知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」
▶ ミラティ セラピューティクス， インコーポレイテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-06-04
(54)【発明の名称】併用療法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/519 20060101AFI20240528BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240528BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20240528BHJP
A61K 31/5383 20060101ALI20240528BHJP
A61K 31/506 20060101ALI20240528BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240528BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20240528BHJP
【ＦＩ】
A61K31/519
A61P35/00
A61K31/5377
A61K31/5383
A61K31/506
A61P43/00 105
A61P11/00
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023572798
(86)(22)【出願日】2022-05-24
(85)【翻訳文提出日】2024-01-23
(86)【国際出願番号】 US2022030697
(87)【国際公開番号】W WO2022251193
(87)【国際公開日】2022-12-01
(31)【優先権主張番号】63/194,140
(32)【優先日】2021-05-27
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/329,056
(32)【優先日】2022-04-08
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】518229401
【氏名又は名称】ミラティ セラピューティクス， インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110001173
【氏名又は名称】弁理士法人川口國際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ヘリング，ジェイコブ
(72)【発明者】
【氏名】ケッチャム，ジョン・マイケル
(72)【発明者】
【氏名】クヘア，シルピ
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC42
4C086CB09
4C086CB22
4C086GA02
4C086GA07
4C086GA08
4C086MA02
4C086MA03
4C086MA04
4C086NA05
4C086ZA59
4C086ZB21
4C086ZB26
(57)【要約】
本発明は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃがんを治療するための併用療法に関する。具体的には、本発明は、がんの治療を必要とする対象におけるがんを治療する方法であって、治療有効量のＳＯＳ１阻害剤と、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤との組み合わせを対象に投与することを含む、方法と、そのような組成物を含む薬学的組成物と、そのような組成物を含むキットと、その使用方法とに関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法であって、治療有効量のＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤アダグラシブ【化1】
【請求項2】
前記ＳＯＳ１阻害剤が、【化2】
【化3】
【化4】
【化5】
【化6】
【化7】
【化8】
【化9】
【請求項3】
前記ＳＯＳ１阻害剤が、【化10】
【請求項4】
前記方法が、以下の構造を有する化合物【化11】
【請求項5】
がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法であって、治療有効量の－ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤アダグラシブ
【化12】
－ＳＯＳ１阻害剤
【化13】
－ＭＥＫ阻害剤
【化14】
【請求項6】
前記ＳＯＳ１阻害剤化合物が、ＢＩ１７０１９６３である、請求項１に記載の方法。
【請求項7】
前記ＳＯＳ１阻害剤及び前記ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤が、同じ日に投与される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
前記ＳＯＳ１阻害剤及び前記ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤が、異なる日に投与される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
前記ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤が、最大耐用量で投与される、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
前記ＳＯＳ１阻害剤が、最大耐用量で投与される、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
前記ＳＯＳ１阻害剤及び前記ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤が各々、最大耐用量で投与される、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
前記ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤が、最大耐用量未満で投与される、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
前記ＳＯＳ １阻害剤が、最大耐用量未満で投与される、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
前記ＳＯＳ１阻害剤及び前記ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤が各々、最大耐用量未満で投与される、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
前記治療有効量の前記ＳＯＳ１阻害剤と前記ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤との前記組み合わせが、前記ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤のみによる治療と比較して、前記対象における全生存期間の増加、無増悪生存期間の増加、腫瘍増殖退縮の増加、腫瘍増殖阻害の増加、又は安定期間の増加をもたらす、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
前記治療有効量の前記ＳＯＳ１阻害剤と前記ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤との前記組み合わせが、前記ＳＯＳ１阻害剤のみによる治療と比較して、前記対象における全生存期間の増加、無増悪生存期間の増加、腫瘍増殖退縮の増加、腫瘍増殖阻害の増加、又は安定期間の増加をもたらす、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項17】
治療有効量の請求項１～１４のいずれか一項に記載のＳＯＳ１阻害剤とＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤アダグラシブとの組み合わせと、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
【請求項18】
細胞におけるＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ活性を阻害するための方法であって、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ活性の阻害が望まれる前記細胞を、有効量のＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤アダグラシブ【化15】
【請求項19】
前記ＳＯＳ１阻害剤が、【化16】
【化17】
【化18】
【化19】
【化20】
【化21】
【化22】
【化23】
【請求項20】
前記ＳＯＳ１阻害剤が、【化24】
【請求項21】
前記細胞を、以下の構造を有する化合物【化25】
【請求項22】
前記ＳＯＳ１阻害剤が、前記ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤に対するがん細胞の感受性を相乗的に増加させる、請求項１～１６及び１８～２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項23】
ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤に対するがん細胞の感受性を増加させるための方法であって、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ治療を受けている対象に、有効量の前記ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤アダグラシブ【化26】
【請求項24】
ＳＯＳ阻害剤が、【化27】
【請求項25】
前記方法が、以下の構造を有する化合物【化28】
【請求項26】
前記組み合わせ中の前記ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤の前記治療有効量が、１日当たり約０．０１～１００ｍｇ／ｋｇである、請求項１～１６又は１８～２５のずれか一項に記載の方法。
【請求項27】
前記組み合わせ中の前記ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤の前記治療有効量が、１日当たり約０．１～５０ｍｇ／ｋｇである、請求項２６に記載の方法。
【請求項28】
前記組み合わせ中の前記ＳＯＳ１阻害剤の前記治療有効量が、１日当たり約０．０１～１００ｍｇ／ｋｇである、請求項１～１６又は１８～２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項29】
前記組み合わせ中の前記ＳＯＳ１阻害剤の前記治療有効量が、１日当たり約０．１～５０ｍｇ／ｋｇである、請求項２８に記載の方法。
【請求項30】
前記がんが、心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫；肺：気管支原性がん（扁平上皮、未分化小細胞、未分化大細胞、腺がん）、肺胞（細気管支）がん、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮がん、腺がん、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（がん、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵（管腺がん、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺がん、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポージ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺がん、管状腺がん、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖路：腎（腺がん、ウィルムス腫瘍（腎芽細胞腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮がん、移行上皮がん、腺がん）、前立腺（腺がん、肉腫）、精巣（精上皮腫、テラトーマ、胚性がん腫、奇形がん、絨毛がん、肉腫、間質細胞がん、線維腫、乳腺線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝がん（肝細胞がん）、胆管がん、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；胆管：胆嚢がん、膨大部がん、胆管がん；骨：骨原性肉腫（骨肉種）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性ミエローマ、悪性巨細胞腫脊索腫、骨軟骨腫（osteochronfroma）（骨軟骨外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫及び巨細胞腫瘍；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形性膠芽腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、膠腫、肉腫）；婦人科系：子宮がん（子宮内膜がん（漿液性嚢胞がん、粘液性嚢胞腺がん、未分類がん）、顆粒膜－包膜細胞腫、セルトリ－ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮がん、上皮内がん、腺がん、線維肉腫、メラノーマ）、腟（明細胞がん、扁平上皮がん、ボツリソイド肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、ファロピウス管（がん）；血液系：血（骨髄性白血病（急性及び慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性ミエローマ、脊髄形成異常症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）；皮膚：悪性メラノーマ、基底細胞がん、扁平上皮細胞がん、カポージ肉腫、黒子異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾せん；及び副腎：神経芽細胞種からなる群から選択される、請求項１～１６及び１８～２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項31】
前記がんが前記がんが、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連がんである、請求項３０に記載の方法。
【請求項32】
前記がんが、非小細胞肺がんである、請求項３０に記載の方法。
【請求項33】
対象におけるＫＲａｓ Ｇ１２Ｃがんを治療するための、請求項１７に記載の薬学的組成物を含む、キット。
【請求項34】
前記薬学的組成物の投与のための説明書を有する添付文書を更に含む、請求項３３に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、がんの治療に有用な併用療法に関する。具体的には、本発明は、セブンレスの息子ホモログ１（Son of sevenless、ＳＯＳ１）阻害剤及びＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤の治療的に有効な組み合わせと、阻害剤を含む薬学的組成物と、組成物を含むキットと、その使用方法とに関する。
【背景技術】
【0002】
ＫＲａｓ阻害剤
カーステンラット肉腫２ウイルスがん遺伝子ホモログ（「ＫＲａｓ」）は、低分子量ＧＴＰアーゼであり、がん遺伝子のＲａｓファミリーのメンバーである。ＫＲａｓは、非活性（ＧＤＰ結合）状態と活性（ＧＴＰ結合）状態との間を循環する分子スイッチとして機能し、複数のチロシンキナーゼから受け取った上流の細胞シグナルを下流のエフェクターに伝達して、細胞増殖を含む様々なプロセスを調節する（例えば、Ａｌａｍｇｅｅｒ ｅｔ ａｌ．，（２０１３）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎ Ｐｈａｒｍｃｏｌ．１３：３９４－４０１参照）。
カーステンラット肉腫２ウイルスがん遺伝子ホモログ（「ＫＲａｓ」）は、低分子量ＧＴＰアーゼであり、がん遺伝子のＲａｓファミリーのメンバーである。ＫＲａｓは、非活性（ＧＤＰ結合）状態と活性（ＧＴＰ結合）状態との間を循環する分子スイッチとして機能し、複数のチロシンキナーゼから受け取った上流の細胞シグナルを下流のエフェクターに伝達して、細胞増殖を含む様々なプロセスを調節する（例えば、Ａｌａｍｇｅｅｒ ｅｔ ａｌ．，（２０１３）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎ Ｐｈａｒｍｃｏｌ．１３：３９４－４０１参照）。
【0003】
悪性腫瘍における活性化ＫＲａｓの役割は、３０年以上前に観察された（例えば、Ｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，（１９８２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７９（１１）：３６３７－３６４０参照）。ＫＲａｓの異常な発現は、全てのがんの最大２０％を占め、ＧＴＰ結合を安定化し、かつＫＲａｓの構成的活性化及び下流のシグナル伝達をもたらす発がん性ＫＲａｓ変異は、肺腺がんの２５～３０％で報告されている。（例えば、Ｓａｍａｔａｒ ａｎｄ Ｐｏｕｌｉｋａｋｏｓ（２０１４）Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ １３（１２）：９２８－９４２ ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｒｄ４２８参照）。ＫＲａｓ一次アミノ酸配列のコドン１２及び１３でミスセンス変異をもたらす単一ヌクレオチド置換は、肺腺がんにおけるこれらのＫＲａｓドライバー変異の約４０％を含み、Ｇ１２Ｃ塩基転換は最も一般的な活性化変異である（例えば、Ｄｏｇａｎ ｅｔ ａｌ．，（２０１２）Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１８（２２）：６１６９－６１７７オンライン公開２０１２年９月２６日ｄｏｉ：１０．１１５８／１０７８－０４３２．ＣＣＲ－１１－３２６５参照）。
【0004】
悪性腫瘍におけるＫＲａｓの周知の役割及び様々な腫瘍型におけるＫＲａｓのこれらの頻繁な変異の発見により、ＫＲａｓは、製薬業界のがん治療での非常に魅力的な標的となった。がんの治療のためのＫＲａｓの阻害剤を開発するための３０年間の大規模な発見努力にもかかわらず、ＫＲａｓ阻害剤は規制当局の承認を得るのに十分な安全性及び／又は有効性をまだ実証していない（例えば、ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ（２０１５）Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２１（８）：１７９７－１８０１参照）。
【0005】
ＫＲａｓ活性を阻害する化合物は、依然として非常に望ましく、研究中であり、グアニンヌクレオチド交換因子などのエフェクターを破壊するもの（例えば、Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．，（２０１２）Ａｇｎｅｗ Ｃｈｅｍ Ｉｎｔ Ｅｄ Ｅｎｇｌ．５１（２５）：６１４０－６１４３ ｄｏｉ：１０．１００２／ａｎｉｅ２０１２０１３５８参照）、並びにＫＲａｓ Ｇ１２Ｃを標的とするもの（例えば、Ｏｓｔｒｅｍ ｅｔ ａｌ．，（２０１３）Ｎａｔｕｒｅ ５０３：５４８－５５１参照）を含む。明らかに、ＫＲａｓの阻害剤、具体的には、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃを含むＫＲａｓ変異を活性化する阻害剤を開発するための継続的な関心及び努力が依然として払われている。
【0006】
本明細書に開示されるＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ酵素活性の強力な阻害剤であり、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異を保有する細胞株のインビトロ増殖を阻害する単剤活性を呈する一方で、任意の所与のＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤の相対的効力及び／又は観察される最大効果は、ＫＲａｓ変異細胞株の間で変動し得る。効力の範囲及び観察された最大効果についての理由は完全には理解されていないが、ある特定の細胞株は、異なる内因性耐性を有するようである。したがって、インビトロ及びインビボでのＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤の効力、有効性、治療指数、及び／又は臨床的利益を最大化するための代替的アプローチを開発する必要がある。
【0007】
ＳＯＳ１阻害剤
Ｒａｓファミリーは、ｖ－Ｋｉ－ｒａｓ２カーステンラット肉腫ウイルスがん遺伝子ホモログ（ＫＲａｓ）、神経芽細胞腫ＲＡＳウイルスがん遺伝子ホモログ（ＮＲＡＳ）、及びハーベイマウス肉腫ウイルスがん遺伝子（ＨＲａｓ）を含み、正常な状態及びがんを含む変化した状態における細胞分裂、増殖、及び機能を決定的に調節する（例えば、Ｓｉｍａｎｓｈｕ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ，２０１７．１７０（１）：ｐ．１７－３３；Ｍａｔｉｋａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｒｉｔ Ｒｅｖ Ｏｎｃｏｌ Ｈｅｍａｔｏｌ，２０１７．１１０：ｐ．１－１２参照）。ＲＡＳタンパク質は、受容体チロシンキナーゼ（receptor tyrosine kinase、ＲＴＫ）を含む上流シグナルによって活性化され、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（mitogen-activated protein kinase、ＭＡＰＫ）／細胞外シグナル調節キナーゼ（extracellular signal-regulated kinase、ＥＲＫ）経路などのいくつかの下流シグナル伝達経路にシグナルを伝達する。ＲＡＳシグナル伝達の過剰活性化は、ＲＡＳ遺伝子又はＲＡＳ経路の他の遺伝子における変異又は変化の結果として、がんにおいて頻繁に観察される。ＲＡＳ及びＲＡＳシグナル伝達を阻害するストラテジーの同定は、がん及びＲＡＳ調節疾患状態の治療に有用であると予測される。
Ｒａｓファミリーは、ｖ－Ｋｉ－ｒａｓ２カーステンラット肉腫ウイルスがん遺伝子ホモログ（ＫＲａｓ）、神経芽細胞腫ＲＡＳウイルスがん遺伝子ホモログ（ＮＲＡＳ）、及びハーベイマウス肉腫ウイルスがん遺伝子（ＨＲａｓ）を含み、正常な状態及びがんを含む変化した状態における細胞分裂、増殖、及び機能を決定的に調節する（例えば、Ｓｉｍａｎｓｈｕ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ，２０１７．１７０（１）：ｐ．１７－３３；Ｍａｔｉｋａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｒｉｔ Ｒｅｖ Ｏｎｃｏｌ Ｈｅｍａｔｏｌ，２０１７．１１０：ｐ．１－１２参照）。ＲＡＳタンパク質は、受容体チロシンキナーゼ（receptor tyrosine kinase、ＲＴＫ）を含む上流シグナルによって活性化され、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（mitogen-activated protein kinase、ＭＡＰＫ）／細胞外シグナル調節キナーゼ（extracellular signal-regulated kinase、ＥＲＫ）経路などのいくつかの下流シグナル伝達経路にシグナルを伝達する。ＲＡＳシグナル伝達の過剰活性化は、ＲＡＳ遺伝子又はＲＡＳ経路の他の遺伝子における変異又は変化の結果として、がんにおいて頻繁に観察される。ＲＡＳ及びＲＡＳシグナル伝達を阻害するストラテジーの同定は、がん及びＲＡＳ調節疾患状態の治療に有用であると予測される。
【0008】
ＲＡＳタンパク質は、不活性グアノシン二リン酸（guanosine diphosphate、ＧＤＰ）結合状態と活性グアノシン三リン酸（guanosine triphosphate、ＧＴＰ）結合状態との間を循環するグアノシン三リン酸（ＧＴＰアーゼ）である。ＲＡＳタンパク質は、内因性ＧＴＰ加水分解及びヌクレオチド交換の両方を呈し、これは外因性ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質（GTPase activating protein、ＧＡＰ）及びグアニン交換因子（guanine echange factor、ＧＥＦ）によって更に増強される。セブンレスの息子ホモログ１（ＳＯＳ１）は、ＧＤＰのＧＴＰへの交換を媒介し、それによってＲＡＳタンパク質を活性化するＧＥＦである。ＧＡＰ及びＧＥＦを通したこの調節は、正常な条件下で活性化及び非活性化が厳密に調節される機構である。３つ全てのＲＡＳタンパク質におけるいくつかの残基での変異は、がんにおいて頻繁に観察され、ＲＡＳが主に活性化状態のままであることがもたらされる（Ｓａｎｃｈｅｚ－Ｖｅｇａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，２０１８．１７３：ｐ．３２１－３３７ Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ，２０１８．１８：ｐ．７６７－７７７参照）。コドン１２及び１３における変異は、ＲＡＳタンパク質のＧＴＰ加水分解及び交換速度を破壊する。最近の生化学的分析は、これらの変異タンパク質が、それらの内因性ＧＴＰアーゼ活性に基づく活性化のためにヌクレオチドサイクリングを依然として必要とし、外因性ＧＡＰ及びＧＥＦに対する部分的な感受性を呈し得ることを実証した。したがって、変異ＲＡＳタンパク質は、ＳＯＳ１ ＧＥＦなどの上流因子の阻害に感受性である（Ｈｉｌｌｉｇ，２０１９；Ｐａｔｒｉｃｅｌｌｉ，２０１６；Ｌｉｔｏ，２０１６；Ｎｉｃｈｏｌｓ，２０１８）。
【0009】
哺乳動物細胞において同定されている３つの主要なＲＡＳ－ＧＥＦファミリーは、ＳＯＳ、ＲＡＳ－ＧＲＦ、及びＲＡＳ－ＧＲＰである（Ｒｏｊａｓ，２０１１）。ＲＡＳ－ＧＲＦ及びＲＡＳ－ＧＲＰは、それぞれ中枢神経系の細胞及び造血細胞において発現されるが、ＳＯＳファミリーは、遍在的に発現され、ＲＴＫシグナル伝達の変換に関与する。ＳＯＳファミリーは、ＳＯＳ１及びＳＯＳ２を含み、これらのタンパク質は、約７０％の配列同一性を共有する。ＳＯＳ１は、ＳＯＳ２の急速な分解に起因して、ＳＯＳ２よりもはるかに活性であるようである。マウスＳＯＳ２ノックアウトは、生存可能であるが、ＳＯＳ１ノックアウトは、胚性致死である。タモキシフェン誘導性ＳＯＳ１ノックアウトマウスモデルを使用して、成体マウスにおけるＳＯＳ１及びＳＯＳ２の役割を調べたところ、ＳＯＳ１ノックアウトは生存可能であったが、ＳＯＳ１／２ダブルノックアウトは生存不可能であったことが実証され（Ｂａｌｔａｎａｓ，２０１３）、これは、機能的冗長性及びＳＯＳ１の選択的阻害がＳＯＳ１－ＲＡＳ活性化疾患の治療に十分な治療指数を有し得ることを示唆している。
【0010】
ＳＯＳタンパク質は、増殖因子受容体結合タンパク質２（growth factor receptor bound protein 2、ＧＲＢ２）との相互作用を通してリン酸化ＲＴＫに動員される。原形質膜への動員は、ＳＯＳをＲＡＳに近接して配置し、ＳＯＳ媒介性ＲＡＳ活性化を可能にする。ＳＯＳタンパク質は、ヌクレオチド交換を促進する触媒結合部位を通して、並びにＳＯＳの触媒機能を増加させるＧＴＰ結合ＲＡＳファミリータンパク質を結合するアロステリック部位を通してＲＡＳに結合する（Ｆｒｅｅｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ，ＵＳＡ ２００６．１０３（４５）：ｐ．１６６９２－９７）。アロステリック部位への結合は、触媒部位の立体的閉塞を軽減し、したがって触媒部位の完全な活性化に必要とされる。アロステリック部位との相互作用後の触媒部位での活性コンホメーションの保持は、活性化状態における重要なドメインの強化された相互作用に起因して単離状態で維持される。ＳＯＳ１変異は、ヌーナン症候群、並びに肺腺がん、胎児性横紋筋肉腫、セルトリ細胞精巣腫瘍、及び皮膚の顆粒細胞腫瘍を含むいくつかのがんにおいて見出される（例えば、Ｄｅｎａｙｅｒ，Ｅ．，ｅｔ ａｌ，Ｇｅｎｅｓ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ Ｃａｎｃｅｒ，２０１０．４９（３）：ｐ．２４２－５２参照）。
【0011】
ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質（ＧＡＰ）は、ＲＡＳファミリーメンバーの低い内因性ＧＴＰアーゼ活性を刺激し、したがって、活性なＧＴＰ結合ＲＡＳタンパク質を不活性なＧＤＰ結合ＲＡＳタンパク質に変換するタンパク質である（例えば、Ｓｉｍａｎｓｈｕ，Ｄ．Ｋ．，Ｃｅｌｌ，２０１７，Ｒａｓ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｄｉｓｅａｓｅ参照）。ホスファターゼＰＴＰＮ１１（ＳＨＰ２）及びＧＥＦ ＳＯＳ１における活性化変化はがんにおいて生じる一方で、ＧＡＰニューロフィブロミン１（ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｏｍｉｎ １、ＮＦ－１）における不活性化変異及び機能喪失変化も生じて、ＳＯＳ１活性が対抗されず、ＲＡＳタンパク質を通した経路の下流の活性が上昇する状態が作り出される。
【0012】
ＭＥＫ阻害剤
マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（mitogen-activated protein kinase、ＭＡＰＫ）シグナル伝達経路は、様々な細胞活性（細胞増殖、生存、分化、及び運動性が挙げられるが、これらに限定されない）の調節に関与する。古典的なＭＡＰＫ経路は、Ｒａｓ（全ての動物細胞系統及び器官において発現される関連タンパク質のファミリー）、Ｒａｆ（レトロウイルスがん遺伝子に関連する３つのセリン／スレオニン特異的タンパク質キナーゼのファミリー）、ＭＥＫ（マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼ）、及びＥＲＫ（細胞外シグナル調節キナーゼ）からなり、細胞表面受容体で生成された増殖シグナルを、細胞質シグナル伝達を通して核内に順次中継する。
マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（mitogen-activated protein kinase、ＭＡＰＫ）シグナル伝達経路は、様々な細胞活性（細胞増殖、生存、分化、及び運動性が挙げられるが、これらに限定されない）の調節に関与する。古典的なＭＡＰＫ経路は、Ｒａｓ（全ての動物細胞系統及び器官において発現される関連タンパク質のファミリー）、Ｒａｆ（レトロウイルスがん遺伝子に関連する３つのセリン／スレオニン特異的タンパク質キナーゼのファミリー）、ＭＥＫ（マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼ）、及びＥＲＫ（細胞外シグナル調節キナーゼ）からなり、細胞表面受容体で生成された増殖シグナルを、細胞質シグナル伝達を通して核内に順次中継する。
【0013】
ＭＥＫ阻害剤は、Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫシグナル伝達経路を標的とし、それによって細胞増殖を阻害し、アポトーシスを誘導する。
【0014】
ＭＡＰＫ経路は、がんにおいて最も一般的に変異する発がん性経路の１つであり、この経路の調節解除は、頻繁に観察され、黒色腫、膵臓がん、肺がん、結腸直腸がん、及び乳がんを含むいくつかのがんの発がん及び維持において中心的な役割を果たす。（例えば、Ｎｅｕｚｉｌｌｅｔ ｅｔ ａｌ．，（２０１４）Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ １４１：１６０－１７１）。
【0015】
ＭＥＫに対して活性を呈するいくつかの阻害剤が開発されており、これらの阻害剤の多くは、ヒト臨床試験において研究されているか、又は研究されてきた。提供される組成物及び方法に好適なＭＥＫ阻害剤の例としては、セルメチニブ、６－（４－ブロモ－２－クロロアニリノ）－７－フルオロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－メチルベンズイミダゾール－５－カルボキサミド；ＡＺＤ８３３０、２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－１，５－ジメチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド；ＰＤ０３２５９０１、Ｎ－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド；ＰＤ３１８０８８、５－ブロモ－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド；レファメチニブ、Ｎ－［３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－６－メトキシフェニル］－１－［（２Ｓ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］シクロプロパン－１－スルホンアミド；ビニメチニブ、６－（４－ブロモ－２－フルオロアニリノ）－７－フルオロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－メチルベンズイミダゾール－５－カルボキサミド；ＲＯ４９８７６５５、３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－［（３－オキソオキサジナン－２－イル）メチル］ベンズアミド、ＲＯ５１２６７６６（ＶＳ－６７６６）、３－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－４－メチル－７－ピリミジン－２－イルオキシクロメン－２－オン；ＷＸ－５５４、ＨＬ－０８５；ＣｌｎＱ－０３；Ｇ－５７３、７－フルオロ－３－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－Ｎ－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ］フロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；ＰＤ１８４１６１、５－ブロモ－２－（２－クロロ－４－ヨードアニリノ）－Ｎ－（シクロプロピルメトキシ）－３，４－ジフルオロベンズアミド；ＲＯ５０６８７６０、（２Ｓ，３Ｓ）－２－［（４Ｒ）－４－［４－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ］フェニル］－２，５－ジオキソイミダゾリジン－１－イル］－Ｎ－（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）－３－フェニルブタンアミド；ＳＬ３２７、（Ｚ）－３－アミノ－３－（４－アミノフェニル）スルファニル－２－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ－２－エンニトリル；ＭＥＫ１６２（Ａｒｒｙ－１６２）、５－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－４－フルオロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキサミド；Ｔａｋ－７３３、（Ｒ）－３－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－６－フルオロ－５－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４，７（３Ｈ，８Ｈ）－ジオン；ＧＤＣ－０６２３、５－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド；Ｕ０１２６、（２Ｅ，３Ｅ）－２－（アミノ（（２－アミノフェニル）チオ）メチレン）－３－（アミノ（（３－アミノフェニル）チオ）メチレン）スクシノニトリル；トラメチニブ、Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－５－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－３，４，６，７－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）アセトアミド；ＢＩ－８４７３２５、（Ｅ）－３－（３－（（（４－（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）－２－オキソインドリン－６－イル）－Ｎ－エチルプロピオールアミド；ピマセルチブ、（Ｓ）－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－３－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）イソニコチンアミド；ＢＩＸ０２１８９、（Ｚ）－３－（（（３－（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－オキソインドリン－６－カルボキサミド；コビメチニブ、（３，４－ジフルオロ－２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）フェニル）（３－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－２－イル）アゼチジン－１－イル）メタノン；ＰＤ－９８０５９、２－（２－アミノ－３－メトキシフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン；ＡＰＳ－２－７９、６，７－ジメトキシ－Ｎ－（２－メチル－４－フェノキシフェニル）キナゾリン－４－アミン；ＰＤ１９８３０６、Ｎ－（シクロプロピルメトキシ）－３，４，５－トリフルオロ－２－（４－ヨード－２－メチルベンジル）ベンズアミド；ＣＩ－１０４０、２－（２－クロロ－４－ヨードベンジル）－Ｎ－（シクロプロピルメトキシ）－３，４－ジフルオロベンズアミド；ＳＬ３２７、（Ｚ）－３－アミノ－３－（（４－アミノフェニル）チオ）－２－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロニトリル、及びＢＩＸ０２１８８、（Ｚ）－３－（（（３－（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）－２－オキソインドリン－６－カルボキサミドが挙げられるが、これらに限定されない。
【0016】
これらのＭＥＫ阻害剤の構造は、例えば、Ｃｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｓｔａｔｕｓ ｏｆ ＭＥＫ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ２０１７，２２，１５５１、並びに米国特許第１０，３７０，３７４号及び同第１０，３２３，０３５号、並びに米国特許出願公開第２０１９／０１４４３８２号、同第２０１８／０３７０９４８号、同第２０１８／０２９６５３３号、同第２０１８／０１４７１９２号、同第２０１８／０１１８７１５号、同第２０１７／０２３１９６３号、同第２０１７／０１８３３４８号、同第２０１７／０１８３３３３号、同第２０１７／０１６６５２３号、同第２０１７／０１０１４０８号、同第２０１７／００９６３８８号、同第２０１６／０３３１７５３号、同第２０１６／０１６８１０３号、同第２０１６／０１６８１０２号、同第２０１６／０１３６１５０号、同第２０１６／０１０８０４１号、同第２０１５／０１４１３９９号、同第２０１５／０１３３４２４号、同第２０１５／００５１２０９号、同第２０１４／０３７８４６６号、同第２０１４／０２７５５２７号、同第２０１４／０１３５５１９号、同第２０１４／０１２８４４２号、同第２０１４／００８０８０４号、同第２０１３／０１５０５７３号、同第２０１３／００１８０７５号、同第２０１２／０２３８５９９号、同第２０１２／０２０８８５９号、同第２０１２／０１０７３０７号、同第２０１２／００２２０７６号、同第２０１１／０２８８０９２号、同第２０１１／０２６３５５８号、同第２０１１／０１９０２５７号、同第２０１１／０１８３９８１号、同第２０１１／０１７２１９１号、同第２０１１／０１５８９７１号、同第２０１１／０１２４６２２号、同第２０１１／０１１２１５２号、同第２０１１／００６００４９号、同第２０１１／００２１５５８号、同第２０１０／０３３１３３４号、同第２０１０／０２６７７１０号、同第２０１０／０２６１７１８号、同第２０１０／０２６１７１７号、同第２０１０／０２６０７１４号、同第２０１０／０２５６１４９号、同第２０１０／０２４９０９６号、同第２０１０／０１９７６７６号、同第２０１０／０１７９１２４号、同第２０１０／００６３０５３号、同第２００９／０２９１９６１号、同第２００９／０２６４４１１号、同第２００９／０２３３９１５号、同第２００９／０２１５８３４号、同第２００９／０２０９５４２号、同第２００９／０１５６５７６号、同第２００９／０１４９４３７号、同第２００９／０１４３５７９号、同第２００９／０１４３３８９号、同第２００９／０１３１４３５号、同第２００９／００８２４５７号、同第２００９／００３００５８号、同第２００８／０３０６０６３号、同第２００８／０２８０９５７号、同第２００８／０２５５１３３号、同第２００８／０１７７０８２号、同第２００８／０１７１７７８号、同第２００８／０１６６３５９号、同第２００８／００５８３４０号、同第２００７／０２９９０６３号、同第２００７／０２９３５４４号、同第２００７／０２８７７３７号、同第２００７／０２８７７０９号、同第２００７／０２４４１６４号、同第２００７／０２３８７１０号、同第２００７／０２１３３６７号、同第２００７／０１７２８４３号、同第２００７／０１１２０３８号、同第２００７／０１０５８５９号、同第２００６／０２１１０７３号、同第２００６／０１９４８０２号、同第２００６／０１８９８０８号、同第２００６／０１８９６６８号、同第２００６／０１８９６４９号、同第２００６／０１５４９９０号、同第２００６／０１０６２２５号、同第２００６／００８９３８２号、同第２００６／００５２６０８号、同第２００５／０２５６１２３号、同第２００５／０２５０７８２号、及び同第２００５／０１５３９４２号に見出すことができ、これらの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0017】
提供される組成物及び方法に好適なＭＥＫ阻害剤の１つは、以下の構造を有するＶＳ－６７６６である。
【0018】
【化1】
【0019】
ＭＥＫ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物を製造するための方法は、当業者に周知であり、ＭＥＫ阻害剤は、研究又はヒトへの使用の両方に好適な形態で、多種多様な商業的供給業者から得ることができる。加えて、本明細書に開示される組成物及び方法における使用に好適なＭＥＫ阻害剤、並びにそのような阻害剤を調製するための方法は、米国特許出願公開第２０１９／０１４４３８２号、同第２０１８／０３７０９４８号、同第２０１８／０２９６５３３号、同第２０１８／０１４７１９２号、同第２０１８／０１１８７１５号、同第２０１７／０２３１９６３号、同第２０１７／０１８３３４８号、同第２０１７／０１８３３３３号、同第２０１７／０１６６５２３号、同第２０１７／０１０１４０８号、同第２０１７／００９６３８８号、同第２０１６／０３３１７５３号、同第２０１６／０１６８１０３号、同第２０１６／０１６８１０２号、同第２０１６／０１３６１５０号、同第２０１６／０１０８０４１号、同第２０１５／０１４１３９９号、同第２０１５／０１３３４２４号、同第２０１５／００５１２０９号、同第２０１４／０３７８４６６号、同第２０１４／０２７５５２７号、同第２０１４／０１３５５１９号、同第２０１４／０１２８４４２号、同第２０１４／００８０８０４号、同第２０１３／０１５０５７３号、同第２０１３／００１８０７５号、同第２０１２／０２３８５９９号、同第２０１２／０２０８８５９号、同第２０１２／０１０７３０７号、同第２０１２／００２２０７６号、同第２０１１／０２８８０９２号、同第２０１１／０２６３５５８号、同第２０１１／０１９０２５７号、同第２０１１／０１８３９８１号、同第２０１１／０１７２１９１号、同第２０１１／０１５８９７１号、同第２０１１／０１２４６２２号、同第２０１１／０１１２１５２号、同第２０１１／００６００４９号、同第２０１１／００２１５５８号、同第２０１０／０３３１３３４号、同第２０１０／０２６７７１０号、同第２０１０／０２６１７１８号、同第２０１０／０２６１７１７号、同第２０１０／０２６０７１４号、同第２０１０／０２５６１４９号、同第２０１０／０２４９０９６号、同第２０１０／０１９７６７６号、同第２０１０／０１７９１２４号、同第２０１０／００６３０５３号、同第２００９／０２９１９６１号、同第２００９／０２６４４１１号、同第２００９／０２３３９１５号、同第２００９／０２１５８３４号、同第２００９／０２０９５４２号、同第２００９／０１５６５７６号、同第２００９／０１４９４３７号、同第２００９／０１４３５７９号、同第２００９／０１４３３８９号、同第２００９／０１３１４３５号、同第２００９／００８２４５７号、同第２００９／００３００５８号、同第２００８／０３０６０６３号、同第２００８／０２８０９５７号、同第２００８／０２５５１３３号、同第２００８／０１７７０８２号、同第２００８／０１７１７７８号、同第２００８／０１６６３５９号、同第２００８／００５８３４０号、同第２００７／０２９９０６３号、同第２００７／０２９３５４４号、同第２００７／０２８７７３７号、同第２００７／０２８７７０９号、同第２００７／０２４４１６４号、同第２００７／０２３８７１０号、同第２００７／０２１３３６７号、同第２００７／０１７２８４３号、同第２００７／０１１２０３８号、同第２００７／０１０５８５９号、同第２００６／０２１１０７３号、同第２００６／０１９４８０２号、同第２００６／０１８９８０８号、同第２００６／０１８９６６８号、同第２００６／０１８９６４９号、同第２００６／０１５４９９０号、同第２００６／０１０６２２５号、同第２００６／００８９３８２号、同第２００６／００５２６０８号、同第２００５／０２５６１２３号、同第２００５／０２５０７８２号、及び同第２００５／０１５３９４２号に開示されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0020】
【非特許文献1】Ａｌａｍｇｅｅｒ ｅｔ ａｌ．，（２０１３）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎ Ｐｈａｒｍｃｏｌ．１３：３９４－４０１
【非特許文献2】Ｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，（１９８２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７９（１１）：３６３７－３６４０
【非特許文献3】Ｓａｍａｔａｒ ａｎｄ Ｐｏｕｌｉｋａｋｏｓ（２０１４）Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ １３（１２）：９２８－９４２ ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｒｄ４２８
【非特許文献4】Ｄｏｇａｎ ｅｔ ａｌ．，（２０１２）Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１８（２２）：６１６９－６１７７オンライン公開２０１２年９月２６日ｄｏｉ：１０．１１５８／１０７８－０４３２．ＣＣＲ－１１－３２６５
【非特許文献5】ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ（２０１５）Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２１（８）：１７９７－１８０１
【非特許文献6】Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．，（２０１２）Ａｇｎｅｗ Ｃｈｅｍ Ｉｎｔ Ｅｄ Ｅｎｇｌ．５１（２５）：６１４０－６１４３ ｄｏｉ：１０．１００２／ａｎｉｅ２０１２０１３５８
【非特許文献7】Ｏｓｔｒｅｍ ｅｔ ａｌ．，（２０１３）Ｎａｔｕｒｅ ５０３：５４８－５５１
【非特許文献8】Ｓｉｍａｎｓｈｕ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ，２０１７．１７０（１）：ｐ．１７－３３
【非特許文献9】Ｍａｔｉｋａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｒｉｔ Ｒｅｖ Ｏｎｃｏｌ Ｈｅｍａｔｏｌ，２０１７．１１０：ｐ．１－１２
【非特許文献10】Ｓａｎｃｈｅｚ－Ｖｅｇａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，２０１８．１７３：ｐ．３２１－３３７ Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ，２０１８．１８：ｐ．７６７－７７７
【非特許文献11】Ｆｒｅｅｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ，ＵＳＡ ２００６．１０３（４５）：ｐ．１６６９２－９７
【非特許文献12】Ｄｅｎａｙｅｒ，Ｅ．，ｅｔ ａｌ，Ｇｅｎｅｓ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ Ｃａｎｃｅｒ，２０１０．４９（３）：ｐ．２４２－５２
【非特許文献13】Ｓｉｍａｎｓｈｕ，Ｄ．Ｋ．，Ｃｅｌｌ，２０１７，Ｒａｓ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｄｉｓｅａｓｅ
【非特許文献14】Ｎｅｕｚｉｌｌｅｔ ｅｔ ａｌ．，（２０１４）Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ １４１：１６０－１７１
【発明の概要】
【0021】
本発明の併用療法は、一態様では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤の効力を相乗的に増加させ、本明細書に開示されるＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤の改善された有効性をもたらす。本発明の併用療法は、別の態様では、本明細書に開示されるＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤を単剤として用いる治療と比較して、改善された臨床的利益を患者に提供する。
【0022】
したがって、本発明の一態様では、本明細書に更に詳細に記載されているような、米国仮特許出願第６２／９５１，８１２号、同第６２／９７５，６４５号、同第６３／０４４，８０２号、同第６２／９８０，７９０号、及び同第６３／０５７，５６３号（及び国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０／６６００３号、同ＰＣＴ／ＵＳ２１／１９１８４号、同ＰＣＴ／ＵＳ２１／４３３０９号、及び同ＵＳ１７／１２７，５８２号を含む、対応する米国及び国際出願及び刊行物）に記載されているものなどの、ＳＯＳ１阻害剤の治療的に有効な組み合わせが提供され、例えば、
【0023】
【化2】
【0024】
【化3】
【0025】
【化4】
【0026】
【化5】
【0027】
【化6】
【0028】
【化7】
【0029】
【化8】
【0030】
【化9】
又はそれらの薬学的に許容される塩、
及びＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（ＭＲＴＸ８４９としても知られ、アダグラシブとしても知られる）
【0031】
【化10】
【0032】
本発明の別の態様では、ＢＩ１７０１９６３などのＳＯＳ１阻害剤又はその薬学的に許容される塩と、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（ＭＲＴＸ８４９としても知られ、アダグラシブとしても知られる）
【0033】
【化11】
【0034】
一態様では、本発明は、
式：
式：
【0035】
【化12】
ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（ＭＲＴＸ８４９としても知られ、アダグラシブとしても知られる）との治療的に有効な組み合わせを提供する。
【0036】
別の態様では、本発明は、
式：
式：
【0037】
【化13】
ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（ＭＲＴＸ８４９としても知られ、アダグラシブとしても知られる）と、
以下の構造を有するＭＥＫ阻害剤［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－４－メチル－７－ピリミジン－２－イルオキシクロメン－２－オン（ＶＳ－６７６６としても知られる）
【0038】
【化14】
【0039】
本発明の別の態様では、薬学的組成物であって、治療有効量の（Ｒ）－２－メチル－３－（１－（（４－メチル－７－モルホリノピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）ベンゾニトリル、３－（（Ｒ）－１－（（７－（（Ｓ）－ヘキサヒドロピラジノ［２、１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）－２－メチルベンゾニトリル、（Ｒ）－３－（１－（（７－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）－２－メチルベンゾニトリル、（Ｒ）－２－メチル－３－（１－（（４－メチル－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）ベンゾニトリル、（Ｒ）－３－（１－（（７－（４－エチルピペラジン－１－イル）－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）－２－メチルベンゾニトリル、（Ｒ）－２－メチル－３－（１－（（４－メチル－７－（ピペラジン－１－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）ベンゾニトリル、３－（（Ｒ）－１－（（７－（（Ｓ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）－２－メチルベンゾニトリル、若しくは（Ｒ）－３－（１－（（６－フルオロ－４－メチル－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）フタラジン－１－イル）アミノ）エチル）－２－メチルベンゾニトリルなどのＳＯＳ１阻害剤、又はＢＩ１７０１９６３などのＳＯＳ１阻害剤と、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物アダグラシブ、又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される賦形剤との組み合わせを含む、薬学的組成物が、方法における使用のために提供される。
【0040】
いくつかの実施形態では、方法は、ＭＥＫ阻害剤の投与を必要とする対象に、ＭＥＫ阻害剤を投与することを更に含み得、したがって、アダグラシブ、ＳＯＳ１阻害剤、及びＭＥＫ阻害剤、例えばＶＳ－６７６６が対象に投与される。
【0041】
本発明の一態様では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法であって、治療有効量の（Ｒ）－２－メチル－３－（１－（（４－メチル－７－モルホリノピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）ベンゾニトリル、３－（（Ｒ）－１－（（７－（（Ｓ）－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）－２－メチルベンゾニトリル、（Ｒ）－３－（１－（（７－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）－２－メチルベンゾニトリル、（Ｒ）－２－メチル－３－（１－（（４－メチル－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）ベンゾニトリル、（Ｒ）－３－（１－（（７－（４－エチルピペラジン－１－イル）－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）－２－メチルベンゾニトリル、（Ｒ）－２－メチル－３－（１－（（４－メチル－７－（ピペラジン－１－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）ベンゾニトリル、３－（（Ｒ）－１－（（７－（（Ｓ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）－２－メチルベンゾニトリル若しくは（Ｒ）－３－（１－（（６－フルオロ－４－メチル－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）フタラジン－１－イル）アミノ）エチル）－２－メチルベンゾニトリルなどのＳＯＳ１阻害剤、
若しくはＢＩ１７０１９６３などのＳＯＳ１阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物と、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤アダグラシブ、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物との組み合わせを対象に投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
若しくはＢＩ１７０１９６３などのＳＯＳ１阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物と、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤アダグラシブ、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物との組み合わせを対象に投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
【0042】
一実施形態では、がんは、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連がんである。一実施形態では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連がんは、肺がんである。
【0043】
本発明のいくつかの態様では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物及びＳＯＳ１阻害剤は、提供される組成物及び方法における唯一の活性薬剤である。
【0044】
提供される組成物及び方法に好適なＳＯＳ１阻害剤の例としては、（Ｒ）－２－メチル－３－（１－（（４－メチル－７－モルホリノピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）ベンゾニトリル、３－（（Ｒ）－１－（（７－（（Ｓ）－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）－２－メチルベンゾニトリル、（Ｒ）－３－（１－（（７－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）－２－メチルベンゾニトリル、（Ｒ）－２－メチル－３－（１－（（４－メチル－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）ベンゾニトリル、（Ｒ）－３－（１－（（７－（４－エチルピペラジン－１－イル）－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）－２－メチルベンゾニトリル、（Ｒ）－２－メチル－３－（１－（（４－メチル－７－（ピペラジン－１－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）ベンゾニトリル、３－（（Ｒ）－１－（（７－（（Ｓ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）－２－メチルベンゾニトリル、及び（Ｒ）－３－（１－（（６－フルオロ－４－メチル－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）フタラジン－１－イル）アミノ）エチル）－２－メチルベンゾニトリル、並びにそれらの薬学的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【0045】
提供される組成物及び方法に好適なＳＯＳ１阻害剤の他の例としては、ＢＩ１７０１９６３が挙げられる。
【0046】
更に別の態様では、本発明は、細胞におけるＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ活性を阻害するための方法であって、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ活性の阻害が望まれる細胞を、有効量のＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤アダグラシブ
【0047】
【化15】
【0048】
一実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、以下の構造
【0049】
【化16】
【0050】
更に別の態様では、方法は、細胞を、以下の構造を有する化合物
【0051】
【化17】
【0052】
更に別の態様では、本発明は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤に対するがん細胞の感受性を増加させるための方法であって、がん細胞を、治療有効量のＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物アダグラシブ又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物と、ＳＯＳ１阻害剤又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物との組み合わせと接触させることを含み、ＳＯＳ１阻害剤が、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤に対するがん細胞の感受性を相乗的に増加させる、方法を提供する。一実施形態では、接触は、インビトロである。一実施形態では、接触は、インビボである。一実施形態では、方法は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ治療を受けている対象に、有効量のＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤アダグラシブ又はその薬学的に許容される塩と、ＳＯＳ１阻害剤との組み合わせを投与することを含み、ＳＯＳ１阻害剤は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤に対するがん細胞の感受性を相乗的に増加させる。
【0053】
一実施形態では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤に対するがん細胞の感受性を増加させるための方法は、がん細胞を、治療有効量のＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物アダグラシブ又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物と、以下の構造を有するＳＯＳ１阻害剤
【0054】
【化18】
【0055】
更に別の実施形態では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤に対するがん細胞の感受性を増加させるための方法は、がん細胞を、以下の構造を有する化合物
【0056】
【化19】
【0057】
また、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療するための方法であって、（ａ）がんが、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異（例えば、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連がん）と関連していることを決定する（例えば、規制当局が承認した、例えば、ＦＤＡ承認のアッセイ又はキットを使用して決定される）ことと、（ｂ）治療有効量のＳＯＳ１阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物と、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤アダグラシブ又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物との組み合わせを患者に投与することであって、ＳＯＳ１阻害剤が、アダグラシブに対するＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連がんの感受性を相乗的に増加させる、投与することと、を含む、方法も本明細書に提供される。
【0058】
また、ＳＯＳ１阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物と、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物アダグラシブ又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物と、を含む、キットも本明細書に提供される。また、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃがんの治療における使用のための、ＳＯＳ１阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物と、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物アダグラシブ又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物と、を含む、キットも提供される。
【0059】
関連する態様では、本発明は、ある用量のＳＯＳ１阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物と、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物アダグラシブ又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物を、対象におけるがん細胞の増殖を阻害するのに有効な量で含有するキットを提供する。キットは、場合によっては、ＳＯＳ１阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物、及びＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物アダグラシブ又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物の投与のための説明書を有する、添付文書を含む。添付文書は、ＳＯＳ１阻害剤又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物を、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物アダグラシブ又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物と組み合わせて使用するための一組の説明書を使用者に提供し得る。
【0060】
本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、本発明の組成物又は方法による治療の前に、患者は、化学療法、標的化抗がん剤、放射線療法、及び手術のうちの１つ以上により治療され、任意選択で、以前の治療は不成功に終わり、かつ／又は患者は手術が施され、任意選択で、手術は不成功に終わり、かつ／又は患者は、プラチナベースの化学療法剤により治療され、任意選択で、患者は、プラチナベースの化学療法剤による治療に非応答性であると以前に決定されており、かつ／又は患者は、キナーゼ阻害剤で治療され、任意選択で、キナーゼ阻害剤による以前の治療は不成功に終わり、かつ／又は患者は、１つ以上の他の治療薬により治療された。
【図面の簡単な説明】
【0061】
【図1】ＭＲＴＸ０９０２、アダグラシブ、並びにＭＲＴＸ０９０２及びアダグラシブの組み合わせによる、ＭＩＡ ＰａＣＡ－２腫瘍保有マウスの腫瘍増殖阻害のチャートである。
【図2】ＭＲＴＸ０９０２、アダグラシブ、並びにＭＲＴＸ０９０２及びアダグラシブの組み合わせによる、ＭＩＡ ＰａＣＡ－２腫瘍保有マウスの腫瘍増殖阻害のチャートである。
【図3】ＭＲＴＸ２００６、アダグラシブ、並びにＭＲＴＸ０９０２及びアダグラシブの組み合わせによる、ＭＩＡ ＰａＣＡ－２腫瘍保有マウスの腫瘍増殖阻害のチャートである。
【図4】ＭＲＴＸ４１９７、アダグラシブ、並びにＭＲＴＸ０９０２及びアダグラシブの組み合わせによる、ＭＩＡ ＰａＣＡ－２腫瘍保有マウスの腫瘍増殖阻害のチャートである。
【図5】ＭＲＴＸ０９０２、アダグラシブ、並びにＭＲＴＸ０９０２及びアダグラシブの組み合わせによる、ＬＵ９９腫瘍保有マウスの腫瘍増殖阻害のチャートである。
【図6】ＭＲＴＸ０９０２、アダグラシブ、並びにＭＲＴＸ０９０２及びアダグラシブの組み合わせによる、ＮＣｌ－Ｈ２１２２腫瘍保有マウスの腫瘍増殖阻害のチャートである。
【図7】ＭＲＴＸ０９０２、アダグラシブ、ＭＲＴＸ０９０２及びＶＳ－６７６６の組み合わせ、並びにＶＳ－６７６６及びアダグラシブの組み合わせによる、ＮＣＩ－Ｈ ２１２２腫瘍保有マウスの腫瘍増殖阻害のチャートである。
【図8】ＭＲＴＸ０９０２、アダグラシブ、並びにＭＲＴＸ０９０２及びアダグラシブの組み合わせによる、ＣＲ６２５６腫瘍保有マウスの腫瘍増殖阻害のチャートである。
【図9】様々なヒト腫瘍異種移植ＫＲａｓ Ｇ１２ＣモデルにおけるＭＲＴＸ８４９及びＭＲＴＸ０９０２の組み合わせの有効性を実証する棒グラフである。
【発明を実施するための形態】
【0062】
本発明は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃがんを治療するための併用療法に関する。具体的には、本発明は、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法であって、治療有効量のＳＯＳ１阻害剤又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物と、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤アダグラシブ又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物との組み合わせを対象に投与することを含む、方法と、治療有効量の阻害剤を含む薬学的組成物と、組成物を含むキットと、その使用方法とに関する。
【0063】
ＳＯＳ１阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物の、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物との組み合わせは、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃを発現するがん細胞に対するＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物アダグラシブの効力を相乗的に増加させ、それによって、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物アダグラシブ又はその薬学的に許容される塩の有効性及び治療指数を増加させる。
【0064】
定義
別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書で言及される全ての特許、特許出願、及び刊行物は、参照により組み込まれる。
別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書で言及される全ての特許、特許出願、及び刊行物は、参照により組み込まれる。
【0065】
本明細書で使用される場合、「ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ」は、アミノ酸位置１２でのグリシンからシステインへのアミノ酸置換を含有する変異型の哺乳動物ＫＲａｓタンパク質を指す。ヒトＫＲａｓのアミノ酸コドン及び残基位置の割り当ては、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ Ｐ０１１１６：Ｖａｒｉａｎｔ ｐ．Ｇｌｙ１２Ｃｙｓにより同定されるアミノ酸配列に基づく。
【0066】
本明細書で使用される場合、「ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤」は、国際公開第２０１９／０９９５２４号に記載されるような式（Ｉ）、式Ｉ－Ａ、及び式Ｉ－Ｂによって表される本発明の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩を指す（例えば、実施例番号２３４、３５９、４７８、若しくは５０７、又はその薬学的に許容される塩）。これらの化合物は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃの酵素活性の全て又は一部を負に調節又は阻害することができる。本発明のＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、１２位のシステイン残基のスルフヒドリル側鎖と共有結合付加物を形成することによって、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃと相互作用し、不可逆的に結合し、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃの酵素活性の阻害を生じさせる。アダグラシブは、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤の一例である、
【0067】
本明細書で使用される「ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連疾患又は障害」は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異に関連するか、又はそれによって媒介されるか、又はそれを有する疾患又は障害を指す。ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連疾患又は障害の非限定的な例は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連がんである。
【0068】
本明細書で使用される場合、「ＳＯＳ１」は、ＲＡＳ経路を通したシグナル伝達に関与するＳＯＳ１遺伝子によってコードされるセブンレスの息子ホモログ１タンパク質を指す。
【0069】
本明細書で使用される場合、「ＳＯＳ１阻害剤」は、ＫＲＡＳとＳＯＳ１との間の相互作用の全て又は一部を負に調節又は阻害することができる化合物を指す。
【0070】
本明細書で使用される場合、交換可能に使用される「対象」、「個体」、又は「患者」という用語は、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類、及びヒトなどの哺乳動物を含む任意の動物を指す。いくつかの実施形態では、患者は、ヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、治療及び／又は予防されるべき疾患又は障害の少なくとも１つの症状を経験及び／又は呈している。いくつかの実施形態では、対象は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異を有するがんを有すると同定又は診断されている（例えば、規制当局が承認した、例えば、ＦＤＡ承認のアッセイ又はキットを使用して決定される）。いくつかの実施形態では、対象は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異に対して陽性である腫瘍を有する（例えば、規制当局が承認したアッセイ又はキットを使用して決定される）。対象は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異に対して陽性である腫瘍を有する対象であり得る（例えば、規制当局が承認した、例えば、ＦＤＡ承認のアッセイ又はキットを使用して陽性と同定される）。対象は、腫瘍がＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異を有する対象であり得る（例えば、規制当局が承認した、例えば、ＦＤＡ承認のキット又はアッセイを使用して、腫瘍がそのように同定される場合）。いくつかの実施形態では、対象は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ遺伝子関連がんを有することが疑われる。いくつかの実施形態では、対象は、対象がＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異を有する腫瘍を有することを示す臨床記録を有する（及び任意選択で、臨床記録は、対象が本明細書に提供される組成物のうちのいずれかで治療されるべきであることを示す）。
【0071】
本明細書で使用される「小児患者」という用語は、診断又は治療時に１６歳未満の患者を指す。「小児」という用語は、以下を含む様々な亜集団に更に分けることができる：新生児（出生から生後１ヶ月まで）、乳児（１ヶ月から２歳まで）、小児（２歳から１２歳まで）、及び青年（１２歳～２１歳（２２歳の誕生日までであるが、２２歳の誕生日を含まない））。Ｂｅｒｈｍａｎ ＲＥ，Ｋｌｉｅｇｍａｎ Ｒ，Ａｒｖｉｎ ＡＭ，Ｎｅｌｓｏｎ ＷＥ．Ｎｅｌｓｏｎ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，１５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９６、Ｒｕｄｏｌｐｈ ＡＭ，ｅｔ ａｌ．Ｒｕｄｏｌｐｈ’ｓ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，２１ｓｔ Ｅｄ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，２００２、及びＡｖｅｒｙ ＭＤ，Ｆｉｒｓｔ ＬＲ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２ｎｄ Ｅｄ．Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ：Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ；１９９４。
【0072】
本明細書に記載の方法又は使用のいずれかのいくつかの実施形態では、サンプル（例えば、患者（例えば、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連がんを有することが疑われる患者、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連がんの１つ以上の症状を有する患者、及び／又はＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連がんを発症するリスクが増加した患者）からの生物学的サンプル又は生検サンプル（例えば、パラフィン包埋生検サンプル））を使用して、患者がＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異を有するかどうかを決定するために使用されるアッセイには、例えば、次世代シーケンシング、免疫組織化学、蛍光顕微鏡検査、ブレークアパートＦＩＳＨ分析、サザンブロッティング、ウエスタンブロッティング、ＦＡＣＳ分析、ノーザンブロッティング、及びＰＣＲベースの増幅（例えば、ＲＴ－ＰＣＲ及び定量的リアルタイムＲＴ－ＰＣＲ）が含まれ得る。当該技術分野で周知であるように、アッセイは、典型的には、例えば、少なくとも１つの標識された核酸プローブ又は少なくとも１つの標識された抗体若しくはその抗原結合断片を用いて行われる。
【0073】
「規制当局」という用語は、その国での薬学的剤の医療使用を承認するための国の機関である。例えば、規制当局の非限定的な例は、米国食品医薬品局（Food and Drug Administration、ＦＤＡ）である。
【0074】
本明細書で使用される場合、化合物の「有効量」は、所望の標的、すなわちＳＯＳ１又はＫＲａｓ Ｇ１２Ｃの活性を負に調節又は阻害するのに十分な量である。そのような量は、単回投与量として投与され得るか、又はレジメンに従って投与され得、それにより、それは有効である。
【0075】
本明細書で使用される場合、化合物の「治療有効量」は、症状を改善するか、若しくはある様式では低減するか、又は状態の進行を停止若しくは逆転させるか、又はＳＯＳ１若しくはＫＲａｓ Ｇ１２Ｃの活性を負に調節若しくは阻害するのに十分な量である。そのような量は、単回投与量として投与され得るか、又はレジメンに従って投与され得、それにより、それは有効である。
【0076】
本明細書で使用される場合、２つの化合物の「組み合わせの治療有効量」は、組み合わせにおける各化合物の治療有効量と比較して、すなわち、単に付加的である以上に、組み合わせの活性を一緒に相乗的に増加させる量である。代替的に、インビボにおいて、治療有効量のＳＯＳ１阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物と、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物アダグラシブ又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物との組み合わせは、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤のみによる治療と比較して、対象における全生存期間「overall survival、「ＯＳ」）期間の増加をもたらす。一実施形態では、治療有効量のＳＯＳ１阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物と、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物アダグラシブ又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物との組み合わせは、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤のみによる治療と比較して、対象における無増悪生存（progression-free survival、「ＰＦＳ」）期間の増加をもたらす。一実施形態では、治療有効量のＳＯＳ１阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物と、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物アダグラシブ又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物との組み合わせは、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤のみによる治療と比較して、対象における腫瘍退縮の増加をもたらす。一実施形態では、治療有効量のＳＯＳ１阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物と、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物アダグラシブ又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物との組み合わせは、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤のみによる治療と比較して、対象における腫瘍増殖阻害の増加をもたらす。一実施形態では、治療有効量のＳＯＳ１阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物と、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物アダグラシブ又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物との組み合わせは、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤のみによる治療と比較して、対象における安定期間の改善をもたらす。組み合わせにおける各化合物の量は、組み合わせが相乗的である限り、単剤療法として単独で投与される場合の各化合物の治療有効量と同じであり得るか、又は異なり得る。そのような量は、単回投与量として投与され得るか、又はレジメンに従って投与され得、それにより、それは有効である。
【0077】
本明細書で使用される場合、治療とは、状態、障害、又は疾患の症状又は病状が改善されるか、又はそうでなければ有益に変更される任意の様式を意味する。治療はまた、本明細書の組成物の任意の薬学的使用を包含する。
【0078】
本明細書で使用される場合、特定の薬学的組成物の投与による特定の障害の症状の「改善」は、永続的又は一時的、持続的又は一過性にかかわらず、組成物の投与に起因又は関連し得る任意の軽減を指す。
【0079】
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、数値的に定義されたパラメータ（例えば、本明細書に記載のＫＲａｓ阻害剤若しくはＳＯＳ１阻害剤若しくはその薬学的に許容される塩の用量、又は治療時間の長さ）を修飾するために使用される場合、そのパラメータが、そのパラメータについて記載された数値の上下に１０％ほど変動し得ることを意味する。例えば、約５ｍｇ／ｋｇの用量は、４．５ｍｇ／ｋｇ～５．５ｍｇ／ｋｇで変動し得る。「約」は、パラメータの列挙の最初に使用される場合、各パラメータを修飾することを意味する。例えば、約０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ又は１．０ｍｇは、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ又は約１．０ｍｇを意味する。同様に、約５％以上、１０％以上、１５％以上、２０％以上、及び２５％以上は、約５％以上、約１０％以上、約１５％以上、約２０％以上、及び約２５％以上を意味する。
【0080】
ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物
本発明の一態様では、がんの治療を必要とする対象におけるがんを治療する方法であって、治療有効量のＳＯＳ１阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物と、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物アダグラシブ又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物との組み合わせを対象に投与することを含む、方法が、本明細書に提供される。
本発明の一態様では、がんの治療を必要とする対象におけるがんを治療する方法であって、治療有効量のＳＯＳ１阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物と、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物アダグラシブ又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物との組み合わせを対象に投与することを含む、方法が、本明細書に提供される。
【0081】
一実施形態では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、
【0082】
【化20】
【0083】
本発明の方法で使用されるＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、１つ以上のキラル中心を有し得、立体異性体混合物、空間におけるそれらの原子の配置が異なる同一の構成の異性体として合成され得る。化合物は、混合物として使用され得るか、又は個々の構成成分／異性体は、市販の試薬及び当業者に周知の立体異性体及び鏡像異性体を単離するための従来の方法を使用して、例えば、製造業者の説明書に従ってＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）又はＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）（Ｄｉａｃｅｌ Ｃｏｒｐ）キラルクロマトグラフィーＨＰＬＣカラムを使用して、分離され得る。代替的に、本発明の化合物は、光学的に純粋なキラル試薬及び中間体を使用して合成されて、個々の異性体又は鏡像異性体を調製し得る。特に指定のない限り、全てのキラル（鏡像異性体及びジアステレオマー）及びラセミ形態は、本発明の範囲内である。特に指定のない限り、特許請求の範囲を含む明細書が本発明の化合物に言及するときはいつでも、「化合物」という用語は、全てのキラル（鏡像異性体及びジアステレオマー）及びラセミ形態を包含すると理解されるべきである。
【0084】
一実施形態では、方法で使用されるＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物アダグラシブは、上記化合物の塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸などの無機塩で形成される塩、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタリンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、及びポリガラクツロン酸などの有機酸で形成される塩、並びに式－－ＮＲ＋Ｚ－の四級アンモニウムから形成される塩を含み、式中、Ｒは、水素、アルキル、又はベンジルであり、Ｚは、対イオンであり、これには、塩化物、臭化物、ヨウ化物、－－Ｏ－アルキル、トルエンスルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、又はカルボン酸塩（安息香酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、マンデル酸塩、ベンジル酸塩、及びジフェニル酢酸塩）が含まれる。
【0085】
本明細書に開示されるＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤を製造するための方法は、既知である。例えば、共通所有の公開された国際ＰＣＴ出願番号第２０１７／２０１１６１号、及び同第２０１９／０９９５２４号は、アダグラシブを含む化合物を調製するための一般的な反応スキームを記載し、これらの化合物の調製のための詳細な合成経路も提供する。
【0086】
ＳＯＳ１阻害剤化合物
一実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、（Ｒ）－２－メチル－３－（１－（（４－メチル－７－モルホリノピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）ベンゾニトリル、３－（（Ｒ）－１－（（７－（（Ｓ）－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）－２－メチルベンゾニトリル、（Ｒ）－３－（１－（（７－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）－２－メチルベンゾニトリル、（Ｒ）－２－メチル－３－（１－（（４－メチル－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）ベンゾニトリル、（Ｒ）－３－（１－（（７－（４－エチルピペラジン－１－イル）－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）－２－メチルベンゾニトリル、（Ｒ）－２－メチル－３－（１－（（４－メチル－７－（ピペラジン－１－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）ベンゾニトリル、３－（（Ｒ）－１－（（７－（（Ｓ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）－２－メチルベンゾニトリル、（Ｒ）－３－（１－（（６－フルオロ－４－メチル－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）フタラジン－１－イル）アミノ）エチル）－２－メチルベンゾニトリルから選択される化合物、若しくはその薬学的に許容される塩から選択されるか、又は本明細書においてにより詳細に記載されているような米国仮特許出願第６２／９５１，８１２号、同第６２／９７５，６４５号、同第６３／０４４，８０２号、同第６２／９８０，７９０号、及び同第６３／０５７，５６３号（並びに国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０／０６６０３号及び米国特許第１７／１２７，５８２号を含む対応する国際出願及び刊行物）に記載されている化合物から選択される。
一実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、（Ｒ）－２－メチル－３－（１－（（４－メチル－７－モルホリノピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）ベンゾニトリル、３－（（Ｒ）－１－（（７－（（Ｓ）－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）－２－メチルベンゾニトリル、（Ｒ）－３－（１－（（７－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）－２－メチルベンゾニトリル、（Ｒ）－２－メチル－３－（１－（（４－メチル－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）ベンゾニトリル、（Ｒ）－３－（１－（（７－（４－エチルピペラジン－１－イル）－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）－２－メチルベンゾニトリル、（Ｒ）－２－メチル－３－（１－（（４－メチル－７－（ピペラジン－１－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）ベンゾニトリル、３－（（Ｒ）－１－（（７－（（Ｓ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）－２－メチルベンゾニトリル、（Ｒ）－３－（１－（（６－フルオロ－４－メチル－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）フタラジン－１－イル）アミノ）エチル）－２－メチルベンゾニトリルから選択される化合物、若しくはその薬学的に許容される塩から選択されるか、又は本明細書においてにより詳細に記載されているような米国仮特許出願第６２／９５１，８１２号、同第６２／９７５，６４５号、同第６３／０４４，８０２号、同第６２／９８０，７９０号、及び同第６３／０５７，５６３号（並びに国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０／０６６０３号及び米国特許第１７／１２７，５８２号を含む対応する国際出願及び刊行物）に記載されている化合物から選択される。
【0087】
別の実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、ＢＩ１７０１９６３である。
【0088】
別の実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、以下の式の化合物
【0089】
【化21】
【0090】
【化22】
【0091】
【化23】
【0092】
【化24】
【0093】
【化25】
【0094】
【化26】
【0095】
【化27】
【0096】
【化28】
【0097】
【化29】
【0098】
【化30】
【0099】
【化31】
【0100】
【化32】
【0101】
【化33】
【0102】
【化34】
【0103】
【化35】
【0104】
【化36】
【0105】
【化37】
【0106】
【化38】
【0107】
【化39】
【0108】
【化40】
【0109】
別の実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、以下の式の化合物
【0110】
【化41】
【0111】
【化42】
【0112】
別の実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、以下の式の化合物
【0113】
【化43】
【0114】
【化44】
【0115】
別の実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、
【0116】
【化45】
【0117】
【化46】
【0118】
【化47】
【0119】
【化48】
【0120】
【化49】
【0121】
【化50】
【0122】
【化51】
【0123】
【化52】
【0124】
本発明の方法で使用されるＳＯＳ１阻害剤は、１つ以上のキラル中心を有し得、立体異性体混合物、空間におけるそれらの原子の配置が異なる同一の構成の異性体として合成され得る。化合物は、混合物として使用され得るか、又は個々の構成成分／異性体は、市販の試薬及び当業者に周知の立体異性体及び鏡像異性体を単離するための従来の方法を使用して、例えば、製造業者の説明書に従ってＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）又はＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）（Ｄｉａｃｅｌ Ｃｏｒｐ）キラルクロマトグラフィーＨＰＬＣカラムを使用して、分離され得る。代替的に、本発明の化合物は、光学的に純粋なキラル試薬及び中間体を使用して合成されて、個々の異性体又は鏡像異性体を調製し得る。特に指定のない限り、全てのキラル（鏡像異性体及びジアステレオマー）及びラセミ形態は、本発明の範囲内である。特に指定のない限り、特許請求の範囲を含む明細書が本発明の化合物に言及するときはいつでも、「化合物」という用語は、全てのキラル（鏡像異性体及びジアステレオマー）及びラセミ形態を包含すると理解されるべきである。
【0125】
一実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤化合物は、その塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸などの無機塩で形成される塩、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタリンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、及びポリガラクツロン酸などの有機酸で形成される塩、並びに式－－ＮＲ＋Ｚ－の四級アンモニウムから形成される塩を含み、式中、Ｒは、水素、アルキル、又はベンジルであり、Ｚは、対イオンであり、これには、塩化物、臭化物、ヨウ化物、－－Ｏ－アルキル、トルエンスルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、又はカルボン酸塩（安息香酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、マンデル酸塩、ベンジル酸塩、及びジフェニル酢酸塩）が含まれる。
【0126】
本明細書に開示されるＳＯＳ１阻害剤を製造するための方法は、既知である。例えば、共有所有の出願番号第６２／９５１，８１２号、同第６２／９７５，６４５号、同第６３／０４４，８０２号、同第６２／９８０，７９０号、及び同第６３／０５７，５６３号、並びに対応する国際出願及び公開国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０２０／０６６００３号（国際公開第２１／１２７４２９号）、同ＰＣＴ／ＵＳ２０２１／０１９１８４号（国際公開第２０２１／１７３５２４号）、及び同ＰＣＴ／ＵＳ２０２１／０４３３０９号（国際公開第２０２２／０２６４６５号）は、化合物を調製するための一般的な反応スキームを記載し、これらの化合物の調製のための詳細な合成経路も提供する。
【0127】
薬学的組成物
ＳＯＳ１阻害剤及びＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ化合物アダグラシブ又はその薬学的に許容される塩は、薬学的組成物に製剤化され得る。
ＳＯＳ１阻害剤及びＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ化合物アダグラシブ又はその薬学的に許容される塩は、薬学的組成物に製剤化され得る。
【0128】
別の態様では、本発明は、本明細書に開示される方法において使用され得る、ＳＯＳ１阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤アダグラシブ、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤と、を含む、薬学的組成物を提供する。ＳＯＳ１阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及びＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩は、独立して、当技術分野において周知の任意の方法によって製剤化され得、非経口、経口、舌下、経皮、局所、鼻腔内、気管内、又は直腸内を含むが、これらに限定されない任意の経路による投与のために調製され得る。ある特定の実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及びＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩は、病院環境において静脈内投与される。一実施形態では、投与は、経口経路によるものであり得る。
【0129】
担体の特徴は、投与経路に依存する。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、細胞、細胞培養物、組織、又は生物などの生体系と適合性があり、かつ有効成分の生物学的活性の有効性を干渉しない、非毒性材料を意味する。したがって、組成物は、阻害剤に加えて、希釈剤、充填剤、塩、緩衝剤、安定剤、可溶化剤、及び当該技術分野で周知の他の材料を含有し得る。薬学的に許容される製剤の調製は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９９０に記載されている。
【0130】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、上記で同定された化合物の所望の生物学的活性を保持し、かつ望ましくない毒性学的効果を最小限呈するか又は全く呈さない塩を指す。そのような塩の例としては、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）で形成される酸付加塩、並びに酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、及びポリガラクツロン酸などの有機酸で形成される塩が挙げられるが、これらに限定されない。化合物はまた、当業者により既知である薬学的に許容される四級塩として投与することができ、これは具体的には、式－－ＮＲ＋Ｚ－の四級アンモニウム塩を含み、式中、Ｒは、水素、アルキル、又はベンジルであり、Ｚは、対イオンであり、これには、塩化物、臭化物、ヨウ化物、－－Ｏ－アルキル、トルエンスルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、又はカルボン酸塩（安息香酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、マンデル酸塩、ベンジル酸塩、及びジフェニル酢酸塩など）が含まれる。
【0131】
活性化合物は、治療される患者に深刻な毒性作用を引き起こすことなく、治療有効量を患者に送達するのに十分な量で、薬学的に許容される担体又は希釈剤に含まれる。一実施形態では、上述の全ての条件に対する活性化合物の用量は、１日当たり約０．０１～３００ｍｇ／ｋｇ、例えば、０．１～１００ｍｇ／ｋｇ、及び更なる例として１日当たりレシピエントの体重１キログラム当たり０．５～約２５ｍｇの範囲である。典型的な局所投与量は、好適な担体中０．０１～３％重量／重量の範囲になる。薬学的に許容される誘導体の有効な投与量範囲は、送達されるべき親化合物の重量に基づいて計算することができる。誘導体がそれ自体で活性を呈する場合、有効投与量は、誘導体の重量を使用して、又は当業者に既知である他の手段によって、上記のように推定することができる。
【0132】
ＳＯＳ１阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物と、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物と、を含む、薬学的組成物は、本明細書に記載の使用方法において使用され得る。
【0133】
同時投与
ＳＯＳ１阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及びＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩は、別々の剤形又は個々の剤形に製剤化することができ、これらを次々に同時投与することができる。別の選択肢は、投与経路が同じ（例えば、経口）である場合、２つの活性化合物を同時投与のための単一の形態に製剤化することができるが、同時投与の両方の方法は、同じ治療処置又はレジメンの一部である。
ＳＯＳ１阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及びＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩は、別々の剤形又は個々の剤形に製剤化することができ、これらを次々に同時投与することができる。別の選択肢は、投与経路が同じ（例えば、経口）である場合、２つの活性化合物を同時投与のための単一の形態に製剤化することができるが、同時投与の両方の方法は、同じ治療処置又はレジメンの一部である。
【0134】
方法における使用のための、ＳＯＳ１阻害剤、若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又はＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤、若しくはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物は、同時、別々、又は逐次使用のためのものであり得る。一実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤又はその薬学的に許容される塩は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物アダグラシブ又はその薬学的に許容される塩の投与前に投与される。別の実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤、又はその薬学的に許容される塩は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物アダグラシブ又その薬学的に許容される塩の投与後に投与される。別の実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤、又はその薬学的に許容される塩は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物アダグラシブ又はその薬学的に許容される塩の投与とほぼ同時に投与される。
【0135】
場合によっては、異なる時間及び異なる経路による各阻害剤の別々の投与が有利であろう。したがって、組み合わせにおける構成成分、すなわちＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物アダグラシブ又はその薬学的に許容される塩、及びＳＯＳ１阻害剤、又はその薬学的に許容される塩は、必ずしも本質的に同時に又は任意の順序で投与される必要はない。
【0136】
抗がん剤は、典型的には、最大耐用量（maximum tolerated dose、「ＭＴＤ」）で投与され、これは、許容できない副作用を引き起こさない薬物の最高用量である。一実施形態では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物、及びＳＯＳ１阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物は、各々、それらのそれぞれのＭＴＤで投与される。一実施形態では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物は、そのＭＴＤで投与され、ＳＯＳ１阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物は、そのＭＴＤ未満の量で投与される。一実施形態では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物は、そのＭＴＤ未満の量で投与され、ＳＯＳ１阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物は、そのＭＴＤで投与される。一実施形態では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物、及びＳＯＳ１阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物は、各々、それらのそれぞれのＭＴＤ未満で投与される。投与は、一方の化合物のピーク薬物動態効果が他方のピーク薬物動態効果と一致するようにタイミングを合わせ得る。
【0137】
一実施形態では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物アダグラシブ又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物の単回用量が、１日当たりに（すなわち、約２４時間間隔で）投与される（すなわち、ＱＤ）。別の実施形態では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物アダグラシブ又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物の２回の用量が、１日当たりに投与される（すなわち、ＢＩＤ）。別の実施形態では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物アダグラシブ又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物の３回の用量が、１日当たりに投与される（すなわち、ＴＩＤ）。
【0138】
一実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物は、ＱＤで投与される。別の実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物は、ＢＩＤで投与される。別の実施形態では、本発明のＳＯＳ１阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物は、ＴＩＤで投与される。
【0139】
一実施形態では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物アダグラシブ又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物、及びＳＯＳ１阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物の単回用量が、各々、１日１回投与される。
【0140】
提供される組成物及び方法に好適なＳＯＳ１阻害剤の例としては、本明細書に記載されるもの、例えば、（Ｒ）－２－メチル－３－（１－（（４－メチル－７－モルホリノピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）ベンゾニトリル、３－（（Ｒ）－１－（（７－（（Ｓ）－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）－２－メチルベンゾニトリル、（Ｒ）－３－（１－（（７－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）－２－メチルベンゾニトリル、（Ｒ）－２－メチル－３－（１－（（４－メチル－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）ベンゾニトリル、（Ｒ）－３－（１－（（７－（４－エチルピペラジン－１－イル）－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）－２－メチルベンゾニトリル、（Ｒ）－２－メチル－３－（１－（（４－メチル－７－（ピペラジン－１－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）ベンゾニトリル、３－（（Ｒ）－１－（（７－（（Ｓ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）－２－メチルベンゾニトリル、及び（Ｒ）－３－（１－（（６－フルオロ－４－メチル－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）フタラジン－１－イル）アミノ）エチル）－２－メチルベンゾニトリル、
若しくはその薬学的に許容される塩、又はＢＩ１７０１９６３などのＳＯＳ１阻害剤が挙げられる。
若しくはその薬学的に許容される塩、又はＢＩ１７０１９６３などのＳＯＳ１阻害剤が挙げられる。
【0141】
併用療法
本発明の一態様では、がんの治療を必要とする対象におけるがんを治療する方法であって、治療有効量のＳＯＳ１阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物と、ＫＲａｓＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物アダグラシブ又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物との組み合わせを対象に投与することを含む、方法が、本明細書に提供される。一実施形態では、がんは、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連がんである。一実施形態では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連がんは、肺がんである。
本発明の一態様では、がんの治療を必要とする対象におけるがんを治療する方法であって、治療有効量のＳＯＳ１阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物と、ＫＲａｓＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物アダグラシブ又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物との組み合わせを対象に投与することを含む、方法が、本明細書に提供される。一実施形態では、がんは、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連がんである。一実施形態では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連がんは、肺がんである。
【0142】
更に別の態様では、本発明は、細胞におけるＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ活性を阻害するための方法であって、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ活性の阻害が望まれる細胞を、有効量のＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤アダグラシブ
【0143】
【化53】
【0144】
一実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、以下の構造
【0145】
【化54】
【0146】
更に別の態様では、方法は、細胞を、以下の構造を有する化合物
【0147】
【化55】
【0148】
更に別の態様では、本発明は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤に対するがん細胞の感受性を増加させるための方法であって、がん細胞を、有効量のＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物アダグラシブ又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物と、ＳＯＳ１阻害剤又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物との組み合わせと接触させることを含み、ＳＯＳ１阻害剤が、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤に対するがん細胞の感受性を相乗的に増加させる、方法を提供する。一実施形態では、接触は、インビトロである。一実施形態では、接触は、インビボである。一実施形態では、方法は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ治療を受けている対象に、有効量のＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤アダグラシブ又はその薬学的に許容される塩とＳＯＳ１阻害剤との組み合わせを投与することを含み、ＳＯＳ１阻害剤は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤に対するがん細胞の感受性を相乗的に増加させる。
【0149】
一実施形態では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤に対するがん細胞の感受性を増加させるための方法は、がん細胞を、治療有効量のＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物アダグラシブ又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物と、以下の構造を有するＳＯＳ１阻害剤
【0150】
【化56】
【0151】
更に別の実施形態では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤に対するがん細胞の感受性を増加させるための方法は、がん細胞を、以下の構造を有する化合物
【0152】
【化57】
【0153】
一実施形態では、併用療法は、以下の式を有する化合物
【0154】
【化58】
【0155】
このような一実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、
【0156】
【化59】
【0157】
別のそのような実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、
【0158】
【化60】
【0159】
更に別のそのような実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、
【0160】
【化61】
【0161】
更に別のそのような実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、
【0162】
【化62】
【0163】
別の実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、
【0164】
【化63】
【0165】
別の実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、
【0166】
【化64】
【0167】
別の実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、
【0168】
【化65】
【0169】
別の実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、
【0170】
【化66】
【0171】
また更に別の実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、ＢＩ１７０１９６３である。
【0172】
更に別の実施形態では、本発明は、
式：
式：
【0173】
【化67】
ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（ＭＲＴＸ８４９としても知られ、アダグラシブとしても知られる）との治療的に有効な組み合わせを提供する。
【0174】
別の実施形態では、本発明は、
式：
式：
【0175】
【化68】
ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（ＭＲＴＸ８４９としても知られ、アダグラシブとしても知られる）と、
以下の構造を有するＭＥＫ阻害剤［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－４－メチル－７－ピリミジン－２－イルオキシクロメン－２－オン（ＶＳ－６７６６としても知られる）
【0176】
【化69】
【0177】
本明細書で使用される場合、「接触させる」という用語は、インビトロ系又はインビボ系において示された部分を一緒にすることを指す。例えば、がん細胞を「接触させること」は、本明細書に提供される組み合わせを、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃを有する個人又は対象（例えば、ヒト）へ投与すること、並びに、例えば、本明細書に提供される組み合わせを、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃを含有する細胞又は精製された調製物を含有するサンプルに導入することを含む。
【0178】
ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃの活性を負に調節することにより、本明細書に記載の方法は、細胞内のＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ活性の増強によりもたらされる望ましくない細胞増殖を阻害するように設計される。ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃの共有結合修飾の程度は、公開された国際ＰＣＴ出願第２０１７／２０１１６１号及び同第２０１９／０９９５２４号に記載されるものを含む周知の方法を使用してインビトロでモニタリングされ得る。加えて、細胞における組み合わせの阻害剤活性は、例えば、治療の有効性を評価するためにリン酸化ＥＲＫの量のＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ活性の阻害を測定することによってモニタリングすることができ、それに応じて、担当医師によって投与量を調整することができる。
【0179】
本明細書に提供される組成物及び方法は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連がんの治療を必要とする対象におけるＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連がんの治療のために使用され得、治療有効量のＳＯＳ１阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物と、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物アダグラシブ又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物との組み合わせを当該対象に投与することを含み、ＳＯＳ１阻害剤は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤に対するＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連がんの感受性を相乗的に増加させる。一実施形態では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連がんは、肺がんである。
【0180】
一実施形態では、治療有効量のＳＯＳ１阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物と、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物アダグラシブ又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物との組み合わせは、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤のみによる治療と比較して、対象における全生存期間（「ＯＳ」）の増加をもたらす。一実施形態では、治療有効量のＳＯＳ１阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物と、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物アダグラシブ又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物との組み合わせは、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤のみによる治療と比較して、対象における無増悪生存（「ＰＦＳ」）期間の増加をもたらす。一実施形態では、治療有効量のＳＯＳ１阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物と、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物アダグラシブ又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物との組み合わせは、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤のみによる治療と比較して、対象における腫瘍退縮の増加をもたらす。一実施形態では、治療有効量のＳＯＳ１阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物と、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物アダグラシブ又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物との組み合わせは、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤のみによる治療と比較して、対象における腫瘍増殖阻害の増加をもたらす。一実施形態では、治療有効量のＳＯＳ１阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物と、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物アダグラシブ又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物との組み合わせは、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤アダグラシブのみによる治療と比較して、対象における安定期間の改善をもたらす。一実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、（Ｒ）－２－メチル－３－（１－（（４－メチル－７－モルホリノピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）ベンゾニトリル、３－（（Ｒ）－１－（（７－（（Ｓ）－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）－２－メチルベンゾニトリル、（Ｒ）－３－（１－（（７－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）－２－メチルベンゾニトリル、（Ｒ）－２－メチル－３－（１－（（４－メチル－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）ベンゾニトリル、（Ｒ）－３－（１－（（７－（４－エチルピペラジン－１－イル）－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）－２－メチルベンゾニトリル、（Ｒ）－２－メチル－３－（１－（（４－メチル－７－（ピペラジン－１－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）ベンゾニトリル、３－（（Ｒ）－１－（（７－（（Ｓ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）－２－メチルベンゾニトリル、（Ｒ）－３－（１－（（６－フルオロ－４－メチル－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）フタラジン－１－イル）アミノ）エチル）－２－メチルベンゾニトリル、又はその薬学的に許容される塩から選択される。別の実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、ＢＩ１７０１９６３である。
【0181】
別の実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ単剤療法について疾患進行が観察されたら、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物と組み合わせて投与され、ここで、併用療法は、患者におけるＯＳ、ＰＦＳ、腫瘍退縮、腫瘍増殖阻害、又は安定期間を増加させることによって、臨床的利益の増強を患者にもたらす。一実施形態では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、化合物番号１～６７８（国際公開第２０１９／０９９５２４号において番号付けされている）から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩である（例えば、実施例番号２３４、３５９、４７８、若しくは５０７、又はその薬学的に許容される塩）。
【0182】
一実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、（Ｒ）－２－メチル－３－（１－（（４－メチル－７－モルホリノピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）ベンゾニトリル、３－（（Ｒ）－１－（（７－（（Ｓ）－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）－２－メチルベンゾニトリル、（Ｒ）－３－（１－（（７－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）－２－メチルベンゾニトリル、（Ｒ）－２－メチル－３－（１－（（４－メチル－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）ベンゾニトリル、（Ｒ）－３－（１－（（７－（４－エチルピペラジン－１－イル）－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）－２－メチルベンゾニトリル、（Ｒ）－２－メチル－３－（１－（（４－メチル－７－（ピペラジン－１－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）ベンゾニトリル、３－（（Ｒ）－１－（（７－（（Ｓ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）－２－メチルベンゾニトリル、（Ｒ）－３－（１－（（６－フルオロ－４－メチル－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）フタラジン－１－イル）アミノ）エチル）－２－メチルベンゾニトリル、又はそれらの薬学的に許容される塩から選択される。別の実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、ＢＩ１７０１９６３である。
【0183】
一実施形態では、治療用組み合わせは、治療有効量のアダグラシブ及び（Ｒ）－２－メチル－３－（１－（（４－メチル－７－モルホリノピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）ベンゾニトリル、又はそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【0184】
別の実施形態では、治療用組み合わせは、治療有効量のアダグラシブ及び３－（（Ｒ）－１－（（７－（（Ｓ）－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）－２－メチルベンゾニトリル、又はそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【0185】
別の実施形態では、治療用組み合わせは、治療有効量のアダグラシブ及び（Ｒ）－３－（１－（（７－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）－２－メチルベンゾニトリル、又はそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【0186】
別の実施形態では、治療用組み合わせは、治療有効量のアダグラシブ及び（Ｒ）－２－メチル－３－（１－（（４－メチル－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）ベンゾニトリル、又はそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【0187】
別の実施形態では、治療用組み合わせは、治療有効量のアダグラシブ及び（Ｒ）－３－（１－（（７－（４－エチルピペラジン－１－イル）－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）－２－メチルベンゾニトリル、又はそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【0188】
別の実施形態では、治療用組み合わせは、治療有効量のアダグラシブ及び（Ｒ）－２－メチル－３－（１－（（４－メチル－７－（ピペラジン－１－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）ベンゾニトリル、又はそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【0189】
別の実施形態では、治療用組み合わせは、治療有効量のアダグラシブ及び３－（（Ｒ）－１－（（７－（（Ｓ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）－２－メチルベンゾニトリル、又はそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【0190】
別の実施形態では、治療用組み合わせは、治療有効量のアダグラシブ及び（Ｒ）－３－（１－（（６－フルオロ－４－メチル－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）フタラジン－１－イル）アミノ）エチル）－２－メチルベンゾニトリル、又はそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【0191】
別の実施形態では、治療用組み合わせは、治療有効量のアダグラシブを含み、ＳＯＳ１阻害剤は、ＢＩ１７０１９６３である。
【0192】
本明細書で提供される組成物及び方法は、肺、大腸、膵臓、前立腺、乳房、脳、皮膚、子宮頸がん、精巣がんなどの腫瘍を含む様々ながんの治療に使用され得る。より具体的には、本発明の組成物及び方法によって治療され得るがんには、星状細胞、乳房、子宮頸部、結腸直腸、子宮内膜、食道、胃、頭頸部、肝細胞、喉頭、肺、口腔、卵巣、前立腺、及び甲状腺のがん及び肉腫が含まれるが、これらに限定されない。より詳細には、これらの化合物は、以下を治療するために使用され得る：心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫；肺：気管支原性がん（扁平上皮、未分化小細胞、未分化大細胞、腺がん）、肺胞（細気管支）がん、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮がん、腺がん、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（がん、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵（管腺がん、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺がん、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポージ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺がん、管状腺がん、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖路：腎（腺がん、ウィルムス腫瘍（腎芽細胞腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮がん、移行上皮がん、腺がん）、前立腺（腺がん、肉腫）、精巣（精上皮腫、テラトーマ、胚性がん腫、奇形がん、絨毛がん、肉腫、間質細胞がん、線維腫、乳腺線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝がん（肝細胞がん）、胆管がん、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；胆管：胆嚢がん、膨大部がん、胆管がん；骨：骨原性肉腫（骨肉種）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性ミエローマ、悪性巨細胞腫脊索腫、骨軟骨腫（osteochronfroma）（骨軟骨外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫及び巨細胞腫瘍；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形性膠芽腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、膠腫、肉腫）；婦人科系：子宮（子宮内膜がん）、子宮頸部（子宮頸がん、子宮頸部異型前腫瘍）、卵巣（卵巣がん（漿液性嚢胞腺がん、粘液性嚢胞腺がん、未分類がん）、顆粒膜－包膜細胞腫、セルトリライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮がん、上皮内がん、腺がん、線維肉腫、メラノーマ）、腟（明細胞がん、扁平上皮がん、ボツリソイド肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、ファロピウス管（がん）；血液系：血（骨髄性白血病（急性及び慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性ミエローマ、脊髄形成異常症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）；皮膚：悪性メラノーマ、基底細胞がん、扁平上皮細胞がん、カポージ肉腫、黒子異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾せん；及び副腎：神経芽細胞種。ある特定の実施形態では、がんは、非小細胞肺がんである。
【0193】
また、がんの治療を必要とする患者においてがんを治療するための方法であって、（ａ）がんがＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異（例えば、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連がん）と関連していることを決定すること（例えば、規制当局に承認された、例えば、ＦＤＡ承認アッセイ又はキットを使用して決定される）と、（ｂ）治療有効量のＳＯＳ１阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物と、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物アダグラシブ又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物との組み合わせを患者に投与することであって、ＳＯＳ１阻害剤が、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤に対するＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連がんの感受性を相乗的に増加させる、投与することと、を含む、方法も提供される。一実施形態では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、化合物番号１～６７８（国際公開第２０１９／０９９５２４号において番号付けされている）から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩である（例えば、実施例番号２３４、３５９、４７８、若しくは５０７のうちの１つ、又はその薬学的に許容される塩）。一実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、（Ｒ）－２－メチル－３－（１－（（４－メチル－７－モルホリノピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）ベンゾニトリル、３－（（Ｒ）－１－（（７－（（Ｓ）－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）－２－メチルベンゾニトリル、（Ｒ）－３－（１－（（７－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）－２－メチルベンゾニトリル、（Ｒ）－２－メチル－３－（１－（（４－メチル－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）ベンゾニトリル、（Ｒ）－３－（１－（（７－（４－エチルピペラジン－１－イル）－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）－２－メチルベンゾニトリル、（Ｒ）－２－メチル－３－（１－（（４－メチル－７－（ピペラジン－１－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）ベンゾニトリル、３－（（Ｒ）－１－（（７－（（Ｓ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）－２－メチルベンゾニトリル、（Ｒ）－３－（１－（（６－フルオロ－４－メチル－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）フタラジン－１－イル）アミノ）エチル）－２－メチルベンゾニトリル、若しくはその薬学的に許容される塩から選択されるか、又はＳＯＳ１阻害剤は、ＢＩ１７０１９６３である。
【0194】
一実施形態では、治療用組み合わせは、治療有効量の（Ｒ）－２－メチル－３－（１－（（４－メチル－７－モルホリノピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）ベンゾニトリル又はその薬学的に許容される塩を含む。
【0195】
更なる実施形態では、治療用組み合わせは、治療有効量の３－（（Ｒ）－１－（（７－（（Ｓ）－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）－２－メチルベンゾニトリル又はその薬学的に許容される塩を含む。
【0196】
更なる実施形態では、治療用組み合わせは、治療有効量の（Ｒ）－３－（１－（（７－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）－２－メチルベンゾニトリル又はその薬学的に許容される塩を含む。
【0197】
更なる実施形態では、治療用組み合わせは、治療有効量の（Ｒ）－２－メチル－３－（１－（（４－メチル－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）ベンゾニトリル又はその薬学的に許容される塩を含む。
【0198】
更なる実施形態では、治療用組み合わせは、治療有効量の（Ｒ）－３－（１－（（７－（４－エチルピペラジン－１－イル）－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）－２－メチルベンゾニトリル又はその薬学的に許容される塩を含む。
【0199】
更なる実施形態では、治療用組み合わせは、治療有効量の（Ｒ）－２－メチル－３－（１－（（４－メチル－７－（ピペラジン－１－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）ベンゾニトリル又はその薬学的に許容される塩を含む。
【0200】
更なる実施形態では、治療用組み合わせは、治療有効量の３－（（Ｒ）－１－（（７－（（Ｓ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）－２－メチルベンゾニトリル又はその薬学的に許容される塩を含む。
【0201】
更なる実施形態では、治療用組み合わせは、治療有効量の（Ｒ）－３－（１－（（６－フルオロ－４－メチル－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）フタラジン－１－イル）アミノ）エチル）－２－メチルベンゾニトリル又はその薬学的に許容される塩を含む。
【0202】
更なる実施形態では、治療用組み合わせは、治療有効量のＢＩ１７０１９６３を含む。
【0203】
一実施形態では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ化合物アダグラシブは、期間中、錠剤又はカプセルとして投与される。一実施形態では、アダグラシブの錠剤又はカプセル製剤は、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１９００ｍｇ、及び約２０００ｍｇのうちの１つ以上を含む。一実施形態では、アダグラシブは、ある期間中、毎日１日１回（ＱＤ）経口投与される。一実施形態では、アダグラシブは、ある期間中、毎日１日２回（ＢＩＤ）経口投与される。
【0204】
一実施形態では、ＳＯＳ１化合物は、約２０ｍｇ～約５００ｍｇ（例えば、約２０ｍｇ～約４８０ｍｇ、約２０ｍｇ～約４６０ｍｇ、約２０ｍｇ～約４４０ｍｇ、約２０ｍｇ～約４２０ｍｇ、約２０ｍｇ～約４００ｍｇ、約２０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約２０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約２０ｍｇ～約３４０ｍｇ、約２０ｍｇ～約３２０ｍｇ、約２０ｍｇ～約３００ｍｇ、約２０ｍｇ～約２８０ｍｇ、約２０ｍｇ～約２６０ｍｇ、約２０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約２０ｍｇ～約２２０ｍｇ、約２０ｍｇ～約２００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１８０ｍｇ、約２０ｍｇ～約１６０ｍｇ、約２０ｍｇ～約１４０ｍｇ、約２０ｍｇ～約１２０ｍｇ、約２０ｍｇ～約１００ｍｇ、約２０ｍｇ～約８０ｍｇ、約２０ｍｇ～約６０ｍｇ、約２０ｍｇ～約４０ｍｇ、約４０ｍｇ～約５００ｍｇ、約４０ｍｇ～約４８０ｍｇ、約４０ｍｇ～約４６０ｍｇ、約４０ｍｇ～約４４０ｍｇ、約４０ｍｇ～約４２０ｍｇ、約４０ｍｇ～約４００ｍｇ、約４０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約４０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約４０ｍｇ～約３４０ｍｇ、約４０ｍｇ～約３２０ｍｇ、約４０ｍｇ～約３００ｍｇ、約４０ｍｇ～約２８０ｍｇ、約４０ｍｇ～約２６０ｍｇ、約４０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約４０ｍｇ～約２２０ｍｇ、約４０ｍｇ～約２００ｍｇ、約４０ｍｇ～約１８０ｍｇ、約４０ｍｇ～約１６０ｍｇ、約４０ｍｇ～約１４０ｍｇ、約４０ｍｇ～約１２０ｍｇ、約４０ｍｇ～約１００ｍｇ、約４０ｍｇ～約８０ｍｇ、約４０ｍｇ～約６０ｍｇ、約６０ｍｇ～約５００ｍｇ、約６０ｍｇ～約４８０ｍｇ、約６０ｍｇ～約４６０ｍｇ、約６０ｍｇ～約４４０ｍｇ、約６０ｍｇ～約４２０ｍｇ、約６０ｍｇ～約４００ｍｇ、約６０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約６０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約６０ｍｇ～約３４０ｍｇ、約６０ｍｇ～約３２０ｍｇ、約６０ｍｇ～約３００ｍｇ、約６０ｍｇ～約２８０ｍｇ、約６０ｍｇ～約２６０ｍｇ、約６０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約６０ｍｇ～約２２０ｍｇ、約６０ｍｇ～約２００ｍｇ、約６０ｍｇ～約１８０ｍｇ、約６０ｍｇ～約１６０ｍｇ、約６０ｍｇ～約１４０ｍｇ、約６０ｍｇ～約１２０ｍｇ、約６０ｍｇ～約１００ｍｇ、約６０ｍｇ～約８０ｍｇ、約８０ｍｇ～約５００ｍｇ、約８０ｍｇ～約４８０ｍｇ、約８０ｍｇ～約４６０ｍｇ、約８０ｍｇ～約４４０ｍｇ、約８０ｍｇ～約４２０ｍｇ、約８０ｍｇ～約４００ｍｇ、約８０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約８０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約８０ｍｇ～約３４０ｍｇ、約８０ｍｇ～約３２０ｍｇ、約８０ｍｇ～約３００ｍｇ、約８０ｍｇ～約２８０ｍｇ、約８０ｍｇ～約２６０ｍｇ、約８０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約８０ｍｇ～約２２０ｍｇ、約８０ｍｇ～約２００ｍｇ、約８０ｍｇ～約１８０ｍｇ、約８０ｍｇ～約１６０ｍｇ、約８０ｍｇ～約１４０ｍｇ、約８０ｍｇ～約１２０ｍｇ、約８０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１００ｍｇ～約５００ｍｇ、約１００ｍｇ～約４８０ｍｇ、約１００ｍｇ～約４６０ｍｇ、約１００ｍｇ～約４４０ｍｇ、約１００ｍｇ～約４２０ｍｇ、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、約１００ｍｇ～約３８０ｍｇ、約１００ｍｇ～約３６０ｍｇ、約１００ｍｇ～約３４０ｍｇ、約１００ｍｇ～約３２０ｍｇ、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２８０ｍｇ、約１００ｍｇ～約２６０ｍｇ、約１００ｍｇ～約２４０ｍｇ、約１００ｍｇ～約２２０ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１８０ｍｇ、約１００ｍｇ～約１６０ｍｇ、約１００ｍｇ～約１４０ｍｇ、約１００ｍｇ～約１２０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１２０ｍｇ～約４８０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約４６０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約４４０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約４２０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約４００ｍｇ、約１２０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約３４０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約３２０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約３００ｍｇ、約１２０ｍｇ～約２８０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約２６０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約２２０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１２０ｍｇ～約１８０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約１６０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約１４０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１４０ｍｇ～約４８０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約４６０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約４４０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約４２０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約４００ｍｇ、約１４０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約３４０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約３２０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約３００ｍｇ、約１４０ｍｇ～約２８０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約２６０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約２２０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１４０ｍｇ～約１８０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約１６０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１６０ｍｇ～約４８０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約４６０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約４４０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約４２０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約４００ｍｇ、約１６０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約３４０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約３２０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約３００ｍｇ、約１６０ｍｇ～約２８０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約２６０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約２２０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１６０ｍｇ～約１８０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１８０ｍｇ～約４８０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約４６０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約４４０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約４２０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約４００ｍｇ、約１８０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約３４０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約３２０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約３００ｍｇ、約１８０ｍｇ～約２８０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約２６０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約２２０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約２００ｍｇ、約２００ｍｇ～約５００ｍｇ、約２００ｍｇ～約４８０ｍｇ、約２００ｍｇ～約４６０ｍｇ、約２００ｍｇ～約４４０ｍｇ、約２００ｍｇ～約４２０ｍｇ、約２００ｍｇ～約４００ｍｇ、約２００ｍｇ～約３８０ｍｇ、約２００ｍｇ～約３６０ｍｇ、約２００ｍｇ～約３４０ｍｇ、約２００ｍｇ～約３２０ｍｇ、約２００ｍｇ～約３００ｍｇ、約２００ｍｇ～約２８０ｍｇ、約２００ｍｇ～約２６０ｍｇ、約２００ｍｇ～約２４０ｍｇ、約２００ｍｇ～約２２０ｍｇ、約２２０ｍｇ～約５００ｍｇ、約２２０ｍｇ～約４８０ｍｇ、約２２０ｍｇ～約４６０ｍｇ、約２２０ｍｇ～約４４０ｍｇ、約２２０ｍｇ～約４２０ｍｇ、約２２０ｍｇ～約４００ｍｇ、約２２０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約２２０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約２２０ｍｇ～約３４０ｍｇ、約２２０ｍｇ～約３２０ｍｇ、約２２０ｍｇ～約３００ｍｇ、約２２０ｍｇ～約２８０ｍｇ、約２２０ｍｇ～約２６０ｍｇ、約２２０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約２４０ｍｇ～約５００ｍｇ、約２４０ｍｇ～約４８０ｍｇ、約２４０ｍｇ～約４６０ｍｇ、約２４０ｍｇ～約４４０ｍｇ、約２４０ｍｇ～約４２０ｍｇ、約２４０ｍｇ～約４００ｍｇ、約２４０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約２４０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約２４０ｍｇ～約３４０ｍｇ、約２４０ｍｇ～約３２０ｍｇ、約２４０ｍｇ～約３００ｍｇ、約２４０ｍｇ～約２８０ｍｇ、約２４０ｍｇ～約２６０ｍｇ、約２６０ｍｇ～約５００ｍｇ、約２６０ｍｇ～約４８０ｍｇ、約２６０ｍｇ～約４６０ｍｇ、約２６０ｍｇ～約４４０ｍｇ、約２６０ｍｇ～約４２０ｍｇ、約２６０ｍｇ～約４００ｍｇ、約２６０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約２６０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約２６０ｍｇ～約３４０ｍｇ、約２６０ｍｇ～約３２０ｍｇ、約２６０ｍｇ～約３００ｍｇ、約２６０ｍｇ～約２８０ｍｇ、約２８０ｍｇ～約５００ｍｇ、約２８０ｍｇ～約４８０ｍｇ、約２８０ｍｇ～約４６０ｍｇ、約２８０ｍｇ～約４４０ｍｇ、約２８０ｍｇ～約４２０ｍｇ、約２８０ｍｇ～約４００ｍｇ、約２８０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約２８０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約２８０ｍｇ～約３４０ｍｇ、約２８０ｍｇ～約３２０ｍｇ、約２８０ｍｇ～約３００ｍｇ、約３００ｍｇ～約５００ｍｇ、約３００ｍｇ～約４８０ｍｇ、約３００ｍｇ～約４６０ｍｇ、約３００ｍｇ～約４４０ｍｇ、約３００ｍｇ～約４２０ｍｇ、約３００ｍｇ～約４００ｍｇ、約３００ｍｇ～約３８０ｍｇ、約３００ｍｇ～約３６０ｍｇ、約３００ｍｇ～約３４０ｍｇ、約３００ｍｇ～約３２０ｍｇ、約３２０ｍｇ～約５００ｍｇ、約３２０ｍｇ～約４８０ｍｇ、約３２０ｍｇ～約４６０ｍｇ、約３２０ｍｇ～約４４０ｍｇ、約３２０ｍｇ～約４２０ｍｇ、約３２０ｍｇ～約４００ｍｇ、約３２０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約３２０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約３２０ｍｇ～約３４０ｍｇ、約３４０ｍｇ～約５００ｍｇ、約３４０ｍｇ～約４８０ｍｇ、約３４０ｍｇ～約４６０ｍｇ、約３４０ｍｇ～約４４０ｍｇ、約３４０ｍｇ～約４２０ｍｇ、約３４０ｍｇ～約４００ｍｇ、約３４０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約３４０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約３６０ｍｇ～約５００ｍｇ、約３６０ｍｇ～約４８０ｍｇ、約３６０ｍｇ～約４６０ｍｇ、約３６０ｍｇ～約４４０ｍｇ、約３６０ｍｇ～約４２０ｍｇ、約３６０ｍｇ～約４００ｍｇ、約３６０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約３８０ｍｇ～約５００ｍｇ、約３８０ｍｇ～約４８０ｍｇ、約３８０ｍｇ～約４６０ｍｇ、約３８０ｍｇ～約４４０ｍｇ、約３８０ｍｇ～約４２０ｍｇ、約３８０ｍｇ～約４００ｍｇ、約４００ｍｇ～約５００ｍｇ、約４００ｍｇ～約４８０ｍｇ、約４００ｍｇ～約４６０ｍｇ、約４００ｍｇ～約４４０ｍｇ、約４００ｍｇ～約４２０ｍｇ、約４２０ｍｇ～約５００ｍｇ、約４２０ｍｇ～約４８０ｍｇ、約４２０ｍｇ～約４６０ｍｇ、約４２０ｍｇ～約４４０ｍｇ、約４４０ｍｇ～約５００ｍｇ、約４４０ｍｇ～約４８０ｍｇ、約４４０ｍｇ～約４６０ｍｇ、約４６０ｍｇ～約５００ｍｇ、約４６０ｍｇ～約４８０ｍｇ、約４８０ｍｇ～約５００ｍｇ、約２５、約５０、約７５、約１００、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約３５０、約４００、約４５０、又は約５００ｍｇ）の量で経口投与され、ある期間にわたって投与される。一実施形態では、ＳＯＳ１化合物は、ある期間中、毎日１日２回（ＢＩＤ）経口投与される。一実施形態では、アダグラシブは、ある期間中、毎日１日２回（ＢＩＤ）経口投与される。
【0205】
一実施形態では、併用療法は、アダグラシブの、例えば、約１０ｍｇ～約４００ｍｇ（例えば、約１０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約１０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約１０ｍｇ～約３４０ｍｇ、約１０ｍｇ～約３２０ｍｇ、約１０ｍｇ～約３００ｍｇ、約１０ｍｇ～約２８０ｍｇ、約１０ｍｇ～約２６０ｍｇ、約１０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約１０ｍｇ～約２２０ｍｇ、約１０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１８０ｍｇ、約１０ｍｇ～約１６０ｍｇ、約１０ｍｇ～約１４０ｍｇ、約１０ｍｇ～約１２０ｍｇ、約１０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１０ｍｇ～約８０ｍｇ、約１０ｍｇ～約６０ｍｇ、約１０ｍｇ～約４０ｍｇ、約１０ｍｇ～約２０ｍｇ、約２０ｍｇ～約４００ｍｇ、約２０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約２０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約２０ｍｇ～約３４０ｍｇ、約２０ｍｇ～約３２０ｍｇ、約２０ｍｇ～約３００ｍｇ、約２０ｍｇ～約２８０ｍｇ、約２０ｍｇ～約２６０ｍｇ、約２０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約２０ｍｇ～約２２０ｍｇ、約２０ｍｇ～約２００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１８０ｍｇ、約２０ｍｇ～約１６０ｍｇ、約２０ｍｇ～約１４０ｍｇ、約２０ｍｇ～約１２０ｍｇ、約２０ｍｇ～約１００ｍｇ、約２０ｍｇ～約８０ｍｇ、約２０ｍｇ～約６０ｍｇ、約２０ｍｇ～約４０ｍｇ、約４０ｍｇ～約４００ｍｇ、約４０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約４０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約４０ｍｇ～約３４０ｍｇ、約４０ｍｇ～約３２０ｍｇ、約４０ｍｇ～約３００ｍｇ、約４０ｍｇ～約２８０ｍｇ、約４０ｍｇ～約２６０ｍｇ、約４０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約４０ｍｇ～約２２０ｍｇ、約４０ｍｇ～約２００ｍｇ、約４０ｍｇ～約１８０ｍｇ、約４０ｍｇ～約１６０ｍｇ、約４０ｍｇ～約１４０ｍｇ、約４０ｍｇ～約１２０ｍｇ、約４０ｍｇ～約１００ｍｇ、約４０ｍｇ～約８０ｍｇ、約４０ｍｇ～約６０ｍｇ、約６０ｍｇ～約４００ｍｇ、約６０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約６０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約６０ｍｇ～約３４０ｍｇ、約６０ｍｇ～約３２０ｍｇ、約６０ｍｇ～約３００ｍｇ、約６０ｍｇ～約２８０ｍｇ、約６０ｍｇ～約２６０ｍｇ、約６０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約６０ｍｇ～約２２０ｍｇ、約６０ｍｇ～約２００ｍｇ、約６０ｍｇ～約１８０ｍｇ、約６０ｍｇ～約１６０ｍｇ、約６０ｍｇ～約１４０ｍｇ、約６０ｍｇ～約１２０ｍｇ、約６０ｍｇ～約１００ｍｇ、約６０ｍｇ～約８０ｍｇ、約８０ｍｇ～約４００ｍｇ、約８０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約８０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約８０ｍｇ～約３４０ｍｇ、約８０ｍｇ～約３２０ｍｇ、約８０ｍｇ～約３００ｍｇ、約８０ｍｇ～約２８０ｍｇ、約８０ｍｇ～約２６０ｍｇ、約８０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約８０ｍｇ～約２２０ｍｇ、約８０ｍｇ～約２００ｍｇ、約８０ｍｇ～約１８０ｍｇ、約８０ｍｇ～約１６０ｍｇ、約８０ｍｇ～約１４０ｍｇ、約８０ｍｇ～約１２０ｍｇ、約８０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、約１００ｍｇ～約３８０ｍｇ、約１００ｍｇ～約３６０ｍｇ、約１００ｍｇ～約３４０ｍｇ、約１００ｍｇ～約３２０ｍｇ、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２８０ｍｇ、約１００ｍｇ～約２６０ｍｇ、約１００ｍｇ～約２４０ｍｇ、約１００ｍｇ～約２２０ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１８０ｍｇ、約１００ｍｇ～約１６０ｍｇ、約１００ｍｇ～約１４０ｍｇ、約１００ｍｇ～約１２０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約４００ｍｇ、約１２０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約３４０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約３２０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約３００ｍｇ、約１２０ｍｇ～約２８０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約２６０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約２２０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１２０ｍｇ～約１８０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約１６０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約１４０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約４００ｍｇ、約１４０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約３４０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約３２０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約３００ｍｇ、約１４０ｍｇ～約２８０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約２６０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約２２０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１４０ｍｇ～約１８０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約１６０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約４００ｍｇ、約１６０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約３４０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約３２０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約３００ｍｇ、約１６０ｍｇ～約２８０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約２６０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約２２０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１６０ｍｇ～約１８０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約４００ｍｇ、約１８０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約３４０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約３２０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約３００ｍｇ、約１８０ｍｇ～約２８０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約２６０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約２２０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約２００ｍｇ、約２００ｍｇ～約４００ｍｇ、約２００ｍｇ～約３８０ｍｇ、約２００ｍｇ～約３６０ｍｇ、約２００ｍｇ～約３４０ｍｇ、約２００ｍｇ～約３２０ｍｇ、約２００ｍｇ～約３００ｍｇ、約２００ｍｇ～約２８０ｍｇ、約２００ｍｇ～約２６０ｍｇ、約２００ｍｇ～約２４０ｍｇ、約２００ｍｇ～約２２０ｍｇ、約２２０ｍｇ～約４００ｍｇ、約２２０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約２２０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約２２０ｍｇ～約３４０ｍｇ、約２２０ｍｇ～約３２０ｍｇ、約２２０ｍｇ～約３００ｍｇ、約２２０ｍｇ～約２８０ｍｇ、約２２０ｍｇ～約２６０ｍｇ、約２２０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約２４０ｍｇ～約４００ｍｇ、約２４０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約２４０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約２４０ｍｇ～約３４０ｍｇ、約２４０ｍｇ～約３２０ｍｇ、約２４０ｍｇ～約３００ｍｇ、約２４０ｍｇ～約２８０ｍｇ、約２４０ｍｇ～約２６０ｍｇ、約２６０ｍｇ～約４００ｍｇ、約２６０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約２６０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約２６０ｍｇ～約３４０ｍｇ、約２６０ｍｇ～約３２０ｍｇ、約２６０ｍｇ～約３００ｍｇ、約２６０ｍｇ～約２８０ｍｇ、約２８０ｍｇ～約４００ｍｇ、約２８０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約２８０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約２８０ｍｇ～約３４０ｍｇ、約２８０ｍｇ～約３２０ｍｇ、約２８０ｍｇ～約３００ｍｇ、約３００ｍｇ～約４００ｍｇ、約３００ｍｇ～約３８０ｍｇ、約３００ｍｇ～約３６０ｍｇ、約３００ｍｇ～約３４０ｍｇ、約３００ｍｇ～約３２０ｍｇ、約３２０ｍｇ～約４００ｍｇ、約３２０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約３２０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約３４０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約３４０ｍｇ～約４００ｍｇ、約３４０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約３４０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約３６０ｍｇ～約４００ｍｇ、約３６０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約３８０ｍｇ～約４００ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、又は約４００ｍｇ）の量での毎日（ある期間中）１回又は２回の経口投与と、例えば、毎日（ある期間中）１回投与される、ＳＯＳ１阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物の経口投与と、を含む。一実施形態では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤 アダグラシブ又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物は、１日１回経口投与される。別の実施形態では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物は、１日２回経口投与される。
【0206】
当業者は、好適で、既知であり、一般に受け入れられている細胞及び／又は動物モデルを使用するインビボ及びインビトロ試験の両方が、所与の障害を治療又は予防する試験化合物の能力を予測することを認識するであろう。
【0207】
当業者は、健康な患者及び／又は所与の障害に苦しむ患者における、ヒト初の用量範囲及び有効性試験を含むヒト臨床試験が、臨床及び医療分野で周知である方法に従って完了され得ることを更に認識するであろう。
【0208】
相乗作用
一実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物の添加は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃを発現するがん又はがん細胞株に対するＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物アダグラシブ又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物の活性を相乗的に増加させる。２つの化合物が相乗作用を呈するかどうかを決定するための任意の方法を、組み合わせの相乗効果を決定するために使用得る。
一実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物の添加は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃを発現するがん又はがん細胞株に対するＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物アダグラシブ又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物の活性を相乗的に増加させる。２つの化合物が相乗作用を呈するかどうかを決定するための任意の方法を、組み合わせの相乗効果を決定するために使用得る。
【0209】
２つの化合物が相乗的に、すなわち単なる付加効果を超えて作用するかどうかを決定するために、いくつかの数学的モデルが開発されている。例えば、Ｌｏｅｗｅ Ａｄｄｉｔｉｖｉｔｙ（Ｌｏｅｗ（１９２８）Ｐｈｙｓｉｏｌ．２７：４７－１８７），Ｂｌｉｓｓ Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ（Ｂｌｉｓｓ（１９３９）Ａｎｎ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｌ．２６：５８５－６１５），Ｈｉｇｈｅｓｔ Ｓｉｎｇｌｅ Ａｇｅｎｔ，ＺＩＰ（Ｙａｄａｖ ｅｔ ａｌ（２０１５）Ｃｏｍｐｕｔ Ｓｔｒｕｃｔ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｊ １３：５０４－５１３）ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｍｏｄｅｌｓ（Ｃｈｏｕ＆Ｔａｌａｌａｙ（１９８４）Ａｄｖ Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ ２２：２７－５５．＃６３８２９５３；ａｎｄ Ｇｒｅｃｏ ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ ４７（２）：３３１－８５．＃７５６８３３１）は、製薬産業において周知のモデルであり、相乗作用が検出されたかどうか、及びそのような相乗作用の大きさを示す「相乗作用スコア」を計算するために使用され得る。これらの相乗スコアを組み合わせることにより、ＳＯＳ１阻害剤と組み合わせたＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物アダグラシブ－Ｂを評価し、特徴付けるために使用され得る複合相乗スコアが得られる。
【0210】
一般に、数学的モデルは、単剤値から得られたデータを使用して、組み合わせについて観察された効果と比較される組み合わせの予測された付加効果を決定する。観察された効果が予測された効果より大きい場合、組み合わせは相乗的であると見なされる。例えば、Ｂｌｉｓｓ独立モデルは、観察された組み合わせ応答（ＹＯ）を、薬物－薬物相互作用からの効果がないという仮定に基づいて得られた予測された組み合わせ応答（ＹＰ）と比較する。典型的には、ＹＯがＹＰより大きい場合、組み合わせ効果は、相乗的であると認定される。
【0211】
いくつかの実施形態では、本明細書で使用される「相乗効果」は、効果、例えば、本明細書に記載される臨床結果又はエンドポイントを含む有益な又は所望の結果のいずれかをもたらす、ＫＲａｓＫＲａｓ阻害剤又はその薬学的に許容される塩とＳＯＳ１ＳＯＳ１阻害剤又はその薬学的に許容される塩との組み合わせを指し、これは、国際公開第２０１９／０９９５２４号において番号付けされた化合物番号１～６７８に記載されているものなどの化合物、例えばアダグラシブ、及びＳＯＳ１阻害剤又はその薬学的に許容される塩を単独で投与した場合に観察される効果の合計よりも大きい。一実施形態では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、アダグラシブ（ＭＲＴＸ－８４９、国際公開第２０１９／０９９５２４号における実施例番号４７８）又はその薬学的に許容される塩）である。一実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、（Ｒ）－２－メチル－３－（１－（（４－メチル－７－モルホリノピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）ベンゾニトリル、３－（（Ｒ）－１－（（７－（（Ｓ）－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）－２－メチルベンゾニトリル、（Ｒ）－３－（１－（（７－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）－２－メチルベンゾニトリル、（Ｒ）－２－メチル－３－（１－（（４－メチル－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）ベンゾニトリル、Ｒ）－３－（１－（（６－フルオロ－４－メチル－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）フタラジン－１－イル）アミノ）エチル）－２－メチルベンゾニトリル、若しくはその薬学的に許容される塩、又はＢＩ１７０１９６３などのＳＯＳ１阻害剤から選択される。
【0212】
一実施形態では、相乗的な治療用組み合わせは、治療有効量の（Ｒ）－２－メチル－３－（１－（（４－メチル－７－モルホリノピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）ベンゾニトリル及びアダグラシブを含む。一実施形態では、相乗的な治療用組み合わせは、治療有効量の３－（（Ｒ）－１－（（７－（（Ｓ）－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）－２－メチルベンゾニトリル及びアダグラシブを含む。一実施形態では、相乗的な治療用組み合わせは、治療有効量の（Ｒ）－３－（１－（（７－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）－２－メチルベンゾニトリル及びアダグラシブを含む。一実施形態では、相乗的な治療用組み合わせは、治療有効量の（Ｒ）－２－メチル－３－（１－（（４－メチル－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）ベンゾニトリル及びアダグラシブを含む。一実施形態では、相乗的な治療用組み合わせは、治療有効量の（Ｒ）－３－（１－（（７－（４－エチルピペラジン－１－イル）－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）－２－メチルベンゾニトリル、及びアダグラシブを含む。一実施形態では、相乗的な治療用組み合わせは、治療有効量の（Ｒ）－２－メチル－３－（１－（（４－メチル－７－（ピペラジン－１－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）ベンゾニトリル、及びアダグラシブを含む。一実施形態では、相乗的な治療用組み合わせは、治療有効量の３－（（Ｒ）－１－（（７－（（Ｓ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）－２－メチルベンゾニトリル、及びアダグラシブを含む。一実施形態では、相乗的な治療用組み合わせは、治療有効量の（Ｒ）－３－（１－（（６－フルオロ－４－メチル－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）フタラジン－１－イル）アミノ）エチル）－２－メチルベンゾニトリル及びアダグラシブを含む。
【0213】
一実施形態では、治療用組み合わせは、治療有効量のＢＩ１７０１９６３及びアダグラシブを含む。
【0214】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、１日～２年（例えば、１日～２２ヶ月、１日～２０ヶ月、１日～１８ヶ月、１日～１６ヶ月、１日～１４ヶ月、１日～１２ヶ月、１日～１０ヶ月、１日～９ヶ月、１日～８ヶ月、１日～７ヶ月、１日～６ヶ月、１日～５ヶ月、１日～４ヶ月、１日～３ヶ月、１日～２ヶ月、１日～１ヶ月、１週～２年、１週～２２ヶ月、１週～２０ヶ月、１週～１８ヶ月、１週～１６ヶ月、１週～１４ヶ月、１週～１２ヶ月、１週～１０ヶ月、１週～９ヶ月、１週～８ヶ月、１週～７ヶ月、１週～６ヶ月、１週～５ヶ月、１週～４ヶ月、１週～３ヶ月、１週～２ヶ月、１週～１ヶ月、２週～２年、２週～２２ヶ月、２週～２０ヶ月、２週～１８ヶ月、２週～１６ヶ月、２週～１４ヶ月、２週～１２ヶ月、２週～１０ヶ月、２週～９ヶ月、２週～８ヶ月、２週～７ヶ月、２週～６ヶ月、２週～５ヶ月、２週～４ヶ月、２週～３ヶ月、２週～２ヶ月、２週～１ヶ月、１ヶ月～２年、１ヶ月～２２ヶ月、１ヶ月～２０ヶ月、１ヶ月～１８ヶ月、１ヶ月～１６ヶ月、１ヶ月～１４ヶ月、１ヶ月～１２ヶ月、１ヶ月～１０ヶ月、１ヶ月～９ヶ月、１ヶ月～８ヶ月、１ヶ月～７ヶ月、１ヶ月～６ヶ月、１ヶ月～６ヶ月、１ヶ月～５ヶ月、１ヶ月～４ヶ月、１ヶ月～３ヶ月、１ヶ月～２ヶ月、２ヶ月～２年、２ヶ月～２２ヶ月、２ヶ月～２０ヶ月、２ヶ月～１８ヶ月、２ヶ月～１６ヶ月、２ヶ月～１４ヶ月、２ヶ月～１２ヶ月、２ヶ月～１０ヶ月、２ヶ月～９ヶ月、２ヶ月～８ヶ月、２ヶ月～７ヶ月、２ヶ月～６ヶ月、又は２ヶ月～５ヶ月、２ヶ月～４ヶ月、３ヶ月～２年、３ヶ月～２２ヶ月、３ヶ月～２０ヶ月、３ヶ月～１８ヶ月、３ヶ月～１６ヶ月、３ヶ月～１４ヶ月、３ヶ月～１２ヶ月、３ヶ月～１０ヶ月、３ヶ月～８ヶ月、３ヶ月～６ヶ月、４ヶ月～２年、４ヶ月～２２ヶ月、４ヶ月～２０ヶ月、４ヶ月～１８ヶ月、４ヶ月～１６ヶ月、４ヶ月～１４ヶ月、４ヶ月～１２ヶ月、４ヶ月～１０ヶ月、４ヶ月～８ヶ月、４ヶ月～６ヶ月、６ヶ月～２年、６ヶ月～２２ヶ月、６ヶ月～２０ヶ月、６ヶ月～１８ヶ月、６ヶ月～１６ヶ月、６ヶ月～１４ヶ月、６ヶ月～１２ヶ月、６ヶ月～１０ヶ月、又は６ヶ月～８ヶ月）の期間に併用療法による治療を受けた患者の１つ以上の固形腫瘍の体積の、（例えば、治療より前の患者の１つ以上固形腫瘍のサイズと比較して）１％～９９％（例えば、１％～９８％、１％～９５％、１％～９０％、１～８５％、１～８０％、１％～７５％、１％～７０％、１％～６５％、１％～６０％、１％～５５％、１％～５０％、１％～４５％、１％～４０％、１％～３５％、１％～３０％、１％～２５％、１％～２０％、１％～１５％、１％～１０％、１％～５％、２％～９９％、２％～９０％、２％～８５％、２％～８０％、２％～７５％、２％～７０％、２％～６５％、２％～６０％、２％～５５％、２％～５０％、２％～４５％、２％～４０％、２％～３５％、２％～３０％、２％～２５％、２％～２０％、２％～１５％、２％～１０％、２％～５％、４％～９９％、４％～９５％、４％～９０％、４％～８５％、４％～８０％、４％～７５％、４％～７０％、４％～６５％、４％～６０％、４％～５５％、４％～５０％、４％～４５％、４％～４０％、４％～３５％、４％～３０％、４％～２５％、４％～２０％、４％～１５％、４％～１０％、６％～９９％、６％～９５％、６％～９０％、６％～８５％、６％～８０％、６％～７５％、６％～７０％、６％～６５％、６％～６０％、６％～５５％、６％～５０％、６％～４５％、６％～４０％、６％～３５％、６％～３０％、６％～２５％、６％～２０％、６％～１５％、６％～１０％、８％～９９％、８％～９５％、８％～９０％、８％～８５％、８％～８０％、８％～７５％、８％～７０％、８％～６５％、８％～６０％、８％～５５％、８％～５０％、８％～４５％、８％～４０％、８％～３５％、８％～３０％、８％～２５％、８％～２０％、８％～１５％、１０％～９９％、１０％～９５％、１０％～９０％、１０％～８５％、１０％～８０％、１０％～７５％、１０％～７０％、１０％～６５％、１０％～６０％、１０％～５５％、１０％～５０％、１０％～４５％、１０％～４０％、１０％～３５％、１０％～３０％、１０％～２５％、１０％～２０％、１０％～１５％、１５％～９９％、１５％～９５％、１５％～９０％、１５％～８５％、１５％～８０％、１５％～７５％、１５％～７０％、１５％～６５％、１５％～６０％、１５％～５５％、１５％～５０％、１５％～５５％、１５％～５０％、１５％～４５％、１５％～４０％、１５％～３５％、１５％～３０％、１５％～２５％、１５％～２０％、２０％～９９％、２０％～９５％、２０％～９０％、２０％～８５％、２０％～８０％、２０％～７５％、２０％～７０％、２０％～６５％、２０％～６０％、２０％～５５％、２０％～５０％、２０％～４５％、２０％～４０％、２０％～３５％、２０％～３０％、２０％～２５％、２５％～９９％、２５％～９５％、２５％～９０％、２５％～８５％、２５％～８０％、２５％～７５％、２５％～７０％、２５％～６５％、２５％～６０％、２５％～５５％、２５％～５０％、２５％～４５％、２５％～４０％、２５％～３５％、２５％～３０％、３０％～９９％、３０％～９５％、３０％～９０％、３０％～８５％、３０％～８０％、３０％～７５％、３０％～７０％、３０％～６５％、３０％～６０％、３０％～５５％、３０％～５０％、３０％～４５％、３０％～４０％、３０％～３５％、３５％～９９％、３５％～９５％、３５％～９０％、３５％～８５％、３５％～８０％、３５％～７５％、３５％～７０％、３５％～６５％、３５％～６０％、３５％～５５％、３５％～５０％、３５％～４５％、３５％～４０％、４０％～９９％、４０％～９５％、４０％～９０％、４０％～８５％、４０％～８０％、４０％～７５％、４０％～７０％、４０％～６５％、４０％～６０％、４０％～５５％、４０％～６０％、４０％～５５％、４０％～５０％、４０％～４５％、４５％～９９％、４５％～９５％、４５％～９５％、４５％～９０％、４５％～８５％、４５％～８０％、４５％～７５％、４５％～７０％、４５％～６５％、４５％～６０％、４５％～５５％、４５％～５０％、５０％～９９％、５０％～９５％、５０％～９０％、５０％～８５％、５０％～８０％、５０％～７５％、５０％～７０％、５０％～６５％、５０％～６０％、５０％～５５％、５５％～９９％、５５％～９５％、５５％～９０％、５５％～８５％、５５％～８０％、５５％～７５％、５５％～７０％、５５％～６５％、５５％～６０％、６０％～９９％、６０％～９５％、６０％～９０％、６０％～８５％、６０％～８０％、６０％～７５％、６０％～７０％、６０％～６５％、６５％～９９％、６０％～９５％、６０％～９０％、６０％～８５％、６０％～８０％、６０％～７５％、６０％～７０％、６０％～６５％、７０％～９９％、７０％～９５％、７０％～９０％、７０％～８５％、７０％～８０％、７０％～７５％、７５％～９９％、７５％～９５％、７５％～９０％、７５％～８５％、７５％～８０％、８０％～９９％、８０％～９５％、８０％～９０％、８０％～８５％、８５％～９９％、８５％～９５％、８５％～９０％、９０％～９９％、９０％～９５％、又は９５％～１００％）の低減をもたらし得る。
【0215】
「生存期間」という語句は、医療専門家による哺乳動物におけるがん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）の同定又は診断と、（がんによって引き起こされる）哺乳動物の死亡時との間の時間の長さを意味する。がんを有する哺乳動物における生存期間を増加させる方法が本明細書に記載される。
【0216】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法のいずれかは、（例えば、類似のがんを有し、かつ異なる治療を受けたか又は治療を受けなかった患者と比較して）患者の生存期間の（例えば、１％～４００％、１％～３８０％、１％～３６０％、１％～３４０％、１％～３２０％、１％～３００％、１％～２８０％、１％～２６０％、１％～２４０％、１％～２２０％、１％～２００％、１％～１８０％、１％～１６０％、１％～１４０％、１％～１２０％、１％～１００％、１％～９５％、１％～９０％、１％～８５％、１％～８０％、１％～７５％、１％～７０％、１％～６５％、１％～６０％、１％～５５％、１％～５０％、１％～４５％、１％～４０％、１％～３５％、１％～３０％、１％～２５％、１％～２０％、１％～１５％、１％～１０％、１％～５％、５％～４００％、５％～３８０％、５％～３６０％、５％～３４０％、５％～３２０％、５％～３００％、５％～２８０％、５％～２６０％、５％～２４０％、５％～２２０％、５％～２００％、５％～１８０％、５％～１６０％、５％～１４０％、５％～１２０％、５％～１００％、５％～９０％、５％～８０％、５％～７０％、５％～６０％、５％～５０％、５％～４０％、５％～３０％、５％～２０％、５％～１０％、１０％～４００％、１０％～３８０％、１０％～３６０％、１０％～３４０％、１０％～３２０％、１０％～３００％、１０％～２８０％、１０％～２６０％、１０％～２４０％、１０％～２２０％、１０％～２００％、１０％～１８０％、１０％～１６０％、１０％～１４０％、１０％～１２０％、１０％～１００％、１０％～９０％、１０％～８０％、１０％～７０％、１０％～６０％、１０％～５０％、１０％～４０％、１０％～３０％、１０％～２０％、２０％～４００％、２０％～３８０％、２０％～３６０％、２０％～３４０％、２０％～３２０％、２０％～３００％、２０％～２８０％、２０％～２６０％、２０％～２４０％、２０％～２２０％、２０％～２００％、２０％～１８０％、２０％～１６０％、２０％～１４０％、２０％～１２０％、２０％～１００％、２０％～９０％、２０％～８０％、２０％～７０％、２０％～６０％、２０％～５０％、２０％～４０％、２０％～３０％、３０％～４００％、３０％～３８０％、３０％～３６０％、３０％～３４０％、３０％～３２０％、３０％～３００％、３０％～２８０％、３０％～２６０％、３０％～２４０％、３０％～２２０％、３０％～２００％、３０％～１８０％、３０％～１６０％、３０％～１４０％、３０％～１２０％、３０％～１００％、３０％～９０％、３０％～８０％、３０％～７０％、３０％～６０％、３０％～５０％、３０％～４０％、４０％～４００％、４０％～３８０％、４０％～３６０％、４０％～３４０％、４０％～３２０％、４０％～３００％、４０％～２８０％、４０％～２６０％、４０％～２４０％、４０％～２２０％、４０％～２００％、４０％～１８０％、４０％～１６０％、４０％～１４０％、４０％～１２０％、４０％～１００％、４０％～９０％、４０％～８０％、４０％～７０％、４０％～６０％、４０％～５０％、５０％～４００％、５０％～３８０％、５０％～３６０％、５０％～３４０％、５０％～３２０％、５０％～３００％、５０％～２８０％、５０％～２６０％、５０％～２４０％、５０％～２２０％、５０％～２００％、５０％～１８０％、５０％～１６０％、５０％～１４０％、５０％～１４０％、５０％～１２０％、５０％～１００％、５０％～９０％、５０％～８０％、５０％～７０％、５０％～６０％、６０％～４００％、６０％～３８０％、６０％～３６０％、６０％～３４０％、６０％～３２０％、６０％～３００％、６０％～２８０％、６０％～２６０％、６０％～２４０％、６０％～２２０％、６０％～２００％、６０％～１８０％、６０％～１６０％、６０％～１４０％、６０％～１２０％、６０％～１００％、６０％～９０％、６０％～８０％、６０％～７０％、７０％～４００％、７０％～３８０％、７０％～３６０％、７０％～３４０％、７０％～３２０％、７０％～３００％、７０％～２８０％、７０％～２６０％、７０％～２４０％、７０％～２２０％、７０％～２００％、７０％～１８０％、７０％～１６０％、７０％～１４０％、７０％～１２０％，～１００％、７０％～９０％、７０％～８０％、８０％～４００％、８０％～３８０％、８０％～３６０％、８０％～３４０％、８０％～３２０％、８０％～３００％、８０％～２８０％、８０％～２６０％、８０％～２４０％、８０％～２２０％、８０％～２００％、８０％～１８０％、８０％～１６０％、８０％～１４０％、８０％～１２０％、８０％～１００％、８０％～９０％、９０％～４００％、９０％～３８０％、９０％～３６０％、９０％～３４０％、９０％～３２０％、９０％～３００％、９０％～２８０％、９０％～２６０％、９０％～２４０％、９０％～２２０％、９０％～２００％、９０％～１８０％、９０％～１６０％、９０％～１４０％、９０％～１２０％、９０％～１００％、１００％～４００％、１００％～３８０％、１００％～３６０％、１００％～３４０％、１００％～３２０％、１００％～３００％、１００％～２８０％、１００％～２６０％、１００％～２４０％、１００％～２２０％、１００％～２００％、１００％～１８０％、１００％～１６０％、１００％～１４０％、１００％～１２０％、１２０％～４００％、１２０％～３８０％、１２０％～３６０％、１２０％～３４０％、１２０％～３２０％、１２０％～３００％、１２０％～２８０％、１２０％～２６０％、１２０％～２４０％、１２０％～２２０％、１２０％～２００％、１２０％～１８０％、１２０％～１６０％、１２０％～１４０％、１４０％～４００％、１４０％～３８０％、１４０％～３６０％、１４０％～３４０％、１４０％～３２０％、１４０％～３００％、１４０％～２８０％、１４０％～２６０％、１４０％～２４０％、１４０％～２２０％、１４０％～２００％、１４０％～１８０％、１４０％～１６０％、１６０％～４００％、１６０％～３８０％、１６０％～３６０％、１６０％～３４０％、１６０％～３２０％、１６０％～３００％、１６０％～２８０％、１６０％～２６０％、１６０％～２４０％、１６０％～２２０％、１６０％～２００％、１６０％～１８０％、１８０％～４００％、１８０％～３８０％、１８０％～３６０％、１８０％～３４０％、１８０％～３２０％、１８０％～３００％、１８０％～２８０％、１８０％～２６０％、１８０％～２４０％、１８０％～２２０％、１８０％～２００％、２００％～４００％、２００％～３８０％、２００％～３６０％、２００％～３４０％、２００％～３２０％、２００％～３００％、２００％～２８０％、２００％～２６０％、２００％～２４０％、２００％～２２０％、２２０％～４００％、２２０％～３８０％、２２０％～３６０％、２２０％～３４０％、２２０％～３２０％、２２０％～３００％、２２０％～２８０％、２２０％～２６０％、２２０％～２４０％、２４０％～４００％、２４０％～３８０％、２４０％～３６０％、２４０％～３４０％、２４０％～３２０％、２４０％～３００％、２４０％～２８０％、２４０％～２６０％、２６０％～４００％、２６０％～３８０％、２６０％～３６０％、２６０％～３４０％、２６０％～３２０％、２６０％～３００％、２６０％～２８０％、２８０％～４００％、２８０％～３８０％、２８０％～３６０％、２８０％～３４０％、２８０％～３２０％、２８０％～３００％、３００％～４００％、３００％～３８０％、３００％～３６０％、３００％～３４０％、又は３００％～３２０％の）増加をもたらし得る。
【0217】
本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、本発明の組成物又は方法による治療の前に、患者は、化学療法、標的化抗がん剤、放射線療法、及び手術のうちの１つ以上により治療され、任意選択で、以前の治療は不成功に終わり、かつ／又は患者は手術が施され、任意選択で、手術は不成功に終わり、かつ／又は患者は、プラチナベースの化学療法剤により治療され、任意選択で、患者は、プラチナベースの化学療法剤による治療に非応答性であると以前に決定されており、かつ／又は患者は、キナーゼ阻害剤で治療され、任意選択で、キナーゼ阻害剤による以前の治療は不成功に終わり、かつ／又は患者は、１つ以上の他の治療薬により治療された。
【0218】
キット
本発明はまた、ＳＯＳ１阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物と、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物アダグラシブ又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物とを含む、キットに関する。また、血液がんの治療における使用のための、ＳＯＳ１阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物と、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物アダグラシブ又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物とを含む、キットが提供される。
本発明はまた、ＳＯＳ１阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物と、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物アダグラシブ又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物とを含む、キットに関する。また、血液がんの治療における使用のための、ＳＯＳ１阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物と、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物アダグラシブ又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物とを含む、キットが提供される。
【0219】
関連する態様では、本発明は、対象におけるがん細胞、具体的にはＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ発現がん細胞の増殖を阻害するのに有効な量の、ある用量のＳＯＳ１阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物と、ある用量のＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物アダグラシブ又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物とを含有する、キットを提供する。キットは、場合によっては、ＳＯＳ１阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物と、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物アダグラシブ又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物との投与のための説明書を有する、添付文書を含む。添付文書は、ＳＯＳ１阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物を、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤化合物アダグラシブ又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的組成物と組み合わせて使用するための一組の説明書を使用者に提供し得る。
【0220】
以下の実施例は、本発明の更なるある特定の実施形態を例示することを意図しており、本発明の範囲を限定することを意図していない。
【0221】
実施例Ａ
ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤－ＳＯＳ１阻害剤の組み合わせを調査するためのインビボモデル
免疫無防備状態ヌード／ヌードマウスに、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異を保有する細胞又は患者由来の腫瘍サンプルを右後側腹部に接種する。腫瘍体積のサイズが２００～４００ｍｍ３に達したとき、マウスを各々４～１２匹ずつ４群に分ける。第１の群には、ビヒクルのみを投与する。第２の群には、細胞株及び単剤活性に応じて、完全な腫瘍退縮をもたらさない最大の生物学的効果又は最大未満の生物学的効果を生じる濃度で、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤の単剤用量を投与する。第３の群には、細胞株及び単剤活性に応じて、これも完全な腫瘍退縮をもたらさない最大の生物学的効果又は最大未満の生物学的効果を生じる濃度で、ＳＯＳ１阻害剤の単剤用量を投与する。任意選択の群には、最大未満の生物学的効果を生じるＭＥＫ阻害剤（ＶＳ－６７６６）の単剤用量を投与する。最後の群には、単剤用量のＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤を単剤用量のＳＯＳ１阻害剤と組み合わせて、又は単剤用量のＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤を単剤用量のＳＯＳ１阻害剤及び単剤ＶＳ－６７６６と組み合わせて投与する。治療期間は細胞株によって異なるが、典型的には２０～４２日である。腫瘍体積を、キャリパーを使用して２～３日毎に測定し、腫瘍体積を式：０．５×（長さ×幅）２によって計算する。このモデルにおける組み合わせについてのより大きな程度の腫瘍増殖阻害は、併用療法が、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤のみによる治療と比較して、治療された対象に対して臨床的に意味のある利益を有する可能性が高いことを実証する。
ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤－ＳＯＳ１阻害剤の組み合わせを調査するためのインビボモデル
免疫無防備状態ヌード／ヌードマウスに、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異を保有する細胞又は患者由来の腫瘍サンプルを右後側腹部に接種する。腫瘍体積のサイズが２００～４００ｍｍ３に達したとき、マウスを各々４～１２匹ずつ４群に分ける。第１の群には、ビヒクルのみを投与する。第２の群には、細胞株及び単剤活性に応じて、完全な腫瘍退縮をもたらさない最大の生物学的効果又は最大未満の生物学的効果を生じる濃度で、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤の単剤用量を投与する。第３の群には、細胞株及び単剤活性に応じて、これも完全な腫瘍退縮をもたらさない最大の生物学的効果又は最大未満の生物学的効果を生じる濃度で、ＳＯＳ１阻害剤の単剤用量を投与する。任意選択の群には、最大未満の生物学的効果を生じるＭＥＫ阻害剤（ＶＳ－６７６６）の単剤用量を投与する。最後の群には、単剤用量のＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤を単剤用量のＳＯＳ１阻害剤と組み合わせて、又は単剤用量のＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤を単剤用量のＳＯＳ１阻害剤及び単剤ＶＳ－６７６６と組み合わせて投与する。治療期間は細胞株によって異なるが、典型的には２０～４２日である。腫瘍体積を、キャリパーを使用して２～３日毎に測定し、腫瘍体積を式：０．５×（長さ×幅）２によって計算する。このモデルにおける組み合わせについてのより大きな程度の腫瘍増殖阻害は、併用療法が、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤のみによる治療と比較して、治療された対象に対して臨床的に意味のある利益を有する可能性が高いことを実証する。
【0222】
試験当たり１６～３２匹のヌード／ヌード、Ｂａｌｂ／ｃヌード、又はＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスに、５×１０６の示された細胞株又は腫瘍断片を右後肢に接種した。腫瘍体積が約２００～４００ｍｍ３に達したとき（試験０日目）、４～６群の各々において４匹以上のマウスに、２０～４２日間毎日経口投与した：ビヒクルのみ（水中０．５％ＭＣ（４０００ｃｐｓ）／０．２％Ｔｗｅｅｎ８０）、１０、３０、又は１００ｍｇ／ｋｇのＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤アダグラシブ（５０ｍＭクエン酸塩緩衝剤中１０％カプチゾール、ｐＨ５．０）、０．３ｍｇ／ｋｇのＭＥＫ阻害剤ＶＳ－６７６６（水中１０％ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンを含む５％ＤＭＳＯ）、５０又は１００ｍｇ／ｋｇのＳＯＳ１阻害剤（Ｒ）－２－メチル－３－（１－（（４－メチル－７－モルホリノピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）ベンゾニトリル（ＭＲＴＸ－０９０２）（水中０．５％ＭＣ（４０００ｃｐｓ）／０．２％Ｔｗｅｅｎ８０）、３－（（Ｒ）－１－（（７－（（Ｓ）－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）－２－メチルベンゾニトリル（ＭＲＴＸ－２００６）（２０％ＳＢＥ－β－ＣＤ／５０ｍＭクエン酸ｐＨ５）、又は（Ｒ）－２－メチル－３－（１－（（４－メチル－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）アミノ）エチル）ベンゾニトリル（ＭＲＴＸ－４１９７）（２０％ＳＢＥ－β－ＣＤ／５０ｍＭクエン酸ｐＨ５）、又は１０、３０、若しくは１００ｍｇ／ｋｇのＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤アダグラシブ、及び５０又は１００ｍｇ／ｋｇのＭＲＴＸ－０９０２、ＭＲＴＸ－２００６、又はＭＲＴＸ－４１９７。０．３ｍｇ／ｋｇのＭＥＫ阻害剤ＶＳ－６７６６を用いた追加の組み合わせ群を、三重組み合わせ試験に含めた。１群当たり４～８匹のマウスについて予め特定された日に測定された腫瘍体積を平均し、ＭＩＡ ＰａＣａ－２細胞について表１、表２、表３、及び表４；ＬＵ９９細胞について表５；ＮＣＩ－Ｈ２１２２細胞について表６及び表７；ＣＲ６２５６結腸直腸患者由来腫瘍について表８に報告する。
【0223】
【表1】
【0224】
図１及び表１に示すように、単剤としてのアダグラシブ又はＭＲＴＸ－０９０２の投与は、２７日目にそれぞれ７６．３％及び３７．５％の腫瘍増殖を呈した。ＳＯＳ１阻害剤ＭＲＴＸ－０９０２とアダグラシブとの組み合わせは、２７日目に－７３．４％％の腫瘍退縮をもたらした。
【0225】
【表2】
【0226】
図２及び表２に示すように、単剤アダグラシブ又は２５及び５０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ ＭＲＴＸ－０９０２の投与は、２５日目にそれぞれ９３．５％、４１．２％、及び５２．９％の腫瘍増殖を呈した。ＳＯＳ１阻害剤ＭＲＴＸ－０９０２（２５及び５０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ）とアダグラシブとの組み合わせは、２５日目に、それぞれ－５４．１％及び－９２．１％の腫瘍退縮をもたらした。
【0227】
【表3】
【0228】
図３及び表３に示すように、単剤としてのアダグラシブ又はＭＲＴＸ－２００６の投与は、２７日目にそれぞれ７７．４％及び２９．７％の腫瘍増殖を呈した。ＳＯＳ１阻害剤ＭＲＴＸ－２００６とアダグラシブとの組み合わせは、２７日目に９６．０％の腫瘍増殖阻害をもたらした。
【0229】
【表4】
【0230】
図４及び表４に示すように、単剤としてのアダグラシブ又はＭＲＴＸ－４１９７の投与は、２０日目にそれぞれ８９．２％及び７８．０％の腫瘍増殖を呈した。ＳＯＳ１阻害剤ＭＲＴＸ－４１９７とアダグラシブとの組み合わせは、２８日目に－７３．０％の腫瘍退縮をもたらした。
【0231】
【表5】
【0232】
図５及び表５に示すように、単剤としてのアダグラシブ又はＭＲＴＸ－０９０２の投与は、２８日目にそれぞれ９８．６％及び２１．４％の腫瘍増殖を呈した。ＳＯＳ１阻害剤ＭＲＴＸ－０９０２とアダグラシブとの組み合わせは、２６日目に－９０．９％の腫瘍退縮をもたらした。
【0233】
【表6】
【0234】
図６及び表６に示すように、単剤としてのアダグラシブ又はＭＲＴＸ－０９０２の投与は、２８日目にそれぞれ８６．３％及び９．２％の腫瘍増殖を呈した。ＳＯＳ１阻害剤ＭＲＴＸ－０９０２とアダグラシブとの組み合わせは、２０日目に９５．４％の腫瘍増殖阻害をもたらした。
【0235】
【表7】
【0236】
図７及び表７に示すように、単剤としてのアダグラシブ、ＭＲＴＸ－０９０２、又はＶＳ－６７６６の投与は、２３日目にそれぞれ８６．９％、１３．７％、及び８１．１％の腫瘍増殖を呈した。ＳＯＳ１阻害剤ＭＲＴＸ－０９０２、ＶＳ－６７６６、及びアダグラシブの組み合わせは、２３日目に－６１．９％の退縮をもたらした。
【0237】
【表8】
【0238】
図８及び表８に示すように、単剤としてのアダグラシブ又はＭＲＴＸ－０９０２の投与は、４２日目にそれぞれ９９．０％及び６．１％の腫瘍増殖を呈した。ＳＯＳ１阻害剤ＭＲＴＸ－０９０２とアダグラシブとの組み合わせは、４２日目に－８０．４％の退縮をもたらした。
【0239】
図９に示すように、アダグラシブとのＭＲＴＸ－０９０２の投与は、膵臓がん、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、及び食道がんからのＫＲＡＳＧ １２Ｃ変異ヒト腫瘍細胞株由来及び患者由来の異種移植モデルにおいて広範な抗腫瘍活性をもたらす。これらの結果は、併用療法が、いずれかの単剤のみと比較してより大きな量の腫瘍増殖阻害をもたらしたことを実証し、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ発現がんに対する組み合わせの増強されたインビボ抗腫瘍有効性を実証する。
【0240】
本発明は、その特定の実施形態に関連して説明されてきたが、それは更なる修正が可能であり、本出願は、一般に、本発明の原理に従い、本発明が関係する当該技術分野内の既知の又は慣習的な慣行の範囲内であり、前述の本質的な特徴に適用され得、添付の特許請求の範囲において以下のような本開示からの逸脱を含む、本発明のいかなる変型、使用、又は適応も網羅することを意図することが理解されるであろう。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【国際調査報告】