特表 2024-521979 ＫＲＡＳ変異タンパク質の小分子阻害剤関連出願の相互参照

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-06-04

(54)【発明の名称】ＫＲＡＳ変異タンパク質の小分子阻害剤関連出願の相互参照

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/04 20060101AFI20240528BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20240528BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20240528BHJP

   A61K 31/55 20060101ALI20240528BHJP

   A61K 31/541 20060101ALI20240528BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20240528BHJP

   A61K 31/553 20060101ALI20240528BHJP

   A61K 31/554 20060101ALI20240528BHJP

   A61K 31/551 20060101ALI20240528BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20240528BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240528BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240528BHJP

   C07K 14/82 20060101ALN20240528BHJP

【ＦＩ】

C07D487/04 140

C07D487/04 CSP

C07D519/00 301

C07D519/00 311

C07D471/04 116

A61K31/55 ZNA

A61K31/541

A61K31/519

A61K31/553

A61K31/554

A61K31/551

A61K31/5377

A61P35/00

A61P43/00 105

C07K14/82

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024517826

(86)(22)【出願日】2022-05-27

(85)【翻訳文提出日】2024-01-23

(86)【国際出願番号】 JP2022023210

(87)【国際公開番号】W WO2022250170

(87)【国際公開日】2022-12-01

(31)【優先権主張番号】63/194,852

(32)【優先日】2021-05-28

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】000207827

【氏名又は名称】大鵬薬品工業株式会社

(71)【出願人】

【識別番号】506025512

【氏名又は名称】アステックス・セラピューティクス・リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＥＸ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ ＬＩＭＩＴＥＤ

(74)【代理人】

【識別番号】100114188

【弁理士】

【氏名又は名称】小野 誠

(74)【代理人】

【識別番号】100119253

【弁理士】

【氏名又は名称】金山 賢教

(74)【代理人】

【識別番号】100124855

【弁理士】

【氏名又は名称】坪倉 道明

(74)【代理人】

【識別番号】100129713

【弁理士】

【氏名又は名称】重森 一輝

(74)【代理人】

【識別番号】100137213

【弁理士】

【氏名又は名称】安藤 健司

(74)【代理人】

【識別番号】100143823

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 英彦

(74)【代理人】

【識別番号】100183519

【弁理士】

【氏名又は名称】櫻田 芳恵

(74)【代理人】

【識別番号】100196483

【弁理士】

【氏名又は名称】川嵜 洋祐

(74)【代理人】

【識別番号】100160749

【弁理士】

【氏名又は名称】飯野 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100160255

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 祐輔

(74)【代理人】

【識別番号】100146318

【弁理士】

【氏名又は名称】岩瀬 吉和

(74)【代理人】

【識別番号】100127812

【弁理士】

【氏名又は名称】城山 康文

(72)【発明者】

【氏名】小早川 優

(72)【発明者】

【氏名】大島 豪

(72)【発明者】

【氏名】伊藤 智

(72)【発明者】

【氏名】ショプフ，パトリック

【テーマコード（参考）】

4C086

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB05

4C086CB22

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZB26

4C086ZC41

4H045AA10

4H045AA30

4H045BA10

4H045CA40

4H045CA41

4H045EA20

4H045FA74

4H045GA26

(57)【要約】

式（Ｉ）の化合物又はそれの薬学的に許容される塩は、カーステンラット肉腫（ＫＲＡＳ）タンパク質のＧ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ及び／又はＧ１２Ｖ変異体を阻害することができ、例えばがんを治療するための治療剤としての用途を有することが期待される。本開示は、式（Ｉ）の化合物又はそれの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物も提供する。本開示は、がんの治療法及び予防での当該化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩の使用方法、並びにそのための医薬品の調製方法に関するものでもある。
【化１】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。

【化1】

［式中、
Ｘは、
（ｉ）６～９員単環式又は縮合二環式又は架橋二環式の複素環アルキル［前記複素環アルキルは飽和であり、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される１～２個のヘテロ原子を含む。］；
（ｉｉ）８～１０員スピロ複素環アルキル［前記スピロ複素環アルキルは飽和であり、Ｎ及びＯからなる群から選択される１～２個のヘテロ原子を含む。］；
（ｉｉｉ）

【化2】

及び

【化3】

からなる群から選択され；
Ｘが（ｉ）又は（ｉｉ）である場合、Ｘは置換されていないか、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１－Ｃ_３カルボキシアルキル、オキソ、シアノ、シアノメチル、アミノ、ピラゾリル、オキサジアゾロニル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_３アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_６－Ｃ_１０アリール、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、メトキシ（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキル、アミノ（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルアミノ（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３ジアルキルアミノ、Ｃ_１－Ｃ_３ジアルキルアミノ（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキル、及びＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_５－Ｃ_１０ヘテロアリールからなる群から選択される１～４個のＲ^Ｘ置換基によって独立に置換されており、ヘテロアリールはＣ_１－Ｃ_３アルキルによって置換されていても良く；
環Ｙは９～１０員二環式環系であり、前記環系は部分不飽和であるか芳香族であり、環Ｙは０～２個の窒素ヘテロ原子を含み；
環Ｙは置換されていないか、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_２－Ｃ_３アルキニル、及びＣ_１－Ｃ_３フルオロアルキルからなる群から選択される１～４個のＲ^ｙ置換基によって独立に置換されており；
Ｚは、
（ｉ）５～８員単環式若しくは二環式複素環アルキル［前記複素環アルキルは飽和であり、１窒素ヘテロ原子を含み、前記複素環アルキルは置換されていないかハロ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、及びメチレン（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）カーバメートからなる群から選択される１個の置換基Ｒ^ＺＨＣで置換されている。］；
（ｉｉ）

【化4】

［式中、Ｍは、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３ジアルキルアミノ及びＣ_１－Ｃ_４アルキルアミノからなる群から選択され、前記シクロプロピル基は置換されていないか最大２個のハロ基で置換されている。］；
（ｉｉｉ）

【化5】

［式中、Ｐは５～８員単環式又は縮合二環式又は架橋二環式の複素環アルキルであり、前記複素環アルキルは飽和であり、Ｎ及びＯからなる群から選択される１～２個のヘテロ原子を含み、前記複素環アルキルは置換されていないかハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_３シアノアルキル、カルバモイル、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、シアノ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、及びオキサジアゾロニルからなる群から選択される１個のＲ^Ｐ置換基で置換されており、前記シクロプロピル基は置換されていないか最大２個のハロ基で置換されている。］
からなる群から選択され；
下付文字ｍは０又は１であり；
下付文字ｎは１又は２である。］

【請求項2】

環Ｙが

【化6】

である、請求項１に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。

【請求項3】

環Ｙが

【化7】

である、請求項２に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。

【請求項4】

Ｘが

【化8】

であり、
Ｘが置換されていないか、１～４個のＲ^Ｘ置換基によって独立に置換されている、請求項１に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。

【請求項5】

Ｘがハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１－Ｃ_３カルボキシアルキル、オキソ、シアノ、シアノメチル、アミノ、ピラゾリル、オキサジアゾロニル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_３アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_６－Ｃ_１０アリール、及びＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_５－Ｃ_１０ヘテロアリールからなる群から選択される１～４個のＲ^Ｘ置換基によって置換されており、ヘテロアリールがＣ_１－Ｃ_３アルキルによって置換されていても良い、請求項４に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。

【請求項6】

Ｘが

【化9】

である、請求項５に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。

【請求項7】

Ｘが

【化10】

であり、
下付文字ｐが０、１又は２である、請求項１に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。

【請求項8】

Ｘが

【化11】

である、請求項１に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。

【請求項9】

Ｚが

【化12】

である、請求項１に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。

【請求項10】

下付文字ｍが１である、請求項１に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。

【請求項11】

下付文字ｎが１である、請求項１に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。

【請求項12】

下付文字ｎが２である、請求項１に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。

【請求項13】

実施例１～１５１から選択される請求項１に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。

【請求項14】

請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。

【請求項15】

請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩、別の抗がん剤、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。

【請求項16】

ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｄタンパク質を請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩と接触させて、前記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｄタンパク質の活性を阻害することを含む、ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｄタンパク質の阻害方法。

【請求項17】

ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃタンパク質を請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩と接触させて、前記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃタンパク質の活性を阻害することを含む、ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃタンパク質の阻害方法。

【請求項18】

ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｖタンパク質を請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩と接触させて、前記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｖタンパク質の活性を阻害することを含む、ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｖタンパク質の阻害方法。

【請求項19】

処置を必要とする対象者に、治療上有効量の請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩を投与することを含む、がんの治療方法。

【請求項20】

追加の活性剤を前記対象者に投与することをさらに含む、請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

治療法で使用するための請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物若しくは該化合物の薬学的に許容される塩、又は治療法における請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩の使用。

【請求項22】

がん治療で使用するための請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物若しくは該化合物の薬学的に許容される塩、又はがん治療のための請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩の使用。

【請求項23】

がん治療用の医薬調製のための請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩、又はがん治療用の医薬調製のための請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩の使用。

【請求項24】

がん治療で使用するための請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩及び追加の抗がん剤、又はがん治療のための請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩及び前記追加の抗がん剤の使用。

【請求項25】

がん治療用の医薬調製のための請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩及び追加の抗がん剤、又はがん治療用の医薬調整のための請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩及び前記追加の抗がん剤の使用。

【請求項26】

がん治療で使用するための請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、又はがん治療のための請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩を含む当該医薬組成物の使用。

【請求項27】

がん治療で使用するための請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩及び追加の抗がん剤を含む医薬組成物、又はがん治療のための請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩及び前記追加の抗がん剤を含む当該医薬組成物の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、２０２１年５月２８日に出願された米国特許仮出願第６３／１９４，８５２号の恩典を主張するものであり、これは全体が引用により本明細書に組み込まれる。
本発明は、例えばカーステンラット肉腫（ＫＲＡＳ）タンパク質のＧ１２Ｃ変異体、Ｇ１２Ｄ変異体及びＧ１２Ｖ変異体を阻害するＫＲＡＳの小分子阻害剤に関するものであり、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物並びにがんなどの疾患の治療のためのそのような化合物の使用方法に関するものである。

【背景技術】

【0002】

ＲＡＳは、分子量約２１ｋＤａの小さな単量体ＧＴＰ結合タンパク質であり、分子のオン／オフスイッチとして機能する。ＲＡＳは、グアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）（例えば、ＳＯＳ１）のタンパク質に結合することによってＧＴＰに結合することができ、これにより結合ヌクレオチドが強制的に放出され、ＧＤＰが放出される。ＲＡＳがＧＴＰに結合すると、それは活性化（オン）になり、ｃ－Ｒａｆ及びＰＩ３－キナーゼなどの他の受容体のシグナルの伝播に必要なタンパク質を動員して活性化する。ＲＡＳはまた、ＧＴＰヌクレオチドの末端リン酸を切断し、ヌクレオチドをＧＤＰに変換する酵素活性も有する。変換速度は通常遅いが、ＲａｓＧＡＰなどのＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質（ＧＡＰ）クラスのタンパク質によって劇的に加速され得る。ＧＴＰがＧＤＰに変換されると、ＲＡＳは不活性化（オフ）される。

【0003】

ＲＡＳサブファミリーの一般的に知られている構成員には、ＨＲＡＳ、ＫＲＡＳ、及びＮＲＡＳなどがある。これらのうち、ＫＲＡＳの変異が多くの悪性腫瘍で観察されており、膵管腺癌（ＰＤＡＣ）の８６％、結腸直腸がん（ＣＲＣ）の４１％、及び肺腺がん（ＬＵＡＤ；非小細胞性肺がん（ＮＳＣＬＣ）のサブタイプ）の３２％で観察されている。その変異は、ＫＲＡＳの１２位のグリシン残基（「Ｇ１２」）で発生することが多く、Ｇ１２での変異は、それぞれＫＲＡＳ変異全体の９１％（ＰＤＡＣ）、６８％（ＣＲＣ）、及び８５％（ＬＵＡＤ）を占める。Ｇ１２におけるアミノ酸置換の分布は、各組織タイプ間で変動する。ＬＵＡＤで最も優勢な変異はシステイン（「Ｇ１２Ｃ」）への変異（４６％）であるが、ＰＤＡＣ（４５％）及びＣＲＣ（４５％）での支配的な変異はアスパラギン酸（「Ｇ１２Ｄ」）への変異である。Ｇ１２でのバリンへの変異（「Ｇ１２Ｖ」）が、ＰＤＡＣ（３５％）、ＣＲＣ（３０％）、及びＬＵＡＤ（２３％）のすべてにおけるＧ１２変異のかなりの部分で観察される（Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ， １９， ５３３－５５２， ２０２０）。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0004】

【非特許文献1】Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ， １９， ５３３－５５２， ２０２０

【発明の概要】

【0005】

ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ阻害剤の開発に熱心な取り組みが行われている。システイン残基に焦点を当てた共有結合阻害剤がいくつか報告されており、ＡＭＧ５１０（ＮＣＴ０３６００８８３）、ＭＲＴＸ８４９（ＮＣＴ０３７８５２４９）及びＪＮＪ－７４６９９１５７（ＮＣＴ０４００６３０１）など、それらのいくつかは臨床研究に供されている。しかしながら、ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ変異はすべてのＫＲＡＳ変異の一部にすぎず、主にＬＵＡＤで認められる。ＫＲＡＳ－Ｇ１２ＤやＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｖなど、他の一般的に発生するＫＲＡＳ変異タンパク質を効果的に阻害するには、これらの変異体は活性部位に反応性システインを欠いているため、異なるアプローチが必要である（Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ， １９， ５３３－５５２， ２０２０）。

【0006】

本開示は、変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ及び／又はＮＲＡＳタンパク質を調整し、がんの治療にとって貴重な薬学的に活性な化合物であり得る小分子阻害剤を提供する。一部の実施形態では、開示の化合物は、ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ、ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｄ、及び／又はＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｖタンパク質を選択的に阻害する。式（Ｉ）の化合物：

【化1】

及びそれらの薬学的に許容される塩は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ及び／又はＮＲＡＳの活性を調整し、それによって腫瘍障害に関連する細胞の成長、分化及び増殖を調節するシグナル伝達経路に影響を与えることができる。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ、ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｄ、及び／又はＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｖタンパク質を阻害することができる。本開示はさらに、式（Ｉ）の化合物の製造方法、腫瘍障害を治療するためのそのような化合物の使用方法、及び式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。

【発明を実施するための形態】

【0007】

開示の化合物
１実施形態において、本開示は、上記で示した構造式（Ｉ）を有する化合物又はそれの薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
Ｘは、
（ｉ）６～９員単環式又は縮合二環式又は架橋二環式の複素環アルキル［前記複素環アルキルは飽和であり、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選択される１～２個のヘテロ原子を含む。］；
（ｉｉ）８～１０員スピロ複素環アルキル［前記スピロ複素環アルキルは飽和であり、Ｎ及びＯからなる群から選択される１～２個のヘテロ原子を含む。］；
（ｉｉｉ）

【化2】

及び

【化3】

からなる群から選択され；
Ｘが（ｉ）又は（ｉｉ）である場合、Ｘは置換されていないか、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１－Ｃ_３カルボキシアルキル、オキソ、シアノ、シアノメチル、アミノ、ピラゾリル、オキサジアゾロニル－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_３アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_６－Ｃ_１０アリール、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、メトキシ（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキル、アミノ（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルアミノ（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３ジアルキルアミノ、Ｃ_１－Ｃ_３ジアルキルアミノ（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキル、及びＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_５－Ｃ_１０ヘテロアリールからなる群から選択される１～４個のＲ^Ｘ置換基によって独立に置換されており、ヘテロアリールはＣ_１－Ｃ_３アルキルによって置換されていても良く；
環Ｙは９～１０員二環式環系であり、前記環系は部分不飽和であるか芳香族であり、環Ｙは０～２個の窒素ヘテロ原子を含み；
環Ｙは置換されていないか、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_２－Ｃ_３アルキニル、及びＣ_１－Ｃ_３フルオロアルキルからなる群から選択される１～４個のＲ^ｙ置換基によって独立に置換されており；
Ｚは、
（ｉ）５～８員単環式若しくは二環式複素環アルキル［前記複素環アルキルは飽和であり、１窒素ヘテロ原子を含み、前記複素環アルキルは置換されていないかハロ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、及びメチレン（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）カーバメートからなる群から選択される１個の置換基Ｒ^ＺＨＣで置換されている。］；
（ｉｉ）

【化4】

［式中、Ｍは、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３ジアルキルアミノ及びＣ_１－Ｃ_４アルキルアミノからなる群から選択され、前記シクロプロピル基は置換されていないか最大２個のハロ基で置換されている。］；
（ｉｉｉ）

【化5】

［式中、Ｐは５～８員単環式又は縮合二環式又は架橋二環式の複素環アルキルであり、前記複素環アルキルは飽和であり、Ｎ及びＯからなる群から選択される１～２個のヘテロ原子を含み、前記複素環アルキルは置換されていないかハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_３シアノアルキル、カルバモイル、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、シアノ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、及びオキサジアゾロニルからなる群から選択される１個のＲ^Ｐ置換基で置換されており、前記シクロプロピル基は置換されていないか最大２個のハロ基で置換されている。］
からなる群から選択され；
下付文字ｍは０又は１であり；
下付文字ｎは１又は２である。

【0008】

別の実施形態において、本開示は、環Ｙが

【化6】

である、式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0009】

別の実施形態において、本開示は、環Ｙが

【化7】

である、式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0010】

別の実施形態において、本開示は、Ｘが

【化8】

であり、
Ｘが置換されていないか、１～４個のＲ^Ｘ置換基によって独立に置換されている、式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0011】

別の実施形態において、本開示は、Ｘが、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１－Ｃ_３カルボキシアルキル、オキソ、シアノ、シアノメチル、アミノ、ピラゾリル、オキサジアゾロニル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_３アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_６－Ｃ_１０アリール及びＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_５－Ｃ_１０ヘテロアリールからなる群から選択される１～４個のＲ^Ｘ置換基によって置換されており、ヘテロアリールがＣ_１－Ｃ_３アルキルによって置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0012】

別の実施形態において、本開示は、Ｘが

【化9】

である、式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0013】

別の実施形態において、本開示は、Ｘが

【化10】

であり、下付文字ｐが０、１又は２である、式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0014】

別の実施形態において、本開示は、Ｘが

【化11】

である式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0015】

別の実施形態において、本開示は、Ｚが

【化12】

である式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0016】

別の実施形態において、本開示は、下付文字ｍが１である式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0017】

別の実施形態において、本開示は、下付文字ｎが１である式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0018】

別の実施形態において、本開示は、下付文字ｎが２である式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0019】

具体的な実施形態において、本開示は、下記に記載の実施例１～１５１のいずれか一つに記載の化合物又はそれの薬学的に許容される塩を提供する。

【0020】

本開示は、本明細書で定義の全ての構造式、実施形態及びクラスの薬学的に許容される塩を含む、本明細書で定義の化合物の薬学的に許容される塩を含む。

【0021】

定義
別断の定義がない限り、本明細書で用いられる科学技術用語はすべて、本発明が属する技術分野の当業者に一般的に理解されているものと同じ意味を有する。

【0022】

本開示全体を通して用いている場合、「式（Ｉ）の化合物」は、「式（Ｉ）の化合物又はそれの薬学的に許容され得る塩」を包含していると理解すべきである。同様に、「式（Ｉ）の化合物」、「本明細書に開示の化合物」、「本明細書に記載の化合物」、「本開示の化合物」などは互換的に用いられ、当該化合物、並びにそれの薬学的に許容される塩の両方を含むものである。

【0023】

「アルキル」並びに接頭語「ａｌｋ」を有する他の基、例えばアルコキシなどは、表示した数の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖又はその組合せであり得る炭素鎖を意味する。例えば、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルは、１（すなわち、メチル）～最大６個の炭素原子（すなわち、ヘキシル）を有するアルキル基を意味する。特定の実施形態において、直鎖アルキル基は１～６個の炭素原子を有し、分枝アルキル基は３～７個の炭素原子を有する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－及びｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどがある。

【0024】

「アルコキシ」及び「アルキル－Ｏ－」は互換的に用いられ、酸素に連結されたアルキル基を指す。

【0025】

「アルコキシアルキル」は、アルコキシ及びアルキル基が前記で定義の通りであるアルコキシ－アルキル基を意味する。親部分への結合は、アルキル成分の炭素原子を介してである。好適なアルコキシアルキル基の非限定的な例には、メトキシメチル及びメトキシエチルなどのメトキシアルキル基などがある。

【0026】

「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素－炭素三重結合を含み、直鎖又は分岐であることができる脂肪族炭化水素基を意味する。非限定的な例には、エチニル、プロピニル及びブチニルなどがある。

【0027】

「アリール」は、５～１４個の炭素原子を含み、環の少なくとも一つが芳香族である、単環式、二環式又は三環式炭素環式芳香環又は環系を意味する。非限定的な例としては、フェニル及びナフチルなどがある。

【0028】

「アルコキシアリール」は、アルコキシ基及びアリール基が前に定義した通りであるアルコキシ－アリール基を意味する。親部分への結合は、アリール成分の炭素原子を介してである。好適なアルコキシアリール基の非限定的な例としては、メトキシフェニルなどがある。

【0029】

「アミノアルキル」は、アルキルが前に定義した通りである－アルキル－ＮＨ_２基を意味する。親部分への結合は、アルキル成分の炭素原子を介してである。好適なアミノアルキル基の非限定的な例としてはアミノメチル及びアミノエチルなどがある。「アルキルアミノ」は、アルキルが前に定義した通りである－ＮＨ－アルキル基を意味する。親部分への結合は、アミノ成分の窒素を介してである。

【0030】

「二環式環系」とは、二つの結合した環を指す。それらの環は縮合していてもよく、すなわち二つの隣接する原子を共有していてもよく、又は「スピロ環式」、すなわち単一の原子のみを共有していてもよく、又は「架橋」していてもよく、すなわち、三つ以上の原子を共有し、二つの橋頭原子が少なくとも１個の原子を含む架橋によって連結されている。同様に、二環式環は、アリール環、複素環、シクロアルキル環などであってもよい。

【0031】

「カルバモイル」とは、カルバミン酸の－ＯＨ基の喪失によって形成される一価の基であるＨ_２Ｎ－Ｃ（Ｏ）－基を意味する。親基への結合は、カルボニル成分の炭素原子を介したものである。

【0032】

「カルボキシアルキル」とは、ここでアルキル基が先に定義されているカルボキシ（ＣＯＯＨ）－アルキル基を意味する。親基への結合は、アルキル成分の炭素原子を介したものである。

【0033】

「シアノアルキル」は、アルキルが前に定義したとおりである－アルキル－ＣＮ基を意味する。親部分への結合は、アルキル成分の炭素原子を介したものである。好適なシアノアルキル基の非限定的な例としてはシアノメチル及び３－シアノプロピルなどがある。

【0034】

「シクロアルキル」とは、飽和環状炭化水素基を意味する。特定の実施形態において、シクロアルキル基は３～１２個の炭素原子を有し、縮合した１～３個の炭素環を形成している。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチルなどがある。

【0035】

「ジアルキルアミノ」は、アミノ原子が二つのアルキル置換基によって置換されている、前に定義したアルキルアミノを意味し、その置換基は、同じであっても異なっていてもよく、例えば、－Ｎ（ＣＨ_３）_２又は－Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）がある。

【0036】

「ジアルキルアミノアルキル」は、アミノ原子が二つのアルキル置換基によっても置換されている、前に定義したアミノアルキルを意味する。アミノ原子上で置換されるアルキル基は、同じであっても異なっていてもよい。好適なジアルキルアミノアルキル基の非限定的な例としてはジメチルアミノメチル［（ＣＨ_３）_２ＮＣＨ_２－］及びＮ－エチル－Ｎ－メチルアミノエチル［（ＣＨ_３ＣＨ_２）（ＣＨ_３）Ｎ－ＣＨ_２ＣＨ_２－］などがある。

【0037】

「フルオロアルキル」は、モノ置換並びにパーフルオロ置換アルキルまでの多フルオロ置換アルキル基を包含している。例えば、フルオロメチル、１，１－ジフルオロエチル、トリフルオロメチル又は１，１，１，２，２－ペンタフルオロブチルなどがある。

【0038】

「ハロゲン」又は「ハロ」には、別段の断りがない限り、フッ素（フルオロ）、塩素（クロロ）、臭素（ブロモ）及びヨウ素（ヨード）が含まれる。１実施形態において、ハロはフルオロ（－Ｆ）又はクロロ（－Ｃｌ）である。

【0039】

「ヘテロアリール」は、環内の１以上の原子が炭素以外の元素である（１個又は複数の）ヘテロ原子である芳香族の単環式及び二環式の環構造を示す。
「ヘテロアリール」は、環内の１個又は複数の原子、ヘテロ原子が炭素以外の元素である芳香族の単環式、二環式及び三環式の環構造を示す。ヘテロ原子は代表的にはＯ、Ｓ又はＮ原子である。ヘテロアリール基の例には、ピラゾリル、オキサジアゾロニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル及びイミダゾリルなどがある。

【0040】

「複素環アルキル」又は「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）」又は「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」は、約３～約１０個の環原子、好ましくは約５～約１０個の環原子を含む非芳香族の単環式、二環式、三環式又は架橋環系であって、環系内の１以上の原子が炭素以外の元素、例えば、単独又は組み合わせでの窒素、酸素、リン、硫黄である環系を意味する。その環系には隣接する酸素及び／又は硫黄原子は存在しない。一部の実施形態において、複素環アルキルは、約５～約６個の環原子を含む。複素環の根名の前にある接頭辞アザ、オキサ、ホスファ又はチアは、それぞれ少なくとも窒素、酸素、リン又は硫黄原子が環原子として存在することを意味する。一部の実施形態において、複素環アルキルの窒素原子又は硫黄原子は、任意に、対応するＮ－オキサイド、Ｓ－オキサイド、又はＳ，Ｓ－ジオキサイドに酸化され得る。好適な単環式複素環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４－ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ホスホリナン、ホスフィナン、１－オキソホスフィナン－１－イウムなどがある。「スピロ複素環アルキル」とは、環が単一の原子のみを共有し、それらの環の少なくとも一つが複素環アルキルである縮合環系を指す。

【0041】

「ヒドロキシアルキル」は、アルキルが先に定義した通りであるＨＯ－アルキル－基を意味する。親部分への結合は、アルキル基の炭素原子を介したものである。好ましいヒドロキシアルキルは低級アルキルを含む。好適なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としてはヒドロキシメチル及び２－ヒドロキシエチルなどがある。

【0042】

「メチレン（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）カーバメート」は、下記の構造：

【化13】

を有することを意味する。換言すれば、カルバメート基は、窒素原子に結合した、前に定義のアルキル基を有する。

【0043】

いずれかの可変部（例えば、Ｒ^ｙ）が本明細書における任意の構成要素内又は式（Ｉ）若しくは他の一般式中に１回より多く存在している場合、各存在に対するその規定は、他のどのその存在における規定からも独立している。置換基及び／又は可変部の組合せは、かかる組合せによって安定な化合物がもたらされる場合のみ許容され得る。本開示の化合物の選出において、当業者には、化学構造の連結性及び安定性のよく知られた原則に合致する種々の置換基、すなわちＲ^ｙが選ばれるべきであることが認識されよう。異なることが明瞭に言及されていない限り、指定の置換基による置換は、環（例えば、アリール、ヘテロアリール環又は飽和ヘテロアリール環）内の任意の原子において許容されるが、かかる環内置換が化学的に可能であり、安定な化合物をもたらすものとする。「安定な」化合物は、調製及び単離することができ、その構造及び特性が、本明細書に記載の目的（例えば、対象者への治療的投与又は予防的投与）のための該化合物の使用が可能であるのに充分な期間、本質的に変わらないままであるか、又は本質的に変わらないままとなるようにされ得る化合物である。

【0044】

「置換されている」という用語は、指定の置換基による多重度の置換を包含しているとみなさるべきである。複数種の置換基部分が開示されているか、又は請求項に記載されている場合、置換される該化合物は、１以上の本開示の置換基部分又は請求項に記載の置換基部分により、１回以上、独立に置換され得る。独立して置換されるとは、該（２以上の）置換基が同一であっても異なっていてもよいことを意図する。

【0045】

別形態であることが明白に図示又は記載されていない限り、構造式内に図示された「流動的」結合を有する可変部、例えばＲ^Ｘは、該可変部が結合している環内の利用可能な任意の炭素原子において許容される。ある部分が、式（Ｉ）又はその任意の実施形態において「置換されていてもよい」と記載されている場合、これは、式（Ｉ）又はその実施形態が、該部分に記載の（１以上の）置換基を含む化合物と同様に該部分に記載の（１以上の）置換基を含んでいない化合物も包含していることを意味する。

【0046】

波線

【化14】

は、本明細書で用いる場合、該化合物の残部との結合点を示す。

【0047】

式（Ｉ）の化合物は１以上の不斉中心を含んでいてもよく、したがって、ラセミ体及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオ異性体混合物並びに個々のジアステレオマーとして存在し得る。式（Ｉ）の化合物に存在する不斉中心はすべて、互いに独立しておりＳ配置又はＲ配置を有し得る。式（Ｉ）の化合物は、考えられ得るすべてのエナンチオマー及びジアステレオマー並びに２種類以上の立体異性体のあらゆる比率の混合物、例えばエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物を包含している。したがって、左旋性対掌体として及び右旋性対掌体としての両方のエナンチオマー的に純粋な形態、ラセミ体の形態並びに２つのエナンチオマーのあらゆる比率の混合物の形態のエナンチオマーが本開示の主題である。シス／トランス異性の場合、本開示は、シス型及びトランス型の両方並びにこれらの型のあらゆる比率の混合物を包含している。本開示は、式（Ｉ）の化合物のかかるあらゆる立体異性体形態を包含していることを意図する。構造式又は化学名によって立体中心における具体的な配置が明記されている場合、明記された該立体中心によって生じる該化合物のエナンチオマー又は立体異性体が意図される。式（Ｉ）の化合物の構造式のキラル中心に直線が示されている場合、該構造式は、該キラル中心と関連しているＳ立体異性体及びＲ立体異性体の両方並びにその混合物を包含している。

【0048】

式（Ｉ）の化合物は、例えば、適当な溶媒、例えばメタノール若しくは酢酸エチル又はその混合物での分別結晶により、或いは光学的に活性な固定相を用いたキラルクロマトグラフィーによってその個々のジアステレオ異性体に分離され得る。絶対立体化学は、必要であれば絶対配置が既知の不斉中心を含む試薬を用いて誘導体化された結晶性生成物又は結晶性中間体のＸ線結晶構造解析によって決定され得る。また、振動円二色性（ＶＣＤ）を用いて絶対立体化学を決定してもよい。或いはまた、式（Ｉ）の化合物の任意の立体異性体又は異性体が、絶対配置が既知の光学的に純粋な出発物質又は試薬を用いた立体特異的合成によって得られ得る。

【0049】

所望により、該化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーが単離されるように分離され得る。分離は、当該技術分野でよく知られた方法によって、例えば、化合物のラセミ混合物のエナンチオマー的に純粋な化合物とのカップリングによってジアステレオマー混合物を形成させた後、標準的な方法、例えば分別結晶又はクロマトグラフィーによる個々のジアステレオマーの分離によって行なわれ得る。カップリング反応は多くの場合、エナンチオマー的に純粋な酸又は塩基を用いた塩の形成である。次いで、ジアステロメリック（ｄｉａｓｔｅｒｏｍｅｒｉｃ）誘導体は、付加されたキラル残基の切断によって純粋なエナンチオマーに変換され得る。また、該化合物のラセミ混合物を、キラル固定相を用いるクロマトグラフィー法によって直接分離してもよく、この方法は当該技術分野でよく知られている。

【0050】

オレフィン性二重結合を含む式（Ｉ）の化合物では、特に指定していない限り、Ｅ幾何異性体及びＺ幾何異性体の両方を包含していることを意図する。

【0051】

本明細書に記載の一部の化合物は、水素の結合点が異なり、１以上の二重結合のシフトを伴う互変異体として存在し得る。例えば、ケトンとそのエノール型はケト－エノール互変異体である。個々の互変異体並びにその混合物が式（Ｉ）の化合物によって包含される。

【0052】

本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の一部は、所与の温度において単結合回りの回転エネルギー障壁が自由回転を妨げるのに充分に高い場合、アトロプ異性体として存在し得、したがって、相違する特性を有する個々のアトロプ異性体の単離が可能となる。個々のアトロプ異性体並びにその混合物が本開示の式（Ｉ）の化合物に包含される。分割されたら、個々のアトロプ異性体は、確立された規則、例えば国際純正・応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）２０１３勧告に定められたものによって表記され得る。

【0053】

式（Ｉ）の化合物において、原子は、その天然の同位体存在度で存在してもよく、１個又は複数の原子の、同じ原子番号を有するが原子量又は質量数は自然界に圧倒的多数で見られる原子量又は質量数と異なる特定の同位体が人工的に富化されていてもよい。本明細書に記載し、請求項に記載しているような本開示は、式（Ｉ）の化合物及びその実施形態のあらゆる適当な同位体異型を包含していることを意図する。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体形態としては、プロチウム（^１Ｈ）及び重水素（^２Ｈ、また、本明細書においてＤとも表示する）が挙げられる。プロチウムは、自然界に見られる圧倒的多数の水素同位体である。重水素を富化することにより、特定の治療上の利点、例えばイン・ビボ半減期の増大若しくは必要投薬量の低減がもたらされ得るか、又は生物学的試料の特性評価のための基準として有用な化合物がもたらされ得る。式（Ｉ）の同位体富化された化合物は、必要以上に実験を行なうことなく、当業者によく知られた慣用的な手法により、又は本明細書のスキーム及び実施例に記載のものと同様の方法により、適切な同位体富化された試薬及び／又は中間体を用いて調製することができる。

【0054】

「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される無毒性の塩基又は酸から調製される塩を示す。式（Ｉ）の化合物が酸性である場合、その対応する塩は、薬学的に許容される無毒性の塩基、例えば無機塩基及び有機塩基から簡便に調製され得る。かかる無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第二及び第一）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第二及び第一）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が挙げられる。好ましいのはアンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウムの塩である。薬学的に許容される無毒性の有機塩基から調製される塩としては、天然に存在する供給源及び合成供給源の両方から誘導される１級、２級及び３級アミンの塩が挙げられる。塩を形成することができる薬学的に許容される有機無毒性の塩基としては、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ^’－ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチル－モルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、シクロヘキシルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。

【0055】

式（Ｉ）の化合物が塩基性である場合、その対応する塩は、薬学的に許容される無毒性の無機酸及び有機酸から簡便に調製され得る。かかる酸としては、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ－トルエンスルホン酸などが挙げられる。好ましいのはクエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸である。式（Ｉ）の化合物が分子内に酸性基と塩基性基を同時に含む場合、本開示はまた、記載の塩形態に加えて分子内塩又はベタイン（両性イオン）も包含する。塩は式（Ｉ）の化合物から当業者に知られた慣用的な方法によって、例えば有機若しくは無機の酸若しくは塩基と溶媒若しくは分散剤中で合わせることによって、又は他の塩でのアニオン交換若しくはカチオン交換によって得られ得る。また、本開示は、低い生理学的適合性のため直接は医薬品における使用に適さないが例えば化学反応又は薬学的に許容される塩の調製のための中間体として使用することができる式（Ｉ）の化合物のあらゆる塩も包含する。

【0056】

さらに、式（Ｉ）の化合物は非晶質形態及び／又は１つ若しくは複数の結晶性形態で存在していてもよく、そのため、本実施例を含む式（Ｉ）の化合物のあらゆる非晶質形態及び結晶性形態並びにその混合物が本開示の範囲内に包含されることを意図する。さらに、式（Ｉ）の化合物の一部は、水（すなわち、水和物）又は一般的な有機溶媒、例えば限定されないが酢酸エチルと溶媒和物を形成し得る。本発明の化合物のかかる溶媒和物及び水和物、特に、薬学的に許容される溶媒和物及び水和物も、非溶媒和形態及び無水形態とともに同様に本開示の範囲内に包含される。

【0057】

また、イン・ビボで本開示の範囲内の化合物への変換がもたらされる式（Ｉ）の化合物の任意の薬学的に許容されるプロドラッグ修飾体も本開示の範囲内である。

【0058】

「治療有効（又は奏効）量」という用語及び同様の記載、例えば「処置に有効なの量」又は「有効用量」は、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が求めている組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する式（Ｉ）の化合物の量を意味していることを意図する。好ましい１実施形態において、「治療有効量」という用語が、ヒト患者において少なくとも一つの臨床症状を緩和する式（Ｉ）の化合物の量を意味する。用語「予防有効（又は奏効）量」及び同様の記載、例えば「予防に奏効性の量」は、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が組織、系、動物又はヒトにおいて予防されることを求めている生物学的又は医学的事象の発生のリスクを抑制又は低減する式（Ｉ）の化合物の量を意味していることを意図する。

【0059】

式（Ｉ）の化合物の投薬量
式（Ｉ）の化合物を用いる投与法は、さまざまな要素、例えば患者のタイプ、種、年齢、体重、性別及び医学的状態；処置される状態の重度；投与に選んだ化合物の効力；投与経路；並びに患者の腎機能及び肝機能に従って選択される。その状態を予防する、阻止する、又はその進行を停止させるために必要とされる治療上有効投薬量又は予防上有効投薬量を決定する目的で、このような要素を考慮することは充分に、当業者である臨床関係者の通常の技術の範囲内である。具体的な１日投薬量は同時に、例えば腫瘍状態の処置のための治療上有効量及び例えば腫瘍状態の予防のための予防上有効量の両方であり得ることは理解される。

【0060】

個々のニーズはさまざまであるが、式（Ｉ）の化合物の有効量の至適範囲の決定は当該技術分野の技量の範囲内である。例えば本明細書において特定している状態及び障害の治癒的処置又は予防的処置におけるヒトへの投与では、式（Ｉ）の化合物の代表的な投薬量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日～約５０ｍｇ／ｋｇ／日又は少なくとも０．０５ｍｇ／ｋｇ又は少なくとも０．０８ｍｇ／ｋｇ又は少なくとも０．１ｍｇ／ｋｇ又は少なくとも０．２ｍｇ／ｋｇ又は少なくとも０．３ｍｇ／ｋｇ又は少なくとも０．４ｍｇ／ｋｇ又は少なくとも０．５ｍｇ／ｋｇ、及びこれらの間のいずれかの量から約５０ｍｇ／ｋｇ以下、又は約４０ｍｇ／ｋｇ以下、又は約３０ｍｇ／ｋｇ以下、又は約２０ｍｇ／ｋｇ以下又は約１０ｍｇ／ｋｇ以下及びこれらの間のいずれかの値であることができ、これは例えば約２．５ｍｇ／日（０．５ｍｇ／ｋｇ×５ｋｇ）～約５０００ｍｇ／日（５０ｍｇ／ｋｇ×１００ｋｇ）であることができる。例えば、該化合物の投薬量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約５０ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日～約１０ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日～約５ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日～約３ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．０７ｍｇ／ｋｇ／日～約３ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．０９ｍｇ／ｋｇ／日～約３ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日～約０．１ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約１ｍｇ／ｋｇ／日、又は約１ｍｇ／ｋｇ／日～約１０ｍｇ／ｋｇ／日、又は約１ｍｇ／ｋｇ／日～約５ｍｇ／ｋｇ／日、又は約１ｍｇ／ｋｇ／日～約３ｍｇ／ｋｇ／日、又は約３ｍｇ／日～約５００ｍｇ／日、又は約５ｍｇ／日～約２５０ｍｇ／日、又は約１０ｍｇ／日～約１００ｍｇ／日、又は約３ｍｇ／日～約１０ｍｇ／日又は約１００ｍｇ／日～約２５０ｍｇ／日であることができる。かかる用量は、単回投与してもよく、複数用量に分割してもよい。

【0061】

医薬組成物
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩は動物に、好ましくは哺乳動物、特にヒトに医薬品として単独で、相互の混合物の状態で、又は医薬組成物の形態で投与され得る。「対象者」又は「患者」という用語は、医学的状態の予防又は処置のために本発明の活性薬剤を使用する動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトを包含している。該薬物を対象者への投与は、自己投与及び他者による患者への投与の両方を包含している。対象者は、既存の疾患又は医学的状態の処置を必要とするか、或いは該処置を所望している対象者であってもよく、前記疾患又は医学的状態の発生を予防するため、又はその発生リスクを低減するための予防的処置を必要とするか、或いは該予防的処置を所望している対象者であってもよい。本明細書で用いる場合、対象者が既存の状態の処置又は予防的処置を「必要とする」とは、医療専門家によるその必要性の決定並びに患者がかかる処置を望んでいることの両方を包含している。

【0062】

したがって、本開示により、医薬品としての使用のための式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩、変異型ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ及び／又はＮＲＡＳタンパク質の活性を調整するためのその使用、特に、後述する疾患又は障害の治療及び予防におけるその使用並びにこのような目的のための医薬を調製するためのその使用もまた提供する。一部の特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩がＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｄ及び／又はＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｖタンパク質を阻害する。

【0063】

さらに、本開示により、活性成分として有効用量の少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物及び／又はその薬学的に許容される塩と、慣用的な薬学的に許容される担体、すなわち１以上の薬学的に許容される担体物質及び／又は添加剤とを含む医薬組成物を提供する。

【0064】

したがって、本開示により、例えば、活性成分として有効用量の少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物及び／又はそれの薬学的に許容される塩と慣用的な薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物としての使用のための前記化合物及びその薬学的に許容される塩、並びに後述する疾患又は障害、例えばがんの治療又は予防における前記化合物及び／又はその薬学的に許容される塩の使用、並びにこのような目的のための医薬を調製するためのその使用を提供する。

【0065】

本開示による医薬組成物は、例えば丸薬、錠剤、ラッカーコート（ｌａｃｑｕｅｒｅｄ）錠、糖衣錠、粒剤、ゼラチン硬カプセル剤及びゼラチン軟カプセル剤、水性、アルコール性又は油性の液剤、シロップ、乳濁液又は懸濁液の形態で経口投与され得るか、或いは例えば坐剤の形態で経直腸投与され得る。また、投与は非経口で、例えば注射又は注入用の液剤の形態で皮下、筋肉又は静脈に行なってもよい。

【0066】

他の適当な投与形態は、例えば軟膏、チンキ剤、噴霧剤或いは経皮治療システム又は例えばマイクロカプセル、インプラント若しくはロッドの形態での経皮又は局所投与である。好ましい投与形態は、例えば処置対象の疾患及びその重度によって決まる。

【0067】

医薬組成物中の本明細書に記載の化合物の活性化合物及び／又はそれの薬学的に許容される塩の量は通常、用量あたり０．０１～２００ｍｇ、又は０．１～２００ｍｇ、又は１～２００ｍｇであるが、医薬組成物の型に応じて多くしてもよい。一部の実施形態において、医薬組成物中の式（Ｉ）の化合物の活性化合物及び／又はそれの薬学的に許容される塩の量は用量あたり０．０１～１０ｍｇである。医薬組成物は通常、０．５～９０重量パーセントの少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物及び／又はそれの薬学的に許容される塩を含む。医薬組成物の調製は、それ自体は公知の様式で行なわれ得る。この目的のため、１以上の式（Ｉ）の化合物及び／又はそれの薬学的に許容される塩を、１以上の固体又は液体の医薬担体物質及び／又は添加剤（又は補助物質）と一緒に、所望により、治療作用又は予防作用を有する他の医薬活性化合物との組合せで好適な投与形態又は剤形にし、次いで、それをヒト医療又は動物医療における医薬品として使用することができる。

【0068】

丸薬、錠剤、糖衣錠及びゼラチン硬カプセル剤の作製では、例えばラクトース、デンプン、例えばトウモロコシデンプン又はデンプン誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを使用することが可能である。ゼラチン軟カプセル剤及び坐剤用の担体は、例えば脂肪、ワックス、半固形及び液状のポリオール、天然油又は硬化油などである。液剤、例えば注射用液剤又は乳濁液若しくはシロップの調製のための好適な担体は、例えば水、生理学的に許容される塩化ナトリウム溶液、アルコール、例えばエタノール、グリセロール、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコース、マンニトール、植物油などである。また、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩を凍結乾燥させること、並びに得られた凍結乾燥物を、例えば注射又は注入用の調製物を調製するために使用することも可能である。マイクロカプセル、インプラント又はロッド用の好適な担体は、例えばグリコール酸と乳酸のコポリマーである。

【0069】

活性化合物及び担体の他に、医薬組成物は、慣用的な添加剤、例えば増量剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、湿展剤、安定剤、乳化剤、分散剤、保存料、甘味料、着色剤、香料、芳香剤、増粘剤、希釈剤、緩衝剤物質、溶媒、可溶化剤、デポー効果を得るための薬剤、浸透圧を改変するための塩類、コーティング剤及び／又は酸化防止剤を含むこともできる。

【0070】

式（Ｉ）の化合物の使用方法
本出願により、細胞を式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、ＲＡＳ介在細胞シグナル伝達を阻害する方法を提供する。ＲＡＳ介在シグナル伝達の阻害は、当該技術分野で知られた多種多様な様式によって評価、実証され得る。非限定的な例としては、（ａ）ＲＡＳのＧＴＰアーゼ活性の低下；（ｂ）ＧＴＰ結合親和性の低下若しくはＧＤＰ結合親和性の増大；（ｃ）ＧＴＰのＫ_ｏｆｆの増大若しくはＧＤＰのＫ_ｏｆｆの低減；（ｄ）ＲＡＳ経路の下流のシグナル伝達分子レベルの低下、例えばｐＭＥＫ、ｐＥＲＫ若しくはｐＡＫＴレベルの低下；及び／又は（ｅ）下流のシグナル伝達分子、例えば限定されないがＲａｆに対するＲＡＳ複合体の結合の低減が挙げられる。上記のものの１以上の測定にはキット及び市販のアッセイを利用することができる。

【0071】

また、本出願により、式（Ｉ）の化合物（若しくはその薬学的に許容される塩）又はかかる化合物を含む医薬組成物を、疾患状態、例えば限定されないが、変異型ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ及び／又はＮＲＡＳタンパク質が関与している状態（例えば、がん）、並びに一部の実施形態ではＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｄ及び／又はＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｖ変異体が関与している状態を処置するために使用する方法を提供する。

【0072】

一部の実施形態では、がんの処置のための方法が提供され、該方法は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物（若しくはその薬学的に許容される塩）又はかかる化合物を含む前述の任意の医薬組成物を、かかる処置を必要とする対象者に投与することを含む。一部の実施形態では、がんが、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳの変異、例えばＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｄ及び／又はＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｖ変異によって媒介されるものである。種々の実施形態において、がんは膵がん、結腸直腸がん又は肺がんである。一部の実施形態では、がんが胆嚢がん、甲状腺がん又は胆管がんである。

【0073】

一部の実施形態では、本開示により、障害の処置を、それを必要とする対象者において行なう方法を提供し、ここで前記方法は、対象者がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳの変異（例えば、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｄ及び／又はＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｖ変異）を有するかどうかを調べること、もし該対象者が該ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳの変異を有すると判定された場合、該対象者に治療上有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。

【0074】

本開示の化合物は、足場非依存性細胞増殖を阻害し、したがって腫瘍転移を抑止する潜在的可能性を有する。したがって、本開示の別の実施形態により、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、腫瘍転移を抑止するための方法を提供する。

【0075】

ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳの変異は造血器悪性腫瘍（例えば、血液、骨髄及び／又はリンパ節を冒すがん）においても確認されている。したがって、一部の特定の実施形態は、造血器悪性腫瘍の処置を必要とする対象者への式（Ｉ）の化合物の（例えば、医薬組成物の形態での）投与に関する。かかる悪性腫瘍としては、限定されないが白血病及びリンパ腫が挙げられる。例えば、本開示の化合物は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性（ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ）白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）及び／又は他の白血病などの疾患の処置のために使用され得る。他の実施形態では、該化合物は、リンパ腫、例えばホジキンリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫の処置に有用である。種々の実施形態において、該化合物は、形質細胞性悪性腫瘍、例えば多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症の処置に有用である。

【0076】

腫瘍又はがんが、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳの変異（例えば、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｄ及び／又はＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｖ変異）を含むかどうかを調べることは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳタンパク質をコードしているヌクレオチド配列をアセスメントすることにより、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳタンパク質のアミノ酸配列をアセスメントすることにより、或いは推定ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ変異型タンパク質の特徴をアセスメントすることにより行なわれ得る。野生型のヒトＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳの配列は当該技術分野で知られている。

【0077】

また、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳのヌクレオチド配列内の変異を検出するための方法も当業者に知られている。このような方法としては、限定されないが、ポリメラーゼ連鎖反応－制限断片長多型（ＰＣＲ－ＲＦＬＰ）アッセイ、ポリメラーゼ連鎖反応－一本鎖高次構造多型（ＰＣＲ－ＳＳＣＰ）アッセイ、リアルタイムＰＣＲアッセイ、ＰＣＲシーケンシング、変異型アレル特異的ＰＣＲ増幅（ＭＡＳＡ）アッセイ、ダイレクトシーケンシング、プライマー伸長反応、電気泳動、オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ、ハイブリダイゼーションアッセイ、ＴａｑＭａｎアッセイ、ＳＮＰジェノタイピングアッセイ、高分解能融解曲線アッセイ及びマイクロアレイ解析が挙げられる。一部の実施形態では、試料がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳの変異（例えば、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｄ及び／又はＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｖ変異）についてリアルタイムＰＣＲによって評価される。リアルタイムＰＣＲでは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ変異に特異的な蛍光プローブが使用される。変異が存在する場合、プローブが結合し、蛍光が検出される。一部の実施形態では、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳの変異が、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ遺伝子内の特定の領域（例えば、エキソン２及び／又はエキソン３）のダイレクトシーケンシング法を用いて確認される。

【0078】

ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳタンパク質内の変異（例えば、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｄ及び／又はＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｖ変異）を検出するための方法は当業者に知られている。このような方法としては、限定されないが、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳの変異型に特異的な結合剤（例えば、抗体）を用いた該変異型タンパク質の検出、タンパク質の電気泳動及びウエスタンブロッティング並びに直接ペプチド配列決定が挙げられる。

【0079】

腫瘍又はがんが、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳの変異（例えば、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｄ及び／又はＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｖ変異）を含むか否かを調べるために、多くの組織サンプルを評価することができる。一部の実施形態では、サンプルは、腫瘍又はがんを有する対象者から採取される。一部の実施形態では、サンプルは、採取されたばかりの腫瘍／がんサンプルである。一部の実施形態では、サンプルは、凍結された腫瘍／がんのサンプルである。一部の実施形態では、サンプルは、ホルマリン固定パラフィン包埋サンプルである。一部の実施形態では、サンプルは、循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）サンプルである。一部の実施形態では、サンプルは、細胞溶解物に加工処理される。一部の実施形態では、試料は、ＤＮＡ又はＲＮＡに加工処理される。

【0080】

また、本出願は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象者に投与することを含む、過剰増殖性障害を処置する方法を提供する。一部の実施形態では、前記方法は、がん、例えば急性骨髄性（ｍｙｅｌｏｉｄ）白血病、青年期のがん、小児期の副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連のがん（例えば、リンパ腫及びカポジ肉腫）、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、非定型奇形腫様、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨のがん、脳幹膠腫、脳腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、非定型奇形腫様、胚芽腫、胚細胞腫瘍、原発性リンパ腫、子宮頸がん、小児がん、脊索腫、心臓腫瘍、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性障害、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、肝外非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、胚芽腫、ＣＮＳがん、子宮内膜がん、上衣細胞腫、食道がん、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、目のがん、骨の線維性組織球腫、胆嚢がん、胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、ヘアリー細胞白血病、頭頸部がん、心臓のがん、肝臓がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼球内のメラノーマ、膵島細胞腫瘍、膵神経内分泌腫瘍、腎臓がん、喉頭がん、口唇及び口腔のがん、肝臓がん、非浸潤性小葉癌（ＬＣＩＳ）、肺がん、リンパ腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん、正中線癌、口内のがん；多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成性／骨髄増殖性新生物、多発性骨髄腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、骨の悪性線維性組織球腫及び骨肉腫、鼻腔及び副鼻腔のがん、鼻咽腔がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、口腔がん、口唇及び口腔のがん、口腔咽頭がん、卵巣がん、膵がん、乳頭腫症、パラガングリオーマ、副鼻腔及び鼻腔のがん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、胸膜肺芽腫、中枢神経系原発（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、移行上皮がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、皮膚がん、胃（ｓｔｏｍａｃｈ（ｇａｓｔｒｉｃ））がん、小細胞肺がん；小腸がん、軟部組織肉腫、Ｔ細胞リンパ腫、精巣がん、喉のがん、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺がん、腎盂及び尿管の移行上皮がん、絨毛性腫瘍、小児期の希少（ｕｎｕｓｕａｌ）がん、尿道がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん又はウイルス誘発性のがんに苦しんでいる対象者の処置に関する。一部の実施形態では、前記方法が、非がん性過剰増殖性障害、例えば、皮膚の良性肥厚化（例えば、乾癬）、再狭窄又は前立腺（例えば、良性前立腺肥大（ＢＰＨ））の治療に関する。

【0081】

一部の実施形態では、処置のための該方法は、肺がんの処置に関するものであり、該方法は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物（又はかかる化合物を含む医薬組成物）を、それを必要とする対象者に投与することを含む。一部の特定の実施形態では、肺がんが非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、例えば腺癌、扁平上皮肺癌又は大細胞肺癌である。一部の実施形態では、肺がんが小細胞肺癌である。式（Ｉ）の化合物によって治療有益性がもたらされ得る他の肺がんとしては、限定されないが、腺腫瘍、カルチノイド腫瘍及び未分化癌が挙げられる。

【0082】

また、本開示により、変異型ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳタンパク質の活性（例えば、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｄ及び／又はＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｖ変異に起因する活性）を、該タンパク質を有効量の式（Ｉ）の化合物と接触させることによって調整する方法を提供する。調整はタンパク質の活性の阻害又は活性化であることができる。一部の実施形態では、本開示により、変異型ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳタンパク質（例えば、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｄ及び／又はＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｖ変異体）を有効量の式（Ｉ）の化合物と溶液状態で接触させることによってタンパク質の活性を阻害する方法を提供する。一部の実施形態では、本開示により、対象のタンパク質を発現する細胞、組織又は器官を接触させることによって変異型ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳタンパク質の活性を阻害する方法を提供する。一部の実施形態では、本開示により、対象者、例えば限定されないが、齧歯類及び哺乳動物（例えば、ヒト）におけるタンパク質の活性を、該対象者に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することによって阻害する方法を提供する。

【0083】

併用療法
１以上のさらなる薬理学的活性薬剤を、式（Ｉ）の化合物（又はその薬学的に許容される塩）との併用で投与してもよい。さらなる活性薬剤（又は複数）は、式（Ｉ）の化合物と異なる体内で活性である医薬活性薬剤（又は複数）を意味していることを意図し、投与後に医薬活性形態に変換されるプロドラッグを包含している。また、該さらなる活性薬剤は、前記さらなる活性薬剤の遊離酸、遊離塩基及び薬学的に許容される塩も包含している。一般的に、任意の適当な１以上のさらなる活性薬剤、例えば化学療法剤又は治療用抗体が式（Ｉ）の化合物との任意の組合せで、単回投薬製剤（例えば、固定用量配合剤）にて、又は対象者への活性薬剤の並行投与若しくは逐次投与（別々の活性薬剤の共投与）を可能にする１以上の別々の投薬製剤にて使用され得る。また、式（Ｉ）の化合物（又はその薬学的に許容される塩）を、放射線療法、ホルモン療法、手術又は免疫療法との併用で投与してもよい。

【0084】

また、本出願により、該さらなる活性薬剤が、他の経路、又は同じ経路の他の成分、又はさらには式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩と併用して使用されるオーバーラップしている標的酵素セットを調整することが知られている併用療法のための方法を提供する。１実施形態において、かかる治療法としては、限定されないが、式（Ｉ）の１以上の化合物と化学療法剤、免疫療法剤、ホルモン剤及び抗ホルモン剤、標的療法剤並びに抗血管新生剤との併用により、相乗的又は相加的治療効果をもたらすことが挙げられる。別の実施形態では、かかる治療法は、相乗的又は相加的治療効果をもたらすための放射線処置を含む。

【0085】

さらなる活性薬剤（すなわち、さらなる抗がん剤）の例としては、化学療法剤（例えば、細胞毒性剤）、免疫療法剤、ホルモン剤及び抗ホルモン剤、標的療法剤並びに抗血管新生剤が挙げられる。多くの抗がん剤は、これらのグループのうちの１つ又は複数に分類され得る。一部の特定の抗がん剤を、本明細書において具体的なグループ又はサブグループにカテゴリー分類しているが、このような薬剤の多くは、１以上の他のグループ又はサブグループにも挙げることができる場合があり、これは現状の当該技術分野において理解され得よう。本明細書において具体的な薬剤を具体的なグループに分類していることは限定を意図するものではないことを理解されたい。多くの抗がん剤が現在、当該技術分野で知られており、本開示の化合物と併用して使用され得る。

【0086】

さらに、薬剤は作動薬、拮抗薬、アロステリックモジュレータ、毒素であり得るか、又はより一般的には、その標的を阻害又は刺激するように作用し得る（例えば、受容体又は酵素の活性化又は阻害）。例えば、使用に適しているのは、増殖因子に特異的に結合してその活性を阻害する１以上の薬剤（例えば、抗体、抗原結合領域又は可溶性受容体）、例えば肝細胞増殖因子（ＨＧＦ、細胞分散因子としても知られる）の拮抗薬、及びその受容体「ｃ－ｍｅｔ」に特異的に結合する抗体又は抗原結合領域である。

【0087】

１実施形態では、該さらなる抗がん剤は化学療法剤、免疫療法剤、ホルモン剤、抗ホルモン剤、標的療法剤又は抗血管新生剤（若しくは血管新生阻害薬）である。１実施形態では、該さらなる抗がん剤は、化学療法剤、有糸分裂阻害薬、植物アルカロイド、アルキル化剤、代謝拮抗薬、白金系類似体、酵素、トポイソメラーゼ阻害薬、レチノイド、アジリジン、抗生物質、ホルモン剤、抗ホルモン剤、抗エストロゲン薬、抗アンドロゲン薬、副腎皮質抑制薬、アンドロゲン薬、標的療法剤、免疫療法剤、生物学的応答修飾薬、サイトカイン阻害薬、腫瘍ワクチン、モノクローナル抗体、免疫チェックポイント阻害薬、抗ＰＤ－１剤、抗ＰＤ－Ｌ１剤、コロニー刺激因子、免疫調節薬、免疫調節性イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＣＴＬＡ４剤、抗ＬＡＧｌ剤、抗ＯＸ４０剤、ＧＩＴＲアゴニスト、ＣＡＲ－Ｔ細胞、ＢｉＴＥ、シグナル伝達阻害薬、増殖因子阻害薬、チロシンキナーゼ阻害薬、ＥＧＦＲ阻害薬、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害薬、プロテアソーム阻害薬、細胞周期阻害薬、抗血管新生剤、マトリックス－メタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害薬、肝細胞増殖因子阻害薬、ＴＯＲ阻害薬、ＫＤＲ阻害薬、ＶＥＧＦ阻害薬、ＨＩＦ－１α阻害薬、ＨＩＦ－２α阻害薬、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）阻害薬、ＲＡＦ阻害薬、ＭＥＫ阻害薬、ＥＲＫ阻害薬、ＰＩ３Ｋ阻害薬、ＡＫＴ阻害薬、ＭＣＬ－１阻害薬、ＢＣＬ－２阻害薬、ＳＨＰ２阻害薬、ＨＥＲ－２阻害薬、ＢＲＡＦ－阻害薬、遺伝子発現調節薬、オートファジー阻害薬、アポトーシス誘導剤、抗増殖剤及び解糖阻止薬からなる群より選択される。

【0088】

１実施形態では、該さらなる抗がん剤は化学療法剤である。化学療法剤の非限定的な例としては、有糸分裂阻害薬及び植物アルカロイド、アルキル化剤、代謝拮抗薬、白金系類似体、酵素、トポイソメラーゼ阻害薬、レチノイド、アジリジン並びに抗生物質が挙げられる。

【0089】

有糸分裂阻害薬及び植物アルカロイドの非限定的な例としては、タキサン、例えばカバジタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、オルタタキセル、パクリタキセル及びテセタキセル；デメコルシン；エポチロン；エリブリン；エトポシド（ＶＰ－１６）；リン酸エトポシド；ナベルビン；ノスカピン；テニポシド；タリブラスチン；ビンブラスチン；ビンクリスチン；ビンデシン；ビンフルニン；並びにビノレルビンが挙げられる。

【0090】

アルキル化剤の非限定的な例としては、ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、サイトホスファン（ｃｙｔｏｐｈｏｓｐｈａｎｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、マンノムスチン、メクロレタミン、塩酸塩メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベンビチン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン、トリス（２－クロロエチル）アミン、トロホスファミド及びウラシルマスタード；アルキルスルホン酸系、例えばブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン；ニトロソウレア、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾトシン及びＴＡ－０７；エチレンイミン及びメチラメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）、例えばアルトレタミン、チオテパ、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスファオルアミド（ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈａｏｒａｍｉｄｅ）、トリエチレンホスホルアミド及びトリメチローロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）；アンバムスチン；ベンダムスチン；ダカルバジン；エトグルシド；イロフルベン；マホスファミド；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；プロカルバジン；テモゾロミド；トレオスルファン；並びにトリアジコンが挙げられる。

【0091】

代謝拮抗薬の非限定的な例としては、葉酸類似体、例えばアミノプテリン、デノプテリン、エダトレキサート、メトトレキサート、プテロプテリン、ラルチトレキセド及びトリメトレキサート；プリンアナログ、例えば６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、フルダラビン、フォロデシン、チアミプリン及びチオグアニン；ピリミジンアナログ、例えば５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、６－アザウリジン、アンシタビン、アザシチジン、カペシタビン、カルモフール、シタラビン、デシタビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、ガロシタビン、ゲムシタビン及びサパシタビン；３－アミノピリジン－２－カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン；ブロクスウリジン；クラドリビン；シクロホスファミド；シタラビン；エミテフル；ヒドロキシ尿素；メルカプトプリン；ネララビン；ペメトレキセド；ペントスタチン；テガフール；並びにトロキサシタビンが挙げられる。

【0092】

白金系類似体の非限定的な例としては、カルボプラチン、シスプラチン、シクロプラチン、ヘプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン及び四硝酸トリプラチンが挙げられる。

【0093】

酵素の非限定的な例としてはアスパラギナーゼ及びペグアスパラガーゼが挙げられる。

【0094】

トポイソメラーゼ阻害薬の非限定的な例としては、アクリジンカルボキサミド、アモナフィド、アムサクリン、ベロテカン、酢酸エリプチニウム、エキサテカン、インドロカルバゾール、イリノテカン、ルルトテカン、ミトザントロン、ラゾキサン、ルビテカン、ＳＮ－３８、ソブゾキサン及びトポテカンが挙げられる。

【0095】

レチノイドの非限定的な例としては、アリトレチノイン、ベキサロテン、フェンレチニド、イソトレチノイン、リアロゾール、ＲＩＩレチンアミド及びトレチノインが挙げられる。

【0096】

アジリジンの非限定的な例としてはベンゾドパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツエドパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）及びウレドパ（ｕｒｅｄｏｐａ）が挙げられる。

【0097】

抗生物質の非限定的な例としては、インターカレート抗生物質；アントラセンジオン；アントラサイクリン系抗生物質、例えばアクラルビシン、アムルビシン、ダウノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、メノガリル、ノガラマイシン、ピラルビシン及びバルルビシン；６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン；アクラシノマイシン；アクチノマイシン；アウトラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）；アザセリン；ブレオマイシン；カクチノマイシン；カリケアミシン；カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）；カルミノマイシン；カルチノフィリン；クロモマイシン；ダクチノマイシン；デトルビシン；エソルビシン；エスペラミシン；ゲルダナマイシン；マルセロマイシン；マイトマイシン；マイトマイシンＣ；ミコフェノール酸；オリボマイシン；ノバントロン；ペプロマイシン；ポルフィロマイシン；ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）；ピューロマイシン；ケラマイシン；レベッカマイシン；ロドルビシン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；タネスピマイシン；ツベルシジン；ウベニメクス；ジノスタチン；ジノスタチンスチマラマー；並びにゾルビシンが挙げられる。

【0098】

１実施形態では、該さらなる抗がん剤は、ホルモン剤及び／又は抗ホルモン剤（すなわち、ホルモン療法薬）である。ホルモン剤及び抗ホルモン剤の非限定的な例としては、抗アンドロゲン薬、例えばアビラテロン、アパルタミド、ビカルタミド、ダロルタミド、エンザルタミド、フルタミド、ゴセレリン、ロイプロリド及びニルタミド；抗エストロゲン薬、例えば４－ヒドロキシタモキシフェン、アロマターゼ阻害４（５）－イミダゾール、ＥＭ－８００、ホスフェストロール、フルベストラント、ケオキシフェン、ＬＹ １１７０１８、オナプリストン、ラロキシフェン、タモキシフェン、トレミフェン及びトリオキシフェン；副腎皮質抑制薬、例えばアミノグルテチミド、デクスアミノグルテチミド（ｄｅｘａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ）、ミトタン及びトリロスタン；アンドロゲン薬、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン及びテストラクトン；アバレリクス；アナストロゾール；セトロレリクス；デスロレリン；エキセメスタン；ファドロゾール；フィナステリド；ホルメスタン；ヒストレリン（ＲＬ ０９０３）；ヒト絨毛性ゴナドトロピン；ランレオチド；ＬＤＩ ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）；レトロゾール；ロイプロレリン；ミフェプリストン；ナファレリン；ナフォキシジン；オサテロン；プレドニゾン；チロトロピンアルファ；並びにトリプトレリンが挙げられる。

【0099】

１実施形態では、該さらなる抗がん剤は、免疫療法剤（すなわち、免疫療法薬）である。免疫療法剤の非限定的な例としては、生物学的応答修飾薬、サイトカイン阻害薬、腫瘍ワクチン、モノクローナル抗体、免疫チェックポイント阻害薬、コロニー刺激因子及び免疫調節薬が挙げられる。

【0100】

生物学的応答修飾薬、例えばサイトカイン阻害薬（サイトカイン）、例えばインターフェロン及びインターロイキンの非限定的な例としては、インターフェロンアルファ／インターフェロンアルファ、例えばインターフェロンアルファ－２、インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ｂ、インターフェロンアルファ－ｎｌ、インターフェロンアルファ－ｎ３、インターフェロンアルファコン－１、ペグインターフェロンアルファ－２ａ、ペグインターフェロンアルファ－２ｂ及び白血球インターフェロンアルファ；インターフェロンベータ、例えばインターフェロンベータ－１ａ及びインターフェロンベータ－１ｂ；インターフェロンガンマ、例えば天然のインターフェロンガンマ－１ａ及びインターフェロンガンマ－１ｂ；アルデスロイキン；インターロイキン－１ベータ；インターロイキン－２；オプレルベキン；ソネルミン；タソネルミン；並びにビルリジン（ｖｉｒｕｌｉｚｉｎ）が挙げられる。

【0101】

腫瘍ワクチンの非限定的な例としては、ＡＰＣ ８０１５、ＡＶＩＣＩＮＥ、膀胱がんワクチン、がんワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、ガストリン１７免疫原、丸山ワクチン、メラノーマライセートワクチン、メラノーマ腫瘍ライセートワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ）、メラノーマワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、メラノーマワクチン（Ｓｌｏａｎ Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＴＩＣＥ（登録商標）ＢＣＧ（Ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ）及びウイルス系メラノーマ細胞ライセートワクチン（Ｒｏｙａｌ Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌ）が挙げられる。

【0102】

モノクローナル抗体の非限定的な例としては、アバゴボマブ、アデカツムマブ、アフリベルセプト、アレムツズマブ、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブベドチン、ＣＡ １２５ ＭＡｂ（Ｂｉｏｍｉｒａ）、がんＭＡｂ（Ｊａｐａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、ダクリズマブ、ダラツムマブ、デノスマブ、エドレコロマブ、ゲムツズマブゾガマイシン、ＨＥＲ－２及びＦｃ ＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イブリツモマブチウキセタン、イディオタイプ１０５ＡＤ７ ＭＡｂ（ＣＲＣ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イディオタイプＣＥＡ ＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、イピリムマブ、リンツズマブ、ＬＹＭ－１－ヨウ素１３１ ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉ ｃｌｏｎｅ）、ミツモマブ、モキセツモマブ、オファツムマブ、多形性上皮ムチン－イットリウム９０ ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、ラニビズマブ、リツキシマブ並びにトラスツズマブが挙げられる。

【0103】

免疫チェックポイント阻害薬の非限定的な例としては、抗ＰＤ－１剤又は抗ＰＤ－１抗体、例えばセミプリマブ、ニボルマブ及びペムブロリズマブ；抗ＰＤ－Ｌ１剤又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えばアテゾリズマブ、アベルマブ及びデュルバルマブ；抗ＣＴＬＡ－４剤又は抗ＣＴＬＡ－４抗体、例えばイピリムマブ；抗ＬＡＧ１剤；並びに抗ＯＸ４０剤が挙げられる。

【0104】

コロニー刺激因子の非限定的な例としては、ダルベポエチンアルファ、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、フィルグラスチム、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、レノグラスチム、レリジスチム、ミリモスチム、モルグラモスチム、ナルトグラスチム、ペグフィルグラスチム及びサルグラモスチムが挙げられる。

【0105】

さらなる免疫療法剤の非限定的な例としては、ＢｉＴＥ、ＣＡＲ－Ｔ細胞、ＧＩＴＲアゴニスト、イミキモド、免疫調節性イミド薬（ＩＭｉＤ）、ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ（Ａｍｐｌｉｇｅｎ）、レシキモド、ＳＲＬ １７２及びサイマルファシンが挙げられる。

【0106】

１実施形態では、該さらなる抗がん剤は、標的療法剤（すなわち、標的療法）である。標的療法剤としては例えばモノクローナル抗体及び小分子薬が挙げられる。標的療法剤の非限定的な例としては、シグナル伝達阻害薬、増殖因子阻害薬、チロシンキナーゼ阻害薬、ＥＧＦＲ阻害薬、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害薬、プロテアソーム阻害薬、細胞周期阻害薬、血管新生阻害薬、マトリックス－メタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害薬、肝細胞増殖因子阻害薬、ＴＯＲ阻害薬、ＫＤＲ阻害薬、ＶＥＧＦ阻害薬、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）阻害薬、ＭＥＫ阻害薬、ＥＲＫ阻害薬、ＰＩ３Ｋ阻害薬、ＡＫＴ阻害薬、ＭＣＬ－１阻害薬、ＢＣＬ－２阻害薬、ＳＨＰ２阻害薬、ＨＥＲ－２阻害薬、ＢＲＡＦ－阻害薬、遺伝子発現調節薬、オートファジー阻害薬、アポトーシス誘導剤、抗増殖剤及び解糖阻止薬が挙げられる。

【0107】

シグナル伝達阻害薬の非限定的な例としては、チロシンキナーゼ阻害薬、マルチキナーゼ阻害薬、アンロチニブ、アバプリチニブ、アキシチニブ、ダサチニブ、ドビチニブ、イマチニブ、レンバチニブ、ロニダミン、ニロチニブ、ニンテダニブ、パゾパニブ、ペグビソマント、ポナチニブ、バンデタニブ及びＥＧＦＲ阻害剤が挙げられる。

【0108】

ＥＧＦＲ阻害剤の非限定的な例としては、ＥＧＦＲの小分子拮抗薬、例えばアファチニブ、ブリガチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ及びオシメルチニブ；並びに抗体ベースのＥＧＦＲ阻害薬、例えば、天然リガンドによるＥＧＦＲの活性化を部分的又は完全に遮断できる任意の抗ＥＧＦＲ抗体又は抗体断片が挙げられる。抗体系のＥＧＦＲ阻害剤としては、例えば、Ｍｏｄｊｔａｈｅｄｉ， Ｈ．， ｅｔ ａｌ．， １９９３， Ｂｒ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ ６７：２４７－２５３；Ｔｅｒａｍｏｔｏ， Ｔ．， ｅｔ ａｌ．， １９９６， Ｃａｎｃｅｒ ７７：６３９－６４５；Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ， １９９５， Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． １：１３１１－１３１８；Ｈｕａｎｇ， Ｓ． Ｍ．， ｅｔ ａｌ．， １９９９， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． １５：５９（８）：１９３５－４０；及びＹａｎｇ， Ｘ．， ｅｔ ａｌ．， １９９９， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ５９：１２３６－１２４３に記載のもの；モノクローナル抗体Ｍａｂ Ｅ７．６．３（Ｙａｎｇ，１９９９上掲）；Ｍａｂ Ｃ２２５（ＡＴＣＣ寄託番号ＨＢ－８５０８）又は結合特性を有する抗体若しくは抗体断片；特異的なアンチセンスヌクレオチド若しくはｓｉＲＮＡ；アファチニブ、セツキシマブ；マツズマブ；ネシツムマブ；ニモツズマブ；パニツムマブ；並びにザルツムマブが挙げられ得る。

【0109】

ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害薬の非限定的な例としては、ベリノスタット、パノビノスタット、ロミデプシン及びボリノスタットが挙げられる。

【0110】

プロテアソーム阻害薬の非限定的な例としては、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、マリゾミブ（サリノスポラミドａ）及びオプロゾミブが挙げられる。

【0111】

細胞周期阻害薬、例えばＣＤＫ阻害薬の非限定的な例としては、アベマシクリブ、アルボシジブ、パルボシクリブ及びリボシクリブが挙げられる。

【0112】

１実施形態では、該さらなる抗がん剤は、抗血管新生剤（又は血管新生阻害薬）、例えば限定されないが、マトリックス－メタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害薬；ＶＥＧＦ阻害薬；ＥＧＦＲ阻害薬；ＴＯＲ阻害薬、例えばエベロリムス及びテムシロリムス；ＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤、例えばクレノラニブ；ＨＩＦ－ｌα阻害薬、例えばＰＸ ４７８；ＨＩＦ－２α阻害薬、例えばベルズチファン及び国際公開第２０１５／０３５２２３号に記載のＨＩＦ－２α阻害薬；線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）又はＦＧＦＲ阻害剤、例えばＢ－ＦＧＦ及びＲＧ １３５７７；肝細胞増殖因子阻害薬；ＫＤＲ阻害薬；抗Ａｎｇ１剤及び抗Ａｎｇ２剤；抗Ｔｉｅ２キナーゼ阻害剤；Ｔｅｋ拮抗薬（米国特許出願公開第２００３／０１６２７１２号；米国特許第６，４１３，９３２号）；抗ＴＷＥＡＫ剤（米国特許第６，７２７，２２５号）；インテグリンのそのリガンドへの結合に拮抗作用するＡＤＡＭディスインテグリンドメイン（米国特許出願公開第２００２／００４２３６８号）；抗ｅｐｈ受容体及び／又は抗エフリン抗体又は抗原結合領域（米国特許第５，９８１，２４５号；同第５，７２８，８１３号；同第５，９６９，１１０号；同第６，５９６，８５２号；同第６，２３２，４４７号；及び同第６，０５７，１２４号）；並びに抗ＰＤＧＦ－ＢＢ拮抗薬及びＰＤＧＦ－ＢＢリガンドに特異的に結合する抗体又は抗原結合領域である。

【0113】

マトリックス－メタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害薬の非限定的な例としては、ＭＭＰ－２（マトリックス－メタロプロテイナーゼ２）阻害薬、ＭＭＰ－９（マトリックス－メタロプロテイナーゼ９）阻害薬、プリノマスタット、ＲＯ ３２－３５５５及びＲＳ １３－０８３０が挙げられる。有用なマトリックス メタロプロテイナーゼ阻害薬の例は、例えば国際公開第９６／３３１７２号、国際公開第９６／２７５８３号、欧州特許第１００４５７８号、国際公開第９８／０７６９７号、国際公開第９８／０３５１６号、国際公開第９８／３４９１８号、国際公開第９８／３４９１５号、国際公開第９８／３３７６８号、国際公開第９８／３０５６６号、欧州特許第０６０６０４６号、欧州特許第０９３１７８８号、国際公開第９０／０５７１９号、国際公開第９９／５２９１０号、国際公開第９９／５２８８９号、国際公開第９９／２９６６７号、国際公開第１９９９／００７６７５号、欧州特許第１７８６７８５号、欧州特許第１１８１０１７号、米国特許第２００９／００１２０８５号、米国特許第５，８６３，９４９号、米国特許第５，８６１，５１０号及び欧州特許第０７８０３８６号に記載されている。好ましいＭＭＰ－２阻害薬及びＭＭＰ－９阻害薬は、ＭＭＰ－１を阻害する活性をほとんど、又は全く有しないものである。より好ましいのは、その他のマトリックス－メタロプロテイナーゼ（すなわち、ＭＡＰ－１、ＭＭＰ－３、ＭＭＰ－４、ＭＭＰ－５、ＭＭＰ－６、ＭＭＰ－７、ＭＭＰ－８、ＭＭＰ－１０、ＭＭＰ－１１、ＭＭＰ－１２及びＭＭＰ－１３）と比べてＭＭＰ－２及び／又はＭＭＰ－９を選択的に阻害するものである。

【0114】

ＶＥＧＦ阻害剤及びＶＥＧＦＲ阻害剤の非限定的な例としては、ベバシズマブ、セジラニブ、ＣＥＰ ７０５５、ＣＰ ５４７６３２、ＫＲＮ ６３３、オランチニブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ペガプタニブオクタナトリウム、セマキサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ＶＥＧＦ拮抗薬（Ｂｏｒｅａｎ，Ｄｅｎｍａｒｋ）及びＶＥＧＦ－ＴＲＡＰ（商標）が挙げられる。

【0115】

また、該さらなる抗がん剤は、別の抗血管新生剤、例えば限定されないが、２－メトキシエストラジオール、ＡＥ ９４１、アレムツズマブ、アルファ－Ｄ１４８ Ｍａｂ（Ａｍｇｅｎ，ＵＳ）、アルファスタチン、酢酸アネコルタブ、アンジオシジン、血管新生阻害薬，（ＳＵＧＥＮ，ＵＳ）、アンジオスタチン、抗Ｖｎ Ｍａｂ（Ｃｒｕｃｅｌｌ，オランダ）、アチプリモド、アキシチニブ、ＡＺＤ ９９３５、ＢＡＹ ＲＥＳ ２６９０（Ｂａｙｅｒ，ドイツ，ＢＣ １（Ｇｅｎｏａ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，イタリア）、ベロラニブ、ベネフィン（Ｌａｎｅ Ｌａｂｓ，ＵＳ）、カボザンチニブ、ＣＤＰ ７９１（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ Ｇｒｏｕｐ，ＵＫ）、コンドロイチナーゼＡＣ、シレンギチド、コンブレタスタチンＡ４プロドラッグ、ＣＰ ５６４９５９（ＯＳＩ，ＵＳ）、ＣＶ２４７、ＣＹＣ ３８１（ハーバード大学，ＵＳ）、Ｅ ７８２０、ＥＨＴ ０１０１、エンドスタチン、エンザスタウリン塩酸塩、ＥＲ－６８２０３－００（ＩＶＡＸ，ＵＳ）、フィブリノゲン－Ｅ断片、Ｆｌｋ－１（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＵＳ）、ＦＬＴ １（ＶＥＧＦＲ １）の形態、ＦＲ－１１１１４２、ＧＣＳ－１００、ＧＷ ２２８６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，ＵＫ）、ＩＬ－８、イロマスタット、ＩＭ－８６２、イルソグラジン、ＫＭ－２５５０（協和発酵，日本）、レナリドミド、レンバチニブ、ＭＡｂアルファ５ベータ３インテグリン、第２世代（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ ＵＳＡ及びＭｅｄｌｍｍｕｎｅ，ＵＳ）、ＭＡｂ ＶＥＧＦ（Ｘｅｎｏｖａ，ＵＫ）、マリマスタット、マスピン（Ｓｏｓｅｉ，日本）、メタスタチン、モツポラミンＣ、Ｍ－ＰＧＡ、オンブラブリン、ＯＸＩ４５０３、ＰＩ ８８、血小板第４因子、ＰＰＩ ２４５８、ラムシルマブ、ｒＢＰＩ ２１及びＢＰＩ由来抗血管新生性（ＸＯＭＡ，ＵＳ）、レゴラフェニブ、ＳＣ－２３６、ＳＤ－７７８４（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳ）、ＳＤＸ １０３（カリフォルニア大学サンディエゴ校，ＵＳ）、ＳＧ ２９２（Ｔｅｌｉｏｓ，ＵＳ）、ＳＵ－０８７９（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳ）、ＴＡＮ－１１２０、ＴＢＣ－１６３５、テセバチニブ、テトラチオモリブデート、サリドマイド、トロンボスポンジン１阻害薬、Ｔｉｅ－２リガンド（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ，ＵＳ）、組織因子経路阻害薬（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳ）、腫瘍壊死因子－アルファ阻害薬、タムスタチン、ＴＺ ９３、ウロキナーゼ型プラスミノゲンアクチベータ阻害薬、バジメザン、バンデタニブ、バソスタチン、バタラニブ、ＶＥ－カドヘリン－２拮抗薬、キサントリゾール、ＸＬ ７８４（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ，ＵＳ）、ｚｉｖ－アフリベルセプト並びにＺＤ ６１２６であってもよい。

【0116】

ある実施形態では、該さらなる抗がん剤が、ＲＡＳ－ＲＡＦ－ＥＲＫ又はＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ－ＴＯＲシグナル伝達経路を破壊又は阻害するか、或いはＰＤ－１及び／又はＰＤ－Ｌ１の拮抗薬であるさらなる活性薬剤である。ある実施形態では、（１種類又は複数種の）該さらなる抗がん剤がＲＡＦ阻害薬、ＥＧＦＲ阻害薬、ＭＥＫ阻害薬、ＥＲＫ阻害薬、ＰＩ３Ｋ阻害薬、ＡＫＴ阻害薬、ＴＯＲ阻害薬、ＭＣＬ－１阻害薬、ＢＣＬ－２阻害薬、ＳＨＰ２阻害薬、プロテアソーム阻害薬又は免疫療法薬、例えばモノクローナル抗体、免疫調節性イミド薬（ＩＭｉＤ）、抗ＰＤ－１、抗ＰＤＬ－１、抗ＣＴＬＡ４、抗ＬＡＧｌ及び抗ＯＸ４０剤、ＧＩＴＲアゴニスト、ＣＡＲ－Ｔ細胞並びにＢｉＴＥである。

【0117】

ＲＡＦ阻害薬の非限定的な例としては、ダブラフェニブ、エンコラフェニブ、レゴラフェニブ、ソラフェニブ及びベムラフェニブが挙げられる。

【0118】

ＭＥＫ阻害薬の非限定的な例としては、ビニメチニブ、ＣＩ－１０４０、コビメチニブ、ＰＤ３１８０８８、ＰＤ３２５９０１、ＰＤ３３４５８１、ＰＤ９８０５９、レファメチニブ、セルメチニブ及びトラメチニブが挙げられる。

【0119】

ＥＲＫ阻害薬の非限定的な例としては、ＬＹ３２１４９９６、ＬＴＴ４６２、ＭＫ－８３５３、ＳＣＨ７７２９８４、ラボキセルチニブ、ウリキセルチニブ及び国際公開第２０１７／０６８４１２号に記載のようなＥＲＫｉが挙げられる。

【0120】

ＰＩ３Ｋ阻害薬の非限定的な例としては、１７－ヒドロキシウォルトマニン類似体（例えば、国際公開第０６／０４４４５３号）；ＡＥＺＳ－１３６；アルペリシブ；ＡＳ－２５２４２４；ブパルリシブ；ＣＡＬ２６３；コパンリシブ；ＣＵＤＣ－９０７；ダクトリシブ（国際公開第０６／１２２８０６号）；デメトキシビリジン；デュベリシブ；ＧＮＥ－４７７；ＧＳＫ１０５９６１５；ＩＣ８７１１４；イデラリシブ；ＩＮＫ１１１７；ＬＹ２９４００２；パロミド（Ｐａｌｏｍｉｄ）５２９；パキサリシブ；ペリホシン；ＰＩ－１０３；ＰＩ－１０３塩酸塩；ピクチリシブ（例えば、国際公開第０９／０３６，０８２号；国際公開第０９／０５５，７３０号）；ＰＩＫ ９０；ＰＷＴ３３５９７；ＳＦ１１２６；ソノリシブ（ｓｏｎｏｌｉｓｉｂ）；ＴＧＩ ００－１１５；ＴＧＸ－２２１；ＸＬ１４７；ＸＬ－７６５；ウォルトマニン；並びにＺＳＴＫ４７４が挙げられる。

【0121】

ＡＫＴ阻害薬の非限定的な例としては、Ａｋｔ－１－１（Ａｋｔｌを阻害する）（Ｂａｒｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３８５（Ｐｔ．２），３９９－４０８）；Ａｋｔ－１－１，２（Ｂａｒｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３８５（Ｐｔ．２），３９９－４０８）；ＡＰＩ－５９ＣＪ－Ｏｍｅ（例えば、Ｊｉｎ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ９１，１８０８－１２）；１－Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジニル化合物（例えば、国際公開第０５０１１７００号）；インドール－３－カルビノール及びその誘導体（例えば、米国特許第６，６５６，９６３号；Ｓａｒｋａｒ ａｎｄ Ｌｉ（２００４）Ｊ Ｎｕｔｒ．１３４（１２ 追補），３４９３Ｓ－３４９８Ｓ）；ペリホシン，Ｄａｓｍａｈａｐａｔｒａ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１０（１５），５２４２－５２，２００４）；ホスファチジルイノシトールエーテル脂質類似体（例えば、Ｇｉｌｌｓ ａｎｄ Ｄｅｎｎｉｓ（２００４）Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ １３，７８７－９７）；トリシリビン（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６４，４３９４－９）；イミダゾオキサゾン化合物、例えばトランス－３－アミノ－１－メチル－３－［４－（３－フェニル－５Ｈ－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリド［３，４－ｅ］［１，３］オキサジン－２－イル）フェニル］－シクロブタノール塩酸塩（国際公開第２０１２／１３７８７０号）；アフレセルチブ；；カピバセルチブ；ＭＫ２２０６；パタセルチブ（ｐａｔａｓｅｒｔｉｂ）、及び国際公開第２０１１／０８２２７０号及び国際公開第２０１２／１７７８４４号に開示のものが挙げられる。

【0122】

ＴＯＲ阻害薬の非限定的な例としては、デフォロリムス；ＡＴＰ競合的ＴＯＲＣ１／ＴＯＲＣ２阻害薬、例えばＰＩ－１０３、ＰＰ２４２、ＰＰ３０及びトリン（Ｔｏｒｉｎ）１；ＦＫＢＰ１２エンハンサーにおけるＴＯＲ阻害薬、ラパマイシン及びその誘導体、例えばテムシロリムス、エベロリムス、国際公開第９４０９０１０号；例えば国際公開第９８／０２４４１号及び国際公開第０１／１４３８７号に開示されているようなラパログ、例えばＡＰ２３５７３、ＡＰ２３４６４又はＡＰ２３８４１；４０－（２－ヒドロキシエチル）ラパマイシン、４０－［３－ヒドロキシ（ヒドロキシメチル）メチルプロパノエート］－ラパマイシン；４０－エピ－（テトラゾリル）－ラパマイシン（ＡＢＴ５７８とも称される）；３２－デオキソラパマイシン；１６－ペンチニルオキシ－３２（Ｓ）－ジヒドロラパニシン（ｒａｐａｎｙｃｉｎ）、並びに国際公開第０５／００５４３４号に開示されている他の誘導体；米国特許第５，２５８，３８９号、国際公開第９４／０９０１０１号、国際公開第９２／０５１７９号、米国特許第５，１１８，６７７号、米国特許第５，１１８，６７８号、米国特許第５，１００，８８３号、米国特許第５，１５１，４１３号、米国特許第５，１２０，８４２号、国際公開第９３／１１１１３０号、国際公開第９４／０２１３６号、国際公開第９４／０２４８５号、国際公開第９５／１４０２３号、国際公開第９４／０２１３６号、国際公開第９５／１６６９１号、国際公開第９６／４１８０７号、国際公開第９６／４１８０７号及び米国特許第５，２５６，７９０号に開示されている誘導体；並びにリン含有ラパマイシン誘導体（例えば、国際公開第０５／０１６２５２号）が挙げられる。

【0123】

ＭＣＬ－１阻害薬の非限定的な例としてはＡＭＧ－１７６、ＭＩＫ６６５及びＳ６３８４５が挙げられる。

【0124】

ＳＨＰ２阻害薬の非限定的な例としては、国際公開第２０１９／１６７０００号及び国際公開第２０２０／０２２３２３号に記載のＳＨＰ２阻害薬が挙げられる。

【0125】

使用に好適である抗がん剤のさらなる非限定的な例としては、２－エチルヒドラジド、２，２’，２”－トリクロロトリエチルアミン、ＡＢＶＤ、アセグラトン、アセマンナン、アルドホスファミドグリコシド、アルファラジン、アミホスチン、アミノレブリン酸、アナグレリド、ＡＮＣＥＲ、アンセスチム、抗ＣＤ２２免疫毒素、抗腫瘍形成性ハーブ、アパジコン、アルグラビン、三酸化二ヒ素、アザチオプリン、ＢＡＭ ００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ｂｃｌ－２（Ｇｅｎｔａ）、ベストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）、ビリコダール（ｂｉｒｉｃｏｄａｒ）、ビサントレン、ブロモクリプチン、ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチオニンスルホキシミン、カリクリン、細胞周期非特異的抗新生物剤、セルモロイキン、クロドロネート、クロトリマゾール、シタラビンオクホスファート、ＤＡ ３０３０（Ｄｏｎｇ－Ａ）、デフォホミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）、デニロイキンジフチトクス、デクスラゾキサン、ジアジコン、ジクロロ酢酸、ジラゼプ、ジスコデルモリド、ドコサノール、ドキセルカルシフェロール、エデルホシン、エフロルニチン、ＥＬ５３２（Ｅｌａｎ）、エルホミチン（ｅｌｆｏｍｉｔｈｉｎｅ）、エルサミトルシン、エニルウラシル、エタニダゾール、エキシスリンド、フェルギノール、葉酸補充薬、例えばフロリン（ｆｒｏｌｉｎｉｃ）酸、ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）、硝酸ガリウム、ギメラシル／オテラシル／テガフール配合剤（Ｓ－１）、グリコピン（ｇｌｙｃｏｐｉｎｅ）、ヒスタミン二塩酸塩、ＨＩＴジクロフェナク、ＨＬＡ－Ｂ７遺伝子療法薬（Ｖｉｃａｌ）、ヒト胎児性アルファフェトプロテイン、イバンドロネート、イバンドロン酸、ＩＣＥ化学療法レジメン、イメキソン、イオベングアン、ＩＴ－１０１（ＣＲＬＸ１０１）、ラニキダル、ＬＣ ９０１８（Ｙａｋｕｌｔ）、レフルノミド、レンチナン、レバミゾール＋フルオロウラシル、ロバスタチン、ルカントン、マソプロコール、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミルテホシン、ミプロキシフェン（ｍｉｐｒｏｘｉｆｅｎｅ）、ミトグアゾン、ミトゾロミド、モピダモール（ｍｏｐｉｄａｍｏｌ）、モテキサフィンガドリニウム、ＭＸ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ナロキソン＋ペンタゾシン、ニトラクリン、ノラトレキセド、ＮＳＣ ６３１５７０ オクトレオチド（Ｕｋｒａｉｎ）、オラパリブ、Ｐ－３０タンパク質、ＰＡＣ－１、パリフェルミン、パミドロネート、パミドロン酸、ポリ硫酸ペントサンナトリウム、フェナメット（ｐｈｅｎａｍｅｔ）、ピシバニール、ピクサントロン、白金、ポドフィリン酸、ポルフィマーナトリウム、ＰＳＫ（多糖類Ｋ）、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ラスブリエンボディメント（ｒａｓｂｕｒｉｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）、レチノイン酸、レニウムＲｅ １８６エチドロン酸塩、ロムルチド、サマリウム（１５３ Ｓｍ）レキシドロナム、シゾフィラン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホシン（ｓｐａｒｆｏｓｉｃ）酸、スピロゲルマニウム、塩化ストロンチウム－８９、スラミン、スワインソニン、タラポルフィン、タリキダル、タザロテン、テガフール－ウラシル、テモポルフィン、テヌアゾン酸、テトラクロロデカオキシド、トロンボポエチン、エチルエチオプルプリンスズ、チラパザミン、ＴＬＣ ＥＬＬ－１２、トシツモマブ－ヨウ素１３１、トリフルリジンとチピラシルの配合剤、トロポニンＩ（ハーバード大学，ＵＳ）、ウレタン、バルスポダール、ベルテポルフィン、ゾレドロン酸及びゾスキダルが挙げられる。

【0126】

本開示はさらに、本明細書において提供する式（Ｉ）の化合物又は医薬組成物を、がんを処置するために放射線療法と併用して使用するための方法を提供する。放射線療法を施行するための手法は当該技術分野で知られており、このような手法が本明細書に記載の併用療法において使用され得る。この併用療法での式（Ｉ）の化合物の投与は本明細書に記載のようにして決定され得る。

【0127】

放射線療法は、いくつかの方法のうちの１つ、又は方法の組合せ、例えば限定されないが、外照射治療、内部放射線療法、組織内照射、定位手術的照射、全身性放射線療法、放射線治療及び永久的又は一時的な組織内密封小線源治療により施行され得る。用語「小線源治療」は、本明細書で用いる場合、体内の腫瘍又は他の増殖性組織の疾患部位又はその付近に挿入された空間的に閉じ込めた放射性物質によって送達される放射線療法を示す。この用語は、限定されないが、放射性同位体（例えば、Ａｔ－２１１、Ｉ－１３１、Ｉ－１２５、Ｙ－９０、Ｒｅ－１８６、Ｒｅ－１８８、Ｓｍ－１５３、Ｂｉ－２１２、Ｐ－３２、及びＬｕの放射性同位体）への曝露を包含していることを意図する。本開示の細胞調整剤（ｃｅｌｌ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｒ）としての使用に好適な放射線源は固形物及び液状物の両方を包含する。非限定的な一例として、放射線源は、放射性核種、例えばＩ－１２５、Ｉ－１３１、Ｙｂ－１６９、固形供給源としてのＩｒ－１９２、固形供給源としてのＩ－１２５、又は光子、ベータ粒子、ガンマ放射線若しくは他の治療用光線を発する他の放射性核種であり得る。また、放射性物質は、（１種類又は複数種の）放射性核種の任意の溶液、例えばＩ－１２５又はＩ－１３１の溶液から作製された流体であってもよく、放射性流体を、固形放射性核種、例えばＡｕ－１９８、Ｙ－９０の小粒子を含む適当な流体のスラリーを用いて作製してもよい。さらに、該（１種類又は複数種の）放射性核種をゲル又は放射性ミクロスフェアにしてもよい。

【0128】

本開示はさらに、該さらなる活性薬剤が、他の経路、又は同じ経路の他の成分、又はさらには式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩と併用して使用されるオーバーラップしている標的酵素セットを調整することが知られている併用療法のための方法を提供する。１実施形態において、かかる治療法としては、限定されないが、式（Ｉ）の１以上の化合物と化学療法剤、免疫療法剤、ホルモン療法剤、治療用抗体、標的療法剤及び放射線処置との併用により、相乗的又は相加的治療効果をもたらすことが挙げられる。

【0129】

本開示の化合物は、処置対象の状態に応じて、本明細書に開示の薬剤又は他の適当な薬剤と併用して使用され得る。したがって、一部の実施形態では、１以上の本開示の化合物が上記のような他の薬剤と共投与される。併用療法において使用する場合、本明細書に記載の化合物は第２の薬剤と同時に、又は別々に投与される。併用でのこの投与としては、二つの薬剤の同じ投薬形態での同時投与、別々の投薬形態での同時投与及び別々の投与が挙げられ得る。すなわち、式（Ｉ）の化合物と上記の任意の薬剤は一緒に同じ投薬形態に製剤化され、同時に投与され得る。或いはまた、式（Ｉ）の化合物と上記の任意の薬剤は同時に投与され得るが、両薬剤は別々の製剤に存在している。別の選択肢では、式（Ｉ）の化合物のすぐ後に上記の任意の薬剤が投与され得るか、又はその逆である。別々の投与プロトコルの一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物と上記の任意の薬剤が数分あけて、又は数時間あけて、又は数日あけて投与される。

【0130】

本開示の１態様では、別々に投与され得る医薬活性化合物の組合せでの疾患／病状の処置が想定されるため、本開示はさらに、別々の医薬組成物を合わせてキット形態にすることに関する。キットは、２つの別々の医薬組成物：式（Ｉ）の化合物及び第２の医薬用化合物を備えている。キットは、別々の該組成物を収容するための容器、例えば分割ボトル又は分割ホイルパケットを備えている。容器のさらなる例としては、シリンジ、箱及びバッグが挙げられる。一部の実施形態では、キットが、別々の該成分の使用のための使用説明書を備えている。キット形態は、別々の該成分が異なる投薬形態（例えば、経口と非経口）で好ましく投与され、異なる投薬間隔で投与される場合、或いは処方している医療従事者が組合せの個々の成分のタイトレーションを望む場合、特に好都合である。

【0131】

また、本開示により、治療における使用のための式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は治療における式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。また、本開示により、がんの処置における使用のための式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又はがんを処置するための式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。また、本開示により、がんの処置のための医薬の調製のための式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又はがんの処置のための医薬の調製のための式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。また、本開示により、がんの処置における使用のための式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩とさらなる抗がん剤、又はがんを処置するための式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩と該さらなる抗がん剤の使用を提供する。また、本開示により、がんの処置のための医薬の調製のための式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩とさらなる抗がん剤、又はがんの処置のための医薬の調製のための式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩と該さらなる抗がん剤の使用を提供する。また、本開示により、がんの処置における使用のための式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、又はがんを処置するための式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用を提供する。
また、本開示により、がんの処置における使用のための式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物とさらなる抗がん剤、又はがんを処置するための式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と該さらなる抗がん剤の使用を提供する。

【0132】

本開示の化合物の製造方法
本明細書に記載の化合物は、適切な材料を使用して、以下の図式及び実施例の手順に従って製造することができ、以下の具体的な実施例によってさらに例示される。実施例はさらに、本開示の化合物の製造の詳細を説明するものである。当業者であれば、以下の製造手順の条件及び工程の既知の変形型を使用して、これらの化合物を製造できることを容易に理解するであろう。例えば、場合によっては、反応図式の段階を実行する順序を変更して、反応を容易にし、又は望ましくない反応生成物を回避することができる。これらの実施例は、さらなる説明のみを目的として提供されるものであって、本開示を限定することを意図するものではない。

【0133】

合成図式及び実施例全体を通して、略号及び頭文字は、特に記載のない限り以下の意味で使用され得る：ｓ：一重線、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｑ：四重線、ｓｅｐ：七重線、ｄｄ：二重二重線、ｄｔ：二重三重線、ｔｄ：三重二重線、ｔｔ：三重三重線、ｄｄｄ：二重二重二重線、ｄｄｔ：二重二重三重線、ｄｔｄ：二重三重二重線、ｔｄｄ：三重二重二重線、ｍ：多重線、ｂｒ：広い、ｂｒｓ：広い一重線、ｔｅｒｔ：ターシャリー、ＤＭＳＯ－ｄ_６：重ジメチルスルホキシド、ＣＤＣｌ_３：重クロロホルム、ＣＤ_３ＯＤ：重メタノール、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＤＣＭ：ジクロロメタン、ＩＰＥ：ジイソプロピルエーテル、ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、ＡｃＯＨ：酢酸、ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、ＭｅＯＨ：メタノール、ＥｔＯＨ：エタノール、ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル、ＴＭＡＤ：Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルアゾジカルボキサミド、Ｅｔ_３Ｎ：トリエチルアミン、ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ＲＴ：室温、ＮＩＳ：Ｎ－ヨードコハク酸イミド、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２：［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、及びＨＡＴＵ：１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキサイド・ヘキサフルオロホスフェート、ＫＯＡｃ：酢酸カリウム。

【0134】

実施例で使用される試薬は、別断の断りがない限り市販品である。シリカゲルカラムクロマトグラフィー及び塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーには、Ｓｈｏｋｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．又はＢｉｏｔａｇｅ製のプレパックカラムを使用した。ＮＭＲスペクトラムには、ＡＶＡＮＣＥ ＮＥＯ ４００分光計（４００ＭＨｚ、ＢＲＵＫＥＲ）及びＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ＨＤ ５００分光計（５００ＭＨｚ、ＢＲＵＫＥＲ）を使用した。テトラメチルシランを含む重水素化溶媒の場合、テトラメチルシランを内部標準として使用した。他の場合は、ＮＭＲ溶媒を内部標準として用いて測定を行った。すべてのδ値はｐｐｍで示している。マイクロ波反応はＢｉｏｔａｇｅ製Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標名）を用いて行った。Ｗａｔｅｒｓ製ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラムを分取逆相ＨＰＬＣに使用した。

【0135】

ベンジル２－メチル－５－オキソアゼパン－１－カルボキシレート（Ｉｎｔ－Ｊ００３－Ｐ１）

【化15】

【0136】

段階Ａ：１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オンＯ－エチルスルホニルオキシム（Ｉｎｔ－Ｊ００１）
１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オンオキシム（３．００ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）及びトリメチルアミン（２．９６ｍＬ、２１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液に、－１５℃でエタンスルホニルクロライド（１．８４ｍＬ、１９．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を同じ温度で０．５時間攪拌した。反応混合物に水（１５ｍＬ）を加え、有機相を分離した。有機相を塩酸（１Ｍ、１５ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水した。生成物溶液を濾過し、濾液を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋２６４。

【0137】

段階Ｂ：ベンジル９－メチル－１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．６］ウンデカン－８－カルボキシレート（Ｉｎｔ－Ｊ００２）
トリメチルアルミニウムの溶液（１．４０Ｍヘキサン中溶液、２５．０ｍＬ、３５．０ｍｍｏｌ）を攪拌しながら、それにジクロロメタン中の上記の１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オンＯ－エチルスルホニルオキシム（Ｉｎｔ－Ｊ００１）溶液を－７８℃で滴下した。反応混合物を昇温させて０℃とし、１時間攪拌した。その混合物に水素化ジイソブチルアルミニウム（１．００Ｍヘキサン中溶液、２６．３ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、フッ化ナトリウム（１０．５ｇ、０．２５ｍｏｌ）及び水（４．４ｍＬ）を反応混合物に加えた。混合物を室温で１時間高攪拌し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を残留物に加えた。混合物に重炭酸ナトリウム（３０ｇ、０．３６ｍｏｌ）及びクロロギ酸ベンジル（１１．９ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を１時間攪拌した。有機相を分離し、水で洗浄し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０％から４０％、酢酸エチル勾配／ヘキサン）によって精製して、ベンジル９－メチル－１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．６］ウンデカン－８－カルボキシレート（Ｉｎｔ－Ｊ００２）（３．６０ｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋３０６。

【0138】

段階Ｃ：ベンジル２－メチル－５－オキソアゼパン－１－カルボキシレート（Ｉｎｔ－Ｊ００３）
ベンジル９－メチル－１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．６］ウンデカン－８－カルボキシレート（Ｉｎｔ－Ｊ００２）（２１．０ｇ、６８．８ｍｍｏｌ）のアセトン（３００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）中溶液に、トルエン－４－スルホン酸水和物（１９．６ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で７時間攪拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０％から５０％、ＥｔＯＡｃ勾配／ヘキサン）によって精製して、ベンジル２－メチル－５－オキソアゼパン－１－カルボキシレート（Ｉｎｔ－Ｊ００３）（１４．７ｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋２６２。

【0139】

段階Ｄ：ベンジル２－メチル－５－オキソアゼパン－１－カルボキシレート（Ｉｎｔ－Ｊ００３－Ｐ１及びＩｎｔ－Ｊ００３－Ｐ２））
ラセミ体ベンジル２－メチル－５－オキソアゼパン－１－カルボキシレート（Ｉｎｔ－Ｊ００３）を分離し、キラルベンジル２－メチル－５－オキソアゼパン－１－カルボキシレート（Ｉｎｔ－Ｊ００３－Ｐ１、下記の分析条件下）を合成に用いる。

【0140】

分析条件：カラム（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ、４．６ｍｍＩＤ×２５０ｍｍＬ、５μＬ）、溶離液（ヘキサン／２－プロパノール、７００／３００（体積比））、流量（１．０ｍＬ／分）、温度（３０℃）、濃度（０．５ｍｇ／ｍＬ）、注入体積（１０μＬ）。

【0141】

ベンジル２－メチル－５－オキソアゼパン－１－カルボキシレート（Ｉｎｔ－Ｊ００３－Ｐ１）の保持時間：６．０５３分。

【0142】

ベンジル２－メチル－５－オキソアゼパン－１－カルボキシレート（Ｉｎｔ－Ｊ００３－Ｐ２）の保持時間：７．９４５分。

【0143】

５，５－ジフルオロ－２－メチルアゼパン（Ｉｎｔ－Ｋ００２）

【化16】

【0144】

ベンジル２－メチル－５－オキソアゼパン－１－カルボキシレート（Ｉｎｔ－Ｊ００３－Ｐ１）（２００ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）中溶液にジメチルアミノ硫黄トリフルオリド（０．７００ｍＬ、６．４１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間攪拌後、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液を加えることで反応停止した。反応混合物をＣＨＣｌ_３で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０％から５０％、ＥｔＯＡｃ勾配／ヘキサン）によって精製して、二フッ素化化合物を得た。

【0145】

二フッ素化化合物のエタノール（１０ｍＬ）中溶液にＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（２６９ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物のＨ_２ガスパージ及び真空を３回行い、室温で１時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮して、５，５－ジフルオロ－２－メチルアゼパン（Ｉｎｔ－Ｋ００２）（２０．０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋１５０。

【0146】

７－メチルアゼパン－４－オール塩酸塩（Ｉｎｔ－Ｋ００３－Ａ）

【化17】

【0147】

段階Ａ：ベンジル５－ヒドロキシ－２－メチルアゼパン－１－カルボキシレート（Ｉｎｔ－Ｋ０１１－Ｐ１及びＰ２）

ベンジル２－メチル－５－オキソアゼパン－１－カルボキシレート（Ｉｎｔ－Ｊ００３Ｐ１）（４００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１６ｍＬ）中溶液に、０℃で水素化ホウ素リチウムトリ－ｓｅｃ－ブチルの１．０Ｍ ＴＨＦ溶液（１．５３ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌後、Ｈ_２Ｏを加えることで反応停止した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０％から５０％、ＥｔＯＡｃ勾配／ヘキサン）によって精製して、ベンジル５－ヒドロキシ－２－メチルアゼパン－１－カルボキシレート（Ｉｎｔ－Ｋ０１１－Ｐ１、第１の溶出）：ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋２６４及びベンジル５－ヒドロキシ－２－メチルアゼパン－１－カルボキシレート（Ｉｎｔ－Ｋ０１１－Ｐ２、第２の溶出）：ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋２６４を得た。

【0148】

段階Ｂ：７－メチルアゼパン－４－オール塩酸塩（Ｉｎｔ－Ｋ００３－Ａ）ベンジル５－ヒドロキシ－２－メチルアゼパン－１－カルボキシレート（Ｉｎｔ－Ｋ０１１－Ｐ１、第１の溶出）（７９．０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）のエタノール（３．０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１０５ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物のＨ_２ガスパージ及び真空を３回行い、室温で３０分攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液にＨＣｌの４．０Ｍジオキサン溶液（１．０ｍＬ）を加えた。濾液を減圧下に濃縮して、７－メチルアゼパン－４－オール塩酸塩（Ｉｎｔ－Ｋ００３－Ａ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋１３０。

【0149】

７－メチルアゼパン－４－オール塩酸塩（Ｉｎｔ－Ｋ００３－Ｂ）

【化18】

【0150】

ベンジル５－ヒドロキシ－２－メチルアゼパン－１－カルボキシレート（Ｉｎｔ－Ｋ０１１－Ｐ１、第１の溶出）に代えてベンジル５－ヒドロキシ－２－メチルアゼパン－１－カルボキシレート（Ｉｎｔ－Ｋ０１１－Ｐ２、第２の溶出）を用い、７－メチルアゼパン－４－オール塩酸塩（Ｉｎｔ－Ｋ００３－Ａ）と同様の経路によって、７－メチルアゼパン－４－オール塩酸塩（Ｉｎｔ－Ｋ００３－Ｂ）を合成した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋１３０。

【0151】

５－フルオロ－２－メチルアゼパン塩酸塩（Ｉｎｔ－Ｋ００４－Ａ）

【化19】

【0152】

ベンジル５－ヒドロキシ－２－メチルアゼパン－１－カルボキシレート（Ｉｎｔ－Ｋ０１１－Ｐ１、第１の溶出）（１７５ｍｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．３ｍＬ）中溶液に、０℃でジメチルアミノ硫黄トリフルオリド（０．１４３ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌後、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液を加えることで反応停止した。反応混合物をＣＨＣｌ_３で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０％から５０％、ＥｔＯＡｃ勾配／ヘキサン）によって精製して、フッ素化化合物を得た。

【0153】

フッ素化化合物のエタノール（５．０ｍＬ）中溶液にＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（６９．３ｍｇ、０．０９８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物のＨ_２ガスパージ及び真空を３回行い、室温で１時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液にＨＣｌの４．０Ｍジオキサン溶液（１．０ｍＬ）を加えた。濾液を減圧下に濃縮して、５－フルオロ－２－メチルアゼパン塩酸塩（Ｉｎｔ－Ｋ００４－Ａ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋１３２。

【0154】

５－フルオロ－２－メチルアゼパン塩酸塩（Ｉｎｔ－Ｋ００４－Ｂ）

【化20】

【0155】

ベンジル５－ヒドロキシ－２－メチルアゼパン－１－カルボキシレート（Ｉｎｔ－Ｋ０１１－Ｐ１、第１の溶出）に代えてベンジル５－ヒドロキシ－２－メチルアゼパン－１－カルボキシレート（Ｉｎｔ－Ｋ０１１－Ｐ２、第２の溶出）を用い、５－フルオロ－２－メチルアゼパン塩酸塩（Ｉｎｔ－Ｋ００４－Ａ）と同様の経路によって、５－フルオロ－２－メチルアゼパン塩酸塩（Ｉｎｔ－Ｋ００４－Ｂ）を合成した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋１３２。

【0156】

２－（３－ヒドロキシピペリジン－３－イル）アセトニトリル塩酸塩（Ｉｎｔ－ＸＸ０２３）

【化21】

【0157】

ベンジル１－オキサ－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボキシレート（９５０ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中溶液に、シアン化ナトリウム（２８２ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間攪拌後、反応液をＥｔＡＯｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０％から５０％、ＥｔＯＡｃ勾配／ヘキサン）によって精製して、シアン化化合物を得た。

【0158】

シアン化化合物（１１０ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）のエタノール（２．０ｍＬ）中溶液にＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１４１ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物のＨ_２ガスパージ及び真空を３回行い、室温で１時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液にＨＣｌの４．０Ｍジオキサン溶液（１．０ｍＬ）を加えた。濾液を減圧下に濃縮して、２－（３－ヒドロキシピペリジン－３－イル）アセトニトリル塩酸塩（Ｉｎｔ－ＸＸ０２３）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋１４１。

【0159】

３－ヒドロキシ－８－ヨード－１－ナフトエ酸（Ｉｎｔ－Ｔ００２）

【化22】

【0160】

段階Ａ：３－アミノ－８－ヨード－１－ナフトエ酸（Ｉｎｔ－Ｔ００１）
８－ヨード－３－ニトロ－１－ナフトエ酸（１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４０ｍＬ）エタノール（１５ｍＬ）中混合物に、５％Ｒｈ／Ｃ（０．５ｇ）を加え、フラスコにＨ_２を充填した。混合物を室温で攪拌した。２４時間後、反応混合物をセライト層で濾過し、濾液を濃縮乾固させて、粗３－アミノ－８－ヨード－１－ナフトエ酸（Ｉｎｔ－Ｔ００１）（０．９４ｇ）を褐色固体として得て、それを精製せずに次の段階で用いた。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 5.71 (brs, 2H), 6.87 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J= 8.1, 7.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.8 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 13.14 (brs, 1H). LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ 314.

【0161】

段階Ｂ：３－ヒドロキシ－８－ヨード－１－ナフトエ酸（Ｉｎｔ－Ｔ００２）
粗３－アミノ－８－ヨード－１－ナフトエ酸（Ｉｎｔ－Ｔ００１）（０．９４ｇ）の１Ｍ硫酸水溶液（３８ｍＬ）中混合物を氷冷し、それに亜硝酸ナトリウム（０．２２８ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の水溶液（水１ｍＬ）をゆっくり滴下した。混合物を１時間攪拌し、昇温させて室温とした。反応混合物を還流４０％硫酸水溶液（１０８ｍＬ）に滴下した。反応混合物を１時間加熱還流し、次にガラスウール層で急速熱濾過して、不溶の炭化物を除去した。濾液を冷却して室温としたら、沈澱が生成した。沈澱を濾過によって回収し、水で洗浄して、３－ヒドロキシ－８－ヨード－１－ナフトエ酸（Ｉｎｔ－Ｔ００２）（０．５４ｇ）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ =7.13 (dd, J= 8.1, 7.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.82 (dd, J= 8.3, 0.8 Hz, 1H), 8.01 (dd, J= 7.3, 1.2 Hz, 1H), 10.22 (brs, 1H). LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ 315.

【0162】

（２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－４－ヒドロキシ－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（３－ヒドロキシ－８－ヨードナフタレン－１－イル）メタノン・２塩酸塩（Ｉｎｔ－Ｌ００４）

【化23】

【0163】

段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－４－（（２－ニトロベンジル）オキシ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（Ｉｎｔ－Ｌ００１）
ｔｅｒｔ－ブチル２，４－ジクロロ－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（５５．０ｇ、０．１９０ｍｏｌ）及び（２－ニトロフェニル）メタノール（２９．０ｇ、０．１９０ｍｏｌ）のトルエン（５５０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに炭酸セシウム（９２．６ｇ、０．２８４ｍｏｌ）を加え、混合物を昇温させて８５℃とし、１４時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物にアセトニトリル（４００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）を加え、混合物を２日間懸濁させた。固体を濾過し、固体を酢酸エチル（４００ｍＬ）中に８５℃１時間懸濁させ、冷却して室温とした。固体を濾過し、真空乾燥して、ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－４－（（２－ニトロベンジル）オキシ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（Ｉｎｔ－Ｌ００１）（２１ｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋４０７、４０９。

【0164】

段階Ｂ：Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（１－（（（４－（（２－ニトロベンジル）オキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メタンアミン（Ｉｎｔ－Ｌ００２）
ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－４－（（２－ニトロベンジル）オキシ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（Ｉｎｔ－Ｌ００１）（１０．０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）、（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メタノール（４．１３ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）、ｒａｃ－ＢＩＮＡＰ（２．３０ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（４１４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中混合物に炭酸セシウム（２０．０ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を昇温させて１３０℃とし、３時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュＮＨ－シリカゲルクロマトグラフィー（０％から１００％、酢酸エチル勾配／ヘキサン）によって精製して、カップリング生成物を得た。カップリング生成物のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液にトリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）を加え、混合物を１時間攪拌した。トリフルオロ酢酸を減圧下に除去し、残留物をフラッシュＮＨ－シリカゲルクロマトグラフィー（０％から５０％、メタノール勾配／酢酸エチル）によって精製して、Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（１－（（（４－（（２－ニトロベンジル）オキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メタンアミン（Ｉｎｔ－Ｌ００２）（７．９４ｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋４００。

【0165】

段階Ｃ：（２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－４－（（２－ニトロベンジル）オキシ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（３－ヒドロキシ－８－ヨードナフタレン－１－イル）メタノン（Ｉｎｔ－Ｌ００３）
３－ヒドロキシ－８－ヨード－１－ナフトエ酸（Ｉｎｔ－Ｔ００２）（５．１９ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（２．５３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（３．２６ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７．０２ｍＬ、４１．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５５ｍＬ）中混合物に、Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（１－（（（４－（（２－ニトロベンジル）オキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メタンアミン（Ｉｎｔ－Ｌ００２）（５．５０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で７時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、希釈混合物を水で洗浄し、混合物を減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュＮＨ－シリカゲルクロマトグラフィー（０％から６０％、メタノール勾配／酢酸エチル）によって精製して、（２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－４－（（２－ニトロベンジル）オキシ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（３－ヒドロキシ－８－ヨードナフタレン－１－イル）メタノン（Ｉｎｔ－Ｌ００３）（８．７７ｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋６９６。

【0166】

段階Ｄ：（２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－４－ヒドロキシ－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（３－ヒドロキシ－８－ヨードナフタレン－１－イル）メタノン・２塩酸塩（Ｉｎｔ－Ｌ００４）
（２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－４－（（２－ニトロベンジル）オキシ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（３－ヒドロキシ－８－ヨードナフタレン－１－イル）メタノン（Ｉｎｔ－Ｌ００３）（７．００ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）及び鉄（粉末、２．８１ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５６ｍＬ）中懸濁液を攪拌しながら、それに塩酸（１Ｍ、５６．０ｍＬ、５．５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。混合物をメタノール（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、混合物を濾過し、濃縮乾固させた。残留物に、酢酸エチル（３０ｍＬ）及びメタノール（３ｍＬ）を加え、混合物を１時間懸濁させた。沈澱を濾過し、真空乾燥して、（２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－４－ヒドロキシ－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（３－ヒドロキシ－８－ヨードナフタレン－１－イル）メタノン・２塩酸塩（Ｉｎｔ－Ｌ００４）（６．８０ｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋５６１。

【0167】

（４－ヒドロキシ－２－（（１－（モルホリノメチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（３－ヒドロキシ－８－ヨードナフタレン－１－イル）メタノン・２塩酸塩（Ｉｎｔ－Ｌ００５）

【化24】

【0168】

（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メタノールに代えて（１－（モルホリノメチル）シクロプロピル）メタノールを用い、（２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－４－ヒドロキシ－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（３－ヒドロキシ－８－ヨードナフタレン－１－イル）メタノン・２塩酸塩（Ｉｎｔ－Ｌ００４）と同様の経路によって（４－ヒドロキシ－２－（（１－（モルホリノメチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（３－ヒドロキシ－８－ヨードナフタレン－１－イル）メタノン・２塩酸塩（Ｉｎｔ－Ｌ００５）を合成した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋６０３・

【0169】

（Ｒ）－（１－（（ジメチルアミノ）メチル）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）メタノール（Ｉｎｔ－ＵＵ８－１）

【化25】

【0170】

段階Ａ：２－［（アセチルオキシ）メチル］プロパ－２－エン－１－イルアセテート（Ｉｎｔ－ＵＵ１）
５リットル四頸丸底フラスコに３－クロロ－２－（クロロメチル）プロパ－１－エン（６００ｇ、４．８０ｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４６ｋｇ、１４．４０ｍｏｌ）、及び酢酸（７２１ｇ、１２．０ｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を７０℃で終夜攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、水３リットルを加えることで反応停止した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し（１リットルで３回）、合わせた有機相をブライン溶液で洗浄した（１リットルで２回）。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水した。脱水溶液を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：６）でのシリカゲルカラムによって精製して、２－［（アセチルオキシ）メチル］プロパ－２－エン－１－イルアセテート（Ｉｎｔ－ＵＵ１）を得た。

【0171】

段階Ｂ：［１－［（アセチルオキシ）メチル］－２，２－ジフルオロシクロプロピル］メチルアセテート（Ｉｎｔ－ＵＵ２）
窒素の不活性雰囲気に維持した２０リットル四頸丸底フラスコに、２－［（アセチルオキシ）メチル］プロパ－２－エン－１－イルアセテート（Ｉｎｔ－ＵＵ１）（６００ｇ、３．４８ｍｏｌ）のジグライム（５リットル）中溶液を入れた。その後、ＣｌＣＦ_２ＣＯ_２Ｎａ（２．６５ｋｇ、１７．４ｍｏｌ）のジグライム（５リットル）中溶液を１８０℃で５時間かけて攪拌下に滴下した。得られた溶液を１８０℃で１時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、Ｈ_２Ｏ（５リットル）を加えることで反応停止した。得られた溶液を石油エーテルで抽出し（２リットルで４回）、有機相を合わせた。合わせた有機相を水で洗浄し（２リットルで３回）、無水硫酸ナトリウムで脱水した。脱水溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固して、［１－［（アセチルオキシ）メチル］－２，２－ジフルオロシクロプロピル］メチルアセテート（Ｉｎｔ－ＵＵ２）を得て、それを精製せずに次の段階に直接用いた。

【0172】

段階Ｃ：［２，２－ジフルオロ－１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メタノール（Ｉｎｔ－ＵＵ３）
２０リットル四頸丸底フラスコに、［１－［（アセチルオキシ）メチル］－２，２－ジフルオロシクロプロピル］メチルアセテート（Ｉｎｔ－ＵＵ２）（８００ｇ、３．６０ｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１０リットル）及びＫ_２ＣＯ_３（９９５ｇ、７．２０ｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を室温で終夜攪拌した。固体を濾去した。濾液を濃縮した。得られた混合物を、水（２リットル）を加えることで希釈した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出した（１リットルで５回）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水した。脱水溶液を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、［２，２－ジフルオロ－１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メタノール（Ｉｎｔ－ＵＵ３）を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.30 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.52 (m, 4H), 4.79 (t, J=5.6 Hz, 2H).

【0173】

段階Ｄ：（１－（（ベンジルオキシ）メチル）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）メタノール（Ｉｎｔ－ＵＵ４）
吹き込み窒素アダプターを取り付けた５００ｍＬ単頸丸底フラスコを窒素でパージし、次に水素化ナトリウム（４．５２ｇ、１１３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）を入れた。懸濁液を冷却して０℃とした。固体［２，２－ジフルオロ－１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メタノール（Ｉｎｔ－ＵＵ３）（１２．０ｇ、８７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を攪拌しながら、１時間で昇温させて室温とした。得られた反応混合物を冷却して０℃とし、臭化ベンジル（１０．３ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液で処理した。混合物を室温で１時間攪拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で処理した。混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ）と水（７５ｍＬ）の間で分配した。有機相を１重量％ＬｉＣｉ水溶液で洗浄し（３０ｍＬで３回）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２２０ｇ、０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、（１－（（ベンジルオキシ）メチル）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）メタノール（Ｉｎｔ－ＵＵ４）を得た。
¹H NMR (499 MHz, メタノール-d4) δ 7.39 ? 7.32 (m, 4H), 7.32 ? 7.26 (m, 1H), 4.62 ? 4.49 (m, 2H), 3.79 ? 3.64 (m, 3H), 3.60 (dd, J = 10.4, 2.1 Hz, 1H), 1.35 (dddd, J = 29.1, 12.5, 8.0, 4.5 Hz, 2H).

【0174】

段階Ｅ：（１－（（ベンジルオキシ）メチル）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）メタノール（Ｉｎｔ－ＵＵ５－１）
ＳＦＣキラルクロマトグラフィー（ＡＤ－Ｈ（２１ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ；条件５％ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ_４ＯＨ及び５％Ｈ_２Ｏ）を用いてラセミ体（１－（（ベンジルオキシ）メチル）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）メタノール（Ｉｎｔ－ＵＵ４）を分割して、（１－（（ベンジルオキシ）メチル）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）メタノール（Ｉｎｔ－ＵＵ５－１、ピーク１）を得た。
¹H NMR (499 MHz, メタノール-d4) δ 7.39 ? 7.26 (m, 5H), 4.58 ? 4.51 (m, 2H), 3.78 ? 3.67 (m, 3H), 3.60 (dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 1.35 (dddd, J = 28.4, 12.5, 8.0, 4.5 Hz, 2H).
（１－（（ベンジルオキシ）メチル）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）メタノール（Ｉｎｔ－ＵＵ５－２、ピーク２）も単離した。

【0175】

段階Ｆ：（Ｓ）－（１－（（ベンジルオキシ）メチル）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチルメタンスルホネート（Ｉｎｔ－ＵＵ６－１）
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（１－（（ベンジルオキシ）メチル）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）メタノール（Ｉｎｔ－ＵＵ５－１）（３．２５ｇ、１４．２４ｍｍｏｌ）を冷却して０℃とし、トリエチルアミン（７．９４ｍＬ、５７．０ｍｍｏｌ）で処理し、次にメタンスルホニルクロライド（２．２２ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．２ｍＬ）中溶液で処理した。反応混合物を攪拌しながら、３時間かけて昇温させて室温とした。反応混合物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（Ｓ）－（１－（（ベンジルオキシ）メチル）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチルメタンスルホネート（Ｉｎｔ－ＵＵ６－１）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］^＋３２９。

【0176】

段階Ｇ：（Ｒ）－１－（１－（（ベンジルオキシ）メチル）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（Ｉｎｔ－ＵＵ７－１）
（Ｓ）－（１－（（ベンジルオキシ）メチル）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチルメタンスルホネート（Ｉｎｔ－ＵＵ６－１）（４．１０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン（２Ｍ ＴＨＦ中溶液）（３３．５ｍＬ、６６．９ｍｍｏｌ）を炭酸カリウム（３．７０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）で処理した。フラスコにキャップを施し、５０℃で２４時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。粗残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１２０ｇ、０％から１００％［１：３ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ］／ヘキサン）によって精製して、（Ｒ）－１－（１－（（ベンジルオキシ）メチル）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（Ｉｎｔ－ＵＵ７－１）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋２５６。

【0177】

段階Ｈ：（Ｒ）－（１－（（ジメチルアミノ）メチル）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）メタノール（Ｉｎｔ－ＵＵ８－１）
２，２，２－トリフルオロエタノール（２０．０ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（１－（（ベンジルオキシ）メチル）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（Ｉｎｔ－ＵＵ７－１）（２．９６ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０重量％、湿支持体）（０．６１８ｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）を１００ｍＬナスフラスコに入れ、水素ガス下に（１気圧、風船）室温で２０時間攪拌した。混合物をセライト層で濾過し、層をメタノールで洗った（１０ｍＬで３回）。合わせた濾液及び洗浄液を３Ｍ ＨＣｌ／メタノール（１２ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ）で処理し、減圧下に濃縮して、透明無色粘稠シロップを得た。ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を加え、混合物を攪拌して沈澱を開始させた。混合物を減圧下に濃縮し、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で処理し、１分間超音波処理した。ジエチルエーテルを傾斜法で除去した。固体を真空乾燥して、（Ｒ）－（１－（（ジメチルアミノ）メチル）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）メタノール（Ｉｎｔ－ＵＵ８－１）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋１６６。中間体としてＩｎｔ－ＵＵ５－２を用いて上記で同様の反応手順によって、（Ｓ）－（１－（（ジメチルアミノ）メチル）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）メタノール（Ｉｎｔ－ＵＵ８－２）を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋１６６。

【0178】

（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（Ｉｎｔ－ＶＶ６）

【化26】

【0179】

段階Ａ：エチル２－（２－（クロロメチル）アリル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキシレート（Ｉｎｔ－ＶＶ１）
ＬｉＨＭＤＳ（１．００Ｍ、２．５５リットル）を、Ｎ_２下、－４０℃でエチル５－オキソピロリジン－２－カルボキシレート（２００．ｇ、１．２７ｍｏｌ）及び３－クロロ－２－（クロロメチル）プロパ－１－エン（２５５ｇ、２．０４ｍｏｌ、２３６ｍＬ）のＴＨＦ（２．００リットル）中溶液に滴下した。混合物を２０℃で２０時間攪拌した、

【0180】

反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（１．００リットル）に投入し、混合物のｐＨを１Ｎ ＨＣｌで６～７に調節した。得られた二相溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（５００ｍＬで３回）。有機相を合わせ、ブライン（６００ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮して、粗残留物を得た。粗取得物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１から１：１勾配）によって精製して、エチル２－（２－（クロロメチル）アリル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキシレート（Ｉｎｔ－ＶＶ１）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5.06 (br d, J = 17 Hz, 2H), 4.14 - 4.38 (m, 3H), 3.73 (br d, J = 16 Hz, 1H), 3.06 (br d, J = 16 Hz, 1H), 2.70 - 2.85 (m, 1H), 2.53 - 2.66 (m, 1H), 2.36 - 2.50 (m, 2H), 2.09 - 2.21 (m, 1H), 1.23 - 1.31 (m, 3H).

【0181】

段階Ｂ：エチル２－メチレン－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（Ｉｎｔ－ＶＶ２）
エチル２－（２－（クロロメチル）アリル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキシレート（Ｉｎｔ－ＶＶ１）（５００．ｇ、２．０３ｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中溶液を、水素化ナトリウム（９７．７ｇ、２．４４ｍｏｌ、６０．０％純度）のＴＨＦ（３．００リットル）中混合物に０℃で窒素下に滴下した。反応混合物を７０℃で窒素下に１２時間攪拌した。反応混合物を冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（２．００リットル）に投入し、５℃で１時間攪拌した。二相混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（６００ｍＬで３回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し（５００ｍＬで２回）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１から１：１）によって精製して、エチル２－メチレン－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（Ｉｎｔ－ＶＶ２）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.96 - 5.13 (m, 2H), 4.27 (br d, J = 16 Hz, 1H), 4.19 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.71 (br d, J = 16 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 16 Hz, 1H), 2.69 - 2.83 (m, 1H), 2.59 (ddd, J = 2, 9, 13 Hz, 1H), 2.40 - 2.52 (m, 2H), 1.96 - 2.22 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7 Hz, 3H).

【0182】

段階Ｃ：エチル２，５－ジオキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（Ｉｎｔ－ＶＶ３）
オゾン（２３９ｍｍｏｌ）（０．５～１ｍ^３／ｈ）をエチル２－メチレン－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（Ｉｎｔ－ＶＶ２）（１６０．ｇ、７６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．６０リットル）及びＭｅＯＨ（１６０ｍＬ）中溶液に－７０℃で９時間吹き込んだ。反応混合物に窒素を吹き込んで過剰のオゾンをパージした。次に、混合物に－７０℃でジメチルスルフィド（７６．０ｇ、１．２２ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で１４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１から１：１）によって精製して、エチル２，５－ジオキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（Ｉｎｔ－ＶＶ３）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.22 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.07 - 4.12 (m, 1H), 3.54 (dd, J = 1, 18 Hz, 1H), 2.92 - 3.03 (m, 2H), 2.74 - 2.88 (m, 1H), 2.42 - 2.51 (m, 2H), 2.12 - 2.23 (m, 1H), 1.27 (t, J = 7 Hz, 3H)

【0183】

段階Ｄ：エチル２－ヒドロキシ－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（Ｉｎｔ－ＶＶ４）
エチル２，５－ジオキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（Ｉｎｔ－ＶＶ３）（２００ｇ、９４７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２．００リットル）中溶液に０℃でＮ_２下にＮａＢＨ_４（１０．８ｇ、２８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間攪拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５０．０ｍＬ）を５℃で加えることで反応混合物を反応停止し、混合物を５℃で０．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。次に、４回の同じ反応からの粗生成物を合わせた。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１から１：１）によって精製して、エチル２－ヒドロキシ－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（Ｉｎｔ－ＶＶ４）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.54 - 4.70 (m, 1H), 4.16 - 4.31 (m, 2H), 3.93 (dd, J = 6.0, 13 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 13 Hz, 1H), 2.75 - 2.90 (m, 1H), 2.39 - 2.63 (m, 4H), 2.01 - 2.13 (m, 1H), 1.83 (dd, J = 6, 14 Hz, 1H), 1.29 (t, J = 7 Hz, 3H).

【0184】

段階Ｅ：エチル（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロ－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（Ｉｎｔ－ＶＶ５）
エチル２－ヒドロキシ－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（Ｉｎｔ－ＶＶ４）のＤＣＭ（６００ｍＬ）中溶液に、Ｎ_２下に－７０℃でＤＡＳＴ（９０．７ｇ、５６３ｍｍｏｌ、７４．４ｍＬ）を滴下した。反応混合物を昇温させて２０℃とし、１６時間攪拌した。１０℃でＥｔＯＨ（５０．０ｍＬ）を加えることで反応停止し、次に水（３００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（２００ｍＬで２回）。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を６回の同じ反応から合わせ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１から１：１）によって精製した。ＨＣｌ改質剤（ＭｅＣＮ／水＋０．０５％ＨＣｌ改質剤）を用いる分取ＨＰＬＣによって、この取得物をさらに精製した。キラルＳＦＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ（５０ｍｍ×２５０ｍｍ、１０μｍ；条件０．１％ＮＨ_４ＯＨ／ＥｔＯＨ）を用いてラセミ混合物を分割して、エチル（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロ－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（Ｉｎｔ－ＶＶ５、ピーク２）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 5.16 - 5.43 (m, 1H), 4.14 - 4.27 (m, 3H), 3.06 - 3.26 (m, 1H), 2.57 - 2.85 (m, 3H), 2.38 - 2.50 (m, 1H), 2.07 - -2.30 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7 Hz, 3H).

【0185】

段階Ｆ：（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（Ｉｎｔ－ＶＶ６）
エチル（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロ－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（Ｉｎｔ－ＶＶ５）（８２．０ｇ、３８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中溶液を、０℃で窒素下にＬＡＨ（２１．７ｇ、５７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５２０ｍＬ）中混合物に加えた。反応混合物を昇温させて７０℃とし、３時間攪拌した。反応混合物を冷却して０℃とし、０℃で窒素下にＮａ_２ＳＯ_４・１０Ｈ_２Ｏを加えることで反応停止した。反応混合物を２０℃で０．５時間攪拌し、次に濾過した。フィルタケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し（６００ｍＬで５回）、濾液を無水Ｍｇ_２ＳＯ_４で脱水した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、残留物を得た。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ：メタノール＝１００：１から１０：１）によって精製して、（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（Ｉｎｔ－ＶＶ６）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 5.06 - 5.34 (m, 1H), 3.25 (s, 2H), 3.08 - 3.23 (m, 3H), 2.85 - 3.08 (m, 2H), 2.00 - 2.12 (m, 2H), 1.74 - 1.93 (m, 4H).

【0186】

４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール（Ｉｎｔ－ＨＨＨ５）

【化27】

【0187】

段階Ａ：１－ブロモ－５－フルオロ－２－ヨード－３－メチルベンゼン（Ｉｎｔ－ＨＨＨ１）
２－ブロモ－４－フルオロ－６－メチルアニリン（２００ｇ、０．９８３ｍｏｌ）をＭｅＣＮ（８００ｍＬ）に溶かした。得られた混合物を冷却して０℃とした。反応温度を０℃に維持しながら、濃ＨＣｌ（１２Ｍ、２４５ｍＬ）を反応混合物に加えた。反応温度を０℃に維持しながら、ＮａＮＯ_２（８１．１ｇ、１．１８ｍｏｌ当量）の水溶液（水４００ｍＬ）を反応混合物に滴下した。得られた混合物を０℃で０．５時間攪拌した。次に、０℃で、ＫＩ（１９５ｇ、１．１８ｍｏｌ）の水溶液（水４００ｍＬ）を、反応混合物に滴下した。得られた混合物を昇温させて室温とし、２０℃で１２時間攪拌した。この反応を、上記の条件を用いてさらに１バッチ繰り返した。その二つの反応バッチを合わせた。生成物混合物をＮａＯＨ水溶液によってｐＨ８～９に調節し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２．００リットルで２回）。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０から０：１）によって精製して、１－ブロモ－５－フルオロ－２－ヨード－３－メチルベンゼン（Ｉｎｔ－ＨＨＨ１）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.27 - 7.22 (m, 1H), 6.95 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H).

【0188】

段階Ｂ：１－ブロモ－５－フルオロ－３－メチル－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｉｎｔ－ＨＨＨ２）
１－ブロモ－５－フルオロ－２－ヨード－３－メチルベンゼン（Ｉｎｔ－ＨＨＨ１）（１００ｇ、０．３１７ｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５０リットル）に溶かした。この混合物に、２５℃でＣｕＩ（５１４ｇ、２．７０ｍｏｌ）及びメチル２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）アセテート（５１８ｇ、２．７０ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、６０℃で１２時間にわたり加熱攪拌した。この反応を、上記の条件を用いてさらに３バッチ繰り返した。その四つの反応バッチを合わせ、水（２４リットル）で反応停止した。その混合物を石油エーテルで抽出した（８．００リットルで２回）。合わせた有機相をブライン（４リットルで２回）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。脱水溶液を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、１－ブロモ－５－フルオロ－３－メチル－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｉｎｔ－ＨＨＨ２）を含む粗取得物を得て、それを精製せずに次の段階に直接用いた。

【0189】

段階Ｃ：２－ブロモ－６－フルオロ－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（Ｉｎｔ－ＨＨＨ３）
１－ブロモ－５－フルオロ－３－メチル－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｉｎｔ－ＨＨＨ２）（１００ｇ、０．３８２ｍｏｌ）を２－ＭｅＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶かした。反応混合物を冷却して－６５℃とした。－６５℃でその混合物に２Ｍ ＬＤＡ溶液（２１３ｍＬ、４２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を－６５℃で０．５時間攪拌した。この混合物に、－６５℃でＤＭＦ（３１．２ｇ、０．４２０ｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を－６５℃で２時間攪拌した。この反応を、上記の条件を用いてさらに２バッチ繰り返した。その三つの反応バッチを合わせた。１Ｍ ＨＣｌを用いることで反応混合物ｐＨを３～４に調節し、水相を２－ＭｅＴＨＦで抽出した（５００ｍＬで２回）。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して２－ブロモ－６－フルオロ－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（Ｉｎｔ－ＨＨＨ３）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

【0190】

段階Ｄ：４－ブロモ－６－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール（Ｉｎｔ－ＨＨＨ４）
２－ブロモ－６－フルオロ－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（Ｉｎｔ－ＨＨＨ３）（１００ｇ、０．３５１ｍｏｌ）をＴＨＦ（８００ｍＬ）に溶かした。この混合物に、２５℃でＮ_２Ｈ_４・Ｈ_２Ｏ（５３．７ｇ、１．０５ｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱し、６０℃で２時間攪拌した。生成物混合物を水（４００ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬで２回）。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。脱水溶液を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して残留物を得た。この反応を、上記の条件を用いてさらに２バッチ繰り返した。その三つの反応バッチを合わせた。得られた残留物を、１５℃で２時間にわたり、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で摩砕した。固体を濾過によって回収して、４－ブロモ－６－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール（Ｉｎｔ－ＨＨＨ４）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.61 - 10.20 (m, 1H), 8.20 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 2.67 - 2.63 (m, 3H).

【0191】

段階Ｅ：４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール（Ｉｎｔ－ＨＨＨ５）
４－ブロモ－６－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール（Ｉｎｔ－ＨＨＨ４）（６０．０ｇ、０．２１５ｍｏｌ）をＤＣＭ（２４０ｍＬ）及びＭｅＣＮ（２４０ｍＬ）に溶かした。その混合物に２０℃でＤＨＰ（２１．７ｇ、０．２５８ｍｏｌ）及びＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ（８．１８ｇ、０．０４３ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で１２時間攪拌した。生成物混合物に水（２００ｍＬ）を加えた。得られた混合物をＤＣＭで抽出した（２００ｍＬで２回）。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。脱水溶液を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０から０：１）によって精製して、４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール（Ｉｎｔ－ＨＨＨ５）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃- d) δ 8.12 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.69 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 4.09 - 3.94 (m, 1H), 3.81 - 3.69 (m, 1H), 2.69 - 2.63 (m, 3H), 2.56 - 2.43 (m, 1H), 2.19 - 2.14 (m, 1H), 2.12 - 2.04 (m, 1H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.71 - 1.63 (m, 1H).

【0192】

１，８－ジブロモ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン（Ｉｎｔ－Ｗ００２）

【化28】

【0193】

段階Ａ：２，４，５－トリブロモナフタレン－１－アミン（Ｉｎｔ－Ｗ００１）
５－ブロモナフタレン－１－アミン（６３ｇ、２８０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１２６０ｍＬ）中溶液に、０℃でＮＢＳ（１０６ｇ）を加えた。混合物を昇温させて室温とし、３時間攪拌した。反応混合物をＮａ_２ＳＯ_３（７５ｇ）のＨ_２Ｏ（３８０ｍＬ）中溶液及びＮａＨＣＯ_３（２４ｇ）のＨ_２Ｏ（１１００ｍＬ）中溶液で希釈し、１時間攪拌した。沈澱を濾過によって回収し、水で洗浄して、２，４，５－トリブロモナフタレン－１－アミン（Ｉｎｔ－Ｗ００１）（９７ｇ）を紫色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.99 (s, 1H), 7.97-7.95 (1H, m), 7.86-7.84 (1H, m), 7.31-7.29 (1H, m), 4.65 (2H, brs). LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ 379.9.

【0194】

段階Ｂ：１，８－ジブロモ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン（Ｉｎｔ－Ｗ００２）
２，４，５－トリブロモナフタレン－１－アミン（Ｉｎｔ－Ｗ００１）（６０ｇ、１６０ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（７８０ｍＬ）及びプロピオン酸（３００ｍＬ）中懸濁液に、０℃でＮａＮＯ_２（１１ｇ）を少量ずつ加え、反応混合物を２０分間攪拌した。反応混合物を０℃でＨ_２Ｏ（１８００ｍＬ）で希釈し、１時間攪拌した。得られたスラリーを濾過し、固体をＨ_２Ｏで洗浄して４，５－ジブロモ－２－ヒドロキシナフタレン－１－ジアゾニウムを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。

【0195】

４，５－ジブロモ－２－ヒドロキシナフタレン－１－ジアゾニウムのＥｔＯＨ（１６００ｍＬ）中懸濁液に０℃でＮａＢＨ_４（１５ｇ）を少量ずつ加え、反応混合物を３０分攪拌した。混合物を昇温させて室温とし、終夜攪拌した。反応混合物を冷却して０℃とし、水（１５００ｍＬ）及び５Ｍ ＨＣｌ水溶液（７９ｍＬ）で希釈した。混合物を溶媒留去してＥｔＯＨを除去し、ＣＨＣｌ_３で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下に溶媒留去して４，５－ジブロモナフタレン－２－オールを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。

【0196】

４，５－ジブロモナフタレン－２－オールのＣＨ_２Ｃｌ_２（９００ｍＬ）中溶液に、０℃でｉ－Ｐｒ_２ＮＥｔ（１７０ｍＬ）及びＭＯＭＣｌ（３６ｍ）を加えた。室温で１時間攪拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ_３で希釈した。有機相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、溶媒留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１，８－ジブロモ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン（Ｉｎｔ－Ｗ００２）（１７．４ｇ）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.82 (dd, J = 1.3, 7.4 Hz, 1H), 7.75 - 7.71 (m, 2H), 7.41 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.53 (s, 3H).

【0197】

実施例１：（４－（アゼパン－１－イル）－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（３－ヒドロキシ－８－ヨードナフタレン－１－イル）メタノン（実施例１）

【化29】

【0198】

（２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－４－ヒドロキシ－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（３－ヒドロキシ－８－ヨードナフタレン－１－イル）メタノン・２塩酸塩（Ｉｎｔ－Ｌ００４）（１５．０ｍｇ、０．０２３７ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホニルクロライド（９．９ｍｇ、０．０５２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）中混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０３２ｍＬ、０．１８９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で０．５時間攪拌した。混合物にヘキサメチレンイミン（０．０１０７ｍＬ、０．０９４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で１時間攪拌した。次に、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、０．４ｍＬ）を混合物に加え、混合物を７０℃でさらに１時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）で希釈し、生成物混合物を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水＋０．１％ギ酸）によって精製して、（４－（アゼパン－１－イル）－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（３－ヒドロキシ－８－ヨードナフタレン－１－イル）メタノン（実施例１）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋６４２。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.2 (s, 1H), 8.03-7.98 (m, 1H), 7.87-7.82 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.16-7.10 (m, 2H), 4.98 (br s, 1H), 4.70-4.45 (m, 2H), 4.19-4.00 (m, 4H), 3.70-3.62 (m, 1H), 2.35-2.18 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.83-1.70 (m, 2H), 1.60-1.34 (m, 8H), 0.59-0.56 (m, 2H), 0.54-0.51 (m, 2H).

【0199】

（２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－４－ヒドロキシ－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（３－ヒドロキシ－８－ヨードナフタレン－１－イル）メタノン・２塩酸塩（Ｉｎｔ－Ｌ００４）又は（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メタノール及び相当するアミンを用い、実施例１と同様の経路によって、以下の表中の化合物を合成した。

【0200】

表１

【表1】

【0201】

実施例８２：（４－（３－アミノ－５－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（３－ヒドロキシ－８－ヨードナフタレン－１－イル）メタノン（実施例８２）

【化30】

【0202】

ｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－６－（３－ヒドロキシ－８－ヨード－１－ナフトイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル）カーバメート（実施例６７）（３０ｍｇ、０．０３９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、混合物を１時間攪拌した。トリフルオロ酢酸を減圧下に除去し、残留物をフラッシュＮＨ－シリカゲルクロマトグラフィー（０％から５０％、メタノール勾配／酢酸エチル）によって精製して、（４－（３－アミノ－５－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（３－ヒドロキシ－８－ヨードナフタレン－１－イル）メタノン（実施例８２）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋６５９。

【0203】

実施例８３：Ｎ－（１－（２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－６－（３－ヒドロキシ－８－ヨード－１－ナフトイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（実施例８３）

【化31】

【0204】

１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（３．０ｍｇ、０．０２３７ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（２．９ｍｇ、０．０１８９ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（３．６ｍｇ、０．０１８９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．００６ｍＬ、０．０３１６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）中混合物に、（４－（３－アミノ－５－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（３－ヒドロキシ－８－ヨードナフタレン－１－イル）メタノン（実施例８２）（１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で５時間攪拌した。混合物をＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）で希釈し、生成物混合物を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水＋０．１％ギ酸）によって精製して、Ｎ－（１－（２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－６－（３－ヒドロキシ－８－ヨード－１－ナフトイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（実施例８３）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋７６７。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.3 (s, 1H), 8.49-8.13 (m, 1H), 8.04-7.96 (m, 1H), 7.89-7.78 (m, 1H), 7.47-7.39 (m, 1H), 7.30-7.20 (m, 1H), 7.18-7.05 (m, 2H), 6.84-6.66 (m, 1H), 5.15-4.52 (m, 2H), 4.28-3.65 (m, 7H), 3.64-3.12 (m, 10H) 2.25-2.18 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.93-1.43 (m, 1H), 0.61-0.48 (m, 2H), 0.40-0.30 (m, 2H)

【0205】

実施例８４－１：（２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－４－（２－メチルアゼパン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（３－ヒドロキシ－８－ヨードナフタレン－１－イル）メタノン（実施例８４－１）

【化32】

【0206】

段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－４－（２－メチルアゼパン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（Ｉｎｔ－８４ａ）
ｔｅｒｔ－ブチル２，４－ジクロロ－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（３．８８ｇ、１３．４ｍｏｌ）及び２－メチルアゼパン塩酸塩（２．００ｇ、１３．４ｍｏｌ）のＤＭＥ（３０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それにＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６．８２ｍＬ、４０．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を昇温させて５０℃とし、５時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、酢酸エチルで希釈した。希釈した混合物を水で洗浄し、混合物を減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０％から４０％、酢酸エチル勾配／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－４－（２－メチルアゼパン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（Ｉｎｔ－８４ａ）（３．５２ｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋３６７、３６９。

【0207】

段階Ｂ：キラルＨＰＬＣによるｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－４－（２－メチルアゼパン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（Ｉｎｔ－８４ａ－１ピーク１及びＩｎｔ－８４ａ－２ピーク２）
ラセミ体ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－４－（２－メチルアゼパン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（Ｉｎｔ－８４ａ）をキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ａｒｔ ＳＢ ４．６ｍｍφ（ＹＭＣ）、ヘキサン／ＥｔＯＨ０．１％ジエチルアミン）によって分離して、ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－４－（２－メチルアゼパン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（Ｉｎｔ－８４ａ－１、第１の溶出）：ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋３６７、３６９及びｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－４－（２－メチルアゼパン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（Ｉｎｔ－８４ａ－２、第２の溶出）：ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋３６７、３６９を得た。

【0208】

段階Ｃ：Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（１－（（（４－（２－メチルアゼパン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メタンアミン（Ｉｎｔ－８４ｂ）
ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－４－（２－メチルアゼパン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（Ｉｎｔ－８４ａ－２ピーク２、第２の溶出）（３６０ｍｇ、０．９８１ｍｍｏｌ）、（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メタノール（２５４ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、ジクロロ［９，９－ジメチル－４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン］パラジウム（ＩＩ）（７４ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中混合物に炭酸セシウム（９５９ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を昇温させて１３０℃とし、３時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０％から２５％、メタノール勾配／クロロホルム）によって精製して、カップリング生成物を得た。カップリング生成物のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、混合物を１時間攪拌した。トリフルオロ酢酸を減圧下に除去し、残留物をフラッシュＮＨ－シリカゲルクロマトグラフィー（０％から５０％、メタノール勾配／酢酸エチル）によって精製して、Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（１－（（（４－（２－メチルアゼパン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メタンアミン（Ｉｎｔ－８４ｂ）（１８０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋３６０。

【0209】

段階Ｄ：実施例８４－１：（２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－４－（２－メチルアゼパン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（３－ヒドロキシ－８－ヨードナフタレン－１－イル）メタノン（実施例８４）
３－ヒドロキシ－８－ヨード－１－ナフトエ酸（Ｉｎｔ－Ｔ００２）（１０５ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（５１ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（６４ｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．８３４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中混合物に、Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（１－（（（４－（２－メチルアゼパン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メタンアミン（Ｉｎｔ－８４ｂ）（１００ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で２時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、希釈混合物を水で洗浄し、混合物を減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュＮＨ－シリカゲルクロマトグラフィー（０％から６０％、メタノール勾配／酢酸エチル）によって精製して、（２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－４－（２－メチルアゼパン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（３－ヒドロキシ－８－ヨードナフタレン－１－イル）メタノン（実施例８４－１）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋６５６。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.3 (s, 1H), 8.02-7.98 (m, 1H), 7.88-7.80 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.19-7.09 (m, 2H), 5.15-5.04 (m, 1H), 4.96-4.88 (m, 1H), 4.70-4.38 (m, 1H), 4.22-4.00 (m, 5H), 3.21-2.80 (m, 3H), 2.26-2.10 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.85-0.90 (m, 8H), 0.59-0.50 (m, 2H), 0.39-0.31 (m, 2H).

【0210】

実施例８４－２：（３－ヒドロキシ－８－ヨードナフタレン－１－イル）（２－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）－４－（２－メチルアゼパン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）メタノン（実施例８４－２）

【化33】

【0211】

段階Ａ：（１－（（（４－（２－メチルアゼパン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メタノール（Ｉｎｔ－８４ｃ－１）
ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－４－（２－メチルアゼパン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（Ｉｎｔ－８４ａ）（１．５０ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）、１，１－ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン（１．２５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓＰｄＧ３（１７１ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中混合物に、炭酸セシウム（４．００ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を昇温させて１１０℃とし、１５分間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（４０％から８０％、酢酸エチル勾配／ヘキサン）によって精製して、カップリング生成物を得た。カップリング生成物のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液にトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、混合物を１時間攪拌した。トリフルオロ酢酸を減圧下に除去し、残留物をフラッシュＮＨ－シリカゲルクロマトグラフィー（０％から５０％、メタノール勾配／酢酸エチル）によって精製して、（１－（（（４－（２－メチルアゼパン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メタノール（Ｉｎｔ－８４ｃ－１）（１．３６ｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋３３３。

【0212】

段階Ｂ：（３－ヒドロキシ－８－ヨードナフタレン－１－イル）（２－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）－４－（２－メチルアゼパン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）メタノン（実施例８４－２）
３－ヒドロキシ－８－ヨード－１－ナフトエ酸（Ｉｎｔ－Ｔ００２）（１．５４ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（７５１ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（９４１ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．０９ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中混合物に（１－（（（４－（２－メチルアゼパン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メタノール（Ｉｎｔ－８４ｃ－１）（１．３６ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、希釈混合物を水で洗浄し、混合物を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に懸濁させ、固体を濾過し、真空乾燥して、（３－ヒドロキシ－８－ヨードナフタレン－１－イル）（２－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）－４－（２－メチルアゼパン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）メタノン（実施例８４－２）（１．４５ｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋６２９。

【0213】

実施例８５：（３－ヒドロキシ－８－ヨードナフタレン－１－イル）（２－（（１－（（（Ｒ）－３－メトキシピペリジン－１－イル）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－４－（２－メチルアゼパン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）メタノン（実施例８５）

【化34】

【0214】

（３－ヒドロキシ－８－ヨードナフタレン－１－イル）（２－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）－４－（２－メチルアゼパン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）メタノン（実施例８４－２）（２０．０ｍｇ、０．０３１８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２７ｍＬ、０．１５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）中混合物に、０℃でエタンスルホニルクロライド（１２．３ｍｇ、０．０９５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で０．５時間攪拌した。混合物に（Ｒ）－３－メトキシピペリジン（１８．３ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で１時間攪拌した。次に、混合物にメタノール（０．１ｍＬ）及びＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、０．２ｍＬ）を加え、混合物を７０℃でさらに０．５時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、ＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）で希釈し、生成物混合物を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水＋０．１％ギ酸）によって精製して、（３－ヒドロキシ－８－ヨードナフタレン－１－イル）（２－（（１－（（（Ｒ）－３－メトキシピペリジン－１－イル）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－４－（２－メチルアゼパン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）メタノン（実施例８５）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋７２６。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.2 (s, 1H), 8.04-7.98 (m, 1H) 7.88-7.82 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.19-7.09 (m, 2H), 5.15-5.03 (m, 1H), 4.98-4.87 (m, 1H), 4.70-4.35 (m, 2H) 4.21-3.99 (m, 5H), 3.23 (s, 1.5H), 3.28 (s, 1.5H), 3.15-2.78 (m, 2H), 2.31-2.11(m, 2H), 2.00-0.95 (m, 24H), 0.61-0.51 (m, 2H), 0.40-0.31 (m, 2H).

【0215】

実施例８４－２及び相当するアミンを用い、実施例８５と同様の経路によって、以下の表中の化合物を合成した。

【0216】

表２

【表2】

【0217】

実施例８４－２ａ：（Ｒ）－（３－ヒドロキシ－８－ヨードナフタレン－１－イル）（２－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）－４－（２－メチルアゼパン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）メタノン（実施例８４－２ａ）

【化35】

【0218】

段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－クロロ－４－（２－メチルアゼパン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（Ｉｎｔ－８４ａ－３）
ｔｅｒｔ－ブチル２，４－ジクロロ－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（２．１３ｇ、７．３５ｍｏｌ）及び（Ｒ）－２－メチルアゼパン塩酸塩（１．００ｇ、６．６８ｍｏｌ）のＤＭＥ（２０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それにＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．４１ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を昇温させて６０℃とし、４時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、酢酸エチルで希釈した。希釈した混合物を水で洗浄し、混合物を減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０％から４０％、酢酸エチル勾配／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－クロロ－４－（２－メチルアゼパン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（Ｉｎｔ－８４ａ－３）（１．９２ｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋３６７、３６９。

【0219】

段階Ｂ：（Ｒ）－（１－（（（４－（２－メチルアゼパン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メタノール（Ｉｎｔ－８４ｃ－２）
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－クロロ－４－（２－メチルアゼパン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（Ｉｎｔ－８４ａ－３）（９２０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、１，１－ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン（７６８ｍｇ、７．５２ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓＰｄＧ３（５２．４ｍｇ、０．０６２７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中混合物に、炭酸セシウム（２．４５ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を昇温させて１１０℃とし、３０分攪拌した。混合物を冷却して室温とし、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（４０％から８０％、酢酸エチル勾配／ヘキサン）によって精製して、カップリング生成物を得た。カップリング生成物のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液にトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、混合物を１時間攪拌した。トリフルオロ酢酸を減圧下に除去し、残留物をフラッシュＮＨ－シリカゲルクロマトグラフィー（０％から５０％、メタノール勾配／酢酸エチル）によって精製して、（Ｒ）－（１－（（（４－（２－メチルアゼパン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メタノール（Ｉｎｔ－８４ｃ－２）（５００ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋３３３。

【0220】

段階Ｃ：（Ｒ）－（３－ヒドロキシ－８－ヨードナフタレン－１－イル）（２－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）－４－（２－メチルアゼパン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）メタノン（実施例８４－２ａ）
３－ヒドロキシ－８－ヨード－１－ナフトエ酸（Ｉｎｔ－Ｔ００２）（４７１ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（２３０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（２８８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．６４ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中混合物に、（Ｒ）－（１－（（（４－（２－メチルアゼパン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メタノール（Ｉｎｔ－８４ｃ－２）（４１６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、希釈混合物を水で洗浄し、混合物を減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュＮＨ－シリカゲルクロマトグラフィー（０％から１００％、酢酸エチル勾配／ヘキサン）によって精製して、（Ｒ）－（３－ヒドロキシ－８－ヨードナフタレン－１－イル）（２－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）－４－（２－メチルアゼパン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）メタノン（実施例８４－２ａ）（５８０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋６２９。

【0221】

実施例９３：（Ｒ）－（３－ヒドロキシ－８－ヨードナフタレン－１－イル）（２－（（１－（（４－メトキシピペリジン－１－イル）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－４－（２－メチルアゼパン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）メタノン（実施例９３）

【化36】

【0222】

（Ｒ）－（３－ヒドロキシ－８－ヨードナフタレン－１－イル）（２－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）－４－（２－メチルアゼパン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）メタノン（実施例８４－２ａ）及び４－メトキシピペリジンを用い、実施例８５と同様の手順によって実施例９３を合成した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋７２６。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.3 (s, 1H), 8.03-7.98 (m, 1H), 7.87-7.82 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.19-7.09 (m, 2H), 5.18-5.04 (m, 1H), 4.96-4.88 (m, 1H), 4.69-4.35 (m, 2H), 4.22-4.00 (m, 4H), 3.21 (s, 1.5H), 3.19 (s, 1.5H), 2.80-2.65 (m, 2H), 2.38-2.15 (m, 2H), 2.10-0.95 (m, 19H), 0.59-0.50 (m, 2H), 0.39-0.30 (m, 2H).

【0223】

実施例９４：（Ｒ）－（２－（（１－（（１，４－オキシアゼパン－４－イル）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－４－（２－メチルアゼパン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（３－ヒドロキシ－８－ヨードナフタレン－１－イル）メタノン（実施例９４）

【化37】

【0224】

（Ｒ）－（３－ヒドロキシ－８－ヨードナフタレン－１－イル）（２－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）－４－（２－メチルアゼパン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）メタノン（実施例８４－２Ａ）及び１，４－オキシアゼパンを用い、実施例８５と同様の手順によって実施例９４を合成した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋７１２。

【0225】

実施例９５：（Ｒ）－（４－（３－ヒドロキシ－３－メチルピペリジン－１－イル）－２－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（３－ヒドロキシ－８－ヨードナフタレン－１－イル）メタノン（実施例９５）

【化38】

【0226】

段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－クロロ－４－（３－ヒドロキシ－３－メチルピペリジン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（Ｉｎｔ－９５ａ）
ｔｅｒｔ－ブチル２，４－ジクロロ－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（９００ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－３－メチルピペリジン－３－オール塩酸塩（４７０ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５．０ｍＬ）中溶液に、室温でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．６２ｍＬ、９．３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４０分間攪拌後、Ｈ_２Ｏを加えることで反応停止した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０％から１００％、ＥｔＯＡｃ勾配／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－クロロ－４－（３－ヒドロキシ－３－メチルピペリジン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（Ｉｎｔ－９５ａ）（１．１２ｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋３６９、３７１。

【0227】

段階Ｂ：（Ｒ）－１－（２－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペリジン－３－オール（Ｉｎｔ－９５ｂ）
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－クロロ－４－（３－ヒドロキシ－３－メチルピペリジン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（Ｉｎｔ－９５ａ）（５０．０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、シクロプロパン－１，１－ジイルジメタノール（４１．５ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓＰｄＧ３（３．４０ｍｇ、０．００４０７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（０．７ｍＬ）中溶液に、室温で炭酸セシウム（１３２ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１時間攪拌後、反応混合物を冷却して室温とし、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、Ｈ_２Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、カップリング生成物を得た。カップリング生成物のジクロロメタン（２．６ｍＬ）中溶液にトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュＮＨ－シリカゲルクロマトグラフィー（０％から５０％、ＭｅＯＨ勾配／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（Ｒ）－１－（２－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペリジン－３－オール（Ｉｎｔ－９５ｂ）（３７．５ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋３３５。

【0228】

段階Ｃ：実施例９５（Ｒ）－（４－（３－ヒドロキシ－３－メチルピペリジン－１－イル）－２－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（３－ヒドロキシ－８－ヨードナフタレン－１－イル）メタノン（実施例９５）
（Ｒ）－１－（２－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペリジン－３－オール（Ｉｎｔ－９５ｂ）（３７．５ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、３－ヒドロキシ－８－ヨード－１－ナフトエ酸（Ｉｎｔ－Ｔ００２）（３８．７ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（２３．６ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１８．９ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．２ｍＬ）中溶液に、室温でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０９７７ｍＬ、０．５６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５時間攪拌後、Ｈ_２Ｏを加えることで反応停止した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュＮＨ－シリカゲルクロマトグラフィー（０％から５０％、ＭｅＯＨ勾配／ＥｔＯＡｃ）及び逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水＋０．１％ギ酸）によって精製して、（Ｒ）－（４－（３－ヒドロキシ－３－メチルピペリジン－１－イル）－２－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（３－ヒドロキシ－８－ヨードナフタレン－１－イル）メタノン（実施例９５）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋６３１。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.3-10.2 (m, 1H), 8.02-7.96 (m, 1H), 7.87-7.80 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.16-7.08 (m, 2H), 5.06-4.83 (m, 1H), 4.68-4.34 (m, 4H), 4.26-3.96 (m, 4H), 3.90-3.64 (m, 1H), 3.57-3.44 (m, 1H), 3.25-2.96 (m, 2H), 1.85-1.38 (m, 4H), 1.13 (s, 3H), 0.80 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 0.52-0.39 (m, 4H).

【0229】

実施例９６：（Ｒ）－（４－（３－ヒドロキシ－３－メチルピペリジン－１－イル）－２－（（１－（ピペリジン－１－イルメチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（３－ヒドロキシ－８－ヨードナフタレン－１－イル）メタノン（実施例９６）

【化39】

【0230】

（Ｒ）－（４－（３－ヒドロキシ－３－メチルピペリジン－１－イル）－２－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（３－ヒドロキシ－８－ヨードナフタレン－１－イル）メタノン（実施例９５）（１０．０ｍｇ、０．０１５９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（０．３ｍＬ）中溶液に、５℃でエタンスルホニルクロライド（０．００３３３ｍＬ、０．０３５２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０１１１ｍＬ、０．０７９３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５℃で１時間攪拌後、反応混合物にピペリジン（０．００７８３ｍＬ、０．０７９３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７５℃で２時間攪拌後、混合物に２．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．２ｍＬ）を加え、混合物を７５℃で３０分攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）で希釈し、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水＋０．１％ギ酸）によって精製して、（Ｒ）－（４－（３－ヒドロキシ－３－メチルピペリジン－１－イル）－２－（（１－（ピペリジン－１－イルメチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（３－ヒドロキシ－８－ヨードナフタレン－１－イル）メタノン（実施例９６）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋６９８．
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.3 (s, 1H), 8.02-7.96 (m, 1H), 7.87-7.80 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.16-7.08 (m, 2H), 5.06-4.82 (m, 1H), 4.70-4.33 (m, 3H), 4.19-3.96 (m,4H), 3.87-3.65 (m, 1H), 2.39-2.13 (m, 6H), 1.84-1.25 (m, 11H), 1.13 (s, 3H), 0.80 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 0.60-0.46 (m, 2H), 0.38-0.27 (m, 2H).

【0231】

実施例９５及び相当するアミンを用い、実施例９６と同様の経路によって、以下の表中の化合物を合成した。

【0232】

表３

【表3】

【0233】

（Ｒ）－（３－ヒドロキシ－８－ヨードナフタレン－１－イル）（２－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）－４－（３－メチル－３－（（トリメチルシリル）オキシ）ピペリジン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）メタノン（Ｉｎｔ－１０８ｅ）

【化40】

【0234】

段階Ａ：ベンジル（Ｒ）－２－クロロ－４－（３－ヒドロキシ－３－メチルピペリジン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（Ｉｎｔ－１０８ａ）
ベンジル２，４－ジクロロ－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－３－メチルピペリジン－３－オール塩酸塩（１４０ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５．０ｍＬ）中溶液に、室温でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４５０ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分攪拌後、Ｈ_２Ｏを加えることで反応停止した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０％から５０％、ＥｔＯＡｃ勾配／ヘキサン）によって精製して、ベンジル（Ｒ）－２－クロロ－４－（３－ヒドロキシ－３－メチルピペリジン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（Ｉｎｔ－１０８ａ）（３５７ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋４０３、４０５。

【0235】

段階Ｂ：ベンジル（Ｒ）－２－クロロ－４－（３－メチル－３－（（トリメチルシリル）オキシ）ピペリジン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（Ｉｎｔ－１０８ｂ）
ベンジル（Ｒ）－２－クロロ－４－（３－ヒドロキシ－３－メチルピペリジン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（Ｉｎｔ－１０８ａ）（３５７ｍｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）中溶液に、室温でイミダゾール（１２１ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）及びクロロトリメチルシラン（０．３４０ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５時間攪拌後、Ｈ_２Ｏを加えることで反応停止した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０％から４０％、ＥｔＯＡｃ勾配／ヘキサン）によって精製して、ベンジル（Ｒ）－２－クロロ－４－（３－メチル－３－（（トリメチルシリル）オキシ）ピペリジン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（Ｉｎｔ－１０８ｂ）（３７５ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋４７５、４７７。

【0236】

段階Ｃ：（Ｒ）－（１－（（（４－（３－メチル－３－（（トリメチルシリル）オキシ）ピペリジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メタノール（Ｉｎｔ－１０８ｃ）及び（Ｒ）－（１－（（（４－（３－メチル－３－（（トリメチルシリル）オキシ）ピペリジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチルアセテート（Ｉｎｔ－１０８ｄ）
ベンジル（Ｒ）－２－クロロ－４－（３－メチル－３－（（トリメチルシリル）オキシ）ピペリジン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（Ｉｎｔ－１０８ｂ）（３７５ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）、シクロプロパン－１，１－ジイルジメタノール（２４２ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓＰｄＧ３（１９．８ｍｇ、０．０２３６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）中溶液に、室温で炭酸セシウム（７７１ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１時間攪拌後、反応混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュＮＨ－シリカゲルクロマトグラフィー（５０％から１００％、ＥｔＯＡｃ勾配／ヘキサン）によって精製して、カップリング生成物を得た。

【0237】

カップリング生成物のエタノール（２０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（２７７ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物のＨ_２ガスパージ及び真空を３回行い、室温で１時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュＮＨ－シリカゲルクロマトグラフィー（０％から３０％、ＭｅＯＨ勾配／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（Ｒ）－（１－（（（４－（３－メチル－３－（（トリメチルシリル）オキシ）ピペリジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メタノール（Ｉｎｔ－１０８ｃ）（４０．５ｍｇ）：ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋４０７及び（Ｒ）－（１－（（（４－（３－メチル－３－（（トリメチルシリル）オキシ）ピペリジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチルアセテート（Ｉｎｔ－１０８ｄ）（１０５ｍｇ）：ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋４４９を得た。

【0238】

段階Ｄ：（Ｒ）－（３－ヒドロキシ－８－ヨードナフタレン－１－イル）（２－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）－４－（３－メチル－３－（（トリメチルシリル）オキシ）ピペリジン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）メタノン（Ｉｎｔ－１０８ｅ）
（Ｒ）－（１－（（（４－（３－メチル－３－（（トリメチルシリル）オキシ）ピペリジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メタノール（Ｉｎｔ－１０８ｃ）（４０．５ｍｇ、０．０９９６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－（１－（（（４－（３－メチル－３－（（トリメチルシリル）オキシ）ピペリジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチルアセテート（Ｉｎｔ－１０８ｄ）（１０５ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、３－ヒドロキシ－８－ヨード－１－ナフトエ酸（Ｉｎｔ－Ｔ００２）（１１５ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（６９．３ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５７．０ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．４ｍＬ）中溶液に、室温でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１７４ｍＬ、０．９９９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌後、反応混合物にＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）及び２．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２０分間攪拌後、２．０Ｍ ＨＣｌ水溶液（１．０ｍＬ）を加えることで反応停止した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュＮＨ－シリカゲルクロマトグラフィー（０％から４０％、ＭｅＯＨ勾配／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（Ｒ）－（３－ヒドロキシ－８－ヨードナフタレン－１－イル）（２－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）－４－（３－メチル－３－（（トリメチルシリル）オキシ）ピペリジン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）メタノン（Ｉｎｔ－１０８ｅ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋７０３。

【0239】

実施例１０８：（Ｒ）－（４－（３－ヒドロキシ－３－メチルピペリジン－１－イル）－２－（（１－（（４－メトキシピペリジン－１－イル）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（３－ヒドロキシ－８－ヨードナフタレン－１－イル）メタノン（実施例１０８）

【化41】

【0240】

（Ｒ）－（３－ヒドロキシ－８－ヨードナフタレン－１－イル）（２－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）－４－（３－メチル－３－（（トリメチルシリル）オキシ）ピペリジン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）メタノン（Ｉｎｔ－１０８ｅ）（２２．０ｍｇ、０．０３１３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（０．４ｍＬ）中溶液に、５℃でエタンスルホニルクロライド（０．００８９０ｍＬ、０．０９３９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０２２０ｍＬ、０．１５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５℃で１５分間攪拌後、反応混合物に４－メトキシピペリジン（０．０１９４ｍＬ、０．１５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で３時間攪拌後、混合物に２．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．１ｍＬ）を加え、混合物を６０℃で３０分攪拌した。反応混合物に６．０Ｍ ＨＣｌ水溶液（０．１ｍＬ）を加え、反応液を６０℃で１０分間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）で希釈し、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水＋０．１％ギ酸）によって精製して、（Ｒ）－（４－（３－ヒドロキシ－３－メチルピペリジン－１－イル）－２－（（１－（（４－メトキシピペリジン－１－イル）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（３－ヒドロキシ－８－ヨードナフタレン－１－イル）メタノン（実施例１０８）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋７２８。

【0241】

Ｉｎｔ－１０８ｅ及び相当するアミンを用い、実施例１０８と同様の経路によって、以下の表中の化合物を合成した。

【0242】

表４

【表4】

【0243】

実施例１１２：（２－（（１－（（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－４－（（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルピペリジン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（３－ヒドロキシ－８－ヨードナフタレン－１－イル）メタノン（実施例１１２）

【化42】

【0244】

段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（１－（（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－４－（（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルピペリジン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（Ｉｎｔ－１１２ａ）
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－クロロ－４－（３－ヒドロキシ－３－メチルピペリジン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（Ｉｎｔ－９５ａ）（１００ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－（１－（（３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）シクロプロピル）メタノール（９３．９ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓＰｄＧ３（６．８０ｍｇ、０．００８１３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）中溶液に、室温で炭酸セシウム（２６５ｍｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で３時間攪拌後、反応混合物を冷却して室温とし、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュＮＨ－シリカゲルクロマトグラフィー（５０％から１００％、ＥｔＯＡｃ勾配／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（１－（（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－４－（（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルピペリジン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（Ｉｎｔ－１１２ａ）（１５６ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋５０６。

【0245】

段階Ｂ：実施例１１２（２－（（１－（（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－４－（（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルピペリジン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（３－ヒドロキシ－８－ヨードナフタレン－１－イル）メタノン（実施例１１２）
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（１－（（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－４－（（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルピペリジン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（Ｉｎｔ－１１２ａ）（１３７ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３．０ｍＬ）中溶液にＨＣｌの４．０Ｍジオキサン溶液（０．６８ｍＬ）を加えた。混合物を室温で４日間攪拌後、反応混合物を減圧下に濃縮して、アミン生成物を得た。

【0246】

アミン生成物、３－ヒドロキシ－８－ヨード－１－ナフトエ酸（Ｉｎｔ－Ｔ００２）（９３．７ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（５７．２ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４５．７ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）中溶液に、室温でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４７２ｍＬ、２．７１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２４時間攪拌後、Ｈ_２Ｏを加えることで反応停止した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水＋０．１％ギ酸）によって精製して、（２－（（１－（（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－４－（（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルピペリジン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（３－ヒドロキシ－８－ヨードナフタレン－１－イル）メタノン（実施例１１２）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋７０２。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.3 (s, 1H), 8.02-7.96 (m, 1H), 7.87-7.80 (m, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.16-7.07 (m, 2H), 5.26-4.83 (m, 2H), 4.68-4.33 (m, 2H), 4.20-3.93 (m, 4H), 3.87-3.65 (m, 1H), 2.87-2.68 (m, 2H), 2.34-2.22 (m, 2H), 2.16-1.95 (m, 1H), 1.91-1.70 (m, 2H), 1.68-1.40 (m, 3H), 1.34-1.20 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 0.89-0.75 (m, 3H), 0.60-0.47 (m, 2H), 0.45-0.31 (m, 2H).

【0247】

Ｉｎｔ－９５ａ及び相当するアミノアルコールを用い、実施例１１２と同様の経路によって、以下の表中の化合物を合成した。

【0248】

表５

【表5】

【0249】

実施例１１７：（２－（（（Ｒ）－２，２－ジフルオロ－１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）－４－（（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルピペリジン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（３－ヒドロキシ－８－ヨードナフタレン－１－イル）メタノン（実施例１１７）

【化43】

【0250】

段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（Ｒ）－１－（（ベンジルオキシ）メチル）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）メトキシ）－４－（（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルピペリジン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（Ｉｎｔ－１１７ａ）
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－クロロ－４－（３－ヒドロキシ－３－メチルピペリジン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（Ｉｎｔ－９５ａ）（４００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－（１－（（ベンジルオキシ）メチル）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）メタノール（Ｉｎｔ－ＵＵ５－２）（３７１ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓＰｄＧ３（２７．２ｍｇ、０．０３２５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）中溶液に、室温で炭酸セシウム（１．０６ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で６時間攪拌後、反応混合物を冷却して室温とし、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１０％から１００％、ＥｔＯＡｃ勾配／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（Ｒ）－１－（（ベンジルオキシ）メチル）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）メトキシ）－４－（（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルピペリジン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（Ｉｎｔ－１１７ａ）（４６６ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋５６１。

【0251】

段階Ｂ：（Ｒ）－１－（２－（（（Ｒ）－２，２－ジフルオロ－１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペリジン－３－オール（Ｉｎｔ－１１７ｂ）
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（Ｒ）－１－（（ベンジルオキシ）メチル）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）メトキシ）－４－（（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルピペリジン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（Ｉｎｔ－１１７ａ）（４６６ｍｇ、０．８３０ｍｍｏｌ）のエタノール（５．０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（４００ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物のＨ_２ガスパージ及び真空を３回行い、室温で２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮した。得られた生成物のジクロロメタン（８．０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１．６ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュＮＨ－シリカゲルクロマトグラフィー（０％から５０％、ＭｅＯＨ勾配／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（Ｒ）－１－（２－（（（Ｒ）－２，２－ジフルオロ－１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペリジン－３－オール（Ｉｎｔ－１１７ｂ）（２５９ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋３７１。

【0252】

段階Ｃ：実施例１１７（２－（（（Ｒ）－２，２－ジフルオロ－１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）－４－（（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルピペリジン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（３－ヒドロキシ－８－ヨードナフタレン－１－イル）メタノン（実施例１１７）
（Ｒ）－１－（２－（（（Ｒ）－２，２－ジフルオロ－１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペリジン－３－オール（Ｉｎｔ－１１７ｂ）（２５９ｍｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）、３－ヒドロキシ－８－ヨード－１－ナフトエ酸（Ｉｎｔ－Ｔ００２）（２４１ｍｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１４７ｍｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１１８ｍｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７．０ｍＬ）中溶液に、室温でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．６０９ｍＬ、３．４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で９時間攪拌後、Ｈ_２Ｏを加えることで反応停止した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュＮＨ－シリカゲルクロマトグラフィー（０％から５０％、ＭｅＯＨ勾配／ＥｔＯＡｃ）及び逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水＋０．１％ギ酸）によって精製して、（２－（（（Ｒ）－２，２－ジフルオロ－１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）－４－（（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルピペリジン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（３－ヒドロキシ－８－ヨードナフタレン－１－イル）メタノン（実施例１１７）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋６６７。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.3 (s, 1H), 8.02-7.96 (m, 1H), 7.87-7.80 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.17-7.07 (m, 2H), 5.10-4.84 (m, 2H), 4.71-4.48 (m, 2H), 4.48-4.30 (m, 2H), 4.27-4.11 (m, 2H), 4.08-3.67 (m, 1H), 3.62-3.49 (m, 2H), 3.10-2.98 (m, 1H), 1.86-1.24 (m, 7H), 1.14 (s, 3H), 0.86-0.76 (m, 1H).

【0253】

実施例１１８：（２－（（（Ｒ）－１－（（ジメチルアミノ）メチル）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）メトキシ）－４－（（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルピペリジン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（３－ヒドロキシ－８－ヨードナフタレン－１－イル）メタノン（実施例１１８）

【化44】

【0254】

（２－（（（Ｒ）－２，２－ジフルオロ－１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）－４－（（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルピペリジン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（３－ヒドロキシ－８－ヨードナフタレン－１－イル）メタノン（実施例１１７）（２９．１ｍｇ、０．０４３７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（０．４５ｍＬ）中溶液に、５℃でエタンスルホニルクロライド（０．００８６９ｍＬ、０．０９１７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０６１４ｍＬ、０．４３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５℃で１５分間攪拌後、反応混合物に２．０Ｍ ジメチルアミンのＴＨＦ溶液（０．２２０ｍＬ、０．４４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７５℃で３時間攪拌後、混合物に２．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．４ｍＬ）を加え、混合物を７５℃で３０分攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、ＤＭＳＯ（０．４ｍＬ）で希釈し、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水＋０．１％ギ酸）によって精製して、（２－（（（Ｒ）－１－（（ジメチルアミノ）メチル）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）メトキシ）－４－（（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルピペリジン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（３－ヒドロキシ－８－ヨードナフタレン－１－イル）メタノン（実施例１１８）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋６９４。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.3 (s, 1H), 8.02-7.95 (m, 1H), 7.87-7.80 (m, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.16-7.07 (m, 2H), 5.07-4.86 (m, 1H), 4.72-3.99 (m, 6H), 3.91-3.67 (m, 1H), 3.60-3.47 (m, 1H), 3.13-2.98 (m, 1H), 2.25 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.19-2.07 (m, 6H), 1.85-1.35 (m, 6H), 1.14 (s, 3H), 0.94-0.75 (m, 2H).

【0255】

実施例１１７及び相当するアミンを用い、実施例１１８と同様の経路によって、以下の表中の化合物を合成した。

【0256】

表６

【表6】

【0257】

実施例１２４：（２－（（（Ｒ）－１－（（ジメチルアミノ）メチル）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）メトキシ）－４－（（Ｒ）－２－メチルアゼパン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（３－ヒドロキシ－８－ヨードナフタレン－１－イル）メタノン（実施例１２４）

【化45】

【0258】

段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（Ｒ）－１－（（ベンジルオキシ）メチル）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）メトキシ）－４－（（Ｒ）－２－メチルアゼパン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（Ｉｎｔ－１２４ａ）
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－クロロ－４－（２－メチルアゼパン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（Ｉｎｔ－８４ａ－３）（２００ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－（１－（（ベンジルオキシ）メチル）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）メタノール（Ｉｎｔ－ＵＵ５－２）（１８７ｍｇ、０．８１８ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓＰｄＧ３（１３．７ｍｇ、０．０１６４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）中溶液に、室温で炭酸セシウム（５３３ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で５時間攪拌後、反応混合物を冷却して室温とし、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０％から５０％、ＥｔＯＡｃ勾配／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（Ｒ）－１－（（ベンジルオキシ）メチル）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）メトキシ）－４－（（Ｒ）－２－メチルアゼパン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（Ｉｎｔ－１２４ａ）（３０５ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋５５９。

【0259】

段階Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（Ｒ）－２，２－ジフルオロ－１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）－４－（（Ｒ）－２－メチルアゼパン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（Ｉｎｔ－１２４ｂ）
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（Ｒ）－１－（（ベンジルオキシ）メチル）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）メトキシ）－４－（（Ｒ）－２－メチルアゼパン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（Ｉｎｔ－１２４ａ）（３０５ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）のエタノール（５．５ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１９１ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物のＨ_２ガスパージ及び真空を３回行い、室温で２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュＮＨ－シリカゲルクロマトグラフィー（３０％から１００％、ＥｔＯＡｃ勾配／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（Ｒ）－２，２－ジフルオロ－１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）－４－（（Ｒ）－２－メチルアゼパン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（Ｉｎｔ－１２４ｂ）（２５３ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋４６９。

【0260】

段階Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（Ｒ）－１－（（ジメチルアミノ）メチル）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）メトキシ）－４－（（Ｒ）－２－メチルアゼパン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（Ｉｎｔ－１２４ｃ）
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（Ｒ）－２，２－ジフルオロ－１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）－４－（（Ｒ）－２－メチルアゼパン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（Ｉｎｔ－１２４ｂ）（２５３ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５．０ｍＬ）中溶液に、５℃でエタンスルホニルクロライド（０．０５６２ｍＬ、０．５９３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３７９ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５℃で１０分間攪拌後、反応混合物に２．０ＭジメチルアミンのＴＨＦ中溶液（１．３５ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１４時間攪拌後、Ｈ_２Ｏを加えることで反応停止した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュＮＨ－シリカゲルクロマトグラフィー（３０％から１００％、ＥｔＯＡｃ勾配／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（Ｒ）－１－（（ジメチルアミノ）メチル）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）メトキシ）－４－（（Ｒ）－２－メチルアゼパン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（Ｉｎｔ－１２４ｃ）（２１６ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋４９６。

【0261】

段階Ｄ：実施例１２４（２－（（（Ｒ）－１－（（ジメチルアミノ）メチル）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）メトキシ）－４－（（Ｒ）－２－メチルアゼパン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（３－ヒドロキシ－８－ヨードナフタレン－１－イル）メタノン（実施例１２４）
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（Ｒ）－１－（（ジメチルアミノ）メチル）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）メトキシ）－４－（（Ｒ）－２－メチルアゼパン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（Ｉｎｔ－１２４ｃ）（２１６ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４．０ｍＬ）中溶液にＨＣｌの４．０Ｍジオキサン溶液（２．２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分攪拌後、反応混合物を減圧下に濃縮して、アミン生成物を得た。

【0262】

アミン生成物、３－ヒドロキシ－８－ヨード－１－ナフトエ酸（Ｉｎｔ－Ｔ００２）（９７．０ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（５９．２ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４７．３ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）中溶液に、室温でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２４４ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１３時間攪拌後、Ｈ_２Ｏを加えることで反応停止した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水＋０．１％ギ酸）によって精製して、（２－（（（Ｒ）－１－（（ジメチルアミノ）メチル）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）メトキシ）－４－（（Ｒ）－２－メチルアゼパン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（３－ヒドロキシ－８－ヨードナフタレン－１－イル）メタノン（実施例１２４）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋６９２。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.2 (s, 1H), 8.03-7.96 (m, 1H), 7.87-7.80 (m, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.19-7.07 (m, 2H), 5.16-4.85 (m, 1H), 4.79-4.00 (m, 5H), 3.80-3.55 (m, 1H), 3.05-2.85 (m, 1H), 2.37-2.20 (m, 2H), 2.17-2.06 (m, 6H), 1.96-1.56 (m, 4H), 1.55-1.25 (m, 4H), 1.25-0.52 (m, 6H).

【0263】

実施例１２５－１：（３－アミノ－８－ヨードナフタレン－１－イル）（２－（（（Ｒ）－１－（（ジメチルアミノ）メチル）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）メトキシ）－４－（（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルピペリジン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）メタノン（実施例１２５）

【化46】

【0264】

段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（Ｒ）－１－（（ジメチルアミノ）メチル）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）メトキシ）－４－（（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルピペリジン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（Ｉｎｔ－１２５ａ）
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－クロロ－４－（３－ヒドロキシ－３－メチルピペリジン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（Ｉｎｔ－９５ａ）（１００ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－（１－（（ジメチルアミノ）メチル）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）メタノール（Ｉｎｔ－ＵＵ８－１）塩酸塩（８２．０ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓＰｄＧ３（６．８０ｍｇ、０．００８１３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）中溶液に、室温で炭酸セシウム（２６５ｍｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０９４４ｍＬ、０．５４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１４時間攪拌後、反応混合物を冷却して室温とし、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュＮＨ－シリカゲルクロマトグラフィー（２０％から１００％、ＥｔＯＡｃ勾配／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（Ｒ）－１－（（ジメチルアミノ）メチル）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）メトキシ）－４－（（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルピペリジン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（Ｉｎｔ－１２５ａ）（１０４ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋４９８。

【0265】

段階Ｂ：（Ｒ）－１－（２－（（（Ｒ）－１－（（ジメチルアミノ）メチル）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）メトキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペリジン－３－オール（Ｉｎｔ－１２５ｂ）
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（Ｒ）－１－（（ジメチルアミノ）メチル）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）メトキシ）－４－（（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルピペリジン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（Ｉｎｔ－１２５Ａ）（１０４ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュＮＨ－シリカゲルクロマトグラフィー（０％から５０％、ＭｅＯＨ勾配／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（Ｒ）－１－（２－（（（Ｒ）－１－（（ジメチルアミノ）メチル）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）メトキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペリジン－３－オール（Ｉｎｔ－１２５ｂ）（７２．８ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋３９８。

【0266】

段階Ｃ：実施例１２５－１（３－アミノ－８－ヨードナフタレン－１－イル）（２－（（（Ｒ）－１－（（ジメチルアミノ）メチル）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）メトキシ）－４－（（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルピペリジン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）メタノン（実施例１２５－１）
（Ｒ）－１－（２－（（（Ｒ）－１－（（ジメチルアミノ）メチル）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）メトキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペリジン－３－オール（Ｉｎｔ－１２５ｂ）（６．００ｍｇ、０．０１５１ｍｍｏｌ）、３－アミノ－８－ヨード－ナフタレン－１－カルボン酸（Ｉｎｔ－Ｔ００１）（５．２０ｍｇ、０．０１６６ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（３．１８ｍｇ、０．０１６６ｍｍｏｌ）及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２．５４ｍｇ、０．０１６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．１５ｍＬ）中溶液に、室温でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０１３１ｍＬ、０．０７５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１４時間攪拌後、Ｈ_２Ｏを加えることで反応停止した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水＋０．１％ギ酸）によって精製して、（３－アミノ－８－ヨードナフタレン－１－イル）（２－（（（Ｒ）－１－（（ジメチルアミノ）メチル）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）メトキシ）－４－（（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルピペリジン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）メタノン（実施例１２５－１）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋６９３。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.82-7.77 (m, 1H), 7.67-7.60 (m, 1H), 7.03-6.96 (m, 2H), 6.94-6.89 (m, 1H), 5.69 (s, 2H), 5.06-4.80 (m, 1H), 4.65-4.00 (m, 6H), 3.57-3.47 (m, 2H), 2.18-2.06 (m, 6H), 1.84-1.35 (m, 6H), 1.25-1.19 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.89-0.76 (m, 2H).

【0267】

実施例１２５－２：（３－アミノ－８－ヨードナフタレン－１－イル）（２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－４－（２－メチルアゼパン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）メタノン（実施例１２５－２）

【化47】

【0268】

３－アミノ－８－ヨード－１－ナフトエ酸（Ｉｎｔ－Ｔ００１）（５２ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（２６ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（３２ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０７１ｍＬ、０．４１７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中混合物に、Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（１－（（（４－（２－メチルアゼパン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メタンアミン（Ｉｎｔ－８４ｂ）（５０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、希釈混合物を水で洗浄し、混合物を減圧下に濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水＋０．１％ギ酸）によって精製して、（３－アミノ－８－ヨードナフタレン－１－イル）（２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－４－（２－メチルアゼパン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）メタノン（実施例１２５－２）（３０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋６５５。

【0269】

実施例１２６：（２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－４－（２－メチルアゼパン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（８－エチニル－３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）メタノン（実施例１２６）

【化48】

【0270】

ヨウ化銅（Ｉ）（２．９ｍｇ、０．０１５３ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（１１ｍｇ、０．０１５３ｍｍｏｌ）、（２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－４－（２－メチルアゼパン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（３－ヒドロキシ－８－ヨードナフタレン－１－イル）メタノン（実施例８４）（１００ｍｇ、０．０１５３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１０７ｍＬ、０．７６３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中溶液に、トリイソプロピルシリルアセチレン（０．１０２ｍＬ、０．４５８ｍｍｏｌ）を加えた。容器を排気し、窒素を充填し戻し、混合物を９５℃で０．５時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、希釈混合物を水で洗浄し、混合物を減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュＮＨ－シリカゲルクロマトグラフィー（０％から４０％、メタノール勾配／酢酸エチル）によって精製して、カップリング生成物を得た。

【0271】

カップリング生成物のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（０．２２９ｍＬ、０．２２９ｍｍｏｌ、１Ｍテトラヒドロフラン中溶液）を加え、混合物を室温で０．５時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、希釈混合物を水で洗浄し、混合物を減圧下に濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水＋０．１％ギ酸）によって精製して、（２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－４－（２－メチルアゼパン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（８－エチニル－３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）メタノン（実施例１２６）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋５５４．
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.2 (s, 1H), 7.89-7.84 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.48-7.39 (m, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.12-7.06 (m, 1H), 5.20-4.80 (m, 2H), 4.61-4.30 (m, 2H), 4.17-3.95 (m, 4H), 3.13-2.75 (m, 1H), 2.25-2.08 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.00-0.95 (m, 12H), 0.59-0.48 (m, 2H), 0.39-0.31 (m, 2H).

【0272】

相当するヨウ化物サンプルを用い、実施例１２６と同様の経路によって、以下の表中の化合物を合成した。

【0273】

表７

【表7】

【0274】

７－（８－ブロモ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール（Ｉｎｔ－１４４ｅ－１）及びＩｎｔ－１４４ｅ－２異性体（混合物）

【化49】

【0275】

段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－４－（（２－ニトロベンジル）オキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（Ｉｎｔ－１４４ａ）
ｔｅｒｔ－ブチル２，４－ジクロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（２０．０ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）及び（２－ニトロフェニル）メタノール（１３．１ｇ、８５．５ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに炭酸セシウム（４２．９ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を昇温させて８０℃とし、３時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。混合物を水（２００ｍＬ）で２回洗浄し、有機相を減圧下に濃縮した。ＭｅＣＮ（３００ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）を残留物に加え、混合物を８０℃で１時間懸濁させた。懸濁液を冷却して室温とし、固体を濾過し、真空乾燥して、ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－４－（（２－ニトロベンジル）オキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（Ｉｎｔ－１４４ａ）（１５．７ｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋４２１、４２３。

【0276】

段階Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－４－（（２－ニトロベンジル）オキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（Ｉｎｔ－１４４ｂ）
ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－４－（（２－ニトロベンジル）オキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（Ｉｎｔ－１４４ａ）（１．９６ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）、（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メタノール（１．２０ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）及びジクロロ［９，９－ジメチル－４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン］パラジウム（ＩＩ）（３５２ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中混合物に、炭酸セシウム（４．５５ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を昇温させて１１０℃とし、３時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０％から２５％、ＭｅＯＨ勾配／クロロホルム）によって精製した。得られた残留物をフラッシュＮＨ－シリカゲルクロマトグラフィー（０％から８０％、酢酸エチル勾配／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－４－（（２－ニトロベンジル）オキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（Ｉｎｔ－１４４ｂ）（１．９０ｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋５１４。

【0277】

段階Ｃ：Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（１－（（（４－（（２－ニトロベンジル）オキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メタンアミン（Ｉｎｔ－１４４ｃ）
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－４－（（２－ニトロベンジル）オキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（Ｉｎｔ－１４４ｂ）（２．２０ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。トリフルオロ酢酸を減圧下で除去し、残留物をフラッシュＮＨ－シリカゲルクロマトグラフィー（０％から２０％、ＭｅＯＨ勾配／酢酸エチル）によって精製して、Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（１－（（（４－（（２－ニトロベンジル）オキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メタンアミン（Ｉｎｔ－１４４ｃ）（１．６４ｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋４１４。

【0278】

段階Ｄ：１－（１－（（（７－（８－ブロモ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－４－（（２－ニトロベンジル）オキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）シクロプロピル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（Ｉｎｔ－１４４ｄ－１）及びＩｎｔ－１４４ｄ－２異性体（混合物）
トルエン（１６ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジメチル－１－（１－（（（４－（（２－ニトロベンジル）オキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メタンアミン（Ｉｎｔ－１４４ｃ）（１．６５ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）、１，８－ジブロモ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン（Ｉｎｔ－Ｗ００２）（２．７６ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）、ジクロロ［９，９－ジメチル－４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン］パラジウム（ＩＩ）（９０５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３．９０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を封管に入れた。反応容器の排気及び窒素の充填し戻しを３回行った。混合物を１２５℃で１４時間攪拌し、混合物を冷却して室温とした。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０％から２５％、ＭｅＯＨ勾配／クロロホルム）によって精製した。得られた残留物をフラッシュＮＨ－シリカゲルクロマトグラフィー（０％から８％、酢酸エチル勾配／ヘキサン）によって精製して、１－（１－（（（７－（８－ブロモ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－４－（（２－ニトロベンジル）オキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）シクロプロピル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（Ｉｎｔ－１４４ｄ－１）（４００ｍｇ）をＩｎｔ－１４４ｄ－２異性体の混合物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋６７８、６８０。

【0279】

段階Ｅ：７－（８－ブロモ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール（Ｉｎｔ－１４４ｅ－１）及び異性体（混合物）（Ｉｎｔ－１４４ｅ－２）
１－（１－（（（７－（８－ブロモ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－４－（（２－ニトロベンジル）オキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）シクロプロピル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（Ｉｎｔ－１４４ｄ－１）及びＩｎｔ－１４４ｄ－２異性体（２５５ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）及び鉄（粉末、２１０ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）中混合物に、塩酸（０．５Ｍ、６．０ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して乾固させた。残留物をフラッシュＮＨ－シリカゲルクロマトグラフィー（０％から１００％、ＭｅＯＨ勾配／酢酸エチル）によって精製して、７－（８－ブロモ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール（Ｉｎｔ－１４４ｅ－１）をＩｎｔ－１４４ｅ－２異性体の混合物として得た（１８０ｍｇ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋５４３、５４５。

【0280】

７－（８－ブロモ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－２－（（１－（モルホリノメチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール（Ｉｎｔ－１４４ｆ－１）及びＩｎｔ－１４４ｆ－２異性体（混合物）

【化50】

【0281】

（１－（モルホリノメチル）シクロプロピル）メタノールを用いて７－（８－ブロモ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール（Ｉｎｔ－１４４ｅ－１）と同様の経路によって、Ｉｎｔ－１４４ｆ－１及びＩｎｔ－１４４ｆ－２異性体の混合物を合成した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋５８５、５８７。

【0282】

実施例１４４：（Ｒ）－１－（７－（８－ブロモ－３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－オール（実施例１４４）

【化51】

【0283】

７－（８－ブロモ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール（Ｉｎｔ－１４４ｅ－１）（３３ｍｇ、０．０６０７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０３１ｍＬ、０．１８２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、ｐ－トルエンスルホニルクロライド（１８ｍｇ、０．０９１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。（Ｒ）－ピペリジン－３－オール（２０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を混合物に加え、混合物を６０℃で３時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物に塩酸塩（４Ｍ １，４－ジオキサン中溶液、２ｍＬ）を加え、混合物を溶媒留去して乾固させた。残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水＋０．１％ギ酸）によって精製して、（Ｒ）－１－（７－（８－ブロモ－３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－オール（実施例１４４）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋５８２、５８４。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.94 (s, 1H), 7.73-7.68 (m, 1H), 7.56-7.25 (m, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 6.98-6.95 (m, 1H), 6.91-6.87 (m, 1H), 4.65 (s, 0.5H), 4.42 (s, 0.5H), 4.15-4.00 (m, 4H), 3.62-3.05 (m, 4H), 2.63-2.52 (m, 2H), 2.25-2.19 (m, 2H), 2.16 (s, 6H), 1.95-1.40 (m, 5H), 1.28-1.22 (m, 1H), 1.15 (s, 1.5H), 1.07 (s, 1.5H), 0.58-0.55 (m, 2H), 0.38-0.35 (m, 2H).

【0284】

７－（８－ブロモ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール（Ｉｎｔ－１４４ｅ－１）又は７－（８－ブロモ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－２－（（１－（モルホリノメチル）シクロプロピル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール（Ｉｎｔ－１４４ｆ－１）及び相当するアミンを用い、実施例１４４と同様の経路によって、以下の表中の化合物を合成した。

【0285】

表８

【表8】

【0286】

（３Ｒ）－３－メチル－１－（７－（６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（メチルチオ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－オール（Ｉｎｔ－１４９ｅ）

【化52】

【0287】

段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－２－（メチルチオ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（Ｉｎｔ－１４９ａ）
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－エチル３－オキソピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（１０．０ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）及びＳ－メチルイソチオ尿素硫酸塩（２０．５ｇ、７３．７ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）中溶液に、ナトリウムメトキシド（９．９６ｇ、１８４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で４時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、混合物に塩酸（６Ｍ、２０．０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を加えた。メタノールを減圧下で除去し、水（１５０ｍＬ）及び酢酸エチル（１５０ｍＬ）を残留物に加えた。沈澱を濾過し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗い、脱水して、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－２－（メチルチオ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（Ｉｎｔ－１４９ａ）（４．７０ｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋２９８。

【0288】

段階Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル２－（メチルチオ）－４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（Ｉｎｔ－１４９ｂ）
ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－２－（メチルチオ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（Ｉｎｔ－１４９ａ）（２．００ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．４３ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、０℃で無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．１０ｍＬ、６．７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、希釈混合物を水で洗浄し、混合物を減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０％から３０％、酢酸エチル勾配／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（メチルチオ）－４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（Ｉｎｔ－１４９ｂ）（１．５０ｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋４３０。

【0289】

段階Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（３－ヒドロキシ－３－メチルピペリジン－１－イル）－２－（メチルチオ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（Ｉｎｔ－１４９ｃ）
ｔｅｒｔ－ブチル２－（メチルチオ）－４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（Ｉｎｔ－１４９ｂ）（６００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－３－メチルピペリジン－３－オール塩酸塩（２３３ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．４３ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、希釈混合物を水で洗浄し、混合物を減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０％から８０％、酢酸エチル勾配／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（３－ヒドロキシ－３－メチルピペリジン－１－イル）－２－（メチルチオ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（Ｉｎｔ－１４９ｃ）（５７０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋３９５。

【0290】

段階Ｄ：（Ｒ）－３－メチル－１－（２－（メチルチオ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－オール（Ｉｎｔ－１４９ｄ）
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（３－ヒドロキシ－３－メチルピペリジン－１－イル）－２－（メチルチオ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（Ｉｎｔ－１４９ｃ）（５７０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。トリフルオロ酢酸を減圧下で除去し、残留物をフラッシュＮＨ－シリカゲルクロマトグラフィー（０％から２０％、ＭｅＯＨ勾配／酢酸エチル）によって精製して、（Ｒ）－３－メチル－１－（２－（メチルチオ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－オール（Ｉｎｔ－１４９ｄ）（４３０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋２９５。

【0291】

段階Ｅ：（３Ｒ）－３－メチル－１－（７－（６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（メチルチオ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－オール（Ｉｎｔ－１４９ｅ）
（Ｒ）－３－メチル－１－（２－（メチルチオ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－オール（Ｉｎｔ－１４９ｄ）（１５０ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール（Ｉｎｔ－ＨＨＨ５）（２７８ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓＰｄＧ３（４２．６ｍｇ、０．０５０９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２．０ｍＬ）中混合物に、炭酸セシウム（４９８ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を昇温させて１００℃とし、２時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１０％から７０％、酢酸エチル勾配／ヘキサン）によって精製して、（３Ｒ）－３－メチル－１－（７－（６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（メチルチオ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－オール（Ｉｎｔ－１４９ｅ）（１７５ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋５７７。

【0292】

実施例１４９：（Ｒ）－１－（２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－７－（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペリジン－３－オールホルメート（実施例１４９）

【化53】

【0293】

（３Ｒ）－３－メチル－１－（７－（６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（メチルチオ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－オール（Ｉｎｔ－１４９ｅ）（１５ｍｇ、０．０２６０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３ｍＬ）中溶液に、０℃で３－クロロ過安息香酸（６．４ｍｇ、０．０２６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で０．５時間攪拌した。混合物に水（３ｍＬ）を加え、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（３ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物及び（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メタノール（１０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中溶液に、０℃でカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．０Ｍ ＴＨＦ中溶液、０．０３９ｍＬ）を加え、混合物を０℃で０．５時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、希釈混合物を水で洗浄し、混合物を減圧下に濃縮した。トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を残留物に加え、混合物を室温で１時間攪拌した。トリフルオロ酢酸を減圧下に除去し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水＋０．１％ギ酸）によって精製して、（Ｒ）－１－（２－（（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－７－（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペリジン－３－オールホルメート（実施例１４９）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋５７４。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.4 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.60-4.44 (m, 1H), 4.24-4.04 (m, 4H), 3.62-3.20 (m, 9H), 2.90-2.60 (m, 2H), 2.58-2.54 (m, 3H), 2.38-2.10 (m, 4H), 1.90-1.75 (m, 1H), 1.62-1.53 (m, 4H), 1.12 (s, 3H), 0.79-0.37 (m, 4H).

【0294】

相当するアミノアルコールを用い、実施例１４９と同様の経路によって、以下の表中の化合物を合成した。

【0295】

表９

【表9】

【0296】

アッセイ
ＳＯＳ触媒ヌクレオチド交換アッセイの手順 組換えＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ（アミノ酸１～１６９、配列番号１）、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ（アミノ酸１～１６９、配列番号２）、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ（アミノ酸１～１６９、配列番号３）及びＳＯＳ１（アミノ酸５６４～１０４９、配列番号４）タンパク質を大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）で発現させ、アフィニティクロマトグラフィーによって精製した。各ＢＯＤＩＰＹ ＦＬ ＧＤＰ結合ＫＲＡＳ変異タンパク質を調製するため、５０μＭ ＫＲＡＳ変異タンパク質を、ローディングバッファー（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴ及び２．５ｍＭ ＥＤＴＡ）中、氷上で１時間にわたり０．５ｍＭ ＢＯＤＩＰＹ ＦＬ ＧＤＰ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｇ２２３６０）とともにインキュベートした。インキュベーション後、ＭｇＣｌ_２を最終濃度１０ｍＭとなるように添加し、室温で３０分間インキュベートした。混合物をＮＡＰ－５カラムに通過させて遊離ヌクレオチドを除去し、精製したＢＯＤＩＰＹ ＦＬ ＧＤＰ結合ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ及びＧ１２Ｖタンパク質を化合物の評価に使用した。

【0297】

組換えＫＲＡＳ変異体のＧＤＰ－ＧＴＰ交換速度に対する化合物の阻害活性を測定するために、各ＢＯＤＩＰＹ ＦＬ ＧＤＰ結合ＫＲＡＳ変異タンパク質（バージョン１：２５ｎＭ、バージョン２：２．５ｎＭ）を、各種濃度の反応緩衝液（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ_２、２ｍＭ ＤＴＴ、０．１％Ｔｗｅｅｎ２０）中の化合物と２５℃で１時間インキュベートした。インキュベーション後、組換えＳＯＳ１及びＧＭＰＰＮＰ（Ｊｅｎａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ＧｍｂＨ， ＮＵ－４０１）を添加し、室温で３０分間インキュベートして、ＫＲＡＳ変異体でのＳＯＳ１依存性ＧＤＰ－ＧＴＰ交換反応を進行させた。ＢＯＤＩＰＹ ＦＬ ＧＤＰのグアノシン－５′－［（β，γ）－イミド］三リン酸四リチウム塩（ＧＭＰＰＮＰ）による置換を、交換反応前後のＢＯＤＩＰＹ ＦＬの蛍光強度の比を計算することによって測定した。阻害％は、試験化合物を含まない反応（ＤＭＳＯ対照）からの蛍光比、及びＳＯＳ１及びＧＭＰＰＮＰを含まない反応からの蛍光比をそれぞれ０％及び１００％阻害として設定することによって計算した。４パラメータロジスティックモデルを使用して用量応答曲線を解析して、ＩＣ_５０値を計算した。表Ａに結果を示す。

【0298】

表Ａ：

【表10】

【0299】

細胞増殖抑制アッセイの手順
ホモ接合ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｖ活性化変異を含むＳＷ６２０細胞（ＡＴＣＣ（登録商標）、ＣＣＬ－２２７（商標名））及びホモ接合ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ活性化変異を含むＭＩＡ ＰａＣａ－２細胞（Ｓｕｍｉｔｏｍｏ Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．提供）を、Ｔ１７５フラスコにおいて、増殖培地（１０％ウシ胎仔血清（ＨｙＣｌｏｎｅ、ＳＨ３０９１０．０３）を含むＲＰＭＩ培地１６４０（Ｆｕｊｉｆｉｌｍ Ｗａｋｏ Ｐｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、１８７－０２７０５））中で培養した。トリプシン／ＥＤＴＡ（Ｎａｃａｌａｉ Ｔｅｓｑｕｅ、３２７７７－４４）消化後に細胞を増殖培地で回収し、Ｐｒｉｍｅ Ｓｕｒｆａｃｅ（登録商標）３８４ウェルＵ底マイクロプレート（Ｓｕｍｉｔｏｍｏ Ｂａｋｅｌｉｔｅ Ｃｏ．， Ｌｔｄ、ＭＳ－９３８４Ｗ）に各密度２５０細胞／ウェルで播種し、３７℃、５％ＣＯ_２で終夜インキュベートした。

【0300】

試験化合物をＤＭＳＯで希釈して、最終濃度の５００倍の濃度とした。得られた試験化合物のＤＭＳＯ溶液を、細胞を懸濁するのに使用した増殖培地で希釈し、細胞培養プレートの各ウェルに添加して、ＤＭＳＯ最終濃度を０．２％とし、続いて３７℃、５％ＣＯ_２で３日間インキュベートした。

【0301】

すべての細胞にＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）３Ｄ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｇ９６８３）を添加し、１０分間混合した。混合の３０分後、ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で発光を測定した。４パラメータロジスティックモデルを使用して用量応答曲線を解析して、ＩＣ_５０値を計算した。表Ｂに結果を示す。

【0302】

表Ｂ：

【表11】

【0303】

配列
配列番号１－Reconbinant ＫＲＡＳＧ１２Ｃ

【数1】

配列番号２－Reconbinant ＫＲＡＳＧ１２Ｄ

【数2】

配列番号３－Reconbinant ＫＲＡＳＧ１２Ｖ

【数3】

配列番号４－ＳＯＳ１

【数4】

【配列表】

2024521979000001.app

【国際調査報告】