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特表2024-521517関節軟骨の形成のための外部可動化手段を含む植込み型デバイス
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-05-31
(54)【発明の名称】関節軟骨の形成のための外部可動化手段を含む植込み型デバイス
(51)【国際特許分類】
A61F 2/38 20060101AFI20240524BHJP
A61F 2/36 20060101ALI20240524BHJP
【ＦＩ】
A61F2/38
A61F2/36
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023577978
(86)(22)【出願日】2022-06-16
(85)【翻訳文提出日】2024-02-09
(86)【国際出願番号】 FR2022051169
(87)【国際公開番号】W WO2022263778
(87)【国際公開日】2022-12-22
(31)【優先権主張番号】2106453
(32)【優先日】2021-06-17
(33)【優先権主張国・地域又は機関】FR
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】523473578
【氏名又は名称】パランジェン
【氏名又は名称原語表記】ＰＡＬＩＮＧＥＮ
(74)【代理人】
【識別番号】100120031
【弁理士】
【氏名又は名称】宮嶋 学
(74)【代理人】
【識別番号】100127465
【弁理士】
【氏名又は名称】堀田 幸裕
(74)【代理人】
【識別番号】100106655
【弁理士】
【氏名又は名称】森 秀行
(72)【発明者】
【氏名】ディディエ、プルキエ
(72)【発明者】
【氏名】ディディエ、ムココ
【テーマコード（参考）】
4C097
【Ｆターム（参考）】
4C097AA04
4C097AA07
4C097BB01
4C097CC03
4C097DD01
(57)【要約】
本発明は、関節軟骨の生成を目的とする除去可能な植込み型デバイスであって、生体適合性材料で作製される第１の支持部（２）と、生体適合性材料で作製され、第１の支持部（２）に移動可能に取り付けられる第２の支持部（３）であって、第１の支持部（２）および第２の支持部（３）が、それらの間に、細胞発現空間（４０）を形成する腔を画定し、この細胞発現空間（４０）は、細胞発現空間内で増殖する骨軟骨形成原細胞を受容するために提供される、第２の支持部（３）と、細胞発現空間の内側にせん断を発生させるために、第２の支持部（３）を第１の支持部（２）に対して移動させるように構成される操作可能な外部可動化手段（５Ａ、５Ｂ）と、を含む、除去可能な植込み型デバイスに関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
関節軟骨の生成を目的とする除去可能な植込み型デバイスであって、・生体適合性材料で作製される第１の支持部（２）と、
・生体適合性材料で作製され、前記第１の支持部（２）に移動可能に取り付けられる第２の支持部（３）であって、前記第１の支持部（２）および前記第２の支持部（３）が、それらの間に、細胞発現空間（４０）を形成する腔を画定し、前記細胞発現空間（４０）が、前記細胞発現空間（４０）内で増殖する骨軟骨形成原細胞を受容することが意図される、前記第２の支持部（３）と、
・前記細胞発現空間（４０）の内側にせん断を発生させるために、前記第２の支持部（３）を前記第１の支持部（２）に対して移動させるように構成される操作可能な外部可動化手段（５Ａ、５Ｂ）と、
を含む、除去可能な植込み型デバイス。
【請求項2】
前記第１の支持部（２）および前記第２の支持部のうちの少なくとも一方は、底支持壁を含み、および前記底支持壁から延びる２つの側面支持壁（２８）を含み、前記２つの側面支持壁（２８）が前記細胞発現空間（４０）を定める、請求項１に記載のデバイス。
【請求項3】
前記デバイスは、前記第１の支持部（２）および前記第２の支持部（３）によって形成される閉じたハウジングを含み、前記細胞発現空間（４０）が前記ハウジングの内側に画定される、請求項１または２に記載のデバイス。
【請求項4】
前記第１の支持部（２）は、前記第２の支持部（３）に対向する内側面（２６）を含み、前記第２の支持部（３）は、前記内側面（２６）に沿って前記第１の支持部（２）に対して摺動するように構成される、請求項１～３のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項5】
前記第２の支持部（３）は、前記内側面（２６）の延長表面（Ｐ）に平行の方向に前記第１の支持部（２）に対して並進で移動可能に取り付けられる、請求項４に記載のデバイス。
【請求項6】
前記第２の支持部（３）は、回転軸（Ｒ）の周りで前記第１の支持部（２）に対して回転可能に取り付けられる、請求項１～５のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項7】
前記第１の支持部および／または前記第２の支持部（３）のうちの少なくとも一方は、前記回転軸（Ｒ）の周りに延びる円筒側面（３８）を含む、請求項６に記載のデバイス。
【請求項8】
前記支持部（３）は、前記側面（３８）に略垂直の基部（３９）をさらに含み、前記外部可動化手段（５）は、前記基部（３９）と一緒に回転することを余儀なくされ、前記回転軸（Ｒ）の周りで回転可能である、ハンドル（５４）を含む、請求項７に記載のデバイス。
【請求項9】
前記外部可動化手段は、前記第２の支持部（３）に取り付けられ、前記第２の支持部（３）をけん引するように構成される、少なくとも１つの可動化ひも（５Ａ）を含む、請求項１～８のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項10】
前記可動化ひも（５Ａ）は、前記第２の支持部（３）の第１の外側面（３０）に取り付けられ、前記デバイスは、前記第２の支持部（３）の第２の外側面（３２）に取り付けられる追加の可動化リンク（５Ｂ）をさらに含み、前記第２の外側面（３２）は、前記第１の外側面（３０）の反対側である、請求項９に記載のデバイス。
【請求項11】
前記可動化ひも（５Ａ、５Ｂ）は、半剛性より糸、好ましくは、高分子材料で作製されるより糸を含む、請求項９または１０に記載のデバイス。
【請求項12】
前記デバイスは、前記第１の支持部（２）に対する前記第２の支持部（３）の運動を誘導するように構成されるスライド（６）を含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項13】
前記第１の支持部（２）および／または前記第２の支持部（３）のうちの少なくとも一方は、格子（４２）を含み、前記格子（４２）は、前記デバイスの内側に開く複数の細胞成長腔を画定する、請求項１～１２のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項14】
前記第１の支持部（２）および／または前記第２の支持部（３）のうちの少なくとも一方は、前記支持部に固定される剛性化要素（７）のネットワークを含み、前記剛性化要素（７）におけるせん断に対する剛性は、前記細胞発現空間（４０）の中心領域におけるせん断に対する剛性よりも真に大きい、請求項１～１３のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項15】
軟骨細胞の形成のためのインプラントであって、・請求項１～１４のいずれか一項に記載の植込み型デバイス（１）と、
・前記植込み型デバイスの第１の支持部（２）と前記植込み型デバイスの第２の支持部（３）との間に介在される細胞修復マトリックス（４）であって、前記細胞修復マトリックス（４）は、前記植込み型デバイスの細胞発現空間（４０）内で増殖することが意図される大量の骨軟骨形成原細胞を含む、前記細胞修復マトリックス（４）と、
を含む、インプラント。
【請求項16】
前記細胞修復マトリックス（４）は、少なくとも１つの骨膜移植片、好ましくは、血管柄付き骨膜移植片を含む、請求項１５に記載のインプラント。
【請求項17】
前記骨膜移植片は、脛骨の骨膜に由来する、請求項１６に記載のインプラント。
【請求項18】
前記インプラントは、個人の筋肉内領域に除去可能に移植されるように構成され、および／または個人の皮下領域に除去可能に移植されるように構成される、請求項１５～１７のいずれか一項に記載のインプラント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、個人の悪化した関節軟骨の形態に好ましくは好適な、悪化した軟骨の上記区域に取って代わるために関節軟骨の形成を誘発することが意図される植込み型デバイスに関する。
【0002】
本発明は、特に、関節軟骨の特定の細胞層の形成を実施するのに好適な植込み型デバイスに関する。植込み型デバイスは、細胞修復マトリックスと組み合わされる。修復マトリックスは、好ましくは、骨膜移植片を含む。
【背景技術】
【0003】
関節軟骨損傷（または“軟骨疾患”）は、１つまたは複数の軟骨面の崩壊を呈し、これにより骨表面の保護および関節の機械的応力の制振のためのそれらの機械的特性を失う。ヒトにおける未治療の軟骨疾患は、進行した骨関節炎へと悪化して、著しい慢性痛を引き起こし得、特に高齢患者においては非常に重症になり得る。
【0004】
膝の例では、自然歩行またはかがみ運動中、大腿骨と脛骨との間の膝関節にかかる圧力は非常に大きい。関節軟骨の可動性および制振機能が維持されない場合、これらの自然運動は痛みを伴うようになる。
【0005】
関節軟骨のそのような病変は、互いに対向する２つの関節面のうちの一方にのみ位置し得るが、互いに対向する両方の関節軟骨面が罹患することもあり得る。関節病変の原因は、年齢と関係した軟骨の摩耗（骨関節炎）、または、特に若年者における、衝撃もしくは事故に関係した関節外傷のいずれかにある。現在の医業においては、軟骨疾患の重症度は、ＩＣＲＳ機能スコアによって臨床的に、および、ＩＣＲＳグレードによって、またはアウターブリッジ分類によって、放射線学的に（ＭＲＩ）、評価される。
【0006】
知られている先行技術は、軟骨疾患を患う患者のための多数の治療手法を含む。骨関節炎の初期型においては、全身投与または局所注射による抗炎症作用に基づいた治療が提案される。関節内注射、例えば、ヒアルロン酸の注射（“関節内補充療法”と称される）または血小板を強化した血漿の注射も知られている。デブリードマンによる関節洗浄、Ｐｒｉｄｉｅマイクロドリル技術、微小破壊技術、または膠原およびヒドロキシアパタイトからなる３次元マトリックスの使用など、関節鏡検査下での比較的低侵襲の治療法も提案され得る。
【0007】
しかしながら、上述の手法は、多くの場合は臨床レベルでは一時的である結果、および新規軟骨の形成の不確定さをもたらす。組織学的には、このやり方で形成される軟骨は、品質が乏しい。
【0008】
別の知られている手法は、１つまたは複数の健全な骨軟骨区域を、治療対象の個人の関節から、同じ個人における治療対象の関節の区域に（“骨軟骨自己移植術”により）直接的に移植することにある。この場合、骨軟骨芯は、例えば、治療対象の関節の非荷重負荷領域から収集され、修復を必要とする区域へ移される。
【0009】
図１ａは、ヒト個人の膝関節を治療するための、大腿顆における骨軟骨自己移植術を示す(Reprise du sport apres autogreffe osteochondrale en mosaique des condyles femoraux: 25 cas a 9 ans de recul moyen, Cognault, Seurat, Chaussard, Ionescu, Saragaglia, Revue de chirurgie orthopedique et traumatologique 101(2015) pages 215-220)。
【0010】
図１ａは、「骨軟骨移植術（mosaicplasty）」技術を例証する。同じ個人から事前に取られた複数の芯１３（この場合は４つの芯）が、損傷した関節面内にモザイク配置で移植される。各芯１３は、軟骨面、および軟骨下骨の下層厚を含む。芯１３は、好ましくは、およそ７または８ミリメートルの直径およびおよそ１５ミリメートルの長さを有する。
【0011】
しかしながら、芯の収集に好適な、“ドナー”部位の、言い換えると、非荷重負荷関節領域の数は、限られる。したがって、このような骨軟骨移植術による自己移植の技術は、限られた関節面病変（典型的には３平方センチメートル未満）の治療に取り組むものである。
【0012】
“骨軟骨同種移植”と呼ばれる別の手法は、治療対象の個人とは異なる別の個人からの健全な骨軟骨区域に関与する。この技術は、大量の骨軟骨移植片を使用する、より大きな表面関節病変の治療に好適である。
【0013】
しかしながら、この技術は、骨軟骨収集が死後１２時間未満のヒトの遺体に対して行われなければならないことから、現行では実施が困難である。
【0014】
図１ｂは、例えば関節骨軟骨同種移植を目的とした、骨軟骨芯１３ｂｉｓの例を示す。収集後および患者への移植前の、芯１３ｂｉｓが、分離して示される。芯１３ｂｉｓの長さは、この場合、およそ４センチメートルである。
【0015】
図１ａおよび図１ｂに関連して上に提示される手法の限界をふまえて、ヒトにおける進行した骨関節炎の場合、関節形成術（人工関節の移植）を行うことが提案されている。このやり方で頻繁に治療される関節としては、特に、股および膝関節が挙げられる。膝の進行した軟骨疾患の場合、最終的な単顆または全人工膝関節は、頻繁に、麻酔下で手術により移植され、永久的に固定される。
【0016】
公開番号ＷＯ２００５／０１６１７５Ａ２の国際特許出願は、関節の期待される機械的特性を復元するために、罹患した関節腔内に直接移植される、剛性の生体適合性材料で設計される最終的な人工関節を説明する。しかしながら、そのような永久人工関節の場合、関節の長期再教育が実施されなければならない。理学療法セッションおよび対症療法を含む、専門のセンターにおけるかなりの治療が、多くの場合必要である。
【0017】
人工関節の構成要素の機械的摩耗による、および／または補綴材料の感染による、経時的な人工関節の機械的機能性の損失の深刻なリスクも存在する。
【0018】
上記から、現状では、現在の外科診療および手法は、関節軟骨の、十分な品質および耐久性の完全に満足のいく修復を可能にしないこと、ならびに／または、植込み型デバイスの感染および／もしくは機械的摩耗のリスクを提示する、ということが言える。加えて、既知の先行技術からのこれらの治療のうちの一部は、広範囲に及ぶ医療および手術療法を必要とする。
【0019】
したがって、既知の手法は、軟骨病変と関係した関節痛および関節可動性障害の治療に関する公衆衛生課題に適切に応えていない。
【発明の概要】
【0020】
したがって、特に、膝（大腿脛骨、または膝蓋大腿関節）における、または人間の股関節において、関節の悪化した軟骨の領域に取って代わるために、関節軟骨の新規区域の生成を促進することができる、植込み型デバイスが必要とされている。
【0021】
望ましいデバイスは、関節軟骨の区域および軟骨下骨の層を有利には含む新規骨軟骨組織の形成を可能にしなければならない。
【0022】
良好な品質の骨軟骨組織を獲得するために、新たに形成された軟骨は、関節軟骨の軟骨細胞の異なる層（表層、中間層、放射層、および石灰化軟骨層）特徴を含まなければならない。関節軟骨のこれらの異なる機能層は、構造および細胞組成に関して、以下の出版物において説明されている：Composition and Structure of Articular Cartilage: A Template for Tissue Repair, Poole, Kojima, Yasuda, Mwale, Kobayashi, Laverty, October 2001, Clinical Orthopaedics and Related Research 391(391): S26-S33。
【0023】
望ましいデバイスは、優れた手術操作性を有さなければならず、その移植のために過度な医療介入を必要としない。好ましくは、デバイスは、移植が容易でありながら、骨軟骨自己移植術技術と比較してより大きい表面関節領域の修復を可能にしなければならない。
【0024】
好ましくは、望ましいデバイスは、軟骨の新規区域の形成を誘発しなければならず、その幾何形状は、治療対象の関節の特定の形態によく適している。修復された軟骨の表面は、本来の軟骨の幾何形状に非常に近い幾何形状を有することが望ましく、これにより、最適動作のための幾何基準を満たすこと、および治療後の患者の軟骨の新たな摩耗を回避することが可能になる。
【0025】
副次的目的は、損傷した軟骨の２つの領域における、新たに形成された軟骨の部分の生成および埋入を、同じ負傷した関節の２つの反対面で可能にするデバイスを提供することである。
【0026】
上で述べたニーズに応えるために、本発明の第１の態様は、関節軟骨の生成を目的とする除去可能な植込み型デバイスであって、
生体適合性材料で作製される第１の支持部と、
生体適合性材料で作製され、第１の支持部に移動可能に取り付けられる第２の支持部であって、第１の支持部および第２の支持部が、それらの間に、細胞発現空間を形成する腔を画定し、細胞発現空間は細胞発現空間内で増殖する骨軟骨形成原細胞を受容するために提供される、第２の支持部と、
細胞発現空間の内側にせん断を発生させるために、第２の支持部を第１の支持部に対して移動させるように構成される操作可能な外部可動化手段と、を含む、除去可能な植込み型デバイス、に関する。
生体適合性材料で作製される第１の支持部と、
生体適合性材料で作製され、第１の支持部に移動可能に取り付けられる第２の支持部であって、第１の支持部および第２の支持部が、それらの間に、細胞発現空間を形成する腔を画定し、細胞発現空間は細胞発現空間内で増殖する骨軟骨形成原細胞を受容するために提供される、第２の支持部と、
細胞発現空間の内側にせん断を発生させるために、第２の支持部を第１の支持部に対して移動させるように構成される操作可能な外部可動化手段と、を含む、除去可能な植込み型デバイス、に関する。
【0027】
上に規定される植込み型デバイスは、治療対象の関節とは好ましくは異なる解剖学的領域に移植された直後に、自己骨軟骨組織の形成を可能にすることが意図される。
【0028】
この植込み型デバイスは、除去可能であり、治療対象の関節とは好ましくは分離される、細胞受容空間、好ましくは、個人の筋肉内領域または皮下領域に、一時的に移植される。
【0029】
そのようなデバイスの１つの利点は、デバイスの外部可動化フェーズの終わりに、修復される必要のある軟骨の表面に一致する幾何形状を有する骨軟骨組織の形成を可能にすることである。形成される組織は、次いで、その生成に役立った生体適合性支持体から除去され、治療対象の関節に移植され得る。
【0030】
形成される骨軟骨組織は、例えば、上で述べた自己移植または同種移植技術と同様の様式で、治療対象の関節に移植される。
【0031】
任意選択的に、および非限定的な様式で、この第１の態様による植込み型デバイスは、以下の特徴を、単独で、または任意の技術的に実現可能な組み合わせで、有し得る。
－デバイスは、第１の支持部および第２の支持部によって形成される閉じたハウジングを含み、細胞発現空間がハウジングの内側に画定される。
－第１の支持部は、第２の支持部に対向する内側面を含み、第２の支持部は、内側面に沿って第１の支持部に対して摺動するように構成される。
－第２の支持部は、内側面の延長表面に平行の方向に第１の支持部に対して並進で移動可能に取り付けられる。
－第２の支持部は、回転軸の周りで第１の支持部に対して回転可能に取り付けられる。
－第１の支持部および／または第２の支持部からの少なくとも一方は、回転軸の周りに延びる円筒側面を含む。
－支持部は、側面に略垂直の基部をさらに含み、外部可動化手段は、基部と一緒に回転することを余儀なくされ、回転軸の周りを回転可能である、ハンドルを含む。
－外部可動化手段は、第２の支持部に取り付けられ、第２の支持部をけん引するように構成される、少なくとも１つの可動化ひもを含む。
－可動化ひもは、第２の支持部の第１の外側面に取り付けられる。
－デバイスは、第２の支持部の第２の外側面に取り付けられる追加の可動化リンクを含み、第２の外側面は第１の外側面の反対側である。
－可動化ひもは、半剛性より糸、好ましくは、高分子材料で作製されるより糸を含む。
－デバイスは、第１の支持部に対する第２の支持部の運動を誘導するように構成されるスライドを含む。
－第１の支持部および／または第２の支持部からの少なくとも一方は、格子を含む。
－格子は、デバイスの内側に開く複数の細胞成長腔を画定する。
－第１の支持部および／または第２の支持部からの少なくとも一方は、上記支持部に固定される剛性化要素のネットワークを含む。
－剛性化要素におけるせん断に対する剛性は、細胞発現空間の中心領域におけるせん断に対する剛性よりも真に大きい。
－デバイスは、第１の支持部および第２の支持部によって形成される閉じたハウジングを含み、細胞発現空間がハウジングの内側に画定される。
－第１の支持部は、第２の支持部に対向する内側面を含み、第２の支持部は、内側面に沿って第１の支持部に対して摺動するように構成される。
－第２の支持部は、内側面の延長表面に平行の方向に第１の支持部に対して並進で移動可能に取り付けられる。
－第２の支持部は、回転軸の周りで第１の支持部に対して回転可能に取り付けられる。
－第１の支持部および／または第２の支持部からの少なくとも一方は、回転軸の周りに延びる円筒側面を含む。
－支持部は、側面に略垂直の基部をさらに含み、外部可動化手段は、基部と一緒に回転することを余儀なくされ、回転軸の周りを回転可能である、ハンドルを含む。
－外部可動化手段は、第２の支持部に取り付けられ、第２の支持部をけん引するように構成される、少なくとも１つの可動化ひもを含む。
－可動化ひもは、第２の支持部の第１の外側面に取り付けられる。
－デバイスは、第２の支持部の第２の外側面に取り付けられる追加の可動化リンクを含み、第２の外側面は第１の外側面の反対側である。
－可動化ひもは、半剛性より糸、好ましくは、高分子材料で作製されるより糸を含む。
－デバイスは、第１の支持部に対する第２の支持部の運動を誘導するように構成されるスライドを含む。
－第１の支持部および／または第２の支持部からの少なくとも一方は、格子を含む。
－格子は、デバイスの内側に開く複数の細胞成長腔を画定する。
－第１の支持部および／または第２の支持部からの少なくとも一方は、上記支持部に固定される剛性化要素のネットワークを含む。
－剛性化要素におけるせん断に対する剛性は、細胞発現空間の中心領域におけるせん断に対する剛性よりも真に大きい。
【0032】
本発明の第２の態様は、軟骨細胞の形成のためのインプラントであって、
上に規定される植込み型デバイスと、
植込み型デバイスの第１の支持部と植込み型デバイスの第２の支持部との間に介在される細胞修復マトリックスであって、細胞修復マトリックスは、植込み型デバイスの細胞発現空間内で増殖することが意図される大量の骨軟骨形成原細胞を含む、細胞修復マトリックスと、を含む、インプラントに関する。
上に規定される植込み型デバイスと、
植込み型デバイスの第１の支持部と植込み型デバイスの第２の支持部との間に介在される細胞修復マトリックスであって、細胞修復マトリックスは、植込み型デバイスの細胞発現空間内で増殖することが意図される大量の骨軟骨形成原細胞を含む、細胞修復マトリックスと、を含む、インプラントに関する。
【0033】
任意選択的に、および非限定的な様式で、この第２の態様によるインプラントは、以下の特徴を、単独で、または任意の技術的に実現可能な組み合わせで、有し得る。
－細胞修復マトリックスは、少なくとも１つの骨膜移植片を含む。
－骨膜移植片は、血管柄付きである。
－骨膜移植片は、脛骨の骨膜に由来する。
－インプラントは、個人の筋肉内領域に除去可能に移植されるように構成される。
－インプラントは、個人の皮下領域に除去可能に移植されるように構成される。
－細胞修復マトリックスは、少なくとも１つの骨膜移植片を含む。
－骨膜移植片は、血管柄付きである。
－骨膜移植片は、脛骨の骨膜に由来する。
－インプラントは、個人の筋肉内領域に除去可能に移植されるように構成される。
－インプラントは、個人の皮下領域に除去可能に移植されるように構成される。
【0034】
インプラントの他の特徴、目的、および利点は、すでに説明された図１ａおよび図１ｂに加えて、完全に例証として提供され、限定ではなく、添付の図面を参照して読まれるべきである、以下の説明から明らかになるものとする。
【図面の簡単な説明】
【0035】
【図1a】ヒト個人の膝関節を治療するための、大腿顆における骨軟骨自己移植術を示す図である。
【図1b】関節骨軟骨同種移植を目的とした、骨軟骨芯１３ｂｉｓの例を示す図である。
【図2】間葉系幹細胞にかけられる機械的応力に応じて、骨または線維または軟骨関節組織へ間葉系幹細胞を分化させるための３つの経路を概略的に例証する図である。
【図3】筋肉内領域における本発明の例による移植、次いで、新規軟骨の形成を促進するために上記インプラントの外部リンクによる可動化、次いで、デバイスの外植、および生成した骨軟骨構造の受容者関節への移行という、複数の連続した移植ステップを概略的に例証する図である。
【図4a】第１の例示的な実施形態による植込み型デバイスの上からの概略透視図であって、デバイスが平行６面体ハウジングの形態を有し、デバイスの第１の部分およびデバイスの第２の部分が互いと別個に表され、この場合、骨膜茎移植片が第１の部分に取り付けられる、図である。
【図4b】閉位置で見た同じ植込み型デバイスを例証する図であって、第１の部分および第２の部分は、一方が他方の上に組み合わされている、図である。
【図8】第１の支持部の、第２の支持部からの、および２つの支持部から抽出される新たに形成された骨軟骨組織の２つの部分からの分離を概略的に例証する図であって、植込み型デバイスは図４ａおよび４ｂの例と一致する、図である。
【図9】第２の例示的な実施形態による植込み型デバイスの概略断面図であって、デバイスは、曲線を伴う平行６面体ハウジングの形態を有し、上方要素において凹状表面を有する骨軟骨組織の単一部分を生成することが意図される、図である。
【図10】第３の例示的な実施形態による植込み型デバイスの概略縦断面図であって、デバイスは、その移植時に、円筒ハウジングの概形を有し、筋肉内に移植され、上記デバイスは、互いに向かい合う、平坦な形状を有する新たに形成された骨軟骨組織の２つの部分を生成することが意図される、図である。
【図12】第４の例示的な実施形態による植込み型デバイスの概略縦断面図であって、デバイスが準円筒ハウジングの概形を有し、その一方の基部が凸状であり、他方の基部が凹状であり、上記デバイスが、下方要素において凸状表面を有する新たに形成された骨軟骨組織の単一部分を生成することが意図される、図である。
【発明を実施するための形態】
【0036】
以下に説明される植込み型デバイスの例は、好ましくは、特に人間の、膝（大腿脛骨、または膝蓋大腿関節）、または股関節に、その後移植されることになる新規軟骨の形成を目的とする。
【0037】
しかしながら、以下に説明される植込み型デバイスの様々な例は、ヒトまたは動物の身体の任意の関節面のための軟骨の新規区域の生成を促進するために、適応可能である。
【0038】
以下の例は、植込み型デバイスに提供される空間の内側で、骨軟骨形成原細胞を生成するのに好適な修復マトリックスとしての骨膜移植片の使用を提供する。以下に見られるように、使用される骨膜移植片は、好ましくは、同じ個人から収集され、血管柄付きである場合とそうでない場合とがある。
【0039】
しかしながら、組織工学において知られている他のタイプの細胞修復マトリックスが使用され得るということに留意されたい。修復マトリックスは、タンパク質、成長因子など、成長および軟骨細胞への定方向性分化を助ける物質または組成物と組み合わされる場合とそうでない場合とがある。
【0040】
添付の図のすべてにおいて、および以下の説明の全体を通して、同様の要素には、同一の英数字参照符号が付与される。
【0041】
新規関節軟骨の形成に関する一般原理
関節軟骨は、関節内に存在する可撓性の結合的組織であり、骨の端を保護する、骨端にかかる負荷の応力を弱める、および対向する関節面の調和した摺動の、機械的機能を確実にする。
関節軟骨は、関節内に存在する可撓性の結合的組織であり、骨の端を保護する、骨端にかかる負荷の応力を弱める、および対向する関節面の調和した摺動の、機械的機能を確実にする。
【0042】
関節軟骨は、主に、軟骨細胞と呼ばれる細胞、および細胞外マトリックス（膠原、グリコサミノグリカン）からなる。軟骨細胞の機能は、軟骨組織の合成および維持である。それらは、各々が１つまたは複数の軟骨細胞を含む区画内に位置する。これらの区画は、軟骨芽細胞と呼ばれる。軟骨の区域は、軟骨に影響を及ぼす様々な病理によって悪化され得る。関節軟骨の自然修復は、非常に非効率である。軟骨性病変の発現は、軟骨ひび、軟骨の厚さの低減、および軟骨下骨の病変を合併する。このような発現は、軟骨下骨の露出を伴う軟骨の完全消失につながり得る（象牙質化）。
【0043】
関節軟骨は、特に、長骨の骨端表面に存在する。軟骨細胞は、成人では関節軟骨の最上表層に位置する幹細胞の細胞分化に由来する。しかしながら、軟骨細胞の新生は、非常に遅く、この組織は、修復が非常に困難である。
【0044】
長骨は、軟骨領域を除いて、“骨膜”と呼ばれる膜表面で覆われ、骨折の場合に骨修復を確実にする。
【0045】
骨膜は、特に、骨格組織のための修復幹細胞（軟骨形成間葉系幹細胞）が豊富である。骨膜の組成および役割の詳細な説明については、以下の出版物を参照することができる：Periosteum contains skeletal stem cells with high bone regenerative potential controlled by Periostin, Duchamp de Lageneste et al., Nature Communications, February 2018 22; 9(1): 773。
【0046】
身体が関節面の損傷した領域において関節軟骨を自発的に修復することの困難さに直面して、ここで提案されるデバイスは、悪化した領域において、本来の関節軟骨（悪化前の最初の状態）と品質的および幾何学的に等価である骨軟骨組織を再構築することを目指す。骨軟骨組織の再構築は、（典型的には、以下に見られるように、自己骨膜移植片からの）骨軟骨形成原細胞によって実現される。
【0047】
異なるタイプの結合的組織への間葉系幹細胞の分化は、特に、間葉系幹細胞の環境内での機械的応力に依存する。これらの応力の研究は、細胞分化経路に対する局所的な機械的因子の影響を研究する“メカノバイオロジ”のより一般的な文脈に入る。
【0048】
例証として、添付の図２は、間葉系幹細胞の分化の３つの経路Ａ、Ｂ、およびＣを示す。
【0049】
大量の依然として未成熟の骨軟骨形成原細胞１０から始めて、細胞体積にかかる機械的応力を通じて、分化経路、したがって、新たに形成された組織の表現型および生来の機能性に影響を与えることが可能である。
【0050】
“経路Ａ”では、細胞は、“自由”であり、機械的応力（または最小応力）はかからない。骨軟骨形成原細胞は、次いで、骨細胞１１Ａ（ｂｏｎｅ ｃｅｌｌ／ｏｓｔｅｏｃｙｔｅ）を優先的に生成する。この経路Ａの臨床的な例証は、ギブスによって、または整形外科アセンブリによって正しく安定化される骨折部位の未来である。骨膜または骨髄に由来する骨軟骨形成原細胞が早期に存在する骨折部位（骨折仮骨）は、（一般には軟骨内軟骨状態を通過した後）骨へと分化する。
【0051】
“経路Ｂ”では、伸縮力ＦＢが、好ましい方向にかけられる。次いで、線維組織１１Ｂ（靭帯を構成する組織）の形成が見られる。この経路Ｂの臨床的な例証は、例えば、腓骨から取られる骨膜の皮弁による足首の外側靱帯の外科的再構築である。
【0052】
最後に、“経路Ｃ”では、せん断力ＦＣがかけられ、骨軟骨形成原細胞の体積の上方部は左に移動され、上記体積の下方部は右に移動される。出願者の知る限りでは、骨軟骨形成を促進するこの分化経路Ｃは、自然にも、内科外科診療においても、現在まで取り出されていない。故に、提案されたデバイスは、関節軟骨の区域を最終的に獲得するために、軟骨細胞の形成に向けて骨軟骨形成原細胞の定方向性分化を促進する、細胞体積に印加されるせん断運動に依拠する。
【0053】
経路Ｃを介した骨軟骨形成原細胞の定方向性分化の後、この場合は、へき開面に沿って一方の側から他方の側に延びる新規軟骨面１１Ｃが獲得される。
【0054】
以下に説明される植込み型デバイスの様々な例は、上述の経路Ｃと同様の細胞分化経路に沿って未成熟の骨軟骨形成原細胞の定方向性分化を推し進めることを目指す。
【0055】
以下に見られるように、本発明の植込み型デバイスは、未成熟の骨軟骨形成原細胞が増殖を誘発される細胞発現空間を画定する。典型的には（好ましくは自己）骨膜移植片を含む修復マトリックスは、この空間に配置される。機械的応力が、この空間の内側に、外部可動化によって生成され、理想的には各運動により再現可能である、正確なへき開面における細胞修復マトリックスのせん断を発生させる。
【0056】
骨軟骨形成原細胞の発現および上記細胞の軟骨細胞への定方向性分化（経路Ｃ）を確実にするため、ここでは、植込み型デバイスを、一時的に、治療対象の個人の身体内に直接的に、この細胞発現にとって好ましい組織空間に埋入することが提案される。
【0057】
選択された空間（例えば、筋肉領域または皮下領域）は、骨軟骨形成原細胞の発現を促進するために、植込み型デバイスの内側に配置された細胞修復マトリックスに栄養を補給する。特にそれは、細胞修復マトリックスが非血管化骨膜移植片を含む場合に細胞修復マトリックスに栄養を補給することができる環境にデバイスを移植することに関係する。
【0058】
非常に好ましくは、以下に説明される例のいずれか１つに一致する植込み型デバイスは、最初、治療対象の関節、またはその関節の近くに移植されない。上記植込み型デバイスは、一時的に、個人の身体の別の領域に埋入されることが提案される。
【0059】
骨軟骨形成原細胞の成長および定方向性分化フェーズ中、上記植込み型デバイスを個人の筋肉内領域、または個人の皮下領域に除去可能に埋入することが非常に有利である。
【0060】
筋肉内領域は、新規骨軟骨形成原細胞の成長に特に好ましい生物環境を有する。以下の出版物は、筋肉内領域の環境と骨軟骨形成原細胞の成長との相互作用に関して引用され得る：The potential role of muscle in bone repair, Liu, Schindeler, Little, J Musculoskelet Neuronal Interact 2010; 10(1) pp.71-76,また以下の出版物も同様である： Role of muscle stem cells during skeletal regeneration, Rana Abou-Khalil, Frank Yang, Shirley Lieu, Anais Julien, Jaselle Perry, Catia Pereira, Frederic Relaix, Theodore Miclau, Ralph Marcucio, Celine Colnot, Stem Cells, May 2015, 33(5): 1501-11。これらの２つの科学出版物は、筋肉内領域が、移植片に栄養を補給する血液流を供給することができる高い血管新生を有することができるだけでなく、骨修復に直接貢献する前駆細胞も含むということを示す。
【0061】
故に、修復マトリックスとして骨膜移植片を植込み型デバイスの内側で使用すること、および筋肉内領域の内側に植込み型デバイスを置くことが有利である。骨膜細胞および隣接する筋原細胞の複合作用は、軟骨の新規区域および軟骨下骨を含む骨軟骨組織を形成するために、骨軟骨形成原細胞の増殖および定方向性分化のための特に好適な状況を形成する。
【0062】
以下では、例に従って、植込み型デバイスの埋入および軟骨の新規区域の獲得における主たるステップが説明される。
【0063】
軟骨の形成を促進するためにインプラントおよび機械的可動化を埋入すること
添付の図３は、この場合はヒト個人の筋肉８の筋肉内領域８０における、除去可能な植込み型デバイス１を含む、および細胞修復マトリックス４を含むインプラントのための、次いで上記インプラントの外部可動化のための連続した埋入ステップを示す。最後に、新たに形成された軟骨１２が、デバイス１から抽出され、新たに形成された軟骨１２は、同じ個人の損傷した軟骨９０の区域の関節面の区域（この場合は切り抜き腔９２）に移植される。
添付の図３は、この場合はヒト個人の筋肉８の筋肉内領域８０における、除去可能な植込み型デバイス１を含む、および細胞修復マトリックス４を含むインプラントのための、次いで上記インプラントの外部可動化のための連続した埋入ステップを示す。最後に、新たに形成された軟骨１２が、デバイス１から抽出され、新たに形成された軟骨１２は、同じ個人の損傷した軟骨９０の区域の関節面の区域（この場合は切り抜き腔９２）に移植される。
【0064】
この場合、植込み型デバイス１は、平行６面体ハウジングの形態を有する。それは、例えば、以下に説明される例１Ａおよび１Ｂのうちの任意の１つに一致する。同じ方法ステップが、別の植込み型デバイスを使用して実施され得る。
【0065】
治療対象の関節面は、好ましくは、筋肉８とは別個である。言い換えると、移植後の新たに形成された軟骨の拒絶現象の可能性を回避するために、筋肉が、非常に有利なことに、関節面と同じ個人に属することを除いて、治療対象の損傷した関節面と植込み型デバイス１を埋入するために選択される筋肉との間には必ずしも結びつきはない。
【0066】
本例では、筋肉８は、ふくらはぎである。筋肉内領域８０は、例えば、ふくらはぎの中心区域に相当する。
【0067】
埋入を開始するため、筋肉内領域８０が露出される。例えば、切開が筋肉８において行われる。デバイス１を挿入するのに十分な空間が、施術者によって筋肉の内側に提供される。
【0068】
次いで、デバイス１は、筋肉内領域８０内へ挿入される。デバイス１は、デバイス１の内側の細胞発現空間に挿入される修復マトリックス（図３には示されない）と組み合わされて、軟骨の形成のためのインプラントを形成する。デバイス１は、典型的には、修復マトリックスの周りで閉じられる。
【0069】
修復マトリックスの１つの役割は、増殖および定方向性分化の後、軟骨細胞へと分化し、新たに形成された軟骨１２を形成することが意図される骨軟骨形成原細胞を供給することである。非常に好ましくは、修復マトリックスは、骨膜移植片を含む。
【0070】
好ましくは自己の骨膜移植片は、例えば、個人の骨表面で収集されている。本例では、骨膜移植片は、脛骨の前面で収集される。例えば、骨膜移植片は、非常に薄い矩形の皮弁であり、例えば、１センチメートル～５センチメートルの幅および５センチメートル～１０センチメートルの長さを有する。代替的に、骨膜移植片は、個人の任意の他の骨に由来し得る。それは、茎４４と組み合わされる場合とそうでない場合とがある（ひいては骨膜“皮弁”と称される）。
【0071】
デバイス１は、デバイス１の第１の部分２の運動がデバイス１の第２の部分３に対して強いられることを可能にする外部可動化手段と関連付けられる。故に、せん断が、細胞修復マトリックス内にせん断応力を発生させるために、２つの部分の間に発生する。
【0072】
本例では、外部可動化手段は、可動化リンク５を含む。ここでは、可動化リンク５の第１の対は、第２の部分３の各側面に固定され、リンクの第２の対は、第１の部分２の各側面に固定される。
【0073】
リンクのこの第２の対は、第１の部分２を筋肉内領域に対して適所に安定させることを可能にする一方、リンクの第１の対の可動化リンクは、第２の部分３を動かすために使用される。第２の対のリンクを筋肉内領域に対して安定化させるため（特に、デバイス１の可動化中）、好ましくは、留め具５３が、上記リンクを皮膚に対して固定する。これらの留め具５３は、好ましくは、筋肉８の切開の閉創中、例えば、縫合糸によって生成される。
【0074】
必要な場合、安定化または可動化リンクの３つ以上の対を使用することが可能である。
【0075】
図３に戻ると、筋肉内領域８０の縫合後、後続の可動化を可能にするために、可動化リンク５は、この場合、皮下の内側部５２および個人の皮膚の外側に留まることが意図される外側部５０を有する。容易な操作を確実にするのに十分な長さの外側部５０を有するために、十分な長さの可動化リンク５が選択される。
【0076】
ここでは、可動化リンク５は、好ましくは可塑化糸および／または縫合糸を伴う、半剛性より糸を含む。
【0077】
筋肉８の切開は、次いで、外側部５０を外側に残すように閉じられる。外側部５０は、皮膚内、好ましくは筋肉８より上に作られる切開点５１を通過する。次いで、留め具５３が、必要に応じて作成される。
【0078】
デバイス１は、１つまたは複数の生体適合性材料で作製され、修復マトリックスは、好ましくは自己由来である。したがって、身体によるデバイス１の拒絶のリスクは限られる。
【0079】
この段階で、植込み型デバイス１は、筋肉不動の状況において、筋肉内領域８０内に残って、好ましくは不動のままである。これの利点は、骨軟骨形成原細胞に、デバイス１の内側の細胞発現空間内で増殖するための時間を与えることである。骨軟骨形成原細胞は、次いで、細胞発現空間に“定着”するまで、いかなる機械的せん断応力もなしに、増殖する。
【0080】
以下のステップにおいて、デバイス１は、第２のハウジング部分３を第１のハウジング部分２に対して動かすために、（好ましくは機械的に）不動化される。可動化の前に、骨軟骨形成原細胞は、概して、比較的未成熟の状態にあり、それらの定方向性分化を可能にする。
【0081】
図３に例証される例では、外部可動化フェーズ中、
－ 第１のハウジング部分２は、筋肉８に対して固定されたままである。例えば、第１の部分２に装着される可動化リンク５は、第１の部分２が筋肉に対して固定されたままであることを強いるために、保持される。
－ 第２のハウジング部分３は、第２の部分３に装着される可動化リンク５を介して、筋肉８に対して、および部分２に対して移動される。例えば、第２の部分３の片側に位置する可動化リンク５は、例えば、図３に例証される可動化方向Ｄに引っ張られ、次いで、交互に、第２の部分３の反対側に位置する可動化リンク５が引っ張られる。
－ 第１のハウジング部分２は、筋肉８に対して固定されたままである。例えば、第１の部分２に装着される可動化リンク５は、第１の部分２が筋肉に対して固定されたままであることを強いるために、保持される。
－ 第２のハウジング部分３は、第２の部分３に装着される可動化リンク５を介して、筋肉８に対して、および部分２に対して移動される。例えば、第２の部分３の片側に位置する可動化リンク５は、例えば、図３に例証される可動化方向Ｄに引っ張られ、次いで、交互に、第２の部分３の反対側に位置する可動化リンク５が引っ張られる。
【0082】
デバイス１の外部可動化のための機械的手段は、代替の可動化手段によって補足または置換され得るということを理解されたい。例えば、電気機械的および／または電磁気可動化手段が使用され得る。第２のハウジング部分３は、例えば、電動式であり、遠隔制御可能であり得る。
【0083】
例えば、植込み型デバイス１に組み込まれる制御装置と組み合わせた、電気機械的および／または電磁気可動化手段の使用の利点は、制御信号の助けを借りてデバイス１の外部可動化の制御を可能にすることであり、これにより可動化フェーズ中に可動化リンクを引き寄せる必要性を除去する。
【0084】
デバイス１の外部可動化は、好ましくは、運動の実態を監視するように、医用画像技術を使用して、例えば、超音波検査によって、施術者によってリアルタイムに制御される。任意選択的に、デバイス１には、第１の部分２に対する第２の部分３の運動および／または速度および／または加速度を検出するための１つまたは複数のセンサが装備され得る。デバイス１は、例えば、１つまたは複数の加速度計を含む。
【0085】
好ましくは、骨膜移植片は、特に、デバイス１の外部可動化中、部分２の下方面が不動化される場合、茎４４によって血管新生されたままである（血管柄付き移植片が使用される場合）。
【0086】
この目的のため、好ましくは貫通穴４６が、骨膜移植片の茎４４の管が通り抜けることを可能にするように、第１のハウジング部分２の下方面を通って提供される。ここでは、貫通穴４６は、図４ａに示されるように、第１の部分２の外壁２４を通り抜ける。ここでは、貫通穴４６は、第１の部分２に存在する格子４２の中心領域に配置される。
【0087】
貫通穴４６は、好ましくは、小さい。実際、骨膜茎移植片（好ましくは、低厚および可撓性のものである）は、小さい貫通穴４６をすり抜けるために一時的に丸まり得る。次いで、血管柄付き骨膜は、広げられて、細胞発現空間に挿入され得る。
【0088】
代替的に、または組み合わせで、貫通穴は、骨膜移植片茎の通過を可能にするために、第２の部分３に提供され得る。しかしながら、可動化中の第２の部分３の運動に起因する血管茎４４の締め付けまたはねじれを回避するために、血管茎４４は、筋肉支持体に対して不動のままである第１の部分２を通過することが有利である。
【0089】
植込み型デバイス１の外部可動化フェーズは、デバイスの内側にせん断応力を発生させるのに十分な期間の間、必要なだけ繰り返され得る。例えば、数分の可動化が、例えば、１分～１０分の期間中、毎日実行され得る。
【0090】
後続ステップにおいて、新たに形成された軟骨または軟骨１２がデバイス１の内側の細胞発現空間において獲得されると、デバイス１は、１つまたは複数の新たに形成された軟骨１２を回収するように、身体から除去され、分解される。
【0091】
筋肉内領域８０は、筋肉からデバイス１を除去するために再開創され、次いで、第１の部分２は、第２の部分３から分離される（デバイス１の分解の例は、添付の図８に関連して以下に説明される）。
【0092】
図３の下部に例証されるように、結果として生じる新たに形成した軟骨１２は、好ましくは、表面には軟骨面１２０（この場合は凸形状）、および軟骨面１２０の下には新たに形成された軟骨下骨１２２の領域を含む。
【0093】
損傷した軟骨９０の区域を含む、修復対象の関節領域９もまた、図３に表される。
【0094】
新たに形成された軟骨１２は、次いで、切り抜き腔９２内に、この腔の切り抜き後、病変区域の適所に移植される。本例では、関節領域９は、大腿顆である。治療される関節は、大腿脛骨関節である。
【0095】
しかしながら、新たに形成された軟骨はまた、別の関節に位置する軟骨の損傷した区域を修復するために移植され得るということを理解されたい。新たに形成された軟骨の埋入は、特に、膝蓋大腿関節、距腿関節、肩甲上腕関節、肩鎖関節、および腸骨大腿関節を対象とする。
【0096】
結果として生じる新たに形成された軟骨１２は、非常に有利には、修復対象の損傷した軟骨９０の区域の幾何形状に精密に一致される。故に、新たに形成された軟骨１２は、損傷した軟骨９０の区域に精密に一致される。
【0097】
好ましくは、切り抜き腔９２は、損傷した区域９０の表面上に事前に生成されており、新たに形成された軟骨１２が、その後、切り抜き腔９２に移植される。
【0098】
用語“切り抜き”は、不健全な軟骨を浸食し、軟骨下骨を露出させることからなる操作を意味するものとする。切り抜きは、軟骨の損傷した区域が洗浄されることを可能にする。さらには、切り抜きは、微小出血、新規血管の流入、本来の軟骨下骨における成長因子の局所放出を発生させ得る。
【0099】
新たに形成された軟骨１２の形態は、植込み型デバイス１の形状の選択によって制御される。デバイス１の設計を通じて、および特に、細胞発現空間を定める壁の形状に応じて、関節腔の所与の特定の形態に一致する軟骨を獲得することが可能である。この目的のため、第１の部分２および／または第２の部分３は、好ましくは、修復対象の損傷した区域９０の形態に応じて、カスタム製造される。
【0100】
そのようなカスタム製造は、例えば、３Ｄ印刷によって実施される。生体適合性材料を使用した任意の３Ｄ印刷技術、例えば、出版物Bioactive scaffolds for osteochondral regeneration, Deng, Chang, Wu, Journal of Orthopaedic Translation (2019) 17、１５～２５頁（特に２２頁）に説明される技術、押出による印刷、レーザ印刷、光造形法、溶融堆積モデリング（ＦＤＭ）、選択的レーザ焼結（ＳＬＳ）、電界紡糸などのうちの１つまたは複数を使用することが可能である。
【0101】
植込み型デバイス１の３Ｄ印刷は、医用画像によって獲得される損傷した軟骨９０の区域の幾何形状を考慮する３次元モデルに基づき得る。
【0102】
この目的のために使用され得る医用画像技術の例は、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）（Ｔ２緩和時間ＭＲＩまたはＴ１ｒｈｏ ＭＲＩ）および／または関節軟骨の遅延ガドリニウム増強ＭＲＩ（ｄＧＥＭＲＩＣ）および／または標準Ｘ線撮影および／または関節鏡スキャナである。
【0103】
１つまたは複数の新たに形成された軟骨１２を回収した後、上記軟骨は、関節領域９に移植される。新たに形成された軟骨１２の埋入は、任意選択的に、関節鏡によって実行され、そのような手技は、低侵襲である。
【0104】
ここに提案される手法の注目すべき利点は、新たに形成された軟骨１２を獲得した後、損傷した軟骨９０の区域の切り抜き（この場合は大腿顆の表面から）の使用を可能にすることである。
【0105】
故に、修復されなければならない軟骨の病変領域を切り抜く前に、新たに形成された軟骨１２の部分の品質および形状を制御することが可能である。新たに形成された軟骨１２のために獲得される形状に従って切り抜き腔９２の形状を適合させることも可能である。切り抜きが依然として適所にある本来の軟骨（損傷しているが）を破壊することを伴う限りは、切り抜きを、また、デバイスの内側での新たに形成された軟骨の不十分な生成の場合は、移植手技を、断念することをも可能である。
【0106】
新規軟骨の形成を促進することを目的とする植込み型デバイスの例は、添付の図４ａ～図１２を参照して以下に説明される。これらの例のうちの任意の１つによる除去可能な植込み型デバイスは、図３を参照して上に説明される手技を実施するために使用され得る。
【0107】
例１Ａ－軟骨の２つの部分を形成するための並進での可動化
図４ａは、上から透視的に示される、第１の例示的な実施形態による除去可能な植込み型デバイス１を概略的に示す。デバイス１は、好ましくは、筋肉内領域に除去可能に移植されることが意図され、および／または皮下領域に除去可能に移植されることが意図される。
図４ａは、上から透視的に示される、第１の例示的な実施形態による除去可能な植込み型デバイス１を概略的に示す。デバイス１は、好ましくは、筋肉内領域に除去可能に移植されることが意図され、および／または皮下領域に除去可能に移植されることが意図される。
【0108】
デバイス１は、閉じたハウジングの概形を有する。デバイス１は、生体適合性材料で作製される第１のハウジング部分２および生体適合性材料で作製される第２のハウジング部分３を含む。
【0109】
【0110】
第１の部分２および第２の部分３は、細胞発現空間４０を形成する腔を、それらの間に画定することが意図される。
【0111】
添付の図４ｂは、デバイス１を示し、第１のハウジング部分２は、（例えば、図の読みやすさのために図４ｂには示されていないスライド６を介して）第２のハウジング部分３と組み合わされている。細胞発現空間４０は、図４ｂの右に、片側が見えている。
【0112】
細胞修復マトリックス４を受容することが意図されるデバイス１の内側もまた、添付の図５において断面が見えている。この図５の断面図、ならびに図７および図９において、第１の部分２の内側面２６と第２の部分３の反対内側面３６との間の垂直間隙は、縮尺通りに示されておらず、これらの図の読みやすさのために拡大されている。上記垂直間隙は、第１の部分２および第２の部分３の寸法と比較して非常に小さい（例えば、１ミリメートル未満）。
【0113】
空間４０は、骨軟骨形成原細胞（特に、細胞修復マトリックス４の発現に由来する細胞）を受容すること、およびこれらの細胞の増殖を可能にすることが意図される。
【0114】
第２のハウジング部分３は、第１のハウジング部分２に除去可能に取り付けられる。第２の部分３と第１の部分２との接続は、可動化フェーズ中、外部可動化手段（以下に説明される）によるデバイス１の装填中に崩壊しないように十分に耐久性がある。
【0115】
第２の部分３は、第１の部分２に移動可能に取り付けられ、本例では、第２の部分３は、ハウジングの長手方向軸Ｂに平行の方向に、第１の部分２に対して並進で移動可能である。
【0116】
第１の部分２および／または第２の部分３は、好ましくは、高分子材料（ＰＴＦＥなど）、細胞外マトリックス、生体セラミック材料、生物学的ガラスもしくは生体適合性金属、またはこれらの材料の任意の混合物から選択される生体適合性材料で形成される。
【0117】
第１のハウジング部分２は、第１の側面２０および第２の側面２２によって少なくとも部分的に横方向に定められる。側面２０および２２は、ハウジングの長手方向軸に対して略垂直であり、２つの略平行表面に沿って延びる。
【0118】
本例では、第１の側面２０および第２の側面２２は各々、中央中空を有する。故に、中空チャネルが第１の部分２の長手方向軸Ｂに沿って形成され、側面２０および２２を接続する。
【0119】
加えて、第１のハウジング部分２は、外側面２４によって外面的に定められ、内側面２６によって内面的に定められる。外側面２４および内側面２６は、２つの略平行表面の上に延びる。
【0120】
内側面２６は、第２のハウジング部分３の反対に置かれる。本例では、内側面２６は、第１の部分２の底における骨軟骨形成原細胞の発現を可能にするために、その中心において（側面２０と２２との間の中空チャネルにおいて）空洞化される。
【0121】
第１のハウジング部分２は、中空チャネルを横方向に定める２つの内側壁２８をさらに含む。内側壁２８は、外側面２４の裏に位置する底壁から第２の部分３へ向かって延びる。
【0122】
第２のハウジング部分３は、第１の側面３０および第２の側面３２によって横方向に定められる。側面３０および３２は、ハウジングの長手方向軸に対して略垂直であり、２つの略平行表面の上に延びる。ここでもまた、第１の側面３０および第２の側面３２は各々、中央中空を含む。故に、追加の中空チャネルが第２の部分３の長手方向軸Ｂに沿って形成され、側面３０および３２を接続する。
【0123】
第２のハウジング部分３は、外側面３４によって外面的に定められ、内側面３６によって内面的に定められる。外側面３４および内側面３６は、２つの略平行表面の上に延びる。内側面３６は、第１のハウジング部分２の反対に置かれる。
【0124】
第２のハウジング部分３は、中空チャネルを横方向に定める２つの内側壁３８をさらに含む。内側壁３８は、外側面３４の裏に位置する底壁から第２の部分２へ向かって延びる。
【0125】
本例では、および図４ｂに示されるように、デバイス１を構成するハウジングが閉じているとき、第１の部分２および第２の部分３のそれぞれの中空チャネルは、互いに対向して置かれる。
【0126】
デバイス１の縦断面図である添付の図６は、上記２つの中空チャネルを通過する断面に相当する。図６は、デバイス１の外部可動化中の第１の部分２および第２の部分３を例証する。細胞発現空間４０は、２つの中空チャネルの内側に延びる。上記空間４０は、第１の部分２の内側壁２８によって、および第２の部分３の内側壁３８によって横方向に定められる。細胞発現空間４０はまた、外側面３４の内側によって上から（図４ａの配向による）から定められ、外側面２４の内側によって下から定められる。
【0127】
故に、第２の部分３が第１の部分２と整列されるとき、デバイス１の内側に提供される細胞発現空間４０は、略平行６面体形態を有する。
【0128】
修復マトリックス４の機能は、多数の骨軟骨形成原細胞を生成することである。修復マトリックス４は、有利には、骨膜移植片を含み、その生物学的機能は、上に想起されている。
【0129】
非常に有利には（義務ではないが）、骨膜移植片は、血管柄付き移植片、例えば、有茎血管柄付き移植片である。図４ａは、茎４４に装着される骨膜移植片を例証し、茎４４は、第１のハウジング部分２の本体に提供される貫通穴４６を通過する。非血管化移植片もまた可能であるか、または任意選択的に、少なくとも２つの異なる移植片が使用される場合、非血管化移植片および血管柄付き移植片の組み合わせが可能である。
【0130】
有利には、骨膜移植片は、自己移植から生じる。言い換えると、骨膜移植片を形成する細胞は、関節インプラントが埋入される同じ個人に由来する自己細胞である。自己細胞の使用は、個人の身体による、骨軟骨形成原細胞の、および結局は、修復した軟骨の軟骨細胞の、はるかに良好な耐性を促進する。故に、軟骨の再生成は、より効果的に促進され、拒絶のリスクはかなり制限される。
【0131】
本例では、骨膜移植片は、脛骨の骨膜に由来する。利点は、脛骨の骨に対する収集手技が容易かつ比較的低侵襲であることである。
【0132】
好ましくは、外部可動化手段による作用の前、修復マトリックス４は、デバイス１と必ずしも一体ではない凝集性の固体要素の形態をとる。例えば、修復マトリックス４は、筋肉内または皮下領域へのデバイス１の挿入の直前に、細胞発現空間４０に挿入される（および任意選択的に、縫合される）。
【0133】
貫通穴４６の利点は、外部可動化手段による可動化フェーズ全体を通して修復マトリックス４の血管新生を可能にすることである。開口部は、修復マトリックス４が可動化中に血管新生されるように、インプラントの外側から少なくとも１つの血管の通過を可能にする。そのような血管新生は、良好な細胞発現を保証するために、修復マトリックス４が骨膜移植片を含む場合に非常に関係がある。
【0134】
故に、（例えば、筋肉内領域または皮下領域における）インプラントの埋入後、骨軟骨形成原細胞は、修復マトリックス４から生体内で増殖する。
【0135】
図６は、インプラントの内側での増殖後に空間４０を埋める骨軟骨形成原細胞を示す。第１の部分２および／または第２の部分３が円すい形チップ４３を含む場合、骨軟骨形成原細胞は、優先的に、チップ４３によって画定される区画を埋める。
【0136】
本例では、第２の部分３は、デバイス１の外部可動化によって、その並進運動中、内側面２６に沿って第１の部分２に対して摺動するように構成される。図５内の破線は、内側面２６の延長表面Ｐを示す。
【0137】
デバイス１は、外部可動化手段を含み、第１の部分２に対する第２の部分３の運動が強いられることを可能にする。故に、せん断が、第２の部分３と第１の部分２との間に、特にこの場合は、内部摺動表面２６の延長表面Ｐの近くに発生する。故に、せん断応力は、細胞発現空間４０内に発生する。
【0138】
そのようなせん断応力は、細胞発現空間４０内の表面Ｐの近くに存在する細胞の分化を指向する利点を有する。より詳細には、表面Ｐに最も近い細胞が、せん断応力に最も曝露される。したがって、細胞は、優先的に、軟骨表面細胞へと分化することになる（図２に例証される分化経路Ｃ）。
【0139】
故に、デバイス１の外部可動化は、せん断応力をかけるために、細胞発現空間４０の内側にへき開面を作成する。
【0140】
こうして作成されるせん断応力は、関節の可動性面に、この場合は大腿顆と脛骨プラトーとの間にかけられる応力と同様である。
【0141】
デバイス１は、好ましくは、骨軟骨形成原細胞が増殖し始めた後に可動化される（図６に例証される例を参照）。
【0142】
外部可動化手段は、好ましくは、機械的手段を含む。より好ましくは、上記手段は、第２の部分３を第１の部分２に対してけん引することを可能にするように構成される、第２の部分３に取り付けられる少なくとも１つの可動化ひもを含む。
【0143】
用語“可動化ひも”は、第１の部分２に対する第２の部分３の相対運動、この場合は並進運動を強いるために引っ張ることができる、デバイス１の一部に固定される留め具（糸、ケーブル、ベルトなど）を意味するものとする。好ましくは、上記可動化ひもは、その後、外側面に、典型的には第２の部分３の側面３０および／または３２のうちの一方に固定される。
【0144】
図４ａ～図８の例では、外部可動化手段は、側面３０に固定される第１の可動化ひも５Ａ、および反対側面３２に固定される第２の可動化ひも５Ｂを含む。故に、２つの可動化ひも５Ａおよび５Ｂは、第２の部分３の反対外側面に固定される。これらのリンクは、読みやすさのため、図４ｂには示されていない。
【0145】
図３に関連して以前に説明されたように、デバイス１が移植されるとき、２つの可動化ひも５Ａおよび５Ｂは、好ましくは、糸の皮下内部長および皮膚の外側に留まることが意図される糸の外部長を有する。
【0146】
【0147】
可動化ひも５Ａおよび５Ｂは、好ましくは、糸の半剛性より糸で作製される。上記ひもは、好ましくは、高分子材料で作製される。例えば、縫合糸に通常使用される任意の材料を使用することが可能である。
【0148】
任意選択的に、および有利には、デバイス１は、第１の部分２に対する第２の部分３の運動を誘導するスライド６をさらに含む。故に、外部可動化手段５によるデバイス１の装填中、第２の部分３は、第２の部分３が第１の部分２に対して横方向に移動しないように、スライド６に沿って摺動する。
【0149】
そのようなスライドは、図４ａおよび図５において見ることができる。本例では、スライド６は、第１の部分２に固定される少なくとも１つのモノレールを有する。モノレールは、第１の部分２の残部と機械的に一体である。上記モノレールは、この場合、第２の部分３に対向して配向される内側面２６から突出する。そして、第２の部分３は、その内側面３６に、モノレールに相補的な少なくとも１つの溝６０を有する。図の読みやすさのため、溝６０の実際の形状は、図４ａおよび図４ｂに例証されない。
【0150】
図４ａに示されるように、スライド６は、好ましくは、２つの側面に２つの同一の長手方向モノレールを有する。
【0151】
代替的に、同様の動作を有するスライドが、内側面３６に１つまたは２つのモノレールを、および内側面２６に１つまたは複数の相補的な溝を配置することによって獲得され得る。
【0152】
そのようなスライド６は、外部可動化手段が電気的であって機械的ではないデバイス１の変異形に移行可能である。
【0153】
さらには、デバイス１は、任意選択的に、身体に対して、例えば、デバイス１が存在する筋肉内または皮下領域に対して、第１の部分２を固定するための手段を含む。
【0154】
この目的のため、デバイス１は、好ましくは、少なくとも１つの固定リンク、依然としてより好ましくは、一対の固定リンクを含む。図４ａでは、デバイス１は、側面３０に第１の固定リンク５Ｃを含み、側面３２に第２の固定リンク５Ｄをさらに含む。これらのリンクは、読みやすさのため、図４ｂには示されていない。
【0155】
固定リンク５Ｃおよび／または固定リンク５Ｄは、例えば、デバイス１が移植される筋肉８に装着される。固定リンク５Ｃおよび５Ｄは、例えば、第１の部分２が固定されたままである一方、第２の部分３が外部可動化フェーズ中に並進で移動されるように、筋肉８に縫合される。代替的に、固定リンク５Ｃおよび５Ｄは、可動化ひも５Ａおよび５Ｂのように、皮膚の外側に留まることが意図される糸のそれぞれの外部長を有し得る。固定リンク５Ｃおよび５Ｄは、その後、糸のこれらの外部長において、例えば、手動で、不動化され得る。
【0156】
固定リンク５Ｃおよび５Ｄは、好ましくは、糸の半剛性より糸で作製される。上記リンクは、好ましくは、高分子材料で作製される。例えば、縫合糸に通常使用される任意の材料を使用することが可能である。
【0157】
第１の部分２および／または第２の部分３は、好ましくは、中空構造を有し、細胞発現空間４０が延びる中空凹部を形成する。
【0158】
【0159】
【0160】
格子４２は、幅の方向（外側面２４に垂直の延長方向）において、デバイス１の内側に開いている複数の細胞成長貫通腔を画定する。
【0161】
細胞成長腔は、この場合、格子４２内に形成される円すい形チップ４３の間に画定される。円すい形チップ４３の基部は、好ましくは、外側に向けて配向され、円すい形チップ４３の頂点は、内側に向けて配向される。
【0162】
中空貫通区画（例えば、平行６面体および／またはハニカム区画）が、円すい形チップ４３の間に形成される。区画の内部空間は、修復マトリックス４が置かれる領域の延長に位置する。故に、区画の内部空間は、細胞発現空間４０を延長する。図５に例証されるように、修復マトリックス４は、次いで、第１の部分２の格子４２の上面より上に埋入および／または固定され得る。
【0163】
成長腔（この場合は格子４２の内側の区画）は、この場合、２つの側面を通過する。外側では、区画は、第１の部分２の外側面２４を通過し、内側では、区画は、細胞発現空間４０につながる。
【0164】
そのような格子４２の利点は、第１の部分２に対する第２の部分３の並進運動中、外側面２４の近くに位置する細胞（へき開面Ｐから最も遠い細胞である）が、へき開面Ｐ近くの細胞よりも機械的に安定していることである。
【0165】
故に、植込み型デバイスの外部可動化中、せん断に対する剛性の勾配が、細胞発現空間４０の内側に作成される。外側面２４の近くに位置する細胞は、分化後に骨細胞を優先的に形成するように誘発される（図２の経路Ａ）。故に、デバイス１の可動化の終わりに獲得される新たに形成された軟骨１２内に軟骨下骨の層を獲得することが可能である。
【0166】
さらには、格子４２は、血液かん流が、デバイス１の外側から、細胞発現空間４０の内側に到達することを可能にする。
【0167】
加えて、格子４２を形成するために円すい形チップ４３を使用する利点は、格子４２の分離壁が、このとき、表面におけるそれらの厚さよりも大きい厚さを基部において有することであり、これによりせん断に対する剛性の勾配を増強する。
【0168】
格子４２を獲得するために、１つまたは複数の腔は、第１の部分２の設計に元々提供され得る。例えば、第１の部分２の３Ｄモデルは、その設計から格子４２の腔を組み込み得る。代替的に、格子４２の腔は、生成後に穿孔により獲得され得る。
【0169】
格子４２を第１の部分２に提供する追加の利点は、修復マトリックス４と筋肉内領域の環境との相互交流、および特に、修復マトリックス４のより良好な血管新生を可能にすることである。
【0170】
本例１Ａでは、第２の部分３は、格子を含まない。しかしながら、この場合、第２の部分３は、細胞発現空間４０の延長に成長腔を形成する円すい形チップ４３を含む。故に、第２の部分３の円すい形チップは、第１の部分２の円すい形チップに対向している。第１の部分２とは異なり、第２の部分３の円すい形チップ４３の間の空間は、貫通穿孔を形成しない。
【0171】
代替的に、第２の部分３もまた、例えば、格子４２と同様の、貫通穿孔を備え得る。しかしながら、外側面３４が穿孔されないこと、および第２の部分３の円すい形チップ４３の間に形成される腔が貫通しないことが有利である。実際、第２の部分３は、筋肉領域に対して移動するように誘発される。平滑な外側面３４は、第２の部分３の運動中、第２の部分３と筋肉環境との間の摩擦または擦れ合いを回避することが可能である。
【0172】
任意選択的に、および有利には、第１の部分２および／または第２の部分３の円すい形チップ４３の少なくとも一部は、それらの基部に、凹部を有し得る。円すい形チップ４３の凹部の形状は、好ましくは、新たに形成された骨軟骨組織のその後の抽出を妨害しないように選択される。
【0173】
例として、そのような凹部は、円すい形チップ４３の基部に三角形状を有し、円すいの頂点に向かってピラミッド形状に延び得る（例えば、三角すい形状）。故に、円すい形チップ４３の表面に生成される三角形凹部は、好ましくは、上記チップ４３の頂点まで延びない。
【0174】
そのような空洞化した円すい形チップ４３は、それらが、形成される骨軟骨形成原細胞と細胞発現空間の内側の生体材料支持物との間の合計接触面を拡大することから、有利である。さらには、第１の支持部分２および／または第２の支持部分３の剛性は、局所的に増加される。添付の図面を簡略化するため、円すい形チップ４３は、これらの図内のそのような凹部と一緒に示されていない。
【0175】
代替的に、デバイス１の円すい形チップ４３は、凹部を有さない。
【0176】
好ましくは、並進運動をブロックするための手段が、第１の部分２および／または第２の部分３に提供される。並進ブロック手段は、第１の部分２に対する第２の部分３の並進運動の範囲を画定することを可能にする。
【0177】
本例では、そのような並進ブロック手段は、少なくとも１つのくさび３７に当接するように構成される少なくとも１つの突起２７を含む。
【0178】
ここでは、第１の部分２は、第１の部分２の片側に、上方に突出する一対の突起２７を含む。突起２７は、好ましくは、長手方向軸Ｂの片側に、長手方向軸Ｂに沿って互いの近くに軸方向に置かれる。各突起２７は、例えば、基部、および球形末端を伴う基部から突出するロッドを含む。
【0179】
ここでは、第２の部分３は、一対のくさび３７を含む。くさび３７は、長手方向軸Ｂの同じ側に互いに対向して置かれる。長手方向軸Ｂに沿ったくさび３７の内側面の間の距離は、好ましくは、長手方向軸Ｂに沿った突起２７の間の距離より真に大きい。
【0180】
故に、第１の部分２および第２の部分３が、図４ｂに例証されるように、組み合わされているとき、突起２７は、くさび３７の間に提供される長手方向空間の内側で要素２の側面においてそれらの基部内へ挿入される。故に、第１の部分２に対する第２の部分３の並進運動の範囲は、くさび３７の内側面における突起２７の当接によって制限される。
【0181】
代替的に、くさびおよび突起が、他方の側、もしくは両側に配置され得、ならびに／または１つもしくは複数の突起が、第２の部分３に提供され得、ならびに／または１つもしくは複数のくさびが、第１の部分２に提供され得るということを理解されたい。
【0182】
任意選択的に可動化フェーズ中に定期的に繰り返され得る外部可動化手段によるデバイス１の可動化の終わりに、空間４０の骨軟骨形成原細胞は、軟骨細胞および軟骨下骨へ分化する。故に、例１Ａでは、添付の図７に例証されるように、新たに形成された軟骨１２の２つの対向部分が、互いに対向して、獲得される。
【0183】
格子４２の表面において、表面Ｐに最も近い細胞は、軟骨面１２０を獲得するために、軟骨細胞へと優先的に分化する。
【0184】
格子４２の基部において（ハウジングの両側の外側面２４および３４の近く）、表面Ｐから最も遠い細胞は、皮軟骨下領域１２２を獲得するために、軟骨下骨細胞へと優先的に分化する。
【0185】
図８は、皮下または筋肉内領域に対するデバイス１の抽出後のデバイス１の分解を示す。本例では、機械的な力が、第１の部分２および第２の部分３を分離するために加えられる。こうして、スライド６は、好ましくは、モノレールにおいて、破壊される。例えば、モノレールの基部は、第１の部分２に留まり、モノレールの遠位部は、第２の部分３によって取り去られる。
【0186】
こうして、損傷した軟骨区域を修復するために関節腔内に取り入れられる準備の整った２つの統合した軟骨が獲得される。
【0187】
本例では、損傷した軟骨区域は、大腿脛骨関節に位置する。例えば、獲得される新たに形成された軟骨１２のうちの一方は、大腿顆に位置付けられ、新たに形成された軟骨１２の他方は、大腿顆に対向する脛骨プラトーに位置付けられる。各々の新たに形成された軟骨は、好ましくは、対応する損傷した区域、例えば、それぞれの切り抜き腔内に直接埋め込まされる。
【0188】
結果として生じる新たに形成された軟骨１２は、好ましくは、修復対象の損傷した軟骨区域の幾何形状に一致し、適切な場合、切り抜き腔の幾何形状に一致する。新たに形成された軟骨１２の埋入後、軟骨の表面は、好ましくは、軟骨の損傷した区域に隣接する表面と連続して延びる。
【0189】
添付の図４ａ～図８の例について、上に説明されるような植込み型デバイスの部分の可動化および分離のステップは、添付の図９～図１２に関連して以下に説明される除去可能な植込み型デバイスの他の例に同様の様式で移行される。
【0190】
上に説明される第１の例による植込み型デバイスの利点は、好ましくは、同じ関節の２つの対向表面に属する２つの損傷した軟骨区域における移植に好適な、新たに形成された軟骨１２の２つの区域の同時形成を可能にすることである。
【0191】
ヒト成人大腿脛骨関節の軟骨の平均総厚は、およそ５ミリメートルである。故に、新たに形成された軟骨１２の平均厚（軟骨の外側面の延長表面に垂直）は、例えば、１ミリメートル～１０ミリメートルである。
【0192】
例１Ｂ－単一軟骨形成区画を用いた並進での可動化
図９は、第２の例示的な実施形態による植込み型デバイスを概略的に例証する。植込み型デバイスは、延長の長手方向軸に垂直に、断面で見られる。
図９は、第２の例示的な実施形態による植込み型デバイスを概略的に例証する。植込み型デバイスは、延長の長手方向軸に垂直に、断面で見られる。
【0193】
この第２の例による植込み型デバイスは、第１のハウジング部分２の構造を除いて、上に説明される第１の例によるデバイス１に非常に近い構造的および機能的特徴を有する。第２のハウジング部分３は、第１のハウジング部分２に対して並進で移動可能である。
【0194】
先行する例１Ａとは異なり、第１の部分２（好ましくは、筋肉内領域に対して固定して保持される）は、穿孔されず、格子４２を含まない。この場合、第１の部分２は、第２の部分３に対向する中実内側面２６’を含む。スライド６が含まれる場合、内側面２６’は、スライド６の２つの長手方向モノレールの間に延び得る。
【0195】
任意選択的に、および有利には、剛性化要素７のネットワークが、第１の部分２の内側に配置される。剛性化要素７は、内側面２６’に対して、第１の部分２の内側に置かれる。剛性化要素７のネットワークは、好ましくは、内側面２６’の範囲の大半の部分をカバーする。
【0196】
剛性化要素７は、例えば、十字形状を有し、好ましくは、内側面２６’に固定される。十字形状は、例えば、生体材料の３Ｄ印刷によって獲得される。そのような剛性化要素７は、図９に示される。
【0197】
剛性化要素７の利点は、第１の部分２の側において、細胞発現空間４０の底におけるせん断に対する剛性を増加させることである。故に、剛性勾配は、第１の部分２と第２の部分３との間で増加される。
【0198】
この第２の例では、骨膜移植片は、好ましくは、茎によって血管新生されたままである。この目的のため、貫通穴が、好ましくは、茎の管が通り抜けることを可能にするために、第１の部分２の下方面を通って提供される。
【0199】
第２の部分３は、第１の部分２に対して並進で移動可能である。例えば、スライド６は、内側面２６’を含む表面Ｐに沿った運動を誘導するために、第１の部分２の内側に一体的に固定される。植込み型デバイスの可動化フェーズ中、表面Ｐに最も近い細胞は、せん断を受ける傾向がある一方、円すい形チップ４３の底における細胞は、第２の部分３と共に移動する傾向がある。表面Ｐから最も遠い細胞は、軟骨下骨へと優先的に分化する。
【0200】
可動化および細胞発現後、軟骨表面および軟骨下骨の領域を含む完全な新たに形成された骨軟骨組織は、典型的には、第１の部分２の内側に獲得され、損傷した関節区域が治療されることを可能にする。この例１Ｂによる植込み型デバイスの身体からの抽出の後、第１の部分２および第２の部分３は、骨軟骨組織から分離される。円すい形チップ４３は、新たに形成された骨軟骨組織に組み込まれない。
【0201】
剛性化要素７が埋め込まれる第２の部分３の側に潜在的に生成される軟骨は、患者内で再使用されない。
【0202】
可能性のある代替案において、剛性化要素７は、円すい形チップ４３に取って代わること、またはこれとの組み合わせによって、可動性の第２の部分３の側に（面３４に対して）位置付けられ得る。剛性化要素７は、次いで、任意選択的に、新たに形成された骨軟骨組織の抽出時に第２の部分３から分離され、この新たに形成された組織を組み込まれたままである。特に、剛性化要素７が、生体吸収性の生体材料、または治療関節の内側で長期間にわたって非常に良好な耐容性を示す生体材料で形成される場合、移植されるべき軟骨への剛性化要素の組み込みが可能である。
【0203】
例２Ａ － 軟骨の２つの部分を形成するための回転での可動化
図１０は、第３の例示的な実施形態による植込み型デバイスを概略的に例証する。上記デバイスは、好ましくは、個人の筋肉内領域に除去可能に移植されることが意図され、および／または個人の皮下領域に移植されることが意図される。図１０は、断面で見た、表皮８２の下に、筋肉８の内側に移植されるデバイスを示す。
図１０は、第３の例示的な実施形態による植込み型デバイスを概略的に例証する。上記デバイスは、好ましくは、個人の筋肉内領域に除去可能に移植されることが意図され、および／または個人の皮下領域に移植されることが意図される。図１０は、断面で見た、表皮８２の下に、筋肉８の内側に移植されるデバイスを示す。
【0204】
この第３の例は、主に第１のハウジング部分２に対する第２のハウジング部分３の回転運動により、ならびに第１の部分２および第２の部分３の構造により、上に説明される例とは異なる。
【0205】
この場合、第１の部分２は、底（図１０の配向による）が開いており、軸Ｒの周りで略円筒状である。第１の部分２は、側壁２８および底壁２９を含む。底壁２９は、好ましくは、円盤形状である。側壁２８は、底壁２９の環状端から下方に延びる。
【0206】
第２の部分３もまた、上部（図１０の配向による）が開いており、軸Ｒの周りで略円筒形状を有する。第２の部分３は、側壁３８および底壁３９を含む。底壁３９は、円盤形状である。側壁３８は、底壁３９の環状端から上方に延びる。
【0207】
第２の部分３は、第１の部分２に除去可能に取り付けられる。
【0208】
第１の部分２および／または第２の部分３は、好ましくは、軸Ｒの周りに回転対称を有する。互いに閉じた第１の部分２および第２の部分３は、こうして、略円筒状の閉じたハウジングを形成する。
【0209】
第２の部分３が、側壁３８の内側で軸Ｒの周りを回転可能であるように、側壁３８の外径は、有利には、側壁２８の内壁よりも小さい。
【0210】
２つの先行する例と同様の様式で、第２の部分３は、特に外部可動化中の影響下で、第１の部分２に対して移動されるように構成される。
【0211】
デバイスは、好ましくは、第１の部分２に対して軸Ｒの周りでの第２の部分３の回転を誘導することが意図されるスライド６を含む。
【0212】
図１０および図１１の例では、スライド６は、好ましくは、側壁３８の自由端の近くで、第２の部分３の側壁３８から外側から（軸Ｒに対して）径方向に延びる環状肋材を含む。そして、第１の部分２は、側壁２８から内部へ向かって（軸Ｒに対して）径方向に配向される環状溝を含む。代替的に、スライドは、第２の部分３の溝に相補的な、内向きに向けられる第１の部分２の環状肋材によって形成され得るということを理解されたい。
【0213】
任意選択的に、デバイスは、第１の部分２に対する第２の部分３の固定および回転誘導のための追加の手段を含む。
【0214】
例として、側壁２８の自由端（第２の部分３の方へ向けられる）は、径方向外側に雄ねじを有し得る。第１の部分２への第２の部分３の取り付け中、閉じたハウジングを獲得するために、第１の部分２の外径よりも大きい直径の追加の固定リングが、スライド６の上に装着され、側壁２８の自由端において閉じられ得る。そして、固定リングは、好ましくは、径方向内側に、側壁２８の雄ねじに相補的な雌ねじを有し、上記リングを上記壁に対してねじ込むことを可能にする。そのような固定リングは、図１０～図１２には示されない。
【0215】
細胞発現空間４０は、底壁２９の内側と底壁３９の内側の間に軸方向に画定される。この細胞発現空間４０は、修復マトリックス４を受容し得る。このマトリックスは、上で既に説明された特徴を有する。上記マトリックスは、好ましくは、特に、骨膜移植片を含む。好ましくは、この第３の例でも、骨膜移植片は、茎によって血管新生されたままである。この目的のため、第１の部分２および／または第２の部分３は、茎のための貫通穴を含み得る（添付の図面には示されない）。
【0216】
先行する例のように、修復マトリックス４の機能は、細胞発現空間４０内で多数の骨軟骨形成原細胞を生成することである。好ましくは、特定の細胞発現時間の後、骨軟骨形成原細胞は、図１１に例証されるように、第１の部分２の内部空間および第２の部分３の内部空間を埋める。
【0217】
２つの先行する例と同様の様式で、外部可動化手段５は、細胞発現空間４０内にせん断を発生させるように、第１の部分２に対して第２の部分３を移動させるために動作可能である。
【0218】
本例では、外部可動化手段５は、回転軸Ｒの周りで回転され得るハンドルを含む。この場合、可動ハンドルは、底壁３９に固定される。ここでは、可動ハンドルは、軸Ｒに沿って底壁３９から延びるスリーブ５４、およびスリーブ５４から外側に向かって延びる把持部５６（この場合はホイールの形態にある）を含む。
【0219】
可動ハンドルは、軸Ｒの周りでのその回転において、第２のハウジング部分３と一体である。故に、施術者または患者が把持部５６を掴み、図１１に例証されるように上記把持部を枢動させる場合、第２の部分３は回転される。
【0220】
好ましくは、第２の部分３の機械的作用中、第１の部分２は、筋肉８に対して固定されたままである。留め具８３など、第１の部分２の安定化手段が、例えば、この目的のために提供される。
【0221】
側壁３８の内側に径方向に位置する体積に存在する骨軟骨形成原細胞は、第２の部分３の回転運動によって駆動される傾向がある一方、側壁２８の内側に径方向に位置する体積に存在する骨軟骨形成原細胞は、固定されたままである傾向がある。
【0222】
せん断表面Ｚは、側壁２８の内側の空間と側壁３８の内側の空間との間の界面に示される。第２の部分３の回転運動中、せん断応力は、特に、せん断表面Ｚの近くに位置する細胞において、発生する。
【0223】
上に説明されるように、そのようなせん断応力は、骨軟骨形成原細胞の軟骨細胞への定方向性分化を促進する。軟骨面の発現は、せん断表面Ｚの近くで促進される。
【0224】
任意選択的に、および有利には、空間４０の内側のせん断に対する剛性の勾配を作成するため（底壁２９および３９の近くではせん断に対する高い剛性、およびせん断表面Ｚ近くのより低い剛性）、第１のハウジング部分２および／または第２のハウジング部分３は、上記２つのハウジング部分のそれぞれの底壁２９および３９から延びる円すい形チップ４３を含む。円すい形チップ４３は、それらの間に、例えば、平行６面体またはハニカム形状の形態にある区画を形成する。細胞発現空間４０は、区画の底へ延びる。
【0225】
本例では、円すい形チップ４３は、第１の部分２および第２の部分３の両方に提供される。利点は、細胞発現空間４０の内側のせん断に対する剛性の勾配を増加させることである。さらには、円すい形チップ４３は、第１の部分２と第２の部分３との間の細胞発現空間４０を延長する腔を形成する。故に、軟骨下領域の形成が、獲得される新たに形成された軟骨において促進される。
【0226】
第１の固定部分２では、円すい形チップ４３の間に形成される腔は、好ましくは、貫通腔である。故に、格子４２が底壁２９に形成され、これにより固定されたままであるように誘発される。
【0227】
対照的に、底壁３９は、好ましくは、穿孔されない。底壁３９の外表面は、好ましくは、平滑である。
【0228】
任意選択的に、および有利には、植込み型デバイスは、デバイスが移植される身体の領域、この場合は筋肉８、に対する第１の部分２の安定化手段をさらに含む。この例では、デバイスは、留め具８３を含む。留め具８３は、第１の部分２（例えば、側壁２８）を表皮８２にしっかりと接続する。留め具８３は、例えば、２つの縫合糸を含み、その各々が、一方の端を側壁２８に、および反対端を表皮８２に固定される。故に、第２の部分３の可動化中、第１の部分２は、筋肉８に対して固定されたままである。
【0229】
この第３の例による植込み型デバイスの利点は、第１の部分２および第２の部分３が可動化中に互いに対して軸方向に移動されないことである。第１の部分２および第２の部分３の内側にそれぞれ含まれる骨軟骨形成原細胞の２つの体積は、可動化全体を通して接触したままである。これにより、せん断応力が縁において不十分であるということを回避することが可能である。
【0230】
この第３の例による植込み型デバイスは、２つの軟骨の同時形成を可能にする。新たに形成された骨軟骨組織の抽出後、円すい形チップ４３（存在する場合）は、好ましくは、新たに形成された組織を組み込まない。
【0231】
可能性のある代替案において、この例２Ｂの植込み型デバイスは、ハウジングの内側に剛性化要素７の１つまたは複数のネットワークを含み得る。上に説明されるものと同様の構造の剛性化要素７は、例えば、底壁２９および／または底壁３９に対して位置付けられ、好ましくは、十字形状を有する。剛性化要素７は、好ましくは、円すい形チップ４３に取って代わり、対応する底壁の範囲の大半の部分をカバーする。そのような剛性化要素７は、新たに形成された骨軟骨組織に組み込まれ得る（特に、これらの剛性化要素が、生体吸収性の生体材料、または関節によって長期間にわたって良好な耐容性を示す別の材料で形成される場合）。
【0232】
例２Ｂ － 凸状軟骨を形成するための回転での可動化
図１２は、第３の例と構造的および機能的に同様の第４の例による植込み型デバイスを示す。
図１２は、第３の例と構造的および機能的に同様の第４の例による植込み型デバイスを示す。
【0233】
この第４の例において、第２の部分３は、外部可動化手段５を介して、第１の部分２に対して軸Ｒの周りを回転可能である。第４の例のデバイスは、第１の部分２および第２の部分３の特定の構造的特徴により、第３の例のデバイスとは異なる。第１の部分２への第２の部分３の取り付けのため、先行する例にあるように、調節可能なねじ付き固定リングが、第２の部分３に提供され得る。
【0234】
この第４の例では、第２の部分３の底壁３９は、好ましくは、平滑であり、穿孔されない。第１の部分２の底壁２９は、好ましくは、修復マトリックス４の血管新生を促進する格子４２を形成するように、穿孔される。
【0235】
この第４の例では、骨膜移植片は、好ましくは、茎によって血管新生されたままである。この目的のため、貫通穴が、好ましくは、茎の管が通り抜けることを可能にするために、第１の部分２を通って提供される。
【0236】
この場合、第１の部分２の底壁２９および／または第２の部分３の底壁３９は、平坦な幾何形状を有さない。ここでは、２つの底壁２９および３９は、湾曲している。底壁２９および３９の凸面は、好ましくは、修復対象の軟骨の損傷した区域の凸面に対応する。底壁２９および３９の形状に必要な凸面は、例えば、治療対象の軟骨の茎の３Ｄモデルから決定される。利点は、植込み型デバイスの設計から、可動化フェーズの終わりに獲得される新たに形成された軟骨のための適切な最終形状を提供することである。
【0237】
可動部分の凸面のそのような適合は、上に説明される他の例のいずれかについても同様に適用可能であるということを理解されたい。
【0238】
加えて、この場合、この例２Ｂの植込み型デバイスは、底壁３９に対して位置付けられる剛性化要素７を含む。剛性化要素７は、好ましくは、先行する例２Ａの第２の部分３の円すい形チップ４３に取って代わる。第４の例による植込み型デバイスは、例えば、非平坦形状（本例２Ｂにおける凸形状）を有する軟骨の単一の損傷区域を治療するために、第１の部分２の側における単一の新たに形成された軟骨の形成を可能にするのに好適である。
【図1a】
【図1b】
【図2】
【図3】
【図4a】
【図4b】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【国際調査報告】