特表 2024-522168 脂肪性肝炎及び／又はその合併症を罹患又は発症するリスクを判定するためのシステム及び方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-06-11

(54)【発明の名称】脂肪性肝炎及び／又はその合併症を罹患又は発症するリスクを判定するためのシステム及び方法

(51)【国際特許分類】

   A61B 5/055 20060101AFI20240604BHJP

   A61B 6/03 20060101ALI20240604BHJP

   A61B 8/14 20060101ALI20240604BHJP

   A61B 6/50 20240101ALI20240604BHJP

【ＦＩ】

A61B5/055 380

A61B6/03 560T

A61B6/03 560Z

A61B8/14

A61B6/50 500Z

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023575551

(86)(22)【出願日】2022-06-09

(85)【翻訳文提出日】2024-02-01

(86)【国際出願番号】 EP2022065769

(87)【国際公開番号】W WO2022258788

(87)【国際公開日】2022-12-15

(31)【優先権主張番号】21178620.7

(32)【優先日】2021-06-09

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＭＡＴＬＡＢ

(71)【出願人】

【識別番号】511294534

【氏名又は名称】ウニベルシテ カソリーク デ ルーベン

(74)【代理人】

【識別番号】100114775

【弁理士】

【氏名又は名称】高岡 亮一

(74)【代理人】

【識別番号】100121511

【弁理士】

【氏名又は名称】小田 直

(74)【代理人】

【識別番号】100202751

【弁理士】

【氏名又は名称】岩堀 明代

(74)【代理人】

【識別番号】100208580

【弁理士】

【氏名又は名称】三好 玲奈

(74)【代理人】

【識別番号】100191086

【弁理士】

【氏名又は名称】高橋 香元

(72)【発明者】

【氏名】ナチット，マキシム

(72)【発明者】

【氏名】ルクレルク，イザベル

【テーマコード（参考）】

4C093

4C096

4C601

【Ｆターム（参考）】

4C093AA22

4C093AA26

4C093FF18

4C093FF19

4C093FF28

4C096AC07

4C096AD14

4C096DC21

4C096DC28

4C601JB34

4C601JB48

4C601JC06

(57)【要約】

本発明は、対象の脂肪性肝炎及び／又はその合併症を罹患又は発症するリスクを判定するためのコンピュータで実施される方法であって、対象の少なくとも１つの画像（２０）と、いずれも対象から事前に取得された少なくとも１つの臨床データ及び／又は生物学的データ（２１）を受信するステップ（１１）と、少なくとも１つの骨格筋を含む関心領域（ＲＯＩ）について得られた少なくとも１つのレディオミクス特徴量に基づいて少なくとも１つの画像上の脂肪浸潤不均一性スコアを計算するステップ（１２）と、計算された脂肪浸潤不均一性スコアと対象から事前に取得された少なくとも１つの臨床データ及び／又は生物学的データとを組み合わせるステップ（１３）と、計算された脂肪浸潤不均一性スコアと少なくとも１つの臨床データ及び／又は生物学的データ（２１）との組み合わせに基づいて対象の脂肪性肝炎及び／又はその合併症を罹患又は発症するリスク（３０）を判定するステップ（１４）とを含む方法に関する。
【選択図】図２

【特許請求の範囲】

【請求項1】

対象の脂肪性肝炎及び／又はその合併症を罹患又は発症するリスクを判定するためのコンピュータで実施される方法であって、
－ 医用イメージング技術で事前に取得された前記対象の少なくとも１つの画像（２０）と、前記対象から事前に取得された少なくとも１つの臨床データ及び／又は生物学的データ（２１）を受信するステップ（１１）と、
－ 少なくとも１つの画像上の脂肪浸潤不均一性スコアを計算するステップ（１２）であって、前記脂肪浸潤スコアは、少なくとも１つの骨格筋を含むように少なくとも１つの画像上に画定された関心領域（ＲＯＩ）について得られた少なくとも１つのレディオミクス特徴量に基づいて計算され、前記少なくとも１つのレディオミクス特徴量はエネルギーである、ステップと、
－ 前記計算された脂肪浸潤不均一性のスコアと前記対象から事前に取得された少なくとも１つの臨床データ及び／又は生物学的データ（２１）とを組み合わせるステップ（１３）と、
－ 前記計算された脂肪浸潤不均一性のスコアと前記少なくとも１つの臨床データ及び／又は生物学的データ（２１）との組み合わせに基づいて、前記対象の脂肪性肝炎及び／又はその合併症を罹患又は発症するリスク（３０）を判定するステップ（１４）と、
を含む方法。

【請求項2】

前記計算された脂肪浸潤不均一性スコアと前記対象の少なくとも１つの臨床データ及び／又は生物学的データとを組み合わせるステップ（１３）は、機械学習モデルを使用することを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記脂肪浸潤スコアは、エネルギー及び少なくとも１つの他のレディオミクス特徴量に基づいて計算される、請求項１又は請求項２に記載の方法。

【請求項4】

前記少なくとも１つの他のレディオミクス特徴量は、画像ピクセル又は画像の少なくとも１つの領域から得られる一次グレーレベル統計量である、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

前記少なくとも１つの他のレディオミクス特徴量は、平均絶対偏差、二乗平均平方根、一様性、最小強度、最大強度、平均強度、メジアン、強度範囲、強度分散、強度標準偏差、歪度、尖度、分散、及びエントロピーから選択される、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

前記少なくとも１つの他のレディオミクス特徴量は、画像の共起行列から得られる二次グレーレベル統計量であり、前記二次グレーレベル統計量は、コントラスト、隣接する画像領域又はピクセル間の相関、エネルギー、第１のタイプの均一性、第２のタイプの均一性、逆差分モーメント、Ｓｕｍ ａｖｅｒａｇｅ、Ｓｕｍ ｖａｒｉａｎｃｅ、Ｓｕｍ ｅｎｔｒｏｐｙ、自己相関、Ｃｌｕｓｔｅｒ ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ、Ｃｌｕｓｔｅｒ ｓｈａｄｅ、Ｃｌｕｓｔｅｒ ｔｅｎｄｅｎｃｙ、非類似性、正規化逆差分モーメント、正規化逆差分、逆分散；Ｒｕｎ－ｌｅｎｇｔｈ ｇｒａｙ ｌｅｖｅｌ ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ、Ｓｈｏｒｔ ｒｕｎ ｅｍｐｈａｓｉｓ、Ｌｏｎｇ ｒｕｎ ｅｍｐｈａｓｉｓ、Ｒｕｎ ｐｅｒｃｅｎｔａｇｅ、Ｇｒａｙ－ｌｅｖｅｌ ｎｏｎ－ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ、Ｒｕｎ ｌｅｎｇｔｈ ｎｏｎ－ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ、Ｌｏｗ ｇｒａｙ ｌｅｖｅｌ ｒｕｎ ｅｍｐｈａｓｉｓ、Ｈｉｇｈ ｇｒａｙ ｌｅｖｅｌ ｒｕｎ ｅｍｐｈａｓｉｓ、外周長、断面積、主軸長、最大直径、及び体積などの形状及びサイズベースの特徴；Ｓｍａｌｌ ａｒｅａ ｅｍｐｈａｓｉｓ、Ｌａｒｇｅ ａｒｅａ ｅｍｐｈａｓｉｓ、Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ、Ｓｉｚｅ－ｚｏｎｅ ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ、Ｚｏｎｅ ｐｅｒｃｅｎｔａｇｅ、Ｌｏｗ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ ｅｍｐｈａｓｉｓ、Ｈｉｇｈ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ ｅｍｐｈａｓｉｓ、Ｌｏｗ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ ｓｍａｌｌ ａｒｅａ ｅｍｐｈａｓｉｓ、Ｈｉｇｈ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ ｓｍａｌｌ ａｒｅａ ｅｍｐｈａｓｉｓ、Ｌｏｗ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ ｌａｒｇｅ ａｒｅａ ｅｍｐｈａｓｉｓ、及びＨｉｇｈ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ ｌａｒｇｅ ａｒｅａ ｅｍｐｈａｓｉｓなどのグレーレベルのサイズ－ゾーンマトリクスベースの特徴量から選択される、請求項３に記載の方法。

【請求項7】

前記脂肪浸潤不均一性スコアは、それぞれ重み係数によって重み付けされる、エネルギー及び少なくとも１つの他のレディオミクス特徴量の関数である、請求項３～請求項６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

前記少なくとも１つの臨床データは、年齢、性別、及び代謝関連の有害事象の個人歴又は家族歴から選択される、請求項１～請求項７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

前記機械学習モデルはランダムフォレストである、請求項１～請求項８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

前記脂肪性肝炎の合併症は、肝細胞癌（ＨＣＣ）、線維化（例えば、肝線維化）、肝硬変、及び心血管疾患から選択される、請求項１～請求項９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

前記対象は、代謝異常状態、肥満症、メタボリックシンドローム、過体重、及び／又は脂肪肝疾患、特に非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を患っている、請求項１～請求項１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

前記対象は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を患っている、請求項１～請求項１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

前記医用イメージング技術は、コンピュータ断層撮影法、磁気共鳴画像法、又は超音波である、請求項１～請求項１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

対象の脂肪性肝炎及び／又はその合併症を罹患又は発症するリスクを判定するためのデバイス（１）であって、
－ 医用イメージング技術で事前に取得された前記対象の少なくとも１つの画像（２０）と、前記対象から事前に取得された少なくとも１つの臨床データ及び／又は生物学的データ（２１）とを受信するように構成された少なくとも１つの入力部と、
－ 少なくとも１つのプロセッサであり、
・少なくとも１つの画像上の脂肪浸潤不均一性スコアを計算し（４２）、前記脂肪浸潤スコアは、少なくとも１つの骨格筋を含むように少なくとも１つの画像上に画定された関心領域について得られた少なくとも１つのレディオミクス特徴量に基づいて計算され、前記少なくとも１つのレディオミクス特徴量はエネルギーであり、
・前記計算された脂肪浸潤不均一性スコアと前記対象から事前に取得された少なくとも１つの臨床データ及び／又は生物学的データ（２１）を組み合わせ（４３）、
・前記計算された脂肪浸潤不均一性スコアと前記少なくとも１つの臨床データ及び／又は生物学的データの組み合わせに基づいて対象の脂肪性肝炎及び／又はその合併症を罹患又は発症するリスク（３０）を判定する（４４）、
ように構成された少なくとも１つのプロセッサと、
－ 前記リスク（３０）を提供するように適合された少なくとも１つの出力部と、
を備えるデバイス。

【請求項15】

プロセッサによって実行されるときに、請求項１～請求項１３のいずれか一項に記載の対象の脂肪性肝炎及び／又はその合併症を罹患又は発症するリスクを予測するための方法を実行するように適合されたソフトウェアコードを含むコンピュータプログラム。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、肝臓病学における診断の分野に関係し、より正確には対象の脂肪性肝炎及び／又はその合併症の診断に関係する。特に、本発明は、画像処理を通じて脂肪性肝炎を罹患又は発症するリスクを判定するためのデバイス及び方法に関する。

【背景技術】

【0002】

脂肪性肝炎は、急速に進行する脂肪肝疾患であり、特に非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）スペクトルに含まれる。脂肪性肝炎、特に非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）は、肝線維化に向けて進行する固有の特性を有し、肝線維化は進行性肝瘢痕化を引き起こし、肝硬変につながる又は肝細胞癌（肝臓癌）に向かう可能性がある。

【0003】

ＮＡＦＬＤは、肝脂肪化の存在、すなわち、肝細胞内の脂質の蓄積を特徴とし、前記脂肪化は、脂肪生成薬の使用、遺伝性疾患、又は先天性代謝異常がない状態で発症する。ＮＡＦＬＤは、脂肪肝（ＮＡＦＬ）とＮＡＳＨとの２つの病理サブタイプからなる。ＮＡＦＬでは、脂肪肝疾患は、肝臓に脂肪が存在するが、炎症又は肝臓損傷がほとんど又はまったくないことを特徴とする。ＮＡＳＨでは、肝線維化の有無にかかわらず、肝脂肪化に加えて肝細胞損傷（風船様変性）を伴う炎症が存在する（Ｃｈａｌａｓａｎｉ Ｎ ｅｔ ａｌ．， Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２０１２；１４２：１５９２－６０９）。

【0004】

肝臓癌は、成人における最も一般的なタイプの原発性肝臓癌であり、世界中で癌関連死亡の第２位の主な原因である。肝細胞癌（ＨＣＣ）は肝臓癌全体の７０～８５％を占める。ＮＡＦＬＤは、世界で最も蔓延している慢性肝疾患であり、ＨＣＣ発症の危険因子として立証されている。ＮＡＦＬＤ関連のＨＣＣの有病率は驚くほど増加している。Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ（英国）で行われた研究では、２０００年から２０１０年までの間にＮＡＦＬＤ関連のＨＣＣが１０倍以上増加したことが報告されている。２０３０年までに、米国ではＨＣＣの発生率が１３７％上昇すると予測されており、これらの新規症例のおよそ２０％はＮＡＦＬＤに関連している。したがって、この膨大な有リスク集団のモニタリングを最適化するために、ＮＡＦＬＤ患者におけるＨＣＣ発症リスクを評価するツールがすぐにでも必要とされている。

【0005】

ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、及びＨＣＣは、一般に、生検によって採取された肝サンプルの肝臓病理学専門家による組織学検査を通じて診断される。肝生検は、対象の肝疾患の存在及び／又は重症度を評価するためのゴールドスタンダードと依然として考えられているが、特に、観察者間又は観察者内での再現性が低いことと、サンプルサイズが小さいことに起因するサンプリングバイアスの可能性があるため、限界がある。さらに、肝生検は侵襲的な医療手技であり、したがって、合併症のリスクと多額の費用を依然として伴う。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

したがって、対象の脂肪性肝炎、特にＮＡＳＨ、及び／又はその合併症の存在を特異的に正確に評価するための非侵襲的な方法が依然として必要とされている。特に、このような非侵襲的な方法は、対象の脂肪性肝炎、特にＮＡＳＨ、及び／又はその合併症の存在を評価する、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨを患っている患者のＮＡＳＨ合併症の発症をモニタリングする、及びＮＡＳＨの治療を受けている対象の治療反応をモニタリングするための便利で実用的な方法となるであろう。

【課題を解決するための手段】

【0007】

本発明は、対象の脂肪性肝炎及び／又はその合併症を罹患又は発症するリスクを判定するためのコンピュータで実施される方法であって、
－ 医用イメージング技術で事前に取得された対象の少なくとも１つの画像と、対象から事前に取得された少なくとも１つの臨床データ及び／又は生物学的データを受信するステップと、
－ 少なくとも１つの画像上の脂肪浸潤不均一性スコアを計算するステップであり、前記脂肪浸潤スコアは、少なくとも１つの骨格筋を含むように少なくとも１つの画像上に画定された関心領域（ＲＯＩ）について得られた少なくとも１つのレディオミクス特徴量に基づいて計算され、少なくとも１つのレディオミクス特徴量はエネルギーであるステップと、
－ 計算された脂肪浸潤不均一性スコアと対象から事前に取得された少なくとも１つの臨床データ及び／又は生物学的データとを組み合わせるステップと、
－ 計算された脂肪浸潤不均一性スコアと少なくとも１つの臨床データ及び／又は生物学的データとの組み合わせに基づいて対象の脂肪性肝炎及び／又はその合併症を罹患又は発症するリスクを判定するステップと、
を含む方法に関する。

【0008】

一実施形態によれば、脂肪性肝炎は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である。

【0009】

一実施形態によれば、計算された脂肪浸潤不均一性スコアと対象の少なくとも１つの臨床データ及び／又は生物学的データとを組み合わせるステップは、機械学習モデルを使用することを含む。

【0010】

一実施形態によれば、脂肪浸潤スコアは、エネルギー及び少なくとも１つの他のレディオミクス特徴量に基づいて計算される。

【0011】

一実施形態によれば、少なくとも１つの他のレディオミクス特徴量は、画像ピクセル又は画像の少なくとも１つの領域から得られる一次グレーレベル統計量である。

【0012】

一実施形態によれば、少なくとも１つの他のレディオミクス特徴量は、平均絶対偏差、二乗平均平方根、一様性、最小強度、最大強度、平均強度、メジアン、強度範囲、強度分散、強度標準偏差、歪度、尖度、分散、及びエントロピーから選択される。

【0013】

一実施形態によれば、少なくとも１つの他のレディオミクス特徴量は、画像の共起行列から得られる二次グレーレベル統計量であり、前記二次グレーレベル統計量は、コントラスト、隣接する画像領域又はピクセル間の相関、エネルギー、第１のタイプの均一性、第２のタイプの均一性、逆差分モーメント、Ｓｕｍ ａｖｅｒａｇｅ、Ｓｕｍ ｖａｒｉａｎｃｅ、Ｓｕｍ ｅｎｔｒｏｐｙ、自己相関、Ｃｌｕｓｔｅｒ ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ、Ｃｌｕｓｔｅｒ ｓｈａｄｅ、Ｃｌｕｓｔｅｒ ｔｅｎｄｅｎｃｙ、非類似性、正規化逆差分モーメント、正規化逆差分、逆分散；Ｒｕｎ－ｌｅｎｇｔｈ ｇｒａｙ ｌｅｖｅｌ ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ、Ｓｈｏｒｔ ｒｕｎ ｅｍｐｈａｓｉｓ、Ｌｏｎｇ ｒｕｎ ｅｍｐｈａｓｉｓ、Ｒｕｎ ｐｅｒｃｅｎｔａｇｅ、Ｇｒａｙ－ｌｅｖｅｌ ｎｏｎ－ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ、Ｒｕｎ ｌｅｎｇｔｈ ｎｏｎ－ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ、Ｌｏｗ ｇｒａｙ ｌｅｖｅｌ ｒｕｎ ｅｍｐｈａｓｉｓ、Ｈｉｇｈ ｇｒａｙ ｌｅｖｅｌ ｒｕｎ ｅｍｐｈａｓｉｓ、外周長、断面積、主軸長、最大直径、及び体積などの形状及びサイズベースの特徴；Ｓｍａｌｌ ａｒｅａ ｅｍｐｈａｓｉｓ、Ｌａｒｇｅ ａｒｅａ ｅｍｐｈａｓｉｓ、Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ、Ｓｉｚｅ－ｚｏｎｅ ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ、Ｚｏｎｅ ｐｅｒｃｅｎｔａｇｅ、Ｌｏｗ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ ｅｍｐｈａｓｉｓ、Ｈｉｇｈ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ ｅｍｐｈａｓｉｓ、Ｌｏｗ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ ｓｍａｌｌ ａｒｅａ ｅｍｐｈａｓｉｓ、Ｈｉｇｈ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ ｓｍａｌｌ ａｒｅａ ｅｍｐｈａｓｉｓ、Ｌｏｗ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ ｌａｒｇｅ ａｒｅａ ｅｍｐｈａｓｉｓ、及びＨｉｇｈ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ ｌａｒｇｅ ａｒｅａ ｅｍｐｈａｓｉｓなどのグレーレベルのサイズ－ゾーンマトリクスベースの特徴量から選択される。一実施形態では、二次グレーレベル統計量には、Ｇｒａｙ－Ｌｅｖｅｌ Ｃｏｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ Ｍａｔｒｉｘ（ＧＬＣＭ）、Ｇｒａｙ－Ｌｅｖｅｌ Ｒｕｎ－ｌｅｎｇｔｈ Ｍａｔｒｉｘ（ＧＬＲＬＭ）、Ｇｒａｙ－Ｌｅｖｅｌ Ｓｉｚｅ Ｚｏｎｅ Ｍａｔｒｉｘ（ＧＬＳＺＭ）、及びＧｒａｙ－Ｌｅｖｅｌ Ｄｉｓｔａｎｃｅ Ｚｏｎｅ Ｍａｔｒｉｘ（ＧＬＤＺＭ）、Ｎｅｉｇｈｂｏｒｈｏｏｄ Ｇｒａｙ－Ｔｏｎｅ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ Ｍａｔｒｉｘ（ＮＧＴＤＭ）、又はＮｅｉｇｈｂｏｒｈｏｏｄ Ｇｒａｙ－Ｌｅｖｅｌ Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ Ｍａｔｒｉｘ（ＮＧＬＤＭ）などの様々な特徴量サブグループが含まれる。

【0014】

一実施形態によれば、脂肪浸潤不均一性スコアは、それぞれ重み係数によって重み付けされる、エネルギー及び少なくとも１つの他のレディオミクス特徴量の関数である。

【0015】

一実施形態によれば、少なくとも１つの臨床データ及び／又は生物学的データは、年齢、性別、及び代謝関連の有害事象の個人歴又は家族歴から選択される。

【0016】

一実施形態によれば、機械学習モデルはランダムフォレストである。

【0017】

一実施形態によれば、脂肪性肝炎の合併症は、肝細胞癌（ＨＣＣ）、線維化（例えば、肝線維化）、肝硬変、及び心血管疾患から選択される。

【0018】

一実施形態によれば、対象は、代謝異常状態、肥満症、メタボリックシンドローム、過体重、及び／又は脂肪肝疾患、特に非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を患っている。

【0019】

一実施形態によれば、対象は、ＮＡＳＨを患っている。

【0020】

一実施形態によれば、医用イメージング技術は、コンピュータ断層撮影法、磁気共鳴画像法、又は超音波である。

【0021】

本発明はさらに、対象の脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）及び／又はその合併症を罹患又は発症するリスクを判定するためのデバイスであって、
－ 医用イメージング技術で事前に取得された対象の少なくとも１つの画像と、対象から事前に取得された少なくとも１つの臨床データ及び／又は生物学的データを受信するように構成された少なくとも１つの入力部と、
－ 少なくとも１つのプロセッサであり、
・少なくとも１つの画像上の脂肪浸潤不均一性スコアを計算する、前記脂肪浸潤スコアは、少なくとも１つの骨格筋を含むように少なくとも１つの画像上に画定された関心領域について得られた少なくとも１つのレディオミクス特徴量に基づいて計算され、少なくとも１つのレディオミクス特徴量はエネルギーである、
・計算された脂肪浸潤不均一性スコアと対象から事前に取得された少なくとも１つの臨床データ及び／又は生物学的データを組み合わせる、
・計算された脂肪浸潤不均一性スコアと少なくとも１つの臨床データ及び／又は生物学的データとの組み合わせに基づいて対象のＮＡＳＨ及び／又はその合併症を罹患又は発症するリスクを判定する、
ように構成された少なくとも１つのプロセッサと、
－ 前記リスクを提供するように適合された少なくとも１つの出力部と、
を備えるデバイスに関する。

【0022】

リスクを判定するためのデバイスは、特に、コンピュータにインストールされるスタンドアロンソフトウェア、クラウドベースのサービス、又はアプリケーション・プログラミング・インターフェース（ＡＰＩ）として、一緒に又は別々に、適切な関連するユーザインターフェースと共に様々な様態で実装することができる。

【0023】

プロセッサによって実行されるときに上記の実施形態のいずれか１つに係る対象の脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）及び／又はその合併症を罹患又は発症するリスクを予測するための方法を実行するように適合されたソフトウェアコードを含むコンピュータプログラム。

【0024】

さらに、本開示は、プログラムがプロセッサによって実行されるときに上記の実行モードのいずれかに準拠したリスクを判定するための方法を実行するように適合されたソフトウェアコードを含むコンピュータプログラムに関する。

【0025】

本開示はさらに、本開示に準拠したリスクを判定するための方法を実行するべくコンピュータによって実行可能な命令のプログラムを明白に具現化する、コンピュータによって読み出し可能な一時的でないプログラム記憶装置に関係する。

【0026】

このような一時的でないプログラム記憶装置は、限定されないが、電子デバイス、磁気デバイス、光学デバイス、電磁気デバイス、赤外線デバイス、又は半導体デバイス、或いは上記の任意の適切な組み合わせとすることができる。以下により具体的な例：ポータブルコンピュータディスケット、ハードディスク、ＲＯＭ、ＥＰＲＯＭ（Ｅｒａｓａｂｌｅ Ｐｒｏｇｒａｍｍａｂｌｅ ＲＯＭ）又はフラッシュメモリ、ポータブルＣＤ－ＲＯＭ（Ｃｏｍｐａｃｔ－Ｄｉｓｃ ＲＯＭ）を提供するが、当業者であれば容易に理解できるように、これらは単なる例示であって、網羅的なリストではないことを理解されたい、。

【0027】

定義
本発明において、以下の用語は以下の意味を有する：

【0028】

「適合された」及び「構成された」という用語は、本開示では、材料又はソフトウェア手段（ファームウェアを含む）を通じてもたらされるかどうかにかかわらず、本デバイスの最初の構成、その後の適応又は補完、或いはそれらの任意の組み合わせを同様に広く包含するものとして用いられる。

【0029】

「プロセッサ」という用語は、ソフトウェアを実行できるハードウェアに限定されると解釈されるべきではなく、一般的に、例えば、コンピュータ、マイクロプロセッサ、集積回路、又はプログラマブルロジックデバイス（ＰＬＤ）を含み得る処理デバイスを指す。プロセッサはまた、コンピュータグラフィックス及び画像処理又は他の機能のために利用されるかどうかにかかわらず、１つ又は複数のグラフィックス処理ユニット（ＧＰＵ）を包含し得る。さらに、関連する機能及び／又は結果として得られる機能の実行を可能にする命令及び／又はデータは、例えば、集積回路、ハードディスク、ＣＤ（コンパクトディスク）、ＤＶＤ（デジタルバーサタイルディスク）などの光ディスク、ＲＡＭ（ランダムアクセスメモリ）、又はＲＯＭ（リードオンリーメモリ）などの任意のプロセッサ可読媒体に格納され得る。命令は、特に、ハードウェア、ソフトウェア、ファームウェア、又はそれらの任意の組み合わせに格納され得る。

【0030】

「画像」は、所与の時点で少なくとも１つの骨格筋を含む対象の少なくとも一部を現在含んでいるシーンの視覚表現に関係する。したがって、画像は、フレーム又はフレームのセットであり得る。

【0031】

「画像セグメンテーション」は、後続の処理を容易にすることを目的として、画像ピクセルにラベルを割り当てることによってデジタル画像を複数のセグメントにパーティショニングすることからなる。

【0032】

「機械学習（ＭＬ）」は、トレーニングデータから抽出される期待される出力とコンピュータモデルによって計算される評価される出力との間のギャップの削減を通じてコンピュータモデルのパラメータの調整を可能にするトレーニングデータに基づいて、従来の様態で経験を通じて自動的に改善するコンピュータアルゴリズムを表す。

【0033】

「データセット」は、データ駆動型の予測又は決定を行うべくＭＬ数学モデルを構築するために使用されるデータのコレクションである。「教師あり学習」（すなわち、ラベル付きトレーニングデータの形態の既知の入出力例から関数を推論する）では、３つのタイプのＭＬデータセット（ＭＬセットとも称される）が、通常、それぞれ、３つの種類のタスク専用になり、この３つの種類のタスクとは、「トレーニング」、すなわち、パラメータのフィッティングと、「検証」、すなわち、ＭＬハイパーパラメータ（学習プロセスを制御するために用いられるパラメータ）の調整と、「テスト」、すなわち、数学モデルを構築するために利用されるトレーニングデータセットとは独立して、後者のモデルが満足のいく結果を提供するかどうかをチェックすることである。

【0034】

「レディオミクス特徴量」は、データキャラクタライゼーションアルゴリズムを使用して放射線医用画像から抽出された特徴量を指す。レディオミクスの概念は、生物医学画像には、人間の目では知覚できず、したがって、生成された画像の従来の目視検査を通じて入手できない、疾患に特有のプロセスの情報が含まれているという前提に基づいている。信号強度の空間分布と、ピクセルの相互関係の数学的抽出を通じて、レディオミクスはテクスチャ情報を定量化する。さらに、画像の強度、形状、又はテクスチャの視覚的に感知できる差異をレディオミクスによって定量化することができ、したがって、画像解釈の主観的性質を克服することができる。したがって、レディオミクスは、診断プロセスの自動化を意味するものではなく、既存の診断プロセスにさらなるデータを提供するものである。
レディオミクス又は強度ベースの統計的特徴量は、関心領域（ＲＯＩ）内で強度がどのように分布しているかを表す。ＲＯＩ強度マスクに含まれるＮ_ｖ個のボクセルの強度のセットは、Ｘ_ｇｌ＝｛Ｘ_ｇｌ，１，Ｘ_ｇｌ，２，．．．，Ｘ_{ｇｌ，Ｎｖ}｝で表される。強度ヒストグラムは、元の強度分布Ｘ_ｇｌを強度ビンに離散化することによって生成することができる。Ｘ_ｄ＝｛Ｘ_ｄ，１，Ｘ_ｄ，２，．．．，Ｘ_ｄ，Ｎｖ｝を、ＲＯＩ強度マスクにおけるＮ_ｖ個のボクセルのＮ_ｇ個の離散化された強度のセットとする。Ｈ＝｛ｎ_１，ｎ_２，．．．，ｎ_Ｎｇ｝を、Ｘ_ｄにおける各離散化された強度ｉの頻度カウントｎ_ｉを有するヒストグラムとする。次いで、各離散化された強度ｉについての出現確率ｐ_ｉは、ｐ_ｉ＝ｎ_ｉ／Ｎ_ｖとして近似される。ＲＯＩに割り当てられたボクセルのグレーレベルの平均μ及び標準偏差σが計算される。例えば、「エネルギー」は、

【数1】

のように計算されるレディオミクス特徴量を指す。「エントロピー」は、

【数2】

のように計算されるレディオミクス特徴量を指す。「歪度」は、

【数3】

のように計算されるレディオミクス特徴量を指す。「尖度」は、

【数4】

のように計算されるレディオミクス特徴量を指す。「分散」は、

【数5】

のように計算されるレディオミクス特徴量を指す。レディオミクス計算のための画像入力は、生の医用画像、又はグレー値離散化又は強度外れ値フィルタリングなどの当業者が習得した技術で前処理された医用画像とすることができる。

【0035】

「生物学的データ」は、対象から採取されたサンプルで測定され得るパラメータを指す。例えば、前記パラメータは、一般に用いられる臨床検査によって対象から採取された血液サンプル、血漿サンプル、又は血清サンプルで測定され得る。血糖（ｂｌｏｏｄ ｓｕｇａｒ）（血中グルコース（ｂｌｏｏｄ ｇｌｕｃｏｓｅ）又はｇｌｙｃｅｍｉａとも呼ばれる）、コレステロール、高密度リポタンパク（ＨＤＬ）、低密度リポタンパク（ＬＤＬ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）が、生物学的データの限定ではない例である。

【0036】

「臨床データ」は、臨床検査を使用することなく、対象の外部観察から回収されたデータを指す。年齢（Ａｇｅ）、人種（Ｒａｃｅ）、性別（Ｓｅｘ）、拡張期血圧（ＤＢＰ）及び収縮期血圧（ＳＢＰ）、家族歴（ＦａｍＨＸ）、身長（ＨＴ）、体重（ＷＴ）、胴囲（Ｗａｉｓｔ）及び腰囲（Ｈｉｐ）、ボディマス指数（ＢＭＩ）が、臨床データの限定ではない例である。

【0037】

「ＡＵＲＯＣ」は、ＲＯＣ曲線下面積の略であり、診断検査の精度の指標である。統計学では、受信者操作特性（ＲＯＣ）、又はＲＯＣ曲線は、その弁別閾値が変化する際のバイナリ分類器システムのパフォーマンスを示すグラフィカルプロットである。この曲線は、０から１までの連続する値での特異度（普通は特異度１）に対する感度をプロットすることで作成される。ＲＯＣ曲線及びＡＵＲＯＣは統計の分野でよく知られている（すなわち、モデルがクラスをどの程度区別できるかを示す）。

【0038】

「ＮＡＦＬＤ」（非アルコール性脂肪肝疾患）は、肝脂肪化の存在を特徴とし、前記脂肪化は、多量飲酒、脂肪生成薬の使用、遺伝性疾患又は先天性代謝異常がない状態で発症する。ＮＡＦＬＤは、その疾患の様々な重症度ステージ、それほど重症度ステージが高くないＮＡＦＬ（非アルコール性脂肪肝）、及びより重症度ステージが高いＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）を含む。

【0039】

「ＮＡＳＨ」（非アルコール性脂肪性肝炎）は、線維化の有無にかかわらず、ＮＡＳの３つの要素、すなわち、脂肪化、小葉内炎症、及び風船様変性のそれぞれについてのスコア≧１の存在を指す。

【0040】

本発明との関連での「リスク」は、特定の期間（例えば、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２か月、又は２～７年）にわたってイベントが発生する確率に関するものであり、対象の「絶対」リスク又は「相対」リスクを意味し得る。絶対リスクは、関連する時間コホートの測定後の実際の観察を参照するか、又は関連する期間にわたって追跡されている統計的に有効なヒストリカルコホートから生じる指標値を参照して測定することができる。相対リスクは、低リスクコホートの絶対リスク又は平均集団リスクと比較した対象の絶対リスクの比を指し、臨床リスク因子がどのようにして評価されるかによって異なることがある。

【0041】

「スコア」は、マーカの数学的組み合わせによって得られる任意の数値を指す。一実施形態では、スコアは、数学関数によって得られる、境界のある数値である。一実施形態では、スコアは０から１までの範囲であり得る。

【0042】

診断検査の「感度」は、診断標的をもつ患者のうち、そのように適正に識別される患者の割合（すなわち、診断標的をもつ患者のうち、診断検査で陽性であると適正に識別される患者のパーセンテージ）を表す。

【0043】

診断検査の「特異度」は、診断標的をもたない患者のうち、そのように適正に識別される患者の割合（すなわち、診断標的をもたない患者のうち、診断検査で陰性であると適正に識別される患者のパーセンテージ）を表す。

【0044】

「脂肪化」は、肝細胞内の脂肪滴としての、肝臓への脂肪の蓄積を指す。

【0045】

「脂肪性肝炎」は、肝臓の炎症、肝細胞の損傷、及び肝臓への脂肪の蓄積を特徴とする、代謝機能障害に関連する脂肪肝疾患を指す。

【0046】

「対象」は、哺乳類、好ましくはヒトを指す。

【0047】

「骨格筋」は、体性神経系の制御下にある随意筋を指す。

【0048】

「合併症」又は「その合併症」は、対象の脂肪性肝炎、特にＮＡＳＨと関連付けられる有害事象、又は脂肪性肝炎、特にＮＡＳＨの進行を指す。脂肪性肝炎の合併症は、例えば、線維化（例えば、肝線維化）、肝硬変、肝細胞癌（ＨＣＣ）、及び心血管疾患である。

【0049】

「エネルギー」は、画像内のボクセル値の大きさの尺度である。これは、画像アレイの均一性の尺度である。より大きな値は、これらの値の二乗和がより大きくなることを意味し、したがって、より高い均一性、又は離散強度値のより狭い範囲に反映される。この特徴量はボリュームが交絡変数になる。

【0050】

「エントロピー」は、画像値の不確実性／ランダム性を表す。これは画像値をエンコードするのに必要な情報の平均量を表す。

【0051】

「歪度」は、平均値を中心とした値の分布の非対称性を表す。テールがどこまで延びているか及び分布の大半がどこに集中しているかに応じて、この値は正又は負となることがある。

【0052】

「尖度」は、画像のＲＯＩにおける値の分布の「ピーク度」の尺度である。より高い尖度は、分布の大半が平均よりもテールに向けて集中していることを意味する。その逆に、より低い尖度は、分布の大半が平均値に近いスパイクに向けて集中していることを意味する。

【0053】

「分散」は、各強度値の平均値からの距離の二乗の平均である。これは、平均の周りの分布の広がりの尺度である。

【0054】

「線維化」は、本発明では特に、線維状蛋白又は糖蛋白（コラーゲン、プロテオグリカン…）を含む、瘢痕組織からなる肝臓の病理学的病変である肝線維化を指す。

【0055】

「ＮＡＦＬＤ活動性スコア（ＮＡＳ）」は、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の組織学的特徴量をスコアリングするシステムを指す。ＮＡＳは、０から８までの範囲であり、脂肪化、小葉内炎症、及び風船様変性のスコアの合計に対応する。ＮＡＳスコアリングシステムは、ＮＡＳＨの組織学的診断に一般的に用いられ、ＮＡＳの３つの要素のそれぞれについてのスコア≧１の存在として定義される。一実施形態では、ＮＡＳスコア≧４は、活動的なＮＡＳＨを定義する。一実施形態では、ＮＡＳスコア＜３は、非活動的なＮＡＳＨを定義する。

【0056】

「ＮＡＦＬＤ線維化スコア」は、肝臓の瘢痕化量を推定するアルゴリズムである。このアルゴリズムは、６つの臨床及び検査室検査、すなわち、年齢、ボディマス指数、空腹時低血糖又は糖尿病の存在、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）とアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の比、血小板数、及び血清アルブミン濃度に基づいている。

【0057】

「組織学的炎症スコア」は、肝臓標本の組織学検査（すなわち、肝生検）で見られる炎症のグレードに基づくスコアである。これは、顕微鏡高倍率視野での炎症細胞の病巣数を指す重症度（なし、軽度、中等度、重度）と肝小葉内の位置に従って特徴付けられる。

【図面の簡単な説明】

【0058】

【図1】本開示に準拠した、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）及び／又はその合併症を発症するリスクを予測するためのデバイスの特定のモードを概略的に表すブロック図である。

【図2】図１の予測するためのデバイスで実行される連続するステップを示すフローチャートである。

【図3】ＮＡＦＬＤ集団の人口統計的及び組織学的特徴量を示す表である。

【図4】ＨＣＣがあるＮＡＦＬＤ患者では、ＨＣＣがない患者よりも筋脂肪化度が高いことを示す表である。

【図5】ＨＣＣはＮＡＦＬＤ患者における筋脂肪化度の有意な予測因子であることを示す表である。

【図6】筋脂肪化が、性別、年齢、ジェンダー、内臓脂肪、ＮＡＳＨ活動性、及び線維化重症度とは独立して、ＮＡＳＨに関連したＨＣＣと強く関連付けられることを示す表である。

【図7】第３腰椎レベルでの筋脂肪濃度を評価するための磁気共鳴画像法－プロトン密度脂肪率（ＭＲＩ－ＰＤＦＦ）仮想筋生検を表す図である。

【図8】脂肪浸潤不均一性を示す３つの筋における脂肪量を測定したＮＡＳＨ患者において、ＨＣＣが重度の筋脂肪化と関連付けられることを示す図である。

【図9】ＮＡＳＨ患者におけるＨＣＣを予測するための平均ＰＤＦＦを上回る一次レディオミクス特徴量を表す図である。

【図10】ＨＣＣ有病率は、このＮＡＦＬＤコホートにおける線維化重症度によって説明されないことを示す表である。

【図11】筋脂肪化がＮＡＦＬＤ患者におけるＨＣＣと特異的に関連付けられることを示す表である。

【図12】脊柱起立筋のＰＤＦＦの増加が、ＮＡＳＨ患者におけるＨＣＣのより高いリスクと関連付けられることを示す表である。

【図13】患者の選択のフローチャートである。

【図14】ＨＣＣは、ＮＡＦＬ患者における脂肪浸潤の増加と関連していないことを示すグラフである。

【図15】図１５ａ及び図１５ｂは、絶対脂質含量が、非ＨＣＣ患者よりもＮＡＳＨに関連したＨＣＣ患者の方が高いことを表すグラフである。

【図16】図１６ａ、図１６ｂ、図１６ｃ、及び図１６ｄは、ＨＣＣ重症度とは独立して、非ＨＣＣ患者と比較したときに、ＮＡＳＨとＨＣＣがある患者において筋脂肪浸潤がより重度であることを示すグラフである。

【図17】図１７ａ、図１７ｂ、図１７ｃ、図１７ｄ、及び図１７ｅは、ＮＡＳＨが、ＮＡＦＬ患者と比較した脂肪浸潤の増加と関連付けられることを示す図である。

【図18】図１８ａ、図１８ｂ、及び図１８ｃは、ＮＡＦＬＤ線維化スコアが脊柱起立筋のエネルギー、尖度、及びエントロピーと相関することを示すグラフである。

【図19】図１９ａ、図１９ｂ、図１９ｃ、及び図１９ｄは、ＮＡＦＬＤ活動性スコア（ＮＡＳ）が脚の歪度と相関することと、組織学的炎症スコアが脚の歪度及びエネルギー並びに腰筋の歪度と相関することを示すグラフである。

【図20】脊柱起立筋の分散と心血管疾患のリスクを示すＳＣＯＲＥ２との相関を示すグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0059】

本説明は、本開示の原理を例示するものである。したがって、本明細書では明示的に説明又は図示していないが、本開示の原理を具現化し、その範囲内に含まれる様々な構成を考案できることが当業者にはわかるであろう。

【0060】

本明細書に列挙されるすべての例及び条件付きの文言は、本開示の原理及び当該技術分野の発展に発明者が貢献する概念を読者が理解するのを助ける教示の目的を意図しており、そのような具体的に列挙された例及び条件に限定されないと解釈されるべきである。

【0061】

さらに、本開示の原理、態様、及び実施形態、並びにその具体例を列挙する本明細書のすべての記述は、その構造的均等物と機能的均等物の両方を包含することを意図している。さらに、そのような均等物は、現在公知の均等物と、将来開発される均等物、すなわち、構造に関係なく同じ機能を果たす、開発される任意の要素との両方を含むことを意図している。

【0062】

したがって、例えば、本明細書に示されるブロック図は、本開示の原理を具現化する例示的な回路の概念図を表し得ることが当業者にはわかるであろう。同様に、任意のフローチャート、流れ図などは、コンピュータ可読媒体で実質的に表され、コンピュータ又はプロセッサが明示的に示されているかどうかにかかわらず、そのようなコンピュータ又はプロセッサによって実行され得る様々なプロセスを表すことが理解されるであろう。

【0063】

図面に示されている様々な要素の機能は、専用ハードウェア、並びに、適切なソフトウェアと関連してソフトウェアを実行できるハードウェアの使用を通じて提供され得る。プロセッサによって提供されるとき、機能は、単一の専用プロセッサ、単一の共有プロセッサ、又はそのうちのいくつかは共有され得る複数の個々のプロセッサによって提供され得る。

【0064】

図面に示されている要素は、様々な形態のハードウェア、ソフトウェア、又はそれらの組み合わせで実装され得ることを理解されたい。好ましくは、これらの要素は、プロセッサ、メモリ、及び入力／出力インターフェースを含み得る、１つ又は複数の適切にプログラムされた汎用デバイス上のハードウェアとソフトウェアの組み合わせで実装される。

【0065】

本開示は、図１で例示されるように、対象の脂肪性肝炎、特に非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）及び／又はその合併症を罹患又は発症するリスクを判定するためのデバイス１の特定の機能的実施形態に関連して説明される。

【0066】

デバイス１は、骨格筋における脂肪浸潤不均一性を表す画像データ２０及び対象に関連する臨床データ及び／又は生物学的データ２１に基づいて、対象の脂肪性肝炎、特にＮＡＳＨ及び／又はその合併症を罹患又は発症するリスク予測３０を生成するように適合される。

【0067】

対象の少なくとも１つの画像２０は、コンピュータ断層撮影法、磁気共鳴画像法、又は超音波などの医用イメージング技術を使用して生成され得る。

【0068】

画像は、グレースケール画像又はカラー画像であり得る。画像データ２１は、デジタルデータなどの数値データを含み得る。これらのデータは、画像圧縮の当業者にはよく知られているように、例えば、ＪＰＥＧ（Ｊｏｉｎｔ Ｐｈｏｔｏｇｒａｐｈｉｃ Ｅｘｐｅｒｔｓ Ｇｒｏｕｐ）、ＪＰＥＧ２０００、ＤＩＣＯＭ、又はＨＥＩＦ（Ｈｉｇｈ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｉｍａｇｅ Ｆｉｌｅ Ｆｏｒｍａｔ）規格に準拠した圧縮形式の個々の画像データを含み得る。画像は、ＤＩＣＯＭ（Ｄｉｇｉｔａｌ Ｉｍａｇｉｎｇ ａｎｄ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）によって認識される圧縮形式の個々の画像データを含む。

【0069】

したがって、本発明はさらに、対象の脂肪性肝炎、特にＮＡＳＨ、及び／又はその合併症を罹患又は発症するリスクを判定するための方法であって、本明細書に記載のデバイス１の使用を含む方法に関係する。

【0070】

一実施形態では、この方法は、脂肪性肝炎、特にＮＡＳＨ、及び／又はその合併症を罹患又は発症するリスクが対象にあるかどうかを評価するための方法である。

【0071】

一実施形態では、この方法は、対象の脂肪性肝炎、特にＮＡＳＨ、及び／又はその合併症を診断する、すなわち、前記対象が脂肪性肝炎、特にＮＡＳＨ、及び／又はその合併症を罹患しているかどうかを判定するための方法である。

【0072】

一実施形態では、この方法は、脂肪性肝炎、特にＮＡＳＨ、及び／又はその合併症を発症するリスクが対象にあるかどうかを予測するための方法である。一実施形態では、この方法は、将来的に、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又は１１か月間にわたって、又は来年、或いは今後２～７年以内に、対象が脂肪性肝炎、特にＮＡＳＨ、及び／又はその合併症を発症するリスクを判定するためのものである。

【0073】

一実施形態では、この方法は、ＮＡＦＬＤの存在及び／又は重症度を評価するためのものである。一実施形態では、ＮＡＦＬＤの重症度は、線維化スコア、ＮＡＦＬＤ活動性スコア（ＮＡＳ）、及び／又は組織学的炎症スコアによって評価される。線維化スコアは、ＮＡＦＬＤ患者の肝線維化を推定する。線維化スコアは、６つの変数、すなわち、年齢、高血糖、ボディマス指数、血小板数、アルブミン、及びＡＳＴ／ＡＬＴ比を含む。ＮＡＳは、小葉内炎症、肝細胞風船様変性、及び線維化の、３つのパラメータのスコアの測定を含む。ＮＡＳスコアリングシステムは、ＮＡＦＬＤの重症度の評価及びＮＡＳＨの組織学的診断に一般的に用いられ、ＮＡＳの３つの要素のそれぞれについてのスコア≧１の存在として定義される。一実施形態では、ＮＡＳスコア≧４は、活動的なＮＡＳＨを定義する。一実施形態では、ＮＡＳスコア＜３は、非活動的なＮＡＳＨを定義する。一実施形態では、脂肪性肝炎の臨床関連の定義は常に進化／改善されており、将来的には機械学習アルゴリズムによって検出されるパターンに基づいて定義される可能性がある。

【0074】

一実施形態では、この方法は、脂肪性肝炎、特にＮＡＳＨを罹患していない対象の脂肪性肝炎、特にＮＡＳＨを発症するリスクを判定するためのものである。

【0075】

一実施形態では、この方法は、合併症のないＮＡＳＨを罹患している対象における、ＮＡＳＨの合併症を発症するリスクを判定するためのものである。一実施形態では、この方法は、ＮＡＳＨを罹患している対象における、ＮＡＳＨの合併症を発症するリスクを判定するためのものである。

【0076】

一実施形態では、この方法は、対象におけるＮＡＳＨを診断する、及びＮＡＳＨの合併症を発症するリスクを判定するためのものである。

【0077】

本発明はさらに、脂肪性肝炎、特にＮＡＳＨ、及び／又はその合併症を罹患又は発症するリスクがある対象に適合したケアを提供するための方法であって、
－ 本明細書に記載の方法を用いて対象の脂肪性肝炎、特にＮＡＳＨ、及び／又はその合併症を罹患又は発症するリスクを判定するステップと、
－ 前記対象に適合したケアを提供するステップと、
を含む方法に関する。

【0078】

一実施形態では、対象は、脂肪性肝炎、特にＮＡＳＨ、及び／又はその合併症を罹患又は発症するリスクがあり、適合したケアは、例えば、０、１、２、３、４、５、６、又は７か月後にＮＡＳＨ及び／又はその合併症を罹患又は発症するリスクを判定するための方法を繰り返すことによって、例えば、脂肪性肝炎、特にＮＡＳＨ又はその合併症の発症について対象をモニタリングすることを含み得る。

【0079】

一実施形態では、対象は、ＮＡＳＨ及び／又はその合併症を罹患又は発症するリスクがあり、適合したケアは、例えば、ＮＡＳＨを治療する又はＮＡＳＨの合併症を治療するための処置を対象に施すことを含み得る。

【0080】

一実施形態によれば、本発明の方法は、臨床データ及び／又は生物学的データ２１を受信して、それらを、計算された脂肪浸潤不均一性スコアと組み合わせることを含む。

【0081】

対象から同様に事前に取得される臨床データ及び／又は生物学的データ２１は、年齢、性別、生物学的データ、及び代謝関連の有害事象の個人歴又は家族歴に関する情報などの、画像データ２０とは独立して収集された情報を含み得る。これらのデータは、医療データベースから取得することもできる。臨床データの他の限定ではない例としては、人種、拡張期血圧及び収縮期血圧、身長、体重、胴囲及び腰囲、及びボディマス指数が挙げられるがこれらに限定されない。

【0082】

一実施形態では、本発明の方法は、計算された脂肪浸潤不均一性スコアと少なくとも１つの臨床データ及び／又は生物学的データ２１との組み合わせを参照値と比較するステップをさらに含む。

【0083】

一実施形態では、参照値は、参照集団において測定された少なくとも１つの臨床データ及び／又は生物学的データ２１とともに、計算された脂肪浸潤不均一性スコアに対応する。一実施形態では、参照値は、例えば、同様の年齢範囲を有する対象、或いは同じ又は類似の人種グループの対象を含む、集団研究から導出される。

【0084】

一実施形態によれば、参照値は、実質的に健康な１人以上の対象からの少なくとも１つの臨床データ及び／又は生物学的データとともに、計算された脂肪浸潤不均一性スコアの尺度から導出される。一実施形態では、「実質的に健康な対象」は、脂肪性肝炎、特にＮＡＳＨ、又はその合併症と診断されていない対象である。一実施形態では、「実質的に健康な対象」は、脂肪性肝炎、特にＮＡＳＨ、又はその合併症を罹患又は発症するリスクがあると診断又は識別されていない対象である。

【0085】

一実施形態によれば、参照値は、脂肪性肝炎、特にＮＡＳＨである、及び／又は脂肪性肝炎、特にＮＡＳＨの合併症を伴っていると診断された１人以上の対象からの少なくとも１つの臨床データ及び／又は生物学的データとともに、計算された脂肪浸潤不均一性スコアの尺度から導出される。一実施形態では、参照値は、脂肪性肝炎、特にＮＡＳＨを発症するリスクがある、及び／又は脂肪性肝炎、特にＮＡＳＨの合併症を伴っていると以前に判定された１人以上の対象からの少なくとも１つの臨床データ及び／又は生物学的データとともに、計算された脂肪浸潤不均一性スコアの尺度から導出される。

【0086】

予測するためのデバイス１は、デバイス１の機械学習モデルパラメータを後述する適正な様態で設定するのに適したトレーニング用のデバイスと関連付けられる。

【0087】

ここで説明するデバイス１及びトレーニング用のデバイスは、多用途であり、代替的に又は任意の累積的様態で実行できるいくつかの機能を備えているが、本開示の範囲内の他の実装には、本機能の一部のみを有するデバイスが含まれる。

【0088】

デバイス１及びトレーニング用のデバイスのそれぞれは、有利には、上述の機能を果たし、上述の効果又は結果をもたらすように設計、構成、及び／又は適合された装置又は装置の物理的部分である。代替的な実装では、デバイス１及びトレーニング用のデバイスのいずれかは、同一のマシンにグループ化されているか、又は異なる、場合によってはリモートのマシンにグループ化されているかどうかにかかわらず、装置又は装置の物理的部分のセットとして具現化される。デバイス１及び／又はトレーニング用のデバイスは、例えば、クラウドインフラストラクチャ上に分散され、ユーザがクラウドベースのサービスとして利用可能な機能を有していてもよく、又はＡＰＩを通じてアクセス可能なリモート機能を有していてもよい。

【0089】

予測するためのデバイス１及びトレーニング用のデバイスは、同一の装置又は装置のセットに一体化され、同じユーザを対象としてもよい。他の実装では、トレーニング用のデバイスの構造は、デバイス１の構造から完全に独立していてもよく、他のユーザに提供されてもよい。例えば、デバイス１は、リスク予測のためにオペレータが利用できるパラメータ化されたモデルを有していてもよく、このモデルは、トレーニング用のデバイスを使用して他のプレーヤによって上流で行われた以前のトレーニングから全て設定される。

【0090】

以下では、モジュールは、物質的な物理的に別個のコンポーネントではなく、機能エンティティとして理解されるべきである。したがって、それらは、同一の有形の具体的コンポーネントに一緒にグループ化して、又はいくつかのそのようなコンポーネントに分散して具現化することができる。また、これらのモジュールのそれぞれは、それ自体が少なくとも２つの物理コンポーネント間で共有される可能性がある。さらに、モジュールは、ハードウェア、ソフトウェア、ファームウェア、又はそれらの混合形式でも実装される。それらは、好ましくは、デバイス１及びトレーニング用のデバイスの少なくとも１つのプロセッサ内で具現化される。

【0091】

デバイス１は、対象の少なくとも１つの画像（すなわち、画像データ）２０及び少なくとも１つの臨床データ及び／又は生物学的データ２１、並びにＭＬ（機械学習）モデルのＭＬパラメータを受信するための受信モジュール４１を備える。対象の少なくとも１つの画像２０、少なくとも１つの臨床データ及び／又は生物学的データ２１、及び／又はＭＬパラメータは、１つ又は複数のローカル又はリモートデータベース１０に格納され得る。後者は、任意の種類の適切なストレージ手段から入手可能なストレージリソースの形態をとることができ、これは、特に、おそらくＳＳＤ（Ｓｏｌｉｄ－Ｓｔａｔｅ Ｄｉｓｋ）内のフラッシュメモリなどの、ＲＡＭ又はＥＥＰＲＯＭ（Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌｌｙ－Ｅｒａｓａｂｌｅ Ｐｒｏｇｒａｍｍａｂｌｅ Ｒｅａｄ－Ｏｎｌｙ Ｍｅｍｏｒｙ）とすることができる。有利な実施形態では、ＭＬパラメータは、トレーニング用のデバイスを含むシステムによって事前に生成されている。代替的に、ＭＬパラメータは、通信ネットワークから受信される。

【0092】

デバイス１は、随意的に、受信した画像データ２０、場合によっては臨床データ及び／又は生物学的データ２１を前処理するための前処理モジュール（図示せず）をさらに含む。前処理モジュールは、効率的な信頼できる処理のために、特に、受信した画像データ２０を標準化するように適合され得る。これは、例えば画像解凍によって画像データ２０を変換することができる。様々な構成に従って、前処理モジュールは、後続の処理ステージに適した任意の様態で、任意の可能な組み合わせで、上記の機能の一部のみ又はすべてを実行するように適合される。

【0093】

有利なモードでは、前処理モジュールは、画像を標準化するべく画像データ２０を前処理するように構成される。これにより、デバイス１による下流の処理の効率が高まる可能性がある。このような標準化は、利用される画像が、場合によっては異なるイメージングシステムを含む異なるソースから生じるときに、特に有用である可能性がある。

【0094】

標準化は、画像データ２０及びトレーニングデータセットの画像に（例えばトレーニング用のデバイスによって）同様の様態で有利に適用される。特に、デバイス１は、所与の種類のソースから来る画像データを取り扱うことができ、そのパラメータは、異なるタイプのソースで得られる画像データに基づくトレーニングから得られる。標準化のおかげで、ソース間の差異が解消される又は最小にされる。これにより、デバイス１がより効率的で信頼性のあるものになり得る。

【0095】

デバイス１はまた、対象の少なくとも１つの骨格筋における脂肪浸潤不均一性を表すスコアを計算するための計算モジュール４２を備える。受信モジュール４１、前処理モジュール、及び計算モジュール４２による動作は必ずしも時間的に連続する必要はなく、任意の適切な様態で重複、並行、又は交互してもよいことが観察され得る。例えば、計算モジュール４２が以前に取得した画像データ２０を取り扱っている間に、新しい画像データを時間の経過とともに次々に受信し、前処理してもよい。代替的な例では、完全なシーケンスの取得に対応する画像データ２０のバッチが、計算モジュール４２に送り出される前に完全に受信され、前処理されてもよい。

【0096】

計算モジュール４２は、少なくとも１つの骨格筋をセグメント化するべく画像データ２０にセグメンテーションアルゴリズムを適用するように構成されてもよい。代替的に、データ画像上の少なくとも１つの骨格筋の境界に関する情報が、ユーザによって手動で描画された後にモジュール４２の入力として受信されてもよい。セグメンテーション又は手動描画の結果は、少なくとも１つの骨格筋に関連した画像データ２０のピクセルを含む画像データ２０上の関心領域（ＲＯＩ）を定義するためにモジュール４２によって使用される。

【0097】

少なくとも１つの骨格筋は、背部の筋又は下肢の筋であり得る。下肢の筋は、特に超音波を使用して観察される。一実施形態では、少なくとも１つの骨格筋は、腰筋、腰方形筋、脊柱起立筋、斜筋、及び直筋からなる群から選択される。一実施形態では、下肢は脚の筋であり得る。一実施形態では、脚の筋は、腓腹筋、ヒラメ筋、及び前脛骨筋からなる群から選択された複数の筋を含む。

【0098】

計算モジュール４２は、ＲＯＩ上の少なくとも１つのレディオミクス特徴量を計算するように構成される。一実施形態では、少なくとも１つのレディオミクス特徴量はエネルギーである。実際、このエネルギーにより、有利なことに、ＲＯＩにおける（不）均一性を表すことができる。計算モジュール４２は、画像ピクセル又は画像の少なくとも１つの領域から得られる一次グレーレベル統計量である少なくとも１つの他のレディオミクス特徴量も同様に計算することができる。一次グレーレベル統計量である前記他のレディオミクス特徴量は、平均絶対偏差、二乗平均平方根、一様性、最小強度、最大強度、平均強度、メジアン、強度範囲、強度分散、強度標準偏差、歪度、尖度、分散、及びエントロピーから選択され得る。一次グレーレベル統計量をレディオミクス特徴量として使用する利点は、空間的関係性に関係なく、それらが個々のボクセル値の分布、したがって、脂肪浸潤の分布を表すことである。

【0099】

一実施形態では、少なくとも１つの他のレディオミクス特徴量は、画像の共起行列から得られる二次グレーレベル統計量であり、前記二次グレーレベル統計量は、コントラスト、隣接する画像領域又はピクセル間の相関、エネルギー、第１のタイプの均一性、第２のタイプの均一性、逆差分モーメント、Ｓｕｍ ａｖｅｒａｇｅ、Ｓｕｍ ｖａｒｉａｎｃｅ、Ｓｕｍ ｅｎｔｒｏｐｙ、自己相関、Ｃｌｕｓｔｅｒ ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ、Ｃｌｕｓｔｅｒ ｓｈａｄｅ、Ｃｌｕｓｔｅｒ ｔｅｎｄｅｎｃｙ、非類似性、正規化逆差分モーメント、正規化逆差分、逆分散； Ｒｕｎ－ｌｅｎｇｔｈ ｇｒａｙ ｌｅｖｅｌ ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ、Ｓｈｏｒｔ ｒｕｎ ｅｍｐｈａｓｉｓ、Ｌｏｎｇ ｒｕｎ ｅｍｐｈａｓｉｓ、Ｒｕｎ ｐｅｒｃｅｎｔａｇｅ、Ｇｒａｙ－ｌｅｖｅｌ ｎｏｎ－ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ、Ｒｕｎ ｌｅｎｇｔｈ ｎｏｎ－ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ、Ｌｏｗ ｇｒａｙ ｌｅｖｅｌ ｒｕｎ ｅｍｐｈａｓｉｓ、Ｈｉｇｈ ｇｒａｙ ｌｅｖｅｌ ｒｕｎ ｅｍｐｈａｓｉｓ、外周長、断面積、主軸長、最大直径、及び体積などの形状及びサイズベースの特徴；Ｓｍａｌｌ ａｒｅａ ｅｍｐｈａｓｉｓ、Ｌａｒｇｅ ａｒｅａ ｅｍｐｈａｓｉｓ、Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ、Ｓｉｚｅ－ｚｏｎｅ ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ、Ｚｏｎｅ ｐｅｒｃｅｎｔａｇｅ、Ｌｏｗ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ ｅｍｐｈａｓｉｓ、Ｈｉｇｈ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ ｅｍｐｈａｓｉｓ、Ｌｏｗ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ ｓｍａｌｌ ａｒｅａ ｅｍｐｈａｓｉｓ、Ｈｉｇｈ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ ｓｍａｌｌ ａｒｅａ ｅｍｐｈａｓｉｓ、Ｌｏｗ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ ｌａｒｇｅ ａｒｅａ ｅｍｐｈａｓｉｓ、及びＨｉｇｈ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ ｌａｒｇｅ ａｒｅａ ｅｍｐｈａｓｉｓなどのグレーレベルのサイズ－ゾーンマトリクスベースの特徴量から選択される。二次グレーレベル統計量をレディオミクス特徴量として使用する利点は、それらが筋内不均一性と並行するボクセル強度の空間配置の尺度を提供し、骨格筋内の脂肪の浸潤パターンのキャラクタライゼーションをさらに洗練することである。

【0100】

計算モジュール４２は、少なくとも１つのレディオミクス特徴量を使用して、調査中の少なくとも１つの少なくとも１つの骨格筋における脂肪浸潤不均一性を表すスコアを計算するようにも構成される。前記脂肪浸潤不均一性スコアは、それぞれ重み係数によって重み付けされる、エネルギー及び少なくとも１つの他のレディオミクス特徴量の関数であり得る。重み係数は、事前に導出され、データベース１０に格納されていてもよい。

【0101】

調査中の少なくとも１つの骨格筋における脂肪浸潤不均一性を表すスコアは、判定するべきリスクに応じて様々な様態で計算することができる。一例では、脂肪性肝炎になるリスクを推定するために、脂肪浸潤不均一性スコアを、エネルギーと歪度の加重和として取得することができ、ＨＣＣ（すなわち、１つの合併症）になるリスクを推定するために、脂肪浸潤不均一性スコアを、エネルギーとエントロピーの加重和として取得することができ、心血管疾患（すなわち、１つの合併症）になるリスクを推定するために、脂肪浸潤不均一性スコアを、エネルギーと分散の加重和として取得することができる。この例では、重み係数は、各レディオミクス特徴量及び各計算されるリスクに適合される。どのようにして所与の予測タスクについての関連するレディオミクス特徴量を選択し、そのレディオミクス特徴量に従って重み係数を適合させるかは当業者には公知である。

【0102】

デバイス１はまた、計算された脂肪浸潤不均一性スコアと対象から事前に取得された少なくとも１つの臨床データ及び／又は生物学的データ２１とを組み合わせるように構成された組み合わせモジュール４３を備える。前記組み合わせは加重和を使用して得ることができ、臨床データ及び／又は生物学的データ２１が、それぞれ事前定義された重み係数で重み付けされ、計算された脂肪浸潤不均一性スコアに合計される。少なくとも１つの臨床データ及び／又は生物学的データ２１は、対象の性別及び年齢、或いは任意の他の臨床又は人体測定パラメータであり得る。当業者は、所与の予測タスクについての関連する臨床データ及び／又は生物学的データ２１を選択し、その臨床データ及び／又は生物学的データ２１に従って事前定義された重み係数を適合させることができる。前記組み合わせは、脂肪浸潤不均一性スコアと臨床データ及び／又は生物学的データ２１を入力として受信する機械学習モデルを使用して行われてもよい。機械学習モデルは、決定木又はサポートベクトルマシンなどの予測モデリング手法から選択することができる。有利な実施形態では、ランダムフォレスト又はサポートベクトルマシン又はニューラルネットワークが、いずれも疾病リスク予測において最高のパフォーマンスを発揮するモデルであるため、機械学習モデルとして使用される。機械学習モデルは、トレーニング用のデバイスで教師ありの様態でトレーニングすることができ、そのパフォーマンスは、ｋ分割交差検証技術を使用して検証することができる。トレーニング用のデバイスでのトレーニング中に決定された機械学習パラメータは、データベース１０に格納することができる。

【0103】

デバイス１は、計算された脂肪浸潤不均一性スコアと少なくとも１つの臨床データ及び／又は生物学的データ２１とを組み合わせる、組み合わせモジュール４３の出力に基づいて、対象の脂肪性肝炎、特に、ＮＡＳＨ及び／又はその合併症を罹患又は発症するリスク３０を判定するように構成された、判定モジュール４４を備える。モジュール４４は、リスク３０を出力することもできる。

【0104】

モジュール４４は、画像データ及び臨床データ及び／又は生物学的データについて十分な情報が入手可能である限り、リスク３０をより正確に提供することができる。これは、対象が脂肪性肝炎、特にＮＡＳＨ、又はその合併症を患っている又は発症する確率の度合いを示す、書かれた文字列又はグラフ上の点の視覚的形態をとり得る。

【0105】

デバイス１は、ユーザインターフェース１１と相互作用し、それを介してユーザは情報を入力又は検索することができる。ユーザインターフェース１１は、データ、情報、又は命令を入力又は検索するのに適した任意の手段、特に、当業者によく知られている以下の手段、すなわち、スクリーン、キーボード、トラックボール、タッチパッド、タッチスクリーン、ラウドスピーカ、音声認識システムのいずれか又はいくつかを包含し得る、視覚、触覚、及び／又は音声機能を含む。

【0106】

一実施形態によれば、対象は男性である。別の実施形態では、対象は女性である。

【0107】

一実施形態によれば、対象は成人である。本発明によれば、成人は、１８、１９、２０、又は２１歳よりも上の年齢の対象である。別の実施形態では、対象は子供である。本発明によれば、子供は、例えば、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、又は９歳などの、２１、２０、１９、又は１８歳よりも下の年齢の対象である。

【0108】

一実施形態によれば、対象は、実質的に健康な対象であり、これは、対象が、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＦＬ、又はＮＡＳＨを罹患している又は患っていると以前に診断又は識別されていないことを意味する。

【0109】

一実施形態によれば、対象は、医療的ケアを受けるのを待っている又は受けている、或いは医療処置の対象であった、対象である、又は対象となるであろう、或いは病気の発症又は進行をモニタリングされる患者、すなわち、温血動物、より好ましくはヒトである。一実施形態によれば、対象は、肝疾患又は症状（好ましくは、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＦＬ、又はＮＡＳＨ）の治療を受ける及び／又はその発症又は進行をモニタリングされるヒト患者である。

【0110】

一実施形態によれば、対象は、代謝異常状態、肥満症、メタボリックシンドローム、過体重、及び／又は脂肪肝疾患（特にＮＡＦＬＤ）を患っている。一実施形態では、対象は、肥満症、メタボリックシンドローム、過体重、及び／又は脂肪肝疾患（特にＮＡＦＬＤ）を患っている。一実施形態によれば、対象は、脂肪性肝炎を患っている。実施形態では、対象は、ＮＡＳＨを患っている。一実施形態では、本発明の方法は、脂肪性肝炎、特にＮＡＳＨであると診断された対象の脂肪性肝炎、特にＮＡＳＨの合併症を罹患又は発症するリスクを判定するためのものである。

【0111】

一実施形態によれば、脂肪性肝炎、特にＮＡＳＨの合併症は、肝細胞癌（ＨＣＣ）、線維化（例えば、肝線維化）、肝硬変、及び心血管疾患から選択される。一実施形態では、心血管疾患は、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心疾患、脳血管障害、心筋症、心不全、心臓弁膜症、及び心臓不整脈から選択される。したがって、一実施形態では、本発明の方法は、ＮＡＳＨであると診断された対象における炎症（例えば、肝臓の炎症）、線維化（例えば、肝線維化）、又は肝硬変、又はＨＣＣを患うリスクを判定するためのものである。

【0112】

その自動動作において、デバイス１は、例えば以下のプロセス（図２）を実行し得る：
・いずれも対象から事前に取得された画像データ２０及び臨床データ及び／又は生物学的データ２１を受信する（ステップ１１）、
・少なくとも１つの画像上の脂肪浸潤不均一性スコアを計算する、前記脂肪浸潤スコアは、少なくとも１つの骨格筋を含むように少なくとも１つの画像上に画定された関心領域（ＲＯＩ）について得られた少なくとも１つのレディオミクス特徴量に基づいて計算される（ステップ１２）、
・計算された脂肪浸潤不均一性スコアと対象から事前に取得された少なくとも１つの臨床データ及び／又は生物学的データ２１とを組み合わせる（ステップ１３）、
・計算された脂肪浸潤不均一性スコアと少なくとも１つの臨床データ及び／又は生物学的データとの組み合わせに基づいて対象の脂肪性肝炎特にＮＡＳＨ、及び／又はその合併症を罹患又は発症するリスク３０を判定及び提供する（ステップ１４）。

【0113】

特定の装置が、前述のデバイス１並びにトレーニング用のデバイスを具現化することができる。これは、例えば、ワークステーション、ラップトップ、タブレット、スマートフォン、又はヘッドマウントディスプレイ（ＨＭＤ）に対応する。

【0114】

実施例
本発明は以下の実施例でさらに例示される。
実施例１：
材料及び方法

【0115】

この後向き研究（プロジェクト番号２０１７－０３０）は、ｌｏｃａｌ ＩＲＢの承認を得たものである。後ろ向き研究の性質のため、インフォームドコンセントは放棄した。２０１４年１月から２０１７年６月までの間に、肝生検又は肝切除を受け、その４か月以内にマルチエコーグラジェントエコー取得シーケンスを含む肝ＭＲＩをとった１９６名の患者が研究に含まれた。最初に、肝脂肪化の交絡条件（すなわち、アルコール摂取、化学療法、ウイルス感染など）をもつ患者は除外した。脂肪細胞の線維化（すなわち、脂肪化スコアが少なくとも１点、活動性スコアが０点、及び≧Ｆ３と組織学的に定義される）又はＭＲＩで肝生検が不十分な患者は除外した。最後に、４名の患者からの取得データをアルゴリズム調整のために使用したため除外し、合計で７２名の患者が分析対象となった（図３）。

【0116】

肝組織像は、肝生検（ｎ＝６０）又は肝切除（ｎ＝１２）に基づくものであった。肝生検／切除の適合は以下のとおりであった：ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨ評価の患者２５名、良性病変がある患者１５名（肝細胞腺腫の患者５名と、限局性結節性過形成の患者１０名）及び悪性病変がある患者３０名（ＨＣＣが２０名、胆管癌が１名、肝転移が８名）を含む限局性肝病変がある患者４７名。各患者について、経験豊富な病理学者（ＶＰ）がＳＡＦスコアに従って肝脂肪化、活動性、及び線維化を分類した。脂肪化は、Ｓ０からＳ３までの細胞質内脂肪滴を含む肝細胞の％によって評価され、Ｓ０：＜５％、Ｓ１：５％～３３％、Ｓ２：３４％～６６％、Ｓ３：＞６６％であった。活動性（Ａ０～Ａ４）は、風船様変性及び小葉内炎症グレードの追加によって計算した。肝線維化は、なし（Ｆ０）、軽度（Ｆ１、類洞周囲又は門脈周囲）、中等度（Ｆ２、門脈周囲及び類洞周囲）、Ｆ３（架橋線維化）、及びＦ４（肝硬変）として分類した。ＮＡＳＨはＦＬＩＰアルゴリズムで診断した。ＨＣＣの診断、並びに、サイズ及び分化度を含む腫瘍の特徴は、病理報告書から取得した。

【0117】

すべてのＭＲＩは、１つの施設（Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ， Ｂｅａｕｊｏｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｐａｒｉｓ Ｎｏｒｄ、フランス、クリシー）でとられた。患者は、勾配振幅４０ｍＴ／ｍ、３２チャネルフェーズアレイボディコイル、及びマルチトランスミットパラレルＲＦ（ｒａｄｉｏｆｒｅｑｕｅｎｃｙ）送信技術による、Ｐｈｉｌｉｐｓ Ｉｎｇｅｎｉａ ３Ｔシステム（Ｐｈｉｌｉｐｓ、オランダ、ベスト）で肝臓検査を受けた。パラレルイメージング及びＳＥＮＳＥ（ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｅｎｃｏｄｉｎｇ）による３Ｄ ｍＤＩＸＯＮシーケンスを以下のパラメータでイメージングに使用した：繰り返し時間（ＴＲ）１０．３１８７ミリ秒、フリップ角（ＦＡ）５°、帯域幅２６５３Ｈｚ／ピクセル、エコー時間：１．１５２０、２．３０２０、３．４５２０、４．６０２０、５．７５２０、６．９０２０、８．０５２０、及び９．２０２０ミリ秒。撮像マトリクスサイズは１７６×１７６×４３から４００×４００×６１であり、横方向の面内空間分解能は１．１４ｍｍから２．０５ｍｍであり、スライス厚は４ｍｍであった。撮像時間は２０秒であった。ＰＤＦＦ値は、Ｔ２^＊ＩＤＥＡＬ手法を用いて、Ｔ２^＊緩和及び磁化率の影響について補正した。

【0118】

関心領域（ＲＯＩ）は、脊柱起立筋（ＥＳ）の第３腰椎レベル、腰方形筋、腰筋、斜筋、及び直筋で両側に手動で描画され、各筋のＲＯＩ内の脂質濃度（％）を反映する平均プロトン密度脂肪率（ＰＤＦＦ）が報告された（図７）。これらの測定は、筋脂肪浸潤測定の経験があり、整形外科文献で報告されているガイドラインに従うＭＮ（肝組織像又はＨＣＣ状態の盲検）によって行われた。２つのタイプのＲＯＩ、すなわち、（１）縁、筋間脂肪組織、及び椎骨周囲領域を避けて筋領域の中央に円形のＲＯＩを注意深く配置することによる、以下「仮想筋生検」と呼ぶ、円形ＲＯＩ（図７の左）、及び（２）筋の解剖学的境界によって輪郭が描かれた「コンプリート」ＲＯＩ（図７の右）を使用した。注目すべきは、解剖学的構造により、脊柱起立筋では、「コンプリート」ＲＯＩは腸肋筋及び最長筋、並びに多裂筋を含み、一方、仮想生検は多裂筋を除外し、したがって、脊柱起立筋の主要な筋束に特異的である。それにもかかわらず、どちらの場合も、便宜上、測定では「ＥＳ」と呼ばれる。仮想生検の観察者間の信頼性を評価するために、ＭＮ（上記参照）及びＭＤＢ（経験豊富な放射線科医）は、ランダムに選択された患者のサブセットのＭＲＩにＥＳ ＲＯＩを配置した。測定の一貫性は優れていた（ＩＣＣ＝０．９１、９５％ＣＩ ０．８３～０．９５、ｎ＝４８、ｐ＜０．００１）。絶対脂質含量は、総筋面積（ｍｍ^２）に同じ断面のＲＯＩ内のＰＤＦＦを乗算することによって計算した。

【0119】

筋の分析に用いられるレベルと同じレベルで、内臓脂肪面積は、≧５０％のＰＤＦＦ閾値をもつ腹部内の筋帯を裏打ちするゾーンにＲＯＩを描画することでＭＮによって測定された。ヒストグラムに基づくレディオミクス特徴量（一次レディオミクス特徴量、すなわち、平均、分散、歪度、尖度、エネルギー、及びエントロピー）は、ＭＡＴＬＡＢアルゴリズムにより「コンプリート」筋ＲＯＩから抽出された。

【0120】

すべてのデータは、特に明記されていない限り、平均±標準偏差として表される。両側スチューデントｔ検定（等分散）又はウェルチｔ検定（不等分散）、一元配置分散分析の後にＢｅｎｊａｍｉｎｉ Ｈｏｃｈｂｅｒｇのポストホック、カイ二乗検定、及びＧｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ８ソフトウェア（米国サンディエゴ）を用いる受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線分析を使用して統計解析を行った。ＲＯＣの最適なカットオフは、Ｙｏｕｄｅｎ指数と、それぞれＷｉｌｓｏｎ／Ｂｒｏｗｎ、Ｂａｐｔｉｓｔａ－Ｐｉｋｅ、及びＫｏｏｐｍａｎの漸近スコア法で計算された対応する感度及び特異度、オッズ比、及び相対リスクにより判定された。多重線形及びバイナリロジスティック回帰によりＳＰＳＳ ｖ２４（ＩＢＭ、米国ニューヨーク）で多変量分析を行った。ｐ＜０．０５の値で差が有意であるとみなされた。

【0121】

結果
患者の総数は７２名、平均年齢は５７±１４歳で、男性の割合が高かった（６５％、４７／７２名）（図９）。肝生検又は切除標本へのＦＬＩＰアルゴリズムによって組織学的に判定されたＮＡＳＨは、患者の５３％で見つかった。４５名の患者に限局性病変があった（ＨＣＣ２０／４５；４４％）。ＨＣＣ及び肝硬変（Ｆ４）は主にＮＡＳＨ患者で見つかった（図９）。しかしながら、線維化重症度によるＨＣＣの有病率に差はなかった（図１０）。

【0122】

患者を限局性病変の存在及びそのサブタイプに従って層別化し、ＭＲＩ－ＰＤＦＦベースの仮想筋生検により筋脂肪浸潤を評価した。限局性病変がＨＣＣと診断されたとき、別のタイプの腫瘍（すなわち、良性、胆管癌、又は転移）がある又は限局性病変がない患者と比較して、患者の背部の筋（すなわち、腰方形筋及びＥＳ）、特にＥＳでのＰＤＦＦが有意により高かった（図１１）。筋のＰＤＦＦは、良性腫瘍、胆管癌、又は肝転移がある患者間では同様であった。したがって、ＨＣＣ患者と非ＨＣＣ患者との２つのグループの患者を考慮して分析を再開した。ＨＣＣ患者は非ＨＣＣ患者よりも年齢が高く（５３±１４に対して６７±９、ｐ＜０．００１）、内臓脂肪面積がより高かった（２０２±１０９ｃｍ^２に対して２６６±１１７ｃｍ^２）（図４）。ＨＣＣ患者では、非ＨＣＣ患者と比較して、背部の筋でのＭＲＩ－ＰＤＦＦが有意により高かった（腰方形筋及びＥＳにおいて、それぞれ、３．０±２．２％に対して４．７±３．６％、及び、５．７±３．０％に対して９．６±５．５％、ｐ＜０．０２）。腹部の他の筋帯（すなわち、腰筋、斜筋、及び直筋）でのＰＤＦＦは、患者でＨＣＣの有り無しにかかわらず差がなかった。

【0123】

ＮＡＦＬＤ状態が筋脂肪浸潤とＨＣＣとの間の関係性に影響を及ぼすかどうかをテストするために、ＮＡＳＨグループであるか又は非ＮＡＦＬグループであるかに従って患者を層別化した（方法セクションを参照）。ＮＡＦＬグループでは、筋のＰＤＦＦは、ＨＣＣの有り無しにかかわらず患者で同様であった（図１４）。対照的に、ＮＡＳＨとＨＣＣがある患者では、ＮＡＳＨがあるがＨＣＣはない患者と比較して、筋脂肪浸潤は２倍高かった（ＥＳにおける５．４±３．１％に対して１１±５％）（図８ａ～ｂ）。ＥＳは、ＨＣＣなしのＮＡＳＨ患者に対してＨＣＣありでＰＤＦＦ（ＥＳＰＤＦＦで表される）の最大の差（Δ１０３％、ｐ＜０．００１）を呈し、さらなる分析のための参照筋として使用した。注目すべきは、ＥＳ筋面積は、ＮＡＳＨとＨＣＣがある患者とＮＡＳＨがあるがＨＣＣはない患者との間で同等であった（図１５ａ）。この所見は、ＮＡＳＨがあるがＨＣＣはない患者と比較して、ＮＡＳＨとＨＣＣがある患者での総脂質含有量がより高い（したがって、除脂肪筋肉量がより低い）ことと一致する（図１５ｂ）。

【0124】

ＨＣＣに加えて、年齢、性別、内臓脂肪面積、肝臓の炎症活動、及び線維化ステージなどの複数の考えられる因子が筋脂肪浸潤を決定する可能性がある。したがって、コホート全体（ｎ＝７２）でのＥＳＰＤＦＦの予測因子を定義するために線形重回帰モデルを適用した。ＮＡＦＬＤ患者におけるＥＳＰＤＦＦの有意な決定因子は、年齢、性別、及びＨＣＣであったが、活動性スコア、線維化スコア、又は内臓脂肪面積ではなかった。

【0125】

多変量分析を使用して、考えられる交絡因子とは独立して、ＥＳＰＤＦＦがＨＣＣを有意に予測できるかどうかをテストした。年齢、性別、内臓脂肪面積、肝疾患の活動性（炎症及び風船様変性の組織学的スコア）、及び線維化ステージに合わせて調整しても、ＥＳＰＤＦＦは、検討したモデルとは無関係に、依然としてＮＡＦＬＤ患者におけるＨＣＣの独立した有意な予測因子であった（図６）。ＨＣＣとＥＳＰＤＦＦの関連性は、ＮＡＳＨ患者のみを考えたときにより強かった。ＲＯＣ分析により、ＥＳＰＤＦＦは、単独であるか又は他のパラメータと組み合わされるかにかかわらず、ＮＡＳＨ患者におけるＨＣＣをハイパフォーマンスで予測することが示された（ＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）：０．７９～０．９４、すべてｐ＜０．０５）。ＮＡＳＨ患者では、ＥＳＰＤＦＦ≧９％（Ｙｏｕｄｅｎ指数）及び≧１０％（最適な特異度）が、それぞれ２．７及び６．４の、ＨＣＣのより高い相対リスクと関連付けられた（図１２）。

【0126】

患者でのＨＣＣのサイズ及び分化状態はさまざまであった。ＨＣＣ患者を、ＨＣＣのサイズ（≧又は＜３ｃｍ）又は分化度（高分化又は中分化）によってさらに層別化した。ＥＳＰＤＦＦ（図１６ａ、図１６ｃ）及びＥＳ総脂質含有量（図１６ｂ、図１６ｄ）は、ＨＣＣのサイズ及び病理学的分化度によって異ならなかった。

【0127】

仮想肝生検によって測定された平均ＰＤＦＦは、ＥＳ及び腰方形筋において、ＮＡＳＨがあるがＨＣＣはない患者と比較して、ＮＡＳＨとＨＣＣがある患者の方がより高かった（図８）。同様に、筋全体（すなわち、コンプリートＲＯＩ）でのＰＤＦＦを測定したとき、平均ＰＤＦＦは、ＥＳ及び腰方形筋において、ＮＡＳＨがあるがＨＣＣはない患者と比較して、ＮＡＳＨとＨＣＣがある患者の方がより高かった（図９ａ～９ｃ）。コンプリートＲＯＩから一次レディオミクス特徴量をさらに抽出した（方法セクションを参照）。分散、歪度、又は尖度（図示せず）ではなく、筋エネルギー及びエントロピー（図９ａ～９ｃ）が、ＨＣＣ患者と非ＨＣＣ患者を区別する高い力を有していた。ＥＳでは、エネルギー及びエントロピーのＡＵＲＯＣは、それぞれ０．９２（９５％ＣＩ ０．８２～１．００）及び０．８８（９５％ＣＩ ０．７６～０．９９、ｐ＜０．０００１）で、ＨＣＣ患者と非ＨＣＣ患者を区別した。注目すべきは、ＮＡＳＨ集団では、ＥＳエネルギー及びＥＳエントロピーは、図６の表の多変量モデル３におけるＨＣＣの独立した予測因子であった（ｐ＝０．０４７及びｐ＝０．０３５、ＥＳＰＤＦＦは除外した）。ＮＡＳＨ集団におけるＨＣＣ患者と非ＨＣＣ患者を区別するためのパラメータＥＳエネルギー（Ｙｏｕｄｅｎ指数）の最適なカットオフは０．０１７であり、感度０．９６（９５％ＣＩ ０．７９～０．９９）及び特異度０．７５（９５％ＣＩ ０．４７～０．９１）であった。さらに、少なくとも１つの臨床因子（例えば、年齢及び性別）と骨格筋の１つの一次レディオミクス指数（例えば、脊柱起立筋でのエネルギー）の組み合わせは、ＨＣＣがあるＮＡＳＨ患者とＨＣＣがないＮＡＳＨ患者を区別するエネルギーのＡＵＲＯＣが０．９７であることを示す（データは図示せず）。

【0128】

実施例２：
材料及び方法
すべての測定は、脊柱起立筋の代わりに腰筋で、実施例１と同様に行われる。実施例１と同じグループの患者がこの実施例で採用されている。

【0129】

結果
ＮＡＳＨ患者では、ＮＡＦＬ患者と比べて筋脂肪浸潤不均一性がより高かった（図１７ａ）。

【0130】

コンプリートＲＯＩから一次レディオミクス特徴量をさらに抽出した（方法セクションを参照）。図１７ｂ及び図１７ｃに示すように、腰筋から抽出された筋エネルギーは、ＮＡＳＨ患者と非ＮＡＳＨ患者を区別する高い力を有する。腰筋では、ＮＡＳＨ患者と非ＮＡＳＨ患者を区別するための方法で用いられる筋エネルギーは、０．７６のＡＵＲＯＣを示す（図１７ｄ）。少なくとも１つの臨床因子（例えば、年齢及び性別）と骨格筋の１つの一次レディオミクス指数（例えば、腰筋でのエネルギー）の組み合わせに基づく、本発明で説明される機械学習アルゴリズム（例えば、バイナリロジスティック回帰）は、ＮＡＳＨ患者と非ＮＡＳＨ患者を区別する、０．９４に増加したＡＵＲＯＣを示す（図１７ｅ）。

【0131】

実施例３：
材料及び方法
患者は肝臓病外来クリニックから前向きにリクルートされている。包含基準は以下のとおりである：
－ 年齢：１８～７５歳
－ フィブロスキャンのＣＡＰ（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ａｔｔｅｎｕａｔｉｏｎ ｐａｒａｍｅｔｅｒ）値の上昇（＞２５２ＣＡＰ）及び／又はそれぞれ女性及び男性のアラニンアミノトランスフェラーゼ血清レベル＞２５及び＞３３によって示唆される脂肪化の存在。

【0132】

以下の基準に該当する患者は研究から除外されている：
－ 他の病因による肝疾患：Ｂ型肝炎表面抗原又はＨＣＶ ＲＮＡ陽性、ウィルソン病、ヘモクロマトーシス、ａ１－アンチトリプシン欠損症、アルコール性肝疾患など
－ 活動性の静脈内薬物依存
－ 以前の肝硬変の診断
－ 妊婦
－ 脂肪肝を引き起こす可能性のある薬剤（メトトレキサート、アミオダロン、タモキシフェン、経口ステロイドなど）
－ 活動性の癌
－ 多量飲酒
－ 腎機能不全

【0133】

対象患者において、体重、身長、大／微小血管合併症の病歴を評価した。空腹時血液サンプルを採取し、代謝パラメータ（血糖、インスリン血症、トリグリセリド、及びコレステロールプロファイル）、ＣＫ－１８、及び線維化４（ＦＩＢ－４）及びＮＡＦＬＤ線維化スコア（ＮＦＳ）などの肝疾患スコアを測定した。

【0134】

第３腰椎レベル（例えば、背部の筋を評価するため）及び下肢（例えば、脚の筋を評価するため）でのＭＲＩ－ＰＤＦＦシーケンスで、筋レディオミクス指数を非侵襲的に評価した。オープンソースソフトウェアのＭＩＴＫ（ｍｅｄｉｃａｌ ｉｍａｇｉｎｇ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｔｏｏｌｋｉｔ）で、画像セグメンテーション及びレディオミクス抽出を行った。

【0135】

組織学的診断及びＮＡＦＬＤ活動性スコア（ＮＡＳ）に従う疾患の病期分類及び等級付けのために肝組織を採取した。ＳＣＯＲＥ２リスク予測アルゴリズムで心血管疾患のリスクを計算した。

【0136】

結果
コンプリートＲＯＩから一次レディオミクス特徴量をさらに抽出した。図１８ａ、図１８ｂ、及び図１８ｃに示すように、脊柱起立筋から抽出された筋エネルギー、尖度、及びエントロピーは、ＮＡＦＬＤ重症度を示すＮＡＦＬＤ線維化スコアと高い相関関係を有する。

【0137】

図１９ａに示すように、脚の筋における筋レディオミクス特徴量の歪度と組織学的ＮＡＦＬＤ活動性スコア（ＮＡＳ）との間には強い相関がある。さらに、腰の筋（図１９ｂ）及び脚の筋（図１９ｃ）におけるレディオミクス特徴量の歪度、並びに、レディオミクス特徴量のエネルギー（図１９ｄ）は、肝臓の炎症の兆候がない患者と比較して、肝臓の炎症の兆候がある患者（組織学的炎症スコア１又は２）の方がより高い。

【0138】

最後に、脊柱起立筋における筋レディオミクス特徴量の分散と、１０年後の心血管疾患のリスクを示すＳＣＯＲＥ２との間には強い相関がある（図２０）。

【0139】

実施例４：
材料及び方法
患者は肝臓病外来クリニックから前向きにリクルートされている。包含基準は以下のとおりである：
－ 年齢：１８～７５歳
－ フィブロスキャンのＣＡＰ（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ａｔｔｅｎｕａｔｉｏｎ ｐａｒａｍｅｔｅｒ）値の上昇（＞２５２ＣＡＰ）及び／又はそれぞれ女性及び男性のアラニンアミノトランスフェラーゼ血清レベル＞２５及び＞３３によって示唆される脂肪化の存在。

【0140】

以下の基準に該当する患者は研究から除外されている：
－ 他の病因による肝疾患：Ｂ型肝炎表面抗原又はＨＣＶ ＲＮＡ陽性、ウィルソン病、ヘモクロマトーシス、ａ１－アンチトリプシン欠損症、アルコール性肝疾患など
－ 活動性の静脈内薬物依存
－ 以前の肝硬変の診断
－ 妊婦
－ 脂肪肝を引き起こす可能性のある薬剤（メトトレキサート、アミオダロン、タモキシフェン、経口ステロイドなど）
－ 活動性の癌
－ 多量飲酒
－ 腎機能不全

【0141】

対象患者において、体重、身長、大／微小血管合併症の病歴を評価した。空腹時血液サンプルを採取し、代謝パラメータ（血糖、インスリン血症、トリグリセリド、及びコレステロールプロファイル）、ＣＫ－１８、及び線維化４（ＦＩＢ－４）及びＮＡＦＬＤ線維化スコア（ＮＦＳ）などの肝疾患スコアを測定した。

【0142】

第３腰椎レベル（例えば、背部の筋を評価するため）及び下肢（例えば、脚の筋を評価するため）でのＭＲＩ－ＰＤＦＦシーケンスで、筋レディオミクス指数を非侵襲的に評価した。オープンソースソフトウェアのＭＩＴＫ（ｍｅｄｉｃａｌ ｉｍａｇｉｎｇ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｔｏｏｌｋｉｔ）で、画像セグメンテーション及びレディオミクス抽出を行った。

【0143】

組織学的診断及びＮＡＦＬＤ活動性スコア（ＮＡＳ）に従う疾患の病期分類及び等級付けのために肝組織を採取した。ＳＣＯＲＥ２リスク予測アルゴリズムで心血管疾患のリスクを計算した。

【0144】

結果
脂肪性肝炎及び／又はその合併症（すなわち、ＨＣＣ及び心血管疾患）を罹患するリスクを予測するために様々なスコアが生成される。

【0145】

脂肪性肝炎を罹患するリスクを予測するためのスコアは、少なくとも１つの臨床パラメータ（例えば、年齢、性別）と、少なくとも１つの筋（例えば、脊柱起立筋、脚の筋）における少なくとも１つのレディオミクス特徴量（例えば、エネルギー）及び少なくとも１つの他のレディオミクス特徴量（例えば、分散）に基づいている。

【0146】

脚の筋に基づく脂肪性肝炎を罹患するリスク（％）＝１０１．７１７（定数）＋０．０５１年齢－５０．５６９^＊性別（０／１）－３２．４８２^＊エネルギー（Ｚスコア）＋５１．７９２^＊歪度（Ｚスコア）＋ａ_１ ^＊ｘ_１＋ａ_２ ^＊ｘ_２＋ａ_ｎ ^＊ｘ_ｎ。

【0147】

脂肪性肝炎の１つの合併症（例えば、ＨＣＣ又は心血管疾患）を罹患するリスクを予測するためのスコアは、少なくとも１つの臨床パラメータ（例えば、年齢、性別）と、少なくとも１つのレディオミクス特徴量（例えば、エネルギー）及び少なくとも１つの他のレディオミクス特徴量（例えば、分散）に基づいている。

【0148】

脊柱起立筋に基づくＨＣＣを罹患するリスク（％）＝－６．６６１（定数）＋０．０８^＊年齢＋０．９２３^＊性別（０／１）－０．６１３^＊エネルギー（Ｚスコア）＋０．０３１^＊エントロピー（Ｚスコア）＋ａ_１ ^＊ｘ_１＋ａ_２ ^＊ｘ_２＋ａ_ｎ ^＊ｘ_ｎ。

【0149】

脊柱起立筋に基づく心血管疾患を罹患するリスク（％）＝－１０．２８２（定数）＋０．２６^＊年齢＋２．３０７^＊性別（０／１）＋０．７３５^＊エネルギー（Ｚスコア）＋０．０９４^＊分散（Ｚスコア）＋ａ_１ ^＊ｘ_１＋ａ_２ ^＊ｘ_２＋ａ_ｎ ^＊ｘ_ｎ。

【0150】

上記の３つのスコアでは、ａ_ｎは絶えず推移する係数であり、ｘ_ｎは（１）臨床／人体測定／生物学的パラメータ、（２）関心ある筋から導出される一次又は二次グレーレベル統計量（レディオミクス）、又は（３）（１）又は（２）のＺスコアの正規化であり得る。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【国際調査報告】