特表 2024-522290 ナトリウムチャネルの置換テトラヒドロフラン調節因子の合成のためのプロセス

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-06-13

(54)【発明の名称】ナトリウムチャネルの置換テトラヒドロフラン調節因子の合成のためのプロセス

(51)【国際特許分類】

   C07D 405/12 20060101AFI20240606BHJP

   C07D 307/20 20060101ALI20240606BHJP

   C07D 307/24 20060101ALI20240606BHJP

   C07D 307/34 20060101ALI20240606BHJP

   C07D 453/04 20060101ALI20240606BHJP

   B01J 23/44 20060101ALI20240606BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20240606BHJP

【ＦＩ】

C07D405/12 CSP

C07D307/20

C07D307/24

C07D307/34

C07D453/04

B01J23/44 Z

C07B61/00 300

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023574393

(86)(22)【出願日】2022-06-03

(85)【翻訳文提出日】2024-01-22

(86)【国際出願番号】 US2022032167

(87)【国際公開番号】W WO2022256660

(87)【国際公開日】2022-12-08

(31)【優先権主張番号】63/196,868

(32)【優先日】2021-06-04

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】598032106

【氏名又は名称】バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＶＥＲＴＥＸ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】ハリソン， クリスチャン

(72)【発明者】

【氏名】デイビス， クリストファー ジョン

(72)【発明者】

【氏名】エバリット， サイモン ロバート

(72)【発明者】

【氏名】エメル， エンリコ

(72)【発明者】

【氏名】オドネル， マイケル エドワード

(72)【発明者】

【氏名】シャナハン， スティーブン

(72)【発明者】

【氏名】ポルテラ， ミレイア シデラ

(72)【発明者】

【氏名】スーザ， ブルーノ アルトゥール

(72)【発明者】

【氏名】チャンギ， シュジャウディン エム．

(72)【発明者】

【氏名】レヴァンドフスキ， ベレニス エル．

(72)【発明者】

【氏名】パネサル， マニンダー

(72)【発明者】

【氏名】マクティアナン， アンドリュー

(72)【発明者】

【氏名】ウィジェトゥンガ， タランガ ケー．

【テーマコード（参考）】

4G169

4H039

【Ｆターム（参考）】

4G169AA03

4G169BA01A

4G169BA08A

4G169BA08B

4G169BA27A

4G169BB03A

4G169BB05A

4G169BC67A

4G169BC68A

4G169BC70A

4G169BC71A

4G169BC72A

4G169BC72B

4G169BC74A

4G169BC75A

4G169BE41A

4G169CB02

4G169CB57

4G169CB62

4G169DA08

4H039CA19

4H039CA42

4H039CB10

(57)【要約】

本出願では、化合物Ｉ

（Ｉ）およびその薬学的に許容される塩を作製するためのプロセスが提供され、これらはナトリウムチャネルの阻害剤として有用である。様々な中間生成物およびその好適な塩を作製するためのプロセスも提供される。一つの実施形態では、当業者は、スキーム１および２に示される反応に従って、式ＩＩ～ＶおよびＶＩＩ～ＸＸＩの任意の化合物から開始して、式Ｉの化合物、または式ＩＩ～ＶおよびＶＩＩ～ＸＸの中間化合物のいずれかを調製することができる。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉの化合物またはその塩を調製する方法であって、

【化1】

式ＩＩＩの化合物またはその塩を、

【化2】

前記式Ｉの化合物に変換することを含む、方法。

【請求項2】

前記式ＩＩＩの化合物を前記式Ｉの化合物に前記変換することが、式ＩＶの化合物を調製することを含む、請求項１に記載の方法

【化3】

。

【請求項3】

前記式ＩＩＩの化合物を前記式Ｉの化合物に前記変換することが、前記式ＩＩＩの化合物または前記式ＩＶの化合物を塩素化剤と反応させて、式Ｖの化合物を得ることを含み、

【化4】

前記式Ｖの化合物において、前記化合物の周囲の括弧が、前記式Ｖの化合物が単離されていないことを示す、請求項１または請求項２に記載の方法。

【請求項4】

前記塩素化剤が、ホスゲン、塩化チオニル、塩化メタンスルホニル、オキシ塩化リン、五塩化リン、塩化オキサリル、クロロギ酸イソブチル（ＩＢＣＦ）、塩化ピバロイル（ＰｉｖＣｌ）、およびジフェニルホスフィン酸クロリド（ＤＰＰＣｌ）からなる群から選択される、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

前記塩素化剤が、ホスゲン、塩化オキサリル、または塩化チオニルである、請求項３に記載の方法。

【請求項6】

前記式ＩＩＩの化合物を前記式Ｉの化合物に前記変換することが、前記式Ｖの化合物を式ＶＩの化合物と反応させて、

【化5】

式ＩＩの化合物を得ることをさらに含む、請求項３～５のいずれかに記載の方法

【化6】

。

【請求項7】

前記式ＩＩＩの化合物を前記式Ｉの化合物に前記変換することが、前記式ＩＩの化合物をアンモニアと反応させて、前記式Ｉの化合物を得ることをさらに含む、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

前記アンモニアが、溶媒中のアンモニアの溶液の形態、アンモニアガスが前記反応混合物中に通気されるガス形態のアンモニア、またはアンモニアがインサイチュで生成される水酸化アンモニウムもしくはアンモニウム塩の形態である、請求項６または請求項７に記載の方法。

【請求項9】

アンモニアの前記インサイチュでの生成が、水酸化アンモニウムまたは前記アンモニウム塩を酸と反応させることを含む、請求項６～８のいずれかに記載の方法。

【請求項10】

式ＩＩの化合物をアンモニアと前記反応させることが、溶媒中で行われる、請求項６～９のいずれかに記載の方法。

【請求項11】

前記溶媒がメタノール、エタノール、ＩＰＡ、ＭｅＣＮ、ＴＨＦ、水、またはそれらの混合物を含む、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

前記式Ｉの化合物を、アセトンを含む溶媒系から再結晶化して、前記式Ｉの化合物を固体として得ることをさらに含む、請求項１～１１のいずれかに記載の方法。

【請求項13】

前記溶媒系がアセトンおよび水を含む、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

式ＩＩの化合物のアンモニアとの前記反応が、メタノールまたはエタノールを含む溶媒中で行われる、請求項７～１３のいずれかに記載の方法。

【請求項15】

式ＶＩＩのシアノ化合物を加水分解して、

【化7】

前記式ＩＩＩの化合物を得ることをさらに含む、請求項１～１４のいずれかに記載の方法。

【請求項16】

前記シアノ化合物の加水分解が、ニトリラーゼを使用して酵素的に加水分解される、請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

前記加水分解が、エタノール、メタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、ジオキサン、水、ＴＨＦ、またはそれらの混合物を含む溶媒中で行われる、請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

前記シアノ化合物の加水分解が、約２５～約７５℃、約３０～約７０℃、約３５～約６５℃、約４０～約６０℃、約４５～約６０℃、約５０ 約６０℃、または約５５℃で行われる、請求項１５～１７のいずれかに記載の方法。

【請求項19】

式ＶＩＩＩの化合物であって、

【化8】

式中、ＯＲは、ＯＣ（＝Ｏ）－Ｚ、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＺ、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ－Ｚ、またはＯＰ（＝Ｏ）Ｚ_２であり、Ｚは、非置換アリール、またはＣＮ、ハロ、ＮＯ_２によって置換されたアリール、または短鎖のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、もしくはハロアルコキシ基であってもよく、前記短鎖は、１、２、３、または４個の炭素原子を含む、式ＶＩＩＩの化合物を、
シアノ化剤と反応させて、前記式ＶＩＩの化合物を得ることをさらに含む、請求項１～１８のいずれかに記載の方法。

【請求項20】

Ｚが、Ｃ１～Ｃ_４アルキルまたはＣ_１～Ｃ_４ハロアルキル基である_、請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

Ｚがフェニルおよびナフチルである、請求項１９に記載の方法。

【請求項22】

前記シアノ化剤が、トリメチルシリルシアニド、ジエチルアルミニウムシアニド、ＫＣＮ、ＮａＣＮ、ＴＢＡＣＮ、ＨＣＮからなる群から選択される、請求項１９～２１のいずれかに記載の方法。

【請求項23】

前記シアノ化剤が、トリメチルシリルシアニドである、請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

化合物ＶＩＩＩと前記シアノ化剤の間の前記反応が、ルイス酸の存在下で行われる、請求項１９～２３のいずれかに記載の方法。

【請求項25】

前記ルイス酸が、三フッ化ホウ素エチルエーテラート（ＢＦ_３ＯＥｔ_２）、ＴｉＣｌ_４、ＩｎＣｌ_３、ＡｇＳｂＦ_６、ヨウ素、ＺｎＢｒ_２、Ａｌ（ＯｉＰｒ）_３、ＭｇＣｌ_２、Ｍｎ（ａｃａｃ）_２、ＭｎＣｌ_２、ＴＭＳＯＴｆ、およびＳｎＣｌ_４からなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。

【請求項26】

前記ルイス酸がＢＦ_３ＯＥｔ_２である、請求項２４に記載の方法。

【請求項27】

化合物ＶＩＩＩと前記シアノ化剤の間の前記反応が、トルエン、ジクロロメタン、２－メチルＴＨＦ、アセトニトリル、メタノール、１，２－ジクロロエタン、ニトロメタン、またはそれらの混合物を含む溶媒中で行われる、請求項２１～２６のいずれかに記載の方法。

【請求項28】

式ＩＸの化合物を、

【化9】

酸無水物または酸塩化物と反応させて、前記式ＶＩＩＩの化合物を得ることをさらに含む、請求項１～２７のいずれかに記載の方法。

【請求項29】

式Ｘの化合物を、

【化10】

還元剤で還元して、前記式ＩＸの化合物を得ることをさらに含む、請求項１～２８のいずれかに記載の方法。

【請求項30】

前記還元剤が、水素化ジイソブチルアルミニウム、Ｒｅｄ－Ａｌ、ＮａＢＨ_４／ＢＦ_３、ポリメチルヒドロシロキサンを含むチタノセン、およびフェニルシランからなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。

【請求項31】

前記還元剤が水素化ジイソブチルアルミニウムである、請求項２９に記載の方法。

【請求項32】

前記式Ｘの化合物を前記還元することが、有機溶媒または溶媒混合物中で行われる、請求項２９～３１のいずれかに記載の方法。

【請求項33】

前記溶媒が、トルエン、ジクロロメタン、２－メチルＴＨＦ、ＴＨＦ、ＴＦＴ、ＭＴＢＥ、ＣＰＭＥ、ヘプタン、またはそれらの混合物を含む、請求項２９～３２のいずれかに記載の方法。

【請求項34】

前記式Ｘの化合物を前記還元することが、約－７８℃～約０℃、約－６０℃～約０℃、約－５０℃～約－１０℃、約４０℃～約－１０℃、約３０℃～約－１０℃、約－３０℃～約－１５℃、約２５℃～約－１５℃、または約－２０℃で行われる、請求項２９～３３のいずれかに記載の方法。

【請求項35】

前記還元反応が、ＣｕＣｌ、ＣｕＩ、ＣｕＴｏｌ、ＣｕＢｒ、ＣｕＦ、Ｃｕ（ＩＩ）Ｃｌ、ＤＭＡＰ、２，６－ルチジン、ＬｉＩ、またはピリジンの存在下で行われる、請求項２９～３４のいずれかに記載の方法。

【請求項36】

式ＸＩの化合物の不斉水素化を行なって、

【化11】

式Ｘの化合物を得ることをさらに含む、請求項１～３５のいずれかに記載の方法。

【請求項37】

前記不斉水素化が、水素化触媒の存在下で行われる、請求項３６に記載の方法。

【請求項38】

前記触媒が、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ／Ａｌ_２Ｏ_３、Ｐｔ／Ｃ、Ｎｉ（Ｒａｎｅｙ）、Ｃｏ（Ｒａｎｅｙ）、Ｒｈ／Ｃ、Ｉｒ／Ｃ、Ｒｕ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）_２、均一系キラルＲｕおよびＲｈからなる群から選択される、請求項３７に記載の方法。

【請求項39】

前記不斉水素化が、好適な水素源を使用して行われる、請求項３６～３８のいずれかに記載の方法。

【請求項40】

前記水素源が、Ｈ_２ガス、メタノール中のＮｉＣｌ_２／ＮａＢＨ_４、およびＥｔ_３ＳｉＨからなる群から選択される、請求項３９に記載の方法。

【請求項41】

前記不斉水素化が、触媒としてＰｄ／Ｃを使用してＨ_２ガスの存在下で行われる、請求項３６～４０のいずれかに記載の方法。

【請求項42】

前記不斉水素化反応が、約２０～４０バールで有機溶媒中で行われる、請求項３６～４１のいずれかに記載の方法。

【請求項43】

前記水素化が、有機溶媒または溶媒混合物中で行われる、請求項３６～４２のいずれかに記載の方法。

【請求項44】

前記溶媒が、ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ、ｎＢｕＯＨ、ＴＨＦ、ＭＴＢＥ、ＣＰＭＥ、ＩＰＡｃ、ｎＢｕＡｃ、トルエン、エタノール、またはそれらの混合物を含む、請求項３６～４３のいずれかに記載の方法。

【請求項45】

前記不斉水素化反応が、ＴＦＡ、ＡｃＯＨ、Ｈ_２ＳＯ_４、Ｈ_３ＰＯ_４、ＭＳＡ、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ＣｕＣｌ、ＭｇＦ_２、ＬｉＢｒ、ＣｓＦ、ＺｎＩ、ＬｉＯＴｆ、イミダゾール、ＫＦ、Ｂｕ_４ＮＯＡｃ、またはＮＨ_４ＢＦ_４を含む反応混合物中で行われる、請求項３６～４４のいずれかに記載の方法。

【請求項46】

式ＸＩＩＩの化合物を、

【化12】

式ＸＩＩの化合物とカップリングさせて、

【化13】

前記式ＸＩの化合物を得ることをさらに含む、請求項１～４５のいずれかに記載の方法。

【請求項47】

式ＸＩＩの化合物とＸＩＩＩの化合物の間の前記カップリング反応が、カップリング剤または塩素化剤の存在下で行われる、請求項４６に記載の方法。

【請求項48】

前記カップリング剤が、ＣＤＩおよびＴ３Ｐからなる群から選択される、請求項４７に記載の方法。

【請求項49】

前記塩素化剤が、化合物ＸＩＩＩを酸塩化物に変換し、これが前記式ＸＩＩの化合物と反応させる前に単離されない、請求項４７に記載の方法。

【請求項50】

前記塩素化剤が、塩化オキサリルおよび塩化チオニルから選択される、請求項４７に記載の方法。

【請求項51】

式ＸＩＶの化合物を酸化して、

【化14】

式ＩＩＩの化合物を得ることをさらに含む、請求項１～５０のいずれかに記載の方法。

【請求項52】

前記酸化が、化合物ＸＩＶを、ＮａＯＣｌの存在下でＴＥＭＰＯと反応させることを含む、請求項５１に記載の方法。

【請求項53】

前記酸化が有機溶媒中で行われる、請求項５１または請求項５２に記載の方法。

【請求項54】

前記酸化が、約－１０℃～約４０℃、約－１０℃～約３５℃、約－５℃～約３５℃、約０℃～約３０℃、約０℃～２５℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、または約２０℃で、弱塩基の存在下で行われる、請求項５１～５３のいずれかに記載の方法。

【請求項55】

前記式ＸＩＶの化合物が、式ＸＶＩの化合物の閉環に続いて、

【化15】

得られた式ＸＶの化合物の脱保護によって取得されて、

【化16】

前記式ＸＩＶの化合物を得る、請求項５１～５４のいずれかに記載の方法。

【請求項56】

前記閉環反応が、化合物ＸＶＩを、非求核塩基の存在下で塩化メタンスルホニルと反応させることを含む、請求項５５に記載の方法。

【請求項57】

前記非求核塩基が三級アミンである、請求項５６に記載の方法。

【請求項58】

前記反応が、約－５℃～約５℃で行われる、請求項５６または請求項５７に記載の方法。

【請求項59】

前記式ＸＶの化合物を、Ｐｄ／Ｃ触媒の存在下でＨ_２と反応させて、前記式ＸＩＶの化合物を得ることをさらに含む、請求項５５～５８のいずれかに記載の方法。

【請求項60】

式Ｉの化合物またはその塩を調製する方法であって、

【化17】

式ＩＸの化合物を、

【化18】

前記式Ｉの化合物に変換することを含む、方法。

【請求項61】

前記式ＩＸの化合物を前記式Ｉの化合物に前記変換することが、前記式ＩＸの化合物を酸無水物または酸塩化物と反応させて、式ＶＩＩＩの化合物を得ることを含み、

【化19】

式中、ＯＲは、ＯＣ（＝Ｏ）－Ｚ、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＺ、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ－Ｚ、またはＯＰ（＝Ｏ）Ｚ_２であり、Ｚは、非置換アリール、またはＣＮ、ハロ、ＮＯ_２によって置換されたアリール、または短鎖のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、もしくはハロアルコキシ基であってもよく、前記短鎖は、１、２、３、または４個の炭素原子を含む、請求項６０に記載の方法。

【請求項62】

Ｚが、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルまたはＣ_１～Ｃ_４ハロアルキル基である、請求項１９に記載の方法。

【請求項63】

Ｚがフェニルおよびナフチルである、請求項１９に記載の方法。

【請求項64】

前記式ＶＩＩＩの化合物をシアノ化剤と反応させて、式ＶＩＩの化合物を得ることをさらに含む、請求項６２または６３に記載の方法

【化20】

。

【請求項65】

前記シアノ化剤が、トリメチルシリルシアニド、ジエチルアルミニウムシアニド、ＫＣＮ、ＮａＣＮ、ＴＢＡＣＮ、ＨＣＮからなる群から選択される、請求項６４に記載の方法。

【請求項66】

前記シアノ化剤が、トリメチルシリルシアニドである、請求項６５に記載の方法。

【請求項67】

化合物ＶＩＩＩと前記シアノ化剤の間の前記反応が、ルイス酸の存在下で行われる、請求項６４～６６のいずれかに記載の方法。

【請求項68】

前記ルイス酸が、三フッ化ホウ素エチルエーテラート（ＢＦ_３ＯＥｔ_２）、ＴｉＣｌ_４、ＩｎＣｌ_３、ＡｇＳｂＦ_６、ヨウ素、ＺｎＢｒ_２、Ａｌ（ＯｉＰｒ）_３、ＭｇＣｌ_２、Ｍｎ（ａｃａｃ）_２、ＭｎＣｌ_２、ＴＭＳＯＴｆ、およびＳｎＣｌ_４からなる群から選択される、請求項６７に記載の方法。

【請求項69】

前記ルイス酸がＢＦ_３ＯＥｔ_２である、請求項６７に記載の方法。

【請求項70】

化合物ＶＩＩＩと前記シアノ化剤の間の前記反応が、トルエン、ジクロロメタン、２－メチルＴＨＦ、アセトニトリル、メタノール、１，２－ジクロロエタン、ニトロメタン、またはそれらの混合物を含む溶媒中で行われる、請求項６４～６９のいずれかに記載の方法。

【請求項71】

前記式ＶＩＩの化合物を加水分解して、前記式ＩＩＩの化合物を得ることをさらに含む、請求項６２～７０のいずれかに記載の方法

【化21】

。

【請求項72】

前記シアノ化合物の加水分解が、ニトリラーゼを使用して酵素的に加水分解される、請求項７１に記載の方法。

【請求項73】

前記加水分解が、エタノール、メタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、ジオキサン、水、ＴＨＦ、またはそれらの混合物を含む溶媒中で行われる、請求項７２に記載の方法。

【請求項74】

前記シアノ化合物の加水分解が、約２５～約７５℃、約３０～約７０℃、約３５～約６５℃、約４０～約６０℃、約４５～約６０℃、約５０～約６０℃、または約５５℃で行われる、請求項７１～７３のいずれかに記載の方法。

【請求項75】

前記式ＩＸの化合物を前記式Ｉの化合物に前記変換することが、式ＩＶの化合物を調製することを含む、請求項６２～７４に記載の方法

【化22】

。

【請求項76】

前記式ＩＸの化合物を前記式Ｉの化合物に前記変換することが、前記式ＩＩＩの化合物または前記式ＩＶの化合物を塩素化剤と反応させて、式Ｖの化合物を得ることを含み、

【化23】

前記式Ｖの化合物において、前記化合物の周囲の括弧が、前記式Ｖの化合物が単離されていないことを示す、請求項６２～７５に記載の方法。

【請求項77】

前記塩素化剤が、ホスゲン、塩化チオニル、塩化メタンスルホニル、オキシ塩化リン、五塩化リン、塩化オキサリル、クロロギ酸イソブチル（ＩＢＣＦ）、塩化ピバロイル（ＰｉｖＣｌ）、およびジフェニルホスフィン酸クロリド（ＤＰＰＣｌ）からなる群から選択される、請求項７６に記載の方法。

【請求項78】

前記塩素化剤が、ホスゲン、塩化オキサリル、または塩化チオニルである、請求項７６に記載の方法。

【請求項79】

前記式ＩＸの化合物を前記式Ｉの化合物に前記変換することが、前記式Ｖの化合物を式ＶＩの化合物と反応させて、

【化24】

式ＩＩの化合物を得ることをさらに含む、請求項６２～７８に記載の方法

【化25】

。

【請求項80】

前記式ＩＸの化合物を前記式Ｉの化合物に前記変換することが、前記式ＩＩの化合物をアンモニアと反応させて、前記式Ｉの化合物を得ることをさらに含む、請求項６２～７９のいずれかに記載の方法。

【請求項81】

前記アンモニアが、溶媒中のアンモニアの溶液の形態、アンモニアガスが前記反応混合物中に通気されるガス形態のアンモニア、またはアンモニアがインサイチュで生成される水酸化アンモニウムもしくはアンモニウム塩の形態である、請求項８０に記載の方法。

【請求項82】

アンモニアの前記インサイチュでの生成が、水酸化アンモニウムまたは前記アンモニウム塩を酸と反応させることを含む、請求項８１に記載の方法。

【請求項83】

式ＩＩの化合物をアンモニアと前記反応させることが、溶媒中で行われる、請求項８０～８２のいずれかに記載の方法。

【請求項84】

前記溶媒がメタノール、エタノール、ＩＰＡ、ＭｅＣＮ、ＴＨＦ、水、またはそれらの混合物を含む、請求項８３に記載の方法。

【請求項85】

前記式Ｉの化合物を、アセトンを含む溶媒系から再結晶化して、前記式Ｉの化合物を固体として得ることをさらに含む、請求項６２～８４のいずれかに記載の方法。

【請求項86】

前記溶媒系がアセトンおよび水を含む、請求項８５に記載の方法。

【請求項87】

式Ｘの化合物を、

【化26】

還元剤で還元して、前記式ＩＸの化合物を得ることをさらに含む、請求項６２～８６のいずれかに記載の方法。

【請求項88】

前記還元剤が、水素化ジイソブチルアルミニウム、Ｒｅｄ－Ａｌ、ＮａＢＨ_４／ＢＦ_３、ポリメチルヒドロシロキサンを含むチタノセン、およびフェニルシランからなる群から選択される、請求項８７に記載の方法。

【請求項89】

前記還元剤が水素化ジイソブチルアルミニウムである、請求項８７に記載の方法。

【請求項90】

前記式Ｘの化合物を前記還元することが、有機溶媒中で行われる、請求項８７～８９のいずれかに記載の方法。

【請求項91】

前記溶媒が、トルエン、ジクロロメタン、２－メチルＴＨＦ、ＴＨＦ、ＴＦＴ、ＭＴＢＥ、ＣＰＭＥ、ヘプタン、またはそれらの混合物を含む、請求項９０に記載の方法。

【請求項92】

前記式Ｘの化合物を前記還元することが、約－７８℃～約０℃、約－６０℃～約０℃、約－５０℃～約－１０℃、約４０℃～約－１０℃、約３０℃～約－１０℃、約－３０℃～約－１５℃、約２５℃～約－１５℃、または約－２０℃で行われる、請求項８７～９１のいずれかに記載の方法。

【請求項93】

前記還元反応が、ＣｕＣｌ、ＣｕＩ、ＣｕＴｏｌ、ＣｕＢｒ、ＣｕＦ、Ｃｕ（ＩＩ）Ｃｌ、ＤＭＡＰ、２，６－ルチジン、ＬｉＩ、またはピリジンの存在下で行われる、請求項８７～９２のいずれかに記載の方法。

【請求項94】

式ＸＩの化合物の不斉水素化を行なって、

【化27】

式Ｘの化合物を得ることをさらに含む、請求項６２～９３に記載の方法。

【請求項95】

前記不斉水素化が、水素化触媒の存在下で行われる、請求項９４に記載の方法。

【請求項96】

前記触媒が、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ／Ａｌ_２Ｏ_３、Ｐｔ／Ｃ、Ｎｉ（Ｒａｎｅｙ）、Ｃｏ（Ｒａｎｅｙ）、Ｒｈ／Ｃ、Ｉｒ／Ｃ、Ｒｕ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）_２、均一系キラルＲｕおよびＲｈからなる群から選択される、請求項９５に記載の方法。

【請求項97】

前記不斉水素化が、水素源を使用して行われる、請求項９４～９６のいずれかに記載の方法。

【請求項98】

前記水素源が、Ｈ_２ガス、メタノール中のＮｉＣｌ_２／ＮａＢＨ_４、Ｅｔ_３ＳｉＨからなる群から選択される、請求項９７に記載の方法。

【請求項99】

前記不斉水素化が、触媒としてＰｄ／Ｃを使用してＨ_２ガスの存在下で行われる、請求項９６～９８のいずれかに記載の方法。

【請求項100】

前記不斉水素化反応が、約２０～４０バールで有機溶媒または溶媒混合物中で行われる、請求項９４～９９のいずれかに記載の方法。

【請求項101】

前記溶媒が、ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ、ｎＢｕＯＨ、ＴＨＦ、ＭＴＢＥ、ＣＰＭＥ、ＩＰＡｃ、ｎＢｕＡｃ、トルエン、エタノール、またはそれらの混合物を含む、請求項１０２に記載の方法。

【請求項102】

前記不斉水素化反応が、ＴＦＡ、ＡｃＯＨ、Ｈ_２ＳＯ_４、Ｈ_３ＰＯ_４、ＭＳＡ、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ＣｕＣｌ、ＭｇＦ_２、ＬｉＢｒ、ＣｓＦ、ＺｎＩ、ＬｉＯＴｆ、イミダゾール、ＫＦ、Ｂｕ_４ＮＯＡｃ、またはＮＨ_４ＢＦ_４を含む反応混合物中で行われる、請求項９４～１０１のいずれかに記載の方法。

【請求項103】

式ＸＩＩＩの化合物を、

【化28】

式ＸＩＩの化合物でエステル化して、

【化29】

前記式ＸＩの化合物を得ることをさらに含む、請求項６２～１０２のいずれかに記載の方法。

【請求項104】

式ＸＩＩの化合物とＸＩＩＩの化合物の間の前記エステル化反応が、カップリング剤または塩素化剤の存在下で行われる、請求項１０３に記載の方法。

【請求項105】

前記カップリング剤が、ＣＤＩおよびＴ３Ｐからなる群から選択される、請求項１０４に記載の方法。

【請求項106】

前記塩素化剤が、化合物ＸＩＩＩを酸塩化物に変換し、これが前記式ＸＩＩの化合物と反応させる前に単離されない、請求項１０４に記載の方法。

【請求項107】

前記塩素化剤が、塩化オキサリルおよび塩化チオニルから選択される、請求項１０４に記載の方法。

【請求項108】

式Ｉの化合物またはその塩を調製する方法であって、

【化30】

式ＸＩの化合物を、

【化31】

前記式Ｉの化合物に変換することを含む、方法。

【請求項109】

前記式ＸＩの化合物を前記式Ｉの化合物に前記変換することが、前記式ＸＩの化合物の不斉水素化を行なって式Ｘの化合物を得ることを含む、請求項１０８に記載の方法

【化32】

。

【請求項110】

前記式ＸＩの化合物を前記式Ｉの化合物に前記変換することが、前記式Ｘの化合物を還元剤で還元して、式ＩＸの化合物を得ることをさらに含む、請求項１０８～１０９のいずれかに記載の方法

【化33】

。

【請求項111】

前記還元剤が、水素化ジイソブチルアルミニウム、Ｒｅｄ－Ａｌ、ＮａＢＨ_４／ＢＦ_３、ポリメチルヒドロシロキサンを含むチタノセン、およびフェニルシランからなる群から選択される、請求項１１０に記載の方法。

【請求項112】

前記還元剤が水素化ジイソブチルアルミニウムである、請求項１１０に記載の方法。

【請求項113】

前記式Ｘの化合物を前記還元することが、有機溶媒中で行われる、請求項１０８～１１１のいずれかに記載の方法。

【請求項114】

前記溶媒が、トルエン、ジクロロメタン、２－メチルＴＨＦ、ＴＨＦ、ＴＦＴ、ＭＴＢＥ、ＣＰＭＥ、ヘプタン、またはそれらの混合物を含む、請求項１１２に記載の方法。

【請求項115】

前記式Ｘの化合物を前記還元することが、約－７８℃～約０℃、約－６０℃～約０℃、約－５０℃～約－１０℃、約４０℃～約－１０℃、約３０℃～約－１０℃、約－３０℃～約－１５℃、約２５℃～約－１５℃、または約－２０℃で行われる、請求項１１０～１１４に記載の方法。

【請求項116】

前記還元反応が、ＣｕＣｌ、ＣｕＩ、ＣｕＴｏｌ、ＣｕＢｒ、ＣｕＦ、Ｃｕ（ＩＩ）Ｃｌ、ＤＭＡＰ、２，６－ルチジン、ＬｉＩ、またはピリジンの存在下で行われる、請求項１１０～１１５に記載の方法。

【請求項117】

前記式ＸＩの化合物を前記式Ｉの化合物に前記変換することが、前記式ＩＸの化合物を酸無水物または酸塩化物とさらに反応させて、式ＶＩＩＩの化合物を得て、

【化34】

式中、ＯＲは、ＯＣ（＝Ｏ）－Ｚ、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＺ、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ－Ｚ、またはＯＰ（＝Ｏ）Ｚ_２であり、Ｚは、非置換アリール、またはＣＮ、ハロ、ＮＯ_２によって置換されたアリール、または短鎖のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、もしくはハロアルコキシ基であってもよく、前記短鎖は、１、２、３、または４個の炭素原子を含み、
シアノ化剤で、前記式ＶＩＩの化合物を得る、請求項１０８～１１６のいずれかに記載の方法。

【請求項118】

Ｚが、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルまたはＣ_１～Ｃ_４ハロアルキル基である、請求項１８に記載の方法。

【請求項119】

Ｚがフェニルおよびナフチルである、請求項１８に記載の方法。

【請求項120】

前記式ＶＩＩＩの化合物をシアノ化剤と反応させて、式ＶＩＩの化合物を得ることをさらに含む、請求項１０８～１１９に記載の方法

【化35】

。

【請求項121】

前記シアノ化剤が、トリメチルシリルシアニド、ジエチルアルミニウムシアニド、ＫＣＮ、ＮａＣＮ、ＴＢＡＣＮ、ＨＣＮからなる群から選択される、請求項１０８に記載の方法。

【請求項122】

前記シアノ化剤が、トリメチルシリルシアニドである、請求項１０８に記載の方法。

【請求項123】

化合物ＶＩＩＩと前記シアノ化剤の間の前記反応が、ルイス酸の存在下で行われる、請求項１１８～１２０のいずれかに記載の方法。

【請求項124】

前記ルイス酸が、三フッ化ホウ素エチルエーテラート（ＢＦ_３ＯＥｔ_２）、ＴｉＣｌ_４、ＩｎＣｌ_３、ＡｇＳｂＦ_６、ヨウ素、ＺｎＢｒ_２、Ａｌ（ＯｉＰｒ）_３、ＭｇＣｌ_２、Ｍｎ（ａｃａｃ）_２、ＭｎＣｌ_２、ＴＭＳＯＴｆ、およびＳｎＣｌ_４からなる群から選択される、請求項１２１に記載の方法。

【請求項125】

前記ルイス酸がＢＦ_３ＯＥｔ_２である、請求項１２１に記載の方法。

【請求項126】

化合物ＶＩＩＩと前記シアノ化剤の間の前記反応が、トルエン、ジクロロメタン、２－メチルＴＨＦ、アセトニトリル、メタノール、１，２－ジクロロエタン、ニトロメタン、またはそれらの混合物を含む溶媒中で行われる、請求項１１８～１２３に記載の方法。

【請求項127】

前記式ＶＩＩのシアノ化合物を加水分解して、式ＩＩＩの化合物を得ることをさらに含む、請求項１０８～１２４のいずれかに記載の方法

【化36】

。

【請求項128】

前記シアノ化合物の加水分解が、ニトリラーゼを使用して酵素的に加水分解される、請求項１２５に記載の方法。

【請求項129】

前記加水分解が、エタノール、メタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、ジオキサン、水、ＴＨＦ、またはそれらの混合物を含む溶媒中で行われる、請求項１２６に記載の方法。

【請求項130】

前記シアノ化合物の加水分解が、約２５～約７５℃、約３０～約７０℃、約３５～約６５℃、約４０～約６０℃、約４５～約６０℃、約５０ 約６０℃、または約５５℃で行われる、請求項１２５～１２７のいずれかに記載の方法。

【請求項131】

前記式ＩＸの化合物を前記式Ｉの化合物に前記変換することが、式ＩＶの化合物を調製することを含む、請求項１０８～１２８に記載の方法

【化37】

。

【請求項132】

前記式ＩＸの化合物を前記式Ｉの化合物に前記変換することが、前記式ＩＩＩの化合物または前記式ＩＶの化合物を塩素化剤と反応させて、式Ｖの化合物を得ることを含み、

【化38】

前記式Ｖの化合物において、前記化合物の周囲の括弧が、前記式Ｖの化合物が単離されていないことを示す、請求項１０８～１２９のいずれかに記載の方法。

【請求項133】

前記塩素化剤が、ホスゲン、塩化チオニル、塩化メタンスルホニル、オキシ塩化リン、五塩化リン、塩化オキサリル、クロロギ酸イソブチル（ＩＢＣＦ）、塩化ピバロイル（ＰｉｖＣｌ）、およびジフェニルホスフィン酸クロリド（ＤＰＰＣｌ）からなる群から選択される、請求項１３０に記載の方法。

【請求項134】

前記塩素化剤が、ホスゲン、塩化オキサリル、または塩化チオニルである、請求項１３０～１３２のいずれかに記載の方法。

【請求項135】

前記式ＩＸの化合物を前記式Ｉの化合物に前記変換することが、前記式Ｖの化合物を式ＶＩの化合物と反応させて、

【化39】

式ＩＩの化合物を得ることをさらに含む、請求項１０８～１３２に記載の方法

【化40】

。

【請求項136】

前記式ＩＸの化合物を前記式Ｉの化合物に前記変換することが、前記式ＩＩの化合物をアンモニアと反応させて、前記式Ｉの化合物を得ることをさらに含む、請求項１０８～１３３のいずれかに記載の方法。

【請求項137】

前記アンモニアが、溶媒中のアンモニアの溶液の形態、アンモニアガスが前記反応混合物中に通気されるガス形態のアンモニア、またはアンモニアがインサイチュで生成される水酸化アンモニウムもしくはアンモニウム塩の形態である、請求項１３４に記載の方法。

【請求項138】

アンモニアの前記インサイチュでの生成が、水酸化アンモニウムまたは前記アンモニウム塩を酸と反応させることを含む、請求項１３４に記載の方法。

【請求項139】

式ＩＩの化合物をアンモニアと前記反応させることが、溶媒または溶媒混合物中で行われる、請求項１３４～１３６のいずれかに記載の方法。

【請求項140】

前記溶媒がメタノール、エタノール、ＩＰＡ、ＭｅＣＮ、ＴＨＦ、水、またはそれらの混合物を含む、請求項１３７に記載の方法。

【請求項141】

前記式Ｉの化合物を、アセトンを含む溶媒系から再結晶化して、前記式Ｉの化合物を固体として得ることをさらに含む、請求項１０８～１３８のいずれかに記載の方法。

【請求項142】

前記溶媒系がアセトンおよび水を含む、請求項１３９に記載の方法。

【請求項143】

式ＩＩの化合物のアンモニアとの前記反応が、メタノールまたはエタノールの存在下で行われる、請求項１３４～１４０のいずれかに記載の方法。

【請求項144】

式ＸＩＩＩの化合物を、

【化41】

式ＸＩＩの化合物とカップリングさせて、

【化42】

前記式ＸＩの化合物を得ることをさらに含む、請求項１０８～１４１のいずれかに記載の方法。

【請求項145】

式ＸＩＩの化合物とＸＩＩＩの化合物の間の前記カップリング反応が、カップリング剤または塩素化剤の存在下で行われる、請求項１４２に記載の方法。

【請求項146】

前記カップリング剤が、ＣＤＩおよびＴ３Ｐからなる群から選択される、請求項１４２に記載の方法。

【請求項147】

前記塩素化剤が、化合物ＸＩＩＩを酸塩化物に変換し、これが前記式ＸＩＩの化合物と反応させる前に単離されない、請求項１４２に記載の方法。

【請求項148】

前記塩素化剤が、塩化オキサリルおよび塩化チオニルから選択される、請求項１４２に記載の方法。

【請求項149】

以下の式の化合物

【化43】

。

【請求項150】

以下の式を有する、請求項１４９に記載の化合物

【化44】

。

【請求項151】

以下の式を有する、請求項１４９に記載の化合物

【化45】

。

【請求項152】

式ＶＩＩの化合物

【化46】

。

【請求項153】

以下の式の化合物

【化47】

。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０２１年６月４日に出願された米国仮特許出願第６３／１９６，８６８号の優先権の利益を主張するものであり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

（発明の背景）
疼痛は、健康な動物が組織損傷を回避し、損傷した組織へのさらなる損傷を防止することを可能にする保護機構である。それにもかかわらず、疼痛がその有用性を超えて持続する、または患者が疼痛の抑止から利益を得るであろう多くの状態がある。神経障害性疼痛は、感覚神経の損傷によって引き起こされる慢性疼痛の一形態である（Ｄｉｅｌｅｍａｎ，Ｊ．Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ｒａｔｅｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｇｅｎｅｒａｌ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ． Ｐａｉｎ，２００８． １３７（３）： ｐ． ６８１－８）。神経障害性疼痛は、神経への全身的な代謝損傷によって引き起こされる疼痛、および離散的神経損傷によって引き起こされる疼痛の二つのカテゴリーに分けることができる。代謝性神経障害には、帯状疱疹後神経障害、糖尿病性神経障害、および薬物誘発性神経障害が含まれる。離散的神経損傷の適応症には、切断後疼痛、術後神経損傷疼痛、および神経障害性背痛のような神経絞扼損傷が含まれる。

【0003】

電位依存性ナトリウムチャネル（Ｎａ_Ｖ）は、疼痛シグナル伝達に関与する。Ｎａ_Ｖは、電気シグナル伝達の生物学的メディエーターであり、多くの興奮性細胞型（例えば、ニューロン、骨格筋細胞、心筋細胞）の活動電位の急速な上昇行程を媒介する。正常な生理機能、ナトリウムチャネル遺伝子における変異から生じる病理学的状態、動物モデルにおける前臨床研究、および既知のナトリウムチャネル調節剤の臨床薬理学におけるこれらのチャネルの役割についての証拠はすべて、痛感におけるＮａ_Ｖの中心的な役割を示唆している（Ｒｕｓｈ，Ａ．Ｍ． ａｎｄ Ｔ．Ｒ． Ｃｕｍｍｉｎｓ，Ｐａｉｎｆｕｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ： Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｓｍａｌｌ－Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｔｈａｔ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ Ｔａｒｇｅｔｓ Ｎａ_Ｖ１．８ Ｓｏｄｉｕｍ Ｃｈａｎｎｅｌｓ． Ｍｏｌ． Ｉｎｔｅｒｖ．，２００７． ７（４）： ｐ． １９２－５）、Ｅｎｇｌａｎｄ，Ｓ．，Ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ： ｔｈｅ ｓｅａｒｃｈ ｆｏｒ ｓｕｂｔｙｐｅ－ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ． Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔｉｇ． Ｄｒｕｇｓ １７（１２），ｐ． １８４９－６４（２００８）、Ｋｒａｆｔｅ，Ｄ． Ｓ． ａｎｄ Ｂａｎｎｏｎ，Ａ． Ｗ．，Ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｎｄ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ： ｒｅｃｅｎｔ ｃｏｎｃｅｐｔｓ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ． Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ８（１），ｐ． ５０－５６（２００８））。Ｎａ_Ｖは、多くの興奮性細胞型（例えば、ニューロン、骨格筋細胞、心筋細胞）の活動電位の急速な上昇行程を媒介し、したがって、それらの細胞におけるシグナル伝達の開始に関与する（Ｈｉｌｌｅ，Ｂｅｒｔｉｌ，Ｉｏｎ Ｃｈａｎｎｅｌｓ ｏｆ Ｅｘｃｉｔａｂｌｅ Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ，Ｔｈｉｒｄ ｅｄ．（Ｓｉｎａｕｅｒ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ，ＭＡ，２００１））。ニューロン信号の開始および伝播においてＮａ_Ｖが果たす役割のため、Ｎａ_Ｖ電流を低減するアンタゴニストは、神経シグナル伝達を防止または低減することができ、Ｎａ_Ｖチャネルは、高興奮性が観察される状態において疼痛を低減する可能性が高いと考えられてきた（Ｃｈａｈｉｎｅ，Ｍ．，Ｃｈａｔｅｌｉｅｒ，Ａ．，Ｂａｂｉｃｈ，Ｏ．，ａｎｄ Ｋｒｕｐｐ，Ｊ． Ｊ．，Ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ． ＣＮＳ Ｎｅｕｒｏｌ． Ｄｉｓｏｒｄ． Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ ７（２），ｐ． １４４－５８（２００８））。いくつかの臨床的に有用な鎮痛剤が、Ｎａ_Ｖチャネルの阻害剤として特定されている。リドカインなどの局所麻酔薬は、Ｎａ_Ｖチャネルを阻害することによって疼痛を遮断し、疼痛の低減に効果的であることが証明されているカルバマゼピン、ラモトリギン、および三環系抗うつ薬などの他の化合物も、ナトリウムチャネル阻害によって作用することが示唆されている（Ｓｏｄｅｒｐａｌｍ，Ｂ．，Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ： ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅｉｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ． Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐａｉｎ ６ Ｓｕｐｐｌ． Ａ，ｐ． ３－９（２００２）、Ｗａｎｇ，Ｇ． Ｋ．，Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，Ｊ．，ａｎｄ Ｗａｎｇ，Ｓ． Ｙ．，Ｂｌｏｃｋ ｏｆ ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ ｌａｔｅ Ｎａ^＋ ｃｕｒｒｅｎｔｓ ｂｙ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ ａｎｄ ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ． Ｊ． Ｍｅｍｂｒ． Ｂｉｏｌ． ２２２（２），ｐ． ７９－９０（２００８））。

【0004】

Ｎａ_Ｖは、電位依存性イオンチャネルスーパーファミリーのサブファミリーを形成し、Ｎａ_Ｖ１．１～Ｎａ_Ｖ１．９と称される９つのアイソフォームを含む。９つのアイソフォームの組織局在性は異なる。Ｎａ_Ｖ１．４は骨格筋の一次ナトリウムチャネルであり、Ｎａ_Ｖ１．５は心筋細胞の一次ナトリウムチャネルである。Ｎａ_Ｖ１．７、１．８、および１．９は、主に末梢神経系に局在し、Ｎａ_Ｖ１．１、１．２、１．３、および１．６は、中枢神経系および末梢神経系の両方に見られるニューロンチャネルである。９つのアイソフォームの機能的挙動は類似しているが、それらの電位依存性および動力学的挙動の詳細においては別個である（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ． Ａ．，Ｇｏｌｄｉｎ，Ａ． Ｌ．，ａｎｄ Ｗａｘｍａｎ，Ｓ． Ｇ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ． ＸＬＶＩＩ． Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ａｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｏｆ ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｒｅｖ． ５７（４），ｐ． ３９７（２００５））。

【0005】

それらの発見時に、Ｎａ_Ｖ１．８チャネルは、鎮痛の標的である可能性が高いと特定された（Ａｋｏｐｉａｎ，Ａ．Ｎ．，Ｌ． Ｓｉｖｉｌｏｔｔｉ，ａｎｄ Ｊ．Ｎ． Ｗｏｏｄ，Ａ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｂｙ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ． Ｎａｔｕｒｅ，１９９６． ３７９（６５６２）： ｐ． ２５７－６２）。その後、ＮａＶ１．８は、小さな後根神経節（ＤＲＧ）ニューロンにおいて活動電位発火を維持するナトリウム電流の担体であることが示されている（Ｂｌａｉｒ，Ｎ．Ｔ． ａｎｄ Ｂ．Ｐ． Ｂｅａｎ，Ｒｏｌｅｓ ｏｆ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ（ＴＴＸ）－ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｎａ＋ ｃｕｒｒｅｎｔ，ＴＴＸ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｎａ^＋ ｃｕｒｒｅｎｔ，ａｎｄ Ｃａ^２＋ ｃｕｒｒｅｎｔ ｉｎ ｔｈｅ ａｃｔｉｏｎ ｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ ｏｆ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００２． ２２（２３）： ｐ． １０２７７－９０）。Ｎａ_Ｖ１．８は、神経障害性疼痛を引き起こすもののような、損傷したニューロンにおける自然発火に関与する（Ｒｏｚａ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｎａ^＋ ｃｈａｎｎｅｌ Ｎａ_Ｖ１．８ ｉｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｄａｍａｇｅｄ ｓｅｎｓｏｒｙ ａｘｏｎｓ ｏｆ ｍｉｃｅ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２００３． ５５０（Ｐｔ ３）： ｐ． ９２１－６、Ｊａｒｖｉｓ，Ｍ．Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，Ａ－８０３４６７，ａ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｎａ_Ｖ１．８ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒ，ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｐａｉｎ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ． Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ Ｓ Ａ，２００７． １０４（２０）： ｐ． ８５２０－５、Ｊｏｓｈｉ，Ｓ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ＴＴＸ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ Ｎａ_Ｖ１．８ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ，ｂｕｔ ｎｏｔ ｐｏｓｔ－ｏｐｅｒａｔｉｖｅ，ｐａｉｎ ｓｔａｔｅｓ． Ｐａｉｎ，２００６． １２３（１－２）： ｐｐ． ７５－８２、Ｌａｉ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ｂｙ ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ，Ｎａ_Ｖ１．８． Ｐａｉｎ，２００２． ９５（１－２）： ｐ． １４３－５２、Ｄｏｎｇ，Ｘ．Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｍａｌｌ ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ ＲＮＡ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｋｎｏｃｋｄｏｗｎ ｏｆ Ｎａ_Ｖ１．８ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｒｅｖｅｒｓｅｓ ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ａｌｌｏｄｙｎｉａ ｉｎ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｒａｔｓ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００７． １４６（２）： ｐ． ８１２－２１、Ｈｕａｎｇ，Ｈ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｏｆ ｎｅｕｒｏｍａｓ ｒｅｖｅａｌｓ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｌｏｃａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｉｎ ｈｙｐｅｒ－ｅｘｃｉｔａｂｌｅ ｎｅｒｖｅｓ． Ｍｏｌ． Ｐａｉｎ，２００８． ４： ｐ． ３３、Ｂｌａｃｋ，Ｊ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｉｓｏｆｏｒｍｓ ａｎｄ ｍｉｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅｓ ａｒｅ ｐｒｅｓｅｎｔ ｉｎ ｐａｉｎｆｕｌ ｈｕｍａｎ ｎｅｕｒｏｍａｓ． Ａｎｎ． Ｎｅｕｒｏｌ．，２００８． ６４（６）： ｐ． ６４４－５３、Ｃｏｗａｒｄ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ＳＮＳ／ＰＮ３ ａｎｄ ＮａＮ／ＳＮＳ２ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｐａｉｎ ｓｔａｔｅｓ． Ｐａｉｎ，２０００． ８５（１－２）： ｐ． ４１－５０、Ｙｉａｎｇｏｕ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，ＳＮＳ／ＰＮ３ ａｎｄ ＳＮＳ２／ＮａＮ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ－ｌｉｋｅ ｉｍｍｕｎｏｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｈｕｍａｎ ａｄｕｌｔ ａｎｄ ｎｅｏｎａｔｅ ｉｎｊｕｒｅｄ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｒｖｅｓ． ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，２０００． ４６７（２－３）： ｐ． ２４９－５２、Ｒｕａｎｇｓｒｉ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｏｆ ａｘｏｎａｌ ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ １．８（Ｎａ_Ｖ１．８）ｍＲＮＡ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｔｏ ｓｃｉａｔｉｃ ｎｅｒｖｅ ｉｎｊｕｒｙ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｐａｉｎｆｕｌ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ ｉｎ ｒａｔｓ． Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２８６（４６）： ｐ． ３９８３６－４７）。Ｎａ_Ｖ１．８が発現される小さなＤＲＧニューロンは、疼痛シグナル伝達に関与する侵害受容器を含む。Ｎａ_Ｖ１．８は、後根神経節の小さなニューロンにおいて大きな振幅の活動電位を媒介する（Ｂｌａｉｒ，Ｎ．Ｔ． ａｎｄ Ｂ．Ｐ． Ｂｅａｎ，Ｒｏｌｅｓ ｏｆ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ（ＴＴＸ）－ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｎａ^＋ ｃｕｒｒｅｎｔ，ＴＴＸ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｎａ^＋ ｃｕｒｒｅｎｔ，ａｎｄ Ｃａ^２＋ ｃｕｒｒｅｎｔ ｉｎ ｔｈｅ ａｃｔｉｏｎ ｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ ｏｆ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００２． ２２（２３）： ｐ． １０２７７－９０）。Ｎａ_Ｖ１．８は、侵害受容器における急速な反復活動電位、および損傷したニューロンの自発活動に必要である。（Ｃｈｏｉ，Ｊ．Ｓ． ａｎｄ Ｓ．Ｇ． Ｗａｘｍａｎ，Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｂｅｔｗｅｅｎ Ｎａ_Ｖ１．７ ａｎｄ Ｎａ_Ｖ１．８ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ： ａ ｃｏｍｐｕｔｅｒ ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ． １０６（６）： ｐ． ３１７３－８４、Ｒｅｎｇａｎａｔｈａｎ，Ｍ．，Ｔ．Ｒ． Ｃｕｍｍｉｎｓ，ａｎｄ Ｓ．Ｇ． Ｗａｘｍａｎ，Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ Ｎａ（_Ｖ）１．８ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｔｏ ａｃｔｉｏｎ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｅｌｅｃｔｒｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ ＤＲＧ ｎｅｕｒｏｎｓ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．，２００１． ８６（２）： ｐ． ６２９－４０、Ｒｏｚａ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｎａ^＋ ｃｈａｎｎｅｌ Ｎａ_Ｖ１．８ ｉｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｄａｍａｇｅｄ ｓｅｎｓｏｒｙ ａｘｏｎｓ ｏｆ ｍｉｃｅ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２００３． ５５０（Ｐｔ ３）： ｐ． ９２１－６）。脱分極または損傷したＤＲＧニューロンにおいて、Ｎａ_Ｖ１．８は過剰興奮性の駆動因子であると思われる（Ｒｕｓｈ，Ａ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ａ ｓｉｎｇｌｅ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｐｒｏｄｕｃｅｓ ｈｙｐｅｒ－ ｏｒ ｈｙｐｏｅｘｃｉｔａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｔｙｐｅｓ ｏｆ ｎｅｕｒｏｎｓ． Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ，２００６． １０３（２１）： ｐ． ８２４５－５０）。一部の動物疼痛モデルでは、Ｎａ_Ｖ１．８ ｍＲＮＡ発現レベルは、ＤＲＧにおいて増加することが示されている（Ｓｕｎ，Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｄｕｃｅｄ ｃｏｎｄｕｃｔｉｏｎ ｆａｉｌｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ ｍａｉｎ ａｘｏｎ ｏｆ ｐｏｌｙｍｏｄａｌ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ Ｃ－ｆｉｂｅｒｓ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ ｔｏ ｐａｉｎｆｕｌ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ ｉｎ ｒａｔｓ． Ｂｒａｉｎ，１３５（Ｐｔ ２）： ｐ． ３５９－７５、Ｓｔｒｉｃｋｌａｎｄ，Ｉ．Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｎａ_Ｖ１．７，Ｎａ_Ｖ１．８ ａｎｄ Ｎａ_Ｖ１．９ ｉｎ ａ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｏｒｓａｌ ｒｏｏｔ ｇａｎｇｌｉａ ｉｎｎｅｒｖａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｒａｔ ｋｎｅｅ ｊｏｉｎｔ ｉｎ ａ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｊｏｉｎｔ ｐａｉｎ． Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐａｉｎ，２００８． １２（５）： ｐ． ５６４－７２、Ｑｉｕ，Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ Ｎａ_Ｖ１．８ ａｎｄ Ｎａ_Ｖ１．９ ｗｉｔｈｉｎ ｄｏｒｓａｌ ｒｏｏｔ ｇａｎｇｌｉａ ｉｎ ａ ｒａｔ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｂｏｎｅ ｃａｎｃｅｒ ｐａｉｎ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． Ｌｅｔｔ．，５１２（２）： ｐ． ６１－６）。
一部の既知のＮａ_Ｖ阻害剤の主な欠点は、それらの不十分な治療濃度域であり、これは、アイソフォーム選択性の欠如の結果である可能性が高い。Ｎａ_Ｖ１．８は本来、疼痛を感知するニューロンに限定されるため、選択的Ｎａ_Ｖ１．８ブロッカーは、非選択的Ｎａ_Ｖブロッカーに共通する有害事象を誘発する可能性が低い。それ故に、追加のＮａ_Ｖチャネル調節因子、好ましくは、非常に強力かつＮａＶ１．８に対して選択的であるものを開発する必要性が依然として存在する。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0006】

【非特許文献1】Ｄｉｅｌｅｍａｎ，Ｊ．Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ｒａｔｅｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｇｅｎｅｒａｌ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ． Ｐａｉｎ，２００８． １３７（３）： ｐ． ６８１－８

【非特許文献2】Ｒｕｓｈ，Ａ．Ｍ． ａｎｄ Ｔ．Ｒ． Ｃｕｍｍｉｎｓ，Ｐａｉｎｆｕｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ： Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｓｍａｌｌ－Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｔｈａｔ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ Ｔａｒｇｅｔｓ ＮａＶ１．８ Ｓｏｄｉｕｍ Ｃｈａｎｎｅｌｓ． Ｍｏｌ． Ｉｎｔｅｒｖ．，２００７． ７（４）： ｐ． １９２－５）

【非特許文献3】Ｅｎｇｌａｎｄ，Ｓ．，Ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ： ｔｈｅ ｓｅａｒｃｈ ｆｏｒ ｓｕｂｔｙｐｅ－ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ． Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔｉｇ． Ｄｒｕｇｓ １７（１２），ｐ． １８４９－６４（２００８）

【非特許文献4】Ｋｒａｆｔｅ，Ｄ． Ｓ． ａｎｄ Ｂａｎｎｏｎ，Ａ． Ｗ．，Ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｎｄ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ： ｒｅｃｅｎｔ ｃｏｎｃｅｐｔｓ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ． Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ８（１），ｐ． ５０－５６（２００８）

【非特許文献5】Ｈｉｌｌｅ，Ｂｅｒｔｉｌ，Ｉｏｎ Ｃｈａｎｎｅｌｓ ｏｆ Ｅｘｃｉｔａｂｌｅ Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ，Ｔｈｉｒｄ ｅｄ．（Ｓｉｎａｕｅｒ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ，ＭＡ，２００１）

【非特許文献6】Ｃｈａｈｉｎｅ，Ｍ．，Ｃｈａｔｅｌｉｅｒ，Ａ．，Ｂａｂｉｃｈ，Ｏ．，ａｎｄ Ｋｒｕｐｐ，Ｊ． Ｊ．，Ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ． ＣＮＳ Ｎｅｕｒｏｌ． Ｄｉｓｏｒｄ． Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ ７（２），ｐ． １４４－５８（２００８）

【非特許文献7】Ｓｏｄｅｒｐａｌｍ，Ｂ．，Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ： ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅｉｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ． Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐａｉｎ ６ Ｓｕｐｐｌ． Ａ，ｐ． ３－９（２００２）

【非特許文献8】Ｗａｎｇ，Ｇ． Ｋ．，Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，Ｊ．，ａｎｄ Ｗａｎｇ，Ｓ． Ｙ．，Ｂｌｏｃｋ ｏｆ ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ ｌａｔｅ Ｎａ＋ ｃｕｒｒｅｎｔｓ ｂｙ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ ａｎｄ ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ． Ｊ． Ｍｅｍｂｒ． Ｂｉｏｌ． ２２２（２），ｐ． ７９－９０（２００８）

【非特許文献9】Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ． Ａ．，Ｇｏｌｄｉｎ，Ａ． Ｌ．，ａｎｄ Ｗａｘｍａｎ，Ｓ． Ｇ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ． ＸＬＶＩＩ． Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ａｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｏｆ ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｒｅｖ． ５７（４），ｐ． ３９７（２００５）

【非特許文献10】Ａｋｏｐｉａｎ，Ａ．Ｎ．，Ｌ． Ｓｉｖｉｌｏｔｔｉ，ａｎｄ Ｊ．Ｎ． Ｗｏｏｄ，Ａ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｂｙ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ． Ｎａｔｕｒｅ，１９９６． ３７９（６５６２）： ｐ． ２５７－６２

【非特許文献11】Ｂｌａｉｒ，Ｎ．Ｔ． ａｎｄ Ｂ．Ｐ． Ｂｅａｎ，Ｒｏｌｅｓ ｏｆ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ（ＴＴＸ）－ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｎａ＋ ｃｕｒｒｅｎｔ，ＴＴＸ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｎａ＋ ｃｕｒｒｅｎｔ，ａｎｄ Ｃａ２＋ ｃｕｒｒｅｎｔ ｉｎ ｔｈｅ ａｃｔｉｏｎ ｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ ｏｆ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００２． ２２（２３）： ｐ． １０２７７－９０

【非特許文献12】Ｒｏｚａ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｎａ＋ ｃｈａｎｎｅｌ ＮａＶ１．８ ｉｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｄａｍａｇｅｄ ｓｅｎｓｏｒｙ ａｘｏｎｓ ｏｆ ｍｉｃｅ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２００３． ５５０（Ｐｔ ３）： ｐ． ９２１－６

【非特許文献13】Ｊａｒｖｉｓ，Ｍ．Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，Ａ－８０３４６７，ａ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＮａＶ１．８ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒ，ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｐａｉｎ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ． Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ Ｓ Ａ，２００７． １０４（２０）： ｐ． ８５２０－５

【非特許文献14】Ｊｏｓｈｉ，Ｓ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ＴＴＸ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ＮａＶ１．８ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ，ｂｕｔ ｎｏｔ ｐｏｓｔ－ｏｐｅｒａｔｉｖｅ，ｐａｉｎ ｓｔａｔｅｓ． Ｐａｉｎ，２００６． １２３（１－２）： ｐｐ． ７５－８２

【非特許文献15】Ｌａｉ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ｂｙ ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ，ＮａＶ１．８． Ｐａｉｎ，２００２． ９５（１－２）： ｐ． １４３－５２

【非特許文献16】Ｄｏｎｇ，Ｘ．Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｍａｌｌ ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ ＲＮＡ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｋｎｏｃｋｄｏｗｎ ｏｆ ＮａＶ１．８ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｒｅｖｅｒｓｅｓ ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ａｌｌｏｄｙｎｉａ ｉｎ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｒａｔｓ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００７． １４６（２）： ｐ． ８１２－２１

【非特許文献17】Ｈｕａｎｇ，Ｈ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｏｆ ｎｅｕｒｏｍａｓ ｒｅｖｅａｌｓ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｌｏｃａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｉｎ ｈｙｐｅｒ－ｅｘｃｉｔａｂｌｅ ｎｅｒｖｅｓ． Ｍｏｌ． Ｐａｉｎ，２００８． ４： ｐ． ３３

【非特許文献18】Ｂｌａｃｋ，Ｊ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｉｓｏｆｏｒｍｓ ａｎｄ ｍｉｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅｓ ａｒｅ ｐｒｅｓｅｎｔ ｉｎ ｐａｉｎｆｕｌ ｈｕｍａｎ ｎｅｕｒｏｍａｓ． Ａｎｎ． Ｎｅｕｒｏｌ．，２００８． ６４（６）： ｐ． ６４４－５３

【非特許文献19】Ｃｏｗａｒｄ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ＳＮＳ／ＰＮ３ ａｎｄ ＮａＮ／ＳＮＳ２ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｐａｉｎ ｓｔａｔｅｓ． Ｐａｉｎ，２０００． ８５（１－２）： ｐ． ４１－５０

【非特許文献20】Ｙｉａｎｇｏｕ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，ＳＮＳ／ＰＮ３ ａｎｄ ＳＮＳ２／ＮａＮ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ－ｌｉｋｅ ｉｍｍｕｎｏｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｈｕｍａｎ ａｄｕｌｔ ａｎｄ ｎｅｏｎａｔｅ ｉｎｊｕｒｅｄ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｒｖｅｓ． ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，２０００． ４６７（２－３）： ｐ． ２４９－５２

【非特許文献21】Ｒｕａｎｇｓｒｉ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｏｆ ａｘｏｎａｌ ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ １．８（ＮａＶ１．８）ｍＲＮＡ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｔｏ ｓｃｉａｔｉｃ ｎｅｒｖｅ ｉｎｊｕｒｙ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｐａｉｎｆｕｌ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ ｉｎ ｒａｔｓ． Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２８６（４６）： ｐ． ３９８３６－４７

【非特許文献22】Ｂｌａｉｒ，Ｎ．Ｔ． ａｎｄ Ｂ．Ｐ． Ｂｅａｎ，Ｒｏｌｅｓ ｏｆ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ（ＴＴＸ）－ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｎａ＋ ｃｕｒｒｅｎｔ，ＴＴＸ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｎａ＋ ｃｕｒｒｅｎｔ，ａｎｄ Ｃａ２＋ ｃｕｒｒｅｎｔ ｉｎ ｔｈｅ ａｃｔｉｏｎ ｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ ｏｆ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００２． ２２（２３）： ｐ． １０２７７－９０

【非特許文献23】Ｃｈｏｉ，Ｊ．Ｓ． ａｎｄ Ｓ．Ｇ． Ｗａｘｍａｎ，Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ＮａＶ１．７ ａｎｄ ＮａＶ１．８ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ： ａ ｃｏｍｐｕｔｅｒ ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ． １０６（６）： ｐ． ３１７３－８４

【非特許文献24】Ｒｅｎｇａｎａｔｈａｎ，Ｍ．，Ｔ．Ｒ． Ｃｕｍｍｉｎｓ，ａｎｄ Ｓ．Ｇ． Ｗａｘｍａｎ，Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ Ｎａ（Ｖ）１．８ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｔｏ ａｃｔｉｏｎ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｅｌｅｃｔｒｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ ＤＲＧ ｎｅｕｒｏｎｓ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．，２００１． ８６（２）： ｐ． ６２９－４０

【非特許文献25】Ｒｏｚａ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｎａ＋ ｃｈａｎｎｅｌ ＮａＶ１．８ ｉｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｄａｍａｇｅｄ ｓｅｎｓｏｒｙ ａｘｏｎｓ ｏｆ ｍｉｃｅ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２００３． ５５０（Ｐｔ ３）： ｐ． ９２１－６

【非特許文献26】Ｒｕｓｈ，Ａ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ａ ｓｉｎｇｌｅ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｐｒｏｄｕｃｅｓ ｈｙｐｅｒ－ ｏｒ ｈｙｐｏｅｘｃｉｔａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｔｙｐｅｓ ｏｆ ｎｅｕｒｏｎｓ． Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ，２００６． １０３（２１）： ｐ． ８２４５－５０

【非特許文献27】Ｓｕｎ，Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｄｕｃｅｄ ｃｏｎｄｕｃｔｉｏｎ ｆａｉｌｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ ｍａｉｎ ａｘｏｎ ｏｆ ｐｏｌｙｍｏｄａｌ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ Ｃ－ｆｉｂｅｒｓ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ ｔｏ ｐａｉｎｆｕｌ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ ｉｎ ｒａｔｓ． Ｂｒａｉｎ，１３５（Ｐｔ ２）： ｐ． ３５９－７５

【非特許文献28】Ｓｔｒｉｃｋｌａｎｄ，Ｉ．Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＮａＶ１．７，ＮａＶ１．８ ａｎｄ ＮａＶ１．９ ｉｎ ａ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｏｒｓａｌ ｒｏｏｔ ｇａｎｇｌｉａ ｉｎｎｅｒｖａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｒａｔ ｋｎｅｅ ｊｏｉｎｔ ｉｎ ａ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｊｏｉｎｔ ｐａｉｎ． Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐａｉｎ，２００８． １２（５）： ｐ． ５６４－７２

【非特許文献29】Ｑｉｕ，Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ＮａＶ１．８ ａｎｄ ＮａＶ１．９ ｗｉｔｈｉｎ ｄｏｒｓａｌ ｒｏｏｔ ｇａｎｇｌｉａ ｉｎ ａ ｒａｔ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｂｏｎｅ ｃａｎｃｅｒ ｐａｉｎ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． Ｌｅｔｔ．，５１２（２）： ｐ． ６１－６

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0007】

一態様では、本発明は、式Ｉの化合物

【化1】

およびその薬学的に許容される塩を調製する方法に関する。

【0008】

第二の実施形態では、方法は、本明細書に記載の反応ステップに従って、式ＩＩ～ＶおよびＶＩＩ～ＸＸＩの化合物のいずれかを式Ｉの化合物に変換することを含む。

【図面の簡単な説明】

【0009】

【図1】図１は、化合物ＩＩＩ ＡＭＢ塩の形態ＡのＸ線回折パターンを示す。

【図2】図２は、式ＩＶのキニン塩の形態ＡのＸ線回折パターンを示す。

【発明を実施するための形態】

【0010】

一つの実施形態では、当業者は、スキーム１および２に示される反応に従って、式ＩＩ～ＶおよびＶＩＩ～ＸＸＩの任意の化合物から開始して、式Ｉの化合物、または式ＩＩ～ＶおよびＶＩＩ～ＸＸの中間化合物のいずれかを調製することができる。

【化2】

【化3】

【0011】

本明細書に記載される方法ステップは、式ＩＩ～ＶおよびＶＩＩ～ＸＸＩの開始化合物を式Ｉの化合物に変換することを指し得る。当業者であれば、こうした方法を使用して、任意の開始化合物と式Ｉの化合物の間の任意の中間体も調製することができることを理解するであろう。例えば、式ＩＩＩの化合物から式Ｉの化合物への変換は、中間化合物ＩＩ、ＩＶ、Ｖを経る。そうであるため、当業者であれば、式ＩＩＩの化合物を式Ｉの化合物に変換するために記載される方法を使用して、式ＩＩＩの化合物から中間化合物ＩＩ、ＩＶ、およびＶのうちのいずれかを調製することができることを理解するであろう。同様に、式ＩＸの化合物から式Ｉの化合物への変換は、中間化合物ＩＩ～Ｖ、ＶＩＩ、およびＶＩＩＩの調製を経る。かくして、当業者であれば、式ＩＸの化合物を式Ｉの化合物に変換するために記載される方法を使用して、式ＩＸの化合物から開始して中間化合物ＩＩ～Ｖ、ＶＩＩ、およびＶＩＩＩのうちのいずれかを調製することができる、または本明細書に記載される方法を使用して、任意の中間化合物を、所望の中間化合物に変換することができることを理解するであろう。したがって、本出願は、任意の中間体または調製される中間体に先行する出発物質から開始して、中間化合物ＩＩ～ＶおよびＶＩＩ～ＸＸＩを調製することを企図する。例えば、中間化合物ＩＩは、化合物ＩＩＩ～ＶおよびＶＩＩ～ＸＸＩのいずれかから開始して調製されてもよい。同様に、化合物ＶＩＩは、化合物ＶＩＩＩ～ＸＸＩのいずれかから開始して調製されてもよい。

【0012】

一つの実施形態では、本出願は、式ＩＩＩの化合物、

【化4】

またはその塩を、式Ｉの化合物に変換する方法を提供する。

【0013】

一部の実施形態では、式ＩＩＩの化合物を式Ｉの化合物に変換する方法は、式ＩＶの化合物を調製することを含む：

【化5】

【0014】

式ＩＶの化合物は、極性溶媒を含む溶媒中で式ＩＩＩの化合物をキニンと反応させることによって、式ＩＩＩの化合物から直接調製されてもよい。一部の実施形態では、式ＩＶの化合物は、式ＩＩＩの化合物およびキニンを極性溶媒を含む溶媒中に溶解または懸濁することによって調製されてもよい。一部の実施形態では、溶媒は、ＤＣＭおよびヘプタン；トルエン、ＥｔＯＡｃおよびヘプタン；ＭＴＢＥ、アセトニトリルおよびヘプタン；２－ＭｅＴＨＦおよびヘプタン、またはＭＥＫおよびヘプタンを含む。他の実施形態では、溶媒は、ＤＣＭ、ヘプタン、トルエン、ＥｔＯＡｃ、ＭＴＢＥ、アセトニトリル、２－ＭｅＴＨＦ、またはＭＥＫを含む。

【0015】

一部の実施形態では、式ＩＶの化合物は、まず式ＩＩＩの化合物を塩（例えば、式ＩＩＩの化合物と１－フェニルエチルアミンの塩）に変換し、続いて、当業者に既知の任意の方法を使用して、こうした塩をキニン塩に変換することによって調製される。さらに、化合物ＩＩＩの塩（例えば、式ＩＩＩの化合物の１－フェニルエチルアミン塩）を、まず遊離塩基に変換して、その後、後者を化合物ＩＩＩのキニン塩（すなわち、式ＩＶの化合物）に変換してもよい。

【化6】

【0016】

化合物ＩＩＩは、化合物ＩＩＩとＶＩの間のエステル化反応を介して化合物Ｉに変換されてもよい。エステル化反応は、式Ｖの中間化合物を介して行われてもよい。あるいは、化合物ＩＩを得るための化合物ＶＩと化合物ＩＩＩのエステル化は、カップリング剤を介して、塩素化剤を使用することなく行われてもよい。

【0017】

一部の実施形態では、式ＩＩＩの化合物を式Ｉの化合物に変換する方法は、式ＩＩＩの化合物またはその塩（式ＩＶの化合物または式ＩＩＩの化合物の（Ｒ）－１－フェニルエチルアミン塩など）を塩素化剤と反応させて、式Ｖの化合物を得ることを含む。

【化7】

式Ｖの化合物において、化合物の周囲の括弧は、式Ｖの化合物が単離されない場合があることを示す。

【0018】

式ＩＩＩおよびＩＶの化合物の混合物はまた、式Ｖの化合物を経てもよい、または経なくてもよいカップリング反応を介して、式ＩＩの化合物に変換されてもよい。一部の実施形態では、混合物は、まず式Ｖの化合物に変換され、続いて、本出願の他の箇所に記載されるように、式Ｖの化合物と式ＶＩの化合物の間の反応が行われる。他の実施形態では、式ＩＩＩおよびＩＶの化合物の混合物は、カップリング反応を介して式ＩＩの化合物に変換されてもよく、カップリング反応は、混合物中の式ＩＶの化合物が、まず式ＩＩＩの遊離酸に変換されてから、酸を式ＶＩの化合物とカップリングするステップを含む。

【0019】

化合物ＩＩＩまたはその塩の塩素化に適した任意の塩素化剤が使用されてもよい。一部の実施形態では、塩素化剤は、塩化チオニル、塩化メタンスルホニル、オキシ塩化リン、五塩化リン、ホスゲン、塩化オキサリル、クロロギ酸イソブチル（ＩＢＣＦ）、塩化ピバロイル（ＰｉｖＣｌ）、またはジフェニルホスフィン酸クロリド（ＤＰＰＣｌ）である。一部の実施形態では、塩素化剤はホスゲンである。

【0020】

化合物ＩＩＩと塩素化剤の間の反応は、非求核塩基の存在下で行われてもよい。任意の好適な非求核塩基を使用して、塩素化反応によって生成されたＨＣｌを捕捉してもよい。

【0021】

好適な非求核塩基は、典型的には、アミン塩基の窒素がＨ原子を担持しない三級アミンまたは芳香族アミンである。非求核塩基は、立体障害のために非求核性である嵩高い塩基であってもよい。好適な塩基の例としては、ヒューニッヒ塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、ピリジン、ブチルアミン、もしくは１，５－ジアザビシクロ（４．３．０）ノン－５－エン、またはそれらの混合物が挙げられる。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩと塩素化剤の間の反応は、約９０℃以下の温度で行われる。一部の実施形態では、化合物ＩＩＩまたはその塩と式ＶＩの化合物の間のエステル化反応は、約６０℃、約７０℃、または約８０℃以下の温度で行われてもよい。他の実施形態では、化合物ＩＩＩまたはその塩と式ＶＩの化合物の間のエステル化反応は、約７０℃以下の温度で行われてもよい。

【0022】

さらなる実施形態では、式ＩＩＩの化合物を式Ｉの化合物に変換する方法は、式ＩＩＩまたはＩＶの化合物をハロゲン化して式Ｖの化合物を得てから、式Ｖの化合物を式ＶＩの化合物でエステル化し、

【化8】

式ＩＩの化合物を得ることを含む。

【化9】

【0023】

エステル化反応は、ＤＣＭ、トルエン、ＭｅＣＮ、ＥｔＯＡｃ、２－メチルＴＨＦ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＩＰＡｃ、またはそれらの混合物を含む溶媒中で行われてもよい。エステル化反応は、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣｌ）、またはプロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）の存在下で行われてもよい。一部の実施形態では、エステル化反応は、トリメチルアミン、Ｎ－メチルイミダゾール、ピリジン、４－メチルモルホリン、ヒューニッヒ塩基、ＤＡＢＣＯ、およびＮａＯＨなどからなる群から選択される塩基の存在下で行われてもよい。さらなる実施形態では、塩基は、トリエチルアミン、エチルジメチルアミン、エチルジプロピルアミン、およびそれらの様々なアルキル組み合わせなど、任意のＣ１～Ｃ４アルキル三級アミンであってもよい。

【0024】

（式Ｖの酸塩化物を介した、またはカップリング剤を使用した化合物ＩＩＩとＶＩの間に直接）エステル化反応の完了後、式ＩＩの化合物は、例えば、メタノールもしくは水、またはそれらの混合物を含む溶媒からそれを再結晶することによって精製されてもよい。二つの溶媒の他の好適な組み合わせとしては、エタノール／水、トルエン／ヘプタン、ＩＰＡ／水などが挙げられる。これらの組み合わせのいずれかにおいて、式ＩＩの化合物は、一つの溶媒に沸騰温度または沸騰温度付近で溶解され、その後、溶液が濁るまで第二の溶媒が添加される。濁った懸濁液を室温まで冷まし（または氷浴で冷却し）、その後で固体を濾過する。

【0025】

一部の実施形態では、式ＩＩＩの化合物を式Ｉの化合物に変換する方法は、式ＩＩの化合物をアンモニアと反応させて式Ｉの化合物を得ることを含むアミド化反応をさらに含む。一部の実施形態では、アミド化反応は溶媒中で行われてもよい。一部の実施形態では、溶媒は、メタノール、エタノール、ＩＰＡ、ＭｅＣＮ、ＴＨＦ、２－ＭｅＴＨＦ、水、またはそれらの混合物である。式Ｉの化合物を得るための式ＩＩの化合物のアミド化は、弱い非求核塩基の存在下で行われてもよい。アミド化反応の添加剤として好適な塩基の例としては、Ｍｇ（ＯＭｅ）_２、ＣａＣｌ_２、ＤＩＰＥＡ、およびＫ_２ＣＯ_３が挙げられる。

【0026】

アミド化反応は、反応溶媒中のアンモニアの溶液、気体形態のアンモニア（すなわち、アンモニアガスを反応溶液に通気することによって）、またはアンモニアがインサイチュで生成される水酸化アンモニウムもしくはアンモニウム塩（塩化物など）の形態（例えば、水酸化アンモニウムを酸で中和することによって）を使用して行われてもよい。

【0027】

式Ｉの化合物は、アセトンを含む溶媒系から再結晶化されて、式Ｉの化合物を固体として得てもよい。一部の実施形態では、再結晶溶媒系は、アセトンおよび水を含む。他の実施形態では、再結晶溶媒は、ＩＰＡまたは以下の対の溶媒、すなわち、酢酸エチル／ヘプタン、ＩＰＡ／水、エタノール／水、酢酸イソプロピル／ヘプタンを含んでもよい。

【0028】

当業者は、式Ｉの化合物を調製するために使用される式ＩＩＩの化合物を作製する方法を考案し得るが、本出願の発明者らは、以下のプロセスを使用して式ＩＩＩの化合物を調製することを企図する。

【0029】

一つの実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、式ＶＩＩのシアノ化合物を加水分解することによって取得され、

【化10】

式ＩＩＩの化合物を得ることができる。式ＶＩＩの化合物中の他の官能基に影響を与えることなく、ＣＮ基を加水分解するのに好適な任意の塩基または酸が使用されてもよい。一つの実施形態では、強塩基（ＮａＯＨ、ＫＯＨなど）または強酸（ＨＣｌ、硫酸など）が使用されてもよい。一つの実施形態では、式ＶＩＩの化合物中のＣＮ基は、ニトリラーゼを使用して酵素的に加水分解される。式ＶＩＩの化合物のＣＮ加水分解は、溶媒または溶媒混合物中で行われてもよい。例えば、エタノール、メタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、ジオキサン、水、ＴＨＦ、またはそれらの混合物が使用されてもよい。加水分解反応は、約２５～７５℃、約３０～７０℃、約３５～６５℃、約４０～６０℃、約４５～６０℃、約５０～６０℃、または約５５℃で行われてもよい。本段落で使用される場合、温度範囲の前の「約」という用語は、範囲の両端に適用される。また、±２．５℃を意味する。

【0030】

式ＶＩＩの化合物は、式ＶＩＩＩの化合物を反応させることによって得られてもよく、

【化11】

式中、ＯＲは脱離基であり、
シアノ化剤（例えば、トリメチルシリルシアニド、ジエチルアルミニウムシアニド、ＫＣＮ、ＮａＣＮ、ＴＢＡＣＮ、ＨＣＮなど）で、式ＶＩＩの化合物を得る。一つの実施形態では、シアノ化剤（例えば、トリメチルシリルシアニド）と式ＶＩＩＩの化合物の間の反応は、ルイス酸の存在下で行われてもよい。一部の実施形態では、ルイス酸は、三フッ化ホウ素エチルエーテラート（ＢＦ_３ＯＥｔ_２）、ＴｉＣｌ_４、ＩｎＣｌ_３、ＡｇＳｂＦ_６、ヨウ素、ＺｎＢｒ_２、Ａｌ（ＯｉＰｒ）_３、ＭｇＣｌ_２、Ｍｎ（ａｃａｃ）_２、ＭｎＣｌ_２、ＴＭＳＯＴｆ、ＳｎＣｌ_４、ＺｎＢｒ_２、Ａｌ（ＯｉＰｒ）_３、ＺｎＣｌ_２、ＦｅＣｌ_２、Ｃｕ（ＮＯ_３）_２６Ｈ_２Ｏ、Ｆｅ（ＯＡｃ）_２、ＳｃＣｌ_３などである。さらなる実施形態では、ルイス酸はＢＦ_３ＯＥｔ_２である。シアノ化反応は、有機溶媒、例えば、トルエン、ジクロロメタン、２－メチルＴＨＦ、アセトニトリル、メタノール、１，２－ジクロロエタン、ニトロメタン、ＣＰＭＥ、ＭＴＢＥ、ＤＭＡｃ、ｔ－ＢｕＯＡｃなどの中で行われてもよい。

【0031】

式ＶＩＩＩの化合物において、ＯＲは脱離基である。一部の実施形態では、化合物ＶＩＩＩ上の脱離基ＯＲは、式ＯＣ（＝Ｏ）－Ｚ、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＺ、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ－Ｚ、またはＯＰ（＝Ｏ）Ｚ_２の基であり、式中、Ｚは、非置換アリール、またはＣＮ、ハロ、ＮＯ_２によって置換されたアリール、または短鎖アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、もしくはハロアルコキシ基であってもよく、短鎖は、１、２、３、もしくは４個の炭素原子を含む。あるいは、Ｚは、短鎖（すなわち、１～４個の炭素原子を有する）アルキルまたはハロアルキル基である。アリール基の例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。

【0032】

式ＩＸの化合物は、式ＩＸの化合物にＲ基を導入することによって、式ＶＩＩの化合物に変換されてもよく、

【化12】

結果として生じる化合物（化合物ＶＩＩＩ）は、脱離基ＯＲを含有する。当業者であれば、式ＩＸの化合物の水酸基を、任意のＯＲ脱離基に変換してから、ＯＲ基をＣＮで置換し得ることを理解するであろう。

【0033】

一部の実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物は、式ＩＸのアルコールを酸無水物または酸塩化物と反応させて、式ＶＩＩＩの化合物を得ることによって取得されてもよい。式ＩＸの化合物は、極性溶媒（トルエン、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ピリジン、クロロホルム、アセトニトリル、ＴＨＦ、２－ＭｅＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡＣ、またはそれらの組み合わせなど）中、非求核塩基（ＴＥＡ、ピリジン、ヒューニッヒ塩基、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ_３、２，６－ルチジン、ＮＭＭ、ＤＡＢＣＯなど）の存在下で、好適な酸塩化物と反応させることによって、化合物ＶＩＩＩに変換されてもよい。式ＶＩＩＩの化合物のエステル（炭酸塩を含む）の例としては、以下が挙げられる。

【化13】

【0034】

式ＩＸの化合物は、式Ｘの化合物を、

【化14】

好適な還元剤（例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム、Ｒｅｄ－Ａｌ、ＮａＢＨ_４／ＢＦ_３、ポリメチルヒドロシロキサンまたはフェニルシランを含むチタノセン、スーパーヒドリド、Ｌ－ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ、Ｌｉ（ｔＢｕＯ）_３ＡｌＨなど）で還元することによって取得されてもよい。還元反応は、有機溶媒または溶媒混合物中で行われてもよい。好適な溶媒としては、トルエン、ジクロロメタン、２－メチルＴＨＦ、ＴＨＦ、ＴＦＴ、ＭＴＢＥ、ＣＰＭＥ、ヘプタン、またはそれらの混合物が挙げられる。反応は、室温未満、例えば、約－７８℃～０℃、約－６０℃～０℃、約－５０℃～－１０℃、約－４０℃～－１０℃、約－３０℃～－１０℃、約－３０℃～－１５℃、約－２５℃～－１５℃、または約－２０℃で行われてもよい。還元反応は、ＣｕＣｌ、ＣｕＩ、ＣｕＴｏｌ、ＣｕＢｒ、ＣｕＦ、Ｃｕ（ＩＩ）Ｃｌ_２、ＤＭＡＰ、２，６－ルチジン、ＬｉＩ、またはピリジンの存在下で行われてもよい。

【0035】

式Ｘの化合物は、式ＸＩの化合物の不斉水素化を介して取得され、

【化15】

式Ｘの化合物を得ることができる。不斉水素化反応は、任意の水素化触媒によって触媒されてもよい。水素化触媒の例としては、任意の好適な水素源を使用した、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ／Ａｌ_２Ｏ_３、Ｐｔ／Ｃ、Ｐｔ／Ｓｉ、Ｎｉ（Ｒａｎｅｙ）、Ｃｏ（Ｒａｎｅｙ）、Ｒｈ／Ｃ、Ｉｒ／Ｃ、Ｒｕ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）_２、均一系キラルＲｕおよびＲｈが挙げられる。好適な水素源の例としては、Ｈ_２ガス、メタノール中のＮｉＣｌ_２／ＮａＢＨ_４、Ｅｔ_３ＳｉＨなどが挙げられる。一部の実施形態では、水素ガスおよびＰｄ／Ｃ（触媒）が使用される。不斉水素化反応は、有機溶媒中、約２０～４０バールで行われてもよい。より低い圧力が高温で使用されてもよく、またその逆も可能である。例えば、約５バールは約４０℃で好適である場合がある。逆に、約１５～２０バールは約３０℃で好適である場合がある。当業者は、所望の結果を得るために、圧力、温度、および反応時間を調和させることができる。不斉水素化反応は、有機溶媒または溶媒混合物中で行われてもよい。一つの実施形態では、有機溶媒は、ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ、ｎＢｕＯＨ、ＴＨＦ、ＭＴＢＥ、ＣＰＭＥ、ＩＰＡｃ、ｎＢｕＡｃ、トルエン、エタノール、またはそれらの混合物である。不斉水素化反応は、クエン酸、安息香酸、ＴＦＡ、ＡｃＯＨ、Ｈ_２ＳＯ_４、Ｈ_３ＰＯ_４、ＭＳＡ、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ＣｕＣｌ、ＭｇＦ_２、ＬｉＢｒ、ＣｓＦ、ＺｎＩ、ＬｉＯＴｆ、イミダゾール、ＫＦ、Ｂｕ_４ＮＯＡｃ、またはＮＨ_４ＢＦ_４の存在下で行われてもよい。

【0036】

別の実施形態では、式Ｘの化合物は、式ＸＩの化合物の水素化反応を介して取得され、

【化16】

式Ｘの化合物を得ることができる。水素化反応は、任意の水素化触媒によって触媒されてもよい。水素化触媒の例としては、任意の好適な水素源を使用した、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ／Ａｌ_２Ｏ_３、Ｐｔ／Ｃ、Ｐｔ／Ｓｉ、Ｎｉ（Ｒａｎｅｙ）、Ｃｏ（Ｒａｎｅｙ）、Ｒｈ／Ｃ、Ｉｒ／Ｃ、Ｒｕ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）_２が挙げられる。好適な水素源の例としては、Ｈ_２ガス、メタノール中のＮｉＣｌ_２／ＮａＢＨ_４、Ｅｔ_３ＳｉＨなどが挙げられる。一部の実施形態では、水素ガスおよびＰｄ／Ｃ（触媒）が使用される。水素化反応は、有機溶媒中、約２０～４０バールで行われてもよい。より低い圧力が高温で使用されてもよく、またその逆も可能である。例えば、約５バールは約４０℃で好適である場合がある。逆に、約１５～２０バールは約３０℃で好適である場合がある。当業者は、所望の結果を得るために、圧力、温度、および反応時間を調和させることができる。水素化反応は、有機溶媒または溶媒混合物中で行われてもよい。一つの実施形態では、有機溶媒は、ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ、ｎＢｕＯＨ、ＴＨＦ、ＭＴＢＥ、ＣＰＭＥ、ＩＰＡｃ、ｎＢｕＡｃ、トルエン、エタノール、またはそれらの混合物である。水素化反応は、クエン酸、安息香酸、ＴＦＡ、ＡｃＯＨ、Ｈ_２ＳＯ_４、Ｈ_３ＰＯ_４、ＭＳＡ、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ＣｕＣｌ、ＭｇＦ_２、ＬｉＢｒ、ＣｓＦ、ＺｎＩ、ＬｉＯＴｆ、イミダゾール、ＫＦ、Ｂｕ_４ＮＯＡｃ、またはＮＨ_４ＢＦ_４の存在下で行われてもよい。

【0037】

あるいは、式Ｘの化合物は、ＱＰｈｏｓの存在下、強力な非求核塩基（ＬｉＨＭＤＳなど）およびＰｄ触媒（ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）など）の存在下で、式ＸＸＩＶの化合物を１－ブロモ－３，４－ジフルオロ－２－メトキシベンゼンとカップリングして、式ＸＸＩＩＩの化合物を得ることによって調製されてもよく、式中、Ｒ１は＝ＯＭｅであり、Ｒ２およびＲ３はＦである。スキーム３を参照されたい。式ＸＸＩＩＩの化合物の異性化により、式ＩＩＩの化合物が得られる。

【化17】

【0038】

式ＸＩの化合物は、式ＸＩＩＩの化合物を、

【化18】

式ＸＩＩの化合物とカップリングすることによって取得され、

【化19】

式ＸＩの化合物を得ることができる。式ＸＩＩの化合物とＸＩＩＩの化合物の間のカップリング反応は、カップリング剤または塩素化剤の存在下で行われる。式ＸＩＩの化合物とＸＩＩＩの化合物の間の反応に適したカップリング剤の例としては、ＣＤＩ、Ｔ３Ｐなどが挙げられる。式ＸＩＩの化合物とＸＩＩＩの化合物の間のカップリング反応は、弱塩基または非求核塩基の存在下で行われてもよい。式ＸＩＩの化合物とＸＩＩＩの化合物の間のカップリング反応に適した弱塩基または非求核塩基の例としては、イミダゾール、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ＮＭＭ、ＴＢＤ、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_３ＰＯ_４、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ、およびＭＴＢＤが挙げられる。一部の実施形態では、弱塩基または非求核塩基は、イミダゾール、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ＮＭＭ、またはＴＢＤである。式ＸＩＩの化合物とＸＩＩＩの化合物の間のカップリング反応は、極性非プロトン性溶媒中で行われてもよい。本出願の特許請求の範囲に好適であり得る極性非プロトン性溶媒の例としては、ＭＴＢＥ、トルエン、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＣＮ、ＴＨＦ、ＤＭＣ、ＭｅＯＡｃ、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、２－ＭｅＴＨＦ、およびそれらの組み合わせを含む溶媒が挙げられる。式ＸＩＩの化合物とＸＩＩＩの化合物の間のカップリング反応は、約２０℃～約６０℃、約２５℃～約５５℃、約３０℃～約５０℃、約３０℃～約４５℃、約３０℃～約４０℃、または約３５℃で行われ得る。本段落で使用される場合、「約」という用語は、±２．５℃を意味する。

【0039】

塩素化剤を使用する場合、式ＸＩＩＩの化合物の酸塩化物がまず調製され、その後、酸塩化物を式ＸＩＩの化合物と反応させる。これに関して、式ＸＩＩＩの化合物の酸塩化物を、式ＸＩＩの化合物とカップリングする前に単離する必要はない。式ＸＩＩの化合物を式ＸＩＩＩの化合物とカップリングするのに適した塩素化剤の例としては、塩化オキサリル、塩化チオニル、ホスゲンなどが挙げられる。

【0040】

あるいは、式ＩＩＩの化合物は、式ＸＩＶの化合物を酸化することによって調製されてもよく、

【化20】

式ＩＩＩの化合物を得る。

【0041】

式ＸＩＶの化合物は、式ＸＶＩの化合物の閉環によって取得されてもよく、

【化21】

式ＸＶの化合物を得て、

【化22】

続いて、式ＸＶの化合物を脱保護して、式ＸＩＶの化合物を得る。一つの実施形態では、閉環反応は、非求核塩基の存在下で、化合物ＸＶＩを塩化メタンスルホニルまたは類似の塩素化剤と反応させることを含む。一つの実施形態では、非求核塩基は三級アミンである。閉環反応は、約－５℃～約５℃で行われてもよい。一部の実施形態では、反応は約－５℃～約５℃で行われる。化合物ＸＶの脱保護は、水素化触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ触媒または類似の触媒）の存在下で、式ＸＶの化合物をＨ_２と反応させて、式ＸＩＶの化合物を得ることを含み得る。

【0042】

一つの実施形態では、本出願は、式ＩＸの化合物を式Ｉの化合物に変換するための本明細書に記載の方法を使用して、式ＩＸの化合物を変換することを含む、式Ｉの化合物またはその塩を調製するための方法を対象とする。

【0043】

本出願の別の実施形態は、式Ｘの化合物を式Ｉの化合物に変換するための本明細書に記載の方法を使用して、式Ｘの化合物を変換することを含む、式Ｉの化合物またはその塩を調製するための方法を対象とする。本出願の別の実施形態は、式Ｘの化合物を式Ｉの化合物に変換するための本明細書に記載の方法を使用して、式Ｘの化合物を変換することを含む、式Ｉの化合物またはその塩を調製するための方法を対象とする。

【0044】

本出願の別の実施形態は、式ＸＸＩの化合物を式Ｉの化合物に変換するための本明細書に記載の方法を使用して、式ＸＸＩの化合物を変換することを含む、式Ｉの化合物またはその塩を調製するための方法を対象とする。

【0045】

本出願の別の実施形態は、式ＸＸの化合物を式Ｉの化合物に変換するための本明細書に記載の方法を使用して、式ＸＸの化合物を変換することを含む、式Ｉの化合物またはその塩を調製するための方法を対象とする。

【0046】

本出願の別の実施形態は、式ＸＩＸの化合物を式Ｉの化合物に変換するための本明細書に記載の方法を使用して、式ＸＩＸの化合物を変換することを含む、式Ｉの化合物またはその塩を調製するための方法を対象とする。

【0047】

本出願の別の実施形態は、式ＸＶＩＩＩの化合物を式Ｉの化合物に変換するための本明細書に記載の方法を使用して、式ＸＶＩＩＩの化合物を変換することを含む、式Ｉの化合物またはその塩を調製するための方法を対象とする。

【0048】

本出願の別の実施形態は、式ＸＶＩＩの化合物を式Ｉの化合物に変換するための本明細書に記載の方法を使用して、式ＸＶＩＩの化合物を変換することを含む、式Ｉの化合物またはその塩を調製するための方法を対象とする。

【0049】

本出願の別の実施形態は、式ＸＶＩの化合物を式Ｉの化合物に変換するための本明細書に記載の方法を使用して、式ＸＶＩの化合物を変換することを含む、式Ｉの化合物またはその塩を調製するための方法を対象とする。

【0050】

本出願の別の実施形態は、式ＸＶの化合物を式Ｉの化合物に変換するための本明細書に記載の方法を使用して、式ＸＶの化合物を変換することを含む、式Ｉの化合物またはその塩を調製するための方法を対象とする。

【0051】

本出願の別の実施形態は、式ＸＩＶの化合物を式Ｉの化合物に変換するための本明細書に記載の方法を使用して、式ＸＩＶの化合物を変換することを含む、式Ｉの化合物またはその塩を調製するための方法を対象とする。

【0052】

本出願の別の実施形態は、式ＸＩＩＩの化合物を式Ｉの化合物に変換するための本明細書に記載の方法を使用して、式ＸＩＩＩの化合物を変換することを含む、式Ｉの化合物またはその塩を調製するための方法を対象とする。

【0053】

本出願の別の実施形態は、式ＸＩＩの化合物を式Ｉの化合物に変換するための本明細書に記載の方法を使用して、式ＸＩＩの化合物を変換することを含む、式Ｉの化合物またはその塩を調製するための方法を対象とする。

【0054】

本出願の別の実施形態は、式ＸＩの化合物を式Ｉの化合物に変換するための本明細書に記載の方法を使用して、式ＸＩの化合物を変換することを含む、式Ｉの化合物またはその塩を調製するための方法を対象とする。

【0055】

本出願の別の実施形態は、式Ｘの化合物を式Ｉの化合物に変換するための本明細書に記載の方法を使用して、式Ｘの化合物を変換することを含む、式Ｉの化合物またはその塩を調製するための方法を対象とする。

【0056】

本出願の別の実施形態は、式ＩＸの化合物を式Ｉの化合物に変換するための本明細書に記載の方法を使用して、式ＩＸの化合物を変換することを含む、式Ｉの化合物またはその塩を調製するための方法を対象とする。

【0057】

本出願の別の実施形態は、式ＶＩＩＩの化合物を式Ｉの化合物に変換するための本明細書に記載の方法を使用して、式ＶＩＩＩの化合物を変換することを含む、式Ｉの化合物またはその塩を調製するための方法を対象とする。

【0058】

本出願の別の実施形態は、式ＶＩＩの化合物を式Ｉの化合物に変換するための本明細書に記載の方法を使用して、式ＶＩＩの化合物を変換することを含む、式Ｉの化合物またはその塩を調製するための方法を対象とする。

【0059】

本出願の別の実施形態は、式Ｖの化合物を式Ｉの化合物に変換するための本明細書に記載の方法を使用して、式Ｖの化合物を変換することを含む、式Ｉの化合物またはその塩を調製するための方法を対象とする。

【0060】

本出願の別の実施形態は、式ＩＶの化合物を式Ｉの化合物に変換するための本明細書に記載の方法を使用して、式ＩＶの化合物を変換することを含む、式Ｉの化合物またはその塩を調製するための方法を対象とする。

【0061】

本出願の別の実施形態は、式ＩＩＩの化合物を式Ｉの化合物に変換するための本明細書に記載の方法を使用して、式ＩＩＩの化合物を変換することを含む、式Ｉの化合物またはその塩を調製するための方法を対象とする。

【0062】

本出願の別の実施形態は、式ＩＩの化合物を式Ｉの化合物に変換するための本明細書に記載の方法を使用して、式ＩＩの化合物を変換することを含む、式Ｉの化合物またはその塩を調製するための方法を対象とする。

【0063】

別の実施形態では、本出願は、本明細書に記載の方法を使用して、式ＩＩ～ＶおよびＶＩＩ～ＸＸＩの中間化合物を調製するための方法を対象とする。

【0064】

一つの実施形態では、本出願は、本明細書に記載の方法を使用して、式ＩＩＩ～ＶおよびＶＩＩ～ＸＸＩの化合物のいずれかを式ＩＩの化合物に変換することを含む、式ＩＩの化合物またはその塩を調製するための方法を対象とする。

【0065】

別の実施形態では、本出願は、本明細書に記載の方法を使用して、式ＩＶ～ＶおよびＶＩＩ～ＸＸＩの化合物のいずれかを式ＩＩＩの化合物に変換することを含む、式ＩＩＩの化合物またはその塩を調製するための方法を対象とする。

【0066】

別の実施形態では、本出願は、本明細書に記載の方法を使用して、式ＶおよびＶＩＩ～ＸＸＩの化合物のいずれかを式ＩＶの化合物に変換することを含む、式ＩＶの化合物またはその塩を調製するための方法を対象とする。

【0067】

別の実施形態では、本出願は、本明細書に記載の方法を使用して、ＶＩＩ～ＸＸＩの化合物のいずれかを式Ｖの化合物に変換することを含む、式Ｖの化合物またはその塩を調製するための方法を対象とする。

【0068】

別の実施形態では、本出願は、本明細書に記載の方法を使用して、ＶＩＩＩ～ＸＸＩの化合物のいずれかを式ＶＩＩの化合物に変換することを含む、式ＶＩＩの化合物またはその塩を調製するための方法を対象とする。

【0069】

別の実施形態では、本出願は、本明細書に記載の方法を使用して、ＩＸ～ＸＸＩの化合物のいずれかを式ＶＩＩＩの化合物に変換することを含む、式ＶＩＩＩの化合物またはその塩を調製するための方法を対象とする。

【0070】

別の実施形態では、本出願は、本明細書に記載の方法を使用して、Ｘ～ＸＸＩの化合物のいずれかを式ＩＸの化合物に変換することを含む、式ＩＸの化合物またはその塩を調製するための方法を対象とする。

【0071】

別の実施形態では、本出願は、本明細書に記載の方法を使用して、ＸＩ～ＸＸＩの化合物のいずれかを式Ｘの化合物に変換することを含む、式Ｘの化合物またはその塩を調製するための方法を対象とする。

【0072】

別の実施形態では、本出願は、本明細書に記載の方法を使用して、ＸＩＩ～ＸＸＩの化合物を式ＸＩの化合物に変換することを含む、式ＸＩの化合物またはその塩を調製するための方法を対象とする。

【0073】

別の実施形態では、本出願は、本明細書に記載の方法を使用して、ＸＩＩＩ～ＸＸＩの化合物のいずれかを式ＸＩＩの化合物に変換することを含む、式ＸＩＩの化合物またはその塩を調製するための方法を対象とする。

【0074】

別の実施形態では、本出願は、本明細書に記載の方法を使用して、ＸＩＶ～ＸＸＩの化合物のいずれかを式ＸＩＩＩの化合物に変換することを含む、式ＸＩＩＩの化合物またはその塩を調製するための方法を対象とする。

【0075】

別の実施形態では、本出願は、本明細書に記載の方法を使用して、ＸＶ～ＸＸＩの化合物のいずれかを式ＸＩＶの化合物に変換することを含む、式ＸＩＶの化合物またはその塩を調製するための方法を対象とする。

【0076】

別の実施形態では、本出願は、本明細書に記載の方法を使用して、ＸＶＩ～ＸＸＩの化合物のいずれかを式ＸＶの化合物に変換することを含む、式ＸＶの化合物またはその塩を調製するための方法を対象とする。

【0077】

別の実施形態では、本出願は、本明細書に記載の方法を使用して、ＸＶＩＩ～ＸＸＩの化合物のいずれかを式ＸＶＩの化合物に変換することを含む、式ＸＶＩの化合物またはその塩を調製するための方法を対象とする。

【0078】

別の実施形態では、本出願は、本明細書に記載の方法を使用して、ＸＶＩＩＩ～ＸＸＩの化合物のいずれかを式ＸＶＩＩの化合物に変換することを含む、式ＸＶＩＩの化合物またはその塩を調製するための方法を対象とする。

【0079】

別の実施形態では、本出願は、本明細書に記載の方法を使用して、ＸＩＸ～ＸＸＩの化合物のいずれかを式ＸＶＩＩＩの化合物に変換することを含む、式ＸＶＩＩＩの化合物またはその塩を調製するための方法を対象とする。

【0080】

別の実施形態では、本出願は、本明細書に記載の方法を使用して、ＸＸ～ＸＸＩの化合物のいずれかを式ＸＩＸの化合物に変換することを含む、式ＸＩＸの化合物またはその塩を調製するための方法を対象とする。

【0081】

別の実施形態では、本出願は、本明細書に記載の方法を使用して、ＸＸＩの化合物のいずれかを式ＸＸの化合物に変換することを含む、式ＸＸの化合物またはその塩を調製するための方法を対象とする。

【0082】

本発明の目的のために、化学元素は、ＣＲＣ化学・物理学ハンドブック第７５版、ＣＡＳ版、周期表に従って特定される。加えて、有機化学の一般原則は、“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，” Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ： １９９９、および“Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，” ５^ｔｈ Ｅｄ．，Ｅｄ．： Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ． ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： ２００１に記載されており、その内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。

【0083】

本発明の別の実施形態は、以下の式の化合物を対象とする。

【化23】

【0084】

本発明の別の実施形態は、以下の式の化合物を対象とする。

【化24】

【0085】

本発明の別の実施形態は、以下の式の化合物を対象とする。

【化25】

【0086】

本発明の別の実施形態は、以下の式の化合物を対象とする。

【化26】

【0087】

本発明の別の実施形態は、以下の式の化合物を対象とする。

【化27】

【0088】

本発明の別の実施形態は、以下の式の化合物を対象とする。

【化28】

【0089】

本発明の別の実施形態は、以下の式の化合物を対象とする。

【化29】

【0090】

本発明の別の実施形態は、以下の式の化合物塩を対象とする。

【化30】

【0091】

本明細書で使用される場合、任意の化学構造または式において、以下の式中のような、化合物のキラル中心に付着した太線または破線の直線の結合（それぞれ

【化31-1】

または

【化31-2】

）は、

【化31-3】

太線または破線の直線結合が付着している他のキラル中心に対する、キラル中心の相対立体化学を示す。

【0092】

本明細書で使用される場合、任意の化学構造または式において、以下の式中のような、化合物のキラル中心に付着した太線または破線のくさび形の結合（それぞれ

【化32-1】

または

【化32-2】

）は、

【化32-3】

太線または破線のくさび形の結合が付着している他のキラル中心に対する、キラル中心の絶対立体化学、ならびにキラル中心の相対立体化学を示す。

【0093】

本明細書で使用される場合、接頭辞「ｒａｃ－」は、キラル化合物に関連して使用される場合、化合物のラセミ混合物を指す。「ｒａｃ－」接頭辞を有する化合物において、化学名の（Ｒ）－および（Ｓ）－指定子は、化合物の相対立体化学を反映する。

【0094】

本明細書で使用される場合、接頭辞「ｒｅｌ－」は、キラル化合物に関連して使用される場合、未知の絶対配置の単一のエナンチオマーを指す。「ｒｅｌ－」接頭辞を有する化合物において、化学名中の（Ｒ）および（Ｓ）－指定子は、化合物の相対立体化学を反映するが、必ずしも化合物の絶対立体化学を反映するわけではない。

【0095】

本明細書で使用される「化合物」という用語は、本出願に記載される化合物に言及する場合、分子の構成原子間に同位体変動が存在し得ることを除いては、同一の化学構造を有する分子の集合を指す。「化合物」という用語は、分子の集合を含有する所与の試料の純度に関係なく、こうした分子の集合を含む。したがって、「化合物」という用語は、純粋な形態の、一つ以上の他の物質との混合物（例えば、溶液、懸濁液、コロイド、または医薬組成物、または剤形）中の、または水和物、溶媒和物、もしくは共結晶の形態の分子のこうした集合を含む。

【0096】

本明細書および特許請求の範囲において、別段の指定がない限り、本発明の任意の化合物の特定の同位体として具体的に指定されていない任意の原子は、指定された元素の任意の安定同位体を表すことが意図される。実施例において、原子が本発明の任意の化合物の特定の同位体として具体的に指定されていない場合、特定の同位体中のその原子を濃縮するための努力は行われず、したがって、当業者であれば、こうした原子が、指定された元素のおよそ天然存在比の同位体組成で存在した可能性が高いことを理解するであろう。

【0097】

本明細書および特許請求の範囲において本明細書で使用される場合、「Ｈ」は水素を指し、水素の任意の安定同位体、すなわち^１ＨおよびＤを含む。実施例において、原子が「Ｈ」として指定される場合、水素の特定の同位体中のその原子を濃縮する試みは行われず、したがって、当業者であれば、こうした水素原子が、水素のおよそ天然存在比の濃度で存在した可能性が高いことを理解するであろう。

【0098】

本明細書で使用される場合、「^１Ｈ」はプロチウムを指す。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩中の原子がプロチウムとして指定される場合、プロチウムは、指定位置において、少なくともプロチウムの天然存在比濃度で存在する。

【0099】

本明細書で使用される場合、「Ｄ」、「ｄ」、および「^２Ｈ」は重水素を指す。

【0100】

一部の実施形態では、本出願に記載される化合物は、指定された元素のおよそ天然存在比の同位体組成で各構成原子を含む。

【0101】

一部の実施形態では、本出願に記載の化合物、およびその薬学的に許容される塩は、指定された元素（「同位体標識」化合物および塩）の最も豊富な同位体の原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する一つ以上の原子を含む。市販されており、本発明に適した安定同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、およびリンの同位体、例えば、それぞれ^２Ｈ、^１３Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、および^３１Ｐが挙げられるが、これらに限定されない。数字（典型的にはローマ数字）が後に続く「式の化合物」という用語、および同じ数字（ローマ数字またはその他）が後に続く「化合物」という用語は互換的に使用されてもよい。例えば、「式Ｖの化合物」および「化合物Ｖ」は、同じ化合物を示す。

【0102】

化学反応を指す場合、「反応」という用語は、二つ以上の試薬を適切な条件下で添加または混合して、指示された生成物および／または所望の生成物を生成することを意味する。当然のことながら、指示された生成物および／または所望の生成物を生成する反応は、最初に添加された二つの試薬の組み合わせから必ずしも直接生じるとは限らない場合があり、すなわち、最終的に指示された生成物および／または所望の生成物の形成につながる混合物中に生成される一つ以上の中間体があってもよい。

【0103】

反応を指す場合、「溶媒中で行われる」という用語は、基材および試薬が、指定された溶媒中に、または指定された溶媒を含む溶媒の混合物中に溶解または懸濁されることを意味する。

【0104】

「クロマトグラフィーによる精製」という用語は、固定相による差別的保持に基づく精製の任意の方法を指す。クロマトグラフィーによる精製の方法には、フラッシュクロマトグラフィー、中圧液体クロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、および高速液体クロマトグラフィーが含まれる。

【0105】

第一の化合物または塩を第二の化合物または塩に変換するステップを指すために本明細書で使用される「変換」という用語は、一つ以上の化学工程で第一の化合物または塩を第二の化合物または塩に変えるプロセスを指す。

【0106】

「酸」という用語は、７未満のｐＫａ（水中）を有する化学種を指す。この用語は、無機（ミネラル）酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸などを含む。この用語はまた、酢酸、プロピオン酸、ｎ－酪酸、ｉ－酪酸、ｎ－吉草酸、ｉ－吉草酸、ｎ－ヘキサン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、アスパラギン酸、ギ酸、クエン酸、ｏ－クロロ安息香酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、ニコチン酸、乳酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピコリン酸、フルオロ酢酸、ジフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、マレイン酸、マロン酸などの、有機酸を含む。

【0107】

「塩基」という用語は、その共役酸が７を超えるｐＫａ（水中）を有する化学種を指す。この用語は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム（一塩基、二塩基、または三塩基性）、水素化ナトリウム、および水素化カリウムなどの「無機塩基」を含む。この用語はまた、メチルリチウム、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、および酢酸ナトリウムなどの「アニオン性有機塩基」を含む。この用語はまた、トリメチルアミン、ジメチルエチルアミン、ジエチルメチルアミン、トリエチルアミン、ジ－ｎ－プロピルメチルアミン、ジメチルシクロヘキシルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ－ｎ－プロピルアミン、ジイソプロピルイソブチルアミン、ジメチル－ｎ－ノニルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミン、ジ－ｎ－ヘキシルメチルアミン、ジメチル－ｎ－ドデシルアミン、トリ－ｎ－ペンチルアミン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノン－５－エン（ＤＢＮ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、ピリジン、２，３－ルチジン、２，４－ルチジン、２，５－ルチジン、２，６－ルチジン、３，４－ルチジン、３，５－ルチジン、２，３，４－コリジン、２，４，５－コリジン、２，５，６－コリジン、２，４，６－コリジン、３，４，５－コリジン、および３，５，６－コリジンなどの「中性有機塩基」を含む。

【0108】

「アルコール保護基」という用語は、合成手順中に望ましくない副反応からアルコール基を保護するのに適した化学的部分を指す。一般的なアルコール保護基としては、メチル、エチル、イソプロピル、ベンジル、２－テトラヒドロピラニル、アセチル、トリフルオロアセチル、トリアルキルシリル、アリールジアルキルシリル、アルキルジアリールシリル、またはトリアリールシリルが挙げられる。他のアルコール保護基も、当該技術分野で周知である。例えば、Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（４ｔｈ ｅｄ． ２００６）を参照。

【0109】

「脱保護」という用語は、保護基を除去して保護された部分をあらわにするのに好適な条件下で、アルコール保護基などの保護基を含有する化合物または塩を反応させるステップを指す。例えば、化合物または塩がアルコール保護基を含有する場合、「脱保護」という用語は、アルコール保護基を除去してアルコールをあらわにするのに好適な条件下で、化合物または塩を反応させることを指す。様々な保護基を除去するための条件は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（４ｔｈ ｅｄ． ２００６）を参照。

【0110】

「水素化触媒」という用語は、ベンジル炭素－酸素単結合の水素化分解を触媒する任意の均一系または不均一系の触媒を指す。好適な水素化触媒は、当該技術分野で周知であり、活性炭上のパラジウム、酸化白金、およびＲａｎｅｙニッケルを含む。

【0111】

「カップリング」という用語は、カルボン酸または酸ハロゲン化物とアミンの間の反応を指す場合、カルボン酸または酸ハロゲン化物とアミンを結合させてアミドを形成する最終変換を指す。この用語は、カルボン酸とアミンの間に直接反応、ならびにカルボン酸の活性化誘導体（カルボン酸とカップリング試薬の間の反応によって形成される誘導体など）とアミンの間の反応を含む。

【0112】

「カップリング試薬」という用語は、カルボン酸と反応して、アミンとカップリングしてアミド結合を形成するためにカルボン酸を活性化するのに適した試薬を指す。カップリング試薬は、当該技術分野で周知である。カップリング試薬には、塩化チオニル、塩化オキサリル、１，１’－カルボニルビス－（４，５－ジシアノイミダゾール）（ＣＢＤＣＩ）、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、および１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）が含まれるが、これらに限定されない。

【0113】

「一価カチオン」という用語は、アルカリ金属カチオン、ＮＨ_４ ^＋、およびテトラアルキルアンモニウムなど、＋１の電荷を有する任意のカチオンを指す。

【0114】

「アルカリ金属カチオン」という用語は、リチウム（Ｌｉ^＋）、ナトリウム（Ｎａ＋）、カリウム（Ｋ^＋）、ルビジウム（Ｒｂ^＋）、およびセシウム（Ｃｓ^＋）を含むがこれらに限定されない、第Ｉ族金属原子に由来するカチオンを指す。

【0115】

「置換ベンジル」という用語は、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、ハロゲン、およびシアノからなる群から選択される１～３個の置換基で置換されているベンジル基を指す。

【0116】

「ケトン溶媒」という用語は、式Ｃ_ｎＨ_２ｎ＋１Ｃ（Ｏ）Ｃ_ｍＨ_２ｍ＋１を有する化合物を指し、式中、ｎおよびｍはそれぞれ独立して１～６の整数である。Ｃ_ｎＨ_２ｎ＋１およびＣ_ｍＨ_２ｍ＋１および基は、直鎖状または分枝状であってもよく、各々が最大３個のハロゲンで置換されていてもよい。ケトン溶媒には、アセトン、メチルエチルケトン、３－ペンタノン、およびメチルｔｅｒｔ－ブチルケトンが含まれるが、これらに限定されない。

【0117】

「エーテル系溶媒」という用語は、少なくとも一つのエーテル部分を有する有機溶媒を指す。エーテル系溶媒としては、テトラヒドフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ならびにジエチルエーテルおよびメチルイソブチルエーテルなどのジアルキルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0118】

「エステル溶媒」という用語は、式Ｃ_ｎＨ_２ｎ＋１ＯＣ（Ｏ）Ｃ_ｍＨ_２ｍ＋１を有する化合物を指し、式中、ｎおよびｍはそれぞれ独立して１～６の整数である。Ｃ_ｎＨ_２ｎ＋１およびＣ_ｍＨ_２ｍ＋１および基は、直鎖状または分枝状であってもよく、各々が最大３個のハロゲンで置換されていてもよい。エステル溶媒には、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、およびプロピオン酸エチルが含まれるが、これらに限定されない。

【0119】

「ハロゲン化溶媒」という用語は、最大６個のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_６アルカンまたはＣ_２～Ｃ_６アルケンを指す。ハロゲン化溶媒には、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラクロロエチレン、および四塩化炭素が含まれるが、これらに限定されない。

【0120】

「芳香族溶媒」という用語は、Ｃ_６～１０芳香族炭化水素を指す。芳香族炭化水素は、最大６個のハロゲンで置換されていてもよい。芳香族溶媒としては、ベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン、キシレン、およびトルエンが挙げられるが、これらに限定されない。

【0121】

「約」という用語は、記載された数がその値から±１０％変化し得ることを意味する。用語が温度を定義する場合、記載された温度は±１０％変化し得る。例えば、約８０℃は、７２℃～８８℃を意味する。用語が圧力を定義する場合、「約」という用語は、圧力が±１０％変化し得ることを意味する。したがって、約１００バールは、９０～１１０バールを意味する。用語が量（当量または重量など）を定義する場合、用語は、量が±１０％変化し得ることを意味する。例えば、約１当量は、０．９～１．１当量を意味する。用語が時間を定義する場合、用語は、記載された時間が±１０％変化し得ることを意味する。例えば、約１時間は、０．９～１．１時間を意味する。

【0122】

「脱離基」という用語は、所望の入ってくる化学的部分によって容易に取って代わられる化学基である。したがって、特定の好適な脱離基の選択は、ＣＮ基などの入ってくる化学的部分によって容易に取って代わられるその能力に基づいて決定される。好適な脱離基は、当該技術分野で周知であり、例えば、“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，” Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ，５．ｓｕｐ．ｔｈ Ｅｄ．，ｐｐ． ３５１－３５７，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．を参照。化合物ＩＸを化合物ＶＩＩに変換する目的のために、化合物ＶＩＩＩ上の脱離基は、式ＯＣ（＝Ｏ）－Ｚ、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＺ、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ－Ｚ、またはＯＰ（＝Ｏ）Ｚ_２の任意の基であり、式中、Ｚは、非置換アリールまたはＣＮ、ハロ、ＮＯ_２、または短鎖アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、もしくはハロアルコキシ基で置換されたアリールであってもよく、ここで短鎖は、１、２、３、または４個の炭素原子を含む。あるいは、Ｚは、短鎖（すなわち、１～４個の炭素原子を有する）アルキルまたはハロアルキル基である。アリール基の例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。

【0123】

本明細書で使用される場合、「シアノ化剤」（例えば、トリメチルシリルシアニド、ジエチルアルミニウムシアニド、ＫＣＮ、ＮａＣＮ、ＴＢＡＣＮ、ＨＣＮなど）という用語は、式ＶＩＩＩの化合物を得るためである。一つの実施形態では、シアノ化剤（例えば、トリメチルシリルシアニド）と式ＶＩＩＩの化合物の間の反応は、ルイス酸の存在下で行われてもよい。一部の実施形態では、ルイス酸は、三フッ化ホウ素エチルエーテラート（ＢＦ_３ＯＥｔ_２）、ＴｉＣｌ_４、ＩｎＣｌ_３、ＡｇＳｂＦ_６、ヨウ素、ＺｎＢｒ_２、Ａｌ（ＯｉＰｒ）_３、ＭｇＣｌ_２、Ｍｎ（ａｃａｃ）_２、ＭｎＣｌ_２、ＴＭＳＯＴｆ、ＳｎＣｌ_４などである。さらなる実施形態では、ルイス酸はＢＦ_３ＯＥｔ_２である。シアノ化反応は、有機溶媒、例えば、トルエン、ジクロロメタン、２－メチルＴＨＦ、アセトニトリル、メタノール、１，２－ジクロロエタン、ニトロメタンなどの中で行われてもよい。

【0124】

化合物および薬学的に許容可能な塩ならびに組成物の使用
別の態様では、本発明は、対象において電位依存性ナトリウムチャネルを阻害する方法を特徴とし、方法は、式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を対象に投与することを含む。

【0125】

一つの態様では、本開示は、対象の疼痛の重症度を治療または軽減する方法に関し、方法は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。

【0126】

別の態様では、本開示は、対象の疼痛の重症度を治療または軽減する方法における、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関し、方法は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。

【0127】

別の態様では、本開示は、対象の疼痛の重症度を治療または軽減する方法で使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物に関し、組成物は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与するために調製される。

【0128】

本発明の化合物の合成
本発明の化合物は、実施例に記載される方法、他の類似の方法、および当業者に既知の他の方法によって、既知の材料から調製することができる。当業者であれば理解するであろうように、中間化合物の官能基は、好適な保護基によって保護される必要がある場合がある。保護基は、当業者に周知の標準的技術に従って、付加または除去されてもよい。保護基の使用は、Ｔ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（４ｔｈ ｅｄ． ２００６）に詳細に記載されている。

【0129】

本発明の化合物の放射標識類似体
別の態様では、本発明は、本発明の化合物の放射標識類似体に関する。本明細書で使用される場合、「本発明の化合物の放射標識類似体」という用語は、一つ以上の原子が本発明の化合物中に存在する原子の放射性同位体で置換されていることを除いて、本明細書の全ての実施形態を含む、本明細書に記載されるような、本発明の化合物と同一である化合物を指す。

【0130】

本明細書で使用される場合、「放射性同位体」という用語は、自然発生的な放射性崩壊を受けることが知られている元素の同位体を指す。放射性同位体の例としては、^３Ｈ、^１４Ｃ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌなど、ならびにＶ．Ｓ． Ｓｈｉｒｌｅｙ ＆ Ｃ．Ｍ． Ｌｅｄｅｒｅｒ，Ｉｓｏｔｏｐｅｓ Ｐｒｏｊｅｃｔ，Ｎｕｃｌｅａｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，Ｌａｗｒｅｎｃｅ Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｔａｂｌｅ ｏｆ Ｎｕｃｌｉｄｅｓ（Ｊａｎｕａｒｙ １９８０）において崩壊モードが特定される同位体が挙げられる。

【0131】

放射標識類似体は、基質組織分布アッセイなどの様々なタイプのアッセイを含む、多くの有益な方法で使用することができる。例えば、トリチウム（^３Ｈ）標識および／または炭素－１４（^１４Ｃ）標識化合物は、比較的単純な調製および優れた検出能のため、基質組織分布アッセイなどの様々なタイプのアッセイに特に有用である。

【0132】

別の態様では、本発明は、本発明の化合物に関連して本明細書に記載される実施形態のいずれかによる、放射標識類似体の薬学的に許容される塩に関する。

【0133】

別の態様では、本発明は、本発明の化合物に関連して本明細書に記載される実施形態のいずれかによる、放射標識類似体またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容可能な担体、アジュバント、またはビヒクルを含む医薬組成物に関する。

【0134】

別の態様では、本発明は、電位依存性ナトリウムチャネルを阻害する方法、ならびに、本発明の化合物に関連して本明細書に記載される実施形態のいずれかによる、有効量の放射標識類似体、その薬学的に許容される塩、およびその医薬組成物を投与することを含む、対象において、疼痛を含む様々な疾患および障害の重症度を治療または軽減する方法に関する。

【0135】

別の態様では、本発明は、本発明の化合物に関連して本明細書に記載される実施形態のいずれかに従って使用するための、放射標識類似体、その薬学的に許容される塩、およびその医薬組成物に関する。

【0136】

別の態様では、本発明は、本発明の化合物に関連して本明細書に記載される実施形態のいずれかによる、医薬品の製造のための、放射標識類似体またはその薬学的に許容される塩、およびその医薬組成物の使用に関する。

【0137】

別の態様では、放射標識類似体、その薬学的に許容される塩、およびそれらの医薬組成物は、本発明の化合物に関連して本明細書に記載される実施形態のいずれかに従って、併用療法で用いられ得る。

【実施例】

【0138】

一般的な方法。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）スペクトルを、ジメチルスルホキシド－ｄ_６（ＤＭＳＯ－ｄ_６）などの適切な重水素化溶媒中の溶液として得た。

【0139】

様々な異性体混合物の分析超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）分離を、コンバージェンスマネージャ、サンプルマネージャ、二成分溶媒マネージャ、カラムマネージャ－３０Ｓ、ＰＤＡ検出器、アイソクラティック溶媒マネージャ、およびＱＤａ検出器を含むＷａｔｅｒｓ ＵＰＣ２－ＳＦＣ機器を使用して達成した。使用されたカラムには、Ｒｅｇｉｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓによって製造されるもの（例えば、Ｒ’Ｒ Ｗｈｅｌｋ ０－１、粒径３．５μｍ、サイズ５．０ｃｍ×３．０ｍｍ）が含まれ、移動相の溶媒Ａ：液体ＣＯ_２（５８～６０バール／４０℃）溶媒Ｂ：ＨＰＬＣグレードのメタノールと２０ｍＭ ＮＨ３を２ｍＬ／分の流量で使用し、注入体積は２μｌであった。勾配：０分（９５：５）Ａ：Ｂ、３．５分（５０：５０）Ａ：Ｂ、３．５５分（４０：６０）Ａ：Ｂ、３．９５分（４０：６０）Ａ：Ｂ、および４．０分（９５：５）Ａ：Ｂ。分析ＳＦＣ用の試料を、およそ０．５ｍｇ／ｍＬの濃度でメタノールに溶解した。

【0140】

分取ＳＦＣは、分析ＳＦＣについて本明細書に記載されるものと同じ固定相および移動相を使用したが、試料を、以下のように異なる機器および勾配法を使用して精製した。様々な異性体混合物の分取ＳＦＣ分離を、背圧レギュレータ、２７６７サンプルマネージャ、２５４５四成分勾配モジュール、カラムオーブン、２９９８ ＰＤＡ検出器、アイソクラティック溶媒マネージャ、Ｐ－２００ ＣＯ_２ポンプ、ＳＦＣフロースプリッタ－１００、３熱交換器、シリーズＩＩＩ ＬＣポンプ、およびＱＤａ検出器を含むＷａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ－１００ ＳＦＣ機器を使用して達成した。 使用されたカラムには、Ｒｅｇｉｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓによって製造されるもの（例えば、Ｒ’Ｒ Ｗｈｅｌｋ ０－１、粒径５．０．５μｍ、サイズ２５．０ ｃｍ×２１．１ｍｍ）が含まれ、移動相の溶媒Ａ：液体ＣＯ_２（５８～６０バール／４０℃）溶媒Ｂ：ＨＰＬＣグレードのメタノールと２０ｍＭ ＮＨ３を１００ｍＬ／分の流量で使用し、注入体積は５００μｌ（５０ｍｇの粗製負荷）であった。粗製化合物の可溶化およびＳＦＣ注入のために、２：１比のメタノール－ジクロロエタンを使用した。５００μｌ／５０ｍｇ負荷の注入については、以下の方法を使用した。アイソクラティック：０分～７．６分（８０：２０）Ａ：Ｂ、勾配：８．１分（７５：２５）Ａ：Ｂ、アイソクラティック８．２～１０．６分（７５：２５）（Ａ：Ｂ）、勾配：１０．７分（８０：２０）Ａ：Ｂ、およびアイソクラティック：１１分（８０：２０）（Ａ：Ｂ）。１５００μｌ／１５０ｍｇ負荷の注入については、以下の方法を使用した。アイソクラティック：０分～７．５分（８０：２０）Ａ：Ｂ、勾配：７．６分（７５：２５）Ａ：Ｂ、勾配：８．１分（６０：４０）Ａ：Ｂ、アイソクラティック：８．７分～１０．６分（６０：４０）Ａ：Ｂ、勾配：１０．７分（８０：２０）Ａ：Ｂ、アイソクラティック：１２分（８０：２０）Ａ：Ｂ。

【0141】

ＬＣ／ＭＳ法：ＬＣ／ＭＳ分析を、Ｗａｔｅｒｓ製のＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ_８カラム（５０×２．１ｍｍ、粒径１．７μｍ）（製品番号：１８６００２８７７）と（２．１×５ｍｍ、粒径１．７μｍ）ガードカラム（製品番号：１８６００３９７８）、および４．４５分にわたる２～９８％の移動相Ｂの二重勾配実行を使用して行った。 移動相Ａ＝Ｈ_２Ｏ（０．０５％水酸化アンモニウムを含む１０ｍＭギ酸アンモニウム）。 移動相Ｂ＝アセトニトリル。 流量＝０．６ｍＬ／分、注入量＝２μＬ、カラム温度＝４５℃。

【0142】

Ｂｒｕｋｅｒ－Ｂｉｏｓｐｉｎ ４ｍｍ ＨＦＸプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ－Ｂｉｏｓｐｉｎ ４００ＭＨｚワイドボア分光計で固体ＮＭＲ分析を行なった。試料を、４ｍｍのＺｒＯ_２ローターに充填し、通常１２．５ｋＨｚに設定した回転速度で、マジック角回転（ＭＡＳ）条件下で回転させた。プロトン緩和時間を、^１３Ｃ交差分極（ＣＰ）ＭＡＳ実験のプローブリサイクル遅延を設定するために、^１Ｈ ＭＡＳ Ｔ_１飽和回復緩和実験を使用して測定した。フッ素緩和時間を、^１９Ｆ ＭＡＳ実験のプローブリサイクル遅延を設定するために、^１９Ｆ ＭＡＳ Ｔ_１飽和回復緩和実験を使用して測定した。炭素ＣＰＭＡＳ実験のＣＰ接触時間を、２ミリ秒に設定した。直線ランプ（５０％～１００％）を有するＣＰプロトンパルスを用いた。炭素ハルトマン－ハーン一致を、外部参照試料（グリシン）で最適化した。炭素スペクトル及びフッ素スペクトルの両方を、およそ１００ｋＨｚの電界強度を有するＴＰＰＭ１５デカップリング配列を使用してプロトンデカップリングで記録した。

【0143】

熱重量分析（ＴＧＡ）データを、ＴＡ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ熱重量分析器または同等の機器で収集した。約１～５ｍｇの重量の試料を、１０℃／分の加熱速度で２５℃から３５０℃までスキャンした。データを、Ｔｈｅｒｍａｌ Ａｄｖａｎｔａｇｅ Ｑ ＳｅｒｉｅｓＴＭソフトウェアで収集し、Ｔｒｉｏｓおよび／またはＵｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓソフトウェア（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、デラウェア州ニューキャッスル）で分析した。

【0144】

示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データを、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２０００または同等の機器を使用して取得した。１～１０ｍｇの重量の試料をアルミニウムパンに計量した。このパンを、熱量計セル中の試料位置に置いた。空のパンを参照位置に置いた。熱量計セルを閉じ、セルにＮ_２ガスを通した。加熱プログラムは、試料を１０℃／分の加熱速度で、３００℃の温度に加熱するよう設定した。実行が完了すると、データを、Ｔｒｉｏｓおよび／またはＵｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓソフトウェア（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、デラウェア州ニューキャッスル）で分析した。

【0145】

ダイヤモンドＡＴＲサンプリング付属品を備えたＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｎｉｃｏｌｅｔ ｉＳ５０分光計を使用して、赤外線（ＩＲ）スペクトルを収集した。

【0146】

略語
別段の記載がない限り、または文脈が別段の定めをしない限り、以下の略語は、以下の意味を有すると理解されるべきである。

【表3-1】

【表3-2】

（実施例１）

【0147】

４－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド）ピコリンアミド（Ｉ）の合成

【化33】

【0148】

ステップ１：
（Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）フラン－２（５Ｈ）－オン（ＸＩ）の合成

【化34】

【0149】

化合物ＸＩＩＩ（Ａｌｉｃｈｅｍ、３．８３２ｋｇ、１８．９５５ｍｏｌ）を、前もって真空乾燥し、Ｎ_２ガスでフラッシュした１４０Ｌ反応器に添加した。無水アセトニトリル１８．８５Ｌを加え、溶液を－２℃に冷却した。カルボニルジイミダゾール（Ｃｈｅｍ Ｉｍｐｅｘ、９９．５％、３．２８０ｋｇ、１９．９２ｍｏｌ、１．０５当量）を、Ｎ_２乾燥ボックスで予め計量された４×８２０ｇのボトルから数回に分けて加えた。ＣＯ２の突然のガス発生を避けるために、１～２分間隔でＣＤＩの各ボトルを添加した。添加中、温度は＋２℃になった。溶液を０～－２℃で１．５時間撹拌した。ＴＨＦ中のＸＩＩの溶液（４．０２８ｋｇのＸＩＩ、２０．４２ｍｏｌ、１．０７７当量を含有）を、計量ポンプで迅速に添加した。ポンプおよび容器を、２Ｌの無水アセトニトリルですすぎ、３２５メッシュの無水炭酸カリウム（３．２７６ｋｇ、２３．７０ｍｏｌ、１．２５当量）を素早く加え、反応混合物を３５℃で５時間攪拌し、その後１５℃まで一晩冷却した。ＭＴＢＥ（２４．５Ｌ）を添加し、続いて、６２．４ｋｇの０．６２Ｎ Ｈ_２ＳＯ_４を添加し、次いで、ＤＩ水５Ｌですすいだ。水層（ｐＨ８）を、２０ＬのＭＴＢＥで再抽出した。合計ＭＴＢＥを真空濃縮して乾燥固体とし、１０ＬのＩＰＡで再濃縮して乾燥固体とした。

【0150】

再結晶のために、固体を２５．５ＬのＩＰＡに溶解し、１４０Ｌ５Ｌ反応器に移して、５ＬのＩＰＡですすぎ、溶液を３５℃に加温した。ポンプを４７．１ｋｇのＤＩ水を送達するように設定し、これを２．５時間にわたってＩＰＡ溶液にゆっくりと添加した。結晶のスラリーをさらに２時間撹拌した後、スラリーを約３時間かけて１５℃まで降下させ、さらに１２時間撹拌し続けた。スラリーを濾過し、２×６Ｌの１：４ ＩＰＡ：ＤＩ水で洗浄し、単回通過加熱Ｎ_２ガス（Ｎ_２ガスを７５℃に加熱し、ケーキ温度は約５０℃であった）で３日間乾燥させて一定重量とした。生成物の最終重量は５．２０５ｋｇ、８５．２％であった。生成物は、ＸＩの構造と一致するプロトンＮＭＲスペクトルを与えた。

【0151】

ステップ２：
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（Ｘ）の合成

【化35】

【0152】

手順１：
上記の反応から得られた化合物ＸＩ（１２００ｇ、３．７２ｍｏｌ）を１１Ｌ水素化反応器に添加した（前もってＮ_２ガスでフラッシュし、低速Ｎ_２ガススイープに設定した）。触媒（１２００ｇ、４．８９％ Ｐｄ、６３．８％水、２１．２ｇ Ｐｄに対応、０．０５３６モル当量）を添加した。イソプロパノール（７．０Ｌ）を添加した。反応器を密封し、３×Ｎ_２ガス／真空でパージし、次いで５０ｐｓｉの窒素／水素でパージし、最後に２２５ｐｓｉの水素に調整した。ジャケットを３０～３１℃に設定し、撹拌を開始した。撹拌を３０時間続け、ＮＭＲ試料（０．２ｍＬ＋２．０ｍＬのＭＴＢＥ＋１．０ｍＬの５％ＫＨＣＯ_３、１．５ｍＬのＭＴＢＥを蒸発させ、ＮＭＲ）は、２．８％の開始物質を示した。反応が完了したとみなされた。スラリーを濾過し（ｓｏｌｋａ－ｆｌｏｃ）、１０ＬのＩＰＡ、次いで３ＬのＤＣＭで洗浄した。濾液を油に濃縮し、３Ｌのトルエン中に再溶解した。トルエン溶液を油（１１５２ｇ、３．５５３ｍｏｌ、収率９５．５％）に再濃縮した。生成物のプロトンＮＭＲは、化合物Ｘと一致した。

【0153】

手順２：
水素および圧力サービス用に格付けされ、ガス投与ユニットおよび圧力コントローラを備えた反応器に、化合物ＸＩ（１当量、限定試薬）、５％パラジウム炭素（０．０５当量、含水量およびパラジウムアッセイに対して補正）、テトラヒドロフラン（１．７５体積）、２－プロパノール（５．２５体積）、およびトリフルオロ酢酸（０．０５当量）を充填した。容器を窒素で３ｂａｒｇまで加圧し、次いで周囲圧力まで排気した。この一続きの手順を３回行った。反応器の内容物を３０℃に調整した。次いで、容器を水素で３ｂａｒｇまで加圧し、周囲圧力まで排気した。この一続きの手順を３回行った。次いで、反応器を水素で動作圧力（４０ｂａｒｇ）まで加圧し、ヘッドスペースからの液体のガス化を達成するのに十分な速度で撹拌を開始した。

【0154】

反応完了（ＧＣによる１％未満の化合物ＸＩおよびそのジアステレオマー）まで、反応混合物をこれらの条件で撹拌した。

【0155】

ヘッドスペースの水素を排気した。反応器を窒素で３ｂａｒｇまで加圧し、反応器を排気した。この一続きの手順を３回行った。シクロヘキセン（０．２体積）を反応器に充填し、反応物を窒素下で１５分以上撹拌しながら３０℃に維持した。

【0156】

反応混合物を、珪藻土床で濾過して、触媒を除去した。濾過ケーキを２－プロパノール（４体積）で洗浄した。一次濾過からの濾液と洗浄液とを合わせた。

【0157】

よく混合した容器内で、濾液を減圧下、４０℃以下で合計３体積まで濃縮した。トルエン（７体積）を充填し、蒸留を減圧下５０℃以下で、合計３体積に達するまで再開した。トルエン（７体積）を充填し、蒸留を減圧下５０℃以下で、合計３体積に達するまで再開した。トルエン（５体積）を充填し、溶液をよく混合した。生成物のプロトンＮＭＲは、化合物Ｘと一致した。

【0158】

^１Ｈ－ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３： δ ６．９３－６．８０（ｍ，２ Ｈ）； ４．４８（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝９．５ Ｈｚ）； ４．０３（ｄ，３ Ｈ，Ｊ＝３．１ Ｈｚ）； ２．８９（ｄｑ，１ Ｈ，Ｊ＝９．５，７．５ Ｈｚ）； １．７１（ｄ，３ Ｈ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ）； ０．８４－０．７６（ｍ，３ Ｈ）ｐｐｍ．

【0159】

ステップ３：
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－オール（ＩＸ）の合成

【化36】

【0160】

手順１：
上記の反応の生成物（化合物Ｘ、１０５２ｇ、３．２４４５ｍｏｌ）を、５０Ｌジャケット付き反応器に添加し、Ｎ_２ガス下で８．８２Ｌの無水トルエンを添加した。得られた溶液を、Ｎ_２ガス下で－３１℃まで一晩冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム（１．９６ｋｇのトルエン中２５％溶液、３．４４５ｍｏｌ、１．０５６当量）を、Ｎ_２ガス下で添加漏斗を通して反応容器にゆっくりと移した。水素化合物試薬を２時間にわたって反応溶液に添加し、反応器温度は、添加中に－３１．６℃から－２７．４℃になった。溶液を－２６～－２７℃で９０分間撹拌した。２０ＬのＤＩ水中の２．７５ｋｇの酒石酸カリウム／酒石酸ナトリウムの溶液を、２．５時間にわたって添加した。反応混合物を０℃に達するまで温度を上昇させ、約２時間の添加後にクーラーを＋２４℃にした。トルエン（５Ｌ）を添加し、混合物を＋２０℃で一晩撹拌した。

【0161】

混合物を分液漏斗に移し、有機相から水相を分離した。水相を５Ｌのトルエンで再抽出した。２つのトルエン溶液を合わせ、硫酸マグネシウムで処理し、濾過した。固体をトルエンで洗浄し、合わせたトルエン溶液を真空濃縮して、重量１０５５ｇ、３．２３３６ｍｏｌ、９９．７％の粗製ラクトールの油を得た。粗生成物を次のステップに直接使用した（アセチル化を以下に例示する）。粗製ラクトールのプロトンＮＭＲは、化合物ＩＸと一致した。

【0162】

手順２：
トルエン（目標８体積）中の化合物Ｘの溶液を反応器に添加した。撹拌を開始し、混合物を－２５±５℃に冷却した。バッチ温度を－２０℃以下に維持しながら、水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液（２５％ｗ／ｗトルエン）を反応混合物に添加した。温度を－２５±５℃に調整し、バッチを１時間以上撹拌した。反応完了時に、－２５±５℃に温度を維持して、トルエン中のアセトンの溶液（０．５体積中０．３当量）を反応混合物に添加し、３０分以上撹拌した。次いで、反応混合物を０±５℃に加温した。温度を２０±５℃に維持しながら、０．６２Ｍクエン酸の１２体積溶液を反応器に移し、二相混合物を４時間以上撹拌した。相を安定させて、底部の水相を排出した。０．６２Ｍクエン酸の１２体積溶液をバッチに添加し、二相混合物を２０±５℃で３０分以上撹拌した。相を安定させて、底部の水層を排出した。５体積の水をバッチに充填し、二相混合物を２０±５℃で３０分以上撹拌した。相を安定させて、底部の水層を排出した。内部温度を４５℃以下に維持しながら、有機層を合計５体積まで蒸留した。５体積のトルエンを充填し、混合物を合計５体積まで蒸留した。残留水が０．１％未満になるまで蒸留を継続した。粗製ラクトールのプロトンＮＭＲは、化合物ＩＸと一致した。

【0163】

^１Ｈ－ＮＭＲ ＣＤＣｌ３： δ ７．３０－７．２６（ｍ，１ Ｈ）； ７．２０－７．１８（ｍ，１ Ｈ）； ５．８１（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝４ Ｈｚ）； ４．００（ｓ，３ Ｈ）； ３．８４－３．８０（ｍ，１ Ｈ）； ２．９２－２．８８（ｍ，１ Ｈ）； １．６７（ｓ，３ Ｈ）； ０．８３（ｄ，３ Ｈ，Ｊ＝８ Ｈｚ）ｐｐｍ

【0164】

ステップ４：
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－イルアセテート（ＶＩＩＩ）の合成

【化37】

【0165】

上記の反応の粗生成物（１０５５ｇの化合物ＩＸ、３．２３ｍｏｌ）を、事前に乾燥して、Ｎ_２ガス下に保たれた、２５Ｌジャケット付き反応器に移した。粗製化合物ＩＸを無水トルエン６．８Ｌですすぎ、混合物を撹拌して、２０℃で完全な溶液を確実にした。トリエチルアミン（４６６ｍＬ、３．３４３ｍｏｌ、１．０４当量）を加え、続いてＤＭＡＰ（３．５８ｇ、０．０２９３ｍｏｌ、０．０１当量）を加えた。無水酢酸（３１３ｍＬ、３．２８８ｍｏｌ、１．０２当量）を、添加漏斗を使用して約５～１０分間にわたって添加した（無水酢酸の添加中にＴは２１．１℃からＴ＝２６．４℃に上昇した）。反応混合物を２５℃で１００分間撹拌した。反応混合物のプロトンＮＭＲは、この時点で反応が完了したことを示した。

【0166】

反応混合物を、３．５Ｌの２５％塩化アンモニウム、次いで１２００ｍＬの１０％ＫＨＣＯ_３で抽出した。水層を２Ｌのトルエンで再抽出し、合わせたトルエン溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、濾過した固体をトルエンで洗浄した。得られたトルエン溶液を、最初に２０ＬのＲＢフラスコを、次いで３Ｌジャケット付き反応器（１８９８ｇを移した）を最終濃縮に使用して、濃縮乾固した。溶液を、濃厚な油に真空蒸留し、油が結晶塊（少量の粘性油が残留）に変わるまで、撹拌しながら２５℃で高真空下に置いた。ヘキサン（９００ｍＬ）を反応容器（固体およびいくらかの残渣油を含む）に加え、混合物を２０℃で一晩撹拌した。混合物を１０℃に冷却して、２時間撹拌し、次いで、６時間撹拌しながら４℃に冷却し、その後、混合物を（撹拌しながら）－１０℃まで一晩冷却し、最後に、週末（３６～４８時間）にわたって－１４℃まで冷却して、結晶スラリーを得た。スラリーをジャケット付きフィルターで－１５℃で濾過し、次いで固体を冷（－１６℃）ヘキサン（２×１５０ｍｌ、次いで１００ｍＬ）で洗浄した。結晶を真空下で室温で乾燥させた。得られた固体をトルエン（合計１４５０ｍＬの溶液）に溶解してアッセイし、溶液中の８００．２ｇを得た。

【0167】

追加の生成物（反応器に固着したもの）をトルエンで溶解して、４２５ｍＬの溶液を得た。アッセイにより、１８８．４ｇの生成物を得た。母液を１１７ｇの油に濃縮した。プロトンＮＭＲは、約５５％の生成物、および４５％の不純物を示した。

【0168】

全収率（反応混合物から濾過された結晶および反応器表面から溶解された固体）は、９８８．６ｇ、２．６８ｍｏｌ、８３．１％の化合物ＶＩＩＩ（酢酸エステル）を提供した。

【0169】

生成物（９８８．６ｇの化合物ＶＩＩＩ‐酢酸エステル）は、さらに精製することなく次の反応に使用した。
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－イル４－ニトロ安息香酸塩（ＶＩＩＩ、４－ニトロ安息香酸エステル）の合成

【化38】

【0170】

５体積トルエンの溶液中の化合物ＩＸを反応器に充填した。追加の５体積のトルエンを充填し、合計体積を１０体積にした。温度を２０±５℃に調整した。４－ニトロベンゾイルクロリドを固体として反応器に充填した。温度を０±５℃に調整した。トリエチルアミンをゆっくりと充填して、温度を０±５℃に維持した。温度を２０±５℃に調整し、反応混合物を３時間以上撹拌した。反応完了時に、５体積の２Ｍ ＮａＯＨ水溶液を反応器に添加し、温度を２０±５℃に維持して、二相混合物を１時間以上撹拌した。攪拌を停止し、相を安定させて、底部の水相を排出した。５体積の飽和塩化アンモニウム溶液を反応器に添加し、二相混合物を３０分以上撹拌した。攪拌を停止し、相を安定させて、底部の水相を排出した。５体積の飽和塩化アンモニウムの溶液を反応器に添加し、二相混合物を３０分以上撹拌した。５体積の水を反応器に充填し、二相混合物を３０分以上撹拌した。相を安定させて、底部の水層を排出した。

【0171】

有機相を、内部温度を４５℃以下に維持しながら合計５体積まで蒸留した。５体積のトルエンを充填し、混合物を２．２体積まで蒸留した。１．２体積のｎ－ヘプタンを蒸留トルエン溶液に充填した。混合物を７０±５℃の内部温度に加熱し、１５分以上１時間以下撹拌した。溶液を３０分間にわたって６０±５℃に冷却した。透明な溶液に、０．０１０ｗ／ｗ当量の化合物ＶＩＩＩ（４－ニトロ安息香酸エステル）の種結晶を加え、１時間以上、２時間以下撹拌した。２．４体積のｎ－ヘプタンを、５時間にわたって線形速度で充填した。スラリーを５時間にわたって２０±５℃に冷却した。スラリーを５時間以上熟成させた。固体を濾過により単離した。湿潤ケーキを洗浄するために、７５：２５のｎ－ヘプタン：トルエンの２体積洗浄溶液を使用した。湿潤ケーキを乾燥装置に移し、恒量が観察されるまで、真空下４０±５℃の温度で乾燥させた。粗製ラクトールのプロトンＮＭＲは、化合物ＶＩＩＩの安息香酸エステル、４－ニトロ安息香酸エステルと一致した。

【0172】

^１Ｈ－ＮＭＲ ＣＤＣｌ３： δ ８．２１（ｄ，２ Ｈ，Ｊ＝８ Ｈｚ）； ８．１０（ｄ，２ Ｈ，Ｊ＝８ Ｈｚ）； ６．９３－６．８８（ｍ，１ Ｈ）； ６．８１－６．７６（ｍ，１ Ｈ）６．７３（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝４ Ｈｚ）； ４．０９（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝４ Ｈｚ）； ３．９５－３．９１（ｍ，１ Ｈ）； ３．９１（ｓ，３ Ｈ）； １．６０（ｓ，３ Ｈ）； ０．８６－０．８４（ｄ，３ Ｈ，Ｊ＝ ８ Ｈｚ）ｐｐｍ．

【0173】

ステップ５：
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニトリル（ＶＩＩ）の合成

【化39】

【0174】

化合物ＶＩＩＩ（酢酸エステル）（上記のステップで得られた９８７ｇの化合物ＶＩＩＩを含有する１．８７Ｌのトルエン溶液、２．６８ｍｏｌ）を、Ｎ２ガス下で４回、Ｎ_２ガス／真空で前処理した５０Ｌジャケット付き反応器に移した。無水トルエン（７．０Ｌ）を加え、撹拌して－３１℃に冷却した。ＴＭＳ－ＣＮ（３８５ｇ；３．７ｍｏｌ；１．４当量）を８分間にわたって添加した。ＢＦ_３エーテラート（３８０ｇ＝３３０ｍＬ、２．６８ｍｏｌｓ）を６分間にわたって滴下して加えた（温度－３１．５℃は－２７．６℃に上昇した）。浴温を－２１．６℃に設定し、反応物を２．５時間撹拌した。水酸化カリウム（３．５Ｌの２．０Ｍ溶液）を約５分間にわたって添加した（温度は＋８℃に上昇した）。浴温を＋２０℃に上昇させ、反応混合物を＋２０℃で約１０分間撹拌した。層を分離し、水層を６Ｌのトルエンで再抽出した。トルエン溶液を、１．５Ｌの２Ｍ水酸化カリウムで再抽出し、その後、それらを約９００ｇの油に真空濃縮した。油を５Ｌのメタノールで希釈し、再濃縮して、８８７ｇ（２．６５ｍｏｌ、９８．７％純粋）の最終粗製化合物ＶＩＩを得た。この固体のプロトンＮＭＲは、予想される構造と一致した。ＮＭＲは、いかなるメタノールもトルエンも検出せず、固体が溶媒和されていないことを示唆した。

【0175】

粗製化合物ＶＩＩを、８５：１５ヘキサン：ＭＴＢＥ中で充填された分取シリカゲルカラムを使用して精製した。充填溶媒混合物中の０．７８ｋｇの粗生成物の溶液をカラムに移し、充填溶媒混合物で溶出した。画分をおよそ半分に分割し、各半分を別々に次の化合物（化合物ＩＩＩ）へと進めた。画分の前半分は、３３３ｇ（または９９３ｍｍｏｌ）の化合物ＶＩＩを含有したのに対し、画分の後半分は、２７４ｇ（または８１８ｍｍｏｌ）の化合物ＶＩＩを含有した。以下の実施例は、画分の前半分から収集された化合物ＶＩＩを変換するプロセスを示す。画分の後半分で得られた化合物ＶＩＩも、試薬および溶媒の量を除いて、同一のプロセスに従って化合物ＩＩＩに変換した。
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニトリル（ＶＩＩ）の合成

【化40】

【0176】

化合物ＶＩＩＩ（４－ニトロ安息香酸エステル）の固体を反応器に充填した。１０体積のトルエンを反応器に充填し、温度を２０±５℃に制御した。２０±５℃の温度を維持しながら、トルエン中の４０％トリメチルシリルシアニド溶液（ＴＭＳＣＮの１．２当量）を反応器に添加した。バッチを－２０±５℃に冷却した。温度を－２０±５℃に維持しながら、１．０当量の三フッ化ホウ素をゆっくりと添加した。バッチを－２０±５℃で３時間以上撹拌した。反応完了時に、バッチを２０±５℃に再び加熱した。１０体積の２０％ｗ／ｗ水酸化カリウム水溶液をバッチに添加し、二相混合物を１時間以上撹拌した。５体積のエタノールをバッチに添加し、二相混合物を１２時間以上撹拌した。相を安定させて、底部の水層を排出した。１０体積の２０％ｗ／ｗ水酸化カリウム水溶液をバッチに添加し、二相混合物を１時間以上撹拌した。相を安定させて、底部の水層を排出した。１０体積の２０％ｗ／ｗ水酸化カリウム水溶液をバッチに添加し、二相混合物を３０分以上撹拌した。相を安定させて、底部の水層を排出した。１０体積の水をバッチに添加し、二相混合物を３０分以上撹拌した。相を安定させて、底部の水層を排出した。内部温度を４５℃以下に維持しながら、上部の有機層を合計４体積まで蒸留した。７体積のエタノールを充填し、混合物を合計４体積まで蒸留した。別の７体積のエタノールを充填し、混合物を合計４体積まで蒸留した。蒸留は、残留トルエンが１．０％ｗ／ｗ以下になるまで継続した。粗製ラクトールのプロトンＮＭＲは、化合物ＶＩＩの安息香酸エステルと一致した。

【0177】

^１Ｈ－ＮＭＲ ＣＤＣｌ３： δ ６．９１－６．８５（ｍ，１ Ｈ）； ６．７８－６．７３（ｍ，１ Ｈ）； ５．０２（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ）； ４．２２（ｔ，１ Ｈ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ）； ４．０６（ｄ，３ Ｈ，Ｊ＝３．１ Ｈｚ）； ２．８４（ｐ，１ Ｈ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ）； １．６４（ｄ，３ Ｈ，Ｊ＝１．３ Ｈｚ）； ０．８０（ｄｑ，３ Ｈ，Ｊ＝７．３，２．３ Ｈｚ）ｐｐｍ

【0178】

ステップ６：
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（ＩＩＩ）の合成

【0179】

手順１：
化合物ＶＩＩ（３３３．０６ｇ、９９３．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２ガス下で２５Ｌジャケット付き反応器中の２．６０Ｌのメタノールおよび２．６０Ｌの２．０Ｍ水酸化カリウム中に溶解させた。混合物を５５℃で２０時間撹拌した。一晩後、スラリーは透明な溶液であった。プロトンＮＭＲは、反応が完了したことを示した。反応混合物を＋１５℃に冷却し、２９２５ｍＬの２Ｎ ＨＣｌ＋５Ｌ ＭＴＢＥを添加した。約５分間撹拌した後、層を分離し、水層を５ＬのＭＴＢＥで再抽出した。ＭＴＢＥ溶液を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、ＭＴＢＥで洗浄した。合わせたＭＴＢＥ溶液を油に濃縮し、４Ｌトルエンで再濃縮して、３６０ｇの油性生成物を得た。

【0180】

油を４．０Ｌの無水トルエンに溶解し、６０℃で攪拌した。溶液に、（Ｒ）－（＋）－α－メチルベンジルアミン（１４２ｍＬ、１．１１５６ｍｏｌ、１．１２当量）を急速に加えた。溶液に種結晶を加え、約５分後、溶液は結晶を堆積させ始めた。スラリーを４５℃に冷却し、１．５時間撹拌した後、３５℃に冷却し、さらに１．５時間撹拌した。次いで、温度を２５℃に低下させ（さらに１．５時間撹拌）、最後に１５℃に低下させて、一晩撹拌した。生成物を濾過し、２×２００ｍＬのトルエン（１５℃）で洗浄し、５０℃、１ｍｍで一晩乾燥させて、化合物ＩＩＩの（Ｒ）－（＋）－α－メチルベンジルアミン塩４３１．３７ｇを得た。

【0181】

手順２：
４．５体積の１０％ｗ／ｗのＫＯＨ溶液を、４体積エタノール中の化合物ＶＩＩの溶液に２０℃で充填した。反応混合物を５５℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応が完了すると、混合物を２０℃まで冷却し、５体積のトルエンを充填した。３０分間撹拌した後、相を分離し、有機相を廃棄した。水相をトルエンおよび９．５体積の７％ＨＣｌ溶液で抽出した。６０分間撹拌した後、相を分離し、水相を廃棄した。有機相を７．３体積の水で２回洗浄した。有機相を、真空下４０℃未満の内部温度で６体積まで蒸留した。６体積のトルエンを充填し、溶液を、真空下４０℃未満の内部温度で５体積まで蒸留して、化合物ＩＩＩを得た。粗製ラクトールのプロトンＮＭＲは、化合物ＩＩＩと一致した。

【0182】

^１Ｈ－ＮＭＲ ｄ６－ＤＭＳＯ： δ １３．００（ｓ，１ Ｈ）； ７．２７－７．０８（ｍ，２ Ｈ）； ４．９８（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝１０．５ Ｈｚ）； ４．０８（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝１０．５，７．６ Ｈｚ）； ３．９３（ｄ，３ Ｈ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ）； ２．６６（ｐ，１ Ｈ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ）； １．５３（ｄ，３ Ｈ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ）； ０．７３－０．６４（ｍ，３ Ｈ）ｐｐｍ．

【0183】

ステップ７：
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（ＩＶ）のキニン塩の合成

【化41】

【化42】

【化43】

【0184】

化合物ＩＩＩ（２ｇ）を、６０℃で１０ｍＬのトルエンに溶解させた。別個に、（Ｒ）－ＡＭＢ（１．２当量）を２ｍＬのトルエンに溶解させ、１時間にわたって化合物ＩＩＩ溶液に添加した。次いで、得られた溶液を１時間にわたって５０℃に冷却し、自己核形成が起こるように１時間保持した。次いで、スラリーを５時間にわたって２０℃に冷却し、２０℃で約８時間撹拌して、真空下で濾過した。得られた湿潤ケーキを５ｍＬのトルエンで洗浄し、真空下４０℃で乾燥させて、入力化合物ＩＩＩ遊離型と比較して約７０％の収率を得た。得られた固体を、ＸＲＰＤから化合物ＩＩＩの形態Ａの（Ｒ）－（＋）－α－メチルベンジルアミン塩として同定した。

【0185】

化合物ＩＩＩの（Ｒ）－（＋）－α－メチルベンジルアミン塩の形態Ａは、標準的なＸ線粉末回折実験において、以下のＸＲＰＤピークを示す。

【0186】

【表1】

【0187】

表１において、「優先度」という用語は、その相対強度に基づいて、特定の回折ピークの重要性の認知度合いを示す。当業者であれば、回折ピークの相対強度が実験条件によって影響を受け得ることを理解するであろう。図１に示すような全体的な回折パターンも、固体形態を特徴付けるために等しく重要であり得る。

【0188】

イソプロピルアルコール（２７．８Ｌ）を容器に充填し、溶媒をＮ_２ガスで飽和させた。混合物を連続的に撹拌し、容器をＮ_２ガスでパージしながら、ｎ－ヘプタン（４７．２Ｌ）を容器に添加した。ｎ－ヘプタン／イソプロピルアルコール混合物を、清浄なドラムに移した。化合物ＩＩＩの（Ｒ）－（＋）－α－メチルベンジルアミン塩（１０．４２Ｋｇ）を、Ｎ_２ガスでパージしながら溶媒混合物に添加した。反応器を密封し、３回の真空／Ｎ_２ガスサイクルを行った。塩化メチレン（８０Ｌ）を反応混合物に添加した後、撹拌器をゆっくりと開始して固体を懸濁させ、スラリー化した。塩酸（２．０Ｍのカーボイ全部）を添加した。混合物を１５分間撹拌し、相を分離させた（約１０分）。化合物ＩＩＩは、下相にあった。相を分離し、次いで有機相を反応器に戻した。さらに２回分の２Ｍ ＨＣｌ（それぞれ１９Ｌ）で洗浄手順を繰り返した。無水硫酸マグネシウム（１ｋｇ）と共に撹拌することによって下部の有機相を乾燥させ、次いで上清を濾過した。混合物を約１１Ｌの体積まで蒸留し、次いでイソプロパノール（１０Ｌ）を反応器に添加した。蒸留およびイソプロパノール添加をさらに２回繰り返した。混合物にキニン（７．１１ｋｇ）を添加した。残りの溶液をイソプロパノールおよびｎ－ヘプタンの混合物（合計５７Ｌ）で希釈し、次いで得られた混合物を約６０～６５℃に加熱して、すべての固体を溶解した。９０分間にわたって４５℃に冷却した。冷却期間中、混合物温度が約５６～５８℃のときに、化合物ＩＶ種物質のキニン塩を添加した。混合物を３時間にわたって２０℃に冷却した。混合物を１００分間撹拌し、濾過した。濾過ケーキをイソプロパノール／ｎ－ヘプタン混合物（８Ｌ）で洗浄し、次いで固体を７５℃で乾燥させた。生成物をイソプロパノール／ｎ－ヘプタンから再結晶化して、８．７ｋｇのＩＶを得た。

【0189】

キニン（１当量）を、約４ｍＬのジクロロメタン中の化合物ＩＩＩ（２ｇ）に添加した。次いで、得られたスラリー／溶液を、２－プロパノール（４ｍＬ）に溶媒交換し、７０℃に加熱して、完全に溶解させた。その後、溶液を６５℃に冷却し、ｎ－ヘプタン（１２ｍＬ）を１時間かけて添加した。このヘプタン添加中に、自己核形成が観察され、得られたスラリーを６５℃で１時間撹拌した。次いでスラリーを３時間にわたって２０℃に冷却し、２０℃で２時間攪拌した。スラリーを濾過し、２－プロパノール中の７５Ｖ％ヘプタン混合物３ｍＬで洗浄した。湿潤固体をＸＲＰＤによって分析し、化合物ＩＩＩキニン塩形態Ａ（すなわち、化合物ＩＶ）の２－プロパノール溶媒和物として同定した。次いで、湿潤ケーキを５０℃で２４時間乾燥させて、約８５％の収率で化合物ＩＶ形態Ａを得た。

【0190】

化合物ＩＶの形態Ａは、標準的なＸ線粉末回折実験において以下のＸＲＰＤピークによって特徴付けられ得る。

【0191】

【表2】

【0192】

表２において、「優先度」という用語は、その相対強度に基づいて、特定の回折ピークの重要性の認知度合いを示す。当業者であれば、回折ピークの相対強度が実験条件によって影響を受け得ることを理解するであろう。図２に示すような全体的な回折パターンも、固体形態を特徴付けるために等しく重要であり得る。

【0193】

ステップ８：
４－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド）ピコリン酸メチル（ＩＩ）の合成

【化44】

【0194】

手順１：
化合物ＩＶ（化合物ＩＩＩのキニン塩、２．８ｋｇ）を、残留ＩＰＡ含有量が^１Ｈ ＮＭＲ分析によって０．５％以下になるまで、５０℃以下のトレイ乾燥機５０℃で少なくとも２４時間乾燥させた。乾燥したキニン塩を１００Ｌジャケット付き反応器に充填し、続いてジクロロメタン（ＤＣＭ、３０．１ｋｇ）を添加した。２．５Ｍ塩酸溶液（９．０ｋｇ）を充填し、混合物を２０±５℃で少なくとも１５分間撹拌した。層を分離して、水層を廃棄した（このステップをさらに２回繰り返した）。有機層を水（５．６ｋｇ）で洗浄し、層を分離して、水層を廃棄した。キニンの量を決定するために、試料を有機層から採取した（ＩＰＣ）。キニンが１．０％を超えた場合、有機層を塩酸水溶液で洗浄し、層を分離して水層を廃棄した。有機層をロータリーエバポレーターに移し、４体積まで蒸留した。ＤＣＭを２０Ｌのロータリーエバポレーター丸底フラスコ（ｒｂｆ）に充填し、混合物を４体積まで蒸留した。試料を採取し（ＩＰＣ）、参考までに、含水量（ＫＦ）について分析した。

【0195】

混合物を１００Ｌジャケット付き反応器に移した。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、３３．１ｇ）に続いて塩化オキサリル（６８２．４ｇ）を充填し、混合物を２０±５℃で少なくとも３時間、または反応混合物中に存在する化合物ＩＩＩの量が＜０．５０％になるまで撹拌した。混合物を、２０Ｌのロータリーエバポレーターｒｂｆに移し、２体積まで蒸留した。ＤＣＭをロータリーエバポレーターｒｂｆに充填し、混合物を３体積まで蒸留した（このステップを繰り返した）。試料を採取し（ＩＰＣ）、塩化オキサリルの量を決定した（誘導体形成）。塩化オキサリルの量が０．５０％を超えると決定された場合、ＤＣＭを混合物に充填し、混合物を３体積まで蒸留した（必要に応じて、塩化オキサリルの量が０．５０％未満になるまでこのステップを３回繰り返した）。

【0196】

化合物ＶＩ（６９０．７ｇ）を１００Ｌジャケット付き反応器に充填し、続いてＤＣＭを充填した。混合物を撹拌し、混合物の温度を１０±５℃に調整した。トリエチルアミン（ＴＥＡ、５０１．５ｇ）を１００Ｌジャケット付き反応器に充填し、続いて、酸塩化物を含有する２０Ｌ ｒｂｆの内容物を移した（すなわち、化合物Ｖ）。反応器の温度を、少なくとも３０分間にわたって２０℃に調整し、２０±５℃で少なくとも３時間撹拌した。化合物ＩＩＩの量を決定するために、試料を採取した（ＩＰＣ）。化合物ＩＩＩが１．５％を超える量で存在する場合、反応を２０±５℃で少なくとも１時間継続させた。試料を採取し、化合物ＩＩＩ含有量を決定し、続いて、さらに１時間撹拌するプロセスを必要に応じて繰り返した。

【0197】

水（１１．２ｋｇ）を反応器に充填し、混合物を少なくとも１５分間撹拌した。層を分離させて、水層を廃棄した。有機層を、１８％クエン酸水溶液（９．５ｋｇ）に続いて水（５．７ｋｇ）で洗浄し、各洗浄後に水層を廃棄した。１００Ｌジャケット付き反応器を洗浄した。有機層を洗浄した１００Ｌジャケット付き反応器に移し、混合物を４体積まで蒸留した。メタノールを１００Ｌジャケット付き反応器に充填し、混合物を４体積まで蒸留した（このステップを繰り返した）。参考までに、ＤＣＭ含有量（^１Ｈ ＮＭＲ）を決定するために、試料を採取した（ＩＰＣ）。追加のメタノール（２．８ｋｇ）に続いて、水（４．９ｋｇ）を充填した。温度を６０±５℃に調整し、混合物を撹拌した。混合物の温度を５５±５℃に調整し、混合物を５５±５℃で少なくとも１５分間撹拌した。必要に応じて、化合物ＩＩ種結晶を充填し、混合物を５５±５℃で少なくとも３０分間撹拌した。水（４．９ｋｇ）を少なくとも５時間にわたって充填した。混合物を、５５±５℃で少なくとも３０分間撹拌し、続いて、少なくとも５時間にわたって温度を２０±５℃に調整した。混合物を、２０±５℃で少なくとも８時間攪拌した。固体を濾過によって収集し、水／メタノールで洗浄した。生成物（１．７ｋｇ）を乾燥させ、包装した。

【0198】

手順２：
化合物ＩＶ（化合物ＩＩＩのキニン塩、１０ｇ）を、６０ｍＬのトルエンおよび３０ｍＬの塩酸水溶液（２Ｍ）と２０℃で３０分間攪拌した。得られた乳濁液を相分離し、有機相（化合物ＩＩＩ）を３０ｍＬの塩酸水溶液（２Ｍ）と２０℃で３０分間攪拌した。得られた乳濁液を相分離し、有機相（化合物ＩＩＩを含む）を２０ｍＬの蒸留水と２０℃で３０分間撹拌した。得られた乳濁液を相分離し、有機相（化合物ＩＩＩを含む）を（６０ｍＬのトルエンでチェイスして）蒸留し、約３０ｍＬにした。後者の溶液に、３０ｍＬのジクロロメタンを２００μＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドと共に充填し、得られた混合物を３０℃で撹拌した。この溶液に、１０ｍＬのジクロロメタンと混合された別個に調製された塩化オキサリル（１．６ｍＬ）を、１時間にわたってゆっくりと添加した。反応を３時間にわたって進行させて、化合物Ｖを形成した。反応後、残留塩化オキサリルを除去するために、一連のプットテイク蒸留サイクルを実施する必要がある（１００ｍＬのトルエン、次いで１００ｍＬのジクロロメタンでチェイスする）。得られた溶液は、ジクロロメタン中の化合物Ｖ５０ｍＬであり、これに、化合物ＶＩ（２．５ｇ）＋４０ｍＬのジクロロメタン＋２．５ｍＬのトリエチルアミンの別個に調製された溶液を（１時間にわたって）充填する。反応は、２５℃で４時間にわたって行われ、その後、一連の洗浄が行われる［１）４０ｍＬの水洗浄、２）２６ｍＬのクエン酸溶液洗浄、および３）２０ｍＬの水洗浄］。溶媒交換を、プットテイク蒸留を介して行い、トルエンをメタノールと交換し、メタノール中の化合物ＩＩ溶液７０ｍＬを得る。１２．５ｍＬのメタノールと５ｍＬの水を予め混合した混合物を、後者の溶液に添加する。バッチを３５～４０℃に加熱し、化合物ＩＩ結晶を加え、その後、３時間かけて１５ｍＬの水をゆっくりと充填し、５時間かけて２０℃に冷却する。スラリーを８時間以上熟成させ、真空下で濾過する。得られた湿潤ケーキを、メタノール溶液中の３０体積％の水で洗浄し、真空下４０℃で乾燥させて、約８５～９０％の収率の化合物ＩＩを得た。単離された形態は、形態Ｃである。

【0199】

ステップ９
４－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド）ピコリンアミド（Ｉ）の合成

【化45】

【0200】

手順１：
化合物ＩＩ（１．６ｋｇ）を１００Ｌ反応器に充填し、続いてメタノール（１０．７ｋｇ）中の７Ｍアンモニア溶液を充填した。混合物の温度を２０±５℃に調整した。混合物を、２０±５℃で少なくとも２４時間、または存在する出発材料の量が＜０．５％になるまで撹拌した（化合物ＩＩを０．５％未満に低減するために必要に応じて、追加量のアンモニア溶液を添加してもよい）。反応混合物を、ロータリーエバポレーターに移し、４体積まで蒸留した。メタノールをロータリーエバポレーターｒｂｆに充填し、混合物を４体積まで蒸留した。混合物を１００Ｌ反応器に移し、メタノールを充填した。温度を５５±５℃に調整し、混合物を５５±５℃で少なくとも１０分間撹拌した。反応器内に溶液が存在しない場合、混合物の温度を６０±５℃に調整し、混合物を少なくとも１０分間撹拌し、続いて温度を５５±５℃に調整した。温度を５５±５℃に維持しながら、水（７．９ｋｇ）を少なくとも２時間にわたって反応器に充填した。混合物を５５±５℃で少なくとも１時間撹拌し、続いて、少なくとも１２時間にわたって温度を２０±５℃に調整した。混合物を２０±５℃で少なくとも５時間撹拌し、固体を濾過によって収集した。反応器をメタノール／水ですすぎ、すすぎ液を濾過ケーキを通して移した。固体を裏打ちしたトレイに移し、トレイ乾燥機で４５℃以下で少なくとも１２時間乾燥させて、１．３ｋｇの粗製化合物（Ｉ）を得た。

【0201】

手順２：
アンモニアガスをメタノール溶液中の３０体積％テトラヒドロフランに通気して、約６Ｍの濃縮溶液を得る。化合物ＩＩ（１０ｇ）を、１０２ｍＬの調製されたアンモニア溶液で溶解し、反応を２０℃で２０時間にわたって行う。その結果、化合物Ｉ溶液となり、これに１２．５ｍＬの水を２５℃で１時間かけてゆっくりと充填する。播種は、２５℃で０．５重量％の化合物Ｉ結晶で行なわれ、１時間熟成する。８７．５ｍＬの水を２５℃で４．５時間にわたって充填する。スラリーを８時間以上熟成させ、真空下で濾過する。得られた湿潤ケーキをメタノール／テトラヒドロフラン／水（体積比３５／１５／５０）で洗浄し、真空下４０℃で乾燥させて、約９２～９４％の収率の化合物Ｉを得た。単離された形態は形態Ｂである。

【0202】

ステップ１０：
化合物Ｉの精製

【0203】

手順１：
粗製化合物Ｉ（１．２３ｋｇ）を２２Ｌ ｒｂｆに充填し、続いてアセトン（５．０１ｋｇ）を充填した。混合物を撹拌し、温度を４０±５℃に調整した。混合物を２０Ｌのジャケット付き反応器に研磨濾過した。温度を３５±５℃に調整し、混合物を３５±５℃で少なくとも５分間撹拌した。混合物が溶液ではない場合、温度を４０±５℃に調整し、混合物を４０±５℃で少なくともさらに５分間撹拌した。温度を３５±５℃に調整し、水（１．９０ｋｇ）を１．５時間にわたって溶液に充填し、その後、溶液に播種した。混合物を、３５±５℃で少なくとも１時間攪拌した。３５±５℃の温度を維持しながら、少なくとも２時間にわたって水（２．４９ｋｇ）を反応器に充填し、混合物を３５±５℃で少なくとも３０分間撹拌した。温度を少なくとも５時間にわたって２０±５℃に調整し、混合物を２０±５℃で少なくとも５時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、反応器をアセトン／水ですすぎ、すすぎ液を濾過ケーキに通した。固体を、Ｎ_２ガスを用いてフィルター上で少なくとも３０分間乾燥させた。生成物を裏打ちしたトレイに移し、トレイ乾燥機で乾燥させて、１．１０ｋｇの再結晶化合物（Ｉ）を得た。

【0204】

手順２：
上記で得られた化合物Ｉ（１０ｇ）を、２５℃で７０ｍＬのメタノールおよび３０ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶解した。次いで、研磨濾過を行った。１２．５ｍＬの水を、２５℃で１時間にわたってゆっくりと充填した。播種を、２５℃で０．５重量％の化合物Ｉ結晶を用いて行い、１時間熟成させた。８７．５ｍＬの水を２５℃で４．５時間にわたって充填した。スラリーを８時間以上熟成させ、真空下で濾過した。得られた湿潤ケーキをメタノール／テトラヒドロフラン／水（体積比３５／１５／５０）で洗浄し、真空下４０℃で乾燥させて、約９５％の収率の化合物Ｉを得た。単離された形態は形態Ｂであった。
（実施例２）

【0205】

化合物ＩＩＩの合成
別の方法として、化合物ＩＩＩは、スキーム２に従って合成されてもよい。

【化46】

【0206】

（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸ＩＩＩの合成

【0207】

ステップ１
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－４－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－テトラヒドロフラン－２－オン（ＸＸ）の合成

【化47】

【0208】

メタノール（４０ｍＬ）中の５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－３－メチルフラン－２（５Ｈ）－オンＸＸＩ（１．０６４ｇ、３．９３７ｍｍｏｌ）およびＮｉＣｌ_２．６Ｈ_２Ｏ（１１２．０ｍｇ、０．４７１２ｍｍｏｌ）の溶液を、－１５℃（ＮａＣｌ／氷）に冷却した。次いで、ＮａＢＨ_４（７３０ｍｇ、１９．３０ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって分割添加し、添加完了時にさらに２０分間撹拌した。反応混合物を冷ＮＨ_４Ｃｌ（飽和）溶液に注ぎ入れ、相を分離して、水相をＤＣＭ（×２）でさらに抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中の０％～３０％ ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－４－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－テトラヒドロフラン－２－オンＸＸ（５０１ｍｇ、４７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ ）δ ６．８１ － ６．６９（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，５．６，２．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．７４ － ４．６２（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝３．４ Ｈｚ，３Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，７．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，４．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．１４ － ２．９２（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ，１Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値 ２７２．０８６０３、実測値２７３．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．３２分。

【0209】

ステップ２
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（ベンジルオキシメチル）－４－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－３－メチル－テトラヒドロフラン－２－オン（ＸＩＸ）の合成

【化48】

【0210】

（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－４－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－５－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－テトラヒドロフラン－２－オンＸＸ（１７．７ｇ、６５．０２ｍｍｏｌ）およびベンジル２，２，２－トリクロロエタンイミデート（３４ｇ、１３４．６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（１ｍＬ、１１．３０ｍｍｏｌ）を室温で滴下し（ゆっくりと添加しても緩やかな発熱が発生し、２８℃に達する）、反応物を氷浴で冷却して、添加を継続した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶液をＴＢＭＥで希釈し、ＮａＯＨ １Ｍの添加によってクエンチした。相を分離し、有機相をＮａＯＨ ２Ｍで２回洗浄した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（２２０ｇカラム、勾配：ヘプタン中の０～２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、不純生成物を得た。生成物をＤＣＭ中に溶解させ、ＮａＯＨ ２Ｍで２回洗浄し、次いで水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（ベンジルオキシメチル）－４－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－３－メチル－テトラヒドロフラン－２－オンＸＩＸ（１８．７ｇ、７９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ ）δ ７．３４ － ７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３１ － ７．１７（ｍ，２Ｈ），７．２１ － ７．１３（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｔｄ，Ｊ＝９．１，７．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，５．７，２．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．８７ － ４．７８（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１１．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１１．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ，３Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，６．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｓ，１Ｈ），３．０４（ｓ，１Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値 ３６２．１３２９７、実測値３６３．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．９５分。

【0211】

ステップ３および４：
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（ベンジルオキシメチル）－４－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－３－メチル－２－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－オール（ＸＶＩＩ）の合成

【化49】

【0212】

（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（ベンジルオキシメチル）－４－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－３－メチル－テトラヒドロフラン－２－オンＸＩＸ（９４８ｍｇ、２．６１６ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに装填し、Ｎ_２ガス／真空で３回再充填した。トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１．７ｍＬ、１１．５０ｍｍｏｌ）をシリンジを使用して添加した。ＴＨＦ（０．４ｍＬ）に続いて、無水ＣｓＦ（９７．５ｍｇ、０．６４１９ｍｍｏｌ）（オーブン乾燥）を添加した。混合物をＮ_２ガス／真空で３回再充填した。得られた混合物を室温で週末にわたって撹拌した。追加のＴＨＦ（９．５ｍＬ）に続いて、ＴＢＡＦ（２．６ｍＬの１Ｍ、２．６００ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１０分間撹拌した。粗製混合物をＤＣＭ中に溶解し、水（２回）およびブラインで洗浄した。溶媒を真空中で除去して、粗製（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（ベンジルオキシメチル）－４－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－３－メチル－２－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－オールＸＶＩＩ（３６７ｍｇ、３２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ ）δ ７．２５ － ７．１２（ｍ，３Ｈ），７．１２ － ７．０２（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｄｔｔ，Ｊ＝１１．１，７．０，３．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｑｄ，Ｊ＝６．１，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１１．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．２２ － ４．１４（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，３Ｈ），３．４６ － ３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．８，２．１ Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｐ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），１．２７ － １．１１（ｍ，３Ｈ），０．８１（ｔｄ，Ｊ＝７．０，２．１ Ｈｚ，１Ｈ），０．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．７ Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値 ４３２．１３６、実測値４３１．５（Ｍ－１）－；保持時間：１．０１分。

【0213】

ステップ５
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－６－ベンジルオキシ－４－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－１，１，１－トリフルオロ－２，３－ジメチル－ヘキサン－２，５－ジオール（ＸＶＩ）の合成

【化50】

【0214】

（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（ベンジルオキシメチル）－４－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－３－メチル－２－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－オールＸＶＩＩ（４１５ｍｇ、０．９５９８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８．５ｍＬ）中に溶解させ、０℃まで冷却した後、ＭｅＭｇＣｌ（１．６ｍＬの３Ｍ、４．８００ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温に到達させ、次いで、反応が完了するまで密封バイアル内で６０℃に加熱した。反応物を室温まで冷却させ、ＨＣｌ ２Ｍの添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出して、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇカラム。勾配：ヘプタン中０～２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物である（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－６－ベンジルオキシ－４－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－１，１，１－トリフルオロ－２，３－ジメチル－ヘキサン－２，５－ジオールＸＶＩ（３００ｍｇ、７０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ ）δ ７．３０ － ７．１２（ｍ，７Ｈ），６．７４（ｔｄ，Ｊ＝９．３，７．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ，２Ｈ），４．３０ － ４．２１（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝２．７ Ｈｚ，３Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．３，３．７ Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｓ，１Ｈ），２．３７ － ２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｑ，Ｊ＝６．１，５．１ Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｄｑ，Ｊ＝７．３，１．８ Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値 ４４８．１６７３、実測値４４７．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．９６分。

【0215】

ステップ６
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（ベンジルオキシメチル）－４－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－２，３－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン（ＸＶ）の合成

【化51】

【0216】

（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－６－ベンジルオキシ－４－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－１，１，１－トリフルオロ－２，３－ジメチル－ヘキサン－２，５－ジオールＸＶＩ（２１８ｍｇ、０．４８６１ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．３４ｍＬ、２．４３９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．５ｍＬ）中に溶解させ、氷／水浴を使用して０℃に冷却した。次いで、塩化メシル（０．１２ｍＬ、１．５２１ｍｍｏｌ）を滴下し、反応が完了したとみなされるまで反応物を０℃で撹拌した。ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）を添加して反応物をクエンチした。冷混合物を室温まで加温させ、水（２０ｍＬ）を添加した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の油として粗製メシル酸塩中間体２６４ｍｇを得た。粗製メシル化生成物を２，６－ルチジン（５ｍＬ）で希釈し、１２０℃で１時間加熱した。混合物を水（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＣｕＳＯ_４水溶液（２０ｍＬ×４）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、粗生成物を、ヘプタン中の０～１０％ＥｔＯＡｃの勾配、次いで、２０％ＥｔＯＡｃ：８０％ヘプタンを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（ベンジルオキシメチル）－４－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－２，３－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフランＸＶ（１００ｍｇ、４８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ ）δ ７．２８ － ７．１１（ｍ，５Ｈ），６．７６ － ６．５６（ｍ，２Ｈ），４．６１ － ４．３８（ｍ，３Ｈ），３．９０ － ３．７５（ｍ，４Ｈ），３．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．６，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．１，４．７，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｐｄ，Ｊ＝７．７，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），１．４８ － １．４１（ｍ，３Ｈ），０．６７（ｄｔ，Ｊ＝７．２，２．２ Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値 ４３０．１５６７４、実測値４３１．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．２１分。

【0217】

ステップ７
［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－イル〕メタノール（ＸＩＶ）の合成

【化52】

【0218】

Ｐｄ（ＯＨ）_２（Ｄｅｇｕｓｓａ、２３．７ｍｇ、０．０３３７５ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２ガスを充填した丸底フラスコに装填した。フラスコにＮ_２ガスを３回再充填した。次いで、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（ベンジルオキシメチル）－４－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－２，３－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフランＸＶ（７６ｍｇ、０．１７６６ｍｍｏｌ）を添加し、再びフラスコをＮ_２ガス（×３）で再充填した。水素のバルーンを、空の状態になるまで得られた溶液に通気させた。バルーンを最充填し、混合物を室温で一晩激しく撹拌した。反応フラスコをＮ_２ガスで３回フラッシュした（真空／Ｎ_２ガスサイクル）。次いで、ＥｔＯＨで予め湿潤されたセライトカートリッジに混合物を通すことによって、触媒を濾過し、溶媒を真空中で除去して、［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－イル］メタノールＸＩＶ（６８ｍｇ、約９４％の純度に基づき定量的収率）を得た。）． ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ ）δ ６．７６（ｔｄ，Ｊ＝９．２，７．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，５．６，２．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３，４．０，２．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ，３Ｈ），３．８９ － ３．７０（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，４．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｐ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ），２．１２ － １．８３（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，３Ｈ），０．６９（ｄｑ，Ｊ＝７．４，２．４ Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値に基づく定量的収率 ３４０．１０９７７、実測値３５８．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．９４分。

【0219】

ステップ８
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（ＩＩＩ）の合成

【化53】

【0220】

［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－イル］メタノールＸＩＶ（４５ｍｇ、０．１３２２ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（０．５ｍＬ）中に溶解させ、０℃まで冷却した。次いで、ＮａＢｒ（８．６ｍｇ、０．０８３５８ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（４５．３ｍｇ、０．１４０５ｍｍｏｌ）、ＴＥＭＰＯ（７．７ｍｇ、０．０４９２８ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ_３飽和水（０．４ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、激しく撹拌しながらＮａＯＣｌ（９μＬ、０．１３２６ｍｍｏｌ）で処理し、１時間にわたって室温まで加温させた。ＨＣｌ（０．１３ｍＬの１Ｍ、０．１３００ｍｍｏｌ）を、ｐＨが６～７に中和するまで添加した。次いで、ｔＢｕＯＨ（２ｍＬ）、２－メチルブタ－２－エン（０．５ｍＬの２Ｍ、１．０００ｍｍｏｌ）に続いて、ＮａＣｌＯ_２（１２．６ｍｇ、０．１３９３ｍｍｏｌ）およびＮａＨ_２ＰＯ_４（０．０２ｍＬ、０．３１９２ｍｍｏｌ）の水溶液を添加し、混合物を室温で１～２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨ_２ＰＯ_４水溶液（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥して、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。生成物を、逆相ＨＰＬＣによって精製した。方法：Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－ｂｒｉｄｇｅカラム（１９×１５０ｍｍ、５ミクロン）、勾配：０．１％水酸化アンモニウムを含むＨ_２Ｏ中のＭｅＣＮ。１９ｍＬ／分＋カラム希釈注入時の１ｍＬ／分ＭｅＣＮ、９分にわたる１５．８％～３０．５％の勾配で、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸ＩＩＩ（１７ｍｇ、３６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，５．６，２．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９，８．９，７．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝１０．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，７．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，３Ｈ），２．７３（ｐ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，３Ｈ），０．８６ － ０．６８（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３５４．０８９０５、実測値３５３．４（Ｍ－１）－；保持時間：０．５９分。
（実施例３）

【0221】

化合物Ｘの合成
別の方法として、化合物ＸＸは、スキーム４に従って合成されてもよい。

【化54】

【0222】

一部の実施形態では、化合物ＸＸＶＩを脱カルボン酸し、続いて水素化反応させて、化合物ＸＸＩＶを得てもよい。

【0223】

ステップ１
（Ｒ）－４，５－ジメチル－２－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－２，５－ジヒドロフラン－３－カルボン酸メチル（ＸＸＶＩＩ）の合成

【化55】

【0224】

手順１：
オーバーヘッド撹拌器、窒素入口、および温度プローブを備えた１０Ｌ容器を窒素でフラッシュし、２００．１４ｇ（１．２８２ｍｏｌ）の化合物ＸＸＶＩＩＩ、４５０ｍＬ（５２０ｇ、３．９４ｍｏｌ、３．０７当量）のマロン酸ジメチル、および６．０Ｌのメタノールを充填した。透明な溶液に、１００３．１６ｇ（３．０７９ｍｏｌ、２．４当量）の炭酸セシウムを数回に分けて添加した。添加によってわずかに発熱し、（すべてのＣｓ２ＣＯ３が添加されたとき）内部温度は２２℃から２９℃に上昇した。白色の希薄懸濁液を得た。１．５時間経過すると、混合物は無色透明の溶液になった。混合物を窒素下、室温で週末にわたって攪拌した。

【0225】

橙褐色の溶液を得た。溶液を２～３℃に冷却し、３Ｎ ＨＣｌ（水溶液）をｐＨ６～７まで添加した。約１３００ｍＬの３Ｎ ＨＣｌ（水溶液）が必要であった。メタノールの大部分を減圧下で除去した（５２℃の水浴、１７０ｍｂａｒまで減圧）。残った液体をＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ、３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で除去した。

【0226】

褐色の油を得た。収量：３６２ｇ。ＮＭＲ １（ＣＤＣｌ_３）：１８％ｗ／ｗのマロン酸ジメチルが存在。物質を、９～１２ｍｂａｒでの分留蒸留によって精製して、２５６ｇ（１．０７５ｍｏｌ、８４％）の化合物ＸＸＶＩＩを得た。

【0227】

手順２：
メタノール（６Ｌ）中の化合物ＸＸＶＩＩＩ（２４９．５ｇ、１．２７８６ｍｏｌ）、マロン酸ジメチル（５０９．９ｇ、３．８５９５ｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１０００ｇ、３．０６９２ｍｏｌ）を１時間にわたって少しずつ添加した。混合物を一晩撹拌した。混合物を５℃に冷却した後、ｐＨ６～７が得られるまで温度が１０℃を超えないように、１％塩酸水溶液を少しずつ添加した。メタノールを真空中で除去し、得られた溶液を酢酸エチル（２×１．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１Ｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮した。反応を上記のスケールで３回、このスケールの０．６６４で１回繰り返し、全てのバッチを合わせて、黒色の油として化合物ＸＸＶＩＩ（２８３．２ｇ、９３％）を得て、これを精製することなく次のステップで使用した。^１Ｈ ＮＭＲに基づくと、油は、２０％のマロン酸ジメチルおよび３％のトルエンが混入していた。

【0228】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．９０（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0229】

ステップ２

【化56】

（Ｒ）－４，５－ジメチル－２－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－２，５－ジヒドロフラン－３－カルボン酸（ＸＸＶＩ）の合成

【0230】

手順１：
９Ｌジャケット付きガラス反応器に、５．７Ｌ（１０．４３ｋｇ、１０６．４ｍｏｌ、４４．５当量）９５％超の硫酸および５６９．０ｇ（２．３８９ｍｏｌ）の化合物ＸＸＶＩＩを装填した。無色の溶液を７８～７９℃に加熱した。４時間後、暗橙色の透明な溶液を得た。試料を氷およびＤＣＭと混合し、分離した有機相を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ＮＭＲアリコート用に濃縮した（^１Ｈ、^１９Ｆ ＣＤＣｌ_３）：３４～３５％変換。混合物を７８～７９℃で一晩撹拌した。２１時間後の内部温度は７８．７℃であり、混合物はわずかに色が暗くなった。試料を氷およびＤＣＭと混合し、分離した有機相を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ＮＭＲアリコート用に濃縮した（^１Ｈ、^１９Ｆ ＣＤＣｌ_３）：９４％変換。混合物を０～３℃に冷却した（２時間かかった）。混合物を、２０ｋｇの氷および９ＬのＤＣＭの撹拌混合物にサイフォン注入した（移送は４～５分かかった）。混合物を１０分間激しく撹拌し、相を安定させた。相が分離した後、水相をＤＣＭ（３×３Ｌ、３×２Ｌ）で抽出した。合わせた有機相を水（３．０Ｌ）、ブライン（１．５Ｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。有機相を濾過し、減圧下で濃縮（５５℃の水浴、４２ｍｂａｒまで減圧）して、薄いベージュ色の固体、５２５ｇを得た。粗生成物をＴＢＭＥ（２．２Ｌ）中に溶解させた。溶液に、３．８Ｌの飽和 ＮａＨＣＯ_３水溶液を慎重に添加した（ガスの発生および発泡）。濃厚な懸濁液を得て、３．５Ｌの水を添加し、透明な二相系を得た。相を分離し、有機相を1/2飽和 ＮａＨＣＯ_３水溶液（６５０ｍＬ）で抽出した。合わせた水相をＴＢＭＥ（２×４００ｍＬ）で洗浄し、濃縮 ＨＣｌ水溶液でｐＨ１～２に酸性化した。より不透明になるであろうピンク色がかった懸濁液を得た。不透明な混合物をＴＢＭＥ（７×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下（６１℃の水浴、８ｍｂａｒまで減圧）で除去して、化合物ＸＸＶＩＩのクリーム色の固体を得た。収量４８９．５ｇ（２．１８４ｍｏｌ、９１．４％）。ＮＭＲ（^１Ｈ、^１９Ｆ ＣＤＣｌ_３）：^１９Ｆ ＮＭＲにより９７．２％純粋、ＴＢＭＥ残留なし。ＨＰＬＣ－ＭＳ（ＡＣＮ）：９８．１２％純粋、いくらかの脱カルボン酸生成物が存在する。

【0231】

手順２：
濃硫酸（２．５７６０ｋｇ、１．４Ｌ、２６．２６４ｍｏｌ）中の化合物ＸＸＶＩＩ（２８４．８ｇ、９２０．７９ｍｍｏｌ）の溶液を、７８℃で一晩撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、激しく撹拌しながら氷（６ｋｇ）に注いだ。混合物をジクロロメタン（３×２Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１Ｌ）で洗浄し、濃縮した。残渣をトルエン（２Ｌ）中に取り込み、０．５Ｌの体積まで部分濃縮した。溶液を０℃に冷却し、濾過した。生成物を、冷トルエン（０．２Ｌ）、続いてヘプタン（０．３Ｌ）で洗浄し、空気乾燥させた。反応を５回繰り返し、全ての物質を合わせて、灰白色の固体として化合物ＸＸＶＩ（７８６．４ｇ、６２％）を得た。

【0232】

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－Ｄ）δ ２．６０（ｄ，３Ｈ），１．７７（ｄ，３Ｈ）ｐｐｍ，酸プロトンは観察されなかった。

【0233】

合わせた母液を濃縮して暗色の油を得て、これを濃硫酸（１．８４００ｋｇ、１Ｌ、１８．７６０ｍｏｌ）で処理し、７８℃で一晩撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、激しく撹拌しながら氷（４ｋｇ）に注いだ。混合物をジクロロメタン（３×１．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１Ｌ）で洗浄し、濃縮した。残渣をトルエン（２Ｌ）中に取り込み、０．５Ｌの体積まで部分濃縮した。溶液を０℃に冷却し、濾過した。生成物を冷トルエン（０．２Ｌ）、続いてヘプタン（０．３Ｌ）で洗浄し、空気乾燥させて、化合物ＸＸＶＩ（２２６．５ｇ、１８％）を淡褐色固体として得た。

【0234】

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－Ｄ）δ ２．６１（ｄ，３Ｈ），１．７７（ｄ，３Ｈ）ｐｐｍ，酸プロトンは観察されなかった。

【0235】

ステップ３および４

【化57】

【0236】

ステップ３
（Ｒ）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）フラン－２（５Ｈ）－オン（ＸＸＩＸ）の合成

【化58】

【0237】

温度プローブおよび気泡計数器に接続された空気冷却管を備えた２５０ｍＬの３つ口ＲＢＦに、７６．２９ｇ（３４０．４ｍｍｏｌ）の化合物ＸＸＶＩを充填した。固体を溶融した（加熱マントルは１２０℃に設定した）。すべての固体が溶融（９５～９７℃で溶解）すると、加熱を１７５℃に設定し、内部温度が１６８～１９９℃に達して、ガスの安定した発生が観察された。３０分後、加熱を１７０℃に設定して、内部温度を１６５～１６６℃に維持した。その時から、ガスの発生はゆっくりと増加し、ガスの放出が開始してから４５分後に、ガスの発生はかなり増加し、混合物は１０～１５秒で赤褐色になった。変色後、ガスの発生は急激に止まった。液体を室温に冷却した。収量６０．６２ｇ（３３６．５ｍｍｏｌ、９８．９％）の（Ｒ）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）フラン－２（５Ｈ）－オン（ＸＸＩＸ）を単離した。

【0238】

ステップ４
（Ｒ）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）フラン－２（５Ｈ）－オンの水素化

【化59】

【0239】

Ｐｄ／Ｃ（８．１６ｇ、７．６６８ｍｍｏｌ）をＮ_２下でＲＢＦに装填した。ＥｔＯＨ（１４０ｍＬ）に続いて、化合物ＸＸＩＸ（１３．９４７９ｇ、７７．４３ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを３サイクルのＮ_２／真空でパージした。Ｈ_２を充填したバルーンを３方向弁アダプタに接続し、懸濁液をＨ_２／真空で３回再充填した。次いで、ＴＬＣによる完了まで、Ｈ_２バルーン下で撹拌した。Ｈ_２充填バルーンを除去し、反応物を真空下に置いて、水素を除去した。３サイクルのＮ_２／真空を実施し、次いで、懸濁液を、逆漏斗を使用してＮ_２気流下でセライトパッドを通して濾過した。溶媒を除去し、橙色の油をＮＭＲにより一つの単一ジアステレオマーであることを確認し、１．１％の残留ＥｔＯＨを含有する１２．１７ｇの化合物ＸＸＩＶを得た。

【0240】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ２．７３ － ２．６４（ｍ，１Ｈ），２．６４ － ２．５４（ｍ，１Ｈ），２．５４ － ２．４２（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｑ，Ｊ＝１．０ Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｄｔ，Ｊ＝６．７，２．２ Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0241】

代替ステップ３
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４，５－ジメチル－２－オキソ－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－３－カルボン酸（ＸＸＶ）の合成

【化60】

【0242】

トルエン（１００ｍＬ）中のパラジウム炭素（１０１ｇ、５％ｗ／ｗ、４７．４５３ｍｍｏｌ）のスラリーを、オートクレーブ中のＴＨＦ（５Ｌ）中の化合物ＸＸＶＩ（１０１２ｇ、４．４４７４ｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物に水素を６００ｐｓｉまで充填し、室温で１８時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を濃縮して、無色の油として粗製化合物ＸＸＶを得たが、これは^１Ｈ ＮＭＲに基づくと、ＴＨＦ（５．１１％ｗ／ｗ）、所望の生成物のメチルエステル（１．９２％ｗ／ｗ）、および所望の生成物のイソプロピルエステル（１５．６％ｗ／ｗ）が混入していた。

【0243】

代替ステップ４
（４Ｓ，５Ｒ）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（ＸＸＩＶ）の合成

【化61】

【0244】

トルエン（６Ｌ）中の化合物ＸＸＶ（１．１２４ｋｇ、３．８４５４ｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で４２時間加熱した。冷却時に溶液を濃縮した。真空蒸留（９２～９６℃、１８ミリバール）により、化合物ＸＸＩＶ（６２５ｇ、８６％）を無色液体として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－Ｄ）δ ２．６９－２．４２（ｍ，３Ｈ），１．６２－１．５５（ｍ，３Ｈ），１．３０－１．２１（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0245】

ＧＣ（ＤＢ１－１ＨＴカラム、４０～３６０℃の定流量法、２５℃／分、インジェクター２５０℃）室温２．７５０分、９６．１％。

【0246】

ステップ５
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（ＸＸＩＩＩ）の合成

【化62】

【0247】

手順１
テトラヒドロフラン中のＬｉＨＭＤＳの溶液（８４ｍＬの１Ｍ、８４．０００ｍｍｏｌ）を、窒素下－５０℃で、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の化合物ＸＸＩＶ（１４．２ｇ、７４．０６４ｍｍｏｌ）の溶液に１５分間にわたって添加した。１時間後、塩化亜鉛のテトラヒドロフラン溶液（３３５ｍＬの０．５Ｍ、１６７．５０ｍｍｏｌ）を４０分間かけて添加し、反応混合物を－５２～－４５℃で撹拌した。７５分後、テトラヒドロフラン（１１０ｍＬ）中のＰｄ（ｄｂａ）_２（１２．８８０ｍｇ、０．０２２４ｍｍｏｌ）、ＱＰｈｏｓ（１．０８ｇ、１．５１９６ｍｍｏｌ）、および１－ブロモ－３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－ベンゼン（１１．０４ｇ、４９．５０３ｍｍｏｌ）の溶液を５分間にわたって添加し、反応混合物を室温まで一晩加温させた。反応混合物を５℃まで冷却し、２０％塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を添加した。メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を添加した。水層を水（１００ｍＬ）で希釈し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて１５％塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。トルエン（１００ｍＬ）を添加し、有機混合物を３０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタンを使用してシリカゲル（２５ｇ）上に予め吸収させた。ヘプタン中の０～６％メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを使用したシリカゲル（１２５ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィーにより、赤色固体として化合物ＸＸＩＩＩ（１０ｇ、６２％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３２４．０７８５、実測値３２５．１（Ｍ＋１）＋； 保持時間：２．１０１分。混合画分を合わせ、溶媒を真空下で除去した。残渣を、ジクロロメタンを使用してシリカゲル（４．０ｇ）上に予め吸収させた。ヘプタン中の０～２０％メチｔｅｒｔ－ブチルエーテルを使用したシリカゲル（４０ｇ、２５μｍ）上のフラッシュクロマトグラフィーによる第二の精製によって、赤色固体として化合物ＸＸＩＩＩ（２．７５５ｇ、１７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３２４．０７８５、実測値３２５．１（Ｍ＋１）＋； 保持時間：２．１０１分。合計収率＝７９％。

【0248】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ６．９１ － ６．８０（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝２．７ Ｈｚ，３Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１２．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．７７ － ２．６２（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．１９ － １．１４（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ． ^１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ －７６．１０（ｓ，３Ｆ），－１３５．１４ － －１３５．７１（ｍ，１Ｆ），－１５３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１９．８，３．４ Ｈｚ，１Ｆ）ｐｐｍ．

【0249】

手順２
アルゴン下、－２５℃でＴＨＦ（１Ｌの１Ｍ、１０００．０ｍｍｏｌ）中のビス（トリメチルシリル）アミドリチウムに、温度が－２５℃未満に維持されるように、テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中の化合物ＸＸＩＶ（１５６．１ｇ、８５７．０３ｍｍｏｌ）の溶液を冷却しながら添加した。－２５℃で０．５時間撹拌すると、温度が－２５℃未満に維持されるように、ＴＨＦ中の塩化亜鉛（３．９５５Ｌの０．５Ｍ、１．９７７５ｍｏｌ）を添加した。－２５℃で０．５時間撹拌すると、テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中のＸＰｈｏｓ（９．５ｇ、１９．９２８ｍｍｏｌ）およびビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（７．６ｇ、１３．２１７ｍｍｏｌ）の溶液、続いて、テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中の１－ブロモ－３，４－ジフルオロ－２－メトキシベンゼン（１４７ｇ、６５９．１５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を－２５℃で１時間撹拌し、次いで、室温に加温させて一晩撹拌した。次いで反応混合物を０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（４Ｌ）を添加した。混合物をＴＢＭＥ（２×１．５Ｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１Ｌ）で洗浄し、乾燥させて（無水硫酸ナトリウム）、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中の０～５％ＴＢＭＥ）による精製、次いで、１０℃まで冷却してヘプタン（３００ｍＬ）から結晶化させて、白色固体として化合物ＸＸＩＩＩ（９６．１ｇ、４５％）を得た。

【0250】

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－Ｄ）δ ６．８３（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｍ，３Ｈ），３．５２（ｄ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，３Ｈ），１．１７（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0251】

ステップ６
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（Ｘ）の合成

【化63】

【0252】

手順１：
アルゴン下－２５℃のＴＨＦ（４８０ｍＬの１Ｍ、４８０．００ｍｍｏｌ）中のビス（トリメチルシリル）アミドリチウムに、テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中の化合物ＸＸＩＩＩ（１００ｇ、３０８．４１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。－２５℃で０．５時間撹拌すると、溶液を０℃に加温させ、１時間撹拌した。次いで、溶液を－２５℃に冷却し、アルゴン下、－２５℃で、テトラヒドロフラン（１Ｌ）中のピバル酸（３１５ｇ、３．０８４２ｍｏｌ）の溶液に添加した。－２５℃で０．５時間撹拌すると、温度が－１５℃を超えないようにＴＢＭＥ（１Ｌ）を少量ずつ添加し、その後、温度が０℃を超えないように２Ｍ塩酸水溶液（１．５Ｌ）を添加した。塩化ナトリウム（４８０ｇ、８．２１３２ｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで加温させた。有機層を分離し、濃縮し、ヘプタン（１Ｌ）で処理して、さらに濃縮した。得られた油をＴＢＭＥ（１Ｌ）中に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６×１Ｌ）、次いで０．５Ｍ塩酸水溶液（５００ｍＬ）、次いでブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮して、黄色の油として粗製化合物Ｘ（１２９．３ｇ、９２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲに基づくと、油は、２９％のピバル酸が混入していた。

【0253】

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ６．８９（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄ，３Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，３Ｈ），０．７９（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ

【化64】

【0254】

手順２：
ヘキサン中のｎ－ブチルリチウムの溶液（０．９５ｍＬの２．５Ｍ、２．３７５０ｍｍｏｌ）を、－７８℃でテトラヒドロフラン（６．５ｍＬ）中の臭化メシチル（５０３ｍｇ、２．５２６５ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加し、反応混合物を－５０℃まで加温した。この温度で４５分間撹拌した後、反応混合物を－７８℃まで冷却し、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の化合物ＸＸＩＩＩ（５０３ｍｇ、１．５４９８ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間かけてゆっくりと添加した。１．５時間後、テトラヒドロフラン（２．２ｍＬ）中のサリチル酸（５３５ｍｇ、３．８７３４ｍｍｏｌ）の室温溶液をゆっくりと添加した。３０分後、ギ酸（２４４．００ｍｇ、０．２ｍＬ、５．３０１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温まで加温し、真空下で濃縮した。残渣をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２０ｍＬ）中に溶解させ、有機混合物を１０％炭酸ナトリウム水溶液（２×１５ｍＬ）で洗浄した。塩基性水性洗浄液を合わせ、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２０ｍＬ）で再抽出した。有機層を合わせ、１５％塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、淡黄色の油として化合物Ｘ（５４５ｍｇ、７４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３２４．０７８５、実測値３２５．１（Ｍ＋１）＋； 保持時間：３．２１７分。
（実施例４）

【0255】

別の方法として、化合物ＸＸＩＶは、スキーム５に従って合成されてもよい。

【化65】

【0256】

ステップ１
（２Ｓ，３Ｒ）－４，４，４－トリフルオロ－２，３－ジメチルブタン－１，３－ジオール（ＸＸＸ）の合成

【0257】

アルゴン下、水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液（２．４Ｌの２．４Ｍ、５．７６００ｍｏｌ）に、（２Ｒ，３Ｒ）－４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチル－ブタン酸（ＸＸＩＸ）（３５７．３ｇ、１．９１９６ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７５０ｍＬ）溶液を４５～５５℃で２時間かけて滴下した。完全添加時に、混合物を還流下で０．５時間加熱し、次いで０℃３に冷却した。１：１のテトラヒドロフラン－水（７５０ｍＬ）を０～２０℃で１時間にわたって滴下した。次いで、５Ｍ ＨＣｌ水溶液（４．５Ｌ）を、０～２０℃で４０分間にわたって滴下し、生成物をＴＢＭＥ（２×２Ｌ）に抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１Ｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。反応を５回繰り返し、全てのバッチを合わせて、淡黄色の油として化合物ＸＸＸ（１９３４ｇ、９６％）を得て、これを精製することなく次のステップで使用した。^１Ｈ ＮＭＲに基づくと、油は、１．６％のＴＨＦが混入していた。

【0258】

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－Ｄ）δ ３．９０－３．６６（ｍ，４Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0259】

ステップ２
（２Ｓ，３Ｒ）－４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチルブチル ４－メチルベンゼンスルホネート（ＸＸＸＩ）の合成

【0260】

アルゴン下、０℃で、ピリジン（１．６Ｌ）中の化合物ＸＸＸ（３２２．３ｇ、１．８４２３ｍｏｌ）の溶液に、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（４３９ｇ、２．３０２７ｍｏｌ）を、０～５℃で１．５時間にわたって少しずつ添加した。完全添加時に、混合物を０～５℃で４時間撹拌し、次いで１０℃で一晩撹拌した。次いで、混合物を０℃に冷却し、水（６．５Ｌ）で処理した。混合物をＴＢＭＥ（２×１．５Ｌ）で抽出し、合わせた有機物を２Ｍ ＨＣｌ水溶液（２×２Ｌ）、その後、飽和硫酸銅水溶液（２Ｌ）で洗浄し、乾燥させて（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。反応を５回繰り返し、すべてのバッチを合わせて、化合物ＸＸＸＩ（３３９９ｇ、９３％）を橙色の油として得て、これを精製することなく次のステップで使用した。^１Ｈ ＮＭＲに基づくと、油は、１．６％のＴＢＭＥが混入していた。

【0261】

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－Ｄ）δ ７．７７（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0262】

ステップ３
（３Ｓ，４Ｒ）－５，５，５－トリフルオロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジメチル－ペンタンニトリル（ＸＸＸＩＩ）の合成

【0263】

ジメチルスルホキシド（２．２Ｌ）中の化合物ＸＸＸＩ（５６６．５ｇ、１．７０８２ｍｏｌ）の溶液に、シアン化ナトリウム（１２５．６ｇ、２．５６２９ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却すると、水（６．６Ｌ）を添加し、生成物をジクロロメタン（３×２Ｌ）中に抽出した。合わせた有機物を真空中で濃縮し、得られた油をＴＢＭＥ（２Ｌ）中に溶解させ、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮した。反応を５回繰り返し、すべてのバッチを合わせて、化合物ＸＸＸＩＩ（１３７１ｇ、６６％）を褐色の油として得て、これを精製することなく次のステップで使用した。^１Ｈ ＮＭＲに基づくと、油は、１０％のＤＭＳＯが混入していた。

【0264】

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－Ｄ）δ ２．８９（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｍ，３Ｈ），１．１５（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ，ヒドロキシルプロトンは観察されなかった。

【0265】

ステップ４
（４Ｓ，５Ｒ）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－オン／（３Ｓ，４Ｒ）－５，５，５－トリフルオロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジメチル－ペンタン酸（ＸＸＩＶ）の合成

【0266】

エタノール（ＩＭＳ）（１．１Ｌ）および水（１．１Ｌ）中のＸＸＸＩＩ（２２８．５ｇ、１．１３５２ｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（８５％、２９９．２ｇ、４．５４０８ｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を還流下で一晩加熱した。室温まで冷却すると、エタノールを真空中で除去し、得られた水溶液をＴＢＭＥ（２×５００ｍＬ）１で洗浄した。水溶液を０℃まで冷却し、０～４℃で３６％塩酸水溶液（２５０ｍＬ）でｐＨまで冷却しながら酸性化し、ＴＢＭＥ（３×１．５Ｌ）で抽出して、合わせた抽出物をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。反応を５回繰り返し、全てのバッチを合わせて、化合物ＸＸＩＶおよび不純物として（３Ｓ，４Ｒ）－５，５，５－トリフルオロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジメチル－ペンタン酸（１１２２ｇ、約８６％）をオレンジ色の油として得て、これを精製することなく次のステップで使用した。^１Ｈ ＮＭＲに基づくと、油は、０．５％のＴＢＭＥが混入していた。

【0267】

以下の手順を使用して、化合物ＸＸＩＶを、（３Ｓ，４Ｒ）－５，５，５－トリフルオロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジメチル－ペンタン酸から分離した。

【0268】

化合物ＸＸＩＶおよび（３Ｓ，４Ｒ）－５，５，５－トリフルオロ－４－ヒドロキシ－３，４－ジメチル－ペンタン酸（５６１ｇ、約２．８ｍｏｌ１）、アンバーリスト１５の水素形態２（１０ｇ）、およびトルエン（２Ｌ）の混合物を、Ｄｅａｎ－Ｓｔａｒｋ装置を用いて還流下で２時間加熱した。冷却時に、反応混合物を樹脂からデカントし、濃縮した。反応を繰り返し、両方のバッチを合わせた。真空蒸留（１０２～１０８℃、３０ｍｂａｒ）により、淡黄色の液体として化合物ＸＸＩＶの液体（９０３ｇ、約８４％）を得た。

【0269】

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－Ｄ）δ ２．５８－２．３１（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｄ，３Ｈ），１．１４（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0270】

ＧＣ（ＤＢ１－１ＨＴカラム、４０～３６０℃の定流量法、２５℃／分、インジェクター２５０℃）室温３．００８分、９９．８％

【0271】

^１９Ｆ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－Ｄ）δ －７６．４ ｐｐｍ

【0272】

当業者にとって明らかであるように、範囲から逸脱することなく、本明細書に記載の実施形態の多くの修正および変形がなされてもよい。本明細書に記載される特定の実施形態は、例示のみを目的として提供されている。

【図1】

【図2】

【国際調査報告】