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特表2024-522228新規なピペリジン誘導体及びそれを含むオートタキシン阻害用薬学組成物
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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-06-11
(54)【発明の名称】新規なピペリジン誘導体及びそれを含むオートタキシン阻害用薬学組成物
(51)【国際特許分類】
   C07D 401/14 20060101AFI20240604BHJP
   A61P 43/00 20060101ALI20240604BHJP
   A61P 35/00 20060101ALI20240604BHJP
   A61P 35/04 20060101ALI20240604BHJP
   A61P 11/00 20060101ALI20240604BHJP
   A61P 1/16 20060101ALI20240604BHJP
   A61P 3/06 20060101ALI20240604BHJP
   A61P 9/00 20060101ALI20240604BHJP
   A61P 13/12 20060101ALI20240604BHJP
   A61P 17/00 20060101ALI20240604BHJP
   A61P 19/02 20060101ALI20240604BHJP
   A61P 29/00 20060101ALI20240604BHJP
   A61P 37/08 20060101ALI20240604BHJP
   A61P 1/04 20060101ALI20240604BHJP
   A61P 11/06 20060101ALI20240604BHJP
   A61P 25/00 20060101ALI20240604BHJP
   A61P 37/06 20060101ALI20240604BHJP
   A61P 11/16 20060101ALI20240604BHJP
   A61P 9/10 20060101ALI20240604BHJP
   A61P 9/12 20060101ALI20240604BHJP
   A61P 9/06 20060101ALI20240604BHJP
   A61P 3/04 20060101ALI20240604BHJP
   A61P 3/10 20060101ALI20240604BHJP
   A61P 27/02 20060101ALI20240604BHJP
   A61P 27/06 20060101ALI20240604BHJP
   A61P 17/04 20060101ALI20240604BHJP
   A61K 31/506 20060101ALI20240604BHJP
   C07D 413/14 20060101ALI20240604BHJP
   A61K 31/501 20060101ALI20240604BHJP
   A61K 31/497 20060101ALI20240604BHJP
   A61K 31/4545 20060101ALI20240604BHJP
   C07D 417/14 20060101ALI20240604BHJP
   A61K 31/454 20060101ALI20240604BHJP
   A61K 31/5377 20060101ALI20240604BHJP
【FI】
C07D401/14
A61P43/00 105
A61P35/00
A61P35/04
A61P11/00
A61P1/16
A61P3/06
A61P9/00
A61P13/12
A61P17/00
A61P19/02
A61P29/00 101
A61P37/08
A61P1/04
A61P11/06
A61P25/00
A61P37/06
A61P11/16
A61P9/10 101
A61P9/10
A61P9/12
A61P9/06
A61P3/04
A61P3/10
A61P27/02
A61P27/06
A61P1/16 101
A61P17/04
A61K31/506
C07D413/14 CSP
A61K31/501
A61K31/497
A61K31/4545
C07D417/14
A61K31/454
A61K31/5377
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023577513
(86)(22)【出願日】2022-09-30
(85)【翻訳文提出日】2023-12-13
(86)【国際出願番号】 KR2022014774
(87)【国際公開番号】W WO2023055178
(87)【国際公開日】2023-04-06
(31)【優先権主張番号】10-2021-0130879
(32)【優先日】2021-10-01
(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
(特許庁注:以下のものは登録商標)
1.Witepsol
2.TWEEN
(71)【出願人】
【識別番号】523369938
【氏名又は名称】ネクストジェン バイオサイエンス カンパニー リミテッド
【氏名又は名称原語表記】NEXTGEN BIOSCIENCE CO.,LTD.
(74)【代理人】
【識別番号】110000338
【氏名又は名称】弁理士法人 HARAKENZO WORLD PATENT & TRADEMARK
(72)【発明者】
【氏名】イ,ボン ヨン
(72)【発明者】
【氏名】シン,ヨン ア
(72)【発明者】
【氏名】イ,ミ ジ
(72)【発明者】
【氏名】キム,ウン ジョン
(72)【発明者】
【氏名】キム,シン エ
(72)【発明者】
【氏名】ハン,ナ ラ
(72)【発明者】
【氏名】カン,ス ソン
(72)【発明者】
【氏名】ヤン,ス ジェ
(72)【発明者】
【氏名】ラ,ミン タン
【テーマコード(参考)】
4C086
【Fターム(参考)】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC42
4C086BC60
4C086BC67
4C086BC69
4C086BC71
4C086BC73
4C086BC85
4C086GA02
4C086GA07
4C086GA09
4C086GA10
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA02
4C086ZA33
4C086ZA36
4C086ZA38
4C086ZA45
4C086ZA59
4C086ZA60
4C086ZA66
4C086ZA70
4C086ZA75
4C086ZA76
4C086ZA81
4C086ZA89
4C086ZA96
4C086ZB08
4C086ZB15
4C086ZB21
4C086ZB26
4C086ZC33
4C086ZC35
(57)【要約】
本発明は、新規なピペリジン誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩、及びそれを有効成分として含むオートタキシン活性関連疾患の予防又は治療用薬学組成物を提供する。本発明によるピペリジン誘導体化合物は、オートタキシンに対して優れた阻害活性を示し、オートタキシン阻害関連疾患である線維性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、呼吸器疾患、心血管疾患、代謝性疾患、癌及び癌転移、眼球疾患、胆汁鬱滞性形態及び他の形態の慢性掻痒症、及び急性又は慢性臓器移植拒絶反応の治療及び予防に有用に使用することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記化学式1で表される、ピペリジン誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【化1】

化学式1において、
Xは、アリールC1-4アルキル;アリール環と非芳香族シクロアルキル環とが融合した二環式の融合環、1~3個のNを有するヘテロアリール環と非芳香族シクロアルキル環とが融合した二環式の融合環;若しくはアリール環と1~3個のOを有する非芳香族複素環とが融合した二環式の融合環であり、Xは、単数又は複数のRで置換されるか又は置換されなく、
Aは、N、O及びSから構成される群より選択される1~3個のヘテロ原子を有する5員環又は6員環のヘテロアリールであり、
Lは、-(CH-;-(CHCO-;-(CH)CO-;-(CHO(CHCO-;若しくはN及びOから構成される群より選択される1~3個のヘテロ原子を有する5員環の芳香族又は非芳香族の複素環であり、前記a、b、cは独立的に1~5の整数であり、
Bは、COOH;CHCOOH;CONHOH;SONH;N及びOから構成される群より選択される1~3個のヘテロ原子を有する4員環又は5員環の非芳香族複素環;若しくはN及びOから構成される群より選択される1~4個のヘテロ原子を有する5員環のヘテロアリールであり、
は、ハロゲン又はC1-4アルキルスルホニルであり、
は、水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、ヒドロキシ、オキソ(O)又はアリールC1-4アルキルであり、
は、水素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はハロゲンであり、
は、水素、ハロゲン又はC1-4アルキルであり、
は、水素又はC1-4アルキルである。
【請求項2】
前記Xが、ベンジル、フェネチル、ジヒドロインデニル、ジヒドロシクロペンタピラジニル及びベンゾジオキソリルからなる群より選択された1つである、請求項1に記載のピペリジン誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項3】
前記Aが、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、オキサジアゾール及びチアジアゾールからなる群より選択された1つである、請求項1に記載のピペリジン誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項4】
前記Lが、-(CH-、-(CHCO-、-(CHCO-、-(CH)CO-、-CHOCHCO-、オキサゾール、イソオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール及びオキサジアゾールからなる群より選択された1つである、請求項1に記載のピペリジン誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項5】
前記Bが、カルボキシル、カルボキシメチル、カルボキサミド、スルホンアミド、アゼチジン、モルホリン、オキサジアゾール、イミダゾール、トリアゾール及びテトラゾールからなる群より選択された1つである、請求項1に記載のピペリジン誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項6】
前記Rが、F、Cl、Br及びメチルスルホニルからなる群より選択された1つである、請求項1に記載のピペリジン誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項7】
前記Rが、水素、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、オキソ(O)及びベンジルからなる群より選択された1つである、請求項1に記載のピペリジン誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項8】
前記Rが、水素、メチル、メトキシ及びFからなる群より選択された1つである、請求項1に記載のピペリジン誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項9】
前記Rが、水素、Cl及びメチルからなる群より選択された1つである、請求項1に記載のピペリジン誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項10】
前記Rが、水素又はアルキルである、請求項1に記載のピペリジン誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項11】
前記ピペリジン誘導体化合物が、
[1]5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[2]5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[3]5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[4]5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[5]5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[6]5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(5,6-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[7]N-(5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピラジン-6-アミン、
[8]6-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリダジン-3-アミン、
[9]5-(5-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[10]N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-5-(5-(4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[11]N-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-5-(5-(2-メチル-4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[12]5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリジン-2-アミン、
[13]5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピラジン-2-アミン、
[14]5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-4-クロロピリジン-2-アミン、
[15]5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(3,5-ジクロロベンジル)ピリミジン-2-アミン、
[16]5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(3,5-ジクロロフェネチル)ピリミジン-2-アミン、
[17]1-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-3-(2-((2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)プロパン-1-オン、
[18]1-(4-(1H-イミダゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-3-(2-((2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)プロパン-1-オン、
[19]1-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-4-(5-((2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ブタン-1-オン、
[20]1-(4-(1H-イミダゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-4-(5-((2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ブタン-1-オン、
[21]1-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-4-(5-((2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ブタン-1-オン、
[22]1-(4-(1H-イミダゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-4-(5-((2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ブタン-1-オン、
[23]1-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((5-((2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)メトキシ)エタン-1-オン、
[24]N-(5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-5-(5-(4-(5-(トリフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[25]N-(5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-5-(5-(4-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[26]5-(5-(4-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[27]5-(5-(4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[28]5-(5-(4-(1H-テトラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[29]N-(5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-5-(5-(4-(4-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[30](E)-1-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-3-(2-((5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン、
[31]5-(5-(4-(1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)オキサゾール-2-イル)-N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[32]5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-N-メチルピリミジン-2-アミン、
[33]N-(5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-5-(5-(4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[34]N-(5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-5-(5-(4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[35]N-インダン-2-イル-5-[3-[4-(1H-トリアゾール-5-イル)-1-ピペリジル]-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル]ピリミジン-2-アミン、
[36]5-(3-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)イソオキサゾール-5-イル)-N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[37]N-(5,6-ジフルオロインダン-2-イル)-5-[3-[4-(1H-トリアゾール-5-イル)-1-ピペリジル]-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル]ピリミジン-2-アミン、
[38]5-(3-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)イソオキサゾール-5-イル)-N-(5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[39]5-(3-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)-N-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[40]5-(3-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)イソオキサゾール-5-イル)-N-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[41]N-[(3,5-ジフルオロフェニル)メチル]-5-[3-[4-(1H-トリアゾール-5-イル)-1-ピペリジル]-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル]ピリミジン-2-アミン、
[42]N-ベンジル-5-[3-[4-(1H-トリアゾール-5-イル)-1-ピペリジル]-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル]ピリミジン-2-アミン、
[43]N-[(3,4-ジフルオロフェニル)メチル]-5-[3-[4-(1H-トリアゾール-5-イル)-1-ピペリジル]-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル]ピリミジン-2-アミン、
[44]5-(3-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)-N-(3,5-ジクロロベンジル)ピリミジン-2-アミン、
[45]5-(3-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)-N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルメチル)ピリミジン-2-アミン、
[46]N-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-5-[3-[4-(1H-トリアゾール-5-イル)-1-ピペリジル]イソオキサゾール-5-イル]ピリミジン-2-アミン、
[47]5-(3-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)-N-(3,5-ジクロロフェネチル)ピリミジン-2-アミン、
[48]5-(3-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)-N-(3-(メチルスルホニル)ベンジル)ピリミジン-2-アミン、
[49]5-(3-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)-N-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)ピリミジン-2-アミン、
[50]5-(3-(4-(1H-テトラゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)-N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[51]5-(3-(4-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)-N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[52]5-(3-(4-(1H-テトラゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)-N-(5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[53]N-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-5-(3-(4-(5-(トリフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)ピリミジン-2-アミン、
[54]N-(5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-5-(5-(2-メチル-4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[55]5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルメチル)ピリミジン-2-アミン、
[56]5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(3,4-ジクロロベンジル)ピリミジン-2-アミン、
[57]5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(3,5-ジフルオロベンジル)ピリミジン-2-アミン、
[58]5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(3,4-ジフルオロベンジル)ピリミジン-2-アミン、
[59]5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(3,5-ジブロモベンジル)ピリミジン-2-アミン、
[60]5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-4-メチルピリミジン-2-アミン、
[61]5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(5,6-ジブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-4-メチルピリミジン-2-アミン、
[62]5-(3-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)プロピル)-N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[63]N-(5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-5-(5-(4-モルフォリノピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[64]1-(1-(5-(2-((5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)アゼチジン-3-オール、
[65]1-(5-(2-((5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-4-スルホンアミド、
[66]5-(1-(5-(2-((5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
[67]1-(5-(2-((5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸、
[68]2-(1-(5-(2-((5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)酢酸、
[69]1-(5-(2-((5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-ヒドロキシピペリジン-4-カルボキサミド、
[70]N-(5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-5-(5-(4-メトキシ-4-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-2-アミン、及び
[71]N-(5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-5-(5-(4-フルオロ-4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-2-アミン
から構成される群より選択されるいずれか一つの化合物である、請求項1に記載のピペリジン誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項12】
請求項1から11のいずれか一項に記載のピペリジン誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、オートタキシン活性関連疾患の予防又は治療用薬学組成物。
【請求項13】
前記オートタキシン活性関連疾患が、線維性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、呼吸器疾患、心血管疾患、代謝性疾患、癌及び癌転移、眼球疾患、胆汁鬱滞性形態及び他の形態の慢性掻痒症、及び急性又は慢性臓器移植拒絶反応からなる群より選択される、請求項12に記載の薬学組成物。
【請求項14】
請求項1から11のいずれか一項に記載のピペリジン誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩を含む、特発性肺線維症(IPF)、間質性肺疾患、肝線維症、肝硬化症、非アルコール性脂肪肝炎、心筋及び血管線維症、腎線維症、皮膚線維症、糸球体硬化症、心筋及び血管線維症の中から選択される線維性疾患;関節リウマチ、変形性関節症、アトピー皮膚炎、炎症性腸疾患、炎症性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)及び喘息の中から選択される炎症性疾患;多発性硬化症及び硬皮症の中から選択される自己免疫疾患;石綿誘導された肺繊維症及び急性呼吸窮迫症候群(ARDS)の中から選択される呼吸器疾患;動脈硬化症、心筋梗塞、動脈及び肺高血圧、心臓不整脈、脳卒中及び他の血管損傷の中から選択される心血管疾患;肥満及び糖尿病の中から選択される代謝性疾患;乳癌、卵巣癌、肺癌、前立腺癌、中皮腫、神経膠腫、肝癌腫、消化管癌、膵癌、及びその進行及び転移浸潤の中から選択される癌及び癌転移;増殖性及び非増殖性(糖尿病性)網膜症、ドライ及びウェット型加齢黄斑変性(AMD)、黄斑浮腫、中枢動脈/静脈閉鎖、外傷性損傷、及び緑内障の中から選択される眼球疾患;胆汁鬱滞性形態及び他の形態の慢性掻痒症;及び急性又は慢性臓器移植拒絶反応からなる群より選択される、薬学組成物。
【請求項15】
請求項1から11のいずれか一項に記載のピペリジン誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩を含む、放射線誘発線維症の予防又は治療用薬学組成物。
【請求項16】
請求項1から11のいずれか一項に記載のピペリジン誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩と、薬剤学的に許容可能な添加剤とを含む、薬学組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、新規なピペリジン誘導体に関し、より詳しくは、新規なピペリジン誘導体及びそれを含むオートタキシン阻害用薬学組成物に関する。
【背景技術】
【0002】
オートタキシン(Autotaxin:ATX)は、脂質シグナリング分子であるリゾホスファチジン酸(Lysophosphatidic acid:LPA)の生成に重要な分泌酵素であって、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼ2(ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase family member 2:ENPP2)とも称される。オートタキシンは、リゾホスファチジルコリン(lysophosphatidylcholine:LPC)をLPAに転換するリゾホスホリパーゼD(lysophospholipase D)活性を示す。したがって、血漿及び腹水におけるLPA水準はATX活性と関連している。
【0003】
血漿LPAは、多様な細胞類型の移動、増殖、及び生存に影響を及ぼす生理活性脂質である。また、ATX-LPAシグナリング過程は、神経系作用、血管発達、心血管生理、組織再生、免疫系作用、慢性炎症、腫瘍転移及び進行、臓器線維症及び肥満、及び/又は他の代謝性疾患(例えば、真性糖尿病)を含む多様な疾患の生理学的及び病態生理学的作用に伴う。
【0004】
したがって、ATX活性の増加及びLPA水準の増加、変化したLPA受容体の発現、及びLPAに対する変化した反応は、ATX/LPAシグナリング過程に関連した多様な病態生理学的疾患の開始、進行、及び/又は結果と関連し得る。特に、癌、リンパ球ホーミング、慢性炎症、神経因性疼痛、線維性疾患(例えば、特発性肺線維症、IPF)、及び血栓症と関連すると知られている。このため、このような疾患を治療するためには、LPA及び/又はこれを誘導するオートタキシン(ATX)の水準を下げることが必要となる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
本発明が解決しようとする課題は、オートタキシンに対して優れた阻害活性を示す新規な構造のオートタキシン阻害化合物を提供することである。
【0006】
また、本発明が解決しようとする課題は、前記新規な構造のオートタキシン阻害化合物を含むオートタキシン阻害用薬学組成物を提供することである。
【0007】
また、本発明が解決しようとする課題は、前記新規な構造のオートタキシン阻害化合物を用いた、オートタキシン阻害、及びそれによる疾患の治療及び予防方法を提供することである。
【0008】
また、本発明が解決しようとする課題は、前記新規な構造のオートタキシン阻害化合物のオートタキシン阻害、及びそれによる疾患治療用途を提供することである。
【0009】
本発明が解決しようとする課題は上述した課題に限定されず、他の技術的課題は下記の発明の説明から本発明が属する技術分野で通常の知識を持つ者に明らかに理解できるであろう。
【課題を解決するための手段】
【0010】
上述した課題を解決するため、本発明の一態様において、下記化学式1で表されるピペリジン誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【0011】
【化1】

化学式1において、
Xは、アリールC1-4アルキル;アリール環又は1~3個のNを有するヘテロアリール環と非芳香族シクロアルキル環とが融合した二環式の融合環;若しくはアリール環と1~3個のOを有する非芳香族複素環とが融合した二環式の融合環であり、Xは、単数又は複数のRで置換されるか又は置換されなく、
Aは、N、O及びSから構成される群より選択される1~3個のヘテロ原子を有する5員環又は6員環のヘテロアリールであり、
Lは、C1-6アルキレン;-(CHCO-;-(CH)CO-;-(CHO(CHCO-;若しくはN及びOから構成される群より選択される1~3個のヘテロ原子を有する5員環の芳香族又は非芳香族の複素環であり、前記a、b、cは独立的に1~5の整数であり、
Bは、COOH;CHCOOH;CONHOH;SONH;N及びOから構成される群より選択される1~3個のヘテロ原子を有する4員環又は5員環の非芳香族複素環;若しくはN及びOから構成される群より選択される1~4個のヘテロ原子を有する5員環のヘテロアリールであり、
は、ハロゲン又はC1-4アルキルスルホニルであり、
は、水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、ヒドロキシ、オキソ(O)又はアリールC1-4アルキルであり、
は、水素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はハロゲンであり、
は、水素、ハロゲン又はC1-4アルキルであり、
は、水素又はC1-4アルキルである。
【0012】
本発明の他の一態様において、前記ピペリジン誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、オートタキシン活性関連疾患の予防又は治療用薬学組成物が提供される。
【0013】
本発明のさらに他の一態様において、前記ピペリジン誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩を用いた、オートタキシン阻害及びそれによる疾患の治療又は予防方法が提供される。
【0014】
本発明のさらに他の一態様において、前記ピペリジン誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩の、オートタキシン阻害及びそれによる疾患の治療又は予防用途が提供される。
【0015】
本発明のさらに他の一態様において、前記ピペリジン誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩と、薬剤学的に許容可能な添加剤と、を含む薬学組成物が提供される。
【発明の効果】
【0016】
本発明による新規な構造のピペリジン誘導体がオートタキシンに対して優れた阻害活性を示すことが明らかになった。
【0017】
したがって、本発明の新規な構造のピペリジン誘導体は、オートタキシン阻害と関連する疾患である線維性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、呼吸器疾患、心血管疾患、代謝性疾患、癌及び癌転移、眼球疾患、胆汁鬱滞性形態及び他の形態の慢性掻痒症、及び急性又は慢性臓器移植拒絶反応の治療及び予防に有用に使用することができる。
【0018】
本発明の効果は上述した効果に限定されず、本発明の説明又は特許請求の範囲に記載の発明の構成から推論可能なすべての効果を含むことを理解されたい。
【発明を実施するための形態】
【0019】
本明細書において、オートタキシン(ATX)は、リゾホスファチジン酸(LPA)の生成に重要な役割をする分泌酵素であって、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼ2(ENPP2)とも称される。オートタキシンはリゾホスファチジルコリン(LPC)をLPAに転換するリゾホスホリパーゼD活性を示す。したがって、血漿及び腹水におけるLPA水準はATX活性と関連している。
【0020】
本発明は、下記化学式1で表されるピペリジン誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【0021】
【化2】

化学式1において、
Xは、アリールC1-4アルキル;アリール環又は1~3個のNを有するヘテロアリール環と非芳香族シクロアルキル環とが融合した二環式の融合環;若しくはアリール環と1~3個のOを有する非芳香族複素環とが融合した二環式の融合環であり、Xは、単数又は複数のRで置換されるか又は置換されなく、
Aは、N、O及びSから構成される群より選択される1~3個のヘテロ原子を有する5員環又は6員環のヘテロアリールであり、
Lは、C1-6アルキレン;-(CHCO-;-(CH)CO-;-(CHO(CHCO-;若しくはN及びOから構成される群より選択される1~3個のヘテロ原子を有する5員環の芳香族又は非芳香族の複素環であり、前記a、b、cは独立的に1~5の整数であり、
Bは、COOH;CHCOOH;CONHOH;SONH;N及びOから構成される群より選択される1~3個のヘテロ原子を有する4員環又は5員環の非芳香族複素環;若しくはN及びOから構成される群より選択される1~4個のヘテロ原子を有する5員環のヘテロアリールであり、
は、ハロゲン又はC1-4アルキルスルホニルであり、
は、水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、ヒドロキシ、オキソ(O)又はアリールC1-4アルキルであり、
は、水素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はハロゲンであり、
は、水素、ハロゲン又はC1-4アルキルであり、
は、水素又はC1-4アルキルである。
【0022】
一具現例において、前記Xは、ベンジル、フェネチル、ジヒドロインデニル、ジヒドロシクロペンタピラジニル及びベンゾジオキソリルからなる群より選択された一つであり得る。
【0023】
一具現例において、前記Aは、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、オキサジアゾール及びチアジアゾールからなる群より選択された一つであり得る。
【0024】
一具現例において、前記Lは、-(CH-、-(CHCO-、-(CHCO-、-(CH)CO-、-CHOCHCO-、オキサゾール、イソオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール及びオキサジアゾールからなる群より選択された一つであり得る。
【0025】
一具現例において、前記Bは、カルボキシル、カルボキシメチル、カルボキサミド、スルホンアミド、アゼチジン、モルホリン、オキサジアゾール、イミダゾール、トリアゾール及びテトラゾールからなる群より選択された一つであり得る。
【0026】
一具現例において、前記Rは、F、Cl、Br及びメチルスルホニルからなる群より選択された一つであり得る。
【0027】
一具現例において、前記Rは、水素、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、オキソ(O)及びベンジルからなる群より選択された一つであり得る。
【0028】
一具現例において、前記Rは、水素、メチル、メトキシ及びFからなる群より選択された一つであり得る。
【0029】
一具現例において、前記Rは、水素、Cl及びメチルからなる群より選択された一つであり得る。
【0030】
一具現例において、前記Rは、水素又はアルキルであり得る。
【0031】
本発明によるピペリジン誘導体化合物の具体的な例は、下記のようである。
【0032】
[1]5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[2]5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[3]5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[4]5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[5]5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[6]5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(5,6-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[7]N-(5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピラジン-6-アミン、
[8]6-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリダジン-3-アミン、
[9]5-(5-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[10]N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-5-(5-(4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[11]N-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-5-(5-(2-メチル-4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[12]5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリジン-2-アミン、
[13]5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピラジン-2-アミン、
[14]5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-4-クロロピリジン-2-アミン、
[15]5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(3,5-ジクロロベンジル)ピリミジン-2-アミン、
[16]5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(3,5-ジクロロフェネチル)ピリミジン-2-アミン、
[17]1-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-3-(2-((2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)プロパン-1-オン、
[18]1-(4-(1H-イミダゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-3-(2-((2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)プロパン-1-オン、
[19]1-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-4-(5-((2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ブタン-1-オン、
[20]1-(4-(1H-イミダゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-4-(5-((2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ブタン-1-オン、
[21]1-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-4-(5-((2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ブタン-1-オン、
[22]1-(4-(1H-イミダゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-4-(5-((2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ブタン-1-オン、
[23]1-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((5-((2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)メトキシ)エタン-1-オン、
[24]N-(5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-5-(5-(4-(5-(トリフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[25]N-(5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-5-(5-(4-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[26]5-(5-(4-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[27]5-(5-(4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[28]5-(5-(4-(1H-テトラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[29]N-(5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-5-(5-(4-(4-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[30](E)-1-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-3-(2-((5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン、
[31]5-(5-(4-(1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)オキサゾール-2-イル)-N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[32]5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-N-メチルピリミジン-2-アミン、
[33]N-(5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-5-(5-(4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[34]N-(5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-5-(5-(4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[35]N-インダン-2-イル-5-[3-[4-(1H-トリアゾール-5-イル)-1-ピペリジル]-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル]ピリミジン-2-アミン、
[36]5-(3-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)イソオキサゾール-5-イル)-N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[37]N-(5,6-ジフルオロインダン-2-イル)-5-[3-[4-(1H-トリアゾール-5-イル)-1-ピペリジル]-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル]ピリミジン-2-アミン、
[38]5-(3-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)イソオキサゾール-5-イル)-N-(5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[39]5-(3-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)-N-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[40]5-(3-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)イソオキサゾール-5-イル)-N-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[41]N-[(3,5-ジフルオロフェニル)メチル]-5-[3-[4-(1H-トリアゾール-5-イル)-1-ピペリジル]-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル]ピリミジン-2-アミン、
[42]N-ベンジル-5-[3-[4-(1H-トリアゾール-5-イル)-1-ピペリジル]-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル]ピリミジン-2-アミン、
[43]N-[(3,4-ジフルオロフェニル)メチル]-5-[3-[4-(1H-トリアゾール-5-イル)-1-ピペリジル]-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル]ピリミジン-2-アミン、
[44]5-(3-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)-N-(3,5-ジクロロベンジル)ピリミジン-2-アミン、
[45]5-(3-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)-N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルメチル)ピリミジン-2-アミン、
[46]N-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-5-[3-[4-(1H-トリアゾール-5-イル)-1-ピペリジル]イソオキサゾール-5-イル]ピリミジン-2-アミン、
[47]5-(3-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)-N-(3,5-ジクロロフェネチル)ピリミジン-2-アミン、
[48]5-(3-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)-N-(3-(メチルスルホニル)ベンジル)ピリミジン-2-アミン、
[49]5-(3-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)-N-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)ピリミジン-2-アミン、
[50]5-(3-(4-(1H-テトラゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)-N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[51]5-(3-(4-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)-N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[52]5-(3-(4-(1H-テトラゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)-N-(5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[53]N-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-5-(3-(4-(5-(トリフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)ピリミジン-2-アミン、
[54]N-(5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-5-(5-(2-メチル-4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[55]5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルメチル)ピリミジン-2-アミン、
[56]5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(3,4-ジクロロベンジル)ピリミジン-2-アミン、
[57]5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(3,5-ジフルオロベンジル)ピリミジン-2-アミン、
[58]5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(3,4-ジフルオロベンジル)ピリミジン-2-アミン、
[59]5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(3,5-ジブロモベンジル)ピリミジン-2-アミン、
[60]5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-4-メチルピリミジン-2-アミン、
[61]5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(5,6-ジブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-4-メチルピリミジン-2-アミン、
[62]5-(3-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)プロピル)-N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[63]N-(5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-5-(5-(4-モルフォリノピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[64]1-(1-(5-(2-((5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)アゼチジン-3-オール、
[65]1-(5-(2-((5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-4-スルホンアミド、
[66]5-(1-(5-(2-((5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
[67]1-(5-(2-((5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸、
[68]2-(1-(5-(2-((5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)酢酸、
[69]1-(5-(2-((5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-ヒドロキシピペリジン-4-カルボキサミド、
[70]N-(5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-5-(5-(4-メトキシ-4-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-2-アミン、及び、
[71]N-(5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-5-(5-(4-フルオロ-4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-2-アミン。
【0033】
本明細書において、化学式1の化合物を定義する際、特に言及しない限り、以下の定義が適用される。
【0034】
用語「アルキル」は、直鎖状又は分枝鎖状飽和炭化水素であって、C-C10アルキルが望ましい。例えば、前記アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、iso-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、iso-ペンチル、n-へキシル、3-メチルへキシル、2,2-ジメチルペンチル、2,3-ジメチルペンチル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル及びn-デシルなどを含むが、これらに限定されない。
【0035】
用語「アルキレン」は、アルキル基から誘導された二価の官能基を称し、望ましくは1~10個の炭素原子を含むが、これらに限定されない。アルキレンの例としては、-CH-、-CHCH-、-CHCHCH-、-CHCHCHCH-及び-CHCHCHCHCH-などが挙げられるが、これらに限定されない。
【0036】
用語「シクロアルキル」は、部分的又は全体的に飽和した単一の又は融合した環型炭化水素であり、C-C10-シクロアルキルが望ましい。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘキセニルなどを含むが、これらに限定されない。
【0037】
用語「ヒドロキシ」は、-OHとして定義され、用語「アルコキシ」は、特に定義されない限り、ヒドロキシ基の水素原子が1~10個のアルキルで置換されたラジカルであるアルキルオキシを意味する。
【0038】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素/フルオロ(F)、塩素(Cl)、臭素(Br)又はヨウ素(I)を意味する。
【0039】
用語「ハロアルキル」及び「ハロアルコキシ」は、1つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル又はアルコキシを意味する。
【0040】
用語「ヘテロ原子」は、N、O又はSを意味する。
【0041】
用語「アリール」は、芳香族炭化水素を意味し、炭素環式芳香族環又はヘテロアリール環が1つ以上の他の環と融合した多環芳香族環系を含む。望ましくは、C-C12アリール、より望ましくはC-C10アリールである。例えば、前記アリールは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルなどを含むが、これらに限定されない。
【0042】
また、ヘテロアリール環がシクロアルキル又は非芳香族複素環に融合した基、例えば、ジヒドロシクロペンタピラジニルなどがある。
【0043】
用語「ヘテロアリール」又は「芳香族複素環」は、N、O及びSの中から選択された一つ以上のヘテロ原子を環原子として含み、ベンゾ又はC-Cシクロアルキルと融合可能な単一又は融合環を形成する3~12員、より望ましくは5~10員の芳香族炭化水素を意味する。例えば、前記ヘテロアリールは、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、イソオキサジアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニルなどを含むが、これらに限定されない。
【0044】
アリールアルキル、アルキルアリール及びヘテロアリールアルキルは、上述した定義のアリールとアルキル、又はヘテロアリールとアルキルが結合されて形成したグループを意味し、例えばベンジル、フェネチルなどを含むが、これらに限定されない。
【0045】
本発明による前記化学式1で表される化合物は、生体内吸収を増進させるか又は溶解度を増加させるため、プロドラッグ、水和物、溶媒和物及び薬剤学的に許容される塩の形態で製造して使用できるため、前記プロドラッグ、水和物、溶媒和物及び薬剤学的に許容される塩も本発明の範囲に属する。また、前記化学式1で表される化合物はキラル炭素を有しており、そのイブチェイソングジルチェが存在して、このようなイブチェイソングジルチェも本発明の範疇内に含まれる。
【0046】
用語「プロドラッグ(prodrug)」は、生体内で親薬物(parentdrug)に変形する物質を意味する。プロドラッグは、幾つかの場合において、親薬物よりも投与し易いため使用される。例えば、これらは経口投与によってバイオアベイラビリティ(bioavailable)が得られるのに対し、親薬物はそうではない場合もある。また、プロドラッグは、親薬物よりも製薬組成物において向上した溶解度を有し得る。例えば、プロドラッグは、本発明による化合物の生体内加水分解可能なエステル及びその製薬上許容される塩であり得る。プロドラッグの他の例は、ペプチドが活性部位を現すように物質代謝によって変換される酸基に結合されている短いペプチド(ポリアミノ酸)であり得る。
【0047】
用語「水和物(hydrate)」は、非共有的分子間力(non-covalent intermolecular force)によって結合した化学量論的(stoichiometric)又は非化学量論的(non-stoichiometric)な量の水を含んでいる本発明の化合物又はその塩を意味する。
【0048】
用語「溶媒和物(solvate)」は、非共有的分子間力によって結合した化学量論的又は非化学量論的な量の溶媒を含んでいる本発明の化合物又はその塩を意味する。ここで望ましい溶媒としては、揮発性、非毒性、及び/又は、ヒトへの投与に適した溶媒がある。
【0049】
用語「異性体(isomer)」は、同じ化学式又は分子式を有するが、構造的又は立体的には異なる本発明の化合物又はその塩を意味する。このような異性体には、互変異性体(tautomer)などの構造異性体、及び非対称炭素中心を有するR又はS異性体、幾何異性体(トランス、シス)などの立体異性体がすべて含まれる。これらすべての異性体及びその混合物も本発明の範囲に含まれる。
【0050】
用語「薬剤学的に許容される塩」は、化合物が投与される有機体に深刻な刺激を誘発せず、化合物の生物学的活性と物性を損傷させない化合物の塩の形態を意味する。前記薬剤学的に許容される塩は、薬剤学的に許容される陰イオンを含む無毒性酸付加塩を形成する酸、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などのような無機酸、酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、卜リクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、リンゴ酸、サリチル酸などのような有機炭酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などのようなスルホン酸などによって形成された酸付加塩が含まれる。例えば、薬剤学的に許容されるカルボン酸塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどによって形成された金属塩又はアルカリ土類金属塩、リシン、アルギニン、グアニジンなどのアミノ酸塩、ジシクロへキシルアミン、N-メチル-D-グルカミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、ジエタノールアミン、コリン及びトリエチルアミンなどのような有機塩などが含まれる。本発明による化学式1の化合物は、通常の方法によってその塩に転換させることもできる。
【0051】
また、本発明は、前記化学式1の化合物の製造方法を提供する。
【0052】
本発明の化学式1の化合物の製造方法として反応式1~26を例示するが、下記の製造方法が本発明による化学式1の化合物を製造する方法を限定することはない。下記反応式1~26の製造方法は例示であるだけ、特定の置換体によって通常の技術者によって容易に変形可能であることは自明である。
【化3】

【化4】

【化5】

【化6】

【化7】

【化8】

【化9】

【化10】

【化11】

【化12】

【化13】

【化14】

【化15】

【化16】

【化17】

【化18】

【化19】

【化20】

【化21】

【化22】

【化23】

【化24】

【化25】

【化26】

【化27】

【化28】
【0053】
本発明は、また、前記ピペリジン誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、オートタキシン活性関連疾患の予防又は治療用薬学組成物を提供する。
【0054】
本発明は、また、前記ピペリジン誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩を、これを要する患者に投与する方法による、オートタキシン阻害及びそれによる疾患の治療又は予防方法を提供する。
【0055】
本発明は、また、前記ピペリジン誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩のオートタキシン阻害及びそれによる疾患治療又は予防用途を提供する。
【0056】
本発明のピペリジン誘導体化合物に対してオートタキシンタンパク質阻害活性を測定した結果、非常に低い水準の化合物濃度(nM水準)においても優れたオートタキシン阻害活性を示して、オートタキシン活性関連疾患の治療及び予防用途として使用できることが確認された。
【0057】
一具現例において、前記オートタキシン活性関連疾患は、線維性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、呼吸器疾患、心血管疾患、代謝性疾患、癌及び癌転移、眼球疾患、胆汁鬱滞性形態及び他の形態の慢性掻痒症、及び急性又は慢性臓器移植拒絶反応からなる群より選択されたものであり得る。
【0058】
前記線維性疾患は、非制限的に、特発性肺線維症(Idiopathic Pulmonary Fibrosis:IPF)、間質性肺疾患、肝線維症、肝硬化症、非アルコール性脂肪肝炎、放射線誘発線維症、心筋及び血管線維症、腎線維症、皮膚線維症、糸球体硬化症、心筋及び血管線維症を含む。
【0059】
前記炎症性疾患は、非制限的に、関節リウマチ、変形性関節症、アトピー皮膚炎、炎症性腸疾患、炎症性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患(Chronic Obstructive Pulmonary Disease:COPD)及び喘息を含む。
【0060】
前記自己免疫疾患は、非制限的に、多発性硬化症及び硬皮症を含む。
【0061】
前記呼吸器疾患は、非制限的に、石綿誘導された肺繊維症及び急性呼吸窮迫症候群(Acute Respiratory Distress Syndrome:ARDS)を含む。
【0062】
前記心血管疾患は、非制限的に、動脈硬化症、心筋梗塞、動脈及び肺高血圧、心臓不整脈、脳卒中及び他の血管損傷を含む。
【0063】
前記代謝性疾患は、非制限的に、肥満及び糖尿病を含む。
【0064】
前記癌及び癌転移は、非制限的に、乳癌、卵巣癌、肺癌、前立腺癌、中皮腫、神経膠腫、肝癌腫、消化管癌、膵癌、及びその進行及び転移浸潤を含む。
【0065】
前記眼球疾患は、非制限的に、増殖性及び非増殖性(糖尿病性)網膜症、ドライ及びウェット型加齢黄斑変性(Age-related Macular Degeneration:AMD)、黄斑浮腫、中枢動脈/静脈閉鎖、外傷性損傷、及び緑内障を含む。
【0066】
本発明は、また、前記ピペリジン誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩と、薬剤学的に許容可能な添加剤とを含む薬学組成物を提供する。
【0067】
前記添加剤は、薬剤学的に許容可能な担体又は希釈剤を含み得、それぞれ通常の方法によって散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エアロゾルなどの経口型剤形、外用剤、坐剤及び滅菌注射溶液の形態で製剤化され得る。
【0068】
前記薬剤学的に許容可能な担体は、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、デンプン、アラビアガム、アルジネイト、ゼラチン、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、水、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、マグネシウムステアレート及び鉱物油などを含む。また、充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤などの希釈剤又は賦形剤を含む。経口用固形製剤は、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などを含み、このような固形製剤は少なくとも一つの賦形剤、例えば、デンプン、カルシウムカーボネート、スクロース又はラクトース、ゼラチンなどを含み得、マグネシウムステアレート、タルクのような潤滑剤などを含み得る。経口用液状製剤は、懸濁剤、経口液剤、乳剤、シロップ剤などを含み、水、リキッドパラフィンなどの希釈剤、湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などを含み得る。非経口用製剤は、滅菌水溶液、非水溶媒、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、凍結乾燥製剤、坐剤を含み、非水溶剤、懸濁剤としてはプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性油、オレイン酸エチルのような注射可能なエステル類などを含む。坐剤の基剤としては、ウイテプゾール(witepsol)、マクロゴール、ツイン(tween)61、カカオガム、ラウリンガム、グリセロールゼラチンなどが使用され得る。
【0069】
本発明の薬学組成物に含有される有効成分の投与量は、患者の状態及び体重、疾病の程度、有効成分の形態、投与経路及び期間に応じて異なり、患者毎に適切に調節され得る。例えば、前記有効成分は、1日0.0001~1000mg/kgであり、望ましくは0.01~100mg/kgの用量で投与し得、投与は一日に一回又は数回に分けて投与し得る。また、本発明の薬学組成物は、組成物の総重量に対して前記有効成分を0.001~90重量%で含み得る。
【0070】
本発明の薬学組成物は、ラット、マウス、家畜、ヒトなどの哺乳動物に多様な経路で、例えば、経口、肌、腹腔、直腸又は静脈、筋肉、皮下、子宮内硬膜又は脳血管内(intracerebroventricular)注射によって投与され得る。
【0071】
以下、本発明を製造例、実施例及び試験例を挙げてより詳しく説明する。しかしながら、下記の製造例、実施例及び試験例は本発明を例示するためのものであり、本発明の範囲がこれらに制限されることはない。
【0072】
<製造例1>4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン・HCl(3)の製造
【0073】
【化29】

段階1:tert-ブチル4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(2)の製造:tert-ブチル4-エチニルピペリジン-1-カルボキシレート(1、1.05g、5.00mmol)、トリメチルシリルアジド(5.5mmol)及びヨウ化銅(I)(0.25mmol)をアルゴンガス下でN、N-ジメチルホルムアミド/メタノール(9:1、2mL)の混合物に添加した。反応混合物をアルゴンガス下で12時間100℃で加熱した。溶媒を蒸発乾燥させ、酢酸エチルで抽出して塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製し、表題化合物を白色固体として収得した(1.03g、収率81.3%)。
【0074】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.73 (br s, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.32 - 4.01 (m, 2H), 3.00 - 2.86 (m, 3H), 2.04 - 1.97 (m, 2H), 1.73 - 1.60 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
段階2:4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン・HCl(3)の製造:前段階で収得したtert-ブチル4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(3.60mmol)のジオキサン(10mL)溶液に4.0M塩化水素溶液(ジオキサン(2mL))を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発乾燥させて表題化合物を白色固体として収得(定量的)した。
【0075】
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.37 (s, 1H), 3.56 - 3.47 (m, 2H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 3.27 - 3.18 (m, 2H), 2.37 - 2.30 (m, 2H), 2.12 - 1.98 (m, 2H).
<製造例2>4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピペリジン・HCl(Im15-2a)及び4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピペリジン・HCl(Im15-2b)の製造
【0076】
【化30】

段階1:tert-ブチル4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(Im15-1a)及びtert-ブチル4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(Im15-1b)の製造
1,2,4-トリアゾール又は3-メチル-1,2,4-トリアゾール(1mmol)及び水素化ナトリウム(1.3mmol)をDMF5mLに溶解させて0℃で1時間撹拌した。4-[(メチルスルホニル)オキシ]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.1mmol)をアルゴンガス下で反応混合物に添加した。反応混合物を90℃で5時間加熱した。溶媒を蒸発乾燥させ、酢酸エチルで抽出して塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー(EA/Hex)で精製し、表題化合物を白色固体として収得した。
【0077】
tert-ブチル4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(Im15-1a)収率:43.5%;1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.10 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 4.34 (tt, J = 11.5, 4.1 Hz, 2H), 4.26 (s, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.21 - 2.11 (m, 2H), 1.95 (qd, J = 12.2, 4.5 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H); MS (ESI, m/z) calculated for C12H21N4O2 [M+H]+253.15, found 253.15.
tert-ブチル4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(Im15-1b)収率:38.5%;1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.95 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.25 (dd, J = 11.5, 4.0 Hz, 2H), 4.13 - 4.07 (m, 1H), 2.44 (d, J = 34.8 Hz, 3H), 2.17 - 2.06 (m, 3H), 2.00 - 1.82 (m, 3H), 1.48 (d, J = 2.5 Hz, 9H); MS (ESI, m/z) calculated for C13H23N4O2 [M+H]+ 267.15, found 267.15.
段階2:4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピペリジン・HCl(Im15-2a)及び4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピペリジン・HCl(Im15-2b)の製造
前段階で収得したtert-ブチル4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(Im15-1a)又はtert-ブチル4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(Im15-1b)(3.60mmol)をジオキサン(5mL)中の4M HClに溶解させた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発乾燥させ、表題化合物を白色固体として収得(定量的)した。
【0078】
4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピペリジン・HCl(Im15-2a)収率:97.8%;MS (ESI, m/z) calculated for C7H13N4 [M+H]+ 153.11, found 153.10.
4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピペリジン・HCl(Im15-2b)収率:95.7%;MS (ESI, m/z) calculated for C8H15N4 [M+H]+ 167.12, found 167.15.
<製造例3>5,6-ジフルオロ-2,3ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン(4e)の製造
【0079】
【化31】

段階1:5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(E3b)の製造
3,4-ジフルオロフェニルプロピオン酸(925.8mg、4.97mmol)をDCM(20mL)に溶解させた。塩化オキサリル(9.94mmol)及びDMF1滴を反応混合物に添加した。得られた溶液を3-5時間撹拌した。反応完了後、溶媒を真空下で除去した。次いで、3-(3,4-ジフルオロフェニル)プロパノイルクロライドをDCMに溶解させ、0℃でDCM中のAlCl(17.4mmol)にゆっくり添加した。反応混合物を0℃で15分間撹拌し、4時間還流させた。室温に冷却した後、反応混合物を氷に注ぎ、DCM(2×30mL)で抽出した。有機層をMgSOで乾燥させて濾過した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA/Hex)で精製し、表題化合物を収得した(収率:78.0%)。
【0080】
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.53 (dd, J = 8.7, 7.5 Hz, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 3.16 - 3.08 (m, 2H), 2.79 - 2.70 (m, 2H).
段階2:(Z)-5,6-ジフルオロ-2-(ヒドロキシイミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(E3c)の製造
40℃でMeOH中の5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(E3b、3mmol)溶液に、亜硝酸イソアミル(3.6mmol)に続いて濃HCl(1mL)を添加した。反応混合物を40℃で2-5時間撹拌し、室温に冷却した後、水(50mL)を添加した。沈殿物を濾過して収集し乾燥して、表題化合物を収得した(収率:54.0%)。
【0081】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 9.3, 7.7 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 10.3, 7.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H).
段階3:5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン(4e)の製造
前段階で得られた5,6-ジフルオロ-2-(ヒドロキシイミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(E3c、1mmol)を酢酸(37.5mL)及び硫酸(1.5mL)に溶解させた。パラジウム炭素10%(Palladium、10wt%)を追加した。反応混合物を一晩水素化した(hydrogenated)。セライト(celite)パッドに通して濾過した後、4N NaOHをpH12になるように添加し、EA(3×100mL)で抽出した。有機層をNaSOで乾燥させて濾過した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH)で精製して、表題化合物を収得した(収率:12.1%)。
【0082】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.98 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 3.87 (tt, J = 6.7, 4.9 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 15.8, 6.7 Hz, 2H), 2.62 (dd, J = 15.7, 4.9 Hz, 2H), 1.40 (s, 2H); MS (ESI, m/z) calculated for C9H10F2N[M+H]+ 170.07, found 170.01.
<製造例4>5,6-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン(4f)の製造
【0083】
【化32】

段階1:5,6-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(F4b)の製造
DCM中の3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパン酸(4.56mmol)溶液に触媒量のDMFを添加し、氷浴下で過量の塩化オキサリルを滴下した。反応混合物を室温で30分間撹拌した後、溶媒を除去した。DCMを未精製塩化アシル混合物に添加し、該溶液に塩化アルミニウム(16mmol)を氷浴下で添加した。反応混合物を1.5時間還流させ、室温で冷却した。粗混合物を氷水で反応を中止させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を蒸発させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、表題化合物を収得した(収率:75.4%)。
【0084】
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.87-7.75 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 3.18-3.06 (m, 2H), 2.76-2.64 (m, 2H).
段階2:5,6-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール(F4c)の製造
5,6-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(F4b、2.16mmol)の無水EtOH溶液に水素化ホウ素ナトリウム(4.5mmol)を添加して室温で一晩撹拌した。粗混合物をDCMに注ぎ、HO(40ml)で洗浄してMgSOで乾燥させた。粗混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物を収得した(収率:88.8%)。
【0085】
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.49-7.41 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.18 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 2.99 (ddd, J = 16.3, 8.6, 4.5 Hz, 1H), 2.83-2.69 (m, 1H), 2.50 (dddd, J = 12.8, 8.2, 6.9, 4.5 Hz, 1H), 2.06 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.95 (dddd, J = 13.2, 8.6, 7.0, 5.7 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, Chloroform-d) δ 145.26, 143.36, 132.22, 130.68, 126.81, 126.22, 75.72, 36.39, 29.41.
段階3:5,6-ジクロロ-1H-インデン(F4d)の製造
5,6-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール(F4c、1.92mmol)のトルエン溶液にp-トルエンスルホン酸(0.1当量)を添加し、ディーン・スターク・トラップ(Dean-Stark trap)を使用して2時間還流させた。生成された混合物を室温で冷却し、溶媒を真空下で除去した。粗混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物を収得した(収率:65.5%)。
【0086】
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.55-7.48 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.79 (dtd, J = 5.5, 1.9, 0.7 Hz, 1H), 6.61 (dt, J = 5.5, 2.0 Hz, 1H), 3.38 (td, J = 2.0, 0.8 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, Chloroform-d) δ 144.96, 143.44, 136.36, 130.95, 130.43, 128.56, 125.64, 122.50, 38.90.
段階4:3,4-ジクロロ-1a,6a-ジヒドロ-6H-インデノ-[1,2-b]オキシレン(F4e)の製造
5,6-ジクロロ-1H-インデン(F4d、1.2mmol)のDCM溶液にm-CPBA(1.8mmol)及びNaHCO(1.8mmol)を添加して室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で反応中断(quench)させ、DCMで抽出した。合わせた有機層を蒸発させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、表題化合物を収得した(収率:84.9%)。
【0087】
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.56 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.25-4.18 (m, 1H), 4.14 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 18.2 Hz, 1H), 2.99-2.89 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, Chloroform-d) δ 143.62, 141.21, 132.60, 130.30, 128.14, 127.15, 58.20, 58.03, 34.26.
段階5:5,6-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール(F4f)の製造
3,4-ジクロロ-1a,6a-ジヒドロ-6H-インデノ-[1,2-b]オキシレン(F4e、0.98mmol)のTHF溶液に、THF(1.1mmol)中の2.5M水素化リチウムアルミニウムを0℃でゆっくり添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、氷水で反応中断(quench)させた。溶液を酢酸エチルで抽出し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、表題化合物を収得した(収率:86.3%)。
【0088】
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.31 (s, 2H), 4.72 (ddq, J = 8.7, 5.8, 3.0 Hz, 1H), 3.22-3.10 (m, 2H), 2.87 (dd, J = 16.7, 2.9 Hz, 2H), 1.70 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, Chloroform-d) δ 141.29, 130.54, 126.87, 73.32, 42.30.
段階6:5,6-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン(4f)の製造
5,6-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール(F4f、0.84mmol)のTHF溶液に、フタルイミド(1.7mmol)、トリフェニルホスフィン(1.7mmol)、及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.3mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、溶媒を真空下で除去した。水及びEtOHを粗混合物に注ぎ、ヒドラジン一水和物(1.7mmol)を溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。生成された混合物をDCM(40ml)に注ぎ、HO(40ml)で洗浄し、MgSOで乾燥させた。粗混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製し、表題化合物を収得した(収率:20.2%)。
【0089】
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.36 (s, 2H), 3.87 (s, 1H), 3.21 (dd, J = 15.8, 7.1 Hz, 2H), 2.77 (dd, J = 16.7, 5.2 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, Methanol-d4) δ 143.28, 131.29, 127.62, 41.35, 20.36; MS (ESI, m/z) calculated for C9H10Cl2N [M+H]+202.02 found 202.05.
<製造例5>2-(ピペリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾールトリフルオロ酢酸塩(im19)の製造
【0090】
【化33】

tert-ブチル4-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(23.5mg、0.103mmol)を2mlのDCMに溶解した後、トリフルオロ酢酸600μLを入れて常温で1時間撹拌した(DCM:TFA=3:1)。LCMS及びTLCで反応終結を確認した後、濃縮してTFAを除去して真空乾燥し、精製過程なしに塩形態で表題化合物(im19)を収得した(17.8mg、収率:54%)。
【0091】
LCMS m/z 222 [M+H]+
<製造例6>2-(ジフルオロメチル)-5-(ピペリジン-4-イル)-1,3,4-オキサジアゾール(im20)の製造
【0092】
【化34】

段階1:tert-ブチル4-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(im20-1)の製造
tert-ブチル4-(1H-テトラゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(100mg、0.395mmol)及びジフルオロ酢酸無水物(64μL、0.592mmol)をDCM(3.9mL)に溶解した後、常温で1時間撹拌した。水で反応終結させた後、DCMで抽出して塩水で洗浄してから、NaSOで乾燥して濾過及び濃縮した。カラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH)で精製し、表題化合物(im20-1)を無色オイルとして収得した(77mg、収率:64.7%)。
【0093】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.83 (t, J = 51.8 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 2.96 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 2.09 (d, J = 12.9 Hz, 3H), 1.84 (ddd, J = 24.6, 11.3, 4.1 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H).
段階2:2-(ジフルオロメチル)-5-(ピペリジン-4-イル)-1,3,4-オキサジアゾール(im20)の製造
im20-1(76mg、0.251mmol)のDCM(2.5mL)溶液にTFA(833μL)を0℃で添加した後、常温で2時間撹拌した。1N NaOHでpH8~10に調整した後、DCMで抽出してNaSOで乾燥し、濾過及び濃縮して表題化合物(im20)を黄色いオイルとして収得した。精製なしに次の反応で使用した(32mg、収率:63%)。
【0094】
<製造例7>4-(4-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジントリフルオロ酢酸塩(im21)の製造
【0095】
【化35】

段階1:tert-ブチル3-(プロプ-1-イン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(im21-1)の製造
tert-ブチル4-エチニルピペリジン-1-カルボキシレート(1.0g、4.8mmol)をテトラヒドロフラン(14mL)に溶かした後、窒素雰囲気下で-78℃を維持した。2.5M n-ブチルリチウム(1.92mL、4.8mmol)を入れた後、30分間撹拌した。常温まで昇温した後、ヨードメタン(450μL、7.2mmol)を入れて12時間反応させた。反応後、酢酸エチルとHOを入れて抽出し、有機層をNaSOで乾燥して濃縮した。収得した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中の0-5%MeOH)で精製し、表題化合物(im21-1)を茶色液体として収得した(1.09g、収率:100%)。
【0096】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.69 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.18 - 3.06 (m, 2H), 2.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 1.79 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 1.77 - 1.67 (m, 2H), 1.57 - 1.48 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
段階2:tert-ブチル4-(4-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(im21-2)の製造
im21-1(170mg、0.75mmol)、トリメチルシリルアジド(150μL、1.16mmol)を、マイクロ波リアクタを用いて200℃で2時間反応させた。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中の0-5%MeOH)で精製し、表題化合物(im21-2)を黄色い液体として収得した(30mg、収率:15%)。
【0097】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.18 (m, 2H), 2.91 - 2.75 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.89 - 1.66 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).
段階3:4-(4-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジントリフルオロ酢酸塩(im21)の製造
tert-ブチル4-(4-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(30mg、0.11mmol)をDCM(1.5mL)に溶かした後、0℃でトリフルオロ酢酸(350uL)を添加した。常温まで昇温した後、12時間の反応の後、反応液を濃縮して表題化合物(im21)を収得した。追加的な精製なしに次の反応で使用した(収率:100%)。
【0098】
LCMS m/z 167 [M+H]+
<製造例8>4-(1H-テトラゾール-5-イル)ピペリジントリフルオロ酢酸塩(im25)の製造
【0099】
【化36】

tert-ブチル4-(1H-テトラゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.3g、1.1844mmol)、TFA3.9mLをDCM30mLに溶解した後、常温で撹拌した。TLCで反応完結を確認した後、濃縮の後、精製なしに次の反応で使用した(収率:100%)。
【0100】
[実施例1]5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミン(8a)の製造
【0101】
【化37】

段階1:エチル2-((2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(5a)の製造
ジオキサン(5mL)中の2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン(4a、1.68mmol)、エチル2-クロロピリミジン-5-カルボキシレート(1.4mmol)及びトリエチルアミン(3mmol)の混合物を3時間100℃で撹拌した。冷却した後、溶媒を蒸発させ、粗(crude)生成物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で生成物を精製して、表題化合物を白色固体として収得した(収率:89.2%)。
【0102】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 4H), 6.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.97 - 4.79 (m, 1H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.41 (dd, J = 16.0, 7.0 Hz, 2H), 2.90 (dd, J = 16.0, 4.9 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI, m/z) calculated for C16H18N3O2[M+H]+ 284.14, found 284.05.
段階2:2-((2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボヒドラジド(6a)の製造
化合物5a(5mmol)及びヒドラジン一水和物(50mmol)をEtOHに溶解させ、6時間還流させた。反応が完了した後、反応混合物を真空下で蒸発させて表題化合物を収得した(収率:93.4%)。
【0103】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.59 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.08 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.27 - 7.08 (m, 4H), 4.66 (h, J = 7.2 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.26 (dd, J = 15.8, 7.6 Hz, 2H), 2.91 (dd, J = 15.8, 6.9 Hz, 2H); MS (ESI, m/z) calculated for C14H16N5O[M+H]+270.13, found 270.05.
段階3:5-(2-((2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン(7a)の製造
THF(5mL)中の化合物6a(0.1mmol)、TEA(0.5mmol)の混合物を0℃でTHF(5mL)中のトリホスゲン(0.04mmol)の溶液にゆっくり添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を蒸発乾燥させた。生成物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EA/Hex)で精製し、表題化合物を収得した(収率:27.4%)。
【0104】
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.75 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 4H), 5.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.92 - 4.83 (m, 1H), 3.42 (dd, J = 16.0, 6.9 Hz, 2H), 2.92 (dd, J = 16.0, 4.9 Hz, 2H); MS (ESI, m/z) calculated for C15H14N5O2 [M+H]+ 296.11, found 296.05.
段階4:5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミン(8a)の製造
5-(2-((2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン(7a、1mmol)と製造例1で製造された4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン・HCl(3、1.2mmol)、DIEA(3mmol)及びBOP試薬(1.2mmol)をDMF(5mL)に溶解させた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発乾燥させた。組生成物を酢酸エチルで抽出して塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH)で分離して表題化合物を白色固体として収得した(収率:46.1%)。
【0105】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.55 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 5.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.93 - 4.83 (m, 1H), 4.21 - 4.09 (m, 2H), 3.42 (dd, J = 16.0, 7.0 Hz, 2H), 3.33 - 3.22 (m, 2H), 3.11 - 3.02 (m, 1H), 2.92 (dd, J = 16.0, 5.0 Hz, 2H), 2.21 - 2.11 (m, 2H), 1.97 - 1.83 (m, 2H); HRMS (ESI, m/z) calculated for C22H24N9O [M+H]+ 430.2098, found 430.2103.
[実施例2]5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミン(8b)の製造
2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン(4a)の代わりに5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン(4b)を使用したことを除き、実施例1と同じ方法で表題化合物を製造した(収率:83.0%)
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 12.69 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 8.3, 5.2 Hz, 1H), 7.01 - 6.79 (m, 2H), 5.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.96 - 4.82 (m, 1H), 4.21 - 4.09 (m, 2H), 3.38 (td, J = 15.1, 14.7, 7.0 Hz, 2H), 3.28 (ddd, J = 13.1, 11.7, 2.9 Hz, 2H), 3.07 (tt, J = 11.5, 3.7 Hz, 1H), 2.88 (td, J = 16.0, 5.2 Hz, 2H), 2.16 (dd, J = 13.6, 3.5 Hz, 2H), 1.97 - 1.82 (m, 2H); HRMS (ESI, m/z) calculated for C22H23FN9O [M+H]+448.2004, found 448.2003.
[実施例3]5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミン(8c)の製造
2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン(4a)の代わりに5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン(4c)を使用したことを除き、実施例1と同じ方法で表題化合物を製造した(収率:62.5%)。
【0106】
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 12.37 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.22 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 5.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.88 (qt, J = 7.2, 5.1 Hz, 1H), 4.15 (dt, J = 13.3, 4.0 Hz, 2H), 3.45-3.33 (m, 2H), 3.27 (ddd, J = 13.2, 11.9, 2.9 Hz, 2H), 3.07 (tt, J = 11.4, 3.7 Hz, 1H), 2.95-2.83 (m, 2H), 2.21-2.11 (m, 2H), 1.96-1.80 (m, 2H); MS (ESI, m/z) calculated for C22H23ClN9O [M+H]+ 464.1709, found 464.1709.
[実施例4]5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミン(8d)の製造
2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン(4a)の代わりに5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン(4d)を使用したことを除き、実施例1と同じ方法で表題化合物を製造した(収率:38.0%)。
【0107】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (s, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.95-4.79 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 2H), 3.45-3.21 (m, 4H), 3.06 (tt, J = 11.5, 3.8 Hz, 1H), 2.88 (ddd, J = 20.9, 16.2, 5.1 Hz, 2H), 2.21-2.10 (m, 2H), 1.98-1.81 (m, 2H); MS (ESI, m/z) calculated for C22H23BrN9O [M+H]+ 508.1203, found 508.1202.
[実施例5]5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミン(8e)の製造
2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン(4a)の代わりに5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン(4e)を使用したことを除き、実施例1と同じ方法で表題化合物を製造した(収率:63.8%)。
【0108】
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 13.08 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.02 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.89 (qt, J = 7.2, 5.2 Hz, 1H), 4.14 (dt, J = 13.4, 3.8 Hz, 2H), 3.42 - 3.19 (m, 4H), 3.07 (tt, J = 11.4, 3.7 Hz, 1H), 2.97 - 2.82 (m, 2H), 2.16 (dd, J = 13.7, 3.7 Hz, 2H), 1.99 - 1.82 (m, 2H); HRMS (ESI, m/z) calculated for C22H22F2N9O [M+H]+ 466.1910, found 466.1913.
[実施例6]5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(5,6-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミン(8f)の製造
2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン(4a)の代わりに5,6-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン(4f)を使用したことを除き、実施例1と同じ方法で表題化合物を製造した(収率:54.3%)。
【0109】
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 12.17 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 5.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.88 (qt, J = 7.2, 5.2 Hz, 1H), 4.15 (dt, J = 12.6, 3.8 Hz, 2H), 3.38 (dd, J = 16.0, 7.3 Hz, 2H), 3.28 (td, J = 13.2, 2.9 Hz, 2H), 3.06 (ddt, J = 11.4, 7.4, 3.7 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 16.3, 5.2 Hz, 2H), 2.22 - 2.12 (m, 2H), 1.98 - 1.82 (m, 2H); MS (ESI, m/z) calculated for C22H22Cl2N9O [M+H]+ 498.13, found 498.15.
[実施例7]N-(5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピラジン-6-アミン(13)の製造
【0110】
【化38】

2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン(4a)の代わりに6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピラジン-6-アミン(9)を使用したことを除き、実施例1と同じ方法で表題化合物を製造した(収率:53.0%)。
【0111】
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.79 (s, 2H), 8.34 (s, 2H), 7.75 - 7.62 (m, 1H), 4.94 (tt, J = 7.8, 5.7 Hz, 1H), 4.11 (dt, J = 13.3, 3.7 Hz, 2H), 3.54 (dd, J = 17.5, 7.9 Hz, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.19 - 3.04 (m, 3H), 2.19 - 2.08 (m, 2H), 1.86 (qd, J = 12.2, 4.3 Hz, 2H); MS (ESI, m/z) calculated for C20H22N11O [M+H]+ 432.20, found 432.20.
[実施例8]6-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリダジン-3-アミン(14)の製造
【0112】
【化39】

エチル2-クロロピリミジン-5-カルボキシレートの代わりにエチル6-クロロピリダジン-3-カルボキシレートを使用したことを除き、実施例1と同じ方法で表題化合物を製造した(収率:42.0%)。
【0113】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.78 (s, 1H), 7.80 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 7.19 - 7.15 (m, 2H), 6.94 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.77 (h, J = 6.7, 6.1 Hz, 1H), 4.04 - 3.96 (m, 2H), 3.30 (d, J = 2.5 Hz, 4H), 3.08 - 2.99 (m, 1H), 2.90 (dd, J = 16.0, 5.4 Hz, 2H), 2.09 - 2.02 (m, 2H), 1.80 - 1.67 (m, 2H). HRMS (ESI) m/z (M+H)+calcd for C22H24N9O = 430.21; found 430.2107.
[実施例9]5-(5-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミン(15a)の製造
【0114】
【化40】

4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン・HCl(3)の代わりに製造例2で得られた4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピペリジン・HCl(Im15-2a)を使用したことを除き、実施例1と同じ方法で表題化合物を製造した(収率:65.2%)。
【0115】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 6.02 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.87 (qt, J = 7.2, 5.0 Hz, 1H), 4.47 (tt, J= 11.1, 4.1 Hz, 1H), 4.29 - 4.17 (m, 2H), 3.52 - 3.35 (m, 3H), 3.30 (ddd, J=13.4, 11.7, 3.0 Hz, 2H), 2.91 (dd, J = 16.0, 5.0 Hz, 2H), 2.37-2.27 (m, 2H), 2.27-2.13 (m, 2H); HRMS (ESI, m/z) calculated for C22H24N9O [M+H]+ 430.2098, found 430.2098.
[実施例10]N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-5-(5-(4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-2-アミン(15b)の製造
4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン・HCl(3)の代わりに製造例2で得られた4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピペリジン・HCl(Im15-2b)を使用したことを除き、実施例1と同じ方法で表題化合物を製造した(収率:57.4%)。
【0116】
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.77 (s, 2H), 7.90 (d, J = 77.3 Hz, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 3H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 5.82 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.88 (dtd, J = 12.3, 7.3, 5.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.16 (m, 3H), 3.42 (dd, J = 16.0, 7.0 Hz, 2H), 3.34 - 3.22 (m, 2H), 2.91 (dd, J = 16.0, 5.0 Hz, 2H), 2.46 (d, J = 45.0 Hz, 3H), 2.38 - 2.24 (m, 2H), 2.26 - 2.13 (m, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 1H); HRMS (ESI, m/z) calculated for C23H26N9O [M+H]+444.2255, found 444.2255.
[実施例11]N-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-5-(5-(2-メチル-4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-2-アミン(16)の製造
【0117】
【化41】

段階1-1:tert-ブチル2-メチル-4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(M2)の製造
tert-ブチル4-エチニルピペリジン-1-カルボキシレートの代わりにtert-ブチル4-エチニル-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレートを使用したことを除き、製造例1の段階1と同じ方法で表題化合物を製造した(収率:47.0%)。
【0118】
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.64 (s, 1H), 4.51 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.04 (ddd, J = 13.8, 4.6, 2.3 Hz, 1H), 3.28 - 3.16 (m, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.03 - 1.85 (m, 2H), 1.79 (dt, J = 13.0, 6.5 Hz, 1H), 1.62 - 1.49 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.26 (d, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI, m/z) calculated for C13H23N4O2[M+H]+ 267.18, found 267.20.
段階1-2:2-メチル-4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン・HCl(M3)の製造
上記の段階で得られたM2から、製造例1の段階2と同じ方法で表題化合物を製造した(定量的)。
【0119】
MS (ESI, m/z) calculated for C8H14N4 [M+H]+ 166.12, found 166.10.
段階2:N-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-5-(5-(2-メチル-4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-2-アミン(16)の製造
4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン・HCl(3)の代わりに、上記の段階で製造された2-メチル-4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン・HCl(M3)を使用したことを除き、実施例4と同じ方法で表題化合物を製造した(収率:11.2%)。
【0120】
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.77 (s, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.36 - 5.32 (m, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.50 (dd, J = 7.1, 3.3 Hz, 1H), 4.05 - 3.95 (m, 1H), 2.93 (ddd, J = 21.7, 16.1, 6.3 Hz, 2H), 2.14 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.04 - 2.02 (m, 2H), 1.80 (qd, J = 13.0, 4.7 Hz, 1H), 1.62 - 1.56 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.9 Hz, 3H); MS (ESI, m/z) calculated for C23H25BrN9O [M+H]+522.13, found 522.15.
[実施例12]5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリジン-2-アミン(17a)の製造
【0121】
【化42】

段階1:エチル6-クロロニコチネート(A4a)の製造
6-クロロニコチン酸(3.2mmol)及び1、1’-カルボニルジイミダゾール(3.5mmol)をTHFにAr気体下で室温で添加した。反応混合物を同じ温度で3時間撹拌した。混合物に過量のEtOHをゆっくり添加し、一晩撹拌した。THF溶媒を真空下で除去し、生成された混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、表題化合物を製造した(収率:62.8%)。
【0122】
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.00 (dd, J = 2.4, 0.6 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI, m/z) calculated for C8H9ClNO2[M+H]+ 186.03 found 186.05.
段階2:エチル6-((5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)ニコチネート(A5a)の製造
2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミンの代わりに5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミンを使用し、エチル2-クロロピリミジン-5-カルボキシレートの代わりにエチル6-クロロニコチネート(A4a)を使用したことを除き、実施例1の段階1と同じ方法で表題化合物を製造した(収率:12.4%)。
【0123】
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.75 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.78-4.59 (m, 1H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.42-3.25 (m, 2H), 2.93-2.74 (m, 2H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI, m/z) calculated for C17H18BrN2O2[M+H]+ 361.05 found 361.00.
段階3:6-((5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)ニコチノヒドラジド(A6a)の製造
化合物5aの代わりに化合物A5aを使用したことを除き、実施例1の段階2と同じ方法で表題化合物製造した(収率:84.1%)。
【0124】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.84-7.74 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.39-7.30 (m, 2H), 7.25-7.17 (m, 1H), 6.53-6.40 (m, 1H), 4.63 (q, J = 5.7 Hz, 1H), 3.28-3.18 (m, 2H), 2.89-2.73 (m, 2H); ; MS (ESI, m/z) calculated for C15H16BrN4O [M+H]+ 347.05 found 347.05.
段階4:5-(6-((5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン(A7a)の製造
DMF中の化合物A6a(0.2mmol)の溶液に、1、1’-カルボニルジイミダゾール(0.22mmol)及びTEA(0.2mmol)を室温で添加して3時間撹拌した。DMF溶媒を真空下で除去して粗混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物を製造した(収率:84.0%)。
【0125】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.94-10.85 (m, 1H), 10.21 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 10.13-10.07 (m, 1H), 9.95 (s, 1H), 9.87-9.82 (m, 1H), 9.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.12-9.05 (m, 1H), 7.17 (q, J = 5.8 Hz, 1H), 5.81-5.71 (m, 2H), 5.38-5.26 (m, 2H); MS (ESI, m/z) calculated for C16H14BrN4O2[M+H]+ 373.03 found 373.00.
段階5:5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリジン-2-アミン(17a)の製造
化合物7aの代わりに化合物A7aを使用したことを除き、実施例1の段階4と同じ方法によって表題化合物を製造した(収率:57.2%)。
【0126】
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.60 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 8.9, 0.8 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.74 - 4.62 (m, 1H), 4.19 - 4.09 (m, 2H), 3.45 - 3.20 (m, 4H), 3.06 (tt, J = 11.4, 3.7 Hz, 1H), 2.95 - 2.80 (m, 2H), 2.15 (dd, J = 13.8, 3.8 Hz, 2H), 1.97 - 1.83 (m, 2H); MS (ESI, m/z) calculated for C23H24BrN8O [M+H]+ 507.13, found 507.15.
[実施例13]5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピラジン-2-アミン(17b)の製造
6-クロロニコチン酸の代わりに5-クロロピラジン-2-カルボン酸を使用したことを除き、実施例12と同じ方法で表題化合物を製造した(収率:48.5%)。
【0127】
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.60 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.77 (tt, J = 7.2, 3.6 Hz, 2H), 4.13 (dt, J = 13.3, 3.5 Hz, 2H), 3.44 - 3.32 (m, 4H), 3.10 (ddt, J = 11.6, 7.4, 3.7 Hz, 1H), 2.90 (ddd, J = 19.0, 16.1, 5.4 Hz, 2H), 2.18 - 2.08 (m, 2H), 1.93 - 1.76 (m, 2H); MS (ESI, m/z) calculated for C22H23BrN9O [M+H]+508.12, found 508.15.
[実施例14]5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-4-クロロピリジン-2-アミン(18)の製造
【0128】
【化43】

段階1:エチル6-((5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)-4-クロロニコチネート(A5c)の製造
エチル4,6-ジクロロニコチネートを使用し、化合物A5aと同じ方法で表題化合物を製造した(収率:64.2%)。
【0129】
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.68 (s, 1H), 8.40 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.40-4.26 (m, 3H), 3.40 (td, J = 16.6, 7.0 Hz, 2H), 2.92 (ddd, J = 20.7, 16.3, 4.8 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI, m/z) calculated for C17H17BrClN2O2[M+H]+ 395.02 found 395.05.
段階2:6-((5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)-4-クロロニコチン酸(A6c)の製造
EtOH及び水中の化合物A5c(0.50mmol)の溶液に、水酸化リチウム(1.5mmol)を室温で添加して一晩撹拌した。生成された混合物をDCMに注ぎ、HO(40ml)で洗浄し、MgSOで乾燥させた。粗混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物を製造した(収率:64.2%)。
【0130】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.49 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 3.38 (ddd, J = 20.2, 16.4, 7.0 Hz, 2H), 2.84 (ddd, J = 21.3, 16.3, 4.7 Hz, 2H); MS (ESI, m/z) calculated for C15H13BrClN2O2[M+H]+ 366.98 found 366.95.
段階3:5-(6-((5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)-4-クロロピリジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-イル(A7c)の製造
THF中の化合物A6c(0.25mmol)の溶液に、アルゴンガス下で室温で1,1’-カルボニルジイミダゾール(0.27mmol)を添加して3時間撹拌した。溶液にヒドラジン一水和物(2.5mmol)を添加して一晩撹拌した。生成された混合物を真空下で蒸発させた。1,1’-カルボニルジイミダゾール(0.27mmol)及びトリエチルアミン(0.25mmol)をDMF中の粗混合物の溶液に添加した。反応混合物を3時間撹拌し、粗混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、表題化合物を収得した(収率:59.6%)。
【0131】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.74 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.43-7.33 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.65-4.53 (m, 1H), 3.49-3.36 (m, 2H), 2.91-2.76 (m, 2H); MS (ESI, m/z) calculated for C16H13BrClN4O2[M+H]+ 406.99 found 407.00.
段階4:5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-4-クロロピリジン-2-アミン(18)の製造
化合物A7cを使用し、実施例1の段階4と同じ方法によって表題化合物を製造した(収率:67.8%)。
【0132】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.73 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.12 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.60 (tt, J = 6.9, 2.8 Hz, 1H), 4.05 - 3.96 (m, 2H), 3.42 (ddd, J = 19.8, 16.3, 6.8 Hz, 2H), 3.25 (td, J = 12.5, 2.7 Hz, 2H), 3.01 (tt, J = 11.5, 3.7 Hz, 1H), 2.87 (ddd, J = 20.8, 16.4, 4.1 Hz, 2H), 2.06 - 1.96 (m, 2H), 1.70 (qd, J = 12.6, 4.2 Hz, 2H); MS (ESI, m/z) calculated for C23H23BrClN8O [M+H]+541.09, found 541.10.
[実施例15]5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(3,5-ジクロロベンジル)ピリミジン-2-アミン(19a)の製造
【0133】
【化44】

2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミンの代わりに(3,5-ジクロロフェニル)メタンアミンを使用したことを除き、実施例1と同じ方法で表題化合物を製造した(収率:48.7%)。
【0134】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 - 8.67 (m, 2H), 8.46 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.48 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 4.57 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.99 (dt, J = 13.1, 3.5 Hz, 2H), 3.27 - 3.16 (m, 2H), 3.05 - 2.95 (m, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 2H), 1.77 - 1.62 (m, 2H); MS (ESI, m/z) calculated for C20H20Cl2N9O [M+H]+472.12, found 472.10.
[実施例16]5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(3,5-ジクロロフェネチル)ピリミジン-2-アミン(19b)の製造
2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミンの代わりにジイソプロピルエチルアミンを使用したことを除き、実施例1と同じ方法で表題化合物を製造した(収率:54.6%)。
【0135】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.97 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.42 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 3.99 (dt, J = 13.1, 3.6 Hz, 2H), 3.59 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 3.23 (td, J = 12.7, 2.8 Hz, 2H), 3.01 (tt, J = 11.6, 3.7 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.03 (dd, J = 13.5, 3.4 Hz, 2H), 1.79 - 1.61 (m, 2H); MS (ESI, m/z) calculated for C21H22Cl2N9O [M+H]+ 486.13, found 486.15.
[実施例17]1-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-3-(2-((2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)プロパン-1-オン(20a)の製造
【0136】
【化45】

段階1:(E)-エチル3-(2-クロロピリミジン-5-イル)アクリレート(imL14-1)の製造:5-ブロモ-2-クロロピリミジン(0.19g、1.00mmol)、エチルアクリレート(0.42mL、4.00mmol)、二酢酸パラジウム(II)(8.98mg、0.04mmol)、トリ(o-トリル)ホスフィン(30.43mg、0.10mmol)のジメチルホルムアミド(2mL)及びジイソプロピルエチルアミン(1mL)中の混合物を還流下で4時間加熱した後、室温に冷却した。溶媒を蒸発乾燥させて酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で分離し、表題化合物を明るい黄色い固体(0.15g、71.2%)として収得した。
【0137】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (d, J = 0.6 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
段階2:(E)-エチル3-(2-((2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)アクリレート(imL14-2)の製造
エチル2-クロロピリミジン-5-カルボキシレートの代わりにimL14-1(0.11g、0.50mmol)を使用し、2-アミノインダン(0.80g、6.00mmol)及びトリエチルアミン(1.01g、10mmol)を使用して、実施例1の段階1と同じ方法で表題化合物を白色固体として収得した(0.11g、71.5%)。
【0138】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (br s, 2H), 7.48 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.26 - 7.14 (m, 4H), 6.29 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.96 - 4.78 (m, 1H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.41 (dd, J = 16.0, 7.0 Hz, 2H), 2.90 (dd, J = 16.0, 4.8 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
段階3:エチル3-(2-((2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)プロパノエート(imL14-3)の製造
酢酸エチル/メタノール/テトラヒドロフラン(1:2:1)(20mL)中のimL14-2(92.81mg、0.30mmol)が入っている丸底フラスコに、水酸化パラジウム炭素(50mg)を室温で混合物にゆっくり添加した。反応混合物を、水素ガス下、室温で6時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、濾過物を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物を白色固体として収得した(78.56mg、84.1%)。
【0139】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 2H), 7.25 - 7.13 (m, 4H), 5.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.84 - 4.68 (m, 1H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.38 (dd, J = 16.0, 7.0 Hz, 2H), 2.86 (dd, J = 15.9, 5.0 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
段階4:3-(2-((2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)プロパン酸(L14)の製造
水(2mL)中の水酸化リチウム(5.00mmol)溶液をimL14-3(1.00mmol)のテトラヒドロフラン/メタノール(18ml:2ml)混合物溶液に添加した。反応混合物を室温で6時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、再度水に溶解させ、塩酸1Mで酸性化させた。混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物を白色固体(60.33mg、84.4%)として収得した。
【0140】
段階5:1-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-3-(2-((2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)プロパン-1-オン(20a)の製造
N、N’-ジメチルホルムアミド2mlが入っている10mlのバイアルに、L14(0.10mmol)、4-(1H-1,2,3)-トリアゾール-5-イル)ピペリジン・HCl(22.64mg、0.12mmol)及びN、N-ジイソプロピルエチルアミン(38.77mg、0.30mmol)を添加した。次いで、N,N,N’,N’-テトラメチル-O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスファート(HBTU)(45.51mg、0.12mmol)を撹拌混合物に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発乾燥させ、組生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で分離して、表題化合物を白色固体として収得した(36.95mg、88.5%)。
【0141】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.71 (s, 1H), 8.19 (s, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 2H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 5.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.83 - 4.70 (m, 1H), 4.71 - 4.57 (m, 1H), 3.94 - 3.81 (m, 1H), 3.37 (dd, J = 16.0, 7.1 Hz, 2H), 3.21 - 3.09 (m, 1H), 3.07 - 2.94 (m, 1H), 2.91 - 2.73 (m, 5H), 2.60 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 1.71 - 1.49 (m, 2H); HRMS (ESI) m/z (M+H)+calcd for C23H28N7O = 418.24; found 418.2354.
[実施例18]1-(4-(1H-イミダゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-3-(2-((2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)プロパン-1-オン(20b)の製造
段階5において、4-(1H-1,2,3)-トリアゾール-5-イル)ピペリジン・HClの代わり(1H-イミダゾール-5-イル)ピペリジン(18.14mg、0.12mmol)を使用したことを除き、実施例17と同じ方法で表題化合物を製造した(27.49mg、68.0%)。
【0142】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.97 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 7.55 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 5.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.80 - 4.71 (m, 1H), 4.69 - 4.61 (m, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 1H), 3.37 (dd, J = 15.9, 7.0 Hz, 2H), 3.16 - 3.07 (m, 1H), 2.89 - 2.77 (m, 5H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.58 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.60 - 1.44 (m, 2H); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calcd for C24H29N6O = 417.24; found 417.2400.
[実施例19]1-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-4-(5-((2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ブタン-1-オン(21a)の製造
【0143】
【化46】

段階1:2-イソチオシアネート-2,3-ジヒドロ-1H-インデン(imL15-1)の製造
0℃で2-アミノインダン(0.13g、1.00mmol)及びN、N-ジイソプロピルエチルアミン(38.77mg、0.30mmol)のジクロロメタン(5mL)冷却混合物にチオホスゲン(115.00μL、0.15mmol)を滴下した。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、溶媒を蒸発乾燥させた。残渣を酢酸エチルに溶解させて塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン)で精製し、表題化合物を明るい茶色固体として収得した(0.173g、98.8%)。
【0144】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 - 7.19 (m, 4H), 4.53 (tt, J = 6.9, 5.2 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 15.9, 7.0 Hz, 2H), 3.16 (dd, J = 15.8, 5.2 Hz, 2H).
段階2:N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ヒドラジンカルボチオアミド(imL15-2)の製造
ヒドラジン水和物(200μL)をimL15-1(0.14g、0.08mmol)のエタノール(5mL)溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発乾燥させて酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物を明るい黄色固体として収得した(0.156g、94.3%)。
【0145】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (s, 1H), 7.28 - 7.14 (m, 4H), 5.24 - 5.13 (m, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.43 (dd, J = 16.2, 7.2 Hz, 2H), 2.93 (dd, J = 16.2, 4.7 Hz, 2H), 1.37 - 1.16 (m, 2H).
段階3:エチル4-(5-((2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ブタノエート(imL15-3)の製造
エチル4-シアノブタノエート(70.59mg、0.50mmol)とimL15-2(0.10g、0.50mmol)の混合物をトリフルオロ酢酸(3mL)中で80℃で一晩撹拌した。混合物を0℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応中断(quench)させた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製し、表題化合物を白色固体として収得した(0.10g、62.5%)。
【0146】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 - 7.13 (m, 4H), 6.01 (s, 1H), 4.42 (p, J = 5.7 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.38 (dd, J = 16.1, 6.9 Hz, 2H), 3.11 - 2.86 (m, 4H), 2.41 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.05 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
段階4:4-(5-((2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ブタン酸 (L15)の製造
imL15-3(0.10g、0.30mmol)を使用し、実施例17の段階4と同じ方法で表題化合物を白色固体として収得した(68.90mg、75.7%)。
【0147】
段階5:1-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-4-(5-((2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ブタン-1-オン(21a)の製造
2mlのN、N’-ジメチルホルムアミドが入っている10mlのバイアルにL15(0.10mmol)、4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン・HCl(0.12mmol)及びN、N-ジイソプロピルエチルアミン(0.30mmol)を添加した。その後、N、N、N’、N’-テトラメチル-O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスファート(HBTU)(0.12mmol)を撹拌混合物に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発乾燥させ、組生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で分離して、表題化合物を白色固体として得た(19.34mg、44.2%)。
【0148】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (s, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 4H), 6.33 - 5.57 (m, 1H), 4.66 - 4.56 (m, 1H), 4.50 - 4.40 (m, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 3.43 - 3.33 (m, 2H), 3.19 - 3.09 (m, 1H), 3.06 - 2.92 (m, 5H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.53 - 2.39 (m, 2H), 2.19 - 2.04 (m, 2H), 2.04 - 1.92 (m, 2H), 1.80 - 1.61 (m, 2H); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calcd for C22H28N7OS = 438.21; found 438.2076
[実施例20]1-(4-(1H-イミダゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-4-(5-((2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ブタン-1-オン(21b)の製造:実施例19の段階5において、4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン・HCl(0.12mmol)の代わりに4-(1H-イミダゾール-5-イル)ピペリジン(18.14mg、0.12mmol)を使用したことを除き、同じ方法で表題化合物を白色固体として収得した(38.24mg、68.0%)。
【0149】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (s, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 4H), 6.73 (s, 1H), 6.62 - 6.51 (m, 1H), 4.60 - 4.53 (m, 1H), 4.49 - 4.39 (m, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.40 - 3.28 (m, 2H), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 3.01 - 2.90 (m, 4H), 2.88 - 2.78 (m, 1H), 2.70 - 2.59 (m, 1H), 2.48 - 2.34 (m, 2H), 2.11 - 1.89 (m, 4H), 1.68 - 1.49 (m, 2H); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calcd for C23H29N6OS = 437.21; found 437.2126.
[実施例21]1-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-4-(5-((2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ブタン-1-オン(22a)の製造
【0150】
【化47】

段階1:tert-ブチル2-(5-メトキシ-5-オキソペンタノイル)ヒドラジンカルボキシレート(imL17-1)の製造
グルタル酸モノメチル(5.00mmol)、カルバジン酸tert-ブチル(6.00mmol)及び4-ジメチルアミノピリジン(0.025mmol)を含むジクロロメタン(2mL)混合物に、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(6.00mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタンで抽出し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。組生成物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で分離して、表題化合物を白色固体として収得した(1.14g、87.6%)。
【0151】
段階2:メチル5-ヒドラジニル-5-オキソペンタン酸塩酸塩(imL17-2)の製造
製造例1の段階2と同じ方法で、imL17-1(0.52g、2.00mmol)を使用して表題化合物を白色固体(定量的)として収得した。
【0152】
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 3.66 (s, 3H), 2.41 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.94 (p, J = 7.4 Hz, 2H).
段階3:メチル4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ブタノエート(imL17-3)の製造
im17-2(0.52g、2.00mmol)のジオキサン(10mL)溶液に4.0M塩化水素ジオキサン(2mL)溶液を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発乾燥させ、表題化合物を白色固体(定量的)として得た。
【0153】
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 3.66 (s, 3H), 2.41 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.94 (p, J = 7.4 Hz, 2H).
段階4:メチル4-(5-((2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ブタノエート(imL17-4)の製造
実施例1の段階4と同じ方法で、imL17-3(0.149mg、0.80mmol)及び2-アミノインダン(0.13g、0.96mmol)を使用して表題化合物を白色固体として収得した(0.12g、50.2%)。
【0154】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 - 7.15 (m, 4H), 5.34 (s, 1H), 4.51 (qt, J = 6.9, 4.6 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.36 (dd, J = 16.1, 6.9 Hz, 2H), 2.97 (dd, J = 16.1, 4.6 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.03 (p, J = 7.3 Hz, 2H).
段階5:4-(5-((2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ブタン酸 (L17)の製造
imL14-3の代わりにimL17-4(0.12g、0.40mmol)を使用したことを除き、実施例17の段階4と同じ方法で表題化合物を白色固体として収得した(0.11g、96.8%)。
【0155】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (br s, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 4H), 6.09 (br s, 1H), 4.47 (tt, J = 7.0, 5.2 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 16.0, 7.0 Hz, 2H), 2.95 (dd, J = 16.0, 5.2 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.02 (p, J = 7.2 Hz, 2H).
段階6:1-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-4-(5-((2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ブタン-1-オン(22a)の製造
L17(28.73mg、0.10mmol)及び4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン・HCl(22.64mg、0.12mmol)を使用して、実施例19の段階5と同じ方法で表題化合物を白色固体(28.37mg、67.3%)として収得した。
【0156】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.51 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 4H), 5.54 - 5.41 (m, 1H), 4.63 - 4.55 (m, 1H), 4.55 - 4.48 (m, 1H), 3.95 - 3.87 (m, 1H), 3.41 - 3.32 (m, 2H), 3.19 - 3.10 (m, 1H), 3.06 - 2.92 (m, 3H), 2.83 - 2.70 (m, 3H), 2.54 - 2.41 (m, 2H), 2.17 - 1.93 (m, 4H), 1.78 - 1.58 (m, 2H); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calcd for C22H28N7O2= 422.2299; found 422.2300
[実施例22]1-(4-(1H-イミダゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-4-(5-((2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ブタン-1-オン(22b)の製造
段階6において、4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン・HClの代わりに4-(1H-イミダゾール-5-イル)ピペリジン(18.14mg、0.12mmol))を使用したことを除き、実施例21と同じ方法で表題化合物を製造した(収率:69.4%)。
【0157】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 4H), 6.73 (s, 1H), 6.00 - 5.92 (m, 1H), 4.62 - 4.55 (m, 1H), 4.53 - 4.44 (m, 1H), 3.93 - 3.81 (m, 1H), 3.38 - 3.30 (m, 2H), 3.13 - 3.05 (m, 1H), 3.02 - 2.92 (m, 2H), 2.89 - 2.80 (m, 1H), 2.79 - 2.70 (m, 2H), 2.70 - 2.61 (m, 1H), 2.48 - 2.36 (m, 2H), 2.10 - 1.91 (m, 4H), 1.70 - 1.52 (m, 2H); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calcd for C23H29N6O2 = 421.2347; found 421.2348.
[実施例23]1-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((5-((2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)メトキシ)エタノン(23)の製造
【0158】
【化48】

段階1:メチル2-(シアノメトキシ)アセテート(imL18-1)の製造
乾燥したテトラヒドロフラン(10mL)中のグリコール酸メチル(0.45g、5.00mmol)溶液に、室温で水素化ナトリウム60%(0.24g、6.00mmol)をゆっくり添加した。気泡が止まるまで反応混合物を室温で1時間撹拌した。ブロモアセトニトリル(0.72g、6.00mmol)を混合物に添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をジエチルエーテルで抽出し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物を無色オイル(0.395g、61.2%)として収得した。
【0159】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.46 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.80 (s, 3H).
段階2:メチル2-((5-((2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)メトキシ)アセテート(imL18-2)の製造
imL15-2(0.41g、2.00mmol)及びimL18-1(0.26g、2.00mmol)の混合物をトリフルオロ酢酸(3mL)中で80℃で一晩加熱した。混合物を0℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応中断(quench)させた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製し、表題化合物を白色固体(0.29g、62.5%)として収得した。
【0160】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 - 7.16 (m, 4H), 6.04 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.52 - 4.38 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.40 (dd, J = 16.1, 6.8 Hz, 2H), 2.99 (dd, J = 16.1, 4.7 Hz, 2H).
段階3:2-((5-((2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)メトキシ)酢酸(L18)の製造
imL18-2(0.32g、1.00mmol)を使用して実施例17の段階4と同じ方法で表題化合物を製造した(収率:91.3%)。
【0161】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.30 - 7.11 (m, 4H), 4.70 (s, 2H), 4.52 - 4.39 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.29 (dd, J = 16.1, 7.1 Hz, 2H), 2.89 (dd, J = 16.1, 5.1 Hz, 2H).
段階4:1-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((5-((2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)メトキシ)エタノン(23)の製造
L18(30.53mg、0.10mmol)及び4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン・HCl(22.64mg、0.12mmol)を使用して、実施例17の段階5と同じ方法で表題化合物を白色固体として収得した(収率:60.2%)。
【0162】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (s, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 4H), 6.49 (br s, 1H), 4.86 - 4.73 (m, 2H), 4.60 - 4.49 (m, 1H), 4.48 - 4.41 (m, 1H), 4.33 - 4.18 (m, 2H), 3.80 - 3.70 (m, 1H), 3.42 - 3.33 (m, 2H), 3.17 - 3.07 (m, 1H), 3.06 - 2.93 (m, 3H), 2.83 - 2.73 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 1.79 - 1.58 (m, 2H); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calcd for C21H25N7O2S = 462.1863; found 462.1686.
[実施例24]N-(5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-5-(5-(4-(5-(トリフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-2-アミンの製造
2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン(4a)の代わりに5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン(4e)を使用し、4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン・HCl(3)の代わりに2-(ピペリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾールトリフルオロ酢酸塩(im19)を使用したことを除き、実施例1と同じ方法で表題化合物を製造した(14.7mg収率:30%)。
【0163】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.79 (s, 2H), 7.03 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.94 - 4.84 (m, 1H), 4.14 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.49 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.43 - 3.25 (m, 5H), 2.86 (dd, J = 16.0, 5.2 Hz, 2H), 2.30 (dd, J = 13.7, 3.0 Hz, 2H), 2.17 - 2.02 (m, 2H); LCMS m/z 535 [M+H]+
[実施例25]N-(5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-5-(5-(4-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-2-アミンの製造
2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン(4a)の代わりに5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン(4e)を使用し、4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン・HCl(3)の代わりに2-(ジフルオロメチル)-5-(ピペリジン-4-イル)-1,3,4-オキサジアゾール(im20)を使用したことを除き、実施例1と同じ方法で表題化合物を製造した(32.5mg、収率:62.4%)。
【0164】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.78 (s, 2H), 7.03 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.72 - 6.98 (t, J = 52 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 7.4 Hz, 7H), 4.89 (m, 1H), 4.13 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.43 - 3.23 (m, 4H), 2.86 (dd, J = 16.0, 5.2 Hz, 2H), 2.29 (dd, J = 10.6, 3.2 Hz, 2H), 2.18 - 2.01 (m, 2H), 1.51 (dd, J = 12.0, 6.8 Hz, 1H); LCMS m/z 517[M+H]+
[実施例26]5-(5-(4-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミンの製造
2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン(4a)の代わりに5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン(4e)を使用し、4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン・HCl(3)の代わりに3-(ピペリジン-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾールを使用したことを除き、実施例1と同じ方法で表題化合物を製造した(12.6mg、収率:29.8%)。
【0165】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.53 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.25 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 4.69 (dd, J = 13.8, 7.2 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.24 (dd, J = 16.1, 7.6 Hz, 4H), 3.17 (dd, J = 9.0, 6.4 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 16.1, 6.5 Hz, 2H), 2.06 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.83 - 1.70 (m, 2H); LCMS m/z 467[M+H]+
[実施例27]5-(5-(4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミンの製造
2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン(4a)の代わりに5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン(4e)を使用し、4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン・HCl(3)の代わりに2-(ピペリジン-4-イル)-1,3,4-オキサジアゾールを使用したことを除き、実施例1と同じ方法で表題化合物を製造した(7.6mg、収率:6.7%)。
【0166】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.17 (s, 1H), 8.76 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 9.1 Hz, 2H), 4.69 (dd, J = 15.0, 7.9 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.24 (dd, J = 18.0, 9.2 Hz, 5H), 2.88 (dd, J = 16.3, 6.2 Hz, 2H), 2.12 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.81 (dd, J = 22.6, 9.9 Hz, 2H); LCMS m/z 467 [M+H]+
[実施例28]5-(5-(4-(1H-テトラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミンの製造
2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン(4a)の代わりに5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン(4e)を使用し、4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン・HCl(3)の代わりに4-(1H-テトラゾール-1-イル)ピペリジンを使用したことを除き、実施例1と同じ方法で表題化合物を製造した(20.9mg、収率:54.4%)。
【0167】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : (DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H), 8.77 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 8.27 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 5.21 (dd, J = 14.3, 8.5 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 14.1, 6.9 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 3.24 (dd, J = 16.2, 7.6 Hz, 2H), 2.88 (dd, J = 16.0, 6.3 Hz, 2H), 2.31 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 2.20 - 2.06 (m, 2H); LCMS m/z 467 [M+H]+
[実施例29]N-(5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-5-(5-(4-(4-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-2-アミンの製造
2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン(4a)の代わりに5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン(4e)を使用し、4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン・HCl(3)の代わりに4-(4-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン(im21)を使用したことを除き、実施例1と同じ方法で表題化合物を製造した(3.7mg、収率:20%)。
【0168】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.79 (s, 2H), 7.02 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.88 (dd, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.36 (dd, J = 16.0, 7.0 Hz, 2H), 3.30 - 3.20 (m, 2H), 2.88 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.06 - 1.90 (m, 2H), 1.52 - 1.39 (m, 2H); LCMS m/z 480 [M+H]+
[実施例30](E)-1-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-3-(2-((5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)プロプ-2-エン-1-オンの製造
段階1:エチル(E)-3-(2-((5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)アクリレート(imL22-1)の製造
imL14-1(0.249g、1.17mmol)、5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン(0.160g、0.585mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1.5g、11.7mmol)及びn-BuOH(1.2mL)の混合物を、マイクロ波リアクタを用いて2時間150℃で撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で生成物を精製して、表題化合物を茶色固体として収得した(0.132g、65.3%)。
【0169】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.67 (s, 2H), 8.09 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 13.8, 6.8 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 14.1, 7.0 Hz, 2H), 3.22 (dd, J = 16.1, 7.7 Hz, 2H), 2.86 (dd, J = 15.8, 6.3 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LCMS m/z 346[M+H]+
段階2:(E)-3-(2-((5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)アクリル酸(L22)の製造
imL14-3の代わりにimL22-1を使用して実施例17の段階4と同じ方法で製造して、表題化合物を淡い黄色い固体として収得した(0.90g、97.0%)。
【0170】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.17 (bs, 1H), 8.64 (s, 2H), 8.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 6.41 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 14.0, 6.8 Hz, 1H), 3.26 - 3.19 (m, 2H), 2.86 (dd, J = 16.1, 6.6 Hz, 2H); LCMS m/z 318[M+H]+
段階3:(E)-1-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-3-(2-((5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン(30)の製造
L14の代わりにL22を使用して実施例17の段階5と同じ方法で製造して、表題化合物を黄色い固体として収得した(0.019g、29.3%)。
【0171】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.71 (s, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.35 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.69 - 4.63 (m, 1H), 4.39 (dd, J = 62.1, 11.5 Hz, 4H), 3.23 (dd, J = 16.0, 7.5 Hz, 2H), 3.00 (dd, J = 18.4, 7.4 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 16.2, 6.6 Hz, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.51 (s, 2H) ; LCMS m/z 452[M+H]+
[実施例31]5-(5-(4-(1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)オキサゾール-2-イル)-N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミン(31)の製造
【0172】
【化49】

段階1-1:4-エチニルピペリジン塩酸塩(imL23-1)の製造
tert-ブチル4-エチニルピペリジン-1-カルボキシレート(12.0g、57.4mmol)をEtO(100mL)に溶解させて0℃に冷却した。EtO中のHCl(4M、100mL)を添加し、混合物を20時間撹拌した。EtOを蒸発させ、PEを添加した後、固体をPEとEtOで濾過及び洗浄して、表題化合物(imL23-1)を白色固体として収得した(8.3g、収率:99.4%)。
【0173】
LCMS m/z 110 [M+H]+
段階1-2:tert-ブチル(2-(4-エチニルピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバメート(imL23-2)の製造
2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)酢酸(10.0g、57.1mmol)のDMF(50mL)溶液に、EDCI(13.1g、68.5mmol)とHOBt(9.2g、68.5mmol)を0℃で添加した後、常温で0.5時間撹拌し、imL23-1(8.3g、57.1mmol、HClsalt)とTEA(17.3g、171.3mmol)を添加して常温で一晩撹拌した。EAで抽出し、水とNaClで洗浄した後、NaSOで乾燥し濾過及び濃縮して、表題化合物(imL23-2)を黄色いオイルとして収得した(15.1g、収率:99.7%)。
【0174】
LCMS m/z 267[M+H]+
段階1-3:2-アミノ-1-(4-エチニルピペリジン-1-イル)エタノン塩酸塩(imL23-3)の製造
imL23-2(15.1g、57.1mmol)をEtO(100mL)に溶解させて0℃に冷却した。EtO中のHCl(4M、70mL)を添加し、混合物を20時間撹拌した。EtOを蒸発させ、PEを添加した後、固体をPEとEtOで濾過及び洗浄して、表題化合物(imL23-3)を白色固体として収得した(17.7g、収率:100%)。
【0175】
LCMS m/z 167 [M+H]+
段階2-1:2-クロロピリミジン-5-カルボニルクロライド(imL23-4)の製造
2-クロロピリミジン-5-カルボン酸(30.0g、189mmol)のDCM(200mL)溶液に二塩化オキサリル(48.0g、378mmol)とDMF6滴を0℃でゆっくり滴下した後、常温で20時間撹拌した。混合物を蒸発させて表題化合物(imL23-4)を白色固体として収得し、精製なしに次の反応で使用した(33g、収率:99.8%)。
【0176】
段階2-2:2-クロロ-N-(2-(4-エチニルピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピリミジン-5-カルボキサミド(imL23-5)の製造
imL23-3(17.7g、87.0mmol)のDCM(400mL)溶液にTEA(52.7g、522mmol)とDMAP(600mg)を添加して常温で1時間撹拌し、0℃に冷却させ、imL23-4(16.9g、95.7mmol)を添加した後、常温で一晩撹拌した。DCMで抽出して水と塩水で洗浄した後、NaSOで乾燥して濾過及び濃縮した。カラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=100:1~20:1)で精製し、表題化合物(imL23-5)を黄色い固体として収得した(15.8g、収率:59.4%)。
【0177】
LCMS m/z 307 [M+H]+
段階2-3:2-(2-クロロピリミジン-5-イル)-5-(4-エチニルピペリジン-1-イル)オキサゾール(imL23-6)の製造
アルゴンガス下で、PPh(51.0g、193.9mmol)のDCM(400mL)溶液に0℃に冷却したペルクロロエタン(46.5g、193.9mmol)を添加し、混合物を0~20℃で0.5時間撹拌した。再び0℃に冷却させ、imL23-5(15.0g、48.9mmol)を添加した後、反応物を常温で1時間撹拌した。NaCO(aq)を添加し、pH9~10に調整した後、常温で一晩撹拌した。DCMで抽出し、水とNaCl及び飽和NaCOで洗浄した後、NaSOで乾燥して濾過及び濃縮した。EtOで希釈してP(O)Ph固体を除去し、濾液を濃縮してAlカラム(PE:EA=20:1~10:1~DCM:EA=100:0~20:1)で精製して、7.3gの黄色固体を収得した。(粗、88%純度)再びAlカラム(0.1%TEA)(PE:EA=50:1~1:1)で精製して、5.3gの黄色い固体を収得し、PEで精製して、表題化合物(imL23-6)を黄色い固体として収得した(5.2g、収率:36.9%)。
【0178】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.04 (s, 2H), 6.21 (s, 1H), 3.44-3.50 (m, 2H), 3.10-3.16 (m, 2H), 2.68-2.70 (m, 1H), 2.15 (brs, 1H), 1.95-2.01 (m, 2H), 2.12-2.06 (m, 2H), 1.80-1.87 (m, 2H); LCMS m/z 289 [M+H]+
段階2-4:N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-5-(5-(4-エチニルピペリジン-1-イル)オキサゾール-2-イル)ピリミジン-2-アミン(L23)の製造
2-アミノインダン(0.703g、4.16mmol)、imL23-6(1g、3.46mmol)、トリエチルアミン(1.2mL、8.30mmol)及びジオキサン(35mL)の混合物を1時間100℃で撹拌した。冷却の後、溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で生成物を精製して、表題化合物を茶色固体として収得した(0.190g、14.2%)。
【0179】
段階2-5:5-(5-(4-(1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)オキサゾール-2-イル)-N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミン(31)の製造
L23(0.145g、0.376mmol)のDMF/MeOH(3.4mL/0.38mL)溶液にベンジルアジド、0.5M溶液(DCM中)(502μL、0.564mmol)、CuI(0.115g、0.602mmol)及びDIPEA(128μL、0.564mmol)を添加して1時間40℃で撹拌した。反応混合物をEAで抽出し、有機層を塩水で洗浄した後、MgSOで乾燥して濾過及び濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH)で生成物を精製して、表題化合物を茶色固体として収得した(1.3mg、6.7%)。
【0180】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.71 (s, 2H), 8.01 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 5H), 7.16 (d, J = 21.5 Hz, 4H), 6.23 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.57 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 15.1, 7.8 Hz, 4H), 2.91 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.00 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.69 (dd, J = 13.4, 4.6 Hz, 2H); LCMS m/z 519[M+H]+
[実施例32]5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-N-メチルピリミジン-2-アミンの製造
【0181】
【化50】

段階1:5-(2-((5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン(L26)の製造
7e(20mg、0.060mmol)のDMF(0.6mL)溶液にNaH(60%)(7.2mg、0.181mmol)を0℃で添加した後、0℃で30分間撹拌し、CHI(11μL、0.181mmol)を添加して常温で一晩撹拌した。反応混合物をEAで抽出し、有機層を塩水で洗浄した後、NaSOで乾燥して濾過及び濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH)で精製し、表題化合物(L26)を白色固体として収得した(9.9mg、収率:47.5%)。
【0182】
LCMS m/z 346[M+H]+
段階2:5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-N-メチルピリミジン-2-アミン(32)の製造
L26(8.1mg、0.024mmol)、4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジントリフルオロ酢酸塩(3-1)(7.0mg、0.028mmol)、BOP試薬(12.4mg、0.028mmol)及びDIPEA(12μL、0.070mmol)をDMF(0.1mL)に溶解し、常温で6時間撹拌した。反応混合物をEAで抽出し、有機層を塩水で洗浄した後、NaSOで乾燥して濾過及び濃縮した。カラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH)で精製し、表題化合物(32)を白色固体として収得した(1.5mg、収率:13.3%)。
【0183】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.81 (s, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.31 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 5.75 (dt, J = 15.4, 7.9 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.27 - 3.10 (m, 5H), 3.05 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.02 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.69 (dd, J = 22.4, 11.0 Hz, 2H); LCMS m/z 480 [M+H]+
[実施例33]N-(5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-5-(5-(4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-2-アミンの製造
【0184】
【化51】

段階1-1:アジドメチルピバレート(im27-1)の製造
クロロメチルピバレート(1g、6.64mmol)のHO(1.7mL)溶液にNaN(0.648g、9.96mmol)を添加した後、90℃で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EAで抽出した後、NaSOで乾燥して濾過及び濃縮した。表題化合物(im27-1)を無色液体として収得し(1g、収率:96%)、精製なしに次の反応で使用した。
【0185】
段階1-2:tert-ブチル4-(1-((ピバロイルオキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(im27-2)の製造
im27-1(1g、6.36mmol)及びtert-ブチル4-エチニル-1-ピペリジンカルボキシレート(1.3g、6.36mmol)のTHF/HO(12.7mL)溶液にCuOAc(78.0mg、0.636mmol)及びNaOAc(1.7g、19.1mmol)を添加し、常温で4時間撹拌した。反応混合物をEAで抽出した後、有機層をNaSOで乾燥して濾過及び濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH)で精製し、表題化合物(im27-2)を淡緑色オイルとして収得した(1.18g、収率:51%)。
【0186】
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.53 (s, 1H), 6.20 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 2.88 (dd, J = 26.4, 13.4 Hz, 2H), 2.02 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.65 - 1.56 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.18 (s, 9H).
段階1-3:(4-(ピペリジン-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチルピバレートトリフルオロ酢酸塩(im27)の製造
im27-2(0.658g、1.80mmol)のDCM(17.9mL)溶液にTFA(6.0mL)を0℃で添加した後、常温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して表題化合物(im27)を白色固体(0.493g、収率:74.9%)として収得し、精製なしに次の反応で使用した。
【0187】
段階2-1:(4-(1-(5-(2-((5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチルピバレート(L27)の製造
7e(0.374mg、1.13mmol)のDMF(5.6mL)溶液にim27(0.494g、1.35mmol)を添加した後、0℃に冷却してDIPEA(576μL、3.39mmol)を添加した。混合物を0℃で30分間撹拌した後、BOP試薬(0.599g、1.35mmol)を添加して常温で一晩撹拌した。反応混合物をEAで抽出し、有機層を塩水で洗浄した後、NaSOで乾燥して濾過及び濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH)で精製し、表題化合物を(L27)黄色い固体として収得した(0.344g、収率:52.61%)。
【0188】
LC/MS m/z 580[M+H]+
段階2-2:N-(5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-5-(5-(4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-2-アミン(33)の製造
L27(0.25g、0.431mmol)及びMeOTf(57μL、0.518mmol)をDCM(500μL)に溶解して常温で一晩撹拌した。反応混合物をMeOH(2.2mL)に溶解した後、KCO(0.119g、1.24mmol)を添加して常温で4時間撹拌した。反応混合物を濾過し、DCMで洗浄した後、濾液を濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH)で精製し、表題化合物(33)を黄色い固体として収得した(17.7mg、収率:6.9%)。
【0189】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.76 (s, 2H), 8.25 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.27 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 4.69 (dd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.24 (dd, J = 16.1, 8.0 Hz, 4H), 3.06 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 2.91 - 2.85 (m, 2H), 1.95 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.64 (dd, J = 23.9, 11.1 Hz, 2H); LCMS m/z 480 [M+H]+
[実施例34]N-(5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-5-(5-(4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-2-アミンの製造
【0190】
【化52】

段階1:N-(5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-5-(5-(4-エチニルピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-2-アミン(L28)の製造
7e(0.2g、0.603mmol)のDMF(3.1mL)溶液に4-エチニルピペリジントリフルオロ酢酸塩(0.150g、0.724mmol)を添加した後、0℃に冷却してDIPEA(308μL、1.81mmol)を添加した。混合物を0℃で30分間撹拌した後、BOP試薬(0.320g、0.724mmol)を添加して常温で3時間撹拌した。反応混合物をEAで抽出し、有機層を塩水で洗浄した後、NaSOで乾燥して濾過及び濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH)で精製し、表題化合物(L28)を白色固体として収得した(0.101g、収率:39.6%)。
【0191】
LCMS m/z 423[M+H]+
段階2:N-(5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-5-(5-(4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-2-アミン(34)の製造
MeI(33mg、0.232mmol)及びNaN(15.1mg、0.697mmol)をTHF/HO(v/v=1:1、2.3mL)に溶かした後、常温で一晩撹拌した。L28(98mg、0.232mmol)、CuOAc(2.9mg、0.023mmol)及びNaOAc(57.2mg、0.697mmol)を反応混合物に添加し、常温で一晩撹拌した。反応混合物をEAで抽出した後、有機層をNaSOで乾燥して濾過及び濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH)で精製し、表題化合物(34)を黄色い固体として収得した(1.6mg、収率:1.4%)。
【0192】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.75 (s, 2H), 8.24 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.27 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 4.68 (dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 3.97 (s, 5H), 3.24 (dd, J = 15.9, 7.3 Hz, 4H), 2.96 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 16.2, 6.5 Hz, 2H), 2.00 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.66 (dd, J = 20.0, 11.1 Hz, 2H); LCMS m/z 480 [M+H]+
[実施例35]N-インダン-2-イル-5-[3-[4-(1H-トリアゾール-5-イル)-1-ピペリジル]-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル]ピリミジン-2-アミン(35)の製造
【0193】
【化53】

段階1:N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-5-ビニルピリミジン-2-アミン(imL24-1)の製造
2-アミノインダン(1g、7.508mmol)、2-クロロ-5-ビニルピリミジン(0.704g、5.005mmol)、DIPEA(17mL、100.1mmol)を10mLのn-BuOHに溶解した後、マイクロ波リアクタで2時間反応させた。TLCで反応完結を確認した後、反応混合物を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルに吸着させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の15%EA)で精製し、表題化合物(imL24-1)を白色固体として収得した(0.837g、収率:47%)。
【0194】
LCMS m/z 238 [M+H]+
段階2:5-(3-ブロモ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)-N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミン(L24)の製造
1,1-ジブロモホルムアルドキシム(0.960g、6.742mmol)をDMF(7mL)に溶解した後、-10℃に冷却し、imL24-1(0.8g、3.371mmol)及びKHCO(0.843g、8.428mmol)をHO(7mL)に溶かした溶液を反応混合物にゆっくり滴下してから、常温で1時間撹拌した。TLCで反応完結を確認した後、反応混合物をEtOAcで抽出し(3回)、有機層を塩水で洗浄し、MgSOで乾燥した。濾過濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルに吸着させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の25%EA)で精製し、表題化合物(L24)を黄色い固体として収得した(0.905g、収率:74.8%)。
【0195】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.28 (s, 2H), 7.25 - 7.16 (m, 4H), 5.56 - 5.51 (m, 1H), 4.84 - 4.77 (m, 1H), 3.60 - 3.52 (m, 1H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 3.21 (dd, J = 17.3, 9.4 Hz, 1H), 2.92 - 2.83 (m, 2H); LCMS m/z 360 [M+H]+
段階3:N-インダン-2-イル-5-[3-[4-(1H-トリアゾール-5-イル)-1-ピペリジル]-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル]ピリミジン-2-アミン(35)の製造
5-(3-ブロモ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)-N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミン(L24)(20mg、0.0557mmol)、4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン・HCl(3)(12.6mg、0.0668mmol)、NaCO(14.8mg、0.139mmol)を1mLのt-BuOHに溶解した後、マイクロ波リアクタで1時間応じた。TLCで反応完結を確認した後、濾過し、DCM中の10%MeOH溶液で洗浄した。濾液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルに吸着させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中の5%MeOH)で精製し、表題化合物(35)を黄色い固体として収得した(10.8mg、収率:45.1%)。
【0196】
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.31 (s, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.15 (td, J = 8.3, 3.2 Hz, 4H), 5.25 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 4.62 - 4.55 (m, 1H), 3.59 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 3.25 - 3.10 (m, 4H), 2.99 - 2.81 (m, 5H), 1.91 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 9.0 Hz, 2H); LCMS m/z 431 [M+H]+
[実施例36]5-(3-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)イソオキサゾール-5-イル)-N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミンの製造
N-インダン-2-イル-5-[3-[4-(1H-トリアゾール-5-イル)-1-ピペリジル]-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル]ピリミジン-2-アミン(35)(29.8mg、0.0692mmol)、I(26.3mg、0.104mmol)、イミダゾール(14.1mg、0.208mmol)をトルエン(3mL)に溶解した後、110℃で2時間撹拌した。常温に冷却した後、EAで希釈し、10%Naを入れて10分撹拌した。反応混合物に1N NaOHを添加してpH8~10に調整した後、EAで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、MgSOで乾燥した後、濾過濃縮した。得られた残渣をシリカゲルに吸着させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中の2%MeOH)で精製し、表題化合物(36)を白色固体として収得した(12.8mg、収率:44.3%)。
【0197】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.68 (s, 2H), 8.12 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.22 - 7.10 (m, 4H), 6.73 (s, 1H), 4.66 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.25 (dd, J = 15.9, 7.6 Hz, 3H), 3.00 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 2.90 (dd, J = 15.8, 7.0 Hz, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.67 (d, J = 9.8 Hz, 2H); LCMS m/z 429 [M+H]+
[実施例37]N-(5,6-ジフルオロインダン-2-イル)-5-[3-[4-(1H-トリアゾール-5-イル)-1-ピペリジル]-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル]ピリミジン-2-アミンの製造
2-アミノインダンの代わりに5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン(4e)を使用したことを除き、実施例35と同じ方法で製造して表題化合物を収得した(7.3mg、収率:30.9%)。
【0198】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (s, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 2H), 7.25 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 5.26 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 14.0, 7.3 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.20 (dd, J = 15.9, 7.3 Hz, 2H), 3.17 - 3.09 (m, 2H), 2.98 - 2.88 (m, 3H), 2.83 (dd, J = 15.9, 6.8 Hz, 2H), 1.91 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 13.4 Hz, 2H); LCMS m/z 467 [M+H]+
[実施例38]5-(3-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)イソオキサゾール-5-イル)-N-(5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミンの製造
N-インダン-2-イル-5-[3-[4-(1H-トリアゾール-5-イル)-1-ピペリジル]-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル]ピリミジン-2-アミン(35)の代わりにN-(5,6-ジフルオロインダン-2-イル)-5-[3-[4-(1H-トリアゾール-5-イル)-1-ピペリジル]-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル]ピリミジン-2-アミン(実施例37)を使用したことを除き、実施例36と同じ方法で製造して表題化合物収得した(9.2mg、収率:71.6%)。
【0199】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.67 (s, 1H), 8.13 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 23.5 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.68 (dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.24 (dd, J = 16.2, 7.5 Hz, 2H), 3.02 - 2.94 (m, 2H), 2.87 (dd, J = 16.2, 6.5 Hz, 2H), 1.97 (d, J = 12.5 Hz, 3H), 1.72 - 1.60 (m, 2H); LCMS m/z 465 [M+H]+
[実施例39]5-(3-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)-N-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミンの製造
2-アミノインダンの代わりに5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン(4b)を使用したことを除き、実施例35と同じ方法で製造して表題化合物を収得した(3.1mg、収率:17.5%)。
【0200】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.35 (s, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.11 - 7.19 (m, 1H), 6.82 - 6.97 (m, 2H), 5.49 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.40 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.87 - 4.77 (m, 1H), 3.73 (dd, J = 13.2, 3.1 Hz, 2H), 3.36 (m, 3H), 3.11 - 2.93 (m, 4H), 2.84 (td, J = 15.6, 5.1 Hz, 2H), 2.02 - 2.08 (m, 2H), 1.75 - 1.85 (m, 2H); LCMS m/z 449 [M+H]+
[実施例40]5-(3-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)イソオキサゾール-5-イル)-N-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミンの製造
N-インダン-2-イル-5-[3-[4-(1H-トリアゾール-5-イル)-1-ピペリジル]-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル]ピリミジン-2-アミン(35)の代わりに5-(3-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)-N-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミン(実施例39)を使用したことを除き、実施例36と同じ方法で製造して表題化合物収得した(20.3mg、収率:58%)。
【0201】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.65 (s, 2H), 8.02 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.16 - 7.23 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.81 - 4.66 (m, 1H), 3.78 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.42 - 3.21 (m, 3H), 2.96 (m, 2H), 2.02 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.75 (m, 2H); LCMS m/z 447 [M+H]+
[実施例41]N-[(3,5-ジフルオロフェニル)メチル]-5-[3-[4-(1H-トリアゾール-5-イル)-1-ピペリジル]-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル]ピリミジン-2-アミンの製造
2-アミノインダンの代わりに(3,5-ジフルオロフェニル)メタンアミンを使用したことを除き、実施例35と同じ方法で製造して表題化合物を収得した(8.3mg、収率:18.2%)。
【0202】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.30 (s, 2H), 7.89 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.65 (bs, 1H), 7.04 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 5.24 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.57 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.13 (dd, J = 15.9, 9.3 Hz, 2H), 2.96 - 2.87 (m, 3H), 1.90 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.61 (dd, J = 23.3, 14.4 Hz, 2H); LCMS m/z 441 [M+H]+
[実施例42]N-ベンジル-5-[3-[4-(1H-トリアゾール-5-イル)-1-ピペリジル]-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル]ピリミジン-2-アミンの製造
2-アミノインダンの代わりにフェニルメタンアミンを使用したことを除き、実施例35と同じ方法で製造して表題化合物を収得した(6.2mg、収率:12.8%)。
【0203】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.28 (s, 2H), 7.82 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.64 (bs, 1H), 7.27 (d, J = 4.3 Hz, 4H), 7.19 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 5.23 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.57 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.12 (dd, J = 15.9, 9.2 Hz, 2H), 2.97 - 2.86 (m, 3H), 1.90 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.61 (dd, J = 21.2, 11.8 Hz, 2H); LCMS m/z 405 [M+H]+
[実施例43]N-[(3,4-ジフルオロフェニル)メチル]-5-[3-[4-(1H-トリアゾール-5-イル)-1-ピペリジル]-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル]ピリミジン-2-アミンの製造
2-アミノインダンの代わりに(3,4-ジフルオロフェニル)メタンアミンを使用したことを除き、実施例35と同じ方法で製造して表題化合物を収得した(9.7mg、収率:20.3%)。
【0204】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.29 (s, 2H), 7.85 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.32 (dt, J = 17.3, 7.3 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 5.24 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.57 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.12 (dd, J = 15.6, 9.4 Hz, 2H), 2.91 (dd, J = 24.4, 11.8 Hz, 3H), 1.90 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.61 (dd, J = 20.6, 10.6 Hz, 2H); LCMS m/z 441 [M+H]+
[実施例44]5-(3-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)-N-(3,5-ジクロロベンジル)ピリミジン-2-アミンの製造
2-アミノインダンの代わりに(3,5-ジクロロフェニル)メタンアミンを使用したことを除き、実施例35と同じ方法で製造して表題化合物を収得した(4.8mg、収率:10.2%)。
【0205】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.30 (s, 2H), 7.90 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.62 (bs, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 5.24 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.09 (dd, J = 10.5, 5.2 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.15 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.96 - 2.88 (m, 2H), 1.90 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 1.66 - 1.56 (m, 2H); LCMS m/z 474 [M+H]+
[実施例45]5-(3-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)-N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルメチル)ピリミジン-2-アミンの製造
2-アミノインダンの代わりにベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルメタンアミンを使用したことを除き、実施例35と同じ方法で製造して表題化合物を収得した(5.1mg、収率:10.7%)。
【0206】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.28 (s, 2H), 7.76 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.62 (bs, 1H), 6.85 - 6.78 (m, 2H), 6.75 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 5.23 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.57 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.12 (dd, J = 15.9, 9.3 Hz, 2H), 2.96 - 2.88 (m, 3H), 1.90 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.61 (dd, J = 19.9, 10.1 Hz, 2H); LCMS m/z 449 [M+H]+
[実施例46]N-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-5-[3-[4-(1H-トリアゾール-5-イル)-1-ピペリジル]イソオキサゾール-5-イル]ピリミジン-2-アミンの製造
N-インダン-2-イル-5-[3-[4-(1H-トリアゾール-5-イル)-1-ピペリジル]-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル]ピリミジン-2-アミン(35)の代わりに5-(3-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)-N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルメチル)ピリミジン-2-アミン(実施例45)を使用したことを除き、実施例36と同じ方法で製造して表題化合物収得した(3.4mg、収率:21%)。
【0207】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.64 (s, 2H), 8.25 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.87 - 6.80 (m, 2H), 6.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.95 (s, 2H), 4.43 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.70 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.48 (s, 1H), 3.02 - 2.93 (m, 3H), 1.96 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 1.66 (dd, J = 20.8, 12.7 Hz, 2H); LCMS m/z 447 [M+H]+
[実施例47]5-(3-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)-N-(3,5-ジクロロフェネチル)ピリミジン-2-アミンの製造
2-アミノインダンの代わりに2-(3,5-ジクロロフェニル)エタン-1-アミンを使用したことを除き、実施例35と同じ方法で表題化合物を製造して収得した(5.8mg、収率:12.4%)。
【0208】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.28 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 5.24 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 12.0, 6.3 Hz, 4H), 3.17 - 3.11 (m, 2H), 2.95 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.91 (d, J = 17.4 Hz, 3H), 1.62 (d, J = 10.8 Hz, 2H); LCMS m/z 487 [M+H]+
[実施例48]5-(3-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)-N-(3-(メチルスルホニル)ベンジル)ピリミジン-2-アミンの製造
2-アミノインダンの代わりに(3-(メチルスルホニル)フェニル)メタンアミンを使用したことを除き、実施例35と同じ方法で製造して表題化合物を収得した(15.3mg、収率:32.6%)。
【0209】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.30 (s, 2H), 7.96 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.24 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.57 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.31 (dd, J = 15.6, 9.1 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.91 (dd, J = 22.5, 10.5 Hz, 4H), 1.90 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.61 (dd, J = 23.4, 13.5 Hz, 2H); LCMS m/z 483 [M+H]+
[実施例49]5-(3-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)-N-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)ピリミジン-2-アミンの製造
2-アミノインダンの代わりに(4-(メチルスルホニル)フェニル)メタンアミンを使用したことを除き、実施例35と同じ方法で製造して表題化合物を収得した(13.2mg、収率:28.1%)。
【0210】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.29 (s, 2H), 7.97 (dd, J = 9.6, 3.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.63 (bs, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.23 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.61 - 4.54 (m, 2H), 3.57 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.31 (dd, J = 15.9, 9.3 Hz, 2H), 3.15 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 3.13 - 3.08 (m, 1H), 2.96 - 2.88 (m, 2H), 1.90 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.61 (dd, J = 21.0, 12.2 Hz, 2H); LCMS m/z 483 [M+H]+
[実施例50]5-(3-(4-(1H-テトラゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)-N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミンの製造
4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン・HCl(3)の代わりに4-(1H-テトラゾール-5-イル)ピペリジントリフルオロ酢酸塩(im25)を使用したことを除き、実施例35と同じ方法で製造して表題化合物を収得した(15.7mg、収率:65.4%)。
【0211】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (s, 2H), 7.59 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 20.3 Hz, 4H), 5.26 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.62 - 4.57 (m, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.59 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 14.3, 6.8 Hz, 3H), 3.15 (s, 2H), 3.02 - 2.93 (m, 2H), 2.89 - 2.82 (m, 2H), 1.95 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 13.6 Hz, 2H); LCMS m/z 432 [M+H]+
[実施例51]5-(3-(4-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)-N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミンの製造
4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン・HCl(3)の代わりに2-(ジフルオロメチル)-5-(ピペリジン-4-イル)-1,3,4-オキサジアゾール(im20)を使用したことを除き、実施例35と同じ方法で製造して表題化合物を収得した(3.7mg、収率:13.8%)。
【0212】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (s, 1H), 7.59 (t J = 134.0 Hz, 1H), 7.59 ( J = 6.6 Hz, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 4H), 5.26 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.26 - 3.11 (m, 5H), 3.05 - 2.95 (m, 2H), 2.86 (dd, J = 15.7, 6.6 Hz, 2H), 2.01 (dd, J = 25.3, 16.9 Hz, 3H), 1.77 (d, J = 9.4 Hz, 1H); LCMS m/z 482 [M+H]+
[実施例52]5-(3-(4-(1H-テトラゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)-N-(5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミンの製造
段階1において、2-アミノインダンの代わりに5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン(4e)を使用し、段階3において、4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン・HCl(3)の代わりに4-(1H-テトラゾール-5-イル)ピペリジントリフルオロ酢酸塩(im25)を使用したことを除き、実施例35と同じ方法で製造して表題化合物を収得した(18.7mg、収率:79%)。
【0213】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 (s, 2H), 7.62 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 5.26 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.20 (dd, J = 16.2, 7.8 Hz, 5H), 3.01 - 2.93 (m, 2H), 2.83 (dd, J = 15.8, 7.0 Hz, 2H), 1.98 - 1.91 (m, 2H), 1.73 (dd, J = 22.3, 13.3 Hz, 2H); LCMS m/z 468 [M+H]+
[実施例53]N-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-5-(3-(4-(5-(トリフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)ピリミジン-2-アミンの製造
段階1:5-(3-(4-(1H-テトラゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)-N-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミンの製造
段階1において、2-アミノインダンの代わりに5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン(4b)を使用し、段階3において、4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン・HCl(3)の代わりに4-(1H-テトラゾール-5-イル)ピペリジントリフルオロ酢酸塩(im25)を使用したことを除き、実施例35と同じ方法で製造して表題化合物を収得した(15.4mg、収率:46%)。
【0214】
LCMS m/z 450 [M+H]+
段階2:N-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-5-(3-(4-(5-(トリフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)ピリミジン-2-アミンの製造
5-(3-(4-(1H-テトラゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)-N-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミン(9.3mg、0.021mmol)をDCMに溶解した後、0℃でトリフルオロ酢酸無水物(6.5mg、0.031mmol)を滴下し、常温に昇温してから、一晩撹拌した。トリフルオロ酢酸無水物(0.1ml)を追加し、2時間さらに撹拌した後、反応混合物をDCMで抽出し、有機層を飽和NaHCO水溶液、水、塩水で洗浄した。MgSOで乾燥した後、濾過濃縮して得られた残渣をPrep-TLC(DCM中の5%MeOH)で精製して、表題化合物を収得した(0.5mg、収率:4.7%)。
【0215】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.33 (s, 2H), 7.15 (m, 1H), 6.97 - 6.81 (m, 2H), 5.42 (m, 2H), 4.81 (m, 1H), 3.73 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.35 (s, J = 6 Hz, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.13 - 2.94 (m, 4H), 2.84 (td, J = 16.2, 5.5 Hz, 2H), 2.27 - 2.14 (m, 2H), 2.08 - 1.92 (m, 2H); LCMS m/z 518 [M+H]+
[実施例54]N-(5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-5-(5-(2-メチル-4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-2-アミンの製造
7dの代わりに7eを使用したことを除き、実施例11と同じ方法で表題化合物を製造した(収率:8%)。
【0216】
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.79 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.03 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.94 - 4.84 (m, 1H), 4.60 - 4.47 (m, 1H), 4.04 (dd, J = 13.4, 3.1 Hz, 1H), 3.41 - 3.34 (m, 3H), 3.31 - 3.24 (m, 1H), 2.86 (dd, J = 16.0, 5.3 Hz, 2H), 2.03 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 1.81 (dd, J = 12.9, 4.8 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 6.9 Hz, 3H); MS (ESI, m/z) calculated for C23H24F2N9O [M+H]+ 480.21, found 480.15.
[実施例55]5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルメチル)ピリミジン-2-アミンの製造
2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミンの代わりにベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルメタンアミンを使用したことを除き、実施例1と同じ方法で表題化合物を製造した(収率:46%)。
【0217】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.36 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 6.86 - 6.75 (m, 3H), 5.95 (s, 2H), 4.60 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.14 (dt, J = 13.6, 3.7 Hz, 2H), 3.27 (ddd, J = 13.2, 11.8, 2.9 Hz, 2H), 3.06 (tt, J = 11.4, 3.7 Hz, 1H), 2.19 - 2.13 (m, 2H), 1.95 - 1.84 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 163.93, 162.18, 156.08, 155.79, 150.40, 147.95, 147.03, 132.12, 130.02, 120.89, 109.48, 108.36, 108.25, 101.10, 46.34, 45.42, 32.56, 30.65; HRMS (ESI, m/z) calculated for C21H22N9O3[M+H]+ 448.1840, found 448.1841.
[実施例56]5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(3,4-ジクロロベンジル)ピリミジン-2-アミンの製造
2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミンの代わりに(3,4-ジクロロフェニル)メタンアミンを使用したことを除き、実施例1と同じ方法で表題化合物を製造した(収率:36%)。
【0218】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 5.88 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.20 - 4.11 (m, 2H), 3.33 - 3.20 (m, 2H), 3.12 - 3.00 (m, 1H), 2.20 - 2.13 (m, 2H), 1.94 - 1.84 (m, 2H); HRMS (ESI, m/z) calculated for C20H20Cl2N9O [M+H]+ 472.1162, found 472.1162.
[実施例57]5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(3,5-ジフルオロベンジル)ピリミジン-2-アミンの製造
2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミンの代わり(3,4-ジフルオロフェニル)メタンアミンを使用したことを除き、実施例1と同じ方法で表題化合物を製造した(収率:40%)。
【0219】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.78 (s, 2H), 7.52 (s, 1H), 6.92 - 6.87 (m, 2H), 6.71 (tt, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.14 - 4.09 (m, 2H), 3.29 (ddd, J = 13.2, 11.9, 2.9 Hz, 2H), 3.07 (tt, J = 11.5, 3.6 Hz, 1H), 2.20 - 2.14 (m, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 163.99, 163.39 (q, J = 12.8 Hz), 162.41, 156.13, 156.05, 149.06, 143.21, 128.77 - 127.05 (m), 110.17 (dd, J = 11.9, 7.0 Hz), 102.74 (t, J = 25.4 Hz), 46.45, 44.57 (d, J = 2.3 Hz), 32.49, 30.86; HRMS (ESI, m/z) calculated for C20H20F2N9O [M+H]+ 440.1753, found 440.1755.
[実施例58]5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(3,4-ジフルオロベンジル)ピリミジン-2-アミンの製造
2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミンの代わりに(3,4-ジフルオロフェニル)メタンアミンを使用したことを除き、実施例1と同じ方法で表題化合物を製造した(収率:43.4%)。
【0220】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.77 (s, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.22 - 7.07 (m, 3H), 4.64 (s, 2H), 4.12 (dt, J = 13.3, 3.5 Hz, 2H), 3.32 - 3.25 (m, 2H), 3.07 (ddt, J = 11.5, 7.8, 3.7 Hz, 1H), 2.20 - 2.14 (m, 2H), 1.87 (td, J = 12.0, 7.8 Hz, 2H);13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 163.96, 162.32, 156.11, 156.00, 151.38 (dd, J = 74.0, 12.7 Hz), 149.02, 148.91 (dd, J = 60.1, 12.7 Hz), 135.93 (dd, J = 5.2, 3.7 Hz), 127.67, 123.55 (dd, J = 6.3, 3.6 Hz), 117.00 (dd, J = 90.3, 17.4 Hz), 109.33, 46.43, 44.37 (d, J = 1.5 Hz), 32.47, 30.83; HRMS (ESI, m/z) calculated for C20H20F2N9O+ [M+H]+ 440.1753, found 440.1754.
[実施例59]5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(3,5-ジブロモベンジル)ピリミジン-2-アミンの製造
2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミンの代わりに(3,5-ジブロモフェニル)メタンアミンを使用したことを除き、実施例1と同じ方法で表題化合物を製造した(収率:31.7%)。
【0221】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.78 (s, 2H), 7.57 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.45 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.15 - 4.07 (m, 2H), 3.32 - 3.22 (m, 2H), 3.12 - 3.01 (m, 1H), 2.20 - 2.13 (m, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 2H).; 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 163.99, 162.31, 156.12, 156.05, 149.16, 143.10, 133.05, 129.37, 127.61, 123.22, 109.49, 46.45, 44.25, 32.48, 30.85; HRMS (ESI, m/z) calculated for C20H20Br2N9O+ [M+H]+ 560.0152, found 560.0132.
[実施例60]5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-4-メチルピリミジン-2-アミンの製造
2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミンの代りに5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン(4d)を使用し、2-クロロピリミジン-5-カルボキシレートの代りにエチル2-クロロ-4-メチルピリミジン-5-カルボキシレートを使用したことを除き、実施例1と同じ方法で表題化合物を製造した(収率:52%)。
【0222】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.61 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 4H), 3.43 - 3.38 (m, 1H), 3.34 - 3.32 (m, 1H), 3.30 - 3.26 (m, 1H), 3.08 (tt, J = 11.5, 3.7 Hz, 1H), 2.95 - 2.84 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.20 - 2.13 (m, 2H), 1.94 - 1.83 (m, 2H);13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 167.27, 163.85, 161.29, 157.08, 143.75, 140.30, 129.94, 128.07, 126.46, 120.51, 108.11, 52.82, 46.46, 39.90, 39.52, 32.52, 30.89, 24.59; HRMS (ESI, m/z) calculated for C23H25BrN9O [M+H]+ 522.1360, found 522.1359.
[実施例61]5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(5,6-ジブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-4-メチルピリミジン-2-アミンの製造
2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミンの代りに5,6-ジブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミンを使用し、2-クロロピリミジン-5-カルボキシレートの代りにエチル2-クロロ-4-メチルピリミジン-5-カルボキシレートを使用したことを除き、実施例1と同じ方法で表題化合物を製造した(収率:50%)。
【0223】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.96 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.49 (s, 2H), 5.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.16 - 4.11 (m, 2H), 3.38 - 3.24 (m, 4H), 3.07 (ddt, J = 11.5, 7.8, 3.7 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 16.3, 5.4 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.19 - 2.13 (m, 2H), 1.95 - 1.85 (m, 2H); MS (ESI, m/z) calculated for C23H24BrN9O [M+H]+ 600.04, found 600.05.
[実施例62]5-(3-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)プロピル)-N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミンの製造
1-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)-3-(2-((2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)プロパン-1-オン(実施例17、0.47mmol)をDMFに溶かした後、0℃に冷却し、ACN中の水素化リチウムアルミニウム (LiAl、0.10mmol)をゆっくり滴下した。反応混合物を常温で2時間撹拌させた後、1N HClで反応を終結させ、NaCO水溶液でpH7~8に調整した後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層をNaSOで乾燥させた後、濾過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、表題化合物を収得した(収率:45%)。
【0224】
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.17 (s, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 4.75 - 4.72 (m, 1H), 3.41 - 3.35 (m, 2H), 3.14 - 3.08 (m, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 3H), 2.58 - 2.50 (m, 4H), 2.33 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.12 - 2.06 (m, 2H), 1.90 - 1.78 (m, 4H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 161.24, 158.39, 148.90, 141.74, 127.35, 127.10, 125.17, 123.42, 58.21, 53.74, 53.12, 40.38, 32.70, 31.52, 28.14, 27.70; MS (ESI, m/z) calculated for C23H30N7 + [M+H]+ 404.26, found 404.30.
[実施例63]N-(5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-5-(5-(4-モルフォリノピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-2-アミンの製造
4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン・HCl(3)の代わりに4-(ピペリジン-4-イル)モルホリンを使用したことを除き、実施例1と同じ方法で製造して表題化合物を白色固体として収得した(14.8mg、収率:33.8%)。
【0225】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.73 (s, 2H), 8.24 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 4.68 (dd, J = 13.7, 7.0 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.59 - 3.48 (m, 4H), 3.24 (dd, J = 16.1, 7.6 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 2.87 (dd, J = 16.1, 6.5 Hz, 2H), 2.46 - 2.35 (m, 4H), 1.84 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.46 (ddd, J = 16.3, 12.8, 4.8 Hz, 2H), 1.19 - 1.11 (m, 1H); LCMS m/z 484[M+H]+
[実施例64]1-(1-(5-(2-((5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)アゼチジン-3-オールの製造
4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン・HCl(3)の代わりに1-(ピペリジン-4-イル)アゼチジン-3-オールを使用したことを除き、実施例1と同じ方法で製造して表題化合物を美色固体として収得した(25.1mg、収率:59%)。
【0226】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.73 (s, 2H), 8.23 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 5.31 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 14.0, 7.2 Hz, 1H), 4.23 - 3.99 (m, 2H), 3.74 (dd, J = 7.7, 5.4 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.23 (dd, J = 16.1, 7.5 Hz, 2H), 3.19 - 3.12 (m, 2H), 2.87 (dd, J = 15.9, 6.5 Hz, 2H), 2.74 (s, 1H), 2.25 (s, 1H), 1.71 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.23 (d, J = 12.6 Hz, 2H); LCMS m/z 470[M+H]+
[実施例65]1-(5-(2-((5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-4-スルホンアミドの製造
4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン・HCl(3)の代わりにピペリジン-4-スルホンアミドを使用したことを除き、実施例1と同じ方法で製造して表題化合物を白色固体として収得した(20.7mg、収率:47.9%)。
【0227】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.76 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 8.26 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 6.82 (s, 2H), 4.68 (dd, J = 14.1, 7.0 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.24 (dd, J = 16.1, 7.5 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 11.4 Hz, 3H), 2.87 (dd, J = 16.0, 6.5 Hz, 2H), 2.08 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.64 (qd, J = 12.6, 4.5 Hz, 2H); LCMS m/z 478[M+H]+
[実施例66]5-(1-(5-(2-((5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オンの製造
4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン・HCl(3)の代わりに5-(ピペリジン-4-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オンを使用したことを除き、実施例1と同じ方法で製造して表題化合物を白色固体として収得した(10.9mg、収率:24.9%)。
【0228】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ12.14 (s, 1H), 8.75 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 8.26 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 12.3 Hz, 4H), 2.83 (dd, J = 34.8, 13.5 Hz, 3H), 1.99 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.68 (dd, J = 23.7, 12.3 Hz, 2H); LCMS m/z 483[M+H]+
[実施例67]1-(5-(2-((5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸の製造
段階1:メチルピペリジン-4-カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩(im29)の製造
メチル1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジンカルボキシレート(0.2g、0.822mmol)のDCM(8.2mL)溶液にTFA(2.7mL)を0℃で添加した後、常温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して表題化合物を(im29)白色の固体として収得し(0.181g、収率:91.5%)、精製なしに次の反応で使用した。
【0229】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.43 (bs, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.23 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 2.91 (td, J = 12.6, 3.0 Hz, 2H), 2.66 (dd, J = 12.9, 9.0 Hz, 1H), 1.96 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 1.67 (td, J = 15.0, 4.0 Hz, 2H)
段階2:メチル1-(5-(2-((5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-4-カルボキシレート(L29)の製造
7e(60mg、0.181mmol)のDMF(0.9mL)溶液にim29(52.2mg、0.217mmol)を添加した後、0℃に冷却した。反応混合物にDIPEA(52μL、0.543mmol)を添加し、同じ温度で30分間さらに撹拌した後、BOP試薬(96.1mg、0.217mmol)を添加してから、常温で一晩撹拌した。反応混合物をEAで抽出し、有機層を塩水で洗浄した後、NaSOで乾燥して濾過及び濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH)で精製し、表題化合物(L29)を淡い黄色固体として収得した(60.6mg、73.3%)。
【0230】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.74 (s, 2H), 8.24 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 4.68 (dd, J = 14.0, 6.8 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.24 (dd, J = 16.1, 7.4 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 11.0 Hz,2H), 2.87 (dd, J = 15.9, 6.5 Hz, 2H), 2.79 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 1.92 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.62 (dd, J = 20.8, 11.1 Hz, 2H); LCMS m/z 457[M+H]+
段階3:1-(5-(2-((5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸(67)の製造
L29(10mg、0.022mmol)のTHF(0.1mL)溶液に1N NaOH(55μL、0.055mmol)を添加した後、常温で一晩撹拌した。反応混合物のpHを3N HClを用いて2~4に調整した後、EAで抽出して有機層を集めて塩水で洗浄した。NaSOで乾燥、濾過した後、濃縮して表題化合物を白色固体として収得した(8.6mg、88.7%)。
【0231】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.30 (bs, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.24 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 4.68 (dd, J = 13.7, 6.9 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.24 (dd, J = 16.1, 7.6 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 2.87 (dd, J = 15.9, 6.4 Hz, 2H), 1.91 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.59 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 1.18 (d, J = 24.2 Hz, 1H); LCMS m/z 443[M+H]+
[実施例68]2-(1-(5-(2-((5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)酢酸の製造
メチル1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジンカルボキシレートの代わりにtert-ブチル4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートを使用したことを除き、実施例67と同じ方法で製造して表題化合物を米色固体として収得した(5.6mg、38.5%)。
【0232】
[実施例69]1-(5-(2-((5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-ヒドロキシピペリジン-4-カルボキサミドの製造
1-(5-(2-((5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸(実施例67)(68mg、0.154mmol)のTHF(0.5mL)溶液にCDI(37.4mg、0.231mmol)を添加し、常温で1時間撹拌した後、NHOH-HCl(21.4mg、0.307mmol)を入れて一晩撹拌した。反応混合物をEAで抽出し、有機層を集めて塩水で洗浄した後、MgSOで乾燥して濾過及び濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH)で精製し、表題化合物を白色固体として収得した(2.5mg、3.6%)。
【0233】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ10.49 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.24 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.26 - 3.21 (m, 2H), 3.12 - 3.01 (m, 2H), 2.88 (dd, J = 15.1, 8.0 Hz, 2H), 2.19 - 2.13 (m, 1H), 1.68 - 1.61 (m, 2H), 0.83 (t, J = 6.4 Hz, 2H); LCMS m/z 458[M+H]+
[実施例70]N-(5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-5-(5-(4-メトキシ-4-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-2-アミンの製造
tert-ブチル4-エチニルピペリジン-1-カルボキシレートの代わりにtert-ブチル4-エチニル-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートを使用したことを除き、実施例33の段階1-1~段階2-1と同じ方法で(4-(1-(5-(2-((5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-フルオロピペリジン-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチルピバレート(L30)を製造した(90mg、収率:65%)。
【0234】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 2H), 8.25 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 6.31 (s, 2H), 4.69 (dd, J = 14.0, 7.1 Hz, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.24 (dd, J = 16.1, 7.5 Hz, 2H), 2.93 - 2.82 (m, 4H), 2.32 (m, 2H), 1.11 (s, 9H); LCMS m/z 598[M+H]+
L30(80mg、0.13mmol)のMeOH(1mL)溶液にKCO(37mg、0.27mmol)を添加した後、常温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH)で精製して、表題化合物(70)を白色固体として収得した(20mg、収率:31%)。
【0235】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 2H), 8.24 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 4.68 (dd, J = 13.8, 6.8 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.24 (dd, J = 15.9, 7.5 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.88 (dd, J = 15.9, 6.6 Hz, 2H), 2.16 (m, 2H), 2.06 (m, 2H); LCMS m/z 496[M+H]+
[実施例71]N-(5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-5-(5-(4-フルオロ-4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-2-アミンの製造
4-エチニルピペリジントリフルオロ酢酸塩の代わりに4-エチニル-4-フルオロピペリジントリフルオロ酢酸塩を使用したことを除き、実施例34の段階1と同じ方法でN-(5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-5-(5-(4-エチニル-4-フルオロピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-2-アミン(L31)を製造した(55mg、収率:83%)。
【0236】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 2H), 8.26 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 4.68 (m,1H), 4.02 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.68 - 3.48 (m, 4H), 3.29 - 3.17 (m, 2H), 2.94 - 2.81 (m, 2H), 2.15 - 2.00 (m, 4H); LCMS m/z 441[M+H]+
L31(50mg、0.11mmol)、トリメチルシリルアジド(18μL、0.14mmol)及びヨウ化銅(I)(2.4mg、0.013mmol)をN、N-ジメチルホルムアミド/メタノール(9:1、2mL)の混合溶液に添加し、100℃で2時間加熱した。反応混合物を濃縮した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製して、表題化合物(71)を白色固体として収得した(12mg、収率:23%)。
【0237】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 2H), 8.26 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 4.74 - 4.62 (m, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.26 - 3.22 (m, 2H), 2.92 - 2.84 (m, 2H), 2.32 - 2.24 (m, 4H); LCMS m/z 484[M+H]+
試験例.ヒトオートタキシン(Autotaxin)タンパク質の阻害活性の評価
(1)実験方法
合成したそれぞれの化合物の溶液(80μM、100%
ジメチルソルポックサイド)をジメチルスルホキシドを用いて順に5倍ずつ希釈して6種の濃度で製造した。各濃度の化合物を1×試験緩衝液(50mMトリス-Cl(pH8.0)、5mM KCl、1mM CaCl、1mM MgCl、140mM NaCl、3次蒸留水、1mg/mL BSA)で2倍に希釈し、96ウェル透明丸底プレートに1μL(1.25%ジメチルスルホキシド)を分注した。1×試験緩衝液を9μL添加し、240nMのヒトオートタキシンタンパク質(緩衝液:50mMトリス-HCl(pH8.0)、150mM塩化ナトリウム、20%グリセロール)20μLを添加した。超音波処理された360μMの18:1LysoPC(1×試験緩衝液で希釈)を10μLを添加した。37℃撹拌インキュベーター(shaking incubator)で2時間反応させ、2次反応混合物(コリンアッセイキット、KA1662)(1×試験緩衝液65μL:塩化コリンオキシダーゼ1μL:染料プローブ1μL)を用意した。反応を行ったプレートに2次反応混合物60μLを入れ、撹拌器で30分間反応させた。SpectraMax(登録商標)iD3マイクロプレートリーダーを用いて、570nm波長で吸光値を測定した。(1-吸光値試験群/吸光値対照群)×100の算式で阻害活性百分率値(阻害%)を計算した。
【0238】
(2)結果
実施例1~71の化合物に対して測定されたオートタキシンタンパク質阻害活性百分率値(阻害%)を下記表1に示した。
【0239】
【表1】

合成された実施例1~実施例71の化合物は何れも、ヒトオートタキシンタンパク質に対して優れた阻害活性を示した。
【0240】
上述した本発明の説明は例示のためのものであり、本発明が属する技術分野で通常の知識を持つ者は、本発明の技術的思想や必須な特徴を変更することなく、他の具体的な形態へと容易に変形可能であることを理解できるであろう。したがって、上述した実施例はあらゆる面で例示的なものであって、限定的なものではないことを理解されたい。例えば、単一型として説明されている各構成要素を分離して実施することも可能であり、同様に分離された構成要素を結合形態で実施することも可能である。
【0241】
本発明の範囲は後述する特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲の意味及び範囲、そしてその均等概念から導出されるあらゆる変更又は変形された形態が本発明の範囲に含まれると解釈されるべきである。
【手続補正書】
【提出日】2023-12-13
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記化学式1で表される、ピペリジン誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【化1】

化学式1において、
Xは、アリールC1-4アルキル;アリール環と非芳香族シクロアルキル環とが融合した二環式の融合環、1~3個のNを有するヘテロアリール環と非芳香族シクロアルキル環とが融合した二環式の融合環;若しくはアリール環と1~3個のOを有する非芳香族複素環とが融合した二環式の融合環であり、Xは、単数又は複数のRで置換されるか又は置換されなく、
Aは、N、O及びSから構成される群より選択される1~3個のヘテロ原子を有する5員環又は6員環のヘテロアリールであり、
Lは、-(CH-;-(CHCO-;-(CH)CO-;-(CHO(CHCO-;若しくはN及びOから構成される群より選択される1~3個のヘテロ原子を有する5員環の芳香族又は非芳香族の複素環であり、前記a、b、cは独立的に1~5の整数であり、
Bは、COOH;CHCOOH;CONHOH;SONH;N及びOから構成される群より選択される1~3個のヘテロ原子を有する4員環又は5員環の非芳香族複素環;若しくはN及びOから構成される群より選択される1~4個のヘテロ原子を有する5員環のヘテロアリールであり、
は、ハロゲン又はC1-4アルキルスルホニルであり、
は、水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、ヒドロキシ、オキソ(O)又はアリールC1-4アルキルであり、
は、水素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はハロゲンであり、
は、水素、ハロゲン又はC1-4アルキルであり、
は、水素又はC1-4アルキルである。
【請求項2】
前記Xが、ベンジル、フェネチル、ジヒドロインデニル、ジヒドロシクロペンタピラジニル及びベンゾジオキソリルからなる群より選択された1つである、請求項1に記載のピペリジン誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項3】
前記Aが、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、オキサジアゾール及びチアジアゾールからなる群より選択された1つである、請求項1に記載のピペリジン誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項4】
前記Lが、-(CH-、-(CHCO-、-(CHCO-、-(CH)CO-、-CHOCHCO-、オキサゾール、イソオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール及びオキサジアゾールからなる群より選択された1つである、請求項1に記載のピペリジン誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項5】
前記Bが、カルボキシル、カルボキシメチル、カルボキサミド、スルホンアミド、アゼチジン、オキサジアゾール、イミダゾール、トリアゾール及びテトラゾールからなる群より選択された1つである、請求項1に記載のピペリジン誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項6】
前記Rが、F、Cl、Br及びメチルスルホニルからなる群より選択された1つである、請求項1に記載のピペリジン誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項7】
前記Rが、水素、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、オキソ(O)及びベンジルからなる群より選択された1つである、請求項1に記載のピペリジン誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項8】
前記Rが、水素、メチル、メトキシ及びFからなる群より選択された1つである、請求項1に記載のピペリジン誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項9】
前記Rが、水素、Cl及びメチルからなる群より選択された1つである、請求項1に記載のピペリジン誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項10】
前記Rが、水素又はアルキルである、請求項1に記載のピペリジン誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項11】
前記ピペリジン誘導体化合物が、
[1]5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[2]5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[3]5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[4]5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[5]5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[6]5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(5,6-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[7]N-(5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピラジン-6-アミン、
[8]6-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリダジン-3-アミン、
[9]5-(5-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[10]N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-5-(5-(4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[11]N-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-5-(5-(2-メチル-4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[12]5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリジン-2-アミン、
[13]5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピラジン-2-アミン、
[14]5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-4-クロロピリジン-2-アミン、
[15]5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(3,5-ジクロロベンジル)ピリミジン-2-アミン、
[16]5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(3,5-ジクロロフェネチル)ピリミジン-2-アミン、
[17]1-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-3-(2-((2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)プロパン-1-オン、
[18]1-(4-(1H-イミダゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-3-(2-((2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)プロパン-1-オン、
[19]1-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-4-(5-((2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ブタン-1-オン、
[20]1-(4-(1H-イミダゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-4-(5-((2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ブタン-1-オン、
[21]1-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-4-(5-((2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ブタン-1-オン、
[22]1-(4-(1H-イミダゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-4-(5-((2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ブタン-1-オン、
[23]1-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((5-((2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)メトキシ)エタン-1-オン、
[24]N-(5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-5-(5-(4-(5-(トリフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[25]N-(5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-5-(5-(4-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[26]5-(5-(4-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[27]5-(5-(4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[28]5-(5-(4-(1H-テトラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[29]N-(5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-5-(5-(4-(4-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[30](E)-1-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-3-(2-((5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)プロプ-2-エン-1-オン、
[31]5-(5-(4-(1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)オキサゾール-2-イル)-N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[32]5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-N-メチルピリミジン-2-アミン、
[33]N-(5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-5-(5-(4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[34]N-(5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-5-(5-(4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[35]N-インダン-2-イル-5-[3-[4-(1H-トリアゾール-5-イル)-1-ピペリジル]-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル]ピリミジン-2-アミン、
[36]5-(3-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)イソオキサゾール-5-イル)-N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[37]N-(5,6-ジフルオロインダン-2-イル)-5-[3-[4-(1H-トリアゾール-5-イル)-1-ピペリジル]-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル]ピリミジン-2-アミン、
[38]5-(3-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)イソオキサゾール-5-イル)-N-(5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[39]5-(3-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)-N-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[40]5-(3-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)イソオキサゾール-5-イル)-N-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[41]N-[(3,5-ジフルオロフェニル)メチル]-5-[3-[4-(1H-トリアゾール-5-イル)-1-ピペリジル]-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル]ピリミジン-2-アミン、
[42]N-ベンジル-5-[3-[4-(1H-トリアゾール-5-イル)-1-ピペリジル]-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル]ピリミジン-2-アミン、
[43]N-[(3,4-ジフルオロフェニル)メチル]-5-[3-[4-(1H-トリアゾール-5-イル)-1-ピペリジル]-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル]ピリミジン-2-アミン、
[44]5-(3-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)-N-(3,5-ジクロロベンジル)ピリミジン-2-アミン、
[45]5-(3-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)-N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルメチル)ピリミジン-2-アミン、
[46]N-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-5-[3-[4-(1H-トリアゾール-5-イル)-1-ピペリジル]イソオキサゾール-5-イル]ピリミジン-2-アミン、
[47]5-(3-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)-N-(3,5-ジクロロフェネチル)ピリミジン-2-アミン、
[48]5-(3-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)-N-(3-(メチルスルホニル)ベンジル)ピリミジン-2-アミン、
[49]5-(3-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)-N-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)ピリミジン-2-アミン、
[50]5-(3-(4-(1H-テトラゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)-N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[51]5-(3-(4-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)-N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[52]5-(3-(4-(1H-テトラゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)-N-(5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[53]N-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-5-(3-(4-(5-(トリフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)ピリミジン-2-アミン、
[54]N-(5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-5-(5-(2-メチル-4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
[55]5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルメチル)ピリミジン-2-アミン、
[56]5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(3,4-ジクロロベンジル)ピリミジン-2-アミン、
[57]5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(3,5-ジフルオロベンジル)ピリミジン-2-アミン、
[58]5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(3,4-ジフルオロベンジル)ピリミジン-2-アミン、
[59]5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(3,5-ジブロモベンジル)ピリミジン-2-アミン、
[60]5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-4-メチルピリミジン-2-アミン、
[61]5-(5-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(5,6-ジブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-4-メチルピリミジン-2-アミン、
[62]5-(3-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)プロピル)-N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリミジン-2-アミン
64]1-(1-(5-(2-((5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)アゼチジン-3-オール、
[65]1-(5-(2-((5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-4-スルホンアミド、
[66]5-(1-(5-(2-((5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
[67]1-(5-(2-((5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸、
[68]2-(1-(5-(2-((5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)酢酸、
[69]1-(5-(2-((5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-ヒドロキシピペリジン-4-カルボキサミド、
[70]N-(5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-5-(5-(4-メトキシ-4-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-2-アミン、及び
[71]N-(5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-5-(5-(4-フルオロ-4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-2-アミン
から構成される群より選択されるいずれか一つの化合物である、請求項1に記載のピペリジン誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項12】
[63]N-(5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-5-(5-(4-モルフォリノピペリジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリミジン-2-アミン、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項13】
請求項1から12のいずれか一項に記載のピペリジン誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩を含む、放射線誘発線維症の予防又は治療用薬学組成物。
【請求項14】
請求項1から12のいずれか一項に記載のピペリジン誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩を含む、癌及び癌転移の予防又は治療用薬学組成物。
【請求項15】
請求項1から12のいずれか一項に記載のピペリジン誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩を含む、特発性肺線維症(IPF)、間質性肺疾患、肝線維症、肝硬化症、非アルコール性脂肪肝炎、心筋及び血管線維症、腎線維症、皮膚線維症、糸球体硬化症、心筋及び血管線維症の中から選択される線維性疾患;関節リウマチ、変形性関節症、アトピー皮膚炎、炎症性腸疾患、炎症性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)及び喘息の中から選択される炎症性疾患;多発性硬化症及び硬皮症の中から選択される自己免疫疾患;石綿誘導された肺繊維症及び急性呼吸窮迫症候群(ARDS)の中から選択される呼吸器疾患;動脈硬化症、心筋梗塞、動脈及び肺高血圧、心臓不整脈、脳卒中及び他の血管損傷の中から選択される心血管疾患;肥満及び糖尿病の中から選択される代謝性疾患;乳癌、卵巣癌、肺癌、前立腺癌、中皮腫、神経膠腫、肝癌腫、消化管癌、膵癌、及びその進行及び転移浸潤の中から選択される癌及び癌転移;増殖性及び非増殖性(糖尿病性)網膜症、ドライ及びウェット型加齢黄斑変性(AMD)、黄斑浮腫、中枢動脈/静脈閉鎖、外傷性損傷、及び緑内障の中から選択される眼球疾患;胆汁鬱滞性形態及び他の形態の慢性掻痒症;及び急性又は慢性臓器移植拒絶反応からなる群より選択される1つ以上の疾患の予防又は治療のための薬学組成物。
【国際調査報告】