特表 2024-522283 １型肝腎症候群を有する患者を治療する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-06-13

(54)【発明の名称】１型肝腎症候群を有する患者を治療する方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 38/12 20060101AFI20240606BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20240606BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20240606BHJP

   C07K 7/16 20060101ALN20240606BHJP

【ＦＩ】

A61K38/12

A61P1/16

A61P13/12

C07K7/16 ZNA

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023573170

(86)(22)【出願日】2022-06-07

(85)【翻訳文提出日】2023-11-27

(86)【国際出願番号】 US2022032511

(87)【国際公開番号】W WO2022261102

(87)【国際公開日】2022-12-15

(31)【優先権主張番号】17/340,765

(32)【優先日】2021-06-07

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】521438571

【氏名又は名称】マリンクロット ファーマシューティカルズ アイルランド リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100107489

【弁理士】

【氏名又は名称】大塩 竹志

(72)【発明者】

【氏名】テューバー， ピーター

(72)【発明者】

【氏名】パッパス， スティーブン クリス

(72)【発明者】

【氏名】ジャミル， クーラム

【テーマコード（参考）】

4C084

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C084AA02

4C084AA03

4C084BA01

4C084BA08

4C084BA18

4C084BA26

4C084DB29

4C084MA66

4C084NA05

4C084NA06

4C084ZA751

4C084ZA752

4C084ZA811

4C084ZA812

4H045AA30

4H045BA16

4H045CA40

4H045DA34

4H045EA20

4H045FA10

(57)【要約】

本開示の原理及び実施形態は、肝疾患に関連する腎機能障害を有する患者を治療するためにテルリプレシンを使用するための方法に関する。１型肝腎症候群（ＨＲＳ－１）を有する成人患者を治療する方法は、患者がベースラインモデル末期肝疾患（ＭＥＬＤ）スコア＜３５を有するか、患者が血清クレアチニン（ＳＣｒ）＜５ｍｇ／ｄｌを有するか、患者がＡＣＬＦグレード＜３を有するか、若しくはそれらの組み合わせの場合、患者にある用量のテルリプレシンを投与すること、並びに／又はテルリプレシンでの治療の前及び治療中、患者の酸素化レベル（ＳｐＯ_２）を監視することを含み得る。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

１型肝腎症候群（ＨＲＳ－１）を有する患者を治療する方法であって、
前記患者が３５未満のベースラインモデル末期肝疾患（ＭＥＬＤ）スコアを有する場合、静脈内（ＩＶ）注射によって前記患者にある用量のテルリプレシンを投与することと、
血清クレアチニン（ＳＣｒ）≧５ｍｇ／ｄｌ及び／又は慢性肝不全の急性増悪（ａｃｕｔｅ－ｏｎ－ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｉｖｅｒ ｆａｉｌｕｒｅ）（ＡＣＬＦ）グレード≧３を有する患者において、テルリプレシン（ｔｅｒｌｉｐｒｅｓｓｉｎ）の投与を中止するか、又はその前記用量を低減することと、を含む、方法。

【請求項2】

前記患者の前記ベースラインＭＥＬＤスコアを取得することを更に含む、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記用量のテルリプレシンを投与する前に、前記患者における前記ＳＣｒレベルを取得して、ベースラインＳＣｒレベルを決定することを更に含む、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

前記患者の死亡のリスクが、減少する、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

移植リスト上の前記患者の立場が損なわれない、請求項１に記載の方法。

【請求項6】

前記患者のＩＣＵ滞在、非ＩＣＵ滞在、及び／又は入院滞在の全期間が、短縮される、請求項１に記載の方法。

【請求項7】

テルリプレシン投与が、完全奏効又は部分奏効があるまで継続される、請求項１に記載の方法。

【請求項8】

テルリプレシンの投与を中止するか、又はその前記用量を低減することが、呼吸不全を有する患者において生じる、請求項１に記載の方法。

【請求項9】

前記患者がまた、重度の腎疾患を有する、請求項１に記載の方法。

【請求項10】

前記患者が、肺水腫、呼吸困難、又はそれらの組み合わせを有する、請求項１に記載の方法。

【請求項11】

前記テルリプレシンが、２分間にわたるＩＶボーラス注射によって６時間ごとに投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項12】

前記テルリプレシンでの治療中、前記患者の酸素飽和度を監視することを更に含む、請求項１に記載の方法。

【請求項13】

前記酸素飽和度の前記監視が、有害事象の発生を減少させる、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

１型肝腎症候群（ＨＲＳ－１）を有する患者を治療する方法であって、
前記患者が３５未満のベースラインモデル末期肝疾患（ＭＥＬＤ）スコアを有する場合、静脈内（ＩＶ）注射によって前記患者にある用量のテルリプレシンを投与することを含む、方法。

【請求項15】

前記患者の前記ベースラインＭＥＬＤスコアを取得することを更に含む、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

血清クレアチニン（ＳＣｒ）≧５ｍｇ／ｄｌ及び／又は慢性肝不全の急性増悪（ＡＣＬＦ）グレード≧３を有する患者において、テルリプレシンの投与を中止するか、又はその前記用量を低減することを更に含む、請求項１４に記載の方法。

【請求項17】

１型肝腎症候群（ＨＲＳ－１）を有する患者を治療する方法であって、
前記患者のベースラインモデル末期肝疾患（ＭＥＬＤ）スコアを取得することと、
ある用量のテルリプレシンを投与する前に、前記患者におけるＳＣｒレベルを取得して、ベースラインＳＣｒレベルを決定することと、
前記ベースラインＭＥＬＤスコアが＜３５であるか、前記ベースラインＳＣｒレベルが＜５ｍｇ／ｄｌであるか、前記患者がＡＣＬＦグレード＜３を有するか、又はそれらの組み合わせの場合、前記患者にある用量のテルリプレシンを投与することと、を含む、方法。

【請求項18】

前記テルリプレシンが、静脈内（ＩＶ）注射によって前記患者に投与される、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

１型肝腎症候群（ＨＲＳ－１）を有する患者を治療する方法であって、
静脈内（ＩＶ）注射によって患者にある用量のテルリプレシンを投与することを含み、
投与が、前記患者がベースラインモデル末期肝疾患（ＭＥＬＤ）スコア＜３５を有するか、前記患者が血清クレアチニン（ＳＣｒ）＜５ｍｇ／ｄｌを有するか、前記患者がＡＣＬＦグレード＜３を有するか、又はそれらの組み合わせの場合にのみ生じる、方法。

【請求項20】

前記テルリプレシンでの治療中、流体過負荷について前記患者を監視することと、
流体過負荷が発生した場合、前記テルリプレシン用量を低減するか、又は中止することと、を更に含む、請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

前記患者に利尿剤を投与することを更に含む、請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

前記患者における前記ＳＣｒレベルを測定することを更に含む、請求項１９に記載の方法。

【請求項23】

１型肝腎症候群（ＨＲＳ－１）を有する患者の全生存を増加させる方法であって、前記方法が、
前記患者のベースラインモデル末期肝疾患（ＭＥＬＤ）スコアを取得することと、
前記患者におけるＳＣｒレベルを取得して、ベースラインＳＣｒレベルを決定することと、
前記患者のベースラインＭＥＬＤスコアが＜３５であり、かつ前記ベースラインＳＣｒレベルが＜５ｍｇ／ｄｌである場合、前記患者にある用量のテルリプレシンを投与することと、を含む、方法。

【請求項24】

１型肝腎症候群（ＨＲＳ－１）を有する患者の全体的なＩＣＵ又は入院滞在を減少させる方法であって、前記方法が、
前記患者のベースラインモデル末期肝疾患（ＭＥＬＤ）スコアを取得することと、
前記患者におけるＳＣｒレベルを取得して、ベースラインＳＣｒレベルを決定することと、
前記患者のベースラインＭＥＬＤスコアが＜３５であり、かつ前記ベースラインＳＣｒレベルが＜５ｍｇ／ｄｌである場合、前記患者にある用量のテルリプレシンを投与することと、を含む、方法。

【請求項25】

１型肝腎症候群（ＨＲＳ－１）を有する患者の完全奏効を増加させる方法であって、前記方法が、
前記患者のベースラインモデル末期肝疾患（ＭＥＬＤ）スコアを取得することと、
前記患者におけるＳＣｒレベルを取得して、ベースラインＳＣｒレベルを決定することと、
前記患者のベースラインＭＥＬＤスコアが＜３５であり、かつ前記患者のベースラインＳＣｒレベルが＜５ｍｇ／ｄｌである場合、静脈内（ＩＶ）注射によって患者にある用量のテルリプレシンを投与することと、
テルリプレシンの投与中、前記患者における前記ＳＣｒレベルを測定することと、
前記患者のＳＣｒレベルが≦１．５ｍｇ／ｄｌになるまでテルリプレシンの投与を継続することと、を含む、方法。

【請求項26】

１型肝腎症候群（ＨＲＳ－１）を有する患者の部分奏効を増加させる方法であって、前記方法が、
前記患者のベースラインモデル末期肝疾患（ＭＥＬＤ）スコアを取得することと、
前記患者におけるＳＣｒレベルを取得して、ベースラインＳＣｒレベルを決定することと、
前記患者のベースラインＭＥＬＤスコアが＜３５であり、かつ前記患者のベースラインＳＣｒレベルが＜５ｍｇ／ｄｌである場合、静脈内（ＩＶ）注射によって患者にある用量のテルリプレシンを投与することと、
テルリプレシンの投与中、前記患者における前記ＳＣｒレベルを測定することと、
前記患者が血清クレアチニンの２０％超の改善を経験するまで、テルリプレシンの投与を継続することと、を含む、方法。

【請求項27】

前記投与が、前記患者が血清クレアチニンの３０％超の改善を経験するまで継続される、請求項２６に記載の方法。

【請求項28】

１型肝腎症候群（ＨＲＳ－１）を有する患者を治療する方法であって、
静脈内（ＩＶ）注射によって前記患者にある用量のテルリプレシンを投与することを含み、前記患者がＭＥＬＤスコア≧３５で肝移植のためにリストされている場合、前記患者が、治療から除外される、方法。

【請求項29】

１型肝腎症候群（ＨＲＳ－１）を有する患者を治療する方法であって、
静脈内（ＩＶ）注射によって前記患者にある用量のテルリプレシンを投与することを含み、前記患者が、リスト化から移植までの待機時間の中央値が５．６ヶ月以上である患者集団に属する場合にのみ、前記患者が、治療される、方法。

【請求項30】

１型肝腎症候群（ＨＲＳ－１）を有する患者を治療する方法であって、
静脈内（ＩＶ）注射によって前記患者にある用量のテルリプレシンを投与することを含み、前記患者が、リスト化から移植までの待機時間の中央値が０．２３ヶ月以下である患者集団に属する場合、前記患者が、治療から除外される、方法。

【請求項31】

１型肝腎症候群（ＨＲＳ－１）を有する患者を治療する方法であって、
治療に適格な患者の集団を軽減された集団に絞り込み、呼吸不全、重篤な有害事象、死亡、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるリスクを低減することと、
静脈内（ＩＶ）注射によって、前記軽減された集団の前記患者にある用量のテルリプレシンを投与することと、を含む、方法。

【請求項32】

１型肝腎症候群（ＨＲＳ－１）を有する患者を治療するためにテルリプレシンを投与する方法であって、前記患者が、３５未満のベースラインモデル最終状態肝疾患（ＭＥＬＤ）スコアで移植のためにリスト化されており、前記方法が、
静脈内（ＩＶ）注射によって前記患者にある用量のテルリプレシンを投与することと、
血清クレアチニン（ＳＣｒ）レベル≧５ｍｇ／ｄｌ及び／又は慢性肝不全の急性増悪（ＡＣＬＦ）グレード≧３を有する患者において、テルリプレシンの投与を中止するか、又はその前記用量を低減することと、を含む、方法。

【請求項33】

前記用量のテルリプレシンを投与する前に、前記患者における前記ＳＣｒレベルを取得して、ベースラインＳＣｒレベルを決定することを更に含む、請求項３２に記載の方法。

【請求項34】

前記患者の死亡のリスクが、減少する、請求項３２に記載の方法。

【請求項35】

移植リスト上の前記患者の立場が損なわれない、請求項３２に記載の方法。

【請求項36】

前記患者のＩＣＵ滞在、非ＩＣＵ滞在、及び／又は入院滞在の全期間が、短縮される、請求項３２に記載の方法。

【請求項37】

テルリプレシン投与が、完全奏効又は部分奏効があるまで継続される、請求項３２に記載の方法。

【請求項38】

テルリプレシンの投与を中止するか、又はその前記用量を低減することが、呼吸不全を有する患者において生じる、請求項３２に記載の方法。

【請求項39】

前記患者がまた、重度の腎疾患を有する、請求項３２に記載の方法。

【請求項40】

前記患者が、肺水腫、呼吸困難、又はそれらの組み合わせを有する、請求項３２に記載の方法。

【請求項41】

前記テルリプレシンが、２分間にわたるＩＶボーラス注射によって６時間ごとに投与される、請求項３２に記載の方法。

【請求項42】

前記テルリプレシンでの治療中、パルスオキシメトリを介して前記患者の酸素化レベルを監視することを更に含む、請求項３２に記載の方法。

【請求項43】

前記酸素化レベルの前記監視が、有害事象の発生を減少させる、請求項４２に記載の方法。

【請求項44】

１型肝腎症候群（ＨＲＳ－１）を有する患者を治療する方法であって、
パルスオキシメトリを介してベースライン酸素化レベル（ＳｐＯ_２）を取得することと、
前記患者が低酸素を経験していない場合、静脈内（ＩＶ）注射によって前記患者にある用量のテルリプレシンを投与することと、
前記テルリプレシンでの治療中、前記患者のＳｐＯ_２を監視することと、を含む、方法。

【請求項45】

前記酸素化レベルの前記監視が、有害事象の発生を減少させる、請求項４４に記載の方法。

【請求項46】

前記患者の酸素飽和度が、低酸素について監視される、請求項４４に記載の方法。

【請求項47】

低酸素が検出される場合、テルリプレシンの投与を中止すること、又はその前記用量を低減することを更に含む、請求項４６に記載の方法。

【請求項48】

前記患者のＳｐＯ_２が、テルリプレシンの投与中、１日に少なくとも３回監視される、請求項４４に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年６月７日に出願された米国特許出願第１７／３４０，７６５号の利益を主張するものであり、この全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

配列表の組み込み
約１キロバイトのファイルサイズを有する２０２２年６月６日ごろに作成された「１０５８７０＿７２６７２４＿ＳｅｑｕｅｎｃｅＬｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ」と題されるコンピュータ可読テキストファイルには、本出願のための配列表が含まれ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0003】

本開示の原理及び実施形態は、概して、１型肝腎症候群を有する患者を治療する方法に関する。

【背景技術】

【0004】

１型肝腎症候群（１型ＨＲＳ又はＨＲＳ－１）は、他の任意の原因の非存在下での後期肝硬変を有する患者における急性腎不全の発症である。それは、３ヶ月以内に８０％超の高い死亡率を伴う腎不全の急速な発病によって特徴付けられる。腎不全は肝硬変の特定された合併症であり、急性腎不全は肝硬変を有する患者の予後が悪いことが知られている。様々な場合では、腎不全は、血液量減少症、進行中の感染を伴わない肝腎症候群、又は進行中の感染を伴う肝腎症候群によって引き起こされる可能性がある。残念ながら、１型ＨＲＳを有する患者は、肝臓移植を待っている間に腎不全で死亡する可能性がある。現在、どの患者が１型ＨＲＳを逆転させるためのテルリプレシン（ｔｅｒｌｉｐｒｅｓｓｉｎ）治療から最大限に利益を得ることができるかを決定する方法はない。

【0005】

肝腎症候群（ＨＲＳ）は、腎血管収縮、血管抵抗の減少を生じさせる内臓及び末梢動脈の血管拡張、並びに門脈圧亢進症に起因する低い糸球体濾過速度によって示される。ＨＲＳは、腹水を伴う肝硬変、クレアチニンの血清レベル＞１３３μｍｏｌ／ｌ（１．５ｍｇ／ｄＬ）、少なくとも２日のアルブミンによる利尿薬の離脱及び体積拡大の後のクレアチニンの血清レベルの改善（≦１３３μｍｏｌ／ｌのレベルまで下炎症）、並びにショック及び実質腎疾患の非存在によって示される。１型ＨＲＳは、２週間未満で、クレアチニンの初期血清レベルを＞２２６μｍｏｌ／ｌ（２．５６ｍｇ／ｄＬ）に倍増することによって示される。

【0006】

正常なクレアチニンレベルは、男性では０．７～１．３ｍｇ／ｄＬ、女性では０．６～１．１ｍｇ／ｄＬの範囲である。１ｍｇ／ｄｌのクレアチニンは、８８．４μｍｏｌ／ｌに等しい。

【0007】

しかしながら、肝硬変を有する患者において有効な動脈血量及び比較的正常な動脈圧を維持するために働くある特定の機序は、ナトリウム及び溶質を含まない水の保持などの腎機能に影響を及ぼし、腹水及び浮腫、並びに腎内血管収縮及び低灌流を引き起こすことによる腎不全をもたらす可能性がある。腹水は、腸管毛細血管圧及び透過性を変化させる、門脈圧亢進症及び内臓動脈の血管拡張の組み合わせから生じ得、これは、腹腔内の保持された流体の蓄積を促進する。

【0008】

腹水形成に寄与する要因は、有効な動脈血量の減少をもたらす内臓血管拡張である。門脈圧亢進症はまた、肝硬変の肝臓における門脈血流に対する肝臓抵抗性の増加からも生じ、内臓血管拡張を誘導する可能性がある。溶質を含まない腎水の排出及び腎血管収縮に顕著な障害がある場合があり、これがＨＲＳをもたらす。

【0009】

様々な場合では、ＩＮＲ＞１．５、腹水、及び脳症を含む肝臓代償不全の徴候が存在し得る。低ナトリウム血症は、肝硬変及び腹水を有する患者の頻繁な合併症でもあり、それは、罹患率の増加に関連している。

【0010】

全身性炎症応答症候群（ＳＩＲＳ）は、必ずしも感染症に関連しないが、最初に局所サイトカインを産生する非特異的損傷に起因し得る炎症応答である。ＳＩＲＳは、典型的には、（１）３６℃（９６．８°Ｆ）未満又は３８℃（１００．４°Ｆ）超の中心部体温、（２）１分当たり９０拍超の心拍数、（３）１分当たり２０呼吸超の頻呼吸（高呼吸速度）、又は４．３ｋＰａ（３２ｍｍＨｇ）未満の二酸化炭素（ＣＯ_２）の動脈分圧、及び（４）４０００細胞／ｍｍ^３（４×１０^９細胞／Ｌ）未満若しくは１２，０００細胞／ｍｍ^３（１２×１０^９細胞／Ｌ）超の白血球数、又は３％超のバンド形態がバンデミア（ｂａｎｄｅｍｉａ）又は「左シフト」と呼ばれる、１０％超の未成熟好中球（バンド形態）の存在を含む４つの基準によって特徴付けられる。ＳＩＲＳは、これらの基準農地の２つ以上が存在する場合、診断され得る。

【0011】

敗血症は、感染に対する全身性炎症応答として定義されており、敗血症性ショックは、輸液蘇生に対して難治である低血圧又は高乳酸血症のいずれかによって合併する敗血症である。

【0012】

ＨＲＳ及びＳＩＲＳに罹患している患者の死亡率は、非常に高く、７０％に近づく場合がる。

【0013】

末期肝疾患及び全身性炎症応答を有する患者に対していくつかの研究が行われている。“Ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ Ｅｎｄ－Ｓｔａｇｅ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｓｃｏｒｅ ａｎｄ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ａｒｅ Ｍａｊｏｒ Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ Ｆａｃｔｏｒｓ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ ａｎｄ Ａｃｕｔｅ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｒｅｎａｌ Ｆａｉｌｕｒｅ”と題してＨＥＰＡＴＯＬＯＧＹ，Ｖｏｌ．４６，Ｎｏ．６，２００７（これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に開示された、Ｔｈａｂｕｔらによって記載された１つのそのような研究は、感染の有無にかかわらず、ＳＩＲＳ基準の存在が、肝硬変及び急性機能性腎不全を有する患者における主要な独立した予後因子であると結論付けられた。

【0014】

ＨＲＳ及びＳＩＲＳの存在は、典型的には、短い期間内に適切な薬剤で効果的に治療されない場合、短い寿命を示す。したがって、特定の症状を呈する患者に対して最も効果的な治療法を特定し、患者が可能な限り速やかに適切なレジメンを開始することが最も重要である。

【0015】

テルリプレシンは、ペプチドバソプレシンＶＩａ受容体アゴニストとして作用する、長期効果を有するバソプレシンの合成類似体である。テルリプレシンは、３つのアミノ酸残基によってＮ末端を伸長することによって調製されたバソトシンの誘導体であり、低血圧の管理における血管活性薬として使用される。テルリプレシンは、ペプチド合成機を用いて液相又は固相においてアミノ酸を互いに段階的にカップリングすることによって合成され得る。テルリプレシンは、リジン－バソプレシンにゆっくりと代謝するプロドラッグであり、このようにして長期の生物学的効果を提供する。わずか６分（作用期間は３０～６０分）であるバソプレシンの短い半減期とは対照的に、テルリプレシンの半減期は、６時間（作用期間は２～１０時間）である。

【0016】

注射用製剤中のテルリプレシン（Ｇｌｙ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ａｓｎ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｔｙｒ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ、配列番号１）の化学構造を以下に示す。

【化1】

【0017】

分子式：Ｃ_５２Ｈ_７４Ｎ_１６Ｏ_１５Ｓ_２
分子量：１２２７．４ダルトン
外観：均質な凍結乾燥された白色から灰色がかった白色の固体
溶解性：生理食塩水中、透明で無色の溶液
バイアル：１１ｍｇの白色から灰色がかった白色の固体、１ｍｇの有効成分及び１０ｍｇのマンニトールを含有する無色のガラスバイアル。

【0018】

活性成分であるＮ－［Ｎ－（Ｎ－グリシルグリシル）グリシル］－８－Ｌ－リシンバソプレシンは、１２個のアミノ酸から構成され、第４のアミノ酸と第９のアミノ酸との間にジスルフィド架橋を有する環状ノナペプチドの特徴的な環構造を有する、８－リジンバソプレシンの合成製造されたホルモン前駆体（ｈｏｒｍｏｎｏｇｅｎ）である。３つのグリシルアミノ酸は、８－リジン－バソプレシンの１位（システイン）で置換されている。８－リジン－バソプレシンのこのＮ末端伸長により、グリシル分子が急速なＮ末端酵素分解を阻害するため、活性成分の代謝分解速度が顕著に低減する。テルリプレシンは、テルリプレシンアセテート若しくはテルリプレシンジアセテート五水和物などの塩、ジアセテート、水和物、及び／又は遊離塩基として医薬組成物中に存在し得る。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0019】

本開示の原理及び実施形態は、概して、患者にテルリプレシンを投与して、ＨＲＳ－１の逆転を得ることによってＨＲＳ－１を有する患者を治療する方法に関する。１つ以上の実施形態では、応答基準は、テルリプレシンの投与に対する患者による応答の改善の可能性を示す新しい有用な機能を提供する。

【0020】

本開示のいくつかの態様は、１型肝腎症候群（ＨＲＳ－１）を有する患者を治療する方法であって、患者がベースラインで移植のためにリスト化され、３５未満のベースラインモデル末期肝疾患（ＭＥＬＤ）スコアを有する場合、静脈内（ＩＶ）注射によって患者にある用量のテルリプレシンを投与することと、血清クレアチニン（ＳＣｒ）≧５ｍｇ／ｄｌ及び／又は慢性肝不全の急性増悪（ａｃｕｔｅ－ｏｎ－ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｉｖｅｒ ｆａｉｌｕｒｅ）（ＡＣＬＦ）グレード≧３を有する患者において、テルリプレシンの投与を中止するか、又はその用量を低減することと、を含む、方法に関する。テルリプレシンは、２分間にわたるＩＶボーラス注射によって６時間ごとに投与され得る。

【0021】

いくつかの態様では、本方法は、患者のベースラインＭＥＬＤスコアを取得することを更に含み得る。追加の態様では、本方法は、ある用量のテルリプレシンを投与する前に、患者におけるＳＣｒレベルを取得して、ベースラインＳＣｒレベルを決定することを更に含み得る。いくつかの例では、ベースラインＳＣｒ≧５ｍｇ／ｄｌ及び／又はベースラインＡＣＬＦグレード≧３の場合、テルリプレシンは投与されない場合がある。他の態様では、患者の死亡のリスクが減少する。移植リスト上の患者の立場は、テルリプレシンの投与によって損なわれないか、又は影響を受けない場合がある。いくつかの態様では、患者は、テルリプレシンの投与により、移植リスト上の立場が損なわれるか、又は影響を受けるリスクが高い場合がある。加えて、患者のＩＣＵ滞在、非ＩＣＵ滞在、及び／又は入院滞在の全期間は、短縮され得る。いくつかの態様では、テルリプレシン投与は、完全奏効又は部分奏効があるまで継続される。他の態様では、テルリプレシンの投与を中止するか、又はその用量を低減することが、呼吸不全を有する患者において生じる。患者はまた、重度の腎疾患、肺水腫、呼吸困難、又はそれらの組み合わせを有し得る。様々な態様では、本方法は、テルリプレシンでの治療中、患者の酸素飽和度を監視することを更に含み得る。酸素飽和度の監視は、有害事象の発生を減少させる。

【0022】

本開示の更なる態様は、１型肝腎症候群（ＨＲＳ－１）を有する患者を治療する方法であって、患者が３５未満のベースラインモデル末期肝疾患（ＭＥＬＤ）スコアを有し、移植のためにリスト化されている場合、静脈内（ＩＶ）注射によって患者にある用量のテルリプレシンを投与することを含む、方法に関する。本方法は、患者のベースラインＭＥＬＤスコアを取得することを更に含み得る。いくつかの態様では、本方法は、血清クレアチニン（ＳＣｒ）≧５ｍｇ／ｄｌ及び／又は慢性肝不全の急性増悪（ＡＣＬＦ）グレード≧３を有する患者において、テルリプレシンを投与しないか、その投与を中止するか、又はその用量を低減することを更に含み得る。

【0023】

本開示の更なる態様は、１型肝腎症候群（ＨＲＳ－１）を有する患者を治療する方法であって、患者のベースラインモデル末期肝疾患（ＭＥＬＤ）スコアを取得することと、ある用量のテルリプレシンを投与する前に、患者におけるＳＣｒレベルを取得して、ベースラインＳＣｒレベルを決定することと、ベースラインＭＥＬＤスコアが＜３５であるか、ベースラインＳＣｒレベルが＜５ｍｇ／ｄｌであるか、患者がＡＣＬＦグレード＜３を有するか、又はそれらの組み合わせの場合、患者にある用量のテルリプレシンを投与することと、を含む方法に関する。いくつかの態様では、患者は、移植のためにリスト化され得る。追加の態様では、患者がベースラインで移植のためにリスト化されていない場合、患者は、ＭＥＬＤスコア≧３５を有する場合がある。テルリプレシンは、静脈内（ＩＶ）注射によって患者に投与され得る。

【0024】

本開示のなお更なる態様は、１型肝腎症候群（ＨＲＳ－１）を有する患者を治療する方法であって、静脈内（ＩＶ）注射によって患者にある用量のテルリプレシンを投与することを含み、患者がベースラインで移植のためにリスト化され、かつベースラインモデル末期肝疾患（ＭＥＬＤ）スコア＜３５を有するか、患者が血清クレアチニン（ＳＣｒ）＜５ｍｇ／ｄｌを有するか、患者がＡＣＬＦグレード＜３を有するか、又はそれらの組み合わせの場合のみ投与が生じる、方法に関する。いくつかの態様では、本方法は、テルリプレシンでの治療中、流体過負荷について患者を監視することと、流体過負荷が発生した場合に、テルリプレシン用量を低減するか、又は中止することと、を更に含み得る。加えて、本方法は、利尿剤を患者に投与すること、及び／又は患者におけるＳＣｒレベルを測定することを更に含み得る。

【0025】

本開示の他の態様は、１型肝腎症候群（ＨＲＳ－１）を有する患者の全生存を増加させる方法であって、本方法が、患者のベースラインモデル末期肝疾患（ＭＥＬＤ）スコアを取得することと、患者におけるＳＣｒレベルを取得して、ベースラインＳＣｒレベルを決定することと、患者のベースラインＭＥＬＤスコアが＜３５であり、かつベースラインＳＣｒレベルが＜５ｍｇ／ｄｌである場合、患者にある用量のテルリプレシンを投与することと、を含む、方法に関する。いくつかの態様では、患者は、ベースラインで移植のためにリスト化され得る。追加の態様では、患者がベースラインで移植のためにリスト化されていない場合、患者は、ＭＥＬＤスコア≧３５を有する場合がある。

【0026】

本開示の追加の態様は、１型肝腎症候群（ＨＲＳ－１）を有する患者の全体的なＩＣＵ又は入院滞在を減少させる方法であって、本方法が、患者のベースラインモデル末期肝疾患（ＭＥＬＤ）スコアを取得することと、患者におけるＳＣｒレベルを取得して、ベースラインＳＣｒレベルを決定することと、患者のベースラインＭＥＬＤスコアが＜３５であり、かつベースラインＳＣｒレベルが＜５ｍｇ／ｄｌである場合、患者にある用量のテルリプレシンを投与することと、を含む、方法に関する。いくつかの態様では、患者は、ベースラインで移植のためにリスト化され得る。追加の態様では、患者がベースラインで移植のためにリスト化されていない場合、患者は、ＭＥＬＤスコア≧３５を有する場合がある。

【0027】

本開示の追加の態様は、１型肝腎症候群（ＨＲＳ－１）を有する患者の完全奏効を増加させる方法であって、本方法が、患者のベースラインモデル末期肝疾患（ＭＥＬＤ）スコアを取得することと、患者におけるＳＣｒレベルを取得して、ベースラインＳＣｒレベルを決定することと、患者のベースラインＭＥＬＤスコアが＜３５であり、かつ患者のベースラインＳＣｒレベルが＜５ｍｇ／ｄｌである場合、静脈内（ＩＶ）注射によって患者にある用量のテルリプレシンを投与することと、テルリプレシンの投与中に患者におけるＳＣｒレベルを測定することと、患者のＳＣｒレベルが≦１．５ｍｇ／ｄｌになるまでテルリプレシンの投与を継続することと、を含む、方法に関する。いくつかの態様では、患者は、ベースラインで移植のためにリスト化され得る。追加の態様では、患者がベースラインで移植のためにリスト化されていない場合、患者は、ＭＥＬＤスコア≧３５を有する場合がある。

【0028】

本開示の更なる態様は、１型肝腎症候群（ＨＲＳ－１）を有する患者の部分奏効を増加させる方法であって、本方法が、患者のベースラインモデル末期肝疾患（ＭＥＬＤ）スコアを取得することと、患者におけるＳＣｒレベルを取得して、ベースラインＳＣｒレベルを決定することと、患者のベースラインＭＥＬＤスコアが＜３５であり、かつ患者のベースラインＳＣｒレベルが＜５ｍｇ／ｄｌである場合、静脈内（ＩＶ）注射によって患者にある用量のテルリプレシンを投与することと、テルリプレシンの投与中に患者におけるＳＣｒレベルを測定することと、患者が血清クレアチニンの２０％超の改善を経験するまでテルリプレシンの投与を継続することと、を含む、方法に関する。投与は、患者が血清クレアチニンの３０％超の改善を経験するまで継続され得る。いくつかの態様では、患者は、ベースラインで移植のためにリスト化され得る。追加の態様では、患者がベースラインで移植のためにリスト化されていない場合、患者は、ＭＥＬＤスコア≧３５を有する場合がある。

【0029】

本開示の他の態様は、１型肝腎症候群（ＨＲＳ－１）を有する患者を治療する方法であって、静脈内（ＩＶ）注射によって患者にある用量のテルリプレシンを投与することを含み、患者がＭＥＬＤスコア≧３５で肝移植のためにリスト化されている場合、患者が、治療から除外される、方法に関する。

【0030】

本開示の更なる態様は、１型肝腎症候群（ＨＲＳ－１）を有する患者を治療する方法であって、静脈内（ＩＶ）注射によって患者にある用量のテルリプレシンを投与することを含み、患者が、リスト化から移植までの待機時間の中央値が５．６ヶ月以上である患者集団に属する場合にのみ、患者が、治療される、方法に関する。

【0031】

本開示のなお更なる態様は、１型肝腎症候群（ＨＲＳ－１）を有する患者を治療する方法であって、静脈内（ＩＶ）注射によって患者にある用量のテルリプレシンを投与することを含み、患者が、リスト化から移植までの待機時間の中央値が０．２３ヶ月以下である患者集団に属する場合、患者が、治療から除外される、方法に関する。

【0032】

本開示のいくつかの態様は、１型肝腎症候群（ＨＲＳ－１）を有する患者を治療する方法であって、治療に適格な患者の集団を軽減された集団に絞り込み、呼吸不全、重篤な有害事象、死亡、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるリスクを低減することと、静脈内（ＩＶ）注射によって、軽減された集団の患者にある用量のテルリプレシンを投与することと、を含む、方法に関する。

【0033】

本開示の追加の態様は、１型肝腎症候群（ＨＲＳ－１）を有する患者を治療するためにテルリプレシンを投与する方法であって、患者が３５未満のベースラインモデル最終状態肝疾患（ＭＥＬＤ）スコアで移植のためにリスト化されており、本方法が、患者に静脈内（ＩＶ）注射によってある用量のテルリプレシンを投与することと、血清クレアチニン（ＳＣｒ）レベル≧５ｍｇ／ｄｌ及び／又は慢性肝不全の急性増悪（ＡＣＬＦ）グレード≧３を有する患者において、テルリプレシンの投与を中止するか、又はその用量を低減することと、を含む、方法に関する。いくつかの態様では、本方法は、ある用量のテルリプレシンを投与する前に、患者におけるＳＣｒレベルを取得して、ベースラインＳＣｒレベルを決定することを更に含み得る。患者の死亡リスクは、減少し得る。移植リスト上の患者の立場は、損なわれないか、又は影響を受けない場合がある。患者のＩＣＵ滞在、非ＩＣＵ滞在、及び／又は入院滞在の全期間は、短縮され得る。いくつかの態様では、テルリプレシン投与は、完全奏効又は部分奏効があるまで継続される。他の態様では、テルリプレシンの投与を中止するか、又はその用量を低減することが、呼吸不全を有する患者において生じる。患者はまた、重度の腎疾患、肺水腫、呼吸困難、又はそれらの組み合わせを有し得る。テルリプレシンは、２分間にわたるＩＶボーラス注射によって６時間ごとに投与され得る。いくつかの態様では、本方法は、テルリプレシンでの治療中、パルスオキシメトリを介して患者の酸素化レベルを監視することを更に含み得る。酸素化レベルの監視は、有害事象の発生を減少させる。

【0034】

本開示のいくつかの態様は、１型肝腎症候群（ＨＲＳ－１）を有する患者を治療する方法であって、パルスオキシメトリを介してベースライン酸素化レベル（ＳｐＯ_２）を取得することと、患者が低酸素を経験していない場合、静脈内（ＩＶ）注射によって患者にある用量のテルリプレシンを投与することと、テルリプレシンでの治療中、患者のＳｐＯ_２を監視することと、を含む方法に関する。酸素化レベルの監視は、有害事象の発生を減少させ得る。いくつかの態様では、患者の酸素飽和度は、低酸素について監視される。本方法は、低酸素が検出される場合、テルリプレシンの投与を中止するか、又はその用量を低減することを更に含み得る。例えば、ベースライン時又は治療中の患者のＳｐＯ_２が９０％未満である場合、及び／又は患者のＦｉＯ_２が０．３６超である場合、テルリプレシンは投与されないか、又は中止され得る。患者のＳｐＯ_２は、テルリプレシンの投与中、少なくとも１日３回監視され得る。

【0035】

本開示のなお更なる態様は、１型肝腎症候群（ＨＲＳ－１）を有する患者を治療する方法であって、静脈内（ＩＶ）注射によって患者にある用量のテルリプレシンを投与することと、血清クレアチニン（ＳＣｒ）≧５ｍｇ／ｄｌを有する患者において、テルリプレシンの投与を中止するか、又はその用量を低減することと、を含む、方法に関する。本開示の追加の態様は、１型肝腎症候群（ＨＲＳ－１）を有する患者を治療する方法であって、患者における血清クレアチニン（ＳＣｒ）レベルを測定することと、患者が血清クレアチニン（ＳＣｒ）＜５ｍｇ／ｄｌを有するか、患者がＡＣＬＦグレード＜３を有するか、又はそれらの組み合わせの場合、患者にある用量のテルリプレシンを投与することと、を含む方法に関する。テルリプレシンは、静脈内（ＩＶ）注射によって患者に投与され得る。本開示の更なる態様は、１型肝腎症候群（ＨＲＳ－１）を有する患者を治療する方法であって、静脈内（ＩＶ）注射によって患者にある用量のテルリプレシンを投与することを含み、患者が血清クレアチニン（ＳＣｒ）≧５ｍｇ／ｄｌを有するか、患者がＡＣＬＦグレード≧３を有するか、又はそれらの組み合わせの場合、投与は生じない、方法を含む。更に別の態様では、本発明は、１型肝腎症候群（ＨＲＳ－１）を有する患者を治療する方法であって、静脈内（ＩＶ）注射によって患者にある用量のテルリプレシンを投与することを含み、患者が血清クレアチニン（ＳＣｒ）＜５ｍｇ／ｄｌを有するか、患者がＡＣＬＦグレード＜３を有するか、又はそれらの組み合わせの場合にのみ、投与が生じる、方法を含む。本方法は、テルリプレシンでの治療中、流体過負荷について患者を監視することと、流体過負荷が発生した場合にテルリプレシンの治療を低減することと、を更に含み得る。本明細書で使用される場合、「テルリプレシン治療を低減すること」及び「テルリプレシン用量を低減すること」という用語は、患者が事前に処方されているか、又は用量の増量についてスケジュールされている場合、テルリプレシン用量を下げること、テルリプレシン用量を中断すること、及び／又は用量を増量しないことを含み得る。テルリプレシン用量を中断することは、有害事象が収まるまで、更なる通知まで、又は患者が血清クレアチニン（ＳＣｒ）≧５ｍｇ／ｄｌを有するまで、用量を一時的に中断することを含み得る。追加の態様では、本方法は、患者におけるＳＣｒレベルを測定することを更に含み得る。いくつかの態様では、患者のＩＣＵ滞在、非ＩＣＵ滞在、及び／又は入院滞在の全期間は、短縮され得る。テルリプレシン投与は、完全奏効又は部分奏効があるまで継続され得る。

【0036】

追加の態様では、１型肝腎症候群（ＨＲＳ－１）を有する患者を治療する方法は、静脈内（ＩＶ）注射によって患者にある用量のテルリプレシンを投与することと、アルブミン、他の流体、及び／又は利尿剤の賢明な使用の投与を低減又は中止することによって流体過負荷を管理することと、を含む。本明細書で使用される場合、利尿剤の賢明な使用は、有効量の利尿剤の使用を意味する。明確にするために、アルブミンの投与を低減することは、用量を下げること、又はある用量のアルブミンを中断することを含み得る。流体過負荷が持続する場合、治療する方法は、テルリプレシン治療を低減又は中止することを更に含み得る。更なる態様では、流体過負荷を管理することは、本明細書に記載の本発明による治療を受ける患者又は患者集団における死亡率又は有害事象の発生を低減し得る。別の態様では、１型肝腎症候群（ＨＲＳ－１）を有する患者を治療する方法は、静脈内（ＩＶ）注射によって患者にある用量のテルリプレシンを投与することと、アルブミン、他の流体、及び／又は利尿剤の賢明な使用の投与を低減又は中止することによって流体過負荷を管理することと、を含み、患者が更に、呼吸不全、重度の腎疾患、肺水腫、呼吸困難、頻呼吸、虚血、又はそれらの組み合わせを有する。

【0037】

追加の態様では、１型肝腎症候群（ＨＲＳ－１）を有する患者を治療する方法は、静脈内（ＩＶ）注射によって患者にある用量のテルリプレシンを投与することを含み、テルリプレシンの用量が、流体過負荷、肺炎、気管支けいれん、肺水腫、進行中の重大な有害反応、既存の重度の冠動脈疾患、又はそれらの組み合わせの存在下で増加されない。追加の態様では、１型肝腎症候群（ＨＲＳ－１）を有する患者を治療する方法は、静脈内（ＩＶ）注射によって患者にある用量のテルリプレシンを投与することを含み、テルリプレシンの用量が、流体過負荷、肺炎、気管支けいれん、肺水腫、進行中の重大な有害反応、既存の重度の冠動脈疾患、又はそれらの組み合わせの存在下で低減又は中止される。本開示の他の態様は、１型肝腎症候群（ＨＲＳ－１）を有する患者を治療する方法であって、２分間にわたる静脈内（ＩＶ）ボーラス注射によって６時間ごとに患者にある用量のテルリプレシンを投与することと、テルリプレシンでの治療中、流体過負荷について患者を監視することと、流体過負荷が持続する場合、テルリプレシン治療を低減するか、又は中止することと、を含む、方法を含む。

【0038】

虚血性事象（例えば、皮膚、心臓、血管、又は胃腸組織への不十分な血液供給）は、テルリプレシンの投与後に生じる場合がある。最も一般的な虚血関連有害事象は、皮膚変色、チアノーゼ、腸虚血、及びそれらの組み合わせを含み得る。テルリプレシンで治療された患者における重篤な虚血性事象は、腸虚血、血管性皮膚障害、チアノーゼ、網状皮斑、心筋梗塞、末梢循環不良、心筋虚血、又はそれらの組み合わせを含み得る。テルリプレシンは、虚血性事象及びある特定の心臓病の既往歴を有する患者には注意して使用する必要がある。虚血性有害反応を示唆する徴候又は症状を経験する患者では、テルリプレシン用量が低減されるか、永久に中止される必要がある。本開示の追加の態様は、１型肝腎症候群（ＨＲＳ－１）を有する患者を治療する方法であって、２分間にわたる静脈内（ＩＶ）ボーラス注射によって６時間ごとに患者にある用量のテルリプレシンを投与することを含み、テルリプレシンでの患者の治療が、虚血の存在下で低減又は中止される、方法に関する。別の態様は、本発明は、１型肝腎症候群（ＨＲＳ－１）を有する患者を治療する方法であって、２分間にわたる静脈内（ＩＶ）ボーラス注射によって６時間ごとに患者にある用量のテルリプレシンを投与することを含み、テルリプレシンでの患者の治療が、患者における皮膚、心臓、血管、若しくは胃腸虚血、又はそれらの組み合わせの存在下で低減されるか、又は中止される、方法を含む。「虚血」及び「虚血性事象」という用語は、互換的に使用され得る。

【0039】

本開示の更なる他の態様は、１型肝腎症候群（ＨＲＳ－１）を有する患者を治療する方法であって、２分間にわたる静脈内（ＩＶ）ボーラス注射によって６時間ごとに患者にある用量のテルリプレシンを投与することを含み、テルリプレシンの用量が、流体過負荷、肺炎、気管支けいれん、又は肺水腫の存在下で増加されない、方法に関する。本開示の更なる態様は、１型肝腎症候群（ＨＲＳ－１）を有する患者を治療する方法であって、２分間にわたる静脈内（ＩＶ）ボーラス注射によって６時間ごとに患者にある用量のテルリプレシンを投与することと、テルリプレシンでの治療中、流体過負荷について患者を監視することと、流体過負荷が発生した場合、テルリプレシンの用量を低減するか、又は中止することと、を含む、方法に関する。本開示の更に別の態様では、１型肝腎症候群（ＨＲＳ－１）を有する患者を治療する方法は、２分間にわたる静脈内（ＩＶ）ボーラス注射によって６時間ごとに患者にある用量のテルリプレシンを投与することを含み、テルリプレシンでの治療が、治療中に発生した肺水腫、新規発病若しくは悪化している肺炎、又は誤嚥のリスクを伴う未解消の肝性脳症≧グレード３の存在下で直ちに中断される。

【0040】

本開示の更なる態様は、全生存又は１型肝腎症候群（ＨＲＳ－１）を有する患者を増加させる方法であって、患者における血清クレアチニン（ＳＣｒ）レベルを測定することと、患者が血清クレアチニン（ＳＣｒ）＜５ｍｇ／ｄｌを有する場合、患者にある用量のテルリプレシンを投与することと、を含む、方法に関する。本開示の更なる態様は、１型肝腎症候群（ＨＲＳ－１）を有する患者の全体的なＩＣＵ又は入院滞在を減少させる方法であって、本方法が、患者における血清クレアチニン（ＳＣｒ）レベルを測定することと、患者がＳＣｒ＜５ｍｇ／ｄｌを有する場合、患者にある用量のテルリプレシンを投与することと、を含む、方法に関する。

【0041】

本開示の追加の態様は、１型肝腎症候群（ＨＲＳ－１）を有する患者の完全奏効を増加させる方法であって、患者における血清クレアチニン（ＳＣｒ）レベルを測定することと、患者のＳＣｒレベルが＜５ｍｇ／ｄｌである場合、静脈内（ＩＶ）注射によって患者にある用量のテルリプレシンを投与することと、患者のＳＣｒレベルが≦１．５ｍｇ／ｄｌとなるまでテルリプレシンの投与を継続することと、を含む、方法に関する。本開示のなお更なる態様は、１型肝腎症候群（ＨＲＳ－１）を有する患者の部分奏効を増加させる方法であって、患者における血清クレアチニン（ＳＣｒ）レベルを測定することと、患者のＳＣｒレベルが＜５ｍｇ／ｄｌである場合、静脈内（ＩＶ）注射によって患者にある用量のテルリプレシンを投与することと、患者が血清クレアチニンの２０％超の改善を経験するまでテルリプレシンの投与を継続することと、を含む、方法に関する。

【0042】

追加の態様及び特徴は、以下の説明に部分的に記載されており、明細書を検討することにより当業者に明らかになるか、又は開示された主題の実施により学習され得る。

【0043】

本開示の実施形態の更なる特徴、それらの性質、及び様々な利点は、添付の図面と併せて以下の詳細な説明を考慮するとより明らかとなり、これらはまた、出願人によって企図される最良のモードを例示するものであり、同様の参照文字は、全体を通して同様の部分を参照する。

【図面の簡単な説明】

【0044】

【図1】テルリプレシン処置プロトコルの例示的な実施形態を示す。

【図2】テルリプレシン処置プロトコルの例示的な実施形態を示す。

【図3】テルリプレシン処置プロトコルの例示的な実施形態からの一連の予期しない結果を示す。

【図4】テルリプレシン処置プロトコルの例示的な実施形態を示す。

【図5】ＡＣＬＦグレードに従ってテルリプレシンで処置された、及びテルリプレシンなしで処置された患者の９０日生存を示すグラフである。

【図6A-B】（図６Ａ）テルリプレシン及びプラセボで処置された患者のベースライン及び治療の終了時の腎不全を有する患者のパーセンテージを示す。（図６Ｂ）テルリプレシン及びプラセボで処置された患者のベースライン及び治療の終了時の呼吸不全を有する患者のパーセンテージを示す。

【図6C】テルリプレシン及びプラセボで処置された患者について、ＡＣＬＦグレード≦２及びＡＣＬＦグレード≧３での呼吸不全を有する患者のパーセンテージを示す。

【発明を実施するための形態】

【0045】

本開示の原理及び実施形態は、テルリプレシンを含む治療プロトコルを含む患者の腎臓状態を改善する方法に関する。したがって、本開示の様々な実施形態は、患者をテルリプレシン又はテルリプレシン及びアルブミンで治療する方法を提供する。

【0046】

本明細書で使用される場合、「テルリプレシン」の使用は、テルリプレシン、又はその塩、ジアセテート、水和物、及び／若しくは遊離塩基を指し得る。例えば、テルリプレシンの使用は、テルリプレシンアセテート又はテルリプレシンジアセテート五水和物を含み得る。追加の例では、テルリプレシンは、その任意の他の好適な塩若しくは水和物、又はその任意の他の生物学的に許容される塩若しくは水和物を指し得る。

【0047】

本明細書で使用される場合、「テルリプレシン治療を低減すること」及び「テルリプレシン用量を低減すること」という用語は、患者が事前に処方されているか、又は用量の増量についてスケジュールされている場合、テルリプレシン用量を下げること、テルリプレシン用量を中断すること、及び／又は用量を増量しないことを含み得る。テルリプレシン用量を中断することは、有害事象が収まるまで、更なる通知まで、又は患者が血清クレアチニン（ＳＣｒ）≧５ｍｇ／ｄｌを有するまで、用量を一時的に中断することを含み得る。

【0048】

本明細書で使用される場合、「軽減された集団」又は「患者のサブセット」は、ベースラインＡＣＬＦグレード０～２、ベースライン血清クレアチニン＜５ｍｇ／ｄＬ、及び／又はベースラインＭＥＬＤ＜３５を有するＨＲＳ－１患者を含む。例えば、軽減された集団は、ベースラインＡＣＬＦグレード３、ベースライン血清クレアチニン≧５ｍｇ／ｄＬ、及び／又はベースラインＭＥＬＤ≧３５を有するベースラインでの移植のためにリスト化された患者を除外する。

【0049】

本開示の実施形態では、患者を評価して、患者が罹患し得る特定の疾患及び／又は症候群を決定し、テルリプレシンの投与から利益を得るであろう患者のための治療レジメンを開始する。

【0050】

様々な実施形態では、患者は、ＨＲＳなどの急性腎不全を合併した末期肝疾患を有し、テルリプレシンで治療される。

【0051】

様々な実施形態では、末期肝疾患は、肝硬変又は劇症肝不全であり得る。様々な実施形態では、末期肝疾患は、腎機能障害によって合併する。

【0052】

非代償性肝硬変におけるＨＲＳ－１は、血行動態の異常に関連する。テルリプレシンは、内臓血管収縮を介して血管内体積を向上させることによって、ＨＲＳ－１における腎灌流を改善する。いくつかの態様では、テルリプレシンは、非代償性肝硬変及びＨＲＳ－１を有するアルブミンで処置された患者においてプラセボよりも有効であり得る。本開示の態様は、ＨＲＳの逆転の確率の増加よって示されるように、テルリプレシン治療に対する応答の改善を示す患者の診断の方法に関する。

【0053】

１つ以上の実施形態では、テルリプレシン治療レジメンに対して応答する可能性が増加したＨＲＳ－１患者を特定する方法は、末期生存疾患及び腎機能障害を有する患者を特定することと、患者がまた、ＳＩＲＳの３つの基準のうちの少なくとも２つを呈するかどうかを決定することとを含み、３つの応答基準は、（１）４，０００細胞／ｍｍ^３未満又は１２，０００細胞／ｍｍ^３超の白血球数（ＷＢＣ）、（２）１分当たり９０拍（ＢＰＭ、ｂｅａｔｓ ｐｅｒ ｍｉｎｕｔｅ）超の心拍数、及び（３）ＨＣＯ_３＜２１ｍｍｏｌ／Ｌを含み、ＨＣＯ_３は、二酸化炭素の動脈分圧（ＰａＣＯ_２）＜３２ｍｍＨｇの応答基準に近似する代行測定とみなされる。様々な実施形態では、＞８５ＢＰＭの心拍数及び／又はＨＣＯ_３＜２３ｍｍｏｌ／Ｌは、応答基準として適用され得る。

【0054】

本開示の態様は、以下の３つの応答基準のうちの少なくとも２つもまた呈している対象におけるＨＲＳ－１の治療における使用のためのテルリプレシンに関する：
（ａ）白血球数（ＷＢＣ）が４，０００細胞／ｍｍ^３未満、又は１２，０００細胞／ｍｍ^３超であり、
（ｂ）１分当たり９０拍（ＢＰＭ）超の心拍数、及び
（ｃ）ＨＣＯ_３＜２１ｍｍｏｌ／Ｌであり、ＨＣＯ_３は、二酸化炭素の動脈分圧（ＰａＣＯ_２）＜３２ｍｍＨｇの応答基準に近似する代理測定とみなされる。様々な実施形態では、１つ以上の単回投薬量のテルリプレシンが、対象に投与され、それによって、ＨＲＳ－１を治療する。

【0055】

様々な実施形態では、患者が、約０．５ｍｇ～約２．０ｍｇのテルリプレシンの範囲で単回用量を受け、続いて別の単回用量を４～６時間受けるように、テルリプレシン投薬量は、４～６時間ごとに約０．５ｍｇ～約２．０ｍｇの範囲で、一連の単回用量として患者に投与される。様々な実施形態では、患者は、２４時間にわたって４～６回用量を受けてもよく、各用量は、約０．５ｍｇ～約２．０ｍｇの範囲である。様々な実施形態では、総投薬量は、２４時間の期間にわたって４．０ｍｇを超えない。

【0056】

図１に示されるように、テルリプレシン治療プロトコルの実施形態を介して患者を治療する方法の例示的な実施形態。

【0057】

様々な実施形態では、血管拡張剤での治療が腎機能の改善をもたらし得る末期肝疾患を有すると最初に特定された患者を試験して、患者の肝硬変及び腎不全の程度を決定する。

【0058】

１１０で、患者は、最初に、末期肝疾患及び腎機能障害を有すると特定される。様々な実施形態では、患者は、肝硬変又は劇症肝不全に罹患し得、肝硬変と特定された患者は、Ａ、Ｂ、又はＣのチャイルド・ピュースコアを有し得る。様々な実施形態では、Ｂ又はＣのチャイルド・ピュースコアを有する肝硬変と同定された患者は、テルリプレシン治療の実行可能な候補とみなされ得る。様々な実施形態では、Ｃのチャイルド・ピュースコアを有する肝硬変と同定された患者は、テルリプレシン治療の実行可能な候補とみなされ得る。末期肝疾患及び特に肝硬変の様々な合併症が認識され、予後が著しく悪い。

【0059】

１つ以上の実施形態では、テルリプレシンの投薬量を含む治療プロトコルは、驚くべきことに、血管拡張などの１つ以上の合併症因子の逆転を提供し、治療から開始して９０日以内に関連する合併による死亡を低減する。

【0060】

１つ以上の実施形態では、テルリプレシン治療プロトコルは、末期肝疾患及び腎機能障害を有する患者を特定することであって、特定された患者は、テルリプレシンの投与を含む処置から利益を得ることができる、特定することと、患者が、３つの応答基準のうちの少なくとも２つを呈するかどうかを決定することと、患者がテルリプレシン治療から除外される抑制されていない感染症、敗血症、又は敗血症性ショックを呈する場合、テルリプレシンの投与から患者を除外することと、テルリプレシン治療を、腎機能の改善を産生するのに有効な量で患者に毎日の投薬量のテルリプレシンを投与することによって開始することと、を含み、腎機能の改善が、ベースラインからの少なくとも２５％のＳＣｒの低減、ＨＲＳの逆転（ＳＣｒレベルの≦１．５ｍｇ／ｄｌへの減少として定義される）、及び／又は確認されたＨＲＳの逆転（少なくとも４８時間間隔で、２つの≦１．５ｍｇ／ｄＬの血清クレアチニン値として定義される））によって示される。

【0061】

１つ以上の実施形態では、患者は、テルリプレシン治療の開始後９０日目で生存している。例えば、テルリプレシンを受けた後に、ＨＲＳの逆転、検証されたＨＲＳの逆転、及び／又は３０％超のＳＣｒの改善を経験する患者は、９０日目に生存している可能性が少なくとも６０％、６５％、又は７０％であり得る。他の実施形態では、患者は、テルリプレシン治療を開始した後９０日目で生存し、移植を受けていない。例えば、テルリプレシンを受けた後に、ＨＲＳの逆転、検証されたＨＲＳの逆転、及び／又は３０％超のＳＣｒの改善を経験する患者は、９０日目に生存し、移植されていない可能性が少なくとも３５％、４０％、又は４５％であり得る。

【0062】

１つ以上の実施形態では、テルリプレシン投薬量は、単回投与当たり約ｍｇ～約１０ｍｇ、又は０．５ｍｇ～約５．０ｍｇ、又は０．５ｍｇ～約２．０ｍｇ、又は０．５ｍｇ～約ｍｇ、又は約１．０ｍｇ～約２．０ｍｇの範囲であり得る。様々な実施形態では、注射は、２分間にわたってゆっくりとしたボーラス注射として静脈内投与され得、用量は、４～６時間ごとに繰り返され得る。治療の４日目（最低１０回の用量後）に、ＳＣｒが減少したが、ベースライン値から３０％未満であった場合、用量は、６時間（±３０分）ごとに２ｍｇ（８ｍｇ／日）に増加され得る。対象が冠動脈疾患を有したか、又は循環過負荷、肺水腫、若しくは治療難治性気管支けいれんの臨床状況にある場合、用量は増加されなくてもよい。「循環過負荷」及び「流体過負荷」という用語は、互換的に使用され得る。様々な実施形態では、投薬が非虚血性有害事象により中断された場合、テルリプレシンは、同じ又はより低い用量（すなわち、０．５～１ｍｇ ｑ６ｈ）で再開され得る。

【0063】

１８０では、末期肝疾患及び腎機能障害と診断されていない患者は、テルリプレシン治療から除外される。

【0064】

１つ以上の実施形態では、患者は、３つの特定の応答基準について試験され、基準は、（１）白血球数（ＷＢＣ）が、４，０００細胞／ｍｍ^３未満、又は１２，０００細胞／ｍｍ^３超であるかどうか、（２）患者が、１分当たり９０拍（ＢＰＭ）超の心拍数を有するかどうか、及び／又は（３）患者が、１分当たり２０呼吸超の頻呼吸、又はＨＣＯ_３＜２１ｍｍｏｌ／Ｌを有するかどうかの決定を含み、ＨＣＯ_３は、二酸化炭素の動脈分圧（ＰａＣＯ_２）＜３２ｍｍＨｇの応答基準に近似する代理測定とみなされる。様々な実施形態では、患者のコア体温が３６℃（９６．８°Ｆ）未満又は３８℃（１００．４°Ｆ）超であるという応答基準は、患者が２つ以上の応答基準を有するかどうかを決定する際に測定又は考慮されない。いくつかの例では、応答基準は、ＳＩＲＳ基準であり得る。様々な実施形態では、基準は、任意の順序で試験され得る。

【0065】

１２０で、患者を試験して、患者のＷＢＣが、＜４，０００又は＞１２，０００細胞／ｍｍ^３であるかどうかを決定する。様々な実施形態では、試験は、特に、患者の白血球が４０００細胞／ｍｍ^３（４×１０^９細胞／Ｌ）未満、又は１２，０００細胞／ｍｍ^３（１２×１０^９細胞／Ｌ）超であるかどうかを決定することに指向されている。様々な実施形態では、患者のＷＢＣが＜５，０００又は＞１２，０００細胞／ｍｍ^３である場合、患者は応答基準を満たすとみなされるであろう。様々な実施形態では、患者は、１０％超の未成熟好中球（バンド型）の存在について試験されない。様々な実施形態では、ＷＢＣを決定するための試験方法は、当技術分野で既知の方法のうちのいずれかであり得る。

【0066】

患者が４，０００～１２，０００細胞／ｍｍ^３の範囲外のＷＢＣを有しないことが見出された場合、患者が他の２つの応答基準を満たす場合、患者は依然としてＳＩＲＳと診断され得る。

【0067】

様々な実施形態では、ＷＢＣ＜４，０００又は＞１２，０００細胞／ｍｍ^３を有する患者は、その応答基準を満たすとみなされる。

【0068】

１３０で、４，０００～１２，０００細胞／ｍｍ^３の範囲外のＷＢＣを有しない患者を試験して、患者の心拍数が＞９０ＢＰＭであるかどうかを決定する。患者の心拍数が＞９０ＢＰＭである場合、患者はその応答基準を満たすとみなされるであろう。様々な実施形態では、＞８５ＢＰＭの心拍数を有する患者は、その応答基準を満たすとみなされるであろう。患者の心拍数を決定するための試験方法は、当技術分野で既知の方法のうちのいずれかであり得る。

【0069】

様々な実施形態では、５，０００～１２，０００細胞／ｍｍ^３の範囲外のＷＢＣを有する患者を試験して、患者の心拍数が＞９０ＢＰＭであるかどうかを決定する。患者の心拍数が＞９０ＢＰＭである場合、患者はその応答基準を満たすとみなされるであろう。様々な実施形態では、＞８５ＢＰＭの心拍数を有する患者は、その応答基準を満たすとみなされるであろう。

【0070】

１８５で、ＷＢＣ＜４，０００又は＞１２，０００細胞／ｍｍ^３、及び心拍数が＞９０ＢＰＭの両方を呈していない患者は、３つの応答基準のうちの２つについて適格ではないとみなされ、したがって、テルリプレシンで治療される要件を満たさない。３つの応答基準のうちの少なくとも２つを満たさない患者は、テルリプレシン治療から除外される。そのような患者は、代わりに、ノルエピネフリン、バソプレシン、又はミドドリン及びオクトレオチドの組み合わせなどの１つ以上の他の薬理学的薬剤で治療される場合がある。代替的又は追加的に、以下の任意のうちのいずれかが使用され得る：Ｎ－アセチルシステイン、ミソプロストール、及び／又はＢＱ１２３。別の選択肢は、経頸静脈性肝内門脈体循環短絡術（ＴＩＰＳ）である。透析の形態での腎支持は、特に薬理療法が失敗した場合に、ＨＲＳ－１患者における急性流体過負荷を管理するために一般的に導入されている。末期肝硬変及びＨＲＳに対する唯一効果的かつ恒久的な治療法は、肝移植である。

【0071】

１４０で、４，０００～１２，０００細胞／ｍｍ^３の範囲外のＷＢＣ、又は＞９０ＢＰＭである心拍数を有する患者を試験して、患者が１分当たり＞２０呼吸、又はＨＣＯ_３＜２１ｍｍｏｌ／Ｌを有するかどうかを決定する。患者が１分当たり＞２０呼吸、又はＨＣＯ_３＜２１ｍｍｏｌ／Ｌを有する場合、患者はその応答基準を満たすとみなされるであろう。様々な実施形態では、ＨＣＯ_３＜２３ｍｍｏｌ／Ｌを有する患者は、その応答基準を満たすとみなされるであろう。患者の呼吸速度又はＨＣＯ_３を決定するための試験方法は、当該技術分野で既知の方法のうちのいずれかであり得る。

【0072】

様々な実施形態では、５，０００～１２，０００細胞／ｍｍ^３の範囲外のＷＢＣを有する患者を試験して、患者が、１分当たり＞２０呼吸である呼吸速度、又はＨＣＯ_３＜２１ｍｍｏｌ／Ｌを有するかどうかを決定する。患者が、１分当たり＞２０呼吸である呼吸速度、又はＨＣＯ_３＜２１ｍｍｏｌ／Ｌを有する場合、患者はその応答基準を満たすとみなされるであろう。様々な実施形態では、ＨＣＯ_３＜２３ｍｍｏｌ／Ｌを有する患者は、その応答基準を満たすとみなされるであろう。

【0073】

１つ以上の実施形態では、患者が４，０００～１２，０００細胞／ｍｍ^３の範囲外のＷＢＣを有し、かつ患者が１分当たり＞２０呼吸、又はＨＣＯ_３＜２１ｍｍｏｌ／Ｌを有する場合、患者は、３つの応答基準のうちの２つについて適格であるとみなされ、したがって、別段除外されない限り、テルリプレシンで治療される要件を満たす。

【0074】

１つ以上の実施形態では、患者が＞９０ＢＰＭである心拍数を有し、かつ患者が１分当たり＞２０呼吸である呼吸速度、又はＨＣＯ_３＜２１ｍｍｏｌ／Ｌを有する場合、患者は、３つの応答基準のうちの２つについて適格であるとみなされ、したがって、別段除外されない限り、テルリプレシンで治療される要件を満たす。

【0075】

１３５で、４，０００～１２，０００細胞／ｍｍ^３の範囲外のＷＢＣを有するが、１分当たり＞２０呼吸、又はＨＣＯ_３＜２１ｍｍｏｌ／Ｌを有しない患者を試験して、患者の心拍数が＞９０ＢＰＭであるかどうかを決定する。患者の心拍数が＞９０ＢＰＭである場合、患者はその応答基準を満たすとみなされるであろう。様々な実施形態では、＞８５ＢＰＭの心拍数を有する患者は、その応答基準を満たすとみなされるであろう。

【0076】

患者が５，０００～１２，０００細胞／ｍｍ^３の範囲外のＷＢＣを有するが、患者が１分当たり＞２０呼吸、又はＨＣＯ_３＜２１ｍｍｏｌ／Ｌを有しない１つ以上の実施形態では、患者を試験して、患者の心拍数が＞９０ＢＰＭであるかどうかを決定する。患者の心拍数が＞９０ＢＰＭである場合、患者はその応答基準を満たすとみなされるであろう。様々な実施形態では、＞８５ＢＰＭの心拍数を有する患者は、その応答基準を満たすとみなされるであろう。

【0077】

１つ以上の実施形態では、患者が、１分当たり＞２０呼吸の呼吸速度、又は心拍数＞９０ＢＰＭであるＨＣＯ_３＜２１ｍｍｏｌ／Ｌ心拍数を有し、かつ患者が、１分当たり＞２０呼吸である呼吸速度、又はＨＣＯ_３＜２１ｍｍｏｌ／Ｌを有する場合、患者は、３つの応答基準のうちの２つについて適格であるとみなされ、したがって、別段除外されない限り、テルリプレシンで治療される要件を満たす。

【0078】

１８６で、（１）１分当たり＞２０呼吸である呼吸速度、又はＨＣＯ_３＜２１ｍｍｏｌ／Ｌを呈しておらず、かつ（２）＞９０ＢＰＭである心拍数を呈していない患者は、３つの応答基準のうちの少なくとも２つについて適格でないとみなされ、したがって、テルリプレシンで治療される要件を満たさない。３つの応答基準のうちの少なくとも２つを満たさない患者は、テルリプレシン治療から除外される。そのような患者のための任意の代替治療は、上に記載されている。

【0079】

応答基準の試験は、例示的な実施形態について特定の順序で説明されているが、試験は任意の特定の順序で行われ得る。

【0080】

１つ以上の実施形態では、患者の体温は、テルリプレシンに対する患者の応答の正確な表示を提供しない場合があるため、体温は応答基準ではない。様々な実施形態では、患者の体温は、応答基準のセットから除外される。

【0081】

１５０で、腎機能障害を伴う末期肝疾患を有し、３つの応答基準のうちの少なくとも２つについて適格である患者は、テルリプレシンで開始される。１つ以上の実施形態では、抑制されていない感染症、敗血症、又は敗血症性ショックを有する患者は、テルリプレシン治療から除外される。様々な実施形態では、テルリプレシンは、１～４日間、患者に投与される。様々な実施形態では、患者が有害事象を経験しない限り、患者は、テルリプレシンを４日間投与される。様々な実施形態では、テルリプレシンは、ＩＶ点滴として患者に投与される。

【0082】

１つ以上の実施形態では、テルリプレシン治療プロトコルは、約０．１ｍｇ～約１０ｍｇ、又は０．５ｍｇ～約５．０ｍｇ、又は０．５ｍｇ～約２．０ｍｇ、又は約０．５ｍｇ～約１．０ｍｇ、又は約１．０ｍｇ～約２．０ｍｇの投薬量を、ＩＶ点滴として、患者に約４時間～約６時間にわたって投与することを含む。

【0083】

１つ以上の実施形態では、患者は、１～４日間、約４～６時間ごとにＩＶとしてテルリプレシンを投与される。様々な実施形態では、テルリプレシンは、少なくとも４日間投与され得る。

【0084】

１つ以上の実施形態では、患者は、１～４日間、約４～６時間ごとに２分間にわたるゆっくりとしたボーラスとしてテルリプレシンを投与される。様々な実施形態では、テルリプレシンは、少なくとも４日間投与され得る。

【0085】

１６０で、テルリプレシンを投与されている患者は、１～４日間の投与期間中に少なくとも１回試験されて、患者がテルリプレシンに応答しているかどうかを決定する。様々な実施形態では、患者は、ベースラインを確立するためにテルリプレシンの投与を開始する前に１回、及び１～４日間のテルリプレシンの投与中に１回、又はベースラインを確立するためにテルリプレシンの投与を開始する前に１回、及び４日間のテルリプレシンの投与の終了時に１回試験され得る。様々な実施形態では、患者のクレアチニンレベルを測定して、患者の血清クレアチニンの低減があったかどうかを決定し、約１．０ｍｇ／ｄＬ以上若しくは約１．０ｍｇ／ｄＬ～約２．０ｍｇ／ｄＬの範囲の血清クレアチニンレベルの低減、又は患者の初期ベースライン値から約１．７ｍｇ／ｄＬの低減が、腎機能の改善、及び患者がテルリプレシンに応答していることを示す。

【0086】

様々な実施形態では、腎機能の改善は、テルリプレシンを受けている患者における約２５％又は約３０％の血清クレアチニンレベルの減少によって示される。

【0087】

１つ以上の実施形態では、患者は、テルリプレシンの投与が開始された後の４日間の各々について、１日１回又は隔日に１回測定される血清クレアチニンレベルを有し得、テルリプレシン投与の最初の日に行われる測定は、記録され、ベースラインクレアチニンレベルとして使用され得る。

【0088】

様々な実施形態では、方法は、テルリプレシン投与の１～４日の間、患者のＳＣｒレベルを試験することと、患者がテルリプレシン投与の１～４日間の終了までにＳＣｒレベルの低減を有するかどうかを決定することと、を含み得る。

【0089】

血清クレアチニンレベルは、当該技術分野で既知の方法のうちのいずれか、例えば、アルカリ性ピクレートを使用したＪａｆｆｅ反応によって測定され得る。

【0090】

ＧＦＲは、イヌリン、イオヘキソール、イオタラメート、及びＣｒ５１－ＥＤＴＡなどの外因性マーカーのクリアランス研究によって、又は同位体希釈質量分析（ＩＤＭＳ）に基づく参照方法に追跡可能なクレアチニン試験方法を使用して推定された糸球体濾過速度（ｅＧＦＲ）によって直接測定され得る。

【0091】

１７０で、患者の血清クレアチニンレベルの低減によって証明されるテルリプレシンの投与に対する陽性応答を示す患者を、約０．１ｍｇ～約１０ｍｇ、又は０．５ｍｇ～約５．０ｍｇ、又は０．５ｍｇ～約２．０ｍｇ、又は約０．５ｍｇ～約１．０ｍｇ、又は約１．０ｍｇ～約２．０ｍｇの範囲の投薬量でテルリプレシンを継続する。様々な実施形態では、患者に投与される投薬量は、測定された血清クレアチニンレベルに基づいて調整され得る。様々な実施形態では、テルリプレシンを投与されている患者は、患者がテルリプレシンを受けている全期間、血清クレアチニンレベルを監視され得る。１つ以上の実施形態では、患者の血清クレアチニンレベルは、患者が依然としてテルリプレシン治療に陽性に応答していることを確認するために、毎日、又は隔日ごと、又は３日ごと、又は４日ごとに試験され得る。

【0092】

様々な実施形態では、患者のテルリプレシン投薬量は、治療の最初の２～３日間、ＳＣｒの＜１．５ｍｇ／ｄＬの減少がある場合、患者への２～３日のテルリプレシン投与後、約０．５ｍｇ～約１．０ｍｇ～約１．０ｍｇ～約２．０ｍｇ増加され得る。

【0093】

様々な実施形態では、投薬量は、患者が回復を示すまで、又は患者がもはや改善を示さないまで、１日以上の期間、４～６時間ごとに繰り返され得る。テルリプレシンは、約２日～約１６日の範囲の期間、又は約４日～約８日の範囲の期間、患者に投与され得る。様々な実施形態では、期間は、約７日間の範囲である。様々な実施形態では、テルリプレシン治療は、完全奏効があるまで継続され得る。様々な実施形態では、テルリプレシンでの患者の治療期間は、１～２８日であり得る。

【0094】

１９０で、４日の終了までに任意の改善を示さない患者は、テルリプレシンを中止し得、改善は、テルリプレシンが投与される１～４日にわたる血清クレアチニンレベルの減少によって示される。様々な実施形態では、患者は、治療に対する応答を示す血清クレアチニンレベルの減少が存在するかどうかを決定するために、テルリプレシンでの治療を開始した後の３日目又は４日目に試験され得る。

【0095】

１つ以上の実施形態では、患者は、感染が疑われる場合、テルリプレシンの投与を開始する前に、文書化された又は疑われる感染のための２日間の抗感染療法が提供される。様々な実施形態では、患者は、抗感染療法を施された後、テルリプレシン治療プロトコルで開始され得る。

【0096】

図２は、テルリプレシン処置プロトコルの例示的な実施形態を示す。

【0097】

本開示の原理及び実施形態はまた、ＨＲＳ－１及び３つの特異的応答基準のうちの２つ以上で特定された患者に、４～６時間ごとにＩＶとしてテルリプレシンを提供することに関する。

【0098】

１つ以上の実施形態では、患者は、（１）白血球数（ＷＢＣ）＜４又は＞１２細胞／μＬ、（２）心拍数（ＨＲ）１分当たり＞９０拍（ｂｐｍ）、及び（３）ＨＣＯ_３＜２１ｍｍｏｌ／Ｌについて試験される。

【0099】

非ＳＩＲＳ患者は、上述の応答基準のうちの２つ未満を有する対象として定義される。

【0100】

様々な実施形態では、体温は、応答基準として使用されない。

【0101】

本開示の１つ以上の実施形態では、テルリプレシンは、腎臓における血管収縮を緩和し、初期ベースラインから約１．７ｍｇ／ｄＬの血清クレアチニンレベルの低減によって示される、腎機能を改善するために、特定のセットの症状を示す患者に投与される。

【0102】

２１０で、末期肝疾患を示し得る１人以上の患者を試験して、腹水を伴う肝硬変に罹患しているかどうか、及び＞１３３μｍｏｌ／ｌのクレアチニンの血清レベルを有するかどうかを決定する。ＨＲＳを有すると特定された患者を更に試験し、かつ／又はその病歴をチェックして、クレアチニンの初期血清レベルが、１型ＨＲＳを示す２週間未満で２２６μｍｏｌ／ｌ超に倍増したかどうかを決定する。

【0103】

ＨＲＳ－１及び３つの応答基準のうちの少なくとも２つを有する患者は、驚くべきことに、ＨＲＳ症状の逆転によって示される、非ＳＩＲＳ ＨＲＳ－１患者と比較して、テルリプレシン治療に対する応答の改善を示した。加えて、ＨＲＳ－１、３つの応答基準のうちの少なくとも２つを有し、かつ抑制されていない感染症、敗血症、又は敗血症性ショックを有しない患者は、驚くべきことに、非ＳＩＲＳ ＨＲＳ－１患者と比較して、テルリプレシン治療に対する応答の改善を示した。ＨＲＳ症状には、血清クレアチニンレベルが含まれ得る。

【0104】

ＨＲＳ－１及びＳＩＲＳを有する患者は、テルリプレシンを受けた後、ＨＲＳの逆転、検証されたＨＲＳの逆転、又はＳＣｒの３０％超の改善を経験し得る。１つ以上の実施形態では、特許は、テルリプレシン治療の開始後９０日目に生きている。例えば、テルリプレシンを受けた後に、ＨＲＳの逆転、検証されたＨＲＳの逆転、及び／又は３０％超のＳＣｒの改善を経験する患者は、９０日目に生存している可能性が少なくとも６０％、６５％、又は７０％であり得る。他の実施形態では、患者は、テルリプレシン治療を開始した後９０日目で生存し、移植を受けていない。例えば、テルリプレシンを受けた後に、ＨＲＳの逆転、検証されたＨＲＳの逆転、及び／又は３０％超のＳＣｒの改善を経験する患者は、９０日目に生存し、移植されていない可能性が少なくとも３５％、４０％、又は４５％であり得る。

【0105】

２２０で、患者がＨＲＳ－１に罹患していると特定されると、患者を検査して、同じ患者がＳＩＲＳを示す３つの基準のうちの少なくとも２つを呈しているか否かを決定し、３つの基準は、（１）ＷＢＣ＜４又は＞１２細胞／μＬ、（２）ＨＲ＞９０ｂｐｍ、及び（３）ＨＣＯ_３＜２１ｍｍｏｌ／Ｌを含む。

【0106】

様々な実施形態では、ＨＲＳ－１に加えて、３つの応答基準のうちの少なくとも２つを呈すると特定されていない患者は、テルリプレシン治療プロトコルから除外される。ＨＲＳ－１を有し、３つの応答基準のうちの少なくとも２つを呈する患者は、驚くべきことに、図３に示すように、ＨＲＳ症状の逆転によって示されるように、非ＳＩＲＳ ＨＲＳ－１患者と比較して、テルリプレシン治療に対する応答の改善を示した。

【0107】

２３０で、ＨＲＳ－１を有すると特定され、少なくとも２つの応答基準を呈する患者を試験して、抑制されていない感染、敗血症、又は敗血症性ショックも有し得るかどうかを決定し、抑制されていない感染、敗血症、又は敗血症性ショックを呈すると特定された患者を、テルリプレシン処置プロトコルから除外する。

【0108】

２４０で、ＨＲＳ－１を有し、３つの応答基準のうちの少なくとも２つを有し、かつ抑制されていない感染症、敗血症、又は敗血症性ショックを有しない患者は、テルリプレシン治療を開始する。１つ以上の実施形態では、テルリプレシン治療は、患者がＨＲＳ－１及び３つの応答基準のうちの少なくとも２つの両方を有するという初期診断の４８時間以内に開始される。患者が抑制されていない感染、敗血症、又は敗血症性ショックを有するか、又は有しないかの決定が、ＨＲＳ－１及び応答基準の両方の初期診断の４８時間後に生じる場合の様々な実施形態では、治療プロトコルは、初期診断の４８時間以内に開始され、抑制されていない感染、敗血症、又は敗血症性ショックが現れるか、又は決定されると、処置は終了され得る。

【0109】

様々な実施形態では、ベースライン血清クレアチニンレベルは、患者へのテルリプレシンの投与を開始する前に患者について決定され得、テルリプレシンの投与は、ベースライン血清クレアチニンレベルを決定してから２日以内、又は３日以内、又は４日以内に開始され得る。様々な実施形態では、患者は、以前に決定されたベースライン血清クレアチニンレベルと比較して、血清クレアチニンレベルの減少を呈するかどうかを決定するために、テルリプレシンの投与を開始後４日以内に少なくとも１日１回試験され得る。

【0110】

２５０で、患者のテルリプレシン治療が開始され、患者は、投薬量のテルリプレシンを受ける。１つ以上の実施形態では、テルリプレシンは、２４時間にわたるゆっくりとした注入として患者に投与され得、２４時間にわたる投薬量は、約２．０ｍｇ～約１２ｍｇの範囲にあり得る。様々な実施形態では、２４時間にわたる投薬量は、約２．０ｍｇ～約４．０ｍｇの範囲にあり得る。様々な実施形態では、テルリプレシンは、約４時間～約６時間持続する連続静脈内（ＩＶ）点滴として投与され、約０．５ｍｇ～約２．０ｍｇの投薬量を含む。

【0111】

１つ以上の実施形態では、テルリプレシン投薬量は、２分間にわたるゆっくりとしたボーラス注射として４～６時間ごとに静脈内投与された約０．５ｍｇ～約２．０ｍｇの投薬量であり得る。投薬量は、ゆっくりとしたＩＶボーラス注射によって約４時間ごと、約５時間ごと、約６時間ごと、約７時間ごと、約８時間ごと、約９時間ごと、約１０時間ごと、約１１時間ごと、又は約１２時間ごとに投与され得る。少なくとも１つの例では、投薬量は、ゆっくりとしたＩＶボーラス注射によって約６時間ごとに投与され得る。ボーラス注射は、約１分間、約２分間、約３分間、約４分間、又は約５分間にわたって与えられ得る。少なくとも１つの例では、ボーラス注射は、約２分間にわたって与えられ得る。

【0112】

１つ以上の実施形態では、テルリプレシンを使用して、ＨＲＳ－１及び３つの応答基準のうちの少なくとも２つを呈する患者を治療する。様々な実施形態では、患者はまた、テルリプレシンを使用してＨＲＳ－１患者を治療する前に、患者が抑制されていない感染症、敗血症、又は敗血症性ショックを有しないことを決定するために試験される。

【0113】

様々な実施形態では、テルリプレシン投薬量は、連続ＩＶ供給として与えられる。

【0114】

１つ以上の実施形態では、テルリプレシン投薬量は、２分間にわたるゆっくりとしたボーラス注射として、６時間ごとに静脈内投与された１ｍｇである。

【0115】

様々な実施形態では、テルリプレシン投薬量は、ボーラスとして与えられない。

【0116】

テルリプレシンは、患者に最大４日間投与され得、患者は、患者がテルリプレシン治療に応答しているかどうかを決定するために、４日間の各日に試験され得る。様々な実施形態では、テルリプレシン治療に対する応答は、患者の血清クレアチニンレベルの変化によって示されで、症状は、ベースラインから少なくとも２５％のＳＣｒの低減であり得る。様々な実施形態では、テルリプレシンは、少なくとも４日間投与され得る。

【0117】

２６０で、４日間のテルリプレシンでの治療後に血清クレアチニン変化の量を決定し、血清クレアチニンレベルが改善した場合、テルリプレシンでの治療を継続した。様々な実施形態では、治療の４日後の血清クレアチニンレベルの十分な改善は、血清クレアチニンレベルの少なくとも１．０ｍｇ／ｄＬの減少、又は血清クレアチニンレベルの約１．７ｍｇ／ｄＬの減少によって示される。

【0118】

様々な実施形態では、患者は、先の１～４日間にわたって改善が呈された場合、更に３～８日間テルリプレシンを受ける。様々な実施形態では、患者は、先の１～４日間にわたって改善が呈された場合、更に３～４日間テルリプレシンを受ける。

【0119】

様々な実施形態では、患者が血清クレアチニンレベルの減少を呈する場合、患者へのテルリプレシンの投与は、最初の４日間を超えて更に３日間～１２日間継続される。様々な実施形態では、患者へのテルリプレシンの投与は、少なくとも１つのＳＣｒ値＜１．５ｍｇ／ｄＬが得られるまで継続され得る。様々な実施形態では、治療期間は、それぞれ、１３又は１４日目にＨＲＳの逆転が最初に達成された場合、最大１５日又は１６日まで延長され得る。様々な実施形態では、テルリプレシンでの患者の治療期間は、１～２８日であり得る。様々な実施形態では、血清クレアチニンレベルの減少は、ベースラインから少なくとも１％、又は少なくとも５％、又は少なくとも１０％、又は少なくとも１５％、又は少なくとも２０％、又は少なくとも２５％のＳＣｒの低減によって示され得る。

【0120】

１つ以上の実施形態では、患者は、テルリプレシン治療プロトコルを開始する前に、及び／又は３つの応答基準のうちの少なくとも２つ、患者がＨＲＳ－１を有するという決定の前に、アルブミンを投与され得る。様々な実施形態では、アルブミンは、テルリプレシンの患者への投与を開始する７日前～２日前に、患者に投与され得る。様々な実施形態では、アルブミン治療は、１ｋｇの患者体重当たり１グラムのアルブミンを、１日当たり最大１００ｇまで患者に投与することを含む。様々な実施形態では、アルブミンは、約２０ｇ／日～約５０ｇ／日の範囲で投与され得、アルブミンは、患者がテルリプレシンを投与される期間投与され得る。

【0121】

テルリプレシンでの３つの応答基準のうちの少なくとも２つを呈するＨＲＳ－１患者を治療する方法の非限定的な実施形態は、そのような治療を必要とする患者に、１～２８日間、１日当たり２．０ｍｇ～１２．０ｍｇの範囲、又は１～７日間、１日当たり２．０ｍｇ～４．０ｍｇの範囲の投薬量のテルリプレシンを投与することを含み、その投薬量は、連続ＩＶ供給として、又はゆっくりとしたボーラス注射として投与され得る。

【0122】

本開示の実施形態はまた、６時間ごとに１回のある用量のテルリプレシンで、ＨＲＳ－１を有し、２つ以上の応答基準を満たす患者を治療ことであって、用量が、ＨＲＳ－１の逆転を達成するために、３～８日間、約０．５ｍｇ～２．０ｍｇの範囲にある、治療することに関する。

【0123】

本開示の実施形態はまた、患者が、ＨＲＳ－１及び３つの応答基準のうちの少なくとも２つを呈しているが、敗血症、敗血症性ショック、又は抑制されていない感染症を伴わないことを決定してから４８時間以内に、テルリプレシン治療を開始することに関する。

【0124】

本開示の別の態様は、医薬品を流通させる方法に関する。

【0125】

１つ以上の実施形態では、流通させる方法は、医療提供者にテルリプレシンを供給することを含み、医療提供者は、１型肝腎症候群に罹患している患者を治療する責任を負い得る。様々な実施形態では、患者は、明白な敗血症、敗血症性ショック、又は抑制されていない感染症を有しない。様々な実施形態では、本方法は、明白な敗血症、敗血症性ショック、又は抑制されていない感染症を有せず、かつ（１）白血球数（ＷＢＣ）が４，０００細胞／ｍｍ^３未満、若しくは１２，０００細胞／ｍｍ^３超であるか、（２）１分当たり９０拍（ＢＰＭ）超の心拍数、又は（３）ＨＣＯ_３＜２１ｍｍｏｌ／Ｌのうちの少なくとも２つを有する、１型肝腎症候群に罹患している患者を、ＳＣｒを低減するのに有効な量のテルリプレシンで治療するために、医療提供者へ推奨を提供することを含む。１つ以上の実施形態では、医療提供者は、推奨に従い、ＨＲＳ－１に罹患しているが、明らかな敗血症、敗血症性ショック、又は抑制されていない感染症に罹患しておらず、かつ（１）白血球数（ＷＢＣ）が４，０００細胞／ｍｍ^３未満、若しくは１２，０００細胞／ｍｍ^３超であるか、（２）１分当たり９０拍（ＢＰＭ）超の心拍数、又は（３）ＨＣＯ_３＜２１ｍｍｏｌ／Ｌのうちの少なくとも２つを有する患者に、ＳＣｒを低減するのに有効な量のテルリプレシンで、治療を施す。

【0126】

検証されたＨＲＳ－１の逆転の達成におけるプラセボ対テルリプレシンの有効性は、全身性炎症応答症候群（ＳＩＲＳ）を有する患者の亜群の間でより顕著であり得る。炎症性サイトカインは、ＨＲＳ－１の病因に関与している。任意の一理論に限定されないが、テルリプレシンは、門脈圧を低減するその能力を介して、非代償性肝硬変を有する患者の腸管壁にわたる細菌の転座の程度を低減し得、結果として、内毒素血症の低減及び炎症促進性サイトカインの産生の減少が生じ、したがって、患者がテルリプレシンの血行動態効果に応答することを容易にする。

【0127】

図３は、例示的な治療プロトコルによって産生される予期せぬ結果を示す。

【0128】

本開示の態様は、ＨＲＳ－１を治療及び／又は逆転させる方法に関する。図４に示されるように、テルリプレシン治療プロトコルの実施形態を介してＨＲＳ－１を有する成人患者を治療する方法の例示的な実施形態。

【0129】

様々な実施形態では、血管拡張剤による治療が腎機能の改善をもたらし得る末期肝疾患を有すると最初に特定された患者を試験して、患者の肝硬変及び腎不全の程度を決定し得る。実施形態では、治療される患者は、ＨＲＳ－１と診断された成人患者である。

【0130】

１つ以上の実施形態では、１型肝腎症候群（ＨＲＳ－１）を有する成人患者を治療する方法は、患者へのテルリプレシンの投与前に、ベースライン血清クレアチニン（ＳＣｒ）レベルを評価することと、１～３日間、ＩＶによる６時間ごとの患者への約０．５ｍｇ～約１ｍｇのテルリプレシンの投薬を開始することと、投薬開始から４日目±１日での患者における血清クレアチニンレベルを評価することと、４日目±１日で評価された血清クレアチニンレベルとベースライン血清クレアチニンレベルとの比較に基づいて、修正された投薬量のテルリプレシンを投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、本方法は、最大１４日間、少なくとも２時間間隔の≦１．５ｍｇ／ｄＬの２つの連続した血清クレアチニンレベル後の２４時間まで投与を継続することを更に含み得る。

【0131】

１つ以上の実施形態では、テルリプレシン投薬量は、単回投与当たり約０．１ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．５ｍｇ～約１０ｍｇ、又は０．５ｍｇ～約５．０ｍｇ、又は０．５ｍｇ～約２．０ｍｇ、又は０．５ｍｇ～約１．０ｍｇ、約０．８５ｍｇ～約１．７ｍｇ、又は約１．０ｍｇ～約２．０ｍｇの範囲にあり得る。

【0132】

実施形態では、投与されるテルリプレシンは、テルリプレシンアセテートであり得る。テルリプレシンアセテート投薬量は、約０．５ｍｇ～約２．０ｍｇの範囲で患者に投与され得る。様々な例では、テルリプレシンアセテートの投薬量は、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、又は約４ｍｇであり得る。

【0133】

テルリプレシンは、０．８５ｍｇのテルリプレシン（１ｍｇのテルリプレシンアセテートに相当する）投薬量で再構成するために、単回用量バイアル中に白色から灰色がかった白色の凍結乾燥粉末として注射用に調製され得る。いくつかの実施形態では、テルリプレシンアセテート投薬量は、約０．５ｍｇ又は約１ｍｇの初回用量で与えられ得る。少なくとも１つの例では、投薬は、１ｍｇのテルリプレシンアセテートで開始され得る。他の実施形態では、テルリプレシン投薬量は、初回用量を投与する期間後に修正され得る。少なくとも１つの例では、修正された投薬量は、約２ｍｇのテルリプレシンアセテートであり得る。

【0134】

様々な実施形態では、注射は、２分間にわたってゆっくりとしたボーラス注射として静脈内投与され得、用量は、４～６時間ごとに繰り返され得る。１つ以上の実施形態では、注射は、ＩＶ点滴として約４時間～約６時間にわたって患者に投与され得る。

【0135】

例では、患者が、約０．５ｍｇ～約１．０ｍｇのテルリプレシンの範囲で単回用量を受け、続いて別の単回用量を４～６時間受けるように、初期テルリプレシン投薬量は、４～６時間ごとに約０．５ｍｇ～約１．０ｍｇの範囲で、一連の単回用量として患者に投与される。様々な実施形態では、患者は、２４時間にわたって４～６回用量を受けてもよく、各用量は、約０．５ｍｇ～約１．０ｍｇの範囲である。様々な実施形態では、総投薬量は、２４時間の期間にわたって４．０ｍｇを超えない。いくつかの例では、テルリプレシン投薬量は、約０．８５ｍｇ又は約１．０ｍｇのテルリプレシンアセテートであり得る。

【0136】

ステップ４１０で、いくつかの実施形態では、ベースライン血清クレアチニンレベルは、１日目にテルリプレシンを投与する前に測定され得る。次いで、初回ある用量のテルリプレシンは、ＨＲＳ－１を有する患者に投与され得る。例では、テルリプレシンの初回用量は、約０．５ｍｇ～約１．０ｍｇであり得、約１～３日間、６時間ごとに投与され得る。少なくとも１つの例では、初期投薬量は、約１．０ｍｇのテルリプレシンアセテート（すなわち、０．８５ｍｇのテルリプレシン）であり得る。

【0137】

ステップ４２０で、投与の４日目±１日（例えば、最低１０回の用量後）に、血清クレアチニンレベルを評価し、ベースラインレベルと比較し得る。様々な実施形態では、テルリプレシンを投与されている患者を、投与の１～４日目±１日の間に少なくとも１回評価して、患者がテルリプレシンに応答しているかどうかを決定する。様々な実施形態では、患者は、テルリプレシンの３又は４日間の投与の終了時に１回試験され得る。いくつかの例では、血清クレアチニンレベルは、投与が中止されるまで継続的に（例えば、毎日）評価され得る。様々な実施形態では、患者に投与された投薬量は、測定された血清クレアチニンレベルに基づいて調整され得る。様々な実施形態では、テルリプレシンを投与されている患者は、患者がテルリプレシンを受けている全期間、血清クレアチニンレベルを監視され得る。１つ以上の実施形態では、患者の血清クレアチニンレベルは、患者が依然としてテルリプレシン治療に陽性に応答していることを確認するために、毎日、又は隔日ごと、又は３日ごと、又は４日ごとに試験され得る。

【0138】

血清クレアチニンレベルは、当該技術分野で既知の方法のうちのいずれか、例えば、アルカリ性ピクレートを使用したＪａｆｆｅ反応によって測定され得る。ＧＦＲは、イヌリン、イオヘキソール、イオタラメート、及びＣｒ５１－ＥＤＴＡなどの外因性マーカーのクリアランス研究によって、又は同位体希釈質量分析（ＩＤＭＳ）に基づく参照方法に追跡可能なクレアチニン試験方法を使用して推定された糸球体濾過速度（ｅＧＦＲ）によって直接測定され得る。

【0139】

様々な実施形態では、患者のクレアチニンレベルを評価して、患者の血清クレアチニンの低減があったかどうかを決定し、約１．０ｍｇ／ｄＬ以上若しくは約１．０ｍｇ／ｄＬ～約２．０ｍｇ／ｄＬの範囲の血清クレアチニンレベルの低減、又は患者の初期ベースライン値から約１．７ｍｇ／ｄＬの低減が、腎機能の改善、及び患者がテルリプレシンに応答していることを示す。いくつかの例では、評価された血清クレアチニンレベルは、ベースライン血清クレアチニンレベルより３０％以上低くてもよく、ベースライン血清クレアチニンレベルより１％～２９％低くてもよく、又はベースライン血清クレアチニンレベルより０％以上であってもよい。ステップ４３０、４４０、及び４５０で、次いで、４日目±１日で評価された血清クレアチニンレベルとベースライン血清クレアチニンレベルとの比較に基づいて、修正された投薬量のテルリプレシンが投与され得る。

【0140】

ステップ４３０で、評価されたＳＣｒレベルが、４日目±１日でベースラインＳＣｒレベルから３０％以上減少した場合、約０．５ｍｇ～約１．０ｍｇの投薬量のテルリプレシンが、６時間ごとに患者へ投与され続けられ得る。例えば、評価されたＳＣｒレベルがベースラインＳＣｒレベルから３０％以上減少した場合、修正された投薬量は、初期投薬量（例えば、０．５ｍｇ～１．０ｍｇ）と同じであってもよい。

【0141】

ステップ４４０で、評価されたＳＣｒレベルが、４日目±１日でベースラインレベルから３０％未満減少した場合、テルリプレシンの投薬量は、６時間ごとに約１．０ｍｇ～約２．０ｍｇに増加され得る。例えば、評価されたＳＣｒレベルが減少しているが、ベースラインレベルから３０％未満である場合、修正された投薬量は、６時間（±３０分）ごとに約０．１ｍｇ～約２．０ｍｇのテルリプレシン（８ｍｇ／日）であり得る。少なくとも１つの例では、修正された投薬量は、対象が冠動脈疾患を有していたか、又は循環過負荷、肺水腫、若しくは治療難治性気管支けいれんの臨床状況にある場合、初期用量から増加されない場合がある評価された用量であり得る。様々な実施形態では、投薬が非虚血性有害事象により中断された場合、テルリプレシンは、同じ又はより低い用量（すなわち、０．５～１ｍｇ ｑ６ｈ）で再開され得る。

【0142】

ステップ４５０で、評価されたＳＣｒレベルが、４日目±１日でベースラインＳＣｒレベルであるか、又はそれを上回る場合、テルリプレシンの投与は、中止され得る。例えば、修正された投薬量は、評価されたＳＣｒレベルがベースラインＳＣｒレベルであるか、又はそれを上回る場合、テルリプレシンの投与の中止であり得る。

【0143】

ステップ４６０で、テルリプレシンの投与は、患者が少なくとも２時間間隔で≦１．５ｍｇ／ｄＬの第２の連続した血清クレアチニン値を達成した後２４時間まで、又は最大１４日間継続され得る。様々な実施形態では、投薬量は、患者が回復を示すまで、又は患者がもはや改善を示さないまで、１日以上の期間、４～６時間ごとに繰り返され得る。様々な実施形態では、テルリプレシンでの患者の治療期間は、１～１４日であり得る。様々な実施形態では、テルリプレシンは、少なくとも４日間投与され得る。様々な実施形態では、患者が有害事象を経験しない限り、患者は、最大１４日間テルリプレシンを投与される。様々な実施形態では、テルリプレシンは、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも６日間、少なくとも７日間、少なくとも８日間、少なくとも９日間、少なくとも１０日間、少なくとも１１日間、少なくとも１２日間、少なくとも１３日間、又は少なくとも１４日間、投与され得る。いくつかの例では、テルリプレシンは、約２日～約１４日の範囲の期間、又は約４日～約８日の範囲の期間、患者に投与され得る。様々な実施形態では、期間は、約７日の範囲である。様々な実施形態では、テルリプレシン治療は、完全奏効があるまで継続され得る。

【0144】

１つ以上の実施形態では、テルリプレシンの投薬量を含む治療プロトコルは、驚くべきことに、血管拡張などの１つ以上の合併症因子の逆転を提供し、治療から開始して９０日以内に関連する合併による死亡を低減する。

【0145】

患者の治療は、腎機能の改善を含み得る。腎機能の改善は、ベースラインから少なくとも２５％又は３０％のＳＣｒの低減、ＨＲＳの逆転（≦１．５ｍｇ／ｄｌへのＳＣｒレベルの低減として定義される）、及び／又は確認されたＨＲＳの逆転（少なくとも４８時間間隔で≦１．５ｍｇ／ｄＬの２つの血清クレアチニン値として定義される））によって示される。

【0146】

１つ以上の実施形態では、特許は、テルリプレシン治療の開始後９０日目に生きている。例えば、テルリプレシンを受けた後に、ＨＲＳの逆転、検証されたＨＲＳの逆転、及び／又は３０％超のＳＣｒの改善を経験する患者は、９０日目に生存している可能性が少なくとも６０％、６５％、又は７０％であり得る。他の実施形態では、患者は、テルリプレシン治療の開始後、肝臓移植後９０日目に生存している。例えば、テルリプレシンを受けた後に、ＨＲＳの逆転、検証されたＨＲＳの逆転、及び／又は３０％超のＳＣｒの改善を経験する患者は、９０日目に生存している可能性が少なくとも３５％、４０％、又は４５％であり得る。

【0147】

様々な実施形態では、ＨＲＳ－１を有する成人患者もまた、ＳＩＲＳ陽性である。１つ以上の実施形態では、抑制されていない感染症、敗血症、又は敗血症性ショックを有する患者は、テルリプレシン治療から除外される。

【0148】

１つ以上の実施形態では、患者はまた、患者がテルリプレシンで治療される各日、１日当たり最大１００ｇのアルブミンである。いくつかの例では、患者は、テルリプレシンが中止された後もアルブミンを投与され続け得る。

【0149】

検証されたＨＲＳの逆転を達成し得る患者のパーセンテージは、プラセボよりもテルリプレシンで顕著に高くなり得る。いくつかの例では、テルリプレシンを投与された患者は、１４日目又は退院までに治療を受けながら、少なくとも２時間間隔で１．５ｍｇ／ｄＬ以下の２つの連続したＳＣｒ値を達成し得る。これは、腎機能の堅牢で臨床的に顕著な改善を示している。追加の例では、テルリプレシンを投与された患者は、少なくとも１０日間の腎代替療法（ＲＲＴ）の非存在を達成し得、これは、腎機能のこの改善の耐久性を強調する。テルリプレシンによるＨＲＳの逆転の耐久性はまた、ＲＲＴを必要とすることなく、少なくとも３０日目まで持続し得る。他の例では、テルリプレシンを投与された患者は、少なくとも１０日間の生存を達成し得、これは、初期生存の主要な臨床転帰に対する治療の効果を確立する。テルリプレシンは、全てのレベルのベースラインＳＣｒにわたって応答を誘導することにおいてプラセボよりも優れ得、テルリプレシンに対する応答率は、ベースラインＳＣｒと逆に関連する。

【0150】

腎代替療法は、ＨＲＳ－１及び進行した慢性肝不全の急性増悪を有する患者に特に課題を提起し、テルリプレシン群におけるＲＲＴの低い割合及びＲＲＴを伴わないより長い生存は、臨床的に関連している。移植後ＲＲＴは、移植片生着死亡率の悪化及び資源利用を伴う移植後罹患率の顕著な予測因子であるため、テルリプレシン群における移植後期間まで延長するＲＲＴの必要性の顕著な低減は、重要な臨床的意味を有する。

【0151】

本開示の更なる態様では、ＨＲＳ－１及び低ＭＡＰを有する患者の生存を増加させる方法は、有効用量のテルリプレシンを、それを必要とする患者に、約６時間ごとに、約２分間にわたる静脈内（ＩＶ）ボーラス注射によって投与することを含み、用量は、患者におけるＭＡＰの増加及び心拍数の減少をもたらすのに十分である。

【0152】

本開示の別の態様では、ＨＲＳ－１を有する患者の生存を増加させる方法は、有効用量のテルリプレシンを、それを必要とする患者に、約６時間ごとに、約２分間にわたる静脈内（ＩＶ）ボーラス注射によって投与することを含み、用量は、患者における拡張期、収縮期、及びＭＡＰの増加、並びに心拍数の減少をもたらすのに十分である。本開示の更なる態様では、ＨＲＳ－１を有する患者の生存を増加させる方法は、約０．５ｍｇ～約２ｍｇの有効用量のテルリプレシンアセテートを、それを必要とする患者に、約４～１０時間ごとに、約１～５分間にわたる静脈内（ＩＶ）ボーラス注射によって投与することを含み、用量は、患者におけるＭＡＰの増加及び心拍数の減少をもたらすのに十分である。

【0153】

テルリプレシンは、その作用機序（ＭＯＡ）及びある特定の重篤な有害事象のリスクが増加する可能性があるクラス効果と概して一致する有害作用を引き起こす場合がある。テルリプレシンを用いる場合、患者の選択は非常に重要である。テルリプレシン開始時の血清クレアチニン≧５ｍｇ／ｄＬ及び／又はモデル末期肝疾患（ＭＥＬＤ）スコア≧３５を有する患者における有効性及び安全性転帰は、臨床転帰の転換点であり得る。例えば、ＳＣｒ≧５ｍｇ／ｄＬ、ＭＥＬＤスコア≧３５、及び／又は慢性肝不全の急性増悪（ＡＣＬＦ）グレード≧３は、進行した疾患症状、腎機能応答の減少、及び有害事象の増加の閾値であり得る。臨床医は、利益の可能性が低い場合、遅発性ＨＲＳ－１又は進行した慢性肝不全の急性増悪においてテルリプレシンを避けることを検討する場合がある。ＳＣｒ≧５ｍｇ／ｄＬを有する患者におけるテルリプレシンの使用は、患者への予想される利益が潜在的なリスクを上回る場合にのみ考慮され得る。他の実施形態では、少なくとも約ＳＣｒ≧５ｍｇ／ｄＬを有する患者におけるテルリプレシンの使用は、患者への予想される利益が潜在的なリスクを上回る場合にのみ考慮され得る。有害事象には、重篤又は致命的な転帰につながり得る虚血又は呼吸器症状が含まれ得る。例えば、可能性のある呼吸器症状のうちの１つは、重篤な呼吸不全であり、これは、主要な安全上の懸念であり得る。一実施形態では、呼吸不全のリスクは、確実に予測及び管理されない場合がある。呼吸不全の潜在的な原因が複数ある可能性がある。他の有害事象は、明確な機序がない虚血、肺炎、又は敗血症であり得る。流体過負荷及び関連するアルブミン使用のリスクは、事象の臨床的提示及び管理を複雑にする可能性がある。

【0154】

本発明の有害事象、副作用、及び望ましくない症状の管理には、様々な軽減戦略が含まれ得る。一実施形態では、本発明の方法は、療法中に流体過負荷を積極的に管理する軽減戦略を含む。流体過負荷を積極的に管理することは、アルブミン、他の流体、及び／又は利尿剤の賢明な使用の投与を低減又は中止することを含み得る。明確にするために、アルブミンの投与を低減することは、用量を下げること、又はある用量のアルブミンを中断することを含み得る。流体過負荷が持続する場合、治療する方法は、テルリプレシン治療を低減又は中止することを更に含み得る。アルブミン、他の流体、及び／又は利尿剤の賢明な使用の投与を低減又は中止することによる流体過負荷の管理はまた、患者が更に呼吸不全、重度の腎疾患、肺水腫、呼吸困難、頻呼吸、虚血、又はそれらの組み合わせを有する場合にも生じ得る。

【0155】

流体過負荷を積極的に管理することは、例えば、症状が持続する場合、テルリプレシン用量の変更を含み得る。流体過負荷を積極的に管理することはまた、症状、副作用、又は有害事象が持続する場合、テルリプレシン用量の低減、投薬の中断、又は投薬の中止（すなわち、治療中止）を含み得る。別の実施形態では、本発明の方法は、療法中に酸素飽和度を監視する軽減戦略を含む。パルスオキシメトリを介して酸素飽和度を監視することにより、重篤な呼吸有害事象を発症するリスクのある患者が特定され得る。

【0156】

現在特許請求されている発明に従って治療された、慢性肝不全の急性増悪（ＡＣＬＦ）グレード≧３及び／又は血清クレアチニン≧５ｍｇ／ｄｌを有する患者は、重篤又は致命的な呼吸不全の重大なリスクがあり得る。一実施形態では、軽減戦略は、血清クレアチニン≧５ｍｇ／ｄｌを有する患者、又はＡＣＬＦグレード≧３を有する患者において治療を停止又は中止することであり得る。本発明における別の軽減戦略は、肝性脳症スコア≧３を有する患者における治療を停止又は中止することである。本発明で使用する別の軽減戦略は、血清クレアチニン≧５ｍｇ／ｄｌ又は肝性脳症スコア≧３、及び／又はＡＣＬＦグレード≧３を有する患者を治療から除外すること（すなわち、除外基準）である。言い換えれば、本発明はまた、血清クレアチニン＜５ｍｇ／ｄｌ、又は肝性脳症スコア＜３、及び／又はＡＣＬＦグレード＜３を有する場合、その患者のみが治療される（すなわち、選択基準）実施形態を含む。いくつかの実施形態では、テルリプレシンは、臨界レベル又は閾値レベル未満の血清クレアチニンを有する患者に投与され得る。いくつかの例では、臨界レベル又は閾値レベルは、約５ｍｇ／ｄｌであり得る。少なくとも１つの例では、患者が＜５ｍｇ／ｄｌの血清クレアチニンレベルを有する場合、テルリプレシンは、患者に投与され得る。

【0157】

いくつかの実施形態では、テルリプレシン治療の期間は、ＳＣｒ≧５ｍｇ／ｄＬを呈し、テルリプレシンで治療された患者における約６日間～約１１日間と比較して、ＳＣｒ＜５ｍｇ／ｄＬを呈する患者においては、約６日間～約７日間であり得る。抗生物質又はアルブミンを受けた患者の割合では、群間に有意な差がない可能性がある。

【0158】

追加の実施形態では、＜５ｍｇ／ｄｌの血清クレアチニンレベルを有し、ある用量のテルリプレシンを投与された患者は、テルリプレシンを投与された、≧５ｍｇ／ｄｌの血清クレアチニンレベルを有する患者と比較して、有害事象の可能性の減少、全生存の増加、全ＩＣＵ、非ＩＣＵ、又は入院滞在の減少、完全奏効の可能性の増加、及び／又は部分奏効の可能性の増加を有し得る。完全奏効は、患者のＳＣｒレベルが≦１．５ｍｇ／ｄｌに減少した場合であり得る。いくつかの例では、テルリプレシンは、患者の血清クレアチニンレベルが≦１．５ｍｇ／ｄｌになるまで患者に投与され続けられ得る。他の例では、テルリプレシンは、少なくとも２時間間隔で、≦１．５ｍｇ／ｄｌの２つの連続した測定されたＳＣｒレベルの後２４時間まで患者に投与され続けられ得る。部分奏効は、患者のＳＣｒレベルが≧２０％、又は好ましくは≧３０％減少したが、＞１．５ｍｇ／ｄＬである場合であり得る。例では、テルリプレシンは、患者の血清クレアチニンレベルが２０％超改善するまで患者に投与され続けてられ得る。

【0159】

より高いＳＣｒを呈することは、ＨＲＳ－１を有する患者においてより低い有効性に関連し得る。例えば、ＳＣｒ≧５ｍｇ／ｄＬを有する患者は、テルリプレシンを投与された場合、ＳＣｒ＜５ｍｇ／ｄＬを呈する患者と比較して、有害事象を発症する可能性が顕著により高くなり得る。いくつかの実施例では、完全奏効は、テルリプレシンが投与された場合、ＳＣｒ≧５ｍｇ／ｄＬを呈する患者における約１０％～約２０％と比較して、ＳＣｒ＜５ｍｇ／ｄＬを呈する患者の約５０％～約６０％で達成され得る。他の実施例では、部分奏効は、テルリプレシンが投与された場合、ＳＣｒ≧５ｍｇ／ｄＬを呈する患者における約１５％～約２５％と比較して、ＳＣｒ＜５ｍｇ／ｄＬを呈する患者の約５０％～約６０％で達成され得る。追加の例では、ＳＣｒ≧５ｍｇ／ｄＬを呈する患者は、テルリプレシンを投与された場合、ＳＣｒ＜５ｍｇ／ｄＬ（それぞれ、約１０％～約２０％及び約５％～約１０％）を有する患者と比較して、流体過負荷又は肺水腫（約２０％～約３０％）及び多臓器不全（約２５％～約３５％）を発症する可能性がより高い場合がある。全生存は、テルリプレシンを投与された場合、ＳＣｒ≧５ｍｇ／ｄＬを呈する患者よりも、ＳＣｒ＜５ｍｇ／ｄＬを呈する患者において顕著に良好であり得る。更なる例では、ＳＣｒ＜５を有する患者は、テルリプレシンが投与された場合、ＳＣｒ≧５ｍｇ／ｄＬを呈する患者の約５日～約１０日と比較して、約０．５～約１．５日の顕著に短いＩＣＵ滞在を有し得る。なお更なる例では、ＳＣｒ＜５を有する患者は、テルリプレシンが投与された場合、ＳＣｒ≧５ｍｇ／ｄＬを呈する患者の約３０日～約４０日と比較して、約２０日～約２５日の顕著に短い非ＩＣＵ滞在を有し得る。なお更なる例では、ＳＣｒ＜５を有する患者は、テルリプレシンが投与された場合、ＳＣｒ≧５ｍｇ／ｄＬを呈する患者の約４０日～約４５日と比較して、約２０日～約２５日の顕著に短い入院滞在の全期間を有し得る。

【0160】

本発明における更なる軽減戦略は、呼吸事象を有する患者を安定させることである。他の要因の中でも、本発明は、治療前に流体過負荷及び肺炎を管理することを更に含み得る。本発明の一部として使用され得る軽減戦略は、有害事象の低減、死亡のリスクの低減、死亡発生率の低減、及びそれらの組み合わせをもたらし得る。死亡のリスクの低減又は死亡発生率の低減は、全生存（例えば、治療開始後９０日目に生存として測定される）を含み得る。

【0161】

より高いベースラインＭＥＬＤスコアは、ＨＲＳ－１を有する患者においてより低い有効性（例えば、低い生存）と関連し得る。例えば、３５超のベースラインＭＥＬＤスコアを有する患者は、テルリプレシンを投与された場合、３５未満のベースラインＭＥＬＤスコアを有する患者と比較して、有害事象を発症する可能性が顕著に高くなり得る。患者がＭＥＬＤスコア≧３５を有する肝臓移植のためにリスト化されている場合、患者は治療から除外され得る。

【0162】

いくつかの実施形態では、患者が３５未満のベースラインモデル末期肝疾患（ＭＥＬＤ）スコアを有する場合、ＩＶ注射によって患者にある用量のテルリプレシンを投与することによって、ＨＲＳ－１を有する患者を治療する方法が本明細書で提供される。いくつかの例では、患者は、ベースラインで移植のためにリスト化され、ベースラインＭＥＬＤ＜３５を有する。他の例では、患者は、ベースラインで移植のためにリスト化されておらず、ＭＥＬＤスコア＜３５又は≧３５である。患者のこのサブセットへのテルリプレシンの投与は、患者の全生存の増加、患者の全ＩＣＵ又は入院滞在の減少、患者の完全奏効の増加、及び／又は患者の部分奏効の増加をもたらし得る。いくつかの実施形態では、テルリプレシンで治療されたベースラインＭＥＬＤスコア＜３５を有する患者の９０日目の全生存は、プラセボと比較して、及び／又はテルリプレシンで治療されたベースラインＭＥＬＤスコア≧３５を有する患者と比較して、約５％～５０％、約５％～１５％、約１０％～２０％、約２５％～３５％、約３０％～４０％、約３５％～４５％、又は約４０％～５０％増加し得る。いくつかの実施形態では、テルリプレシンで治療されたベースラインＭＥＬＤスコア＜３５を有する患者の９０日目の移植なしの生存は、プラセボと比較して、及び／又はテルリプレシンで治療されたベースラインＭＥＬＤスコア≧３５を有する患者と比較して、約５％～５０％、約５％～１５％、約１０％～２０％、約２５％～３５％、約３０％～４０％、約３５％～４５％、又は約４０％～５０％増加し得る。

【0163】

いくつかの実施形態では、ＭＥＬＤスコア＜３５を有する患者はまた、重度の腎疾患、肺水腫、呼吸困難、又はそれらの組み合わせを有し得る。

【0164】

本方法は、患者のベースラインＭＥＬＤスコアを取得すること、ある用量のテルリプレシンを投与する前に患者の血清クレアチニン（ＳＣｒ）レベルを取得して、ベースラインＳＣｒレベルを決定すること、及び／又は患者の慢性肝不全の急性増悪（ＡＣＬＦ）グレードを決定することを更に含み得る。いくつかの実施形態では、ベースラインＳＣｒが≧５ｍｇ／ｄｌであり、及び／又はＡＣＬＦグレードが≧３である場合、テルリプレシンは投与されない場合がある。他の実施形態では、本方法は、ＳＣｒ≧５ｍｇ／ｄｌ及び／又はＡＣＬＦグレード≧３を有する患者において、テルリプレシンの投与を中止するか、又はその用量を低減させることを含み得る。更なる実施形態では、患者のベースラインＭＥＬＤスコアが＜３５であり、ベースラインＳＣｒレベルが＜５ｍｇ／ｄｌである場合、ある用量のテルリプレシンは、患者に投与され得る。３５未満のベースラインＭＥＬＤスコアを有する患者は、テルリプレシン投与の中止について、５ｍｇ／ｄｌ超のＳＣｒレベル、及び／又は３以上のＡＣＬＦグレードについて更に監視され得る。いくつかの例では、患者は、ベースラインで移植のためにリスト化され、ベースラインＭＥＬＤ＜３５を有する。他の例では、患者は、ベースラインで移植のためにリスト化されておらず、ＭＥＬＤスコア＜３５又は≧３５である。

【0165】

いくつかの実施形態では、＜３５のベースラインＭＥＬＤスコアを有する患者にテルリプレシンを投与することは、患者の死亡リスクを減少させ得る（すなわち、生存を増加させる）。患者は、移植のためにリスト化され得、＜３５のＭＥＬＤスコアを有しうる。実施形態では、＜３５のベースラインＭＥＬＤスコアを有するベースラインでの移植リスト上の患者の治療は、移植リスト上の患者の地位を損なわないことを更に支援し得る。いくつかの実施形態では、患者は、テルリプレシンの投与により、移植リスト上の立場が損なわれるか、又は影響を受けるリスクが低減する場合がある。

【0166】

移植のために積極的にリスト化されている患者のみが、利用可能な臓器を受け取ることができる。リスト化されてから肝臓移植を受けるまでのそれらの待機時間は、他の要因（すなわち、ＭＥＬＤスコア、地理的地域、血液型）に依存し、それらのＭＥＬＤスコアに基づいて数日から数ヶ月まで変化し得る。テルリプレシン治療の間又は直後に移植を受ける可能性が高い患者を除外することで、そのような患者が、テルリプレシン療法の任意の有害効果、例えば、呼吸不全により移植を受けないリスクを低減し得る。これはまた、肝臓を待っている間に死亡するリスクが最も高い患者を優先し、したがって肝臓を最も必要としている人に向ける。

【0167】

例えば、≧３５のＭＥＬＤスコアを有する移植リスト上の患者は、移植リスト上で高くてもよく、したがって、テルリプレシンで治療されるよりもむしろ肝臓移植を待つことによって治療時間がより早くなり得る。したがって、ベースラインＭＥＬＤスコア≧３５を有する肝移植のためにリスト化された患者を治療しないことは、患者が移植リスト上の場所を維持し、最初にテルリプレシンで治療された場合よりも早く移植を受けることを可能にし得る。少なくとも１つの実施形態では、患者がリスト化から移植までの待機時間の中央値が約５．６カ月以上である患者集団に属する場合にのみ、患者は、治療され得る。別の実施形態では、患者がリスト化から移植までの待機時間の中央値が０．２３ヶ月（約７日）以下である患者集団に属する場合、患者は、治療から除外され得る。追加の実施形態では、患者のＩＣＵ滞在、非ＩＣＵ滞在、及び／又は入院滞在の全期間は、患者がベースラインＭＥＬＤスコア＜３５、ベースラインＳＣｒレベル＜５ｍｇ／ｄｌ、及び／又はＳＣＬＦグレード＜３を有することに起因して短縮され得る。

【0168】

いくつかの実施形態では、テルリプレシン投与は、完全奏効又は部分奏効があるまで継続される。いくつかの実施形態では、テルリプレシンの投与を中止するか、又はその用量を低減することが、呼吸不全を有する患者において生じる。例えば、＜３５のベースラインＭＥＬＤスコアを有する患者にテルリプレシンを投与することは、≧３５のベースラインＭＥＬＤスコアを有する患者と比較して、患者が呼吸不全を有する可能性を低減し得る。

【0169】

投与されたある用量のテルリプレシンは、０．５ｍｇ～約２ｍｇのテルリプレシンアセテートであってもよく、約１～５分間にわたるＩＶボーラス注射によって４～１０時間ごとに投与され得る。少なくとも１つの例では、テルリプレシンは、２分間にわたるＩＶボーラス注射によって６時間ごとに投与され得る。

【0170】

いくつかの実施形態では、本方法は、テルリプレシンでの治療中、患者の酸素飽和度を監視することを更に含み得る。酸素飽和度の監視は、有害事象の発生を減少させ得る。例えば、ＨＲＳ患者を治療する方法は、パルスオキシメトリを介してベースライン酸素化レベル（ＳｐＯ_２）を取得することと、患者が低酸素を経験していない場合、ＩＶ注射によって患者にある用量のテルリプレシンを投与することと、テルリプレシンでの治療中、患者のＳｐＯ_２を監視することと、を含み得る。患者のＳｐＯ_２は、第１の用量のテルリプレシンの前のベースラインで取得され得、次いで、テルリプレシンの投与中、少なくとも１日３回、少なくとも１日４回、少なくとも１日５回、少なくとも１日６回、又は連続的に監視され得る。患者の酸素飽和度（ＳｐＯ_２）は、低酸素について監視され得る。＜９０％のＳｐＯ_２値は、ある程度の低酸素を示し得る。吸入酸素（ＦｉＯ_２）の画分はまた、肺機能の指標として監視され得る。例では、ＦｉＯ_２≧０．３６は、肺機能障害の指標であり得る。実施形態では、本方法は、低酸素が検出される場合、テルリプレシンの投与を中止するか、又はその用量を低減することを更に含み得る。

【0171】

追加の実施形態では、本方法は、テルリプレシンによる治療中、流体過負荷について患者を監視することを更に含み得る。次いで、流体過負荷が発生した場合、テルリプレシン用量を低減するか、又は中止してもよい。流体過負荷が発生した場合、利尿剤もまた患者に投与され得る。

【0172】

実施形態では、本方法は、テルリプレシンの投与中、患者におけるＳＣｒレベルを測定することを更に含み得る。次いで、投与は、患者のＳＣｒレベルが≦１．５ｍｇ／ｄｌになるまで、又は患者がＳＣｒの２０％超の改善を経験するまで継続され得る。いくつかの例では、投与は、患者が血清クレアチニンの３０％超の改善を経験するまで継続される。

【0173】

また、治療に適格な患者の集団を軽減された集団に絞り込み、呼吸不全、重篤な有害事象、死亡、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるリスクを低減すること、並びに、次いでＩＶ注射によって、軽減された集団の患者にある用量のテルリプレシンを投与することによって、ＨＲＳ－１を有する患者を治療する方法が本明細書で提供される。軽減された集団は、ベースラインＡＣＬＦグレード３、ベースライン血清クレアチニン≧５ｍｇ／ｄＬ、及び／又はベースラインＭＥＬＤ≧３５を有するベースラインでの移植のためにリスト化された患者を除外する。この軽減された集団が、テルリプレシンで治療された全集団と比較して、生存の改善、呼吸不全の発生率の低下、及び移植前死亡率の低下を有したことは驚くべきことであった。ベースラインＡＣＬＦグレード０～２、ベースラインＳＣｒ＜５ｍｇ／ｄＬを有し、かつ／又はベースラインＭＥＬＤ＜３５を有してベースラインで移植のためにリスト化されているＨＲＳ－１患者の治療は、肝移植の発生に有益に影響を及ぼし得、肝移植についてリスト化された患者が、テルリプレシンの潜在的な有害作用のために移植を受けることを妨げられるリスクを最小限に抑え得る。

【0174】

ＨＲＳ患者のこのサブセット（例えば、軽減された集団）を治療することは、プラセボと比較して、テルリプレシンでの検証されたＨＲＳの逆転の高い率、腎代替療法（ＲＲＴ）の低い発生率、有益なＲＲＴなしの生存をもたらす。例えば、治療された患者のこのサブセットは、呼吸不全、全死亡率、及び移植前死亡率の低い発生率を含む、全集団と比較したリスクの低減を有し得る。いくつかの実施形態では、テルリプレシンで治療された軽減された集団における患者の全生存、検証されたＨＲＳの逆転、ＨＲＳの逆転、ＨＲＳの逆転の持続性、ＳＩＲＳ亜群におけるＨＲＳの逆転、及び／又は３０日目までＨＲＳの再発のない検証されたＨＲＳの逆転は、テルリプレシンで治療された全集団と比較して、約５％～１５％、約１０％～２０％、約２５％～３５％、又は約３０％～４０％を含む、約５％～５０％増加し得る。他の実施形態では、テルリプレシンで治療された軽減された集団における患者の全生存、検証されたＨＲＳの逆転、ＨＲＳの逆転、ＨＲＳの逆転の持続性、ＳＩＲＳ亜群におけるＨＲＳの逆転、及び／又は３０日目までＨＲＳの再発のない検証されたＨＲＳの逆転は、プラセボを与えられた全集団又は軽減された集団と比較して、約５％～１５％、約１０％～２０％、約２５％～３５％、約３０％～４０％、約３５％～４５％、約４０％～５０％、約５０％～６０％、約６０％～７０％、約７０％～８０％、約８０％～９０％、又は９０％～１００％を含む、約５％～１００％増加し得る。追加の実施形態では、プラセボを与えられた全集団又は軽減された集団と比較して、テルリプレシンで治療された軽減された集団の患者について、９０日目までに生存した患者のＲＲＴの発生率が、約５％～５０％、約５％～１５％、約１０％～２０％、約２５％～３５％、約３０％～４０％、約３５％～４５％、又は約４０％～５０％減少し得る。様々な実施形態では、テルリプレシンで治療された軽減された集団の患者は、テルリプレシンで治療された全集団の患者と比較して、１４日目、３０日目、又は６０日目までにＲＲＴなしでの生存の可能性の増加を有し得る。例えば、テルリプレシンで治療された軽減された集団の患者は、テルリプレシンで治療された全集団の患者と比較して、１４日目、３０日目、又は６０日目までにＲＲＴなしでの生存の可能性の約２％～約２０％、約５％～１５％、又は約１０％～２０％の増加を有し得る。更なる実施形態では、テルリプレシンで治療された軽減された集団の患者は、プラセボを与えられた全集団又は軽減された集団と比較して、１４日目、３０日目、６０日目、又は９０日目までにＲＲＴなしでの生存の可能性の増加を有し得る。例えば、テルリプレシンで治療された軽減された集団の患者は、プラセボを与えられた全集団又は軽減された集団と比較して、１４日目、３０日目、６０日目、又は９０日目までにＲＲＴなしでの生存の可能性の約２％～約４０％、約５％～１０％、約１０％～２０％、約２０％～３０％、又は約３０％～４０％増加を有し得る。

【実施例】

【0175】

実施例１：
１型ＨＲＳにおけるテルリプレシンの有効性を評価するために、無作為化プラセボ対照二重盲検研究（「ＲＥＶＥＲＳＥ」）を実施した。本研究の目的は、静脈内アルブミンを受けている１型ＨＲＳを有する成人患者の治療において、プラセボと比較した静脈内テルリプレシンの有効性及び安全性を決定することであった。２００７ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｌｕｂ ｏｆ Ａｓｃｉｔｅｓ（ＩＣＡ）診断基準（Ｓａｌｅｒｎｏ Ｆ，Ｇｅｒｂｅｓ Ａ，Ｇｉｎｅｓ Ｐ，Ｗｏｎｇ Ｆ，Ａｒｒｏｙｏ Ｖ．，Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｅｐａｔｏｒｅｎａｌ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｉｎ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ，Ｇｕｔ．２００７；５６：１３１０－１３１８）に基づいて肝硬変、腹水、及び１型ＨＲＳの診断を有する１８歳以上の男性及び女性が参加に適格であった。ＳＣｒレベル＞２．５ｍｇ／ｄＬ、及び２週間以内のＳＣｒの倍増、又は２週間以内の倍増と同等若しくはそれ以上の勾配を有する軌道を示す経時的なＳＣｒレベルの変化のいずれかを有する患者を登録した。

【0176】

除外基準は、肝硬変及び腹水に続発する機能的腎障害を有し、テルリプレシンを安全に投与することができ、かつ活性研究期間を通して生存することが予想され得る個体に限定された患者試料を産生することを意図した。元の除外基準の中には、以下の所見のうち２つ以上の存在として定義された全身性炎症応答症候群（ＳＩＲＳ）を有する患者の除外基準があった：（１）＞３８℃又は＜３６℃の体温、（２）＞９０／分の心拍数、（３）＞２０／分の呼吸数又は＜３２ｍｍＨｇのＰａＣＯ_２、（４）＞１２，０００細胞／μＬ又は＜４，０００／ｇＬの白血球数。これは、抑制されていない感染症を有する患者を登録することの懸念に基づいていた。しかしながら、非代償性肝疾患を有する患者は、抑制されていない感染症又は敗血症の存在下でしばしばＳＩＲＳ基準を有し、２つ以上のＳＩＲＳ基準の存在が予後不良に関連することも認識された（Ｔｈａｂｕｔ，ｅｔ ａｌ．，“Ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ Ｅｎｄ－Ｓｔａｇｅ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｓｃｏｒｅ ａｎｄ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ａｒｅ Ｍａｊｏｒ Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ Ｆａｃｔｏｒｓ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ ａｎｄ Ａｃｕｔｅ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｒｅｎａｌ Ｆａｉｌｕｒｅ，”ＨＥＰＡＴＯＬＯＧＹ，Ｖｏｌ．４６，Ｎｏ．６，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２００７，ｐｐ．１８７２－１８８２）。更に、１型ＨＲＳの定義のためのＩＡＣ基準は、（感染に関連する腎機能障害とは対照的に）進行中の細菌感染を有するが、敗血症又は抑制されていない感染を有しない患者が、１型ＨＲＳを有するとみなされることを可能にする（Ｓａｌｅｒｎｏ Ｆ，Ｇｅｒｂｅｓ Ａ，Ｇｉｎｅｓ Ｐ，Ｗｏｎｇ Ｆ，Ａｒｒｏｙｏ Ｖ．，Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｅｐａｔｏｒｅｎａｌ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｉｎ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ，Ｇｕｔ．２００７；５６：１３１０－１３１８）。試験プロトコルは、文書化された又は疑われる感染症に対して２日間の抗感染療法を必要とし、任意のＳＩＲＳ基準が、基礎となる肝臓代償不全又は他の非感染臨床状況によって説明される可能性が最も高いと思われる場合に登録を可能にした。明白な敗血症、敗血症性ショック、又は抑制されていない感染症を有する患者は除外された。このアプローチは、重篤な感染症のリスクが高い患者を登録する可能性を最小限に抑えながら、１型ＨＲＳを有する対象の登録を過度に制限しないように思われた。

【0177】

処置のために臨床的に選択された患者は、１型ＨＲＳの基準を満たし、１型ＨＲＳのＩＣＡ基準は、感染症に関連する腎機能障害とは対照的に、進行中の細菌感染を有するが敗血症を有しない患者を１型ＨＲＳを有するとみなすことを可能にする。抗生物質治療にもかかわらず、患者が抑制されていない感染症の明らかな症状を残した場合、ＨＲＳの診断は行われなかった。

【0178】

活性研究期間中、盲検化された試験薬での処置は、少なくとも２つの１．５ｍｇ／ｄＬ未満のＳＣｒ値が少なくとも４８時間間隔で、又は最大１４日間得られるまで継続した。処置期間は、それぞれ、１３又は１４日目にＨＲＳの逆転が最初に達成された場合、最大１５日又は１６日まで延長された。活性処置群の患者は、２分間にわたるゆっくりとしたボーラス注射として、６時間ごとに静脈内にテルリプレシン１ｍｇを受けた。活性研究期間中の用量増加、試験中止、治療再開、及び治療完了の基準が提供された。プラセボ（６ｍＬの凍結乾燥マンニトール溶液）群の患者についての投薬レジメンは、テルリプレシンレジメンと同一であった。追跡期間は、研究処置の終了後に始まり、研究処置の開始の９０日後で終了した。生存、腎代替療法、及び移植を評価した。

【0179】

この研究における患者のＳＩＲＳ亜群は、以下を含む研究データベースから入手可能な３つの基準のうちの２つ以上を有する任意の対象として定義された：（１）ＷＢＣ＜４又は＞１２細胞／μＬ、（２）ＨＲ＞９０ｂｐｍ、及び（３）ＨＣＯ_３＜２１ｍｍｏｌ／Ｌ。後者の基準は、＜３２ｍｍＨｇのＳＩＲＳ基準ＰａＣＯ_２の近似値を表した。この近似値は、ＰａＣＯ_２値が利用可能であったＨＲＳを有する対象において観察されたＨＣＯ_３、並びに非代償性肝疾患、及び＜３２ｍｍＨｇのＰａＣＯ_２を有する対象において計算されたＨＣＯ_３から導き出された。非ＳＩＲＳ亜群を、上記の２つ未満の基準を有する対象として定義された。ＳＩＲＳ及び非ＳＩＲＳ亜群において、テルリプレシン応答を分析して、ＳＩＲＳ状態がテルリプレシン有効性になんらかの影響を及ぼしたかどうかを決定した。

【0180】

この研究には、合計１９６人の患者が登録された。登録された１９６人の患者のうち、５８人は、ＷＢＣ＜４又は＞１２細胞／μＬ、ＨＲ＞９０ｂｐｍ、及びＨＣＯ_３＜２１ｍｍｏｌ／Ｌを含む、２つ以上のＳＩＲＳ基準を有すると最初に特定され、この集団は、ＳＩＲＳ亜群として特定された。ＳＩＲＳ亜群を定義する基準に基づいて、ベースラインＷＢＣ及び心拍数は、非ＳＩＲＳ及び全研究集団と比較して、ＳＩＲＳ亜群においてわずかに高く、重炭酸塩はわずかに低かった。解析結果を図３に示す。

【0181】

また、非代償性肝疾患の患者は、多くの場合、抑制されていない感染症又は敗血症の存在下で、ＳＩＲＳ基準を有し、２つ以上のＳＩＲＳ基準の存在が予後不良に関連することが認識された。

【0182】

１つ以上の実施形態では、ＨＲＳの逆転は、ＳＣｒレベルの≦１．５ｍｇ／ｄｌへの減少によって示され、ＨＲＳの確認された逆転は、少なくとも４８時間間隔で２つの≦１．５ｍｇ／ｄＬのＳＣｒ値として定義される。

【0183】

図３に示されるように、テルリプレシン治療プロトコルで、ＨＲＳ－１及びＳＩＲＳの３つの基準のうちの少なくとも２つを有すると特定された患者は、プラセボと比較して、ＨＲＳの確認された逆転（３２．１％対３．３％、ｐ＜０．００５）、ＨＲＳの逆転（４２．９％対６．７％、ｐ＜０．００２）、及び腎機能（ＳＣｒのベースラインからの変化、ｍｇ／ｄＬ、－１．７対－０．５、ｐ＜０．０００１）の統計的に有意な増加を示した。対照的に、ＨＲＳ－１及びＳＩＲＳ基準のうちの２つ未満を有する患者の群では、ＨＲＳの確認された逆転対プラセボが、１４．５％対１７．４％であり、ＨＲＳの逆転対プラセボが、１５．９％対１８．８％であり、腎機能の変化対プラセボが、－０．８対－０．７ｍｇ／ｄＬであった。これらの結果は、ＳＩＲＳ基準のうちの２つ以上の存在が、患者がテルリプレシンでの処置に対して陽性応答を有する可能性がより高いことを示すことを示している。

【0184】

加えて、処置群では、ＨＲＳ－１及び２つ以上のＳＩＲＳ基準を有する患者は、ＨＲＳ－１に罹患しているが、ＳＩＲＳの３つの基準のうちの少なくとも２つを有していない患者と同等の全生存率を示した（５７．１％対５８％）。

【0185】

実施例２：
１型ＨＲＳにおけるテルリプレシンの有効性を評価するために、無作為化プラセボ対照二重盲検研究（「ＣＯＮＦＩＲＭ」）を実施した。研究の目的は、明確に定義されたＨＲＳ－１を有する患者におけるＨＲＳ－１の治療のためのテルリプレシン＋アルブミン対アルブミン単独の有効性及び安全性を特徴付けることであった。本試験は、実施例１に記載されるのと同様の選択及び除外基準を使用した。

【0186】

具体的には、ＨＲＳ－１は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｌｕｂ ｏｆ Ａｓｃｉｔｅｓ（ＩＣＡ）によって概説された修正された事前基準に基づいて、肝硬変及び腹水を有する成人患者における腎機能の改善（利尿離脱及びアルブミン流体チャレンジの両方の４８時間後のＳＣｒの＜２０％の減少）なしに、２週間以内にＳＣｒの実際の又は予測される倍増を伴う、ＳＣｒ≧２．２５ｍｇ／ｄＬに急速に悪化する腎機能として定義された。対象を、両群において、テルリプレシン（６時間ごとに１ｍｇのＩＶ）又はプラセボ、プラスアルブミンに２：１で無作為化した。以下が生じない限り、処置は、１４日目まで継続された：検証されたＨＲＳの逆転（ＶＨＲＳＲ）、腎代替療法（ＲＲＴ）、肝移植（ＬＴ）、又は４日目でのベースライン（ＢＬ）の、又はそれ以上のＳＣｒ。主要エンドポイントであるＶＨＲＳＲは、第２のＳＣｒ≦１．５ｍｇ／ｄＬの後、少なくとも１０日間ＲＲＴなしで生存している対象を伴う、少なくとも２時間間隔で、２つの連続したＳＣｒ値≦１．５ｍｇ／ｄＬとして定義され、ＨＲＳの逆転（ＨＲＳＲ）は、ＳＣｒの≦１．５ｍｇ／ｄＬへの減少であった。副次的エンドポイントには、ＨＲＳの逆転（治療中の任意のＳＣｒ値１．５ｍｇ／ｄＬ以下）、３０日目までのＲＲＴなしのＨＲＳの逆転、全身性炎症応答症候群を有する患者におけるＨＲＳの逆転、及び３０日目までの再発なしの検証されたＨＲＳの逆転が含まれた。

【0187】

患者は、少なくとも１８歳であり、肝硬変、腹水、及び急速に進行した腎不全を有し、１４日以内に少なくとも２．２５ｍｇ／ｄＬへのＳＣｒの倍増を有した。主な除外基準には、７．０ｍｇ／ｄＬ超のＳＣｒ、無作為化の２日以内に４Ｌ以上の１つ以上の大容量穿刺、実質腎疾患又は閉塞性尿路症の証拠、又は敗血症及び／若しくは抑制されていない細菌感染症の存在が含まれた。重度の心血管疾患又は最近（４週間以内）の腎代替療法（ＲＲＴ）を有する患者を除外した。

【0188】

この研究には、３００人の対象が登録された。３００人の対象のうち、１９９人をテルリプレシン、１０１人をプラセボ（アルブミンのみ）に無作為化した。患者を、ＳＣｒ（３．４ｍｇ／ｄＬ未満又は３．４ｍｇ／ｄＬ以上）及び登録前の大容量穿刺（４Ｌ以上の少なくとも１つの単一事象、又は無作為化前の３～１４日以内の４Ｌ未満）を適格とすることによって層別化した。併用アルブミンを、テルリプレシン群の患者の８２．９％（１９９人中１６５人、１９９．４［１４６．８］ｇの平均［ＳＤ］総用量）に対し、プラセボ群では９１．１％（１０１人中９２人、２３９．５［１８３．６］ｇの平均［ＳＤ］用量）に投与された（Ｐ＝０．０６）。テルリプレシン群の１４５人の患者（７２．９％）及びプラセボ群の７２人（７１．３％）が、以前にミドドリン及びオクトレオチドを受けていた。

【0189】

人口統計学的及びＢＬ臨床的特徴は、処置群間で類似していた。例えば、２つの処置群は、同様の平均年齢、体重、身長、性別分布、民族分布、人種分布、アルコール性肝炎の存在、ベースライン血清クレアチニン、大容量穿刺（ＬＶＰ）無作為化層、ベースラインモデル末期肝疾患（ＭＥＬＤ）スコア、ベースラインチャイルド・ピュースコア、ベースライン白血球数、ベースラインビリルビン、ベースライン平均動脈圧（ＭＡＰ）、ベースライン心拍数、ベースライン血中尿素窒素（ＢＵＮ）、ベースライン重炭酸塩（ＨＣＯ_３）又は二酸化炭素（ＣＯ_２）、ベースライン体温、ベースライン呼吸数、ベースライン急性慢性肝不全（ＡＣＬＦ）グレード、ベースライン慢性肝不全－敗血症器官不全評価（ＣＬＩＦ－ＳＯＦＡ）スコア、並びに食道性静脈瘤出血（ＥＶＨ）バンド形成、肺炎、尿路感染症（ＵＴＩ）、自発性細菌性腹膜炎（ＳＢＰ）、及びアルブミンの受容などの以前の状態／治療の存在を有した。ＬＴを受けた各群の患者の割合は、テルリプレシンの場合２３．１％、プラセボの場合２８．７％であった。

【0190】

患者が割り当てられた処置を受ける前に、ベースラインＳＣｒ値を評価した。患者は、６時間（±３０分）ごとに２分間にわたる静脈内投与された盲検化された割り当てられた処置（テルリプレシン又はプラセボ）１ｍｇを受けた。現行のガイドラインに沿って、全ての対象にアルブミン（１日目１ｇ／ｋｇ～最大１００ｇ、及びその後２０～４０ｇ／日）を投与することが強く推奨された。ＳＣｒが４日目にベースライン値から＜３０％減少した場合、少なくとも１０回用量の試験薬後、冠動脈疾患を有するか、又は循環過負荷、肺水腫、又は気管支けいれんの状況の対象を除き、６時間（±３０分）ごとに２ｍｇ（８ｍｇ／日）に用量を増加することが義務付けられた。治療が永久に中止された心臓又は腸間膜虚血を除き、有害事象の中断後に用量再開が許可された。

【0191】

主要有効性エンドポイントは、検証されたＨＲＳの逆転の発生率であり、これは、検証されたＨＲＳの逆転を達成した後少なくとも１０日間、ＲＲＴなしで生存し、少なくとも２時間間隔で１．５ｍｇ／ｄＬ以下の２つの連続したＳＣｒ値を有する患者の割合として定義され、ＲＲＴ後のＳＣｒ値、経頸静脈性肝内門脈体循環短絡術、肝臓移植、又は非盲検血管圧迫を主要エンドポイント分析から除外する。プラセボで処置された１６人（１５．８％）に対して、テルリプレシンで処置された５８人の患者（２９．１％）が、検証されたＨＲＳの逆転を達成した（Ｐ＝０．０１）。

【0192】

副次的有効性エンドポイントには、１．５ｍｇ／ｄＬ以下の治療中のＳＣｒ値を有する患者のパーセンテージとして定義されるＨＲＳの逆転の発生率、３０日目までのＲＲＴなしのＨＲＳの逆転を有する患者のパーセンテージとして定義されるＨＲＳの逆転の持続性、全身性炎症応答症候群を有する患者中のＨＲＳの逆転の発生率、及び３０日目までのＨＲＳ再発を伴わない検証されたＨＲＳの逆転の発生率が含まれた。プラセボで処置された１６．８％に対して、テルリプレシンで処置された患者の３６．２％が、ＨＲＳの逆転を達成した（Ｐ＜０．００１）。プラセボで処置された１５．８％に対して、テルリプレシンで処置された患者の３１．７％が３０日目までのＲＲＴなしのＨＲＳの逆転を達成した（Ｐ＝０．００３）。テルリプレシンによるＲＲＴの必要性の低減は、肝臓移植後の期間にまで延長するようであり、４６人の患者のうち９人（１９．６％）のみが移植後のＲＲＴを必要とし、プラセボ群で観測された人数（２９人の患者のうち１３人又は４４．８％）よりも有意に少なかった（Ｐ＝０．０４）。プラセボ（２８．７％［１０１人中２９人］）と比較して、テルリプレシン群において、肝移植を受けた患者のパーセンテージは、わずかに低かった（２３．１％［１９９人中４６人］）。プラセボで処置された１５．８％に対して、テルリプレシンで処置された患者の２４．１％が、３０日目までに再発のない検証されたＨＲＳの逆転を達成した（Ｐ＝０．０９）。

【0193】

実施例１で定義されるように、対象の１３２／３００（４４％）が全身性炎症応答症候群（ＳＩＲＳ）基準を満たした。明白な敗血症、敗血症性ショック、又は抑制されていない感染症を有する患者は除外された。ＳＩＲＳ亜群では、８４人の患者が実施例１のプロトコルに従ってテルリプレシンで処置され、４８人の患者がアルブミンのみを与えられた（プラセボ）。

【0194】

テルリプレシン又はプラセボで処置されたＳＩＲＳ患者のいくつかのベースライン値を以下の表１に示す。

【表1】

【0195】

表２に見られるように、ＳＩＲＳを有し、テルリプレシンで処置された患者の３３．３％は、プラセボを与えられＳＩＲＳ患者のわずか６．３％と比較して、ＨＲＳの逆転を経験した。加えて、ＳＩＲＳを有し、テルリプレシンで処置された患者の２６．２％は、プラセボを与えられＳＩＲＳ患者のわずか４．２％と比較して、検証されたＨＲＳの逆転を経験した。

【表2】

【0196】

表３は、治療意図の集団のＳＩＲＳ亜群において、ＨＲＳの逆転がなく、かつＳＣｒの３０％以下の改善を有する対象と比較して、ＨＲＳの逆転、及び／又は血清クレアチニン（ＳＣｒ）の３０％超の改善を有する対象について最大９０日の移植なしの生存を示す。プラセボの２８．６％と比較して、ＨＲＳの逆転、及び／又はＳＣｒの少なくとも３０％の改善を有するテルリプレシンで処置されたＳＩＲＳ亜群の４５．５％は、９０日目に生存し、移植はなかった。プラセボの５７．１％と比較して、ＨＲＳの逆転、及び／又はＳＣｒの少なくとも３０％の改善を有するテルリプレシンで処置されたＳＩＲＳ亜群の７２．７％は、９０日目に生存した。

【表3】

【0197】

プラセボ群（６．３％）よりも、テルリプレシン群（３３．３％）におけるＨＲＳの逆転を達成した治療意図（ＩＴＴ）集団のＳＩＲＳ亜群の対象の割合が有意に高かった。ベースラインでＳＩＲＳを有する対象の間で、ＲＲＴの発生率は、全ての追跡時点で、プラセボ群よりもテルリプレシン群で低かった（表４）。９０日目までのＲＲＴの平均累積頻度は、プラセボ群における１５．２日と比較して、テルリプレシン群において７．３日であった。

【表4】

【0198】

最初のＲＲＴまでの期間の中央値は、テルリプレシン群において６．０日、プラセボ群において５．５日であった。最大９０日目の移植なし生存推定は、ベースラインでＳＩＲＳを有する対象について、プラセボ群よりもテルリプレシン群において高かった（表５）。

【表5】

【0199】

３０日目後、最大９０日目の全生存推定は、ベースラインでＳＩＲＳを有する対象について、プラセボ群よりもテルリプレシン群においてわずかに高かった。ＳＩＲＳ亜群について、９０日までの対象の全生存を分析して、検証されたＨＲＳの逆転又は血清クレアチニンの＞３０％の改善を達成した対象とそうでない対象との間の差異を比較した）。ＳＩＲＳ亜群について、最大９０日目の両方の処置群において、生存推定は、非応答者よりも応答者において高かった。最大９０日目のＲＲＴなしの生存推定は、ベースラインでＳＩＲＳを有する対象について、プラセボ群よりもテルリプレシン群において高かった。

【0200】

テルリプレシン群のベースラインでＳＩＲＳを有する対象のより低いパーセンテージが、ＩＣＵに入院した：テルリプレシン群の１４人の対象（１６．７％）をとプラセボ群の１２人の対象（２５．０％）と比較した。テルリプレシン群のＳＩＲＳ対象は、プラセボ群（１２．１日）よりもＩＣＵ（６．３日）での平均滞在期間が短かった。

【0201】

ＨＲＳ－１を定義する厳格な基準を適用して、本研究は、ＳＩＲＳ基準を有する患者を含む、アルブミン単独で処置された患者と比較した場合、テルリプレシンプラスアルブミンで処置された肝硬変患者における腎機能の悪化の有意な逆転を示した。この応答は、耐久性があり、早期ＲＲＴの必要性が少ないことに関連した。したがって、テルリプレシンは、ＨＲＳ－１及び進行性の進行した肝疾患を有する患者において、腎機能を改善し、ＨＲＳの逆転を達成するのに有効である。

【0202】

実施例３：
図６Ａ～図６Ｂに見られるように、テルリプレシンを受けた患者において呼吸不全の発生率が増加したが、プラセボを受けた患者では増加しなかった。図６Ｂでは、呼吸不全の発生率は、呼吸不全のＣＬＩＦ－ＳＯＦＡスコア定義に基づいた。したがって、本研究は、ＨＲＳ１を有する患者において、ベースラインでのＥＡＳＬ－ＣＬＩＦシステムに従った重症又はグレード３のＡＣＬＦの存在が、テルリプレシン使用を伴う呼吸不全の発症の危険因子であるかどうかを評価した。

【0203】

研究は、二重盲検プラセボ対照試験であった。３００人のＨＲＳ－１を有する患者を、２：１で無作為化して、１～２ｍｇのｉ．ｖ．ボーラス注射で６時間ごとに、両方ともアルブミンとともにテルリプレシン対プラセボを受けた。ＨＲＳ－１は、体積チャレンジへの応答又は構造的腎疾患の証拠を伴わない、１４日未満に血清クレアチニン（ＳＣｒ）を≧２．２５ｍｇ／ｄＬへの急速な上昇として定義した。

【0204】

全ての患者を、ＥＡＳＬ－ＣＬＩＦ基準に従って臓器不全（ＯＦ）について評価し、次いで、慢性肝不全の急性増悪（ＡＣＬＦ）のグレードに分類した。全ての患者は、ＨＲＳ－１の存在により最小でグレード１のＡＣＬＦを有し、グレード２及び３のＡＣＬＦは、それぞれ２又は３個のＯＦを表す。患者を、グレード≦２及びグレード３のＡＣＬＦ亜群に分けた。これらの亜群間のＲＦの発生に対するテルリプレシン対プラセボの効果を比較した。表６は、患者の人口統計を示し、表７は、研究の患者におけるベースラインの臨床及び検査パラメータを示す。

【表6】

【表7】

【0205】

図５は、ＡＣＬＦグレードに従ってテルリプレシンで処置された、及びテルリプレシンなしで処置された患者の９０日生存を示すグラフである。３のＡＣＬＦグレードを有し、テルリプレシンで処置された患者は、０～２のＡＣＬＦグレードを有し、テルリプレシンで処置された患者又はＡＣＬＦグレードに関係なくプラセボで処置された患者よりも生存の可能性が低かった。図６Ｃは、テルリプレシンで処置された患者のうちの呼吸不全を有する患者のパーセントが、０～２のＡＣＬＦグレードを有する患者のプラセボと同様であったことを示す。３のＡＣＬＦスコアを有し、テルリプレシンで処置された患者の呼吸不全を有する患者のパーセントは、プラセボよりもはるかに高かった。図６Ｃにおける呼吸不全の割合は、治験責任医師による研究中の呼吸不全の報告に基づいた。

【0206】

表８は、テルリプレシン使用での呼吸不全の予測因子としての追加のベースラインパラメータのオッズ比を提供する。

【表8】

【0207】

表４～６の結果は、ＨＲＳ－１及びＡＣＬＦグレード３を有する患者において、特に酸素飽和度が損なわれている患者において、テルリプレシンを極めて慎重に使用すべきであることを示している。低いベースラインのＳｐＯ_２を有する患者は、呼吸不全（ＲＦ）及び死亡率の増加のリスクがある。

【0208】

実施例４：
以下の分析を実施して、提案された軽減戦略の、２つの以前のテルリプレシン研究（ＲＥＶＥＲＳＥ［実施例１］及びＣＯＮＦＩＲＭ［実施例２］）においてベースラインでリスト化された対象の肝移植の発生率及び移植前死亡率に及ぼす影響を評価した。軽減された集団は、ベースライン慢性肝不全の急性増悪グレード３及びベースライン血清クレアチニン≧５ｍｇ／ｄＬを有する対象、並びにベースラインＭＥＬＤ≧３５を有するベースラインで移植のためにリスト化された対象からのデータを除外する。

【0209】

テルリプレシン群における肝移植の発生率はプラセボと比較して低かった（２３．１％対２８．７％）治療意図（ＩＴＴ）集団に対し、ＣＯＮＦＩＲＭにおける軽減された集団における９０日目までの肝移植の発生率は、プラセボ群と比較してテルリプレシン群においてわずかに高かった（２４．２％対２２．５％）（表９）。

【表9】

【0210】

同様に、ベースラインでリスト化され、移植を受けず、９０日目までに死亡した対象の発生率は、全集団における２１．４％（１２人の対象）から、軽減された集団における１１．４％（４人の対象）に実質的に低減した。移植を受けず、９０日目までに死亡した全集団のベースラインでリストされた１２人の対象のうち、６人の対象は、ＡＣＬＦ－３及びＳＣｒ≧５ｍｇ／ｄＬを有する対象のデータを除外することによって軽減され、更に２人の対象は、ＭＥＬＤ≧３５カットオフ基準で軽減された（表１０）。テルリプレシン群における軽減戦略の同様の効果が、ＲＥＶＥＲＳＥ研究で観察された。

【表10】

【0211】

米国で利用可能なドナー臓器の数が限られているため、２０１８年に待機リスト化された全ての対象の約半数のみが１年以内に肝臓を受け、多くの患者は、移植を受けずに死亡するか、待機リストから削除された（Ｋｗｏｎｇ ２０２１）。例えば、２０１６年に肝移植のためにリスト化された全患者の１１．３％は、移植を受ける前に死亡し（Ｋｗｏｎｇ ２０２１）、９０日間の移植前死亡率は、全体において１０．５％、≧３５のＭＥＬＤスコアを有する患者において２５．７％であった（Ｎａｇａｉ ２０１８）。

【0212】

ＣＯＮＦＩＲＭ研究、並びにＣＯＮＦＩＲＭ及びＲＥＶＥＲＳＥ研究のプールされたデータセットにおける、軽減された集団における移植前死亡率は、米国の全ての移植リスト化された患者についての公表されたデータと一致した。まとめると、これらの分析は、テルリプレシンを受けた患者において、軽減戦略が、肝移植の発生に有益に影響を及ぼし、肝移植のためにリスト化された患者がテルリプレシンの潜在的な有害作用により移植を受けることを妨げられるリスクを最小限に抑えることを提供する。

【0213】

ＣＯＮＦＩＲＭ研究における軽減された集団において、それぞれ全集団と比較して、テルリプレシン群における全体的なＳＡＥ、呼吸不全ＳＡＥ、全体的な致命的ＡＥ、致命的呼吸不全ＡＥ、及び全体的な死亡率の臨床的に有意な低減があった（表１１）。

【表11】

【0214】

ＣＯＮＦＩＲＭにおける軽減された集団において、呼吸不全による全体的なＳＡＥ及びＳＡＥの発生率に臨床的に有意な低減が認められた（表１１）。８．４％（１３．５％～５．１％）の全研究集団における呼吸不全のＳＡＥの発生率の群間差は、軽減された集団において２．８％（９．８％～７．０％）に低減した。テルリプレシン群の場合、軽減された集団における全体的なＳＡＥの発生率は、軽減のない全研究集団よりも低い（それぞれ、６１．４％対６５．０％）。軽減された集団において、テルリプレシン群における全体的なＳＡＥの発生率は、プラセボ群と同様であった（それぞれ、６１．４％対５９．２％）。

【0215】

死亡に至る全体的なＡＥ、致命的な呼吸不全ＡＥ、及び全体的な死亡率の発生率は、ＣＯＮＦＩＲＭにおける軽減された集団において実質的に低減した。７．５％（８．５％～１．０％）の全集団における呼吸不全致死性ＡＥの発生率の群間差は、軽減された集団において３．９％（５．３％～１．４％）に低減した。軽減された集団におけるテルリプレシン群の処置後最大３０日の死亡に至る全てのＡＥの発生率は、軽減のない全集団よりも低く（それぞれ、３１．８％対３９．０％）、また、軽減された集団におけるプラセボ群よりも低い（それぞれ、３１．８％対３６．６％）。

【0216】

軽減された集団における９０日目までの肝移植の発生率は、移植率が低かった全集団（それぞれ、２３．１％対２８．７％、表８）と対照的に、プラセボ群と比較してテルリプレシン群においてわずかに高かった（それぞれ、２４．２％対２２．５％）。重要なことに、テルリプレシン群におけるベースラインでの移植のためにリスト化された対象の９０日目までの移植前死亡率は、全集団における２１．４％から、軽減された集団における１１．４％に低減し（表１０）、米国での肝移植のためにリスト化された全ての対象において報告されている範囲内にある。

【0217】

検証されたＨＲＳの逆転に対するテルリプレシン療法の利益は、全体的なＣＯＮＦＩＲＭ研究集団において実証され、軽減された集団においても観察された（表１２）。プラセボに対するテルリプレシンの利益も、副次的エンドポイントについて同様に維持された。腎代替療法（ＲＲＴ）及びＲＲＴなしの生存の主要な臨床転帰に対する主要エンドポイントの影響もまた維持された。全集団と同様に、軽減された集団において、ＲＲＴの発生率は、プラセボ群よりもテルリプレシン群において９０日目までの全ての時点で低かった。

【表12】

【0218】

軽減された集団は、最大９０日目までにＲＲＴを受けた対象の割合によって証明されるように、全集団と同様のＲＲＴを受けるリスクを有する（表１３）。これらの対象において、ＲＲＴなしの生存は、プラセボ群と比較して、テルリプレシン群において数値的に有益なままであった。

【表13】

【0219】

ＣＯＮＦＩＲＭの全集団において、最大９０日目までの全生存推定は、プラセボ群よりもテルリプレシン群で数値的に低かった（それぞれ、４８．２％対５３．５％）。対照的に、軽減された集団において、最大９０日目までの全生存推定は、プラセボ群と比較して、テルリプレシン群において類似していた（それぞれ、５５．３％対５４．９％）。

【0220】

リスク軽減戦略は、全ＣＯＮＦＩＲＭ研究集団において実証されたように、テルリプレシンの有益な効果を維持した（すなわち、主要エンドポイントの統計学的有意性、ＲＲＴの低い発生率、及びプラセボと比較したテルリプレシンでの有益なＲＲＴなしの生存）。また、軽減された集団では、呼吸不全の発生率、全体的な死亡率、及び移植前死亡率の低下を含む、全集団と比較して臨床的に有意なリスクの低減があった。したがって、軽減された集団は、テルリプレシン処置の利点が、高い医療ニーズ及び現在のＦＤＡ承認又は実証された薬理学的治療がないことに関連する肝疾患のこのまれな合併症におけるリスクを上回る集団を表す。

【0221】

本明細書の開示は、特定の実施形態を参照して説明されているが、これらの実施形態は、本開示の原理及び応用の単なる例示であることが理解されたい。当業者には、本開示の趣旨及び範囲から逸脱することなく、本開示のデバイス、システム及び方法に対して様々な修正及び変更を行うことができることが明らかであろう。したがって、本開示は、添付の特許請求の範囲及びそれらの等価物の範囲内である修正及び変更を含むことが意図される。

【0222】

本明細書全体での「一実施形態」、「ある特定の実施形態」、「１つ以上の実施形態」、又は「実施形態」への言及は、実施形態に関連して説明された特定の特徴、構造、材料、又は特性が本開示の少なくとも一実施形態に含まれ得ることを意味する。したがって、本明細書全体の様々な場所における「１つ以上の実施形態では」、「ある特定の実施形態では」、「一実施形態では」又は「実施形態では」などの語句の出現は、必ずしも本開示の同じ実施形態を指すものではない。更に、特定の特徴、構造、材料、又は特性は、１つ以上の実施形態において、任意の好適な方法で組み合わされ得る。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6A-B】

【図6C】

【配列表】

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【国際調査報告】