特表 2024-522228 新規なピペリジン誘導体及びそれを含むオートタキシン阻害用薬学組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-06-11

(54)【発明の名称】新規なピペリジン誘導体及びそれを含むオートタキシン阻害用薬学組成物

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/14 20060101AFI20240604BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240604BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240604BHJP

   A61P 35/04 20060101ALI20240604BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20240604BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20240604BHJP

   A61P 3/06 20060101ALI20240604BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20240604BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20240604BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20240604BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20240604BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20240604BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20240604BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20240604BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20240604BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20240604BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20240604BHJP

   A61P 11/16 20060101ALI20240604BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20240604BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20240604BHJP

   A61P 9/06 20060101ALI20240604BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20240604BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20240604BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20240604BHJP

   A61P 27/06 20060101ALI20240604BHJP

   A61P 17/04 20060101ALI20240604BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20240604BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20240604BHJP

   A61K 31/501 20060101ALI20240604BHJP

   A61K 31/497 20060101ALI20240604BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20240604BHJP

   C07D 417/14 20060101ALI20240604BHJP

   A61K 31/454 20060101ALI20240604BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20240604BHJP

【ＦＩ】

C07D401/14

A61P43/00 105

A61P35/00

A61P35/04

A61P11/00

A61P1/16

A61P3/06

A61P9/00

A61P13/12

A61P17/00

A61P19/02

A61P29/00 101

A61P37/08

A61P1/04

A61P11/06

A61P25/00

A61P37/06

A61P11/16

A61P9/10 101

A61P9/10

A61P9/12

A61P9/06

A61P3/04

A61P3/10

A61P27/02

A61P27/06

A61P1/16 101

A61P17/04

A61K31/506

C07D413/14 CSP

A61K31/501

A61K31/497

A61K31/4545

C07D417/14

A61K31/454

A61K31/5377

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023577513

(86)(22)【出願日】2022-09-30

(85)【翻訳文提出日】2023-12-13

(86)【国際出願番号】 KR2022014774

(87)【国際公開番号】W WO2023055178

(87)【国際公開日】2023-04-06

(31)【優先権主張番号】10-2021-0130879

(32)【優先日】2021-10-01

(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．Ｗｉｔｅｐｓｏｌ

２．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】523369938

【氏名又は名称】ネクストジェン バイオサイエンス カンパニー リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＮＥＸＴＧＥＮ ＢＩＯＳＣＩＥＮＣＥ ＣＯ．，ＬＴＤ．

(74)【代理人】

【識別番号】110000338

【氏名又は名称】弁理士法人 ＨＡＲＡＫＥＮＺＯ ＷＯＲＬＤ ＰＡＴＥＮＴ ＆ ＴＲＡＤＥＭＡＲＫ

(72)【発明者】

【氏名】イ，ボン ヨン

(72)【発明者】

【氏名】シン，ヨン ア

(72)【発明者】

【氏名】イ，ミ ジ

(72)【発明者】

【氏名】キム，ウン ジョン

(72)【発明者】

【氏名】キム，シン エ

(72)【発明者】

【氏名】ハン，ナ ラ

(72)【発明者】

【氏名】カン，ス ソン

(72)【発明者】

【氏名】ヤン，ス ジェ

(72)【発明者】

【氏名】ラ，ミン タン

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC42

4C086BC60

4C086BC67

4C086BC69

4C086BC71

4C086BC73

4C086BC85

4C086GA02

4C086GA07

4C086GA09

4C086GA10

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA02

4C086ZA33

4C086ZA36

4C086ZA38

4C086ZA45

4C086ZA59

4C086ZA60

4C086ZA66

4C086ZA70

4C086ZA75

4C086ZA76

4C086ZA81

4C086ZA89

4C086ZA96

4C086ZB08

4C086ZB15

4C086ZB21

4C086ZB26

4C086ZC33

4C086ZC35

(57)【要約】

本発明は、新規なピペリジン誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩、及びそれを有効成分として含むオートタキシン活性関連疾患の予防又は治療用薬学組成物を提供する。本発明によるピペリジン誘導体化合物は、オートタキシンに対して優れた阻害活性を示し、オートタキシン阻害関連疾患である線維性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、呼吸器疾患、心血管疾患、代謝性疾患、癌及び癌転移、眼球疾患、胆汁鬱滞性形態及び他の形態の慢性掻痒症、及び急性又は慢性臓器移植拒絶反応の治療及び予防に有用に使用することができる。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記化学式１で表される、ピペリジン誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩。

【化1】

化学式１において、
Ｘは、アリールＣ_１－４アルキル；アリール環と非芳香族シクロアルキル環とが融合した二環式の融合環、１～３個のＮを有するヘテロアリール環と非芳香族シクロアルキル環とが融合した二環式の融合環；若しくはアリール環と１～３個のＯを有する非芳香族複素環とが融合した二環式の融合環であり、Ｘは、単数又は複数のＲ^１で置換されるか又は置換されなく、
Ａは、Ｎ、Ｏ及びＳから構成される群より選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員環又は６員環のヘテロアリールであり、
Ｌは、－（ＣＨ_２）_３－；－（ＣＨ_２）_ａＣＯ－；－（ＣＨ）_ａＣＯ－；－（ＣＨ_２）_ｂＯ（ＣＨ_２）_ｃＣＯ－；若しくはＮ及びＯから構成される群より選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員環の芳香族又は非芳香族の複素環であり、前記ａ、ｂ、ｃは独立的に１～５の整数であり、
Ｂは、ＣＯＯＨ；ＣＨ_２ＣＯＯＨ；ＣＯＮＨＯＨ；ＳＯ_２ＮＨ_２；Ｎ及びＯから構成される群より選択される１～３個のヘテロ原子を有する４員環又は５員環の非芳香族複素環；若しくはＮ及びＯから構成される群より選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員環のヘテロアリールであり、
Ｒ^１は、ハロゲン又はＣ_１－４アルキルスルホニルであり、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ハロアルキル、ヒドロキシ、オキソ（Ｏ）又はアリールＣ_１－４アルキルであり、
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ又はハロゲンであり、
Ｒ^４は、水素、ハロゲン又はＣ_１－４アルキルであり、
Ｒ^５は、水素又はＣ_１－４アルキルである。

【請求項2】

前記Ｘが、ベンジル、フェネチル、ジヒドロインデニル、ジヒドロシクロペンタピラジニル及びベンゾジオキソリルからなる群より選択された１つである、請求項１に記載のピペリジン誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項3】

前記Ａが、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、オキサジアゾール及びチアジアゾールからなる群より選択された１つである、請求項１に記載のピペリジン誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項4】

前記Ｌが、－（ＣＨ_２）_３－、－（ＣＨ_２）_２ＣＯ－、－（ＣＨ_２）_３ＣＯ－、－（ＣＨ）_２ＣＯ－、－ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＯ－、オキサゾール、イソオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール及びオキサジアゾールからなる群より選択された１つである、請求項１に記載のピペリジン誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項5】

前記Ｂが、カルボキシル、カルボキシメチル、カルボキサミド、スルホンアミド、アゼチジン、モルホリン、オキサジアゾール、イミダゾール、トリアゾール及びテトラゾールからなる群より選択された１つである、請求項１に記載のピペリジン誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項6】

前記Ｒ^１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びメチルスルホニルからなる群より選択された１つである、請求項１に記載のピペリジン誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項7】

前記Ｒ^２が、水素、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、オキソ（Ｏ）及びベンジルからなる群より選択された１つである、請求項１に記載のピペリジン誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項8】

前記Ｒ^３が、水素、メチル、メトキシ及びＦからなる群より選択された１つである、請求項１に記載のピペリジン誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項9】

前記Ｒ^４が、水素、Ｃｌ及びメチルからなる群より選択された１つである、請求項１に記載のピペリジン誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項10】

前記Ｒ^５が、水素又はアルキルである、請求項１に記載のピペリジン誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項11】

前記ピペリジン誘導体化合物が、
［１］５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［２］５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［３］５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［４］５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［５］５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［６］５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（５，６－ジクロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［７］Ｎ－（５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピラジン－６－アミン、
［８］６－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリダジン－３－アミン、
［９］５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［１０］Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（５－（４－（３－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［１１］Ｎ－（５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（５－（２－メチル－４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［１２］５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリジン－２－アミン、
［１３］５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピラジン－２－アミン、
［１４］５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－４－クロロピリジン－２－アミン、
［１５］５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（３，５－ジクロロベンジル）ピリミジン－２－アミン、
［１６］５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（３，５－ジクロロフェネチル）ピリミジン－２－アミン、
［１７］１－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－３－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）プロパン－１－オン、
［１８］１－（４－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－３－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）プロパン－１－オン、
［１９］１－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－４－（５－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ブタン－１－オン、
［２０］１－（４－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－４－（５－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ブタン－１－オン、
［２１］１－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－４－（５－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタン－１－オン、
［２２］１－（４－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－４－（５－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタン－１－オン、
［２３］１－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－（（５－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メトキシ）エタン－１－オン、
［２４］Ｎ－（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（５－（４－（５－（トリフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［２５］Ｎ－（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（５－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［２６］５－（５－（４－（１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［２７］５－（５－（４－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［２８］５－（５－（４－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［２９］Ｎ－（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（５－（４－（４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［３０］（Ｅ）－１－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－３－（２－（（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）プロプ－２－エン－１－オン、
［３１］５－（５－（４－（１－ベンジル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）オキサゾール－２－イル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［３２］５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－Ｎ－メチルピリミジン－２－アミン、
［３３］Ｎ－（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（５－（４－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［３４］Ｎ－（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（５－（４－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［３５］Ｎ－インダン－２－イル－５－［３－［４－（１Ｈ－トリアゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル］ピリミジン－２－アミン、
［３６］５－（３－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）イソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［３７］Ｎ－（５，６－ジフルオロインダン－２－イル）－５－［３－［４－（１Ｈ－トリアゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル］ピリミジン－２－アミン、
［３８］５－（３－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）イソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［３９］５－（３－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［４０］５－（３－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）イソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［４１］Ｎ－［（３，５－ジフルオロフェニル）メチル］－５－［３－［４－（１Ｈ－トリアゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル］ピリミジン－２－アミン、
［４２］Ｎ－ベンジル－５－［３－［４－（１Ｈ－トリアゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル］ピリミジン－２－アミン、
［４３］Ｎ－［（３，４－ジフルオロフェニル）メチル］－５－［３－［４－（１Ｈ－トリアゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル］ピリミジン－２－アミン、
［４４］５－（３－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（３，５－ジクロロベンジル）ピリミジン－２－アミン、
［４５］５－（３－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルメチル）ピリミジン－２－アミン、
［４６］Ｎ－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イルメチル）－５－［３－［４－（１Ｈ－トリアゾール－５－イル）－１－ピペリジル］イソオキサゾール－５－イル］ピリミジン－２－アミン、
［４７］５－（３－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（３，５－ジクロロフェネチル）ピリミジン－２－アミン、
［４８］５－（３－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（３－（メチルスルホニル）ベンジル）ピリミジン－２－アミン、
［４９］５－（３－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（４－（メチルスルホニル）ベンジル）ピリミジン－２－アミン、
［５０］５－（３－（４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［５１］５－（３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［５２］５－（３－（４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［５３］Ｎ－（５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（３－（４－（５－（トリフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル）ピリミジン－２－アミン、
［５４］Ｎ－（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（５－（２－メチル－４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［５５］５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルメチル）ピリミジン－２－アミン、
［５６］５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（３，４－ジクロロベンジル）ピリミジン－２－アミン、
［５７］５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（３，５－ジフルオロベンジル）ピリミジン－２－アミン、
［５８］５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（３，４－ジフルオロベンジル）ピリミジン－２－アミン、
［５９］５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（３，５－ジブロモベンジル）ピリミジン－２－アミン、
［６０］５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－４－メチルピリミジン－２－アミン、
［６１］５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（５，６－ジブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－４－メチルピリミジン－２－アミン、
［６２］５－（３－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）プロピル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［６３］Ｎ－（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（５－（４－モルフォリノピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［６４］１－（１－（５－（２－（（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル）アゼチジン－３－オール、
［６５］１－（５－（２－（（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－スルホンアミド、
［６６］５－（１－（５－（２－（（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
［６７］１－（５－（２－（（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
［６８］２－（１－（５－（２－（（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル）酢酸、
［６９］１－（５－（２－（（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－ヒドロキシピペリジン－４－カルボキサミド、
［７０］Ｎ－（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（５－（４－メトキシ－４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－アミン、及び
［７１］Ｎ－（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（５－（４－フルオロ－４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－アミン
から構成される群より選択されるいずれか一つの化合物である、請求項１に記載のピペリジン誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項12】

請求項１から１１のいずれか一項に記載のピペリジン誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、オートタキシン活性関連疾患の予防又は治療用薬学組成物。

【請求項13】

前記オートタキシン活性関連疾患が、線維性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、呼吸器疾患、心血管疾患、代謝性疾患、癌及び癌転移、眼球疾患、胆汁鬱滞性形態及び他の形態の慢性掻痒症、及び急性又は慢性臓器移植拒絶反応からなる群より選択される、請求項１２に記載の薬学組成物。

【請求項14】

請求項１から１１のいずれか一項に記載のピペリジン誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩を含む、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、間質性肺疾患、肝線維症、肝硬化症、非アルコール性脂肪肝炎、心筋及び血管線維症、腎線維症、皮膚線維症、糸球体硬化症、心筋及び血管線維症の中から選択される線維性疾患；関節リウマチ、変形性関節症、アトピー皮膚炎、炎症性腸疾患、炎症性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び喘息の中から選択される炎症性疾患；多発性硬化症及び硬皮症の中から選択される自己免疫疾患；石綿誘導された肺繊維症及び急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）の中から選択される呼吸器疾患；動脈硬化症、心筋梗塞、動脈及び肺高血圧、心臓不整脈、脳卒中及び他の血管損傷の中から選択される心血管疾患；肥満及び糖尿病の中から選択される代謝性疾患；乳癌、卵巣癌、肺癌、前立腺癌、中皮腫、神経膠腫、肝癌腫、消化管癌、膵癌、及びその進行及び転移浸潤の中から選択される癌及び癌転移；増殖性及び非増殖性（糖尿病性）網膜症、ドライ及びウェット型加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、黄斑浮腫、中枢動脈／静脈閉鎖、外傷性損傷、及び緑内障の中から選択される眼球疾患；胆汁鬱滞性形態及び他の形態の慢性掻痒症；及び急性又は慢性臓器移植拒絶反応からなる群より選択される、薬学組成物。

【請求項15】

請求項１から１１のいずれか一項に記載のピペリジン誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩を含む、放射線誘発線維症の予防又は治療用薬学組成物。

【請求項16】

請求項１から１１のいずれか一項に記載のピペリジン誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩と、薬剤学的に許容可能な添加剤とを含む、薬学組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、新規なピペリジン誘導体に関し、より詳しくは、新規なピペリジン誘導体及びそれを含むオートタキシン阻害用薬学組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

オートタキシン（Ａｕｔｏｔａｘｉｎ：ＡＴＸ）は、脂質シグナリング分子であるリゾホスファチジン酸（Ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｉｃ ａｃｉｄ：ＬＰＡ）の生成に重要な分泌酵素であって、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ２（ｅｃｔｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ／ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｆａｍｉｌｙ ｍｅｍｂｅｒ ２：ＥＮＰＰ２）とも称される。オートタキシンは、リゾホスファチジルコリン（ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ：ＬＰＣ）をＬＰＡに転換するリゾホスホリパーゼＤ（ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ Ｄ）活性を示す。したがって、血漿及び腹水におけるＬＰＡ水準はＡＴＸ活性と関連している。

【0003】

血漿ＬＰＡは、多様な細胞類型の移動、増殖、及び生存に影響を及ぼす生理活性脂質である。また、ＡＴＸ－ＬＰＡシグナリング過程は、神経系作用、血管発達、心血管生理、組織再生、免疫系作用、慢性炎症、腫瘍転移及び進行、臓器線維症及び肥満、及び／又は他の代謝性疾患（例えば、真性糖尿病）を含む多様な疾患の生理学的及び病態生理学的作用に伴う。

【0004】

したがって、ＡＴＸ活性の増加及びＬＰＡ水準の増加、変化したＬＰＡ受容体の発現、及びＬＰＡに対する変化した反応は、ＡＴＸ／ＬＰＡシグナリング過程に関連した多様な病態生理学的疾患の開始、進行、及び／又は結果と関連し得る。特に、癌、リンパ球ホーミング、慢性炎症、神経因性疼痛、線維性疾患（例えば、特発性肺線維症、ＩＰＦ）、及び血栓症と関連すると知られている。このため、このような疾患を治療するためには、ＬＰＡ及び／又はこれを誘導するオートタキシン（ＡＴＸ）の水準を下げることが必要となる。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

本発明が解決しようとする課題は、オートタキシンに対して優れた阻害活性を示す新規な構造のオートタキシン阻害化合物を提供することである。

【0006】

また、本発明が解決しようとする課題は、前記新規な構造のオートタキシン阻害化合物を含むオートタキシン阻害用薬学組成物を提供することである。

【0007】

また、本発明が解決しようとする課題は、前記新規な構造のオートタキシン阻害化合物を用いた、オートタキシン阻害、及びそれによる疾患の治療及び予防方法を提供することである。

【0008】

また、本発明が解決しようとする課題は、前記新規な構造のオートタキシン阻害化合物のオートタキシン阻害、及びそれによる疾患治療用途を提供することである。

【0009】

本発明が解決しようとする課題は上述した課題に限定されず、他の技術的課題は下記の発明の説明から本発明が属する技術分野で通常の知識を持つ者に明らかに理解できるであろう。

【課題を解決するための手段】

【0010】

上述した課題を解決するため、本発明の一態様において、下記化学式１で表されるピペリジン誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。

【0011】

【化1】

化学式１において、
Ｘは、アリールＣ_１－４アルキル；アリール環又は１～３個のＮを有するヘテロアリール環と非芳香族シクロアルキル環とが融合した二環式の融合環；若しくはアリール環と１～３個のＯを有する非芳香族複素環とが融合した二環式の融合環であり、Ｘは、単数又は複数のＲ^１で置換されるか又は置換されなく、
Ａは、Ｎ、Ｏ及びＳから構成される群より選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員環又は６員環のヘテロアリールであり、
Ｌは、Ｃ_１－６アルキレン；－（ＣＨ_２）_ａＣＯ－；－（ＣＨ）_ａＣＯ－；－（ＣＨ_２）_ｂＯ（ＣＨ_２）_ｃＣＯ－；若しくはＮ及びＯから構成される群より選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員環の芳香族又は非芳香族の複素環であり、前記ａ、ｂ、ｃは独立的に１～５の整数であり、
Ｂは、ＣＯＯＨ；ＣＨ_２ＣＯＯＨ；ＣＯＮＨＯＨ；ＳＯ_２ＮＨ_２；Ｎ及びＯから構成される群より選択される１～３個のヘテロ原子を有する４員環又は５員環の非芳香族複素環；若しくはＮ及びＯから構成される群より選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員環のヘテロアリールであり、
Ｒ^１は、ハロゲン又はＣ_１－４アルキルスルホニルであり、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ハロアルキル、ヒドロキシ、オキソ（Ｏ）又はアリールＣ_１－４アルキルであり、
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ又はハロゲンであり、
Ｒ^４は、水素、ハロゲン又はＣ_１－４アルキルであり、
Ｒ^５は、水素又はＣ_１－４アルキルである。

【0012】

本発明の他の一態様において、前記ピペリジン誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、オートタキシン活性関連疾患の予防又は治療用薬学組成物が提供される。

【0013】

本発明のさらに他の一態様において、前記ピペリジン誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩を用いた、オートタキシン阻害及びそれによる疾患の治療又は予防方法が提供される。

【0014】

本発明のさらに他の一態様において、前記ピペリジン誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩の、オートタキシン阻害及びそれによる疾患の治療又は予防用途が提供される。

【0015】

本発明のさらに他の一態様において、前記ピペリジン誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩と、薬剤学的に許容可能な添加剤と、を含む薬学組成物が提供される。

【発明の効果】

【0016】

本発明による新規な構造のピペリジン誘導体がオートタキシンに対して優れた阻害活性を示すことが明らかになった。

【0017】

したがって、本発明の新規な構造のピペリジン誘導体は、オートタキシン阻害と関連する疾患である線維性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、呼吸器疾患、心血管疾患、代謝性疾患、癌及び癌転移、眼球疾患、胆汁鬱滞性形態及び他の形態の慢性掻痒症、及び急性又は慢性臓器移植拒絶反応の治療及び予防に有用に使用することができる。

【0018】

本発明の効果は上述した効果に限定されず、本発明の説明又は特許請求の範囲に記載の発明の構成から推論可能なすべての効果を含むことを理解されたい。

【発明を実施するための形態】

【0019】

本明細書において、オートタキシン（ＡＴＸ）は、リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）の生成に重要な役割をする分泌酵素であって、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ２（ＥＮＰＰ２）とも称される。オートタキシンはリゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）をＬＰＡに転換するリゾホスホリパーゼＤ活性を示す。したがって、血漿及び腹水におけるＬＰＡ水準はＡＴＸ活性と関連している。

【0020】

本発明は、下記化学式１で表されるピペリジン誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。

【0021】

【化2】

化学式１において、
Ｘは、アリールＣ_１－４アルキル；アリール環又は１～３個のＮを有するヘテロアリール環と非芳香族シクロアルキル環とが融合した二環式の融合環；若しくはアリール環と１～３個のＯを有する非芳香族複素環とが融合した二環式の融合環であり、Ｘは、単数又は複数のＲ^１で置換されるか又は置換されなく、
Ａは、Ｎ、Ｏ及びＳから構成される群より選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員環又は６員環のヘテロアリールであり、
Ｌは、Ｃ_１－６アルキレン；－（ＣＨ_２）_ａＣＯ－；－（ＣＨ）_ａＣＯ－；－（ＣＨ_２）_ｂＯ（ＣＨ_２）_ｃＣＯ－；若しくはＮ及びＯから構成される群より選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員環の芳香族又は非芳香族の複素環であり、前記ａ、ｂ、ｃは独立的に１～５の整数であり、
Ｂは、ＣＯＯＨ；ＣＨ_２ＣＯＯＨ；ＣＯＮＨＯＨ；ＳＯ_２ＮＨ_２；Ｎ及びＯから構成される群より選択される１～３個のヘテロ原子を有する４員環又は５員環の非芳香族複素環；若しくはＮ及びＯから構成される群より選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員環のヘテロアリールであり、
Ｒ^１は、ハロゲン又はＣ_１－４アルキルスルホニルであり、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ハロアルキル、ヒドロキシ、オキソ（Ｏ）又はアリールＣ_１－４アルキルであり、
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ又はハロゲンであり、
Ｒ^４は、水素、ハロゲン又はＣ_１－４アルキルであり、
Ｒ^５は、水素又はＣ_１－４アルキルである。

【0022】

一具現例において、前記Ｘは、ベンジル、フェネチル、ジヒドロインデニル、ジヒドロシクロペンタピラジニル及びベンゾジオキソリルからなる群より選択された一つであり得る。

【0023】

一具現例において、前記Ａは、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、オキサジアゾール及びチアジアゾールからなる群より選択された一つであり得る。

【0024】

一具現例において、前記Ｌは、－（ＣＨ_２）_３－、－（ＣＨ_２）_２ＣＯ－、－（ＣＨ_２）_３ＣＯ－、－（ＣＨ）_２ＣＯ－、－ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＯ－、オキサゾール、イソオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール及びオキサジアゾールからなる群より選択された一つであり得る。

【0025】

一具現例において、前記Ｂは、カルボキシル、カルボキシメチル、カルボキサミド、スルホンアミド、アゼチジン、モルホリン、オキサジアゾール、イミダゾール、トリアゾール及びテトラゾールからなる群より選択された一つであり得る。

【0026】

一具現例において、前記Ｒ^１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びメチルスルホニルからなる群より選択された一つであり得る。

【0027】

一具現例において、前記Ｒ^２は、水素、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、オキソ（Ｏ）及びベンジルからなる群より選択された一つであり得る。

【0028】

一具現例において、前記Ｒ^３は、水素、メチル、メトキシ及びＦからなる群より選択された一つであり得る。

【0029】

一具現例において、前記Ｒ^４は、水素、Ｃｌ及びメチルからなる群より選択された一つであり得る。

【0030】

一具現例において、前記Ｒ^５は、水素又はアルキルであり得る。

【0031】

本発明によるピペリジン誘導体化合物の具体的な例は、下記のようである。

【0032】

［１］５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［２］５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［３］５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［４］５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［５］５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［６］５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（５，６－ジクロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［７］Ｎ－（５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピラジン－６－アミン、
［８］６－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリダジン－３－アミン、
［９］５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［１０］Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（５－（４－（３－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［１１］Ｎ－（５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（５－（２－メチル－４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［１２］５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリジン－２－アミン、
［１３］５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピラジン－２－アミン、
［１４］５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－４－クロロピリジン－２－アミン、
［１５］５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（３，５－ジクロロベンジル）ピリミジン－２－アミン、
［１６］５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（３，５－ジクロロフェネチル）ピリミジン－２－アミン、
［１７］１－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－３－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）プロパン－１－オン、
［１８］１－（４－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－３－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）プロパン－１－オン、
［１９］１－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－４－（５－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ブタン－１－オン、
［２０］１－（４－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－４－（５－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ブタン－１－オン、
［２１］１－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－４－（５－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタン－１－オン、
［２２］１－（４－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－４－（５－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタン－１－オン、
［２３］１－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－（（５－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メトキシ）エタン－１－オン、
［２４］Ｎ－（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（５－（４－（５－（トリフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［２５］Ｎ－（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（５－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［２６］５－（５－（４－（１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［２７］５－（５－（４－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［２８］５－（５－（４－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［２９］Ｎ－（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（５－（４－（４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［３０］（Ｅ）－１－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－３－（２－（（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）プロプ－２－エン－１－オン、
［３１］５－（５－（４－（１－ベンジル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）オキサゾール－２－イル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［３２］５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－Ｎ－メチルピリミジン－２－アミン、
［３３］Ｎ－（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（５－（４－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［３４］Ｎ－（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（５－（４－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［３５］Ｎ－インダン－２－イル－５－［３－［４－（１Ｈ－トリアゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル］ピリミジン－２－アミン、
［３６］５－（３－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）イソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［３７］Ｎ－（５，６－ジフルオロインダン－２－イル）－５－［３－［４－（１Ｈ－トリアゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル］ピリミジン－２－アミン、
［３８］５－（３－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）イソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［３９］５－（３－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［４０］５－（３－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）イソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［４１］Ｎ－［（３，５－ジフルオロフェニル）メチル］－５－［３－［４－（１Ｈ－トリアゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル］ピリミジン－２－アミン、
［４２］Ｎ－ベンジル－５－［３－［４－（１Ｈ－トリアゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル］ピリミジン－２－アミン、
［４３］Ｎ－［（３，４－ジフルオロフェニル）メチル］－５－［３－［４－（１Ｈ－トリアゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル］ピリミジン－２－アミン、
［４４］５－（３－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（３，５－ジクロロベンジル）ピリミジン－２－アミン、
［４５］５－（３－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルメチル）ピリミジン－２－アミン、
［４６］Ｎ－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イルメチル）－５－［３－［４－（１Ｈ－トリアゾール－５－イル）－１－ピペリジル］イソオキサゾール－５－イル］ピリミジン－２－アミン、
［４７］５－（３－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（３，５－ジクロロフェネチル）ピリミジン－２－アミン、
［４８］５－（３－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（３－（メチルスルホニル）ベンジル）ピリミジン－２－アミン、
［４９］５－（３－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（４－（メチルスルホニル）ベンジル）ピリミジン－２－アミン、
［５０］５－（３－（４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［５１］５－（３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［５２］５－（３－（４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［５３］Ｎ－（５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（３－（４－（５－（トリフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル）ピリミジン－２－アミン、
［５４］Ｎ－（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（５－（２－メチル－４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［５５］５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルメチル）ピリミジン－２－アミン、
［５６］５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（３，４－ジクロロベンジル）ピリミジン－２－アミン、
［５７］５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（３，５－ジフルオロベンジル）ピリミジン－２－アミン、
［５８］５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（３，４－ジフルオロベンジル）ピリミジン－２－アミン、
［５９］５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（３，５－ジブロモベンジル）ピリミジン－２－アミン、
［６０］５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－４－メチルピリミジン－２－アミン、
［６１］５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（５，６－ジブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－４－メチルピリミジン－２－アミン、
［６２］５－（３－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）プロピル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［６３］Ｎ－（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（５－（４－モルフォリノピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［６４］１－（１－（５－（２－（（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル）アゼチジン－３－オール、
［６５］１－（５－（２－（（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－スルホンアミド、
［６６］５－（１－（５－（２－（（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
［６７］１－（５－（２－（（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
［６８］２－（１－（５－（２－（（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル）酢酸、
［６９］１－（５－（２－（（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－ヒドロキシピペリジン－４－カルボキサミド、
［７０］Ｎ－（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（５－（４－メトキシ－４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－アミン、及び、
［７１］Ｎ－（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（５－（４－フルオロ－４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－アミン。

【0033】

本明細書において、化学式１の化合物を定義する際、特に言及しない限り、以下の定義が適用される。

【0034】

用語「アルキル」は、直鎖状又は分枝鎖状飽和炭化水素であって、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルが望ましい。例えば、前記アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｉｓｏ－ペンチル、ｎ－へキシル、３－メチルへキシル、２，２－ジメチルペンチル、２，３－ジメチルペンチル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル及びｎ－デシルなどを含むが、これらに限定されない。

【0035】

用語「アルキレン」は、アルキル基から誘導された二価の官能基を称し、望ましくは１～１０個の炭素原子を含むが、これらに限定されない。アルキレンの例としては、－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－及び－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－などが挙げられるが、これらに限定されない。

【0036】

用語「シクロアルキル」は、部分的又は全体的に飽和した単一の又は融合した環型炭化水素であり、Ｃ_３－Ｃ_１０－シクロアルキルが望ましい。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘキセニルなどを含むが、これらに限定されない。

【0037】

用語「ヒドロキシ」は、－ＯＨとして定義され、用語「アルコキシ」は、特に定義されない限り、ヒドロキシ基の水素原子が１～１０個のアルキルで置換されたラジカルであるアルキルオキシを意味する。

【0038】

用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素／フルオロ（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）又はヨウ素（Ｉ）を意味する。

【0039】

用語「ハロアルキル」及び「ハロアルコキシ」は、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル又はアルコキシを意味する。

【0040】

用語「ヘテロ原子」は、Ｎ、Ｏ又はＳを意味する。

【0041】

用語「アリール」は、芳香族炭化水素を意味し、炭素環式芳香族環又はヘテロアリール環が１つ以上の他の環と融合した多環芳香族環系を含む。望ましくは、Ｃ_５－Ｃ_１２アリール、より望ましくはＣ_５－Ｃ_１０アリールである。例えば、前記アリールは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルなどを含むが、これらに限定されない。

【0042】

また、ヘテロアリール環がシクロアルキル又は非芳香族複素環に融合した基、例えば、ジヒドロシクロペンタピラジニルなどがある。

【0043】

用語「ヘテロアリール」又は「芳香族複素環」は、Ｎ、Ｏ及びＳの中から選択された一つ以上のヘテロ原子を環原子として含み、ベンゾ又はＣ_３－Ｃ_８シクロアルキルと融合可能な単一又は融合環を形成する３～１２員、より望ましくは５～１０員の芳香族炭化水素を意味する。例えば、前記ヘテロアリールは、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、イソオキサジアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニルなどを含むが、これらに限定されない。

【0044】

アリールアルキル、アルキルアリール及びヘテロアリールアルキルは、上述した定義のアリールとアルキル、又はヘテロアリールとアルキルが結合されて形成したグループを意味し、例えばベンジル、フェネチルなどを含むが、これらに限定されない。

【0045】

本発明による前記化学式１で表される化合物は、生体内吸収を増進させるか又は溶解度を増加させるため、プロドラッグ、水和物、溶媒和物及び薬剤学的に許容される塩の形態で製造して使用できるため、前記プロドラッグ、水和物、溶媒和物及び薬剤学的に許容される塩も本発明の範囲に属する。また、前記化学式１で表される化合物はキラル炭素を有しており、そのイブチェイソングジルチェが存在して、このようなイブチェイソングジルチェも本発明の範疇内に含まれる。

【0046】

用語「プロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）」は、生体内で親薬物（ｐａｒｅｎｔｄｒｕｇ）に変形する物質を意味する。プロドラッグは、幾つかの場合において、親薬物よりも投与し易いため使用される。例えば、これらは経口投与によってバイオアベイラビリティ（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ）が得られるのに対し、親薬物はそうではない場合もある。また、プロドラッグは、親薬物よりも製薬組成物において向上した溶解度を有し得る。例えば、プロドラッグは、本発明による化合物の生体内加水分解可能なエステル及びその製薬上許容される塩であり得る。プロドラッグの他の例は、ペプチドが活性部位を現すように物質代謝によって変換される酸基に結合されている短いペプチド（ポリアミノ酸）であり得る。

【0047】

用語「水和物（ｈｙｄｒａｔｅ）」は、非共有的分子間力（ｎｏｎ－ｃｏｖａｌｅｎｔ ｉｎｔｅｒｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｆｏｒｃｅ）によって結合した化学量論的（ｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｉｃ）又は非化学量論的（ｎｏｎ－ｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｉｃ）な量の水を含んでいる本発明の化合物又はその塩を意味する。

【0048】

用語「溶媒和物（ｓｏｌｖａｔｅ）」は、非共有的分子間力によって結合した化学量論的又は非化学量論的な量の溶媒を含んでいる本発明の化合物又はその塩を意味する。ここで望ましい溶媒としては、揮発性、非毒性、及び／又は、ヒトへの投与に適した溶媒がある。

【0049】

用語「異性体（ｉｓｏｍｅｒ）」は、同じ化学式又は分子式を有するが、構造的又は立体的には異なる本発明の化合物又はその塩を意味する。このような異性体には、互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒ）などの構造異性体、及び非対称炭素中心を有するＲ又はＳ異性体、幾何異性体（トランス、シス）などの立体異性体がすべて含まれる。これらすべての異性体及びその混合物も本発明の範囲に含まれる。

【0050】

用語「薬剤学的に許容される塩」は、化合物が投与される有機体に深刻な刺激を誘発せず、化合物の生物学的活性と物性を損傷させない化合物の塩の形態を意味する。前記薬剤学的に許容される塩は、薬剤学的に許容される陰イオンを含む無毒性酸付加塩を形成する酸、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などのような無機酸、酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、卜リクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、リンゴ酸、サリチル酸などのような有機炭酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸などのようなスルホン酸などによって形成された酸付加塩が含まれる。例えば、薬剤学的に許容されるカルボン酸塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどによって形成された金属塩又はアルカリ土類金属塩、リシン、アルギニン、グアニジンなどのアミノ酸塩、ジシクロへキシルアミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジエタノールアミン、コリン及びトリエチルアミンなどのような有機塩などが含まれる。本発明による化学式１の化合物は、通常の方法によってその塩に転換させることもできる。

【0051】

また、本発明は、前記化学式１の化合物の製造方法を提供する。

【0052】

本発明の化学式１の化合物の製造方法として反応式１～２６を例示するが、下記の製造方法が本発明による化学式１の化合物を製造する方法を限定することはない。下記反応式１～２６の製造方法は例示であるだけ、特定の置換体によって通常の技術者によって容易に変形可能であることは自明である。

【化3】

【化4】

【化5】

【化6】

【化7】

【化8】

【化9】

【化10】

【化11】

【化12】

【化13】

【化14】

【化15】

【化16】

【化17】

【化18】

【化19】

【化20】

【化21】

【化22】

【化23】

【化24】

【化25】

【化26】

【化27】

【化28】

【0053】

本発明は、また、前記ピペリジン誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、オートタキシン活性関連疾患の予防又は治療用薬学組成物を提供する。

【0054】

本発明は、また、前記ピペリジン誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩を、これを要する患者に投与する方法による、オートタキシン阻害及びそれによる疾患の治療又は予防方法を提供する。

【0055】

本発明は、また、前記ピペリジン誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩のオートタキシン阻害及びそれによる疾患治療又は予防用途を提供する。

【0056】

本発明のピペリジン誘導体化合物に対してオートタキシンタンパク質阻害活性を測定した結果、非常に低い水準の化合物濃度（ｎＭ水準）においても優れたオートタキシン阻害活性を示して、オートタキシン活性関連疾患の治療及び予防用途として使用できることが確認された。

【0057】

一具現例において、前記オートタキシン活性関連疾患は、線維性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、呼吸器疾患、心血管疾患、代謝性疾患、癌及び癌転移、眼球疾患、胆汁鬱滞性形態及び他の形態の慢性掻痒症、及び急性又は慢性臓器移植拒絶反応からなる群より選択されたものであり得る。

【0058】

前記線維性疾患は、非制限的に、特発性肺線維症（Ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ：ＩＰＦ）、間質性肺疾患、肝線維症、肝硬化症、非アルコール性脂肪肝炎、放射線誘発線維症、心筋及び血管線維症、腎線維症、皮膚線維症、糸球体硬化症、心筋及び血管線維症を含む。

【0059】

前記炎症性疾患は、非制限的に、関節リウマチ、変形性関節症、アトピー皮膚炎、炎症性腸疾患、炎症性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患（Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅ：ＣＯＰＤ）及び喘息を含む。

【0060】

前記自己免疫疾患は、非制限的に、多発性硬化症及び硬皮症を含む。

【0061】

前記呼吸器疾患は、非制限的に、石綿誘導された肺繊維症及び急性呼吸窮迫症候群（Ａｃｕｔｅ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｄｉｓｔｒｅｓｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ＡＲＤＳ）を含む。

【0062】

前記心血管疾患は、非制限的に、動脈硬化症、心筋梗塞、動脈及び肺高血圧、心臓不整脈、脳卒中及び他の血管損傷を含む。

【0063】

前記代謝性疾患は、非制限的に、肥満及び糖尿病を含む。

【0064】

前記癌及び癌転移は、非制限的に、乳癌、卵巣癌、肺癌、前立腺癌、中皮腫、神経膠腫、肝癌腫、消化管癌、膵癌、及びその進行及び転移浸潤を含む。

【0065】

前記眼球疾患は、非制限的に、増殖性及び非増殖性（糖尿病性）網膜症、ドライ及びウェット型加齢黄斑変性（Ａｇｅ－ｒｅｌａｔｅｄ Ｍａｃｕｌａｒ Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ：ＡＭＤ）、黄斑浮腫、中枢動脈／静脈閉鎖、外傷性損傷、及び緑内障を含む。

【0066】

本発明は、また、前記ピペリジン誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩と、薬剤学的に許容可能な添加剤とを含む薬学組成物を提供する。

【0067】

前記添加剤は、薬剤学的に許容可能な担体又は希釈剤を含み得、それぞれ通常の方法によって散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エアロゾルなどの経口型剤形、外用剤、坐剤及び滅菌注射溶液の形態で製剤化され得る。

【0068】

前記薬剤学的に許容可能な担体は、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、デンプン、アラビアガム、アルジネイト、ゼラチン、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、水、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、マグネシウムステアレート及び鉱物油などを含む。また、充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤などの希釈剤又は賦形剤を含む。経口用固形製剤は、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などを含み、このような固形製剤は少なくとも一つの賦形剤、例えば、デンプン、カルシウムカーボネート、スクロース又はラクトース、ゼラチンなどを含み得、マグネシウムステアレート、タルクのような潤滑剤などを含み得る。経口用液状製剤は、懸濁剤、経口液剤、乳剤、シロップ剤などを含み、水、リキッドパラフィンなどの希釈剤、湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などを含み得る。非経口用製剤は、滅菌水溶液、非水溶媒、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、凍結乾燥製剤、坐剤を含み、非水溶剤、懸濁剤としてはプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性油、オレイン酸エチルのような注射可能なエステル類などを含む。坐剤の基剤としては、ウイテプゾール（ｗｉｔｅｐｓｏｌ）、マクロゴール、ツイン（ｔｗｅｅｎ）６１、カカオガム、ラウリンガム、グリセロールゼラチンなどが使用され得る。

【0069】

本発明の薬学組成物に含有される有効成分の投与量は、患者の状態及び体重、疾病の程度、有効成分の形態、投与経路及び期間に応じて異なり、患者毎に適切に調節され得る。例えば、前記有効成分は、１日０．０００１～１０００ｍｇ／ｋｇであり、望ましくは０．０１～１００ｍｇ／ｋｇの用量で投与し得、投与は一日に一回又は数回に分けて投与し得る。また、本発明の薬学組成物は、組成物の総重量に対して前記有効成分を０．００１～９０重量％で含み得る。

【0070】

本発明の薬学組成物は、ラット、マウス、家畜、ヒトなどの哺乳動物に多様な経路で、例えば、経口、肌、腹腔、直腸又は静脈、筋肉、皮下、子宮内硬膜又は脳血管内（ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒｏｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ）注射によって投与され得る。

【0071】

以下、本発明を製造例、実施例及び試験例を挙げてより詳しく説明する。しかしながら、下記の製造例、実施例及び試験例は本発明を例示するためのものであり、本発明の範囲がこれらに制限されることはない。

【0072】

＜製造例１＞４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン・ＨＣｌ（３）の製造

【0073】

【化29】

段階１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２）の製造：ｔｅｒｔ－ブチル４－エチニルピペリジン－１－カルボキシレート（１、１．０５ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアジド（５．５ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（０．２５ｍｍｏｌ）をアルゴンガス下でＮ、Ｎ－ジメチルホルムアミド／メタノール（９：１、２ｍＬ）の混合物に添加した。反応混合物をアルゴンガス下で１２時間１００℃で加熱した。溶媒を蒸発乾燥させ、酢酸エチルで抽出して塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製し、表題化合物を白色固体として収得した（１．０３ｇ、収率８１．３％）。

【0074】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 12.73 (br s, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.32 - 4.01 (m, 2H), 3.00 - 2.86 (m, 3H), 2.04 - 1.97 (m, 2H), 1.73 - 1.60 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
段階２：４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン・ＨＣｌ（３）の製造：前段階で収得したｔｅｒｔ－ブチル４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．６０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に４．０Ｍ塩化水素溶液（ジオキサン（２ｍＬ））を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発乾燥させて表題化合物を白色固体として収得（定量的）した。

【0075】

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.37 (s, 1H), 3.56 - 3.47 (m, 2H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 3.27 - 3.18 (m, 2H), 2.37 - 2.30 (m, 2H), 2.12 - 1.98 (m, 2H).
＜製造例２＞４－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピペリジン・ＨＣｌ（Ｉｍ１５－２ａ）及び４－（３－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピペリジン・ＨＣｌ（Ｉｍ１５－２ｂ）の製造

【0076】

【化30】

段階１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｉｍ１５－１ａ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（３－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｉｍ１５－１ｂ）の製造
１，２，４－トリアゾール又は３－メチル－１，２，４－トリアゾール（１ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（１．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍＬに溶解させて０℃で１時間撹拌した。４－［（メチルスルホニル）オキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１．１ｍｍｏｌ）をアルゴンガス下で反応混合物に添加した。反応混合物を９０℃で５時間加熱した。溶媒を蒸発乾燥させ、酢酸エチルで抽出して塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／Ｈｅｘ）で精製し、表題化合物を白色固体として収得した。

【0077】

ｔｅｒｔ－ブチル４－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｉｍ１５－１ａ）収率：４３．５％；¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.10 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 4.34 (tt, J = 11.5, 4.1 Hz, 2H), 4.26 (s, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.21 - 2.11 (m, 2H), 1.95 (qd, J = 12.2, 4.5 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H); MS (ESI, m/z) calculated for C₁₂H₂₁N₄O₂ [M+H]⁺253.15, found 253.15.
ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｉｍ１５－１ｂ）収率：３８．５％；¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.95 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.25 (dd, J = 11.5, 4.0 Hz, 2H), 4.13 - 4.07 (m, 1H), 2.44 (d, J = 34.8 Hz, 3H), 2.17 - 2.06 (m, 3H), 2.00 - 1.82 (m, 3H), 1.48 (d, J = 2.5 Hz, 9H); MS (ESI, m/z) calculated for C₁₃H₂₃N₄O₂ [M+H]⁺ 267.15, found 267.15.
段階２：４－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピペリジン・ＨＣｌ（Ｉｍ１５－２ａ）及び４－（３－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピペリジン・ＨＣｌ（Ｉｍ１５－２ｂ）の製造
前段階で収得したｔｅｒｔ－ブチル４－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｉｍ１５－１ａ）又はｔｅｒｔ－ブチル４－（３－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｉｍ１５－１ｂ）（３．６０ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌに溶解させた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発乾燥させ、表題化合物を白色固体として収得（定量的）した。

【0078】

４－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピペリジン・ＨＣｌ（Ｉｍ１５－２ａ）収率：９７．８％；MS (ESI, m/z) calculated for C7H13N4 [M+H]+ 153.11, found 153.10.
４－（３－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピペリジン・ＨＣｌ（Ｉｍ１５－２ｂ）収率：９５．７％；MS (ESI, m/z) calculated for C8H15N4 [M+H]+ 167.12, found 167.15.
＜製造例３＞５，６－ジフルオロ－２，３ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミン（４ｅ）の製造

【0079】

【化31】

段階１：５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン（Ｅ３ｂ）の製造
３，４－ジフルオロフェニルプロピオン酸（９２５．８ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させた。塩化オキサリル（９．９４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ１滴を反応混合物に添加した。得られた溶液を３－５時間撹拌した。反応完了後、溶媒を真空下で除去した。次いで、３－（３，４－ジフルオロフェニル）プロパノイルクロライドをＤＣＭに溶解させ、０℃でＤＣＭ中のＡｌＣｌ_３（１７．４ｍｍｏｌ）にゆっくり添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、４時間還流させた。室温に冷却した後、反応混合物を氷に注ぎ、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させて濾過した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／Ｈｅｘ）で精製し、表題化合物を収得した（収率：７８．０％）。

【0080】

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.53 (dd, J = 8.7, 7.5 Hz, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 3.16 - 3.08 (m, 2H), 2.79 - 2.70 (m, 2H).
段階２：（Ｚ）－５，６－ジフルオロ－２－（ヒドロキシイミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン（Ｅ３ｃ）の製造
４０℃でＭｅＯＨ中の５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン（Ｅ３ｂ、３ｍｍｏｌ）溶液に、亜硝酸イソアミル（３．６ｍｍｏｌ）に続いて濃ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を４０℃で２－５時間撹拌し、室温に冷却した後、水（５０ｍＬ）を添加した。沈殿物を濾過して収集し乾燥して、表題化合物を収得した（収率：５４．０％）。

【0081】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.77 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 9.3, 7.7 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 10.3, 7.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H).
段階３：５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミン（４ｅ）の製造
前段階で得られた５，６－ジフルオロ－２－（ヒドロキシイミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン（Ｅ３ｃ、１ｍｍｏｌ）を酢酸（３７．５ｍＬ）及び硫酸（１．５ｍＬ）に溶解させた。パラジウム炭素１０％（Ｐａｌｌａｄｉｕｍ、１０ｗｔ％）を追加した。反応混合物を一晩水素化した（ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ）。セライト（ｃｅｌｉｔｅ）パッドに通して濾過した後、４Ｎ ＮａＯＨをｐＨ１２になるように添加し、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物を収得した（収率：１２．１％）。

【0082】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.98 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 3.87 (tt, J = 6.7, 4.9 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 15.8, 6.7 Hz, 2H), 2.62 (dd, J = 15.7, 4.9 Hz, 2H), 1.40 (s, 2H); MS (ESI, m/z) calculated for C₉H₁₀F₂N[M+H]⁺ 170.07, found 170.01.
＜製造例４＞５，６－ジクロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミン（４ｆ）の製造

【0083】

【化32】

段階１：５，６－ジクロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン（Ｆ４ｂ）の製造
ＤＣＭ中の３－（３，４－ジクロロフェニル）プロパン酸（４．５６ｍｍｏｌ）溶液に触媒量のＤＭＦを添加し、氷浴下で過量の塩化オキサリルを滴下した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、溶媒を除去した。ＤＣＭを未精製塩化アシル混合物に添加し、該溶液に塩化アルミニウム（１６ｍｍｏｌ）を氷浴下で添加した。反応混合物を１．５時間還流させ、室温で冷却した。粗混合物を氷水で反応を中止させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を蒸発させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、表題化合物を収得した（収率：７５．４％）。

【0084】

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.87-7.75 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 3.18-3.06 (m, 2H), 2.76-2.64 (m, 2H).
段階２：５，６－ジクロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール（Ｆ４ｃ）の製造
５，６－ジクロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン（Ｆ４ｂ、２．１６ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ溶液に水素化ホウ素ナトリウム（４．５ｍｍｏｌ）を添加して室温で一晩撹拌した。粗混合物をＤＣＭに注ぎ、Ｈ_２Ｏ（４０ｍｌ）で洗浄してＭｇＳＯ_４で乾燥させた。粗混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物を収得した（収率：８８．８％）。

【0085】

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.49-7.41 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.18 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 2.99 (ddd, J = 16.3, 8.6, 4.5 Hz, 1H), 2.83-2.69 (m, 1H), 2.50 (dddd, J = 12.8, 8.2, 6.9, 4.5 Hz, 1H), 2.06 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.95 (dddd, J = 13.2, 8.6, 7.0, 5.7 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, Chloroform-d) δ 145.26, 143.36, 132.22, 130.68, 126.81, 126.22, 75.72, 36.39, 29.41.
段階３：５，６－ジクロロ－１Ｈ－インデン（Ｆ４ｄ）の製造
５，６－ジクロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール（Ｆ４ｃ、１．９２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液にｐ－トルエンスルホン酸（０．１当量）を添加し、ディーン・スターク・トラップ（Ｄｅａｎ－Ｓｔａｒｋ ｔｒａｐ）を使用して２時間還流させた。生成された混合物を室温で冷却し、溶媒を真空下で除去した。粗混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物を収得した（収率：６５．５％）。

【0086】

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.55-7.48 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.79 (dtd, J = 5.5, 1.9, 0.7 Hz, 1H), 6.61 (dt, J = 5.5, 2.0 Hz, 1H), 3.38 (td, J = 2.0, 0.8 Hz, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, Chloroform-d) δ 144.96, 143.44, 136.36, 130.95, 130.43, 128.56, 125.64, 122.50, 38.90.
段階４：３，４－ジクロロ－１ａ，６ａ－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ－［１，２－ｂ］オキシレン（Ｆ４ｅ）の製造
５，６－ジクロロ－１Ｈ－インデン（Ｆ４ｄ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液にｍ－ＣＰＢＡ（１．８ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ_３（１．８ｍｍｏｌ）を添加して室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で反応中断（ｑｕｅｎｃｈ）させ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を蒸発させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、表題化合物を収得した（収率：８４．９％）。

【0087】

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.56 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.25-4.18 (m, 1H), 4.14 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 18.2 Hz, 1H), 2.99-2.89 (m, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, Chloroform-d) δ 143.62, 141.21, 132.60, 130.30, 128.14, 127.15, 58.20, 58.03, 34.26.
段階５：５，６－ジクロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－オール（Ｆ４ｆ）の製造
３，４－ジクロロ－１ａ，６ａ－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ－［１，２－ｂ］オキシレン（Ｆ４ｅ、０．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、ＴＨＦ（１．１ｍｍｏｌ）中の２．５Ｍ水素化リチウムアルミニウムを０℃でゆっくり添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、氷水で反応中断（ｑｕｅｎｃｈ）させた。溶液を酢酸エチルで抽出し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、表題化合物を収得した（収率：８６．３％）。

【0088】

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.31 (s, 2H), 4.72 (ddq, J = 8.7, 5.8, 3.0 Hz, 1H), 3.22-3.10 (m, 2H), 2.87 (dd, J = 16.7, 2.9 Hz, 2H), 1.70 (d, J = 5.0 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, Chloroform-d) δ 141.29, 130.54, 126.87, 73.32, 42.30.
段階６：５，６－ジクロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミン（４ｆ）の製造
５，６－ジクロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－オール（Ｆ４ｆ、０．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、フタルイミド（１．７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．７ｍｍｏｌ）、及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、溶媒を真空下で除去した。水及びＥｔＯＨを粗混合物に注ぎ、ヒドラジン一水和物（１．７ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。生成された混合物をＤＣＭ（４０ｍｌ）に注ぎ、Ｈ_２Ｏ（４０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。粗混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製し、表題化合物を収得した（収率：２０．２％）。

【0089】

¹H NMR (400 MHz, Methanol-d₄) δ 7.36 (s, 2H), 3.87 (s, 1H), 3.21 (dd, J = 15.8, 7.1 Hz, 2H), 2.77 (dd, J = 16.7, 5.2 Hz, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, Methanol-d₄) δ 143.28, 131.29, 127.62, 41.35, 20.36; MS (ESI, m/z) calculated for C₉H₁₀Cl₂N [M+H]⁺202.02 found 202.05.
＜製造例５＞２－（ピペリジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾールトリフルオロ酢酸塩（ｉｍ１９）の製造

【0090】

【化33】

ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２３．５ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＤＣＭに溶解した後、トリフルオロ酢酸６００μＬを入れて常温で１時間撹拌した（ＤＣＭ：ＴＦＡ＝３：１）。ＬＣＭＳ及びＴＬＣで反応終結を確認した後、濃縮してＴＦＡを除去して真空乾燥し、精製過程なしに塩形態で表題化合物（ｉｍ１９）を収得した（１７．８ｍｇ、収率：５４％）。

【0091】

LCMS m/z 222 [M+H]⁺
＜製造例６＞２－（ジフルオロメチル）－５－（ピペリジン－４－イル）－１，３，４－オキサジアゾール（ｉｍ２０）の製造

【0092】

【化34】

段階１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（ｉｍ２０－１）の製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）及びジフルオロ酢酸無水物（６４μＬ、０．５９２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３．９ｍＬ）に溶解した後、常温で１時間撹拌した。水で反応終結させた後、ＤＣＭで抽出して塩水で洗浄してから、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して濾過及び濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）で精製し、表題化合物（ｉｍ２０－１）を無色オイルとして収得した（７７ｍｇ、収率：６４．７％）。

【0093】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.83 (t, J = 51.8 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 2.96 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 2.09 (d, J = 12.9 Hz, 3H), 1.84 (ddd, J = 24.6, 11.3, 4.1 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H).
段階２：２－（ジフルオロメチル）－５－（ピペリジン－４－イル）－１，３，４－オキサジアゾール（ｉｍ２０）の製造
ｉｍ２０－１（７６ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）溶液にＴＦＡ（８３３μＬ）を０℃で添加した後、常温で２時間撹拌した。１Ｎ ＮａＯＨでｐＨ８～１０に調整した後、ＤＣＭで抽出してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過及び濃縮して表題化合物（ｉｍ２０）を黄色いオイルとして収得した。精製なしに次の反応で使用した（３２ｍｇ、収率：６３％）。

【0094】

＜製造例７＞４－（４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジントリフルオロ酢酸塩（ｉｍ２１）の製造

【0095】

【化35】

段階１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（プロプ－１－イン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（ｉｍ２１－１）の製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－エチニルピペリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１４ｍＬ）に溶かした後、窒素雰囲気下で－７８℃を維持した。２．５Ｍ ｎ－ブチルリチウム（１．９２ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を入れた後、３０分間撹拌した。常温まで昇温した後、ヨードメタン（４５０μＬ、７．２ｍｍｏｌ）を入れて１２時間反応させた。反応後、酢酸エチルとＨ_２Ｏを入れて抽出し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥して濃縮した。収得した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０－５％ＭｅＯＨ）で精製し、表題化合物（ｉｍ２１－１）を茶色液体として収得した（１．０９ｇ、収率：１００％）。

【0096】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.69 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.18 - 3.06 (m, 2H), 2.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 1.79 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 1.77 - 1.67 (m, 2H), 1.57 - 1.48 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
段階２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（ｉｍ２１－２）の製造
ｉｍ２１－１（１７０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアジド（１５０μＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を、マイクロ波リアクタを用いて２００℃で２時間反応させた。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０－５％ＭｅＯＨ）で精製し、表題化合物（ｉｍ２１－２）を黄色い液体として収得した（３０ｍｇ、収率：１５％）。

【0097】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.18 (m, 2H), 2.91 - 2.75 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.89 - 1.66 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).
段階３：４－（４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジントリフルオロ酢酸塩（ｉｍ２１）の製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．５ｍＬ）に溶かした後、０℃でトリフルオロ酢酸（３５０ｕＬ）を添加した。常温まで昇温した後、１２時間の反応の後、反応液を濃縮して表題化合物（ｉｍ２１）を収得した。追加的な精製なしに次の反応で使用した（収率：１００％）。

【0098】

LCMS m/z 167 [M+H]⁺
＜製造例８＞４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピペリジントリフルオロ酢酸塩（ｉｍ２５）の製造

【0099】

【化36】

ｔｅｒｔ－ブチル４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．３ｇ、１．１８４４ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ３．９ｍＬをＤＣＭ３０ｍＬに溶解した後、常温で撹拌した。ＴＬＣで反応完結を確認した後、濃縮の後、精製なしに次の反応で使用した（収率：１００％）。

【0100】

［実施例１］５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミン（８ａ）の製造

【0101】

【化37】

段階１：エチル２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキシレート（５ａ）の製造
ジオキサン（５ｍＬ）中の２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミン（４ａ、１．６８ｍｍｏｌ）、エチル２－クロロピリミジン－５－カルボキシレート（１．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３ｍｍｏｌ）の混合物を３時間１００℃で撹拌した。冷却した後、溶媒を蒸発させ、粗（ｃｒｕｄｅ）生成物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で生成物を精製して、表題化合物を白色固体として収得した（収率：８９．２％）。

【0102】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.90 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 4H), 6.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.97 - 4.79 (m, 1H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.41 (dd, J = 16.0, 7.0 Hz, 2H), 2.90 (dd, J = 16.0, 4.9 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI, m/z) calculated for C₁₆H₁₈N₃O₂[M+H]⁺ 284.14, found 284.05.
段階２：２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボヒドラジド（６ａ）の製造
化合物５ａ（５ｍｍｏｌ）及びヒドラジン一水和物（５０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨに溶解させ、６時間還流させた。反応が完了した後、反応混合物を真空下で蒸発させて表題化合物を収得した（収率：９３．４％）。

【0103】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.59 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.08 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.27 - 7.08 (m, 4H), 4.66 (h, J = 7.2 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.26 (dd, J = 15.8, 7.6 Hz, 2H), 2.91 (dd, J = 15.8, 6.9 Hz, 2H); MS (ESI, m/z) calculated for C₁₄H₁₆N₅O[M+H]⁺270.13, found 270.05.
段階３：５－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン（７ａ）の製造
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物６ａ（０．１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．５ｍｍｏｌ）の混合物を０℃でＴＨＦ（５ｍＬ）中のトリホスゲン（０．０４ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発乾燥させた。生成物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／Ｈｅｘ）で精製し、表題化合物を収得した（収率：２７．４％）。

【0104】

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.75 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 4H), 5.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.92 - 4.83 (m, 1H), 3.42 (dd, J = 16.0, 6.9 Hz, 2H), 2.92 (dd, J = 16.0, 4.9 Hz, 2H); MS (ESI, m/z) calculated for C₁₅H₁₄N₅O₂ [M+H]⁺ 296.11, found 296.05.
段階４：５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミン（８ａ）の製造
５－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン（７ａ、１ｍｍｏｌ）と製造例１で製造された４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン・ＨＣｌ（３、１．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３ｍｍｏｌ）及びＢＯＰ試薬（１．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発乾燥させた。組生成物を酢酸エチルで抽出して塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で分離して表題化合物を白色固体として収得した（収率：４６．１％）。

【0105】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 12.55 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 5.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.93 - 4.83 (m, 1H), 4.21 - 4.09 (m, 2H), 3.42 (dd, J = 16.0, 7.0 Hz, 2H), 3.33 - 3.22 (m, 2H), 3.11 - 3.02 (m, 1H), 2.92 (dd, J = 16.0, 5.0 Hz, 2H), 2.21 - 2.11 (m, 2H), 1.97 - 1.83 (m, 2H); HRMS (ESI, m/z) calculated for C₂₂H₂₄N₉O [M+H]⁺ 430.2098, found 430.2103.
［実施例２］５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミン（８ｂ）の製造
２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミン（４ａ）の代わりに５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミン（４ｂ）を使用したことを除き、実施例１と同じ方法で表題化合物を製造した（収率：８３．０％）
¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 12.69 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 8.3, 5.2 Hz, 1H), 7.01 - 6.79 (m, 2H), 5.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.96 - 4.82 (m, 1H), 4.21 - 4.09 (m, 2H), 3.38 (td, J = 15.1, 14.7, 7.0 Hz, 2H), 3.28 (ddd, J = 13.1, 11.7, 2.9 Hz, 2H), 3.07 (tt, J = 11.5, 3.7 Hz, 1H), 2.88 (td, J = 16.0, 5.2 Hz, 2H), 2.16 (dd, J = 13.6, 3.5 Hz, 2H), 1.97 - 1.82 (m, 2H); HRMS (ESI, m/z) calculated for C₂₂H₂₃FN₉O [M+H]⁺448.2004, found 448.2003.
［実施例３］５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミン（８ｃ）の製造
２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミン（４ａ）の代わりに５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミン（４ｃ）を使用したことを除き、実施例１と同じ方法で表題化合物を製造した（収率：６２．５％）。

【0106】

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 12.37 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.22 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 5.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.88 (qt, J = 7.2, 5.1 Hz, 1H), 4.15 (dt, J = 13.3, 4.0 Hz, 2H), 3.45-3.33 (m, 2H), 3.27 (ddd, J = 13.2, 11.9, 2.9 Hz, 2H), 3.07 (tt, J = 11.4, 3.7 Hz, 1H), 2.95-2.83 (m, 2H), 2.21-2.11 (m, 2H), 1.96-1.80 (m, 2H); MS (ESI, m/z) calculated for C₂₂H₂₃ClN₉O [M+H]⁺ 464.1709, found 464.1709.
［実施例４］５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミン（８ｄ）の製造
２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミン（４ａ）の代わりに５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミン（４ｄ）を使用したことを除き、実施例１と同じ方法で表題化合物を製造した（収率：３８．０％）。

【0107】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.79 (s, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.95-4.79 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 2H), 3.45-3.21 (m, 4H), 3.06 (tt, J = 11.5, 3.8 Hz, 1H), 2.88 (ddd, J = 20.9, 16.2, 5.1 Hz, 2H), 2.21-2.10 (m, 2H), 1.98-1.81 (m, 2H); MS (ESI, m/z) calculated for C₂₂H₂₃BrN₉O [M+H]⁺ 508.1203, found 508.1202.
［実施例５］５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミン（８ｅ）の製造
２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミン（４ａ）の代わりに５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミン（４ｅ）を使用したことを除き、実施例１と同じ方法で表題化合物を製造した（収率：６３．８％）。

【0108】

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 13.08 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.02 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.89 (qt, J = 7.2, 5.2 Hz, 1H), 4.14 (dt, J = 13.4, 3.8 Hz, 2H), 3.42 - 3.19 (m, 4H), 3.07 (tt, J = 11.4, 3.7 Hz, 1H), 2.97 - 2.82 (m, 2H), 2.16 (dd, J = 13.7, 3.7 Hz, 2H), 1.99 - 1.82 (m, 2H); HRMS (ESI, m/z) calculated for C₂₂H₂₂F₂N₉O [M+H]⁺ 466.1910, found 466.1913.
［実施例６］５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（５，６－ジクロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミン（８ｆ）の製造
２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミン（４ａ）の代わりに５，６－ジクロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミン（４ｆ）を使用したことを除き、実施例１と同じ方法で表題化合物を製造した（収率：５４．３％）。

【0109】

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 12.17 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 5.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.88 (qt, J = 7.2, 5.2 Hz, 1H), 4.15 (dt, J = 12.6, 3.8 Hz, 2H), 3.38 (dd, J = 16.0, 7.3 Hz, 2H), 3.28 (td, J = 13.2, 2.9 Hz, 2H), 3.06 (ddt, J = 11.4, 7.4, 3.7 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 16.3, 5.2 Hz, 2H), 2.22 - 2.12 (m, 2H), 1.98 - 1.82 (m, 2H); MS (ESI, m/z) calculated for C₂₂H₂₂Cl₂N₉O [M+H]⁺ 498.13, found 498.15.
［実施例７］Ｎ－（５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピラジン－６－アミン（１３）の製造

【0110】

【化38】

２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミン（４ａ）の代わりに６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピラジン－６－アミン（９）を使用したことを除き、実施例１と同じ方法で表題化合物を製造した（収率：５３．０％）。

【0111】

¹H NMR (400 MHz, Methanol-d₄) δ 8.79 (s, 2H), 8.34 (s, 2H), 7.75 - 7.62 (m, 1H), 4.94 (tt, J = 7.8, 5.7 Hz, 1H), 4.11 (dt, J = 13.3, 3.7 Hz, 2H), 3.54 (dd, J = 17.5, 7.9 Hz, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.19 - 3.04 (m, 3H), 2.19 - 2.08 (m, 2H), 1.86 (qd, J = 12.2, 4.3 Hz, 2H); MS (ESI, m/z) calculated for C₂₀H₂₂N₁₁O [M+H]⁺ 432.20, found 432.20.
［実施例８］６－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリダジン－３－アミン（１４）の製造

【0112】

【化39】

エチル２－クロロピリミジン－５－カルボキシレートの代わりにエチル６－クロロピリダジン－３－カルボキシレートを使用したことを除き、実施例１と同じ方法で表題化合物を製造した（収率：４２．０％）。

【0113】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 14.78 (s, 1H), 7.80 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 7.19 - 7.15 (m, 2H), 6.94 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.77 (h, J = 6.7, 6.1 Hz, 1H), 4.04 - 3.96 (m, 2H), 3.30 (d, J = 2.5 Hz, 4H), 3.08 - 2.99 (m, 1H), 2.90 (dd, J = 16.0, 5.4 Hz, 2H), 2.09 - 2.02 (m, 2H), 1.80 - 1.67 (m, 2H). HRMS (ESI) m/z (M+H)⁺calcd for C₂₂H₂₄N₉O = 430.21; found 430.2107.
［実施例９］５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミン（１５ａ）の製造

【0114】

【化40】

４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン・ＨＣｌ（３）の代わりに製造例２で得られた４－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピペリジン・ＨＣｌ（Ｉｍ１５－２ａ）を使用したことを除き、実施例１と同じ方法で表題化合物を製造した（収率：６５．２％）。

【0115】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.76 (s, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 6.02 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.87 (qt, J = 7.2, 5.0 Hz, 1H), 4.47 (tt, J= 11.1, 4.1 Hz, 1H), 4.29 - 4.17 (m, 2H), 3.52 - 3.35 (m, 3H), 3.30 (ddd, J=13.4, 11.7, 3.0 Hz, 2H), 2.91 (dd, J = 16.0, 5.0 Hz, 2H), 2.37-2.27 (m, 2H), 2.27-2.13 (m, 2H); HRMS (ESI, m/z) calculated for C₂₂H₂₄N₉O [M+H]⁺ 430.2098, found 430.2098.
［実施例１０］Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（５－（４－（３－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－アミン（１５ｂ）の製造
４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン・ＨＣｌ（３）の代わりに製造例２で得られた４－（３－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピペリジン・ＨＣｌ（Ｉｍ１５－２ｂ）を使用したことを除き、実施例１と同じ方法で表題化合物を製造した（収率：５７．４％）。

【0116】

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.77 (s, 2H), 7.90 (d, J = 77.3 Hz, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 3H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 5.82 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.88 (dtd, J = 12.3, 7.3, 5.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.16 (m, 3H), 3.42 (dd, J = 16.0, 7.0 Hz, 2H), 3.34 - 3.22 (m, 2H), 2.91 (dd, J = 16.0, 5.0 Hz, 2H), 2.46 (d, J = 45.0 Hz, 3H), 2.38 - 2.24 (m, 2H), 2.26 - 2.13 (m, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 1H); HRMS (ESI, m/z) calculated for C₂₃H₂₆N₉O [M+H]⁺444.2255, found 444.2255.
［実施例１１］Ｎ－（５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（５－（２－メチル－４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－アミン（１６）の製造

【0117】

【化41】

段階１－１：ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｍ２）の製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－エチニルピペリジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－エチニル－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレートを使用したことを除き、製造例１の段階１と同じ方法で表題化合物を製造した（収率：４７．０％）。

【0118】

¹H NMR (400 MHz, Methanol-d₄) δ 7.64 (s, 1H), 4.51 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.04 (ddd, J = 13.8, 4.6, 2.3 Hz, 1H), 3.28 - 3.16 (m, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.03 - 1.85 (m, 2H), 1.79 (dt, J = 13.0, 6.5 Hz, 1H), 1.62 - 1.49 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.26 (d, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI, m/z) calculated for C₁₃H₂₃N₄O₂[M+H]⁺ 267.18, found 267.20.
段階１－２：２－メチル－４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン・ＨＣｌ（Ｍ３）の製造
上記の段階で得られたＭ２から、製造例１の段階２と同じ方法で表題化合物を製造した（定量的）。

【0119】

MS (ESI, m/z) calculated for C8H14N4 [M+H]+ 166.12, found 166.10.
段階２：Ｎ－（５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（５－（２－メチル－４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－アミン（１６）の製造
４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン・ＨＣｌ（３）の代わりに、上記の段階で製造された２－メチル－４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン・ＨＣｌ（Ｍ３）を使用したことを除き、実施例４と同じ方法で表題化合物を製造した（収率：１１．２％）。

【0120】

¹H NMR (400 MHz, Methanol-d₄) δ 8.77 (s, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.36 - 5.32 (m, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.50 (dd, J = 7.1, 3.3 Hz, 1H), 4.05 - 3.95 (m, 1H), 2.93 (ddd, J = 21.7, 16.1, 6.3 Hz, 2H), 2.14 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.04 - 2.02 (m, 2H), 1.80 (qd, J = 13.0, 4.7 Hz, 1H), 1.62 - 1.56 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.9 Hz, 3H); MS (ESI, m/z) calculated for C₂₃H₂₅BrN₉O [M+H]⁺522.13, found 522.15.
［実施例１２］５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリジン－２－アミン（１７ａ）の製造

【0121】

【化42】

段階１：エチル６－クロロニコチネート（Ａ４ａ）の製造
６－クロロニコチン酸（３．２ｍｍｏｌ）及び１、１’－カルボニルジイミダゾール（３．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦにＡｒ気体下で室温で添加した。反応混合物を同じ温度で３時間撹拌した。混合物に過量のＥｔＯＨをゆっくり添加し、一晩撹拌した。ＴＨＦ溶媒を真空下で除去し、生成された混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、表題化合物を製造した（収率：６２．８％）。

【0122】

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.00 (dd, J = 2.4, 0.6 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI, m/z) calculated for C₈H₉ClNO₂[M+H]⁺ 186.03 found 186.05.
段階２：エチル６－（（５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ニコチネート（Ａ５ａ）の製造
２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミンの代わりに５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミンを使用し、エチル２－クロロピリミジン－５－カルボキシレートの代わりにエチル６－クロロニコチネート（Ａ４ａ）を使用したことを除き、実施例１の段階１と同じ方法で表題化合物を製造した（収率：１２．４％）。

【0123】

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.75 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.78-4.59 (m, 1H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.42-3.25 (m, 2H), 2.93-2.74 (m, 2H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI, m/z) calculated for C₁₇H₁₈BrN₂O₂[M+H]⁺ 361.05 found 361.00.
段階３：６－（（５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ニコチノヒドラジド（Ａ６ａ）の製造
化合物５ａの代わりに化合物Ａ５ａを使用したことを除き、実施例１の段階２と同じ方法で表題化合物製造した（収率：８４．１％）。

【0124】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.43 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.84-7.74 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.39-7.30 (m, 2H), 7.25-7.17 (m, 1H), 6.53-6.40 (m, 1H), 4.63 (q, J = 5.7 Hz, 1H), 3.28-3.18 (m, 2H), 2.89-2.73 (m, 2H); ; MS (ESI, m/z) calculated for C₁₅H₁₆BrN₄O [M+H]⁺ 347.05 found 347.05.
段階４：５－（６－（（５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン（Ａ７ａ）の製造
ＤＭＦ中の化合物Ａ６ａ（０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、１、１’－カルボニルジイミダゾール（０．２２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．２ｍｍｏｌ）を室温で添加して３時間撹拌した。ＤＭＦ溶媒を真空下で除去して粗混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物を製造した（収率：８４．０％）。

【0125】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.94-10.85 (m, 1H), 10.21 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 10.13-10.07 (m, 1H), 9.95 (s, 1H), 9.87-9.82 (m, 1H), 9.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.12-9.05 (m, 1H), 7.17 (q, J = 5.8 Hz, 1H), 5.81-5.71 (m, 2H), 5.38-5.26 (m, 2H); MS (ESI, m/z) calculated for C₁₆H₁₄BrN₄O₂[M+H]⁺ 373.03 found 373.00.
段階５：５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリジン－２－アミン（１７ａ）の製造
化合物７ａの代わりに化合物Ａ７ａを使用したことを除き、実施例１の段階４と同じ方法によって表題化合物を製造した（収率：５７．２％）。

【0126】

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.60 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 8.9, 0.8 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.74 - 4.62 (m, 1H), 4.19 - 4.09 (m, 2H), 3.45 - 3.20 (m, 4H), 3.06 (tt, J = 11.4, 3.7 Hz, 1H), 2.95 - 2.80 (m, 2H), 2.15 (dd, J = 13.8, 3.8 Hz, 2H), 1.97 - 1.83 (m, 2H); MS (ESI, m/z) calculated for C₂₃H₂₄BrN₈O [M+H]⁺ 507.13, found 507.15.
［実施例１３］５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピラジン－２－アミン（１７ｂ）の製造
６－クロロニコチン酸の代わりに５－クロロピラジン－２－カルボン酸を使用したことを除き、実施例１２と同じ方法で表題化合物を製造した（収率：４８．５％）。

【0127】

¹H NMR (400 MHz, Methanol-d₄) δ 8.60 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.77 (tt, J = 7.2, 3.6 Hz, 2H), 4.13 (dt, J = 13.3, 3.5 Hz, 2H), 3.44 - 3.32 (m, 4H), 3.10 (ddt, J = 11.6, 7.4, 3.7 Hz, 1H), 2.90 (ddd, J = 19.0, 16.1, 5.4 Hz, 2H), 2.18 - 2.08 (m, 2H), 1.93 - 1.76 (m, 2H); MS (ESI, m/z) calculated for C₂₂H₂₃BrN₉O [M+H]⁺508.12, found 508.15.
［実施例１４］５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－４－クロロピリジン－２－アミン（１８）の製造

【0128】

【化43】

段階１：エチル６－（（５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）－４－クロロニコチネート（Ａ５ｃ）の製造
エチル４，６－ジクロロニコチネートを使用し、化合物Ａ５ａと同じ方法で表題化合物を製造した（収率：６４．２％）。

【0129】

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.68 (s, 1H), 8.40 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.40-4.26 (m, 3H), 3.40 (td, J = 16.6, 7.0 Hz, 2H), 2.92 (ddd, J = 20.7, 16.3, 4.8 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI, m/z) calculated for C₁₇H₁₇BrClN₂O₂[M+H]⁺ 395.02 found 395.05.
段階２：６－（（５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）－４－クロロニコチン酸（Ａ６ｃ）の製造
ＥｔＯＨ及び水中の化合物Ａ５ｃ（０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（１．５ｍｍｏｌ）を室温で添加して一晩撹拌した。生成された混合物をＤＣＭに注ぎ、Ｈ_２Ｏ（４０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。粗混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物を製造した（収率：６４．２％）。

【0130】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.61 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.49 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 3.38 (ddd, J = 20.2, 16.4, 7.0 Hz, 2H), 2.84 (ddd, J = 21.3, 16.3, 4.7 Hz, 2H); MS (ESI, m/z) calculated for C₁₅H₁₃BrClN₂O₂[M+H]⁺ 366.98 found 366.95.
段階３：５－（６－（（５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）－４－クロロピリジン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－イル（Ａ７ｃ）の製造
ＴＨＦ中の化合物Ａ６ｃ（０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴンガス下で室温で１，１’－カルボニルジイミダゾール（０．２７ｍｍｏｌ）を添加して３時間撹拌した。溶液にヒドラジン一水和物（２．５ｍｍｏｌ）を添加して一晩撹拌した。生成された混合物を真空下で蒸発させた。１，１’－カルボニルジイミダゾール（０．２７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中の粗混合物の溶液に添加した。反応混合物を３時間撹拌し、粗混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、表題化合物を収得した（収率：５９．６％）。

【0131】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.74 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.43-7.33 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.65-4.53 (m, 1H), 3.49-3.36 (m, 2H), 2.91-2.76 (m, 2H); MS (ESI, m/z) calculated for C₁₆H₁₃BrClN₄O₂[M+H]⁺ 406.99 found 407.00.
段階４：５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－４－クロロピリジン－２－アミン（１８）の製造
化合物Ａ７ｃを使用し、実施例１の段階４と同じ方法によって表題化合物を製造した（収率：６７．８％）。

【0132】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 14.73 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.12 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.60 (tt, J = 6.9, 2.8 Hz, 1H), 4.05 - 3.96 (m, 2H), 3.42 (ddd, J = 19.8, 16.3, 6.8 Hz, 2H), 3.25 (td, J = 12.5, 2.7 Hz, 2H), 3.01 (tt, J = 11.5, 3.7 Hz, 1H), 2.87 (ddd, J = 20.8, 16.4, 4.1 Hz, 2H), 2.06 - 1.96 (m, 2H), 1.70 (qd, J = 12.6, 4.2 Hz, 2H); MS (ESI, m/z) calculated for C₂₃H₂₃BrClN₈O [M+H]⁺541.09, found 541.10.
［実施例１５］５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（３，５－ジクロロベンジル）ピリミジン－２－アミン（１９ａ）の製造

【0133】

【化44】

２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミンの代わりに（３，５－ジクロロフェニル）メタンアミンを使用したことを除き、実施例１と同じ方法で表題化合物を製造した（収率：４８．７％）。

【0134】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.84 - 8.67 (m, 2H), 8.46 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.48 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 4.57 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.99 (dt, J = 13.1, 3.5 Hz, 2H), 3.27 - 3.16 (m, 2H), 3.05 - 2.95 (m, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 2H), 1.77 - 1.62 (m, 2H); MS (ESI, m/z) calculated for C₂₀H₂₀Cl₂N₉O [M+H]⁺472.12, found 472.10.
［実施例１６］５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（３，５－ジクロロフェネチル）ピリミジン－２－アミン（１９ｂ）の製造
２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミンの代わりにジイソプロピルエチルアミンを使用したことを除き、実施例１と同じ方法で表題化合物を製造した（収率：５４．６％）。

【0135】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.73 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.97 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.42 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 3.99 (dt, J = 13.1, 3.6 Hz, 2H), 3.59 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 3.23 (td, J = 12.7, 2.8 Hz, 2H), 3.01 (tt, J = 11.6, 3.7 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.03 (dd, J = 13.5, 3.4 Hz, 2H), 1.79 - 1.61 (m, 2H); MS (ESI, m/z) calculated for C₂₁H₂₂Cl₂N₉O [M+H]⁺ 486.13, found 486.15.
［実施例１７］１－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－３－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）プロパン－１－オン（２０ａ）の製造

【0136】

【化45】

段階１：（Ｅ）－エチル３－（２－クロロピリミジン－５－イル）アクリレート（ｉｍＬ１４－１）の製造：５－ブロモ－２－クロロピリミジン（０．１９ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、エチルアクリレート（０．４２ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）、二酢酸パラジウム（ＩＩ）（８．９８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ－トリル）ホスフィン（３０．４３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）及びジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ）中の混合物を還流下で４時間加熱した後、室温に冷却した。溶媒を蒸発乾燥させて酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で分離し、表題化合物を明るい黄色い固体（０．１５ｇ、７１．２％）として収得した。

【0137】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.76 (d, J = 0.6 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
段階２：（Ｅ）－エチル３－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）アクリレート（ｉｍＬ１４－２）の製造
エチル２－クロロピリミジン－５－カルボキシレートの代わりにｉｍＬ１４－１（０．１１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を使用し、２－アミノインダン（０．８０ｇ、６．００ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．０１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の段階１と同じ方法で表題化合物を白色固体として収得した（０．１１ｇ、７１．５％）。

【0138】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.38 (br s, 2H), 7.48 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.26 - 7.14 (m, 4H), 6.29 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.96 - 4.78 (m, 1H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.41 (dd, J = 16.0, 7.0 Hz, 2H), 2.90 (dd, J = 16.0, 4.8 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
段階３：エチル３－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）プロパノエート（ｉｍＬ１４－３）の製造
酢酸エチル／メタノール／テトラヒドロフラン（１：２：１）（２０ｍＬ）中のｉｍＬ１４－２（９２．８１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）が入っている丸底フラスコに、水酸化パラジウム炭素（５０ｍｇ）を室温で混合物にゆっくり添加した。反応混合物を、水素ガス下、室温で６時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、濾過物を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物を白色固体として収得した（７８．５６ｍｇ、８４．１％）。

【0139】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.10 (s, 2H), 7.25 - 7.13 (m, 4H), 5.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.84 - 4.68 (m, 1H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.38 (dd, J = 16.0, 7.0 Hz, 2H), 2.86 (dd, J = 15.9, 5.0 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
段階４：３－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）プロパン酸（Ｌ１４）の製造
水（２ｍＬ）中の水酸化リチウム（５．００ｍｍｏｌ）溶液をｉｍＬ１４－３（１．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／メタノール（１８ｍｌ：２ｍｌ）混合物溶液に添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、再度水に溶解させ、塩酸１Ｍで酸性化させた。混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物を白色固体（６０．３３ｍｇ、８４．４％）として収得した。

【0140】

段階５：１－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－３－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）プロパン－１－オン（２０ａ）の製造
Ｎ、Ｎ’－ジメチルホルムアミド２ｍｌが入っている１０ｍｌのバイアルに、Ｌ１４（０．１０ｍｍｏｌ）、４－（１Ｈ－１，２，３）－トリアゾール－５－イル）ピペリジン・ＨＣｌ（２２．６４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＮ、Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３８．７７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）（４５．５１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を撹拌混合物に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発乾燥させ、組生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で分離して、表題化合物を白色固体として収得した（３６．９５ｍｇ、８８．５％）。

【0141】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 13.71 (s, 1H), 8.19 (s, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 2H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 5.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.83 - 4.70 (m, 1H), 4.71 - 4.57 (m, 1H), 3.94 - 3.81 (m, 1H), 3.37 (dd, J = 16.0, 7.1 Hz, 2H), 3.21 - 3.09 (m, 1H), 3.07 - 2.94 (m, 1H), 2.91 - 2.73 (m, 5H), 2.60 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 1.71 - 1.49 (m, 2H); HRMS (ESI) m/z (M+H)⁺calcd for C₂₃H₂₈N₇O = 418.24; found 418.2354.
［実施例１８］１－（４－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－３－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）プロパン－１－オン（２０ｂ）の製造
段階５において、４－（１Ｈ－１，２，３）－トリアゾール－５－イル）ピペリジン・ＨＣｌの代わり（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピペリジン（１８．１４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を使用したことを除き、実施例１７と同じ方法で表題化合物を製造した（２７．４９ｍｇ、６８．０％）。

【0142】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.97 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 7.55 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 5.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.80 - 4.71 (m, 1H), 4.69 - 4.61 (m, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 1H), 3.37 (dd, J = 15.9, 7.0 Hz, 2H), 3.16 - 3.07 (m, 1H), 2.89 - 2.77 (m, 5H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.58 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.60 - 1.44 (m, 2H); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calcd for C₂₄H₂₉N₆O = 417.24; found 417.2400.
［実施例１９］１－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－４－（５－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ブタン－１－オン（２１ａ）の製造

【0143】

【化46】

段階１：２－イソチオシアネート－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン（ｉｍＬ１５－１）の製造
０℃で２－アミノインダン（０．１３ｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びＮ、Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３８．７７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）冷却混合物にチオホスゲン（１１５．００μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、溶媒を蒸発乾燥させた。残渣を酢酸エチルに溶解させて塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製し、表題化合物を明るい茶色固体として収得した（０．１７３ｇ、９８．８％）。

【0144】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.26 - 7.19 (m, 4H), 4.53 (tt, J = 6.9, 5.2 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 15.9, 7.0 Hz, 2H), 3.16 (dd, J = 15.8, 5.2 Hz, 2H).
段階２：Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ヒドラジンカルボチオアミド（ｉｍＬ１５－２）の製造
ヒドラジン水和物（２００μＬ）をｉｍＬ１５－１（０．１４ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発乾燥させて酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物を明るい黄色固体として収得した（０．１５６ｇ、９４．３％）。

【0145】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.59 (s, 1H), 7.28 - 7.14 (m, 4H), 5.24 - 5.13 (m, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.43 (dd, J = 16.2, 7.2 Hz, 2H), 2.93 (dd, J = 16.2, 4.7 Hz, 2H), 1.37 - 1.16 (m, 2H).
段階３：エチル４－（５－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ブタノエート（ｉｍＬ１５－３）の製造
エチル４－シアノブタノエート（７０．５９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）とｉｍＬ１５－２（０．１０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の混合物をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）中で８０℃で一晩撹拌した。混合物を０℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応中断（ｑｕｅｎｃｈ）させた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製し、表題化合物を白色固体として収得した（０．１０ｇ、６２．５％）。

【0146】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.26 - 7.13 (m, 4H), 6.01 (s, 1H), 4.42 (p, J = 5.7 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.38 (dd, J = 16.1, 6.9 Hz, 2H), 3.11 - 2.86 (m, 4H), 2.41 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.05 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
段階４：４－（５－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ブタン酸 （Ｌ１５）の製造
ｉｍＬ１５－３（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１７の段階４と同じ方法で表題化合物を白色固体として収得した（６８．９０ｍｇ、７５．７％）。

【0147】

段階５：１－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－４－（５－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ブタン－１－オン（２１ａ）の製造
２ｍｌのＮ、Ｎ’－ジメチルホルムアミドが入っている１０ｍｌのバイアルにＬ１５（０．１０ｍｍｏｌ）、４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン・ＨＣｌ（０．１２ｍｍｏｌ）及びＮ、Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。その後、Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）（０．１２ｍｍｏｌ）を撹拌混合物に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発乾燥させ、組生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で分離して、表題化合物を白色固体として得た（１９．３４ｍｇ、４４．２％）。

【0148】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.47 (s, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 4H), 6.33 - 5.57 (m, 1H), 4.66 - 4.56 (m, 1H), 4.50 - 4.40 (m, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 3.43 - 3.33 (m, 2H), 3.19 - 3.09 (m, 1H), 3.06 - 2.92 (m, 5H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.53 - 2.39 (m, 2H), 2.19 - 2.04 (m, 2H), 2.04 - 1.92 (m, 2H), 1.80 - 1.61 (m, 2H); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calcd for C₂₂H₂₈N₇OS = 438.21; found 438.2076
［実施例２０］１－（４－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－４－（５－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ブタン－１－オン（２１ｂ）の製造：実施例１９の段階５において、４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン・ＨＣｌ（０．１２ｍｍｏｌ）の代わりに４－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピペリジン（１８．１４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を使用したことを除き、同じ方法で表題化合物を白色固体として収得した（３８．２４ｍｇ、６８．０％）。

【0149】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.52 (s, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 4H), 6.73 (s, 1H), 6.62 - 6.51 (m, 1H), 4.60 - 4.53 (m, 1H), 4.49 - 4.39 (m, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.40 - 3.28 (m, 2H), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 3.01 - 2.90 (m, 4H), 2.88 - 2.78 (m, 1H), 2.70 - 2.59 (m, 1H), 2.48 - 2.34 (m, 2H), 2.11 - 1.89 (m, 4H), 1.68 - 1.49 (m, 2H); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calcd for C₂₃H₂₉N₆OS = 437.21; found 437.2126.
［実施例２１］１－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－４－（５－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタン－１－オン（２２ａ）の製造

【0150】

【化47】

段階１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－メトキシ－５－オキソペンタノイル）ヒドラジンカルボキシレート（ｉｍＬ１７－１）の製造
グルタル酸モノメチル（５．００ｍｍｏｌ）、カルバジン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．００ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（０．０２５ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（２ｍＬ）混合物に、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（６．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタンで抽出し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。組生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で分離して、表題化合物を白色固体として収得した（１．１４ｇ、８７．６％）。

【0151】

段階２：メチル５－ヒドラジニル－５－オキソペンタン酸塩酸塩（ｉｍＬ１７－２）の製造
製造例１の段階２と同じ方法で、ｉｍＬ１７－１（０．５２ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を白色固体（定量的）として収得した。

【0152】

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 3.66 (s, 3H), 2.41 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.94 (p, J = 7.4 Hz, 2H).
段階３：メチル４－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタノエート（ｉｍＬ１７－３）の製造
ｉｍ１７－２（０．５２ｇ、２．００ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に４．０Ｍ塩化水素ジオキサン（２ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発乾燥させ、表題化合物を白色固体（定量的）として得た。

【0153】

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 3.66 (s, 3H), 2.41 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.94 (p, J = 7.4 Hz, 2H).
段階４：メチル４－（５－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタノエート（ｉｍＬ１７－４）の製造
実施例１の段階４と同じ方法で、ｉｍＬ１７－３（０．１４９ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及び２－アミノインダン（０．１３ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を使用して表題化合物を白色固体として収得した（０．１２ｇ、５０．２％）。

【0154】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.27 - 7.15 (m, 4H), 5.34 (s, 1H), 4.51 (qt, J = 6.9, 4.6 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.36 (dd, J = 16.1, 6.9 Hz, 2H), 2.97 (dd, J = 16.1, 4.6 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.03 (p, J = 7.3 Hz, 2H).
段階５：４－（５－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタン酸 （Ｌ１７）の製造
ｉｍＬ１４－３の代わりにｉｍＬ１７－４（０．１２ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を使用したことを除き、実施例１７の段階４と同じ方法で表題化合物を白色固体として収得した（０．１１ｇ、９６．８％）。

【0155】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.42 (br s, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 4H), 6.09 (br s, 1H), 4.47 (tt, J = 7.0, 5.2 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 16.0, 7.0 Hz, 2H), 2.95 (dd, J = 16.0, 5.2 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.02 (p, J = 7.2 Hz, 2H).
段階６：１－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－４－（５－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタン－１－オン（２２ａ）の製造
Ｌ１７（２８．７３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン・ＨＣｌ（２２．６４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１９の段階５と同じ方法で表題化合物を白色固体（２８．３７ｍｇ、６７．３％）として収得した。

【0156】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 13.51 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 4H), 5.54 - 5.41 (m, 1H), 4.63 - 4.55 (m, 1H), 4.55 - 4.48 (m, 1H), 3.95 - 3.87 (m, 1H), 3.41 - 3.32 (m, 2H), 3.19 - 3.10 (m, 1H), 3.06 - 2.92 (m, 3H), 2.83 - 2.70 (m, 3H), 2.54 - 2.41 (m, 2H), 2.17 - 1.93 (m, 4H), 1.78 - 1.58 (m, 2H); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calcd for C₂₂H₂₈N₇O₂= 422.2299; found 422.2300
［実施例２２］１－（４－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－４－（５－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタン－１－オン（２２ｂ）の製造
段階６において、４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン・ＨＣｌの代わりに４－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピペリジン（１８．１４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ））を使用したことを除き、実施例２１と同じ方法で表題化合物を製造した（収率：６９．４％）。

【0157】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.50 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 4H), 6.73 (s, 1H), 6.00 - 5.92 (m, 1H), 4.62 - 4.55 (m, 1H), 4.53 - 4.44 (m, 1H), 3.93 - 3.81 (m, 1H), 3.38 - 3.30 (m, 2H), 3.13 - 3.05 (m, 1H), 3.02 - 2.92 (m, 2H), 2.89 - 2.80 (m, 1H), 2.79 - 2.70 (m, 2H), 2.70 - 2.61 (m, 1H), 2.48 - 2.36 (m, 2H), 2.10 - 1.91 (m, 4H), 1.70 - 1.52 (m, 2H); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calcd for C₂₃H₂₉N₆O₂ = 421.2347; found 421.2348.
［実施例２３］１－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－（（５－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メトキシ）エタノン（２３）の製造

【0158】

【化48】

段階１：メチル２－（シアノメトキシ）アセテート（ｉｍＬ１８－１）の製造
乾燥したテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のグリコール酸メチル（０．４５ｇ、５．００ｍｍｏｌ）溶液に、室温で水素化ナトリウム６０％（０．２４ｇ、６．００ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。気泡が止まるまで反応混合物を室温で１時間撹拌した。ブロモアセトニトリル（０．７２ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をジエチルエーテルで抽出し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物を無色オイル（０．３９５ｇ、６１．２％）として収得した。

【0159】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.46 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.80 (s, 3H).
段階２：メチル２－（（５－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メトキシ）アセテート（ｉｍＬ１８－２）の製造
ｉｍＬ１５－２（０．４１ｇ、２．００ｍｍｏｌ）及びｉｍＬ１８－１（０．２６ｇ、２．００ｍｍｏｌ）の混合物をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）中で８０℃で一晩加熱した。混合物を０℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応中断（ｑｕｅｎｃｈ）させた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製し、表題化合物を白色固体（０．２９ｇ、６２．５％）として収得した。

【0160】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.26 - 7.16 (m, 4H), 6.04 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.52 - 4.38 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.40 (dd, J = 16.1, 6.8 Hz, 2H), 2.99 (dd, J = 16.1, 4.7 Hz, 2H).
段階３：２－（（５－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メトキシ）酢酸（Ｌ１８）の製造
ｉｍＬ１８－２（０．３２ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を使用して実施例１７の段階４と同じ方法で表題化合物を製造した（収率：９１．３％）。

【0161】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.09 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.30 - 7.11 (m, 4H), 4.70 (s, 2H), 4.52 - 4.39 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.29 (dd, J = 16.1, 7.1 Hz, 2H), 2.89 (dd, J = 16.1, 5.1 Hz, 2H).
段階４：１－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－（（５－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メトキシ）エタノン（２３）の製造
Ｌ１８（３０．５３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン・ＨＣｌ（２２．６４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１７の段階５と同じ方法で表題化合物を白色固体として収得した（収率：６０．２％）。

【0162】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.46 (s, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 4H), 6.49 (br s, 1H), 4.86 - 4.73 (m, 2H), 4.60 - 4.49 (m, 1H), 4.48 - 4.41 (m, 1H), 4.33 - 4.18 (m, 2H), 3.80 - 3.70 (m, 1H), 3.42 - 3.33 (m, 2H), 3.17 - 3.07 (m, 1H), 3.06 - 2.93 (m, 3H), 2.83 - 2.73 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 1.79 - 1.58 (m, 2H); HRMS (ESI) m/z (M+H)⁺ calcd for C₂₁H₂₅N₇O₂S = 462.1863; found 462.1686.
［実施例２４］Ｎ－（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（５－（４－（５－（トリフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－アミンの製造
２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミン（４ａ）の代わりに５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミン（４ｅ）を使用し、４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン・ＨＣｌ（３）の代わりに２－（ピペリジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾールトリフルオロ酢酸塩（ｉｍ１９）を使用したことを除き、実施例１と同じ方法で表題化合物を製造した（１４．７ｍｇ収率：３０％）。

【0163】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.79 (s, 2H), 7.03 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.94 - 4.84 (m, 1H), 4.14 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.49 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.43 - 3.25 (m, 5H), 2.86 (dd, J = 16.0, 5.2 Hz, 2H), 2.30 (dd, J = 13.7, 3.0 Hz, 2H), 2.17 - 2.02 (m, 2H); LCMS m/z 535 [M+H]⁺
［実施例２５］Ｎ－（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（５－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－アミンの製造
２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミン（４ａ）の代わりに５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミン（４ｅ）を使用し、４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン・ＨＣｌ（３）の代わりに２－（ジフルオロメチル）－５－（ピペリジン－４－イル）－１，３，４－オキサジアゾール（ｉｍ２０）を使用したことを除き、実施例１と同じ方法で表題化合物を製造した（３２．５ｍｇ、収率：６２．４％）。

【0164】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.78 (s, 2H), 7.03 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.72 - 6.98 (t, J = 52 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 7.4 Hz, 7H), 4.89 (m, 1H), 4.13 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.43 - 3.23 (m, 4H), 2.86 (dd, J = 16.0, 5.2 Hz, 2H), 2.29 (dd, J = 10.6, 3.2 Hz, 2H), 2.18 - 2.01 (m, 2H), 1.51 (dd, J = 12.0, 6.8 Hz, 1H); LCMS m/z 517[M+H]⁺
［実施例２６］５－（５－（４－（１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミンの製造
２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミン（４ａ）の代わりに５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミン（４ｅ）を使用し、４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン・ＨＣｌ（３）の代わりに３－（ピペリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾールを使用したことを除き、実施例１と同じ方法で表題化合物を製造した（１２．６ｍｇ、収率：２９．８％）。

【0165】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.53 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.25 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 4.69 (dd, J = 13.8, 7.2 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.24 (dd, J = 16.1, 7.6 Hz, 4H), 3.17 (dd, J = 9.0, 6.4 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 16.1, 6.5 Hz, 2H), 2.06 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.83 - 1.70 (m, 2H); LCMS m/z 467[M+H]⁺
［実施例２７］５－（５－（４－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミンの製造
２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミン（４ａ）の代わりに５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミン（４ｅ）を使用し、４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン・ＨＣｌ（３）の代わりに２－（ピペリジン－４－イル）－１，３，４－オキサジアゾールを使用したことを除き、実施例１と同じ方法で表題化合物を製造した（７．６ｍｇ、収率：６．７％）。

【0166】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.17 (s, 1H), 8.76 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 9.1 Hz, 2H), 4.69 (dd, J = 15.0, 7.9 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.24 (dd, J = 18.0, 9.2 Hz, 5H), 2.88 (dd, J = 16.3, 6.2 Hz, 2H), 2.12 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.81 (dd, J = 22.6, 9.9 Hz, 2H); LCMS m/z 467 [M+H]⁺
［実施例２８］５－（５－（４－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミンの製造
２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミン（４ａ）の代わりに５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミン（４ｅ）を使用し、４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン・ＨＣｌ（３）の代わりに４－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ピペリジンを使用したことを除き、実施例１と同じ方法で表題化合物を製造した（２０．９ｍｇ、収率：５４．４％）。

【0167】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : (DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H), 8.77 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 8.27 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 5.21 (dd, J = 14.3, 8.5 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 14.1, 6.9 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 3.24 (dd, J = 16.2, 7.6 Hz, 2H), 2.88 (dd, J = 16.0, 6.3 Hz, 2H), 2.31 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 2.20 - 2.06 (m, 2H); LCMS m/z 467 [M+H]⁺
［実施例２９］Ｎ－（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（５－（４－（４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－アミンの製造
２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミン（４ａ）の代わりに５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミン（４ｅ）を使用し、４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン・ＨＣｌ（３）の代わりに４－（４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン（ｉｍ２１）を使用したことを除き、実施例１と同じ方法で表題化合物を製造した（３．７ｍｇ、収率：２０％）。

【0168】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ 8.79 (s, 2H), 7.02 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.88 (dd, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.36 (dd, J = 16.0, 7.0 Hz, 2H), 3.30 - 3.20 (m, 2H), 2.88 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.06 - 1.90 (m, 2H), 1.52 - 1.39 (m, 2H); LCMS m/z 480 [M+H]⁺
［実施例３０］（Ｅ）－１－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－３－（２－（（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）プロプ－２－エン－１－オンの製造
段階１：エチル（Ｅ）－３－（２－（（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）アクリレート（ｉｍＬ２２－１）の製造
ｉｍＬ１４－１（０．２４９ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミン（０．１６０ｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）及びｎ－ＢｕＯＨ（１．２ｍＬ）の混合物を、マイクロ波リアクタを用いて２時間１５０℃で撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で生成物を精製して、表題化合物を茶色固体として収得した（０．１３２ｇ、６５．３％）。

【0169】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.67 (s, 2H), 8.09 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 13.8, 6.8 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 14.1, 7.0 Hz, 2H), 3.22 (dd, J = 16.1, 7.7 Hz, 2H), 2.86 (dd, J = 15.8, 6.3 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LCMS m/z 346[M+H]⁺
段階２：（Ｅ）－３－（２－（（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）アクリル酸（Ｌ２２）の製造
ｉｍＬ１４－３の代わりにｉｍＬ２２－１を使用して実施例１７の段階４と同じ方法で製造して、表題化合物を淡い黄色い固体として収得した（０．９０ｇ、９７．０％）。

【0170】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.17 (bs, 1H), 8.64 (s, 2H), 8.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 6.41 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 14.0, 6.8 Hz, 1H), 3.26 - 3.19 (m, 2H), 2.86 (dd, J = 16.1, 6.6 Hz, 2H); LCMS m/z 318[M+H]⁺
段階３：（Ｅ）－１－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－３－（２－（（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）プロプ－２－エン－１－オン（３０）の製造
Ｌ１４の代わりにＬ２２を使用して実施例１７の段階５と同じ方法で製造して、表題化合物を黄色い固体として収得した（０．０１９ｇ、２９．３％）。

【0171】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.71 (s, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.35 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.69 - 4.63 (m, 1H), 4.39 (dd, J = 62.1, 11.5 Hz, 4H), 3.23 (dd, J = 16.0, 7.5 Hz, 2H), 3.00 (dd, J = 18.4, 7.4 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 16.2, 6.6 Hz, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.51 (s, 2H) ; LCMS m/z 452[M+H]⁺
［実施例３１］５－（５－（４－（１－ベンジル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）オキサゾール－２－イル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミン（３１）の製造

【0172】

【化49】

段階１－１：４－エチニルピペリジン塩酸塩（ｉｍＬ２３－１）の製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－エチニルピペリジン－１－カルボキシレート（１２．０ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）をＥｔ_２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解させて０℃に冷却した。Ｅｔ_２Ｏ中のＨＣｌ（４Ｍ、１００ｍＬ）を添加し、混合物を２０時間撹拌した。Ｅｔ_２Ｏを蒸発させ、ＰＥを添加した後、固体をＰＥとＥｔ_２Ｏで濾過及び洗浄して、表題化合物（ｉｍＬ２３－１）を白色固体として収得した（８．３ｇ、収率：９９．４％）。

【0173】

LCMS m/z 110 [M+H]⁺
段階１－２：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－エチニルピペリジン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバメート（ｉｍＬ２３－２）の製造
２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（１０．０ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（１３．１ｇ、６８．５ｍｍｏｌ）とＨＯＢｔ（９．２ｇ、６８．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した後、常温で０．５時間撹拌し、ｉｍＬ２３－１（８．３ｇ、５７．１ｍｍｏｌ、ＨＣｌｓａｌｔ）とＴＥＡ（１７．３ｇ、１７１．３ｍｍｏｌ）を添加して常温で一晩撹拌した。ＥＡで抽出し、水とＮａＣｌで洗浄した後、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し濾過及び濃縮して、表題化合物（ｉｍＬ２３－２）を黄色いオイルとして収得した（１５．１ｇ、収率：９９．７％）。

【0174】

LCMS m/z 267[M+H]⁺
段階１－３：２－アミノ－１－（４－エチニルピペリジン－１－イル）エタノン塩酸塩（ｉｍＬ２３－３）の製造
ｉｍＬ２３－２（１５．１ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）をＥｔ_２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解させて０℃に冷却した。Ｅｔ_２Ｏ中のＨＣｌ（４Ｍ、７０ｍＬ）を添加し、混合物を２０時間撹拌した。Ｅｔ_２Ｏを蒸発させ、ＰＥを添加した後、固体をＰＥとＥｔ_２Ｏで濾過及び洗浄して、表題化合物（ｉｍＬ２３－３）を白色固体として収得した（１７．７ｇ、収率：１００％）。

【0175】

LCMS m/z 167 [M+H]⁺
段階２－１：２－クロロピリミジン－５－カルボニルクロライド（ｉｍＬ２３－４）の製造
２－クロロピリミジン－５－カルボン酸（３０．０ｇ、１８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に二塩化オキサリル（４８．０ｇ、３７８ｍｍｏｌ）とＤＭＦ６滴を０℃でゆっくり滴下した後、常温で２０時間撹拌した。混合物を蒸発させて表題化合物（ｉｍＬ２３－４）を白色固体として収得し、精製なしに次の反応で使用した（３３ｇ、収率：９９．８％）。

【0176】

段階２－２：２－クロロ－Ｎ－（２－（４－エチニルピペリジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピリミジン－５－カルボキサミド（ｉｍＬ２３－５）の製造
ｉｍＬ２３－３（１７．７ｇ、８７．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍＬ）溶液にＴＥＡ（５２．７ｇ、５２２ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（６００ｍｇ）を添加して常温で１時間撹拌し、０℃に冷却させ、ｉｍＬ２３－４（１６．９ｇ、９５．７ｍｍｏｌ）を添加した後、常温で一晩撹拌した。ＤＣＭで抽出して水と塩水で洗浄した後、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して濾過及び濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１～２０：１）で精製し、表題化合物（ｉｍＬ２３－５）を黄色い固体として収得した（１５．８ｇ、収率：５９．４％）。

【0177】

LCMS m/z 307 [M+H]⁺
段階２－３：２－（２－クロロピリミジン－５－イル）－５－（４－エチニルピペリジン－１－イル）オキサゾール（ｉｍＬ２３－６）の製造
アルゴンガス下で、ＰＰｈ_３（５１．０ｇ、１９３．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍＬ）溶液に０℃に冷却したペルクロロエタン（４６．５ｇ、１９３．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０～２０℃で０．５時間撹拌した。再び０℃に冷却させ、ｉｍＬ２３－５（１５．０ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）を添加した後、反応物を常温で１時間撹拌した。Ｎａ_２ＣＯ_３（ａｑ）を添加し、ｐＨ９～１０に調整した後、常温で一晩撹拌した。ＤＣＭで抽出し、水とＮａＣｌ及び飽和Ｎａ_２ＣＯ_３で洗浄した後、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して濾過及び濃縮した。Ｅｔ_２Ｏで希釈してＰ（Ｏ）Ｐｈ_３固体を除去し、濾液を濃縮してＡｌ_２Ｏ_３カラム（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１～１０：１～ＤＣＭ：ＥＡ＝１００：０～２０：１）で精製して、７．３ｇの黄色固体を収得した。（粗、８８％純度）再びＡｌ_２Ｏ_３カラム（０．１％ＴＥＡ）（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１～１：１）で精製して、５．３ｇの黄色い固体を収得し、ＰＥで精製して、表題化合物（ｉｍＬ２３－６）を黄色い固体として収得した（５．２ｇ、収率：３６．９％）。

【0178】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.04 (s, 2H), 6.21 (s, 1H), 3.44-3.50 (m, 2H), 3.10-3.16 (m, 2H), 2.68-2.70 (m, 1H), 2.15 (brs, 1H), 1.95-2.01 (m, 2H), 2.12-2.06 (m, 2H), 1.80-1.87 (m, 2H); LCMS m/z 289 [M+H]⁺
段階２－４：Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（５－（４－エチニルピペリジン－１－イル）オキサゾール－２－イル）ピリミジン－２－アミン（Ｌ２３）の製造
２－アミノインダン（０．７０３ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）、ｉｍＬ２３－６（１ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．３０ｍｍｏｌ）及びジオキサン（３５ｍＬ）の混合物を１時間１００℃で撹拌した。冷却の後、溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で生成物を精製して、表題化合物を茶色固体として収得した（０．１９０ｇ、１４．２％）。

【0179】

段階２－５：５－（５－（４－（１－ベンジル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）オキサゾール－２－イル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミン（３１）の製造
Ｌ２３（０．１４５ｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ／ＭｅＯＨ（３．４ｍＬ／０．３８ｍＬ）溶液にベンジルアジド、０．５Ｍ溶液（ＤＣＭ中）（５０２μＬ、０．５６４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．１１５ｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１２８μＬ、０．５６４ｍｍｏｌ）を添加して１時間４０℃で撹拌した。反応混合物をＥＡで抽出し、有機層を塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ_４で乾燥して濾過及び濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で生成物を精製して、表題化合物を茶色固体として収得した（１．３ｍｇ、６．７％）。

【0180】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.71 (s, 2H), 8.01 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 5H), 7.16 (d, J = 21.5 Hz, 4H), 6.23 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.57 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 15.1, 7.8 Hz, 4H), 2.91 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.00 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.69 (dd, J = 13.4, 4.6 Hz, 2H); LCMS m/z 519[M+H]⁺
［実施例３２］５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－Ｎ－メチルピリミジン－２－アミンの製造

【0181】

【化50】

段階１：５－（２－（（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）（メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン（Ｌ２６）の製造
７ｅ（２０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．６ｍＬ）溶液にＮａＨ（６０％）（７．２ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した後、０℃で３０分間撹拌し、ＣＨ_３Ｉ（１１μＬ、０．１８１ｍｍｏｌ）を添加して常温で一晩撹拌した。反応混合物をＥＡで抽出し、有機層を塩水で洗浄した後、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して濾過及び濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製し、表題化合物（Ｌ２６）を白色固体として収得した（９．９ｍｇ、収率：４７．５％）。

【0182】

LCMS m/z 346[M+H]⁺
段階２：５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－Ｎ－メチルピリミジン－２－アミン（３２）の製造
Ｌ２６（８．１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジントリフルオロ酢酸塩（３－１）（７．０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ試薬（１２．４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１２μＬ、０．０７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．１ｍＬ）に溶解し、常温で６時間撹拌した。反応混合物をＥＡで抽出し、有機層を塩水で洗浄した後、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して濾過及び濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製し、表題化合物（３２）を白色固体として収得した（１．５ｍｇ、収率：１３．３％）。

【0183】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.81 (s, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.31 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 5.75 (dt, J = 15.4, 7.9 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.27 - 3.10 (m, 5H), 3.05 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.02 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.69 (dd, J = 22.4, 11.0 Hz, 2H); LCMS m/z 480 [M+H]⁺
［実施例３３］Ｎ－（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（５－（４－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－アミンの製造

【0184】

【化51】

段階１－１：アジドメチルピバレート（ｉｍ２７－１）の製造
クロロメチルピバレート（１ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（１．７ｍＬ）溶液にＮａＮ_３（０．６４８ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）を添加した後、９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した後、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して濾過及び濃縮した。表題化合物（ｉｍ２７－１）を無色液体として収得し（１ｇ、収率：９６％）、精製なしに次の反応で使用した。

【0185】

段階１－２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（（ピバロイルオキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（ｉｍ２７－２）の製造
ｉｍ２７－１（１ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－エチニル－１－ピペリジンカルボキシレート（１．３ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（１２．７ｍＬ）溶液にＣｕＯＡｃ（７８．０ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ（１．７ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を添加し、常温で４時間撹拌した。反応混合物をＥＡで抽出した後、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥して濾過及び濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製し、表題化合物（ｉｍ２７－２）を淡緑色オイルとして収得した（１．１８ｇ、収率：５１％）。

【0186】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃):δ 7.53 (s, 1H), 6.20 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 2.88 (dd, J = 26.4, 13.4 Hz, 2H), 2.02 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.65 - 1.56 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.18 (s, 9H).
段階１－３：（４－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチルピバレートトリフルオロ酢酸塩（ｉｍ２７）の製造
ｉｍ２７－２（０．６５８ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１７．９ｍＬ）溶液にＴＦＡ（６．０ｍＬ）を０℃で添加した後、常温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して表題化合物（ｉｍ２７）を白色固体（０．４９３ｇ、収率：７４．９％）として収得し、精製なしに次の反応で使用した。

【0187】

段階２－１：（４－（１－（５－（２－（（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチルピバレート（Ｌ２７）の製造
７ｅ（０．３７４ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．６ｍＬ）溶液にｉｍ２７（０．４９４ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加した後、０℃に冷却してＤＩＰＥＡ（５７６μＬ、３．３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、ＢＯＰ試薬（０．５９９ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加して常温で一晩撹拌した。反応混合物をＥＡで抽出し、有機層を塩水で洗浄した後、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して濾過及び濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製し、表題化合物を（Ｌ２７）黄色い固体として収得した（０．３４４ｇ、収率：５２．６１％）。

【0188】

LC/MS m/z 580[M+H]⁺
段階２－２：Ｎ－（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（５－（４－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－アミン（３３）の製造
Ｌ２７（０．２５ｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＴｆ（５７μＬ、０．５１８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５００μＬ）に溶解して常温で一晩撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（２．２ｍＬ）に溶解した後、Ｋ_２ＣＯ_３（０．１１９ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加して常温で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＤＣＭで洗浄した後、濾液を濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製し、表題化合物（３３）を黄色い固体として収得した（１７．７ｍｇ、収率：６．９％）。

【0189】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.76 (s, 2H), 8.25 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.27 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 4.69 (dd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.24 (dd, J = 16.1, 8.0 Hz, 4H), 3.06 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 2.91 - 2.85 (m, 2H), 1.95 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.64 (dd, J = 23.9, 11.1 Hz, 2H); LCMS m/z 480 [M+H]⁺
［実施例３４］Ｎ－（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（５－（４－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－アミンの製造

【0190】

【化52】

段階１：Ｎ－（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（５－（４－エチニルピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－アミン（Ｌ２８）の製造
７ｅ（０．２ｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．１ｍＬ）溶液に４－エチニルピペリジントリフルオロ酢酸塩（０．１５０ｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）を添加した後、０℃に冷却してＤＩＰＥＡ（３０８μＬ、１．８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、ＢＯＰ試薬（０．３２０ｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）を添加して常温で３時間撹拌した。反応混合物をＥＡで抽出し、有機層を塩水で洗浄した後、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して濾過及び濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製し、表題化合物（Ｌ２８）を白色固体として収得した（０．１０１ｇ、収率：３９．６％）。

【0191】

LCMS m/z 423[M+H]⁺
段階２：Ｎ－（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（５－（４－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－アミン（３４）の製造
ＭｅＩ（３３ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）及びＮａＮ_３（１５．１ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（ｖ／ｖ＝１：１、２．３ｍＬ）に溶かした後、常温で一晩撹拌した。Ｌ２８（９８ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）、ＣｕＯＡｃ（２．９ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ（５７．２ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、常温で一晩撹拌した。反応混合物をＥＡで抽出した後、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥して濾過及び濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製し、表題化合物（３４）を黄色い固体として収得した（１．６ｍｇ、収率：１．４％）。

【0192】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.75 (s, 2H), 8.24 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.27 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 4.68 (dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 3.97 (s, 5H), 3.24 (dd, J = 15.9, 7.3 Hz, 4H), 2.96 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 16.2, 6.5 Hz, 2H), 2.00 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.66 (dd, J = 20.0, 11.1 Hz, 2H); LCMS m/z 480 [M+H]⁺
［実施例３５］Ｎ－インダン－２－イル－５－［３－［４－（１Ｈ－トリアゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル］ピリミジン－２－アミン（３５）の製造

【0193】

【化53】

段階１：Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－ビニルピリミジン－２－アミン（ｉｍＬ２４－１）の製造
２－アミノインダン（１ｇ、７．５０８ｍｍｏｌ）、２－クロロ－５－ビニルピリミジン（０．７０４ｇ、５．００５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１７ｍＬ、１００．１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのｎ－ＢｕＯＨに溶解した後、マイクロ波リアクタで２時間反応させた。ＴＬＣで反応完結を確認した後、反応混合物を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルに吸着させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１５％ＥＡ）で精製し、表題化合物（ｉｍＬ２４－１）を白色固体として収得した（０．８３７ｇ、収率：４７％）。

【0194】

LCMS m/z 238 [M+H]⁺
段階２：５－（３－ブロモ－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミン（Ｌ２４）の製造
１，１－ジブロモホルムアルドキシム（０．９６０ｇ、６．７４２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７ｍＬ）に溶解した後、－１０℃に冷却し、ｉｍＬ２４－１（０．８ｇ、３．３７１ｍｍｏｌ）及びＫＨＣＯ_３（０．８４３ｇ、８．４２８ｍｍｏｌ）をＨ_２Ｏ（７ｍＬ）に溶かした溶液を反応混合物にゆっくり滴下してから、常温で１時間撹拌した。ＴＬＣで反応完結を確認した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾過濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルに吸着させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２５％ＥＡ）で精製し、表題化合物（Ｌ２４）を黄色い固体として収得した（０．９０５ｇ、収率：７４．８％）。

【0195】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.28 (s, 2H), 7.25 - 7.16 (m, 4H), 5.56 - 5.51 (m, 1H), 4.84 - 4.77 (m, 1H), 3.60 - 3.52 (m, 1H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 3.21 (dd, J = 17.3, 9.4 Hz, 1H), 2.92 - 2.83 (m, 2H); LCMS m/z 360 [M+H]⁺
段階３：Ｎ－インダン－２－イル－５－［３－［４－（１Ｈ－トリアゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル］ピリミジン－２－アミン（３５）の製造
５－（３－ブロモ－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミン（Ｌ２４）（２０ｍｇ、０．０５５７ｍｍｏｌ）、４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン・ＨＣｌ（３）（１２．６ｍｇ、０．０６６８ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（１４．８ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を１ｍＬのｔ－ＢｕＯＨに溶解した後、マイクロ波リアクタで１時間応じた。ＴＬＣで反応完結を確認した後、濾過し、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ溶液で洗浄した。濾液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルに吸着させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）で精製し、表題化合物（３５）を黄色い固体として収得した（１０．８ｍｇ、収率：４５．１％）。

【0196】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃):δ 8.31 (s, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.15 (td, J = 8.3, 3.2 Hz, 4H), 5.25 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 4.62 - 4.55 (m, 1H), 3.59 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 3.25 - 3.10 (m, 4H), 2.99 - 2.81 (m, 5H), 1.91 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 9.0 Hz, 2H); LCMS m/z 431 [M+H]⁺
［実施例３６］５－（３－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）イソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミンの製造
Ｎ－インダン－２－イル－５－［３－［４－（１Ｈ－トリアゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル］ピリミジン－２－アミン（３５）（２９．８ｍｇ、０．０６９２ｍｍｏｌ）、Ｉ_２（２６．３ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１４．１ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）に溶解した後、１１０℃で２時間撹拌した。常温に冷却した後、ＥＡで希釈し、１０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_４を入れて１０分撹拌した。反応混合物に１Ｎ ＮａＯＨを添加してｐＨ８～１０に調整した後、ＥＡで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した後、濾過濃縮した。得られた残渣をシリカゲルに吸着させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の２％ＭｅＯＨ）で精製し、表題化合物（３６）を白色固体として収得した（１２．８ｍｇ、収率：４４．３％）。

【0197】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.68 (s, 2H), 8.12 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.22 - 7.10 (m, 4H), 6.73 (s, 1H), 4.66 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.25 (dd, J = 15.9, 7.6 Hz, 3H), 3.00 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 2.90 (dd, J = 15.8, 7.0 Hz, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.67 (d, J = 9.8 Hz, 2H); LCMS m/z 429 [M+H]⁺
［実施例３７］Ｎ－（５，６－ジフルオロインダン－２－イル）－５－［３－［４－（１Ｈ－トリアゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル］ピリミジン－２－アミンの製造
２－アミノインダンの代わりに５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミン（４ｅ）を使用したことを除き、実施例３５と同じ方法で製造して表題化合物を収得した（７．３ｍｇ、収率：３０．９％）。

【0198】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (s, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 2H), 7.25 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 5.26 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 14.0, 7.3 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.20 (dd, J = 15.9, 7.3 Hz, 2H), 3.17 - 3.09 (m, 2H), 2.98 - 2.88 (m, 3H), 2.83 (dd, J = 15.9, 6.8 Hz, 2H), 1.91 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 13.4 Hz, 2H); LCMS m/z 467 [M+H]⁺
［実施例３８］５－（３－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）イソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミンの製造
Ｎ－インダン－２－イル－５－［３－［４－（１Ｈ－トリアゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル］ピリミジン－２－アミン（３５）の代わりにＮ－（５，６－ジフルオロインダン－２－イル）－５－［３－［４－（１Ｈ－トリアゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル］ピリミジン－２－アミン（実施例３７）を使用したことを除き、実施例３６と同じ方法で製造して表題化合物収得した（９．２ｍｇ、収率：７１．６％）。

【0199】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.67 (s, 1H), 8.13 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 23.5 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.68 (dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.24 (dd, J = 16.2, 7.5 Hz, 2H), 3.02 - 2.94 (m, 2H), 2.87 (dd, J = 16.2, 6.5 Hz, 2H), 1.97 (d, J = 12.5 Hz, 3H), 1.72 - 1.60 (m, 2H); LCMS m/z 465 [M+H]⁺
［実施例３９］５－（３－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミンの製造
２－アミノインダンの代わりに５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミン（４ｂ）を使用したことを除き、実施例３５と同じ方法で製造して表題化合物を収得した（３．１ｍｇ、収率：１７．５％）。

【0200】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.35 (s, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.11 - 7.19 (m, 1H), 6.82 - 6.97 (m, 2H), 5.49 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.40 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.87 - 4.77 (m, 1H), 3.73 (dd, J = 13.2, 3.1 Hz, 2H), 3.36 (m, 3H), 3.11 - 2.93 (m, 4H), 2.84 (td, J = 15.6, 5.1 Hz, 2H), 2.02 - 2.08 (m, 2H), 1.75 - 1.85 (m, 2H); LCMS m/z 449 [M+H]⁺
［実施例４０］５－（３－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）イソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミンの製造
Ｎ－インダン－２－イル－５－［３－［４－（１Ｈ－トリアゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル］ピリミジン－２－アミン（３５）の代わりに５－（３－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミン（実施例３９）を使用したことを除き、実施例３６と同じ方法で製造して表題化合物収得した（２０．３ｍｇ、収率：５８％）。

【0201】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.65 (s, 2H), 8.02 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.16 - 7.23 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.81 - 4.66 (m, 1H), 3.78 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.42 - 3.21 (m, 3H), 2.96 (m, 2H), 2.02 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.75 (m, 2H); LCMS m/z 447 [M+H]⁺
［実施例４１］Ｎ－［（３，５－ジフルオロフェニル）メチル］－５－［３－［４－（１Ｈ－トリアゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル］ピリミジン－２－アミンの製造
２－アミノインダンの代わりに（３，５－ジフルオロフェニル）メタンアミンを使用したことを除き、実施例３５と同じ方法で製造して表題化合物を収得した（８．３ｍｇ、収率：１８．２％）。

【0202】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.30 (s, 2H), 7.89 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.65 (bs, 1H), 7.04 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 5.24 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.57 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.13 (dd, J = 15.9, 9.3 Hz, 2H), 2.96 - 2.87 (m, 3H), 1.90 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.61 (dd, J = 23.3, 14.4 Hz, 2H); LCMS m/z 441 [M+H]⁺
［実施例４２］Ｎ－ベンジル－５－［３－［４－（１Ｈ－トリアゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル］ピリミジン－２－アミンの製造
２－アミノインダンの代わりにフェニルメタンアミンを使用したことを除き、実施例３５と同じ方法で製造して表題化合物を収得した（６．２ｍｇ、収率：１２．８％）。

【0203】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.28 (s, 2H), 7.82 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.64 (bs, 1H), 7.27 (d, J = 4.3 Hz, 4H), 7.19 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 5.23 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.57 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.12 (dd, J = 15.9, 9.2 Hz, 2H), 2.97 - 2.86 (m, 3H), 1.90 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.61 (dd, J = 21.2, 11.8 Hz, 2H); LCMS m/z 405 [M+H]⁺
［実施例４３］Ｎ－［（３，４－ジフルオロフェニル）メチル］－５－［３－［４－（１Ｈ－トリアゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル］ピリミジン－２－アミンの製造
２－アミノインダンの代わりに（３，４－ジフルオロフェニル）メタンアミンを使用したことを除き、実施例３５と同じ方法で製造して表題化合物を収得した（９．７ｍｇ、収率：２０．３％）。

【0204】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.29 (s, 2H), 7.85 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.32 (dt, J = 17.3, 7.3 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 5.24 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.57 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.12 (dd, J = 15.6, 9.4 Hz, 2H), 2.91 (dd, J = 24.4, 11.8 Hz, 3H), 1.90 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.61 (dd, J = 20.6, 10.6 Hz, 2H); LCMS m/z 441 [M+H]⁺
［実施例４４］５－（３－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（３，５－ジクロロベンジル）ピリミジン－２－アミンの製造
２－アミノインダンの代わりに（３，５－ジクロロフェニル）メタンアミンを使用したことを除き、実施例３５と同じ方法で製造して表題化合物を収得した（４．８ｍｇ、収率：１０．２％）。

【0205】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.30 (s, 2H), 7.90 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.62 (bs, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 5.24 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.09 (dd, J = 10.5, 5.2 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.15 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.96 - 2.88 (m, 2H), 1.90 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 1.66 - 1.56 (m, 2H); LCMS m/z 474 [M+H]⁺
［実施例４５］５－（３－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルメチル）ピリミジン－２－アミンの製造
２－アミノインダンの代わりにベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルメタンアミンを使用したことを除き、実施例３５と同じ方法で製造して表題化合物を収得した（５．１ｍｇ、収率：１０．７％）。

【0206】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.28 (s, 2H), 7.76 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.62 (bs, 1H), 6.85 - 6.78 (m, 2H), 6.75 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 5.23 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.57 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.12 (dd, J = 15.9, 9.3 Hz, 2H), 2.96 - 2.88 (m, 3H), 1.90 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.61 (dd, J = 19.9, 10.1 Hz, 2H); LCMS m/z 449 [M+H]⁺
［実施例４６］Ｎ－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イルメチル）－５－［３－［４－（１Ｈ－トリアゾール－５－イル）－１－ピペリジル］イソオキサゾール－５－イル］ピリミジン－２－アミンの製造
Ｎ－インダン－２－イル－５－［３－［４－（１Ｈ－トリアゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル］ピリミジン－２－アミン（３５）の代わりに５－（３－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルメチル）ピリミジン－２－アミン（実施例４５）を使用したことを除き、実施例３６と同じ方法で製造して表題化合物収得した（３．４ｍｇ、収率：２１％）。

【0207】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.64 (s, 2H), 8.25 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.87 - 6.80 (m, 2H), 6.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.95 (s, 2H), 4.43 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.70 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.48 (s, 1H), 3.02 - 2.93 (m, 3H), 1.96 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 1.66 (dd, J = 20.8, 12.7 Hz, 2H); LCMS m/z 447 [M+H]⁺
［実施例４７］５－（３－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（３，５－ジクロロフェネチル）ピリミジン－２－アミンの製造
２－アミノインダンの代わりに２－（３，５－ジクロロフェニル）エタン－１－アミンを使用したことを除き、実施例３５と同じ方法で表題化合物を製造して収得した（５．８ｍｇ、収率：１２．４％）。

【0208】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.28 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 5.24 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 12.0, 6.3 Hz, 4H), 3.17 - 3.11 (m, 2H), 2.95 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.91 (d, J = 17.4 Hz, 3H), 1.62 (d, J = 10.8 Hz, 2H); LCMS m/z 487 [M+H]⁺
［実施例４８］５－（３－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（３－（メチルスルホニル）ベンジル）ピリミジン－２－アミンの製造
２－アミノインダンの代わりに（３－（メチルスルホニル）フェニル）メタンアミンを使用したことを除き、実施例３５と同じ方法で製造して表題化合物を収得した（１５．３ｍｇ、収率：３２．６％）。

【0209】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.30 (s, 2H), 7.96 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.24 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.57 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.31 (dd, J = 15.6, 9.1 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.91 (dd, J = 22.5, 10.5 Hz, 4H), 1.90 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.61 (dd, J = 23.4, 13.5 Hz, 2H); LCMS m/z 483 [M+H]⁺
［実施例４９］５－（３－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（４－（メチルスルホニル）ベンジル）ピリミジン－２－アミンの製造
２－アミノインダンの代わりに（４－（メチルスルホニル）フェニル）メタンアミンを使用したことを除き、実施例３５と同じ方法で製造して表題化合物を収得した（１３．２ｍｇ、収率：２８．１％）。

【0210】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.29 (s, 2H), 7.97 (dd, J = 9.6, 3.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.63 (bs, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.23 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.61 - 4.54 (m, 2H), 3.57 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.31 (dd, J = 15.9, 9.3 Hz, 2H), 3.15 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 3.13 - 3.08 (m, 1H), 2.96 - 2.88 (m, 2H), 1.90 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.61 (dd, J = 21.0, 12.2 Hz, 2H); LCMS m/z 483 [M+H]⁺
［実施例５０］５－（３－（４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミンの製造
４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン・ＨＣｌ（３）の代わりに４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピペリジントリフルオロ酢酸塩（ｉｍ２５）を使用したことを除き、実施例３５と同じ方法で製造して表題化合物を収得した（１５．７ｍｇ、収率：６５．４％）。

【0211】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (s, 2H), 7.59 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 20.3 Hz, 4H), 5.26 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.62 - 4.57 (m, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.59 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 14.3, 6.8 Hz, 3H), 3.15 (s, 2H), 3.02 - 2.93 (m, 2H), 2.89 - 2.82 (m, 2H), 1.95 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 13.6 Hz, 2H); LCMS m/z 432 [M+H]⁺
［実施例５１］５－（３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミンの製造
４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン・ＨＣｌ（３）の代わりに２－（ジフルオロメチル）－５－（ピペリジン－４－イル）－１，３，４－オキサジアゾール（ｉｍ２０）を使用したことを除き、実施例３５と同じ方法で製造して表題化合物を収得した（３．７ｍｇ、収率：１３．８％）。

【0212】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (s, 1H), 7.59 (t J = 134.0 Hz, 1H), 7.59 ( J = 6.6 Hz, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 4H), 5.26 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.26 - 3.11 (m, 5H), 3.05 - 2.95 (m, 2H), 2.86 (dd, J = 15.7, 6.6 Hz, 2H), 2.01 (dd, J = 25.3, 16.9 Hz, 3H), 1.77 (d, J = 9.4 Hz, 1H); LCMS m/z 482 [M+H]⁺
［実施例５２］５－（３－（４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミンの製造
段階１において、２－アミノインダンの代わりに５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミン（４ｅ）を使用し、段階３において、４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン・ＨＣｌ（３）の代わりに４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピペリジントリフルオロ酢酸塩（ｉｍ２５）を使用したことを除き、実施例３５と同じ方法で製造して表題化合物を収得した（１８．７ｍｇ、収率：７９％）。

【0213】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 (s, 2H), 7.62 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 5.26 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.20 (dd, J = 16.2, 7.8 Hz, 5H), 3.01 - 2.93 (m, 2H), 2.83 (dd, J = 15.8, 7.0 Hz, 2H), 1.98 - 1.91 (m, 2H), 1.73 (dd, J = 22.3, 13.3 Hz, 2H); LCMS m/z 468 [M+H]⁺
［実施例５３］Ｎ－（５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（３－（４－（５－（トリフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル）ピリミジン－２－アミンの製造
段階１：５－（３－（４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミンの製造
段階１において、２－アミノインダンの代わりに５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミン（４ｂ）を使用し、段階３において、４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン・ＨＣｌ（３）の代わりに４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピペリジントリフルオロ酢酸塩（ｉｍ２５）を使用したことを除き、実施例３５と同じ方法で製造して表題化合物を収得した（１５．４ｍｇ、収率：４６％）。

【0214】

LCMS m/z 450 [M+H]⁺
段階２：Ｎ－（５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（３－（４－（５－（トリフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル）ピリミジン－２－アミンの製造
５－（３－（４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミン（９．３ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解した後、０℃でトリフルオロ酢酸無水物（６．５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を滴下し、常温に昇温してから、一晩撹拌した。トリフルオロ酢酸無水物（０．１ｍｌ）を追加し、２時間さらに撹拌した後、反応混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、水、塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ_４で乾燥した後、濾過濃縮して得られた残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物を収得した（０．５ｍｇ、収率：４．７％）。

【0215】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.33 (s, 2H), 7.15 (m, 1H), 6.97 - 6.81 (m, 2H), 5.42 (m, 2H), 4.81 (m, 1H), 3.73 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.35 (s, J = 6 Hz, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.13 - 2.94 (m, 4H), 2.84 (td, J = 16.2, 5.5 Hz, 2H), 2.27 - 2.14 (m, 2H), 2.08 - 1.92 (m, 2H); LCMS m/z 518 [M+H]⁺
［実施例５４］Ｎ－（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（５－（２－メチル－４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－アミンの製造
７ｄの代わりに７ｅを使用したことを除き、実施例１１と同じ方法で表題化合物を製造した（収率：８％）。

【0216】

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.79 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.03 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.94 - 4.84 (m, 1H), 4.60 - 4.47 (m, 1H), 4.04 (dd, J = 13.4, 3.1 Hz, 1H), 3.41 - 3.34 (m, 3H), 3.31 - 3.24 (m, 1H), 2.86 (dd, J = 16.0, 5.3 Hz, 2H), 2.03 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 1.81 (dd, J = 12.9, 4.8 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 6.9 Hz, 3H); MS (ESI, m/z) calculated for C₂₃H₂₄F₂N₉O [M+H]⁺ 480.21, found 480.15.
［実施例５５］５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルメチル）ピリミジン－２－アミンの製造
２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミンの代わりにベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルメタンアミンを使用したことを除き、実施例１と同じ方法で表題化合物を製造した（収率：４６％）。

【0217】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 12.36 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 6.86 - 6.75 (m, 3H), 5.95 (s, 2H), 4.60 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.14 (dt, J = 13.6, 3.7 Hz, 2H), 3.27 (ddd, J = 13.2, 11.8, 2.9 Hz, 2H), 3.06 (tt, J = 11.4, 3.7 Hz, 1H), 2.19 - 2.13 (m, 2H), 1.95 - 1.84 (m, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 163.93, 162.18, 156.08, 155.79, 150.40, 147.95, 147.03, 132.12, 130.02, 120.89, 109.48, 108.36, 108.25, 101.10, 46.34, 45.42, 32.56, 30.65; HRMS (ESI, m/z) calculated for C₂₁H₂₂N₉O₃[M+H]⁺ 448.1840, found 448.1841.
［実施例５６］５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（３，４－ジクロロベンジル）ピリミジン－２－アミンの製造
２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミンの代わりに（３，４－ジクロロフェニル）メタンアミンを使用したことを除き、実施例１と同じ方法で表題化合物を製造した（収率：３６％）。

【0218】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.80 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 5.88 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.20 - 4.11 (m, 2H), 3.33 - 3.20 (m, 2H), 3.12 - 3.00 (m, 1H), 2.20 - 2.13 (m, 2H), 1.94 - 1.84 (m, 2H); HRMS (ESI, m/z) calculated for C₂₀H₂₀Cl₂N₉O [M+H]⁺ 472.1162, found 472.1162.
［実施例５７］５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（３，５－ジフルオロベンジル）ピリミジン－２－アミンの製造
２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミンの代わり（３，４－ジフルオロフェニル）メタンアミンを使用したことを除き、実施例１と同じ方法で表題化合物を製造した（収率：４０％）。

【0219】

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.78 (s, 2H), 7.52 (s, 1H), 6.92 - 6.87 (m, 2H), 6.71 (tt, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.14 - 4.09 (m, 2H), 3.29 (ddd, J = 13.2, 11.9, 2.9 Hz, 2H), 3.07 (tt, J = 11.5, 3.6 Hz, 1H), 2.20 - 2.14 (m, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CD₃OD) δ 163.99, 163.39 (q, J = 12.8 Hz), 162.41, 156.13, 156.05, 149.06, 143.21, 128.77 - 127.05 (m), 110.17 (dd, J = 11.9, 7.0 Hz), 102.74 (t, J = 25.4 Hz), 46.45, 44.57 (d, J = 2.3 Hz), 32.49, 30.86; HRMS (ESI, m/z) calculated for C₂₀H₂₀F₂N₉O [M+H]⁺ 440.1753, found 440.1755.
［実施例５８］５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（３，４－ジフルオロベンジル）ピリミジン－２－アミンの製造
２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミンの代わりに（３，４－ジフルオロフェニル）メタンアミンを使用したことを除き、実施例１と同じ方法で表題化合物を製造した（収率：４３．４％）。

【0220】

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.77 (s, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.22 - 7.07 (m, 3H), 4.64 (s, 2H), 4.12 (dt, J = 13.3, 3.5 Hz, 2H), 3.32 - 3.25 (m, 2H), 3.07 (ddt, J = 11.5, 7.8, 3.7 Hz, 1H), 2.20 - 2.14 (m, 2H), 1.87 (td, J = 12.0, 7.8 Hz, 2H);¹³C NMR (100 MHz, CD₃OD) δ 163.96, 162.32, 156.11, 156.00, 151.38 (dd, J = 74.0, 12.7 Hz), 149.02, 148.91 (dd, J = 60.1, 12.7 Hz), 135.93 (dd, J = 5.2, 3.7 Hz), 127.67, 123.55 (dd, J = 6.3, 3.6 Hz), 117.00 (dd, J = 90.3, 17.4 Hz), 109.33, 46.43, 44.37 (d, J = 1.5 Hz), 32.47, 30.83; HRMS (ESI, m/z) calculated for C₂₀H₂₀F₂N₉O⁺ [M+H]⁺ 440.1753, found 440.1754.
［実施例５９］５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（３，５－ジブロモベンジル）ピリミジン－２－アミンの製造
２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミンの代わりに（３，５－ジブロモフェニル）メタンアミンを使用したことを除き、実施例１と同じ方法で表題化合物を製造した（収率：３１．７％）。

【0221】

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.78 (s, 2H), 7.57 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.45 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.15 - 4.07 (m, 2H), 3.32 - 3.22 (m, 2H), 3.12 - 3.01 (m, 1H), 2.20 - 2.13 (m, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 2H).; ¹³C NMR (100 MHz, CD₃OD) δ 163.99, 162.31, 156.12, 156.05, 149.16, 143.10, 133.05, 129.37, 127.61, 123.22, 109.49, 46.45, 44.25, 32.48, 30.85; HRMS (ESI, m/z) calculated for C₂₀H₂₀Br₂N₉O⁺ [M+H]⁺ 560.0152, found 560.0132.
［実施例６０］５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－４－メチルピリミジン－２－アミンの製造
２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミンの代りに５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミン（４ｄ）を使用し、２－クロロピリミジン－５－カルボキシレートの代りにエチル２－クロロ－４－メチルピリミジン－５－カルボキシレートを使用したことを除き、実施例１と同じ方法で表題化合物を製造した（収率：５２％）。

【0222】

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.61 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 4H), 3.43 - 3.38 (m, 1H), 3.34 - 3.32 (m, 1H), 3.30 - 3.26 (m, 1H), 3.08 (tt, J = 11.5, 3.7 Hz, 1H), 2.95 - 2.84 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.20 - 2.13 (m, 2H), 1.94 - 1.83 (m, 2H);¹³C NMR (100 MHz, CD₃OD) δ 167.27, 163.85, 161.29, 157.08, 143.75, 140.30, 129.94, 128.07, 126.46, 120.51, 108.11, 52.82, 46.46, 39.90, 39.52, 32.52, 30.89, 24.59; HRMS (ESI, m/z) calculated for C₂₃H₂₅BrN₉O [M+H]⁺ 522.1360, found 522.1359.
［実施例６１］５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（５，６－ジブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－４－メチルピリミジン－２－アミンの製造
２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミンの代りに５，６－ジブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミンを使用し、２－クロロピリミジン－５－カルボキシレートの代りにエチル２－クロロ－４－メチルピリミジン－５－カルボキシレートを使用したことを除き、実施例１と同じ方法で表題化合物を製造した（収率：５０％）。

【0223】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 11.96 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.49 (s, 2H), 5.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.16 - 4.11 (m, 2H), 3.38 - 3.24 (m, 4H), 3.07 (ddt, J = 11.5, 7.8, 3.7 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 16.3, 5.4 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.19 - 2.13 (m, 2H), 1.95 - 1.85 (m, 2H); MS (ESI, m/z) calculated for C₂₃H₂₄BrN₉O [M+H]⁺ 600.04, found 600.05.
［実施例６２］５－（３－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）プロピル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミンの製造
１－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）－３－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）プロパン－１－オン（実施例１７、０．４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶かした後、０℃に冷却し、ＡＣＮ中の水素化リチウムアルミニウム （ＬｉＡｌ_４、０．１０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。反応混合物を常温で２時間撹拌させた後、１Ｎ ＨＣｌで反応を終結させ、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液でｐＨ７～８に調整した後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた後、濾過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題化合物を収得した（収率：４５％）。

【0224】

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8.17 (s, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 4.75 - 4.72 (m, 1H), 3.41 - 3.35 (m, 2H), 3.14 - 3.08 (m, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 3H), 2.58 - 2.50 (m, 4H), 2.33 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.12 - 2.06 (m, 2H), 1.90 - 1.78 (m, 4H); ¹³C NMR (100 MHz, CD₃OD) δ 161.24, 158.39, 148.90, 141.74, 127.35, 127.10, 125.17, 123.42, 58.21, 53.74, 53.12, 40.38, 32.70, 31.52, 28.14, 27.70; MS (ESI, m/z) calculated for C₂₃H₃₀N₇ ⁺ [M+H]⁺ 404.26, found 404.30.
［実施例６３］Ｎ－（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（５－（４－モルフォリノピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－アミンの製造
４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン・ＨＣｌ（３）の代わりに４－（ピペリジン－４－イル）モルホリンを使用したことを除き、実施例１と同じ方法で製造して表題化合物を白色固体として収得した（１４．８ｍｇ、収率：３３．８％）。

【0225】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.73 (s, 2H), 8.24 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 4.68 (dd, J = 13.7, 7.0 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.59 - 3.48 (m, 4H), 3.24 (dd, J = 16.1, 7.6 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 2.87 (dd, J = 16.1, 6.5 Hz, 2H), 2.46 - 2.35 (m, 4H), 1.84 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.46 (ddd, J = 16.3, 12.8, 4.8 Hz, 2H), 1.19 - 1.11 (m, 1H); LCMS m/z 484[M+H]⁺
［実施例６４］１－（１－（５－（２－（（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル）アゼチジン－３－オールの製造
４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン・ＨＣｌ（３）の代わりに１－（ピペリジン－４－イル）アゼチジン－３－オールを使用したことを除き、実施例１と同じ方法で製造して表題化合物を美色固体として収得した（２５．１ｍｇ、収率：５９％）。

【0226】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.73 (s, 2H), 8.23 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 5.31 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 14.0, 7.2 Hz, 1H), 4.23 - 3.99 (m, 2H), 3.74 (dd, J = 7.7, 5.4 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.23 (dd, J = 16.1, 7.5 Hz, 2H), 3.19 - 3.12 (m, 2H), 2.87 (dd, J = 15.9, 6.5 Hz, 2H), 2.74 (s, 1H), 2.25 (s, 1H), 1.71 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.23 (d, J = 12.6 Hz, 2H); LCMS m/z 470[M+H]⁺
［実施例６５］１－（５－（２－（（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－スルホンアミドの製造
４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン・ＨＣｌ（３）の代わりにピペリジン－４－スルホンアミドを使用したことを除き、実施例１と同じ方法で製造して表題化合物を白色固体として収得した（２０．７ｍｇ、収率：４７．９％）。

【0227】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.76 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 8.26 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 6.82 (s, 2H), 4.68 (dd, J = 14.1, 7.0 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.24 (dd, J = 16.1, 7.5 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 11.4 Hz, 3H), 2.87 (dd, J = 16.0, 6.5 Hz, 2H), 2.08 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.64 (qd, J = 12.6, 4.5 Hz, 2H); LCMS m/z 478[M+H]⁺
［実施例６６］５－（１－（５－（２－（（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オンの製造
４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン・ＨＣｌ（３）の代わりに５－（ピペリジン－４－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オンを使用したことを除き、実施例１と同じ方法で製造して表題化合物を白色固体として収得した（１０．９ｍｇ、収率：２４．９％）。

【0228】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ12.14 (s, 1H), 8.75 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 8.26 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 12.3 Hz, 4H), 2.83 (dd, J = 34.8, 13.5 Hz, 3H), 1.99 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.68 (dd, J = 23.7, 12.3 Hz, 2H); LCMS m/z 483[M+H]⁺
［実施例６７］１－（５－（２－（（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸の製造
段階１：メチルピペリジン－４－カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩（ｉｍ２９）の製造
メチル１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－ピペリジンカルボキシレート（０．２ｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８．２ｍＬ）溶液にＴＦＡ（２．７ｍＬ）を０℃で添加した後、常温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して表題化合物を（ｉｍ２９）白色の固体として収得し（０．１８１ｇ、収率：９１．５％）、精製なしに次の反応で使用した。

【0229】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.43 (bs, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.23 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 2.91 (td, J = 12.6, 3.0 Hz, 2H), 2.66 (dd, J = 12.9, 9.0 Hz, 1H), 1.96 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 1.67 (td, J = 15.0, 4.0 Hz, 2H)
段階２：メチル１－（５－（２－（（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（Ｌ２９）の製造
７ｅ（６０ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．９ｍＬ）溶液にｉｍ２９（５２．２ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）を添加した後、０℃に冷却した。反応混合物にＤＩＰＥＡ（５２μＬ、０．５４３ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で３０分間さらに撹拌した後、ＢＯＰ試薬（９６．１ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）を添加してから、常温で一晩撹拌した。反応混合物をＥＡで抽出し、有機層を塩水で洗浄した後、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して濾過及び濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製し、表題化合物（Ｌ２９）を淡い黄色固体として収得した（６０．６ｍｇ、７３．３％）。

【0230】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.74 (s, 2H), 8.24 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 4.68 (dd, J = 14.0, 6.8 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.24 (dd, J = 16.1, 7.4 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 11.0 Hz,2H), 2.87 (dd, J = 15.9, 6.5 Hz, 2H), 2.79 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 1.92 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.62 (dd, J = 20.8, 11.1 Hz, 2H); LCMS m/z 457[M+H]⁺
段階３：１－（５－（２－（（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸（６７）の製造
Ｌ２９（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．１ｍＬ）溶液に１Ｎ ＮａＯＨ（５５μＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）を添加した後、常温で一晩撹拌した。反応混合物のｐＨを３Ｎ ＨＣｌを用いて２～４に調整した後、ＥＡで抽出して有機層を集めて塩水で洗浄した。Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥、濾過した後、濃縮して表題化合物を白色固体として収得した（８．６ｍｇ、８８．７％）。

【0231】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.30 (bs, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.24 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 4.68 (dd, J = 13.7, 6.9 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.24 (dd, J = 16.1, 7.6 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 2.87 (dd, J = 15.9, 6.4 Hz, 2H), 1.91 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.59 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 1.18 (d, J = 24.2 Hz, 1H); LCMS m/z 443[M+H]⁺
［実施例６８］２－（１－（５－（２－（（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル）酢酸の製造
メチル１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－ピペリジンカルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボキシレートを使用したことを除き、実施例６７と同じ方法で製造して表題化合物を米色固体として収得した（５．６ｍｇ、３８．５％）。

【0232】

［実施例６９］１－（５－（２－（（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－ヒドロキシピペリジン－４－カルボキサミドの製造
１－（５－（２－（（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸（実施例６７）（６８ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液にＣＤＩ（３７．４ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）を添加し、常温で１時間撹拌した後、ＮＨ_２ＯＨ－ＨＣｌ（２１．４ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）を入れて一晩撹拌した。反応混合物をＥＡで抽出し、有機層を集めて塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ_４で乾燥して濾過及び濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製し、表題化合物を白色固体として収得した（２．５ｍｇ、３．６％）。

【0233】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ10.49 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.24 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.26 - 3.21 (m, 2H), 3.12 - 3.01 (m, 2H), 2.88 (dd, J = 15.1, 8.0 Hz, 2H), 2.19 - 2.13 (m, 1H), 1.68 - 1.61 (m, 2H), 0.83 (t, J = 6.4 Hz, 2H); LCMS m/z 458[M+H]⁺
［実施例７０］Ｎ－（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（５－（４－メトキシ－４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－アミンの製造
ｔｅｒｔ－ブチル４－エチニルピペリジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－エチニル－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレートを使用したことを除き、実施例３３の段階１－１～段階２－１と同じ方法で（４－（１－（５－（２－（（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－４－フルオロピペリジン－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチルピバレート（Ｌ３０）を製造した（９０ｍｇ、収率：６５％）。

【0234】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 2H), 8.25 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 6.31 (s, 2H), 4.69 (dd, J = 14.0, 7.1 Hz, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.24 (dd, J = 16.1, 7.5 Hz, 2H), 2.93 - 2.82 (m, 4H), 2.32 (m, 2H), 1.11 (s, 9H); LCMS m/z 598[M+H]⁺
Ｌ３０（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液にＫ_２ＣＯ_３（３７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した後、常温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物（７０）を白色固体として収得した（２０ｍｇ、収率：３１％）。

【0235】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 2H), 8.24 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 4.68 (dd, J = 13.8, 6.8 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.24 (dd, J = 15.9, 7.5 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.88 (dd, J = 15.9, 6.6 Hz, 2H), 2.16 (m, 2H), 2.06 (m, 2H); LCMS m/z 496[M+H]⁺
［実施例７１］Ｎ－（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（５－（４－フルオロ－４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－アミンの製造
４－エチニルピペリジントリフルオロ酢酸塩の代わりに４－エチニル－４－フルオロピペリジントリフルオロ酢酸塩を使用したことを除き、実施例３４の段階１と同じ方法でＮ－（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（５－（４－エチニル－４－フルオロピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－アミン（Ｌ３１）を製造した（５５ｍｇ、収率：８３％）。

【0236】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 2H), 8.26 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 4.68 (m,1H), 4.02 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.68 - 3.48 (m, 4H), 3.29 - 3.17 (m, 2H), 2.94 - 2.81 (m, 2H), 2.15 - 2.00 (m, 4H); LCMS m/z 441[M+H]⁺
Ｌ３１（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアジド（１８μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（２．４ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ－ジメチルホルムアミド／メタノール（９：１、２ｍＬ）の混合溶液に添加し、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製して、表題化合物（７１）を白色固体として収得した（１２ｍｇ、収率：２３％）。

【0237】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 2H), 8.26 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 4.74 - 4.62 (m, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.26 - 3.22 (m, 2H), 2.92 - 2.84 (m, 2H), 2.32 - 2.24 (m, 4H); LCMS m/z 484[M+H]⁺
試験例．ヒトオートタキシン（Ａｕｔｏｔａｘｉｎ）タンパク質の阻害活性の評価
（１）実験方法
合成したそれぞれの化合物の溶液（８０μＭ、１００％
ジメチルソルポックサイド）をジメチルスルホキシドを用いて順に５倍ずつ希釈して６種の濃度で製造した。各濃度の化合物を１×試験緩衝液（５０ｍＭトリス－Ｃｌ（ｐＨ８．０）、５ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ_２、１ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１４０ｍＭ ＮａＣｌ、３次蒸留水、１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ）で２倍に希釈し、９６ウェル透明丸底プレートに１μＬ（１．２５％ジメチルスルホキシド）を分注した。１×試験緩衝液を９μＬ添加し、２４０ｎＭのヒトオートタキシンタンパク質（緩衝液：５０ｍＭトリス－ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、２０％グリセロール）２０μＬを添加した。超音波処理された３６０μＭの１８：１ＬｙｓｏＰＣ（１×試験緩衝液で希釈）を１０μＬを添加した。３７℃撹拌インキュベーター（ｓｈａｋｉｎｇ ｉｎｃｕｂａｔｏｒ）で２時間反応させ、２次反応混合物（コリンアッセイキット、ＫＡ１６６２）（１×試験緩衝液６５μＬ：塩化コリンオキシダーゼ１μＬ：染料プローブ１μＬ）を用意した。反応を行ったプレートに２次反応混合物６０μＬを入れ、撹拌器で３０分間反応させた。ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ（登録商標）ｉＤ３マイクロプレートリーダーを用いて、５７０ｎｍ波長で吸光値を測定した。（１－吸光値_試験群／吸光値_対照群）×１００の算式で阻害活性百分率値（阻害％）を計算した。

【0238】

（２）結果
実施例１～７１の化合物に対して測定されたオートタキシンタンパク質阻害活性百分率値（阻害％）を下記表１に示した。

【0239】

【表1】

合成された実施例１～実施例７１の化合物は何れも、ヒトオートタキシンタンパク質に対して優れた阻害活性を示した。

【0240】

上述した本発明の説明は例示のためのものであり、本発明が属する技術分野で通常の知識を持つ者は、本発明の技術的思想や必須な特徴を変更することなく、他の具体的な形態へと容易に変形可能であることを理解できるであろう。したがって、上述した実施例はあらゆる面で例示的なものであって、限定的なものではないことを理解されたい。例えば、単一型として説明されている各構成要素を分離して実施することも可能であり、同様に分離された構成要素を結合形態で実施することも可能である。

【0241】

本発明の範囲は後述する特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲の意味及び範囲、そしてその均等概念から導出されるあらゆる変更又は変形された形態が本発明の範囲に含まれると解釈されるべきである。

【手続補正書】

【提出日】2023-12-13

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記化学式１で表される、ピペリジン誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩。

【化1】

化学式１において、
Ｘは、アリールＣ_１－４アルキル；アリール環と非芳香族シクロアルキル環とが融合した二環式の融合環、１～３個のＮを有するヘテロアリール環と非芳香族シクロアルキル環とが融合した二環式の融合環；若しくはアリール環と１～３個のＯを有する非芳香族複素環とが融合した二環式の融合環であり、Ｘは、単数又は複数のＲ^１で置換されるか又は置換されなく、
Ａは、Ｎ、Ｏ及びＳから構成される群より選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員環又は６員環のヘテロアリールであり、
Ｌは、－（ＣＨ_２）_３－；－（ＣＨ_２）_ａＣＯ－；－（ＣＨ）_ａＣＯ－；－（ＣＨ_２）_ｂＯ（ＣＨ_２）_ｃＣＯ－；若しくはＮ及びＯから構成される群より選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員環の芳香族又は非芳香族の複素環であり、前記ａ、ｂ、ｃは独立的に１～５の整数であり、
Ｂは、ＣＯＯＨ；ＣＨ_２ＣＯＯＨ；ＣＯＮＨＯＨ；ＳＯ_２ＮＨ_２；Ｎ及びＯから構成される群より選択される１～３個のヘテロ原子を有する４員環又は５員環の非芳香族複素環；若しくはＮ及びＯから構成される群より選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員環のヘテロアリールであり、
Ｒ^１は、ハロゲン又はＣ_１－４アルキルスルホニルであり、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ハロアルキル、ヒドロキシ、オキソ（Ｏ）又はアリールＣ_１－４アルキルであり、
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ又はハロゲンであり、
Ｒ^４は、水素、ハロゲン又はＣ_１－４アルキルであり、
Ｒ^５は、水素又はＣ_１－４アルキルである。

【請求項2】

前記Ｘが、ベンジル、フェネチル、ジヒドロインデニル、ジヒドロシクロペンタピラジニル及びベンゾジオキソリルからなる群より選択された１つである、請求項１に記載のピペリジン誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項3】

前記Ａが、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、オキサジアゾール及びチアジアゾールからなる群より選択された１つである、請求項１に記載のピペリジン誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項4】

前記Ｌが、－（ＣＨ_２）_３－、－（ＣＨ_２）_２ＣＯ－、－（ＣＨ_２）_３ＣＯ－、－（ＣＨ）_２ＣＯ－、－ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＯ－、オキサゾール、イソオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール及びオキサジアゾールからなる群より選択された１つである、請求項１に記載のピペリジン誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項5】

前記Ｂが、カルボキシル、カルボキシメチル、カルボキサミド、スルホンアミド、アゼチジン、オキサジアゾール、イミダゾール、トリアゾール及びテトラゾールからなる群より選択された１つである、請求項１に記載のピペリジン誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項6】

前記Ｒ^１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びメチルスルホニルからなる群より選択された１つである、請求項１に記載のピペリジン誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項7】

前記Ｒ^２が、水素、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、オキソ（Ｏ）及びベンジルからなる群より選択された１つである、請求項１に記載のピペリジン誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項8】

前記Ｒ^３が、水素、メチル、メトキシ及びＦからなる群より選択された１つである、請求項１に記載のピペリジン誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項9】

前記Ｒ^４が、水素、Ｃｌ及びメチルからなる群より選択された１つである、請求項１に記載のピペリジン誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項10】

前記Ｒ^５が、水素又はアルキルである、請求項１に記載のピペリジン誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項11】

前記ピペリジン誘導体化合物が、
［１］５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［２］５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［３］５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［４］５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［５］５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［６］５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（５，６－ジクロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［７］Ｎ－（５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピラジン－６－アミン、
［８］６－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリダジン－３－アミン、
［９］５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［１０］Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（５－（４－（３－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［１１］Ｎ－（５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（５－（２－メチル－４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［１２］５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリジン－２－アミン、
［１３］５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピラジン－２－アミン、
［１４］５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－４－クロロピリジン－２－アミン、
［１５］５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（３，５－ジクロロベンジル）ピリミジン－２－アミン、
［１６］５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（３，５－ジクロロフェネチル）ピリミジン－２－アミン、
［１７］１－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－３－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）プロパン－１－オン、
［１８］１－（４－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－３－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）プロパン－１－オン、
［１９］１－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－４－（５－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ブタン－１－オン、
［２０］１－（４－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－４－（５－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ブタン－１－オン、
［２１］１－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－４－（５－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタン－１－オン、
［２２］１－（４－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－４－（５－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタン－１－オン、
［２３］１－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－２－（（５－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メトキシ）エタン－１－オン、
［２４］Ｎ－（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（５－（４－（５－（トリフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［２５］Ｎ－（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（５－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［２６］５－（５－（４－（１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［２７］５－（５－（４－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［２８］５－（５－（４－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［２９］Ｎ－（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（５－（４－（４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［３０］（Ｅ）－１－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－３－（２－（（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）プロプ－２－エン－１－オン、
［３１］５－（５－（４－（１－ベンジル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）オキサゾール－２－イル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［３２］５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－Ｎ－メチルピリミジン－２－アミン、
［３３］Ｎ－（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（５－（４－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［３４］Ｎ－（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（５－（４－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［３５］Ｎ－インダン－２－イル－５－［３－［４－（１Ｈ－トリアゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル］ピリミジン－２－アミン、
［３６］５－（３－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）イソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［３７］Ｎ－（５，６－ジフルオロインダン－２－イル）－５－［３－［４－（１Ｈ－トリアゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル］ピリミジン－２－アミン、
［３８］５－（３－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）イソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［３９］５－（３－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［４０］５－（３－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）イソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［４１］Ｎ－［（３，５－ジフルオロフェニル）メチル］－５－［３－［４－（１Ｈ－トリアゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル］ピリミジン－２－アミン、
［４２］Ｎ－ベンジル－５－［３－［４－（１Ｈ－トリアゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル］ピリミジン－２－アミン、
［４３］Ｎ－［（３，４－ジフルオロフェニル）メチル］－５－［３－［４－（１Ｈ－トリアゾール－５－イル）－１－ピペリジル］－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル］ピリミジン－２－アミン、
［４４］５－（３－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（３，５－ジクロロベンジル）ピリミジン－２－アミン、
［４５］５－（３－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルメチル）ピリミジン－２－アミン、
［４６］Ｎ－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イルメチル）－５－［３－［４－（１Ｈ－トリアゾール－５－イル）－１－ピペリジル］イソオキサゾール－５－イル］ピリミジン－２－アミン、
［４７］５－（３－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（３，５－ジクロロフェネチル）ピリミジン－２－アミン、
［４８］５－（３－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（３－（メチルスルホニル）ベンジル）ピリミジン－２－アミン、
［４９］５－（３－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（４－（メチルスルホニル）ベンジル）ピリミジン－２－アミン、
［５０］５－（３－（４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［５１］５－（３－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［５２］５－（３－（４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［５３］Ｎ－（５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（３－（４－（５－（トリフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル）ピリミジン－２－アミン、
［５４］Ｎ－（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（５－（２－メチル－４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［５５］５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルメチル）ピリミジン－２－アミン、
［５６］５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（３，４－ジクロロベンジル）ピリミジン－２－アミン、
［５７］５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（３，５－ジフルオロベンジル）ピリミジン－２－アミン、
［５８］５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（３，４－ジフルオロベンジル）ピリミジン－２－アミン、
［５９］５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（３，５－ジブロモベンジル）ピリミジン－２－アミン、
［６０］５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－４－メチルピリミジン－２－アミン、
［６１］５－（５－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（５，６－ジブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－４－メチルピリミジン－２－アミン、
［６２］５－（３－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）プロピル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
［６４］１－（１－（５－（２－（（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル）アゼチジン－３－オール、
［６５］１－（５－（２－（（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－スルホンアミド、
［６６］５－（１－（５－（２－（（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、
［６７］１－（５－（２－（（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
［６８］２－（１－（５－（２－（（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル）酢酸、
［６９］１－（５－（２－（（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－ヒドロキシピペリジン－４－カルボキサミド、
［７０］Ｎ－（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（５－（４－メトキシ－４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－アミン、及び
［７１］Ｎ－（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（５－（４－フルオロ－４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－アミン
から構成される群より選択されるいずれか一つの化合物である、請求項１に記載のピペリジン誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項12】

［６３］Ｎ－（５，６－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（５－（４－モルフォリノピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－アミン、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項13】

請求項１から１２のいずれか一項に記載のピペリジン誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩を含む、放射線誘発線維症の予防又は治療用薬学組成物。

【請求項14】

請求項１から１２のいずれか一項に記載のピペリジン誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩を含む、癌及び癌転移の予防又は治療用薬学組成物。

【請求項15】

請求項１から１２のいずれか一項に記載のピペリジン誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩を含む、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、間質性肺疾患、肝線維症、肝硬化症、非アルコール性脂肪肝炎、心筋及び血管線維症、腎線維症、皮膚線維症、糸球体硬化症、心筋及び血管線維症の中から選択される線維性疾患；関節リウマチ、変形性関節症、アトピー皮膚炎、炎症性腸疾患、炎症性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び喘息の中から選択される炎症性疾患；多発性硬化症及び硬皮症の中から選択される自己免疫疾患；石綿誘導された肺繊維症及び急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）の中から選択される呼吸器疾患；動脈硬化症、心筋梗塞、動脈及び肺高血圧、心臓不整脈、脳卒中及び他の血管損傷の中から選択される心血管疾患；肥満及び糖尿病の中から選択される代謝性疾患；乳癌、卵巣癌、肺癌、前立腺癌、中皮腫、神経膠腫、肝癌腫、消化管癌、膵癌、及びその進行及び転移浸潤の中から選択される癌及び癌転移；増殖性及び非増殖性（糖尿病性）網膜症、ドライ及びウェット型加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、黄斑浮腫、中枢動脈／静脈閉鎖、外傷性損傷、及び緑内障の中から選択される眼球疾患；胆汁鬱滞性形態及び他の形態の慢性掻痒症；及び急性又は慢性臓器移植拒絶反応からなる群より選択される１つ以上の疾患の予防又は治療のための薬学組成物。

【国際調査報告】