特表 2024-522018 コレステロールの新規合成

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-06-07

(54)【発明の名称】コレステロールの新規合成

(51)【国際特許分類】

   C07J 9/00 20060101AFI20240531BHJP

【ＦＩ】

C07J9/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023570098

(86)(22)【出願日】2022-05-13

(85)【翻訳文提出日】2023-12-26

(86)【国際出願番号】 EP2022063082

(87)【国際公開番号】W WO2022238572

(87)【国際公開日】2022-11-17

(31)【優先権主張番号】21173824.0

(32)【優先日】2021-05-14

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】523427135

【氏名又は名称】コーデンファルマ インターナショナル ゲーエムベーハー

(71)【出願人】

【識別番号】523427146

【氏名又は名称】オットー － フォン － ゲーリケ － ウニヴエルズイテート マクデブルク

(74)【代理人】

【識別番号】110000855

【氏名又は名称】弁理士法人浅村特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】シュインツァー、ディーター

(72)【発明者】

【氏名】シュピース、オリバー

(72)【発明者】

【氏名】ムント、マキシム

(72)【発明者】

【氏名】インドレゼ、アドリアーノ

(72)【発明者】

【氏名】ルー、リオネル

【テーマコード（参考）】

4C091

【Ｆターム（参考）】

4C091AA02

4C091BB06

4C091CC03

4C091DD01

4C091EE04

4C091FF01

4C091GG01

4C091HH01

4C091JJ03

4C091KK01

4C091LL01

4C091MM03

4C091NN01

4C091PA02

4C091PA05

4C091PB05

4C091QQ01

4C091RR02

(57)【要約】

本発明は、コレステロールの合成に関する。式（Ｉ）の化合物の開環工程、その後の活性化および還元工程を経てコレステロールを得る。本発明はまた、該合成中に得られる中間体に関する。
【化１】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ａ）式（Ｉ）の化合物

【化1】

をクレメンゼン反応またはその変形で反応させ、式（ＩＩ）の化合物

【化2】

を得る、開環工程と、
ｂ）式（ＩＩＩ）、好ましくは（ＩＩＩａ）の化合物

【化3】

を得る、ＳＯＣｌ_２、ＰＢｒ_３、Ｒ^４ＳＯ_２Ｘを用いた活性化工程と、
ｃ）化合物（ＩＩＩ）を還元剤と反応させてコレステロール（ＩＶ）

【化4】

を得る還元工程と、
を含むコレステロールの合成方法であって、式中、
Ｒ^１が、非置換または置換アルキル、アミノ酸、環状アルキル、特にＣ_２－Ｃ_６環状アルキル、またはアルキル－Ｒ^２、複素環、芳香族またはヘテロ芳香族基から選択され、特にＲ^１は、非置換または置換アルキル、アミノ酸、環状アルキル、特にＣ_２－Ｃ_６環状アルキル、またはアルキル－Ｒ^２から選択され、より具体的には非置換または置換アルキル、アミノ酸またはアルキル－Ｒ^２から選択され、
Ｒ^２が、Ｈ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^３または－ＮＲ^３ _２から選択され、
Ｒ^３が、非置換または置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^４が、置換または非置換アルキル、環状アルキルまたは芳香族基であり、
Ｘが、脱離基またはＯＳＯ_２Ｒ^４であり、
Ｚが、－Ｃｌ、－Ｂｒまたは－ＯＳＯ_２Ｒ^４、好ましくは－ＯＳＯ_２Ｒ^４である、
コレステロールの合成方法。

【請求項2】

化合物（Ｉ）が、ジオスゲニン（Ｖ）

【化5】

と式Ｒ^１ＣＯＹの化合物との反応によって提供され、式中、Ｒ^１が上記で定義したのと同じ意味を有し、Ｙは脱離基であり、特に前記脱離基が、ハロゲン、特にＣｌから選択される、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

Ｒ^１の前記アミノ酸が、α－、β－またはγ－アミノ酸、特にα－アミノ酸、より具体的にはアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシンから選択される、請求項１または２に記載の方法。

【請求項4】

Ｒ^１の前記アルキルが、非置換または置換Ｃ_２－Ｃ_１０アルキル、より具体的には非置換または置換Ｃ_２－Ｃ_６アルキル、さらにより具体的には－Ｃ（ＣＨ_３）_３であり、特に前記アルキルが分岐している、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

Ｒ^１の前記アルキル－Ｒ^２が、前記アルキルのＣ_１－Ｃ_６アルキルによって定義され、Ｒ^２が、Ｈ、－ＯＨ、－ＮＨＲ^３または－ＮＲ^３ _２から、特に－ＯＨ、－ＮＨＲ^３または－ＮＲ^３ _２から、より具体的にはＮＨＲ^３または－ＮＲ^３ _２から選択され、さらにより具体的にはＲ^２が－ＮＲ^３ _２であり、Ｒ^３が、非置換または置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、特にＣ_１－Ｃ_３アルキル、より具体的にはＣ_１アルキルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

Ｒ^１の前記芳香族基が、フェニルまたは置換フェニル、特に置換フェニルであり、前記置換基が、ＮＨＲ^３または－ＮＲ^３ _２、特に－ＮＲ^３ _２から選択され、Ｒ^３が、非置換または置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、特にＣ_１－Ｃ_３アルキル、より具体的にはＣ_１アルキルである、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

Ｒ^１が（Ｒ^５）（Ｒ^６）（Ｒ^７）Ｃ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－であり、Ｒ^５、Ｒ^６またはＲ^７の各々が、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、特にＣ_１－Ｃ_３アルキル、－ＯＨ、－ＮＨＲ^３または－ＮＲ^３ _２、特にＣ_１－Ｃ_６アルキル、特にＣ_１－Ｃ_３アルキル、－ＯＨまたはＮＨＲ^３、－ＮＲ^３ _２、より具体的にはＣ_１－Ｃ_６アルキル、特にＣ_１－Ｃ_３アルキル、ＯＨまたは－ＮＲ^３ _２、さらにより具体的にはＣ_１－Ｃ_６アルキル、特にＣ_１－Ｃ_３アルキルまたは－ＮＲ^３ _２から独立して選択され、特にＲ^５、Ｒ^６またはＲ^７の１つが－ＯＨ、ＮＨＲ^３または－ＮＲ^３ _２から選択される場合、他の２つはＨ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、特に、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルから選択され、Ｒ^３が、非置換または置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、特に、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、より具体的には、Ｃ_１アルキルである、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

前記開環工程が、卑金属、特にＺｎ、および強酸の存在下で行われ、特に前記強酸がＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ_２ＳＯ_４、ＨＮＯ_３から選択され、より具体的には前記強酸がＨＣｌである、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

前記開環工程が、有機溶媒、極性溶媒または非極性溶媒、特にトルエンまたはアルコール、特にＣ_１－Ｃ_６アルコール、またはそれらの混合物中で行われる、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

前記溶媒が、非極性溶媒と極性溶媒との混合物、特にトルエン／アルコール、より具体的にはトルエン／Ｃ_２－Ｃ_４アルコール、さらにより具体的にはトルエン／エタノールまたはトルエン／プロパノールであり、前記非極性溶媒と極性溶媒との間の比、特にトルエン／アルコールが、３：１から１：１０の間、より具体的には１：１から１：３の間である、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

Ｒ^４が、－Ｆ、過フッ素化Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルフェニル、特に－Ｆ、過フッ素化Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルフェニル、より具体的には－Ｆ、メチル、トリフルオロメチル、メチルフェニルから選択される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

Ｘの前記脱離基が、ハロゲン、特にＣｌから選択される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

還元剤が、金属水素化物または有機金属水素化物、特に水素化アルミニウムもしくは水素化ホウ素、または水素化アルミニウムもしくは水素化ホウ素を含む混合物もしくは錯体であり、より具体的には、前記還元剤が、ＬｉＡｌＨ_４、Ｒｅｄ－Ａｌ、ＤＩＢＡＬまたはＬｉＢＨＥｔ_３である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

前記脱離基Ｙが、ＯＨ、二窒素、ジアルキルエーテル、ハロゲン、アルキルカルボキシラート、パーフルオロアルキルスルホナート、アルキルスルホナート、ニトラート、ホスファート、アミド、特にハロゲン、さらにより具体的にはクロリドから選択される、請求項２～１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

一般式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）、特に（ＩＩＩａ）、特に式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）、特に（ＩＩＩａ）の化合物、

【化6】

式中、Ｒ^１が、Ｒ^１が非置換アルキルではないことを除いて上記と同じ定義を有し、

【化7】

式中、Ｒ^１が、上記と同じ定義を有し、

【化8】

式中、Ｒ^１、Ｒ^４およびＺが、上記と同じ定義を有する。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、コレステロールおよびコレステロール中間体の合成方法に関する。

【背景技術】

【0002】

コレステロールは、動物体のすべての組織に見出される。それは、海馬、大脳皮質および脊髄ならびに膵臓および腎臓で特に一般的である。コレステロールは、これらの組織において重要な役割を果たす：それは、細胞膜の構成要素として働き、様々な生物学的に重要な分子の前駆体である。細胞膜の成分として、コレステロールは膜の流動性を調節する。それはまた、細胞シグナル伝達を促進するための脂質ラフトの形成を補助する。

【0003】

コレステロールは、いくつかの生化学的経路の前駆体として用いられる。最も顕著には、コレステロールは、コルチゾール、プロゲステロン、エストロゲンテストステロンおよびそれらの誘導体を含むすべてのステロイドホルモンの合成のための前駆体である。コレステロールはまた、カルシウム代謝においてビタミンＤ前駆体を構成する。

【0004】

コレステロールはまた、多くの産業において、最も顕著には化粧品産業においてスキンケアおよびメイクアップ製品の成分として広く使用されている。これらの製品において、コレステロールは、フェイシャルクリームおよびスキンコンディショナーなどの油性の組み合わせにおいて相分離を防止するための乳化剤として働く。これらの組成物において、コレステロールは皮膚軟化剤およびポリマー安定剤でもある。さらに、コレステロールは、粘度調節剤として様々な組成物に添加される。

【0005】

近年、脂質膜の形成および流動性を制御するコレステロールの生物学的特性が薬物送達系に用いられている。最も顕著には、コレステロールは、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）の集合およびエンドソームからのそれらの脱出において重要な役割を果たす。ＬＮＰは、ウイルススパイクタンパク質をコードするｍＲＮＡを送達する、ＳＡＲＳ－Ｃｏｖ２ワクチンなどのｍＲＮＡワクチンの送達に重要である。

【0006】

現在、工業的な量のコレステロールが動物組織から得られる。市販のコレステロールの最も顕著な供給源はウシ脊髄であり、コレステロールは石油エーテルで組織から抽出される。例えば、米国特許第２３７１４６７号明細書は、二塩化エチレンで動物の神経組織からコレステロールを抽出する方法を開示している。コレステロールの別の一般的な供給源は羊毛脂であり、コレステロールはアルコールで抽出される。例えば、米国特許第２６５０９２９号明細書は、羊毛脂をメタノールに溶解し、その後コレステロールを結晶化させることによるコレステロールの抽出を開示している。しかしながら、様々な産業がコレステロールの常時供給に大きく依存しているため、新規な製造方法の開発が関心を集めている。

【0007】

コレステロール抽出の既存の方法は、大量の物質を提供する。しかしながら、それらに関連するいくつかの問題がある：ｉ）それらは大量の動物材料を必要とする。ウシの飼育は、世界のメタン排出の約２５％に寄与し、温室効果ガス排出を削減するための世界的な努力により、近い将来にウシ神経組織が不足し、したがってより高価になる可能性がある。ｉｉ）抽出プロセスは、コレステロールが天然に、少ししか工業的利用がない化合物であるイソコレステロールを伴うので、かなりの量の廃棄生成物を生み出す；ｉｉｉ）動物源から産生されたコレステロールは、伝染性海綿状脳症を引き起こすプリオンによる汚染のリスクを有する。

【0008】

したがって、植物由来ジオスゲニンなどのコレステロール産生のための非動物源が重要である。

【0009】

ジオスゲニンは、ヤマノイモ属ワイルドヤム（ｗｉｌｄ ｙａｍ Ｄｉｏｓｃｏｒｅａ）の塊茎から抽出されたサポニンの加水分解生成物である、植物ステロイドサポニンである。

【化1】

【0010】

本発明は、コレステロールのための動物源の、より安価で安全な代替物を提供することによって、上述の問題に対する解決策を提供する。それは、植物由来物質であるジオスゲニンからコレステロールを化学合成する方法を開示することによって達成される。

【0011】

新規な一連の反応では、ジオスゲニンの３－ヒドロキシル基がアシル化によって保護され、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピラン環が開環し、新たに得られたヒドロキシル基が活性化され、得られた化合物が還元され、コレステロールが得られる。

【発明の概要】

【0012】

コレステロールの合成方法における本発明の第１の態様は、
ａ）式（Ｉ）の化合物

【化2】

をクレメンゼン反応またはその変形で反応させ、式（ＩＩ）の化合物

【化3】

を得る、開環工程と、
ｂ）式（ＩＩＩ）、好ましくは（ＩＩＩａ）の化合物

【化4】

を得る、ＳＯＣｌ_２、ＰＢｒ_３、Ｒ^４ＳＯ_２Ｘを用いた活性化工程と、
ｃ）化合物（ＩＩＩ）を還元剤と反応させてコレステロール（ＩＶ）

【化5】

を得る還元工程と
を含み、
Ｒ^１は、非置換または置換アルキル、アミノ酸、環状アルキル、特にＣ_２－Ｃ_６環状アルキル、またはアルキル－Ｒ^２、複素環、芳香族またはヘテロ芳香族基から選択され、特にＲ^１は、非置換または置換アルキル、アミノ酸、環状アルキル、特にＣ_２－Ｃ_６環状アルキル、またはアルキル－Ｒ^２から選択され、より具体的には非置換または置換アルキル、アミノ酸またはアルキル－Ｒ^２から選択され、
Ｒ^２は、Ｈ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^３または－ＮＲ^３ _２から選択され、
Ｒ^３は、非置換または置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^４は、置換または非置換アルキル、環状アルキルまたは芳香族基であり、
Ｘは、脱離基またはＯＳＯ_２Ｒ^４であり、
Ｚは、－Ｃｌ、－Ｂｒまたは－ＯＳＯ_２Ｒ^４、好ましくは－ＯＳＯ_２Ｒ^４である。

【0013】

本発明の第２の態様は、一般式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ、特に式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物についての上記反応一連における中間体基質であり、

【化6】

式中、Ｒ^１は、Ｒ^１が非置換アルキルではないことを除いて、上記と同じ定義を有し、

【化7】

式中、Ｒ^１は上記と同じ定義を有し、

【化8】

式中、Ｒ^１およびＺは上記と同じ定義を有する。

【0014】

用語および定義
本明細書を解釈する目的で、以下の定義が適用され、適切である場合には常に、単数形で使用される用語は複数形も含み、その逆も同様である。以下に記載されるいずれかの定義が参照により本明細書に組み入れられるいずれかの文書と矛盾する場合、記載されている定義が優先するものとする。

【0015】

本明細書で使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」および「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語、およびその他の類似の形態、ならびにそれらの文法的等価物は、これらの単語の任意の１つに続く１つまたは複数の項目が、このような１つまたは複数の項目の網羅的な列挙であることを意味しないか、列挙された１つまたは複数の項目のみに限定されることを意味しないという点で、意味において等価であり、非限定的であることが意図される。例えば、構成要素Ａ、ＢおよびＣを「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」物品は、構成要素Ａ、ＢおよびＣからなる（すなわち、のみを含有する）ことができ、または構成要素Ａ、ＢおよびＣのみならず１つ以上の他の成分も含有することができる。したがって、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」およびその類似の形態、ならびにそれらの文法的等価物は、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」または「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」の態様の開示を含むことが意図され、理解される。

【0016】

値の範囲が提供される場合、文脈が明確に別段の指示をしない限り、その範囲の上限と下限の間にある、下限の単位の１０分の１までの各介在する値、およびその記載された範囲内の任意の他の記載されたまたは介在する値は、記載された範囲内の任意の具体的に除外された限界に服して、本開示内に包含されることが理解される。記載された範囲が限界の一方または両方を含む場合、それらの含まれた限界の一方または両方を除外した範囲も本開示に含まれる。

【0017】

本明細書で使用される場合、添付の特許請求の範囲を含めて、単数形「ａ」、「ｏｒ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に別段の指示をしない限り、複数の指示対象を含む。

【0018】

他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。

【0019】

本明細書の文脈におけるＣ_１－Ｃ_１０アルキルという用語は、１から１０個の炭素原子を有する飽和直鎖または分岐炭化水素に関し、特定の実施形態において、１つの炭素－炭素結合は不飽和であってもよく、１つのＣＨ_２部分は酸素（エーテル架橋）または窒素（ＮＨ、またはＮＲ（Ｒはメチル、エチル、またはプロピルである）；アミノ架橋）と交換されてもよい。Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルの非限定的な例は、メチル、エチル、プロピル、プロパ－２－エニル、ｎ－ブチル、２－メチルプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ブタ－３－エニル、プロパ－２－イニルおよびブタ－３－イニルである。特定の実施形態において、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルは、メチル、エチル、プロピルまたはブチル部分である。

【0020】

本明細書の文脈におけるＣ_１－Ｃ_６アルキルとの用語は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する飽和直鎖または分岐炭化水素に関し、１つの炭素－炭素結合は不飽和であってもよく、および／または１つのＣＨ_２部分は酸素（エーテル架橋）または窒素（ＮＨ、またはＮＲ（Ｒはメチル、エチル、またはプロピルである）；アミノ架橋）と交換されてもよい。Ｃ_１－Ｃ_６アルキルの非限定的な例としては、上記のＣ_１－Ｃ_４アルキル、さらに３－メチルブタ－２－エニル、２－メチルブタ－３－エニル、３－メチルブタ－３－エニル、ｎ－ペンチル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、ペント－４－イニル、３－メチル－２－ペンチルおよび４－メチル－２－ペンチルに与えられる例が挙げられる。特定の実施形態において、Ｃ_５アルキルは、ペンチルまたはシクロペンチル部分であり、Ｃ_６アルキルは、ヘキシルまたはシクロヘキシル部分である。Ｃ_１－Ｃ_３アルキルについても同様である。

【0021】

本明細書の文脈におけるＣ_４－Ｃ_７シクロアルキルという用語は、４、５、６または７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環に関し、特定の実施形態において、１つの炭素－炭素結合が不飽和であってもよく、および／または１つのＣＨ_２部分が酸素（エーテル架橋）または窒素（ＮＨ、またはＮＲ（Ｒはメチル、エチル、またはプロピルである）；アミノ架橋）と交換されてもよい。Ｃ_４－Ｃ_７シクロアルキル部分の非限定的な例としては、シクロブチル（－Ｃ_４Ｈ_７）、シクロペンテニル（Ｃ_５Ｈ_９）およびシクロヘキセニル（Ｃ_６Ｈ_１１）部分が挙げられる。特定の実施形態において、シクロアルキルは、１個のＣ_１－Ｃ_４非置換アルキル部分によって置換されている。特定の実施形態において、シクロアルキルは、２つ以上のＣ_１－Ｃ_４非置換アルキル部分によって置換されている。複素環は、１つまたはいくつかの窒素、酸素および／または硫黄原子を含むシクロアルキルである。本明細書の文脈における複素環は、１つ以上のアルキル基でさらに置換されていてもよい。

【0022】

置換アルキルという用語は、その最も広い意味で、炭素または水素ではない原子、特にＮ、Ｏ、Ｆ、Ｂ、Ｓｉ、Ｐ、Ｓ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される原子に共有結合している、最も広い意味で上記で定義したようなアルキルを指し、それ自体は、適用可能であれば、この基の１つまたはいくつかの他の原子、または水素、または不飽和もしくは飽和炭化水素（それらの最も広い意味でのアルキルまたはアリール）に結合していてもよい。より狭義には、置換アルキルは、アミンＮＨ_２、アルキルアミンＮＨＲ、イミドＮＨ、アルキルイミドＮＲ、アミノ（カルボキシアルキル）ＮＨＣＯＲまたはＮＲＣＯＲ、ヒドロキシルＯＨ、オキシアルキルＯＲ、オキシ（カルボキシアルキル）ＯＣＯＲ、カルボニルＯおよびそのケタールまたはアセタール（ＯＲ）_２、ニトリルＣＮ、イソニトリルＮＣ、シアネートＣＮＯ、イソシアナートＮＣＯ、チオシアナートＣＮＳ、イソチオシアナートＮＣＳ、フッ化物Ｆ、塩化物Ｃｌ、臭化物Ｂｒ、ヨウ化物Ｉ、ホスフォナートＰＯ_３Ｈ_２、ＰＯ_３Ｒ_２、ホスファートＯＰＯ_３Ｈ_２およびＯＰＯ_３Ｒ_２、スルフヒドリルＳＨ、スフルアルキルＳＲ、スルホキシドＳＯＲ、スルホニルＳＯ_２Ｒ、スルファニルアミドＳＯ_２ＮＨＲ、スルファートＳＯ_３ＨおよびスルファートエステルＳＯ_３Ｒ（式中、本段落で使用されるＲ置換基は、本明細書の本文でＲに割り当てられた他の使用とは異なり、それ自体がその最も広い意味で非置換または置換Ｃ_１－Ｃ_１２アルキルであり、より狭い意味では、Ｒは特に明記しない限り、メチル、エチルまたはプロピルである）から選択される基で１つまたはいくつかの炭素原子が置換された、最も広い意味での上記で定義されるアルキルを指す。

【0023】

アミノ置換アルキルまたはヒドロキシル置換アルキルという用語は、１つまたはいくつかのアミンまたはヒドロキシル基ＮＨ_２、ＮＨＲ、ＮＲ_２またはＯＨによって修飾された上記の定義によるアルキルを指し、本段落で使用されるＲ置換基は、本明細書の本文でＲに割り当てられた他の使用とは異なり、それ自体がその最も広い意味で非置換または置換Ｃ_１－Ｃ_１２アルキルであり、より狭い意味では、Ｒは特に明記しない限り、メチル、エチルまたはプロピルである。２つ以上の炭素を有するアルキルは、２つ以上のアミンまたはヒドロキシルを含み得る。特に明記しない限り、「置換アルキル」という用語は、アルキル鎖、末端メチルまたは水素への結合に加えて、各Ｃが最大で１つのアミンまたはヒドロキシル基によってのみ置換されているアルキルを指す。

【0024】

カルボキシル置換アルキルという用語は、１つまたはいくつかのカルボキシル基ＣＯＯＨまたはその誘導体、特にカルボキシルアミドＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲおよびＣＯＮＲ_２、またはカルボン酸エステルＣＯＯＲによって修飾された上記の定義によるアルキルを指し、Ｒは前の段落に記載の意味を有し、本明細書の本文でＲに割り当てられた他の意味とは異なる。

【0025】

アミノ置換アルキルの非限定的な例としては、末端部分については－ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＮＨＭｅ、－ＣＨ_２ＮＨＥｔ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＭｅ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＥｔ、－（ＣＨ_２）_３ＮＨ_２、－（ＣＨ_２）_３ＮＨＭｅ、－（ＣＨ_２）_３ＮＨＥｔ、－ＣＨ_２ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ（ＮＨＭｅ）ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ（ＮＨＥｔ）ＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_３ＣＨ_２ＮＨ_２、－（ＣＨ_２）_３ＣＨ_２ＮＨＭｅ、－（ＣＨ_２）_３ＣＨ_２ＮＨＥｔ、－ＣＨ（ＣＨ_２ＮＨ_２）ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_２ＮＨＭｅ）ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_２ＮＨＥｔ）ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＮＨ_２）ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＮＨＭｅ）ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＮＨＥｔ）ＣＨ_３、－ＣＨ（ＮＨ_２）（ＣＨ_２）_２ＮＨ_２、－ＣＨ（ＮＨＭｅ）（ＣＨ_２）_２ＮＨＭｅ、－ＣＨ（ＮＨＥｔ）（ＣＨ_２）_２ＮＨＥｔ、－ＣＨ_２ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＣＨ（ＮＨＭｅ）ＣＨ_２ＮＨＭｅ、－ＣＨ_２ＣＨ（ＮＨＥｔ）ＣＨ_２ＮＨＥｔ、－ＣＨ_２ＣＨ（ＮＨ_２）（ＣＨ_２）_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＣＨ（ＮＨＭｅ）（ＣＨ_２）_２ＮＨＭｅ、－ＣＨ_２ＣＨ（ＮＨＥｔ）（ＣＨ_２）_２ＮＨＥｔ、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＮＨ_２）_２、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＮＨＭｅ）_２、－ＣＨ_２ＮＭｅ_２、－ＣＨ_２ＮＭｅＥｔ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＭｅ_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＭｅＥｔ、－（ＣＨ_２）_３ＮＭｅ_２、－（ＣＨ_２）_３ＮＭｅＥｔ、－ＣＨ_２ＣＨ（ＮＭｅ_２）ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ（ＮＭｅＥｔ）ＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_３ＣＨ_２ＮＭｅ＃２、－（ＣＨ_２）_３ＣＨ_２ＮＭｅＥｔ、－－ＣＨ（ＣＨ_２ＮＭｅ_２）ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_２ＮＭｅＥｔ）ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＮＭｅ_２）ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＮＭｅＥｔ）ＣＨ_３、－ＣＨ（ＮＭｅ_２）（ＣＨ_２）_２ＮＭｅ_２、－ＣＨ（ＮＭｅＥｔ）（ＣＨ_２）_２ＮＭｅＥｔ、－ＣＨ_２ＣＨ（ＮＭｅ_２）ＣＨ_２ＮＭｅ_２、－ＣＨ_２ＣＨ（ＮＭｅＥｔ）ＣＨ_２ＮＭｅＥｔ、－ＣＨ_２ＣＨ（ＮＭｅ_２）（ＣＨ_２）_２ＮＭｅ_２、－ＣＨ_２ＣＨ（ＮＭｅＥｔ）（ＣＨ_２）_２ＮＭｅＥｔおよび－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＮＨＥｔ）_２、ならびに２つの他の部分を架橋するアミノ置換アルキル部分については－ＣＨ_２ＣＨＮＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨＮＨＭｅ－、－ＣＨ_２ＣＨＮＨＥｔ－が挙げられる。

【0026】

ヒドロキシ置換アルキルの非限定的な例としては、末端部分については－ＣＨ_２ＯＨ、－（ＣＨ_２）_２ＯＨ、－（ＣＨ_２）_３ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_４ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）ＣＨ_３、－ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ_２）_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ_２）_２ＯＨおよび－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）_２、ならびに２つの他の部分を架橋するヒドロキシル置換アルキル部分については－ＣＨＯＨ－、－ＣＨ_２ＣＨＯＨ－、－ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２－、－（ＣＨ_２）_２ＣＨＯＨＣＨ_２－、－ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）ＣＨ_２－、－ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ_２ＣＨＯＨ－、－ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ_２）_２ＯＨおよび－ＣＨ_２ＣＨＣＨ_２ＯＨＣＨＯＨ－が挙げられる。

【0027】

ハロゲン置換アルキルという用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから（独立して）選択される１つまたはいくつかのハロゲン原子によって修飾された上記の定義によるアルキルを指す。

【0028】

フルオロ置換アルキルという用語は、１つまたはいくつかのフッ化物基Ｆによって修飾された上記の定義によるアルキルを指す。フルオロ置換アルキルの非限定的な例には、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－（ＣＨ_２）_２Ｆ、－（ＣＨＦ）_２Ｈ、－（ＣＨＦ）_２Ｆ、－Ｃ_２Ｆ_５、－（ＣＨ_２）_３Ｆ、－（ＣＨＦ）_３Ｈ、－（ＣＨＦ）_３Ｆ、－Ｃ_３Ｆ_７、－（ＣＨ_２）_４Ｆ、－（ＣＨＦ）_４Ｈ、－（ＣＨＦ）_４Ｆおよび－Ｃ_４Ｆ_９が含まれる。

【0029】

ヒドロキシル置換アルキルおよびフルオロ置換アルキルの非限定的な例としては、－ＣＨＦＣＨ_２ＯＨ、－ＣＦ_２ＣＨ_２ＯＨ、－（ＣＨＦ）_２ＣＨ_２ＯＨ、－（ＣＦ_２）_２ＣＨ_２ＯＨ、－（ＣＨＦ）_３ＣＨ_２ＯＨ、－（ＣＦ_２）_３ＣＨ_２ＯＨ、－（ＣＨ_２）_３ＯＨ、－ＣＦ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、－ＣＦ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ_３、－ＣＦ（ＣＨ_２ＯＨ）ＣＨＦＣＨ_３、および－ＣＦ（ＣＨ_２ＯＨ）ＣＨＦＣＦ_３が含まれる。

【0030】

本明細書の文脈におけるアリールという用語は、ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ）を含み得る環状芳香族Ｃ_５－Ｃ_１０炭化水素に関する。アリールの例としては、フェニルおよびナフチル、ならびに任意のヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリールは、１つまたはいくつかの窒素、酸素および／または硫黄原子を含むアリールである。ヘテロアリールの例としては、ピロール、チオフェン、フラン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピリミジン、チアジン、キノリン、ベンゾフランおよびインドールが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書の文脈におけるアリールまたはヘテロアリールは、１つ以上のアルキル基でさらに置換されていてもよい。

【0031】

本明細書の文脈におけるアルキルアリールは、アリール部分によって置換されたアルキル基に関する。特定の例は、メチルフェニル、エチルフェニル、プロピルフェニル、ブチルフェニルおよびそれらの高級同族体である。置換アルキルアリールは、化学的に実行可能であれば、アルキル部分またはアリール部分の該部分に示される置換基で置換されていてもよい。

【0032】

カルボン酸エステルは基－ＣＯ_２Ｒであり、Ｒは本明細書でさらに定義される。カルボン酸アミドは基－ＣＯＮＨＲであり、Ｒは本明細書でさらに定義される。

【0033】

脱離基という用語は、－Ｍおよび／または－Ｉ効果を発揮し、したがって容易に切断することができる分子内の官能基に関し、結合電子対は切断後に脱離基と共に残る。

【発明を実施するための形態】

【0034】

コレステロールの合成方法における本発明の第１の態様は、
式（Ｉ）の化合物

【化9】

をクレメンゼン反応またはその変形で反応させ、式（ＩＩ）の化合物を得る、開環工程を含む。

【0035】

この反応は、テトラヒドロフラン環およびテトラヒドロピラン環の両方の効率的な開環を可能にし、コレステロールのその後の合成に重要な長い飽和分岐側鎖をもたらす。

【0036】

その後、式（ＩＩ）の化合物

【化10】

をＳＯＣｌ_２、ＰＢｒ_３またはＲ^４ＳＯ_２Ｘから選択される活性化剤と活性化工程において反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物、好ましくは（ＩＩＩａ）を得る。

【化11】

【0037】

活性化は、２つのヒドロキシル基の位置のその後の還元を可能にする。

【0038】

その後の還元工程では、還元剤を用いて、コレステロール（ＩＶ）を得る。

【化12】

還元工程は、１つの合成工程において、活性化ヒドロキシル位置の還元ならびに保護されたＲ^１ＣＯ－Ｏ－位置の脱保護を可能にする。

【0039】

一連の反応全体により、植物ベースの化合物からコレステロールを高収率および最小限の廃棄物生成で合成することが可能になる。上記の一連において、
－Ｒ^１は、非置換または置換アルキル、アミノ酸、環状アルキル、特にＣ_２－Ｃ_６環状アルキル、またはアルキル－Ｒ^２、複素環、芳香族またはヘテロ芳香族基から選択され、特にＲ^１は、非置換または置換アルキル、アミノ酸、環状アルキル、特にＣ_２－Ｃ_６環状アルキル、またはアルキル－Ｒ^２、より具体的には非置換または置換アルキル、アミノ酸またはアルキル－Ｒ^２から選択され、
－Ｒ^２は、Ｈ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^３または－ＮＲ^３ _２から選択され、
－Ｒ^３は、非置換または置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキルであり、
－Ｒ^４は、置換または非置換のアルキル、環状アルキルまたは芳香族基であり、
－Ｘは脱離基またはＯＳＯ_２Ｒ^４であり、
－Ｚは、－Ｃｌ、－Ｂｒまたは－ＯＳＯ_２Ｒ^４、好ましくは－ＯＳＯ_２Ｒ^４である。

【0040】

本発明に開示される方法は、植物ベースのジオスゲニンのコレステロールへの効率的な変換を可能にする。有機部分を３－ヒドロキシル基に付加することにより、その後の任意の工程において有機部分が穏やかな反応物と反応するのを防ぐが、最後の還元工程において有機部分は脱保護される。この保護により、これまで達成できなかった方法でテトラヒドロピランおよびテトラヒドロフラン環を開環することが可能になり、遊離ヒドロキシル基とペンタン環において遊離ヒドロキシル基でキャップされた長い飽和および分岐側鎖とを有するステロイド核の形成がもたらされる。次いで、遊離ヒドロキシル基が活性化され、これにより、元のヒドロキシル基を保持しながらこれらの基を除去することが可能になる。この溶液は、ジオスゲニンのコレステロールへの容易かつ効率的な変換を可能にする。

【0041】

一実施形態において、化合物Ｉは、ジオスゲニンＶ

【化13】

と式Ｒ^１ＣＯＹの化合物との反応によって達成され、式中、Ｒ^１は上記のように定義され、Ｙは脱離基である。

【0042】

保護基Ｒ^１ＣＯは、開環反応中の保護および開環配列の活性化ヒドロキシル基の還元工程中の脱保護を可能にする。保護基は、開環工程の反応プロセス中に適切な溶解度を保持しながら良好な保護を可能にするように選択される。

【0043】

特定の実施形態において、Ｒ^１は、アミノ酸である。

【0044】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、α－、β－またはγ－アミノ酸、特にα－アミノ酸、より具体的には炭化水素鎖の短い疎水性アミノ酸である。

【0045】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、アラニン、バリン、ロイシンまたはイソロイシンである。

【0046】

特定の実施形態において、Ｒ^１は、分枝または直鎖の非置換または置換Ｃ_２－Ｃ_１０アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^１は、分枝または直鎖の非置換または置換Ｃ_２－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、分岐アルキルである。

【0047】

特定の実施形態において、Ｒ^１は、分枝または直鎖のＣ_２－Ｃ_１０アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^１は、分枝または直鎖のＣ_２－Ｃ_６アルキルである。

【0048】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、－Ｃ（ＣＨ_３）_３である。

【0049】

特定の実施形態において、Ｒ^１は、アルキル－Ｒ^２の形態であり、アルキルは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^２は、－Ｈ、－ＯＨ、－ＮＨＲ^３または－Ｎ（Ｒ^３）_２から選択され、Ｒ^３は、非置換または置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、特に非置換アルキル、特にＣ_１－Ｃ_３アルキル、より具体的にはＣ_１アルキルである。

【0050】

特定の実施形態において、Ｒ^１は、アルキル－Ｒ^２の形態であり、アルキルは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^２は、－ＯＨ、－ＮＨＲ^３または－Ｎ（Ｒ^３）_２から選択され、Ｒ^３は、非置換または置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、特に非置換アルキル、特にＣ_１－Ｃ_３アルキル、より具体的にはＣ_１アルキルである。

【0051】

特定の実施形態において、Ｒ^１は、アルキル－Ｒ^２の形態であり、アルキルは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^２は、－ＮＨＲ^３または－Ｎ（Ｒ^３）_２から選択され、Ｒ^３は、非置換または置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、特に非置換アルキル、特にＣ_１－Ｃ_３アルキル、より具体的にはＣ_１アルキルである。

【0052】

特定の実施形態において、Ｒ^１は、アルキル－Ｒ^２の形態であり、アルキルは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^２は、－Ｎ（Ｒ^３）_２であり、Ｒ^３は、非置換または置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、特に非置換アルキル、特にＣ_１－Ｃ_３アルキル、より具体的にはＣ_１アルキルである。

【0053】

特定の実施形態において、Ｒ^１は芳香族基の形態であり、芳香族基はフェニルまたは置換フェニルである。

【0054】

特定の実施形態において、Ｒ^１は芳香族基の形態であり、芳香族基は置換フェニルであり、置換基はＮＨＲ^３または－ＮＲ^３ _２であり、Ｒ^３は非置換または置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、特に非置換アルキル、特にＣ_１－Ｃ_３アルキル、より具体的にはＣ_１アルキルである。

【0055】

特定の実施形態において、Ｒ^１は芳香族基の形態であり、芳香族基は置換フェニルであり、置換基は－ＮＲ^３ _２であり、Ｒ^３は非置換または置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、特に非置換アルキル、特にＣ_１－Ｃ_３アルキル、より具体的にはＣ_１アルキルである。

【0056】

特定の実施形態において、Ｒ^１は、式（Ｒ^５）（Ｒ^６）（Ｒ^７）Ｃ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－の部分の形態であり、Ｒ^５、Ｒ^６またはＲ^７の各々は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、特にＣ_１－Ｃ_３アルキル、－ＯＨ、－ＮＨＲ^３または－ＮＲ^３ _２から独立して選択され、式中、Ｒ^３は、非置換または置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、特に非置換アルキル、特にＣ_１－Ｃ_３アルキル、より具体的にはＣ_１アルキルであり、特にＲ^５、Ｒ^６またはＲ^７の１つが－ＯＨ、ＮＨＲ^３または－ＮＲ^３ _２である場合、他の２つは、－ＨまたはＣ_１－Ｃ_６アルキル、特にＣ_１－Ｃ_３アルキルから選択される。

【0057】

特定の実施形態において、Ｒ^１は、式（Ｒ^５）（Ｒ^６）（Ｒ^７）Ｃ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－の部分の形態であり、Ｒ^５、Ｒ^６またはＲ^７の各々は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、特にＣ_１－Ｃ_３アルキル、－ＯＨ、－ＮＨＲ^３または－ＮＲ^３ _２から独立して選択され、式中、Ｒ^３は、非置換または置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、特に非置換アルキル、特にＣ_１－Ｃ_３アルキル、より具体的にはＣ_１アルキルであり、特にＲ^５、Ｒ^６またはＲ^７の少なくとも１つが－ＯＨ、ＮＨＲ^３または－ＮＲ^３ _２であり、他の２つが－ＨまたはＣ_１－Ｃ_６アルキル、特にＣ_１－Ｃ_３アルキルから選択される。

【0058】

特定の実施形態において、Ｒ^１は、式（Ｒ^５）（Ｒ^６）（Ｒ^７）Ｃ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－の部分の形態であり、Ｒ^５、Ｒ^６またはＲ^７の各々は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、特にＣ_１－Ｃ_３アルキル、－ＯＨ、－ＮＨＲ^３または－ＮＲ^３ _２から独立して選択され、式中、Ｒ^３は、非置換または置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、特に非置換アルキル、特にＣ_１－Ｃ_３アルキル、より具体的にはＣ_１アルキルであり、特にＲ^５、Ｒ^６またはＲ^７の１つが－ＯＨ、ＮＨＲ^３または－ＮＲ^３ _２である場合、他の２つは、－ＨまたはＣ_１－Ｃ_６アルキル、特にＣ_１－Ｃ_３アルキルから選択される。

【0059】

特定の実施形態において、Ｒ^１は、式（Ｒ^５）（Ｒ^６）（Ｒ^７）Ｃ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－の部分の形態であり、Ｒ^５、Ｒ^６またはＲ^７の各々は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、特にＣ_１－Ｃ_３アルキル、－ＯＨ、または－ＮＲ^３ _２から独立して選択され、式中、Ｒ^３は、非置換または置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、特に非置換アルキル、特にＣ_１－Ｃ_３アルキル、より具体的にはＣ_１アルキルであり、特にＲ^５、Ｒ^６またはＲ^７の１つが－ＯＨまたは－ＮＲ^３ _２である場合、他の２つは、－ＨまたはＣ_１－Ｃ_６アルキル、特にＣ_１－Ｃ_３アルキルから選択される。

【0060】

特定の実施形態において、Ｒ^１は、式（Ｒ^５）（Ｒ^６）（Ｒ^７）Ｃ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－の部分の形態であり、Ｒ^５、Ｒ^６またはＲ^７の各々は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、特にＣ_１－Ｃ_３アルキル、または－ＮＲ^３ _２から独立して選択され、式中、Ｒ^３は、非置換または置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、特に非置換アルキル、特にＣ_１－Ｃ_３アルキル、より具体的にはＣ_１アルキルであり、特にＲ^５、Ｒ^６またはＲ^７の１つが－ＮＲ^３ _２である場合、他の２つは、－ＨまたはＣ_１－Ｃ_６アルキル、特にＣ_１－Ｃ_３アルキルから選択される。

【0061】

特定の実施形態において、開環工程は、卑金属、特にＺｎ、および強酸の存在下で行われる。

【0062】

特定の実施形態において、開環工程は、卑金属、特にＺｎ、および強酸の存在下で行われ、強酸はＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ_２ＳＯ_４、ＨＮＯ_３から選択され、より具体的には強酸はＨＣｌである。

【0063】

特定の実施形態において、開環工程は、卑金属、特にＺｎ、およびＨＣｌの存在下で行われる。

【0064】

特定の実施形態において、開環工程は、ＺｎおよびＨＣｌの存在下で行われる。

【0065】

特定の実施形態において、開環工程は、有機溶媒、極性溶媒または非極性溶媒中で行われる。

【0066】

特定の実施形態において、開環工程は、トルエンまたはアルコール、特にＣ_１－Ｃ_６アルコール、またはそれらの混合物中で行われる。

【0067】

特定の実施形態において、開環工程は、トルエンまたはアルコール、特にＣ_１－Ｃ_４アルコール、またはそれらの混合物中で行われる。

【0068】

特定の実施形態において、開環工程は、非極性溶媒と極性溶媒との混合物中で行われ、非極性溶媒と極性溶媒との比は３：１から１：１０の間、より具体的には１：１から１：３の間である。

【0069】

特定の実施形態において、開環工程は、トルエンとアルコールとの混合物中で行われ、トルエンとアルコールとの比は、３：１から１：１０の間、より具体的には１：１から１：３の間である。

【0070】

特定の実施形態において、開環工程は、トルエンとＣ_２－Ｃ_４アルコールとの混合物中で行われ、トルエンとアルコールとの比は、３：１から１：１０の間、より具体的には１：１から１：３の間である。

【0071】

特定の実施形態において、開環工程は、トルエンとエタノールまたはトルエンとプロパノールとの混合物中で行われ、トルエンとアルコールとの比は、３：１から１：１０の間、より具体的には１：１から１：３の間である。

【0072】

特定の実施形態において、Ｒ^４は、－Ｆ、過フッ素化Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルフェニルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、－Ｆ、過フッ素化Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルまたはＣ_１－Ｃ_３アルキルフェニルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、－Ｆ、メチル、トリフルオロメチル、メチルフェニルから選択される。

【0073】

特定の実施形態において、脱離基Ｘは、ハロゲンまたはＯＳＯ_２Ｒ^４である。

【0074】

特定の実施形態において、脱離基Ｘは、ハロゲンである。

【0075】

特定の実施形態において、脱離基Ｘは、Ｃｌである。

【0076】

特定の実施形態において、還元剤は、金属水素化物または有機金属水素化物である。

【0077】

いくつかの実施形態において、還元剤は、水素化アルミニウムもしくは水素化ホウ素、または水素化アルミニウムもしくは水素化ホウ素を含む混合物もしくは錯体である。

【0078】

いくつかの実施形態において、還元剤は、ＬｉＡｌＨ_４、Ｒｅｄ－Ａｌ（水素化ナトリウム－ビス（２－メトキシエトキシ）－アルミニウム）またはＤＩＢＡＬ（水素化ジイソブチルアルミニウム）またはＬｉＢＨＥｔ_３である。

【0079】

特定の実施形態において、脱離基Ｙは、ＯＨ、二窒素、ジアルキルエーテル、ハロゲン、アルキルカルボキシラート、パーフルオロアルキルスルホナート、アルキルスルホナート、ニトラート、ホスファート、アミドから選択される。

【0080】

特定の実施形態において、脱離基Ｙは、ハロゲンである。

【0081】

特定の実施形態において、脱離基Ｙは、Ｃｌである。

【0082】

本発明の第２の態様は、一般式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）、特に式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の形態の上記反応鎖の中間生成物であり、

【化14】

式中、Ｒ^１は、Ｒ^１が非置換アルキルではないことを除いて、上記と同じ定義を有し、

【化15】

式中、Ｒ^１は上記と同じ定義を有し、

【化16】

式中、Ｒ^１およびＺは上記と同じ定義を有する。

【0083】

これらの新規化合物は、上記の反応において高収率で合成することができる。それらの特有の特徴は、それらを様々なステロイドの効率的な合成に適したものにする。

【0084】

方法
１つの潜在的な経路は、スキーム１に記載されている。

【化17】

スキーム１：ジオスゲニンをピバロエートに変換し、これを亜鉛でジオールに還元する（クレメンゼン還元）。ヒドロキシル基をＭｓＣｌと反応させてビスメシラートにする。メシラートおよびピバロイルエステルはＬｉＡｌＨ_４で除去される。この戦略は非常によく機能し、スケールアップが容易であり、４段階のみでコレステロールを高収率で提供する。Ｐｉｖ－Ｃｌによる保護は、高収率工程（９０％）であり、その後、６０分間（０℃→室温）の、クレメンゼン還元、ビスメシラートとしての保護（９５％）およびエーテル／ＴＨＦ中の最終ＬｉＡｌＨ４還元について少なくとも８０％が続き、９７％粗収率でコレステロールを得る（薄層クロマトグラフィーＴＬＣでスポットごと）。

【0085】

例スキーム１

【化18】

ジオスゲニン１３ｇをピリジン１１０ｍｌに溶解し、塩化ピバロイル４、６ｍｌを滴下した。反応物を室温で６時間混合した。完了後、反応物をトルエン２５０ｍｌに希釈した。有機相を１ＭのＨＣｌ溶液（３×１５０ｍｌ）、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（１×１００ｍｌ）、水（１×１００ｍｌ）および飽和ＮａＣｌで洗浄した。溶液をＮａ_２ＳＯ_４で脱水した。次いで、生成物を繰り返し結晶化し、洗浄し、再溶解させてその純度を高めた。反応により、１２．６６ｇのｐｉｖ－ジオスゲニンを得た。

【化19】

【0086】

ｐｉｖ－ジオスゲニン全体および亜鉛粉末２５０ｇをｎ－プロパノール／トルエン（３：１）０．５ｌに懸濁し、７５℃まで加温した。塩酸（３７％）を滴下し、８０℃で３時間反応させた。固体を液体から分離し、トルエンおよび水で洗浄した。相を分離し、有機相を水（２×１５０ｍｌ）で洗浄した。合わせた相をトルエン（１×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で脱水した。生成物を一晩結晶化させた。次いで、生成物を繰り返し結晶化し、洗浄し、再溶解させてその純度を高め、１０．３３ｇのｐｉｖ－ジオスゲニン－ジオールを得た。

【化20】

【0087】

１０．３３ｇのｐｉｖ－ジオスゲニン－ジオールを１００ｍｌのピリジンに添加した。メタンスルホニルクロリド４．７５ｍｌをゆっくり滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物をエチルアセタート３００ｍｌで希釈し、１ＭのＨＣｌ（３×２００ｍｌ）、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（１×２００）、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、白色泡の形態の粗生成物を得た。

【化21】

【0088】

４ｇ（５当量）の水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）を５０ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに懸濁し、０℃に冷却した。ピブジオスゲニンメシラートを脱水テトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解し、ゆっくり滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。もはや出発物質が検出されなくなった後、混合物を０℃に冷却し、過剰なＬＡＨを水（３０ｍｌ）で慎重にクエンチした。次いで、溶液をエチルアセタート（３００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）で希釈し、相を分離した。有機相を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（１×１００ｍｌ）、飽和ＮＨ_４ＨＣＯ_３溶液（１×１００ｍｌ）、水（１×１００ｍｌ）、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。エチルアセタートをロータリーエバポレーターで除去した。粗生成物を還流下でＭＴＢＥ／エタノール溶媒混合物（１：２）５０ｍｌに溶解し、室温で一晩放置した。コレステロールは、銀光沢フレークとして結晶化する。

【0089】

別の経路をスキーム２に記載する。

【化22】

【0090】

スキーム２：Ｎ，Ｎ－ジメチル－Ｌ－バリンを介した代替経路
例スキーム２
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中のＮ，Ｎ－ジメチル－Ｌ－バリン（２５１ｍｇ、１．２当量）をジシクロヘキシルカルボジイミド（３８６ｍｇ、１．３当量）と室温で１７分間撹拌し、続いてジオスゲニン（５１７ｍｇ、１．０当量）および４－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（３５ｍｇ、０．２当量）を添加した。１時間後、混合物を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（ペンタン／エーテル４：１）によって精製して、エステル（４５２ｍｇ、６１％）を得た。

【0091】

エタノール（２６ｍｌ）中の亜鉛（７．６ｇ）およびエステル（４０５ｍｇ）の懸濁液を加熱還流し、塩酸（３７％、８ｍｌ）を１時間にわたって添加した。還流でさらに２時間後、残りの亜鉛を濾別し、濾液を水で処理し、トルエンで抽出した。ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させた後、所望のジオール（１４７ｍｇ、３６％）をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（ペンタン／エーテル３：１）によって単離した。

【0092】

ジオール（１４７ｍｇ）のピリジン（１．３５ｍｌ）溶液を０℃冷却し、メタンスルホニルクロリド（０．２３ｍｌ、４当量）を添加した。周囲温度で１時間後、混合物をエチルアセタートで希釈し、続いて１ＭのＨＣｌ溶液、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液、およびブラインで洗浄した。溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて粗ビスメシラート（２１５ｍｇ）を得、これを次の工程に使用した。

【0093】

粗ビスメシラート（２１５ｍｇ）をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解し、ＬｉＡｌＨ_４（１７ｍｇ、１．５当量）のＴＨＦ（３ｍｌ）懸濁液に室温で添加した。１時間後、別のＬｉＡｌＨ_４（１７ｍｇ、１．５当量）を添加し、混合物をさらに１時間撹拌した。反応混合物を最初に１ＭのＮａＯＨ溶液でクエンチし、次いで、Ｎａ－Ｋ－タートラートとエチルアセタートとの間で分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。コレステロール（４７ｍｇ、２工程で４５％）を、シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ペンタン／ジエチルエーテル２：１）によって単離した。

【0094】

他の代替経路は、保護基ｍ－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）安息香酸またはα－ヒドロキシ－イソ－酪酸を介する。

【0095】

ｍ－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）安息香酸経路

【化23】

ジオスゲニン１ｇ、ＤＣＣ０．５ｇ、４－ＤＭＡＰ０．２ｇおよびｍ－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）安息香酸０．４ｇを、試行ＤＣＭ１５ｍｌ中室温で１８時間撹拌した。混合物をＤＣＭ２０ｍｌで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をＨＶ下で乾燥させた。

【0096】

α－ヒドロキシ－イソ－酪酸経路

【化24】

ジオスゲニン５ｇ、Ｂ（ＯＨ）_３ ４０ｍｇおよびα－ヒドロキシ－イソ－酪酸１．５ｇをトルエン５０ｍｌに溶解し、ストークディーントラップを用いて２日間還流した。混合物をトルエン５０ｍｌで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ペンテン／エーテル１：１）に供し、３．９ｇの白色粉末を得た。

【国際調査報告】