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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-06-11
(54)【発明の名称】血管阻害剤と組み合わせた腫瘍内アルファ放射体照射
(51)【国際特許分類】
A61K 45/00 20060101AFI20240604BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240604BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240604BHJP
A61K 51/00 20060101ALI20240604BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20240604BHJP
A61K 38/16 20060101ALI20240604BHJP
A61K 31/44 20060101ALI20240604BHJP
A61K 31/47 20060101ALI20240604BHJP
A61K 31/454 20060101ALI20240604BHJP
A61K 31/7105 20060101ALI20240604BHJP
A61K 31/506 20060101ALI20240604BHJP
A61K 31/436 20060101ALI20240604BHJP
A61K 31/53 20060101ALI20240604BHJP
A61K 38/39 20060101ALI20240604BHJP
A61K 31/138 20060101ALI20240604BHJP
A61K 31/661 20060101ALI20240604BHJP
A61K 31/404 20060101ALI20240604BHJP
【ＦＩ】
A61K45/00
A61P43/00 121
A61P35/00
A61K51/00 100
A61K39/395 D
A61K39/395 N
A61K38/16
A61K31/44
A61K31/47
A61K31/454
A61K31/7105
A61K31/506
A61K31/436
A61K31/53
A61K38/39
A61K31/138
A61K31/661
A61K31/404
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023578791
(86)(22)【出願日】2022-06-19
(85)【翻訳文提出日】2024-02-14
(86)【国際出願番号】 IB2022055679
(87)【国際公開番号】W WO2022269445
(87)【国際公開日】2022-12-29
(31)【優先権主張番号】63/212,670
(32)【優先日】2021-06-20
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】519371231
【氏名又は名称】アルファ タウ メディカル リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100094569
【弁理士】
【氏名又は名称】田中 伸一郎
(74)【代理人】
【識別番号】100103610
【弁理士】
【氏名又は名称】▲吉▼田 和彦
(74)【代理人】
【識別番号】100109070
【弁理士】
【氏名又は名称】須田 洋之
(74)【代理人】
【識別番号】100119013
【弁理士】
【氏名又は名称】山崎 一夫
(74)【代理人】
【識別番号】100123777
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 さつき
(74)【代理人】
【識別番号】100111796
【弁理士】
【氏名又は名称】服部 博信
(74)【代理人】
【識別番号】100123766
【弁理士】
【氏名又は名称】松田 七重
(74)【代理人】
【識別番号】100137626
【弁理士】
【氏名又は名称】田代 玄
(72)【発明者】
【氏名】ケイサリ ヨナ
(72)【発明者】
【氏名】ケルソン イツァーク
(72)【発明者】
【氏名】ドマンケヴィッチ ヴェレド
(72)【発明者】
【氏名】ニシュリ ヨッシ
(72)【発明者】
【氏名】クックス トマー
(72)【発明者】
【氏名】エフラティ マーガリット
(72)【発明者】
【氏名】シーガル ローネン
(72)【発明者】
【氏名】デン ロバート
(72)【発明者】
【氏名】ルズ イシャイ
(72)【発明者】
【氏名】ヴァタレスク マーヤン ヘドヴァ
(72)【発明者】
【氏名】デル マレ ロウマニ サラ
(72)【発明者】
【氏名】シャイ アミット
【テーマコード（参考）】
4C084
4C085
4C086
4C206
【Ｆターム（参考）】
4C084AA12
4C084AA17
4C084BA44
4C084DC50
4C084NA14
4C084ZA362
4C084ZB072
4C084ZB261
4C084ZC202
4C084ZC412
4C084ZC422
4C084ZC751
4C085AA13
4C085AA14
4C085BB11
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC10
4C086BC17
4C086BC22
4C086BC28
4C086BC42
4C086CB05
4C086CB22
4C086DA34
4C086GA07
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZB26
4C086ZC20
4C206AA01
4C206AA02
4C206FA19
4C206HA31
4C206MA02
4C206MA04
4C206NA05
4C206ZB26
4C206ZC75
(57)【要約】
患者の腫瘍の処置のための医薬として使用するための血管阻害剤であって、医薬の投与パターンが、１つ又は複数のセッションで治療有効量の血管阻害剤を患者に投与すること、及び血管阻害剤を投与することから２週間未満で腫瘍内アルファ放射体放射線療法のためにラジウム２２４を担持するシード（２０４）を腫瘍に移植することを含む、血管阻害剤。
【選択図】図１
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
患者の腫瘍の処置のための医薬として使用するための血管阻害剤であって、医薬の投与パターンが、１つ又は複数のセッションで治療有効量の血管阻害剤を患者に投与すること、及び血管阻害剤を投与することから２週間未満で腫瘍内アルファ放射体放射線療法のためにラジウム２２４を担持するシードを腫瘍に移植することを含む、血管阻害剤。
【請求項2】
医薬の投与パターンが、シードの移植から５日未満のうちに血管阻害剤の投与を開始することを含む、請求項１に記載の血管阻害剤。
【請求項3】
医薬の投与パターンが、シードの移植の少なくとも１２時間後に血管阻害剤の投与を開始することを含む、請求項１に記載の血管阻害剤。
【請求項4】
医薬の投与パターンが、シードの移植の少なくとも７２時間後に血管阻害剤の投与を開始することを含む、請求項１に記載の血管阻害剤。
【請求項5】
医薬の投与パターンが、シードの移植の少なくとも１２時間前に血管阻害剤の投与を開始することを含む、請求項１に記載の血管阻害剤。
【請求項6】
医薬の投与パターンが、シードの移植の少なくとも７２時間前に血管阻害剤の投与を開始することを含む、請求項１に記載の血管阻害剤。
【請求項7】
抗血管新生薬を含む、請求項１に記載の血管阻害剤。
【請求項8】
抗血管新生薬が血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）遮断薬を含む、請求項７に記載の血管阻害剤。
【請求項9】
ＶＥＧＦ遮断薬が、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）に対する抗体を含む、請求項８に記載の血管阻害剤。
【請求項10】
ＶＥＧＦに対する抗体がベバシズマブを含む、請求項９に記載の血管阻害剤。
【請求項11】
ＶＥＧＦ遮断薬が血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）デコイ受容体を含む、請求項８に記載の血管阻害剤。
【請求項12】
ＶＥＧＦデコイ受容体がＺｉｖ－アフリベルセプトを含む、請求項１１に記載の血管阻害剤。
【請求項13】
ＶＥＧＦ遮断薬が、ＶＥＧＦ受容体に対する抗体を含む、請求項８に記載の血管阻害剤。
【請求項14】
抗血管新生薬がキナーゼ阻害剤を含む、請求項７に記載の血管阻害剤。
【請求項15】
キナーゼ阻害剤が、ソラフェニブ、スニチニブ、レゴラフェニブ及びレンバチニブの少なくとも１種を含む、請求項１４に記載の血管阻害剤。
【請求項16】
抗血管新生薬が免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）を含む、請求項７に記載の血管阻害剤。
【請求項17】
免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）が、サリドマイド、ポマリドミド及びレナリドマイドの少なくとも１種を含む、請求項１６に記載の血管阻害剤。
【請求項18】
抗血管新生薬が抗血管新生マイクロＲＮＡを含む、請求項７に記載の血管阻害剤。
【請求項19】
抗血管新生薬がエンドセリン受容体遮断薬を含む、請求項７に記載の血管阻害剤。
【請求項20】
抗血管新生薬がボセンタンを含む、請求項７に記載の血管阻害剤。
【請求項21】
抗血管新生薬がｍＴＯＲ阻害剤を含む、請求項７に記載の血管阻害剤。
【請求項22】
抗血管新生薬がラパマイシンを含む、請求項７に記載の血管阻害剤。
【請求項23】
抗血管新生薬が線維芽細胞増殖因子阻害剤を含む、請求項７に記載の血管阻害剤。
【請求項24】
抗血管新生薬がブリバニブを含む、請求項７に記載の血管阻害剤。
【請求項25】
抗血管新生薬がアンジオポエチン阻害剤を含む、請求項７に記載の血管阻害剤。
【請求項26】
抗血管新生薬が血小板由来増殖因子阻害剤を含む、請求項７に記載の血管阻害剤。
【請求項27】
抗血管新生薬がポナチニブを含む、請求項７に記載の血管阻害剤。
【請求項28】
抗血管新生薬が肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）／ｃ－ＭＥＴ阻害剤を含む、請求項７に記載の血管阻害剤。
【請求項29】
抗血管新生薬が、天然の抗血管新生因子、又は天然の抗血管新生因子の誘導体若しくは模倣物を含む、請求項７に記載の血管阻害剤。
【請求項30】
抗血管新生薬がエンドスタチンを含む、請求項７に記載の血管阻害剤。
【請求項31】
抗血管新生薬が１種又は複数のβアドレナリン作動薬を含む、請求項８に記載の血管阻害剤。
【請求項32】
抗血管新生薬がプロプラノロールを含む、請求項８に記載の血管阻害剤。
【請求項33】
抗血管新生薬が血管新生阻害剤を含む、請求項８に記載の血管阻害剤。
【請求項34】
抗血管新生薬がメトホルミン又はクロロキンを含む、請求項３３に記載の血管阻害剤。
【請求項35】
抗血管新生薬がカンナビノイドを含む、請求項８に記載の血管阻害剤。
【請求項36】
抗血管新生薬がマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤を含む、請求項８に記載の血管阻害剤。
【請求項37】
抗血管新生薬が、インテグリンの血管新生促進活性の阻害剤を含む、請求項８に記載の血管阻害剤。
【請求項38】
血管破壊剤を含む、請求項１に記載の血管阻害剤。
【請求項39】
血管破壊剤がコンブレタスタチンＡ－４リン酸（ＣＡ４Ｐ）を含む、請求項３８に記載の血管阻害剤。
【請求項40】
シードが：少なくとも１ミリメートルの長さを有する支持体；及び
シードが腫瘍に移植された場合に、崩壊なしでラジウム２２４原子の２０％以下が２４時間内に支持体から腫瘍に出るが、崩壊の際にラジウム２２４原子の少なくとも５％の娘放射性核種が崩壊の際に支持体を出るように支持体に結合している、ラジウム２２４原子
を含む、請求項１～３９のいずれかに記載の血管阻害剤。
【請求項41】
腫瘍を有する患者を処置する方法であって、細胞内アルファ放射体放射線療法で腫瘍を処置する工程；及び
腫瘍内アルファ放射体放射線療法での腫瘍の処置の開始の２週間以内に、血管阻害剤を患者に投与する工程
を含む、方法。
【請求項42】
血管阻害剤を投与する工程が、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）遮断薬を投与する工程を含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項43】
腫瘍内アルファ放射体放射線療法で腫瘍を処置する工程が、結腸直腸がん腫瘍を処置する工程を含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項44】
血管阻害剤を投与する工程が、ベバシズマブを投与する工程を含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項45】
血管阻害剤を投与する工程が、ラニビズマブを投与する工程を含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項46】
血管阻害剤を投与する工程が、抗血管新生薬を投与する工程を含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項47】
血管阻害剤を投与する工程が、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）阻害剤を投与する工程を含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項48】
血管阻害剤を投与する工程が、血管破壊剤を投与する工程を含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項49】
腫瘍内アルファ放射体放射線療法で腫瘍を処置する工程が、それぞれが少なくとも１ミリメートルの長さを有する複数のシードを腫瘍内で移植する工程を含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項50】
血管阻害剤を投与する工程が、シードの移植から５日未満のうちに投与する工程を含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項51】
血管阻害剤を投与する工程が、シードの移植の少なくとも１２時間後に投与する工程を含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項52】
患者の腫瘍の腫瘍内アルファ放射体放射線療法処置で使用するために設計されたアルファ放射装置であって、アルファ放射体放射線療法処置パターンが、腫瘍内アルファ放射体装置を腫瘍内で移植すること、及びアルファ放射体放射線療法の開始前又は後２週間以内に１つ又は複数のセッションで治療有効量の血管阻害剤を投与することを含む、装置。
【請求項53】
少なくとも１ミリメートルの長さを有する支持体；及び装置が腫瘍に移植された場合に、崩壊なしでラジウム２２４原子の２０％以下が２４時間以内に支持体から腫瘍に出るが、崩壊の際にラジウム２２４原子の少なくとも５％の娘放射性核種が崩壊の際に支持体を出るように支持体に結合している、ラジウム２２４原子
を含む、請求項５２に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、一般に、腫瘍治療、及び特に腫瘍内アルファ放射体照射と血管阻害剤との併用に関する。
【背景技術】
【0002】
がんは、世界中の多くの国における主要死因である。したがって、がんの処置に莫大な量の資源が費やされており、多種多様なかかる処置が提案されている。
ある種類の腫瘍治療は、インサイチュで腫瘍細胞を殺滅する、腫瘍アブレーションである。外部（例えば、体外照射療法）又は内部（例えば、密封小線源治療）から適用し得る、熱、マイクロ波、レーザー、電気、光線力学、化学的（例えば、活性酸素種（ＲＯＳ）を使用する）及び放射線アブレーション等の、複数のアブレーション方法が提案されており、アルファ線、β線及びγ線照射等の種々のタイプの照射を含み得る。これらの方法の議論は、例えば、Keisari, Yona. "Tumor abolition and antitumor immunostimulation by physico-chemical tumor ablation.”Front Biosci 22 (2017): 310-347に見られる。あらゆる特定の患者に使用されるアブレーション方法は、一般に、腫瘍のタイプ、その位置、そのステージ及び／又は腫瘍の他のパラメーターに従って選択される。
手術、化学療法、免疫療法、ＤＮＡ修復阻害剤、標的療法、ホルモン処置、抗血管新生療法、及びエピジェネティック修飾等の、多くの他の癌治療モダリティが用いられている。一般に、各患者に使用される特定の方法は、腫瘍のタイプ、位置又はそのステージに従って選択される。上述の療法タイプの複数の組合せが、前臨床及び臨床試験で試験された。これらの方法のいくつかは、患者における新しい血管の成長の阻害を伴う抗血管新生療法等の、腫瘍血管系の調節を伴う。
ある種類の腫瘍治療は、インサイチュで腫瘍細胞を殺滅する、腫瘍アブレーションである。外部（例えば、体外照射療法）又は内部（例えば、密封小線源治療）から適用し得る、熱、マイクロ波、レーザー、電気、光線力学、化学的（例えば、活性酸素種（ＲＯＳ）を使用する）及び放射線アブレーション等の、複数のアブレーション方法が提案されており、アルファ線、β線及びγ線照射等の種々のタイプの照射を含み得る。これらの方法の議論は、例えば、Keisari, Yona. "Tumor abolition and antitumor immunostimulation by physico-chemical tumor ablation.”Front Biosci 22 (2017): 310-347に見られる。あらゆる特定の患者に使用されるアブレーション方法は、一般に、腫瘍のタイプ、その位置、そのステージ及び／又は腫瘍の他のパラメーターに従って選択される。
手術、化学療法、免疫療法、ＤＮＡ修復阻害剤、標的療法、ホルモン処置、抗血管新生療法、及びエピジェネティック修飾等の、多くの他の癌治療モダリティが用いられている。一般に、各患者に使用される特定の方法は、腫瘍のタイプ、位置又はそのステージに従って選択される。上述の療法タイプの複数の組合せが、前臨床及び臨床試験で試験された。これらの方法のいくつかは、患者における新しい血管の成長の阻害を伴う抗血管新生療法等の、腫瘍血管系の調節を伴う。
【0003】
電離放射線は、細胞を、それらのＤＮＡに損傷を生じることによって破壊する。細胞殺滅における異なるタイプの照射の生物学的効果は、それらが生じるＤＮＡ損傷のタイプ及び重症度によって決定される。アルファ粒子は、ＤＮＡ上で、細胞が修復することができないクラスター化された二本鎖切断を誘導するので、放射線療法の強力な手段である。従来のタイプの照射と異なり、アルファ粒子の破壊効果はまた、大部分は低い細胞酸素レベルに影響を受けず、腫瘍内の存在が光子又は電子に基づく従来の放射線療法の失敗の主因である低酸素細胞に対して、同様に有効になっている。また、組織中の近距離のアルファ粒子（１００マイクロメートル未満）によって、それらを放射する原子が腫瘍体積に限られる場合に周囲の健康な組織が免れることが確実になる。一方、近距離のアルファ照射は、アルファ放射原子を腫瘍体積全体にわたって十分な濃度で配置する実際的な方法がなかったために、これまでその使用ががん治療に限られていた。
【0004】
例えばＫｅｌｓｏｎの米国特許８，８３４，８３７に記載されている、拡散型アルファ放射体放射線療法（Ｄｉｆｆｕｓｉｎｇ ａｌｐｈａ－ｅｍｉｔｔｅｒｓ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ）（ＤａＲＴ）は、ラジウム２２４については３．６日及びラジウム２２３については１１．４日の支配的な半減期を有する、いくつかの放射性崩壊の連鎖を生じるラジウム２２３又はラジウム２２４原子を使用することによって、アルファ線照射の治療域を拡大する。ＤａＲＴにおいて、ラジウム原子は、（血液を通して腫瘍から取り除かれることによって）それらが無駄になるよう供給源を出ていかないように十分な強度で、腫瘍に移植された供給源（「シード」とも呼ばれる）に結合しているが、相当な割合のそれらの娘放射性核種（ラジウム２２４の場合はラドン２２０、及びラジウム２２３の場合はラドン２１９）が、ラジウム崩壊に際に供給源から腫瘍に出ていく。これらの放射性核種、並びにそれら自身の放射性娘原子及び更にはそこからつながる娘放射性核種は、アルファ放射によって崩壊する前に、拡散によって、数ミリメートルのラジアル距離まで供給源の周りに拡散する。よって、腫瘍における破壊の範囲は、娘と共に供給源に残る放射性核種に比例して増加する。
【0005】
「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ ｆｏｔｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ」と題されたＷａｕｇｈらの米国特許公開２０２０／０２７６１６４は、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）シグナル伝達阻害剤及びインターロイキン８シグナル伝達阻害剤と放射線療法との組合せを使用したアンドロゲン除去療法での、転移性前立腺がんの処置を記載している。
「Ｆｌｅｘｉｂｌｅ ａｎｄ／ｏｒ Ｅｌａｓｔｉｃ Ｂｒａｃｈｙｔｈｅｒａｐｙ Ｓｅｅｄ ｏｒ Ｓｔｒａｎｄ」と題されたＫａｐｌａｎの米国特許公開２０２０／００９３９６８は、薬物に近接照射療法を提供する、柔軟な近接照射療法ストランドを記載している。
「Ｆｌｅｘｉｂｌｅ ａｎｄ／ｏｒ Ｅｌａｓｔｉｃ Ｂｒａｃｈｙｔｈｅｒａｐｙ Ｓｅｅｄ ｏｒ Ｓｔｒａｎｄ」と題されたＫａｐｌａｎの米国特許公開２０２０／００９３９６８は、薬物に近接照射療法を提供する、柔軟な近接照射療法ストランドを記載している。
【発明の概要】
【0006】
本発明の一部の実施形態の一態様は、血管を破壊並びに／又は新しい血管の発生及び／若しくは成長を予防する血管阻害剤と腫瘍内拡散型アルファ放射体放射線療法（ＤａＲＴ）との間の組合せに基づく腫瘍処置に関する。用語、腫瘍内は、本明細書で、アルファ放射体放射性核種を１つ又は複数の最初の位置で腫瘍内のシードに埋め込み、アルファ放射体放射性核種又はその娘放射性核種は腫瘍中の他の位置に移動し、そこでアルファ放射崩壊が起こる、処置をいう。シードからの放射性核種の移動は、シード上の放射性核種が複数の放射性崩壊の連鎖を開始する場合、拡散によっても、崩壊によってもよい。
したがって、本発明の実施形態に従って、患者の腫瘍の処置のための医薬としての使用のための血管阻害剤であって、医薬の投与パターンが、１つ又は複数のセッションで治療有効量の血管阻害剤を患者に投与すること、及び前記血管阻害剤を投与することの２週間未満前又は後に腫瘍内アルファ放射体放射線療法（ａｌｐｈａ－ｅｍｉｔｔｅｒ ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ）のためにラジウム２２４を担持するシードを腫瘍に移植することを含む、血管阻害剤が提供される。
医薬の投与パターンは、シードの移植から５日未満のうちに血管阻害剤の投与を開始することを含んでもよい。医薬の投与パターンは、シードの移植の少なくとも１２時間後に血管阻害剤の投与を開始することを含んでもよい。医薬の投与パターンは、シードの移植の少なくとも７２時間後に血管阻害剤の投与を開始することを含んでもよい。医薬の投与パターンは、シードの移植の少なくとも１２時間前に血管阻害剤の投与を開始することを含んでもよい。医薬の投与パターンは、シードの移植の少なくとも７２時間前に血管阻害剤の投与を開始することを含んでもよい。
したがって、本発明の実施形態に従って、患者の腫瘍の処置のための医薬としての使用のための血管阻害剤であって、医薬の投与パターンが、１つ又は複数のセッションで治療有効量の血管阻害剤を患者に投与すること、及び前記血管阻害剤を投与することの２週間未満前又は後に腫瘍内アルファ放射体放射線療法（ａｌｐｈａ－ｅｍｉｔｔｅｒ ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ）のためにラジウム２２４を担持するシードを腫瘍に移植することを含む、血管阻害剤が提供される。
医薬の投与パターンは、シードの移植から５日未満のうちに血管阻害剤の投与を開始することを含んでもよい。医薬の投与パターンは、シードの移植の少なくとも１２時間後に血管阻害剤の投与を開始することを含んでもよい。医薬の投与パターンは、シードの移植の少なくとも７２時間後に血管阻害剤の投与を開始することを含んでもよい。医薬の投与パターンは、シードの移植の少なくとも１２時間前に血管阻害剤の投与を開始することを含んでもよい。医薬の投与パターンは、シードの移植の少なくとも７２時間前に血管阻害剤の投与を開始することを含んでもよい。
【0007】
血管阻害剤（ｖａｓｃｕｌａｒ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）は、抗血管新生薬（ａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ａｇｅｎｔ）を含んでもよい。抗血管新生薬は血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）遮断薬を含んでもよい。一部の実施形態では、ＶＥＧＦ遮断薬は、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）に対する抗体を含む。ＶＥＧＦに対する抗体はベバシズマブを含んでもよい。ＶＥＧＦ遮断薬は血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）デコイ受容体を含んでもよい。ＶＥＧＦデコイ受容体はＺｉｖ－アフリベルセプトを含んでもよい。ＶＥＧＦ遮断薬は、ＶＥＧＦ受容体に対する抗体を含んでもよい。抗血管新生薬はキナーゼ阻害剤を含んでもよい。キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブ、スニチニブ、レゴラフェニブ及びレンバチニブの少なくとも１種を含んでもよい。抗血管新生薬は免疫調節イミド薬（ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ ｉｍｉｄｅ ｄｒｕｇ）（ＩＭｉＤ）を含んでもよい。一部の実施形態では、免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）は、サリドマイド、ポマリドミド及びレナリドマイドの少なくとも１種を含む。
抗血管新生薬は抗血管新生マイクロＲＮＡ、エンドセリン受容体遮断薬、及び／又はボセンタンを含んでもよい。一部の実施形態では、抗血管新生薬はｍＴＯＲ阻害剤、ラパマイシン、線維芽細胞増殖因子阻害剤、及び／又はブリバニブを含む。抗血管新生薬はアンジオポエチン阻害剤を含んでもよい。抗血管新生薬は血小板由来増殖因子阻害剤を含んでもよい。抗血管新生薬はポナチニブを含んでもよい。抗血管新生薬は肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）／ｃ－ＭＥＴ阻害剤を含んでもよい。抗血管新生薬は、天然の抗血管新生因子、又は天然の抗血管新生因子の誘導体若しくは模倣物を含んでもよい。抗血管新生薬はエンドスタチンを含んでもよい。抗血管新生薬は１種又は複数のβアドレナリン作動薬を含んでもよい。抗血管新生薬はプロプラノロールを含んでもよい。抗血管新生薬は血管新生阻害剤（ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）を含んでもよい。抗血管新生薬はメトホルミン又はクロロキンを含んでもよい。抗血管新生薬はカンナビノイドを含んでもよい。抗血管新生薬はマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤を含んでもよい。抗血管新生薬は、インテグリンの血管新生促進活性の阻害剤を含んでもよい。血管阻害剤は、血管破壊剤を含んでもよい。血管破壊剤はコンブレタスタチンＡ－４リン酸（ＣＡ４Ｐ）を含んでもよい。
抗血管新生薬は抗血管新生マイクロＲＮＡ、エンドセリン受容体遮断薬、及び／又はボセンタンを含んでもよい。一部の実施形態では、抗血管新生薬はｍＴＯＲ阻害剤、ラパマイシン、線維芽細胞増殖因子阻害剤、及び／又はブリバニブを含む。抗血管新生薬はアンジオポエチン阻害剤を含んでもよい。抗血管新生薬は血小板由来増殖因子阻害剤を含んでもよい。抗血管新生薬はポナチニブを含んでもよい。抗血管新生薬は肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）／ｃ－ＭＥＴ阻害剤を含んでもよい。抗血管新生薬は、天然の抗血管新生因子、又は天然の抗血管新生因子の誘導体若しくは模倣物を含んでもよい。抗血管新生薬はエンドスタチンを含んでもよい。抗血管新生薬は１種又は複数のβアドレナリン作動薬を含んでもよい。抗血管新生薬はプロプラノロールを含んでもよい。抗血管新生薬は血管新生阻害剤（ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）を含んでもよい。抗血管新生薬はメトホルミン又はクロロキンを含んでもよい。抗血管新生薬はカンナビノイドを含んでもよい。抗血管新生薬はマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤を含んでもよい。抗血管新生薬は、インテグリンの血管新生促進活性の阻害剤を含んでもよい。血管阻害剤は、血管破壊剤を含んでもよい。血管破壊剤はコンブレタスタチンＡ－４リン酸（ＣＡ４Ｐ）を含んでもよい。
【0008】
供給源は、少なくとも１ミリメートルの長さを有する支持体；及び供給源が腫瘍に移植された場合に、崩壊なしでラジウム２２４原子の２０％以下が２４時間内に支持体から腫瘍に出るが、崩壊の際にラジウム２２４原子の少なくとも５％の娘放射性核種が崩壊の際に支持体を出るように支持体に結合している、ラジウム２２４原子を含んでもよい。
本発明の実施形態に従って、腫瘍を有する患者を処置する方法であって、腫瘍内アルファ放射体放射線療法で腫瘍を処置する工程；及び腫瘍内アルファ放射体放射線療法での腫瘍の処置の開始の２週間以内に、血管阻害剤を患者に投与する工程を含む、方法が、更に提供される。
血管阻害剤を投与する工程は、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）遮断薬を投与する工程を含んでもよい。
腫瘍内アルファ放射体放射線療法で腫瘍を処置する工程は、結腸直腸がん腫瘍を処置する工程を含んでもよい。血管阻害剤を投与する工程は、ベバシズマブ及び／又はラニビズマブを投与する工程を含んでもよい。血管阻害剤を投与する工程は、抗血管新生薬を投与する工程を含んでもよい。血管阻害剤を投与する工程は、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）阻害剤を投与する工程を含んでもよい。血管阻害剤を投与する工程は、血管破壊剤を投与する工程を含んでもよい。腫瘍内アルファ放射体放射線療法で腫瘍を処置する工程は、それぞれが少なくとも１ミリメートルの長さを有する複数のシードを腫瘍内で移植する工程を含んでもよい。血管阻害剤を投与する工程は、シードの移植から５日未満のうちに投与する工程を含んでもよい。血管阻害剤を投与する工程は、シードの移植の少なくとも１２時間後に投与する工程を含んでもよい。
本発明の実施形態に従って、腫瘍を有する患者を処置する方法であって、腫瘍内アルファ放射体放射線療法で腫瘍を処置する工程；及び腫瘍内アルファ放射体放射線療法での腫瘍の処置の開始の２週間以内に、血管阻害剤を患者に投与する工程を含む、方法が、更に提供される。
血管阻害剤を投与する工程は、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）遮断薬を投与する工程を含んでもよい。
腫瘍内アルファ放射体放射線療法で腫瘍を処置する工程は、結腸直腸がん腫瘍を処置する工程を含んでもよい。血管阻害剤を投与する工程は、ベバシズマブ及び／又はラニビズマブを投与する工程を含んでもよい。血管阻害剤を投与する工程は、抗血管新生薬を投与する工程を含んでもよい。血管阻害剤を投与する工程は、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）阻害剤を投与する工程を含んでもよい。血管阻害剤を投与する工程は、血管破壊剤を投与する工程を含んでもよい。腫瘍内アルファ放射体放射線療法で腫瘍を処置する工程は、それぞれが少なくとも１ミリメートルの長さを有する複数のシードを腫瘍内で移植する工程を含んでもよい。血管阻害剤を投与する工程は、シードの移植から５日未満のうちに投与する工程を含んでもよい。血管阻害剤を投与する工程は、シードの移植の少なくとも１２時間後に投与する工程を含んでもよい。
【0009】
本発明の実施形態に従って、患者の処置のためのキットであって、アルファ放射原子をマウントされた、対象の体に少なくとも部分的に導入するための、少なくとも１つの供給源、少なくとも１つの血管阻害剤；並びに少なくとも１つの供給源及び少なくとも１つの血管阻害剤を含有するパッケージを含む、キットが更に提供される。
本発明の実施形態に従って、患者の腫瘍のアルファ放射体放射線療法処置で使用するために設計されたアルファ放射装置であって、アルファ放射体放射線療法処置パターンが、アルファ放射体装置で腫瘍を処置することと、その後アルファ放射体放射線療法の開始後６週間未満で、１つ又は複数のセッションで治療有効量の血管阻害剤を投与することを含む、アルファ放射装置が、更に提供される。
アルファ放射体放射線療法処置パターンは、アルファ放射体装置で腫瘍を処置することと、その後アルファ放射体放射線療法の開始後２週間未満で、１つ又は複数のセッションで治療有効量の血管阻害剤を投与することを含んでもよい。
本発明の実施形態に従って、患者の腫瘍のアルファ放射体放射線療法処置で使用するために設計されたアルファ放射装置であって、アルファ放射体放射線療法処置パターンが、アルファ放射体装置で腫瘍を処置することと、その後アルファ放射体放射線療法の開始後６週間未満で、１つ又は複数のセッションで治療有効量の血管阻害剤を投与することを含む、アルファ放射装置が、更に提供される。
アルファ放射体放射線療法処置パターンは、アルファ放射体装置で腫瘍を処置することと、その後アルファ放射体放射線療法の開始後２週間未満で、１つ又は複数のセッションで治療有効量の血管阻害剤を投与することを含んでもよい。
【0010】
本発明の実施形態に従って、アルファ放射体装置と、その後アルファ放射体放射線療法の開始後６週間未満で、１つ又は複数のセッションで治療有効量の血管阻害剤を投与することによって腫瘍を処置された集団で使用するために設計された、アルファ放射装置が、更に提供される。
以下の記載及び特許請求の範囲に挙げられている種々の選択肢及び代替物は、選択肢が特に矛盾している場合を除き、代替的に、又はあらゆる適した組合せで共に、使用され得る。
以下の記載及び特許請求の範囲に挙げられている種々の選択肢及び代替物は、選択肢が特に矛盾している場合を除き、代替的に、又はあらゆる適した組合せで共に、使用され得る。
【図面の簡単な説明】
【0011】
【図1】本発明の一実施形態に従った、治療方法のフローチャートである。
【図2】本発明の一実施形態に従った、アルファ放射体照射と血管阻害剤との併用のためのキットの略図である。
【図3】本発明の一実施形態に従った、アルファ放射体照射と、アルファ放射体照射シードを移植することの後に投与されたベバシズマブとの併用の効果を試験する実験の結果を示すグラフである。
【図4】本発明の一実施形態に従った、アルファ放射体照射と、アルファ放射体照射シードを移植することの４日前に投与されたベバシズマブとの併用の効果を試験する実験の結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【0012】
本発明の一部の実施形態の一態様は、拡散型アルファ放射体照射療法（ＤａＲＴ）及び血管阻害剤の治療上有効な処置を含む、併用腫瘍処置に関する。出願人は、ＤａＲＴを適用する特定の腫瘍アブレーションとの血管阻害剤の組合せが、別々に処置のそれぞれよりも実質的により大きい治療効果を有することを見出した。
放射性核種を担持するＤａＲＴ供給源の周りの破壊の有効範囲は、数ミリメートルに限定されており、腫瘍の生物学的属性に依存する。腫瘍血管系の無秩序な構造によってＤａＲＴに関連する放射性核種の腫瘍での広がりが正常な組織と比較して増大し、そのため血管阻害剤の使用は破壊の有効範囲を減少させるであろうという通念に反して、出願人は、血管阻害剤はＤａＲＴ処置の有効範囲を増大させることを見出した。出願人は、血管阻害剤から生じるＤａＲＴの有効範囲の増大は、血管の減少又は血管新生の予防によるものであり、この減少によって、血流を通した腫瘍からの漏出がもたらされ、そのためアルファ放射体照射処置の有効性が増大するような腫瘍でのアルファ放射原子の蓄積が可能になると考えている。
まず、出願人が、血管阻害剤が腫瘍での放射性核種の広がりの第一期に妨げとならないように、血管阻害剤はＤａＲＴ処置の開始の数日後にのみ摂取されるべきであると考えたことに留意されるべきである。しかしながら、更なる調査の後、出願人は、ＤａＲＴ処置を開始する前に血管阻害剤が投与された場合でも、それらの効果は有益であると決定した。
放射性核種を担持するＤａＲＴ供給源の周りの破壊の有効範囲は、数ミリメートルに限定されており、腫瘍の生物学的属性に依存する。腫瘍血管系の無秩序な構造によってＤａＲＴに関連する放射性核種の腫瘍での広がりが正常な組織と比較して増大し、そのため血管阻害剤の使用は破壊の有効範囲を減少させるであろうという通念に反して、出願人は、血管阻害剤はＤａＲＴ処置の有効範囲を増大させることを見出した。出願人は、血管阻害剤から生じるＤａＲＴの有効範囲の増大は、血管の減少又は血管新生の予防によるものであり、この減少によって、血流を通した腫瘍からの漏出がもたらされ、そのためアルファ放射体照射処置の有効性が増大するような腫瘍でのアルファ放射原子の蓄積が可能になると考えている。
まず、出願人が、血管阻害剤が腫瘍での放射性核種の広がりの第一期に妨げとならないように、血管阻害剤はＤａＲＴ処置の開始の数日後にのみ摂取されるべきであると考えたことに留意されるべきである。しかしながら、更なる調査の後、出願人は、ＤａＲＴ処置を開始する前に血管阻害剤が投与された場合でも、それらの効果は有益であると決定した。
【0013】
腫瘍内アルファ放射体放射線療法は、放射性原子で覆われたシード（「供給源」とも呼ばれる）を用いることによって、腫瘍の処置のためにアルファ放射原子を利用する。アルファ放射原子は、時間的及び空間的の両方に徐放性の様式で局所的に放出される。即ち、移動及び対流によって、原子は腫瘍において徐々に拡散する。最初の時点で、放射能の殆どは供給源の近くに集中している。時間が経つにつれて、この分布は、腫瘍中で、供給源の放射性核種の崩壊連鎖においてアルファ放射原子の一部が、より離れた位置へ到達するように変化する。経時的な移動距離の変化に加えて、各時点に、供給源からの距離の関数として、異なる分布の活性がある。即ち、各所定の時点及び移動距離について、供給源と移動最大距離との間の直線に沿って、異なる量の活性があり、供給源からの距離が短いほど、より高い活性を示す。これにより、腫瘍組織の、統一されていない、且つ非即時の破壊が可能になる。おそらく腫瘍の異常な腫瘍血管構造のために、正常組織と比較して、腫瘍組織において、アルファ放射原子はより効率的に拡散することが示された。しかしながら、放射性崩壊連鎖が進行するにつれて、放射性シードから離れる、腫瘍におけるアルファ放射原子の分散と共に、原子が血流によって排出される機会が増大する。血管系阻害剤（ｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）を腫瘍に投与することによって、腫瘍からの放射性核種の漏出が減少し得る。
【0014】
処置方法
図１は、本発明の実施形態に従った、治療方法１００のフローチャートである。患者における腫瘍の同定（１０２）に続き、腫瘍のアルファ放射体照射処置（本明細書でアルファ放射体放射線療法とも呼ばれる）は、腫瘍のために選択される（１０３）。処置の選択は、腫瘍のタイプに応答して、腫瘍に移植される供給源でのラジウム２２４の活性及び供給源の間の間隔に応答して選択することを含んでもよい。その後、選択された活性を有する供給源が腫瘍の内部に移植される（１０４）。また、１つ又は複数のセッションで、治療上有効な用量の１つ又は複数の血管阻害剤が患者に投与される（１０８）。
一部の実施形態では、アルファ放射体照射処置が完了した後、処置の効果が評価される（１１０）。一部の実施形態では、評価の後、残りの原発腫瘍を除去するための手術が行われる（１１２）。手術は、例えば処置の前の手術に適格でなかった患者において、処置による腫瘍縮小の後に行われる。或いは、又は更に、手術（１１２）は、ＤａＲＴ処置の前に行われる。
図１は、本発明の実施形態に従った、治療方法１００のフローチャートである。患者における腫瘍の同定（１０２）に続き、腫瘍のアルファ放射体照射処置（本明細書でアルファ放射体放射線療法とも呼ばれる）は、腫瘍のために選択される（１０３）。処置の選択は、腫瘍のタイプに応答して、腫瘍に移植される供給源でのラジウム２２４の活性及び供給源の間の間隔に応答して選択することを含んでもよい。その後、選択された活性を有する供給源が腫瘍の内部に移植される（１０４）。また、１つ又は複数のセッションで、治療上有効な用量の１つ又は複数の血管阻害剤が患者に投与される（１０８）。
一部の実施形態では、アルファ放射体照射処置が完了した後、処置の効果が評価される（１１０）。一部の実施形態では、評価の後、残りの原発腫瘍を除去するための手術が行われる（１１２）。手術は、例えば処置の前の手術に適格でなかった患者において、処置による腫瘍縮小の後に行われる。或いは、又は更に、手術（１１２）は、ＤａＲＴ処置の前に行われる。
【0015】
腫瘍タイプ
治療方法１００は、癌性腫瘍、良性新生物、インサイチュ新生物（前悪性）、悪性新生物（がん）、及び不確定又は未知の挙動の新生物を含む、あらゆる腫瘍タイプの処置で使用され得る。一部の実施形態では、図１の方法を使用して、乳がん、腎がん、膵がん、皮膚がん、頭頸部がん、結腸直腸がん、卵巣がん、膀胱がん、脳癌及び前立腺がん等の、比較的固形の腫瘍性病変を処置する。他の実施形態では、図１の治療方法１００を使用して、非固形腫瘍を処置する。図１の方法は、原発腫瘍及び続発性腫瘍の両方に使用し得る。
治療方法１００は、癌性腫瘍、良性新生物、インサイチュ新生物（前悪性）、悪性新生物（がん）、及び不確定又は未知の挙動の新生物を含む、あらゆる腫瘍タイプの処置で使用され得る。一部の実施形態では、図１の方法を使用して、乳がん、腎がん、膵がん、皮膚がん、頭頸部がん、結腸直腸がん、卵巣がん、膀胱がん、脳癌及び前立腺がん等の、比較的固形の腫瘍性病変を処置する。他の実施形態では、図１の治療方法１００を使用して、非固形腫瘍を処置する。図１の方法は、原発腫瘍及び続発性腫瘍の両方に使用し得る。
【0016】
図１の方法によって処置され得る例示的な腫瘍としては、排他的ではないが、消化管の腫瘍（結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、結腸直腸がん、大腸腺癌、遺伝性非ポリポーシス１型、遺伝性非ポリポーシス２型、遺伝性非ポリポーシス３型、遺伝性非ポリポーシス６型；結腸直腸がん、遺伝性非ポリポーシス７型、小腸及び／又は大腸癌、食道癌、食道がんを伴う胼胝、胃癌、膵癌、膵内分泌腫瘍）、子宮内膜癌、隆起性皮膚線維肉腫、胆嚢癌、胆道腫瘍、前立腺がん、前立腺腺癌、腎がん（例えば、ウィルムス腫瘍２型又は１型）、肝がん（例えば、肝芽腫、肝細胞癌、肝細胞がん）、膀胱がん、胎児性横紋筋肉腫、胚細胞腫瘍、絨毛性腫瘍、精巣胚細胞腫瘍、卵巣の未熟型奇形腫、子宮、上皮性卵巣、仙尾部腫瘍、絨毛癌、胎盤部トロホブラスト腫瘍、成人上皮性腫瘍（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ａｄｕｌｔ ｔｕｍｏｒ）、卵巣癌、漿液性卵巣がん、卵巣性索腫瘍、子宮頸癌、子宮頸部癌、小細胞及び非小細胞肺癌、上咽頭、乳癌（例えば、乳管がん、浸潤性乳管がん；乳がん、乳癌に対する感受性、４型乳がん、乳がん１、乳がん３；乳がん－卵巣がん）、扁平上皮癌（例えば、頭頚部において）、外陰がん、神経原性腫瘍、星状細胞腫、神経節芽細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、腺癌、副腎腫瘍、遺伝性副腎皮質癌、悪性脳腫瘍（腫瘍）、種々の他の癌（例えば、気管支原性大細胞、腺管、類表皮、大細胞、髄様、粘膜表皮性、燕麦細胞、小細胞、紡錘細胞、有棘細胞、移行細胞、未分化、癌肉腫、絨毛癌、嚢胞腺癌）、上衣芽腫（ｅｐｅｎｄｉｍｏｂｌａｓｔｏｍａ）、上皮腫、赤白血病（例えば、フレンド、リンパ芽球）、線維芽細胞腫、巨細胞腫、グリア系腫瘍、神経膠芽腫（例えば、多形性、星状細胞腫）、グリオーマヘパトーマ（ｇｌｉｏｍａ ｈｅｐａｔｏｍａ）、ヘテロハイブリドーマ、ヘテロミエローマ、組織球腫、ハイブリドーマ（例えば、Ｂ細胞）、副腎腫、インスリノーマ、膵島腫瘍、角化腫、平滑筋芽腫、平滑筋肉腫、リンパ肉腫、メラノーマ、乳房腫瘍、肥満細胞腫、髄芽腫、中皮腫、転移性腫瘍、単球腫瘍、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、骨髄腫、腎芽腫、神経組織グリア系腫瘍、神経組織神経腫瘍、神経鞘腫、神経芽細胞腫、乏突起膠腫、骨軟骨腫、骨骨髄腫（ｏｓｔｅｏｍｙｅｌｏｍａ）、骨肉腫（例えば、ユーイング）、乳頭腫、移行細胞、褐色細胞腫、下垂体腫瘍（侵襲性）、形質細胞腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫（例えば、ユーイング、組織球細胞、イエンセン、骨原性、細網細胞）、シュワン腫、皮下腫瘍、奇形癌腫（例えば、多能性）、奇形腫、精巣腫瘍、胸腺腫及び毛包上皮腫、胃がん、線維肉腫、多形性神経膠芽腫；多発性グロムス腫瘍、リー・フラウメニ症候群、固形リンパ腫、脂肪肉腫、ＩＩ型リンチ家族性がん症候群（ｌｙｎｃｈ ｃａｎｃｅｒ ｆａｍｉｌｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ＩＩ）、雄性生殖細胞腫瘍、甲状腺髄様、多発性髄膜腫、内分泌腺新生物粘液肉腫、傍神経節腫、家族性非クロム親和性（ｆａｍｉｌｉａｌ ｎｏｎｃｈｒｏｍａｆｆｉｎ）、毛母腫、乳頭、家族性及び散発性、ラブドイド素因症候群（ｒｈａｂｄｏｉｄ ｐｒｅｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、家族性ラブドイド腫瘍、軟部肉腫、並びに神経膠芽腫を伴うターコット症候群が挙げられる。
【0017】
一部の実施形態では、図１の方法は、アルファ放射体照射単独によって実質的に影響を受けることが知られる腫瘍に適用される。他の実施形態では、図１の方法は、アルファ放射体照射単独によって実質的に影響を受けない、例えばサイズが全く減少しないか、又はサイズが５％若しくは１０％を超えて減少しないタイプの腫瘍に適用される。出願人によって行われた実験から、アルファ放射体照射又は血管阻害剤単独によって実質的に影響を受けない腫瘍であっても、図１の方法に従って、血管阻害剤とアルファ放射体照射との組合せの標的とされた場合に、サイズが減少することが示される。
【0018】
治療方法１００は上述の腫瘍のいずれかと共に使用され得るが、出願人は、方法１００は、参照によって開示全体が本明細書に組み込まれる「Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｌｅｖｅｌｓ ｆｏｒ Ｄｉｆｆｕｓｉｎｇ Ａｌｐｈａ－ｅｍｉｔｔｅｒ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ」と題されたＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＩＢ２０２２／０５５３２２に記載されているような、供給源の間の必要な間隔が比較的短い、例えば４ｍｍ未満、膵臓、メラノーマ、前立腺及び神経膠芽腫等の腫瘍に特に有用であると決定した。図１の方法の利益を特に受ける腫瘍の別の基準は、供給源の間の必要な間隔が、接近が限られるために達成可能な間隔よりも小さいような、接近が困難な腫瘍である。例えば、図１の方法は、患者の頭蓋骨内の腫瘍への接近が限定されており、必要な間隔が小さいので、頭部における神経膠芽腫に特に有用である。図１の方法の利益を特に受けると考えられる他の腫瘍は、大量の血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）を生成及び／又は大量の血管を有する腫瘍である。
【0019】
一部の実施形態では、血管阻害剤を投与する（１０８）か否かは、放射線療法処置の１つ又は複数のパラメーターに応答して決定される。例えば、血管阻害剤は、移植されたアルファ放射体供給源の間の選択された間隔が予め決定された閾値、例えば３．６ｍｍ、３．８ｍｍ又は４ｍｍよりも大きい場合にのみ投与され得る（１０８）。或いは、アルファ放射体供給源の移植の後に、供給源の間の実際の最大距離及び／又は供給源の間の平均距離が決定され、血管阻害剤は、実際の距離が選択された間隔よりも実質的に大きい場合（例えば、少なくとも２０％、少なくとも３０％又は少なくとも４０％）に投与される。一部の実施形態では、腫瘍のあらゆる点に到達すると期待される最小放射線量は、例えば参照によって開示全体が本明細書に組み込まれる、「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｐｌａｎｎｉｎｇ ｆｏｒ Ａｌｐｈａ－Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ」と題されたＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＩＢ２０２１／０６１６０７に記載されている方法のいずれかを使用して、選択された放射線療法処置のために計算される。計算された放射線量は、これらの実施形態では、推定される、腫瘍タイプのために必要な線量と比較され、計算された放射線量が、十分な安全率によって、推定された必要な線量以下である場合にのみ、血管阻害剤が投与される。
上述の決定を使用して血管阻害剤を投与する（１０８）か否かを決定する代わりに、上述の決定の１つ又は複数を使用して、血管阻害剤の用量及び／又は投与の持続期間を決定してもよい。一部の実施形態では、この代替案に従って、血管阻害剤は、アルファ放射体供給源が移植される前に投与される。アルファ放射体供給源を移植した後、供給源の間の距離を評価し、それに応じて、血管阻害剤の投与を継続させるか、又は終了させるかを決定する。
上述の決定を使用して血管阻害剤を投与する（１０８）か否かを決定する代わりに、上述の決定の１つ又は複数を使用して、血管阻害剤の用量及び／又は投与の持続期間を決定してもよい。一部の実施形態では、この代替案に従って、血管阻害剤は、アルファ放射体供給源が移植される前に投与される。アルファ放射体供給源を移植した後、供給源の間の距離を評価し、それに応じて、血管阻害剤の投与を継続させるか、又は終了させるかを決定する。
【0020】
他の実施形態では、放射線療法処置のパラメーターの選択（１０３）は、患者が放射線療法と共に血管阻害剤処置を受けるか否かに応答して行われる。供給源の活性は、患者が血管阻害剤処置を受けるか否かに応答して選択してもよい。例えば、血管阻害剤に抵抗性のある患者については、血管阻害剤が投与される患者に使用されるよりも高い、例えば少なくとも５％高いか、少なくとも１０％高いか、又は更には少なくとも２０％高い供給源活性が選択される。或いは、又は更に、供給源の間の距離は、患者が血管阻害剤処置を受けるか否かに応答して選択される。この代替案に従って、血管阻害剤に抵抗性のある患者については、血管阻害剤が投与される患者に使用されるよりも短い、例えば少なくとも０．１ミリメートル短いか、少なくとも０．２ミリメートル短いか、又は更には少なくとも０．３ミリメートル短い間隔が選択されてもよい。
【0021】
血管阻害剤
一部の実施形態では、投与された血管阻害剤には、抗血管新生薬が含まれる。抗血管新生薬は、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）遮断薬を含んでもよい。
ＶＥＧＦ遮断薬は、ＶＥＧＦに対する抗体を含んでもよい。ＶＥＧＦ遮断薬としては、一部の実施形態では、ＶＥＧＦ因子を標的とする、ベバシズマブ（商標名Ａｖａｓｔｉｎでも公知）、２Ｃ３及び／又はラニビズマブ等のモノクローナル抗体が挙げられる。他の実施形態では、投与されたＶＥＧＦ遮断薬は、ＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ－２、キナーゼ挿入ドメイン受容体としても公知）を標的とする、ラムシルマブ（商標名Ｃｙｒａｍｚａでも公知）等のＶＥＧＦ受容体に対する抗体を含む。
或いは、又は更に、投与されたＶＥＧＦ遮断薬は、Ｚｉｖアフリベルセプト（ＶＥＧＦトラップとしても公知）及び／又はコンバーセプト（商品名ルミチンで販売されている）等のＶＥＧＦデコイ受容体を含む。
他の実施形態では、投与された抗血管新生薬は、ＶＥＧＦ遮断薬ではないが、ＶＥＧＦ遮断薬の経路以外の生物学的経路を通して抗血管新生効果を有すると同定されている、薬物を含む。他の生物学的経路に作用するこれらの抗血管新生薬は、例えばＶＥＧＦ遮断薬に感受性のある患者において、ＶＥＧＦ遮断薬に応答しない患者において、及び／又はその抗血管新生特性以外の異なる目的で別の経路を通して作用する抗血管新生薬をすでに受けている患者において、ＤａＲＴと共に使用される。かかる場合に、抗血管新生薬は、その効果及びＤａＲＴ処置の範囲を増大させるために、関連のないより離れた時間ではなく、ＤａＲＴ処置により近い時間に、患者に投与してもよい。
一部の実施形態では、投与された血管阻害剤には、抗血管新生薬が含まれる。抗血管新生薬は、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）遮断薬を含んでもよい。
ＶＥＧＦ遮断薬は、ＶＥＧＦに対する抗体を含んでもよい。ＶＥＧＦ遮断薬としては、一部の実施形態では、ＶＥＧＦ因子を標的とする、ベバシズマブ（商標名Ａｖａｓｔｉｎでも公知）、２Ｃ３及び／又はラニビズマブ等のモノクローナル抗体が挙げられる。他の実施形態では、投与されたＶＥＧＦ遮断薬は、ＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ－２、キナーゼ挿入ドメイン受容体としても公知）を標的とする、ラムシルマブ（商標名Ｃｙｒａｍｚａでも公知）等のＶＥＧＦ受容体に対する抗体を含む。
或いは、又は更に、投与されたＶＥＧＦ遮断薬は、Ｚｉｖアフリベルセプト（ＶＥＧＦトラップとしても公知）及び／又はコンバーセプト（商品名ルミチンで販売されている）等のＶＥＧＦデコイ受容体を含む。
他の実施形態では、投与された抗血管新生薬は、ＶＥＧＦ遮断薬ではないが、ＶＥＧＦ遮断薬の経路以外の生物学的経路を通して抗血管新生効果を有すると同定されている、薬物を含む。他の生物学的経路に作用するこれらの抗血管新生薬は、例えばＶＥＧＦ遮断薬に感受性のある患者において、ＶＥＧＦ遮断薬に応答しない患者において、及び／又はその抗血管新生特性以外の異なる目的で別の経路を通して作用する抗血管新生薬をすでに受けている患者において、ＤａＲＴと共に使用される。かかる場合に、抗血管新生薬は、その効果及びＤａＲＴ処置の範囲を増大させるために、関連のないより離れた時間ではなく、ＤａＲＴ処置により近い時間に、患者に投与してもよい。
【0022】
これらの他の実施形態に従って、抗血管新生薬は、ソラフェニブ（ネクサバールとしても公知）、スニチニブ（商標名Ｓｕｔｅｎｔでも公知）、レゴラフェニブ（商標名Ｓｔｉｖａｒｇａでも公知）及び／又はレンバチニブ（商標名Ｌｅｎｖｉｍａでも公知）等のキナーゼ阻害剤を含んでもよい。或いは、又は更に、投与されたキナーゼ阻害剤は、アキシチニブ、バンデタニブ、パゾパニブ、カボサンチニブ、シレンジタイド、セディラニブ、エンザスタウリン及び／又はバタラニブを含む。
更に他の実施形態では、投与された抗血管新生薬は、サリドマイド、ポマリドミド、アミオダロン、レナリドマイド、イベルドミド、リノミド及び／又はアプレミラスト等の免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）を含む。投与された抗血管新生薬となる別の選択肢は、一部の実施形態では、抗血管新生マイクロＲＮＡを含む。
これらの抗血管新生薬の少なくとも一部は、免疫チェックポイント発現を更に阻害し、そのため血管の再成長の予防及び免疫系の応答の増大の両方によって処置の効果を増大させることに、留意されるべきである。
更に他の実施形態では、投与された抗血管新生薬は、サリドマイド、ポマリドミド、アミオダロン、レナリドマイド、イベルドミド、リノミド及び／又はアプレミラスト等の免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）を含む。投与された抗血管新生薬となる別の選択肢は、一部の実施形態では、抗血管新生マイクロＲＮＡを含む。
これらの抗血管新生薬の少なくとも一部は、免疫チェックポイント発現を更に阻害し、そのため血管の再成長の予防及び免疫系の応答の増大の両方によって処置の効果を増大させることに、留意されるべきである。
【0023】
或いは、又は更に、投与された抗血管新生薬は、エベロリムス、ラパマイシン及び／又はイトラコナゾール等のｍＴＯＲ阻害剤を含む。更に或いは、又は更に、投与された抗血管新生薬は、ブリバニブ、ドビチニブ及び／又はＳ４９０７６等の線維芽細胞増殖因子阻害剤を含む。
他の実施形態では、投与された抗血管新生薬は、バヌシズマブ等のアンジオポエチン阻害剤、ポナチニブ等の血小板由来増殖因子阻害剤及び／又はオナルツズマブ等の肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）／ｃ－ＭＥＴ阻害剤を含む。投与された抗血管新生薬としては、他の実施形態では、トロンボスポンジン（ＴＳＰ－１及び２）、ＡＴＢ－５１０、３ＴＳＲ、色素上皮由来因子（ＰＥＤＦ）、アンジオスタチン及び／又はエンドスタチン等の天然の抗血管新生因子又はその誘導体若しくは模倣物が挙げられる。
他の実施形態では、投与された抗血管新生薬は、バヌシズマブ等のアンジオポエチン阻害剤、ポナチニブ等の血小板由来増殖因子阻害剤及び／又はオナルツズマブ等の肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）／ｃ－ＭＥＴ阻害剤を含む。投与された抗血管新生薬としては、他の実施形態では、トロンボスポンジン（ＴＳＰ－１及び２）、ＡＴＢ－５１０、３ＴＳＲ、色素上皮由来因子（ＰＥＤＦ）、アンジオスタチン及び／又はエンドスタチン等の天然の抗血管新生因子又はその誘導体若しくは模倣物が挙げられる。
【0024】
一部の実施形態では、投与された抗血管新生薬は、カルベジロール、ネビボロール、プロプラノロール、メトロプロロール、ビソプロロール、及び／又はαｖβ３インテグリン阻害剤等の１種又は複数のβアドレナリン作動薬を含む。他の実施形態では、投与された抗血管新生薬は、メトホルミン、クロロキン、カルボキシアミドトリアゾール、ＴＮＰ－４７０、スラミン、ＳＵ５４１６、アネコルタブアセテート（Ａｎｅｃｏｒｔａｖｅ ａｃｅｔａｔｅ）、ベロラニブ、フルオロメドロキシプロゲステロンアセテート（Ｆｌｕｏｒｏｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）、及び／又はタスキニモド等の、血管新生を阻害する薬物（血管新生阻害剤とも呼ばれる）を含む。他の実施形態では、投与された抗血管新生薬は、ＨＵ－３３６、ＨＵ－３４５等のカンナビノイド、マリマスタット、プリノマスタット、レビマスタット、ネオバスタット、バチマスタット及び／若しくはタノマスタット等のマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、Ｍｅｄｉ－５２２、ＥＭＤ１２１９４（シレンジタイド）等のインテグリンの血管新生促進活性の阻害剤、並びに／又はＶＢ－１１１等の抗血管新生遺伝子療法を含む。
投与された抗血管新生薬は、一部の実施形態では、トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦ－β）阻害剤を含む。一部の実施形態では、投与された血管阻害剤としては、ボセンタン及び／又はアトラセンタン等のエンドセリン受容体遮断薬が挙げられる。
投与された抗血管新生薬は、一部の実施形態では、トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦ－β）阻害剤を含む。一部の実施形態では、投与された血管阻害剤としては、ボセンタン及び／又はアトラセンタン等のエンドセリン受容体遮断薬が挙げられる。
【0025】
一部の実施形態では、抗血管新生薬の代わりに、投与された血管阻害剤は、血管破壊剤（ＶＤＡ、血管標的薬剤としても公知）を含む。血管破壊剤が血管の成長を予防することは知られていないが、これらは、血管を破壊することが公知であり、出願人は、少なくとも一部の腫瘍タイプについてはＤａＲＴ供給源の有効範囲の拡張に役立ち得ると考えている。血管破壊剤は、例えば抗血管新生薬に感受性のある患者において、及び／又は他の理由ですでに血管破壊剤を受けている患者において、ＤａＲＴと共に使用される。かかる場合に、血管破壊剤は、その効果及びＤａＲＴ処置の範囲を増大させるために、ＤａＲＴ処置の頃に患者に投与され得る。
血管破壊剤（ＶＤＡ）は、フラボノイド又はチューブリン結合剤等の、小分子及びリガンドに対するＶＤＡを含んでもよい。フラボノイドとしては、例えば、バジメザン（ジメチルキサンチン酢酸（ｄｉｍｅｔｈｙｌｘａｎｔｈｉｎｅ ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）（ＤＭＸＡＡ）、５，６－ジメチルキサンテノン－４－酢酸又はＡＳＡ４０４としても公知）等の内皮透過促進剤（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｅｎｈａｎｃｅｒ）を挙げることができる。チューブリン結合剤としては、ジブレスタットとしても公知のコンブレタスタチンＡ－４リン酸（ＣＡ４Ｐ）、オンブラブリン（ＡＶＥ８０６２としても公知）、ＺＤ６１２６、ＡＢＴ－５７１、ＭｅｄｉｃｉＮｏｖａによって提供されるＭＮ－０２９、ＯＸｉ４５０３、プリナブリン（ＮＰＩ－２３５８）コンブレタスタチン、ＡＳ１４０４及び／又はＴＺＴ－１０２７を挙げることができる。
投与された血管阻害剤は、単一の薬物を含んでもよく、若しくは上記の複数の異なる薬物の組合せを含んでもよく、一緒に投与してもよく、又は別々のセッションで投与してもよい。
血管破壊剤（ＶＤＡ）は、フラボノイド又はチューブリン結合剤等の、小分子及びリガンドに対するＶＤＡを含んでもよい。フラボノイドとしては、例えば、バジメザン（ジメチルキサンチン酢酸（ｄｉｍｅｔｈｙｌｘａｎｔｈｉｎｅ ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）（ＤＭＸＡＡ）、５，６－ジメチルキサンテノン－４－酢酸又はＡＳＡ４０４としても公知）等の内皮透過促進剤（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｅｎｈａｎｃｅｒ）を挙げることができる。チューブリン結合剤としては、ジブレスタットとしても公知のコンブレタスタチンＡ－４リン酸（ＣＡ４Ｐ）、オンブラブリン（ＡＶＥ８０６２としても公知）、ＺＤ６１２６、ＡＢＴ－５７１、ＭｅｄｉｃｉＮｏｖａによって提供されるＭＮ－０２９、ＯＸｉ４５０３、プリナブリン（ＮＰＩ－２３５８）コンブレタスタチン、ＡＳ１４０４及び／又はＴＺＴ－１０２７を挙げることができる。
投与された血管阻害剤は、単一の薬物を含んでもよく、若しくは上記の複数の異なる薬物の組合せを含んでもよく、一緒に投与してもよく、又は別々のセッションで投与してもよい。
【0026】
投与の経路
一部の実施形態では、腫瘍及び／又は転移への血管阻害剤の送達は、例えば経口で、又は静脈内（ＩＶ）注射若しくは輸注によって、全身投与によって行われる。一部の実施形態では、血管阻害剤の送達は、標的化された送達の適切な方法を使用する。
或いは、又は更に、血管阻害剤は、１つ又は複数の同定された腫瘍に、直接インサイチュで投与される（１０８）。この代替案において、血管阻害剤は、腫瘍内注射によって投与してもよい。一部の実施形態では、血管阻害剤はアルファ放射体放射性核種を担持するシードから投与されるが、好ましくは、血管阻害剤を与えられて影響を受ける腫瘍のより広いカバー範囲を達成するために、血管阻害剤は、シードから別々に投与される。
血管阻害剤を患者に投与する前に、１つの腫瘍、複数の腫瘍、及び／又は転移のサイズを推定してもよく、それに従って、血管阻害剤の量を選択してもよい。
タイミング
一部の実施形態では、血管阻害剤は、単一のセッションで投与される（１０８）。或いは、血管阻害剤は、複数のセッション、おそらくは少なくとも３つ、少なくとも５つ又は更には少なくとも７つのセッションで投与される（１０８）。別々のセッションは、少なくとも４時間、８時間、２４時間、４８時間又は更には少なくとも７２時間、互いに離れていてもよい。ある特定の実施形態では、血管阻害剤ベバシズマブ（ＢＥＶ）が、３週間の期間にわたって、週に３回投与される。血管阻害剤が複数のセッションで投与される（１０８）実施形態については、以下のパラグラフは、他に述べられない限りは、投与の第１のセッションに関する。
一部の実施形態では、腫瘍及び／又は転移への血管阻害剤の送達は、例えば経口で、又は静脈内（ＩＶ）注射若しくは輸注によって、全身投与によって行われる。一部の実施形態では、血管阻害剤の送達は、標的化された送達の適切な方法を使用する。
或いは、又は更に、血管阻害剤は、１つ又は複数の同定された腫瘍に、直接インサイチュで投与される（１０８）。この代替案において、血管阻害剤は、腫瘍内注射によって投与してもよい。一部の実施形態では、血管阻害剤はアルファ放射体放射性核種を担持するシードから投与されるが、好ましくは、血管阻害剤を与えられて影響を受ける腫瘍のより広いカバー範囲を達成するために、血管阻害剤は、シードから別々に投与される。
血管阻害剤を患者に投与する前に、１つの腫瘍、複数の腫瘍、及び／又は転移のサイズを推定してもよく、それに従って、血管阻害剤の量を選択してもよい。
タイミング
一部の実施形態では、血管阻害剤は、単一のセッションで投与される（１０８）。或いは、血管阻害剤は、複数のセッション、おそらくは少なくとも３つ、少なくとも５つ又は更には少なくとも７つのセッションで投与される（１０８）。別々のセッションは、少なくとも４時間、８時間、２４時間、４８時間又は更には少なくとも７２時間、互いに離れていてもよい。ある特定の実施形態では、血管阻害剤ベバシズマブ（ＢＥＶ）が、３週間の期間にわたって、週に３回投与される。血管阻害剤が複数のセッションで投与される（１０８）実施形態については、以下のパラグラフは、他に述べられない限りは、投与の第１のセッションに関する。
【0027】
第１の種類の実施形態では、血管阻害剤は、血管阻害剤が実質的に放射線療法の持続期間全体を通して効果を生じるように、アルファ放射シードの移植の前に投与される。この種類の実施形態は、血管阻害剤がアルファ放射体照射処置、例えばシードの移植の開始前に投与される場合でも、ＤａＲＴと血管阻害剤との組合せが腫瘍細胞の破壊に対する有益な効果を有することを示す実験結果に基づく。血管阻害剤は、アルファ放射体照射処置の開始の少なくとも６時間、少なくとも１２時間、少なくとも２４時間若しくは更には少なくとも４８時間、少なくとも７２時間、少なくとも９６時間又は更には少なくとも１週間前にこの種類の実施形態で投与してもよい。或いは、又は更に、血管阻害剤は、腫瘍での娘放射性核種の分散が開始した後にのみ血管阻害剤が効果を生じるように、アルファ放射シードの移植の短時間前に投与される。例えば、血管阻害剤は、この代替案に従って、シードの移植の７２時間未満、４８時間未満、２４時間未満、１２時間未満又は更には６時間未満前に投与される。
【0028】
第２の種類の実施形態では、血管阻害剤療法のタイミングは、最初に、腫瘍における最適化された拡散のために放射性原子が腫瘍の異常な血管構造を利用することができるように血管阻害剤なしでアルファ放射体照射が適用されるように、選択される。その後、血管阻害剤を加えて、腫瘍からの原子の漏出及び残りの腫瘍細胞の再建が予防される。
この第２の種類の実施形態では、血管阻害剤の投与は、アルファ放射源を移植した後（１０４）、限定されたバッファー期間（１０６）を開始する。バッファー期間は、シードから離れた腫瘍における放射活性が最大レベルに到達した場合に血管阻害剤に効果を生じさせるよう、選択してもよい。例えば、拡散型アルファ放射体照射療法がアルファ照射体シードの挿入によって誘導される場合に、バッファー期間（１０６）は、腫瘍におけるアルファ放射原子の、シードから離れて分散したアルファ放射放射性核種の数が最大になる点への分散を可能にするよう選択される。
アルファ放射体供給源の移植（１０４）と血管阻害剤の投与の第１のセッション（１０８）との間のバッファー期間（１０６）は、少なくとも６時間、少なくとも９時間、少なくとも１２時間、少なくとも２４時間、少なくとも４８時間、少なくとも９６時間、少なくとも１２０時間又は更には少なくとも１４４時間であってもよい。バッファー期間（１０６）は、血管阻害剤が適用された時にアルファ放射原子漏出が最小化されるように、２週間より短いか、１０日間より短いか、１週間より短いか、１２０時間より短いか、９６時間より短いか、７２時間より短いか、又は更には４８時間より短くてもよい。一部の実施形態では、バッファー期間（１０６）は、例えば多数の血管を有するか、又はそうでなければアルファ放射体放射線療法に対してより迅速に反応する腫瘍において、３０時間より短いか、２０時間より短いか、又は更には１０時間より短い。
この第２の種類の実施形態では、血管阻害剤の投与は、アルファ放射源を移植した後（１０４）、限定されたバッファー期間（１０６）を開始する。バッファー期間は、シードから離れた腫瘍における放射活性が最大レベルに到達した場合に血管阻害剤に効果を生じさせるよう、選択してもよい。例えば、拡散型アルファ放射体照射療法がアルファ照射体シードの挿入によって誘導される場合に、バッファー期間（１０６）は、腫瘍におけるアルファ放射原子の、シードから離れて分散したアルファ放射放射性核種の数が最大になる点への分散を可能にするよう選択される。
アルファ放射体供給源の移植（１０４）と血管阻害剤の投与の第１のセッション（１０８）との間のバッファー期間（１０６）は、少なくとも６時間、少なくとも９時間、少なくとも１２時間、少なくとも２４時間、少なくとも４８時間、少なくとも９６時間、少なくとも１２０時間又は更には少なくとも１４４時間であってもよい。バッファー期間（１０６）は、血管阻害剤が適用された時にアルファ放射原子漏出が最小化されるように、２週間より短いか、１０日間より短いか、１週間より短いか、１２０時間より短いか、９６時間より短いか、７２時間より短いか、又は更には４８時間より短くてもよい。一部の実施形態では、バッファー期間（１０６）は、例えば多数の血管を有するか、又はそうでなければアルファ放射体放射線療法に対してより迅速に反応する腫瘍において、３０時間より短いか、２０時間より短いか、又は更には１０時間より短い。
【0029】
第３の種類の実施形態では、血管阻害剤は、約２週間以内に起こる、移植されたシードの放射性核種の殆どが放射性崩壊を経た後に投与される。この種類の実施形態では、血管阻害剤は、強い腫瘍細胞殺滅の後の組織損傷が引き起こし得る創傷治癒反応において、組織の血管新生及び／又はアルファベースの療法を免れた腫瘍細胞由来の残りの腫瘍細胞の再建を予防する。
一部の実施形態では、アルファ放射体シードの移植及び／又は活性化の後に、血管阻害剤療法を適用するのに最も適した時点を決定するために、腫瘍の１つ又は複数のパラメーターをモニタリングする。モニタリングは、腫瘍がアルファ放射体放射線療法の活性化のためにいつ変化し始めたかを同定する、及び／又は腫瘍の血管形成状態をモニタリングするために適切なモダリティ（例えば、Ｘ線、超音波、ＰＥＴ－ＣＴ、ＭＲＩ、ＣＴ）を使用して、腫瘍の画像化を含んでもよい。
或いは、モニタリングは、血液検査を行って特性のレベルを同定することを含む。しかしながら、一部の実施形態では、血管阻害剤療法はアルファ放射体放射線療法の効果が検出可能になる前に適用されることに留意されるべきである。
一部の実施形態では、アルファ放射体シードの移植及び／又は活性化の後に、血管阻害剤療法を適用するのに最も適した時点を決定するために、腫瘍の１つ又は複数のパラメーターをモニタリングする。モニタリングは、腫瘍がアルファ放射体放射線療法の活性化のためにいつ変化し始めたかを同定する、及び／又は腫瘍の血管形成状態をモニタリングするために適切なモダリティ（例えば、Ｘ線、超音波、ＰＥＴ－ＣＴ、ＭＲＩ、ＣＴ）を使用して、腫瘍の画像化を含んでもよい。
或いは、モニタリングは、血液検査を行って特性のレベルを同定することを含む。しかしながら、一部の実施形態では、血管阻害剤療法はアルファ放射体放射線療法の効果が検出可能になる前に適用されることに留意されるべきである。
【0030】
アルファ放射体照射
アルファ照射は、ラジウム２２４又はラジウム２２３等のアルファ放射原子を担持するシードの、腫瘍への挿入を含んでもよい。アルファ放射原子は、原子がシードを出ないが、娘放射性核種を生じる放射性核種崩壊の際にシードを出るように、シードに結合してもよい。密封小線源治療シードは、２４時間あたりに、元々用いられた時にシードに結合していた放射性核種原子の数の少なくとも０．１％、０．５％、又は更には少なくとも１％の速度で、娘放射性核種原子を放射してもよい。一部の実施形態では、娘放射性核種原子は、２４時間あたりに、シードに結合した放射性核種原子の２５％未満、１０％未満、５％未満又は更には３％未満の速度で、シードからゆっくり放出される。
原子が放射性核種崩壊なしにシードを出ないようにアルファ放射原子をシードに結合させる代わりに、例えば参照によって本明細書に組み込まれる「ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ｒａｄｉｏｎｕｃｌｉｄｅｓ」と題されたＰＣＴ公開ＷＯ２０１９／１９３４６４に記載されているように、アルファ放射原子は、放射性核種崩壊以外の方法で原子が２４時間あたり少なくとも０．１％の速度で制御可能にシードを出るように、シードに結合している。
アルファ照射は、ラジウム２２４又はラジウム２２３等のアルファ放射原子を担持するシードの、腫瘍への挿入を含んでもよい。アルファ放射原子は、原子がシードを出ないが、娘放射性核種を生じる放射性核種崩壊の際にシードを出るように、シードに結合してもよい。密封小線源治療シードは、２４時間あたりに、元々用いられた時にシードに結合していた放射性核種原子の数の少なくとも０．１％、０．５％、又は更には少なくとも１％の速度で、娘放射性核種原子を放射してもよい。一部の実施形態では、娘放射性核種原子は、２４時間あたりに、シードに結合した放射性核種原子の２５％未満、１０％未満、５％未満又は更には３％未満の速度で、シードからゆっくり放出される。
原子が放射性核種崩壊なしにシードを出ないようにアルファ放射原子をシードに結合させる代わりに、例えば参照によって本明細書に組み込まれる「ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ｒａｄｉｏｎｕｃｌｉｄｅｓ」と題されたＰＣＴ公開ＷＯ２０１９／１９３４６４に記載されているように、アルファ放射原子は、放射性核種崩壊以外の方法で原子が２４時間あたり少なくとも０．１％の速度で制御可能にシードを出るように、シードに結合している。
【0031】
拡散型アルファ放射体放射線療法（ＤａＲＴ）は、参照によって本明細書に組み込まれる米国特許８，８３４，８３７、米国特許出願２００９／０１３６４２２、２０１９年１０月１０日に提出された米国仮特許出願第６２／９１３，１８４、及び／又はＰＣＴ公開ＷＯ２０１８／２０７１０５に記載されている方法及び／又は装置のいずれかを使用して行ってもよい。
アルファ放射体照射処置は、シードの外表面にアルファ放射原子を担持する１つ又は複数の密封小線源治療シードを腫瘍に挿入すること（１０４）によって、開始してもよい。或いは、アルファ放射体放射線療法は、アルファ放射原子を担持する、予め挿入されたシードを活性化することによって開始される。この代替案に従って、シードは、アルファ照射及び／又は娘放射性核種がシードから出るのを予防する生体吸収性のコーティングとともに、患者に挿入してもよい。生体吸収性コーティングは、コーティングの所望の再吸収速度を達成するよう適合させた、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）又はＰＬＡ及びＰＧＡのコポリマーを含んでもよい。或いは、又は更に、コーティングは、コポリ乳酸／グリコール酸（ＰＬＧＡ）を含む。コーティングのポリマーは、５，０００～１００，０００の範囲の分子量を有してもよい。コーティングの材料は、超音波エネルギー、体温との反応及び／又は体液との反応の１つ又は複数等の当該分野で公知の方法のいずれかを通して、患者において溶解する。所望の再吸収速度への調節の後の、本発明の実施形態に従って使用され得る生体吸収性ポリマーの更なる議論は、参照によって本明細書に組み込まれる米国特許８，８２１，３６４及び米国特許出願２００２／００５５６６７に記載されている。一部の実施形態では、開始（１０８）は、コーティングを溶解させてアルファ照射及び／又は娘放射性核種がシードを出ることを可能にする刺激を適用することを含む。他の実施形態では、開始（１０８）は、更なる必要な開始なしに、腫瘍の組織との接触によってコーティングを溶解させることによって達成される。
アルファ放射体放射線療法は、少なくとも２４時間、少なくとも５日間又は更には少なくとも１０日間、患者に適用してもよい。一部の実施形態では、放射線療法シードは、指定された処置期間の後、患者から除去される。例えば、シードは、腫瘍の除去のための手術の間に除去してもよい。或いは、シードは除去されない。一部の実施形態では、シードは、生分解性材料を含む。
アルファ放射体照射処置は、シードの外表面にアルファ放射原子を担持する１つ又は複数の密封小線源治療シードを腫瘍に挿入すること（１０４）によって、開始してもよい。或いは、アルファ放射体放射線療法は、アルファ放射原子を担持する、予め挿入されたシードを活性化することによって開始される。この代替案に従って、シードは、アルファ照射及び／又は娘放射性核種がシードから出るのを予防する生体吸収性のコーティングとともに、患者に挿入してもよい。生体吸収性コーティングは、コーティングの所望の再吸収速度を達成するよう適合させた、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）又はＰＬＡ及びＰＧＡのコポリマーを含んでもよい。或いは、又は更に、コーティングは、コポリ乳酸／グリコール酸（ＰＬＧＡ）を含む。コーティングのポリマーは、５，０００～１００，０００の範囲の分子量を有してもよい。コーティングの材料は、超音波エネルギー、体温との反応及び／又は体液との反応の１つ又は複数等の当該分野で公知の方法のいずれかを通して、患者において溶解する。所望の再吸収速度への調節の後の、本発明の実施形態に従って使用され得る生体吸収性ポリマーの更なる議論は、参照によって本明細書に組み込まれる米国特許８，８２１，３６４及び米国特許出願２００２／００５５６６７に記載されている。一部の実施形態では、開始（１０８）は、コーティングを溶解させてアルファ照射及び／又は娘放射性核種がシードを出ることを可能にする刺激を適用することを含む。他の実施形態では、開始（１０８）は、更なる必要な開始なしに、腫瘍の組織との接触によってコーティングを溶解させることによって達成される。
アルファ放射体放射線療法は、少なくとも２４時間、少なくとも５日間又は更には少なくとも１０日間、患者に適用してもよい。一部の実施形態では、放射線療法シードは、指定された処置期間の後、患者から除去される。例えば、シードは、腫瘍の除去のための手術の間に除去してもよい。或いは、シードは除去されない。一部の実施形態では、シードは、生分解性材料を含む。
【0032】
処置キット
図２は、図１の方法に従った、患者の処置のためのキット２００の略図である。キット２００は、腫瘍への挿入のための１つ又は複数のアルファ放射体放射線療法シード２０４及び血管阻害剤の１回又は複数の用量２１６を含む無菌パッケージ２０２を含む。
シード２０４は、放射線がケーシングを出ないようにする、バイアル又は他のケーシング２０６内で提供してもよい。一部の実施形態では、ケーシングは、その開示が参照によって本明細書に組み込まれる、「Ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ Ｓｅｅｄｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｏｒｓ」と題されたＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＩＢ２０１９／０５１８３４に記載されているような、ケーシング２０６からの放射性原子の漏出を防止するようにグリセリン等の強粘液を充填されている。一部の実施形態では、ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＩＢ２０１９／０５１８３４に記載されているように、キット２００は、シード２０４を患者に導入するのに使用されるシードアプリケーター２０８を更に含む。アプリケーター２０８は、そこに１つ又は複数のシード２０４を予め充填して提供してもよい。この選択肢に従って、ケーシング２０６中の別々のシード２０４が、予め充填されたシードより多くの数が必要な場合に供給される。或いは、ケーシング２０６中のシード２０４は、キット２００中で提供されず、アプリケーター２０８内のシードのみがキット２００に含まれる。
図２は、図１の方法に従った、患者の処置のためのキット２００の略図である。キット２００は、腫瘍への挿入のための１つ又は複数のアルファ放射体放射線療法シード２０４及び血管阻害剤の１回又は複数の用量２１６を含む無菌パッケージ２０２を含む。
シード２０４は、放射線がケーシングを出ないようにする、バイアル又は他のケーシング２０６内で提供してもよい。一部の実施形態では、ケーシングは、その開示が参照によって本明細書に組み込まれる、「Ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ Ｓｅｅｄｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｏｒｓ」と題されたＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＩＢ２０１９／０５１８３４に記載されているような、ケーシング２０６からの放射性原子の漏出を防止するようにグリセリン等の強粘液を充填されている。一部の実施形態では、ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＩＢ２０１９／０５１８３４に記載されているように、キット２００は、シード２０４を患者に導入するのに使用されるシードアプリケーター２０８を更に含む。アプリケーター２０８は、そこに１つ又は複数のシード２０４を予め充填して提供してもよい。この選択肢に従って、ケーシング２０６中の別々のシード２０４が、予め充填されたシードより多くの数が必要な場合に供給される。或いは、ケーシング２０６中のシード２０４は、キット２００中で提供されず、アプリケーター２０８内のシードのみがキット２００に含まれる。
【0033】
示されるように、血管阻害剤の用量２１６は、１つ又は複数の針２１０中に予め充填されて提供される。他の実施形態では、用量２１６は、１つ又は複数の容器又はバイアル２２０中で提供され、針は、無菌パッケージ２０２内で別々に提供されるか、又はキット２００中で全く提供されない。
一部の実施形態では、キット２００は、異なる温度での保存が必要な物質のために、適切な隔離によって分離された、複数の別々の区画を含む。例えば、第１の区画は、第１の区画の物質を約－２０℃で保つドライアイスを含んでもよく、第２の区画は、物質を約４℃で第２の区画に維持するために氷を含む。
一部の実施形態では、キット２００は、異なる温度での保存が必要な物質のために、適切な隔離によって分離された、複数の別々の区画を含む。例えば、第１の区画は、第１の区画の物質を約－２０℃で保つドライアイスを含んでもよく、第２の区画は、物質を約４℃で第２の区画に維持するために氷を含む。
【0034】
放射線療法シード２０４は、対象の体への挿入のために構成された金属又は非金属の支持体を含んでもよい。シード２０４は、例えば参照によって本明細書に組み込まれる米国特許８，８９４，９６９に記載されているように、外表面に、例えばラジウム２２４等の放射性核種原子を更に含む。放射性核種原子は、一般に、放射性核種原子が支持体を出ないが、放射性崩壊の際に、崩壊による反動のために、それらの娘放射性核種がシード２０４を出得るように、シードに結合している。崩壊により支持体を出る娘放射性核種のパーセンテージは、脱離確率（ｄｅｓｏｒｐｔｉｏｎ ｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙ）と呼ばれる。シードへの放射線療法原子の結合は、一部の実施形態では、加熱処理によって達成される。或いは、又は更に、コーティングは、放射性崩壊の際に放射性核種原子の放出を防止するように、且つ／又は娘放射性核種の放出の速度を調節するように、シード及び原子を覆う。娘放射性核種は、反動のためにコーティングを通ってシード２０４の外に通過し得るか、又は反動によって娘放射性核種がコーティングに運ばれて、そこから拡散によって放出され得る。
【0035】
シード２０４は、一部の実施形態では、患者の腫瘍内の完全な移植のためのシードを含み、棒又は板等のあらゆる適切な形状を有し得る。完全に移植される代わりに、シード２０４は、患者内に部分的にのみ移植され、針、ワイヤー、内視鏡の先端、腹腔鏡の先端、又はあらゆる他の適切なプローブの一部である。
一部の実施形態では、シード２０４は円柱状であり、少なくとも１ミリメートル、少なくとも２ミリメートル、又は更には少なくとも５ミリメートルの長さを有する。シード２０４は、５～６０ｍｍ（ミリメートル）の間の長さを有してもよい。シード２０４は、０．７～１ｍｍの直径を有してもよいが、一部の場合では、より大きい直径又はより小さい直径の供給源が使用される。特に、小さい間隔の処置の設計のために、シード２０４は、０．７ｍｍ未満、０．５ｍｍ未満、０．４ｍｍ未満、又は更には０．３ｍｍ以下の直径を有してもよい。
一部の実施形態では、シード２０４は円柱状であり、少なくとも１ミリメートル、少なくとも２ミリメートル、又は更には少なくとも５ミリメートルの長さを有する。シード２０４は、５～６０ｍｍ（ミリメートル）の間の長さを有してもよい。シード２０４は、０．７～１ｍｍの直径を有してもよいが、一部の場合では、より大きい直径又はより小さい直径の供給源が使用される。特に、小さい間隔の処置の設計のために、シード２０４は、０．７ｍｍ未満、０．５ｍｍ未満、０．４ｍｍ未満、又は更には０．３ｍｍ以下の直径を有してもよい。
【0036】
実験
図３は、図１の方法を試験するために出願人が行った実験の結果を示す。この実験において、多形性神経膠芽腫（ＧＢＭ）ゼログラフ（ｘｅｒｏｇｒａｐｈ）でのＢＥＶの全身投与でのＤａＲＴの効能を試験した。胸腺欠損ヌードマウスの横腹に、マウス１匹あたり合計５・１０6個の細胞で（体積１００μｌ）、Ｕ８７細胞を皮内接種した。９日間５～６ｍｍ（最長の直径）の平均サイズまで腫瘍を増殖させ、単一のＤａＲＴ又は不活性な（非放射性対照）シードのいずれかを各腫瘍の中央に挿入した。シード挿入の５日後に、各マウスはＩｇＧ（対照抗体）又はＢＥＶのいずれかのｉ．ｐ．（腹腔内）投与を受けた。この投与は、連続した３週間、週に３回分の用量（それぞれ５ｍｇ／ｋｇ）を含んでいた（合計９回分の用量）。下記のように、マウスを４つの処置群に分けた：
ａ．不活性＋対照ＩｇＧ（未処置対照）；
ｂ．不活性＋ＢＥＶ（単独療法としてのＢｅｖ）；
ｃ．ＤａＲＴ＋対照ＩｇＧ（単独療法としてのＤａＲＴ）；
ｄ．ＤａＲＴ＋ＢＥＶ（集学的療法）
図３は、図１の方法を試験するために出願人が行った実験の結果を示す。この実験において、多形性神経膠芽腫（ＧＢＭ）ゼログラフ（ｘｅｒｏｇｒａｐｈ）でのＢＥＶの全身投与でのＤａＲＴの効能を試験した。胸腺欠損ヌードマウスの横腹に、マウス１匹あたり合計５・１０6個の細胞で（体積１００μｌ）、Ｕ８７細胞を皮内接種した。９日間５～６ｍｍ（最長の直径）の平均サイズまで腫瘍を増殖させ、単一のＤａＲＴ又は不活性な（非放射性対照）シードのいずれかを各腫瘍の中央に挿入した。シード挿入の５日後に、各マウスはＩｇＧ（対照抗体）又はＢＥＶのいずれかのｉ．ｐ．（腹腔内）投与を受けた。この投与は、連続した３週間、週に３回分の用量（それぞれ５ｍｇ／ｋｇ）を含んでいた（合計９回分の用量）。下記のように、マウスを４つの処置群に分けた：
ａ．不活性＋対照ＩｇＧ（未処置対照）；
ｂ．不活性＋ＢＥＶ（単独療法としてのＢｅｖ）；
ｃ．ＤａＲＴ＋対照ＩｇＧ（単独療法としてのＤａＲＴ）；
ｄ．ＤａＲＴ＋ＢＥＶ（集学的療法）
【0037】
ガイガーカウンターを使用した放射能測定と共に、週に３回腫瘍体積をモニタリングして、ＤａＲＴシードが腫瘍中に存在することを確認した。
図３に見られるように、不活性＋ＩｇＧ群の腫瘍は急速に増殖し、許容される腫瘍体積を超えたために、処置の２３日後に排除されなければならなかった。単体の処置としてのＢＥＶは、対照（不活性＋ＩｇＧ）群と比較して、中等度だが有意な腫瘍増殖の減弱を提供した。更に、ＤａＲＴ処置腫瘍は、対照及びＢＥＶ処置群と比較して、有意により小さく、７つの腫瘍のうち２つは完全に根絶された。特に、併用療法群で、全ての他の処置群と比較して、腫瘍増殖に対する有意な効果が観察された。同じように、組合せ群における６つの腫瘍のうち２つは、完全に根絶され、４か月余りの期間再発しなかったので、完全に治癒したと宣言された。この実験は、同様の結果を伴って繰り返された。
図３に見られるように、不活性＋ＩｇＧ群の腫瘍は急速に増殖し、許容される腫瘍体積を超えたために、処置の２３日後に排除されなければならなかった。単体の処置としてのＢＥＶは、対照（不活性＋ＩｇＧ）群と比較して、中等度だが有意な腫瘍増殖の減弱を提供した。更に、ＤａＲＴ処置腫瘍は、対照及びＢＥＶ処置群と比較して、有意により小さく、７つの腫瘍のうち２つは完全に根絶された。特に、併用療法群で、全ての他の処置群と比較して、腫瘍増殖に対する有意な効果が観察された。同じように、組合せ群における６つの腫瘍のうち２つは、完全に根絶され、４か月余りの期間再発しなかったので、完全に治癒したと宣言された。この実験は、同様の結果を伴って繰り返された。
【0038】
図４は、図１の方法を試験するために出願人が行った実験の結果を示す。実験において、ＤａＲＴ挿入の４日前であったＢＥＶ処置開始のタイミングを除いて図３と同じ条件で、ＢＥＶの全身投与でのＤａＲＴの効能を試験し、ＤａＲＴ挿入での腫瘍サイズはより大きかった。
図５Ａ及び５Ｂは、図１の方法を試験するために出願人が行った実験の結果を示す。実験において、オートジオグラフィー実験を行い、ＤａＲＴ及びＢＥＶで処置されたＵ８７腫瘍の有効直径（即ち、線量が１０Ｇｙより大きくなる、ＤａＲＴシードからの距離）を計算し、ＤａＲＴ及びＩｇＧ対照で処置された腫瘍の有効直径と比較した（図４で言及したのと同じ処置レジメン）。ＤａＲＴ挿入の４～５日後に腫瘍を採取した。有効直径についての共分散の解析は、有効直径（図５Ａ）及び腫瘍から外部の器官への放射性原子の漏出（図５Ｂ）への影響において、ＤａＲＴ及びＩｇＧと比較して、ＤａＲＴ及びＢＥＶとの間の有意な差を示し、傾きは同様だが異なる切片を示した。有効直径は、両方の群において、腫瘍からの漏出と有意に負の相関があった。このことは、ＢＥＶが、腫瘍からの放射性原子の漏出を防止し、それによって腫瘍における有効直径を促進することによって、ＤａＲＴの有効性を増大させたことを示唆し得る。
図５Ａ及び５Ｂは、図１の方法を試験するために出願人が行った実験の結果を示す。実験において、オートジオグラフィー実験を行い、ＤａＲＴ及びＢＥＶで処置されたＵ８７腫瘍の有効直径（即ち、線量が１０Ｇｙより大きくなる、ＤａＲＴシードからの距離）を計算し、ＤａＲＴ及びＩｇＧ対照で処置された腫瘍の有効直径と比較した（図４で言及したのと同じ処置レジメン）。ＤａＲＴ挿入の４～５日後に腫瘍を採取した。有効直径についての共分散の解析は、有効直径（図５Ａ）及び腫瘍から外部の器官への放射性原子の漏出（図５Ｂ）への影響において、ＤａＲＴ及びＩｇＧと比較して、ＤａＲＴ及びＢＥＶとの間の有意な差を示し、傾きは同様だが異なる切片を示した。有効直径は、両方の群において、腫瘍からの漏出と有意に負の相関があった。このことは、ＢＥＶが、腫瘍からの放射性原子の漏出を防止し、それによって腫瘍における有効直径を促進することによって、ＤａＲＴの有効性を増大させたことを示唆し得る。
【0039】
結論
上述の方法及び装置が、方法を行うための装置及び装置を使用するための方法を含むと解釈されることが認識されよう。一実施形態に関して記載された特徴及び／又は工程を他の実施形態と共に使用し得る場合があること、並びに本発明の全ての実施形態が特定の図に示されているか、又は特定の実施形態の１つに関して記載されている、特徴及び／又は工程の全てを有する訳ではないことが、理解されるべきである。タスクは、必ずしも記載された正確な順序で行われる必要はない。
上述の実施形態の一部は、本発明に必須ではあり得ず例として記載されている、構造、作用又は構造及び作用の詳細を含み得ることが留意されるべきである。本明細書に記載されている構造及び作用は、当該分野で公知のように、構造又は作用が異なる場合でも、同じ機能を行う均等物で交換可能である。上述の実施形態は、例として引用され、本発明は、上記で特に示され、記載されているものに限定されない。むしろ、本発明の範囲は、上述の種々の特徴の組合せ及び部分的組合せの両方、並びに上記の記載を読んだ際に当業者が思い当たる、且つ従来技術に開示されていない、その変形及び修飾を含む。したがって、本発明の範囲は、特許請求の範囲で使用されるような要素及び限定によってのみ限定され、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「有する」及びそれらの活用形は、特許請求の範囲で使用される場合、「含むが、必ずしも限定されない」ことを意味するであろう。
上述の方法及び装置が、方法を行うための装置及び装置を使用するための方法を含むと解釈されることが認識されよう。一実施形態に関して記載された特徴及び／又は工程を他の実施形態と共に使用し得る場合があること、並びに本発明の全ての実施形態が特定の図に示されているか、又は特定の実施形態の１つに関して記載されている、特徴及び／又は工程の全てを有する訳ではないことが、理解されるべきである。タスクは、必ずしも記載された正確な順序で行われる必要はない。
上述の実施形態の一部は、本発明に必須ではあり得ず例として記載されている、構造、作用又は構造及び作用の詳細を含み得ることが留意されるべきである。本明細書に記載されている構造及び作用は、当該分野で公知のように、構造又は作用が異なる場合でも、同じ機能を行う均等物で交換可能である。上述の実施形態は、例として引用され、本発明は、上記で特に示され、記載されているものに限定されない。むしろ、本発明の範囲は、上述の種々の特徴の組合せ及び部分的組合せの両方、並びに上記の記載を読んだ際に当業者が思い当たる、且つ従来技術に開示されていない、その変形及び修飾を含む。したがって、本発明の範囲は、特許請求の範囲で使用されるような要素及び限定によってのみ限定され、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「有する」及びそれらの活用形は、特許請求の範囲で使用される場合、「含むが、必ずしも限定されない」ことを意味するであろう。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5A】
【図5B】
【国際調査報告】