特表 2024-522188 ＦＧＦＲ阻害剤としての三環式ヘテロ環

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-06-11

(54)【発明の名称】ＦＧＦＲ阻害剤としての三環式ヘテロ環

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/14 20060101AFI20240604BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20240604BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20240604BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240604BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240604BHJP

   A61P 13/10 20060101ALI20240604BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20240604BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20240604BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20240604BHJP

   A61P 1/02 20060101ALI20240604BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20240604BHJP

   A61P 11/02 20060101ALI20240604BHJP

   A61P 11/04 20060101ALI20240604BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20240604BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20240604BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20240604BHJP

   A61P 1/18 20060101ALI20240604BHJP

   A61P 13/08 20060101ALI20240604BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20240604BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20240604BHJP

   A61P 5/06 20060101ALI20240604BHJP

   A61P 19/08 20060101ALI20240604BHJP

   A61K 31/444 20060101ALI20240604BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20240604BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20240604BHJP

   A61K 31/4375 20060101ALI20240604BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20240604BHJP

   C12N 9/99 20060101ALI20240604BHJP

   C12N 5/09 20100101ALN20240604BHJP

【ＦＩ】

C07D471/14 102

C07D471/14 CSP

C07D519/00 301

A61K31/506 ZNA

A61P43/00 111

A61P35/00

A61P43/00 105

A61P13/10

A61P15/00

A61P1/16

A61P1/04

A61P1/02

A61P25/00

A61P11/02

A61P11/04

A61P13/12

A61P11/00

A61P17/00

A61P1/18

A61P13/08

A61P21/00

A61P35/02

A61P5/06

A61P19/08

A61K31/444

A61K31/5377

A61K31/496

A61K31/4375

A61K45/00

C12N9/99

C12N5/09

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023575891

(86)(22)【出願日】2022-06-08

(85)【翻訳文提出日】2023-12-08

(86)【国際出願番号】 US2022032603

(87)【国際公開番号】W WO2022261159

(87)【国際公開日】2022-12-15

(31)【優先権主張番号】63/208,661

(32)【優先日】2021-06-09

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】505193450

【氏名又は名称】インサイト・コーポレイション

【氏名又は名称原語表記】ＩＮＣＹＴＥ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ

(74)【代理人】

【識別番号】100106518

【弁理士】

【氏名又は名称】松谷 道子

(74)【代理人】

【識別番号】100156144

【弁理士】

【氏名又は名称】落合 康

(72)【発明者】

【氏名】スワイカ，ロバート

(72)【発明者】

【氏名】スタイデューハー，エバン

(72)【発明者】

【氏名】リィ，シン

(72)【発明者】

【氏名】ヴェチョルキン，オレグ

(72)【発明者】

【氏名】ヤオ，ウェンチン

【テーマコード（参考）】

4B065

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4B065AA93X

4B065BB13

4B065BC12

4C084AA19

4C084NA05

4C084ZB212

4C084ZB261

4C084ZC412

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB09

4C086CB22

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA01

4C086ZA34

4C086ZA59

4C086ZA66

4C086ZA67

4C086ZA75

4C086ZA81

4C086ZA89

4C086ZA94

4C086ZA96

4C086ZB21

4C086ZB26

4C086ZB27

4C086ZC04

4C086ZC20

(57)【要約】

本開示は、ＦＧＦＲ酵素の阻害剤であり、ＦＧＦＲ関連疾患（がんなど）の治療に有用な三環式ヘテロ環及びその医薬組成物に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉ：

【化1】

を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中、
Ｒ^Ｘが、メチル及びＣｌから選択され、
Ｃｙ^１が、

【化2】

から選択され、
Ｒ^１が、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨＦ_２、ＮＨ_２、及びＣＨ_３から選択され、
Ｒ^２が、エチル、－（Ｃ_１－４アルキル）－ＯＨ、－（Ｃ_１－３アルキル）－ＣＮ、（Ｃ_１－３アルキル）－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－（Ｃ_１－４アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、及び下記の基から選択され、

【化3-1】

【化3-2】

Ｒ^２Ａが、ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＣＨ_３、及びＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＨから選択され、
Ｒ^２Ｂが、Ｈ、ＣＮ、ＣＦ_３、及びＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２から選択され、
Ｒ^２Ｃが、Ｈ及びＦから選択されるが、
但し、前記化合物が、
２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－メチル－９－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン、
３－（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパンニトリル、
１－（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール、
２－（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトニトリル、
（２－（２，６－ジクロロフェニル）－９－（１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－３－イル）メタノール、
２－（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－１－オール、
（２－（２，６－ジクロロフェニル）－９－（１－（２－（メチルスルホニル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－３－イル）メタノール、または
２－（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オールではない、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。

【請求項2】

Ｒ^Ｘが、メチルである、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。

【請求項3】

Ｒ^Ｘが、Ｃｌである、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。

【請求項4】

Ｃｙ^１が、Ｃｙ^１－１：

【化4】

である、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。

【請求項5】

Ｃｙ^１が、Ｃｙ^１－２：

【化5】

である、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。

【請求項6】

Ｒ^１が、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨＦ_２、及びＮＨ_２から選択される、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。

【請求項7】

Ｒ^１が、ＣＨ_２ＯＨ及びＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨから選択される、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。

【請求項8】

Ｒ^１が、ＣＨ_２ＯＨである、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。

【請求項9】

Ｒ^１が、ＣＨＦ_２である、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。

【請求項10】

Ｒ^２が、エチル、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＮ、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＮ、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＮ、Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、及び下記の基：

【化6】

から選択される、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。

【請求項11】

Ｒ^２が、エチル、－（Ｃ_１－４アルキル）－ＯＨ、－（Ｃ_１－３アルキル）－ＣＮ、（Ｃ_１－３アルキル）－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－（Ｃ_１－４アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、及びＣＨ_２ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３から選択される、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。

【請求項12】

Ｒ^２が、下記の基：

【化7-1】

【化7-2】

から選択される、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。

【請求項13】

Ｒ^２が、下記の基：

【化8】

から選択される、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。

【請求項14】

Ｒ^２が、下記の基：

【化9】

から選択される、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。

【請求項15】

Ｒ^２が、下記の基：

【化10】

から選択される、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。

【請求項16】

Ｒ^２Ａが、ＣＨ_３である、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。

【請求項17】

Ｒ^２Ａが、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＣＨ_３、及びＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＨから選択される、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。

【請求項18】

Ｒ^２Ｂが、ＣＮ、ＣＦ_３、及びＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２から選択される、請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。

【請求項19】

Ｒ^２Ｂが、Ｈである、請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。

【請求項20】

Ｒ^２Ｃが、Ｆである、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。

【請求項21】

Ｒ^２Ｃが、Ｈである、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。

【請求項22】

式ＩＩａ：

【化11】

を有する、請求項１～３及び６～２１のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。

【請求項23】

式ＩＩｂ：

【化12】

を有する、請求項１～３及び６～２１のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。

【請求項24】

前記化合物が、
（２－（２，６－ジクロロフェニル）－９－（１－（ピリミジン－４－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－３－イル）メタノール、
５－（（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ニコチノニトリル、
５－（（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ピコリノニトリル、
４－（（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ピコリノニトリル、
（２－（２，６－ジクロロフェニル）－９－（１－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－３－イル）メタノール、
（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）フェニル）（モルホリノ）メタノン、
（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）フェニル）メタノン、
１－（４－（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－ヒドロキシエタン－１－オン、
１－（４－（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン、
１－（４－（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）－２－ヒドロキシエタン－１－オン、
（２－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－９－（１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－３－イル）メタノール、
５－（（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピコリンアミド、
（３－（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－メチルイミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－イル）（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタノン、
（３－（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－メチルイミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－イル）（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メタノン、
（２－（２，６－ジクロロフェニル）－９－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－３－イル）メタノール、
２－（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパンニトリル、
２－（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパンニトリル、
１－（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－オール、
２－（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、
１－（４－（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン、
１－（４－（４－（２－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシエタン－１－オン、
１－（４－（２－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール、
３－（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ブタンニトリル、
（Ｒ）－２－（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－１－オール、
（２－（２，６－ジクロロフェニル）－９－（１－（（４－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－３－イル）メタノール、
３－（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン１，１－ジオキシド、
１－（３－（（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）－２－メトキシエタン－１－オン、
２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ジフルオロメチル）－９－（１－（２－（メチルスルホニル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン、
２－（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ジフルオロメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトニトリル、
２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ジフルオロメチル）－９－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン、
２－（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ジフルオロメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オール、
２－（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ジフルオロメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパンニトリル、
２－（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ジフルオロメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパンアミド、
２－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－９－（１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－３－イル）エタン－１－オール、及び
２－（２，６－ジクロロフェニル）－９－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－３－アミン、
または上記いずれかのものの医薬的に許容可能な塩から選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項25】

請求項１～２４のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能な担体または医薬品添加物と、を含む医薬組成物。

【請求項26】

ＦＧＦＲ３酵素の阻害方法であって、前記酵素に、請求項１～２４のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を接触させることを含む、前記方法。

【請求項27】

患者におけるがんの治療方法であって、請求項１～２４のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を、治療的に有効な量で前記患者に投与することを含む、前記方法。

【請求項28】

患者におけるがんの治療方法であって、別の治療法または治療剤と組み合わせて請求項１～２４のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を、治療的に有効な量で前記患者に投与することを含む、前記方法。

【請求項29】

前記がんが、腺癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、胆管癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、胆嚢癌、胃癌、神経膠腫、頭頸部癌、肝細胞癌、腎癌、肝癌、肺癌、黒色腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、横紋筋肉腫、皮膚癌、甲状腺癌、白血病、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、Ｂ細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ヘアリー細胞リンパ腫、及びバーキットリンパ腫から選択される、請求項２７に記載の方法。

【請求項30】

前記がんが、腺癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、胆管癌、子宮内膜癌、胃癌、神経膠腫、頭頸部癌、肺癌、卵巣癌、白血病、及び多発性骨髄腫から選択される、請求項２７に記載の方法。

【請求項31】

患者における骨格障害または軟骨細胞障害の治療方法であって、請求項１～２４のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を治療的に有効な量で前記患者に投与することを含む、前記方法。

【請求項32】

前記骨格障害または前記軟骨細胞障害が、軟骨無形成症、軟骨低形成症、小人症、タナトフォリック骨異形成症（ＴＤ）、アペール症候群、クルーゾン症候群、ジャクソン・ワイス症候群、ベア・スティーブンソン・キューティス・ジャイラタ症候群、ファイファー症候群、及び頭蓋骨癒合症候群から選択される、請求項３１に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、ＦＧＦＲ酵素の阻害剤であり、ＦＧＦＲ関連疾患（がんなど）の治療に有用な三環式ヘテロ環及びその医薬組成物に関する。

【0002】

配列表
本出願は、「Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔ」という名称のＡＳＣＩＩテキストファイルとして電子的に提出されている配列表を含む。ＡＳＣＩＩテキストファイルは、２０２２年６月６日に作成されたものであり、そのサイズは１キロバイトである。ＡＳＣＩＩテキストファイル中の内容は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0003】

線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）は、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）リガンドに結合する受容体型チロシンキナーゼである。リガンドに結合可能であり、組織発達、血管新生、創傷治癒、及び代謝制御を含む多くの生理学的プロセスの制御に関与するＦＧＦＲタンパク質は４つ存在する（ＦＧＦＲ１～４）。リガンドが結合すると受容体は二量体化し、リン酸化が生じてタンパク質キナーゼ活性が刺激され、多くの細胞内ドッキングタンパク質が動員される。こうした相互作用は、細胞の成長、増殖、及び生存に重要な一連の細胞内シグナル伝達経路（Ｒａｓ－ＭＡＰＫ、ＡＫＴ－ＰＩ３Ｋ、及びホスホリパーゼＣを含む）の活性化を促進する（Ｅｓｗａｒａｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ＆ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００５，１６，１３９－１４９に概説されている）。ＦＧＦリガンドもしくはＦＧＦＲの過剰発現またはＦＧＦＲ中の変異の活性化のいずれかを介してこの経路が異常に活性化されると、腫瘍の形成、進行、及び従来のがん治療への抵抗性が生じ得る。ヒトのがんでは、リガンド非依存性の受容体活性化を引き起こす遺伝子変化（遺伝子増幅、染色体転座、及び体細胞変異を含む）が報告されている（Ｋｎｉｇｈｔｓ ａｎｄ Ｃｏｏｋ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２０１０，１２５，１０５－１１７、Ｔｕｒｎｅｒ ａｎｄ Ｇｒｏｓｅ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ，２０１０，１０，１１６－１２９に概説されている）。多くのがんでＦＧＦＲ遺伝子が変化することが、数千の腫瘍試料の大規模なＤＮＡシークエンシングから明らかになっている（Ｈｅｌｓｔｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１６，２２，２５９－２６７）。こうした活性化変異のいくつかは、骨異形成症候群を引き起こす生殖細胞系列変異と同一である（Ｇａｌｌｏ ｅｔ ａｌ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ＆ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２０１５，２６，４２５－４４９）。ヒト疾患において異常なリガンド依存性シグナル伝達を引き起こす機序には、ＦＧＦの過剰発現、及びリガンド結合能力の乱雑性が増した受容体を生じさせるＦＧＦＲスプライシングの変化が含まれる。したがって、ＦＧＦまたはＦＧＦＲ活性が上昇している疾患の臨床的治療には、ＦＧＦＲを標的とする阻害剤を開発することが有用であり得る。

【0004】

ＦＧＦ／ＦＧＦＲが関与するがん型には、限定されないが、癌種（例えば、膀胱、乳房、結腸直腸、子宮内膜、胃、頭頸部、腎臓、肺、卵巣、前立腺）、造血器悪性腫瘍（例えば、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、及び骨髄増殖性新生物）、ならびに他の新生物（例えば、神経膠芽腫及び肉腫）が含まれる。発がん性新生物での役割に加えて、ＦＧＦＲ活性化は、骨格障害及び軟骨細胞障害（限定されないが、軟骨無形成症及び頭蓋骨癒合症候群を含む）にも関与している。

【0005】

がんを治療するための新たな薬物を開発することへのニーズが継続的に存在しており、本明細書に記載のＦＧＦＲ阻害剤はこのニーズの対処に役立つ。

【発明の概要】

【0006】

本開示は、式Ｉ：

【化1】

を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩を対象とし、式中、構成可変部は本明細書に定義される。

【0007】

本開示は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩と、少なくとも１つの医薬的に許容可能な担体と、を含む医薬組成物をさらに対象とする。

【0008】

本開示は、ＦＧＦＲ酵素（例えば、ＦＧＦＲ３酵素）の阻害方法をさらに対象とし、この方法は、酵素を式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩と接触させることを含む。

【0009】

本開示は、ＦＧＦＲ酵素（例えば、ＦＧＦＲ３酵素）の異常な活性または発現と関連する疾患の治療方法をさらに対象とし、この方法は、それを必要とする患者に対して式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を投与することを含む。

【0010】

本開示は、ＦＧＦＲ酵素（例えば、ＦＧＦＲ３酵素）の異常な活性または発現と関連する疾患の治療における使用のための式（Ｉ）の化合物をさらに対象とする。本開示は、治療における使用のための薬剤の調製における式（Ｉ）の化合物の使用をさらに対象とする。

【0011】

本開示は、ＦＧＦＲ酵素（例えば、ＦＧＦＲ３酵素）またはその変異体によって媒介される障害の治療を必要とする患者における当該障害の治療方法をさらに対象とし、この方法は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な組成物を当該患者に投与するステップを含む。

【0012】

本開示は、ＦＧＦＲ酵素（例えば、ＦＧＦＲ３酵素）またはその変異体によって媒介される障害の治療を必要とする患者における当該障害の治療方法をさらに対象とし、この方法は、式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩、または式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩を含む組成物を、本明細書に記載の別の治療または治療剤と組み合わせて患者に投与するステップを含む。

【発明を実施するための形態】

【0013】

化合物
一態様では、本開示は、式Ｉ：

【化2】

の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を提供し、式中、
Ｒ^Ｘは、メチル及びＣｌから選択され、
Ｃｙ^１は、

【化3】

から選択され、
Ｒ^１は、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨＦ_２、ＮＨ_２、及びＣＨ_３から選択され、
Ｒ^２は、エチル、－（Ｃ_１－４アルキル）－ＯＨ、－（Ｃ_１－３アルキル）－ＣＮ、（Ｃ_１－３アルキル）－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－（Ｃ_１－４アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、及び下記の基から選択され、

【化4-1】

【化4-2】

Ｒ^２Ａは、ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＣＨ_３、及びＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＨから選択され、
Ｒ^２Ｂは、Ｈ、ＣＮ、ＣＦ_３、及びＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２から選択され、
Ｒ^２Ｃは、Ｈ及びＦから選択されるが、
但し、化合物は、
２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－メチル－９－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン、
３－（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパンニトリル、
１－（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール、
２－（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトニトリル、
（２－（２，６－ジクロロフェニル）－９－（１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－３－イル）メタノール、
２－（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－１－オール、
（２－（２，６－ジクロロフェニル）－９－（１－（２－（メチルスルホニル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－３－イル）メタノール、または
２－（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オールではない。

【0014】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｘは、メチルである。

【0015】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｘは、Ｃｌである。

【0016】

いくつかの実施形態では、Ｃｙ^１は、Ｃｙ^１－１：

【化5】

である。

【0017】

いくつかの実施形態では、Ｃｙ^１は、Ｃｙ^１－２：

【化6】

である。

【0018】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨＦ_２、及びＮＨ_２から選択される。

【0019】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、ＣＨ_２ＯＨ及びＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨから選択される。

【0020】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、ＣＨ_２ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、ＣＨＦ_２である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、ＮＨ_２である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、ＣＨ_３である。

【0021】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、エチル、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＮ、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＮ、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＮ、Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、及び下記の基から選択される。

【化7】

【0022】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、エチル、－（Ｃ_１－４アルキル）－ＯＨ、－（Ｃ_１－３アルキル）－ＣＮ、（Ｃ_１－３アルキル）－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－（Ｃ_１－４アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、及びＣＨ_２ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３から選択される。

【0023】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、エチル、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＮ、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＮ、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＮ、Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、及びＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２から選択される。

【0024】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、下記の基から選択される。

【化8-1】

【化8-2】

【0025】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、下記の基から選択される。

【化9】

【0026】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、下記の基から選択される。

【化10】

【0027】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、下記の基から選択される。

【化11】

【0028】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２Ａは、ＣＨ_３である。

【0029】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２Ａは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＣＨ_３、及びＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＨから選択される。

【0030】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２Ｂは、ＣＮ、ＣＦ_３、及びＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２から選択される。

【0031】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２Ｂは、Ｈである。

【0032】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２Ｃは、Ｆである。

【0033】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２Ｃは、Ｈである。

【0034】

一態様では、本開示は、式Ｉ：

【化12】

の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を提供し、式中、
Ｒ^Ｘは、メチル及びＣｌから選択され、
Ｃｙ^１は、

【化13】

から選択され、
Ｒ^１は、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨＦ_２、ＮＨ_２、及びＣＨ_３から選択され、
Ｒ^２は、エチル、－（Ｃ_１－４アルキル）－ＯＨ、－（Ｃ_１－３アルキル）－ＣＮ、（Ｃ_１－３アルキル）－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－（Ｃ_１－４アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、及び下記の基から選択され、

【化14-1】

【化14-2】

Ｒ^２Ａは、ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＣＨ_３、及びＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＨから選択され、
Ｒ^２Ｂは、Ｈ、ＣＮ、ＣＦ_３、及びＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２から選択され、
Ｒ^２Ｃは、Ｈ及びＦから選択されるが、
但し、
（ａ）Ｒ^１がＣＨ_３である場合、Ｒ^２は、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル以外であり、
（ｂ）Ｒ^１がＣＨ_２ＯＨであり、かつＲ^ｘがＣｌである場合、Ｒ^２は、ＣＨ_２ＣＮ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＮ、ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、及び

【化15】

以外である。

【0035】

一態様では、本開示は、式ＩＩａ：

【化16】

の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｒ^Ｘ、Ｒ^１、及びＲ^２は、本明細書に定義される通りである。

【0036】

一態様では、本開示は、式ＩＩｂ：

【化17】

の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｒ^Ｘ、Ｒ^１、及びＲ^２は、本明細書に定義される通りである。

【0037】

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物が本明細書で提供され、式中、
Ｒ^Ｘは、メチル及びＣｌから選択され、
Ｃｙ^１は、

【化18】

から選択され、
Ｒ^１は、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨＦ_２、ＮＨ_２、及びＣＨ_３から選択され、
Ｒ^２は、エチル、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＮ、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＮ、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＮ、Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、及び下記の基から選択され、

【化19】

Ｒ^２Ａは、ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＣＨ_３、及びＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＨから選択され、
Ｒ^２Ｂは、Ｈ、ＣＮ、ＣＦ_３、及びＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２から選択され、
Ｒ^２Ｃは、Ｈ及びＦから選択される。

【0038】

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物が本明細書で提供され、式中、
Ｒ^Ｘは、メチル及びＣｌから選択され、
Ｃｙ^１は、

【化20】

から選択され、
Ｒ^１は、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨＦ_２、及びＮＨ_２から選択され、
Ｒ^２は、エチル、－（Ｃ_１－４アルキル）－ＯＨ、－（Ｃ_１－３アルキル）－ＣＮ、（Ｃ_１－３アルキル）－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－（Ｃ_１－４アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、及び下記の基から選択され、

【化21-1】

【化21-2】

Ｒ^２Ａは、ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＣＨ_３、及びＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＨから選択され、
Ｒ^２Ｂは、Ｈ、ＣＮ、ＣＦ_３、及びＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２から選択され、
Ｒ^２Ｃは、Ｈ及びＦから選択される。

【0039】

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物が本明細書で提供され、式中、
Ｒ^Ｘは、ＣＨ_３であり、
Ｃｙ^１は、

【化22】

から選択され
Ｒ^１は、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨＦ_２、ＮＨ_２、及びＣＨ_３から選択され、
Ｒ^２は、エチル、－（Ｃ_１－４アルキル）－ＯＨ、－（Ｃ_１－３アルキル）－ＣＮ、（Ｃ_１－３アルキル）－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－（Ｃ_１－４アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、及び下記の基から選択され、

【化23-1】

【化23-2】

Ｒ^２Ａは、ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＣＨ_３、及びＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＨから選択され、
Ｒ^２Ｂは、Ｈ、ＣＮ、ＣＦ_３、及びＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２から選択され、
Ｒ^２Ｃは、Ｈ及びＦから選択される。

【0040】

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物が本明細書で提供され、この式Ｉの化合物は、
（２－（２，６－ジクロロフェニル）－９－（１－（ピリミジン－４－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－３－イル）メタノール、
５－（（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ニコチノニトリル、
５－（（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ピコリノニトリル、
４－（（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ピコリノニトリル、
（２－（２，６－ジクロロフェニル）－９－（１－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－３－イル）メタノール、
（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）フェニル）（モルホリノ）メタノン、
（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）フェニル）メタノン、
１－（４－（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－ヒドロキシエタン－１－オン、
１－（４－（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン、
１－（４－（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）－２－ヒドロキシエタン－１－オン、
（２－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－９－（１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－３－イル）メタノール、
５－（（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピコリンアミド、
（３－（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－メチルイミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－イル）（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタノン、
（３－（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－メチルイミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－イル）（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メタノン、
（２－（２，６－ジクロロフェニル）－９－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－３－イル）メタノール、
２－（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパンニトリル、
２－（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパンニトリル、
１－（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－オール、
２－（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、
１－（４－（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン、
１－（４－（４－（２－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシエタン－１－オン、
１－（４－（２－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール、
３－（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ブタンニトリル、
（Ｒ）－２－（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－１－オール、
（２－（２，６－ジクロロフェニル）－９－（１－（（４－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－３－イル）メタノール、
３－（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン１，１－ジオキシド、
１－（３－（（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）－２－メトキシエタン－１－オン、
２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ジフルオロメチル）－９－（１－（２－（メチルスルホニル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン、
２－（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ジフルオロメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトニトリル、
２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ジフルオロメチル）－９－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン、
２－（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ジフルオロメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オール、
２－（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ジフルオロメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパンニトリル、
２－（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ジフルオロメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパンアミド、
２－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－９－（１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－３－イル）エタン－１－オール、及び
２－（２，６－ジクロロフェニル）－９－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－３－アミン
または前述のもののいずれかの医薬的な塩
から選択される。

【0041】

本開示のある特定の特徴は、明確化のために別々の実施形態の文脈において説明されるが、単一の実施形態において組み合わせて提供されることもあり得ることがさらに理解されよう。逆に、本開示のさまざまな特徴は、簡潔化のために単一の実施形態の文脈において説明されるが、別々に提供されるか、または任意の適切な部分的組み合わせにおいて提供されることもあり得る。

【0042】

本明細書のさまざまな箇所において、本開示の化合物の置換基は、群または範囲で開示される。本開示は、そのような群または範囲のメンバーのありとあらゆる個々の部分的組み合わせを含むことが明確に意図される。例えば、「Ｃ_１－６アルキル」という用語は、メチル、エチル、Ｃ_３アルキル、Ｃ_４アルキル、Ｃ_５アルキル、及びＣ_６アルキルを個々に開示することが明確に意図される。

【0043】

可変部が複数回出現する本開示の化合物については、各可変部は、可変部を定義する群から独立して選択される異なる部分であり得る。例えば、同じ化合物上に同時に存在する２つのＲ基を有する構造が記載される場合、それら２つのＲ基は、Ｒについて定義される群から独立して選択される異なる部分を表し得る。

【0044】

本明細書で使用される「任意選択で置換された」という語句は、置換されていないか、または置換されていることを意味する。

【0045】

「置換された」という用語は、別の基に付加される「置換基」として原子または原子団が水素を形式的に置き換えていることを意味する。「置換された」という用語は、別段の指定がない限り、任意の置換レベル（例えば、モノ置換、ジ置換、トリ置換、テトラ置換、またはペンタ置換）（そのような置換が許容される場合）を指す。置換基は、独立して選択され、置換は、任意の化学的に到達可能な位置に対するものであり得る。所与の原子に対する置換は原子価によって制限されることが理解されよう。所与の原子に対する置換の結果、化学的に安定な分子が生じることが理解されよう。単一の二価置換基（例えば、オキソ）は、２つの水素原子を置き換え得る。

【0046】

本明細書で使用される「Ｃ_ｉ－ｊ」（ｉ及びｊは整数である）という用語は化学基と併用され、範囲を定義するｉ～ｊを用いて化学基中の炭素原子の数の範囲を指定する。例えば、Ｃ_１－６アルキルは、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの炭素原子を有するアルキル基を指す。

【0047】

本明細書で使用される「アルキル」という用語は単独使用または他の用語と併用され、直鎖または分岐鎖であり得る飽和炭化水素基を指す。アルキル基は、形式的には、アルキル基が化合物の残部に付加される点によって１つのＣ－Ｈ結合が置き換えられたアルカンに相当する。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～６つ、１～４つ、または１～３つの炭素原子を含む。アルキル部分の例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、２－メチル－１－ブチル、３－ペンチル、ｎ－ヘキシル、１，２，２－トリメチルプロピル、及び同様のものなどの化学基が挙げられる。いくつかの実施形態では、アルキル基は、メチル、エチル、またはプロピルである。

【0048】

本明細書で使用される「Ｃ_ｉ－ｊアルキレン」という用語は単独使用または他の用語と併用され、ｉ～ｊ個の炭素を有する、直鎖または分岐鎖であり得る飽和二価連結炭化水素基を意味する。いくつかの実施形態では、アルキレン基は、１～４つの炭素原子、１～３つの炭素原子、または１～２つの炭素原子を含む。アルキレン部分の例としては、限定されないが、メチレン、エチレン、１，１－エチレン、１，２－エチレン、１，３－プロピレン、１，２－プロピレン、１，１－プロピレン、イソプロピレン、及び同様のものなどの化学基が挙げられる。

【0049】

「シアノ」または「ニトリル」という用語は、Ｃ≡Ｎ（－ＣＮとも記載され得る）という式の基を指す。

【0050】

本明細書に記載の化合物は非対称性であり得る（例えば、１つ以上の立体中心を有する）。別段の指定がない限り、すべての立体異性体（エナンチオマー及びジアステレオマーなど）が意図される。不斉置換炭素原子を含む本開示の化合物は、光学的に活性な形態またはラセミ形態で単離され得る。光学的に不活性な出発物質から光学的に活性な形態を調製する仕方に関する方法は当該技術分野で知られており、こうした方法は、ラセミ混合物を分割することによるもの、または立体選択的な合成によるものなどである。本明細書に記載の化合物においてもオレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合、及び同様のものの幾何異性体が多く存在し得、本開示では、そのような安定異性体はすべて企図される。本開示の化合物のシス幾何異性体及びトランス幾何異性体が記載され、そうしたシス幾何異性体及びトランス幾何異性体は、異性体の混合物または別々の異性体として単離され得る。

【0051】

化合物のラセミ混合物の分割は、当該技術分野で知られる方法によって実施され得る。方法の一例としては、光学的に活性な塩形成有機酸であるキラル分割酸を使用する分画再結晶化が挙げられる。分画再結晶化法に適した分割剤は、例えば、光学的に活性な酸（酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、またはさまざまな光学的に活性なカンファースルホン酸のＤ体及びＬ体など）である。分画再結晶化法に適した他の分割剤には、立体異性的に純粋な形態のメチル-ベンジルアミン（例えば、Ｓ体及びＲ体またはジアステレオマー的に純粋な形態）、２－フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ－メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２－ジアミノシクロヘキサン、及び同様のものが含まれる。

【0052】

ラセミ混合物の分割は、光学的に活性な分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）が充填されたカラムでの溶出によっても実施され得る。適切な溶出溶媒組成は、当業者によって決定され得る。

【0053】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、（Ｒ）配置を有する。他の実施形態では、化合物は、（Ｓ）配置を有する。複数のキラル中心を有する化合物では、別段の指定がない限り、化合物中のキラル中心はそれぞれ、独立して（Ｒ）または（Ｓ）であり得る。

【0054】

本開示の化合物には、互変異性体も含まれる。互変異性体は、プロトンの転位を同時に伴って単結合と隣接二重結合とが切り替わることで生じる。互変異性体には、実験式及び全体の電荷が同じ異性プロトン化状態をとるプロトトロピック互変異性体が含まれる。プロトトロピック互変異性体の例としては、ケトン－エノールペア、アミド－イミド酸ペア、ラクタム－ラクチムペア、エナミン－イミンペア、ならびにヘテロ環式系の２つ以上の位置をプロトンが占有し得る環状形態（例えば、１Ｈ－イミダゾールと３Ｈ－イミダゾール、１Ｈ－１，２，４－トリアゾールと２Ｈ－１，２，４－トリアゾールと４Ｈ－１，２，４－トリアゾール、１Ｈ－イソインドールと２Ｈ－イソインドール、ならびに１Ｈ－ピラゾールと２Ｈ－ピラゾール）が挙げられる。互変異性体は、平衡状態にあるか、または適切な置換によって１つの形態に立体的にロックされ得る。

【0055】

本開示の化合物には、中間体または最終化合物中に原子の同位体を含むものもすべて含まれる。同位体には、原子番号は同じであるが、質量数が異なる原子が含まれる。例えば、水素の同位体には、三重水素及び重水素が含まれる。本開示の化合物の１つ以上の構成原子は、天然または非天然の存在比で、そうした原子の同位体で交換または置換され得る。いくつかの実施形態では、化合物は、少なくとも１つの重水素原子を含む。例えば、本開示の化合物中の水素原子の１つ以上が重水素によって交換または置換され得る。いくつかの実施形態では、化合物は、２つ以上の重水素原子を含む。いくつかの実施形態では、化合物は、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、１１個、または１２個の重水素原子を含む。有機化合物に同位体を含めるための合成方法については、当該技術分野で知られている（Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｌａｂｅｌｉｎｇ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｂｙ Ａｌａｎ Ｆ．Ｔｈｏｍａｓ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，Ａｐｐｌｅｔｏｎ－Ｃｅｎｔｕｒｙ－Ｃｒｏｆｔｓ，１９７１、Ｔｈｅ Ｒｅｎａｉｓｓａｎｃｅ ｏｆ Ｈ／Ｄ Ｅｘｃｈａｎｇｅ ｂｙ Ｊｅｎｓ Ａｔｚｒｏｄｔ，Ｖｏｌｋｅｒ Ｄｅｒｄａｕ，Ｔｈｏｒｓｔｅｎ Ｆｅｙ ａｎｄ Ｊｏｃｈｅｎ Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００７，７７４４－７７６５、Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｉｓｏｔｏｐｉｃ Ｌａｂｅｌｌｉｎｇ ｂｙ Ｊａｍｅｓ Ｒ．Ｈａｎｓｏｎ，Ｒｏｙａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１１）。同位体標識化合物は、さまざまな試験（ＮＭＲ分光法など）、代謝実験、及び／またはアッセイに使用され得る。

【0056】

重同位体（重水素など）での置換は、代謝安定性の向上（例えば、インビボ半減期の延長）または必要用量の減少に起因してある特定の治療上の利点をもたらし得るものであり、それ故に、状況によっては好ましくあり得る（Ａ．Ｋｅｒｅｋｅｓ ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１，５４，２０１－２１０、Ｒ．Ｘｕ ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｌａｂｅｌ Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．２０１５，５８，３０８－３１２）。

【0057】

本明細書で使用される「化合物」という用語は、示される構造の立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び同位体をすべて含むことが意図される。この用語は、調製の仕方（例えば、合成的なもの、生物学的プロセス（例えば、代謝もしくは酵素変換）を介するもの、またはそれらの組み合わせ）とは無関係に、本開示の化合物を指すことも意図される。

【0058】

化合物及びその医薬的に許容可能な塩はすべて、他の物質（水及び溶媒など）と一緒に見られるもの（例えば、水和物の形態のもの及び溶媒和物の形態のもの）であり得るか、または単離されたものであり得る。固体状態の場合、本明細書に記載の化合物及びその塩は、さまざまな形態で存在し得、例えば、溶媒和物（水和物を含む）の形態をとり得る。化合物は、任意の固体状態形態（多形または溶媒和物など）で存在し得るため、別段の明確な指定がない限り、化合物及びその塩への本明細書での言及は、化合物の任意の固体状態形態を包含するものであると理解されたい。

【0059】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物またはその塩は、実質的に単離されたものである。「実質的に単離された」は、化合物が、その形成環境または検出環境から少なくとも部分的または実質的に分離されていることを意味する。部分的な分離は、例えば、組成物中の本開示の化合物の存在量を増やすことを含み得る。実質的な分離は、組成物中の本開示の化合物またはその塩の含量を少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９９重量％とすることを含み得る。化合物及びその塩を単離するための方法は、当該技術分野では日常的なものである。

【0060】

「医薬的に許容可能」という語句は、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴うことなく、健全な医学的判断の範囲内で、ヒト及び動物の組織と接触させて使用する上で、化合物、材料、組成物、及び／または剤形が適しており、合理的な利益／リスク比に見合うものであることを指すために本明細書で用いられる。

【0061】

本開示は、本明細書に記載の化合物の医薬的に許容可能な塩も含む。本明細書で使用される「医薬的に許容可能な塩」は、開示の化合物の誘導体を指し、こうした誘導体では、現存する酸部分または塩基部分をその塩形態に変換することによって当該親化合物が修飾されている。医薬的に許容可能な塩の例としては、限定されないが、塩基性残基（アミンなど）の鉱酸塩または有機酸塩、酸性残基（カルボン酸など）のアルカリ塩または有機塩、及び同様のものが挙げられる。本開示の医薬的に許容可能な塩には、親化合物の無毒な塩（例えば、無毒な無機酸または有機酸から形成されるもの）が含まれる。本開示の医薬的に許容可能な塩は、従来の化学法によって、塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から合成され得る。一般に、そのような塩は、遊離の酸形態または塩基形態のこうした化合物を、水もしくは有機溶媒またはこれら２つの混合物において化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製することができ、一般に、エーテル、酢酸エチル、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソ－プロパノール、もしくはブタノール）、またはアセトニトリル（ＡＣＮ）のような非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）に見られ、これらの文献はそれぞれ、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。

【0062】

本明細書では下記の略語が使用され得る：ＡｃＯＨ（酢酸）；Ａｃ_２Ｏ（無水酢酸）；ａｑ．（水性）；ａｔｍ．（雰囲気（複数可））；Ｂｏｃ（ｔ－ブトキシカルボニル）；ｂｒ（ブロード）；Ｃｂｚ（カルボキシベンジル）；ｃａｌｃ．（計算値）；ｄ（二重線）；ｄｄ（二重線の二重線）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル）；ＤＩＡＤ（Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルアジドジカルボキシレート）；ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）；Ｅｔ（エチル）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ｇ（グラム（複数可））；ｈ（時間（複数可））；ＨＡＴＵ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート）；ＨＣｌ（塩酸）；ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；Ｈｚ（ヘルツ）；Ｊ（カップリング定数）；ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー－質量分析）；ｍ（多重線）；Ｍ（モル濃度）；ｍＣＰＢＡ（３－クロロ過安息香酸）；ＭｇＳＯ_４（硫酸マグネシウム）；ＭＳ（質量分析）；Ｍｅ（メチル）；ＭｅＣＮ（アセトニトリル）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ｍｇ（ミリグラム（複数可））；ｍｉｎ．（分（複数可））；ｍＬ（ミリリットル（複数可））；ｍｍｏｌ（ミリモル（複数可））；Ｎ（規定濃度）；ＮａＨＣＯ_３（重炭酸ナトリウム）；ＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）；Ｎａ_２ＳＯ_４（硫酸ナトリウム）；ＮＨ_４Ｃｌ（塩化アンモニウム）；ＮＨ_４ＯＨ（水酸化アンモニウム）；ＮＩＳ（Ｎ－ヨードスクシンイミド）；ｎＭ（ナノモル濃度）；ＮＭＲ（核磁気共鳴分光法）；ＯＴｆ（トリフルオロメタンスルホネート）；Ｐｄ（パラジウム）；Ｐｈ（フェニル）；ｐＭ（ピコモル濃度）；ＰＭＢ（パラ－メトキシベンジル）、ＰＯＣｌ_３（塩化ホスホリル）；ＲＰ－ＨＰＬＣ（逆相高速液体クロマトグラフィー）；ｓ（一重線）；ＳＥＭ（２－トリメチルシリルエトキシメチル）；ｔ（三重線またはターシャリー）；ＴＢＳ（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）；ｔｅｒｔ（ターシャリー）；ｔｔ（三重線の三重線）；ｔ－Ｂｕ（ｔｅｒｔ－ブチル）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；μｇ（マイクログラム（複数可））；μＬ（マイクロリットル（複数可））；μＭ（マイクロモル濃度）；ｗｔ％（重量パーセント）。

【0063】

合成
本明細書で提供される化合物は、その塩及び立体異性体を含めて、既知の有機合成手法を使用して調製することができ、多数の可能な合成経路のいずれかに沿って合成できることを当業者なら理解するであろう。

【0064】

本開示の化合物を調製するための反応は、適切な溶媒において実施することができ、有機合成分野の当業者なら、こうした適切な溶媒を容易に選択することができる。適切な溶媒は、反応が実施される温度（例えば、溶媒の凝固温度～溶媒の沸騰温度の範囲に入り得る温度）で出発物質（反応物質）、中間体、または生成物と実質的に非反応性であり得る。所与の反応は、１つの溶媒、または複数の溶媒の混合物において実施され得る。当業者なら、特定の反応ステップに応じて、特定の反応ステップに適した溶媒を選択することができる。

【0065】

本開示の化合物の調製は、さまざまな化学基の保護及び脱保護を伴うものであり得る。当業者なら、保護及び脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択を容易に決定することができる。保護基の化学については、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ．Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）において見つけることができ、当該文献は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。

【0066】

反応は、当該技術分野で知られる任意の適切な方法に従って監視され得る。例えば、分光学的な手段（核磁気共鳴分光法（例えば、^１Ｈもしくは^１３Ｃ）、赤外分光法、分光光度法（例えば、ＵＶ－可視）など）、または質量分析、またはクロマトグラフィー（高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）もしくは薄層クロマトグラフィーなど）によって、生成物の形成が監視され得る。

【0067】

本明細書で使用される「環境温度」、「室温（ｒｏｏｍ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）」、及び「室温（ｒ．ｔ．）」という表現は当該技術分野で理解されるものであり、一般に、反応が実施される部屋の温度（例えば、約２０℃～約３０℃の温度）に近い温度（例えば、反応温度）を指す。

【0068】

式Ｉの化合物は、スキーム１に概略が示される合成経路を介して調製され得る。

【0069】

【化24】

式Ｓ－１０の化合物は、スキーム１に概略が示される合成経路を介して調製され得る。適切な試薬（塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ_３）など）を用いて市販化合物Ｓ－１を高温で処理することで化合物Ｓ－２を得ることができる。アンモニア水溶液を用いて高温で求核置換することによって化合物Ｓ－２を塩化置換することで化合物Ｓ－３を得ることができる。化合物Ｓ－３を式Ｓ－４の化合物（Ｈａｌはハロゲン化物（Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩなど）である）と高温で縮合させることで化合物Ｓ－５を得ることができる。これを適切な試薬（Ｎ－ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）または亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチルなど）と反応させることで化合物Ｓ－６（Ｘは置換窒素またはハロゲン化物（Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩなど）である）を得ることができる。Ｘがハロゲン化物の場合、標準的な鈴木クロスカップリング条件（例えば、パラジウム触媒及び適切な塩基の存在下でのもの）（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００２，５８，９６３３－９６９５）または標準的なスティルクロスカップリング条件（例えば、パラジウム触媒の存在下でのもの）（ＡＣＳ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ ２０１５，５，３０４０－３０５３）または標準的な根岸クロスカップリング条件（例えば、パラジウム触媒の存在下でのもの）（ＡＣＳ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ ２０１６，６，１５４０－１５５２）の下で化合物Ｓ－６と式Ｓ－７の付加物（Ｍは、ボロン酸、ボロン酸エステル、または適切な試薬［例えば、Ｍは、Ｂ（ＯＲ）_２、Ｓｎ（アルキル）_３、Ｚｎ－Ｈａｌなどである］である）とのカップリング反応を行うことで式Ｓ－８の誘導体を得ることができる。カップリング後、Ｒ^１がビニル官能基である場合、これを、既知の有機合成手法を使用してヒドロキシメチル置換基、ヒドロキシエチル置換基、またはジフルオロメチル置換基に変換することができる。化合物Ｓ－６から化合物Ｓ－８の調製について記載したものと同様の条件を使用して化合物Ｓ－８と式Ｓ－９の付加物とのカップリングを行うことによってＣｙ^１を導入することで式Ｓ－１０の化合物を得ることができる。

【0070】

使用方法
本開示の化合物は、ＦＧＦＲ酵素の活性を阻害し得る。例えば、本開示の化合物は、１つ以上の本開示の化合物を細胞またはＦＧＦＲ酵素の阻害が必要な個体もしくは患者に阻害量で投与することによって細胞、個体、または患者における酵素の活性を阻害するために使用され得る。本開示の化合物は、１つ以上の本開示の化合物を細胞またはＦＧＦＲ３酵素の阻害が必要な個体もしくは患者に阻害量で投与することによって細胞、個体、または患者における酵素の活性を阻害するために使用され得る。本開示の化合物は、１つ以上の本開示の化合物を細胞またはＦＧＦＲ２酵素の阻害が必要な個体もしくは患者に阻害量で投与することによって細胞、個体、または患者における酵素の活性を阻害するために使用され得る。本開示の化合物は、本開示の化合物を細胞またはＦＧＦＲ３酵素及びＦＧＦＲ２酵素の阻害が必要な個体もしくは患者に阻害量で投与することによって細胞、個体、または患者における酵素の活性を阻害するために使用され得る。

【0071】

ＦＧＦＲ阻害剤として、本開示の化合物は、ＦＧＦＲ酵素またはＦＧＦＲリガンドの異常な発現または活性と関連するさまざまな疾患の治療に有用である。ＦＧＦＲを阻害する化合物は、腫瘍の増殖阻止またはアポトーシス誘導を、特に血管新生を抑制することによって引き起こす手段を提供する上で有用であろう。したがって、本開示の化合物は増殖性障害（がんなど）の治療または予防に有用であると判明することが見込まれる。具体的には、受容体型チロシンキナーゼの活性化変異体または受容体型チロシンキナーゼの上方制御を伴う腫瘍は、こうした阻害剤に特に感受性であり得る。

【0072】

ある特定の実施形態では、本開示は、ＦＧＦＲ介在性の障害の治療を必要とする患者において当該治療を実施するための方法を提供し、この方法は、本発明による化合物またはその医薬的に許容可能な組成物を当該患者に投与するステップを含む。

【0073】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物を使用して治療することが可能な疾患及び徴候には、限定されないが、血液癌、肉腫、肺癌、胃腸癌、泌尿生殖器癌、肝癌、骨癌、神経系癌、婦人科癌、及び皮膚癌が含まれる。

【0074】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物を使用して治療することが可能ながんは、腺癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、胆管癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、胆嚢癌、胃癌、神経膠腫、頭頸部癌、肝細胞癌、腎癌、肝癌、肺癌、黒色腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、横紋筋肉腫、皮膚癌、甲状腺癌、白血病、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、Ｂ細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ヘアリー細胞リンパ腫、及びバーキットリンパ腫から選択される。

【0075】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物を使用して治療することが可能ながんは、肝細胞癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、頭頸部癌、腎癌、肝癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、食道癌、胆嚢癌、膵癌、甲状腺癌、皮膚癌、白血病、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、Ｂ細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ヘアリー細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、神経膠芽腫、黒色腫、及び横紋筋肉腫から選択される。

【0076】

いくつかの実施形態では、当該がんは、腺癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、胆管癌、子宮内膜癌、胃癌、神経膠腫、頭頸部癌、肺癌、卵巣癌、白血病、及び多発性骨髄腫から選択される。

【0077】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物を使用して治療することが可能ながんは、肝細胞癌、乳癌、膀胱癌、結腸直腸癌、黒色腫、中皮腫、肺癌、前立腺癌、膵癌、精巣癌、甲状腺癌、扁平上皮癌、神経膠芽腫、神経芽腫、子宮癌、及び横紋筋肉腫から選択される。

【0078】

ＦＧＦＲ２及び／またはＦＧＦＲ３の変化によって特徴付けられるがんには、膀胱癌（ＦＧＦＲ３変異または融合）、胆管癌（ＦＧＦＲ２融合）、及び胃癌（ＦＧＦＲ２増幅）が含まれる。

【0079】

本発明の化合物は、変異、融合、再編、及び増幅を含むＦＧＦＲ２／３の変化を有するがん患者の治療に使用され得る。ＦＧＦＲ２／３の変化は、胆管癌、尿路上皮癌、多発性骨髄腫、胃腺癌、神経膠腫、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、及び乳癌のサブセットにおいて発見された。さらに、本発明の化合物は、ゲートキーパー変異（ＦＧＦＲ３中のＶ５５５Ｍ／Ｌ／Ｆ／Ｉ、ＦＧＦＲ２中のＶ５６４Ｍ／Ｌ／Ｆ／Ｉ）の獲得に起因して、汎ＦＧＦＲ阻害剤での治療が進行中の患者を標的とすることにも使用され得る。本発明の化合物は、他の標的化治療に対する抵抗性にＦＧＦＲ２／３シグナル伝達が関与するがんの治療にも使用することができ、例えば、本発明の化合物は、ＥＲ陽性乳癌でのＣＤＫ４／６阻害剤抵抗性を克服する潜在力を有する。

【0080】

血液癌の例としては、リンパ腫及び白血病が挙げられ、こうしたリンパ腫及び白血病は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（再発性または抵抗性ＮＨＬ及び再発性濾胞性を含む）、ホジキンリンパ腫、骨髄増殖性疾患（例えば、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板増加症（ＥＴ）、８ｐ１１骨髄増殖性症候群）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性リンパ腫（Ｔ－ＡＬＬ）、多発性骨髄腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ヘアリー細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、慢性骨髄性リンパ腫、ならびにバーキットリンパ腫などである。

【0081】

肉腫の例としては、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、血管肉腫、線維肉腫、脂肪肉腫、粘液腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、線維腫、脂肪腫、過誤腫、リンパ肉腫、平滑筋肉腫、及び奇形腫が挙げられる。

【0082】

肺癌の例としては、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌、気管支癌（扁平細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、軟骨性過誤腫、中皮腫、小細胞性癌及び非小細胞性癌、気管支腺腫、ならびに胸膜肺芽腫が挙げられる。

【0083】

胃腸癌の例としては、食道の癌（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃の癌（癌種、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓の癌（膵外分泌癌、導管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸の癌（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸の癌（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸直腸癌、胆嚢癌、及び肛門癌が挙げられる。

【0084】

泌尿生殖器癌の例としては、腎臓の癌（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、腎細胞癌）、膀胱及び尿道の癌（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺の癌（腺癌、肉腫）、精巣の癌（セミノーマ、奇形腫、胚性癌、奇形癌腫、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）、ならびに尿路上皮癌が挙げられる。

【0085】

肝癌の例としては、ヘパトーマ（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、及び血管腫が挙げられる。

【0086】

骨癌の例としては、例えば、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、及び巨細胞腫が挙げられる。

【0087】

神経系癌の例としては、頭蓋骨の癌（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜の癌（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳の癌（星細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、神経膠芽腫、多形神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、シュワン腫、網膜芽腫、先天性腫瘍、神経外胚葉性腫瘍）、及び脊髄の癌（神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）、神経芽腫、レルミット・デュクロ病、ならびに松果体腫瘍が挙げられる。

【0088】

婦人科癌の例としては、乳房の癌（腺管癌、小葉癌、乳房肉腫、トリプルネガティブ乳癌、ＨＥＲ２陽性乳癌、炎症性乳癌、乳頭癌）、子宮の癌（子宮内膜癌）、子宮頸部の癌（子宮頸癌、前腫瘍性子宮頸部異形成）、卵巣の癌（卵巣癌（漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類の癌種）、顆粒膜－莢膜細胞腫瘍、セルトリ・ライディッヒ細胞、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部の癌（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、腟の癌（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、及び卵管の癌（癌種）が挙げられる。

【0089】

皮膚癌の例としては、黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、メルケル細胞皮膚癌、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、及びケロイドが挙げられる。

【0090】

頭頸部癌の例としては、神経膠芽腫、黒色腫、横紋筋肉腫、リンパ肉腫、骨肉腫、扁平上皮癌、腺癌、口腔癌、喉頭癌、鼻咽頭癌、鼻腔癌及び副鼻腔癌、甲状腺及び副甲状腺癌、眼の腫瘍、唇及び口の腫瘍、ならびに頭頸部扁平上皮癌が挙げられる。

【0091】

本開示の化合物は、腫瘍転移の抑制にも有用であり得る。

【0092】

発がん性新生物に加えて、本発明の化合物は、骨格障害及び軟骨細胞障害の治療にも有用であり、こうした骨格障害及び軟骨細胞障害には、限定されないが、軟骨無形成症、軟骨低形成症、小人症、タナトフォリック骨異形成症（ＴＤ）（臨床型ＴＤ Ｉ及びＴＤ ＩＩ）、アペール症候群、クルーゾン症候群、ジャクソン・ワイス症候群、ベア・スティーブンソン・キューティス・ジャイラタ症候群、ファイファー症候群、ならびに頭蓋骨癒合症候群が含まれる。いくつかの実施形態では、本開示は、骨格障害及び軟骨細胞障害に罹患している患者の治療方法を提供する。

【0093】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、アルツハイマー病、ＨＩＶ、または結核の治療に使用され得る。

【0094】

本明細書で使用される「８ｐ１１骨髄増殖性症候群」という用語は、好酸球の増加及びＦＧＦＲ１の異常と関連する骨髄系／リンパ系新生物を指すことが意図される。

【0095】

本明細書で使用される「細胞」という用語は、インビトロ、エクスビボ、またはインビボの細胞を指すことが意図される。いくつかの実施形態では、エクスビボの細胞は、生物（哺乳動物など）から切り離された組織試料の一部であり得る。いくつかの実施形態では、インビトロの細胞は、細胞培養物中の細胞であり得る。いくつかの実施形態では、インビボの細胞は、生物（哺乳動物など）中の生きた細胞である。

【0096】

本明細書で使用される「接触させること」という用語は、インビトロ系またはインビボ系において指定部分を一緒にすることを指す。例えば、ＦＧＦＲ酵素を本明細書に記載の化合物と「接触させること」には、ＦＧＦＲを有する個体または患者（ヒトなど）に対して本明細書に記載の化合物を投与することに加えて、例えば、ＦＧＦＲ酵素を含む細胞調製物または精製調製物を含む試料に本明細書に記載の化合物を導入することが含まれる。

【0097】

本明細書で使用される「個体」または「患者」という用語は互換的に使用され、哺乳動物を含む任意の動物を指し、こうした動物は、好ましくは、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類であり、最も好ましくは、ヒトである。

【0098】

本明細書で使用される「治療的に有効な量」という語句は、研究者、獣医師、医師、または他の臨床医によって探求されている組織、系、動物、個体、またはヒトにおいて生物学的または薬物的な応答を誘発する活性化合物または医薬品の量（本明細書に開示の固体形態またはその塩のいずれかの量など）を指す。任意の個々の症例における適切な「有効」量は、当業者に知られる手法を使用して決定され得る。

【0099】

「医薬的に許容可能」という語句は、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー応答、免疫原性、または他の問題もしくは合併症を伴うことなく、健全な医学的判断の範囲内で、ヒト及び動物の組織と接触させて使用する上で、化合物、材料、組成物、及び／または剤形が適しており、合理的な利益／リスク比に見合うものであることを指すために本明細書で使用される。

【0100】

本明細書で使用される「医薬的に許容可能な担体または医薬品添加物」という語句は、医薬的に許容可能な材料、組成物、または媒体（液体または固体の賦形剤、希釈剤、溶媒、または封入材料など）を指す。医薬品添加物または担体は、一般に、安全であり、毒性を有さず、生物学的にもその他の様式でも無害のものであり、こうした医薬品添加物または担体には、獣医学的な使用及びヒトに対する医薬的な使用向けに許容可能な医薬品添加物または担体が含まれる。一実施形態では、各成分は、本明細書に定義されるように「医薬的に許容可能」である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．，２００５、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，６ｔｈ ｅｄ．，Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：２００９、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，３ｒｄ ｅｄ．；Ａｓｈ ａｎｄ Ａｓｈ Ｅｄｓ．，Ｇｏｗｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ：２００７、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，２ｎｄ ｅｄ．；Ｇｉｂｓｏｎ Ｅｄ．，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ ＬＬＣ：Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ．，２００９を参照のこと。

【0101】

本明細書で使用される「治療すること」または「治療」という用語は、疾患を抑制すること（例えば、疾患、状態、または障害の病態または総体症状を患っているまたは示している個体における疾患、状態、または障害を抑制すること（すなわち、病態及び／または総体症状のさらなる進行を抑止すること））を指すか、あるいは疾患を軽快させること（例えば、疾患、状態、または障害の病態または総体症状を患っているまたは示している個体における疾患、状態、または障害を軽快させること（すなわち、病態及び／または総体症状を改善させること）（疾患の重症度を低減することなど））を指す。

【0102】

本発明のある特定の特徴は、明確化のために別々の実施形態の文脈において説明されるが、単一の実施形態において組み合わせて提供されることもあり得ることが理解されよう（一方で、こうした実施形態は、掛け合わせに依存する形態で記載される場合と同様に組み合わせることが意図される）。逆に、本発明のさまざまな特徴は、簡潔化のために単一の実施形態の文脈において説明されるが、別々に提供されるか、または任意の適切な部分的組み合わせにおいて提供されることもあり得る。

【0103】

併用療法
１つ以上の追加の医薬品または治療方法（例えば、抗ウイルス剤、化学療法剤もしくは他の抗がん剤、免疫賦活剤、免疫抑制剤、放射線、抗腫瘍ワクチン及び抗ウイルスワクチン、サイトカイン治療（例えば、ＩＬ２、ＧＭ－ＣＳＦなど）、及び／またはチロシンキナーゼ阻害剤など）が、ＦＧＦＲと関連する疾患、障害、もしくは状態、または本明細書に記載の疾患もしくは状態を治療するための本明細書に記載の化合物と併用され得る。薬剤は、単一の剤形において本開示の化合物と併用され得るか、または薬剤は、別々の剤形として同時もしくは連続的に投与され得る。

【0104】

本明細書に記載の化合物は、複数のシグナル伝達経路によって影響を受ける疾患（がんなど）を治療するための１つ以上の他のキナーゼ阻害剤と併用され得る。例えば、組み合わせは、がんを治療するための下記のキナーゼの阻害剤を１つ以上含み得る：Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、Ａｋｔ３、ＴＧＦ－βＲ、Ｐｉｍ、ＰＫＡ、ＰＫＧ、ＰＫＣ、ＣａＭキナーゼ、ホスホリラーゼキナーゼ、ＭＥＫＫ、ＥＲＫ、ＭＡＰＫ、ｍＴＯＲ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＩＮＳ－Ｒ、ＩＧＦ－１Ｒ、ＩＲ－Ｒ、ＰＤＧＦαＲ、ＰＤＧＦβＲ、ＣＳＦＩＲ、ＫＩＴ、ＦＬＫ－ＩＩ、ＫＤＲ／ＦＬＫ－１、ＦＬＫ－４、ｆｌｔ－１、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ｃ－Ｍｅｔ、Ｒｏｎ、Ｓｅａ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＦＬＴ３、ＶＥＧＦＲ／Ｆｌｔ２、Ｆｌｔ４、ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ４、Ｔｉｅ２、Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｆｇｒ、Ｂｔｋ、Ｆａｋ、ＳＹＫ、ＦＲＫ、ＪＡＫ、ＡＢＬ、ＡＬＫ、及びＢ－Ｒａｆ。さらに、本明細書に記載のＦＧＦＲ阻害剤の固体形態は、ＰＩＫ３／Ａｋｔ／ｍＴＯＲシグナル伝達経路と関連するキナーゼ（ＰＩ３Ｋ、Ａｋｔ（Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、及びＡｋｔ３を含む）、ならびにｍＴＯＲキナーゼなど）の阻害剤と併用され得る。

【0105】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、疾患及び障害を治療するための酵素またはタンパク質受容体（ＨＰＫ１、ＳＢＬＢ、ＴＵＴ４、Ａ２Ａ／Ａ２Ｂ、ＣＤ４７、ＣＤＫ２、ＳＴＩＮＧ、ＡＬＫ２、ＬＩＮ２８、ＡＤＡＲ１、ＭＡＴ２ａ、ＲＩＯＫ１、ＨＤＡＣ８、ＷＤＲ５、ＳＭＡＲＣＡ２、及びＤＣＬＫ１など）の阻害剤の１つ以上と併用され得る。疾患及び障害の例としては、がん、感染症、炎症、及び神経変性障害が挙げられる。

【0106】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、エピジェネティック制御因子を標的とする治療剤と併用され得る。エピジェネティック制御因子の例としては、ブロモドメイン阻害物質、ヒストンリジンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンアルギニンメチルトランスフェラーゼ、ヒストン脱メチル化酵素、ヒストンデアセチラーゼ、ヒストンアセチラーゼ、及びＤＮＡメチルトランスフェラーゼが挙げられる。ヒストンデアセチラーゼ阻害剤には、例えば、ボリノスタットが含まれる。

【0107】

がん及び他の増殖性疾患の治療については、本明細書に記載の化合物は、標的化治療剤と併用され得る。こうした標的化治療剤には、ＪＡＫキナーゼ阻害剤（ルキソリチニブ、追加のＪＡＫ１／２選択的及びＪＡＫ１選択的なバリシチニブもしくはＩＮＣＢ３９１１０）、Ｐｉｍキナーゼ阻害剤（例えば、ＬＧＨ４４７、ＩＮＣＢ０５３９１４、及びＳＧＩ－１７７６）、ＰＩ３キナーゼ阻害剤（ＰＩ３Ｋ－デルタ選択的阻害剤及び広域スペクトルＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ５０４６５及びＩＮＣＢ５４７０７）、ＰＩ３Ｋ－ガンマ阻害剤（ＰＩ３Ｋ－ガンマ選択的阻害剤など）を含む）、ＭＥＫ阻害剤、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤（例えば、ＰＬＸ３３９７及びＬＹ３０２２８５５）、ＴＡＭ受容体型チロシンキナーゼ阻害剤（Ｔｙｒｏ－３、Ａｘｌ、及びＭｅｒ（例えば、ＩＮＣＢ８１７７６））、血管新生阻害剤、インターロイキン受容体阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、プロテアソーム阻害剤（ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ）、ＨＤＡＣ阻害剤（パノビノスタット、ボリノスタット）、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、デキサメタゾン、ブロモドメイン及び末端外ドメインファミリーのメンバーの阻害剤（例えば、ブロモドメイン阻害剤もしくはＢＥＴ阻害剤（ＯＴＸ０１５、ＣＰＩ－０６１０、ＩＮＣＢ５４３２９、もしくはＩＮＣＢ５７６４３など））、ＬＳＤ１阻害剤（例えば、ＧＳＫ２９７９５５２、ＩＮＣＢ５９８７２、及びＩＮＣＢ６０００３）、アルギナーゼ阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ１１５８）、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、エパカドスタット、ＮＬＧ９１９、もしくはＢＭＳ－９８６２０５）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブもしくはルカパリブ）、ＢＴＫの阻害剤（イブルチニブなど）、ｃ－ＭＥＴ阻害剤（例えば、カプマチニブ）、ＡＬＫ２阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ００９２８）、またはそれらの組み合わせが含まれる。

【0108】

がん及び他の増殖性疾患の治療については、本明細書に記載の化合物は、化学療法剤、核内受容体のアゴニストもしくはアンタゴニスト、または他の抗増殖剤と併用され得る。本明細書に記載の化合物は、医学的治療（手術または放射線療法（例えば、ガンマ線照射、中性子線放射線療法、電子線放射線療法、陽子線療法、小線源治療、及び全身性放射性同位体療法）など）とも併用され得る。

【0109】

適切な化学療法剤の例としては、アバレリックス、アビラテロン、アファチニブ、アフリベルセプト、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミドックス、アムサクリン、アナストロゾール、アフィジコロン（ａｐｈｉｄｉｃｏｌｏｎ）、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アキシチニブ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、バリシチニブ、ベンダムスチン、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミビ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｂｉ）、ボルテゾミブ、ブリバニブ、ブパリシブ、静注ブスルファン、経口ブスルファン、カルステロン、カンプトサー（ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セジラニブ、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダコミチニブ、ダクチノマイシン、ダルテパリンナトリウム、ダサチニブ、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキン、デニロイキンジフチトクス、デオキシコホルマイシン、デクスラゾキサン、ディドックス（ｄｉｄｏｘ）、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドロロキサフィン（ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エンザルタミド、エピドフィロトキシン、エピルビシン、エポチロン、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、クエン酸フェンタニル、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イデラリシブ、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンアルファ２ａ、イリノテカン、二トシル酸ラパチニブ、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、ロナファルニブ、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、ミスラマイシン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ナベルベン（ｎａｖｅｌｂｅｎｅ）、ネシツムマブ、ネララビン、ネラチニブ、ニロチニブ、ニルタミド、ニラパリブ、ノフェツモマブ、オセレリン（ｏｓｅｒｅｌｉｎ）、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パニツムマブ、パノビノスタット、パゾパニブ、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピララリシブ、ピポブロマン、プリカマイシン、ポナチニブ、ポルフィマー、プレドニゾン、プロカルバジン、キナクリン、ラニビズマブ、ラスブリカーゼ、レゴラフェニブ、レロキサフィン（ｒｅｌｏｘａｆｉｎｅ）、レブラミド、リツキシマブ、ルカパリブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、タモキシフェン、テガフール、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、テザシタビン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、ティピファニブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、トリアピン（ｔｒｉａｐｉｎｅ）、トリミドックス、トリプトレリン、ウラシルマスタード、バルルビシン、バンデタニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ボリノスタット、ベリパリブ、タラゾパリブ、及びゾレドロネートのうちのいずれかが挙げられる。

【0110】

がん細胞の増殖及び生存は、複数のシグナル伝達経路の機能障害による影響を受け得る。したがって、活性を調節する標的に対して異なる選択性を示す異なる酵素／タンパク質／受容体阻害剤を組み合わせてそのような状態を治療することが有用である。複数のシグナル伝達経路（または所与のシグナル伝達経路に関与する複数の生体分子）を標的とすることで、細胞集団に薬物抵抗性が生じる可能性が低下し、及び／または治療の毒性が低下し得る。

【0111】

１つ以上の追加の医薬品（例えば、化学療法剤、抗炎症剤、ステロイド、免疫抑制剤、がん免疫剤、代謝酵素阻害剤、ケモカイン受容体阻害剤、及びホスファターゼ阻害剤など）、ならびに標的化治療（Ｂｃｒ－Ａｂｌ、Ｆｌｔ－３、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＪＡＫ、ｃ－ＭＥＴ、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ｃ－Ｋｉｔ、ＩＧＦ－１Ｒ、ＲＡＦ、ＦＡＫ、ＣＤＫ２、及びＣＤＫ４／６キナーゼ阻害剤（例えば、ＷＯ２００６／０５６３９９に記載のものなど）など）を、がん及び固形腫瘍を治療するための本開示の治療方法及びレジメンと併用することができる。他の薬剤（治療抗体など）もまた、がん及び固形腫瘍を治療するための本開示の治療方法及びレジメンと併用することができる。１つ以上の追加の医薬品を同時または連続的に患者に投与することができる。

【0112】

本明細書に開示の治療方法は、疾患（がんなど）及び本明細書に記載の他の疾患または障害を治療するための１つ以上の他の酵素／タンパク質／受容体阻害剤治療と併用され得る。例えば、本開示の治療方法及びレジメンは、がんを治療するための下記のキナーゼの阻害剤の１つ以上と併用され得る：Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、Ａｋｔ３、ＢＣＬ２、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４／６、ＴＧＦ－βＲ、ＰＫＡ、ＰＫＧ、ＰＫＣ、ＣａＭキナーゼ、ホスホリラーゼキナーゼ、ＭＥＫＫ、ＥＲＫ、ＭＡＰＫ、ｍＴＯＲ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＩＮＳ－Ｒ、ＩＤＨ２、ＩＧＦ－１Ｒ、ＩＲ－Ｒ、ＰＤＧＦαＲ、ＰＤＧＦβＲ、ＰＩ３Ｋ（アルファ、ベータ、ガンマ、デルタ、及び複数または選択的）、ＣＳＦ１Ｒ、ＫＩＴ、ＦＬＫ－ＩＩ、ＫＤＲ／ＦＬＫ－１、ＦＬＫ－４、ｆｌｔ－１、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ｃ－Ｍｅｔ、ＰＡＲＰ、Ｒｏｎ、Ｓｅａ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＴＡＭキナーゼ（Ａｘｌ、Ｍｅｒ、Ｔｙｒｏ３）、ＦＬＴ３、ＶＥＧＦＲ／Ｆｌｔ２、Ｆｌｔ４、ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ４、Ｔｉｅ２、Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｆｇｒ、Ｂｔｋ、Ｆａｋ、ＳＹＫ、ＦＲＫ、ＪＡＫ、ＡＢＬ、ＡＬＫ、及びＢ－Ｒａｆ。がんを治療するための本開示の治療方法及びレジメンと併用され得る阻害剤の例としては、限定されないが、ＦＧＦＲ阻害剤（ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、またはＦＧＦＲ４（例えば、ペミガチニブ（ＩＮＣＢ５４８２８）、ＩＮＣＢ６２０７９））、ＥＧＦＲ阻害剤（ＥｒＢ－１またはＨＥＲ－１としても知られる（例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ、バンデタニブ、オルシメルチニブ（ｏｒｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ）、セツキシマブ、ネシツムマブ、またはパニツムマブ））、ＶＥＧＦＲ阻害剤または経路遮断剤（例えば、ベバシズマブ、パゾパニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、レゴラフェニブ、ポナチニブ、カボザンチニブ、バンデタニブ、ラムシルマブ、レンバチニブ、ｚｉｖ－アフリベルセプト）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブ、ルカパリブ、ベリパリブ、またはニラパリブ）、ＪＡＫ阻害剤（ＪＡＫ１及び／またはＪＡＫ２（例えば、ルキソリチニブ、バリシチニブ、イタシチニブ（ＩＮＣＢ３９１１０））、ＬＳＤ１阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ５９８７２及びＩＮＣＢ６０００３）、ＴＤＯ阻害剤、ＰＩ３Ｋ－デルタ阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ５０４６５及びＩＮＣＢ５０７９７）、ＰＩ３Ｋ－ガンマ阻害剤（ＰＩ３Ｋ－ガンマ選択的阻害剤など）、Ｐｉｍ阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ５３９１４）、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤、ＴＡＭ受容体型チロシンキナーゼ（Ｔｙｒｏ－３、Ａｘｌ、及びＭｅｒ）、アデノシン受容体アンタゴニスト（例えば、Ａ２ａ／Ａ２ｂ受容体アンタゴニスト）、ＨＰＫ１阻害剤、ケモカイン受容体阻害剤（例えば、ＣＣＲ２阻害剤またはＣＣＲ５阻害剤）、ＳＨＰ１／２ホスファターゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣ）（ＨＤＡＣ８阻害剤など）、血管新生阻害剤、インターロイキン受容体阻害剤、ブロモドメイン及び末端外ドメインファミリーのメンバーの阻害剤（例えば、ブロモドメイン阻害剤またはＢＥＴ阻害剤（ＩＮＣＢ５４３２９及びＩＮＣＢ５７６４３など））、ｃ－ＭＥＴ阻害剤（例えば、カプマチニブ）、抗ＣＤ１９抗体（例えば、タファシタマブ）、ＡＬＫ２阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ００９２８）、あるいはそれらの組み合わせが挙げられる。

【0113】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の治療方法は、ＰＩ３Ｋδ阻害剤の投与と併用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の治療方法は、ＪＡＫ阻害剤の投与と併用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の治療方法は、ＪＡＫ１阻害剤またはＪＡＫ２阻害剤（例えば、バリシチニブまたはルキソリチニブ）の投与と併用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の治療方法は、ＪＡＫ１阻害剤の投与と併用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の治療方法は、選択性がＪＡＫ２へのものよりも高いＪＡＫ１阻害剤の投与と併用される。

【0114】

併用療法において投与され得る抗体の例としては、限定されないが、トラスツズマブ（例えば、抗ＨＥＲ２）、ラニビズマブ（例えば、抗ＶＥＧＦ－Ａ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（商標）、例えば、抗ＶＥＧＦ）、パニツムマブ（例えば、抗ＥＧＦＲ）、セツキシマブ（例えば、抗ＥＧＦＲ）、リツキサン（例えば、抗ＣＤ２０）、及びｃ－ＭＥＴに指向化された抗体が挙げられる。

【0115】

下記の薬剤のうちの１つ以上が本開示の治療方法と組み合わせて患者に投与され得るが、これらの薬剤は、非限定的なリストとして示されるものである：細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター（ｃａｍｐｔｏｓｔａｒ）、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５－フルオロウラシル、メトクストレキサート（ｍｅｔｈｏｘｔｒｅｘａｔｅ）、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ２１４６６２、ＩＲＥＳＳＡ（商標）（ゲフィチニブ）、ＴＡＲＣＥＶＡ（商標）（エルロチニブ）、ＥＧＦＲに対する抗体、イントロン、ａｒａ－Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホロアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコビリン（ｌｅｕｃｏｖｉｒｉｎ）、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標）（オキサリプラチン）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミスラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン－Ｃ、Ｌ－アスパラギナーゼ、テニポシド１７．アルファ．－エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン（ｎａｖｅｌｂｅｎｅ）、アナストラゾール（ａｎａｓｔｒａｚｏｌｅ）、レトラゾール（ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、カペシタビン、レロキサフィン（ｒｅｌｏｘａｆｉｎｅ）、ドロロキサフィン（ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）（トラスツズマブ）、ＢＥＸＸＡＲ（商標）（トシツモマブ）、ＶＥＬＣＡＤＥ（商標）（ボルテゾミブ）、ＺＥＶＡＬＩＮ（商標）（イブリツモマブチウキセタン）、ＴＲＩＳＥＮＯＸ（商標）（三酸化ヒ素）、ＸＥＬＯＤＡ（商標）（カペシタビン）、ビノレルビン、ポルフィマー、ＥＲＢＩＴＵＸ（商標）（セツキシマブ）、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール（ｌｅｒｏｚｏｌｅ）、フルベストラント、エキセメスタン、イホスフォミド（ｉｆｏｓｆｏｍｉｄｅ）、リツキシマブ、Ｃ２２５（セツキシマブ）、Ｃａｍｐａｔｈ（アレムツズマブ）、クロファラビン、クラドリビン、アフィジコロン（ａｐｈｉｄｉｃｏｌｏｎ）、リツキサン、スニチニブ、ダサチニブ、テザシタビン、Ｓｍｌ１、フルダラビン、ペントスタチン、トリアピン（ｔｒｉａｐｉｎｅ）、ディドックス（ｄｉｄｏｘ）、トリミドックス、アミドックス、３－ＡＰ、及びＭＤＬ－１０１，７３１。

【0116】

本開示の治療方法及びレジメンは、他のがん治療方法ともさらに併用され得る。こうしたがん治療方法は、例えば、化学療法、放射線療法、腫瘍標的化治療、アジュバント療法、免疫療法、または手術によるものである。免疫療法の例としては、サイトカイン治療（例えば、インターフェロン、ＧＭ－ＣＳＦ、Ｇ－ＣＳＦ、ＩＬ－２）、ＣＲＳ－２０７免疫療法、がんワクチン、モノクローナル抗体、二重特異性抗体または多重特異性抗体、抗体薬物複合体、養子Ｔ細胞移入、Ｔｏｌｌ受容体アゴニスト、ＲＩＧ－Ｉアゴニスト、腫瘍溶解性ウイルス療法、ならびに免疫調節性小分子（サリドマイドまたはＪＡＫ１／２阻害剤、ＰＩ３Ｋδ阻害剤、及び同様のものを含む）が挙げられる。化合物は、１つ以上の抗がん剤（化学療法剤など）と併用投与され得る。化学療法剤の例としては、アバレリックス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、バリシチニブ、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、静注ブスルファン、経口ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルテパリンナトリウム、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロイキン、デニロイキンジフチトクス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エパカドスタット、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、クエン酸フェンタニル、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンアルファ２ａ、イリノテカン、二トシル酸ラパチニブ、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パニツムマブ、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、及びゾレドロネートのうちのいずれかが挙げられる。

【0117】

化学療法剤の追加の例としては、プロテオソーム（ｐｒｏｔｅｏｓｏｍｅ）阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、サリドマイド、レブラミド、ならびにＤＮＡ損傷剤（メルファラン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、エトポシド、カルムスチン、及び同様のものなど）が挙げられる。

【0118】

ステロイドの例としては、副腎皮質ステロイド（デキサメタゾンまたはプレドニゾンなど）が挙げられる。

【0119】

Ｂｃｒ－Ａｂｌ阻害剤の例としては、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＡＣ（商標））、ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、及びポナチニブ、ならびに医薬的に許容可能な塩が挙げられる。他の適切なＢｃｒ－Ａｂｌ阻害剤の例としては、米国特許第５，５２１，１８４号、ＷＯ０４／００５２８１、及び米国第６０／５７８，４９１号に開示の属及び種の化合物及びその医薬的に許容可能な塩が挙げられる。

【0120】

適切なＦｌｔ－３阻害剤の例としては、ミドスタウリン、レスタウルチニブ、リニファニブ、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、ソラフェニブ、キザルチニブ、クレノラニブ、パクリチニブ、タンズチニブ、ＰＬＸ３３９７及びＡＳＰ２２１５、ならびにその医薬的に許容可能な塩が挙げられる。他の適切なＦｌｔ－３阻害剤の例としては、ＷＯ０３／０３７３４７、ＷＯ０３／０９９７７１、及びＷＯ０４／０４６１２０に開示の化合物及びその医薬的に許容可能な塩が挙げられる。

【0121】

適切なＲＡＦ阻害剤の例としては、ダブラフェニブ、ソラフェニブ、及びベムラフェニブ、ならびにその医薬的に許容可能な塩が挙げられる。他の適切なＲＡＦ阻害剤の例としては、ＷＯ００／０９４９５及びＷＯ０５／０２８４４４に開示の化合物及びその医薬的に許容可能な塩が挙げられる。

【0122】

適切なＦＡＫ阻害剤の例としては、ＶＳ－４７１８、ＶＳ－５０９５、ＶＳ－６０６２、ＶＳ－６０６３、ＢＩ８５３５２０、及びＧＳＫ２２５６０９８、ならびにその医薬的に許容可能な塩が挙げられる。他の適切なＦＡＫ阻害剤の例としては、ＷＯ０４／０８０９８０、ＷＯ０４／０５６７８６、ＷＯ０３／０２４９６７、ＷＯ０１／０６４６５５、ＷＯ００／０５３５９５、及びＷＯ０１／０１４４０２に開示の化合物及びその医薬的に許容可能な塩が挙げられる。

【0123】

適切なＣＤＫ４／６阻害剤の例としては、パルボシクリブ、リボシクリブ、トリラシクリブ、レロシクリブ、及びアベマシクリブ、ならびにその医薬的に許容可能な塩が挙げられる。他の適切なＣＤＫ４／６阻害剤の例としては、ＷＯ０９／０８５１８５、ＷＯ１２／１２９３４４、ＷＯ１１／１０１４０９、ＷＯ０３／０６２２３６、ＷＯ１０／０７５０７４、及びＷＯ１２／０６１１５６に開示の化合物及びその医薬的に許容可能な塩が挙げられる。

【0124】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、特にイマチニブまたは他のキナーゼ阻害剤に抵抗性の患者を治療するための、イマチニブを含む１つ以上の他のキナーゼ阻害剤と併用され得る。

【0125】

いくつかの実施形態では、本開示の治療方法は、がんの治療において化学療法剤と併用することができ、化学療法剤単独に対する応答と比較して、その毒性作用を悪化させることなく治療応答を改善させることができる。いくつかの実施形態では、本開示の治療方法は、本明細書で提供される化学療法剤と併用され得る。例えば、多発性骨髄腫の治療において使用される追加の医薬品には、限定されないが、メルファラン、メルファラン＋プレドニゾン［ＭＰ］、ドキソルビシン、デキサメタゾン、及びＶｅｌｃａｄｅ（ボルテゾミブ）が含まれ得る。多発性骨髄腫の治療において使用されるさらなる追加の薬剤には、Ｂｃｒ－Ａｂｌ、Ｆｌｔ－３、ＲＡＦ、及びＦＡＫキナーゼ阻害剤が含まれる。いくつかの実施形態では、薬剤は、アルキル化剤、プロテアソーム阻害剤、副腎皮質ステロイド、または免疫調節剤である。アルキル化剤の例としては、シクロホスファミド（ＣＹ）、メルファラン（ＭＥＬ）、及びベンダムスチンが挙げられる。いくつかの実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、カルフィルゾミブである。いくつかの実施形態では、副腎皮質ステロイドは、デキサメタゾン（ＤＥＸ）である。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、レナリドミド（ＬＥＮ）またはポマリドミド（ＰＯＭ）である。本開示の治療方法と追加の薬剤とを併用する結果としては、相加効果または相乗効果が望ましい。

【0126】

薬剤は、単一の剤形または連続式の剤形において本開示の治療方法の化合物１及び／またはヒトＰＤ－１またはヒトＰＤ－Ｌ１に結合する抗体またはその抗原結合断片と併用され得るか、あるいは薬剤は、別々の剤形として同時または連続的に投与され得る。

【0127】

いくつかの実施形態では、副腎皮質ステロイド（デキサメタゾンなど）が本開示の治療方法と組み合わせて患者に投与され、デキサメタゾンは、連続的なものとは対照的に、間欠的に投与される。

【0128】

本明細書に記載の治療方法は、別の免疫原性剤と併用することができ、こうした免疫原性剤は、がん性細胞、精製腫瘍抗原（組換えタンパク質、ペプチド、及び糖質分子を含む）、細胞、ならびに免疫刺激性サイトカインをコードする遺伝子がトランスフェクションされた細胞などである。使用され得る腫瘍ワクチンの例としては、限定されないが、黒色腫抗原のペプチド（ｇｐ１００、ＭＡＧＥ抗原、Ｔｒｐ－２、ＭＡＲＴＩ、及び／またはチロシナーゼのペプチドなど）、あるいはサイトカインＧＭ－ＣＳＦを発現するようにトランスフェクションされた腫瘍細胞が挙げられる。

【0129】

本明細書に記載の治療方法は、がんを治療するためのワクチン接種プロトコールと併用され得る。いくつかの実施形態では、腫瘍細胞は、ＧＭ－ＣＳＦを発現するように形質導入される。いくつかの実施形態では、腫瘍ワクチンは、ヒトのがんに関与するウイルス（ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、肝炎ウイルス（ＨＢＶ及びＨＣＶ）、ならびにカポジヘルペス肉腫ウイルス（ＫＨＳＶ）など）に由来するタンパク質を含む。いくつかの実施形態では、本開示の治療方法及びレジメンは、腫瘍特異的抗原（腫瘍組織自体から単離された熱ショックタンパク質など）と併用され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の治療方法は、強力な抗腫瘍応答を活性化するために樹状細胞免疫化と併用され得る。

【0130】

本開示の治療方法及びレジメンは、腫瘍細胞をＦｅアルファ受容体発現エフェクター細胞またはＦｅガンマ受容体発現エフェクター細胞の標的にする二重特異性大環状ペプチドと併用され得る。本開示の治療方法及びレジメンは、宿主免疫応答性を活性化する大環状ペプチドとも併用され得る。

【0131】

いくつかの別の実施形態では、本開示の治療方法は、骨髄移植または幹細胞移植の前、間、及び／または後に患者に行われる他の治療剤の投与と併用される。本開示の治療方法及びレジメンは、造血起源のさまざまな腫瘍の治療ための骨髄移植と併用され得る。

【0132】

複数の医薬品が患者に投与される場合、上記の実施形態のいずれかにおいて論じられるように、それらの医薬品は、同時に、別々に、連続的に、または組み合わせて投与され得る（例えば、２つ超の薬剤の場合）。

【0133】

こうした化学療法剤のほとんどについて、それらを安全かつ有効に投与するための方法が当業者に知られている。さらに、それらの投与については、標準的な文献に記載されている。例えば、化学療法剤の多くは、それらの投与について、“Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ”（ＰＤＲ、例えば、１９９６ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ）に記載されており、当該文献の開示は、その全体が示されるのと同様に、参照によって本明細書に組み込まれる。

【0134】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、免疫チェックポイント阻害剤と併用され得る。免疫チェックポイント阻害剤の例としては、免疫チェックポイント分子に対する阻害剤が挙げられ、こうした免疫チェックポイント分子は、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＣＤ９６、ＣＤ７３、ＣＤ４７、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＳＦ１Ｒ、ＪＡＫ、ＰＩ３Ｋデルタ、ＰＩ３Ｋガンマ、ＴＡＭ、アルギナーゼ、ＣＤ１３７（４－１ＢＢとしても知られる）、ＩＣＯＳ、Ａ２ＡＲ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ３（例えば、ＩＮＣＡＧＮ２３８５）、ＴＩＭ３（例えば、ＩＮＣＢ２３９０）、ＶＩＳＴＡ、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、及びＰＤ－Ｌ２などである。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子は、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＩＣＯＳ、ＯＸ４０（例えば、ＩＮＣＡＧＮ１９４９）、ＧＩＴＲ（例えば、ＩＮＣＡＧＮ１８７６）、及びＣＤ１３７から選択される刺激性チェックポイント分子である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子は、Ａ２ＡＲ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ－４、ＩＤＯ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＰＤ－１、ＴＩＭ３、及びＶＩＳＴＡから選択される抑制性チェックポイント分子である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＫＩＲ阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＬＡＩＲ１阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、２Ｂ４阻害剤、及びＴＧＦＲベータ阻害剤から選択される１つ以上の薬剤と併用され得る。

【0135】

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、小分子ＰＤ－Ｌ１阻害剤である。いくつかの実施形態では、小分子ＰＤ－Ｌ１阻害剤のＩＣ５０は、米国特許公開公報第ＵＳ２０１７０１０７２１６号、同第ＵＳ２０１７０１４５０２５号、同第ＵＳ２０１７０１７４６７１号、同第ＵＳ２０１７０１７４６７９号、同第ＵＳ２０１７０３２０８７５号、同第ＵＳ２０１７０３４２０６０号、同第ＵＳ２０１７０３６２２５３号、及び同第ＵＳ２０１８００１６２６０（これらの文献はそれぞれ、その全体が参照によってあらゆる目的のために組み込まれる）に記載のＰＤ－Ｌ１アッセイにおいては、１μＭ未満、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、または１ｎＭ未満である。

【0136】

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ－１の阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体）である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、ＭＧＡ０１２、ニボルマブ、ペムブロリズマブ（ＭＫ－３４７５としても知られる）、ピジリズマブ、ＳＨＲ－１２１０、ＰＤＲ００１、イピルミマブ（ｉｐｉｌｕｍｉｍａｂ）、またはＡＭＰ－２２４である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、ニボルマブまたはペムブロリズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、ペムブロリズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、ニボルマブである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、ＭＧＡ０１２（レチファンリマブ）である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、ＳＨＲ－１２１０である。他の抗がん剤（複数可）には、抗体医薬（４－１ＢＢに対するもの（例えば、ウレルマブ、ウトミルマブ）など）が含まれる。

【0137】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ＩＮＣＢ０８６５５０と併用され得る。

【0138】

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１の阻害剤（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体）である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、ＢＭＳ－９３５５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６としても知られる）、またはＭＳＢ００１０７１８Ｃである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、ＭＰＤＬ３２８０ＡまたはＭＥＤＩ４７３６である。

【0139】

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＴＬＡ－４の阻害剤（例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体）である。いくつかの実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、またはＣＰ－６７５，２０６である。

【0140】

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤（例えば、抗ＬＡＧ３抗体）である。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体は、ＢＭＳ－９８６０１６、ＬＡＧ５２５、またはＩＮＣＡＧＮ２３８５である。

【0141】

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤（例えば、抗ＴＩＭ３抗体）である。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＭ３抗体は、ＩＮＣＡＧＮ２３９０、ＭＢＧ４５３、またはＴＳＲ－０２２である。

【0142】

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＧＩＴＲの阻害剤（例えば、抗ＧＩＴＲ抗体）である。いくつかの実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＴＲＸ５１８、ＭＫ－４１６６、ＩＮＣＡＧＮ１８７６、ＭＫ－１２４８、ＡＭＧ２２８、ＢＭＳ－９８６１５６、ＧＷＮ３２３、またはＭＥＤＩ１８７３である。

【0143】

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＯＸ４０のアゴニスト（例えば、ＯＸ４０アゴニスト抗体またはＯＸ４０Ｌ融合タンパク質）である。いくつかの実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、ＭＥＤＩ０５６２、ＭＯＸＲ－０９１６、ＰＦ－０４５１８６００、ＧＳＫ３１７４９９８、またはＢＭＳ－９８６１７８である。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０Ｌ融合タンパク質は、ＭＥＤＩ６３８３である。

【0144】

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＤ２０の阻害剤（例えば、抗ＣＤ２０抗体）である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、オビヌツズマブまたはリツキシマブである。

【0145】

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＤ１９の阻害剤（例えば、抗ＣＤ１９抗体）である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、タファシタマブである。

【0146】

本開示の化合物は、二重特異性抗体と併用され得る。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体のドメインのうちの１つは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＧＩＴＲ、ＯＸ４０、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＣＤ１３７、ＩＣＯＳ、ＣＤ３、またはＴＧＦβ受容体を標的とする。

【0147】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、１つ以上の代謝酵素阻害剤と併用され得る。いくつかの実施形態では、代謝酵素阻害剤は、ＩＤＯ１、ＴＤＯ、またはアルギナーゼの阻害剤である。ＩＤＯ１阻害剤の例としては、エパカドスタット、ＮＬＧ９１９、ＢＭＳ－９８６２０５、ＰＦ－０６８４０００３、ＩＯＭ２９８３、ＲＧ－７００９９、及びＬＹ３３８１９６が挙げられる。

【0148】

本開示の化合物は、疾患（がんまたは感染症など）を治療するための１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤と併用され得る。免疫チェックポイント阻害剤の例としては、免疫チェックポイント分子に対する阻害剤が挙げられ、こうした免疫チェックポイント分子は、ＣＢＬ－Ｂ、ＣＤ２０、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ１２２、ＣＤ９６、ＣＤ７３、ＣＤ４７、ＣＤＫ２、ＧＩＴＲ、ＣＳＦ１Ｒ、ＪＡＫ、ＰＩ３Ｋデルタ、ＰＩ３Ｋガンマ、ＴＡＭ、アルギナーゼ、ＨＰＫ１、ＣＤ１３７（４－１ＢＢとしても知られる）、ＩＣＯＳ、Ａ２ＡＲ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＴＬＲ（ＴＬＲ７／８）、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１１２Ｒ、ＶＩＳＴＡ、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、及びＰＤ－Ｌ２などである。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子は、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＩＣＯＳ、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、及びＣＤ１３７から選択される刺激性チェックポイント分子である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子は、Ａ２ＡＲ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ－４、ＩＤＯ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＰＤ－１、ＴＩＭ３、ＴＩＧＩＴ、及びＶＩＳＴＡから選択される抑制性チェックポイント分子である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＫＩＲ阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＬＡＩＲ１阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、２Ｂ４阻害剤、及びＴＧＦＲベータ阻害剤から選択される１つ以上の薬剤と併用され得る。

【0149】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、免疫チェックポイント分子（例えば、ＯＸ４０、ＣＤ２７、ＧＩＴＲ、及びＣＤ１３７（４－１ＢＢとしても知られる））の１つ以上のアゴニストと併用され得る。

【0150】

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、または抗ＣＴＬＡ－４抗体である。

【0151】

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１の阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体または抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体）である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、セミプリマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、チスレリズマブ、スパルタリズマブ（ＰＤＲ００１）、セトレリマブ（ＪＮＪ－６３７２３２８３）、トリパリマブ（ＪＳ００１）、カムレリズマブ（ＳＨＲ－１２１０）、シンチリマブ（ＩＢＩ３０８）、ＡＢ１２２（ＧＬＳ－０１０）、ＡＭＰ－２２４、ＡＭＰ－５１４／ＭＥＤＩ－０６８０、ＢＭＳ９３６５５９、ＪＴＸ－４０１４、ＢＧＢ－１０８、ＳＨＲ－１２１０、ＭＥＤＩ４７３６、ＦＡＺ０５３、ＢＣＤ－１００、ＫＮ０３５、ＣＳ１００１、ＢＡＴ１３０６、ＬＺＭ００９、ＡＫ１０５、ＨＬＸ１０、ＳＨＲ－１３１６、ＣＢＴ－５０２（ＴＱＢ２４５０）、Ａ１６７（ＫＬ－Ａ１６７）、ＳＴＩ－Ａ１０１（ＺＫＡＢ００１）、ＣＫ－３０１、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＭＳＢ－２３１１、ＨＬＸ２０、ＴＳＲ－０４２、またはＬＹ３３０００５４である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１の阻害剤は、米国特許第７，４８８，８０２号、同第７，９４３，７４３号、同第８，００８，４４９号、同第８，１６８，７５７号、同第８，２１７，１４９号、もしくは同第１０，３０８，６４４号、米国公開公報第２０１７／０１４５０２５号、同第２０１７／０１７４６７１号、同第２０１７／０１７４６７９号、同第２０１７／０３２０８７５号、同第２０１７／０３４２０６０号、同第２０１７／０３６２２５３号、同第２０１８／００１６２６０号、同第２０１８／００５７４８６号、同第２０１８／０１７７７８４号、同第２０１８／０１７７８７０号、同第２０１８／０１７９１７９号、同第２０１８／０１７９２０１号、同第２０１８／０１７９２０２号、同第２０１８／０２７３５１９号、同第２０１９／００４００８２号、同第２０１９／００６２３４５号、同第２０１９／００７１４３９号、同第２０１９／０１２７４６７号、同第２０１９／０１４４４３９号、同第２０１９／０２０２８２４号、同第２０１９／０２２５６０１号、同第２０１９／０３００５２４号、もしくは同第２０１９／０３４５１７０号、またはＰＣＴ公開公報第ＷＯ０３０４２４０２号、同第ＷＯ２００８１５６７１２号、同第ＷＯ２０１００８９４１１号、同第ＷＯ２０１００３６９５９号、同第ＷＯ２０１１０６６３４２号、同第ＷＯ２０１１１５９８７７号、同第ＷＯ２０１１０８２４００号、もしくは同第ＷＯ２０１１１６１６９９号に開示のものであり、これらの文献はそれぞれ、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１の阻害剤は、ＩＮＣＢ０８６５５０である。

【0152】

いくつかの実施形態では、抗体は、抗ＰＤ－１抗体（例えば、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体）である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、スパルタリズマブ、カムレリズマブ、セトレリマブ、トリパリマブ、シンチリマブ、ＡＢ１２２、ＡＭＰ－２２４、ＪＴＸ－４０１４、ＢＧＢ－１０８、ＢＣＤ－１００、ＢＡＴ１３０６、ＬＺＭ００９、ＡＫ１０５、ＨＬＸ１０、またはＴＳＲ－０４２である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、スパルタリズマブ、カムレリズマブ、セトレリマブ、トリパリマブ、またはシンチリマブである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、セミプリマブである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、スパルタリズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、カムレリズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、セトレリマブである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、トリパリマブである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、シンチリマブである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ＡＢ１２２である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ＡＭＰ－２２４である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ＪＴＸ－４０１４である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ＢＧＢ－１０８である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ＢＣＤ－１００である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ＢＡＴ１３０６である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ＬＺＭ００９である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ＡＫ１０５である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ＨＬＸ１０である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ＴＳＲ－０４２である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、ニボルマブまたはペムブロリズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、ＳＨＲ－１２１０である。他の抗がん剤（複数可）には、抗体医薬（４－１ＢＢに対するもの（例えば、ウレルマブ、ウトミルマブ）など）が含まれる。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１の阻害剤（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体）である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、チスレリズマブ、ＢＭＳ－９３５５５９、ＭＥＤＩ４７３６、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ；ＲＧ７４４６としても知られる）、アベルマブ（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、ＦＡＺ０５３、ＫＮ０３５、ＣＳ１００１、ＳＨＲ－１３１６、ＣＢＴ－５０２、Ａ１６７、ＳＴＩ－Ａ１０１、ＣＫ－３０１、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＭＳＢ－２３１１、ＨＬＸ２０、またはＬＹ３３０００５４である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、またはチスレリズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アベルマブである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、デュルバルマブである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、チスレリズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＢＭＳ－９３５５５９である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＭＥＤＩ４７３６である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＦＡＺ０５３である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＫＮ０３５である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＣＳ１００１である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＳＨＲ－１３１６である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＣＢＴ－５０２である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ａ１６７である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＳＴＩ－Ａ１０１である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＣＫ－３０１である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＢＧＢ－Ａ３３３である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＭＳＢ－２３１１である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＨＬＸ２０である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＬＹ３３０００５４である。

【0153】

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１に結合する小分子またはその医薬的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１に結合し、それを内部移行させる小分子またはその医薬的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＵＳ２０１８／０１７９２０１、ＵＳ２０１８／０１７９１９７、ＵＳ２０１８／０１７９１７９、ＵＳ２０１８／０１７９２０２、ＵＳ２０１８／０１７７７８４、ＵＳ２０１８／０１７７８７０、ＵＳ第１６／３６９，６５４号（２０１９年３月２９日出願）、及びＵＳ第６２／６８８，１６４号に記載のものから選択される化合物またはその医薬的に許容可能な塩であり、これらの文献はそれぞれ、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。

【0154】

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＫＩＲ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４、及びＴＧＦＲベータの阻害剤である。

【0155】

いくつかの実施形態では、阻害剤は、ＭＣＬＡ－１４５である。

【0156】

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＴＬＡ－４の阻害剤（例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体）である。いくつかの実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、またはＣＰ－６７５，２０６である。

【0157】

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤（例えば、抗ＬＡＧ３抗体）である。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体は、ＢＭＳ－９８６０１６、ＬＡＧ５２５、ＩＮＣＡＧＮ２３８５、またはエフチラギモドアルファ（ＩＭＰ３２１）である。

【0158】

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＤ７３の阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＣＤ７３の阻害剤は、オレクルマブである。

【0159】

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＴＩＧＩＴの阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＴＩＧＩＴの阻害剤は、ＯＭＰ－３１Ｍ３２である。

【0160】

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＶＩＳＴＡの阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＶＩＳＴＡの阻害剤は、ＪＮＪ－６１６１０５８８またはＣＡ－１７０である。

【0161】

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、Ｂ７－Ｈ３の阻害剤である。いくつかの実施形態では、Ｂ７－Ｈ３の阻害剤は、エノブリツズマブ、ＭＧＤ００９、または８Ｈ９である。

【0162】

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＫＩＲの阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＫＩＲの阻害剤は、リリルマブまたはＩＰＨ４１０２である。

【0163】

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、Ａ２ａＲの阻害剤である。いくつかの実施形態では、Ａ２ａＲの阻害剤は、ＣＰＩ－４４４である。

【0164】

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＴＧＦ－ベータの阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＴＧＦ－ベータの阻害剤は、トラベデルセン、ガルセルチブ（ｇａｌｕｓｅｒｔｉｎｉｂ）、またはＭ７８２４である。

【0165】

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＩ３Ｋ－ガンマの阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ－ガンマの阻害剤は、ＩＰＩ－５４９である。

【0166】

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＤ４７の阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＣＤ４７の阻害剤は、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４またはＴＴＩ－６２１である。

【0167】

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＤ７３の阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＣＤ７３の阻害剤は、ＭＥＤＩ９４４７である。

【0168】

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＤ７０の阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＣＤ７０の阻害剤は、クサツズマブまたはＢＭＳ－９３６５６１である。

【0169】

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤（例えば、抗ＴＩＭ３抗体）である。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＭ３抗体は、ＩＮＣＡＧＮ２３９０、ＭＢＧ４５３、またはＴＳＲ－０２２である。

【0170】

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＤ２０の阻害剤（例えば、抗ＣＤ２０抗体）である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、オビヌツズマブまたはリツキシマブである。

【0171】

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子のアゴニストは、ＯＸ４０、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＧＩＴＲ、ＩＣＯＳ、ＣＤ４０、ＴＬＲ７／８、及びＣＤ１３７（４－１ＢＢとしても知られる）のアゴニストである。

【0172】

いくつかの実施形態では、ＣＤ１３７のアゴニストは、ウレルマブである。いくつかの実施形態では、ＣＤ１３７のアゴニストは、ウトミルマブである。

【0173】

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子のアゴニストは、ＧＩＴＲの阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＧＩＴＲのアゴニストは、ＴＲＸ５１８、ＭＫ－４１６６、ＩＮＣＡＧＮ１８７６、ＭＫ－１２４８、ＡＭＧ２２８、ＢＭＳ－９８６１５６、ＧＷＮ３２３、ＭＥＤＩ１８７３、またはＭＥＤＩ６４６９である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子のアゴニストは、ＯＸ４０のアゴニスト（例えば、ＯＸ４０アゴニスト抗体またはＯＸ４０Ｌ融合タンパク質）である。いくつかの実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、ＩＮＣＡＧＮ０１９４９、ＭＥＤＩ０５６２（タボリマブ）、ＭＯＸＲ－０９１６、ＰＦ－０４５１８６００、ＧＳＫ３１７４９９８、ＢＭＳ－９８６１７８、または９Ｂ１２である。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０Ｌ融合タンパク質は、ＭＥＤＩ６３８３である。

【0174】

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子のアゴニストは、ＣＤ４０のアゴニストである。いくつかの実施形態では、ＣＤ４０のアゴニストは、ＣＰ－８７０８９３、ＡＤＣ－１０１３、ＣＤＸ－１１４０、ＳＥＡ－ＣＤ４０、ＲＯ７００９７８９、ＪＮＪ－６４４５７１０７、ＡＰＸ－００５Ｍ、またはＣｈｉ Ｌｏｂ７／４である。

【0175】

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子のアゴニストは、ＩＣＯＳのアゴニストである。いくつかの実施形態では、ＩＣＯＳのアゴニストは、ＧＳＫ－３３５９６０９、ＪＴＸ－２０１１、またはＭＥＤＩ－５７０である。

【0176】

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子のアゴニストは、ＣＤ２８のアゴニストである。いくつかの実施形態では、ＣＤ２８のアゴニストは、セラリズマブである。

【0177】

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子のアゴニストは、ＣＤ２７のアゴニストである。いくつかの実施形態では、ＣＤ２７のアゴニストは、バリルマブである。

【0178】

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子のアゴニストは、ＴＬＲ７／８のアゴニストである。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ７／８のアゴニストは、ＭＥＤＩ９１９７である。

【0179】

本開示の化合物は、二重特異性抗体と併用され得る。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体のドメインのうちの１つは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＧＩＴＲ、ＯＸ４０、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＣＤ１３７、ＩＣＯＳ、ＣＤ３、またはＴＧＦβ受容体を標的とする。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、ＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１に結合する。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１に結合する二重特異性抗体は、ＭＣＬＡ－１３６である。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、ＰＤ－Ｌ１及びＣＴＬＡ－４に結合する。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１及びＣＴＬＡ－４に結合する二重特異性抗体は、ＡＫ１０４である。

【0180】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、１つ以上の代謝酵素阻害剤と併用され得る。いくつかの実施形態では、代謝酵素阻害剤は、ＩＤＯ１、ＴＤＯ、またはアルギナーゼの阻害剤である。ＩＤＯ１阻害剤の例としては、エパカドスタット、ＮＬＧ９１９、ＢＭＳ－９８６２０５、ＰＦ－０６８４０００３、ＩＯＭ２９８３、ＲＧ－７００９９、及びＬＹ３３８１９６が挙げられる。アルギナーゼ阻害剤の阻害剤には、ＩＮＣＢ１１５８が含まれる。

【0181】

全体を通じて提供される追加の化合物、阻害剤、薬剤などは、単一の剤形もしくは連続式の剤形において本開示の化合物と併用され得るか、またはそうしたものは、別々の剤形として同時もしくは連続的に投与され得る。

【0182】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、疾患（がんなど）を治療するための１つ以上の薬剤と併用され得る。いくつかの実施形態では、薬剤は、アルキル化剤、プロテアソーム阻害剤、副腎皮質ステロイド、または免疫調節剤である。アルキル化剤の例としては、シクロホスファミド（ＣＹ）、メルファラン（ＭＥＬ）、及びベンダムスチンが挙げられる。いくつかの実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、カルフィルゾミブである。いくつかの実施形態では、副腎皮質ステロイドは、デキサメタゾン（ＤＥＸ）である。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、レナリドミド（ＬＥＮ）またはポマリドミド（ＰＯＭ）である。

【0183】

本開示の化合物との併用が企図される適切な抗ウイルス剤は、ヌクレオシド及びヌクレオチド系の逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤、ならびに他の抗ウイルス剤を含み得る。

【0184】

適切なＮＲＴＩの例としては、ジドブジン（ＡＺＴ）、ジダノシン（ｄｄｌ）、ザルシタビン（ｄｄＣ）、スタブジン（ｄ４Ｔ）、ラミブジン（３ＴＣ）、アバカビル（１５９２Ｕ８９）、アデホビルジピボキシル［ビス（ＰＯＭ）－ＰＭＥＡ］、ロブカビル（ＢＭＳ－１８０１９４）、ＢＣＨ－１０６５２、エムトリシタビン［（－）－ＦＴＣ］、ベータ－Ｌ－ＦＤ４（ベータ－Ｌ－Ｄ４Ｃとも呼ばれ、名称は、ベータ－Ｌ－２’，３’－ジクレオキシ－５－フルオロ－シチデンである）、ＤＡＰＤ，（（－）－ベータ－Ｄ－２，６，－ジアミノ－プリンジオキソラン）、及びロデノシン（ＦｄｄＡ）が挙げられる。典型的な適切なＮＮＲＴＩには、ネビラピン（ＢＩ－ＲＧ－５８７）、デラビルジン（ＢＨＡＰ、Ｕ－９０１５２）、エファビレンツ（ＤＭＰ－２６６）、ＰＮＵ－１４２７２１、ＡＧ－１５４９、ＭＫＣ－４４２（１－（エトキシ－メチル）－５－（１－メチルエチル）－６－（フェニルメチル）－（２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ピリミジンジオン）、ならびに（＋）－カラノリドＡ（ＮＳＣ－６７５４５１）及びＢが含まれる。典型的な適切なプロテアーゼ阻害剤には、サキナビル（Ｒｏ３１－８９５９）、リトナビル（ＡＢＴ－５３８）、インジナビル（ＭＫ－６３９）、ネルフィナビル（ＡＧ－１３４３）、アンプレナビル（１４１Ｗ９４）、ラシナビル（ＢＭＳ－２３４４７５）、ＤＭＰ－４５０、ＢＭＳ－２３２２６２３、ＡＢＴ－３７８、及びＡＧ－１５４９が含まれる。他の抗ウイルス剤には、ヒドロキシ尿素、リバビリン、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、ペンタフシド（ｐｅｎｔａｆｕｓｉｄｅ）、及びＹｉｓｓｕｍプロジェクト第１１６０７号が含まれる。

【0185】

がんの治療のための本明細書に記載の化合物との併用に適した薬剤には、化学療法剤、標的化がん治療、免疫療法、または放射線療法が含まれる。本明細書に記載の化合物は、乳癌及び他の腫瘍を治療するための抗ホルモン剤との併用に有効であり得る。適切な例は、抗エストロゲン剤（限定されないが、タモキシフェン及びトレミフェンを含む）、アロマターゼ阻害剤（限定されないが、レトロゾール、アナストロゾール、及びエキセメスタンを含む）、副腎皮質ステロイド（例えばプレドニゾン）、プロゲスチン（例えば、酢酸メガストロール（ｍｅｇａｓｔｒｏｌ ａｃｅｔａｔｅ））、ならびにエストロゲン受容体アンタゴニスト（例えば、フルベストラント）である。前立腺癌及び他のがんの治療に使用される適切な抗ホルモン剤もまた、本明細書に記載の化合物と併用され得る。こうした抗ホルモン剤には、抗アンドロゲン剤（限定されないが、フルタミド、ビカルタミド、及びニルタミドを含む）、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）類似体（ロイプロリド、ゴセレリン、トリプトレリン、及びヒストレリンを含む）、ＬＨＲＨアンタゴニスト（例えば、デガレリクス）、アンドロゲン受容体遮断剤（例えば、エンザルタミド）、ならびにアンドロゲン産生を抑制する薬剤（例えば、アビラテロン）が含まれる。

【0186】

本明細書に記載の化合物は、標的化治療に対する抵抗性が最初から存在するか、またはそうした抵抗性を獲得している患者を特に対象として、膜受容体キナーゼに対する他の薬剤と併用または連続使用され得る。こうした治療剤には、ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ２、ＶＥＧＦＲ、ｃ－Ｍｅｔ、Ｒｅｔ、ＩＧＦＲ１、またはＦｌｔ－３に対する阻害剤または抗体、ならびにがん関連融合タンパク質キナーゼ（Ｂｃｒ－Ａｂｌ及びＥＭＬ４－Ａｌｋなど）に対する阻害剤または抗体が含まれる。ＥＧＦＲに対する阻害剤には、ゲフィチニブ及びエルロチニブが含まれ、ＥＧＦＲ／Ｈｅｒ２に対する阻害剤には、限定されないが、ダコミチニブ、アファチニブ、ラピチニブ（ｌａｐｉｔｉｎｉｂ）、及びネラチニブが含まれる。ＥＧＦＲに対する抗体には、限定されないが、セツキシマブ、パニツムマブ、及びネシツムマブが含まれる。ｃ－Ｍｅｔの阻害剤がＦＧＦＲ阻害剤と併用され得る。こうしたｃ－Ｍｅｔ阻害剤には、オナルツムズマブ（ｏｎａｒｔｕｍｚｕｍａｂ）、チバンチニブ、及びＩＮＣ－２８０が含まれる。Ａｂｌ（またはＢｃｒ－Ａｂｌ）に対する薬剤には、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、及びポナチニブが含まれ、Ａｌｋ（またはＥＭＬ４－ＡＬＫ）に対する薬剤には、クリゾチニブが含まれる。

【0187】

血管新生阻害剤は、ＦＧＦＲ阻害剤と併用すると、いくつかの腫瘍に有効であり得る。こうした血管新生阻害剤には、ＶＥＧＦもしくはＶＥＧＦＲに対する抗体、またはＶＥＧＦＲのキナーゼ阻害剤が含まれる。ＶＥＧＦに対する抗体または他の治療タンパク質には、ベバシズマブ及びアフリベルセプトが含まれる。ＶＥＧＦＲキナーゼの阻害剤、及び他の抗血管新生阻害剤には、限定されないが、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、セジラニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ブリバニブ、及びバンデタニブが含まれる。

【0188】

がんにおいては細胞内シグナル伝達経路が頻繁に活性化されており、こうした経路の構成要素を標的とする薬剤を、受容体を標的とする薬剤と併用することで、有効性が高まり、抵抗性が低減される。本明細書に記載の化合物と併用され得る薬剤の例としては、ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ－ｍＴＯＲ経路の阻害剤、Ｒａｆ－ＭＡＰＫ経路の阻害剤、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ経路の阻害剤、ならびにタンパク質シャペロン及び細胞周期進行の阻害剤が挙げられる。

【0189】

ＰＩ３キナーゼに対する薬剤には、限定されないが、トピララリシブ（ｔｏｐｉｌａｒａｌｉｓｉｂ）、イデラリシブ、ブパリシブが含まれる。ｍＴＯＲの阻害剤（ラパマイシン、シロリムス、テムシロリムス、及びエベロリムスなど）が、ＦＧＦＲ阻害剤と併用され得る。他の適切な例としては、限定されないが、ベムラフェニブ及びダブラフェニブ（Ｒａｆ阻害剤）、ならびにトラメチニブ、セルメチニブ、及びＧＤＣ－０９７３（ＭＥＫ阻害剤）が挙げられる。１つ以上のＪＡＫの阻害剤（例えば、ルキソリチニブ、バリシチニブ、トファシチニブ）、Ｈｓｐ９０の阻害剤（例えば、タネスピマイシン）、サイクリン依存性キナーゼの阻害剤（例えば、パルボシクリブ）、ＨＤＡＣの阻害剤（例えば、パノビノスタット）、ＰＡＲＰの阻害剤（例えば、オラパリブ）、及びプロテアソームの阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ）もまた、本明細書に記載の化合物と併用され得る。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ２及びＪＡＫ３と比較してＪＡＫ１に選択的である。

【0190】

本明細書に記載の化合物との併用に適した他の薬剤には、肺癌及び他の固形腫瘍において使用される併用化学療法（プラチナベースの二剤併用療法（シスプラチンもしくはカルボプラチン＋ゲムシタビン、シスプラチンもしくはカルボプラチン＋ドセタキセル、シスプラチンもしくはカルボプラチン＋パクリタキセル、シスプラチンもしくはカルボプラチン＋ペメトレキセド）、またはゲムシタビン＋パクリタキセル結合粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））など）が含まれる。

【0191】

適切な化学療法剤または他の抗がん剤には、例えば、アルキル化剤（限定されないが、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、スルホン酸アルキル、ニトロソ尿素、及びトリアゼンを含む）が含まれ、こうしたアルキル化剤は、ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（商標））、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレン－メラミン、トリエチレンチオホスホロアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、及びテモゾロミドなどである。

【0192】

本明細書に記載の化合物との併用に適した薬剤にはステロイドが含まれ、こうしたステロイドには、１７アルファ－エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、及び酢酸メドロキシプロゲステロンが含まれる。

【0193】

本明細書に記載の化合物との併用に適した薬剤には、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）（任意選択で他の化学療法剤（カルムスチン（ＢＣＮＵ）及びシスプラチンなど）と併用される）；「Ｄａｒｔｍｏｕｔｈレジメン」（ＤＴＩＣ、ＢＣＮＵ、シスプラチン、及びタモキシフェンからなる）；シスプラチン、ビンブラスチン、及びＤＴＩＣの組み合わせ；またはテモゾロミドが含まれる。本明細書に記載の化合物は、免疫療法剤とも併用することができ、こうした免疫療法剤には、サイトカイン（インターフェロンアルファ、インターロイキン２、及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）など）が含まれる。

【0194】

適切な化学療法剤または他の抗がん剤には、例えば、代謝拮抗剤（限定されないが、葉酸アンタゴニスト、ピリミジン類似体、プリン類似体、及びアデノシンデアミナーゼ阻害剤を含む）が含まれ、こうした代謝拮抗剤は、メトトレキサート、５－フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、及びゲムシタビンなどである。

【0195】

適切な化学療法剤または他の抗がん剤には、例えば、ある特定の天然物及びその誘導体（例えば、ビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質、酵素、リンホカイン、及びエピポドフィロトキシン）がさらに含まれ、こうした天然物及びその誘導体は、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ａｒａ－Ｃ、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（商標））、ミスラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン－Ｃ、Ｌ－アスパラギナーゼ、インターフェロン（特にＩＦＮ－ａ）、エトポシド、及びテニポシドなどである。

【0196】

他の細胞傷害性剤には、ナベルベン（ｎａｖｅｌｂｅｎｅ）、ＣＰＴ－１１、アナストラゾール（ａｎａｓｔｒａｚｏｌｅ）、レトラゾール（ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、カペシタビン、レロキサフィン（ｒｅｌｏｘａｆｉｎｅ）、シクロホスファミド、イホサミド（ｉｆｏｓａｍｉｄｅ）、及びドロロキサフィン（ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）が含まれる。

【0197】

細胞傷害性剤（エピドフィロトキシン（ｅｐｉｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎ）など）、抗悪性腫瘍酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、プラチナ配位錯体（シスプラチン及びカルボプラチンなど）、生物学的応答調節剤、増殖阻害剤、抗ホルモン治療剤、ロイコボリン、テガフール、ならびに造血性増殖因子も適する。

【0198】

他の抗がん剤（複数可）には、抗体医薬が含まれ、こうした抗体医薬は、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、共刺激分子に対する抗体（ＣＴＬＡ－４抗体、４－１ＢＢ抗体、ＰＤ－Ｌ１抗体、及びＰＤ－１抗体など）、またはサイトカイン（ＩＬ－１０、ＴＧＦ－βなど）に対する抗体などである。

【0199】

他の抗がん剤には、免疫細胞の遊走を遮断するもの（ケモカイン受容体（ＣＣＲ２及びＣＣＲ４を含む）に対するアンタゴニストなど）も含まれる。

【0200】

他の抗がん剤には、免疫系を増強するもの（アジュバントまたは養子Ｔ細胞移入など）も含まれる。

【0201】

抗がんワクチンには、樹状細胞、合成ペプチド、ＤＮＡワクチン、及び組換えウイルスが含まれる。いくつかの実施形態では、腫瘍ワクチンは、ヒトのがんに関与するウイルス（ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、肝炎ウイルス（ＨＢＶ及びＨＣＶ）、ならびにカポジヘルペス肉腫ウイルス（ＫＨＳＶ）など）に由来するタンパク質を含む。使用され得る腫瘍ワクチンの例としては、限定されないが、黒色腫抗原のペプチド（ｇｐ１００、ＭＡＧＥ抗原、Ｔｒｐ－２、ＭＡＲＴＩ、及び／またはチロシナーゼのペプチドなど）、あるいはサイトカインＧＭ－ＣＳＦを発現するようにトランスフェクションされた腫瘍細胞が挙げられる。

【0202】

本開示の化合物は、造血起源のさまざまな腫瘍の治療ための骨髄移植と併用され得る。

【0203】

こうした化学療法剤のほとんどについて、それらを安全かつ有効に投与するための方法が当業者に知られている。さらに、それらの投与については、標準的な文献に記載されている。例えば、化学療法剤の多くは、それらの投与について、“Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ”（ＰＤＲ、例えば、１９９６ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ）に記載されており、当該文献の開示は、その全体が示されるのと同様に、参照によって本明細書に組み込まれる。

【0204】

全体を通じて提供される追加の化合物、阻害剤、薬剤などは、単一の剤形もしくは連続式の剤形において本開示の化合物と併用され得るか、またはそうしたものは、別々の剤形として同時もしくは連続的に投与され得る。

【0205】

医薬製剤及び剤形
医薬品として利用される場合、本明細書に記載の化合物は、医薬組成物（本明細書に記載の化合物の１つ以上と、少なくとも１つの医薬的に許容可能な担体または医薬品添加物と、の組み合わせを指す）の形態で投与され得る。こうした組成物は、医薬分野でよく知られる様式で調製することができ、望まれる治療が局所治療または全身治療であるかどうか、及び治療対象領域に応じて、さまざまな経路で投与することができる。投与は、局所投与（経眼投与、ならびに粘膜に対する投与（鼻腔内送達、膣内送達、及び直腸内送達を含む）を含む）、肺内投与（例えば、粉末もしくはエアロゾルの吸入もしくは吹送による投与（噴霧器によるものを含む）、気管内投与、鼻腔内投与、皮下投与、及び経皮投与）、点眼、経口投与、または非経口投与であり得る。経眼送達のための方法には、局所投与（点眼）、結膜下注射、眼周囲注射、もしくは硝子体内注射、または結膜嚢に外科的に留置されたバルーンカテーテルもしくは眼内挿入物による導入が含まれ得る。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、もしくは筋肉内への注射もしくは注入、または頭蓋内（例えば、くも膜下腔内もしくは脳室内）への投与が含まれる。非経口投与は、単回のボーラス用量の形態のものであり得るか、または例えば、連続注入ポンプによるものであり得る。局所投与のための医薬組成物及び製剤には、経皮吸収パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐剤、スプレー、液体、及び粉末が含まれ得る。従来の医薬的な担体、水性基剤、粉末基剤、または油性基剤、増粘剤、及び同様のものが必要であるか、または望ましくあり得る。

【0206】

本開示は、１つ以上の医薬的に許容可能な担体または医薬品添加物と併せて、本明細書に記載の化合物の１つ以上を活性成分として含む医薬組成物も含む。本明細書に記載の組成物の調製においては、活性成分は、典型的には、医薬品添加物と混合されるか、医薬品添加物によって希釈されるか、またはそのような担体内に、例えば、カプセル、サシェ、紙、もしくは他の容器の形態で封入される。医薬品添加物が希釈剤として働く場合、そうした医薬品添加物は、固体物質、半固体物質、または液体物質であり得、こうした物質は、活性成分のための媒体、担体、または媒介物として働く。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、粉末、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル（固体としてのもの、または液体媒体におけるもの）、軟膏（例えば、活性化合物を最大で１０重量％含むもの）、ソフトゼラチンカプセル及びハードゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射用溶液、ならびに滅菌包装粉末の形態をとり得る。いくつかの実施形態では、組成物は、局所投与に適する。

【0207】

製剤の調製においては、活性化合物は、粉砕して適切な粒度にしてから他の成分と混合され得る。活性化合物が実質的に不溶性である場合、そうした活性化合物は、２００メッシュ未満の粒度に粉砕され得る。活性化合物が実質的に水溶性である場合、粉砕によって粒度を調整することで（例えば、約４０メッシュ）、製剤中での分布が実質的に均一になり得る。

【0208】

既知の粉砕手順（湿式粉砕など）を使用して本発明の化合物を粉砕することで、錠剤形成及び他の製剤型に適した粒度になり得る。本発明の化合物の微粉化（ナノ粒子）調製物は、当該技術分野で知られるプロセスによって調製することができ、例えば、ＷＯ２００２／０００１９６を参照のこと。

【0209】

適切な医薬品添加物のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースが挙げられる。製剤は、滑沢剤（タルク、ステアリン酸マグネシウム、及びミネラルオイルなど）、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、保存剤（ヒドロキシ安息香酸メチル及びヒドロキシ安息香酸プロピルなど）、甘味剤、ならびに香味剤を追加で含み得る。本明細書に記載の組成物は、当該技術分野で知られる手順を用いることによって患者に投与された後に活性成分の放出が迅速化、持続、または遅延するように製剤化され得る。

【0210】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ケイ化結晶セルロース（ＳＭＣＣ）と、本明細書に記載の化合物の少なくとも１つまたはその医薬的に許容可能な塩と、を含む。いくつかの実施形態では、ケイ化結晶セルロースは、結晶セルロースを約９８％（ｗ／ｗ）含み、二酸化ケイ素を約２％（ｗ／ｗ）含む。

【0211】

いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載の化合物の少なくとも１つまたはその医薬的に許容可能な塩と、少なくとも１つの医薬的に許容可能な担体または医薬品添加物と、を含む持続放出組成物である。いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載の化合物の少なくとも１つまたはその医薬的に許容可能な塩と、結晶セルロース、ラクトース一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリエチレンオキシドから選択される少なくとも１つの成分と、を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載の化合物の少なくとも１つまたはその医薬的に許容可能な塩と、結晶セルロース、ラクトース一水和物、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースと、を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載の化合物の少なくとも１つまたはその医薬的に許容可能な塩と、結晶セルロース、ラクトース一水和物、及びポリエチレンオキシドと、を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ステアリン酸マグネシウムまたは二酸化ケイ素をさらに含む。いくつかの実施形態では、結晶セルロースは、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２（商標）である。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物は、Ｆａｓｔ－ｆｌｏ３１６（商標）である。いくつかの実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８ Ｋ４Ｍ（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ４ Ｍ Ｐｒｅｍｉｅｒ（商標））及び／またはヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８ Ｋ１００ＬＶ（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ００ＬＶ（商標））である。いくつかの実施形態では、ポリエチレンオキシドは、ポリエチレンオキシドＷＳＲ １１０５（例えば、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ １１０５（商標））である。

【0212】

いくつかの実施形態では、湿式造粒プロセスを使用して組成物が生産される。いくつかの実施形態では、乾式造粒プロセスを使用して組成物が生産される。

【0213】

組成物は、単位剤形において製剤化することができ、各用量は、例えば、約５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５ｍｇ～約１００ｍｇ、約１００ｍｇ～約５００ｍｇ、または約１０～約３０ｍｇの活性成分を含む。いくつかの実施形態では、各用量は、約１０ｍｇの活性成分を含む。いくつかの実施形態では、各用量は、約５０ｍｇの活性成分を含む。いくつかの実施形態では、各用量は、約２５ｍｇの活性成分を含む。「単位剤形」という用語は、ヒト対象及び他の哺乳動物のための単位用量として適切な物理的に個別の単位を指し、各単位は、適切な医薬品添加物と結び付いた状態で、所望の治療効果が得られるように計算された所定量の活性物質を含む。

【0214】

医薬組成物の製剤化に使用される成分は高純度のものであり、潜在的に有害な混入物を実質的に含まない（例えば、少なくとも国家食料グレード、一般には、少なくとも分析グレード、より典型的には、少なくとも医薬品グレード）。特にヒトによる消費向けには、組成物は、好ましくは、米国食品医薬品局の適用可能な規制に定義されるように医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準の下で製造または製剤化される。例えば、適切な製剤は、滅菌されており、及び／または実質的に等張性であり、及び／または米国食品医薬品局の医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する規制を完全に遵守するものであり得る。

【0215】

活性化合物は、広い用量範囲にわたって有効であり得、一般に、医薬的に有効な量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、通常、治療されるべき状態、選択される投与経路、実際に投与される化合物、個々の患者の年齢、体重、及び応答、患者の症状の重症度、ならびに同様のものを含めて、関連する状況に応じて医師によって決定されることになることが理解されよう。

【0216】

本発明の化合物の治療用量は、例えば、治療が行われる特定の用途、化合物の投与様式、患者の健康及び状態、ならびに処方する医師の判断に応じて変わり得る。医薬組成物における本発明の化合物の割合または濃度は、用量、化学的特徴（例えば、疎水性）、及び投与経路を含めて、いくつかの要因によって変わり得る。例えば、本発明の化合物は、非経口投与向けに、化合物を約０．１～約１０％ｗ／ｖ含む生理学的な緩衝水溶液において提供され得る。いくつかの典型的な用量範囲は、約１μｇ／体重ｋｇ／日～約１ｇ／体重ｋｇ／日である。いくつかの実施形態では、用量範囲は、約０．０１ｍｇ／体重ｋｇ／日～約１００ｍｇ／体重ｋｇ／日である。用量は、疾患または障害の型及び進行度、特定の患者の総体的な健康状態、選択される化合物の相対的な生物学的効力、医薬品添加物の製剤、ならびにその投与経路などの変数に依存する可能性がある。有効用量は、インビトロまたは動物モデルの試験系から得られる用量反応曲線から推定され得る。

【0217】

固体組成物（錠剤など）の調製については、主要活性成分を医薬品添加物と混合することで、本明細書に記載の化合物の１つ以上の均一混合物を含む固体の製剤化前組成物が形成される。こうした製剤化前組成物が均一と称される場合、典型的には、等しく有効な単位剤形（錠剤、丸剤、及びカプセルなど）への組成物の細分割が容易になり得るように組成物全体にわたって活性成分が均等に分散している。次に、この製剤化前固体は、上記の型の単位剤形（例えば、本開示の活性成分を０．１～約５００ｍｇ含むもの）へと細分割される。

【0218】

本開示の錠剤または丸剤は、コートするか、またはその他の様式の処理を施すことで、作用延長という利点が得られる剤形となり得る。例えば、錠剤または丸剤は、内部用量成分及び外部用量成分を含み得、外部用量成分は、内部用量成分を包む外被膜の形態をとる。これら２つの成分は、胃における崩壊に抵抗するように働くと共に、内部成分がそのままの状態で十二指腸に届くことを可能にするか、または内部成分の放出遅延を可能にする腸溶層によって分離され得る。そのような腸溶層または腸溶コーティングには、さまざまな材料を使用することができ、そのような材料には、いくつかのポリマー酸、ならびにセラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロースなどの材料とポリマー酸との混合物が含まれる。

【0219】

本明細書に記載の化合物または組成物が経口投与または注射投与のために組み込まれ得る液体形態には、水性溶液、適切に香味付けされたシロップ、水性懸濁液または油性懸濁液、及び食用油（綿実油、ゴマ油、ヤシ油、またはピーナッツ油など）で香味付けされた乳濁液、ならびにエリキシル剤及び同様の医薬媒体が含まれる。

【0220】

吸入または吹送のための組成物には、医薬的に許容可能な水性溶媒もしくは有機溶媒またはそれらの混合物における溶液及び懸濁液、ならびに粉末が含まれる。液体組成物または固体組成物は、前述の適切な医薬的に許容可能な医薬品添加物を含み得る。いくつかの実施形態では、組成物は、局所作用または全身作用を得るために経口経路または経鼻呼吸器経路によって投与される。組成物は、不活性ガスを使用することによって噴霧され得る。噴霧装置から噴霧溶液が直接的に呼吸吸入され得るか、またはフェイスマスクテントもしくは間欠陽圧呼吸器に噴霧装置が取り付けられ得る。溶液組成物、懸濁液組成物、または粉末組成物は、適切な様式で製剤を送達する装置から経口的または経鼻的に投与され得る。

【0221】

局所製剤は、１つ以上の従来の担体を含み得る。いくつかの実施形態では、軟膏は、水ならびに１つ以上の疎水性担体（例えば、流動パラフィン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、プロピレングリコール、白色のワセリン、及び同様のものから選択される）を含み得る。クリームの担体組成物は、水と、グリセロール及び１つ以上の他の成分（例えば、モノステアリン酸グリセリン、ＰＥＧ－モノステアリン酸グリセリン、及びセチルステアリルアルコール）とを組み合わせたものに基づき得る。ゲルは、イソプロピルアルコール及び水と、他の成分（例えば、グリセロール、ヒドロキシエチルセルロース、及び同様のものなど）とを適切に組み合わせたものを使用して製剤化され得る。いくつかの実施形態では、局所製剤は、本発明の化合物を少なくとも約０．１ｗｔ％、少なくとも約０．２５ｗｔ％、少なくとも約０．５ｗｔ％、少なくとも約１ｗｔ％、少なくとも約２ｗｔ％、または少なくとも約５ｗｔ％含む。局所製剤は、（例えば、選択される徴候（例えば、乾癬または他の皮膚状態）の治療のための説明を任意選択で付属させた１００ｇの）チューブ内に適切に包装され得る。

【0222】

患者に投与される化合物または組成物の量は、投与されるもの、投与の目的（予防または治療など）、患者の状態、投与の様式、及び同様のものによって変わることになる。治療用途では、既に疾患を患っている患者に対して、そうした疾患及びその合併症の症状を治癒させるか、または少なくとも部分的に抑止する上で十分な量で組成物が投与され得る。有効用量は、治療される病状、ならびに要因（疾患の重症度、患者の年齢、体重、及び全身状態、ならびに同様のものなど）に応じた担当医師の判断に依存することになる。

【0223】

患者に投与される組成物は、上記の医薬組成物の形態をとり得る。こうした組成物は、従来の滅菌手法によって滅菌され得るか、またはろ過滅菌され得る。水性溶液は、そのままの使用向けに包装するか、または凍結乾燥することができ、凍結乾燥調製物は、投与前に滅菌水性担体と混合される。化合物調製物のｐＨは、典型的には、３～１１であり、より好ましくは５～９であり、最も好ましくは７～８とされる。前述の医薬品添加物、担体、または安定剤の使用によっては、結果的に医薬塩が形成されることになることが理解されよう。

【0224】

本開示の化合物の治療用量は、例えば、治療が行われる特定の用途、化合物の投与様式、患者の健康及び状態、ならびに処方する医師の判断に応じて変わり得る。医薬組成物における化合物の割合または濃度は、用量、化学的特徴（例えば、疎水性）、及び投与経路を含めて、いくつかの要因によって変わり得る。例えば、本開示の化合物は、非経口投与向けに、化合物を約０．１～約１０％ｗ／ｖ含む生理学的な緩衝水溶液において提供され得る。いくつかの典型的な用量範囲は、約１μｇ／体重ｋｇ／日～約１ｇ／体重ｋｇ／日である。いくつかの実施形態では、用量範囲は、約０．０１ｍｇ／体重ｋｇ／日～約１００ｍｇ／体重ｋｇ／日である。用量は、疾患または障害の型及び進行度、特定の患者の総体的な健康状態、選択される化合物の相対的な生物学的効力、医薬品添加物の製剤、ならびにその投与経路などの変数に依存する可能性がある。有効用量は、インビトロまたは動物モデルの試験系から得られる用量反応曲線から推定され得る。

【0225】

本明細書に記載の化合物は、任意の医薬品（抗ウイルス剤、ワクチン、抗体、免疫賦活剤、免疫抑制剤、抗炎症剤、及び同様のものなど）を含み得る１つ以上の追加の活性成分と組み合わせて製剤化されることもあり得る。

【0226】

標識化合物及びアッセイ方法
本発明の別の態様は、イメージング手法のみでなく、ヒトを含む組織試料中のＦＧＦＲ３タンパク質の局在特定及び定量化、ならびに標識化合物の結合阻害によるＦＧＦＲ３リガンドの同定、のためのアッセイ（インビトロのもの及びインビボのものの両方）にも有用であると想定される本開示の標識化合物（放射標識されたもの、蛍光標識されたものなど）に関する。ＡＤＭＥ（吸着、分布、代謝、及び排出）を区別する上では、本開示の化合物の原子の１つ以上を置換することも有用であり得る。したがって、本発明は、そのような標識化合物または置換化合物を含むＦＧＦＲ結合アッセイを含む。

【0227】

本開示は、本開示の同位体標識化合物をさらに含む。「同位体標識」化合物または「放射標識」化合物は、天然に典型的には見られる（すなわち、天然起源の）原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって１つ以上の原子が交換または置換されている本開示の化合物である。本開示の化合物に組み込まれ得る適切な放射性核種には、限定されないが、^２Ｈ（重水素のＤとも記載される）、^３Ｈ（三重水素のＴとも記載される）、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^１８Ｆ、^３５Ｓ、^３６Ｃｌ、^８２Ｂｒ、^７５Ｂｒ、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉ、及び^１３１Ｉが含まれる。例えば、本開示の化合物中の１つ以上の水素原子は、重水素原子によって交換され得る（例えば、式（Ｉ）のＣ_１－６アルキル基の１つ以上の水素原子は、重水素原子によって任意選択で置換され得る（－ＣＨ_３の代わりに－ＣＤ_３が存在するなど））。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）中のアルキル基は、完全に重水素化され得る。

【0228】

本明細書に示される化合物の１つ以上の構成原子は、そうした原子の同位体によって天然または非天然の存在比で交換または置換され得る。いくつかの実施形態では、化合物は、少なくとも１つの重水素原子を含む。いくつかの実施形態では、化合物は、２つ以上の重水素原子を含む。いくつかの実施形態では、化合物は、１～２つ、１～３つ、１～４つ、１～５つ、または１～６つの重水素原子を含む。いくつかの実施形態では、化合物中の水素原子のすべてが重水素原子によって交換または置換され得る。

【0229】

有機化合物に同位体を含めるための合成方法については、当該技術分野で知られている（Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｌａｂｅｌｉｎｇ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｂｙ Ａｌａｎ Ｆ．Ｔｈｏｍａｓ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，Ａｐｐｌｅｔｏｎ－Ｃｅｎｔｕｒｙ－Ｃｒｏｆｔｓ，１９７１、Ｔｈｅ Ｒｅｎａｉｓｓａｎｃｅ ｏｆ Ｈ／Ｄ Ｅｘｃｈａｎｇｅ ｂｙ Ｊｅｎｓ Ａｔｚｒｏｄｔ，Ｖｏｌｋｅｒ Ｄｅｒｄａｕ，Ｔｈｏｒｓｔｅｎ Ｆｅｙ ａｎｄ Ｊｏｃｈｅｎ Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００７，７７４４－７７６５、Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｉｓｏｔｏｐｉｃ Ｌａｂｅｌｌｉｎｇ ｂｙ Ｊａｍｅｓ Ｒ．Ｈａｎｓｏｎ，Ｒｏｙａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１１）。同位体標識化合物は、さまざまな試験（ＮＭＲ分光法、代謝実験、及び／またはアッセイなど）に使用され得る。

【0230】

重同位体（重水素など）での置換は、代謝安定性の向上（例えば、インビボ半減期の延長）または必要用量の減少に起因してある特定の治療上の利点をもたらし得るものであり、それ故に、状況によっては好ましくあり得る（例えば、Ａ．Ｋｅｒｅｋｅｓ ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１，５４，２０１－２１０、Ｒ．Ｘｕ ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｌａｂｅｌ Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．２０１５，５８，３０８－３１２を参照のこと）。具体的には、１つ以上の代謝部位を置換することで、治療上の利点の１つ以上を得ることができる。

【0231】

本開示の放射標識化合物に組み込まれる放射性核種は、その放射標識化合物の特定の用途に依存することになる。例えば、インビトロでのアデノシン受容体の標識及び競合アッセイについては、^３Ｈ、^１４Ｃ、^８２Ｂｒ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、または^３５Ｓを化合物に組み込むことが有用であり得る。放射線イメージング用途については、^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１２５Ｉ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１３１Ｉ、^７５Ｂｒ、^７６Ｂｒ、または^７７Ｂｒが有用であり得る。

【0232】

「放射標識化合物」または「標識化合物」は、少なくとも１つの放射性核種が組み込まれている化合物であることが理解されよう。いくつかの実施形態では、放射性核種は、^３Ｈ、^１４Ｃ、^１２５Ｉ、^３５Ｓ、及び^８２Ｂｒからなる群から選択される。

【0233】

本開示は、放射性同位体を本開示の化合物に組み込むための合成方法をさらに含み得る。放射性同位体を有機化合物に組み込むための合成方法は当該技術分野でよく知られており、当業者なら、開示の化合物に適用可能な方法を容易に認識するであろう。

【0234】

本発明の標識化合物は、化合物を同定及び／または評価するためのスクリーニングアッセイに使用され得る。例えば、新たに合成または同定された化合物（すなわち、試験化合物）を標識し、標識化を追跡してＦＧＦＲ３との接触時のその濃度変動を監視することによってＦＧＦＲ３タンパク質に結合するその能力について評価することができる。例えば、ＦＧＦＲ３タンパク質に結合することが知られている別の化合物（すなわち、標準化合物）の結合を低減する能力について試験化合物（標識されたもの）を評価することができる。したがって、ＦＧＦＲ３タンパク質への結合について試験化合物が標準化合物と競合する能力は、その結合親和性と直接的に相関する。逆に、いくつかの他のスクリーニングアッセイでは、標準化合物が標識され、試験化合物は標識されない。したがって、標識標準化合物の濃度を監視して標準化合物と試験化合物との間の競合を評価することで、試験化合物の相対的な結合親和性が確かめられる。

【0235】

キット
本発明は医薬キットも含み、こうした医薬キットは、例えば、ＦＧＦＲと関連する疾患または障害（がん及び本明細書で言及される他の疾患など）の治療または予防に有用であり、こうした医薬キットは、治療的に有効な量の本開示の化合物を含む医薬組成物を含む１つ以上の容器を含む。そのようなキットは、望まれる場合、さまざまな従来の医薬キット要素（例えば、１つ以上の医薬的に許容可能な担体が入った容器、追加の容器など）のうちの１つ以上をさらに含み得、こうしたことは、当業者には容易に明らかであろう。投与すべき成分の量、投与指針、及び／または成分の混合指針を示す、差し込み物またはラベルのいずれかとしての説明もキットに含められ得る。

【0236】

本発明は、具体例によってより詳細に説明されることになる。下記の実施例は例示目的で与えられるものであり、いかなる様式においても本発明の限定を意図するものではない。本質的に同じ結果が得られるように変更または改変し得るさまざまな非重要パラメーターを当業者なら認識するであろう。実施例の化合物は、以下に記載のようにＦＧＦＲ３の阻害剤であることが明らかになったものである。

【実施例】

【0237】

以下には、本発明の化合物のための実験手順が示される。調製した化合物のいくつかの分取ＬＣ－ＭＳ精製は、Ｗａｔｅｒｓ質量特異的分画システムで実施した。こうしたシステムを操作するための基本的な機器設定、プロトコール、及び制御ソフトウェアについては、文献中で詳述されている。例えば、“Ｔｗｏ－Ｐｕｍｐ Ａｔ Ｃｏｌｕｍｎ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ－ＭＳ”，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，４，２９５（２００２）、“Ｏｐｔｉｍｉｚｉｎｇ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ－ＭＳ Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｐａｒａｌｌｅｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ”，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｒ．Ｓｐａｒｋｓ，Ｊ．Ｄｏｕｇｈｔｙ，Ｇ．Ｅｖｅｒｌｏｆ，Ｔ．Ｈａｑｕｅ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，５，６７０（２００３）、及び“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ－ＭＳ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ”，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｂ．Ｇｌａｓｓ，Ｒ．Ｓｐａｒｋｓ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，６，８７４－８８３（２００４）を参照のこと。分離した化合物は、典型的には、下記の条件の下で、純度分析のための分析液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）に供した：装置；Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ，ＬＣ／ＭＳＤ，カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ_１８ ５μｍ，２．１×５０ｍｍ、緩衝液：移動相Ａ：ＴＦＡを０．０２５％含む水及び移動相Ｂ：アセトニトリル；３分でＢ含量を２％→８０％とするグラジエント（流速２．０ｍＬ／分）。

【0238】

調製した化合物のいくつかは、実施例に示されるように、ＭＳ検出器を併用する逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ－ＨＰＬＣ）、またはフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって分取スケールでも分離した。典型的な分取逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ－ＨＰＬＣ）カラム条件は以下の通りである。

【0239】

ｐＨ＝２での精製：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ_１８ ５μｍ，１９×１００ｍｍカラム、溶出移動相Ａ：ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）を０．１％含む水及び溶出移動相Ｂ：アセトニトリル；流速は３０ｍＬ／分とし、文献［“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣＭＳ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ”，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｂ．Ｇｌａｓｓ，Ｒ．Ｓｐａｒｋｓ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．，６，８７４－８８３（２００４）を参照のこと］中に記載の化合物特異的方法最適化プロトコールを使用して化合物ごとに分離グラジエントを最適化した。典型的には、３０×１００ｍｍカラムを用いて流速を６０ｍＬ／分とした。

【0240】

ｐＨ＝１０での精製：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ_１８ ５μｍ，１９×１００ｍｍカラム、溶出移動相Ａ：ＮＨ_４ＯＨを０．１５％含む水及び溶出移動相Ｂ：アセトニトリル；流速は３０ｍＬ／分とし、文献［“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣＭＳ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ”，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｂ．Ｇｌａｓｓ，Ｒ．Ｓｐａｒｋｓ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．，６，８７４－８８３（２００４）を参照のこと］中に記載の化合物特異的方法最適化プロトコールを使用して化合物ごとに分離グラジエントを最適化した。典型的には、３０×１００ｍｍカラムを用いて流速を６０ｍＬ／分とした。

【0241】

中間体１．（９－ブロモ－２－（２，６－ジクロロフェニル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－３－イル）メタノール

【化25】

ステップ１．３－ブロモ－５－クロロ－１，６－ナフチリジン

【化26】

塩化ホスホリル（４１．４ｍＬ、４４４ｍｍｏｌ）及び３－ブロモ－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン（５．０ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）の混合物を含むフラスコを１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で処理し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、ろ過してから、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物を、追加精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳによるＣ_８Ｈ_５ＢｒＣｌＮ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋の計算値： ｍ／ｚ ＝ ２４２．９／２４４．９；実測値： ２４３．０／２４４．９。

【0242】

ステップ２．３－ブロモ－１，６－ナフチリジン－５－アミン

【化27】

３－ブロモ－５－クロロ－１，６－ナフチリジン（２．６８ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（９ｍＬ）、及び水酸化アンモニウム溶液（９ｍＬ）の混合物を含む密封マイクロ波用容器を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔａｔｏｒ＋マイクロ波シンセサイザーを使用して１５０℃で３時間照射処理した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物を追加精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳによるＣ_８Ｈ_７ＢｒＮ_３ （Ｍ＋Ｈ）^＋の計算値： ｍ／ｚ ＝ ２２４．０／２２６．０；実測値： ２２４．２／２２６．２。

【0243】

ステップ３．９－ブロモ－２－（２，６－ジクロロフェニル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン

【化28】

３－ブロモ－１，６－ナフチリジン－５－アミン（１．３２ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（７４２ｍｇ、８．８４ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－１－（２，６－ジクロロフェニル）エタン－１－オン（１．８９ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ－ブタノール（８ｍＬ）の混合物を含むマイクロ波用容器を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔａｔｏｒ＋マイクロ波シンセサイザーを使用して１５０℃で９時間照射処理した。室温に冷却後、固体をろ過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した後、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａによって精製することで、所望の生成物をオレンジ色の固体として得た。ＬＣＭＳによるＣ_１６Ｈ_９ＢｒＣｌ_２Ｎ_３ （Ｍ＋Ｈ）^＋の計算値： ｍ／ｚ ＝ ３９１．９／３９３．９／３９５．９；実測値３９２．１／３９４．１／３９６．１。

【0244】

ステップ４．９－ブロモ－２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－ヨードイミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン

【化29】

９－ブロモ－２－（２，６－ジクロロフェニル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン（２００ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）、ＮＩＳ（１１４ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（２ｍＬ）を含むバイアルを６０℃で４時間撹拌した。その後、溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮してから、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａによって精製することで、所望の生成物を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳによるＣ_１６Ｈ_８ＢｒＣｌ_２ＩＮ_３ （Ｍ＋Ｈ）^＋の計算値： ｍ／ｚ ＝ ５１７．８／５１９．８；実測値５１７．９／５１９．７。

【0245】

ステップ５．９－ブロモ－２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－ビニルイミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン

【化30】

９－ブロモ－２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－ヨードイミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン（１５０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（１２３ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３３ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、及び４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（４９μＬ、０．２８９ｍｍｏｌ）の混合物を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（２００μＬ）に懸濁した。反応混合物に窒素を３０秒間パージし、反応混合物を７０℃に２時間加熱した。室温に冷却した時点で溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、セライトに通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａによって精製することで、所望の生成物を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳによるＣ_１８Ｈ_１１ＢｒＣｌ_２Ｎ_３ （Ｍ＋Ｈ）^＋の計算値： ｍ／ｚ ＝ ４１８．０／４１９．９；実測値４１８．１／４２０．１。

【0246】

ステップ６．（９－ブロモ－２－（２，６－ジクロロフェニル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－３－イル）メタノール
９－ブロモ－２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－ビニルイミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン（８０ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）、水（１ｍＬ）、及び四酸化オスミウム（Ｈ_２Ｏ中４ｗｔ．％、７５μＬ、９．５４ μｍｏｌ）をバイアルに添加し、その後に過ヨウ素酸ナトリウム（２０４ ｍｇ、０．９５４ ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、完了時点で反応物を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層を減圧下で濃縮し、残留物をイソプロパノール（４ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、撹拌して反応物が徐々に室温に温まるようにしながらＮａＢＨ_４（７．２２ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を添加することによってクエンチした。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物を２０：１ ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨに抽出した。得られた有機層を統合し、減圧下で濃縮した。得られた生成物を追加精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳによるＣ_１７Ｈ_１１ＢｒＣｌ_２Ｎ_３Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋の計算値： ｍ／ｚ ＝ ４２１．９／４２３．９；実測値４２１．９／４２４．０。

【0247】

実施例１．（２－（２，６－ジクロロフェニル）－９－（１－（ピリミジン－４－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－３－イル）メタノール

【化31】

ステップ１．（２－（２，６－ジクロロフェニル）－９－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－３－イル）メタノール

【化32】

（９－ブロモ－２－（２，６－ジクロロフェニル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－３－イル）メタノール（中間体１、１．５ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール（１．２６ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（２．２６ｇ、１０．６４ｍｍｏｌ）、及び（１、１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２９０ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）を含むフラスコの排気及び窒素再充填を３回実施した後、このフラスコに１，４－ジオキサン（２８ｍＬ）及び水（７ｍＬ）を添加した。バイアルを密封し、８０℃に３０分間加熱した。室温に冷却後、混合物をセライトに通してろ過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した後、ろ液を減圧下で濃縮した。その後、得られた粗生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）及びＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）の撹拌溶液に添加した。得られた沈殿物をろ過し、収集した後、減圧下で乾燥させた。ＬＣＭＳによるＣ_２０Ｈ_１４Ｃｌ_２Ｎ_５Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋の計算値： ｍ／ｚ ＝ ４１０．１／４１２．１；実測値４１０．０／４１２．１。

【0248】

ステップ２．（２－（２，６－ジクロロフェニル）－９－（１－（ピリミジン－４－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－３－イル）メタノール
（２－（２，６－ジクロロフェニル）－９－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－３－イル）メタノール（１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２４ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５００μＬ）中溶液としての混合物を含むバイアルに４－（ブロモメチル）ピリミジン臭化水素酸塩（９ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、５０℃に２時間加熱した。室温に冷却後、混合物をＣＨ_３ＣＮで希釈し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、アセトニトリル／ＴＦＡ０．１％含有水でのグラジエント溶出、流速６０ｍＬ／分）によって精製することで、表題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳによるＣ_２５Ｈ_１８Ｃｌ_２Ｎ_７Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋の計算値： ｍ／ｚ ＝ ５０２．１／５０４．１；実測値５０２．１／５０４．１。^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ － ７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６８ （ｓ， ２Ｈ）。

【0249】

実施例２．５－（（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ニコチノニトリル

【化33】

この化合物は、ステップ２において４－（ブロモメチル）ピリミジン臭化水素酸塩の代わりに５－（ブロモメチル）ニコチノニトリルを用いて、実施例１に記載の手順に従って調製し、これによって表題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳによるＣ_２７Ｈ_１８Ｃｌ_２Ｎ_７Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋の計算値： ｍ／ｚ ＝ ５２６．１／５２８．１；実測値： ５２６．０／５２８．０。

【0250】

実施例３．５－（（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ピコリノニトリル

【化34】

この化合物は、ステップ２において４－（ブロモメチル）ピリミジン臭化水素酸塩の代わりに５－（ブロモメチル）ピコリノニトリルを用いて、実施例１に記載の手順に従って調製し、これによって表題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳによるＣ_２７Ｈ_１８Ｃｌ_２Ｎ_７Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋の計算値： ｍ／ｚ ＝ ５２６．１／５２８．１；実測値： ５２６．２／５２８．２。

【0251】

実施例４．４－（（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ピコリノニトリル

【化35】

この化合物は、ステップ２において４－（ブロモメチル）ピリミジン臭化水素酸塩の代わりに４－（ブロモメチル）ピコリノニトリルを用いて、実施例１に記載の手順に従って調製し、これによって表題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳによるＣ_２７Ｈ_１８Ｃｌ_２Ｎ_７Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋の計算値： ｍ／ｚ ＝ ５２６．１／５２８．１；実測値： ５２６．１／５２８．１。^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７７ － ８．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ － ７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ － ７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８ － ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６８ （ｓ， ２Ｈ）。

【0252】

実施例５．（２－（２，６－ジクロロフェニル）－９－（１－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－３－イル）メタノール

【化36】

この化合物は、ステップ２において４－（ブロモメチル）ピリミジン臭化水素酸塩の代わりに４－（ブロモメチル）－２－（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて、実施例１に記載の手順に従って調製し、これによって表題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳによるＣ_２７Ｈ_１８Ｃｌ_２Ｆ_３Ｎ_６Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋の計算値： ｍ／ｚ ＝ ５６９．１／５７１．１；実測値： ５６９．０／５７１．０。

【0253】

実施例６．（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）フェニル）（モルホリノ）メタノン

【化37】

（９－ブロモ－２－（２，６－ジクロロフェニル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－３－イル）メタノール（中間体１、１５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、（４－（モルホリン－４－カルボニル）フェニル）ボロン酸（１７ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（２３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、及び（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４ｍｇ、５．３μｍｏｌ）を含むバイアルの排気及び窒素再充填を３回実施した後、このバイアルに１，４－ジオキサン（１ｍＬ）及び水（２５０μＬ）を添加した。バイアルを密封し、８０℃に３０分間加熱した。室温に冷却後、混合物をＣＨ_３ＣＮで希釈し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、アセトニトリル／ＴＦＡ０．１％含有水でのグラジエント溶出、流速６０ｍＬ／分）によって精製することで、表題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳによるＣ_２８Ｈ_２３Ｃｌ_２Ｎ_４Ｏ_３ （Ｍ＋Ｈ）^＋の計算値： ｍ／ｚ ＝ ５３３．１／５３５．１；実測値５３３．１／５３５．１。

【0254】

実施例７．（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）フェニル）メタノン

【化38】

ステップ１．４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）安息香酸

【化39】

（９－ブロモ－２－（２，６－ジクロロフェニル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－３－イル）メタノール（中間体１、１００ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（７９ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（１５１ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）、及び（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２９ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を含むバイアルの排気及び窒素再充填を３回実施した後、このバイアルに１，４－ジオキサン（１ｍＬ）及び水（２５０μＬ）を添加した。バイアルを密封し、８０℃に３０分間加熱した。室温に冷却後、混合物をセライトに通してろ過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した後、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａによって精製することで、所望の生成物を白色の固体として得た。その後、精製生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）の撹拌溶液に添加した。得られた沈殿物をろ過し、収集した後、減圧下で乾燥させた。ＬＣＭＳによるＣ_２４Ｈ_１６Ｃｌ_２Ｎ_３Ｏ_３ （Ｍ＋Ｈ）^＋の計算値： ｍ／ｚ ＝ ４６４．１／４６６．１；実測値４６４．０／４６６．０。

【0255】

ステップ２．（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）フェニル）メタノン
４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）安息香酸（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（４．４ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５００μＬ）、及びＤＩＰＥＡ（１１μＬ、０．０６１ｍｍｏｌ）を含むバイアルにＨＡＴＵ（１２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、完了時点で水を添加し、得られた固体をろ過によって収集し、水で洗浄した。その後、固体をＴＦＡで溶解し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、アセトニトリル／ＴＦＡ０．１％含有水でのグラジエント溶出、流速６０ｍＬ／分）によって精製することで、表題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳによるＣ_２９Ｈ_２３Ｃｌ_２Ｎ_４Ｏ_３ （Ｍ＋Ｈ）^＋の計算値： ｍ／ｚ ＝ ５４５．１／５４７．１；実測値５４５．１／５４７．３。

【0256】

実施例８．１－（４－（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－ヒドロキシエタン－１－オン

【化40】

ステップ１．（２－（２，６－ジクロロフェニル）－９－（４－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－３－イル）メタノール

【化41】

（９－ブロモ－２－（２，６－ジクロロフェニル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－３－イル）メタノール（中間体１、１００ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１０５ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（１５１ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）、及び（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１９ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を含むバイアルの排気及び窒素再充填を３回実施した後、このバイアルに１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（５００μＬ）を添加した。バイアルを密封し、８０℃に３０分間加熱した。室温に冷却後、混合物をセライトに通してろ過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した後、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａによって精製することで、所望の生成物を黄色の固体として得た。その後、精製生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）の撹拌溶液に添加した。得られた沈殿物をろ過し、収集した後、減圧下で乾燥させた。ＬＣＭＳによるＣ_２８Ｈ_２６Ｃｌ_２Ｎ_５Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋の計算値： ｍ／ｚ ＝ ５１８．２／５２０．１；実測値５１８．２／５２０．２。

【0257】

ステップ２．１－（４－（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－ヒドロキシエタン－１－オン
（２－（２，６－ジクロロフェニル）－９－（４－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－３－イル）メタノール（１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、２－ヒドロキシ酢酸（２ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５００μＬ）、及びＤＩＰＥＡ（７μＬ、０．０３９ｍｍｏｌ）を含むバイアルにＨＡＴＵ（１１ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、完了時点で水を添加し、得られた固体をろ過によって収集し、水で洗浄した。その後、固体をＴＦＡで溶解し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、アセトニトリル／ＴＦＡ０．１％含有水でのグラジエント溶出、流速６０ｍＬ／分）によって精製することで、表題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳによるＣ_３０Ｈ_２８Ｃｌ_２Ｎ_５Ｏ_３ （Ｍ＋Ｈ）^＋の計算値： ｍ／ｚ ＝ ５７６．２／５７８．２；実測値５７６．２／５７８．２。

【0258】

実施例９．１－（４－（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン

【化42】

この化合物は、ステップ２において２－ヒドロキシ酢酸の代わりに酢酸を用いて、実施例８に記載の手順に従って調製し、これによって表題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳによるＣ_３０Ｈ_２８Ｃｌ_２Ｎ_５Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋の計算値： ｍ／ｚ ＝ ５６０．２／５６２．２；実測値： ５６０．３／５６２．３。

【0259】

実施例１０．１－（４－（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）－２－ヒドロキシエタン－１－オン

【化43】

この化合物は、ステップ１においてｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートを用いて、実施例８に記載の手順に従って調製し、これによって表題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳによるＣ_２９Ｈ_２６Ｃｌ_２Ｎ_５Ｏ_３ （Ｍ＋Ｈ）^＋の計算値： ｍ／ｚ ＝ ５６２．１／５６４．１；実測値： ５６２．２／５６４．１。

【0260】

実施例１１．（２－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－９－（１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－３－イル）メタノール

【化44】

ステップ１．（２－（２，６－ジクロロフェニル）－９－（１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－３－イル）メタノール

【化45】

（９－ブロモ－２－（２，６－ジクロロフェニル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－３－イル）メタノール（中間体１、５０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン（１０５ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（７５ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）、及び（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を含むバイアルの排気及び窒素再充填を３回実施した後、このバイアルに１，４－ジオキサン（１ｍＬ）及び水（２５０μＬ）を添加した。バイアルを密封し、８０℃に３０分間加熱した。室温に冷却後、混合物をセライトに通してろ過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した後、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａによって精製することで、所望の生成物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳによるＣ_２６Ｈ_２５Ｃｌ_２Ｎ_６Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋の計算値： ｍ／ｚ ＝ ５０７．１／５０９．１；実測値５０７．１／５０９．１。

【0261】

ステップ２．（２－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－９－（１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－３－イル）メタノール
（２－（２，６－ジクロロフェニル）－９－（１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－３－イル）メタノール（８４ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、９，９－ジメチル－４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（２９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（４６ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）の混合物を含むマイクロ波バイアルの排気及び窒素再充填を３回実施した後、このバイアルに１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）及びトリメチルボロキシン（２６μＬ、０．１８２ｍｍｏｌ）を添加した。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔａｔｏｒ＋マイクロ波シンセサイザーを使用してバイアルを１３０℃で２時間照射処理した。室温に冷却後、混合物をセライトに通してろ過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した後、ろ液を減圧下で濃縮した。その後、残留物をＣＨ_３ＣＮで溶解し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、アセトニトリル／ＴＦＡ０．１％含有水でのグラジエント溶出、流速６０ｍＬ／分）によって精製することで、表題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳによるＣ_２７Ｈ_２８ＣｌＮ_６Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋の計算値： ｍ／ｚ ＝ ４８７．２；実測値４８７．２。

【0262】

実施例１２．５－（（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピコリンアミド

【化46】

ステップ１．５－（（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ピコリン酸

【化47】

（２－（２，６－ジクロロフェニル）－９－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－３－イル）メタノール（１００ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１５９ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液としての混合物を含むバイアルにメチル５－（ブロモメチル）ピコリネート（８４ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、完了時点で水を添加し、得られた固体をろ過によって収集した。粗固体をＴＨＦ（２ｍＬ）及び２ＭのＬｉＯＨ水溶液（５００μＬ、１．０ｍｍｏｌ）に溶解し、室温で１時間撹拌し、その後に１ＭのＨＣｌ水溶液を添加することによってｐＨを約７に調整した。得られた固体をろ過によって収集し、水で洗浄した後、減圧下で乾燥させた。得られた粗生成物を追加精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳによるＣ_２７Ｈ_１９Ｃｌ_２Ｎ_６Ｏ_３ （Ｍ＋Ｈ）^＋の計算値： ｍ／ｚ ＝ ５４５．１／５４７．１；実測値： ５４５．１／５４７．１。

【0263】

ステップ２．５－（（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピコリンアミド
５－（（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ピコリン酸（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（ＥｔＯＨ中２Ｍ、１４μＬ、０．０２８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）、及びＤＩＰＥＡ（６μＬ、０．０３７ｍｍｏｌ）を含むバイアルにＨＡＴＵ（１０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、完了時点で水を添加し、得られた固体をろ過によって収集し、水で洗浄した。その後、固体をＴＦＡで溶解し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、アセトニトリル／ＴＦＡ０．１％含有水でのグラジエント溶出、流速６０ｍＬ／分）によって精製することで、表題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳによるＣ_２９Ｈ_２４Ｃｌ_２Ｎ_７Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋の計算値： ｍ／ｚ ＝ ５７２．１／５７４．１；実測値５７２．２／５７４．２。

【0264】

実施例１３．（３－（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－メチルイミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－イル）（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタノン

【化48】

ステップ１．２－（２，６－ジクロロフェニル）－９－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン

【化49】

９－ブロモ－２－（２，６－ジクロロフェニル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン（中間体１、ステップ３、１．０ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール（８６６ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）－ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２０８ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）、及びリン酸三カリウム（１．６２ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）の混合物を含むバイアルの排気及び窒素再充填を３回実施した後、このバイアルに１，４－ジオキサン（１３．５ｍＬ）及び水（３．５ｍＬ）を添加した。バイアルを密封し、８０℃に３０分間加熱した。室温に冷却後、混合物をセライトに通してろ過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した後、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた粗残留物をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａによって精製することで、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳによるＣ_２５Ｈ_２６Ｃｌ_２Ｎ_５ＯＳｉ （Ｍ＋Ｈ）^＋の計算値： ｍ／ｚ ＝ ５１０．１／５１２．１；実測値５１０．１／５１２．１。

【0265】

ステップ２．３－ブロモ－２－（２，６－ジクロロフェニル）－９－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン

【化50】

２－（２，６－ジクロロフェニル）－９－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン（１．３０ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）中溶液として含むフラスコにＮＢＳ（５４２ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１０分間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａによって精製することで、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳによるＣ_２５Ｈ_２５ＢｒＣｌ_２Ｎ_５ＯＳｉ （Ｍ＋Ｈ）^＋の計算値： ｍ／ｚ ＝ ５８８．０／５９０．０／５９２．０；実測値： ５８８．２／５９０．２／５９２．２。

【0266】

ステップ３．２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－メチル－９－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン

【化51】

３－ブロモ－９－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン（１．９７ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９４ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（８０８ｍｇ、７．６２ｍｍｏｌ）の混合物を含むバイアルの排気及び窒素再充填を３回実施した後、このバイアルに１，４－ジオキサン（１３ｍＬ）、水（３．５ｍＬ）、及びトリメチルボロキシン（４２６μＬ、３．０５ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、１００℃に一晩加熱した。室温に冷却後、混合物をセライトに通してろ過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した後、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａによって精製することで、所望の生成物を得た。その後、精製物質をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）の撹拌溶液に添加した。得られた固体沈殿物をろ過し、収集した後、減圧下で一晩乾燥させた。ＬＣＭＳによるＣ_２０Ｈ_１４Ｃｌ_２Ｎ_５ （Ｍ＋Ｈ）^＋の計算値： ｍ／ｚ ＝ ３９４．１／３９６．１；実測値３９４．０／３９６．０。

【0267】

ステップ４．９－（１－（アゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－メチルイミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン

【化52】

２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－メチル－９－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン（２５０ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（メチルスルホニル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（３１９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６２０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の混合物を含むバイアルにアセトニトリル（６．３ｍＬ）を添加した。バイアルを密封し、８０℃に１６時間加熱した。室温に冷却後、混合物をセライトに通してろ過し、アセトニトリルで洗浄した後、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａによって精製することで、所望の生成物を黄褐色の固体として得た。その後、精製物質をＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１５ｍＬ）の撹拌溶液に添加した。得られた固体沈殿物をろ過し、収集した後、減圧下で一晩乾燥させた。ＬＣＭＳによるＣ_２３Ｈ_１９Ｃｌ_２Ｎ_６ （Ｍ＋Ｈ）^＋の計算値： ｍ／ｚ ＝ ４４９．１／４５１．１；実測値： ４４９．１／４５１．１。

【0268】

ステップ５．（３－（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－メチルイミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－イル）（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタノン
９－（１－（アゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－メチルイミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン（２３０ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液として含むバイアルに対して、１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（９８ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３５８μＬ、２．０５ｍｍｏｌ）、及びＢＯＰ（３４０ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。その後、水を添加し、得られた固体をろ過によって収集し、水で洗浄した。その後、固体をＴＦＡで溶解し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、アセトニトリル／ＴＦＡ０．１％含有水でのグラジエント溶出、流速６０ｍＬ／分）によって精製することで、表題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳによるＣ_２７Ｈ_２２Ｃｌ_２Ｎ_９Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋の計算値： ｍ／ｚ ＝ ５５８．１／５６０．１；実測値５５８．１／５６０．１。^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ － ７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４２ （ｔｔ， Ｊ ＝ ８．０， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ７．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ８．１， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）。

【0269】

実施例１４．（３－（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－メチルイミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－イル）（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メタノン

【化53】

この化合物は、ステップ５において１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の代わりに２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－カルボン酸を用いて、実施例１３に記載の手順に従って調製し、これによって表題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳによるＣ_２６Ｈ_２１Ｃｌ_２Ｎ_１０Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋の計算値： ｍ／ｚ ＝ ５５９．１／５６１．１；実測値： ５５９．２／５６１．２。^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４３ （ｔｔ， Ｊ ＝ ８．０， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ － ５．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．８６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ５．１， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ８．１， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ － ４．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）。

【0270】

実施例１５．（２－（２，６－ジクロロフェニル）－９－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－３－イル）メタノール

【化54】

（９－ブロモ－２－（２，６－ジクロロフェニル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－３－イル）メタノール（中間体１、１５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ボロン酸（５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（２３ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、及び（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．６ｍｇ、３．５５μｍｏｌ）を含むバイアルの排気及び窒素再充填を３回実施した後、このバイアルに１，４－ジオキサン（１ｍＬ）及び水（１００μＬ）を添加した。バイアルを密封し、８０℃に３０分間加熱した。完了時点で反応混合物をＳｉｌｉａＰｒｅｐ ＳＰＥチオールカートリッジ（ＳＰＥ－Ｒ５１０３０Ｂ－０６Ｐ）に通し、アセトニトリル／メタノールで希釈し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、アセトニトリル／ＴＦＡ０．１％含有水でのグラジエント溶出、流速６０ｍＬ／分）によって精製することで、表題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳによるＣ_２２Ｈ_１８Ｃｌ_２Ｎ_５Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋の計算値： ｍ／ｚ ＝ ４３８．１／４４０．１；実測値４３８．１／４４０．１。

【0271】

実施例１６．２－（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパンニトリル

【化55】

この化合物は、（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ボロン酸の代わりに２－メチル－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパンニトリルを用いて、実施例１５に記載の手順に従って調製し、これによって表題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳによるＣ_２４Ｈ_１９Ｃｌ_２Ｎ_６Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋の計算値： ｍ／ｚ ＝ ４７７．１／４７９．１；実測値： ４７７．１／４７９．１。

【0272】

実施例１７．２－（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパンニトリル

【化56】

この化合物は、（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ボロン酸の代わりに２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパンニトリルを用いて、実施例１５に記載の手順に従って調製した。ＬＣＭＳによるＣ_２３Ｈ_１７Ｃｌ_２Ｎ_６Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋の計算値： ｍ／ｚ ＝ ４６３．１／４６５．１；実測値： ４６３．２／４６５．２。このラセミ体をキラルＳＦＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ ５ｕｍ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２１．１×２５０ｍｍカラム、ＣＯ_２中３５％ＭｅＯＨのアイソクラティック溶液での溶出、流速６５ｍＬ／分、ｔ_{Ｒ、ピーク１}＝２．８分，ｔ_{Ｒ、ピーク２}＝３．９分）に供すことによって純粋なエナンチオマーに分離した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、各エナンチオマーを分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、アセトニトリル／ＴＦＡ０．１％含有水でのグラジエント溶出、流速６０ｍＬ／分）によって精製することで、表題化合物の各エナンチオマーをＴＦＡ塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ － ７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）， １．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。

【0273】

実施例１８．１－（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－オール

【化57】

この化合物は、（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ボロン酸の代わりに１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－オールを用いて、実施例１５に記載の手順に従って調製した。ＬＣＭＳによるＣ_２３Ｈ_２０Ｃｌ_２Ｎ_５Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋の計算値： ｍ／ｚ ＝ ４６８．１／４７０．１；実測値： ４６８．１／４７０．１。このラセミ体をキラルＳＦＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ ５ｕｍ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２１．１×２５０ｍｍカラム、ＣＯ_２中３５％ＭｅＯＨのアイソクラティック溶液での溶出、流速６０ｍＬ／分 ｔ_{Ｒ，ピーク１}＝６．６分，ｔ_{Ｒ，ピーク２}＝７．６分）に供すことによって純粋なエナンチオマーに分離した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、各エナンチオマーを分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、アセトニトリル／ＴＦＡ０．１％含有水でのグラジエント溶出、流速６０ｍＬ／分）によって精製することで、表題化合物の各エナンチオマーをＴＦＡ塩として得た。

【0274】

実施例１９．２－（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド

【化58】

ステップ１．２－（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）酢酸

【化59】

（９－ブロモ－２－（２，６－ジクロロフェニル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－３－イル）メタノール（中間体１、１５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、メチル２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセテート（１０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（２３ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、及び（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．６ｍｇ、３．５５μｍｏｌ）を含むバイアルの排気及び窒素再充填を３回実施した後、このバイアルに１，４－ジオキサン（１ｍＬ）及び水（１００μＬ）を添加した。バイアルを密封し、８０℃に３０分間加熱した。完了時点で反応混合物をＳｉｌｉａＰｒｅｐ ＳＰＥチオールカートリッジ（ＳＰＥ－Ｒ５１０３０Ｂ－０６Ｐ）に通した。通過液に対して、水酸化リチウム（１５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を含む１ｍＬの水を添加し、反応混合物を２０分間撹拌した。完了時点ですべての揮発性物質を除去し、粗残留物を次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳによるＣ_２２Ｈ_１６Ｃｌ_２Ｎ_５Ｏ_３ （Ｍ＋Ｈ）^＋の計算値： ｍ／ｚ ＝ ４６８．１／４７０．１；実測値４６８．１／４７０．０。

【0275】

ステップ２．２－（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
２－（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）酢酸（１５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を含むバイアルに対して、ジメチルアミン塩酸塩（３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１１μＬ、０．０６４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１分間撹拌してからＨＡＴＵ（１８ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌した。完了時点で反応混合物をアセトニトリル／メタノールで希釈し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、アセトニトリル／ＴＦＡ０．１％含有水でのグラジエント溶出、流速６０ｍＬ／分）によって精製することで、表題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳによるＣ_２４Ｈ_２１Ｃｌ_２Ｎ_６Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋の計算値： ｍ／ｚ ＝ ４９５．１／４９７．１；実測値４９５．１／４９７．０。

【0276】

実施例２０．１－（４－（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン

【化60】

ステップ１．（２－（２，６－ジクロロフェニル）－９－（１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－３－イル）メタノール

【化61】

（９－ブロモ－２－（２，６－ジクロロフェニル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－３－イル）メタノール（中間体１、５０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４５ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（７５ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）、及び（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を含むバイアルの排気及び窒素再充填を３回実施した後、このバイアルに１，４－ジオキサン（１ｍＬ）及び水（１００μＬ）を添加した。バイアルを密封し、８０℃に３０分間加熱した。完了時点で反応物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、セライトに通した。ろ液を減圧下で濃縮し、１ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２及び０．５ｍＬのＴＦＡで溶解した。反応完了時点で揮発性物質を除去し、残留物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液に注ぎ入れた。得られた沈殿物をろ過し、減圧下で乾燥させ、次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳによるＣ_２５Ｈ_２３Ｃｌ_２Ｎ_６Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋の計算値： ｍ／ｚ ＝ ４９３．１／４９５．１；実測値４９３．１／４９５．０。

【0277】

ステップ２．１－（４－（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン
（２－（２，６－ジクロロフェニル）－９－（１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－３－イル）メタノール（１０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を含むバイアルに対して、酢酸（１．２μＬ、０．０２０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）、及びＤＩＰＥＡ（７μＬ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１分間撹拌してからＨＡＴＵ（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌した。完了時点で反応混合物をアセトニトリル／メタノールで希釈し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、アセトニトリル／ＴＦＡ０．１％含有水でのグラジエント溶出、流速６０ｍＬ／分）によって精製することで、表題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳによるＣ_２７Ｈ_２５Ｃｌ_２Ｎ_６Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋の計算値： ｍ／ｚ ＝ ５３５．１／５３７．１；実測値５３５．１／５３７．１。

【0278】

実施例２１．１－（４－（４－（２－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシエタン－１－オン

【化62】

ステップ１．１－（４－（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシエタン－１－オン

【化63】

この化合物は、ステップ２において酢酸の代わりに２－メトキシ酢酸を用いて、実施例２０に記載の手順に従って調製した。ＬＣＭＳによるＣ_２８Ｈ_２７Ｃｌ_２Ｎ_６Ｏ_３ （Ｍ＋Ｈ）^＋の計算値： ｍ／ｚ ＝ ５６５．２／５６７．２；実測値： ５６５．２／５６７．２。

【0279】

ステップ２．１－（４－（４－（２－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシエタン－１－オン
１－（４－（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシエタン－１－オン（２５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２ｍｇ、２．２μｍｏｌ）、９，９－ジメチル－４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（４ｍｇ、６．６３μｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１２ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の混合物を含むマイクロ波用バイアルの排気及び窒素再充填を３回実施した後、このマイクロ波用バイアルに１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及びトリメチルボロキシン（７μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔａｔｏｒ＋マイクロ波シンセサイザーを使用してバイアルを１３０℃で２時間照射処理した。室温に冷却後、混合物をセライトに通してろ過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した後、ろ液を減圧下で濃縮した。その後、残留物をＣＨ_３ＣＮで溶解し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、アセトニトリル／ＴＦＡ０．１％含有水でのグラジエント溶出、流速６０ｍＬ／分）によって精製することで、表題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳによるＣ_２９Ｈ_３０ＣｌＮ_６Ｏ_３ （Ｍ＋Ｈ）^＋の計算値： ｍ／ｚ ＝ ５４５．２；実測値５４５．３。

【0280】

実施例２２．１－（４－（２－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール

【化64】

この化合物は、ステップ１において１－メチル－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジンの代わりに２－メチル－１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－オールを用いて、実施例１１に記載の手順に従って調製し、これによって表題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳによるＣ_２５Ｈ_２５ＣｌＮ_５Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋の計算値： ｍ／ｚ ＝ ４６２．２；実測値：４６２．２。^１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ － ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ － ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， １．１２ （ｓ， ６Ｈ）。

【0281】

実施例２３．３－（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ブタンニトリル

【化65】

（２－（２，６－ジクロロフェニル）－９－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－３－イル）メタノール（実施例１、ステップ１、１５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５００μＬ）中溶液としての混合物を含むバイアルに３－ブロモブタンニトリル（６ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、８０℃に１６時間加熱した。室温に冷却後、混合物をＣＨ_３ＣＮで希釈し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、アセトニトリル／ＴＦＡ０．１％含有水でのグラジエント溶出、流速６０ｍＬ／分）によって精製した。ＬＣＭＳによるＣ_２４Ｈ_１９Ｃｌ_２Ｎ_６Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋の計算値： ｍ／ｚ ＝ ４７７．１／４７９．１；実測値４７７．２／４７９．２。このラセミ体をキラルＳＦＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ ５ｕｍ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２１．１×２５０ｍｍカラム、ＣＯ_２中３０％ＭｅＯＨのアイソクラティック溶液での溶出、流速６０ｍＬ／分 ｔ_{Ｒ，ピーク１}＝１０．４分、ｔ_{Ｒ，ピーク２}＝１１．７５分）に供すことによって純粋なエナンチオマーに分離した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、両方のエナンチオマーを分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、アセトニトリル／ＴＦＡ０．１％含有水でのグラジエント溶出、流速６０ｍＬ／分）によって精製することで、表題化合物の各エナンチオマーをＴＦＡ塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ （ｈ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１８ － ３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。

【0282】

実施例２４．（Ｒ）－２－（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－１－オール

【化66】

この化合物は、３－ブロモブタンニトリルの代わりに（Ｓ）－２－クロロプロパン－１－オールを用いて、実施例２３に記載の手順に従って調製し、これによって表題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳによるＣ_２３Ｈ_２０Ｃｌ_２Ｎ_５Ｏ_３ （Ｍ＋Ｈ）^＋の計算値： ｍ／ｚ ＝ ４６８．１／４７０．１；実測値： ４６８．１／４７０．１。

【0283】

実施例２５．（２－（２，６－ジクロロフェニル）－９－（１－（（４－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－３－イル）メタノール

【化67】

この化合物は、３－ブロモブタンニトリルの代わりに４－（ブロモメチル）－４－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピランを用いて、実施例２３に記載の手順に従って調製し、これによって表題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳによるＣ_２６Ｈ_２３Ｃｌ_２-ＦＮ_５Ｏ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋の計算値： ｍ／ｚ ＝ ５２６．１／５２８．１；実測値： ５２６．１／５２８．１。

【0284】

実施例２６．３－（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン１，１－ジオキシド

【化68】

この化合物は、３－ブロモブタンニトリルの代わりに４－ヨードテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン１，１－ジオキシドを用いて、実施例２３に記載の手順に従って調製した［注記：４－置換チオピランジオキシド生成物は認められなかった］。ＬＣＭＳによるＣ_２５Ｈ_２２Ｃｌ_２-Ｎ_５Ｏ_３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）^＋の計算値： ｍ／ｚ ＝ ５４２．１／５４４．１；実測値： ５４２．１／５４４．１。このラセミ体をキラルＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ ５ｕｍ セルロース－２１．２×２５０ｍｍカラム、ヘキサン中８５％ＥｔＯＨのアイソクラティック溶液での溶出、流速２０ｍＬ／分 ｔ_{Ｒ，ピーク１}＝１１．２分，ｔ_{Ｒ，ピーク２}＝１５．６分）に供すことによって純粋なエナンチオマーに分離した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、両方のエナンチオマーを分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、アセトニトリル／ＴＦＡ０．１％含有水でのグラジエント溶出、流速６０ｍＬ／分）によって精製することで、表題化合物の各エナンチオマーをＴＦＡ塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５ － ４．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６３ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １３．５， ３．８， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ２８．１， １４．１， ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ６．８， ３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１２ － ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， １０．８， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）。

【0285】

実施例２７．１－（３－（（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）－２－メトキシエタン－１－オン

【化69】

ステップ１．（９－（１－（アゼチジン－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（２，６－ジクロロフェニル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－３－イル）メタノール

【化70】

この化合物は、ステップ１においてｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレートを用いて、実施例２０に記載の手順に従って調製した。ＬＣＭＳによるＣ_２４Ｈ_２１Ｃｌ_２Ｎ_６Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋の計算値： ｍ／ｚ ＝ ４７９．１／４８１．１；実測値： ４７９．３／４８１．２。

【0286】

ステップ２．１－（３－（（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）－２－メトキシエタン－１－オン
（９－（１－（アゼチジン－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（２，６－ジクロロフェニル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－３－イル）メタノール（１０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を含むバイアルに対して、２－メトキシ酢酸（２μＬ、０．０２０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５００μｌ）、及びＤＩＰＥＡ（７μＬ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１分間撹拌してからＨＡＴＵ（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌した。完了時点で反応混合物をアセトニトリル／メタノールで希釈し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、アセトニトリル／ＴＦＡ０．１％含有水でのグラジエント溶出、流速６０ｍＬ／分）によって精製することで、表題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳによるＣ_２７Ｈ_２５Ｃｌ_２Ｎ_６Ｏ_３ （Ｍ＋Ｈ）^＋の計算値： ｍ／ｚ ＝ ５５１．１／５５３．１；実測値５５１．２／５５３．２。

【0287】

実施例２８．２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ジフルオロメチル）－９－（１－（２－（メチルスルホニル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン

【化71】

ステップ１．９－ブロモ－２－（２，６－ジクロロフェニル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－３－カルバルデヒド

【化72】

９－ブロモ－２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－ビニルイミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン（２４０ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４．５ｍＬ）、水（１．１ｍＬ）、及び四酸化オスミウム（Ｈ_２Ｏ中４ｗｔ．％、９１μＬ、１４μｍｏｌ）をバイアルに添加した後、過ヨウ素酸ナトリウム（６１２ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０℃で２時間撹拌し、完了時点で反応物を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層を減圧下で濃縮した。得られた残留物をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａによって精製することで、所望の生成物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳによるＣ_１７Ｈ_９ＢｒＣｌ_２Ｎ_３Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋の計算値： ｍ／ｚ ＝ ４１９．９／４２１．９；実測値４１９．９／４２１．９。

【0288】

ステップ２．９－ブロモ－２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ジフルオロメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン

【化73】

９－ブロモ－２－（２，６－ジクロロフェニル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－３－カルバルデヒド（９７ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１．０ｍＬ）中溶液として含むバイアルに対して、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（１５２μＬ、１．１５２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を４０℃で１６時間撹拌し、完了時点で反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で慎重にクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層を減圧下で濃縮した。得られた残留物をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａによって精製することで、所望の生成物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳによるＣ_１７Ｈ_９ＢｒＣｌ_２Ｆ_２Ｎ_３ （Ｍ＋Ｈ）^＋の計算値： ｍ／ｚ ＝ ４４１．９／４４３．９；実測値４４１．９／４４３．９。

【0289】

ステップ３．２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ジフルオロメチル）－９－（１－（２－（メチルスルホニル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン
９－ブロモ－２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ジフルオロメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン（９０ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）、１－（２－（メチルスルホニル）エチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（７３ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（８６ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）、及び（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１７ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を含むバイアルの排気及び窒素再充填を３回実施した後、このバイアルに１，４－ジオキサン（１．９ｍＬ）及び水（１９０μＬ）を添加した。バイアルを密封し、８０℃に１時間加熱した。室温に冷却後、混合物をＳｉｌｉａＰｒｅｐ ＳＰＥチオールカートリッジ（ＳＰＥ－Ｒ５１０３０Ｂ－０６Ｐ）に通してろ過し、アセトニトリルで洗浄した。その後、混合物をアセトニトリルで希釈し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、アセトニトリル／ＴＦＡ０．１％含有水でのグラジエント溶出、流速６０ｍＬ／分）によって精製することで、表題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳによるＣ_２３Ｈ_１８Ｃｌ_２Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）^＋の計算値： ｍ／ｚ ＝ ５３６．１／５３８．０；実測値５３６．０／５３８．０。^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ － ７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６３ － ７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ － ７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ４．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３Ｈ）。

【0290】

実施例２９．２－（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ジフルオロメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトニトリル

【化74】

この化合物は、ステップ３において１－（２－（メチルスルホニル）エチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトニトリルを用いて、実施例２８に記載の手順に従って調製し、これによって表題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳによるＣ_２２Ｈ_１３Ｃｌ_２Ｆ_２Ｎ_６ （Ｍ＋Ｈ）^＋の計算値： ｍ／ｚ ＝ ４６９．１／４７１．１；実測値４６９．０／４７１．０。

【0291】

実施例３０．２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ジフルオロメチル）－９－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン

【化75】

この化合物は、ステップ３において１－（２－（メチルスルホニル）エチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを用いて、実施例２８に記載の手順に従って調製し、これによって表題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳによるＣ_２５Ｈ_２０Ｃｌ_２Ｆ_２Ｎ_５Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋の計算値： ｍ／ｚ ＝ ５１４．１／５１６．１；実測値５１４．１／５１６．０。

【0292】

実施例３１．２－（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ジフルオロメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オール

【化76】

この化合物は、ステップ３において１－（２－（メチルスルホニル）エチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オールを用いて、実施例２８に記載の手順に従って調製し、これによって表題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳによるＣ_２２Ｈ_１６Ｃｌ_２Ｆ_２Ｎ_５Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋の計算値： ｍ／ｚ ＝ ４７４．１／４７６．１；実測値４７４．０／４７６．０。

【0293】

実施例３２．２－（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ジフルオロメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパンニトリル

【化77】

この化合物は、ステップ３において１－（２－（メチルスルホニル）エチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパンニトリルを用いて、実施例２８に記載の手順に従って調製し、これによって表題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳによるＣ_２３Ｈ_１５Ｃｌ_２Ｆ_２Ｎ_６ （Ｍ＋Ｈ）^＋の計算値： ｍ／ｚ ＝ ４８３．１／４８５．１；実測値４８３．０／４８５．０。

【0294】

実施例３３．２－（４－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（ジフルオロメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパンアミド

【化78】

この化合物は、ステップ３において１－（２－（メチルスルホニル）エチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに２－メチル－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパンアミドを用いて、実施例２８に記載の手順に従って調製し、これによって表題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳによるＣ_２４Ｈ_１９Ｃｌ_２Ｆ_２Ｎ_６Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋の計算値： ｍ／ｚ ＝ ５１５．１／５１７．１；実測値５１５．１／５１７．０。

【0295】

実施例３４．２－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－９－（１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－３－イル）エタン－１－オール

【化79】

ステップ１．２－（９－ブロモ－２－（２，６－ジクロロフェニル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－３－イル）エタン－１－オール

【化80】

９－ブロモ－２－（２，６－ジクロロフェニル）－３－ビニルイミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン（４０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３２０μＬ）中溶液として含むバイアルに９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（ＴＨＦ中０．５Ｍ、３８０μＬ、０．１９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。出発物質が消費された時点で２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（５００μＬ）及び過酸化水素（Ｈ_２Ｏ中３０％ｗｔ％、２００μＬ）をバイアルに添加した。反応混合物を５０℃でさらに３時間撹拌した。室温に冷却後、溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層を減圧下で濃縮した。得られた残留物をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａによって精製することで、所望の生成物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳによるＣ_１８Ｈ_１３ＢｒＣｌ_２Ｎ_３Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋の計算値： ｍ／ｚ ＝ ４３６．０／４３８．０；実測値４３６．０／４３８．０。

【0296】

ステップ２．２－（２－（２，６－ジクロロフェニル）－９－（１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－３－イル）エタン－１－オール
２－（９－ブロモ－２－（２，６－ジクロロフェニル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－３－イル）エタン－１－オール（３ｍｇ、６．９μｍｏｌ）、１－メチル－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン（６ｍｇ、２１μｍｏｌ）、リン酸三カリウム（４ｍｇ、２１μｍｏｌ）、及び（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１ｍｇ、１．４μｍｏｌ）を含むバイアルの排気及び窒素再充填を３回実施した後、このバイアルに１，４－ジオキサン（３００μＬ）及び水（３０μＬ）を添加した。バイアルを密封し、８０℃に１時間加熱した。室温に冷却後、混合物をＳｉｌｉａＰｒｅｐ ＳＰＥチオールカートリッジ（ＳＰＥ－Ｒ５１０３０Ｂ－０６Ｐ）に通してろ過し、アセトニトリルで洗浄した。その後、混合物をアセトニトリルで希釈し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、アセトニトリル／ＴＦＡ０．１％含有水でのグラジエント溶出、流速６０ｍＬ／分）によって精製することで、表題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳによるＣ_２７Ｈ_２７Ｃｌ_２Ｎ_６Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋の計算値： ｍ／ｚ ＝ ５２１．２／５２３．２；実測値５２１．１／５２３．１。

【0297】

実施例３５．２－（２，６－ジクロロフェニル）－９－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－３－アミン

【化81】

ステップ１．９－ブロモ－２－（２，６－ジクロロフェニル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－３－アミン

【化82】

９－ブロモ－２－（２，６－ジクロロフェニル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン（１４０ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８４ｍｇ、１．７８１ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（１．４ｍＬ）を含むバイアルを５０℃で１６時間撹拌した。その後、溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、２８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルに水素を５分間パージした後、このバイアルを水素雰囲気下で１時間撹拌した。その後、反応混合物をろ過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した後、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａによって精製することで、所望の生成物をオレンジ色の固体として得た。ＬＣＭＳによるＣ_１６Ｈ_１０ＢｒＣｌ_２Ｎ_４ （Ｍ＋Ｈ）^＋の計算値： ｍ／ｚ ＝ ４０６．９／４０８．９；実測値４０７．０／４０９．０。

【0298】

ステップ２．２－（２，６－ジクロロフェニル）－９－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－３－アミン
９－ブロモ－２－（２，６－ジクロロフェニル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，６］ナフチリジン－３－アミン（１２ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１６ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（１３ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、及び（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（２．４ｍｇ、２．９μｍｏｌ）を含むバイアルの排気及び窒素再充填を３回実施した後、このバイアルに１，４－ジオキサン（２７０μＬ）及び水（２７μＬ）を添加した。バイアルを密封し、８０℃に１時間加熱した。室温に冷却後、混合物をＳｉｌｉａＰｒｅｐ ＳＰＥチオールカートリッジ（ＳＰＥ－Ｒ５１０３０Ｂ－０６Ｐ）に通してろ過し、アセトニトリルで洗浄した。その後、混合物をアセトニトリルで希釈し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、アセトニトリル／ＴＦＡ０．１％含有水でのグラジエント溶出、流速６０ｍＬ／分）によって精製することで、表題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳによるＣ_２４Ｈ_２１Ｃｌ_２Ｎ_６Ｏ （Ｍ＋Ｈ）^＋の計算値： ｍ／ｚ ＝ ４７９．１／４８１．１；実測値４７９．１／４８１．１。

【0299】

実施例Ａ：ＦＧＦＲ酵素アッセイ
例示の化合物の阻害剤効力は、ＦＲＥＴを測定して生成物形成を検出してペプチドリン酸化を測定する酵素不連続アッセイにおいて決定した。阻害剤をＤＭＳＯで段階希釈し、０．２μＬ量を３８４ウェルプレートのウェルに移した。アッセイ緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ－２０、５ｍＭ ＤＴＴ、ｐＨ７．５）で希釈したＦＧＦＲ酵素アイソフォーム（ＦＧＦＲ－１、ＦＧＦＲ－２、ＦＧＦＲ－３の野生型及び変異体アイソフォーム、ＦＧＦＲ－４）（リン酸化タンパク質及び非リン酸化タンパク質を含む）を５μＬ／ウェル量でプレートに添加し、阻害剤と共に環境温度で５～１５分間プレインキュベートした。適切な対照（酵素ブランク及び阻害剤を添加しない酵素）をプレートに含めた。アッセイ緩衝液中にビオチン化ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＦＥＷＬＥペプチド基質（配列番号：１）及びＡＴＰの両方を含む５μＬ／ウェル量を添加することによって反応を開始した。ペプチド基質の１０μＬ／ウェル反応液濃度は５００ｎＭとし、ＡＴＰ濃度はＡＴＰ Ｋｍ付近またはそれ未満に維持した。ＡＴＰ Ｋｍ値は、別の一連の実験において事前に決定した。反応プレートを２５℃で１時間インキュベートし、反応停止溶液（５０ｍＭ トリス、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．５ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、ｐＨ７．８；４５ｍＭ ＥＤＴＡ、６００ｎＭ スタウロスポリン、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌａｎｃｅ Ｒｅａｇｅｎｔ（３．７５ｎＭ Ｅｕ－抗体ＰＹ２０及び１８０ｎＭ ＡＰＣ－ストレプトアビジン））を５μＬ／ウェルで添加することによって反応を停止させた。プレートを環境温度で約１０分間平衡化した後、ＰｈｅｒａＳｔａｒプレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）機器でスキャンした。

【0300】

データの解析にはＥｉｔｈｅｒ ＧｒａｐｈＰａｄ ｐｒｉｓｍまたはＸＬｆｉｔのいずれかを使用した。可変ヒル係数を用いて４パラメーターロジスティック方程式にデータをフィッティングしてシグモイド型用量反応曲線を描くことによってＩＣ_５０値を導き出した。Ｐｒｉｓｍ方程式：Ｙ＝ボトム＋（トップ－ボトム）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ_５０－Ｘ）^＊ヒル勾配））；ＸＬｆｉｔ方程式：Ｙ＝（Ａ＋（（Ｂ－Ａ）／（１＋（（Ｘ／Ｃ）＾Ｄ））））（Ｘは阻害剤濃度の対数であり、Ｙは反応である）。ＩＣ_５０が１μＭ以下である化合物を活性と見なしている。

【0301】

表１は、アッセイ緩衝液での希釈、プレートへの添加、及び４時間のプレインキュベートの後にＦＧＦＲ酵素アッセイにおいてアッセイした本開示の化合物のＩＣ_５０データを示す。「＋」という記号はＩＣ_５０が１．０ｎＭ未満であることを示し、「＋＋」はＩＣ_５０が１．０ｎＭ以上であるが、５．０ｎＭ未満であることを示す。

【0302】

表１中のデータは、野生型の非リン酸化ＦＧＦＲ３タンパク質において測定したものである。

【表1-1】

【表1-2】

【0303】

実施例Ｂ：発光生存率アッセイ
ＲＴ１１２細胞（表２にさらに詳述される細胞株及び遺伝的プロファイル）をＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から購入し、ＦＢＳ１０％含有ＲＰＭＩ（Ｇｉｂｃｏ／Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中で維持した。細胞の生存率に対する試験化合物の効果を測定するために、細胞をＦＢＳ１０％含有ＲＰＭＩに含めて（５×１０３個細胞／ウェル／５０μＬ中）、５０μＬの一定濃度範囲の試験化合物の存在下または非存在下で黒色の９６ウェルＧｒｅｉｎｅｒポリスチレンに播種した。３日後、１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加した。ＴｏｐＣｏｕｎｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて発光を読み取った。ＩＣ_５０の決定は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０ソフトウェアを使用して、阻害剤濃度の対数に対する阻害率の曲線のフィッティングを行うことによって実施した。

【表2】

【0304】

表３は、ＲＴ－１１２／８４細胞株について発光生存率アッセイにおいてアッセイした本開示の化合物のＩＣ_５０データを示す。「＋」という記号は、ＩＣ_５０が１０ｎＭ未満であることを示し、「＋＋」は、ＩＣ_５０が１０ｎＭ以上であるが、５０ｎＭ未満であることを示す。

【表3-1】

【表3-2】

【0305】

実施例Ｃ：ｐＦＧＦＲ２及びｐＦＧＦＲ１、３機能性細胞ＨＴＲＦアッセイ
線維芽細胞増殖因子受容体２（ＦＧＦＲ２）のリン酸化を測定するために、ＡＴＣＣからＫＡＴＯＩＩＩ細胞（ヒト胃癌）を購入し、ＦＢＳ２０％含有イスコフ培地（Ｇｉｂｃｏ／Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中で維持する。ｐＦＧＦＲ２アッセイについては、ＫＡＴＯＩＩＩ細胞をＦＢＳ５％含有イスコフ培地に含めて、５×１０^４個細胞／ウェルでＣｏｒｎｉｎｇ９６ウェル平底組織培養処理プレートに播種し、一晩保持する。翌朝、新鮮なＦＢＳ０．５％含有培地５０μｌを、一定濃度範囲の試験化合物（同じく５０ｕｌ）の存在下または非存在下、５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃で１時間インキュベートする。細胞をＰＢＳで洗浄し、標準的なプロテアーゼ阻害剤を含むＣｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ溶解緩衝液を用いて室温で４５分間溶解させる。この溶解物に対して、Ｃｉｓ Ｂｉｏ抗リン酸化ＹＡＰ ｄ２及びＣｉｓ Ｂｉｏ抗リン酸化ＹＡＰクリプテートを一緒に含む総量４μｌを添加し、十分に混合する（キットの指示に従って行う）。その後、１６μｌを３８４ウェルＧｒｅｉｎｅｒ白色プレートに移し、暗所、４℃で一晩保管する。波長を６６５ｎｍ及び６２０ｎｍとしてＰｈｅｒａｓｔａｒプレートリーダーでプレートを読み取る。ＩＣ_５０の決定は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５．０ソフトウェアを使用して、阻害剤濃度の対数に対する阻害剤阻害率の曲線のフィッティングを行うことによって実施する。

【0306】

線維芽細胞増殖因子受容体３（ＦＧＦＲ３）のリン酸化を測定するために、社内の安定細胞株ＢＡＦ３－ＴＥＬ－ＦＧＦＲ１またはＢＡＦ３－ＴＥＬ－ＦＧＦＲ３を、１ｕｇ／ｍｌのピューロマイシンを含むＦＢＳ１０％含有ＲＰＭＩ（Ｇｉｂｃｏ／Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中で維持する。このアッセイについては、ＢＡＦ３－ＴＥＬ－ＦＧＦＲ１細胞またはＢＡＦ３－ＴＥＬ－ＦＧＦＲ３細胞を含むピューロマイシン非含有無血清ＲＰＭＩ培地を、２０ｎｌの一定濃度範囲の化合物を予め点在させた３８４ Ｇｒｅｉｎｅｒ白色プレートに１×１０^６個細胞／ｍｌで１２ｎｌ添加する。プレートを室温で穏やかに２分間振盪して（１００ｒｐｍ）ウェルを混合し、５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃、単層で２時間インキュベートする。溶解緩衝液＃３（ＣｉｓＢｉｏ）の１／２５希釈液を、標準的なプロテアーゼ阻害剤と共に４μｌ／ウェルで添加し、室温、２００ｒｐｍで２０分間振盪する。この溶解物に対して、Ｃｉｓ Ｂｉｏ Ｔｂ－ｐＦＧＦＲ Ａｂ（１０ｎｇ）及びｄ２－ＦＧＦＲ３（１ｎｇ）を一緒に含む総量４μｌを添加し、ウェルを十分に混合する。プレートを密封し、暗所、室温で一晩インキュベートする。波長を６６５ｎｍ及び６２０ｎｍとしてＰｈｅｒａｓｔａｒプレートリーダーでプレートを読み取る。ＩＣ_５０の決定は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５．０ソフトウェアを使用して、阻害剤濃度の対数に対する阻害剤阻害率の曲線のフィッティングを行うことによって実施する。

【0307】

実施例Ｄ：ｐＦＧＦＲ３機能性全血ＨＴＲＦアッセイ
全血アッセイにおいて線維芽細胞増殖因子受容体３（ＦＧＦＲ３）のリン酸化を測定するために、社内の安定細胞株ＢＡＦ３－ＴＥＬ－ＦＧＦＲ３を、１μｇ／ｍｌのピューロマイシンを含むＦＢＳ１０％含有ＲＰＭＩ（Ｇｉｂｃｏ／Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中で維持する。このアッセイについては、ＢＡＦ３－ＴＥＬ－ＦＧＦＲ３細胞を含むピューロマイシン非含有ＦＢＳ１０％含有ＲＰＭＩ培地を、フィブロネクチンでコートされた９６ウェル組織培養プレート（５ｕｇ／ｍｌ）に５×１０^４個細胞／ウェルで１００ｕｌ添加して、５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃で一晩保持する。翌日、１２００ＲＰＭでの低速遠心によって血液の上部から血清を分離し、５６℃で１５分間インキュベートすることによって熱不活性化処理する。冷却した血清３０μｌを、一定濃度範囲で予め点在させた７０ｎＭの化合物を含む９６ウェルプレートに添加する。細胞プレートを培地で穏やかに洗浄し、プレートにすべての血液／化合物混合物を添加し、プレートを５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃で２時間インキュベートする。ウェルの側面に培地をつたわせることによってプレート由来の血液を穏やかに２回洗浄した後、プレートから培地を捨て、プレートを紙タオル上に手早く置いて排水する。標準的なプロテアーゼ阻害剤と共に１×の溶解緩衝液＃１（ＣｉｓＢｉｏ）を７０μｌ／ウェルで添加し、室温、４００ｒｐｍで３０分間振盪する。溶解後、プレートを５分間遠沈させ、１６ｕＬの溶解物を３８４ウェルの少量プレートに移す。この溶解物に対して、Ｃｉｓ Ｂｉｏ Ｔｂ－ｐＦＧＦＲ Ａｂ（１０ｎｇ）及びｄ２－ＦＧＦＲ３（１ｎｇ）を一緒に含む総量４μｌを添加し、ウェルを十分に混合する。プレートを密封し、暗所、室温で一晩インキュベートする。波長を６６５ｎｍ及び６２０ｎｍとしてＰｈｅｒａｓｔａｒプレートリーダーでプレートを読み取る。ＩＣ_５０の決定は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５．０ソフトウェアを使用して、阻害剤濃度の対数に対する阻害剤阻害率の曲線のフィッティングを行うことによって実施する。

【0308】

実施例Ｅ：ＫＡＴＯＩＩＩ全血ｐＦＧＦＲ２α ＥＬＩＳＡアッセイ
ＫＡＴＯＩＩＩ添加全血アッセイにおいて線維芽細胞増殖因子受容体２アルファ（ＦＧＦＲ２α）のチロシンリン酸化を測定するために、ＡＴＣＣからＫＡＴＯＩＩＩ細胞を購入し、ＦＢＳ２０％含有イスコフ培地（Ｇｉｂｃｏ／Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中で維持する。試験化合物によるＦＧＦＲ２α活性の阻害を測定するために、ＦＢＳ０．２％含有イスコフ培地を用いて５×１０^６個細胞／ｍｌで細胞を再懸濁させる。その後、一定濃度範囲の試験化合物及び３００ｕｌのヒトヘパリン添加全血（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｏｒｐ，Ｃｏｌｍａｒ ＰＡ）の存在下または非存在下で９６ディープウェル２ｍｌポリプロピレンアッセイブロック（Ｃｏｓｔａｒ）に５０μＬの細胞を添加する。３７℃で４時間インキュベート後、Ｑｉａｇｅｎ ＥＬ緩衝液を使用して赤血球を溶解し、標準的なプロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ／ＥＭＤ）及びＰＭＳＦ（Ｓｉｇｍａ）を含む溶解緩衝液（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）に細胞溶解物を氷上で３０分間再懸濁させる。溶解物を標準的なＶ底プロピレン組織培養プレートに移し、－８０℃で一晩凍結させる。Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＤｕｏＳｅｔ ＩＣヒトリン酸化ＦＧＦＲ２α ＥＬＩＳＡにおいて試料を試験し、５４０の波長補正を行って４５０ｎｍに設定したＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ５マイクロプレートを使用してプレートを測定する。ＩＣ_５０の決定は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５．０ソフトウェアを使用して、阻害剤濃度の対数に対する阻害剤阻害率の曲線のフィッティングを行うことによって実施する。

【0309】

実施例Ｆ：ＦＧＦＲ経路の阻害
ＦＧＦＲ２／３の変化を有する細胞株においてＦＧＦＲまたはＦＧＦＲ下流エフェクター線維芽細胞増殖因子受容体基質２（ＦＲＳ２）及び細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）のリン酸化を測定することによって化合物の細胞効力を決定する。

【0310】

線維芽細胞増殖因子受容体、線維芽細胞増殖因子受容体基質２（ＦＲＳ２）及び細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）のリン酸化を測定するために、細胞（細胞株に関する詳細及び得られるデータの型については、表４にさらに詳述される）をＦＢＳ１０％含有ＲＰＭＩ培地に含めて、５～７．５×１０^５個細胞／ウェルで６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ６ウェル組織培養処理プレート）に播種し、一晩保持する。翌日、２ｍｌの新鮮なＦＢＳ１０％含有培地を一定濃度範囲の試験化合物の存在下または非存在下、５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃で４時間インキュベートする。細胞をＰＢＳで洗浄し、標準的なプロテアーゼ阻害剤を含むＣｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ溶解緩衝液で溶解させる。２０～４０μｇの総タンパク質溶解物を、抗体（リン酸化ＦＲＳ２ Ｔｙｒ４３６（ＡＦ５１２６）（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）から供給されるもの）、リン酸化ＦＧＦＲ－Ｔｙｒ６５３／６５４（＃２４７６Ｓ）、リン酸化ＥＲＫ１／２－Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４（＃９１０１Ｌ）、及び全ＥＲＫ１／２（＃９１０２Ｌ）（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｄａｎｖｅｒｓ，ＭＡ）から供給されるもの））を使用するウエスタンブロット分析に供する。

【表4】

【0311】

実施例Ｇ：ＦＧＦＲ２／３の変化を有するインビボ腫瘍モデルに対する活性
ＦＧＦＲ２／３変化モデルにおいてさまざまな用量の化合物で処理した場合の腫瘍増殖を測定することによってインビボでの化合物の活性を決定する。

【0312】

供給元によって推奨されるようにＲＴ１１２／８４腫瘍細胞（８５０６１１０６，ＥＣＡＣＣ，ＵＫ）を維持する（腫瘍モデルについては、表５にさらに詳述される）。実験の０日目に、１：１ ＰＢＳ：Ｍａｔｒｉｇｅｌ（３５４２６３，Ｃｏｒｎｉｎｇ）と共に２．０×１０^６個のＲＴ１１２／８４細胞を雌性ＮＳＧマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ）の右後方側腹部に皮下接種する。腫瘍接種から７日目（腫瘍が平均で約２００ｍｍ^３に達する時点）に０（媒体）、１００ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇ ＰＯ ＱＤで化合物での処理を開始し、試験の終了まで継続する。腫瘍増殖及び明らかな忍容性について実験の過程にわたってマウスを監視する。式（Ｌ×Ｗ^２）／２（Ｌ及びＷは、それぞれ長さ及び幅の寸法を指す）を使用して腫瘍体積を計算する。式（１－（Ｖ_Ｔ／Ｖ_Ｃ））^＊１００（Ｖ_Ｔは、処理の最終日の処理群の腫瘍体積であり、Ｖ_Ｃは、処理の最終日の対照群の腫瘍体積である）を使用して腫瘍増殖阻害率（ＴＧＩ）を計算する。試験の終了時点で一元配置ＡＮＯＶＡを使用して処理群間の統計的な差を決定する。

【表5】

【0313】

前述の説明から、本明細書に記載のものに加えて本発明のさまざまな改変が当業者には明らかになろう。そのような改変もまた、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。すべての特許、特許出願、及び刊行物を含めて、本出願において引用される各参考文献は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。

【配列表】

2024522188000001.app

【国際調査報告】