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特表2024-522357クローディン１８．２Ｔ細胞－抗原カプラーおよびその使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-06-18
(54)【発明の名称】クローディン１８．２Ｔ細胞－抗原カプラーおよびその使用
(51)【国際特許分類】
C12N 15/62 20060101AFI20240611BHJP
C12N 15/63 20060101ALI20240611BHJP
C12N 15/867 20060101ALI20240611BHJP
C07K 19/00 20060101ALI20240611BHJP
C12N 5/16 20060101ALI20240611BHJP
C12N 5/0783 20100101ALI20240611BHJP
A61K 35/17 20150101ALI20240611BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240611BHJP
C12N 15/13 20060101ALN20240611BHJP
C12N 15/12 20060101ALN20240611BHJP
C07K 16/18 20060101ALN20240611BHJP
C07K 14/725 20060101ALN20240611BHJP
C07K 16/28 20060101ALN20240611BHJP
【ＦＩ】
C12N15/62 Z ZNA
C12N15/63 Z
C12N15/867 Z
C07K19/00
C12N5/16
C12N5/0783
A61K35/17
A61P35/00
C12N15/13
C12N15/12
C07K16/18
C07K14/725
C07K16/28
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023574118
(86)(22)【出願日】2022-06-01
(85)【翻訳文提出日】2024-01-29
(86)【国際出願番号】 US2022031836
(87)【国際公開番号】W WO2022256449
(87)【国際公開日】2022-12-08
(31)【優先権主張番号】63/202,211
(32)【優先日】2021-06-01
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/263,809
(32)【優先日】2021-11-09
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/362,594
(32)【優先日】2022-04-06
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】520502329
【氏名又は名称】トリウムビラ イミュノロジクス ユーエスエー，インク．
(74)【代理人】
【識別番号】110003797
【氏名又は名称】弁理士法人清原国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】バーダー，アンドレアス
(72)【発明者】
【氏名】ヘルセン，クリストファー ダブリュー．
(72)【発明者】
【氏名】イップ，フィルバート
(72)【発明者】
【氏名】ベネター，タニア
(72)【発明者】
【氏名】ワン，リン
【テーマコード（参考）】
4B065
4C087
4H045
【Ｆターム（参考）】
4B065AA94X
4B065AA94Y
4B065AB01
4B065AC14
4B065BA02
4B065BC01
4B065CA24
4B065CA44
4C087AA01
4C087AA02
4C087BB37
4C087BB65
4C087CA12
4C087NA14
4C087ZB26
4H045AA10
4H045AA30
4H045BA10
4H045BA41
4H045CA40
4H045DA50
4H045DA76
4H045EA20
4H045FA74
(57)【要約】
（ｉ）クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメイン、（ｉｉ）ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメイン、および（ｉｉｉ）Ｔ細胞受容体のシグナル伝達ドメインポリペプチドを有する、クローディン１８．２Ｔ細胞抗原カプラー（ＴＡＣ）ポリペプチドが提供される。クローディン１８／２ＴＡＣをコードする核酸も提供される。
【選択図】図１
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
クローディン１８．２Ｔ細胞－抗原カプラー（ＴＡＣ）ポリペプチドをコードする核酸であって、前記核酸が（ａ）クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインをコードする第１のポリヌクレオチド、
（ｂ）ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードする第２のポリヌクレオチド、ならびに
（ｃ）ＴＣＲ共受容体のサイトゾルドメインおよび膜貫通ドメインをコードする第３のポリヌクレオチド
を含み、
（ａ）によってコードされるコンポーネント、（ｂ）によってコードされるコンポーネント、および（ｃ）によってコードされるコンポーネントが、互いに直接融合されるか、または少なくとも１つのリンカーによって接合される、核酸。
【請求項2】
前記第１のポリヌクレオチド、前記第２のポリヌクレオチド、および前記第３のポリヌクレオチドが順に存在する、請求項１に記載の核酸。
【請求項3】
クローディン１８．２に結合する前記抗原結合ドメインが、設計されたアンキリンリピート（ＤＡＲＰｉｎ）ポリペプチド、一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、単一ドメイン抗体、ダイアボディ、アフィボディ、アドネクチン、アフィリン、フィロマー、フィノマー、アフィマー、ペプチドアプタマー、ノッチン、センチリン、アンチカリン、またはナノボディである、請求項１または２に記載の核酸。
【請求項4】
クローディン１８．２に結合する前記抗原結合ドメインが、設計されたアンキリンリピート（ＤＡＲＰｉｎ）ポリペプチド、一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、またはナノボディである、請求項１から３のいずれか一項に記載の核酸。
【請求項5】
クローディン１８．２に結合する前記抗原結合ドメインがナノボディである、請求項１から４のいずれか一項に記載の核酸。
【請求項6】
クローディン１８．２に結合する前記抗原結合ドメインが、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）、４３－１４Ａ、ＥＰＲ１９２０２、およびａＧＣ１８２から選択される抗体に由来する抗原結合ドメインを含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の核酸。
【請求項7】
クローディン１８．２に結合する前記抗原結合ドメインが、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）、４３－１４Ａ、ＥＰＲ１９２０２、またはａＧＣ１８２の抗原結合ドメイン（複数可）のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の核酸。
【請求項8】
クローディン１８．２に結合する前記抗原結合ドメインの前記ＣＤＲ配列が、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）、４３－１４Ａ、ＥＰＲ１９２０２、またはａＧＣ１８２のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有する、請求項１から７のいずれか一項に記載の核酸。
【請求項9】
クローディン１８．２に結合する前記抗原結合ドメインの前記ＣＤＲ配列が、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）、４３－１４Ａ、ＥＰＲ１９２０２、またはａＧＣ１８２のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する前記抗原結合ドメインの非ＣＤＲ配列が、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）、４３－１４Ａ、ＥＰＲ１９２０２、またはａＧＣ１８２のアミノ酸配列の非ＣＤＲ配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する、請求項１から８のいずれか一項に記載の核酸。
【請求項10】
前記第１のポリヌクレオチドが、配列番号５７（クローディン１８．２ナノボディ１ Ｋａｂａｔ ＣＤＲ１）を含むＣＤＲ１、配列番号５８（クローディン１８．２ナノボディ１ Ｋａｂａｔ ＣＤＲ２）を含むＣＤＲ２、および配列番号５９（クローディン１８．２ナノボディ１ Ｋａｂａｔ ＣＤＲ３）を含むＣＤＲ３を含む抗原結合ドメインをコードする、請求項１から９のいずれか一項に記載の核酸。
【請求項11】
前記第１のポリヌクレオチドが、配列番号６０（クローディン１８．２ナノボディ１ ＩＭＧＴ ＣＤＲ１）を含むＣＤＲ１、配列番号６１（クローディン１８．２ナノボディ１ ＩＭＧＴ ＣＤＲ２）を含むＣＤＲ２、および配列番号６２（クローディン１８．２ナノボディ１ ＩＭＧＴ ＣＤＲ３）を含むＣＤＲ３を含む抗原結合ドメインをコードする、請求項１から９のいずれか一項に記載の核酸。
【請求項12】
前記第１のポリヌクレオチドが、配列番号５５（クローディン１８．２ナノボディ１）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する抗原結合ドメインをコードする、請求項１から１１のいずれか一項に記載の核酸。
【請求項13】
前記第１のポリヌクレオチドが、配列番号５７（クローディン１８．２ナノボディ２ Ｋａｂａｔ ＣＤＲ１）を含むＣＤＲ１、配列番号６３（クローディン１８．２ナノボディ２ Ｋａｂａｔ ＣＤＲ２）を含むＣＤＲ２、および配列番号５９（クローディン１８．２ナノボディ２ Ｋａｂａｔ ＣＤＲ３）を含むＣＤＲ３を含む抗原結合ドメインをコードする、請求項１から９のいずれか一項に記載の核酸。
【請求項14】
前記第１のポリヌクレオチドが、配列番号６４（クローディン１８．２ナノボディ２ ＩＭＧＴ ＣＤＲ１）を含むＣＤＲ１、配列番号６５（クローディン１８．２ナノボディ２ ＩＭＧＴ ＣＤＲ２）を含むＣＤＲ２、および配列番号６２（クローディン１８．２ナノボディ２ ＩＭＧＴ ＣＤＲ３）を含むＣＤＲ３を含む抗原結合ドメインをコードする、請求項１から９のいずれか一項に記載の核酸。
【請求項15】
前記第１のポリヌクレオチドが、配列番号５６（クローディン１８．２ナノボディ２）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する抗原結合ドメインをコードする、請求項１から９、１３、または１４のいずれか一項に記載の核酸。
【請求項16】
前記ＴＣＲ複合体に関連する前記タンパク質がＣＤ３タンパク質である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の核酸。
【請求項17】
前記ＣＤ３タンパク質が、ＣＤ３γタンパク質、ＣＤ３δタンパク質および／またはＣＤ３εタンパク質である、請求項１６に記載の核酸。いくつかの実施形態では、前記ＣＤ３タンパク質が、ＣＤ３εタンパク質である。
【請求項18】
前記ＣＤ３タンパク質がＣＤ３εタンパク質である、請求項１７に記載の核酸。
【請求項19】
前記ＴＣＲ複合体に関連する前記タンパク質に結合する前記抗原結合ドメインが、設計されたアンキリンリピート（ＤＡＲＰｉｎ）ポリペプチド、一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、単一ドメイン抗体、ダイアボディ、アフィボディ、アドネクチン、アフィリン、フィロマー、フィノマー、アフィマー、ペプチドアプタマー、ノッチン、センチリン、アンチカリン、またはナノボディである、請求項１から１８のいずれか一項に記載の核酸。
【請求項20】
前記ＴＣＲ複合体に関連する前記タンパク質に結合する前記抗原結合ドメインが、ＵＣＨＴ１、ＯＫＴ３、Ｆ６Ａ、およびＬ２Ｋから選択される抗体に由来する、請求項１から１９のいずれか一項に記載の核酸。
【請求項21】
前記ＴＣＲ複合体に関連する前記タンパク質に結合する前記抗原結合ドメインが、ＵＣＨＴ１抗原結合ドメインである、請求項２０に記載の核酸。
【請求項22】
前記ＵＣＨＴ１抗原結合ドメインが、ＵＣＨＴ１のｓｃＦｖである、請求項２１に記載の核酸。
【請求項23】
前記ＵＣＨＴ１抗原結合ドメインが、配列番号８のアミノ酸１８２位に対応する位置でＹからＴへの変異（Ｙ１８２Ｔ）を含む、請求項２１または２２に記載の核酸。
【請求項24】
前記ＵＣＨＴ１抗原結合ドメインが、ＵＣＨＴ１のヒト化バリアント（ｈｕＵＣＨＴ１）を含む、請求項２１から２３のいずれか一項に記載の核酸。
【請求項25】
前記ＵＣＨＴ１抗原結合ドメインが、配列番号３４のアミノ酸１７７位に対応する位置でＹからＴへの変異を含むＵＣＨＴ１のヒト化バリアント（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））である、請求項２４に記載の核酸。
【請求項26】
前記ＴＣＲ複合体に関連する前記タンパク質に結合する抗原結合ドメインが、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項２１から２５のいずれか一項に記載の核酸。
【請求項27】
前記ＴＣＲ複合体に関連する前記タンパク質に結合する前記抗原結合ドメインの前記ＣＤＲ配列が、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有する、請求項２１から２６のいずれか一項に記載の核酸。
【請求項28】
前記ＴＣＲ複合体に関連する前記タンパク質に結合する前記抗原結合ドメインの前記ＣＤＲ配列が、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、前記ＴＣＲ複合体に関連する前記タンパク質に結合する前記抗原結合ドメインの前記非ＣＤＲ配列が、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列の非ＣＤＲ配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する、請求項２１から２７のいずれか一項に記載の核酸。
【請求項29】
前記ＴＣＲ複合体に関連する前記タンパク質に結合する前記抗原結合ドメインが、ＯＫＴ３抗原結合ドメインである、請求項２０に記載の核酸。
【請求項30】
前記ＴＣＲ複合体に関連する前記タンパク質に結合する前記抗原結合ドメインが、配列番号１６（ＯＫＴ３）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項２９に記載の核酸。
【請求項31】
前記ＴＣＲ複合体に関連する前記タンパク質に結合する前記抗原結合ドメインの前記ＣＤＲ配列が、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有する、請求項２９または３０に記載の核酸。
【請求項32】
前記ＴＣＲ複合体に関連する前記タンパク質に結合する前記抗原結合ドメインの前記ＣＤＲ配列が、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、前記ＴＣＲ複合体に関連する前記タンパク質に結合する前記抗原結合ドメインの前記非ＣＤＲ配列が、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する、請求項２９から３１のいずれか一項に記載の核酸。
【請求項33】
前記ＴＣＲ複合体に関連する前記タンパク質に結合する前記抗原結合ドメインが、Ｆ６Ａ抗原結合ドメインである、請求項２０に記載の核酸。
【請求項34】
前記ＴＣＲ複合体に関連する前記タンパク質に結合する前記抗原結合ドメインが、配列番号１８（Ｆ６Ａ）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項３３に記載の核酸。
【請求項35】
前記ＴＣＲ複合体に関連する前記タンパク質に結合する前記抗原結合ドメインの前記ＣＤＲ配列が、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有する、請求項３３または３４に記載の核酸。
【請求項36】
前記ＴＣＲ複合体に関連する前記タンパク質に結合する前記抗原結合ドメインの前記ＣＤＲ配列が、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、前記ＴＣＲ複合体に関連する前記タンパク質に結合する前記抗原結合ドメインの前記非ＣＤＲ配列が、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する、請求項３３から３５のいずれか一項に記載の核酸。
【請求項37】
前記ＴＣＲ複合体に関連する前記タンパク質に結合する前記抗原結合ドメインが、Ｌ２Ｋ抗原結合ドメインである、請求項２０に記載の核酸。
【請求項38】
前記ＴＣＲ複合体に関連する前記タンパク質に結合する前記抗原結合ドメインが、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項３７に記載の核酸。
【請求項39】
前記ＴＣＲ複合体に関連する前記タンパク質に結合する前記抗原結合ドメインの前記ＣＤＲ配列が、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有する、請求項３７または３８に記載の核酸。
【請求項40】
前記ＴＣＲ複合体に関連する前記タンパク質に結合する前記抗原結合ドメインの前記ＣＤＲ配列が、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、前記ＴＣＲ複合体に関連する前記タンパク質に結合する前記抗原結合ドメインの前記非ＣＤＲ配列が、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する、請求項３７から３９のいずれか一項に記載の核酸。
【請求項41】
前記膜貫通ドメインがＣＤ４膜貫通ドメインであり、かつ前記サイトゾルドメインがＣＤ４サイトゾルドメインである、請求項１から４０のいずれか一項に記載の核酸。
【請求項42】
前記膜貫通およびサイトゾルドメインが、配列番号１２（ＣＤ４膜貫通およびサイトゾルドメイン）のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項４１に記載の核酸。
【請求項43】
前記膜貫通ドメインがＣＤ８膜貫通ドメインであり、かつ前記サイトゾルドメインがＣＤ８サイトゾルドメインである、請求項１から４２のいずれか一項に記載の核酸。
【請求項44】
（ａ）によってコードされる前記コンポーネントおよび（ｃ）によってコードされる前記コンポーネントが、（ｂ）によってコードされる前記コンポーネントに融合される、請求項１から４３のいずれか一項に記載の核酸。
【請求項45】
（ｂ）によってコードされる前記コンポーネントおよび（ｃ）によってコードされる前記コンポーネントが、（ａ）によってコードされる前記コンポーネントに融合される、請求項１から４３のいずれか一項に記載の核酸。
【請求項46】
少なくとも１つのリンカーが、（ａ）によってコードされる前記コンポーネントを（ｂ）によってコードされる前記コンポーネントに接合する、請求項１から４５のいずれか一項に記載の核酸。
【請求項47】
前記少なくとも１つのリンカーが、グリシンおよび／もしくはセリンリッチリンカー、大きいタンパク質ドメイン、長いヘリックス構造、または短いヘリックス構造である、請求項４６に記載の核酸。
【請求項48】
前記少なくとも１つのリンカーが、配列番号６（（Ｇ４Ｓ）４ベースのリンカー）、配列番号１０（Ｇ４Ｓベースのリンカー）、配列番号１４（ＣＤ４ベースのリンカー）、配列番号２２（短いヘリックスコネクタ）、配列番号２４（長いヘリックスコネクタ）、配列番号２６（大きいドメインコネクタ）、配列番号４１（フレキシブルコネクタ）、配列番号４５（Ｇ４Ｓフレキシブルリンカー）、または配列番号４６（Ｇ４Ｓ３フレキシブルリンカー）のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項４６または４７に記載の核酸。
【請求項49】
請求項１から４８のいずれか一項に記載の核酸であって、前記核酸配列が共刺激ドメインをコードしない、核酸。
【請求項50】
請求項１から４９のいずれか一項に記載の核酸であって、前記核酸配列が活性化ドメインをコードしない、核酸。
【請求項51】
請求項１から５０のいずれか一項に記載の核酸であって、前記核酸配列がリーダー配列をさらにコードする、核酸。
【請求項52】
前記リーダー配列が、配列番号２（ｍｕＩｇＧリーダー）、配列番号３８（ｈｕＩｇＧリーダー）、または配列番号４０（ｈｕＣＤ８ａリーダー）のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項５１に記載の核酸。
【請求項53】
クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドをコードする核酸であって、前記核酸が、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、または配列番号７５の核酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む、クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドをコードする核酸。
【請求項54】
クローディン１８．２－ＴＡＣが、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、または配列番号７３のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項５３に記載の核酸。
【請求項55】
請求項１から５４のいずれか一項に記載の核酸を含む、発現ベクター。
【請求項56】
哺乳動物細胞において機能的なプロモーターをさらに含む、請求項５５に記載の発現ベクター。
【請求項57】
レンチウイルスベクターである、請求項５５または５６に記載の発現ベクター。
【請求項58】
前記レンチウイルスベクターがＶＳＶ－Ｇシュードタイプ化レンチウイルスである、請求項５７に記載の発現ベクター。
【請求項59】
γレトロウイルスベクターである、請求項５７または５８に記載の発現ベクター。
【請求項60】
前記γレトロウイルスベクターがＧＡＬＶシュードタイプ化γ－レトロウイルスである、請求項５９に記載の発現ベクター。
【請求項61】
（ａ）クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメイン、（ｂ）ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメイン、ならびに
（ｃ）ＴＣＲ共受容体のサイトゾルドメインおよび膜貫通ドメイン、
を含む、クローディン１８．２Ｔ細胞－抗原カプラー（ＴＡＣ）ポリペプチドであって、
コンポーネント（ａ）、コンポーネント（ｂ）、およびコンポーネント（ｃ）が、互いに直接融合されるか、または少なくとも１つのリンカーによって接合される、クローディン１８．２Ｔ細胞－抗原カプラー（ＴＡＣ）ポリペプチド。
【請求項62】
前記第１のポリヌクレオチド、前記第２のポリヌクレオチド、および前記第３のポリヌクレオチドが順に存在する、請求項６１に記載のクローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチド。
【請求項63】
クローディン１８．２に結合する前記抗原結合ドメインが、設計されたアンキリンリピート（ＤＡＲＰｉｎ）ポリペプチド、一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、単一ドメイン抗体、ダイアボディ、アフィボディ、アドネクチン、アフィリン、フィロマー、フィノマー、アフィマー、ペプチドアプタマー、ノッチン、センチリン、アンチカリン、またはナノボディである、請求項６１または６２に記載のクローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチド。
【請求項64】
クローディン１８．２に結合する前記抗原結合ドメインが、設計されたアンキリンリピート（ＤＡＲＰｉｎ）ポリペプチド、一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、またはナノボディである、請求項６３に記載のクローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチド。
【請求項65】
クローディン１８．２に結合する前記抗原結合ドメインがナノボディである、請求項６３または６４に記載のクローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチド。
【請求項66】
クローディン１８．２に結合する前記抗原結合ドメインが、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）、４３－１４Ａ、ＥＰＲ１９２０２、およびａＧＣ１８２から選択される抗体に由来する抗原結合ドメインを含む、請求項６１から６５のいずれか一項に記載のクローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチド。
【請求項67】
クローディン１８．２に結合する前記抗原結合ドメインが、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）、４３－１４Ａ、ＥＰＲ１９２０２、またはａＧＣ１８２の抗原結合ドメイン（複数可）のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項６１から６６のいずれか一項に記載のクローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチド。
【請求項68】
クローディン１８．２に結合する前記抗原結合ドメインの前記ＣＤＲ配列が、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）、４３－１４Ａ、ＥＰＲ１９２０２、またはａＧＣ１８２のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有する、請求項６１から６７のいずれか一項に記載のクローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチド。
【請求項69】
クローディン１８．２に結合する前記抗原結合ドメインの前記ＣＤＲ配列が、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）、４３－１４Ａ、ＥＰＲ１９２０２、またはａＧＣ１８２のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する前記抗原結合ドメインの前記非ＣＤＲ配列が、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）、４３－１４Ａ、ＥＰＲ１９２０２、またはａＧＣ１８２のアミノ酸配列の非ＣＤＲ配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する、請求項６１から６８のいずれか一項に記載のクローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチド。
【請求項70】
クローディン１８．２に結合する前記抗原結合ドメインが、配列番号５７（クローディン１８．２ナノボディ１ Ｋａｂａｔ ＣＤＲ１）を含むＣＤＲ１、配列番号５８（クローディン１８．２ナノボディ１ Ｋａｂａｔ ＣＤＲ２）を含むＣＤＲ２、および配列番号５９（クローディン１８．２ナノボディ１ Ｋａｂａｔ ＣＤＲ３）を含むＣＤＲ３を含むアミノ酸配列を含む、請求項６１から６９のいずれか一項に記載のクローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチド。
【請求項71】
クローディン１８．２に結合する前記抗原結合ドメインが、配列番号６０（クローディン１８．２ナノボディ１ ＩＭＧＴ ＣＤＲ１）を含むＣＤＲ１、配列番号６１（クローディン１８．２ナノボディ１ ＩＭＧＴ ＣＤＲ２）を含むＣＤＲ２、および配列番号６２（クローディン１８．２ナノボディ１ ＩＭＧＴ ＣＤＲ３）を含むＣＤＲ３を含むアミノ酸配列を含む、請求項６１から６９のいずれか一項に記載のクローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチド。
【請求項72】
クローディン１８．２に結合する前記抗原結合ドメインが、配列番号５５（クローディン１８．２ナノボディ１）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項６１から７１のいずれか一項に記載のクローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチド。
【請求項73】
クローディン１８．２に結合する前記抗原結合ドメインが、配列番号５７（クローディン１８．２ナノボディ２ Ｋａｂａｔ ＣＤＲ１）を含むＣＤＲ１、配列番号６３（クローディン１８．２ナノボディ２ Ｋａｂａｔ ＣＤＲ２）を含むＣＤＲ２、および配列番号５９（クローディン１８．２ナノボディ２ Ｋａｂａｔ ＣＤＲ３）を含むＣＤＲ３を含むアミノ酸配列を含む、請求項６１から６９のいずれか一項に記載のクローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチド。
【請求項74】
クローディン１８．２に結合する前記抗原結合ドメインが、配列番号６４（クローディン１８．２ナノボディ２ ＩＭＧＴ ＣＤＲ１）を含むＣＤＲ１、配列番号６５（クローディン１８．２ナノボディ２ ＩＭＧＴ ＣＤＲ２）を含むＣＤＲ２、および配列番号６２（クローディン１８．２ナノボディ２ ＩＭＧＴ ＣＤＲ３）を含むＣＤＲ３を含むアミノ酸配列を含む、請求項６１から６９のいずれか一項に記載のクローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチド。
【請求項75】
クローディン１８．２に結合する前記抗原結合ドメインが、配列番号５６（クローディン１８．２ナノボディ２）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項６１から６９、７３、または７４のいずれか一項に記載のクローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチド。
【請求項76】
前記ＴＣＲ複合体に関連する前記タンパク質が、ＣＤ３タンパク質である、請求項６１から７５のいずれか一項に記載のクローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチド。
【請求項77】
前記ＣＤ３タンパク質が、ＣＤ３γタンパク質、ＣＤ３δタンパク質および／またはＣＤ３εタンパク質である、請求項７６に記載のクローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチド。
【請求項78】
前記ＣＤ３タンパク質がＣＤ３εタンパク質である、請求項７６または７７に記載のクローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチド。
【請求項79】
前記ＴＣＲ複合体に関連する前記タンパク質に結合する前記抗原結合ドメインが、設計されたアンキリンリピート（ＤＡＲＰｉｎ）ポリペプチド、一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、単一ドメイン抗体、ダイアボディ、アフィボディ、アドネクチン、アフィリン、フィロマー、フィノマー、アフィマー、ペプチドアプタマー、ノッチン、センチリン、アンチカリン、またはナノボディである、請求項６１から７８のいずれか一項に記載のクローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチド。
【請求項80】
前記ＴＣＲ複合体に関連する前記タンパク質に結合する前記抗原結合ドメインが、ＵＣＨＴ１、ＯＫＴ３、Ｆ６Ａ、およびＬ２Ｋから選択される抗体に由来する、請求項６１から７９のいずれか一項に記載のクローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチド。
【請求項81】
前記ＴＣＲ複合体に関連する前記タンパク質に結合する前記抗原結合ドメインが、ＵＣＨＴ１抗原結合ドメインである、請求項８０に記載のクローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチド。
【請求項82】
前記ＵＣＨＴ１抗原結合ドメインが、ＵＣＨＴ１のｓｃＦｖである、請求項８１に記載のクローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチド。
【請求項83】
前記ＵＣＨＴ１抗原結合ドメインが、配列番号８のアミノ酸１８２位に対応する位置でＹからＴへの変異（Ｙ１８２Ｔ）を含む、請求項８１または８２に記載のクローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチド。
【請求項84】
前記ＵＣＨＴ１抗原結合ドメインが、ＵＣＨＴ１のヒト化バリアント（ｈｕＵＣＨＴ１）を含む、請求項８１から８３のいずれか一項に記載のクローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチド。
【請求項85】
前記ＵＣＨＴ１抗原結合ドメインが、配列番号３４のアミノ酸１７７位に対応する位置でＹからＴへの変異を含むＵＣＨＴ１のヒト化バリアント（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））を含む、請求項８４に記載のクローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチド。
【請求項86】
前記ＴＣＲ複合体に関連する前記タンパク質に結合する抗原結合ドメインが、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項８１から８５のいずれか一項に記載のクローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチド。
【請求項87】
前記ＴＣＲ複合体に関連する前記タンパク質に結合する前記抗原結合ドメインの前記ＣＤＲ配列が、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有する、請求項８１から８６のいずれか一項に記載のクローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチド。
【請求項88】
前記ＴＣＲ複合体に関連する前記タンパク質に結合する前記抗原結合ドメインの前記ＣＤＲ配列が、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、前記ＴＣＲ複合体に関連する前記タンパク質に結合する前記抗原結合ドメインの前記非ＣＤＲ配列が、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列の非ＣＤＲ配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する、請求項８１から８７のいずれか一項に記載のクローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチド。
【請求項89】
前記ＴＣＲ複合体に関連する前記タンパク質に結合する前記抗原結合ドメインが、ＯＫＴ３抗原結合ドメインである、請求項８０に記載のクローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチド。
【請求項90】
前記ＴＣＲ複合体に関連する前記タンパク質に結合する前記抗原結合ドメインが、配列番号１６（ＯＫＴ３）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項８９に記載のクローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチド。
【請求項91】
前記ＴＣＲ複合体に関連する前記タンパク質に結合する前記抗原結合ドメインの前記ＣＤＲ配列が、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有する、請求項８９または９０に記載のクローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチド。
【請求項92】
前記ＴＣＲ複合体に関連する前記タンパク質に結合する前記抗原結合ドメインの前記ＣＤＲ配列が、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、前記ＴＣＲ複合体に関連する前記タンパク質に結合する前記抗原結合ドメインの前記非ＣＤＲ配列が、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する、請求項８９から９１のいずれか一項に記載のクローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチド。
【請求項93】
前記ＴＣＲ複合体に関連する前記タンパク質に結合する前記抗原結合ドメインが、Ｆ６Ａ抗原結合ドメインである、請求項８０に記載のクローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチド。
【請求項94】
前記ＴＣＲ複合体に関連する前記タンパク質に結合する前記抗原結合ドメインが、配列番号１８（Ｆ６Ａ）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項９３に記載のクローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチド。
【請求項95】
前記ＴＣＲ複合体に関連する前記タンパク質に結合する前記抗原結合ドメインの前記ＣＤＲ配列が、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有する、請求項９３または９４に記載のクローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチド。
【請求項96】
前記ＴＣＲ複合体に関連する前記タンパク質に結合する前記抗原結合ドメインの前記ＣＤＲ配列が、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、前記ＴＣＲ複合体に関連する前記タンパク質に結合する前記抗原結合ドメインの前記非ＣＤＲ配列が、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する、請求項９３から９５のいずれか一項に記載のクローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチド。
【請求項97】
前記ＴＣＲ複合体に関連する前記タンパク質に結合する前記抗原結合ドメインが、Ｌ２Ｋ抗原結合ドメインである、請求項８０に記載のクローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチド。
【請求項98】
前記ＴＣＲ複合体に関連する前記タンパク質に結合する前記抗原結合ドメインが、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項９６に記載のクローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチド。
【請求項99】
前記ＴＣＲ複合体に関連する前記タンパク質に結合する前記抗原結合ドメインの前記ＣＤＲ配列が、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有する、請求項９７または９８に記載のクローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチド。
【請求項100】
前記ＴＣＲ複合体に関連する前記タンパク質に結合する前記抗原結合ドメインの前記ＣＤＲ配列が、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、前記ＴＣＲ複合体に関連する前記タンパク質に結合する前記抗原結合ドメインの前記非ＣＤＲ配列が、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する、請求項９７から９９のいずれか一項に記載のクローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチド。
【請求項101】
前記膜貫通ドメインがＣＤ４膜貫通ドメインであり、かつ前記サイトゾルドメインがＣＤ４サイトゾルドメインである、請求項６１から１００のいずれか一項に記載のクローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチド。
【請求項102】
前記膜貫通およびサイトゾルドメインが、配列番号１２（ＣＤ４膜貫通およびサイトゾルドメイン）のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１０１に記載のクローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチド。
【請求項103】
前記膜貫通ドメインがＣＤ８膜貫通ドメインであり、かつ前記サイトゾルドメインがＣＤ８サイトゾルドメインである、請求項６１から１００に記載のクローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチド。
【請求項104】
コンポーネント（ａ）およびコンポーネント（ｃ）が、コンポーネント（ｂ）に融合される、請求項６１から１０３のいずれか一項に記載のクローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチド。
【請求項105】
コンポーネント（ｂ）およびコンポーネント（ｃ）が、コンポーネント（ａ）に融合される、請求項６１から１０４のいずれか一項に記載のクローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチド。
【請求項106】
少なくとも１つのリンカーが、コンポーネント（ａ）をコンポーネント（ｂ）に接合する、請求項６１から１０５のいずれか一項に記載のクローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチド。
【請求項107】
前記少なくとも１つのリンカーが、グリシンおよび／もしくはセリンリッチリンカー、大きいタンパク質ドメイン、長いヘリックス構造、または短いヘリックス構造である、請求項１０６に記載のクローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチド。
【請求項108】
前記少なくとも１つのリンカーが、配列番号６（（Ｇ４Ｓ）４ベースのリンカー）、配列番号１０（Ｇ４Ｓベースのリンカー）、配列番号１４（ＣＤ４ベースのリンカー）、配列番号２２（短いヘリックスコネクタ）、配列番号２４（長いヘリックスコネクタ）、配列番号２６（大きいドメインコネクタ）、配列番号４１（フレキシブルコネクタ）、配列番号４５（Ｇ４Ｓフレキシブルリンカー）、または配列番号４６（Ｇ４Ｓ３フレキシブルリンカー）のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１０７に記載のクローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチド。
【請求項109】
クローディン１８．２－ＴＡＣが共刺激ドメインを含まない、請求項６２から１０８のいずれか一項に記載のクローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチド。
【請求項110】
前記クローディン１８．２－ＴＡＣが活性化ドメインを含まない、請求項６２から１０９のいずれか一項に記載のクローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチド。
【請求項111】
配列番号６７のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチド。
【請求項112】
配列番号６９のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチド。
【請求項113】
配列番号７１のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチド。
【請求項114】
配列番号７３のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチド。
【請求項115】
請求項１から５４のいずれか一項に記載の核酸を含むＴ細胞。
【請求項116】
請求項５４から６０のいずれか一項に記載の発現ベクターを含むＴ細胞。
【請求項117】
請求項６１から１１４のいずれか一項に記載のクローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドを含むＴ細胞。
【請求項118】
請求項１１５から１１７のいずれか一項に記載のＴ細胞、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項119】
クローディン１８．２を発現するがんの処置を必要とする個体において前記クローディン１８．２を発現するがんを処置する方法であって、前記個体に請求項１１８に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項120】
前記がんが固形がんである、請求項１１９に記載の方法。
【請求項121】
前記がんが、膵臓がん、胃がん、印環細胞癌、粘液性胃がん、胃食道がん、食道がん、消化器系がん、卵巣がん、粘液性卵巣がん、非小細胞肺がん、または肺がんである、請求項１１９または１２０に記載の方法。
【請求項122】
前記がんが、胃がんまたは胃食道がんである、請求項１２１に記載の方法。
【請求項123】
がん細胞に発現したクローディン１８．２に結合した、請求項６１から１１４のいずれか一項に記載のクローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドを含むＴ細胞を含むコンジュゲート。
【請求項124】
前記がん細胞が、固形がんの細胞である、請求項１２３に記載のコンジュゲート。
【請求項125】
前記がん細胞が、膵臓がん細胞、胃がん細胞、印環細胞癌細胞、粘液性胃がん細胞、胃食道がん細胞、食道がん細胞、消化器系がん細胞、卵巣がん細胞、粘液性卵巣がん細胞、非小細胞肺がん細胞、または肺がん細胞である、請求項１２３または１２４に記載のコンジュゲート。
【請求項126】
前記がん細胞が、胃がん細胞または胃食道がん細胞である、請求項１２３から１２５のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年６月１日に出願された米国仮特許出願第６３／２０２，２１１号；２０２１年１１月９日に出願された米国仮特許出願第６３／２６３，８０９号；および２０２２年４月６日に出願された米国仮特許出願第６３／３６２，５９４号（これらの各々の開示は、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる）の利益および優先権を主張する。
本出願は、２０２１年６月１日に出願された米国仮特許出願第６３／２０２，２１１号；２０２１年１１月９日に出願された米国仮特許出願第６３／２６３，８０９号；および２０２２年４月６日に出願された米国仮特許出願第６３／３６２，５９４号（これらの各々の開示は、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる）の利益および優先権を主張する。
【0002】
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含み、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。２０２２年５月３１日に作出された当該ＡＳＣＩＩコピーは、ＴＭＶ－００６ＷＯ＿ＳＬ．ｔｘｔと命名され、サイズは８７，８６０バイトである。
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含み、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。２０２２年５月３１日に作出された当該ＡＳＣＩＩコピーは、ＴＭＶ－００６ＷＯ＿ＳＬ．ｔｘｔと命名され、サイズは８７，８６０バイトである。
【発明の概要】
【0003】
ある特定の実施形態では、クローディン１８．２Ｔ細胞－抗原カプラー（ＴＡＣ）をコードする核酸が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、核酸は、：（ａ）クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインをコードする第１のポリヌクレオチド；（ｂ）ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードする第２のポリヌクレオチド；ならびに（ｃ）ＴＣＲ共受容体のサイトゾルドメインおよび膜貫通ドメインをコードする第３のポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、核酸は、順に（例えば、５’から３’に）：（ａ）クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインをコードする第１のポリヌクレオチド；（ｂ）ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードする第２のポリヌクレオチド；ならびに（ｃ）ＴＣＲ共受容体のサイトゾルドメインおよび膜貫通ドメインをコードする第３のポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、設計されたアンキリンリピート（ＤＡＲＰｉｎ）ポリペプチド、一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、単一ドメイン抗体、ダイアボディ、アフィボディ、アドネクチン、アフィリン、フィロマー、フィノマー、アフィマー、ペプチドアプタマー、ノッチン、センチリン、アンチカリン、またはナノボディである。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）、４３－１４Ａ、ＥＰＲ１９２０２、およびａＧＣ１８２から選択される抗体に由来する抗原結合ドメインを含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）、４３－１４Ａ、ＥＰＲ１９２０２、またはａＧＣ１８２の抗原結合ドメイン（複数可）のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）、４３－１４Ａ、ＥＰＲ１９２０２、またはａＧＣ１８２の抗原結合ドメイン（複数可）のアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）、４３－１４Ａ、ＥＰＲ１９２０２、またはＧＣ１８２の抗原結合ドメイン（複数可）のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）、４３－１４Ａ、ＥＰＲ１９２０２、またはａＧＣ１８２の抗原結合ドメイン（複数可）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）、４３－１４Ａ、ＥＰＲ１９２０２、またはａＧＣ１８２の抗原結合ドメイン（複数可）のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）、４３－１４Ａ、ＥＰＲ１９２０２、またはａＧＣ１８２の抗原結合ドメイン（複数可）のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）、４３－１４Ａ、ＥＰＲ１９２０２、またはａＧＣ１８２の抗原結合ドメイン（複数可）のアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）、４３－１４Ａ、ＥＰＲ１９２０２、またはａＧＣ１８２の抗原結合ドメイン（複数可）のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）、４３－１４Ａ、ＥＰＲ１９２０２、またはａＧＣ１８２の抗原結合ドメイン（複数可）のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）、４３－１４Ａ、ＥＰＲ１９２０２、またはａＧＣ１８２のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有する（すなわち、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）、４３－１４Ａ、ＥＰＲ１９２０２、またはａＧＣ１８２の対応するＣＤＲに対して１００％の同一性をそれぞれ有する、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を含むアミノ酸配列を含む）。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）、４３－１４Ａ、ＥＰＲ１９２０２、またはａＧＣ１８２のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）、４３－１４Ａ、ＥＰＲ１９２０２、またはａＧＣ１８２の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）、４３－１４Ａ、ＥＰＲ１９２０２、またはａＧＣ１８２のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）、４３－１４Ａ、ＥＰＲ１９２０２、またはａＧＣ１８２の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）、４３－１４Ａ、ＥＰＲ１９２０２、またはａＧＣ１８２のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）、４３－１４Ａ、ＥＰＲ１９２０２、またはａＧＣ１８２の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）、４３－１４Ａ、ＥＰＲ１９２０２、またはａＧＣ１８２のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）、４３－１４Ａ、ＥＰＲ１９２０２、またはａＧＣ１８２の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）、４３－１４Ａ、ＥＰＲ１９２０２、またはａＧＣ１８２のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）、４３－１４Ａ、ＥＰＲ１９２０２、またはａＧＣ１８２の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９６％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）、４３－１４Ａ、ＥＰＲ１９２０２、またはａＧＣ１８２のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）、４３－１４Ａ、ＥＰＲ１９２０２、またはａＧＣ１８２の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９７％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）、４３－１４Ａ、ＥＰＲ１９２０２、またはａＧＣ１８２のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）、４３－１４Ａ、ＥＰＲ１９２０２、またはａＧＣ１８２の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）、４３－１４Ａ、ＥＰＲ１９２０２、またはａＧＣ１８２のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）、４３－１４Ａ、ＥＰＲ１９２０２、またはａＧＣ１８２の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９９％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、第１のポリヌクレオチドは、配列番号５５（クローディン１８．２ナノボディ１）のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む抗原結合ドメインをコードする。いくつかの実施形態では、第１のポリヌクレオチドは、配列番号５５（クローディン１８．２ナノボディ１）のアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む抗原結合ドメインをコードする。いくつかの実施形態では、第１のポリヌクレオチドは、配列番号５５（クローディン１８．２ナノボディ１）のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む抗原結合ドメインをコードする。いくつかの実施形態では、第１のポリヌクレオチドは、配列番号５５（クローディン１８．２ナノボディ１）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む抗原結合ドメインをコードする。いくつかの実施形態では、第１のポリヌクレオチドは、配列番号５５（クローディン１８．２ナノボディ１）のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む抗原結合ドメインをコードする。いくつかの実施形態では、第１のポリヌクレオチドは、配列番号５５（クローディン１８．２ナノボディ１）のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む抗原結合ドメインをコードする。いくつかの実施形態では、第１のポリヌクレオチドは、配列番号５５（クローディン１８．２ナノボディ１）のアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む抗原結合ドメインをコードする。いくつかの実施形態では、第１のポリヌクレオチドは、配列番号５５（クローディン１８．２ナノボディ１）のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む抗原結合ドメインをコードする。いくつかの実施形態では、第１のポリヌクレオチドは、配列番号５５（クローディン１８．２ナノボディ１）のアミノ酸配列を含む抗原結合ドメインをコードする。いくつかの実施形態では、第１のポリヌクレオチドは、配列番号５７（クローディン１８．２ナノボデ
ィ１ Ｋａｂａｔ ＣＤＲ１）を含むＣＤＲ１、配列番号５８（クローディン１８．２ナノボディ１ Ｋａｂａｔ ＣＤＲ２）を含むＣＤＲ２、および配列番号５９（クローディン１８．２ナノボディ１ Ｋａｂａｔ ＣＤＲ３）を含むＣＤＲ３を含むアミノ酸配列を含む抗原結合ドメインをコードする。いくつかの実施形態では、第１のポリヌクレオチドは、配列番号６０（クローディン１８．２ナノボディ１ ＩＭＧＴ ＣＤＲ１）を含むＣＤＲ１、配列番号６１（クローディン１８．２ナノボディ１ ＩＭＧＴ ＣＤＲ２）を含むＣＤＲ２、および配列番号６２（クローディン１８．２ナノボディ１ ＩＭＧＴ ＣＤＲ３）を含むＣＤＲ３を含むアミノ酸配列を含む抗原結合ドメインをコードする。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ１のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有する（すなわち、第１のポリヌクレオチドは、クローディン１８．２ナノボディ１の対応するＣＤＲに対して１００％の同一性をそれぞれ有する、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含むアミノ酸配列を含む抗原結合ドメインをコードする）。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ１のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、クローディン１８．２ナノボディ１の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ１のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、クローディン１８．２ナノボディ１の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ１のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、クローディン１８．２ナノボディ１の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ１のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、クローディン１８．２ナノボディ１の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ１のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、クローディン１８．２ナノボディ１の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９６％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ１のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、クローディン１８．２ナノボディ１の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９７％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ１のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、クローディン１８．２ナノボディ１の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ１のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、クローディン１８．２ナノボディ１の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９９％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、第１のポリヌクレオチドは、配列番号５６（クローディン１８．２ナノボディ２）のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む抗原結合ドメインをコードする。いくつかの実施形態では、第１のポリヌクレオチドは、配列番号５６（クローディン１８．２ナノボディ２）のアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む抗原結合ドメインをコードする。いくつかの実施形態では、第１のポリヌクレオチドは、配列番号５６（クローディン１８．２ナノボディ２）のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む抗原結合ドメインをコードする。いくつかの実施形態では、第１のポリヌクレオチドは、配列番号５６（クローディン１８．２ナノボディ２）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む抗原結合ドメインをコードする。いくつかの実施形態では、第１のポリヌクレオチドは、配列番号５６（クローディン１８．２ナノボディ２）のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む抗原結合ドメインをコードする。いくつかの実施形態では、第１のポリヌクレオチドは、配列番号５６（クローディン１８．２ナノボディ２）のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む抗原結合ドメインをコードする。いくつかの実施形態では、第１のポリヌクレオチドは、配列番号５６（クローディン１８．２ナノボディ２）のアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む抗原結合ドメインをコードする。いくつかの実施形態では、第１のポリヌクレオチドは、配列番号５６（クローディン１８．２ナノボディ２）のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む抗原結合ドメインをコードする。いくつかの実施形態では、第１のポリヌクレオチドは、配列番号５６（クローディン１８．２ナノボディ２）のアミノ酸配列を含む抗原結合ドメインをコードする。いくつかの実施形態では、第１のポリヌクレオチドは、配列番号５７（クローディン１８．２ナノボディ２ Ｋａｂａｔ ＣＤＲ１）を含むＣＤＲ１、配列番号６３（クローディン１８．２ナノボディ２ Ｋａｂａｔ ＣＤＲ２）を含むＣＤＲ２、および配列番号５９（クローディン１８．２ナノボディ２ Ｋａｂａｔ ＣＤＲ３）を含むＣＤＲ３を含むアミノ酸配列を含む抗原結合ドメインをコードする。いくつかの実施形態では、第１のポリヌクレオチドは、配列番号６４（クローディン１８．２ナノボディ２ ＩＭＧＴ ＣＤＲ１）を含むＣＤＲ１、配列番号６５（クローディン１８．２ナノボディ２ ＩＭＧＴ ＣＤＲ２）を含むＣＤＲ２、および配列番号６２（クローディン１８．２ナノボディ２ ＩＭＧＴ ＣＤＲ３）を含むＣＤＲ３を含むアミノ酸配列を含む抗原結合ドメインをコードする。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ２のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有する（すなわち、第１のポリヌクレオチドは、クローディン１８．２ナノボディ２の対応するＣＤＲに対して１００％の同一性をそれぞれ有する、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含むアミノ酸配列を含む抗原結合ドメインをコードする）。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ２のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、クローディン１８．２ナノボディ２の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ２のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、クローディン１８．２ナノボディ２の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ２のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、クローディン１８．２ナノボディ２の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ２のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、クローディン１８．２ナノボディ２の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ２のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、クローディン１８．２ナノボディ２の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９６％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ２のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、クローディン１８．２ナノボディ２の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９７％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ２のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、クローディン１８．２ナノボディ２の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ２のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、クローディン１８．２ナノボディ２の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９９％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質は、ＣＤ３タンパク質、例えばＴＡＣを発現するＴ細胞のＴＣＲ複合体のＣＤ３タンパク質である。いくつかの実施形態では、ＣＤ３タンパク質は、ＣＤ３γタンパク質、ＣＤ３δタンパク質および／またはＣＤ３εタンパク質である。いくつかの実施形態では、ＣＤ３タンパク質はＣＤ３εタンパク質である。いくつかの実施形態では、ＣＤ３タンパク質の結合は、Ｔ細胞の活性化を誘導する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、設計されたアンキリンリピート（ＤＡＲＰｉｎ）ポリペプチド、一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、単一ドメイン抗体、ダイアボディ、アフィボディ、アドネクチン、アフィリン、フィロマー
、フィノマー、アフィマー、ペプチドアプタマー、ノッチン、センチリン、アンチカリン、またはナノボディである。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、ＵＣＨＴ１、ＯＫＴ３、Ｆ６Ａ、およびＬ２Ｋから選択される抗体に由来する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、ＵＣＨＴ１抗原結合ドメイン、例えばＵＣＨＴ１由来のｓｃＦｖである。いくつかの実施形態では、ＵＣＨＴ１抗原結合ドメインは、配列番号８のアミノ酸１８２位に対応する位置でＹからＴへの変異（Ｙ１８２Ｔ）を含む。いくつかの実施形態では、ＵＣＨＴ１抗原結合ドメインは、ＵＣＨＴ１のヒト化バリアント（ｈｕＵＣＨＴ１）、例えば配列番号３４のアミノ酸１７７位に対応する位置でＹからＴへの変異を含むＵＣＨＴ１のヒト化バリアント（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））である。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有する（すなわち、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列の対応するＣＤＲに対して１００％の同一性をそれぞれ有する、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を含むアミノ酸配列を含む）。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９６％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９７％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９９％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、ＯＫＴ３抗原結合ドメインである。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列と少なくとも
９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有する（すなわち、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列の対応するＣＤＲに対して１００％の同一性をそれぞれ有する、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を含むアミノ酸配列を含む）。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９６％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９７％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９９％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、Ｆ６Ａ抗原結合ドメインである。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有する（すなわち、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列の対応するＣＤＲに対して１００％の同一性をそれぞれ有する、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を含むアミノ酸配列を含む）。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９６％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９７％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９９％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、Ｌ２Ｋ抗原結合ドメインである。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形
態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有する（すなわち、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列の対応するＣＤＲに対して１００％の同一性をそれぞれ有する、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を含むアミノ酸配列を含む）。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９６％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９７％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９９％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメインはＣＤ４サイトゾルドメインであり、膜貫通ドメインはＣＤ４膜貫通ドメインである。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメインはＣＤ８サイトゾルドメインであり、膜貫通ドメインはＣＤ８膜貫通ドメインである。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインは、配列番号１２（ＣＤ４膜貫通およびサイトゾルドメイン）のアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインは、配列番号１２（ＣＤ４膜貫通およびサイトゾルドメイン）のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインは、配列番号１２（ＣＤ４膜貫通およびサイトゾルドメイン）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインは、配列番号１２（ＣＤ４膜貫通およびサイトゾルドメイン）のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインは、配列番号１２（ＣＤ４膜貫通およびサイトゾルドメイン）のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインは、配列番号１２（ＣＤ４膜貫通およびサイトゾルドメイン）のアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインは、配列番号１２（ＣＤ４膜貫通およびサイトゾルドメイン）のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインは、配列番号１２（ＣＤ４膜貫通およびサイトゾルドメイン）のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１、第２および／または第３のポリヌクレオチドによってコードされるコンポーネントは、任意の適切な順序でおよび／または任意の適切なリンカー（複数可）を含むなどの任意の適切な様式で接続される。いくつかの実施形態では、（ａ）によってコードされるコンポーネント、（ｂ）によってコードされるコンポーネント、および（ｃ）によってコードされるコンポーネントは、互いに直接融合されるか、または少なくとも１つのリンカーによって接合される。いくつかの実施形態では、（ａ）によってコードされるコンポーネントおよび（ｃ）によってコードされるコンポーネントは、（ｂ）によってコードされるコンポーネントに融合される。いくつかの実施形態では、（ｂ）によってコードされるコンポーネントおよび（ｃ）によってコードされるコンポーネントは、（ａ）によってコードされるコンポーネントに融合される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカーは、（ａ）によってコードされるコンポーネントを（ｂ）によってコードされるコンポーネントに接合する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカーは、グリシンおよび／もしくはセリンリッチリンカー、大きいタンパク質ドメイン、長いヘリックス構造、または短いヘリックス構造である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカーは、配列番号６（（Ｇ４Ｓ）４ベースのリンカー）、配列番号１０（Ｇ４Ｓベースのリンカー）、配列番号１４（ＣＤ４ベースのリンカー）、配列番号２２（短いヘリックスコネクタ）、配列番号２４（長いヘリックスコネクタ）、配列番号２６（大きいドメインコネクタ）、配列番号４１（フレキシブルコネクタ）、配列番号４５（Ｇ４Ｓフレキシブルリンカー）、または配列番号４６（Ｇ４Ｓ３フレキシブルリンカー）のアミノ酸配列と少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカーは、配列番号６（（Ｇ４Ｓ）４ベースのリンカー）、配列番号１０（Ｇ４Ｓベースのリンカー）、配列番号１４（ＣＤ４ベースのリンカー）、配列番号２２（短いヘリックスコネクタ）、配列番号２４（長いヘリックスコネクタ）、配列番号２６（大きいドメインコネクタ）、配列番号４１（フレキシブルコネクタ）、配列番号４５（Ｇ４Ｓフレキシブルリンカー）、または配列番号４６（Ｇ４Ｓ３フレキシブルリンカー）のアミノ酸配列と少なくとも８５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカーは、配列番号６（（Ｇ４Ｓ）４ベースのリンカー）、配列番号１０（Ｇ４Ｓベースのリンカー）、配列番号１４（ＣＤ４ベースのリンカー）、配列番号２２（短いヘリックスコネクタ）、配列番号２４（長いヘリックスコネクタ）、配列番号２６（大きいドメインコネクタ）、配列番号４１（フレキシブルコネクタ）、配列番号４５（Ｇ４Ｓフレキシブルリンカー）、または配列番号４６（Ｇ４Ｓ３フレキシブルリンカー）のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカーは、配列番号６（（Ｇ４Ｓ）４ベースのリンカー）、配列番号１０（Ｇ４Ｓベースのリンカー）、配列番号１４（ＣＤ４ベースのリンカー）、配列番号２２（短いヘリックスコネクタ）、配列番号２４（長いヘリックスコネクタ）、配列番号２６（大きいドメインコネクタ）、配列番号４１（フレキシブルコネクタ）、配列番号４５（Ｇ４Ｓフレキシブルリンカー）、または配列番号４６（Ｇ４Ｓ３フレキシブルリンカー）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカーは、配列番号６（（Ｇ４Ｓ）４ベースのリンカー）、配列番号１０（Ｇ４Ｓベースのリンカー）、配列番号１４（ＣＤ４ベースのリンカー）、配列番号２２（短いヘリックスコネクタ）、配列番号２４（長いヘリックスコネクタ）、配列番号２６（大きいドメインコネクタ）、配列番号４１（フレキシブルコネクタ）、配列番号４５（Ｇ４Ｓフレキシブルリンカー）、または配列番号４６（Ｇ４Ｓ３フレキシブルリンカー）のアミノ酸配列と少なくとも９６％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカーは、配列番号６（（Ｇ４Ｓ）４ベースのリンカー）、配列番号１０（Ｇ４Ｓベースのリンカー）、配列番号１４（ＣＤ４ベースのリンカー）、配列番号２２（短いヘリックスコネクタ）、配列番号２４（長いヘリックスコネクタ）、配列番号２６（大きいドメインコネクタ）、配列番号４１（フレキシブルコネクタ）、配列番号４５（Ｇ４Ｓフレキシブルリンカー）、または配列番号４６（Ｇ４Ｓ３フレキシブルリンカー）のアミノ酸配列と少なくとも９７％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカーは、配列番号６（（Ｇ４Ｓ）４ベースのリンカー）、配列番号１０（Ｇ４Ｓベースのリンカー）、配列番号１４（ＣＤ４ベースのリンカー）、配列番号２２（短いヘリックスコネクタ）、配列番号２４（長いヘリックスコネクタ）、配列番号２６（大きいドメインコネクタ）、配列番号４１（フレキシブルコネクタ）、配列番号４５（Ｇ４Ｓフレキシブルリンカー）、または配列番号４６（Ｇ４Ｓ３フレキシブルリンカー）のアミノ酸配列と少なくとも９８％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカーは、配列番号６（（Ｇ４Ｓ）４ベースのリンカー）、配列番号１０（Ｇ４Ｓベースのリンカー）、配列番号１４（ＣＤ４ベースの
リンカー）、配列番号２２（短いヘリックスコネクタ）、配列番号２４（長いヘリックスコネクタ）、配列番号２６（大きいドメインコネクタ）、配列番号４１（フレキシブルコネクタ）、配列番号４５（Ｇ４Ｓフレキシブルリンカー）、または配列番号４６（Ｇ４Ｓ３フレキシブルリンカー）のアミノ酸配列と少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカーは、配列番号６（（Ｇ４Ｓ）４ベースのリンカー）、配列番号１０（Ｇ４Ｓベースのリンカー）、配列番号１４（ＣＤ４ベースのリンカー）、配列番号２２（短いヘリックスコネクタ）、配列番号２４（長いヘリックスコネクタ）、配列番号２６（大きいドメインコネクタ）、配列番号４１（フレキシブルコネクタ）、配列番号４５（Ｇ４Ｓフレキシブルリンカー）、または配列番号４６（Ｇ４Ｓ３フレキシブルリンカー）のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、核酸配列は、共刺激ドメインおよび／または活性化ドメインをコードしない。いくつかの実施形態では、核酸配列は、リーダー配列をさらにコードする。いくつかの実施形態では、リーダー配列は、配列番号２（ｍｕＩｇＧリーダー）、配列番号３８（ｈｕＩｇＧリーダー）、または配列番号４０（ｈｕＣＤ８ａリーダー）のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、リーダー配列は、配列番号２（ｍｕＩｇＧリーダー）、配列番号３８（ｈｕＩｇＧリーダー）、または配列番号４０（ｈｕＣＤ８ａリーダー）のアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、リーダー配列は、配列番号２（ｍｕＩｇＧリーダー）、配列番号３８（ｈｕＩｇＧリーダー）、または配列番号４０（ｈｕＣＤ８ａリーダー）のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、リーダー配列は、配列番号２（ｍｕＩｇＧリーダー）、配列番号３８（ｈｕＩｇＧリーダー）、または配列番号４０（ｈｕＣＤ８ａリーダー）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、リーダー配列は、配列番号２（ｍｕＩｇＧリーダー）、配列番号３８（ｈｕＩｇＧリーダー）、または配列番号４０（ｈｕＣＤ８ａリーダー）のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、リーダー配列は、配列番号２（ｍｕＩｇＧリーダー）、配列番号３８（ｈｕＩｇＧリーダー）、または配列番号４０（ｈｕＣＤ８ａリーダー）のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、リーダー配列は、配列番号２（ｍｕＩｇＧリーダー）、配列番号３８（ｈｕＩｇＧリーダー）、または配列番号４０（ｈｕＣＤ８ａリーダー）のアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、リーダー配列は、配列番号２（ｍｕＩｇＧリーダー）、配列番号３８（ｈｕＩｇＧリーダー）、または配列番号４０（ｈｕＣＤ８ａリーダー）のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、リーダー配列は、配列番号２（ｍｕＩｇＧリーダー）、配列番号３８（ｈｕＩｇＧリーダー）、または配列番号４０（ｈｕＣＤ８ａリーダー）のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、核酸は、配列番号６６、配列番号６８，配列番号７０、または配列番号７２の核酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドは、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、または配列番号７３のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
ィ１ Ｋａｂａｔ ＣＤＲ１）を含むＣＤＲ１、配列番号５８（クローディン１８．２ナノボディ１ Ｋａｂａｔ ＣＤＲ２）を含むＣＤＲ２、および配列番号５９（クローディン１８．２ナノボディ１ Ｋａｂａｔ ＣＤＲ３）を含むＣＤＲ３を含むアミノ酸配列を含む抗原結合ドメインをコードする。いくつかの実施形態では、第１のポリヌクレオチドは、配列番号６０（クローディン１８．２ナノボディ１ ＩＭＧＴ ＣＤＲ１）を含むＣＤＲ１、配列番号６１（クローディン１８．２ナノボディ１ ＩＭＧＴ ＣＤＲ２）を含むＣＤＲ２、および配列番号６２（クローディン１８．２ナノボディ１ ＩＭＧＴ ＣＤＲ３）を含むＣＤＲ３を含むアミノ酸配列を含む抗原結合ドメインをコードする。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ１のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有する（すなわち、第１のポリヌクレオチドは、クローディン１８．２ナノボディ１の対応するＣＤＲに対して１００％の同一性をそれぞれ有する、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含むアミノ酸配列を含む抗原結合ドメインをコードする）。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ１のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、クローディン１８．２ナノボディ１の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ１のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、クローディン１８．２ナノボディ１の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ１のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、クローディン１８．２ナノボディ１の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ１のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、クローディン１８．２ナノボディ１の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ１のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、クローディン１８．２ナノボディ１の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９６％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ１のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、クローディン１８．２ナノボディ１の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９７％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ１のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、クローディン１８．２ナノボディ１の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ１のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、クローディン１８．２ナノボディ１の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９９％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、第１のポリヌクレオチドは、配列番号５６（クローディン１８．２ナノボディ２）のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む抗原結合ドメインをコードする。いくつかの実施形態では、第１のポリヌクレオチドは、配列番号５６（クローディン１８．２ナノボディ２）のアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む抗原結合ドメインをコードする。いくつかの実施形態では、第１のポリヌクレオチドは、配列番号５６（クローディン１８．２ナノボディ２）のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む抗原結合ドメインをコードする。いくつかの実施形態では、第１のポリヌクレオチドは、配列番号５６（クローディン１８．２ナノボディ２）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む抗原結合ドメインをコードする。いくつかの実施形態では、第１のポリヌクレオチドは、配列番号５６（クローディン１８．２ナノボディ２）のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む抗原結合ドメインをコードする。いくつかの実施形態では、第１のポリヌクレオチドは、配列番号５６（クローディン１８．２ナノボディ２）のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む抗原結合ドメインをコードする。いくつかの実施形態では、第１のポリヌクレオチドは、配列番号５６（クローディン１８．２ナノボディ２）のアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む抗原結合ドメインをコードする。いくつかの実施形態では、第１のポリヌクレオチドは、配列番号５６（クローディン１８．２ナノボディ２）のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む抗原結合ドメインをコードする。いくつかの実施形態では、第１のポリヌクレオチドは、配列番号５６（クローディン１８．２ナノボディ２）のアミノ酸配列を含む抗原結合ドメインをコードする。いくつかの実施形態では、第１のポリヌクレオチドは、配列番号５７（クローディン１８．２ナノボディ２ Ｋａｂａｔ ＣＤＲ１）を含むＣＤＲ１、配列番号６３（クローディン１８．２ナノボディ２ Ｋａｂａｔ ＣＤＲ２）を含むＣＤＲ２、および配列番号５９（クローディン１８．２ナノボディ２ Ｋａｂａｔ ＣＤＲ３）を含むＣＤＲ３を含むアミノ酸配列を含む抗原結合ドメインをコードする。いくつかの実施形態では、第１のポリヌクレオチドは、配列番号６４（クローディン１８．２ナノボディ２ ＩＭＧＴ ＣＤＲ１）を含むＣＤＲ１、配列番号６５（クローディン１８．２ナノボディ２ ＩＭＧＴ ＣＤＲ２）を含むＣＤＲ２、および配列番号６２（クローディン１８．２ナノボディ２ ＩＭＧＴ ＣＤＲ３）を含むＣＤＲ３を含むアミノ酸配列を含む抗原結合ドメインをコードする。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ２のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有する（すなわち、第１のポリヌクレオチドは、クローディン１８．２ナノボディ２の対応するＣＤＲに対して１００％の同一性をそれぞれ有する、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含むアミノ酸配列を含む抗原結合ドメインをコードする）。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ２のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、クローディン１８．２ナノボディ２の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ２のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、クローディン１８．２ナノボディ２の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ２のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、クローディン１８．２ナノボディ２の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ２のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、クローディン１８．２ナノボディ２の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ２のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、クローディン１８．２ナノボディ２の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９６％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ２のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、クローディン１８．２ナノボディ２の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９７％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ２のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、クローディン１８．２ナノボディ２の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ２のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、クローディン１８．２ナノボディ２の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９９％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質は、ＣＤ３タンパク質、例えばＴＡＣを発現するＴ細胞のＴＣＲ複合体のＣＤ３タンパク質である。いくつかの実施形態では、ＣＤ３タンパク質は、ＣＤ３γタンパク質、ＣＤ３δタンパク質および／またはＣＤ３εタンパク質である。いくつかの実施形態では、ＣＤ３タンパク質はＣＤ３εタンパク質である。いくつかの実施形態では、ＣＤ３タンパク質の結合は、Ｔ細胞の活性化を誘導する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、設計されたアンキリンリピート（ＤＡＲＰｉｎ）ポリペプチド、一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、単一ドメイン抗体、ダイアボディ、アフィボディ、アドネクチン、アフィリン、フィロマー
、フィノマー、アフィマー、ペプチドアプタマー、ノッチン、センチリン、アンチカリン、またはナノボディである。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、ＵＣＨＴ１、ＯＫＴ３、Ｆ６Ａ、およびＬ２Ｋから選択される抗体に由来する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、ＵＣＨＴ１抗原結合ドメイン、例えばＵＣＨＴ１由来のｓｃＦｖである。いくつかの実施形態では、ＵＣＨＴ１抗原結合ドメインは、配列番号８のアミノ酸１８２位に対応する位置でＹからＴへの変異（Ｙ１８２Ｔ）を含む。いくつかの実施形態では、ＵＣＨＴ１抗原結合ドメインは、ＵＣＨＴ１のヒト化バリアント（ｈｕＵＣＨＴ１）、例えば配列番号３４のアミノ酸１７７位に対応する位置でＹからＴへの変異を含むＵＣＨＴ１のヒト化バリアント（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））である。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有する（すなわち、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列の対応するＣＤＲに対して１００％の同一性をそれぞれ有する、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を含むアミノ酸配列を含む）。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９６％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９７％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９９％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、ＯＫＴ３抗原結合ドメインである。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列と少なくとも
９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有する（すなわち、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列の対応するＣＤＲに対して１００％の同一性をそれぞれ有する、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を含むアミノ酸配列を含む）。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９６％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９７％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９９％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、Ｆ６Ａ抗原結合ドメインである。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有する（すなわち、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列の対応するＣＤＲに対して１００％の同一性をそれぞれ有する、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を含むアミノ酸配列を含む）。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９６％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９７％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９９％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、Ｌ２Ｋ抗原結合ドメインである。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形
態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有する（すなわち、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列の対応するＣＤＲに対して１００％の同一性をそれぞれ有する、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を含むアミノ酸配列を含む）。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９６％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９７％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９９％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメインはＣＤ４サイトゾルドメインであり、膜貫通ドメインはＣＤ４膜貫通ドメインである。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメインはＣＤ８サイトゾルドメインであり、膜貫通ドメインはＣＤ８膜貫通ドメインである。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインは、配列番号１２（ＣＤ４膜貫通およびサイトゾルドメイン）のアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインは、配列番号１２（ＣＤ４膜貫通およびサイトゾルドメイン）のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインは、配列番号１２（ＣＤ４膜貫通およびサイトゾルドメイン）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインは、配列番号１２（ＣＤ４膜貫通およびサイトゾルドメイン）のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインは、配列番号１２（ＣＤ４膜貫通およびサイトゾルドメイン）のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインは、配列番号１２（ＣＤ４膜貫通およびサイトゾルドメイン）のアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインは、配列番号１２（ＣＤ４膜貫通およびサイトゾルドメイン）のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインは、配列番号１２（ＣＤ４膜貫通およびサイトゾルドメイン）のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１、第２および／または第３のポリヌクレオチドによってコードされるコンポーネントは、任意の適切な順序でおよび／または任意の適切なリンカー（複数可）を含むなどの任意の適切な様式で接続される。いくつかの実施形態では、（ａ）によってコードされるコンポーネント、（ｂ）によってコードされるコンポーネント、および（ｃ）によってコードされるコンポーネントは、互いに直接融合されるか、または少なくとも１つのリンカーによって接合される。いくつかの実施形態では、（ａ）によってコードされるコンポーネントおよび（ｃ）によってコードされるコンポーネントは、（ｂ）によってコードされるコンポーネントに融合される。いくつかの実施形態では、（ｂ）によってコードされるコンポーネントおよび（ｃ）によってコードされるコンポーネントは、（ａ）によってコードされるコンポーネントに融合される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカーは、（ａ）によってコードされるコンポーネントを（ｂ）によってコードされるコンポーネントに接合する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカーは、グリシンおよび／もしくはセリンリッチリンカー、大きいタンパク質ドメイン、長いヘリックス構造、または短いヘリックス構造である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカーは、配列番号６（（Ｇ４Ｓ）４ベースのリンカー）、配列番号１０（Ｇ４Ｓベースのリンカー）、配列番号１４（ＣＤ４ベースのリンカー）、配列番号２２（短いヘリックスコネクタ）、配列番号２４（長いヘリックスコネクタ）、配列番号２６（大きいドメインコネクタ）、配列番号４１（フレキシブルコネクタ）、配列番号４５（Ｇ４Ｓフレキシブルリンカー）、または配列番号４６（Ｇ４Ｓ３フレキシブルリンカー）のアミノ酸配列と少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカーは、配列番号６（（Ｇ４Ｓ）４ベースのリンカー）、配列番号１０（Ｇ４Ｓベースのリンカー）、配列番号１４（ＣＤ４ベースのリンカー）、配列番号２２（短いヘリックスコネクタ）、配列番号２４（長いヘリックスコネクタ）、配列番号２６（大きいドメインコネクタ）、配列番号４１（フレキシブルコネクタ）、配列番号４５（Ｇ４Ｓフレキシブルリンカー）、または配列番号４６（Ｇ４Ｓ３フレキシブルリンカー）のアミノ酸配列と少なくとも８５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカーは、配列番号６（（Ｇ４Ｓ）４ベースのリンカー）、配列番号１０（Ｇ４Ｓベースのリンカー）、配列番号１４（ＣＤ４ベースのリンカー）、配列番号２２（短いヘリックスコネクタ）、配列番号２４（長いヘリックスコネクタ）、配列番号２６（大きいドメインコネクタ）、配列番号４１（フレキシブルコネクタ）、配列番号４５（Ｇ４Ｓフレキシブルリンカー）、または配列番号４６（Ｇ４Ｓ３フレキシブルリンカー）のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカーは、配列番号６（（Ｇ４Ｓ）４ベースのリンカー）、配列番号１０（Ｇ４Ｓベースのリンカー）、配列番号１４（ＣＤ４ベースのリンカー）、配列番号２２（短いヘリックスコネクタ）、配列番号２４（長いヘリックスコネクタ）、配列番号２６（大きいドメインコネクタ）、配列番号４１（フレキシブルコネクタ）、配列番号４５（Ｇ４Ｓフレキシブルリンカー）、または配列番号４６（Ｇ４Ｓ３フレキシブルリンカー）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカーは、配列番号６（（Ｇ４Ｓ）４ベースのリンカー）、配列番号１０（Ｇ４Ｓベースのリンカー）、配列番号１４（ＣＤ４ベースのリンカー）、配列番号２２（短いヘリックスコネクタ）、配列番号２４（長いヘリックスコネクタ）、配列番号２６（大きいドメインコネクタ）、配列番号４１（フレキシブルコネクタ）、配列番号４５（Ｇ４Ｓフレキシブルリンカー）、または配列番号４６（Ｇ４Ｓ３フレキシブルリンカー）のアミノ酸配列と少なくとも９６％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカーは、配列番号６（（Ｇ４Ｓ）４ベースのリンカー）、配列番号１０（Ｇ４Ｓベースのリンカー）、配列番号１４（ＣＤ４ベースのリンカー）、配列番号２２（短いヘリックスコネクタ）、配列番号２４（長いヘリックスコネクタ）、配列番号２６（大きいドメインコネクタ）、配列番号４１（フレキシブルコネクタ）、配列番号４５（Ｇ４Ｓフレキシブルリンカー）、または配列番号４６（Ｇ４Ｓ３フレキシブルリンカー）のアミノ酸配列と少なくとも９７％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカーは、配列番号６（（Ｇ４Ｓ）４ベースのリンカー）、配列番号１０（Ｇ４Ｓベースのリンカー）、配列番号１４（ＣＤ４ベースのリンカー）、配列番号２２（短いヘリックスコネクタ）、配列番号２４（長いヘリックスコネクタ）、配列番号２６（大きいドメインコネクタ）、配列番号４１（フレキシブルコネクタ）、配列番号４５（Ｇ４Ｓフレキシブルリンカー）、または配列番号４６（Ｇ４Ｓ３フレキシブルリンカー）のアミノ酸配列と少なくとも９８％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカーは、配列番号６（（Ｇ４Ｓ）４ベースのリンカー）、配列番号１０（Ｇ４Ｓベースのリンカー）、配列番号１４（ＣＤ４ベースの
リンカー）、配列番号２２（短いヘリックスコネクタ）、配列番号２４（長いヘリックスコネクタ）、配列番号２６（大きいドメインコネクタ）、配列番号４１（フレキシブルコネクタ）、配列番号４５（Ｇ４Ｓフレキシブルリンカー）、または配列番号４６（Ｇ４Ｓ３フレキシブルリンカー）のアミノ酸配列と少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカーは、配列番号６（（Ｇ４Ｓ）４ベースのリンカー）、配列番号１０（Ｇ４Ｓベースのリンカー）、配列番号１４（ＣＤ４ベースのリンカー）、配列番号２２（短いヘリックスコネクタ）、配列番号２４（長いヘリックスコネクタ）、配列番号２６（大きいドメインコネクタ）、配列番号４１（フレキシブルコネクタ）、配列番号４５（Ｇ４Ｓフレキシブルリンカー）、または配列番号４６（Ｇ４Ｓ３フレキシブルリンカー）のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、核酸配列は、共刺激ドメインおよび／または活性化ドメインをコードしない。いくつかの実施形態では、核酸配列は、リーダー配列をさらにコードする。いくつかの実施形態では、リーダー配列は、配列番号２（ｍｕＩｇＧリーダー）、配列番号３８（ｈｕＩｇＧリーダー）、または配列番号４０（ｈｕＣＤ８ａリーダー）のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、リーダー配列は、配列番号２（ｍｕＩｇＧリーダー）、配列番号３８（ｈｕＩｇＧリーダー）、または配列番号４０（ｈｕＣＤ８ａリーダー）のアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、リーダー配列は、配列番号２（ｍｕＩｇＧリーダー）、配列番号３８（ｈｕＩｇＧリーダー）、または配列番号４０（ｈｕＣＤ８ａリーダー）のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、リーダー配列は、配列番号２（ｍｕＩｇＧリーダー）、配列番号３８（ｈｕＩｇＧリーダー）、または配列番号４０（ｈｕＣＤ８ａリーダー）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、リーダー配列は、配列番号２（ｍｕＩｇＧリーダー）、配列番号３８（ｈｕＩｇＧリーダー）、または配列番号４０（ｈｕＣＤ８ａリーダー）のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、リーダー配列は、配列番号２（ｍｕＩｇＧリーダー）、配列番号３８（ｈｕＩｇＧリーダー）、または配列番号４０（ｈｕＣＤ８ａリーダー）のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、リーダー配列は、配列番号２（ｍｕＩｇＧリーダー）、配列番号３８（ｈｕＩｇＧリーダー）、または配列番号４０（ｈｕＣＤ８ａリーダー）のアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、リーダー配列は、配列番号２（ｍｕＩｇＧリーダー）、配列番号３８（ｈｕＩｇＧリーダー）、または配列番号４０（ｈｕＣＤ８ａリーダー）のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、リーダー配列は、配列番号２（ｍｕＩｇＧリーダー）、配列番号３８（ｈｕＩｇＧリーダー）、または配列番号４０（ｈｕＣＤ８ａリーダー）のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、核酸は、配列番号６６、配列番号６８，配列番号７０、または配列番号７２の核酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドは、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、または配列番号７３のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
【0004】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される核酸（例えば、本明細書に開示されるクローディン１８．２－ＴＡＣをコードする核酸）を含む発現ベクターが本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、発現ベクターは哺乳動物細胞において機能的なプロモーターを含む。いくつかの実施形態では、発現ベクターはレンチウイルスベクター、例えばＶＳＶ－Ｇシュードタイプ化レンチウイルスベクターである。いくつかの実施形態では、発現ベクターはγレトロウイルスベクター、例えばＧＡＬＶシュードタイプ化γ－レトロウイルスベクターである。
【0005】
ある特定の実施形態では、クローディン１８．２Ｔ細胞－抗原カプラー（ＴＡＣ）が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣは、（ａ）クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメイン；（ｂ）ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメイン；ならびに（ｃ）ＴＣＲ共受容体のサイトゾルドメインおよび膜貫通ドメインを含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣは、順に（例えば、Ｎ末端からＣ末端に）：（ａ）クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメイン；（ｂ）ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメイン；ならびに（ｃ）ＴＣＲ共受容体のサイトゾルドメインおよび膜貫通ドメインを含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、設計されたアンキリンリピート（ＤＡＲＰｉｎ）ポリペプチド、一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、単一ドメイン抗体、ダイアボディ、アフィボディ、アドネクチン、アフィリン、フィロマー、フィノマー、アフィマー、ペプチドアプタマー、ノッチン、センチリン、アンチカリン、またはナノボディである。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）、４３－１４Ａ、ＥＰＲ１９２０２、およびａＧＣ１８２から選択される抗体に由来する抗原結合ドメインを含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）、４３－１４Ａ、ＥＰＲ１９２０２、またはａＧＣ１８２の抗原結合ドメイン（複数可）のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）、４３－１４Ａ、ＥＰＲ１９２０２、またはａＧＣ１８２の抗原結合ドメイン（複数可）のアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）、４３－１４Ａ、ＥＰＲ１９２０２、またはＧＣ１８２の抗原結合ドメイン（複数可）のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）、４３－１４Ａ、ＥＰＲ１９２０２、またはａＧＣ１８２の抗原結合ドメイン（複数可）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）、４３－１４Ａ、ＥＰＲ１９２０２、またはａＧＣ１８２の抗原結合ドメイン（複数可）のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）、４３－１４Ａ、ＥＰＲ１９２０２、またはａＧＣ１８２の抗原結合ドメイン（複数可）のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）、４３－１４Ａ、ＥＰＲ１９２０２、またはａＧＣ１８２の抗原結合ドメイン（複数可）のアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）、４３－１４Ａ、ＥＰＲ１９２０２、またはａＧＣ１８２の抗原結合ドメイン（複数可）のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）、４３－１４Ａ、ＥＰＲ１９２０２、またはａＧＣ１８２の抗原結合ドメイン（複数可）のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）、４３－１４Ａ、ＥＰＲ１９２０２、またはａＧＣ１８２のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有する（すなわち、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）、４３－１４Ａ、ＥＰＲ１９２０２、またはａＧＣ１８２の対応するＣＤＲに対して１００％の同一性をそれぞれ有する、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を含むアミノ酸配列を含む）。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）、４３－１４Ａ、ＥＰＲ１９２０２、またはａＧＣ１８２のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）、４３－１４Ａ、ＥＰＲ１９２０２、またはａＧＣ１８２の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）、４３－１４Ａ、ＥＰＲ１９２０２、またはａＧＣ１８２のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）、４３－１４Ａ、ＥＰＲ１９２０２、またはａＧＣ１８２の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）、４３－１４Ａ、ＥＰＲ１９２０２、またはａＧＣ１８２のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）、４３－１４Ａ、ＥＰＲ１９２０２、またはａＧＣ１８２の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）、４３－１４Ａ、ＥＰＲ１９２０２、またはａＧＣ１８２のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）、４３－１４Ａ、ＥＰＲ１９２０２、またはａＧＣ１８２の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）、４３－１４Ａ、ＥＰＲ１９２０２、またはａＧＣ１８２のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）、４３－１４Ａ、ＥＰＲ１９２０２、またはａＧＣ１８２の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９６％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）、４３－１４Ａ、ＥＰＲ１９２０２、またはａＧＣ１８２のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）、４３－１４Ａ、ＥＰＲ１９２０２、またはａＧＣ１８２の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９７％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）、４３－１４Ａ、ＥＰＲ１９２０２、またはａＧＣ１８２のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）、４３－１４Ａ、ＥＰＲ１９２０２、またはａＧＣ１８２の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）、４３－１４Ａ、ＥＰＲ１９２０２、またはａＧＣ１８２のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）、４３－１４Ａ、ＥＰＲ１９２０２、またはａＧＣ１８２の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９９％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、配列番号５５（クローディン１８．２ナノボディ１）のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、配列番号５５（クローディン１８．２ナノボディ１）のアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、配列番号５５（クローディン１８．２ナノボディ１）のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、配列番号５５（クローディン１８．２ナノボディ１）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、配列番号５５（クローディン１８．２ナノボディ１）のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、配列番号５５（クローディン１８．２ナノボディ１）のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、配列番号５５（クローディン１８．２ナノボディ１）のアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、配列番号５５（クローディン１８．２ナノボディ１）のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、配列番号５５（クローディン１８．２ナノボディ１）のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、配列番号５７（クローディン１８．２ナノボディ１ Ｋａｂａｔ ＣＤＲ１）を含むＣＤＲ１、配列番号５８（クローディン１８．２ナノボディ１ Ｋａｂａｔ ＣＤＲ２）を含むＣＤＲ２、および配列番号５９（クローディン１８．２ナノボディ１
Ｋａｂａｔ ＣＤＲ３）を含むＣＤＲ３を含むアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、配列番号６０（クローディン１８．２ナノボディ１ ＩＭＧＴ ＣＤＲ１）を含むＣＤＲ１、配列番号６１（クローディン１８．２ナノボディ１ ＩＭＧＴ ＣＤＲ１）を含むＣＤＲ２、および配列番号６２（クローディン１８．２ナノボディ１ ＩＭＧＴ ＣＤＲ３）を含むＣＤＲ３を含むアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ１のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有する（すなわち、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、クローディン１８．２ナノボディ１の対応するＣＤＲに対して１００％の同一性をそれぞれ有する、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含むアミノ酸配列を含む）。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ１のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、クローディン１８．２ナノボディ１の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ１のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、クローディン１８．２ナノボディ１の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ１のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、クローディン１８．２ナノボディ１の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ１のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、クローディン１８．２ナノボディ１の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ１のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、クローディン１８．２ナノボディ１の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９６％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ１のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、クローディン１８．２ナノボディ１の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９７％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ１のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、クローディン１８．２ナノボディ１の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ１のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、クローディン１８．２ナノボディ１の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９９％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、配列番号５６（クローディン１８．２ナノボディ２）のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、配列番号５６（クローディン１８．２ナノボディ２）のアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、配列番号５６（クローディン１８．２ナノボディ２）のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、配列番号５６（クローディン１８．２ナノボディ２）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、配列番号５６（クローディン１８．２ナノボディ２）のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、配列番号５６（クローディン１８．２ナノボディ２）のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、配列番号５６（クローディン１８．２ナノボディ２）のアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、配列番号５６（クローディン１８．２ナノボディ２）のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、配列番号５６（クローディン１８．２ナノボディ２）のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、配列番号５７（クローディン１８．２ナノボディ２ Ｋａｂａｔ ＣＤＲ１）を含むＣＤＲ１、配列番号６３（クローディン１８．２ナノボディ２ Ｋａｂａｔ ＣＤＲ２）を含むＣＤＲ２、および配列番号５９（クローディン１８．２ナノボディ２ Ｋａｂａｔ ＣＤＲ３）を含むＣＤＲ３を含むアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、配列番号６４（クローディン１８．２ナノボディ２ ＩＭＧＴ ＣＤＲ１）を含むＣＤＲ１、配列番号６５（クローディン１８．２ナノボディ２ ＩＭＧＴ ＣＤＲ１）を含むＣＤＲ２、および配列番号６２（クローディン１８．２ナノボディ２ ＩＭＧＴ ＣＤＲ３）を含むＣＤＲ３を含むアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ２のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有する（すなわち、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、クローディン１８．２ナノボディ２の対応するＣＤＲに対して１００％の同一性をそれぞれ有する、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含むアミノ酸配列を含む）。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ２のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、クローディン１８．２ナノボディ２の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ２のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、クローディン１８．２ナノボディ２の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ２のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、クローディン１８．２ナノボディ２の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ２のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、クローディン１８．２ナノボディ２の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ２のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、クローディン１８．２ナノボディ２の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９６％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ２のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、クローディン１８．２ナノボディ２の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９７％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ２のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、クローディン１８．２ナノボディ２の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ２のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、クローディン１８．２ナノボディ２の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９９％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質は、ＣＤ３タンパク質、例えばＴＡＣを発現するＴ細胞のＴＣＲ複合体のＣＤ３タンパク質である。いくつかの実施形態では、ＣＤ３タンパク質は、ＣＤ３γタンパク質、ＣＤ３δタンパク質および／またはＣＤ３εタンパク質である。いくつかの実施形態では、ＣＤ３タンパク質はＣＤ３εタンパク質である。いくつかの実施形態では、ＣＤ３タンパク質の結合は、Ｔ細胞の活性化を誘導する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、設計されたアンキリンリピート（ＤＡＲＰｉｎ）ポリペプチド、一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、単一ドメイン抗体、ダイアボディ、アフィボディ、アドネクチン、アフィリン、フィロマー、フィノマー、アフィマー、ペプチドアプタマー、ノッチン、センチリン、アンチカリン、またはナノボディである。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、ＵＣＨＴ１、ＯＫＴ３、Ｆ６Ａ、およびＬ２Ｋから選択される抗体に由来する。い
くつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、ＵＣＨＴ１抗原結合ドメイン、例えばＵＣＨＴ１一本鎖抗体である。いくつかの実施形態では、ＵＣＨＴ１抗原結合ドメインは、配列番号８のアミノ酸１８２位に対応する位置でＹからＴへの変異（Ｙ１８２Ｔ）を含む。いくつかの実施形態では、ＵＣＨＴ１抗原結合ドメインは、ＵＣＨＴ１のヒト化バリアント（ｈｕＵＣＨＴ１）、例えば配列番号３４のアミノ酸１７７位に対応する位置でＹからＴへの変異を含むＵＣＨＴ１のヒト化バリアント（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））である。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有する（すなわち、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列の対応するＣＤＲに対して１００％の同一性をそれぞれ有する、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を含むアミノ酸配列を含む）。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９６％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９７％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９９％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、ＯＫＴ３抗原結合ドメインである。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連
するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有する（すなわち、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列の対応するＣＤＲに対して１００％の同一性をそれぞれ有する、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を含むアミノ酸配列を含む）。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９６％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９７％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９９％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、Ｆ６Ａ抗原結合ドメインである。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有する（すなわち、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列の対応するＣＤＲに対して１００％の同一性をそれぞれ有する、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を含むアミノ酸配列を含む）。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９６％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９７％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９９％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、Ｌ２Ｋ抗原結合ドメインである。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２０（Ｌ２Ｋ
）のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有する（すなわち、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列の対応するＣＤＲに対して１００％の同一性をそれぞれ有する、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を含むアミノ酸配列を含む）。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９６％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９７％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９９％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメインはＣＤ４サイトゾルドメインであり、膜貫通ドメインはＣＤ４膜貫通ドメインである。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメインはＣＤ８サイトゾルドメインであり、膜貫通ドメインはＣＤ８膜貫通ドメインである。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインは、配列番号１２（ＣＤ４膜貫通およびサイトゾルドメイン）と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインは、配列番号１２（ＣＤ４膜貫通およびサイトゾルドメイン）と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインは、配列番号１２（ＣＤ４膜貫通およびサイトゾルドメイン）と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインは、配列番号１２（ＣＤ４膜貫通およびサイトゾルドメイン）と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインは、配列番号１２（ＣＤ４膜貫通およびサイトゾルドメイン）と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインは、配列番号１２（ＣＤ４膜貫通およびサイトゾルドメイン）と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインは、配列番号１２（ＣＤ４膜貫通およびサイトゾルドメイン）と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインは、配列番号１２（ＣＤ４膜貫通およびサイトゾルドメイン）のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣのコンポーネントは、任意の適切な順序でおよび／または任意の適切なリンカー（複数可）を含むなどの任意の適切な様式で接続される。いくつかの実施形態では、コンポーネント（ａ）、コンポーネント（ｂ）、およびコンポーネント（ｃ）は、互いに直接融合されるか、または少なくとも１つのリンカーによって接合される。いくつかの実施形態では、コンポーネント（ａ）およびコンポーネント（ｃ）は、コンポーネント（ｂ）に融合される。いくつかの実施形態では、コンポーネント（ｂ）およびコンポーネント（ｃ）は、コンポーネント（ａ）に融合される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカーは、コンポーネント（ａ）をコンポーネント（ｂ）に接合する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカーは、グリシンおよび／もしくはセリンリッチリンカー、大きいタンパク質ドメイン、長いヘリックス構造、または短いヘリックス構造である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカーは、配列番号６（（Ｇ４Ｓ）４ベースのリンカー）、配列番号１０（Ｇ４Ｓベースのリンカー）、配列番号１４（ＣＤ４ベースのリンカー）、配列番号２２（短いヘリックスコネクタ）、配列番号２４（長いヘリックスコネクタ）、配列番号２６（大きいドメインコネクタ）、配列番号４１（フレキシブルコネクタ）、配列番号４５（Ｇ４Ｓフレキシブルリンカー）、または配列番号４６（Ｇ４Ｓ３フレキシブルリンカー）のアミノ酸配列と少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカーは、配列番号６（（Ｇ４Ｓ）４ベースのリンカー）、配列番号１０（Ｇ４Ｓベースのリンカー）、配列番号１４（ＣＤ４ベースのリンカー）、配列番号２２（短いヘリックスコネクタ）、配列番号２４（長いヘリックスコネクタ）、配列番号２６（大きいドメインコネクタ）、配列番号４１（フレキシブルコネクタ）、配列番号４５（Ｇ４Ｓフレキシブルリンカー）、または配列番号４６（Ｇ４Ｓ３フレキシブルリンカー）のアミノ酸配列と少なくとも８５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカーは、配列番号６（（Ｇ４Ｓ）４ベースのリンカー）、配列番号１０（Ｇ４Ｓベースのリンカー）、配列番号１４（ＣＤ４ベースのリンカー）、配列番号２２（短いヘリックスコネクタ）、配列番号２４（長いヘリックスコネクタ）、配列番号２６（大きいドメインコネクタ）、配列番号４１（フレキシブルコネクタ）、配列番号４５（Ｇ４Ｓフレキシブルリンカー）、または配列番号４６（Ｇ４Ｓ３フレキシブルリンカー）のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカーは、配列番号６（（Ｇ４Ｓ）４ベースのリンカー）、配列番号１０（Ｇ４Ｓベースのリンカー）、配列番号１４（ＣＤ４ベースのリンカー）、配列番号２２（短いヘリックスコネクタ）、配列番号２４（長いヘリックスコネクタ）、配列番号２６（大きいドメインコネクタ）、配列番号４１（フレキシブルコネクタ）、配列番号４５（Ｇ４Ｓフレキシブルリンカー）、または配列番号４６（Ｇ４Ｓ３フレキシブルリンカー）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカーは、配列番号６（（Ｇ４Ｓ）４ベースのリンカー）、配列番号１０（Ｇ４Ｓベースのリンカー）、配列番号１４（ＣＤ４ベースのリンカー）、配列番号２２（短いヘリックスコネクタ）、配列番号２４（長いヘリックスコネクタ）、配列番号２６（大きいドメインコネクタ）、配列番号４１（フレキシブルコネクタ）、配列番号４５（Ｇ４Ｓフレキシブルリンカー）、または配列番号４６（Ｇ４Ｓ３フレキシブルリンカー）のアミノ酸配列と少なくとも９６％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカーは、配列番号６（（Ｇ４Ｓ）４ベースのリンカー）、配列番号１０（Ｇ４Ｓベースのリンカー）、配列番号１４（ＣＤ４ベースのリンカー）、配列番号２２（短いヘリックスコネクタ）、配列番号２４（長いヘリックスコネクタ）、配列番号２６（大きいドメインコネクタ）、配列番号４１（フレキシブルコネクタ）、配列番号４５（Ｇ４Ｓフレキシブルリンカー）、または配列番号４６（Ｇ４Ｓ３フレキシブルリンカー）のアミノ酸配列と少なくとも９７％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカーは、配列番号６（（Ｇ４Ｓ）４ベースのリンカー）、配列番号１０（Ｇ４Ｓベースのリンカー）、配列番号１４（ＣＤ４ベースのリンカー）、配列番号２２（短いヘリックスコネクタ）、配列番号２４（長いヘリックスコネクタ）、配列番号２６（大きいドメインコネクタ）、配列番号４１（フレキシブルコネクタ）、配列番号４５（Ｇ４Ｓフレキシブルリンカー）、または配列番号４６（Ｇ４Ｓ３フレキシブルリンカー）のアミノ酸配列と少なくとも９８％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカーは、配列番号６（（Ｇ４Ｓ）４ベースのリンカー）、配列番号１０（Ｇ４Ｓベースのリンカー）、配列番号１４（ＣＤ４ベースのリンカー）、配列番号２２（短いヘリックスコネクタ）、配列番号２４（長いヘリックスコネクタ）、配列番号２６（大きいドメインコネクタ）、配列番号４１（フレキシブルコネクタ）、配列番号４５（Ｇ４Ｓフレキシブルリンカー）、または配列番号４６（Ｇ４Ｓ３フレキシブルリンカー）のアミノ酸配列と少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカーは、配列番号６（（Ｇ４Ｓ）４ベースのリンカー）、配列番号１０（Ｇ４Ｓベースのリンカー）、配列番号１４（ＣＤ４ベースのリンカー）、配列番号２２（短いヘリックスコネクタ）、配列番号２４（長いヘリックスコネクタ）、配列番号２６（大きいドメインコネクタ
）、配列番号４１（フレキシブルコネクタ）、配列番号４５（Ｇ４Ｓフレキシブルリンカー）、または配列番号４６（Ｇ４Ｓ３フレキシブルリンカー）のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣは、共刺激ドメインおよび／または活性化ドメインを含まない。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣは、リーダー配列をさらに含む。いくつかの実施形態では、リーダー配列は、配列番号２（ｍｕＩｇＧリーダー）、配列番号３８（ｈｕＩｇＧリーダー）、または配列番号４０（ｈｕＣＤ８ａリーダー）のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、リーダー配列は、配列番号２（ｍｕＩｇＧリーダー）、配列番号３８（ｈｕＩｇＧリーダー）、または配列番号４０（ｈｕＣＤ８ａリーダー）のアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、リーダー配列は、配列番号２（ｍｕＩｇＧリーダー）、配列番号３８（ｈｕＩｇＧリーダー）、または配列番号４０（ｈｕＣＤ８ａリーダー）のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、リーダー配列は、配列番号２（ｍｕＩｇＧリーダー）、配列番号３８（ｈｕＩｇＧリーダー）、または配列番号４０（ｈｕＣＤ８ａリーダー）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、リーダー配列は、配列番号２（ｍｕＩｇＧリーダー）、配列番号３８（ｈｕＩｇＧリーダー）、または配列番号４０（ｈｕＣＤ８ａリーダー）のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、リーダー配列は、配列番号２（ｍｕＩｇＧリーダー）、配列番号３８（ｈｕＩｇＧリーダー）、または配列番号４０（ｈｕＣＤ８ａリーダー）のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、リーダー配列は、配列番号２（ｍｕＩｇＧリーダー）、配列番号３８（ｈｕＩｇＧリーダー）、または配列番号４０（ｈｕＣＤ８ａリーダー）のアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、リーダー配列は、配列番号２（ｍｕＩｇＧリーダー）、配列番号３８（ｈｕＩｇＧリーダー）、または配列番号４０（ｈｕＣＤ８ａリーダー）のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、リーダー配列は、配列番号２（ｍｕＩｇＧリーダー）、配列番号３８（ｈｕＩｇＧリーダー）、または配列番号４０（ｈｕＣＤ８ａリーダー）のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドは、配列番号６７のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドは、配列番号６９のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドは、配列番号７１のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドは、配列番号７３のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
Ｋａｂａｔ ＣＤＲ３）を含むＣＤＲ３を含むアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、配列番号６０（クローディン１８．２ナノボディ１ ＩＭＧＴ ＣＤＲ１）を含むＣＤＲ１、配列番号６１（クローディン１８．２ナノボディ１ ＩＭＧＴ ＣＤＲ１）を含むＣＤＲ２、および配列番号６２（クローディン１８．２ナノボディ１ ＩＭＧＴ ＣＤＲ３）を含むＣＤＲ３を含むアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ１のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有する（すなわち、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、クローディン１８．２ナノボディ１の対応するＣＤＲに対して１００％の同一性をそれぞれ有する、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含むアミノ酸配列を含む）。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ１のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、クローディン１８．２ナノボディ１の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ１のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、クローディン１８．２ナノボディ１の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ１のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、クローディン１８．２ナノボディ１の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ１のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、クローディン１８．２ナノボディ１の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ１のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、クローディン１８．２ナノボディ１の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９６％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ１のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、クローディン１８．２ナノボディ１の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９７％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ１のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、クローディン１８．２ナノボディ１の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ１のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、クローディン１８．２ナノボディ１の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９９％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、配列番号５６（クローディン１８．２ナノボディ２）のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、配列番号５６（クローディン１８．２ナノボディ２）のアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、配列番号５６（クローディン１８．２ナノボディ２）のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、配列番号５６（クローディン１８．２ナノボディ２）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、配列番号５６（クローディン１８．２ナノボディ２）のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、配列番号５６（クローディン１８．２ナノボディ２）のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、配列番号５６（クローディン１８．２ナノボディ２）のアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、配列番号５６（クローディン１８．２ナノボディ２）のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、配列番号５６（クローディン１８．２ナノボディ２）のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、配列番号５７（クローディン１８．２ナノボディ２ Ｋａｂａｔ ＣＤＲ１）を含むＣＤＲ１、配列番号６３（クローディン１８．２ナノボディ２ Ｋａｂａｔ ＣＤＲ２）を含むＣＤＲ２、および配列番号５９（クローディン１８．２ナノボディ２ Ｋａｂａｔ ＣＤＲ３）を含むＣＤＲ３を含むアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、配列番号６４（クローディン１８．２ナノボディ２ ＩＭＧＴ ＣＤＲ１）を含むＣＤＲ１、配列番号６５（クローディン１８．２ナノボディ２ ＩＭＧＴ ＣＤＲ１）を含むＣＤＲ２、および配列番号６２（クローディン１８．２ナノボディ２ ＩＭＧＴ ＣＤＲ３）を含むＣＤＲ３を含むアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ２のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有する（すなわち、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、クローディン１８．２ナノボディ２の対応するＣＤＲに対して１００％の同一性をそれぞれ有する、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含むアミノ酸配列を含む）。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ２のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、クローディン１８．２ナノボディ２の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ２のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、クローディン１８．２ナノボディ２の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ２のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、クローディン１８．２ナノボディ２の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ２のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、クローディン１８．２ナノボディ２の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ２のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、クローディン１８．２ナノボディ２の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９６％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ２のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、クローディン１８．２ナノボディ２の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９７％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ２のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、クローディン１８．２ナノボディ２の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ２のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、クローディン１８．２ナノボディ２の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９９％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質は、ＣＤ３タンパク質、例えばＴＡＣを発現するＴ細胞のＴＣＲ複合体のＣＤ３タンパク質である。いくつかの実施形態では、ＣＤ３タンパク質は、ＣＤ３γタンパク質、ＣＤ３δタンパク質および／またはＣＤ３εタンパク質である。いくつかの実施形態では、ＣＤ３タンパク質はＣＤ３εタンパク質である。いくつかの実施形態では、ＣＤ３タンパク質の結合は、Ｔ細胞の活性化を誘導する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、設計されたアンキリンリピート（ＤＡＲＰｉｎ）ポリペプチド、一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、単一ドメイン抗体、ダイアボディ、アフィボディ、アドネクチン、アフィリン、フィロマー、フィノマー、アフィマー、ペプチドアプタマー、ノッチン、センチリン、アンチカリン、またはナノボディである。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、ＵＣＨＴ１、ＯＫＴ３、Ｆ６Ａ、およびＬ２Ｋから選択される抗体に由来する。い
くつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、ＵＣＨＴ１抗原結合ドメイン、例えばＵＣＨＴ１一本鎖抗体である。いくつかの実施形態では、ＵＣＨＴ１抗原結合ドメインは、配列番号８のアミノ酸１８２位に対応する位置でＹからＴへの変異（Ｙ１８２Ｔ）を含む。いくつかの実施形態では、ＵＣＨＴ１抗原結合ドメインは、ＵＣＨＴ１のヒト化バリアント（ｈｕＵＣＨＴ１）、例えば配列番号３４のアミノ酸１７７位に対応する位置でＹからＴへの変異を含むＵＣＨＴ１のヒト化バリアント（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））である。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有する（すなわち、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列の対応するＣＤＲに対して１００％の同一性をそれぞれ有する、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を含むアミノ酸配列を含む）。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９６％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９７％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）、または配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９９％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、ＯＫＴ３抗原結合ドメインである。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連
するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有する（すなわち、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列の対応するＣＤＲに対して１００％の同一性をそれぞれ有する、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を含むアミノ酸配列を含む）。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９６％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９７％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９９％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、Ｆ６Ａ抗原結合ドメインである。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有する（すなわち、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列の対応するＣＤＲに対して１００％の同一性をそれぞれ有する、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を含むアミノ酸配列を含む）。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９６％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９７％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９９％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、Ｌ２Ｋ抗原結合ドメインである。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２０（Ｌ２Ｋ
）のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有する（すなわち、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列の対応するＣＤＲに対して１００％の同一性をそれぞれ有する、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を含むアミノ酸配列を含む）。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９６％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９７％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９９％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメインはＣＤ４サイトゾルドメインであり、膜貫通ドメインはＣＤ４膜貫通ドメインである。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメインはＣＤ８サイトゾルドメインであり、膜貫通ドメインはＣＤ８膜貫通ドメインである。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインは、配列番号１２（ＣＤ４膜貫通およびサイトゾルドメイン）と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインは、配列番号１２（ＣＤ４膜貫通およびサイトゾルドメイン）と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインは、配列番号１２（ＣＤ４膜貫通およびサイトゾルドメイン）と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインは、配列番号１２（ＣＤ４膜貫通およびサイトゾルドメイン）と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインは、配列番号１２（ＣＤ４膜貫通およびサイトゾルドメイン）と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインは、配列番号１２（ＣＤ４膜貫通およびサイトゾルドメイン）と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインは、配列番号１２（ＣＤ４膜貫通およびサイトゾルドメイン）と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインは、配列番号１２（ＣＤ４膜貫通およびサイトゾルドメイン）のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣのコンポーネントは、任意の適切な順序でおよび／または任意の適切なリンカー（複数可）を含むなどの任意の適切な様式で接続される。いくつかの実施形態では、コンポーネント（ａ）、コンポーネント（ｂ）、およびコンポーネント（ｃ）は、互いに直接融合されるか、または少なくとも１つのリンカーによって接合される。いくつかの実施形態では、コンポーネント（ａ）およびコンポーネント（ｃ）は、コンポーネント（ｂ）に融合される。いくつかの実施形態では、コンポーネント（ｂ）およびコンポーネント（ｃ）は、コンポーネント（ａ）に融合される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカーは、コンポーネント（ａ）をコンポーネント（ｂ）に接合する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカーは、グリシンおよび／もしくはセリンリッチリンカー、大きいタンパク質ドメイン、長いヘリックス構造、または短いヘリックス構造である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカーは、配列番号６（（Ｇ４Ｓ）４ベースのリンカー）、配列番号１０（Ｇ４Ｓベースのリンカー）、配列番号１４（ＣＤ４ベースのリンカー）、配列番号２２（短いヘリックスコネクタ）、配列番号２４（長いヘリックスコネクタ）、配列番号２６（大きいドメインコネクタ）、配列番号４１（フレキシブルコネクタ）、配列番号４５（Ｇ４Ｓフレキシブルリンカー）、または配列番号４６（Ｇ４Ｓ３フレキシブルリンカー）のアミノ酸配列と少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカーは、配列番号６（（Ｇ４Ｓ）４ベースのリンカー）、配列番号１０（Ｇ４Ｓベースのリンカー）、配列番号１４（ＣＤ４ベースのリンカー）、配列番号２２（短いヘリックスコネクタ）、配列番号２４（長いヘリックスコネクタ）、配列番号２６（大きいドメインコネクタ）、配列番号４１（フレキシブルコネクタ）、配列番号４５（Ｇ４Ｓフレキシブルリンカー）、または配列番号４６（Ｇ４Ｓ３フレキシブルリンカー）のアミノ酸配列と少なくとも８５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカーは、配列番号６（（Ｇ４Ｓ）４ベースのリンカー）、配列番号１０（Ｇ４Ｓベースのリンカー）、配列番号１４（ＣＤ４ベースのリンカー）、配列番号２２（短いヘリックスコネクタ）、配列番号２４（長いヘリックスコネクタ）、配列番号２６（大きいドメインコネクタ）、配列番号４１（フレキシブルコネクタ）、配列番号４５（Ｇ４Ｓフレキシブルリンカー）、または配列番号４６（Ｇ４Ｓ３フレキシブルリンカー）のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカーは、配列番号６（（Ｇ４Ｓ）４ベースのリンカー）、配列番号１０（Ｇ４Ｓベースのリンカー）、配列番号１４（ＣＤ４ベースのリンカー）、配列番号２２（短いヘリックスコネクタ）、配列番号２４（長いヘリックスコネクタ）、配列番号２６（大きいドメインコネクタ）、配列番号４１（フレキシブルコネクタ）、配列番号４５（Ｇ４Ｓフレキシブルリンカー）、または配列番号４６（Ｇ４Ｓ３フレキシブルリンカー）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカーは、配列番号６（（Ｇ４Ｓ）４ベースのリンカー）、配列番号１０（Ｇ４Ｓベースのリンカー）、配列番号１４（ＣＤ４ベースのリンカー）、配列番号２２（短いヘリックスコネクタ）、配列番号２４（長いヘリックスコネクタ）、配列番号２６（大きいドメインコネクタ）、配列番号４１（フレキシブルコネクタ）、配列番号４５（Ｇ４Ｓフレキシブルリンカー）、または配列番号４６（Ｇ４Ｓ３フレキシブルリンカー）のアミノ酸配列と少なくとも９６％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカーは、配列番号６（（Ｇ４Ｓ）４ベースのリンカー）、配列番号１０（Ｇ４Ｓベースのリンカー）、配列番号１４（ＣＤ４ベースのリンカー）、配列番号２２（短いヘリックスコネクタ）、配列番号２４（長いヘリックスコネクタ）、配列番号２６（大きいドメインコネクタ）、配列番号４１（フレキシブルコネクタ）、配列番号４５（Ｇ４Ｓフレキシブルリンカー）、または配列番号４６（Ｇ４Ｓ３フレキシブルリンカー）のアミノ酸配列と少なくとも９７％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカーは、配列番号６（（Ｇ４Ｓ）４ベースのリンカー）、配列番号１０（Ｇ４Ｓベースのリンカー）、配列番号１４（ＣＤ４ベースのリンカー）、配列番号２２（短いヘリックスコネクタ）、配列番号２４（長いヘリックスコネクタ）、配列番号２６（大きいドメインコネクタ）、配列番号４１（フレキシブルコネクタ）、配列番号４５（Ｇ４Ｓフレキシブルリンカー）、または配列番号４６（Ｇ４Ｓ３フレキシブルリンカー）のアミノ酸配列と少なくとも９８％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカーは、配列番号６（（Ｇ４Ｓ）４ベースのリンカー）、配列番号１０（Ｇ４Ｓベースのリンカー）、配列番号１４（ＣＤ４ベースのリンカー）、配列番号２２（短いヘリックスコネクタ）、配列番号２４（長いヘリックスコネクタ）、配列番号２６（大きいドメインコネクタ）、配列番号４１（フレキシブルコネクタ）、配列番号４５（Ｇ４Ｓフレキシブルリンカー）、または配列番号４６（Ｇ４Ｓ３フレキシブルリンカー）のアミノ酸配列と少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカーは、配列番号６（（Ｇ４Ｓ）４ベースのリンカー）、配列番号１０（Ｇ４Ｓベースのリンカー）、配列番号１４（ＣＤ４ベースのリンカー）、配列番号２２（短いヘリックスコネクタ）、配列番号２４（長いヘリックスコネクタ）、配列番号２６（大きいドメインコネクタ
）、配列番号４１（フレキシブルコネクタ）、配列番号４５（Ｇ４Ｓフレキシブルリンカー）、または配列番号４６（Ｇ４Ｓ３フレキシブルリンカー）のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣは、共刺激ドメインおよび／または活性化ドメインを含まない。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣは、リーダー配列をさらに含む。いくつかの実施形態では、リーダー配列は、配列番号２（ｍｕＩｇＧリーダー）、配列番号３８（ｈｕＩｇＧリーダー）、または配列番号４０（ｈｕＣＤ８ａリーダー）のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、リーダー配列は、配列番号２（ｍｕＩｇＧリーダー）、配列番号３８（ｈｕＩｇＧリーダー）、または配列番号４０（ｈｕＣＤ８ａリーダー）のアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、リーダー配列は、配列番号２（ｍｕＩｇＧリーダー）、配列番号３８（ｈｕＩｇＧリーダー）、または配列番号４０（ｈｕＣＤ８ａリーダー）のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、リーダー配列は、配列番号２（ｍｕＩｇＧリーダー）、配列番号３８（ｈｕＩｇＧリーダー）、または配列番号４０（ｈｕＣＤ８ａリーダー）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、リーダー配列は、配列番号２（ｍｕＩｇＧリーダー）、配列番号３８（ｈｕＩｇＧリーダー）、または配列番号４０（ｈｕＣＤ８ａリーダー）のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、リーダー配列は、配列番号２（ｍｕＩｇＧリーダー）、配列番号３８（ｈｕＩｇＧリーダー）、または配列番号４０（ｈｕＣＤ８ａリーダー）のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、リーダー配列は、配列番号２（ｍｕＩｇＧリーダー）、配列番号３８（ｈｕＩｇＧリーダー）、または配列番号４０（ｈｕＣＤ８ａリーダー）のアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、リーダー配列は、配列番号２（ｍｕＩｇＧリーダー）、配列番号３８（ｈｕＩｇＧリーダー）、または配列番号４０（ｈｕＣＤ８ａリーダー）のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、リーダー配列は、配列番号２（ｍｕＩｇＧリーダー）、配列番号３８（ｈｕＩｇＧリーダー）、または配列番号４０（ｈｕＣＤ８ａリーダー）のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドは、配列番号６７のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドは、配列番号６９のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドは、配列番号７１のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドは、配列番号７３のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
【0006】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される核酸、本明細書に開示される発現ベクター、または本明細書に開示されるクローディン１８．２－ＴＡＣを含むＴ細胞が、本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞はγδＴ細胞、例えばδ２Ｔ細胞、δ１ｓ Ｔ細胞、またはγ９δ２Ｔ細胞である。
【0007】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示されるＴ細胞および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が、本明細書に開示される。
【0008】
ある特定の実施形態では、クローディン１８．２を発現するがんの処置を必要とする個体においてクローディン１８．２を発現するがんを処置する方法であって、本明細書に開示されるＴ細胞または医薬組成物を個体に投与することを含む、方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、がんは、固形がんまたは液体がんである。いくつかの実施形態では、がんは、膵臓がん（例えば、膵臓腺癌、胃がん（例えば、胃腺癌）、印環細胞癌、粘液性胃がん、胃食道がん（例えば、胃食道接合部（ＧＥＪ）腺癌）、食道がん、消化器系のがん、卵巣がん、粘液性卵巣がん細胞、または肺がん（例えば、非小細胞肺がん）である。
【0009】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示されるＴ細胞およびクローディン１８．２を発現するがん細胞を含むコンジュゲートが、本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドはＴ細胞の表面に存在し、クローディン１８．２はがん細胞の表面に存在する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドはクローディン１８．２に結合している。いくつかの実施形態では、がん細胞は、固形がんの細胞である。いくつかの実施形態では、がん細胞は、膵臓がん細胞、胃がん細胞、印環細胞癌細胞、消化器系のがん、粘液性胃がん細胞、胃食道がん細胞、食道がん細胞、卵巣がん細胞、粘液性卵巣がん細胞、非小細胞肺がん細胞、または肺がん細胞である。いくつかの実施形態では、がん細胞は、胃がん細胞または胃食道がん細胞である。
【図面の簡単な説明】
【0010】
本発明は、以下の図面を参照してより完全に理解され得る。
【0011】
【図1】Ｔ細胞における示されたＴＡＣおよびｍＳｔｒａｗｂｅｒｒｙ赤色蛍光タンパク質形質導入マーカーの細胞表面発現を示す。ＮＴＤ：形質導入されていない対照細胞。
【図2】クローディン１８．２－ＴＡＣ Ｔ細胞製造の評価を示す。図２のＡは、示されたクローディン１８．２－ＴＡＣを発現するように操作したＴ細胞の経時的な全細胞の計数を示す。図２のＢは、示されたクローディン１８．２－ＴＡＣを発現するように操作したＴ細胞の経時的な細胞数の倍加を示す。図の２Ｃは、示されたクローディン１８．２－ＴＡＣを発現するように操作したＴ細胞の経時的な生存率パーセントを示す。
【図3】フローサイトメトリーによって測定した、示されたドナー由来のＴ細胞における示されたクローディン１８．２－ＴＡＣの発現のヒストグラムを示す。
【図4】フローサイトメトリーによって測定した、Ｔ細胞における示されたクローディン１８．２－ＴＡＣの相対的発現を示す。
【図5A】クローディン１８．２または対照を発現するように操作した示された細胞への、ＧＦＰ標識されたクローディン１８．２ナノボディ２の結合を示す。
【図5B】既知の膜に固定されたヒトタンパク質のライブラリーへの、ＧＦＰ－クローディン１８．２ナノボディ２融合タンパク質の結合を示す。
【図6A】クローディン１８．２（上部パネル）またはクローディン１８．１（下部パネル）を発現する標的細胞と共培養した後のクローディン１８．２－ＴＡＣ Ｔ細胞の活性化を実証するアッセイを示す。フローサイトメトリーによって測定した、クローディン１８．２－ＴＡＣ発現の確認を示す。
【図6B】クローディン１８．２（上部パネル）またはクローディン１８．１（下部パネル）を発現する標的細胞と共培養した後のクローディン１８．２－ＴＡＣ Ｔ細胞の活性化を実証するアッセイを示す。示された抗原を発現する細胞に曝露した操作されたＴ細胞におけるＣＤ６９（縦軸）染色対ＴＡＣ発現（横軸）の散布図を示す。
【図6C】クローディン１８．２（上部パネル）またはクローディン１８．１（下部パネル）を発現する標的細胞と共培養した後のクローディン１８．２－ＴＡＣ Ｔ細胞の活性化を実証するアッセイを示す。示されたＴＡＣを発現し、かつ示された抗原を発現する標的細胞に曝露したＴ細胞における正規化したＣＤ６９陽性％を示す。
【図7】増強されたルシフェラーゼを発現するように操作されたＫＡＴＯ ＩＩＩ細胞（ＫＡＴＯ ＩＩＩｅＬｕｃ）と共培養した後の、配列番号６９または７３のクローディン１８．２－ＴＡＣを発現するＴ細胞によって誘導された細胞傷害性を示す。ＮＴＤ：形質導入されていない対照細胞。標的細胞の５０パーセント殺傷を誘導した、エフェクター細胞：標的細胞（Ｅ：Ｔ）比（ＩＣ５０）を計算し、最大細胞傷害性の半分に到達するのに必要なＥ：Ｔ比を示す。
【図8】実施例３に記載のインビトロ細胞傷害性アッセイの概略図である。
【図9】５日間の共培養後の、異なるＥ：Ｔ比での示されたエフェクター細胞（ＴＡＣ Ｔ細胞）および標的細胞（ＮＡＬＭ６ＣＬＤＮ１８．２／ｅＧＦＰまたはＮＡＬＭ６ｅＧＦＰ細胞）の共培養物の代表的な画像を示す。
【図10】異なるＥ：Ｔ比での示されたエフェクター細胞（ＴＡＣ Ｔ細胞）および標的細胞（ＮＡＬＭ６ＣＬＤＮ１８．２／ｅＧＦＰまたはＮＡＬＭ６ｅＧＦＰ細胞）の共培養物について、ｅＧＦＰ面積によって測定した腫瘍細胞の増殖の定量的分析を示す。ＮＴＤ：形質導入されていない対照細胞。
【図12】示されたエフェクター細胞（ＴＡＣ Ｔ細胞）および標的細胞（ＮＡＬＭ６ＣＬＤＮ１８．２またはＮＡＬＭ６ｅＧＦＰ細胞）の共培養した後の、フローサイトメトリーによって測定したＩＦＮｇ、ＴＮＦａ、およびＩＬ２の産生を示す。いずれの標的細胞も非存在下での、示されたエフェクター細胞（ＴＡＣ Ｔ細胞）のサイトカイン産生を対照として示す。
【図13】Ｔ細胞の活性化、疲弊およびメモリー表現型の評価を可能にするマーカーを示す。
【図14】クローディン１８．２－ＴＡＣ Ｔ細胞または形質導入されていない（ＮＴＤ）対照細胞をＮＡＬＭ６ｅＧＦＰまたはＮＡＬＭ６ＣＬＤＮ１８．２／ｅＧＦＰ細胞と共培養した後の、ＣＤ８およびＣＤ６９の発現をハイライトする１６個のパラメータＵＭＡＰ分析の結果を示す。色は、示されたマーカーの相対的存在量を示す。
【図15】示されたクローディン１８．２を発現する細胞株と共培養したＣＬＤＮ１８．９－ＴＡＣ Ｔ細胞のＣＤ６９染色（縦軸）およびクローディン１８．２－ＴＡＣ形質導入（横軸）のフローサイトメトリープロットを示す。
【図16】示されたクローディン１８．２－ＴＡＣを発現するＴ細胞による標的細胞の細胞傷害性を示すインビトロアッセイを示す。図１６のＡは、示されたエフェクター：標的（Ｅ：Ｔ）比での正規化した細胞傷害性を示す。図１６のＢは、示されたＴＡＣを発現するＴ細胞の測定されたＩＣ５０値を示す。
【図17A】クローディン１８．２－ＴＡＣを発現するＴ細胞の増殖の評価を示す。細胞トラッキング色素のフローサイトメトリーに基づく検出によって測定した細胞の増殖を示す。
【図17B】クローディン１８．２－ＴＡＣを発現するＴ細胞の増殖の評価を示す。示されたＴＡＣを発現するＴ細胞の測定された分裂指数（ＤＩ）を示す。
【図18A】示されたクローディン１８．２－ＴＡＣを発現するＴ細胞の活性化の評価を示す。示された細胞株に曝露した操作されたＴ細胞におけるＣＤ６９（縦軸）染色対ＴＡＣ発現（横軸）の散布図を示す。
【図18B】示されたクローディン１８．２－ＴＡＣを発現するＴ細胞の活性化の評価を示す。示されたＴＡＣを発現し、かつ示された標的細胞に曝露したＴ細胞における正規化したＣＤ６９陽性％を示す。
【図19A】ＴＡＣを発現するＴ細胞の反復刺激を試験するアッセイを示す。アッセイの概略図を示す。
【図19B】ＴＡＣを発現するＴ細胞の反復刺激を試験するアッセイを示す。示されたＴＡＣを発現するＴ細胞とのインキュベーション後の、示された標的細胞の生存率を示すグラフを示す。
【図20】実施例９に記載のインビボマウス（ｍｕｒｉｎｅ）実験の概略図（上部）、および示された処置群についての背側および腹側リードの合計として得られた総フラックス（光子／秒）（下部）を示す。
【図21】示された処置群についての発光（総フラックス）、全生存率、および体重の相対的変化を示す。図２１のＡは、ＮＴ：非処置動物（四角）；ＮＴＤ：形質導入されていない対照Ｔ細胞を投与したマウス（円）を示す。図２のＢは、ＮＴ：非処置動物（四角）；ＮＴＤ：形質導入されていない対照Ｔ細胞を投与したマウス（円）を示す。図２１のＣは、ＮＴ：非処置動物（四角）；ＮＴＤ：形質導入されていない対照Ｔ細胞を投与したマウス（円）を示す。
【図22】クローディン１８．２－ＴＡＣ Ｔ細胞の抗腫瘍活性のインビボマウス（ｍｕｒｉｎｅ）モデルの概略図、および示された投与量に応答した経時的な腫瘍体積を示す。
【図23】クローディン１８．２－ＴＡＣ Ｔ細胞の抗腫瘍活性のインビボマウス（ｍｕｒｉｎｅ）モデルの概略図（上部パネル）、発光（総フラックス；中央左パネル）、全生存率（左下部パネル）、および処置過程にわたる示された治療群のマウスの全身スキャン（右パネル）を示す。
【図24】クローディン１８．２－ＴＡＣ Ｔ細胞の抗腫瘍活性のインビボマウス（ｍｕｒｉｎｅ）モデルの概略図（上部パネル）、示された投与量に応答した経時的な腫瘍体積（中央パネル）および全生存率（下部パネル）を示す。
【図25A】クローディン１８．２－ＴＡＣ Ｔ細胞の抗腫瘍活性および異なる投与量レベルのインビボマウス（ｍｕｒｉｎｅ）モデルを示す。モデルの概略図を示す。
【図25B】クローディン１８．２－ＴＡＣ Ｔ細胞の抗腫瘍活性および異なる投与量レベルのインビボマウス（ｍｕｒｉｎｅ）モデルを示す。示された投与量レベルでの示されたＴＡＣを発現するＴ細胞を用いた処置後の、実験の経過にわたる腫瘍体積の測定を示す。
【図26A】クローディン１８．２－ＴＡＣ Ｔ細胞の抗腫瘍活性および異なる投与量レベルのインビボマウス（ｍｕｒｉｎｅ）モデルを示す。モデルの概略図を示す。
【図26B】クローディン１８．２－ＴＡＣ Ｔ細胞の抗腫瘍活性および異なる投与量レベルのインビボマウス（ｍｕｒｉｎｅ）モデルを示す。示された投与量レベルでの示されたＴＡＣを発現するＴ細胞を用いた処置後の、実験の経過にわたる腫瘍体積の測定を示す。
【図27A】クローディン１８．２－ＴＡＣ Ｔ細胞の抗腫瘍活性および異なる投与量レベルのインビボマウス（ｍｕｒｉｎｅ）モデルを示す。モデルの概略図を示す。
【図27B】クローディン１８．２－ＴＡＣ Ｔ細胞の抗腫瘍活性および異なる投与量レベルのインビボマウス（ｍｕｒｉｎｅ）モデルを示す。示された投与量レベルでの示されたＴＡＣを発現するＴ細胞を用いた処置後の、実験の経過にわたる腫瘍フラックスの測定を示す。
【図28A】ＭＨＣノックアウトマウスにおけるクローディン１８．２－ＴＡＣ Ｔ細胞の抗腫瘍活性のインビボマウス（ｍｕｒｉｎｅ）再チャレンジモデルを示す。モデルの概略図を示す。
【図28B】ＭＨＣノックアウトマウスにおけるクローディン１８．２－ＴＡＣ Ｔ細胞の抗腫瘍活性のインビボマウス（ｍｕｒｉｎｅ）再チャレンジモデルを示す。示された再チャレンジ時点を伴う、実験の経過にわたり示されたＴＡＣを発現するＴ細胞を用いた処置後の、実験の経過にわたる腫瘍体積の測定を示す。
【発明を実施するための形態】
【0012】
がんは、主要な健康上の課題である。米国がん協会によれば、米国では毎年１００万人を超える人々ががんと診断されている。初期の疾患を有する患者は従来の療法（手術、放射線、化学療法）によって効果的に処置されることがあるが、進行した疾患を有する患者に利用可能な選択肢はほとんどなく、それらの選択肢は通常、本質的に緩和的である。
【0013】
能動免疫療法は、患者の免疫系を用いて腫瘍をクリアしようとし、従来の療法に失敗した患者に選択肢を提供する。一般に、この処置は、多数の腫瘍特異的Ｔ細胞を患者に注入することを含む。このアプローチは、メラノーマ、骨髄腫、白血病、リンパ腫および滑膜肉腫を含むいくつかの疾患の初期臨床試験で成功することが証明されている。具体例として、いくつかの臨床研究は、Ｔ細胞を用いた免疫療法が進行したメラノーマの患者において治癒的であることを実証しており、このアプローチの有用性が確認されている。加えて、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）および急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）に罹患している患者も、Ｔ細胞免疫療法で効果的に処置および治癒されている。
【0014】
この点に関して、Ｔ細胞の遺伝的改変を含むほとんどの操作されたＴ細胞療法は、（ｉ）Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）の強制発現；または（ｉｉ）腫瘍の抗原標的に特異的なキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を生じる。今日まで、Ｔ細胞を操作するために使用されるキメラ抗原受容体は、（ｉ）標的化ドメイン、通常は一本鎖フラグメント可変（ｓｃＦｖ）；（ｉｉ）膜貫通ドメイン；および（ｉｉｉ）Ｔ細胞受容体および関連タンパク質由来のシグナル伝達エレメントを含むサイトゾルドメインからなる。そのようなキメラ抗原受容体はまた、「Ｔボディ」または「キメラ免疫受容体」（ＣＩＲ）とも称されているが、現在、ほとんどの研究者は「ＣＡＲ」という用語を使用している。ＣＡＲアプローチの１つの利点は、任意の患者の免疫細胞を、主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）非依存的な様式で、任意の望ましい標的に対して標的化できることである。ＭＨＣの提示は腫瘍細胞において欠損していることが多いので、これは魅力的である。
【0015】
ＣＡＲはモジュール用語で考えられており、科学者らは、ＣＡＲ機能に対する異なる細胞質シグナル伝達ドメインの影響を調べることに相当な時間を費やしている。従来のＣＡＲは一般に２つの主要コンポーネント（ｉ）Ｔ細胞の活性化に重要な免疫チロシン活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）を含むＣＤ３ゼータ細胞質ドメイン；および（ｉｉ）Ａｋｔ経路などの重要な生存経路を誘因する共刺激受容体のコンポーネントを共有する。
【0016】
第１世代ＣＡＲは、ＣＤ３ζまたはＦｃεＲＩγのいずれか由来の単一シグナル伝達ドメインを用いた。第２世代ＣＡＲは、ＣＤ３ζのシグナル伝達ドメインを、受容体のＣＤ２８またはＴＮＦＲファミリーのいずれか由来の共刺激受容体の細胞質ドメインと組み合わせた。現在臨床において試験されているほとんどのＣＡＲ操作されたＴ細胞は、ＣＤ３ζがＣＤ２８またはＣＤ１３７のいずれかの細胞質ドメインにカップリングされた第２世代ＣＡＲを用いている。これらの第２世代ＣＡＲは、ＣＤ１９陽性腫瘍において抗腫瘍活性を実証している。第３世代ＣＡＲは複数の共刺激ドメインを組み合わせたが、第３世代ＣＡＲは抗原特異性を失い得ることが懸念されている。
【0017】
ＣＡＲ操作されたＴ細胞は臨床応用においてかなりの有望性を示しているが、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）によってもたらされる天然型の活性化シグナルを置き換えるための合成方法に依存している。この合成受容体はＴＣＲに関連するすべてのシグナル伝達コンポーネント（例えば、ＣＤ３γ、ＣＤ３δ、ＣＤ３εのＩＴＡＭ）を送達するわけではないので、Ｔ細胞がＣＡＲによって最適に活性化されるかどうか、またはＣＡＲの活性化がＴ細胞の分化（例えば、メモリーへの進行）にどのように影響するかは不明なままである。さらに、ＣＡＲシグナル伝達ドメインは、ＣＡＲ構造のまさにその性質によって天然の調節パートナーから切り離されているので、ＣＡＲが低レベルの構成的活性化をもたらし得、オフターゲット毒性をもたらし得るという固有のリスクがある。したがって、プロトタイプＣＡＲの合成的性質は、ＴＣＲの活性化を制限する標準的な機構を破壊する可能性があり、従来のＣＡＲ Ｔ細胞の治療用量に関連することが多い重篤な毒性を裏付け得る。
【0018】
これらの制限を考慮すると、天然のＴＣＲを介して腫瘍を攻撃するようにＴ細胞を向け直すことが好ましい。Ｔ細胞抗原カプラー（ＴＡＣまたはＴＡＣ）受容体と呼ばれる代替のキメラ受容体が開発されており、これは、腫瘍を攻撃するようにＴ細胞を向けるために異なる生物学を用いている。ＣＡＲはＴ細胞受容体（ＴＣＲ）シグナル伝達複合体のコンポーネントを一緒に組み上げる完全合成受容体であるが、ＴＡＣ受容体はＴＣＲを腫瘍標的に向け直し、天然型のＴＣＲシグナル伝達構造を再現する。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＴＡＣは、ＭＨＣ非制限的な標的化を保持しながら、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）を介した天然の主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）シグナル伝達を活性化する。さらに、本明細書に開示されるＴＡＣは、共受容体刺激と組み合わせてＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を動員する。その上、いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＴＡＣは、増強された活性および安全性を示す。
【0019】
ＴＡＣは、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する第２の細胞外リガンドを含むという点で、従来のＣＡＲ技術とは異なる。さらに、ＴＡＣは、ＣＡＲにおいて使用されるＴＣＲシグナル伝達ドメインとは対照的に、ＴＣＲ共受容体のサイトゾルドメインを含む。ＴＣＲ共受容体ドメインは、内因性ＴＣＲとは独立して機能するＣＡＲとは対照的に、内因性ＴＣＲシグナル伝達を介してＴ細胞の活性化を促進することができる。代わりに、ＣＡＲは、典型的には、それら自体の合成活性化ドメイン（例えば、ＣＤ３ｚ）を介して機能する。ＣＡＲによって誘導されるこのトニックシグナル伝達は、エフェクター細胞の疲弊をもたらし得る。ＴＡＣおよびＣＡＲの間の構造的差異は、異なる構造的特徴および異なる機能性を有する分子をもたらす。例えば、ＣＡＲにおいて機能的でない抗原結合ドメインは、ＴＡＣの文脈において、満足のいく製造可能性または機能を有し得る。
【0020】
クローディン１８．１および１８．２（ＣＬＤＮ１８．１およびＣＬＤＮ１８．２）は、タイトジャンクションに見られる高度に保存された複数回膜貫通型タンパク質である。クローディン１８．１および１８．２の細胞外ドメインは、２つの顕著なループを含む。クローディン１８．１および１８．２は、第１の細胞外ループにおいて有意な相違を示すが、それ以外は同一である。クローディン１８．１は肺組織で広く発現されるが、クローディン１８．２は主に胃組織で発現され、したがって胃がんを処置するための標的である。
【0021】
特定の用語
「抗原結合ドメイン」という用語は、標的（例えば、クローディン１８．２）に直接的または間接的に結合する、任意の物質または分子を指す。抗原結合ドメインには、標的に結合する、抗体もしくはそのフラグメント、ペプチド、ペプチド模倣物、タンパク質、糖タンパク質、プロテオグリカン、炭水化物、脂質、核酸、または小分子が含まれる。
「抗原結合ドメイン」という用語は、標的（例えば、クローディン１８．２）に直接的または間接的に結合する、任意の物質または分子を指す。抗原結合ドメインには、標的に結合する、抗体もしくはそのフラグメント、ペプチド、ペプチド模倣物、タンパク質、糖タンパク質、プロテオグリカン、炭水化物、脂質、核酸、または小分子が含まれる。
【0022】
本明細書で使用される場合、特に明記しない限り、「抗体」という用語は、インタクトな抗体（例えば、インタクトなモノクローナル抗体）、またはそのフラグメント、例えば抗体のＦｃフラグメント（例えば、モノクローナル抗体のＦｃフラグメント）、または改変、操作、もしくは化学的にコンジュゲートされた、インタクトな抗体、抗原結合フラグメント、もしくはＦｃフラグメントを含む抗体の抗原結合フラグメント（例えば、モノクローナル抗体の抗原結合フラグメント）を意味すると理解される。一般に、抗体は、４つのポリペプチド鎖を含む多量体タンパク質である。ポリペプチド鎖のうち２つは免疫グロブリン重鎖（Ｈ鎖）と呼ばれ、ポリペプチド鎖のうち２つは免疫グロブリン軽鎖（Ｌ鎖）と呼ばれる。免疫グロブリンの重鎖および軽鎖は、鎖間ジスルフィド結合によって接続されている。免疫グロブリン重鎖は、鎖間ジスルフィド結合によって接続されている。軽鎖は、１つの可変領域（ＶＬ）および１つの定常領域（ＣＬ）からなる。重鎖は、１つの可変領域（ＶＨ）および少なくとも３つの定常領域（ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３）からなる。可変領域は、抗体の結合特異性を決定する。各可変領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）として公知の４つの比較的保存された領域に隣接した、相補性決定領域（ＣＤＲ）として公知の３つの超可変領域を含む。ＦＲおよびＣＤＲの広がりは定義されている（Ｋａｂａｔ，Ｅ．Ａ．ら（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、第５版、Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１－３２４２；およびＣｈｏｔｈｉａ，Ｃ．ら（１９８７）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７）。ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３と称される３つのＣＤＲは、抗体の結合特異性に寄与する。天然に存在する抗体は、操作された抗体（キメラ抗体およびヒト化抗体など）のための出発材料として使用されている。抗体ベースの抗原結合フラグメントの例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、（Ｆａｂ’）２、Ｆｖ、一本鎖抗体（例えば、ｓｃＦｖ）、ミニボディ、およびダイアボディが挙げられる。改変または操作された抗体の例としては、キメラ抗体、ヒト化抗体、および多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）が挙げられる。化学的にコンジュゲートされた抗体の例は、毒素部分にコンジュゲートされた抗体である。
【0023】
本明細書で使用される「Ｔ細胞」という用語は、細胞性免疫において中心的な役割を果たすリンパ球の一種を指す。Ｔリンパ球とも称されるＴ細胞は、細胞表面のＴ細胞受容体（ＴＣＲ）の存在によって、Ｂ細胞およびナチュラルキラー細胞などの他のリンパ球と区別される。Ｔヘルパー細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、メモリーＴ細胞、制御性Ｔ細胞およびナチュラルキラーＴ細胞を含むがこれらに限定されない、異なる機能を有するＴ細胞のいくつかのサブセットが存在する。
【0024】
本明細書で使用される「γδＴ細胞」または「ガンマデルタＴ細胞」または「ｇｄ Ｔ細胞」という用語は、１つのγ鎖および１つのδ鎖を含む、その表面にγδＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を有する任意のリンパ球を指す。
【0025】
「Ｔ細胞抗原カプラー」またはＴＡＣという用語は、「三機能性Ｔ細胞抗原カプラー」またはＴｒｉ－ＴＡＣと互換的に使用され、（ａ）標的に結合する抗原結合ドメイン、（ｂ）Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメイン、および（ｃ）Ｔ細胞受容体シグナル伝達ドメインを含む、操作された核酸構築物またはポリペプチドを指す。
【0026】
本明細書で使用される「ポリヌクレオチド」および／または「核酸配列」および／または「核酸」という用語は、塩基、糖および糖間（骨格）連結からなる、ヌクレオシドまたはヌクレオチドモノマーの配列を指す。この用語はまた、天然に存在－しないモノマーまたはその一部を含む、改変または置換された配列を含む。本出願の核酸配列は、デオキシリボ核酸配列（ＤＮＡ）またはリボ核酸配列（ＲＮＡ）であり得、アデニン、グアニン、シトシン、チミジンおよびウラシルを含む天然に存在する塩基を含み得る。配列はまた、改変された塩基を含み得る。そのような改変された塩基の例としては、アザおよびデアザアデニン、グアニン、シトシン、チミジンならびにウラシル；ならびにキサンチンならびにヒポキサンチンが挙げられる。本開示の核酸は、生物学的生物から単離されてもよく、遺伝的組換えの実験室の方法によって形成されてもよく、または核酸を作出するための、化学合成もしくは他の公知のプロトコルによって得られてもよい。
【0027】
本明細書で使用される「単離されたポリヌクレオチド」または「単離された核酸配列」という用語は、組換えＤＮＡ技法によって作成される場合、細胞材料もしくは培養培地を実質的に含まない核酸、または化学的に合成される場合、化学的前駆体もしくは他の化学物質を実質的に含まない核酸を指す。単離された核酸はまた、該核酸が由来する核酸に天然に隣接する配列（すなわち、該核酸の５’および３’端に位置する配列）を実質的に含まない。「核酸」という用語は、ＤＮＡおよびＲＮＡを含むことを意図しており、二本鎖または一本鎖のいずれかであり、センス鎖またはアンチセンス鎖を表す。さらに、「核酸」という用語は、相補的な核酸配列を含む。
【0028】
本明細書で使用される「組換え核酸」または「操作された核酸」という用語は、生物学的生物には見出されない、核酸またはポリヌクレオチドを指す。例えば、組換え核酸は、遺伝的組換えの実験室の方法（分子クローニングなど）によって形成され、そうでなければ自然界では見出されないであろう配列を作出し得る。組換え核酸はまた、核酸を作出するための、化学合成または他の公知のプロトコルによって作出されてもよい。
【0029】
本明細書で使用される「ペプチド」、「ポリペプチド」、または「タンパク質」という用語は、アミノ酸の鎖を意味する。本明細書で使用されるタンパク質という用語は、アミノ酸の１つまたは複数の鎖を含む大きい分子をさらに意味し、いくつかの実施形態では、タンパク質のフラグメントもしくはドメインまたは全長タンパク質である。さらに、本明細書で使用される場合、タンパク質という用語は、アミノ酸の直鎖、またはプロセシングされてかつ機能性タンパク質に折り畳まれたアミノ酸の鎖のいずれかを指す。タンパク質構造は、以下の４つの異なるレベルに分けられる：（１）一次構造－ポリペプチド鎖におけるアミノ酸の配列を指す、（２）二次構造－αヘリックスおよびβシートなどのポリペプチド骨格鎖上の規則的で局所的な部分構造を指す、（３）三次構造－単量体および多量体タンパク質分子の場合の三次元構造を指す、および（４）四次構造－単一の機能単位として作動する２つ以上の個々のポリペプチド鎖の凝集を含む三次元構造を指す。本明細書でのペプチドまたはポリペプチドの使用は、アミノ酸の鎖がタンパク質（すなわち、二次、三次または四次構造を有するアミノ酸の鎖）でもないことを意味しない。
【0030】
「単離されたポリペプチド」という用語は、組換えＤＮＡ技法によって作成される場合、細胞材料もしくは培養培地を実質的に含まないポリペプチド、または化学的に合成される場合、化学的前駆体もしくは他の化学物質を実質的に含まないポリペプチドを指す。
【0031】
本明細書で使用される「ベクター」という用語は、細胞の内部に核酸を送達するために使用されるポリヌクレオチドを指す。いくつかの実施形態では、ベクターは、細胞内で発現される核酸に動作可能に連結された発現制御配列（例えば、プロモーター）を含む発現ベクターである。当技術分野で公知のベクターには、プラスミド、ファージ、コスミドおよびウイルスが含まれるが、これらに限定されない。
【0032】
本明細書で使用される「腫瘍抗原」または「腫瘍関連抗原」という用語は、宿主において免疫応答を誘因する腫瘍細胞で産生される抗原性物質（例えば、ＭＨＣ複合体によって提示される）を指す。いくつかの実施形態では、腫瘍抗原は腫瘍細胞の表面にある。
【0033】
本明細書で使用される場合、「膜貫通およびサイトゾルドメイン」という用語は、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）複合体に関連するタンパク質の膜貫通ドメインおよびサイトゾルドメインを含むポリペプチドを指す。いくつかの実施形態では、そのような膜貫通およびサイトゾルドメインには、（ａ）脂質ラフトと会合、および／または（ｂ）Ｌｃｋに結合するタンパク質ドメインが含まれ得るが、これらに限定されない。
【0034】
本明細書で使用される「ＴＣＲ共受容体」は、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）が抗原提示細胞とコミュニケーションするのを助ける分子を指し、ＴＣＲの活性化をもたらす第１のシグナルの一部と考えられ得る。ＴＣＲ共受容体の例としては、ＣＤ４、ＬＡＧ３、およびＣＤ８が挙げられるが、これらに限定されない。
【0035】
本明細書で使用される「ＴＣＲ共刺激因子」または「共刺激ドメイン」は、抗原に対するＴ細胞の応答を増強する分子を指し、ＴＣＲの活性化をもたらす第２のシグナルと考えられ得る。ＴＣＲ共刺激因子の例としては、ＩＣＯＳ、ＣＤ２７、ＣＤ２８、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＯＸ４０（ＣＤ１３４）、ＣＤ３０、ＣＤ４０、リンパ球仮想関連抗原（ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ ｆｉｃｔｉｏｎ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ａｎｔｉｇｅｎ）１（ＬＦＡ－１）、ＣＤ２、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、Ｂ７－Ｈ３、およびＣＤ８３に特異的に結合するリガンドが挙げられるが、これらに限定されない。
【0036】
「レシピエント」、「個体」、「対象」、「宿主」、および「患者」という用語は、本明細書では互換的に使用され、いくつかの実施形態では、診断、処置、または治療が望まれる任意の哺乳動物対象、特にヒトを指す。処置の目的のための「哺乳動物」は、ヒト、飼育動物および家畜、ならびに実験室、動物園、スポーツ、またはペット動物、例えばイヌ、ウマ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、サルなどを含む、哺乳動物として分類される任意の動物を指す。いくつかの実施形態では、哺乳動物はヒトである。これらの用語のいずれも医療従事者の監督を必要としない。
【0037】
本明細書で使用される場合、「処置」、「処置すること」などの用語は、いくつかの実施形態では、効果を得る目的で、薬剤を投与すること、または手順を行うことを指す。効果は、疾患もしくはその症候を完全もしくは部分的に予防するという点で予防的であり得、ならびに／または、疾患および／もしくは疾患の症候の部分的もしくは完全な治癒に影響を及ぼすという点で治療的であり得る。「処置」は、本明細書で使用される場合、哺乳動物、特にヒトにおける疾患または障害（例えば、がん）の処置を含み得、（ａ）疾患の素因を有する可能性があるが、まだ疾患を有すると診断されていない対象において、疾患または疾患の症候が発生するのを予防すること（例えば、原発性疾患に関連するか、または原発性疾患によって引き起こされる可能性がある疾患を含む）；（ｂ）疾患を阻害すること、すなわちその発症を停止すること；および（ｃ）疾患を緩和すること、すなわち疾患の退縮を引き起こすことを含む。処置するとは、がんの処置または改善または予防における成功の任意の兆候を指し得、例えば、軽減；寛解；症候を減少させること；または疾患症状を患者にとってより忍容性のあるものにすること；悪化または衰退の速度を減速させること；または、悪化の最終点をより少ない衰弱にすることなどの、任意の客観的または主観的パラメータを含む。症候の処置または改善は、１つまたは複数の客観的または主観的パラメータに基づき、医師による検査の結果を含む。したがって、「処置すること」という用語は、疾患（例えば、がん）に関連する、症候または症状の発症を予防、遅延、緩和、停止または阻害するための、本発明の化合物または薬剤の投与を含む。「治療効果」という用語は、対象における疾患、疾患の症候、または疾患の副作用の軽減、排除、または予防を指す。
【0038】
本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎｄ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかにそうでないことを示さない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「抗体（ａｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ）」への言及は複数の抗体（ａ ｐｌｕｒａｌｉｔｙ ｏｆ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）を含み、いくつかの実施形態における「抗体（ａｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ）」への言及は複数の抗体（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）を含むなどである。
【0039】
本明細書で使用される場合、すべての数値または数値範囲は、文脈が明らかにそうでないことを示さない限り、そのような範囲内またはそれを包含する整数全体、および範囲内またはそれを包含する範囲内の値または整数の一部を含む。したがって、例えば、９０～１００％の範囲への言及は、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％など、ならびに９１．１％、９１．２％、９１．３％、９１．４％、９１．５％など、９２．１％、９２．２％、９２．３％、９２．４％、９２．５％などを含むなどである。別の例では、１～５，０００倍の範囲への言及は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０倍など、ならびに１．１、１．２、１．３、１．４、１．５倍など、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５倍などを含むなどである。
【0040】
「約」が付く数字（’’ａｂｏｕｔ’’ ａ ｎｕｍｂｅｒ）は、本明細書で使用される場合、その数字を含み、その数字より１０％低い値から１０％高い値までの範囲を指す。「約」が付く範囲は、その範囲の下限を１０％下回るものから、その範囲の上限を１０％上回るものに及ぶものを指す。
【0041】
「同一性パーセント（％）」は、２つの配列（ヌクレオチドまたはアミノ酸）がアラインメントの同じ位置で同じ残基を有する程度を指す。例えば、「アミノ酸配列は、配列番号Ｙに対してＸ％同一である」は、配列番号Ｙに対するアミノ酸配列の同一性％を指し、アミノ酸配列中の残基のＸ％が配列番号Ｙに開示される配列の残基と同一であると述べられていることとなる。一般に、そのような計算にはコンピュータプログラムが用いられる。配列のペアを比較およびアラインメントする例示的なプログラムには、ＡＬＩＧＮ（ＭｙｅｒｓおよびＭｉｌｌｅｒ、１９８８）、ＦＡＳＴＡ（ＰｅａｒｓｏｎおよびＬｉｐｍａｎ、１９８８；Ｐｅａｒｓｏｎ、１９９０）およびギャップ付きＢＬＡＳＴ（Ａｌｔｓｃｈｕｌら、１９９７）、ＢＬＡＳＴＰ、ＢＬＡＳＴＮ、またはＧＣＧ（Ｄｅｖｅｒｅｕｘら、１９８４）が含まれる。
【0042】
本明細書で使用される場合、「選択的結合」という用語は、分子（例えば、ＴＡＣの標抗原結合ドメインなどのタンパク質）が他の分子よりもその標的分子（例えば、クローディン１８．２などの標的抗原）に結合する、より高い親和性を指す。別段の指示がない限り、「選択的結合」および「特異的結合」という用語は、本明細書では互換的に使用される。
【0043】
Ｔ細胞－抗原カプラー（ＴＡＣ）
ある特定の実施形態では、クローディン１８．２Ｔ細胞－抗原カプラー（ＴＡＣ）ポリペプチドをコードする核酸が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードする核酸は、（ａ）クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインをコードする第１のポリヌクレオチド；（ｂ）ＴＣＲ複合体に結合する抗原結合ドメインをコードする第２のポリヌクレオチド；ならびに（ｃ）膜貫通ドメインおよびサイトゾルドメインをコードする第３のポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、核酸は、順に（例えば、５’から３’に）、（ａ）第１のポリヌクレオチド；（ｂ）第２のポリヌクレオチド；および（ｃ）ＴＣＲ共受容体のサイトゾルドメインおよび膜貫通ドメインをコードする第３のポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードする核酸は共刺激ドメインをコードしない。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードする核酸は共活性化ドメインをコードしない。
ある特定の実施形態では、クローディン１８．２Ｔ細胞－抗原カプラー（ＴＡＣ）ポリペプチドをコードする核酸が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードする核酸は、（ａ）クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインをコードする第１のポリヌクレオチド；（ｂ）ＴＣＲ複合体に結合する抗原結合ドメインをコードする第２のポリヌクレオチド；ならびに（ｃ）膜貫通ドメインおよびサイトゾルドメインをコードする第３のポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、核酸は、順に（例えば、５’から３’に）、（ａ）第１のポリヌクレオチド；（ｂ）第２のポリヌクレオチド；および（ｃ）ＴＣＲ共受容体のサイトゾルドメインおよび膜貫通ドメインをコードする第３のポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードする核酸は共刺激ドメインをコードしない。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードする核酸は共活性化ドメインをコードしない。
【0044】
ある特定の実施形態では、クローディン１８．２Ｔ細胞－抗原カプラー（ＴＡＣ）ポリペプチドが本明細書にさらに開示される。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドは、（ａ）クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメイン；（ｂ）ＴＣＲ複合体に結合する抗原結合ドメイン；および（ｃ）膜貫通ドメインおよびサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドは、順に（例えば、Ｎ末端からＣ末端に）、（ａ）クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメイン；（ｂ）ＴＣＲ複合体に結合する抗原結合ドメイン；および（ｃ）膜貫通ドメインおよびサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドは共刺激ドメインを含まない。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドは共活性化ドメインを含まない。
【0045】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載のクローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドをコードする核酸を含む発現ベクターが本明細書にさらに開示される。
【0046】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載のクローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドをコードする核酸を含むＴ細胞、本明細書に記載のクローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドをコードする発現ベクターを含むＴ細胞、または本明細書に記載のクローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドを含むＴ細胞が、本明細書にさらに開示される。
【0047】
ある特定の実施形態では、がんの処置を必要とする個体においてがんを処置する方法であって、本明細書に記載のクローディン１８．２Ｔ細胞－抗原カプラー（ＴＡＣ）ポリペプチドを含むＴ細胞を個体に投与することを含む方法が、本明細書にさらに開示される。
【0048】
クローディン１８．２抗原結合ドメイン
ある特定の実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドは、クローディン１８．２抗原結合ドメインを含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２抗原結合ドメインは、クローディン１８．２に選択的に結合する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２抗原結合ドメインは、標的細胞のクローディン１８．２に結合する。いくつかの実施形態では、標的細胞は、がんを含むが、これに限定されない疾患状態に関連する細胞である。いくつかの実施形態では、標的細胞は腫瘍細胞である。
ある特定の実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドは、クローディン１８．２抗原結合ドメインを含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２抗原結合ドメインは、クローディン１８．２に選択的に結合する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２抗原結合ドメインは、標的細胞のクローディン１８．２に結合する。いくつかの実施形態では、標的細胞は、がんを含むが、これに限定されない疾患状態に関連する細胞である。いくつかの実施形態では、標的細胞は腫瘍細胞である。
【0049】
いくつかの実施形態では、クローディン１８．２抗原結合ドメインは、抗体またはそのフラグメントである。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２抗原結合ドメインは、クローディン１８．２に結合する、一本鎖抗体（例えば、一本鎖フラグメント可変抗体（ｓｃＦｖ））、単一ドメイン抗体（例えば、重鎖のみの抗体（ＶＨＨ）、サメの重鎖のみの抗体（ＶＮＡＲ））、ナノボディ、ダイアボディ、ミニボディ、Ｆａｂフラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、またはＦｖフラグメントから選択される。
【0050】
いくつかの実施形態では、クローディン１８．２抗原結合ドメインは、クローディン１８．２に結合する、アンキリンリピートタンパク質（ＤＡＲＰｉｎ）、アフィボディ、アドネクチン、アフィリン、フィロマー、フィノマー、アフィマー、ペプチドアプタマー、レクチン、ノッチン、センチリン、アンチカリン、ペプチド、ペプチド模倣物、タンパク質、糖タンパク質、もしくはプロテオグリカン、またはクローディン１８．２の天然に存在するリガンドから選択される。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２抗原結合ドメインは、クローディン１８．２に結合する非タンパク質化合物（炭水化物、脂質、核酸、または小分子を含むが、これらに限定されない）である。
【0051】
いくつかの実施形態では、クローディン１８．２抗原結合ドメインは、クローディン１８．２に対して標的化した設計されたアンキリンリピート（ＤＡＲＰｉｎ）である。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２抗原結合ドメインは、クローディン１８．２に対して標的化した一本鎖可変フラグメント（ＳｃＦｖ）である。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２抗原結合ドメインは、クローディン１８．２に対して標的化したナノボディである。
【0052】
いくつかの実施形態では、クローディン１８．２抗原結合ドメインは、本明細書でクローディン１８．２ナノボディ１（配列番号５５に示されるアミノ酸配列を有する）と称されるナノボディのものである。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、配列番号５５（クローディン１８．２ナノボディ１）のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、配列番号５５（クローディン１８．２ナノボディ１）のアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、配列番号５５（クローディン１８．２ナノボディ１）のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、配列番号５５（クローディン１８．２ナノボディ１）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、配列番号５５（クローディン１８．２ナノボディ１）のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、配列番号５５（クローディン１８．２ナノボディ１）のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、配列番号５５（クローディン１８．２ナノボディ１）のアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、配列番号５５（クローディン１８．２ナノボディ１）のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、配列番号５５（クローディン１８．２ナノボディ１）のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、配列番号５７（クローディン１８．２ナノボディ１ Ｋａｂａｔ ＣＤＲ１）を含むＣＤＲ１、配列番号５８（クローディン１８．２ナノボディ１ Ｋａｂａｔ ＣＤＲ２）を含むＣＤＲ２、および配列番号５９（クローディン１８．２ナノボディ１ Ｋａｂａｔ ＣＤＲ３）を含むＣＤＲ３を含むアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、配列番号６０（クローディン１８．２ナノボディ１ ＩＭＧＴ ＣＤＲ１）を含むＣＤＲ１、配列番号６１（クローディン１８．２ナノボディ１ ＩＭＧＴ ＣＤＲ２）を含むＣＤＲ２、および配列番号６２（クローディン１８．２ナノボディ１ ＩＭＧＴ ＣＤＲ３）を含むＣＤＲ３を含むアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ１のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有する（すなわち、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、クローディン１８．２ナノボディ１の対応するＣＤＲに対して１００％の同一性をそれぞれ有する、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含むアミノ酸配列を含む）。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ１のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、クローディン１８．２ナノボディ１の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ１のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、クローディン１８．２ナノボディ１の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ１のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、クローディン１８．２ナノボディ１の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ１のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、クローディン１８．２ナノボディ１の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ１のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、クローディン１８．２ナノボディ１の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９６％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ１のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、クローディン１８．２ナノボディ１の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９７％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ１のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、クローディン１８．２ナノボディ１の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ１のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、クローディン１８．２ナノボディ１の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９９％の配列同一性を有する。
【0053】
いくつかの実施形態では、クローディン１８．２抗原結合ドメインは、本明細書でクローディン１８．２ナノボディ２（配列番号５６に示されるアミノ酸配列を有する）と称されるナノボディのものである。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、配列番号５６（クローディン１８．２ナノボディ２）のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、配列番号５６（クローディン１８．２ナノボディ２）のアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、配列番号５６（クローディン１８．２ナノボディ２）のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、配列番号５６（クローディン１８．２ナノボディ２）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、配列番号５６（クローディン１８．２ナノボディ２）のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、配列番号５６（クローディン１８．２ナノボディ２）のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、配列番号５６（クローディン１８．２ナノボディ２）のアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、配列番号５６（クローディン１８．２ナノボディ２）のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、配列番号５６（クローディン１８．２ナノボディ２）のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、配列番号５７（クローディン１８．２ナノボディ２ Ｋａｂａｔ ＣＤＲ１）を含むＣＤＲ１、配列番号６３（クローディン１８．２ナノボディ２ Ｋａｂａｔ ＣＤＲ２）を含むＣＤＲ２、および配列番号５９（クローディン１８．２ナノボディ２ Ｋａｂａｔ ＣＤＲ３）を含むＣＤＲ３を含むアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、配列番号６４（クローディン１８．２ナノボディ２ ＩＭＧＴ ＣＤＲ１）を含むＣＤＲ１、配列番号６５（クローディン１８．２ナノボディ２ ＩＭＧＴ ＣＤＲ２）を含むＣＤＲ２、および配列番号６２（クローディン１８．２ナノボディ２ ＩＭＧＴ ＣＤＲ３）を含むＣＤＲ３を含むアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ２のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有する（すなわち、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、クローディン１８．２ナノボディ２の対応するＣＤＲに対して１００％の同一性をそれぞれ有する、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含むアミノ酸配列を含む）。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ２のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、クローディン１８．２ナノボディ２の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ２のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、クローディン１８．２ナノボディ２の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ２のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、クローディン１８．２ナノボディ２の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ２のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、クローディン１８．２ナノボディ２の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ２のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、クローディン１８．２ナノボディ２の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９６％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ２のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、クローディン１８．２ナノボディ２の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９７％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ２のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、クローディン１８．２ナノボディ２の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、クローディン１８．２ナノボディ２のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、クローディン１８．２ナノボディ２の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９９％の配列同一性を有する。
【0054】
いくつかの実施形態では、クローディン１８．２抗原結合ドメインは、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブおよびゾルベツキシマブとしても公知；配列番号４８に示される重鎖可変領域および配列番号４９に示される軽鎖可変領域を有する）、４３－１４Ａ（Ｃｒｅａｔｉｖｅ Ｂｉｏｌａｂｓから入手可能、カタログ番号ＨＰＡＢ－０１２０－ＹＪ）、ＥＰＲ１９２０２（Ａｂｃａｍから入手可能、カタログ番号ａｂ２２２５１２）、およびａＧＣ１８２から選択される抗体のものである。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２抗原結合ドメインは、４３－１４ＡおよびＥＰＲ１９２０２から選択される抗体のヒト化抗原結合ドメインを含む。
【0055】
いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）に由来する抗原結合ドメインを含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、配列番号４８（ＩＭＡＢ３６２の重鎖可変領域）のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列および配列番号４９（ＩＭＡＢ３６２の軽鎖可変領域）のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、配列番号４８（ＩＭＡＢ３６２の重鎖可変領域）のアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列および配列番号４９（ＩＭＡＢ３６２の軽鎖可変領域）のアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、配列番号４８（ＩＭＡＢ３６２の重鎖可変領域）のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列および配列番号４９（ＩＭＡＢ３６２の軽鎖可変領域）のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、配列番号４８（ＩＭＡＢ３６２の重鎖可変領域）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列および配列番号４９（ＩＭＡＢ３６２の軽鎖可変領域）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、配列番号４８（ＩＭＡＢ３６２の重鎖可変領域）のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列および配列番号４９（ＩＭＡＢ３６２の軽鎖可変領域）のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、配列番号４８（ＩＭＡＢ３６２の重鎖可変領域）のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列および配列番号４９（ＩＭＡＢ３６２の軽鎖可変領域）のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、配列番号４８（ＩＭＡＢ３６２の重鎖可変領域）のアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列および配列番号４９（ＩＭＡＢ３６２の軽鎖可変領域）のアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、配列番号４８（ＩＭＡＢ３６２の重鎖可変領域）のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列および配列番号４９（ＩＭＡＢ３６２の軽鎖可変領域）のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、配列番号４８（ＩＭＡＢ３６２の重鎖可変領域）のアミノ酸配列および配列番号４９（ＩＭＡＢ３６２の軽鎖可変領域）のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有する（すなわち、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）の対応するＣＤＲに対して１００％の同一性をそれぞれ有する、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を含むアミノ酸配列を含む）。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９６％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９７％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、ＩＭＡＢ３６２（クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ）の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９９％の配列同一性を有する。
【0056】
いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、マウス抗クローディン１８．２組換え抗体クローン４３－１４Ａに由来する抗原結合ドメインを含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、４３－１４Ａの抗原結合ドメイン（複数可）のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、４３－１４Ａの抗原結合ドメイン（複数可）のアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、４３－１４Ａの抗原結合ドメイン（複数可）のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、４３－１４Ａの抗原結合ドメイン（複数可）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、４３－１４Ａの抗原結合ドメイン（複数可）のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、４３－１４Ａの抗原結合ドメイン（複数可）のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、４３－１４Ａの抗原結合ドメイン（複数可）のアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、４３－１４Ａの抗原結合ドメイン（複数可）のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、４３－１４Ａの抗原結合ドメイン（複数可）のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、４３－１４ＡのＣＤＲ配列と１００％の同一性を有する（すなわち、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、４３－１４Ａの対応するＣＤＲに対して１００％の同一性をそれぞれ有する、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を含むアミノ酸配列を含む）。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、４３－１４ＡのＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、４３－１４Ａの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、４３－１４ＡのＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、４３－１４Ａの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、４３－１４ＡのＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、４３－１４Ａの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、４３－１４ＡのＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、４３－１４Ａの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、４３－１４ＡのＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、４３－１４Ａの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９６％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、４３－１４ＡのＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、４３－１４Ａの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９７％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、４３－１４ＡのＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、４３－１４Ａの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、４３－１４ＡのＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、４３－１４Ａの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９９％の配列同一性を有する。
【0057】
いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、クローディン１８．２ＥＰＲ１９２０２に対するウサギモノクローナル抗体に由来する抗原結合ドメインを含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、ＥＰＲ１９２０２の抗原結合ドメイン（複数可）のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、ＥＰＲ１９２０２の抗原結合ドメイン（複数可）のアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、ＥＰＲ１９２０２の抗原結合ドメイン（複数可）のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、ＥＰＲ１９２０２の抗原結合ドメイン（複数可）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、ＥＰＲ１９２０２の抗原結合ドメイン（複数可）のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、ＥＰＲ１９２０２の抗原結合ドメイン（複数可）のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、ＥＰＲ１９２０２の抗原結合ドメイン（複数可）のアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、ＥＰＲ１９２０２の抗原結合ドメイン（複数可）のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、ＥＰＲ１９２０２の抗原結合ドメイン（複数可）のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、ＥＰＲ１９２０２のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有する（すなわち、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、ＥＰＲ１９２０２の対応するＣＤＲに対して１００％の同一性をそれぞれ有する、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を含むアミノ酸配列を含む）。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、ＥＰＲ１９２０２のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、ＥＰＲ１９２０２の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、ＥＰＲ１９２０２のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、ＥＰＲ１９２０２の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、ＥＰＲ１９２０２のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、ＥＰＲ１９２０２の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、ＥＰＲ１９２０２のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、ＥＰＲ１９２０２の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、ＥＰＲ１９２０２のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、ＥＰＲ１９２０２の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９６％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、ＥＰＲ１９２０２のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、ＥＰＲ１９２０２の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９７％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、ＥＰＲ１９２０２のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、ＥＰＲ１９２０２の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、ＥＰＲ１９２０２のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、ＥＰＲ１９２０２の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９９％の配列同一性を有する。
【0058】
いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、モノクローナルマウス抗クローディン１８．２抗体ａＧＣ１８２に由来する抗原結合ドメインを含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、ａＧＣ１８２の抗原結合ドメイン（複数可）のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、ａＧＣ１８２の抗原結合ドメイン（複数可）のアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、ａＧＣ１８２の抗原結合ドメイン（複数可）のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、ａＧＣ１８２の抗原結合ドメイン（複数可）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、ａＧＣ１８２の抗原結合ドメイン（複数可）のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、ａＧＣ１８２の抗原結合ドメイン（複数可）のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、ａＧＣ１８２の抗原結合ドメイン（複数可）のアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、ａＧＣ１８２の抗原結合ドメイン（複数可）のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、ａＧＣ１８２の抗原結合ドメイン（複数可）のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、ａＧＣ１８２のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有する（すなわち、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、ａＧＣ１８２の対応するＣＤＲに対して１００％の同一性をそれぞれ有する、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を含むアミノ酸配列を含む）。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、ａＧＣ１８２のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、ａＧＣ１８２の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、ａＧＣ１８２のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、ａＧＣ１８２の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、ａＧＣ１８２のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、ａＧＣ１８２の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、ａＧＣ１８２のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、ａＧＣ１８２の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、ａＧＣ１８２のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、ａＧＣ１８２の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９６％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、ａＧＣ１８２のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、ａＧＣ１８２の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９７％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、ａＧＣ１８２のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、ａＧＣ１８２の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、ａＧＣ１８２のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、ａＧＣ１８２の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９９％の配列同一性を有する。
【0059】
クローディン１８．２に結合する例示的な抗原結合ドメインのアミノ酸配列を表１に提供する。
【0060】
【表1】
【0061】
ＴＣＲ複合体タンパク質抗原結合ドメイン
ある特定の実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣは、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインを含む。「ＴＣＲ複合体抗原結合ドメイン」、「ＴＣＲ複合体に結合する抗原結合ドメイン」、または「ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメイン」とも称される「ＴＣＲ複合体タンパク質抗原結合ドメイン」は、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に直接的または間接的に結合する、任意の物質または分子を指す。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、ＴＣＲのタンパク質に選択的に結合する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、ＴＣＲのタンパク質に特異的に結合する物質を含む。
ある特定の実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣは、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインを含む。「ＴＣＲ複合体抗原結合ドメイン」、「ＴＣＲ複合体に結合する抗原結合ドメイン」、または「ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメイン」とも称される「ＴＣＲ複合体タンパク質抗原結合ドメイン」は、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に直接的または間接的に結合する、任意の物質または分子を指す。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、ＴＣＲのタンパク質に選択的に結合する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、ＴＣＲのタンパク質に特異的に結合する物質を含む。
【0062】
いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体タンパク質抗原結合ドメインは、ＴＣＲのタンパク質に結合する、抗体もしくはそのフラグメント、例えば一本鎖抗体（例えば、一本鎖フラグメント可変抗体（ｓｃＦｖ））、単一ドメイン抗体（例えば、重鎖のみの抗体（ＶＨＨ）、サメの重鎖のみの抗体（ＶＮＡＲ））、ナノボディ、ダイアボディ、ミニボディ、Ｆａｂフラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、またはＦｖフラグメントから選択される。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体タンパク質抗原結合ドメインは、ＴＣＲのタンパク質に結合する、アンキリンリピートタンパク質（ＤＡＲＰｉｎ）、アフィボディ、アドネクチン、アフィリン、フィロマー、フィノマー、アフィマー、ペプチドアプタマー、レクチン、ノッチン、センチリン、アンチカリン、ペプチド、ペプチド模倣物、タンパク質、糖タンパク質、もしくはプロテオグリカン、またはＴＣＲのタンパク質に対する天然に存在するリガンドから選択される。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体タンパク質抗原結合ドメインは、炭水化物、脂質、核酸、または小分子を含むがこれらに限定されない、ＴＣＲのタンパク質に結合する非タンパク質化合物である。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体タンパク質抗原結合ドメインは、ＴＣＲのタンパク質に対して標的化した設計されたアンキリンリピート（ＤＡＲＰｉｎ）である。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体タンパク質抗原結合ドメインは、ＴＣＲのタンパク質に対して標的化した一本鎖可変フラグメント（ＳｃＦｖ）である。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体タンパク質抗原結合ドメインは、ＴＣＲのタンパク質に対して標的化したナノボディである。
【0063】
ＴＣＲに関連するタンパク質には、ＴＣＲアルファ（α）鎖、ＴＣＲベータ（β）鎖、ＴＣＲガンマ（γ）鎖、ＴＣＲデルタ（δ）鎖、ＣＤ３γ鎖、ＣＤ３δ鎖およびＣＤ３ε鎖が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、ＴＣＲアルファ（α）鎖、ＴＣＲベータ（β）鎖、ＴＣＲガンマ（γ）鎖、ＴＣＲデルタ（δ）鎖、ＣＤ３γ鎖、ＣＤ３δ鎖および／またはＣＤ３ε鎖に対する抗体である。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質はＣＤ３である。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質はＣＤ３εである。いくつかの実施形態では、ＣＤ３に結合する抗原結合ドメインは、抗体、例えば一本鎖抗体、例えば一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）である。ＣＤ３抗体の例としては、ＵＣＨＴ１、ＯＫＴ３、Ｆ６Ａ、Ｌ２Ｋ、ムロモナブ、オテリキシズマブ、テプリズマブ、ビシリズマブ、ＣＤ３－１２、ＭＥＭ－５７、４Ｄ１０Ａ６、ＣＤ３Ｄ、またはＴＲ６６が挙げられるが、これらに限定されない。
【0064】
いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に結合する抗原結合ドメインは、ＵＣＨＴ１、またはそのバリアントである。いくつかの実施形態では、ＵＣＨＴ１抗原結合ドメインは、配列番号７によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＵＣＨＴ１抗原結合ドメインは、配列番号８を含む。いくつかの実施形態では、ＵＣＨＴ１抗原結合ドメインは変異している。いくつかの実施形態では、ＵＣＨＴ１抗原結合ドメインは、配列番号８のアミノ酸１８２位に対応する位置でＹからＴへの変異（Ｙ１８２Ｔ）を含む。いくつかの実施形態では、ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ）抗原結合ドメインは、配列番号４３によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ）抗原結合ドメインは、配列番号４４を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に結合する抗原結合ドメインは、ヒト化ＵＣＨＴ１（ｈｕＵＣＨＴ１）である。いくつかの実施形態では、ｈｕＵＣＨＴ１抗原結合ドメインは、配列番号３３によってコードされる。いくつかの実施形態では、ｈｕＵＣＨＴ１抗原結合ドメインは、配列番号３４を含む。いくつかの実施形態では、ｈｕＵＣＨＴ１は、配列番号３４のアミノ酸１７７位に対応する位置でＹからＴへの変異（Ｙ１７７Ｔ）を有する。いくつかの実施形態では、ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ）抗原結合ドメインは、配列番号３５によってコードされる。いくつかの実施形態では、ｈｕＵＣＨＴ１抗原結合ドメインは、配列番号３６を含む。
【0065】
いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号７（ＵＣＨＴ１）のヌクレオチド配列と少なくとも７０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号７（ＵＣＨＴ１）のヌクレオチド配列と少なくとも７５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号７（ＵＣＨＴ１）のヌクレオチド配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号７（ＵＣＨＴ１）のヌクレオチド配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号７（ＵＣＨＴ１）のヌクレオチド配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号７（ＵＣＨＴ１）のヌクレオチド配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号７（ＵＣＨＴ１）のヌクレオチド配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号７（ＵＣＨＴ１）のヌクレオチド配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号７（ＵＣＨＴ１）のヌクレオチド配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号７（ＵＣＨＴ１）のヌクレオチド配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号７（ＵＣＨＴ１）のヌクレオチド配列を含む。
【0066】
いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号８（ＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列と少なくとも７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号８（ＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列と少なくとも７５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号８（ＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号８（ＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号８（ＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号８（ＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号８（ＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号８（ＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号８（ＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号８（ＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号８（ＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有する（すなわち、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号８（ＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列の対応するＣＤＲに対して１００％の同一性をそれぞれ有する、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を含むアミノ酸配列を含む）。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９６％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９７％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号８（ＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９９％の配列同一性を有する。
【0067】
いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４３（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））のヌクレオチド配列と少なくとも７０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４３（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））のヌクレオチド配列と少なくとも７５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４３（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））のヌクレオチド配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４３（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））のヌクレオチド配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４３（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））のヌクレオチド配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４３（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））のヌクレオチド配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４３（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））のヌクレオチド配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４３（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））のヌクレオチド配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４３（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））のヌクレオチド配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４３（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））のヌクレオチド配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号４３（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））のヌクレオチド配列を含む。
【0068】
いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））のアミノ酸配列と少なくとも７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））のアミノ酸配列と少なくとも７５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））のアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））のアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有する（すなわち、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））のアミノ酸配列の対応するＣＤＲに対して１００％の同一性をそれぞれ有する、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を含むアミノ酸配列を含む）。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９６％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９７％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号４４（ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ））のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９９％の配列同一性を有する。
【0069】
いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３３（ｈｕＵＣＨＴ１）のヌクレオチド配列と少なくとも７０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３３（ｈｕＵＣＨＴ１）のヌクレオチド配列と少なくとも７５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３３（ｈｕＵＣＨＴ１）のヌクレオチド配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３３（ｈｕＵＣＨＴ１）のヌクレオチド配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３３（ｈｕＵＣＨＴ１）のヌクレオチド配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３３（ｈｕＵＣＨＴ１）のヌクレオチド配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３３（ｈｕＵＣＨＴ１）のヌクレオチド配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３３（ｈｕＵＣＨＴ１）のヌクレオチド配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３３（ｈｕＵＣＨＴ１）のヌクレオチド配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３３（ｈｕＵＣＨＴ１）のヌクレオチド配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３３（ｈｕＵＣＨＴ１）のヌクレオチド配列を含む。
【0070】
いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列と少なくとも７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列と少なくとも７５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有する（すなわち、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列の対応するＣＤＲに対して１００％の同一性をそれぞれ有する、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を含むアミノ酸配列を含む）。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９６％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９７％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号３４（ｈｕＵＣＨＴ１）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９９％の配列同一性を有する。
【0071】
いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３５（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のヌクレオチド配列と少なくとも７０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３５（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のヌクレオチド配列と少なくとも７５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３５（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のヌクレオチド配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３５（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のヌクレオチド配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３５（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のヌクレオチド配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３５（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のヌクレオチド配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３５（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のヌクレオチド配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３５（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のヌクレオチド配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３５（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のヌクレオチド配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３５（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のヌクレオチド配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３５（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のヌクレオチド配列を含む。
【0072】
いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列と少なくとも７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列と少なくとも７５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有する（すなわち、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列の対応するＣＤＲに対して１００％の同一性をそれぞれ有する、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を含むアミノ酸配列を含む）。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９６％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９７％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号３６（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９９％の配列同一性を有する。
【0073】
いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインはＯＫＴ３である。いくつかの実施形態では、マウス（ｍｕｒｉｎｅ）ＯＫＴ３抗原結合ドメインは、配列番号１５によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＯＫＴ３抗原結合ドメインは、配列番号１６を含む。
【0074】
いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号１５（ＯＫＴ３）のヌクレオチド配列と少なくとも７０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号１５（ＯＫＴ３）のヌクレオチド配列と少なくとも７５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号１５（ＯＫＴ３）のヌクレオチド配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号１５（ＯＫＴ３）のヌクレオチド配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号１５（ＯＫＴ３）のヌクレオチド配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号１５（ＯＫＴ３）のヌクレオチド配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号１５（ＯＫＴ３）のヌクレオチド配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号１５（ＯＫＴ３）のヌクレオチド配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号１５（ＯＫＴ３）のヌクレオチド配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号１５（ＯＫＴ３）のヌクレオチド配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号１５（ＯＫＴ３）のヌクレオチド配列を含む。
【0075】
いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列と少なくとも７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列と少なくとも７５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有する（すなわち、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列の対応するＣＤＲに対して１００％の同一性をそれぞれ有する、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を含むアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９６％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９７％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１６（ＯＫＴ３）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９９％の配列同一性を有する。
【0076】
いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインはＦ６Ａである。いくつかの実施形態では、マウス（ｍｕｒｉｎｅ）Ｆ６Ａ抗原結合ドメインは、配列番号１７によってコードされる。いくつかの実施形態では、Ｆ６Ａ抗原結合ドメインは、配列番号１８を含む。
【0077】
いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号１７（Ｆ６Ａ）のヌクレオチド配列と少なくとも７０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号１７（Ｆ６Ａ）のヌクレオチド配列と少なくとも７５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号１７（Ｆ６Ａ）のヌクレオチド配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号１７（Ｆ６Ａ）のヌクレオチド配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号１７（Ｆ６Ａ）のヌクレオチド配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号１７（Ｆ６Ａ）のヌクレオチド配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号１７（Ｆ６Ａ）のヌクレオチド配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号１７（Ｆ６Ａ）のヌクレオチド配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号１７（Ｆ６Ａ）のヌクレオチド配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号１７（Ｆ６Ａ）のヌクレオチド配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号１７（Ｆ６Ａ）のヌクレオチド配列を含む。
【0078】
いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列と少なくとも７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列と少なくとも７５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有する（すなわち、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列の対応するＣＤＲに対して１００％の同一性をそれぞれ有する、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を含むアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９６％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９７％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号１８（Ｆ６Ａ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９９％の配列同一性を有する。
【0079】
いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインはＬ２Ｋである。いくつかの実施形態では、マウス（ｍｕｒｉｎｅ）Ｌ２Ｋ抗原結合ドメインは、配列番号１９によってコードされる。いくつかの実施形態では、Ｌ２Ｋ抗原結合ドメインは、配列番号２０を含む。
【0080】
いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号１９（Ｌ２Ｋ）のヌクレオチド配列と少なくとも７０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号１９（Ｌ２Ｋ）のヌクレオチド配列と少なくとも７５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号１９（Ｌ２Ｋ）のヌクレオチド配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号１９（Ｌ２Ｋ）のヌクレオチド配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号１９（Ｌ２Ｋ）のヌクレオチド配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号１９（Ｌ２Ｋ）のヌクレオチド配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号１９（Ｌ２Ｋ）のヌクレオチド配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号１９（Ｌ２Ｋ）のヌクレオチド配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号１９（Ｌ２Ｋ）のヌクレオチド配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号１９（Ｌ２Ｋ）のヌクレオチド配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号１９（Ｌ２Ｋ）のヌクレオチド配列を含む。
【0081】
いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列と少なくとも７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列と少なくとも７５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有する（すなわち、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインは、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列の対応するＣＤＲに対して１００％の同一性をそれぞれ有する、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を含むアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも８５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９６％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９７％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインのＣＤＲ配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列のＣＤＲ配列と１００％の同一性を有し、ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインの非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列は、配列番号２０（Ｌ２Ｋ）のアミノ酸配列の非ＣＤＲ（例えば、フレームワーク）配列と少なくとも９９％の配列同一性を有する。
【0082】
ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する例示的な抗原結合ドメインのアミノ酸およびヌクレオチド配列を表２に提供する。
【0083】
【表2】
【0084】
膜貫通ドメインおよびサイトゾルドメイン
いくつかの実施形態では、クローディン１８．２Ｔ細胞抗原カプラーポリペプチドは、Ｔ細胞受容体のシグナル伝達ドメインポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２Ｔ細胞抗原カプラーポリペプチドは、ＴＣＲシグナル伝達ドメインの膜貫通ドメインを含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２Ｔ細胞抗原カプラーポリペプチドは、ＴＣＲシグナル伝達ドメインポリペプチドのサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２Ｔ細胞抗原カプラーポリペプチドは、ＴＣＲシグナル伝達ドメインポリペプチドの膜貫通ドメインおよびサイトゾルドメインを含む。
いくつかの実施形態では、クローディン１８．２Ｔ細胞抗原カプラーポリペプチドは、Ｔ細胞受容体のシグナル伝達ドメインポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２Ｔ細胞抗原カプラーポリペプチドは、ＴＣＲシグナル伝達ドメインの膜貫通ドメインを含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２Ｔ細胞抗原カプラーポリペプチドは、ＴＣＲシグナル伝達ドメインポリペプチドのサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２Ｔ細胞抗原カプラーポリペプチドは、ＴＣＲシグナル伝達ドメインポリペプチドの膜貫通ドメインおよびサイトゾルドメインを含む。
【0085】
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞受容体のシグナル伝達ドメインポリペプチドは、ＴＣＲ共受容体ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲシグナル伝達ドメインポリペプチドは、ＴＣＲ共受容体ポリペプチドの膜貫通ドメインおよび／またはサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ共受容体は、ＣＤ４、ＣＤ８、ＬＡＧ３、またはそのキメラバリエーションである。
【0086】
いくつかの実施形態では、ＴＣＲ共受容体はＣＤ４である。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣは、ＣＤ４共受容体の膜貫通ドメインおよびサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号１１（ＣＤ４膜貫通およびサイトゾルドメイン）のヌクレオチド配列と少なくとも７０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号１１（ＣＤ４膜貫通およびサイトゾルドメイン）のヌクレオチド配列と少なくとも７５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号１１（ＣＤ４膜貫通およびサイトゾルドメイン）のヌクレオチド配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号１１（ＣＤ４膜貫通およびサイトゾルドメイン）のヌクレオチド配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号１１（ＣＤ４膜貫通およびサイトゾルドメイン）のヌクレオチド配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号１１（ＣＤ４膜貫通およびサイトゾルドメイン）のヌクレオチド配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号１１（ＣＤ４膜貫通およびサイトゾルドメイン）のヌクレオチド配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号１１（ＣＤ４膜貫通およびサイトゾルドメイン）のヌクレオチド配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号１１（ＣＤ４膜貫通およびサイトゾルドメイン）のヌクレオチド配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号１１（ＣＤ４膜貫通およびサイトゾルドメイン）のヌクレオチド配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号１１（ＣＤ４膜貫通およびサイトゾルドメイン）のヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインは、配列番号１２（ＣＤ４膜貫通およびサイトゾルドメイン）のアミノ酸配列と少なくとも７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインは、配列番号１２（ＣＤ４膜貫通およびサイトゾルドメイン）のアミノ酸配列と少なくとも７５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインは、配列番号１２（ＣＤ４膜貫通およびサイトゾルドメイン）のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインは、配列番号１２（ＣＤ４膜貫通およびサイトゾルドメイン）のアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインは、配列番号１２（ＣＤ４膜貫通およびサイトゾルドメイン）のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインは、配列番号１２（ＣＤ４膜貫通およびサイトゾルドメイン）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインは、配列番号１２（ＣＤ４膜貫通およびサイトゾルドメイン）のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインは、配列番号１２（ＣＤ４膜貫通およびサイトゾルドメイン）のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインは、配列番号１２（ＣＤ４膜貫通およびサイトゾルドメイン）のアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインは、配列番号１２（ＣＤ４膜貫通およびサイトゾルドメイン）のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインは、配列番号１２（ＣＤ４膜貫通およびサイトゾルドメイン）のアミノ酸配列を含む。
【0087】
いくつかの実施形態では、ＴＣＲ共受容体はＣＤ８である。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ共受容体はＣＤ８αである。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号２７（ＣＤ８膜貫通およびサイトゾルドメイン）のヌクレオチド配列と少なくとも７０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号２７（ＣＤ８膜貫通およびサイトゾルドメイン）のヌクレオチド配列と少なくとも７５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号２７（ＣＤ８膜貫通およびサイトゾルドメイン）のヌクレオチド配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号２７（ＣＤ８膜貫通およびサイトゾルドメイン）のヌクレオチド配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号２７（ＣＤ８膜貫通およびサイトゾルドメイン）のヌクレオチド配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号２７（ＣＤ８膜貫通およびサイトゾルドメイン）のヌクレオチド配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号２７（ＣＤ８膜貫通およびサイトゾルドメイン）のヌクレオチド配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号２７（ＣＤ８膜貫通およびサイトゾルドメイン）のヌクレオチド配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号２７（ＣＤ８膜貫通およびサイトゾルドメイン）のヌクレオチド配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号２７（ＣＤ８膜貫通およびサイトゾルドメイン）のヌクレオチド配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号２７（ＣＤ８膜貫通およびサイトゾルドメイン）のヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインは、配列番号２８（ＣＤ８膜貫通およびサイトゾルドメイン）のアミノ酸配列と少なくとも７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインは、配列番号２８（ＣＤ８膜貫通およびサイトゾルドメイン）のアミノ酸配列と少なくとも７５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインは、配列番号２８（ＣＤ８膜貫通およびサイトゾルドメイン）のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインは、配列番号２８（ＣＤ８膜貫通およびサイトゾルドメイン）のアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインは、配列番号２８（ＣＤ８膜貫通およびサイトゾルドメイン）のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインは、配列番号２８（ＣＤ８膜貫通およびサイトゾルドメイン）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインは、配列番号２８（ＣＤ８膜貫通およびサイトゾルドメイン）のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインは、配列番号２８（ＣＤ８膜貫通およびサイトゾルドメイン）のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインは、配列番号２８（ＣＤ８膜貫通およびサイトゾルドメイン）のアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインは、配列番号２８（ＣＤ８膜貫通およびサイトゾルドメイン）のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインは、配列番号２８（ＣＤ８膜貫通およびサイトゾルドメイン）のアミノ酸配列を含む。
【0088】
いくつかの実施形態では、ＴＣＲシグナル伝達ドメインポリペプチドは、共受容体由来の配列またはドメインのキメラを含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＲシグナル伝達ドメインポリペプチドは、ＣＤ８αおよびＣＤ８βのキメラを含み、ＣＤ８αアルギニンリッチ領域は、ＣＤ８βアルギニンリッチ領域で置き換えられている（ＣＤ８α＋Ｒ（β）キメラ）。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号２９（ＣＤ８α＋Ｒ（β）キメラ）のヌクレオチド配列と少なくとも７０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号２９（ＣＤ８α＋Ｒ（β）キメラ）のヌクレオチド配列と少なくとも７５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号２９（ＣＤ８α＋Ｒ（β）キメラ）のヌクレオチド配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号２９（ＣＤ８α＋Ｒ（β）キメラ）のヌクレオチド配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号２９（ＣＤ８α＋Ｒ（β）キメラ）のヌクレオチド配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号２９（ＣＤ８α＋Ｒ（β）キメラ）のヌクレオチド配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号２９（ＣＤ８α＋Ｒ（β）キメラ）のヌクレオチド配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号２９（ＣＤ８α＋Ｒ（β）キメラ）のヌクレオチド配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号２９（ＣＤ８α＋Ｒ（β）キメラ）のヌクレオチド配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号２９（ＣＤ８α＋Ｒ（β）キメラ）のヌクレオチド配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号２９（ＣＤ８α＋Ｒ（β）キメラ）のヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインは、配列番号３０（ＣＤ８α＋Ｒ（β）キメラ）のアミノ酸配列と少なくとも７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインは、配列番号３０（ＣＤ８α＋Ｒ（β）キメラ）のアミノ酸配列と少なくとも７５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインは、配列番号３０（ＣＤ８α＋Ｒ（β）キメラ）のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインは、配列番号３０（ＣＤ８α＋Ｒ（β）キメラ）のアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインは、配列番号３０（ＣＤ８α＋Ｒ（β）キメラ）のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインは、配列番号３０（ＣＤ８α＋Ｒ（β）キメラ）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインは、配列番号３０（ＣＤ８α＋Ｒ（β）キメラ）のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインは、配列番号３０（ＣＤ８α＋Ｒ（β）キメラ）のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインは、配列番号３０（ＣＤ８α＋Ｒ（β）キメラ）のアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインは、配列番号３０（ＣＤ８α＋Ｒ（β）キメラ）のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインは、配列番号３０（ＣＤ８α＋Ｒ（β）キメラ）のアミノ酸配列を含む。
【0089】
いくつかの実施形態では、ＴＣＲシグナル伝達ドメインポリペプチドは、ＣＤ８αおよびＣＤ８βのキメラを含み、Ｌｃｋ結合モチーフを含むＣＤ８α ＣＸＣＰドメインは、ＣＤ８βサイトゾルドメインのＣ末端に付加されている（ＣＤ８β＋Ｌｃｋキメラ）。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３１（ＣＤ８β＋Ｌｃｋキメラ）のヌクレオチド配列と少なくとも７０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３１（ＣＤ８β＋Ｌｃｋキメラ）のヌクレオチド配列と少なくとも７５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３１（ＣＤ８β＋Ｌｃｋキメラ）のヌクレオチド配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３１（ＣＤ８β＋Ｌｃｋキメラ）のヌクレオチド配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３１（ＣＤ８β＋Ｌｃｋキメラ）のヌクレオチド配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３１（ＣＤ８β＋Ｌｃｋキメラ）のヌクレオチド配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３１（ＣＤ８β＋Ｌｃｋキメラ）のヌクレオチド配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３１（ＣＤ８β＋Ｌｃｋキメラ）のヌクレオチド配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３１（ＣＤ８β＋Ｌｃｋキメラ）のヌクレオチド配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３１（ＣＤ８β＋Ｌｃｋキメラ）のヌクレオチド配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号３１（ＣＤ８β＋Ｌｃｋキメラ）のヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインは、配列番号３２（ＣＤ８β＋Ｌｃｋキメラ）のアミノ酸配列と少なくとも７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインは、配列番号３２（ＣＤ８β＋Ｌｃｋキメラ）のアミノ酸配列と少なくとも７５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインは、配列番号３２（ＣＤ８β＋Ｌｃｋキメラ）のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインは、配列番号３２（ＣＤ８β＋Ｌｃｋキメラ）のアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインは、配列番号３２（ＣＤ８β＋Ｌｃｋキメラ）のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインは、配列番号３２（ＣＤ８β＋Ｌｃｋキメラ）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインは、配列番号３２（ＣＤ８β＋Ｌｃｋキメラ）のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインは、配列番号３２（ＣＤ８β＋Ｌｃｋキメラ）のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインは、配列番号３２（ＣＤ８β＋Ｌｃｋキメラ）のアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインは、配列番号３２（ＣＤ８β＋Ｌｃｋキメラ）のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルおよび膜貫通ドメインは、配列番号３２（ＣＤ８β＋Ｌｃｋキメラ）のアミノ酸配列を含む。
【0090】
いくつかの実施形態では、ＴＣＲシグナル伝達ドメインポリペプチドは、ＴＣＲ共受容体タンパク質のサイトゾルドメインおよび膜貫通ドメインの両方を含む。いくつかの実施形態では、サイトゾルドメインおよび膜貫通ドメインは、同じ共受容体に由来するか、または異なる共受容体に由来する。
【0091】
例示的な膜貫通およびサイトゾルドメインのアミノ酸およびヌクレオチド配列を表３に提供する。
【0092】
【表3】
【0093】
構成、リンカー、およびコネクタ
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される核酸は、（１）クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインをコードする第１のポリヌクレオチド；（２）ＴＣＲ複合体に結合する抗原結合ドメインをコードする第２のポリヌクレオチド；（３）膜貫通ドメインおよびサイトゾルドメインをコードする第３のポリヌクレオチドの順序である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される核酸は、（１）クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインをコードする第１のポリヌクレオチド；（２）ＴＣＲ複合体に結合する抗原結合ドメインをコードする第２のポリヌクレオチド；（３）膜貫通ドメインおよびサイトゾルドメインをコードする第３のポリヌクレオチドの順序であり、該順序は５’端から３’端にである。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される核酸は、（１）クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインをコードする第１のポリヌクレオチド；（２）ＴＣＲ複合体に結合する抗原結合ドメインをコードする第２のポリヌクレオチド；（３）膜貫通ドメインおよびサイトゾルドメインをコードする第３のポリヌクレオチドの順序であり、該順序は３’端から５’端にである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の核酸は、（１）ＴＣＲ複合体に結合する抗原結合ドメインをコードする第１のポリヌクレオチド；（２）クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインをコードする第２のポリヌクレオチド；（３）膜貫通ドメインおよびサイトゾルドメインをコードする第３のポリヌクレオチドの順序である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の核酸は、（１）ＴＣＲ複合体に結合する抗原結合ドメインをコードする第１のポリヌクレオチド；（２）クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインをコードする第２のポリヌクレオチド；（３）膜貫通ドメインおよびサイトゾルドメインをコードする第３のポリヌクレオチドの順序であり、該順序は５’端から３’端にである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の核酸は、（１）ＴＣＲ複合体に結合する抗原結合ドメインをコードする第１のポリヌクレオチド；（２）クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインをコードする第２のポリヌクレオチド；（３）膜貫通ドメインおよびサイトゾルドメインをコードする第３のポリヌクレオチドの順序であり、該順序は３’端から５’端にである。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される核酸は、（１）クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインをコードする第１のポリヌクレオチド；（２）ＴＣＲ複合体に結合する抗原結合ドメインをコードする第２のポリヌクレオチド；（３）膜貫通ドメインおよびサイトゾルドメインをコードする第３のポリヌクレオチドの順序である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される核酸は、（１）クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインをコードする第１のポリヌクレオチド；（２）ＴＣＲ複合体に結合する抗原結合ドメインをコードする第２のポリヌクレオチド；（３）膜貫通ドメインおよびサイトゾルドメインをコードする第３のポリヌクレオチドの順序であり、該順序は５’端から３’端にである。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される核酸は、（１）クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインをコードする第１のポリヌクレオチド；（２）ＴＣＲ複合体に結合する抗原結合ドメインをコードする第２のポリヌクレオチド；（３）膜貫通ドメインおよびサイトゾルドメインをコードする第３のポリヌクレオチドの順序であり、該順序は３’端から５’端にである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の核酸は、（１）ＴＣＲ複合体に結合する抗原結合ドメインをコードする第１のポリヌクレオチド；（２）クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインをコードする第２のポリヌクレオチド；（３）膜貫通ドメインおよびサイトゾルドメインをコードする第３のポリヌクレオチドの順序である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の核酸は、（１）ＴＣＲ複合体に結合する抗原結合ドメインをコードする第１のポリヌクレオチド；（２）クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインをコードする第２のポリヌクレオチド；（３）膜貫通ドメインおよびサイトゾルドメインをコードする第３のポリヌクレオチドの順序であり、該順序は５’端から３’端にである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の核酸は、（１）ＴＣＲ複合体に結合する抗原結合ドメインをコードする第１のポリヌクレオチド；（２）クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインをコードする第２のポリヌクレオチド；（３）膜貫通ドメインおよびサイトゾルドメインをコードする第３のポリヌクレオチドの順序であり、該順序は３’端から５’端にである。
【0094】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるクローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドは、（１）クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメイン；（２）ＴＣＲ複合体に結合する抗原結合ドメイン；（３）膜貫通ドメインおよびサイトゾルドメインの順序であり、該順序は、Ｎ末端からＣ末端にである。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるクローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドは、（１）クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメイン；（２）ＴＣＲ複合体に結合する抗原結合ドメイン；（３）膜貫通ドメインおよびサイトゾルドメインの順序であり、該順序は、Ｃ末端からＮ末端にである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のクローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドは、（１）ＴＣＲ複合体に結合する抗原結合ドメイン；（２）クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメイン；（３）膜貫通ドメインおよびサイトゾルドメインの順序であり、該順序は、Ｎ末端からＣ末端にである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のクローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドは、（１）ＴＣＲ複合体に結合する抗原結合ドメイン；（２）クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメイン；（３）膜貫通ドメインおよびサイトゾルドメインの順序であり、該順序は、Ｃ末端からＮ末端にである。
【0095】
いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメイン、ＴＣＲ複合体に結合する抗原結合ドメイン、ならびに／または膜貫通ドメインおよびサイトゾルドメインは直接融合される。例えば、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインならびに膜貫通ドメインおよびサイトゾルドメインは両方とも、ＴＣＲ複合体に結合する抗原結合ドメインに融合される。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメイン、ＴＣＲ複合体に結合する抗原結合ドメイン、ならびに／または膜貫通ドメインおよびサイトゾルドメインは、少なくとも１つのリンカーによって接合される。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインおよびＴＣＲ複合体に結合する抗原結合ドメインは直接融合され、膜貫通ドメインおよびサイトゾルドメインにリンカーによって接合される。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に結合する抗原結合ドメインならびに膜貫通ドメインおよびサイトゾルドメインは直接融合され、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインにリンカーによって接合される。
【0096】
いくつかの実施形態では、リンカーは、ペプチドリンカーである。いくつかの実施形態では、ペプチドリンカーは、１～４０個のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ペプチドリンカーは、１～３０個のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ペプチドリンカーは、１～１５個のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ペプチドリンカーは、１～１０個のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ペプチドリンカーは、１～６個のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ペプチドリンカーは、３０～４０個のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ペプチドリンカーは、３２～３６個のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ペプチドリンカーは、５～３０個のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ペプチドリンカーは、５個のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ペプチドリンカーは、１０個のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ペプチドリンカーは、１５個のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ペプチドリンカーは、２０個のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ペプチドリンカーは、２５個のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ペプチドリンカーは、３０個のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ペプチドリンカーは、グリシンおよび／またはセリンリッチリンカーを含む。
【0097】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカーは、配列番号６（（Ｇ４Ｓ）４ベースのリンカー）、配列番号１０（Ｇ４Ｓベースのリンカー）、配列番号１４（ＣＤ４ベースのリンカー）、配列番号２２（短いヘリックスコネクタ）、配列番号２４（長いヘリックスコネクタ）、配列番号２６（大きいドメインコネクタ）、配列番号４１（フレキシブルコネクタ）、配列番号４５（Ｇ４Ｓフレキシブルリンカー）、または配列番号４６（Ｇ４Ｓ３フレキシブルリンカー）のアミノ酸配列と少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカーは、配列番号６（（Ｇ４Ｓ）４ベースのリンカー）、配列番号１０（Ｇ４Ｓベースのリンカー）、配列番号１４（ＣＤ４ベースのリンカー）、配列番号２２（短いヘリックスコネクタ）、配列番号２４（長いヘリックスコネクタ）、配列番号２６（大きいドメインコネクタ）、配列番号４１（フレキシブルコネクタ）、配列番号４５（Ｇ４Ｓフレキシブルリンカー）、または配列番号４６（Ｇ４Ｓ３フレキシブルリンカー）のアミノ酸配列と少なくとも８５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカーは、配列番号６（（Ｇ４Ｓ）４ベースのリンカー）、配列番号１０（Ｇ４Ｓベースのリンカー）、配列番号１４（ＣＤ４ベースのリンカー）、配列番号２２（短いヘリックスコネクタ）、配列番号２４（長いヘリックスコネクタ）、配列番号２６（大きいドメインコネクタ）、配列番号４１（フレキシブルコネクタ）、配列番号４５（Ｇ４Ｓフレキシブルリンカー）、または配列番号４６（Ｇ４Ｓ３フレキシブルリンカー）のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカーは、配列番号６（（Ｇ４Ｓ）４ベースのリンカー）、配列番号１０（Ｇ４Ｓベースのリンカー）、配列番号１４（ＣＤ４ベースのリンカー）、配列番号２２（短いヘリックスコネクタ）、配列番号２４（長いヘリックスコネクタ）、配列番号２６（大きいドメインコネクタ）、配列番号４１（フレキシブルコネクタ）、配列番号４５（Ｇ４Ｓフレキシブルリンカー）、または配列番号４６（Ｇ４Ｓ３フレキシブルリンカー）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカーは、配列番号６（（Ｇ４Ｓ）４ベースのリンカー）、配列番号１０（Ｇ４Ｓベースのリンカー）、配列番号１４（ＣＤ４ベースのリンカー）、配列番号２２（短いヘリックスコネクタ）、配列番号２４（長いヘリックスコネクタ）、配列番号２６（大きいドメインコネクタ）、配列番号４１（フレキシブルコネクタ）、配列番号４５（Ｇ４Ｓフレキシブルリンカー）、または配列番号４６（Ｇ４Ｓ３フレキシブルリンカー）のアミノ酸配列と少なくとも９６％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカーは、配列番号６（（Ｇ４Ｓ）４ベースのリンカー）、配列番号１０（Ｇ４Ｓベースのリンカー）、配列番号１４（ＣＤ４ベースのリンカー）、配列番号２２（短いヘリックスコネクタ）、配列番号２４（長いヘリックスコネクタ）、配列番号２６（大きいドメインコネクタ）、配列番号４１（フレキシブルコネクタ）、配列番号４５（Ｇ４Ｓフレキシブルリンカー）、または配列番号４６（Ｇ４Ｓ３フレキシブルリンカー）のアミノ酸配列と少なくとも９７％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカーは、配列番号６（（Ｇ４Ｓ）４ベースのリンカー）、配列番号１０（Ｇ４Ｓベースのリンカー）、配列番号１４（ＣＤ４ベースのリンカー）、配列番号２２（短いヘリックスコネクタ）、配列番号２４（長いヘリックスコネクタ）、配列番号２６（大きいドメインコネクタ）、配列番号４１（フレキシブルコネクタ）、配列番号４５（Ｇ４Ｓフレキシブルリンカー）、または配列番号４６（Ｇ４Ｓ３フレキシブルリンカー）のアミノ酸配列と少なくとも９８％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカーは、配列番号６（（Ｇ４Ｓ）４ベースのリンカー）、配列番号１０（Ｇ４Ｓベースのリンカー）、配列番号１４（ＣＤ４ベースのリンカー）、配列番号２２（短いヘリックスコネクタ）、配列番号２４（長いヘリックスコネクタ）、配列番号２６（大きいドメインコネクタ）、配列番号４１（フレキシブルコネクタ）、配列番号４５（Ｇ４Ｓフレキシブルリンカー）、または配列番号４６（Ｇ４Ｓ３フレキシブルリンカー）のアミノ酸配列と少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのリンカーは、配列番号６（（Ｇ４Ｓ）４ベースのリンカー）、配列番号１０（Ｇ４Ｓベースのリンカー）、配列番号１４（ＣＤ４ベースのリンカー）、配列番号２２（短いヘリックスコネクタ）、配列番号２４（長いヘリックスコネクタ）、配列番号２６（大きいドメインコネクタ）、配列番号４１（フレキシブルコネクタ）、配列番号４５（Ｇ４Ｓフレキシブルリンカー）、または配列番号４６（Ｇ４Ｓ３フレキシブルリンカー）のアミノ酸配列を含む。
【0098】
いくつかの実施形態では、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインを、ＴＣＲ複合体に結合する抗原結合ドメイン（例えば、ＵＣＨＴ１）に接合するペプチドリンカーは、このタンパク質ドメインをＴＡＣ内の他のリンカーと区別するためにコネクタとして公知である。コネクタは、任意のサイズであり得る。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に結合する抗原結合ドメインおよびクローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの間のコネクタは、配列番号２２を含む短いヘリックスである。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に結合する抗原結合ドメインおよびクローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの間のコネクタは、配列番号２１によってコードされる短いヘリックスである。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に結合する抗原結合ドメインおよびクローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの間のコネクタは、配列番号２４を含む長いヘリックスである。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に結合する抗原結合ドメインおよびクローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの間のコネクタは、配列番号２３によってコードされる長いヘリックスである。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に結合する抗原結合ドメインおよびクローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの間のコネクタは、配列番号２６を含む大きいドメインである。いくつかの実施形態では、ＴＣＲ複合体に結合する抗原結合ドメインおよびクローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインの間のコネクタは、配列番号２５によってコードされる大きいドメインである。
【0099】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される核酸またはＴＡＣは、リーダー配列を含む。いくつかの実施形態では、リーダー配列は、配列番号１（ｍｕＩｇＧリーダー）、配列番号３７（ｈｕＩｇＧリーダー）、または配列番号３９（ｈｕＣＤ８ａリーダー）のヌクレオチド配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、リーダー配列は、配列番号１（ｍｕＩｇＧリーダー）、配列番号３７（ｈｕＩｇＧリーダー）、または配列番号３９（ｈｕＣＤ８ａリーダー）のヌクレオチド配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、リーダー配列は、配列番号１（ｍｕＩｇＧリーダー）、配列番号３７（ｈｕＩｇＧリーダー）、または配列番号３９（ｈｕＣＤ８ａリーダー）のヌクレオチド配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、リーダー配列は、配列番号１（ｍｕＩｇＧリーダー）、配列番号３７（ｈｕＩｇＧリーダー）、または配列番号３９（ｈｕＣＤ８ａリーダー）のヌクレオチド配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、リーダー配列は、配列番号１（ｍｕＩｇＧリーダー）、配列番号３７（ｈｕＩｇＧリーダー）、または配列番号３９（ｈｕＣＤ８ａリーダー）のヌクレオチド配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、リーダー配列は、配列番号１（ｍｕＩｇＧリーダー）、配列番号３７（ｈｕＩｇＧリーダー）、または配列番号３９（ｈｕＣＤ８ａリーダー）のヌクレオチド配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、リーダー配列は、配列番号１（ｍｕＩｇＧリーダー）、配列番号３７（ｈｕＩｇＧリーダー）、または配列番号３９（ｈｕＣＤ８ａリーダー）のヌクレオチド配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、リーダー配列は、配列番号１（ｍｕＩｇＧリーダー）、配列番号３７（ｈｕＩｇＧリーダー）、または配列番号３９（ｈｕＣＤ８ａリーダー）のヌクレオチド配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、リーダー配列は、配列番号１（ｍｕＩｇＧリーダー）、配列番号３７（ｈｕＩｇＧリーダー）、または配列番号３９（ｈｕＣＤ８ａリーダー）のヌクレオチド配列を含む。
【0100】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される核酸またはＴＡＣは、リーダー配列を含む。いくつかの実施形態では、リーダー配列は、配列番号２（ｍｕＩｇＧリーダー）、配列番号３８（ｈｕＩｇＧリーダー）、または配列番号４０（ｈｕＣＤ８ａリーダー）のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、リーダー配列は、配列番号２（ｍｕＩｇＧリーダー）、配列番号３８（ｈｕＩｇＧリーダー）、または配列番号４０（ｈｕＣＤ８ａリーダー）のアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、リーダー配列は、配列番号２（ｍｕＩｇＧリーダー）、配列番号３８（ｈｕＩｇＧリーダー）、または配列番号４０（ｈｕＣＤ８ａリーダー）のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、リーダー配列は、配列番号２（ｍｕＩｇＧリーダー）、配列番号３８（ｈｕＩｇＧリーダー）、または配列番号４０（ｈｕＣＤ８ａリーダー）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、リーダー配列は、配列番号２（ｍｕＩｇＧリーダー）、配列番号３８（ｈｕＩｇＧリーダー）、または配列番号４０（ｈｕＣＤ８ａリーダー）のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、リーダー配列は、配列番号２（ｍｕＩｇＧリーダー）、配列番号３８（ｈｕＩｇＧリーダー）、または配列番号４０（ｈｕＣＤ８ａリーダー）のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、リーダー配列は、配列番号２（ｍｕＩｇＧリーダー）、配列番号３８（ｈｕＩｇＧリーダー）、または配列番号４０（ｈｕＣＤ８ａリーダー）のアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、リーダー配列は、配列番号２（ｍｕＩｇＧリーダー）、配列番号３８（ｈｕＩｇＧリーダー）、または配列番号４０（ｈｕＣＤ８ａリーダー）のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、リーダー配列は、配列番号２（ｍｕＩｇＧリーダー）、配列番号３８（ｈｕＩｇＧリーダー）、または配列番号４０（ｈｕＣＤ８ａリーダー）のアミノ酸配列を含む。
【0101】
例示的なリンカー、コネクタ、およびリーダー配列のアミノ酸およびヌクレオチド配列を表４に提供する。
【0102】
【表4】
【0103】
具体的なＴＡＣ
ある特定の実施形態では、（ａ）クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメイン、（ｂ）ＣＤ３εに結合する一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）、および（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通およびサイトゾルドメインを含むクローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドが、本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドは、（ａ）クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメイン、（ｂ）ＵＣＨＴ１、および（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通およびサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドは、（ａ）クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメイン、（ｂ）ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ）、および（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通およびサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドは、（ａ）クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメイン、（ｂ）ｈｕＵＣＨＴ１、および（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通およびサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドは、（ａ）クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメイン、（ｂ）ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ）、および（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通およびサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドは、（ａ）クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメイン、（ｂ）ＯＫＴ３、および（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通およびサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドは、（ａ）クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメイン、（ｂ）Ｆ６Ａ、および（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通およびサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドは、（ａ）クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメイン、（ｂ）Ｌ２Ｋ、および（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通およびサイトゾルドメインを含む。
ある特定の実施形態では、（ａ）クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメイン、（ｂ）ＣＤ３εに結合する一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）、および（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通およびサイトゾルドメインを含むクローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドが、本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドは、（ａ）クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメイン、（ｂ）ＵＣＨＴ１、および（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通およびサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドは、（ａ）クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメイン、（ｂ）ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ）、および（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通およびサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドは、（ａ）クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメイン、（ｂ）ｈｕＵＣＨＴ１、および（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通およびサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドは、（ａ）クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメイン、（ｂ）ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ）、および（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通およびサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドは、（ａ）クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメイン、（ｂ）ＯＫＴ３、および（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通およびサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドは、（ａ）クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメイン、（ｂ）Ｆ６Ａ、および（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通およびサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドは、（ａ）クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメイン、（ｂ）Ｌ２Ｋ、および（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通およびサイトゾルドメインを含む。
【0104】
ある特定の実施形態では、（ａ）クローディン１８．２に結合するＤＡＲＰｉｎ、（ｂ）ＵＣＨＴ１、および（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通およびサイトゾルドメインを含むクローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドが、本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドは、（ａ）クローディン１８．２に結合するＤＡＲＰｉｎ、（ｂ）ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ）、および（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通およびサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドは、（ａ）クローディン１８．２に結合するＤＡＲＰｉｎ、（ｂ）ｈｕＵＣＨＴ１、および（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通およびサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドは、（ａ）クローディン１８．２に結合するＤＡＲＰｉｎ、（ｂ）ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ）、および（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通およびサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドは、（ａ）クローディン１８．２に結合するＤＡＲＰｉｎ、（ｂ）ＯＫＴ３、および（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通およびサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドは、（ａ）クローディン１８．２に結合するＤＡＲＰｉｎ、（ｂ）Ｆ６Ａ、および（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通およびサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドは、（ａ）クローディン１８．２に結合するＤＡＲＰｉｎ、（ｂ）Ｌ２Ｋ、および（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通およびサイトゾルドメインを含む。
【0105】
ある特定の実施形態では、（ａ）クローディン１８．２に結合するｓｃＦｖ、（ｂ）ＵＣＨＴ１、および（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通およびサイトゾルドメインを含むクローディン１８．２－ＴＡＣが、本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドは、（ａ）クローディン１８．２に結合するｓｃＦｖ、（ｂ）ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ）、および（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通およびサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドは、（ａ）クローディン１８．２に結合するｓｃＦｖ、（ｂ）ｈｕＵＣＨＴ１、および（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通およびサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドは、（ａ）クローディン１８．２に結合するｓｃＦｖ、（ｂ）ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ）、および（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通およびサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドは、（ａ）クローディン１８．２に結合するｓｃＦｖ、（ｂ）ＯＫＴ３、および（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通およびサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドは、（ａ）クローディン１８．２に結合するｓｃＦｖ、（ｂ）Ｆ６Ａ、および（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通およびサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドは、（ａ）クローディン１８．２に結合するｓｃＦｖ、（ｂ）Ｌ２Ｋ、および（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通およびサイトゾルドメインを含む。
【0106】
ある特定の実施形態では、（ａ）クローディン１８．２に結合するナノボディ、（ｂ）ＵＣＨＴ１、および（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通およびサイトゾルドメインを含むクローディン１８．２－ＴＡＣが、本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドは、（ａ）クローディン１８．２に結合するナノボディ、（ｂ）ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ）、および（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通およびサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドは、（ａ）クローディン１８．２に結合するナノボディ、（ｂ）ｈｕＵＣＨＴ１、および（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通およびサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドは、（ａ）クローディン１８．２に結合するナノボディ、（ｂ）ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ）、および（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通およびサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドは、（ａ）クローディン１８．２に結合するナノボディ、（ｂ）ＯＫＴ３、および（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通およびサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドは、（ａ）クローディン１８．２に結合するナノボディ、（ｂ）Ｆ６Ａ、および（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通およびサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドは、（ａ）クローディン１８．２に結合するナノボディ、（ｂ）Ｌ２Ｋ、および（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通およびサイトゾルドメインを含む。
【0107】
ある特定の実施形態では、（ａ）クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメイン、（ｂ）ＣＤ３εに結合する一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）、および（ｃ）ＣＤ８共受容体の膜貫通およびサイトゾルドメインを含むクローディン１８．２－ＴＡＣが、本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドは、（ａ）クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメイン、（ｂ）ＵＣＨＴ１、および（ｃ）ＣＤ８共受容体の膜貫通およびサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドは、（ａ）クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメイン、（ｂ）ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ）、および（ｃ）ＣＤ８共受容体の膜貫通およびサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドは、（ａ）クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメイン、（ｂ）ｈｕＵＣＨＴ１、および（ｃ）ＣＤ８共受容体の膜貫通およびサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドは、（ａ）クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメイン、（ｂ）ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ）、および（ｃ）ＣＤ８共受容体の膜貫通およびサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドは、（ａ）クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメイン、（ｂ）ＯＫＴ３、および（ｃ）ＣＤ８共受容体の膜貫通およびサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドは、（ａ）クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメイン、（ｂ）Ｆ６Ａ、および（ｃ）ＣＤ８共受容体の膜貫通およびサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドは、（ａ）クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメイン、（ｂ）Ｌ２Ｋ、および（ｃ）ＣＤ８共受容体の膜貫通およびサイトゾルドメインを含む。
【0108】
ある特定の実施形態では、（ａ）クローディン１８．２に結合するＤＡＲＰｉｎ、（ｂ）ＵＣＨＴ１、および（ｃ）ＣＤ４共受容体の膜貫通およびサイトゾルドメインを含むクローディン１８．２－ＴＡＣが、本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドは、（ａ）クローディン１８．２に結合するＤＡＲＰｉｎ、（ｂ）ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ）、および（ｃ）ＣＤ８共受容体の膜貫通およびサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドは、（ａ）クローディン１８．２に結合するＤＡＲＰｉｎ、（ｂ）ｈｕＵＣＨＴ１、および（ｃ）ＣＤ８共受容体の膜貫通およびサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドは、（ａ）クローディン１８．２に結合するＤＡＲＰｉｎ、（ｂ）ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ）、および（ｃ）ＣＤ８共受容体の膜貫通およびサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドは、（ａ）クローディン１８．２に結合するＤＡＲＰｉｎ、（ｂ）ＯＫＴ３、および（ｃ）ＣＤ８共受容体の膜貫通およびサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドは、（ａ）クローディン１８．２に結合するＤＡＲＰｉｎ、（ｂ）Ｆ６Ａ、および（ｃ）ＣＤ８共受容体の膜貫通およびサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドは、（ａ）クローディン１８．２に結合するＤＡＲＰｉｎ、（ｂ）Ｌ２Ｋ、および（ｃ）ＣＤ８共受容体の膜貫通およびサイトゾルドメインを含む。
【0109】
ある特定の実施形態では、（ａ）クローディン１８．２に結合するｓｃＦｖ、（ｂ）ＵＣＨＴ１、および（ｃ）ＣＤ８共受容体の膜貫通およびサイトゾルドメインを含むクローディン１８．２－ＴＡＣが、本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドは、（ａ）クローディン１８．２に結合するｓｃＦｖ、（ｂ）ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ）、および（ｃ）ＣＤ８共受容体の膜貫通およびサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドは、（ａ）クローディン１８．２に結合するｓｃＦｖ、（ｂ）ｈｕＵＣＨＴ１、および（ｃ）ＣＤ８共受容体の膜貫通およびサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドは、（ａ）クローディン１８．２に結合するｓｃＦｖ、（ｂ）ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ）、および（ｃ）ＣＤ８共受容体の膜貫通およびサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドは、（ａ）クローディン１８．２に結合するｓｃＦｖ、（ｂ）ＯＫＴ３、および（ｃ）ＣＤ８共受容体の膜貫通およびサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣポリペプチドは、（ａ）クローディン１８．２に結合するｓｃＦｖ、（ｂ）Ｆ６Ａ、および（ｃ）ＣＤ８共受容体の膜貫通およびサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドは、（ａ）クローディン１８．２に結合するｓｃＦｖ、（ｂ）Ｌ２Ｋ、および（ｃ）ＣＤ８共受容体の膜貫通およびサイトゾルドメインを含む。
【0110】
ある特定の実施形態では、（ａ）クローディン１８．２に結合するナノボディ、（ｂ）ＵＣＨＴ１、および（ｃ）ＣＤ８共受容体の膜貫通およびサイトゾルドメインを含むクローディン１８．２－ＴＡＣが、本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドは、（ａ）クローディン１８．２に結合するナノボディ、（ｂ）ＵＣＨＴ１（Ｙ１８２Ｔ）、および（ｃ）ＣＤ８共受容体の膜貫通およびサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドは、（ａ）クローディン１８．２に結合するナノボディ、（ｂ）ｈｕＵＣＨＴ１、および（ｃ）ＣＤ８共受容体の膜貫通およびサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドは、（ａ）クローディン１８．２に結合するナノボディ、（ｂ）ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ）、および（ｃ）ＣＤ８共受容体の膜貫通およびサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドは、（ａ）クローディン１８．２に結合するナノボディ、（ｂ）ＯＫＴ３、および（ｃ）ＣＤ８共受容体の膜貫通およびサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＣポリペプチドは、（ａ）クローディン１８．２に結合するナノボディ、（ｂ）Ｆ６Ａ、および（ｃ）ＣＤ８共受容体の膜貫通およびサイトゾルドメインを含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドは、（ａ）クローディン１８．２に結合するナノボディ、（ｂ）Ｌ２Ｋ、および（ｃ）ＣＤ８共受容体の膜貫通およびサイトゾルドメインを含む。
【0111】
ある特定の例では、クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドは、ＣＤ３およびＴＣＲを膜の脂質ラフト領域に引き込み、天然のＭＨＣ結合と同様に、ＬｃｋをＴＣＲに近接させる。
【0112】
いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣは、（ＮからＣ末端に）：（ａ）ｍｙｃタグ、（ｂ）（Ｇ４Ｓ）４ベースのリンカー、（ｃ）ＵＣＨＴ１のヒト化バリアント（ｈｕＵＣＨＴ１）、（ｄ）Ｇ４Ｓベースのリンカー、および（ｅ）ＣＤ４膜貫通およびサイトゾルドメインを含む。
【0113】
例えば、いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインをコードするヌクレオチド配列、および配列番号５０（スキャフォールド１）のヌクレオチド配列と少なくとも７０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインをコードするヌクレオチド配列、および配列番号５０（スキャフォールド１）のヌクレオチド配列と少なくとも７５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインをコードするヌクレオチド配列、および配列番号５０（スキャフォールド１）のヌクレオチド配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインをコードするヌクレオチド配列、および配列番号５０（スキャフォールド１）のヌクレオチド配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインをコードするヌクレオチド配列、および配列番号５０（スキャフォールド１）のヌクレオチド配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインをコードするヌクレオチド配列、および配列番号５０（スキャフォールド１）のヌクレオチド配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインをコードするヌクレオチド配列、および配列番号５０（スキャフォールド１）のヌクレオチド配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインをコードするヌクレオチド配列、および配列番号５０（スキャフォールド１）のヌクレオチド配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインをコードするヌクレオチド配列、および配列番号５０（スキャフォールド１）のヌクレオチド配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインをコードするヌクレオチド配列、および配列番号５０（スキャフォールド１）のヌクレオチド配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインをコードするヌクレオチド配列、および配列番号５０（スキャフォールド１）のヌクレオチド配列を含む。
【0114】
いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣは、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメイン、および配列番号５１（スキャフォールド１）のアミノ酸配列と少なくとも７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣは、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメイン、および配列番号５１（スキャフォールド１）のアミノ酸配列と少なくとも７５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣは、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメイン、および配列番号５１（スキャフォールド１）のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣは、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメイン、および配列番号５１（スキャフォールド１）のアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣは、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメイン、および配列番号５１（スキャフォールド１）のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣは、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメイン、および配列番号５１（スキャフォールド１）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣは、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメイン、および配列番号５１（スキャフォールド１）のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣは、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメイン、および配列番号５１（スキャフォールド１）のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣは、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメイン、および配列番号５１（スキャフォールド１）のアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣは、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメイン、および配列番号５１（スキャフォールド１）のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣは、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメイン、および配列番号５１（スキャフォールド１）のアミノ酸配列を含む。
【0115】
いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣは、（ＮからＣ末端に）：（ａ）ｍｙｃタグ、（ｂ）（Ｇ４Ｓ）４ベースのリンカー、（ｃ）配列番号３４のアミノ酸１７７位に対応する位置でＹからＴへの変異を含む、ＵＣＨＴ１のヒト化バリアント（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ）、（ｄ）Ｇ４Ｓベースのリンカー、および（ｅ）ＣＤ４膜貫通およびサイトゾルドメインを含む。
【0116】
例えば、いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインをコードするヌクレオチド配列、および配列番号５２（スキャフォールド２）のヌクレオチド配列と少なくとも７０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインをコードするヌクレオチド配列、および配列番号５２（スキャフォールド２）のヌクレオチド配列と少なくとも７５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインをコードするヌクレオチド配列、および配列番号５２（スキャフォールド２）のヌクレオチド配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインをコードするヌクレオチド配列、および配列番号５２（スキャフォールド２）のヌクレオチド配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインをコードするヌクレオチド配列、および配列番号５２（スキャフォールド２）のヌクレオチド配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインをコードするヌクレオチド配列、および配列番号５２（スキャフォールド２）のヌクレオチド配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインをコードするヌクレオチド配列、および配列番号５２（スキャフォールド２）のヌクレオチド配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインをコードするヌクレオチド配列、および配列番号５２（スキャフォールド２）のヌクレオチド配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインをコードするヌクレオチド配列、および配列番号５２（スキャフォールド２）のヌクレオチド配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインをコードするヌクレオチド配列、および配列番号５２（スキャフォールド２）のヌクレオチド配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインをコードするヌクレオチド配列、および配列番号５２（スキャフォールド２）のヌクレオチド配列を含む。
【0117】
いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣは、配列番号５３（スキャフォールド２）のアミノ酸配列と少なくとも７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣは、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメイン、および配列番号５３（スキャフォールド２）のアミノ酸配列と少なくとも７５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣは、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメイン、および配列番号５３（スキャフォールド２）のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣは、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメイン、および配列番号５３（スキャフォールド２）のアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣは、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメイン、および配列番号５３（スキャフォールド２）のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣは、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメイン、および配列番号５３（スキャフォールド２）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣは、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメイン、および配列番号５３（スキャフォールド２）のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣは、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメイン、および配列番号５３（スキャフォールド２）のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣは、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメイン、および配列番号５３（スキャフォールド２）のアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣは、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメイン、および配列番号５３（スキャフォールド２）のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣは、クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインおよび配列番号５３（スキャフォールド２）のアミノ酸配列を含む。
【0118】
例示的なＴＡＣスキャフォールドのアミノ酸およびヌクレオチド配列を表５に提供する。
【0119】
【表5】
【0120】
いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣは、（ＮからＣ末端に）：（ａ）ＣＤ８ａリーダー、（ｂ）クローディン１８．２ナノボディ１（配列番号５５）、（ｃ）ｍｙｃタグ、（ｄ）（Ｇ４Ｓ）４ベースのリンカー、（ｅ）ＵＣＨＴ１のヒト化バリアント、（ｄ）Ｇ４Ｓベースのリンカー、および（ｅ）ＣＤ４膜貫通およびサイトゾルドメインを含む。
【0121】
いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、配列番号６６（ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１スキャフォールド）のヌクレオチド配列と少なくとも７０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、配列番号６６（ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１スキャフォールド）のヌクレオチド配列と少なくとも７５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、配列番号６６（ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１スキャフォールド）のヌクレオチド配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、配列番号６６（ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１スキャフォールド）のヌクレオチド配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、配列番号６６（ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１スキャフォールド）のヌクレオチド配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、配列番号６６（ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１スキャフォールド）のヌクレオチド配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、配列番号６６（ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１スキャフォールド）のヌクレオチド配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、配列番号６６（ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１スキャフォールド）のヌクレオチド配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、配列番号６６（ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１スキャフォールド）のヌクレオチド配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、配列番号６６（ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１スキャフォールド）のヌクレオチド配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、配列番号６６（ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１スキャフォールド）のヌクレオチド配列を含む。
【0122】
いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣは、配列番号６７（ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１スキャフォールド）のアミノ酸配列と少なくとも７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣは、配列番号６７（ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１スキャフォールド）のアミノ酸配列と少なくとも７５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣは、配列番号６７（ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１スキャフォールド）のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣは、配列番号６７（ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１スキャフォールド）のアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣは、配列番号６７（ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１スキャフォールド）のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣは、配列番号６７（ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１スキャフォールド）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣは、配列番号６７（ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１スキャフォールド）のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣは、配列番号６７（ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１スキャフォールド）のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣは、配列番号６７（ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１スキャフォールド）のアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣは、配列番号６７（ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１スキャフォールド）のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣは、配列番号６７（ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１スキャフォールド）のアミノ酸配列を含む。
【0123】
いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣは、（ＮからＣ末端に）：（ａ）ＣＤ８ａリーダー、（ｂ）クローディン１８．２ナノボディ１（配列番号５５）、（ｃ）ｍｙｃタグ、（ｄ）（Ｇ４Ｓ）４ベースのリンカー、（ｅ）配列番号３４のアミノ酸１７７位に対応する位置でＹからＴへの変異を含む、ＵＣＨＴ１のヒト化バリアント（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））、（ｄ）Ｇ４Ｓベースのリンカー、および（ｅ）ＣＤ４膜貫通およびサイトゾルドメインを含む。
【0124】
いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、配列番号６８（ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔスキャフォールド）のヌクレオチド配列と少なくとも７０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、配列番号６８（ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔスキャフォールド）のヌクレオチド配列と少なくとも７５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、配列番号６８（ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔスキャフォールド）のヌクレオチド配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、配列番号６８（ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔスキャフォールド）のヌクレオチド配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、配列番号６８（ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔスキャフォールド）のヌクレオチド配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、配列番号６８（ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔスキャフォールド）のヌクレオチド配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、配列番号６８（ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔスキャフォールド）のヌクレオチド配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、配列番号６８（ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔスキャフォールド）のヌクレオチド配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、配列番号６８（ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔスキャフォールド）のヌクレオチド配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、配列番号６８（ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔスキャフォールド）のヌクレオチド配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、配列番号６８（ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔスキャフォールド）のヌクレオチド配列を含む。
【0125】
いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、配列番号７４（ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔスキャフォールド）のヌクレオチド配列と少なくとも７０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、配列番号７４（ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔスキャフォールド）のヌクレオチド配列と少なくとも７５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、配列番号７４（ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔスキャフォールド）のヌクレオチド配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、配列番号７４（ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔスキャフォールド）のヌクレオチド配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、配列番号７４（ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔスキャフォールド）のヌクレオチド配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、配列番号７４（ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔスキャフォールド）のヌクレオチド配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、配列番号７４（ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔスキャフォールド）のヌクレオチド配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、配列番号７４（ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔスキャフォールド）のヌクレオチド配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、配列番号７４（ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔスキャフォールド）のヌクレオチド配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、配列番号７４（ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔスキャフォールド）のヌクレオチド配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、配列番号７４（ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔスキャフォールド）のヌクレオチド配列を含む。
【0126】
いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣは、配列番号６９（ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔスキャフォールド）のアミノ酸配列と少なくとも７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣは、配列番号６９（ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔスキャフォールド）のアミノ酸配列と少なくとも７５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣは、配列番号６９（ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔスキャフォールド）のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣは、配列番号６９（ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔスキャフォールド）のアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣは、配列番号６９（ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔスキャフォールド）のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣは、配列番号６９（ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔスキャフォールド）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣは、配列番号６９（ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔスキャフォールド）のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣは、配列番号６９（ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔスキャフォールド）のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣは、配列番号６９（ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔスキャフォールド）のアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣは、配列番号６９（ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔスキャフォールド）のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣは、配列番号６９（ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔスキャフォールド）のアミノ酸配列を含む。
【0127】
いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣは、（ＮからＣ末端に）：（ａ）ＣＤ８ａリーダー、（ｂ）クローディン１８．２ナノボディ２（配列番号５６）、（ｃ）ｍｙｃタグ、（ｄ）（Ｇ４Ｓ）４ベースのリンカー、（ｅ）ＵＣＨＴ１のヒト化バリアント、（ｄ）Ｇ４Ｓベースのリンカー、および（ｅ）ＣＤ４膜貫通およびサイトゾルドメインを含む。
【0128】
いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、配列番号７０（ナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１スキャフォールド）のヌクレオチド配列と少なくとも７０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、配列番号７０（ナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１スキャフォールド）のヌクレオチド配列と少なくとも７５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、配列番号７０（ナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１スキャフォールド）のヌクレオチド配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、配列番号７０（ナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１スキャフォールド）のヌクレオチド配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、配列番号７０（ナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１スキャフォールド）のヌクレオチド配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、配列番号７０（ナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１スキャフォールド）のヌクレオチド配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、配列番号７０（ナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１スキャフォールド）のヌクレオチド配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、配列番号７０（ナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１スキャフォールド）のヌクレオチド配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、配列番号７０（ナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１スキャフォールド）のヌクレオチド配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、配列番号７０（ナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１スキャフォールド）のヌクレオチド配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、配列番号７０（ナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１スキャフォールド）のヌクレオチド配列を含む。
【0129】
いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣは、配列番号７１（ナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１スキャフォールド）のアミノ酸配列と少なくとも７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣは、配列番号７１（ナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１スキャフォールド）のアミノ酸配列と少なくとも７５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣは、配列番号７１（ナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１スキャフォールド）のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣは、配列番号７１（ナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１スキャフォールド）のアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣは、配列番号７１（ナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１スキャフォールド）のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣは、配列番号７１（ナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１スキャフォールド）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣは、配列番号７１（ナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１スキャフォールド）のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣは、配列番号７１（ナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１スキャフォールド）のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣは、配列番号７１（ナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１スキャフォールド）のアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣは、配列番号７１（ナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１スキャフォールド）のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣは、配列番号７１（ナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１スキャフォールド）のアミノ酸配列を含む。
【0130】
いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣは、（ＮからＣ末端に）：（ａ）ＣＤ８ａリーダー、（ｂ）クローディン１８．２ナノボディ２（配列番号５６）、（ｃ）ｍｙｃタグ、（ｄ）（Ｇ４Ｓ）４ベースのリンカー、（ｅ）配列番号３４のアミノ酸１７７位に対応する位置でＹからＴへの変異を含む、ＵＣＨＴ１のヒト化バリアント（ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ））、（ｄ）Ｇ４Ｓベースのリンカー、および（ｅ）ＣＤ４膜貫通およびサイトゾルドメインを含む。
【0131】
いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、配列番号７２（ナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔスキャフォールド）のヌクレオチド配列と少なくとも７０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、配列番号７２（ナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔスキャフォールド）のヌクレオチド配列と少なくとも７５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、配列番号７２（ナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔスキャフォールド）のヌクレオチド配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、配列番号７２（ナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔスキャフォールド）のヌクレオチド配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、配列番号７２（ナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔスキャフォールド）のヌクレオチド配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、配列番号７２（ナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔスキャフォールド）のヌクレオチド配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、配列番号７２（ナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔスキャフォールド）のヌクレオチド配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、配列番号７２（ナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔスキャフォールド）のヌクレオチド配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、配列番号７２（ナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔスキャフォールド）のヌクレオチド配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、配列番号７２（ナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔスキャフォールド）のヌクレオチド配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、配列番号７２（ナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔスキャフォールド）のヌクレオチド配列を含む。
【0132】
いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、配列番号７５（ナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔスキャフォールド）のヌクレオチド配列と少なくとも７０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、配列番号７５（ナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔスキャフォールド）のヌクレオチド配列と少なくとも７５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、配列番号７５（ナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔスキャフォールド）のヌクレオチド配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、配列番号７５（ナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔスキャフォールド）のヌクレオチド配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、配列番号７５（ナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔスキャフォールド）のヌクレオチド配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、配列番号７５（ナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔスキャフォールド）のヌクレオチド配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、配列番号７５（ナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔスキャフォールド）のヌクレオチド配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、配列番号７５（ナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔスキャフォールド）のヌクレオチド配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、配列番号７５（ナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔスキャフォールド）のヌクレオチド配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、配列番号７５（ナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔスキャフォールド）のヌクレオチド配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣをコードするポリヌクレオチドは、配列番号７５（ナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔスキャフォールド）のヌクレオチド配列を含む。
【0133】
いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣは、配列番号７３（ナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔスキャフォールド）のアミノ酸配列と少なくとも７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣは、配列番号７３（ナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔスキャフォールド）のアミノ酸配列と少なくとも７５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣは、配列番号７３（ナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔスキャフォールド）のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣは、配列番号７３（ナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔスキャフォールド）のアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣは、配列番号７３（ナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔスキャフォールド）のアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣは、配列番号７３（ナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔスキャフォールド）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣは、配列番号７３（ナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔスキャフォールド）のアミノ酸配列と少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣは、配列番号７３（ナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔスキャフォールド）のアミノ酸配列と少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣは、配列番号７３（ナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔスキャフォールド）のアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣは、配列番号７３（ナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔスキャフォールド）のアミノ酸配列と少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン１８．２－ＴＡＣは、配列番号７３（ナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔスキャフォールド）のアミノ酸配列を含む。
【0134】
例示的なクローディン１８．２－ＴＡＣのアミノ酸配列およびヌクレオチド配列を表６に提供する
【0135】
【表6-1】
【0136】
【表6-2】
【0137】
ベクター構築物
ある特定の実施形態では、本明細書に開示されるクローディン１８．２－ＴＡＣ核酸配列を含むベクターが本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、ベクターはプロモーターをさらに含む。いくつかの実施形態では、プロモーターは哺乳動物細胞において機能的である。特定の核酸配列の転写を開始するＤＮＡの領域であるプロモーターは、当技術分野で周知である。「哺乳動物細胞において機能的なプロモーター」は、哺乳動物細胞において関連する核酸配列の発現を駆動するプロモーターを指す。核酸配列の発現を駆動するプロモーターは、核酸配列に「作動可能に接続されている」と称される。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示されるクローディン１８．２－ＴＡＣ核酸配列を含むベクターが本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、ベクターはプロモーターをさらに含む。いくつかの実施形態では、プロモーターは哺乳動物細胞において機能的である。特定の核酸配列の転写を開始するＤＮＡの領域であるプロモーターは、当技術分野で周知である。「哺乳動物細胞において機能的なプロモーター」は、哺乳動物細胞において関連する核酸配列の発現を駆動するプロモーターを指す。核酸配列の発現を駆動するプロモーターは、核酸配列に「作動可能に接続されている」と称される。
【0138】
様々な送達ベクターおよび発現ビヒクルが用いて、本明細書に記載の核酸を細胞に導入する。
【0139】
ある特定の実施形態では、
ａ．クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインをコードする第１のポリヌクレオチド；
ｂ．ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードする第２のポリヌクレオチド；
ｃ．Ｔ細胞受容体のシグナル伝達ドメインポリペプチドをコードする第３のポリヌクレオチド；および
ｄ．哺乳動物細胞において機能的であるプロモーター
を含むベクターが、本明細書に開示される。
ａ．クローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインをコードする第１のポリヌクレオチド；
ｂ．ＴＣＲ複合体に関連するタンパク質に結合する抗原結合ドメインをコードする第２のポリヌクレオチド；
ｃ．Ｔ細胞受容体のシグナル伝達ドメインポリペプチドをコードする第３のポリヌクレオチド；および
ｄ．哺乳動物細胞において機能的であるプロモーター
を含むベクターが、本明細書に開示される。
【0140】
いくつかの実施形態では、第１のポリヌクレオチドおよび第３のポリヌクレオチドは第２のポリヌクレオチドに融合され、コード配列はプロモーターに作動可能に接続されている。いくつかの実施形態では、第２のポリヌクレオチドおよび第３のポリヌクレオチドは第１のポリヌクレオチドに融合され、コード配列はプロモーターに作動可能に接続されている。いくつかの実施形態では、ベクターは、哺乳動物細胞における発現のために設計される。いくつかの実施形態では、ベクターはウイルスベクターである。いくつかの実施形態では、ウイルスベクターはレトロウイルスベクターである。
【0141】
いくつかの実施形態では、有用なベクターには、レトロウイルス、レンチウイルス、マウス（ｍｕｒｉｎｅ）幹細胞ウイルス（ＭＳＣＶ）、ポックスウイルス、アデノウイルス、およびアデノ随伴ウイルスに由来するベクターが含まれる。有用な他の送達ベクターには、単純ヘルペスウイルス、トランスポゾン、ワクシニアウイルス、ヒトパピローマウイルス、サル免疫不全ウイルス、ＨＴＬＶ、ヒト泡沫状ウイルスおよびそれらのバリアントに由来するベクターが含まれる。有用なさらなるベクターには、スプーマウイルス、哺乳動物Ｂ型レトロウイルス、哺乳動物Ｃ型レトロウイルス、トリＣ型レトロウイルス、哺乳動物Ｄ型レトロウイルスおよびＨＴＬＶ／ＢＬＶ型レトロウイルスに由来するベクターが含まれる。開示される組成物および方法において有用なレンチウイルスベクターの例は、ｐＣＣＬ４ベクター、ｐＬＶＸベクター（例えば、ｐＬＶＸ－ＩＲＥＳ－ＺｓＧｒｅｅｎ１ Ｖｅｃｔｏｒ、カタログ番号６３２１８７、Ｔａｋａｒａ Ｂｉｏ）およびｐＣＤＨベクター（例えば、ｐＣＤＨ－ＣＭＶ－ＭＣＳ ｃＤＮＡ Ｓｉｎｇｌｅ Ｐｒｏｍｏｔｅｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ ａｎｄ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｌｅｎｔｉｖｅｃｔｏｒ、カタログ番号ＣＤ５００Ｂ－１、Ｓｙｓｔｅｍ Ｂｉｏ）である。開示される組成物および方法において有用なγ－レトロウイルスベクターの一例は、ｐＲｅｔｒｏＱベクター（例えば、ｐＲｅｔｒｏＱ－ＤｓＲｅｄ Ｍｏｎｏｍｅｒ－Ｎ１ Ｖｅｃｔｏｒ、カタログ番号６３２５０７、Ｔａｋａｒａ Ｂｉｏ）である。
【0142】
医薬組成物
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される操作された（クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドで形質導入された、および／またはクローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドを発現する）Ｔ細胞、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物が、本明細書に開示される。薬学的に許容可能な担体には、緩衝液、例えば、中性緩衝食塩水、リン酸緩衝食塩水など；炭水化物、例えばグルコース、マンノース、スクロースまたはデキストラン、マンニトール；タンパク質；ポリペプチドまたはアミノ酸、例えばグリシン；抗酸化剤；キレート剤、例えばＥＤＴＡまたはグルタチオン；アジュバント（例えば、水酸化アルミニウム）；または保存剤が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、操作されたＴ細胞は静脈内投与用に製剤化される。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される操作された（クローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドで形質導入された、および／またはクローディン１８．２－ＴＡＣポリペプチドを発現する）Ｔ細胞、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物が、本明細書に開示される。薬学的に許容可能な担体には、緩衝液、例えば、中性緩衝食塩水、リン酸緩衝食塩水など；炭水化物、例えばグルコース、マンノース、スクロースまたはデキストラン、マンニトール；タンパク質；ポリペプチドまたはアミノ酸、例えばグリシン；抗酸化剤；キレート剤、例えばＥＤＴＡまたはグルタチオン；アジュバント（例えば、水酸化アルミニウム）；または保存剤が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、操作されたＴ細胞は静脈内投与用に製剤化される。
【0143】
医薬組成物は、処置（または予防）される疾患に対して適切な様式で投与される。投与の量および頻度は、患者の症状、ならびに患者の疾患の種類および重症度などの要因によって決定されるが、適切な投与量は臨床試験によって決定される。「免疫学的有効量」、「抗腫瘍有効量」、「腫瘍阻害有効量」、または「治療量」が示される場合、投与される本発明の組成物の正確な量は、年齢、体重、腫瘍サイズ、感染または転移の程度、および患者（対象）の症状の個人差を考慮して医師によって決定される。
【0144】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の操作されたＴ細胞および／または医薬組成物は、１０１～１０１５細胞／体重（ｋｇ）、１０４～１０９細胞／体重（ｋｇ）、任意に、１０５～１０８細胞／体重（ｋｇ）、１０６～１０７細胞／体重（ｋｇ）または１０５～１０６細胞／体重（ｋｇ）（それらの範囲内のすべての整数値を含む）の投与量で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の改変されたＴ細胞および／または医薬組成物は、１０１細胞／体重（ｋｇ）を超える投与量で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の改変されたＴ細胞および／または医薬組成物は、１０１５細胞／体重（ｋｇ）未満の投与量で投与される。
【0145】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の操作されたＴ細胞および／または医薬組成物は、０．５ｘ１０６細胞、２ｘ１０６細胞、４ｘ１０６細胞、５ｘ１０６細胞、１．２ｘ１０７細胞、２ｘ１０７細胞、５ｘ１０７細胞、２ｘ１０８細胞、５ｘ１０８細胞、２ｘ１０９細胞、０．５～２０００ｘ１０６細胞、０．５～２ｘ１０６細胞、０．５～２ｘ１０７細胞、０．５～２ｘ１０８細胞、または０．５～２ｘ１０９細胞（それらの範囲内のすべての整数値を含む）の投与量で投与される。
【0146】
操作／改変されたＴ細胞および改変されていないＴ細胞を含む、または改変されていないＴ細胞を含むもしくは含まない操作／改変されたＴ細胞の異なる集団を含む医薬組成物も本明細書に開示される。当業者は、治療量の操作／改変されたＴ細胞が本質的に均一である必要はないことを理解するであろう。
【0147】
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞組成物は、これらの投与量で複数回投与される。いくつかの実施形態では、投与量は、単回もしくは複数回、例えば毎日、毎週、隔週、もしくは毎月、毎時間投与されるか、または処置されているがんの再発、ぶり返し、もしくは進行時に投与される。細胞は、いくつかの実施形態では、免疫療法において一般に公知の注入技法（例えば、Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇら、Ｎｅｗ Ｅｎｇ．Ｊ．ｏｆ Ｍｅｄ．３１９：１６７６、１９８８を参照）を使用することによって投与される。
【0148】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、例えば、エンドトキシン、マイコプラズマ、複製能を有するレンチウイルス（ＲＣＬ）、ｐ２４、ＶＳＶ－Ｇ核酸、ＨＩＶ ｇａｇ、残留抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８被覆ビーズ、マウス抗体、プールされたヒト血清、ウシ血清アルブミン、ウシ血清、培養培地コンポーネント、ベクターパッケージング細胞またはプラスミドコンポーネント、細菌、真菌、マイコプラズマ、ＩＬ－２、およびＩＬ－７からなる群から選択される汚染物質を実質的に含まない、例えば検出可能なレベルで含まない。
【0149】
いくつかの実施形態では、改変／操作されたＴ細胞および／または医薬組成物は、エアロゾル吸入、注射、注入、摂取、輸血、埋込または移植を含むがこれらに限定されない方法によって投与される。改変されたＴ細胞および／または医薬組成物は、対象に、経動脈、皮下、皮内、腫瘍内、結節内、髄内、筋肉内、静脈内（ｉ．ｖ．）注射、静脈内（ｉ．ｖ．）注入、または腹腔内投与され得る。改変／操作されたＴ細胞および／またはその医薬組成物は、皮内または皮下注射によって患者に投与され得る。改変／操作されたＴ細胞および／またはその医薬組成物は、ｉ．ｖ．注射によって投与され得る。改変／操作されたＴ細胞および／またはその医薬組成物は、腫瘍、リンパ節、または感染部位に直接注射され得る。
【0150】
医薬組成物は、有効量のＴ細胞が薬学的に許容可能な担体と共に混合物中で組み合わされるように、対象に投与される薬学的に許容可能な組成物を調製するための公知の方法によって調製されてもよい。適切な担体は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第２０版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，ＵＳＡ、２０００）に記載されている。これに基づいて、組成物は、排他的ではないが、１つまたは複数の薬学的に許容可能な担体または希釈剤と組み合わせた物質の溶液を含み得、適切なｐＨおよび生理学的流体と等浸透圧の緩衝溶液に含まれる。
【0151】
適切な薬学的に許容可能な担体には、医薬組成物の生物学的活性の有効性を妨げない、本質的に化学的に不活性および非毒性の組成物が含まれる。適切な医薬用担体の例としては、水、生理食塩水、グリセロール溶液、Ｎ－（１（２，３－ジオレイルオキシ）プロピル）Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルアンモニウムクロリド（ＤＯＴＭＡ）、ジオレシルホスホチジル－エタノールアミン（ＤＯＰＥ）、およびリポソームが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、そのような組成物は、患者に直接投与するための形態を提供するために、治療有効量の化合物を適切な量の担体と共に含有する。
【0152】
医薬組成物には、限定されないが、凍結乾燥粉末または水性もしくは非水性の滅菌注射用溶液もしくは懸濁液が含まれ、これは、組成物を意図するレシピエントの組織または血液と実質的に適合可能にする抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および溶質をさらに含有し得る。そのような組成物中に存在し得る他のコンポーネントには、例えば、水、界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ）、アルコール、ポリオール、グリセリンおよび植物油が含まれる。即時注射溶液および懸濁液は、滅菌粉末、顆粒、錠剤、または濃縮溶液もしくは懸濁液から調製され得る。
【0153】
本明細書に開示される医薬組成物は、様々な形態に製剤化され、いくつかの異なる手段によって投与され得る。医薬製剤は、所望に応じて、従来から許容可能な担体、アジュバント、およびビヒクルを含有する製剤で、経口、直腸、または非経口投与され得る。本明細書で使用される「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、または胸骨内注射および注入技法を含む。投与には、動脈内、心臓内、脳室内、皮内、十二指腸内、髄内、筋肉内、骨内、腹腔内、髄腔内、血管内、静脈内、硝子体内、硬膜外および皮下）、吸入、経皮、経粘膜、舌下、頬側および局所（皮表、皮膚、浣腸、点眼剤、点耳剤、鼻腔内、膣を含む）投与を含む、注射または注入が含まれる。いくつかの例示的な実施形態では、投与経路は、筋肉内、静脈内、皮下または腹腔内注射などの注射によるものである。
【0154】
液体製剤には、経口製剤、静脈内製剤、鼻腔内製剤、眼製剤、耳製剤、エアロゾルなどが含まれる。ある特定の実施形態では、様々な製剤の組合せが投与される。ある特定の実施形態では、組成物は、持続放出プロファイル用に製剤化される。
【0155】
処置方法および使用方法
ある特定の実施形態では、クローディン１８．２を発現するがんの処置を必要とする個体におけるクローディン１８．２を発現するがんの処置において、本明細書に開示される操作されたＴ細胞を使用する方法が本明細書に開示される。
ある特定の実施形態では、クローディン１８．２を発現するがんの処置を必要とする個体におけるクローディン１８．２を発現するがんの処置において、本明細書に開示される操作されたＴ細胞を使用する方法が本明細書に開示される。
【0156】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＴＡＣポリペプチドのクローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、腫瘍細胞のクローディン１８．２に結合する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＴＡＣポリペプチドのクローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、腫瘍細胞のクローディン１８．２に選択的に結合する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＴＡＣポリペプチドのクローディン１８．２に結合する抗原結合ドメインは、腫瘍細胞のクローディン１８．２に特異的に結合する。
【0157】
ある特定の実施形態では、クローディン１８．２を発現するがんの処置を必要とする個体においてクローディン１８．２を発現するがんを処置する方法であって、本明細書に開示される操作されたＴ細胞または本明細書に開示される操作されたＴ細胞を含む医薬組成物を個体に投与することを含む、方法が本明細書に開示される。
【0158】
クローディン１８．２を発現するがんの処置を必要とする個体においてクローディン１８．２を発現するがんを処置するための医薬の調製における、本明細書に開示される操作されたＴ細胞の使用が、本明細書にさらに開示される。ある特定の実施形態では、クローディン１８．２を発現するがんの処置を必要とする個体においてクローディン１８．２を発現するがんを処置するための、本明細書に開示される操作されたＴ細胞または本明細書に開示される医薬組成物の使用が、本明細書に追加で開示される。
【0159】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される操作されたＴ細胞は併用療法の一部である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される療法の有効性は、複数回評価される。いくつかの実施形態では、患者は、本明細書に開示される処置に対する応答に基づいて層別化される。いくつかの実施形態では、処置の有効性が治験への参加を決定する。
【0160】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される操作されたＴ細胞は、リンパ球除去療法と組み合わせて投与されるか、またはリンパ球除去療法を受けたことがある対象に投与される。リンパ球除去療法の例としては、骨髄非破壊的リンパ球除去化学療法、骨髄破壊的リンパ球除去化学療法、フルダラビン、シクロホスファミド、コルチコステロイド、アレムツズマブ、全身照射（ＴＢＩ）およびそれらの任意の組合せが挙げられる。
【0161】
本明細書に開示される操作されたＴ細胞で処置され得るがんは、任意の形態の新生物性疾患を含む。いくつかの実施形態では、処置されるがんには、膵臓がん（例えば、膵臓腺癌、胃がん（例えば、胃腺癌）、胃食道がん（例えば、胃食道接合部（ＧＥＪ）腺癌）、食道がん、卵巣がん、または肺がん（例えば、非小細胞肺がん）が含まれるが、これらに限定されない。
【実施例】
【0162】
以下の実施例は、本発明の様々な実施形態を例示する目的で与えられており、決して本発明を限定することを意味するものではない。本実施例は、本明細書に記載の方法と共に、好ましい実施形態を現在のところ代表するものであり、例示的なものであり、本発明の範囲を限定することを意図しない。特許請求の範囲によって定義される本発明の趣旨の範囲内に包含されるその中の変更および他の使用は、当業者には想起されるであろう。
【0163】
実施例１－クローディン１８．２－ＴＡＣ Ｔ細胞の製造
この実施例は、ナノボディベースのクローディン１８．２－ＴＡＣの製造可能性を試験するように設計された。ＴＡＣの以前のバージョンは、ｓｃＦｖまたはＤＡＲＰｉｎ抗原結合ドメインのいずれかを使用していた。
この実施例は、ナノボディベースのクローディン１８．２－ＴＡＣの製造可能性を試験するように設計された。ＴＡＣの以前のバージョンは、ｓｃＦｖまたはＤＡＲＰｉｎ抗原結合ドメインのいずれかを使用していた。
【0164】
Ｔ細胞を、（ｉ）クローディン１８．２ナノボディ１（配列番号５７（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ１）、配列番号５８（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ２）、および配列番号５９（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ３）を含む）、またはクローディン１８．２ナノボディ２（配列番号５７（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ１）、配列番号６３（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ２）、および配列番号５９（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ３）を含む）、（ｉｉ）ＣＤ３に結合する、ｈｕＵＣＨＴ１またはｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ）抗原結合ドメイン、および（ｉｉｉ）ＣＤ４サイトゾルおよび膜貫通ドメイン：ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１スキャフォールド（配列番号６７）、ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ）（配列番号６９）、ナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１スキャフォールド（配列番号７１）、またはナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ）（配列番号７３）を含むクローディン１８．２Ｔ細胞－抗原カプラー（ＴＡＣ）を発現するように操作した。
【0165】
一実験では、２つのクローディン１８．２－ＴＡＣ（配列番号６７または７１）をレンチウイルスベクターによって発現させ、これは形質導入マーカーとしてｍＳｔｒａｗｂｅｒｒｙ赤色蛍光タンパク質を共発現した。結果を図１に示し、クローディン１８．２－ＴＡＣの表面発現を示す。形質導入されていない対照細胞（ＮＴＤ）を陰性対照として使用した。
【0166】
別の実験では、クローディン１８．２－ＴＡＣ Ｔ細胞を、市販のパイロットグレードのレンチベクターおよびを使用して作成した。クローディン１８．２－ＴＡＣ Ｔ細胞を、ＣＤ３／ＣＤ２８／ＣＤ２およびＩＬ－２およびＩＬ－７で活性化されたＣＤ４／ＣＤ８＋選択末梢血リンパ球から作成し、続いてパイロットグレードのレンチウイルス形質導入を行った。
【0167】
形質導入および増殖期間中、４日目、７日目および９日目に生細胞を計数した。細胞数（図２Ａ）、細胞倍加（図２Ｂ）、および生存率（図２Ｃ）を示す。クローディン１８．２－ＴＡＣナノボディ１（配列番号６７）（白抜き菱形）クローディン１８．２－ＴＡＣナノボディ１／Ｙ１７７Ｔ（配列番号６９）（塗りつぶし菱形）、クローディン１８．２－ＴＡＣナノボディ２（配列番号７１）（白抜き三角）、およびクローディン１８．２－ＴＡＣナノボディ２／Ｙ１７７Ｔ（配列番号７３）（塗りつぶし三角）Ｔ細胞を示す。クローディン１８．２－ＴＡＣ ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔスキャフォールドの文脈でのナノボディ１および２（それぞれ配列番号６９および７３）で操作したＴ細胞は、好ましい製造特性を示し、クローディン１８．２－ＴＡＣスキャフォールドの文脈でのナノボディ１および２（それぞれ配列番号６７および７１）で操作したＴ細胞と比較して、より高いレベルの生存率および細胞増殖を示した。
【0168】
別の実験では、研究グレードのレンチベクターを使用してクローディン１８．２－ＴＡＣ Ｔ細胞を作成した。ＣＬＤＮ１８．２－ＴＡＣ Ｔ細胞を、ＣＤ３／ＣＤ２８／ＣＤ２およびＩＬ－２およびＩＬ－７で一晩活性化されたＣＤ４／ＣＤ８＋選択末梢血リンパ球から作成し、続いてＧ－Ｒｅｘウェルプレート中、ＭＯＩ１０で８日間研究グレードのレンチウイルス形質導入を行った。
【0169】
Ｔ細胞を３人の別個のドナーから作成した。８日後、すべてのＴ細胞を回収し、表面のＴＡＣ発現に対して染色した。ＴＡＣ発現を示すヒストグラムを、ドナーごとに各Ｔ細胞構築物でオーバーレイする。クローディン１８．２－ＴＡＣ構築物の蛍光強度の中央（ＭＦＩ）値を、それぞれのヒストグラムと共に示す（図３）。ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔスキャフォールドの文脈でのナノボディ１および２（それぞれ配列番号６９および７３）で操作したＴ細胞は、ｈｕＵＣＨＴ１スキャフォールドの文脈でのナノボディ１および２（それぞれ配列番号６７および７１）で操作したＴ細胞と比較して、より高いＴＡＣの表面発現を示した。この効果は、試験した３人のドナーすべてで一貫していた。
【0170】
別の実験では、上記の製造方法のいずれかを使用して作成したクローディン１８．２ナノボディ１（配列番号６７および６９）またはナノボディ２（配列番号７１および７３）を含む、クローディン１８．２Ｔ細胞－抗原カプラー（ＴＡＣ）（配列番号６９および７３）またはその次世代スキャフォールド（ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔ）（配列番号６７および７１）のいずれかで操作したＴ細胞のＴＡＣの表面発現を比較した（図４）。クローディン１８．２－ＴＡＣ ＭＦＩを、関連する陽性対照ＴＡＣの割合として計算した。相対的ＭＦＩ値は、ナノボディ１および２の両方のＹ１７７Ｔスキャフォールドが表面発現の増強を示し、クローディン１８．２－ＴＡＣナノボディ１／Ｙ１７７Ｔ（配列番号６９）Ｔ細胞が最も高いＴＡＣの表面発現を有意に示したことを実証した。
【0171】
これらの結果は、試験した４つのクローディン１８．２－ＴＡＣのいずれかを発現するようにＴ細胞を操作できることを示している。さらに、これらの結果は、ナノボディベースの抗原結合ドメインを含むＴＡＣを効果的に製造できることを初めて示している。
【0172】
実施例２－クローディン１８．１と比較した、クローディン１８．２に対するクローディン１８．２－ＴＡＣ Ｔ細胞の特異性
例示的なクローディン１８．２－ＴＡＣにおいて使用されるクローディン１８．２バインダ（クローディンナノボディ２、配列番号５６）の結合特異性を、ＧＦＰに融合したクローディン１８．２結合ドメインを含む組換えタンパク質を使用して評価した。次いで、精製したタンパク質が、クローディン１８．２を発現するヒトＨＥＫまたはトリＱＴ６細胞に結合する能力について試験した。図５Ａに示すように、配列番号５６のクローディン１８．２結合ドメインは、クローディン１８．２操作した標的細胞に結合することができたが、操作されていない対照ＨＥＫおよびＱＴ６細胞には結合することができなかった。融合タンパク質は、クローディン１８．２操作した細胞に対する濃度依存的結合を示したが、ベクターのみの対照細胞では示さなかった。
例示的なクローディン１８．２－ＴＡＣにおいて使用されるクローディン１８．２バインダ（クローディンナノボディ２、配列番号５６）の結合特異性を、ＧＦＰに融合したクローディン１８．２結合ドメインを含む組換えタンパク質を使用して評価した。次いで、精製したタンパク質が、クローディン１８．２を発現するヒトＨＥＫまたはトリＱＴ６細胞に結合する能力について試験した。図５Ａに示すように、配列番号５６のクローディン１８．２結合ドメインは、クローディン１８．２操作した標的細胞に結合することができたが、操作されていない対照ＨＥＫおよびＱＴ６細胞には結合することができなかった。融合タンパク質は、クローディン１８．２操作した細胞に対する濃度依存的結合を示したが、ベクターのみの対照細胞では示さなかった。
【0173】
クローディン１８．２ナノボディ２（配列番号５６）を、合計で膜に固定されたヒトタンパク質の約９４％を占める、６０００を超えるヒト膜タンパク質を包含するタンパク質アレイを使用して、他のタンパク質に対する潜在的な結合についてさらに試験した。クローディン１８．２バインダ－ＧＦＰ融合タンパク質はクローディン１８．２に結合し、他の表面タンパク質には結合しなかった。これは、クローディン１８．２－ＴＡＣにおいて使用される結合ドメイン（配列番号５６）がクローディン１８．２に特異的であることを実証している（図５Ｂ）。
【0174】
Ｔ細胞によって発現されるＴＡＣ分子において使用される場合のクローディン１８．２ナノボディ２の特異性をさらに評価するために、クローディン１８．２Ｔ細胞－抗原カプラー（ＴＡＣ）Ｔ細胞を、ナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔスキャフォールド（配列番号７３）を含むクローディン１８．２－ＴＡＣを使用して実施例１に記載のように操作し、クローディン１８．２陽性標的細胞に対する特異性についてアッセイした。特異性はまた、クローディン１８．１、クローディン１８．２の近接ホモログ、およびクローディン１８転写物の選択的スプライシングの結果物を発現する標的細胞でも評価した。
【0175】
別の実験では、Ｔ細胞を、（ｉ）クローディン１８．２ナノボディ１（配列番号５７（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ１）、配列番号５８（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ２）、および配列番号５９（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ３）を含む）、またはクローディン１８．２ナノボディ２（配列番号５７（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ１）、配列番号６３（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ２）、および配列番号５９（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ３）を含む）、（ｉｉ）ＣＤ３に結合する、ｈｕＵＣＨＴ１またはｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ）抗原結合ドメイン、および（ｉｉｉ）ＣＤ４サイトゾルおよび膜貫通ドメイン：ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１スキャフォールド（配列番号６７）、ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ）（配列番号６９）、ナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１スキャフォールド（配列番号７１）、またはナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ）（配列番号７３）を含むクローディン１８．２Ｔ細胞－抗原カプラー（ＴＡＣ）を発現するように操作した。
【0176】
クローディン１８．２－ＴＡＣを発現する、クローディン１８．１または１８．２Ｔ細胞のいずれかを過剰発現するように操作されたＮ８７胃がん細胞。クローディン１８．２およびクローディン１８．１の両方の発現をフローサイトメトリーによって試験し、それぞれのヒストグラムを示す（図６Ａ）。配列番号７３のクローディン１８．２－ＴＡＣを発現するＴ細胞の活性を評価するために、Ｔ細胞をＮ８７－ＣＬＤＮ１８．１およびＮ８７－ＣＬＤＮ１８．２標的細胞と１：１の比で共培養した。４時間の共培養の後、Ｔ細胞を採取し、クローディン１８．２－ＴＡＣ（配列番号７３）を発現するＴ細胞（蛍光タンパク質の形質導入マーカーによって同定）におけるＣＤ６９の発現についてフローサイトメトリーによって分析した。
【0177】
図６Ｂに示すように、クローディン１８．２－ＴＡＣ（配列番号７３）を発現するＴ細胞は、クローディン１８．２と共培養した場合には首尾よく活性化されたが、クローディン１８．１陽性標的細胞では活性化されず、クローディン１８．２－ＴＡＣ Ｔ細胞がクローディン１８．１を発現する細胞と交差反応しないことを示している。Ｔ細胞単独もＮＴＤ陰性対照もＣＤ６９の上方制御をもたらさない（データは示さず）。クローディン１８．２を発現する腫瘍細胞で刺激した場合、クローディン１８．２－ＴＡＣ Ｔ細胞産物中の形質導入されていないＴ細胞はまた、ＣＤ６９の上方制御を示す。
【0178】
図６Ｃは、クローディン１８．１または１８．２で操作されたＮ８７細胞のいずれかと共培養した、クローディン１８．２－ＴＡＣナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１（配列番号６７）（白抜き菱形）、クローディン１８．２－ＴＡＣナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔ（配列番号６９）（塗りつぶし菱形）、クローディン１８．２－ＴＡＣナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１（配列番号７１）（白抜き三角）、およびクローディン１８．２－ＴＡＣナノボディ２／Ｙ１７７Ｔ（配列番号７３）（塗りつぶし三角）の統合した結果を示す。Ｎ８７細胞はＨＥＲ２癌タンパク質を天然に発現するので、ＣＤ６９の上方制御は、Ｎ８７細胞と共培養したＨＥＲ２－ＴＡＣ Ｔ細胞陽性対照で観察されたＣＤ６９発現に対して正規化した。データは、３人の異なるドナーに由来するＴＡＣ－Ｔ細胞を用いた３つの異なる実験の平均を表す。陽性対照ＨＥＲ２－ＴＡＣ Ｔ細胞を灰色の塗りつぶし円として示し、ＮＴＤ（形質導入されていない）陰性対照Ｔ細胞を黒色の塗りつぶし円として示す。クローディン１８．２－ＴＡＣを発現するＴ細胞は、クローディン１８．２と共培養した場合には首尾よく活性化されたが、クローディン１８．１陽性標的細胞および操作されていないＮ８７腫瘍細胞では活性化されず、クローディン１８．２－ＴＡＣ Ｔ細胞がクローディン１８．１を発現する細胞と交差反応しないことを示している。ＮＴＤ陰性対照は、ＣＤ６９の上方制御を示さない。クローディン１８．２を発現する腫瘍細胞で刺激した場合、クローディン１８．２－ＴＡＣ Ｔ細胞産物中の形質導入されていないＴ細胞はまた、ＣＤ６９の上方制御を示す。
【0179】
実施例３－抗原特異的活性化後のクローディン１８．２－ＴＡＣ Ｔ細胞によるサイトカイン放出
クローディン１８．２Ｔ細胞－抗原カプラー（ＴＡＣ）Ｔ細胞を実施例１に記載のように操作し、インビトロ活性についてアッセイする。
クローディン１８．２Ｔ細胞－抗原カプラー（ＴＡＣ）Ｔ細胞を実施例１に記載のように操作し、インビトロ活性についてアッセイする。
【0180】
クローディン１８．２－ＴＡＣ Ｔ細胞を、クローディン１８．２およびクローディン１８．１陽性標的細胞と共培養した後の炎症促進性サイトカイン放出についてアッセイする。Ｔ細胞および標的細胞を４～２４時間共培養する。クローディン１８．２－ＴＡＣ Ｔ細胞をクローディン１８．２陽性標的細胞と共培養した後に、ＴＮＦａおよびＩＮＦｇなどの炎症促進性サイトカインは検出されるが、クローディン１８．１陽性標的細胞とでは検出されないと予想される。
【0181】
クローディン１８．２－ＴＡＣ Ｔ細胞をまた、クローディン１８．２およびクローディン１８．１陽性標的細胞と共培養した後のインビトロ増殖についてアッセイする。クローディン１８．２－ＴＡＣ細胞を蛍光マーカーで標識し、次いでマイトマイシンＣで処理した標的細胞と共培養する。数日間の培養後、Ｔ細胞の増殖を分析する。クローディン１８．２－ＴＡＣ Ｔ細胞は、クローディン１８．２陽性標的細胞と培養した場合にのみ増殖を示し、クローディン１８．１陽性標的細胞と培養した場合には増殖を示さないと予想される。
【0182】
実施例４－クローディン１８．２－ＴＡＣ Ｔ細胞のインビトロ細胞傷害性
Ｔ細胞を、（ｉ）クローディン１８．２ナノボディ１（配列番号５７（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ１）、配列番号５８（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ２）、および配列番号５９（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ３）を含む）、またはクローディン１８．２ナノボディ２（配列番号５７（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ１）、配列番号６３（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ２）、および配列番号５９（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ３）を含む）、（ｉｉ）ＣＤ３に結合するＵＣＨＴ１抗原結合ドメイン、および（ｉｉｉ）ＣＤ４サイトゾルおよび膜貫通ドメイン：ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１スキャフォールド（配列番号６７）またはナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔスキャフォールド（配列番号７１）を含むクローディン１８．２Ｔ細胞－抗原カプラー（ＴＡＣ）を発現するように操作した。クローディン１８．２を天然に発現するＫＡＴＯ ＩＩＩ細胞を、増強されたルシフェラーゼ（ｅＬｕｃ）を発現するように操作して、ＫＡＴＯ ＩＩＩｅＬｕｃ細胞株を得た。いずれかのクローディン１８．２－ＴＡＣ（配列番号６７または７１）を発現するＴ細胞を、ＫＡＴＯ ＩＩＩｅＬｕｃと３０時間共培養した。共培養の終了時に、ＫＡＴＯ ＩＩＩｅＬｕｃ細胞の生存率を、未処理対照と比較して、発光を測定することによって評価した。結果を図７に示す。図示のように、配列番号６７（ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１スキャフォールド）のクローディン１８．２－ＴＡＣ；または配列番号７１（ナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１スキャフォールド）のクローディン１８．２－ＴＡＣのいずれかを発現するように操作したクローディン１８．２－ＴＡＣ Ｔ細胞は、形質導入されていない対照Ｔ細胞（ＮＴＤ）とは異なり、ＫＡＴＯ ＩＩＩｅＬｕｃ細胞と効率的にエンゲージメントし、これを殺傷することができた。
Ｔ細胞を、（ｉ）クローディン１８．２ナノボディ１（配列番号５７（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ１）、配列番号５８（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ２）、および配列番号５９（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ３）を含む）、またはクローディン１８．２ナノボディ２（配列番号５７（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ１）、配列番号６３（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ２）、および配列番号５９（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ３）を含む）、（ｉｉ）ＣＤ３に結合するＵＣＨＴ１抗原結合ドメイン、および（ｉｉｉ）ＣＤ４サイトゾルおよび膜貫通ドメイン：ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１スキャフォールド（配列番号６７）またはナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔスキャフォールド（配列番号７１）を含むクローディン１８．２Ｔ細胞－抗原カプラー（ＴＡＣ）を発現するように操作した。クローディン１８．２を天然に発現するＫＡＴＯ ＩＩＩ細胞を、増強されたルシフェラーゼ（ｅＬｕｃ）を発現するように操作して、ＫＡＴＯ ＩＩＩｅＬｕｃ細胞株を得た。いずれかのクローディン１８．２－ＴＡＣ（配列番号６７または７１）を発現するＴ細胞を、ＫＡＴＯ ＩＩＩｅＬｕｃと３０時間共培養した。共培養の終了時に、ＫＡＴＯ ＩＩＩｅＬｕｃ細胞の生存率を、未処理対照と比較して、発光を測定することによって評価した。結果を図７に示す。図示のように、配列番号６７（ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１スキャフォールド）のクローディン１８．２－ＴＡＣ；または配列番号７１（ナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１スキャフォールド）のクローディン１８．２－ＴＡＣのいずれかを発現するように操作したクローディン１８．２－ＴＡＣ Ｔ細胞は、形質導入されていない対照Ｔ細胞（ＮＴＤ）とは異なり、ＫＡＴＯ ＩＩＩｅＬｕｃ細胞と効率的にエンゲージメントし、これを殺傷することができた。
【0183】
実施例５－クローディン１８．２－ＴＡＣ Ｔ細胞のインビトロ細胞傷害性
Ｔ細胞を、（ｉ）クローディン１８．２ナノボディ１（配列番号５７（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ１）、配列番号５８（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ２）、および配列番号５９（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ３）を含む）、またはクローディン１８．２ナノボディ２（配列番号５７（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ１）、配列番号６３（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ２）、および配列番号５９（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ３）を含む）、（ｉｉ）ＣＤ３に結合するＵＣＨＴ１抗原結合ドメイン、および（ｉｉｉ）ＣＤ４サイトゾルおよび膜貫通ドメイン：ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１スキャフォールド（配列番号６７）またはナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１スキャフォールド（配列番号７１）を含むクローディン１８．２Ｔ細胞－抗原カプラー（ＴＡＣ）を発現するように操作した。ＮＡＬＭ６細胞を、ｅＧＦＰ（ＮＡＬＭ６ｅＧＦＰ）またはｅＧＦＰおよびクローディン１８．２（ＮＡＬＭ６ＣＬＤＮ１８．２／ｅＧＦＰ）を発現するように操作した。いずれかのクローディン１８．２－ＴＡＣ（配列番号６７または７１）を発現するＴ細胞を、ＮＡＬＭ６ＣＬＤＮ１８．２／ｅＧＦＰまたはＮＡＬＭ６ｅＧＦＰ細胞と共培養した。形質導入されていない（ＮＴＤ）Ｔ細胞を陰性対照として使用した。ＮＡＬＭ６腫瘍細胞はＣＤ１９抗原を天然に発現するので、ＣＤ１９－ＴＡＣ Ｔ細胞を陽性対照として使用した。細胞培養を、Ｃｙｔａｔｉｏｎ機器を使用してモニターした。細胞を５日間培養し、各ウェルを６時間ごとに画像化した。すべての実験を３連で行った。実験の概略図を図８に示す。
Ｔ細胞を、（ｉ）クローディン１８．２ナノボディ１（配列番号５７（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ１）、配列番号５８（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ２）、および配列番号５９（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ３）を含む）、またはクローディン１８．２ナノボディ２（配列番号５７（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ１）、配列番号６３（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ２）、および配列番号５９（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ３）を含む）、（ｉｉ）ＣＤ３に結合するＵＣＨＴ１抗原結合ドメイン、および（ｉｉｉ）ＣＤ４サイトゾルおよび膜貫通ドメイン：ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１スキャフォールド（配列番号６７）またはナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１スキャフォールド（配列番号７１）を含むクローディン１８．２Ｔ細胞－抗原カプラー（ＴＡＣ）を発現するように操作した。ＮＡＬＭ６細胞を、ｅＧＦＰ（ＮＡＬＭ６ｅＧＦＰ）またはｅＧＦＰおよびクローディン１８．２（ＮＡＬＭ６ＣＬＤＮ１８．２／ｅＧＦＰ）を発現するように操作した。いずれかのクローディン１８．２－ＴＡＣ（配列番号６７または７１）を発現するＴ細胞を、ＮＡＬＭ６ＣＬＤＮ１８．２／ｅＧＦＰまたはＮＡＬＭ６ｅＧＦＰ細胞と共培養した。形質導入されていない（ＮＴＤ）Ｔ細胞を陰性対照として使用した。ＮＡＬＭ６腫瘍細胞はＣＤ１９抗原を天然に発現するので、ＣＤ１９－ＴＡＣ Ｔ細胞を陽性対照として使用した。細胞培養を、Ｃｙｔａｔｉｏｎ機器を使用してモニターした。細胞を５日間培養し、各ウェルを６時間ごとに画像化した。すべての実験を３連で行った。実験の概略図を図８に示す。
【0184】
図９は、５日間の共培養後の異なるＥ：Ｔ比での共培養物の画像を示す。配列番号７１のクローディン１８．２－ＴＡＣを発現するＴ細胞は、ＮＡＬＭ６ｅＧＦＰ細胞と共培養した場合、腫瘍細胞の増殖を制御しなかった。しかしながら、配列番号７１のクローディン１８．２－ＴＡＣを発現するＴ細胞をＮＡＬＭ６ＣＬＤＮ１８．２／ｅＧＦＰ細胞と共培養した場合、腫瘍細胞の増殖は１：２０（５００クローディン１８．２－ＴＡＣ Ｔ細胞：１０，０００標的細胞）のＥ：Ｔ比以上で制御された。比較すると、ＮＡＬＭ６細胞に対して細胞傷害性であることが公知のＣＤ１９－ＴＡＣ Ｔ細胞は、１：５（２０００ＣＤ１９－ＴＡＣ Ｔ細胞：１０，０００標的細胞）のＥ：Ｔ比以上で腫瘍細胞の増殖を制御した。
【0185】
図１０は、ｅＧＦＰ面積の関数として腫瘍細胞の増殖の定量的分析を示す。腫瘍細胞単独は、指数関数的に増殖した。１：１のＥ：Ｔ比で使用したＮＴＤ Ｔ細胞は、ＮＡＬＭ６ｅＧＦＰ／ＮＡＬＭ６ＣＬＤＮ１８．２／ｅＧＦＰ増殖の短時間遅延を引き起こしたが、最終的には腫瘍細胞の増殖を制御しなかった。配列番号６７または７１のクローディン１８．２－ＴＡＣを発現するＴ細胞は、ＮＡＬＭ６ｅＧＦＰの細胞増殖を制御しなかった。しかしながら、配列番号６７（ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴスキャフォールド）のクローディン１８．２－ＴＡＣまたは配列番号７１（ナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１スキャフォールドＴＡＣ）のＴＡＣのいずれかを発現するように操作したＴ細胞をＮＡＬＭ６ＣＬＤＮ１８．２／ｅＧＦＰ細胞と共培養した場合、ＣＤ１９－ＴＡＣ Ｔ細胞よりも優れた腫瘍細胞の増殖の有意な制御があった。
【0186】
図１１は、図１０に示す細胞傷害性の結果の曲線下面積（ＡＵＣ）分析を示す。ＡＵＣをＥ：Ｔ比に対してプロットした。標的細胞単独の時間経過を使用して、すべてのデータを１００％に対して正規化した。配列番号６７（ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１スキャフォールド）のＴＡＣ；または配列番号７１（ナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１スキャフォールド）のＴＡＣをＮＡＬＭ６ｅＧＦＰと共培養した場合、ＮＴＤ対照に匹敵する、高いＥ：Ｔ比で腫瘍細胞の増殖に対する限定的な効果が観察された。しかしながら、ＮＡＬＭ６ＣＬＤＮ１８．２／ｅＧＦＰを用いた培養では、両方のクローディン１８．２－ＴＡＣ構築物が、ほぼ等しい効率で有意な腫瘍制御を示し、これはＣＤ１９－ＴＡＣ Ｔ細胞のそれよりも優れていた
【0187】
実施例６－クローディン１８．２－ＴＡＣ Ｔ細胞によるインビトロサイトカイン産生
Ｔ細胞を、（ｉ）クローディン１８．２ナノボディ１（配列番号５７（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ１）、配列番号５８（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ２）、および配列番号５９（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ３）を含む）、またはクローディン１８．２ナノボディ２（配列番号５７（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ１）、配列番号６３（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ２）、および配列番号５９（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ３）を含む）、（ｉｉ）ＣＤ３に結合するＵＣＨＴ１抗原結合ドメイン、および（ｉｉｉ）ＣＤ４サイトゾルおよび膜貫通ドメイン：ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１スキャフォールド（配列番号６７）またはナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１スキャフォールド（配列番号７１）を含むクローディン１８．２Ｔ細胞－抗原カプラー（ＴＡＣ）を発現するように操作した。ＮＡＬＭ６細胞を、クローディン１８．２を発現するように操作した（ＮＡＬＭ６ＣＬＤＮ１８．２）。いずれかのクローディン１８．２－ＴＡＣ（配列番号６７または７１）を発現するＴ細胞を、ＮＡＬＭ６ＣＬＤＮ１８．２細胞、ＮＡＬＭ６細胞、または標的細胞なしで共培養した。形質導入されていない（ＮＴＤ）Ｔ細胞を陰性対照として使用した。ＣＤ１９－ＴＡＣ Ｔ細胞を陽性対照として使用した。細胞をＩＦＮγ、ＴＮＦα、およびＩＬ２に対して染色し、フローサイトメトリーによって分析した。結果を図１２に示す。両方のクローディン１８．２－ＴＡＣ Ｔ細胞バリアントは、クローディン１８．２を発現する標的細胞の存在下でサイトカイン産生を示したが、クローディン１８．２発現標的細胞の非存在下ではサイトカイン産生を示さず、配列番号７１のクローディン１８．２－ＴＡＣの存在下では、配列番号６７のクローディン１８．２－ＴＡＣと比較して、定性的に優れたサイトカイン産生が観察された。クローディン１８．２－ＴＡＣ Ｔ細胞バリアントの活性化は、ＣＤ１９－ＴＡＣ Ｔ細胞のそれと同様またはそれよりも優れていた。自己活性化の兆候はなかった。
Ｔ細胞を、（ｉ）クローディン１８．２ナノボディ１（配列番号５７（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ１）、配列番号５８（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ２）、および配列番号５９（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ３）を含む）、またはクローディン１８．２ナノボディ２（配列番号５７（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ１）、配列番号６３（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ２）、および配列番号５９（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ３）を含む）、（ｉｉ）ＣＤ３に結合するＵＣＨＴ１抗原結合ドメイン、および（ｉｉｉ）ＣＤ４サイトゾルおよび膜貫通ドメイン：ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１スキャフォールド（配列番号６７）またはナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１スキャフォールド（配列番号７１）を含むクローディン１８．２Ｔ細胞－抗原カプラー（ＴＡＣ）を発現するように操作した。ＮＡＬＭ６細胞を、クローディン１８．２を発現するように操作した（ＮＡＬＭ６ＣＬＤＮ１８．２）。いずれかのクローディン１８．２－ＴＡＣ（配列番号６７または７１）を発現するＴ細胞を、ＮＡＬＭ６ＣＬＤＮ１８．２細胞、ＮＡＬＭ６細胞、または標的細胞なしで共培養した。形質導入されていない（ＮＴＤ）Ｔ細胞を陰性対照として使用した。ＣＤ１９－ＴＡＣ Ｔ細胞を陽性対照として使用した。細胞をＩＦＮγ、ＴＮＦα、およびＩＬ２に対して染色し、フローサイトメトリーによって分析した。結果を図１２に示す。両方のクローディン１８．２－ＴＡＣ Ｔ細胞バリアントは、クローディン１８．２を発現する標的細胞の存在下でサイトカイン産生を示したが、クローディン１８．２発現標的細胞の非存在下ではサイトカイン産生を示さず、配列番号７１のクローディン１８．２－ＴＡＣの存在下では、配列番号６７のクローディン１８．２－ＴＡＣと比較して、定性的に優れたサイトカイン産生が観察された。クローディン１８．２－ＴＡＣ Ｔ細胞バリアントの活性化は、ＣＤ１９－ＴＡＣ Ｔ細胞のそれと同様またはそれよりも優れていた。自己活性化の兆候はなかった。
【0188】
実施例７－クローディン１８．２－ＴＡＣ Ｔ細胞の表現型特性評価
Ｔ細胞を、（ｉ）クローディン１８．２ナノボディ２（配列番号５７（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ１）、配列番号６３（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ２）、および配列番号５９（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ３）を含む）、（ｉｉ）ＣＤ３に結合するＵＣＨＴ１抗原結合ドメイン、および（ｉｉｉ）ＣＤ４サイトゾルおよび膜貫通ドメイン：ナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔスキャフォールド（配列番号７３）を含むクローディン１８．２Ｔ細胞－抗原カプラー（ＴＡＣ）を発現するように操作した。ＮＡＬＭ６細胞を、ｅＧＦＰ（ＮＡＬＭ６ｅＧＦＰ）またはｅＧＦＰおよびクローディン１８．２（ＮＡＬＭ６ＣＬＤＮ１８．２／ｅＧＦＰ）を発現するように操作した。クローディン１８．２－ＴＡＣを発現するＴ細胞または形質導入されていない（ＮＴＤ）対照細胞を、ＮＡＬＭ６ｅＧＦＰまたはＮＡＬＭ６ＣＬＤＮ１８．２／ｅＧＦＰ細胞と共培養し、図１３に示す１６種のマーカーについて分析した。これらのマーカーは、Ｔ細胞の活性化、疲弊およびメモリー表現型の評価を可能にする。細胞を、ＵＭＡＰアルゴリズムを使用して分析し、クラスター化した。結果を図１４に示す。ＣＤ８およびＣＤ６９の発現を示し、陰影は示されたマーカーの相対的存在量を示す。データは、ＮＡＬＭ６細胞と培養したクローディン１８．２－ＴＡＣ Ｔ細胞産物およびＮＴＤ細胞について分析された、すべての表面マーカーの発現で同様のパターンを示す。しかしながら、クローディン１８．２を発現するＮＡＬＭ６細胞と培養した場合、ＣＤ６９の上方制御によって示されるように、クローディン１８．２－ＴＡＣ Ｔ細胞産物が活性化される（ＮＴＤ細胞では活性化されない）。クローディン１８．２－ＴＡＣ Ｔ細胞産物は、活性化後でさえＮＴＤ対照と同様のメモリー表現型を保持する（データは示さず）。まとめると、このデータは、クローディン１８．２－ＴＡＣ Ｔ細胞産物がトニックシグナル伝達を呈さず、クローディン１８．２抗原の存在下でのみ活性化されることを実証している。
Ｔ細胞を、（ｉ）クローディン１８．２ナノボディ２（配列番号５７（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ１）、配列番号６３（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ２）、および配列番号５９（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ３）を含む）、（ｉｉ）ＣＤ３に結合するＵＣＨＴ１抗原結合ドメイン、および（ｉｉｉ）ＣＤ４サイトゾルおよび膜貫通ドメイン：ナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔスキャフォールド（配列番号７３）を含むクローディン１８．２Ｔ細胞－抗原カプラー（ＴＡＣ）を発現するように操作した。ＮＡＬＭ６細胞を、ｅＧＦＰ（ＮＡＬＭ６ｅＧＦＰ）またはｅＧＦＰおよびクローディン１８．２（ＮＡＬＭ６ＣＬＤＮ１８．２／ｅＧＦＰ）を発現するように操作した。クローディン１８．２－ＴＡＣを発現するＴ細胞または形質導入されていない（ＮＴＤ）対照細胞を、ＮＡＬＭ６ｅＧＦＰまたはＮＡＬＭ６ＣＬＤＮ１８．２／ｅＧＦＰ細胞と共培養し、図１３に示す１６種のマーカーについて分析した。これらのマーカーは、Ｔ細胞の活性化、疲弊およびメモリー表現型の評価を可能にする。細胞を、ＵＭＡＰアルゴリズムを使用して分析し、クラスター化した。結果を図１４に示す。ＣＤ８およびＣＤ６９の発現を示し、陰影は示されたマーカーの相対的存在量を示す。データは、ＮＡＬＭ６細胞と培養したクローディン１８．２－ＴＡＣ Ｔ細胞産物およびＮＴＤ細胞について分析された、すべての表面マーカーの発現で同様のパターンを示す。しかしながら、クローディン１８．２を発現するＮＡＬＭ６細胞と培養した場合、ＣＤ６９の上方制御によって示されるように、クローディン１８．２－ＴＡＣ Ｔ細胞産物が活性化される（ＮＴＤ細胞では活性化されない）。クローディン１８．２－ＴＡＣ Ｔ細胞産物は、活性化後でさえＮＴＤ対照と同様のメモリー表現型を保持する（データは示さず）。まとめると、このデータは、クローディン１８．２－ＴＡＣ Ｔ細胞産物がトニックシグナル伝達を呈さず、クローディン１８．２抗原の存在下でのみ活性化されることを実証している。
【0189】
実施例８－クローディン１８．２－ＴＡＣ Ｔ細胞のインビトロ活性
一実験では、Ｔ細胞を、（ｉ）クローディン１８．２ナノボディ２（配列番号５７（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ１）、配列番号６３（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ２）、および配列番号５９（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ３）を含む）、（ｉｉ）ＣＤ３に結合するＵＣＨＴ１抗原結合ドメイン、および（ｉｉｉ）ＣＤ４サイトゾルおよび膜貫通ドメイン：ナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔスキャフォールド（配列番号７３）を含むクローディン１８．２Ｔ細胞－抗原カプラー（ＴＡＣ）を発現するように操作した。クローディン１８．２－ＴＡＣ（配列番号７３）を発現するＴ細胞を、クローディン１８．２（ＯＥ１９、ＮＵＧＣ－４［胃腺癌］、ＫＡＴＯ ＩＩＩ［胃癌］、ＤＡＮ－Ｇ［膵臓腺癌］）を天然に発現する様々な腫瘍細胞株と１：１の比で共培養した。４時間の共培養の後、クローディン１８．２－ＴＡＣを発現するＴ細胞（蛍光タンパク質の形質導入マーカーによって同定）を採取し、フローサイトメトリーによってＣＤ６９の表面発現（初期活性化マーカー）について分析した。図１５に示すように、配列番号７３のクローディン１８．２－ＴＡＣを発現するＴ細胞は、すべてのクローディン１８．２陽性標的細胞と共培養した場合には首尾よく活性化されたが、クローディン１８．２陰性対照細胞では活性化されなかった（データは示さず）。ＮＴＤ陰性対照（データは示さず）もＴ細胞単独も活性化を示さなかった。クローディン１８．２を発現する腫瘍細胞で刺激した場合、クローディン１８．２－ＴＡＣ（配列番号７３）Ｔ細胞産物中の形質導入されていないＴ細胞はまた、ＣＤ６９の上方制御を示す。
一実験では、Ｔ細胞を、（ｉ）クローディン１８．２ナノボディ２（配列番号５７（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ１）、配列番号６３（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ２）、および配列番号５９（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ３）を含む）、（ｉｉ）ＣＤ３に結合するＵＣＨＴ１抗原結合ドメイン、および（ｉｉｉ）ＣＤ４サイトゾルおよび膜貫通ドメイン：ナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔスキャフォールド（配列番号７３）を含むクローディン１８．２Ｔ細胞－抗原カプラー（ＴＡＣ）を発現するように操作した。クローディン１８．２－ＴＡＣ（配列番号７３）を発現するＴ細胞を、クローディン１８．２（ＯＥ１９、ＮＵＧＣ－４［胃腺癌］、ＫＡＴＯ ＩＩＩ［胃癌］、ＤＡＮ－Ｇ［膵臓腺癌］）を天然に発現する様々な腫瘍細胞株と１：１の比で共培養した。４時間の共培養の後、クローディン１８．２－ＴＡＣを発現するＴ細胞（蛍光タンパク質の形質導入マーカーによって同定）を採取し、フローサイトメトリーによってＣＤ６９の表面発現（初期活性化マーカー）について分析した。図１５に示すように、配列番号７３のクローディン１８．２－ＴＡＣを発現するＴ細胞は、すべてのクローディン１８．２陽性標的細胞と共培養した場合には首尾よく活性化されたが、クローディン１８．２陰性対照細胞では活性化されなかった（データは示さず）。ＮＴＤ陰性対照（データは示さず）もＴ細胞単独も活性化を示さなかった。クローディン１８．２を発現する腫瘍細胞で刺激した場合、クローディン１８．２－ＴＡＣ（配列番号７３）Ｔ細胞産物中の形質導入されていないＴ細胞はまた、ＣＤ６９の上方制御を示す。
【0190】
別の実験では、Ｔ細胞を、（ｉ）クローディン１８．２ナノボディ１（配列番号５７（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ１）、配列番号５８（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ２）、および配列番号５９（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ３）を含む）、またはクローディン１８．２ナノボディ２（配列番号５７（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ１）、配列番号６３（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ２）、および配列番号５９（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ３）を含む）、（ｉｉ）ＣＤ３に結合する、ｈｕＵＣＨＴ１またはｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ）抗原結合ドメイン、および（ｉｉｉ）ＣＤ４サイトゾルおよび膜貫通ドメイン：ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１スキャフォールド（配列番号６７）、ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ）（配列番号６９）、ナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１スキャフォールド（配列番号７１）、またはナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ）（配列番号７３）を含むクローディン１８．２Ｔ細胞－抗原カプラー（ＴＡＣ）を発現するように操作した。クローディン１８．２－ＴＡＣ Ｔ細胞を、細胞イメージングリーダにおいて、１：１、１：２．５、１：５、１：１０、１：２０、１：５０および１：１００のＥ：Ｔ比で、１×１０４のＮＡＬＭ６ＣＬＤＮ１８．２ＧＦＰｅＬｕｃ標的細胞／ウェルと共培養した。写真を８時間ごとに５日間撮影した。各時点およびＥ：Ｔ比に対して、ＧＦＰを発現する細胞の面積を計算する。これらの値から、各クローディン１８．２－ＴＡＣ Ｔ細胞の曲線下面積（ＡＵＣ）を計算しプロットし、各Ｅ：Ｔ比での標的細胞の殺傷を表した。
【0191】
図１６Ａは、ＮＡＬＭ６ＣＬＤＮ１８．２／ｅＧＦＰと共培養した、クローディン１８．２－ＴＡＣナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１（配列番号６７）（白抜き菱形）、クローディン１８．２－ＴＡＣ ＮＡ３ＳＨ１／ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔ（配列番号６９）（塗りつぶし菱形）、クローディン１８．２－ＴＡＣナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１（配列番号７１）（白抜き三角）、およびクローディン１８．２－ＴＡＣナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔ（配列番号７３）（塗りつぶし三角）の例示的な結果を示す。示したデータは、使用されたＥ：Ｔ比に依存して異なるレベルの標的細胞の殺傷を実証している。ＮＴＤおよび標的細胞単独を陰性対照として示す。ＩＣ５０は、２人の異なるドナーから製造された産物を用いた２つの異なる細胞傷害性アッセイの平均値から導出した個々のＡＵＣ曲線から計算した。ＩＣ５０値は、５日間の共培養後に標的殺傷の５０％が観察されるＥ：Ｔ比を表す（図１６Ｂ）。グラフは、ナノボディ１ナノボディ１（配列番号６７）を含むＴＡＣ構築物が、ナノボディ２（ｈＶＨ６）バリアントと比較して、より高いレベルの細胞傷害性を有することを示している。
【0192】
別の実験では、Ｔ細胞を、（ｉ）クローディン１８．２ナノボディ１（配列番号５７（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ１）、配列番号５８（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ２）、および配列番号５９（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ３）を含む）、またはクローディン１８．２ナノボディ２（配列番号５７（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ１）、配列番号６３（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ２）、および配列番号５９（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ３）を含む）、（ｉｉ）ＣＤ３に結合する、ｈｕＵＣＨＴ１またはｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ）抗原結合ドメイン、および（ｉｉｉ）ＣＤ４サイトゾルおよび膜貫通ドメイン：ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１スキャフォールド（配列番号６７）、ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ）（配列番号６９）、ナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１スキャフォールド（配列番号７１）、またはナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ）（配列番号７３）を含むクローディン１８．２Ｔ細胞－抗原カプラー（ＴＡＣ）を発現するように操作した。ＯＥ１９、ＮＡＬＭ６ＣＬＤＮ１８．２またはＮＡＬＭ６標的細胞株のいずれかと１：３のＥ：Ｔ比で４日間共培養した、クローディン１８．２－ＴＡＣバリアントで操作したＴ細胞の増殖を評価した。ＮＡＬＭ６ＣＬＤＮ１８．２は、クローディン１８．２を過剰発現するように操作された白血病細胞株であり、ＯＥ１９は、クローディン１８．２を天然に発現する胃食道がん細胞株である。親ＮＡＬＭ６細胞株はクローディン１８．２の発現を欠き、陰性対照として使用した。標的細胞をマイトマイシンとプレインキュベートし、Ｔ細胞には共培養の前に細胞追跡（ＣＴＶ）色素を負荷した。４日後、Ｔ細胞を、Ｔ細胞の分裂を追跡することができるＣＴＶ染色についてフローサイトメトリーによって分析した。様々な標的細胞との共培養後のクローディン１８．２－ＴＡＣナノボディ２（配列番号７１）およびクローディン１８．２－ＴＡＣナノボディ２／Ｙ１７７Ｔ（配列番号７３）Ｔ細胞におけるＣＴＶ色素の希釈を示す代表的なヒストグラムフロープロット（図１７Ａ）。データは、両方のクローディン１８．２－ＴＡＣ Ｔ細胞培養物が、クローディン１８．２標的細胞株、ＯＥ１９およびＮＡＬＭ６ＣＬＤＮ１８．２と共培養すると増殖するが、クローディン１８．２陰性ＮＡＬＭ６細胞株とでは増殖しないことを示している。すべてのクローディン１８．２－ＴＡＣ Ｔ細胞からの、増殖の尺度である分裂指数（ＤＩ）を、３人の別個のドナーにわたって平均化し、それぞれの陽性対照（すなわち、ＯＥ１９についてはＨＥＲ２－ＴＡＣ ＴならびにＮＡＬＭ６ＣＬＤＮ１８．２およびＮＡＬＭ６についてはＣＤ１９－ＴＡＣ Ｔ）に対して正規化した（図１７Ｂ）。ＯＥ１９と共培養した場合、ナノボディ１または２のいずれかを含むＴＡＣ ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔスキャフォールドで操作したＴ細胞は、ナノボディ１または２のいずれかのＴＡＣスキャフォールドで操作したＴ細胞と比較した場合、増強された増殖を示した。ＮＡＬＭ６ＣＬＤＮ１８．２と共培養した場合、ナノボディ１または２のいずれかのｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔスキャフォールドで操作したＴ細胞は、ナノボディ１または２のいずれかのＴＡＣスキャフォールドで操作したＴ細胞と比較した場合、同様の増殖を示した。クローディン１８．２陰性対照細胞に対して増殖は観察されなかった。
【0193】
別の例では、Ｔ細胞を、（ｉ）クローディン１８．２ナノボディ１（配列番号５７（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ１）、配列番号５８（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ２）、および配列番号５９（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ３）を含む）、またはクローディン１８．２ナノボディ２（配列番号５７（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ１）、配列番号６３（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ２）、および配列番号５９（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ３）を含む）、（ｉｉ）ＣＤ３に結合する、ｈｕＵＣＨＴ１またはｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ）抗原結合ドメイン、および（ｉｉｉ）ＣＤ４サイトゾルおよび膜貫通ドメイン：ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１スキャフォールド（配列番号６７）、ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ）（配列番号６９）、ナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１スキャフォールド（配列番号７１）、またはナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ）（配列番号７３）を含むクローディン１８．２Ｔ細胞－抗原カプラー（ＴＡＣ）を発現するように操作した。Ｔ細胞の活性化を、Ｔ細胞の初期活性化マーカーＣＤ６９の上方制御の関数として測定した。クローディン１８．２－ＴＡＣバリアントで操作したＴ細胞を、クローディン１８．２を天然に発現する様々な腫瘍細胞株、例えばＯＥ１９（胃食道癌）、ＮＵＧＣ－４およびＫＡＴＯ ＩＩＩ（両方とも胃腺癌）、ならびにＤＡＮ－Ｇ（膵臓腺癌）と１：１の比で共培養した。加えて、クローディン１８．２を過剰発現するように操作されたＮＡＬＭ６細胞との共培養物を使用した。４時間の共培養後、クローディン１８．２－ＴＡＣを発現するＴ細胞を採取し、フローサイトメトリーによってＣＤ６９の表面発現について分析した。図１８Ａは、クローディン１８．２－ＴＡＣナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔ（配列番号７３）で操作したＴ細胞の代表的なフロープロットを示す。ＣＤ６９の発現は、蛍光タンパク質の形質導入マーカーと比較して示されている。Ｔ細胞の活性化は、ＣＤ６９の上方制御によって示されるように、各クローディン１８．２－ＴＡＣ Ｔ細胞産物に対して明らかであり、これはクローディン１８．２－ＴＡＣ Ｔ細胞産物中の形質導入されていないＴ細胞の一部についても観察された。標的細胞の非存在下で培養したクローディン１８．２－ＴＡＣ Ｔ細胞産物（Ｔ細胞単独）では、ＣＤ６９の発現は観察されなかった。図１８Ｂは、３つの独立した共培養実験の平均を示す。培養物は、３人の異なるドナーの製造に由来する、クローディン１８．２Ｔ細胞－抗原カプラー（ＴＡＣ）またはクローディン１８．２ナノボディ１もしくはナノボディ２を含むその次世代スキャフォールド（ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔ）で操作したＴ細胞を含んだ。得られたＣＤ６９の発現を、ＨＥＲ２－ＴＡＣ（ＯＥ１９、ＮＵＧＣ－４、ＫＡＴＯ ＩＩＩ、ＤＡＮ－Ｇ）またはＣＤ１９－ＴＡＣ（ＮＡＬＭ６）陽性対照に対して正規化した。クローディン１８．２Ｔ細胞－抗原カプラー（ＴＡＣ）またはクローディン１８．２ナノボディ１および２を含むその次世代スキャフォールド（ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔ）で操作したＴ細胞は、すべてのクローディン１８．２を発現する細胞株、操作されたＮＡＬＭ６ＣＬＤＮ１８．２対照によって活性化されたが、ＮＡＬＭ６陰性対照では活性化されなかった。このデータは、クローディン１８．２－ＴＡＣで操作したＴ細胞が、クローディン１８．２を天然に発現する腫瘍細胞を含む広範囲の標的細胞を同定し、それに対して反応することができることを実証している。
【0194】
別の実験では、Ｔ細胞を、（ｉ）クローディン１８．２ナノボディ２（配列番号５７（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ１）、配列番号６３（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ２）、および配列番号５９（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ３）を含む）、（ｉｉ）ＣＤ３に結合するｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ）抗原結合ドメイン、および（ｉｉｉ）ＣＤ４サイトゾルおよび膜貫通ドメイン：またはナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ）（配列番号７３）を含むクローディン１８．２Ｔ細胞－抗原カプラー（ＴＡＣ）を発現するように操作した。クローディン１８．２－ＴＡＣの持続的に細胞傷害性を保持する能力を評価した。実験概略図を図１９Ａに示す。クローディン１８．２－ＴＡＣ Ｔ細胞を、ＮＡＬＭ６ＣＬＤＮ１８．２／ｅＧＦＰまたはＮ８７ＣＬＤＮ１８．２／ｅＧＦＰ細胞と、３：１および５：１（総Ｔ細胞：標的細胞）のＥ：Ｔ比で４日間共培養した。Ｄ０およびＤ４において、標的細胞の蛍光を、Ｃｙｔａｔｉｏｎ機器を使用してモニターした。各アッセイ条件を、４８ウェル組織培養ディッシュにおいて３連で設定した。Ｄ４において、Ｔ細胞に対して総細胞の計数を行い、同じＥ：Ｔ比を維持しながら、新しい標的細胞との新鮮な共培養に進めた。余剰Ｔ細胞をフローサイトメトリー分析に供した。１２回の連続した４日間のラウンドの共培養を行った。形質導入されていない（ＮＴＤ）Ｔ細胞を、陰性対照として第１のラウンドに含めた。ｅＧＦＰ積分強度の関数として腫瘍細胞の増殖の定量的分析を示す。各ラウンドのＤ４で取り込まれた蛍光シグナルを、そのラウンドのＤ０に対して正規化した（図１９Ｂ）。腫瘍細胞単独は、予想通り各ラウンドにおいて制御されずに増殖した。クローディン１８．２－ＴＡＣ（ナノボディ２／Ｙ１７７Ｔ）と共培養したＮＡＬＭ６ＣＬＤＮ１８．２／ｅＧＦＰ細胞は、１２ラウンドの各々で首尾よくクリアされた。クローディン１８．２－ＴＡＣ Ｔ細胞と共培養したＮ８７ＣＬＤＮ１８．２／ｅＧＦＰ細胞の増殖は最初の５ラウンドで制御され、制御の程度はその後のラウンドで低下した。アスタリスクは、所望のＥ：Ｔ比を保持するために、４８ウェルのいくつかを組み合わせる必要があった時点を示す。
【0195】
実施例９－クローディン１８．２－ＴＡＣ Ｔ細胞のインビボ活性
Ｔ細胞を、クローディン１８．２ナノボディ２（配列番号５７（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ１）、配列番号６３（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ２）、および配列番号５９（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ３）を含む）、（ｉｉ）ＣＤ３に結合するＵＣＨＴ１抗原結合ドメイン、および（ｉｉｉ）ＣＤ４サイトゾルおよび膜貫通ドメイン：ナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔスキャフォールド（配列番号７３）を含むクローディン１８．２Ｔ細胞－抗原カプラー（ＴＡＣ）を発現するように操作した。
Ｔ細胞を、クローディン１８．２ナノボディ２（配列番号５７（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ１）、配列番号６３（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ２）、および配列番号５９（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ３）を含む）、（ｉｉ）ＣＤ３に結合するＵＣＨＴ１抗原結合ドメイン、および（ｉｉｉ）ＣＤ４サイトゾルおよび膜貫通ドメイン：ナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔスキャフォールド（配列番号７３）を含むクローディン１８．２Ｔ細胞－抗原カプラー（ＴＡＣ）を発現するように操作した。
【0196】
一実験では、ＮＳＧマウスに５×１０５のＮＡＬＭ６ＣＬＤＮ１８．２／ｅＬｕｃ腫瘍細胞を接種した。生着の４日後、マウスを、配列番号７３のクローディン１８．２－ＴＡＣを発現するＴ細胞の単回静脈内用量で処置した。非処置（ＮＴ）マウスおよび形質導入されていないＴ細胞（ＮＴＤ）で処置したマウスを、陰性対照として使用した。マウスに、４×１０６のＴＡＣ Ｔ細胞、またはＴＡＣ Ｔ細胞に使用される総Ｔ細胞用量に一致する同等の数のＮＴＤ細胞を投与した。総発光を毎週測定した。
【0197】
得られた総フラックス（光子／秒）を背側および腹側リードの合計として図２０に示す。３０日間の研究期間中、配列番号７３のクローディン１８．２－ＴＡＣを発現するＴ細胞で処置したすべての動物において完全な腫瘍拒絶が達成された。陰性対照はいかなる腫瘍制御も示さなかった。ＴＡＣに関連する毒性は観察されなかった。
【0198】
総フラックスとして提示される発光量を図２１Ａに示す。全生存率を図２１Ｂに示す。毒性を評価するための手段としての体重の相対的変化を図２１Ｃに示す。非処置動物（ＮＴ）または形質導入されていない対照Ｔ細胞（ＮＴＤ）を投与したマウスは、腫瘍制御を示さなかった。これらの動物はすべて、３０日間以内にエンドポイントに到達し、腫瘍接種後２０日目という早い時期に腫瘍誘導性体重減少を示した。対照的に、配列番号７３のクローディン１８．２－ＴＡＣを発現するＴ細胞で処置したすべての動物は、完全な腫瘍制御を示し、３０日間の研究期間を生き延び、毒性の徴候を欠いていた。
【0199】
別の実験では、ＮＳＧマウスに１×１０７のＮ８７ＣＬＤＮ１８．２腫瘍細胞を接種した（図２２、上部パネル）。生着の１４日後、マウスを、配列番号７３のクローディン１８．２－ＴＡＣを発現する３または６×１０６のＴ細胞のいずれかの単回用量で処置した。陰性対照には、非処置（ＮＴ）マウスまたは形質導入されていないＴ細胞（ＮＴＤ）で処置したマウスが含まれる。腫瘍体積を隔週で測定し、得られた腫瘍体積を図２２の下部パネルに示す。配列番号７３のクローディン１８．２－ＴＡＣを発現するＴ細胞で処置したすべての動物において、完全な腫瘍拒絶が達成された。ＮＴＤもＮＴ対照も腫瘍退縮を示さなかった。
【0200】
別の実験では、マウスに５×１０５のＮＡＬＭ６ＣＬＤＮ１８．２／ｅＬｕｃ腫瘍細胞を接種した（図２３，上部パネル）。生着の７日後、マウスを、配列番号７３のクローディン１８．２－ＴＡＣを発現するＴ細胞の単回用量で処置した。非処置（ＮＴ）マウスを示す。この用量レベルでは、形質導入されていないＴ細胞（ＮＴＤ）は、４×１０６用量で与えられた場合に応答を示さなかったので、陰性対照として含めなかった（データは示さず）。マウスに２×１０６のＴＡＣ Ｔ細胞を投与した。総発光を毎週測定し、得られた総フラックス（光子／秒）を背側および腹側リードの合計として、図２３の中央左パネルに示す。発光画像を示す（図２３、右パネル）。配列番号７３のクローディン１８．２－ＴＡＣを発現するＴ細胞は完全な腫瘍退縮を誘導できたが、ＮＴＤ対照は影響を及ぼさなかった（データは示さず）。生存曲線を示し、配列番号７３のクローディン１８．２－ＴＡＣを発現するＴ細胞で処置したマウスの生存を実証している（図２３、左下パネル）。
【0201】
別の実験では、ＮＳＧマウスに、クローディン１８．２を天然に発現する１×１０６のＯＥ１９腫瘍細胞を接種した（図２４、上部パネル）。腫瘍細胞の生着の１９日後、マウスを、配列番号７３のクローディン１８．２－ＴＡＣを発現する１または２×１０６のＴ細胞の単回用量で処置した。陰性対照には、非処置（ＮＴ）マウスまたは形質導入されていないＴ細胞（ＮＴＤ）で処置したマウスが含まれる。腫瘍体積を隔週で測定し、得られた腫瘍体積を図２４の中央パネルに示す。完全な腫瘍拒絶は、配列番号７３のクローディン１８．２－ＴＡＣを発現するＴ細胞で処置したすべての動物において達成されたが、対照動物は腫瘍増殖を示した。処置マウスおよび対照マウスの生存曲線を図２４の下部パネルに示し、配列番号７３のクローディン１８．２－ＴＡＣを発現するＴ細胞で処置したマウスの生存を実証している。
【0202】
一例では、Ｔ細胞を、（ｉ）クローディン１８．２ナノボディ１（配列番号５７（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ１）、配列番号５８（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ２）、および配列番号５９（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ３）を含む）、またはクローディン１８．２ナノボディ２（配列番号５７（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ１）、配列番号６３（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ２）、および配列番号５９（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ３）を含む）、（ｉｉ）ＣＤ３に結合する、ｈｕＵＣＨＴ１またはｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ）抗原結合ドメイン、および（ｉｉｉ）ＣＤ４サイトゾルおよび膜貫通ドメイン：ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１スキャフォールド（配列番号６７）、ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ）（配列番号６９）、ナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１スキャフォールド（配列番号７１）、またはナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ）（配列番号７３）を含むクローディン１８．２Ｔ細胞－抗原カプラー（ＴＡＣ）を発現するように操作した。ＮＳＧマウスに、１×１０７のＮ８７ＣＬＤＮ１８．２腫瘍細胞を接種し、次いでＣＬＤＮ１８．２ ＴＡＣ Ｔ細胞で処置した。実験概略図を図２５Ａに示す。生着の１４日後、マウスを、クローディン１８．２Ｔ細胞－抗原カプラー（ＴＡＣ）およびクローディン１８．２ナノボディ１またはナノボディ２を含むその次世代スキャフォールド（ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔ）で操作した、３または６×１０６のＴ細胞のいずれかの単回用量で処置した。陰性対照には、非処置（ＮＴ）マウスまたは形質導入されていないＴ細胞（ＮＴＤ）で処置したマウスが含まれる。ＨＥＲ２－ＴＡＣ Ｔ細胞を陽性対照として使用した。腫瘍体積を隔週で測定した。クローディン１８．２－ＴＡＣナノボディ（配列番号６７）（塗りつぶし逆三角）、クローディン１８．２－ＴＡＣナノボディ１／Ｙ１７７Ｔ（配列番号６９）（白抜き逆三角）、クローディン１８．２－ＴＡＣナノボディ２（配列番号７１）（塗りつぶし三角）、およびクローディン１８．２－ＴＡＣナノボディ２／Ｙ１７７Ｔ（配列番号７３）（白抜き三角）で処置したマウスの腫瘍体積を示す（図２５Ｂ）。非処置対照マウスを示す（塗りつぶし四角）。陰性対照として、形質導入されていないもので処置したマウス（白抜き円）、および陽性対照として、ＨＥＲ２－ＴＡＣで処置したマウス（塗りつぶし円）を示す。クローディン１８．２－ＴＡＣ受容体を発現するＴ細胞で処置したすべての動物において、完全な腫瘍拒絶が達成された。ＮＴＤもＮＴ対照も腫瘍退縮を示さなかった。ＨＥＲ２－Ｔａｃ陽性対照は、クローディン１８．２－ＴＡＣバリアントと同様に腫瘍退縮を誘導した。
【0203】
別の実験では、Ｔ細胞を、（ｉ）クローディン１８．２ナノボディ１（配列番号５７（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ１）、配列番号５８（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ２）、および配列番号５９（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ３）を含む）、またはクローディン１８．２ナノボディ２（配列番号５７（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ１）、配列番号６３（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ２）、および配列番号５９（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ３）を含む）、（ｉｉ）ＣＤ３に結合する、ｈｕＵＣＨＴ１またはｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ）抗原結合ドメイン、および（ｉｉｉ）ＣＤ４サイトゾルおよび膜貫通ドメイン：ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１スキャフォールド（配列番号６７）、ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ）（配列番号６９）、ナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１スキャフォールド（配列番号７１）、またはナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ）（配列番号７３）を含むクローディン１８．２Ｔ細胞－抗原カプラー（ＴＡＣ）を発現するように操作した。ＮＳＧマウスに１×１０６のＯＥ１９腫瘍細胞を皮下接種し、次いで治療量以下の用量のクローディン１８．２－ＴＡＣ Ｔ細胞で処置した。実験概略図を図２６Ａに示す。生着の１９日後、マウスを、クローディン１８．２Ｔ細胞－抗原カプラー（ＴＡＣ）およびクローディン１８．２ナノボディ１および２を含むその次世代スキャフォールド（ｈｕＵＣＨＴ１ Ｙ１７７Ｔ）で操作した、１または２×１０６のＴ細胞のいずれかの単回静脈内用量で処置した。非処置（ＮＴ）マウスおよび形質導入されていないＴ細胞（ＮＴＤ）で処置したマウスを、陰性対照として使用した。追加の陰性対照として、マウスを２×１０６のＣＤ１９－ＴＡＣ Ｔ細胞で処置し、陽性対照として、マウスを６×１０６のＨＥＲ２－ＴＡＣ Ｔ細胞で処置した。腫瘍体積を隔週で測定した。クローディン１８．２－ＴＡＣナノボディ１（配列番号６７）（塗りつぶし逆三角）、クローディン１８．２－ＴＡＣナノボディ１／Ｙ１７７Ｔ（配列番号６９）（白抜き逆三角）、クローディン１８．２－ＴＡＣナノボディ２（配列番号７１）（塗りつぶし三角）、およびクローディン１８．２－ＴＡＣナノボディ２／Ｙ１７７Ｔ（配列番号７１）（白抜き三角）で処置したマウスの腫瘍体積を示す（図２６Ｂ）。対照群を示す。ＮＴＤを白抜き円によって表し；ＮＴを黒色の塗りつぶし四角によって表す。ＣＤ１９－ＴＡＣ Ｔ細胞で処置したマウスを灰色の塗りつぶし円によって表し、ＨＥＲ２－ＴＡＣ Ｔ細胞で処置したものを小さい淡灰色の塗りつぶし円によって表す。クローディン１８．２－ＴＡＣナノボディ２／Ｙ１７７Ｔ（配列番号７１）Ｔ細胞は、１×１０６および２×１０６の用量の両方で完全な腫瘍クリアランスまたは有意な腫瘍退縮を示した。クローディン１８．２－ＴＡＣナノボディ１／Ｙ１７７Ｔ（配列番号６９）は、２×１０６の用量で完全な腫瘍クリアランスを示した。１×１０６の用量で、クローディン１８．２－ＴＡＣナノボディ１／Ｙ１７７Ｔ（配列番号６９）は、処置マウスの６０％で総腫瘍クリアランスまたは有意な腫瘍退縮を示し、残りの４０％で腫瘍制御を示した。２×１０６の用量レベルで、クローディン１８．２－ＴＡＣナノボディ２（配列番号７１）は、マウスの４０％で腫瘍クリアランスを示し、残りの６０％でいくらかのレベルの腫瘍制御を示した。２×１０６の用量レベルで、クローディン１８．２－ＴＡＣナノボディ１（配列番号６７）は、４０％のマウスで完全な腫瘍クリアランスまたは有意な腫瘍退縮を示し、残りの６０％は腫瘍増殖を示した。１×１０６の処置用量レベルで、クローディン１８．２－ＴＡＣナノボディ１（配列番号６７）処置マウスは、いかなる腫瘍制御も示すことができなかった。ＨＥＲ２－ＴＡＣ Ｔ細胞陽性対照で処置したマウスは、完全な腫瘍クリアランスを達成した。
【0204】
別の実験では、Ｔ細胞を、（ｉ）クローディン１８．２ナノボディ１（配列番号５７（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ１）、配列番号５８（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ２）、および配列番号５９（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ３）を含む）、またはクローディン１８．２ナノボディ２（配列番号５７（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ１）、配列番号６３（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ２）、および配列番号５９（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ３）を含む）、（ｉｉ）ＣＤ３に結合する、ｈｕＵＣＨＴ１またはｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ）抗原結合ドメイン、および（ｉｉｉ）ＣＤ４サイトゾルおよび膜貫通ドメイン：ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１スキャフォールド（配列番号６７）、ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ）（配列番号６９）、ナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１スキャフォールド（配列番号７１）、またはナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ）（配列番号７３）を含むクローディン１８．２Ｔ細胞－抗原カプラー（ＴＡＣ）を発現するように操作した。ＮＳＧマウスに５×１０５のＮＡＬＭ６ＣＬＮＤ１８．２／ｅＬｕｃ腫瘍細胞を静脈内接種し、次いでクローディン１８．２－ＴＡＣ Ｔ細胞で処置した。実験概略図を図２７Ａに示す。生着の７日後、マウスを、クローディン１８．２Ｔ細胞－抗原カプラー（ＴＡＣ）およびクローディン１８．２ナノボディ１および２を含むその次世代スキャフォールド（ＴＡＣ、Ｙ１７７Ｔ）で操作した、１または０．５、１または２×１０６のＴ細胞のいずれかの単回静脈内用量で処置した。非処置（ＮＴ）マウスおよび形質導入されていないＴ細胞（ＮＴＤ）で処置したマウスを、陰性対照として使用した。陰性対照として、マウスを２×１０６のＨＥＲ２－ＴＡＣ Ｔ細胞で処置し、陽性対照として、マウスを４×１０６のＣＤ１９－ＴＡＣ Ｔ細胞で処置した。腫瘍増殖を、総発光によって毎週測定した。得られた総フラックス（光子／秒）を背側および腹側リードの合計として示す。クローディン１８．２－ＴＡＣナノボディ１（配列番号６７）（塗りつぶし逆三角）、クローディン１８．２－ＴＡＣナノボディ１／Ｙ１７７Ｔ（配列番号６９）（白抜き逆三角）、クローディン１８．２－ＴＡＣナノボディ２（配列番号７１）（塗りつぶし三角）、およびクローディン１８．２－ＴＡＣナノボディ２／Ｙ１７７Ｔ（配列番号７１）（白抜き三角）で処置したマウスを示す（図２７Ｂ）。ＮＴＤを白抜き円によって表し；ＮＴを塗りつぶし四角によって表す。ＣＤ１９－ＴＡＣ Ｔ細胞で処置したマウスを灰色の塗りつぶし円によって表し、ＨＥＲ２－ＴＡＣ Ｔ細胞で処置した動物を塗りつぶし六角によって表す。２×１０６および１×１０６の用量レベルで、クローディン１８．２－ＴＡＣナノボディ１／Ｙ１７７Ｔ（配列番号６９）およびクローディン１８．２－ＴＡＣナノボディ２／Ｙ１７７Ｔ（配列番号７１）Ｔ処置群の両方は完全な腫瘍クリアランスを示したが、クローディン１８．２－ＴＡＣナノボディ１（配列番号６７）およびクローディン１８．２－ＴＡＣナノボディ２（配列番号７１）Ｔ細胞は腫瘍増殖を示した。０．５×１０６の用量レベルで、クローディン１８．２－ＴＡＣナノボディ１／Ｙ１７７Ｔ（配列番号６９）処置マウスは、完全な腫瘍クリアランスまたは有意な腫瘍退縮を示した。クローディン１８．２－ＴＡＣナノボディ１／Ｙ１７７Ｔ（配列番号６９）で処置した動物は、いくらかの腫瘍退縮および制御を示したが、最終的に腫瘍は増殖した。クローディン１８．２－ＴＡＣナノボディ１（配列番号６７）およびクローディン１８．２－ＴＡＣナノボディ２（配列番号７１）で処置した動物では、腫瘍が増殖した。陽性対照としてのＣＤ１９－ＴＡＣ Ｔ細胞で処置した動物は、完全な腫瘍クリアランスを示した。ＮＴＤ、ＮＴおよびＨＥＲ２－ＴＡＣ Ｔ陰性対照のいずれも腫瘍退縮を示さなかった。
【0205】
別の実験では、Ｔ細胞を、（ｉ）クローディン１８．２ナノボディ１（配列番号５７（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ１）、配列番号５８（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ２）、および配列番号５９（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ３）を含む）、またはクローディン１８．２ナノボディ２（配列番号５７（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ１）、配列番号６３（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ２）、および配列番号５９（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ３）を含む）、（ｉｉ）ＣＤ３に結合する、ｈｕＵＣＨＴ１またはｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ）抗原結合ドメイン、および（ｉｉｉ）ＣＤ４サイトゾルおよび膜貫通ドメイン：ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１スキャフォールド（配列番号６７）、ナノボディ１／ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ）（配列番号６９）、ナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１スキャフォールド（配列番号７１）、またはナノボディ２／ｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ）（配列番号７３）を含むクローディン１８．２Ｔ細胞－抗原カプラー（ＴＡＣ）を発現するように操作した。ＮＳＧ－ＭＨＣ Ｉ／ＩＩダブルノックアウト（ＤＫＯ）変異体マウスに１×１０７のＮＣＩ－Ｎ８７ＣＬＤＮ１８．２腫瘍細胞を皮下接種し、次いでクローディン１８．２－ＴＡＣ Ｔ細胞で処置した（図１４）。ＮＳＧ－ＭＨＣ Ｉ／ＩＩ ＤＫＯは、ＭＨＣ Ｉ／ＩＩを欠いており、そのため、ＧｖＨＤをもたらし、かつ持続性データの解釈を困難にする可能性があるマウス組織に対するＴ細胞駆動の異種反応性を引き起こす可能性が低いので選択された。実験概略図を図２８Ａに示す。生着の１０～２１日後、マウスを６×１０６のクローディン１８．２－ＴＡＣナノボディ２／Ｙ１７７Ｔ（配列番号７１）Ｔ細胞の単回静脈内用量で処置した。非処置（ＮＴ）マウスおよび形質導入されていないＴ細胞（ＮＴＤ）で処置したマウスを、陰性対照として使用した。腫瘍体積を隔週でモニターした。ＡＣＴの３０日後または最初の腫瘍クリアランスの約１４日後、マウスに、反対側腹部に１×１０７のＮＣＩ－Ｎ８７ＣＬＤＮ１８．２腫瘍細胞を皮下注射することにより再チャレンジした。腫瘍を隔週でモニターした。得られた腫瘍体積を図２８Ｂに示す。第１の（群１）または第２の（群２）Ｎ８７ＣＬＤＮ１８．２腫瘍チャレンジのいずれかでチャレンジした非処置陰性対照マウスは、両方の場合において完全な増殖を示した。ＮＴＤ対照群は初期腫瘍増殖を示した。４匹のマウスのうち２匹は、ＡＣＴの２０日後に腫瘍退縮を示した。しかしながら、最終的に腫瘍をクリアしたマウスは１匹のみであり、第２のマウスは腫瘍増殖を示した。これらのマウスの再チャレンジ時に、４匹のマウスのうち１匹のみが、ある程度のレベルのアロ反応性と一致して、Ｎ８７ＣＬＤＮ１８．２再チャレンジに対して耐性であった。対照的に、クローディン１８．２－ＴＡＣナノボディ２／Ｙ１７７Ｔ（配列番号７１）Ｔ細胞で処置したマウスは、ＡＣＴ後に迅速かつ完全な腫瘍クリアランスを示した。再チャレンジ後、すべてのマウスは保護されたままであり、すべての腫瘍をクリアできた。したがって、実験は、クローディン１８．２－ＴＡＣナノボディ２／Ｙ１７７Ｔ（配列番号７１）を発現するＴ細胞が、インビボで持続し得ることを実証している。
【0206】
実施例１０－異なるクローディン１８．２－ＴＡＣを発現するＴ細胞のインビトロ活性の比較
Ｔ細胞の第１の集団を、（ｉ）クローディン１８．２ナノボディ２（配列番号５７（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ１）、配列番号６３（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ２）、および配列番号５９（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ３）を含む）、（ｉｉ）ＣＤ３に結合するｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ）抗原結合ドメイン（配列番号３６）、および（ｉｉｉ）ＣＤ４サイトゾルおよび膜貫通ドメイン（配列番号１２）を含む第１のクローディン１８．２Ｔ細胞－抗原カプラー（ＴＡＣ）を発現するように操作する。Ｔ細胞の第２の集団を、（ｉ）クローディン１８．２結合ドメインベースのｓｃＦｖ、（ｉｉ）ＣＤ３に結合するｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ）抗原結合ドメイン（配列番号３６）、および（ｉｉｉ）ＣＤ４サイトゾルおよび膜貫通ドメイン（配列番号１２）を含む第２のクローディン１８．２Ｔ細胞－抗原カプラー（ＴＡＣ）を発現するように操作する。
Ｔ細胞の第１の集団を、（ｉ）クローディン１８．２ナノボディ２（配列番号５７（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ１）、配列番号６３（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ２）、および配列番号５９（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ３）を含む）、（ｉｉ）ＣＤ３に結合するｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ）抗原結合ドメイン（配列番号３６）、および（ｉｉｉ）ＣＤ４サイトゾルおよび膜貫通ドメイン（配列番号１２）を含む第１のクローディン１８．２Ｔ細胞－抗原カプラー（ＴＡＣ）を発現するように操作する。Ｔ細胞の第２の集団を、（ｉ）クローディン１８．２結合ドメインベースのｓｃＦｖ、（ｉｉ）ＣＤ３に結合するｈｕＵＣＨＴ１（Ｙ１７７Ｔ）抗原結合ドメイン（配列番号３６）、および（ｉｉｉ）ＣＤ４サイトゾルおよび膜貫通ドメイン（配列番号１２）を含む第２のクローディン１８．２Ｔ細胞－抗原カプラー（ＴＡＣ）を発現するように操作する。
【0207】
クローディン１８．２を天然に発現する標的細胞を、増強されたルシフェラーゼ（ｅＬｕｃ）を発現するように操作する。
【0208】
第１のクローディン１８．２－ＴＡＣを発現するＴ細胞を、第２のクローディン１８．２ ＴＡＣを発現するものと比較する。ＴＡＣ Ｔ細胞を、ｅＬｕｃを発現する標的細胞と３０時間共培養する。共培養の終了時に、未処理対照と比較して発光を測定することによって、ｅＬｕｃを発現する標的細胞の生存率を評価する。結果を分析して、Ｔ細胞の２つの集団の相対活性を比較する。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5A】
【図5B】
【図6A】
【図6B】
【図6C】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17A】
【図17B】
【図18A】
【図18B】
【図19A】
【図19B】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25A】
【図25B】
【図26A】
【図26B】
【図27A】
【図27B】
【図28A】
【図28B】
【配列表】
【国際調査報告】