▶ ジョンソン、マッセイ、パブリック、リミテッド、カンパニーの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-06-21
(54)【発明の名称】プロセス
(51)【国際特許分類】
C07C 41/30 20060101AFI20240614BHJP
C07C 43/225 20060101ALI20240614BHJP
C07C 43/205 20060101ALI20240614BHJP
C07D 401/06 20060101ALI20240614BHJP
C07D 409/06 20060101ALI20240614BHJP
C07D 277/24 20060101ALI20240614BHJP
C07D 213/38 20060101ALI20240614BHJP
C07D 417/06 20060101ALI20240614BHJP
C07D 239/26 20060101ALI20240614BHJP
C07D 307/42 20060101ALI20240614BHJP
C07D 307/38 20060101ALI20240614BHJP
C07D 333/18 20060101ALI20240614BHJP
C07D 333/16 20060101ALI20240614BHJP
C07D 333/12 20060101ALI20240614BHJP
C07D 333/08 20060101ALI20240614BHJP
C07D 213/26 20060101ALI20240614BHJP
C07D 213/16 20060101ALI20240614BHJP
C07D 213/30 20060101ALI20240614BHJP
C07D 405/06 20060101ALI20240614BHJP
C07B 61/00 20060101ALN20240614BHJP
【ＦＩ】
C07C41/30
C07C43/225 A
C07C43/205 A
C07D401/06
C07D409/06
C07D277/24
C07D213/38
C07D417/06
C07D239/26
C07D307/42
C07D307/38
C07D333/18
C07D333/16
C07D333/12
C07D333/08
C07D213/26
C07D213/16
C07D213/30
C07D405/06
C07B61/00 300
【審査請求】未請求
【予備審査請求】有
(21)【出願番号】P 2023567188
(86)(22)【出願日】2022-06-13
(85)【翻訳文提出日】2023-12-15
(86)【国際出願番号】 GB2022051483
(87)【国際公開番号】W WO2022263800
(87)【国際公開日】2022-12-22
(31)【優先権主張番号】63/210,735
(32)【優先日】2021-06-15
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】590004718
【氏名又は名称】ジョンソン、マッセイ、パブリック、リミテッド、カンパニー
【氏名又は名称原語表記】ＪＯＨＮＳＯＮ ＭＡＴＴＨＥＹ ＰＵＢＬＩＣ ＬＩＭＩＴＥＤ ＣＯＭＰＡＮＹ
(74)【代理人】
【識別番号】100145403
【弁理士】
【氏名又は名称】山尾 憲人
(74)【代理人】
【識別番号】100221501
【弁理士】
【氏名又は名称】式見 真行
(74)【代理人】
【識別番号】100197583
【弁理士】
【氏名又は名称】高岡 健
(74)【代理人】
【識別番号】110002848
【氏名又は名称】弁理士法人ＮＩＰ＆ＳＢＰＪ国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】シュランク、ヨハネス
(72)【発明者】
【氏名】スラック、エリック
【テーマコード（参考）】
4H006
4H039
【Ｆターム（参考）】
4H006AA02
4H006AB84
4H006AC25
4H006BA23
4H006BA25
4H006BA37
4H006BA48
4H006GN08
4H006GP03
4H039CA41
4H039CA42
4H039CD40
4H039CD90
(57)【要約】
本発明は、有機分子の合成プロセスに関する。本発明は、触媒、水、及び第１の塩基の存在下で、置換芳香族基又は非置換芳香族基を含む第１の化合物と、置換芳香族基又は非置換芳香族基を含む第２の化合物と、の間に、ｓｐ２－ｓｐ３炭素－炭素結合を形成するプロセスを、提供する。本プロセスは、医薬品有効成分の調製において、用途を見出すことができる。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ｓｐ２－ｓｐ３炭素－炭素結合を形成するためのプロセスであって、前記プロセスが、式Ｉの化合物を提供することであって、
【化1】
Ｚが、ｓｐ３－混成炭素原子Ｃ＊を含み、式－Ｃ＊（Ｈ）（Ｒ３）－を有する有機基であり、式中、Ｒ３が、Ｈ、ＯＨ、置換アルキル基若しくは非置換アルキル基、置換アルケニル基若しくは非置換アルケニル基、又は置換芳香族基若しくは非置換芳香族基であり、
Ｒが、置換Ｃ１～２０直鎖状アルキル基若しくは非置換Ｃ１～２０直鎖状アルキル基又は置換Ｃ３～２０分枝鎖状アルキル基若しくは非置換Ｃ３～２０分枝鎖状アルキル基である、式Ｉの化合物を、提供することと、
式ＩＩの化合物であって、
【化2】
Ｒ１及びＲ２が、独立して、Ｈ、又は１～２０個の炭素原子を含む置換有機基若しくは非置換有機基である、あるいは、それらが結合している前記原子と一緒になって、Ｒ１及びＲ２が環を形成する、式ＩＩの化合物を、
触媒、水、第１の塩基、及びルイス酸の存在下で、前記式Ｉの化合物と反応させて、式ＩＩＩの化合物であって、
【化3】
式中、
前記式ＩＩの化合物において、ホウ素原子が、Ｙ中のｓｐ２－混成炭素原子においてＹに結合しており、
前記式ＩＩＩの化合物において、Ｚの前記ｓｐ３－混成炭素原子Ｃ＊が、Ｙ中の前記ｓｐ２－混成炭素原子においてＹに結合している、プロセス。
【請求項2】
Ｒ３が、Ｈ、置換芳香族基若しくは非置換芳香族基、又は置換Ｃ１～２０アルキル基若しくは非置換Ｃ１～２０アルキル基である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項3】
Ｒ３が、Ｈである、請求項１又は２に記載のプロセス。
【請求項4】
前記式Ｉの化合物中のＲが、置換Ｃ１～１０直鎖状アルキル基又は非置換Ｃ１～１０直鎖状アルキル基又は置換Ｃ３～１０分岐鎖状アルキル基若しくは非置換Ｃ３～１０分岐鎖状アルキル基、好ましくは、置換Ｃ１～４直鎖状アルキル基若しくは非置換Ｃ１～４直鎖状アルキル基又は置換Ｃ３～４分岐鎖状アルキル基若しくは非置換Ｃ３～４分岐鎖状アルキル基である、請求項１～３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項5】
前記式Ｉの化合物中のＸが、置換アリール基若しくは非置換アリール基、又は置換ヘテロアリール基若しくは非置換ヘテロアリール基である、請求項１～４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項6】
前記式Ｉの化合物中のＸが、置換Ｃ６～Ｃ２０アリール基又は非置換Ｃ６～Ｃ２０アリール基、好ましくは、置換Ｃ６～Ｃ１８アリール基又は非置換Ｃ６～Ｃ１８アリール基、より好ましくは、置換Ｃ６～Ｃ１０アリール基又は非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール基である、請求項１～５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項7】
前記式Ｉの化合物中のＸが、置換又は非置換のフェニル、トリル、キシリル、メトキシフェニル、ジフルオロフェニル、アントラセニル、及びナフタレニルから選択される、請求項６に記載のプロセス。
【請求項8】
前記式Ｉの化合物中のＸが、置換Ｃ４～Ｃ２０ヘテロアリール基又は非置換Ｃ４～Ｃ２０ヘテロアリール基、より好ましくは、置換Ｃ４～Ｃ１８ヘテロアリール基又は非置換Ｃ４～Ｃ１８ヘテロアリール基、更により好ましくは、置換Ｃ４～Ｃ１０ヘテロアリール基又は非置換Ｃ４～Ｃ１０ヘテロアリール基である、請求項１～５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項9】
前記式Ｉの化合物中のＸが、置換又は非置換のピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリル、アザインドリル、フラニル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、１，２－ベンズチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、及びベンゾオキサゾリルから選択される、請求項８に記載のプロセス。
【請求項10】
前記式Ｉの化合物が、下位式Ｉａを有し、【化4】
Ｗ１が、－ハロ、－Ｃ（ハロ）３、－Ｒａ、－Ｏ－Ｒａ、－Ｓ－Ｒａ、－ＮＲａＲｂ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）－Ｒａ、－ＣＯＯＲａ、－Ｃ（Ｓ）－Ｒａ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、－Ｏ－Ｓ（Ｏ）－Ｒａ、及び－ＣＯＮＲａＲｂから選択される置換基であり、式中、Ｒａ及びＲｂが、独立して、Ｈ、置換アルキル若しくは非置換アルキル、置換アリール若しくは非置換アリール、置換アリールアルキル若しくは非置換アリールアルキル、置換ヘテロアルキル若しくは非置換ヘテロアルキル、置換ヘテロアリール若しくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択される、又はＲａ及びＲｂが、それらが結合している前記原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成する、請求項８又は９に記載のプロセス。
【請求項11】
前記式ＩＩの化合物中のＲ１及びＲ２が、独立して、Ｈ、あるいは置換Ｃ１～２０直鎖状アルキル基若しくは非置換Ｃ１～２０直鎖状アルキル基又は置換Ｃ３～２０分岐鎖状アルキル基若しくは非置換Ｃ３～２０分岐鎖状アルキル基、好ましくは、Ｈ、あるいは置換Ｃ１～１０直鎖状アルキル基若しくは非置換Ｃ１～１０直鎖状アルキル基又は置換Ｃ３～１０分岐鎖状アルキル基若しくは非置換Ｃ３～１０分岐鎖状アルキル基、より好ましくは、Ｈ、あるいは置換Ｃ１～４直鎖状アルキル基若しくは非置換Ｃ１～４直鎖状アルキル基又は置換Ｃ３～４分岐鎖状アルキル基若しくは非置換Ｃ３～４分岐鎖状アルキル基である、請求項１～１０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項12】
前記式ＩＩの化合物中のＲ１及びＲ２が、環を形成し、好ましくは、Ｒ１及びＲ２が、－Ｂｐｉｎである環を形成する、請求項１～１０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項13】
前記式ＩＩの化合物中のＹが、置換アリール基若しくは非置換アリール基、又は置換ヘテロアリール基若しくは非置換ヘテロアリール基である、請求項１～１２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項14】
前記式ＩＩの化合物中のＹが、置換Ｃ６～Ｃ２０アリール基又は非置換Ｃ６～Ｃ２０アリール基、好ましくは、置換Ｃ６～Ｃ１８アリール基又は非置換Ｃ６～Ｃ１８アリール基、より好ましくは、置換Ｃ６～Ｃ１０アリール基又は非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール基である、請求項１～１３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項15】
前記式ＩＩの化合物中のＹが、置換又は非置換のフェニル、トリル、キシリル、メトキシフェニル、ジフルオロフェニル、アントラセニル、及びナフタレニルから選択される、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項16】
前記式ＩＩの化合物中のＹが、置換Ｃ４～Ｃ２０ヘテロアリール基又は非置換Ｃ４～Ｃ２０ヘテロアリール基、好ましくは、置換Ｃ４～Ｃ１８ヘテロアリール基又は非置換Ｃ４～Ｃ１８ヘテロアリール基、より好ましくは、置換Ｃ４～Ｃ１０ヘテロアリール基又は非置換Ｃ４～Ｃ１０ヘテロアリール基である、請求項１～１３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項17】
前記式ＩＩの化合物中のＹが、置換又は非置換のピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリル、アザインドリル、フラニル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、１，２－ベンズチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、及びベンゾオキサゾリルから選択される、請求項１６に記載のプロセス。
【請求項18】
前記式ＩＩの化合物が、下位式ＩＩａを有し、【化5】
Ｗ２が、－ハロ、－Ｃ（ハロ）３、－Ｒａ、－Ｏ－Ｒａ、－Ｓ－Ｒａ、－ＮＲａＲｂ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）－Ｒａ、－ＣＯＯＲａ、－Ｃ（Ｓ）－Ｒａ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、－Ｏ－Ｓ（Ｏ）－Ｒａ、及び－ＣＯＮＲａＲｂから選択される置換基であり、式中、Ｒａ及びＲｂが、独立して、Ｈ、置換アルキル若しくは非置換アルキル、置換アリール若しくは非置換アリール、置換アリールアルキル若しくは非置換アリールアルキル、置換ヘテロアルキル若しくは非置換ヘテロアルキル、置換ヘテロアリール若しくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択される、又はＲａ及びＲｂが、それらが結合している前記原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し、
ＰＧが、保護基である、請求項１６又は１７に記載のプロセス。
【請求項19】
前記触媒が、白金族金属を含む金属錯体であり、好ましくは、前記触媒が、パラジウムを含む金属錯体である、請求項１～１８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項20】
前記触媒が、白金族金属の錯体、好ましくは、パラジウムの錯体であり、前記白金族金属に配位した１つ以上の配位子を有する、請求項１～１９のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項21】
前記触媒が、［Ｐｄ（ＲｕＰｈｏｓ）（クロチル）Ｃｌ］又は［Ｐｄ（ｄｉｐｐｆ）Ｃｌ２］である、請求項１９又は２０に記載のプロセス。
【請求項22】
前記触媒が、前記式Ｉの化合物の総量に基づいて、０．１モル％～３モル％の量で存在する、請求項１～２１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項23】
前記触媒が、前記式Ｉの化合物の総量に基づいて、２．０モル％～３．０モル％の量で存在する、請求項２２に記載のプロセス。
【請求項24】
前記水が、前記式Ｉの化合物に対して、５～３０モル当量の量で存在する、請求項１～２３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項25】
前記ルイス酸が、金属ハロゲン化物又はハロゲン化リチウムである、請求項１～２４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項26】
前記ルイス酸が、塩化リチウム、臭化リチウム、又はヨウ化リチウムである、請求項１～２５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項27】
前記ルイス酸が、前記式Ｉの化合物に対して、１～４モル当量の範囲で存在する、請求項１～２６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項28】
前記式Ｉの化合物と前記式ＩＩの化合物との前記反応が、溶媒中で実施される、請求項１～２７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項29】
前記溶媒が、アルコール、エーテル、芳香族溶媒、アルキル溶媒、ジアルキル炭酸塩、又はこれらの混合物を含む、請求項２８に記載のプロセス。
【請求項30】
前記溶媒が、ジアルキル炭酸塩を含む、請求項２９に記載のプロセス。
【請求項31】
前記式Ｉの化合物が、式ＩＶの化合物であって、【化6】
Ｚが、ｓｐ３－混成炭素原子Ｃ＊を含み、式－Ｃ＊（Ｈ）（Ｒ３）－を有する、有機基であり、
式中、Ｒ３が、Ｈ、ＯＨ、置換アルキル基若しくは非置換アルキル基、置換アルケニル基若しくは非置換アルケニル基、又は置換芳香族基若しくは非置換芳香族基であり、Ｑが、ヒドロキシ、又は－ＯＭであり、ここで、Ｍが、金属である、式ＩＶの化合物を、
式ＲＯ（ＣＯ）ＯＲのジアルキル炭酸塩であって、式中、各Ｒが、第２の塩基の存在下において、置換又は非置換の、Ｃ１～２０直鎖状アルキル基又はＣ３～２０分岐鎖状アルキル基である、ジアルキル炭酸塩と、反応させることによって、提供される、請求項１～３０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項32】
前記第２の塩基が、金属アルコキシドである、請求項３１に記載のプロセス。
【請求項33】
前記式Ｉの化合物が、前記式ＩＩの化合物、前記触媒、前記水、及び前記第１の塩基の存在下で、式ＩＶの化合物であって、【化7】
Ｚが、ｓｐ３－混成炭素原子Ｃ＊を含み、式－Ｃ＊（Ｈ）（Ｒ３）－を有する有機基であり、式中、Ｒ３が、Ｈ、ＯＨ、置換アルキル基若しくは非置換アルキル基、置換アルケニル基若しくは非置換アルケニル基、又は置換芳香族基若しくは非置換芳香族基であり、Ｑが、ヒドロキシ、又は－ＯＭであり、ここで、Ｍが、金属である、式ＩＶの化合物を、
式ＲＯ（ＣＯ）ＯＲのジアルキル炭酸塩であって、式中、各Ｒが、置換又は非置換の、Ｃ１～２０直鎖状アルキル基又はＣ３～２０分岐鎖状アルキル基である、ジアルキル炭酸塩と、反応させることによって、その場で提供される、請求項１～３０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項34】
ｓｐ２－ｓｐ３炭素－炭素結合を形成するためのその場でのプロセスであって、前記その場でのプロセスが、式Ｉの化合物を提供することであって、
【化8】
Ｚが、ｓｐ３混成炭素原子Ｃ＊を含み、式－Ｃ＊（Ｈ）（Ｒ３）－を有する有機基であり、式中、Ｒ３が、Ｈ、ＯＨ、置換アルケニル基若しくは非置換アルケニル基、又は置換芳香族基若しくは非置換芳香族基であり、
Ｒが、置換Ｃ１～２０直鎖状アルキル基若しくは非置換Ｃ１～２０直鎖状アルキル基又は置換Ｃ３～２０分枝鎖状アルキル基若しくは非置換Ｃ３～２０分枝鎖状アルキル基である、式Ｉの化合物を、提供することと、
前記式Ｉの化合物を、式ＩＩの化合物であって、
【化9】
Ｒ１及びＲ２が、独立して、Ｈ、又は１～２０個の炭素原子を含む置換有機基若しくは非置換有機基である、あるいは、それらが結合している前記原子と一緒になって、Ｒ１及びＲ２が、環を形成する、式ＩＩの化合物に、
触媒、水、及び第１の塩基、並びに所望により、ルイス酸の存在下で、反応させて、式ＩＩＩの化合物であって、
【化10】
ここで、
前記式ＩＩの化合物において、前記ホウ素原子が、Ｙ中のｓｐ２混成炭素原子においてＹに結合しており、
前記式ＩＩＩの化合物において、Ｚの前記ｓｐ３－混成炭素原子Ｃ＊が、Ｙ中の前記ｓｐ２－混成炭素原子においてＹに結合しており、
前記式Ｉの化合物が、前記式ＩＩの化合物、前記触媒、前記水、及び前記第１の塩基の存在下で、式ＩＶの化合物であって、
【化11】
式ＲＯ（ＣＯ）ＯＲのジアルキル炭酸塩であって、式中、各Ｒが、置換又は非置換の、Ｃ１～２０直鎖状アルキル基又はＣ３～２０分岐鎖状アルキル基である、ジアルキル炭酸塩と反応させることによって、その場で提供される、プロセス。
【請求項35】
前記ジアルキル炭酸塩が、ジメチル炭酸塩、ジエチル炭酸塩、ジ－イソ－プロピル炭酸塩、及びジ－ｔｅｒｔブチル炭酸塩から選択され、好ましくは、ジメチル炭酸塩から選択される、請求項３１～３４のいずれか一項に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、クロスカップリングプロセスに関する。より具体的には、本発明は、ｓｐ２－ｓｐ３炭素－炭素結合を形成するためのクロスカップリングプロセスに関する。
【背景技術】
【0002】
ｓｐ２－ｓｐ３炭素結合が形成されるクロスカップリングプロセスは、天然生成物及び医薬品有効成分などの有機化合物の合成において、重要である。
【0003】
ｓｐ２－ｓｐ３炭素－炭素結合を形成することは困難であり、多くの場合、過酷な条件の使用を必要とし、毒性試薬の使用及び／又は高い触媒充填量を必要とする場合がある。医薬品有効成分は、最高純度でなければならない。任意の副生成物、未反応出発物質、又は触媒（重金属触媒など）は、除去されなければならない。その結果、過酷な条件を用いる反応は、医薬品有効成分の形成における使用に好適ではない場合がある、又は費用及び時間のかかる精製工程を必要とする場合がある。
【0004】
７－アザインドール及びその誘導体は、多数の医薬品有効成分中にファルマコフォアとして見出される、重要な有機サブユニットである。したがって、７－アザインドールを官能基化する反応は、医薬分野において非常に興味深い。
【0005】
Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１９年，８，１８０１－１８０７には、（ヘテロ）ベンジル型アルコールを（ヘテロ）アリールボロン酸と反応させることによる、ｓｐ２－ｓｐ３炭素－炭素結合の形成が、記載されている。この反応は、ＳＯ２Ｆ２トリエチルアミン及び５モル％までの高充填量のパラジウム触媒の存在下で、実施される。
【0006】
ＡＣＳ Ｃａｔａｌ．２０１７年，７，２，１１０８－１１１２には、フッ素化スルホン誘導体を使用する鈴木－宮浦（Suzuki-Miyaura）クロスカップリング反応が、記載されている。
【0007】
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１４年，７９，１２，５９２１－５９２８には、クロロメチル（ヘテロ）アレーン（芳香族炭化水素）と（ヘテロ）アリールホウ素化合物との間のカップリング反応においてｓｐ２－ｓｐ３結合を形成するために、特定のパラジウム－配位子触媒を使用することが、記載されている。
【0008】
ｓｐ２－ｓｐ３結合を生成する、特に医薬品有効成分の調製において使用するための、より安全で、より環境に優しいプロセスが、依然として必要とされている。
【発明の概要】
【0009】
第１の態様では、本発明は、ｓｐ２－ｓｐ３炭素－炭素結合を形成するためのプロセスを提供し、本プロセスは、
式Ｉの化合物であって、
式Ｉの化合物であって、
【0010】
【化1】
Ｚは、ｓｐ３－混成炭素原子Ｃ＊を含み、式－Ｃ＊（Ｈ）（Ｒ３）－を有する有機基であり、式中、Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、置換アルキル基若しくは非置換アルキル基、置換アルケニル基若しくは非置換アルケニル基、又は置換芳香族基若しくは非置換芳香族基であり、
Ｒは、置換Ｃ１～２０直鎖状アルキル基若しくは非置換Ｃ１～２０直鎖状アルキル基又は置換Ｃ３～２０分枝鎖状アルキル基若しくは非置換Ｃ３～２０分枝鎖状アルキル基である、式Ｉの化合物を、提供することと、
式ＩＩの化合物であって、
【0011】
【化2】
Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、又は１～２０個の炭素原子を含む置換有機基若しくは非置換有機基である、あるいは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｒ１及びＲ２が環を形成する、式ＩＩの化合物を、
触媒、水、及び第１の塩基、並びに所望により、ルイス酸の存在下で、式Ｉの化合物と反応させて、式ＩＩＩの化合物であって、
【0012】
【化3】
ここで、
式ＩＩの化合物において、ホウ素原子は、Ｙ中のｓｐ２－混成炭素原子においてＹに結合しており、
式ＩＩＩの化合物において、Ｚのｓｐ３－混成炭素原子Ｃ＊は、Ｙ中の前記ｓｐ２－混成炭素原子においてＹに結合している。
【0013】
驚くべきことに、本発明のプロセスは、ｓｐ３－混成炭素架橋を介して、芳香族基と別の芳香族基との効率的なクロスカップリングを可能にすることが、見出された。本プロセスは、温和な条件下で、攻撃的な化学試薬を使用する必要なく、良好な収率で進行する。このようなカップリングは、特に医薬産業において許容される触媒充填量では、達成が困難であることが知られている。
【0014】
本発明の第２の態様では、式ＩＶの化合物を反応させることによって、式Ｉの化合物を提供するためのプロセスが提供されるが、
【0015】
【化4】
Ｑは、ヒドロキシ、又は－ＯＭであり、ここで、Ｍは、金属であり、
式ＲＯ（ＣＯ）ＯＲのジアルキル炭酸塩を有し、式中、各Ｒは、第２の塩基の存在下において、置換又は非置換の、Ｃ１～２０直鎖状アルキル基又はＣ３～２０分岐鎖状アルキル基である。
【0016】
一般に、式Ｉの化合物を調製するために式ＩＶの化合物を使用することは、式ＩＶの化合物と反応して式Ｉの化合物を所与する、非毒性で環境に優しい試薬（すなわち、ジアルキル炭酸塩）を使用するという利点を有する。更に、式ＩＶの化合物は、式Ｉの化合物よりも容易に供給される場合があり、例えば、式ＩＶの化合物は、商業的供給業者からより容易に供給される場合がある。
【0017】
本発明の第３の態様では、本発明のその場でのプロセスが提供される。本発明の第３の態様のその場でのプロセスでは、式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物、触媒、水、及び第１の塩基の存在下で、式ＩＶの化合物を反応させることによって、その場で提供され、
【0018】
【化5】
Ｑは、ヒドロキシ、又は－ＯＭであり、ここで、Ｍは、金属であり、
式ＲＯ（ＣＯ）ＯＲのジアルキル炭酸塩を有し、式中、各Ｒは、置換又は非置換の、Ｃ１～２０直鎖状アルキル基又はＣ３～２０分岐鎖状アルキル基である。
【0019】
有利には、本発明の第３の態様の、その場でのプロセスは、式Ｉの化合物をそのまま本発明の反応に供給する必要がないことを意味する。代わりに、式Ｉの化合物は、式ＩＶの化合物からその場で形成される。式ＩＶの化合物は、式Ｉの化合物よりも容易に供給される場合があり、例えば、式ＩＶの化合物は、商業的供給業者からより容易に供給される場合がある。一般に、式Ｉの化合物を調製するために式ＩＶの化合物を使用することは、式ＩＶの化合物と反応して式Ｉの化合物を所与する、非毒性で環境に優しい試薬であるジアルキル炭酸塩を使用するという利点を有する。驚くべきことに、式Ｉの化合物が式ＩＶの化合物からその場で提供される場合、副生成物が全く形成されないか、又は最小限しか形成されないことが見出された。
【0020】
定義
部分又は置換基の結合点は、「－」によって表される。例えば、－ＯＨは、酸素原子を介して結合される。
部分又は置換基の結合点は、「－」によって表される。例えば、－ＯＨは、酸素原子を介して結合される。
【0021】
「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含む、直鎖状の不飽和炭化水素基又は分岐鎖状の不飽和炭化水素基を指す。アルケニル基は、以下に定義されるアルキル基などの、その他の有機基によって置換されてもよい。アルケニル基を含む化合物の典型的な例としては、プロペニル、ブタ－１－エニル、ブタ－２－エニル、ペンタ－１－エニル、ペンタ－２－エニル、ペンタ－３－エニル、３，３－ジメチルブタ－１－エニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【0022】
「アルキル」とは、直鎖状の飽和炭化水素基又は分岐鎖状の飽和炭化水素基を指す。特定の実施形態では、アルキル基は、１～２０個の炭素原子、特定の実施形態では、１～１５個の炭素原子、特定の実施形態では、１～８個の炭素原子を有してもよい。アルキル基は、非置換であってもよい。代替的に、アルキル基は、置換されてもよい。別途指定されない限り、アルキル基は、任意の好適な炭素原子において結合されてもよく、置換される場合、任意の好適な原子において置換されてもよい。典型的なアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【0023】
「アリール」とは、芳香族炭素環基を指す。アリール基は、単一の環又は複数の縮合環を有してもよい。特定の実施形態では、アリール基は、６～２０個の炭素原子、特定の実施形態では、６～１５個の炭素原子、特定の実施形態では、６～１２個の炭素原子を有し得る。アリール基は、非置換であってもよい。代替的に、アリール基は、置換されてもよい。別途指定されない限り、アリール基は、任意の好適な炭素原子において結合されてもよく、置換される場合、任意の好適な原子において置換されてもよい。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、アントラセニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【0024】
「カップリング」とは、２つの分子又は分子の一部が一緒に結合する化学反応を指す（Ｏｘｆｏｒｄ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｉｘｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００８年）。
【0025】
「ヘテロアリール」とは、ここでは、１つ以上の炭素原子が１つ以上のヘテロ原子（例えば、窒素原子、酸素原子、リン原子及び／又は硫黄原子）で独立して置換された、芳香族炭素環基を指す。ヘテロアリール基は、非置換であってもよい。代替的に、ヘテロアリール基は、置換されてもよい。別途指定されない限り、ヘテロアリール基は、任意の好適な原子において結合されてもよく、置換される場合、任意の好適な原子において置換されてもよい。ヘテロアリール基の例としては、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チオフェニル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、キノリニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【0026】
「置換」とは、１つ以上の水素原子がそれぞれ、同一であっても異なっていてもよい置換基（例えば、１、２、３、４、５つ、又はそれら以上）で、独立して置換された基を指す。置換基の例としては、－ハロ、－Ｃ（ハロ）３、－Ｒａ、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｏ－Ｒａ、－Ｓ－Ｒａ、－ＮＲａＲｂ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）－Ｒａ、－ＣＯＯＲａ、－Ｃ（Ｓ）－Ｒａ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒａと、－ハロ、－Ｃ（ハロ）３（例えば、－ＣＦ３）、－Ｒａ、－Ｏ－Ｒａ、－ＮＲａＲｂ、－ＣＮ、又は－ＮＯ２などの、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、－Ｏ－Ｓ（Ｏ）－Ｒａ、及び－ＣＯＮＲａＲｂと、が挙げられるが、これらに限定されない。Ｒａ及びＲｂは、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールからなる群から独立して選択される、又はＲａ及びＲｂは、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成する。Ｒａ及びＲｂは、本明細書で定義されるように、非置換であっても、更に置換されてもよい。
【0027】
「アリールアルキル」とは、式アリール－アルキル－（式中、アリール及びアルキルは、上記で定義した通りである）の、所望により置換された基を指す。
【0028】
「ジアルキル炭酸塩」とは、一般式ＲＯ（ＣＯ）ＯＲの化合物を指し、式中、各Ｒは、置換又は非置換の、Ｃ１～２０直鎖状アルキル基又はＣ３～２０分岐鎖状アルキル基である。したがって、Ｒ基は、同一であっても異なっていてもよい。Ｒ基は、独立して、上記で定義したアルキル基である。ジアルキル炭酸塩の例としては、ジメチル炭酸塩、ジエチル炭酸塩、ジ－イソ－プロピル炭酸塩、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル炭酸塩、メチルエチル炭酸塩、及びメチル－イソ－プロピル炭酸塩が挙げられる。「ジアルキル炭酸塩」は、エチレン炭酸塩又はプロピレン炭酸塩などの環状炭酸塩を指さない。
【0029】
「ハロゲン」、「ハロ」、又は「ｈａｌ」は、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、及び－Ｉを指す。
【0030】
「ヘテロアルキル」は、ここでは、１つ以上の炭素原子が１つ以上のヘテロ原子（例えば、窒素原子、酸素原子、リン原子及び／又は硫黄原子）で独立して置換された、直鎖状飽和炭化水素基又は分岐鎖状飽和炭化水素基を指す。ヘテロアルキル基は、非置換であり得る。代替的に、ヘテロアルキル基は、置換され得る。別途指定されない限り、ヘテロアルキル基は、任意の好適な原子において結合され得、置換される場合、任意の好適な原子において置換され得る。ヘテロアルキル基の例としては、エーテル、チオエーテル、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【0031】
「ヘテロシクロアルキル」とは、ここでは、１つ以上の炭素原子が１つ以上のヘテロ原子（例えば、窒素原子、酸素原子、リン原子及び／又は硫黄原子）で独立して置換された、飽和環式炭化水素基を指す。ヘテロシクロアルキル基は、非置換であってもよい。代替的に、ヘテロシクロアルキル基は、置換されてもよい。別途指定されない限り、ヘテロシクロアルキル基は、任意の好適な原子において結合されてもよく、置換される場合、任意の好適な原子において置換されてもよい。ヘテロシクロアルキル基の例としては、エポキシド、モルホリニル、ピペラジニル（piperadinyl）、ピペラジニル（piperazinyl）、チラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【0032】
「ｄｉｐｐｆ（(di-iso-propyl phosphino)ferrocene）」とは、化合物１，１’－ビス（ジ－イソ－プロピルホスフィノ）フェロセンを指す。
【0033】
「ＲｕＰｈｏｓ」とは、化合物２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシビフェニルを指す。
【0034】
「Ｂ２ｐｉｎ２」とは、ビス（ピナコラト）二ホウ素としても知られている化合物４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ－１，３，２－ジオキサボロランを指す。
【0035】
「Ｂｐｉｎ」とは、（ピナコラト）ホウ素としても知られている４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロンを指す。
【0036】
「ＨＢｐｉｎ」とは、ピナコールボランを指す。
【0037】
「Ｂｃａｔ」とは、（カテコラート）ホウ素を指す。
【0038】
「ＨＢｃａｔ」とは、カテコールボランを指す。
【0039】
ｓｐ２又はｓｐ２－混成は、ｓ原子軌道及び２つのｐ原子軌道を混合して、ｓ特性及びｐ特性の両方を有する混成軌道を生成することを指す。例えば、ベンゼン環中の炭素原子は全て、ｓｐ２混成炭素原子であると考えられる。
【0040】
ｓｐ３又はｓｐ３－混成は、ｓ原子有機体及び３つのｐ原子軌道を混合して、ｓ特性及びｐ特性の両方を有する混成軌道を生成することを指す。例えば、アルキル基、例えば、エタン中の炭素原子は、ｓｐ３混成炭素原子であると考えられる。
【0041】
「Ｂｏｃ」とは、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルとしても知られている有機基ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルを指す。
【図面の簡単な説明】
【0042】
【発明を実施するための形態】
【0043】
これより、本発明の好ましいかつ／又は所望の特徴が、記載される。本発明のいずれの態様も、文脈による別途の要求がない限り、本発明のいずれのその他の態様とも組み合わせることができる。いずれの態様の好ましい及び／又は所望の特徴のいずれも、文脈による別途の要求がない限り、本発明のいずれの態様とも、単一又は組み合わせのいずれかで、組み合わせることができる。
【0044】
本発明のプロセスは、ｓｐ２－ｓｐ３炭素－炭素結合を形成するためのプロセスであって、本プロセスは、式Ｉの化合物
【0045】
【化6】
Ｚは、ｓｐ３－混成炭素原子Ｃ＊を含み、式－Ｃ＊（Ｈ）（Ｒ３）－を有する有機基であり、式中、Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、置換アルキル基若しくは非置換アルキル基、置換アルケニル基若しくは非置換アルケニル基、又は置換芳香族基若しくは非置換芳香族基であり、
Ｒは、置換Ｃ１～２０直鎖状アルキル基若しくは非置換Ｃ１～２０直鎖状アルキル基又は置換Ｃ３～２０分枝鎖状アルキル基若しくは非置換Ｃ３～２０分枝鎖状アルキル基である、式Ｉの化合物を、提供することと、
式ＩＩの化合物であって、
【0046】
【化7】
Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、又は１～２０個の炭素原子を含む置換有機基若しくは非置換有機基である、あるいは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｒ１及びＲ２が環を形成する、式ＩＩの化合物を、
触媒、水、及び第１の塩基、並びに所望により、ルイス酸の存在下で、式Ｉの化合物と反応させて、式ＩＩＩの化合物であって、
【0047】
【化8】
ここで、
式ＩＩの化合物において、ホウ素原子は、Ｙ中のｓｐ２－混成炭素原子においてＹに結合しており、
式ＩＩＩの化合物において、Ｚのｓｐ３－混成炭素原子Ｃ＊は、Ｙ中の前記ｓｐ２－混成炭素原子においてＹに結合している。
【0048】
本発明のプロセスの一般的な反応スキームを、図１に示す。
【0049】
式Ｉの化合物において、Ｘは、置換芳香族基又は非置換芳香族基である。
【0050】
式Ｉの化合物において、Ｚは、ｓｐ３－混成炭素原子Ｃ＊を含み、式－Ｃ＊（Ｈ）（Ｒ３）－を有する有機基である。Ｚのｓｐ３－混成炭素原子Ｃ＊は、置換芳香族基又は非置換芳香族基Ｘに直接結合している。Ｚのｓｐ３－混成炭素原子Ｃ＊はまた、－ＯＣＯ２Ｒ部分に直接（すなわち、末端酸素原子を介して）結合している。
【0051】
式Ｉの化合物において、Ｚは、式－Ｃ＊（Ｈ）（Ｒ３）－を有する有機基であり、式中、Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、置換アルキル基若しくは非置換アルキル基、置換アルケニル基若しくは非置換アルケニル基、又は置換芳香族基若しくは非置換芳香族基である。好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、又は置換芳香族基若しくは非置換芳香族基である。より好ましくは、Ｒ３は、Ｈ又はＯＨである。最も好ましくは、Ｒ３は、Ｈである。
【0052】
Ｒ３が、置換芳香族基又は非置換芳香族基であることが、好ましい場合がある。例えば、Ｒ３は、置換Ｃ６～Ｃ２０アリール基若しくは非置換Ｃ６～Ｃ２０アリール基、置換Ｃ６～Ｃ１８アリール基若しくは非置換Ｃ６～Ｃ１８アリール基、又は置換Ｃ６～Ｃ１０アリール基若しくは非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール基であることが、好ましい場合がある。好ましいＣ６～２０－アリール基としては、フェニル、トリル、キシリル、メトキシフェニル、ジフルオロフェニル、アントラセニル、及びナフタレニルが挙げられる。例えば、Ｒ３は、置換Ｃ４～Ｃ２０ヘテロアリール基若しくは非置換Ｃ４～Ｃ２０ヘテロアリール基、置換Ｃ４～Ｃ１８ヘテロアリール基若しくは非置換Ｃ４～Ｃ１８ヘテロアリール基、又は置換Ｃ４～Ｃ１０ヘテロアリール基若しくは非置換Ｃ４～Ｃ１０ヘテロアリール基であることが、好ましい場合がある。好ましいヘテロアリール基としては、ピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリル、アザインドリル、フラニル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、１，２－ベンズチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、及びベンゾオキサゾリルが挙げられる。
【0053】
Ｒ３が、置換アルキル基又は非置換アルキル基であることが、好ましい場合がある。例えば、Ｒ３は、置換Ｃ１～Ｃ２０アルキル基又は非置換Ｃ１～Ｃ２０アルキル基、より好ましくは、置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル基又は非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル基（例えば、Ｃ２～Ｃ５アルキル基）、最も好ましくは、置換Ｃ１～Ｃ４アルキル基又は非置換Ｃ１～Ｃ４アルキル基であることが好ましい場合がある。Ｒ３は、直鎖状アルキル基であっても分岐鎖状アルキル基であってもよい。
【0054】
本発明のいくつかのプロセスでは、Ｒ３及びＸは、（例えば、Ｒ３が、置換芳香族基又は非置換芳香族基である場合）互いに同一であってもよい。本発明のいくつかのプロセスでは、Ｒ３及びＸは、互いに異なっていてもよい。
【0055】
本発明の好ましいプロセスでは、式Ｉの化合物中のＸは、置換アリール基若しくは非置換アリール基、又は置換ヘテロアリール基若しくは非置換ヘテロアリール基である。
【0056】
本発明の好ましいプロセスでは、式Ｉの化合物中のＸは、置換アリール基又は非置換アリール基である。好ましくは、式Ｉの化合物中のＸは、置換Ｃ６～Ｃ２０アリール基又は非置換Ｃ６～Ｃ２０アリール基、より好ましくは、置換Ｃ６～Ｃ１８アリール基又は非置換Ｃ６～Ｃ１８アリール基、更により好ましくは、置換Ｃ６～Ｃ１０アリール基又は非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール基である。好ましいＣ６～２０－アリール基としては、フェニル、トリル、キシリル、メトキシフェニル、ジフルオロフェニル、アントラセニル、及びナフタレニルが挙げられる。
【0057】
本発明の好ましいプロセスでは、式Ｉの化合物中のＸは、置換ヘテロアリール基又は非置換ヘテロアリール基である。好ましくは、式Ｉの化合物中のＸは、置換Ｃ４～Ｃ２０ヘテロアリール基又は非置換Ｃ４～Ｃ２０ヘテロアリール基、より好ましくは、置換Ｃ４～Ｃ１８ヘテロアリール基又は非置換Ｃ４～Ｃ１８ヘテロアリール基、更により好ましくは、置換Ｃ４～Ｃ１０ヘテロアリール基又は非置換Ｃ４～Ｃ１０ヘテロアリール基である。好ましいヘテロアリール基は、以下により詳細に考察される。
【0058】
本発明の好ましいプロセスでは、式Ｉの化合物中のＸは、１、２、３、又は４個のヘテロ原子、好ましくは、１又は２個のヘテロ原子を含む、置換ヘテロアリール基又は非置換ヘテロアリール基である。ヘテロ原子は、酸素、窒素、硫黄、若しくはリン、又はこれらの混合物であってもよい。典型的には、ヘテロ原子は、窒素、硫黄、酸素、又はこれらの混合物である。式Ｉの化合物中のＸが２個以上のヘテロ原子を含む場合、ヘテロ原子は、同一であっても異なっていてもよい。
【0059】
本発明の好ましいプロセスでは、式Ｉの化合物中のＸは、１個以上の窒素原子を含む、置換ヘテロアリール基又は非置換ヘテロアリール基である。例えば、Ｘは、置換又は非置換のピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリル、又はアザインドリル基であってもよい。
【0060】
本発明の好ましいプロセスでは、式Ｉの化合物中のＸは、１個以上の酸素原子を含む、置換ヘテロアリール基又は非置換ヘテロアリール基である。例えば、Ｘは、置換又は非置換のフラニル基又はベンゾフラニル基であってもよい。
【0061】
本発明の好ましいプロセスでは、式Ｉの化合物中のＸは、１個以上の硫黄原子を含む、置換ヘテロアリール基又は非置換ヘテロアリール基である。例えば、Ｘは、置換又は非置換のチオフェニル基又はベンゾチオフェニル基であってもよい。
【0062】
本発明の好ましいプロセスでは、式Ｉの化合物中のＸは、硫黄原子及び窒素原子を含む、置換ヘテロアリール基又は非置換ヘテロアリール基である。例えば、Ｘは、置換又は非置換のチアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、又は１，２－ベンズチアゾリル基であってもよい。
【0063】
本発明の好ましいプロセスでは、式Ｉの化合物中のＸは、酸素原子及び窒素原子を含む置換ヘテロアリール基又は非置換ヘテロアリール基である。例えば、Ｘは、置換又は非置換のオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、又はベンゾオキサゾリル基であってもよい。
【0064】
したがって、本発明の好ましいプロセスでは、式Ｉの化合物中のＸは、置換又は非置換のピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリル、アザインドリル、フラニル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、１，２－ベンズチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、及びベンゾオキサゾリルから選択される、置換ヘテロアリール基又は非置換ヘテロアリール基である。
【0065】
本発明のより好ましいプロセスでは、式Ｉの化合物中のＸは、フェニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びピリジニルから選択される、置換芳香族基又は非置換芳香族基である。
【0066】
式Ｉの化合物中のＸが、１個以上の窒素原子を含む置換ヘテロアリール基又は非置換ヘテロアリール基である場合、Ｚは、ヘテロアリール基のｓｐ２窒素原子に隣接する位置でＸに結合していないことが、好ましい場合がある。
【0067】
本発明の好ましいプロセスでは、式Ｉの化合物中のＲは、置換Ｃ１～１０直鎖状アルキル基若しくは非置換Ｃ１～１０直鎖状アルキル基、又はＣ３～１０分枝鎖状アルキル基であり、最も好ましくは、置換Ｃ１～４直鎖状アルキル基若しくは非置換Ｃ１～４直鎖状アルキル基、又はＣ３～４分枝鎖状アルキル基である。本発明の特に好ましいプロセスでは、式Ｉの化合物中のＲは、メチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、又はｔｅｒｔ－ブチルである。最も好ましくは、式Ｉの化合物中のＲは、メチルである。
【0068】
式ＩＩの化合物において、Ｙは、置換芳香族基又は非置換芳香族基である。式ＩＩの化合物において、－Ｂ（ＯＲ１）（ＯＲ２）中のホウ素原子は、置換芳香族基又は非置換芳香族基Ｙのｓｐ２－混成炭素原子に、直接結合している。
【0069】
本発明の好ましいプロセスでは、式ＩＩの化合物中のＹは、置換アリール基若しくは非置換アリール基、又は置換ヘテロアリール基若しくは非置換ヘテロアリール基である。
【0070】
本発明の好ましいプロセスでは、式ＩＩの化合物中のＹは、置換アリール基又は非置換アリール基である。好ましくは、式ＩＩの化合物中のＹは、置換Ｃ６～Ｃ２０アリール基又は非置換Ｃ６～Ｃ２０アリール基、より好ましくは、置換Ｃ６～Ｃ１８アリール基又は非置換Ｃ６～Ｃ１８アリール基、更により好ましくは、置換Ｃ６～Ｃ１０アリール基又は非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール基である。好ましいＣ６～２０－アリール基としては、フェニル、トリル、キシリル、メトキシフェニル、ジフルオロフェニル、アントラセニル、及びナフタレニルが挙げられる。
【0071】
本発明の好ましいプロセスでは、式ＩＩの化合物中のＹは、置換ヘテロアリール基又は非置換ヘテロアリール基である。好ましくは、式ＩＩの化合物中のＹは、置換Ｃ４～Ｃ２０ヘテロアリール基又は非置換Ｃ４～Ｃ２０ヘテロアリール基、より好ましくは、置換Ｃ４～Ｃ１８ヘテロアリール基又は非置換Ｃ４～Ｃ１８ヘテロアリール基、更により好ましくは、置換Ｃ４～Ｃ１０ヘテロアリール基又は非置換Ｃ４～Ｃ１０ヘテロアリール基である。好ましいヘテロアリール基は、以下により詳細に考察される。
【0072】
本発明の好ましいプロセスでは、式ＩＩの化合物中のＹは、１、２、３、又は４個のヘテロ原子、好ましくは、１又は２個のヘテロ原子を含む、置換ヘテロアリール基又は非置換ヘテロアリール基である。ヘテロ原子は、酸素、窒素、硫黄、若しくはリン、又はこれらの混合物であってもよい。典型的には、ヘテロ原子は、窒素、硫黄、酸素、又はこれらの混合物である。式ＩＩの化合物中のＹが２個以上のヘテロ原子を含む場合、ヘテロ原子は、同一であっても異なっていてもよい。
【0073】
本発明の好ましいプロセスでは、式ＩＩの化合物中のＹは、１個以上の窒素原子を含む、置換ヘテロアリール基又は非置換ヘテロアリール基である。例えば、Ｙは、置換又は非置換のピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリル、又はアザインドリル基であってもよい。
【0074】
本発明の特に好ましいプロセスでは、式ＩＩの化合物中のＹは、置換アザインドリル基又は非置換アザインドリル基、好ましくは、置換７－アザインドリル基又は非置換７－アザインドリル基である。
【0075】
本発明の好ましいプロセスでは、式ＩＩの化合物中のＹは、１個以上の酸素原子を含む、置換ヘテロアリール基又は非置換ヘテロアリール基である。例えば、Ｙは、置換又は非置換のフラニル基又はベンゾフラニル基であってもよい。
【0076】
本発明の好ましいプロセスでは、式ＩＩの化合物中のＹは、１個以上の硫黄原子を含む、置換ヘテロアリール基又は非置換ヘテロアリール基である。例えば、Ｙは、置換又は非置換のチオフェニル基又はベンゾチオフェニル基であってもよい。
【0077】
本発明の好ましいプロセスでは、式ＩＩの化合物中のＹは、硫黄原子及び窒素原子を含む、置換ヘテロアリール基又は非置換ヘテロアリール基である。例えば、Ｙは、置換又は非置換のチアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、又は１，２－ベンズチアゾリル基であってもよい。
【0078】
本発明の好ましいプロセスでは、式ＩＩの化合物中のＹは、酸素原子及び窒素原子を含む置換ヘテロアリール基又は非置換ヘテロアリール基である。例えば、Ｙは、置換又は非置換のオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、又はベンゾオキサゾリル基であってもよい。
【0079】
したがって、本発明の好ましいプロセスでは、式ＩＩの化合物中のＹは、置換又は非置換のピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリル、アザインドリル、フラニル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、１，２－ベンズチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、及びベンゾオキサゾリルから選択される、置換ヘテロアリール基又は非置換ヘテロアリール基である。
【0080】
式ＩＩの化合物では、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、又は１～２０個の炭素原子を含む置換有機基若しくは非置換有機基である、あるいは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｒ１及びＲ２は、環を形成する。
【0081】
本発明の好ましいプロセスでは、式ＩＩの化合物中のＲ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、あるいは置換Ｃ１～２０直鎖状アルキル基若しくは非置換Ｃ１～２０直鎖状アルキル基又は置換Ｃ３～２０分岐鎖状アルキル基若しくは非置換Ｃ３～２０分岐鎖状アルキル基、より好ましくは、Ｈ、あるいは置換Ｃ１～１０直鎖状アルキル基若しくは非置換Ｃ１～１０直鎖状アルキル基又は置換Ｃ３～１０分岐鎖状アルキル基若しくは非置換Ｃ３～１０分岐鎖状アルキル基、更により好ましくは、Ｈ、あるいは置換Ｃ１～４直鎖状アルキル基若しくは非置換Ｃ１～４直鎖状アルキル基又は置換Ｃ３～４分岐鎖状アルキル基若しくは非置換Ｃ３～４分岐鎖状アルキル基である。好ましくは、式ＩＩの化合物中のＲ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、又はｔｅｒｔ－ブチルである。最も好ましくは、式ＩＩの化合物中のＲ１及びＲ２は、両方ともＨである。
【0082】
本発明の別の好ましいプロセスでは、式ＩＩの化合物中のＲ１及びＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、環を形成する。より好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、－Ｂｐｉｎ又は－Ｂｃａｔである環を形成する。更により好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、－Ｂｐｉｎである環を形成する。
【0083】
式ＩＩＩの化合物において、Ｘは、一般的に、上記の通りである。当業者によって理解されるように、式Ｉの化合物中のＸは、反応条件下で式Ｉの化合物中に存在し得る、任意の保護基の可能な修飾／除去は別として、式ＩＩＩの化合物中のＸと必然的に同一である。
【0084】
式ＩＩＩの化合物において、Ｙは、一般的に、上記の通りである。当業者によって理解されるように、式ＩＩの化合物中のＹは、反応条件下で式ＩＩの化合物中に存在し得る、任意の保護基の可能な修飾／除去は別として、式ＩＩＩの化合物中のＹと必然的に同一である。
【0085】
式ＩＩＩの化合物において、Ｘ及びＹは、同一であっても異なっていてもよい。好ましくは、Ｘ及びＹは、異なる。
【0086】
本発明の好ましいプロセスでは、式Ｉの化合物は、下位式Ｉａを有し、
【0087】
【化9】
Ｗ１は、－ハロ、－Ｃ（ハロ）３、－Ｒａ、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｏ－Ｒａ、－Ｓ－Ｒａ、－ＮＲａＲｂ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）－Ｒａ、－ＣＯＯＲａ、－Ｃ（Ｓ）－Ｒａ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒａと、
－Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、－Ｏ－Ｓ（Ｏ）－Ｒａ及び－ＣＯＮＲａＲｂから選択される置換基であり、
式中、Ｒａ及びＲｂは、独立して、Ｈ、置換アルキル若しくは非置換アルキル、置換アリール若しくは非置換アリール、置換アリールアルキル若しくは非置換アリールアルキル、置換ヘテロアルキル若しくは非置換ヘテロアルキル、置換ヘテロアリール若しくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択されるか、又はＲａ及びＲｂは、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成する。
【0088】
好ましくは、下位式Ｉａ中のＷ１は、－ハロ、－Ｃ（ハロ）３、－Ｒａ、－Ｏ－Ｒａ、－ＮＲａＲｂ、－ＣＮ、及び－ＮＯ２から選択される。より好ましくは、下位式Ｉａ中のＷ１は、－ＮＲａＲｂである。更により好ましくは、下位式Ｉａ中のＷ１は、－ＮＲａＲｂであり、式中、Ｒａ及びＲｂは、Ｈ、又は置換アルキル若しくは非置換アルキルから選択される。更により好ましくは、下位式Ｉａ中のＷ１は、－ＮＲａＲｂであり、式中、Ｒａ及びＲｂは、Ｈ、又は置換アルキルから選択される。更により好ましくは、下位式Ｉａ中のＷ１は、－ＮＲａＲｂであり、式中、Ｒａ及びＲｂは、Ｈ、又は置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルから選択される。最も好ましくは、下位式ＩａにおけるＷ１は、－ＮＲａＲｂであり、式中、Ｒａは、Ｈであり、Ｒｂは、置換Ｃ１～Ｃ５アルキルである。
【0089】
したがって、本発明の特に好ましいプロセスでは、式Ｉの化合物は、
【0090】
【化10】
【0091】
本発明の好ましいプロセスでは、式ＩＩの化合物は、下位式ＩＩａを有し、
【0092】
【化11】
Ｗ２は、－ハロ、－Ｃ（ハロ）３、－Ｒａ、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｏ－Ｒａ、－Ｓ－Ｒａ、－ＮＲａＲｂ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）－Ｒａ、－ＣＯＯＲａ、－Ｃ（Ｓ）－Ｒａ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒａと、
－Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、－Ｏ－Ｓ（Ｏ）－Ｒａ及び－ＣＯＮＲａＲｂから選択される置換基であり、
式中、Ｒａ及びＲｂは、独立して、Ｈ、置換アルキル若しくは非置換アルキル、置換アリール若しくは非置換アリール、置換アリールアルキル若しくは非置換アリールアルキル、置換ヘテロアルキル若しくは非置換ヘテロアルキル、置換ヘテロアリール若しくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択されるか、又はＲａ及びＲｂは、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し、
ＰＧは、保護基である。
【0093】
好ましくは、ＰＧは、－Ｈ、アルキル又はアリールオキシカルボニル基（例えば、Ｂｏｃ又は９－フルオレニルメトキシカルボニル）、アルキル炭酸塩（例えば、メチル炭酸塩）、スルホニル基（例えば、パラトリルスルホニル）、アルキル基、アリール基、又はシリル基（例えば、トリ－イソ－プロピルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、又はトリメチルシリル）から選択される。より好ましくは、ＰＧは、Ｂｏｃ又は－Ｈであり、最も好ましくは、ＰＧは、Ｂｏｃである。
【0094】
好ましくは、下位式Ｉａ中のＷ２は、－ハロ、－Ｃ（ハロ）３、－Ｒａ、－Ｏ－Ｒａ、－ＮＲａＲｂ、－ＣＮ、及び－ＮＯ２から選択される。より好ましくは、下位式Ｉａ中のＷ２は、－ハロである。更により好ましくは、下位式Ｉａ中のＷ２は、－Ｃｌである。
【0095】
したがって、本発明の特に好ましいプロセスでは、式ＩＩの化合物は、
【0096】
【化12】
【0097】
本発明の好ましいプロセスでは、式ＩＩＩの化合物は、下位式ＩＩＩａを有する。
【0098】
【化13】
【0099】
したがって、本発明の好ましいプロセスでは、式ＩＩＩの化合物は、
【0100】
【化14】
【0101】
式ＩＩＩの上記化合物は、ペキシダルチニブとしても知られている。ペキシダルチニブは、症候性の腱滑膜巨細胞腫瘍（Tenosynovial Giant Cell Tumours、ＴＧＣＴ）を有する成人の治療のためのキナーゼ阻害剤である。ペキシダルチニブを生成するための反応工程を、図２に示す。
【0102】
本発明のプロセスは、触媒の存在下で実施される。触媒は、好ましくは、白金族金属（すなわち、第１０族金属）を含む金属錯体である。より好ましくは、触媒は、パラジウムを含む金属錯体である。
【0103】
触媒は、白金族金属の錯体であってもよく、白金族金属に配位した１つ以上の配位子を有してもよい。触媒は、パラジウムの錯体であってもよく、パラジウムに配位した１つ以上の配位子を有してもよい。
【0104】
本発明の好ましいプロセスでは、触媒は、式（Ａ）のものであり、
［Ｍａ（Ｘｂ）２（Ｌ）ｍ］ （Ａ）
式中、
Ｍａは、金属、好ましくは、パラジウムであり、
Ｘｂは、アニオン性配位子であり、
Ｌは、単座リン配位子又は二座リン配位子であり、
ｍは、１又は２であり、ここで、
ｍが１である場合、Ｌは、二座リン配位子であり、
ｍが２である場合、各Ｌは、単座リン配位子である。
［Ｍａ（Ｘｂ）２（Ｌ）ｍ］ （Ａ）
式中、
Ｍａは、金属、好ましくは、パラジウムであり、
Ｘｂは、アニオン性配位子であり、
Ｌは、単座リン配位子又は二座リン配位子であり、
ｍは、１又は２であり、ここで、
ｍが１である場合、Ｌは、二座リン配位子であり、
ｍが２である場合、各Ｌは、単座リン配位子である。
【0105】
式（Ａ）の好ましい触媒において、Ｘｂは、ハロ基、例えば、－Ｃｌ、－Ｂｒ、及び－Ｉ、又はトリフルオロアセテート（すなわち、Ｆ３ＣＣＯ２
－）である。好ましくは、Ｘｂは、－Ｃｌである。
【0106】
式（Ａ）の触媒において、Ｌは、単座リン配位子又は二座リン配位子である。Ｍ原子と配位子－金属相互作用を形成することが可能な任意の好適なリン化合物が、使用されてもよい。配位子において、各リン原子は、３個の炭素原子（第三級ホスフィン）に、又はｘ個のヘテロ原子及び３－ｘ個の炭素原子（ｘ＝１、２又は３）のいずれかに、共有結合している。好ましくは、ヘテロ原子は、Ｎ及びＯからなる群から選択される。
【0107】
リン配位子Ｌは、単座配位子、例えば、ＰＰｈ３、又は二座配位子であってもよい。
【0108】
リン配位子Ｌは、キラル又はアキラルであってもよい。
【0109】
リン配位子Ｌは、置換されていても置換されていなくてもよい。
【0110】
本発明において使用されてもよいリン配位子Ｌとしては、以下の構造種類が挙げられるが、これらに限定されない。
【0111】
【化15】
【0112】
【化16】
【0113】
上記構造において、－ＰＲ２は、アルキルが、好ましくは、Ｃ１～Ｃ１０アルキルである－Ｐ（アルキル）２、アリールが、置換若しくは非置換であってもよいフェニル及びナフチルを含む－Ｐ（アリール）２、又はアルキル若しくはアリールが上記で定義した通りである－Ｐ（Ｏ－アルキル）２及び－Ｐ（Ｏ－アリール）２あってもよい。－ＰＲ２はまた、置換－Ｐ（ヘテロアリール）２又は非置換－Ｐ（ヘテロアリール）２であってもよく、ヘテロアリールは、フラニル（例えば、２－フラニル又は３－フラニル）を含む。－ＰＲ２は、好ましくは、アリールが、フェニル、トリル、キシリル、若しくはアニシルを含む－Ｐ（アリール）２、又は－Ｐ（Ｏ－アリール）２のいずれかである。－ＰＲ２が－Ｐ（Ｏ－アリール）２である場合、最も好ましいＯ－アリール基は、キラル又は非キラル置換１，１’－ビフェノール及び１，１’－ビナフトールに基づくものである。あるいは、Ｐ原子上のＲ基は、環状構造の一部として結合されてもよい。
【0114】
置換基は、リン配位子中のアルキル置換基又はアリール置換基上に存在してもよい。このような置換基は、典型的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びｔｅｒｔ－ブチルなどの分岐鎖状Ｃ１～６アルキル基又は直鎖状Ｃ１～６アルキル基である。
【0115】
上に示したこれらのリン配位子は、一般に市販されており、それらの調製は周知である。
【0116】
好ましい二座リン配位子Ｌとしては、Ｂｉｎａｐ配位子、ＰＰｈｏｓ配位子、ＰｈａｎｅＰｈｏｓ配位子、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ配位子、及びＢｏｐｈｏｚ配位子、好ましくは、Ｂｉｎａｐ配位子が挙げられる。
【0117】
好ましい二座リン配位子Ｌはまた、式Ｒ６Ｒ７Ｐ（ＣＨ２）ｎＰＲ８Ｒ９の配位子であり、式中、ｎは、１～１０、好ましくは２～６（例えば、３又は４）から選択される整数であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、非置換Ｃ１～２０－アルキル、置換Ｃ１～２０－アルキル、非置換Ｃ３～２０－シクロアルキル、置換Ｃ３～２０－シクロアルキル、非置換Ｃ１～２０－アルコキシ、置換Ｃ１～２０－アルコキシ、非置換Ｃ６～２０－アリール、置換Ｃ６～２０－アリール、非置換Ｃ１～２０－ヘテロアルキル、置換Ｃ１～２０－ヘテロアルキル、非置換Ｃ２～２０－ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ２～２０－ヘテロシクロアルキル、非置換Ｃ４～２０－ヘテロアリール、及び置換Ｃ４～２０－ヘテロアリールからなる群から独立して選択されてもよい。Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、独立して、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル若しくはステアリル、（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル若しくはアダマンチルなどの）シクロアルキル基、あるいは（フェニル、ナフチル若しくはアントラシルなどの）アリール基などの、置換又は非置換の、分岐鎖状アルキル基又は直鎖状アルキル基であってもよい。一実施形態では、アルキル基は、ハロゲン化物（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、若しくはＩ）又はアルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、若しくはプロポキシなどの１つ以上の置換基で、所望により置換されてもよい。アリール基は、ハロゲン化物（－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、又は－Ｉ）、直鎖状Ｃ１～Ｃ１０－アルキル又は分岐鎖状Ｃ１～Ｃ１０－アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１～Ｃ１０－アルコキシ、直鎖状Ｃ１～Ｃ１０－（ジアルキル）アミノ又は分岐鎖状Ｃ１～Ｃ１０－（ジアルキル）アミノ、Ｃ３～１０ヘテロシクロアルキル基（モルホリニルやピペラジニルなど）、又はトリ（ハロ）メチル（例えば、Ｆ３Ｃ－）などの、１つ以上の（例えば、１、２、３、４つ、又は５つの）置換基で、所望により置換されてもよい。ピリジルなどの置換ヘテロアリール基又は非置換ヘテロアリール基もまた、使用されてもよい。代替的実施形態では、Ｒ６、及びＲ７、及び／又はＲ８、及びＲ９は、結合して、リン原子を有する環状構造、好ましくは、４員環～７員環を形成してもよい。好ましくは、二座リン配位子は、ｄｐｐｍ（１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）メタン）、ｄｐｐｅ（１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン）、ｄｐｐｐ（１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン）、ｄｐｐｂ（１，４－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン）、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン、及び１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）ヘキサンから選択され、より好ましくは、ｄｐｐｐ及びｄｐｐｂである。
【0118】
好ましい二座リン配位子Ｌはまた、式（Ａ１）の配位子であり、
【0119】
【化17】
【0120】
好ましい単座リン配位子Ｌは、式ＰＲ１４Ｒ１５Ｒ１６の第三級ホスフィン配位子である。Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、非置換Ｃ１～２０－アルキル、置換Ｃ１～２０－アルキル、非置換Ｃ３～２０－シクロアルキル、置換Ｃ３～２０－シクロアルキル、非置換Ｃ１～２０－アルコキシ、置換Ｃ１～２０－アルコキシ、非置換Ｃ６～２０－アリール、置換Ｃ６～２０－アリール、非置換Ｃ１～２０－ヘテロアルキル、置換Ｃ１～２０－ヘテロアルキル、非置換Ｃ２～２０－ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ２～２０－ヘテロシクロアルキル、非置換Ｃ４～２０－ヘテロアリール、及び置換Ｃ４～２０－ヘテロアリールからなる群から独立して選択されてもよい。Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、独立して、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル若しくはステアリル、（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル若しくはアダマンチルなどの）シクロアルキル基、あるいは（フェニル、ナフチル若しくはアントラシルなどの）アリール基などの、置換又は非置換の、分岐鎖状アルキル基又は直鎖状アルキル基であってもよい。一実施形態では、アルキル基は、ハロゲン化物（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、若しくはＩ）又はアルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、若しくはプロポキシなどの１つ以上の置換基で、所望により置換されてもよい。アリール基は、ハロゲン化物（－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、又は－Ｉ）、直鎖状Ｃ１～Ｃ１０－アルキル又は分岐鎖状Ｃ１～Ｃ１０－アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１～Ｃ１０－アルコキシ、直鎖状Ｃ１～Ｃ１０－（ジアルキル）アミノ又は分岐鎖状Ｃ１～Ｃ１０－（ジアルキル）アミノ、Ｃ３～１０ヘテロシクロアルキル基（モルホリニルやピペラジニルなど）、又はトリ（ハロ）メチル（例えば、Ｆ３Ｃ－）などの、１つ以上の（例えば、１、２、３、４つ、又は５つの）置換基で、所望により置換されてもよい。ピリジルなどの置換ヘテロアリール基又は非置換ヘテロアリール基もまた、使用されてもよい。代替的実施形態では、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６のいずれか２つは、結合して、リン原子を有する環状構造、好ましくは、４員環～７員環を形成してもよい。好ましくは、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は同一であり、フェニルである、すなわち、ＰＲ１４Ｒ１５Ｒ１６は、トリフェニルホスフィンである。あるいは、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は同一であってもよく、トリルである、すなわち、ＰＲ１４Ｒ１５Ｒ１６は、トリトリルホスフィン（例えば、オルト－トリトリルホスフィン、メタ－トリトリルホスフィン、又はパラ－トリトリルホスフィン）である。あるいは、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は同一であり、シクロヘキシルである、すなわち、ＰＲ１４Ｒ１５Ｒ１６は、トリシクロヘキシルホスフィンである。あるいは、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は同一であり、ｔｅｒｔ－ブチルである、すなわち、ＰＲ１４Ｒ１５Ｒ１６は、トリ（ｔｅｒｔ－ブチル）ホスフィンである。
【0121】
好ましいリン配位子Ｌは、ＰＰｈ３、トリトリルホスフィン、ＰＣｙ３（トリシクロヘキシルホスフィン）、ＰｔＢｕ３、ｄｐｐｍ（１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）メタン）、ｄｐｐｅ（１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン）、ｄｐｐｐ（１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン）、ｄｐｐｂ（１，４－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン）、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）ヘキサン、ｄｐｐｆ（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）、ｄｉｐｐｆ（１，１’－ビス（ジ－イソプロピルホスフィノ）フェロセン）、ｄＣｙＰｆｃ（１，１’－ビス（ジ－シクロヘキシルホスフィノ）フェロセン、及びｄｔｂｐｆ（１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン）からなる群から選択される。
【0122】
特に好ましいリン配位子Ｌは、ｄｐｐｐ、ｄｐｐｂ、ｄｐｐｆ、ｄｉｐｐｆ、ｄｔｂｐｆ、及びｄＣｙＰｆｃ、より好ましくは、ｄｉｐｐｆ、ｄｔｂｐｆ、及びｄＣｙＰｆｃ、更により好ましくは、ｄｉｐｐｆからなる群から選択される。
【0123】
本発明の好ましいプロセスでは、触媒は、ＰｄＸｂ
２（ｄｐｐｐ）、ＰｄＸｂ
２（ｄｐｐｂ）、ＰｄＸｂ
２（ｄｐｐｆ）、ＰｄＸｂ
２（ｄｉｐｐｆ）、ＰｄＸｂ
２（ｄｔｂｐｆ）、及びＰｄＸｂ
２（ｄＣｙＰｆｃ）から選択され、式中、Ｘｂは、上記で定義した通り、より好ましくは、ＰｄＸｂ
２（ｄｉｐｐｆ）、ＰｄＸｂ
２（ｄｔｂｐｆ）、及びＰｄＸｂ
２（ｄＣｙＰｆｃ）、更により好ましくは、ＰｄＸｂ
２（ｄｉｐｐｆ）である。
【0124】
本発明の好ましいプロセスでは、触媒は、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｐ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｂ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、ＰｄＣｌ２（ｄｉｐｐｆ）、ＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐｆ）、及びＰｄＣｌ２（ｄＣｙＰｆｃ）、より好ましくは、ＰｄＣｌ２（ｄｉｐｐｆ）、ＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐｆ）、及びＰｄＣｌ２（ｄＣｙＰｆｃ）、更により好ましくは、ＰｄＣｌ２（ｄｉｐｐｆ）から選択される。
【0125】
本発明の代替的な好ましいプロセスでは、触媒は、式（Ｂ）のものであり、
【0126】
【化18】
Ｍ’は金属、好ましくは、パラジウムであり、
Ｘ１は、アニオン性配位子であり、
Ａｒａは、置換アリール基若しくは非置換アリール基、置換ヘテロアリール基若しくは非置換ヘテロアリール基、又は置換キサンテニル基若しくは非置換キサンテニル基であり、
Ｒ１７ａ及びＲ１８ｂは、独立して、１～２０個の炭素原子を有する有機基であるか、又はＲ１７ａとＲ１８ａとが連結して、Ｐと共に環状構造を形成しており、
Ｙ１及びＹ２のそれぞれが、水素である、又はそれらが結合している原子と一緒になって、Ｙ１及びＹ２は、芳香環を形成し、
Ｙ３は、水素、置換又は非置換のＣ１～２０直鎖状アルキル基若しくはＣ３～２０分岐鎖状アルキル基、あるいは置換Ｃ６～２０アリール基又は非置換Ｃ６～２０アリール基であり、
ｘ及びｚは、０又は１であり、
ｘ及びｚが両方とも１である場合、Ｙ１及びＹ２のそれぞれは、水素であり、
ｘ及びｚが両方とも０である場合、それらが結合している原子と一緒になって、Ｙ１及びＹ２は、芳香環を形成する。
【0127】
式（Ｂ）の触媒において、Ｘ１は、アニオン性配位子である。Ｘ１は、配位アニオン性配位子であってもよい、又は非配位アニオン性配位子であってもよい。
【0128】
式（Ｂ）の触媒において、Ｘ１は、好ましくは、ハロ基、例えば、－Ｃｌ、－Ｂｒ、及び－Ｉ、又はメシレート（すなわち、ＭｓＯ－又はＭｅＳＯ３
－）である。より好ましくは、Ｘ１は、－Ｃｌである。
【0129】
式（Ｂ）の好ましい触媒において、Ｙ１及びＹ２のそれぞれは、水素である。この場合、ｘ及びｚは、両方とも１である。
【0130】
式（Ｂ）の代替的な好ましい触媒において、それらが結合している原子と一緒になって、Ｙ１及びＹ２は、芳香環を形成する。この場合、ｘ及びｚは、両方とも０である。好ましくは、芳香環は、６員芳香環である。より好ましくは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｙ１及びＹ２は、ベンゼン環を形成する。
【0131】
式（Ｂ）の触媒において、Ｙ３は、水素、置換又は非置換のＣ１～１０直鎖状アルキル基若しくはＣ３～１０分岐鎖状アルキル基、あるいは置換Ｃ６～１０アリール基又は非置換Ｃ６～２０アリール基であることが好ましい。より好ましくは、Ｙ３は、水素、置換又は非置換のＣ１～５直鎖状アルキル基若しくはＣ３～５分岐鎖状アルキル基、あるいは置換Ｃ６～１０アリール基又は非置換Ｃ６～１０アリール基である。最も好ましくは、Ｙ３は、水素、メチル、又はフェニルである。
【0132】
式（Ｂ）の触媒において、Ｒ１７ａ及びＲ１８ａは、同一であっても異なっていてもよい。一実施形態では、Ｒ１７ａ及びＲ１８ａは、同一である。別の実施形態では、Ｒ１７ａ及びＲ１８ａは、異なる。Ｒ１７ａ及びＲ１８ａは、安定性及び原子価の規則によって課される制限まで選択される。Ｒ１７ａ及びＲ１８ａは、置換直鎖状Ｃ１～２０－アルキル及び非置換直鎖状Ｃ１～２０－アルキル、置換分岐鎖状Ｃ３～２０－アルキル及び非置換分岐鎖状Ｃ３～２０－アルキル、置換Ｃ３～２０－シクロアルキル及び非置換Ｃ３～２０－シクロアルキル、置換Ｃ６～２０－アリール及び非置換Ｃ６～２０－アリール、並びに置換Ｃ４～２０－ヘテロアリール及び非置換Ｃ４～２０－ヘテロアリールからなる群から独立して選択されてもよく、ここで、ヘテロ原子は、硫黄、窒素、及び酸素から独立して選択される。Ｒ１７ａ及びＲ１８ａは、独立して、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル（例えば、ｎ－ペンチル又はネオペンチル）、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル若しくはステアリル、（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル若しくはアダマンチルなどの）シクロアルキル基、あるいは（フェニル、ナフチル若しくはアントラシルなどの）アリール基などの、置換又は非置換の、分岐鎖状アルキル基又は直鎖状アルキル基であってもよい。一実施形態では、アルキル基は、ハロゲン化物（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）又はアルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、又はプロポキシ）などの、それぞれが同一であっても異なっていてもよい１つ以上の（例えば、１、２、３、４つ、又は５つの）置換基で、所望により置換されてもよい。アリール基は、ハロゲン化物（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、直鎖状アルキル又は分岐鎖状アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ１０）、アルコキシ（例えば、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ）、直鎖状（ジアルキル）アミノ又は分岐鎖状（ジアルキル）アミノ（例えば、Ｃ１～Ｃ１０ジアルキル）アミノ）、ヘテロシクロアルキル（例えば、モルホリニル及びピペラジニルなどのＣ３～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基）、又はトリ（ハロ）メチル（例えば、Ｆ３Ｃ－）などの、それぞれが同一であっても異なっていてもよい１つ以上の（例えば、１、２、３、４つ、又は５つの）置換基で、所望により置換されてもよい。好適な置換アリール基としては、４－ジメチルアミノフェニル、４－メチルフェニル、３，５－ジメチルフェニル、４－メトキシフェニル、４－メトキシ－３，５－ジメチルフェニル及び３，５－ジ（トリフルオロメチル）フェニルが挙げられるが、これらに限定されない。ピリジルなどの置換ヘテロアリール基又は非置換ヘテロアリール基もまた、使用されてもよい。代替的実施形態では、Ｒ１７ａ及びＲ１８ａは結合して、Ｐと共に環状構造、好ましくは、４員環～７員環を形成する。好ましくは、Ｒ１７ａ及びＲ１８ａは同一であり、ｔｅｒｔ－ブチル基、シクロヘキシル基、アダマンチル基、フェニル基、又は置換フェニル基、例えば、３，５－ジ（トリフルオロメチル）フェニルである。
【0133】
式（Ｂ）の触媒において、Ａｒａは、置換アリール基若しくは非置換アリール基、置換ヘテロアリール基若しくは非置換ヘテロアリール基、又は置換キサンテニル基若しくは非置換キサンテニル基である。好ましくは、Ａｒａは、置換フェニル基若しくは非置換フェニル基、置換ビフェニル基若しくは非置換ビフェニル基、置換ナフチル基若しくは非置換ナフチル基、置換ビナフチル基若しくは非置換ビナフチル基、置換ピラゾリル基若しくは非置換ピラゾリル基、置換ビピラゾリル基若しくは非置換ビピラゾリル基、又は置換キサンテニル基若しくは非置換キサンテニル基である。より好ましくは、Ａｒａは、置換ビフェニル基若しくは非置換ビフェニル基、置換ビナフチル基若しくは非置換ビナフチル基、置換ビピラゾリル基若しくは非置換ビピラゾリル基、又は置換キサンテニル基若しくは非置換キサンテニル基である。更により好ましくは、Ａｒａは、置換ビフェニル基若しくは非置換ビフェニル基、置換ビピラゾリル基若しくは非置換ビピラゾリル基、又は置換キサンテニル基若しくは非置換キサンテニル基である。
【0134】
式（Ｂ）の触媒において、ホスフィン配位子－Ｐ（Ｒ１７ａ）（Ｒ１８ｂ）Ａｒａは、好ましくは、
【0135】
【化19】
【0136】
本発明の好ましいプロセスでは、触媒は、
【0137】
【化20】
【0138】
本発明の別の好ましいプロセスでは、触媒は、式（Ｃａ）のものであって、
【0139】
【化21】
Ｍｂは、金属、好ましくは、パラジウムであり、
Ｘｃは、配位アニオン性配位子であり、
Ａｒｂは、置換アリール基若しくは非置換アリール基、又は置換ヘテロアリール基若しくは非置換ヘテロアリール基であり、
Ｒ１７ｂ及びＲ１８ｂは、独立して、１～２０個の炭素原子を有する有機基であるか、又はＲ１７ｂとＲ１８ｂとが連結して、Ｐと共に環状構造を形成しており、
Ｒ１９ａは、１～２０個の炭素原子を有する有機基であり、
ｐは、０、１、２、３、４、又は５である。
【0140】
式（Ｃａ）の触媒において、Ｘｃは、配位アニオン性配位子である、すなわち、アニオン性配位子は、配位圏内のＰｄ原子に結合している。Ｘｃは、好ましくは、ハロ基、例えば、－Ｃｌ、－Ｂｒ、及び－Ｉ、又はトリフルオロアセテート（すなわち、Ｆ３ＣＣＯ２
－）である。より好ましくは、Ｘｃは、－Ｃｌである。
【0141】
式（Ｃａ）の触媒において、Ｒ１７ｂ及びＲ１８ｂは、同一であっても異なっていてもよい。一実施形態では、Ｒ１７ｂ及びＲ１８ｂは、同一である。別の実施形態では、Ｒ１７ｂ及びＲ１８ｂは、異なる。Ｒ１７ｂ及びＲ１８ｂは、安定性及び原子価の規則によって課される制限まで選択される。Ｒ１７ｂ及びＲ１８ｂは、置換直鎖状Ｃ１～２０－アルキル及び非置換直鎖状Ｃ１～２０－アルキル、置換分岐鎖状Ｃ３～２０－アルキル及び非置換分岐鎖状Ｃ３～２０－アルキル、置換Ｃ３～２０－シクロアルキル及び非置換Ｃ３～２０－シクロアルキル、置換Ｃ６～２０－アリール及び非置換Ｃ６～２０－アリール、並びに置換Ｃ４～２０－ヘテロアリール及び非置換Ｃ４～２０－ヘテロアリールからなる群から独立して選択されてもよく、ここで、ヘテロ原子は、硫黄、窒素、及び酸素から独立して選択される。Ｒ１７ｂ及びＲ１８ｂは、独立して、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル（例えば、ｎ－ペンチル又はネオペンチル）、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル若しくはステアリル、（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル若しくはアダマンチルなどの）シクロアルキル基、あるいは（フェニル、ナフチル若しくはアントラシルなどの）アリール基などの、置換又は非置換の、分岐鎖状アルキル基又は直鎖状アルキル基であってもよい。一実施形態では、アルキル基は、ハロゲン化物（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）又はアルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、又はプロポキシ）などの、それぞれが同一であっても異なっていてもよい１つ以上の（例えば、１、２、３、４つ、又は５つの）置換基で、所望により置換されてもよい。アリール基は、ハロゲン化物（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、直鎖状アルキル又は分岐鎖状アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ１０）、アルコキシ（例えば、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ）、直鎖状（ジアルキル）アミノ又は分岐鎖状（ジアルキル）アミノ（例えば、Ｃ１～Ｃ１０ジアルキル）アミノ）、ヘテロシクロアルキル（例えば、モルホリニル及びピペラジニルなどのＣ３～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基）、又はトリ（ハロ）メチル（例えば、Ｆ３Ｃ－）などの、それぞれが同一であっても異なっていてもよい１つ以上の（例えば、１、２、３、４つ、又は５つの）置換基で、所望により置換されてもよい。好適な置換アリール基としては、４－ジメチルアミノフェニル、４－メチルフェニル、３，５－ジメチルフェニル、４－メトキシフェニル、４－メトキシ－３，５－ジメチルフェニル及び３，５－ジ（トリフルオロメチル）フェニルが挙げられるが、これらに限定されない。ピリジルなどの置換ヘテロアリール基又は非置換ヘテロアリール基もまた、使用されてもよい。代替的実施形態では、Ｒ１７ｂ及びＲ１８ｂは結合して、Ｐと共に環状構造、好ましくは、４員環～７員環を形成する。好ましくは、Ｒ１７ｂ及びＲ１８ｂは同一であり、ｔｅｒｔ－ブチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、又は置換フェニル基、例えば３，５－ジ（トリフルオロメチル）フェニルである。あるいは、Ｒ１７ｂ及びＲ１８ｂは、独立して、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－ｎＰｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｉＢｕ、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルからなる群から選択される。
【0142】
式（Ｃａ）の触媒において、Ａｒｂは、置換アリール基若しくは非置換アリール基、又は置換ヘテロアリール基若しくは非置換ヘテロアリール基である。好ましくは、Ａｒｂは、置換フェニル基若しくは非置換フェニル基、置換ビフェニル基若しくは非置換ビフェニル基、置換ナフチル基若しくは非置換ナフチル基、置換ビナフチル基若しくは非置換ビナフチル基、置換ピラゾリル基若しくは非置換ピラゾリル基、又は置換ビピラゾリル基若しくは非置換ビピラゾリル基である。より好ましくは、Ａｒｂは、置換ビフェニル基若しくは非置換ビフェニル基、置換ビナフチル基若しくは非置換ビナフチル基、又は置換ビピラゾリル基若しくは非置換ビピラゾリル基である。更により好ましくは、Ａｒｂは、置換ビフェニル基若しくは非置換ビフェニル基、又は置換ビピラゾリル基若しくは非置換ビピラゾリル基である。
【0143】
式（Ｃａ）の触媒において、ホスフィン配位子－Ｐ（Ｒ１７ｂ）（Ｒ１８ｂ）Ａｒｂは、好ましくは、
【0144】
【化22】
【0145】
式（Ｃａ）の触媒中の金属原子は、所望により、置換アリル基に配位している。Ｒ１９ａは、１～２０個の炭素原子、好ましくは、１～１０個の炭素原子、より好ましくは、１～８個の炭素原子を有する有機基である。Ｒ１９ａは、安定性及び原子価の規則によって課される制限まで選択される。Ｒ１９ａ基の数は、０～５の範囲である、すなわち、ｐは、０、１、２、３、４、又は５である。ｐが、２、３、４、又は５である場合、各Ｒ１９ａは、同一であっても異なっていてもよい。特定の実施形態では、ｐが、２、３、４、又は５である場合、各Ｒ１９ａは、同一である。特定の実施形態では、ｐは、０である（すなわち、アリル基は非置換である）。特定の実施形態では、ｐは、１である。特定の実施形態では、ｐは、２であり、式中、各Ｒ１９ａは、同一であるか又は異なる。
【0146】
式（Ｃａ）の触媒において、Ｒ１９ａは、置換直鎖状Ｃ１～２０－アルキル及び非置換直鎖状Ｃ１～２０－アルキル、置換分岐鎖状Ｃ３～２０－アルキル及び非置換分岐鎖状Ｃ３～２０－アルキル、置換Ｃ３～２０－シクロアルキル及び非置換Ｃ３～２０－シクロアルキル、置換Ｃ６～２０－アリール及び非置換Ｃ６～２０－アリール、並びに置換Ｃ４～２０－ヘテロアリール及び非置換Ｃ４～２０－ヘテロアリールからなる群から選択されてもよく、ここで、ヘテロ原子は、硫黄、窒素、及び酸素から独立して選択される。一実施形態では、Ｒ１９ａは、置換直鎖状Ｃ１～２０－アルキル及び非置換直鎖状Ｃ１～２０－アルキル、置換分枝鎖状Ｃ３～２０－アルキル及び非置換分枝鎖状Ｃ３～２０－アルキル、並びに置換Ｃ３～２０－シクロアルキル及び非置換Ｃ３～２０－シクロアルキルからなる群から選択される。別の実施形態では、Ｒ１９ａは、置換Ｃ６～２０－アリール及び非置換Ｃ６～２０－アリール、並びに置換Ｃ４～２０－ヘテロアリール及び非置換Ｃ４～２０－ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ヘテロ原子は、硫黄、窒素、及び酸素から独立して選択される。Ｒ１９ａは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル若しくはステアリル、（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル若しくはアダマンチルなどの）シクロアルキル基、あるいは（フェニル、ナフチル若しくはアントラシルなどの）アリール基などの、置換又は非置換の、分岐鎖状アルキル基又は直鎖状アルキル基であってもよい。一実施形態では、アルキル基は、ハロゲン化物（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、又はプロポキシ）などの、それぞれが同一であっても異なっていてもよい１つ以上の（例えば、１、２、３、４つ、又は５つの）置換基で、所望により置換されてもよい。アリール基は、ハロゲン化物（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、直鎖状アルキル又は分岐鎖状アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ１０）、アルコキシ（例えば、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ）、直鎖状（ジアルキル）アミノ又は分岐鎖状（ジアルキル）アミノ（例えば、Ｃ１～Ｃ１０ジアルキル）アミノ）、ヘテロシクロアルキル（例えば、モルホリニル及びピペラジニルなどのＣ３～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基）、又はトリ（ハロ）メチル（例えば、Ｆ３Ｃ－）などの、それぞれが同一であっても異なっていてもよい１つ以上の（例えば、１、２、３、４つ、又は５つの）置換基で、所望により置換されてもよい。好適な置換アリール基としては、２－、３－、又は４－ジメチルアミノフェニル、２－、３－、又は４－メチルフェニル、２，３－又は３，５－ジメチルフェニル、２－、３－、又は４－メトキシフェニル、及び４－メトキシ－３，５－ジメチルフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。ピリジルなどの置換ヘテロアリール基又は非置換ヘテロアリール基もまた、使用されてもよい。一実施形態では、各Ｒ１９は、独立して、メチル基、フェニル基、又は置換フェニル基である。
【0147】
本発明の好ましいプロセスでは、触媒は、以下から選択される。
【0148】
【化23】
【0149】
【化24】
【0150】
【化25】
【0151】
【化26】
【0152】
【化27】
Ａｒｃは、置換アリール基若しくは非置換アリール基、又は置換ヘテロアリール基若しくは非置換ヘテロアリール基であり、
Ｒ１７ｃ及びＲ１８ｃは、独立して、１～２０個の炭素原子を有する有機基であるか、又はＲ１７ｃとＲ１８ｃとが連結して、Ｐと共に環状構造を形成しており、
Ｒ１９ｂは、１～２０個の炭素原子を有する有機基であり、
ｔは、０、１、２、３、４、又は５である。
【0153】
式（Ｃｂ）の触媒において、
【0154】
【化28】
【0155】
【化29】
【0156】
式（Ｃｂ）の触媒において、Ｒ１７ｃ及びＲ１８ｃは、同一であっても異なっていてもよい。一実施形態では、Ｒ１７ｃ及びＲ１８ｃは、同一である。別の実施形態では、Ｒ１７ｃ及びＲ１８ｃは、異なる。Ｒ１７ｃ及びＲ１８ｃは、安定性及び原子価の規則によって課される制限まで選択される。Ｒ１７ｃ及びＲ１８ｃは、置換直鎖状Ｃ１～２０－アルキル及び非置換直鎖状Ｃ１～２０－アルキル、置換分岐鎖状Ｃ３～２０－アルキル及び非置換分岐鎖状Ｃ３～２０－アルキル、置換Ｃ３～２０－シクロアルキル及び非置換Ｃ３～２０－シクロアルキル、置換Ｃ６～２０－アリール及び非置換Ｃ６～２０－アリール、並びに置換Ｃ４～２０－ヘテロアリール及び非置換Ｃ４～２０－ヘテロアリールからなる群から独立して選択されてもよく、ここで、ヘテロ原子は、硫黄、窒素、及び酸素から独立して選択される。Ｒ１７ｃ及びＲ１８ｃは、独立して、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル（例えば、ｎ－ペンチル又はネオペンチル）、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル若しくはステアリル、（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル若しくはアダマンチルなどの）シクロアルキル基、あるいは（フェニル、ナフチル若しくはアントラシルなどの）アリール基などの、置換又は非置換の、分岐鎖状アルキル基又は直鎖状アルキル基であってもよい。一実施形態では、アルキル基は、ハロゲン化物（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）又はアルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、又はプロポキシ）などの、それぞれが同じであっても異なっていてもよい１つ以上の（例えば、１、２、３、４つ、又は５つの）置換基で、所望により置換されてもよい。アリール基は、ハロゲン化物（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、直鎖状アルキル又は分岐鎖状アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ１０）、アルコキシ（例えば、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ）、直鎖状（ジアルキル）アミノ又は分岐鎖状（ジアルキル）アミノ（例えば、Ｃ１～Ｃ１０ジアルキル）アミノ）、ヘテロシクロアルキル（例えば、モルホリニル及びピペラジニルなどのＣ３～１０ヘテロシクロアルキル基）、又はトリ（ハロ）メチル（例えば、Ｆ３Ｃ－）などの、それぞれが同じであっても異なっていてもよい１つ以上の（例えば、１、２、３、４つ、又は５つの）置換基で、所望により置換されてもよい。好適な置換アリール基としては、４－ジメチルアミノフェニル、４－メチルフェニル、３，５－ジメチルフェニル、４－メトキシフェニル、４－メトキシ－３，５－ジメチルフェニル及び３，５－ジ（トリフルオロメチル）フェニルが挙げられるが、これらに限定されない。ピリジルなどの置換ヘテロアリール基又は非置換ヘテロアリール基もまた、使用されてもよい。代替的実施形態では、Ｒ１７ｃ及びＲ１８ｃは結合して、Ｐと共に環状構造、好ましくは、４員環～７員環を形成する。好ましくは、Ｒ１７ｃ及びＲ１８ｃは同一であり、ｔｅｒｔ－ブチル基、シクロヘキシル基、アダマンチル基、フェニル基、又は置換フェニル基、例えば３，５－ジ（トリフルオロメチル）フェニルである。
【0157】
式（Ｃｂ）の触媒において、Ａｒｃは、置換アリール基若しくは非置換アリール基、又は置換ヘテロアリール基若しくは非置換ヘテロアリール基である。好ましくは、Ａｒｃは、置換フェニル基若しくは非置換フェニル基、置換ビフェニル基若しくは非置換ビフェニル基、置換ナフチル基若しくは非置換ナフチル基、置換ビナフチル基若しくは非置換ビナフチル基、置換ピラゾリル基若しくは非置換ピラゾリル基、又は置換ビピラゾリル基若しくは非置換ビピラゾリル基である。より好ましくは、Ａｒｃは、置換ビフェニル基若しくは非置換ビフェニル基、置換ビナフチル基若しくは非置換ビナフチル基、又は置換ビピラゾリル基若しくは非置換ビピラゾリル基である。更により好ましくは、Ａｒｃは、置換ビフェニル基若しくは非置換ビフェニル基、又は置換ビピラゾリル基若しくは非置換ビピラゾリル基である。
【0158】
式（Ｃｂ）の触媒において、ホスフィン配位子－Ｐ（Ｒ１７ｃ）（Ｒ１８ｃ）Ａｒｃは、好ましくは、
【0159】
【化30】
【0160】
【化31】
【0161】
式（Ｃｂ）の触媒中の金属カチオンは、所望により、置換アリル基に配位している。Ｒ１９ｂは、１～２０個の炭素原子、好ましくは、１～１０個の炭素原子、より好ましくは、１～８個の炭素原子を有する有機基である。Ｒ１９ｂは、安定性及び原子価の規則によって課される制限まで選択される。Ｒ１９ｂ基の数は、０～５の範囲である、すなわち、ｔは、０、１、２、３、４、又は５である。ｔが、２、３、４、又は５である場合、各Ｒ１９ｂは、同一であっても異なっていてもよい。特定の実施形態では、ｔが、２、３、４、又は５である場合、各Ｒ１９ｂは、同一である。特定の実施形態では、ｔは、０である、すなわち、アリル基は非置換である。特定の実施形態では、ｔは、１である。特定の実施形態では、ｔは、２であり、式中、各Ｒ１９ｂは、同一であるか又は異なる。
【0162】
式（Ｃａ）の触媒において、Ｒ１９ｂは、置換直鎖状アルキル及び非置換直鎖状アルキル、置換分岐鎖状アルキル及び非置換分岐鎖状アルキル、置換シクロアルキル及び非置換Ｃシクロアルキル、置換アリール及び非置換アリール、並びに置換ヘテロアリール及び非置換ヘテロアリールからなる群から選択されてもよく、ここで、ヘテロ原子は、硫黄、窒素、及び酸素から独立して選択される。一実施形態では、Ｒ１９ｂは、置換直鎖状アルキル及び非置換直鎖状アルキル、置換分枝鎖状アルキル及び非置換分枝鎖状アルキル、並びに置換シクロアルキル及び非置換シクロアルキルからなる群から選択される。別の実施形態では、Ｒ１９ｂは、置換アリール及び非置換アリール、並びに置換ヘテロアリール及び非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ヘテロ原子は、硫黄、窒素、及び酸素から独立して選択される。Ｒ１９ｂは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル若しくはステアリル、（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル若しくはアダマンチルなどの）シクロアルキル基、あるいは（フェニル、ナフチル若しくはアントラシルなどの）アリール基などの、置換又は非置換の、分岐鎖状アルキル基又は直鎖状アルキル基であってもよい。一実施形態では、アルキル基は、ハロゲン化物（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、又はプロポキシ）などの、それぞれが同一であっても異なっていてもよい１つ以上の（例えば、１、２、３、４つ、又は５つの）置換基で、所望により置換されてもよい。アリール基は、ハロゲン化物（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、直鎖状アルキル又は分岐鎖状アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ１０）、アルコキシ（例えば、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ）、直鎖状（ジアルキル）アミノ又は分岐鎖状（ジアルキル）アミノ（例えば、Ｃ１～Ｃ１０ジアルキル）アミノ）、ヘテロシクロアルキル（例えば、モルホリニル及びピペラジニルなどのＣ３～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基）、又はトリ（ハロ）メチル（例えば、Ｆ３Ｃ－）などの、それぞれが同一であっても異なっていてもよい１つ以上の（例えば、１、２、３、４つ、又は５つの）置換基で、所望により置換されてもよい。好適な置換アリール基としては、２－、３－、又は４－ジメチルアミノフェニル、２－、３－、又は４－メチルフェニル、２，３－又は３，５－ジメチルフェニル、２－、３－、又は４－メトキシフェニル、及び４－メトキシ－３，５－ジメチルフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。ピリジルなどの置換ヘテロアリール基又は非置換ヘテロアリール基もまた、使用されてもよい。一実施形態では、各Ｒ１９ｂは、独立して、メチル基、フェニル基、又は置換フェニル基である。
【0163】
本発明の好ましいプロセスでは、触媒は、
【0164】
【化32】
【0165】
【化33】
【0166】
本発明の好ましいプロセスでは、触媒は、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃａ）、又は（Ｃｂ）の触媒、好ましくは、式（Ａ）の触媒である。
【0167】
本発明の特に好ましいプロセスでは、触媒は、［Ｐｄ（ＲｕＰｈｏｓ）（クロチル）Ｃｌ］又は［Ｐｄ（ｄｉｐｐｆ）Ｃｌ２］である。より好ましくは、触媒は、［Ｐｄ（ｄｉｐｐｆ）Ｃｌ２］である。
【0168】
驚くべきことに、［Ｐｄ（ｄｉｐｐｆ）Ｃｌ２］及びブーフバルト型配位子（Buchwald type ligands）を含むパラジウム錯体、例えば、［Ｐｄ（ＲｕＰｈｏｓ）（クロチル）Ｃｌ］は、穏やかな条件下で式Ｉの化合物と式ＩＩの化合物との間の反応を触媒して、式ＩＩＩの化合物を高収率で生成することが可能であることが、見出された。
【0169】
触媒は、クロチル配位子又はアリル配位子を含まないことが好ましい場合がある。驚くべきことに、［Ｐｄ（ｄｉｐｐｆ）Ｃｌ２］などのアリル配位子又はクロチル配位子を含まないパラジウム触媒は、式Ｉの化合物と式ＩＩの化合物との間の反応を触媒するのに特に有効であり、このような触媒は、優れた収率で式ＩＩＩの化合物を生成することが、見出された。有利なことに、これは、触媒のより低い充填量が使用され得ることを意味する。理論に束縛されるものではないが、これは、［Ｐｄ（ｄｉｐｐｆ）Ｃｌ２］が、本発明のプロセスのカップリング反応を実行するのに特に好適な立体化学特性及び電子的特性の代表的な平衡を有するためであると、考えられる。
【0170】
触媒は、式Ｉの化合物の総量に基づいて、０．１モル％以上、０．２モル％以上、０．３モル％以上、又は０．４モル％以上の量で存在してもよい。触媒は、式Ｉの化合物の総量に基づいて、３モル％以下、２．８モル％以下、２．６モル％以下、又は２．５モル％以下の量で存在してもよい。触媒は、式Ｉの化合物の総量に基づいて、０．１モル％～３モル％、０．２～２．８モル％、０．３～２．６モル％、又は０．４～２．５モル％の量で存在してもよい。典型的には、触媒は、式Ｉの化合物の総量に基づいて、約０．３～０．５モル％、例えば、約０．５モル％の量で存在してもよい。しかしながら、これらの範囲内のより高い触媒充填量もまた、有利である場合がある。理論に束縛されるものではないが、これらの範囲内のより高い触媒充填量の使用は、カップリング反応中に形成される（例えば、式ＩＩの化合物の脱ホウ素化の結果としての）不純物の量を減少させ、したがって、反応混合物のより容易な精製を可能にすると考えられる。したがって、本発明の特に好ましいプロセスでは、触媒は、式Ｉの化合物の総量に基づいて少なくとも２．０モル％、より好ましくは、式Ｉの化合物の総量に基づいて少なくとも２．２５モル％、更により好ましくは、式Ｉの化合物の総量に基づいて少なくとも２．５モル％の量で、存在する。例えば、触媒は、式Ｉの化合物の総量に基づいて、２．０～３．０モル％の量で存在することが好ましい場合がある。
【0171】
本発明のプロセスは、水を含む。本発明のプロセスに存在する水の量は、溶媒の選択に依存する場合がある。当業者は、本発明のプロセスにおいて使用する水の適切な量を、選択することができるであろう。
【0172】
典型的には、アルコール（例えば、イソ－プロピル及び／又はｔｅｒｔ－アミルアルコール）が、本発明のプロセスにおいて溶媒として使用される場合、水は、式Ｉの化合物に対して５モル当量以上、６モル当量以上、７モル当量以上、又は８モル当量以上の量で存在してもよい。典型的には、水は、３０モル当量以下、２５モル当量以下、２２モル当量以下、又は２０モル当量以下の量で存在してもよい。例えば、水は、式Ｉの化合物に対して、５～３０モル当量、６～２５モル当量、７～２２モル当量、又は８～２０モル当量の量で存在してもよい。
【0173】
典型的には、本発明のプロセスでは、溶媒としてＴＨＦが使用される場合、より多量の水が必要とされる場合がある。例えば、本発明のプロセスでは、溶媒としてＴＨＦが使用される場合、水は、式Ｉの化合物に対して、１００～１５０モル当量の量で存在してもよい。
【0174】
当業者に理解されるように、水は、本発明のプロセスでは、溶媒中の初期水として存在してもよい。すなわち、水は添加される必要がなくてもよく、溶媒、例えば、いわゆる「湿潤溶媒」中に既に含まれていてもよい。
【0175】
いかなる種類の理論にも束縛されることなく、水の存在は、式ＩＩの化合物中のＹに結合した－Ｂ（ＯＲ１）（ＯＲ２）基、及び／又は式Ｉの化合物の炭酸塩基（すなわち、－ＯＣＯ２Ｒ基）を活性化し得る、と考えられる。
【0176】
本発明のプロセスは、第１の塩基を含む。
【0177】
好ましくは、第１の塩基は、アルカリ金属アルコキシド塩基、アルカリ金属炭酸塩塩基、アルカリ金属ホスフェート塩基、アルカリ金属水酸化物塩基、及びアミン塩基から選択される。より好ましくは、第１の塩基は、ＬｉＯｔＢｕ、ＮａＯｔＢｕ、ＫＯｔＢｕ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ３ＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｅｔ３Ｎ、Ｅｔ２
ｉＰｒＮ、ＤＭＡＰ、ＤＡＢＣＯ、又はＤＢＵから選択される。最も好ましくは、第１の塩基は、Ｋ２ＣＯ３又はＫＯｔＢｕである。
【0178】
本発明のいくつかの好ましいプロセスでは、第１の塩基は、アルコキシド塩基（例えば、金属アルコキシド）である。例えば、第１の塩基が金属アルコキシド、より好ましくはアルカリ金属アルコキシドであることが好ましい場合がある。更により好ましくは、第１の塩基は、ＬｉＯｔＢｕ、ＮａＯｔＢｕ、及びＫＯｔＢｕから選択される。最も好ましくは、第１の塩基は、ＮａＯｔＢｕである。
【0179】
本発明のいくつかの好ましいプロセスでは、第１の塩基は、金属炭酸塩塩基、金属ホスフェート塩基、金属水酸化物塩基、及びアミン塩基から選択される。好ましくは、第１の塩基は、アルカリ金属炭酸塩塩基、アルカリ金属ホスフェート塩基、アルカリ金属水酸化物塩基、及びアミン塩基から選択される。より好ましくは、第１の塩基は、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ３ＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｅｔ３Ｎ、Ｅｔ２
ｉＰｒＮ、ＤＭＡＰ、ＤＡＢＣＯ、又はＤＢＵから選択される。最も好ましくは、第１の塩基は、Ｋ２ＣＯ３である。
【0180】
本発明の好ましいプロセスでは、第１の塩基は、金属炭酸塩、好ましくは、アルカリ金属炭酸塩である。本発明の特に好ましいプロセスでは、第１の塩基は、Ｎａ２ＣＯ３及びＫ２ＣＯ３から選択される。最も好ましくは、第１の塩基は、Ｋ２ＣＯ３である。
【0181】
本発明の好ましいプロセスでは、第１の塩基は、金属ホスフェート、好ましくは、アルカリ金属ホスフェートである。本発明の特に好ましいプロセスでは、第１の塩基は、Ｎａ３ＰＯ４及びＫ３ＰＯ４から選択される。最も好ましくは、第１の塩基は、Ｋ３ＰＯ４である。
【0182】
本発明の好ましいプロセスでは、第１の塩基は、金属水酸化物、好ましくは、アルカリ金属水酸化物である。本発明の特に好ましいプロセスでは、第１の塩基は、ＮａＯＨ及びＫＯＨから選択される。最も好ましくは、第１の塩基は、ＫＯＨである。
【0183】
本発明の好ましいプロセスでは、第１の塩基は、アミン塩基である。好ましくは、アミン塩基は、Ｒ’－ＮＨ２、Ｒ’２ＮＨ、及びＲ’３Ｎから選択される式を有する化合物であり、式中、Ｒ’は、独立して、アルキル基、アリール基、若しくはヘテロアリール基であるか、又はアミン塩基は、環状アミン塩基である。本発明の特に好ましいプロセスでは、第１の塩基は、Ｅｔ３Ｎ、Ｅｔ２
ｉＰｒＮ、ＤＭＡＰ、ＤＡＢＣＯ、又はＤＢＵから選択される。最も好ましくは、第１の塩基は、Ｅｔ３Ｎである。
【0184】
典型的には、第１の塩基は、本発明の第１の態様のプロセスにおける金属アルコキシドではない。
【0185】
第１の塩基は、典型的には、式Ｉの化合物の総量に基づいて２００モル％以上、例えば、式Ｉの化合物の総量に基づいて２５０モル％以上、３００モル％以上、又は３５０モル％以上の量で存在する。第１の塩基は、典型的には、式Ｉの化合物の総量に基づいて１０００モル％以下、例えば、式Ｉの化合物の総量に基づいて８００モル％以下、７００モル％以下、又は６００モル％以下の量で存在する。
【0186】
所望により、また本発明の好ましいプロセスでは、式Ｉの化合物と式ＩＩの化合物との反応は、ルイス酸の存在下で実施される。
【0187】
ルイス酸は、金属ハロゲン化物、好ましくは、塩化リチウム、臭化リチウム、又はヨウ化リチウムなどの、ハロゲン化リチウムであってもよい。好ましくは、ルイス酸は、臭化リチウム又はヨウ化リチウムである。有利なことに、臭化リチウム及びヨウ化リチウムは、有機溶媒中で増加した溶解度を有する。
【0188】
例えば、ルイス酸は、式Ｉの化合物に対して少なくとも１モル当量で存在する。例えば、ルイス酸は、式Ｉの化合物に対して少なくとも１．１、少なくとも１．２、少なくとも１．３、又は少なくとも１．５モル当量で存在することが好ましい場合がある。存在してもよいルイス酸の量に対して、特定の上限はない。典型的には、ルイス酸は、式Ｉの化合物に対して最大で４モル当量で存在する。例えば、ルイス酸は、式Ｉの化合物に対して最大で３．５、最大で３、最大で２．５、又は最大で２モル当量で存在することが好ましい場合がある。好ましくは、ルイス酸は、式Ｉの化合物に対して１～４モル当量の範囲、例えば、１．１～３．５モル当量、１．２～３モル当量、１．３～２．５モル当量、又は１．５～２モル当量、例えば、式Ｉの化合物に対して約１、又は約１．５モル当量で存在する。
【0189】
式Ｉの化合物と式ＩＩの化合物との間の反応におけるルイス酸の存在により、反応がルイス酸の非存在下で同一条件下で実施される場合と比較して、反応の収率を増加させることが見出された。更に、式Ｉの化合物と式ＩＩの化合物との間の反応におけるルイス酸の存在により、多数の式Ｉの化合物が使用されることを可能にすることが見出された。特に、ルイス酸の存在は、式Ｉの特定の化合物（例えば、Ｘが、ｓｐ２窒素原子を含むヘテロアリールであり、Ｚが、ヘテロアリールのｓｐ２窒素原子に隣接するヘテロアリールの炭素原子に結合している化合物）の使用を、式ＩＩＩの化合物の調製において使用されるようにすることを、可能にする。いかなる種類の理論にも束縛されることなく、ルイス酸の存在は、触媒を非活性化させ得る安定した金属－アリル相互作用を含む触媒中間体の形成を防止し得る、と考えられる。このような中間体を、スキーム１の例示的実施例に示す。
【0190】
【化34】
【0191】
本発明の好ましいプロセスでは、式Ｉの化合物と式ＩＩの化合物との反応は、溶媒中で実施される。溶媒は、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン）、芳香族溶媒（例えば、トルエン）、アルキル溶媒（例えば、ヘプタン）、アルコール（例えば、イソ－プロパノール又はｔｅｒｔ－アミルアルコール）、ジアルキル炭酸塩（例えば、ジメチル炭酸塩）、又はこれらの混合物であってもよい。好ましくは、溶媒は、アルコール若しくはアルコールの混合物、又はジアルキル炭酸塩である。より好ましくは、溶媒は、イソ－プロパノール及び／又はｔｅｒｔ－アミルアルコール、又はジメチル炭酸塩である。更により好ましくは、溶媒は、イソ－プロパノール及び／又はｔｅｒｔ－アミルアルコールである。
【0192】
本発明のプロセスは、ジメチル炭酸塩などのジアルキル炭酸塩である溶媒中で実施されることが好ましい場合がある。溶媒がジアルキル炭酸塩（例えば、ジメチル炭酸塩）である場合、驚くべきことに、式ＩＩＩの化合物の収率が増加することが見出された。いかなる種類の理論にも束縛されることなく、これは、式Ｉの化合物が本プロセス中に部分的に分解する（例えば、式Ｉの化合物が分解して、対応するアルコール、例えば、本明細書で後述する式ＩＶのアルコールを形成する）場合に、ジアルキル炭酸塩（例えば、ジメチル炭酸塩）が式Ｉの化合物を再形成するのに役立ち得るためである、と考えられる。
【0193】
本発明のプロセスは、イソ－プロピル及び／又はｔｅｒｔ－アミルアルコールなどのアルコールである溶媒中で実施されることが好ましい場合がある。イソ－プロピル及び／又はｔｅｒｔ－アミルアルコールなどのアルコール溶媒は、反応中の水の量を低下させることが可能であり、驚くべきことに、式Ｉの化合物中のＸがヘテロアリール基である場合に、式ＩＩＩの化合物のより高い収率を提供することが見出された。
【0194】
本発明の好ましいプロセスでは、式Ｉの化合物と式ＩＩの化合物との反応は、６０℃超、６５℃超、７０℃超、又は７５℃超の温度で行われる。本発明の好ましいプロセスでは、式Ｉの化合物と式ＩＩの化合物との反応は、１３０℃未満、１２０℃未満、１１０℃未満、１００℃未満、又は８５℃未満の温度で行われる。例えば、本発明の好ましいプロセスでは、式Ｉの化合物と式ＩＩの化合物との反応は、６０～１３０℃、６５～１２０℃、７０～１１０℃、７５～１００℃、又は７５～８５℃の範囲の温度で行われる。
【0195】
驚くべきことに、本発明のプロセスが７５～８５℃の温度で実施される場合に、式ＩＩＩの化合物の改善された収率が得られる場合があることが、見出された。驚くべきことに、温度を８５℃超又は７５℃未満に上昇させた場合に、より低い収率の式ＩＩＩの化合物を得る場合がある。
【0196】
本発明の好ましいプロセスでは、式Ｉの化合物と式ＩＩの化合物との反応は、１時間以上、２時間以上、３時間以上、又は４時間以上の持続時間にわたって行われる。本発明の好ましいプロセスでは、式Ｉの化合物と式ＩＩの化合物との反応は、２０時間以下、１９時間以下、１８時間以下、又は１７時間以下の持続時間にわたって行われる。本発明の好ましいプロセスでは、式Ｉの化合物と式ＩＩの化合物との反応は、１～２０時間、２～１９時間、３～１８時間、又は４～１７時間の持続時間にわたって行われる。当業者は、好適な反応持続時間を選択することができ、反応の進行をモニタリングするための（例えば、高速液体クロマトグラフィ（high performance liquid chromatography）を使用した）技術が周知である。
【0197】
不活性ガスのブランケット下で本発明のプロセスを実施することが、望ましい場合がある。典型的には、不活性ガスは、窒素又はアルゴンである。
【0198】
本発明のプロセスでは、－Ｂ（ＯＲ１）（ＯＲ２）基が結合している式ＩＩの化合物中のＹのｓｐ２－混成炭素は、ｓｐ２－ｓｐ３結合が最終的に結成されるｓｐ２－混成炭素原子である。カップリング反応中、式Ｉの化合物の炭酸塩基（－ＯＣＯ２Ｒ）は、脱離基として機能し、式Ｉの化合物と式ＩＩの化合物との反応中に除去される。ｓｐ２－ｓｐ３炭素－炭素結合は、ホウ素原子が結合した式ＩＩの化合物のｓｐ２－混成炭素原子と、式Ｉの化合物のＺのｓｐ３－混成炭素原子Ｃ＊と、の間に、形成される。
【0199】
式ＩＩの化合物は、ホウ素化剤を式ＩＩの化合物の前駆体と反応させることを含むホウ素化反応において、調製されてもよい。式ＩＩの化合物の前駆体は、対応する非ホウ素化化合物（例えば、式Ｙ－Ｈ（式中、Ｙは、上記で定義した通りである）の化合物）である。式ＩＩの化合物へと前駆体を官能化するために使用されるホウ素化剤は、特に限定されず、当業者によって選択されてもよい。好ましくは、ホウ素化剤は、Ｂ２ｐｉｎ２、ＨＢｐｉｎ、（ジヒドロキシボラニル）ホウ酸、ＨｂＣａｔ、及びビス（カテコラート）二ホウ素から選択される。より好ましくは、ホウ素化剤は、Ｂ２ｐｉｎ２及びＨＢｐｉｎから選択される。最も好ましくは、ホウ素化剤は、Ｂ２ｐｉｎ２である。
【0200】
当業者には、式ＩＩの化合物を調製するための好適なホウ素化が周知である。例えば、式ＩＩの化合物は、当該技術分野で周知のプロセス、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００９年，７４，２３，９１９９－９２０１（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるものにしたがって、調整されてもよい。
【0201】
式Ｉの化合物を調製するためのプロセス
本発明のプロセスは、式Ｉの化合物を提供する工程を含む。本発明の好ましいプロセスでは、本発明の第２の態様にしたがって、本プロセスは、式ＩＶの化合物を反応させることによって、式Ｉの化合物を提供する工程を含み、
本発明のプロセスは、式Ｉの化合物を提供する工程を含む。本発明の好ましいプロセスでは、本発明の第２の態様にしたがって、本プロセスは、式ＩＶの化合物を反応させることによって、式Ｉの化合物を提供する工程を含み、
【0202】
【化35】
Ｑは、ヒドロキシ、又は－ＯＭであり、ここで、Ｍは、金属であり、
式ＲＯ（ＣＯ）ＯＲのジアルキル炭酸塩を有し、式中、各Ｒは、第２の塩基の存在下において、置換又は非置換の、Ｃ１～２０直鎖状アルキル基又はＣ３～２０分岐鎖状アルキル基である。
【0203】
一般に、式Ｉの化合物を提供するために式ＩＶの化合物を使用することは、式ＩＶの化合物と反応して式Ｉの化合物を所与する、非毒性で環境に優しい試薬（すなわち、ジアルキル炭酸塩）を使用するという利点を有する。更に、式ＩＶの化合物は、式Ｉの化合物よりも容易に供給される場合があり、例えば、式ＩＶの化合物は、商業的供給業者からより容易に供給される場合がある。
【0204】
式ＩＶの化合物において、Ｑは、ヒドロキシ、又は－ＯＭであり、ここで、Ｍは、金属である。より好ましくは、Ｑは、ヒドロキシ、又は－ＯＭであり、ここで、Ｍは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属である。最も好ましくは、Ｑは、ヒドロキシである。Ｑが－ＯＭであり、Ｍが金属である場合、金属は、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、及びＢａを含むリストから選択されてもよい。Ｑが－ＯＭであり、Ｍが金属である場合、金属は、Ｌｉ、Ｎａ、及びＫを含むリストから選択されてもよく、より好ましくは、Ｎａ及びＫである。
【0205】
式ＲＯ（ＣＯ）ＯＲのジアルキル炭酸塩において、Ｒは、一般的に、上記の通りである。本発明の好ましいプロセスでは、式ＲＯ（ＣＯ）ＯＲのジアルキル炭酸塩は、ジメチル炭酸塩、ジエチル炭酸塩、ジ－イソ－プロピル炭酸塩、又はジ－ｔｅｒｔ－ブチル炭酸塩である。好ましくは、ジアルキル炭酸塩は、ジメチル炭酸塩である。
【0206】
典型的には、ジアルキル炭酸塩は、溶媒及び試薬の両方として使用される。典型的には、ジアルキル炭酸塩は、式ＩＶの化合物に対して過剰に存在する。本発明のプロセスにおけるジアルキル炭酸塩の量は、特に限定されない。典型的には、ジアルキル炭酸塩は、式ＩＶの化合物の総量に基づいて、１５当量以上、２０当量以上、２５当量以上、又は３０当量以上の量で存在する。典型的には、ジアルキル炭酸塩は、式ＩＶの化合物の総量に基づいて、１００当量以下、８０当量以下、７０１５当量以下、又は６０当量以下の量で存在する。例えば、典型的には、本発明において、ジアルキル炭酸塩は、式ＩＶの化合物の総量に基づいて、１５～１００当量、２０～８０当量、２５～７０当量％、又は３０～６０当量の量で存在する。
【0207】
本発明の好ましいプロセスでは、第２の塩基は、金属炭酸塩、金属アルコキシド、又は金属ホスフェートである。好ましくは、第２の塩基は、炭酸カリウム、ナトリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド、又はリン酸カリウムであり、最も好ましくは、炭酸カリウムである。
【0208】
本発明の好ましいプロセスでは、第２の塩基は、金属アルコキシドである。金属アルコキシドは、好ましくは、金属メトキシド、金属エトキシド、金属イソ－プロポキシド、又は金属ｔｅｒｔ－ブトキシドである。
【0209】
本発明の好ましいプロセスでは、第２の塩基は、アルカリ金属アルコキシドである。アルカリ金属アルコキシドは、好ましくは、アルカリ金属メトキシド、アルカリ金属エトキシド、アルカリ金属イソ－プロポキシド、又はアルカリ金属ｔｅｒｔ－ブトキシドである。アルカリ金属アルコキシドは、より好ましくは、アルカリ金属メトキシド、アルカリ金属エトキシド、又はアルカリ金属ｔｅｒｔ－ブトキシド、好ましくは、アルカリ金属ｔｅｒｔ－ブトキシドである。好ましい金属アルコキシドとしては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、又はカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、好ましくは、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、又はカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドが挙げられる。
【0210】
金属アルコキシドは、対応するアルコールと第３の塩基との反応によってその場で形成されてもよく、例えば、金属ｔｅｒｔ－ブトキシドは、ｔｅｒｔ－ブタノールと金属水酸化物、金属炭酸塩、金属ホスフェート、又は金属リン酸水素塩との間の反応によって、その場で形成されてもよい。
【0211】
本発明の第２の態様の好ましいプロセスでは、第２の塩基は、式ＩＶの化合物に対して２００モル％以上、式ＩＶの化合物に対して２２０モル％以上、又は式ＩＶの化合物に対して２４０モル％以上の量で存在する。第２の塩基は、式ＩＶの化合物に対して３００モル％以下、式ＩＶの化合物に対して２８０モル％以下、又は式ＩＶの化合物に対して２６０モル％以下の量で存在してもよい。例えば、第２の塩基は、式ＩＶの化合物に対して２００～３００モル％、式ＩＶの化合物に対して２２０～２８０モル％、又は式ＩＶの化合物に対して２４０～２６０モル％の量で存在してもよい。
【0212】
式Ｉの化合物を提供するための好ましいプロセスでは、式ＩＶの化合物は、７０～８５℃、好ましくは、７０～８０℃、より好ましくは、７５～８０℃の範囲の温度で反応される。
【0213】
式Ｉの化合物を提供するための好ましいプロセスでは、式ＩＶの化合物をジアルキル炭酸塩と反応させて、１～１６時間、好ましくは、２～１４時間、より好ましくは、３～１２時間、最も好ましくは、４～１０時間の持続時間で、式Ｉの化合物を得る。
【0214】
その場でのプロセス
本発明の好ましいプロセスでは、本プロセスは、本発明の第３の態様による、式Ｉの化合物をその場で提供する工程を含む。式Ｉの化合物をその場で提供することにより、本発明の、いわゆるその場でのプロセスが得られる。本発明のその場でのプロセスは、式ＩＶの化合物及び式ＩＩの化合物を出発物質として使用することを含み、式Ｉの化合物を出発物質として直接提供する必要性を排除する。本発明のその場でのプロセスでは、式Ｉの化合物は、式ＩＶの化合物からその場で形成される。理解されるように、その場で生成される式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物と反応して、上記と同一様式で、式ＩＩＩの化合物を生成する。
本発明の好ましいプロセスでは、本プロセスは、本発明の第３の態様による、式Ｉの化合物をその場で提供する工程を含む。式Ｉの化合物をその場で提供することにより、本発明の、いわゆるその場でのプロセスが得られる。本発明のその場でのプロセスは、式ＩＶの化合物及び式ＩＩの化合物を出発物質として使用することを含み、式Ｉの化合物を出発物質として直接提供する必要性を排除する。本発明のその場でのプロセスでは、式Ｉの化合物は、式ＩＶの化合物からその場で形成される。理解されるように、その場で生成される式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物と反応して、上記と同一様式で、式ＩＩＩの化合物を生成する。
【0215】
したがって、本発明のその場でのプロセスでは、式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物、触媒、水、及び第１の塩基の存在下で、式ＩＶの化合物を反応させることによって、その場で提供され、
【0216】
【化36】
Ｑは、ヒドロキシ、又は－ＯＭであり、ここで、Ｍは、金属であり、
式ＲＯ（ＣＯ）ＯＲのジアルキル炭酸塩を有し、式中、各Ｒは、置換又は非置換の、Ｃ１～２０直鎖状アルキル基又はＣ３～２０分岐鎖状アルキル基である。
【0217】
有利には、本発明のその場でのプロセスは、式Ｉの化合物をそのまま本発明の反応に供給する必要がないことを意味する。代わりに、式Ｉの化合物は、式ＩＶの化合物からその場で形成される。式ＩＶの化合物は、式Ｉの化合物よりも容易に供給される場合があり、例えば、式ＩＶの化合物は、商業的供給業者からより容易に供給される場合がある。一般に、式Ｉの化合物を調製するために式ＩＶの化合物を使用することは、式ＩＶの化合物と反応して式Ｉの化合物を所与する、非毒性で環境に優しい試薬であるジアルキル炭酸塩を使用するという利点を有する。
【0218】
本発明は、ｓｐ２－ｓｐ３炭素－炭素結合を形成するためのプロセスを更に提供し、本プロセスは、
式Ｉの化合物であって、
式Ｉの化合物であって、
【0219】
【化37】
Ｚは、ｓｐ３－混成炭素原子Ｃ＊を含み、式－Ｃ＊（Ｈ）（Ｒ３）－を有する有機基であり、式中、Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、置換アルキル基若しくは非置換アルキル基、置換アルケニル基若しくは非置換アルケニル基、又は置換芳香族基若しくは非置換芳香族基であり、
Ｒは、置換Ｃ１～２０直鎖状アルキル基若しくは非置換Ｃ１～２０直鎖状アルキル基又は置換Ｃ３～２０分枝鎖状アルキル基若しくは非置換Ｃ３～２０分枝鎖状アルキル基である、式Ｉの化合物を、提供することと、
式ＩＩの化合物であって、
【0220】
【化38】
Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、又は１～２０個の炭素原子を含む置換有機基若しくは非置換有機基である、あるいは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｒ１及びＲ２が環を形成する、式ＩＩの化合物を、
触媒、水、及び第１の塩基、並びに所望により、ルイス酸の存在下で、式Ｉの化合物と反応させて、式ＩＩＩの化合物であって、
【0221】
【化39】
ここで、
式ＩＩの化合物において、ホウ素原子は、Ｙ中のｓｐ２－混成炭素原子においてＹに結合しており、
式ＩＩＩの化合物において、Ｚのｓｐ３－混成炭素原子Ｃ＊は、Ｙ中の前記ｓｐ２－混成炭素原子においてＹに結合しており、
式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物、触媒、水、及び第１の塩基の存在下で、式ＩＶの化合物を反応させることによって、その場で提供され、
【0222】
【化40】
Ｑは、ヒドロキシ、又は－ＯＭであり、ここで、Ｍは、金属であり、
式ＲＯ（ＣＯ）ＯＲのジアルキル炭酸塩を有し、式中、各Ｒは、置換又は非置換の、Ｃ１～２０直鎖状アルキル基又はＣ３～２０分岐鎖状アルキル基である。
【0223】
本発明のその場でのプロセスの更なる利点は、副生成物の形成がゼロ又は最小限で進行することが見出されたことである。驚くべきことに、式ＩＶの化合物から式Ｉの化合物をその場で調製することによって、式Ｉの化合物及び式ＩＩＩの化合物が実質的に唯一の形成される化合物であることが、見出された（すなわち、望ましくない副生成物が最小限しか形成されないか、又は全く形成されない）。更に、本発明のその場でのプロセスは、式ＲＯ（ＣＯ）ＯＲのジアルキル炭酸塩が、試薬及び溶媒の両方の役割を果たし得る、という利点を有する。
【0224】
したがって、その場でのプロセスは、ジアルキル炭酸塩以外の溶媒の非存在下で、実施されてもよい。誤解を避けるために、式ＲＯ（ＣＯ）ＯＲのジアルキル炭酸塩が溶媒とみなされ得る限りにおいて、その場でのプロセスは、式ＲＯ（ＣＯ）ＯＲのジアルキル炭酸塩以外の溶媒の非存在下で、実施されてもよい。
【0225】
式ＩＶの化合物において、Ｑは、ヒドロキシ、又は－ＯＭであり、ここで、Ｍは、金属である。より好ましくは、Ｑは、ヒドロキシ、又は－ＯＭであり、ここで、Ｍは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属である。最も好ましくは、Ｑは、ヒドロキシである。Ｑが－ＯＭであり、Ｍが金属である場合、金属は、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、及びＢａを含むリストから選択されてもよい。Ｑが－ＯＭであり、Ｍが金属である場合、金属は、Ｌｉ、Ｎａ、及びＫを含むリストから選択されてもよい。
【0226】
式ＲＯ（ＣＯ）ＯＲのジアルキル炭酸塩において、Ｒは、一般的に、上記の通りである。本発明の好ましいその場でのプロセスでは、式ＲＯ（ＣＯ）ＯＲのジアルキル炭酸塩は、ジメチル炭酸塩、ジエチル炭酸塩、ジ－イソ－プロピル炭酸塩、又はジ－ｔｅｒｔ－ブチル炭酸塩である。好ましくは、ジアルキル炭酸塩は、ジメチル炭酸塩である。
【0227】
本発明の好ましいその場でのプロセスでは、ジアルキル炭酸塩は、式ＩＶの化合物の総量に基づいて、１０００モル％以上、１３００モル％以上、１５００モル％以上、又は１７００モル％以上の量で存在する。本発明の好ましいプロセスでは、ジアルキル炭酸塩は、式ＩＶの化合物の総量に基づいて、３６００モル％以下、３４００モル％以下、３２００モル％以下、又は３０００モル％以下の量で存在する。例えば、本発明の好ましいプロセスでは、ジアルキル炭酸塩は、式ＩＶの化合物の総量に基づいて、１０００～３６００モル％、１３００～３４００モル％、１５００～３２００モル％、又は１７００～３０００モル％の量で存在する。
【0228】
本発明のその場でのプロセスは、第１の塩基を含む。第１の塩基は、上記の通りであってもよい。例えば、第１の塩基は、金属炭酸塩又は金属ホスフェートであってもよい。好ましくは、第１の塩基は、炭酸カリウム又はリン酸カリウムであり、最も好ましくは、炭酸カリウムである。
【0229】
更に、本発明のその場でのプロセスでは、第１の塩基は、金属アルコキシドであってもよい。本発明のその場でのプロセスでは、第１の塩基は、金属アルコキシドであることが好ましい場合がある。好ましくは、第１の塩基は、ＮａＯｔＢｕ又はＫＯｔＢｕであってもよい。
【0230】
驚くべきことに、本発明のその場でのプロセスでは、金属アルコキシドが第１の塩基として好ましく使用され得ることが、見出された。驚くべきことに、本発明のその場でのプロセスでは、第１の塩基として金属アルコキシドを使用することにより、金属炭酸塩又は金属ホスフェートを塩基として使用する場合と比較して、式ＩＩＩの化合物の優れた収率が得られることが、見出された。
【0231】
本発明の好ましいその場でのプロセスでは、本プロセスは、５０～１００℃、好ましくは、６０～９５℃、より好ましくは、６５～９０℃、より好ましくは、７０～８５℃の範囲の温度で実施される。
【0232】
本発明の好ましいその場でのプロセスでは、本プロセスは、１～１６時間、好ましくは、２～１４時間、より好ましくは、３～１２時間、最も好ましくは、４～１０時間の持続時間にわたって実施される。
【実施例】
【0233】
式Ｉの化合物を調製するための一般的手順（一般的手順Ｉ）
フラスコに、式ＩＶの化合物（２５ミリモル、１当量）及びジメチル炭酸塩（５３．５ｇ、５０ｍＬ、０．５Ｍ）を充填した。ディーン・スターク・トラップ（Dean Stark trap）及び凝縮器をフラスコに取り付けて、反応器を形成した。反応器をセプタで密封し、窒素を流した。反応器を９０℃に加温し、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液を、シリンジによって、フラスコ内へと充填した（０．２９ｍＬ、４．３Ｍ、０．０５当量）。反応器を、加熱還流した。留出物を、トラップに３０分間捕集した。ディーン・スターク・トラップが留出物で満たされたら、それを廃棄し、トラップをジメチル炭酸塩（１５ｍＬ）で充填した。溶媒を３０分間還流させた後、トラップ内の溶媒を除去した。本プロセスを３時間繰り返した後、１Ｈ ＮＭＲによって同定されるように完全な転化に達した。反応器を冷却し、有機層を分離し、食塩水で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥した有機層を、セライトを通して濾過し、溶媒を蒸発させて、式Ｉの化合物を得た。
フラスコに、式ＩＶの化合物（２５ミリモル、１当量）及びジメチル炭酸塩（５３．５ｇ、５０ｍＬ、０．５Ｍ）を充填した。ディーン・スターク・トラップ（Dean Stark trap）及び凝縮器をフラスコに取り付けて、反応器を形成した。反応器をセプタで密封し、窒素を流した。反応器を９０℃に加温し、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液を、シリンジによって、フラスコ内へと充填した（０．２９ｍＬ、４．３Ｍ、０．０５当量）。反応器を、加熱還流した。留出物を、トラップに３０分間捕集した。ディーン・スターク・トラップが留出物で満たされたら、それを廃棄し、トラップをジメチル炭酸塩（１５ｍＬ）で充填した。溶媒を３０分間還流させた後、トラップ内の溶媒を除去した。本プロセスを３時間繰り返した後、１Ｈ ＮＭＲによって同定されるように完全な転化に達した。反応器を冷却し、有機層を分離し、食塩水で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥した有機層を、セライトを通して濾過し、溶媒を蒸発させて、式Ｉの化合物を得た。
【0234】
式Ｉの化合物を式ＩＩの化合物と反応させて式ＩＩＩの化合物を生成するための一般的手順（一般的手順ＩＩ）
フラスコに、パラジウム触媒［Ｐｄ（ＲｕＰｈｏｓ）（クロチル）Ｃｌ］又は［Ｐｄ（ｄｉｐｐｆ）Ｃｌ２］（式Ｉ又は式ＩＶの化合物に基づいて０．１～１モル％）、式Ｉの化合物又は式ＩＶの化合物（その場でのプロセスの場合）（１当量）、塩基（Ｋ２ＣＯ３又はＮａＯｔＢｕ、２当量）、式ＩＩの化合物（１．１当量）、及び所望によりルイス酸ＬｉＢｒ（１当量）を、充填した。フラスコを、セプタムで密封した。雰囲気を排気し、窒素を再充填することを３回行った。溶媒及び所望により水を、フラスコへと添加した。絶えず撹拌しながら、フラスコの内容物を、所望の温度に必要な時間加熱した後、冷却し、次に、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を混合し、蒸発させて、粗固体を得た。得られた粗固体を１Ｈ ＮＭＲによって分析し、これを用いて、式ＩＩＩの化合物への転化率を計算した。式ＩＩＩの化合物の精製は、ヘプタン中の、０～１０％のメタノール／ジクロロメタン、又は０～５０％のメチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル中での再結晶によって達成され、プロセスに関する収率を得ることができた。あるいは、カラムクロマトグラフィを使用して、式ＩＩＩの化合物を精製した。
フラスコに、パラジウム触媒［Ｐｄ（ＲｕＰｈｏｓ）（クロチル）Ｃｌ］又は［Ｐｄ（ｄｉｐｐｆ）Ｃｌ２］（式Ｉ又は式ＩＶの化合物に基づいて０．１～１モル％）、式Ｉの化合物又は式ＩＶの化合物（その場でのプロセスの場合）（１当量）、塩基（Ｋ２ＣＯ３又はＮａＯｔＢｕ、２当量）、式ＩＩの化合物（１．１当量）、及び所望によりルイス酸ＬｉＢｒ（１当量）を、充填した。フラスコを、セプタムで密封した。雰囲気を排気し、窒素を再充填することを３回行った。溶媒及び所望により水を、フラスコへと添加した。絶えず撹拌しながら、フラスコの内容物を、所望の温度に必要な時間加熱した後、冷却し、次に、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を混合し、蒸発させて、粗固体を得た。得られた粗固体を１Ｈ ＮＭＲによって分析し、これを用いて、式ＩＩＩの化合物への転化率を計算した。式ＩＩＩの化合物の精製は、ヘプタン中の、０～１０％のメタノール／ジクロロメタン、又は０～５０％のメチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル中での再結晶によって達成され、プロセスに関する収率を得ることができた。あるいは、カラムクロマトグラフィを使用して、式ＩＩＩの化合物を精製した。
【0235】
材料
［Ｐｄ（ＲｕＰｈｏｓ）（クロチル）Ｃｌ］及び［Ｐｄ（ｄｉｐｐｆ）Ｃｌ２］は、Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙから市販されている。
［Ｐｄ（ＲｕＰｈｏｓ）（クロチル）Ｃｌ］及び［Ｐｄ（ｄｉｐｐｆ）Ｃｌ２］は、Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙから市販されている。
【0236】
式Ｉの化合物を、上記の一般的手順Ｉに従って、対応する式ＩＶの化合物から調製した。式ＩＩの化合物及び式ＩＶの化合物は、Ｃｏｍｂｉ Ｂｌｏｃｋｓ及びＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａから市販されている。
【0237】
メチル炭酸塩、Ｋ２ＣＯ３、ＬｉＢｒ、及び全ての溶媒は、Ｃｏｍｂｉ Ｂｌｏｃｋｓ及びＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａから市販されている。溶媒を、使用前に、少なくとも２時間、窒素ガスを散布することによって、脱気した。
【0238】
測定方法
核磁気共鳴法（Nuclear Magnetic Resonance、ＮＭＲ）測定を、Ｂｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計を使用して、行った。
核磁気共鳴法（Nuclear Magnetic Resonance、ＮＭＲ）測定を、Ｂｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計を使用して、行った。
【0239】
実験１
表１に列挙された実施例１～実施例３７のそれぞれについて、反応条件ａ～ｈが用いられ、実施例番号による上付き文字によって示される（例えば、１ａは、実施例１が、反応条件ａ下で行われたことを意味する）。反応条件ａ～ｈを、表２に要約する。表１に列挙した実施例１～実施例３７のそれぞれについて、式ＩＩの化合物中のホウ素基Ｂ（ＯＲ）２は、Ｂ（ＯＨ）２であった。実施例１～実施例３７のそれぞれについて、使用した触媒は［Ｐｄ（ＲｕＰｈｏｓ）（クロチル）Ｃｌ］であった。
表１に列挙された実施例１～実施例３７のそれぞれについて、反応条件ａ～ｈが用いられ、実施例番号による上付き文字によって示される（例えば、１ａは、実施例１が、反応条件ａ下で行われたことを意味する）。反応条件ａ～ｈを、表２に要約する。表１に列挙した実施例１～実施例３７のそれぞれについて、式ＩＩの化合物中のホウ素基Ｂ（ＯＲ）２は、Ｂ（ＯＨ）２であった。実施例１～実施例３７のそれぞれについて、使用した触媒は［Ｐｄ（ＲｕＰｈｏｓ）（クロチル）Ｃｌ］であった。
【0240】
式Ｉの化合物を、上記の一般的手順Ｉに従って、式ＩＶの対応するアルコールから調製した。上記の一般的手順ＩＩに従って、式Ｉの化合物を式ＩＩの化合物と反応させて、式ＩＩＩの化合物を形成した。表１は、式Ｉ、式ＩＩ、及び式ＩＩＩの化合物、並びに各場合における反応の収率を示す。反応中に形成されたｓｐ２－ｓｐ３炭素－炭素結合は、表１に示される式ＩＩＩの化合物の構造において、太字で示される。
【0241】
【表1-1】
【0242】
【表1-2】
【0243】
【表1-3】
【0244】
【表2】
【0245】
実施例１～実施例３７は、本発明のプロセスが広範囲の出発物質基質に適用され得ることを示す。特に、本発明のプロセスは、ヘテロアリール化合物及び／又はアリール化合物をカップリングするために首尾よく使用され得、出発物質が立体化学干渉を受けている場合であっても、有効である。
【0246】
実施例は更に、本発明のプロセスが穏やかな条件下で行われ得ることを示す。例えば、０．１モル％程度の低い触媒充填量及び６５℃程度の低い温度は、優れた収率を所与する。
【0247】
実施例３２～実施例３７は、反応混合物へのルイス酸の添加の効果を示す。実施例３２及び実施例３３の比較は、反応混合物へのＬｉＢｒの添加が、より低い触媒充填量であっても、反応の収率を増加させ得ることを示す（実施例３３における４０％の収率と比較して、実施例３２における反応なし）。更に、実施例３６及び実施例３７におけるＬｉＢｒの添加は、より低い触媒充填量の使用にもかかわらず、それぞれ、実施例３４及び実施例３５と比較して、同様の収率をもたらした。
【0248】
実験２－その場でのプロセス
実施例３８～実施例４１を、式ＩＶの化合物を使用して、上記の一般的手順ＩＩに従って実施し、式Ｉの化合物をその場で生成した。ジメチル炭酸塩は、試薬及び溶媒の両方として存在した。実施例３８～実施例４１は、式ＩＩＩの化合物のその場での合成を示す。ジメチル炭酸塩（２ミリモル）を、式ＩＶの化合物及び式ＩＩの化合物と同時に、フラスコへと添加した。実施例３８～実施例４１のそれぞれについて、触媒は［Ｐｄ（ＲｕＰｈｏｓ）（クロチル）Ｃｌ］であった。
実施例３８～実施例４１を、式ＩＶの化合物を使用して、上記の一般的手順ＩＩに従って実施し、式Ｉの化合物をその場で生成した。ジメチル炭酸塩は、試薬及び溶媒の両方として存在した。実施例３８～実施例４１は、式ＩＩＩの化合物のその場での合成を示す。ジメチル炭酸塩（２ミリモル）を、式ＩＶの化合物及び式ＩＩの化合物と同時に、フラスコへと添加した。実施例３８～実施例４１のそれぞれについて、触媒は［Ｐｄ（ＲｕＰｈｏｓ）（クロチル）Ｃｌ］であった。
【0249】
表３に列挙された実施例３８～実施例４１のそれぞれについて、反応条件ｉ、ｊ、又はｋが用いられ、実施例番号による上付き文字によって示される（例えば、３８ｉは、実施例３８が、反応条件ｉ下で行われたことを意味する）。反応条件ｉ、ｊ、及びｋを、表４に要約する。
【0250】
表３は、式ＩＶ、式ＩＩ、及び式ＩＩＩの化合物、並びに各場合における反応の収率を示す。反応中に形成されたｓｐ２－ｓｐ３炭素－炭素結合は、表３に示される式ＩＩＩの化合物の構造において、太字で示される。
【0251】
【表3】
【0252】
【表4】
【0253】
実施例４１の粗反応混合物を、１Ｈ ＮＭＲ分光法によって分析して、転化率を計算した。粗反応混合物中に存在する各化合物の量％を、表５に示す。
【0254】
【表5】
【0255】
実施例３８～実施例４２は、多数の異なる基質に対する本発明のその場でのプロセスの広い適用性を示す。より具体的には、実施例３８～実施例４２は、ジアルキル炭酸塩もまた存在する場合に、カップリング反応条件下で、式ＩＶの化合物を、いかにして式ＩＩＩの化合物へと直接その場で変換し得るか、またいかにして優れた収率で変換し得るか、を示す。式Ｉの化合物の、このその場での調製は、本発明のプロセスを非常に利用しやすくし、別個の反応工程において式Ｉのアルキル炭酸塩含有化合物を形成する必要なく、市販の基質のアレイ又は容易に入手可能な基質のアレイをカップリングすることを可能にする。更に、その場でのプロセスは、副生成物の形成が最小限しか形成されないか、又はゼロであり、良好～優れた収率で、式ＩＩＩの所望の化合物に対して高い選択性を示す。式Ｉの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び式ＩＶの化合物以外のその他の化合物がカップリング反応後に存在しないことは、その場でのプロセスの更なる利点である。
【0256】
実施例４２は、塩基としてＮａＯｔＢｕを使用する。塩基としてＮａＯｔＢｕを使用することは、Ｋ２ＣＯ３が塩基として使用される場合と比較して、本発明のその場でのプロセスにおいて、非常に改善された収率を所与する（実施例３９を参照のこと）。
【0257】
実験３－代替的な炭酸塩及び触媒
実施例４３及び実施例４４を、表６に示すように、上記の一般的手順ＩＩに従って実施した。実施例４３及び実施例４４では、ジメチル炭酸塩の代わりにジ－ｔｅｒｔ－ブチル炭酸塩を使用したことを除いて、一般的手順Ｉを使用して、式Ｉの化合物を調製した。
実施例４３及び実施例４４を、表６に示すように、上記の一般的手順ＩＩに従って実施した。実施例４３及び実施例４４では、ジメチル炭酸塩の代わりにジ－ｔｅｒｔ－ブチル炭酸塩を使用したことを除いて、一般的手順Ｉを使用して、式Ｉの化合物を調製した。
【0258】
実施例４３及び実施例４４は、式Ｉの化合物における代替的な炭酸塩の使用、及び触媒の選択の効果を示す。表６に列挙された実施例４３～実施例４４のそれぞれについて、反応条件ｌ又はｍが用いられ、実施例番号による上付き文字によって示される（例えば、４３ｌは、実施例４３が、反応条件ｌ下で行われたことを意味する）。反応条件ｌ及びｍを、表７に要約する。
【0259】
表６は、式Ｉ、式ＩＩ、及び式ＩＩＩの化合物、並びに各場合における反応の収率を示す。反応中に形成されたｓｐ２－ｓｐ３炭素－炭素結合は、表６に示される式ＩＩＩの化合物の構造において、太字で示される。
【0260】
【表6】
【0261】
【表7】
【0262】
実施例４３及び実施例４４は、代替的な炭酸塩基が式Ｉの化合物において使用され得ること、及び改善された収率が［Ｐｄ（ｄｉｐｐｆ）Ｃｌ２］触媒を用いて達成され得ること、を示す。
【0263】
実験４－その場でのプロセスにおける代替的な炭酸塩
実施例４５、実施例４６、及び実施例４７を、表８に示されるように、上記の一般的手順ＩＩに従って実施し、式ＩＶの化合物を式Ｉの化合物の代わりに使用した。ジエチル炭酸塩（実施例４５及び実施例４６）又はジ－イソ－プロピル炭酸塩（実験４７）のいずれかを、試薬及び溶媒の両方として存在させた。実験２と同様に、各ジアルキル炭酸塩（２ミリモル）を、式ＩＶの化合物及び式ＩＩの化合物と同時に、フラスコへと添加した。実施例４５、実施例４６、及び実施例４７のそれぞれについて、触媒は［Ｐｄ（ＲｕＰｈｏｓ）（クロチル）Ｃｌ］であった。
実施例４５、実施例４６、及び実施例４７を、表８に示されるように、上記の一般的手順ＩＩに従って実施し、式ＩＶの化合物を式Ｉの化合物の代わりに使用した。ジエチル炭酸塩（実施例４５及び実施例４６）又はジ－イソ－プロピル炭酸塩（実験４７）のいずれかを、試薬及び溶媒の両方として存在させた。実験２と同様に、各ジアルキル炭酸塩（２ミリモル）を、式ＩＶの化合物及び式ＩＩの化合物と同時に、フラスコへと添加した。実施例４５、実施例４６、及び実施例４７のそれぞれについて、触媒は［Ｐｄ（ＲｕＰｈｏｓ）（クロチル）Ｃｌ］であった。
【0264】
表８に列挙された実施例４５、実施例４６、及び実施例４７のそれぞれについて、反応条件ｎ、ｏ、又はｐが用いられ、実施例番号による上付き文字によって示される（例えば、４６ｏは、実施例４６が、反応条件ｏ下で行われたことを意味する）。反応条件ｎ、ｏ及びｐを、表９に要約する。
【0265】
表８は、式ＩＶ、式ＩＩ、及び式ＩＩＩの化合物、並びに各場合における反応の収率を示す。反応中に形成されたｓｐ２－ｓｐ３炭素－炭素結合は、表８に示される式ＩＩＩの化合物の構造において、太字で示される。
【0266】
【表8】
【0267】
【表9】
【0268】
実験４は、様々なジアルキル炭酸塩を使用し、かつ異なる基質（例えば、ホモアリール化合物及びヘテロアリール化合物）を使用する場合に、本発明のその場でのプロセスを使用して、高収率の式ＩＩＩの化合物を得ることができることを示す。
【図1】
【図2】
【国際調査報告】