特表 2024-522620 アトピー性皮膚炎及び関連する障害の治療方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-06-21

(54)【発明の名称】アトピー性皮膚炎及び関連する障害の治療方法

(51)【国際特許分類】

   C07K 16/24 20060101AFI20240614BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20240614BHJP

   A61P 17/04 20060101ALI20240614BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20240614BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20240614BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20240614BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20240614BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20240614BHJP

【ＦＩ】

C07K16/24 ZNA

A61K39/395 N

A61P17/04

A61P37/08

A61K9/08

A61K47/02

A61K47/26

A61K45/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023575802

(86)(22)【出願日】2022-06-10

(85)【翻訳文提出日】2024-02-02

(86)【国際出願番号】 EP2022065851

(87)【国際公開番号】W WO2022258814

(87)【国際公開日】2022-12-15

(31)【優先権主張番号】2108379.5

(32)【優先日】2021-06-11

(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】508098350

【氏名又は名称】メドイミューン・リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ

【住所又は居所原語表記】１ Ｆｒａｎｃｉｓ Ｃｒｉｃｋ Ａｖｅｎｕｅ， Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｃａｍｐｕｓ， Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ＣＢ２ ０ＡＡ， ＵＮＩＴＥＤ ＫＩＮＧＤＯＭ

(74)【代理人】

【識別番号】100106518

【弁理士】

【氏名又は名称】松谷 道子

(74)【代理人】

【識別番号】100138911

【弁理士】

【氏名又は名称】櫻井 陽子

(72)【発明者】

【氏名】マーク，トーマス

(72)【発明者】

【氏名】ソルドブロー，リーセ

(72)【発明者】

【氏名】ウーラン，クリスチャン ビェアアゴー

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4C085

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C076AA12

4C076BB16

4C076CC07

4C076CC18

4C076DD23

4C076DD46

4C076FF11

4C084AA19

4C084MA02

4C084MA17

4C084MA66

4C084NA05

4C084NA14

4C084ZA89

4C084ZB07

4C084ZB13

4C085AA14

4C085BB11

4C085BB31

4C085EE01

4C085GG04

4H045AA11

4H045AA30

4H045BA10

4H045DA76

(57)【要約】

本発明は、インターロイキン－１３（ＩＬ－１３）結合タンパク質、例えば、抗ＩＬ－１３抗体またはそのＩＬ－１３結合断片を使用して、対象におけるアトピー性皮膚炎を治療するための方法に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

対象におけるアトピー性皮膚炎（ＡＤ）を治療する方法での使用のためのインターロイキン－１３（ＩＬ－１３）結合タンパク質であって、前記ＡＤが、抗ＩＬ－１３及びＩＬ－４シグナル伝達を阻害する薬剤、例えば、抗ＩＬ４Ｒα抗体（例えば、デュピルマブ）によって不十分に制御され、前記方法が、前記対象に前記ＩＬ－１３結合タンパク質を投与することを含み、前記ＩＬ－１３結合タンパク質が、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）及び軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含む、抗ＩＬ－１３抗体、またはそのＩＬ－１３結合断片であり、
（ｉ）前記重鎖可変領域が、
配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、
配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）、及び
配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）を含み、
（ｉｉ）前記軽鎖可変領域が、
配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、
配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）、及び
配列番号６のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）を含む、
前記インターロイキン－１３（ＩＬ－１３）結合タンパク質。

【請求項2】

アトピー性皮膚炎（ＡＤ）の治療を必要とする対象においてアトピー性皮膚炎（ＡＤ）を治療するための方法であって、前記ＡＤが、ＩＬ－１３及びＩＬ－４シグナル伝達を阻害する薬剤、例えば、抗ＩＬ４Ｒα抗体（例えば、デュピルマブ）によって不十分に制御され、前記方法が、前記対象に前記ＩＬ－１３結合タンパク質を投与するステップを含む、前記方法。

【請求項3】

前記方法が、ＡＤが、ＩＬ－１３及びＩＬ－４シグナル伝達を阻害する薬剤、例えば、抗ＩＬ４Ｒα抗体（例えば、デュピルマブ）によって不十分に制御される対象を選択するステップを含む、請求項１に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質または請求項２に記載の方法。

【請求項4】

ＩＬ－４及びＩＬ－１３シグナル伝達を阻害する抗体、例えば、抗ＩＬ４Ｒα抗体（例えば、デュピルマブ）で治療したときに結膜炎を経験した対象における、アトピー性皮膚炎を治療する方法での使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質であって、前記方法が、前記ＩＬ－１３結合タンパク質を前記対象に投与することを含む、前記ＩＬ－１３結合タンパク質。

【請求項5】

ＩＬ－４及びＩＬ－１３シグナル伝達を阻害する抗体、例えば、抗ＩＬ４Ｒα抗体（例えば、デュピルマブ）で治療したときに結膜炎を経験した対象におけるアトピー性皮膚炎を治療するための方法であって、前記方法が、前記対象に前記ＩＬ－１３結合タンパク質を投与することを含む、前記方法。

【請求項6】

前記方法が、ＩＬ－４及びＩＬ－１３シグナル伝達を阻害する抗体、例えば、抗ＩＬ４Ｒα抗体（例えば、デュピルマブ）で治療したときに結膜炎を経験した対象を選択するステップを含む、請求項４に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質または請求項５に記載の方法。

【請求項7】

ＩＬ－１３及びＩＬ－１４シグナル伝達を阻害する前記薬剤（例えば、デュピルマブ）が、ベースラインと比較して、湿疹面積重症度指数の７５％以上の改善（ＥＡＳＩ－７５）をもたらさない、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質または方法。

【請求項8】

前記ＡＤがまた、シクロスポリンＡによっても不十分に制御される、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質または方法。

【請求項9】

前記方法が、（ａ）前記対象に、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の第一の用量を投与するステップと、（ｂ）前記対象に、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の１回以上の第二の用量（複数可）を投与するステップであって、各第二の用量が、直前の用量の１２日～３５日後に前記対象に対して投与される、前記ステップと、を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質または方法。

【請求項10】

各第二の用量が、前記直前の用量の約２週間または約４週間後に前記対象に投与される、請求項９に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質または方法。

【請求項11】

前記方法が、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも１２週間、少なくとも３か月、少なくとも１６週間、少なくとも２４週間、少なくとも２６週間、少なくとも６か月、少なくとも３２週間、少なくとも３６週間、少なくとも１年、もしくは少なくとも５２週間またはそれより長く行われる、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質または方法。

【請求項12】

前記方法が、少なくとも２６週間行われる、請求項１１に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質または方法。

【請求項13】

前記方法が、（ａ）約１０～約６００ｍｇの前記ＩＬ－１３結合タンパク質の第一の用量を前記対象に投与するステップと、（ｂ）約１０～約６００ｍｇの前記ＩＬ－１３結合タンパク質の１回以上の第二の用量（複数可）を前記対象に投与するステップであって、各第二の用量が、前記直前の用量の１２日～３５日後に前記対象に投与される、前記ステップと、を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質または方法。

【請求項14】

前記方法が、（ａ）約６００ｍｇの前記ＩＬ－１３結合タンパク質の第一の用量を前記対象に投与するステップと、（ｂ）約３００ｍｇの前記ＩＬ－１３結合タンパク質の１回以上の第二の用量（複数可）を前記対象に投与するステップであって、各第二の用量が、前記直前の用量の１２日～３５日後に前記対象に投与される、前記ステップと、を含む、請求項１３に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質または方法。

【請求項15】

前記方法が、各第二の用量が、前記直前の用量の約２週間または約４週間後に前記対象に投与される、請求項１４に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質または方法。

【請求項16】

前記ＡＤが、中等度から重度または重度のＡＤである、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質または方法。

【請求項17】

前記ＩＬ－１３結合タンパク質が、皮下投与される、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質または方法。

【請求項18】

前記ＩＬ－１３結合タンパク質が、５０ｍＭの酢酸ナトリウム緩衝液、８５ｍＭの塩化ナトリウム、０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む医薬組成物として投与され、前記医薬組成物が、ｐＨ５．５を有する、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質または方法。

【請求項19】

前記ＩＬ－１３結合タンパク質が、モノクローナル抗ＩＬ－１３抗体、またはそのＩＬ－１３結合断片である、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質または方法。

【請求項20】

前記ＩＬ－１３結合タンパク質が、ヒト抗ＩＬ－１３抗体、またはそのＩＬ－１３－結合断片である、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質または方法。

【請求項21】

前記ＩＬ－１３抗体が、ＩｇＧ４抗体である、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質または方法。

【請求項22】

前記ＩＬ－１３結合断片が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、Ｆｖ、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、またはジスルフィド結合Ｆｖ（ｓｄＦｖ）から選択される、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質または方法。

【請求項23】

前記抗ＩＬ－１３抗体、または前記そのＩＬ１３－結合断片が、さらに、
（ｉ）配列番号８の重鎖可変領域配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列、及び／または
（ｉｉ）配列番号１０の軽鎖可変領域配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質または方法。

【請求項24】

前記抗ＩＬ－１３抗体、または前記そのＩＬ－１３結合断片が、配列番号８の重鎖可変領域配列及び配列番号１０の軽鎖可変領域配列を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質または方法。

【請求項25】

前記抗ＩＬ－１３抗体、または前記そのＩＬ－１３－結合断片が、（ｉ）配列番号１１の重鎖配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列、及び／または（ｉｉ）配列番号１２の軽鎖配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質または方法。

【請求項26】

前記抗ＩＬ－１３抗体、または前記そのＩＬ－１３結合断片が、配列番号１１の重鎖及び配列番号１２の軽鎖配列を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質または方法。

【請求項27】

前記抗ＩＬ－１３抗体が、トラロキヌマブである、請求項２６に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質または方法。

【請求項28】

前記ＩＬ－１３結合タンパク質が、単剤療法として投与される、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質または方法。

【請求項29】

前記ＩＬ－１３結合タンパク質が、局所コルチコステロイド、局所カルシニューリン阻害剤、抗ヒスタミン剤、皮膚軟化剤、もしくは抗細菌治療薬からなる群から選択される第二の治療薬と組み合わせて投与される、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質または方法。

【請求項30】

前記ＩＬ－１３結合タンパク質が、局所コルチコステロイドと組み合わせて投与される、請求項２９に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質または方法。

【請求項31】

ＩＬ－１３及びＩＬ－４シグナル伝達を阻害する前記薬剤が、抗体またはその抗原結合断片である、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質または方法。

【請求項32】

ＩＬ－１３及びＩＬ－４シグナル伝達を阻害する前記薬剤が、抗原結合断片であり、前記抗原結合断片が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、Ｆｖ、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、またはジスルフィド結合Ｆｖ（ｓｄＦｖ）から選択される、請求項３１に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質または方法。

【請求項33】

ＩＬ－１３及びＩＬ－４シグナル伝達を阻害する前記薬剤が、ＩＬ－４Ｒαに結合する抗体またはその抗原結合断片である、請求項３１または３２に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質または方法。

【請求項34】

ＩＬ－１３及びＩＬ－４シグナル伝達を阻害する前記薬剤が、デュピルマブである、請求項３１～３３のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質または方法。

【請求項35】

前記方法が、ベースラインと比較して、湿疹面積重症度指数の５０％以上の改善（ＥＡＳＩ－５０）を達成する、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質または方法。

【請求項36】

前記方法が、ベースラインと比較して、湿疹面積重症度指数の７５％以上の改善（ＥＡＳＩ－７５）を達成する、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質または方法。

【請求項37】

前記方法が、１６週目にベースラインと比較して、湿疹面積重症度指数の７５％以上の改善（ＥＡＳＩ－７５）を達成する、請求項３６に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質または方法。

【請求項38】

前記方法が、２６週目にベースラインと比較して、湿疹面積重症度指数の７５％以上の改善（ＥＡＳＩ－７５）を達成する、請求項３６に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質または方法。

【請求項39】

前記方法が、（ａ）前記対象に、約６００ｍｇの前記ＩＬ－１３結合タンパク質の第一の用量を投与することと、（ｂ）前記対象に、約３００ｍｇの前記ＩＬ－１３結合タンパク質の１回以上の第二の用量（複数可）を投与することであって、各第二の用量が、直前の用量の２週間または４週間後に、前記対象に投与される、前記投与することと、を含み、前記ＩＬ－１３結合タンパク質が、配列番号８に示される重鎖可変領域配列と、配列番号１０に示される軽鎖可変領域配列と、を含む抗体であり、前記方法が、少なくとも２６週間行われ、前記方法が、２６週目にベースラインと比較して、湿疹面積重症度指数の７５％以上の改善（ＥＡＳＩ－７５）を達成する、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質または方法。

【請求項40】

前記ＩＬ－１３結合タンパク質が、局所コルチコステロイドと組み合わせて投与される、請求項３９に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質または方法。

【請求項41】

前記対象における前記ＡＤが、シクロスポリンＡによって不十分に制御される、請求項３９または４０に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質または方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、インターロイキン－１３（ＩＬ－１３）結合タンパク質、例えば、抗ＩＬ－１３抗体またはそのＩＬ－１３結合断片を使用して、対象におけるアトピー性皮膚炎を治療するための方法に関する。

【背景技術】

【0002】

アトピー性皮膚炎（ＡＤ）は、皮膚のバリア機能及び免疫応答を混乱させる遺伝的及び環境的要因から生じる不均一な炎症性皮膚疾患である（Ｌｅｕｎｇ，Ｄ．Ｙ．ａｎｄ Ｇｕｔｔｍａｎ－Ｙａｓｓｋｙ，Ｅ．Ｄｅｃｉｐｈｅｒｉｎｇ ｔｈｅ ｃｏｍｐｌｅｘｉｔｉｅｓ ｏｆ ａｔｏｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ：ｓｈｉｆｔｉｎｇ ｐａｒａｄｉｇｍｓ ｉｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ．Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１４；１３４：７６９－７７９）。現在の管理は、概して、炎症を抑制し、皮膚バリア機能を回復させ、重複感染を防ぐための治療の組み合わせを含む（Ｗｏｌｌｅｎｂｅｒｇ，Ａ．，Ｏｒａｎｊｅ，Ａ．，Ｄｅｌｅｕｒａｎ，Ｍ．，Ｓｉｍｏｎ，Ｄ．，Ｓｚａｌａｉ，Ｚ．，Ｋｕｎｚ，Ｂ．ｅｔ ａｌ．ＥＴＦＡＤ／ＥＡＤＶ Ｅｃｚｅｍａ ｔａｓｋ ｆｏｒｃｅ ２０１５ ｐｏｓｉｔｉｏｎ ｐａｐｅｒ ｏｎ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｔｏｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ ｉｎ ａｄｕｌｔ ａｎｄ ｐａｅｄｉａｔｒｉｃ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｊ Ｅｕｒ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．２０１６；３０：７２９－７４７）。

【0003】

局所コルチコステロイド（ＴＣＳ）は、ＡＤ患者に対して圧倒的に最も頻繁に処方される薬物のクラスであるが、ＴＣＳの長期適用は推奨されない。局所カルシニューリン阻害剤（ＴＣＩ）は、一般に短期治療として効果的で安全である。皮膚の悪性腫瘍及びリンパ腫のリスクの増加により、規制当局は、例えば、処方情報で局所タクロリムス及びピメクロリムスの長期的な安全性に関する警告を義務付けるように指示した。第一世代の抗ヒスタミン剤は、掻痒（かゆみ）の急性対症療法のために広く処方されているが、その有効性は限られており、主にその鎮静効果に帰する。経口免疫抑制剤及びグルココルチコイドは効果的であるが、重度の毒性と副作用を伴うことがあるため、それらの使用は短期間の、及び／または間欠的な療法に限定される。

【0004】

シクロスポリンＡ（ＣＳＡ）は、一部の地域における重度のＡＤの療法であり、液性免疫応答と細胞性免疫応答の両方に影響を与える免疫抑制剤であるが、これは、感染に対する感受性を高め、がんの免疫監視を減少させる。その他の一般的に認識されている毒性としては、高血圧ならびに腎機能及び肝機能の障害が挙げられる。さらに、ＣＳＡは他の一般に使用される薬物と相互作用し、それらの代謝と効果に影響を与える可能性がある。全身性免疫抑制剤は、これらが有害事象を伴い、長期使用に適さないため、通常は中等度から重度のＡＤの治療に使用が限られる（Ｗｏｌｌｅｎｂｅｒｇ，Ａ．，Ｏｒａｎｊｅ，Ａ．，Ｄｅｌｅｕｒａｎ，Ｍ．，Ｓｉｍｏｎ，Ｄ．，Ｓｚａｌａｉ，Ｚ．，Ｋｕｎｚ，Ｂ．ｅｔ ａｌ．ＥＴＦＡＤ／ＥＡＤＶ Ｅｃｚｅｍａ ｔａｓｋ ｆｏｒｃｅ ２０１５ ｐｏｓｉｔｉｏｎ ｐａｐｅｒ ｏｎ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｔｏｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ ｉｎ ａｄｕｌｔ ａｎｄ ｐａｅｄｉａｔｒｉｃ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｊ Ｅｕｒ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．２０１６；３０：７２９－７４７）。したがって、単に症状を緩和するのではなく、ＡＤの病態生理学のメカニズムを標的とする、より効果的で忍容性の高い療法が必要である。

【0005】

ＡＤの１つの重要な特徴は、病変皮膚及び非病変皮膚におけるＩＬ－１３及びインターロイキン－４（ＩＬ－４）の上方制御であり、両方のサイトカインがＡＤの病因に寄与する可能性があることを示唆している（Ｎｏｍｕｒａ，Ｉ．，Ｇｏｌｅｖａ，Ｅ．，Ｈｏｗｅｌｌ，Ｍ．Ｄ．，Ｈａｍｉｄ，Ｑ．Ａ．，Ｏｎｇ，Ｐ．Ｙ．，Ｈａｌｌ，Ｃ．Ｆ．ｅｔ ａｌ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｍｉｌｉｅｕ ｏｆ ａｔｏｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ，ａｓ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｔｏ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ，ｓｋｉｎ ｐｒｅｖｅｎｔｓ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｇｅｎｅｓ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００３；１７１：３２６２－３２６９、Ｔａｚａｗａ，Ｔ．，Ｓｕｇｉｕｒａ，Ｈ．，Ｓｕｇｉｕｒａ，Ｙ．，ａｎｄ Ｕｅｈａｒａ，Ｍ．Ｒｅｌａｔｉｖｅ ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ ｏｆ ＩＬ－４ ａｎｄ ＩＬ－１３ ｉｎ ｌｅｓｉｏｎａｌ ｓｋｉｎ ｏｆ ａｔｏｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ．Ａｒｃｈ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｒｅｓ．２００４；２９５：４５９－４６４参照）。さらに、ＡＤの重症度は、ＩＬ－１３及び関連するケモカインｍＲＮＡ及び血清レベルの増加と関連しているが、一方ＩＬ－１３濃度の低下は、治療反応及び臨床アウトカムの改善と相関している。ＩＬ－４及びＩＬ－１３の両シグナル伝達を阻害するヒトｍＡｂであるデュピルマブによる治療によって、ＡＤ症状の改善が示されたが、これらのサイトカインの各々のＡＤ病因への相対的な寄与は不明である。

【0006】

実際の臨床診療では、デュピルマブを投与された患者における結膜炎の有病率は、文献の系統的レビューに基づいて２６％と推定されており（Ｈａｌｌｉｎｇ ＡＳ ｅｔ ａｌ．Ｒｅａｌ－ｗｏｒｌｄ ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｏｆ ｄｕｐｉｌｕｍａｂ ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｒｉｓｋ ｏｆ ａｄｖｅｒｓｅ ｅｖｅｎｔｓ：Ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ２０２０）、適切な眼科的治療にもかかわらず持続する可能性がある（Ａｃｈｔｅｎ Ｒ ｅｔ ａｌ．Ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｆｏｌｌｏｗ－ｕｐ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｏｆ ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ ｄｕｒｉｎｇ ｄｕｐｉｌｕｍａｂ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｏｄｅｒａｔｅ－ｔｏ－ｓｅｖｅｒｅ ａｔｏｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ．Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｐｒａｃｔ ２０２０）。さらに、結膜炎などのデュピルマブによる眼の合併症の発生率は、ＡＤの重症度とともに増加することが示されている（Ｓｉｍｐｓｏｎ ＥＬ ｅｔ ａｌ．Ｔｗｏ Ｐｈａｓｅ ３ Ｔｒｉａｌｓ ｏｆ Ｄｕｐｉｌｕｍａｂ ｖｅｒｓｕｓ Ｐｌａｃｅｂｏ ｉｎ Ａｔｏｐｉｃ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１７；３７６：１０９０－１０９１、Ｔｈｙｓｓｅｎ ＪＰ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ，ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ，ａｎｄ ｒｉｓｋ ｏｆ ｓｅｌｅｃｔｅｄ ｏｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ａｄｕｌｔｓ ｗｉｔｈ ａｔｏｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ．Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ２０１７；７７：２８０－２８６ ｅ２８１）。デュピルマブ治療中の眼科的副作用は、ＡＤ患者でのみ観察されており、鼻ポリープ、喘息または好酸球性食道炎を伴う慢性副鼻腔炎の研究では観察されておらず（Ｂａｃｈｅｒｔ Ｃ ｅｔ ａｌ．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｄｕｐｉｌｕｍａｂ ｏｎ ｎａｓａｌ ｐｏｌｙｐ ｂｕｒｄｅｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｓｉｎｕｓｉｔｉｓ ａｎｄ ｎａｓａｌ ｐｏｌｙｐｏｓｉｓ：ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ．ＪＡＭＡ ２０１６；３１５：４６９－４７９、Ｃａｓｔｒｏ Ｍ ｅｔ ａｌ．Ｄｕｐｉｌｕｍａｂ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ ｉｎ Ｍｏｄｅｒａｔｅ－ｔｏ－Ｓｅｖｅｒｅ Ｕｎｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ａｓｔｈｍａ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１８；３７８：２４８６－２４９６、Ｈｉｒａｎｏ Ｉ ｅｔ ａｌ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｄｕｐｉｌｕｍａｂ ｉｎ ａ ｐｈａｓｅ ２ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｔｒｉａｌ ｏｆ ａｄｕｌｔｓ ｗｉｔｈ ａｃｔｉｖｅ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ ｅｓｏｐｈａｇｉｔｉｓ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２０２０；１５８：１１１－１２２．ｅ１１０）、ＡＤ特異的素因があることを示唆している。ＡＤの治療としてデュピルマブが導入されて以来、結膜炎は重要な有害事象として同定されており、その結果、眼科医との共同研究が増加している（Ａｇｎｉｈｏｔｒｉ Ｇ ｅｔ ａｌ．Ａ Ｃｌｉｎｉｃｉａｎ’ｓ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｔｈｅ Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｄｕｐｉｌｕｍａｂ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ．Ｄｒｕｇｓ ｉｎ Ｒ＆Ｄ ２０１９；１９：３１１－３１８、Ｗｏｌｌｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．２０１８；Ｗｏｌｌｅｎｂｅｒｇ Ａ ｅｔ ａｌ．Ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ ｏｃｃｕｒｒｉｎｇ ｉｎ ａｔｏｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｄｕｐｉｌｕｍａｂ－ｃｌｉｎｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｐｒａｃｔ ２０１８）。

【0007】

ＩＬ－１３は、１１４個のアミノ酸のサイトカインであり、未修飾の分子量は約１２ｋＤａである。ＩＬ－１３は、ＩＬ－４と最も密接に関連しており、アミノ酸レベルで３０％の配列相同性を共有している。ヒトＩＬ－１３遺伝子は、ＩＬ－４遺伝子に隣接する染色体５ｑ３１に位置する。最初は、Ｔｈ２ ＣＤ４＋リンパ球由来のサイトカインとして同定されたが、ＩＬ－１３はまた、Ｔｈ１ ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔリンパ球ＮＫ細胞、及び非Ｔ細胞集団、例えば、マスト細胞、好塩基球、好酸球、マクロファージ、単球及び気道平滑筋細胞によっても産生される。ＩＬ－１３は、複数の疾患、特に、炎症反応によって引き起こされる疾患と関連している。例えば、ナイーブ非感作げっ歯類の気道への組み換えＩＬ－１３の投与により、気道炎症、粘液産生及び気道過敏性を含めた喘息表現型の多くの側面が引き起こされることが分かった。同様の表現型が、ＩＬ－１３を肺で特異的に過剰発現させたトランスジェニックマウスで観察された。このモデルでは、ＩＬ－１３へのより慢性的な曝露により、線維化も生じた。

【0008】

ＩＬ－１３遺伝子の複数の遺伝的多型もまた、アレルギー疾患に関連づけられている。特に、アミノ酸１３０のアルギニン残基がグルタミンで置換された（Ｑ１３０Ｒ）ＩＬ－１３遺伝子のバリアントは、気管支喘息、アトピー性皮膚炎及び血清ＩｇＥレベルの上昇と関連づけられている。この特定のＩＬ－１３バリアントは、そのアミノ酸数から２０アミノ酸のシグナル配列を除外するいくつかのグループによって、Ｑ１１０Ｒバリアント（アミノ酸１１０のアルギニン残基がグルタミンで置換されている）とも呼ばれる。

【0009】

トラロキヌマブ（別名、ＣＡＴ－３５４及びＢＡＫ５０２Ｇ９）は、Ｑ１３０Ｒバリアントを含む、ＩＬ－１３に結合し、中和する完全ヒト治療抗体である（Ｐｏｐｏｖｉｃ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．（２０１７） ４２９（２）：２０８－２１９、Ｍａｙ，Ｒ．Ｄ．，Ｍｏｎｋ，Ｐ．Ｄ．，Ｃｏｈｅｎ，Ｅ．Ｓ．，Ｍａｎｕｅｌ，Ｄ．，Ｄｅｍｐｓｅｙ，Ｆ．，Ｄａｖｉｓ，Ｎ．Ｈ． ｅｔ ａｌ．Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ＣＡＴ－３５４，ａｎ ＩＬ－１３ ｎｅｕｔｒａｌｉｚｉｎｇ ａｎｔｉｂｏｄｙ，ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｓｅｖｅｒｅ ｕｎｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ａｓｔｈｍａ．Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１２；１６６：１７７－１９３参照）。

【0010】

トラロキヌマブは、成人２０４人を対象としたＡＤの治療に対する第二ｂ相試験で以前に試験された。この試験では、患者に、４５ｍｇ、１５０ｍｇ、または３００ｍｇの皮下トラロキヌマブまたはプラセボを２週おきに局所グルココルチコイドとともに１２週間投与したところ、プラセボと比較して、湿疹面積重症度指数（ＥＡＳＩ）スコアのベースラインからの変化が改善されることとともに、アトピー性皮膚炎のスコアリング（ＳＣＯＲＡＤ）、皮膚の状態に関するアンケート（ＤＬＱＩ）、及び掻痒の数値評価尺度スコアの改善が見られた（Ｗｏｌｌｅｎｂｅｒｇ Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１９）１４３（１）：１３５－１４１）。

【0011】

例えば、上で言及した問題の少なくともいくつかに対処する、ＡＤのさらなる改善された治療が当技術分野で依然として望まれている。

【発明の概要】

【0012】

本発明者らは、ＡＤが、ＩＬ－１３及びＩＬ－４シグナル伝達の両方を標的とする治療薬（例えば、デュピルマブのような抗体）によって不十分に制御される患者が、ＩＬ－１３結合タンパク質（例えば、トラロキヌマブのような抗ＩＬ１３抗体）で有効に治療され得ることを見出した。

【0013】

したがって、一態様では、本発明は、対象におけるアトピー性皮膚炎（ＡＤ）を治療する方法での使用のためのインターロイキン－１３（ＩＬ－１３）結合タンパク質であって、ＡＤが、ＩＬ－１３及びＩＬ－４シグナル伝達を阻害する薬剤によって不十分に制御され、方法が、対象にＩＬ－１３結合タンパク質を投与することを含む、方法を提供する。

【0014】

いくつかの実施形態では、方法は、ＡＤが、ＩＬ－１３及びＩＬ－４シグナル伝達を阻害する薬剤によって不十分に制御される対象を選択することを含む。

【0015】

別の態様では、本発明は、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）の治療を必要とする対象においてアトピー性皮膚炎（ＡＤ）を治療する方法であって、ＡＤが、ＩＬ－１３及びＩＬ－４シグナル伝達を阻害する薬剤によって不十分に制御され、方法が、対象にＩＬ－１３結合タンパク質を投与するステップを含む、方法を提供する。

【0016】

いくつかの実施形態では、方法は、ＡＤが、ＩＬ－１３及びＩＬ－４シグナル伝達を阻害する薬剤によって不十分に制御される対象を選択することを含む。

【0017】

別の態様では、本発明は、対象におけるＡＤを治療するための医薬品の製造における、ＩＬ－１３結合タンパク質の使用であって、ＡＤが、ＩＬ－１３及びＩＬ－４シグナル伝達を阻害する薬剤によって不十分に制御される、使用を提供する。

【0018】

本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかでは、ＡＤは、中等度から重度のＡＤまたは重度のＡＤであり得る。

【0019】

いくつかの態様では、本発明は、ＩＬ－１３及びＩＬ－４シグナル伝達を阻害する薬剤で治療したときに結膜炎を経験した対象における、アトピー性皮膚炎を治療する方法での使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質であって、方法が、対象にＩＬ－１３結合タンパク質を投与することを含む、方法を提供する。

【0020】

いくつかの態様では、本発明は、ＩＬ－１３及びＩＬ－４シグナル伝達を阻害する薬剤で治療したときに結膜炎を経験した対象におけるアトピー性皮膚炎を治療するための方法であって、方法が、対象にＩＬ－１３結合タンパク質を投与することを含む、方法を提供する。

【0021】

いくつかの態様では、本発明は、ＩＬ－１３及びＩＬ－４シグナル伝達を阻害する薬剤で治療したときに結膜炎を経験した対象における、アトピー性皮膚炎を治療するための医薬品の製造におけるＩＬ－１３結合タンパク質の使用を提供し、方法は、対象にＩＬ－１３結合タンパク質を投与することを含む。

【0022】

いくつかの実施形態では、方法は、ＩＬ－１３及びＩＬ－４シグナル伝達を阻害する薬剤で治療したときに結膜炎を経験した対象を選択することを含む。

【0023】

本明細書に記載される態様または実施形態のうちのいずれかでは、ＡＤはシクロスポリンＡによって不十分に制御され得るか、または対象はシクロスポリンＡに対する禁忌を有し得る。

【0024】

本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかでは、方法は、（ａ）対象に、ＩＬ－１３結合タンパク質の第一の用量を投与するステップと、（ｂ）対象に、ＩＬ－１３結合タンパク質の１回以上の第二の用量（複数可）を投与するステップであって、各第二の用量が、直前の用量の１２日～３５日後に対象に対して投与される、ステップと、を含み得る。好ましい実施形態では、各第二の用量は、直前の用量の約１２～１６日後、または直前の用量の２５日～３１日後に対象に投与される。特に好ましい実施形態では、各第二の用量は、直前の用量の約２週間後、または直前の用量の約４週間後に対象に投与される。

【0025】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも１２週間、少なくとも３か月、少なくとも１６週間、少なくとも２４週間、少なくとも２６週間、少なくとも６か月、少なくとも３２週間、少なくとも３６週間、少なくとも１年、もしくは少なくとも５２週間またはそれより長く行われる。好ましい実施形態では、方法は、少なくとも２６週間行われる。

【0026】

本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかでは、方法は、（ａ）約１０～約６００ｍｇのＩＬ１３結合タンパク質の第一の用量を対象に投与するステップと、（ｂ）約１０～約６００ｍｇのＩＬ１３結合タンパク質の１回以上の第二の用量（複数可）を対象に投与するステップであって、各第二の用量が、直前の用量の１２日～３５日後に対象に投与される、ステップと、を含み得る。

【0027】

本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかでは、方法は、（ａ）約６００ｍｇのＩＬ１３結合タンパク質の第一の用量を対象に投与するステップと、（ｂ）約３００ｍｇのＩＬ１３結合タンパク質の１回以上の第二の用量（複数可）を対象に投与するステップであって、各第二の用量が、直前の用量の１２日～３５日後に対象に投与される、ステップと、を含み得る。

【0028】

好ましい実施形態では、各第二の用量は、直前の用量の約１２～１６日後、または直前の用量の２５日～３１日後に対象に投与される。さらに好ましい実施形態では、各第二の用量は、直前の用量の約２週間後、または直前の用量の約４週間後に対象に投与される。

【0029】

好ましい実施形態では、ＩＬ－１３結合タンパク質は、抗ＩＬ－１３抗体、またはそのＩＬ－１３結合断片である。

【0030】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法のいずれかに従った使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質は、抗ＩＬ－１３抗体、またはそのＩＬ－１３結合断片であり、抗ＩＬ－１３抗体、またはそのＩＬ－１３結合断片は、
配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、
配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）、
配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）、
配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、
配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）、及び
配列番号６のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）を含む。

【0031】

さらなる実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体、またはそのＩＬ－１３結合断片は、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）及び軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含み、
（ｉ）重鎖可変領域が、
配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、
配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）、及び
配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）を含み、
（ｉｉ）軽鎖可変領域が、
配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、
配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）、及び
配列番号６のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）を含む。

【0032】

いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体、またはそのＩＬ－１３結合断片は、配列番号８の重鎖可変領域配列及び配列番号１０の軽鎖可変領域配列を含む。

【0033】

場合によっては、抗ＩＬ－１３抗体、またはそのＩＬ－１３結合断片は、配列番号１１の重鎖及び配列番号１２の軽鎖配列を含む。

【0034】

好ましい実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は、トラロキヌマブである。

【0035】

ＩＬ－１３結合タンパク質は、単剤療法として、または第二の治療薬との併用療法として投与され得る。好ましい実施形態では、ＩＬ－１３結合タンパク質は、局所コルチコステロイドと組み合わせて投与される。

【0036】

本明細書に記載の方法においてＩＬ－１３結合タンパク質によって治療される対象は、ＡＤを有し、ＡＤは、ＩＬ－１３及びＩＬ－４シグナル伝達を阻害する薬剤によって不十分に制御される。好ましい実施形態では、ＩＬ－１３及びＩＬ－４シグナル伝達を阻害する薬剤は、抗体またはその抗原結合断片であり得る。より好ましい実施形態では、ＩＬ－１３及びＩＬ－４シグナル伝達を阻害する薬剤は、ＩＬ－４Ｒαに結合する抗体またはその抗原結合断片である。さらにより好ましい実施形態では、ＩＬ－１３及びＩＬ－４シグナル伝達を阻害する薬剤は、デュピルマブである。

【0037】

ベースラインと比較して、湿疹面積重症度指数の５０％以上の改善（ＥＡＳＩ－５０）を達成することが、本明細書に記載の方法の目標である。好ましい実施形態では、本明細書に記載の方法は、ベースラインと比較して、湿疹面積重症度指数の７５％以上の改善（ＥＡＳＩ－７５）を達成する。いくつかの実施形態では、ＥＡＳＩ－５０またはＥＡＳＩ－７５は、１６週目に達成される。いくつかの実施形態では、ＥＡＳＩ－５０またはＥＡＳＩ－７５は、２６週目に達成される。

【0038】

例えば、一実施形態では、方法は、（ａ）対象に、約６００ｍｇのＩＬ－１３結合タンパク質の第一の用量を投与することと、（ｂ）対象に、約３００ｍｇのＩＬ－１３結合タンパク質の１回以上の第二の用量（複数可）を投与することであって、各第二の用量が、直前の用量の２週間後に、対象に投与される、投与することと、を含み、ＩＬ－１３結合タンパク質は、配列番号８の重鎖可変領域配列と、配列番号１０の軽鎖可変領域配列と、を含む抗体（例えば、トラロキヌマブ）であり、方法は、少なくとも２６週間行われ、方法は、２６週目にベースラインと比較して、湿疹面積重症度指数の７５％以上の改善（ＥＡＳＩ－７５）を達成する。いくつかの実施形態では、（ｉ）ＩＬ－１３結合タンパク質は、局所コルチコステロイドと組み合わせて投与され、及び／または（ｉｉ）ＡＤは、シクロスポリンＡによって不十分に制御されるか、または対象は、シクロスポリンＡに対する禁忌を有する。

【図面の簡単な説明】

【0039】

【図1】ＥＣＺＴＲＡ７試験の試験デザインを示す。

【発明を実施するための形態】

【0040】

本発明は、インターロイキン－１３（ＩＬ－１３）結合タンパク質（例えば、トラロキヌマブなどの抗ＩＬ－１３抗体、またはそのＩＬ－１３結合断片）を使用して、対象におけるアトピー性皮膚炎（ＡＤ）を治療するための方法であって、ＡＤが、ＩＬ－１３及びＩＬ－４シグナル伝達を阻害する薬剤（デュピルマブなど）によって不十分に制御される、方法に関する。いかなる特定の理論に拘束されることなく、本発明者らは、ＡＤがＩＬ－１３及びＩＬ－４シグナル伝達の両方を阻害する薬剤によって十分に制御されない場合でも、ＩＬ－１３結合タンパク質の投与によって対象においてＡＤが効果的に治療され得ることを見出した。

【0041】

アトピー性皮膚炎
本明細書で使用される、「アトピー性皮膚炎」（ＡＤ）は、激しい掻痒（例えば、重度のかゆみ）ならびに鱗状及び乾性湿疹性病変を特徴とする炎症性皮膚疾患を意味する。

【0042】

「アトピー性皮膚炎」という用語には、表皮バリア機能不全、アレルギー（例えば、ある特定の食物、花粉、メイド（ｍａｉｄ）、イエダニ、動物等に対するアレルギー）、放射線曝露、及び／または喘息によって引き起こされるまたはそれらと関連するＡＤが含まれる。いくつかの実施形態では、本発明は、中等度から重度または重度のＡＤに関する。

【0043】

本明細書で使用される、「中等度から重度のＡＤ」は、多くの場合、持続的な細菌、ウイルスまたは真菌感染を合併する、激しい掻痒性の広範な皮膚病変を特徴とする。中等度から重度のＡＤはまた、慢性ＡＤも含む。多くの場合、慢性病変には、皮膚の肥厚したプラーク、苔癬化及び線維性丘疹が含まれる。一般に、中等度から重度のＡＤに罹患する患者はまた、目、手及び体のしわの関与に加えて、体の皮膚の２０％超、または皮膚面積の１０％超が罹患している。中等度から重度のＡＤは、局所コルチコステロイドによる治療を頻繁に必要とする患者にも存在すると考えられている。本明細書で報告する臨床試験において、「中等度から重度のＡＤ」の対象は、ＩＧＡスコア３～４を有する対象であった。

【0044】

本明細書で使用される、「重度のＡＤ」とは、中効力及び高効力のＴＣＳ及び／または免疫抑制療法による治療に対して抵抗性の慢性再発性ＡＤを指す。重度のＡＤはまた、体表面積の２０％超が罹患している慢性的な激しい掻痒性病変も特徴とする。Ｅｉｃｈｅｎｆｉｅｌｄ基準（Ｅｉｃｈｅｎｆｉｅｌｄ ｅｔ ａｌ ２０１４，Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．７０：３３８－３５１）によれば、慢性ＡＤ患者には重度のＡＤが存在すると考えることができ、それに対して強力な局所コルチコステロイド（ＴＣＳ）による治療が適応となる、及び／または対象は全身性コルチコステロイド及び／または非ステロイド性免疫抑制剤での治療に対して抵抗性がある。本明細書で報告する臨床試験において、「重度のＡＤ」の対象は、ＩＧＡスコア４を有する対象であった。したがって、ある特定の実施形態では、方法は、対象における重度のＡＤを治療し、対象は、ベースライン時にＩＧＡスコア４を有する。「重度のＡＤ」の対象は、スクリーニング時及びベースライン時に体表面積の少なくとも１０％にＡＤを有し、スクリーニング時及びベースライン時に２０以上のＥＡＳＩスコアを有し、スクリーニング時及びベースライン時に３以上のＩＧＡスコアを有し得る。

【0045】

対象
本明細書で使用される、「対象」という用語は、ヒト及び非ヒト動物、特に哺乳類を含む。通常、対象は、以下の実施例に示す通り、ヒトである。

【0046】

本発明の方法によって治療された対象は、抗ＩＬ４Ｒα抗体（例えば、デュピルマブ）などのＩＬ－１３及びＩＬ－４シグナル伝達の両方を阻害する治療薬で以前に治療されたＡＤ（特に中等度から重度のＡＤまたは重度のＡＤ）を有する対象であるが、それらの対象のＡＤは、この薬剤では不十分に制御される。

【0047】

いくつかの実施形態では、ＩＬ－１３及びＩＬ－４シグナル伝達を阻害する薬剤によって「不十分に制御される」とは、ＡＤが、抗ＩＬ４Ｒα抗体（例えば、デュピルマブ）のなどの、ＩＬ－１３及びＩＬ－４シグナル伝達を阻害する薬剤に対して非反応性、抵抗性、または難治性であることを意味する。このような実施形態では、抗ＩＬ４Ｒα抗体（例えば、デュピルマブ）などの、ＩＬ－１３及びＩＬ－４シグナル伝達を阻害する薬剤での、ＡＤを有する対象の治療は、治療効果を有しなかった。例えば、ＩＬ－１３及びＩＬ－４シグナル伝達を阻害する薬剤（例えば、デュピルマブ）で治療した中等度から重度のＡＤまたは重度のＡＤを有する対象（例えば、慢性的な再発性ＡＤを有する対象）は、以下でより詳細に記載されるように、１つ以上のＡＤ関連パラメータスコア（複数可）の低下を示さなかった。治療効果の評価のための時間は、ＩＬ－１３及びＩＬ－４を阻害する薬剤の作用の発現の典型的な時間枠に応じて異なる。

【0048】

いくつかの実施形態では、ＩＬ－１３及びＩＬ－４シグナル伝達を阻害する薬剤（例えば、デュピルマブ）に対する、「不十分に制御された」、「非反応性」、「抵抗性」、または「難治性」という用語は、ＡＤを有する対象であって、ＩＬ－１３及びＩＬ－４シグナル伝達を阻害する薬剤（例えば、デュピルマブ）で治療されたが、薬剤が治療効果を有しなかった、例えば、方法が、例えば、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１もしくは５２週目に、ベースラインと比較して湿疹面積重症度指数の５０％以上の改善（ＥＡＳＩ－５０）を達成しなかったか、またはベースラインと比較して湿疹面積重症度指数の７５％以上の改善（ＥＡＳＩ－７５）を達成しなかった、対象を指す。

【0049】

いくつかの実施形態では、ＩＬ－１３及びＩＬ－１４シグナル伝達を阻害する薬剤は、抗体である。好ましい実施形態では、ＩＬ－１３及びＩＬ－１４シグナル伝達を阻害する薬剤は、デュピルマブである。

【0050】

いくつかの実施形態では、デュピルマブ治療は、医師によって、対象に対して医学的に望ましくないと考えられている。そのような対象は、以下の基準によって識別され得る：（１）現在、医学的禁忌（複数可）、デュピルマブもしくは賦形剤（複数可）に対する過敏症、デュピルマブとの併用が禁止されている薬剤の使用に起因して、デュピルマブ治療の候補者ではない、（２）以前のデュピルマブへの曝露における以前の不寛容、副作用、及び／または許容できない毒性、及び／または（３）処方情報で指定された用量または期間を超えるデュピルマブの要求。

【0051】

デュピルマブに関連する一般的な副作用としては、結膜炎、好酸球増加症、眼の炎症、眼の掻痒症、頭痛、口腔ヘルペスが挙げられる。いくつかの実施形態では、デュピルマブの使用は、例えば、結膜炎に起因する有害な副作用に起因して、対象において中止されている。

【0052】

いくつかの態様では、本発明は、抗ＩＬ４Ｒα抗体、またはＩＬ－４及びＩＬ－１３シグナル伝達を阻害する抗体、例えば、デュピルマブで治療したときに結膜炎を経験した対象における、アトピー性皮膚炎を治療する方法での使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質を提供し、方法は、対象にＩＬ－１３結合タンパク質を投与することを含む。

【0053】

いくつかの態様では、本発明は、対象におけるアトピー性皮膚炎を治療する方法での使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質を提供し、方法は、（ａ）抗ＩＬ４Ｒα抗体、またはＩＬ－４及びＩＬ－１３シグナル伝達を阻害する抗体、例えば、デュピルマブで治療したときに結膜炎を経験した対象を選択するステップと、（ｂ）対象にＩＬ－１３結合タンパク質を投与するステップと、を含む。

【0054】

いくつかの態様では、本発明は、抗ＩＬ４Ｒα抗体、またはＩＬ－４及びＩＬ－１３シグナル伝達を阻害する抗体、例えば、デュピルマブで治療したときに結膜炎を経験した対象におけるアトピー性皮膚炎を治療するための方法であって、対象にＩＬ－１３結合タンパク質を投与することを含む、方法を提供する。

【0055】

いくつかの態様では、本発明は、対象におけるアトピー性皮膚炎を治療するための方法であって、（ａ）抗ＩＬ４Ｒα抗体、またはＩＬ－４及びＩＬ－１３シグナル伝達を阻害する抗体、例えば、デュピルマブで治療したときに結膜炎を経験した対象を選択するステップと、（ｂ）対象にＩＬ－１３結合タンパク質を投与するステップと、を含む、方法を提供する。

【0056】

いくつかの態様では、本発明は、抗ＩＬ４Ｒα抗体、またはＩＬ－４及びＩＬ－１３シグナル伝達を阻害する抗体、例えば、デュピルマブで治療したときに結膜炎を経験した対象における、アトピー性皮膚炎を治療するための医薬品の製造におけるＩＬ－１３結合タンパク質の使用を提供し、方法は、対象に、ＩＬ－１３結合タンパク質を投与することを含む。

【0057】

いくつかの態様では、本発明は、対象におけるアトピー性皮膚炎を治療するための医薬品の製造におけるＩＬ－１３結合タンパク質の使用を提供し、方法は、（ａ）抗ＩＬ４Ｒα抗体、またはＩＬ－４及びＩＬ－１３シグナル伝達を阻害する抗体、例えば、デュピルマブで治療したときに結膜炎を経験した対象を選択するステップと、（ｂ）対象にＩＬ－１３結合タンパク質を投与するステップと、を含む。

【0058】

また、ＡＤ（特に中等度から重度のＡＤまたは重度のＡＤ）の対象は、非ステロイド性全身性免疫抑制剤による治療に対して抵抗性、非反応性または不十分に反応性である可能性がある。「非ステロイド性全身性免疫抑制剤」という用語には、シクロスポリンＡ（ＣＳＡ）、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、及びインターフェロン－ガンマが含まれる。ある特定の実施形態では、用語にはまた、免疫生物製剤、例えば、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦａ）阻害剤（例えば、インフリキシマブ等の抗ＴＮＦａ抗体）、ＣＤ１１ａ阻害剤（例えば、エファリズマブ等の抗ＣＤ１１ａ抗体）、ＩｇＥ阻害剤（例えば、オマリズマブ）、ＣＤ２０阻害剤（例えば、リツキシマブ）も含まれる。したがって、場合によっては、本明細書に記載の方法は、全身性免疫抑制剤による治療に対して抵抗性、非反応性（難治性）または不十分に反応性の対象におけるＡＤを治療し得る。「全身性免疫抑制剤に対して抵抗性、非反応性または不十分に反応性」という用語は、全身性免疫抑制剤で治療され、免疫抑制剤が治療効果を示さなかったＡＤの対象、例えば、非ステロイド性全身性免疫抑制剤で１～３か月間治療され、１つ以上のＡＤ関連のパラメータスコア（複数可）の減少が見られない中等度から重度のＡＤまたは重度のＡＤの対象（例えば、慢性再発性ＡＤの対象）を指す。治療効果の評価のための時間は、非ステロイド性全身性免疫抑制剤の作用の発現の典型的な時間枠に応じて異なる。かかる時間枠は周知である。例えば、シクロスポリンの場合、作用の発現は、通常２～６週であるが、他の非ステロイド性全身性免疫抑制剤の場合、それは通常、約８～１２週である。

【0059】

いくつかの実施形態では、免疫抑制剤治療は、医師によって、対象に対して医学的に望ましくないと考えられている。そのような対象は、以下の基準によって識別され得る：（１）現在、医学的禁忌（複数可）、または当免疫抑制剤もしくは賦形剤（複数可）に対する過敏性、免疫抑制剤との併用が禁止されている薬剤の使用、あるいは免疫抑制剤による腎障害に対する感受性の増加または重篤な感染症のリスクの増加に起因して、免疫抑制剤治療の候補者ではない、（２）以前の免疫抑制剤への曝露における以前の不寛容及び／または許容できない毒性、及び／または（３）処方情報で指定された用量または期間を超える免疫抑制剤の要求。

【0060】

アトピー性皮膚炎、例えば、重度のアトピー性皮膚炎を治療するための本明細書に記載の方法のいずれにおいても、当対象は、アトピー性皮膚炎がシクロスポリンＡ（ＣＳＡ）、例えば、経口シクロスポリンＡによって適切に制御されない対象の場合もあれば、対象は、シクロスポリンＡ（ＣＳＡ）、例えば経口シクロスポリンＡの禁忌を有する対象の場合もある。

【0061】

ＣＳＡに対する不十分な反応は、最大６週間の高用量（５ｍｇ／ｋｇ／日）後維持量（２～３ｍｇ／ｋｇ／日）までのＣＳＡの漸減でのＡＤの再燃または維持量で最低３か月後の再燃として定義される。再燃は、用量の増加、ｈｉｇｈｅｒ ｐｏｔｅｎｃｙクラスのＴＣＳへの切り替え、または別の全身性非ステロイド性免疫抑制薬の開始であり得る治療の拡大につながる徴候または症状の増加として定義される。

【0062】

ＣＳＡの禁忌としては、以下が挙げられる：
ｉ．医学的禁忌（例えば、投薬による管理不良高血圧）またはＣＳＡの活性物質または賦形剤に対する過敏性、
ｉｉ．禁止併用薬（例えば、スタチン、ジゴキシン、マクロライド、抗生物質、バルビツール酸、抗痙攣薬、非ステロイド性抗炎症薬、利尿薬、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、セイヨウオトギリソウ）の使用；
ｉｉｉ．ＣＳＡによる腎障害（クレアチニンの上昇）及び肝障害（機能検査の上昇）に対する感受性の増加もしくは重篤な感染症のリスクの増加、
ｉｖ．不寛容もしくは許容できない毒性（例えば、クレアチニンの上昇、肝機能検査の上昇、管理不良高血圧、錯感覚、頭痛、吐き気、多毛症）、または
ｖ．用量５ｍｇ／ｋｇ／日を超えるＣＳＡの必要量、もしくは処方情報で指定されるものを超える継続期間（１年超）の必要性。

【0063】

ＩＬ－１３及びＩＬ－４シグナル伝達阻害剤
本発明は、対象におけるＡＤを治療するためのＩＬ－１３結合タンパク質であって、ＡＤが、ＩＬ－１３及びＩＬ－４シグナル伝達を阻害する薬剤によって十分に制御されない、ＩＬ－１３結合タンパク質に関する。

【0064】

ＩＬ－１３及びＩＬ－４シグナル伝達を阻害する薬剤としては、例えば、抗体またはその抗原結合断片、ならびに小分子阻害剤及びＩＬ－４ムテインが挙げられる。

【0065】

好ましくは、一実施形態では、ＩＬ－４及びＩＬ－１３シグナル伝達を阻害する薬剤は、抗体またはその抗原結合断片である。抗原結合断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、Ｆｖ、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、またはジスルフィド結合Ｆｖ（ｓｄＦｖ）から選択することができる。

【0066】

いくつかの実施形態では、ＩＬ－１３及びＩＬ－４シグナル伝達を阻害する薬剤は、ＩＬ－４Ｒαに結合する抗体またはその抗原結合断片である。ＩＬ－４Ｒαに結合する抗体の例としては、デュピルマブが挙げられる。好ましい実施形態では、ＩＬ－１３及びＩＬ－４シグナル伝達を阻害する抗体は、デュピルマブである。

【0067】

ＡＤの治療
本明細書に記載の方法は、ＡＤを治療する。一般に、「治療する」、「治療すること」、「治療」等の用語は、一時的にまたは永続的に症状を緩和する（軽減する、最小化する、もしくは排除する）こと、または症状の原因を軽減、最小化、もしくは排除することを意味する。

【0068】

ＡＤ関連パラメータ
ＡＤの重症度及びＡＤに対する薬物の影響を測定するために、様々なＡＤ関連パラメータが利用可能である。これらには、治験責任医師による全般的評価（ＩＧＡ）、湿疹面積重症度指数（ＥＡＳＩ）、アトピー性皮膚炎のスコアリング（ＳＣＯＲＡＤ）、及び／または掻痒数値化スケール（ＮＲＳ）が挙げられる。本明細書に記載の方法は、対象のＡＤ関連パラメータを改善し得る。代替的に、方法は、対象のＡＤ関連パラメータの改善を維持し得る。ＡＤ関連パラメータは、治験責任医師による全般的評価（ＩＧＡ）、湿疹面積重症度指数（ＥＡＳＩ）、アトピー性皮膚炎のスコアリング（ＳＣＯＲＡＤ）、及び／または掻痒数値化スケール（ＮＲＳ）から選択され得る。

【0069】

ＩＧＡは、臨床試験で対象の全般的なＡＤの重症度を評価するために使用される手段であり、評価時の疾患の状態に基づいて０（消失）から４（重度）までの５段階のスケールに基づいている。

【表1】

【0070】

ＥＡＳＩは、ＡＤの重症度及び程度を評価するために臨床診療及び臨床試験で使用される検証済の尺度である（Ｈａｎｉｆｉｎ ｅｔ ａｌ．“Ｔｈｅ ｅｃｚｅｍａ ａｒｅａ ａｎｄ ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｉｎｄｅｘ（ＥＡＳＩ）：ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｒｅｌｉａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ａｔｏｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ．ＥＡＳＩ Ｅｖａｌｕａｔｏｒ Ｇｒｏｕｐ．Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ”（２００１）１０（１）：１１－１８）。ＳＣＯＲＡＤは、ＡＤの臨床試験及び臨床診療において最も一般的に使用される疾患重症度スコアのうちの１つである（“Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｔａｓｋ Ｆｏｒｃｅ ｏｎ Ａｔｏｐｉｃ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ．Ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｓｃｏｒｉｎｇ ｏｆ ａｔｏｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ： ｔｈｅ ＳＣＯＲＡＤ ｉｎｄｅｘ．Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｔａｓｋ ｆｏｒｃｅ ｏｎ ａｔｏｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ” Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（１９９３）１８６（１）：２３－３１参照）。

【0071】

掻痒ＮＲＳの日内最高値（Ｗｏｒｓｔ Ｄａｉｌｙ Ｐｒｕｒｉｔｕｓ ＮＲＳ）は、ＦＤＡ及びＥＭＡの推奨に従って確立されている（例えば、ＦＤＡの「Ｔｈｅ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ．Ｐａｔｉｅｎｔ－Ｒｅｐｏｒｔｅｄ Ｏｕｔｃｏｍｅ Ｍｅａｓｕｒｅｓ：Ｕｓｅ ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｔｏ Ｓｕｐｐｏｒｔ Ｌａｂｅｌｉｎｇ Ｃｌａｉｍｓ．２００９」及びＥＭＡの「Ｒｅｆｌｅｃｔｉｏｎ ｐａｐｅｒ ｏｎ ｔｈｅ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｈｅａｌｔｈ－ｒｅｌａｔｅｄ ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ （ＨＲＱｏＬ） ｍｅａｓｕｒｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｐｒｏｄｕｃｔｓ．ＥＭＥＡ／ＣＨＭＰ／ＥＷＰ／１３９３９１／２００４．２００５」参照）。掻痒ＮＲＳについては、対象は、０（かゆみなし）～１０（想像できる最悪のかゆみ）の１１点のＮＲＳ（「掻痒ＮＲＳの日内最高値」）を使用して過去２４時間にわたる最悪のかゆみの重症度を評価する。

【0072】

各ＡＤ関連パラメータについて、改善または改善の維持は、ベースラインに対して測定される。これに関連した改善は、ＩＧＡスコアの低下、ＥＡＳＩスコアの低下、ＳＣＯＲＡＤスコアの低下（５０超が重度、２５～５０が中等度、２５未満が軽度）、掻痒ＮＲＳスコアの低下であり得る。各スコアは、ベースラインと比較される。

【0073】

ベースラインは、ＡＤ関連のパラメータまたは患者関連アウトカム（または任意の他のパラメータ）の初期測定値であり、本明細書に記載の方法による投与の開始前に取られる、すなわち、「ベースライン用量」（他の場所で定義）前に取られる測定値である。

【0074】

治験責任医師による全般的評価０または１（ＩＧＡ０／１、炎症徴候消失または炎症徴候ほぼ消失の皮膚）、及び／または湿疹面積重症度指数の７５％以上の改善（ＥＡＳＩ－７５）は、ＡＤの第３相臨床試験における規制当局による有効性主要評価項目である。したがって、本明細書に記載の方法は、好ましくは、治験責任医師による全般的評価（ＩＧＡ）スコア０もしくは１及び／またはベースラインに対して湿疹面積重症度指数の７５％以上の改善（ＥＡＳＩ－７５）（例えば、本明細書における実施例１及び２に示す通り）を達成または維持し得る。いくつかの実施形態では、方法は、ベースラインに対して湿疹面積重症度指数の５０％以上の改善（ＥＡＳＩ－５０）を達成または維持し得る。

【0075】

さらに、または代替的に、本明細書に記載の方法は、掻痒数値化スケール（ＮＲＳ）の日内最高値（上記の掻痒ＮＲＳ参照）、湿疹関連睡眠妨害、患者自身による湿疹評価（ＰＯＥＭ）、皮膚の状態に関するアンケート（ＤＬＱＩ）、患者の全般的なトラブルの印象（ＰＧＩ－Ｂ）、病院における不安と抑うつに関する質問票（ＨＡＤＳ）、短文式（３６項目）健康状態調査票（ＳＦ－３６）及びユーロコル５項目健康調査５レベル（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）からなる群から選択される少なくとも１つの患者関連アウトカム（ＰＲＯ）を改善し得る。

【0076】

湿疹関連睡眠妨害ＮＲＳの場合、対象は、湿疹が前夜の睡眠をどれだけ妨げたかを、０（妨害なし）から１０（完全な妨害）までの１１点のＮＲＳを使用して評価する。ＰＯＥＭは、ＡＤ患者の臨床診療及び臨床試験の両方における疾患の症状を評価するために使用される検証済の質問票である（Ｃｈａｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．“Ｔｈｅ ｐａｔｉｅｎｔ－ｏｒｉｅｎｔｅｄ ｅｃｚｅｍａ ｍｅａｓｕｒｅ：ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｉｎｉｔｉａｌ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｅｗ ｔｏｏｌ ｆｏｒ ｍｅａｓｕｒｉｎｇ ａｔｏｐｉｃ ｅｃｚｅｍａ ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ”Ａｒｃｈ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．（２００４）１４０（１２）：１５１３－１５１９参照）。ＤＬＱＩは、皮膚疾患のある対象に固有の内容を含む、患者が報告する検証済の質問票である（Ｆｉｎｌａｙ ｅｔ ａｌ．“Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ Ｌｉｆｅ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ（ＤＬＱＩ）－ａ ｓｉｍｐｌｅ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ｍｅａｓｕｒｅ ｆｏｒ ｒｏｕｔｉｎｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｕｓｅ”Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．（１９９４）１９（３）：２１０－２１６参照）。患者の全般的なトラブルの印象（ＰＧＩ－Ｂ）は、完了時に過去２４時間にわたって、ＡＤにどれほど悩まされていたかの対象の認識をとらえるように設計されている。５段階のカテゴリーの反応スケールが使用される（「まったくない」、「わずか」、「ある程度」、「かなり」、「非常に」）。病院における不安と抑うつに関する質問票（ＨＡＤＳ）は、一般的な病院環境での不安及び抑うつの状態を検出するために広く使用されているリッカート尺度のツールである（Ｚｉｇｍｏｎｄ ＡＳ，Ｓｎａｉｔｈ ＲＰ．”Ｔｈｅ ｈｏｓｐｉｔａｌ ａｎｘｉｅｔｙ ａｎｄ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｓｃａｌｅ”．Ａｃｔａ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ Ｓｃａｎｄ．１９８３；６７（６）：３６１－７０参照）。このツールは、過去１週間の対象の不安（７項目）及び抑うつ（７項目）を評価する１４項目からなる。各項目は、０～３で採点され、スコアが高いほど不安や抑うつが深刻であることを示す。短文式（３６項目）健康状態調査票（ＳＦ－３６）は、８つの健康ドメイン（身体機能、日常役割機能（身体）、体の痛み、全体的健康感、活力、社会生活機能、日常生活機能（精神）、及び心の健康）のスコア、ならびに精神測定によって得られる２つのサマリースコア（身体的健康度及び精神的健康度）を生成することによって健康状態を評価するように設計された、患者報告による調査である（Ｗａｒｅ ＪＥＪ，Ｓｈｅｒｂｏｕｒｎｅ ＣＤ．”Ｔｈｅ ＭＯＳ ３６－ｉｔｅｍ ｓｈｏｒｔ－ｆｏｒｍ ｈｅａｌｔｈ ｓｕｒｖｅｙ（ＳＦ－３６）．Ｉ．Ｃｏｎｃｅｐｔｕａｌ ｆｒａｍｅｗｏｒｋ ａｎｄ ｉｔｅｍ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ”Ｍｅｄ Ｃａｒｅ．１９９２；３０（６）：４７３－８３参照）。ユーロコル５項目健康調査５レベル（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）は、ユーロコルグループによって開発された標準化された健康状態の尺度であり、臨床的及び経済的評価のための単純で一般的な健康尺度を提供する（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｗ ｅｔ ａｌ．”Ａ ｓｉｎｇｌｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｃｕｒｒｅｎｃｙ ｆｏｒ ＥＱ－５Ｄ ｈｅａｌｔｈ ｓｔａｔｅｓ．Ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ａ ｓｉｘ－ｃｏｕｎｔｒｙ ｓｔｕｄｙ”Ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｈｅａｌｔｈ ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ：ＨＥＰＡＣ：ｈｅａｌｔｈ ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ ｉｎ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ ｃａｒｅ．２００３；４（３）：２２２－３１参照）。ＥＱ－５Ｄ－５Ｌは、「今日」の健康状態を評価するために使用される自己記入質問書であり、２つのセクションに分かれている。第一のセクションは、５項目（移動の程度、身の回りの管理、普段の生活、痛み／不快感、及び不安／抑うつ）を含み、各項目は、対象によって、５段階のスケール（「問題がない」、「わずかに問題がある」、「中程度の問題がある」、「深刻な問題がある」、及び「極度の問題がある」）を使用して評価される。第二のセクションは、０（「想像できる最悪の健康状態」）と１００（「想像できる最高の健康状態」）に固定された垂直視覚的アナログスケールからなる。

【0077】

方法は、掻痒数値化スケール（ＮＲＳ）の日内最高値、湿疹関連睡眠妨害、患者自身による湿疹評価（ＰＯＥＭ）、皮膚の状態に関するアンケート（ＤＬＱＩ）、患者の全般的なトラブルの印象（ＰＧＩ－Ｂ）、病院における不安と抑うつに関する質問票（ＨＡＤＳ）、短文式（３６項目）健康状態調査票（ＳＦ－３６）及びユーロコル５項目健康調査５レベル（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）からなる群から選択される少なくとも１つの患者関連アウトカム（ＰＲＯ）の改善を維持し得る。各ＰＲＯについて、改善または改善の維持は、ベースラインに対する。これに関連した改善は、ＰＲＯスコアの低下（例えば、３点以上の低下）（または、例えば、ＤＬＱＩに関する４点以上の低下）の場合があり、スコアは、ベースラインと比較される。

【0078】

好ましい実施形態では、本明細書に記載の方法は、以下を達成し得る：（ａ）湿疹面積重症度指数の５０％以上の改善（ＥＡＳＩ－５０）、及び／または（ｂ）湿疹面積重症度指数の７５％以上の改善（ＥＡＳＩ－７５）（例えば、実施例１及び２に示される通り、１６週間後もしくは２６週後後）。

【0079】

ＴＣＳ依存性
ＴＣＳの長期使用は、皮膚萎縮、色素沈着異常、ざ瘡様発疹のリスク、及び全身吸収に関連するリスク（例えば、視床下部下垂体軸への影響、クッシング病等）のため、推奨されない。任意の局所療法の長期間にわたる、または広い表面積への繰り返しの適用は、患者コンプライアンスの低下にもつながり得る。

【0080】

本明細書に記載の方法は、ＡＤ（特に中等度から重度または重度のＡＤ）の対象の局所コルチコステロイド（ＴＣＳ）依存性を軽減し得る。

【0081】

依存性の低下は、本明細書に記載の方法の開始後、特定の時間間隔（例えば、１６週間または２６週間）にわたって対象によって適用されたＴＣＳを含む製剤の累積量（グラム）を、プラセボ投与された対象と比較することによって評価され得る。例えば、対象は、プラセボ投与対象と比較して、１日当たりのＴＣＳの使用が、少なくとも０．２ｇ少ないか、少なくとも０．３ｇ少ないか、少なくとも０．４ｇ少ないか、または少なくとも０．５ｇ少ない可能性がある。典型的には、対象は、プラセボ投与対象と比較して、１日当たりのＴＣＳの使用が、少なくとも０．５ｇ少ない可能性がある。

【0082】

依存性の低下はまた、方法の開始後、ベースラインで行われた同じ測定と比較して、ＴＣＳを使用しない日数（低効力のＴＣＳ及びＴＣＩが含まれる場合もある）によっても評価され得る。

【0083】

ＴＣＳは、Ｉ群、ＩＩ群、ＩＩＩ群及びＩＶ群の局所コルチコステロイドとして分類され得る。世界保健機関の解剖治療化学分類法によると、コルチコステロイドは、ヒドロコルチゾンと比較した活性に基づいて、弱／低（Ｉ群）効力、中効力（ＩＩ群）及び高効力（ＩＩＩ群）及び非常に高効力（ＩＶ群）に分類される。ＩＶ群のＴＣＳ（非常に高効力）は、ヒドロコルチゾンの最大６００倍強力であり、クロベタゾールプロピオン酸エステル及びハルシノニドを含む。ＩＩＩ群のＴＣＳ（高効力）は、ヒドロコルチゾンの５０～１００倍強力であり、ベタメタゾン吉草酸エステル、ベタメタゾンジプロピオン酸エステル、ジフルコルトロン吉草酸エステル、ヒドロコルチゾン－１７－酪酸、モメタゾンフランカルボン酸エステル、及びアセポン酸メチルプレドニゾロンを含む。ＩＩ群のＴＣＳ（中高力）は、ヒドロコルチゾンの２～２５倍強力であり、クロベタゾン酪酸エステル及びトリアムシノロンアセトニドを含む。Ｉ群のＴＣＳ（低効力）は、ヒドロコルチゾンを含む。

【0084】

「ＴＣＳを使用しない日」という用語は、対象が、ＩＩ群、ＩＩＩ群またはＩＶ群のＴＣＳを使用しない日を意味する。

【0085】

例えば、対象のＴＣＳを使用しない日数は、プラセボ投与対象と比較して、１週間で平均約０．５日、約０．７５日、約１日、約１．５日、約２日、約３日またはそれ以上増加し得る。典型的には、ＴＣＳを使用しない日数は、プラセボ投与対象と比較して、約０．５日増加し得る。

【0086】

いくつかの実施形態では、ＩＬ－１３結合タンパク質は、例えば、ＴＣＳを使用せずに、単剤療法として投与することができる。他の実施形態では、ＩＬ－１３結合タンパク質は、ＴＣＳ、局所カルシニューリン阻害剤、抗ヒスタミン剤、皮膚軟化剤、または抗細菌治療薬からなる群から選択される第二の治療薬と組み合わせて投与される。好ましい実施形態では、ＩＬ－１３結合タンパク質は、ＴＣＳと組み合わせて投与される。

【0087】

ＩＬ－１３結合タンパク質をＴＣＳと組み合わせて、対象をＴＣＳ使用から離脱させることができる。したがって、本明細書に記載の方法では、中高力または高効力のＴＣＳが、ＩＬ－１３結合タンパク質と並行して投与される場合もある。次いで、方法の開始後、（例えば、３～４か月間にわたって）ＴＣＳの量を、ベースラインでのＴＣＳの量と比較して、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または約１００％減らすことができる。

【0088】

ＩＬ－１３結合タンパク質
ＩＬ－１３結合タンパク質は、ヒトＩＬ－１３に特異的に結合し、これを中和するタンパク質である。

【0089】

本明細書において、「特異的に結合する」という用語は、タンパク質（例えば、抗体またはその抗原結合断片）が、抗原と生理学的条件下で比較的安定な複合体を形成することを意味する。タンパク質が抗原に特異的に結合するかどうかを判断する方法は、当技術分野で周知であり、例えば、平衡透析、表面プラズモン共鳴（例えば、ＢＩＡｃｏｒｅ ２００バイオセンサー（ＢＩＡｃｏｒｅ ＡＢ）を使用）等を含む。例えば、ＩＬ－１３と「特異的に結合する」ＩＬ－１３結合タンパク質（例えば、抗ＩＬ－１３抗体、またはそのＩＬ－１３結合断片）は、表面プラズモン共鳴によって２５℃で測定して、Ｋ_Ｄ約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、約１ｎＭ未満、約０．５ｎＭ未満、約０．２５ｎＭ未満、約０．１ｎＭ未満または約０．０５ｎＭ未満でＩＬ－１３と結合し得る。例示的な抗体であるトラロキヌマブは、表面プラズモン共鳴によって測定して（詳細な方法についてはＷＯ２００５／００７６９９を参照されたい）、Ｋ_Ｄ１７８ｐＭでヒト結合ヒトＩＬ－１３と結合する。したがって、好ましい実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は、３７℃または２５℃で表面プラズモン共鳴によって測定して、Ｋ_Ｄ約２００ｐＭ未満を有する。ＩＬ－１３結合タンパク質は、ヒトＩＬ－１３と特異的に結合するが、他の抗原、例えば、他の（非ヒト）種由来のＩＬ－１３に対して交差反応性を有する場合もある。

【0090】

中和活性を測定する方法は、当技術分野で周知である。中和活性は、ＷＯ２００５／００７６９９に記載の通り、ＩＬ－１３に向けられていない対照抗体と比較した、ＩＬ－１３依存性ＴＦ－１細胞増殖アッセイで測定され得る。このアッセイでは、ＩＬ－１３依存性増殖の阻害は、分裂細胞の新たに合成されたＤＮＡへのトリチウム化チミジンの取り込みの減少を測定して判断される。簡潔には、市販のＴＦ－１細胞を付属のプロトコルに従って維持する。アッセイ培地は、５％ＦＢＳ及び１％ピルビン酸ナトリウムを含むＧＬＵＴＡＭＡＸ Ｉ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）添加ＲＰＭＩ－１６４０を含む。各アッセイの前に、ＴＦ－１細胞を３００ｘｇで５分間遠心分離してペレット化し、培地を吸引除去し、細胞をアッセイ培地に再懸濁する。このプロセスを、１０^５細胞／ｍＬの最終濃度でアッセイ培地に再懸濁した細胞で２回繰り返す。抗体の試験溶液（三連）をアッセイ培地で所望の濃度に希釈する。ＩＬ－１３に向けられていない抗体を陰性対照として使用する。組み換え細菌由来のヒトまたはマウスＩＬ－１３を、９６ウェルのアッセイプレートにて、総量１００μＬ／ウェルで適切な試験抗体と混合した場合の最終濃度５０ｎｇ／ｍＬまで加えた。アッセイで使用されるＩＬ－１３の濃度は、最終アッセイ濃度が最大増殖応答の約８０％を与える用量として選択される。すべてのサンプルを室温で３０分間インキュベートする。次に、１００μＬの再懸濁細胞を各アッセイポイントに加えて、総アッセイ量を２００μＬ／ウェルにする。アッセイプレートを３７℃にて、５％ＣＯ_２で７２時間インキュベートする。２５μＬのトリチウム化チミジン（１０μＣｉ／ｍＬ）を次いで各アッセイポイントに加え、アッセイプレートをさらに４時間、インキュベーターに戻す。セルハーベスターを使用して、ガラス繊維フィルタープレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）上に細胞を回収する。チミジンの取り込みを、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔマイクロプレート液体シンチレーションカウンターを使用して測定する。

【0091】

抗ＩＬ－１３抗体及びそのＩＬ－１３結合
典型的には、ＩＬ－１３結合タンパク質は、抗ＩＬ－１３抗体またはそのＩＬ－１３結合断片である。

【0092】

本明細書で使用される、「抗体」という用語は、ジスルフィド結合によって相互接続された４つのポリペプチド鎖、すなわち、２つの重（Ｈ）鎖及び２つの軽（Ｌ）鎖を含む免疫グロブリン分子、ならびにその多量体（例えば、ＩｇＭ）を含む。通常の抗体では、各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書ではＨＣＶＲまたはＶ_Ｈと略記される）及び重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３つのドメイン、すなわち、Ｃ_Ｈ１、Ｃ_Ｈ２及びＣ_Ｈ３を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＬＣＶＲまたはＶ_Ｌと略記される）及び軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１つのドメイン（Ｃ_Ｌ１）を含む。Ｖ_Ｈ及びＶ_Ｌは、さらに、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれるより保存された領域に組み入れられた相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変性の領域に分割される。各ＶＨ及びＶＬは、３つのＣＤＲ及び４つのＦＲからなり、アミノ末端からカルボキシ末端に向かって、以下の順で配置される：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。場合によっては、抗ＩＬ－１３抗体（またはそのＩＬ－１３結合断片もしくは誘導体）のＦＲは、ヒト生殖系列配列と同一の場合もあれば、天然または人工的に修飾される場合もある。

【0093】

抗体の重鎖定常領域は、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ、及びＩｇＥ等の任意の型の定常領域に由来し得る。一般に、抗体は、ＩｇＧ（例えば、アイソタイプＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４）である。好ましくは、抗体は、本明細書で例示するように、ＩｇＧ４である。

【0094】

抗体は、マウス、ヒト、霊長類、ヒト化またはキメラ抗体であり得る。抗体は、ポリクローナルでもモノクローナルでもよい。治療用途には、モノクローナル及びヒト（またはヒト化）抗体が好ましい。特に好ましい実施形態では、抗体は、ヒトまたはヒト化、及びモノクローナルである。

【0095】

抗体は、多重特異性（例えば、二重特異性）抗体であり得る。多重特異性抗体または抗体の抗原結合断片は、通常、少なくとも２つの異なる可変ドメインを含み、各可変ドメインは、別個の抗原または同じ抗原の異なるエピトープに特異的に結合することができる。任意の多重特異性抗体フォーマットは、当技術分野で利用可能な通常の技術を使用して、本明細書に記載の抗体または抗体の抗原結合断片との関連での使用に適応し得る。例えば、免疫グロブリンの１つのアームがＩＬ－１３に特異的であり、免疫グロブリンの他方のアームが第二の治療標的に特異的であるか、または治療部分に結合している、二重特異性抗体を使用する方法。

【0096】

抗ＩＬ－１３抗体のＩＬ－１３結合断片は、任意の天然に存在する、酵素的に得られる、合成の、または遺伝子操作されたポリペプチドであり得る。かかる断片は、例えば、タンパク質分解消化または抗体可変ドメイン及び任意に定常ドメインをコードするＤＮＡの操作及び発現を含む組み換え遺伝子工学技術等の任意の適切な標準的技術を使用して、完全抗体分子から得てもよい。かかるＤＮＡは既知であり、及び／または、例えば、商業的供給源、ＤＮＡライブラリ（例えば、ファージ抗体ライブラリを含む）から容易に入手可能であるか、または合成され得る。ＤＮＡは、化学的に、または分子生物学技術を使用して配列決定及び操作される場合があり、例えば、１つ以上の可変及び／または定常ドメインが適切なコンフィギュレーションに配置されるか、またはコドンが導入され、システイン残基が創出され、アミノ酸の修飾、追加、もしくは削除等がなされる。

【0097】

ＩＬ－１３結合断片の非限定的な例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、Ｆｖ、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、ジスルフィド結合Ｆｖ、ｄＡｂ断片、及び他の操作された分子、例えば、ドメイン特異的抗体、単一ドメイン抗体、ドメイン欠失抗体、キメラ抗体、ＣＤＲ移植抗体、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、ナノボディ（例えば、一価ナノボディ、二価ナノボディ等）、小モジュラー免疫薬（ＳＭＩＰ）、及びサメ可変ＩｇＮＡＲドメインが挙げられる。

【0098】

抗ＩＬ－１３結合抗体のＩＬ－１３結合断片は、通常、少なくとも１つの可変ドメインを含む。可変ドメインは、任意のサイズまたはアミノ酸組成のものであってよく、通常は、少なくとも１つのＣＤＲを含み、これは、１つ以上のフレームワーク配列に隣接するか、または１つ以上のフレームワーク配列とインフレームである。Ｖ_Ｌドメインと会合したＶ_Ｈドメインを有する抗原結合断片では、Ｖ_Ｈドメイン及びＶ_Ｌドメインは、任意の適切な配置で、互いに対して位置し得る。例えば、可変領域は二量体であり得るとともに、Ｖ_Ｈ－Ｖ_Ｈ、Ｖ_Ｈ－Ｖ_ＬまたはＶ_Ｌ－Ｖ_Ｌ二量体を含み得る。代替的に、抗体の抗原結合断片は、単量体のＶ_ＨまたはＶ_Ｌドメインを含み得る。

【0099】

抗ＩＬ－１３抗体、またはそのＩＬ－１３結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）、配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）、配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号６のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）を含み得る。抗ＩＬ－１３抗体、またはそのＩＬ－１３結合断片は、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）及び軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含み、（ｉ）重鎖可変領域は、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）を含み、（ｉｉ）軽鎖可変領域は、配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号６のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）を含む。加えて、抗ＩＬ－１３抗体、またはそのＩＬ－１３結合断片は、さらに、（ｉ）配列番号８の重鎖可変領域配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列、及び／または（ｉｉ）配列番号１０の軽鎖可変領域配列と、８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含み得る。抗ＩＬ－１３抗体、またはそのＩＬ－１３結合断片は、配列番号８の重鎖可変領域配列及び配列番号１０の軽鎖可変領域配列を含み得る。

【0100】

抗ＩＬ－１３抗体、またはそのＩＬ－１３結合断片は、（ｉ）配列番号１１の重鎖配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列、及び／または（ｉｉ）配列番号１２の軽鎖配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含み得る。場合によっては、抗ＩＬ－１３抗体、またはそのＩＬ－１３結合断片もしくはＩＬ－１３結合誘導体は、配列番号１１の重鎖及び配列番号１２の軽鎖配列を含む。

【0101】

本明細書に記載の方法で使用され得る１つのかかる抗体は、抗ＩＬ－１３抗体であるトラロキヌマブである（“Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｎｏｎｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙ Ｎａｍｅｓ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ（ＩＮＮ）”ｌｉｓｔ １０２（ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（２００９）２３（４）：ｐｐ ３４８）に記載の通り）。トラロキヌマブは、ヒトＩＬ－１３に特異的に結合し、これを中和する完全ヒトＩｇＧ４－ラムダ抗体である。

【表2-1】

【表2-2】

【0102】

抗体及びその断片を同定、単離及び試験（例えば、結合及び中和）する方法は、当技術分野で周知である。様々な抗ＩＬ１３抗体及び断片の同定及び特性評価を開示し、それを行うための適切な方法を提供するＷＯ２００５／００７６９９を参照されたい。

【0103】

用量及び投与計画
本発明は、本明細書に記載の任意の治療方法での使用のための、上述のインターロイキン－１３（ＩＬ－１３）結合タンパク質（例えば、抗ＩＬ－１３抗体、またはそのＩＬ－１３結合断片）を提供し、方法は、（ａ）対象に、ＩＬ－１３結合タンパク質の第一の用量を投与するステップと、（ｂ）対象に、ＩＬ－１３結合タンパク質の１回以上の第二の用量（複数可）を投与するステップであって、各第二の用量が、直前の用量の１２日～３５日後に対象に対して投与される、ステップと、を含む。好ましくは、各第二の用量は、直前の用量の１２日～１６日後に対象に対して投与され、例えば、直前の用量の１４日後、または直前の用量の２５日～３１日後、例えば、直前の用量の約４週後に投与される。

【0104】

「用量」という用語は、特定の治療日に対象に対して投与されるＩＬ－１３結合タンパク質の量（質量）を指す。例えば、用量３００ｍｇのＩＬ－１３結合タンパク質とは、治療日に合計３００ｍｇのＩＬ－１３結合タンパク質が対象に与えられることを意味する。いくつかの実施形態では、用量は、単一の投与ステップ（例えば、１回の注射）で投与される。しかしながら、いくつかの実施形態では、対象に所望の用量を提供するために、１回、２回、３回、４回またはそれ以上の投与ステップ（例えば、１回、２回、３回、４回またはそれ以上の注射）が使用され得る。

【0105】

「事前の用量」、「第一の用量」、「第二の用量」、及び「第三の用量」という用語は、ＩＬ－１３結合タンパク質の投与の時系列を指す。「第一の用量」という用語は、ＩＬ－１３結合タンパク質の単回投与であり、１つ以上の第二の用量（複数可）がこれに続く。第一の用量に、１つ以上の事前の用量（複数可）が先行する場合もあれば、「第一の用量」が、本明細書に記載の方法による治療の開始の場合もある（後者の場合、この用量が従って、「ベースライン用量」と呼ばれ得る）。第一の用量に続くのは、１つ以上の第二の用量（複数可）であり、１つ以上の第二の用量（複数可）の後に、１つ以上の第三の用量（複数可）が続き得る。

【0106】

「直前の用量」という表現は、一連の複数回投与において、一連の次の用量の投与の前にＩＬ－１３結合タンパク質の用量を介在させずに、患者に投与されるＩＬ－１３結合タンパク質の用量を意味する。

【0107】

「投与頻度」は、ＩＬ－１３結合タンパク質の用量を投与する頻度である。したがって、投与頻度の減少は、用量間の時間間隔の増加を意味する。投与頻度に関連して使用される共通用語は、ＱＷ（週１回）、Ｑ２Ｗ（２週間に１回）、Ｑ３Ｗ（３週おき）、またはＱ４Ｗ（４週おき）である。

【0108】

第一の用量は、ＩＬ－１３結合タンパク質の約１０ｍｇ～約６００ｍｇ、ＩＬ－１３結合タンパク質の約５０ｍｇ～５００ｍｇ、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約３５０ｍｇまたは約２８０ｍｇ～約３２０ｍｇであり得る。例えば、第一の用量は、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇまたは約６００ｍｇである。場合によっては、第一の用量は、６００ｍｇ以下、５００ｍｇ以下、４００ｍｇ以下、３００ｍｇ以下、２００ｍｇ以下、または２００ｍｇ以下である。好ましい実施形態では、第一の用量は、ＩＬ－１３結合タンパク質の約６００ｍｇである（例えば、実施例に示す通り）。

【0109】

各第二の用量は、直前の用量の１２日～３５日後、１２日～３０日後、１２日～２５日後、１２日～２０日後、１２日～１６日後、１２日～１５日後、１２日～１４日後、１８日～３５日後、２１日～３５日後、２２日～３４日後、２４日～３２日後、２５日～３１日後、２６日～３０日後、または２７日～２９日後に、対象に投与され得る。ある特定の場合では、各第二の用量は、直前の用量の約１４日（すなわち、２週間）後に当対象に対して投与され得る（本明細書に例示する通り）。

【0110】

本明細書に記載の方法では、方法は、本明細書に記載のＡＤ関連パラメータ及び／または患者関連アウトカムの改善が得られるまで行われ得る。場合によっては、方法は、ＡＤ関連パラメータ及び／または患者関連アウトカムの改善を、約２週間、約３週間、約１２週間、約３か月、約１６週間、約２４週間、２６週間、約６か月、約３２週間、約３６週間、約１年、約５２週間、または５２週間より長くもたらし得る。いくつかの好ましい実施形態では、ＡＤ関連パラメータ及び／または患者関連アウトカムの改善は、約１６週間または２６週間で提供される。

【0111】

場合によっては、方法は、当対象が低疾患状態に達するまで継続され得る。例えば、対象は、約４週間、約８週間、約１２週間、約３か月、約１６週間、約２４週間、約２６週間、約６か月、約３２週間、約３６週間、約１年、約５２週間、または５２週間より長く低疾患状態に達し得る。いくつかの好ましい実施形態では、対象は、約１６週間または２６週間で低疾患状態に達し得る。

【0112】

場合によっては、方法は、少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、少なくとも３か月、少なくとも１６週間、少なくとも２４週間、少なくとも２６週間、少なくとも６か月、少なくとも３２週間、少なくとも３６週間、少なくとも１年、もしくは少なくとも５２週間またはそれより長く行われ得る。場合によっては、方法は、約２週間、約３週間、約１２週間、約３か月、約１６週間、約２４週間、約６か月、約３２週間、約３６週間、約１年、約５２週間行われ得る。好ましい実施形態では、方法は、少なくとも２６週間行われる。

【0113】

本明細書において、「低疾患状態」という表現は、治験責任医師による全般的評価（ＩＧＡ）スコア０もしくは１及び／またはベースラインに対して湿疹面積重症度指数の７５％以上の改善（ＥＡＳＩ－７５）である。

【0114】

方法のステップ（ｂ）（すなわち、対象に対して、ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の第二の用量（複数可）を投与すること）は、８週間～５２週間、１２～４０週間または１６～３６週間継続され得る（すなわち、複数の第二の用量を投与することによって）。１つ以上の第二の用量（複数可）は、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、少なくとも３か月、少なくとも１６週間、少なくとも２０週間、少なくとも２４週間、少なくとも６か月、少なくとも２８週間、少なくとも３２週間、少なくとも３６週間、少なくとも１年、少なくとも５２週間またはそれより長く投与され得る。方法のステップ（ｂ）は、約８週間、約１２週間、約３か月、約１６週間、約２０週間、約２４週間、約６か月、約２８週間、約３２週間、約３６週間、約１年、約５２週間またはそれより長く継続され得る（すなわち、複数の第二の用量を投与することによって）。いくつかの実施形態では、１回以上の第二の用量（複数可）は、少なくとも１６週間、少なくとも２４週間、または少なくとも２６週間投与される。さらに、または代替的に、ステップ（ｂ）は、方法が、本明細書に記載のＡＤ関連パラメータ及び／または患者関連アウトカムの改善をもたらすまで継続され得る。ステップ（ｂ）は、本明細書に記載のＡＤ関連パラメータ及び／または患者関連アウトカムの改善を維持するように継続され得る。特定の場合には、ステップ（ｂ）は、対象が低疾患状態に達するまで継続され得る。

【0115】

各第二の用量は、ＩＬ－１３結合タンパク質の約１０ｍｇ～約６００ｍｇ、ＩＬ－１３結合タンパク質の約５０ｍｇ～５００ｍｇ、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約３５０ｍｇまたは約２８０ｍｇ～約３２０ｍｇであり得る。例えば、各第二の用量は、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、または約５００ｍｇである。場合によっては、各第二の用量は、６００ｍｇ以下、５００ｍｇ以下、４００ｍｇ以下、３００ｍｇ以下、２００ｍｇ以下、または２００ｍｇ以下である。好ましい実施形態では、各第二の用量はＩＬ－１３結合タンパク質の約３００ｍｇである（例えば、実施例等の場合）。いくつかの実施形態では、第一の用量及び１回以上の第二の用量（複数可）は、ＩＬ－１３結合タンパク質の同量（すなわち、ミリグラム）である。他の実施形態では、第一の用量は、１回以上の第二の用量よりも大きい。例えば、いくつかの実施形態では、第一の用量は６００ｍｇであり、１回以上の第二の用量は３００ｍｇである。

【0116】

好ましい実施形態では、方法は、（ａ）約６００ｍｇのＩＬ－１３結合タンパク質（例えば、トラロキヌマブ）の第一の用量を対象に投与するステップと、（ｂ）約３００ｍｇのＩＬ－１３結合タンパク質（例えば、トラロキヌマブ）の１回以上の第二の用量（複数可）を対象に投与するステップであって、各第二の用量が、直前の用量の約２週間後に対象に投与される、ステップと、を含み、任意に、方法は、約２６週間行われる。好ましくは、各投与は皮下注射による。

【0117】

いくつかの実施形態では、第一の用量は、ボーラス用量であり、これは、ボーラス用量に続く用量の２倍量である。いくつかの実施形態では、第一の用量は、６００ｍｇの用量であり、６００ｍｇの用量に続く用量（複数可）は、３００ｍｇの用量（複数可）である。ボーラス用量は、通常、次の投与で投与される用量の２倍量である。例えば、投与される次の用量が３００ｍｇであるとき、６００ｍｇの用量がボーラス用量として使用される。

【0118】

投与
本明細書に記載の方法では、ＩＬ－１３結合タンパク質（例えば、抗ＩＬ－１３抗体またはそのＩＬ－１３結合断片）は、任意の適切な方法によって投与され得る。通常、投与は、非経口、例えば皮内、筋肉内、静脈内及び皮下である。皮下投与が特に好ましい（例えば、実施例に示す通り）。したがって、ＩＬ－１３結合タンパク質の各用量は、皮下投与され得る。

【0119】

投与は、好ましくは、「治療有効量」でなされ、これは、本明細書に記載の１つ以上のＡＤ関連パラメータまたは患者関連アウトカムの改善もしくは改善の維持、または低疾患状態の達成を示すのに十分なものである。

【0120】

投与は、任意の便宜的な経路による、例えば、注入またはボーラス注射による、上皮層または皮膚粘膜層（例えば、口腔粘膜、直腸及び腸粘膜等）を介した吸収によるものでよい。

【0121】

皮下または静脈内送達は、標準的な針及びシリンジ（例えば、プレフィルドシリンジを含む）によるものでよい。本明細書に記載の方法は、診療所での使用に限定されないことが想定される。したがって、無針装置を使用した皮下注射もまた望ましい。かかる送達装置は、再利用可能な場合もあれば、使い捨ての場合もある。多数の再利用可能なペン及び自動注射器送達装置が当技術分野で既知であり、本発明での用途が見出される可能性がある。例としては、ＡＵＴＯＰＥＮ（商標）（Ｏｗｅｎ Ｍｕｍｆｏｒｄ，Ｉｎｃ．，Ｗｏｏｄｓｔｏｃｋ，ＵＫ）、ＤＩＳＥＴＲＯＮＩＣ（商標）ペン（Ｄｉｓｅｔｒｏｎｉｃ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｂｅｒｇｄｏｒｆ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ＨＵＭＡＬＯＧ ＭＩＸ ７５／２５（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＯＧ（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＩＮ ７０／３０（商標）ペン（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏ．，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）、ＮＯＶＯＰＥＮ（商標）１、１１及び１１１（Ｎｏｖａ Ｎｏｒｄｉｓｋ，Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ，Ｄｅｎｍａｒｋ）、ＮＯＶＯＰＥＮ ＪＵＮＩＯＲ（商標）（Ｎｏｖａ Ｎｏｒｄｉｓｋ，Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ，Ｄｅｎｍａｒｋ）、ＢＤ（商標）ペン（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ，ＮＪ）、ＯＰＴＩＰＥＮ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ ＰＲＯ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ ＳＴＡＲＬＥＴ（商標）、及びＯＰＴＩＣＬＩＫ（商標）（Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ，Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）が挙げられる。本発明の用途で使用され得る皮下送達用の例示的な使い捨てペン送達装置としては、ＳＯＬＯＳＴＡＲ（商標）ペン（Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＦＬＥＸＰＥＮ（商標）（Ｎｏｖａ Ｎｏｒｄｉｓｋ）、及びＫＷＩＫＰＥＮ（商標）（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＳＵＲＥＣＬＩＣＫ（商標）Ａｕｔｏｉｎｊｅｃｔｏｒ（Ａｍｇｅｎ，Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ，ＣＡ）、ＰＥＮＬＥＴ（商標）（Ｈａｓｅｌｍｅｉｅｒ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＥＰＩＰＥＮ（Ｄｅｙ，Ｌ．Ｐ．）、及びＨＵＭＩＲＡ（商標）ペン（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｓ，Ａｂｂｏｔｔ Ｐａｒｋ ＩＬ）が挙げられる。

【0122】

ＩＬ－１３結合タンパク質の各用量は、必ずしも１回の投与ステップ（例えば、１回の注射または１つの錠剤等）で投与されるとは限らない。実際、ＩＬ－１３結合タンパク質の（例えば、医薬組成物に含まれる）濃度に応じて、対象に対して必要な量のＩＬ－１３結合タンパク質（例えば、３００ｍｇ用量）を提供するために、１回、２回、３回、４回またはそれより多くの投与ステップ（例えば、１回、２回、３回、４回またはそれより多くの注射）が必要な場合がある。したがって、いくつかの実施形態では、ＩＬ－１３結合タンパク質の各用量は、２回または４回の（例えば、皮下への）注射で投与される。いくつかの実施形態では、各注射は、１５０ｍｇのＩＬ－１３結合タンパク質を提供し、３００ｍｇの用量には２回の注射が必要であり、６００ｍｇの用量には４回の注射が必要である。通常、皮下注射は、体積約１．５ｍＬ以下、例えば、体積０．２～１．５ｍＬ、例えば、約１ｍＬを有する。

【0123】

単剤療法及び併用療法
本明細書に記載の方法は、単剤療法であってもよい。本明細書で使用される、「単剤療法」という用語は、単一の薬物を使用して疾患または状態を治療する療法である。したがって、単剤療法で治療される対象は、関連する障害、すなわち、ＡＤを治療するために単一の薬物のみを投与される。例えば、抗ＩＬ－１３抗体単剤療法は、ＡＤの治療のための唯一の薬物として、対象に対して抗ＩＬ－１３抗体を投与することを含む単剤療法を指す。

【0124】

本明細書に記載の方法は、併用療法であってもよい。本明細書で使用される、「併用療法」という用語は、２つ以上薬物を使用して疾患または状態を治療する療法である。例えば、併用療法で治療される対象は、ＡＤを治療するために２つ以上（例えば、２つ、３つ、またはそれより多く）の薬物を投与される。

【0125】

いくつかの実施形態では、ＩＬ－１３結合タンパク質は、局所療法（例えば、局所コルチコステロイドまたは局所カルシニューリン阻害剤）と組み合わせて投与される。場合によっては、追加治療（例えば、ＴＣＳまたはＴＣＩ）は、対象の必要に応じて投与される。

【0126】

場合によっては、ＩＬ－１３結合タンパク質は、局所コルチコステロイド、局所カルシニューリン阻害剤、抗ヒスタミン剤、皮膚軟化剤、または抗細菌治療薬からなる群から選択される第二の治療薬と組み合わせて投与される。場合によっては、ＩＬ－１３結合タンパク質は、Ｉ群、ＩＩ群、ＩＩＩ群またはＩＶ群のコルチコステロイドと組み合わせて投与される。好ましくは、ＩＬ－１３結合タンパク質は、フロ酸モメタゾン（例えば、０．１％クリーム）と組み合わせて投与され得る。

【0127】

医薬組成物及び製剤
本発明は、ＩＬ－１３結合タンパク質（例えば、抗ＩＬ－１３抗体またはそのＩＬ－１３結合断片）の各用量が医薬組成物として投与される方法を想定している。

【0128】

医薬組成物は、適切な担体、賦形剤、及び適切な移動、送達、寛容等を提供する他の薬剤を用いて製剤化され得る。すべての薬剤師に知られている処方集であるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡに、多数の製剤を見出すことができる。

【0129】

本明細書に記載の方法に従って患者に投与される用量は、患者の年齢及び体格、症状、状態、投与経路等に応じて変動し得る。用量は、体重または対表面積に応じて計算され得る。

【0130】

したがって、医薬組成物は、活性成分（すなわち、ＩＬ－１３結合タンパク質）に加えて、医薬的に許容される賦形剤、担体、緩衝剤、安定剤または当業者に周知の他の材料を含み得る。かかる材料は、無毒であるべきであり、活性成分の有効性を妨害するべきではない。担体または他の材料の詳細な特性は、経口の場合もあれば、注射、例えば、静脈内または皮下による場合もある投与経路に依存する。経口投与用の医薬組成物は、錠剤、カプセル、粉末または液体の形態であり得る。錠剤は、固体担体、例えば、ゼラチンまたはアジュバントを含んでもよい。液体医薬組成物は、一般に、液体担体、例えば、水、石油、動物油もしくは植物油、鉱油または合成油を含む。生理食塩水、デキストロースもしくは他の糖類溶液またはグリコール、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコールが含まれる場合もある。

【0131】

静脈内注射または皮下注射の場合、医薬組成物は、パイロジェンフリーでありかつ適切なｐＨ、等張性及び安定性を有する非経口的に許容される水溶液であり得る。当業者には、例えば、等張媒体、例えば、塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、乳酸リンゲル液を使用して、適切な溶液をよく調製することが可能である。必要に応じて、防腐剤、安定剤、緩衝剤、酸化防止剤及び／または他の添加剤が含まれ得る。

【0132】

医薬組成物は、液体製剤の場合もあれば、使用前に再構成される凍結乾燥製剤の場合もある。凍結乾燥製剤用の賦形剤として、例えば、糖アルコール、または糖類（例えば、マンニトールもしくはグルコース）が使用され得る。液体製剤の場合、医薬組成物は、通常、密閉及び滅菌されたプラスチックまたはガラス製バイアル、アンプル及びシリンジを含めた規定の容積を有する容器の形態、ならびにボトルのような大容量容器の形態で提供される。好ましくは、本明細書に記載の方法では、医薬組成物は、液体製剤である。

【0133】

本発明に照らして使用され得る例示的な医薬組成物は、例えば、ＷＯ２００７／０３６７４５及びＷＯ２０１８／１５８３３２に開示されている。

【0134】

好ましくは、ＩＬ－１３結合タンパク質は、濃度１ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは、１５０ｍｇ／ｍＬで医薬組成物に含まれ得る。

【0135】

好ましくは、医薬組成物は、ｐＨ５．２～５．７、最も好ましくは５．５（例えば、±０．１）に緩衝化され得る。かかるｐＨの選択は、医薬組成物に大きな安定性を与える。この範囲にｐＨを制御する代替的な緩衝剤の例としては、コハク酸、グルコン酸、ヒスチジン、クエン酸、リン酸、グルタル酸、カコジル酸、マレイン酸水素ナトリウム、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（Ｔｒｉｓ）、２－（Ｎ－モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、イミダゾールが挙げられる。好ましくは、緩衝剤は、酢酸緩衝液であり、より好ましくは、酢酸ナトリウム緩衝液である。

【0136】

好ましくは、酢酸緩衝液は、１ｍＭ～１００ｍＭ、より好ましくは、３０ｍＭ～７０ｍＭ、特に５０ｍＭの量で医薬組成物に含まれる。

【0137】

「医薬的に許容される賦形剤」への言及は、医薬組成物において従来から使用されている任意の賦形剤への言及を含むことを理解されたい。かかる賦形剤は、典型的には、１つ以上の界面活性剤、無機塩または有機塩、安定剤、希釈剤、可溶化剤、還元剤、酸化防止剤、キレート剤、防腐剤等を含み得る。

【0138】

代表的な界面活性剤の例としては、非イオン性界面活性剤（ＨＬＢ６～１８）、例えば、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ソルビタンモノカプリレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート）、グリセリン脂肪酸エステル（例えば、グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノミリステート、グリセリンモノステアレート）、ポリグリセリン脂肪酸エステル（例えば、デカグリセリルモノステアレート、デカグリセリルジステアレート、デカグリセリルモノリノレエート）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレエート、ポリオキシエチレンソルビタントリステアレート）、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールテトラステアレート、ポリオキシエチレンソルビトールテトラオレエート）、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレングリセリルモノステアレート）、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、ポリエチレングリコールジステアレート）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル）、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル（例えば、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンプロピルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエーテル）、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル（例えば、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（例えば、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油）、ポリオキシエチレンミツロウ誘導体（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールミツロウ）、ポリオキシエチレンラノリン誘導体（例えば、ポリオキシエチレンラノリン）、及びポリオキシエチレン脂肪酸アミド（例えば、ポリオキシエチレンステアリルアミド）、陰イオン性界面活性剤、例えば、Ｃ１０－Ｃ１８アルキル硫酸塩（例えば、セチル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、オレイル硫酸ナトリウム）、平均２～４モルのエチレンオキシドを含むポリオキシエチレンＣ１０－Ｃ１８アルキルエーテル硫酸塩（例えば、ポリオキシエチレンラウリル硫酸ナトリウム）、及びＣ８－Ｃ１８アルキルスルホコハク酸エステル塩（例えば、ラウリルスルホコハク酸エステルナトリウム）、ならびに天然界面活性剤、例えば、レシチン、グリセロリン脂質、スフィンゴリン脂質（例えば、スフィンゴミエリン）、及びスクロースＣ１２－Ｃ１８脂肪酸エステルが挙げられる。界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから選択され得る。好ましい界面活性剤は、ポリソルベート２０、２１、４０、６０、６５、８０、８１及び８５であり、最も好ましくは、ポリソルベート２０及び８０、特にポリソルベート８０である。

【0139】

好ましくは、界面活性剤は、０．００１％～０．１％（ｗ／ｗ）、より好ましくは、０．００５％及び０．０５％（ｗ／ｗ）、特に０．０１％（ｗ／ｗ）の量で医薬組成物に含まれる。

【0140】

代表的な無機塩の例としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、リン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、硫酸アンモニウム、リン酸カリウム及び重炭酸ナトリウムまたは任意の他のナトリウム、カリウムもしくはカルシウム塩が挙げられる。好ましくは、無機塩は、塩化ナトリウムである。

【0141】

好ましくは、無機塩は、１０ｍＭ～２００ｍＭ、より好ましくは、６０ｍＭ～１３０ｍＭ、特に８５ｍＭの量で医薬組成物に含まれる。

【0142】

還元剤の例としては、Ｎ－アセチルシステイン、Ｎアセチルホモシステイン、チオクト酸、チオジグリコール、チオエタノールアミン、チオグリセロール、チオソルビトール、チオグリコール酸及びその塩、チオ硫酸ナトリウム、グルタチオン、Ｃ１－Ｃ７チオアルカン酸が挙げられる。

【0143】

酸化防止剤の例としては、エリソルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、アルファ－トコフェロール、酢酸トコフェロール、Ｌ－アスコルビン酸及びその塩、Ｌ－アスコルビン酸パルミテート、Ｌ－アスコルビン酸ステアレート、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、没食子酸トリアミル及び没食子酸プロピルが挙げられる。

【0144】

キレート剤の例としては、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ）、ピロリン酸ナトリウム及びメタリン酸ナトリウムが挙げられる。

【0145】

安定剤の例としては、クレアチニン、ヒスチジン、アラニン、グルタミン酸、グリシン、ロイシン、フェニルアラニン、メチオニン、イソロイシン、プロリン、アスパラギン酸、アルギニン、リジン及びスレオニンから選択されるアミノ酸、スクロース、トレハロース、ソルビトール、キシリトール及びマンノースから選択される炭水化物、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ、例えば、ＰＥＧ３３５０もしくはＰＥＧ４０００）もしくはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０）から選択される界面活性剤、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。

【0146】

１つの好ましい実施形態では、安定剤は、単一の炭水化物（例えば、トレハロース）を含む。

【0147】

代替的な好ましい実施形態では、安定剤は、アミノ酸を炭水化物と組み合わせて含む（例えば、トレハロース及びアラニン、またはトレハロース、アラニン及びグリシン）。

【0148】

さらなる代替的な好ましい実施形態では、安定剤は、アミノ酸を炭水化物及び界面活性剤と組み合わせて含む（例えば、トレハロース、アラニン及びＰＥＧ３３５０、トレハロース、プロリン及びＰＥＧ３３５０、トレハロース、アラニン及びポリソルベート８０、トレハロース、プロリン及びポリソルベート８０、トレハロース、アラニン、グリシン及びＰＥＧ３３５０、トレハロース、アラニン、グリシン及びポリソルベート８０）。

【0149】

その上さらなる代替的な好ましい実施形態では、安定剤は、アミノ酸を界面活性剤と組み合わせて含む（例えば、アラニン及びＰＥＧ３３５０またはアラニン、グリシン及びＰＥＧ３３５０）。

【0150】

その上さらなる代替的な好ましい実施形態では、安定剤は、炭水化物を界面活性剤と組み合わせて含む（例えば、トレハロース及びＰＥＧ３３５０またはトレハロース及びポリソルベート８０）。

【0151】

防腐剤の例としては、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム（アルキル基が長鎖化合物である塩化アルキルベンジルジメチルアンモニウムの混合物）、塩化ベンゼトニウム、芳香族アルコール、例えば、フェノール、ブチルアルコール及びベンジルアルコール、アルキルパラベン、例えば、メチルパラベンまたはプロピルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、３－ペンタノール、及びｍ－クレゾールが挙げられる。好ましい実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載のＩＬ－１３結合タンパク質、界面活性剤、及び無機塩を含み、酢酸緩衝液でｐＨ５．５±０．１に緩衝化されている。

【0152】

さらに好ましい実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載のＩＬ－１３結合タンパク質、塩化ナトリウム及びポリソルベート８０を含み、酢酸ナトリウム緩衝液でｐＨ５．５±０．１に緩衝化されている。

【0153】

その上さらに好ましい実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載のＩＬ－１３結合タンパク質（例えば、トラロキヌマブ）、５０ｍＭの酢酸ナトリウム緩衝液、８５ｍＭの塩化ナトリウム、０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含み、医薬組成物は、ｐＨ５．５を有する。

【0154】

その上さらに好ましい実施形態では、医薬組成物は、１５０ｍｇ／ｍＬのＩＬ－１３抗体（例えば、トラロキヌマブ）、５０ｍＭの酢酸ナトリウム緩衝液、８５ｍＭの塩化ナトリウム、０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含み、医薬組成物は、ｐＨ５．５を有する。

【0155】

その他の定義
特に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術的及び科学的用語は、本発明が属する当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。

【0156】

冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、冠詞の文法上の目的語のうちの１つまたは複数（すなわち、少なくとも１つ）を指す。例として、「要素」は、１つの要素または複数の要素を意味する。

【0157】

「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」及び「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、包括的でオープンな意味で使用され、さらなる要素を含み得ることを意味する。

【0158】

一般に、いくつかのステップを「含む」方法は、ステップを特定の順序で実行することを必要としない。方法がいくつかの連続番号またはアルファベット順のステップを含む場合（例えば、（１）、（２）、（３）、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、または（ａ）、（ｂ）、（ｃ）等）、これは、特に明記されていない限り、ステップが所定の順序で行われる必要があることを意味する。

【0159】

「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、本明細書では、「～を含むがこれに限定されない」を意味するために使用される。

【0160】

数値ｘに関連する「約」という用語は、任意であり、例えば、ｘ±１０％を意味する。

【0161】

一般に、「治療する」、「治療すること」、「治療」等の用語は、一時的にまたは永続的に症状を緩和する（軽減する、最小化する、もしくは排除する）こと、または症状の原因を軽減、最小化、もしくは排除することを意味する。本明細書で言及されるすべての刊行物は、参照により全体として組み込まれる。

【実施例】

【0162】

本発明を、以下の実施例によりさらに説明する。これらの実施例は、例示のみを目的としており、上記の本発明を限定することを意図しないことを理解されたい。詳細の修正は、本発明の要旨を逸脱しない範囲でなされ得る。

【0163】

実施例１：重度のアトピー性皮膚炎及びデュピルマブ治療歴のある患者におけるトラロキヌマブ＋局所コルチコステロイドの有効性及び安全性：ＥＣＺＴＲＡ７試験からの事後サブグループ分析
方法
ＥＣＺＴＲＡ７は、ランダム化二重盲検多施設プラセボ対照第３相試験であった。

【0164】

ＥＣＺＴＲＡ７の主要な選択基準：
●過去１年間に局所投薬または文書記録がある全身投薬に対する反応が不十分な成人ＡＤ患者、
●経口シクロスポリンＡの使用により十分に制御されていない疾患、または経口シクロスポリンＡの使用に禁忌を有する患者、
●体表面積（ＢＳＡ）のＡＤの病変部が１０％以上、
●ならびに、スクリーニング時及びベースライン時のＥＡＳＩが２０以上かつＩＧＡが３以上、
●ベースラインの前週の掻痒数値化スケール（ＮＲＳ）の日内最高値の平均スコアが４以上。

【0165】

適格な患者を、２６週間の治療期間でＴＣＳ（必要に応じて）と２週間ごとの３００ｍｇの皮下トラロキヌマブ、またはＴＣＳ（必要に応じて）とプラセボに、１：１でランダム化し、次いで、０日目に６００ｍｇの負荷用量を投与した。

【0166】

この分析のために、デュピルマブ治療の過去の履歴を確認し、試験の盲検解除の前にクエリを介してさらなる詳細を収集した。デュピルマブ経験患者は、試験前のデュピルマブ使用歴が確認された患者と定義され、デュピルマブ難治性患者は、盲検解除前のクエリごとに有効性の欠如または有害事象のためにデュピルマブを中止した患者と定義される。解析のために、治療を唯一の層としたコクラン・マンテル・ヘンツェル（Ｃｏｃｈｒａｎ－Ｍａｎｔｅｌ－Ｈａｅｎｓｚｅｌ）を使用した。

【0167】

結果
デュピルマブ経験者（ｎ＝１４）及びデュピルマブ未経験者（ｎ＝２６３）のコホートは、年齢中央値（ＩＱＲ）が、デュピルマブ経験患者では５１．５（４３．０、５７．０）歳、デュピルマブ未経験患者では３３．０（２５．０、４５．０）歳であったことを除いて、同等のベースライン特性を有した。ＩＧＡが４の患者のＥＡＳＩ中央値（四分位範囲、ＩＱＲ）及びパーセントは、それぞれ、デュピルマブ経験患者では３５．５（２４．８、３９．６）及び５７．１％、及びデュピルマブ未経験患者では２８．７（２２．４、３９．５）及び４９．０％であった。デュピルマブ経験患者の間で、ベースライン及び臨床特性は、トラロキヌマブ＋ＴＣＳ（必要に応じて）（ｎ＝６）と、プラセボ＋ＴＣＳ（必要に応じて）（ｎ＝８）との間で類似していた。これらの２つの群の各々における患者の５０％は、有効性の欠如または安全性の懸念のいずれかのためにデュピルマブを中止した。したがって、デュピルマブで治療され、トラロキヌマブを投与されるようにランダム化された６人の患者のうち、２人の患者が結膜炎のためにデュピルマブ治療を中止し、１人の患者で有効性の欠如のためにデュピルマブ治療が失敗した。

【表3】

【0168】

１６週目のデュピルマブ経験患者では、トラロキヌマブ＋ＴＣＳを投与された患者の１００％（ｎ／Ｎ、６／６）が、救済療法を使用せずにＥＡＳＩ－７５を達成したのに対し、プラセボ＋ＴＣＳを投与された患者では５０％（４／８）（差［９５％ＣＩ］：５０．０［１５．４、８４．６］）であった。したがって、デュピルマブに反応しなかった患者は、トラロキヌマブに反応した。数値的により高い割合の、トラロキヌマブ＋ＴＣＳを投与されたデュピルマブ経験患者が、１６週目に、ＩＧＡ０／１（４／６、６６．７％；プラセボ＋ＴＣＳ：３／８、３７．５％；差異：２９．２［－２１．３、７９．６］）及び４ポイント以上の掻痒ＮＲＳの日内最高値の改善（週平均）（３／６、５０％；プラセボ＋ＴＣＳ：３／８、３７．５％；差異：１２．５［－３９．７、６４．７］）を達成した。同様に、２６週目に、プラセボ＋ＴＣＳと比較して数値的により高い割合の、トラロキヌマブ＋ＴＣＳを投与されたデュピルマブ経験患者が、ＥＡＳＩ－７５（６／６、１００％；プラセボ＋ＴＣＳ：３／８、３７．５％；差異：６２．５［２９．０、９６．０］）、ＩＧＡ０／１（４／６、６６．７％；プラセボ＋ＴＣＳ：２／８、２５％；差異：４１．７［－６．５、８９．９］）及び４ポイント以上の掻痒ＮＲＳの日内最高値の改善（週平均）（３／６、５０％；プラセボ＋ＴＣＳ：３／８、３７．５％；差異：１２．５［－３９．７、６４．７］）を達成した。

【表4】

【0169】

２６週間を通して、トラロキヌマブ＋ＴＣＳを投与されたデュピルマブ経験患者の６６．７％（４／６）が有害事象を報告したのに対し、プラセボ＋ＴＣＳを投与された患者では８７．５％（７／８）であった。１人のプラセボ患者は、２つの結膜炎事象（１つは軽度で１つは中等度）を報告した。１人のトラロキヌマブ患者は、１つの軽度の結膜炎事象を報告した。いずれの治療群でも重篤な有害事象は発生しなかった。

【0170】

安全性の観点から、結膜炎のために以前にデュピルマブを中止した患者が２人いた。２６週間のトラロキヌマブ＋ＴＣＳ治療の間、いずれの患者についても結膜炎の有害事象は報告されなかった。

【表5】

【0171】

結論
この事後サブグループ分析は、デュピルマブ経験患者が、トラロキヌマブ＋ＴＣＳ（必要に応じて）から利益を得ることができることを示す。トラロキヌマブ＋ＴＣＳ（必要に応じて）で治療したデュピルマブ経験患者における有害事象の全体的な頻度は、トラロキヌマブ第２及び第３相試験のプール分析と一致した。
略語のリスト
ＡＤ、アトピー性皮膚炎
ＡＥ、有害事象
ＡＥＳＩ、特に重要な有害事象
ＢＳＡ、体表の病変部
ＣＩ、信頼区間
ＤＬＱＩ、皮膚の状態に関するアンケート
ＥＡＳＩ、湿疹面積重症度指数
ＥＡＳＩ－５０、湿疹面積重症度指数スコアが少なくとも５０％低下
ＥＡＳＩ－７５、湿疹面積重症度指数スコアが少なくとも７５％低下
ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ、ユーロコル５項目健康調査５レベル
ＨＡＤＳ、病院における不安と抑うつに関する質問票
ＨＲＱｏＬ、健康に関連した生活の質
ＩＧＡ、治験責任医師による全般的評価
ＩＧＡ－０／１、治験責任医師による全般的評価スコア０（消失）または１（ほぼ消失）
ＩＭＰ、治験薬
ＩＱＲ、四分位範囲
ＮＲＳ、数値評価スケール
ＰＴ、基本語
ＰＹＥ、患者年
Ｑ２Ｗ、隔週、すなわち、２週おき
Ｑ４Ｗ、４週おき
Ｒ、率（ＡＥ数をＰＹＥで除し、１００を掛けたもの）
ＳＡＥ、重篤な有害事象
ＳＣＯＲＡＤ、アトピー性皮膚炎のスコアリング
ＳＥ、標準誤差
ＳＦ－３６、短文式（３６項目）健康状態調査票
ＴＣＳ、局所コルチコステロイド。

【0172】

本発明の態様を説明する以下の番号付きの条項は、本明細書の一部である。
１．対象におけるアトピー性皮膚炎（ＡＤ）を治療する方法での使用のためのインターロイキン－１３（ＩＬ－１３）結合タンパク質であって、前記ＡＤが、ＩＬ－１３及びＩＬ－４シグナル伝達を阻害する薬剤、例えば、抗ＩＬ４Ｒα抗体（例えば、デュピルマブ）によって不十分に制御され、前記方法が、前記対象に前記ＩＬ－１３結合タンパク質を投与することを含む、インターロイキン－１３（ＩＬ－１３）結合タンパク質。

【0173】

２．アトピー性皮膚炎（ＡＤ）の治療を必要とする対象においてアトピー性皮膚炎（ＡＤ）を治療するための方法であって、前記ＡＤが、ＩＬ－１３及びＩＬ－４シグナル伝達を阻害する薬剤、例えば、抗ＩＬ４Ｒα抗体（例えば、デュピルマブ）によって不十分に制御され、前記方法が、前記対象に前記ＩＬ－１３結合タンパク質を投与するステップを含む、前記方法。

【0174】

３．前記方法が、ＡＤが、ＩＬ－１３及びＩＬ－４シグナル伝達を阻害する薬剤、例えば、抗ＩＬ４Ｒα抗体（例えば、デュピルマブ）によって不十分に制御される対象を選択するステップを含む、条項１に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質または条項２に記載の方法。

【0175】

４．ＩＬ－４及びＩＬ－１３シグナル伝達を阻害する抗体、例えば、抗ＩＬ４Ｒα抗体（例えば、デュピルマブ）で治療したときに結膜炎を経験した対象における、アトピー性皮膚炎を治療する方法での使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質であって、前記方法が、前記ＩＬ－１３結合タンパク質を前記対象に投与することを含む、前記使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質。

【0176】

５．ＩＬ－４及びＩＬ－１３シグナル伝達を阻害する抗体、例えば、抗ＩＬ４Ｒα抗体（例えば、デュピルマブ）で治療したときに結膜炎を経験した対象におけるアトピー性皮膚炎を治療するための方法であって、前記方法が、前記対象に前記ＩＬ－１３結合タンパク質を投与することを含む、前記方法。

【0177】

６．前記方法が、ＩＬ－４及びＩＬ－１３シグナル伝達を阻害する抗体、例えば、抗ＩＬ４Ｒα抗体（例えば、デュピルマブ）で治療したときに結膜炎を経験した対象を選択するステップを含む、条項４に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質または条項５に記載の方法。

【0178】

７．ＩＬ－１３及びＩＬ－１４シグナル伝達を阻害する前記薬剤（例えば、デュピルマブ）が、ベースラインと比較して、湿疹面積重症度指数の７５％以上の改善（ＥＡＳＩ－７５）をもたらさない、先行条項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質または方法。

【0179】

８．前記ＡＤがまた、シクロスポリンＡによっても不十分に制御される、先行条項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質または方法。

【0180】

９．前記方法が、（ａ）前記対象に、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の第一の用量を投与するステップと、（ｂ）前記対象に、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の１回以上の第二の用量（複数可）を投与するステップであって、各第二の用量が、直前の用量投与の１２日～３５日後に前記対象に対して投与される、前記ステップと、を含む、先行条項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質または方法。

【0181】

１０．各第二の用量が、前記直前の用量の約２週間または約４週間後に前記対象に投与される、条項９に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質または方法。

【0182】

１１．前記方法が、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも１２週間、少なくとも３か月、少なくとも１６週間、少なくとも２４週間、少なくとも２６週間、少なくとも６か月、少なくとも３２週間、少なくとも３６週間、少なくとも１年、もしくは少なくとも５２週間またはそれより長く行われる、先行条項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質または方法。

【0183】

１２．前記方法が、少なくとも２６週間行われる、条項１１に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質または方法。

【0184】

１３．前記方法が、（ａ）約１０～約６００ｍｇの前記ＩＬ－１３結合タンパク質の第一の用量を前記対象に投与するステップと、（ｂ）約１０～約６００ｍｇの前記ＩＬ－１３結合タンパク質の１回以上の第二の用量（複数可）を前記対象に投与するステップであって、各第二の用量が、前記直前の用量の１２日～３５日後に前記対象に投与される、前記ステップと、を含む、先行条項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質または方法。

【0185】

１４．前記方法が、（ａ）約６００ｍｇの前記ＩＬ－１３結合タンパク質の第一の用量を前記対象に投与するステップと、（ｂ）約３００ｍｇの前記ＩＬ－１３結合タンパク質の１回以上の第二の用量（複数可）を前記対象に投与するステップであって、各第二の用量が、前記直前の用量の１２日～３５日後に前記対象に投与される、前記ステップと、を含む、条項１３に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質または方法。

【0186】

１５．前記方法が、各第二の用量が、前記直前の用量の約２週間または約４週間後に前記対象に投与される、条項１４に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質または方法。

【0187】

１６．前記ＡＤが、中等度から重度または重度のＡＤである、先行条項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質または方法。

【0188】

１７．前記ＩＬ－１３結合タンパク質が、皮下投与される、先行条項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質または方法。

【0189】

１８．前記ＩＬ－１３結合タンパク質が、５０ｍＭの酢酸ナトリウム緩衝液、８５ｍＭの塩化ナトリウム、０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む医薬組成物として投与され、前記医薬組成物が、ｐＨ５．５を有する、先行条項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質または方法。

【0190】

１９．前記ＩＬ－１３結合タンパク質が、抗ＩＬ－１３抗体、またはそのＩＬ－１３－結合断片である、先行条項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質または方法。

【0191】

２０．前記ＩＬ－１３結合タンパク質が、モノクローナル抗ＩＬ－１３抗体、またはそのＩＬ－１３結合断片である、先行条項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質または方法。

【0192】

２１．前記ＩＬ－１３結合タンパク質が、ヒト抗ＩＬ－１３抗体、またはそのＩＬ－１３－結合断片である、先行条項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質または方法。

【0193】

２２．前記ＩＬ－１３抗体が、ＩｇＧ４抗体である、条項１９～２１のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質または方法。

【0194】

２３．前記ＩＬ－１３結合断片が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、Ｆｖ、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、またはジスルフィド結合Ｆｖ（ｓｄＦｖ）から選択される、条項１９～２２のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質または方法。

【0195】

２４．前記抗ＩＬ－１３抗体、または前記そのＩＬ－１３－結合断片が、
配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、
配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）、
配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）、
配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、
配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）、及び
配列番号６のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）を含む、条項１９～２３のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質または方法。

【0196】

２５．前記抗ＩＬ－１３抗体、または前記そのＩＬ－１３結合断片が、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）及び軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含み、
（ｉ）前記重鎖可変領域が、
配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、
配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）、及び
配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）を含み、
（ｉｉ）前記軽鎖可変領域が、
配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、
配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）、及び
配列番号６のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）を含む、条項１９～２４のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質または方法。

【0197】

２６．前記抗ＩＬ－１３抗体、または前記そのＩＬ１３－結合断片が、さらに、
（ｉ）配列番号８の重鎖可変領域配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列、及び／または
（ｉｉ）配列番号１０の軽鎖可変領域配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、条項１９～２５のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質または方法。

【0198】

２７．前記抗ＩＬ－１３抗体、または前記そのＩＬ－１３結合断片が、配列番号８の重鎖可変領域配列及び配列番号１０の軽鎖可変領域配列を含む、条項１９～２６のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質または方法。

【0199】

２８．前記抗ＩＬ－１３抗体、または前記そのＩＬ－１３－結合断片が、（ｉ）配列番号１１の重鎖配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列、及び／または（ｉｉ）配列番号１２の軽鎖配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、条項１９～２７のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質または方法。

【0200】

２９．前記抗ＩＬ－１３抗体、または前記そのＩＬ－１３結合断片が、配列番号１１の重鎖及び配列番号１２の軽鎖を含む、条項１９～２８のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質または方法。

【0201】

３０．前記抗ＩＬ－１３抗体が、トラロキヌマブである、条項２９に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質または方法。

【0202】

３１．前記ＩＬ－１３結合タンパク質が、単剤療法として投与される、先行条項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質または方法。

【0203】

３２．前記ＩＬ－１３結合タンパク質が、局所コルチコステロイド、局所カルシニューリン阻害剤、抗ヒスタミン剤、皮膚軟化剤、もしくは抗細菌治療薬からなる群から選択される第二の治療薬と組み合わせて投与される、先行条項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質または方法。

【0204】

３３．前記ＩＬ－１３結合タンパク質が、局所コルチコステロイドと組み合わせて投与される、条項３２に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質または方法。

【0205】

３４．ＩＬ－１３及びＩＬ－４シグナル伝達を阻害する前記薬剤が、抗体もしくはその抗原結合断片である、先行条項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質または方法。

【0206】

３５．ＩＬ－１３及びＩＬ－４シグナル伝達を阻害する前記薬剤が、抗原結合断片であり、前記抗原結合断片が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、Ｆｖ、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、またはジスルフィド結合Ｆｖ（ｓｄＦｖ）から選択される、条項３４に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質または方法

【0207】

３６．ＩＬ－１３及びＩＬ－４シグナル伝達を阻害する前記薬剤が、ＩＬ－４Ｒαに結合する抗体またはその抗原結合断片である、条項３４または３５に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質または方法。

【0208】

３７．ＩＬ－１３及びＩＬ－４シグナル伝達を阻害する前記薬剤が、デュピルマブである、条項３４～３６のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質または方法。

【0209】

３８．前記方法が、ベースラインと比較して、湿疹面積重症度指数の５０％以上の改善（ＥＡＳＩ－５０）を達成する、先行条項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質または方法。

【0210】

３９．前記方法が、ベースラインと比較して、湿疹面積重症度指数の７５％以上の改善（ＥＡＳＩ－７５）を達成する、先行条項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質または方法。

【0211】

４０．前記方法が、１６週目にベースラインと比較して、湿疹面積重症度指数の７５％以上の改善（ＥＡＳＩ－７５）を達成する、条項３９に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質または方法。

【0212】

４１．前記方法が、２６週目にベースラインと比較して、湿疹面積重症度指数の７５％以上の改善（ＥＡＳＩ－７５）を達成する、条項３９に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質または方法。

【0213】

４２．前記方法が、（ａ）前記対象に、約６００ｍｇの前記ＩＬ－１３結合タンパク質の第一の用量を投与することと、（ｂ）前記対象に、約３００ｍｇの前記ＩＬ－１３結合タンパク質の１回以上の第二の用量（複数可）を投与することであって、各第二の用量が、直前の用量の２週間または４週間後に、前記対象に投与される、前記投与することと、を含み、前記ＩＬ－１３結合タンパク質が、配列番号８に示される重鎖可変領域配列と、配列番号１０に示される軽鎖可変領域配列と、を含む抗体であり、前記方法が、少なくとも２６週間行われ、前記方法が、２６週目にベースラインと比較して、湿疹面積重症度指数の７５％以上の改善（ＥＡＳＩ－７５）を達成する、先行条項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質または方法。

【図1】

【配列表】

2024522620000001.app

【国際調査報告】