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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-06-03
(54)【発明の名称】複素環置換のプリノン誘導体の塩の形及び結晶
(51)【国際特許分類】
C07D 519/00 20060101AFI20240527BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240527BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240527BHJP
A61K 31/537 20060101ALI20240527BHJP
【ＦＩ】
C07D519/00 301
C07D519/00 CSP
A61P35/00
A61P43/00 111
A61K31/537
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023571467
(86)(22)【出願日】2022-05-17
(85)【翻訳文提出日】2023-11-17
(86)【国際出願番号】 CN2022093391
(87)【国際公開番号】W WO2022242658
(87)【国際公開日】2022-11-24
(31)【優先権主張番号】202110547042.7
(32)【優先日】2021-05-19
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】202210459521.8
(32)【優先日】2022-04-27
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】520128587
【氏名又は名称】ザイ ラボ （シャンハイ） カンパニー、リミテッド．
(74)【代理人】
【識別番号】100145403
【弁理士】
【氏名又は名称】山尾 憲人
(74)【代理人】
【識別番号】100156144
【弁理士】
【氏名又は名称】落合 康
(72)【発明者】
【氏名】チェン，ケビン エックス
(72)【発明者】
【氏名】シア，シャアンホア
(72)【発明者】
【氏名】チェン，ジャオグオ
(72)【発明者】
【氏名】チェン，シュウホイ
【テーマコード（参考）】
4C072
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C072MM10
4C072UU01
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086CB22
4C086GA13
4C086GA15
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZB26
4C086ZC20
4C086ZC41
(57)【要約】
複素環置換のプリノン誘導体の塩の形、結晶及びその調製方法を開示し、具体的には式（Ｉ）の化合物の塩の形、結晶及びその調製方法を開示する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
化合物の薬学的に許容される塩は、メタンスルホン酸塩及びｐ－トルエンスルホン酸塩であることを特徴とする、式（Ｉ）の化合物。【化1】
【請求項2】
前記メタンスルホン酸塩の構造は式（ＩＩ）に示された通りであり、前記ｐ－トルエンスルホン酸塩の構造は式（ＩＩＩ）に示された通りであることを特徴とする、請求項１に記載のメタンスルホン酸塩及びｐ－トルエンスルホン酸塩。【化2】
ｍは、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．５、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２から選択され、
ｎは、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．５、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２から選択される。）
【請求項3】
前記式（ＩＩ）の化合物は式（ＩＩ－１）の化合物から選択され、前記式（ＩＩＩ）の化合物は式（ＩＩＩ－１）の化合物から選択されることを特徴とする、請求項２に記載のメタンスルホン酸塩及びｐ－トルエンスルホン酸塩。【化3】
【請求項4】
Ｃｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：７．０２±０．２０°、１６．５６±０．２０°、２１．２５±０．２０°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（ＩＩ－１）の化合物のＢ型結晶。【化4】
【請求項5】
Ｃｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：７．０２±０．２０°、１０．６６±０．２０°、１３．９８±０．２０°、１６．５６±０．２０°、２１．２５±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する、請求項４に記載のＢ型結晶。
【請求項6】
Ｃｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：７．０２±０．２０°、９．２９±０．２０°、１０．６６±０．２０°、１３．９８±０．２０°、１６．５６±０．２０°、２１．２５±０．２０°、２９．９８±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する、請求項５に記載のＢ型結晶。
【請求項7】
ＸＲＰＤパターンは図４に示された通りである、請求項６に記載のＢ型結晶。
【請求項8】
示差走査熱量曲線は２８６．６℃±３℃において吸熱ピークの開始点を有する、請求項４～７のいずれか一項に記載のＢ型結晶。
【請求項9】
ＤＳＣパターンは図５に示された通りである、請求項８に記載のＢ型結晶。
【請求項10】
熱重量分析曲線は２００．０℃±３℃で重量減少が０．５８％に達する、請求項４～７のいずれか一項に記載のＢ型結晶。
【請求項11】
ＴＧＡパターンは図６に示された通りである、請求項１０に記載のＢ型結晶。
【請求項12】
式（ＩＩ－１）の化合物のＢ型結晶であって、【化5】
（ａ）化合物Ｚを溶媒Ｘに加える；
（ｂ）２５～８０℃でメタンスルホン酸を滴下し、添加終了後２５～８０℃で３～１６時間撹拌し続ける；
（ｃ）溶媒Ｙを滴下し、添加終了後２５～８０℃で１～３時間撹拌する；
（ｄ）１５～３０℃まで冷却させる；
（ｅ）ろ過する；
（ｆ）２５～６０℃で１～２４時間真空乾燥させる；
ただし、
前記化合物Ｚは、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物のＡ型結晶及び式（ＶＩＩＩ－１）の化合物のＫ型結晶から選択され、
前記溶媒Ｘは、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン及びジクロロメタンから選択され、
前記溶媒Ｙは存在しないか、或いは溶媒Ｙはメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、酢酸エチル及びｎ－ヘプタンから選択され、
前記メタンスルホン酸と式（Ｉ）の化合物とのモル比は、１．０：１～１．２：１である、式（ＩＩ－１）の化合物のＢ型結晶。
【請求項13】
Ｃｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：５．９６±０．２０°、１５．１６±０．２０°、１７．８３±０．２０°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（ＩＩＩ－１）の化合物のＣ型結晶。【化6】
【請求項14】
Ｃｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：５．９６±０．２０°、７．０５±０．２０°、１０．２３±０．２０°、１５．１６±０．２０°、１７．８３±０．２０°、２２．１１±０．２０°、２３．１９±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する、請求項１３に記載のＣ型結晶。
【請求項15】
Ｃｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：５．９６±０．２０°、７．０５±０．２０°、１０．２３±０．２０°、１１．８９±０．２０°、１５．１６±０．２０°、１７．８３±０．２０°、１９．０９±０．２０°、１９．９６±０．２０°、２２．１１±０．２０°、２３．１９±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する、請求項１４に記載のＣ型結晶。
【請求項16】
Ｃｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：５．９６°、７．０５°、８．０８°、１０．２３°、１１．８９°、１２．３０°、１２．９９°、１４．０１°、１５．１６°、１６．６７°、１７．５４°、１７．８３°、１８．７５°、１９．０９°、１９．４７°、１９．９６°、２０．６７°、２１．６°、２２．１１°、２３．１９°、２３．８３°、２５．１８°、２６．６９°、２８．３２°、２９．９０°、３０．４８°、３２．３９°、３５．０２°において特徴的な回折ピークを有する、請求項１５に記載のＣ型結晶。
【請求項17】
ＸＲＰＤパターンは図８に示された通りである、請求項１６に記載のＣ型結晶。
【請求項18】
示差走査熱量曲線は２５５．４±３℃において吸熱ピークの開始点を有する、請求項１３～１７のいずれか一項に記載のＣ型結晶。
【請求項19】
ＤＳＣパターンは図９に示された通りである、請求項１８に記載のＣ型結晶。
【請求項20】
熱重量分析曲線は１５０．０℃±３℃で重量減少が２．９０％に達する、請求項１３～１７のいずれか一項に記載のＣ型結晶。
【請求項21】
ＴＧＡパターンは図１０に示された通りである、請求項２０に記載のＣ型結晶。
【請求項22】
Ｃｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：９．２６±０．２０°、１９．４７±０．２０°、２２．６９±０．２０°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（Ｉ）の化合物のＡ型結晶。【化7】
【請求項23】
Ｃｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：９．２６±０．２０°、１１．５０±０．２０°、１３．５２±０．２０°、１７．０３±０．２０°、１８．７５±０．２０°、１９．４７±０．２０°、２２．６９±０．２０°、２７．７４±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する、請求項２２に記載のＡ型結晶。
【請求項24】
Ｃｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：５．７７±０．２０°、９．２６±０．２０°、１１．５０±０．２０°、１３．５２±０．２０°、１７．０３±０．２０°、１７．５０±０．２０°、１８．７５±０．２０°、１９．４７±０．２０°、２２．６９±０．２０°、２３．８４±０．２０°、２４．４２±０．２０°、２６．７６±０．２０°、２７．７４±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する、請求項２３に記載のＡ型結晶。
【請求項25】
Ｃｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：５．７７°、９．２６°、１１．５０°、１３．５２°、１４．５０°、１５．１６°、１５．６０°、１７．０３°、１７．２８°、１７．５０°、１８．４７°、１８．７５°、１９．２７°、１９．４７°、２２．６９°、２３．８４°、２４．４２°、２６．７６°、２７．７４°、２８．４３°、２９．７７°、３０．４０°、３２．０８°において特徴的な回折ピークを有する、請求項２４に記載のＡ型結晶。
【請求項26】
ＸＲＰＤパターンは図１に示された通りである、請求項２５に記載のＡ型結晶。
【請求項27】
示差走査熱量曲線は２５７．８℃±３℃において吸熱ピークの開始点を有する、請求項２２～２６のいずれか一項に記載のＡ型結晶。
【請求項28】
ＤＳＣパターンは図２に示された通りである、請求項２７に記載のＡ型結晶。
【請求項29】
熱重量分析曲線は２３０．０℃±３℃で重量減少が１．３９％に達する、請求項２２～２６のいずれか一項に記載のＡ型結晶。
【請求項30】
ＴＧＡパターンは図３に示された通りである、請求項２９に記載のＡ型結晶。
【請求項31】
ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤関連薬剤の調製における、請求項１～３のいずれか一項に記載のメタンスルホン酸塩又はｐ－トルエンスルホン酸塩、請求項４～１１のいずれか一項に記載のＢ型結晶、請求項１３～２１のいずれか一項に記載のＣ型結晶、請求項２２～３０のいずれか一項に記載のＡ型結晶、或いは請求項１２に記載の方法に従って調製される結晶の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は下記の優先権を主張する：
ＣＮ２０２１１０５４７０４２．７、出願日２０２１年０５月１９日；
ＣＮ２０２２１０４５９５２１．８、出願日２０２２年０４月２７日。
ＣＮ２０２１１０５４７０４２．７、出願日２０２１年０５月１９日；
ＣＮ２０２２１０４５９５２１．８、出願日２０２２年０４月２７日。
【0002】
本発明は、複素環置換のプリノン誘導体の塩の形、結晶及びその調製方法に関する。
【背景技術】
【0003】
ＤＮＡ切断、特に二本鎖切断（ＤＳＢｓ）は、遺伝物質の損失、遺伝子組換えを引き起こし、それによってがんや細胞死をもたらす可能性がある極めて深刻な損傷である。真核細胞は、ＤＮＡ二重鎖切断によって引き起こされる深刻な脅威に対処するために、主にＤＮＡ損傷検出、シグナル伝達、及び損傷修復を含むＤＮＡ損傷応答機構（ＤＤＲ）というさまざまな機構を進化させてきた。ＤＮＡ二本鎖切断の修復には主に相同末端結合（ＨＲ）修復と非相同末端結合（ＮＨＥＪ）修復が含まれる。
【0004】
ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ関連タンパク質（ＰＩ３Ｋ－ｒｅｌａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ、ＰＩＫＫ）ファミリーに属するＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ触媒サブユニット（ＤＮＡ－ＰＫ ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｓｕｂｕｎｉｔ、ＤＮＡ－ＰＫｃｓ）は、主にＤＮＡ二本鎖切断の非相同末端結合（ＮＨＥＪ）修復を標的とし、ＤＮＡ損傷修復の重要なメンバーである。ＤＮＡ二本鎖損傷の修復中、Ｋｕ７０／Ｋｕ８０ヘテロ二量体は、あらかじめ形成されたチャネルを介して二本鎖損傷に特異的に結合し、二本鎖切断を認識して切断端にそれぞれ結合し、その後、ＡＴＰ依存的にＤＮＡ鎖に沿って両端に向かって一定の距離をスライドし、ＫＵ－ＤＮＡ複合体を形成し、且つＤＮＡ－ＰＫｃｓを動員して二本鎖切断に結合し、次にＫｕ二量体が内側に移動し、ＤＮＡ－ＰＫｃｓを活性化させて自身をリン酸化させ、最後に、リン酸化されたＤＮＡ－ＰＫｃｓは損傷シグナル伝達を誘導し、ＰＮＫＰ、ＸＲＣＣ４、ＸＬＦ、Ｐｏｌ Ｘ及びＤＮＡリガーゼＩＶなどのＤＮＡ末端処理関連タンパク質を動員して二本鎖切断の修復を完了する。
【0005】
現在、腫瘍治療で一般的に使用されるＤＮＡ損傷化学療法薬（例えば、ブレオマイシン、エトポシドやドキソルビシンなどのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤）及び放射線療法が機能する主な機序は、ＤＮＡ分子の致死的な二本鎖切断を引き起こし、それによって腫瘍細胞の死亡を誘導することである。研究によると、化学放射線療法を受けた腫瘍組織ではすべてＤＮＡ－ＰＫの高発現が見られ、ＤＮＡ－ＰＫｃｓ活性の増加により損傷したＤＮＡの修復がある程度強化され、腫瘍細胞の死亡を防ぎ、化学放射線療法に対する耐性をもたらすことが示された。また、化学放射線療法後に腫瘍組織で生き残る細胞は、治療に対して非感受性の高いＤＮＡ－ＰＫｃｓ活性を持つ細胞であることが多く、これも有効性が低く予後不良の原因となっている。化学放射線療法薬と組み合わせることで、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤はＤＮＡ－ＰＫｃｓ活性を阻害することができ、それによって腫瘍のＤＮＡ修復を大幅に減少させ、細胞がアポトーシスプログラムに入るように誘導し、より良い治療効果を達成する。
【0006】
ＡＴＭは相同末端結合（ＨＲ）修復に重要な役割を果たし、腫瘍細胞が欠陥によりＡＴＭを欠いている場合、ＤＮＡ切断修復はその生存のためにＤＮＡ－ＰＫｃｓ主導のＮＨＥＪ修復にさらに依存することになる。従って、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は同様に単剤として他のＤＮＡ修復経路に欠陥を有する腫瘍において治療効果を発揮することができる。
【0007】
本発明は、単剤として他のＤＮＡ修復経路に欠陥を有する腫瘍において治療効果を発揮するだけでなく、また、化学放射線療法薬と組み合わせて使用して、化学放射線療法に対する腫瘍組織の感受性を高め、薬剤耐性の問題を克服し、さまざまな固形腫瘍及び血液腫瘍に対する阻害効果を高めることもできる、ＤＮＡ－ＰＫ小分子阻害剤を発見することを目的とする。
【発明の概要】
【0008】
本発明は、式（Ｉ）の化合物のＡ型結晶を提供する。
【化1】
【0009】
前記Ａ型結晶のＣｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：９．２６±０．２０°、１９．４７±０．２０°、２２．６９±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
【0010】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ａ型結晶のＣｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：９．２６±０．２０°、１１．５０±０．２０°、１７．０３±０．２０°、１９．４７±０．２０°、２２．６９±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
【0011】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ａ型結晶のＣｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：９．２６±０．２０°、１１．５０±０．２０°、１３．５２±０．２０°、１７．０３±０．２０°、１８．７５±０．２０°、１９．４７±０．２０°、２２．６９±０．２０°、２７．７４±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
【0012】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ａ型結晶のＣｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：５．７７±０．２０°、９．２６±０．２０°、１１．５０±０．２０°、１３．５２±０．２０°、１７．０３±０．２０°、１７．５０±０．２０°、１８．７５±０．２０°、１９．４７±０．２０°、２２．６９±０．２０°、２３．８４±０．２０°、２４．４２±０．２０°、２６．７６±０．２０°、２７．７４±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
【0013】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ａ型結晶のＣｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：５．７７±０．２０°、９．２６±０．２０°、１１．５０±０．２０°、１３．５２±０．２０°、１４．５０±０．２０°、１５．６０±０．２０°、１７．０３±０．２０°、１７．５０±０．２０°、１８．７５±０．２０°、１９．４７±０．２０°、２２．６９±０．２０°、２３．８４±０．２０°、２４．４２±０．２０°、２６．７６±０．２０°、２７．７４±０．２０°、３０．４０±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
【0014】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ａ型結晶のＣｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：９．２６±０．２０°、１９．４７±０．２０°、２２．６９±０．２０°、及び／又は５．７７±０．２０°、及び／又は１１．５０±０．２０°、及び／又は１３．５２±０．２０°、及び／又は１４．５０±０．２０°、及び／又は１５．１６±０．２０°、及び／又は１５．６０±０．２０°、及び／又は１７．０３±０．２０°、及び／又は１７．２８±０．２０°、及び／又は１７．５０±０．２０°、及び／又は１８．４７±０．２０°、及び／又は１８．７５±０．２０°、及び／又は１９．２７±０．２０°、及び／又は２３．８４±０．２０°、及び／又は２４．４２±０．２０°、及び／又は２６．７６±０．２０°、及び／又は２７．７４±０．２０°、及び／又は２８．４３±０．２０°、及び／又は２９．７７±０．２０°、及び／又は３０．４０±０．２０°、及び／又は３２．０８±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
【0015】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ａ型結晶のＣｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：５．７７°、９．２６°、１１．５０°、１３．５２°、１４．５０°、１５．１６°、１５．６０°、１７．０３°、１７．２８°、１７．５０°、１８．４７°、１８．７５°、１９．２７°、１９．４７°、２２．６９°、２３．８４°、２４．４２°、２６．７６°、２７．７４°、２８．４３°、２９．７７°、３０．４０°、３２．０８°において特徴的な回折ピークを有する。
【0016】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ａ型結晶のＸＲＰＤパターンは図１に示された通りである。
【0017】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ａ型結晶のＸＲＰＤパターンは、基本的に図１に示された通りである。
【0018】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ａ型結晶のＣｕ Ｋα線のＸＲＰＤパターンにおいて、回折ピークのピーク位置及び相対強度は、下記の表に示された通りである。
【表1】
【0019】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ａ型結晶の示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線は、２５７．８℃±３℃において吸熱ピークの開始点を有することを示す。
【0020】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ａ型結晶の示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線は、２５７．８℃±５℃において吸熱ピークの開始点を有することを示す。
【0021】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ａ型結晶のＤＳＣパターンは図２に示された通りである。
【0022】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ａ型結晶のＤＳＣパターンは、基本的に図２に示された通りである。
【0023】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ａ型結晶の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線は、２３０．０℃±３℃で重量減少が１．３９％に達する。
【0024】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ａ型結晶のＴＧＡパターンは図３に示された通りである。
【0025】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ａ型結晶のＴＧＡパターンは、基本的に図３に示された通りである。
【0026】
本発明は、式（Ｉ）の化合物のメタンスルホン酸塩及びｐ－トルエンスルホン酸塩をさらに提供する。
【化2】
【0027】
本発明のいくつかの実施形態において、上記式（Ｉ）の化合物のメタンスルホン酸塩の構造は式（ＩＩ）に示された通りであり、上記式（Ｉ）の化合物のｐ－トルエンスルホン酸塩の構造は式（ＩＩＩ）に示された通りであり、
ただし、ｍ及びｎは、それぞれ独立して０．６～２．５から選択される。
【化3】
【0028】
本発明のいくつかの実施形態において、上記式（Ｉ）の化合物のメタンスルホン酸塩の構造は式（ＩＩ）に示された通りであり、上記式（Ｉ）の化合物のｐ－トルエンスルホン酸塩の構造は式（ＩＩＩ）に示された通りであり、
ただし、
ｍは、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．５、１．８、１．９、２．０、２．１及び２．２から選択され、
ｎは、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．５、１．８、１．９、２．０、２．１及び２．２から選択される。
【化4】
ｍは、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．５、１．８、１．９、２．０、２．１及び２．２から選択され、
ｎは、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．５、１．８、１．９、２．０、２．１及び２．２から選択される。
【0029】
本発明のいくつかの実施形態において、ｍは１．０、２．０及び２．２から選択される。
【0030】
本発明のいくつかの実施形態において、ｎは１．０、２．０及び２．１から選択される。
【0031】
本発明のいくつかの実施形態において、上記式（ＩＩ）の化合物は式（ＩＩ－１）の化合物から選択され、上記式（ＩＩＩ）の化合物は式（ＩＩＩ－１）の化合物から選択される。
【化5】
【0032】
本発明は、式（ＩＩ－１）の化合物のＢ型結晶をさらに提供する。
【化6】
【0033】
前記Ｂ型結晶のＣｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：７．０２±０．２０°、１６．５６±０．２０°、２１．２５±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
【0034】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｂ型結晶のＣｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：７．０２±０．２０°、１０．６６±０．２０°、１３．９８±０．２０°、１６．５６±０．２０°、２１．２５±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
【0035】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｂ型結晶のＣｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：７．０２±０．２０°、１０．６６±０．２０°、１３．９８±０．２０°、１６．５６±０．２０°、２１．２５±０．２０°、２９．９８±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
【0036】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｂ型結晶のＣｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：７．０２±０．２０°、９．２９±０．２０°、１０．６６±０．２０°、１３．９８±０．２０°、１６．５６±０．２０°、２１．２５±０．２０°、２９．９８±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
【0037】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｂ型結晶のＣｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：７．０２±０．２０°、９．２９±０．２０°、１０．６６±０．２０°、１３．９８±０．２０°、１６．５６±０．２０°、２０．５１±０．２０°、２１．２５±０．２０°、２６．１４±０．２０°、２８．０８±０．２０°、２９．９８±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
【0038】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｂ型結晶のＣｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：７．０２±０．２０°、９．２９±０．２０°、１０．６６±０．２０°、１３．９８±０．２０°、１６．５６±０．２０°、２０．５１±０．２０°、２１．２５±０．２０°、２６．１４±０．２０°、２８．０８±０．２０°、２９．９８±０．２０°、３５．０７±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
【0039】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｂ型結晶のＣｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：７．０２±０．２０°、９．２９±０．２０°、１０．６６±０．２０°、１３．９８±０．２０°、１６．５６±０．２０°、１８．５４±０．２０°、１９．１１±０．２０°、２０．５１±０．２０°、２１．２５±０．２０°、２２．２５±０．２０°、２３．１４±０．２０°、２３．７７±０．２０°、２６．１４±０．２０°、２８．０８±０．２０°、２９．９８±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
【0040】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｂ型結晶のＣｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：７．０２±０．２０°、９．２９±０．２０°、１０．６６±０．２０°、１３．９８±０．２０°、１６．５６±０．２０°、１８．５４±０．２０°、１９．１１±０．２０°、２０．５１±０．２０°、２１．２５±０．２０°、２２．２５±０．２０°、２３．１４±０．２０°、２３．７７±０．２０°、２６．１４±０．２０°、２８．０８±０．２０°、２９．９８±０．２０°、３５．０７±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
【0041】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｂ型結晶のＣｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：７．０２±０．２０°、１６．５６±０．２０°、２１．２５±０．２０°、及び／又は１３．９８±０．２０°、及び／又は１０．６６±０．２０°、及び／又は２９．９８±０．２０°、及び／又は９．２９±０．２０°、及び／又は２６．１４±０．２０°、及び／又は２０．５１±０．２０°、及び／又は３０．５７±０．２０°、及び／又は３５．３３±０．２０°、及び／又は２８．０８±０．２０°、及び／又は２２．２５±０．２０°、及び／又は２３．１４±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
【0042】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｂ型結晶のＣｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：７．０２°、９．２９°、１０．６６°、１３．９８°、１６．５６°、１８．５４°、１９．１１°、２０．５１°、２１．２５°、２１．９８°、２２．２５°、２３．１４°、２３．７７°、２６．１４°、２７．２７°、２８．０８°、２９．９８°において特徴的な回折ピークを有する。
【0043】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｂ型結晶のＣｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：７．０２°、９．２９°、１０．６６°、１３．９８°、１６．５６°、１８．５４°、１９．１１°、２０．５１°、２１．２５°、２１．９８°、２２．２５°、２３．１４°、２３．７７°、２６．１４°、２７．２７°、２８．０８°、２９．９８°、３０．６７°、３３．７５°、３５．０７°、３５．３３°、３７．１７°において特徴的な回折ピークを有する。
【0044】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｂ型結晶のＸＲＰＤパターンは図４に示された通りである。
【0045】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｂ型結晶のＸＲＰＤパターンは、基本的に図４に示された通りである。
【0046】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｂ型結晶のＣｕ Ｋα線のＸＲＰＤパターンにおいて、回折ピークのピーク位置及び相対強度は、下記の表に示された通りである。
【表2】
【0047】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｂ型結晶の示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線は、２８６．６℃±３℃において吸熱ピークの開始点を有することを示す。
【0048】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｂ型結晶の示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線は、２８６．６℃±５℃において吸熱ピークの開始点を有することを示す。
【0049】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｂ型結晶のＤＳＣパターンは図５に示された通りである。
【0050】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｂ型結晶のＤＳＣパターンは、基本的に図５に示された通りである。
【0051】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｂ型結晶の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線は、２００．０℃±３℃で重量減少が０．５８％に達する。
【0052】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｂ型結晶のＴＧＡパターンは図６に示された通りである。
【0053】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｂ型結晶のＴＧＡパターンは、基本的に図６に示された通りである。
【0054】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｂ型結晶の１Ｈ ＮＭＲパターンは図７に示された通りである。
【0055】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｂ型結晶の１Ｈ ＮＭＲパターンは、基本的に図７に示された通りである。
【0056】
本発明は、上記Ｂ型結晶の調製方法をさらに提供し、前記方法は下記のステップを含む：
（ａ）化合物Ｚを溶媒Ｘに加える；
（ｂ）２５～８０℃でメタンスルホン酸を滴下し、添加終了後２５～８０℃で３～１６時間撹拌し続ける；
（ｃ）溶媒Ｙを滴下し、添加終了後２５～８０℃で１～３時間撹拌する；
（ｄ）１５～３０℃まで冷却させる；
（ｅ）ろ過する；
（ｆ）２５～６０℃で１～２４時間真空乾燥させる；
ただし、
前記化合物Ｚは、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物のＡ型結晶及び式（ＶＩＩＩ－１）の化合物のＫ型結晶から選択され、
前記溶媒Ｘは、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン及びジクロロメタンから選択され、
前記溶媒Ｙは存在しないか、或いは溶媒Ｙはメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、酢酸エチル及びｎ－ヘプタンから選択され、
前記メタンスルホン酸と式（Ｉ）の化合物のＡ型結晶とのモル比は、１．０：１～１．２：１である。
（ａ）化合物Ｚを溶媒Ｘに加える；
（ｂ）２５～８０℃でメタンスルホン酸を滴下し、添加終了後２５～８０℃で３～１６時間撹拌し続ける；
（ｃ）溶媒Ｙを滴下し、添加終了後２５～８０℃で１～３時間撹拌する；
（ｄ）１５～３０℃まで冷却させる；
（ｅ）ろ過する；
（ｆ）２５～６０℃で１～２４時間真空乾燥させる；
ただし、
前記化合物Ｚは、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物のＡ型結晶及び式（ＶＩＩＩ－１）の化合物のＫ型結晶から選択され、
前記溶媒Ｘは、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン及びジクロロメタンから選択され、
前記溶媒Ｙは存在しないか、或いは溶媒Ｙはメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、酢酸エチル及びｎ－ヘプタンから選択され、
前記メタンスルホン酸と式（Ｉ）の化合物のＡ型結晶とのモル比は、１．０：１～１．２：１である。
【0057】
本発明は、式（ＩＩＩ－１）の化合物のＣ型結晶をさらに提供する。
【化7】
【0058】
前記Ｃ型結晶のＣｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：５．９６±０．２０°、１５．１６±０．２０°、１７．８３±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
【0059】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｃ型結晶のＣｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：５．９６±０．２０°、１０．２３±０．２０°、１５．１６±０．２０°、１７．８３±０．２０°、２３．１９±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
【0060】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｃ型結晶のＣｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：５．９６±０．２０°、７．０５±０．２０°、１０．２３±０．２０°、１５．１６±０．２０°、１７．８３±０．２０°、２２．１１±０．２０°、２３．１９±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
【0061】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｃ型結晶のＣｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：５．９６±０．２０°、７．０５±０．２０°、１０．２３±０．２０°、１１．８９±０．２０°、１５．１６±０．２０°、１７．８３±０．２０°、１９．０９±０．２０°、１９．９６±０．２０°、２２．１１±０．２０°、２３．１９±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
【0062】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｃ型結晶のＣｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：５．９６±０．２０°、７．０５±０．２０°、１０．２３±０．２０°、１１．８９±０．２０°、１５．１６±０．２０°、１６．６７±０．２０°、１７．５４±０．２０°、１７．８３±０．２０°、１８．７５±０．２０°、１９．０９±０．２０°、１９．９６±０．２０°、２０．６７±０．２０°、２１．６±０．２０°、２２．１１±０．２０°、２３．１９±０．２０°、２３．８３±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
【0063】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｃ型結晶のＣｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：５．９６±０．２０°、１５．１６±０．２０°、１７．８３±０．２０°、及び／又は７．０５±０．２０°、及び／又は８．０８±０．２０°、及び／又は１０．２３±０．２０°、及び／又は１１．８９±０．２０°、及び／又は１２．３０±０．２０°、及び／又は１２．９９±０．２０°、及び／又は１４．０１±０．２０°、及び／又は１６．６７±０．２０°、及び／又は１７．５４±０．２０°、及び／又は１８．７５±０．２０°、及び／又は１９．０９±０．２０°、及び／又は１９．４７±０．２０°、及び／又は１９．９６±０．２０°、及び／又は２０．６７±０．２０°、及び／又は２１．６±０．２０°、及び／又は２２．１１±０．２０°、及び／又は２３．１９±０．２０°、及び／又は２３．８３±０．２０°、及び／又は２５．１８±０．２０°、及び／又は２６．６９±０．２０°、及び／又は２８．３２±０．２０°、及び／又は２９．９０±０．２０°、及び／又は３０．４８±０．２０°、及び／又は３２．３９±０．２０°、及び／又は３５．０２±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
【0064】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｃ型結晶のＣｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：５．９６°、７．０５°、８．０８°、１０．２３°、１１．８９°、１２．３０°、１２．９９°、１４．０１°、１５．１６°、１６．６７°、１７．５４°、１７．８３°、１８．７５°、１９．０９°、１９．４７°、１９．９６°、２０．６７°、２１．６°、２２．１１°、２３．１９°、２３．８３°、２５．１８°、２６．６９°、２８．３２°、２９．９０°、３０．４８°、３２．３９°、３５．０２°において特徴的な回折ピークを有する。
【0065】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｃ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは図８に示された通りである。
【0066】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｃ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図８に示された通りである。
【0067】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｃ型結晶のＣｕ Ｋα線のＸＲＰＤパターンにおいて、回折ピークのピーク位置及び相対強度は、下記の表に示された通りである。
【表3】
【0068】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｃ型結晶の示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線は、２５５．４±３℃において吸熱ピークの開始点を有することを示す。
【0069】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｃ型結晶の示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線は、２５５．４±５℃において吸熱ピークの開始点を有することを示す。
【0070】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｃ型結晶のＤＳＣパターンは図９に示された通りである。
【0071】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｃ型結晶のＤＳＣパターンは、基本的に図９に示された通りである。
【0072】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｃ型結晶の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線は、１５０．０℃±３℃で重量減少が２．９０％に達する。
【0073】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｃ型結晶のＴＧＡパターンは図１０に示された通りである。
【0074】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｃ型結晶のＴＧＡパターンは、基本的に図１０に示された通りである。
【0075】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｃ型結晶の１Ｈ ＮＭＲパターンは図１１に示された通りである。
【0076】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｃ型結晶の１Ｈ ＮＭＲパターンは、基本的に図１１に示された通りである。
【0077】
本発明は、上記Ｃ型結晶の調製方法をさらに提供し、前記方法は下記のステップを含む：
（ａ）式（ＶＩＩＩ－１）の化合物のＫ型結晶（１ｅｑ）及びｐ－トルエンスルホン酸（１ｅｑ）をテトラヒドロフランに加える；
（ｂ）懸濁液を室温で２日間撹拌する；
（ｃ）遠心分離し、固体を収集し、室温で３時間真空乾燥させる；
本発明のいくつかの実施形態において、上記式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の化合物は、
から選択される。
（ａ）式（ＶＩＩＩ－１）の化合物のＫ型結晶（１ｅｑ）及びｐ－トルエンスルホン酸（１ｅｑ）をテトラヒドロフランに加える；
（ｂ）懸濁液を室温で２日間撹拌する；
（ｃ）遠心分離し、固体を収集し、室温で３時間真空乾燥させる；
本発明のいくつかの実施形態において、上記式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の化合物は、
【化8】
【0078】
本発明は、式（ＩＩ－２）の化合物のＤ型結晶をさらに提供する。
【化9】
【0079】
前記Ｄ型結晶のＣｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：９．４５±０．２０°、１１．７５±０．２０°、１７．４１±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
【0080】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｄ型結晶のＣｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：９．４５±０．２０°、１１．７５±０．２０°、１６．２３±０．２０°、１７．４１±０．２０°、２０．２１±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
【0081】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｄ型結晶のＣｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：９．４５±０．２０°、１１．７５±０．２０°、１６．２３±０．２０°、１７．４１±０．２０°、１９．１０±０．２０°、２０．２１±０．２０°、２２．０６±０．２０°、２４．３２±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
【0082】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｄ型結晶のＣｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：７．３９±０．２０°、９．４５±０．２０°、１１．７５±０．２０°、１２．９９±０．２０°、１６．２３±０．２０°、１７．４１±０．２０°、１９．１０±０．２０°、２０．２１±０．２０°、２２．０６±０．２０°、２４．３２±０．２０°、２２．８２±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
【0083】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｄ型結晶のＣｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：７．３９±０．２０°、９．４５±０．２０°、１１．７５±０．２０°、１２．９９±０．２０°、１６．２３±０．２０°、１６．７０±０．２０°、１７．４１±０．２０°、１７．６４±０．２０°、１９．１０±０．２０°、２０．２１±０．２０°、２１．６２±０．２０°、２２．０６±０．２０°、２２．８２±０．２０°、２４．３２±０．２０°、２７．０９±０．２０°、２９．９９±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
【0084】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｄ型結晶のＣｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：９．４５±０．２０°、１１．７５±０．２０°、１７．４１±０．２０°、及び／又は７．３９±０．２０°、及び／又は８．６９±０．２０°、及び／又は１２．９９±０．２０°、及び／又は１３．６２±０．２０°、及び／又は１４．６５±０．２０°、及び／又は１５．６８±０．２０°、及び／又は１６．２３±０．２０°、及び／又は１６．７±０．２０°、及び／又は１７．６４±０．２０°、及び／又は１８．０２±０．２０°、及び／又は１９．１±０．２０°、及び／又は１９．３３±０．２０°、及び／又は２０．２１±０．２０°、及び／又は２１．６２±０．２０°、及び／又は２２．０６±０．２０°、及び／又は２２．８２±０．２０°、及び／又は２３．５７±０．２０°、及び／又は２４．０８±０．２０°、及び／又は２４．３２±０．２０°、及び／又は２５．２９±０．２０°、及び／又は２６．０２±０．２０°、及び／又は２７．０９±０．２０°、及び／又は２８．０２±０．２０°、及び／又は２８．５１±０．２０°、及び／又は２９．９９±０．２０°、及び／又は３２．１８±０．２０°、及び／又は３５．１３±０．２０°、及び／又は３５．４３±０．２０°、及び／又は３８．１６±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
【0085】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｄ型結晶のＣｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：７．３９°、８．６９°、９．４５°、１１．７５°、１２．９９°、１３．６２°、１４．６５°、１５．６８°、１６．２３°、１６．７°、１７．４１°、１７．６４°、１８．０２°、１９．１°、１９．３３°、２０．２１°、２１．６２°、２２．０６°、２２．８２°、２３．５７°、２４．０８°、２４．３２°、２５．２９°、２６．０２°、２７．０９°、２８．０２°、２８．５１°、２９．９９°、３２．１８°、３５．１３°、３５．４３°、３８．１６°において特徴的な回折ピークを有する。
【0086】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｄ型結晶のＸＲＰＤパターンは図１２に示された通りである。
【0087】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｄ型結晶のＸＲＰＤパターンは、基本的に図１２に示された通りである。
【0088】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｄ型結晶のＣｕ Ｋα線のＸＲＰＤパターンにおいて、回折ピークのピーク位置及び相対強度は、下記の表に示された通りである。
【表4】
【0089】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｄ型結晶の示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線は、４３．１℃±３℃及び２２７．４℃±３℃において吸熱ピークの開始点を有することを示す。
【0090】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｄ型結晶の示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線は、２２７．４℃±５℃において吸熱ピークの開始点を有することを示す。
【0091】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｄ型結晶のＤＳＣパターンは図１３に示された通りである。
【0092】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｄ型結晶のＤＳＣパターンは、基本的に図１３に示された通りである。
【0093】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｄ型結晶の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線は、１５０．０℃±３℃で重量減少が５．６５％に達する。
【0094】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｄ型結晶のＴＧＡパターンは図１４に示された通りである。
【0095】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｄ型結晶のＴＧＡパターンは、基本的に図１４に示された通りである。
【0096】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｄ型結晶の１Ｈ ＮＭＲパターンは図１５に示された通りである。
【0097】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｄ型結晶の１Ｈ ＮＭＲパターンは、基本的に図１５に示された通りである。
【0098】
本発明は、式（ＩＩＩ－２）の化合物のＥ型結晶をさらに提供する。
【化10】
【0099】
前記Ｅ型結晶のＣｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：５．７８±０．２０°、１７．０２±０．２０°、１８．４９±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
【0100】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｅ型結晶のＣｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：５．７８±０．２０°、７．７７±０．２０°、１１．９０±０．２０°、１７．０２±０．２０°、１７．９７±０．２０°、１８．４９±０．２０°、１８．９５±０．２０°、２３．３３±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
【0101】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｅ型結晶のＣｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：５．７８±０．２０°、７．７７±０．２０°、１１．９０±０．２０°、１４．４３±０．２０°、１５．２４±０．２０°、１７．０２±０．２０°、１７．９７±０．２０°、１８．４９±０．２０°、１８．９５±０．２０°、２１．０６±０．２０°、２３．３３±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
【0102】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｅ型結晶のＣｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：５．７８±０．２０°、１７．０２±０．２０°、１８．４９±０．２０°、及び／又は７．７７±０．２０°、及び／又は８．５０±０．２０°、及び／又は１１．９０±０．２０°、及び／又は１３．３４±０．２０°、及び／又は１４．４３±０．２０°、及び／又は１５．２４±０．２０°、及び／又は１６．３８±０．２０°、及び／又は１７．６７±０．２０°、及び／又は１７．９７±０．２０°、及び／又は１８．９５±０．２０°、及び／又は１９．８７±０．２０°、及び／又は２０．７８±０．２０°、及び／又は２１．０６±０．２０°、及び／又は２１．６６±０．２０°、及び／又は２１．９０±０．２０°、及び／又は２３．０４±０．２０°、及び／又は２３．３３±０．２０°、及び／又は２３．８９±０．２０°、及び／又は２４．４５±０．２０°、及び／又は２４．８４±０．２０°、及び／又は２５．８５±０．２０°、及び／又は２６．８２±０．２０°、及び／又は２７．９７±０．２０°、及び／又は２８．６５±０．２０°、及び／又は２９．９２±０．２０°、及び／又は３０．２５±０．２０°、及び／又は３１．２２±０．２０°、及び／又は３３．０１±０．２０°、及び／又は３３．８５±０．２０°、及び／又は３５．６１±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
【0103】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｅ型結晶のＣｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：５．７８°、７．７７°、８．５０°、１１．９０°、１３．３４°、１４．４３°、１５．２４°、１６．３８°、１７．０２°、１７．６７°、１７．９７°、１８．４９°、１８．９５°、１９．８７°、２０．７８°、２１．０６°、２１．６６°、２１．９０°、２３．０４°、２３．３３°、２３．８９°、２４．４５°、２４．８４°、２５．８５°、２６．８２°、２７．９７°、２８．６５°、２９．９２°、３０．２５°、３１．２２°、３３．０１°、３３．８５°、３５．６１°において特徴的な回折ピークを有する。
【0104】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｅ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは図１６に示された通りである。
【0105】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｅ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図１６に示された通りである。
【0106】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｅ型結晶のＣｕ Ｋα線のＸＲＰＤパターンにおいて、回折ピークのピーク位置及び相対強度は、下記の表に示された通りである。
【表5】
【0107】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｅ型結晶の示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線は、２６８．６±３℃において吸熱ピークの開始点を有することを示す。
【0108】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｅ型結晶のＤＳＣパターンは図１７に示された通りである。
【0109】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｅ型結晶のＤＳＣパターンは、基本的に図１７に示された通りである。
【0110】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｅ型結晶の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線は、１５０．０℃±３℃で重量減少が０．７６％に達する。
【0111】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｅ型結晶のＴＧＡパターンは図１８に示された通りである。
【0112】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｅ型結晶のＴＧＡパターンは、基本的に図１８に示された通りである。
【0113】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｅ型結晶の１Ｈ ＮＭＲパターンは図１９に示された通りである。
【0114】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｅ型結晶の１Ｈ ＮＭＲパターンは、基本的に図１９に示された通りである。
【0115】
本発明は、式（Ｉ）の化合物のベンゼンスルホン酸塩、シュウ酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩及び水和物をさらに提供し、そのベンゼンスルホン酸塩の構造は式（ＩＶ）に示された通りであり、そのシュウ酸塩は式（Ｖ）に示された通りであり、その臭化水素酸塩は式（ＶＩ）に示された通りであり、その塩酸塩は式（ＶＩＩ）に示された通りであり、その水和物は式（ＶＩＩＩ）に示された通りであり、
ただし、ｐ、ｑ及びｒはそれぞれ独立して０．５～２．５から選択され、ｓ及びｔはそれぞれ独立して０．５～３．５から選択される。
【化11】
【0116】
本発明のいくつかの実施形態において、ｐ及びｒはそれぞれ独立して０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１及び２．２から選択され、ｑは０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１及び２．２から選択され、ｓ及びｔはそれぞれ独立して０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２から選択される。
【0117】
本発明のいくつかの実施形態において、ｐは１．０、１．２及び２．０から選択される。
【0118】
本発明のいくつかの実施形態において、ｑは０．６、０．９及び１．４から選択される。
【0119】
本発明のいくつかの実施形態において、ｒは１．０、１．２及び１．３から選択される。
【0120】
本発明のいくつかの実施形態において、ｓは０．８、０．９、１．０、２．０、２．２、２．５及び３．０から選択される。
【0121】
本発明のいくつかの実施形態において、ｔは０．８、０．９、１．０、２．０、２．２、２．５及び３．０から選択される。
【0122】
本発明のいくつかの実施形態において、上記式（ＩＶ）の化合物は式（ＩＶ－１）及び（ＩＶ－２）の化合物から選択され、式（Ｖ）の化合物は式（Ｖ－１）の化合物から選択され、式（ＶＩ）の化合物は式（ＶＩ－１）の化合物から選択され、式（ＶＩＩ）の化合物は式（ＶＩＩ－１）の化合物から選択され、式（ＶＩＩＩ）の化合物は式（ＶＩＩＩ－１）の化合物から選択される。
【化12】
【0123】
本発明は、式（ＩＶ－１）の化合物のＦ型結晶をさらに提供する。
【化13】
【0124】
前記Ｆ型結晶のＣｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：６．２１±０．２０°、６．９７±０．２０°、１３．５８±０．２０°、１５．９０±０．２０°、１７．８１±０．２０°、１９．７６±０．２０°、２０．７３±０．２０°、２２．１７±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
【0125】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｆ型結晶のＣｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：６．２１±０．２０°、６．９７±０．２０°、１３．５８±０．２０°、及び／又は７．８４±０．２０°、及び／又は１０．５８±０．２０°、及び／又は１３．１７±０．２０°、及び／又は１３．９０±０．２０°、及び／又は１５．６５±０．２０°、及び／又は１５．９０±０．２０°、及び／又は１６．８３±０．２０°、及び／又は１７．２１±０．２０°、及び／又は１７．８１±０．２０°、及び／又は１８．５１±０．２０°、及び／又は１９．１２±０．２０°、及び／又は１９．７６±０．２０°、及び／又は１９．９９±０．２０°、及び／又は２０．７３±０．２０°、及び／又は２２．１７±０．２０°、及び／又は２３．３９±０．２０°、及び／又は２３．６９±０．２０°、及び／又は２４．１９±０．２０°、及び／又は２４．８３±０．２０°、及び／又は２６．３８±０．２０°、及び／又は２８．３０±０．２０°、及び／又は２９．５８±０．２０°、及び／又は３０．６２±０．２０°、及び／又は３２．５０±０．２０°、及び／又は３４．０６±０．２０°、及び／又は３７．８３±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
【0126】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｆ型結晶のＣｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：６．２１°、６．９７°、７．８４°、１０．５８°、１３．１７°、１３．５８°、１３．９０°、１５．６５°、１５．９０°、１６．８３°、１７．２１°、１７．８１°、１８．５１°、１９．１２°、１９．７６°、１９．９９°、２０．７３°、２２．１７°、２３．３９°、２３．６９°、２４．１９°、２４．８３°、２６．３８°、２８．３０°、２９．５８°、３０．６２°、３２．５０°、３４．０６°、３７．８３°において特徴的な回折ピークを有する。
【0127】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｆ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは図２０に示された通りである。
【0128】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｆ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図２０に示された通りである。
【0129】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｆ型結晶のＣｕ Ｋα線のＸＲＰＤパターンにおいて、回折ピークのピーク位置及び相対強度は、下記の表に示された通りである。
【表6】
【0130】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｆ型結晶の示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線は、２１６．９℃±３℃、２１９．６℃±３℃及び２４０．７℃±３℃の三箇所において熱シグナルの開始点を有することを示す。
【0131】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｆ型結晶の示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線は、２１６．９℃±３℃及び２４０．７℃±３℃において吸熱ピークの開始点を有することを示す。
【0132】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｆ型結晶の示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線は、２１９．６℃±３℃において発熱ピークの開始点を有することを示す。
【0133】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｆ型結晶のＤＳＣパターンは図２１に示された通りである。
【0134】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｆ型結晶のＤＳＣパターンは、基本的に図２１に示された通りである。
【0135】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｆ型結晶の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線は、１５０．０℃±３℃で重量減少が３．１９％に達する。
【0136】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｆ型結晶のＴＧＡパターンは図２２に示された通りである。
【0137】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｆ型結晶のＴＧＡパターンは、基本的に図２２に示された通りである。
【0138】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｆ型結晶の１Ｈ ＮＭＲパターンは図２３に示された通りである。
【0139】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｆ型結晶の１Ｈ ＮＭＲパターンは、基本的に図２３に示された通りである。
【0140】
本発明は、式（ＩＶ－２）の化合物のＧ型結晶をさらに提供する。
【化14】
【0141】
前記Ｇ型結晶のＣｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：５．８３±０．２０°、８．０６±０．２０°、１２．２７±０．２０°、１６．５６±０．２０°、１８．６７±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
【0142】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｇ型結晶のＣｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：５．８３±０．２０°、８．０６±０．２０°、１２．２７±０．２０°、及び／又は１３．０６±０．２０°、及び／又は１４．７５±０．２０°、及び／又は１５．７２±０．２０°、及び／又は１６．５６±０．２０°、及び／又は１８．２３±０．２０°、及び／又は１８．６７±０．２０°、及び／又は１９．６９±０．２０°、及び／又は２０．６４±０．２０°、及び／又は２１．１１±０．２０°、及び／又は２１．９１±０．２０°、及び／又は２２．５７±０．２０°、及び／又は２３．３３±０．２０°、及び／又は２４．２５±０．２０°、及び／又は２６．０９±０．２０°、及び／又は２９．００°において特徴的な回折ピークを有する。
【0143】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｇ型結晶のＣｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：５．８３°、８．０６°、１２．２７°、１３．０６°、１４．７５°、１５．７２°、１６．５６°、１８．２３°、１８．６７°、１９．６９°、２０．６４°、２１．１１°、２１．９１°、２２．５７°、２３．３３°、２４．２５°、２６．０９°、２９．００°において特徴的な回折ピークを有する。
【0144】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｇ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは図２４に示された通りである。
【0145】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｇ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図２４に示された通りである。
【0146】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｇ型結晶のＣｕ Ｋα線のＸＲＰＤパターンにおいて、回折ピークのピーク位置及び相対強度は、下記の表に示された通りである。
【表7】
【0147】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｇ型結晶の示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線は、２２４．４℃±３℃及び２５１．５℃±３℃において吸熱ピークの開始値を有し、２３３．７℃±３℃の三箇所において熱シグナルの開始点を有することを示す。
【0148】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｇ型結晶のＤＳＣパターンは図２５に示された通りである。
【0149】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｇ型結晶のＤＳＣパターンは、基本的に図２５に示された通りである。
【0150】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｇ型結晶の１Ｈ ＮＭＲパターンは図２６に示された通りである。
【0151】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｇ型結晶の１Ｈ ＮＭＲパターンは、基本的に図２６に示された通りである。
【0152】
本発明は、式（Ｖ－１）の化合物のＨ型結晶をさらに提供する。
【0153】
【化15】
【0154】
前記Ｈ型結晶のＣｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：４．３１°、８．５２°、１１．２８°、１２．７５°、１３．３２°、１４．５２°、１５．４°、１６．４８°、１７．１９°、１８．３２°、１８．８７°、１９．０９°、１９．７８°、２０．４°、２１．２８°、２５．４°、２６．９９°、２７．３４°、２９．２２°、２９．９３°、３０．６９°、３５．０２°、３６．１６°において特徴的な回折ピークを有する。
【0155】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｈ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは図２７に示された通りである。
【0156】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｈ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図２７に示された通りである。
【0157】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｈ型結晶のＣｕ Ｋα線のＸＲＰＤパターンにおいて、回折ピークのピーク位置及び相対強度は、下記の表に示された通りである。
【表8】
【0158】
本発明は、式（ＶＩ－１）の化合物のＩ型結晶をさらに提供する。
【化16】
【0159】
前記Ｉ型結晶のＣｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：６．２７°、８．０２°、８．５９°、１０．１４°、１３．９０°、１４．９９°、１５．５６°、１６．０７°、１６．９５°、１７．２０°、１７．８２°、１９．１６°、２０．３９°、２１．１０°、２１．４４°、２２．９４°、２３．９２°、２４．２６°、２４．９１°、２５．５７°、２６．５８°、２７．４２°、２８．２６°、２９．３９°、３１．１９°、３２．０２°、３３．５２°において特徴的な回折ピークを有する。
【0160】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｉ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは図２８に示された通りである。
【0161】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｉ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図２８に示された通りである。
【0162】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｉ型結晶のＣｕ Ｋα線のＸＲＰＤパターンにおいて、回折ピークのピーク位置及び相対強度は、下記の表に示された通りである。
【表9】
【0163】
本発明は、式（ＶＩＩ－１）の化合物のＪ型結晶をさらに提供する。
【化17】
【0164】
前記Ｊ型結晶のＣｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：７．１４°、８．５８°、１０．３３°、１１．３６°、１２．１５°、１４．４７°、１５．０８°、１５．８６°、１６．８５°、１７．２５°、１７．５８°、１８．０８°、１８．５８°、１９．５４°、２０．６９°、２１．４４°、２１．８１°、２２．１０°、２３．３５°、２４．３３°、２４．６６°、２５．２９°、２５．９６°、２７．８８°、２８．７１°、２９．５３°、２９．８４°、３１．７４°、３２．７１°、３４．０４°、３７．７９°において特徴的な回折ピークを有する。
【0165】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｊ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは図２９に示された通りである。
【0166】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｊ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図２９に示された通りである。
【0167】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｊ型結晶のＣｕ Ｋα線のＸＲＰＤパターンにおいて、回折ピークのピーク位置及び相対強度は、下記の表に示された通りである。
【表10】
【0168】
本発明は、式（ＶＩＩＩ－１）の化合物のＫ型結晶をさらに提供する。
【化18】
【0169】
前記Ｋ型結晶のＣｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：６．９９°、７．３４°、８．３３°、９．２２°、９．９２°、１０．５６°、１０．９７°、１３．３５°、１３．９６°、１４．６０°、１５．１３°、１５．８３°、１６．３６°、１６．９１°、１８．４８°、１９．５８°、２０．６２°、２０．９９°、２２．２２°、２２．６７°、２３．７８°、２５．７７°、２６．１９°、２６．８４°、２７．４６°、３１．２１°、３７．２２°において特徴的な回折ピークを有する。
【0170】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｋ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは図３０に示された通りである。
【0171】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｋ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図３０に示された通りである。
【0172】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｋ型結晶のＣｕ Ｋα線のＸＲＰＤパターンにおいて、回折ピークのピーク位置及び相対強度は、下記の表に示された通りである。
【表11】
【0173】
本発明は、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤関連薬剤の調製における、上記化合物のメタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、Ｂ型結晶、Ｃ型結晶又はＡ型結晶の使用をさらに提供する。
【0174】
本発明は、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤関連薬剤の調製における、上記化合物のメタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、シュウ酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、水和物、Ａ型結晶、Ｂ型結晶、Ｃ型結晶、Ｄ型結晶、Ｅ型結晶、Ｆ型結晶、Ｇ型結晶、Ｈ型結晶、Ｉ型結晶、Ｊ型結晶又はＫ型結晶の使用をさらに提供する。
【発明の効果】
【0175】
本発明の化合物は、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤の一種として、優れたＤＮＡ－ＰＫキナーゼ阻害活性を示す。ＰＫの結果、本発明の化合物はより長い半減期とより高い薬物曝露量、優れたｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態を有し、経口投与に開発できる優れた分子であることが示された。
【0176】
定義と説明
特に明記しない限り、本明細書で使用される下記の用語及び語句、下記の意味を有するものとする。特定の語句や用語は、特に定義されていない場合、不確定又は不明瞭であるとみなされるべきではなく、通常の意味に従って理解されるべきである。本明細書に商品名が記載されている場合、それは対応する商品名又はその有効成分を指すことを意図している。
特に明記しない限り、本明細書で使用される下記の用語及び語句、下記の意味を有するものとする。特定の語句や用語は、特に定義されていない場合、不確定又は不明瞭であるとみなされるべきではなく、通常の意味に従って理解されるべきである。本明細書に商品名が記載されている場合、それは対応する商品名又はその有効成分を指すことを意図している。
【0177】
本発明の中間体化合物は、以下に列挙される具体的な実施形態、他の化学合成方法との組み合わせによって形成される実施形態、及び当業者に周知の等価置換の方式を含む、当業者に周知の様々な合成方法によって調製することができ、好ましい実施形態には、本発明の実施例が含まれるが、これらに限定されない。
【0178】
「薬学的に許容される塩」という用語は、化合物と比較的無毒性の酸又は塩基とから調製される化合物の塩を指し、本発明の式（Ｉ）の化合物の性質に基づいて、好ましくは比較的無毒性の酸とから調製される。酸付加塩は、純粋な溶液又は適当な不活性溶媒中で、そのような化合物を十分な量の酸と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例には、塩酸、臭化水素酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含む無機酸塩；酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、クエン酸、酒石酸及びメタンスルホン酸などの類似の酸を含む有機酸塩が含まれる。
【0179】
本発明における式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩には、臭化水素酸塩、メタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸及び溶媒和物が含まれるが、これらに限定されない；ここで、水和物は溶媒和物の一実施形態である。本発明における式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩又は溶媒和物において、酸又は溶媒の併用量は、式（Ｉ）の化合物に対する酸又は溶媒のモル比で表される。例えば、
は式（Ｉ）の化合物とメタンスルホン酸との付加塩を表し、前記酸付加塩において、式（Ｉ）の化合物に対するメタンスルホン酸のモル比が２：１である。
【化19】
【0180】
本発明の具体的な実施形態の化学反応は適切な溶媒中で完了し、前記溶媒は本発明の化学変化及びそれに必要な試薬と材料に適するべきである。本発明の化合物を得るために、当業者は、既存の実施形態に基づいて合成工程又は反応スキームを変更又は選択することが必要な場合がある。
【0181】
特に明記しない限り、本発明の化合物の示差走査熱量曲線において、上向きは発熱を示す。
【0182】
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、これらの実施例は本発明を何ら限定するものではない。
【0183】
本発明の化合物の構造は、当業者に周知の通常の方法によって確認することができ、本発明が化合物の絶対配置に関する場合、当該絶対配置は、当該技術分野における通常の技術的手段によって確認することができる。例えば、単結晶Ｘ線回折法（ＳＸＲＤ）は、培養した単結晶をＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ｖｅｎｔｕｒｅ回折計で回折強度データを収集し、光源はＣｕＫα線であり、スキャン方法はφ／ωスキャンであり、関連データを収集した後、さらに直接法（Ｓｈｅｌｘｓ９７）を使用して結晶構造を解析し、絶対配置を確認することができる。
【0184】
本発明では下記の略語が使用される：ＡＣＮはアセトニトリルを表し；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表す。Ｎ２：窒素ガス；ＲＨ：相対湿度；ｍＬ：ミリリットル；Ｌ：リットル；ｍｉｎ：分；℃：摂氏度；μｍ：マイクロメートル；ｍｍ：ミリメートル；μＬ：マイクロリットル；ｍｏＬ／Ｌ：１リットルあたりのモル；ｍｇ：ミリグラム；ｓ：秒；ｎｍ：ナノメートル；ＭＰａ：メガパスカル；ｌｕｘ：ルクス；μｗ／ｃｍ２：１平方センチメートルあたりのマイクロワット；ｈ：時間；Ｋｇ：キログラム；ｎＭ：ナノモル；ｒｐｍ：回転速度；ＸＲＰＤは粉末Ｘ線回折を表し；ＤＳＣは示差走査熱量分析を表し；ＴＧＡは熱重量分析を表し；１Ｈ ＮＭＲはプロトン核磁気共鳴を表す。
【0185】
本発明の化合物は、当分野における通常の命名原則に従って、又はＣｈｅｍＤｒａｗ(登録商標)ソフトウェアを使用して命名され、市販の化合物はサプライヤーのカタログ名を使用し、本発明で使用される溶媒はすべて市販されている。
【0186】
本発明の装置及び分析方法
１．１ 粉末Ｘ線回折（Ｘ－ｒａｙ ｐｏｗｄｅｒ ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ、ＸＲＰＤ）法
試験方法：ＸＲＰＤ検出には、約１０ｍｇの試料が使用される。
詳細なＸＲＰＤ装置の情報とパラメータは下記の表に示された通りである。
１．１ 粉末Ｘ線回折（Ｘ－ｒａｙ ｐｏｗｄｅｒ ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ、ＸＲＰＤ）法
試験方法：ＸＲＰＤ検出には、約１０ｍｇの試料が使用される。
詳細なＸＲＰＤ装置の情報とパラメータは下記の表に示された通りである。
【表12】
【0187】
１．２ 示差走査熱量法（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ、ＤＳＣ）及び熱重量分析（Ｔｈｅｒｍａｌ Ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ａｎａｌｙｚｅｒ、ＴＧＡ）
装置のモデル：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ ２５００示差走査熱量計及びＤｉｓｃｏｖｅｒｙ ５５００ ＴＧＡ熱重量分析装置、詳細なパラメータは下記の表に示された通りである。
１．３プロトン核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）
装置：Ｂｒｕｋｅｒ ４００Ｍ ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ、重水素化溶媒：ＤＭＳＯ－ｄ６。
装置のモデル：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ ２５００示差走査熱量計及びＤｉｓｃｏｖｅｒｙ ５５００ ＴＧＡ熱重量分析装置、詳細なパラメータは下記の表に示された通りである。
【表13】
１．３プロトン核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）
装置：Ｂｒｕｋｅｒ ４００Ｍ ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ、重水素化溶媒：ＤＭＳＯ－ｄ６。
【0188】
１．４ 動的水蒸気吸着分析（Ｄｙｎａｍｉｃ Ｖａｐｏｒ Ｓｏｒｐｔｉｏｎ、ＤＶＳ）法
装置のモデル：ＳＭＳ ＤＶＳ ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ動的水蒸気吸着測定装置
試験条件：試料（約１０ｍｇ）を採取し、ＤＶＳ試料トレイに入れて試験する。
装置のモデル：ＳＭＳ ＤＶＳ ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ動的水蒸気吸着測定装置
試験条件：試料（約１０ｍｇ）を採取し、ＤＶＳ試料トレイに入れて試験する。
【0189】
詳細なＤＶＳパラメータは下記の通りである。
【0190】
温度：２５℃
バランス：ｄｍ／ｄｔ＝０．０１％／ｍｉｎ
ＲＨ（％）テストステップ：５％ＲＨ
ＲＨ（％）テストステップ範囲：０％～９５％～０％
吸湿性の評価分類は下記の通りである。
バランス：ｄｍ／ｄｔ＝０．０１％／ｍｉｎ
ＲＨ（％）テストステップ：５％ＲＨ
ＲＨ（％）テストステップ範囲：０％～９５％～０％
吸湿性の評価分類は下記の通りである。
【0191】
十分な水分を吸収して液体を形成する：潮解；ΔＷ％≧１５％：非常に吸湿性がある；１５％＞ΔＷ％≧２％：吸湿性がある；２％＞ΔＷ％≧０．２％：わずかに吸湿性がある；ΔＷ％＜０．２％：吸湿性がないか、ほとんどない。ΔＷ％は、２５±１℃及び８０±２％ＲＨにおける試験品の吸湿重量増加を表す。
【0192】
１．５ 超高速液体クロマトグラフィー／イオンクロマトグラフィー（ＵＰＬＣ／ＩＣ）装置
試験における酸塩基モル比の測定は超高速液体クロマトグラフィー及びイオンクロマトグラフィーにより行われ、分析条件は表１４及び表１５に示された通りである。
試験における酸塩基モル比の測定は超高速液体クロマトグラフィー及びイオンクロマトグラフィーにより行われ、分析条件は表１４及び表１５に示された通りである。
【表14】
【0193】
【表15】
【図面の簡単な説明】
【0194】
【図1】式（Ｉ）の化合物のＡ型結晶のＸＲＰＤパターンである。
【0195】
【図2】式（Ｉ）の化合物のＡ型結晶のＤＳＣパターンである。
【0196】
【図3】式（Ｉ）の化合物のＡ型結晶のＴＧＡパターンである。
【0197】
【図4】式（ＩＩ－１）の化合物のＢ型結晶のＸＲＰＤパターンである。
【0198】
【図5】式（ＩＩ－１）の化合物のＢ型結晶のＤＳＣパターンである。
【0199】
【図6】式（ＩＩ－１）の化合物のＢ型結晶のＴＧＡパターンである。
【0200】
【図7】式（ＩＩ－１）の化合物のＢ型結晶の１Ｈ ＮＭＲパターンである。
【0201】
【図8】式（ＩＩＩ－１）の化合物のＣ型結晶のＸＲＰＤパターンである。
【0202】
【図9】式（ＩＩＩ－１）の化合物のＣ型結晶のＤＳＣパターンである。
【0203】
【図10】式（ＩＩＩ－１）の化合物のＣ型結晶のＴＧＡパターンである。
【0204】
【図11】式（ＩＩＩ－１）の化合物のＣ型結晶の１Ｈ ＮＭＲパターンである。
【0205】
【図12】式（ＩＩ－２）の化合物のＤ型結晶のＸＲＰＤパターンである。
【0206】
【図13】式（ＩＩ－２）の化合物のＤ型結晶のＤＳＣパターンである。
【0207】
【図14】式（ＩＩ－２）の化合物のＤ型結晶のＴＧＡパターンである。
【0208】
【図15】式（ＩＩ－２）の化合物のＤ型結晶の１Ｈ ＮＭＲパターンである。
【0209】
【図16】式（ＩＩＩ－２）の化合物のＥ型結晶のＸＲＰＤパターンである。
【0210】
【図17】式（ＩＩＩ－２）の化合物のＥ型結晶のＤＳＣパターンである。
【0211】
【図18】式（ＩＩＩ－２）の化合物のＥ型結晶のＴＧＡパターンである。
【0212】
【図19】式（ＩＩＩ－２）の化合物のＥ型結晶の１Ｈ ＮＭＲパターンである。
【0213】
【図20】式（ＩＶ－１）の化合物のＦ型結晶のＸＲＰＤパターンである。
【0214】
【図21】式（ＩＶ－１）の化合物のＦ型結晶のＤＳＣパターンである。
【0215】
【図22】式（ＩＶ－１）の化合物のＦ型結晶のＴＧＡパターンである。
【0216】
【図23】式（ＩＶ－１）の化合物のＦ型結晶の１Ｈ ＮＭＲパターンである。
【0217】
【図24】式（ＩＶ－２）の化合物のＧ型結晶のＸＲＰＤパターンである。
【0218】
【図25】式（ＩＶ－２）の化合物のＧ型結晶のＤＳＣパターンである。
【0219】
【図26】式（ＩＶ－２）の化合物のＧ型結晶の１Ｈ ＮＭＲパターンである。
【0220】
【図27】式（Ｖ－１）の化合物のＨ型結晶のＸＲＰＤパターンである。
【0221】
【図28】式（ＶＩ－１）の化合物のＩ型結晶のＸＲＰＤパターンである。
【0222】
【図29】式（ＶＩＩ－１）の化合物のＪ型結晶のＸＲＰＤパターンである。
【0223】
【図30】式（ＶＩＩＩ－１）の化合物のＫ型結晶のＸＲＰＤパターンである。
【0224】
【図31】式（ＩＩ－１）の化合物のＢ型結晶のＤＶＳパターンである。
【0225】
【図32】２１日目の腫瘍の写真である。
【発明を実施するための形態】
【0226】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、これらは本発明を何ら不利に限定するものではない。本発明を本明細書において詳細に説明したが、その具体的な実施形態も開示されており、当業者にとって、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、本発明の具体的な実施形態に関して様々な変更及び改良を行うことが明らかである。
【0227】
実施例１：式（Ｉ）の化合物の調製
ステップ１
０℃で、化合物１ａ（４．４９ｇ、３０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の酢酸（５０ｍＬ）及び水（１８ｍＬ）の混合溶液に亜硝酸ナトリウム（２．２８ｇ、３３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の水（４．５ｍＬ）溶液をゆっくりと加え、加えた後に反応溶液を２０℃で３時間反応させた。反応終了後、反応溶液に水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、１５０ｍＬの酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０：１～１：１）により精製して、化合物１ｂを得た。ＭＳ： ｍ／ｚ． １４３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化20】
【化21】
０℃で、化合物１ａ（４．４９ｇ、３０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の酢酸（５０ｍＬ）及び水（１８ｍＬ）の混合溶液に亜硝酸ナトリウム（２．２８ｇ、３３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の水（４．５ｍＬ）溶液をゆっくりと加え、加えた後に反応溶液を２０℃で３時間反応させた。反応終了後、反応溶液に水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、１５０ｍＬの酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０：１～１：１）により精製して、化合物１ｂを得た。ＭＳ： ｍ／ｚ． １４３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0228】
ステップ２
０℃で、化合物１ｂ（３．７０ｇ、２６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に亜鉛粉末（６．８０ｇ、１０４ｍｍｏｌ、４ｅｑ）及び酢酸（２０ｍＬ）を順次に加え、加えた後に反応溶液を２０℃で４時間反応させた。反応終了後、反応溶液を珪藻土でろ過し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄し、ろ液を減圧濃縮して、粗化合物１ｃを得た。
０℃で、化合物１ｂ（３．７０ｇ、２６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に亜鉛粉末（６．８０ｇ、１０４ｍｍｏｌ、４ｅｑ）及び酢酸（２０ｍＬ）を順次に加え、加えた後に反応溶液を２０℃で４時間反応させた。反応終了後、反応溶液を珪藻土でろ過し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄し、ろ液を減圧濃縮して、粗化合物１ｃを得た。
【0229】
ステップ３
０℃で、化合物１ｄ（１０．０９ｇ、５２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）のジオキサン（１５０ｍＬ）溶液に化合物１ｃ（４．８９ｇ、２６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びトリエチルアミン（１３．１５ｇ、１３０ｍｍｏｌ、５ｅｑ、１８．０９ｍＬ）を順次に加え、加えた後に反応溶液を２０℃で５時間反応させた。反応終了後、反応溶液に水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、３００ｍＬの酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０：１～１：１）により精製して、化合物１ｅを得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ２８５．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．９７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．４３ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝４．４４， ２．０６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９４－３．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１９－２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０－２．０３ （ｍ， ２Ｈ）。
０℃で、化合物１ｄ（１０．０９ｇ、５２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）のジオキサン（１５０ｍＬ）溶液に化合物１ｃ（４．８９ｇ、２６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びトリエチルアミン（１３．１５ｇ、１３０ｍｍｏｌ、５ｅｑ、１８．０９ｍＬ）を順次に加え、加えた後に反応溶液を２０℃で５時間反応させた。反応終了後、反応溶液に水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、３００ｍＬの酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０：１～１：１）により精製して、化合物１ｅを得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ２８５．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．９７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．４３ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝４．４４， ２．０６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９４－３．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１９－２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０－２．０３ （ｍ， ２Ｈ）。
【0230】
ステップ４
化合物１ｅ（２．４３ｇ、８．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のエタノール（１２０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）の混合溶液に鉄粉末（２．３７ｇ、４２．５ｍｍｏｌ、５ｅｑ）及び塩化アンモニウム（２．２７ｇ、４２．５ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を順次に加え、加えた後に反応溶液を７５℃で３時間反応させた。反応終了後、反応溶液を室温まで冷却させ、それに酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えて希釈し、珪藻土でろ過し、減圧濃縮して、粗化合物１ｆを得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ２５６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１ｅ（２．４３ｇ、８．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のエタノール（１２０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）の混合溶液に鉄粉末（２．３７ｇ、４２．５ｍｍｏｌ、５ｅｑ）及び塩化アンモニウム（２．２７ｇ、４２．５ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を順次に加え、加えた後に反応溶液を７５℃で３時間反応させた。反応終了後、反応溶液を室温まで冷却させ、それに酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えて希釈し、珪藻土でろ過し、減圧濃縮して、粗化合物１ｆを得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ２５６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0231】
ステップ５
化合物１ｆ（２．１７ｇ、８．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（２．７６ｇ、１７ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、加えた後に反応溶液を８０℃で２時間反応させた。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０：１～１：０）により精製して、化合物１ｇを得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ２８１．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．６１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ４．３８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝２．０１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｄｄ， Ｊ＝９．９１， １．６３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｄ， Ｊ＝９．５４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９９－２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８－１．８７ （ｍ， ２Ｈ）。
化合物１ｆ（２．１７ｇ、８．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（２．７６ｇ、１７ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、加えた後に反応溶液を８０℃で２時間反応させた。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０：１～１：０）により精製して、化合物１ｇを得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ２８１．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．６１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ４．３８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝２．０１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｄｄ， Ｊ＝９．９１， １．６３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｄ， Ｊ＝９．５４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９９－２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８－１．８７ （ｍ， ２Ｈ）。
【0232】
ステップ６
化合物１ｇ（１．２４ｇ、４．４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（２．１５ｇ、６．６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びヨードメタン（７８０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ、１．２５ｅｑ）を順次に加え、加えた後に反応溶液を２１℃で４時間反応させた。反応終了後、反応溶液に水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、１８０ｍＬの酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０：１～４：１）により精製して、化合物１ｈを得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ２９５．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．９８－８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝２．２５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｄｄ， Ｊ＝９．６９， １．８１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝９．５１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２３－２．３１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４－２．０４ （ｍ， ２Ｈ）。
化合物１ｇ（１．２４ｇ、４．４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（２．１５ｇ、６．６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びヨードメタン（７８０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ、１．２５ｅｑ）を順次に加え、加えた後に反応溶液を２１℃で４時間反応させた。反応終了後、反応溶液に水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、１８０ｍＬの酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０：１～４：１）により精製して、化合物１ｈを得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ２９５．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．９８－８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝２．２５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｄｄ， Ｊ＝９．６９， １．８１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝９．５１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２３－２．３１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４－２．０４ （ｍ， ２Ｈ）。
【0233】
ステップ７
化合物１ｈ（５０２．７ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物１ｉ（２０１．５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、０．８ｅｑ）、メタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（２３１．２ｍｇ、２５５μｍｏｌ、０．１５ｅｑ）及び炭酸セシウム（８３０．８ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を反応フラスコに入れ、窒素ガスで３回置換し、次に混合物に無水ジオキサン（３０ｍＬ）を加え、１００℃で３時間反応させた。反応終了後、反応溶液を珪藻土でろ過した後、減圧濃縮して粗生成物を得、次にカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン、メタノール比：０～１０％）により精製し、（ジクロロメタン／酢酸エチル：１．５ｍＬ／３ｍＬ、２５℃、１５分）によりスラリー化させ、撹拌して、式（Ｉ）の化合物を得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ４０８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ４．４８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝２．２５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｄｄ， Ｊ＝９．７６， １．８８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８５ （ｄ， Ｊ＝９．５１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ） ２．２９－２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００－２．１０ （ｍ， ２Ｈ）。
化合物１ｈ（５０２．７ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物１ｉ（２０１．５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、０．８ｅｑ）、メタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（２３１．２ｍｇ、２５５μｍｏｌ、０．１５ｅｑ）及び炭酸セシウム（８３０．８ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を反応フラスコに入れ、窒素ガスで３回置換し、次に混合物に無水ジオキサン（３０ｍＬ）を加え、１００℃で３時間反応させた。反応終了後、反応溶液を珪藻土でろ過した後、減圧濃縮して粗生成物を得、次にカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン、メタノール比：０～１０％）により精製し、（ジクロロメタン／酢酸エチル：１．５ｍＬ／３ｍＬ、２５℃、１５分）によりスラリー化させ、撹拌して、式（Ｉ）の化合物を得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ４０８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ４．４８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝２．２５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｄｄ， Ｊ＝９．７６， １．８８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８５ （ｄ， Ｊ＝９．５１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ） ２．２９－２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００－２．１０ （ｍ， ２Ｈ）。
【0234】
実施例２：式（ＶＩＩＩ－１）の化合物のＫ型結晶の調製
２５℃で、式（Ｉ）の化合物（４４ｇ）に脱イオン水（２００ｍＬ）を加え、２５℃で５時間撹拌し、ろ過し、ケーキを５５℃で１８時間真空乾燥させ、式（ＶＩＩＩ－１）の化合物のＫ型結晶を得た。ＸＲＰＤパターンは基本的に図３０に示された通りである。
【化22】
【0235】
実施例３：式（Ｉ）の化合物のＡ型結晶の調製
方法１：約２０ｍｇの式（ＶＩＩＩ－１）の化合物のＫ型結晶の固体を秤量し、アセトン（０．５ｍｌ）とを室温で６日間スラリー化させ、撹拌し、室温で一晩開放で乾燥させた（４０～６０％ＲＨ／１９～２１℃）後、式（Ｉ）の化合物のＡ型結晶を得た。
【化23】
【0236】
方法２：式（ＶＩＩＩ－１）の化合物のＫ型結晶（７４ｇ）に１５００ｍＬのアセトニトリルを加え、加えた後に６０℃で２４時間撹拌した。室温まで冷却させ、ろ過し、ケーキを２５℃で３時間真空乾燥させて、式（Ｉ）の化合物のＡ型結晶を得た。
ＸＲＰＤパターンは基本的に図１に示された通りであり、ＤＳＣパターンは基本的に図２に示された通りであり、ＴＧＡパターンは基本的に図３に示された通りである。
ＸＲＰＤパターンは基本的に図１に示された通りであり、ＤＳＣパターンは基本的に図２に示された通りであり、ＴＧＡパターンは基本的に図３に示された通りである。
【0237】
実施例４：式（ＩＩ－１）の化合物のＢ型結晶の調製
方法１：約２０ｍｇ（１ｅｑ）の式（ＶＩＩＩ－１）の化合物のＫ型結晶及びメタンスルホン酸（１ｅｑ）を秤量してエタノール／水（１９：１、ｖ／ｖ、０．５ｍＬ）に加え、懸濁液を室温で３日間撹拌した。遠心分離し、固体を収集し、室温で４時間真空乾燥させ、式（ＩＩ－１）の化合物のＢ型結晶を得た。
【化24】
【0238】
方法２：２５℃で、式（ＶＩＩＩ－１）の化合物のＫ型結晶（２ｇ、４．９０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をアセトニトリル（１９ｍＬ）に溶解させ、メタンスルホン酸（４７６．６ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ、１．０１ｅｑ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下した。滴下終了後、２５℃で１６時間攪拌した。ろ過し、ケーキをｎ－ヘプタン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、２５℃で１時間真空乾燥させて、式（ＩＩ－１）の化合物のＢ型結晶を得た。
【0239】
方法３：２５℃で、式（Ｉ）の化合物のＡ型結晶（３０ｇ、７３．６３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＭＳＯ（３００ｍＬ）で希釈し、６０℃まで昇温させ、撹拌し、溶解させた。反応溶液にメタンスルホン酸（３．５４ｇ、３６．８２ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）を滴下し、６０℃で１時間撹拌し、次に反応溶液にメタンスルホン酸（３．８９ｇ、４０．５０ｍｍｏｌ、０．５５ｅｑ）を滴下し、６０℃で１２時間撹拌した。反応溶液にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４５０ｍＬ）を滴下し、６０℃で１時間撹拌し続けた。次に反応溶液を２５℃までゆっくりと冷却させた。ろ過し、ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ×３）で洗浄し、２５℃で１時間真空乾燥させて、式（ＩＩ－１）の化合物のＢ型結晶を得た。
【0240】
１Ｈ ＮＭＲは、式（Ｉ）の化合物に対するメタンスルホン酸のモル比が１であることを示す。ＸＲＰＤパターンは基本的に図４に示された通りであり、ＤＳＣパターンは基本的に図５に示された通りであり、ＴＧＡパターンは基本的に図６に示された通りであり、１Ｈ ＮＭＲパターンは基本的に図７に示された通りである。
【0241】
実施例５：式（ＩＩ－２）の化合物のＤ型結晶の調製
約２０ｍｇ（１ｅｑ）の式（ＶＩＩＩ－１）の化合物のＫ型結晶及びメタンスルホン酸（２ｅｑ）を秤量してアセトン（０．５ｍＬ）に加え、室温で２日間撹拌した。遠心分離し、固体を収集し、室温で３時間真空乾燥させ、式（ＩＩ－２）の化合物のＤ型結晶を得、１Ｈ ＮＭＲは、式（Ｉ）の化合物に対するメタンスルホン酸のモル比が２であることを示す。ＸＲＰＤパターンは基本的に図１２に示された通りであり、ＤＳＣパターンは基本的に図１３に示された通りであり、ＴＧＡパターンは基本的に図１４に示された通りであり、１Ｈ ＮＭＲパターンは基本的に図１５に示された通りである。
【化25】
【0242】
実施例６：式（ＩＩＩ－１）の化合物のＣ型結晶の調製
約２０ｍｇ（１ｅｑ）の式（ＶＩＩＩ－１）の化合物のＫ型結晶及びｐ－トルエンスルホン酸（１ｅｑ）を秤量してテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）に加え、懸濁液を室温で２日間撹拌した。遠心分離し、固体を収集し、室温で３時間真空乾燥させ、式（ＩＩＩ－１）の化合物のＣ型結晶を得た。１Ｈ ＮＭＲは、式（Ｉ）の化合物に対するメタンスルホン酸のモル比が１であることを示す。ＸＲＰＤパターンは基本的に図８に示された通りであり、ＤＳＣパターンは基本的に図９に示された通りであり、ＴＧＡパターンは基本的に図１０に示された通りであり、１Ｈ ＮＭＲパターンは基本的に図１１に示された通りである。
【化26】
【0243】
実施例７：式（ＩＩＩ－２）の化合物のＥ型結晶の調製
約２０ｍｇ（１ｅｑ）の式（ＶＩＩＩ－１）の化合物のＫ型結晶及びｐ－トルエンスルホン酸（２ｅｑ）を秤量してアセトン（０．５ｍＬ）に加え、懸濁液を室温で２日間撹拌した。遠心分離し、固体を収集し、室温で３時間真空乾燥させ、式（ＩＩＩ－２）の化合物のＥ型結晶を得た。１Ｈ ＮＭＲは、式（Ｉ）の化合物に対するメタンスルホン酸のモル比が２であることを示す。ＸＲＰＤパターンは基本的に図１５に示された通りであり、ＤＳＣパターンは基本的に図１７に示された通りであり、ＴＧＡパターンは基本的に図１８に示された通りであり、１Ｈ ＮＭＲパターンは基本的に図１９に示された通りである。
【化27】
【0244】
実施例８：式（ＩＶ－１）の化合物のＦ型結晶の調製
約２０ｍｇ（１ｅｑ）の式（ＶＩＩＩ－１）の化合物のＫ型結晶及びベンゼンスルホン酸（１ｅｑ）を秤量してエタノール／水（１９：１、ｖ／ｖ、０．５ｍＬ）に加え、懸濁液を室温で２日間撹拌した。遠心分離し、固体を収集し、室温で３時間真空乾燥させ、式（ＩＶ－１）の化合物のＦ型結晶を得た。１Ｈ ＮＭＲは、式（Ｉ）の化合物に対するメタンスルホン酸のモル比が１であることを示す。ＸＲＰＤパターンは基本的に図２０に示された通りであり、ＤＳＣパターンは基本的に図２１に示された通りであり、ＴＧＡパターンは基本的に図２２に示された通りであり、１Ｈ ＮＭＲパターンは基本的に図２３に示された通りである。
【化28】
【0245】
実施例９：式（ＩＶ－２）の化合物のＧ型結晶の調製
約２０ｍｇ（１ｅｑ）の式（ＶＩＩＩ－１）の化合物のＫ型結晶及びベンゼンスルホン酸（２ｅｑ）を秤量してアセトン（０．５ｍＬ）に加え、懸濁液を室温で２日間撹拌した。遠心分離し、固体を収集し、室温で３時間真空乾燥させ、式（ＩＶ－２）の化合物のＧ型結晶を得た。１Ｈ ＮＭＲは、式（Ｉ）の化合物に対するメタンスルホン酸のモル比が２であることを示す。ＸＲＰＤパターンは基本的に図２４に示された通りであり、ＤＳＣパターンは基本的に図２５に示された通りであり、１Ｈ ＮＭＲパターンは基本的に図２６に示された通りである。
【化29】
【0246】
実施例１０：式（Ｖ－１）の化合物のＨ型結晶の調製
約２０ｍｇ（１ｅｑ）の式（ＶＩＩＩ－１）の化合物のＫ型結晶及びシュウ酸（２ｅｑ）を秤量してアセトン（０．５ｍＬ）に加え、懸濁液を室温で２日間撹拌した。遠心分離し、固体を収集し、室温で３時間真空乾燥させ、式（Ｖ－１）の化合物のＨ型結晶を得た。高速液体クロマトグラフィーとイオンクロマトグラフィー（ＵＰＬＣ／ＩＣ）を組み合わせたところ、酸と塩基とのモル比が１．４であることを示し、ＸＲＰＤパターンは基本的に図２７に示された通りである。
【化30】
【0247】
実施例１１：式（ＶＩ－１）の化合物のＩ型結晶の調製
約２０ｍｇ（１ｅｑ）の式（ＶＩＩＩ－１）の化合物のＫ型結晶及び臭化水素酸（１ｅｑ）を秤量してエタノール／水（１９：１、ｖ／ｖ、０．５ｍＬ）に加え、懸濁液を室温で３日間撹拌した。遠心分離し、固体を収集し、室温で４時間真空乾燥させ、式（ＶＩ－１）の化合物のＩ型結晶を得た。高速液体クロマトグラフィーとイオンクロマトグラフィー（ＵＰＬＣ／ＩＣ）を組み合わせたところ、酸と塩基とのモル比が１．２であることを示し、ＸＲＰＤパターンは基本的に図２８に示された通りである。
【化31】
【0248】
実施例１２：式（ＶＩＩ－１）の化合物のＪ型結晶の調製
２００ｍｇ（１ｅｑ）の式（ＶＩＩＩ－１）の化合物のＫ型結晶を秤量してアセトニトリル（２ｍＬ）で希釈し、次に４ｍｏｌ／Ｌの塩酸／メタノール溶液（０．５ｍＬ）を加え、加えた後に２５℃で８時間撹拌した。ろ過し、ケーキを減圧乾燥させて、式（ＶＩＩ－１）の化合物のＪ型結晶を得た。高速液体クロマトグラフィーとイオンクロマトグラフィー（ＵＰＬＣ／ＩＣ）を組み合わせたところ、酸と塩基とのモル比が２．２であることを示し、ＸＲＰＤパターンは基本的に図２９に示された通りである。
【化32】
【0249】
実施例１３：式（ＩＩ－１）の化合物のＢ型結晶の固体安定性試験
『原薬及び製剤の安定性試験の指導原則』（中国薬局方２０２０年版第四部通則９００１）に従って、式（ＩＩ－１）の化合物のＢ型結晶の固体安定性を評価するために、Ｂ型結晶に対して影響因子（高温、高湿及び光）、６０℃／７５％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨの条件下での安定性考察を実行した。Ｂ型結晶を高温（６０℃、開放）、高湿（２５℃／９２．５％ＲＨ、開放）条件下でそれぞれ１０日間放置し、ＩＣＨ条件（可視光の総照度は１２０００００Ｌｕｘ・ｈｒｓに達し、紫外線の総照度は２００Ｗ・ｈｒｓ／ｍ２に達する）に従い、可視光及び紫外線に開放で放置し（遮光対照群の試料を同時に放置し、錫箔で包む）、６０℃／７５％ＲＨ（開放）条件下で１、２及び３ヶ月間放置し、４０℃／７５％ＲＨ（開放）条件下で１、２及び３ヶ月間放置した。結晶の変化を検出するために、すべての安定性試料に対してＸＲＰＤ試験を実行し、結果は表１６に示された通りである。
『原薬及び製剤の安定性試験の指導原則』（中国薬局方２０２０年版第四部通則９００１）に従って、式（ＩＩ－１）の化合物のＢ型結晶の固体安定性を評価するために、Ｂ型結晶に対して影響因子（高温、高湿及び光）、６０℃／７５％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨの条件下での安定性考察を実行した。Ｂ型結晶を高温（６０℃、開放）、高湿（２５℃／９２．５％ＲＨ、開放）条件下でそれぞれ１０日間放置し、ＩＣＨ条件（可視光の総照度は１２０００００Ｌｕｘ・ｈｒｓに達し、紫外線の総照度は２００Ｗ・ｈｒｓ／ｍ２に達する）に従い、可視光及び紫外線に開放で放置し（遮光対照群の試料を同時に放置し、錫箔で包む）、６０℃／７５％ＲＨ（開放）条件下で１、２及び３ヶ月間放置し、４０℃／７５％ＲＨ（開放）条件下で１、２及び３ヶ月間放置した。結晶の変化を検出するために、すべての安定性試料に対してＸＲＰＤ試験を実行し、結果は表１６に示された通りである。
【0250】
約１０ｍｇの当該結晶を正確に秤量し、乾燥した清潔なガラス瓶に入れ、薄く広げ、影響因子試験条件及び加速条件下で開放で放置した。光（可視光は１２０００００Ｌｕｘ・ｈｒｓであり、紫外線は２００Ｗ・ｈｒｓ／ｍ２である）条件下で放置された試料は透明なガラス瓶を使用して完全に露出され、ＸＲＰＤ検出に使用される試料は別々に放置された。
時点で試料を取り出した後、蓋をし、シールフィルムで密封し、－２０℃の冷蔵庫で保存した。試料を調製する場合、試料を冷蔵庫から取り出し、室温に戻し、２５ｍＬの希釈液（アセトニトリル／水、１：１、ｖ／ｖ）を加え、試料を溶解させ、約０．５ｍｇ／ｍＬの濃度の溶液を得、液相を使用して試料を注入・分析し、試験結果を０日目の初回試験結果と比較し、試験結果は下記の表１６に示された通りである。
時点で試料を取り出した後、蓋をし、シールフィルムで密封し、－２０℃の冷蔵庫で保存した。試料を調製する場合、試料を冷蔵庫から取り出し、室温に戻し、２５ｍＬの希釈液（アセトニトリル／水、１：１、ｖ／ｖ）を加え、試料を溶解させ、約０．５ｍｇ／ｍＬの濃度の溶液を得、液相を使用して試料を注入・分析し、試験結果を０日目の初回試験結果と比較し、試験結果は下記の表１６に示された通りである。
【0251】
０日目の標準溶液の調製：約１２．５ｍｇの当該結晶を秤量し、２５ｍＬのメスフラスコに入れ、５０％のアセトニトリルで溶解させ、目盛りまで定容させた。
【0252】
同時に、すべての安定性試料に対してＨＰＬＣ試験を実行し、具体的な結果を表１６にまとめ、ＨＰＬＣ試験装置と分析条件は表１７に示された通りである。
【表16】
【0253】
【表17】
【0254】
結論：式（ＩＩ－１）の化合物のＢ型結晶は、すべての安定性（高温、高湿、光）条件下で純度と結晶が明らかに変化せず、良好な化学的安定性を有する。
【0255】
実験例１４：式（ＩＩ－１）の化合物のＢ型結晶の吸湿性研究
実験材料：
ＳＭＳ ＤＶＳ ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ動的水蒸気吸着測定装置
実験方法：
式（ＩＩ－１）の化合物のＢ型結晶（約１０ｍｇ）を取り出し、ＤＶＳ試料トレイに置いて試験する。
実験材料：
ＳＭＳ ＤＶＳ ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ動的水蒸気吸着測定装置
実験方法：
式（ＩＩ－１）の化合物のＢ型結晶（約１０ｍｇ）を取り出し、ＤＶＳ試料トレイに置いて試験する。
【0256】
実験結果：
式（ＩＩ－１）の化合物のＢ型結晶のＤＶＳパターンは図３１に示された通りであり、２％＞ΔＷ％≧０．２％である。
式（ＩＩ－１）の化合物のＢ型結晶のＤＶＳパターンは図３１に示された通りであり、２％＞ΔＷ％≧０．２％である。
【0257】
実験結論：
２５℃及び８０％ＲＨにおける式（ＩＩ－１）の化合物のＢ型結晶の吸湿性重量増加は、２％＞ΔＷ％≧０．２％であり、わずかに吸湿性がある。
２５℃及び８０％ＲＨにおける式（ＩＩ－１）の化合物のＢ型結晶の吸湿性重量増加は、２％＞ΔＷ％≧０．２％であり、わずかに吸湿性がある。
【0258】
生物学的試験データ：
実験例１：ＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ（ＤＮＡ－ＰＫ）阻害活性スクリーニング実験
本実験はＥｕｒｏｆｉｎｓでテストされた。
実験例１：ＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ（ＤＮＡ－ＰＫ）阻害活性スクリーニング実験
本実験はＥｕｒｏｆｉｎｓでテストされた。
【0259】
実験材料と方法：
ヒトＤＮＡ－ＰＫ；Ｍｇ／ＡＴＰ；ＧＳＴ－ｃＭｙｃ－ｐ５３；ＥＤＴＡ；Ｓｅｒ１５抗体；ＡＴＰ：１０μＭ。
ヒトＤＮＡ－ＰＫ；Ｍｇ／ＡＴＰ；ＧＳＴ－ｃＭｙｃ－ｐ５３；ＥＤＴＡ；Ｓｅｒ１５抗体；ＡＴＰ：１０μＭ。
【0260】
実験方法（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ Ｐｈａｒｍａ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｅｒｖｉｃｅ）：
ＤＮＡ－ＰＫ（ｈ）を５０ｎＭのＧＳＴ－ｃＭｙｃ－ｐ５３及びＭｇ／ＡＴＰ（必要な濃度）を含む測定緩衝液中で保温培養した。Ｍｇ／ＡＴＰ混合物を加えることによって反応を開始した。室温で３０分間保温培養した後、ＥＤＴＡを含む停止液を加えて反応を終止した。最後に、検出緩衝液（標識抗ＧＳＴモノクローナル抗体及びリン酸化ｐ５３に対するユーロピウム標識抗リン酸Ｓｅｒ１５抗体を含む）を加えた。次に、プレートを時間分解蛍光モードで読み取り、式ＨＴＲＦ＝１００００×（Ｅｍ６６５ｎｍ／Ｅｍ６２０ｎｍ）に従って均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）シグナルを測定した。
ＤＮＡ－ＰＫ（ｈ）を５０ｎＭのＧＳＴ－ｃＭｙｃ－ｐ５３及びＭｇ／ＡＴＰ（必要な濃度）を含む測定緩衝液中で保温培養した。Ｍｇ／ＡＴＰ混合物を加えることによって反応を開始した。室温で３０分間保温培養した後、ＥＤＴＡを含む停止液を加えて反応を終止した。最後に、検出緩衝液（標識抗ＧＳＴモノクローナル抗体及びリン酸化ｐ５３に対するユーロピウム標識抗リン酸Ｓｅｒ１５抗体を含む）を加えた。次に、プレートを時間分解蛍光モードで読み取り、式ＨＴＲＦ＝１００００×（Ｅｍ６６５ｎｍ／Ｅｍ６２０ｎｍ）に従って均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）シグナルを測定した。
【0261】
実験結果：実験結果は表１８に示された通りである。
結論：本発明の化合物は、ＤＮＡ－ＰＫに対して良好な阻害活性を有する。
【表18】
結論：本発明の化合物は、ＤＮＡ－ＰＫに対して良好な阻害活性を有する。
【0262】
実験例２．薬物動態評価
実験方法
試験化合物を０．５％のＣＭＣ－Ｎａ＋０．２％の（Ｖ：Ｖ）Ｔｗｅｅｎ８０水溶液と混合し、ボルテックスし、超音波処理して３ｍｇ／ｍＬの均一な懸濁液を調製した。ＳＤオスラットを選択し、候補化合物溶液を３０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。一定期間の全血を収集し、血漿を調製し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法により薬物濃度を分析し、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェア（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、米国）を使用して薬物動態パラメータを計算した。
実験方法
試験化合物を０．５％のＣＭＣ－Ｎａ＋０．２％の（Ｖ：Ｖ）Ｔｗｅｅｎ８０水溶液と混合し、ボルテックスし、超音波処理して３ｍｇ／ｍＬの均一な懸濁液を調製した。ＳＤオスラットを選択し、候補化合物溶液を３０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。一定期間の全血を収集し、血漿を調製し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法により薬物濃度を分析し、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェア（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、米国）を使用して薬物動態パラメータを計算した。
【0263】
各パラメータの定義：
Ｃｍａｘ：投与後の最高血中薬物濃度、Ｔｍａｘ：投与から血中薬物濃度がピークに達するまでの時間、Ｔ１／２：血中薬物濃度が半分になるまでの時間、Ｔｌａｓｔ：最後の検出時点の時間、ＡＵＣ０－ｌａｓｔ：血中薬物濃度時間曲線下面積であり、時間軸に対する血中薬物濃度曲線で囲まれた面積を指す。
Ｃｍａｘ：投与後の最高血中薬物濃度、Ｔｍａｘ：投与から血中薬物濃度がピークに達するまでの時間、Ｔ１／２：血中薬物濃度が半分になるまでの時間、Ｔｌａｓｔ：最後の検出時点の時間、ＡＵＣ０－ｌａｓｔ：血中薬物濃度時間曲線下面積であり、時間軸に対する血中薬物濃度曲線で囲まれた面積を指す。
【0264】
試験結果：実験結果は表１９に示された通りである。
注：ＮＤ：不検出（終了の消失相の定義が不十分なため、パラメータを決定できない）
結論：本発明の化合物は、より長い半減期、より高い薬物曝露を示し、より優れたｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態特性を有する。
【表19】
注：ＮＤ：不検出（終了の消失相の定義が不十分なため、パラメータを決定できない）
結論：本発明の化合物は、より長い半減期、より高い薬物曝露を示し、より優れたｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態特性を有する。
【0265】
実験例３：ｉｎ ｖｉｖｏ薬力学研究
実験目的：ヒト小細胞肺がんＮＣＩ－Ｈ１７０３細胞の皮下異種移植腫瘍のＢＡＬＢ／ｃヌードマウスモデルに対する試験化合物のｉｎ ｖｉｖｏ薬力学を研究することである。
実験目的：ヒト小細胞肺がんＮＣＩ－Ｈ１７０３細胞の皮下異種移植腫瘍のＢＡＬＢ／ｃヌードマウスモデルに対する試験化合物のｉｎ ｖｉｖｏ薬力学を研究することである。
【0266】
実験動物：メスＢＡＬＢ／ｃヌードマウス、６～８週齢、体重：１８～２２ｇ、供給者：Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｓｉｐｐｅ－Ｂｋ Ｌａｂ Ａｎｉｍａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．
実験方法と手順：
（１）細胞培養
ヒト非小細胞肺がんＮＣＩ－Ｈ１７０３細胞をｉｎ ｖｉｔｒｏ培養し、ＲＰＭＩ１６４０培地に１０％のウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン及び１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを加え、３７℃で、５％のＣＯ２インキュベーターで培養した。週に２回トリプシン－ＥＤＴＡで日常的な消化処理を行い、継代した。細胞の飽和度が８０％～９０％になり、必要な数に達したら、細胞を収集し、計数して接種した。
実験方法と手順：
（１）細胞培養
ヒト非小細胞肺がんＮＣＩ－Ｈ１７０３細胞をｉｎ ｖｉｔｒｏ培養し、ＲＰＭＩ１６４０培地に１０％のウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン及び１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを加え、３７℃で、５％のＣＯ２インキュベーターで培養した。週に２回トリプシン－ＥＤＴＡで日常的な消化処理を行い、継代した。細胞の飽和度が８０％～９０％になり、必要な数に達したら、細胞を収集し、計数して接種した。
【0267】
（２）腫瘍細胞接種（腫瘍接種）
０．２ｍｌ（５×１０６個）のＮＣＩ－Ｈ１７０３細胞（マトリゲル添加、体積比：１：１）を各マウスの右背部に皮下接種し、平均腫瘍体積が約１３０ｍｍ３に達した時点で群に投与を開始した。
０．２ｍｌ（５×１０６個）のＮＣＩ－Ｈ１７０３細胞（マトリゲル添加、体積比：１：１）を各マウスの右背部に皮下接種し、平均腫瘍体積が約１３０ｍｍ３に達した時点で群に投与を開始した。
【0268】
（３）被験物質の調製
式（Ｉ）の化合物を９８．５％の水＋０．５％のＨＰＭＣ＋１％のＴｗｅｅｎ８０を使用して３ｍｇ／ｍＬ、６ｍｇ／ｍＬ、９ｍｇ／ｍＬの懸濁液に調製した。
式（Ｉ）の化合物を９８．５％の水＋０．５％のＨＰＭＣ＋１％のＴｗｅｅｎ８０を使用して３ｍｇ／ｍＬ、６ｍｇ／ｍＬ、９ｍｇ／ｍＬの懸濁液に調製した。
【0269】
（４）腫瘍の測定と実験指標
腫瘍の直径をノギスで週に２回測定した。腫瘍体積の計算式は、Ｖ＝０．５ａ×ｂ２であり、ａとｂは、それぞれ腫瘍の長径と短径を表す。腫瘍測定の結果に基づいて相対腫瘍体積（ＲＴＶ）を計算し、計算式はＲＴＶ＝Ｖｔ／Ｖ０であり、ここで、Ｖ０は群に投与する時（即ち、０日目）に測定した腫瘍体積であり、Ｖｔは特定の測定時の腫瘍体積であり、ＴＲＴＶ及びＣＲＴＶは同日のデータを取得する。
化合物の腫瘍阻害効果は、ＴＧＩ（％、腫瘍増殖阻害率を反映する）又は相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）により評価した。
Ｔ／Ｃ（％）＝ＴＲＴＶ／ＣＲＴＶ×１００％であり、ＴＲＴＶは治療群のＲＴＶの平均値を表し、ＣＲＴＶは陰性対照群のＲＴＶの平均値を表す。
ＴＧＩ（％）＝［１－（特定の治療群における投与終了時の平均腫瘍体積－当該治療群における投与開始時の平均腫瘍体積）／（溶媒対照群における治療終了時の平均腫瘍体積）－溶媒対照群における治療開始時の平均腫瘍体積）］×１００％。
実験終了後、腫瘍重量（ＴＷ）を検出し、Ｔ／Ｃｗｅｉｇｈｔ（％）を計算し、計算式はＴ／Ｃｗｅｉｇｈｔ（％）＝ＴＷｔｒｅａｔｍｅｎｔ／ＴＷ溶媒×１００％であり、ＴＷｔｒｅａｔｍｅｎｔとＴＷ溶媒はそれぞれ投与群と溶媒対照群の腫瘍重量を表す。
腫瘍の直径をノギスで週に２回測定した。腫瘍体積の計算式は、Ｖ＝０．５ａ×ｂ２であり、ａとｂは、それぞれ腫瘍の長径と短径を表す。腫瘍測定の結果に基づいて相対腫瘍体積（ＲＴＶ）を計算し、計算式はＲＴＶ＝Ｖｔ／Ｖ０であり、ここで、Ｖ０は群に投与する時（即ち、０日目）に測定した腫瘍体積であり、Ｖｔは特定の測定時の腫瘍体積であり、ＴＲＴＶ及びＣＲＴＶは同日のデータを取得する。
化合物の腫瘍阻害効果は、ＴＧＩ（％、腫瘍増殖阻害率を反映する）又は相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）により評価した。
Ｔ／Ｃ（％）＝ＴＲＴＶ／ＣＲＴＶ×１００％であり、ＴＲＴＶは治療群のＲＴＶの平均値を表し、ＣＲＴＶは陰性対照群のＲＴＶの平均値を表す。
ＴＧＩ（％）＝［１－（特定の治療群における投与終了時の平均腫瘍体積－当該治療群における投与開始時の平均腫瘍体積）／（溶媒対照群における治療終了時の平均腫瘍体積）－溶媒対照群における治療開始時の平均腫瘍体積）］×１００％。
実験終了後、腫瘍重量（ＴＷ）を検出し、Ｔ／Ｃｗｅｉｇｈｔ（％）を計算し、計算式はＴ／Ｃｗｅｉｇｈｔ（％）＝ＴＷｔｒｅａｔｍｅｎｔ／ＴＷ溶媒×１００％であり、ＴＷｔｒｅａｔｍｅｎｔとＴＷ溶媒はそれぞれ投与群と溶媒対照群の腫瘍重量を表す。
【0270】
（５）統計分析
統計分析は、試験終了時のＲＴＶデータに基づいてＳＰＳＳソフトウェアを使用して実行された。治療群は試験終了時の投与後２１日目に最高の治療効果を示したため、このデータに基づいて統計分析を実行し、群間の差を評価した。２群間の比較はＴ検定で分析し、３群以上の比較は一元配置分散分析で分析し、分散が等しい場合（Ｆ値に有意差がない）はＴｕｋｅｙ‘ｓ法を使用して分析し、分散が等しくない場合（Ｆ値に有意差がある）はＧａｍｅｓ－Ｈｏｗｅｌｌ法を使用して検出した。ｐ＜０．０５は有意差あるとみなされる。
統計分析は、試験終了時のＲＴＶデータに基づいてＳＰＳＳソフトウェアを使用して実行された。治療群は試験終了時の投与後２１日目に最高の治療効果を示したため、このデータに基づいて統計分析を実行し、群間の差を評価した。２群間の比較はＴ検定で分析し、３群以上の比較は一元配置分散分析で分析し、分散が等しい場合（Ｆ値に有意差がない）はＴｕｋｅｙ‘ｓ法を使用して分析し、分散が等しくない場合（Ｆ値に有意差がある）はＧａｍｅｓ－Ｈｏｗｅｌｌ法を使用して検出した。ｐ＜０．０５は有意差あるとみなされる。
【0271】
【0272】
【表21】
注：ａ．平均値±ＳＥＭ、ｎ＝９。
【0273】
結論：本実験において、６０ｍｇ／ｋｇ及び９０ｍｇ／ｋｇの用量の式（Ｉ）の化合物は、対照群と比較して有意な腫瘍阻害効果を有し、且つ用量依存性である。本実験において、腫瘍を有するマウスは本発明の化合物に対して良好な耐性を示す。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28】
【図29】
【図30】
【図31】
【図32】
【手続補正書】
【提出日】2023-11-22
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）の化合物であって、化合物が下記の２θ角：９．２６±０．２０°、１９．４７±０．２０°及び２２．６９±０．２０°において特徴的な回折ピークを含むＣｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンを有するＡ型結晶である；または
メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、シュウ酸塩、臭化水素酸塩及び塩酸塩から選択される化合物の薬学的に許容される塩である；または
該化合物の水和物である、化合物。
【化1】
【請求項2】
該化合物が該化合物の薬学的に許容される塩であり、該化合物の薬学的に許容される塩がメタンスルホン酸塩であり、メタンスルホン酸塩が式（ＩＩ）により表される構造を有する、または
該化合物の薬学的に許容される塩がｐ－トルエンスルホン酸塩であり、ｐ－トルエンスルホン酸塩が式（ＩＩＩ）により表される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【化2】
ｍ及びｎは独立してそれぞれ０．６～２.５から選択される。）
【請求項3】
式（ＩＩ）の化合物が式（ＩＩ－１）であるまたは式（ＩＩＩ）の化合物が式（ＩＩＩ－１）である、請求項２に記載の化合物。【化3】
【請求項4】
式（ＩＩ－１）の化合物がＢ型結晶であり、Ｂ型結晶が下記の２θ角：７．０２±０．２０°、１６．５６±０．２０°及び２１．２５±０．２０°において特徴的な回折ピークを含むＣｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターン有する、請求項３に記載の化合物。
【請求項5】
Ｃｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンがさらに下記の２θ角：１０．６６±０．２０°及び１３．９８±０．２０°において特徴的な回折ピークを含む、請求項４に記載のＢ型結晶。
【請求項6】
結晶形態Ｂが２８６．６℃±５℃において吸熱ピークの開始点を含む示差走査熱量曲線を有するまたは結晶形態Ｂが２００．０℃±３℃で重量減少が０．５８％に達する熱重量分析曲線を有する、請求項４に記載のＢ型結晶。
【請求項7】
メタンスルホン酸塩が式（ＩＩ－２）により表される構造を有し、
メタンスルホン酸塩が下記の２θ角：９．４５±０．２０°、１１．７５±０．２０°及び１７．４１±０．２０°において特徴的な回折ピークを含むＣｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターン有するＤ型結晶であり、そして、所望により、
Ｃｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンがさらに下記の２θ角：１６．２３±０．２０°及び２０．２１±０．２０°において特徴的な回折ピークを含み、
Ｄ型結晶が２２７．４℃±５℃において吸熱ピークの開始点を示す示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線を有する；または
Ｄ型結晶が１５０．０℃±３℃で重量減少が５．６５％に達する熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を有する、請求項２に記載の化合物。
【化4】
【請求項8】
化合物が該化合物の薬学的に許容される塩または該化合物の水和物であり、該化合物の薬学的に許容される塩がメベンゼンスルホン酸塩、シュウ酸塩、臭化水素酸塩及び塩酸塩から選択され、
ベンゼンスルホン酸塩が式（ＩＶ）
【化5】
【化6】
【化7】
【化8】
【化9】
ｐ、ｑ及びｒは独立してそれぞれ０．５～２.５から選択され、
ｓ及びｔは独立してそれぞれ０．５～３.５から選択される。）
により表される構造を有する、請求項１の化合物。
【請求項9】
（ａ）ベンゼンスルホン酸塩が式（ＩＶ－１）
【化10】
ベンゼンスルホン酸塩が式（ＩＶ－２）
【化11】
（ｂ）シュウ酸塩が式（Ｖ－１）
【化12】
（ｃ）臭化水素酸塩が式（ＶＩ－１）
【化13】
（ｄ）臭化水素酸塩が式（ＶＩＩ－１）
【化14】
（ｅ）水和物が式（ＶＩＩＩ－１）
【化15】
請求項８に記載の化合物。
【請求項10】
請求項４に記載の化合物の製造方法であって、
（ａ）化合物Ｚを溶媒Ｘに加える；
（ｂ）２５～８０℃でメタンスルホン酸を滴下し、添加終了後２５～８０℃で３～１６時間撹拌し続ける；
（ｃ）溶媒Ｙを滴下し、添加終了後混合物を２５～８０℃で１～３時間撹拌する；
（ｄ）混合物を１５～３０℃まで冷却させる；
（ｅ）混合物をろ過する；
（ｆ）残渣を２５～６０℃で１～２４時間真空乾燥させる；
工程を含み、
ただし、
前記化合物Ｚは、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物のＡ型結晶及び式（ＶＩＩＩ－１）の化合物のＫ型結晶から選択され、
前記溶媒Ｘは、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン及びジクロロメタンから選択され、
前記溶媒Ｙは存在しないか、或いは溶媒Ｙはメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、酢酸エチル及びｎ－ヘプタンから選択され、
前記メタンスルホン酸と式（Ｉ）の化合物のＡ型結晶とのモル比は、１．０：１～１．２：１である、方法。
【請求項11】
式（ＩＩＩ－１）の化合物がＣ型結晶であり、
ただし、Ｃ型結晶は下記の２θ角：５．９６±０．２０°、１５．１６±０．２０°、１７．８３±０．２０°において特徴的な回折ピークを含むＣｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンを有し；所望により結晶形態Ｃは２５５．４±３℃において吸熱ピークの開始点を有する示差走査熱量曲線を有する；または所望により結晶形態Ｃは１５０．０℃±３℃で重量減少が２．９０％に達する熱重量分析曲線を有する、請求項３に記載の化合物。
【請求項12】
ｐ－トルエンスルホン酸塩が式（ＩＩＩ－２）
【化16】
Ｃｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンがさらに下記の２θ角：７．７７±０．２０°、１１．９０±０．２０°、１７．９７±０．２０°１８．９５±０．２０°及び２３．３３±０．２０°において特徴的な回折ピークを含む；
結晶形態Ｅが２６８．６±３℃において吸熱ピークの開始点を有する示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線を有する；または
結晶形態Ｅが１５０．０℃±３℃で重量減少が０．７６％に達する熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を有する、
請求項２に記載の化合物。
【請求項13】
化合物が結晶形態Ａであり、Ｃｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンがさらに下記の２θ角：１１．５０±０．２０°及び１７．０３±０．２０°において特徴的な回折ピークを含む；または
結晶形態Ａが２５７．８℃±５℃において吸熱ピークの開始点を有する示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線を有するまたは結晶形態Ａが２３０．０℃±３℃で重量減少が１．３９％に達する熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を有する、
請求項１に記載の化合物。
【請求項14】
請求項１に記載の化合物を含む、腫瘍を処置するための薬剤。
【請求項15】
請求項１に記載の化合物を含む、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤。
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0242】
実施例６：式（ＩＩＩ－１）の化合物のＣ型結晶の調製
約２０ｍｇ（１ｅｑ）の式（ＶＩＩＩ－１）の化合物のＫ型結晶及びｐ－トルエンスルホン酸（１ｅｑ）を秤量してテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）に加え、懸濁液を室温で２日間撹拌した。遠心分離し、固体を収集し、室温で３時間真空乾燥させ、式（ＩＩＩ－１）の化合物のＣ型結晶を得た。１Ｈ ＮＭＲは、式（Ｉ）の化合物に対するｐ－トルエンスルホン酸のモル比が１であることを示す。ＸＲＰＤパターンは基本的に図８に示された通りであり、ＤＳＣパターンは基本的に図９に示された通りであり、ＴＧＡパターンは基本的に図１０に示された通りであり、１Ｈ ＮＭＲパターンは基本的に図１１に示された通りである。
【化26】
【手続補正3】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0243】
実施例７：式（ＩＩＩ－２）の化合物のＥ型結晶の調製
約２０ｍｇ（１ｅｑ）の式（ＶＩＩＩ－１）の化合物のＫ型結晶及びｐ－トルエンスルホン酸（２ｅｑ）を秤量してアセトン（０．５ｍＬ）に加え、懸濁液を室温で２日間撹拌した。遠心分離し、固体を収集し、室温で３時間真空乾燥させ、式（ＩＩＩ－２）の化合物のＥ型結晶を得た。１Ｈ ＮＭＲは、式（Ｉ）の化合物に対するｐ－トルエンスルホン酸のモル比が２であることを示す。ＸＲＰＤパターンは基本的に図１５に示された通りであり、ＤＳＣパターンは基本的に図１７に示された通りであり、ＴＧＡパターンは基本的に図１８に示された通りであり、１Ｈ ＮＭＲパターンは基本的に図１９に示された通りである。
【化27】
【手続補正4】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0244】
実施例８：式（ＩＶ－１）の化合物のＦ型結晶の調製
約２０ｍｇ（１ｅｑ）の式（ＶＩＩＩ－１）の化合物のＫ型結晶及びベンゼンスルホン酸（１ｅｑ）を秤量してエタノール／水（１９：１、ｖ／ｖ、０．５ｍＬ）に加え、懸濁液を室温で２日間撹拌した。遠心分離し、固体を収集し、室温で３時間真空乾燥させ、式（ＩＶ－１）の化合物のＦ型結晶を得た。１Ｈ ＮＭＲは、式（Ｉ）の化合物に対するベンゼンスルホン酸のモル比が１であることを示す。ＸＲＰＤパターンは基本的に図２０に示された通りであり、ＤＳＣパターンは基本的に図２１に示された通りであり、ＴＧＡパターンは基本的に図２２に示された通りであり、１Ｈ ＮＭＲパターンは基本的に図２３に示された通りである。
【化28】
【手続補正5】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0245】
実施例９：式（ＩＶ－２）の化合物のＧ型結晶の調製
約２０ｍｇ（１ｅｑ）の式（ＶＩＩＩ－１）の化合物のＫ型結晶及びベンゼンスルホン酸（２ｅｑ）を秤量してアセトン（０．５ｍＬ）に加え、懸濁液を室温で２日間撹拌した。遠心分離し、固体を収集し、室温で３時間真空乾燥させ、式（ＩＶ－２）の化合物のＧ型結晶を得た。１Ｈ ＮＭＲは、式（Ｉ）の化合物に対するベンゼンスルホン酸のモル比が２であることを示す。ＸＲＰＤパターンは基本的に図２４に示された通りであり、ＤＳＣパターンは基本的に図２５に示された通りであり、１Ｈ ＮＭＲパターンは基本的に図２６に示された通りである。
【化29】
【手続補正6】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0265】
実験例３：ｉｎ ｖｉｖｏ薬力学研究
実験目的：ヒト非小細胞肺がんＮＣＩ－Ｈ１７０３細胞の皮下異種移植腫瘍のＢＡＬＢ／ｃヌードマウスモデルに対する試験化合物のｉｎ ｖｉｖｏ薬力学を研究することである。
実験目的：ヒト非小細胞肺がんＮＣＩ－Ｈ１７０３細胞の皮下異種移植腫瘍のＢＡＬＢ／ｃヌードマウスモデルに対する試験化合物のｉｎ ｖｉｖｏ薬力学を研究することである。
【手続補正7】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0273】
結論：本実験において、６０ｍｇ／ｋｇ及び９０ｍｇ／ｋｇの用量の式（Ｉ）の化合物は、対照群と比較して有意な腫瘍阻害効果を有し、且つ用量依存性である。本実験において、腫瘍を有するマウスは本発明の化合物に対して良好な耐性を示す。
さらに、本発明は次の態様を包含する。
１. 化合物の薬学的に許容される塩は、メタンスルホン酸塩及びｐ－トルエンスルホン酸塩であることを特徴とする、式（Ｉ）の化合物。
２. 前記メタンスルホン酸塩の構造は式（ＩＩ）に示された通りであり、前記ｐ－トルエンスルホン酸塩の構造は式（ＩＩＩ）に示された通りであることを特徴とする、項１に記載のメタンスルホン酸塩及びｐ－トルエンスルホン酸塩。
（ただし、
ｍは、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．５、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２から選択され、
ｎは、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．５、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２から選択される。）
３. 前記式（ＩＩ）の化合物は式（ＩＩ－１）の化合物から選択され、前記式（ＩＩＩ）の化合物は式（ＩＩＩ－１）の化合物から選択されることを特徴とする、項２に記載のメタンスルホン酸塩及びｐ－トルエンスルホン酸塩。
４. Ｃｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：７．０２±０．２０°、１６．５６±０．２０°、２１．２５±０．２０°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（ＩＩ－１）の化合物のＢ型結晶。
５. Ｃｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：７．０２±０．２０°、１０．６６±０．２０°、１３．９８±０．２０°、１６．５６±０．２０°、２１．２５±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する、項４に記載のＢ型結晶。
６. Ｃｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：７．０２±０．２０°、９．２９±０．２０°、１０．６６±０．２０°、１３．９８±０．２０°、１６．５６±０．２０°、２１．２５±０．２０°、２９．９８±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する、項５に記載のＢ型結晶。
７. ＸＲＰＤパターンは図４に示された通りである、項６に記載のＢ型結晶。
８. 示差走査熱量曲線は２８６．６℃±３℃において吸熱ピークの開始点を有する、項４～７のいずれか一項に記載のＢ型結晶。
９. ＤＳＣパターンは図５に示された通りである、項８に記載のＢ型結晶。
１０. 熱重量分析曲線は２００．０℃±３℃で重量減少が０．５８％に達する、項４～７のいずれか一項に記載のＢ型結晶。
１１. ＴＧＡパターンは図６に示された通りである、項１０に記載のＢ型結晶。
１２. 式（ＩＩ－１）の化合物のＢ型結晶であって、
前記化合物のＢ型結晶の調製方法は下記のステップを含み、
（ａ）化合物Ｚを溶媒Ｘに加える；
（ｂ）２５～８０℃でメタンスルホン酸を滴下し、添加終了後２５～８０℃で３～１６時間撹拌し続ける；
（ｃ）溶媒Ｙを滴下し、添加終了後２５～８０℃で１～３時間撹拌する；
（ｄ）１５～３０℃まで冷却させる；
（ｅ）ろ過する；
（ｆ）２５～６０℃で１～２４時間真空乾燥させる；
ただし、
前記化合物Ｚは、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物のＡ型結晶及び式（ＶＩＩＩ－１）の化合物のＫ型結晶から選択され、
前記溶媒Ｘは、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン及びジクロロメタンから選択され、
前記溶媒Ｙは存在しないか、或いは溶媒Ｙはメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、酢酸エチル及びｎ－ヘプタンから選択され、
前記メタンスルホン酸と式（Ｉ）の化合物とのモル比は、１．０：１～１．２：１である、式（ＩＩ－１）の化合物のＢ型結晶。
１３. Ｃｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：５．９６±０．２０°、１５．１６±０．２０°、１７．８３±０．２０°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（ＩＩＩ－１）の化合物のＣ型結晶。
１４. Ｃｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：５．９６±０．２０°、７．０５±０．２０°、１０．２３±０．２０°、１５．１６±０．２０°、１７．８３±０．２０°、２２．１１±０．２０°、２３．１９±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する、項１３に記載のＣ型結晶。
１５. Ｃｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：５．９６±０．２０°、７．０５±０．２０°、１０．２３±０．２０°、１１．８９±０．２０°、１５．１６±０．２０°、１７．８３±０．２０°、１９．０９±０．２０°、１９．９６±０．２０°、２２．１１±０．２０°、２３．１９±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する、項１４に記載のＣ型結晶。
１６. Ｃｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：５．９６°、７．０５°、８．０８°、１０．２３°、１１．８９°、１２．３０°、１２．９９°、１４．０１°、１５．１６°、１６．６７°、１７．５４°、１７．８３°、１８．７５°、１９．０９°、１９．４７°、１９．９６°、２０．６７°、２１．６°、２２．１１°、２３．１９°、２３．８３°、２５．１８°、２６．６９°、２８．３２°、２９．９０°、３０．４８°、３２．３９°、３５．０２°において特徴的な回折ピークを有する、項１５に記載のＣ型結晶。
１７. ＸＲＰＤパターンは図８に示された通りである、項１６に記載のＣ型結晶。
１８. 示差走査熱量曲線は２５５．４±３℃において吸熱ピークの開始点を有する、項１３～１７のいずれか一項に記載のＣ型結晶。
１９. ＤＳＣパターンは図９に示された通りである、項１８に記載のＣ型結晶。
２０. 熱重量分析曲線は１５０．０℃±３℃で重量減少が２．９０％に達する、項１３～１７のいずれか一項に記載のＣ型結晶。
２１. ＴＧＡパターンは図１０に示された通りである、項２０に記載のＣ型結晶。
２２. Ｃｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：９．２６±０．２０°、１９．４７±０．２０°、２２．６９±０．２０°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（Ｉ）の化合物のＡ型結晶。
２３. Ｃｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：９．２６±０．２０°、１１．５０±０．２０°、１３．５２±０．２０°、１７．０３±０．２０°、１８．７５±０．２０°、１９．４７±０．２０°、２２．６９±０．２０°、２７．７４±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する、項２２に記載のＡ型結晶。
２４. Ｃｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：５．７７±０．２０°、９．２６±０．２０°、１１．５０±０．２０°、１３．５２±０．２０°、１７．０３±０．２０°、１７．５０±０．２０°、１８．７５±０．２０°、１９．４７±０．２０°、２２．６９±０．２０°、２３．８４±０．２０°、２４．４２±０．２０°、２６．７６±０．２０°、２７．７４±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する、項２３に記載のＡ型結晶。
２５. Ｃｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：５．７７°、９．２６°、１１．５０°、１３．５２°、１４．５０°、１５．１６°、１５．６０°、１７．０３°、１７．２８°、１７．５０°、１８．４７°、１８．７５°、１９．２７°、１９．４７°、２２．６９°、２３．８４°、２４．４２°、２６．７６°、２７．７４°、２８．４３°、２９．７７°、３０．４０°、３２．０８°において特徴的な回折ピークを有する、項２４に記載のＡ型結晶。
２６. ＸＲＰＤパターンは図１に示された通りである、項２５に記載のＡ型結晶。
２７. 示差走査熱量曲線は２５７．８℃±３℃において吸熱ピークの開始点を有する、項２２～２６のいずれか一項に記載のＡ型結晶。
２８. ＤＳＣパターンは図２に示された通りである、項２７に記載のＡ型結晶。
２９. 熱重量分析曲線は２３０．０℃±３℃で重量減少が１．３９％に達する、項２２～２６のいずれか一項に記載のＡ型結晶。
３０. ＴＧＡパターンは図３に示された通りである、項２９に記載のＡ型結晶。
３１. ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤関連薬剤の調製における、項１～３のいずれか一項に記載のメタンスルホン酸塩又はｐ－トルエンスルホン酸塩、項４～１１のいずれか一項に記載のＢ型結晶、項１３～２１のいずれか一項に記載のＣ型結晶、項２２～３０のいずれか一項に記載のＡ型結晶、或いは項１２に記載の方法に従って調製される結晶の使用。
さらに、本発明は次の態様を包含する。
１. 化合物の薬学的に許容される塩は、メタンスルホン酸塩及びｐ－トルエンスルホン酸塩であることを特徴とする、式（Ｉ）の化合物。
【化33】
【化34】
ｍは、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．５、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２から選択され、
ｎは、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．５、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２から選択される。）
３. 前記式（ＩＩ）の化合物は式（ＩＩ－１）の化合物から選択され、前記式（ＩＩＩ）の化合物は式（ＩＩＩ－１）の化合物から選択されることを特徴とする、項２に記載のメタンスルホン酸塩及びｐ－トルエンスルホン酸塩。
【化35】
【化36】
６. Ｃｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：７．０２±０．２０°、９．２９±０．２０°、１０．６６±０．２０°、１３．９８±０．２０°、１６．５６±０．２０°、２１．２５±０．２０°、２９．９８±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する、項５に記載のＢ型結晶。
７. ＸＲＰＤパターンは図４に示された通りである、項６に記載のＢ型結晶。
８. 示差走査熱量曲線は２８６．６℃±３℃において吸熱ピークの開始点を有する、項４～７のいずれか一項に記載のＢ型結晶。
９. ＤＳＣパターンは図５に示された通りである、項８に記載のＢ型結晶。
１０. 熱重量分析曲線は２００．０℃±３℃で重量減少が０．５８％に達する、項４～７のいずれか一項に記載のＢ型結晶。
１１. ＴＧＡパターンは図６に示された通りである、項１０に記載のＢ型結晶。
１２. 式（ＩＩ－１）の化合物のＢ型結晶であって、
【化37】
（ａ）化合物Ｚを溶媒Ｘに加える；
（ｂ）２５～８０℃でメタンスルホン酸を滴下し、添加終了後２５～８０℃で３～１６時間撹拌し続ける；
（ｃ）溶媒Ｙを滴下し、添加終了後２５～８０℃で１～３時間撹拌する；
（ｄ）１５～３０℃まで冷却させる；
（ｅ）ろ過する；
（ｆ）２５～６０℃で１～２４時間真空乾燥させる；
ただし、
前記化合物Ｚは、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物のＡ型結晶及び式（ＶＩＩＩ－１）の化合物のＫ型結晶から選択され、
前記溶媒Ｘは、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン及びジクロロメタンから選択され、
前記溶媒Ｙは存在しないか、或いは溶媒Ｙはメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、酢酸エチル及びｎ－ヘプタンから選択され、
前記メタンスルホン酸と式（Ｉ）の化合物とのモル比は、１．０：１～１．２：１である、式（ＩＩ－１）の化合物のＢ型結晶。
１３. Ｃｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：５．９６±０．２０°、１５．１６±０．２０°、１７．８３±０．２０°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（ＩＩＩ－１）の化合物のＣ型結晶。
【化38】
１５. Ｃｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：５．９６±０．２０°、７．０５±０．２０°、１０．２３±０．２０°、１１．８９±０．２０°、１５．１６±０．２０°、１７．８３±０．２０°、１９．０９±０．２０°、１９．９６±０．２０°、２２．１１±０．２０°、２３．１９±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する、項１４に記載のＣ型結晶。
１６. Ｃｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：５．９６°、７．０５°、８．０８°、１０．２３°、１１．８９°、１２．３０°、１２．９９°、１４．０１°、１５．１６°、１６．６７°、１７．５４°、１７．８３°、１８．７５°、１９．０９°、１９．４７°、１９．９６°、２０．６７°、２１．６°、２２．１１°、２３．１９°、２３．８３°、２５．１８°、２６．６９°、２８．３２°、２９．９０°、３０．４８°、３２．３９°、３５．０２°において特徴的な回折ピークを有する、項１５に記載のＣ型結晶。
１７. ＸＲＰＤパターンは図８に示された通りである、項１６に記載のＣ型結晶。
１８. 示差走査熱量曲線は２５５．４±３℃において吸熱ピークの開始点を有する、項１３～１７のいずれか一項に記載のＣ型結晶。
１９. ＤＳＣパターンは図９に示された通りである、項１８に記載のＣ型結晶。
２０. 熱重量分析曲線は１５０．０℃±３℃で重量減少が２．９０％に達する、項１３～１７のいずれか一項に記載のＣ型結晶。
２１. ＴＧＡパターンは図１０に示された通りである、項２０に記載のＣ型結晶。
２２. Ｃｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：９．２６±０．２０°、１９．４７±０．２０°、２２．６９±０．２０°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（Ｉ）の化合物のＡ型結晶。
【化39】
２４. Ｃｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：５．７７±０．２０°、９．２６±０．２０°、１１．５０±０．２０°、１３．５２±０．２０°、１７．０３±０．２０°、１７．５０±０．２０°、１８．７５±０．２０°、１９．４７±０．２０°、２２．６９±０．２０°、２３．８４±０．２０°、２４．４２±０．２０°、２６．７６±０．２０°、２７．７４±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する、項２３に記載のＡ型結晶。
２５. Ｃｕ Ｋα線の粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：５．７７°、９．２６°、１１．５０°、１３．５２°、１４．５０°、１５．１６°、１５．６０°、１７．０３°、１７．２８°、１７．５０°、１８．４７°、１８．７５°、１９．２７°、１９．４７°、２２．６９°、２３．８４°、２４．４２°、２６．７６°、２７．７４°、２８．４３°、２９．７７°、３０．４０°、３２．０８°において特徴的な回折ピークを有する、項２４に記載のＡ型結晶。
２６. ＸＲＰＤパターンは図１に示された通りである、項２５に記載のＡ型結晶。
２７. 示差走査熱量曲線は２５７．８℃±３℃において吸熱ピークの開始点を有する、項２２～２６のいずれか一項に記載のＡ型結晶。
２８. ＤＳＣパターンは図２に示された通りである、項２７に記載のＡ型結晶。
２９. 熱重量分析曲線は２３０．０℃±３℃で重量減少が１．３９％に達する、項２２～２６のいずれか一項に記載のＡ型結晶。
３０. ＴＧＡパターンは図３に示された通りである、項２９に記載のＡ型結晶。
３１. ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤関連薬剤の調製における、項１～３のいずれか一項に記載のメタンスルホン酸塩又はｐ－トルエンスルホン酸塩、項４～１１のいずれか一項に記載のＢ型結晶、項１３～２１のいずれか一項に記載のＣ型結晶、項２２～３０のいずれか一項に記載のＡ型結晶、或いは項１２に記載の方法に従って調製される結晶の使用。
【国際調査報告】