特表 2024-521900 メチオニンアデノシルトランスフェラーゼ２Ａ阻害剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-06-04

(54)【発明の名称】メチオニンアデノシルトランスフェラーゼ２Ａ阻害剤

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20240528BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20240528BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240528BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20240528BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20240528BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240528BHJP

   A61K 31/4375 20060101ALI20240528BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20240528BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20240528BHJP

【ＦＩ】

C07D471/04 112

C07D471/04 CSP

A61K45/00

A61P43/00 111

A61K9/20

A61K9/48

A61P35/00

A61K31/4375

C07D471/04 116

A61K31/519

C07D519/00 311

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023574373

(86)(22)【出願日】2022-05-31

(85)【翻訳文提出日】2023-12-01

(86)【国際出願番号】 CN2022096370

(87)【国際公開番号】W WO2022253242

(87)【国際公開日】2022-12-08

(31)【優先権主張番号】202110612811.7

(32)【優先日】2021-06-02

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＢＲＩＪ

(71)【出願人】

【識別番号】521330404

【氏名又は名称】南京正大天晴制薬有限公司

【氏名又は名称原語表記】ＮＡＮＪＩＮＧ ＣＨＩＡ ＴＡＩ ＴＩＡＮＱＩＮＧ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵ ＴＩＣＡＬ ＣＯ．， ＬＴＤ．

(74)【代理人】

【識別番号】110000729

【氏名又は名称】弁理士法人ユニアス国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】馬 昌友

(72)【発明者】

【氏名】黄 丹丹

(72)【発明者】

【氏名】蘇 進財

(72)【発明者】

【氏名】馬 力

(72)【発明者】

【氏名】呉 叶彬

(72)【発明者】

【氏名】代 清宇

(72)【発明者】

【氏名】張 歡

(72)【発明者】

【氏名】左 鋭

(72)【発明者】

【氏名】周 秋華

(72)【発明者】

【氏名】呉 艦

(72)【発明者】

【氏名】苗 雷

(72)【発明者】

【氏名】徐 丹

(72)【発明者】

【氏名】朱 春霞

(72)【発明者】

【氏名】田 舟山

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA36

4C076AA53

4C076BB01

4C076CC27

4C076FF01

4C084AA17

4C084MA35

4C084MA37

4C084MA52

4C084NA14

4C084ZB26

4C084ZC20

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086AA04

4C086CB09

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA35

4C086MA37

4C086MA52

4C086NA14

4C086ZB26

4C086ZC20

(57)【要約】

本発明は、メチオニンアデノシルトランスフェラーゼ２Ａ阻害剤を提供し、当該メチオニンアデノシルトランスフェラーゼ２Ａ阻害剤の構造は、一般式Ｉに示し、各置換基の定義は、明細書に記載された通りであり、本発明は、その調製方法をさらに提供する。本発明に提供される式Ｉ化合物は、メチオニンアデノシルトランスフェラーゼ２Ａに対する顕著な阻害活性を有し、メチオニンアデノシルトランスフェラーゼ２Ａの過剰発現媒介性疾患の治療に用いられる。
【化１】

【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【化1】

（式Ｉにおいて、Ｘは、ＣＲ^４又はＮから選ばれ、Ｙは、ＣＲ^５又はＮから選ばれ、Ｚは、ＣＲ^６又はＮから選ばれ、Ｗは、ＣＲ^７又はＮから選ばれ、
ここで、Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して水素、シアノ、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ８～Ｃ１０シクロアルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ_２、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－ＮＲ^８－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｓ－、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、６～１０員アリール、Ｃ２～Ｃ６アルケニル又はＣ３～Ｃ６シクロアルケニルから選ばれ、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－ＮＲ^８－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル又はＣ３～Ｃ６シクロアルケニルは、任意的にハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、－ＮＲ^８Ｒ^９、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニル又はＣ２～Ｃ６アルキニルに置換され、前記６～１０員アリールは、任意的にハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、－ＮＲ^８Ｒ^９、ＮＯ_２、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニル又はＣ２～Ｃ６アルキニルに置換され、或いは、前記６～１０員アリールは、任意的にハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、－ＮＲ^８Ｒ^９又はＮＯ_２に置換されたＣ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニル又はＣ２～Ｃ６アルキニルに置換され、
Ｒ^２とＲ^３は、それぞれ独立して６～１０員アリール又は９～１８員ベンゾ複素環基から選ばれ、前記６～１０員アリール又は９～１８員ベンゾ複素環基は、任意的にハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、－ＮＲ^８Ｒ^９、ＮＯ_２、－ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、（Ｃ１～Ｃ６アルキル基）－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１又は５～７員ヘテロアリール基に置換され、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル基、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－又は５～７員ヘテロアリールは、任意的にハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－Ｏ－又は－ＮＲ^８Ｒ^９に置換され、
Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１は、それぞれ独立してＨ又はＣ１～Ｃ６アルキルから選ばれ、
条件として、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺＷ、Ｘ、Ｙ及びＺにおいて、せいぜい２つは、同時にＮである。）

【請求項2】

前記化合物は、以下の式ＩＩ又は式ＩＩＩで示される構造を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【化2】

（式において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１は、請求項１に定義された通りである。）

【請求項3】

Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ_２、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－ＮＲ^８－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル又は６～１０員アリールから選ばれ、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－ＮＲ^８－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－又はＣ３～Ｃ６シクロアルキルは、任意的にハロゲン、シアノ、ヒドロキシ又は－ＮＲ^８Ｒ^９に置換され、前記６～１０員アリールは、任意的にハロゲンに置換されたＣ１～Ｃ３アルコキシに置換され、
好ましくは、Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ_２、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－ＮＲ^８－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル又は６～１０員アリールから選ばれ、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－ＮＲ^８－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－又はＣ３～Ｃ６シクロアルキルは、任意的にハロゲンで置換され、前記６～１０員アリールは、任意的にハロゲンに置換されたＣ１～Ｃ３アルコキシに置換され、
より好ましくは、Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ_２、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－ＮＲ^８－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル又は６～１０員アリールから選ばれ、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－ＮＲ^８－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－又はＣ３～Ｃ６シクロアルキルは、任意的にフッ素に置換され、前記６～１０員アリールは、任意的にフッ素に置換されたＣ１～Ｃ３アルコキシに置換され、
好ましくは、Ｒ１は、水素から選ばれ、
好ましくは、Ｒ^７は、水素から選ばれる、
ことを特徴とする、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項4】

Ｒ^４は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ６シクロアルキルから選ばれ、好ましくは、Ｒ^４は、水素、シクロプロピル又はＣ１～Ｃ６アルキルから選ばれ、好ましくは、Ｒ^４は、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルから選ばれ、より好ましくは、Ｒ^４は、水素、メチル基又はシクロプロピル基から選ばれ、さらに好ましくは、Ｒ^４は、水素又はメチル基から選ばれ、
好ましくは、Ｒ^５は、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルから選ばれ、好ましくは、Ｒ^５は水素又はメチルから選ばれ、より好ましくは、Ｒ^５は水素から選ばれ、
好ましくは、Ｒ^６は水素、塩素、ヒドロキシ、シクロプロピル、ＣＦ_３ＣＨ_２Ｏ－、ＣＨＦ_２Ｏ－、ＣＦ_３ＣＨ_２ＮＨ－、４－ジフルオロメトキシフェニル又はＣＨ_３ＣＨ_２Ｏ－から選ばれ、好ましくは、Ｒ^６は、シクロプロピル、ＣＦ_３ＣＨ_２Ｏ－、ＣＦ_３ＣＨ_２ＮＨ－又はＣＨ_３ＣＨ_２Ｏ－から選ばれ、より好ましくは、Ｒ^６はシクロプロピル基、ＣＦ_３ＣＨ_２Ｏ－又はＣＦ_３ＣＨ_２ＮＨ－から選ばれる、ことを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項5】

Ｒ^２とＲ^３は、それぞれ独立してフェニル、ナフチル、下記の式で示される基から選ばれ、

【化3】

（式において、前記基は、任意的にハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、－ＮＲ^８Ｒ^９、ＮＯ_２、－ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１又は５～７員ヘテロアリールに置換され、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－又は５～７員ヘテロアリールは、任意的にハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－Ｏ－又は－ＮＲ^８Ｒ^９に置換される。）
好ましくは、Ｒ^２とＲ^３は、それぞれ独立してフェニル、ナフチル、下記の式で示される基から選ばれ、

【化4】

（式において、前記基は、任意的にハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、－ＮＲ^８Ｒ^９、ＮＯ_２、－ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１又は５～７員ヘテロアリールに置換され、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－又は５～７員ヘテロアリールは、任意的にハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－Ｏ－又は－ＮＲ^８Ｒ^９に置換される。）
より好ましくは、Ｒ^２とＲ^３は、それぞれ独立してフェニル、ナフチル、下記の式で示される基から選ばれ、

【化5】

（式において、前記基は、任意的にハロゲン、シアノ、－ＮＲ^８Ｒ^９、－ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－又は５～７員ヘテロアリールに置換され、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－又は５～７員ヘテロアリールは、任意的にメチル、ハロゲン又はシアノに置換される。）
Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１は、それぞれ独立してＨ又はＣ１～Ｃ６アルキルから選ばれ、
好ましくは、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０は、それぞれ独立してＨから選ばれ、
好ましくは、Ｒ^１１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルから選ばれ、好ましくは、Ｒ^１１は、メチルから選ばれる、ことを特徴とする、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項6】

Ｒ^２は、フェニル、下記の式で示される基から選ばれ、

【化6】

（式において、前記基は、任意的にジフルオロメトキシ、メチル、ＮＨ_２、メトキシ、フッ素、シアノメチル、ＣＨ_３ＣＯＮＨ－、１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル又は１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イルに置換され、好ましくは、前記基は、任意的にジフルオロメトキシ、メチル、ＮＨ_２、メトキシ、フッ素、シアノメチル又は１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イルに置換される。）
好ましくは、Ｒ^２は、下記の式で示される基から選ばれ、

【化7】

好ましくは、Ｒ^２は、下記の式で示される基から選ばれ、

【化8】

よる好ましくは、Ｒ^２は、下記の式で示される基から選ばれ、

【化9】

さらに好ましくは、Ｒ^２は、下記の式で示される基から選ばれ、

【化10】

好ましくは、Ｒ^３は、フェニル、下記の式で示される基から選ばれ、

【化11】

（式において、前記基は、任意的にジフルオロメトキシ、メチル、ＮＨ_２、フッ素、メトキシ、ＣＨ_３ＣＯＮＨ－、１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル又は１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イルに置換され、好ましくは、前記基は、任意的にジフルオロメトキシ、メチル、ＮＨ_２、フッ素、メトキシ又は１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イルに置換される。）
好ましくは、Ｒ^３は、下記の式で示される基から選ばれ、

【化12】

好ましくは、Ｒ^３は、下記の式で示される基から選ばれ、

【化13】

さらに好ましくは、Ｒ^３は、下記の式で示される基から選ばれ、

【化14】

より好ましくは、Ｒ^３は、下記の式で示される基から選ばれる、

【化15】

ことを特徴とする、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項7】

下記の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【化16】

【化17】

【化18】

【化19】

【請求項8】

請求項１～７のいずれかの１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、及び、薬学的に許容される担体を含む、薬物組成物。

【請求項9】

ＭＡＴ２Ａの過剰発現媒介性疾患又は疾患状態を予防及び／又は治療するための薬物の調製における請求項１～７のいずれかの１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、又は請求項８の薬物組成物の使用。

【請求項10】

請求項１～７のいずれかの１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の調製方法であって、前記方法は、下記の合成スキームから選ばれることを特徴とする、方法。
合成スキーム１：

【化20】

（式において、Ｘ’は、塩素、臭素又はヨウ素から選ばれ、Ｒ^６、Ｒ^２及びＲ^３の定義は、式Ｉ化合物の定義の通りである。
式１－１化合物と式１－２ａ化合物又は１－２ｂ化合物とを塩基性条件で縮合させて式１－３化合物を得、式１－３化合物と式１－４化合物とを反応させて式１－５化合物を得、式１－５化合物からトリメチルシリルを脱離させて式１－６化合物を得、式１－６化合物をハロゲン化試薬である式１－７化合物の作用でハロゲン化して式１－８化合物を得、式１－８化合物と式１－９ａ化合物又は１－９ｂ化合物とを塩基性条件で縮合させて式１－１０化合物を得、式１－１０化合物と式１－１１ａ化合物又は１－１１ｂ化合物とを塩基性条件で縮合させて式１－１２化合物を得、
前記式１－４化合物は、３－（トリメチルシリル）プロピオール酸エチルである。）
合成スキーム２：

【化21】

（式において、Ｘ’は、塩素、臭素又はヨウ素から選ばれ、Ｒ^ａは、Ｃ１～Ｃ３のアルキルから選ばれ、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６の定義は、式Ｉ化合物の定義の通りである。
式２－１化合物をハロゲン化試薬の作用でハロゲン化して式２－２化合物を得、式２－２化合物と式２－３化合物とを縮合反応させて式２－６化合物を得、式２－６化合物を酸性条件で環化反応して式２－９化合物を得、或いは、
式２－２化合物と式２－４化合物とを縮合反応させて式２－７化合物を得、式２－７化合物を酸性条件で環化反応させ、そして酸性条件下でヒドロキシを脱離させて式２－１０化合物を得、或いは、
式２－２化合物と式２－５化合物とを塩基性条件で縮合反応させて式２－８化合物を得、式２－８化合物を酸性条件で環化反応させて式２－１１化合物を得、或いは、
式２－２化合物と式２－１２化合物とを環化反応させて式２－１３化合物を得る。）
合成スキーム３：

【化22】

（式において、Ｘ’は、塩素、臭素又はヨウ素から選ばれ、Ｒ^４、Ｒ^２及びＲ^３の定義は、式Ｉ化合物の定義の通りである。
式２－１０化合物をトリフルオロエチルアミンと反応させて式３－１化合物を得、式３－１化合物と式３－２ａ化合物又は３－２ｂ化合物とを塩基性条件で縮合させて式３－３化合物を得、式３－３化合物と式３－４ａ化合物又は３－４ｂ化合物とを塩基性条件で縮合させて式３－５化合物を得る。）
合成スキーム４：

【化23】

（式において、Ｘ’は、塩素、臭素又はヨウ素から選ばれ、Ｒ^６、Ｒ^２及びＲ^３の定義は、式Ｉ化合物の定義の通りである。
式２－１１化合物と式４－１ａ化合物又は４－１ｂ化合物とを塩基性条件で縮合させて式４－２化合物を得、式４－２化合物と式４－３ａ化合物又は４－３ｂ化合物とを塩基性条件で縮合させて式４－４化合物を得る。）
合成スキーム５：

【化24】

（式において、Ｘ’は、塩素、臭素又はヨウ素から選ばれ、Ｒ^５、Ｒ^２及びＲ^３の定義は、式Ｉ化合物の定義の通りである。
式２－９化合物とトリフルオロエチルアミンとを縮合剤の作用で反応させて式５－１化合物を得、式５－１化合物と式５－２ａ化合物又は５－２ｂ化合物とを塩基性条件で縮合させて式５－３化合物を得、式５－３化合物と式５－４ａ化合物又は５－４ｂ化合物とを塩基性条件で縮合させて式５－５化合物を得、或いは、
式２－９化合物と式５－６ａ化合物又は５－６ｂ化合物とを塩基性条件で縮合させて式５－７化合物を得、式５－７化合物と式５－８ａ化合物又は５－８ｂ化合物とを塩基性条件で縮合させて式５－９化合物を得、式５－９化合物とトリフルオロエタノールとを縮合剤の作用で反応させて式５－１０化合物を得る。）
合成スキーム６：

【化25】

（式において、Ｘ’は、塩素、臭素又はヨウ素から選ばれ、Ｒ^２及びＲ^３の定義は、式Ｉ化合物の定義の通りである。
式２－１３化合物と式６－１ａ化合物又は６－１ｂ化合物とを塩基性条件下で縮合させて式６－２化合物を得、式６－２化合物と式６－３ａ化合物又は６－３ｂ化合物とを塩基性条件下で縮合させて式６－４化合物を得る。）

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、いくつかの癌の治療に用いられるメチオニンアデノシルトランスフェラーゼ２Ａ阻害剤に関する。

【背景技術】

【0002】

メチオニンアデノシルトランスフェラーゼ（ＭＡＴ）（Ｓ－アデノシルメチオニン合成酵素とも称される）は、メチオニン及びＡＴＰからＳ－アデノシルメチオニン（ＳＡＭ又はＡｄｏＭｅｔ）を合成する反応を触媒する細胞酵素であり、メチオニンサイクルの速度制限酵素であると考えられている。ＳＡＭは、ポリアミン生体合成におけるプロピルアミノ供与体であり、ＤＮＡメチル化のための主なメチル供与体であり、遺伝子の転写、細胞増殖及び二次代謝産物の生成に関与している。

【0003】

メチオニンアデノシルトランスフェラーゼ２Ａ（ＭＡＴ２Ａ）は、メチオニン（Ｍｅｔ）とアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）を利用し、ｓ－アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）を生成する酵素である。ＳＡＭは、ＤＮＡ、ＲＮＡ及びタンパク質を含める多種の基質のメチル化に用いられる細胞における主なメチル基供与体である。ＭＴＡＰ（メチルチオアデノシンホスホリラーゼ）は、正常組織において広く発現される酵素であり、メチルチオアデノシン（ＭＴＡ）のアデニン及び５－メチルチオフリボース－１－リン酸への変換、アデニンのアデノシン一リン酸への変換、５－メチルチオフリボース－１－リン酸のメチオニン及びギ酸塩への変換を触媒する。プリンの合成が遮断される場合、例えば、代謝拮抗物質に遮断される場合、ＭＴＡは、代替のプリン源として使用され得る。

【0004】

ＭＴＡＰをコードする遺伝子は、中枢神経系、膵臓癌、食道、膀胱及び肺を含むいくつかの組織起源由来の癌患者の細胞において欠失されることが多い、第９染色体上の遺伝子座にある。ＭＴＡＰの喪失は、ＭＴＡＰを発現する細胞と比べ、ＭＴＡの蓄積を招き、ＭＴＡＰ欠損細胞は、ＳＡＭ生成により大きく依存し、その結果、ＭＡＴ２Ａ活性により依存する。約４００の癌細胞株のスクリーニングにおいて、ＭＴＡＰを正常発現する細胞に比べ、ＭＡＴ２Ａノックダウンは、ＭＴＡＰ欠損細胞の活力のより大きな割合の喪失を招致する。また、ＭＡＴ２Ａタンパク質の誘導性ノックダウンは、生体内の腫瘍増殖を減少させる。これらの結果は、ＭＡＴ２Ａ阻害剤がＭＴＡＰ欠損腫瘍を有する患者に新規な治療方法を提供し得ることを示す。

【0005】

現在、中国特許出願ＣＮ１０９８９０８２２Ａにはピラゾロピリミジノン系ＭＡＴ２Ａ阻害剤が開示され、ＷＯ２０２０１２３３９５Ａ１にはＭＡＴ２Ａ阻害剤としての２－オキソキナゾリン誘導物が開示され、本発明は、新規なＭＡＴ２Ａ阻害剤を提供する。

【発明の概要】

【0006】

一の局面において、本発明は式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。

【化1】

（式Ｉにおいて、Ｘは、ＣＲ^４又はＮから選ばれ、Ｙは、ＣＲ^５又はＮから選ばれ、Ｚは、ＣＲ^６又はＮから選ばれ、Ｗは、ＣＲ^７又はＮから選ばれる。
ここで、Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して水素、シアノ基、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ８～Ｃ１０シクロアルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ_２、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－ＮＲ^８－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｓ－、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、６～１０員アリール、Ｃ２～Ｃ６アルケニル又はＣ３～Ｃ６シクロアルケニルから選ばれ、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－ＮＲ^８－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル又はＣ３～Ｃ６シクロアルケニルは、任意的にハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、－ＮＲ^８Ｒ^９、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニル又はＣ２～Ｃ６アルキニルに置換され、前記６～１０員アリールは、任意的にハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、－ＮＲ^８Ｒ^９、ＮＯ_２、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニル又はＣ２～Ｃ６アルキニルに置換され、或いは、前記６～１０員アリールは、任意的にハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、－ＮＲ^８Ｒ^９又はＮＯ_２に置換されたＣ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニル又はＣ２～Ｃ６アルキニルに置換される。）

【0007】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して水素、シアノ、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ_２、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－ＮＲ^８－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｓ－、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、６～１０員アリール、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基又はＣ３～Ｃ６シクロアルケニル基から選ばれ、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル又はＣ３～Ｃ６シクロアルケニルは、任意的にハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、－ＮＲ^８Ｒ^９、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニル又はＣ２～Ｃ６アルキニルに置換され、前記６～１０員アリール基は、任意的にハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、－ＮＲ^８Ｒ^９、ＮＯ_２、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニル又はＣ２～Ｃ６アルキニルに置換され、あるいは、前記６～１０員アリールは、任意的にハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、－ＮＲ^８Ｒ^９又はＮＯ_２に置換されたＣ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニル又はＣ２～Ｃ６アルキニルに置換される。
Ｒ^２とＲ^３は、それぞれ独立して６～１０員アリール又は９～１８員ベンゾ複素環基から選ばれ、前記６～１０員アリール又は９～１８員ベンゾ複素環基は、任意的にハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、－ＮＲ^８Ｒ^９、ＮＯ_２、－ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１又は５～７員ヘテロアリールに置換され、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－又は５～７員ヘテロアリールは、任意的にハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－Ｏ－又は－ＮＲ^８Ｒ^９に置換される。

【0008】

いくつかの実施形態において、Ｒ^２とＲ^３は、それぞれ独立して６～１０員アリール又は９～１８員ベンゾ複素環基から選ばれ、前記６～１０員アリール又は９～１８員ベンゾ複素環基は、任意的にハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、－ＮＲ^８Ｒ^９、ＮＯ_２、－ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１又は５～７員ヘテロアリールに置換され、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル又は５～７員ヘテロアリールは、任意的にハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－Ｏ－又は－ＮＲ^８Ｒ^９に置換される。
ここで、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１は、それぞれ独立してＨ又はＣ１～Ｃ６アルキルから選ばれる。
条件として、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺにおいて、せいぜい２つは、同時にＮである。

【0009】

いくつかの実施形態において、Ｘは、ＣＲ^４から選ばれる。

【0010】

いくつかの実施形態において、Ｙは、ＣＲ^５から選ばれる。

【0011】

いくつかの実施形態において、Ｚは、ＣＲ^６から選ばれる。

【0012】

いくつかの実施形態において、Ｗは、Ｎから選ばれる。

【0013】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ_２、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－ＮＲ^８－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル又は６～１０員アリールから選ばれ、ここで、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－ＮＲ^８－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－又はＣ３～Ｃ６シクロアルキルは、任意的にハロゲン、シアノ、ヒドロキシ又は－ＮＲ^８Ｒ^９に置換され、前記６～１０員アリールは、任意的にハロゲンに置換されたＣ１～Ｃ３アルコキシに置換される。

【0014】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ_２、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－ＮＲ^８－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル又は６～１０員アリールから選ばれ、ここで、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ６シクロアルキルは、任意的にハロゲン、シアノ、ヒドロキシ又は－ＮＲ^８Ｒ^９に置換され、前記６～１０員アリールは、任意的にハロゲンに置換されたＣ１～Ｃ３アルコキシに置換される。

【0015】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ_２、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－ＮＲ^８－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル又は６～１０員アリールから選ばれ、ここで、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－ＮＲ^８－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－又はＣ３～Ｃ６シクロアルキルは、任意的にハロゲンに置換され、前記６～１０員アリールは、任意的にハロゲンに置換されたＣ１～Ｃ３アルコキシに置換される。

【0016】

いくつかの典型的な実施形態において、Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ_２、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－ＮＲ^８－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル又は６～１０員アリールから選ばれ、ここで、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ６シクロアルキルは、任意的にハロゲンに置換され、前記６～１０員アリールは、任意にハロゲンに置換されたＣ１～Ｃ３アルコキシに置換される。

【0017】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ_２、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－ＮＲ^８－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル又は６～１０員アリールから選ばれ、ここで、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－ＮＲ^８－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－又はＣ３～Ｃ６シクロアルキルは、任意的にフッ素に置換され、前記６～１０員アリールは、任意にフッ素に置換されたＣ１～Ｃ３アルコキシに置換される。

【0018】

いくつかの典型的な実施形態において、Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ_２、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－ＮＲ^８－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル又は６～１０員アリールから選ばれ、ここで、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ６シクロアルキルは、任意的にフッ素に置換され、前記６～１０員アリールは、任意的にフッ素に置換されたＣ１～Ｃ３アルコキシに置換される。

【0019】

いくつかのより典型的な実施形態において、Ｒ^１は、水素から選ばれる。

【0020】

いくつかのより典型的な実施形態において、Ｒ^４は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ６シクロアルキルから選ばれ、好ましくは、Ｒ^４は、水素、シクロプロピル又はＣ１～Ｃ６アルキルから選ばれ、好ましくは、Ｒ^４は、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルから選ばれる。

【0021】

いくつかのより典型的な実施形態において、Ｒ^４は、水素、メチル又はシクロプロピルから選ばれ、好ましくは、Ｒ^４は、水素又はメチルから選ばれる。

【0022】

いくつかのより典型的な実施形態において、Ｒ^５は、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルから選ばれる。

【0023】

いくつかのより典型的な実施形態において、Ｒ^５は、水素又はメチルから選ばれ、好ましくは、Ｒ^５は、水素から選ばれる。

【0024】

いくつかのより典型的な実施形態において、Ｒ^６は、水素、塩素、ヒドロキシ、シクロプロピル、ＣＦ_３ＣＨ_２Ｏ－、ＣＨＦ_２Ｏ－、ＣＦ_３ＣＨ_２ＮＨ－、４－ジフルオロメトキシフェニル又はＣＨ_３ＣＨ_２Ｏ－から選ばれ、好ましくは、Ｒ^６は、シクロプロピル、ＣＦ_３ＣＨ_２Ｏ－、ＣＦ_３ＣＨ_２ＮＨ－又はＣＨ_３ＣＨ_２Ｏ－から選ばれ、より好ましくは、Ｒ^６は、シクロプロピル、ＣＦ_３ＣＨ_２Ｏ－又はＣＦ_３ＣＨ_２ＮＨ－から選ばれる。

【0025】

いくつかのより典型的な実施形態において、Ｒ^７は、水素から選ばれる。

【0026】

いくつかの実施形態において、Ｒ^２とＲ^３は、それぞれ独立してフェニル、ナフチル基、下記の式で示される基から選ばれ、

【化2】

ここで、前記基は、任意的にハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、－ＮＲ^８Ｒ^９、ＮＯ_２、－ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１又は５～７員ヘテロアリールに置換され、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－又は５～７員ヘテロアリールは、任意的にハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－Ｏ－又は－ＮＲ^８Ｒ^９に置換される。

【0027】

いくつかの実施形態において、Ｒ^２とＲ^３は、それぞれ独立してフェニル、ナフチル、下記の式で示される基から選ばれる。

【化3】

ここで、前記基は、任意的にハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、－ＮＲ^８Ｒ^９、ＮＯ_２、－ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１又は５～７員ヘテロアリールに置換され、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル又は５～７員ヘテロアリールは、任意的にハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－Ｏ－又は－ＮＲ^８Ｒ^９に置換される。

【0028】

いくつかの実施形態において、Ｒ^２とＲ^３は、それぞれ独立してフェニル、ナフチル、下記の式で示される基から選ばれる。

【化4】

ここで、前記基は、任意的にハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、－ＮＲ^８Ｒ^９、ＮＯ_２、－ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１又は５～７員ヘテロアリールに置換され、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－又は５～７員ヘテロアリールは、任意的にハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－Ｏ－又は－ＮＲ^８Ｒ^９に置換される。

【0029】

いくつかの実施形態において、Ｒ^２とＲ^３は、それぞれ独立してフェニル、ナフチル基、下記の式で示される基から選ばれる。

【化5】

ここで、前記基は、任意的にハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、－ＮＲ^８Ｒ^９、ＮＯ_２、－ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１又は５～７員ヘテロアリールに置換され、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル又は５～７員ヘテロアリールは、任意的にハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－Ｏ－又は－ＮＲ^８Ｒ^９に置換される。

【0030】

いくつかの実施形態において、Ｒ^２とＲ^３は、それぞれ独立してフェニル、ナフチル基、下記の式で示される基から選ばれる。

【化6】

ここで、前記基は、任意的にハロゲン、シアノ、－ＮＲ^８Ｒ^９、－ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－又は５～７員ヘテロアリールに置換され、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－又は５～７員ヘテロアリールは、任意的にメチル、ハロゲン又はシアノに置換される。

【0031】

いくつかの実施形態において、Ｒ^２とＲ^３は、それぞれ独立してフェニル、ナフチル、下記の式で示される基から選ばれ、

【化7】

ここで、前記基は、任意的にハロゲン、シアノ、－ＮＲ^８Ｒ^９、－ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－、又は５～７員ヘテロアリールに置換され、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル又は５～７員ヘテロアリールは、任意的にハロゲン又はシアノに置換される。

【0032】

いくつかの実施形態において、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１は、それぞれ独立してＨ又はＣ１～Ｃ６アルキルから選ばれる。

【0033】

いくつかの実施形態において、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０は、それぞれ独立してＨから選ばれる。

【0034】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル基から選ばれる。

【0035】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１１は、メチルから選ばれる。

【0036】

いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、フェニル、下記の式で示される基から選ばれる。

【化8】

ここで、前記基は、任意的にジフルオロメトキシ、メチル、ＮＨ_２、メトキシ、フッ素、シアノメチル、ＣＨ_３ＣＯＮＨ－、１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル又は１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イルに置換される。

【0037】

いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、フェニル、下記の式で示される基から選ばれる。

【化9】

ここで、前記基は、任意的にジフルオロメトキシ、メチル、ＮＨ_２、メトキシ、フッ素、シアノメチル又は１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル（下記の式で示される基）に置換される。

【化10】

【0038】

いくつかの典型的な実施形態において、Ｒ^２は、下記の式で示される基から選ばれる。

【化11】

【0039】

いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、下記の式で示される基から選ばれる。

【化12】

好ましくは、Ｒ^２は、下記の式で示される基から選ばれ、

【化13】

より好ましくは、Ｒ^２は、下記の式で示される基から選ばれる。

【化14】

【0040】

いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、フェニル、下記の式で示される基から選ばれ、

【化15】

ここで、前記基は、任意的にジフルオロメトキシ、メチル、ＮＨ_２、フッ素、メトキシ、ＣＨ_３ＣＯＮＨ－、１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル又は１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イルに置換される。

【0041】

いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、フェニル基、下記の式で示される基から選ばれ、

【化16】

ここで、前記基は、任意的にジフルオロメトキシ、メチル、ＮＨ_２、フッ素、メトキシ又は１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イルに置換される。

【0042】

いくつかの典型的な実施形態において、Ｒ^３は、下記の式で示される基から選ばれる。

【化17】

【0043】

いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、下記の式で示される基から選ばれる。

【化18】

【0044】

好ましくは、Ｒ^３は、下記の式で示される基から選ばれ、

【化19】

より好ましくは、Ｒ^３は、下記の式で示される基から選ばれる。

【化20】

【0045】

いくつかの実施形態において、前述式Ｉ化合物は、式ＩＩで示される構造を有する。

【化21】

（式ＩＩにおいて、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１の定義は、式Ｉ化合物に定義された通りである。）

【0046】

いくつかの実施形態において、前述式Ｉ化合物は、式ＩＩＩで示される構造を有する。

【化22】

（式ＩＩＩにおいて、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１の定義は、式Ｉ化合物に定義された通りである。）

【0047】

もう一の局面において、本発明は、下記の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。

【化23】

【化24】

【化25】

【化26】

【0048】

いくつかの実施形態において、本発明は、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩ化合物又はその薬学的に許容可能な塩、及び、薬学的に許容可能な担体を含む薬物組成物を提供する。

【0049】

いくつかの実施形態において、本発明は、哺乳動物に有効な量の式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、治療を必要とする哺乳動物におけるＭＡＴ２Ａの過剰発現媒介性疾患又は病症を治療する方法を提供する。

【0050】

いくつかの実施形態において、本発明は、被験者に有効な量の式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、被験者におけるＭＴＡＰ欠損（ｎｕｌｌ）がんを治療する方法を提供する。

【0051】

いくつかの実施形態において、本発明は、細胞を有効な量の式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に接触させることを含む、細胞においてメチオニンとＡＴＰからＳ－アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）への合成をＭＡＴ２Ａにより阻害する方法を提供する。

【0052】

いくつかの実施形態において、本発明は、被験者に治療有効量の式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、がんに罹患している被験者において、がんを治療する方法であって、メチルチオアデノシンホスホリラーゼ（ＭＴＡＰ）遺伝子発現の減少又は欠損、ＭＴＡＰ遺伝子の欠損又はＭＴＡＰタンパク質機能の減少を特徴とするがんに罹患している被験者において、がんを治療する方法を提供する。

【0053】

いくつかの実施形態において、本発明は、細胞においてメチオニンとＡＴＰからＳ－アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）への合成をＭＡＴ２Ａにより阻害することに用いられる、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。

【0054】

いくつかの実施形態において、本発明は、ＭＡＴ２Ａの過剰発現に媒介される疾患又は病症に罹患している被験者において疾患又は病症の治療に用いられる式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。

【0055】

いくつかの実施形態において、本発明は、メチルチオアデノシンホスホリラーゼ（ＭＴＡＰ）遺伝子発現の減少又は欠損、ＭＴＡＰ遺伝子の欠損又はＭＴＡＰタンパク質機能の減少を特徴とするがんに罹患している被験者において、がんの治療に用いられる式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。

【0056】

別の局面において、本発明は、以下の合成スキームを含む、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩ化合物を調製する方法を提供するが、これら合成スキームに限られない。

【0057】

合成スキーム１：

【化27】

（ここで、Ｘ’は、塩素、臭素又はヨウ素から選ばれ、Ｒ^６、Ｒ^２及びＲ^３の定義は、前記の式Ｉの定義の通りである。）

【0058】

具体的に、式１－１化合物と式１－２ａ化合物又は１－２ｂ化合物とを塩基性条件で縮合させて式１－３化合物を得、式１－３化合物と式１－４化合物（３－（トリメチルシリル）プロピオ－ル酸エチル）とを反応させて式１－５化合物を得、式１－５化合物からトリメチルシリルを脱離させて式１－６化合物を得、式１－６化合物をハロゲン化試薬である式１－７化合物の作用でハロゲン化して式１－８化合物を得、式１－８化合物と式１－９ａ化合物又は１－９ｂ化合物とを塩基性条件で縮合させて式１－１０化合物を得、式１－１０化合物と式１－１１ａ化合物又は１－１１ｂ化合物とを塩基性条件で縮合させて式１－１２化合物を得る。）

【0059】

合成スキーム２：

【化28】

（ここで、Ｘ’は、塩素、臭素又はヨウ素から選ばれ、Ｒ^ａは、Ｃ１～Ｃ３のアルキル基から選ばれ、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^２及びＲ^３の定義は、前記の式Ｉの定義の通りである。）

【0060】

具体的に、式２－１化合物をハロゲン化試薬の作用でハロゲン化して式２－２化合物を得、式２－２化合物と式２－３化合物とを縮合反応させて式２－６化合物を得、式２－６化合物を酸性条件で環化反応させて式２－９化合物を得、或いは、
式２－２化合物と式２－４化合物とを縮合反応させて式２－７化合物を得、式２－７化合物を酸性条件で環化反応させ、そして酸性条件でヒドロキシを脱離させて式２－１０化合物を得、或いは、
式２－２化合物と式２－５化合物とを塩基性条件で縮合反応させて式２－８化合物を得、式２－８化合物を酸性条件で環化反応させて式２－１１化合物を得、或いは、
式２－２化合物と式２－１２化合物とを環化反応させて式２－１３化合物を得る。

【0061】

合成スキーム３：

【化29】

（ここで、Ｘ’は、塩素、臭素又はヨウ素から選ばれ、Ｒ^４、Ｒ^２及びＲ^３の定義は、前記の式Ｉの定義の通りである。）

【0062】

具体的に、式２－１０化合物をトリフルオロエチルアミンに反応させて式３－１化合物を得、式３－１化合物と式３－２ａ化合物又は３－２ｂ化合物とを塩基性条件で縮合させて式３－３化合物を得、式３－３化合物と式３－４ａ化合物又は３－４ｂ化合物とを塩基性条件で縮合させて式３－５化合物を得る。

【0063】

合成スキーム４：

【化30】

（ここで、Ｘ’は、塩素、臭素又はヨウ素から選ばれ、Ｒ^６、Ｒ^２及びＲ^３の定義は、前記の式Ｉの定義の通りである。）

【0064】

具体的に、式２－１１化合物と式４－１ａ化合物又は４－１ｂ化合物とを塩基性条件で縮合させて式４－２化合物を得、式４－２化合物と式４－３ａ化合物又は３－３ｂ化合物とを塩基性条件で縮合させて式４－４化合物を得る。

【0065】

合成スキーム５：

【化31】

（ここで、Ｘ’は、塩素、臭素又はヨウ素から選ばれ、Ｒ^５、Ｒ^２及びＲ^３の定義は、前記の式Ｉの定義の通りである。）

【0066】

具体的に、式２－９化合物とトリフルオロエチルアミンとを縮合剤の作用で反応させて式５－１化合物を得、式５－１化合物と式５－２ａ化合物又は５－２ｂ化合物とを塩基性条件で縮合させて式５－３化合物を得、式５－３化合物と式５－４ａ化合物又は５－４ｂ化合物とを塩基性条件で縮合させて式５－５化合物を得、或いは、
式２－９化合物と式５－６ａ化合物又は５－６ｂ化合物とを塩基性条件で縮合させて式５－７化合物を得、式５－７化合物と式５－８ａ化合物又は５－８ｂ化合物とを塩基性条件で縮合させて式５－９化合物を得、式５－９化合物とトリフルオロエタノールとを縮合剤の作用で反応させて式５－１０化合物を得る。

【0067】

合成スキーム６：

【化32】

（ここで、Ｘ’は、塩素、臭素又はヨウ素から選ばれ、Ｒ^２とＲ^３の定義は、前記の式Ｉの定義の通りである。）

【0068】

具体的に、式２－１３化合物と式６－１ａ化合物又は６－１ｂ化合物とを塩基性条件で縮合させて式６－２化合物を得、式６－２化合物と式６－３ａ化合物又は６－３ｂ化合物とを塩基性条件で縮合させて式６－４化合物を得る。

【図面の簡単な説明】

【0069】

【図1】試験例１における各群の腫瘍の体積増殖曲線図である。

【図2】試験例１における各群の腫瘍内のＳＡＭ検出結果である。

【発明を実施するための形態】

【0070】

＜関連定義＞
特に断らない限り、本明細書及び請求の範囲で使用される下記の用語は、以下の意味を有する。

【0071】

本発明における「化合物」は、不斉化合物であってもよく、例えば、１つまたは複数のキラル中心を持つものがある。特に断らない限り、本発明における「化合物」とは、任意の１種の立体異性体または２種以上の立体異性体の混合物を意味する。立体異性体にはエナンチオマーおよびジアステレオマーが含まれているが、これらに限られない。本発明における不斉炭素原子を含有する化合物は、純粋な光学活性体の形態また２種以上の立体異性体の混合物の形態として単離し得る。純粋な光学活性体の形態は、２種以上の立体異性体の混合物から単離でき、或いは、キラル原料またはキラル試薬を用いて合成することができる。

【0072】

本発明における「化合物」には、さらに互変異性体の形態が含まれている。互変異性体は、１つの単結合と隣接する二重結合との交換に由来し、１つのプロトンの移動を伴う。例えば、下記の式で示されている化合物は、互いに互変異性体形態であり、両者は特定の条件で変換可能である。

【化33】

【0073】

「任意」又は「任意的に」という用語は、以下に説明する事象又は状況が発生しても、発生しなくてもよく、当該記述は、上述の事象又は状況の発生及び非発生を含む。

【0074】

本明細書における数字範囲とは、所定範囲における各整数を意味する。例えば、「Ｃ１～Ｃ６」とは、当該基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子又は６個の炭素原子を有してもよいことを意味し、「Ｃ３～Ｃ６」とは、当該基が３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子又は６個の炭素原子を有してもよいことを意味する。

【0075】

「員」という用語は、環を形成する骨格原子または原子団の数を意味する。例えば、「５～７員」とは、環を形成する骨格原子または原子団の数が５個、６個又は７個であることを意味する。したがって、例として、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン及びベンゼンは６員環であり、チオフェン、ピロールは、５員環である。

【0076】

「置換され」という用語は、特定の基の任意における１つまたは複数の水素原子が置換基に置換されることを意味し、特定の基の価数が正常であり、置換してなる化合物が安定であればよい。例えば、「ハロゲンに置換され」とは、特定の基における任意の１つ又は複数の水素原子がハロゲンに置換されることを意味し、特定の基の価数が正常で、置換してなる化合物が安定であればよい。

【0077】

「アルキル」という用語は、直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を含む飽和脂肪族炭化水素基を意味し、前記炭化水素基は、示された炭素原子数を有する。例えば、用語「Ｃ１～Ｃ６アルキル」は、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ６アルキルを含み、具体例として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、２－ペンチル、３－ペンチル、ｎ－ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシルなどを含むが、これらに限られない。

【0078】

「アルコキシ」という用語は、「アルキル－Ｏ－」構造を有する基を意味し、アルキルは、直鎖又は分岐鎖の飽和一価炭化水素基を含む。例えば、「Ｃ１～Ｃ３アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシを含む。

【0079】

「シクロアルキル基」という用語は、ヘテロ原子を有せず、二重結合を有しない単環式飽和炭化水素系を意味する。「３～６員シクロアルキル」という用語の具体例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシルを含むが、これらに限られない。

【0080】

「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。

【0081】

「アリール」という用語は、親芳香環系の単一炭素原子から水素原子１つを除去することで得られる、共役π電子系を有する全炭素単環式または縮合二環式芳香環基を意味する。飽和環、部分非飽和環又は芳香炭素環と縮合した二環式基を含み、具体例として、フェニル、ナフチル、アントリル、インデン、インダン、１，２－ジヒドロナフタレン、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレンを含むが、これらに限られない。

【0082】

「ヘテロアリール」という用語は、独立して窒素、酸素及び硫黄から選ばれた少なくとも１つのヘテロ原子を含む、一価のアリールを意味する。例えば、「５～７員ヘテロアリール」の具体例として、ピリジニル、チエニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、フリル、ピラジニル、チアゾリルを含むが、これらに限られない。

【0083】

「９～１８員ベンゾ複素環基」という用語は、ベンゼン環と複素環が縮合して形成する９～１８個の環原子または環原子団を有する環系であって、ベンゼン環と複素環が隣接する一対の環原子を共有し、且つ母核構造との連結部位がベンゼン環部分に位置する環系を意味する。ここで、複素環部分は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子又はヘテロ原子団を有する５～１２員飽和、部分非飽和又は完全非飽和の環系であり、ヘテロ原子又はヘテロ原子団は、独立して窒素、硫黄、酸素、スルホキシド、スルホン、下記の式で示される基から選ばれたものである。

【化34】

【0084】

複素環は、単環、二環又は三環系であってもよく、ここで、２つ又は２つ以上の環は、並列環、スピロ環又は橋かけ環の形態で存在する。具体例として、下記の式で示される基を含むが、これらに限られない。

【化35】

【0085】

とは、化学結合の結合箇所を意味する。二環又は複数環に「－波線－」を有し、かつ結合サイトが確定されていない場合、原子価が許容する限り、結合サイトは、「－波線－」が存在する単環の任意原子に限られていることを意味する。例えば、下記の式で示される基は、結合サイトが二環におけるベンゼン環の任意炭素原子に限られ、かつ原子価結合の要求を満たす必要があることを示す。

【化36】

【0086】

「薬学的に許容可能な塩」という用語は、生物学的に有害な作用を有することなく、特定の化合物の遊離酸および塩基の生物学的有効性を保持する塩を意味する。例えば、酸（有機酸と無機酸を含む）付加塩又は塩基付加塩（有機塩基と無機塩基を含む）がある。

【0087】

本発明における薬学的に許容可能な塩は、酸基又は塩基を含有する親化合物から汎用な化学方法により合成することができる。通常、このような塩の調製方法として、水又は有機溶媒又は両者の混合物において、遊離酸又は塩基の形態のこれらの化合物を化学量論的に適正な塩基又は酸と反応させて調製することができる。

【0088】

「有効な量」又は「治療有効量」という用語は、毒性なし所期の効果を奏する薬物又は薬剤の十分な使用量を意味する。正確な投与量は様々な要因、例えば、被験者依存変数（例えば、年齢、免疫システムの健康等）、疾患又は病気、及び施された治療などによって変化する。

【0089】

「薬学的に許容可能な担体」という用語は、生体に明らかな刺激効果がなく、この活性化合物の生物活性および特性を損なうことのない担体を意味する。国家食品薬品監督管理局に認可の人や動物に使用できるいずれの希釈剤、崩壊剤、粘着剤、流動促進剤、湿潤剤を含むが、これらに限られない。

【0090】

請求の範囲及び明細書に使用されている略称の意味は、以下の通りである。
Ｍ：ｍｏｌ／Ｌ；ｍＭ：ｍｍｏｌ／Ｌ；μＭ：μｍｏｌ／Ｌ；ｎＭ：ｎｍｏｌ／Ｌ；ＴＢＡＦ：フッ化テトラブチルアンモニウム；Ｂｒｉｊ３５：ポリオキシエチレンラウリルエーテル；ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ｒｐｍ：回転／分；Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ：トリメチロールアミノメタン塩酸塩

【0091】

「薬物組成物」という用語は、本開示に係る化合物又はその薬学的に許容可能な塩、及び、投与形態および剤形の性質に応じて、担体、希釈剤、アジュバント、賦形剤、防腐剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、矯味剤、香料、抗菌剤、抗真菌剤、潤滑剤、分散剤、感温材、温度調節剤、粘着剤、安定剤、懸濁補助剤等を含むがこれらに限られない、薬学的に許容される成分から選ばれた少なくとも１種を含む組成物を意味する。

【0092】

本開示に係る薬物又は薬物組成物は、経口的に、局所的に、非経口的に、または粘膜的に（例えば、経口的に、吸入により、または直腸内に）、従来の非毒性の薬学的に許容される担体を含む用量単位製剤で投与することができる。通常、経口経路を使用することが望ましい。前記活性試薬は、経口的にカプセル、錠剤等の形態（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎを参照）で投与される。

【0093】

本開示に係る薬物又は薬物組成物は、非経口送達、すなわち、静脈内（ｉ．ｖ．）、脳室内（ｉ．ｃ．ｖ．）、皮下（ｓ．ｃ．）、腹腔内（ｉ．ｐ．）、筋肉内（ｉ．ｍ．）、皮下（ｓ．ｄ．）または皮内（ｉ．ｄ．）によって投与され、例えば、ボーラス注射または連続輸液による直接注射によって投与されることができる。注射用製剤は、例えば、保存剤を添加したアンプルまたは複数回用量容器にて単位製剤とされることができる。前記組成物は、賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）の形状を採用してもよく、油又は水性担体の懸濁液、溶液又はエマルジョンの形態であってもよく、例えば、沈降防止剤、安定剤及び／又は分散剤などの調製用試薬を含んでもよい。任意的に、前述の活性成分は、使用前に、適切な担体（例えば、滅菌されたパイロジェンフリー水）を用いて粉末形態で再構成されてもよい。

【0094】

本開示に係る薬物又は薬物組成物は、さらに直腸投与用、例えば、坐剤または停留浣腸用に製剤化されてもよい（例えば、従来の坐剤基剤、例えば、カカオ脂または他のグリセリド等を含む）。

【0095】

「治療」という用語は、治療される疾患、病症又は障害に関連する１種又は複数種の症状又は副作用を阻害、緩和、予防又は消除することを含む。

【0096】

「減少」、「阻害」、「減らす」又は「低減」という用語の使用は、コントロールに比較するために使用されたものである。当業者は、各実験に対する適切な対照を容易に決定することができる。例えば、化合物で処理された被験者又は細胞における低減された反応と、化合物で処理されていない被験者又は細胞における反応とを比較する。

【0097】

以下、本発明に係る化合物の調製方法について更に具体的に説明するが、これらの具体的な調製方法は本発明の範囲を何ら限定するものではない。また、反応条件、例えば、反応物、溶媒、塩基、化合物の使用量、反応温度、反応時間等は、下記の具体例に限定されない。

【0098】

本発明に係る化合物は、また、本明細書に記載の又は当業者に公知の種々の合成方法を任意に組み合わせることで容易的に製造することができ、このような組み合わせは当業者であれば容易に行うことができる。

【0099】

実施例１：１，３，８－トリ（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２Ｈ－キノリジン－２－オン

【化37】

ａ）３－（トリメチルシリル）プロピオ－ル酸エチルの調製
フラスコにプロピオ－ル酸エチル（１０ｇ）、トリメチルクロロシラン（１４．４０ｇ）、ジクロロメタン（２００ｍｌ）を順に入れ、窒素ガスの雰囲気において、トリエチルアミン（１０．３１ｇ）を滴下し、４０℃で３ｈ攪拌しながら反応させた。反応終了後、水１００ｍｌを添加してクエンチし、酢酸エチル２００ｍｌで抽出し、有機相を乾燥まで濃縮し、粗体をカラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル＝８／１（Ｖ／Ｖ））により精製し、表題化合物５．２ｇを得た。
ｂ）１－（４－クロロピリジン－２－イル）－４－（トリメチルシリル）－３－ブチン－２－オンの調製
フラスコに４－クロロ－２－メチルピリジン（５ｇ）、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）を順に入れ、窒素ガスの雰囲気において、ドライアイスエタノールバスで－７８℃まで降温し、ジイソプロピルアミノリチウム（３９．１９ｍＬ、２Ｍテトラヒドロフラン溶液）を１滴ずつ滴下し、この温度で３０分間反応させた。３－（トリメチルシリル）プロピオル酸エチル（７．０１ｇ）を添加し、－７８℃で１ｈ反応させた。反応終了後、飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）を添加してクエンチし、酢酸エチル１００ｍｌで３回抽出し、有機相を乾燥まで濃縮し、粗体をカラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル＝５／１（Ｖ／Ｖ））により精製し、表題化合物５ｇを得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２５３．５［Ｍ＋１］^＋．
ｃ）１－（４－クロロピリジン－２－イル）－３－ブチン－２－オンの調製
フラスコに１－（４－クロロピリジン－２－イル）－４－（トリメチルシリル）－３－ブチル－２－オン（１ｇ）、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．５６ｍｌ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）を順に入れ、窒素ガスの雰囲気において、０℃で３０ｍｉｎ攪拌しながら反応させた。反応終了後、水１０ｍｌを添加してクエンチし、酢酸エチル５０ｍｌで抽出し、有機相を乾燥まで濃縮し、粗体をそのまま次のステップに用い、表題化合物０．６ｇを得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝１８０．０［Ｍ＋１］^＋．
ｄ）１，３－ジブロモ－８－クロロ－２Ｈ－キノリジン－２－オンの調製
フラスコに１－（４－クロロピリジン－２－イル）３－ブチン－２－オン（０．３ｇ）、ジクロロメタン（１００ｍｌ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（０．８９ｇ）を順に入れ、窒素ガスの雰囲気において、室温で２ｈ反応させた。反応終了後、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を添加してクエンチし、酢酸エチル３０ｍｌで３回抽出し、有機相を乾燥まで濃縮し、粗体をそのまま次のステップに用い、表題化合物０．５ｇを得た。
ｅ）１，３，８－トリ－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２Ｈ－キノリジン－２－オンの調製
フラスコに１，３－ジブロモ－８－クロロ－２Ｈ－キノリジン－２－オン（１．３ｇ）、４－（ジフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（２．１７ｇ）、炭酸カリウム（１．６ｇ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．２５ｇ）、ジオキサン（２６ｍｌ）、水（５．２ｍｌ）を順に入れ、窒素ガスの雰囲気において、８０℃で１ｈ攪拌しながら反応させた。反応終了後、水３０ｍｌを添加してクエンチし、酢酸エチル６０ｍｌで抽出し、有機相を乾燥まで濃縮し、粗体をカラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝４０／１（Ｖ／Ｖ））により精製して１，３，８－トリ（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２Ｈ－キノリジン－２－オンと８－クロロ－１，３－ビス（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２Ｈ－キノリジン－２－オンを得た。
１，３，８－トリ－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２Ｈ－キノリジン－２－オンの構造確認用データ
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７０ （ｓ，Ｈ）， ８．３４ （ｄ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．９０－７．８２（ｍ，２Ｈ）， ７．６９ － ７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ － ７．３９ （ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ，８Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．１０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳｍ／ｚ＝５７２［Ｍ＋１］^＋．

【0100】

実施例２：８－クロロ－１，３－ビス（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２Ｈ－キノリジン－２－オン

【化38】

実施例１の方法を参照しながら調製し、８－クロロ－１，３－ビス（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２Ｈ－キノリジン－２－オンの構造確認用データ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．２９－８．２３（ｍ，１Ｈ），７．８５－７．７９（ｍ，２Ｈ），７．５５－７．１３（ｍ，８Ｈ），６．８９－６．８３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋１］^＋．

【0101】

実施例３：８－シクロプロピル－１，３－ビス（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２Ｈ－キノリジン－２－オン

【化39】

ａ）４－シクロプロピル－２－メチルピリジンの調製
フラスコに４－ブロモ－２－メチルピリジン（１０ｇ）、シクロプロピルボロン酸（１４．９８ｇ）、リン酸カリウム（４９．３６ｇ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．２５ｇ）、水（４０ｍｌ）、ジオキサン（２００ｍｌ）を順に入れ、窒素ガスの雰囲気において、８０℃で２ｈ攪拌しながら反応させた。反応終了後、水２００ｍｌを添加してクエンチし、酢酸エチル１００ｍｌで３回抽出し、有機相を乾燥まで濃縮し、粗体をカラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル＝９／１（Ｖ／Ｖ））により精製し、表題化合物７．５ｇを得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝１３４ ［Ｍ＋１］^＋．
ｂ）１－（４－シクロプロピルピリジン－２－イル）－４－（トリメチルシリル）－３－ブチン－２－オンの調製
実施例１の調製方法を参照しながら調製し、ステップｂ）における４－クロロ－２－メチルピリジンを４－シクロプロピル－２－メチルピリジンに置換すればよい。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２５８ ［Ｍ＋１］^＋．
ｃ）１－（４－シクロプロピルピリジン－２－イル）－３－ブチン－２－オンの調製
実施例１／２の調製方法を参照しながら調製し、ステップｃ）における１－（４－クロロピリジン－２－イル）－４－（トリメチルシリル）－３－ブチル－２－オンを１－（４－シクロプロピルピリジン－２－イル）－４－（トリメチルシリル）－３－ブチン－２－オンに置換すればよい。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝１８５．９５［Ｍ＋１］^＋．
ｄ）８－シクロプロピル－１，３－ジヨード－２－Ｈ－キノリジン－２－オンの調製
フラスコに１－（４－シクロプロピルピリジン－２－イル）－３－ブチン－２－オン（０．６ｇ）、ジクロロメタン（１２ｍｌ）、Ｎ－ヨードスクシンイミド（１．８２ｇ）を順に入れ、窒素ガスの雰囲気において、０℃で１ｈ反応させた。反応終了後、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（３０ ｍＬ）を添加してクエンチし、酢酸エチル３０ｍｌで３回抽出し、有機相を乾燥まで濃縮し、粗体をカラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１（Ｖ／Ｖ））により精製し、表題化合物０．３ｇを得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４３７．８ ［Ｍ＋１］^＋．
ｅ）８－シクロプロピル－１，３－ビス（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２Ｈ－キノリジン－２－オンの調製
実施例１の調製方法を参照しながら調製し、ステップｅ）における１，３－ジブロモ－８－クロロ－２Ｈ－キノリジン－２－オンを８－シクロプロピル－１，３－ジヨード－２－Ｈ－キノリジン－２－オンに置換すればよい。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－７．７８（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．１３（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，４Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８４（ｔｔ，Ｊ＝８．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．０２－０．９２（ｍ，２Ｈ），０．７８－０．７０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝ ４７０ ［Ｍ＋１］^＋．

【0102】

実施例４：８－エチル－１，３－ビス（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２Ｈ－キノリジン－２－オン

【化40】

ａ）４－エトキシ－２－メチルピリジンの調製
フラスコに４－クロロ－２－メチルピリジン（５ｇ）、ナトリウムエトキシド（１３．３４ｇ）、ジメチルスルホキシド（１００ｍｌ）を順に入れ、窒素ガスの雰囲気において、５０℃で２ｈ攪拌しながら反応させた。反応終了後、水２００ｍｌを添加してクエンチし、酢酸エチル１００ｍｌで３回抽出し、有機相を乾燥まで濃縮して表題化合物４．６ｇを得た。
ｂ）１－（４－エトキシピリジン－２－イル）－４－（トリメチルシリル）－３－ブチン－２－オンの調製。
実施例１／２の調製方法を参照しながら調製し、ステップｂ）における４－クロロ－２－メチルピリジンを４－エチル－２－メチルピリジンに置換すればよい。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２６２ ［Ｍ＋１］^＋．
ｃ）１－（４－エトキシピリジン－２－イル）３－ブチン－２－オンの調製
実施例１／２の調製方法を参照しながら調製し、ステップｃ）における１－（４－クロロピリジン－２－イル）－４－（トリメチルシリル）－３－ブチル－２－オンを１－（４－エトキシピリジン－２－イル）－４－（トリメチルシリル）－３－ブチン－２－オンに置換すればよい。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝１８９．９０ ［Ｍ＋１］^＋．
ｄ）８－エトキシ－１，３－ジヨード－２－Ｈ－キノリジン－２－オンの調製
実施例３の調製方法を参照しながら調製し、ステップｄ）における１－（４－シクロプロピルピリジン－２－イル）３－ブチン－２－オンを１－（４－エトキシピリジン－２－イル）３－ブチン－２－オンに置換すればよい。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４４１．８ ［Ｍ＋１］^＋．
ｅ）１，３－ビス（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－８－エトキシ－２Ｈ－キノリジン－２－オンの調製
実施例１／２の調製方法を参照しながら調製し、ステップｅ）における１，３－ジブロモ－８－クロロ－２Ｈ－キノリジン－２－オンを８－エトキシ－１，３－ジヨード－２－Ｈ－キノリジン－２－オンに置換すればよい。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８５－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．４１－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．１２（ｔ，Ｊ＝７２Ｈｚ，２Ｈ），７．３０－７．２０（ｍ，４Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｑ，Ｊ＝５．９，４．９Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４７４［Ｍ＋１］^＋．

【0103】

実施例５：１，３－ビス（３－アミノ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－８－シクロプロピルキノリジン－２－オン

【化41】

ａ）１，３－ビス（３－アミノ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－８－シクロプロピルキノリジン－２－オンの調製
フラスコに２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール－３－アミン（１８０ｍｇ）、１，４－ジオキサン（３．６０ｍＬ）、水（０．８０ｍＬ）、８－シクロプロピル－１，３－ジヨードキノリジン－２－オン（８６．４０ｍｇ）、炭酸カリウム（２７３．２３ｍｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（５３．６８ｍｇ）を順に入れ、窒素ガスの雰囲気において、３０℃で４８時間攪拌し、反応液を減圧で濃縮し、表題化合物４．７ｍｇを調製し単離した。調製単離条件：（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌギ酸アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：３０％ Ｂ ｔｏ ６０％ Ｂ ｉｎ ８ ｍｉｎ， ６０％ Ｂ；検出波長：２２０ｎｍ；保持時間（ｍｉｎ）：７．９３；カラム温度：２５℃）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｓ，２Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，６Ｈ），１．７７（ｔｔ，Ｊ＝８．５，４．９Ｈｚ，１Ｈ），０．９５－０．８８（ｍ，２Ｈ），０．７０（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４７６［Ｍ＋１］^＋

【0104】

実施例６：３－（３－アミノ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－８－シクロプロピル－１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキサゾール－５－イル）キノリジン－２－オン塩酸塩

【化42】

ａ）３－（３－アミノ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－８－シクロプロピル－１－ヨードキノリジン－２－オンの調製
実施例５の調製方法を参照しながら調製すればよい。
ｂ）３－（３－アミノ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－８－シクロプロピル－１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキサゾール－５－イル）キノリジン－２－オン塩酸塩の調製
フラスコに２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキサゾール－５－イルボロン酸（１０．６２ｍｇ）、１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）、水（０．１ｍＬ）、３－（３－アミノ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－８－シクロプロピル－１－ヨードキノリジン－２－オン（１６ｍｇ）、炭酸カリウム（１４．５４ｍｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（２．８６ｍｇ）を添加し、窒素ガスの雰囲気において、８０℃で１時間攪拌し、反応液を減圧下で濃縮し、表題化合物２．６ｍｇを調製し単離した。調製単離条件：（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌギ酸アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：１５％ Ｂ ｔｏ ４４％ Ｂ ｉｎ ８ ｍｉｎ， ４４％ Ｂ；検出波長：２２０ｎｍ；保持時間（ｍｉｎ）：７．３２；カラム温度：２５℃）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．７０（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），１．０８－０．９７（ｍ，２Ｈ），０．８８－０．７６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４８７ ［Ｍ＋１］^＋

【0105】

実施例７：８－シクロプロピル－１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキサゾール－５－イル）－３－［２－メチル－３－（２－メチルピラゾール－３－イル）インダゾール－５－イル］キノリジン－２－オン

【化43】

ａ）５－ブロモ－３－ヨード－２－メチルインダゾールの調製
フラスコに５－ブロモ－２－メチルインダゾール（５ｇ）とピラジン（２．９ｇ）、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加し、攪拌しながらフェニル－３－ヨードビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸エステル）（１２．２ｇ）を添加し、窒素ガスの雰囲気において、３０℃で３０分間攪拌し、かつヨウ素（７．２２ｇ）を添加し、引き続き２４時間攪拌し、反応液をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、表題化合物４．１ｇを得た。
ｂ）５－ブロモ－２－メチル－３－（２－メチルピラゾール－３－イル）インダゾールの調製
フラスコに５－ブロモ－３－ヨード－２－メチルインダゾール（１ｇ）、１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（１．５４ｇ）、１，４－ジオキサン／水＝５：１（２０ ｍｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（０．７３ｇ）、リン酸カリウム（４．４１ｇ）を添加し、窒素ガスの雰囲気において、８０℃で２４時間攪拌し、室温で、水で反応をクエンチし、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／石油エーテル＝３／１０（Ｖ／Ｖ））により精製し、表題化合物２９０ｍｇを得た。
ｃ）２－メチル－３－（２－メチルピラゾール－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾールの調製
フラスコに５－ブロモ－２－メチル－３－（２－メチルピラゾール－３－イル）インダゾール（２００ｍｇ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２６１．７ｍｇ）、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）を添加し、窒素ガスの雰囲気において、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（５ ｍｇ）、酢酸カリウム（２００ｍｇ）をさらに添加し、８０℃で２時間攪拌し、反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／石油エーテル＝３／１０（Ｖ／Ｖ））により精製し、表題化合物１３０ ｍｇを得た。
ｄ）８－シクロプロピル－１－ヨード－３－［２－メチル－３－（２－メチルピラゾール－３－イル）インダゾール－５－イル］キノリジン－２－オンの調製
実施例６の調製方法を参照しながら調製し、ステップａ）における２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール－３－アミンを２－メチル－３－（２－メチルピラゾール－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾールに置換すればよい。
ｅ）８－シクロプロピル－１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキサゾール－５－イル）－３－［２－メチル－３－（２－メチルピラゾール－３－イル）インダゾール－５－イル］キノリジン－２－オンの調製
実施例６におけるステップｂ）の調製方法を参照しながら調製すればよい。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１．６Ｈｚ，３Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝２４．９，１．９Ｈｚ，２Ｈ），６．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），１．９４－１．８５（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４Ｈｚ，２Ｈ），０．８１－０．６９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５５２［Ｍ＋１］^＋

【0106】

実施例８：８－シクロプロピル－１，３－ビス［２－メチル－３－（２－メチルピラゾール－３－イル）インダゾール－５－イル］キノリジン２－オン

【化44】

実施例７の調製方法を参照しながら調製すればよい。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．５９（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８－７．６１（ｍ，５Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１．９Ｈｚ，２Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，６Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，６Ｈ），１．７８（ｔｔ，Ｊ＝８．５，４．９Ｈｚ，１Ｈ），０．９９－０．８６（ｍ，２Ｈ），０．７６－０．６２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６０６［Ｍ＋１］^＋

【0107】

実施例９：９－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－７－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］ －８Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－８－オン

【化45】

ａ）３，３－ジエトキシプロピオン酸の調製
３，３－ジエトキシプロピオン酸エチル（２０ｇ）をバッチで水酸化ナトリウム（５．４７ｇ）の水（３０ｍＬ）溶液に添加し、窒素ガスで置換して保護し、１００℃で１ｈ攪拌し、室温まで冷却した。０℃、３Ｍ希塩酸でｐＨ６に調節し、酢酸エチル（６×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和食塩水（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後減圧濃縮して表題化合物１６．７ｇを得た。
ｂ）２－アミノ－３，５－ジブロモピリジン－４－オールの調製
フラスコに２－アミノピリジン－４－オール（１０ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（３５．５６ｇ）を順に入れ、窒素ガスで置換して保護し、室温で４ｈ攪拌した後、ろ過し、沈殿した固体を収集し、アセトニトリル（３ × ３０ｍＬ）で洗浄し、表題化合物１４ｇを得た。
ｃ）Ｎ－（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシピリジン－２－イル）－３，３－ジエトキシプロピオンアミドの調製
窒素ガスの雰囲気において、フラスコに３，３－ジエトキシプロピオン酸（１２．１１ｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２．６１ｇ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１９．２５ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）を順に入れ、室温で攪拌混合し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２４．１２ｇ）をさらに添加し、５分間攪拌し、２－アミノ－３．５－ジブロモピリジン－４－オール（１０ｇ）を添加し、８０℃で４ｈ攪拌し、室温まで冷却した。得られた混合物をろ過し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３×２０ｍＬ）で濾過ケーキを洗浄した。ろ液を減圧濃縮して試料を作製し、カラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝１５／１（Ｖ／Ｖ））により精製し、表題化合物１．５ｇ及び７，９－ジブロモ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－２，８－ジオン１．５ｇを得た。
ｄ）７，９－ジブロモ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－２，８－ジオンの調製
Ｎ－（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシピリジン－２－イル）－３，３－ジエトキシプロピオンアミド（２ｇ）を希塩酸（６Ｍ、６０ｍＬ）に添加し、窒素ガスで置換して保護し、５０℃で１２時間攪拌し、反応液を減圧濃縮した。粗体にアセトニトリル（４ｍＬ）を添加し、懸濁し、精製し、沈殿した固体をろ過し、収集して表題化合物１ｇを得た。
ｅ）７，９－ジブロモ－２－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－８Ｈ－ピリジニル［１，２－ａ］ピリミジン－８－オンの調製
フラスコに７，９－ジブロモ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－２，８－ジオン（５００ｍｇ）、１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリピロリジニルヘキサフルオロホスファート（８１３．２７ｍｇ）、２，２，２－トリフルオロエチルアミン（３０９．６１ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７．５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４０３．９６ｍｇ）を順に入れ、窒素ガスで置換して保護し、室温で３ｈ攪拌した後、氷水（１５ｍｌ）で反応をクエンチし、沈殿した固体を濾過して収集し、アセトニトリル（２ｘ３ ｍｌ）で洗浄し、得られた固体を真空乾燥して表題化合物４００ｍｇを得た。
ｆ） ９－ブロモ－７－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］ －８Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－８－オンの調製
フラスコに７，９－ジブロモ－２－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－８Ｈ－ピリジニル［１，２－ａ］ピリミジン－８－オン（２８０ｍｇ）、２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イルボロン酸（２４５．７７ｍｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（５６．９８ｍｇ）、リン酸カリウム（４４４．６７ｍｇ）を順に入れ、そして１，４－ジオキサン（６ｍＬ）と水（１．２ｍＬ）を添加し、窒素ガスで置換して保護し、８０℃で２ｈ攪拌した後、反応液を減圧濃縮して析出し、カラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝１０／１（Ｖ／Ｖ））により精製し、表題化合物１２０ｍｇを得た。
ｇ）９－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－７－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］ －８Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－８－オンの調製
フラスコに９－ブロモ－７－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－８Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－８－オン（４０ｍｇ）、４－（ジフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（３３．２５ｍｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（７．２１ｍｇ）、リン酸カリウム（５６．３２ｍｇ）を順に入れ、そして１，４－ジオキサン（１ｍＬ）と水（０．２ｍＬ）を添加し、窒素ガスで置換して保護し、８０℃で２時間攪拌し、反応液を室温まで冷却し、表題化合物１０ｍｇを調製単離した。調製単離条件：（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８、３０＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌギ酸アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：２５％ Ｂ ｔｏ ６５％ Ｂ ｉｎ ８ ｍｉｎ、６５％ Ｂ；検出波長：２２０ｎｍ；保持時間（ｍｉｎ）：７．２２；カラム温度：２５℃）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．４６（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝４９．６Ｈｚ１Ｈ），７．１５－７．０３（ｍ，２Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５１６［Ｍ＋１］^＋

【0108】

実施例１０：７，９－ビス［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－２－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－８Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－８－オン

【化46】

ａ）７，９－ビス［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－２－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－８Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－８－オンの調製
フラスコに７，９－ジブロモ－２－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－８Ｈ－ピリジニル［１，２－ａ］ピリミジン－８－オン（２０ｍｇ）、４－（ジフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（７０．３１ｍｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（１０．１６ｍｇ）、リン酸カリウム（７９．４１ｍｇ）を順に入れ、そして１，４－ジオキサン（２ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）を添加し、窒素ガスで置換して保護し、８０℃で４時間攪拌し、反応液を室温まで冷却し、表題化合物１０ｍｇを調製単離した。調製単離条件：（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８、３０＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌギ酸アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：２５％ Ｂ ｔｏ ６５％ Ｂ ｉｎ ８ ｍｉｎ， ６５％ Ｂ；検出波長：２２０ｎｍ；保持時間（ｍｉｎ）：７．８３；カラム温度：２５℃）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．６０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４１－６．９８（ｍ，６Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５２８［Ｍ＋１］^＋

【0109】

実施例１１：７，９－ビス［（４－メトキシフェニル）］－２－［ （２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］ －８Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－８－オン

【化47】

実施例１０の調製方法を参照しながら調製し、ステップａ）における４－（ジフルオロメトキシ）フェニルボロン酸を４－メトキシフェニルボロン酸に置換すればよい。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．４８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．９，６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４５６［Ｍ＋１］^＋

【0110】

実施例１２：７，９－ビス［（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）］－２－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］ －８Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－８－オン

【化48】

実施例１０の調製方法を参照しながら調製し、ステップａ）における４－（ジフルオロメトキシ）フェニルボロン酸を２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イルボロン酸に置換すればよい。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．５０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．５，７．２Ｈｚ，３Ｈ），８．０８（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６２－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，６Ｈ），４．０９－３．９０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５０４［Ｍ＋１］^＋

【0111】

実施例１３：９－｛６，７－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［１－ベンゾフラン－３，１’－シクロプロパン］－５－イル｝－７－｛２Ｈ－スピロ［１－ベンゾフラン－３，１’－シクロプロパン］－５－イル｝－２－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－８Ｈ－ピリジニル［１，２－ａ］ピリミジン－８－オン

【化49】

ａ）５－ブロモベンゾフラン－２（３Ｈ）－オンの調製
２－（５－ブロモ－２－ヒドロキシフェニル）酢酸（５．８ｇ）とトルエン（５０ｍＬ）をフラスコに添加し、１００℃に加熱した後、濃硫酸０．５ｍＬを滴下し、そして６時間昇温リフローした。反応終了後、反応液を常温まで冷却し、そして気泡が発生しないまで攪拌しながら飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。有機相を分離し、そして飽和食塩水で洗浄した。有機相を乾燥まで濃縮して表題化合物３．８ｇを得た。
ｂ）５－ブロモ－２Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－３，１’－シクロプロパン］－２－オンの調製
５－ブロモベンゾフラン－２（３Ｈ）－オン（２．１ｇ）、（２－ブロモエチル）ジフェニルスルホニウムトリフルオロメタンスルホネート（６．６ｇ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）をフラスコに添加し、常温で５分間攪拌した後、トリエチルアミン（３．１ｇ）を添加し、引き続き常温で６時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチル（１５０ｍＬ）を添加し、飽和食塩水（３＊５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥まで濃縮し、粗体をカラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１（Ｖ／Ｖ））により精製し、表題化合物１ｇを得た。
ｃ）４－ブロモ－２－（１－（メチロール）シクロプロピル）フェノールの調製
５－ブロモ－２Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－３，１’－シクロプロパン］－２－オン（８８０ｍｇ）とテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）をフラスコに入れ、窒素ガスで保護した後、０℃まで降温し、そして水素化アルミニウムリチウム（７０ｍｇ）を添加し、引き続き１時間攪拌し、薄層クロマトグラフィープレートでモニターし、反応が終了していない場合、水素化アルミニウムリチウム（３５ｍｇ）を追加し、原料が完全に反応するまで引き続き１時間攪拌した。反応終了後、水（２０ｍＬ）を添加し、そして塩酸水溶液（２Ｍ，５ｍＬ）を添加し、引き続き１０分間攪拌した。次に、酢酸エチル（３＊２０ｍＬ）で抽出し、有機相を収集し、乾燥した後濃縮した。粗体をカラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１（Ｖ／Ｖ））により精製し、表題化合物８２０ｍｇを得た。
ｄ）５－ブロモ－２Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－３，１’－シクロプロパン］の調製
４－ブロモ－２－（１－（メチロール）シクロプロピル）フェノール（４８６ｍｇ）と炭酸ジメチル（１０ｍＬ）をフラスコに入れ、攪拌し、そしてカリウムｔ－ブトキシドを添加し、８５℃まで昇温して引き続き１０時間反応させた。薄層クロマトグラフィープレートでモニターし、反応の終了を確認した後、室温まで降温した。反応液を乾燥まで濃縮し、粗体をカラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１（Ｖ／Ｖ））により精製し、表題化合物３２０ｍｇを得た。
ｅ）４，４，５，５－テトラメチル－２－（２Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－３，１’－シクロプロパン］－５－イル）－１，３，２－ジオキサボロランの調製
５－ブロモ－２Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－３，１’－シクロプロパン］（２８０ｍｇ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（４３４ｍｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（８０ｍｇ）、醋酸カリウム（３３５ｍｇ）及び１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）をフラスコに添加し、窒素ガスで保護した後、９０℃で３時間反応させた。反応終了後、ろ過して固体を除去し、ろ液を収集し、乾燥まで濃縮し、粗体をカラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル＝２５／１（Ｖ／Ｖ））により精製し、表題化合物３００ｍｇを得た。
ｆ）９－｛６，７－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［１－ベンゾフラン－３，１’－シクロプロパン］－５－イル｝－７－｛２Ｈ－スピロ［１－ベンゾフラン－３，１’－シクロプロパン］－５－イル｝－２－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］ －８Ｈ－ピリジニル［１，２－ａ］ピリミジン－８－オンの調製
実施例１０の調製方法を参照しながら調製し、ステップａ）における４－（ジフルオロメトキシ）フェニルボロン酸を４，４，５，５－テトラメチル－２－｛２Ｈ－スピロ［１－ベンゾフラン－３，１’シクロプロパン］－５－イル｝－１，３，２－ジオキサボロランに置換すればよい。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．４６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．８３－６．７３（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，４Ｈ），４．０４（ｄｔ，Ｊ＝１６．１，８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．０３（ｄｔ，Ｊ＝６．１，３．２Ｈｚ，４Ｈ），０．９５（ｑ，Ｊ＝５．０，４．４Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５３２［Ｍ＋１］^＋

【0112】

実施例１４：９’－｛９－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－８－オキソ－２－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］ピリジニル［１，２－ａ］ピリミジン－７－イル｝－２’，４’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－ピラジノ［１，２－ｂ］インダゾール］－１’－オン

【化50】

ａ）５－ブロモ－Ｎ－（１－（メチロール）シクロプロピル）－２Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミドの調製
５－ブロモ－２Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸（６ｇ）、（１－アミノシクロプロピル）メタノール塩酸塩（３．６９ｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（４．０４ｇ）、トリエチルアミン（５．０４ｇ）、１－（３－ジメチルアミノプロビル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（５．７３ｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）に混合し、室温で２時間反応した。反応終了後、水を添加してクエンチし、反応液をジクロロメタン１００ｍＬで３回抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水１００ｍＬで３回洗浄した。有機相を乾燥まで濃縮し、ジエチルエーテル１００ｍＬを添加し、吸引ろ過し、濾過ケーキをジエチルエーテル１００ｍＬで２回洗浄して表題化合物２．８ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）： ３１１．７５（Ｍ＋Ｈ）．
ｂ）９’－ブロモ－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－ピラジノ［１，２－ｂ］インダゾール］－１’（２’Ｈ）－オンの調製
窒素ガスの雰囲気において、５－ブロモ－Ｎ－（１－（メチロール）シクロプロピル）－２Ｈ－インダゾール－３－ホルムアミド（４００ｍｇ）、（１－アミノシクロプロピル基）メタノール塩酸塩（３．６９ｇ）、トリフェニルホスフィン（５７５．０６ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に混合し、０℃でアゾジカルボン酸ジ－ｔ－ブチル（５０４．８４ｍｇ）を滴下し、室温で２時間反応した。反応終了後、水を添加してクエンチし、反応液を酢酸エチル１００ｍＬで３回抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水１００ｍＬで３回洗浄した。有機相を乾燥まで濃縮し、粗体をカラムクロマトグラフィー（移動相：メタノール／ジクロロメタン＝０－１／１０（Ｖ／Ｖ））により精製し、表題化合物３００ｍｇを得た。
ｃ）９’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－ピラジノ［１，２－ｂ］インダゾール］－１’（２’Ｈ）－オンの調製
窒素ガスの雰囲気において、９’－ブロモ－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－ピラジノ［１，２－ｂ］インダゾール］－１’（２’Ｈ）－オン（１００ｍｇ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１０４．３１ｍｇ）、酢酸カリウム（１００．７８ｍｇ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に混合し、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（１３．９４ｍｇ）を添加し、８０℃まで加熱して２時間攪拌した。反応終了後、吸引ろ過し、濾過ケーキをジクロロメタン５０ｍＬで３回洗浄した。有機相を合わせて乾燥まで濃縮し、粗体をカラムクロマトグラフィー（移動相：メタノール／ジクロロメタン＝０－１／１０（Ｖ／Ｖ））により精製し、表題化合物１００ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）： ３３９．９０（Ｍ＋Ｈ）．
ｄ）９’－｛９－ブロモ－８－オキソ－２－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］ピリジニル［１，２－ａ］ピリミジン－７－イル｝－２’，４’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－ピラジノ［１，２－ｂ］インダゾール］－１’－オンの調製
フラスコに９’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２’，４’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－ピラジノ［１，２－ｂ］インダゾール］－１’－オン（１００ｍｇ）、７，９－ジブロモ－２－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－８Ｈ－ピリジニル［１，２－ａ］ピリミジン－８－オン（１０ｍｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（２．０３ｍｇ）、リン酸カリウム（１３．２３ｍｇ）を順に入れ、そして１，４－ジオキサン（１ ｍＬ）と水（０．２ｍＬ）を添加し、窒素ガスで置換して保護し、８０℃で２時間攪拌し、反応液を室温に降温し、反応液を減圧濃縮して析出し、カラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝１０／１（Ｖ／Ｖ））により精製し、表題化合物６０ｍｇを得た。
ｅ）９’－｛９－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－８－オキソ－２－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］ピリジニル［１，２－ａ］ピリミジン－７－イル｝－２’，４’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－ピラジノ［１，２－ｂ］インダゾール］－１’－オンの調製
フラスコに９’－｛９－ブロモ－８－オキソ－２－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］ピリジニル［１，２－ａ］ピリミジン－７－イル｝－２’，４’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－ピラジノ［１，２－ｂ］インダゾール］－１’－オン（６０ｍｇ）、４－（ジフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（４２．２９ｍｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（９．１６ｍｇ）、リン酸カリウム（５９．７０ｍｇ）を順に入れ、そして１，４－ジオキサン（６ｍＬ）と水（１．２ ｍＬ）を添加し、窒素ガスで置換して保護し、８０℃で２時間攪拌し、反応液を室温まで降温し、乾燥まで減圧濃縮し、表題化合物１０．１ｍｇを調製単離した。調製単離条件：（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌギ酸アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：２０％ Ｂ ｔｏ ６０％ Ｂ ｉｎ ８ ｍｉｎ、６０％ Ｂ；検出波長：２２０ｎｍ；保持時間（ｍｉｎ）：７．２３；カラム温度：２５℃）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３１－８．２４（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．０２（ｍ，３Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５９７［Ｍ＋１］^＋

【0113】

実施例１５：９’－｛９－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－８－オキソ－２－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］ピリジニル［１，２－ａ］ピリミジン－７－イル｝－２’－メチル－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－ピラジノ［１，２－ｂ］インダゾール］－１’－オン

【化51】

ａ）９’－ブロモ－２’－メチル－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－ピラジノ［１，２－ｂ］インダゾール］－１’－オンの調製
フラスコに９’－ブロモ－２’，４’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－ピラジノ［１，２－ｂ］インダゾール］－１’－オン（５００ ｍｇ）を入れ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を添加し、０℃まで降温し、水素化ナトリウム（８２．１５ｍｇ）を添加し、２５℃で１滴ずつヨウ化メチル（３６４．４０ｍｇ）を滴下し、１時間攪拌し、０℃で水で反応をクエンチし、反応液を減圧濃縮し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで３回洗浄し、飽和食塩水（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を減圧濃縮して表題化合物４６０ｍｇを得た。
ｂ）２’－メチル－９’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－ピラジノ［１，２－ｂ］インダゾール］－１’－オンの調製
フラスコに９’－ブロモ－２’－メチル－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－ピラジノ［１，２－ｂ］インダゾール］－１’－オン（２００ｍｇ）、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１９９ ｍｇ）、酢酸カリウム（１９２．３３ ｍｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（２６．６１ ｍｇ）を入れ、窒素ガスの雰囲気において、８０℃で２時間攪拌し、得られた混合物を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル＝２／１（Ｖ／Ｖ））により精製し、表題化合物１８０ｍｇを得た。
ｃ）９’－｛９－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－８－オキソ－２－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］ピリジニル［１，２－ａ］ピリミジン－７－イル｝－２’－メチル－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－ピラジノ［１，２－ｂ］インダゾール］－１’－オンの調製
実施例１４の調製方法を参照しながら調製し、ステップａ）における９’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２’，４’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－ピラジノ［１，２－ｂ］インダゾール］－１’－オンを２’－メチル－９’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－ピラジノ［１，２－ｂ］インダゾール］－１’－オンに置換すればよい。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．５９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．１４－３．９８（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．０５－０．９７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６１１［Ｍ＋１］^＋

【0114】

実施例１６：９’－｛９－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－８－オキソ－２－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］ピリジニル［１，２－ａ］ピリミジン－７－イル｝－２’，４’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，１’－ピラジノ［１，２－ｂ］インダゾール］－３’－オン

【化52】

ａ）５－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－ニトリルの調製
窒素ガスの雰囲気において、水素化ナトリウム（２．８１ｇ）をテトラヒドロフラン（１１０ｍＬ）に混合し、－２０℃で５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－３－ニトリル（１３ｇ）のテトラヒドロフラン（８５ｍＬ）溶液をバッチで滴下し、－２０℃を維持しながら４５分間攪拌した後、［２－（クロロメトキシ）エチル］トリメチルシラン（１９．５２ｇ）を添加した。引き続き－２０℃を維持しながら４５分間攪拌した後、室温で３０分間攪拌した。反応終了後、水を添加してクエンチした。水相を酢酸エチル７０ｍＬで３回抽出した。合わせた有機相を乾燥まで濃縮し、粗体をカラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル＝５／１（Ｖ／Ｖ））により精製し、表題化合物２０．７３ｇを得た。
ｂ）１－（５－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）シクロプロピル－１－アミンの調製
窒素ガスの雰囲気において、テトライソプロピルチタネート（１．５６ｇ）をジエチルエーテル（５０ｍＬ）に混合し、－７０℃でエチルマグネシウムブロマイド（１．４６ｇ）溶液をバッチで滴下し、－７０℃に維持しながら１時間攪拌した後、５－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－ニトリル（１．７６ｇ）を添加し、室温で１時間攪拌した。反応終了後、順に１Ｎ塩酸（１５ｍＬ）と１０％水酸化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を添加してクエンチした。水相を酢酸エチル７０ｍＬで３回抽出した。合わせた有機相を乾燥まで濃縮し、粗体をカラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル＝３／１（Ｖ／Ｖ））により精製し、表題化合物１．２２ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）： ３８２（Ｍ＋Ｈ）．
ｃ）１－（５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）シクロプロピル－１－アミンの調製
窒素ガスの雰囲気において、１－（５－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）シクロプロピル－１－アミン（１０ｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）に混合し、臭化テトラブチルアンモニウム（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、１３０ｍＬ）とエチレンジアミン（１５．７２ｇ）を添加し、７０℃まで加熱し、５時間攪拌した後、室温まで冷却した。反応液に酢酸エチル５００ｍＬを添加して希釈し、水２００ｍＬで２回洗浄した。水相を酢酸エチル１００ｍＬで３回抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水１００ｍＬで３回洗浄した。有機相を乾燥まで濃縮し、粗体をカラムクロマトグラフィー（移動相：メタノール／ジクロロメタン＝０－１／１０（Ｖ／Ｖ））により精製し、表題化合物５ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）： ２５２（Ｍ＋Ｈ）．
ｄ）Ｎ－（１－（５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）シクロプロピル）－２－クロロアセトアミドの調製
窒素ガスの雰囲気において、１－（５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）シクロプロピル－１－アミン（４ｇ）、トリエチルアミン（３．２１ｇ）をジクロロメタン（１２０ｍＬ）に混合し、－１０℃でクロロアセチルクロリド（２．３３ｇ）を滴下し、－１０℃に維持しながら４時間攪拌した。反応終了後、０℃で水を添加してクエンチした。反応液をメタノール／ジクロロメタン＝１／１０（Ｖ／Ｖ）の混合溶液１００ｍＬで３回抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水１００ｍＬで洗浄した。有機相を乾燥まで濃縮し、粗体をカラムクロマトグラフィー（移動相：メタノール／ジクロロメタン＝０－１／１０（Ｖ／Ｖ））により精製し、表題化合物２．５ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）： ３２８（Ｍ＋Ｈ）．
ｅ）９’－ブロモ－２’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，１’－ピラジノ［１，２－ｂ］インダゾール］－３’（４’Ｈ）－オンの調製
窒素ガスの雰囲気において、Ｎ－（１－（５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）シクロプロピル）－２－クロロアセトアミド（２ｇ）をＮ－メチルピロリドン（２００ｍＬ）に混合し、炭酸カリウム（１．６８ｇ）を添加し、８０℃まで加熱し、５時間攪拌した後室温まで冷却した。反応液に酢酸エチル３００ｍＬと水３００ｍＬを添加して希釈し、混合溶液を酢酸エチル３００ｍＬで３回抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水２００ｍＬで２回洗浄した。有機相を２０ｍＬまで濃縮し、吸引ろ過し、濾過ケーキを酢酸エチル５ｍＬで３回洗浄して表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）： ２９２（Ｍ＋Ｈ）．
ｆ）９’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，１’－ピラジノ［１，２－ｂ］インダゾール］－３’（４’Ｈ）－オンの調製
窒素ガスの雰囲気において、９’－ブロモ－２’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，１’－ピラジノ［１，２－ｂ］インダゾール］－３’（４’Ｈ）－オン（１６０ｍｇ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１６７ｍｇ）、酢酸カリウム（１３４．４８ｍｇ）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に混合し、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（４４．６２ｍｇ）を添加し、８０℃まで加熱し、２時間攪拌した。反応終了後、吸引ろ過し、濾過ケーキをジクロロメタン３０ｍＬで３回洗浄した。有機相を合わせ、乾燥まで濃縮し、粗体をカラムクロマトグラフィー（移動相：メタノール／ジクロロメタン＝０～１／１０（Ｖ／Ｖ））により精製し、表題化合物１３０ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４０．０５（Ｍ＋Ｈ）．
ｇ）９’－｛９－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－８－オキソ－２－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］ピリジニル［１，２－ａ］ピリミジン－７－イル｝－２’，４’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，１’－ピラジノ［１，２－ｂ］インダゾール］－３’－オンの調製
実施例１４の調製方法を参照しながら調製し、ステップｄ）における９’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２’，４’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－ピラジノ［１，２－ｂ］インダゾール］－１’－オンを９’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２’，４’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，１’－ピラジノ［１，２－ｂ］インダゾール］－３’－オンに置換すればよい。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．８９（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５２－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｄｔ，Ｊ＝１６．０，８．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７８－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．４５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳｍ／ｚ＝５９７［Ｍ－＋１］^＋

【0115】

実施例１７：９－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－７－｛２Ｈ－スピロ［１－ベンゾフラン－３，１’－シクロプロパン］－５－イル｝－２－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－８Ｈ－ピリジニル［１，２－ａ］ピリミジン－８－オン

【化53】

実施例１４の調製方法を参照しながら調製し、ステップａ）における９’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２’，４’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－ピラジノ［１，２－ｂ］インダゾール］－１’－オンを４，４，５，５－テトラメチル－２－｛２Ｈ－スピロ［１－ベンゾフラン－３，１’－シクロプロパン］－５－イル｝－１，３，２－ジオキサボロランに置換すればよい。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．５３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４１－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．１０－３．８９（ｍ，２Ｈ），１．１２－１．０６（ｍ，２Ｈ），１．０６－０．９７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５３０．０５［Ｍ＋１］^＋

【0116】

実施例１８：７－（２－アミノ－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル）－９－ブロモ－２－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－８Ｈ－ピリジニル［１，２－ａ］ピリミジン－８－オン

【化54】

実施例１４の調製方法を参照しながら調製し、ステップａ）における９’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２’，４’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－ピラジノ［１，２－ｂ］インダゾール］－１’－オンを６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンに置換すればよい。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．５５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．４６（ｍ，５Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－３．９８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５３４［Ｍ＋１］^＋

【0117】

実施例１９：２－（５－｛９－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－８－オキソ－２－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］ピリジニル［１，２－ａ］ピリミジン－７－イル｝インダゾール－２－イル）アセトニトリル

【化55】

ａ）２－（５－ブロモインダゾール－２－イル）アセトニトリルの調製
フラスコに５－ブロモ－２Ｈ－インダゾール（６ｇ）、２－ブロモアセトニトリル（５．４８ｇ）、Ｎ－メチルピロリドン（６０ ｍＬ）を入れ、窒素ガスの雰囲気において、１２０℃で１時間攪拌し、反応液を室温に冷却し、水（１８０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和食塩水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル＝５／１（Ｖ／Ｖ））により精製し、表題化合物６．２９ｇを得た。
ｂ）２－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール－２－イル］アセトニトリルの調製
フラスコに２－（５－ブロモインダゾール－２－イル）アセトニトリル（２００ ｍｇ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３２２．７１ ｍｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（６９．１９ｍｇ）、１，４－ジオキサン（８ｍＬ）、酢酸カリウム（２４９．４４ｍｇ）を添加し、窒素ガスの雰囲気において、８０℃で４時間攪拌し、水（１５ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和食塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、ろ液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル＝３／１（Ｖ／Ｖ））により精製し、表題化合物２１０ｍｇを得た。
ｃ）２－（５－｛９－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－８－オキソ－２－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］ピリジニル［１，２－ａ］ピリミジン－７－イル｝インダゾール－２－イル）アセトニトリルの調製
実施例１４の調製方法を参照しながら調製し、ステップａ）における９’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２’，４’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－ピラジノ［１，２－ｂ］インダゾール］－１’－オンを２－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール－２－イル］アセトニトリルに置換すればよい。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．６１－８．５３（ｍ，２Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），８．１２（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｔ，Ｊ＝９．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．７，６．５Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５４１［Ｍ＋１］^＋

【0118】

実施例２０：９－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキサゾール－５－イル）－７－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－８Ｈ－ピリジニル［１，２－ａ］ピリミジン８－オン

【化56】

実施例１４の調製方法を参照しながら調製し、ステップａ）における９’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２’，４’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－ピラジノ［１，２－ｂ］インダゾール］－１’－オンを２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イルボロン酸に替え、ステップｂ）における４－（ジフルオロメトキシ）フェニルボロン酸を２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキサゾール－５－イルボロン酸に置換すればよい。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．６２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２４（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），４．１１－３．９７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５３０［Ｍ＋１］^＋

【0119】

実施例２１：７，９－ビス［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－１Ｈ－ピリジニル［１，２－ａ］ピリミジン－２，８－ジオン

【化57】

実施例１０の調製方法を参照しながら調製し、ステップａ）における７，９－ジブロモ－２－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－８Ｈ－ピリジニル［１，２－ａ］ピリミジン－８－オンを７，９－ジブロモ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－２，８－ジオンに置換すればよい。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．３４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．０Ｈｚ，４Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４４７［Ｍ＋１］^＋

【0120】

実施例２２：９－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－７－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－８Ｈ－ピリジニル［１，２－ａ］ピリミジン－８－オン

【化58】

ａ）９－ブロモ－７－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピリジン［１，２－ａ］ピリミジン－２，８－ジオンの調製
フラスコに７，９－ジブロモ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－２，８－ジオン（５００ ｍｇ）、２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル－ボロン酸（４１２．５ ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、リン酸カリウム（９９５．２ｍｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（１２７．３ｍｇ）を入れ、窒素ガスの雰囲気において、８０℃で２時間攪拌し、減圧で乾燥まで蒸発濃縮し、カラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝１０／１（Ｖ／Ｖ））により精製し、表題化合物２８０ｍｇを得た。
ｂ）９－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－７－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピリジニル［１，２－ａ］ピリミジン－２，８－ジオンの調製
フラスコに９－ブロモ－７－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピリジン［１，２－ａ］ピリミジン－２，８－ジオン（２８０ｍｇ）、１，４－ジオキサン（２８ｍＬ）、水（５．６０ｍＬ）、（ジフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（２８３．５ｍｇ）、リン酸カリウム（４００．３ｍｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（６１．５ｍｇ）を添加し、窒素ガスの雰囲気において、８０℃で２時間攪拌した後、減圧で乾燥まで蒸発濃縮し、カラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝１０／１（Ｖ／Ｖ））により精製し、表題化合物１５０ｍｇを得た。
ｃ）９－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－７－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－８Ｈ－ピリジニル［１，２－ａ］ピリミジン－８－オンの調製
フラスコに９－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－７－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピリジニル［１，２－ａ］ピリミジン－２，８－ジオン（２０ｍｇ）、１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキソトリス（ジメチルアミノ）ヘキサフルオロリン酸ホスホニウム（４０．７３ｍｇ）、炭酸セシウム（３０ｍｇ）を順に入れ、室温で１０分間攪拌し、そして炭酸セシウム（３０ｍｇ）、トリフルオロエタノール（９２．１２ｍｇ）を添加し、室温で２時間攪拌した。ＬＣＭＳにより反応終了をモニターした後、反応溶媒を乾燥まで減圧濃縮し、表題化合物１０ｍｇを調製単離した。調製単離条件：（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８、３０＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌギ酸アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：２５％ Ｂ ｔｏ ６５％ Ｂ（０～８ ｍｉｎ）、６５％ Ｂ；検出波長：２２０ｎｍ；保持時間（ｍｉｎ）：７．９９；カラム温度：２５℃）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．５７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．２Ｈｚ，３Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｑ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５１７［Ｍ＋１］^＋

【0121】

実施例２３：２－シクロプロピル－７，９－ビス［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－８Ｈ－ピリジニル［１，２－ａ］ピリミジン－８－オン

【化59】

ａ）２－クロロ－７，９－ビス［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－８Ｈ－ピリジニル［１，２－ａ］ピリミジン－８－オンの調製
フラスコに７，９－ビス［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－２，８－ジオン（５０ｍｇ）、塩化チオニル（５ｍＬ）を順に入れ、５０℃で２日攪拌し、反応液を濾過し、ろ液を減圧濃縮し、濃縮物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ液を減圧濃縮して析出し、カラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル＝２／１（Ｖ／Ｖ））により精製し、表題化合物２８ｍｇを得た。
ｂ）２－シクロプロピル－７，９－ビス［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ －８Ｈ－ピリジニル［１，２－ａ］ピリミジン－８－オンの調製
フラスコに２－クロロ－７，９－ビス［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－８Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－８－オン（１９ｍｇ）、シクロプロピルボロン酸（７．０２ｍｇ）、水（０．２ｍＬ）、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）、炭酸カリウム（１１．３０ｍｇ）、ビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウムジクロリド（５．７４ｍｇ）を順に入れ、窒素ガスで置換して保護し、８０℃で２時間攪拌し、得られた反応液を減圧濃縮し、表題化合物２．４ｍｇを調製単離した。調製単離条件：（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌギ酸アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：４５％ Ｂ ｔｏ ６９％ Ｂ ｉｎ ８ ｍｉｎ、６９％ Ｂ；検出波長：２２０ｎｍ；保持時間（ｍｉｎ）：７．５０；カラム温度：２５℃）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．４４－８．３７（ｍ，２Ｈ），７．８４－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，７．４Ｈｚ，３Ｈ），７．１７－７．０５（ｍ，３Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｔｔ，Ｊ＝８．３，４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．０５（ｄｑ，Ｊ＝６．９，３．７Ｈｚ，２Ｈ），０．９３（ｐ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４７１［Ｍ＋１］^＋

【0122】

実施例２４：７，９－ビス［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－８Ｈ－ピリジニル［１，２－ａ］ピリミジン－８－オン

【化60】

実施例２２の調製方法を参照しながら調製し、ステップａ）における９－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－７－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピリジニル［１，２－ａ］ピリミジン－２，８－ジオンを７，９－ビス［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－１Ｈ－ピリジニル［１，２－ａ］ピリミジン－２，８－ジオンに置換すればよい。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．５４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．８４－７．７４（ｍ，２Ｈ），７．５８－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．２３（ｍ，３Ｈ），７．１８－７．０７（ｍ，３Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｑ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５２９［Ｍ＋１］^＋

【0123】

実施例２５：２－シクロプロピル－９－ ［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ －７－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－８Ｈ－ピリジニル［１，２－ａ］ピリミジン－８－オン

【化61】

ａ）３－シクロプロピル－３－オキソプロパ－１－エン－１－オール－ナトリウムの調製
窒素ガスの雰囲気において、０℃でシクロプロピルメチルケトン（１０ｇ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（２．８５ｇ）をバッチで添加し、反応システムを０℃で１時間攪拌し、そしてギ酸メチル（７．８５ｇ）を滴下し、反応システムを室温で一晩攪拌し、反応終了後、減圧濃縮し、濾過し、洗浄された固体を収集し、石油エーテル（３×３０ｍＬ）とメチルｔ－ブチルエーテル（３×３０ｍＬ）で洗浄し、表題化合物１０ｇを得た。
ｂ）（２Ｅ）－３－クロロ－１－シクロプロピルプロパ－２－エン－１－オンの調製
窒素ガスの雰囲気において、（２Ｚ）－１－シクロプロピル－３－（ジオキシ）プロパ－２－エン－１－オン（１５ｇ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）の溶液に添加し、塩化オキサリル（２８．３９ｇ）を滴下した。反応システムを室温で２時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ）を添加して反応をクエンチし、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層相を合わせ、飽和食塩水（１×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、ろ液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／石油エーテル＝３／１０（Ｖ／Ｖ））により精製し、溶出し、表題化合物６．５ｇを得た。
ｃ）２－アミノ－３，５－ジブロモ－１－［（１Ｅ）－３－シクロプロピル－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル］ピリジン－４－オンの調製
フラスコに（２Ｅ）－３－クロロ－１－シクロプロピルプロパ－２－エン－１－オン（６．５ｇ）、２－アミノ－３，５－ジブロモピリジン－４－オール（１４．６７ｇ）を添加し、室温で窒素ガスの雰囲気において、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１３０ｍＬ）、炭酸カリウム（２０．６４ｇ）を添加し、室温で一晩攪拌し、反応終了後、水（２００ｍＬ）で反応液を希釈し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２×３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／石油エーテル＝１／１（Ｖ／Ｖ））により精製し、表題化合物５．３ ｇを得た。
ｄ）７，９－ジブロモ－２－シクロプロピル－８Ｈ－ピリジン［１，２－ａ］ピリミジン－８－オンの調製
フラスコに２－アミノ－３，５－ジブロモ－１－［（１Ｅ）－３－シクロプロピル－３－オキシプロピオン酸－１－エン－１－イル］ピリジン－４－オン（５．３ｇ）を添加し、窒素ガスの雰囲気において、塩化水素（４Ｍ、５０ｍＬ）と１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）を添加し、室温で１時間攪拌し、得られた混合物を減圧濃縮し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ８に調節し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１×４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸で乾燥し、濾過し、ろ液を減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（移動相：メタノール／ジクロロメタン＝１／１０（Ｖ／Ｖ））により精製し、表題化合物２．３ｇを得た。
ｅ）９－ブロモ－２－シクロプロピル－７－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－８Ｈ－ピリジニル［１，２－ａ］ピリミジン－８－オンの調製
フラスコに７，９－ジブロモ－２－シクロプロピル－８Ｈ－ピリジン［１，２－ａ］ピリミジン－８－オン（１００ｍｇ）、２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル－ボロン酸（５６．２７ｍｇ）、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）、炭酸カリウム（１２０．５３ｍｇ）、水（０．４ ｍＬ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（２３．６８ｍｇ）を入れ、窒素ガスの雰囲気において、６０℃で１ｈ攪拌し、反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（移動相：メタノール／ジクロロメタン＝３／５０（Ｖ／Ｖ））により精製し、表題化合物５０ ｍｇを得た。
ｆ）２－シクロプロピル－９－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－７－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－８Ｈ－ピリジニル［１，２－ａ］ピリミジン－８－オンの調製
フラスコに９－ブロモ－２－シクロプロピル－７－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－８Ｈ－ピリジニル［１，２－ａ］ピリミジン－８－オン（４０ｍｇ）、４－（ジフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（３８．０４ｍｇ）、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）、水（０．２ ｍＬ）、炭酸カリウム（４１．９６ｍｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（７．４０ｍｇ）を入れ、窒素ガスの雰囲気において、８０℃で１時間攪拌し、反応液を減圧濃縮し、表題化合物１５．４ｍｇを調製単離した。調製・単離条件：（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８、３０＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌギ酸アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：３５％ Ｂ ｔｏ ７５％ Ｂ ｉｎ ８ ｍｉｎ， ７５％ Ｂ；検出波長：２２０ｎｍ；保持時間（ｍｉｎ）：７．０５；カラム温度：２５℃）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．５２－８．４４（ｍ，２Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５２－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．０８（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．９，８．３，４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．０５（ｄｑ，Ｊ＝６．７，３．７，３．２Ｈｚ，２Ｈ），０．９３（ｄｑ，Ｊ＝７．４，４．１，３．６Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４５９［Ｍ＋１］^＋

【0124】

実施例２６：２－シクロプロピル－９－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキサゾール－５－イル）－７－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－８Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－８－オン

【化62】

実施例２５の調製方法を参照しながら調製し、ステップｆ）における４－（ジフルオロメトキシ）フェニルボロン酸を２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキサゾール－５－イルボロン酸に置換すればよい。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．４９－８．４４（ｍ，２Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１７－８．１２（ｍ，１Ｈ），７．６５－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｄｔ，Ｊ＝８．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．１１－１．０２（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｄｔ，Ｊ＝４．５，３．２Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４７３．０５［Ｍ＋１］^＋

【0125】

実施例２７：２－シクロプロピル－９－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキサゾール－５－イル）－７－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－８Ｈ－ピリジニル［１，２－ａ］ピリミジン－８－オン

【化63】

実施例２５の調製方法を参照しながら調製し、ステップｅ）における２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル－ボロン酸を４－（ジフルオロメトキシ）フェニルボロン酸に置換し、ステップｆ）における４－（ジフルオロメトキシ）フェニルボロン酸を２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキサゾール－５－イル－ボロン酸に置換すればよい。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．５２－８．３１（ｍ，２Ｈ），７．８６－７．６８（ｍ，２Ｈ），７．４２－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．１７（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｄｐ，Ｊ＝１２．５，４．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．０６（ｄｑ，Ｊ＝７．０，３．７Ｈｚ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４８５［Ｍ＋１］^＋

【0126】

実施例２８：７，９－ビス（２Ｈ－１，３－ベンゾジオキサゾール－５－イル）－２－シクロプロピル－８Ｈ－ピリジン［１，２－ａ］ピリミジン－８－オン

【化64】

実施例２５の調製方法を参照しながら調製し、ステップｅ）及びステップｆ）における２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル－ボロン酸と４－（ジフルオロメトキシ）フェニルボロン酸を２Ｈ－１，３－ベンゾジオキサゾール－５－イル－ボロン酸に置換すればよい。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．３６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９１－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．８８－６．８２（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｓ，２Ｈ），６．０１（ｓ，２Ｈ），２．０６－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．０７－０．９９（ｍ，２Ｈ），０．９５－０．８７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４２７［Ｍ＋１］^＋

【0127】

実施例２９：２－シクロプロピル－７，９－ビス（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－８Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－８－オン

【化65】

実施例２５の調製方法を参照しながら調製し、ステップｅ）及びステップｆ）における２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル－ボロン酸と４－（ジフルオロメトキシ）フェニルボロン酸を２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル－ボロン酸に置換すればよい。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．４８－８．３８（ｍ，３Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，６Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．００（ｄｄ，Ｊ＝７．７，３．６Ｈｚ，２Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４４７［Ｍ＋１］^＋

【0128】

実施例３０：２－シクロプロピル－７，９－ビス（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキサゾール－５－イル）－８Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－８－オン

【化66】

実施例２５の調製方法を参照しながら調製し、ステップｅ）及びステップｆ）における２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル－ボロン酸と４－（ジフルオロメトキシ）フェニルボロン酸を２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキサゾール－５－イル－ボロン酸に置換すればよい。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４１－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｑｄ，Ｊ＝８．２，７．３，４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．０７（ｄｑ，Ｊ＝７．１，３．７Ｈｚ，２Ｈ），０．９３（ｐ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４９９［Ｍ＋１］^＋

【0129】

実施例３１：２－シクロプロピル－７，９－ビス（３，４－ジメトキシフェニル） －８Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－８－オン

【化67】

実施例２５の調製方法を参照しながら調製し、ステップｅ）及びステップｆ）における２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル－ボロン酸と４－（ジフルオロメトキシ）フェニルボロン酸を３，４－ジメトキシフェニルボロン酸に置換すればよい。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．３８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．９０（ｍ，３Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８４－３．７６（ｍ，９Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．０６－０．９８（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．７Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４５９［Ｍ＋１］^＋

【0130】

実施例３２：７－（２Ｈ－１，３－ベンゾジオキサゾール－５－イル）－２－シクロプロピル－９－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキサゾール－５－イル）ピリジン［１，２－ａ］ピリミジン－８－オン

【化68】

実施例２５の調製方法を参照しながら調製し、ステップｅ）における２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル－ボロン酸を２Ｈ－１，３－ベンゾジオキサゾール－５－イルボロン酸に置換し、ｆ）における４－（ジフルオロメトキシ）フェニルボロン酸を（２，２－ジフルオロ－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキサゾール－５－イル）ボロン酸に置換すればよい。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．４４－８．３５（ｍ，２Ｈ），７．４１－７．３１（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｔｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｓ，２Ｈ），２．０８－２．００（ｍ，１Ｈ），１．０９－１．０１（ｍ，２Ｈ），０．９５－０．８８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４６３［Ｍ＋１］^＋

【0131】

実施例３３：２－シクロプロピル－９－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキサゾール－５－イル）－７－（３，４－ジメトキシフェニル）－８Ｈ－ピリジニル［１，２－ａ］ピリミジン－８－オン

【化69】

実施例２５の調製方法を参照しながら調製し、ステップｅ）における２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル－ボロン酸を３，４－ジメトキシフェニルボロン酸に置換し、ステップｆ）における４－（ジフルオロメトキシ）フェニルボロン酸を２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキサゾール－５－イル－ボロン酸に置換すればよい。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．４３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，６Ｈ），２．０４（ｄｔ，Ｊ＝８．０，３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．１１－１．０１（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｄｔ，Ｊ＝４．５，３．１Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４７９［Ｍ＋１］^＋

【0132】

実施例３４：２－シクロプロピル－９－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキサゾール－５－イル）－７－ ［４－（ジフルオロメトキシ）－３－メトキシフェニル］－８Ｈ－ピリジニル［１，２－ａ］ピリミジン－８－オン

【化70】

ａ）４－ブロモ－１－（ジフルオロメトキシ）－２－メトキシベンゼンの調製
フラスコに４－ブロモ－２－メトキシフェノール（２ｇ）、２－クロロ－２，２－ジフルオロ酢酸ナトリウム（１．６５ｇ）を入れ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）を添加し、窒素ガスの雰囲気において、炭酸カリウム（１．６３ｇ）を添加し、９０℃で２３時間攪拌した後、得られた反応液を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／石油エーテル＝３／１０（Ｖ／Ｖ））により精製し、表題化合物５００ｍｇを得た。
ｂ）２－［４－（ジフルオロメトキシ）－３－メトキシフェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランの調製
フラスコに４－ブロモ－１－（ジフルオロメトキシ）－２－メトキシベンゼン（２００ｍｇ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３０１．０６ｍｇ）、１，４－ジオキサン（４ｍＬ）を入れ、窒素ガスの雰囲気において、酢酸カリウム（２３２．７１ｍｇ）を添加し、８０℃で３時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／石油エーテル＝１／１０（Ｖ／Ｖ））により精製し、表題化合物２００ｍｇを得た。
ｃ）９－ブロモ－２－シクロプロピル－７－［４－（ジフルオロメトキシ）－３－メトキシフェニル］－８Ｈ－ピリジニル［１，２－ａ］ピリミジン－８－オンの調製
実施例２５の調製方法を参照しながら調製し、ステップｅ）における２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル－ボロン酸を２－［４－（ジフルオロメトキシ）－３－メトキシフェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランに置換すればよい。
ｄ）２－シクロプロピル－９－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキサゾール－５－イル）－７－［４－（ジフルオロメトキシ）－３－メトキシフェニル］－８Ｈ－ピリジニル［１，２－ａ］ピリミジン－８－オンの調製
実施例２５の調製方法を参照しながら調製し、ステップｆ）における４－（ジフルオロメトキシ）フェニルボロン酸を２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキサゾール－５－イル－ボロン酸に置換すればよい。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｔｔ，Ｊ＝８．１，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．０６（ｄｑ，Ｊ＝６．９，３．７Ｈｚ，２Ｈ），０．９３（ｐ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５１５［Ｍ＋１］^＋

【0133】

実施例３５：９’－（２－シクロプロピル－９－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－８－オキソ－８Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－イル）－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－ピラジノ［１，２－ｂ］インダゾール］－１’（２’Ｈ）－オン

【化71】

ａ）９’－（９－ブロモ－２－シクロプロピル－８－オキソ－８Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－イル）－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－ピラジノ［１，２－ｂ］インダゾール］－１’（２’Ｈ）－オンの調製
窒素ガスの雰囲気において、９’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－ピラジノ［１，２－ｂ］インダゾール］－１’（２’Ｈ）－オン（６０ｍｇ）、７，９－ジブロモ－２－シクロプロピル－８Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－８－オン（６０．９ｍｇ）、炭酸カリウム（７３．３ｍｇ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）、水（０．４ｍＬ）に混合し、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（９．８ｍｇ）を添加し、６０℃まで加熱し、２時間攪拌した。反応終了後、反応液を乾燥まで濃縮し、粗体をカラムクロマトグラフィー（移動相：メタノール／ジクロロメタン＝０－１／２４（Ｖ／Ｖ））により精製し、表題化合物５０ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７７．８５（Ｍ＋Ｈ）．
ｂ）９’－（２－シクロプロピル－９－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－８－オキソ－８Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－イル）－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－ピラジノ［１，２－ｂ］インダゾール］－１’（２’Ｈ）－オンの調製
窒素ガスの雰囲気において、９’－（９－ブロモ－２－シクロプロピル－８－オキソ－８Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－イル）－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－ピラジノ［１，２－ｂ］インダゾール］－１’（２’Ｈ）－オン（６０ｍｇ）、４－（ジフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（４７．４ｍｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（１０．３ｍｇ）、炭酸カリウム（５２．２３ｍｇ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）、水（０．４ｍＬ）に混合し、８０℃まで加熱し、２時間攪拌した。反応終了後、反応液を乾燥まで濃縮し、粗体を分取クロマトグラフィー（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８、３０＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌギ酸アンモニウム）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：２０％ Ｂ ｔｏ ６０％ Ｂ ｉｎ ８ ｍｉｎ、６０％ Ｂ；検出波長：２２０ｎｍ；保持時間（ｍｉｎ）：７．３７；カラム温度：２５℃）により精製し、表題化合物１４．９ｍｇを得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．６０－８．４０（ｍ，４Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７４Ｈｚ１Ｈ），７．１９－７．１２（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），２．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７，８．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．０９－１．０３（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），０．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝６．５，４．７，２．４Ｈｚ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４０（Ｍ＋Ｈ）．

【0134】

実施例３６：９’－（２－シクロプロピル－９－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－８－オキソ－８Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－イル）－２’－メチル－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－ピラジノ［１，２－ｂ］インダゾール］－１’（２’Ｈ）－オン

【化72】

ａ）２’－メチル－９’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－ピラジノ［１，２－ｂ］インダゾール］－１’（２’Ｈ）－オンの調製
窒素ガスの雰囲気において、９’－ブロモ－２’－メチル－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－ピラジノ［１，２－ｂ］インダゾール］－１’（２’Ｈ）－オン（１００ｍｇ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（９９．５ｍｇ）、酢酸カリウム（９６．２ｍｇ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に混合し、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（１３．３ｍｇ）を添加し、８０℃まで加熱し、２時間攪拌した。反応終了後、反応液を乾燥まで濃縮し、粗体をカラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／石油エーテル＝０－１／１（Ｖ／Ｖ））により精製し、表題化合物６０ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５３．９５（Ｍ＋Ｈ）．
ｂ）９’－（９－ブロモ－２－シクロプロピル－８－オキソ－８Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－イル）－２’－メチル－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－ピラジノ［１，２－ｂ］インダゾール］－１’（２’Ｈ）－オンの調製
窒素ガスの雰囲気において、２’－メチル－９’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－ピラジノ［１，２－ｂ］インダゾール］－１’（２’Ｈ）－オン（５０ｍｇ）、７，９－ジブロモ－２－シクロプロピル－８Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－８－オン（４８．７ｍｇ）、炭酸カリウム（５８．７ｍｇ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）、水（１ｍＬ）に混合し、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（１１．５ｍｇ）を添加し、６０℃まで加熱し、２時間攪拌した。反応終了後、反応液を乾燥まで濃縮し、粗体をカラムクロマトグラフィー（移動相：メタノール／ジクロロメタン＝０－１／２４（Ｖ／Ｖ））により精製し、表題化合物５０ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）： ４９１．９０（Ｍ＋Ｈ）．
ｃ）９’－（２－シクロプロピル－９－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－８－オキソ－８Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－イル）－２’－メチル－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－ピラジノ［１，２－ｂ］インダゾール］－１’（２’Ｈ）－オンの調製
窒素ガスの雰囲気において、９’－（９－ブロモ－２－シクロプロピル－８－オキソ－８Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－イル）－２’－メチル－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－ピラジノ［１，２－ｂ］インダゾール］－１’（２’Ｈ）－オン（５０ｍｇ）、４－（ジフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（３８．３ｍｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（８．３ｍｇ）、炭酸カリウム（４２．３ｍｇ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）、水（０．４ｍＬ）に混合し、８０℃まで加熱して２時間攪拌した。反応終了後、反応液を乾燥まで濃縮し、粗体を分取クロマトグラフィー（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌギ酸アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：２０％ Ｂ ｔｏ ６７％ Ｂ ｉｎ ８ ｍｉｎ、６７％ Ｂ；検出波長：２２０ｎｍ；保持時間（ｍｉｎ）：８．１５；カラム温度：２５℃）により精製し、表題化合物１２．２ｍｇを得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．５２－８．３９（ｍ，３Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１３（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３３－１．２２（ｍ，２Ｈ），１．０９－１．０２（ｍ，２Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），０．９４（ｄｄ，Ｊ＝５．２，２．６Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５４（Ｍ＋Ｈ）．

【0135】

実施例３７：２－シクロプロピル－７，９－ビス（４－（ジフルオロメトキシ）－３－メトキシフェニル）－８Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－８－オン

【化73】

ａ）２－シクロプロピル－７，９－ビス（４－（ジフルオロメトキシ）－３－メトキシフェニル）－８Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－８－オンの調製
窒素ガスの雰囲気において、２－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－メトキシフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（５０ｍｇ）、７，９－ジブロモ－２－シクロプロピル－８Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－８－オン（２８．７ｍｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（１３．６ｍｇ）、炭酸カリウム（６９．１ｍｇ）を１，４－ジオキサン（１ｍＬ）、水（０．２ｍＬ）に混合し、８０℃まで加熱し、１時間攪拌した。反応終了後、反応液を乾燥まで濃縮し、粗体を分取クロマトグラフィー（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８、３０＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌギ酸アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：３０％ Ｂ ｔｏ ６５％ Ｂ ｉｎ ８ ｍｉｎ、６５％ Ｂ；検出波長：２２０ｎｍ；保持時間（ｍｉｎ）：９．２８；カラム温度：２５℃）により精製し、表題化合物１３．８ｍｇを得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．４４（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝６４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｔｔ，Ｊ＝８．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．０９－１．０２（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｄｔ，Ｊ＝４．５，３．２Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３０（Ｍ＋Ｈ）．

【0136】

実施例３８：２－シクロプロピル－９－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－７－（２’－メチル－１’，２’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－ピラジノ［１，２－ｂ］インダゾール］－９’－イル）－８Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－８－オン

【化74】

ａ）９’－ブロモ－１’，２’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－ピラジノ［１，２－ｂ］インダゾール］の調製
９’－ブロモ－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－ピラジノ［１，２－ｂ］インダゾール］－１’（２’Ｈ）－オン（１００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に混合し、ボランテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、１．７ｍＬ）を添加し、７０℃まで加熱し、２時間攪拌した。反応終了後、反応液を乾燥まで濃縮し、ジエチルエーテル２０ｍＬを添加し、吸引ろ過し、濾過ケーキをジエチルエーテル２０ｍＬで２回洗浄して表題化合物２５ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）： ２７９．６５（Ｍ＋Ｈ）．
ｂ）９’－ブロモ－２’－メチル－１’，２’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－ピラジノ［１，２－ｂ］インダゾール］の調製
９’－ブロモ－１’，２’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－ピラジノ［１，２－ｂ］インダゾール］（２００ｍｇ）、水素化ナトリウム（６０％、８６．３ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に混合し、氷浴でヨウ化メチル（４０８．２ｍｇ）を添加し、室温で４時間攪拌した。反応終了後、氷浴で水を添加してクエンチし、反応液を酢酸エチル３０ｍＬで３回抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水３０ｍＬで洗浄した。有機相を乾燥まで濃縮し、粗体をカラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／石油エーテル＝０－１００％（Ｖ／Ｖ））により精製し、表題化合物７０ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）： ２９３．８５（Ｍ＋Ｈ）．
ｃ）２’－メチル－９’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル） －１’，２’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－ピラジノ［１，２－ｂ］インダゾール］の調製
窒素ガスの雰囲気において、９’－ブロモ－２’－メチル－１’，２’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－ピラジノ［１，２－ｂ］インダゾール］（８０ｍｇ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（８３．４ｍｇ）、酢酸カリウム（８０．６２ｍｇ）を１，４－ジオキサン（８ｍＬ）に混合し、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（２２．３ｍｇ）を添加し、８０℃まで加熱し、１時間攪拌した。反応終了後、反応液を乾燥まで濃縮し、粗体をカラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／石油エーテル＝０－１００％（Ｖ／Ｖ））により精製し、表題化合物７０ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）： ３３９．６５（Ｍ＋Ｈ）．
ｄ）９－ブロモ－２－シクロプロピル－７－（２’－メチル－１’，２’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－ピラジノ［１，２－ｂ］インダゾール］－９’－イル）－８Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－８－オンの調製
窒素ガスの雰囲気において、２’－メチル－９’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル） －１’，２’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－ピラジノ［１，２－ｂ］インダゾール］（７０ｍｇ）、７，９－ジブロモ－２－シクロプロピル－８Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－８－オン（７１ｍｇ）、炭酸カリウム（８５．６ｍｇ）を１，４－ジオキサン（１．７５ｍＬ）、水（０．３５ｍＬ）に混合し、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（１１．５ｍｇ）を添加し、６０℃まで加熱し、１時間攪拌した。反応終了後、反応液を乾燥まで濃縮し、粗体をカラムクロマトグラフィー（移動相：メタノール／ジクロロメタン＝０－１／１０（Ｖ／Ｖ））により精製し、表題化合物６０ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）： ４７７．９０（Ｍ＋Ｈ）．
ｅ）２－シクロプロピル－９－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－７－（２’－メチル－１’，２’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－ピラジノ［１，２－ｂ］インダゾール］－９’－イル）－８Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－８－オンの調製
窒素ガスの雰囲気において、９－ブロモ－２－シクロプロピル－７－（２’－メチル－１’，２’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－ピラジノ［１，２－ｂ］インダゾール］－９’－イル）－８Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－８－オン（６０ｍｇ）、４－（ジフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（３５．５ｍｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（１０．３ｍｇ）、炭酸カリウム（５２．２ｍｇ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）、水（０．４ｍＬ）に混合し、８０℃まで加熱し、２時間攪拌した。反応終了後、反応液を乾燥まで濃縮し、粗体を分取クロマトグラフィー（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８、３０＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌギ酸アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：２０％ Ｂ ｔｏ ５８％ Ｂ ｉｎ ８ ｍｉｎ、５８％ Ｂ；検出波長：２２０ｎｍ；保持時間（ｍｉｎ）：７．５８；カラム温度：２５℃）により精製し、表題化合物１５．９ｍｇを得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．４６－８．４１（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４８－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．１１（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｔｔ，Ｊ＝８．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，３．３Ｈｚ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ），０．７６－０．６８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４０（Ｍ＋Ｈ）．

【0137】

実施例３９：２－シクロプロピル－９－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－７－（１’，２’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－ピラジノ［１，２－ｂ］インダゾール］－９’－イル）－８Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－８－オン

【化75】

ａ）９’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１’，２’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－ピラジノ［１，２－ｂ］インダゾール］の調製
窒素ガスの雰囲気において、９’－ブロモ－１’，２’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－ピラジノ［１，２－ｂ］インダゾール］（２０ｍｇ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２１．９１ｍｇ）、酢酸カリウム（２１．１７ｍｇ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に混合し、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（２．９３ｍｇ）を添加し、８０℃まで加熱し、２時間攪拌した。反応終了後、反応液を乾燥まで濃縮し、粗体をカラムクロマトグラフィー（移動相：メタノール／ジクロロメタン＝０－１／１０（Ｖ／Ｖ））により精製し、表題化合物２６ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３２６．１０（Ｍ＋Ｈ）．
ｂ）９－ブロモ－２－シクロプロピル－７－（１’，２’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－ピラジノ［１，２－ｂ］インダゾール］－９’－イル）－８Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－８－オンの調製
窒素ガスの雰囲気において、９’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１’，２’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－ピラジノ［１，２－ｂ］インダゾール］（７０ｍｇ）、７，９－ジブロモ－２－シクロプロピル－８Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－８－オン（７４ｍｇ）、炭酸カリウム（８９．２ｍｇ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）、水（０．４ｍＬ）に混合し、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（１１．９ｍｇ）を添加し、６０℃まで加熱し、１時間攪拌した。反応終了後、反応液を乾燥まで濃縮し、粗体をカラムクロマトグラフィー（移動相：メタノール／ジクロロメタン＝０－１／１５（Ｖ／Ｖ））により精製し、表題化合物６０ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）： ４６４．００（Ｍ＋Ｈ）．
ｃ）２－シクロプロピル－９－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－７－（１’，２’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－ピラジノ［１，２－ｂ］インダゾール］－９’－イル）－８Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－８－オンの調製
窒素ガスの雰囲気において、９－ブロモ－２－シクロプロピル－７－（１’，２’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－ピラジノ［１，２－ｂ］インダゾール］－９’－イル）－８Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－８－オン（６０ｍｇ）、４－（ジフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（３６．６ｍｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（１０．６ｍｇ）、炭酸カリウム（５３．８ｍｇ）を、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）、水（０．４ｍＬ）に混合し、８０℃まで加熱し、２時間攪拌した。反応終了後、反応液を乾燥まで濃縮し、粗体を分取クロマトグラフィー（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌギ酸アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：３０％ Ｂ ｔｏ ５０％ Ｂ ｉｎ １０ ｍｉｎ、５０％ Ｂ；検出波長：２２０ｎｍ；保持時間（ｍｉｎ）：９．２８；カラム温度：２５℃）により精製し、表題化合物１８．５ｍｇを得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．４５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４７－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．１１（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｓ，４Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ），２．０３（ｄｔ，Ｊ＝８．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．０４（ｄｑ，Ｊ＝６．７，３．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ），０．９３（ｑ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），０．８０－０．７２（ｍ，２Ｈ），０．６９（ｑ，Ｊ＝５．１，４．３Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２６（Ｍ＋Ｈ）．

【0138】

実施例４０：４－シクロプロピル－７，９－ビス［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－８Ｈ－ピリジニル［１，２－ａ］ピリミジン－８－オン

【化76】

ａ）１－シクロプロピル－３，３－ジメトキシプロピレン－１－オンの調製
フラスコに（Ｚ）－３－シクロプロピル－３－オキソプロパ－１－エン－１－酸ナトリウム（１０ｇ）、メタノール（１００ｍＬ）、濃硫酸（４．４ｍＬ）を添加し、窒素ガスの雰囲気において、６０℃で１２時間攪拌した後、反応液を０℃まで冷却した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応をクエンチし、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水（１×３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を減圧濃縮して表題化合物６ｇを得た。
ｂ）７，９－ジブロモ－４－シクロプロピル－８Ｈ－ピリジン［１，２－ａ］ピリミジン－８－オンの調製
フラスコに１－シクロプロピル－３，３－ジメトキシプロピレン－１－オン（５００ｍｇ）、２－アミノ－３，５－ジブロモピリジン－４－オール（５６４．５０ｍｇ）を入れ、そして塩化水素の１，４－ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）溶液を添加し、室温で窒素ガスの雰囲気において、１晩攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して表題化合物７２０ｍｇを得た。
ｃ）４－シクロプロピル－７，９－ビス［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－８Ｈ－ピリジニル［１，２－ａ］ピリミジン－８－オンの調製
フラスコに２７，９－ジブロモ－４－シクロプロピル－８Ｈ－ピリジン［１，２－ａ］ピリミジン－８－オン（５００ｍｇ）、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）、水（２ｍＬ）、４－（ジフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（２７３．１６ｍｇ）、炭酸カリウム（４０１．７５ｍｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（４７．３６ｍｇ）を添加し、窒素ガスの雰囲気において、８０℃で２時間攪拌し、反応液を減圧濃縮し、表題化合物２ｍｇを調製単離した。調製単離条件：（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８、３０＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌギ酸アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：２５％ Ｂ ｔｏ ６５％ Ｂ ｉｎ ８ ｍｉｎ、６５％ Ｂ；検出波長：２２０ｎｍ；保持時間（ｍｉｎ）：７．０７；カラム温度：２５℃）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．７８（ｍ，２Ｈ），７．４２－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．１４（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４９－２．４２（ｍ，１Ｈ），１．２７－１．１７（ｍ，２Ｈ），１．０３－０．９５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４７１［Ｍ＋１］^＋

【0139】

実施例４１：７，９－ビス（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－４－メチル－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）－８Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－８－オン

【化77】

ａ）２－（２－メチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）酢酸の調製
室温で２－（２－メチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）酢酸エチル（１６ｇ）、水（８０ｍＬ）及びエタノール（８０ｍＬ）をフラスコに入れ、攪拌し、そして水酸化カリウム（１５．４６ｇ）を添加し、窒素ガスの雰囲気において、室温で３時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を５０ｍＬまで濃縮し、１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）で混合物をｐＨ４に酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、ろ液を濃縮して表題化合物１２ｇを得た。
ｂ）Ｎ－（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシピリジン－２－イル）－２－（２－メチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）アセトアミドの調製
攪拌されている２－（２－メチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）酢酸（１．６４ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ ｍＬ）溶液に１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．５１ｇ）、１－（３－ジメチルアミノプロビル）－３－エチルカルボジイミド（５．７２ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５．７９ｇ）及び２－アミノ－３，５－ジブロモピリジン－４－オール（１．５ｇ）を添加した。８０℃、窒素ガスの保護で３時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗分画し、酢酸エチル／石油エーテル（２０％－１００％）で溶出して粗体７００ｍｇを得、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル－メタノール／ジクロロメタン（２０％～１００％）－（０～１０％））により精製し、表題化合物４５０ｍｇを得た。
ｃ）７，９－ジブロモ－４－ヒドロキシ－４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン［１，２－ａ］ピリミジン－２，８（１Ｈ）－ジオンの調製
Ｎ－（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシピリジン－２－イル）－２－（２－メチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）アセトアミド（１ｇ）と塩酸水溶液（８Ｍ、２０ｍＬ）をフラスコに入れ、室温で３時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を５ｍＬまで減圧濃縮した。濾過し、水（１×３ｍＬ）で洗浄し、表題化合物５００ｍｇを得た。
ｄ）７，９－ジブロモ－４－メチル－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－２，８（１Ｈ）－ジオンの調製
７，９－ジブロモ－４－ヒドロキシ－４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン［１，２－ａ］ピリミジン－２，８（１Ｈ）－ジオン（５００ｍｇ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に４－メチルフェニルスルホン酸（１２２ｍｇ）を添加した。９０℃、窒素ガスの保護で１時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を濃縮した。アセトニトリルで懸濁させた。濾過して表題化合物１２０ｍｇを得た。
ｅ）７，９－ジブロモ－４－メチル－２－（（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）－８Ｈ－ピリジニル［１，２－ａ］ピリミジン－８－オンの調製
７，９－ジブロモ－４－メチル－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－２，８（１Ｈ）－ジオン（８０ｍｇ）、２，２，２－トリフルオロエチルアミン（４８ｍｇ）、２－（７－アゾベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１３７ｍｇ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）をフラスコに入れ、攪拌した。そして、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９２．９ｍｇ）を添加し、室温で２時間攪拌した。反応終了後、得られた混合物を水（１×５ｍＬ）で洗浄した。濾過し、水（３×５ｍＬ）で洗浄して表題化合物４０ｍｇを得た。
ｆ）７，９－ビス（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－４－メチル－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）－８Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－８－オンの調製
７，９－ジブロモ－４－メチル－２－（（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）－８Ｈ－ピリジニル［１，２－ａ］ピリミジン－８－オン（４６ｍｇ）、４－（ジフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（６３ｍｇ）、炭酸カリウム（６１ｍｇ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１８ｍｇ）、水（０．４ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（２ｍＬ）をフラスコに入れた。８０℃、窒素ガスの保護で２時間攪拌した。反応終了後、得られた混合物を減圧濃縮した。分取型ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ、ｎ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ炭酸水素アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：８分間内３０％Ｂ ｔｏ ６８％Ｂ、６８％Ｂ；波長：２２０ｎｍ；ＲＴ１（ｍｉｎ）：７．３８；運転回数：０；カラム温度：２５℃）により精製した。表題化合物２２．５ｍｇを得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．４８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８４－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７４Ｈｚ１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，３Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．００（ｄｑ，Ｊ＝１５．９，９．６，７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳｍ／ｚ＝５４２［Ｍ＋１］^＋

【0140】

実施例４２：７，９－ビス（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－メチル－２－（（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）－８Ｈ－ピリジニル［１，２－ａ］ピリミジン－８－オン

【化78】

ａ）３，３－ジメトキシ－２－メチルプロピオン酸の調製
３，３－ジメトキシ－２－メチルプロピオン酸メチル（９．８ｇ）と水（４０ｍＬ）をフラスコに入れ、攪拌し、そして室温で水酸化ナトリウム（２．９ｇ）の水（２０ｍＬ）溶液を添加した。６０℃で４時間攪拌した。反応終了後、混合物を室温まで冷却し、１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ３に酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、ろ液を濃縮して表題化合物６．９ｇを得た。
ｂ）Ｎ－（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシピリジン－２－イル）－３，３－ジメトキシ－２－メチルプロピオンアミドの調製
３，３－ジメトキシ－２－メチルプロピオン酸（２ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．６２ｇ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）をフラスコに入れ、攪拌し、そしてジシクロヘキシルカルボジイミド（２．７９ｇ）と１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．８３ｇ）をバッチで添加した。得られた溶液を１０分間攪拌し、そして２－アミノ－３，５－ジブロモピリジン－４－オール（１．８１ｇ）を添加した。８０℃で２２時間攪拌した。反応終了後、得られた混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で洗浄した。ろ液を收集し、乾燥まで濃縮し、粗体をカラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／石油エーテル（０％－１００％））により精製し、表題化合物５１０ｍｇを得た。
ｃ）７，９－ジブロモ－３－メチル－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－２，８（１Ｈ）－ジオンの調製
Ｎ－（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシピリジン－２－イル）－３，３－ジメトキシ－２－メチルプロピオンアミド（５１０ｍｇ）と塩酸水溶液（８Ｍ、１５ｍＬ）をフラスコに入れ、５０℃で２６時間攪拌した。ＬＣＭＳにて反応をモニターした。反応終了後、反応混合物を濃縮して標的化合物２００ｍｇを得た。
ｄ）７，９－ジブロモ－３－メチル－２－（（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）－８Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－８－オンの調製
７，９－ジブロモ－３－メチル－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－２，８（１Ｈ）－ジオン（２００ｍｇ）の粗体、２－（７－アゾベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３４２ｍｇ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）をフラスコに入れ、そして２，２，２－トリフルオロエチルアミン（１１９ｍｇ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２３２ｍｇ）を滴下した。常温で４時間攪拌した。反応終了後、得られた混合物を濃縮し、残留物を逆相カラム（カラム：Ｃ１８；移動相：アセトニトリル／水、５分間内０％から５０％まで増加する勾配；検出器：紫外線２５４ｎｍ）により精製した。表題化合物６０ｍｇを得た。
ｅ）７，９－ビス（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－メチル－２－（（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）－８Ｈ－ピリジニル［１，２－ａ］ピリミジン－８－オンの調製
７，９－ジブロモ－３－メチル－２－（（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）－８Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－８－オン（７０ｍｇ）、４－（ジフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（６３ｍｇ）、リン酸カリウム（２８６ｍｇ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（２１ｍｇ）、水（０．２ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（１ｍＬ）をフラスコに入れた。８０℃、窒素ガスの保護下で２時間攪拌した。反応終了後、得られた混合物を減圧濃縮した。分取型ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ、ｎ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ炭酸水素アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：８分間内３０％Ｂから６０％Ｂまで、６０％Ｂ；波長：２２０ｎｍ；ＲＴ１（ｍｉｎ）：９．６５；運転回数：０；カラム温度：室温）により精製した。表題化合物１８．３ｍｇを得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．２４－８．００（ｍ，３Ｈ），７．８２－７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５５－７．４４（ｍ，３Ｈ），７．４３－７．１７（ｍ，３Ｈ），７．１３－７．０１（ｍ，２Ｈ），４．１３－３．９０（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５４２［Ｍ＋１］^＋

【0141】

生物活性測定
一、ＭＡＴ２Ａの酵素学的テスト方法
１．試験ステップ
ａ）まず、５×ＭＡＴ２Ａテスト緩衝液（２５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ８．０；２５０ｍＭ ＫＣｌ；７５ｍＭ ＭｇＣｌ_２；０．０２５％ ＢＳＡ；０．０５％Ｂｒｉｊ３５；１．５ｍＭ ＥＤＴＡ）を調製し、その一部を１×に希釈して用意した。
ｂ）ＭＡＴ２Ａ酵素（ＢＰＳ、７１４０１）の調製及び添加：１×ＭＡＴ２Ａテスト緩衝液でＭＡＴ２Ａ酵素を３．６７４ｎｇ／μＬ（１．６７×、終濃度２．２０ｎｇ／μＬ）に調製し、ＢｉｏＴｅｋ（ＭｕｌｔｉＦｌｏ ＦＸ）自動分液器で化合物テストウェルと陰性対照ウェルにそれぞれ１．６７×ＭＡＴ２Ａ酵素溶液１５μＬを添加し、同時にブランク対照ウェルに１×ＭＡＴ２Ａテスト緩衝液１５μＬを添加した。
ｃ）化合物の調製及び添加：ＤＭＳＯでテストする化合物を１０ｍＭ原液から１００μＭまで希釈し、陽性試薬ＡＧＩ－２４５１２も同じ条件で希釈し、Ｔｅｃａｎ化合物滴定装置（Ｄ３００ｅ）を用いて予め設定した濃度勾配に従い、各ウェルに自動的にスプレーし、スプレーされた体積は、極僅かであり、無視できるレベルであった。濃度勾配は、最初１μＭ、１／２ｌｏｇ希釈、合計８つの段階を設けた。２５００ｒｐｍで３０ｓ遠心分離し、２５℃で３０ｍｉｎインキュベートした。
ｄ）ＡＴＰの調製：１×ＭＡＴ２Ａ テスト緩衝液を用いて１０ｍＭ ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ、Ａ７６９９）を７００μＭまで希釈して用意した。
ｅ）基質とＡＴＰの混合液の調製及び添加：５×ＭＡＴ２Ａ テスト緩衝液、３μＬ／ウェル；７５０μＭ Ｌ－メチオニン（Ａｄａｍａｓ、０１１００４６９）、２．５μＬ／ウェル；７００μＭ ＡＴＰ、２．５μＬ／ウェル；ダブル蒸留水、２μＬ／ウェル。検出ウェル数に応じて必要な混合液の全量を調製し、ＢｉｏＴｅｋ（ＭｕｌｔｉＦｌｏ ＦＸ）自動分液器で１ウェルあたり１０μＬを加え、２５００ｒｐｍで３０ｓ遠心分離し、２５℃で１５０ｍｉｎ反応させた。
ｆ）Ｂｉｏｍｏｌ Ｇｒｅｅｎ検出試薬の添加：ＢｉｏＴｅｋ（ＭｕｌｔｉＦｌｏ ＦＸ）自動分液器で１ウェルあたりＢｉｏｍｏｌ Ｇｒｅｅｎ（Ｅｎｚｏ、ＢＭＬ－ＡＫ１１１）５０μＬを添加し、２５００ｒｐｍで３０ｓ遠心分離し、２５℃で２０ｍｉｎインキュベートした。
ｇ）反応終了後、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ （ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ２１０５ ）多機能プレートリーダーを使用してＯＤ_６２０値を読み取った。

【0142】

２．データ分析
阻害率計算式は、以下の通りであった：

【数1】

式において、
％Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ：阻害率％
ＯＤｓａｍｐｌｅ：試料ウェルのＯＤ６２０値
ＯＤｍｉｎ：無酵素無試験化合物のブランク対照ウェルのＯＤ６２０平均値を表す。
ＯＤｍａｘ：酵素を含み、無化合物の陰性対照ウェルのＯＤ６２０平均値を表す。
そしてＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５ソフトウェアで数量－効果曲線：ｌｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）ｖｓ．ｒｅｓｐｏｎｓｅ －Ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅをフィッティングし、ＭＡＴ２Ａ酵素に対する化合物の阻害のＩＣ_５０値を得た。

【0143】

二、細胞テスト方法
１．試験ステップ
ＨＣＴ１１６ ＭＴＡＰ－／－細胞（Ｈｏｒｉｚｏｎ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙから購入）：培地ＲＰＭＩ １６４０＋１０％ ＦＢＳ（Ｆｅｔａｌ ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ、牛胎児血清）でＭＴＡＰ遺伝子欠損ヒト結腸直腸癌細胞株を培養した。試験０日目、対数増殖期にある前記細胞を生存細胞密度５０００個／ｍｌに調整し、１００μｌ／ウェルの量で９６ウェルプレートに接種し、ブランク群を平行に設置し、接種された細胞プレートを３７℃、５％ＣＯ_２のインキュベーター中で一晩培養した。

【0144】

試験１日目、一晩培養した細胞プレートを取り出し、上清を捨て、血清を含まないＲＰＭＩ１６４０培地８０μｌ／ウェルを入れ、インキュベーター中に置いて４ｈ飢餓培養した。テストする化合物をＤＭＳＯ（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ、ジメチルスルホキシド）に溶解し、１０ｍＭの化合物母液を調製した。飢餓終了後、細胞プレートを取り出し、ＲＰＭＩ １６４０＋２０％ＦＢＳ培地８０μｌ／ウェルを追加し、細胞プレートを自動液体添加装置Ｄ３００ｅ（ Ｔｅｃａｎ ）上に置き、添加手順は、被験化合物の最高濃度を３０μＭとし、ＤＭＳＯを用いて３倍濃度勾配希釈を行い、合計１０つ濃度で、各濃度に２つのウェルを設定し、９６ウェルプレートの各ウェルのＤＭＳＯ終濃度を０．３％ｖ／ｖとした。予め調製された１０ｍＭ被験化合物の母液を取り出し、上記の試薬添加シーケンスを実行して試薬を添加した。試薬添加終了後、細胞プレートをインキュベーターに入れ、１２０ｈ培養した。

【0145】

試験の６日目、細胞プレートを取り出し、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａから購入）５０μｌ／ウェルを添加し、取扱説明書のプロセスフローに従ってＥｎｖｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で蛍光信号を測定した。

【0146】

２．データ分析
ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５ソフトウェアで数量－効果曲線：ｌｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ） ｖｓ． ｒｅｓｐｏｎｓｅ －Ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅをフィッティングし、細胞増殖に対する化合物の阻害のＩＣ５０値を得た。阻害率計算式：

【数2】

式において、
被験体信号値：細胞＋培地＋化合物群の蛍光信号平均値；
ブラック群信号値：培地群の蛍光信号平均値；
陰性対照群信号値：細胞＋培地群の蛍光信号平均値。

【0147】

三、試験結果：
前記試験方法で測定されたＭＡＴ２Ａに対するＡＧＩ－２４５１２の阻害のＩＣ５０は、２３．２ｎＭであり、ＨＣＴ１１６ ＭＴＡＰ－／－細胞に対する阻害のＩＣ５０は、１５３．６ｎＭであった。
ＭＡＴ２Ａに対する被験化合物の阻害のＩＣ_５０の大きさに応じて、以下の評価レベルをつけた。即ち、（Ａ）ＩＣ_５０：５０ｎＭ未満；（Ｂ）ＩＣ_５０：５０ｎｍ～２００ｎＭ；（Ｃ）ＩＣ_５０：２００ｎＭ～１０００ｎＭ；（Ｄ）ＩＣ_５０：１０００ｎＭを超えた。
ＨＣＴ１１６ ＭＴＡＰ－／－細胞に対する被験化合物の阻害のＩＣ_５０の大きさに応じて、以下の評価レベルをつけた。即ち、（Ａ）ＩＣ_５０：１５０ｎＭ未満；（Ｂ） ＩＣ_５０：１５０ｎｍ～４００ｎＭ；（Ｃ）ＩＣ_５０：４００ｎＭ～１０００ｎＭ；（Ｄ） ＩＣ_５０：１０００ｎＭを超えた。

【0148】

本発明に係る化合物の試験結果を下記の表１に示した。

【表1】

【0149】

三、ＨＣＴ１１６ ＭＴＡＰ^－／－ヌードマウス皮下異種移植腫瘍のインビボでの効果試験
１．試験ステップ
メスＮｕ／Ｎｕヌードマウス（６～８週齢、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｗｅｉｔｏｎｇｌｉｈｕａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．、Ｌｔｄ．）を、ＳＰＦ動物室で飼育し、温度は２０～２５°Ｃ、相対湿度は４０％～７０％、明暗それぞれ１２時間で照明される。動物は自由に飲水および採食をした。試験前の動物は、適応飼育を行った。

【0150】

ＨＣＴ１１６ ＭＴＡＰ^－／－細胞（Ｈｏｒｉｚｏｎ）をインビトロで培養して増殖させ、対数増殖期にある細胞を無血清ＲＰＭＩ－１６４０培地に再懸濁し、細胞濃度を６．０×１０^７細胞／ｍＬに調整し、ヌードマウスの右前側腋窩皮下に細胞懸濁液を１ｍＬ注射器で１匹あたり１００μＬ注射し、動物の状態を定期的に観察し、移植腫瘍の増殖状況をモニターした。

【0151】

腫瘍体積が１００～３００ｍｍ^３に達すると、腫瘍体積が大きすぎる動物、小さすぎる動物、または腫瘍形成が不確定な動物を放棄し、健康状態が良好で腫瘍体積が近い腫瘍担持マウスを選別し、乱塊法（ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｂｌｏｃｋ ｄｅｓｉｇｎ）により６匹ずつ群分けし、投与群は、毎日胃内投与（ＡＧ－２７０：５０ ｍｇ／ｋｇ、構造は以下の通りであった。被験化合物：１～７．５ ｍｇ／ｋｇ）し、対照群は、同じ体積のブランク溶媒を毎日胃内投与した。投与期間は、週２回腫瘍径を測定し、腫瘍体積を計算し、同時に動物の体重を秤量し、記録した。

【0152】

移植腫瘍内のＳＡＭ検出：投与１５日目、試験終了した時、動物をＣＯ_２で安楽死させ、腫瘍組織を剥離し、冷ＰＢＳで洗浄し、秤量し、液体窒素で急速凍結した後、低温（－８０℃）で凍結保存した。凍結して用意した腫瘍組織を取り出し、氷浴で解凍した後８０％メタノール水（１Ｍギ酸を含む）を添加し、腫瘍組織と８０％メタノール水（１Ｍギ酸を含む）の配合は１：１０（ｗ／ｖ）であり、組織をホモジナイズさせ、ホモジナイズさせた後、ホモジナイズされたスラリーを収集し、処理した後、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによりＳＡＭ（Ｓ－ａｄｅｎｏｓｙｌｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ、Ｓ－アデノシルメチオニン）を検出した。
ＡＧ－２７０構造は、下記の通りである。

【化79】

【0153】

２．データ分析
腫瘍体積（ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ、ＴＶ）の計算式：ＴＶ＝１／２×ａ×ｂ^２、式において、ａは、腫瘍長径を示し、ｂは、腫瘍短径を示した。

【0154】

相対腫瘍体積（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ、ＲＴＶ）の計算式：ＲＴＶ＝ＴＶ_ｔ／ＴＶ_{ｉｎｉｔｉａｌ}、式において、ＴＶ_{ｉｎｉｔｉａｌ}は、群分けして投与した時測定された腫瘍体積であり、ＴＶ_ｔは、投与期間、各測定時の腫瘍体積であった。

【0155】

相対腫瘍増殖率（Ｔ／Ｃ（％））の計算式：Ｔ／Ｃ％＝（ＲＴＶ_Ｔ／ＲＴＶ_Ｃ）×１００％、式において、ＲＴＶ_Ｔは、治療群の相対腫瘍体積を示し、ＲＴＶ_Ｃは、溶媒対照群の相対腫瘍体積を示した。

【0156】

腫瘍増殖阻害率（ｔｕｍｏｒ ｇｒｏｗｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ、ＴＧＩ（％））の計算式：ＴＧＩ＝［１－（ＴＶ_ｔ（Ｔ）－ＴＶ_{ｉｎｉｔｉａｌ（Ｔ）}）／（ＴＶ_ｔ（Ｃ）－ＴＶ_{ｉｎｉｔｉａｌ（Ｃ）}）］×１００％、式において、ＴＶ_ｔ（Ｔ）は、各回測定された治療群の腫瘍体積を示し、ＴＶ_{ｉｎｉｔｉａｌ（Ｔ）}は、群分けて投与した時の治療群の腫瘍体積を示し、ＴＶ_ｔ（Ｃ）は、各回測定された溶媒対照群の腫瘍体積を示し、ＴＶ_{ｉｎｉｔｉａｌ（Ｃ）}は、群分けて投与した時の溶媒対照群の腫瘍体積を示した。

【0157】

動物体重減少率の計算式：動物体重減少率＝１００％×（ＢＷ_{ｉｎｉｔｉａｌ}－ＢＷ_ｔ）／ＢＷ_{ｉｎｉｔｉａｌ}、式において、ＢＷ_ｔは、投与期間、各回測定された動物体重を示し、ＢＷ_{ｉｎｉｔｉａｌ}は、群分けて投与した時の動物体重を示した。

【0158】

腫瘍重に基づく腫瘍阻害率ＩＲ（％）の計算式：ＩＲ＝１００％×（Ｗ_Ｃ－Ｗ_Ｔ）／Ｗ_Ｃ、式において、Ｗ_Ｃは、対照群腫瘍の重さを示し、Ｗ_Ｔは、治療群腫瘍の重さを示した。

【0159】

Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｏｆｆｉｃｅ Ｅｘｃｅｌ ２００７ソフトウェアで試験データの計算及び関連統計学的な処理を行った。データは、特に断らない限り、平均値±標準誤差（Ｍｅａｎ±ＳＥＭ ）で表され、２つの群の間の比較はｔ検定を行いた。

【0160】

３．試験結果：
各群腫瘍体積増殖曲線を図１に示し、各群腫瘍内ＳＡＭ検出結果を図２に示し、各群腫瘍体積平均値とＳＥＭを下記の表２に示した。

【表2】

【図1】

【図2】

【国際調査報告】