特表 2024-521784 前立腺がんの治療のための組成物及び方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-06-04

(54)【発明の名称】前立腺がんの治療のための組成物及び方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 51/10 20060101AFI20240528BHJP

   A61K 47/22 20060101ALI20240528BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20240528BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20240528BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20240528BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240528BHJP

   A61P 13/08 20060101ALI20240528BHJP

   A61P 35/04 20060101ALI20240528BHJP

   A61K 38/24 20060101ALI20240528BHJP

   C07K 16/40 20060101ALN20240528BHJP

【ＦＩ】

A61K51/10 100

A61K47/22

A61K47/12

A61K47/26

A61K9/08

A61P35/00

A61P13/08

A61P35/04

A61K38/24

C07K16/40 ZNA

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023572767

(86)(22)【出願日】2022-05-25

(85)【翻訳文提出日】2023-12-27

(86)【国際出願番号】 IB2022054891

(87)【国際公開番号】W WO2022249089

(87)【国際公開日】2022-12-01

(31)【優先権主張番号】63/193,704

(32)【優先日】2021-05-27

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/335,761

(32)【優先日】2022-04-28

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】509087759

【氏名又は名称】ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100095360

【弁理士】

【氏名又は名称】片山 英二

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100093676

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 純子

(74)【代理人】

【識別番号】100209037

【弁理士】

【氏名又は名称】猪狩 俊博

(72)【発明者】

【氏名】ソルター，リース

(72)【発明者】

【氏名】サクシナ，ニーハ

(72)【発明者】

【氏名】ディヴジ，チャイタニャ

(72)【発明者】

【氏名】オドノヒュー，ジョセフ

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C076AA12

4C076BB13

4C076CC27

4C076DD43

4C076DD46

4C076DD59

4C076FF11

4C084DB09

4C084MA02

4C084MA17

4C084MA65

4C084NA05

4C084NA14

4C084ZB26

4C084ZC04

4H045AA11

4H045AA30

4H045BA71

4H045CA40

4H045DA76

4H045EA20

4H045FA74

4H045GA26

(57)【要約】

本発明の実施形態は、がん、特に前立腺がんの治療のための組成物及び方法を提供する。ある特定の実施形態によれば、患者におけるがんの治療方法は、治療有効量の放射性コンジュゲートを患者に投与することを含み、放射性コンジュゲートは、ｈＫ２に対する結合特異性を有する抗体又は抗原結合ドメインを含む。ｈＫ２に対する結合特異性を有する放射標識抗体を含む医薬組成物もまた、本明細書で提供される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

患者におけるがんの治療方法であって、
治療有効量の、放射性コンジュゲートと１つ又は２つ以上の医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を前記患者に投与することを含み、
前記放射性コンジュゲートが、ｈＫ２に対する結合特異性を有する抗体又は抗原結合断片にコンジュゲートされた少なくとも１つの放射性金属錯体を含み、
前記放射性金属錯体が、放射性金属を含み、
前記放射性金属が、投薬時に、前記医薬組成物の用量当たり約５０μＣｉ～約３５０μＣｉの標的放射能を提供する、方法。

【請求項2】

前記放射性コンジュゲートが、ｈＫ２に対する結合特異性を有する抗体にコンジュゲートされた少なくとも１つの放射性金属錯体を含む、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記抗体が、配列番号１及び配列番号２及び配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、並びに配列番号４及び配列番号５及び配列番号６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

前記抗体が、配列番号８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、請求項２又は３に記載の方法。

【請求項5】

前記抗体が、配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、請求項２又は３に記載の方法。

【請求項6】

前記抗体が、配列番号１０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖定常領域、及び配列番号１１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖定常領域を含む、請求項２～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

前記抗体が、配列番号１０のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、及び配列番号１１のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む、請求項２～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

前記抗体が、配列番号１２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖、及び配列番号１３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖を含む、請求項２～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

前記抗体が、配列番号１２のアミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号１３のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、請求項２～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

前記放射性金属が、^２２５Ａｃ、^１１１Ｉｎ、^１７７Ｌｕ、^３２Ｐ、^４７Ｓｃ、^６７Ｃｕ、^７７Ａｓ、^８９Ｓｒ、^９０Ｙ、^９９Ｔｃ、^１０５Ｒｈ、^１０９Ｐｄ、^１１１Ａｇ、^１３１Ｉ、^１３４Ｃｅ、^１４９Ｔｂ、^１５２Ｔｂ、^１５５Ｔｂ、^１５３Ｓｍ、^１５９Ｇｄ、^１６５Ｄｙ、^１６６Ｈｏ、^１６９Ｅｒ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^１９４Ｉｒ、^１９８Ａｕ、^１９９Ａｕ、^２１１Ａｔ、^２１２Ｐｂ、^２１２Ｂｉ、^２１３Ｂｉ、^２２３Ｒａ、^２５５Ｆｍ、及び^２２７Ｔｈからなる群から選択される、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

前記放射性金属が、^２２５Ａｃである、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

前記放射性金属錯体が、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０，四酢酸（ＤＯＴＡ）、Ｓ－２－（４－イソチオシアナトベンジル）－１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４，７－三酢酸（ＮＯＴＡ）、１，４，８，１１－テトラアザシクロドセダン（tetraazacyclodocedan）－１，４，８，１１－四酢酸（ＴＥＴＡ）、３，６，９，１５－テトラアザビシクロ［９．３．１］－ペンタデカ－１（１５），１１，１３－トリエン－４－（Ｓ）－（４－イソチオシアナトベンジル）－３，６，９－三酢酸（ＰＣＴＡ）、５－Ｓ－（４－アミノベンジル）－１－オキサ－４，７，１０－トリアザシクロドデカン－４，７，１０－トリス（酢酸）（ＤＯ３Ａ）、及びそれらの誘導体からなる群から選択されるキレート剤を含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

前記放射性金属錯体が、ＤＯＴＡであるキレート剤を含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

前記放射性金属錯体が、ＤＯＴＡにキレート化された^２２５Ａｃを含む、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

前記放射性コンジュゲートが、（ａ）式（ＩＶ）

【化1】

（式中、
Ｒ_１が、水素であり、Ｒ_２が、－Ｌ_１－Ｒ_４であり、
あるいは、Ｒ_１が、－Ｌ_１－Ｒ_４であり、Ｒ_２が、水素であり、
Ｒ_３が、水素であり、
あるいは、Ｒ_２及びＲ_３が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５員若しくは６員シクロアルキルを形成し、前記５員若しくは６員シクロアルキルが、－Ｌ_１－Ｒ_４で任意選択的に置換されており、
Ｌ_１が、存在しないか、若しくはリンカーであり、
Ｒ_４が、前記抗体である）
の化合物若しくはその医薬的に許容される塩、又は
（ｂ）式（Ｖ）

【化2】

（式中、
Ｌ_１が、存在しないか、若しくはリンカーであり、
Ｒ_４が、抗体である）
の化合物若しくはその医薬的に許容される塩にキレート化された前記放射性金属を含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

前記放射性金属が、^２２５Ａｃであり、前記放射性金属が、約２ｍｇの全抗体当たり約５０μＣｉ～約３５０μＣｉの標的比放射能を提供する、請求項２～１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

前記放射性金属が、^２２５Ａｃであり、前記放射性金属が、約２ｍｇの全抗体当たり約５０μＣｉ～約３００μＣｉの標的比放射能を提供する、請求項２～１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

前記放射性金属が、^２２５Ａｃであり、前記放射性金属が、約２ｍｇの全抗体当たり約５０μＣｉ～約２５０μＣｉの標的比放射能を提供する、請求項２～１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

前記放射性金属が、^２２５Ａｃであり、前記放射性金属が、約２ｍｇの全抗体当たり約５０μＣｉ～約２００μＣｉの標的比放射能を提供する、請求項２～１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項20】

前記放射性金属が、^２２５Ａｃであり、前記放射性金属が、約２ｍｇの全抗体当たり約５０μＣｉ～約１５０μＣｉの標的比放射能を提供する、請求項２～１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項21】

前記放射性金属が、^２２５Ａｃであり、前記放射性金属が、約２ｍｇの全抗体当たり約５０μＣｉ～約１００μＣｉの標的比放射能を提供する、請求項２～１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項22】

前記放射性金属が、^２２５Ａｃであり、前記放射性金属が、約２ｍｇの全抗体当たり約１５０μＣｉ～約２５０μＣｉの標的比放射能を提供する、請求項２～１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項23】

前記放射性金属が、^２２５Ａｃであり、前記放射性金属が、約２ｍｇの全抗体当たり約５０μＣｉの標的比放射能を提供する、請求項２～１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項24】

前記放射性金属が、^２２５Ａｃであり、前記放射性金属が、約２ｍｇの全抗体当たり約１００μＣｉの標的比放射能を提供する、請求項２～１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項25】

前記放射性金属が、^２２５Ａｃであり、前記放射性金属が、約２ｍｇの全抗体当たり約１５０μＣｉの標的比放射能を提供する、請求項２～１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項26】

前記放射性金属が、^２２５Ａｃであり、前記放射性金属が、約２ｍｇの全抗体当たり約２００μＣｉの標的比放射能を提供する、請求項２～１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項27】

前記医薬組成物が、約１μＣｉ／ｍＬ～約１００μＣｉ／ｍＬ、又は約５μＣｉ／ｍＬ～約７５μＣｉ／ｍＬ、又は約１０μＣｉ／ｍＬ～約６０μＣｉ／ｍＬ、又は約１２．５μＣｉ／ｍＬ～約５０μＣｉ／ｍＬ、又は約１２．５μＣｉ／ｍＬ、又は約２５μＣｉ／ｍＬ、又は約３７．５μＣｉ／ｍＬ、又は約５０μＣｉ／ｍＬの標的放射能濃度を含む、請求項２～２６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項28】

前記医薬組成物が、約１ｍｇ～約５ｍｇの全抗体、又は約１ｍｇ～約４ｍｇの全抗体を含む、請求項２～２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項29】

前記医薬組成物が、約１ｍｇ～約３ｍｇの全抗体を含む、請求項２～２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項30】

前記医薬組成物が、約１．５～約２．５ｍｇの全抗体を含む、請求項２～２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項31】

前記医薬組成物が、約２ｍｇの全抗体を含む、請求項２～２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項32】

前記１つ又は２つ以上の医薬的に許容される賦形剤が、１つ又は２つ以上の放射線防護剤を含む、請求項１～３１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項33】

前記１つ又は２つ以上の放射線防護剤が、アスコルビン酸ナトリウム、ゲンチシン酸、又はそれらの組み合わせを含む、請求項３２に記載の方法。

【請求項34】

前記１つ又は２つ以上の放射線防護剤が、アスコルビン酸ナトリウムを含む、請求項３２に記載の方法。

【請求項35】

前記１つ又は２つ以上の放射線防護剤が、ゲンチシン酸を含む、請求項３２に記載の方法。

【請求項36】

前記１つ又は２つ以上の医薬的に許容される賦形剤が、１つ又は２つ以上の界面活性剤を更に含む、請求項１～３５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項37】

前記１つ又は２つ以上の界面活性剤が、ポリソルベート２０を含む、請求項３６に記載の方法。

【請求項38】

前記１つ又は２つ以上の医薬的に許容される賦形剤が、酢酸緩衝剤を更に含む、請求項１～３７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項39】

前記医薬組成物が、前記放射性コンジュゲート、アスコルビン酸ナトリウム、ポリソルベート２０、酢酸緩衝剤、及び水を含む、請求項１～３８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項40】

前記医薬組成物が、水中において、前記放射性コンジュゲート、約２４～２８ｍＭの酢酸、約０．２５～０．７５％のアスコルビン酸ナトリウム、及び約０．０１～０．１％のポリソルベート２０を含む、請求項１～３８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項41】

前記医薬組成物が、水中において、前記放射性コンジュゲート、約２５ｍＭの酢酸、約０．５％のアスコルビン酸ナトリウム、及び約０．０４％のポリソルベート２０を含む、請求項１～３８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項42】

前記医薬組成物が、水中において、前記放射性コンジュゲート、約２６．７５ｍＭの酢酸、約０．５％のアスコルビン酸ナトリウム、及び約０．０４％のポリソルベート２０を含む、請求項１～３８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項43】

前記医薬組成物が、約５～約６（例えば、約５．５）のｐＨを有する、請求項１～４２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項44】

前記医薬組成物が、いかなる保存剤も含有しない、請求項１～４３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項45】

前記医薬組成物が、いかなるスクロースも含有しない、請求項１～４４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項46】

前記医薬組成物が、いかなるモノサッカライド、ジサッカライド、オリゴサッカライド、又はポリサッカライドも含有しない、請求項１～４４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項47】

前記医薬組成物が、いかなるモノサッカライド又はジサッカライドも含有しない、請求項１～４４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項48】

前記医薬組成物が、いかなるジサッカライドも含有しない、請求項１～４４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項49】

前記医薬組成物が、約２～８℃の温度範囲で、少なくとも約９６時間又は少なくとも約１２０時間安定である、請求項１～４８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項50】

前記医薬組成物の前記用量が、約１ｍＬ～約２０ｍＬ、又は約１ｍＬ～約１０ｍＬ、又は約２ｍＬ～約６ｍＬ、又は約３ｍＬ～約５ｍＬ、又は約４ｍＬの体積を有する、請求項２～４９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項51】

前記医薬組成物の前記用量が、約４ｍＬの前記用量当たり約２ｍｇの全抗体を含む、請求項２～４９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項52】

前記医薬組成物が、約０．０１～５．０ｍｇ／ｍＬ、又は約０．１～１．０ｍｇ／ｍＬ、又は約０．４～０．６ｍｇ／ｍＬ、又は約０．５ｍｇ／ｍＬの量で全抗体を含む（例えば、全抗体が、コンジュゲート中間体及び前記放射性コンジュゲートの総量を含む）、請求項２～５１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項53】

前記医薬組成物が、非放射標識抗体を更に含み、前記非放射標識抗体が、前記放射性金属錯体にコンジュゲートされた前記抗体と同じ抗体である、請求項２～５２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項54】

前記コンジュゲートされた抗体及び前記非放射標識抗体の総量が、約１０ｍｇ、又は約９ｍｇ、又は約８ｍｇ、又は約７ｍｇ、又は約６ｍｇ、又は約５ｍｇ、又は約４ｍｇ、又は約３ｍｇ、又は約２ｍｇを超えない、請求項５３に記載の方法。

【請求項55】

前記医薬組成物を前記患者に静脈内投与することを含む、請求項１～５４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項56】

前記放射性金属をコンジュゲート中間体にキレート化して、前記放射性コンジュゲートを形成してから、約１６８時間以内、又は約１４４時間以内、又は約１２０時間以内、又は約９６時間以内、又は約７２時間以内、又は約４８時間以内、又は約２４時間以内に、前記医薬組成物を前記患者に投与することを含む、請求項１～５５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項57】

前記医薬組成物を前記患者に約４週間毎に１回投与することを含む、請求項１～５６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項58】

前記医薬組成物を前記患者に約８週間毎に１回投与することを含む、請求項１～５６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項59】

前記医薬組成物を前記患者に約１２週間毎に１回投与することを含む、請求項１～５６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項60】

前記がんが、前立腺がんである、請求項１～５９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項61】

前記がんが、非限局性前立腺がんである、請求項１～５９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項62】

前記がんが、転移性前立腺がんである、請求項１～５９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項63】

前記がんが、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）である、請求項１～５９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項64】

前記がんが、転移性去勢抵抗性前立腺がん（ｍＣＲＰＣ）である、請求項１～５９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項65】

前記がんが、腺がんを有するｍＣＲＰＣである、請求項１～５９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項66】

前記患者のテストステロン去勢レベルが、約５０ｎｇ／ｄＬ以下である、請求項１～６５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項67】

前記患者が、少なくとも１つのアンドロゲン受容体（ＡＲ）標的療法に以前に曝露されていた、請求項１～６６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項68】

前記ＡＲ標的療法が、酢酸アビラテロン、エンザルタミド、アパルタミド、ダロルタミド、又は前述のいずれかの組み合わせである、請求項６７に記載の方法。

【請求項69】

前記患者が、以前に化学療法を受けていた、請求項１～６８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項70】

前記化学療法が、タキサンの投与を含んでいた、請求項６９に記載の方法。

【請求項71】

前記患者が、以前に精巣摘出又は内科的去勢を受けていた、請求項１～７０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項72】

前記患者が、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト又はアンタゴニストによる進行中のアンドロゲン除去療法を受けている、請求項１～７１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項73】

前記用量を前記患者に単回投与で投与することを含む、請求項１～７２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項74】

前記用量を２回以上の部分用量の複数回投与で投与することを含む、請求項１～７２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項75】

前記用量を２回の部分用量として投与することを含む、請求項７４に記載の方法。

【請求項76】

医薬組成物であって、
放射性コンジュゲートと１つ又は２つ以上の医薬的に許容される賦形剤とを含み、
前記放射性コンジュゲートが、ｈＫ２に対する結合特異性を有する抗体又は抗原結合断片にコンジュゲートされた少なくとも１つの放射性金属錯体を含み、
前記放射性金属錯体が、放射性金属を含む、医薬組成物。

【請求項77】

前記１つ又は２つ以上の医薬的に許容される賦形剤が、１つ又は２つ以上の放射線防護剤を含む、請求項７６に記載の医薬組成物。

【請求項78】

前記放射性コンジュゲートが、ｈＫ２に対する結合特異性を有する抗体にコンジュゲートされた少なくとも１つの放射性金属錯体を含む、請求項７６又は７７に記載の医薬組成物。

【請求項79】

前記抗体が、配列番号１及び配列番号２及び配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、並びに配列番号４及び配列番号５及び配列番号６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項７８に記載の医薬組成物。

【請求項80】

前記抗体が、配列番号８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、請求項７８又は７９に記載の医薬組成物。

【請求項81】

前記抗体が、配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、請求項７８又は７９に記載の医薬組成物。

【請求項82】

前記抗体が、配列番号１０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖定常領域、及び配列番号１１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖定常領域を含む、請求項７８～８１のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項83】

前記抗体が、配列番号１０のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、及び配列番号１１のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む、請求項７８～８１のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項84】

前記抗体が、配列番号１２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖、及び配列番号１３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖を含む、請求項７８～８３のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項85】

前記抗体が、配列番号１２のアミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号１３のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、請求項７８～８３のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項86】

前記放射性金属が、^２２５Ａｃ、^１１１Ｉｎ、^１７７Ｌｕ、^３２Ｐ、^４７Ｓｃ、^６７Ｃｕ、^７７Ａｓ、^８９Ｓｒ、^９０Ｙ、^９９Ｔｃ、^１０５Ｒｈ、^１０９Ｐｄ、^１１１Ａｇ、^１３１Ｉ、^１３４Ｃｅ、^１４９Ｔｂ、^１５２Ｔｂ、^１５５Ｔｂ、^１５３Ｓｍ、^１５９Ｇｄ、^１６５Ｄｙ、^１６６Ｈｏ、^１６９Ｅｒ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^１９４Ｉｒ、^１９８Ａｕ、^１９９Ａｕ、^２１１Ａｔ、^２１２Ｐｂ、^２１２Ｂｉ、^２１３Ｂｉ、^２２３Ｒａ、^２５５Ｆｍ、及び^２２７Ｔｈからなる群から選択される、請求項７７～８５のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項87】

前記放射性金属が、^２２５Ａｃである、請求項７７～８５のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項88】

前記放射性金属錯体が、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０，四酢酸（ＤＯＴＡ）、Ｓ－２－（４－イソチオシアナトベンジル）－１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４，７－三酢酸（ＮＯＴＡ）、１，４，８，１１－テトラアザシクロドセダン（tetraazacyclodocedan）－１，４，８，１１－四酢酸（ＴＥＴＡ）、３，６，９，１５－テトラアザビシクロ［９．３．１］－ペンタデカ－１（１５），１１，１３－トリエン－４－（Ｓ）－（４－イソチオシアナトベンジル）－３，６，９－三酢酸（ＰＣＴＡ）、５－Ｓ－（４－アミノベンジル）－１－オキサ－４，７，１０－トリアザシクロドデカン－４，７，１０－トリス（酢酸）（ＤＯ３Ａ）、及びそれらの誘導体からなる群から選択されるキレート剤を含む、請求項７７～８７のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項89】

前記放射性金属錯体が、ＤＯＴＡであるキレート剤を含む、請求項７７～８７のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項90】

前記放射性金属錯体が、ＤＯＴＡにキレート化された^２２５Ａｃを含む、請求項７７～８９のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項91】

前記放射性コンジュゲートが、（ａ）式（ＩＶ）

【化3】

（式中、
Ｒ_１が、水素であり、Ｒ_２が、－Ｌ_１－Ｒ_４であり、
あるいは、Ｒ_１が、－Ｌ_１－Ｒ_４であり、Ｒ_２が、水素であり、
Ｒ_３が、水素であり、
あるいは、Ｒ_２及びＲ_３が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５員若しくは６員シクロアルキルを形成し、前記５員若しくは６員シクロアルキルが、－Ｌ_１－Ｒ_４で任意選択的に置換されており、
Ｌ_１が、存在しないか、若しくはリンカーであり、
Ｒ_４が、前記抗体である）
の化合物若しくはその医薬的に許容される塩、又は
（ｂ）式（Ｖ）

【化4】

（式中、
Ｌ_１が、存在しないか、若しくはリンカーであり、
Ｒ_４が、抗体である）
の化合物若しくはその医薬的に許容される塩にキレート化された前記放射性金属を含む、請求項７７～８７のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項92】

前記１つ又は２つ以上の放射線防護剤が、アスコルビン酸ナトリウム、ゲンチシン酸、又はそれらの組み合わせを（例えば、約０．１～ｗ／ｖ１％、又は約０．２５～０．７５ｗ／ｖ％、又は約０．５ｗ／ｖ％の量で）含む、請求項７７～９１のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項93】

前記１つ又は２つ以上の放射線防護剤が、アスコルビン酸ナトリウムを（例えば、約０．１～１ｗ／ｖ％、又は約０．２５～０．７５ｗ／ｖ％、又は約０．５ｗ／ｖ％の量で）含む、請求項７７～９１のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項94】

前記１つ又は２つ以上の放射線防護剤が、ゲンチシン酸を（例えば、約０．１～１ｗ／ｖ％、又は約０．２５～０．７５ｗ／ｖ％、又は約０．５ｗ／ｖ％の量で）含む、請求項７７～９１のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項95】

前記１つ又は２つ以上の医薬的に許容される賦形剤が、１つ又は２つ以上の界面活性剤を更に含む、請求項７６～９４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項96】

前記１つ又は２つ以上の界面活性剤が、ポリソルベート２０を含む、請求項９５に記載の医薬組成物。

【請求項97】

前記１つ又は２つ以上の医薬的に許容される賦形剤が、酢酸緩衝剤を更に含む、請求項７６～９６のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項98】

前記放射性コンジュゲート、アスコルビン酸ナトリウム、ポリソルベート２０、酢酸緩衝剤、及び水を含む、請求項７６～９７のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項99】

水中において、前記放射性コンジュゲート、約２４～２８ｍＭの酢酸、約０．２５～０．７５％のアスコルビン酸ナトリウム、及び約０．０１～０．１％のポリソルベート２０を含む、請求項７６～９７のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項100】

水中において、前記放射性コンジュゲート、約２６．７５ｍＭの酢酸、約０．５％のアスコルビン酸ナトリウム、及び約０．０４％のポリソルベート２０を含む、請求項７６～９７のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項101】

水中において、前記放射性コンジュゲート、約２６．７５ｍＭの酢酸、約０．５％のアスコルビン酸ナトリウム、及び約０．０４％のポリソルベート２０を含む、請求項７６～９７のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項102】

前記医薬組成物が、約５～約６（例えば、約５．５）のｐＨを有する、請求項７６～１０１のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項103】

前記医薬組成物が、いかなる保存剤も含有しない、請求項７６～１０１のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項104】

前記医薬組成物が、いかなるスクロースも含有しない、請求項７６～１０３のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項105】

前記医薬組成物が、いかなるモノサッカライド、ジサッカライド、オリゴサッカライド、又はポリサッカライドも含有しない、請求項７６～１０４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項106】

前記医薬組成物が、いかなるモノサッカライド又はジサッカライドも含有しない、請求項７６～１０４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項107】

前記医薬組成物が、いかなるジサッカライドも含有しない、請求項７６～１０４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項108】

前記１つ又は２つ以上の医薬的に許容される賦形剤が、水中において、酢酸緩衝剤、アスコルビン酸ナトリウム、及びポリソルベート２０からなるか、又はそれらから本質的になる、請求項７６～１０４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項109】

前記医薬組成物が、静脈内投与用に製剤化されている、請求項７６～１０８のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項110】

前記医薬組成物が、約２～８℃の温度範囲で、少なくとも７２時間、又は少なくとも９６時間、又は少なくとも１２０時間安定である、請求項７６～１０９のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項111】

前記放射性コンジュゲートが、前記抗体にコンジュゲートされた、平均約１～約４、又は約２～約３のキレート剤分子を含む、請求項７７～１１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項112】

前記放射性金属が、^２２５Ａｃであり、前記放射性金属が、約２ｍｇの全抗体当たり約５０μＣｉ～約３５０μＣｉの比放射能を提供する、請求項７７～１１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項113】

前記放射性金属が、^２２５Ａｃであり、前記放射性金属が、約２ｍｇの全抗体当たり約５０μＣｉ～約３００μＣｉの比放射能を提供する、請求項７７～１１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項114】

前記放射性金属が、^２２５Ａｃであり、前記放射性金属が、約２ｍｇの全抗体当たり約５０μＣｉ～約２５０μＣｉの比放射能を提供する、請求項７７～１１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項115】

前記放射性金属が、^２２５Ａｃであり、前記放射性金属が、約２ｍｇの全抗体当たり約５０μＣｉ～約２００μＣｉの比放射能を提供する、請求項７７～１１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項116】

前記放射性金属が、^２２５Ａｃであり、前記放射性金属が、約２ｍｇの全抗体当たり約５０μＣｉ～約１５０μＣｉの比放射能を提供する、請求項７７～１１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項117】

前記放射性金属が、^２２５Ａｃであり、前記放射性金属が、約２ｍｇの全抗体当たり約５０μＣｉ～約１００μＣｉの比放射能を提供する、請求項７７～１１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項118】

前記放射性金属が、^２２５Ａｃであり、前記放射性金属が、投薬時に約２ｍｇの全抗体当たり約５０μＣｉ～約２００μＣｉの標的比放射能を提供する、請求項７７～１１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項119】

前記放射性金属が、^２２５Ａｃであり、前記放射性金属が、投薬時に約２ｍｇの全抗体当たり約５０μＣｉの標的比放射能を提供する、請求項７７～１１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項120】

前記放射性金属が、^２２５Ａｃであり、前記放射性金属が、投薬時に約２ｍｇの全抗体当たり約１００μＣｉの標的比放射能を提供する、請求項７７～１１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項121】

前記放射性金属が、^２２５Ａｃであり、前記放射性金属が、投薬時に約２ｍｇの全抗体当たり約１５０μＣｉの標的比放射能を提供する、請求項７７～１１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項122】

前記放射性金属が、^２２５Ａｃであり、前記放射性金属が、投薬時に約２ｍｇの全抗体当たり約２００μＣｉの標的比放射能を提供する、請求項７７～１１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項123】

約１ｍｇ～約２０ｍｇの全抗体を含む、請求項７７～１２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項124】

約１ｍｇ～約１０ｍｇの全抗体を含む、請求項７７～１２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項125】

約１ｍｇ～約５ｍｇの全抗体を含む、請求項７７～１２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項126】

約２ｍｇの全抗体を含む、請求項７７～１２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項127】

約１０ｍｇの全抗体を含む、請求項７７～１２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項128】

コンジュゲート中間体及び前記放射性コンジュゲートの総量を約０．１～１．０ｍｇ／ｍＬの量で含む、請求項７７～１２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項129】

コンジュゲート中間体及び前記放射性コンジュゲートの総量を約０．４～０．６ｍｇ／ｍＬの量で含む、請求項７７～１２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項130】

コンジュゲート中間体及び前記放射性コンジュゲートの総量を約０．５ｍｇ／ｍＬの量で含む、請求項７７～１２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項131】

非放射標識抗体を更に含み、前記非放射標識抗体が、前記放射性金属錯体にコンジュゲートされた前記抗体と同じ抗体である、請求項７７～１３０のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項132】

前記コンジュゲートされた抗体及び前記非放射性標識抗体の総量が、約１０ｍｇ、又は約９ｍｇ、又は約８ｍｇ、又は約７ｍｇ、又は約６ｍｇ、又は約５ｍｇ、又は約４ｍｇ、又は約３ｍｇ、又は約２ｍｇを超えない、請求項１３１に記載の医薬組成物。

【請求項133】

患者においてがんを治療するための方法であって、治療有効量の請求項７６～１３２のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法。

【請求項134】

前記医薬組成物を前記患者に約４週間毎に１回投与することを含む、請求項１３３に記載の方法。

【請求項135】

前記医薬組成物を前記患者に約８週間毎に１回投与することを含む、請求項１３３に記載の方法。

【請求項136】

前記医薬組成物を前記患者に約１２週間毎に１回投与することを含む、請求項１３３に記載の方法。

【請求項137】

前記がんが、前立腺がんである、請求項１３３～１３６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項138】

前記がんが、非限局性前立腺がんである、請求項１３３～１３６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項139】

前記がんが、転移性前立腺がんである、請求項１３３～１３６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項140】

前記がんが、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）である、請求項１３３～１３６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項141】

前記がんが、転移性去勢抵抗性前立腺がん（ｍＣＲＰＣ）である、請求項１３３～１３６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項142】

前記がんが、腺がんを有するｍＣＲＰＣである、請求項１３３～１３６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項143】

前記患者のテストステロン去勢レベルが、約５０ｎｇ／ｄＬ以下である、請求項１３３～１４２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項144】

前記患者が、少なくとも１つのアンドロゲン受容体（ＡＲ）標的療法に以前に曝露されていた、請求項１３３～１４２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項145】

前記ＡＲ標的療法が、酢酸アビラテロン、エンザルタミド、アパルタミド、ダロルタミド、又は前述のいずれかの組み合わせである、請求項１４４に記載の方法。

【請求項146】

前記患者が、以前に化学療法を受けていた、請求項１３３～１４５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項147】

前記化学療法が、タキサンの投与を含んでいた、請求項１４６に記載の方法。

【請求項148】

前記患者が、以前に精巣摘出又は内科的去勢を受けていた、請求項１３３～１４７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項149】

前記患者が、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト又はアンタゴニストによる進行中のアンドロゲン除去療法を受けている、請求項１３３～１４８のいずれか一項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０２１年５月２７日に出願された米国仮特許出願第６３／１９３，７０４号及び２０２２年４月２８日に出願された米国仮特許出願第６３／３３５，７６１号の優先権の利益を主張し、これらは、それらの全体があらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

（発明の分野）
本発明の実施形態は、前立腺がんの治療のための組成物及び方法に関する。特に、本発明の実施形態は、ｈＫ２標的療法のための放射性コンジュゲート組成物に関する。

【0003】

（電子的に提出された配列表の参照）
本出願は、ファイル名がＪＢＩ６４２３ＷＯＰＣＴ１＿ＳｅｑＬｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔ」であり、２０２２年５月１２日に作成され、１７ｋｂのサイズを有する、ＡＳＣＩＩ形式の配列表としてＥＦＳ－Ｗｅｂを介して電子的に提出された配列表を含む。ＥＦＳ－Ｗｅｂを介して提出された配列表は、本明細書の一部であり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0004】

前立腺がんは、最も一般的な形態のがんの１つである。腫瘍の成長は、通常、長期間にわたって起こるプロセスである。前立腺がんは、多くの場合、軽度の形態のがんである。実際、前立腺がんと診断された人々の大部分は、生存及び回復する。少数の人々は、初期に転移するより侵襲性の形態の前立腺がんに遭遇する。この侵襲性の形態の前立腺がんは、がんが嚢外組織に広がる前の初期に診断された場合にのみ治癒可能であり得る。

【0005】

転移性去勢抵抗性前立腺がん（metastatic castration-resistant prostate cancer、ｍＣＲＰＣ）を有する患者の管理のための展望は、アンドロゲン受容体（androgen receptor、ＡＲ）指向療法（例えば、エンザルタミド及び酢酸アビラテロン＋プレドニゾン）、化学療法（例えば、ドセタキセル及びカバジタキセル）、並びに細胞免疫療法（例えば、シプロイセル－Ｔ）を含むいくつかの新しい薬剤の承認によって変化した。これらの薬剤を用いることで、全生存期間は、以前に報告されていた６～１０ヶ月から１８～２４ヶ月の範囲に改善した。しかしながら、ほとんどの前立腺がん患者は、抗アンドロゲン又はアンドロゲン合成阻害剤治療で１３～２０ヶ月以内に疾患進行を経験する。

【発明の概要】

【0006】

前立腺がんを治療及び診断するための新しい治療剤及び方法が、依然として必要とされており、特に、耐性経路を克服する作用機序を有する療法は、ｍＣＲＰＣの治療のための代替戦略を開発する上で極めて重要である。

【0007】

本発明は、医薬組成物、医薬組成物の作製方法、及びそのような治療を必要とする患者におけるがんの治療方法に関する。

【0008】

本発明の一実施形態によれば、患者におけるがんの治療方法は、治療有効量の、放射性コンジュゲートと１つ又は２つ以上の医薬的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物を患者に投与することを含み、放射性コンジュゲートは、ｈＫ２に対する結合特異性を有する抗体又は抗原結合断片にコンジュゲートされた少なくとも１つの放射性金属錯体を含み、放射性金属錯体は、放射性金属を含み、放射性金属は、投薬時に、医薬組成物の用量当たり約５０μＣｉ～約３５０μＣｉの標的放射能を提供する。

【0009】

本発明の一実施形態によれば、患者におけるがんの治療方法は、治療有効量の、放射性コンジュゲートと１つ又は２つ以上の医薬的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物を患者に投与することを含み、放射性コンジュゲートは、ｈＫ２に対する結合特異性を有する抗体にコンジュゲートされた少なくとも１つの放射性金属錯体を含み、放射性金属錯体は、^２２５Ａｃである放射性金属を含み、放射性金属は、投薬時に、医薬組成物の用量当たり約５０μＣｉ～約３５０μＣｉの標的放射能を提供する。

【0010】

一実施形態によれば、放射性コンジュゲートは、ｈＫ２に対する結合特異性を有する抗体にコンジュゲートされた少なくとも１つの放射性金属錯体を含み、抗体は、配列番号１及び配列番号２及び配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、並びに配列番号４及び配列番号５及び配列番号６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

【0011】

一実施形態によれば、放射性金属錯体は、ＤＯＴＡであるキレート剤を含む。

【0012】

一実施形態によれば、放射性コンジュゲートは、（ａ）式（ＩＶ）

【0013】

【化1】

（式中、
Ｒ_１は、水素であり、Ｒ_２は、－Ｌ_１－Ｒ_４であり、
あるいは、Ｒ_１は、－Ｌ_１－Ｒ_４であり、Ｒ_２は、水素であり、
Ｒ_３は、水素であり、
あるいは、Ｒ_２及びＲ_３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５員若しくは６員シクロアルキルを形成し、５員若しくは６員シクロアルキルは、－Ｌ_１－Ｒ_４で任意選択的に置換されており、
Ｌ_１は、存在しないか、若しくはリンカーであり、
Ｒ_４は、抗体である）の化合物若しくはその医薬的に許容される塩、又は

【0014】

（ｂ）式（Ｖ）

【0015】

【化2】

（式中、
Ｌ_１は、存在しないか、若しくはリンカーであり、
Ｒ_４は、抗体である）の化合物若しくはその医薬的に許容される塩にキレート化された放射性金属を含み、
例えば、キレート剤は、以下の式：

【0016】

【化3】

の化合物又はその医薬的に許容される塩である。

【0017】

一実施形態によれば、放射性金属は、^２２５Ａｃであり、放射性金属は、約２ｍｇの全抗体当たり約２５μＣｉ～約３５０μＣｉ、又は約２ｍｇの全抗体当たり約５０μＣｉ～約３５０μＣｉの標的比放射能を提供する。

【0018】

一実施形態によれば、本方法は、医薬組成物を患者に静脈内投与することを含む。

【0019】

本発明の実施形態は、前立腺がんと診断されている患者、例えば、後期前立腺がんを有する患者を治療する上で特に有用である。一実施形態によれば、がんは、非限局性前立腺がんである。別の実施形態によれば、がんは、転移性前立腺がんである。別の実施形態によれば、がんは、去勢抵抗性前立腺がん（castration-resistant prostate cancer、ＣＲＰＣ）である。別の実施形態によれば、がんは、転移性去勢抵抗性前立腺がん（ｍＣＲＰＣ）である。別の実施形態によれば、がんは、腺がんを有するｍＣＲＰＣである。

【0020】

本発明の別の実施形態は、放射性コンジュゲートと１つ又は２つ以上の医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供し、放射性コンジュゲートは、ｈＫ２に対する結合特異性を有する抗体又は抗原結合断片にコンジュゲートされた少なくとも１つの放射性金属錯体を含み、放射性金属錯体は、放射性金属を含む。

【0021】

一実施形態によれば、本医薬組成物は、放射性コンジュゲートと１つ又は２つ以上の医薬的に許容される賦形剤とを含み、放射性コンジュゲートは、ｈＫ２に対する結合特異性を有する抗体にコンジュゲートされた少なくとも１つの放射性金属錯体を含み、放射性金属錯体は、^２２５Ａｃである放射性金属を含み、抗体は、配列番号１及び配列番号２及び配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、並びに配列番号４及び配列番号５及び配列番号６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

【0022】

一実施形態によれば、１つ又は２つ以上の医薬的に許容される賦形剤は、アスコルビン酸ナトリウム、ゲンチシン酸、又はそれらの組み合わせなどの１つ又は２つ以上の放射線防護剤を（例えば、約０．１～約５ｗ／ｖ％、又は約０．１～約４ｗ／ｖ％、又は約０．１～約３ｗ／ｖ％、約０．１～約２ｗ／ｖ％、又は約０．１～約１ｗ／ｖ％、又は約０．２５～約０．７５ｗ／ｖ％、又は約０．５ｗ／ｖ％の量で）含む。

【0023】

一実施形態によれば、１つ又は２つ以上の医薬的に許容される賦形剤は、ポリソルベート２０などの１つ又は２つ以上の界面活性剤を含む。

【0024】

一実施形態によれば、本医薬組成物は、放射性コンジュゲート、アスコルビン酸ナトリウム、ポリソルベート２０、酢酸緩衝剤、及び水を含む。

【0025】

一実施形態によれば、本医薬組成物は、水中において放射性コンジュゲート、約２４～２８ｍＭの酢酸、約０．２５～０．７５ｗ／ｖ％のアスコルビン酸ナトリウム、及び約０．０１～０．１５ｗ／ｖ％のポリソルベート２０を含む。

【0026】

一実施形態によれば、本医薬組成物は、約５～約６（例えば、約５．５）のｐＨを有する。

【0027】

一実施形態によれば、本医薬組成物は、糖又は糖アルコールなどのいかなる抗凍結剤も含有しない。

【0028】

一実施形態によれば、放射性金属は、^２２５Ａｃであり、放射性金属は、投薬時に約２ｍｇの全抗体当たり約５０μＣｉ～約３５０μＣｉの比放射能を提供する。

【0029】

一実施形態によれば、本医薬組成物は、コンジュゲート中間体及び放射性コンジュゲートの総量を約０．１～１．０ｍｇ／ｍＬ、例えば、約０．５ｍｇ／ｍＬの量で含む。

【0030】

本発明の別の実施形態は、第１の中間体組成物及び第２の中間体組成物を組み合わせて、医薬組成物を形成することを含む、医薬組成物の作製方法を提供し、第１の中間体組成物は、放射性コンジュゲートを含み、第２の中間体組成物は、コンジュゲート中間体を含み、いかなる放射性コンジュゲートも含有しない。

【図面の簡単な説明】

【0031】

以下の図面は、本明細書の一部を形成し、本発明のある特定の態様を更に実証するために含まれている。本発明は、本明細書に提示される特定の実施形態の説明と組み合わせて、これらの図面のうちの１つ又は２つ以上を参照することによって、より良く理解され得る。

【図1A】薬物製品組成物の高速液体クロマトグラフである。

【図1B】 ^１１１Ｉｎ－ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６の高速液体クロマトグラフである。

【図2A】Ｔ＝０（図２Ａ）及びＴ＝９６時間（図２Ａ）での、スクロースを含み、アスコルビン酸を欠く、^２２５Ａｃ－ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６薬物製品の高速液体クロマトグラフである。

【図2B】Ｔ＝０（図２Ａ）及びＴ＝９６時間（図２Ａ）での、スクロースを含み、アスコルビン酸を欠く、^２２５Ａｃ－ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６薬物製品の高速液体クロマトグラフである。

【図3A】薬物製品の高速液体クロマトグラフである。組成物は、４ｍＬの薬物製品当たり約５０μＣｉ（図３Ａ及び図３Ｂ）の^２２５Ａｃ－ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６を含む。図３Ａ及び図３Ｃの組成物は、アスコルビン酸ナトリウムを更に含む。

【図3B】薬物製品の高速液体クロマトグラフである。組成物は、４ｍＬの薬物製品当たり約５０μＣｉ（図３Ａ及び図３Ｂ）の^２２５Ａｃ－ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６を含む。図３Ａ及び図３Ｃの組成物は、アスコルビン酸ナトリウムを更に含む。

【図3C】薬物製品の高速液体クロマトグラフである。組成物は、４ｍＬの薬物製品当たり２００μＣｉ（図３Ｃ及び図３Ｄ）の^２２５Ａｃ－ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６を含む。図３Ｂ及び図３Ｄの組成物は、スクロースを更に含む。

【図3D】薬物製品の高速液体クロマトグラフである。組成物は、４ｍＬの薬物製品当たり２００μＣｉ（図３Ｃ及び図３Ｄ）の^２２５Ａｃ－ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６を含む。図３Ｂ及び図３Ｄの組成物は、スクロースを更に含む。

【図4A】本発明の放射性コンジュゲートの実施例（Ａｃ－２２５とキレート剤との間の結合は示さず）を図示する。

【図4B】本発明の放射性コンジュゲートの実施例（Ａｃ－２２５とキレート剤との間の結合は示さず）を図示する。

【図5A】本発明のコンジュゲート中間体の実施例を図示する。ＤＯＴＡを含むコンジュゲート中間体（リジン部分は示さず）の図示を提供する。

【図5B】本発明のコンジュゲート中間体の実施例を図示する。ＤＯＴＡを含むコンジュゲート中間体（リジン部分を表す）の図示を提供する。

【図5C】本発明のコンジュゲート中間体の実施例を図示する。ＤＯＴＡを含むコンジュゲート中間体のコンジュゲーションプロセスの図示を提供する。

【図6A】本発明のコンジュゲート中間体（ＴＯＰＡ－ｈ１１Ｂ６）の実施例を図示する。ＴＯＰＡキレート剤（ＴＯＰＡ－ｈ１１Ｂ６）を含むコンジュゲート中間体（リジン部分は示さず）の図示を提供する。

【図6B】本発明のコンジュゲート中間体（ＴＯＰＡ－ｈ１１Ｂ６）の実施例を図示する。図６Ａに示されるコンジュゲート中間体（リジン部分を表す）の図示を提供する。

【図6C】本発明のコンジュゲート中間体（ＴＯＰＡ－ｈ１１Ｂ６）の実施例を図示する。コンジュゲート中間体のコンジュゲーションプロセスの図示を提供する。

【図7】ｈ１１Ｂ６抗体のバルク重鎖及び軽鎖のアミノ酸配列を示す。

【発明を実施するための形態】

【0032】

本明細書に記載の化合物、組成物、及び方法は、そのような治療を必要とする患者においてがんを治療する上で有用である。本化合物、組成物、及び方法の実施形態は、進行期の前立腺がん、特に去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）を含む前立腺がんを治療する上で有効であり、したがって、患者のより長い生存率をもたらす。これらの化合物は、進行期の前立腺に対する既存の治療が不成功であるとみなされる患者において特に有用である。

【0033】

ヒトカリクレイン２（human kallikrein 2、ｈＫ２）は、円柱前立腺上皮細胞によって産生され、遺伝的にＰＳＡ遺伝子と８０％の相同性を有する密接に関連する前立腺特異的抗原（prostate-specific antigen、ＰＳＡヒト腺性カリクレイン３）と同一の方法でアンドロゲン受容体（ＡＲ）シグナル伝達によって駆動される、トリプシン様抗原である。しかしながら、ＰＳＡとは異なり、ｈＫ２の循環レベルは、例外的に低レベルで見出され、ここでそれらは、複数のプロテアーゼ阻害剤複合体によって結合され得る。ｈＫ２は、主に分泌されると考えられているが、それが抗原抗体複合体を介して内在化を誘導することができるという証拠があり、したがって、それは、細胞表面上にも存在すると考えられている。ｈＫ２発現は、前立腺腺がんに高度に特異的であり、疾患進行にわたって増加するため、ｈＫ２標的療法は、魅力的である。

【0034】

例示的なｈＫ２配列は、転写物：ＫＬＫ２－２０１（ＥＮＳＴ０００００３２５３２１）として記載され、本明細書では配列番号７として提供され、遺伝子ＥＮＳＧ０００００１６７７５１の産物であり、アンサンブルデータベースに与えられるとおりである。

【0035】

ある特定の用語
「抗原結合断片」又は「抗原結合ドメイン」は、抗原に結合する単離されたタンパク質の一部分を指す。抗原結合断片は、合成ポリペプチド、酵素的に入手可能なポリペプチド、又は遺伝的に操作されたポリペプチドであってもよく、これらには、抗原に結合する免疫グロブリンの部分（ＶＨ、ＶＬ、ＶＨ、及びＶＬなど）、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆｄ、及びＦｖ断片、１つのＶＨドメイン又は１つのＶＬドメインからなるドメイン抗体（domain antibody、ｄＡｂ）、サメ可変ＩｇＮＡＲドメイン、ラクダ化ＶＨドメイン、ＶＨＨドメイン、ＦＲ３－ＣＤＲ３－ＦＲ４部分などの抗体のＣＤＲを模倣するアミノ酸残基からなる最小認識ユニット、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及び／又はＨＣＤＲ３、並びにＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及び／又はＬＣＤＲ３、抗原に結合する代替足場、並びに抗原結合断片を含む多重特異性タンパク質が含まれる。抗原結合断片（ＶＨ及びＶＬなど）は、合成リンカーを介して互いに連結して、ＶＨ及びＶＬドメインが別個の一本鎖により発現された場合に、ＶＨ／ＶＬドメインが分子内又は分子間で対合して、一本鎖Ｆｖ（single chain Fv、ｓｃＦｖ）又はダイアボディなどの一価の抗原結合ドメインを形成することができる、様々なタイプの一本鎖抗体設計を形成することができる。

【0036】

「抗体」は、広義の意味を有し、マウス、ヒト、ヒト化、及びキメラモノクローナル抗体を含むモノクローナル抗体、多重特異性抗体（抗原結合断片、二重特異性、三重特異性、四重特異性、二量体、四量体、又は多量体抗体など）、一本鎖抗体、ドメイン抗体、並びに必要な特異性の抗原結合部位を含む免疫グロブリン分子の任意の他の修飾された構成を含む、免疫グロブリン分子を含む。「完全長抗体」は、ジスルフィド結合により相互接続された、２本の重鎖（heavy chain、ＨＣ）及び２本の軽鎖（light chain、ＬＣ）、並びにこれらの多量体（例えば、ＩｇＭ）で構成される。各重鎖は、重鎖可変領域（heavy chain variable region、ＶＨ）並びに（ドメインＣＨ１、ヒンジ、ＣＨ２、及びＣＨ３で構成される）重鎖定常領域で構成される。各軽鎖は、軽鎖可変領域（light chain variable region、ＶＬ）及び軽鎖定常領域（light chain constant region、ＣＬ）で構成される。ＶＨ領域及びＶＬ領域は、フレームワーク領域（framework region、ＦＲ）が散在しており、相補性決定領域（complementarity determining region、ＣＤＲ）と呼称される超可変領域に更に細分化され得る。各ＶＨ及びＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端に向かって、以下の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、及びＦＲ４で配置された、３つのＣＤＲ及び４つのＦＲセグメントで構成される。免疫グロブリンは、重鎖定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、５つの主要なクラス、すなわち、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭに割り当てられ得る。ＩｇＡ及びＩｇＧは、アイソタイプのＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４として更に細分類される。いかなる脊椎動物種の抗体軽鎖も、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、２つの明確に異なるタイプ、すなわち、カッパ（κ）及びラムダ（λ）のうちの一方に割り当てられ得る。

【0037】

抗原又は抗体に関して使用される場合、「変異体」という用語は、天然又は未修飾の配列と比較して、１つ又は２つ以上（例えば、約１～約２５、約１～約２０、約１～約１５、約１～約１０、又は約１～約５など）のアミノ酸配列置換、欠失、及び／又は付加を含むペプチド又はポリペプチドを指し得る。例えば、ｈＫ２変異体は、天然ｈＫ２のアミノ酸配列に対する１つ又は２つ以上（例えば、約１～約２５、約１～約２０、約１～約１５、約１～約１０、又は約１～約５など）の変更から生じ得る。また、例として、ｈ１１Ｂ６などの抗ｈＫ２抗体の変異体は、天然又は以前に未修飾の抗ｈＫ２抗体のアミノ酸配列に対する１つ又は２つ以上（例えば、約１～約２５、約１～約２０、約１～約１５、約１～約１０、又は約１～約５など）の変更から生じ得る。変異体は、天然に存在し得る（対立遺伝子変異型若しくはスプライシング変異体など）か、又は人工的に構築され得る。ポリペプチド変異体は、変異体をコードする対応する核酸分子から調製され得る。特定の実施形態では、ｈＫ２変異体又は抗ｈＫ２抗体変異体は、それぞれｈＫ２又は抗ｈＫ２抗体の機能活性を少なくとも保持する。特定の実施形態では、抗ｈＫ２抗体変異体は、ｈＫ２に結合し、かつ／又はｈＫ２活性に拮抗的である。ある特定の実施形態では、変異体は、ｈＫ２又は抗ｈＫ２抗体のＶＨ又はＶＬ領域若しくはサブ領域（１つ又は２つ以上のＣＤＲなど）をコードする核酸分子の一塩基多型（single nucleotide polymorphism、ＳＮＰ）変異体によってコードされる。

【0038】

抗体に関連して使用される場合、変異体の非限定的な例は、変異体Ｆｃ領域を有する抗体である「Ｆｃ変異体」である。「変異体Ｆｃ領域」は、少なくとも１つのアミノ酸修飾（例えば、置換、付加、又は欠失）により、天然配列Ｆｃ領域のアミノ酸配列とは異なるアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、変異体Ｆｃ領域は、天然配列Ｆｃ領域又は親ポリペプチドのＦｃ領域と比較して、少なくとも１つのアミノ酸置換を有しており、例えば、天然配列Ｆｃ領域又は親ポリペプチドのＦｃ領域において、約１～約１０個のアミノ酸置換、又は約１～約５個のアミノ酸置換を有する。本明細書の変異体Ｆｃ領域は、天然配列Ｆｃ領域及び／又は親ポリペプチドのＦｃ領域と少なくとも約８０％の相同性、又はそれと少なくとも約９０％の相同性、例えば、それと少なくとも約９５％の相同性を有し得る。

【0039】

「同一性」という用語は、配列をアラインメント及び比較することによって決定される、２つ若しくは３つ以上のポリペプチド分子又は２つ若しくは３つ以上の核酸分子の配列間の関係を指す。参照ポリペプチド配列に対する「配列同一性パーセント（％）」は、最大配列同一性パーセントを達成するように、かつ配列同一性の一部としていかなる保存的置換も考慮することなく、配列をアラインメントし、必要に応じてギャップを導入した後の、参照ポリペプチド配列中のアミノ酸残基と同一である候補配列中のアミノ酸残基の百分率として定義される。アミノ酸配列同一性パーセントを決定する目的のためのアライメントは、当該技術分野における技能の範囲内である様々な方式、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮ、又はＭＥＧＡＬＩＧＮ（ＤＮＡＳｔａｒ，Ｉｎｃ．）ソフトウェアなどの公的に入手可能なコンピュータソフトウェアを使用して達成することができる。当業者は、比較される配列の全長にわたって最大のアラインメントを達成するために必要な任意のアルゴリズムを含む、配列をアラインメントするための適切なパラメータを決定することができる。

【0040】

「特異的に結合する」、「特異的結合」、「特異的に結合している」、又は「結合する」とは、タンパク質性分子が、抗原又は抗原内のエピトープに、他の抗原に対する親和性よりも高い親和性で結合することを指す。典型的には、タンパク質性分子は、約１×１０^－７Ｍ以下、例えば、約５×１０^－８Ｍ以下、約１×１０^－８Ｍ以下、約１×１０^－９Ｍ以下、約１×１０^－１０Ｍ以下、約１×１０^－１１Ｍ以下、又は約１×１０^－１２Ｍ以下の平衡解離定数（Ｋ_Ｄ）で抗原又は抗原内のエピトープに結合し、典型的には、Ｋ_Ｄは、非特異的抗原（例えば、ＢＳＡ、カゼイン）への結合についてのそのＫ_Ｄよりも少なくとも１００倍小さい。本明細書で使用される場合、「ｈＫ２に対する結合特異性を有する」抗体又は抗原結合ドメインは、それぞれｈＫ２に特異的に結合する抗体又は抗原結合ドメインを指す。

【0041】

本明細書で使用される場合、ある特定の実施形態では、「対象」という用語は、非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラットなど）又は霊長類（例えば、サル及びヒト）などの哺乳動物を指す。特定の実施形態では、対象は、ヒトである。一実施形態では、対象は、病態又は障害と診断された哺乳動物、例えば、ヒトである。別の実施形態では、対象は、病態又は障害を発症するリスクのある哺乳動物、例えば、ヒトである。本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、ヒトを指す。

【0042】

「投与する」又は「投与」は、本明細書に記載されているか、又は当該技術分野で既知の、粘膜、皮内、静脈内、筋肉内、皮下送達、及び／又は任意の他の物理的送達方法などによって、注射又は他の方法によって、体外に存在する物質を患者に物理的に送達する行為を指す。

【0043】

本明細書で使用される場合、「治療／処置する」、「治療／処置」、及び「治療／処置すること」という用語は、１つ又は２つ以上の療法の投与から生じる、疾患又は病態の進行、重症度、及び／又は持続期間の低減又は寛解を指す。治療は、患者がまだ基礎疾患に罹患している場合があるにもかかわらず、患者に改善が観察されるような、基礎疾患に関連する１つ又は２つ以上の症状の減少、軽減、及び／又は緩和があったかどうかを評価することによって決定され得る。「治療／処置すること」という用語は、疾患の管理及び寛解の両方を含む。「管理する」、「管理すること」、及び「管理」という用語は、対象が療法から得られる有益な効果を指し、必ずしも疾患の治癒をもたらすとは限らない。

【0044】

本明細書で使用される場合、「有効量」又は「治療有効量」という用語は、所与の病態及び投与レジメンに対して所望の治療効果をもたらすのに十分である、本明細書で提供される放射性コンジュゲート又は医薬組成物の量を指す。

【0045】

薬品、医薬品、活性剤、医薬品有効成分（active pharmaceutical ingredient、ＡＰＩ）、薬物、薬剤、及び活性という用語は、本明細書では、医薬組成物中の薬学的に活性な化合物を指すために互換的に使用される。本発明による使用に好適なＡＰＩの一例は、ｈＫ２に対する結合特異性を有する放射性コンジュゲートである。医薬組成物は、１つ又は２つ以上のＡＰＩ、及び本明細書において「賦形剤」と称される１つ又は２つ以上の追加成分を含み得る。好ましくは、賦形剤は、実質的又は完全に薬学的に不活性である。

【0046】

「用量」という用語は、特定の時間に患者に投与される特定の医薬組成物の総量を指す。好ましくは、用量は、医薬組成物の単位用量の単回投与として（例えば、静脈内投与を介して）送達される。あるいは、複数の部分用量に細分化された単位用量の複数回投与があってもよい（部分用量は、単位用量の一部分を指す）。

【0047】

本明細書で使用される場合、「医薬的に許容される」という用語は、非毒性、かつ好ましくは、例えば、欧州若しくは米国の連邦若しくは州政府の規制機関によって認可されているか、又は動物及びより具体的にはヒトにおける使用について、米国薬局方若しくは他の一般に認められている薬局方に列挙されていることを意味する。

【0048】

放射性崩壊は、不安定な原子核が放射線によってエネルギーを失って、少なくとも１つの娘核種を生成するプロセスを指す。半減期は、放射性試料の原子核の半分がその娘核種に崩壊するのに必要な時間を指す。物質の放射能の非ＳＩ測定単位は、キュリー（curie、Ｃｉ）である。１キュリーは、１秒当たりに崩壊する原子の数が３７０億（３．７×１０^１０）個に等しい放射性物質の量に等しい。物質の放射能の代替測定単位は、ベクレル（becquerel、Ｂｑ）のＳＩ単位である。ベクレルは、１秒当たりに１つの原子核が崩壊する放射性物質の量に等しい。比放射能は、試料中の単位モル又は質量当たりの放射能の量を指し、例えば、Ｃｉ／ｍｍｏｌ又はＣｉ／ｍｇとして表現されることもある。比濃度（例えば、ｍＣｉ／ｍＬ又はμＣｉ／ｍＬとして表現される）としても知られる放射能濃度は、単位体積当たりの放射能の総量を指す。

【0049】

免疫コンジュゲート及び放射性コンジュゲートに関して、「コンジュゲートされた」という用語は、「連結された」を意味する。（抗体及びキレート剤などの）分子は、例えば、共有結合によって互いに連結され得る。

【0050】

「がん」は、体内の異常細胞の制御されていない成長を特徴とする広範な群の様々な疾患を指す。制御されていない細胞分裂及び成長は、隣接組織を浸潤する悪性腫瘍の形成をもたらし、リンパ系又は血流を介して身体の遠位部分にも転移し得る。「がん」又は「がん組織」は、腫瘍を含み得る。

【0051】

「含む（comprising）」という移行用語は、特許用語において一般的に受け入れられている意味を暗示することを意図する。「含む（comprising）」は、「含む（including）」又は「含有する」と同義であり、包括的又は非制限的なものであり、追加の列挙されていない要素又は方法工程を除外するものではない。

【0052】

「ＡとＢとの間」又は「Ａ～Ｂの間」などの語句で使用される「間」という用語は、Ａ及びＢの両方を含む範囲を指す。「ＡからＢ」又は「Ａ～Ｂ」などの語句で使用される「から」という用語は、Ａ及びＢの両方を含む範囲を指す。

【0053】

値が、「約」という記述語の使用によって近似値として表現されるとき、その特定の値は、別の実施形態を形成することが理解される。概して、「約」という用語の使用は、本開示の発明主題によって得ようとしている所望の特性に応じて変動し得る近似値を示し、その機能に基づいて、それが使用される特定の文脈において解釈されるべきである。場合によっては、特定の値に対して使用される有効数字の数は、「約」という用語の程度を決定する１つの非限定的な方法であり得る。他の場合、一連の値において使用される漸次的変化を使用して、各値について「約」という用語に利用可能な意図する範囲を決定することができる。存在する場合、全ての範囲は、包括的であり、組み合わせ可能である。すなわち、範囲で記述される値への言及は、その範囲内の全ての値を含む。ある特定の実施形態では、「約」という用語は、関連する値の±１０％の変動を意味するが、追加の実施形態では、変動が±５％、±１５％、±２０％、±２５％、又は±５０％であり得る場合も含む。

【0054】

別個の実施形態の文脈において明確性のために本明細書に記載される、本発明の特定の特徴はまた、単一の実施形態内に組み合わされて提供されてもよいことが理解される。すなわち、明白に不適合であるか又は具体的に除外されない限り、各個々の実施形態は、任意の他の実施形態と組み合わせ可能であるとみなされ、そのような組み合わせは、別の実施形態であるとみなされる。逆に、単一の実施形態の文脈において簡潔さのために記載される本発明の様々な特徴はまた、別個に又は任意の部分組み合わせとして提供されてもよい。最後に、実施形態は、一連の工程の一部として又はより全般的な構造の一部として記載され得るが、各当該工程は、それ自体が独立する実施形態であるとみなされ、他のものと組み合わせ可能であり得る。

【0055】

リストが提示される場合、別途記載されない限り、そのリストの各個々の要素、及びそのリストの全ての組み合わせは、別個の実施形態であることを理解されたい。例えば、「Ａ、Ｂ、又はＣ」として提示される実施形態のリストは、実施形態「Ａ」、「Ｂ」、「Ｃ」、「Ａ又はＢ」、「Ａ又はＣ」、「Ｂ又はＣ」、又は「Ａ、Ｂ、又はＣ」を含むと解釈されるべきである。

【0056】

本開示を通して利用される略語には、以下のものが含まれる。

【0057】

【表1-1】

【0058】

【表1-2】

【0059】

本発明は、それらの全てが本開示の一部を形成する、添付図面及び実施例に関連して解釈される以下の説明を参照することによって、より容易に理解され得る。本発明は、本明細書に記載されるか又は示される特定の化合物、方法、条件、又はパラメータに限定されるものではないこと、及び本明細書で使用される専門用語は、実施例を用いて特定の実施形態を説明する目的のためだけのものであり、いかなる特許請求される発明も限定することを意図するものではないことを理解すべきである。同様に、別途具体的に記載されない限り、可能な機序又は作用様式又は改善理由に関するいかなる説明も、単に例示を意図したものであり、本発明は、いかなるそのような提案されている機序又は作用様式又は改善理由の正確さ又は不正確さによっても制約を受けるものではない。

【0060】

本発明の放射性コンジュゲート
本発明の実施形態は、放射性コンジュゲートでｈＫ２を標的として、前立腺がん患者において有効ながん細胞死（例えば、腫瘍細胞死）を達成するための組成物及び方法に関する。本明細書で使用される場合、「免疫コンジュゲート」は、毒素、薬品、放射性金属イオン、キレート剤、放射性金属錯体などの第２の分子にコンジュゲートされた（連結された、例えば、共有結合を介して結合した）抗体又は抗原結合ドメインを指す。「放射性コンジュゲート」（本明細書では「放射性免疫コンジュゲート」とも称される）は、特に、少なくとも１つの放射性金属錯体にコンジュゲートされた（連結された、例えば、共有結合を介して結合した）抗体又は抗原結合ドメインを指す。換言すると、放射性コンジュゲートは、抗体又は抗原結合ドメインに連結された、例えば、共有結合を介して結合した、少なくとも１つの放射性金属錯体を指す。放射性コンジュゲートは、リンカーを含む少なくとも１つの放射性金属錯体を含んでもよく、放射性金属錯体は、リンカーを介して抗体又は抗原結合ドメインに連結される。

【0061】

本明細書で使用される場合、「抗体－キレート剤複合体」又は「コンジュゲート中間体」又は「原薬中間体」は、放射性金属を含まないキレート剤にコンジュゲートされた（連結された、例えば、共有結合を介して結合された）抗体又は抗原結合ドメインを含む、放射性コンジュゲートの前駆体を指す。コンジュゲート中間体は、リンカーを含んでもよく、キレート剤は、そのリンカーを介して抗体又は抗原結合ドメインに連結される。放射性金属がコンジュゲート中間体のキレート剤にキレート化された後、それは、放射性コンジュゲートになる。例えば、「ＤＯＴＡ－ｍＡｂ」は、抗体にコンジュゲートされたＤＯＴＡを含むコンジュゲート中間体を指す。コンジュゲート中間体の一例は、ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６である。本明細書で使用される場合、「ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６」は、任意選択的にリンカーを介してｈ１１Ｂ６にコンジュゲートされたＤＯＴＡを含むコンジュゲート中間体である。ＤＯＴＡ－ｍＡｂの非限定的な例を、図５Ａ～図５Ｃに図示する。コンジュゲート中間体の別の例は、ＴＯＰＡ－ｈ１１Ｂ６である。本明細書中で使用される場合、「ＴＯＰＡ－ｈ１１Ｂ６」は、任意選択的にリンカーを介してｈ１１Ｂ６にコンジュゲートされたＴＯＰＡを含む、コンジュゲート中間体である。ＴＯＰＡ－ｍＡｂの非限定的な例を、図６Ａ～図６Ｃに図示する。

【0062】

キレート剤は、当該技術分野で既知の方法に従って抗体にコンジュゲートされてもよく、例えば、キレート剤は、リンカーを介して抗体にコンジュゲートされてもよい。したがって、本発明の放射性コンジュゲート及びコンジュゲート中間体は、リンカーによって抗体に連結されたキレート剤を含み得る。本明細書で使用される場合、「リンカー」という用語は、一般に、キレート剤を抗体又は抗原結合ドメインに連結する化学部分を指す。本開示を考慮して、当業者に既知の任意の好適なリンカーを本発明で使用することができる。リンカーは、例えば、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル部分、置換若しくは非置換アリール若しくはヘテロアリール、ポリエチレングリコール（polyethylene glycol、ＰＥＧ）リンカー、ペプチドリンカー、糖ベースのリンカー、又は切断可能なリンカー、例えばジスルフィド結合若しくはプロテアーゼ切断部位、例えば、バリン－シトルリン－ｐ－アミノベンジル（p-aminobenzyl、ＰＡＢ）を含有することができる。

【0063】

ある特定の実施形態によれば、キレート剤又はキレート剤－リンカーは、本明細書に記載の求核性部分又は求電子性部分を含む。キレート剤又はキレート剤－リンカーの求核基又は求電子基と、対応する反応パートナーを含む抗体又は抗原結合ドメインとの反応は、抗体又は抗原結合ドメインがキレート剤－リンカーに共有結合することを可能にする。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、及び（ＶＩ）の化合物に関して本明細書で使用される場合、リンカー（Ｌ_１）は、求電子性部分又は求核性部分（Ｒ_１１）に連結されて、－Ｌ_１－Ｒ_１１を形成することができる。求核基の例としては、アジド、アミン、及びチオールが挙げられるが、これらに限定されない。求電子基の例としては、アミン反応性基、チオール反応性基、アルキニル、及びシクロアルキニルが挙げられるが、これらに限定されない。アミン反応性基は、好ましくは、各ポリペプチド鎖のＮ末端及びリジン残基の側鎖に存在する一級アミンを含む、一級アミンと反応する。アミン反応性基の例としては、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（N-hydroxy succinimide、ＮＨＳ）、置換ＮＨＳ（スルホ－ＮＨＳなど）、イソチオシアネート（－ＮＣＳ）、イソシアネート（－ＮＣＯ）、エステル、カルボン酸、ハロゲン化アシル、アミド、アルキルアミド、並びにテトラフルオロフェニルエステル及びパーフルオロフェニルエステルが挙げられるが、これらに限定されない。チオール反応性基は、チオール又はスルフヒドリルと反応し、好ましくは、ポリペプチドのシステイン残基の側鎖に存在するチオールと反応する。チオール反応性基の例としては、マイケル受容体（例えば、マレイミド）、ハロアセチル、ハロゲン化アシル、活性化ジスルフィド、及びフェニルオキサジアゾールスルホンが挙げられるが、これらに限定されない。

【0064】

ある特定の実施形態によれば、コンジュゲーション反応は、抗体（例えば、ｈ１１Ｂ６ ｍＡｂ）のリジン側鎖のイプシロンアミノ基への１つ又は複数のキレート剤分子（例えば、ＤＯＴＡ分子）の付加をもたらす。例えば、１、２、３、４、又は５個のＤＯＴＡ分子を、抗体にコンジュゲートすることができる。ある特定の実施形態によれば、図５に図示されるように、ｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＡを抗体と反応させて、ＤＯＴＡを含むコンジュゲート中間体を形成することができる。図５Ａは、ＤＯＴＡを含むコンジュゲート中間体（リジン部分は示さず）の図示を提供する。図５Ｂは、ＤＯＴＡを含むコンジュゲート中間体（リジン部分を表す）の図示を提供する。図６Ｂ及び図６Ｃは、本発明による代替キレート剤を含むコンジュゲート中間体の図示を提供する。

【0065】

抗体分子当たりのキレート剤－リンカー分子の数を示すキレート剤対抗体比（chelator-to-antibody ratio、ＣＡＲ）は、オンライン質量分析を用いたＲＰ－ＨＰＬＣを使用するインタクト質量分析によって測定することができる。ある特定の実施形態によれば、本発明のコンジュゲート中間体（例えば、ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６などのＤＯＴＡ－ｍＡｂ）の平均ＣＡＲは、約１～約８、約１～約７、又は約１～約６、又は約１～約５、又は約１～約４、又は約１～約３、又は約２～約４、又は約２～約３である。

【0066】

特定の実施形態によれば、本明細書に記載の放射性コンジュゲートは、カリクレイン関連ペプチダーゼ２（ｈＫ２）に対する結合特異性を有する抗体又は抗原結合ドメインにコンジュゲートされた放射性金属錯体を含む。特定の実施形態によれば、放射性コンジュゲートは、放射性金属錯体にコンジュゲートされた（連結された）抗体を含む放射標識抗体である。特定の実施形態によれば、放射性コンジュゲートは、キレート剤及び放射性金属を含む放射性金属錯体にコンジュゲートされたｈ１１Ｂ６などの抗体を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、キレート剤に共有結合している。本明細書に記載されるように、放射性金属錯体は、任意選択的にリンカーを含む。

【0067】

本明細書で使用される場合、「放射性金属錯体」は、大環状化合物であるキレート剤と会合した放射性金属イオンを含む錯体を指す。典型的には、放射性金属イオンは、配位結合を介して大環状化合物に結合又は配位される。大環状環のヘテロ原子は、大環状化合物への放射性金属イオンの配位結合に関与し得る。大環状化合物は、１つ又は２つ以上の置換基で置換することができ、この１つ又は２つ以上の置換基はまた、大環状環のヘテロ原子に加えて又はその代わりに、大環状化合物への放射性金属イオンの配位結合に関与し得る。キレート剤と放射性同位体との間の可能な結合の他の例としては、イオン結合、水素結合、ファンデルワールス力、又は疎水性相互作用などのゲストホスト結合が挙げられる。放射性金属錯体は、キレート剤を抗体又は抗原結合ドメインに連結する化学部分であるリンカーを任意選択的に含み得る。

【0068】

本明細書で使用される場合、「放射性同位体」、「放射性金属イオン」、又は「放射活性金属イオン」という用語は、互換的に使用され、粒子及び／又は光子を放出する元素の１つ又は２つ以上の同位体を指す。本発明による治療用途に使用され得る放射性同位体の非限定的な例としては、例えば、^２２５Ａｃ、^１７７Ｌｕ、^３２Ｐ、^４７Ｓｃ、^６７Ｃｕ、^７７Ａｓ、^８９Ｓｒ、^９０Ｙ、^９９Ｔｃ、^１０５Ｒｈ、^１０９Ｐｄ、^１１１Ａｇ、^１３１Ｉ、^１３４Ｃｅ、^１４９Ｔｂ、^１５２Ｔｂ、^１５５Ｔｂ、^１５３Ｓｍ、^１５９Ｇｄ、^１６５Ｄｙ、^１６６Ｈｏ、^１６９Ｅｒ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^１９４Ｉｒ、^１９８Ａｕ、^１９９Ａｕ、^２１１Ａｔ、^２１２Ｐｂ、^２１２Ｂｉ、^２１３Ｂｉ、^２２３Ｒａ、^２５５Ｆｍ、及び^２２７Ｔｈなどの、例えば、ベータ線放出体又はアルファ線放出体が挙げられる。本発明による造影剤として使用され得る放射性同位体の他の非限定的な例としては、例えば、^１７７Ｌｕ、^６２Ｃｕ、^６４Ｃｕ、^６７Ｇａ、^６８Ｇａ、^８６Ｙ、^８９Ｚｒ、及び^１１１Ｉｎなどのガンマ線放出放射性同位体が挙げられる。ある特定の実施形態では、放射性金属イオンは、治療用途に有用な放射性金属イオンを意味する「治療用放出体」である。治療用放出体の例としては、^１３２Ｌａ、^１３５Ｌａ、^１３４Ｃｅ、^１４４Ｎｄ、^１４９Ｔｂ、^１５２Ｔｂ、^１５５Ｔｂ、^１５３Ｓｍ、^１５９Ｇｄ、^１６５Ｄｙ、^１６６Ｈｏ、^１６９Ｅｒ、^１７７Ｌｕ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^１９４Ｉｒ、^１９８Ａｕ、^１９９Ａｕ、^２１１Ａｔ、^２１２Ｐｂ、^２１２Ｂｉ、^２１３Ｂｉ、^２２３Ｒａ、^２２５Ａｃ、^２５５Ｆｍ、及び^２２７Ｔｈ、^２２６Ｔｈ、^２３０Ｕなどのベータ線放出体又はアルファ線放出体が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、本発明で使用される放射性金属イオンは、アクチニウム２２５（^２２５Ａｃ）などのアルファ線放出放射性金属イオンである。

【0069】

特定の放射性金属は、治療剤（例えば、^２２５Ａｃ）及び／又は造影剤（例えば、^１１１Ｉｎ）として使用され得ることに留意されたい。治療剤としての使用に好適な放射性金属は、前立腺がん細胞などのがん細胞の成長を低減若しくは阻害すること、又は特に死滅させることができるものである。ある特定の実施形態では、本発明の放射性コンジュゲートは、がん細胞の表面抗原に結合し、細胞死を開始することによって、腫瘍付近でアルファ及び／又はベータ粒子を放出する能力を有する細胞傷害性ペイロードを送達することができる。ある特定の実施形態では、本発明の放射性結合体は、ｈｋ２発現がん細胞内に内在化される。

【0070】

本明細書で使用される「２２５Ａｃ」、「^２２５Ａｃ」、又は「Ａｃ－２２５」という用語は、アルファ線放出放射性金属であるアクチニウム－２２５を指す。特定の実施形態によれば、^２２５Ａｃのおよそ１０日（約９．９日）間の半減期は、本明細書に記載の化合物を調製するのに十分に長いが、ｈ１１Ｂ６などの放射性金属錯体にコンジュゲートされた抗体の循環薬物動態に適合するのに十分に短い。^２２５Ａｃは、安定同位体である^２０９Ｂｉに達する前に最終的に４つのアルファ粒子を放出する一連の工程で崩壊し、それによって化合物の効力の増加を提供する。

【0071】

本発明の抗体
特定の実施形態によれば、本発明の放射性コンジュゲートは、ｈ１１Ｂ６抗体である抗体を含む。ｈ１１Ｂ６抗体の実施形態は、米国特許第１０，１００，１２５号に記載されており、これは、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書で使用される場合、「ｈ１１Ｂ６抗体」又は「ｈ１１Ｂ６ ｍＡｂ」又は「ｈ１１Ｂ６」又は「ｈｕ１１Ｂ６」は、ヒトカリクレイン－２（ｈＫ２）に対する結合特異性を有する抗体を指し、抗体は、（ａ）配列番号１及び配列番号２及び配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、並びに／又は（ｂ）配列番号４及び配列番号５及び配列番号６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域は、１つ又は２つ以上のヒト抗体由来のフレームワークアミノ酸配列を含む。

【0072】

特定の実施形態によれば、本発明の放射性コンジュゲートは、ｈ１１Ｂ６抗体を含み、これは、（ａ）配列番号１のアミノ酸配列（ＳＤＹＡＷＮ）を有するＶＨ ＣＤＲ１、配列番号２のアミノ酸配列（ＹＩＳＹＳＧＳＴＴＹＮＰＳＬＫＳ）を有するＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号３のアミノ酸配列（ＧＹＹＹＧＳＧＦ）を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む、重鎖可変領域（ＶＨ）、並びに（ｂ）配列番号４のアミノ酸配列（ＫＡＳＥＳＶＥＹＦＧＴＳＬＭＨ）を有するＶＬ ＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列（ＡＡＳＮＲＥＳ）を有するＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸配列（ＱＱＴＲＫＶＰＹＴ）を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。

【0073】

上記の６つのアミノ酸配列は、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，ＮＩＨ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．に従って定義される、相補性決定領域（ＣＤＲ）を表す（この開示は、参照により本明細書に組み込まれる）。Ｋａｂａｔの番号付けスキーム（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，１９９１）は、この説明を通して使用される。

【0074】

特定の実施形態によれば、本発明の放射性コンジュゲートは、ｈ１１Ｂ６抗体を含み、これは、配列番号８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、若しくは少なくとも９８％の配列同一性を有するを有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び／又は配列番号９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、若しくは少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。

【0075】

特定の実施形態によれば、本発明の放射性コンジュゲートは、ｈ１１Ｂ６抗体を含み、これは、配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び／又は配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。

【0076】

配列番号８は、以下のものである。
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＤＴＬＳＬＴＣＡＶＳＧＮＳＩＴＳＤＹＡＷＮＷＩＲＱＰＰＧＫＧ ＬＥＷＩＧＹＩＳＹＳＧＳＴＴＹＮＰＳＬＫＳＲＶＴＭＳＲＤＴＳＫＮＱＦＳＬＫＬＳＳＶＴＡＶＤ ＴＡＶＹＹＣＡＴＧＹＹＹＧＳＧＦＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ

【0077】

配列番号９は、以下のものである。
ＤＩＶＬＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣＫＡＳＥＳＶＥＹＦＧＴＳＬＭＨＷＹＱＱＫＰ ＧＱＰＰＫＬＬＩＹＡＡＳＮＲＥＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶ ＹＹＣＱＱＴＲＫＶＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ

【0078】

特定の実施形態によれば、本発明の放射性コンジュゲートは、ｈ１１Ｂ６抗体を含み、これは、配列番号１０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、若しくは少なくとも９８％の配列同一性を有するを有する重鎖定常領域、及び／又は配列番号１１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、若しくは少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖定常領域を含む。

【0079】

特定の実施形態によれば、本発明の放射性コンジュゲートは、ｈ１１Ｂ６抗体を含み、これは、配列番号１０のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域及び／又は配列番号１１のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む。

【0080】

配列番号１０は、以下のものである。
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ

【0081】

配列番号１１は、以下のものである。
ＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ

【0082】

特定の実施形態によれば、本発明の放射性コンジュゲートは、ｈ１１Ｂ６抗体を含み、これは、配列番号１２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、若しくは少なくとも９８％の配列同一性を有するを有する重鎖、及び／又は配列番号１３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、若しくは少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖を含む。

【0083】

特定の実施形態によれば、本発明の放射性コンジュゲートは、ｈ１１Ｂ６抗体を含み、これは、配列番号１２のアミノ酸配列を有する重鎖及び／又は配列番号１３のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む。

【0084】

ｈ１１Ｂ６重鎖及び軽鎖のアミノ酸配列は、図７にも示す。

【0085】

特定の実施形態によれば、本発明の抗体（例えば、ｈ１１Ｂ６）は、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、又はＩｇＭ分子などのインタクトな（すなわち、完全な）抗体を含むか、又はそれからなる。

【0086】

特定の実施形態によれば、本発明の抗体（例えば、ｈ１１Ｂ６）は、インタクトなＩｇＧ分子、又はその変異体を含むか、又はそれからなる。ＩｇＧ分子は、任意の既知のサブタイプ、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４であり得る。

【0087】

特定の実施形態によれば、本発明の放射性コンジュゲートは、ＩｇＧ１抗体であるｈ１１Ｂ６抗体を含む。特定の実施形態によれば、本発明の放射性コンジュゲートは、ＩｇＧ１カッパアイソタイプであるｈ１１Ｂ６抗体を含む。特定の実施形態によれば、本発明の放射性コンジュゲートは、ＩｇＧ１抗体又はその変異体（Ｆｃ変異体など）であるｈ１１Ｂ６抗体を含む。

【0088】

一実施形態によれば、本発明の放射性コンジュゲートは、任意選択的にリンカーを介してＤＯＴＡにコンジュゲートされた抗体を含む。例えば、ｈ１１Ｂ６抗体をＤＯＴＡにコンジュゲートして、ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６コンジュゲート中間体を生成することができ、次いでＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６を^２２５Ａｃにキレート化して、放射性コンジュゲート^２２５Ａｃ－ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６を生成する。

【0089】

ある特定の実施形態によれば、ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６は、既知の方法に従って、ｈ１１Ｂ６をＤＯＴＡ誘導体ｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＡ（ＣＡＳ登録番号：１２７９８５－７４－４、化学名：２－Ｓ－（４－イソチオシアナトベンジル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸）に化学的にコンジュゲートし、ｈ１１Ｂ６ ｍＡｂのリジン側鎖のイプシロンアミノ基への複数のＤＯＴＡ分子の付加をもたらすことによって形成される。次いで、ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６を^２２５Ａｃにキレート化して、放射性コンジュゲート^２２５Ａｃ－ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６を生成することができる。患者に投与されると、放射性コンジュゲート^２２５Ａｃ－ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６は、ｈＫ２発現細胞に結合し、それらの中で内在化することができる。

【0090】

一実施形態によれば、本発明の放射性コンジュゲートは、任意選択的にリンカーを介してＴＯＰＡにコンジュゲートされた抗体を含む。例えば、ｈ１１Ｂ６抗体をＴＯＰＡにコンジュゲートして、ＴＯＰＡ－ｈ１１Ｂ６コンジュゲート中間体を生成することができ、次いでＴＯＰＡ－ｈ１１Ｂ６を^２２５Ａｃにキレート化して、放射性コンジュゲート^２２５Ａｃ－ＴＯＰＡ－ｈ１１Ｂ６を生成する。

【0091】

ある特定の実施形態によれば、ＴＯＰＡ－ｈ１１Ｂ６は、国際公開第２０２０／２２９９７４号又は国際出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０２１／０６０３５０号に記載されるように形成される。次いで、ＴＯＰＡ－ｈ１１Ｂ６を^２２５Ａｃにキレート化して、放射性コンジュゲート^２２５Ａｃ－ＴＯＰＡ－ｈ１１Ｂ６を生成することができる。患者に投与されると、放射性コンジュゲート^２２５Ａｃ－ＴＯＰＡ－ｈ１１Ｂ６は、ｈＫ２発現細胞に結合し、それらの中で内在化することができる。

【0092】

一実施形態によれば、ｈ１１Ｂ６抗体などの本発明の抗体は、米国特許第１０，１００，１２５号及び同第９，８７３，８９１号に記載されるように調製することができ、これらは両方とも参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、ｈ１１Ｂ６などの本発明の抗体は、ＣＨＯ－ＤＧ４４細胞を使用して調製される。

【0093】

抗体の生成のための方法は、当該技術分野で周知である。例えば、組み換えポリペプチドの生成のための好適な方法は、原核生物又は真核生物宿主細胞内での発現など、当該技術分野で既知である（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ＆Ｒｕｓｓｅｌｌ，２０００，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．を参照されたく、この文書における関連する開示は、これにより参照により本明細書に組み込まれる）。

【0094】

本発明の一態様は、本発明の抗体又はその成分であるポリペプチド鎖をコードする単離された核酸分子を提供する。「核酸分子」は、ＤＮＡ（例えば、ゲノムＤＮＡ又は相補的ＤＮＡ）及びｍＲＮＡ分子を含み、これらは、一本鎖又は二本鎖であり得る。一実施形態では、核酸分子は、ｃＤＮＡ分子である。核酸分子は、特定の宿主細胞内での抗体ポリペプチドの発現のために、例えば、ヒト細胞内での発現のために、コドン最適化され得ることが当業者によって理解される（例えば、Ａｎｇｏｖ，２０１１，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｊ．６（６）：６５０－６５９を参照されたい）。

【0095】

特定の実施形態では、本発明の核酸分子は、（ａ）配列番号１４のヌクレオチド配列、及び／又は（ｂ）配列番号１５のヌクレオチド配列を含む。

【0096】

本発明の抗体変異体
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体のアミノ酸配列の修飾が企図される。例えば、特異性、熱安定性、発現レベル、エフェクター機能、グリコシル化（例えば、フコシル化）、免疫原性の低減、又は溶解性を含むがこれらに限定されない、抗体の結合親和性及び／又は他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。したがって、本明細書に記載の抗体に加えて、抗体変異体もまた調製され得ることが企図される。例えば、抗体変異体は、適切なヌクレオチド変化を、コードするＤＮＡに導入することによって、及び／又は所望の抗体若しくはポリペプチドを合成することによって調製することができる。当業者は、アミノ酸変化が、グリコシル化部位の数若しくは位置の変化、又は膜アンカー特性の変更などの、抗体の翻訳後プロセスを変更し得ることを理解する。

【0097】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体は、例えば、任意のタイプの分子を抗体に共有結合させることによって、化学修飾される。抗体誘導体は、例えば、グリコシル化、アセチル化、ペグ化、リン酸化、アミド化、既知の保護基／遮断基による誘導体化、タンパク質分解切断、細胞リガンド又は他のタンパク質への結合などにより化学修飾されている抗体を含み得る。多数の化学修飾のうちのいずれも、特異的化学開裂、アセチル化、製剤化、ツニカマイシンの代謝合成などを含むがこれらに限定されない、既知の技法により実行することができる。加えて、抗体は、１つ又は２つ以上の非古典的アミノ酸を含有し得る。

【0098】

変異は、抗体又はポリペプチドをコードする１つ又は２つ以上のコドンの置換、欠失、又は挿入であってもよく、これは、天然配列の抗体又はポリペプチドと比較して、アミノ酸配列の変化を結果としてもたらす。アミノ酸置換は、ロイシンのセリンによる置き換え、例えば、保存的アミノ酸の置き換えなどの、あるアミノ酸を類似の構造的及び／又は化学的特性を有する別のアミノ酸に置き換えた結果であり得る。当業者に既知の標準的な技法を使用して、例えば、部位特異的変異誘発及びアミノ酸置換をもたらすＰＣＲ媒介変異誘発を含む変異を、本明細書で提供される分子をコードするヌクレオチド配列に導入することができる。挿入又は欠失は、任意選択的に、約１～５のアミノ酸の範囲であり得る。ある特定の実施形態では、置換、欠失、又は挿入は、元の分子と比較して、２５未満のアミノ酸置換、２０未満のアミノ酸置換、１５未満のアミノ酸置換、１０未満のアミノ酸置換、５未満のアミノ酸置換、４未満のアミノ酸置換、３未満のアミノ酸置換、又は２未満のアミノ酸置換を含む。特定の実施形態では、置換は、１つ又は２つ以上の予測される非必須アミノ酸残基で行われる保存的アミノ酸置換である。許容される変異は、配列内に、アミノ酸の挿入、欠失、又は置換を体系的に行い、結果として得られる変異体を、全長天然配列又は成熟天然配列が呈する活性について試験することにより決定することができる。

【0099】

アミノ酸配列の挿入には、１つの残基から１００以上の残基を含有するポリペプチドまでの長さのアミノ末端及び／又はカルボキシル末端の融合、並びに単一又は複数のアミノ酸残基の配列内挿入が含まれる。末端挿入の例としては、Ｎ末端メチオニル残基を有する抗体が挙げられる。抗体分子の他の挿入変異体は、抗体のＮ末端又はＣ末端の、酵素（例えば、抗体指向酵素によるプロドラッグ療法）又は抗体の血清半減期を延長するポリペプチドへの融合体を含む。

【0100】

「保存的アミノ酸置換」は、アミノ酸残基が、類似した電荷を持つ側鎖を有するアミノ酸残基で置き換えられるアミノ酸置換である。類似した電荷を有する側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当該技術分野で定義されている。これらのファミリーとしては、塩基性側鎖（例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非電荷極性側鎖（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、ベータ分岐側鎖（例えば、スレオニン、バリン、イソロイシン）、及び芳香族側鎖（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）を有するアミノ酸が挙げられる。あるいは、飽和変異誘発などにより、コード配列の全部又は一部に沿ってランダムに変異を導入することができ、得られた突然変異体の生物活性をスクリーニングして、活性を保持する突然変異体を同定することもできる。変異誘発の後、コードされたタンパク質を発現させ、タンパク質の活性を決定することができる。

【0101】

抗体の生物学的特性における実質的な修飾は、（ａ）置換領域内のポリペプチドの構造骨格、例えば、シート又はヘリックス立体構造、（ｂ）標的部位における分子の電荷若しくは疎水性、又は（ｃ）側鎖のバルク、の維持に対するそれらの効果が著明に異なる置換を選択することにより達成することができる。あるいは、保存的（例えば、類似した特性及び／又は側鎖による、アミノ酸群内の）置換は、特性を維持するか、又は有意に変化させないように行うことができる。アミノ酸は、それらの側鎖の特性の類似性に従ってグループ化することができる（例えば、Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ７３－７５（２ｄ ｅｄ．１９７５）を参照されたい）：（１）非極性：Ａｌａ（Ａ）、Ｖａｌ（Ｖ）、Ｌｅｕ（Ｌ）、Ｉｌｅ（Ｉ）、Ｐｒｏ（Ｐ）、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、Ｍｅｔ（Ｍ）；（２）非荷電極性：Ｇｌｙ（Ｇ）、Ｓｅｒ（Ｓ）、Ｔｈｒ（Ｔ）、Ｃｙｓ（Ｃ）、Ｔｙｒ（Ｙ）、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｇｌｎ（Ｑ）；（３）酸性：Ａｓｐ（Ｄ）、Ｇｌｕ（Ｅ）；及び（４）塩基性：Ｌｙｓ（Ｋ）、Ａｒｇ（Ｒ）、Ｈｉｓ（Ｈ）。

【0102】

あるいは、天然に存在する残基は、共通の側鎖特性に基づいてグループに分化されることもある：（１）疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；（２）中性親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ；（３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；（４）塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；（５）鎖の向きに影響を与える残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；（６）芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。

【0103】

非保存的置換は、これらのクラスのうちの１つのメンバーを、別のクラスのメンバーと交換することを伴う。そのような置換残基はまた、保存的置換部位に、又は残りの（非保存的）部位に導入され得る。

【0104】

したがって、一実施形態では、ｈＫ２エピトープに結合する抗体は、本明細書に記載の抗体のアミノ酸配列、例えば、本明細書に記載のｈ１１Ｂ６抗体のアミノ酸配列と、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む。

【0105】

本発明のキレート剤
特定の実施形態によれば、本発明のキレート剤は、金属、好ましくは放射性金属を錯体化して、放射性金属錯体を形成することができるキレート剤を指す。好ましくは、キレート剤は、大環状化合物である。ある特定の実施形態では、キレート剤は、環原子として１つ又は２つ以上のヘテロ原子、例えば、酸素及び／又は窒素を含有する大環状分子又は大環状環を含む。

【0106】

特定の実施形態によれば、キレート剤は、大環状キレート化部分を含む。大環状キレート化部分の例にとしては、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸（ＤＯＴＡ）、Ｓ－２－（４－イソチオシアナトベンジル）－１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４，７－三酢酸（ＮＯＴＡ）、１，４，８，１１－テトラアザシクロドセダン（tetraazacyclodocedan）－１，４，８，１１－四酢酸（ＴＥＴＡ）、３，６，９，１５－テトラアザビシクロ［９．３．１］－ペンタデカ－１（１５），１１，１３－トリエン－４－（Ｓ）－（４－イソチオシアナトベンジル）－３，６，９－三酢酸（ＰＣＴＡ）、５－Ｓ－（４－アミノベンジル）－１－オキサ－４，７，１０－トリアザシクロドデカン－４，７，１０－トリス（酢酸）（ＤＯ３Ａ）、又はその誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの態様では、キレート剤は、１，４，７，１０テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０，四酢酸（ＤＯＴＡ）である。他の態様では、キレート剤は、Ｓ－２－（４－イソチオシアナトベンジル）－１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４，７－三酢酸（ＮＯＴＡ）である。更なる態様では、キレート剤は、１，４，８，１１－テトラアザシクロドセダン（tetraazacyclodocedan）－１，４，８，１１－四酢酸（ＴＥＴＡ）である。更に他の態様では、キレート剤は、３，６，９，１５－テトラアザビシクロ［９．３．１］－ペンタデカ－１（１５），１１，１３－トリエン－４－（Ｓ）－（４－イソチオシアナトベンジル）－３，６，９－三酢酸（ＰＣＴＡ）である。なお更なる態様では、キレート剤は、５－Ｓ－（４－アミノベンジル）－１－オキサ－４，７，１０－トリアザシクロドデカン－４，７，１０－トリス（酢酸）（ＤＯ３Ａ）である。他の態様では、キレート剤は、ＤＯＴＡ、ＤＦＯ、ＤＴＰＡ、ＮＯＴＡ、又はＴＥＴＡである。

【0107】

代替実施形態では、キレート剤は、４，１３－ジアザ－１８－クラウン－６の誘導体である大環状分子を含む。４，１３－ジアザ－１８－クラウン－６は、様々な方法で調製することができる（例えば、Ｇａｔｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．１９９０，６８，２２７；ｄｏｉ：１０．１５２２７／ｏｒｇｓｙｎ．０６８．０２２７を参照されたい）。本発明の更なる実施形態によれば、キレート剤は、国際公開第２０２０／２２９９７４号に記載されているものなどのＨ_２ｂｐ１８ｃ６又はＨ_２ｂｐ１８ｃ６誘導体である。Ｈ_２ｂｐ１８ｃ６は、本明細書に記載のＮ，Ｎ’－ビス［（６－カルボキシ－２－ピリジル）メチル］－４，１３－ジアザ－１８－クラウン－６を指す。Ｈ_２ｂｐ１８ｃ６及びＨ_２ｂｐ１８ｃ６誘導体はまた、例えば、Ｔｈｉｅｌｅ ｅｔ ａｌ．”Ａｎ Ｅｉｇｈｔｅｅｎ－Ｍｅｍｂｅｒｅｄ Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｌｉｇａｎｄ ｆｏｒ Ａｃｔｉｎｉｕｍ－２２５ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ａｌｐｈａ Ｔｈｅｒａｐｙ”Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．（２０１７）５６，１４７１２－１４７１７、及びＲｏｃａ－Ｓａｂｉｏ ｅｔ ａｌ．”Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｅｘｈｉｂｉｔｉｎｇ Ｕｎｐｒｅｃｅｄｅｎｔｅｄ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ ｆｏｒ Ｌｉｇｈｔ Ｌａｎｔｈａｎｉｄｅｓ”Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（２００９）１３１，３３３１－３３４１にも記載されており、これらは参照により本明細書に組み込まれる。本発明による使用に好適な追加のキレート剤は、国際公開第２０１８／１８３９０６号及び国際公開第２０２０／１０６８８６号に記載されており、これらは参照により本明細書に組み込まれる。

【0108】

本明細書で使用される場合、「ＴＯＰＡ」という用語は、Ｈ_２ｂｐ１８ｃ６として当該技術分野で既知の大環状分子を指し、これは、代替的に、Ｎ，Ｎ’－ビス［（６－カルボキシ－２－ピリジル）メチル］－４，１３－ジアザ－１８－クラウン－６、又は６，６’－（（１，４，１０，１３－テトラオキサ－７，１６－ジアザシクロオクタデカン－７，１６－ジイル）ビス（メチレン））ジピコリン酸と称されることもある。例えば、Ｒｏｃａ－Ｓａｂｉｏらを参照されたい。

【0109】

式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）のキレート剤
本発明による使用に好適な追加のキレート剤は、国際公開第２０２０／２２９９７４号に記載されており、これは、参照により本明細書に組み込まれる。特定の実施形態によれば、例えば、国際公開第２０２０／２２９９７４号に記載されるように、キレート剤は、式（Ｉ）の構造：

【0110】

【化4】

（式中、
環Ａ及び環Ｂの各々は、独立して、６～１０員アリール又は５～１０員ヘテロアリールであり、環Ａ及び環Ｂの各々は、任意選択的に、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＯＲ_１３、－ＳＲ_１３、－（ＣＨ_２）_ｐＣＯＯＲ_１３、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１３、－Ｎ（Ｒ_１３）_２、－ＣＯＮ（Ｒ_１３）_２、－ＮＯ_２、－ＣＮ－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１３）_２、及びＸからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｚ_１及びＺ_２の各々は、独立して、（Ｃ（Ｒ_１２）_２）_ｍ－、又は－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｃ（Ｒ_１２）（Ｘ）－（ＣＨ_２）_ｎ－であり、
各Ｘは、独立して、－Ｌ_１－Ｒ_１１であり、
各ｎは、独立して、０、１、２、３、４、又は５であり、
各ｍは、独立して、１、２、３、４、又は５であり、
各ｐは、独立して、０又は１であり、
Ｌ_１は、存在しないか、又はリンカーであり、
Ｒ_１１は、求核性部分若しくは求電子性部分であるか、又はＲ_１１は、抗体若しくは抗原結合ドメインを含み、
各Ｒ_１２は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、
各Ｒ_１３は、独立して、水素又はアルキルであり、
Ｒ_１４、Ｒ_１５、Ｒ_１６、及びＲ_１７の各々は、独立して、水素、アルキル、又はＸであり、
あるいは、Ｒ_１４及びＲ_１５並びに／又はＲ_１６及びＲ_１７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意選択的にＸで置換される５員又は６員シクロアルキル環を形成し、
ただし、キレート剤は、少なくとも１つのＸを含み、Ｘが環Ａ又は環Ｂ上に存在する場合、Ｌ_１がリンカーであるか、又はＲ_１２及びＲ_１４～Ｒ_１７のうちの少なくとも１つが水素ではないことを条件とする）を有する。

【0111】

本発明の実施形態によれば、キレート剤は、少なくとも１つのＸ基を含む（式中、Ｘは、－Ｌ_１－Ｒ_１１であり、Ｌ_１は、存在しないか、若しくはリンカーであり、Ｒ_１１は、求電子性部分若しくは求核性部分であるか、又はＲ_１１は、抗体若しくは抗原結合ドメインを含む）。Ｒ_１１が求核性部分又は求電子性部分である場合、そのような部分を使用して、直接的に、又はリンカーを介して間接的に、抗体又は抗原結合ドメインにキレート剤を結合させることができる。好ましい実施形態によれば、Ｒ_１１は、ｈ１１Ｂ６などのｈＫ２に対する結合特異性を有する抗体を含む。

【0112】

ある特定の実施形態では、キレート剤は、単一のＸ基を含み、好ましくはＸ基のＬ_１は、リンカーである。

【0113】

本発明のキレート剤は、大環状環の炭素原子、Ｚ_１若しくはＺ_２位、又は環Ａ若しくは環Ｂ上のうちのいずれか１つにおいてＸで置換することができ、ただし、環Ａ又は環ＢがＸ基を含む場合、Ｌ_１がリンカーであるか、又はＲ_１２及びＲ_１４～Ｒ_１７－のうちの少なくとも１つが水素ではない（すなわち、Ｚ_１、Ｚ_２の炭素原子及び／又は大環状環の炭素のうちの少なくとも１つが、例えば、メチル又はエチルなどのアルキル基で置換されている）ことを条件とする。好ましくは、そのような位置での置換は、放射性金属イオン、特に^２２５Ａｃに対するキレート剤のキレート化効率に影響せず、いくつかの実施形態では、置換は、キレート化効率を高めることができる。

【0114】

いくつかの実施形態では、Ｌ_１は、存在しない。Ｌ_１が存在しない場合、Ｒ_１１は、キレート剤に直接結合される（例えば、共有結合を介して）。

【0115】

いくつかの実施形態では、Ｌ_１は、リンカーである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、及び（ＶＩ）の化合物に関して本明細書で使用される場合、Ｌ_１は、キレート剤を、求核性部分、求電子性部分、抗体、又は抗原結合ドメインに連結する化学部分を指す。本開示を考慮して、当業者に既知の任意の好適なリンカーを本発明で使用することができる。リンカーは、例えば、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル部分、置換若しくは非置換アリール若しくはヘテロアリール、ポリエチレングリコール（polyethylene glycol、ＰＥＧ）リンカー、ペプチドリンカー、糖ベースのリンカー、又は切断可能なリンカー（ジスルフィド結合若しくはプロテアーゼ切断部位（バリン－シトルリン－ｐ－アミノベンジル（p-aminobenzyl、ＰＡＢなど）など）を含有することができる。使用に好適な例示的なリンカー構造としては、

【0116】

【化5】

が挙げられるが、これらに限定されない（式中、ｎは、０～１０の整数、好ましくは１～４の整数であり、ｍは、０～１２の整数、好ましくは０～６の整数である）。

【0117】

いくつかの実施形態では、Ｒ_１１は、求核性部分又は求電子性部分である。「求核性部分」又は「求核基」は、化学反応において共有結合を形成するために電子対を供与する官能基を指す。「求電子性部分」又は「求電子基」は、化学反応において共有結合を形成するために電子対を受容する官能基を指す。求核基は、化学反応において、新たな共有結合を形成するために求電子基と反応し、その逆もしかりである。本発明のキレート剤の求核基又は求電子基と、対応する反応パートナーを含む抗体又は抗原結合ドメイン又は他の化学部分（例えば、リンカー）との反応により、本発明のキレート剤への抗体又は抗原結合ドメイン又は化学部分の共有結合が可能になる。

【0118】

求核基の例示的な例としては、アジド、アミン、及びチオールが挙げられるが、これらに限定されない。求電子基の例示的な例としては、アミン反応性基、チオール反応性基、アルキニル、及びシクロアルキニルが挙げられるが、これらに限定されない。アミン反応性基は、好ましくは、各ポリペプチド鎖のＮ末端及びリジン残基の側鎖に存在する一級アミンを含む、一級アミンと反応する。本発明での使用に好適なアミン反応性基の例としては、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（N-hydroxy succinimide、ＮＨＳ）、置換ＮＨＳ（スルホ－ＮＨＳなど）、イソチオシアネート（－ＮＣＳ）、イソシアネート（－ＮＣＯ）、エステル、カルボン酸、ハロゲン化アシル、アミド、アルキルアミド、並びにテトラフルオロフェニルエステル及びパーフルオロフェニルエステルが挙げられるが、これらに限定されない。チオール反応性基は、チオール又はスルフヒドリルと反応し、好ましくは、ポリペプチドのシステイン残基の側鎖に存在するチオールと反応する。本発明での使用に好適なチオール反応性基の例としては、マイケル受容体（例えば、マレイミド）、ハロアセチル、ハロゲン化アシル、活性化ジスルフィド、及びフェニルオキサジアゾールスルホンが挙げられるが、これらに限定されない。

【0119】

特定の実施形態では、Ｒ_１１は、－ＮＨ_２、－ＮＣＳ（イソチオシアネート）、－ＮＣＯ（イソシアネート）、－Ｎ_３（アジド）、アルキニル、シクロアルキニル、カルボン酸、エステル、アミド、アルキルアミド、マレイミド、ハロゲン化アシル、テトラジン、又はトランス－シクロオクテン、より具体的には－ＮＣＳ、－ＮＣＯ、－Ｎ_３、アルキニル、シクロアルキニル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１３、－ＣＯＯＲ_１３、－ＣＯＮ（Ｒ_１３）_２、マレイミド、ハロゲン化アシル（例えば、－Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、－Ｃ（Ｏ）Ｂｒ）、テトラジン、又はトランス－シクロオクテンであり、各Ｒ_１３は、独立して、水素又はアルキルである。

【0120】

いくつかの実施形態では、Ｒ_１１は、アルキニル、シクロアルキニル、又はアジド基であり、したがってクリック化学反応を使用して、抗体又は抗原結合ドメイン又は他の化学部分（例えば、リンカー）へのキレート剤の結合を可能にする。そのような実施形態では、実施することができるクリック化学反応は、１，２，４－トリアゾールリンカー又は部分を形成するためのアジド（－Ｎ_３）とアルキニル基又はシクロアルキニル基との間のヒュスゲン環化付加又は１，３－双極子環化付加である。一実施形態では、キレート剤は、アルキニル又はシクロアルキニル基を含み、抗体又は抗原結合ドメイン又は他の化学部分は、アジド基を含む。別の実施形態では、キレート剤は、アジド基を含み、抗体又は抗原結合ドメイン又は他の化学部分は、アルキニル又はシクロアルキニル基を含む。

【0121】

ある特定の実施形態では、Ｒ_１１は、アルキニル基であり、より好ましくは、特に、歪み促進型アジド－アルキンシクロ環化付加（strain-promoted azide-alkyne cycloaddition、ＳＰＡＡＣ）を介してアジド基と反応性である末端アルキニル基又はシクロアルキニル基である。ＳＰＡＡＣを介してアジド基と反応することができるシクロアルキニル基の例としては、シクロオクチニル又はビシクロノニニル（bicyclononynyl、ＢＣＮ）、ジフッ素化シクロオクチニル（difluorinated cyclooctynyl、ＤＩＦＯ）、ジベンゾシクロオクチニル（dibenzocyclooctynyl、ＤＩＢＯ）、ケト－ＤＩＢＯ、ビアリールアザシクロオクチノニル（biarylazacyclooctynonyl、ＢＡＲＡＣ）、ジベンゾアザシクロオクチニル（ＤＩＢＡＣ、ＤＢＣＯ、ＡＤＩＢＯ）、ジメトキシアザシクロオクチニル（dimethoxyazacyclooctynyl、ＤＩＭＡＣ）、ジフルオロベンゾシクロオクチニル（difluorobenzocyclooctynyl、ＤＩＦＢＯ）、モノベンゾシクロオクチニル（monobenzocyclooctynyl、ＭＯＢＯ）、及びテトラメトキシジベンゾシクロオクチニル（tetramethoxy dibenzocyclooctynyl、ＴＭＤＩＢＯ）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0122】

特定の実施形態では、Ｒ_１１は、以下の構造を有するジベンゾアザシクロオクチニル（ＤＩＢＡＣ、ＤＢＣＯ、ＡＤＩＢＯ）である：

【0123】

【化6】

Ｒ_１１がＤＢＣＯであるそのような実施形態では、ＤＢＣＯは、直接的に、又はリンカーを介して間接的に化合物に共有結合することができ、好ましくは、リンカーを介して間接的に化合物に結合する。

【0124】

いくつかの実施形態では、Ｒ_１１は、抗体又は抗原結合ドメインを含む。抗体又は抗原結合ドメインは、共有結合を介して直接的に、又はリンカーを介して間接的にキレート剤に連結することができる。好ましい実施形態によれば、Ｒ_１１は、ｈ１１Ｂ６などのｈＫ２に対する結合特異性を有する抗体を含む。

【0125】

本発明の実施形態によれば、環Ａ及び環Ｂの各々は、独立して、６～１０員アリール又は５～１０員ヘテロアリールである。代替実施形態では、環Ａ及び環Ｂの各々は、任意選択的に置換されたヘテロシクリル環（オキサゾリンなど）であることが企図される。環Ａ及び環Ｂの各々は、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＯＲ_１３、－ＳＲ_１３、－（ＣＨ_２）_ｐＣＯＯＲ_１３、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１３、－Ｎ（Ｒ_１３）_２、－ＣＯＮ（Ｒ_１３）_２、－ＮＯ_２、－ＣＮ－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１３）_２、及びＸからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で、任意選択的にかつ独立して置換することができる。この目的に好適な６～１０員アリール基の例としては、フェニル及びナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。この目的に好適な５～１０員ヘテロアリール基の例としては、ピリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、及びイミダゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。５～１０員ヘテロアリール基及び６～１０員アリール基の好適な置換基の例としては、－ＣＯＯＨ、テトラゾリル、及び－ＣＨ_２ＣＯＯＨが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態では、置換基は、－ＣＯＯＨ、又は－ＣＯＯＨのアイソスターであるテトラゾリルである。

【0126】

ある特定の実施形態では、環Ａ及び環Ｂの各々は、独立してかつ任意選択的に、－ＣＯＯＨ及び－ＣＨ_２ＣＯＯＨであるがこれらに限定されない、１つ以上のカルボキシル基で置換されている。

【0127】

ある特定の実施形態では、環Ａ及び環Ｂの各々は、独立してかつ任意選択的にテトラゾリルで置換されている。

【0128】

一実施形態では、環Ａ及び環Ｂは同じであり、例えば、環Ａ及び環Ｂの両方がピリジニルである。別の実施形態では、環Ａ及び環Ｂは異なり、例えば、環Ａ及び環のうちの１つがピリジニルであり、他方がフェニルである。

【0129】

特定の実施形態では、環Ａ及び環Ｂの両方は、－ＣＯＯＨで置換されたピリジニルである。

【0130】

特定の実施形態では、環Ａ及び環Ｂの両方は、テトラゾリルで置換されたピリジニルである。

【0131】

別の特定の実施形態では、環Ａ及び環Ｂの両方は、以下の構造を有するピコリン酸基である：

【0132】

【化7】

【0133】

本発明の実施形態によれば、Ｚ_１及びＺ_２の各々は、独立して、－（Ｃ（Ｒ_１２）_２）_ｍ又は－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｃ（Ｒ_１２）（Ｘ）－（ＣＨ_２）_ｎ－であり、各Ｘは、独立して、－Ｌ_１－Ｒ_１１であり、各Ｒ_１２は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、各ｎは、独立して、０、１、２、３、４、又は５であり、各ｍは、独立して、１、２、３、４、又は５である。

【0134】

いくつかの実施形態では、各Ｒ_１２は、独立して、水素又はアルキルであり、より好ましくは、水素、－ＣＨ_３、又は－ＣＨ_２ＣＨ_３である。

【0135】

いくつかの実施形態では、各Ｒ_１２は、水素である。

【0136】

いくつかの実施形態では、Ｚ_１及びＺ_２の両方は、－（ＣＨ_２）_ｍ－である（式中、各ｍは、好ましくは１である）。そのような実施形態では、大環状環、環Ａ、又は環Ｂの炭素原子は、Ｘ基で置換される。

【0137】

いくつかの実施形態では、Ｚ_１及びＺ_２の一方は、－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｃ（Ｒ_１２）（Ｘ）－（ＣＨ_２）_ｎ－であり、他方は、－（ＣＨ_２）_ｍ－である。

【0138】

いくつかの実施形態では、Ｚ_１及びＺ_２－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｃ（Ｒ_１２）（Ｘ）－（ＣＨ_２）_ｎ－であり、他方は、－（ＣＨ_２）_ｍ－であり、各ｎは、０であり、ｍは、１であり、Ｘは、－Ｌ_１－Ｒ_１１であり、Ｌ_１は、リンカーである。

【0139】

いくつかの実施形態では、Ｚ_１及びＺ_２の両方は、－（ＣＨ_２）_ｍ－であり、各ｍは、独立して、０、１、２、３、４、又は５であり、好ましくは各ｍは、１であり、Ｒ_１４、Ｒ_１５、Ｒ_１６、及びＲ_１７のうちの１つは、Ｘであり、Ｒ_１４、Ｒ_１５、Ｒ_１６及びＲ_１７の残りは、各々水素である。

【0140】

いくつかの実施形態では、Ｒ_１４及びＲ_１５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５員又は６員シクロアルキル環（すなわち、シクロペンチル又はシクロヘキシル）を形成する。そのような５員又は６員シクロアルキル環は、Ｘ基で置換することができる。

【0141】

いくつかの実施形態では、Ｒ_１６及びＲ_１７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５員又は６員シクロアルキル環（すなわち、シクロペンチル又はシクロヘキシル）を形成する。そのような５員又は６員シクロアルキル環は、Ｘ基で置換することができる。

【0142】

ある特定の実施形態では、キレート剤は、式（ＩＩ）の構造：

【0143】

【化8】

（式中、
Ａ_１は、Ｎ若しくはＣＲ_１であるか、又は存在せず、
Ａ_２は、Ｎ又はＣＲ_２であり、
Ａ_３は、Ｎ又はＣＲ_３であり、
Ａ_４は、Ｎ又はＣＲ_４であり、
Ａ_５は、Ｎ又はＣＲ_５であり、
Ａ_６は、Ｎ若しくはＣＲ_６であるか、又は存在せず、
Ａ_７は、Ｎ又はＣＲ_７であり、
Ａ_８は、Ｎ又はＣＲ_８であり、
Ａ_９は、Ｎ又はＣＲ_９であり、
Ａ_１０は、Ｎ又はＣＲ_１０であり、
ただし、Ａ_１、Ａ_２、Ａ_３、Ａ_４、及びＡ_５のうちの３つ以下が、Ｎであり、Ａ_６、Ａ_７、Ａ_８、Ａ_９、及びＡ_１０のうちの３つ以下が、Ｎであることを条件とし、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、及びＲ_１０の各々は、独立して、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＯＲ_１３、－ＳＲ_１３、－（ＣＨ_２）_ｐＣＯＯＲ_１３、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１３、－Ｎ（Ｒ_１３）_２、－ＣＯＮ（Ｒ_１３）_２、－ＮＯ_２、－ＣＮ－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１３）_２、及び－Ｘからなる群から選択され、
あるいは、任意の２つの直接隣接するＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、及びＲ_１０は、それらが結合している原子と一緒になって、５員又は６員置換又は非置換炭素環又は窒素含有環を形成し、
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｘ、ｎ、ｍ、ｐ、Ｌ_１、及びＲ_１１～Ｒ_１７は、式（Ｉ）について上述したとおりであり、
ただし、キレート剤は、少なくとも１つのＸを含み、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、及びＲ_１０のいずれか１つがＸである場合、Ｌ_１はリンカーであるか、又はＲ_１２及びＲ_１４～Ｒ_１７の少なくとも１つは水素ではないことを条件とする）を有する。

【0144】

いくつかの実施形態では、任意の２つの直接隣接するＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、及びＲ_１０は、それらが結合している原子と一緒になって、５員又は６員置換又は非置換炭素環式環又は窒素含有環を形成する。形成することができるそのような炭素環の例としては、ナフチルが挙げられるが、これに限定されない。形成することができるそのような窒素含有環の例としては、キノリニルが挙げられるが、これに限定されない。炭素環又は窒素含有環は、非置換であってもよいか、又は１つ以上の好適な置換基、例えば、－ＣＯＯＨ、－ＣＨ_２ＣＯＯＨ、テトラゾリルなどで置換されてもよい。

【0145】

いくつかの実施形態では、Ｌ_１は、存在しない。Ｌ_１が存在しない場合、Ｒ_１１は、キレート剤に直接結合される（例えば、共有結合を介して）。

【0146】

いくつかの実施形態では、Ｌ_１は、リンカーである。本開示を考慮して、上記のものなどの、当業者に既知の任意の好適なリンカーを本発明で使用することができる。

【0147】

いくつかの実施形態では、Ａ_１、Ａ_２、Ａ_３、Ａ_４、及びＡ_５のうちの１つは窒素であり、Ａ_１、Ａ_２、Ａ_３、Ａ_４、及びＡ_５のうちの１つは－ＣＯＯＨで置換された炭素であり、残りはＣＨである、すなわち、カルボン酸で置換されたピリジニル環を形成する。

【0148】

いくつかの実施形態では、Ａ_６、Ａ_７、Ａ_８、Ａ_９、及びＡ_１０のうちの１つは窒素であり、Ａ_６、Ａ_７、Ａ_８、Ａ_９、及びＡ_１０のうちの１つは－ＣＯＯＨで置換された炭素であり、残りはＣＨである、すなわち、カルボン酸で置換されたピリジニル環を形成する。

【0149】

一実施形態では、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、及びＲ_５のうちの少なくとも１つは、－ＣＯＯＨである。一実施形態では、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、及びＲ_１０のうちの少なくとも１つは、－ＣＯＯＨである。別の実施形態では、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、及びＲ_５のうちの少なくとも１つは、－ＣＯＯＨであり、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、及びＲ_１０のうちの少なくとも１つは、－ＣＯＯＨである。

【0150】

いくつかの実施形態では、Ａ_１及びＡ_１０の各々は、窒素であり、Ａ_２は、ＣＲ_２であり、Ｒ_２は、－ＣＯＯＨであり、Ａ_９は、ＣＲ_９であり、Ｒ_９は、－ＣＯＯＨであり、Ａ_３～Ａ_８の各々は、それぞれ、ＣＲ_２、ＣＲ_３、ＣＲ_４、ＣＲ_５、ＣＲ_６、ＣＲ_７、及びＣＲ_８であり、Ｒ_３～Ｒ_８の各々は、水素である。

【0151】

いくつかの実施形態では、Ａ_１、Ａ_２、Ａ_３、Ａ_４、及びＡ_５のうちの１つは窒素であり、Ａ_１、Ａ_２、Ａ_３、Ａ_４及びＡ_５のうちの１つはテトラゾリルで置換された炭素であり、残りはＣＨである。

【0152】

いくつかの実施形態では、Ａ_６、Ａ_７、Ａ_８、Ａ_９、及びＡ_１０のうちの１つは窒素であり、Ａ_６、Ａ_７、Ａ_８、Ａ_９、及びＡ_１０のうちの１つはテトラゾリルで置換された炭素であり、残りはＣＨである。

【0153】

一実施形態では、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、及びＲ_５のうちの少なくとも１つは、テトラゾリルである。一実施形態では、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、及びＲ_１０のうちの少なくとも１つは、テトラゾリルである。別の実施形態では、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、及びＲ_５のうちの少なくとも１つは、テトラゾリルであり、Ｒ_６，Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、及びＲ_１０のうちの少なくとも１つは、テトラゾリルである。

【0154】

いくつかの実施形態では、各Ｒ_１２は、水素である。

【0155】

いくつかの実施形態では、Ｒ_１１は、アルキニル基又はシクロアルキニル基、好ましくはシクロオクチニル又はシクロオクチニル誘導体、例えば、ＤＢＣＯである。

【0156】

式（ＩＩ）のキレート剤の特定の実施形態では、
Ａ_１及びＡ_１０の各々は、窒素であり、
Ａ_２は、ＣＲ_２であり、Ｒ_２は、－ＣＯＯＨであり、
Ａ_９は、ＣＲ_９であり、Ｒ_９は、－ＣＯＯＨであり、
Ａ_３～Ａ_８の各々は、それぞれ、ＣＲ_２、ＣＲ_３、ＣＲ_４、ＣＲ_５、ＣＲ_６、ＣＲ_７、及びＣＲ_８であり、
Ｒ_３～Ｒ_８の各々は、水素であり、
Ｚ_１及びＺ_２の一方が－（ＣＨ_２）_ｍであり、Ｚ_１及びＺ_２の他方が－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｃ（Ｒ_１２）（Ｘ）－（ＣＨ_２）_ｎ－であり、
Ｒ_１２は、水素であり、
ｍは、１であり、
各ｎは、０であり、
Ｘは、－Ｌ_１－Ｒ_１１であり、Ｌ_１は、リンカーであり、－Ｒ_１１は、求電子基、例えば、シクロオクチニル又はＤＢＣＯなどのシクロオクチニル誘導体であり、
Ｒ_１４～Ｒ_１７の各々は、水素であり、あるいは、Ｒ_１６及びＲ_１７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５員又は６員シクロアルキルを形成する。

【0157】

ある特定の実施形態では、キレート剤は、式（ＩＩＩ）の構造：

【0158】

【化9】

（式中、
各Ａ_１１は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＭｅ又はＮＨであり、
各Ｒ_１８は、独立して、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＯＲ_１３、－ＳＲ_１３、－ＣＯＯＲ_１３、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１３、－Ｎ（Ｒ_１３）_２、－ＣＯＮ（Ｒ_１３）_２、－ＮＯ_２、－ＣＮ－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１３）_２、及び－Ｘからなる群から選択され、
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｘ、ｎ、ｍ、Ｌ_１、Ｒ_１１～Ｒ_１７は、式（Ｉ）について上述したとおりであり、
ただし、キレート剤は、少なくとも１つのＸを含み、Ｒ_１８がＸである場合、Ｌ_１がリンカーであるか、又はＲ_１２及びＲ_１４～Ｒ_１７のうちの少なくとも１つが水素ではないことを条件とする）を有する。

【0159】

いくつかの実施形態では、各Ａ_１１は、同じであり、各Ａ_１１は、Ｏ、Ｓ、ＮＭｅ又はＮＨである。例えば、各Ａ_１１は、Ｓであり得る。他の実施形態では、各Ａ_１１は異なっており、各々が、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＭｅ、及びＮＨから選択される。

【0160】

いくつかの実施形態では、各Ｒ_１８は、独立して、－（ＣＨ_２ｐ－ＣＯＯＲ_１３又はテトラゾリルであり、Ｒ_１３は、水素であり、各ｐは、独立して、０又は１である。

【0161】

いくつかの実施形態では、各Ｒ_１８は、－ＣＯＯＨである。

【0162】

いくつかの実施形態では、各Ｒ_１８は、－ＣＨ_２ＣＯＯＨである。

【0163】

いくつかの実施形態では、各Ｒ_１８は、テトラゾリルである。

【0164】

式（ＩＩＩ）のキレート剤の特定の実施形態では、
各Ｒ_１８は、ＣＯＯＨであり、
Ｚ_１及びＺ_２の一方が－（ＣＨ_２）_ｍであり、Ｚ_１及びＺ_２の他方が－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｃ（Ｒ_１２）（Ｘ）－（ＣＨ_２）_ｎ－であり、
Ｒ_１２は、水素であり、
ｍは、１であり、各ｎは、０であり、
Ｘは、－Ｌ_１－Ｒ_１１であり、Ｌ_１は、リンカーであり、－Ｒ_１１は、求電子基、例えば、シクロオクチニル又はＤＢＣＯ若しくはＢＣＮなどのシクロオクチニル誘導体であり、
Ｒ_１４～Ｒ_１７の各々は、水素であり、あるいは、Ｒ_１６及びＲ_１７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５員又は６員シクロアルキルを形成する。

【0165】

本発明の特定の実施形態は、以下：

【0166】

【化10】

（式中、
Ｌ_１は、存在しないか、又はリンカーであり、
Ｒ_１１は、求核性部分若しくは求電子性部分であるか、又はＲ_１１は、抗原結合ドメイン（例えば、ｈ１１Ｂ６）を含み、かつ
各Ｒ_１２は、独立して、水素、－ＣＨ_３、又は－ＣＨ_２ＣＨ_３であるが、ただし、少なくとも１つのＲ_１２は、－ＣＨ_３又は－ＣＨ_２ＣＨ_３であることを条件とする）からなる群から選択されるキレート剤である。

【0167】

いくつかの実施形態では、Ｒ_１１は、－ＮＨ_２、－ＮＣＳ、－ＮＣＯ、－Ｎ_３、アルキニル、シクロアルキニル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１３、－ＣＯＯＲ_１３、－ＣＯＮ（Ｒ_１３）_２、マレイミド、ハロゲン化アシル、テトラジン、又はトランス－シクロオクテンである。

【0168】

ある特定の実施形態では、Ｒ_１１は、シクロオクチニル、又はビシクロノニニル（ＢＣＮ）、ジフッ素化シクロオクチニル（ＤＩＦＯ）、ジベンゾシクロオクチニル（ＤＩＢＯ）、ケト－ＤＩＢＯ、ビアリールアザシクロオクチノニル（ＢＡＲＡＣ）、ジベンゾアザシクロオクチニル（ＤＩＢＡＣ、ＤＢＣＯ、ＡＤＩＢＯ）、ジメトキシアザシクロオクチニル（ＤＩＭＡＣ）、ジフルオロベンゾシクロオクチニル（ＤＩＦＢＯ）、モノベンゾシクロオクチニル（ＭＯＢＯ）、及びテトラメトキシジベンゾシクロオクチニル（ＴＭＤＩＢＯ）からなる群から選択されるシクロオクチニル誘導体である。

【0169】

好ましくは、Ｒ_１１は、アルキニル基又はシクロアルキニル基であり、より好ましくはシクロアルキニル基、例えば、ＤＢＣＯ又はＢＣＮである。

【0170】

本発明の例示的なキレート剤としては、

【0171】

【化11】

【0172】

【化12】

が挙げられるが、これらに限定されない。

【0173】

そのようなキレート剤は、国際公開第２０２０／２２９９７４号に記載されているように、クリック化学反応を介してキレート剤をアジド標識抗体又は抗原結合ドメインと反応させて、１，２，３－トリアゾールリンカーを形成することによって、抗体又は抗原結合ドメインに共有結合して、免疫コンジュゲート又は放射性免疫コンジュゲートを形成することができる。

【0174】

本発明のキレート剤は、本開示を考慮して当該技術分野で既知の任意の方法によって製造することができる。例えば、ペンダント芳香族／ヘテロ芳香族基は、国際公開第２０２０／２２９９７４号に例示及び記載されているものなどの当該技術分野で既知の方法によって大環状環部分に結合することができる。

【0175】

式（ＩＶ）、（Ｖ）及び（ＶＩ）のキレート剤
本発明による使用に好適な追加のキレート剤は、国際出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０２１／０６０３５０号に記載されており、これは、参照により本明細書に組み込まれる。特定の実施形態によれば、例えば、国際出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０２１／０６０３５０号に記載されているように、キレート剤は、式（ＩＶ）の構造：

【0176】

【化13】

（式中、
Ｒ_１は、水素であり、Ｒ_２は、－Ｌ_１－Ｒ_４であり、
あるいは、Ｒ_１は、－Ｌ_１－Ｒ_４であり、Ｒ_２は、水素であり、
Ｒ_３は、水素であり、
あるいは、Ｒ_２及びＲ_３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５員又は６員シクロアルキルを形成し、５員又は６員シクロアルキルは、－Ｌ_１－Ｒ_４で任意選択的に置換されており、
Ｌ_１は、存在しないか、又はリンカーであり、
Ｒ_４は、求核性部分、求電子性部分、又は抗体若しくは抗原結合ドメイン（例えば、ｈ１１Ｂ６）である）又はその医薬的に許容される塩を有する。

【0177】

いくつかの実施形態では、Ｌ_１は、存在しない。Ｌ_１が存在しない場合、Ｒ_４は、化合物に直接結合される（例えば、共有結合を介して）。

【0178】

いくつかの実施形態では、Ｌ_１は、リンカーである。本明細書で使用される場合、「リンカー」という用語は、本発明の化合物を、求核性部分、求電子性部分、又は抗体若しくは抗原結合ドメインに連結する化学部分を指す。本開示を考慮して、当業者に既知の任意の好適なリンカーを本発明で使用することができる。リンカーは、例えば、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル部分、置換若しくは非置換アリール若しくはヘテロアリール、ポリエチレングリコール（polyethylene glycol、ＰＥＧ）リンカー、ペプチドリンカー、糖ベースのリンカー、又は切断可能なリンカー（ジスルフィド結合若しくはプロテアーゼ切断部位（バリン－シトルリン－ｐ－アミノベンジル（p-aminobenzyl、ＰＡＢなど）など）を有し得る。本発明での使用に好適な例示的なリンカー構造としては、

【0179】

【化14】

が挙げられるが、これらに限定されない（式中、ｍは、０～１２の整数である）。

【0180】

いくつかの実施形態では、Ｒ_４は、求核性部分又は求電子性部分である。「求核性部分」又は「求核基」は、化学反応において共有結合を形成するために電子対を供与する官能基を指す。「求電子性部分」又は「求電子基」は、化学反応において共有結合を形成するために電子対を受容する官能基を指す。求核基は、化学反応において、新たな共有結合を形成するために求電子基と反応し、その逆もしかりである。本発明の化合物の求核基又は求電子基と、対応する反応パートナーを含む抗体又は抗原結合ドメイン又は他の化学部分（例えば、リンカー）との反応により、本発明の化合物への抗体又は抗原結合ドメイン又は化学部分の共有結合が可能になる。

【0181】

求核基の例としては、アジド、アミン、及びチオールが挙げられるが、これらに限定されない。求電子基の例としては、アミン反応性基、チオール反応性基、アルキニル、及びシクロアルキニルが挙げられるが、これらに限定されない。アミン反応性基は、好ましくは、各ポリペプチド鎖のＮ末端及びリジン残基の側鎖に存在する一級アミンを含む、一級アミンと反応する。本発明での使用に好適なアミン反応性基の例としては、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（N-hydroxy succinimide、ＮＨＳ）、置換ＮＨＳ（スルホ－ＮＨＳなど）、イソチオシアネート（－ＮＣＳ）、イソシアネート（－ＮＣＯ）、エステル、カルボン酸、ハロゲン化アシル、アミド、アルキルアミド、並びにテトラフルオロフェニルエステル及びパーフルオロフェニルエステルが挙げられるが、これらに限定されない。チオール反応性基は、チオール又はスルフヒドリルと反応し、好ましくは、ポリペプチドのシステイン残基の側鎖に存在するチオールと反応する。本発明での使用に好適なチオール反応性基の例としては、マイケル受容体（例えば、マレイミド）、ハロアセチル、ハロゲン化アシル、活性化ジスルフィド、及びフェニルオキサジアゾールスルホンが挙げられるが、これらに限定されない。

【0182】

ある特定の実施形態では、Ｒ_４は、－ＮＨ_２、－ＮＣＳ（イソチオシアネート）、－ＮＣＯ（イソシアネート）、－Ｎ_３（アジド）、アルキニル、シクロアルキニル、カルボン酸、エステル、アミド、アルキルアミド、マレイミド、ハロゲン化アシル、テトラジン、又はトランス－シクロオクテンであり、より具体的には、－ＮＣＳ、－ＮＣＯ、－Ｎ_３、アルキニル、シクロアルキニル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１３、－ＣＯＯＲ_１３、－ＣＯＮ（Ｒ_１３）_２、マレイミド、ハロゲン化アシル（例えば、－Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、－Ｃ（Ｏ）Ｂｒ）、テトラジン、又はトランス－シクロオクテンである（式中、各Ｒ_１３は、独立して、水素又はアルキルである）。

【0183】

いくつかの実施形態では、Ｒ_４は、アルキニル、シクロアルキニル又はアジド基であり、したがって、クリック化学反応を使用した抗体又は抗原結合ドメイン又は他の化学部分（例えば、リンカー）への本発明の化合物の結合を可能にする。そのような実施形態では、実施することができるクリック化学反応は、１，２，４－トリアゾールリンカー又は部分を形成するためのアジド（－Ｎ_３）とアルキニル基又はシクロアルキニル基との間のヒュスゲン環化付加又は１，３－双極子環化付加である。一実施形態では、本発明の化合物は、アルキニル基又はシクロアルキニル基を含み、抗体又は抗原結合ドメイン又は他の化学部分は、アジド基を含む。別の実施形態では、本発明の化合物は、アジド基を含み、抗体又は抗原結合ドメイン又は他の化学部分は、アルキニル又はシクロアルキニル基を含む。

【0184】

ある特定の実施形態では、Ｒ_４は、アルキニル基であり、より好ましくは、特に、歪み促進型アジド－アルキンシクロ環化付加（ＳＰＡＡＣ）を介してアジド基と反応性である末端アルキニル基又はシクロアルキニル基である。ＳＰＡＡＣを介してアジド基と反応することができるシクロアルキニル基の例としては、シクロオクチニル又はビシクロノニニル（ＢＣＮ）、ジフッ素化シクロオクチニル（ＤＩＦＯ）、ジベンゾシクロオクチニル（ＤＩＢＯ）、ケト－ＤＩＢＯ、ビアリールアザシクロオクチノニル（ＢＡＲＡＣ）、ジベンゾアザシクロオクチニル（ＤＩＢＡＣ、ＤＢＣＯ、ＡＤＩＢＯ）、ジメトキシアザシクロオクチニル（ＤＩＭＡＣ）、ジフルオロベンゾシクロオクチニル（ＤＩＦＢＯ）、モノベンゾシクロオクチニル（ＭＯＢＯ）、及びテトラメトキシジベンゾシクロオクチニル（ＴＭＤＩＢＯ）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0185】

ある特定の実施形態では、Ｒ_４は、以下の構造を有するジベンゾアザシクロオクチニル（ＤＩＢＡＣ、ＤＢＣＯ、ＡＤＩＢＯ）である：

【0186】

【化15】

Ｒ_４がＤＢＣＯである実施形態では、ＤＢＣＯは、直接的に又はリンカーを介して間接的に化合物に共有結合することができ、好ましくは、リンカーを介して間接的に化合物に結合する。

【0187】

ある特定の実施形態では、Ｒ_４は、抗体又は抗原結合ドメインを含む。抗体又は抗原結合ドメインは、共有結合を介して直接的に、又はリンカーを介して間接的に化合物に連結することができる。好ましい実施形態では、抗体又は抗原結合ドメインは、ｈ１１Ｂ６などのｈＫ２に対する結合特異性を有する。

【0188】

別の実施形態では、キレート剤は、式（Ｖ）：

【0189】

【化16】

（式中、
Ｌ_１は、存在しないか、又はリンカーであり、
Ｒ_４は、求核性部分、求電子性部分、又は抗体若しくは抗原結合ドメインである）の化合物又はその医薬的に許容される塩を対象とする。

【0190】

別の実施形態では、キレート剤は、式（ＶＩ）：

【0191】

【化17】

（式中、
Ｌ_１は、存在しないか、又はリンカーであり、
Ｒ_４は、求核性部分、求電子性部分、又は抗体若しくは抗原結合ドメイン（例えば、ｈ１１Ｂ６）である）の化合物又はその医薬的に許容される塩である。

【0192】

別の実施形態では、キレート剤は、上述の化合物（式中、Ｒ_１は、－Ｌ_１－Ｒ_４であり、Ｒ_２及びＲ_３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５員又は６員シクロアルキルを形成し、Ｌ_１は、存在しないか、又はリンカーであり、Ｒ_４は、求核性部分、求電子性部分、又は抗体若しくは抗原結合ドメインである）又はその医薬的に許容される塩である。

【0193】

更なる実施形態では、キレート剤は、上述の化合物（式中、Ｒ_１は、Ｈであり、Ｒ_２及びＲ_３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、－Ｌ_１－Ｒ_４で置換されている５員又は６員のシクロアルキルを形成し、Ｌ_１は、存在しないか、又はリンカーであり、Ｒ_４は、求核性部分、求電子性部分、又は抗体若しくは抗原結合ドメインである）又はその医薬的に許容される塩である。

【0194】

上述のキレート剤の追加の実施形態は、Ｒ_４が抗体であるものを含む。好ましい実施形態によれば、Ｒ_４は、ｈ１１Ｂ６などのｈＫ２に対する結合特異性を有する抗体を含む。

【0195】

一実施形態では、キレート剤は、以下の化合物及びそれらの医薬的に許容される塩からなる群から独立して選択される任意の１つ又は２つ以上である：

【0196】

【化18】

【0197】

【化19】

（式中、ｎは、１～１０である）。

【0198】

一実施形態では、本発明の放射性コンジュゲートは、以下の式のキレート剤又はその医薬的に許容される塩を含む：

【0199】

【化20】

【0200】

当該キレート剤は、例えば、国際公開第２０２０／２２９９７４号又は国際出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０２１／０６０３５０号に記載されているように、クリック化学反応を介して化合物をアジド標識抗体又は抗原結合ドメインと反応させて、１，２，３－トリアゾールリンカーを形成することによって、抗体又は抗原結合ドメイン（例えば、ｈ１１Ｂ６）に共有結合して、免疫コンジュゲート又は放射性免疫コンジュゲートを形成することができる。

【0201】

本発明のキレート剤、放射性金属錯体、及び放射性免疫コンジュゲートは、本開示を考慮して当該技術分野で既知の任意の方法によって製造することができる。例えば、ペンダント芳香族／ヘテロ芳香族基は、国際公開第２０２０／２２９９７４号及び国際出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０２１／０６０３５０号に例示及び記載されているものなどの当該技術分野で既知の方法によって大環状環部分に結合することができる。

【0202】

化学命名法
当業者は、化合物構造が、一般に認識されている命名システム及び記号を使用して命名又は同定され得ることを理解する。例として、化合物は、一般名、系統名、又は非系統名で命名又は同定され得る。化学の分野において一般に認識されている命名システム及び記号としては、ケミカル・アブストラクツ・サービス（Chemical Abstract Service、ＣＡＳ）及び国際純正・応用化学連合（International Union of Pure and Applied Chemistry、ＩＵＰＡＣ）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0203】

一般に、水素又はＨなどの特定の元素への言及は、その元素の全ての同位体を含むことを意味する。例えば、Ｒ基が水素又はＨを含むように定義される場合、重水素及びトリチウムも含む。したがって、トリチウム、Ｃ^１４、Ｐ^３２及びＳ^３５などの放射性同位体を含む化合物は、本技術の範囲内である。そのような標識を本技術の化合物に挿入するための手順は、本明細書の開示に基づいて、当業者には容易に明らかになるであろう。

【0204】

「置換された」という用語は、少なくとも１つの水素原子が非水素基で置き換えられていることを意味するが、ただし、全ての通常の原子価が維持され、置換が安定した化合物をもたらすことを条件とする。特定の基が「置換される」場合、その基は、置換基のリストから独立して選択される、１個又は２個以上の置換基、好ましくは１～５個の置換基、より好ましくは１～３個の置換基、最も好ましくは１～２個の置換基を有することができる。例えば、「置換された」は、その中に含有される水素原子への１つ又は２つ以上の結合が非水素又は非炭素原子への結合によって置き換えられる、以下に定義されるような有機基（例えば、アルキル基）を指す。置換された基はまた、炭素又は水素原子への１つ又は２つ以上の結合が、二重結合又は三重結合を含む１つ又は２つ以上の結合でヘテロ原子に置き換えられる基も含む。したがって、別途指定されない限り、置換された基は、１つ又は２つ以上の置換基で置換される。いくつかの実施形態では、置換された基は、１、２、３、４、５、又は６個の置換基で置換されている。置換基の例としては、ハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩ）；ヒドロキシル；アルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、及びヘテロシクリルアルコキシ基；カルボニル（オキソ）；カルボキシラート；エステル；ウレタン；オキシム；ヒドロキシルアミン；アルコキシアミン；アラルコキシアミン；チオール；スルフィド；スルホキシド；スルホン；スルホニル；ペンタフルオロスルファニル（すなわち、ＳＦ）、スルホンアミド；アミン；Ｎ－オキシド；ヒドラジン；ヒドラジド；ヒドラゾン；アジド；アミド；尿素；アミジン；グアニジン；エナミン；イミド；イソシアネート；イソチオシアネート；シアネート；チオシアネート；イミン；ニトロ基；ニトリル（すなわち、ＣＮ）などが挙げられる。「独立して」という用語は、置換基に関して使用されるとき、２つ以上のそのような置換基が可能である場合、そのような置換基は互いに同じでも異なってもよいことを意味する。

【0205】

置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリール基などの置換された環基は、水素原子への結合が炭素原子への結合で置き換えられている環及び環系も含む。したがって、置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリール基はまた、以下に定義されるような置換された又は非置換のアルキル、アルケニル、及びアルキニル基で置換され得る。

【0206】

本明細書で使用される場合、Ｃ_１～Ｃ_１１、Ｃ_１～Ｃ_８、又はＣ_１～Ｃ_６などのＣｍ～Ｃｎは、基の前に使用される場合、ｍ～ｎ個の炭素原子を含有する基を指す。

【0207】

アルキル基には、１～１２個の炭素原子、典型的には、１～１０個の炭素原子、又はいくつかの実施形態では、１～８個、１～６個、若しくは１～４個の炭素原子を有する直鎖及び分岐鎖アルキル基が含まれる。例えば、アルキル基は、１～１２個の炭素原子（Ｃ_１～１２アルキル）、又は１～８個の炭素原子（Ｃ_１～８アルキル）、又は１～６個の炭素原子（Ｃ_１～６アルキル）を含有し得る。直鎖アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、及びｎ－オクチル基などの基が挙げられる。分岐鎖アルキル基の例としては、イソプロピル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、及び２，２－ジメチルプロピル基が挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、置換又は非置換であり得る。代表的な置換アルキル基は、上記に列挙された置換基などの置換基で１回又は２回以上置換されてもよく、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

【0208】

シクロアルキル基は、環中に３～１２個の炭素原子、又はいくつかの実施形態では、３～１０個、３～８個、若しくは３～４個、５個、若しくは６個の炭素原子を有する単環式、二環式、又は三環式アルキル基を含む。例示的な単環式シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチル基が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３～８の環員を有するが、他の実施形態では、環炭素原子の数は、３～５個、３～６個、又は３～７個の範囲である。二環式及び三環式環系は、架橋シクロアルキル基及び縮合環の両方を含み、例えば、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、アダマンチル、デカリニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル基は、置換又は非置換であり得る。置換されたシクロアルキル基は、上記で定義されたように、非水素基及び非炭素基で１回又は２回以上置換され得る。しかしながら、置換されたシクロアルキル基はまた、上記で定義された直鎖又は分岐鎖アルキル基で置換される環も含む。代表的な置換されたシクロアルキル基は、一置換であっても、２回以上置換されてもよく（２，２－、２，３－、２，４－２，５－、又は２，６－二置換シクロヘキシル基などであるが、これらに限定されない）、これらは、上記に列挙された置換基などの置換基で置換され得る。

【0209】

シクロアルキルアルキル基は、アルキル基の水素又は炭素結合が、上記で定義したシクロアルキル基への結合で置き換えられている、上記で定義されたアルキル基である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルアルキル基は、４～１６個の炭素原子、４～１２個の炭素原子、典型的には、４～１０個の炭素原子を有する。シクロアルキルアルキル基は、置換又は非置換であり得る。置換シクロアルキルアルキル基は、基のアルキル部分、シクロアルキル部分、又はアルキル部分及びシクロアルキル部分の両方で置換されてもよい。代表的な置換シクロアルキルアルキル基は、一置換であっても、２回以上置換されてもよく、上記に列挙されたものなどの置換基での一置換、二置換、又は三置換であり得るが、これらに限定されない。

【0210】

アルケニル基は、少なくとも１つの二重結合が２つの炭素原子の間に存在することを除いて、上記で定義された直鎖及び分岐鎖アルキル基を含む。アルケニル基は、２～１２個の炭素原子、典型的には、２～１０個の炭素原子、又はいくつかの実施形態では、２～８個、２～６個、若しくは２～４個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルケニルは、１つの炭素－炭素二重結合、又は２、３、４個以上の炭素－炭素二重結合などの複数の炭素－炭素二重結合を有することができる。アルケニル基の例としては、メテニル、エテニル、プロペニル、ブテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルケニル基は、置換又は非置換であり得る。代表的な置換アルケニル基は、一置換であるか、又は２回以上置換されてもよく、例えば、上記に列挙された置換基での一置換、二置換、又は三置換であり得るが、これらに限定されない。

【0211】

シクロアルケニル基は、少なくとも１つの二重結合が２つの炭素原子の間にある、上で定義されたシクロアルキル基を含む。シクロアルケニル基は、環中に３～１２個、より好ましくは３～８個の炭素原子を有し、かつ２個の炭素原子間に少なくとも１つの二重結合を含む、単環式又は多環式アルキル基であり得る。シクロアルケニル基は、置換又は非置換であり得る。いくつかの実施形態では、シクロアルケニル基は、１つ、２つ、若しくは３つの二重結合、又は２つ、３つ、４つ、若しくはそれ以上の炭素－炭素二重結合などの複数の炭素－炭素二重結合を有し得るが、芳香族化合物は含まない。シクロアルケニル基は、３～１４個の炭素原子、又はいくつかの実施形態では、５～１４個の炭素原子、５～１０個の炭素原子、又は更には５個、６個、７個、若しくは８個の炭素原子を有する。シクロアルケニル基の例としては、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、シクロブタジエニル、及びシクロペンタジエニルが挙げられる。

【0212】

シクロアルケニルアルキル基は、アルキル基の水素又は炭素結合が、上記で定義したシクロアルケニル基への結合で置き換えられている、上記で定義したアルキル基である。シクロアルケニルアルキル基は、置換又は非置換であり得る。置換シクロアルケニルアルキル基は、基のアルキル部分、シクロアルケニル部分、又はアルキル部分及びシクロアルケニル部分の両方で置換されてもよい。代表的な置換シクロアルケニルアルキル基は、上記に列挙された置換基などの置換基で１回又は２回以上置換され得る。

【0213】

アルキニル基は、少なくとも１つの三重結合が２つの炭素原子の間に存在することを除いて、上記で定義された直鎖及び分岐鎖アルキル基を含む。アルキニル基は、２～１２個の炭素原子、典型的には、２～１０個の炭素原子、又はいくつかの実施形態では、２～８個、２～６個、若しくは２～４個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、１つ、２つ、又は３つの炭素－炭素三重結合を有する。例としては、とりわけ、－Ｃ＝ＣＨ、－Ｃ＝ＣＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｃ＝ＣＣＨ_３、－Ｃ＝ＣＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２が挙げられるが、これらに限定されない。アルキニル基は、置換又は非置換であり得る。末端アルキンは、三重結合炭素原子に結合した少なくとも１個の水素原子を有する。代表的な置換アルキニル基は、一置換であっても、２回以上置換されてもよく、例えば、上記に列挙されたものなどの置換基での一置換、二置換、又は三置換であり得るが、これらに限定されない。「環状アルキン」又は「シクロアルキニル」は、２個の炭素原子間に少なくとも１つの三重結合を含むシクロアルキル環である。環状アルキン又はシクロアルキニル基の例としては、シクロオクチン、ビシクロノニン（ＢＣＮ）、二フッ素化シクロオクチン（ＤＩＦＯ）、ジベンゾシクロオクチン（ＤＩＢＯ）、ケト－ＤＩＢＯ、ビアリールアザシクロオクチノン（ＢＡＲＡＣ）、ジベンゾアザシクロオクチン（ＤＩＢＡＣ）、ジメトキシアザシクロオクチン（ＤＩＭＡＣ）、ジフルオロベンゾシクロオクチン（ＤＩＦＢＯ）、モノベンゾシクロオクチン（ＭＯＢＯ）、及びテトラメトキシＤＩＢＯ（ＴＭＤＩＢＯ）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0214】

アリール基は、ヘテロ原子を含有しない環状芳香族炭化水素である。本明細書におけるアリール基には、単環式、二環式、及び三環式環系が含まれる。したがって、アリール基には、フェニル、アズレニル、ヘプタレニル、ビフェニル、フルオレニル、フェナントレニル、アントラセニル、インデニル、インダニル、ペンタレニル、及びナフチル基が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アリール基は、６～１４個の炭素を含有し、他の場合では、基の環部分に６～１２個、又は更には６～１０個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、アリール基は、フェニル又はナフチルである。アリール基は、置換又は非置換であり得る。「アリール基」という語句は、縮合芳香族－脂肪族環系（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど）などの縮合環を含有する基を含む。代表的な置換アリール基は、一置換であっても、２回以上置換されてもよい。例えば、一置換アリール基には、２－、３－、４－、５－、若しくは６置換フェニル又はナフチル基が含まれるが、これらに限定されず、これらは、上記に列挙された置換基などの置換基で置換され得る。アリール部分は周知であり、例えば、Ｌｅｗｉｓ，Ｒ．Ｊ．，ｅｄ．，Ｈａｗｌｅｙ’ｓ Ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ，１３^ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９７）に記載されている。アリール基は、単一の環構造（すなわち、単環式）であるか、又は縮合環構造である複数の環構造（すなわち、多環式）を含むことができる。好ましくは、アリール基は、単環式アリール基である。

【0215】

アルコキシ基は、水素原子への結合が上記で定義された置換された又は非置換のアルキル基の炭素原子への結合によって置き換えられるヒドロキシル基（－ＯＨ）である。直鎖アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。分岐鎖アルコキシ基の例としては、イソプロポキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、イソペントキシ、イソヘキソキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルコキシ基の例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルコキシ基は、置換又は非置換であり得る。代表的な置換されたアルコキシ基は、上記に列挙された置換基などの置換基で１回又は２回以上置換され得る。

【0216】

同様に、アルキルチオ又はチオアルコキシは、－ＳＲ基を指す（式中、Ｒは、硫黄架橋を介して親分子に結合したアルキル、例えば、－Ｓ－メチル、－Ｓ－エチルなどである）。アルキルチオの代表的な例としては、－ＳＣＨ_３、－ＳＣＨ_２ＣＨ_３などが挙げられるが、これらに限定されない。

【0217】

本明細書で使用される場合、「ハロゲン」という用語は、臭素、塩素、フッ素、又はヨウ素を指す。相応して、「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。いくつかの実施形態では、ハロゲンは、フッ素である。他の実施形態では、ハロゲンは、塩素又は臭素である。

【0218】

「ヒドロキシ」及び「ヒドロキシル」という用語は、互換的に使用することができ、－ＯＨを指す。

【0219】

「カルボキシ」という用語は、－ＣＯＯＨを指す。

【0220】

「シアノ」という用語は、－ＣＮを指す。

【0221】

「ニトロ」という用語は、－ＮＯ_２を指す。

【0222】

「イソチオシアネート」という用語は、－Ｎ＝Ｃ＝Ｓを指す。

【0223】

「イソシアネート」という用語は、－Ｎ＝Ｃ＝Ｏを指す。

【0224】

「アジド」という用語は、－Ｎ_３を指す。

【0225】

「アミノ」という用語は、－ＮＨ_２を指す。「アルキルアミノ」という用語は、窒素に結合した水素原子の一方又は両方がアルキル基で置換されているアミノ基を指す。アルキルアミン基は、－ＮＲ_２として表すことができる（式中、各Ｒは、独立して、水素又はアルキル基である）。例えば、アルキルアミンには、メチルアミン（－ＮＨＣＨ_３）、ジメチルアミン（－Ｎ（ＣＨ_３）_２）、－ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３などが含まれる。本明細書で使用される場合、「アミノアルキル」という用語は、１つ又は２つ以上のアミノ基で置換された分岐鎖及び直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むことを意図している。アミノアルキル基の代表的な例としては、－ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、及び－ＣＨ_２ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_３が挙げられるが、これらに限定されない。

【0226】

本明細書で使用される場合、「アミド」は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２を指す（式中、各Ｒは、独立して、アルキル基又は水素である）。アミドの例としては、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２が挙げられるが、これらに限定されない。

【0227】

「ヒドロキシルアルキル」及び「ヒドロキシアルキル」という用語は、互換的に使用され、１つ又は２つ以上のヒドロキシル基で置換されたアルキル基を指す。アルキルは、分岐鎖又は直鎖脂肪族炭化水素であり得る。ヒドロキシルアルキルの例としては、ヒドロキシルメチル（－ＣＨ_２ＯＨ）、ヒドロキシルエチル（－ＣＨ_２ＣＨ２ＯＨ）などが挙げられるが、これらに限定されない。

【0228】

本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」という用語は、硫黄、酸素、又は窒素などの少なくとも１個のヘテロ原子環員を含む安定な単環式及び多環式炭化水素を含む。本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、硫黄、酸素、又は窒素などの少なくとも１個のヘテロ原子環員を含む安定な単環式及び多環式芳香族炭化水素を含む。ヘテロアリールは、単環式又は多環式、例えば、二環式又は三環式であり得る。ヘテロ原子を含むヘテロシクリル又はヘテロアリール基の各環は、１個又は２個の酸素原子又は硫黄原子及び／又は１～４個の窒素原子を含むことができ、ただし、各環中のヘテロ原子の総数が４個以下であり、各環が少なくとも１個の炭素原子を有することを条件とする。多環式、例えば、二環式又は三環式であるヘテロアリール基は、少なくとも１つの完全芳香環を含む必要があるが、他の縮合環又は環は芳香族又は非芳香族であり得る。ヘテロシクリル又はヘテロアリール基は、ヘテロシクリル又はヘテロアリール基のうちの任意の環の任意の利用可能な窒素又は炭素原子に結合することができる。好ましくは、「ヘテロアリール」という用語は、環のうちの少なくとも１つに少なくとも１個のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、又はＮ）を有する５員又は６員の単環式基及び９員又は１０員の二環式基を指し、ヘテロ原子含有環は、好ましくは、１、２、又は３個のヘテロ原子を有し、より好ましくは、Ｏ、Ｓ、及び／又はＮから選択される１又は２個のヘテロ原子を有する。ヘテロアリールの窒素ヘテロ原子は、置換又は非置換であり得る。加えて、ヘテロアリールの窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意選択的に酸化することができる（すなわち、Ｎ→Ｏ及びＳ（Ｏ）_ｒであり、式中、ｒは、０、１、又は２である）。

【0229】

「エステル」という用語は、－Ｃ（Ｏ）_２Ｒを指す（式中、Ｒは、アルキルである）。

【0230】

「カルバメート」という用語は、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２を指す（式中、各Ｒは、独立して、アルキル又は水素である）。

【0231】

「アルデヒド」という用語は、－Ｃ（Ｏ）Ｈを指す。

【0232】

「炭酸」という用語は、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲを指す（式中、Ｒはアルキルである）。

【0233】

「マレイミド」という用語は、化学式Ｈ_２Ｃ_２（ＣＯ）_２ＮＨを有する基を指す。「マレイミド」という用語は、別の基又は分子に共有結合したマレイミド基を指す。好ましくは、マレイミド基は、Ｎ結合し、例えば、以下のとおりである。

【0234】

【化21】

【0235】

「ハロゲン化アシル」という用語は、－Ｃ（Ｏ）Ｘを指す（式中、Ｘは、ハロ（例えば、Ｂｒ、Ｃｌ）である）。例示的なハロゲン化アシルとしては、塩化アシル（－Ｃ（Ｏ）Ｃｌ）及び臭化アシル（－Ｃ（Ｏ）Ｂｒ）が挙げられる。

【0236】

当該技術分野で使用される慣用に従って、

【0237】

【化22】

は、本発明の抗原結合ドメインなどのコア、親、又は骨格構造に対する部分、官能基、又は置換基の結合点である結合を描示するために、本明細書の構造式で使用される。

【0238】

任意の変数が、化合物の任意の構成又は式において２回以上発生する場合、各発生におけるその定義は、他の全ての発生におけるその定義とは無関係である。したがって、例えば、ある基が０～３個のＲ基で置換されることが示されている場合、当該基は、最大３個のＲ基で任意選択的に置換することができ、各々の場合に、Ｒは、Ｒの定義から独立して選択される。

【0239】

置換基への結合が環中の２つの原子を結合する結合を横断するように示される場合、そのような置換基は、環上の任意の原子に結合することができる。

【0240】

ある特定の実施形態では、放射性コンジュゲートは、^２２５Ａｃ－ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６であり、アクチニウム２２５－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０，四酢酸－ｈ１１Ｂ６とも称される。本明細書で使用される場合、^２２５Ａｃ－ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６は、ＤＯＴＡにキレート化された^２２５Ａｃを含む放射性コンジュゲートであり、当該ＤＯＴＡは、任意選択的にリンカーを介してｈ１１Ｂ６にコンジュゲートされる。本明細書で使用される場合、^１１１Ｉｎ－ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６は、ＤＯＴＡにキレート化された^１１１Ｉｎを含む放射性コンジュゲートであり、当該ＤＯＴＡは、任意選択的にリンカーを介してｈ１１Ｂ６にコンジュゲートされる。

【0241】

ある特定の実施形態では、放射性コンジュゲートは、以下の化合物又はその変異体によって表すことができる：

【0242】

【化23】

【0243】

ある特定の実施形態では、放射性コンジュゲートは、^２２５Ａｃ－ＴＯＰＡ－ｈ１１Ｂ６である。本明細書で使用される場合、^２２５Ａｃ－ＴＯＰＡ－ｈ１１Ｂ６は、ＴＯＰＡにキレート化された^２２５Ａｃを含む放射性コンジュゲートであり、当該ＴＯＰＡは、任意選択的にリンカーを介してｈ１１Ｂ６にコンジュゲートされる。一実施形態では、^２２５Ａｃ－ＴＯＰＡ－ｈ１１Ｂ６放射性コンジュゲートは、ＴＯＰＡ－［Ｃ７］－フェニルチオ尿素－ｈ１１Ｂ６抗体コンジュゲートと称されることもある以下の化合物又はその変異体によって表すことができる：

【0244】

【化24】

【0245】

上記に示されるＴＯＰＡ－［Ｃ７］－フェニルチオ尿素－ｈ１１Ｂ６抗体コンジュゲートにおいて、構造は、フェニルチオ尿素部分に連結されたｈ１１ｂ６のリジン残基を描示しない（図６Ｂ及び図６Ｃで描示する）。

【0246】

医薬組成物及び使用方法
本発明の実施形態は、患者におけるがんの治療方法であって、治療有効量の放射性コンジュゲートを患者に投与することを含む、方法を提供する。一実施形態によれば、本方法は、治療有効量の、放射性コンジュゲートと１つ又は２つ以上の医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を患者に投与することを含む。

【0247】

本発明の実施形態は、前立腺がんと診断されている患者、例えば、後期前立腺がんを有する患者を治療する上で特に有用である。一実施形態によれば、がんは、非限局性前立腺がんである。別の実施形態によれば、がんは、転移性前立腺がんである。別の実施形態によれば、がんは、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）である。別の実施形態によれば、がんは、転移性去勢抵抗性前立腺がん（ｍＣＲＰＣ）である。別の実施形態によれば、がんは、腺がんを有するｍＣＲＰＣである。特定の実施形態によれば、患者のテストステロン去勢レベルは、約５０ｎｇ／ｄＬ以下である。追加の実施形態によれば、患者は、少なくとも１つのアンドロゲン受容体（ＡＲ）標的療法、例えば、酢酸アビラテロン、エンザルタミド、アパルタミド、ダロルタミド、又は前述のいずれかの組み合わせに以前に曝露されていた。追加の実施形態によれば、患者は、以前に化学療法を受けており、例えば、化学療法は、タキサンの投与を含んでいた。別の実施形態によれば、患者は、以前に精巣摘出又は内科的去勢を受けていた。別の実施形態によれば、患者は、ゴナドトロピン放出ホルモン（gonadotropin releasing hormone、ＧｎＲＨ）アゴニスト又はアンタゴニストによる進行中のアンドロゲン除去療法を受けている。

【0248】

本明細書に記載の治療方法の実施形態によれば、患者に投与される放射性コンジュゲートは、ｈＫ２に対する結合特異性を有する抗体又は抗原結合断片にコンジュゲートされた少なくとも１つの放射性金属錯体を含む。好ましくは、放射性コンジュゲートは、ｈＫ２に対する結合特異性を有する抗体にコンジュゲートされた少なくとも１つの放射性金属錯体を含む。好ましい実施形態では、放射性金属錯体は、^２２５Ａｃを含む。

【0249】

一実施形態によれば、医薬組成物中の放射性金属は、^２２５Ａｃであり、医薬組成物の用量当たり約５０μＣｉ～約３５０μＣｉの標的放射能を提供する。追加の実施形態によれば、医薬組成物中の放射性金属は、医薬組成物の用量当たり約５０μＣｉ～約３００μＣｉ、又は約５０μＣｉ～約２５０μＣｉ、又は約５０μＣｉ～約２４０μＣｉ、又は約５０μＣｉ～約２３０μＣｉ、又は約５０μＣｉ～約２２０μＣｉ、又は約５０μＣｉ～約２１０μＣｉ、又は約５０μＣｉ～約２００μＣｉ、又は約５０μＣｉ～約１７５μＣｉ、又は約５０μＣｉ～約１５０μＣｉ、又は約５０μＣｉ～約１２５μＣｉ、又は約５０μＣｉ～約１００μＣｉ、又は約１００μＣｉ～約３００μＣｉ、又は約１００μＣｉ～約２５０μＣｉ、又は約１００μＣｉ～約２４０μＣｉ、又は約１００μＣｉ～約２３０μＣｉ、又は約１００μＣｉ～約２２０μＣｉ、又は約１００μＣｉ～約２１０μＣｉ、又は約１００μＣｉ～約２００μＣｉ、又は約１００μＣｉ～約１７５μＣｉ、又は約１００μＣｉ～約１５０μＣｉ、又は約１５０μＣｉ～約３００μＣｉ、又は約１５０μＣｉ～約２５０μＣｉ、又は約１７５μＣｉ～約２２５μＣｉの標的放射能を提供する。

【0250】

一実施形態によれば、医薬組成物中の放射性金属は、^２２５Ａｃであり、医薬組成物の用量当たり約５０μＣｉ～約５００μＣｉの標的放射能を提供する。追加の実施形態によれば、医薬組成物中の放射性金属は、医薬組成物の用量当たり約５０μＣ～約４５０μＣｉ、又は約５０μＣ～約４００μＣｉ、又は約５０μＣ～約３５０μＣｉ、又は約１００μＣ～約５００μＣｉ、又は約１００μＣ～約４５０μＣｉ、又は約１００μＣ～約４００μＣｉ、又は約１００μＣ～約３５０μＣｉ、又は約１５０μＣ～約５００μＣｉ、又は約１５０μＣ～約４５０μＣｉ、又は約１５０μＣ～約４００μＣｉ、又は約１５０μＣ～約３５０μＣｉ、又は約２００μＣ～約５００μＣｉ、又は約２００μＣ～約４５０μＣｉ、又は約２００μＣ～約４００μＣｉ、又は約２００μＣ～約３５０μＣｉの標的放射能を提供する。

【0251】

一実施形態によれば、医薬組成物中の放射性金属は、^２２５Ａｃであり、医薬組成物中の約２ｍｇの全抗体当たり約５０μＣｉ～約３５０μＣｉの標的比放射能を提供する。追加の実施形態によれば、医薬組成物中の放射性金属は、医薬組成物中の約２ｍｇの全抗体当たり約５０μＣｉ～約３００μＣｉ、又は約５０μＣｉ～約２５０μＣｉ、又は約５０μＣｉ～約２４０μＣｉ、又は約５０μＣｉ～約２３０μＣｉ、又は約５０μＣｉ～約２２０μＣｉ、又は約５０μＣｉ～約２１０μＣｉ、又は約５０μＣｉ～約２００μＣｉ、又は約５０μＣｉ～約１７５μＣｉ、又は約５０μＣｉ～約１５０μＣｉ、又は約５０μＣｉ～約１２５μＣｉ、又は約５０μＣｉ～約１００μＣｉ、又は約１００μＣｉ～約３００μＣｉ、又は約１００μＣｉ～約２５０μＣｉ、又は約１００μＣｉ～約２４０μＣｉ、又は約１００μＣｉ～約２３０μＣｉ、又は約１００μＣｉ～約２２０μＣｉ、又は約１００μＣｉ～約２１０μＣｉ、又は約１００μＣｉ～約２００μＣｉ、又は約１００μＣｉ～約１７５μＣｉ、又は約１００μＣｉ～約１５０μＣｉ、又は約１５０μＣｉ～約３００μＣｉ、又は約１５０μＣｉ～約２５０μＣｉ、又は約１７５μＣｉ～約２２５μＣｉの放射能の標的比放射能を提供する。追加の実施形態によれば、医薬組成物中の放射性金属は、医薬組成物中の約２ｍｇの全抗体当たり約５０μＣｉ、又は約１００μＣｉ、又は約１５０μＣｉ、又は約１７５μＣｉ、又は約２００μＣｉ、又は約２２５μＣｉ、又は約２５０μＣｉ、又は約２７５μＣｉ、又は約３００μＣｉの標的比放射能を提供する。例えば、２ｍｇの抗体当たり３００μＣｉの量は、１５０μＣｉ／ｍｇの抗体と等価であり、２ｍｇの抗体当たり２００μＣｉは、１００μＣｉ／ｍｇの抗体と等価であるなどと理解されるべきである。

【0252】

別の実施形態によれば、医薬組成物中の放射性金属は、^２２５Ａｃであり、医薬組成物中の約２ｍｇ～約１０ｍｇの全抗体当たり（例えば、医薬組成物中の約２ｍｇ、又は約４ｍｇ、又は約６ｍｇ、又は約８ｍｇ、又は約１０ｍｇの全抗体当たり）約５０μＣｉ～約３５０μＣｉの標的比放射能を提供する。追加の実施形態によれば、医薬組成物中の放射性金属は、医薬組成物中の約２ｍｇ～約１０ｍｇの全抗体当たり（例えば、医薬組成物中の約２ｍｇ、又は約４ｍｇ、又は約６ｍｇ、又は約８ｍｇ、又は約１０ｍｇの全抗体当たり）、約５０μＣｉ～約３００μＣｉ、又は約５０μＣｉ～約２５０μＣｉ、又は約５０μＣｉ～約２４０μＣｉ、又は約５０μＣｉ～約２３０μＣｉ、又は約５０μＣｉ～約２２０μＣｉ、又は約５０μＣｉ～約２１０μＣｉ、又は約５０μＣｉ～約２００μＣｉ、又は約５０μＣｉ～約１７５μＣｉ、又は約５０μＣｉ～約１５０μＣｉ、又は約５０μＣｉ～約１２５μＣｉ、又は約５０μＣｉ～約１００μＣｉ、又は約１００μＣｉ～約３００μＣｉ、又は約１００μＣｉ～約２５０μＣｉ、又は約１００μＣｉ～約２４０μＣｉ、又は約１００μＣｉ～約２３０μＣｉ、又は約１００μＣｉ～約２２０μＣｉ、又は約１００μＣｉ～約２１０μＣｉ、又は約１００μＣｉ～約２００μＣｉ、又は約１００μＣｉ～約１７５μＣｉ、又は約１００μＣｉ～約１５０μＣｉ、又は約１５０μＣｉ～約３００μＣｉ、又は約１５０μＣｉ～約２５０μＣｉ、又は約１７５μＣｉ～約２２５μＣｉ放射能の標的比放射能を提供する。追加の実施形態によれば、医薬組成物中の放射性金属は、医薬組成物中の約２ｍｇ～約１０ｍｇの全抗体当たり（例えば、医薬組成物中の約２ｍｇ、又は約４ｍｇ、又は約６ｍｇ、又は約８ｍｇ、又は約１０ｍｇの全抗体当たり）、約５０μＣｉ、又は約１００μＣｉ、又は約１５０μＣｉ、又は約１７５μＣｉ、又は約２００μＣｉ、又は約２２５μＣｉ、又は約２５０μＣｉ、又は約２７５μＣｉ、又は約３００μＣｉ、又は約３５０μＣｉの標的比放射能を提供する。

【0253】

別の実施形態によれば、医薬組成物中の放射性金属は、^２２５Ａｃであり、医薬組成物中の約２ｍｇ～約１０ｍｇの全抗体当たり（例えば、医薬組成物中の約２ｍｇ、又は約４ｍｇ、又は約６ｍｇ、又は約８ｍｇ、又は約１０ｍｇの全抗体当たり）約５０μＣｉ～約５００μＣｉの標的比放射能を提供する。追加の実施形態によれば、医薬組成物中の放射性金属は、医薬組成物中の約２ｍｇ～約１０ｍｇの全抗体当たり（例えば、医薬組成物中の約２ｍｇ、又は約４ｍｇ、又は約６ｍｇ、又は約８ｍｇ、又は約１０ｍｇの全抗体当たり）、約５０μＣｉ～約４５０μＣｉ、又は約５０μＣｉ～約４００μＣｉ、又は約５０μＣｉ～約３５０μＣｉ、又は約１００μＣｉ～約５００μＣｉ、又は約１００μＣｉ～約４５０μＣｉ、又は約１００μＣｉ～約４００μＣｉ、又は約１００μＣｉ～約３５０μＣｉ、又は約１５０μＣｉ～約５００μＣｉ、又は約１５０μＣｉ～約４５０μＣｉ、又は約１５０μＣｉ～約４００μＣｉ、又は約１５０μＣｉ～約３５０μＣｉ、又は約２００μＣｉ～約５００μＣｉ、又は約２００μＣｉ～約４５０μＣｉ、又は約２００μＣｉ～約４００μＣｉ、又は約２００μＣｉ～約３５０μＣｉ放射能の標的比放射能を提供する。追加の実施形態によれば、医薬組成物中の放射性金属は、医薬組成物中の約２ｍｇ～約１０ｍｇの全抗体当たり（例えば、医薬組成物中の約２ｍｇ、又は約４ｍｇ、又は約６ｍｇ、又は約８ｍｇ、又は約１０ｍｇの全抗体当たり）約３５０μＣｉ、又は約３７５μＣｉ、又は約４００μＣｉ、又は約４２５μＣｉ、又は約４５０μＣｉ、又は約４７５μＣｉ、又は約５００μＣｉの標的比放射能を提供する。

【0254】

一実施形態によれば、医薬組成物中の放射性金属は、^２２５Ａｃであり、医薬組成物の標的放射能濃度は、約１μＣｉ／ｍＬ～約１００μＣｉ／ｍＬ、又は約５μＣｉ／ｍＬ～約７５μＣｉ／ｍＬ、又は約１０μＣｉ／ｍＬ～約６０μＣｉ／ｍＬ、又は約１２．５μＣｉ／ｍＬ～約５０μＣｉ／ｍＬ、又は約１２．５μＣｉ／ｍＬ、又は約２５μＣｉ／ｍＬ、又は約３７．５μＣｉ／ｍＬ、又は約５０μＣｉ／ｍＬである。

【0255】

本明細書で使用される場合、「投薬時」は、患者が放射性コンジュゲートを含む医薬組成物の用量を投与される時間を指す（例えば、単回投与として、又は２回以上の部分用量の複数回投与で）。^２２５Ａｃの崩壊に起因して、医薬組成物中の^２２５Ａｃによって提供される放射能の量は、製造時から投薬時まで、すなわち、製造プロセス中に^２２５Ａｃがコンジュゲート中間体にキレート化されて、放射性コンジュゲートを形成するおよその時間から、放射性コンジュゲートが患者に投与される時間まで減少する。一実施例によれば、医薬組成物中の^２２５Ａｃによって提供される放射能は、^２２５Ａｃがコンジュゲート中間体にキレート化されて、放射性コンジュゲートを形成するおよその時間（例えば、放射性コンジュゲートが形成及び精製された後）に約２６４μＣｉである場合、投与時の約９６時間後の放射能は、約２００μＣｉであり得る。任意の所与の時間における^２２５Ａｃの崩壊、及びしたがって量は、時間ゼロにおいて測定された活性の初期量、経過時間、及び^２２５Ａｃの半減期に基づいて計算することができる。

【0256】

本明細書中で使用される場合、放射性金属の「標的」比放射能又は「標的」放射能又は「標的」放射能濃度は、それぞれ、比放射能又は放射能又は放射能濃度の量を指し、これは、例えば、製造時に組成物中に存在する放射性金属の量、及び製造と患者への投与との間に予想される時間（及び付随する放射性金属崩壊）の量に基づいて、患者への予測投与時間に医薬組成物の用量に存在すると計算される。投薬時の実際の比放射能又は放射能又は放射能濃度は、それぞれ、標的比放射能又は放射能又は放射能濃度からわずかに変動し得る（例えば、患者への実際の投与時間が、予測投与時間からわずかに異なる場合）ことが理解されるべきである。

【0257】

特定の実施形態によれば、医薬組成物はまた、非放射標識抗体も含有する。例えば、非放射標識抗体を含む組成物を、放射性コンジュゲートを含む組成物と組み合わせて、放射性コンジュゲート組成物を所望の放射能用量に希釈してもよい。本明細書で使用される場合、「非放射標識抗体」という用語は、放射性金属にコンジュゲートされていない抗体又は抗体－キレート剤複合体を指す。特定の実施形態によれば、組成物中に存在する非放射標識抗体は、ＤＯＴＡ－ｍＡｂ（例えば、ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６）などのコンジュゲート中間体である。好ましくは、非放射標識抗体は、組成物中に含有される放射性コンジュゲートと同じ抗体を含み、例えば、本医薬組成物は、ある量の^２２５Ａｃ－ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６及びある量のＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６を含んでもよい。あるいは、本医薬組成物は、ある量の^２２５Ａｃ－ＴＯＰＡ－ｈ１１Ｂ６及びある量のＴＯＰＡ－ｈ１１Ｂ６を含んでもよい。本明細書で使用される場合、「全抗体」は、医薬組成物中の抗体の総量を指し、例えば、全抗体は、（ａ）放射性金属錯体にコンジュゲートされた抗体の量、及び（ｂ）コンジュゲート中間体などの非放射標識抗体の量を含んでもよい。標的全抗体は、患者への予測投与時間に医薬組成物の用量中に存在すると計算される抗体の量を指す。ある特定の実施形態によれば、抗体（放射標識及び非放射標識）の総量は、組成物中で約１０ｍｇ、又は約９ｍｇ、又は約８ｍｇ、又は約７ｍｇ、又は約６ｍｇ、又は約５ｍｇ、又は約４ｍｇ、又は約３ｍｇ、又は約２ｍｇを超えない。

【0258】

ある特定の実施形態によれば、本発明の医薬組成物の作製方法は、第１の中間体組成物及び第２の中間体組成物を組み合わせて、医薬組成物を形成することを含み、第１の中間体組成物は、放射性コンジュゲートを含み、第２の中間体組成物は、コンジュゲート中間体を含み、いかなる放射性コンジュゲートも含有しない。ある特定の実施形態によれば、第１の中間組成物及び第２の中間組成物は、同じ医薬的に許容される賦形剤を含む。

【0259】

特定の実施形態によれば、本医薬組成物は、約０．１ｍｇ～約５ｍｇの全抗体、又は約０．１ｍｇ～約４ｍｇの全抗体、又は約０．１ｍｇ～約３ｍｇの全抗体、又は約０．１ｍｇ～約４ｍｇの全抗体、約０．１ｍｇ～約３ｍｇの全抗体、又は約０．１ｍｇ～約２ｍｇの全抗体、又は約０．５ｍｇ～約５ｍｇの全抗体、又は約０．５ｍｇ～約４ｍｇの全抗体、又は約０．５ｍｇ～約３ｍｇの全抗体、又は約０．５ｍｇ～約３．５ｍｇの全抗体、又は約０．５ｍｇ～約４ｍｇの全抗体、又は約１ｍｇ～約１０ｍｇの全抗体、又は約１ｍｇ～約７ｍｇの全抗体、又は約１ｍｇ～約５ｍｇの全抗体、又は約１ｍｇ～約４ｍｇの全抗体、又は約１ｍｇ～約３ｍｇの全抗体、又は約１．５～約２．５ｍｇの全抗体、又は約１．１若しくは約１．２ｍｇの全抗体、又は約１．３ｍｇの全抗体、又は約１．４ｍｇの全抗体、又は約１．５ｍｇの全抗体、又は約１．６ｍｇの全抗体、又は約１．７ｍｇの全抗体、又は約１．８ｍｇの全抗体、又は約１．９ｍｇの全抗体、又は約２ｍｇの全抗体、又は約２．１ｍｇの全抗体、又は約２．２ｍｇの全抗体、又は約２．３ｍｇの全抗体、又は約２．４ｍｇの全抗体、又は約２．５ｍｇの全抗体、又は約２．６ｍｇの全抗体、又は約２．７ｍｇの全抗体、又は約２．８ｍｇの全抗体、又は約２．９ｍｇの全抗体を含む。

【0260】

特定の実施形態によれば、本医薬組成物の用量は、約１ｍＬ～約２０ｍＬ、又は約１ｍＬ～約１０ｍＬ、又は約２ｍＬ～約６ｍＬ、又は約３ｍＬ～約５ｍＬ、又は約４ｍＬの体積を有する。一実施形態によれば、本医薬組成物の用量は、約４ｍＬの用量当たり約２ｍｇの全抗体（すなわち、約２ｍＬの用量当たり約１ｍｇの全抗体）を含む。本明細書に記載されるように、用量は、複数の部分用量として投与されてもよい。例えば、８ｍＬの用量は、２回の４ｍＬの部分用量として投与されてもよい。一実施形態では、対象には、２回の４ｍＬ部分用量が投与され、各部分用量は、２ｍｇの抗体を含有し、８ｍＬの用量当たり合計４ｍｇの抗体となる。

【0261】

特定の実施形態によれば、本医薬組成物は、全抗体を、約０．０１～５．０ｍｇ／ｍＬ、又は約０．０１～４．０ｍｇ／ｍＬ、又は約０．０１～３．０ｍｇ／ｍＬ、約０．０１～２．０ｍｇ／ｍＬ、又は約０．０１～１．０ｍｇ／ｍＬ、約０．１～５．０ｍｇ／ｍＬ、又は約０．１～４．０ｍｇ／ｍＬ、又は約０．１～３．０ｍｇ／ｍＬ、約０．１～２．０ｍｇ／ｍＬ、又は約０．１～１．０ｍｇ／ｍＬ、約０．３～０．７ｍｇ／ｍＬ、又は約０．４～０．６ｍｇ／ｍＬ、又は約０．５ｍｇ／ｍＬの量で含む。

【0262】

一実施形態によれば、本医薬組成物の用量を含有するバイアル中、例えば、^２２５Ａｃ－ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６及びＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６を含有するバイアル中の標的全抗体濃度は、約０．５±０．１ｍｇ／ｍＬである。一実施形態では、用量が約４ｍＬの医薬組成物を含有する場合、用量中の標的全抗体濃度は、約０．５ｍｇ／ｍＬであり、用量の標的放射能は、約５０μＣｉであり、標的放射能濃度は、約１２．５μＣｉ／ｍＬ（例えば、１２．５μＣｉ／ｍＬ±１０％）である。別の実施形態では、用量が約４ｍＬの医薬組成物を含有する場合、用量中の標的全抗体濃度は、約０．５ｍｇ／ｍＬであり、用量の標的放射能は、約１００μＣｉであり、標的放射能濃度は、約２５μＣｉ／ｍＬ（例えば、２５μＣｉ／ｍＬ±１０％）である。別の実施形態では、用量が約４ｍＬの医薬組成物を含有する場合、用量中の標的全抗体濃度は、約０．５ｍｇ／ｍＬであり、用量の標的放射能は、約１５０μＣｉであり、標的放射能濃度は、約３７．５μＣｉ／ｍＬ（例えば、３７．５μＣｉ／ｍＬ±１０％）である。別の実施形態では、用量が約４ｍＬの医薬組成物を含有する場合、用量中の標的全抗体濃度は、約０．５ｍｇ／ｍＬ（約２ｍｇの全抗体）であり、用量の標的放射能は、約２００μＣｉであり、標的放射能濃度は、約５０μＣｉ／ｍＬ（例えば、５０μＣｉ／ｍＬ±１０％）である。別の実施形態では、用量が約８ｍＬの医薬組成物を含有する場合、用量中の標的全抗体濃度は、約０．５ｍｇ／ｍＬ（約４ｍｇの全抗体）であり、用量の標的放射能は、約３００μＣｉであり、標的放射能濃度は、約３７．５μＣｉ／ｍＬ（例えば、３７．５μＣｉ／ｍＬ±１０％）である。

【0263】

更なる実施形態によれば、全抗体は、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約１ｍｇ／ｍＬの濃度で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、医薬組成物中の全抗体の濃度は、約０．１～約０．９、約０．１～約０．８、約０．１～約０．７、約０．１～約０．６、約０．１～約０．５、約０．１～約０．４、約０．１～約０．３、約０．１～約０．２、約０．２～約１、約０．２～約０．９、約０．２～約０．８、約０．２～約０．７、約０．２～約０．６、約０．２～約０．５、約０．２～約０．４、約０．２～約０．３、約０．３～約１、約０．３～約０．９、約０．３～約０．８、約０．３～約０．７、約０．３～約０．６、約０．３～約０．５、約０．３～約０．４、約０．４～約１、約０．４～約０．９、約０．４～約０．８、約０．４～約０．７、約０．４～約０．６、約０．４～約０．５、約０．５～約１、約０．５～約０．９、約０．５～約０．８、約０．５～約０．７、約０．５～約０．６、約０．６～約１、約０．６～約０．９、約０．６～約０．８、約０．６～約０．７、約０．７～約１、約０．７～約０．９、約０．７～約０．８、約０．８～約１、約０．８～約０．９、又は約０．９～約１ｍｇ／ｍＬである。他の実施形態では、本医薬組成物は、約０．５ｍｇ／ｍＬの全抗体を含有する。更なる実施形態では、本医薬組成物は、合計約０．１ｍｇ／ｍＬ～約１ｍｇ／ｍＬの^２２５Ａｃ－ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６及びＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６を含有する。更なる実施形態では、本医薬組成物は、合計約０．５ｍｇ／ｍＬの^２２５Ａｃ－ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６及びＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６を含有する。更なる実施形態では、本医薬組成物は、合計約０．１ｍｇ／ｍＬ～約１ｍｇ／ｍＬの^２２５Ａｃ－ＴＯＰＡ－ｈ１１Ｂ６及びＴＯＰＡ－ｈ１１Ｂ６を含有する。更なる実施形態では、本医薬組成物は、合計約０．５ｍｇ／ｍＬの^２２５Ａｃ－ＴＯＰＡ－ｈ１１Ｂ６及びＴＯＰＡ－ｈ１１Ｂ６を含有する。

【0264】

本発明の医薬組成物は、当業者に既知の任意の好適な経路を介して投与することができる。例えば、本組成物は、非経口投与されてもよい。投与経路の非限定的な例としては、静脈内（intravenous、ＩＶ）、筋肉内、若しくは皮下が挙げられ、又はそれらは、注入技法によって投与されてもよい。ある特定の態様では、本明細書の治療方法は、医薬組成物を静脈内注射することを含む。

【0265】

一実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、単回使用の注射用滅菌溶液中に提供される。本組成物は、好ましくは、密封バイアル中、例えば、ラテックスを含まないストッパー及びアルミニウムシールで閉じた環状オレフィンポリマーバイアル中で注射時まで冷蔵される。

【0266】

本発明の医薬組成物は、医療専門家によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、本医薬組成物は、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、又は約１６週間毎に１回投与される。いくつかの実施形態では、本医薬組成物は、約４～約１２、約４～約１０、約４～約８、約４～約６、約６～約１２、約６～約１０、約６～約８、約８～約１２、約８～約１０、又は約１０～約１２週間毎に１回投与される。ある特定の態様では、本医薬組成物は、約４週間毎に１回患者に投与される。ある特定の態様では、本医薬組成物は、約６週間毎に１回患者に投与される。他の態様では、本医薬組成物は、約８週間毎に１回患者に投与される。ある特定の態様では、本医薬組成物は、約１０週毎に１回患者に投与される。更なる態様では、本医薬組成物は、約１２週毎に１回患者に投与される。ある特定の実施形態によれば、患者には、約２～約１２回の用量、又は約２～約１０回の用量、又は約２～約８回の用量、又は約２～約６回の用量、又は約２～約４回の用量が投与される。一実施形態によれば、患者の投薬レジメンは、少なくとも２回の用量、又は少なくとも３回の用量、又は少なくとも４回の用量、又は少なくとも５回の用量、又は少なくとも６回の用量を投与することを含み、１回の用量は、８週間毎に投与される。一実施形態によれば、患者の投薬レジメンは、４回の全用量を投与することを含み、１回の用量が８週間毎に投与される。あるいは、患者の投薬レジメンは、５回又は６回又は７回又は８回又は９回又は１０回又は１１回又は１２回の全用量を投与することを含み、１回の用量は、８週間毎に１回投与される。なお更なる実施形態では、患者の投薬レジメンは、それが１２回を超える全用量を含むように継続してもよい。

【0267】

本発明の医薬組成物の用量は、単回投与によって、又は２回以上の部分用量の複数回投与で用量を投与することによって（例えば、用量を複数回に分けて投与することによって）患者に投与することができる。あるいは、用量は、長期間にわたる連続注入として提供されてもよい。

【0268】

本発明の医薬組成物は、単独で、又は主治医によって決定される１つ若しくは２つ以上の追加の治療剤若しくは造影剤若しくはモダリティと組み合わせて投与され得ることが、当業者によって理解される。本発明の医薬組成物は、前立腺がんの治療のための他の治療モダリティの前又はそれと同時に、患者に投与され得る。

【0269】

好ましくは、本発明の医薬組成物は、溶液を血液と等張にするため、及び／又は好適なｐＨを提供するための他の物質を含有し得る、滅菌水溶液の形態である。いくつかの実施形態では、水溶液のｐＨは、約４～約７、約４．５～約６．５、約５～約６、又は約５．５である。他の実施形態では、水溶液のｐＨは、約５、約５．１、約５．２、約５．３、約５．４、約５．５、約５．６、約５．７、約５．８、約５．９、又は約６である。更なる実施形態では、水溶液のｐＨは、約５．５である。

【0270】

本明細書に記載されるように、^２２５Ａｃの崩壊に起因して、医薬組成物の用量中の^２２５Ａｃによって提供される放射能の量は、製造時から（^２２５Ａｃがコンジュゲート中間体にキレート化されて、放射性コンジュゲートを形成するおよその時間から）、用量が患者に投与される時間まで減少する。好ましくは、放射性コンジュゲートは、キレート化のおよその時間と患者への投薬の時間との間に生じると推定される^２２５Ａｃの比放射能の減少を考慮に入れるように、製造中に十分な量の^２２５Ａｃで標識される。（^２２５Ａｃのキレート化を介した）放射性コンジュゲートの形成から患者への用量の投与までの時間を制限することもまた好ましい。

【0271】

特定の実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、放射性金属をコンジュゲート中間体にキレート化して、放射性コンジュゲートを形成してから、約７日（１６８時間）以内に、又は放射性金属をコンジュゲート中間体にキレート化して、放射性コンジュゲートを形成してから、約１４４時間以内、又は約１２０時間以内、又は約９６時間以内、又は約７２時間以内、又は約４８時間以内、又は約２４時間以内に患者に投与される。特定の実施形態によれば、本発明の方法は、放射性金属をコンジュゲート中間体にキレート化して、放射性コンジュゲートを形成してから、約１２０時間以内に、医薬組成物を患者に投与すること（すなわち、投薬時間が生じること）を含む。特定の実施形態によれば、本発明の方法は、放射性金属をコンジュゲート中間体にキレート化して、放射性コンジュゲートを形成してから、約９６時間以内に、医薬組成物を患者に投与すること（すなわち、投薬時間が生じること）を含む。特定の実施形態によれば、本発明の方法は、放射性金属をコンジュゲート中間体にキレート化して、放射性コンジュゲートを形成してから、約７２時間以内に、医薬組成物を患者に投与すること（すなわち、投薬時間が生じること）を含む。

【0272】

特定の実施形態によれば、本発明の放射性コンジュゲートは、１つ又は２つ以上の医薬的に許容される賦形剤と混合して投与される。「医薬組成物」及び「医薬製剤」という用語は、本開示全体を通して互換的に使用される。本医薬組成物は、当該技術分野で既知の技法を使用して調製され得る。特定の実施形態では、本医薬組成物は、十分に貯蔵安定性であり、ヒトへの投与に好適である。

【0273】

賦形剤は、当業者によって選択されてもよく、所望の投与経路に応じて多様な形態をとることができる。例えば、非経口投与のためには、賦形剤は、滅菌水を含んでもよく、他の成分を添加して、組成物の溶解性及び保存性を増加させてもよい。注射用懸濁剤又は溶液はまた、水性担体及び／又は適切な添加剤（可溶化剤及び保存剤など）を含む賦形剤を利用して、調製することもできる。

【0274】

いくつかの実施形態では、賦形剤は、好ましくは、溶液のｐＨを安定化させる目的で酸－塩基混合物を含有する水溶液である緩衝剤を含む。緩衝剤の例としては、Ｔｒｉｚｍａ、ビシン、トリシン、ＭＯＰＳ、ＭＯＰＳＯ、ＭＯＢＳ、トリス、ヘペス、ＨＥＰＢＳ、ＭＥＳ、リン酸、炭酸、酢酸、クエン酸、グリコール酸、乳酸、ホウ酸、ＡＣＥＳ、ＡＤＡ、酒石酸、ＡＭＰ、ＡＭＰＤ、ＡＭＰＳＯ、ＢＥＳ、ＣＡＢＳ、カコジル酸、ＣＨＥＳ、ＤＩＰＳＯ、ＥＰＰＳ、エタノールアミン、グリシン、ＨＥＰＰＳＯ、イミダゾール、イミダゾール乳酸、ＰＩＰＥＳ、ＳＳＣ、ＳＳＰＥ、ＰＯＰＳＯ、ＴＡＰＳ、ＴＡＢＳ、ＴＡＰＳＯ、又はＴＥＳが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、緩衝剤は、Ｔｒｉｚｍａである。他の実施形態では、緩衝剤は、ビシンである。更なる実施形態では、緩衝剤は、トリシンである。更に他の実施形態では、緩衝剤は、ＭＯＰＳである。なお更なる実施形態では、緩衝剤は、ＭＯＰＳＯである。他の実施形態では、緩衝剤は、ＭＯＢＳである。更なる実施形態では、緩衝剤は、トリスである。更に他の実施形態では、緩衝剤は、ヘペスである。なお更なる実施形態では、緩衝剤は、ＨＥＰＢＳである。他の実施形態では、緩衝剤は、ＭＥＳである。更なる実施形態では、緩衝剤は、リン酸である。更に他の実施形態では、緩衝剤は、炭酸である。なお更なる実施形態では、緩衝剤は、酢酸である。更に他の実施形態では、緩衝剤は、クエン酸である。なお更なる実施形態では、緩衝剤は、グリコール酸である。他の実施形態では、緩衝剤は、乳酸である。更なる実施形態では、緩衝剤は、ホウ酸である。更に他の実施形態では、緩衝剤は、ＡＣＥＳである。なお更なる実施形態では、緩衝剤は、ＡＤＡである。他の実施形態では、緩衝剤は、酒石酸である。更なる実施形態では、緩衝剤は、ＡＭＰである。更に他の実施形態では、緩衝剤は、ＡＭＰＤである。なお更なる実施形態では、緩衝剤は、ＡＭＰＳＯである。他の実施形態では、緩衝剤は、ＢＥＳである。更なる実施形態では、緩衝剤は、ＣＡＢＳである。更に他の実施形態では、緩衝剤は、カコジル酸である。なお更なる実施形態では、緩衝剤は、ＣＨＥＳである。他の実施形態では、緩衝剤は、ＤＩＰＳＯである。更なる実施形態では、緩衝剤は、ＥＰＰＳである。更に他の実施形態では、緩衝剤は、エタノールアミンである。なお更なる実施形態では、緩衝剤は、グリシンである。他の実施形態では、緩衝剤は、ＨＥＰＰＳＯである。更なる実施形態では、緩衝剤は、イミダゾールである。更に他の実施形態では、緩衝剤は、イミダゾール乳酸である。なお更なる実施形態では、緩衝剤は、ＰＩＰＥＳである。他の実施形態では、緩衝剤は、ＳＳＣである。更なる実施形態では、緩衝剤は、ＳＳＰＥである。更に他の実施形態では、緩衝剤は、ＰＯＰＳＯである。なお更なる実施形態では、緩衝剤は、ＴＡＰＳである。他の実施形態では、緩衝剤は、ＴＡＢＳである。更なる実施形態では、緩衝剤は、ＴＡＰＳＯである。他の実施形態では、緩衝剤は、ＴＥＳである。緩衝剤は、所望のｐＨを得る濃度で提供されることが望ましい。いくつかの態様では、緩衝剤の濃度は、約１０～約５０ｍＭである。他の態様では、緩衝剤のｐＨは、約２０～約５０、約２５～約５０、約３０～約５０、約３５～約５０、約４０～約５０、約４５～約５０、約２０～約４５、約２５～約４５、約３０～約４５、約３５～約４５、約４０～約４５、約２０～約４０、約２５～約４０、約３０～約４０、約３５～約４０、約２０～約３５、約２５～約３５、約３０～約３５、約２０～約３０、約２５～約３０、又は約２０～約２５ｍＭである。更なる態様では、緩衝剤の濃度は、約２４～約２８、約２５～約２８、約２５～約２７、約２６～約２８、又は約２６～約２７ｍＭである。更に他の態様では、緩衝剤の濃度は、約２５ｍＭである。更に他の態様では、緩衝剤の濃度は、約２６．７５ｍＭである。一実施形態では、緩衝剤は、酢酸を含む。

【0275】

追加の実施形態では、賦形剤は、希釈剤を含む。「希釈剤」という用語は、医薬組成物を希釈する目的の水溶液又は非水溶液を指す。例えば、希釈剤は、生理食塩水、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、又は油（ベニバナ油、トウモロコシ油、ピーナッツ油、綿実油、若しくはゴマ油など）のうちの１つ又は２つ以上を含み得る。ある特定の実施形態では、希釈剤は、水である。希釈剤の追加の非限定的な例としては、滅菌水、様々な濃度の生理食塩水（ＮＳ／０．９％、１／２ ＮＳ／０．４５％）、様々な濃度のデキストロース（Ｄ５Ｗ、Ｄ１０Ｗ）、又はデキストロース＋生理食塩水（１／２ ＮＳＤ５Ｗ）が挙げられる。

【0276】

本医薬組成物は、滅菌などの従来の製剤化操作に供されてもよく、かつ／又は従来のアジュバントを含有してもよい。本医薬組成物はまた、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び／又は製剤を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性及び非水性滅菌注射溶液を含有してもよい。

【0277】

更に他の実施形態では、賦形剤は、結合剤、炭水化物、コーティング剤、着色剤、崩壊剤、分散剤、乳化剤、充填剤、香味剤、造粒剤、脂質、滑沢剤、ミネラル、ポリマー、保存剤、放射線防護剤、可溶化剤、安定剤、懸濁化剤、甘味剤、増粘剤、湿潤剤、又はそれらの組み合わせのうちの１つ又は２つ以上を含み得る。

【0278】

特定の実施形態によれば、賦形剤は、少なくとも１つの放射線防護剤を含む。ある特定の実施形態では、本医薬組成物は、放射性コンジュゲートと１つ又は２つ以上の医薬的に許容される賦形剤とを含み、放射性コンジュゲートは、ｈＫ２（例えば、ｈ１１Ｂ６又はその変異体）に対する結合特異性を有する抗体又は抗原結合断片にコンジュゲートされた少なくとも１つの放射性金属錯体を含み、１つ又は２つ以上の医薬的に許容される賦形剤は、１つ又は２つ以上の放射線防護剤を含む。

【0279】

放射線防護剤の例としては、アスコルビン酸ナトリウム、ゲンチシン酸、又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態によれば、本組成物は、アスコルビン酸ナトリウムを含む。代替実施形態によれば、本組成物は、ゲンチシン酸を含む。

【0280】

他の実施形態では、賦形剤は、１つ又は２つ以上の界面活性剤を含む。界面活性剤の非限定的な例としては、ポリソルベート及びポロキサマー（ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、及びポロキサマー１８８など）が挙げられる。一実施形態によれば、賦形剤は、ポリソルベート２０を含む。更なる実施形態では、賦形剤は、アスコルビン酸ナトリウム、ポリソルベート２０、又はそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態は、本医薬組成物は、放射性コンジュゲート及びアスコルビン酸ナトリウムを含有する。他の実施形態では、本医薬組成物は、ポリソルベート２０を含有する。更なる実施形態では、本医薬組成物は、アスコルビン酸ナトリウム及びポリソルベート２０を含有する。いくつかの実施形態では、本医薬組成物は、放射性コンジュゲート及びゲンチジン酸を含有する。更なる実施形態では、本医薬組成物は、ゲンチジン酸及びポリソルベート２０を含有する。

【0281】

賦形剤の量は、所望の投与経路、患者、及び医薬組成物中の特定の賦形剤に基づいて選択される。好ましい実施形態では、本医薬組成物中に存在するアスコルビン酸ナトリウムの量は、放射性コンジュゲートの分解を阻害する。望ましくは、アスコルビン酸ナトリウムは、例えば、とりわけ、高速液体クロマトグラフィ、核磁気共鳴、質量スペクトル、又は元素分析などの分光法によって測定される、アスコルビン酸ナトリウムを含有しない組成物と比較して、放射性コンジュゲートの分解を阻害する。他の実施形態では、本医薬組成物は、約０．０５～約５．０ｗ／ｖ％のアスコルビン酸ナトリウム及び／又はゲンチシン酸を含有する。更なる実施形態では、本医薬組成物は、約０．１～約５、約０．１～約４、約０．１～約３、約０．１～約２、約０．１～約１、約０．２～約１、約０．３～約１、約０．４～約１、約０．５～約１、約０．６～約１、約０．７～約１、約０．８～約１、約０．９～約１、約０．１～約０．９、約０．２～約０．９、約０．３～約０．９、約０．４～約０．９、約０．５～約０．９、約０．６～約０．９、約０．７～約０．９、約０．８～約０．９、約０．１～約０．８、約０．２～約０．８、約０．３～約０．８、約０．４～約０．８、約０．５～約０．８、約０．６～約０．８、約０．７～約０．８、約０．１～約０．７、約０．２～約０．７、約０．３～約０．６、約０．４～約０．６、約０．５～約０．６、約０．１～約０．５、約０．２～約０．５、約０．３～約０．５、約０．４～約０．５、約０．１～約０．４、約０．２～約０．４、約０．３～約０．４、約０．１～約０．３、約０．２～約０．３、又は約０．１～約０．２ｗ／ｖ％のアスコルビン酸ナトリウムを含有する。更に他の実施形態では、本医薬組成物は、約０．ｌ、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、又は約１ｗ／ｖ％のアスコルビン酸ナトリウムを含有する。なお更なる実施形態では、本医薬組成物は、約０．５ｗ／ｖ％のアスコルビン酸ナトリウムを含有する。

【0282】

他の実施形態では、本医薬組成物は、約０．００５～約０．１５ｗ／ｖ％、又は約０．００５～約０．１２ｗ／ｖ％、又は約０．００５～約０．１ｗ／ｖ％、又は約０．００５～約０．０８ｗ／ｖ％、又は約０．００５～約０．０６ｗ／ｖ％、又は約０．００５～約０．１２ｗ／ｖ％、又は約０．００５～約０．０４ｗ／ｖ％のポリソルベート２０を含有する。ある特定の態様では、本医薬組成物は、約０．０１～約０．１２、約０．０２～約０．１２、約０．０３～約０．１２、約０．０４～約０．１２、約０．０５～約０．１２、約０．０６～約０．１２、約０．０７～約０．１２、約０．０８～約０．１２、約０．０９～約０．１２、約０．０１～約０．１、約０．０２～約０．１、約０．０３～約０．１、約０．０４～約０．１、約０．０５～約０．１、約０．０６～約０．１、約０．０７～約０．１、約０．０８～約０．１、約０．０９～約０．１、約０．０１～約０．０９、約０．０２～約０．０９、約０．０３～約０．０９、約０．０４～約０．０９、約０．０５～約０．０９、約０．０６～約０．０９、約０．０７～約０．０９、約０．０８～約０．０９、約０．０１～約０．０８、約０．０２～約０．０８、約０．０３～約０．０８、約０．０４～約０．０８、約０．０５～約０．０８、約０．０６～約０．０８、約０．０７～約０．０８、約０．０１～約０．０７、約０．０２～約０．０７、約０．０３～約０．０６、約０．０４～約０．０６、約０．０５～約０．０６、約０．０１～約０．０５、約０．０２～約０．０５、約０．０３～約０．０５、約０．０４～約０．０５、約０．０１～約０．０４、約０．０２～約０．０４、約０．０３～約０．０４、約０．０１～約０．０３、約０．０２～約０．０３、又は約０．０１～約０．０２ｗ／ｖ％のポリソルベート２０を含有する。他の態様では、本医薬組成物は、約０．０１、約０．０２、約０．０３、約０．０４、約０．０５、約０．０６、約０．０７、約０．０８、約０．０９、約０．１、約０．１１、約０．１２、約０．１３、約０．１４、又は約０．１５ｗ／ｖ％のポリソルベート２０を含有する。更なる態様では、本医薬組成物は、約０．０４ｗ／ｖ％のポリソルベート２０を含有する。

【0283】

ある特定の実施形態によれば、本医薬組成物は、いかなる保存剤も含有しない。

【0284】

ある特定の実施形態によれば、本医薬組成物は、いかなるスクロースも含有せず、特に、放射性金属が^２２５Ａｃである場合、例えば、放射性コンジュゲートが^２２５Ａｃ－ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６である場合、本医薬組成物は、いかなるスクロースも含有しなくてもよい。ある特定の実施形態によれば、^２２５Ａｃを含有する組成物中へのスクロースの包含は、本明細書に記載されるように、放射線分解性分解物の形成をもたらす。したがって、ある特定の実施形態では、スクロースは、除外されても、又は少量、例えば、１％未満、０．５％未満、０．１％未満、０．０５％未満、若しくは０．０１％未満に限定されてもよい。

【0285】

ある特定の実施形態によれば、本医薬組成物は、いかなるデキストリン（例えば、シクロデキストリン）、モノサッカライド、ジサッカライド、オリゴサッカライド、又はポリサッカライドも含有しない。

【0286】

ある特定の実施形態によれば、本医薬組成物は、いかなるモノサッカライド又はジサッカライドも含有しない。

【0287】

ある特定の実施形態によれば、本医薬組成物は、いかなるジサッカライドも含有しない。

【0288】

ある特定の実施形態によれば、本医薬組成物は、いかなる糖アルコール（例えば、ソルビトール）も含有しない。

【0289】

ある特定の実施形態によれば、本医薬組成物は、いかなる抗凍結剤（例えば、糖、糖アルコール、グリセロール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ジメチルスルホキシドなど）も含有しない。

【0290】

ある特定の実施形態では、本医薬組成物は、約０．５ｍｇ／ｍＬの放射性コンジュゲート及びコンジュゲート中間体、並びに約０．５％ｗ／ｖ％のアスコルビン酸ナトリウムを含有する。他の実施形態では、本医薬組成物は、約０．５ｍｇ／ｍＬの放射性コンジュゲート及びコンジュゲート中間体、並びに約０．０４ｗ／ｖ％のポリソルベート２０を含有する。更なる実施形態では、本医薬組成物は、約０．５ｍｇ／ｍＬの放射性コンジュゲート及びコンジュゲート中間体、並びに約２５～２７ｍＭの酢酸緩衝剤を含有する。更に他の実施形態では、医薬品は、約０．５ｍｇ／ｍＬの放射性コンジュゲート及びコンジュゲート中間体、約０．５ｗ／ｖ％のアスコルビン酸ナトリウム、並びに約０．０４ｗ／ｖ％のポリソルベート２０を含有する。なお更なる実施形態では、医薬品は、約０．５ｍｇ／ｍＬの放射性コンジュゲート及びコンジュゲート中間体、約０．５ｗ／ｖ％のアスコルビン酸ナトリウム、並びに約２５～２７ｍＭの酢酸緩衝剤を含有する。他の実施形態では、医薬品は、約０．５ｍｇ／ｍＬの放射性コンジュゲート及びコンジュゲート中間体、約０．０４ｗ／ｖ％のポリソルベート２０、並びに約２５～２７ｍＭの酢酸緩衝剤を含有する。更なる実施形態では、本医薬組成物は、約０．５ｍｇ／ｍＬの放射性コンジュゲート及びコンジュゲート中間体、約０．５ｗ／ｖ％のアスコルビン酸ナトリウム、約０．０４ｗ／ｖ％のポリソルベート２０、並びに約２５～２７ｍＭの酢酸緩衝剤を含有する。

【0291】

ある特定の態様では、本医薬組成物は、放射性コンジュゲート及び酢酸緩衝剤を含有する。他の態様では、本医薬組成物は、放射性結合体、酢酸緩衝剤、及びアスコルビン酸ナトリウムを含有する。更なる態様では、本医薬組成物は、放射性コンジュゲート及びポリソルベート２０を含有する。更に他の態様では、本医薬組成物は、放射性コンジュゲート、アスコルビン酸ナトリウム、ポリソルベート２０、及び酢酸緩衝剤を含有する。なお更なる態様では、本医薬組成物は、^２２５Ａｃ－ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６、酢酸緩衝剤を含有する。他の態様では、本医薬組成物は、^２２５Ａｃ－ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６、酢酸緩衝剤、及びアスコルビン酸ナトリウムを含有する。更なる態様では、本医薬組成物は、^２２５Ａｃ－ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６、ポリソルベート２０を含有する。更に他の態様では、本医薬組成物は、^２２５Ａｃ－ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６、アスコルビン酸ナトリウム、ポリソルベート２０、及び酢酸緩衝剤を含有する。なお更なる態様では、本医薬組成物は、^２２５Ａｃ－ＴＯＰＡ－ｈ１１Ｂ６、酢酸緩衝剤を含有する。他の態様では、本医薬組成物は、^２２５Ａｃ－ＴＯＰＡ－ｈ１１Ｂ６、酢酸緩衝剤、及びアスコルビン酸ナトリウムを含有する。更なる態様では、本医薬組成物は、^２２５Ａｃ－ＴＯＰＡ－ｈ１１Ｂ６、ポリソルベート２０を含有する。更に他の態様では、本医薬組成物は、^２２５Ａｃ－ＴＯＰＡ－ｈ１１Ｂ６、アスコルビン酸ナトリウム、ポリソルベート２０、及び酢酸緩衝剤を含有する。

【0292】

一実施形態によれば、本医薬組成物は、２５～２７ｍＭの酢酸（例えば、２５ｍＭ又は２６．７５ｍＭ）中に^２２５Ａｃ－ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６及びＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６を約０．５ｍｇ／ｍＬの総量で、０．５％のアスコルビン酸ナトリウム、及び滅菌水中に０．０４％ポリソルベート２０（好ましくは、約５．５のｐＨ）を含有する。ある特定の実施形態によれば、^２２５Ａｃ－ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６の放射能^２２５Ａｃ線量は、予測投薬時に４ｍＬ（約２ｍｇのｈ１１Ｂ６質量）中、約５０、約１００、約１５０、又は約２００μＣｉを標的とする。他の実施形態によれば、^２２５Ａｃ－ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６の放射能^２２５Ａｃ線量は、投薬時に２００μＣｉ超（例えば、約２５０μＣｉ又は約３００μＣｉ又は約３５０μＣｉなど）を標的とし、例えば、用量は、予測投薬時に、約８ｍＬ中に約２５０μＣｉ、又は約８ｍＬ中に約３００μＣｉ、又は約８ｍＬ中に約３５０μＣｉ（例えば、約２ｍｇのｈ１１Ｂ６当たり、又は用量当たり約４ｍｇ若しくは約６ｍｇ若しくは約８ｍｇ若しくは約１０ｍｇの質量）を含み得る。

【0293】

一実施形態によれば、本医薬組成物は、２５～２７ｍＭの酢酸（例えば、２５ｍＭ又は２６．７５ｍＭ）中に約０．５ｍｇ／ｍＬの総量の^２２５Ａｃ－ＴＯＰＡ－ｈ１１Ｂ６及びＴＯＰＡ－ｈ１１Ｂ６、０．５％のアスコルビン酸ナトリウム、及び滅菌水中に０．０４％ポリソルベート２０（好ましくは、約５．５のｐＨ）を含有する。ある特定の実施形態によれば、^２２５Ａｃ－ＴＯＰＡ－ｈ１１Ｂ６の放射能^２２５Ａｃ線量は、予測投薬時に４ｍＬ（約２ｍｇのｈ１１Ｂ６質量）中、約５０、約１００、約１５０、又は約２００μＣｉを標的とする。他の実施形態によれば、^２２５Ａｃ－ＴＯＰＡ－ｈ１１Ｂ６の放射能^２２５Ａｃ線量は、投薬時に２００μＣｉ超（例えば、約２５０μＣｉ又は約３００μＣｉ又は約３５０μＣｉなど）を標的とし、例えば、用量は、予測投薬時に、約８ｍＬ中に約２５０μＣｉ、又は約８ｍＬ中に約３００μＣｉ、又は約８ｍＬ中に約３５０μＣｉ（例えば、約２ｍｇのｈ１１Ｂ６当たり、又は用量当たり約４ｍｇ若しくは約６ｍｇ若しくは約８ｍｇ若しくは約１０ｍｇの質量）を含み得る。

【0294】

列挙された実施形態
本発明の番号付けされた例示的な実施形態を、以下に提供する。
１．患者におけるがんの治療方法であって、
治療有効量の、放射性コンジュゲートと１つ又は２つ以上の医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を患者に投与することを含み、
放射性コンジュゲートが、ｈＫ２に対する結合特異性を有する抗体又は抗原結合断片にコンジュゲートされた少なくとも１つの放射性金属錯体を含み、
放射性金属錯体が、放射性金属を含み、
放射性金属が、投薬時に、医薬組成物の用量当たり約５０μＣｉ～約３５０μＣｉの標的放射能を提供する、方法。
１Ａ．患者におけるがんの治療方法であって、
治療有効量の、放射性コンジュゲートと１つ又は２つ以上の医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を患者に投与することを含み、
放射性コンジュゲートが、ｈＫ２に対する結合特異性を有する抗体又は抗原結合断片にコンジュゲートされた少なくとも１つの放射性金属錯体を含み、
放射性金属錯体が、放射性金属を含み、
放射性金属が、投薬時に、医薬組成物の用量当たり約３５０μＣｉ～約５００μＣｉの標的放射能を提供する、方法。
２．放射性コンジュゲートが、ｈＫ２に対する結合特異性を有する抗体にコンジュゲートされた少なくとも１つの放射性金属錯体を含む、実施形態１又は１Ａに記載の方法。
３．抗体が、配列番号１及び配列番号２及び配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、並びに配列番号４及び配列番号５及び配列番号６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、実施形態２に記載の方法。
４．抗体が、配列番号８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、実施形態２又は３に記載の方法。
５．抗体が、配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、実施形態２又は３に記載の方法。
６．抗体が、配列番号１０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖定常領域、及び配列番号１１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖定常領域を含む、実施形態２～５のいずれか１つに記載の方法。
７．抗体が、配列番号１０のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、及び配列番号１１のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む、実施形態２～５のいずれか１つに記載の方法。
８．抗体が、配列番号１２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖、及び配列番号１３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖を含む、実施形態２～７のいずれか１つに記載の方法。
９．抗体が、配列番号１２のアミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号１３のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、実施形態２～７のいずれか１つに記載の方法。
１０．放射性金属が、^２２５Ａｃ、^１１１Ｉｎ、^１７７Ｌｕ、^３２Ｐ、^４７Ｓｃ、^６７Ｃｕ、^７７Ａｓ、^８９Ｓｒ、^９０Ｙ、^９９Ｔｃ、^１０５Ｒｈ、^１０９Ｐｄ、^１１１Ａｇ、^１３１Ｉ、^１３４Ｃｅ、^１４９Ｔｂ、^１５２Ｔｂ、^１５５Ｔｂ、^１５３Ｓｍ、^１５９Ｇｄ、^１６５Ｄｙ、^１６６Ｈｏ、^１６９Ｅｒ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^１９４Ｉｒ、^１９８Ａｕ、^１９９Ａｕ、^２１１Ａｔ、^２１２Ｐｂ、^２１２Ｂｉ、^２１３Ｂｉ、^２２３Ｒａ、^２５５Ｆｍ、及び^２２７Ｔｈからなる群から選択される、実施形態１～９又は１Ａのいずれか１つに記載の方法。
１１．放射性金属が、^２２５Ａｃである、実施形態１～９又は１Ａのいずれか１つに記載の方法。
１２．放射性金属錯体が、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０，四酢酸（ＤＯＴＡ）、Ｓ－２－（４－イソチオシアナトベンジル）－１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４，７－三酢酸（ＮＯＴＡ）、１，４，８，１１－テトラアザシクロドセダン（tetraazacyclodocedan）－１，４，８，１１－四酢酸（ＴＥＴＡ）、３，６，９，１５－テトラアザビシクロ［９．３．１］－ペンタデカ－１（１５），１１，１３－トリエン－４－（Ｓ）－（４－イソチオシアナトベンジル）－３，６，９－三酢酸（ＰＣＴＡ）、５－Ｓ－（４－アミノベンジル）－１－オキサ－４，７，１０－トリアザシクロドデカン－４，７，１０－トリス（酢酸）（ＤＯ３Ａ）、及びそれらの誘導体からなる群から選択されるキレート剤を含む、実施形態１～１１又は１Ａのいずれか１つに記載の方法。
１３．放射性金属錯体が、ＤＯＴＡであるキレート剤を含む、実施形態１～１１又は１Ａのいずれか１つに記載の方法。
１３Ａ．放射性金属錯体が、ＴＯＰＡであるキレート剤を含む、実施形態１～１１又は１Ａのいずれか１つに記載の方法。
１４．放射性金属錯体が、ＤＯＴＡにキレート化された^２２５Ａｃを含む、実施形態１～１３又は１Ａのいずれか１つに記載の方法。
１４Ａ．放射性金属錯体が、ＴＯＰＡにキレート化された^２２５Ａｃを含む、実施形態１～１１又は１Ａのいずれか１つに記載の方法。
１５．放射性コンジュゲートが、（ａ）式（ＩＶ）

【0295】

【化25】

（式中、
Ｒ_１が、水素であり、Ｒ_２が、－Ｌ_１－Ｒ_４であり、
あるいは、Ｒ_１が、－Ｌ_１－Ｒ_４であり、Ｒ_２が、水素であり、
Ｒ_３が、水素であり、
あるいは、Ｒ_２及びＲ_３が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５員若しくは６員シクロアルキルを形成し、５員若しくは６員シクロアルキルが、－Ｌ_１－Ｒ_４で任意選択的に置換されており、
Ｌ_１が、存在しないか、若しくはリンカーであり、
Ｒ_４が、抗体である）の化合物若しくはその医薬的に許容される塩、又は
（ｂ）式（Ｖ）

【0296】

【化26】

（式中、
Ｌ_１が、存在しないか、若しくはリンカーであり、
Ｒ_４が、抗体である）の化合物若しくはその医薬的に許容される塩にキレート化された放射性金属を含み、
例えば、放射性コンジュゲートを形成するために使用されるキレート剤は、以下の式：

【0297】

【化27】

の化合物又はその医薬的に許容される塩である、実施形態１～１１又は１Ａのいずれか１つに記載の方法。
１６．放射性金属が、^２２５Ａｃであり、放射性金属が、約２ｍｇの全抗体当たり約２５μＣｉ～約３５０μＣｉ、又は約２ｍｇの全抗体当たり約５０μＣｉ～約３５０μＣｉの標的比放射能を提供する、実施形態２～１５又は１３Ａ又は１４Ａのいずれか１つに記載の方法。
１６Ａ．放射性金属が、^２２５Ａｃであり、放射性金属が、約２ｍｇの全抗体～約１０ｍｇの全抗体当たり（例えば、約４ｍｇの全抗体当たり）約２５μＣｉ～約３５０μＣｉ又は約２ｍｇの全抗体～約１０ｍｇの全抗体当たり（例えば、約４ｍｇの全抗体当たり）約５０μＣｉ～約３５０μＣｉの標的比放射能を提供する、実施形態２～１５又は１３Ａ又は１４Ａのいずれか１つに記載の方法。
１７．放射性金属が、^２２５Ａｃであり、放射性金属が、約２ｍｇの全抗体当たり約２５μＣｉ～約３００μＣｉ、又は約２ｍｇの全抗体当たり約５０μＣｉ～約３００μＣｉの標的比放射能を提供する、実施形態２～１５又は１３Ａ又は１４Ａのいずれか１つに記載の方法。
１７Ａ．放射性金属が、^２２５Ａｃであり、放射性金属が、約２ｍｇの全抗体～約１０ｍｇの全抗体当たり（例えば、約４ｍｇの全抗体当たり）約２５μＣｉ～約３００μＣｉ、又は約２ｍｇの全抗体～約１０ｍｇの全抗体当たり（例えば、約４ｍｇの全抗体当たり）約５０μＣｉ～約３００μＣｉの標的比放射能を提供する、実施形態２～１５又は１３Ａ又は１４Ａのいずれか１つに記載の方法。
１８．放射性金属が、^２２５Ａｃであり、放射性金属が、約２ｍｇの全抗体当たり約２５μＣｉ～約２５０μＣｉ、又は約２ｍｇの全抗体当たり約５０μＣｉ～約２５０μＣｉの標的比放射能を提供する、実施形態２～１５又は１３Ａ又は１４Ａのいずれか１つに記載の方法。
１８Ａ．放射性金属が、^２２５Ａｃであり、放射性金属が、約２ｍｇの全抗体～約１０ｍｇの全抗体当たり（例えば、約４ｍｇの全抗体当たり）約２５μＣｉ～約２５０μＣｉ、又は約２ｍｇの全抗体～約１０ｍｇの全抗体当たり（例えば、約４ｍｇの全抗体当たり）約５０μＣｉ～約２５０μＣｉの標的比放射能を提供する、実施形態２～１５又は１３Ａ又は１４Ａのいずれか１つに記載の方法。
１９．放射性金属が、^２２５Ａｃであり、放射性金属が、約２ｍｇの全抗体当たり約２５μＣｉ～約２００μＣｉ、又は約２ｍｇの全抗体当たり約５０μＣｉ～約２００μＣｉの標的比放射能を提供する、実施形態２～１５又は１３Ａ又は１４Ａのいずれか１つに記載の方法。
２０．放射性金属が、^２２５Ａｃであり、放射性金属が、約２ｍｇの全抗体当たり約２５μＣｉ～約１５０μＣｉ、又は約２ｍｇの全抗体当たり約５０μＣｉ～約１５０μＣｉの標的比放射能を提供する、実施形態２～１５又は１３Ａ又は１４Ａのいずれか１つに記載の方法。
２１．放射性金属が、^２２５Ａｃであり、放射性金属が、約２ｍｇの全抗体当たり約２５μＣｉ～約１００μＣｉ、又は約２ｍｇの全抗体当たり約５０μＣｉ～約１００μＣｉの標的比放射能を提供する、実施形態２～１５又は１３Ａ又は１４Ａのいずれか１つに記載の方法。
２２．放射性金属が、^２２５Ａｃであり、放射性金属が、約２ｍｇの全抗体当たり約１５０μＣｉ～約２５０μＣｉの標的比放射能を提供する、実施形態２～１５又は１３Ａ又は１４Ａのいずれか１つに記載の方法。
２３．放射性金属が、^２２５Ａｃであり、放射性金属が、約２ｍｇの全抗体当たり約５０μＣｉの標的比放射能を提供する、実施形態２～１５又は１３Ａ又は１４Ａのいずれか１つに記載の方法。
２４．放射性金属が、^２２５Ａｃであり、放射性金属が、約２ｍｇの全抗体当たり約１００μＣｉの標的比放射能を提供する、実施形態２～１５又は１３Ａ又は１４Ａのいずれか１つに記載の方法。
２５．放射性金属が、^２２５Ａｃであり、放射性金属が、約２ｍｇの全抗体当たり約１５０μＣｉの標的比放射能を提供する、実施形態２～１５又は１３Ａ又は１４Ａのいずれか１つに記載の方法。
２６．放射性金属が、^２２５Ａｃであり、放射性金属が、約２ｍｇの全抗体当たり約２００μＣｉの標的比放射能を提供する、実施形態２～１５又は１３Ａ又は１４Ａのいずれか１つに記載の方法。
２７．医薬組成物が、約１μＣｉ／ｍＬ～約１００μＣｉ／ｍＬ、又は約５μＣｉ／ｍＬ～約７５μＣｉ／ｍＬ、又は約１０μＣｉ／ｍＬ～約６０μＣｉ／ｍＬ、又は約１２．５μＣｉ／ｍＬ～約５０μＣｉ／ｍＬ、又は約１２．５μＣｉ／ｍＬ、又は約２５μＣｉ／ｍＬ、又は約３７．５μＣｉ／ｍＬ、又は約５０μＣｉ／ｍＬの標的放射能濃度を含む、実施形態２～２６又は１３Ａ又は１４Ａ又は１６Ａ又は１７Ａ又は１８Ａのいずれか１つに記載の方法。
２８．医薬組成物が、約１ｍｇ～約５ｍｇの全抗体、又は約１ｍｇ～約４ｍｇの全抗体を含む、実施形態２～２６又は１３Ａ又は１４Ａ又は１６Ａ又は１７Ａ又は１８Ａのいずれか１つに記載の方法。
２８Ａ．医薬組成物が、約１ｍｇ～約１０ｍｇの全抗体、又は約２ｍｇ～約８ｍｇの全抗体を含む、実施形態２～２６又は１３Ａ又は１４Ａ又は１６Ａ又は１７Ａ又は１８Ａのいずれか１つに記載の方法。
２９．医薬組成物が、約１ｍｇ～約４ｍｇの全抗体を含む、実施形態２～２６又は１３Ａ又は１４Ａ又は１６Ａ又は１７Ａ又は１８Ａのいずれか１つに記載の方法。
３０．医薬組成物が、約１ｍｇ～約３ｍｇの全抗体を含む、実施形態２～２６又は１３Ａ又は１４Ａ又は１６Ａ又は１７Ａ又は１８Ａのいずれか１つに記載の方法。
３１．医薬組成物が、約１．５～約２．５ｍｇの全抗体を含む、実施形態２～２６又は１３Ａ又は１４Ａ又は１６Ａ又は１７Ａ又は１８Ａのいずれか１つに記載の方法。
３２．医薬組成物が、約２ｍｇの全抗体を含む、実施形態２～２６又は１３Ａ又は１４Ａ又は１６Ａ又は１７Ａ又は１８Ａのいずれか１つに記載の方法。
３２Ａ．医薬組成物が、約４ｍｇの全抗体又は約８ｍｇの全抗体を含む、実施形態２～２６又は１３Ａ又は１４Ａ又は１６Ａ又は１７Ａ又は１８Ａのいずれか１つに記載の方法。
３３．１つ又は２つ以上の医薬的に許容される賦形剤が、１つ又は２つ以上の放射線防護剤を含む、実施形態１～３１又は１Ａ又は１３Ａ又は１４Ａ又は１６Ａ又は１７Ａ又は１８Ａ又は２８Ａのいずれか１つに記載の方法。
３４．１つ又は２つ以上の放射線防護剤が、アスコルビン酸ナトリウム、ゲンチシン酸、又はそれらの組み合わせを含む、実施形態３２又は３２Ａに記載の方法。
３５．１つ又は２つ以上の放射線防護剤が、アスコルビン酸ナトリウムを含む、実施形態３２又は３２Ａに記載の方法。
３６．１つ又は２つ以上の放射線防護剤が、ゲンチシン酸を含む、実施形態３２又は３２Ａに記載の方法。
３７．１つ又は２つ以上の医薬的に許容される賦形剤が、１つ又は２つ以上の界面活性剤を更に含む、実施形態１～３５又は１Ａ又は１３Ａ又は１４Ａ又は１６Ａ又は１７Ａ又は１８Ａ又は２８Ａ又は３２Ａのいずれか１つに記載の方法。
３８．１つ又は２つ以上の界面活性剤が、ポリソルベート２０を含む、実施形態３６に記載の方法。
３９．１つ又は２つ以上の医薬的に許容される賦形剤が、酢酸緩衝剤を更に含む、実施形態１～３７又は１Ａ又は１３Ａ又は１４Ａ又は１６Ａ又は１７Ａ又は１８Ａ又は２８Ａ又は３２Ａのいずれか１つに記載の方法。
４０．医薬組成物が、放射性コンジュゲート、アスコルビン酸ナトリウム、ポリソルベート２０、酢酸緩衝剤、及び水を含む（ｐＨ調整のために酢酸が任意選択的に添加され得る）、実施形態１～３８又は１Ａ又は１３Ａ又は１４Ａ又は１６Ａ又は１７Ａ又は１８Ａ又は２８Ａ又は３２Ａのいずれか１つに記載の方法。
４１．医薬組成物が、水中において放射性コンジュゲート、約２４～２８ｍＭの酢酸、約０．２５～０．７５％のアスコルビン酸ナトリウム、及び約０．０１～０．１５％のポリソルベート２０を含む、実施形態１～３８又は１Ａ又は１３Ａ又は１４Ａ又は１６Ａ又は１７Ａ又は１８Ａ又は２８Ａ又は３２Ａのいずれか１つに記載の方法。
４２．医薬組成物が、水中において放射性コンジュゲート、約２５ｍＭの酢酸、約０．５％のアスコルビン酸ナトリウム、及び約０．０４％のポリソルベート２０を含む、実施形態１～３８又は１Ａ又は１３Ａ又は１４Ａ又は１６Ａ又は１７Ａ又は１８Ａ又は２８Ａ又は３２Ａのいずれか１つに記載の方法。
４３．医薬組成物が、水中において放射性コンジュゲート、約２６．７５ｍＭの酢酸、約０．５％のアスコルビン酸ナトリウム、及び約０．０４％のポリソルベート２０を含む、実施形態１～３８又は１Ａ又は１３Ａ又は１４Ａ又は１６Ａ又は１７Ａ又は１８Ａ又は２８Ａ又は３２Ａのいずれか１つに記載の方法。
４４．医薬組成物が、約５～約６（例えば、約５．５）のｐＨを有する、実施形態１～４２又は１Ａ又は１３Ａ又は１４Ａ又は１６Ａ又は１７Ａ又は１８Ａ又は２８Ａ又は３２Ａのいずれか１つに記載の方法。
４５．医薬組成物が、いかなる保存剤も含有しない、実施形態１～４３又は１Ａ又は１３Ａ又は１４Ａ又は１６Ａ又は１７Ａ又は１８Ａ又は２８Ａ又は３２Ａのいずれか１つに記載の方法。
４６．医薬組成物が、いかなるスクロースも含有しない、実施形態１～４４又は１Ａ又は１３Ａ又は１４Ａ又は１６Ａ又は１７Ａ又は１８Ａ又は２８Ａ又は３２Ａのいずれか１つに記載の方法。
４７．医薬組成物が、いかなるモノサッカライド、ジサッカライド、オリゴサッカライド、又はポリサッカライドも含有しない、実施形態１～４４又は１Ａ又は１３Ａ又は１４Ａ又は１６Ａ又は１７Ａ又は１８Ａ又は２８Ａ又は３２Ａのいずれか１つに記載の方法。
４８．医薬組成物が、いかなるモノサッカライド又はジサッカライドも含有しない、実施形態１～４４又は１Ａ又は１３Ａ又は１４Ａ又は１６Ａ又は１７Ａ又は１８Ａ又は２８Ａ又は３２Ａのいずれか１つに記載の方法。
４９．医薬組成物が、いかなるジサッカライドも含有しない、実施形態１～４４又は１Ａ又は１３Ａ又は１４Ａ又は１６Ａ又は１７Ａ又は１８Ａ又は２８Ａ又は３２Ａのいずれか１つに記載の方法。
５０．医薬組成物が、約２～８℃の温度範囲で、少なくとも約７２時間、又は少なくとも約９６時間、又は少なくとも約１２０時間安定である、実施形態１～４８又は１Ａ又は１３Ａ又は１４Ａ又は１６Ａ又は１７Ａ又は１８Ａ又は２８Ａ又は３２Ａのいずれか１つに記載の方法。
５１．医薬組成物の用量が、約１ｍＬ～約２０ｍＬ、又は約１ｍＬ～約１０ｍＬ、又は約２ｍＬ～約６ｍＬ、又は約３ｍＬ～約５ｍＬ、又は約４ｍＬの体積を有する、実施形態２～４９又は１３Ａ又は１４Ａ又は１６Ａ又は１７Ａ又は１８Ａ又は２８Ａ又は３２Ａのいずれか１つに記載の方法。
５２．医薬組成物の用量が、約４ｍＬの用量当たり約２ｍｇの全抗体を含む、実施形態２～４９又は１３Ａ又は１４Ａ又は１６Ａ又は１７Ａ又は１８Ａ又は２８Ａ又は３２Ａのいずれか１つに記載の方法。
５３．医薬組成物が、約０．１～１．０ｍｇ／ｍＬ、又は約０．４～０．６ｍｇ／ｍＬ、又は約０．５ｍｇ／ｍＬの量で全抗体を含む、実施形態２～５１又は１３Ａ又は１４Ａ又は１６Ａ又は１７Ａ又は１８Ａ又は２８Ａ又は３２Ａのいずれか１つに記載の方法。
５４．医薬組成物が、非放射標識抗体（例えば、ＤＯＴＡ－ｍＡｂ、例えば、ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６などのコンジュゲート中間体）を更に含み、非放射標識抗体が、放射性金属錯体にコンジュゲートされた抗体と同じ抗体である、実施形態２～５２又は１３Ａ又は１４Ａ又は１６Ａ又は１７Ａ又は１８Ａ又は２８Ａ又は３２Ａのいずれか１つに記載の方法。
５５．コンジュゲートされた抗体及び非放射標識抗体の総量が、約１０ｍｇ、又は約９ｍｇ、又は約８ｍｇ、又は約７ｍｇ、又は約６ｍｇ、又は約５ｍｇ、又は約４ｍｇ、又は約３ｍｇ、又は約２ｍｇを超えない、実施形態５３に記載の方法。
５６．医薬組成物を患者に静脈内投与することを含む、実施形態１～５４又は１Ａ又は１３Ａ又は１４Ａ又は１６Ａ又は１７Ａ又は１８Ａ又は２８Ａ又は３２Ａのいずれか１つに記載の方法。
５７．放射性金属をコンジュゲート中間体にキレート化して、放射性コンジュゲートを形成してから、約１６８時間以内、又は約１４４時間以内、又は約１２０時間以内、又は約９６時間以内、又は約７２時間以内、又は約４８時間以内、又は約２４時間以内に、医薬組成物を患者に投与することを含む、実施形態１～５５又は１Ａ又は１３Ａ又は１４Ａ又は１６Ａ又は１７Ａ又は１８Ａ又は２８Ａ又は３２Ａのいずれか１つに記載の方法。
５８．医薬組成物を患者に約４週間毎に１回投与することを含む、実施形態１～５６又は１Ａ又は１３Ａ又は１４Ａ又は１６Ａ又は１７Ａ又は１８Ａ又は２８Ａ又は３２Ａのいずれか１つに記載の方法。
５９．医薬組成物を患者に約８週間毎に１回投与することを含む、実施形態１～５６又は１Ａ又は１３Ａ又は１４Ａ又は１６Ａ又は１７Ａ又は１８Ａ又は２８Ａ又は３２Ａのいずれか１つに記載の方法。
６０．医薬組成物を患者に約１２週間毎に１回投与することを含む、実施形態１～５６又は１Ａ又は１３Ａ又は１４Ａ又は１６Ａ又は１７Ａ又は１８Ａ又は２８Ａ又は３２Ａのいずれか１つに記載の方法。
６１．がんが、前立腺がんである、実施形態１～５９又は１Ａ又は１３Ａ又は１４Ａ又は１６Ａ又は１７Ａ又は１８Ａ又は２８Ａ又は３２Ａのいずれか１つに記載の方法。
６２．がんが、非限局性前立腺がんである、実施形態１～５９又は１Ａ又は１３Ａ又は１４Ａ又は１６Ａ又は１７Ａ又は１８Ａ又は２８Ａ又は３２Ａのいずれか１つに記載の方法。
６３．がんが、転移性前立腺がんである、実施形態１～５９又は１Ａ又は１３Ａ又は１４Ａ又は１６Ａ又は１７Ａ又は１８Ａ又は２８Ａ又は３２Ａのいずれか１つに記載の方法。
６４．がんが、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）である、実施形態１～５９又は１Ａ又は１３Ａ又は１４Ａ又は１６Ａ又は１７Ａ又は１８Ａ又は２８Ａ又は３２Ａのいずれか１つに記載の方法。
６５．がんが、転移性去勢抵抗性前立腺がん（ｍＣＲＰＣ）である、実施形態１～５９又は１Ａ又は１３Ａ又は１４Ａ又は１６Ａ又は１７Ａ又は１８Ａ又は２８Ａ又は３２Ａのいずれか１つに記載の方法。
６６．がんが、腺がんを有するｍＣＲＰＣである、実施形態１～５９又は１Ａ又は１３Ａ又は１４Ａ又は１６Ａ又は１７Ａ又は１８Ａ又は２８Ａ又は３２Ａのいずれか１つに記載の方法。
６７．患者のテストステロン去勢レベルが、約５０ｎｇ／ｄＬ以下である、実施形態１～６５又は１Ａ又は１３Ａ又は１４Ａ又は１６Ａ又は１７Ａ又は１８Ａ又は２８Ａ又は３２Ａのいずれか１つに記載の方法。
６８．患者が、少なくとも１つのアンドロゲン受容体（ＡＲ）標的療法に以前に曝露されていた、実施形態１～６６又は１Ａ又は１３Ａ又は１４Ａ又は１６Ａ又は１７Ａ又は１８Ａ又は２８Ａ又は３２Ａのいずれか１つに記載の方法。
６９．ＡＲ標的療法が、酢酸アビラテロン、エンザルタミド、アパルタミド、ダロルタミド、又は前述のいずれかの組み合わせである、実施形態６７に記載の方法。
７０．患者が、以前に化学療法を受けていた、実施形態１～６８又は１Ａ又は１３Ａ又は１４Ａ又は１６Ａ又は１７Ａ又は１８Ａ又は２８Ａ又は３２Ａのいずれか１つに記載の方法。
７１．化学療法が、タキサンの投与を含んでいた、実施形態６９に記載の方法。
７２．患者が、以前に精巣摘出又は内科的去勢を受けていた、実施形態１～７０又は１Ａ又は１３Ａ又は１４Ａ又は１６Ａ又は１７Ａ又は１８Ａ又は２８Ａ又は３２Ａのいずれか１つに記載の方法。
７３．患者が、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト又はアンタゴニストによる進行中のアンドロゲン除去療法を受けている、実施形態１～７１又は１Ａ又は１３Ａ又は１４Ａ又は１６Ａ又は１７Ａ又は１８Ａ又は２８Ａ又は３２Ａのいずれか１つに記載の方法。
７４．用量を患者に単回投与で投与することを含む、実施形態１～７２又は１Ａ又は１３Ａ又は１４Ａ又は１６Ａ又は１７Ａ又は１８Ａ又は２８Ａ又は３２Ａのいずれか１つに記載の方法。
７５．用量を２回以上の部分用量の複数回投与で投与することを含む、実施形態１～７２又は１Ａ又は１３Ａ又は１４Ａ又は１６Ａ又は１７Ａ又は１８Ａ又は２８Ａ又は３２Ａのいずれか１つに記載の方法。
７５Ａ．用量を２回の部分用量（例えば、２回の４ｍＬの部分用量）で投与することを含む、実施形態７５に記載の方法。
７６．医薬組成物であって、
放射性コンジュゲートと１つ又は２つ以上の医薬的に許容される賦形剤とを含み、
放射性コンジュゲートが、ｈＫ２に対する結合特異性を有する抗体又は抗原結合断片にコンジュゲートされた少なくとも１つの放射性金属錯体を含み、
放射性金属錯体が、放射性金属を含む、医薬組成物。
７７．１つ又は２つ以上の医薬的に許容される賦形剤が、１つ又は２つ以上の放射線防護剤を含む、実施形態７６に記載の医薬組成物。
７８．放射性コンジュゲートが、ｈＫ２に対する結合特異性を有する抗体にコンジュゲートされた少なくとも１つの放射性金属錯体を含む、実施形態７６又は７７に記載の医薬組成物。
７９．抗体が、配列番号１及び配列番号２及び配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、並びに配列番号４及び配列番号５及び配列番号６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、実施形態７８に記載の医薬組成物。
８０．抗体が、配列番号８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、実施形態７８又は７９に記載の医薬組成物。
８１．抗体が、配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、実施形態７８又は７９に記載の医薬組成物。
８２．抗体が、配列番号１０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖定常領域、及び配列番号１１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖定常領域を含む、実施形態７８～８１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
８３．抗体が、配列番号１０のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、及び配列番号１１のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む、実施形態７８～８１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
８４．抗体が、配列番号１２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖、及び配列番号１３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖を含む、実施形態７８～８３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
８５．抗体が、配列番号１２のアミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号１３のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、実施形態７８～８３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
８６．放射性金属が、^２２５Ａｃ、^１１１Ｉｎ、^１７７Ｌｕ、^３２Ｐ、^４７Ｓｃ、^６７Ｃｕ、^７７Ａｓ、^８９Ｓｒ、^９０Ｙ、^９９Ｔｃ、^１０５Ｒｈ、^１０９Ｐｄ、^１１１Ａｇ、^１３１Ｉ、^１３４Ｃｅ、^１４９Ｔｂ、^１５２Ｔｂ、^１５５Ｔｂ、^１５３Ｓｍ、^１５９Ｇｄ、^１６５Ｄｙ、^１６６Ｈｏ、^１６９Ｅｒ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^１９４Ｉｒ、^１９８Ａｕ、^１９９Ａｕ、^２１１Ａｔ、^２１２Ｐｂ、^２１２Ｂｉ、^２１３Ｂｉ、^２２３Ｒａ、^２５５Ｆｍ、及び^２２７Ｔｈからなる群から選択される、実施形態７６～８５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
８７．放射性金属が、^２２５Ａｃである、実施形態７６～８５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
８８．放射性金属錯体が、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０，四酢酸（ＤＯＴＡ）、Ｓ－２－（４－イソチオシアナトベンジル）－１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４，７－三酢酸（ＮＯＴＡ）、１，４，８，１１－テトラアザシクロドセダン（tetraazacyclodocedan）－１，４，８，１１－四酢酸（ＴＥＴＡ）、３，６，９，１５－テトラアザビシクロ［９．３．１］－ペンタデカ－１（１５），１１，１３－トリエン－４－（Ｓ）－（４－イソチオシアナトベンジル）－３，６，９－三酢酸（ＰＣＴＡ）、５－Ｓ－（４－アミノベンジル）－１－オキサ－４，７，１０－トリアザシクロドデカン－４，７，１０－トリス（酢酸）（ＤＯ３Ａ）、及びそれらの誘導体からなる群から選択されるキレート剤を含む、実施形態７６～８７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
８９．放射性金属錯体が、ＤＯＴＡであるキレート剤を含む、実施形態７６～８７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
９０．放射性金属錯体が、ＤＯＴＡにキレート化された^２２５Ａｃを含む、実施形態７６～８９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
９１．放射性コンジュゲートが、（ａ）式（ＩＶ）

【0298】

【化28】

（式中、
Ｒ_１が、水素であり、Ｒ_２が、－Ｌ_１－Ｒ_４であり、
あるいは、Ｒ_１が、－Ｌ_１－Ｒ_４であり、Ｒ_２が、水素であり、
Ｒ_３が、水素であり、
あるいは、Ｒ_２及びＲ_３が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５員若しくは６員シクロアルキルを形成し、５員若しくは６員シクロアルキルが、－Ｌ_１－Ｒ_４で任意選択的に置換されており、
Ｌ_１が、存在しないか、若しくはリンカーであり、
Ｒ_４が、抗体である）の化合物若しくはその医薬的に許容される塩、又は
（ｂ）式（Ｖ）

【0299】

【化29】

（式中、
Ｌ_１が、存在しないか、若しくはリンカーであり、
Ｒ_４が、抗体である）の化合物若しくはその医薬的に許容される塩にキレート化された放射性金属を含み、
例えば、放射性コンジュゲートを形成するために使用されるキレート剤は、以下の式：

【0300】

【化30】

の化合物又はその医薬的に許容される塩である、実施形態７６～８７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
９２．１つ又は２つ以上の放射線防護剤が、アスコルビン酸ナトリウム、ゲンチシン酸、又はそれらの組み合わせを（例えば、約０．１～約５ｗ／ｖ％、又は約０．１～約４ｗ／ｖ％、又は約０．１～約３ｗ／ｖ％、約０．１～約２ｗ／ｖ％、又は約０．１～約１ｗ／ｖ％、又は約０．２５～約０．７５ｗ／ｖ％、又は約０．５ｗ／ｖ％の量で）含む、実施形態７７～９１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
９３．１つ又は２つ以上の放射線防護剤が、アスコルビン酸ナトリウムを（例えば、約０．１～約５ｗ／ｖ％、又は約０．１～約４ｗ／ｖ％、又は約０．１～約３ｗ／ｖ％、約０．１～約２ｗ／ｖ％、又は約０．１～約１ｗ／ｖ％、又は約０．２５～約０．７５ｗ／ｖ％、又は約０．５ｗ／ｖ％の量で）含む、実施形態７７～９１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
９４．１つ又は２つ以上の放射線防護剤が、ゲンチシン酸を（例えば、約０．１～約５ｗ／ｖ％、又は約０．１～約４ｗ／ｖ％、又は約０．１～約３ｗ／ｖ％、約０．１～約２ｗ／ｖ％、又は又は約０．１～約１ｗ／ｖ％、又は約０．２５～約０．７５ｗ／ｖ％、又は約０．５ｗ／ｖ％の量で）含む、実施形態７７～９１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
９５．１つ又は２つ以上の医薬的に許容される賦形剤が、１つ又は２つ以上の界面活性剤を更に含む、実施形態７６～９４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
９６．１つ又は２つ以上の界面活性剤が、ポリソルベート２０を含む、実施形態９５に記載の医薬組成物。
９７．１つ又は２つ以上の医薬的に許容される賦形剤が、酢酸緩衝剤を更に含む、実施形態７６～９６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
９８．放射性コンジュゲート、アスコルビン酸ナトリウム、ポリソルベート２０、酢酸緩衝剤、及び水を含む（ｐＨ調整のために酢酸が任意選択的に添加され得る）、実施形態７６～９７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
９９．水中において放射性コンジュゲート、約２４～２８ｍＭ酢酸、約０．２５～０．７５ｗ／ｖ％のアスコルビン酸ナトリウム、及び約０．０１～０．１５ｗ／ｖ％のポリソルベート２０を含む、実施形態７６～９７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１００．水中において放射性コンジュゲート、約２５ｍＭの酢酸、約０．５ｗ／ｖ％のアスコルビン酸ナトリウム、及び約０．０４ｗ／ｖ％のポリソルベート２０を含む、実施形態７６～９７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１０１．水中において放射性コンジュゲート、約２６．７５ｍＭの酢酸、約０．５ｗ／ｖ％のアスコルビン酸ナトリウム、及び約０．０４ｗ／ｖ％のポリソルベート２０を含む、実施形態７６～９７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１０２．医薬組成物が、約５～約６（例えば、約５．５）のｐＨを有する、実施形態７６～１０１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１０３．医薬組成物が、いかなる保存剤も含有しない、実施形態７６～１０１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１０４．医薬組成物が、いかなるスクロースも含有しない、実施形態７６～１０３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１０５．医薬組成物が、いかなるモノサッカライド、ジサッカライド、オリゴサッカライド、又はポリサッカライドも含有しない、実施形態７６～１０３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１０６．医薬組成物が、いかなるモノサッカライド又はジサッカライドも含有しない、実施形態７６～１０３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１０７．医薬組成物が、いかなるジサッカライドも含有しない、実施形態７６～１０３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１０８．１つ又は２つ以上の医薬的に許容される賦形剤が、水中において酢酸緩衝剤、アスコルビン酸ナトリウム、及びポリソルベート２０からなるか、又はそれらから本質的になる、実施形態７６～１０３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１０９．医薬組成物が、静脈内投与用に製剤化されている、実施形態７６～１０８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１１０．医薬組成物が、約２～８℃の温度範囲で、少なくとも７２時間、又は少なくとも９６時間、又は少なくとも１２０時間安定である、実施形態７６～１０９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１１１．放射性コンジュゲートが、抗体にコンジュゲートされた、平均約１～約４、又は約２～約３のキレート剤分子を含む、実施形態７７～１１０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１１２．放射性金属が、^２２５Ａｃであり、放射性金属が、約２ｍｇの全抗体当たり約５０μＣｉ～約３５０μＣｉの比放射能を提供する、実施形態７７～１１１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１１２Ａ．放射性金属が、^２２５Ａｃであり、放射性金属が、約２ｍｇ～約１０ｍｇの全抗体当たり約５０μＣｉ～約３５０μＣｉの比放射能を提供する、実施形態７７～１１１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１１２Ｂ．放射性金属が、^２２５Ａｃであり、放射性金属が、約２ｍｇ～約１０ｍｇの全抗体当たり約３５０μＣｉ～約５００μＣｉの比放射能を提供する、実施形態７７～１１１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１１３．放射性金属が、^２２５Ａｃであり、放射性金属が、約２ｍｇの全抗体当たり約５０μＣｉ～約３００μＣｉの比放射能を提供する、実施形態７７～１１１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１１３Ａ．放射性金属が、^２２５Ａｃであり、放射性金属が、約２ｍｇ～約１０ｍｇの全抗体当たり約５０μＣｉ～約３００μＣｉの比放射能を提供する、実施形態７７～１１１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１１４．放射性金属が、^２２５Ａｃであり、放射性金属が、約２ｍｇの全抗体当たり約５０μＣｉ～約２５０μＣｉの比放射能を提供する、実施形態７７～１１１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１１４Ａ．放射性金属が、^２２５Ａｃであり、放射性金属が、約２ｍｇ～約１０ｍｇの全抗体当たり約５０μＣｉ～約２５０μＣｉの比放射能を提供する、実施形態７７～１１１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１１５．放射性金属が、^２２５Ａｃであり、放射性金属が、約２ｍｇの全抗体当たり約５０μＣｉ～約２００μＣｉの比放射能を提供する、実施形態７７～１１１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１１６．放射性金属が、^２２５Ａｃであり、放射性金属が、約２ｍｇの全抗体当たり約５０μＣｉ～約１５０μＣｉの比放射能を提供する、実施形態７７～１１１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１１７．放射性金属が、^２２５Ａｃであり、放射性金属が、約２ｍｇの全抗体当たり約５０μＣｉ～約１００μＣｉの比放射能を提供する、実施形態７７～１１１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１１８．放射性金属が、^２２５Ａｃであり、放射性金属が、投薬時に約２ｍｇの全抗体当たり約５０μＣｉ～約２００μＣｉの標的比放射能を提供する、実施形態７７～１１１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１１９．放射性金属が、^２２５Ａｃであり、放射性金属が、投薬時に約２ｍｇの全抗体当たり約５０μＣｉの標的比放射能を提供する、実施形態７７～１１１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１２０．放射性金属が、^２２５Ａｃであり、放射性金属が、投薬時に約２ｍｇの全抗体当たり約１００μＣｉの標的比放射能をもたらす、実施形態７７～１１１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１２１．放射性金属が、^２２５Ａｃであり、放射性金属が、投薬時に約２ｍｇの全抗体当たり約１５０μＣｉの標的比放射能を提供する、実施形態７７～１１１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１２２．放射性金属が、^２２５Ａｃであり、放射性金属が、投薬時に約２ｍｇの全抗体当たり約２００μＣｉの標的比放射能をもたらす、実施形態７７～１１１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１２２Ａ．放射性金属が、^２２５Ａｃであり、放射性金属が、投薬時に約４ｍｇの全抗体当たり約３００μＣｉの標的比放射能を提供する、実施形態７７～１１１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１２３．約１ｍｇ～約２０ｍｇの全抗体を含む、実施形態７７～１２２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１２４．約１ｍｇ～約１０ｍｇの全抗体を含む、実施形態７７～１２２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１２５．約１ｍｇ～約５ｍｇの全抗体を含む、実施形態７７～１２２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１２６．約２ｍｇの全抗体を含む、実施形態７７～１２２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１２７．約１０ｍｇの全抗体を含む、実施形態７７～１２２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１２８．コンジュゲート中間体及び放射性コンジュゲートの総量を約０．１～１．０ｍｇ／ｍＬの量で含む、実施形態７７～１２７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１２９．コンジュゲート中間体及び放射性コンジュゲートの総量を約０．４～０．６ｍｇ／ｍＬの量で含む、実施形態７７～１２７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１３０．コンジュゲート中間体及び放射性コンジュゲートの総量を約０．５ｍｇ／ｍＬの量で含む、実施形態７７～１２７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１３１．非放射標識抗体（例えば、ＤＯＴＡ－ｍＡｂ、例えば、ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６などのコンジュゲート中間体）を更に含み、非放射標識抗体が、放射性金属錯体にコンジュゲートされた抗体と同じ抗体である、実施形態７７～１２７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１３２．コンジュゲートされた抗体及び非放射性標識抗体の総量が、約１０ｍｇ、又は約９ｍｇ、又は約８ｍｇ、又は約７ｍｇ、又は約６ｍｇ、又は約５ｍｇ、又は約４ｍｇ、又は約３ｍｇ、又は約２ｍｇを超えない、実施形態１３１に記載の医薬組成物。
１３３．患者においてがんを治療するための方法であって、治療有効量の実施形態７６～１３２又は１１２Ａ又は１１２Ｂ又は１１３Ａ又は１１４Ａ又は１２２Ａのいずれか１つに記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、方法。
１３４．医薬組成物を患者に約４週間毎に１回投与することを含む、実施形態１３３に記載の方法。
１３５．医薬組成物を患者に約８週間毎に１回投与することを含む、実施形態１３３に記載の方法。
１３６．医薬組成物を患者に約１２週間毎に１回投与することを含む、実施形態１３３に記載の方法。
１３７．がんが、前立腺がんである、実施形態１３３～１３６のいずれか１つに記載の方法。
１３８．がんが、非限局性前立腺がんである、実施形態１３３～１３６のいずれか１つに記載の方法。
１３９．がんが、転移性前立腺がんである、実施形態１３３～１３６のいずれか１つに記載の方法。
１４０．がんが、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）である、実施形態１３３～１３６のいずれか１つに記載の方法。
１４１．がんが、転移性去勢抵抗性前立腺がん（ｍＣＲＰＣ）である、実施形態１３３～１３６のいずれか１つに記載の方法。
１４２．がんが、腺がんを有するｍＣＲＰＣである、実施形態１３３～１３６のいずれか１つに記載の方法。
１４３．患者のテストステロン去勢レベルが、約５０ｎｇ／ｄＬ以下である、実施形態１３３～１４２のいずれか１つに記載の方法。
１４４．患者が、少なくとも１つのアンドロゲン受容体（ＡＲ）標的療法に以前に曝露されていた、実施形態１３３～１４３のいずれか１つに記載の方法。
１４５．ＡＲ標的療法が、酢酸アビラテロン、エンザルタミド、アパルタミド、ダロルタミド、又は前述のいずれかの組み合わせである、実施形態１４４に記載の方法。
１４６．患者が、以前に化学療法を受けていた、実施形態１３３～１４５のいずれか１つに記載の方法。
１４７．化学療法が、タキサンの投与を含んでいた、実施形態１４６に記載の方法。
１４８．患者が、以前に精巣摘出又は内科的去勢を受けていた、実施形態１３３～１４７のいずれか１つに記載の方法。
１４９．患者が、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト又はアンタゴニストによる進行中のアンドロゲン除去療法を受けている、実施形態１３３～１４８のいずれか１つに記載の方法。
１５０．がん、例えば、ｍＣＲＰＣなどの前立腺の治療に使用するための、実施形態７６～１３２又は１１２Ａ又は１１２Ｂ又は１１３Ａ又は１１４Ａ又は１２２Ａのいずれか１つに記載の医薬組成物。
１５１．実施形態７６～１３２又は１１２Ａ又は１１２Ｂ又は１１３Ａ又は１１４Ａ又は１２２Ａのいずれか１つに記載の医薬組成物の作製方法であって、第１の中間体組成物及び第２の中間体組成物を組み合わせて、医薬組成物を形成することを含み、第１の中間体組成物が、放射性コンジュゲートを含み、第２の中間体組成物が、コンジュゲート中間体を含み、いかなる放射性コンジュゲートも含有しない、方法。
１５２．放射性コンジュゲート及びコンジュゲート中間体が、同じ抗体を含む、実施形態１５１に記載の方法。
１５３．放射性コンジュゲート及びコンジュゲート中間体が、同じ抗体及び同じキレート剤を含む、実施形態１５１に記載の方法。
１５４．第１の中間組成物及び第２の中間組成物が、同じ医薬的に許容される賦形剤を含む、実施形態１５１～１５３のいずれか１つに記載の方法。
１５５．第１の中間組成物及び第２の中間組成物が、同じ医薬的に許容される賦形剤を同じ量又は実質的に同じ量で含む、実施形態１５１～１５３のいずれか１つに記載の方法。
１５６．放射性金属をコンジュゲート中間体にキレート化して、放射性コンジュゲートを形成することを更に含む、実施形態１５１～１５５のいずれか１つに記載の方法。

【0301】

上記の列挙された実施形態１～１５６、又は１６Ａ、１７Ａ、１８Ａ、２８Ａ、３２Ａ、７５Ａ、１１２Ａ、１１２Ｂ、１１３Ａ、１１４Ａ、又は１２２Ａのいずれか１つを含む特定の実施形態によれば、放射性コンジュゲートは、^２２５Ａｃ－ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６である。

【0302】

上記の列挙された実施形態１～１５６、又は１６Ａ、１７Ａ、１８Ａ、２８Ａ、３２Ａ、７５Ａ、１１２Ａ、１１２Ｂ、１１３Ａ、１１４Ａ、又は１２２Ａのいずれか１つを含む特定の実施形態によれば、放射性コンジュゲートは、（例えば、図６Ａ～図６Ｃに図示される）^２２５Ａｃ－ＴＯＰＡ－ｈ１１Ｂ６などのＴＯＰＡ－［Ｃ７］－フェニルチオ尿素－ｈ１１Ｂ６抗体コンジュゲートである。

【0303】

以下の実施例は、本発明の本質を更に説明することを意図している。以下の実施例は、本発明を限定しないことを理解されたい。

【実施例】

【0304】

以下の実施例で用いられるｈ１１Ｂ６抗体は、配列番号１２による重鎖及び配列番号１３による軽鎖を含む。

【0305】

実施例１：ヒトにおける^１１１Ｉｎ－ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６の第０相画像試験
^１１１Ｉｎ－ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６のファースト・イン・ヒューマンの第０相画像試験を行って、進行前立腺がんを有する対象においてｈＫ２を標的とする放射線免疫療法の可能性を決定した。（臨床試験識別子ＮＣＴ０４１１６１６４）。

【0306】

２ｍｇの［１１１Ｉｎ］－ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６（名目上１８５ＭＢｑ［１１１Ｉｎ］）の単回低速ボーラス注入を、８ｍｇのｈ１１Ｂ６とともに、又はそれなしで、静脈内投与した。患者に投与した製剤は、２５ｍＭの酢酸、８．５％のスクロース（ｗ／ｖ）、０．０４％のポリソルベート２０（ｗ／ｖ）、ｐＨ５．５中の０．５ｍｇ／ｍＬの^１１１Ｉｎ－ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６であった。この製剤のＵＶ及び放射線ＨＰＬＣクロマトグラムを得た。図１Ａ及び図１Ｂを参照されたい。

【0307】

少なくとも２週間、有害事象（adverse event、ＡＥ）について患者を観察した。少なくとも１回のＳＰＥＣＴ／ＣＴスキャンを含む連続ガンマカメラ造影を、投与後８日まで実施した。連続血液試料を２週間にわたって得て、血清放射能及びｈ１１Ｂ６タンパク質レベルを決定した。正常器官の線量測定は、ＯＬＩＮＤＡ－ＥＸＭを使用して推定した。

【0308】

最初の６人の患者の結果を、表１に要約する。治療は、全ての患者において許容され、有害事象はなく、唾液腺を含むいかなる器官にも高度蓄積の証拠はなかった。初期分布体積は、血管区画に限定されているようであった。全ての患者において、血管区画からの放射能の低速のクリアランスが、骨格及び非骨格病変に対する漸進的な標的化とともに観察された。骨及び軟組織転移に限局化されたｈ１１Ｂ６ ｍＡｂは、有意な正常組織内取り込みを有さず、唾液腺を残した。血清薬物動態及び重要な正常器官（肝臓、脾臓、腎臓）生体内分布の両方は、２ｍｇ及び１０ｍｇの抗体質量で抗体の生物学的挙動には本質的に差がないことを露呈した。

【0309】

【表2】

【0310】

実施例２：^２２５Ａｃ－ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６を含む製剤「Ａ」の調製
ｈ１１Ｂ６にコンジュゲートしたアクチニウムを含む製剤を調製するために、第０相で使用したものと同じ製剤を作製したが、^１１１Ｉｎ－ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６を^２２５Ａｃ－ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６で置き換えた。２６．７５ｍＭの酢酸中に０．５ｍｇ／ｍＬの^２２５Ａｃ－ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６、８．５％のスクロース（ｗ／ｖ）、及び０．０４％のポリソルベート２０（ｗ／ｖ）、ｐＨ５．５を含有する、「製剤Ａ」を調製した。放射線分解性分解物が、この製剤のＵＶ及び放射線ＨＰＬＣクロマトグラムにおいて観察された。図２Ａ及び図２Ｂを参照されたい。放射線分解性分解物は、製剤中のスクロースの放射線分解から生じるものと同定した。

【0311】

実施例３：^２２５Ａｃ－ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６を含む製剤「Ｂ」の調製
抗凍結剤であるスクロースは、一次放射線からの二次放射線分解性分解産物の形成のため、製剤Ａから排除した。形態は、凍結固体から液体溶液に修正した。しかしながら、スクロースの排除は、^２２５Ａｃ－ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６薬物製品の分解の加速、特にｈ１１Ｂ６抗体の分解の加速をもたらした。０．５％のｗ／ｖアスコルビン酸ナトリウム（ビタミンＣ）を犠牲的な放射線防護剤として添加して、分解を弱め、その結果、２６．７５ｍＭの酢酸中に０．５ｍｇ／ｍＬの^２２５Ａｃ－ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６、０．５％ｗ／ｖのアスコルビン酸ナトリウム（ビタミンＣ）、及び０．０４％のポリソルベート２０、ｐＨ５．５を含有する、「製剤Ｂ」が得られた。この製剤のＵＶ及び放射線ＨＰＬＣクロマトグラムを得た。図３Ａ～図３Ｄを参照されたい。^２２５Ａｃ－ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６薬物製品の分解は、製剤Ｂにおいて有意に低減した。

【0312】

実施例４：^２２５Ａｃ－ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６、及び^２２５Ａｃ－ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６を含む製剤「Ｂ」の製造
この実施例は、^２２５Ａｃ－ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６を含有する薬物製品の製造を記載するが、類似の方法はまた、^２２５Ａｃ－ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６の代わりに^２２５Ａｃ－ＴＯＰＡ－ｈ１１Ｂ６を含有する薬物製品の製造にも使用することができる。

【0313】

この実施例は、^２２５Ａｃ－ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６薬物製品及びこの薬物製品を含有する溶液の製造のためのプロセスを記載する。抗体ｈ１１Ｂ６は、例えば、米国特許第１０，１００，１２５号に記載されるように調製することができ、これは、参照により本明細書に組み込まれる。抗体ｈ１１Ｂ６はまた、ＣＨＯ ＤＧ４４由来細胞株及びＦｕｊｉｆｉｌｍ Ｄｉｏｓｙｎｔｈ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから市販されているｈＥＦ１αプロモータ二重遺伝子ベクターを使用して、米国特許第９，８７３，８９１号に記載の方法を使用して調製することもでき、これは、参照により本明細書に組み込まれる。

【0314】

前培養及び増殖に続いて、細胞培養物は、既知の濾過技法を使用して清澄化してもよい。濾液を濃縮し、緩衝剤（２５ｍＭのＮａＯＡｃ、ｐＨ５．５）中１０ｇ／Ｌの標的最終濃度になるまでダイアフィルターする。ｈ１１Ｂ６を、０．２μｍのフィルターを通して濾過し、滅菌バッグに充填し、コンジュゲーションの前に長期保存のために－６５℃以下で凍結してもよい。

【0315】

次いで、解凍したｈ１１Ｂ６を、ＤＯＴＡ（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸）のｈ１１Ｂ６へのその後のコンジュゲーションのために、５０ｍＭのビシン、１２０ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ８．５にダイアフィルターする（緩衝剤交換する）。前工程からの未透過液を反応器に移し、２５℃まで加温しながら撹拌する。ｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＡの水溶液を調製し、反応器に添加する。反応を、２５℃で２０時間維持した。コンジュゲーション反応の産物（ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６）を、２５ｍＭのＮａＯＡｃ、ｐＨ５．５での最終ダイアフィルトレーションのために未透過液容器に直接移す。次に、ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６コンジュゲート中間体を、０．２μｍのフィルターを通して濾過し、滅菌ポリカーボネート容器に充填し、長期保存のために－６５℃以下で凍結してもよい。

【0316】

コンジュゲーション反応は、ｈ１１Ｂ６ ｍＡｂのリジン側鎖のイプシロンアミノ基への複数のＤＯＴＡ分子の付加をもたらす。ｈ１１Ｂ６ ｍＡｂ分子当たりのＤＯＴＡ分子の数を示すコンジュゲート対抗体比（ＣＡＲ）は、オンライン質量分析を用いたＲＰ－ＨＰＬＣを使用するインタクト質量分析によって測定することができる。ｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＡの分子構造に基づいて、各ＤＯＴＡ残基は、抗体に５５２Ｄａの質量を付加し、これは、インタクト質量分析によって容易に検出することができる。試料の複雑さを低減するために、ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６コンジュゲート中間体をＰＮＧａｓｅ Ｆで処理して、Ｎ連結グリカンを除去し、カルボキシペプチダーゼＢで処理して、Ｃ末端リジン残基を除去した。２．６のＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６の平均ＣＡＲを、検出された全てのＣＡＲ種からの加重平均として計算した。

【0317】

^２２５Ａｃ－ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６薬物製品は、前駆体であるＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６コンジュゲート中間体から連続操作で製造され、これは、三塩化^２２５アクチニウムと反応して、１７０μＣｉ／ｍｇ以上の標的比放射能を有する^２２５アクチニウム－放射標識原薬を生成する。^２２５Ａｃ－ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６原薬を合成し、ＰＤ－１０カラム精製によって精製し、インサイツで製剤化する。以下に記載されるように、^２２５Ａｃ－ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６原薬をＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６及び再製剤化緩衝剤とブレンドすることによって、４つの薬物製品提示物（２ｍｇのタンパク質中、５０、１００、１５０、及び２００μＣｉ）を製造する。ブレンドした製品提示物を個々に滅菌濾過し、最終患者バイアルに無菌的に充填する。

【0318】

中間精製緩衝剤（２６．７５ｍＭの酢酸、０．０４％のポリソルベート２０、酢酸、ｐＨ５．５）を、最終配合精製緩衝剤のために調製し、使用前の３０日間以下にわたって、２～８℃で保存することができる。アスコルビン酸ナトリウムを中間精製緩衝剤に添加し、０．２μｍの滅菌フィルターを通して滅菌産物保持容器に濾過して、最終配合精製緩衝剤（２６．７５ｍＭの酢酸、０．５％（ｗ／ｖ）のアスコルビン酸ナトリウム、０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、酢酸、ｐＨ５．５）を生成する。

【0319】

ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６コンジュゲート中間体を、室温で解凍する。三塩化アクチニウムの溶液を、三硝酸アクチニウムを０．１Ｎの塩化水素酸に溶解することによって調製する（既に三塩化形態であるＡｃ－２２５の供給源を使用することもまた可能である）。三塩化アクチニウム（８００～１３００μＣｉ）を、４．４ｍｇのＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６及び酢酸ナトリウム緩衝剤とともにインキュベートし（事前に調製し、６ヶ月以下保存した酢酸でｐＨ調整）、ｐＨを６．５に調整する。次いで、^２２５Ａｃ－ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６を、事前に条件付けしたＰＤ－１０カラム上で精製し、最終精製緩衝剤で溶出する。精製後、放射能の量を測定する。

【0320】

４つの線量（５０、１００、１５０、及び２００μＣｉを達成するための調製物において、ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６コンジュゲート中間体を、最終再製剤化緩衝剤を使用して、０．５ｍｇ／ｍＬ（２６．７５ｍＭの酢酸、０．５％（ｗ／ｖ）のアスコルビン酸ナトリウム、０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、酢酸ｐＨ５．５）に再製剤化し、０．２μｍの滅菌フィルターを通して濾過する。次いで、^２２５Ａｃ－ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６を中間バイアルに分注して、所望の単位線量（患者への予測投与時間に、４ｍＬ中の５０、１００、１５０、及び２００μＣｉ）を達成し、再製剤化したＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６コンジュゲート中間体を、６．８ｍＬの体積まで添加して、薬物製品を生成する。次いで、薬物製品を０．２μｍの滅菌フィルターを通して濾過し、４．８ｍＬの体積まで無菌的に充填する。残りの薬物製品もまた、０．２μｍ滅菌フィルターを通して濾過し、薬物製品のリリース試験のために無菌的に充填する。薬物製品を直ちに２～８℃で保存する。

【0321】

したがって、放射標識薬物製品^２２５Ａｃ－ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６は、静脈内注射用の滅菌溶液として調製され、保存剤を含有しない。^２２５Ａｃ－ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６は、患者への予測投与時間に４つの薬物製品（drug product、ＤＰ）の単位線量：５０、１００、１５０、及び２００μＣｉで利用可能である。

【0322】

薬物製品の標的組成を、以下の表２に提供する。あるいは、^２２５Ａｃ－ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６及びＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６の代わりに、それぞれ^２２５Ａｃ－ＴＯＰＡ－ｈ１１Ｂ６及びＴＯＰＡ－ｈ１１Ｂ６を用いて、組成物を調製してもよい。

【0323】

【表3】

ａ標的充填体積（４．８ｍＬ）は、０．８ｍＬの過充填を含む。
ｂ較正時の標的活性濃度。
ｃ本明細書に記載されるように、^２２５Ａｃ－ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６をＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６及び再製剤化緩衝剤と組み合わせて、それぞれの薬物製品単位用量を生成する。

【0324】

実施例５Ａ：ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６安定性試験
この試験は、様々な環境条件及び様々な長さの時間の下に安定して置いたＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６原薬中間体（２５ｍＭの酢酸中に製剤化された１０ｍｇ／ｍＬ、ｐＨを５．５に調整）の属性を監視するために行った。原薬中間体（Drug Substance Intermediate、ＤＳＩ）を２０ｍＬのポリカーボネートボトルに９ｍＬの充填体積で等分することによって、研究試験品を調製した。

【0325】

【表4】

【0326】

安定性試験結果
推奨、加速、及び２つのストレス条件下で保持したＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６ ＤＳＩの安定性結果を、以下に列挙する。推奨保存条件で保持したＤＳＩの全ての時点で、アッセイ試験毎に観察された全ての試験パラメータ結果値は、約－６５℃の温度で約４８ヶ月以上の保存後、約－４０℃の温度で約６ヶ月以上の保存後、約５℃の温度で約６ヶ月以上の保存後、及び／又は約－６５℃の温度で約４年以上の保存後に保持した場合の安定性の最も好ましい実施形態と一致する基準を超えていた。特に注目すべきことに、加速条件（－４０℃）で６ヶ月間保持したＤＳＩ、及びストレス条件（５℃）で６ヶ月間保持したＤＳＩは、－６５℃で約４年以上保持した場合の安定性の好ましい実施形態と一致する結果を示した。

【0327】

ストレス条件（２５℃）で１ヶ月間保持したＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６ ＤＳＩの結果は、このストレス保存条件に曝露された原薬中間体について以下の分解速度を示した。

【0328】

－６５℃データ

【0329】

【表5】

【0330】

【表6】

【0331】

【表7】

ＳＥ－ＨＰＬＣ＝サイズ排除高速液体クロマトグラフィＨＭＷ＝高分子量；ＬＭＷ＝低分子量；ＣＥ－ＳＤＳ＝キャピラリ電気泳動ドデシル硫酸ナトリウム；ＬＣ＝軽鎖；ＨＣ＝重鎖；ＮＧＨＣ＝非グリコシル化重鎖；ＩｇＧ＝免疫グロブリンＧ；ＣＩＥＦ＝陽イオン交換；ＮＲ＝報告されず

【0332】

－４０℃データ

【0333】

【表8】

【0334】

【表9】

【0335】

【表10】

ＳＥ－ＨＰＬＣ＝サイズ排除高速液体クロマトグラフィＨＭＷ＝高分子量；ＬＭＷ＝低分子量；ＣＥ－ＳＤＳ＝キャピラリ電気泳動ドデシル硫酸ナトリウム；ＬＣ＝軽鎖；ＨＣ＝重鎖；ＮＧＨＣ＝非グリコシル化重鎖；ＩｇＧ＝免疫グロブリンＧ；ｃＩＥＦ＝キャピラリ等電点電気泳動；ＲＰ－ＨＰＬＣ＝逆相高速液体クロマトグラフィ

【0336】

５℃データ

【0337】

【表11】

【0338】

【表12】

【0339】

【表13】

ＳＥ－ＨＰＬＣ＝サイズ排除高速液体クロマトグラフィＨＭＷ＝高分子量；ＬＭＷ＝低分子量；ＣＥ－ＳＤＳ＝キャピラリ電気泳動ドデシル硫酸ナトリウム；ＬＣ＝軽鎖；ＨＣ＝重鎖；ＮＧＨＣ＝非グリコシル化重鎖；ＩｇＧ＝免疫グロブリンＧ；ｃＩＥＦ＝キャピラリ等電点電気泳動；ＲＰ－ＨＰＬＣ＝逆相高速液体クロマトグラフィ

【0340】

２５℃データ

【0341】

【表14】

【0342】

【表15】

【0343】

【表16】

ＳＥ－ＨＰＬＣ＝サイズ排除高速液体クロマトグラフィＨＭＷ＝高分子量；ＬＭＷ＝低分子量；ＣＥ－ＳＤＳ＝キャピラリ電気泳動ドデシル硫酸ナトリウム；ＬＣ＝軽鎖；ＨＣ＝重鎖；ＮＧＨＣ＝非グリコシル化重鎖；ＩｇＧ＝免疫グロブリンＧ；ｃＩＥＦ＝キャピラリ等電点電気泳動；ＲＰ－ＨＰＬＣ＝逆相高速液体クロマトグラフィ

【0344】

実施例５Ｂ：^１１１Ｉｎ－ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６安定性試験
この試験は、推奨保存条件下に安定して置いた^１１１Ｉｎ－ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６薬物製品（ＤＰ）属性を監視するために行った。研究試験品は、事前にストッパーで閉じ、蓋をし、圧着密封した１０Ｒホウケイ酸バイアルのセプタムを通して薬物製品を充填することによって、調製した。

【0345】

【表17】

【0346】

安定性試験結果
推奨及び加速の条件下で保持した^１１１Ｉｎ－ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６ ＤＰの安定性結果を、以下に列挙する。推奨保存条件で保持したＤＰの全ての時点で、アッセイ試験毎に観察された全ての試験パラメータ結果値は、約－４０℃の温度で約７２時間以上及び／又は約５℃の温度で約７２時間以上保存後に保持した場合の安定性の最も好ましい実施形態と一致する基準を超えていた。

【0347】

加速（５℃）で７２時間保持したＤＰの結果は、－４０℃で約７２時間以上保持した場合の安定性の好ましい実施形態と一致する結果を示した。

【0348】

４０℃データ

【0349】

【表18】

【0350】

【表19】

ＮＤ＝検出されず、ＨＭＷＳ＝高分子量種、ＬＭＷＳ＝低分子量種

【0351】

５℃データ

【0352】

【表20】

【0353】

【表21】

ＨＭＷＳ＝高分子量種、ＬＭＷＳ＝低分子量種、μＣｉ＝マイクロキュリー、ＮＤ＝検出されず

【0354】

実施例５Ｃ：^２２５Ａｃ－ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６安定性試験
この試験は、推奨保存条件下に安定して置いた^２２５Ａｃ－ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６薬物製品（５０μＣｉ及び２００μＣｉ）属性を監視するために行った。研究試験品は、事前に密封した１０Ｒ環状オレフィンポリマーバイアルのセプタムを通して薬物製品を充填することによって、調製した。

【0355】

【表22】

【0356】

安定性試験結果
推奨保存条件下で保持した^２２５Ａｃ－ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６ ＤＰの安定性結果を、以下に列挙する。推奨保存条件で保持したＤＰの全ての時点で、アッセイ試験毎に観察された全ての試験パラメータ結果値は、約９６時間の保存後に保持した場合の安定性の最も好ましい実施形態と一致する基準を超えた。

【0357】

２～８℃データ

【0358】

【表23】

【0359】

【表24】

【0360】

【表25】

【0361】

【表26】

ＳＥＣ＝サイズ排除クロマトグラフィ、ＨＭＷＳ＝高分子量種、ＬＭＷＳ＝低分子量種、μＣｉ＝マイクロキュリー

【0362】

実施例６：進行前立腺がんのための、ヒトカリクレイン－２（ｈＫ２）を標的とするアクチニウム－２２５標識抗体の使用（試験ＩＤ：ＮＣＴ０４６４４７７０；６９０８６４２０ＰＣＲ１００１）
この実施例は、ＡＲ標的療法中又はその後に疾患進行を有するｍＣＲＰＣを有する成人患者に投与される、^２２５Ａｃ－ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６の安全性、薬物動態、薬力学、及び予備的抗腫瘍活性を評価するためのファースト・イン・ヒューマンの第１相試験を記載する。実施例３及び４に記載の製剤Ｂを、第１相試験において患者に投与する。本明細書において考察されるように、^２２５Ａｃ－ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６は、ＤＯＴＡで標識され、α線粒子放出放射性核種^２２５Ａｃにキレート化された、ｈＫ２特異的モノクローナル抗体ｈ１１Ｂ６であり、ｈＫ２抗原を標的とする放射免疫療法である。この試験の患者コホートには、この実施例に記載の類似の臨床方法に従って、類似の医薬組成物を使用して、^２２５Ａｃ－ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６の代わりに^２２５Ａｃ－ＴＯＰＡ－ｈ１１Ｂ６が投与されることに留意されたい。

【0363】

主要な目的は、^２２５Ａｃ－ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６の安全性及び推奨される第２相用量（recommended Phase2 dose、ＲＰ２Ｄ）を決定すること、並びに用量制限毒性（dose-limiting toxicity、ＤＬＴ）を含む有害事象の発生率、持続期間、及び重症度を評価することである。副次的な目的及びエンドポイントは、予備的な抗腫瘍活性を評価し、^２２５Ａｃ－ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６の薬理学の更なる理解を提供する。例えば、表３を参照されたい。

【0364】

【表27】

^２２５Ａｃ－ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６を、少なくとも１つの新規ＡＲ標的療法に以前に曝露されていた、ｍＣＲＰＣを有する１８歳以上の成人男性に投与する。^２２５Ａｃ－ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６の投与は、２部構成：用量漸増（第１部）及び用量拡大（第２部）で行う。

【0365】

治療に対する応答は、ＰＣＷＧ３の応答基準に従って評価する。

【0366】

血液試料を採取して、血清放射能の薬物動態及びｈ１１Ｂ６抗体の濃度を特徴付け、^２２５Ａｃ－ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６の抗薬物抗体の存在を特徴付ける。

【0367】

^２２５Ａｃ－ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６の安全性は、身体検査、米国東海岸がん臨床試験グループ（Eastern Cooperative Oncology Group、ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス、心電図、臨床検査室試験、バイタルサイン、及び有害事象の監視によって評価する。心エコー図又はマルチゲート収集スキャンが、スクリーニング時に評価される。その後の評価は、臨床的に示される場合に行われる。有害事象の重症度は、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ（バージョン５．０）を使用して評価される。併用薬の使用が記録される。

【0368】

用量漸増の決定は、過量投与制御を伴う用量漸増（escalation with overdose control、ＥＷＯＣ）を用いた、ベイズロジスティック回帰モデル（Bayesian logistic regression model、ＢＬＲＭ）に基づく修正された連続再評価法（modified continual reassessment method、ｍＣＲＭ）によって支持される。

【0369】

組み入れ基準は、以下を含む：
各可能性のある患者は、以下の基準全てを満たす必要がある：

【0370】

【表28】

【0371】

除外基準は、以下を含む：
以下の基準のうちのいずれかを満たす可能性のあるいかなる患者も、除外される。

【0372】

【表29】

【0373】

Ａ．第１部：用量漸増
参加者は、^２２５Ａｃ－ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６の静脈内（ＩＶ）注射を、以下に記載の量で１回又は複数回用量で受ける。

【0374】

第１部では、５０μＣｉ／２ｍｇの^２２５Ａｃ－ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６を、第１の用量漸増コホートに投与する。この初期コホートにおいてＤＬＴ評価を行った後、放射性^２２５Ａｃ－ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６の次の用量レベルへの用量漸増は、薬物動態、薬力学、安全性、及び予備的な抗腫瘍活性を含むがこれらに限定されない、全ての利用可能な追加のデータの検討に基づく。

【0375】

表４は、２００μＣｉを超える（例えば、３００μＣｉ以上）用量を含む、可能性のある用量漸増経路を図示する、計画された（暫定）用量漸増スケジュールを示す。試験参加者の安全性を確保するために、中間の用量レベル増分が可能である。初期コホートは、５０μＣｉの放射能量の^２２５Ａｃ－ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６を受ける。漸増は、最初に５０μＣｉの増分で生じる。８週間毎に１回用量の投薬間隔を使用する。出発抗体（ｈ１１Ｂ６）の質量は、２ｍｇであり、最大１０ｍｇまで増加する可能性がある。最初は、抗体質量用量を、コホートにわたって放射能を増加させながら一定に保つ。

【0376】

【表30】

【0377】

この試験の参加者に投与される最終薬物製品には２つの成分：^２２５Ａｃ－ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６及び非標識ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６抗体がある。２つの成分は、単一のバイアル中で事前に混合されてもよい。２つの成分は、処方された放射能線量、及び２～１０ｍｇの間の全抗体質量で、各参加者の来診のために提供される。表５を参照されたい。

【0378】

【表31】

【0379】

２２５Ａｃ－ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６放射能治験製品は、ラテックスを含まないストッパー及びアルミニウムシールで閉じた環状オレフィンポリマーバイアル中の、注射用の単回使用、滅菌、冷蔵溶液である。２２５Ａｃ－ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６は、ｐＨ５．５の滅菌水中において２６．７５ｍＭの酢酸、０．５％のアスコルビン酸ナトリウム、及び０．０４％のポリソルベート２０で製剤化される。治験製品は、透明で無色からわずかに黄色であり、目に見える微粒子状物質を含まない。２２５Ａｃ－ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６バイアルを、２～８℃の温度範囲で冷蔵保存し、光から保護する。薬物製品は、いかなる保存剤も含有せず、単回使用のみのために設計される。診療所に供給されるバイアルは、実際の投与時間に応じて４．０±０．４ｍＬの最終用量中止を可能にするために、０．８ｍＬ（合計４．８ｍＬ）のオーバーフィルを含有する。２２５Ａｃ－ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６の放射能濃度は、最初に４ｍＬ（２ｍｇ）中の５０、１００、１５０、又は２００μＣｉを標的とし、続いて２００μＣｉを超える用量（例えば、３００μＣｉ、これは８ｍＬの総体積を有し、タンパク質濃度は２ｍｇ／４ｍＬであり、したがって予測投与時間で４ｍｇの総タンパク質となる）を標的とする。試験参加者の安全性を確保するために、中間の用量レベル増分が可能である。上記のように、この試験のための類似の治験製品は、追加の患者コホートについて、^２２５Ａｃ－ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６の代わりに、^２２５Ａｃ－ＴＯＰＡ－ｈ１１Ｂ６を含む。

【0380】

用量漸増は、ＥＷＯＣを用いたＢＬＲＭに基づく修正された連続再評価法によって導かれる、適応的用量漸増戦略を使用して支持される。

【0381】

ＲＰ２Ｄは、全ての利用可能な薬物動態、薬力学、安全性、及び有効性データの検討後に決定される。ＲＰ２Ｄが決定されると、患者を治療して、第２部におけるＲＰ２Ｄでの^２２５Ａｃ－ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６の安全性、薬物動態、薬力学、及び予備的な抗腫瘍活性を確認する。

【0382】

Ｂ．第２部：用量拡大
第２部では、第１部で決定された^２２５Ａｃ－ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６のＲＰ２Ｄを、１つ又は２つ以上のコホートの患者に投与する。

【0383】

全ての有害事象、及びＤＬＴの基準を満たす有害事象を再検討し、確認する。有害事象は、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥバージョン５．０に従って評価する。ＤＬＴの基準を、表６に概説する。

【0384】

上記のように、この試験の患者コホートには、この実施例に記載の類似の臨床方法に従って、^２２５Ａｃ－ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６の代わりに^２２５Ａｃ－ＴＯＰＡ－ｈ１１Ｂ６が投与される。

【0385】

【表32】

【0386】

結果測定を、表７に提供する。

【0387】

【表33】

【0388】

副次的評価項目を、表８に提供する。

【0389】

【表34】

【0390】

中間臨床結果
６９０８６４２０ＰＣＲ１００１研究において５０、１００、１５０、及び２００μＣｉの４つの放射能線量レベルにわたって^２２５Ａｃ－ＤＯＴＡ－ｈ１１Ｂ６を投与した転移性去勢抵抗性前立腺がん（ｍＣＲＰＣ）を有する２３人の参加者について、受けた用量の中央値は、２回用量（範囲：１～６回）であり、治療期間の中央値は、１．８７ヶ月（範囲：１～１０．８）であった。用量制限毒性（ＤＬＴ）は、４つの放射能線量レベルのいずれにおいても報告されなかった。

【0391】

これらの参加者について、最も頻繁に報告された（１５％以上）治療下で発生した有害事象（treatment-emergent adverse event、ＴＥＡＥ）は、疲労（３９．１％）、食欲減退（３４．８％）、下痢（２６．１％）、貧血及び血小板減少症（それぞれ２１．７％）、並びに悪心及び白血球減少症（それぞれ１７．４％）であった。これらの一般に報告されるＴＥＡＥの大部分は、グレード３の疲労を有する５０μＣｉの参加者１人、グレード４の血小板減少症を有する１５０μＣｉの参加者１人、及びグレード３の貧血を有する参加者２人（５０μＣｉが１人及び２００μＣｉが１人）を除いて、グレード１又は２のものである。治療下で発生した重篤な有害事象（serious adverse event、ＳＡＥ）が、２人の参加者について報告されており、１００μＣｉの参加者１人が低カリウム血症、及び１５０μＣｉの参加者１人が低カルシウム血症であった。１５０μＣｉの参加者１人は、血小板減少症のために中止したが、他の全ての中止した参加者は、進行性疾患又は他の理由によるものであった。いずれの参加者においても、用量低減は必要なかった。治療中の死亡は、観察されなかった。これらの参加者における有効性のシグナルには、例えば、１００ｕＣｉ以上の放射能線量での患者におけるベースラインからの５０％以上のＰＳＡ減少が含まれる。

【0392】

本明細書に引用又は記載する各特許、特許出願、及び刊行物の開示は、あらゆる目的のために各々、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【図1A】

【図1B】

【図2A】

【図2B】

【図3A】

【図3B】

【図3C】

【図3D】

【図4A】

【図4B】

【図5A】

【図5B】

【図5C】

【図6A】

【図6B】

【図6C】

【図7】

【配列表】

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【国際調査報告】