特表 2024-522304 ＷＥＥ１キナーゼ阻害剤として有用なピリドピリミジン誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-06-13

(54)【発明の名称】ＷＥＥ１キナーゼ阻害剤として有用なピリドピリミジン誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20240606BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240606BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20240606BHJP

   A61P 35/04 20060101ALI20240606BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240606BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20240606BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20240606BHJP

   C12N 9/99 20060101ALN20240606BHJP

【ＦＩ】

C07D471/04 116

C07D471/04 CSP

A61P35/00

A61P35/02

A61P35/04

A61P43/00 121

A61K45/00

A61K31/519

A61P43/00 111

C12N9/99

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024518956

(86)(22)【出願日】2022-06-03

(85)【翻訳文提出日】2024-01-29

(86)【国際出願番号】 US2022032203

(87)【国際公開番号】W WO2022256680

(87)【国際公開日】2022-12-08

(31)【優先権主張番号】63/196,744

(32)【優先日】2021-06-04

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】523456951

【氏名又は名称】アプレラ セラピューティクス、インク．

(74)【代理人】

【識別番号】100104411

【弁理士】

【氏名又は名称】矢口 太郎

(72)【発明者】

【氏名】ギラッド、オーレン

(72)【発明者】

【氏名】ヴァッカ、ジョセフ

【テーマコード（参考）】

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C084AA19

4C084NA05

4C084ZB261

4C084ZB262

4C084ZB271

4C084ZC201

4C084ZC751

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB09

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA04

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZB26

4C086ZB27

4C086ZC20

4C086ZC75

(57)【要約】

本開示は、化合物又はその薬学的に許容される塩、並びにＷｅｅ１キナーゼを阻害し、例えば、対象における癌を処置するためにこれらの化合物を使用する方法を提供する。特許請求される化合物は、化合物（Ｉ）を含む。
【化１】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

以下の式Ｉの化合物

【化1】

（式中、
Ｒ^１は、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－８シクロアルキル、又はＣ_２－６アルケニルであり、
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、又はＣ_３－８シクロアルキルである）、
又はその薬学的に許容される塩。

【請求項2】

Ｒ^１は、ハロである、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｒ^１は、クロロ、ブロモ、フルオロ、又はヨードである、請求項１又は２に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ^１は、クロロ又はブロモである、請求項１又は２に記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ^１は、Ｃ_１－４アルキルである、請求項１に記載の化合物。

【請求項6】

Ｒ^１は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、又はｉ－プロピルである、請求項１又は５に記載の化合物。

【請求項7】

Ｒ^１は、Ｃ_３－７シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。

【請求項8】

Ｒ^１は、シクロプロピルである、請求項１又は７に記載の化合物。

【請求項9】

Ｒ^１は、Ｃ_１－４アルケニルである、請求項１に記載の化合物。

【請求項10】

Ｒ^１は、ビニル又はイソプロペニルである、請求項１又は９に記載の化合物。

【請求項11】

Ｒ^２は、Ｃ_１－６アルキルである、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項12】

Ｒ^２は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、又はヘキシルである、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項13】

Ｒ^２は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、又はｉ－プロピルである、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項14】

Ｒ^２は、Ｃ_３－８シクロアルキルである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項15】

Ｒ^２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、請求項１～１０又は１４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項16】

Ｒ^２は、シクロプロピルである、請求項１～１０、１４、又は１５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項17】

以下の式ＩＩである、請求項１に記載の化合物、

【化2】

又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。

【請求項18】

【化3】

又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。

【請求項19】

【化4】

又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。

【請求項20】

以下の式ＩＩＩの化合物

【化5】

（式中、
Ｒ^２は、Ｃ_１－６アルキル又はＣ_３－８シクロアルキルである）、
又はその薬学的に許容される塩。

【請求項21】

Ｒ^２は、Ｈである、請求項２０に記載の化合物。

【請求項22】

Ｒ^２は、Ｃ_１－６アルキルである、請求項２０に記載の化合物。

【請求項23】

Ｒ^２は、メチルである、請求項２０に記載の化合物。

【請求項24】

Ｒ^５は、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒ、例えばＦである、請求項２０～２３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項25】

【化6】

である請求項２０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項26】

以下の式ＩＶａの化合物

【化7】

（式中、
Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、Ｈ、メチル、エチル、又はプロピルであり、又は
Ｒ^１とＲ^２は、結合されて３－６員環を形成し、
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１－４アルキル又はＣ_３－６シクロアルキルであり、
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１－３アルキル、ＣＦ_３、－Ｏメチル、ＯＣＦ_３、ＯＣＦ_２Ｈ、ＣＮ、又はハロである）、
又はその薬学的に許容される塩。

【請求項27】

以下の式Ｖａの化合物

【化8】

（式中、
Ｒ^２は、Ｈ、メチル、エチル、又はプロピルであり、
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１－４アルキル又はＣ_３－６シクロアルキルであり、
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１－３アルキル、ＣＦ_３、－Ｏメチル、ＯＣＦ_３、ＯＣＦ_２Ｈ、ＣＮ、又はハロである）、
又はその薬学的に許容される塩。

【請求項28】

【化9】

である、請求項２７に記載の化合物、
又はその薬学的に許容される塩。

【請求項29】

以下の式ＶＩａの化合物

【化10】

（式中、
Ｒ^２は、Ｈ、メチル、エチル、又はプロピルであり、
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１－４アルキル又はＣ_３－６シクロアルキルであり、
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１－３アルキル、ＣＦ_３、－Ｏメチル、ＯＣＦ_３、ＯＣＦ_２Ｈ、ＣＮ、又はハロであり、
Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、Ｈ、ハロ、又はＣ_１－６アルキルである）、
又はその薬学的に許容される塩である、請求項１～５６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項30】

Ｒ^２は、Ｈである、請求項２９に記載の化合物。

【請求項31】

Ｒ^３は、Ｈである、請求項２９又は３０に記載の化合物。

【請求項32】

Ｒ^３は、Ｃ_１－６アルキルである、請求項２９又は３０に記載の化合物。

【請求項33】

Ｒ^４は、Ｈである、請求項２９～３２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項34】

Ｒ^４は、メチルなどのＣ_１－６アルキルである、請求項２９～３２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項35】

Ｒ^５は、Ｆなどのハロである、請求項３０～３４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項36】

Ｒ^５は、Ｃ_１－６アルキル、例えばメチルである、請求項３０～３４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項37】

Ｒ^６は、Ｆなどのハロである、請求項３０～３６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項38】

Ｒ^６は、Ｃ_１－６アルキル、例えばメチルである、請求項３０～３６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項39】

【化11】

である請求項２９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項40】

以下の式ＶＩＩの化合物

【化12】

（式中、Ｒ^１０は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）又はＮ（Ｃ_１－６アルキル）（Ｃ_１－６アルキル）である）、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項41】

Ｒ^１０は、Ｈである、請求項４０に記載の化合物。

【請求項42】

Ｒ^１０は、ＯＨである、請求項４０に記載の化合物。

【請求項43】

Ｒ^１０は、ＮＨ_２である、請求項４０に記載の化合物。

【請求項44】

Ｒ^１０は、ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）である、請求項４０に記載の化合物。

【請求項45】

Ｒ^１０は、Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）（Ｃ_１－６アルキル）、例えばＮ（ＣＨ_３）_２である、請求項４０に記載の化合物。

【請求項46】

【化13】

である、請求項４０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項47】

前記請求項のいずれか一項に記載の１つ以上の化合物と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物。

【請求項48】

そのような処置を必要とする患者においてＷｅｅ１を阻害する方法であって、請求項１～４６のいずれか一項に記載の化合物又は組成物を患者に投与することを含む、方法。

【請求項49】

癌の処置を必要とする患者において癌を処置する方法であって、請求項１～４６のいずれか一項に記載の化合物を前記患者に投与することを含む、方法。

【請求項50】

癌が、副腎皮質腫瘍、ＡＩＤＳ関連癌（例えば、ＡＩＤＳ関連リンパ腫）、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、基底細胞腫、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳癌（例えば、膠芽腫）、乳癌、気管支癌、原発部位不明癌などの癌、カルチノイド腫瘍、去勢抵抗性前立腺癌、中枢神経系癌（例えば、中枢神経系非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、中枢神経系胎児性腫瘍、中枢神経系リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫）、子宮頸癌、脊索腫、軟骨肉腫、慢性骨髄増殖性障害、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、線維形成性円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外細胞腫瘍、肝外胆管癌、胆嚢癌、胃（胃）癌、消化管カルチノイド腫瘍、胃腸間質腫瘍、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、神経膠腫、頭部癌、肝細胞（肝臓）癌、高悪性度前立腺癌、組織球増殖、下咽頭癌、カポジ肉腫、腎臓（腎臓）癌、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、軟膜疾患、口唇癌、低悪性度前立腺癌、ｌ白血病（例えば、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病）、肺癌、リンパ腫（バーキットリンパ腫、中枢神経系リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫）、中悪性度前立腺癌、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、原発不明の転移性扁平上皮癌、口腔癌、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、骨髄増殖性障害、鼻腔又は鼻副鼻腔癌、頸部癌、鼻咽頭癌、頸部癌、神経芽細胞腫、眼癌、眼黒色腫、口腔癌、口咽頭癌、口腔癌、骨肉腫又は骨の悪性線維性組織球腫、骨肉腫又は悪性線維性組織球腫、卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣上皮癌、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓癌、乳頭腫症、副鼻腔又は鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、中分化の松果体実質腫瘍、松果体芽腫又はテント上原始神経外胚葉腫瘍、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、妊娠癌、前立腺癌、直腸癌、腎盂癌、１５番染色体上のＮＵＴ遺伝子が関与する気道癌、網膜芽腫、横紋筋芽細胞腫、唾液腺癌、肉腫、セザリー症候群、皮膚癌、皮膚癌、小腸癌、軟部組織肉腫、脊髄腫瘍、扁平上皮癌、原発不明の扁平上皮頸部癌、潜在性原発性テント上原始神経外胚葉腫瘍、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫又は胸腺癌、甲状腺癌、腎盂又は尿管の移行細胞癌、小児のまれな癌、尿管癌、尿道癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（リンパ形質細胞性リンパ腫）、ウィルムス腫瘍、又は女性の癌である、請求項４９に記載の方法。

【請求項51】

前記癌は、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、結腸直腸癌、卵巣癌、肝臓癌、黒色腫、腎臓癌、中枢神経系癌、膠芽腫などの脳癌、白血病、又はリンパ腫である、請求項４９に記載の方法。

【請求項52】

前記化合物は、少なくとも１つの追加の治療剤と組み合わせて投与される、請求項４９～５１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項53】

前記少なくとも１つの更なる治療剤は、化学療法剤である、請求項５２に記載の方法。

【請求項54】

前記化学療法剤は、ブスルファン、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、ベンダムスチン、シスプラチン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、ドキソルビシン、エピルビシン、アクラルビシン、ミトキサントロン、エリプチニウム、エトポシド、５－アザシチジン、ゲムシタビン、５－フルオロウラシル、メトトレキサート、５－フルオロ－２’－デオキシ－ウリジン、フルダラビン、ネララビン、アラ－Ｃ、プララトレキセート、ペメトレキセド、ヒドロキシ尿素、チオグアニン、コルヒチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、イキサベピロン、カバジタキセル、ドセタキセル、カムパス、パニツムマブ、メタゾツズマブ、ナブツズマブ、ピムツズマブ、レモルツズマブ、ベバシズマブ、パルツズマブ、トラスツズマブ、セツキシマブ、オビヌツズマブ、オルファムズマブ、リツキシマブ、アレムツズマブ、チエムツズマブ、トキシマブ、ベンツキシマブ、ダレムツズマブ、エルロツズマブ、Ｔ－ＤＭ１、オファツムマブ、ジヌツキシマブ、ブリナツモマブ、イピリムマ、アバスチン、トラスツズマブ、リツキシマブ、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、オシメルチニブ、アファチニブ、セリチニブ、アレチニブ、クリゾチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ、ニチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、パゾパニブ、テムシロリムス、エベロリムス、ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、ベリノスタット、タモキシフェン、レトロゾール、フルベストラント、ミトグアゾン、オクトレオチド、レチノイン酸、三酸化ヒ素、ゾレドロン酸、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イクサゾミブ、ビスモデギブ、ソニデギブ、デノスマブ、サリドマイド、レナリドマイド、ベネトクラックス、アルデスロイキン（組換えヒトインターロイキン－２）、シプリューセル－Ｔ（前立腺癌治療ワクチン）、パルボシクリブ、オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブ、タゾパリブ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項５３に記載の方法。

【請求項55】

遺伝子ＷＥＥ１によってコードされるキナーゼの活性を低下させる方法であって、前記キナーゼを阻害量の請求項１～４６のいずれか一項に記載の化合物と接触させることを含む、方法。

【請求項56】

前記方法は、インビトロで実行される、請求項５５に記載の方法。

【請求項57】

前記方法は、対象において実行される、請求項５５に記載の方法。

【請求項58】

それを必要とする対象においてＷｅｅ１媒介性疾患を処置又は予防するための方法であって、有効量の請求項１～４６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを前記対象に投与することを含む、方法。

【請求項59】

前記疾患は、副腎皮質腫瘍、ＡＩＤＳ関連癌（例えば、ＡＩＤＳ関連リンパ腫）、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、基底細胞腫、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳癌（例えば、膠芽腫）、乳癌、気管支癌、原発部位不明癌などの癌、カルチノイド腫瘍、去勢抵抗性前立腺癌、中枢神経系癌（例えば、中枢神経系非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、中枢神経系胎児性腫瘍、中枢神経系リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫）、子宮頸癌、脊索腫、軟骨肉腫、慢性骨髄増殖性障害、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、線維形成性円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外細胞腫瘍、肝外胆管癌、胆嚢癌、胃（胃）癌、消化管カルチノイド腫瘍、胃腸間質腫瘍、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、神経膠腫、頭部癌、肝細胞（肝臓）癌、高悪性度前立腺癌、組織球増殖、下咽頭癌、カポジ肉腫、腎臓（腎臓）癌、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、軟膜疾患、口唇癌、低悪性度前立腺癌、ｌ白血病（例えば、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病）、肺癌、リンパ腫（バーキットリンパ腫、中枢神経系リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫）、中悪性度前立腺癌、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、原発不明の転移性扁平上皮癌、口腔癌、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、骨髄増殖性障害、鼻腔又は鼻副鼻腔癌、頸部癌、鼻咽頭癌、頸部癌、神経芽細胞腫、眼癌、眼黒色腫、口腔癌、口咽頭癌、口腔癌、骨肉腫又は骨の悪性線維性組織球腫、骨肉腫又は悪性線維性組織球腫、卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣上皮癌、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓癌、乳頭腫症、副鼻腔又は鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、中分化の松果体実質腫瘍、松果体芽腫又はテント上原始神経外胚葉腫瘍、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、妊娠癌、前立腺癌、直腸癌、腎盂癌、１５番染色体上のＮＵＴ遺伝子が関与する気道癌、網膜芽腫、横紋筋芽細胞腫、唾液腺癌、肉腫、セザリー症候群、皮膚癌、皮膚癌、小腸癌、軟部組織肉腫、脊髄腫瘍、扁平上皮癌、原発不明の扁平上皮頸部癌、潜在性原発性テント上原始神経外胚葉腫瘍、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫又は胸腺癌、甲状腺癌、腎盂又は尿管の移行細胞癌、小児のまれな癌、尿管癌、尿道癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（リンパ形質細胞性リンパ腫）、ウィルムス腫瘍、又は女性の癌から選択される癌である、請求項５８に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、その開示が参照により本明細書に組み込まれる、２０２１年６月４日に出願された米国特許仮出願第６３／１９６，７４４号の利益を主張する。

【0002】

本発明は、受容体タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤である化合物、及びこれらの化合物の使用方法に関する。特に、本発明は、１つ以上のキナーゼの機能的効果が上昇する１つ以上の状態、例えば、癌の処置又は予防におけるこのような化合物の使用に関する。

【背景技術】

【0003】

Ｗｅｅ１は、ＤＮＡ損傷に応答してＧ細胞周期停止をもたらす、サイクリン依存性キナーゼ１結合サイクリンＢの末端リン酸化及び不活性化に関与するタンパク質キナーゼのファミリーに属する。Ｗｅｅ１は、分裂酵母において最初に同定され、ここで、Ｗｅｅ１欠損は、より小さいサイズの酵母菌の未成熟有糸分裂進入及び複製をもたらした。Ｗｅｅ１は、チロシンの阻害性リン酸化に関与する主要なキナーゼである。Ｗｅｅ１は、Ｃｄｃ２をリン酸化及び不活性化するチロシンキナーゼであり、Ｇチェックポイントシグナル伝達に関与する。より詳細には、Ｗｅｅ１は、Ｇ_２－Ｍチェックポイントシグナル伝達に関与する。ｐ５３はＧチェックポイントにおける重要な調節因子であるため、ｐ５３欠損腫瘍は、ＤＮＡ損傷後のＧチェックポイントのみに依存する。より詳細には、ｐ５３はＧ_１－Ｓチェックポイントにおける重要な調節因子であるため、ｐ５３欠損腫瘍は、ＤＮＡ損傷後のＧ_２－Ｍチェックポイントのみに依存する。したがって、このような腫瘍は、Ｗｅｅ１阻害によってＤＮＡ損傷剤に対して選択的に感作される。

【0004】

細胞が有糸分裂を受ける前に、細胞は、Ｇ_１－Ｓ、イントラＳ、及びＧ_２－Ｍチェックポイントの厳密に制御されたカスケードを介して進行する。Ｗｅｅ１キナーゼは、重要なＧ_２－Ｍチェックポイント調節因子として浮上している。このチロシンキナーゼは、チロシン－１５（Ｙ１５）上のＣｄｃ２（サイクリン依存性キナーゼ１（ＣＤＫ１）のヒト相同体）の阻害性リン酸化を触媒することによって、有糸分裂への進入を負に調節する。これは、Ｃｄｃ２／サイクリンＢ複合体の不活性化をもたらし、Ｇ_２－Ｍにおいて細胞を停止させ、ＤＮＡ修復を可能にする。このような阻害はまた、Ｃｄｃ２５ホスファターゼのＣｈｋ１媒介性阻害を介して起こり、Ｃｄｃ２上の阻害性リン酸化を除去する。したがって、有糸分裂に入ることは、Ｗｅｅ１及びＣｈｋ１／Ｃｄｃ２５の反対の活性間のバランスに依存する。したがって、Ｗｅｅ１阻害は、Ｇ_２－Ｍ停止を無効にし、細胞を早期有糸分裂へと推進することが予想され、小分子阻害剤又は小干渉ＲＮＡのいずれかによるＷｅｅ１阻害が、有糸分裂への早期進入及びその結果としての有糸分裂死又はアポトーシスによる細胞死をもたらすことを実証する研究によって確認された仮説である。（Ｓ．Ｍｕｌｌｅｒ，Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２０１５）。

【0005】

Ｗｅｅ１は、肝細胞癌、乳癌、子宮頸癌、肺癌、扁平上皮癌、びまん性内在性橋膠腫（ＤＩＰＧ）、神経膠芽腫、髄芽腫、白血病、黒色腫、及び卵巣癌を含むいくつかの癌型において高度に発現される（Ｐ．Ｒｅｉｇａｎら、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，２０１６）。

【0006】

臨床開発におけるＷｅｅ１阻害剤はほとんど存在しないので、Ｗｅｅ１活性の阻害は、不完全な細胞周期チェックポイントを有する癌細胞の死を選択的に促進することができるため、Ｗｅｅ１阻害剤の選択性及び特定の癌型の標的化を可能にする阻害剤の特性を改善する必要がある。同時に、正常な細胞周期チェックポイントを有する正常細胞にはほとんど影響を及ぼさない。従って、Ｗｅｅ１阻害剤は、癌及び他の細胞増殖障害の処置のための標的薬物として使用され得る。

【0007】

本開示は、本明細書に開示される化合物（複数可）又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを用いて、癌などの１つ以上のキナーゼの機能的効果が上昇する１つ以上の状態を治療、予防、又は管理するために使用するための化合物、並びに対象において、例えば、Ｗｅｅ１キナーゼを阻害し、例えば、癌を治療、予防、又は管理するためにこれらの化合物を使用する方法を提供する。

【0008】

本明細書に引用される全ての参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【発明の概要】

【0009】

本開示は、本明細書に開示される化合物（複数可）又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを用いて、癌などの１つ以上のキナーゼの機能的効果が上昇する１つ以上の状態を処置、予防又は管理するために使用するための化合物、並びに対象において例えばＷｅｅ１キナーゼを阻害し、例えば癌を処置、予防又は管理するためにこれらの化合物を使用する方法を提供する。

【0010】

本開示は、以下の式Ｉの構造を有する化合物、

【0011】

【化1】

（式中、Ｒ^１は、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－８シクロアルキル、又はＣ_２－６アルケニルであり、Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、又はＣ_３－８シクロアルキルである）又はその薬学的に許容される塩。本開示は、Ｒ^１がハロである化合物を提供する。本開示は、Ｒ^１がクロロ、ブロモ、フルオロ、又はヨードである化合物を提供する。本開示は、Ｒ^１がクロロ又はブロモである化合物を提供する。本開示は、Ｒ^１がＣ_１－４アルキルである化合物を提供する。本開示は、Ｒ^１がメチル、エチル、ｎ－プロピル、又はｉ－プロピルである化合物を提供する。本開示は、Ｒ^１がＣ_３－７シクロアルキルである化合物を提供する。本開示は、Ｒ^１がシクロプロピルである化合物を提供する。本開示は、Ｒ^１がＣ_１－４アルケニルである化合物を提供する。本開示は、Ｒ^１がビニル又はイソプロペニルである化合物を提供する。本開示は、Ｒ^２がＣ_１－６アルキルである化合物を提供する。本開示は、Ｒ^２がメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、又はヘキシルである化合物を提供する。本開示は、Ｒ^２がメチル、エチル、ｎ－プロピル、又はｉ－プロピルである化合物を提供する。本開示は、Ｒ^２がＣ_３－８シクロアルキルである化合物を提供する。本開示は、Ｒ^２がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである化合物を提供する。本開示は、Ｒ^２がシクロプロピルである化合物を提供する。

【0012】

本開示は、以下の式ＩＩの構造を有する化合物、

【0013】

【化2】

又はその薬学的に許容される塩である化合物を提供する。

【0014】

本開示は、以下の化合物、

【0015】

【化3】

又はその薬学的に許容される塩である化合物を提供する。

【0016】

本開示は、以下の式ＩＩＩの構造を有する化合物、

【0017】

【化4】

（式中、Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、又はＣ_３－８シクロアルキルである）、又はその薬学的に許容される塩を提供する。本開示は、Ｒ^２がＨである化合物を提供する。本開示は、Ｒ^２がＣ_１－６アルキルである化合物を提供する。本開示は、Ｒ^２がメチルである化合物を提供する。

【0018】

本開示は、以下の式ＩＶの構造を有する化合物、

【0019】

【化5】

（式中、Ｒ１、Ｒ２はＨ、メチル、エチル、又はプロピルであり、任意選択的に、Ｒ１及びＲ２は結合されて、３－６員環を形成し、Ｒ３は、Ｃ１－４小アルキル、又はＣ３－６シクロアルキル環であり、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、ＣＦ３、Ｏメチル、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＣＮ、又はハロである）、又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0020】

本開示は、式Ｖの構造を有する化合物

【0021】

【化6】

（式中、Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、又はプロピルであり、Ｒ３は、Ｃ１－４小アルキル、又はＣ３－６シクロアルキル環であり、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、ＣＦ３、Ｏメチル、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＣＮ、又はハロである）、又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0022】

本開示は、以下の式ＶＩの構造を有する化合物、

【0023】

【化7】

（式中、Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、又はプロピルであり、Ｒ３は、Ｃ１－４小アルキル、又はＣ３－６シクロアルキル環であり、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、ＣＦ３、Ｏメチル、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＣＮ、又はハロである）、又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0024】

本開示はまた、以下の式ＶＩａの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0025】

【化8】

（式中、Ｒ^２～Ｒ^６は、本明細書で定義されている）。

【0026】

本開示は、以下の式ＶＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩を更に提供する。

【0027】

【化9】

式中、Ｒ^１０は本明細書で定義される。

【0028】

本開示は、本明細書に開示される１つ以上の化合物と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物を提供する。本開示は、そのような治療を必要とする患者においてＷｅｅ１を阻害するための方法であって、本明細書に開示される化合物又は組成物を患者に投与することを含む方法を提供する。本開示は、そのような治療を必要とする患者において癌を治療する方法であって、本明細書に開示される化合物を患者に投与することを含む方法を提供する。本開示は、癌が、副腎皮質腫瘍、ＡＩＤＳ関連癌（例えば、ＡＩＤＳ関連リンパ腫）、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、基底細胞腫、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳癌（例えば、膠芽腫）、乳癌、気管支癌、原発部位不明癌などの癌、カルチノイド腫瘍、去勢抵抗性前立腺癌、中枢神経系癌（例えば、中枢神経系非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、中枢神経系胎児性腫瘍、中枢神経系リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫）、子宮頸癌、脊索腫、軟骨肉腫、慢性骨髄増殖性障害、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、線維形成性円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外細胞腫瘍、肝外胆管癌、胆嚢癌、胃（胃）癌、消化管カルチノイド腫瘍、胃腸間質腫瘍、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、神経膠腫、頭部癌、肝細胞（肝臓）癌、高悪性度前立腺癌、組織球増殖、下咽頭癌、カポジ肉腫、腎臓（腎臓）癌、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、軟膜疾患、口唇癌、低悪性度前立腺癌、ｌ白血病（例えば、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病）、肺癌、リンパ腫（バーキットリンパ腫、中枢神経系リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫）、中悪性度前立腺癌、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、原発不明の転移性扁平上皮癌、口腔癌、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、骨髄増殖性障害、鼻腔又は鼻副鼻腔癌、頸部癌、鼻咽頭癌、頸部癌、神経芽細胞腫、眼癌、眼黒色腫、口腔癌、口咽頭癌、口腔癌、骨肉腫又は骨の悪性線維性組織球腫、骨肉腫又は悪性線維性組織球腫、卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣上皮癌、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓癌、乳頭腫症、副鼻腔又は鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、中分化の松果体実質腫瘍、松果体芽腫又はテント上原始神経外胚葉腫瘍、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、妊娠癌、前立腺癌、直腸癌、腎盂癌、１５番染色体上のＮＵＴ遺伝子が関与する気道癌、網膜芽腫、横紋筋芽細胞腫、唾液腺癌、肉腫、セザリー症候群、皮膚癌、皮膚癌、小腸癌、軟部組織肉腫、脊髄腫瘍、扁平上皮癌、原発不明の扁平上皮頸部癌、潜在性原発性テント上原始神経外胚葉腫瘍、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫又は胸腺癌、甲状腺癌、腎盂又は尿管の移行細胞癌、小児のまれな癌、尿管癌、尿道癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（リンパ形質細胞性リンパ腫）、ウィルムス腫瘍、又は女性の癌である、方法を提供する。

【0029】

本開示は、癌が、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、結腸直腸癌、卵巣癌、肝臓癌、黒色腫、腎臓癌、中枢神経系癌、神経膠芽腫などの脳癌、白血病、又はリンパ腫である方法を提供する。本開示は、化合物が少なくとも１つの追加の治療剤と組み合わせて投与される方法を提供する。本開示は、少なくとも１つの追加の治療剤が化学療法剤である方法を提供する。本開示は、当該化学療法剤が、ブスルファン、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、ベンダムスチン、シスプラチン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、ドキソルビシン、エピルビシン、アクラルビシン、ミトキサントロン、エリプチニウム、エトポシド、５－アザシチジン、ゲムシタビン、５－フルオロウラシル、メトトレキサート、５－フルオロ－２’－デオキシ－ウリジン、フルダラビン、ネララビン、アラ－Ｃ、プララトレキセート、ペメトレキセド、ヒドロキシ尿素、チオグアニン、コルヒチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、イキサベピロン、カバジタキセル、ドセタキセル、カムパス、パニツムマブ、メタゾツズマブ、ナブツズマブ、ピムツズマブ、レモルツズマブ、ベバシズマブ、パルツズマブ、トラスツズマブ、セツキシマブ、オビヌツズマブ、オルファムズマブ、リツキシマブ、アレムツズマブ、チエムツズマブ、トキシマブ、ベンツキシマブ、ダレムツズマブ、エルロツズマブ、Ｔ－ＤＭ１、オファツムマブ、ジヌツキシマブ、ブリナツモマブ、イピリムマ、アバスチン、トラスツズマブ、リツキシマブ、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、オシメルチニブ、アファチニブ、セリチニブ、アレチニブ、クリゾチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ、ニチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、パゾパニブ、テムシロリムス、エベロリムス、ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、ベリノスタット、タモキシフェン、レトロゾール、フルベストラント、ミトグアゾン、オクトレオチド、レチノイン酸、三酸化ヒ素、ゾレドロン酸、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イクサゾミブ、ビスモデギブ、ソニデギブ、デノスマブ、サリドマイド、レナリドマイド、ベネトクラックス、アルデスロイキン（組換えヒトインターロイキン－２）、シプリューセル－Ｔ（前立腺癌治療ワクチン）、パルボシクリブ、オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブ、タゾパリブ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、方法を提供する。

【0030】

本開示は、遺伝子ＷＥＥ１によってコードされるキナーゼの活性を低減するための方法であって、キナーゼを阻害量の本明細書に開示される化合物と接触させることを含む方法を提供する。本開示は、インビトロで実行される方法を提供する。本開示は、対象において実行される方法を提供する。本開示は、それを必要とする対象においてＷｅｅ１媒介性疾患を処置又は予防するための方法であって、対象に有効量の本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ、又はその医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。本開示は、疾患が、副腎皮質腫瘍、ＡＩＤＳ関連癌（例えば、ＡＩＤＳ関連リンパ腫）、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、基底細胞腫、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳癌（例えば、膠芽腫）、乳癌、気管支癌、原発部位不明癌などの癌、カルチノイド腫瘍、去勢抵抗性前立腺癌、中枢神経系癌（例えば、中枢神経系非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、中枢神経系胎児性腫瘍、中枢神経系リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫）、子宮頸癌、脊索腫、軟骨肉腫、慢性骨髄増殖性障害、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、線維形成性円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外細胞腫瘍、肝外胆管癌、胆嚢癌、胃（胃）癌、消化管カルチノイド腫瘍、胃腸間質腫瘍、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、神経膠腫、頭部癌、肝細胞（肝臓）癌、高悪性度前立腺癌、組織球増殖、下咽頭癌、カポジ肉腫、腎臓（腎臓）癌、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、軟膜疾患、口唇癌、低悪性度前立腺癌、ｌ白血病（例えば、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病）、肺癌、リンパ腫（バーキットリンパ腫、中枢神経系リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫）、中悪性度前立腺癌、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、原発不明の転移性扁平上皮癌、口腔癌、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、骨髄増殖性障害、鼻腔又は鼻副鼻腔癌、頸部癌、鼻咽頭癌、頸部癌、神経芽細胞腫、眼癌、眼黒色腫、口腔癌、口咽頭癌、口腔癌、骨肉腫又は骨の悪性線維性組織球腫、骨肉腫又は悪性線維性組織球腫、卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣上皮癌、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓癌、乳頭腫症、副鼻腔又は鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、中分化の松果体実質腫瘍、松果体芽腫又はテント上原始神経外胚葉腫瘍、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、妊娠癌、前立腺癌、直腸癌、腎盂癌、１５番染色体上のＮＵＴ遺伝子が関与する気道癌、網膜芽腫、横紋筋芽細胞腫、唾液腺癌、肉腫、セザリー症候群、皮膚癌、皮膚癌、小腸癌、軟部組織肉腫、脊髄腫瘍、扁平上皮癌、原発不明の扁平上皮頸部癌、潜在性原発性テント上原始神経外胚葉腫瘍、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫又は胸腺癌、甲状腺癌、腎盂又は尿管の移行細胞癌、小児のまれな癌、尿管癌、尿道癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（リンパ形質細胞性リンパ腫）、ウィルムス腫瘍、又は女性の癌から選択される、方法を提供する。

【0031】

本開示は、本明細書に記載の適応症を予防及び／又は処置するための医薬の製造のための本開示の化合物及び組成物の使用を提供する。

【0032】

更なる実施形態によれば、本開示は、本明細書に記載の化合物及び医薬組成物の、医薬における使用、最も好ましくは、対象における、例えば本明細書に記載の疾患又は障害を処置するための医薬としての使用に有効な量での使用を提供する。

【0033】

更に別の実施形態によれば、本開示は、上記の医薬組成物、及び少なくとも１つの追加の治療剤の、医薬における使用、最も好ましくは、対象において、例えば、本明細書に記載の疾患又は疾患に関連する障害を処置するための医薬としての使用に有効な量での使用を提供する。

【0034】

本開示は、患者において本明細書に記載される疾患又は状態を処置及び／又は予防するための方法であって、本明細書に記載される当該疾患又は状態を処置及び／又は予防する必要がある患者を選択することと、治療有効量の本開示の組成物を患者に投与し、それによって当該患者における疾患を処置及び／又は予防することと、を含む。

【発明を実施するための形態】

【0035】

本明細書中で使用される場合、用語「活性医薬成分」（「ＡＰＩ」）又は「薬学的に活性な薬剤」は、本明細書中に開示されるように使用され得、そして疾患、病気、身体的損傷、又は病理学的症状を治癒、緩和、予防、又は診断するため、身体又は精神状況の状況、状態、又は機能を識別できるようにするため、ヒト又は動物の身体又は体液によって産生される活性物質を置換するために、病原体、寄生虫又は外因性物質に対して防御するか、それらを排除するか、又はそれらを無害にするか、あるいは身体又は精神状況の状況、状態又は機能に影響を及ぼすために、ヒト又は動物の身体において使用されることが意図される薬物又は薬剤である。使用されている薬物は、例えば、Ｒｏｔｅ Ｌｉｓｔｅ又はＭｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘなどの参考文献に見出すことができる。

【0036】

「薬学的に許容される塩」とは、開示されている化合物の誘導体を指し、親化合物は、その酸性塩又は塩基塩を作製することによって修飾される。薬学的に許容される塩の例としては、限定はされないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩が含まれる。薬学的に許容される塩としては、例えば、非毒性無機酸又は有機酸から形成された従来の非毒性塩が挙げられる。例えば、このような従来の非毒性塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルホン酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導される塩、並びにアミノ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２－アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イソチオン酸等のような有機酸から調製される塩、並びに薬学において当業者に公知の他の塩が挙げられる。適切な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版（Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編；Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９９０）；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第１９版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ&Ｗｉｌｋｉｎｓ，１９９５）；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，第３版（Ａｒｔｈｕｒ Ｈ．Ｋｉｂｂｅ編Ａｍｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃ．，１９９９）；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｄｅｘ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，第１２版（Ｗａｌｔｅｒ Ｌｕｎｄ ｅｄ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９９４）。米国薬局方：Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（米国薬局方協会）；及びＧｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ：ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓＬｏｕｉｓ Ｓ．Ｇｏｏｄｍａｎ及びＬｅｅ Ｅ．Ｌｉｍｂｉｒｄ編，ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ，１９９２）などに見出され、これらの開示を参照により本明細書に組み込む。

【0037】

量は、本明細書で使用される場合、その量が対象において効果をもたらす場合、「有効」である。本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、本明細書に開示される利益を独立して又は組み合わせて含むプラスの利益を有意に誘導するのに十分であるが、重篤な副作用を回避するのに、すなわち、当業者の健全な判断の範囲内で妥当な利益対リスク比を提供するのに十分低い化合物又は組成物の量を意味する。当業者にとって、有効量、並びに投与量及び投与頻度は、彼らの知識及び本開示に基づく単なる日常的な実験の標準的な方法論に従って決定され得る。

【0038】

本明細書で使用される場合、「対象」及び「患者」という用語は互換的に使用される。本明細書中で使用される場合、用語「患者」とは、動物、好ましくは哺乳動物（例えば、非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラットなど）及び霊長類（例えば、サル及びヒト）、最も好ましくはヒト）を指す。いくつかの実施形態は、対象は、家畜（例えば、ウマ、ブタ、若しくはウシ）又はペット（例えば、イヌ若しくはネコ）などの非ヒト動物である。好ましい実施形態では、対象は、高齢のヒトである。別の実施形態では、対象は、ヒトである。別の実施形態では、対象は成人である。更に別の実施形態では、対象は、乳幼児である。

【0039】

本明細書中で使用される場合、「薬学的に許容される」という句は、連邦政府若しくは州政府の監督官庁によって承認されているか、又は米国薬局方、欧州薬局方、若しくは動物、より詳細にはヒトにおける使用のための他の一般的に認識されている薬局方に列挙されていることを意味する。

【0040】

本明細書で使用される場合、対象への療法の投与の文脈における「予防する」、「予防すること」及び「予防」という用語は、疾患若しくは状態の再発、発症及び／若しくは進行の予防若しくは阻害、又は療法の組み合わせ（例えば、予防剤若しくは治療剤の組み合わせ）を指す。

【0041】

本明細書で使用される場合、用語「療法」及び「療法」は、疾患若しくは状態、又はその１つ以上の症状の予防、治療及び／又は管理において使用することができる任意の方法（複数可）、組成物（複数可）、及び／又は薬剤（複数可）を指すことができる。

【0042】

本明細書で使用される場合、対象への療法の投与の文脈における「処置する」、「処置」、及び「処置すること」という用語は、疾患若しくは状態の進行及び／若しくは期間の低減若しくは阻害、疾患若しくは状態の重症度の低減若しくは改善、並びに／又は１つ以上の複数の療法の投与から生じるその１つ以上の症状の改善を指す。

【0043】

本明細書で使用される場合、「約」という用語は、記載された数値又は範囲と併せて使用される場合、当業者によって合理的にそれに帰せられる意味を有する、すなわち、記載された値又は範囲よりもいくらか多い又はいくらか少ないことを示す。

【0044】

活性薬剤
一態様では、以下の式Ｉの化学構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ、

【0045】

【化10】

（式中、Ｒ^１は、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－８シクロアルキル又はＣ_２－６アルケニルであり、Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル又はＣ_３－８シクロアルキルである）又はその薬学的に許容される塩；並びにＷＥＥ１キナーゼを阻害し、対象における癌を処置するためにこれらの化合物を使用する方法が提供される。更なる実施形態では、Ｒ^１は、ハロである。更なる実施形態では、Ｒ^１は、クロロ、ブロモ、フルオロ、又はヨードである。更なる実施形態では、Ｒ^１は、クロロ又はブロモである。更なる実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１－４アルキルである。更なる実施形態では、Ｒ^１は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、又はｉ－プロピルである。他の実施形態では、Ｒ^１は、メチルである。更なる実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_３－７シクロアルキルである。更なる実施形態では、Ｒ^１は、シクロプロピルである。更なる実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１－４アルケニルである。更なる実施形態では、Ｒ^１は、ビニル又はイソプロぺニルである。更に他の実施形態では、Ｒ^１は、ビニルである。更なる実施形態では、Ｒ^１は、イソプロぺニルである。他の実施形態では、Ｒ^２は、Ｈである。更なる実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ_１－６アルキルである。更なる実施形態では、Ｒ^２は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、又はヘキシルである。更なる実施形態では、Ｒ^２は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、又はｉ－プロピルである。更なる実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ_３－８シクロアルキルである。更なる実施形態では、Ｒ^２は、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。更なる実施形態では、Ｒ^２は、シクロプロピルである。

【0046】

特定の実施形態では、本開示は、以下の式ＩＩの構造を有する化合物、

【0047】

【化11】

又はその薬学的に許容される塩である化合物を提供する。この構造において、Ｒ^１はハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－８シクロアルキル、又はＣ_２－６アルケニルであり、Ｒ^２はＨ、Ｃ_１－６アルキル、又はＣ_３－８シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、ハロである。更なる実施形態では、Ｒ^１は、クロロ、ブロモ、フルオロ、又はヨードである。他の実施形態では、Ｒ^１は、クロロ又はブロモである。更に他の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１－４アルキルである。更に他の実施形態では、Ｒ^１は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、又はｉ－プロピルである。更なる実施形態では、Ｒ^１は、メチルである。他の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_３－７シクロアルキルである。更に他の実施形態では、Ｒ^１は、シクロプロピルである。更に他の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１－４アルケニルである。更なる実施形態では、Ｒ^１は、ビニル又はイソプロぺニルである。他の実施形態では、Ｒ^１は、ビニルである。更なる実施形態では、Ｒ^１は、イソプロぺニルである。

【0048】

特定の実施形態では、本開示は、以下の式ＩＩａの構造を有する化合物、

【0049】

【化12】

又はその薬学的に許容される塩である化合物を提供する。この構造において、Ｒ^１はハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－８シクロアルキル、又はＣ_２－６アルケニルであり、Ｒ^２はＨ、Ｃ_１－６アルキル、又はＣ_３－８シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、ハロである。更なる実施形態では、Ｒ^１は、クロロ、ブロモ、フルオロ、又はヨードである。他の実施形態では、Ｒ^１は、クロロ又はブロモである。更に他の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１－４アルキルである。更に他の実施形態では、Ｒ^１は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、又はｉ－プロピルである。更なる実施形態では、Ｒ^１は、メチルである。他の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_３－７シクロアルキルである。更なる実施形態では、Ｒ^１は、シクロプロピルである。更に他の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１－４アルケニルである。更なる実施形態では、Ｒ^１は、ビニル又はイソプロぺニルである。他の実施形態では、Ｒ^１は、ビニルである。更なる実施形態では、Ｒ^１は、イソプロペニルである。

【0050】

特定の実施形態では、本開示は、式ＩＩＩの構造を有する化合物

【0051】

【化13】

又はその薬学的に許容される塩を提供する（式中、Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、又はＣ_３－８シクロアルキルである）。特定の実施形態では、Ｒ^２は、Ｈである。特定の実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ_１－６アルキル、又はその薬学的に許容される塩である。特定の実施形態では、Ｒ^２は、メチルである。

【0052】

特定の実施形態では、本開示は、以下の式ＩＶの構造を有する化合物、

【0053】

【化14】

又はその薬学的に許容される塩を提供する（式中、Ｒ１、Ｒ２は、Ｈ，Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒであり、任意選択的に、Ｒ１及びＲ２は結合されて、３－６員環を形成し、Ｒ３は、Ｃ１－４小アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル環であり、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＣＮ、ハロである）。

【0054】

特定の実施形態では、本開示は、以下の式ＩＶａの化合物、

【0055】

【化15】

又はその薬学的に許容される塩である化合物を提供する。この式において、Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、Ｈ、メチル、エチル、又はプロピルであり、又は、Ｒ^１とＲ^２は、一緒に結合されて３－６員環を形成し、Ｒ^３は、Ｃ_１－４アルキル又はＣ_３－６シクロアルキルであり、Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１－３アルキル、ＣＦ_３、メトキシ、ＯＣＦ_３、ＯＣＦ_２Ｈ、ＣＮ、又はハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１及び／又はＲ^２はＨである。他の実施形態では、Ｒ^１及び／又はＲ^２はメチルである。更なる実施形態では、Ｒ^１及び／又はＲ^２は、エチルである。更に他の実施形態では、Ｒ^１及び／又はＲ^２は、プロピルである。更なる実施形態では、Ｒ^１及びＲ^２は、一緒に結合して３－６員環を形成する。他の実施形態では、Ｒ^１及びＲ^２は、一緒に結合してシクロプロピル基を形成する。更なる実施形態では、Ｒ^３は、メチル、エチル、プロピル、又はブチルなどのＣ_１－４アルキルである。更に他の実施形態では、Ｒ^３は、シクロプロピルなどのＣ_３－６シクロアルキルである。更なる実施形態では、Ｒ^４はＨである。他の実施形態では、Ｒ^４はメチルなどのＣ_１－３アルキルである。更なる実施形態では、Ｒ^４は、ＣＦ_３である。更に他の実施形態では、Ｒ^４は、メトキシである。更なる実施形態では、Ｒ^４は、ＯＣＦ_３である。他の実施形態では、Ｒ^４は、ＯＣＦ_２Ｈである。更なる実施形態では、Ｒ^４は、ＣＮである。更に他の実施形態では、Ｒ^４は、フルオロ、クロロ、又はブロモなどのハロである。

【0056】

特定の実施形態では、本開示は、以下の式Ｖの構造を有する化合物、

【0057】

【化16】

又はその薬学的に許容される塩を提供する（式中、Ｒ２は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｒ３は、Ｃ１－４小アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル環であり、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＣＮ、ハロである）。

【0058】

特定の実施態様において、本開示は、以下の式Ｖａの化合物、

【0059】

【化17】

又はその薬学的に許容される塩を提供する（式中、Ｒ^２は、Ｈ、メチル、エチル、又はプロピルであり、Ｒ^３は、Ｃ_１－４アルキル又はＣ_３－６シクロアルキルであり、Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１－３アルキル、ＣＦ_３、メトキシ、ＯＣＦ_３、ＯＣＦ_２Ｈ、ＣＮ、又はハロである）。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ^２は、メチルである。更なる実施形態では、Ｒ^２は、エチルである。他の実施形態では、Ｒ^２は、プロピルである。更なる実施形態では、Ｒ^３は、メチル、エチル、プロピル、又はブチルなどのＣ_１－４アルキルである。更に他の実施形態では、Ｒ^３は、シクロプロピルなどのＣ_３－６シクロアルキルである。更なる実施形態では、Ｒ^４はＨである。他の実施形態では、Ｒ^４はメチルなどのＣ_１－３アルキルである。更なる実施形態では、Ｒ^４は、ＣＦ_３である。更に他の実施形態では、Ｒ^４は、メトキシである。更なる実施形態では、Ｒ^４は、ＯＣＦ_３である。他の実施形態では、Ｒ^４は、ＯＣＦ_２Ｈである。更なる実施形態では、Ｒ^４は、ＣＮである。更に他の実施形態では、Ｒ^４は、フルオロ、クロロ、又はブロモなどのハロである。

【0060】

特定の実施形態では、本開示は、以下の式ＶＩの構造を有する化合物、

【0061】

【化18】

又はその薬学的に許容される塩を提供する（式中、Ｒ２は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｒ３は、Ｃ１－４小アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル環であり、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＣＮ、ハロである）。

【0062】

他の実施形態では、本開示は、以下の式ＶＩｂの化合物、

【0063】

【化19】

又はその薬学的に許容される塩を提供する（式中、Ｒ^２は、Ｈ、メチル、エチル、又はプロピルであり、Ｒ^３は、Ｃ_１－４アルキル又はＣ_３－６シクロアルキルであり、Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１－３アルキル、ＣＦ_３、メトキシ、ＯＣＦ_３、ＯＣＦ_２Ｈ、ＣＮ、又はハロである）。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ^２は、メチルである。更なる実施形態では、Ｒ^２は、エチルである。他の実施形態では、Ｒ^２は、プロピルである。更なる実施形態では、Ｒ^３は、メチル、エチル、プロピル、又はブチルなどのＣ_１－４アルキルである。更に他の実施形態では、Ｒ^３は、シクロプロピルなどのＣ_３－６シクロアルキルである。更なる実施形態では、Ｒ^４はＨである。他の実施形態では、Ｒ^４はメチルなどのＣ_１－３アルキルである。更なる実施形態では、Ｒ^４は、ＣＦ_３である。更に他の実施形態では、Ｒ^４は、メトキシである。更なる実施形態では、Ｒ^４は、ＯＣＦ_３である。他の実施形態では、Ｒ^４は、ＯＣＦ_２Ｈである。更なる実施形態では、Ｒ^４は、ＣＮである。更に他の実施形態では、Ｒ^４は、フルオロ、クロロ、又はブロモなどのハロである。

【0064】

更なる実施形態では、本開示は、以下の式ＶＩａの化合物、

【0065】

【化20】

又はその薬学的に許容される塩を提供する（式中、Ｒ^２は、Ｈ、メチル、エチル、又はプロピルであり、Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１－４アルキル又はＣ_３－６シクロアルキルであり、Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１－３アルキル、ＣＦ_３、メトキシ、ＯＣＦ_３、ＯＣＦ_２Ｈ、ＣＮ、又はハロであり、Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、Ｈ、ハロ、又はＣ_１－６アルキルである）。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ^２は、メチルである。更なる実施形態では、Ｒ^２は、エチルである。他の実施形態では、Ｒ^２は、プロピルである。更なる実施形態では、Ｒ^３は、Ｃ_１－４アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、又はブチルである。他の実施形態では、Ｒ^３は、Ｃ_３－６シクロアルキルである。更なる実施形態では、Ｒ^４はＨである。他の実施形態では、Ｒ^４はメチルなどのＣ_１－３アルキルである。更なる実施形態では、Ｒ^４は、ＣＦ_３である。更に他の実施形態では、Ｒ^４は、メトキシである。更なる実施形態では、Ｒ^４は、ＯＣＦ_３である。他の実施形態では、Ｒ^４は、ＯＣＦ_２Ｈである。更なる実施形態では、Ｒ^４は、ＣＮである。更に他の実施形態では、Ｒ^４は、フルオロ、クロロ、又はブロモなどのハロである。更なる実施形態では、Ｒ^５及び／又はＲ^６はＨである。他の実施形態では、Ｒ^５及び／又はＲ^６は、フルオロ、クロロ、若しくはブロモなどのハロ、又はフルオロなどのハロである。更なる実施形態では、Ｒ^５及び／又はＲ^６は、Ｃ_１－６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、若しくはブチル、又は例えばメチルである。

【0066】

他の実施形態では、本開示は、以下の式ＩＶＩＩの化合物、

【0067】

【化21】

又は薬学的に許容される塩を提供する（式中、Ｒ^１０は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）、又はＮ（Ｃ_１－６アルキル）（Ｃ_１－６アルキル）である）。いくつかの実施形態では、Ｒ^１０はＨである。他の実施形態では、Ｒ^１０はＯＨである。更なる実施形態では、Ｒ^１０は、ＮＨ_２である。更に他の実施形態では、Ｒ^１０は、ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）である。なお更なる実施形態では、Ｒ^１０は、Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）（Ｃ_１－６アルキル）、例えばＮ（ＣＨ_３）_２である。

【0068】

本開示の更なる実施形態は、表１に示される化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0069】

【表1-1】

【0070】

【表1-2】

【0071】

【表1-3】

【0072】

【表1-4】

【0073】

【表1-5】

【0074】

【化22】

【0075】

【化23】

【0076】

【化24】

【0077】

【化25】

【0078】

【化26】

【0079】

【化27】

【0080】

【化28】

【0081】

【化29】

【0082】

【化30】

【0083】

例示的な実施形態では、本明細書に開示される製剤は、本明細書に開示される活性剤を、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７５％、約７５％、及び約８０％の濃度で含み得る。例示的な実施形態では、本明細書に開示される製剤は、約１～約２０％、約５％～約２５％、約１０％～約２０％、又は約１５％～約１８％、約３０％～約７０％、約３５％～約６５％、約６３．１３％、及び約４０％～約６４％ｗ／ｗの濃度で活性剤を含み得る。

【0084】

本明細書に開示される例示的な製剤において、本明細書に開示される活性剤は、製剤の総重量の約１重量％～７５重量％、好ましくは２重量％～３０重量％、より好ましくは５重量％～２０重量％に相当する。

【0085】

他の実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、薬学的に適合する担体、結合剤、粘度調整剤、充填剤、懸濁化剤、香味剤、甘味剤、崩壊剤、表面活性剤、防腐剤、滑沢剤、着色剤、賦形剤、可溶化剤、湿潤剤、安定剤、湿潤剤、抗粘着剤、傍細胞活性化剤、消泡剤、抗酸化剤、キレート剤、抗真菌剤、抗菌剤、又はそれらの１つ以上の組み合わせなどの１つ以上の追加の材料を更に含む。

【0086】

医薬剤形
本明細書に開示される化合物及び組成物は、医薬組成物の形態、例えば、医薬剤形、例えば、ミニカプセル、カプセル、錠剤、インプラント、トローチ、ロゼンジ（ミニ錠剤）、一時的又は永久的懸濁液、オビュール（ovule）、坐剤、ウエハース、チュアブル錠、急速又は急速溶解錠、発泡錠、顆粒、フィルム、スプリンクル、ペレット、ビーズ、丸剤、粉末、粉薬、小板、ストリップ、又はサッシェで提供され得る。組成物はまた、例えばヨーグルト又はフルーツジュースと混合されて飲み込まれた後に投与され得るか、又はドリンク若しくは飲料と共に投与され得る。これらの形態は当技術分野で周知であり、適切に包装される。組成物は、経口又は直腸送達用に製剤化することができる。

【0087】

本発明に従って経口投与のために調製され、そして直接圧縮を使用して製造される錠剤は、一般的に、他の不活性添加剤（例えば、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、充填剤、安定剤、界面活性剤、着色剤など）を含む。結合剤は、錠剤に凝集性を付与するために使用され、したがって、圧縮後に錠剤が無傷のままであることを確実にする。適切な結合剤材料としては、デンプン（トウモロコシデンプン及びアルファ化デンプンを含む）、ゼラチン、糖（スクロース、グルコース、デキストロース及びラクトースを含む）、ポリエチレングリコール、ワックス、並びに天然及び合成ゴム、例えば、アカシアアルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系ポリマー（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどを含む）、及びＶｅｅｇｕｍが挙げられるが、これらに限定されない。滑沢剤は、錠剤製造を容易にし、粉末流動を促進し、圧力が解放されたときの粒子キャッピング（すなわち、粒子破壊）を防止するために使用される。有用な滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、及び水素化植物油（好ましくは、約１重量％～５重量％、最も好ましくは約２重量％未満のステアリン酸及びパルミチン酸の水素化及び精製トリグリセリドからなる）である。滑沢剤は、例えば、約０．２５重量％～約３重量％、０．５重量％～約２．０重量％、約０．７５％～約１．５％の濃度で存在し得る。

【0088】

崩壊剤は、錠剤の崩壊を促進するために使用され、それによって溶解速度に対して浸食速度を増加させ、一般的にデンプン、粘土、セルロース、アルギン、ガム、又は架橋ポリマー（例えば、架橋ポリビニルピロリドン）である。充填剤としては、例えば、二酸化ケイ素、二酸化チタン、アルミナ、タルク、カオリン、粉末セルロース、及び微結晶性セルロースなどの材料、並びにマンニトール、尿素、スクロース、ラクトース、ラクトース一水和物、デキストロース、塩化ナトリウム、及びソルビトールなどの可溶性材料が挙げられる。可溶化剤自体、乳化剤、及び錯化剤（例えば、シクロデキストリン）を含む溶解促進剤もまた、本製剤に有利に含まれ得る。当技術分野で周知の安定剤は、例として酸化反応を含む薬物分解反応を阻害又は遅延させるために使用される。崩壊剤は、例えば、約０．２５重量％～約３重量％、０．５重量％～約２．０重量％、約０．７５％～約１．５％の濃度で存在し得る。

【0089】

シェラックは、精製ラックとも呼ばれ、昆虫の樹脂状分泌物から得られる精製生成物である。このコーティングは、ｐＨ>７の媒体に溶解する。

【0090】

着色剤、粘着防止剤、界面活性剤、消泡剤、滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロースなどの安定剤、酸／塩基を可塑剤の他にコーティングに添加して、コーティング材料を可溶化又は分散させ、コーティング性能及びコーティングされた製品を改善し得る。

【0091】

本明細書に開示される方法を実施する際に、本開示の組成物は、イヌ、ネコ、ヒトなどの哺乳動物種に投与され得、したがって、錠剤、カプセル、又はエリキシル剤などの従来の全身投与剤形に組み込み得る。上記剤形はまた、必要な担体材料、賦形剤、粘度調整剤、滑沢剤、緩衝剤、抗菌剤、増量剤（マンニトールなど）、抗酸化剤（アスコルビン酸、重硫酸ナトリウム）などを含む。

【0092】

投与される用量は、患者の年齢、体重及び状態、並びに投与経路、剤形及びレジメン並びに所望の結果に従って注意深く調整され得る。

【0093】

本開示の組成物は、１日１～４回の単回用量若しくは分割用量の剤形で投与されてもよく、又は１日複数回投与されてもよい。患者を低用量の組合せで開始し、徐々に高用量の組合せにすることが賢明であり得る。

【0094】

種々のサイズの錠剤（例えば、総重量約２～２０００ｍｇの錠剤）が調製され得、この錠剤は、１つ以上の活性成分を含み、残りは、許容される実施に従う他の物質の生理学的に許容される担体である。ゼラチンカプセルも同様に製剤化することができる。

【0095】

液体製剤はまた、活性物質の１つ又は組み合わせを、投与に許容される従来の液体ビヒクルに溶解又は懸濁して、例えば茶さじ１～４杯の所望の投与量を提供することによって調製することができる。

【0096】

剤形は、例えば、１日当たり１回、２回、３回、４回、５回、６回、又は他の複数回用量のレジメンで患者に投与することができる。

【0097】

投薬スケジュールをより細かく調節するために、活性薬剤は、個々の投薬単位で別々に、同時に、又は慎重に調整された時間に投与され得る。それぞれの物質は、本明細書に記載されるものと同様の様式で、別個の単位剤形で個々に製剤化することができる。

【0098】

組成物を製剤化する際に、本明細書に記載される量の活性薬剤は、特定のタイプの単位剤形において、生理学的に許容されるビヒクル、担体、賦形剤、結合剤、粘度調整剤、保存剤、安定剤、香料などと共に、許容される慣行に従って配合され得る。

【0099】

カプセルとして製剤化される場合、カプセルは、硬ゼラチンカプセル若しくは軟ゼラチンカプセル、デンプンカプセル、セルロースカプセル、又は多粒子系であり得る。多粒子系は、複数の薬物担持球体に基づく剤形からなり、これは、コア、通常は直径約０．８ｍｍの糖－デンプン混合物球体上に、十分なレベルに達するまで薬物を層にし、次いで薬物担持球体の周囲に薬物放出バリアを提供することによって調製され得る。薬物担持球体はまた、薬物及び賦形剤の混合物を湿潤塊にし、湿潤塊を穿孔スクリーンに押し通して短いストランドを形成し、これを乾燥前に球状化装置で丸め、薬物放出バリアを適用することによって作製することができる。薬物放出バリアは、カルナウバワックス若しくはグリセリル脂肪酸エステルなどのワックス、又はエチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物などのポリマーバリアであり得る。これらは、１日当たりミリグラムから数百ミリグラム未満の単位の用量を有する中程度に可溶性の薬物に対して良好に機能する。多粒子系は、それらを錠剤に圧縮しようとする際にそのような粒子に引き起こされる損傷のために、通常、単位剤形を提供するためにカプセルに充填される。単一ユニットに含有される総用量は、容易に嚥下可能なサイズの硬ゼラチンカプセル中に可能な充填量によって制約され、通常、数百ミリグラム以下である。カプセルに限定されないが、そのような剤形は、例えば、シールコーティング、腸溶コーティング、持続放出コーティング、又は標的化遅延放出コーティングで更にコーティングすることができる。これらの様々なコーティングは当技術分野で公知であるが、明確にするために、シールコーティング、又は隔離層を有するコーティングの簡単な説明を提供する。厚さ２０ミクロンまでの薄層は、粒子多孔性の低減、粉塵の低減、化学的保護、味の遮蔽、臭気の低減、胃腸刺激の最小化などを含む様々な理由のために適用することができる。隔離効果は、コーティングの厚さに比例する。水溶性セルロースエーテルがこの用途には好ましい。ＨＰＭＣ及びエチルセルロースの組み合わせ、又はＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ１００は、味マスキング用途に特に好適であり得る。他の場所に列挙される従来の腸溶コーティング材料もまた、隔離層を形成するために適用され得る。

【0100】

本開示の制御放出活性剤製剤の経口剤形は、多粒子製剤又は錠剤の形態とすることができる。本明細書で使用される「多粒子」という用語は、離散粒子、ペレット、ミニ錠剤及びそれらの混合物又は組合せを含む。本開示による多粒子経口剤形は、異なるインビボ及び／又はインビトロ放出特性を有する粒子、ペレット、又はミニ錠剤の２つ以上の集団のブレンドを含むことができる。例えば、多粒子経口剤形は、適切なカプセル、例えば硬又は軟ゼラチンカプセル中に含有された即時放出成分及び制御放出成分のブレンドを含むことができる。多粒子製剤がカプセルに充填される場合、カプセルを嚥下することによって、又は当該カプセルを開いて内容物を食物に振りかけることによって投与され得る。あるいは、多粒子はサシェ中に存在してもよい。

【0101】

粒子及び１つ以上の補助賦形剤材料は、多層錠剤などの錠剤形態に圧縮することができる。典型的には、多層錠剤は、同じ若しくは異なる放出特性を有する同じ活性成分の同じ若しくは異なるレベルを含有し得るか、又は各層中に異なる活性成分を含有し得る２つの層を含み得る。このような多層錠剤は、更なる制御放出特性を提供するために、制御放出ポリマーで任意選択的にコーティングされ得る。

【0102】

上記のように、本開示の活性剤製剤及び経口剤形は、例えば、希釈剤、滑沢剤、界面活性剤、崩壊剤、可塑剤、粘着防止剤、不透明化剤、顔料、香味料などの補助賦形剤を含み得る。当業者によって理解されるように、賦形剤及びそれらの相対量の正確な選択は、制御放出活性剤製剤が組み込まれる最終経口剤形にある程度依存する。

【0103】

適切な希釈剤としては、例えば、薬学的に許容される不活性充填剤（例えば、微結晶性セルロース、ラクトース、第二リン酸カルシウム、糖類、及び／又は上記のいずれかの混合物）が挙げられる。希釈剤の例としては、Ａｖｉｃｅｌの商標で販売されているものなどの微結晶セルロース、例えば、Ａｖｉｃｅｌ ｐＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ ｐＨ１０２、Ａｖｉｃｅｌ ｐＨ１１２、Ａｖｉｃｅｌ ｐＨ２００、Ａｖｉｃｅｌ ｐＨ３０１、Ａｖｉｃｅｌ ｐＨ３０２；ラクトース、例えばラクトース一水和物、ラクトース無水物、及びＰｈａｒｍａｔｏｓｅ ＤＣＬ２１（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅは商標である）（無水物、一水和物、及び噴霧乾燥形態を含む）；第二リン酸カルシウム、例えばＥｍｃｏｍｐｒｅｓｓ（Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓは商標である）；マンニトール；デンプン；ソルビトール；スクロース；及びグルコースが挙げられる。圧縮される粉末の流動性に作用する薬剤を含む適切な滑沢剤は、例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ ２００などのコロイド状二酸化ケイ素；タルク；ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、及びステアリルフマル酸ナトリウムである。好適な崩壊剤としては、例えば、軽度に架橋したポリビニルピロリドン、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン及び加工デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、並びにこれらの組み合わせ及び混合物が挙げられる。

【0104】

本開示の更なる態様によれば、粒子のブレンドを含む経口投与のための制御放出活性剤製剤が提供される。本開示の更なる態様によれば、有効な治療血中レベルの迅速な達成を確実にするために、活性剤又は薬学的に許容されるその塩の即時放出形態と混合された、上記で定義された粒子のブレンドを含む、経口投与のための制御放出活性剤製剤が提供される。好ましくは、活性薬剤の即時放出形態は、当該速度制御膜を含まない、先に定義したペレットを含む。

【0105】

持続又は遅延放出コーティングは、長期間にわたる送達をもたらすように設計される。持続又は遅延放出コーティングは、例えば、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、アクリル酸エステル、又はカルボキシメチルセルロースナトリウムから形成されるｐＨ非依存性コーティングである。コーティング材料及び／又はコーティング厚の選択に応じて、小腸及び大腸の両方への送達、小腸のみへの送達、又は大腸のみへの送達を達成するために、様々な持続放出又は遅延放出剤形を当業者が容易に設計することができる。

【0106】

腸溶コーティングは、担体又は組成物に適用されるか、組み合わせられるか、混合されるか、又は他の方法で添加される許容される賦形剤の混合物である。コーティングは、担体又は組成物の圧縮又は成形又は押出錠剤、ゼラチンカプセル、及び／又はペレット、ビーズ、顆粒、又は粒子に適用され得る。コーティングは、水性分散液を介して、又は適切な溶媒に溶解した後に適用され得る。

【0107】

本明細書に開示される組成物の剤形は、腸溶コーティングされた遅延放出経口剤形として、すなわち、下部胃腸管における放出に影響を及ぼす腸溶コーティングを利用する、本明細書に記載される組成物の経口剤形として製剤化することもできる。腸溶コーティングされた剤形は、活性成分及び／又は他の組成物成分の顆粒、ペレット、ビーズ、又は粒子を含有する圧縮又は成形又は押出錠剤／型（コーティングされた又はコーティングされていない）であってもよく、これらはそれ自体コーティングされているか、又はコーティングされていない。腸溶コーティングされた経口剤形は、固体担体又は組成物のペレット、ビーズ、又は顆粒を含有するカプセル（コーティング又は非コーティング）であってもよく、それら自体がコーティングされているか、又はコーティングされていない。

【0108】

遅延放出コーティング組成物は、ポリマー材料、例えば、セルロースブチレートフタレート、セルロース水素フタレート、セルロースプロピオネートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ジオキシプロピルメチルセルローススクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、アクリル酸、メタクリル酸、及び／又はそれらのエステルから形成されるポリマー及びコポリマーを含む。本明細書における好ましい腸溶コーティングは、Ｒｏｈｍ Ｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．（マサチューセッツ州マルデン）から市販されているタイプＡ、Ｂ、又はＣのメタクリル酸コポリマー、及びＥａｓｔｍａｎ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（テネシー州キングスポート）から市販されている酢酸フタル酸セルロースラテックスの水性分散液から構成される。

【0109】

新形成
本開示は、そのような処置又は予防を必要とする患者において新生物を処置及び／又は予防するための方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物（複数可）又は組成物（複数可）、それらの組み合わせ、及びそれらの薬学的に許容される塩を、任意選択で、例えば、新生物治療剤と組み合わせて患者に投与することを含む方法を提供する。本明細書で使用される「新形成」という用語は、腫瘍、増殖性疾患、悪性腫瘍及びそれらの転移も指す。癌疾患の例としては、例えば、癌腫、肉腫、リンパ種若しくは白血病細胞、胚細胞性腫瘍、芽腫、又は他の癌が挙げられる。癌としては、限定されるものではないが、上皮新生物、扁平上皮新生物、扁平上皮癌、基底細胞新生物、基底細胞癌、移行上皮癌及び癌、腺腫及び腺癌（腺）、腺腫、腺癌、スキルスインスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、ビポーマ、胆管癌、肝細胞癌、腺様嚢胞癌、付属器類癌腫、プロラクチン産生腺腫、膨大細胞腫、ヒュルトレ細胞腺腫、腎細胞癌、グラウィッツ腫瘍、多重内分泌腺腫、類内膜腺腫、付属器及び皮膚付属器新生物、粘膜表皮新生物、嚢胞、粘液及び漿液性新生物、嚢胞腺腫、腹膜偽粘液腫、管、小葉及び髄様新生物、腺房細胞新生物、複合上皮新生物、ワルシ腫瘍、胸腺腫、特殊性腺新生物、性索間質性腫瘍、莢膜腫、顆粒膜細胞腫、卵巣男性胚細胞腫、セルトリ・ライディック細胞腫、腺房腫瘍、傍神経節腫、褐色細胞腫、グロームス腫瘍、母斑及び黒色腫、メラニン細胞性母斑、悪性黒色腫、黒色腫、結節性黒色腫、異形成性母斑、悪性ほくろ黒色腫、表在拡大性黒色腫、並びに悪性末端黒子性黒色腫を含む。肉腫には、限定されるものではないが、アスキン腫瘍、ブドウ状肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性血管腫、悪性シュワン細胞腫、骨肉腫、軟部組織肉腫（肺胞軟部肉腫、血管肉腫、葉状嚢肉腫、皮膚線維肉腫、デスモイド腫瘍、デスモプラスチック小円形細胞腫瘍、上皮様肉腫、骨外軟骨肉腫、骨外骨肉腫、線維肉腫、血管周囲細胞腫、血管肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、リンパ肉腫、悪性線維性組織細胞腫、神経線維肉腫、横紋筋肉腫、及び滑膜肉腫を含む）を含む。前リンパ球性白血病及び白血病としては、限定されるものではないが、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（ワルデンシュトレームマクログロブリン血症など）、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、Ｍ蛋白沈着疾患、重鎖疾患、結節外辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＡＬＴリンパ腫とも呼ばれる）、結節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ｎｍｚｌ）、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、脈管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、Ｔ細胞性前リンパ球性白血病、Ｔ細胞性大顆粒リンパ球性白血病、侵襲性ＮＫ細胞性白血病、成人Ｔ細胞白血病、結節外ＮＫ／Ｔ細胞性リンパ腫、鼻型、腸疾患型Ｔ細胞性リンパ腫、肝脾Ｔ細胞性リンパ腫、芽細胞性ＮＫ細胞性リンパ腫、菌状息肉症／セザリー症候群、原発性皮膚ＣＤ３０陽性Ｔリンパ球増殖性障害、原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、血管免疫芽球性Ｔ細胞性リンパ腫、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、非特定性未分化大細胞リンパ腫、古典的ホジキンリンパ腫（結節性硬化症、混合細胞性、リンパ球豊富、リンパ球枯渇又は非枯渇）、及び結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫を含む。胚細胞腫瘍としては、胚細胞腫、未分化胚細胞腫、精上皮腫、非胚細胞腫性胚細胞性腫瘍、胚性癌腫、内胚葉洞腫瘍、絨毛癌、奇形腫、多胚腫、及び生殖腺芽細胞腫が挙げられるが、これらに限定されない。芽細胞腫としては、限定されないが、腎芽細胞腫、髄芽腫、及び網膜芽細胞腫が挙げられる。他の癌としては、限定されるものではないが、口唇癌、喉頭癌、下咽頭癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺癌（髄様及び乳頭状甲状腺癌）、腎臓癌、腎実質癌、子宮頸癌、子宮体部癌、子宮内膜癌、絨毛膜癌、精巣癌、膀胱癌、黒色腫、脳腫瘍、例えば膠芽腫、アストロサイトーマ、髄膜腫、髄芽細胞腫及び末梢神経外胚葉性腫瘍、胆嚢癌、気管支癌、多発性ミエローマ、基底細胞腫、奇形腫、網膜芽腫、脈絡膜黒色腫、精上皮腫、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉種、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫、及び形質細胞腫を含む。

【0110】

更なる実施形態では、癌は、非小細胞肺癌及び小細胞肺癌（小細胞癌（燕麦細胞癌）、混合小細胞／大細胞癌、及び混合型小細胞癌を含む）を含む肺癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、膵臓癌、脳癌、腎臓癌、卵巣癌、胃癌、皮膚癌、骨癌、胃癌、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、神経膠芽腫、肝細胞癌、乳頭状腎癌、頭頸部扁平上皮癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、又は固形腫瘍であってよい。

【0111】

実施形態では、癌は、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病；副腎皮質腫瘍；ＡＩＤＳ関連癌；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；肛門癌；虫垂癌；星状細胞腫；異型奇形腫／ラブドイド腫瘍；基底細胞癌；膀胱癌；脳幹神経膠腫；脳腫瘍（脳幹グリオーマ、中枢神経系非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、中枢神経系胎生期腫瘍、星状細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣細胞腫、上衣腫、髄芽細胞腫、髄上皮腫、中間分化松果体実質腫瘍、テント上未分化神経外胚葉性腫瘍、及び松果体芽腫を含む）；乳癌；気管支腫瘍；バーキットリンパ腫；原発部位不明の癌；カルチノイド腫瘍；原発部位不明の癌腫；中枢神経系非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍；中枢神経系胚性腫瘍；子宮頸癌；小児癌；脊索腫；慢性リンパ球性白血病；慢性骨髄性白血病；慢性骨髄増殖性障害；結腸癌結腸直腸癌；頭蓋咽頭腫；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；内分泌性膵島細胞腫瘍；子宮内膜癌；上衣芽細胞腫；上衣腫；食道癌；神経芽細胞腫；ユーイング肉腫；頭蓋外胚細胞性腫瘍；性腺外胚細胞性腫瘍；肝外胆管癌；胆嚢癌；胃（胃）癌；消化管カルチノイド腫瘍；消化管間質腫瘍；消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）；妊娠性絨毛腫瘍；神経膠腫；ヘアリーセル白血病；頭頸部癌；心臓癌；ホジキンリンパ腫；下咽頭癌；眼内黒色腫；島細胞腫瘍；カポジ肉腫；腎臓癌；ランゲルハンス細胞組織球症；喉頭癌；口唇癌；肝臓癌；悪性線維性組織球腫骨癌；髄芽腫；類髄上皮腫；黒色腫メルケル細胞癌；メルケル細胞皮膚癌；中皮腫；潜在性原発を伴う転移性扁平頚部癌；口腔癌；多発性内分泌腺腫症症候群；多発性骨髄腫；多発性骨髄腫／形質細胞新生物；菌状息肉症；骨髄異形成症候群；骨髄増殖性新生物；鼻腔癌；上咽頭癌；神経芽細胞腫；非ホジキンリンパ腫；非黒色腫皮膚癌；非小細胞肺癌；口腔癌；口腔癌；中咽頭癌；骨肉腫；他の脳腫瘍及び脊髄腫瘍；卵巣癌；卵巣上皮癌；卵巣胚細胞性腫瘍；卵巣低悪性度腫瘍；膵臓癌；乳頭腫症；副鼻腔癌；上皮小体癌；骨盤癌；陰茎癌；咽頭癌；中間分化の松果体実質腫瘍；松果体芽腫；下垂体腫瘍；形質細胞新生物／多発性骨髄腫；胸膜肺芽腫；原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫；原発性肝細胞肝臓癌；前立腺癌；直腸癌；腎臓癌；腎細胞（腎臓）癌；腎細胞癌；気道癌；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫；唾液腺癌；セザリー症候群；小細胞肺癌；小腸癌；軟部組織肉腫；扁平上皮癌；扁平頚部癌；胃（胃）癌；テント上原始神経外胚葉性腫瘍；Ｔ細胞リンパ腫；精巣癌；咽喉癌；胸腺癌；胸腺腫；甲状腺癌；移行上皮癌；腎盂及び輸尿管の移行上皮癌；栄養芽細胞腫瘍；尿管癌；尿道癌；子宮癌；子宮肉腫；腟癌；外陰癌；ワルデンシュトレームマクログロブリン血症；又はウィルムス腫瘍を含む。本発明の方法は、これらの及び他の癌を特徴付けるために使用することができる。したがって、表現型を特徴付けることは、本明細書に開示される癌のうちの１つの診断、予後、又はセラノーシスを提供することであり得る。

【0112】

いくつかの実施形態では、癌は、急性骨髄白血病（ＡＭＬ）、乳癌、胆管癌、結腸直腸腺癌、肝外胆管腺癌、女性生殖管悪性疾患、胃腺癌、胃食道癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、膠芽腫、頭頸部扁平上皮癌、白血病、肝細胞癌、低悪性度グリオーマ、肺細気管支肺胞上皮癌（ＢＡＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺小細胞癌（ＳＣＬＣ）、リンパ種、男性生殖管悪性疾患、胸膜の悪性孤立性線維性腫瘍（ＭＳＦＴ）、黒色腫、多発性骨髄腫、神経内分泌腫瘍、結節性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、非上皮性卵巣癌（非ＥＯＣ）、卵巣表面上皮癌、膵臓腺癌、下垂体癌、乏突起神経膠腫、前立腺腺癌、後腹膜若しくは腹膜癌、後腹膜若しくは腹膜肉腫、小腸悪性疾患、軟部組織腫瘍、胸腺癌、甲状腺癌、又はブドウ膜黒色腫を含む。

【0113】

本明細書中に記載されるように、本発明は、種々の疾患及び障害の分析、検出、特徴付け、画像化、予防、及び処置に有用な方法及び組成物を提供する。様々な実施形態では、疾患又は障害は、癌、前癌状態、炎症性疾患、免疫疾患、自己免疫疾患若しくは障害、心血管疾患若しくは障害、神経疾患若しくは障害、感染症又は疼痛を含む。癌は、限定されるものではないが、が、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病；副腎皮質腫瘍；ＡＩＤＳ関連癌；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；肛門癌；虫垂癌；星状細胞腫；異型奇形腫／ラブドイド腫瘍；基底細胞癌；膀胱癌；脳幹神経膠腫；脳腫瘍（脳幹グリオーマ、中枢神経系非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、中枢神経系胎生期腫瘍、星状細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣細胞腫、上衣腫、髄芽細胞腫、髄上皮腫、中間分化松果体実質腫瘍、テント上未分化神経外胚葉性腫瘍、及び松果体芽腫を含む）；乳癌；気管支腫瘍；バーキットリンパ腫；原発部位不明の癌；カルチノイド腫瘍；原発部位不明の癌腫；中枢神経系非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍；中枢神経系胚性腫瘍；子宮頸癌；小児癌；脊索腫；慢性リンパ球性白血病；慢性骨髄性白血病；慢性骨髄増殖性障害；結腸癌；結腸直腸癌；頭蓋咽頭腫；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；内分泌性膵島細胞腫瘍；子宮内膜癌；上衣芽細胞腫；上衣腫；食道癌；神経芽細胞腫；ユーイング肉腫；頭蓋外胚細胞性腫瘍；性腺外胚細胞性腫瘍；肝外胆管癌；胆嚢癌；胃（胃）癌；消化管カルチノイド腫瘍；消化管間質腫瘍；消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）；妊娠性絨毛腫瘍；神経膠腫；ヘアリーセル白血病；頭頸部癌；心臓癌；ホジキンリンパ腫；下咽頭癌；眼内黒色腫；島細胞腫瘍；カポジ肉腫；腎臓癌；ランゲルハンス細胞組織球症；喉頭癌；口唇癌；肝臓癌；肺癌；悪性線維性組織球腫骨癌；髄芽腫；類髄上皮腫；黒色腫メルケル細胞癌；メルケル細胞皮膚癌；中皮腫；潜在性原発を伴う転移性扁平頚部癌；口腔癌；多発性内分泌腺腫症症候群；多発性骨髄腫；多発性骨髄腫／形質細胞新生物；菌状息肉症；骨髄異形成症候群；骨髄増殖性新生物；鼻腔癌；上咽頭癌；神経芽細胞腫；非ホジキンリンパ腫；非黒色腫皮膚癌；非小細胞肺癌；口腔癌；口腔癌；中咽頭癌；骨肉腫；他の脳腫瘍及び脊髄腫瘍；卵巣癌；卵巣上皮癌；卵巣胚細胞性腫瘍；卵巣低悪性度腫瘍；膵臓癌；乳頭腫症；副鼻腔癌；上皮小体癌；骨盤癌；陰茎癌；咽頭癌；中間分化の松果体実質腫瘍；松果体芽腫；下垂体腫瘍；形質細胞新生物／多発性骨髄腫；胸膜肺芽腫；原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫；原発性肝細胞肝臓癌；前立腺癌；直腸癌；腎臓癌；腎細胞（腎臓）癌；腎細胞癌；気道癌；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫；唾液腺癌；セザリー症候群；小細胞肺癌；小腸癌；軟部組織肉腫；扁平上皮癌；扁平頚部癌；胃（胃）癌；テント上原始神経外胚葉性腫瘍；Ｔ細胞リンパ腫；精巣癌；咽喉癌；胸腺癌；胸腺腫；甲状腺癌；移行上皮癌；腎盂及び輸尿管の移行上皮癌；栄養芽細胞腫瘍；尿管癌；尿道癌；子宮癌；子宮肉腫；腟癌；外陰癌；ワルデンシュトレームマクログロブリン血症；又はウィルムス腫瘍のうちの１つを含むことができる。前癌状態としては、バレット食道が挙げられるが、これに限定されない。自己免疫性疾患は、限定されるものではないが、炎症性大腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病（ＣＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、骨盤内炎、血管炎、乾せん、糖尿、自己免疫性肝炎、多発性硬化、重症筋無力症、１型糖尿病、リウマチ性関節炎、乾せん、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、橋本甲状腺炎、バセドウ病、強直性脊椎炎、シェーグレン病、クレスト症候群、強皮症、リウマチ性疾患、臓器拒絶、原発性硬化性胆管炎、又は敗血症のうちの１つを含み得る。心血管疾患は、アテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全、不安定プラーク、脳卒中、虚血、高血圧、狭窄、血管閉塞、又は血栓事象のうちの１つを含むことができるが、これらに限定されない。神経疾患は、限定されるものではないが、多発性硬化（ＭＳ）、パーキンソン（ＰＤ）、アルツハイマー（ＡＤ）、精神分裂症、双極性疾患、抑鬱、自閉、プリオン疾患、ピック病、痴呆症、ハンチントン病（ＨＤ）、ダウン症候群、脳血管病、ラスムッセン脳炎、ウイルス性髄膜炎、神経精神全身性紅斑性狼瘡（ＮＰＳＬＥ）、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト－ヤコブ病、ゲルストマン－シュトロイスラー－シャインカー病、伝染性海綿状脳症、虚血性再潅流損傷（例えば、卒中）、脳外傷、微生物感染、又は慢性疲労症候群のうちの１つを含み得る。疼痛は、線維筋痛症、慢性神経因性疼痛、又は末梢神経因性疼痛のうちの１つを含むことができるが、これらに限定されない。感染病は、限定されるものではないが、細菌感染、ウイルス感染、酵母菌感染、ホイップル病、プリオン病、硬変、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、ＨＩＶ、Ｃ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）、エプスタイン・バーウィルス、ヘリコバクターピロリ、肝炎、梅毒、脳膜炎、マラリア、結核、又はインフルエンザのうちの１つを含み得る。

【0114】

治療
新生物又は癌の予防、治療及び／又は管理のために有用である、使用されてきた、現在使用されている、又は使用され得る任意の療法（例えば、治療剤又は予防剤）は、本明細書に開示される組成物及び方法を用いて、例えば、新生物又は癌の治療及び／又は予防のために、例えば、別個の剤形で、又は同じ剤形で逐次的に、同時に投与される、本明細書に開示される化合物の投与のための組成物及び方法を用いて、患者を予防、処置及び／又は管理するために使用することができる。治療（例えば、治療剤又は予防剤）としては、ペプチド、ポリペプチド、融合タンパク質、核酸分子、小分子、模倣剤、合成薬物、無機分子、及び有機分子が挙げられるが、これらに限定されない。癌療法の非限定的な例としては、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、抗血管新生療法、標的療法、並びに／又は免疫療法及び手術を含む生物学的療法が挙げられる。ある特定の実施形態では、予防的及び／又は治療的に有効なレジメンは、療法の組み合わせの投与を含む。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される組成物、それらの組み合わせ、及びそれらの薬学的に許容される塩は、新生物を処置又は予防するための薬剤として投与することができる。

【0115】

本明細書に開示される組成物及び方法と併せて使用され得る癌療法の例としては、限定されないが、Ｒｉｔｕｘａｎ（リツキシマブ）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（トラスツズマブ）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（セツキシマブ）、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（パニツムマブ）、Ａｒｚｅｒｒａ（オファツムマブ）、Ｂｅｎｌｙｓｔａ（ベリムマブ）、Ｙｅｒｖｏｙ（イピリムマブ）、Ｐｅｒｊｅｔａ（パーツズマブ）、トレメリムマブ、Ｏｐｄｉｖｏ（ニボルマブ）、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（ペンブロリズマブ）、ダセツズマブ、ウレルマブ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ランブロリズマブ、ブリナツモマブ、Ｈｕｍｉｒａ（アダリムマブ）、Ｃａｍｐａｔｈ（アレムツズマブ）、ＣＥＡ－Ｓｃａｎ Ａｒｃｉｔｍｏｍａｂ（ｆａｂ断片）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（セツキシマブ）、Ｍｙｏｓｃｉｎｔ（イミシロマブペンテタート）、ＰｒｏｓｔＡＳｃｉｎｔ（カプロマブペンデチド）、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（インフリキシマブ）、ＲｅｏＰｒｏ（アブシキシマブ）、Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（バシリキシマブ）、Ｓｙｎａｇｉｓ（パリビズマブ）、Ｖｅｒｌｕｍａ（ノフェツモマブ）、Ｘｏｌａｉｒ（オマリズマブ）、Ｚｅｎａｐａｘ（ダクリズマブ）、Ｚｅｖａｌｉｎ（イブリツモマブチウキセタン）、オルソクローンＯＫＴ３（Ｍｕｒｏｍｏｎａｂ－ＣＤ３）、Ｐａｎｏｒｅｘ（エドレコロマブ）、Ｍｙｌｏｔａｒｇ（ゲムツズマブオゾガマイシン）、ゴリムマブ（Ｃｅｎｔｏｃｏｒ）、Ｃｉｍｚｉａ（セルトリズマブペゴル）、Ｓｏｌｉｒｉｓ（エクリズマブ）、ＣＮＴＯ１２７５（ウステキヌマブ）、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（パニツムマブ）、Ｂｅｘｘａｒ（トシツモマブ及び^１３１Ｉトシツモマブ）、Ａｖａｓｔｉｎ、及びそれらの組み合わせなどの生物製剤が挙げられる。

【0116】

本明細書に開示される組成物及び方法と併せて使用され得る癌療法の例としては、限定はされないが、アシビシン；アクラルビシン；アコダゾール塩酸塩；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラサイクリン；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスパーリン；アザシチジン（ビダーザ）；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；ビスアントレン塩酸塩；ビスマフィドジメシレート；ビスホスホネート（例えば、パミドロネート（Ａｒｅｄｒｉａ）、クロドロネートナトリウム（Ｂｏｎｅｆｏｓ）、ゾレドロン酸（Ｚｏｍｅｔａ）、アレンドロネート（Ｆｏｓａｍａｘ）、エチドロネート、イバンドルネート、シマドロネート、リセドロネート、及びチルドロネート）；ビゼレシン；ブレオマイシン硫酸塩；ブレキナールナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベタイマー；カルボプラチン；カルムスチン；カルルビシン塩酸塩；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；シスプラチン；クラドリビン；クリスナトールメシレート；シクロホスファミド；シタラビン（Ａｒａ－Ｃ）；ダカルバジン；ダクチノマイシン；ダウノルビシン塩酸塩；デシタビン（Ｄａｃｏｇｅｎ）；脱メチル化剤、デクソルマプラチン；デザグアニン；デザグアニンメシラート；ジアジクオン；ドセタキセル；ドキソルビシン；ドキソルビシン塩酸塩；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；ドロモスタノロンプロピオネート；デュアゾマイシン；エダトレキセート；エフロルニチン塩酸塩；ＥｐｈＡ２阻害剤；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロメート；エピプロピジン；エピルビシン塩酸塩；エルブロゾール；エルビシン塩酸塩；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；ファドロゾール塩酸塩；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルオロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；ゲムシタビン塩酸塩；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣ－Ｉｓ）ヒドロキシ尿素；イダルビシン塩酸塩；イホスファミド；イルモホシン；メシル酸イマチニブ（グリーベック、グリベック）；インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩ又はｒＩＬ２を含む）、インターフェロンα－２ａ；インターフェロンα－２ｂ；インターフェロンα－ｎ１；インターフェロンα－ｎ３；インターフェロンβ－Ｉａ；インターフェロンγ－Ｉｂ；イプロプラチン；イリノテカン塩酸塩；ランレオチド酢酸塩；レナリドマイド（レブリミド）；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；リアロゾール塩酸塩；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；ロソキサントロン塩酸塩；マソプロコール；メイタンシン；メクロレタミン塩酸塩；抗ＣＤ２抗体（例えば、シプリズマブ（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ Ｉｎｃ．；国際公開第０２／０９８３７０号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる））；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メトレデパ；ミフェプリストン；ミインドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；マイトギリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスパー；ミトタン；ミトキサントロン塩酸塩；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；ＯＲＧ３４５１７；オルマプラチン；オキサリプラチン；オキシスラン；パクリタキセル；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルフォスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；ピロキサントロン塩酸塩；プリカマイシン；プメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；プロカルバジン塩酸塩；ピューロマイシン；ピューロマイシン塩酸塩；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；ＲＵ４８６、サフィンゴール；サフィンゴール塩酸塩；セムスチン；シントラゼン；スパルホサートナトリウム；スパルソマイシン；スピロゲルマニウム塩酸塩；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌール；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；テロキサントロン塩酸塩；テモポルフィン；テニポシド；ターオキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；トレミフェンクエン酸塩；酢酸トレソロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキサート；トリメトレキセートグルクロン酸；トリプトレリン；ツブロゾール塩酸塩；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；ビンブラスチン硫酸塩；ビンクリスチン硫酸塩；ビンデシン；ビンデシン硫酸塩；硫酸ビニデシン；硫酸ビングリシン；硫酸ヴィヌロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ヴィロシジン；硫酸ビゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；ゾルビシン塩酸塩が挙げられる。

【0117】

本明細書に開示される組成物及び方法と併せて使用され得る癌療法の他の例としては、限定はされないが、２０－エピ－１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５－エチニルウラシル１；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ－ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミフォスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管新生阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリックス；抗背側化形態形成タンパク質－Ｉ；抗アンドロゲン、前立腺癌；抗エストロゲン；抗腫瘍薬；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシネート；アポトーシス遺伝子モジュレータ；アポトーシス調節因子；アプリン酸；ａｒａ－ＣＤＰ－ＤＬ－ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキサスタチン１；アキサスタチン２；アキサスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；βラクタム誘導体；β－アレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビスアントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナファイド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフラート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリア痘ＩＬ－２；カペシタビン；カルボキサミド－アミノ－トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔＭ３；ＣＡＲＮ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリックス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス－ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クラムベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリズマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾンデキシフォスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジクオン；ジデムニンＢ；ディドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ－５－アザシチジン；ジヒドロタキソール、ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドセタキセル；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルフォシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフール；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；フルオロダウノルニシン塩酸塩；ホルフェニメクス；ホルメスタン；ホストリエシン；フォテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリックス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えば、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、レスコール、ルピトール、ロバスタチン、ロスバスタチン、及びシムバスタチン）；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫刺激ペプチド；インスリン様成長因子－１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメノール、４－イロプラアクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハロコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリン－Ｎトリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球アルファインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミゾール；ＬＦＡ－３ＴＩＰ、リアロゾール；直鎖ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リソクリンアミド７；ロバプラチン；ロビリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解ペプチド；マタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリライシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテルリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；ミトトキシン線維芽細胞増殖因子－サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン；モノホスホリルリピドＡ＋ミオバクテリウム細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；複数の腫瘍抑制因子１に基づく療法；マスタード抗癌剤；マイサペルオキシドＢ；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ－アセチルジナリン；Ｎ－置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナバビン；ナフトテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素調節剤；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン；０６－ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オラシン；経口サイトカイン誘導剤；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサノマイシン；パクリタキセル；パクリタキセル類似体；パクリタキセル誘導体；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゾリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリ硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルフォスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニルアセテート；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；ピロカルピン塩酸塩；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲン活性化因子阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金－トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビス－アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；プロテインＡに基づく免疫調節因子；プロテインキナーゼＣ阻害剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤、微細藻類；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン類；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ－ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテエリプチン；レニウムＲｅ１８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチナミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメックス；ルビジノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイトピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ１模倣物；セムスチン；老化由来阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達モジュレータ；γセクレターゼ阻害剤、単鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ホウ酸ナトリウム；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルフォシン酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンギスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分裂阻害剤；スチピアミド；ストロメリシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管作用性腸管ペプチドアンタゴニスト；スラディスタ；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；チアムスチン；５－フルオロウラシル；ロイコボリン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロマイド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣体；チマルファシン；サイモポエチン受容体アゴニスト；チモトリン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン；チタノセン二塩化物；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；尿生殖洞由来成長阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系、赤血球遺伝子治療；サリドマイド；ベラレゾール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビキサリン；抗インテグリン抗体（例えば、抗インテグリンαｖβ３抗体）；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジルアスコルブ、及びジノスタチンスチマラマーが挙げられる。

【0118】

本発明に従って、限定はされないが、任意の適切な投与様式、例えば静脈内、皮下、筋肉内及び髄腔内投与などの非経口投与；経口、鼻腔内、直腸又は膣投与；腫瘍に直接；経皮パッチ；インプラントデバイス（特に徐放用）；最後に、局所投与が使用され得る。投与の様式は、処置される疾患に従って変化する。一実施形態では、本発明の三酸化ヒ素は、ｐＨが生理学的に許容される範囲、例えば約ｐＨ６～８に調整された水酸化ナトリウム水溶液に溶解される。

【0119】

本明細書に開示される組成物及び方法と併せて使用され得る化合物の非限定的なリストには、インターロイキン－３受容体（ＩＬ－３Ｒ）及びＣＤ１２３の阻害剤（ＩＬ－３Ｒ又はＣＤ１２３を標的とするペプチド、ペプチド－コンジュゲート、抗体、抗体－コンジュゲート、抗体断片、及び抗体断片－コンジュゲートを含む）；カンタリジン；ノルカンタリジン並びにその類似体及び誘導体；γセクレターゼ阻害剤を含むＮｏｔｃｈ経路阻害剤；シクロパミン及びその類似体を含むソニックヘッジホッグ／平滑化経路阻害剤；ＣＤ９６に対する抗体；パルテノライド及びその類似体を含む特定のＮＦ－κＢ／プロテアソーム阻害剤；セラストロールを含む特定のトリテルペン；特定のｍＴＯＲ阻害剤；ウロキナーゼ受容体を標的とする化合物及び抗体；シネフンギン；特定のイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）阻害剤；ＰＰＡＲ－α及びＰＰＡＲ－γアゴニスト及びアンタゴニスト（ピオグリタゾン、テサスリタザール、ムラグリタザール、ペリグリタザール、ロベグリタゾン、バラグリタゾン、ラガグリタザール、ロジグリタゾン、ファルグリタザール、ソデグリタザール、レグリタザル、ナベグリタザール、オキセグリタザール、メタグリダセン、ネトグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、チアゾリジンジオン、アレグリタザール、エダグリタゾン、リボグリタゾン、トログリタゾン、イミグリタザール、及びシポグリタザールを含む）；テロメラーゼ阻害剤；ＥｐＣＡＭ（ＥＳＡ）に対する抗体；ＧＳＫ－３βアゴニスト及びアンタゴニスト（リチウム、６－ブロモイニルビン－３’－オキシム（ＢＩＯ）、ＴＤＺＤ８を含む）；Ｗｎｔ経路阻害剤、例えば、Ｆｒｉｚｚｌｅｄに対する抗体又は小分子であって、ｄｉｓｈｅｖｅｌｅｄ／Ｆｒｉｚｚｌｅｄ又はβカテニンを阻害する抗体；多発性骨髄腫又は黒色腫における新規使用のための抗ＣＤ２０抗体及びコンジュゲート（例えば、リツキサン、ベクサール、ゼバリン）；抗ＣＤ１３３抗体；抗ＣＤ４４抗体；ＩＬ－４に対する抗体；ベルスナリノンなどの特定の分化剤；抗体又はベツリン酸などのＣＤ３３を標的とする化合物；抗体などのラクトアドヘリンを標的とする化合物；ＣＸＣＲ４又はＳＤＦ－１を標的とする小分子又は抗体；多剤耐性ポンプを標的とする小分子又は抗体；サバイビンの阻害剤；ＸＩＡＰの阻害剤；Ｂｃｌ－２を標的とする小分子；ＣＬＬ－１に対する抗体；及びフューリン阻害剤（例えば、ククルビタシン）が含まれる。

【0120】

癌を標的とするために本明細書に開示される組成物及び方法と併せて使用され得る化合物の更なる非限定的なリストには、ｉ）裸であるか、又は癌幹細胞上の特定の細胞表面標的を標的とする治療部分にコンジュゲートされている抗体、抗体断片、及びタンパク質、又はｉｉ）癌幹細胞ベースのスクリーニング（例えば、化合物が標準的な方法によって癌幹細胞の増殖又は生存能を損なうかどうかを決定するものなど）によって更に最適化（例えば、化学によって）又は同定することができるものを含む当技術分野で公知の小分子が含まれ、細胞表面及び細胞内標的（包括的であることを意味せず）は、Ｒｅｘ１（Ｚｆｐ４２）、ＣＴＧＦ、アクチビンＡ、Ｗｎｔ、ＦＧＦ－２、ＨＩＦ－１、ＡＰ－２γ、Ｂｍｉ－１、ヌクレオステミン、ｈｉｗｉ、Ｍｏｚ－ＴＩＦ２、Ｎａｎｏｇ、β－アレスチン－２、Ｏｃｔ－４、Ｓｏｘ２、ｓｔｅｌｌａ、ＧＤＦ３、ＲＵＮＸ３、ＥＢＡＦ、ＴＤＧＦ－１、ｎｏｄａｌ、ＺＦＰＹ、ＰＴＮＥ、Ｅｖｉ－１、Ｐａｘ３、Ｍｃｌ－１、ｃ－ｋｉｔ、Ｌｅｘ－１、Ｚｆｘ、ラクトアドヘリン、アルデヒドデヒドロゲナーゼ、ＢＣＲＰ、テロメラーゼ、ＣＤ１３３、Ｂｃｌ－２、ＣＤ２６、グレムリン、及びＦｏｘＣ２である。

【0121】

いくつかの実施形態では、療法（複数可）は、本明細書に開示される組成物及び方法と併せて使用され得る免疫調節剤である。免疫調節剤の非限定的な例としては、サイトカイン、ペプチド模倣物、及び抗体（例えば、ヒト、ヒト化、キメラ、モノクローナル、ポリクローナル、Ｆｖｓ、ｓｃＦｖｓ、Ｆａｂ又はＦ（ａｂ）２断片又はエピトープ結合断片）、核酸分子（例えば、アンチセンス核酸分子及び三重らせん）、小分子、有機化合物、及び無機化合物などのタンパク質性薬剤が挙げられる。特に、免疫調節剤としては、限定はされないが、メトトレキサート、レフルノミド、シクロホスファミド、シトキサン、イムラン、シクロスポリンＡ、ミノシクリン、アザチオプリン、抗菌剤（例えば、ＦＫ５０６（タクロリムス））、メチルプレドニソロン（ＭＰ）、コルチコステロイド、ステロイド、ミコフェノレートモフェチル、ラパマイシン（シロリムス）、ミゾリビン、デオキシスペルグアリン、ブレキナル、マロノニトリロアミド（例えば、レフルナミド）、Ｔ受容体モジュレータ、サイトカイン受容体モジュレータ、及びモジュレータ肥満細胞モジュレータを含む。一実施形態では、免疫調節剤は、化学療法剤である。別の実施形態では、免疫調節剤は、化学療法剤以外の免疫調節剤である。いくつかの実施形態では、本発明に従って使用される療法（複数可）は、免疫調節剤ではない。いくつかの実施形態では、療法（複数可）は、抗血管新生剤である。抗血管新生剤の非限定的な例としては、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、融合タンパク質、ＴＮＦ－αに特異的に結合する抗体などの抗体（例えば、ヒト、ヒト化、キメラ、モノクローナル、ポリクローナル、Ｆｖｓ、ｓｃＦｖｓ、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ）_２断片、及びそれらの抗原結合断片）、核酸分子（例えば、アンチセンス分子又は三重らせん）、有機分子、無機分子、及び血管新生を低減又は阻害する小分子が挙げられる。

【0122】

ある特定の実施形態では、療法（複数可）は、アルキル化剤、ニトロソ尿素、代謝拮抗剤、及びアントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、又は有糸分裂阻害剤である。アルキル化剤としては、限定されないが、ブスルファン、シスプラチン、カルボプラチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、デカルバジン、メクロレタミン、メファレン、及びテモゾロミドが挙げられる。ニトロソ尿素としては、カルムスチン（ＢＣＮＵ）及びロムスチン（ＣＣＮＵ）が挙げられるが、これらに限定されない。代謝拮抗剤としては、５－フルオロウラシル、カペシタビン、メトトレキサート、ゲムシタビン、シタラビン、及びフルダラビンが挙げられるが、これらに限定されない。アントラサイクリンとしては、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、及びミトキサントロンが挙げられるが、これらに限定されない。トポイソメラーゼＩＩ阻害剤としては、トポテカン、イリノテカン、エトポシド（ＶＰ－１６）、及びテニポシドが挙げられるが、これらに限定されない。有糸分裂阻害剤としては、タキサン（パクリタキセル、ドセタキセル）、及びビンカアルカロイド（ビンブラスチン、ビンクリスチン、及びビノレルビン）が挙げられるが、これらに限定されない。本発明のいくつかの実施形態では、療法（複数可）は、カンタリジン又はその類似体の投与を含む。本発明は、癌幹細胞を標的とする薬剤の使用を含む。特定の実施形態では、薬剤は単独で作用する。他の実施形態では、薬剤は、別の治療部分に直接的又は間接的に付着される。治療部分の非限定的な例としては、限定はしないが、アルキル化剤、代謝拮抗剤、植物アルカロイド、細胞毒性剤、化学療法剤（例えば、ステロイド、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル、メトトレキサート、アミノプテリン、マイトマイシンＣ、デメコルシン、エトポシド、ミトラマイシン、カリケアマイシン、ＣＣ－１０６５、クロラムブシル、又はメルファラン）、放射性核種、治療用酵素、サイトカイン、毒素（植物由来毒素、真菌由来毒素、細菌由来毒素（例えば、脱グリコシル化リシンＡ鎖、リボソーム不活性化タンパク質、α－サルシン、アスペルギリン、レスチルトシン、リボヌクレアーゼ、ジフテリア毒素、シュードモナス外毒素、細菌内毒素又は細菌内毒素のリピドＡ部分）を含む）、成長調節剤、及びＲＮａｓｅが挙げられる。いくつかの実施形態では、使用される薬剤は、マーカー、例えば癌幹細胞上の抗原に結合する薬剤である。特定の実施形態では、薬剤は、正常幹細胞よりも癌幹細胞上でより高いレベルで発現される抗原に結合する。特定の実施形態では、薬剤は、正常幹細胞ではない癌幹細胞抗原に特異的に結合する。他の実施形態では、療法（複数可）は、癌幹細胞上のマーカーに結合する薬剤である。一実施形態では、癌幹細胞上のマーカーに結合する薬剤は、抗体、又は治療部分にコンジュゲートされた抗体、又は治療部分にコンジュゲートされた抗体断片である。

【0123】

特定の実施形態では、癌幹細胞上のマーカーに結合する抗体又はその断片は、処置される対象において実質的に非免疫原性である。非免疫原性抗体を得るための方法としては、抗体をキメラ化すること、抗体をヒト化すること、及び治療を受ける対象と同じ種から抗体を単離することが挙げられるが、これらに限定されない。癌幹細胞中のマーカーに結合する抗体又はその断片は、当該分野で公知の技術を使用して産生され得る。

【0124】

いくつかの実施形態では、療法は、癌幹細胞及び／又は癌細胞を破壊するためのＸ線、ガンマ線、及び他の放射線源の使用を含む。特定の実施形態では、放射線療法は、外部ビーム放射線又は遠隔療法として施され、放射線は遠隔源から向けられる。他の実施形態では、放射線療法は、放射線源が体内の癌幹細胞、癌細胞及び／又は腫瘍塊の近くに配置される内部療法又は小線源療法として施される。

【0125】

いくつかの実施形態では、使用される治療は、増殖に基づく治療である。このような治療の非限定的な例としては、上記のような化学療法及び放射線療法が挙げられる。

【0126】

現在利用可能な療法及びそれらの用量、投与経路及び推奨される用法は、当技術分野で公知であり、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（第６０版、２００６）などの文献に記載されている。

【0127】

特定の実施形態では、サイクリング療法は、ある期間にわたる第１の癌治療薬の投与、その後のある期間にわたる第２の癌治療薬の投与、任意選択的に、その後のある期間にわたる第３の癌治療薬の投与などを含み、この連続投与、すなわち、癌治療薬のうちの１つに対する耐性の発生を低減するため、癌治療薬のうちの１つの副作用を回避若しくは低減するため、及び／又は癌治療薬の有効性を改善するためのサイクルを繰り返す。

【0128】

２つの予防的及び／又は治療的に有効なレジメンが対象に同時に投与される場合、用語「同時に」は、正確に同じ時間での癌治療薬の投与に限定されず、むしろ、それらが一緒に作用し得る（例えば、それらが他の方法で投与された場合よりも増加した利益を提供するように相乗的に）ような順序及び時間間隔内でそれらが対象に投与されることを意味する。例えば、癌治療薬は、同時に投与されてもよいし、異なる時点で任意の順序で順次投与されてもよい。しかしながら、同時に投与されない場合、それらは、好ましくは相乗的な様式で、所望の治療効果を提供するように、十分に近い時間で投与されるべきである。併用癌治療薬は、任意の適切な形態で、任意の好適な経路によって別々に投与することができる。併用癌治療薬の成分が同じ医薬組成物で投与されない場合、それらは、それを必要とする対象に任意の順序で投与され得ることが理解される。例えば、第１の予防的及び／又は治療的に有効なレジメンは、それを必要とする対象への第２の癌治療薬の投与の前（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、又は１２週間前）、それと同時、又はその後（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、又は１２週間後）に投与することができる。様々な実施形態では、癌治療薬は、１分間隔、１０分間隔、３０分間隔、１時間未満の間隔、１時間間隔、１時間～２時間間隔、２時間～３時間間隔、３時間～４時間間隔、４時間～５時間間隔、５時間～６時間間隔、６時間～７時間間隔、７時間～８時間間隔、８時間～９時間間隔、９時間～１０時間間隔、１０時間～１１時間間隔、１１時間～１２時間間隔、２４時間以下の間隔、又は４８時間以下の間隔で投与される。一実施形態では、癌治療薬は、同じ来院内に投与される。別の実施形態では、併用癌治療薬は、１分～２４時間間隔で投与される。

【0129】

包装／処置キット
本開示は、本開示による方法を簡便かつ効果的に実施するためのキットを提供する。このようなキットは、例えば、錠剤又はカプセルなどの固体経口形態の送達に適し得る。このようなキットは、いくつかの単位用量を含み得る。そのようなキットは、それらの意図される使用の順序で配向された用量を含有するための手段を含むことができる。意図された使用の順序で用量を含むための手段の例は、カードである。このようなキットの例は、「ブリスターパック」である。ブリスターパックは、包装産業において周知であり、単位剤形を包装するために広く使用されている。所望であれば、ブリスターは、子供にとって安全なブリスター、すなわち、子供が開けるのは困難であるが、大人が容易に開けることができるブリスターの形態とすることができる。必要に応じて、例えば、数字、文字、若しくは他の印の形態で、又はカレンダー機能及び／若しくはカレンダー挿入物と共に、記憶補助を提供することができ、例えば、午前用量が「日中」及び午後用量と共に包装されるなど、用量を投与することができる処置スケジュールにおける日及び１日の区分を指定する。又は午前用量が午後用量と共に包装される。あるいは、プラセボ用量、又はビタミン若しくは栄養補助食品を、活性用量と同様の形態又は異なる形態のいずれかで含めることができる。

【0130】

本開示は、本発明において提供される状態、状況、及び疾患を処置、予防又は改善するための療法として有用である、上記の成分の組合せ（本発明の薬物の多成分組合せを含む）を含む、調製物、製剤、及び／又はキットを含む組成物を提供する。一態様では、成分の組合せの各メンバーは、別々のパッケージ、キット、若しくは容器で製造されるか、又は、成分の組み合わせの全て若しくはサブセットは、別個のパッケージ若しくは容器中で製造される。別の態様では、パッケージ、キット、又は容器は、ブリスターパッケージ、クラムシェル、トレイ、シュリンクラップなどを含む。

【0131】

一態様において、パッケージ、キット、又は容器は、「ブリスターパッケージ」（ブリスターパック又はバブルパックとも呼ばれる）を含む。一態様において、ブリスターパッケージは、２つ以上の別個の区画からなる。このブリスターパッケージは、２つの別個の材料要素、すなわち、製品に合わせて成形された透明プラスチックキャビティと、そのブリスターボードバッキングとから構成される。次いで、これらの２つの要素は、製品を吊り下げるか又は陳列することを可能にするヒートシールプロセスによって互いに接合される。例示的なタイプの「ブリスターパッケージ」としては、面シールブリスターパッケージ、ギャングランブリスターパッケージ、モックブリスターパッケージ、インタラクティブブリスターパッケージ、スライドブリスターパッケージが挙げられる。

【0132】

ブリスターパック、クラムシェル、又はトレイは、商品に使用されるパッケージの形態である。したがって、本発明は、本発明の組成物（例えば、活性成分の（本発明の薬物の多成分組合せ）組合せ）を含むブリスターパック、クラムシェル、又はトレイを提供する。ブリスターパック、クラムシェル、又はトレイは、再閉鎖できないように設計することができるため、消費者は、パッケージが既に開封されているかどうかを知ることができる。それらは、本発明の薬剤など、製品の改ざんが考慮事項である販売商品を包装するために使用される。一態様では、本発明のブリスターパックは、ホイルラミネートで覆われた、錠剤、丸剤などを収容するための隆起領域（「ブリスター」）を有する成形ＰＶＣベースを含む本発明の組合せを含む。錠剤、丸剤などは、ホイルを剥がすことによって、又はブリスターを押して錠剤にホイルを破壊させることによって、パックから取り出される。一態様では、ブリスターパックの特殊な形態は、ストリップパックである。

【0133】

一態様において、ブリスターパックはまた、本発明の成分の組み合わせを含む組成物がカードと透明なＰＶＣとの間に含まれる包装方法を含む。ＰＶＣは、物品（丸剤、錠剤、ゲルタブなど）を容易に見て調べることができるように透明であってよく、一態様では、物品をぴったりと収容し、購入時に開く余地を有することができるように、型の周りで真空成形することができる。一態様では、カードは明るい色であり、内部の物品（丸剤、錠剤、ゲルタブなど）に応じて設計され、ＰＶＣは、接着剤が配置される予め形成されたタブを使用してカードに貼り付けられる。接着剤は、パックがくぎに掛けられるように十分に強くてもよいが、このようにして接合部を引き裂いて開いて物品にアクセスすることができるように十分に弱くてもよい。時には、大きな物品又は複数の封入された丸剤、錠剤、ゲルタブなどでは、カードはアクセスのための穿孔窓を有する。一態様では、例えば、本発明の丸剤、錠剤、ゲルタブなどの物品のためのより安全なブリスターパックが使用され、それらは、内側に情報カードを有する、縁部で互いに噛み合わされた２枚の真空成形ＰＶＣシートを含むことができる。

【0134】

一態様では、ブリスターパッケージは、以下の少なくとも２つの構成要素を含む（例えば、本発明の薬物の多成分組合せである）：製品（例えば、本発明の組合せ）を収容する熱成形「ブリスター」、次いで、前面に接着剤コーティングを有する印刷カードである「ブリスターカード」。組み立てプロセスの間、最も一般的にはＰＶＣから作られるブリスター構成要素は、ブリスター機械を使用してブリスターカードに取り付けられる。従来のブリスターパックも封止することができる。

【0135】

本明細書で考察されるように、本発明の製造品は、本発明の治療薬の組合せのパッケージを、単独で又は組み合わせて、「ブリスターパッケージ」として、又は蓋付きブリスターパッケージ、蓋付きブリスター若しくはブリスターカード若しくはパケット、又はシュリンクラップを含む複数のパケットとして含むことができる。

【0136】

一態様では、キット又はブリスターパックを含む本発明の製品のいずれかは、本発明の薬剤をいつどのように服用するかを患者に思い出させるのを助ける記憶補助手段を含む。

【0137】

処置キットは、当業者によく知られている様々な形態で構築することができる。キットは、毎日のレジメンに従って投与するための少なくとも１つの単位用量の活性物質と、単位用量を含有するための手段と、を含む。処置キットは、例えば、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日複数回投与、又は他の投薬レジメン用に構築することができる。キットは、本発明の薬剤を毎日投与するための手段を含む。一実施形態では、キットは、約１～約４の単位用量を含む。

【0138】

一実施形態では、単位用量を収容するための手段は、例えば、折り畳むことができるカードを含むカードである。このカードは、本明細書ではメインカード、あるいは主カード又は第１のカードと呼ばれ、追加の任意のカード、円形物、又はキットに関連付けることができる他のそのような材料と区別される。このメインカードは、閉じられた本の背に類似した背を呈するように、単純な折り目、あるいは二重の折り目で折り畳むことができる。メインカードは、印刷可能な表面、すなわち、製品名、適切な投与指示書、製品情報、図面、ロゴ、記憶補助、カレンダー機能などを印刷することができる表面を含むことができる。メインカードは、当該単位用量又は１日の異なる時間に指定された異なる用量を収容するための手段、及び当該単位用量を投与するための記憶補助を含むことができる。メインカードは、特にそれが２つ以上の積層板紙表面から作製される場合、例えば折り畳まれたカードの内側板紙表面の１つにスリット又はポケットを含むことができる。スリット又はポケットは、取り外し可能な二次カード、すなわち、メインカードに永久的に取り付けられていないか又は固定されていない第２のカード又は挿入カードを収容するために使用することができる。

【0139】

記憶補助は、週の曜日、すなわち、日曜日、月曜日、火曜日、水曜日、木曜日、金曜日、及び土曜日のリストを含むことができ、患者が治療を施すのに好ましい曜日を選択し、カード上に示すための適切なスペースを有する。記憶補助は、患者が選択し、治療を施す好ましい時刻（例えば、午前、午後、正午）をカード上に示すための適切なスペースを有する時刻のリストを含むことができる。記憶補助はまた、カレンダー又はデイリマインダなどの所望の表面への容易な取り外し及び再貼付を促進するために、適切な感圧接着剤を有する取り外し可能なステッカーを含むことができる。取り外し可能なステッカーは、メインカード上に配置することができる、又はメインカードの任意のスリットに容易に挿入され、そこから容易に取り外され得るように構成された二次カード上に配置することができる。更に、任意のスリットは、追加の患者情報及び他の円形を含むことができる。

【0140】

当該単位用量を含有するための他の手段は、ボトル及びバイアルを含むことができ、ここで、ボトル又はバイアルは、当該単位用量（単数又は複数）を投与するための印刷ラベルなどの記憶補助を含む。ラベルはまた、患者がいつ服用すべきか、又はいつ服用されたかを記憶するのを更に助けるために、カレンダー又はデイリマインダに配置するための取り外し可能なリマインダステッカーを含むことができる。

【0141】

以下に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

【0142】

態様
態様１：以下の式Ｉの構造を有する化合物、

【0143】

【化31】

（式中、Ｒ^１は、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－８シクロアルキル、又はＣ_２－６アルケニルであり、Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、又はＣ_３－８シクロアルキルである）又はその薬学的に許容される塩。

【0144】

態様２：Ｒ^１は、ハロである、態様１の化合物。

【0145】

態様３：Ｒ^１は、クロロ、ブロモ、フルオロ、又はヨードである、態様１又は２の化合物。

【0146】

態様４：Ｒ^１は、クロロ又はブロモである、態様１又は２の化合物。

【0147】

態様５：Ｒ^１は、Ｃ_１－４アルキルである、態様１の化合物。

【0148】

態様６：Ｒ^１は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、又はｉ－プロピルである、態様１又は５の化合物。

【0149】

態様７：Ｒ^１は、Ｃ_３－７シクロアルキルである、態様１の化合物。

【0150】

態様８：Ｒ^１は、シクロプロピルである、態様１又は７の化合物。

【0151】

態様９：Ｒ^１は、Ｃ_１－４アルケニルである、態様１の化合物。

【0152】

態様１０：Ｒ^１は、ビニル又はイソプロぺニルである、態様１又は９の化合物。

【0153】

態様１１：Ｒ^２は、Ｃ_１－６アルキルである、先行する態様のいずれか１つに記載の化合物。

【0154】

態様１２：Ｒ^２は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、又はヘキシルである、先行する態様のいずれか１つに記載の化合物。

【0155】

態様１３：Ｒ^２は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、又はｉ－プロピルである、先行する態様のいずれか１つに記載の化合物。

【0156】

態様１４：Ｒ^２は、Ｃ_３－８シクロアルキルである、態様１～１０のいずれか１つに記載の化合物。

【0157】

態様１５：Ｒ^２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、態様１～１０又は１４のいずれか１つに記載の化合物。

【0158】

態様１６：Ｒ^２は、シクロプロピルである、態様１～１０、１４、又は１５のいずれか１つに記載の化合物。

【0159】

態様１７：以下の式ＩＩの構造を有する、態様１に記載の化合物、

【0160】

【化32】

又はその薬学的に許容される塩態様１に記載の化合物。

【0161】

態様１８：

【0162】

【化33】

である態様１の化合物、
又はその薬学的に許容される塩態様１に記載の化合物。

【0163】

態様１９：以下の式ＩＩＩの構造を有する化合物、

【0164】

【化34】

（式中、Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、又はＣ_３－８シクロアルキルである）、又はその薬学的に許容される塩。

【0165】

態様２０：Ｒ^２は、Ｈである、態様１９の化合物。

【0166】

態様２１：Ｒ^２は、Ｃ_１－６アルキルである、態様１９の化合物。

【0167】

態様２２：Ｒ^２は、メチルである、態様１９の化合物。

【0168】

態様２３：式ＩＶの構造を有する化合物、

【0169】

【化35】

（式中、Ｒ１、Ｒ２はＨ、メチル、エチル、又はプロピルであり、任意選択的に、Ｒ１及びＲ２は結合されて、３－６員環を形成し、Ｒ３は、Ｃ１－４小アルキル、又はＣ３－６シクロアルキル環であり、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、ＣＦ３、Ｏメチル、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＣＮ、又はハロである）、又はその薬学的に許容される塩。

【0170】

態様２４：以下の式Ｖの構造を有する化合物、

【0171】

【化36】

（式中、Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、又はプロピルであり、Ｒ３は、Ｃ１－４小アルキル、又はＣ３－６シクロアルキル環であり、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、ＣＦ３、Ｏメチル、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＣＮ、又はハロである）、又はその薬学的に許容される塩。

【0172】

態様２５：式ＶＩの構造を有する化合物、

【0173】

【化37】

（式中、Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、又はプロピルであり、Ｒ３は、Ｃ１－４小アルキル、又はＣ３－６シクロアルキル環であり、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、ＣＦ３、Ｏメチル、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＣＮ、又はハロである）、又はその薬学的に許容される塩。

【0174】

態様２６：先の態様のいずれか１つの１つ以上の化合物と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物。

【0175】

態様２７：そのような処置を必要とする患者においてＷｅｅ１を阻害するための方法であって、態様１～２６のいずれか１つに記載の化合物又は組成物を患者に投与することを含む、方法。

【0176】

態様２８：癌の処置を必要とする患者において癌を処置する方法であって、態様１～２６のいずれか１つの化合物を患者に投与することを含む、方法。

【0177】

態様２９：癌は、副腎皮質腫瘍、ＡＩＤＳ関連癌（例えば、ＡＩＤＳ関連リンパ腫）、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、基底細胞腫、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳癌（例えば、膠芽腫）、乳癌、気管支癌、原発部位不明癌などの癌、カルチノイド腫瘍、去勢抵抗性前立腺癌、中枢神経系癌（例えば、中枢神経系非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、中枢神経系胎児性腫瘍、中枢神経系リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫）、子宮頸癌、脊索腫、軟骨肉腫、慢性骨髄増殖性障害、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、線維形成性円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外細胞腫瘍、肝外胆管癌、胆嚢癌、胃（胃）癌、消化管カルチノイド腫瘍、胃腸間質腫瘍、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、神経膠腫、頭部癌、肝細胞（肝臓）癌、高悪性度前立腺癌、組織球増殖、下咽頭癌、カポジ肉腫、腎臓（腎臓）癌、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、軟膜疾患、口唇癌、低悪性度前立腺癌、ｌ白血病（例えば、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病）、肺癌、リンパ腫（バーキットリンパ腫、中枢神経系リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫）、中悪性度前立腺癌、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、原発不明の転移性扁平上皮癌、口腔癌、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、骨髄増殖性障害、鼻腔又は鼻副鼻腔癌、頸部癌、鼻咽頭癌、頸部癌、神経芽細胞腫、眼癌、眼黒色腫、口腔癌、口咽頭癌、口腔癌、骨肉腫又は骨の悪性線維性組織球腫、骨肉腫又は悪性線維性組織球腫、卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣上皮癌、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓癌、乳頭腫症、副鼻腔又は鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、中分化の松果体実質腫瘍、松果体芽腫又はテント上原始神経外胚葉腫瘍、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、妊娠癌、前立腺癌、直腸癌、腎盂癌、１５番染色体上のＮＵＴ遺伝子が関与する気道癌、網膜芽腫、横紋筋芽細胞腫、唾液腺癌、肉腫、セザリー症候群、皮膚癌、皮膚癌、小腸癌、軟部組織肉腫、脊髄腫瘍、扁平上皮癌、原発不明の扁平上皮頸部癌、潜在性原発性テント上原始神経外胚葉腫瘍、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫又は胸腺癌、甲状腺癌、腎盂又は尿管の移行細胞癌、小児のまれな癌、尿管癌、尿道癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（リンパ形質細胞性リンパ腫）、ウィルムス腫瘍、又は女性の癌である、態様２８に記載の方法。

【0178】

態様３０：癌が、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、結腸直腸癌、卵巣癌、肝臓癌、黒色腫、腎臓癌、中枢神経系癌、神経膠芽腫などの脳癌、白血病、又はリンパ腫である、態様２９の方法。

【0179】

態様３１：化合物は、少なくとも１つの追加の治療剤と組み合わせて投与される、態様２７～３０のいずれか１つに記載の方法。

【0180】

態様３２：少なくとも１種の追加の治療剤は、化学療法剤である、態様３１の方法。

【0181】

態様３３：当該化学療法剤が、ブスルファン、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、ベンダムスチン、シスプラチン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、ドキソルビシン、エピルビシン、アクラルビシン、ミトキサントロン、エリプチニウム、エトポシド、５－アザシチジン、ゲムシタビン、５－フルオロウラシル、メトトレキサート、５－フルオロ－２’－デオキシ－ウリジン、フルダラビン、ネララビン、アラ－Ｃ、プララトレキセート、ペメトレキセド、ヒドロキシ尿素、チオグアニン、コルヒチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、イキサベピロン、カバジタキセル、ドセタキセル、カムパス、パニツムマブ、メタゾツズマブ、ナブツズマブ、ピムツズマブ、レモルツズマブ、ベバシズマブ、パルツズマブ、トラスツズマブ、セツキシマブ、オビヌツズマブ、オルファムズマブ、リツキシマブ、アレムツズマブ、チエムツズマブ、トキシマブ、ベンツキシマブ、ダレムツズマブ、エルロツズマブ、Ｔ－ＤＭ１、オファツムマブ、ジヌツキシマブ、ブリナツモマブ、イピリムマ、アバスチン、トラスツズマブ、リツキシマブ、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、オシメルチニブ、アファチニブ、セリチニブ、アレチニブ、クリゾチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ、ニチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、パゾパニブ、テムシロリムス、エベロリムス、ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、ベリノスタット、タモキシフェン、レトロゾール、フルベストラント、ミトグアゾン、オクトレオチド、レチノイン酸、三酸化ヒ素、ゾレドロン酸、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イクサゾミブ、ビスモデギブ、ソニデギブ、デノスマブ、サリドマイド、レナリドマイド、ベネトクラックス、アルデスロイキン（組換えヒトインターロイキン－２）、シプリューセル－Ｔ（前立腺癌治療ワクチン）、パルボシクリブ、オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブ、タゾパリブ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、態様３２の方法。

【0182】

態様３４：遺伝子ＷＥＥ１によってコードされるキナーゼの活性を低下させるための方法であって、キナーゼを阻害量の態様１～２６のいずれか１つに記載の化合物と接触させることを含む、方法。

【0183】

態様３５：方法は、インビトロで実行される、態様３４に記載の方法。

【0184】

態様３６：方法は、対象において実行される、態様３４に記載の方法。

【0185】

態様３７：対象に、有効量の態様１～２６のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ、又はその医薬組成物を投与することを含む、それを必要とする対象においてＷｅｅ１媒介性疾患を処置又は予防する方法。

【0186】

態様３８：疾患は、副腎皮質腫瘍、ＡＩＤＳ関連癌（例えば、ＡＩＤＳ関連リンパ腫）、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、基底細胞腫、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳癌（例えば、膠芽腫）、乳癌、気管支癌、原発部位不明癌などの癌、カルチノイド腫瘍、去勢抵抗性前立腺癌、中枢神経系癌（例えば、中枢神経系非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、中枢神経系胎児性腫瘍、中枢神経系リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫）、子宮頸癌、脊索腫、軟骨肉腫、慢性骨髄増殖性障害、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、線維形成性円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外細胞腫瘍、肝外胆管癌、胆嚢癌、胃（胃）癌、消化管カルチノイド腫瘍、胃腸間質腫瘍、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、神経膠腫、頭部癌、肝細胞（肝臓）癌、高悪性度前立腺癌、組織球増殖、下咽頭癌、カポジ肉腫、腎臓（腎臓）癌、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、軟膜疾患、口唇癌、低悪性度前立腺癌、ｌ白血病（例えば、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病）、肺癌、リンパ腫（バーキットリンパ腫、中枢神経系リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫）、中悪性度前立腺癌、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、原発不明の転移性扁平上皮癌、口腔癌、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、骨髄増殖性障害、鼻腔又は鼻副鼻腔癌、頸部癌、鼻咽頭癌、頸部癌、神経芽細胞腫、眼癌、眼黒色腫、口腔癌、口咽頭癌、口腔癌、骨肉腫又は骨の悪性線維性組織球腫、骨肉腫又は悪性線維性組織球腫、卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣上皮癌、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓癌、乳頭腫症、副鼻腔又は鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、中分化の松果体実質腫瘍、松果体芽腫又はテント上原始神経外胚葉腫瘍、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、妊娠癌、前立腺癌、直腸癌、腎盂癌、１５番染色体上のＮＵＴ遺伝子が関与する気道癌、網膜芽腫、横紋筋芽細胞腫、唾液腺癌、肉腫、セザリー症候群、皮膚癌、皮膚癌、小腸癌、軟部組織肉腫、脊髄腫瘍、扁平上皮癌、原発不明の扁平上皮頸部癌、潜在性原発性テント上原始神経外胚葉腫瘍、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫又は胸腺癌、甲状腺癌、腎盂又は尿管の移行細胞癌、小児のまれな癌、尿管癌、尿道癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（リンパ形質細胞性リンパ腫）、ウィルムス腫瘍、又は女性の癌から選択される、態様３７に記載の方法。

【0187】

実施例
中間体化合物の調製
実施例１：１－（１－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－アミン（ＩＭ１）

【0188】

【化38】

工程１：ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（１０ｇ、８８．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（１－１、１７．８０ｇ、８８．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）、及びＰＰｈ_３（３４．７９ｇ，１３２．６６ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ＤＩＡＤ（２６．８２ｇ，１３２．６６ｍｍｏｌ、１．５当量）をＮ_２下で－６０℃で滴下により添加した。混合物を２０℃に温め、１６時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）／ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ニトロピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１－２、２５ｇ）を白色の固体として得た。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ－１００］＝１９７．３

【0189】

工程２：ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ニトロピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１－２、１０ｇ、３３．７５ｍｍｏｌ）の溶液を２０℃で１時間撹拌し、次いで濃縮して、４－（４－ニトロピラゾール－１－イル）ピペリジン（１－３）を白色の固体として得た。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝１９７．３

【0190】

工程３：ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の４－（４－ニトロピラゾール－１－イル）ピペリジン（１－３、８．２ｇ、３５．２４ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）の溶液に、ＤＩＥＡ（９．１１ｇ、７０．４９ｍｍｏｌ、２．０当量）及びホルムアルデヒド（１．５９ｇ、５２．８７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を２０℃で１５分間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ_３ＣＮ（４．４３ｇ、７０．４９ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、混合物を２０℃で更に４５分間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、１－メチル－４－（４－ニトロピラゾール－１－イル）ピペリジン（１－４、２ｇ）を白色の固体として得た。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝２１１．２。

【0191】

工程４：ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の１－メチル－４－（４－ニトロピラゾール－１－イル）ピペリジン（１－４、２ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（２ｇ、純度１０％）の混合物を脱気し、Ｈ_２で３回パージした後、混合物をＨ_２（１５Ｐｓｉ）下、３０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、１－（１－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－アミン（ＩＭ１、１．８ｇ、粗生成物）をピンク色の油として得た。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝１８１．２。

【0192】

実施例２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（ＩＭ２）

【0193】

【化39】

ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ニトロピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１－２、３ｇ、１０．１２ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１ｇ、純度１０％）の混合物を、Ｈ_２（１５ｐｓｉ）下、２０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（ＩＭ２、１．４ｇ）を褐色の油として得た。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝２６７．２。

【0194】

例３：８－ブロモ－６－（２，６－ジクロロフェニル）－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５（６Ｈ）－オン（ＩＭ３）。

【0195】

【化40】

工程１：２－メチルイソチオ尿素、硫酸（２８．８８ｇ、１０３．７４ｍｍｏｌ、０．５当量）、及び１，１－ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－メタンアミン（３－１、２４．７２ｇ、２０７．４７ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で３時間加熱した。混合物を２０℃に冷却し、ＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）中のエチル３－オキソブタノエート（２７ｇ、２０７．４７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を添加し、得られた混合物を１００℃で１２時間加熱し、室温に冷却し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１．０Ｌ）で希釈し、水（５００ｍＬ）／ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、エチル４－メチル－２－メチルスルファニル－ピリミジン－５－カルボキシレート（３－２、４１．１２ｇ）を黄色の油として得た。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝２１３．１。

【0196】

工程２：４－メチル－２－メチルスルファニル－ピリミジン－５－カルボキシレート（３－２、４１．１２ｇ、１９３．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（１５ｇ、３５７．４５ｍｍｏｌ、１．８５当量）のＨ_２Ｏ溶液（１５０ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌し、濃縮してＭｅＯＨ及びＴＨＦを除去した。残留水層をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３００ｍＬ）で抽出した。水層を１ＮのＨＣｌで酸性化してｐＨ２に調整した。沈殿物を回収し、乾燥させて、４－メチル－２－メチルスルファニル－ピリミジン－５－カルボン酸（３－３、２４．４ｇ）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝８．８８（ｓ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）．

【0197】

工程３：クロロベンゼン（４５５ｍＬ）中の４－メチル－２－メチルスルファニル－ピリミジン－５－カルボン酸（３－３、１８．２ｇ、９８．８０ｍｍｏｌ）及び２，６－ジクロロアニリン（１６．０１ｇ、９８．８０ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージした。ＰＣｌ_３（１３．５７ｇ、９８．８０ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物をＮ_２下、１３５℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（５００ｍＬ）に注ぎ、２－メチル－ＴＨＦ（１Ｌ）／ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で粉砕して、Ｎ－（２，６－ジクロロフェニル）－４－メチル－２－メチルスルファニル－ピリミジン－５－カルボキサミド（３－４、１８．０ｇ）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝１０．５４（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ），７．４０－７．４５（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝３２８．０／３３０．０。

【0198】

工程４：ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中のＮ－（２，６－ジクロロフェニル）－４－メチル－２－メチルスルファニル－ピリミジン－５－カルボキサミド（３－４、１５ｇ、４５．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ－ＤＭＡ（１６．３４ｇ、１３７．１０ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた混合物を８０℃で１２時間撹拌し、次いで、濃縮した。残留物をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で粉砕して、６－（２，６－ジクロロフェニル）－２－メチルスルファニル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（３－５、５．３ｇ）を白色の固体として得た。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝３３８．１／３４０．１。

【0199】

工程５：ＭｅＣＮ（５６ｍＬ）中の６－（２，６－ジクロロフェニル）－２－メチルスルファニル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（３－５、３．８８ｇ、１１．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（３．０６ｇ、１７．２１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で粉砕して、８－ブロモ－６－（２，６－ジクロロフェニル）－２－メチルスルファニル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（ＩＭ３、３．１ｇ、淡黄色の固体として）を得た。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝４１７．９／４１５．９。

【0200】

実施例４：８－ブロモ－６－（２，６－ジクロロフェニル）－２－（メチルスルフィニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５（６Ｈ）－オン（ＩＭ４）。

【0201】

【化41】

ＤＣＭ（５ｍＬ）中の８－ブロモ－６－（２，６－ジクロロフェニル）－２－メチルスルファニル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（ＩＭ３、１００ｍｇ、２３９．７５μｍｏｌ）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（６２．０６ｍｇ、３５９．６２μｍｏｌ、純度８５％、１．５当量）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌し、次いで濃縮して、ＩＭ４を得て、更に精製使用するためのＩＭ４を得た。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝４３３．９／４３１．９

【0202】

実施例５：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（８－ブロモ－６－（２，６－ジクロロフェニル）－５－オキソ－５，６－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（ＩＭ５）

【0203】

【化42】

ＤＣＥ（５０ｍＬ）／ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の８－ブロモ－６－（２，６－ジクロロフェニル）－２－メチルスルフィニル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（ＩＭ４、１ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（ＩＭ２、１．２３ｇ、４．６２ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、続いてＡｃＯＨ（１３８．６５ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を５０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［８－ブロモ－６－（２，６－ジクロロフェニル）－５－オキソ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（ＩＭ５、１．４ｇ）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ－５６］＝５８０．１／５７８．２．

【0204】

実施例６：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［６－（２，６－ジクロロフェニル）－８－イソプロペニル－５－オキソ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（ＩＭ６）

【0205】

【化43】

ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［８－ブロモ－６－（２，６－ジクロロフェニル）－５－オキソ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（ＩＭ５、２００ｍｇ、３１４．７９μｍｏｌ）、２－イソプロペニル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１０５．８０ｍｇ、６２９．５８μｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＤＣＭ（１２８．５３ｍｇ、１５７．４０μｍｏｌ、０．５当量）、及びＫ_２ＣＯ_３（８７．０１ｍｇ、６２９．５８μｍｏｌ、２当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージした。混合物を１００℃で１２時間撹拌し、室温に冷却し、Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［６－（２，６－ジクロロフェニル）－８－イソプロペニル－５－オキソ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（ＩＭ６、８０ｍｇ）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝１０．４０（ｓ，１Ｈ），９．２７－９．０７（ｍ，１Ｈ），８．２０－８．０２（ｍ，１Ｈ），７．７７－７．６６（ｍ，３Ｈ），７．６５－７．５７（ｍ，２Ｈ），５．４８－５．１３（ｍ，２Ｈ），４．４５－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１４－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．１０－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．２４－２．１６（ｍ，３Ｈ），２．１１－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝５９６．２／５９８．２

【0206】

本発明の例示的化合物の調製
実施例７：８－ブロモ－６－（２，６－ジクロロフェニル）－２－［［１－（１－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（Ｐ１）

【0207】

【化44】

ＤＣＥ（８ｍＬ）中の８－ブロモ－６－（２，６－ジクロロフェニル）－２－メチルスルフィニル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（ＩＭ４、１００ｍｇ、２３０．８９μｍｏｌ）の溶液に、１－（１－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－アミン（ＩＭ１、８３．２４ｍｇ、４６１．７８μｍｏｌ、２当量）及びＴＦＡ（２６．３３ｍｇ、２３０．８９μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を５０℃で１２時間撹拌し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、８－ブロモ－６－（２，６－ジクロロフェニル）－２－［［１－（１－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（Ｐ１、１４１．９７ｍｇ）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝１０．７１（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝１８．３９Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７１－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．５６－７．６６（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．００（ｂｒｓ，２Ｈ），２．３４（ｂｒｓ，４Ｈ），１．９１－２．１５（ｍ，５Ｈ）。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝５５０．０／５４８．０。

【0208】

実施例８：６－（２，６－ジクロロフェニル）－８－メチル－２－［［１－（１－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（Ｐ２）

【0209】

【化45】

工程１：ジオキサン（１２ｍＬ）中の８－ブロモ－６－（２，６－ジクロロフェニル）－２－メチルスルファニル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（ＩＭ３、０．１ｇ、２３９．７５μｍｏｌ）、２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン（１２０．３９ｍｇ、４７９．４９μｍｏｌ、純度５０％、２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＤＣＭ（９．７９ｍｇ、１１．９９μｍｏｌ、０．０５当量）、及びＫ_２ＣＯ_３（９９．４１ｍｇ、７１９．２４μｍｏｌ、３当量）の混合物を、Ｎ_２下、１００℃で６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、６－（２，６－ジクロロフェニル）－８－メチル－２－メチルスルファニル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（８－１、３０ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝３５２．０／３５４．０。

【0210】

工程２：ＤＣＭ（１ｍＬ）中の６－（２，６－ジクロロフェニル）－８－メチル－２－メチルスルファニル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（８－１、２０ｍｇ、５６．７８μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（９．８０ｍｇ、５６．７８μｍｏｌ、純度８５％、１当量）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌し、次いで、更に精製することなく次の工程に使用した。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝３６８．０／３７０．０。

【0211】

工程３：ＤＣＥ（０．５ｍＬ）中の６－（２，６－ジクロロフェニル）－８－メチル－２－メチルスルフィニル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（８－２、９．５８ｍｇ、２６．０３μｍｏｌ）の溶液に、１－（１－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－アミン（ＩＭ１、９．３８ｍｇ、５２．０５μｍｏｌ、２当量）のＤＣＥ（１ｍＬ）溶液を添加し、続いてＴＦＡ（２．９７ｍｇ、２６．０３μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を５０℃で１２時間撹拌し、次いで、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、６－（２，６－ジクロロフェニル）－８－メチル－２－［［１－（１－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（Ｐ２、９．３９ｍｇ、ＨＣｌ）を黄色のゴムとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝１０．１７－１０．４８（ｍ，１Ｈ），９．４７－９．９０（ｍ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５６－７．６１（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｂｒｓ，１Ｈ），３．４１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．１６（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．８８Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｂｒｓ，３Ｈ），２．０７－２．３３（ｍ，７Ｈ）。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝４８４．１／４８６．１。

【0212】

実施例９：８－シクロプロピル－６－（２，６－ジクロロフェニル）－２－［［１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（Ｐ３）

【0213】

【化46】

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［８－ブロモ－６－（２，６－ジクロロフェニル）－５－オキソ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（ＩＭ５、２００ｍｇ、３１４．７９μｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１３５．２０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２の混合物。ジオキサン（４ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中のＤＣＭ（１２８．５４ｍｇ、１５７．４０μｍｏｌ、０．５当量）及びＫ_２ＣＯ_３（８７．０１ｍｇ、６２９．５９μｍｏｌ、２当量）を脱気し、Ｎ_２で３回パージした。得られた混合物を１００℃で１２時間撹拌し、室温に冷却し、濃縮し、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［８－シクロプロピル－６－（２，６－ジクロロフェニル）－５－オキソ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（９－１、７０ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝５９６．２／５９８．２。

【0214】

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［８－シクロプロピル－６－（２，６－ジクロロフェニル）－５－オキソ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（９－１、７０ｍｇ、１１７．３５μｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（７．７０ｇ、６７．５３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で１時間撹拌し、濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、８－シクロプロピル－６－（２，６－ジクロロフェニル）－２－［［１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（Ｐ３、１３．８１ｍｇ、ＨＣｌ）を黄色のゴムとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝１０．４７（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｂｒｓ，２Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ），７．５０－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．３６（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．２６Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｂｒｓ，２Ｈ），２．１８（ｂｒｓ，５Ｈ），０．９７（ｂｒｄ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ，２Ｈ），０．６５（ｂｒｄ，Ｊ＝４．５０Ｈｚ，２Ｈ）。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝４８６．２／４９８．２。

【0215】

実施例１０：６－（２，６－ジクロロフェニル）－８－エチル－２－［［１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（Ｐ４）及び６－（２，６－ジクロロフェニル）－８－エチル－２－（（１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５（６Ｈ）－オン（Ｐ５）

【0216】

【化47】

工程１：２－メチル－２－ｎｕｔａｎｏｌ（１８ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（４．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［８－ブロモ－６－（２，６－ジクロロフェニル）－５－オキソ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（ＩＭ５、３００ｍｇ、４７２．１９μｍｏｌ）、エチルボロン酸（１３９．５５ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、４当量）、ＣａｔａＣＸｉｕｍＡ Ｐｄ Ｇ２（６３．１４ｍｇ、９４．４４μｍｏｌ、０．２当量）及びＣｓ_２ＣＯ_３（３０７．７０ｍｇ、９４４．３８μｍｏｌ、２当量）を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、その後、混合物を９０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［６－（２，６－ジクロロフェニル）－８－エチル－５－オキソ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１０－１、３０ｍｇ）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝１０．３８（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．６９－７．７５（ｍ，３Ｈ），７．４９－７．６４（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０４（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．２６Ｈｚ，２Ｈ），２．８７－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｂｒｄ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．７６Ｈｚ，２Ｈ），１．７０－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝５８４．２／５８６．２。

【0217】

工程２：ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：３、４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［６－（２，６－ジクロロフェニル）－８－エチル－５－オキソ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１０－１、３０ｍｇ、５１．３３μｍｏｌ）の混合物を、２０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、６－（２，６－ジクロロフェニル）－８－エチル－２－［［１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（Ｐ４、２３．７８ｍｇ、ＨＣｌ）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝１０．４３（ｓ，１Ｈ），９．２４－９．４６（ｍ，３Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ，２Ｈ），７．４９－７．６０（ｍ，２Ｈ），４．４５－４．５９（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．３８Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｂｒｓ，２Ｈ），２．６１－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｂｒｓ，４Ｈ），１．１４－１．３４（ｍ，３Ｈ）。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝４８４．１／４８６．１。

【0218】

工程３：ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の６－（２，６－ジクロロフェニル）－８－エチル－２－［［１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（Ｐ４、８０ｍｇ、１３３．６９μｍｏｌ）の溶液に、ＨＣＨＯ（３２．５５ｍｇ、４０１．０７μｍｏｌ、純度３７％、３当量）を添加した。混合物を２０℃で０．５時間撹拌し、続いてＮａＢＨ_３ＣＮ（８．４０ｍｇ、１３３．６９μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌し、次いで濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、６－（２，６－ジクロロフェニル）－８－エチル－２－［［１－（１－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（Ｐ５、７．７７ｍｇ、ＨＣｌ）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝１１．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．３９－１０．４８（ｍ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．０１－８．２２（ｍ，１Ｈ），７．６５－７．８６（ｍ，３Ｈ），７．４７－７．６４（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５２（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．８８Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．０１Ｈｚ，２Ｈ），２．６３－２．８４（ｍ，５Ｈ），２．１８－２．４４（ｍ，４Ｈ），１．０９－１．３３（ｍ，３Ｈ）。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝４９８．２／５００．１。

【0219】

実施例１１：６－（２，６－ジクロロフェニル）－２－（（１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－８－（プロパ－１－エン－２－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５（６Ｈ）－オン（Ｐ６）

【0220】

【化48】

ＤＣＭ（１ｍＬ）／ＴＦＡ（０．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［６－（２，６－ジクロロフェニル）－８－イソプロペニル－５－オキソ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（ＩＭ６、１０ｍｇ、１６．７６μｍｏｌ）の混合物を、２０℃で０．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、６－（２，６－ジクロロフェニル）－８－イソプロペニル－２－［［１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（Ｐ６、８．３２ｍｇ、ＨＣｌ）を黄色のゴムとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝１０．５６－１０．１５（ｍ，１Ｈ），９．４５－８．８６（ｍ，３Ｈ），８．１８－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８３－７．４７（ｍ，５Ｈ），５．５２－５．４０（ｍ，１Ｈ），５．３６－５．１５（ｍ，１Ｈ），４．５８－４．４３（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２０－３．００（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．０３（ｍ，７Ｈ）。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝４９６．１／４９８．１

【0221】

実施例１２：６－（２，６－ジクロロフェニル）－８－イソプロペニル－２－［［１－（１－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（Ｐ７）

【0222】

【化49】

ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の６－（２，６－ジクロロフェニル）－８－イソプロペニル－２－［［１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（Ｐ６、７０ｍｇ、１１４．６８μｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２９．６４ｍｇ、２２９．３５μｍｏｌ、２当量）及びＨＣＨＯ（２７．９２ｍｇ、３４４．０３μｍｏｌ、３７％純度、３当量）を添加した。混合物を２０℃で０．５時間撹拌し、次いでＮａＢＨ_３ＣＮ（７．２１ｍｇ、１１４．６８μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌し、次いで濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、６－（２，６－ジクロロフェニル）－８－イソプロペニル－２－［［１－（１－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（Ｐ７、１３．７８ｍｇ）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝１０．３７（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．１８－７．９９（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７０－７．５７（ｍ，３Ｈ），５．５０－５．１５（ｍ，２Ｈ），４．１７－４．０１（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２６－２．１６（ｍ，６Ｈ），２．１３－１．８５（ｍ，６Ｈ）。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝５１０．１／５１２．２

【0223】

実施例１３：６－（２，６－ジクロロフェニル）－８－イソプロピル－２－［［１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（Ｐ８）及び６－（２，６－ジクロロフェニル）－８－イソプロピル－２－［［１－（１－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（Ｐ９）

【0224】

【化50】

工程１：ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［６－（２，６－ジクロロフェニル）－８－イソプロペニル－５－オキソ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（ＩＭ６、１０ｍｇ、１６．７６μｍｏｌ）及びＰｔＯ_２（１０ｍｇ）の混合物を脱気し、Ｈ_２で３回パージし、次いで、混合物をＨ_２下（１５Ｐｓｉ）、０℃で０．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［６－（２，６－ジクロロフェニル）－８－イソプロピル－５－オキソ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１３－１、２．２８ｍｇ）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ_４）δ＝９．３８－９．１７（ｍ，１Ｈ），８．３０－８．１０（ｍ，１Ｈ），７．８５－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．７０－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５９－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．１９（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７０－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．１２－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．２２－２．０８（ｍ，２Ｈ），２．００－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．４４－１．２８（ｍ，６Ｈ）。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝５９８．２／６００．２

【0225】

工程２：ＤＣＭ（２ｍＬ）／ＴＦＡ（０．４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［６－（２，６－ジクロロフェニル）－８－イソプロピル－５－オキソ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１３－１、９５ｍｇ、１５８．７２μｍｏｌ）の混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、６－（２，６－ジクロロフェニル）－８－イソプロピル－２－［［１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（Ｐ８、５０ｍｇ、８１．６４μｍｏｌ、ＴＦＡ）を灰色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝１０．４７－１０．１５（ｍ，１Ｈ），９．２６－９．０９（ｍ，１Ｈ），８．８５－８．３７（ｍ，２Ｈ），８．１５－８．０１（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７１－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．４５（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．４６（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．４４（ｍ，３Ｈ），３．２３－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．０５（ｍ，４Ｈ），１．４３－０．９２（ｍ，６Ｈ）。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝４９８．１／５００．２

【0226】

工程３：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の６－（２，６－ジクロロフェニル）－８－イソプロピル－２－［［１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（Ｐ８、３５ｍｇ、５７．１５μｍｏｌ、ＴＦＡ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１４．７７ｍｇ、１１４．３０μｍｏｌ、２当量）及びＨＣＨＯ（１３．９１ｍｇ、１７１．４５μｍｏｌ、純度３７％、３当量）を添加した。混合物を２０℃で０．５時間撹拌し、次いでＮａＢＨ_３ＣＮ（３．５９ｍｇ、５７．１５μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌し、次いで濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、６－（２，６－ジクロロフェニル）－８－イソプロピル－２－［［１－（１－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（Ｐ９、１１．８ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝１０．４６－１０．０９（ｍ，１Ｈ），９．２７－９．０５（ｍ，１Ｈ），８．１７－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｂｒｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｂｒｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．４１（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．１１（ｍ，３Ｈ），３．０２－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．１３（ｍ，４Ｈ），２．０９－１．９２（ｍ，３Ｈ），１．５１－０．８３（ｍ，６Ｈ）。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝５１２．２／５１４．２

【0227】

実施例１４：８－ブロモ－６－（２，６－ジクロロフェニル）－２－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イルアミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（Ｐ１０）及び８－ブロモ－６－（２，６－ジクロロフェニル）－２－［（２－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－７－イル）アミノ］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（Ｐ１１）

【0228】

【化51】

工程１：８－ブロモ－６－（２，６－ジクロロフェニル）－２－メチルスルフィニル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（ＩＭ５、１８０ｍｇ、４１５．６０μｍｏｌ）のＤＣＥ（２ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル７－アミノ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート（２０６．４０ｍｇ、８３１．２０μｍｏｌ、２．０当量）を添加し、続いてＡｃＯＨ（１２４．７８ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。混合物を５０℃で１時間撹拌し、次いで濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル７－［８－ブロモ－６－（２，６－ジクロロフェニル）－５－オキソ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート（１４－１、２５０ｍｇ、粗生成物）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝６１８．２／６１６．２。

【0229】

工程２：ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（３ｍＬ、４Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－［［８－ブロモ－６－（２，６－ジクロロフェニル）－５－オキソ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート（１４－１、２５０ｍｇ、４０４．９８μｍｏｌ）の混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、８－ブロモ－６－（２，６－ジクロロフェニル）－２－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イルアミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（Ｐ１０、１４８．０５ｍｇ、ＨＣｌ）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝１０．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），９．３７（ｂｒｓ，２Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，３Ｈ），７．５８－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｂｒｓ，２Ｈ），４．３０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．００（ｂｒｔ，Ｊ＝５．８８Ｈｚ，２Ｈ）。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝５１８．０／５１６．０

【0230】

工程３：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の８－ブロモ－６－（２，６－ジクロロフェニル）－２－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（Ｐ１０、６０ｍｇ、１０８．３７μｍｏｌ、ＨＣｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２８．０１ｍｇ、２１６．７４μｍｏｌ、２．０当量）及びＨＣＨＯ（２６．３９ｍｇ、３２５．１１μｍｏｌ、３７％純粋、３．０当量）を添加した。混合物を２０℃で０．５時間撹拌し、次いでＮａＢＨ_３ＣＮ（６．８１ｍｇ、１０８．３７μｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を２０℃で０．５時間撹拌し、濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、８－ブロモ－６－（２，６－ジクロロフェニル）－２－［（２－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－７－イル）アミノ］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（Ｐ１１、２６．２２ｍｇ、ＨＣｌ）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝１１．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），８．２２－８．５６（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ，３Ｈ），７．６１－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－４．５８（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｂｒｄ，Ｊ＝８．７６Ｈｚ，１Ｈ），３．２４－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．９０－３．０８（ｍ，４Ｈ）。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝５３２．０／５３０．０

【0231】

実施例１５：化合物Ｐ３０の調製

【0232】

【化52】

【0233】

（ｉ）化合物２の調製
クロロベンゼン（５０ｍＬ）中の４－メチル－２－メチルスルファニル－ピリミジン－５－カルボン酸（３ｇ、１６．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）、２，６－ジメチルアニリン（１．９７ｇ、１６．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、続いてＰＣｌ_３（２．２４ｇ、１６．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物をＮ_２雰囲気下、１３５℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、２－メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残留物をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で粉砕して、Ｎ－（２，６－ジメチルフェニル）－４－メチル－２－メチルスルファニル－ピリミジン－５－カルボキサミド（２．４５ｇ、８．５３ｍｍｏｌ、収率５２．３５％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝２８８．１。

【0234】

（ｉｉ）化合物３の調製

【0235】

【化53】

Ｎ－（２，６－ジメチルフェニル）－４－メチル－２－メチルスルファニル－ピリミジン－５－カルボキサミド（２．４５ｇ、８．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ－ＤＭＡ（６．１０ｇ、５１．１５ｍｍｏｌ、６．０当量）を添加し、混合物を８０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）で粉砕して、６－（２，６－ジメチルフェニル）－２－メチルスルファニル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（１．７６ｇ、５．９２ｍｍｏｌ、収率６９．４２％）を淡黄色の固体として得た。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝２９８．１。

【0236】

（ｉｉｉ）化合物４の調製

【0237】

【化54】

６－（２，６－ジメチルフェニル）－２－メチルスルファニル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（１．７６ｇ、５．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＡＣＮ（３０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（１．５８ｇ、８．８８ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージした。混合物をＮ_２雰囲気下、８０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で粉砕して、８－ブロモ－６－（２，６－ジメチルフェニル）－２－メチルスルファニル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（２ｇ、５．３２ｍｍｏｌ、収率８９．８１％）を淡黄色の固体として得た。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝３７６．２／３７８．２。

【0238】

（ｉｖ）化合物５の調製

【0239】

【化55】

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の８－ブロモ－６－（２，６－ジメチルフェニル）－２－メチルスルファニル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（５００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（４０４．６７ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、純度８５％、１．５当量）を０℃で添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌し、次いで更に精製することなく次の工程に使用した。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝３９１．９／３９３．９。

【0240】

（ｖ）化合物６の調製

【0241】

【化56】

８－ブロモ－６－（２，６－ジメチルフェニル）－２－メチルスルフィニル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（５２０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＥ（１２ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（７０８．４６ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＡｃＯＨ（２．００ｇ、３３．２５ｍｍｏｌ、２５．０当量）を添加した。混合物を５０℃で１時間撹拌し、次いで濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［８－ブロモ－６－（２，６－ジメチルフェニル）－５－オキソ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（７１０ｍｇ、粗生成物）を褐色のゴムとして得た。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ－５６］＝５３８．３／５４０．３．

【0242】

（ｖｉ）化合物Ｐ３０の調製

【0243】

【化57】

ＤＣＭ（６ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［８－ブロモ－６－（２，６－ジメチルフェニル）－５－オキソ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（７００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０^＊５０ｍｍ^＊１０μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％～４５％、１０分間）により精製し、８－ブロモ－６－（２，６－ジメチルフェニル）－２－［［１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（４００ｍｇ、６５５．６０μｍｏｌ、収率５５．６８％、純度９９．７１８％、ＴＦＡ）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝１０．６８（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），８．８８－８．７０（ｍ，１Ｈ），８．６２－８．４４（ｍ，２Ｈ），８．２９－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８９－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．２３（ｍ，３Ｈ），４．６２－４．４８（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．２０（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．０３（ｍ，８Ｈ）。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝４９４．１／４９６．１。

【0244】

実施例１６：化合物Ｐ２７の調製

【0245】

【化58】

ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の８－ブロモ－６－（２，６－ジメチルフェニル）－２－［［１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（２５０ｍｇ、５０５．６８μｍｏｌ、１．０当量、ＴＦＡ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１３０．７１ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＨＣＨＯ（１２３．１３ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、純度３７％、３．０当量）を添加した。混合物を２０℃で０．５時間撹拌し、続いてＮａＢＨ_３ＣＮ（６３．５６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌し、次いで濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００^＊２５ｍｍ^＊３ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～３０％、８分間）により精製し、黄色の固体として８－ブロモ－６－（２，６－ジメチルフェニル）－２－［［１－（１－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（１４４．１５ｍｇ、２５８．２９μｍｏｌ、収率５１．０８％、純度９７．６３０％、ＨＣｌ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１１．０６－１０．７８（ｍ，１Ｈ），１０．７２－１０．４３（ｍ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．６０－８．４２（ｍ，１Ｈ），８．２２－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２０（ｍ，３Ｈ），４．５４－４．４０（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２３－３．０７（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｂｒｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），２．４０－２．１９（ｍ，４Ｈ），２．０８－１．９９（ｍ，６Ｈ）。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝５０８．１／５１０．１。

【0246】

実施例１７：化合物Ｐ２４の調製
（ｉ）化合物２の調製

【0247】

【化59】

ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の６－アミノインダン－１－オン（２５０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＢＨ_４（０．０２ｇ、５２８．６５μｍｏｌ、０．３当量）を添加し、２０℃で２時間撹拌した。混合物を１ ＮＨＣｌ（５ｍＬ）によってクエンチし、続いて飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）を添加し、２－メチルテトラヒドロフラン（２０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。有機層を濾過し、濃縮して、６－アミノインダン－１－オール（２４０ｍｇ、粗生成物）をピンク色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝６．９０－６．８３（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．１，７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｂｒｓ，２Ｈ），４．９１－４．８７（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．６５（ｍ，１Ｈ）。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝１５０．３。

【0248】

（ｉｉ）化合物４の調製

【0249】

【化60】

ＤＣＭ（２ｍＬ）中の８－ブロモ－６－（２，６－ジクロロフェニル）－２－メチルスルファニル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（１００ｍｇ、２３９．７５μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（６３．２８ｍｇ、３１１．６７μｍｏｌ、純度８５％、１．３当量）を０℃で添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌し、次いで更に精製することなく次の工程に使用した。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝４３１．８／４３３．８。

【0250】

（ｉｉｉ）化合物Ｐ２４の調製

【0251】

【化61】

８－ブロモ－６－（２，６－ジクロロフェニル）－２－メチルスルフィニル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（１００ｍｇ、２３０．８９μｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＥ（３ｍＬ）溶液に、６－アミノインダン－１－オール（６８．８９ｍｇ、４６１．７８μｍｏｌ、２．０当量）及びＡｃＯＨ（５２５．００ｍｇ、８．７４ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ、３７．８７当量）を添加した。混合物を５０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １００^＊４０ｍｍ^＊３μｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～６０％、７分）により精製し、黄色の固体として８－ブロモ－６－（２，６－ジクロロフェニル）－２－［（３－ヒドロキシインダン－５－イル）アミノ］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（９０ｍｇ、１６６．１７μｍｏｌ、収率７１．９７％、純度９５．６７３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．７３－１０．４９（ｍ，１Ｈ），９．１８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．１６－７．８７（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６７－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｂｒｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｂｒｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｂｒｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９８－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．３２（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．７５（ｍ，１Ｈ）。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝５１７．０／５１８．９。

【0252】

実施例１８：化合物Ｐ２３の調製
（ｉ）化合物２の調製

【0253】

【化62】

ＴＨＦ（４ｍＬ）中の８－ブロモ－６－（２，６－ジクロロフェニル）－２－［（３－ヒドロキシインダン－５－イル）アミノ］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（５０ｍｇ、９６．４９μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＰＰＡ（５３．１１ｍｇ、１９２．９８μｍｏｌ、２．０当量）を添加し、続いてＤＢＵ（４４．０７ｍｇ、２８９．４７μｍｏｌ、３．０当量）をＮ_２雰囲気下、０℃で添加した。混合物をＮ_２雰囲気下、６０℃で３時間撹拌した。反応混合物にＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。有機層を濾過し、濃縮して、２－［（３－アジドインダン－５－イル）アミノ］－８－ブロモ－６－（２，６－ジクロロフェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（６０ｍｇ、粗製物）を黄色のゴムとして得た。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝５４２．１／５４４．１。

【0254】

（ｉｉ）化合物Ｐ２３の調製

【0255】

【化63】

２－［（３－アジドインダン－５－イル）アミノ］－８－ブロモ－６－（２，６－ジクロロフェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（３０ｍｇ、５５．２３μｍｏｌ、１．０当量）のＡＣＮ（５ｍＬ）溶液に、ＣｅＣｌ_３．７Ｈ_２Ｏ（４１．１５ｍｇ、１１０．４６μｍｏｌ、２．０当量）及びＮａＩ（７４．５１ｍｇ、４９７．０５μｍｏｌ、９．０当量）を添加した。反応混合物を１００℃で１２時間撹拌し、次いで、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～４５％、７分）により精製して、２－［（３－アミノインダン－５－イル）アミノ］－８－ブロモ－６－（２，６－ジクロロフェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（１１．６５ｍｇ、２０．７２μｍｏｌ、収率３７．５２％、純度９８．４８５％、ＨＣｌ）を暗黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．８３－１０．６０（ｍ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｂｒｓ，３Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６８－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．２０（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１６－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．０２（ｍ，１Ｈ）。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝５１６／５１７．９。

【0256】

実施例１９：化合物Ｐ２２の調製

【0257】

【化64】

ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２－［（３－アミノインダン－５－イル）アミノ］－８－ブロモ－６－（２，６－ジクロロフェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（２９０ｍｇ、５６０．７１μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１４４．９３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＨＣＨＯ（１３６．５２ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、純度３７％、３．０当量）を添加した。混合物を２０℃で０．５時間撹拌し、続いてＮａＢＨ_３ＣＮ（７０．４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００^＊２５ｍｍ^＊３μｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～４０％、８分間）により精製し、８－ブロモ－６－（２，６－ジクロロフェニル）－２－［［３－（ジメチルアミノ）インダン－５－イル］アミノ］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（１３．０１ｍｇ、２１．６９μｍｏｌ、収率３．８７％、純度９６．９７０％、ＨＣｌ）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．９２－１０．６２（ｍ，２Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），８．４９－８．４２（ｍ，１Ｈ），８．０６－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６５－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．１０（ｍ，１Ｈ），４．９９－４．９０（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｂｒｓ，３Ｈ），２．６３（ｂｒｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，３Ｈ），２．４７－２．４０（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝５４４．０／５４６．０。

【0258】

実施例２０：化合物Ｐ２１の調製
（ｉ）化合物２の調製

【0259】

【化65】

ＤＣＭ（５ｍＬ）中の８－ブロモ－６－（２，６－ジクロロフェニル）－２－メチルスルファニル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（２００ｍｇ、４７９．４９μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１４６．０２ｍｇ、７１９．２４μｍｏｌ、純度８５％、１．５当量）を０℃で添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌し、次いで、更に精製することなく次の工程に使用した。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝４３１．８／４３３．８。

【0260】

（ｉｉ）化合物Ｐ２１の調製

【0261】

【化66】

８－ブロモ－６－（２，６－ジクロロフェニル）－２－メチルスルフィニル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（２００ｍｇ、４６１．７８μｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＥ（５ｍＬ）溶液に、４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（１７６．６５ｍｇ、９２３．５６μｍｏｌ、２．０当量）及びＡｃＯＨ（１３８．６５ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。混合物を５０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５^＊３０ｍｍ^＊３μｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～５０％、８分間）により精製し、８－ブロモ－６－（２，６－ジクロロフェニル）－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリノ］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（１９４．０４ｍｇ、３２３．２２μｍｏｌ、収率６９．９９％、純度９９．４０％、ＨＣｌ）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．４３－１０．５８（ｍ，２Ｈ），９．１３－９．１４（ｍ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｂｒｓ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．６９，８．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｂｒｄ，Ｊ＝８．７５Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．７６Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．６３Ｈｚ，２Ｈ），３．１２－３．２２（ｍ，２Ｈ），３．０１－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝４．５０Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝５５９．０／５６０．９。

【0262】

実施例２１：化合物Ｐ１９の調製
（ｉ）化合物２の調製

【0263】

【化67】

ＮａＨ（９１３．３３ｍｇ、２２．８３ｍｍｏｌ、純度６０％、２．０当量）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、メチル２－（２－シアノフェニル）アセテート（２ｇ、１１．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で滴下添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した後、１．２－メトキシベンジルアミン（４．２９ｇ、２２．８３ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で滴下した。得られた混合物を２０℃で０．５時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（８０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を濃縮して有機相を除去し、次いで、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、次いで、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル１－（２－シアノフェニル）シクロプロパンカルボキシレート（２．１ｇ、粗製物）を暗黄色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．７９－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．６２－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．５７（ｍ，２Ｈ），３．５４－３．６４（ｍ，３Ｈ），１．５７－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．２７－１．４３（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝２０２．１。

【0264】

（ｉｉ）化合物３の調製

【0265】

【化68】

メチル１－（２－シアノフェニル）シクロプロパンカルボキシレート（２ｇ、９．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）／ＴＥＡ（６ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（７ｍＬ）中溶液に、Ｈ_２雰囲気下でラネーＮｉ（２．４ｇ、９．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。懸濁液を脱気し、Ｈ_２で３回パージした。混合物をＨ_２（１５Ｐｓｉ）雰囲気下、２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、スピロ［１，２－ジヒドロイソキノリン－４，１’－シクロプロパン］－３－オン（１．６ｇ、粗生成物）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝１７４．２。

【0266】

（ｉｉｉ）化合物４の調製

【0267】

【化69】

Ｈ_２ＳＯ_４（１０ｍＬ）中のスピロ［１，２－ジヒドロイソキノリン－４，１’－シクロプロパン］－３－オン（６００ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＫＮＯ_３（４２０．２５ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、次に２０℃で４５分間撹拌した。反応溶液を氷水（２０ｍＬ）に注ぎ、濾過して、７－ニトロスピロ［１，２－ジヒドロイソキノリン－４，１’－シクロプロパン］－３－オン（６７０ｍｇ、粗生成物）を淡黄色の固体として得た。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝２１９．１。

【0268】

（ｉｖ）化合物５の調製

【0269】

【化70】

７－ニトロスピロ［１，２－ジヒドロイソキノリン－４，１’－シクロプロパン］－３－オン（６７０ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ、１当量）に、ＢＨ_３．ＴＨＦ（１Ｍ、２０ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を０℃で４Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）でクエンチし、５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液でｐＨ８に調整して、７－ニトロスピロ［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－４，１’－シクロプロパン］（６００ｍｇ、粗生成物）を黄色の油として得た。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝２０５．２。

【0270】

（ｖ）化合物６の調製

【0271】

【化71】

７－ニトロスピロ［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－４，１’－シクロプロパン］（６００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（８ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（８ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（７６９．４３ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～５：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル７－ニトロスピロ［１，３－ジヒドロイソキノリン－４，１’－シクロプロパン］－２－カルボキシレートを黄色の固体として得た。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＝２４９．１．

【0272】

（ｖｉ）化合物７の調製

【0273】

【化72】

ｔｅｒｔ－ブチル７－ニトロスピロ［１，３－ジヒドロイソキノリン－４，１’－シクロプロパン］－２－カルボキシレート（４７０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中溶液に、Ｆｅ（４３１．２５ｍｇ、７．７２ｍｍｏｌ、５．０当量）及びＮＨ_４Ｃｌ（４１３．０３ｍｇ、７．７２ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。混合物を８０℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル７－アミノスピロ［１，３－ジヒドロイソキノリン－４，１’－シクロプロパン］－２－カルボキシレート（４００ｍｇ、粗生成物）を黄色のゴムとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．３５－６．５２（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．３５－３．３９（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｂｒｓ，９Ｈ），０．７９（ｓ，４Ｈ）。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＝２１９．３．

【0274】

（ｖｉｉ）化合物９の調製

【0275】

【化73】

ＤＣＭ（２ｍＬ）中の８－ブロモ－６－（２，６－ジクロロフェニル）－２－メチルスルファニル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（５０ｍｇ、１１９．８７μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（３６．５０ｍｇ、１７９．８１μｍｏｌ、純度８５％、１．５当量）を０℃で添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌し、次いで更に精製することなく次の工程に使用した。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝４３２．０／４３４．０。

【0276】

（ｖｉｉｉ）化合物１０の調製

【0277】

【化74】

ＤＣＥ（５ｍＬ）中の８－ブロモ－６－（２，６－ジクロロフェニル）－２－メチルスルフィニル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（５０ｍｇ、１１５．４４μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル７－アミノスピロ［１，３－ジヒドロイソキノリン－４，１’－シクロプロパン］－２－カルボキシレート（６３．３５ｍｇ、２３０．８９μｍｏｌ、２．０当量）及びＡｃＯＨ（４１．６０ｍｇ、６９２．６７μｍｏｌ、６．０当量）を添加した。混合物を５０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｎａ_２ＣＯ_３（３ｍＬ）で希釈し、次いで、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製して、７－［［８－ブロモ－６－（２，６－ジクロロフェニル）－５－オキソ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］スピロ［１，３－ジヒドロイソキノリン－４，１’－シクロプロパン］－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｍｇ、７７．７２μｍｏｌ、収率６７．３２％）を黄色油状物として得た。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝６４１．９／６４３．９。

【0278】

（ｉｘ）化合物Ｐ１９の調製

【0279】

【化75】

ＴＦＡ／ＤＣＭ（２ｍＬ、ｖ／ｖ＝３／１）中のｔｅｒｔ－ブチル７－［［８－ブロモ－６－（２，６－ジクロロフェニル）－５－オキソ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］スピロ［１，３－ジヒドロイソキノリン－４，１’－シクロプロパン］－２－カルボキシレート（２０ｍｇ、３１．０９μｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、２０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０^＊３０ｍｍ^＊５μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５％～４５％、８分）により精製し、８－ブロモ－６－（２，６－ジクロロフェニル）－２－（スピロ［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－４，１’－シクロプロパン］－７－イルアミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（８．５９ｍｇ、１３．０７μｍｏｌ、収率４２．９５％、純度９８．７９５％、ＴＦＡ）を淡黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．６９（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１５－９．２９（ｍ，３Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ，３Ｈ），７．５５－７．６６（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．６３Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．２８（ｂｒｓ，２Ｈ），１．０６－１．１３（ｍ，４Ｈ）。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝５４１．９／５４４。

【0280】

実施例２２：化合物Ｐ２０の調製

【0281】

【化76】

ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の８－ブロモ－６－（２，６－ジクロロフェニル）－２－（スピロ［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－４，１’－シクロプロパン］－７－イルアミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（２０ｍｇ、３０．４３μｍｏｌ、１．０当量、ＴＦＡ）の溶液に、ＨＣＨＯ（７．４１ｍｇ、９１．２９μｍｏｌ、純度３７％、３．０当量）及びＤＩＥＡ（３．９３ｍｇ、３０．４３μｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を２０℃で０．５時間撹拌し、続いてＮａＢＨ_３ＣＮ（４ｍｇ、６０．８６μｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（３ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０^＊３０ｍｍ^＊５μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～５０％、８分）により精製して、黄色の固体として８－ブロモ－６－（２，６－ジクロロフェニル）－２－［（２－メチルスピロ［１，３－ジヒドロイソキノリン－４，１’－シクロプロパン］－７－イル）アミノ］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（４．４２ｍｇ、６．５８μｍｏｌ、収率２１．６４％、純度９４．５２８％、ＴＦＡ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ，３Ｈ），７．５７－７．６６（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．７５Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．６６（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．１３Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｂｒｄ，Ｊ＝２．６３Ｈｚ，３Ｈ），０．９６－１．４０（ｍ，４Ｈ）。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝５５５．９／５５８．０。

【0282】

実施例２３：化合物Ｐ２５の調製
（ｉ）化合物２の調製

【0283】

【化77】

４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（１０ｇ、８８．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（１７．８０ｇ、８８．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＰＰｈ_３（３４．７９ｇ、１３２．６６ｍｍｏｌ、１．５当量）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液に、ＤＩＡＤ（２６．８２ｇ、１３２．６６ｍｍｏｌ、１．５当量）をＮ_２下－６０℃で滴下添加した。混合物を２０℃に温め、１６時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）／ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～１：１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ジクロロピリダジン－１－イル）－３－（１－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２４ｇ、８０．９９ｍｍｏｌ、収率９１．５８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＝１９７．３

【0284】

（ｉｉ）化合物３の調製

【0285】

【化78】

ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ニトロピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（８ｇ、２７．００ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ／Ｃ（２ｇ、純度１０％）の混合物を脱気し、Ｈ_２で３回パージし、次いで、混合物をＨ_２雰囲気下（１５Ｐｓｉ）、２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～０／１）により精製して、４－（４－アミノピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４ｇ、１４．４０ｍｍｏｌ、収率５３．３４％、純度９５．８８％）を赤色の油として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＝２１１．３。

【0286】

（ｉｉｉ）化合物５の調製

【0287】

【化79】

エチル３－オキソブタノアート（６１．８０ｇ、４７４．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）及び１，１－ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－メタンアミン（６８．１７ｇ、５７２．１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）の混合物を８０℃に１０分間加熱した。混合物を２０℃に冷却し、続いて２－メチルイソチオ尿素、硫酸（６６．１０ｇ、２３７．４３ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。混合物を８５℃で１２時間加熱し、次いで濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）に溶解し、水（８００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（４００ｍＬ）、ブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、４－メチル－２－メチルスルファニル－ピリミジン－５－カルボキシレート（７６．８ｇ、粗生成物）を黄色の油として得た。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝２１３．２。

【0288】

（ｉｖ）化合物６の調製

【0289】

【化80】

ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（２７．７２ｇ、６６０．６３ｍｍｏｌ、１．８５当量）のＨ_２Ｏ溶液（２７８ｍＬ）を、４－メチル－２－メチルスルファニル－ピリミジン－５－カルボキシレート（７５．８ｇ、３５７．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２７８ｍＬ）／ＭｅＯＨ（９２ｍＬ）溶液に添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌し、次いで、濃縮して溶媒を除去した。残留水層をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５００ｍＬ）で抽出し、次いで１ＮＨＣｌで酸性化してｐＨ２に調整した。沈殿物を濾過し、濾過ケーキを乾燥させて、４－メチル－２－メチルスルファニル－ピリミジン－５－カルボン酸（３８ｇ、２０１．６６ｍｍｏｌ、収率５６．４７％、純度９７．７６％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝１８５．１。

【0290】

（ｖ）化合物７の調製

【0291】

【化81】

クロロベンゼン（４５ｍＬ）中の４－メチル－２－メチルスルファニル－ピリミジン－５－カルボン酸（３ｇ、１６．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２－フルオロ－６－メチル－アニリン（２．０４ｇ、１６．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、続いて２０℃でＰＣｌ_３（２．２４ｇ、１６．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。次いで、混合物をＮ_２雰囲気下、１３５℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、２－メチル－ＴＨＦ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）で粉砕して、Ｎ－（２－フルオロ－６－メチル－フェニル）－４－メチル－２－メチルスルファニル－ピリミジン－５－ｃａｒｂｏｘａｍｉｅ（２．３ｇ、６．２３ｍｍｏｌ、３８．２３％収率、７８．８７％純粋）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝２９２．２。

【0292】

（ｖｉ）化合物８の調製

【0293】

【化82】

ＤＭＦ（５７ｍＬ）中のＮ－（２－フルオロ－６－メチル－フェニル）－４－メチル－２－メチルスルファニル－ピリミジン－５－カルボキサミド（２．３ｇ、７．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＭＦ－ＤＭＡ（５．６４ｇ、４７．３７ｍｍｏｌ、６．２９ｍＬ、６当量）を添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、精製して、ＥｔＯＨ（８ｍＬ）で粉砕して、６－（２－フルオロ－６－メチル－フェニル）－２－メチルスルファニル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（２．１３ｇ、６．３５ｍｍｏｌ、８０．４２％収率、純度８９．８２％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝３０２．３。

【0294】

（ｖｉｉ）化合物９の調製

【0295】

【化83】

ＣＨ_３ＣＮ（６０ｍＬ）中の６－（２－フルオロ－６－メチル－フェニル）－２－メチルスルファニル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（２．１３ｇ、７．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮＢＳ（１．８９ｇ、１０．６０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗生成物をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で粉砕して、８－ブロモ－６－（２－フルオロ－６－メチル－フェニル）－２－メチルスルファニル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（２．３ｇ、５．５１ｍｍｏｌ、収率７８．０２％、純度９１．１７％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝３８０．２／３８２．１。

【0296】

（ｖｉｉｉ）化合物１０の調製

【0297】

【化84】

ＤＣＭ（４３ｍＬ）中の８－ブロモ－６－（２－フルオロ－６－メチル－フェニル）－２－メチルスルファニル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（１ｇ、２．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（６９４．１１ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ、純度８５％、１．３当量）を０℃で添加した。次いで、混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を更に精製することなく次の工程に使用した。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝３９８．１／３９６．１。

【0298】

（ｉｘ）化合物１１の調製

【0299】

【化85】

ＤＣＥ（６０ｍＬ）中の８－ブロモ－６－（２－フルオロ－６－メチル－フェニル）－２－メチルスルフィニル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（１ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．０１ｇ、３．７９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。次いで、ＡｃＯＨ（９０９．３４ｍｇ、１５．１４ｍｍｏｌ、６当量）を添加した。混合物を５０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８（２５０^＊５０ｍｍ^＊１０ｕｍ）；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％～６５％、１０分）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［８－ブロモ－６－（２－フルオロ－６－メチル－フェニル）－５－オキソ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．７ｇ、１．１７ｍｍｏｌ、収率４６．３５％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝５４２．２／５４４．２。

【0300】

（ｘ）化合物Ｐ２５の調製

【0301】

【化86】

ＤＣＭ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［８－ブロモ－６－（２－フルオロ－６－メチル－フェニル）－５－オキソ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、２５０．６４μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０^＊３０ｍｍ^＊５μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～４０％、９分間）により精製して、８－ブロモ－６－（２－フルオロ－６－メチル－フェニル）－２－［［１－（４－ピペルジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピリド［４．３－ｄ］ピリミジン－５－オン（３４．３７ｍｇ、６８．９７μｍｏｌ、８４．４７％の収率、１００％の純度、ＴＦＡ）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．６９（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２７－８．４９（ｍ，２Ｈ），７．６６－８．０４（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄｔ，Ｊ＝５．８２，７．９７Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．３５（ｍ，２Ｈ），４．４６－４．６２（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．７６Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｑ，Ｊ＝１１．３０Ｈｚ，２Ｈ），１．９８－２．３０（ｍ，７Ｈ）。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝４９８．１／５００．１。

【0302】

実施例２４：化合物Ｐ２６の調製

【0303】

【化87】

ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の８－ブロモ－６－（２－フルオロ－６－メチル－フェニル）－２－［［１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（１００ｍｇ、１６３．３０μｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２１．１１ｍｇ、１６３．３０μｍｏｌ、１．０当量）及びＨＣＨＯ（３９．７６ｍｇ、４８９．９０μｍｏｌ、純度３７％、３．０当量）を添加した。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ_３ＣＮ（１０．２６ｍｇ、１６３．３０μｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０^＊３０ｍｍ^＊５μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１２％～４２％、９分間）により精製し、８－ブロモ－６－（２－フルオロ－６－メチル－フェニル）－２－［［１－（１－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（５６．６ｍｇ、９０．３６μｍｏｌ、収率５５．３３％、純度１００％、ＴＦＡ）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．４６－１０．８０（ｍ，１Ｈ），９．５７－９．９５（ｍ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．２７－８．５０（ｍ，２Ｈ），７．６６－８．０９（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．３５（ｍ，２Ｈ），４．４１－４．６３（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．６３Ｈｚ，２Ｈ），３．１０－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｂｒｓ，３Ｈ），２．０６－２．３６（ｍ，７Ｈ）。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝５１２．１／５１４．１。

【0304】

実施例２５：化合物Ｐ１４の調製
（ｉ）化合物２の調製

【0305】

【化88】

クロロベンゼン（３０ｍＬ）中の４－メチル－２－メチルスルファニル－ピリミジン－５－カルボン酸（３．１４ｇ、１７．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２，６－ジクロロ－３－メチルアニリン（３ｇ、１７．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＰＣｌ_３（２．３４ｇ、１７．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を１３５℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、２－メチル－ＴＨＦ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮した。残留物をＥｔＯＨ（６ｍＬ）で粉砕して、Ｎ－（２，６－ジクロロ－３－メチル－フェニル）－４－メチル－２－メチルスルファニル－ピリミジン－５－カルボキサミド（２．３ｇ、６．７２ｍｍｏｌ、収率３９．４４％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝３４２．１／３４４．１。

【0306】

（ｉｉ）化合物３の調製

【0307】

【化89】

ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＮ－（２，６－ジクロロ－３－メチル－フェニル）－４－メチル－２－メチルスルファニル－ピリミジン－５－カルボキサミド（２．１ｇ、６．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＭＦ－ＤＭＡ（４．３９ｇ、３６．８２ｍｍｏｌ、６．０当量）を添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＨ（６ｍＬ）で粉砕して、６－（２，６－ジクロロ－３－メチル－フェニル）－２－メチルスルファニル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（１．３ｇ、３．６９ｍｍｏｌ、収率６０．１５％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝３５２．０／３５４．０。

【0308】

（ｉｉｉ）化合物４の調製

【0309】

【化90】

ＣＨ_３ＣＮ（１２ｍＬ）中の６－（２，６－ジクロロ－３－メチル－フェニル）－２－メチルスルファニル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（１．２ｇ、３．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮＢＳ（９０９．５１ｍｇ、５．１１ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで混合物をＮ_２雰囲気下、８０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＨ（６ｍＬ）で粉砕して、８－ブロモ－６－（２，６－ジクロロ－３－メチル－フェニル）－２－メチルスルファニル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（１．２ｇ、２．７８ｍｍｏｌ、収率８１．７０％）を明黄色の固体として得た。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝４３１．８／４２９．８。

【0310】

（ｉｖ）化合物５の調製

【0311】

【化91】

ＤＣＭ（２ｍＬ）中の８－ブロモ－６－（２，６－ジクロロ－３－メチル－フェニル）－２－メチルスルファニル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（１００ｍｇ、２３１．９５μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（７０．６３ｍｇ、３４７．９２μｍｏｌ、純度８５％、１．５当量）を０℃で添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮して、８－ブロモ－６－（２，６－ジクロロ－３－メチル－フェニル）－２－メチルスルフィニル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（１００ｍｇ、粗生成物）を黄色の固体として得て、更に精製することなく次の工程に使用した。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝４４７．９／４４５．９。

【0312】

（ｖ）化合物６の調製

【0313】

【化92】

８－ブロモ－６－（２，６－ジクロロ－３－メチル－フェニル）－２－メチルスルフィニル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（１００ｍｇ、２２３．６５μｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＥ（５ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１１９．１３ｍｇ、４４７．２９μｍｏｌ、２．０当量）及びＡｃＯＨ（４０．２９ｍｇ、６７０．９４μｍｏｌ、３８．３７μＬ、３．０当量）を添加した。混合物を５０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［８－ブロモ－６－（２，６－ジクロロ－３－メチル－フェニル）－５－オキソ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート酸（１３０ｍｇ、２００．２０μｍｏｌ、収率８９．５１％）を黄色の油として得た。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝６５０．１／６４８．１。

【0314】

（ｖｉ）化合物Ｐ１４の調製

【0315】

【化93】

ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［８－ブロモ－６－（２，６－ジクロロ－３－メチル－フェニル）－５－オキソ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１３０ｍｇ、２００．２０μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０^＊３０ｍｍ^＊５μｍ；移動相：［水（ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５％～４５％、８分間）により精製して、８－ブロモ－６－（２，６－ジクロロ－３－メチル－フェニル）－２－［［１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（２１．６５ｍｇ、３２．６４μｍｏｌ、収率：４３．３０％、純度：ＴＦＡ）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．７４（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５７－７．６８（ｍ，２Ｈ），４．４７－４．６０（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．１１（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．０１Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．７６Ｈｚ，２Ｈ），２．０３－２．１５（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝５４９．９／５４８．０。

【0316】

実施例２６：化合物Ｐ１５の調製

【0317】

【化94】

ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の８－ブロモ－６－（２，６－ジクロロ－３－メチル－フェニル）－２－［［１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（５０ｍｇ、７５．３８μｍｏｌ、１．０当量、ＴＦＡ）の溶液に、ＨＣＨＯ（１８．３５ｍｇ、２２６．１５μｍｏｌ、純度３７％、３．０当量）及びＤＩＥＡ（９．７４ｍｇ、７５．３８μｍｏｌ、１３．１３μＬ、１．０当量）を添加した。混合物を２０℃で０．５時間撹拌し、続いてＮａＢＨ_３ＣＮ（４．７４ｍｇ、７５．３８μｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応物を２０℃で１時間撹拌した。反応物を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １００^＊４０ｍｍ^＊５μｍ；移動相：［水（ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％～６０％、８分間）により精製し、８－ブロモ－６－（２，６－ジクロロ－３－メチル－フェニル）－２－［［１－（１－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（９．２８ｍｇ、１３．７０μｍｏｌ、収率１８．１８％、純度１００％、ＴＦＡ）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．５２－１０．８２（ｍ，１Ｈ），９．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０７－９．２１（ｍ，１Ｈ），８．３１－８．４８（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５４－７．７１（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５９（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．３８Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｂｒｓ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．０１Ｈｚ，２Ｈ），２．０５－２．２０（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝５６３．９／５６２．０。

【0318】

実施例２７：化合物Ｐ１６の調製
（ｉ）化合物２の調製

【0319】

【化95】

クロロベンゼン（３０ｍＬ）中の４－メチル－２－メチルスルファニル－ピリミジン－５－カルボン酸（３．１４ｇ、１７．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２，６－ジクロロ－４－メチルアニリン（３ｇ、１７．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＰＣｌ_３（２．３４ｇ、１７．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を１３５℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、２－メチル－ＴＨＦ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮した。残留物をＥｔＯＨ（６ｍＬ）で粉砕して、Ｎ－（２，６－ジクロロ－４－メチル－フェニル）－４－メチル－２－メチルスルファニル－ピリミジン－５－カルボキサミド（２．５ｇ、７．３０ｍｍｏｌ、収率４２．８６％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝３４２．０／３４４．０。

【0320】

（ｉｉ）化合物３の調製

【0321】

【化96】

ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＮ－（２，６－ジクロロ－４－メチル－フェニル）－４－メチル－２－メチルスルファニル－ピリミジン－５－カルボキサミド（２．２４ｇ、６．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＭＦ－ＤＭＡ（４．６８ｇ、３９．２７ｍｍｏｌ、５．２２ｍＬ、６．０当量）を添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＨ（６ｍＬ）で粉砕して、６－（２，６－ジクロロ－４－メチル－フェニル）－２－メチルスルファニル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（１．８ｇ、５．１１ｍｍｏｌ、収率７８．０８％）を淡黄色の固体として得た。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝３５２．０／３５４．０。

【0322】

（ｉｉｉ）化合物４の調製

【0323】

【化97】

ＣＨ_３ＣＮ（２０ｍＬ）中の６－（２，６－ジクロロ－４－メチル－フェニル）－２－メチルスルファニル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（１．７ｇ、４．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮＢＳ（１．２９ｇ、７．２４ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで混合物をＮ_２雰囲気下、８０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＨ（６ｍＬ）で粉砕して、８－ブロモ－６－（２，６－ジクロロ－４－メチル－フェニル）－２－メチルスルファニル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（２ｇ、４．６４ｍｍｏｌ、収率９６．１２％）を淡黄色の固体として得た。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝４３１．９／４２９．９。

【0324】

（ｉｖ）化合物５の調製

【0325】

【化98】

ＤＣＭ（２ｍＬ）中の８－ブロモ－６－（２，６－ジクロロ－４－メチル－フェニル）－２－メチルスルファニル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（１００ｍｇ、２３１．９５μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（７０．６３ｍｇ、３４７．９２μｍｏｌ、純度８５％、１．５当量）を０℃で添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮して、８－ブロモ－６－（２，６－ジクロロ－４－メチル－フェニル）－２－メチルスルフィニル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（１００ｍｇ、粗生成物）を黄色の油として得て、更に精製することなく次の工程に使用した。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝４４７．９／４４５．９。

【0326】

（ｖ）化合物６の調製

【0327】

【化99】

８－ブロモ－６－（２，６－ジクロロ－４－メチル－フェニル）－２－メチルスルフィニル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（１００ｍｇ、２２３．６５μｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＥ（５ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１１９．１３ｍｇ、４４７．２９μｍｏｌ、２．０当量）及びＡｃＯＨ（８０．５８ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、７６．７５μＬ、６．０当量）を添加した。混合物を５０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［８－ブロモ－６－（２，６－ジクロロ－４－メチル－フェニル）－５－オキソ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート酸（１２０ｍｇ、粗生成物）を黄色の油として得た。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝６４９．９／６４７．９。

【0328】

（ｖｉ）化合物Ｐ１６の調製

【0329】

【化100】

ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［８－ブロモ－６－（２，６－ジクロロ－４－メチル－フェニル）－５－オキソ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、１８４．８０μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ８０^＊３０ｍｍ^＊３ｕｍ；移動相：［水（ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％～４５％、８分間）により精製し、８－ブロモ－６－（２，６－ジクロロ－４－メチル－フェニル）－２－［［１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（２７．９０ｍｇ、４２．０６μｍｏｌ、収率５５．８０％、純度１００％、ＴＦＡ）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．７３（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，２Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，２Ｈ），４．４６－４．６４（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．７６Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｂｒｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．０１Ｈｚ，２Ｈ），２．０２－２．１７（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝５４９．９／５４８．０。

【0330】

実施例２８：化合物Ｐ１７の調製

【0331】

【化101】

ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の８－ブロモ－６－（２，６－ジクロロ－４－メチル－フェニル）－２－［［１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（６０ｍｇ、９０．４６μｍｏｌ、１．０当量、ＴＦＡ）の溶液に、ＨＣＨＯ（２２．０３ｍｇ、２７１．３８μｍｏｌ、純度３７％、３．０当量）及びＤＩＥＡ（１１．６９ｍｇ、９０．４６μｍｏｌ、１５．７６μＬ、１当量）を添加した。混合物を２０℃で０．５時間撹拌し、続いてＮａＢＨ_３ＣＮ（５．６８ｍｇ、９０．４６μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ８０^＊３０ｍｍ^＊３ｕｍ；移動相：［水（ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％～４５％、８分間）により精製し、８－ブロモ－６－（２，６－ジクロロ－４－メチル－フェニル）－２－［［１－（１－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（４７．２４ｍｇ、６９．７５μｍｏｌ、収率７７．１０％、純度１００％、ＴＦＡ）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．５１－１０．８３（ｍ，１Ｈ），９．７４－１０．０３（ｍ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．２９－８．５０（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，２Ｈ），４．４３－４．６２（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．５１Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｂｒｓ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．８８Ｈｚ，２Ｈ），２．０６－２．２４（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝５６３．９／５６１．９。

【0332】

実施例２９：化合物Ｐ１３の調製
（ｉ）化合物２の調製

【0333】

【化102】

ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（５００ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（８８９．９５ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＰＰｈ_３（１．７４ｇ、６．６３ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いでＤＩＡＤ（１．３４ｇ、６．６３ｍｍｏｌ、１．５当量）を－６０℃で滴下添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（中性条件、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ １５０^＊４０ｍｍ^＊１０μｍ；移動相：［水（ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～６０％、８分）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ニトロピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、４０４．９７μｍｏｌ、収率９．１６％）を無色の油として得た。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ－ｔ］＝２４１．１．

【0334】

（ｉｉ）化合物３の調製

【0335】

【化103】

ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ニトロピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１１０ｍｇ、３７１．２２μｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ／Ｃ（１１０ｍｇ、純度１０％）の混合物を、脱気し、Ｈ_２（１５ Ｐｓｉ）で３回パージした後、混合物をＨ_２（１５Ｐｓｉ）雰囲気下、３０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－アミノピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（８０ｍｇ、粗生成物）を赤色の油として得て、これを更に精製することなく次の工程に用いた。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝２６７．２。

【0336】

（ｉｉｉ）化合物５の調製

【0337】

【化104】

ＤＣＭ（２ｍＬ）中の８－ブロモ－６－（２，６－ジクロロフェニル）－２－メチルスルファニル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（６０ｍｇ、１４３．８５μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（４３．８１ｍｇ、２１５．７７μｍｏｌ、純度８５％、１．５当量）を０℃で添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌し、更に精製することなく次の工程に使用した。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝４３３．９／４３１．９。

【0338】

（ｉｖ）化合物６の調製

【0339】

【化105】

８－ブロモ－６－（２，６－ジクロロフェニル）－２－メチルスルフィニル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（６２ｍｇ、１４３．１５μｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＥ（２ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－アミノピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５７．１９ｍｇ、２１４．７３μｍｏｌ、１．５当量）を添加した。次いで、ＡｃＯＨ（４２．９８ｍｇ、７１５．７６μｍｏｌ、４０．９３μＬ、５当量）を添加した。混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－［［８－ブロモ－６－（２，６－ジクロロフェニル）－５－オキソ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（９０ｍｇ、１４１．６６μｍｏｌ、収率９８．９６％）を黄色の油として得た。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＝５８０．１／５７８．１。

【0340】

（ｖ）化合物Ｐ１３の調製

【0341】

【化106】

ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－［［８－ブロモ－６－（２，６－ジクロロフェニル）－５－オキソ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（９０ｍｇ、１４１．６６μｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ８０^＊３０ｍｍ^＊３μｍ；移動相：［水（ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～４０％、８分間）により精製し、８－ブロモ－６－（２，６－ジクロロフェニル）－２－［［１－（３－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（１８．９９ｍｇ、２９．２５μｍｏｌ、収率５４．２６％、純度１００％、ＴＦＡ）を黄色ゴムとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．７８（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３７－８．４３（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ，２Ｈ），７．５９－７．６５（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．６３（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｂｒｄ，Ｊ＝８．７６Ｈｚ，１Ｈ），３．２４－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｂｒｔ，Ｊ＝９．７６Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｂｒｄ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ，１Ｈ），１．７３－２．１０（ｍ，４Ｈ）。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝５３５．９／５３３．９。

【0342】

実施例３０：化合物Ｐ１２の調製

【0343】

【化107】

ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の８－ブロモ－６－（２，６－ジクロロフェニル）－２－［［１－（３－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（３５ｍｇ、６５．３９μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１６．９０ｍｇ、１３０．７９μｍｏｌ、２．０当量）及びホルムアルデヒド（７．９６ｍｇ、９８．０９μｍｏｌ、純度３７％、１．５当量）を添加した。混合物を２５℃で０．２５時間撹拌し、続いてＮａＢＨ_３ＣＮ（８．２２ｍｇ、１３０．７９μｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を２５℃で０．７５時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（８０ｍＬ）でｐＨ７に調整し、ＤＣＭで抽出した（５ｍＬ×２回）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（中性条件、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００^＊３０ｍｍ^＊１０ｕｍ；移動相：［水（ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～６０％、１０分間）により精製し、８－ブロモ－６－（２，６－ジクロロフェニル）－２－［［１－（１－メチル－３－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン（１０．３４ｍｇ、１７．９７μｍｏｌ、収率２７．４９％、純度９５．４８％）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．６９（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝３．７５Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ），７．５８－７．６５（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．３５（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，１Ｈ），２．９９（ｂｒｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．９７－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．８１（ｍ，４Ｈ）。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝５４９．９／５４７．９。

【0344】

実施例３１
化合物を２つのキナーゼに対して試験した。化合物を、１０μＭで開始する３倍連続希釈で、１０用量ＩＣ_５０モードで試験した。対照化合物スタウロスポリンを、２０μＭで開始する４倍連続希釈で、１０用量ＩＣ_５０モードで試験した。代替対照化合物であるＷｅｅ－１阻害剤を、２０μＭで開始する３倍連続希釈で、１０用量ＩＣ_５０モードで試験した。反応は１０μＭのＡＴＰで行った。図２及び３を参照されたい。

【0345】

データは、生データ、酵素活性％（ＤＭＳＯ対照と比較して）及び曲線当てはめを含む。

【0346】

^＊化合物の最高濃度での酵素活性が６５％未満である曲線当てはめを行った。

【0347】

【表2】

【0348】

【表3】

【0349】

実施例３２
本実施例では、本明細書に記載の化合物を、薬物処置時の細胞周期の相の変化を検出するアッセイに供し、特定の様式で細胞増殖に影響を及ぼす薬物の同定を可能にした。例えば、問題のあるＤＮＡ複製は、Ｓ期の細胞の割合を増加させる。従って、Ｓ期における細胞の定量化は、ＤＮＡ複製における欠損を引き起こす薬物の同定を可能にする。同様に、Ｇ２／Ｍを介する進行を選択的に欠損する薬物もまた同定され得る。更に、ＤＳＢへの複製フォーク崩壊及びＤＮＡ合成の完全な喪失を引き起こす、ＤＮＡ複製を遅延させる薬剤と組み合わせた場合のＡＴＲ阻害の効果によって例示されるように、アッセイされた薬物と公知の細胞サイクル調節因子との間の相乗作用を判定することができる。２つの新規薬物を組み合わせて、特定の細胞周期相に対する相乗効果を定量化することもできる。

【0350】

このアッセイは、フローサイトメトリーによる細胞当たりのＤＮＡ含量の定量によって操作される。Ｇｕａｖａ ＥａｓｙＣｙｔｅ（商標）フローサイトメーター（テキサス州オースティン）を使用して、細胞周期に対する効果について細胞を評価する。薬物処置細胞を固定し、ヨウ化プロピジウム（ＰＩ）で染色し、ＰＩ染色緩衝液を含有するリン酸緩衝生理食塩水中に再懸濁する。フローサイトメトリーの間、ＰＩは５２８ｎｍで励起され、６１０／２０バンドパスで検出される。ｘ軸の読み出しは、細胞数である。ｙ軸の読み出しは、ＤＮＡ染色色素の光学密度である。このアッセイは、細胞周期における位置の指標であるＤＮＡの量による細胞数を示すヒストグラムを生成する。この迅速なアッセイは、組合せ相互作用の検出のために、ビヒクル処置対照と単剤対照とを比較して、薬物処置時の細胞周期の相対的変化を検出する。表４を参照されたい。

【0351】

【表4】

【0352】

本発明を詳細にかつその特定の実施例を参照して説明してきたが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく様々な変更及び修正を行うことができることは当業者には明らかであろう。

【国際調査報告】