 前記ＴＬＲ９アゴニストを、前記ＴＬＲ９アゴニスト導入免疫調節サイクルの第２週及び第３週に、週１回、又は週２回投与し、かつ
・ 前記ＴＬＲ９アゴニスト導入免疫調節サイクルの１～４セットの後に、前記ＴＬＲ９アゴニストをＴＬＲ９アゴニスト維持免疫調節レジメンの一部として投与し、かつ
・ 前記ＴＬＲ９アゴニストを、前記ＴＬＲ９アゴニスト維持免疫調節レジメンのｎ週間の間、週２回、毎週１回、又は２週間ごとに投与し、ここでｎは５～３５の整数であり、特に９～１８の整数であり、より特にｎは１２であり；かつ
前記ＴＬＲ９アゴニスト維持免疫調節レジメン又は前記ＣＰＭ維持免疫調節レジメンの開始からその後の６～１５週間、特にその後９週間ごとに、
－ 第２の予測バイオマーカーアッセイにおいて、前記患者から得られた血液試料中のＣＤ４＋Ｔ細胞のうちのＴｒｅｇ細胞のパーセントを決定すること；
－ 試料中のＣＤ４＋Ｔ細胞のうちのＴｒｅｇ細胞のパーセントが２０％以上である場合、前記がん患者に「２回目に一致」のステータスを割り当てることであって、
ここで、「２回目に一致」のステータスが割り当てられた患者は、その後のＣＰＭ維持免疫調節レジメンの投与に良好に応答する可能性が割り当てられ、
・ ここで、前記ＣＰＭをｎ週間の間、２週間ごと又は３週間ごとに１回投与し、ここでｎは３～１５の整数であること、
又は
－ 試料中のＣＤ４＋Ｔ細胞のうちのＴｒｅｇ細胞のパーセントが２０％未満である場合、前記がん患者に「２回目に不一致」のステータスを割り当てることであって、
ここで「１回目に不一致」のステータスが割り当てられた患者は、その後のＴＬＲ９アゴニスト維持免疫調節レジメンの投与に良好に応答する可能性が割り当てられ、
・ ここで前記ＴＬＲ９アゴニストを、前記ＴＬＲ９アゴニスト切り替え維持免疫調節レジメンのｎ週間の間、週２回、毎週１回、又は２週間ごとに投与し、ここでｎは６～２４の整数であり、特に６～１５の整数であり、より特にｎは９であること、
を含む、前記方法。
【請求項9】
前記患者は、約１８８日の疾患の進行の診断がない、導入化学療法の開始からの無増悪生存期間の閾値期間の中央値を超えており、かつここで
－ 前の２週間にＴＬＲ９アゴニスト維持免疫調節レジメンを受けた患者は、その後のＣＰＭ維持免疫調節レジメンの投与に対して良好に応答する可能性が割り当てられ、又は
－ 前の２週間にＣＰＭ維持免疫調節レジメンを受けた患者は、その後のＴＬＲ９アゴニスト維持免疫調節レジメンの投与に対して良好に応答する可能性が割り当てられる、
請求項８に記載の方法。
【請求項10】
前記ＴＬＲ９アゴニストは、非メチル化ＣＧジヌクレオチドを含むオリゴデオキシヌクレオチドであり、特に少なくとも３個の非メチル化ＣＧジヌクレオチドを含むオリゴデオキシヌクレオチドである、請求項１、２、６若しくは７のいずれか一項に記載の使用のためのＴＬＲ９アゴニスト、又は請求項５～７のいずれか一項に記載の使用のためのＣＰＭ剤、又は請求項８若しくは９に記載の方法。
【請求項11】
前記非メチル化ＣＧジヌクレオチドは、それらの５’側にＮ１Ｎ２が隣接し、かつそれらの３’側にＮ３Ｎ４が隣接し、ここでＮ１Ｎ２は、ＡＡ、ＴＴ、ＧＧ、ＧＴ、ＡＴ、又はＧＡであり、かつＮ３Ｎ４は、ＣＴ、ＴＴ、ＴＣ、ＴＧ、ＣＧ、ＡＴ、又はＣＴである、請求項１、２、６、７若しくは１０のいずれか一項に記載の使用のためのＴＬＲ９アゴニスト、又は請求項５～７若しくは１０のいずれか一項に記載の使用のためのＣＰＭ剤、又は請求項８～１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
前記ＴＬＲ９アゴニストの二次構造はダンベル型として特徴付けられる、請求項１、２、６、７、１０若しくは１１のいずれか一項に記載の使用のためのＴＬＲ９アゴニスト、又は請求項５～７、１０若しくは１１のいずれか一項に記載の使用のためのＣＰＭ剤、又は請求項８～１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
前記ＴＬＲ９アゴニストはレフィトリモド（Ｌｅｆｉｔｏｌｉｍｏｄ）（ＣＡＳ：１５４８４３９－５１－５）である、請求項１、２、６、７、若しくは１０～１２のいずれか一項に記載の使用のためのＴＬＲ９アゴニスト、又は請求項５～７、若しくは１０～１２のいずれか一項に記載の使用のためのＣＰＭ剤、又は請求項８～１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
前記ＴＬＲ９アゴニストを、皮下注入によって：－ 週２回、５０～８０ｍｇの用量、特に６０ｍｇの用量で２日又は３日の間隔、
－ 週１回、３０～６０ｍｇの用量、特に６０ｍｇの用量、
－ 週１回、１００～１５０ｍｇの用量、特に１２０ｍｇの用量、又は
－ ２週間ごとに１回、１００～１５０ｍｇの用量、特に１２０ｍｇの用量、
において投与し、
特に、前記ＴＬＲ９アゴニストを６０ｍｇの用量で週１回投与する、
請求項１、２、６、７、若しくは１０～１３のいずれか一項に記載の使用のためのＴＬＲ９アゴニスト、又は請求項５～７、若しくは１０～１３のいずれか一項に記載の使用のためのＣＰＭ剤、又は請求項８～１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
前記チェックポイントモジュレーターは、ＰＤ－１又はＰＤＬ－１に特異的な抗体であり、特にアテゾリズマブ、デュルバルマブ、ペムブロリズマブ、又はニボルマブから選択される抗体であり、より特にアテゾリズマブ又はデュルバルマブから選択される抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、請求項１、２、６、７、若しくは１０～１４のいずれか一項に記載の使用のためのＴＬＲ９アゴニスト、又は請求項５～７、若しくは１０～１４のいずれか一項に記載の使用のためのＣＰＭ剤、又は請求項８～１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
前記がんは、免疫アジュバンド治療と組み合わせた化学療法剤に感受性のがんであり、特に乳がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、結腸直腸がん、転移性結腸直腸癌、又は肺がんから選択されるがんであり、より特に小細胞肺がん又は転移性結腸直腸がんであり、さらにより特に進展期小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の、使用のためのＴＬＲ９アゴニスト、又は使用のためのＣＰＭ剤、又は方法。
【請求項17】
前記患者に：－ 活性化Ｂ細胞の比率がＢ細胞のうち１６．９％以下である場合、特にＢ細胞のうち１５．４２％以下である場合、前記患者に「１回目に不一致」のステータスが割り当てられ、及び／又は
－ 活性化Ｂ細胞の比率がＢ細胞のうち１５．４２％超過、１６．９％超過である場合、特にＢ細胞のうち２１％超過の場合、前記患者に「１回目に不一致」のステータスが割り当てられる、
請求項１～１６のいずれか一項に記載の、使用のためのＴＬＲ９アゴニスト、又は使用のためのＣＰＭ剤、又は方法、特に肺がんの治療、より特に進展期ＳＣＬＣの治療における使用のための前記ＴＬＲ９アゴニスト、又は前記ＣＰＭ剤、又は前記方法。
【請求項18】
前記導入化学療法は：－ ２、３、４、又は５サイクルを含み、特に４サイクルを含み、ここで各サイクルは３週間からなる、治療サイクルの第１のセット
からなり、かつ
－ 化学療法剤又は化学療法剤の組み合わせを、前記導入化学療法サイクルの第１週に投与し、
－ 特に、前記導入化学療法サイクルは、前記導入化学療法サイクルの第１週に白金ベースの組み合わせの化学療法剤を投与することからなる、
請求項１～１７のいずれか一項に記載の、使用のためのＴＬＲ９アゴニスト、又は使用のためのＣＰＭ剤、又は方法。
【請求項19】
前記導入化学療法は：－ 抗悪性腫瘍性白金錯体薬、特にシスプラチン、オキサリプラチン、又はカルボプラチンから選択される抗悪性腫瘍性白金錯体薬、及び
－ 抗悪性腫瘍性アルカロイド薬、特にエトポシド又はトポテカンから選択される抗悪性腫瘍性アルカロイド薬、
による治療を含むか、又はそれからなる、
請求項１～１８のいずれか一項に記載の、使用のためのＴＬＲ９アゴニスト、又は使用のためのＣＰＭ剤、又は方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、がん患者の治療における使用のためのＴＬＲ９アゴニスト及びチェックポイントモジュレーター剤に関する。
【0002】
本出願は、２０２１年６月１６日に出願された欧州特許出願第２１１７９８４８．３号の優先権の利益を主張し、これは参照により本明細書に完全に組み込まれる。
【背景技術】
【0003】
Ｔｏｌｌ様受容体（Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ＴＬＲ）は、宿主の細胞コンパートメントに対して区別可能なエピジェネティックな修飾を有し、又は誤標的させる、リポ多糖又は病原体由来核酸のような病原体関連分子パターン（ｐａｔｈｏｇｅｎ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐａｔｔｅｒｎ：ＰＡＭＰ）を認識するパターン認識受容体の一群に属し、ＴＬＲによって認識されるパターンのファミリーは、損傷関連核パターン（ｄａｍａｇｅ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｎｕｃｌｅａｒ ｐａｔｔｅｒｎ：ＤＡＭＰ）である。ＤＡＭＰは宿主細胞から生じ、これは炎症又はがんなどの病的プロセスによって死滅する。ＴＬＲは、免疫細胞が自然免疫系を介して病原体又は病的細胞と闘うことを可能にすることによる即時免疫反応において重要な役割を果たしている。適応免疫は次いで適応免疫群の抗原特異的なエフェクターＴ細胞及びメモリーＴ細胞を活性化する。したがって、ＴＬＲアゴニストは、チェックポイント阻害剤と同様に、がんを治療するための治療的免疫調節剤の開発にとって魅力的な候補である。
【0004】
ＴＬＲ９は形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）及びＢ細胞に主に発現する。これはヒト／脊椎動物の核ＤＮＡには存在しない非メチル化ＣＧモチーフを認識し、自然免疫と適応免疫との両方を広く活性化する。合成ＤＮＡ分子は免疫治療アプローチに使用されており、これは、病原体のＤＮＡを模倣することでＴＬＲ９アゴニストとして機能し、幅広い免疫学的活性を引き起こす非メチル化ＣＧモチーフを含有する。
【0005】
ＴＬＲ９アゴニストのファミリーであるｄＳＬＩＭ（登録商標）ファミリー（ｄＳＬＩＭ：ｄｏｕｂｌｅ Ｓｔｅｍ Ｌｏｏｐ Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒ）のメンバーは、ＤＮＡの化学的又はその他の人工的修飾のいずれも有さない、ダンベル型の共有結合で閉じたＤＮＡ分子からなる（Ｋａｐｐ Ｋ．ら，２０１９ Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ＤＯＩ：１０．１０８０／２１６２４０２Ｘ．２０１９．１６５９０９６、Ｓｃｈｍｉｄｔ Ｍ．ら，２０１５ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．２５（３）：１４０）。核酸分解からの保護は、アクセス可能な３’末端又は５’末端を回避する共有結合で閉じた構造によって実現される。Ｌｅｆｉｔｏｌｉｍｏｄ（レフィトリモド）（米国特許第（ＵＳ）６８４９７２５号Ｂ２に開示、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる；他としてはＭＧＮ１７０３と称される）は、特異的な免疫調節配列及び構造を示すＴＬＲ９アゴニストのこの群に属する。転移性結腸直腸癌（ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ：ｍＣＲＣ）及び進展期小細胞肺がん（ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ ｓｔａｇｅ ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ：ｅｓＳＣＬＣ）の化学療法との併用における探求調査及び予備的なマウス調査における有望な免疫原性データから、ＴＬＲ９誘発性免疫活性化は、がん患者の腫瘍細胞上の腫瘍関連抗原、腫瘍特異的抗原、及び腫瘍新生抗原を認識する免疫監視を再活性化するために利用できることが示唆されるが、しかし、ＴＬＲ９アゴニスト治療に応答する全生存期間（ｏｖｅｒａｌｌ ｓｕｒｖｉｖａｌ：ＯＳ）の延長に、がん患者のどのサブセットが関連しているか、あるいはどの臨床的治療状況が関連しているのかはまだ明らかではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0006】
【特許文献1】米国特許第（ＵＳ）６８４９７２５号Ｂ２
【非特許文献】
【0007】
【非特許文献1】Ｋａｐｐ Ｋ．ら，２０１９ Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ＤＯＩ：１０．１０８０／２１６２４０２Ｘ．２０１９．１６５９０９６
【非特許文献2】Ｓｃｈｍｉｄｔ Ｍ．ら，２０１５ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．２５（３）：１４０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0008】
上記の技術状態に基づき、本発明の目的は、がん患者を治療するための、特に自然免疫応答又は適応免疫応答を調節することが可能な順次的な適用におけるＴＬＲ９アゴニスト及びチェックポイント調節化合物を含む投与スケジュール及びその組み合わせを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【0009】
この目的は、本明細書の独立請求項の主題、並びに本明細書の従属請求項、実施例、図及び一般的説明に記載されたさらに有利な実施形態によって達成される。
【図面の簡単な説明】
【0010】
【図1A】すべてのカプランマイヤープロットの挿入図には、ハザード比（ｈａｚａｒｄ ｒａｔｉｏ）とそれに対応する信頼区間（ｃｏｎｆｉｄｅｎｔｉａｌ ｉｎｔｅｒｖａｌ：ＣＩ）及び対数順位ｐ値（ｌｏｇ ｒａｎｋ ｐ－ｖａｌｕｅ）が示される。図１は、Ａ：比較解析に使用した研究及びさらなる代表的な研究によるＩＭＰＵＬＳＥの無増悪生存期間（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ－ｆｒｅｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ：ＰＦＳ）と全生存期間（ｏｖｅｒａｌｌ ｓｕｒｖｉｖａｌ：ＯＳ）のデータとの比較オーバーレイを示す。ＩＭＰＵＬＳＥのｍＰＦＳ１とｍＯＳ１は導入化学療法の開始時点から計算した。２１ｄ ＣＴ：２１日間の化学療法サイクル（ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｃｙｃｌｅ：ＣＴ）、ＥＣＯＧ：米国東海岸癌臨床試験グループの機能状態（Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｓｔａｔｕｓ）
【図1B】Ｂ：新しい治療法の論理的根拠を示す。
【図2】図２は、４サイクル又は５サイクルのＰＥ化学療法後にＴＬＲ９アゴニストによる治療を行ったＩＭＰＵＬＳＥ患者の全生存期間（ＯＳ１）の比較を示す。ｍＯＳにおける利益は２．３ヶ月（ｍ）であり、免疫療法で一般的に観察されるプラトー領域が見えるようになった。＃Ｃｈｅｍｏ＝５は５サイクルのＰＥ化学療法で治療した患者、又は＃Ｃｈｅｍｏ＝４は４サイクルのＰＥ導入化学療法で治療した患者である。
【図3A】図３は、Ｂ細胞活性化状態（ＣＤ８６陽性のＣＤ４５＋ＣＤ１９＋Ｂ細胞のパーセンテージ）によるＩＭＰＵＬＳＥのＬｅｆｉｔｏｌｉｍｏｄ（レフィトリモド）の患者とコントロール群（維持療法継続）とのＯＳ１を比較したカプランマイヤープロットである。細胞の活性化は、ＭＧＮ１７０３（レフィトリモド）で２４時間培養した後、ベースラインの末梢血単核球試料をフローサイトメトリーで測定した。Ａ、Ｂ：試料は、活性化細胞のパーセントが中央値１６．９％以下、又は中央値１６．９％超過に分けられる。
【図3B】Ａ、Ｂ：試料は、活性化細胞のパーセントが中央値１６．９％以下、又は中央値１６．９％超過に分けられる。
【図3C】Ｃ、Ｄは、コントロール群において２つの集団に分けられた患者群に適用された閾値１５．４２％を示すが、これはレフィトリモド群では適用されない。
【図3D】Ｃ、Ｄは、コントロール群において２つの集団に分けられた患者群に適用された閾値１５．４２％を示すが、これはレフィトリモド群では適用されない。
【図3E】Ｅ、Ｆは、活性化Ｂ細胞１５．４２％の閾値によるレフィトリモド群とコントロール群とのＯＳを示す。
【図3F】Ｅ、Ｆは、活性化Ｂ細胞１５．４２％の閾値によるレフィトリモド群とコントロール群とのＯＳを示す。
【図4A-1】図４は、レフィトリモド切り替え維持治療を受けたＩＭＰＵＬＳＥ患者のＯＳ１と、コントロール群の治療（維持療法継続）についてのＯＳ１とを比較したカプランマイヤープロットを示し、これらは活性化免疫細胞バイオマーカーの状態が以下の閾値の中央値以下（左）又は超過（右）に従って分割される：Ａ． Ｔ細胞の活性化状態、ＣＤ６９＋陽性のＣＤ４５＋ＣＤ３＋Ｔ細胞のパーセンテージ
【図4A-2】Ａ． Ｔ細胞の活性化状態、ＣＤ６９＋陽性のＣＤ４５＋ＣＤ３＋Ｔ細胞のパーセンテージ
【図4B-1】Ｂ． ナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞の活性化状態、ＣＤ６９陽性のＣＤ４５＋ＣＤ３＋ＣＤ５６＋Ｔ細胞のパーセンテージ
【図4B-2】Ｂ． ナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞の活性化状態、ＣＤ６９陽性のＣＤ４５＋ＣＤ３＋ＣＤ５６＋Ｔ細胞のパーセンテージ
【図4C-1】Ｃ． 形質細胞樹状細胞（ＰＤＣ）の活性化状態、ＢＣＤＡ２陽性の系列（ＣＤ３／ＣＤ１４／ＣＤ１６／ＣＤ１９／ＣＤ２０／ＣＤ５６）－ＣＤ４５＋ＣＤ１２３＋ＨＬＡ－ＤＲ＋ＰＤＣのパーセンテージ
【図4C-2】Ｃ． 形質細胞樹状細胞（ＰＤＣ）の活性化状態、ＢＣＤＡ２陽性の系列（ＣＤ３／ＣＤ１４／ＣＤ１６／ＣＤ１９／ＣＤ２０／ＣＤ５６）－ＣＤ４５＋ＣＤ１２３＋ＨＬＡ－ＤＲ＋ＰＤＣのパーセンテージ
【図4D-1】Ｄ． 骨髄様樹状細胞（ｍＤＣ）の活性化状態、ＣＤ８６陽性のＣＤ４５＋系列ＣＤ１１ｃ＋ＨＬＡ－ＤＲ＋骨髄様樹状細胞のパーセンテージ
【図4D-2】Ｄ． 骨髄様樹状細胞（ｍＤＣ）の活性化状態、ＣＤ８６陽性のＣＤ４５＋系列ＣＤ１１ｃ＋ＨＬＡ－ＤＲ＋骨髄様樹状細胞のパーセンテージ
【図4E-1】Ｅ． 樹状細胞（ＤＣ）の活性化状態、ＣＤ４０陽性ＣＤ４５＋系列ＨＬＡ－ＤＲ＋骨髄性樹状細胞のパーセンテージ
【図4E-2】Ｅ． 樹状細胞（ＤＣ）の活性化状態、ＣＤ４０陽性ＣＤ４５＋系列ＨＬＡ－ＤＲ＋骨髄性樹状細胞のパーセンテージ
【図5-1】図５は、最適な無増悪生存期間（ＰＦＳ）バイオマーカーの閾値の決定を示す。左パネル、ＲＯＣ曲線、右パネル、ユーデン指数。ＡＵＣ、曲線下面積（ａｒｅａ ｕｎｄｅｒ ｃｕｒｖｅ）。ＡＵＣが大きいほど、受信者動作曲線（ＲＯＣ）ではアウトカムが改善したことを示し、一方、ユーデン指数では、２つの曲線の交点が高いほどバイオマーカーの性能が最適であることを示す。
【図5-2】図５は、最適な無増悪生存期間（ＰＦＳ）バイオマーカーの閾値の決定を示す。左パネル、ＲＯＣ曲線、右パネル、ユーデン指数。ＡＵＣ、曲線下面積（ａｒｅａ ｕｎｄｅｒ ｃｕｒｖｅ）。ＡＵＣが大きいほど、受信者動作曲線（ＲＯＣ）ではアウトカムが改善したことを示し、一方、ユーデン指数では、２つの曲線の交点が高いほどバイオマーカーの性能が最適であることを示す。
【図6B】Ｂ：継続維持療法としてのＰＥ化学療法（ＰＦＳ１１８８日超過又は以下に応じる）。
【図7A-1】Ａ：ゲーティングされたＣＤ４５＋ＣＤ３＋ＣＤ４＋Ｔ細胞中のＣＤ４５＋ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＣＤ１２７－制御性Ｔ（Ｔｒｅｇ）のパーセンテージが中央値以上又は中央値未満であるかどうかに従ったＴＬＲ９アゴニストによる切り替え維持療法又はコントロール継続維持療法を受けるＩＭＰＵＬＳＥ患者を比較するカプランマイヤープロットを示す。
【図7A-2】Ａ：ゲーティングされたＣＤ４５＋ＣＤ３＋ＣＤ４＋Ｔ細胞中のＣＤ４５＋ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＣＤ１２７－制御性Ｔ（Ｔｒｅｇ）のパーセンテージが中央値以上又は中央値未満であるかどうかに従ったＴＬＲ９アゴニストによる切り替え維持療法又はコントロール継続維持療法を受けるＩＭＰＵＬＳＥ患者を比較するカプランマイヤープロットを示す。
【図7B-1】Ｂ：導入化学療法後又は再導入化学療法後のＣＤ８６＋活性化Ｂ細胞のパーセントの中央値が１６．９％以下又は２１％以下のいずれかに応じて分けられる、ＴＬＲ９アゴニストによる切り替え維持療法を受けたＩＭＰＵＬＳＥ患者と、コントロールとなる標準治療の継続維持療法を受けたＩＭＰＵＬＳＥ患者とを比較したカプランマイヤープロットを示す。導入化学療法後又は再導入化学療法後に活性化Ｂ細胞が中央値（１６．９％）以下の患者は、第５のサイクルのＰＥ化学療法後に順次的なＴＬＲ９アゴニスト切り替え維持療法により治療され、導入化学療法後又は再導入化学療法後に活性化Ｂ細胞が中央値以下（１６．９％、又は２１％以下）の継続維持療法において患者が有するＰＦＳ１が６．２か月超過であり、４サイクル、５サイクル、又は６サイクルのＰＥ化学療法により治療される。
【図7B-2】Ｂ：導入化学療法後又は再導入化学療法後のＣＤ８６＋活性化Ｂ細胞のパーセントの中央値が１６．９％以下又は２１％以下のいずれかに応じて分けられる、ＴＬＲ９アゴニストによる切り替え維持療法を受けたＩＭＰＵＬＳＥ患者と、コントロールとなる標準治療の継続維持療法を受けたＩＭＰＵＬＳＥ患者とを比較したカプランマイヤープロットを示す。導入化学療法後又は再導入化学療法後に活性化Ｂ細胞が中央値（１６．９％）以下の患者は、第５のサイクルのＰＥ化学療法後に順次的なＴＬＲ９アゴニスト切り替え維持療法により治療され、導入化学療法後又は再導入化学療法後に活性化Ｂ細胞が中央値以下（１６．９％、又は２１％以下）の継続維持療法において患者が有するＰＦＳ１が６．２か月超過であり、４サイクル、５サイクル、又は６サイクルのＰＥ化学療法により治療される。
【図8A】図８は、レフィトリモド又はコントロールの標準治療で治療されたＩＭＰＡＬＡ転移性結腸直腸がん試験の患者において分析された第２のバイオマーカー成分を示す。Ａ：指示される治療群における活性化Ｂ細胞バイオマーカー値、及びＣＤ８６陽性のＣＤ４５＋ＣＤ１９＋Ｂ細胞のパーセントの相対分布。ＴＬＲ９アゴニスト又はコントロールの継続維持療法を受けたＩＭＰＡＬＡ患者の全生存期間（ＯＳ）を、Ｂ．無増悪生存期間２２５日超過、又は維持期治療２５０日超過、Ｃ．無増悪生存期間２２５日超過、又は再導入期治療２５０日超過に応じて分けて比較したカプランマイヤープロット。
【図8B-1】図８は、レフィトリモド又はコントロールの標準治療で治療されたＩＭＰＡＬＡ転移性結腸直腸がん試験の患者において分析された第２のバイオマーカー成分を示す。Ａ：指示される治療群における活性化Ｂ細胞バイオマーカー値、及びＣＤ８６陽性のＣＤ４５＋ＣＤ１９＋Ｂ細胞のパーセントの相対分布。ＴＬＲ９アゴニスト又はコントロールの継続維持療法を受けたＩＭＰＡＬＡ患者の全生存期間（ＯＳ）を、Ｂ．無増悪生存期間２２５日超過、又は維持期治療２５０日超過、Ｃ．無増悪生存期間２２５日超過、又は再導入期治療２５０日超過に応じて分けて比較したカプランマイヤープロット。
【図8B-2】図８は、レフィトリモド又はコントロールの標準治療で治療されたＩＭＰＡＬＡ転移性結腸直腸がん試験の患者において分析された第２のバイオマーカー成分を示す。Ａ：指示される治療群における活性化Ｂ細胞バイオマーカー値、及びＣＤ８６陽性のＣＤ４５＋ＣＤ１９＋Ｂ細胞のパーセントの相対分布。ＴＬＲ９アゴニスト又はコントロールの継続維持療法を受けたＩＭＰＡＬＡ患者の全生存期間（ＯＳ）を、Ｂ．無増悪生存期間２２５日超過、又は維持期治療２５０日超過、Ｃ．無増悪生存期間２２５日超過、又は再導入期治療２５０日超過に応じて分けて比較したカプランマイヤープロット。
【図8C-1】図８は、レフィトリモド又はコントロールの標準治療で治療されたＩＭＰＡＬＡ転移性結腸直腸がん試験の患者において分析された第２のバイオマーカー成分を示す。Ａ：指示される治療群における活性化Ｂ細胞バイオマーカー値、及びＣＤ８６陽性のＣＤ４５＋ＣＤ１９＋Ｂ細胞のパーセントの相対分布。ＴＬＲ９アゴニスト又はコントロールの継続維持療法を受けたＩＭＰＡＬＡ患者の全生存期間（ＯＳ）を、Ｂ．無増悪生存期間２２５日超過、又は維持期治療２５０日超過、Ｃ．無増悪生存期間２２５日超過、又は再導入期治療２５０日超過に応じて分けて比較したカプランマイヤープロット。
【図8C-2】図８は、レフィトリモド又はコントロールの標準治療で治療されたＩＭＰＡＬＡ転移性結腸直腸がん試験の患者において分析された第２のバイオマーカー成分を示す。Ａ：指示される治療群における活性化Ｂ細胞バイオマーカー値、及びＣＤ８６陽性のＣＤ４５＋ＣＤ１９＋Ｂ細胞のパーセントの相対分布。ＴＬＲ９アゴニスト又はコントロールの継続維持療法を受けたＩＭＰＡＬＡ患者の全生存期間（ＯＳ）を、Ｂ．無増悪生存期間２２５日超過、又は維持期治療２５０日超過、Ｃ．無増悪生存期間２２５日超過、又は再導入期治療２５０日超過に応じて分けて比較したカプランマイヤープロット。
【図9A】図９は、Ａ：導入化学療法（例えばｅｓＳＣＬＣに対する白金－エトポシド導入化学療法、ＩＭＰＵＬＳＥ）又は再導入化学療法（ｍＣＲＣに対する５－ＦＵ／ＦＡ又はＣＡＰＥと、ＯＸ又はＩＲＩ、単独、又は抗ＶＥＧＦ又は抗ＥＧＦＲ抗体との併用、ＩＭＰＡＬＡ）に基づくがん治療に続く、バイオマーカー誘導型、順次的、２段階、分岐型の自然免疫調節と適応免疫調節との交代モデルを示す。このモデルは、患者の適応免疫活性化レベルを反映するバイオマーカーの中央値に基づいて、自然免疫刺激又は適応免疫刺激に応じて適用するための最も効果的な効果を有すると予測される。
【図9B】Ｂ．簡易的なモデルの概要。
【発明を実施するための形態】
【0011】
発明の概要
本発明は、がん患者のサブグループにおける使用のためのＴＬＲ９アゴニスト又はチェックポイントモジュレーター（ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ：ＣＰＭ）薬を提供する。本明細書における実験的研究は、血液試料中に免疫相関物質が存在することを実証し、この免疫相関物質は患者が第１の導入化学療法治療後に自然免疫刺激又は適応免疫刺激に応答する可能性があるかどうかを示す。さらに、本発明は、本発明者らが臨床アウトカム（ｃｌｉｎｉｃａｌ ｏｕｔｃｏｍｅ）の改善に関連すると見出した前記製剤の投与のための特定のタイミング及び治療条件を提供する。
本発明は、がん患者のサブグループにおける使用のためのＴＬＲ９アゴニスト又はチェックポイントモジュレーター（ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ：ＣＰＭ）薬を提供する。本明細書における実験的研究は、血液試料中に免疫相関物質が存在することを実証し、この免疫相関物質は患者が第１の導入化学療法治療後に自然免疫刺激又は適応免疫刺激に応答する可能性があるかどうかを示す。さらに、本発明は、本発明者らが臨床アウトカム（ｃｌｉｎｉｃａｌ ｏｕｔｃｏｍｅ）の改善に関連すると見出した前記製剤の投与のための特定のタイミング及び治療条件を提供する。
【0012】
本発明の一態様は、がんに対する導入化学療法治療を最初に受け、かつ第１の予測バイオマーカーアッセイにおける免疫学的非応答性の腫瘍又は腫瘍微小環境を示す閾値中央値未満の免疫細胞サブセットの活性化のマーカーを示すことが判明した患者における使用のためのＴＬＲ９アゴニストを提供する。その後にＴＬＲ９アゴニストを、「ＴＬＲ９アゴニスト導入免疫調節サイクル」の１サイクル、又は２サイクル、又は３サイクルの繰り返しの形態で最初に投与する（ここで、化学療法剤を第１週に投与し、かつＴＬＲ９アゴニストを第２週、及び第３週に投与する）。次いで、ＴＬＲ９アゴニストを、「ＴＬＲ９アゴニスト維持免疫調節レジメン」の一部として投与する（ここで、ＴＬＲ９アゴニストを、前記ＴＬＲ９アゴニスト維持免疫調節レジメンのｎ週間の間、週２回、各週１回、又は２週間ごとに投与し、ここで、ｎは５～３５週間の整数であり、特に９～１８週間の整数であり、より特にｎは１２週間である）。
【0013】
現在の免疫腫瘍学的治療プロトコルでは、それぞれの免疫療法薬が化学療法又は標的療法と「組み合わせ」られる。つまり、一緒に、又は同日に適用される。例えば、この研究で分析された試験におけるｅｓＳＣＬＣの一次療法（ｆｉｒｓｔ ｌｉｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ）では、ＰＥ化学療法がＰＤ－Ｌ１阻害抗体であるアテゾリズマブ（Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ）又はデュルバルマブ（Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）（Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｎｃａ）とともに投与される。組み合わせレジームの成果はこれまでのところ控えめで、一部の患者に限定されており、持続的な応答をもたらすことはできていない。対照的に、本発明は、特定のバイオマーカーによって同定された標的集団、及び組み合わせアプローチと比較した治療の二分割された２段階の順次性という点で、以前の研究とは異なるチェックポイントモジュレーターの投与レジメンを提供する。
【0014】
本発明の別の態様は、がんの導入化学療法を受け、かつ第１の予測バイオマーカーアッセイにおいて免疫疲弊を示す閾値中央値を超えている免疫細胞サブセット活性化のマーカーを示す患者に使用するためのＣＰＭ薬を提供する。これらの患者は、免疫的に「ホット（ｈｏｔ）」でありながら疲弊した腫瘍微小環境を示しており、ここでの事後解析では、上記のようなＴＬＲ９アゴニストによる実質的な利益に関連せず、むしろＣＰＭ薬が有意な臨床的利益を生み出す。これに従い、ＣＰＭ剤を１～５セットの「ＣＰＭ剤導入免疫調節サイクル」の形（化学療法剤とＣＰＭ剤とを一緒に３週間に１回投与）で最初に投与する。その後、ＣＰＭ剤を、「ＣＰＭ剤維持免疫調節レジメン」の一部として投与する（ここで、ＣＰＭ剤を、ｎ週間の前記ＣＰＭ剤維持免疫調節レジメンの週２回、各週１回、又は２週ごとに投与し、ｎは６～３６週間の整数であり、特に９～１８週間の整数であり、より特にｎは１２週間である）。
【0015】
本発明の一態様は、導入化学療法後に、ＴＬＲ９アゴニスト又はＣＰＭ薬のいずれかによる交互の免疫調節治療へのがん患者の割り当てに関する。前記交互治療のタイミングは、免疫疲弊の指標を測定する第１及び第２の予測バイオマーカーアッセイのアウトカムによって導かれる。閾値超過に活性化された免疫細胞は、「ホット」なＴＭＥ（腫瘍微小環境）、又は以前は「ホット」だったが現在は「疲弊」したＴＭＥのいずれかを示し；免疫応答は、その疲弊状態に関わらず、ＴＬＲ９アゴニストによってさらに活性化されることは可能でない。閾値未満で活性化免疫細胞は、「コールド（ｃｏｌｄ）」なＴＭＥ（以前は「ホット」なＴＭＥであったが現在は「疲弊している」ＴＭＥ）のいずれかを示し；ここで、免疫応答は、「免疫監視再活性化」（ｉｍｍｕｎｅ ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ ｒｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ：ＩＳＲ）として知られるプロセスにおいてＴＬＲ９アゴニストによって活性化又は再活性化することが可能である。
【0016】
別の実施形態において、本発明は、本発明の少なくとも１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【0017】
本発明は、免疫学的に「コールド」、又は「ホット」な腫瘍微小環境を有すると同定された患者の両方における、標準的な化学療法の最初のラウンド後の免疫バイオマーカー評価の標的を絞った提供による、使用のための治療を提供する。
【0018】
用語と定義
本明細書を解釈するために、以下の定義が適用され、適宜、単数形で使用される用語は複数形も含み、その逆もまた同様である。以下に定める定義が、参照により本明細書に組み込まれる文書と矛盾する場合は、ここに定める定義が優先されるものとする。
本明細書を解釈するために、以下の定義が適用され、適宜、単数形で使用される用語は複数形も含み、その逆もまた同様である。以下に定める定義が、参照により本明細書に組み込まれる文書と矛盾する場合は、ここに定める定義が優先されるものとする。
【0019】
本明細書で使用される用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、及び他の同様の形態、並びにそれらの文法的に同等な用語は、意味において同等であること、及びこれらの単語のいずれか１つに続く１つ又は複数の項目が、係る１つ又は複数の項目を網羅的にリストするものではない、又はリストした１つ又は複数の項目のみに限定するものではないことにおいてオープンエンドとすることを意図している。例えば、成分Ａ、Ｂ及びＣを「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」品目は、成分Ａ、Ｂ及びＣからなる（すなわち、成分Ａ、Ｂ及びＣのみを含有する）こともできるし、又は成分Ａ、Ｂ及びＣのみならず、１つ又は複数の他の成分を含むこともできる。このように、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及びその類似の形態、並びにその文法的同等な用語は、「本質的にそれからなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」又は「それからなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」の実施形態の開示を含むことが意図及び理解される。
【0020】
値の範囲が提供されている場合、文脈上明らかにそうでないと指示されない限り、その範囲の上限と下限の間の、下限の単位の１０分の１までの各介在値、及びその記載の範囲内の他の記載の値若しくは介在値は、記載の範囲の具体的に除外される制限を受けて本開示内に包含されると理解される。記載の範囲に限界値の一方又は両方が含まれる場合、それらの含まれる限界値の一方又は両方を除いた範囲もまた開示に含まれる。
【0021】
本明細書において、値又はパラメーター「約（ａｂｏｕｔ）」という言及は、その値又はパラメーターそれ自体に向けられた変動を含む（及び記述する）。例えば、「約（ａｂｏｕｔ）Ｘ」と言及する記述には、「Ｘ」という記述も含まれる。
【0022】
添付の特許請求の範囲を含め、本明細書で使用されるとおり、単数形「ａ」、「ｏｒ（又は）」、「ｔｈｅ」は、文脈上明らかにそうでない場合を除き、複数の参照語を含む。
【0023】
他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、当業者（例えば、細胞培養、分子遺伝学、核酸化学、ハイブリダイゼーション技術及び生化学）により一般的に理解されるのと同じ意味を有する。分子生物学的方法、遺伝学的方法及び生化学的方法（一般に、Ｓａｍｂｒｏｏｋら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，第４編（２０１２）Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．、及びＡｕｓｕｂｅｌら，Ｓｈｏｒｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（２００２）第５編，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．を参照）及び化学的方法には、標準的な技術が使用される。
【0024】
予測バイオマーカーアッセイ
本発明による予測バイオマーカーは、がん患者の免疫状態を判定するために、血液試料から単離した末梢血単核球（ＰＢＭＣ）中の免疫細胞サブセット表現型マーカー及び活性化マーカーの細胞表面発現をアッセイする。活性化マーカー又は表現型マーカーの発現は、フローサイトメトリー又はマルチプレックス解析などの技術を介してアッセイすることができる。
本発明による予測バイオマーカーは、がん患者の免疫状態を判定するために、血液試料から単離した末梢血単核球（ＰＢＭＣ）中の免疫細胞サブセット表現型マーカー及び活性化マーカーの細胞表面発現をアッセイする。活性化マーカー又は表現型マーカーの発現は、フローサイトメトリー又はマルチプレックス解析などの技術を介してアッセイすることができる。
【0025】
液体生検における活性化免疫細胞集団を測定する適切な方法は当該技術分野で知られており、これには、スライド上又は液体試料中で単一細胞レベルにて細胞表現型、及び活性化マーカー発現を測定し、特定の細胞サブセット内の活性化細胞の割合を求める方法が含まれる。このような方法論には、組織学又は流体工学ベースのアッセイのいずれかによって実行される質量分析アッセイ、多重化免疫組織化学、又はフローサイトメトリープロトコルが含まれる。フローサイトメトリーは、本発明による細胞サブセットとその活性化マーカーとを測定するために特に用いられる方法である。
【0026】
本明細書において、マーカーの発現の文脈で使用される場合、「陽性」という用語は、標識分子プローブ、特に蛍光標識抗体によってアッセイされる抗原の発現を意味し、ここで「陽性」と称される構造体（例えば、細胞）上の標識のシグナル（例えば、蛍光）は、同じ標的に特異的に結合しないアイソタイプ一致標識抗体による染色と比較して、強度の中央値が少なくとも３０％高い（≧３０％）、特に５０％以上又は８０％以上である。このようなマーカーの発現は、マーカー名の後に上付き文字「プラス」（＋）を付けること（例えばＣＤ４＋）、又はマーカー名の後にプラス記号を付けること（「ＣＤ４＋」）で示される。本明細書において、「発現」という語が、「遺伝子発現」又は「マーカー若しくは生体分子の発現」の文脈で使用され、「発現」についてさらなる修飾が言及されない場合、これは、上記で定義される「陽性の発現」の意味を含む。
【0027】
本明細書において、マーカーの発現の文脈で使用される場合、「陰性」という用語は、標識分子プローブ、特に蛍光標識抗体によってアッセイされる抗原の発現を指し、ここで標識シグナル強度の中央値は、同じ標的に特異的に結合しないアイソタイプ一致抗体の強度の中央値よりも３０％未満だけ高い、特に１５％未満だけ高い。このようなマーカーの発現は、マーカー名の後に上付き文字のマイナス（－）を付けること（例えばＣＤ８６－）、あるいはマーカー名の後にマイナス記号を付けること（「ＣＤ８６－」）で示される。
【0028】
本明細書の文脈における「分子プローブ」という用語は、特定のリガンド、特に抗体、抗体断片、抗体様分子又はアプタマー、より特に抗体又は抗体断片であって、特定の表面タンパク質などの標的分子に（≦）１０－７ｍｏｌ／ｌ以下、特に（≦）１０－８ｍｏｌ／ｌ以下の解離定数で結合できるものに関する。分子プローブは、蛍光色素、金属粒子、ビーズ、色素、又は酵素などの検出可能なマーカーを含む。
【0029】
「分子プローブのセット」という用語は、予測バイオマーカーアッセイで測定さる細胞表現型マーカー又は活性化マーカーに特異的な分子プローブのパネルに関する。
【0030】
本明細書における「蛍光標識」又は「蛍光色素」という用語は、可視又は近赤外スペクトルにおいて蛍光を発することができる小分子に関する。蛍光標識又は可視色を呈する標識の例としては、限定されるものではないが、フルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）、ローダミン、アロフィコシアニン（ＡＰＣ）、ペリジニンクロロフィル（ＰｅｒＣＰ）、フィコエリトリン（ＰＥ）、Ａｌｅｘａ Ｆｌｏｕｒ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カールズバッド、カリフォルニア州、米国）、ｄｙｌｉｇｈｔ ｆｌｕｏｒ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ウォルサム、マサチューセッツ州、米国）、ＡＴＴＯ Ｄｙｅ（ＡＴＴＯ－ＴＥＣ ＧｍｂＨ、ジーゲン、ドイツ）、ＢＯＤＩＰＹ Ｄｙｅ（４，４－ジフルオロ－４－ボラ－３ａ，４ａ－ジアザ－ｓ－インダセン系染料）などが挙げられる。
【0031】
化学療法治療
本明細書の文脈における「導入化学療法」という用語は、腫瘍細胞死を誘導するために、がん患者に標準治療の化学療法薬、すなわち抗悪性腫瘍化学療法薬を投与する数週間又は数か月、特に６週間～１２週間の期間に関する。これは、がん細胞に対して自然及び適応免疫の応答を開始する腫瘍抗原を放出し、これは後に本発明によって提供される免疫調節剤、すなわちＴＬＲ９アゴニスト分子又はチェックモジュレーター剤（ＣＰＭ）の投与によって利用され得る。このような「導入化学療法」は通常、反復「サイクル」の治療を含むか、又はそれらからなり、各サイクルは、２～４週間の期間に１回、通常は３週間に１回の抗腫瘍化学製剤の投与又は標的モノクローナル抗体治療からなる。「導入化学療法」に使用される抗悪性腫瘍剤は、本発明に従って特に限定されるものではなく、標準治療の臨床評価によって確認される腫瘍のタイプ及び悪性度に従って選択され、処方されるべきである。
本明細書の文脈における「導入化学療法」という用語は、腫瘍細胞死を誘導するために、がん患者に標準治療の化学療法薬、すなわち抗悪性腫瘍化学療法薬を投与する数週間又は数か月、特に６週間～１２週間の期間に関する。これは、がん細胞に対して自然及び適応免疫の応答を開始する腫瘍抗原を放出し、これは後に本発明によって提供される免疫調節剤、すなわちＴＬＲ９アゴニスト分子又はチェックモジュレーター剤（ＣＰＭ）の投与によって利用され得る。このような「導入化学療法」は通常、反復「サイクル」の治療を含むか、又はそれらからなり、各サイクルは、２～４週間の期間に１回、通常は３週間に１回の抗腫瘍化学製剤の投与又は標的モノクローナル抗体治療からなる。「導入化学療法」に使用される抗悪性腫瘍剤は、本発明に従って特に限定されるものではなく、標準治療の臨床評価によって確認される腫瘍のタイプ及び悪性度に従って選択され、処方されるべきである。
【0032】
導入化学療法の例としては、ＩＭＰＵＬＳＥ試験に参加しているようなｅｓＳＣＬＣ患者の場合、白金製剤をベースとした組み合わせ導入化学療法を２～６サイクル行い、各サイクルはエトポシドとの組み合わせにおけるシスプラチン若しくはカルボプラチンの投与を３週間に１回行うことを含むがこれらに限定されるものではない。乳がん又は子宮頸がんの場合、導入化学療法は、シスプラチン若しくはカルボプラチンなどの白金錯体、あるいは上皮成長因子若しくは血管成長因子阻害抗体を周期的に投与することからなり得る。
【0033】
本明細書で使用される「導入化学療法」という用語は、ｍＣＲＣ治療ガイドラインに従ってＩＭＰＡＬＡ試験で検討されたいわゆる「再導入」化学療法を包含し、前記化学療法の薬物治療プロトコルは、腫瘍再発の場合、及び／又は転移の診断の場合、寛解期間後に患者に２回目として提供される。ＩＭＰＡＬＡ臨床試験に参加しているような転移性大腸がん患者の場合、導入（又は再導入）化学療法は、これらに限定されないが、成長ホルモン受容体を標的とする抗体、白金ベースの化学療法、オキサリプラチンなどの白金錯体、又は他の抗有糸分裂化学療法剤などの抗悪性腫瘍剤による治療のサイクルであり得る。
【0034】
本明細書で使用される「白金ベースの化学療法治療」という用語は、第２の化学療法剤との組み合わせた以下のものを含む組み合わせ薬を指す：
－ 白金含有薬物であって、白金含有錯体としても知られ、例えば、カルボプラチン、サトラプラチン、シスプラチン、ジシクロプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、ピコプラチン、及び／又はトリプラチンから選択される白金含有薬物。
－ 白金含有薬物であって、白金含有錯体としても知られ、例えば、カルボプラチン、サトラプラチン、シスプラチン、ジシクロプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、ピコプラチン、及び／又はトリプラチンから選択される白金含有薬物。
【0035】
前記白金製剤及び第２の化学療法剤は、単一の錠剤又は注入剤中に組み合わせることもでき、或は２つの別々の製剤として同時に投与することもできる。
【0036】
「導入化学療法」サイクルで利用され得るか、又は白金ベースの化学療法治療を提供するために上記で規定された白金含有薬物と共に使用され得る第２の化学療法薬として利用され得る、追加の抗腫瘍化学療法薬の例には、当該分野で公知であり、以下の薬物クラスが挙げられるが、これらに限定されない：
－ アルキル化抗悪性腫瘍薬、特にアルトレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルムスチン、シクロホスファミド、クロラムブシル、ダカルバイン（ｄａｃａｒｂａｙｉｎｅ）、エトポシド、イフォスファミド、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、オキサリプラチン、テモゾロマイド、チプテパ、及びトラベクテジンから選択されるアルキル化抗悪性腫瘍薬；
－ 抗メタボリック型抗悪性腫瘍薬、特にアザシチジン、５－フルオロウラシル、６－メルカプトプリン、カペシタビン、クロファラビン、シタラビン、デシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、ヒドロキシカルバミド、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、ペントスタチン、プララトレキサート及びフォトトレキサートから選択される抗メタボリック型抗悪性腫瘍薬；
－ 分裂阻害剤型抗悪性腫瘍薬、特にカバジタキセル、ドセタキセル、ナブパクリタキセル、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、及びビノレルビンから選択される分裂阻害剤型抗悪性腫瘍薬；
－ 抗メタボリック型抗悪性腫瘍薬、特にアザシチジン、５－フルオロウラシル、６－メルカプトプリン、カペシタビン、クロファラビン、シタラビン、デシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、ヒドロキシカルバミド、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、ペントスタチン、プララトレキサート及びフォトトレキサートから選択される抗メタボリック型抗悪性腫瘍薬；
－ アントラサイクリン型抗悪性腫瘍薬、特にダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、及びイダルビシンから選択されるアントラサイクリン型抗悪性腫瘍薬；
－ 選択的ＳＥＲＭ抗悪性腫瘍薬、特にラロキシフェン、トレミフェン及びタモキシフェンから選択されるＳＥＲＭ薬；
－ ＳＥＲＤ抗悪性腫瘍薬、特にフルベストラント、ブリラネストラント（ｂｒｉｌａｎｄｅｓｔｒａｎｔ）及びエラセストラントから選択されるＳＥＲＤ抗悪性腫瘍薬；
－ アロマターゼ阻害剤薬、特にエキセメスタン、レトロゾール、ボロゾール、ホルメスタン、ファドロゾール及びアナストロゾールから選択されるアロマターゼ阻害剤抗悪性腫瘍薬；及び／又は
－ ＰＩ３Ｋ経路阻害薬、特にラパマイシン、ダクトリシブ、ＢＧＴ２２６、ＳＦ１１２６、ＰＫＩ－５８７、及びＮＶＰＢＥ２３５から選択されるＰＩ３Ｋ経路阻害薬；
－ ＨＥＲ２標的抗悪性腫瘍薬、特にトラスツズマブ、ペルツズマブ、ＳＹＤ９８５，ＲＣ４８，Ａ１６６，ＨＥＲ２ＡＬＴ－Ｐ７，Ｔ－ＤＭ１，ＡＲＸ７８８，ＫＮ０２６，ＢＶＡＣ－Ｂ，ＭＴ－５１１１，ＡＶＸ９０１，ＴＡＳ０７２８，ＭＰ０２７４，ＭＭ－３０２，ＦＳ１０２、及びＨ２ＮＶＡＣから選択されるＨＥＲ２標的抗悪性腫瘍薬；
－ エストロゲン成長因子受容体（ＥＧＦＲ）生理活性阻害剤の抗悪性腫瘍薬、特にゲフェチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、セツキシミブ（ｃｅｔｕｘｕｍｉｂ）、ネラチニブ、オシメラチブ（ｏｓｉｍｅｒａｔｉｂ）、パニツマミブ（ｐａｎｉｔｕｍａｍｉｂ）、バンデタニブ、ネシツムマブ、及びダコミチニブから選択されるＥＧＦＲ生理活性阻害剤の抗悪性腫瘍薬；
－ 血管新生抗悪性腫瘍薬、特にベバシズマブ、イトラコナゾール、サリドマイド、及びレナリドマイドから選択される血管新生抗悪性腫瘍薬、又は血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）生物活性阻害抗悪性腫瘍薬。
－ アルキル化抗悪性腫瘍薬、特にアルトレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルムスチン、シクロホスファミド、クロラムブシル、ダカルバイン（ｄａｃａｒｂａｙｉｎｅ）、エトポシド、イフォスファミド、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、オキサリプラチン、テモゾロマイド、チプテパ、及びトラベクテジンから選択されるアルキル化抗悪性腫瘍薬；
－ 抗メタボリック型抗悪性腫瘍薬、特にアザシチジン、５－フルオロウラシル、６－メルカプトプリン、カペシタビン、クロファラビン、シタラビン、デシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、ヒドロキシカルバミド、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、ペントスタチン、プララトレキサート及びフォトトレキサートから選択される抗メタボリック型抗悪性腫瘍薬；
－ 分裂阻害剤型抗悪性腫瘍薬、特にカバジタキセル、ドセタキセル、ナブパクリタキセル、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、及びビノレルビンから選択される分裂阻害剤型抗悪性腫瘍薬；
－ 抗メタボリック型抗悪性腫瘍薬、特にアザシチジン、５－フルオロウラシル、６－メルカプトプリン、カペシタビン、クロファラビン、シタラビン、デシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、ヒドロキシカルバミド、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、ペントスタチン、プララトレキサート及びフォトトレキサートから選択される抗メタボリック型抗悪性腫瘍薬；
－ アントラサイクリン型抗悪性腫瘍薬、特にダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、及びイダルビシンから選択されるアントラサイクリン型抗悪性腫瘍薬；
－ 選択的ＳＥＲＭ抗悪性腫瘍薬、特にラロキシフェン、トレミフェン及びタモキシフェンから選択されるＳＥＲＭ薬；
－ ＳＥＲＤ抗悪性腫瘍薬、特にフルベストラント、ブリラネストラント（ｂｒｉｌａｎｄｅｓｔｒａｎｔ）及びエラセストラントから選択されるＳＥＲＤ抗悪性腫瘍薬；
－ アロマターゼ阻害剤薬、特にエキセメスタン、レトロゾール、ボロゾール、ホルメスタン、ファドロゾール及びアナストロゾールから選択されるアロマターゼ阻害剤抗悪性腫瘍薬；及び／又は
－ ＰＩ３Ｋ経路阻害薬、特にラパマイシン、ダクトリシブ、ＢＧＴ２２６、ＳＦ１１２６、ＰＫＩ－５８７、及びＮＶＰＢＥ２３５から選択されるＰＩ３Ｋ経路阻害薬；
－ ＨＥＲ２標的抗悪性腫瘍薬、特にトラスツズマブ、ペルツズマブ、ＳＹＤ９８５，ＲＣ４８，Ａ１６６，ＨＥＲ２ＡＬＴ－Ｐ７，Ｔ－ＤＭ１，ＡＲＸ７８８，ＫＮ０２６，ＢＶＡＣ－Ｂ，ＭＴ－５１１１，ＡＶＸ９０１，ＴＡＳ０７２８，ＭＰ０２７４，ＭＭ－３０２，ＦＳ１０２、及びＨ２ＮＶＡＣから選択されるＨＥＲ２標的抗悪性腫瘍薬；
－ エストロゲン成長因子受容体（ＥＧＦＲ）生理活性阻害剤の抗悪性腫瘍薬、特にゲフェチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、セツキシミブ（ｃｅｔｕｘｕｍｉｂ）、ネラチニブ、オシメラチブ（ｏｓｉｍｅｒａｔｉｂ）、パニツマミブ（ｐａｎｉｔｕｍａｍｉｂ）、バンデタニブ、ネシツムマブ、及びダコミチニブから選択されるＥＧＦＲ生理活性阻害剤の抗悪性腫瘍薬；
－ 血管新生抗悪性腫瘍薬、特にベバシズマブ、イトラコナゾール、サリドマイド、及びレナリドマイドから選択される血管新生抗悪性腫瘍薬、又は血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）生物活性阻害抗悪性腫瘍薬。
【0037】
本明細書の分脈において、「サイクルのセット」、「治療サイクル」、又は「サイクル」という用語は、複数の薬剤、又は薬剤の組み合わせが、特定の期間にわたって特定の順序で送達され、この順序が任意に同一のセット又はサイクル又は治療で繰り返される治療を指す。本明細書で用いられる「レジメン」という用語は、単一の治療又は治療薬を指し、特定の週の期間にわたって一定の間隔で送達される。
【0038】
免疫療法
本明細書の分脈において、「がん免疫調節」、「がん免疫療法」、「生物学的療法」又は「免疫調節療法」という用語は、免疫系ががんと闘うのを助けるがん治療の種類を包含することを意味する。がん免疫療法の非限定的な例としては、免疫チェックポイント阻害剤及びアゴニスト、Ｔ細胞移入療法、サイトカイン及びその組換え誘導体、アジュバント、及び小分子又は細胞によるワクチン接種などが挙げられる。
本明細書の分脈において、「がん免疫調節」、「がん免疫療法」、「生物学的療法」又は「免疫調節療法」という用語は、免疫系ががんと闘うのを助けるがん治療の種類を包含することを意味する。がん免疫療法の非限定的な例としては、免疫チェックポイント阻害剤及びアゴニスト、Ｔ細胞移入療法、サイトカイン及びその組換え誘導体、アジュバント、及び小分子又は細胞によるワクチン接種などが挙げられる。
【0039】
本明細書の分脈において、「チェックポイントモジュレーター」又は「チェックポイント阻害抗体」という用語は、免疫チェックポイント機構として当該技術分野で知られている、免疫細胞の活性化を制限する阻害性シグナル伝達カスケードを破壊することができるがん免疫療法剤、特に抗体（又は抗体様分子）を包含することを意味する。本明細書の分脈において、「チェックポイントモジュレーター」という用語は、当技術分野で知られている免疫チェックポイント機構の一部として、Ｔ細胞活性化後のＴ細胞阻害につながるシグナルカスケードを破壊することができる薬剤、特に抗体（又は抗体様分子）を包含することを意味する。特定の実施形態において、「チェックポイント阻害剤」又は「チェックポイント阻害抗体」は、ＣＴＬＡ－４（Ｕｎｉｐｒｏｔ Ｐ１６４１０）、ＰＤ－１（Ｕｎｉｐｒｏｔ Ｑ１５１１６）、ＰＤ－Ｌ１（Ｕｎｉｐｒｏｔ Ｑ９ＮＺＱ７）、Ｂ７Ｈ３（ＣＤ２７６；Ｕｎｉｐｒｏｔ Ｑ５ＺＰＲ３）、ＶＩＳＴＡ（Ｕｎｉｐｒｏｔ Ｑ９Ｈ７Ｍ９）、ＴＩＧＩＴ（ＵｎｉｐｒｏｔＱ４９５Ａ１）、ＴＩＭ－３（ＨＡＶＣＲ２、Ｕｎｉｐｒｏｔ Ｑ８ＴＤＱ０）、ＣＤ１５８（キラー細胞免疫グロブリン様受容体ファミリー）、ＴＧＦ－β（Ｐ０１１３７）に対する抗体である。
【0040】
「チェックポイントモジュレーター剤」又は「チェックポイント阻害抗体」の非限定的な例としては、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ；ＣＡＳ番号４７７２０２－００－９）、又はＰＤ－１（Ｕｎｉｐｒｏｔ Ｑ１５１１６）に対する抗体、又はＰＤ－Ｌ１（Ｕｎｉｐｒｏｔ Ｑ９ＮＺＱ７）に対する抗体、Ｂ７Ｈ３（ＣＤ２７６；Ｕｎｉｐｒｏｔ Ｑ５ＺＰＲ３）に対する抗体が挙げられ、臨床的に利用可能な抗体医薬であるニボルマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ；ＣＡＳ番号９４６４１４－９４－４）、デュルバルマブ（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ；ＣＡＳ番号１４２８９３５－６０－７）、ペムブロリズマブ（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｃ．；ＣＡＳ番号１３７４８５３－９１－４）、ピジリズマブ（ＣＡＳ番号１０３６７３０－４２－３）、アテゾリズマブ（Ｒｏｃｈｅ ＡＧ；ＣＡＳ番号１３８０７２３－４４－３）、セミプリマブ（Ｓａｎｏｆｉ Ａｖｅｎｔｉｓ；ＣＡＳ番号１８０１３４２－６０－８）、アベルマブ（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ；ＣＡＳ番号１５３７０３２－８２－８）などが例として挙げられる。
【0041】
本明細書の分脈において、「ＴＬＲ９アゴニスト」という用語は、病原性ＤＮＡを検出するｔｏｌｌ様受容体９の刺激剤、特に、ＤＮＡのいずれの化学的又は他の人工的な修飾を欠いたダンベル型の共有結合で閉じたＤＮＡ分子からなるＴＬＲ９アゴニストの新しいファミリーであるｄＳＬＩＭ（登録商標）ファミリー（ｄＳＬＩＭ（ｄｏｕｂｌｅ Ｓｔｅｍ Ｌｏｏｐ Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒ）：ダブルステムループ免疫調節剤）のメンバーを指す（Ｋａｐｐ Ｋ．ら、２０１９ Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ＤＯＩ：１０．１０８０／２１６２４０２Ｘ．２０１９．１６５９０９６、Ｓｃｈｍｉｄｔ Ｍ．ら，２０１５ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．２５（３）：１４０）。核酸分解に対する保護は、３’末端のアクセス可能性を回避する共有結合で閉じた構造によって達成される。レフィトリモド（Ｌｅｆｉｔｏｌｉｍｏｄ）（ＭＧＮ１７０３）は、特異的な免疫調節配列及び構造を表すこの群のＴＬＲ９アゴニストに属する。
【0042】
本明細書の分脈において「ステム」という用語は、同じＤＮＡ分子内（部分的に自己相補的）又は異なるＤＮＡ分子内（部分的又は完全に相補的）のいずれかで塩基対形成によって形成されるＤＮＡ二本鎖を指す。
【0043】
本明細書の分脈において、「ループ」という用語は、ステム構造内又はステム構造の末端でのいずれかでの、対になっていない一本鎖の領域を指す。
【0044】
本明細書の分脈において、「ダンベル型」という用語は、二本鎖ステム（同一ポリヌクレオチド内の塩基対形成）と、二本鎖ステムの両端にある２つの一本鎖ループとを含むポリヌクレオチドを指す。
【0045】
本明細書で使用されるとおり、「医薬組成物」という用語は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体を伴う、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を指す。特定の実施形態において、本発明による医薬組成物は、局所投与、非経口投与、又は注入投与に適した形態で提供される。
【0046】
本明細書で使用されるとおり、「薬学的に許容される担体」という用語は、当業者に知られているとおり、任意の溶媒、分散媒質、コーティング剤、界面活性剤、酸化防止剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張化剤、吸収遅延剤、塩類、保存剤、薬物、薬物安定化剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、色素など、及びそれらの組み合わせを含む（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，ＩＳＢＮ ０８５７１１０６２４を参照）。
【0047】
本明細書で使用されるとおり、任意の疾患又は障害（例えば、がん）の「治療する」又は「治療」という用語は、一実施形態では、疾患又は障害を改善すること（例えば、疾患又はその臨床症状の少なくとも１つの発症を遅らせるか、阻止するか、又は軽減すること）を指す。別の実施形態では、「治療する」又は「治療」とは、患者が識別できない可能性のあるものも含めて、少なくとも１つの身体的パラメーターを緩和又は改善することを指す。さらに別の実施形態では、「治療する」又は「治療」とは、身体的（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理学的（例えば、身体的パラメーターの安定化）、又はその両方のいずれかで、疾患又は障害を調節することを指す。疾患の治療及び／又は予防を評価する方法は、以下の本明細書で特に説明しない限り、当技術分野で一般的に知られている。
【0048】
本明細書の分脈において、治療すべき疾患又は再発を予防すべき疾患として言及される「がん」という用語は、特に、悪性新生物疾患に関するものであり、より特に、癌腫（上皮由来がん）、肉腫（結合組織由来がん）、リンパ腫及び白血病、胚細胞由来腫瘍及び胚腫を含む。特定の実施形態において、がんは、乳がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、結腸直腸がん、転移性結腸直腸癌、及び肺がんからなる群から選択される腫瘍性疾患を指し得る。より特定の実施形態において、本明細書で提供されるＴＬＲ９アゴニスト、及び／又はチェックポイントモジュレーターは、小細胞肺がん、特に進展期小細胞肺がん（ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ ｓｔａｇｅ ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ：ｅｓＳＣＬＣ）、又は転移性結腸直腸がんを治療するために使用される。
【0049】
発明の詳細な説明
ＴＬＲ９アゴニストの順次的適用／交互投与スケジュール
本発明の第１の態様は、がんと診断された患者の治療においての使用のためのＴＬＲ９アゴニストに関する。
ＴＬＲ９アゴニストの順次的適用／交互投与スケジュール
本発明の第１の態様は、がんと診断された患者の治療においての使用のためのＴＬＲ９アゴニストに関する。
【0050】
ＴＬＲ９アゴニストは、化学療法薬治療サイクルの第１のセットからなる導入化学療法を受けた患者に投与される。導入化学療法とは、数週間から数か月の期間、特に６～１２週間、患者の腫瘍の種類に適した標準治療の抗悪性腫瘍薬治療を指し、通常、２～４週間ごとに薬剤を経口又は注入により投与するサイクルで投与される。この導入化学療法には、一次がん診断治療と、再導入化学療法の両方とが包含され、再導入化学療法は、過去にがん治療をすでに受けており、かつ疾患の一定期間の経過後のがんの再発若しくはがんの進行、又はベースライン測定値又は閾値を超える腫瘍増殖がないことが最近に診断された患者に施される。
【0051】
導入化学療法の後に（本発明の文脈における「～後」とは、好ましくは導入化学療法後の翌週、又は多くとも２～３週間後に開始することを意味する）、ＴＬＲ９アゴニストを「ＴＬＲ９アゴニスト導入免疫調節サイクル」の一部として投与する。
【0052】
本発明のこの態様によれば、「ＴＬＲ９アゴニスト導入免疫調節サイクル」は、前記ＴＬＲ９アゴニスト導入免疫調節サイクルの最初の週に、ＴＬＲ９アゴニストの用量と共に化学療法剤若しくは薬物、又は薬物の組み合わせを投与することを含むか、又はそれからなる。これに続いて、前記ＴＬＲ９アゴニスト導入免疫調節サイクルの第２週、及び第３週において、ＴＬＲ９アゴニストを週１回、又は週２回投与する。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ９アゴニスト導入免疫調節サイクルは、導入化学療法期に投与されたのと同じ治療剤を利用する。化学療法剤は、上記の導入化学療法で使用されるものから選択することができる。特定の実施形態は、ＴＬＲ９アゴニストとの組み合わせにおける白金含有錯体、又は白金ベースの化学療法治療の使用に関する。
【0053】
前記ＴＬＲ９アゴニスト導入免疫調節サイクルを１、２、３、又は４サイクル繰り返した後、ＴＬＲ９アゴニストを「ＴＬＲ９アゴニスト維持免疫調節レジメン」の一部として順次的に投与する。
【0054】
本発明のこの態様によれば、「ＴＬＲ９アゴニスト維持免疫調節レジメン」の間、ＴＬＲ９アゴニストは、前記ＴＬＲ９アゴニスト維持免疫調節レジメンのｎ週間中に、週２回、それぞれの週に１回、又は２週間ごとに投与され、ここでｎは５～３５の整数である（ｍＣＲＣ、ｍＢＣ、又はＳＣＬＣ及び他のがんに適した治療スケジュールを包含する）。特定の実施形態では、ｎは９～１８週間の整数である（ＳＣＬＣに関する標準的な治療タイミング）。より特定の実施形態では、ｎは１２週間である（実施例で評価したＩＭＰＵＬＳＥ試験において、応答性のある患者の集団を含むことが実証される）。「ＴＬＲ９アゴニスト導入免疫調節サイクル」とは対照的に、「ＴＬＲ９アゴニスト維持免疫調節レジメン」の間、患者には追加の化学療法剤は投与されない。
【0055】
本発明のこの態様の特定の実施形態は、第１の予測バイオマーカーアッセイで「１回目に不一致（ｎｏｎ－ｍａｔｃｈｅｄ－ｉｎ－ｆｉｒｓｔ）」のステータスを割り当てられた患者における使用のためのＴＬＲ９アゴニストに関する。第１の予測バイオマーカーアッセイは、免疫疲弊を測定する患者から得られた血液試料における免疫の状態、すなわち、Ｂ細胞、Ｔ細胞、ナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞、樹状細胞（ＤＣ）、骨髄性樹状細胞（ＤＣ）、及び／又は形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）から選択される免疫細胞サブセット内の活性化細胞のパーセント、又はＣＤ４＋Ｔ細胞サブセット内の制御性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞のパーセントを決定する。特定の実施形態では、本発明による予測バイオマーカーアッセイは、フローサイトメトリーを利用して細胞サブセットを同定し、活性化表現型を表す割合を測定する。
【0056】
第１の予測バイオマーカーにおいて決定される活性化免疫細胞又はＴｒｅｇ細胞のパーセントは、バイオマーカー評価の前に、患者と同じがんと診断され、かつ治療サイクルの前記第１のセットを受けたがん患者コホートから得られた血液試料について事前に決定された中央値の閾値（ａ ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ ｏｆ ａ ｍｅｄｉａｎ ｖａｌｕｅ）と比較される。活性化免疫細胞の割合がこの閾値の中央値（ｍｅｄｉａｎ ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ）以上であれば、患者は「一致（ｍａｔｃｈｅｄ）」、活性化免疫細胞又はＴｒｅｇ細胞のパーセントが該閾値未満であれば「不一致（ｎｏｎ－ｍａｔｃｈｅｄ）」に割り当てられる。
【0057】
第１の予測バイオマーカーの特定の実施形態は、ＣＤ４＋Ｔ細胞中の制御性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞のパーセントの決定に関する。これらの実施形態によれば、免疫サブセット内の活性化細胞のパーセントが、活性化細胞の中央値のパーセント未満、又はＣＤ４＋Ｔ細胞中のＴｒｅｇ細胞の中央値のパーセント未満の場合、患者は「１回目に不一致」のステータスが割り当てられる。
【0058】
本発明の第１の態様による第１の予測バイオマーカーの特定の実施形態は、ＣＤ８０、又はＣＤ８６、特にＣＤ８６（Ｕｎｉｐｒｏｔ Ｐ４２０８１）などの活性化マーカーを発現するＢ細胞（例えば、ＣＤ１９＋ＣＤ４５＋細胞と定義されるもの）のパーセントを決定するフローサイトメトリーアッセイの使用に関する。いくつかの実施形態では、活性化Ｂ細胞のパーセンテージが約１６．９％の閾値を下回る場合、患者に「１回目に不一致」のステータスが割り当てられる。
【0059】
使用のためのＴＬＲ９若しくはＣＰＭ、又は本発明による方法のさらなる特定の実施形態では、患者から得られた血液試料中の活性化Ｂ細胞のパーセントが少なくとも１５．４２％である場合、患者には「１回目に一致（ｍａｔｃｈｅｄ－ｉｎ－ｆｉｒｓｔ）」のステータスが割り当てられ、血液試料中の活性化Ｂ細胞のパーセントが１５．４２％未満である場合、患者には「１回目に不一致」のステータスが割り当てられる。
【0060】
より特定の実施形態では、本発明による使用のためのＴＬＲ９、ＣＰＭ、又は方法のうち、患者から得られた血液試料中のＣＤ８６＋ＣＤ１９＋ＣＤ４５＋Ｂ細胞のパーセントが総ＣＤ１９＋ＣＤ４５＋Ｂ細胞のうち少なくとも１５．４２％である場合に患者に「１回目に一致」のステータスが割り当てられ、及び血液試料中のＣＤ８６＋ＣＤ１９＋ＣＤ４５＋Ｂ細胞のパーセントが総ＣＤ１９＋ＣＤ４５＋Ｂ細胞のうち１５．４２％未満である場合、患者に「１回目に不一致」のステータスが割り当てられる。第１又は第２の予測バイオマーカーアッセイで評価される免疫活性化マーカーの高発現は、患者が十分な自然免疫刺激剤ＴＬＲ９アゴニストを投与されていることを示唆し、したがって、代替的な治療、例えば化学療法薬、又は特にチェックポイントモジュレーターの恩恵を受ける可能性がより高い。
【0061】
いくつかの実施形態において、導入化学療法を受け、かつ上記に関連する本発明の態様によって規定される第１の予測バイオマーカーアッセイにおいて「１回目に一致」のステータスが割り当てられた患者の治療は、本発明によって特に限定されない。免疫サブセット内の活性化細胞のパーセントが前記閾値以上、特に活性化細胞の中央値のパーセント以上である場合、又はＣＤ４＋Ｔ細胞中のＴｒｅｇ細胞のパーセントが閾値以上である場合、患者は「１回目に一致」のステータスを割り当てられる可能性がある。特定の実施形態では、患者はＢ細胞の中央値のパーセント１６．９％以上にて「１回目に一致」に割り当てられる。
【0062】
特定の実施形態では、第１の予測バイオマーカーが一致した場合、例えば、試験試料において観察された活性化Ｂ細胞のパーセントが、免疫疲弊を示す免疫活性化の所定の閾値以上の場合、ＴＬＲ９アゴニストを中止する。特定の実施形態は、このバイオマーカーが一致した場合に、標準治療のがん治療に復帰することに関し、例えば白金ベースの化学療法による維持を継続したり、又はＩＭＰＵＬＳＥ試験で実証されるとおりトポテカンなどの二次化学療法に切り替えたりする。
【0063】
特定の実施形態では、前の３週間に上記で規定されたＴＬＲ９アゴニスト維持免疫調節レジメンを受け、かつ第２の予測バイオマーカーアッセイも受けたがん患者にＴＬＲ９を投与する。特定の実施形態において、この第２の予測バイオマーカーアッセイは、患者から得られた血液試料中のＣＤ４＋Ｔ細胞中の制御性Ｔ細胞のパーセントを決定する。
【0064】
いくつかの実施形態において、試料中の活性化Ｔｒｅｇ細胞のパーセントが、同じ病態に対して同じ治療を受けた患者のコホートから得られるＴｒｅｇの中央値未満である場合、患者は「２回目に不一致（ｎｏｎ－ｍａｔｃｈｅｄ－ｉｎ－ｓｅｃｏｎｄ）」のステータスが割り当てられる。いくつかの実施形態では、試料中の活性化Ｔｒｅｇ細胞のパーセントが２０％未満である場合、患者は「２回目に不一致」のステータスを割り当てられる。
【0065】
「２回目に不一致」のステータスが割り当てられた後、患者には、ＴＬＲ９アゴニストをｎ週間の間、週に２回、週に１回、又は２週間ごとに投与し、ここで、ｎは６～２４の整数である。特定の実施形態では、ｎは６～１５の整数である。より特定の実施形態では、ｎは９である。
【0066】
特定の実施形態では、第２の予測バイオマーカーにおいて以下の場合に上記の導入化学療法後に、ＴＬＲ９アゴニストが投与される：
・ 試料中のＣＤ４＋Ｔ細胞中のＴｒｅｇ細胞のパーセンテージが２０％未満である場合に患者に「２回目に不一致」のステータスが割り当てられる場合、又は
・ 試料中のＣＤ４＋Ｔ細胞中のＴｒｅｇ細胞のパーセントが２０％以上の場合に患者に「２回目に一致（ｍａｔｃｈｅｄ－ｉｎ－ｓｅｃｏｎｄ）」のステータスが割り当てられる場合。
・ 試料中のＣＤ４＋Ｔ細胞中のＴｒｅｇ細胞のパーセンテージが２０％未満である場合に患者に「２回目に不一致」のステータスが割り当てられる場合、又は
・ 試料中のＣＤ４＋Ｔ細胞中のＴｒｅｇ細胞のパーセントが２０％以上の場合に患者に「２回目に一致（ｍａｔｃｈｅｄ－ｉｎ－ｓｅｃｏｎｄ）」のステータスが割り当てられる場合。
【0067】
別の実施形態では、
・ 試料中のＣＤ４＋Ｔ細胞中のＴｒｅｇ細胞のパーセンテージが約１５％未満である場合、患者に「２回目に不一致」のステータスが割り当てられる、或は
・ 試料中のＣＤ４＋Ｔ細胞中のＴｒｅｇ細胞のパーセンテージが約１５％以上である場合、患者に「２回目に一致」のステータスが割り当てられる。
・ 試料中のＣＤ４＋Ｔ細胞中のＴｒｅｇ細胞のパーセンテージが約１５％未満である場合、患者に「２回目に不一致」のステータスが割り当てられる、或は
・ 試料中のＣＤ４＋Ｔ細胞中のＴｒｅｇ細胞のパーセンテージが約１５％以上である場合、患者に「２回目に一致」のステータスが割り当てられる。
【0068】
第２の予測バイオマーカーアッセイの別の実施形態では、患者は、ｅｘ ｖｉｖｏ試料中で測定された活性化Ｂ細胞のパーセントに基づいてバイオマーカーのステータスが割り当てられ、例えば、患者は、ＣＤ８０又はＣＤ８６を共発現するＣＤ１９＋細胞のパーセントが約１５％の閾値以下である場合に「２回目に一致」のステータスが割り当てられ、及び活性化Ｂ細胞のパーセントが１５％未満の場合、「２回目に不一致」が割り当てられる。
【0069】
「２回目に不一致」のステータスが割り当てられた後、患者に、ＴＬＲ９アゴニストをｎ週間、週に２回、週に１回、又は２週間ごとに投与することを継続し、ここで、ｎは６～２４の整数である。特定の実施形態では、ｎは６～１５の範囲である。より特定の実施形態では、ｎは９である。「２回目に一致」のステータスが割り当てられた後、チェックポイントモジュレーター（ＣＰＭ）がｎ週間の間、２週間ごと又は３週間ごとに投与され、ここで、ｎは３～１５の整数である。
【0070】
いくつかの実施形態では、臨床的標準治療の状況において導入化学療法又は再導入化学療法を受けている患者コホートの無増悪生存期間の中央値に患者が達した場合、患者に「２回目に一致」のステータスが割り当てられる。
【0071】
本明細書の分脈において、「腫瘍の進行」又は「疾患の進行」という用語は、導入化学療法前のベースライン測定で得られた腫瘍の大きさ、悪性度、及び重症度の指標評価と比較した腫瘍の増殖、再発、又は転移を指す。本発明による疾患の進行は、当該技術分野で知られている標準化された臨床評価プロトコル、例えばＲＥＣＩＳＴ １．１基準（Ｌａｗｒｅｎｃｅ Ｓ．Ｈ．ら，２０１６ Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ６２：１３８）又はｉｒＲＣ基準（Ｈｏｏｓ Ａ．ら，２００７ ３０（１）１）を用いて評価することができる。疾患の進行は、例えば、ベースライン測定後の時点における双方向測定により決定される腫瘍体積が２５％増加する場合、及び／又は新たながん細胞病変が同定される場合に、割り当てられ得、又は診断され得る。
【0072】
これに対して、「疾患の進行」を有すると特徴付けられなかった患者は、「無増悪生存期間（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ－ｆｒｅｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ：ＰＦＳ）」と特徴付けられる。この用語は、ｉｒＲＣ基準及び／又はＲＥＣＩＳＴ １．１基準で定義される閾値に従う「疾患の進行」がない期間、例えばがん治療開始からの日数、を指す。換言すれば、本発明による患者の治療プロトコルを開始する導入化学療法薬の最初の投与から数えた期間であって、患者の腫瘍がベースラインレベル、又はベースライン腫瘍サイズ（例えば腫瘍体積の２５％超過の増加）を超えて増殖又は転移しない期間である。「無増悪生存期間の中央値」とは、本発明に従って治療されるがん患者と同じ起源組織に由来するがんと診断されたことを特徴とする患者のコホートにおいて疾患の進行の診断が観察／診断されるまでの日数の中央値を指す。コホートの大きさは、実施例（図５）で実証されるとおり、患者のアウトカム間を区別できる中央値と信頼区間との計算を実行するのに十分な大きさである必要がある。
【0073】
いくつかの実施形態では、ＴＬＲ９アゴニスト維持調節を受けたｅｓＳＣＬＣ患者は、導入化学治療開始後１８８日超過の間、疾患の進行の診断がないことにより特徴付けられる場合、「２回目に一致」のステータスが割り当てられる。
【0074】
いくつかの実施形態では、ＴＬＲ９アゴニスト維持調節を受けた大腸がん患者は、再導入化学療法の初回投与開始から２２５日～２５０日の間、疾患の進行と診断されず、「２回目に一致」のステータスが割り当てられる。
【0075】
いくつかの実施形態では、ＴＬＲ９アゴニストの維持調節を受けた患者は、患者がその特定のがんの無増悪生存時点の中央値、例えばＳＣＬＣの場合に最初の導入化学療法の開始後少なくとも１８８日、に疾患の進行がないと特徴付けられる場合、又は第２の予測バイオマーカーが、Ｔｒｅｇ細胞のパーセントが閾値１５％超過、又はさらには閾値２０％超過であることを示す場合、又は活性化Ｂ細胞のパーセントが１５％超過である場合、「２回目に一致」のステータスが割り当てられる。
【0076】
上記で規定した本発明の第１の態様による使用のためのＴＬＲ９アゴニストの特定の実施形態は、ＣＰＭ剤への切り替えの適切なタイミングを決定するために、前記第２の予測バイオマーカーアッセイ（１２ページ及び１３ページで規定（原文））を６週間から１５週間ごとに実施するようなＴＬＲ９アゴニストの使用に関する。特定の実施形態では、第２の予測バイオマーカーアッセイは９週間ごとに実施される。特定の実施形態では、第２の予測バイオマーカーは、患者が寛解又は進行するまで９週間ごとに実施される。これらの実施形態によれば：
・ 「２回目に不一致」のステータスが割り当てられた後、ＴＬＲ９アゴニストを、その後ｎ週間の間、週２回、週１回、又は２週間ごとに投与することを継続し、ここでｎは６～２４の範囲の整数である。特定の実施形態では、ｎは６～１５の範囲である。より特定の実施形態では、ｎは９である。
又は
・ 「２回目に一致」のステータスが割り当てられた後、患者に、治療をチェックポイントモジュレーター（ＣＰＭ）剤に切り替えることが割り当てられ、次の３～９週間、２週間ごと又は３週間ごとに投与される。
・ 「２回目に不一致」のステータスが割り当てられた後、ＴＬＲ９アゴニストを、その後ｎ週間の間、週２回、週１回、又は２週間ごとに投与することを継続し、ここでｎは６～２４の範囲の整数である。特定の実施形態では、ｎは６～１５の範囲である。より特定の実施形態では、ｎは９である。
又は
・ 「２回目に一致」のステータスが割り当てられた後、患者に、治療をチェックポイントモジュレーター（ＣＰＭ）剤に切り替えることが割り当てられ、次の３～９週間、２週間ごと又は３週間ごとに投与される。
【0077】
いくつかの実施形態では、導入化学療法の後にＴＬＲ９アゴニストを投与された患者は、第２の予測バイオマーカーを参照することなく、疾患の進行の診断なしに、ＰＦＳ中央値に達した時点で、その後の３～９週間、２週間ごと又は３週間ごとに投与するチェックポイントモジュレーター（ＣＰＭ）剤による治療に割り当てられる。
【0078】
いくつかの実施形態では、導入化学療法後１８８日間、ＴＬＲ９アゴニストを投与され、かつ疾患の進行のエビデンスがないＳＣＬＣ患者を、ＣＰＭ剤による治療に切り替える。別の実施形態では、ＴＬＲ９アゴニスト免疫調節維持レジメンを受けているｍＣＲＣ患者が、疾患の進行の診断なしにＰＦＳの閾値２２５日間に達した場合、ＣＰＭ維持免疫療法レジメンを受けることに切り替えられる。
【0079】
本発明による使用のためのＴＬＲ９アゴニスト
ＴＬＲ９アゴニストは、主にオリゴデオキシヌクレオチド又はその構造誘導体であり、該オリゴデオキシヌクレオチド配列は、１個又は数個の非メチル化ＣｐＧジヌクレオチドを含む。ＴＬＲ９アゴニストは、その化学構造と相関する刺激作用に応じて、Ａ、Ｂ、Ｃの３つのクラスに分類されている。
－ クラスＡのＣｐＧ ＯＤＮ（ＣｐＧオリゴデオキシヌクレオチド）はＩＦＮ－α産生を強く刺激するが、ＴＬＲ９依存性のＮＦ－κＢシグナル伝達に対しては弱い刺激剤でしかない。このクラスの多くの代表物は、中央のＣｐＧを持つ回文モチーフと、ヌクレオシド間にホスホロチオエート結合を持つ３’末端のポリＧストレッチとによって特徴付けられる。
－ クラスＢのＣｐＧ ＯＤＮは、Ｂ細胞を非常に効果的に活性化するが、ＩＦＮ－αの分泌を刺激するにはごく弱い。このクラスの主な例は、すべてのヌクレオシド間結合がホスホロチオエート（チオホスフェート）で形成されていることを特徴とする。
－ クラスＣのＣｐＧ ＯＤＮは、ＩＦＮ－α産生並びにＢ細胞刺激を活性化する。構造的には、Ｃ型ＣｐＧ ＯＤＮは、全長ＰＴＯ骨格と配列の中央のＣｐＧ含有回文モチーフとの両方を持ち、両方のクラスの特性を兼ね備えていることが多い。
ＴＬＲ９アゴニストは、主にオリゴデオキシヌクレオチド又はその構造誘導体であり、該オリゴデオキシヌクレオチド配列は、１個又は数個の非メチル化ＣｐＧジヌクレオチドを含む。ＴＬＲ９アゴニストは、その化学構造と相関する刺激作用に応じて、Ａ、Ｂ、Ｃの３つのクラスに分類されている。
－ クラスＡのＣｐＧ ＯＤＮ（ＣｐＧオリゴデオキシヌクレオチド）はＩＦＮ－α産生を強く刺激するが、ＴＬＲ９依存性のＮＦ－κＢシグナル伝達に対しては弱い刺激剤でしかない。このクラスの多くの代表物は、中央のＣｐＧを持つ回文モチーフと、ヌクレオシド間にホスホロチオエート結合を持つ３’末端のポリＧストレッチとによって特徴付けられる。
－ クラスＢのＣｐＧ ＯＤＮは、Ｂ細胞を非常に効果的に活性化するが、ＩＦＮ－αの分泌を刺激するにはごく弱い。このクラスの主な例は、すべてのヌクレオシド間結合がホスホロチオエート（チオホスフェート）で形成されていることを特徴とする。
－ クラスＣのＣｐＧ ＯＤＮは、ＩＦＮ－α産生並びにＢ細胞刺激を活性化する。構造的には、Ｃ型ＣｐＧ ＯＤＮは、全長ＰＴＯ骨格と配列の中央のＣｐＧ含有回文モチーフとの両方を持ち、両方のクラスの特性を兼ね備えていることが多い。
【0080】
多くの異なるＴＬＲ９アゴニストの小分子構造とデオキシリボヌクレオチドオリゴマーとが、免疫調節薬として臨床的に開発されてきた。例えば、ＵＳ２０１０１４４８４６Ａ１及びそのファミリー、ＵＳ２００７１４２３１５Ａ１及びそのファミリー、ＵＳ２００４１４３１１２Ａ１及びそのファミリー、ＵＳ２００７０６６５５３Ａ１及びそのファミリー、ＵＳ２００６２４１０７６Ａ１及びそのファミリー、ＵＳ１０８９４９６３Ｂ２及びそのファミリーに開示されているＴＬＲ９アゴニスト分子が挙げられるが、これらに限定されない。
【0081】
ＰＦ－３５１１２６７６（Ｐｆｉｚｅｒ）は、ＣＰＧ７９０９（Ｃｏｌｅｙ）とも呼ばれるクラスＢのＴＬＲ９アゴニストである。クラスＢのＴＬＲ９アゴニストは、有害な副作用を伴い、患者の生存率を高めることが実証されていないため、腫瘍学的適応では承認されていない。このことは、本発明が答える新たな（デノボ）Ｔ細胞応答を開始するための、免疫コールド腫瘍を標的とする代替的なアプローチの必要性を強調する。クラスＢのＣｐＧ－ＯＤＮはワクチンのアジュバントとしては優れているが、がん治療には不向きであることが証明され、一方で、レフィトリモドなどのクラスＡのＴＬＲ９アゴニスト、又は潜在的にはクラスＣの分子の方が、この目的の治療効果に適している。特定の実施形態において、本発明による使用のためのＴＬＲ９アゴニストは、少なくとも１つの非メチル化ＣＧジヌクレオチドを含み、該ＣＧジヌクレオチドは、以下で言及する用語である「ＣｐＧモチーフ」の一部であり、該ＣｐＧモチーフは、５’側でＮ１Ｎ２が隣接し、かつ３’側でＮ３Ｎ４が隣接する非メチル化ＣＧからなり、ここで、Ｎ１Ｎ２はＡＡ、ＴＴ、ＧＧ、ＧＴ、又はＡＴであり、Ｎ３Ｎ４はＣＴ、ＴＴ、ＴＣ、ＴＧ、又はＣＧであり、Ｃはデオキシシチジンであり、Ｇはデオキシグアノシンであり、Ａはデオキシアデノシンであり、Ｔはデオキシチミジンである。
【0082】
特定の実施形態において、本発明による使用のためのＴＬＲ－９アゴニストは、少なくとも１つの非メチル化ＣＧジヌクレオチド、及び少なくとも３つ、特に４つの連続したデオキシグアノシンのストレッチを含み、ここで、該オリゴデオキシリボヌクレオチドのデオキシリボース部分は、ホスホジエステル結合によって連結されている。特定の実施形態では、少なくとも３つ、特に４つの連続したデオキシグアノシンのストレッチは、オリゴデオキシリボヌクレオチドの５’末端に位置する。
【0083】
特定の実施形態では、少なくとも３つの連続したデオキシグアノシンのストレッチは、２つのＣＧジヌクレオチドの間、より特に２つのＣｐＧモチーフの間に位置する。
【0084】
特定の実施形態において、本発明による使用のためのＴＬＲ９アゴニストは、二本鎖ステム、２つの一本鎖ループを含み、ダンベルの形状を形成し、かつ１つ又はいくつかのＣｐＧモチーフを含む。その特定の実施形態では、ＣｐＧモチーフはダンベルのステム部分に含まれる。他の特定の実施形態では、ＣｐＧモチーフはダンベルのループ部分の一方又は両方に含まれる。さらに他の特定の実施形態では、ＣｐＧモチーフはダンベルのステム部とループ部との両方に含まれる。
【0085】
本発明による使用のためのＴＬＲ９アゴニスト、又は本発明による使用のためのＣＰＭの特定の実施形態において、ＴＬＲ９アゴニストは、二本鎖ステムと、この二本鎖領域のいずれの末端にある少なくとも２つの一本鎖ループとを含む、ダンベル型の共有結合で閉じたポリヌクレオチドとして特徴付けられる。
【0086】
本発明によるＴＬＲ９アゴニストの特定の実施形態では、少なくとも１つ、より特に少なくとも３つのＣＧジヌクレオチドが、ダンベル型ポリヌクレオチド構造の一本鎖ループのそれぞれに配置される。
【0087】
本発明による使用のためのＴＬＲ９アゴニストの特定の実施形態では、ＴＬＲ９アゴニストは、ダンベル型ポリヌクレオチド構造の一本鎖ループの各々に位置する少なくとも３つの非メチル化ＣＧジヌクレオチドを含む、アクセス可能な３’末端を欠く共有結合で閉じた構造により特徴付けられるオリゴヌクレオチドである。
【0088】
先の段落で規定したＴＬＲ９アゴニストの特定の実施形態では、ＴＬＲ９アゴニストモチーフを規定するために使用される非メチル化ＣＧジヌクレオチドは、以下からなる（すべてのヌクレオチドは、従来の５’から３’の方向で記載する）：５’末端の２つのヌクレオチドＮ１Ｎ２、その直後に非メチル化ＣＧ、続いて３’側において直後に連続する２つのヌクレオチドＮ３Ｎ４があり、ここでＮ１Ｎ２はＡＡ、ＴＴ、ＧＧ、ＧＴ、ＡＴ、又はＧＡであり、かつＮ３Ｎ４はＣＴ、ＴＴ、ＴＣ、ＴＧ、ＣＧ、ＡＴ、又はＣＴである。
【0089】
本発明による使用のためのＴＬＲ９アゴニストの特定の実施形態において、それは確立済みの分類に関してクラスＡに属する。
【0090】
本発明による使用のためのＴＬＲ９アゴニストの特定の実施形態では、ＴＬＲ９アゴニストはクラスＢのＴＬＲ９アゴニスト分子ではない。本発明による使用のためのＴＬＲ９アゴニストの特定の実施形態では、ＴＬＲ９アゴニストはクラスＡのＴＬＲ９アゴニスト分子である。本発明による使用のためのＴＬＲ９アゴニストの他の特定の実施形態では、ＴＬＲ９アゴニストはクラスＣのＴＬＲ９アゴニスト分子である。
【0091】
本発明による使用のためのＴＬＲ９アゴニストの特定の実施形態では、ＴＬＲ９アゴニストは、ＤＮＡ骨格にホスホジエステル結合のみを含有するオリゴデオキシヌクレオチドである。
【0092】
本発明による使用のためのＴＬＲ９アゴニストの特定の実施形態では、ＴＬＲ９アゴニストは、化学修飾されたヌクレオチドを含有しないオリゴデオキシヌクレオチドであり、言い換えれば、それは、ホスホジエステル結合によって連結された、デオキシグアノシン、デオキシアデニン、デオキシチミン、及びデオキシシチジンの４つのＤＮＡ形成ヌクレオチドの鎖からなる。
【0093】
本発明による使用のためのＴＬＲ９アゴニストのさらなる特定の実施形態では、ＴＬＲ９アゴニストの二次構造は、二本鎖ＤＮＡステムの両末端が一本鎖ＤＮＡループによって共有結合で閉じられることによって特徴付けられる。この構造は、３’エキソヌクレアーゼによる分解が可能な３’末端を欠く。
【0094】
本発明による使用のためのＴＬＲ９アゴニストのさらなる特定の実施形態では、ＴＬＲ９の二次構造はダンベル型として特徴付けられる。
【0095】
本発明による使用のためのＴＬＲ９アゴニストのさらなる特定の実施形態では、少なくとも１つの非メチル化ＣＧジヌクレオチドは、一本鎖ループ内に位置する。
【0096】
特定の実施形態において、本発明による使用のためのＴＬＲ９アゴニストは、２０～１５０個、特に３０～６０個のデオキシリボヌクレオチドの長さを有する単一の環状デオキシヌクレオチドオリゴマーである。
【0097】
ある特定の実施形態において、本発明による使用のためのＴＬＲ９アゴニストは、ＭＧＮ１７０３（ＣＡＳ：１５４８４３９－５１－５）とも呼ばれるＬｅｆｉｔｏｌｉｍｏｄ（レフィトリモド）である（ＵＳ６８４９７２５Ｂ２に記載され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。ＴＬＲ９アゴニストに関する以下の項目は、本明細書に開示される本発明により包含される：
【0098】
項目ＡＡ：本明細書の態様、実施形態又は請求項のいずれか一項に記載の使用のためのＴＬＲ９アゴニストであって、前記ＴＬＲ９アゴニストは、１つ又は複数の非メチル化ＣｐＧジヌクレオチドを含むオリゴデオキシヌクレオチド配列であり、特に前記ＴＬＲ９アゴニストはクラスＢのＴＬＲ９アゴニスト分子として特徴付けられない、前記ＴＬＲ９アゴニスト。
【0099】
ＢＢ：前記ＴＬＲ９アゴニストは、確立済みの分類に関してクラスＡのＴＬＲアゴニストである、項目ＡＡに記載の使用のためのＴＬＲ９アゴニスト。
【0100】
ＣＣ：前記ＴＬＲ９アゴニストは、ホスホジエステル結合によって連結された、４つのＤＮＡ形成ヌクレオチドの鎖からなる、項目ＡＡ又はＢＢに記載の使用のためのＴＬＲ９アゴニスト。
【0101】
ＤＤ：前記ＴＬＲ９アゴニストはホスホロチオエート部分を含有しない、項目ＡＡ～ＣＣのいずれか一項に記載の使用のためのＴＬＲ９アゴニスト。
【0102】
ＥＥ：前記ＴＬＲ９アゴニストは、１つの非メチル化ＣＧジヌクレオチドを含むオリゴデオキシヌクレオチドである、項目ＡＡ～ＤＤのいずれか一項に記載の使用のためのＴＬＲ９アゴニスト。
【0103】
ＦＦ：前記ＴＬＲ９アゴニストは、少なくとも３つの非メチル化ＣＧジヌクレオチドを含む、項目ＡＡ～ＥＥのいずれか一項に記載の使用のためのＴＬＲ９アゴニスト。
【0104】
ＧＧ：前記ＴＬＲ９アゴニストは共有結合で閉じた構造である、項目ＡＡ～ＦＦのいずれか一項に記載の使用のためのＴＬＲ９アゴニスト又はＣＰＭ。
【0105】
ＨＨ：前記ＴＬＲ９アゴニストは、ダンベル型の共有結合で閉じたポリヌクレオチドとして特徴付けられ、かつ前記ダンベル型の共有結合で閉じたポリヌクレオチドは、二本鎖ステム、及び第１の一本鎖ループ、及び第２の一本鎖ループを含み、前記第１及び第２の一本鎖ループは、前記二本鎖ステムのいずれの末端に位置する、項目ＧＧに記載の使用のためのＴＬＲ９アゴニスト。
【0106】
ＩＩ：少なくとも１つの非メチル化ＣＧジヌクレオチドは、ダンベル型ポリヌクレオチド構造の一本鎖ループの各々に位置する、項目ＨＨに記載の使用のためのＴＬＲ９アゴニスト。
【0107】
ＪＪ：少なくとも３つの非メチル化ＣＧジヌクレオチドは、ダンベル型ポリヌクレオチド構造の一本鎖ループの各々に位置する、項目ＨＨ又はＩＩに記載の使用のためのＴＬＲ９アゴニスト。
【0108】
ＫＫ：前記ＴＬＲ９アゴニストは、その５’末端でＮ１Ｎ２（ＣｐＧジヌクレオチド）及びその３’末端でＮ３Ｎ４が隣接する直後の配列に非メチル化ＣＧジヌクレオチドを含み、ここで、Ｎ１Ｎ２は、ＡＡ、ＴＴ、ＧＧ、ＧＴ、ＡＴ、又はＧＡからなるリストから選択され、かつＮ３Ｎ４は、ＣＴ、ＴＴ、ＴＣ、ＴＧ、ＣＧ、ＡＴ、又はＣＴからなるリストから選択される、項目ＡＡ～ＪＪのいずれか一項に記載の使用のためのＴＬＲ９アゴニスト。
【0109】
ＬＬ：前記ＴＬＲ９アゴニストは、２０～１５０デオキシリボヌクレオチド長、特に３０～６０デオキシリボヌクレオチド長を有する単一の環状デオキシヌクレオチドオリゴマーである、項目ＡＡ～ＫＫのいずれか一項に記載の使用のためのＴＬＲ９アゴニスト。
【0110】
ＣｐＧジヌクレオチドのＴＬＲ９アゴニストのこれらの定義は、ＴＬＲ９アゴニストが存在する本明細書で企図されるチェックポイントモジュレーター剤（ＣＰＭ）の使用又は投与スケジュールを対象とする、本明細書のいずれの態様又は実施形態、項目又は請求項に適用されるものとする。
【0111】
チェックポイントモジュレーター（ＣＰＭ）剤の順次適用／交互投与スケジュール
本発明のさらなる態様は、がんの治療における使用のためのＣＰＭ剤に関し、前記ＣＰＭ剤は、治療サイクルの第１のセットからなる導入化学療法を最初に受けた患者に投与される。
本発明のさらなる態様は、がんの治療における使用のためのＣＰＭ剤に関し、前記ＣＰＭ剤は、治療サイクルの第１のセットからなる導入化学療法を最初に受けた患者に投与される。
【0112】
さらに、前記導入化学療法を受けた患者は、１０ページ及び１１ページ（原文）に記載されているとおり、患者試料中の免疫細胞活性化を測定する第１の予測バイオマーカーアッセイにおいて、「１回目に一致」のステータスが割り当てられている。免疫サブセット内の活性化細胞のパーセンテージが、活性化免疫細胞、特に活性化細胞の中央値のパーセント、について提供された閾値以上である場合、又はＣＤ４＋Ｔ細胞中のＴｒｅｇ細胞のパーセンテージが閾値以上である場合、患者に「１回目に一致」のステータスが割り当てられる。特定の実施形態において、ＣＰＭは、患者試料において決定された活性化Ｂ細胞のパーセンテージが、患者試料のコホートの活性化Ｂ細胞の中央値を決定することによって得られた閾値を超える場合に、「１回目に一致」のステータスを割り当てられた患者における使用のために提供される。特定の実施形態では、試料中の活性化Ｂ細胞が活性化Ｂ細胞の閾値約１６．９％以上である場合、患者に「１回目に一致」が割り当てられる。
【0113】
さらに、導入化学療法に続いて、ＣＰＭ剤を「ＣＰＭ導入免疫調節サイクル」、特に３週間のＣＰＭ導入免疫調節サイクルの一部として投与する。ＣＰＭ導入免疫調節サイクルは、化学療法剤の投与と、前記サイクルの第１の週に１回ＣＰＭ剤の投与を伴い、それに続いて１週間又は２週間の無治療とを含む、又はそれからなる。
【0114】
前記ＣＰＭ導入免疫調節サイクルの１サイクル、又は２、３、４、若しくは５サイクルの繰り返しの後、「ＣＰＭ維持免疫調節レジメン」の一部として前記ＣＰＭ剤を投与し、これには、２週間又は３週間に１回、ｎ週間にわたって前記ＣＰＭ剤を投与することを含む、又はそれからなり、ここでｎは６～３６の整数である。特定の実施形態では、ｎは９～１８の整数である。より特定の実施形態では、ｎは１２週間である「ＣＰＭ維持免疫調節レジメン」の実施である。
【0115】
肺がん治療のためのＣＰＭ維持免疫調節に関する特定の実施形態では、前記第１の予測バイオマーカーアッセイで「１回目に一致」のステータスが割り当てられた患者に、９～１８週間の前記ＣＰＭを注入により投与する。特定の実施形態では、１２週間のＣＰＭ維持免疫調節レジメンを第１の予測アッセイで「１回目に一致」と割り当てられた肺がん患者に施す。
【0116】
転移性がん、特にｍＣＲＣの再導入化学療法の治療のために投与されるＣＰＭ維持免疫調節に関連する特定の実施形態では、ＣＰＭ維持免疫調節レジメンにおいて、ＣＰＭ剤は注入により９～１８週間投与される。特定の実施形態では、前記ＣＰＭ維持免疫調節レジメンは２４週間施される。
【0117】
本発明のこの態様による使用のためのＣＰＭの特定の実施形態は、前の３週間のＣＰＭ維持免疫調節レジメンを受けた患者に関し、ここで患者試料において第２の予測バイオマーカーアッセイ値が決定されており、第２の予測バイオマーカーにより、患者から得られた血液試料中のＣＤ４＋Ｔ細胞中のＴｒｅｇ細胞のパーセントが閾値の中央値超過であることを決定する。特定の実施形態では、ＣＤ４＋Ｔ細胞中のＴｒｅｇ細胞のパーセントが１５～２０％の閾値以上である場合、患者に「２回目に一致」のステータスが割り当てられ、その後、ＣＰＭ維持免疫調節レジメンが施され、このレジメンでは、ＣＰＭ薬剤がｎ週間にわたって２週間又は３週間ごとに投与され、ここでｎは６～３６の整数である。特定の実施形態では、ｎは９～１２の整数である。より特定の実施形態では、ｎは１２週間であるＣＰＭ維持免疫調節レジメンの実施である。
【0118】
他の実施形態は、５つの前の段落のうちの１つに規定されるＣＰＭ維持免疫調節レジメンを受けた患者で、かつ第２の予測バイオマーカーアッセイも受けた患者における使用のためのＣＰＭに関する。これらの実施形態によれば：
・ 試料中のＣＤ４＋Ｔ細胞中のＴｒｅｇ細胞のパーセントが閾値２０％未満である場合、患者に「２回目に不一致」のステータスが割り当てられる、又は
・ 試料中の活性化Ｔｒｅｇ細胞のパーセントが閾値２０％以上である場合に、患者に「２回目に一致」のステータスが割り当てられる。
・ 試料中のＣＤ４＋Ｔ細胞中のＴｒｅｇ細胞のパーセントが閾値２０％未満である場合、患者に「２回目に不一致」のステータスが割り当てられる、又は
・ 試料中の活性化Ｔｒｅｇ細胞のパーセントが閾値２０％以上である場合に、患者に「２回目に一致」のステータスが割り当てられる。
【0119】
別の実施形態では、第２の予測バイオマーカーの閾値は、ＣＤ４＋Ｔ細胞中の１５％のＴｒｅｇである。
【0120】
「２回目に不一致」のステータスが割り当てられた後、ＣＰＭ維持免疫調節レジメンを受けた患者の治療は、ＴＬＲ９アゴニストのｎ週間にわたる週２回、週１回、又は２週間ごとの投与に切り替わり、ここでｎは６～２４の整数である。特定の実施形態では、ｎは６～１５の整数である。より特定の実施形態では、ｎは９週間である。
【0121】
いくつかの実施形態では、ＣＰＭ剤維持免疫調節レジメンを受けた患者は、その後、第２の予測バイオマーカー評価を参照することなく、適用されることなく、特定のがん疾患を特徴付けるＰＦＳ生存期間の中央値の閾値に達すると、上記のとおりＴＬＲ９アゴニストの投与に切り替わる。特定の実施形態では、この切り替えはｅｓＳＣＬＣ患者については１８８日間のＰＦＳ後、又はｍＣＲＣ患者については２２５日間のＰＦＳ後に行われる。
【0122】
別の実施形態では、「２回目に一致」のステータスが割り当てられた後、ＣＰＭ維持免疫調節レジメンを受けた患者に対して、ＣＰＭ剤を２週間ごと又は３週間ごとに、ｎ週間にわたって投与することを継続し、ここでｎは６～３６の範囲の整数である。特定の実施形態では、ｎは９～１２の範囲である。より特定の実施形態では、「２回目に一致」のステータスが割り当てられた患者にＣＰＭを１２週間投与する。
【0123】
バイオマーカー主導の免疫調節の交互投与
白金ベースの導入化学療法は、第１のバイオマーカーによって定義される腫瘍患者由来の２つの集団の患者試料を生成する。一方は免疫学的にコールドな腫瘍であり、すなわち自然及び適応の免疫細胞活性化のそれぞれの割合がバイオマーカー値の閾値の中央値（ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ ｍｅｄｉａｎ）以下であり、もう一方は免疫学的にホットな腫瘍であり、すなわち自然と適応の免疫細胞活性化のそれぞれの割合がバイオマーカー値の閾値の中央値超過である（これらの腫瘍は免疫学的に「ホット」であるが、チェックポイント阻害経路によって媒介される免疫疲弊により、基礎となる免疫反応は抗腫瘍活性という点ではもはや有効ではない可能性がある）。
白金ベースの導入化学療法は、第１のバイオマーカーによって定義される腫瘍患者由来の２つの集団の患者試料を生成する。一方は免疫学的にコールドな腫瘍であり、すなわち自然及び適応の免疫細胞活性化のそれぞれの割合がバイオマーカー値の閾値の中央値（ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ ｍｅｄｉａｎ）以下であり、もう一方は免疫学的にホットな腫瘍であり、すなわち自然と適応の免疫細胞活性化のそれぞれの割合がバイオマーカー値の閾値の中央値超過である（これらの腫瘍は免疫学的に「ホット」であるが、チェックポイント阻害経路によって媒介される免疫疲弊により、基礎となる免疫反応は抗腫瘍活性という点ではもはや有効ではない可能性がある）。
【0124】
本発明による記載の治療アルゴリズムにおいて、免疫細胞活性化のバイオマーカーを欠く腫瘍（免疫「コールド」腫瘍と呼ばれることもある）では免疫応答が促進される。これらは、ＴＬＲ９アゴニストと組み合わせて化学療法を採用する後続のサイクルにより、導入免疫調節中に免疫「ホット」腫瘍に変換される。一度、コールド腫瘍が免疫ホット腫瘍に変換され、維持されると、Ｔｒｅｇ及びＣＤ８６＋Ｂ細胞集団に代表される制御性Ｂ集団による自然対抗制御が開始される可能性があると、本発明者らは実施例で示されたエビデンスから結論付けている。したがって、１つ又は複数の患者試料の活性化マーカーが第２のバイオマーカーと一致する場合、有効な抗腫瘍適応免疫のための新抗原の提示及び交差提示のメカニズムを再開することを目的とする治療レジームに従って免疫調節をＴＬＲ９アゴニスト維持治療からＣＰＭ治療へと交代する。第２のバイオマーカーを数ヶ月間隔で繰り返し適用することにおいて、患者試料の値が第２のバイオマーカーともう一度一致する場合に、維持免疫調節をＣＰＭ維持治療からＴＬＲ９アゴニスト治療へと交代する。
【0125】
先行技術に従って自然免疫刺激と適応免疫刺激とを組み合わせるのではなく、いくつかの実施形態では、ＴＬＲ９アゴニストとＣＰＭ薬剤とは、順次的な様式で、すなわち、代替性の自然免疫経路と適応免疫経路との時限的かつ定量的に制御された刺激を通じて、送達される。
【0126】
特定の実施形態において、第２のバイオマーカーにより、これらの適応免疫刺激化合物（ＣＰＭ剤）又は自然免疫刺激化合物（ＴＬＲ９アゴニスト）の投与の切り替え投与、又は反復、交互投与の適切なタイミングを決定する。これらの実施形態によれば、ＣＰＭ、又はＴＬＲ９アゴニストは、６～１５週間ごと、特に９週間ごとに、血液試料において前記第２の予測バイオマーカーアッセイを測定した患者に投与される。第２の予測バイオマーカーアッセイの結果により免疫系が閾値を超える活性化Ｂ細胞又はＴｒｅｇ細胞の形で疲弊の兆候を表示することが示される場合に、適応免疫細胞上の阻害剤チェックポイントシグナルに対抗するためにＣＰＭが投与される。あるいは、免疫「コールド」腫瘍を活性な免疫環境に変換するために、ＴＬＲ９アゴニストを投与する。
【0127】
別の実施形態では、上記の段落で指定された適応免疫刺激剤又は自然免疫刺激剤の投与は、患者が「２回目に一致」基準を満たした際、又は患者が標準治療の化学療法を受けている患者の無増悪生存期間の中央値、例えばＳＣＬＣの場合、導入化学療法サイクルの開始から数えて無増悪生存期間１８８日に達した際のいずれか早い時点で交代される。
【0128】
特定の実施形態において、第１の予測バイオマーカーの適用後、患者が前の３週間以内に「ＣＰＭ維持免疫調節レジメン」を受け、次いで：
・ 「２回目に一致」のステータスが割り当てられた後（又はＰＦＳの閾値の中央値に達した後）、ＴＬＲ９アゴニストをその後のｎ週間の間、週２回、週１回、又は２週間ごとに投与し、ここでｎは６～２４の範囲の整数である。特定の実施形態では、ｎは６～１５週間の範囲である。より特定の実施形態では、ｎは、９週間のＴＬＲ９アゴニストの投与である。又は
・ 「２回目に不一致」のステータスが割り当てられた後、ＣＰＭをその後ｎ週間にわたって、２週間ごと又は３週間ごとに投与を継続し、ここでｎは６～２４週間の範囲内の整数である。特定の実施形態ではｎは６～１２週間の範囲である。より特定の実施形態では、ｎは９週間である。
・ 「２回目に一致」のステータスが割り当てられた後（又はＰＦＳの閾値の中央値に達した後）、ＴＬＲ９アゴニストをその後のｎ週間の間、週２回、週１回、又は２週間ごとに投与し、ここでｎは６～２４の範囲の整数である。特定の実施形態では、ｎは６～１５週間の範囲である。より特定の実施形態では、ｎは、９週間のＴＬＲ９アゴニストの投与である。又は
・ 「２回目に不一致」のステータスが割り当てられた後、ＣＰＭをその後ｎ週間にわたって、２週間ごと又は３週間ごとに投与を継続し、ここでｎは６～２４週間の範囲内の整数である。特定の実施形態ではｎは６～１２週間の範囲である。より特定の実施形態では、ｎは９週間である。
【0129】
反対に、第１の予測バイオマーカーを適用した後、患者が前の３週間に「ＴＬＲ９アゴニスト維持免疫調節レジメン」を受けた場合は、次いで：
・ 「２回目に不一致」のステータスが割り当てられた後に、ＴＬＲ９アゴニストを、その後のｎ週間にわたって、週２回、週１回、又は２週間ごとに投与することを継続し、ここでｎは６～２４の範囲の整数である。特定の実施形態では、ｎは６～１５週間の範囲である。より特定の実施形態では、ｎは９週間である。又は
・ 「２回目に一致」のステータスが割り当てられた後に（又はＰＦＳの閾値の中央値に達した後に）、ＣＰＭをその後のｎ週間の間、２週間ごと又は３週間ごとに投与し、ここでｎは６～２４週間の範囲の整数である。特定の実施形態では、ｎは６～１２週間の範囲である。より特定の実施形態では、ｎは９週間である。
・ 「２回目に不一致」のステータスが割り当てられた後に、ＴＬＲ９アゴニストを、その後のｎ週間にわたって、週２回、週１回、又は２週間ごとに投与することを継続し、ここでｎは６～２４の範囲の整数である。特定の実施形態では、ｎは６～１５週間の範囲である。より特定の実施形態では、ｎは９週間である。又は
・ 「２回目に一致」のステータスが割り当てられた後に（又はＰＦＳの閾値の中央値に達した後に）、ＣＰＭをその後のｎ週間の間、２週間ごと又は３週間ごとに投与し、ここでｎは６～２４週間の範囲の整数である。特定の実施形態では、ｎは６～１２週間の範囲である。より特定の実施形態では、ｎは９週間である。
【0130】
いくつかの実施形態では、第２の予測バイオマーカーを繰り返し適用した後、第２の予測バイオマーカーの評価を参照することなく、実施例で示されるとおり、がん疾患を特徴付けるＰＦＳ生存期間の中央値の閾値に達すれば、例えば、ｅｓＳＣＬＣ患者に対してはＰＦＳが１８８日、又はｍＣＲＣ患者に対してはＰＦＳが２２５日に達すれば、治療は、ＴＬＲ９アゴニストの１週間に２回、１回、又は２週間ごとの投与から、ＣＰＭの２、３週間ごとの投与に切り替わり、又はその逆に切り替わる。
【0131】
予測バイオマーカー
特定の実施形態において、上記のいずれか１つの態様又は実施形態によるＴＬＲ９アゴニスト、及び／又はチェックポイントモジュレーターを、免疫アジュバンド療法と組み合わせた化学療法剤に感受性のある種類のがんと診断された患者に、バイオマーカー主導型治療プロトコルにて投与する。特に前記がんは、乳がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、結腸直腸がん、転移性結腸直腸癌、肺がんから選択される。より特定の実施形態では、ＴＬＲ９アゴニスト、及び／又はチェックポイントモジュレーターは、実施例で分析した臨床試験で調査したとおり、小細胞肺がん、特に進展期小細胞肺がん（ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ ｓｔａｇｅ ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ：ｅｓＳＣＬＣ）、又は転移性大腸がんを治療するために使用される。
特定の実施形態において、上記のいずれか１つの態様又は実施形態によるＴＬＲ９アゴニスト、及び／又はチェックポイントモジュレーターを、免疫アジュバンド療法と組み合わせた化学療法剤に感受性のある種類のがんと診断された患者に、バイオマーカー主導型治療プロトコルにて投与する。特に前記がんは、乳がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、結腸直腸がん、転移性結腸直腸癌、肺がんから選択される。より特定の実施形態では、ＴＬＲ９アゴニスト、及び／又はチェックポイントモジュレーターは、実施例で分析した臨床試験で調査したとおり、小細胞肺がん、特に進展期小細胞肺がん（ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ ｓｔａｇｅ ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ：ｅｓＳＣＬＣ）、又は転移性大腸がんを治療するために使用される。
【0132】
肺がん、特にｅｓＳＣＬＣを治療するために、前述の態様又は実施形態のいずれか１つに従って使用されるＴＬＲ９アゴニスト、及び／又はチェックポイントモジュレーターの他の実施形態では、第１の予測バイオマーカーの結果が、ｅｓＳＣＬＣ患者試料のコホートの分析から得られた閾値の中央値未満である場合、患者に「１回目に不一致」のステータスが割り当てられる。特定の実施形態において、患者は、第１の予測バイオマーカーアッセイにおいて分析された試料において測定された患者のバイオマーカー値が以下のように特徴付けられる場合、「１回目に不一致」のステータスが割り当てられる：
‐ 活性化Ｂ細胞の比率がＢ細胞のうち約１６．９％未満であること、
‐ 活性化Ｔ細胞の比率がＴ細胞のうち約０．７６％未満であること、
‐ Ｔｒｅｇ細胞の比率がＣＤ４＋Ｔ細胞のうち約７．６％未満であること、
‐ 活性化ＮＫＴ細胞の比率がＮＫＴ細胞のうち４．１％未満であること、
‐ 活性化ｐＤＣの比率がｐＤＣのうち７．６％未満であること、
‐ ｍＤＣの比率が０．４８％未満であること、及び／又は
‐ 活性化ＤＣの比率がＤＣのうち５４．５１％未満であること。
本発明の特定の実施形態において、患者試料中の活性化Ｂ細胞のパーセントがＢ細胞のうち閾値約１６．９％未満である場合、患者は「１回目に不一致」のステータスを割り当てられる。
‐ 活性化Ｂ細胞の比率がＢ細胞のうち約１６．９％未満であること、
‐ 活性化Ｔ細胞の比率がＴ細胞のうち約０．７６％未満であること、
‐ Ｔｒｅｇ細胞の比率がＣＤ４＋Ｔ細胞のうち約７．６％未満であること、
‐ 活性化ＮＫＴ細胞の比率がＮＫＴ細胞のうち４．１％未満であること、
‐ 活性化ｐＤＣの比率がｐＤＣのうち７．６％未満であること、
‐ ｍＤＣの比率が０．４８％未満であること、及び／又は
‐ 活性化ＤＣの比率がＤＣのうち５４．５１％未満であること。
本発明の特定の実施形態において、患者試料中の活性化Ｂ細胞のパーセントがＢ細胞のうち閾値約１６．９％未満である場合、患者は「１回目に不一致」のステータスを割り当てられる。
【0133】
別の実施形態では、第１の予測バイオマーカーの結果が以下のように特徴付けられる場合、患者に「１回目に一致」のステータスが割り当てられる：
‐ 活性化Ｂ細胞の比率がＢ細胞のうち１６．９％以上であり、特にＢ細胞のうち２１％以上であること、
‐ 活性化Ｔ細胞の比率がＴ細胞のうち０．７６％以上であること、
‐ 活性化Ｔｒｅｇ細胞の比率がＴｒｅｇ細胞のうち７．６％以上であること、及び／又は
‐ 活性化ＮＫ細胞の比率がＮＫ細胞のうち４．１％以上であること、
‐ 活性化ｐＤＣの比率がｐＤＣのうち７．６％以上であること、
‐ ｍＤＣの比率が０．４８％以上であること、及び／又は
‐ 活性化ＤＣの比率がＤＣのうち５４．５１％以上であること。
‐ 活性化Ｂ細胞の比率がＢ細胞のうち１６．９％以上であり、特にＢ細胞のうち２１％以上であること、
‐ 活性化Ｔ細胞の比率がＴ細胞のうち０．７６％以上であること、
‐ 活性化Ｔｒｅｇ細胞の比率がＴｒｅｇ細胞のうち７．６％以上であること、及び／又は
‐ 活性化ＮＫ細胞の比率がＮＫ細胞のうち４．１％以上であること、
‐ 活性化ｐＤＣの比率がｐＤＣのうち７．６％以上であること、
‐ ｍＤＣの比率が０．４８％以上であること、及び／又は
‐ 活性化ＤＣの比率がＤＣのうち５４．５１％以上であること。
【0134】
特定の実施形態では、患者のＰＢＭＣ試料中の活性化Ｂ細胞のパーセントがＢ細胞のうち１６．９％以上である場合に、患者に「１回目に一致」のステータスが割り当てられる。特定の実施形態では、患者の試料中の活性化Ｂ細胞のパーセントがＢ細胞のうち２１％以上である場合に、患者に「１回目に一致」のステータスが割り当てられる。
【0135】
特定の実施形態において、活性化マーカーＣＤ８６を発現するＢ細胞のパーセントは、第１の予測バイオマーカーアッセイにおいて患者ＰＢＭＣ試料において決定され、ＣＤ８６＋Ｂ細胞のパーセントがＣＤ４５＋ＣＤ１９＋Ｂ細胞のうち１６．９％以上である場合、患者に「１回目に一致」のステータスが割り当てられる。特定の実施形態では、患者試料のバイオマーカー値が、全Ｂ細胞のうち約１６．９％未満である活性化ＣＤ８６＋Ｂ細胞の比率の閾値を下回る場合、患者に「１回目に不一致」のステータスが割り当てられる。
【0136】
特定の実施形態では、治療に対する患者の割り当ては、フローサイトメトリーにより定量化される以下のマーカーを用いて活性化免疫細胞のパーセントを決定することにより実施される：マーカーＣＤ８６を発現するＢ細胞、活性化Ｔ細胞、及び／又はＣＤ６９＋の割合に従うＮＫ細胞、ＣＤ４０＋又はＢＤＣＡ－２＋、特にＢＤＣＡ－２＋である活性化ｍＤＣ又はｐＤＣ、及び／又はＣＤ４０を発現する活性化ＤＣ。
【0137】
特定の実施形態では、Ｂ細胞、Ｔ細胞、ＮＫＴ細胞、ｐＤＣ、又はＤＣ中の活性化細胞のパーセントが、第１の予測バイオマーカーアッセイで決定される。
【0138】
特定の実施形態は、活性化Ｂ細胞；及び活性化Ｔ細胞、ＮＫＴ細胞、ＰＤＣ細胞、又はＤＣのうちの１つ又は複数のパーセントが、第１の予測バイオマーカーアッセイで決定されるアッセイである。
【0139】
他の実施形態では、活性化Ｂ細胞、Ｔ細胞、及びＮＫＴ細胞のパーセントは、第１の予測バイオマーカーアッセイで決定される。
【0140】
特定の実施形態において、活性化Ｂ細胞のパーセントは、第１の予測バイオマーカーアッセイにおいて決定される。
【0141】
特定の実施形態では、制御性Ｂ（Ｂｒｅｇ）細胞のパーセントが第２の予測バイオマーカーアッセイで使用されるアッセイである。
【0142】
特定の実施形態において、活性化Ｂ細胞は、第１又は第２の予測バイオマーカーアッセイにおいてＣＤ８６＋と定義される。
【0143】
本発明の特定の実施形態では、活性化ＣＤ８６＋Ｂ細胞のパーセント及びＣＤ４＋Ｔ細胞中のＴｒｅｇ細胞のパーセントが、第２の予測バイオマーカーアッセイにおいて使用されるアッセイである。
【0144】
本発明の特定の実施形態では、ＣＤ４＋Ｔ細胞中のＴｒｅｇ細胞のパーセントが決定されるアッセイが、第２の予測バイオマーカーアッセイに使用される。
【0145】
本発明による閾値として機能する活性化細胞サブセットのパーセンテージの中央値は、実施例で実証されるとおり、患者試料のコホートから得られるバイオマーカー発現の分析から得られるデータから計算され得る。患者の前記コホートは、治療されている患者と同じ組織に由来するがんと診断されていることによって特徴付けられ、好ましくは、患者が第１又は第２の予測バイオマーカーアッセイを受けるのと同じ時点、又はその同じ時点から１～２か月以内に導入化学療法を受けていることにより特徴付けられる。このようなコホートにおける患者の数は特に限定されないが、実施例で示したレフィトリモドの研究で実証されるとおり、異なるアウトカムの患者を識別できるように十分な力を与える必要がある。
【0146】
特定の実施形態において、活性化免疫細胞のパーセント、又はＴｒｅｇ細胞のパーセントは、上記で規定した本発明の態様による第１、又は第２の予測バイオマーカーアッセイにて、末梢血試料において決定される。特定の実施形態では、この血液試料は、例えば勾配遠心分離によって処理されて、血小板、好中球、及び赤血球を含まない末梢血単核球（ＰＢＭＣ）試料を提供し、これは、実施例で実証されるとおり、免疫細胞サブセット及び活性化マーカーの存在について評価される。本発明者らが実施可能と考える別の実施形態では、免疫活性化パラメーターを評価するために、全血、又は血液塗布試料、組織学的又は生検試料を分析する。
【0147】
本発明の特定の実施形態では、ＰＢＭＣ試料又は全血試料は、細胞培養工程を経た予測バイオマーカーアッセイに使用される。この細胞培養工程では、試料を免疫アゴニスト、例えばＴＬＲ９アゴニストで、４～４８時間の範囲で刺激する。特定の実施形態では、レフィトリモドで約２４時間刺激した患者のＰＢＭＣ試料が、第１、及び／又は第２の予測バイオマーカーアッセイで使用される。
【0148】
導入化学療法
特定の実施形態において、ＴＬＲ９アゴニスト、及び／又はＣＰＭは、エトポシド又はトポテカンと組み合わせて、肺がんの治療に最も一般的に利用されている薬剤を含む導入化学療法であるカルボプラチン、サトラプラチン、シスプラチン、ジシクロプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、ピコプラチン、トリプラチン四硝酸塩から選択される白金含有薬剤を含む白金ベースの化学療法を受けた患者に使用される。
特定の実施形態において、ＴＬＲ９アゴニスト、及び／又はＣＰＭは、エトポシド又はトポテカンと組み合わせて、肺がんの治療に最も一般的に利用されている薬剤を含む導入化学療法であるカルボプラチン、サトラプラチン、シスプラチン、ジシクロプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、ピコプラチン、トリプラチン四硝酸塩から選択される白金含有薬剤を含む白金ベースの化学療法を受けた患者に使用される。
【0149】
本発明による使用のためのＴＬＲ９アゴニスト、又はチェックポイントモジュレーターは、本発明の特定の実施形態によって、異なる種類の導入化学療法に続くことが可能である。特定の実施形態では、導入化学療法は、２、３、４又は５回の治療サイクルを含む治療サイクルの第１のセットからなる。特定の実施形態では、患者は前記導入化学療法の３週間サイクルを４セット又は繰り返し受けており、化学療法剤は前記サイクルの第１週に投与される。
【0150】
特定の実施形態において、ＴＬＲ９アゴニスト、及び／又はチェックポイントモジュレーターは、投与される化学療法剤が抗悪性腫瘍性白金錯体薬剤を含む導入化学療法期間後に患者に投与される。特定の実施形態において、抗悪性腫瘍性白金錯体薬剤は、シスプラチン、オキサリプラチン、又はカルボプラチンから選択され、抗悪性腫瘍性アルカロイド薬剤と共に投与される。特定の実施形態において、前記抗悪性腫瘍性白金錯体薬剤は、エトポシド、又はトポテカンから選択される抗悪性腫瘍性アルカロイド薬剤と組み合わせて投与される。
【0151】
特定の実施形態において、本発明による導入化学療法は再導入化学療法の一形態であり、寛解期間後に腫瘍の再発が生じた後、又は腫瘍の進行が診断された後に化学療法が施されるか、又は再開される。ＩＭＰＡＬＡ第ＩＩＩ相試験では、レフィトリモド切り替え維持療法は、コントロール群と比較して無増悪生存期間（ｍＰＦＳ）の中央値が劣っていた。しかしながら、再導入治療を受け、その後化学療法とレフィトリモドとのサイクルを受けた患者では、ｍＰＦＳはコントロールと比較して化学療法／レフィトリモド群で有意に優れていた。
【0152】
特定の実施形態では、抗悪性腫瘍化学療法薬を２～４週間ごとに１回投与し、これは導入化学療法の１サイクルをもたらす。特定の実施形態では、抗悪性腫瘍化学療法薬は、導入化学療法サイクルの３週間ごとに１回投与される。
【0153】
導入化学療法のサイクルは、例えば転移性乳がんなどで、例えばＥＧＦ、ＶＥＧＦ特異的モノクローナル抗体治療などを用いた化学療法レジームに一般的である。特定の実施形態において、ＴＬＲ９アゴニスト、又は免疫チェックポイント阻害剤は、ホルモン受容体標的化モノクローナル抗体治療の静脈内注入を含む、又はそれからなる導入化学療法を施された患者において、本発明に従って使用される。
【0154】
特定の実施形態において、ＴＬＲ９アゴニスト、及び／又はＣＰＭは、カルボプラチン又はシスプラチンの、エトポシド又はトポテカンとの組み合わせにおける投与を含む導入化学療法後に、ＳＣＬＣ又はＮＳＣＬＣ患者に投与される（二次治療として）。
【0155】
特定の実施形態において、ＴＬＲ９アゴニスト、及び／又はＣＰＭは、カルボプラチンによる治療サイクルを含む、又はそれからなる導入化学療法後に、乳がん、卵巣がん、又は子宮内膜がんの患者に投与される。
【0156】
特定の実施形態において、ＴＬＲ９アゴニスト、及び／又はＣＰＭは、シスプラチンによる治療のサイクルの投与を含む、又はそれからなる導入化学療法後に子宮頸がん患者に投与される。
【0157】
特定の実施形態において、ＴＬＲ９アゴニスト又はＣＰＭは、オキサリプラチンの投与を含む、又はそれからなる結腸直腸がん（ＣＲＣ）に対する導入化学療法後に患者に使用される。特定の実施形態では、導入化学療法は、転移性ＣＲＣを治療するための再導入設定において、オキサリプラチンを投与することを含む。
【0158】
特定の実施形態では、がん患者は、抗悪性腫瘍薬による治療を合計６サイクル受け、例えば、抗悪性腫瘍薬単独で４サイクルと、ＴＬＲ９アゴニスト若しくはＣＰＭ剤の導入免疫調節治療サイクルにおいて抗腫瘍薬をＴＬＲ９アゴニスト若しくはＣＰＭ剤と組み合わせて使用する治療の２サイクルとを受ける。
【0159】
医療治療、剤形及び塩
同様に、本発明の範囲内には、ＴＬＲ９アゴニスト又はＣＰＭを、場合によっては抗新生物化学療法薬と組み合わせて、或は上記の説明による白金ベースの薬剤の組み合わせなどの薬剤の組み合わせを、患者に投与することを含む、それを必要とする患者におけるがんを治療すること又はその治療が含まれる。
同様に、本発明の範囲内には、ＴＬＲ９アゴニスト又はＣＰＭを、場合によっては抗新生物化学療法薬と組み合わせて、或は上記の説明による白金ベースの薬剤の組み合わせなどの薬剤の組み合わせを、患者に投与することを含む、それを必要とする患者におけるがんを治療すること又はその治療が含まれる。
【0160】
同様に、本発明の上記態様又は実施形態のいずれかによるＴＬＲ９アゴニスト分子、及びＣＰＭ剤を含む、がんの予防又は治療のための剤形が提供される。
【0161】
上記の態様又は実施形態のいずれかによる使用のためのＴＬＲ９アゴニストの特定の実施形態では、ＴＬＲ９アゴニストは皮下注入によって投与される。
【0162】
特定の実施形態では、ＴＬＲ９アゴニストを：
・ ５０～８０ｍｇの用量で週２回、特に６０ｍｇの用量で２日又は３日の間隔、
・ ３０～６０ｍｇの用量、特に６０ｍｇの用量で週１回、
・ １００～１５０ｍｇの用量、特に１２０ｍｇの用量で週に１回、又は
・ １００～１５０ｍｇの用量、特に１２０ｍｇの用量で２週に１回、
投与する。
・ ５０～８０ｍｇの用量で週２回、特に６０ｍｇの用量で２日又は３日の間隔、
・ ３０～６０ｍｇの用量、特に６０ｍｇの用量で週１回、
・ １００～１５０ｍｇの用量、特に１２０ｍｇの用量で週に１回、又は
・ １００～１５０ｍｇの用量、特に１２０ｍｇの用量で２週に１回、
投与する。
【0163】
本発明による使用のためのＴＬＲ９アゴニストの特定の実施形態では、６０ｍｇの用量で週に１回投与する。
【0164】
特定の実施形態において、本発明による使用のためのチェックポイントモジュレーターは、ＰＤ－１又はＰＤＬ－１に特異的な抗体である。特定の実施形態では、ＣＰＭはアテゾリズマブ、デュルバルマブ、ペムブロリズマブ、又はニボルマブから選択される抗体である。より特定の実施形態では、ＣＰＭはアテゾリズマブ又はデュルバルマブから選択される抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。
【0165】
上記のものなどのチェックポイントモジュレーターの投与プロトコルは、臨床使用においてよく知られている。ＣＰＭは一般に、静脈内注入又は皮下注入によって投与され、投与量はがんの種類や重症度によって、あるいは副作用の発生に応じて変化し得る。特定の実施形態は、組み合わせられる「ＣＰＭ導入免疫調節サイクル」又は「単剤ＣＰＭ維持免疫調節レジメン」の一部として、３週間ごとに静脈内注入によって送達されるＣＰＭの使用に関する。
【0166】
当業者は、本明細書で特に言及した薬物化合物が、該薬物の薬学的に許容される塩として存在し得ることを認識している。薬学的に許容される塩には、イオン化された薬物及び逆帯電した対イオンが含まれる。薬学的に許容されるアニオン性塩形態の非限定的な例としては、酢酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、石酸塩（ｂｉｔａｔｒａｔｅ）、臭化物、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エボン酸塩、エストル酸塩（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化物、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、第２リン酸塩、サリチル酸塩、ジサリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、及び吉草酸塩が挙げられる。薬学的に許容されるカチオン性塩形態の非限定的な例としては、アルミニウム、ベンザチン、カルシウム、エチレンジアミン、リジン、マグネシウム、メグルミン、カリウム、プロカイン、ナトリウム、トロメタミン、及び亜鉛が挙げられる。
【0167】
投与形態、特に化学療法薬については、経鼻、口腔、直腸、経皮又は経口投与などの経腸投与が可能である。あるいは、特にＴＬＲ９アゴニスト又はＣＰＭについては、皮下、静脈内、肝内又は筋肉内注入形態などの非経口投与が使用され得る。任意に、薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤が存在してもよい。
【0168】
医薬組成物及び投与
本発明の別の態様は、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。さらなる実施形態において、本組成物は、本明細書に記載されるような少なくとも２つの薬学的に許容される担体を含む。
本発明の別の態様は、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。さらなる実施形態において、本組成物は、本明細書に記載されるような少なくとも２つの薬学的に許容される担体を含む。
【0169】
本発明の特定の実施形態において、本発明の化合物は、薬物の制御が容易な投与量を提供し、患者に明快で取り扱いが容易な製品を提供するために、一般的に医薬剤形に製剤化される。
【0170】
医薬組成物は、経腸投与、特に経口投与又は直腸投与用に製剤化することができる。さらに、本発明の医薬組成物は、固体の形態（カプセル、錠剤、丸薬、顆粒、粉末又は坐剤を含むがこれらに限定されない）、又は液体の形態（溶液、懸濁液又は乳濁液を含むがこれらに限定されない）で構成することができる。
【0171】
医薬組成物は、非経口投与、例えば、静脈（ｉ．ｖ．）注入、皮内投与、皮下投与又は筋肉内投与用に製剤化することができる。
【0172】
本発明の化合物の投与レジメンは、特定の薬剤の薬力学的特性及びその投与様式及び投与経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、病状、及び体重；症状の性質及び程度；同時治療の種類；治療の頻度；投与経路、患者の腎機能及び肝機能、並びに所望の効果などの既知の因子によって変化する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、１日１回投与してもよいし、１日の総投与量を１日に２回、３回、又は４回の用量に分けて投与してもよい。
【0173】
特定の実施形態において、本発明の医薬組成物又は組み合わせは、約５０～７０ｋｇの対象に対して約１～１０００ｍｇの活性成分（複数可）の単位投与量であり得る。化合物、医薬組成物、又はそれらの組み合わせの治療上有効な投与量は、対象の種、体重、年齢、個人の状態、治療される障害又は疾患又はその重症度に依存する。通常の技術を有する医師、臨床医又は獣医師であれば、障害又は疾患の予防、治療又は進行抑制に必要な各有効成分の有効量を容易に決定することができる。
【0174】
本発明の医薬組成物は、滅菌のような従来の医薬操作に供することができ、及び／又は従来の不活性希釈剤、潤滑剤、又は緩衝剤、並びに保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤及び緩衝剤などのアジュバントを含有することができる。これらは、標準的なプロセス、例えば、従来の混合、造粒、溶解又は凍結乾燥プロセスによって製造することができる。医薬組成物を調製するための多くのそのような手順及び方法は当技術分野で知られており、例えば、Ｌ．Ｌａｃｈｍａｎら，Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第４編，２０１３（ＩＳＢＮ ８１２３９２２８９２）を参照されたい。
【0175】
本発明による製造方法及び治療方法
本発明は、追加の態様として、がんの治療又は予防のための医薬の製造方法における使用のための、上記で詳細に規定される治療プロトコルによる、活性化免疫細胞バイオマーカーによって同定されるがん患者のサブセットを治療する本明細書で同定されるとおりのＴＬＲ９アゴニスト、又はＣＰＭ、又はその薬学的に許容される塩の使用をさらに包含する。
本発明は、追加の態様として、がんの治療又は予防のための医薬の製造方法における使用のための、上記で詳細に規定される治療プロトコルによる、活性化免疫細胞バイオマーカーによって同定されるがん患者のサブセットを治療する本明細書で同定されるとおりのＴＬＲ９アゴニスト、又はＣＰＭ、又はその薬学的に許容される塩の使用をさらに包含する。
【0176】
同様に、本発明は、ＴＬＲ９アゴニスト又は免疫チェックポイントモジュレーションなどの免疫調節に対する感受性に関連するがん疾患、例えば、多くの突然変異によって特徴付けられる腫瘍、過去に免疫調節療法にすでに応答している腫瘍、又は特定の遺伝的特性によって免疫調節に感受性がある可能性が高いと決定されている腫瘍、と診断されている患者の治療方法を包含する。この方法は、本明細書で詳細に規定されるとおり、本明細書で同定されるとおりの有効量のＴＬＲ９アゴニスト若しくはＣＰＭ、又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。
【0177】
本発明はさらに、本明細書で提供される本発明の態様及び実施形態によって特定されるバイオマーカー主導型治療プロトコルによって、ＴＬＲ９、又はＣＰＭ、あるいはＴＬＲ９とＣＰＭとを交互に投与する治療が適応となり得る患者のがんの状態を検出するためのキットの製造における使用のための、Ｔ細胞、Ｔｒｅｇ、Ｂ細胞、ＮＫＴ細胞、ｐＤＣ、ｍＤＣ、又はＤＣ、又はそれらの特異的活性化マーカーを同定する抗体などの本明細書で同定される免疫細胞サブセット活性化マーカーを評価する分子プローブの使用を包含する。
【0178】
本明細書において、例えば細胞表面免疫細胞活性化タンパク質又はＴＬＲ９アゴニスト、ＣＰＭ、又は特定の種類のがんなど、単一の分離可能な特徴に対する代替物が「実施形態」として示されている場合、そのような代替物は自由に組み合わせて、本明細書に開示された本発明の個別の実施形態を形成することができることを理解されたい。したがって、検出可能なバイオマーカー免疫細胞集団に対する別の実施形態のいずれかを、ＴＬＲ９アゴニスト又はＣＰＭの別の実施形態のいずれかと組み合わせることができ、これらの組み合わせを、本明細書で言及する任意のがんの種類又は診断方法と組み合わせることができる。
【0179】
本発明は、以下の項目をさらに包含する：
【0180】
Ａ．がんの治療における使用のためのＴＬＲ９アゴニストであって、
－ 前記ＴＬＲ９アゴニストは、治療サイクルの第１のセットからなる導入化学療法を受けた患者に投与され；
－ 導入化学療法を受けた後の前記患者は、第１の予測バイオマーカーアッセイにおいて「１回目に不一致」のステータスが割り当てられており、
・ 前記第１の予測バイオマーカーアッセイは、患者から得られた血液試料中のＢ細胞、Ｔ細胞、ナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞、樹状細胞（ＤＣ）、形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）、骨髄様樹状細胞（ｍＤＣ）から選択される免疫細胞サブセット内の活性化細胞のパーセント、及び／又はＣＤ４＋Ｔ細胞のうちの制御性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞のパーセントを決定し；かつ
・ 前記免疫サブセット内の活性化細胞のパーセントが、活性化細胞のパーセントの中央値未満、又はＣＤ４＋Ｔ細胞のうちのＴｒｅｇ細胞のパーセントの中央値未満の場合、前記患者に「１回目に不一致」のステータスが割り当てられ、
－ 前記導入化学療法の後に、前記ＴＬＲ９アゴニストをＴＬＲ９アゴニスト導入免疫調節サイクルの一部として投与し、
・ ここで、化学療法剤が、前記ＴＬＲ９アゴニスト導入免疫調節サイクルの第１の週に投与され；及び
・ 前記ＴＬＲ９アゴニストは、前記ＴＬＲ９アゴニスト導入免疫調節サイクルの第２週及び第３週において、週１回、又は週２回投与され、かつ
－ 前記ＴＬＲ９アゴニスト導入免疫調節サイクルの１～４セットの後に、前記ＴＬＲ９アゴニストをＴＬＲ９アゴニスト維持免疫調節レジメンの一部として投与し、
・ ここで、前記ＴＬＲ９アゴニストは、前記ＴＬＲ９アゴニスト維持免疫調節レジメンのｎ週間の間、週２回、各週１回、又は２週間ごとに投与され、ここでｎは５～３５の整数であり、特に９～１８の整数であり、より特にｎは１２である、
前記ＴＬＲ９アゴニスト。
－ 前記ＴＬＲ９アゴニストは、治療サイクルの第１のセットからなる導入化学療法を受けた患者に投与され；
－ 導入化学療法を受けた後の前記患者は、第１の予測バイオマーカーアッセイにおいて「１回目に不一致」のステータスが割り当てられており、
・ 前記第１の予測バイオマーカーアッセイは、患者から得られた血液試料中のＢ細胞、Ｔ細胞、ナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞、樹状細胞（ＤＣ）、形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）、骨髄様樹状細胞（ｍＤＣ）から選択される免疫細胞サブセット内の活性化細胞のパーセント、及び／又はＣＤ４＋Ｔ細胞のうちの制御性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞のパーセントを決定し；かつ
・ 前記免疫サブセット内の活性化細胞のパーセントが、活性化細胞のパーセントの中央値未満、又はＣＤ４＋Ｔ細胞のうちのＴｒｅｇ細胞のパーセントの中央値未満の場合、前記患者に「１回目に不一致」のステータスが割り当てられ、
－ 前記導入化学療法の後に、前記ＴＬＲ９アゴニストをＴＬＲ９アゴニスト導入免疫調節サイクルの一部として投与し、
・ ここで、化学療法剤が、前記ＴＬＲ９アゴニスト導入免疫調節サイクルの第１の週に投与され；及び
・ 前記ＴＬＲ９アゴニストは、前記ＴＬＲ９アゴニスト導入免疫調節サイクルの第２週及び第３週において、週１回、又は週２回投与され、かつ
－ 前記ＴＬＲ９アゴニスト導入免疫調節サイクルの１～４セットの後に、前記ＴＬＲ９アゴニストをＴＬＲ９アゴニスト維持免疫調節レジメンの一部として投与し、
・ ここで、前記ＴＬＲ９アゴニストは、前記ＴＬＲ９アゴニスト維持免疫調節レジメンのｎ週間の間、週２回、各週１回、又は２週間ごとに投与され、ここでｎは５～３５の整数であり、特に９～１８の整数であり、より特にｎは１２である、
前記ＴＬＲ９アゴニスト。
【0181】
Ｂ．
－ 患者は、項目１に規定されるとおりの前記ＴＬＲ９アゴニスト維持免疫調節レジメンを前の３週間に受けており、
－ 第２の予測バイオマーカーアッセイは、患者から得られた血液試料中のＣＤ４＋Ｔ細胞のうちのＴｒｅｇ細胞のパーセントを決定し、
－ 試料中の活性化Ｔｒｅｇ細胞のパーセントが２０％未満である場合、患者に「２回目に不一致」のステータスが割り当てられ、かつ
「２回目に不一致」のステータスが割り当てられた後、前記ＴＬＲ９アゴニストを、ｎ週間の間、週に２回、週に１回、又は２週間ごとに投与することを継続し、ここでｎは６～２４の整数であり、特に６～１５の整数であり、より特にｎは９である、項目Ａに記載の使用のためのＴＬＲ９アゴニスト。
－ 患者は、項目１に規定されるとおりの前記ＴＬＲ９アゴニスト維持免疫調節レジメンを前の３週間に受けており、
－ 第２の予測バイオマーカーアッセイは、患者から得られた血液試料中のＣＤ４＋Ｔ細胞のうちのＴｒｅｇ細胞のパーセントを決定し、
－ 試料中の活性化Ｔｒｅｇ細胞のパーセントが２０％未満である場合、患者に「２回目に不一致」のステータスが割り当てられ、かつ
「２回目に不一致」のステータスが割り当てられた後、前記ＴＬＲ９アゴニストを、ｎ週間の間、週に２回、週に１回、又は２週間ごとに投与することを継続し、ここでｎは６～２４の整数であり、特に６～１５の整数であり、より特にｎは９である、項目Ａに記載の使用のためのＴＬＲ９アゴニスト。
【0182】
Ｃ．
－ 項目Ｂに規定されるとおりの前記第２の予測バイオマーカーアッセイにおいて
・ 試料中のＣＤ４＋Ｔ細胞のうちのＴｒｅｇ細胞のパーセントが２０％未満である場合に患者に「２回目に不一致」のステータスが割り当てられ、又は
・ 試料中のＣＤ４＋Ｔ細胞のうちのＴｒｅｇ細胞のパーセントが２０％以上である場合に患者に「２回目に一致」のステータスが割り当てられ、
－「２回目に不一致」のステータスが割り当てられた後、前記ＴＬＲ９アゴニストを、ｎ週間の間、週２回、週１回、又は２週間ごとに投与することを継続し、ここでｎは６～２４の整数であり、特に６～１５の整数であり、より特にｎは９であり、又は
－ 「２回目に一致」のステータスが割り当てられた後、及び／又は患者が疾患の進行の診断がなく、導入化学療法の開始からの無増悪生存期間の閾値の中央値、特に約１８８日の無増悪生存期間の閾値の中央値を超える場合に、チェックポイントモジュレーター（ＣＰＭ）をｎ週間の間、２週間ごと又は３週間ごとに１回投与し、ここで、ｎは３～１５の整数である、
項目Ｂに記載の使用のためのＴＬＲ９アゴニスト。
－ 項目Ｂに規定されるとおりの前記第２の予測バイオマーカーアッセイにおいて
・ 試料中のＣＤ４＋Ｔ細胞のうちのＴｒｅｇ細胞のパーセントが２０％未満である場合に患者に「２回目に不一致」のステータスが割り当てられ、又は
・ 試料中のＣＤ４＋Ｔ細胞のうちのＴｒｅｇ細胞のパーセントが２０％以上である場合に患者に「２回目に一致」のステータスが割り当てられ、
－「２回目に不一致」のステータスが割り当てられた後、前記ＴＬＲ９アゴニストを、ｎ週間の間、週２回、週１回、又は２週間ごとに投与することを継続し、ここでｎは６～２４の整数であり、特に６～１５の整数であり、より特にｎは９であり、又は
－ 「２回目に一致」のステータスが割り当てられた後、及び／又は患者が疾患の進行の診断がなく、導入化学療法の開始からの無増悪生存期間の閾値の中央値、特に約１８８日の無増悪生存期間の閾値の中央値を超える場合に、チェックポイントモジュレーター（ＣＰＭ）をｎ週間の間、２週間ごと又は３週間ごとに１回投与し、ここで、ｎは３～１５の整数である、
項目Ｂに記載の使用のためのＴＬＲ９アゴニスト。
【0183】
Ｄ．
－ 前記第２の予測バイオマーカーアッセイは、６～１５週間ごと、特に９週間ごとに実施される、
項目Ｂ又はＣに記載の使用のためのＴＬＲ９アゴニスト。
－ 前記第２の予測バイオマーカーアッセイは、６～１５週間ごと、特に９週間ごとに実施される、
項目Ｂ又はＣに記載の使用のためのＴＬＲ９アゴニスト。
【0184】
Ｅ．がんの治療における使用のためのＣＰＭ剤であって、
－ 前記ＣＰＭ剤は、治療サイクルの第１のセットからなる導入化学療法を受けた患者に投与され；
－ 前記導入化学療法を受けた患者は、項目Ａに規定されるとおりの免疫細胞サブセット内の活性化細胞のパーセントを決定する第１の予測バイオマーカーアッセイにおいて、「１回目に一致」のステータスが割り当てられており、
・ 免疫サブセット内の活性化細胞のパーセントが活性化細胞のパーセントの中央値以上である場合、又はＣＤ４＋Ｔ細胞のうちのＴｒｅｇ細胞のパーセントがＣＤ４＋Ｔ細胞のうちのＴｒｅｇ細胞のパーセントの中央値以上である場合、患者に「１回目に一致」のステータスが割り当てられ、
－ 前記導入化学療法の後に、前記ＣＰＭ剤はＣＰＭ導入免疫調節サイクルの一部として投与され、
・ ここで化学療法剤とＣＰＭ剤とは、前記ＣＰＭ導入免疫調節サイクルの第１の週に１回投与され、かつ
－ 前記ＣＰＭ導入免疫調節サイクルの１～５回のセット後に、ＣＰＭ維持免疫調節レジメンの一部として前記ＣＰＭ剤が投与され、
・ 前記ＣＰＭ剤は、ｎ週間の間、前記ＣＰＭ維持免疫調節レジメンの２週間ごと又は３週間ごとに１回、投与され、ここでｎは６～３６の整数であり、特に９～１８の整数であり、より特にｎは１２である、
前記ＣＰＭ剤。
－ 前記ＣＰＭ剤は、治療サイクルの第１のセットからなる導入化学療法を受けた患者に投与され；
－ 前記導入化学療法を受けた患者は、項目Ａに規定されるとおりの免疫細胞サブセット内の活性化細胞のパーセントを決定する第１の予測バイオマーカーアッセイにおいて、「１回目に一致」のステータスが割り当てられており、
・ 免疫サブセット内の活性化細胞のパーセントが活性化細胞のパーセントの中央値以上である場合、又はＣＤ４＋Ｔ細胞のうちのＴｒｅｇ細胞のパーセントがＣＤ４＋Ｔ細胞のうちのＴｒｅｇ細胞のパーセントの中央値以上である場合、患者に「１回目に一致」のステータスが割り当てられ、
－ 前記導入化学療法の後に、前記ＣＰＭ剤はＣＰＭ導入免疫調節サイクルの一部として投与され、
・ ここで化学療法剤とＣＰＭ剤とは、前記ＣＰＭ導入免疫調節サイクルの第１の週に１回投与され、かつ
－ 前記ＣＰＭ導入免疫調節サイクルの１～５回のセット後に、ＣＰＭ維持免疫調節レジメンの一部として前記ＣＰＭ剤が投与され、
・ 前記ＣＰＭ剤は、ｎ週間の間、前記ＣＰＭ維持免疫調節レジメンの２週間ごと又は３週間ごとに１回、投与され、ここでｎは６～３６の整数であり、特に９～１８の整数であり、より特にｎは１２である、
前記ＣＰＭ剤。
【0185】
Ｆ．
－ 前記患者は、項目Ｇに規定されるとおりのＣＰＭ維持免疫調節レジメンを前の３週間受けており、
－ 第２の予測バイオマーカーアッセイにより、前記患者から得られた血液試料中のＣＤ４＋Ｔ細胞のうちのＴｒｅｇ細胞のパーセントを決定し、
・ ＣＤ４＋Ｔ細胞のうちのＴｒｅｇ細胞のパーセントが２０％以上である場合、患者に「２回目に一致」のステータスが割り当てられ、及び
－ 「２回目に一致」のステータスが割り当てられた後、前記ＣＰＭ剤はｎ週間の間、２週間ごと、又は３週間ごとに投与され、ここでｎは６～３６の整数であり、特に９～１２の整数であり、特にｎは１２である、項目Ｅに記載の使用のためのＣＰＭ剤。
－ 前記患者は、項目Ｇに規定されるとおりのＣＰＭ維持免疫調節レジメンを前の３週間受けており、
－ 第２の予測バイオマーカーアッセイにより、前記患者から得られた血液試料中のＣＤ４＋Ｔ細胞のうちのＴｒｅｇ細胞のパーセントを決定し、
・ ＣＤ４＋Ｔ細胞のうちのＴｒｅｇ細胞のパーセントが２０％以上である場合、患者に「２回目に一致」のステータスが割り当てられ、及び
－ 「２回目に一致」のステータスが割り当てられた後、前記ＣＰＭ剤はｎ週間の間、２週間ごと、又は３週間ごとに投与され、ここでｎは６～３６の整数であり、特に９～１２の整数であり、特にｎは１２である、項目Ｅに記載の使用のためのＣＰＭ剤。
【0186】
Ｇ．
－ 項目Ｆに規定されるとおり決定される前記第２の予測バイオマーカーアッセイにおいて
・ 試料中のＣＤ４＋Ｔ細胞のうちのＴｒｅｇ細胞のパーセントが２０％未満である場合に患者に「２回目に不一致」のステータスが割り当てられ；又は
－ 試料中の活性化Ｔｒｅｇ細胞のパーセントが２０％以上である場合、患者に「２回目に一致」のステータスが割り当てられ、
－ ここで、「２回目に不一致」のステータスが割り当てられた後、及び／又は、患者が疾患の進行の診断がなく導入化学療法の開始からの無増悪生存期間の中央値、特に約１８８日の無増悪生存期間の閾値の中央値を超える場合に、ＴＬＲ９アゴニストをｎ週間の間、週２回、週１回、又は２週間ごとに投与し、ここで、ｎは６～２４の整数であり、特に６～１５の整数であり、より特にｎは９であり、又は
－「２回目に一致」のステータスが割り当てられた後、前記ＣＰＭ剤をｎ週間の間、２週間ごと又は３週間ごとに１回投与し、ここでｎは６～３６の整数であり、特に９～１２の整数であり、より特にｎは１２である、
項目Ｆに記載の使用のためのＣＰＭ剤。
－ 項目Ｆに規定されるとおり決定される前記第２の予測バイオマーカーアッセイにおいて
・ 試料中のＣＤ４＋Ｔ細胞のうちのＴｒｅｇ細胞のパーセントが２０％未満である場合に患者に「２回目に不一致」のステータスが割り当てられ；又は
－ 試料中の活性化Ｔｒｅｇ細胞のパーセントが２０％以上である場合、患者に「２回目に一致」のステータスが割り当てられ、
－ ここで、「２回目に不一致」のステータスが割り当てられた後、及び／又は、患者が疾患の進行の診断がなく導入化学療法の開始からの無増悪生存期間の中央値、特に約１８８日の無増悪生存期間の閾値の中央値を超える場合に、ＴＬＲ９アゴニストをｎ週間の間、週２回、週１回、又は２週間ごとに投与し、ここで、ｎは６～２４の整数であり、特に６～１５の整数であり、より特にｎは９であり、又は
－「２回目に一致」のステータスが割り当てられた後、前記ＣＰＭ剤をｎ週間の間、２週間ごと又は３週間ごとに１回投与し、ここでｎは６～３６の整数であり、特に９～１２の整数であり、より特にｎは１２である、
項目Ｆに記載の使用のためのＣＰＭ剤。
【0187】
Ｈ．
－ 前記第２の予測バイオマーカーアッセイは、６～１５週間ごと、特に９週間ごとに実施され、
－ 患者が、項目Ｅに規定されるＣＰＭ維持免疫調節レジメンを前の３週間に受けている場合であって、次いで
・ 「２回目に不一致」のステータスが割り当てられた後、及び／又は患者が疾患の進行の診断がなく、導入化学療法の開始からの無増悪生存期間の閾値期間の中央値、特に約１８８日の無増悪生存期間の閾値の中央値を超える場合に、前記ＴＬＲ９アゴニストを、その後のｎ週間の間、週２回、週１回、又は２週間ごとに投与し、ここでｎは、６～２４の整数であり、特に６～１５の整数であり、より特にｎは９であり；又は
・ 「２回目に一致」のステータスが割り当てられた後に、前記ＣＰＭをその後のｎ週間の間、２週間ごと又は３週間ごとに１回投与することを継続し、ここでｎは６～２４の整数であり、特に６～１２の整数であり、より特にｎは９であり；
又は
－ 患者が項目Ａで規定されるＴＬＲ９維持免疫調節レジメンを前の３週間に受けている場合；
・ 「２回目に不一致」のステータスが割り当てられた後、前記ＴＬＲ９アゴニストを、その後のｎ週間の間、週２回、週１回、又は２週間ごとに投与することを継続し、ここでｎは、６～２４の整数であり、特に６～１５の整数であり、より特にｎは９であり；又は
・ 「２回目に一致」のステータスが割り当てられた後、及び／又は、患者が疾患の進行の診断がなく、導入化学療法の開始からの無増悪生存期間の閾値期間の中央値、特に約１８８日の無増悪生存期間の閾値の中央値を超える場合、前記ＣＰＭをその後のｎ週間の間、２週間ごと又は３週間ごとに１回投与し、ここでｎは６～２４の整数であり、特に６～１２の整数であり、より特にｎは９である、
項目Ｂ～Ｄのいずれか一項に記載の使用のためのＴＬＲ９アゴニスト、又は項目Ｆ若しくはＧに記載の使用のためのＣＰＭ剤。
－ 前記第２の予測バイオマーカーアッセイは、６～１５週間ごと、特に９週間ごとに実施され、
－ 患者が、項目Ｅに規定されるＣＰＭ維持免疫調節レジメンを前の３週間に受けている場合であって、次いで
・ 「２回目に不一致」のステータスが割り当てられた後、及び／又は患者が疾患の進行の診断がなく、導入化学療法の開始からの無増悪生存期間の閾値期間の中央値、特に約１８８日の無増悪生存期間の閾値の中央値を超える場合に、前記ＴＬＲ９アゴニストを、その後のｎ週間の間、週２回、週１回、又は２週間ごとに投与し、ここでｎは、６～２４の整数であり、特に６～１５の整数であり、より特にｎは９であり；又は
・ 「２回目に一致」のステータスが割り当てられた後に、前記ＣＰＭをその後のｎ週間の間、２週間ごと又は３週間ごとに１回投与することを継続し、ここでｎは６～２４の整数であり、特に６～１２の整数であり、より特にｎは９であり；
又は
－ 患者が項目Ａで規定されるＴＬＲ９維持免疫調節レジメンを前の３週間に受けている場合；
・ 「２回目に不一致」のステータスが割り当てられた後、前記ＴＬＲ９アゴニストを、その後のｎ週間の間、週２回、週１回、又は２週間ごとに投与することを継続し、ここでｎは、６～２４の整数であり、特に６～１５の整数であり、より特にｎは９であり；又は
・ 「２回目に一致」のステータスが割り当てられた後、及び／又は、患者が疾患の進行の診断がなく、導入化学療法の開始からの無増悪生存期間の閾値期間の中央値、特に約１８８日の無増悪生存期間の閾値の中央値を超える場合、前記ＣＰＭをその後のｎ週間の間、２週間ごと又は３週間ごとに１回投与し、ここでｎは６～２４の整数であり、特に６～１２の整数であり、より特にｎは９である、
項目Ｂ～Ｄのいずれか一項に記載の使用のためのＴＬＲ９アゴニスト、又は項目Ｆ若しくはＧに記載の使用のためのＣＰＭ剤。
【0188】
Ｉ．前記ＴＬＲ９アゴニストは、非メチル化ＣＧジヌクレオチドを含むオリゴデオキシヌクレオチドであり、
特に
－ 前記非メチル化ＣＧジヌクレオチドは、その５’末端でＮ１Ｎ２が隣接し、その３’末端でＮ３Ｎ４が隣接し、ここで、Ｎ１Ｎ２は、ＡＡ、ＴＴ、ＧＧ、ＧＴ、又はＡＴであり、Ｎ３Ｎ４はＣＴ、ＴＴ、ＴＣ、ＴＧ、又はＣＧであり、及び／又は
－ 前記ＴＬＲ９アゴニストは、少なくとも３つ又は４つの連続したデオキシグアノシンのストレッチを含み、及び／又は
－ 前記ＴＬＲ９アゴニストはダンベル型デオキシヌクレオチドであり、
さらにより特に前記ＴＬＲ９アゴニストはレフィトリモド（ＣＡＳ：１５４８４３９－５１－５）である、
項目Ａ～Ｄ、若しくはＨのいずれか一項に記載の使用のためのＴＬＲ９アゴニスト、又は項目Ｇ若しくはＨに記載の使用のためのＣＰＭ剤。
特に
－ 前記非メチル化ＣＧジヌクレオチドは、その５’末端でＮ１Ｎ２が隣接し、その３’末端でＮ３Ｎ４が隣接し、ここで、Ｎ１Ｎ２は、ＡＡ、ＴＴ、ＧＧ、ＧＴ、又はＡＴであり、Ｎ３Ｎ４はＣＴ、ＴＴ、ＴＣ、ＴＧ、又はＣＧであり、及び／又は
－ 前記ＴＬＲ９アゴニストは、少なくとも３つ又は４つの連続したデオキシグアノシンのストレッチを含み、及び／又は
－ 前記ＴＬＲ９アゴニストはダンベル型デオキシヌクレオチドであり、
さらにより特に前記ＴＬＲ９アゴニストはレフィトリモド（ＣＡＳ：１５４８４３９－５１－５）である、
項目Ａ～Ｄ、若しくはＨのいずれか一項に記載の使用のためのＴＬＲ９アゴニスト、又は項目Ｇ若しくはＨに記載の使用のためのＣＰＭ剤。
【0189】
Ｊ．前記ＴＬＲ９アゴニストを皮下注入によって：
－ 週２回、５０～８０ｍｇの用量、特に６０ｍｇを２日又は３日の間隔、
－ 週１回、３０～６０ｍｇの用量、特に６０ｍｇの用量、
－ 週１回、１００～１５０ｍｇの用量、特に１２０ｍｇの用量、又は
－ ２週間ごとに１回、１００～１５０ｍｇの用量、特に１２０ｍｇの用量、
にて投与し、
特に、ＴＬＲ９アゴニストを６０ｍｇの用量で週１回投与する、
項目Ａ～Ｄ、Ｈ、又はＩのいずれか一項に記載の使用のためのＴＬＲ９アゴニスト、又は項目Ｇ～Ｉのいずれか一項に記載の使用のためのＣＰＭ剤。
－ 週２回、５０～８０ｍｇの用量、特に６０ｍｇを２日又は３日の間隔、
－ 週１回、３０～６０ｍｇの用量、特に６０ｍｇの用量、
－ 週１回、１００～１５０ｍｇの用量、特に１２０ｍｇの用量、又は
－ ２週間ごとに１回、１００～１５０ｍｇの用量、特に１２０ｍｇの用量、
にて投与し、
特に、ＴＬＲ９アゴニストを６０ｍｇの用量で週１回投与する、
項目Ａ～Ｄ、Ｈ、又はＩのいずれか一項に記載の使用のためのＴＬＲ９アゴニスト、又は項目Ｇ～Ｉのいずれか一項に記載の使用のためのＣＰＭ剤。
【0190】
Ｋ．前記チェックポイントモジュレーターは、ＰＤ－１又はＰＤＬ－１に特異的な抗体であり、特にアテゾリズマブ、デュルバルマブ、ペムブロリズマブ、又はニボルマブから選択される抗体であり、より特にアテゾリズマブ又はデュルバルマブから選択される抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、
項目Ａ～Ｄ、又はＨ～Ｊのいずれか一項に記載の使用のためのＴＬＲ９アゴニスト、又は項目Ｅ～Ｊのいずれか一項に記載の使用のためのＣＰＭ剤。
項目Ａ～Ｄ、又はＨ～Ｊのいずれか一項に記載の使用のためのＴＬＲ９アゴニスト、又は項目Ｅ～Ｊのいずれか一項に記載の使用のためのＣＰＭ剤。
【0191】
Ｌ．前記がんは、免疫アジュバンド治療と組み合わせた化学療法剤に感受性のがんであり、特に乳がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、結腸直腸がん、転移性結腸直腸癌、又は肺がんから選択されるがんであり、より特に小細胞肺がん又は転移性結腸直腸がんであり、なおより特に進展期小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）である、項目Ａ～Ｋのいずれか一項に記載の使用のためのＴＬＲ９アゴニスト、又はＣＰＭ剤。
【0192】
Ｍ．
－ 前記第１の予測バイオマーカーの結果が、
ｉ． 活性化Ｂ細胞の比率がＢ細胞のうち１６．９％未満であること、
ｉｉ． 活性化Ｔ細胞の比率がＴ細胞のうち０．７６％未満であること、
ｉｉｉ． Ｔｒｅｇ細胞の比率がＣＤ４＋Ｔ細胞のうち７．６％未満であること、
ｉｖ． 活性化ＮＫＴ細胞の比率がＮＫ細胞のうち４．１％未満であること、
ｖ． 活性化ｍＤＣの比率がｐＤＣのうち０．４８％未満であること、
ｖｉ． 活性化ｐＤＣの比率がｐＤＣのうち５．０％未満であること、及び／又は
ｖｉｉ． 活性化ＤＣの比率がＤＣのうち５４．５１％未満であること、
から選択される閾値と比較された場合に、前記患者に「１回目に不一致」のステータスが割り当てられるか：又は
－ 第１の予測バイオマーカーの結果が、
ｉ． 活性化Ｂ細胞の比率がＢ細胞のうち１６．９％以上であり、特にＢ細胞のうち２１％以上であること、
ｉｉ． 活性化Ｔ細胞の比率がＴ細胞のうち０．７６％以上であること、
ｉｉｉ． 活性化Ｔｒｅｇ細胞の比率がＴｒｅｇ細胞のうち７．６％以上であること、及び／又は
ｉｖ． 活性化ＮＫＴ細胞の比率がＮＫ細胞のうち４．１％以上であること、
ｖ． 活性化ｍＤＣの比率がｐＤＣのうち０．４８％以上であること、
ｖｉ． 活性化ｐＤＣの比率がｐＤＣのうち５．０％以上であること、及び／又は
ｖｉｉ． 活性化ＤＣの比率がＤＣのうち５４．５１％以上であること；
から選択される閾値と比較される場合に、「１回目に一致」のステータスが患者に割り当てられ、
特に、活性化Ｂ細胞のパーセンテージは、第１の予測バイオマーカーアッセイにおいて決定される、
項目Ａ～Ｌのいずれか一項に記載の使用のための、特に肺がんの治療における使用のための、より特に進展期ＳＣＬＣの治療における使用のための、ＴＬＲ９アゴニスト、又はＣＰＭ剤。
－ 前記第１の予測バイオマーカーの結果が、
ｉ． 活性化Ｂ細胞の比率がＢ細胞のうち１６．９％未満であること、
ｉｉ． 活性化Ｔ細胞の比率がＴ細胞のうち０．７６％未満であること、
ｉｉｉ． Ｔｒｅｇ細胞の比率がＣＤ４＋Ｔ細胞のうち７．６％未満であること、
ｉｖ． 活性化ＮＫＴ細胞の比率がＮＫ細胞のうち４．１％未満であること、
ｖ． 活性化ｍＤＣの比率がｐＤＣのうち０．４８％未満であること、
ｖｉ． 活性化ｐＤＣの比率がｐＤＣのうち５．０％未満であること、及び／又は
ｖｉｉ． 活性化ＤＣの比率がＤＣのうち５４．５１％未満であること、
から選択される閾値と比較された場合に、前記患者に「１回目に不一致」のステータスが割り当てられるか：又は
－ 第１の予測バイオマーカーの結果が、
ｉ． 活性化Ｂ細胞の比率がＢ細胞のうち１６．９％以上であり、特にＢ細胞のうち２１％以上であること、
ｉｉ． 活性化Ｔ細胞の比率がＴ細胞のうち０．７６％以上であること、
ｉｉｉ． 活性化Ｔｒｅｇ細胞の比率がＴｒｅｇ細胞のうち７．６％以上であること、及び／又は
ｉｖ． 活性化ＮＫＴ細胞の比率がＮＫ細胞のうち４．１％以上であること、
ｖ． 活性化ｍＤＣの比率がｐＤＣのうち０．４８％以上であること、
ｖｉ． 活性化ｐＤＣの比率がｐＤＣのうち５．０％以上であること、及び／又は
ｖｉｉ． 活性化ＤＣの比率がＤＣのうち５４．５１％以上であること；
から選択される閾値と比較される場合に、「１回目に一致」のステータスが患者に割り当てられ、
特に、活性化Ｂ細胞のパーセンテージは、第１の予測バイオマーカーアッセイにおいて決定される、
項目Ａ～Ｌのいずれか一項に記載の使用のための、特に肺がんの治療における使用のための、より特に進展期ＳＣＬＣの治療における使用のための、ＴＬＲ９アゴニスト、又はＣＰＭ剤。
【0193】
Ｎ．前記導入化学療法は、
－ ２、３、４、又は５サイクル、特に４サイクルを含み、ここで各サイクルは３週間からなる、治療サイクルの第１のセット
からなり、及び
－ 化学療法剤又は化学療法剤の組み合わせを、前記導入化学療法サイクルの第１週に投与し、
－ 特に、前記導入化学療法サイクルは、前記導入化学療法サイクルの第１週に白金ベースの化学療法剤の組み合わせを投与することからなる、
項目Ａ～Ｍのいずれか一項に記載の使用のためのＴＬＲ９アゴニスト、又はＣＰＭ剤。
－ ２、３、４、又は５サイクル、特に４サイクルを含み、ここで各サイクルは３週間からなる、治療サイクルの第１のセット
からなり、及び
－ 化学療法剤又は化学療法剤の組み合わせを、前記導入化学療法サイクルの第１週に投与し、
－ 特に、前記導入化学療法サイクルは、前記導入化学療法サイクルの第１週に白金ベースの化学療法剤の組み合わせを投与することからなる、
項目Ａ～Ｍのいずれか一項に記載の使用のためのＴＬＲ９アゴニスト、又はＣＰＭ剤。
【0194】
Ｏ．前記導入化学療法は、
－ 抗悪性腫瘍性白金錯体薬、特にシスプラチン、オキサリプラチン、又はカルボプラチンから選択される抗悪性腫瘍性白金錯体薬、及び
－ 抗悪性腫瘍性アルカロイド薬、特にエトポシド又はトポテカンから選択される抗悪性腫瘍性アルカロイド薬、
による治療を含むか、又はそれからなる、
項目Ａ～Ｎのいずれか一項に記載の使用のためのＴＬＲ９アゴニスト、又はＣＰＭ剤。
－ 抗悪性腫瘍性白金錯体薬、特にシスプラチン、オキサリプラチン、又はカルボプラチンから選択される抗悪性腫瘍性白金錯体薬、及び
－ 抗悪性腫瘍性アルカロイド薬、特にエトポシド又はトポテカンから選択される抗悪性腫瘍性アルカロイド薬、
による治療を含むか、又はそれからなる、
項目Ａ～Ｎのいずれか一項に記載の使用のためのＴＬＲ９アゴニスト、又はＣＰＭ剤。
【0195】
本発明は、以下の実施例及び図によってさらに説明され、そこからさらなる実施形態及び利点を引き出すことができる。これらの実施例は、本発明を説明するためのものであり、その範囲を限定するものではない。
【実施例】
【0196】
実施例、方法
ＩＭＰＵＬＳＥ試験、ＮＣＴ０２２０００８１
国際多施設非盲検第ＩＩ相試験を白金ベースの一次治療後の進展期小細胞肺がんの１０２人の患者を対象に実施した。一次導入化学療法（白金ベース）を４サイクル受けた患者を、レフィトリモド組み合わせ維持療法の投与、又は地域の標準治療（コントロール）の投与のいずれかにに無作為に割り付けた。進行後、患者は二次治療を受けた。
ＩＭＰＵＬＳＥ試験、ＮＣＴ０２２０００８１
国際多施設非盲検第ＩＩ相試験を白金ベースの一次治療後の進展期小細胞肺がんの１０２人の患者を対象に実施した。一次導入化学療法（白金ベース）を４サイクル受けた患者を、レフィトリモド組み合わせ維持療法の投与、又は地域の標準治療（コントロール）の投与のいずれかにに無作為に割り付けた。進行後、患者は二次治療を受けた。
【0197】
ＩＭＰＡＬＡ試験、ＮＣＴ０２０７７８６８
国際多施設非盲検第ＩＩＩ相試験を欧州８カ国で５４９人の転移性大腸がん患者を対象に実施した。いずれかの一次導入化学療法（５－ＦＵ／ＦＡ、又はＣＡＰＥと、ＯＸ、又はＩＲＩ、単独、又は抗ＶＥＧＦ抗体若しくは抗ＥＧＦＲ抗体の併用）に対して客観的応答を示した患者を、レフィトリモド単剤療法又は地域の標準療法（コントロール）の投与のいずれかに無作為に割り付けた。進行後、患者は再導入療法を開始し、実験群の患者はレフィトリモドの追加投与を継続した。
国際多施設非盲検第ＩＩＩ相試験を欧州８カ国で５４９人の転移性大腸がん患者を対象に実施した。いずれかの一次導入化学療法（５－ＦＵ／ＦＡ、又はＣＡＰＥと、ＯＸ、又はＩＲＩ、単独、又は抗ＶＥＧＦ抗体若しくは抗ＥＧＦＲ抗体の併用）に対して客観的応答を示した患者を、レフィトリモド単剤療法又は地域の標準療法（コントロール）の投与のいずれかに無作為に割り付けた。進行後、患者は再導入療法を開始し、実験群の患者はレフィトリモドの追加投与を継続した。
【0198】
細胞培養物のｉｎ ｖｉｔｒｏでのバイオマーカー試験
予定された来院時にリチウムヘパリンチューブに採取された約２０ｍＬの全血を、採取後２４時間以内に分析し、室温（１８℃～２４℃）で輸送した。末梢血単核球を密度勾配遠心分離（Ｆｉｃｏｌｌ）によって単離した。ｉｎ ｖｉｔｒｏでのレフィトリモドＭＧＮ１７０３刺激に対する各患者の個々の反応を決定するために、ＰＢＭＣのサイトカイン及びケモカイン産生を分析した。ＰＢＭＣをＭＧＮ１７０３で２４時間治療した。免疫細胞の活性化はフローサイトメトリーで測定し、膜結合タンパク質は、１０％（ｖ／ｖ）のヒト血清、２．５％（ｖ／ｖ）の仔ウシ胎児血清、及び０．１％（ｗ／ｖ）のアジドを含むリン酸緩衝生理食塩水を氷上に置き、モノクローナル抗体で無傷細胞を染色した。以下の抗体を使用した：抗系列カクテル（ａｎｔｉ－ｌｉｎｅａｇｅ ｃｏｃｋｔａｉｌ）１＊ＣＤ３、ＣＤ１４、ＣＤ１６、ＣＤ９、ＣＤ２０、ＣＤ５６）、抗ＣＤ１２３（７Ｇ３）、抗ＨＬＡ－ＤＲ（Ｌ２４３）、抗ＣＤ４０（５Ｃ３）、抗ＣＤ１１ｃ（Ｂ－ｌｙ６）、抗ＣＤ８６（２３３１ＦＵＮ－１）、抗ＣＤ１９（４Ｇ７）、抗ＣＤ６９（ＦＮ５０）、すべてＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社製；抗ＣＤ１４（６１Ｄ３）、抗ＣＤ１６９（７－２３９）、抗ＣＤ３（ＯＫＴ－３）、抗ＣＤ５６（ＭＥＭ１８８）、抗ＣＤ８０（２Ｄ１０）、すべてｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社製。
予定された来院時にリチウムヘパリンチューブに採取された約２０ｍＬの全血を、採取後２４時間以内に分析し、室温（１８℃～２４℃）で輸送した。末梢血単核球を密度勾配遠心分離（Ｆｉｃｏｌｌ）によって単離した。ｉｎ ｖｉｔｒｏでのレフィトリモドＭＧＮ１７０３刺激に対する各患者の個々の反応を決定するために、ＰＢＭＣのサイトカイン及びケモカイン産生を分析した。ＰＢＭＣをＭＧＮ１７０３で２４時間治療した。免疫細胞の活性化はフローサイトメトリーで測定し、膜結合タンパク質は、１０％（ｖ／ｖ）のヒト血清、２．５％（ｖ／ｖ）の仔ウシ胎児血清、及び０．１％（ｗ／ｖ）のアジドを含むリン酸緩衝生理食塩水を氷上に置き、モノクローナル抗体で無傷細胞を染色した。以下の抗体を使用した：抗系列カクテル（ａｎｔｉ－ｌｉｎｅａｇｅ ｃｏｃｋｔａｉｌ）１＊ＣＤ３、ＣＤ１４、ＣＤ１６、ＣＤ９、ＣＤ２０、ＣＤ５６）、抗ＣＤ１２３（７Ｇ３）、抗ＨＬＡ－ＤＲ（Ｌ２４３）、抗ＣＤ４０（５Ｃ３）、抗ＣＤ１１ｃ（Ｂ－ｌｙ６）、抗ＣＤ８６（２３３１ＦＵＮ－１）、抗ＣＤ１９（４Ｇ７）、抗ＣＤ６９（ＦＮ５０）、すべてＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社製；抗ＣＤ１４（６１Ｄ３）、抗ＣＤ１６９（７－２３９）、抗ＣＤ３（ＯＫＴ－３）、抗ＣＤ５６（ＭＥＭ１８８）、抗ＣＤ８０（２Ｄ１０）、すべてｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社製。
【0199】
実施例１：導入又は再導入化学療法後の、順次的、二段階、バイオマーカー誘導型、分岐型の自然免疫調節と適応免疫調節の交代
第ＩＩ相ＩＭＰＵＬＳＥ試験では、ＴＬＲ９アゴニストのレフィトリモド（ｄＳＬＩＭ－３０Ｌ１）によるＥＳ－ＳＣＬＣの免疫療法的な切り替え維持療法のＯＳにおける有益性を検討した。様々な地域の標準治療（ｓｔａｎｄａｒｄｓ ｏｆ ｃａｒｅ：ＳｏＣ）との比較は、典型的にはカルボプラチンとエトポシド、又はシスプラチンとエトポシドである。無増悪生存期間の中央値（ｍｅｄｉａｎ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ－ｆｒｅｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ：ｍＰＦＳ）又は全生存期間の中央値（ｍｅｄｉａｎ ｏｖｅｒａｌｌ ｓｕｒｖｉｖａｌ：ｍＯＳ）により評価したとおり、レフィトリモド切り替え維持療法による追加的な利益は観察されなかった。しかしながら、患者の特定のサブグループは、ＯＳの中央値の強い改善と、患者試料の免疫原性の解析によって確認される生物学的作用機序、すなわち免疫監視の再活性化（Ｔｈｏｍａｓ Ｍ．ら，Ｏｎｃｏｌ．２９（１０）：２０７６）とを示した。ＩＭＰＬＵＳＥ試験のすべての利用可能な免疫学的データ及び関連する臨床パラメーターについて、組み合わせ事後解析（ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ ｐｏｓｔ ｈｏｃ ａｎａｌｙｓｅ）を行った。さらに、どのような条件下で適応免疫又は自然免疫の刺激が化学療法のアウトカムを向上させ得るかを決定するために、ＰＤ－Ｌ１阻害剤－抗体を用いた化学療法免疫調節維持試験についての治療群及びコントロール群それぞれのｍＰＦＳ及びｍＯＳの公表データを組み入れ、チェックポイント阻害剤の使用とＩＭＰＵＬＳＥで使用されたＴＬＲ９アゴニストの使用とを比較した。
第ＩＩ相ＩＭＰＵＬＳＥ試験では、ＴＬＲ９アゴニストのレフィトリモド（ｄＳＬＩＭ－３０Ｌ１）によるＥＳ－ＳＣＬＣの免疫療法的な切り替え維持療法のＯＳにおける有益性を検討した。様々な地域の標準治療（ｓｔａｎｄａｒｄｓ ｏｆ ｃａｒｅ：ＳｏＣ）との比較は、典型的にはカルボプラチンとエトポシド、又はシスプラチンとエトポシドである。無増悪生存期間の中央値（ｍｅｄｉａｎ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ－ｆｒｅｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ：ｍＰＦＳ）又は全生存期間の中央値（ｍｅｄｉａｎ ｏｖｅｒａｌｌ ｓｕｒｖｉｖａｌ：ｍＯＳ）により評価したとおり、レフィトリモド切り替え維持療法による追加的な利益は観察されなかった。しかしながら、患者の特定のサブグループは、ＯＳの中央値の強い改善と、患者試料の免疫原性の解析によって確認される生物学的作用機序、すなわち免疫監視の再活性化（Ｔｈｏｍａｓ Ｍ．ら，Ｏｎｃｏｌ．２９（１０）：２０７６）とを示した。ＩＭＰＬＵＳＥ試験のすべての利用可能な免疫学的データ及び関連する臨床パラメーターについて、組み合わせ事後解析（ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ ｐｏｓｔ ｈｏｃ ａｎａｌｙｓｅ）を行った。さらに、どのような条件下で適応免疫又は自然免疫の刺激が化学療法のアウトカムを向上させ得るかを決定するために、ＰＤ－Ｌ１阻害剤－抗体を用いた化学療法免疫調節維持試験についての治療群及びコントロール群それぞれのｍＰＦＳ及びｍＯＳの公表データを組み入れ、チェックポイント阻害剤の使用とＩＭＰＵＬＳＥで使用されたＴＬＲ９アゴニストの使用とを比較した。
【0200】
レフィトリモド免疫調節維持療法は、ＩＭｐｏｗｅｒ１３３（Ｈｏｒｎ Ｌ．ら，２０１８ Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３７９：２２２０）、（クリ二カルトライアルズ・ドット・ガブの識別番号（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ）：ＮＣＴ０２７６３５７９、アテゾリズマブ）と、ＣＡＳＰＩＡＮ（Ｐａｚ－Ａｒｅｓ Ｌ．ら，２０１９ Ｌａｎｃｅｔ ３９４（１０２１２）：１９２９）、（クリ二カルトライアルズ・ドット・ガブの識別番号：ＮＣＴ０３０４３８７２、デュルバルマブ）とを比較した。Ｋｅｙｎｏｔｅ－６０４（Ｒｕｄｉｎ Ｃ．ら，，２０２０ Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．３８：９００１）、（クリ二カルトライアルズ・ドット・ガブの識別番号：ＮＣＴ０３０６６７７８、ペムブロリズマブ）、及びＥＡ５１６１（Ｌｅａｌ Ｔ．ら，２０２０，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．３８：９０００）、（クリ二カルトライアルズ・ドット・ガブの識別番号：ＮＣＴ０３３８２５６１、ニボルマブ）試験によるアウトカムを比較対象として考慮した。
【0201】
使用されたすべての肺がん試験（ＩＭＰＵＬＳＥ、ＩＭｐｏｗｅｒ１３３、ＣＡＳＰＩＡＮ、Ｋｅｙｎｏｔｅ－６０４、及びＥＡ５１６１）は「維持」試験であり、抗腫瘍反応（ＲＥＣＩＳＴガイドラインで定義されているとおり）を開始するために免疫導入療法（化学療法サイクルのセット）が適用され、その後腫瘍が進行するまで維持療法が行われる。ＩＭｐｏｗｅｒ１３３、ＣＡＳＰＩＡＮ、Ｋｅｙｎｏｔｅ－６０４、及びＥＡ５１６１は「継続維持」試験であり、一方、ＩＭＰＵＬＳＥは「切り替え維持」試験である。４つの継続維持試験では、導入化学療法中及び維持療法期に免疫調節製剤（ＩＭＰ）、すなわちそれぞれＰＤ－Ｌ１チェックポイント阻害剤（ＣＰＩ）であるアテゾリズマブ、デュルバルマブ、ペムブロリズマブ、又はニボルマブが提供される。切り替え維持療法試験ＩＭＰＵＬＳＥでは、導入化学療法中はＩＭＰのレフィトリモドは使用されないが、該試験の維持療法期に導入（「切り替え（スイッチ）」）される（図１）。したがって、ＩＭＰＵＬＳＥのＰＦＳ及びＯＳのデータを他の試験と比較するために、ＩＭＰＵＬＳＥのｍＰＦＳ１とｍＯＳ１とは導入化学療法の開始時点から求めた。したがって、以下のすべての解析では、ＩＭＰＵＬＳＥのそれぞれのｍＯＳ１値を使用する。
【0202】
表１は、ＩＭＰＵＬＳＥと、ＩＭｐｏｗｅｒ１３３、ＣＡＳＰＩＡＮ、Ｋｅｙｎｏｔｅ－６０４、及びＥＡ５１６１のコントロール群及び各治療群とのｍＯＳの比較を提供する。明らかに、ＩＭＰＵＬＳＥ、ＩＭｐｏｗｅｒ１３３、及びＣＡＳＰＩＡＮにより到達されるｍＯＳは同様に高いが、Ｋｅｙｎｏｔｅ－６０４及びＥＡ５１６１のｍＯＳは数ヶ月低い。極めて重要な第ＩＩＩ相試験ＩＭｐｏｗｅｒ１３３とＣＡＳＰＩＡＮとにより達成したｍＯＳにより、アテゾリズマブ（Ｒｏｃｈｅ社製のＴｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標））とデュルバルマブ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ社製のＩｍｆｉｎｚｉ（登録商標））の承認につながった。臨床的な成功（ＩＭｐｏｗｅｒ１３３及びＣＡＳＰＩＡＮ）又は失敗（ＩＭＰＵＬＳＥ）の異なる定義は、それぞれの試験のコントロール群のｍＯＳに関連する。ＩＭｐｏｗｅｒ１３３のコントロール群のｍＯＳは１０．３か月（ｍ）であり、ＣＡＳＰＩＡＮの対応するｍＯＳもまた１０．３ｍである。両試験のｍＯＳは、これらの患者に対する以前のｍＯＳである１０．７ｍに近く（Ｓｔｅｆｆｅｎｓ Ｃ．Ｃ．ら，２０１９ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ １３０：２１６）、したがって、本試験の目的のためにＩＭＰＬＵＳＥのデータと比較可能であると考えられ、組み合わされた。
【0203】
Ｉ．順次的免疫調節戦略の利点
導入化学療法（ｅｓＳＣＬＣの一次治療として、ＩＭＰＵＬＳＥ）におけるレフィトリモド治療を、再導入化学療法（転移性大腸癌（ｍＣＲＣ）の一次治療として）及びＴＬＲ９アゴニストによる免疫調節（ＩＭＰＡＬＡ、図８）と比較した解析によると、ＴＬＲ９アゴニストは、組み合わせよりもむしろ白金ベースの化学療法の後に適用した場合にｍＯＳの点でより有効であることが示された。
導入化学療法（ｅｓＳＣＬＣの一次治療として、ＩＭＰＵＬＳＥ）におけるレフィトリモド治療を、再導入化学療法（転移性大腸癌（ｍＣＲＣ）の一次治療として）及びＴＬＲ９アゴニストによる免疫調節（ＩＭＰＡＬＡ、図８）と比較した解析によると、ＴＬＲ９アゴニストは、組み合わせよりもむしろ白金ベースの化学療法の後に適用した場合にｍＯＳの点でより有効であることが示された。
【0204】
例：白金／エトポシド（ｐｌａｔｉｎｕｍ／ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ：ＰＥ）化学療法を２、３、又は４回のｑｗ３サイクル（第１のサイクルは、それぞれの第１週にＰＥ化学療法を適用し、それぞれの第２週及び第３週は無治療である；第２のサイクル以下同様）行った後に順次、ＰＥ化学療法をｑｗ３サイクル行い、ここでサイクルのそれぞれの第１週にＰＥを適用し、サイクルのそれぞれの第２週及び第３週にＴＬＲ９アゴニストを適用する。
【0205】
エビデンス：ＰＥ化学療法の４回のｑｗ３サイクルに続いて、第５のサイクルのＰＥ化学療法を順次行い、ここでサイクルの第１週にＰＥ化学療法を行った後、サイクルの第２週と第３週とにＴＬＲ９アゴニストを投与した場合、患者のｍＯＳは２．３か月改善した（図２）。
【0206】
ＩＩ：最適な導入免疫調節のための予測バイオマーカー分析
導入化学療法又は再導入化学療法の第１、第２、第３のｑｗ３サイクルの後、及びＴＬＲ９アゴニスト治療を順次追加するｑｗ３サイクルの前に、予測バイオマーカーのコレクションを決定した。様々な組織由来のがんに適用可能なバイオマーカーの閾値の有用性を評価するため、がん患者コホートの試料の活性化免疫細胞の割合の閾値の中央値に従って分割される患者群において全生存期間を分析した。活性化免疫細胞が閾値の中央値以下の患者は、適応免疫導入のエビデンスをほとんど示さず、それを超える患者は、「中央値を超える活性化免疫細胞」又は「活性化免疫細胞ｈｉｇｈ」という用語で特徴付けられ、これらは、活性化Ｂ細胞、活性化Ｔ細胞、活性化制御性Ｔ細胞、若しくは活性化ＮＫＴ細胞、樹状細胞、若しくは形質細胞様樹状細胞のそれぞれの割合が、導入化学療法開始からの期間が同じであり、かつ同じ起源組織に由来するがんと診断された患者のコホートに対して決定された中央値を超えていることを示す。
導入化学療法又は再導入化学療法の第１、第２、第３のｑｗ３サイクルの後、及びＴＬＲ９アゴニスト治療を順次追加するｑｗ３サイクルの前に、予測バイオマーカーのコレクションを決定した。様々な組織由来のがんに適用可能なバイオマーカーの閾値の有用性を評価するため、がん患者コホートの試料の活性化免疫細胞の割合の閾値の中央値に従って分割される患者群において全生存期間を分析した。活性化免疫細胞が閾値の中央値以下の患者は、適応免疫導入のエビデンスをほとんど示さず、それを超える患者は、「中央値を超える活性化免疫細胞」又は「活性化免疫細胞ｈｉｇｈ」という用語で特徴付けられ、これらは、活性化Ｂ細胞、活性化Ｔ細胞、活性化制御性Ｔ細胞、若しくは活性化ＮＫＴ細胞、樹状細胞、若しくは形質細胞様樹状細胞のそれぞれの割合が、導入化学療法開始からの期間が同じであり、かつ同じ起源組織に由来するがんと診断された患者のコホートに対して決定された中央値を超えていることを示す。
【0207】
例：進展期小細胞肺がん（ｅｓＳＣＬＣ）
－ 活性化Ｂ細胞の割合が中央値１６．９％超過
－ 活性化Ｔ細胞の割合が中央値０．７６％超過
－ 活性化制御性Ｔ細胞の割合が中央値７．６％超過
－ 活性化ナチュラルキラーＴ細胞の割合が中央値４．１％超過
－ 活性化ｐＤＣの割合がｐＤＣのうち５．１％未満
－ 活性化ｍＤＣの割合が０．４８％未満、及び／又は
－ 活性化ＤＣの割合がＤＣのうち５４．５１％未満。
－ 活性化Ｂ細胞の割合が中央値１６．９％超過
－ 活性化Ｔ細胞の割合が中央値０．７６％超過
－ 活性化制御性Ｔ細胞の割合が中央値７．６％超過
－ 活性化ナチュラルキラーＴ細胞の割合が中央値４．１％超過
－ 活性化ｐＤＣの割合がｐＤＣのうち５．１％未満
－ 活性化ｍＤＣの割合が０．４８％未満、及び／又は
－ 活性化ＤＣの割合がＤＣのうち５４．５１％未満。
【0208】
エビデンス：コホートの中央値超過の活性化免疫細胞を有する患者は全生存期間の増大を示す。例えば、継続維持としてＰＥ化学療法を受けたＢ細胞が中央値超過（１６．９％超過）の患者のｍＯＳは１７．９か月であるのに対し、活性化Ｂ細胞が中央値を下回る（１６．９％以下）の患者のｍＯＳはわずか１０．８か月である（図３）。示される患者群に適用された閾値１５．４２％は、コントロール群では２つの集団を分離したが、レフィトリモド群では分離せず、このことは、活性化Ｂ細胞サブセットの増加によって特徴付けられる免疫疲弊を示す患者に対しては、チェックポイント阻害モジュレーションは、早期の化学療法導入及び免疫調節維持期において実質的な初期の利益をもたらす可能性が高いことを示している。同様の結果は、さらなる免疫サブセットで観察された（図４）。
【0209】
今回の研究から得られた重要な観察結果は、活性化細胞の閾値、特に活性化Ｂ細胞のパーセントの中央値が、該研究のコントロール群でのみｍＯＳにおいて強い予防効果を識別するということである。これは欧州特許第（ＥＰ）３３９２４５号Ａ１におけるＴＬＲ９アゴニストについて開示された内容と矛盾する。ここで提供される分析は、再導入化学療法（一次治療の転移性結腸直腸癌など）と比較して、導入化学療法（ｅｓＳＣＬＣの一次治療として）におけるレフィトリモド治療とＴＬＲ９アゴニストによる免疫調節との間の違いを分離しており、ＴＬＲ９アゴニストは、白金ベースの化学療法と併用するよりも、その後に適用した場合に、ｍＯＳの点でより有効であることを示す。図３は、活性化Ｂ細胞が１５．４２％を超えるコントロール患者集団が選択される場合、生存期間が（選択される閾値に応じて）３倍～１０倍改善することを示している。
【0210】
これらのグループ分けに感度のある提案される治療モデル設計では、予測バイオマーカー「活性化免疫細胞ｈｉｇｈ」に一致する患者、その中でも活性化Ｂ細胞が統計学的に最も有意な値を示す患者は、チェックポイント阻害期間を含む「分岐の上位経路」に割り当てられる。「活性化免疫細胞ｈｉｇｈ」に一致しない患者は、ＴＬＲ９アゴニスト治療を含む「分岐の下位経路」に割り当てられる（図９及び１０）。
【0211】
ＩＩＩ．最適な維持免疫調節のための予測バイオマーカー分析
無増悪生存期間（ＰＦＳ）がある閾値に達したＳＣＬＣ患者は、全生存期間（ＯＳ）において有意な利益を示す可能性が高い。最適な閾値を定義するために選択される方法は、「ユーデン指数」と「受信者動作特性曲線（ＲＯＣ曲線）」の組み合わせである。比較される多くのユーデン指数とＲＯＣ曲線のうち、図５に示す曲線のペアが最適な閾値を表している。
無増悪生存期間（ＰＦＳ）がある閾値に達したＳＣＬＣ患者は、全生存期間（ＯＳ）において有意な利益を示す可能性が高い。最適な閾値を定義するために選択される方法は、「ユーデン指数」と「受信者動作特性曲線（ＲＯＣ曲線）」の組み合わせである。比較される多くのユーデン指数とＲＯＣ曲線のうち、図５に示す曲線のペアが最適な閾値を表している。
【0212】
例：ＰＦＳ１が１８８日超過（６．２か月超過）に到達するｅｓＳＣＬＣ患者は、ＯＳ１が３５０日（１１．５か月）超過になる可能性が最も高い。この最適な閾値は、ＴＬＲ９アゴニストによる切り替え維持療法下（６．１か月）の患者及び継続維持療法としてのＰＥ化学療法下（６．７か月）の患者のそれぞれの完全解析セット（ｆｕｌｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｓｅｔ：ＦＡＳ）で見出されたＰＦＳ１値に酷似している。
【0213】
エビデンス：上記で導出された６．２か月超過のＰＦＳの閾値をカプランマイヤープロットにおいて使用して、ＴＬＲ９アゴニストのレフィトリモドによる切り替え維持療法下の患者サブグループと継続維持療法下の患者サブグループとのｍＯＳ１を計算すると、それぞれ１７．１か月と１６．７か月が測定された（図６参照）。ＰＦＳの閾値が６．２か月以下についての対応するｍＯＳ１値は１０．７か月と１０．２か月とに達し、ＩＭｐｏｗｅｒ１３３試験及びＣＡＳＰＩＡＮ試験のコントロール群で認められたｍＯＳ（１０．３か月）と一致しただけであった。
【0214】
制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の割合は、「導入免疫調節」の開始（ベースライン、「導入化学療法」開始後９０～１０４日）の後、「維持免疫調節」（来院２回、１１８～１２５日、来院３回、１４６～１５３日、来院４回、１８８～１９５日）で２０％以上増加する。来院４回は、統計的に決定された最適なＰＦＳの閾値に相当する（表２参照）。これにより、「第２の予測バイオマーカー」の絶対測定値が得られる。これは「導入化学療法」の開始後１８８日、およそ６か月以上に、患者のＴｒｅｇの割合が２０％以上である場合に一致する（図７Ａ）。同様に、最適なＰＦＳの閾値に対応する中央値超過の活性化Ｂ細胞はまた、その後の時点において、全生存期間における有意な利益を有する患者を識別するのに使用することも可能である（図７Ｂ）。
【0215】
がん免疫調節のための標的治療アルゴリズム
Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの下で示された臨床試験データのディープな組み合わせ事後解析の結果により、一次導入化学療法又は再導入（白金ベース）化学療法の治療アルゴリズムに不可欠な要素が確立された。この不可欠な要素は以下のとおりである：
１）「順次的」、
２）「２段階型、バイオマーカー誘導型、分岐型」、及び
３）「自然免疫調節と適応免疫調節との交代」。
Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの下で示された臨床試験データのディープな組み合わせ事後解析の結果により、一次導入化学療法又は再導入（白金ベース）化学療法の治療アルゴリズムに不可欠な要素が確立された。この不可欠な要素は以下のとおりである：
１）「順次的」、
２）「２段階型、バイオマーカー誘導型、分岐型」、及び
３）「自然免疫調節と適応免疫調節との交代」。
【0216】
１）「順次的」とは、自然免疫と適応免疫との経路において、活性化を引き起こす自然な順序を採用することを指す。承認されたすべての免疫腫瘍学的治療プロトコルにおいて、それぞれの免疫治療薬は化学療法又は標的療法と「組み合わせ（併用）」され、すなわち、一緒に、又は同日に適用される。例えば、この研究で分析される試験におけるｅｓＳＣＬＣの一次療法（ｆｉｒｓｔ ｌｉｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ）では、ＰＥ化学療法がＰＤ－Ｌ１阻害抗体であるアテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ）又はデュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｎｃａ）と一緒に投与される。
【0217】
Ｔｈ１免疫は化学療法によってもたらされ、さらに、上記のデータは、ＰＥ「導入化学療法」後に２つの患者サブグループの存在を実証し、すなわち、４サイクルのＰＥ「導入化学療法」後に中央値を超える活性化免疫細胞、「活性化免疫細胞ｈｉｇｈ」（優先的な活性化Ｂ細胞だけでなく、活性化Ｔ細胞、活性化制御性Ｔ細胞、及び活性化ＮＫＴ細胞）、を有する患者、及び中央値未満の活性化免疫細胞、「活性化免疫細胞ｌｏｗ」、を有する患者の存在を実証する。注目すべきことに、この区別は、「導入化学療法」の数サイクルが、２つの患者集団を区別する可能性のある異なる免疫応答を生成した後にのみ生じるため、「導入化学療法」の開始時からのＴＬＲ－９アゴニスト又は免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）などのＣＰＭ剤との組み合わせは免疫測定値によって根拠が示されるものではない。しかしながら、これは、ＩＭｐｏｗｅｒ－１３３及びＣＡＳＰＩＡＮの臨床試験のアウトカムが非常によく似ていることから、現在の標準治療（ＳｏＣ）となっている（図１及び表１）。
【0218】
ＩＭＰＵＬＳＥ臨床試験及びＩＭＰＡＬＡ臨床試験の事後分析では、適応免疫（ＰＤ－Ｌ１遮断など）を標的とするＩＣＩを適用することにより自然なダウンレギュレーション反応を効果的に打ち消す前に、「導入化学療法」（ＩＭＰＵＬＳＥではＰＥ「導入化学療法」を４サイクル）によって免疫反応を最初に生じさせる必要があることが示唆される。したがって、提案される治療アルゴリズムは、予測バイオマーカーの一致が決定され、かつそれぞれの順次的治療（「導入免疫調節」）が開始される前に、白金ベースの「導入化学療法」（図９及び図１０では「導入又は再導入化学療法」として示されている）の２、３、４、又は５サイクルにより開始される。
【0219】
また、「維持免疫調節」から「維持免疫調節の交代」へと移行する予測も順次的である。ここでは、ＴＬＲ９アゴニストによる治療又はＩＣＩによる治療のいずれかの「順次的な交代」は、同時の適応及び自然の免疫刺激物の両方の「組み合わせ」に対する代替案として提示されている。なお、「交代」の根拠については３）で説明する。
【0220】
２）「２段階型、バイオマーカー誘導型、分岐型」とは、予測免疫バイオマーカーの評価により可能な最良の臨床アウトカムに関連する治療プログラムを患者に選択することができることを意味する。ここでの「分岐経路」アプローチでは、第１のバイオマーカーに一致しても一致しなくても、患者を治療から除外することはなく、上か下かのいずれかの経路に割り当てる（図９及び図１０）。「２段階」とは、適切な導入免疫調節剤を選択するための第１のバイオマーカーと、免疫調節維持療法を誘導するための、又は場合によっては交代療法のタイミングを誘導するための、第２のバイオマーカーの２つを適用することを指す。第２のバイオマーカーが一致してもしなくても、患者が治療から除外されるわけではなく、ＴＬＲ９（自然）又はＩＣＩ（適応）の維持免疫調節のいずれかを交代する時間枠が割り当てられる。
【0221】
第１の予測バイオマーカー：
－ 活性化Ｂ細胞の割合が中央値超過（図３）
－ 活性化Ｔ細胞の割合が中央値超過（図４）
－ 活性化制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の割合が中央値超過（図４）
－ 活性化ナチュラルキラーＴ細胞の割合が中央値超過（図４）
－ 活性化樹状細胞の割合が中央値超過（図４）
－ 活性化骨髄樹状細胞の割合が中央値超過
－ 活性化形質細胞様樹状細胞の割合が中央値超過（図４）。
－ 活性化Ｂ細胞の割合が中央値超過（図３）
－ 活性化Ｔ細胞の割合が中央値超過（図４）
－ 活性化制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の割合が中央値超過（図４）
－ 活性化ナチュラルキラーＴ細胞の割合が中央値超過（図４）
－ 活性化樹状細胞の割合が中央値超過（図４）
－ 活性化骨髄樹状細胞の割合が中央値超過
－ 活性化形質細胞様樹状細胞の割合が中央値超過（図４）。
【0222】
第２の予測バイオマーカー：
－ 無増悪生存期間（ＰＦＳ）が中央値１８８日、６．２か月超過（図５及び６）
－ 活性化制御性Ｂ細胞（Ｂｒｅｇ）の割合が導入化学療法開始から６か月超過後中央値以上（図７）。
－ 活性化制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の割合が導入化学療法開始から６か月超過後２０％以上（好ましい基準）（図７）。
－ 無増悪生存期間（ＰＦＳ）が中央値１８８日、６．２か月超過（図５及び６）
－ 活性化制御性Ｂ細胞（Ｂｒｅｇ）の割合が導入化学療法開始から６か月超過後中央値以上（図７）。
－ 活性化制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の割合が導入化学療法開始から６か月超過後２０％以上（好ましい基準）（図７）。
【0223】
３）「自然免疫調節と適応免疫調節との交代」
これは、本明細書に示した治療アルゴリズムのもう一つの重要な概念である。免疫チェックポイント阻害剤（ＰＤ－１遮断剤、ＰＤ－Ｌ１遮断剤が規制当局に承認された例である）との免疫調節剤（例えば、ＴＬＲアゴニスト、ｃＧＡＳ－ＳＴＩＮＧ、ＲＩＧ－Ｉ）の多くの「組み合わせ」アプローチでは、腫瘍療法に対する免疫応答の時間経過及び質は考慮されていないが、「液体生検（リキッドバイオプシー）」によって分析される免疫細胞、並びにケモカイン及びサイトカインの質と量により、腫瘍微小環境（ｔｕｍｏｕｒ ｍｉｃｒｏ－ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ：ＴＭＥ）における免疫生物学的状況を反映することができる。
これは、本明細書に示した治療アルゴリズムのもう一つの重要な概念である。免疫チェックポイント阻害剤（ＰＤ－１遮断剤、ＰＤ－Ｌ１遮断剤が規制当局に承認された例である）との免疫調節剤（例えば、ＴＬＲアゴニスト、ｃＧＡＳ－ＳＴＩＮＧ、ＲＩＧ－Ｉ）の多くの「組み合わせ」アプローチでは、腫瘍療法に対する免疫応答の時間経過及び質は考慮されていないが、「液体生検（リキッドバイオプシー）」によって分析される免疫細胞、並びにケモカイン及びサイトカインの質と量により、腫瘍微小環境（ｔｕｍｏｕｒ ｍｉｃｒｏ－ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ：ＴＭＥ）における免疫生物学的状況を反映することができる。
【0224】
導入化学療法後又は再導入化学療法後に、液体生検試料の測定値が活性化免疫細胞ｈｉｇｈ（又は中央値超過）に分類された患者は、免疫学的に「ホット」であるが、「免疫編集」された腫瘍微小環境（ＴＭＥ）を反映している可能性が高い。ここで、本発明者らは、ＴＬＲ９アゴニストによる治療は、誤標的された活性化Ｂ細胞、疲弊Ｔ細胞、制御性細胞（Ｂｒｅｇ及びＴｒｅｇ）の割合を増加させる可能性が高いと予測している。これらの患者は、第１の予測バイオマーカーに一致する患者と相関し、分岐の上側の経路に割り当てられる（図９及び図１０）。これらの患者の「導入免疫調節」は、白金ベースの化学療法とＩＣＩ（好ましくはＰＤ－Ｌ１遮断抗体）とからなる。白金ベース（好ましくはＰＥ）の化学療法は、患者の腫瘍細胞を破壊し続けるだけでなく、活性化Ｂ細胞及び疲弊Ｔ細胞を除去する可能性もある。「維持免疫調節」は、「第２の予測バイオマーカー」が一致するまで、すなわち、無増悪生存期間（ＰＦＳ）がそれぞれの腫瘍実在の中央値（ｍＰＦＳ）よりも長く続くか、又は適応免疫活性化のパラメーターが閾値の中央値未満に下がるまで、免疫チェックポイントを遮断し続けるであろう。ＰＦＳが中央値超過であることは、進行中の抗腫瘍免疫応答が、さらなる免疫編集によってその効力を失っていることを示している。
【0225】
液体生検試料の測定値が第２の予測バイオマーカーと一致した患者は、次いでＩＣＩ維持による適応免疫からＴＬＲ９アゴニスト維持による自然免疫へと、「維持免疫調節」を交代するであろう。抗原提示細胞（ＡＰＣ）の活性化（すなわち形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）がＴＬＲ９アゴニストによって活性化される）は、骨髄性樹状細胞に活性化を伝達し、それによって、まだ編集されていない新しい抗腫瘍免疫反応に対して腫瘍（新（ｎｅｏ））抗原提示を再始動する。
【0226】
導入化学療法後又は再導入化学療法後に、液体生検試料の測定値が活性化免疫細胞ｌｏｗ（又は中央値未満）に分類された患者は、免疫学的に「コールド」な腫瘍微小環境を反映している可能性が高い。このような腫瘍では、ＴＬＲ９アゴニストによる「導入免疫調節」及び「維持免疫調節」療法が、免疫監視再活性化（ＩＳＲ）によってＯＳを改善するであろう。ＩＳＲにより、免疫学的に「コールド」な腫瘍微小環境（ｔｕｍｏｕｒ ｍｉｃｒｏ－ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ：ＴＭＥ）を免疫学的に「ホット」な環境に変えることが必要とされる。これは、ＴＬＲ９アゴニストによる「維持免疫調節」の間に達成される。ＴＬＲ９の活性化は、抗原提示装置（ｐＤＣ及びｍＤＣ）及びエフェクター細胞（ＮＫ細胞及びＮＫＴ細胞）を有する自然免疫だけでなく、Ｔ細胞及びＢ細胞を介する適応免疫も広く活性化する。その後、「第２の予測バイオマーカー」が一致した場合、すなわち、無増悪生存期間（ＰＦＳ）がそれぞれの腫瘍の実在の中央値（ｍＰＦＳ）よりも長く続くか、又は液体生検で測定された適応免疫活性化パラメーターが閾値の中央値よりも上昇する。中央値超過のＰＦＳは、抗腫瘍免疫応答の進行が、制御性免疫細胞（Ｔｒｅｇ及びＢｒｅｇ）によるダウンレギュレーション制御のために効力を失っていることを示す。第２の予測バイオマーカーに一致した患者は、次いでＴＬＲ９アゴニストによる自然免疫からＩＣＩによる適応免疫への「維持免疫調節」に交代するであろう。ＩＣＩによって免疫チェックポイントを遮断することで、Ｔｒｅｇ及びＢｒｅｇの活性をダウンレギュレートし、それにより抗腫瘍適応免疫の進行を可能にするであろう。
【0227】
概要
実施例に関連する組み合わせ事後解析は、アクセス可能なＩＭＰＬＵＳＥ試験の関連臨床パラメーター及び免疫学的データを、ＰＤ－Ｌ１阻害剤－抗体を利用した化学療法免疫調節維持試験のそれぞれの治療群及びコントロール群の公表されたｍＰＦＳ及びｍＯＳデータと組み合わせて、チェックポイント阻害剤の使用とＩＭＰＵＬＳＥで使用されるＴＬＲ９アゴニストとを比較するものである。解析により、２つの治療プロトコルのうちの１つに対する患者の適合性を反映する、根底にある免疫状況に関する免疫パラメーターが特定されるが、これは化学療法サイクルの第１のラウンドの後にのみ明らかになる。
実施例に関連する組み合わせ事後解析は、アクセス可能なＩＭＰＬＵＳＥ試験の関連臨床パラメーター及び免疫学的データを、ＰＤ－Ｌ１阻害剤－抗体を利用した化学療法免疫調節維持試験のそれぞれの治療群及びコントロール群の公表されたｍＰＦＳ及びｍＯＳデータと組み合わせて、チェックポイント阻害剤の使用とＩＭＰＵＬＳＥで使用されるＴＬＲ９アゴニストとを比較するものである。解析により、２つの治療プロトコルのうちの１つに対する患者の適合性を反映する、根底にある免疫状況に関する免疫パラメーターが特定されるが、これは化学療法サイクルの第１のラウンドの後にのみ明らかになる。
【0228】
免疫解析は、「第１の予測バイオマーカー」である、導入化学療法後又は再導入化学療法後の活性化免疫細胞、特に活性化（例えばＣＤ８６＋）Ｂ細胞の割合が中央値を上回るか下回るかに基づいて分類された液体生検試料の測定値で患者を識別し、これにより免疫学的に「コールド」又は「ホット」な腫瘍微小環境を区別し、ここでがん治療薬ＴＬＲ９アゴニスト又はＩＣＩなどのＣＰＭによる治療それぞれが有効な治療をもたらし得る。
【0229】
このような適応免疫の発達、及び疲弊した表現型の最終的な発達は、応答が衰える変曲点、すなわち、それぞれの腫瘍実体について無増悪生存期間（ＰＦＳ）の中央値（ｍＰＦＳ）超過の継続、又は液体生検で測定されたＴ細胞のうちのＴｒｅｇのパーセントによって反映される適応免疫活性化の閾値の中央値超過の上昇、を特定することによって、本発明による「第２の予測バイオマーカー」によってその後に追跡される。ＰＦＳが中央値を超えるか、又はＴｒｅｇコンパートメントが疲弊していることは、進行中の抗腫瘍免疫応答が、制御性免疫細胞（Ｔｒｅｇ及びＢｒｅｇ）によるダウンレギュレーション制御によって効力を失っていることを示している。したがって、第２の予測バイオマーカーに一致する患者は、ＴＬＲ９アゴニストによる自然免疫からＩＣＩによる適応免疫へと、「維持免疫調節」に交代するであろう。ＩＣＩによって免疫チェックポイントを遮断するであろう。
【0230】
表１は、ＩＭＰＵＬＳＥのｍＯＳ１（図１参照）及び治療の意図（ｉｎｔｅｎｔｉｏｎ ｔｏ ｔｒｅａｔ（ＩＴＴ））解析を用いた全生存期間（ｍＯＳ）の中央値の概要を示す。ＩＭＰＵＬＳＥ、ＩＭｐｏｗｅｒ１３３、ＣＡＳＰＩＡＮ、Ｋｅｙｎｏｔｅ－６０４、及びＥＡ５１６１のそれぞれの治療群とコントロール群とを示す。
【0231】
表２は、制御性Ｔ細胞（％）の記述統計及び一対比較；２標本のｔ検定、治療群の比較；一対のｔ検定、治療群内のベースラインとの差を示す。制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の割合は、ＴＬＲ９アゴニストの期間と共に増加する。ＰＥ化学療法、導入化学療法に対して白金／エトポシド、その後進行するまで継続維持。ベースライン、導入ＰＥ化学療法の第４サイクル終了時。来院２回、１１８～１２５日、来院３回、１４６～１５３日、来院４回、１８８～１９５日は、導入ＰＥ化学療法、ＩＭＰＵＬＳＥ開始から算出。
【0232】
【表1】
【0233】
【表2】
【図1A】
【図1B】
【図2】
【図3A】
【図3B】
【図3C】
【図3D】
【図3E】
【図3F】
【図4A-1】
【図4A-2】
【図4B-1】
【図4B-2】
【図4C-1】
【図4C-2】
【図4D-1】
【図4D-2】
【図4E-1】
【図4E-2】
【図5-1】
【図5-2】
【図6A】
【図6B】
【図7A-1】
【図7A-2】
【図7B-1】
【図7B-2】
【図8A】
【図8B-1】
【図8B-2】
【図8C-1】
【図8C-2】
【図9A】
【図9B】
【図10】
【国際調査報告】