特表 2024-522715 イソキサゾリン化合物の結晶形

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-06-21

(54)【発明の名称】イソキサゾリン化合物の結晶形

(51)【国際特許分類】

   C07D 261/04 20060101AFI20240614BHJP

   A61K 31/42 20060101ALI20240614BHJP

   A61P 33/14 20060101ALI20240614BHJP

【ＦＩ】

C07D261/04 CSP

A61K31/42

A61P33/14

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023577338

(86)(22)【出願日】2022-06-15

(85)【翻訳文提出日】2024-02-13

(86)【国際出願番号】 US2022033662

(87)【国際公開番号】W WO2022266244

(87)【国際公開日】2022-12-22

(31)【優先権主張番号】PCT/CN2021/100305

(32)【優先日】2021-06-16

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】516001834

【氏名又は名称】エランコ・ユーエス・インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】Ｅｌａｎｃｏ ＵＳ Ｉｎｃ．

(74)【代理人】

【識別番号】100114188

【弁理士】

【氏名又は名称】小野 誠

(74)【代理人】

【識別番号】100119253

【弁理士】

【氏名又は名称】金山 賢教

(74)【代理人】

【識別番号】100124855

【弁理士】

【氏名又は名称】坪倉 道明

(74)【代理人】

【識別番号】100129713

【弁理士】

【氏名又は名称】重森 一輝

(74)【代理人】

【識別番号】100137213

【弁理士】

【氏名又は名称】安藤 健司

(74)【代理人】

【識別番号】100183519

【弁理士】

【氏名又は名称】櫻田 芳恵

(74)【代理人】

【識別番号】100196483

【弁理士】

【氏名又は名称】川嵜 洋祐

(74)【代理人】

【識別番号】100160749

【弁理士】

【氏名又は名称】飯野 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100160255

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 祐輔

(74)【代理人】

【識別番号】100146318

【弁理士】

【氏名又は名称】岩瀬 吉和

(74)【代理人】

【識別番号】100127812

【弁理士】

【氏名又は名称】城山 康文

(72)【発明者】

【氏名】ハン，リリ

(72)【発明者】

【氏名】ジン，チアオウェン

(72)【発明者】

【氏名】ロビン，ジェニファー

(72)【発明者】

【氏名】デ・ポール，スーザン・マーガレット

(72)【発明者】

【氏名】ウ，グアンミン

(72)【発明者】

【氏名】フ，ジンダン

(72)【発明者】

【氏名】スターム，スティーブン

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA03

4C086AA04

4C086BC67

4C086GA15

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA52

4C086MA55

4C086NA14

4C086ZB37

4C086ZC61

(57)【要約】

本開示は、２－メチル－Ｎ－［２－オキソ－２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）エチル］－４－［（５Ｓ）－５－［３－クロロ－２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソキサゾール－３－イル］ベンズアミドの結晶形、それを調製する方法、およびそれを含む医薬組成物を提供する。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式１の化合物の結晶形であって、

【化1】

１８．１°、１９．５°、および２２．３°の±０．２°の値である２θにピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈することを特徴とする、結晶形。

【請求項2】

前記結晶形は、実質的に純粋である、請求項１に記載の結晶形。

【請求項3】

活性成分としての請求項１または２に記載の結晶形と、少なくとも一つの薬学的に許容可能な担体または希釈剤とを含む、医薬組成物。

【請求項4】

請求項１～３のいずれか一項に記載の結晶形を調製する方法であって、該方法は、
一つ以上の成分Ａ中で式１の化合物を溶解するステップであって、任意で攪拌および／または加熱しながら溶解するものであり、前記溶解するステップで溶解される前記式１の化合物は非晶形、一つ以上の結晶形、またはそれらの組み合わせであり、また成分Ａは、前記式１の化合物を溶解するのに好適な有機溶媒であり、好ましくは、Ｃ_１～Ｃ_４アルコール、アセトン、アセトニトリル、アニリン、アニソール、ベンジルアルコール、ブチロニトリル、クロロホルム、シクロヘキサン、ＤＭＳＯ、エタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、乳酸エチル、ヘプタン、ｎ－ヘプタン、酢酸イソブチル、ＭＥＫ、メタノール、中鎖トリグリセリド、ＮＭＰ、１－オクタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、ＴＢＭＥ、ＴＨＦ、トルエン、およびトリエチルアミンのうちの一つ以上であり、より好ましくは、Ｃ_１～Ｃ_４アルコール、アセトン、アセトニトリル、アニリン、アニソール、ベンジルアルコール、ブチロニトリル、クロロホルム、ＤＭＳＯ、エタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、乳酸エチル、酢酸イソブチル、ＭＥＫ、メタノール、中鎖トリグリセリド、ＮＭＰ、１－オクタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、ＴＢＭＥ、ＴＨＦ、トルエン、およびトリエチルアミンのうちの一つ以上である、溶解するステップと、
任意で、一つ以上の成分Ｂを添加するステップであって、成分Ｂは、混合物の溶解度を下げる貧溶媒であり、成分Ｂは、水およびＣ_５～Ｃ_１２の環式または非環式炭化水素アルカン（例えば、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、ｎ－ヘプタン、オクタン、ノナン、およびデカン）のうちの一つ以上を含み、好ましくは水およびヘプタンのうちの一つ以上を含むものである、添加するステップとを含む、方法。

【請求項5】

請求項１～３のいずれか一項に記載の結晶形を調製する方法であって、該方法は、
一つ以上の成分Ａ中で式１の化合物を溶解するステップであって、任意で攪拌および／または加熱しながら溶解するものであり、前記溶解するステップで溶解される前記式１の化合物は非晶形、一つ以上の結晶形、それらの組み合わせであり、また成分Ａは、前記式１の化合物を溶解するのに好適な有機溶媒であり、好ましくは、Ｃ_１～Ｃ_４アルコール、アセトン、アセトニトリル、アニリン、アニソール、ベンジルアルコール、ブチロニトリル、クロロホルム、シクロヘキサン、ＤＭＳＯ、エタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、乳酸エチル、ヘプタン、ｎ－ヘプタン、酢酸イソブチル、ＭＥＫ、メタノール、中鎖トリグリセリド、ＮＭＰ、１－オクタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、ＴＢＭＥ、ＴＨＦ、トルエン、およびトリエチルアミンのうちの一つ以上であり、より好ましくは、Ｃ_１～Ｃ_４アルコール、アセトン、アセトニトリル、アニリン、アニソール、ベンジルアルコール、ブチロニトリル、クロロホルム、ＤＭＳＯ、エタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、乳酸エチル、酢酸イソブチル、ＭＥＫ、メタノール、中鎖トリグリセリド、ＮＭＰ、１－オクタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、ＴＢＭＥ、ＴＨＦ、トルエン、およびトリエチルアミンのうちの一つ以上である、溶解するステップと、
一つ以上の成分Ｂを添加するステップであって、成分Ｂは、混合物の溶解度を下げる貧溶媒であり、成分Ｂは、水およびＣ_５～Ｃ_１２の環式または非環式炭化水素アルカン（例えば、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、ｎ－ヘプタン、オクタン、ノナン、およびデカン）のうちの一つ以上を含み、好ましくは水およびヘプタンのうちの一つ以上を含むものである、添加するステップと、
得られた固体を濾過、洗浄、および乾燥するステップとを含む、方法。

【請求項6】

請求項４または５に記載の方法によって調製された、式１の化合物の結晶形。

【請求項7】

式１の化合物の結晶形であって、

【化2】

４．６°、２０．５°、および２１．７°の±０．２°の値である２θにピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈することを特徴とする、結晶形。

【請求項8】

前記結晶形は、実質的に純粋である、請求項７に記載の結晶形。

【請求項9】

活性成分としての請求項７または８に記載の結晶形と、少なくとも一つの薬学的に許容可能な担体または希釈剤とを含む、医薬組成物。

【請求項10】

前記結晶形が、前記医薬組成物中の前記式１の化合物の総量の８０％以上を構成する、請求項３または９に記載の医薬組成物。

【請求項11】

前記医薬組成物が、動物、任意でネコおよび／またはイヌにおいて、有害生物の治療をするためのものである、請求項３または９に記載の医薬組成物。

【請求項12】

前記有害生物はマダニおよび／またはノミを含む、請求項３または９に記載の医薬組成物。

【請求項13】

請求項７または８に記載の結晶形を調製する方法であって、該方法は、
一つ以上の成分Ａ中で式１の化合物を溶解するステップであって、任意で攪拌および／または加熱しながら溶解するものであり、前記溶解するステップで溶解される前記式１の化合物は非晶形、一つ以上の結晶形、またはそれらの組み合わせであり、また成分Ａは、前記式１の化合物を溶解するのに好適な有機溶媒であり、好ましくは、Ｃ_１～Ｃ_４アルコール、アセトン、アセトニトリル、アニリン、アニソール、ベンジルアルコール、ブチロニトリル、クロロホルム、シクロヘキサン、ＤＭＳＯ、エタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、乳酸エチル、ヘプタン、ｎ－ヘプタン、酢酸イソブチル、ＭＥＫ、メタノール、中鎖トリグリセリド、ＮＭＰ、１－オクタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、ＴＢＭＥ、ＴＨＦ、トルエン、およびトリエチルアミンのうちの一つ以上であり、より好ましくは、Ｃ_１～Ｃ_４アルコール、アセトン、アセトニトリル、アニリン、アニソール、ベンジルアルコール、ブチロニトリル、クロロホルム、ＤＭＳＯ、エタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、乳酸エチル、酢酸イソブチル、ＭＥＫ、メタノール、中鎖トリグリセリド、ＮＭＰ、１－オクタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、ＴＢＭＥ、ＴＨＦ、トルエン、およびトリエチルアミンのうちの一つ以上である、溶解するステップと、
一つ以上の成分Ｂを添加するステップであって、成分Ｂは、混合物の溶解度を下げる貧溶媒であり、成分Ｂは、水およびＣ_５～Ｃ_１２の環式または非環式炭化水素アルカン（例えば、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、ｎ－ヘプタン、オクタン、ノナン、およびデカン）のうちの一つ以上を含み、好ましくは水およびヘプタンのうちの一つ以上を含むものである、添加するステップと、
前記一つ以上の成分Ａと、前記一つ以上の成分Ｂとを留去するステップと、
得られた固体を濾過するステップと、を含む、方法。

【請求項14】

請求項７または８に記載の結晶形を調製する方法であって、該方法は、
一つ以上の成分Ａ中で式１の化合物を溶解するステップであって、前記溶解するステップで溶解される式１の化合物は非晶形、一つ以上の結晶形、またはそれらの組み合わせであり、また成分Ａは、前記式１の化合物を溶解するのに好適な有機溶媒であり、好ましくは、Ｃ_１～Ｃ_４アルコール、アセトン、アセトニトリル、アニリン、アニソール、ベンジルアルコール、ブチロニトリル、クロロホルム、ＤＭＳＯ、エタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、乳酸エチル、ヘプタン、ｎ－ヘプタン、酢酸イソブチル、ＭＥＫ、メタノール、中鎖トリグリセリド、ＮＭＰ、１－オクタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、ＴＢＭＥ、ＴＨＦ、トルエン、およびトリエチルアミンのうちの一つ以上であり、より好ましくは、Ｃ_１～Ｃ_４アルコール、アセトン、アセトニトリル、アニリン、アニソール、ベンジルアルコール、ブチロニトリル、クロロホルム、ＤＭＳＯ、エタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、乳酸エチル、酢酸イソブチル、ＭＥＫ、メタノール、中鎖トリグリセリド、ＮＭＰ、１－オクタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、ＴＢＭＥ、ＴＨＦ、トルエン、およびトリエチルアミンのうちの一つ以上である、溶解するステップと、
一つ以上の成分Ｂを添加するステップであって、成分Ｂは、水およびＣ_５～Ｃ_１２の環式または非環式炭化水素アルカン（例えば、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、ｎ－ヘプタン、オクタン、ノナン、およびデカン）のうちの一つ以上を含み、好ましくは水およびヘプタンのうちの一つ以上を含むものである、添加するステップと、
前記溶解するステップから形成された溶液を攪拌するステップと、
前記溶液から前記一つ以上の成分Ａと前記一つ以上の成分Ｂとを留去するステップと、
一つ以上の追加の成分Ｂを添加するステップと、
前記一つ以上の追加の成分Ｂを含有する前記溶液から前記一つ以上の成分Ａと前記一つ以上の成分Ｂとを留去するステップとを含む、方法。

【請求項15】

請求項１３または１４に記載の方法によって調製された、式１の化合物の結晶形。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連特許出願の相互参照

本特許出願は、２０２１年６月１６日に出願されたＰＣＴ出願番号第ＰＣＴ／ＣＮ２０２１／１００３０５号に対する優先権を主張する国際特許出願であり、その各々の開示は、その全体として本明細書で援用される。

【0002】

本発明は、式１のイソキサゾリン化合物の結晶形、それを調製する方法、およびそれを含む医薬組成物に関する。より詳細には、本発明は、２－メチル－Ｎ－［２－オキソ－２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）エチル］－４－［（５Ｓ）－５－［３－クロロ－２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソキサゾール－３－イル］ベンズアミドの結晶形、それを調製する方法、およびそれを含む医薬組成物に関する。

【化1】

【背景技術】

【0003】

米国特許出願番号第１７／１２５，３６５号（「ＵＳ’３６５」）および国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０／６５６２４号（国際公開第２０２１／１２７１８８号として公開。「ＷＯ’１８８」）は、動物（特に、温血動物および魚）の有害生物（特に、ノミ、マダニ、ダニ、ハエ、虫（ｗｏｒｍ）、およびシラミ）の治療および駆除における持続する半減期を有する式１（「式１の化合物」）の２－メチル－Ｎ－［２－オキソ－２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）エチル］－４－［（５Ｓ）－５－［３－クロロ－２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソキサゾール－３－イル］ベンズアミド、およびその薬学的に許容可能な塩を開示している。

【0004】

ＵＳ’３６５およびＷＯ’１８８はまた、式１の化合物のみならずそのＲ－エナンチオマーを調製する方法も開示する。ＵＳ’３６５およびＷＯ’１８８に記載の方法で生成される式１の化合物は、非結晶である。しかしながら、ＵＳ’３６５およびＷＯ’１８８に開示の方法に基づいてスケールアップしたプロセスの実施を試みると、式１の化合物は、結晶性固体ではなく非晶形で得られた。こうした非晶形は、結晶性固体と比較して純度がより低く、また吸湿性がより高いため、商業生産にはあまり望ましくない。

【発明の概要】

【0005】

本発明の一態様は、式１の化合物の一つ以上の結晶形を提供することであり、これは、改善された（すなわち、低減された）吸湿性および改善された純度を有し、また大量（すなわち、工業規模または大規模な）生産により好適である。

【0006】

別の態様は、式１の化合物の一つ以上の結晶形を含有する医薬組成物を提供することである。

【0007】

別の態様は、式１の化合物の一つ以上の結晶形を調製する方法を提供することである。

【0008】

本発明の他の目的および利点は、添付の特許請求の範囲と共に、以下の発明の詳細な説明から明らかになるであろう。本明細書に記述されていない特定の内容は、本発明の分野の当業者または類似の分野の当業者によって十分に認識および推測され得るので、その記述は省略される。

【0009】

本発明の一態様では、式１の化合物の結晶形Ａ（「結晶形Ｉ」とも称する）であって、１８．１°、１９．５°、および２２．３°の±０．２°の値である２θにピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈することを特徴とする、結晶形Ａを提供する。

【0010】

本発明の一態様では、式１の化合物の結晶形Ｂ（「結晶形ＩＩ」とも称する）であって、３．５°、１９．２°、および２２．３°の±０．２°の値である２θにピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈することを特徴とする、結晶形Ｂを提供する。

【0011】

本発明の一態様では、式１の化合物の結晶形Ｃ（「結晶形ＩＩＩ」とも称する）であって、４．６°、２０．５°、および２１．７°の±０．２°の値である２θにピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈することを特徴とする、結晶形Ｃを提供する

【0012】

別の態様では、活性成分としての式１の化合物の一つ以上の結晶形と、少なくとも一の薬学的に許容可能な担体または希釈剤とを含む医薬組成物を提供する。

【0013】

別の態様では、式１の化合物の結晶形Ａを調製する方法であって、

【0014】

成分Ａ中で式１の化合物を溶解することであって、任意で攪拌および／または加熱しながら溶解するものであり、成分Ａは、式１の化合物を溶解するのに好適な有機溶媒であり、非限定的な例としては、Ｃ_１～Ｃ_４アルコール、アセトン、アセトニトリル、アニリン、アニソール、ベンジルアルコール、ブチロニトリル、クロロホルム、シクロヘキサン、ＤＭＳＯ、エタノール、酢酸エチル、乳酸エチル、酢酸イソプロピル、ヘプタン、ｎ－ヘプタン、酢酸イソブチル、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、メタノール、中鎖トリグリセリド（例えば、ＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）８１２）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、１－オクタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＴＢＭＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、およびトリエチルアミンのうちの一つ以上が挙げられ、成分Ａの好ましい非限定的な例としては、Ｃ_１～Ｃ_４アルコール、アセトン、アセトニトリル、アニリン、アニソール、ベンジルアルコール、ブチロニトリル、クロロホルム、ＤＭＳＯ、エタノール、酢酸エチル、乳酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、メタノール、中鎖トリグリセリド（例えば、ＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）８１２）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、１－オクタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＴＢＭＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、およびトリエチルアミンのうちの一つ以上が挙げられるものである、溶解することと、

【0015】

任意で、成分Ｂを添加することであって、成分Ｂは、混合物の溶解度を下げる貧溶媒であり、成分Ｂの非限定的な例としては、水およびＣ_５～Ｃ_１２の環式または非環式炭化水素アルカン（例えば、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、ｎ－ヘプタン、オクタン、ノナン、およびデカン）のうちの一つ以上が挙げられ、好ましくは水およびヘプタンのうちの一つ以上が挙げられるものである、添加することと、

【0016】

任意で、一つ以上の成分Ａと、存在する場合には一つ以上の成分Ｂとを留去することと、

【0017】

得られた固体を濾過することとを含む方法を提供する。

【0018】

一態様では、溶解するステップにおいて溶解される式１の化合物は、非晶形、結晶形、またはそれらの組み合わせであり得る。別の態様では、溶解するステップにおいて溶解される式１の化合物は、非晶形である。別の態様では、成分Ｂ（すなわち、貧溶媒）が存在する。

【0019】

別の態様では、式１の化合物の結晶形Ｂを調製する方法であって、

【0020】

成分Ａ中で式１の化合物を溶解することであって、任意で攪拌および／または加熱しながら溶解するものであり、成分Ａは、式１の化合物を溶解するのに好適な有機溶媒であり、非限定的な例としては、Ｃ_１～Ｃ_４アルコール、アセトン、アセトニトリル、アニリン、アニソール、ベンジルアルコール、ブチロニトリル、クロロホルム、シクロヘキサン、ＤＭＳＯ、エタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、乳酸エチル、ヘプタン、ｎ－ヘプタン、酢酸イソブチル、ＭＥＫ、メタノール、中鎖トリグリセリド、ＮＭＰ、１－オクタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、ＴＢＭＥ、ＴＨＦ、トルエン、およびトリエチルアミンのうちの一つ以上が挙げられ、成分Ａの好ましい非限定的な例としては、Ｃ_１～Ｃ_４アルコール、アセトン、アセトニトリル、アニリン、アニソール、ベンジルアルコール、ブチロニトリル、クロロホルム、ＤＭＳＯ、エタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、乳酸エチル、酢酸イソブチル、ＭＥＫ、メタノール、中鎖トリグリセリド、ＮＭＰ、１－オクタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、ＴＢＭＥ、ＴＨＦ、トルエン、およびトリエチルアミンのうちの一つ以上が挙げられるものである、溶解することと、

【0021】

任意で、成分Ｂを添加することであって、成分Ｂは、混合物の溶解度を下げる貧溶媒であり、成分Ｂの非限定的な例としては、水およびＣ_５～Ｃ_１２の環式または非環式炭化水素アルカン（例えば、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、ｎ－ヘプタン、オクタン、ノナン、およびデカン）のうちの一つ以上が挙げられ、好ましくは水およびヘプタンのうちの一つ以上が挙げられるものである、添加することと、

【0022】

一つ以上の成分Ａと、存在する場合には一つ以上の成分Ｂとを留去することと、

【0023】

得られた固体を濾過することとを含む方法を提供する。

【0024】

一態様では、溶解するステップにおいて溶解される式１の化合物は、非晶形、結晶形、またはそれらの組み合わせであり得る。別の態様では、溶解するステップにおいて溶解される式１の化合物は、非晶形である。別の態様では、成分Ｂ（すなわち、貧溶媒）が存在する。

【0025】

別の態様では、式１の化合物の結晶形Ｃを調製する方法であって、

【0026】

一つ以上の成分Ａ中で式１の化合物を溶解することであって、任意で攪拌および／または加熱しながら溶解するものであり、成分Ａは、式１の化合物を溶解するのに好適な有機溶媒であり、非限定的な例としては、Ｃ_１～Ｃ_４アルコール、アセトン、アセトニトリル、アニリン、アニソール、ベンジルアルコール、ブチロニトリル、クロロホルム、シクロヘキサン、ＤＭＳＯ、エタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、乳酸エチル、ヘプタン、ｎ－ヘプタン、酢酸イソブチル、ＭＥＫ、メタノール、中鎖トリグリセリド、ＮＭＰ、１－オクタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、ＴＢＭＥ、ＴＨＦ、トルエン、およびトリエチルアミンのうちの一つ以上が挙げられ、成分Ａの好ましい非限定的な例としては、Ｃ_１～Ｃ_４アルコール、アセトン、アセトニトリル、アニリン、アニソール、ベンジルアルコール、ブチロニトリル、クロロホルム、ＤＭＳＯ、エタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、乳酸エチル、酢酸イソブチル、ＭＥＫ、メタノール、中鎖トリグリセリド、ＮＭＰ、１－オクタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、ＴＢＭＥ、ＴＨＦ、トルエン、およびトリエチルアミンのうちの一つ以上が挙げられるものである、溶解することと、

【0027】

一つ以上の成分Ｂを添加することであって、成分Ｂは、混合物の溶解度を下げる貧溶媒であり、成分Ｂの非限定的な例としては、水およびＣ_５～Ｃ_１２の環式または非環式炭化水素アルカン（例えば、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、ｎ－ヘプタン、オクタン、ノナン、およびデカン）が挙げられ、好ましくは水およびヘプタンのうちの一つ以上が挙げられるものである、添加することと、

【0028】

任意で、一つ以上の成分Ａと、一つ以上の成分Ｂとを留去することと、

【0029】

任意で、追加の成分Ｂを添加し、留去することと、
得られた固体を濾過することとを含む方法を提供する。

【0030】

一態様では、溶解するステップにおいて溶解される式１の化合物は、非晶形、結晶形、またはそれらの組み合わせであり得る。別の態様では、溶解するステップにおいて溶解される式１の化合物は、非晶形である。

【0031】

別の態様では、上述の方法によって調製された式１の化合物の結晶形Ａ、Ｂ、またはＣを提供する。

【0032】

上述の方法のいずれかの別の態様では、成分Ｂ（すなわち、貧溶媒）が存在する。

【図面の簡単な説明】

【0033】

【図1】図１は、サンプル１（非晶形の２－メチル－Ｎ－［２－オキソ－２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）エチル］－４－［（５Ｓ）－５－［３－クロロ－２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソキサゾール－３－イル］ベンズアミドの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。

【0034】

【図2】図２は、フーリエ変換赤外分光法と連結した熱重量測定（ＴＧ－ＦＴＩＲ）によって生成されたサーモグラムを示し、サンプル１に対して１０℃／分の加熱速度で最大３５０℃まで実施されたものである。

【0035】

【図3】図３は、１０℃／分の加熱速度で最大２５０℃までのサンプル１の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を示す。

【0036】

【図4】図４は、サンプル１の動的水分吸脱着（ＤＶＳ）の等温線を示す。水分含有量（薄線）および相対湿度（太線）の変化を時間の関数として示す。水分含有量は、ＤＶＳ測定中のサンプルの質量変化から計算される。

【0037】

【図5】図５は、サンプル１のＤＶＳの等温線を示す。水分含有量の変化を、相対湿度の関数として示している。水分含有量は、ＤＶＳ測定中のサンプルの質量変化から計算される。

【0038】

【図6】図６は、ＤＶＳ前（トレースＡ、上）およびＤＶＳ測定後（トレースＢ、下）のサンプル１のＸＲＰＤパターンのオーバーレイを示す。回折図は、比較の目的でｙ軸方向にオフセットされている。

【0039】

【図7】図７は、下から上へ、サンプル２（トレースＩ）、３（トレースＨ）、４（トレースＧ）、５（トレースＦ）、６（トレースＥ）、７（トレースＤ）、Ｋａｐｔｏｎフィルム下で測定された１１ａ－２（トレースＣ）、２０（トレースＢ）、およびＫａｐｔｏｎフィルム下で測定された１２ａ（トレースＡ）である、サンプルのＸＲＰＤパターンのオーバーレイを示し、図７の全てのサンプルは、結晶形Ａである。回折図の一部にある５．６°の２θにおけるブロードなピークは、Ｋａｐｔｏｎフィルムに帰属される。回折図は、比較の目的でｙ軸方向にオフセットされている。

【0040】

【図8】図８は、下から上へ、サンプル８（トレースＣ）、１０（トレースＢ）、および２６（トレースＡ）である、サンプルのＸＲＰＤパターンのオーバーレイを示し、図８の全てのサンプルは結晶形Ｂである。回折図は、比較の目的でｙ軸方向にオフセットされている。

【0041】

【図9】図９は、下から上へ、サンプル２（トレースＢ）、および１０（トレースＡ）である、サンプルのＸＲＰＤパターンのオーバーレイを示す。サンプル２は結晶形Ａであり、サンプル１０は結晶形Ｂである。矢印は二つのＸＲＰＤパターン間の差異を指している。回折図は、比較の目的でｙ軸方向にオフセットされている。

【0042】

【図10】図１０は、サンプル２ａ（乾燥後の結晶形Ａ）に対して実施されたＴＧ－ＦＴＩＲサーモグラムを示す。

【0043】

【図11】図１１は、サンプル１０ａ（乾燥後の結晶形Ｂ）に対して実施されたＴＧ－ＦＴＩＲサーモグラムを示す。

【0044】

【図12】図１２は、サンプル１３ａ（結晶形Ａと結晶形Ｂの混合物）に対して実施されたＴＧ－ＦＴＩＲサーモグラムを示す。

【0045】

【図13】図１３は、サンプル２（結晶形Ａ）のＸＲＰＤパターンを示す。

【0046】

【図14】図１４は、結晶化実験中に取得されたＸＲＰＤパターンのオーバーレイを示す。サンプル番号は、下から上へ、２（トレースＰ）、２ａ（トレースＯ）、３（トレースＮ）、４（トレースＭ）、５（トレースＬ）、６（トレースＫ）、７（トレースＪ）、１４（トレースＩ）、１５（トレースＨ）、１７（トレースＧ）、１８（トレースＦ）、１９（トレースＥ）、２０（トレースＤ）、２１（トレースＣ）、２３（トレースＢ）、および２８（トレースＡ）である。サンプル２３のおよそ５．６°の２θにおけるブロードな反射は、湿潤サンプル２３の測定に使用したＫａｐｔｏｎフィルムのシグナルに対応する。回折図は、比較の目的でｙ軸方向にオフセットされている。

【0047】

【図15】図１５は、乾燥後の結晶形Ａのサンプル２ａのＤＳＣ曲線を示す。

【0048】

【図16】図１６は、サンプル２ａのＤＶＳの等温線を示す。水分含有量（薄線）および相対湿度（太線）の変化を時間の関数として示す。水分含有量は、ＤＶＳ測定中のサンプルの質量変化から計算される。

【0049】

【図17】図１７は、サンプル２ａのＤＶＳの等温線を示す。水分含有量の変化を、相対湿度の関数として示している。水分含有量は、ＤＶＳ測定中のサンプルの質量変化から計算される。

【0050】

【図18】図１８は、サンプル２ａ（結晶形Ａ）のＤＶＳ前（トレースＢ、下）およびＤＶＳ測定後（トレースＡ、上）のＸＲＰＤパターンのオーバーレイを示す。回折図は、比較の目的でｙ軸方向にオフセットされている。

【0051】

【図19】図１９は、サンプル１０（結晶形Ｂ）のＸＲＰＤパターンを示す。

【0052】

【図20】図２０は、乾燥後の結晶形Ｂのサンプル１０ａのＤＳＣ曲線を示す。

【0053】

【図21】図２１は、乾燥後の結晶形Ｂのサンプル３０ａのＤＳＣ曲線を示す。

【0054】

【図22】図２２は、サンプル１０（結晶形Ｂ）のＤＶＳの等温線を示す。水分含有量（薄線）および相対湿度（太線）の変化を時間の関数として示す。水分含有量は、ＤＶＳ測定中のサンプルの質量変化から計算される。

【0055】

【図23】図２３は、サンプル１０（結晶形Ｂ）のＤＶＳの等温線を示す。水分含有量の変化を、相対湿度の関数として示している。水分含有量は、ＤＶＳ測定中のサンプルの質量変化から計算される。

【0056】

【図24】図２４は、サンプル１０（結晶形Ａ）のＤＶＳ前（トレースＢ、下）およびＤＶＳ測定後（トレースＡ、上）のＸＲＰＤパターンのオーバーレイを示す。回折図は、比較の目的でｙ軸方向にオフセットされている。

【0057】

【図25】図２５は、機械的負荷実験中に得たＸＲＰＤパターンのオーバーレイを示すものであり、測定は、Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ（Ｂｒｕｋｅｒ ＡＳＸ社、ドイツ国）分析器を使用して行われた。サンプル番号は、下から上へ、３７（トレースＤ、基準の結晶形Ａ）、３８（トレースＣ、粉砕後の結晶形Ａ）、３９（トレースＢ、ボールミル処理後の結晶形Ａ）、および４０（トレースＡ、１５バールでのプレス後の結晶形Ａ）である。回折図は、比較の目的でｙ軸方向にオフセットされている。

【0058】

【図26】図２６は、機械的負荷実験中に得たＸＲＰＤパターンのオーバーレイを示すものであり、測定は、Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ（Ｂｒｕｋｅｒ ＡＳＸ社、ドイツ国）分析器を使用して行われた。サンプル番号は、３７（トレースＢ、基準の結晶形Ａ）および３８（トレースＡ、粉砕後の結晶形Ａ）である。

【0059】

【図27】図２７は、機械的負荷実験中に得たＸＲＰＤパターンのオーバーレイを示すものであり、測定は、Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ（Ｂｒｕｋｅｒ ＡＳＸ社、ドイツ国）分析器を使用して行われた。サンプル番号は、３７（トレースＢ、基準の結晶形Ａ）および３９（トレースＡ、ボールミル処理後の結晶形Ａ）である。

【0060】

【図28】図２８は、機械的負荷実験中に得たＸＲＰＤパターンのオーバーレイを示すものであり、測定は、Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ（Ｂｒｕｋｅｒ ＡＳＸ社、ドイツ国）分析器を使用して行われた。サンプル番号は、３７（トレースＢ、基準の結晶形Ａ）および４０（トレースＡ、１５バールでのプレス後の結晶形Ａ）である。

【0061】

【図29】図２９は、ピークピッキングを行った、サンプル２ａ（結晶形Ａ）のＸＲＰＤパターンを示す。

【0062】

【図30】図３０は、ピークピッキングを行った、サンプル１０ａ（結晶形Ｂ）のＸＲＰＤパターンを示す。

【0063】

【図31】図３１は、温度の関数としての、酢酸エチル／ヘプタン１：３（曲線Ａ）、２－プロパノール／水１：１（曲線Ｂ）、およびＴＢＭＥ／ヘプタン１：１（曲線Ｃ）中での結晶形Ａの溶解度を示す。

【0064】

【図32】図３２は、温度（ケルビン単位）の逆数に対する、酢酸エチル／ヘプタン１：３中での結晶形Ａの溶解度の自然対数プロットを示す。

【0065】

【図33】図３３は、温度（ケルビン単位）の逆数に対する、２－プロパノール／水１：１中での結晶形Ａの溶解度の自然対数プロットを示す。

【0066】

【図34】図３４は、温度（ケルビン単位）の逆数に対する、ＴＢＭＥ／ヘプタン１：１中での結晶形Ａの溶解度の自然対数プロットを示す。

【0067】

【図35】図３５は、サンプル４３（結晶形Ａ＋少量の結晶形Ｂ）からの光学顕微鏡画像を示し、そのままの粉末（左図）およびパラフィン油中に懸濁した粉末（右図）である。

【0068】

【図36】図３６は、サンプル４４（結晶形Ａ）からの光学顕微鏡画像を示し、そのままの粉末（左図）およびパラフィン油中に懸濁した粉末（右図）である。

【0069】

【図37】図３７は、サンプル４５（結晶形Ａ）からの光学顕微鏡画像を示し、そのままの粉末（左図）およびパラフィン油中に懸濁した粉末（右図）である。

【0070】

【図38】図３８は、サンプル４６（結晶形Ａ）からの光学顕微鏡画像を示し、そのままの粉末（左図）およびパラフィン油中に懸濁した粉末（右図）である。

【0071】

【図39】図３９は、サンプル４７（結晶形Ａ）からの光学顕微鏡画像を示し、そのままの粉末（左図）およびパラフィン油中に懸濁した粉末（右図）である。

【0072】

【図40】図４０は、サンプル４８（結晶形Ａ）からの光学顕微鏡画像を示し、そのままの粉末（左図）およびパラフィン油中に懸濁した粉末（右図）である。

【0073】

【図41】図４１は、サンプル４９（結晶形Ａ）からの光学顕微鏡画像を示し、そのままの粉末（左図）およびパラフィン油中に懸濁した粉末（右図）である。

【0074】

【図42】図４２は、サンプル５０（結晶形Ａ）からの光学顕微鏡画像を示し、そのままの粉末（左図）およびパラフィン油中に懸濁した粉末（右図）である。

【0075】

【図43】図４３は、サンプル５１（結晶形Ａ）からの光学顕微鏡画像を示し、そのままの粉末（左図）およびパラフィン油中に懸濁した粉末（右図）である。

【0076】

【図44】図４４は、サンプル５２（結晶形Ａ）からの光学顕微鏡画像を示し、そのままの粉末（左図）およびパラフィン油中に懸濁した粉末（右図）である。

【0077】

【図45】図４５は、小規模な実験での種結晶添加に用いたサンプル４２（結晶形Ａ）からの光学顕微鏡画像を示し、そのままの粉末（左図）およびパラフィン油中に懸濁した粉末（右図）である。

【0078】

【図46】図４６は、下から上へ、サンプル４３（トレースＣ、結晶形ＡとＢの混合物）、４２（トレースＢ、結晶形Ａ）、および１０（トレースＡ、結晶形Ｂ）である、サンプルのＸＲＰＤパターンのオーバーレイを示す。矢印は、サンプル４３の回折図で観察された結晶形Ｂのピークを示す。回折図は、比較の目的でｙ軸方向にオフセットされている。

【0079】

【図47】図４７は、下から上へ、サンプル４２（トレースＫ）、４３（トレースＪ）、４４（トレースＩ）、４５（トレースＨ）、４６（トレースＧ）、４７（トレースＦ）、４８（トレースＥ）、４９（トレースＤ）、５０（トレースＣ）、５１（トレースＢ）、および５２（トレースＡ）である、サンプルのＸＲＰＤパターンのオーバーレイを示し、図４７のサンプルは、少量の結晶形Ｂも含むサンプル４３を除いて、すべて結晶形Ａである。回折図は、比較の目的でｙ軸方向にオフセットされている。

【0080】

【図48】図４８は、実験４８のグラフ表示を示し、温度（曲線Ｂ）および濁度（曲線Ａ）を、時間の関数として示す。曲線Ｃにおけるマーカーは、種結晶添加点を表す。

【0081】

【図49】図４９は、実験５０および５１のグラフ表示を示し、温度（曲線Ａ）および濁度（実験５０に関しては曲線Ｃ、実験５１に関しては曲線Ｂ）を、時間の関数として示す。ｘ軸上のマーカーは、種結晶添加点を表す。

【0082】

【図50】図５０は、実験５３のグラフ表示を示し、温度（曲線Ｄ）、水分量（曲線Ａ）、コード長１００～１０００μｍのカウント数（曲線Ｅ）、コード長１０～１００μｍのカウント数（曲線Ｂ）、およびコード長＜１０μｍのカウント数（曲線Ｃ）を時間の関数として示す。データ記録は、反応容器が既に６０℃であったときに開始された。

【0083】

【図51】図５１は、Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｔｒａｃｋ Ｇ４００プローブで収集した実験５３のデータのグラフ表示を示し、コード長１００～１０００μｍのカウント数（曲線Ｃ）、コード長１０～１００μｍのカウント数（曲線Ａ）、コード長＜１０μｍのカウント数（曲線Ｂ）およびその平均二乗（曲線Ｄ）を時間の関数として示す。

【0084】

【図52】図５２は、サンプル５３のＸＲＰＤパターンを示す。

【0085】

【図53】図５３は、下から上へ、サンプル５３（トレースＣ）、４２（トレースＢ、結晶形Ａ）、および１０（トレースＡ、結晶形Ｂ）である、サンプルのＸＲＰＤパターンのオーバーレイを示す。回折図は、比較の目的でｙ軸方向にオフセットされている。

【0086】

【図54】図５４は、サンプル５３からの光学顕微鏡画像を示し、そのままの粉末（左図）およびパラフィン油中に懸濁した粉末（右図）である。

【0087】

【図55】図５５は、サンプル５３に実施したＴＧ－ＦＴＩＲサーモグラムを示す。

【0088】

【図56】図５６は、ＤＭＳＯ－ｄ_６中で記録されたサンプル５３のプロトン核磁気共鳴（^１Ｈ－ＮＭＲ）スペクトルを示す。３．３ｐｐｍのピークはＤＭＳＯ－ｄ_６溶媒中に含有される水に対応し、２．５ｐｐｍのピークはＤＭＳＯ－ｄ_６溶媒に対応する。

【0089】

【図57】図５７は、ＤＭＳＯ－ｄ_６中で記録された式１の化合物の非晶形の^１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す。３．３ｐｐｍのピークはＤＭＳＯ－ｄ_６溶媒中に含有される水に対応し、２．５ｐｐｍのピークはＤＭＳＯ－ｄ_６溶媒に対応する。

【0090】

【図58】図５８は、サンプル５３の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）結果を示し、ＨＰＬＣクロマトグラム全体（上図）、保持時間５．９～７．１分に対応する範囲の拡大図（中央図）、および検出されたピークの要約表（下図）である。

【0091】

【図59】図５９は、ＥａｓｙＶｉｅｗｅｒプローブで収集した実験５４のデータのグラフ表示を示し、長さ１００～１０００μｍの範囲での焦点画像内粒子のカウント数（曲線Ｅ）、長さ１０～１００μｍの範囲での焦点画像内粒子のカウント数（曲線Ｃ）、長さ＜１０μｍでの焦点画像内粒子のカウント数（曲線Ｆ）、濁度（曲線Ｂ）、温度（破線の曲線Ｄ）、および添加量（破線の曲線Ａ）を時間の関数として示す。

【0092】

【図60】図６０は、サンプル４６（結晶形Ａ）で種結晶添加した後での実験５４においてＥａｓｙＶｉｅｗｅｒプローブで観察された粒子を示す。

【0093】

【図61】図６１は、第一の冷却を開始した後での実験５４においてＥａｓｙＶｉｅｗｅｒプローブで観察された粒子を示す。

【0094】

【図62】図６２は、２０℃での実験５４の終了時にＥａｓｙＶｉｅｗｅｒプローブで観察された粒子を示す。

【0095】

【図63】図６３は、サンプル５４（結晶形Ａ）のＸＲＰＤパターンを示す。

【0096】

【図64】図６４は、下から上へ、サンプル５４（トレースＣ）、４２（トレースＢ、結晶形Ａ）、および１０（トレースＡ、結晶形Ｂ）である、サンプルのＸＲＰＤパターンのオーバーレイを示す。回折図は、比較の目的でｙ軸方向にオフセットされている。

【0097】

【図65】図６５は、サンプル５４からの光学顕微鏡画像を示し、そのままの粉末（左図）およびパラフィン油中に懸濁した粉末（右図）である。

【0098】

【図66】図６６は、サンプル５４で実施されたＴＧ－ＦＴＩＲサーモグラムを示す。

【0099】

【図67】図６７は、ＤＭＳＯ－ｄ_６中で記録されたサンプル５４の^１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す。３．３ｐｐｍのピークはＤＭＳＯ－ｄ_６溶媒中に含有される水に対応し、２．５ｐｐｍのピークはＤＭＳＯ－ｄ_６溶媒に対応する。

【0100】

【図68】図６８は、サンプル５４のＨＰＬＣ結果を示し、ＨＰＬＣクロマトグラム全体（上図）、保持時間５．９～７．１分に対応する範囲の拡大図（中央図）、および検出されたピークの要約表（下図）である。

【0101】

【図69】図６９は、サンプル５５（結晶形Ｃ）のＸＲＰＤパターンを示す。

【0102】

【図70】図７０は、下から上へ、サンプル２（トレースＡ、結晶形Ａ）、１０（トレースＢ、結晶形Ｂ）、および５５（トレースＣ、結晶形Ｃ）である、サンプルのＸＲＰＤパターンのオーバーレイを示す。回折図は、比較の目的でｙ軸方向にオフセットされている。

【0103】

【図71】図７１は、結晶形Ｃのサンプル５５のＤＳＣ曲線を示す。

【0104】

【図72】図７２は、サンプル５５の走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像を示す。倍率は左図が１００倍、右図が２５０倍である。

【0105】

【図73】図７３は、サンプル５５のＳＥＭ画像を示す。倍率は左図が５００倍、右図が１０００倍である。

【0106】

【図74】図７４は、サンプル５５のＳＥＭ画像を示す。倍率は左図が３０００倍、右図が９０００倍である。

【0107】

【図75】図７５は、下から上へ、サンプル６３（トレースＤ）、６３Ａ（トレースＣ）、４２（トレースＢ、結晶形Ａ）、および５５（トレースＡ、結晶形Ｃ）である、サンプルのＸＲＰＤパターンのオーバーレイを示す。回折図は、比較の目的でｙ軸方向にオフセットされている。矢印は結晶形Ａの反射を指している。

【0108】

【図76】図７６は、下から上へ、サンプル６４（トレースＥ）、６４Ａ（トレースＤ）、６４Ｂ（トレースＣ）、４２（トレースＢ、結晶形Ａ）、および５５（トレースＡ、結晶形Ｃ）である、サンプルのＸＲＰＤパターンのオーバーレイを示す。回折図は、比較の目的でｙ軸方向にオフセットされている。矢印は結晶形Ａの反射を指している。

【発明を実施するための形態】

【0109】

以下に、本発明をより詳細に説明することとする。別段の規定がない限り、本発明で使用されるすべての技術用語は、本発明の関連技術分野の当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。

【0110】

参考文献として引用されるすべての刊行物の内容は、参照によりその全体が本明細書に援用される。

【0111】

本発明の一部分に開示された説明および実施形態は、本発明の他の部分の他の説明および実施形態に適用され得る。すなわち、本発明に開示された様々な要素のすべての組み合わせが、本発明の範囲内にある。さらに、本発明の範囲は、本明細書の以下に記載される特定の説明によって限定されるべきではない。

【0112】

さらに、好ましい方法またはサンプルが本明細書に記述されているが、それらに類似または同等のものが本発明の範囲内である。さらに、「含む」という用語は、オープンエンドの意味を有することを意図しており、特定されない追加の要素の包含が許容される。

【0113】

別途示されない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される成分の量や、例えば分子量、反応条件などの特徴を表現するすべての数字は、全ての場合において、「約」という用語で修飾されるものとして理解されるべきである。したがって、別途示されない限り、以下の明細書および特許請求の範囲に記載される数値的特徴は、本発明の実施形態で取得されることが求められる所望の特徴に応じて変動し得る近似である。本明細書で使用される場合、「約」という用語は、特定の値または範囲の５％以内、より好ましくは１％～２％以内であることを意味する。例えば、「約１０％」とは、９．５％～１０．５％、好ましくは９．８％～１０．２％を指す。別の例において、「約１００℃」とは、９５℃～１０５℃、好ましくは９８℃～１０２℃を指す。

【0114】

別途示されない限り、本開示のすべてのＸＲＰＤ測定は、（ＳＴＯＥ ＳＴＡＤＩ Ｐの）Ｃｕ－Ｋα１でのモノクロメーターを使用して波長１．５４０５９５８Åで取得される。例外としては、本明細書に記載されるサンプル３７～４０および５６～６０、ならびに同様に本明細書に記載される溶解度試験後のサンプル４２および５５が含まれ、これら例外は、Ｃｕ－ＫαでＤ８ Ａｄｖａｎｃｅ（Ｂｒｕｋｅｒ ＡＳＸ社、ドイツ国）の分析器を使用して波長１．５４０５９５８Åで測定された。

【0115】

別段の指定がない限り、本願で報告された粉末Ｘ線回折試験からのピークの値は、この分野で典型的に観察可能な実験誤差を伴うものであることは、当業者には明らかであろう。具体的には、ピークは、本明細書に報告された値の±０．５°である角度変動の範囲内に位置すると解釈される。ピークは、本明細書に報告された値の±０．２°である角度変動の範囲内に位置すると解釈されることが好ましく、±０．１°である角度変動の範囲内に位置すると解釈されることがより好ましい。

【0116】

Ｓ－エナンチオマーは、Ｒ－エナンチオマーよりも活性であると考えられる。したがって、Ｓ－エナンチオマーが好ましい。

【0117】

式１の化合物の非晶形
本明細書に開示される式１の化合物の非晶形、ならびにＵＳ’３６５およびＷＯ’１８８における非晶形の特徴を以下に記載する。

【0118】

式１の化合物の非晶形の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）を、図１に示している。

【0119】

示差走査熱量測定（「ＤＳＣ」）に供されると、式１の化合物のサンプルの非晶形は、０．４Ｊ／（ｇ・℃）のΔＣ_ｐステップでは５９℃でガラス転移を示した（図３を参照）。

【0120】

式１の化合物のサンプルの非晶形は、残存量のイソプロパノールを含有するが、熱重量分析（ＴＧ－ＦＴＩＲ）において、最大約２００℃の温度でイソプロパノールに対応する約０．９％の重量損失を有し得、また２８０℃以上で分解し得る（図２を参照）。

【0121】

吸湿性試験（動的水分吸脱着、すなわちＤＶＳによる）によると、式１の化合物の非晶形はわずかに吸湿性であり、相対湿度９５％で五時間貯蔵するとほぼ１．５％の水を吸収する（図４および５を参照）。式１の化合物の非晶形のＤＶＳ試験中においては結晶化は起こらず、非晶形は動態学的にかなり安定である（図６を参照）。

【0122】

式１の化合物の結晶形
結晶形Ａ
本開示の一態様では、式１の化合物の結晶形であって、１８．１°、１９．５°、および２２．３°の±０．２°の値である回折角２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを呈することを特徴とする、式１の化合物の結晶形を提供する。以下、この結晶形を、結晶形Ａと称する。

【0123】

一態様では、結晶形Ａは、３．５°、７．１°、８．９°、９．１°、９．６°、１０．７°、１２．６°、１４．０°、１６．９°、１８．１°、１８．４°、１８．９°、１９．５°、２０．１°、２１．０°、２２．０°、２２．３°、および２２．７°からなる群から選択される±０．２°の値である２θの三つ以上、四つ以上、五つ以上、六つ以上、七つ以上、八つ以上、九つ以上、十以上、十一以上、十二以上、十三以上、十四以上、十五以上、好ましくは四つ以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを呈し得る。

【0124】

別の態様では、結晶形Ａは、３．５３°、７．１０°、８．９４°、９．１２°、９．６３°、１０．６８°、１２．６３°、１３．９５°、１６．８６°、１８．０６°、１８．３９°、１８．９０°、１９．４８°、２０．１０°、２１．００°、２２．００°、２２．２６°、および２２．７１°からなる群から選択される±０．２°の値である２θの三つ以上、四つ以上、五つ以上、六つ以上、七つ以上、八つ以上、九つ以上、十以上、十一以上、十二以上、十三以上、十四以上、十五以上、好ましくは四以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを呈し得る。

【0125】

詳細には、結晶形Ａは、３．５°、７．１°、８．９°、９．１°、９．６°、１０．７°、１８．１°、１８．４°、１８．９°、１９．５°、２０．１°、２１．０°、２２．０°、２２．３°、および２２．７°の±０．２°の値である２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを呈し得る。

【0126】

より詳細には、結晶形Ａは、３．５°、７．１°、８．９°、９．１°、９．６°、１０．７°、１２．６°、１４．０°、１６．９°、１８．１°、１８．４°、１８．９°、１９．５°、２０．１°、２１．０°、２２．０°、２２．３°、および２２．７°の±０．２°の値である２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを呈し得る。（図１３参照。）

【0127】

結晶形Ａは、示差走査熱量測定（ＤＳＣ、１０℃／分）において、開始点が約１３２℃であり、かつ、その最高点が約１３６℃である発熱ピークを有し得る。結晶形Ａは、ＤＳＣ（１０℃／分）において約１３５．５±４℃に発熱ピークを有し得る。（図１５参照。）

【0128】

結晶形Ａは、熱重量分析（ＴＧ－ＦＴＩＲ）において、最大約１８０℃の温度で約０．５０％以下の重量損失であり得、２８０℃以上で分解し得る。一実施形態では、結晶形Ａは、最大約１８０℃の温度で、約０．４５％以下、約０．４０％以下、約０．３５％以下、約０．３０％以下、約０．２５％以下、約０．２０％以下、または約０．１５％以下の重量損失であり得る。（図１０参照。）

【0129】

本発明の別の態様では、式１の化合物の結晶形Ａは、実質的に純粋な形態であり得る。

【0130】

一実施形態では、式１の化合物の結晶形Ａは、結晶形において９５％以上の純度を有し得る。

【0131】

一実施形態では、式１の化合物の結晶形Ａは、以下の表１に記載される角度に対応するピーク強度およびÅ単位でのｄ値（ｄ－ｓｐａｃｉｎｇ）を呈し得る。

【表1】

【0132】

式１の化合物の結晶形Ａは、予想外かつ有意に改善された（すなわち、低減された）吸湿性を有することが見出され、結晶形Ａは、結晶形Ｂよりも安定である（実施例２７ａおよび２７ｂを参照）。

【0133】

式１の化合物の結晶形Ａは、微量の残留水を含有する無水形態である。吸湿性試験（ＤＶＳによる）によると、結晶形Ａはわずかに吸湿性であり、相対湿度９５％で五時間貯蔵するとおよそ０．５％の水を吸収する（図１６および１７を参照）。対照的に、式１の化合物の結晶形Ｂは、相対湿度９５％で五時間貯蔵した後では最大１．２％の水を吸収していた（図２２および２３を参照）。（式１の化合物の非晶形は、相対湿度９５％で五時間貯蔵すると、およそ１．５％の水を吸収した。図４および５を参照。）

【0134】

本開示に示されるように、式１の化合物の結晶形Ａは、最大９８．７面積％（ＨＰＬＣによって決定される）を示した（実施例２４ｌを参照）。

【0135】

競合的なスラリー実験の結果（実施例２７ａを参照）によると、式１の化合物の結晶形Ａは、２５℃～７５℃の温度範囲にわたって、同じ化合物の結晶形Ｂよりも安定している。結晶形Ａの融解温度および融解エンタルピーは結晶形Ｂのものよりも高いため、結晶形Ａは安定した形態（少なくとも２５℃～７５℃の範囲にわたって）であり、二つの結晶形は単変の関係である。

【0136】

結晶形Ｃに対しては、結晶形Ａは室温で安定した形態であるが、結晶形Ｃは３０度以上で安定した形態である（実施例５ｂを参照）。

【0137】

結晶形Ｂ
本開示の一態様では、式１の化合物の結晶形であって、３．５°、１９．２°および２２．３°の±０．２°の値である回折角２θにピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈することを特徴とする、式１の化合物の結晶形を提供する。以下、この結晶形を、結晶形Ｂと称する（図１９を参照）。

【0138】

一態様では、結晶形Ｂは、３．５°、７．１°、９．１°、９．４°、９．８°、１０．６°、１１．１°、１３．５°、１７．７°、１８．０°、１８．６°、１８．９°、１９．２°、１９．５°、１９．８°、２０．３°、２１．０°、２１．５°、２２．３°、および２２．７°からなる群から選択される±０．２°の値である２θの三つ以上、四つ以上、五つ以上、六つ以上、七つ以上、八つ以上、九つ以上、十以上、十一以上、十二以上、十三以上、十四以上、十五以上、十六以上、十七以上、十八以上、十九以上、好ましくは四以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを呈し得る。

【0139】

別の態様では、結晶形Ｂは、３．５０°、７．０５°、９．１２°、９．４２°、９．８２°、１０．５９°、１１．０８°、１３．４５°、１７．６５°、１８．０４°、１８．５６°、１８．９４°、１９．１７°、１９．４５°、１９．８０°、２０．２８°、２０．９９°、２１．４７°、２２．２６°、および２２．６９°からなる群から選択される±０．２°の値である２θの三つ以上、四つ以上、五つ以上、六つ以上、七つ以上、八つ以上、九つ以上、十以上、十一以上、十二以上、十三以上、十四以上、十五以上、十六以上、十七以上、十八以上、十九以上、好ましくは四以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを呈し得る。

【0140】

詳細には、結晶形Ｂは、３．５°、７．１°、９．１°、９．４°、９．８°、１１．１°、１３．５°、１７．７°、１８．０°、１９．２°、１９．８°、２１．５°、２２．３°、および２２．７°の±０．２°値である２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを呈し得る。

【0141】

より詳細には、結晶形Ｂは、３．５°、７．１°、９．１°、９．４°、９．８°、１０．６°、１１．１°、１３．５°、１７．７°、１８．０°、１８．６°、１８．９°、１９．２°、１９．５°、１９．８°、２０．３°、２１．０°、２１．５°、２２．３°、および２２．７°の±０．２°値である２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを呈し得る。

【0142】

結晶形Ｂは、示差走査熱量測定（ＤＳＣ、１０℃／分）において、開始点が約１２４℃であり、かつ、その最高点が約１３３℃である発熱ピークを有し得る。結晶形Ｂは、ＤＳＣ（１０℃／分）において約１３２．６±４℃での発熱ピークを有し得る。（図２０および図２１を参照されたい。）

【0143】

結晶形Ｂは、熱重量分析（ＴＧ－ＦＴＩＲ）において、最大約２５０℃の温度で約１．０％以下の重量損失であり得、２８０℃以上で分解し得る。一実施形態では、結晶形Ｂは、最大約２５０℃の温度で、約０．９５％以下、約０．９０％以下、約０．８５％以下、または約０．８０％以下の重量損失であり得る。（図１１参照。）

【0144】

本発明の別の態様では、式１の化合物の結晶形Ｂは、実質的に純粋な形態であり得る。

【0145】

一実施形態では、式１の化合物の結晶形Ｂは、結晶形において９５％以上の純度を有し得る。

【0146】

一実施形態では、式１の化合物の結晶形Ｂは、以下の表２に記載される角度に対応するピーク強度およびÅ単位でのｄ値（ｄ－ｓｐａｃｉｎｇ）を呈し得る。

【表2】

【0147】

結晶形Ｃ
本開示の一態様では、式１の化合物の結晶形であって、４．６°、２０．５°、および２１．７°の±０．２°の値である回折角２θにピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈することを特徴とする、式１の化合物の結晶形を提供する。以下、この結晶形を、結晶形Ｃと称する（図６９を参照）。

【0148】

一態様では、結晶形Ｃは、４．６°、７．６°、１２．４°、１３．８°、１８．０°、１８．４°、２０．０°、２０．５°、および２１．７°からなる群から選択される±０．２°の値である２θの三以上、四以上、五以上、六以上、七以上、八以上、好ましくは四以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを呈し得る。

【0149】

別の態様では、結晶形Ｃは、４．５８°、７．５６°、１２．４４°、１３．７９°、１７．９８°、１８．４２°、１９．９２°、２０．５４°、および２１．６９°からなる群から選択される±０．２°の値である２θの三以上、四以上、五以上、六以上、七以上、八以上、好ましくは四以上にピークを含むＸＲＰＤパターンを呈し得る。

【0150】

詳細には、結晶形Ｃは、４．６°、１２．４°、１８．０°、１８．４°、２０．０°、２０．５°、および２１．７°の±０．２°値である２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを呈し得る。

【0151】

より詳細には、結晶形Ｃは、４．６°、７．６°、１２．４°、１３．８°、１８．０°、１８．４°、２０．０°、２０．５°、および２１．７°の±０．２°値である２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを呈し得る。

【0152】

結晶形Ｃは、示差走査熱量測定（ＤＳＣ、１０℃／分）において、開始点が約１４０℃であり、かつ、その最高点が約１４３℃である発熱ピークを有し得る。結晶形Ｃは、ＤＳＣ（１０℃／分）において約１４２．８±４℃に発熱ピークを有し得る。（図７１を参照。）

【0153】

本発明の別の態様では、式１の化合物の結晶形Ｃは、実質的に純粋な形態であり得る。

【0154】

一実施形態では、式１の化合物の結晶形Ｃは、結晶形において９５％以上の純度を有し得る。

【0155】

一実施形態では、式１の化合物の結晶形Ｃは、以下の表３に記載される角度に対応するピーク強度およびÅ単位でのｄ値（ｄ－ｓｐａｃｉｎｇ）を呈し得る。

【表3】

【0156】

式１の化合物の結晶形Ａ、Ｂ、およびＣについて、ＸＲＰＤパターンは、例えば、Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ（Ｂｒｕｋｅｒ ＡＳＸ社、ドイツ国）分析器を使用して、Ｃｕ－Ｋα光源で照射されたとき、または例えば、Ｍｙｔｈｅｎ１Ｋ検出器を備えたＳＴＯＥ ＳＴＡＤＩ Ｐ分析器を使用して、ＣｕＫα１光源で照射されたときに取得され得る。Ｃｕ－Ｋα（Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ、Ｂｒｕｋｅｒ社）またはＣｕ－Ｋα１（ＳＴＯＥ ＳＴＡＤＩ Ｐ）の光源は、波長が１．５４０６Åであり得る。

【0157】

これらピークは、約１０％、より詳細には約１５％以上の、相対強度（Ｉ／Ｉ_ｏ）を有するピークであり得る。一実施形態では、これらピークは、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約１６％以上、約１７％以上、約１８％以上、約１９％以上、約２０％以上、約２１％以上、約２２％以上、約２３％以上、約２４％以上、約２５％以上、約２６％以上、約２７％以上、約２８％以上、約２９％以上、約３０％以上、約３１％以上、約３２％以上、約３３％以上、約３４％以上、約３５％以上、約３６％以上、約３７％以上、約３８％以上、約３７％以上、または約４０％以上の相対強度（Ｉ／Ｉ_ｏ）を有するピークであり得る。

【0158】

本明細書で使用される場合、「実質的に純粋」という用語は、少なくとも９５％の純度、好ましくは９７％の純度、またはより好ましくは９９％の純度を意味し、ここで９５％の純度では、式１の化合物のその他の結晶形（他の結晶形、非晶形など）は５％以下で存在する、９７％の純度では、３％以下で存在する、および９９％の純度では、１％以下で存在することを意味する。

【0159】

式１の化合物の結晶形Ａを調製する方法
本発明の別の態様は、式１の化合物の結晶形Ａを調製する方法を提供する。

【0160】

一実施形態では、方法は、

【0161】

一つ以上の成分Ａ中で式１の化合物を溶解することであって、任意で攪拌および／または加熱しながら溶解するものであり、

【化2】

式１の化合物は非晶形、一つ以上の結晶形、またはその組み合わせであり、また成分Ａは、式１の化合物を溶解するのに好適な有機溶媒であり、非限定的な例としては、Ｃ_１～Ｃ_４アルコール、アセトン、アセトニトリル、アニリン、アニソール、ベンジルアルコール、ブチロニトリル、クロロホルム、シクロヘキサン、ＤＭＳＯ、エタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、乳酸エチル、ヘプタン、ｎ－ヘプタン、酢酸イソブチル、ＭＥＫ、メタノール、中鎖トリグリセリド、ＮＭＰ、１－オクタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、ＴＢＭＥ、ＴＨＦ、トルエン、およびトリエチルアミンが挙げられ、成分Ａの好ましい非限定的な例としては、Ｃ_１～Ｃ_４アルコール、アセトン、アセトニトリル、アニリン、アニソール、ベンジルアルコール、ブチロニトリル、クロロホルム、ＤＭＳＯ、エタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、乳酸エチル、酢酸イソブチル、ＭＥＫ、メタノール、中鎖トリグリセリド、ＮＭＰ、１－オクタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、ＴＢＭＥ、ＴＨＦ、トルエン、およびトリエチルアミンのうちの一つ以上が挙げられるものである、溶解することと、

【0162】

任意で、一つ以上の成分Ｂを添加することであって、成分Ｂは、混合物の溶解度を下げる貧溶媒であり、成分Ｂの非限定的な例としては、水およびＣ_５～Ｃ_１２の環式または非環式炭化水素アルカン（例えば、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、ｎ－ヘプタン、オクタン、ノナン、およびデカン）が挙げられ、好ましくは水およびヘプタンのうちの一つ以上である、添加することと、得られた固体を濾過することとを含む。

【0163】

別の実施形態では、方法は、

【0164】

一つ以上の成分Ａ中で式１の化合物を溶解するステップであって、任意で攪拌および／または加熱しながら溶解するものであり、

【化3】

式１の化合物は非晶形、一つ以上の結晶形、またはその組み合わせであり、また成分Ａは、式１の化合物を溶解するのに好適な有機溶媒であり、非限定的な例としては、Ｃ_１～Ｃ_４アルコール、アセトン、アセトニトリル、アニリン、アニソール、ベンジルアルコール、ブチロニトリル、クロロホルム、シクロヘキサン、ＤＭＳＯ、エタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、乳酸エチル、ヘプタン、ｎ－ヘプタン、酢酸イソブチル、ＭＥＫ、メタノール、中鎖トリグリセリド、ＮＭＰ、１－オクタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、ＴＢＭＥ、ＴＨＦ、トルエン、およびトリエチルアミンが挙げられ、成分Ａの好ましい非限定的な例としては、Ｃ_１～Ｃ_４アルコール、アセトン、アセトニトリル、アニリン、アニソール、ベンジルアルコール、ブチロニトリル、クロロホルム、ＤＭＳＯ、エタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、乳酸エチル、酢酸イソブチル、ＭＥＫ、メタノール、中鎖トリグリセリド、ＮＭＰ、１－オクタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、ＴＢＭＥ、ＴＨＦ、トルエン、およびトリエチルアミンのうちの一つ以上が挙げられるものである、溶解するステップと、

【0165】

任意で、一つ以上の成分Ｂを添加するステップであって、成分Ｂは、混合物の溶解度を下げる貧溶媒であり、成分Ｂの非限定的な例としては、水およびＣ_５～Ｃ_１２の環式または非環式炭化水素アルカン（例えば、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、ｎ－ヘプタン、オクタン、ノナン、およびデカン）が挙げられ、好ましくは水およびヘプタンのうちの一つ以上である、添加するステップと、

【0166】

任意で、一つ以上の成分Ａと、存在する場合には一つ以上の成分Ｂとを留去するステップと、

【0167】

固体を濾過、洗浄、および乾燥するステップと、を含む。

【0168】

別の実施形態では、方法は、

【0169】

一つ以上の成分Ａ中で式１の化合物を溶解するステップであって、攪拌および／または加熱しながら溶解するものであり、

【化4】

式１の化合物は非晶形、一つ以上の結晶形、またはその組み合わせであり、また成分Ａは、式１の化合物を溶解するのに好適な有機溶媒であり、非限定的な例としては、Ｃ_１～Ｃ_４アルコール、アセトン、アセトニトリル、アニリン、アニソール、ベンジルアルコール、ブチロニトリル、クロロホルム、シクロヘキサン、ＤＭＳＯ、エタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、乳酸エチル、ヘプタン、ｎ－ヘプタン、酢酸イソブチル、ＭＥＫ、メタノール、中鎖トリグリセリド、ＮＭＰ、１－オクタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、ＴＢＭＥ、ＴＨＦ、トルエン、およびトリエチルアミンが挙げられ、成分Ａの好ましい非限定的な例としては、Ｃ_１～Ｃ_４アルコール、アセトン、アセトニトリル、アニリン、アニソール、ベンジルアルコール、ブチロニトリル、クロロホルム、ＤＭＳＯ、エタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、乳酸エチル、酢酸イソブチル、ＭＥＫ、メタノール、中鎖トリグリセリド、ＮＭＰ、１－オクタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、ＴＢＭＥ、ＴＨＦ、トルエン、およびトリエチルアミンのうちの一つ以上が挙げられるものである、溶解するステップと、

【0170】

任意で、一つ以上の成分Ｂを添加するステップであって、成分Ｂは、混合物の溶解度を下げる貧溶媒であり、成分Ｂの非限定的な例としては、水およびＣ_５～Ｃ_１２の環式または非環式炭化水素アルカン（例えば、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、ｎ－ヘプタン、オクタン、ノナン、およびデカン）が挙げられ、好ましくは水およびヘプタンのうちの一つ以上である、添加するステップと、

【0171】

任意で、一つ以上の成分Ａを留去するステップと、

【0172】

懸濁液を、式１の化合物の既に調製された結晶形Ａで種結晶添加するステップと、

【0173】

任意で、一つ以上の成分Ｂを添加するステップであって、成分Ｂは、混合物の溶解度を下げる貧溶媒であり、成分Ｂの非限定的な例としては、水およびＣ_５～Ｃ_１２の環式または非環式炭化水素アルカン（例えば、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、ｎ－ヘプタン、オクタン、ノナン、およびデカン）が挙げられ、好ましくは水およびヘプタンのうちの一つ以上である、添加するステップと、
混合物を冷却するステップと、
混合物に温度サイクルを行うステップと、
混合物を攪拌するステップと、
固体を濾過、洗浄、および乾燥するステップと、を含む。

【0174】

式１の化合物の結晶形Ａの大規模製造のための一実施形態では、

【化5】

方法は、
（ａ）式１の化合物を、任意に５０～１００ｍＬ、任意に７０ｍＬの酢酸エチル中に溶解して、溶液を形成するステップと、
（ｂ）この（ａ）から溶液を、５０～７５℃に、任意に６０℃に、約１Ｋ／分で加熱するステップと、
（ｃ）２００～４００ｍＬの、任意に２８０ｍＬのヘプタンを、５０～７５℃で、任意に６０℃で、２ｍＬ／分で添加するステップと、
（ｄ）得られた微細懸濁液に、５０～７５℃で、任意に６０℃で、式１の化合物の既に調製された結晶形Ａ（約０．１重量％）で種結晶添加するステップと、
（ｅ）１５～２５℃に、任意に２０℃に、約２Ｋ／時間で冷却するステップと、
（ｆ）１５～２５℃で、任意に２０℃で、１時間待機することと、３５～４５℃に、任意に４０℃に、約１５Ｋ／時間で加熱することと、次いで１５～２５℃に、任意に２０℃に、約５Ｋ／時間で冷却することと、２～５回、任意に３回繰り返すこととである温度サイクルを行うステップと、
（ｇ）１５～２５℃で、任意に２０℃で、約１日間攪拌するステップと、
（ｈ）フリットガラス（空隙率４）で濾過し、酢酸エチル／ヘプタン（１：４）混合物３０ｍＬで、任意に３０ｍＬで、洗浄するステップと、
（ｉ）フィルター上で、任意に約２時間の間、任意に減圧しながら、濾過ケーキを乾燥するステップと、
（ｊ）回収された粉末を一晩、＜５ｍｂａｒ、室温で乾燥するステップとを含む。

【0175】

式１の化合物の結晶形Ａの大規模製造のためのさらに別の実施形態では、

【化6】

方法は、
（ａ）式１の化合物を、イソプロパノール中に、任意に６０～１００ｍＬ、任意に８０ｍＬに溶解して、溶液を形成するステップと、
（ｂ）この（ａ）からの溶液を、５０～７５℃に、任意に６０℃に、約１Ｋ／分で加熱するステップと、
（ｃ）１００～２００ｍＬの、任意に１６０ｍＬの水を、５０～７５℃で、任意に６０℃で、１ｍＬ／分で添加するステップと、
（ｄ）得られた微細懸濁液に、５０～７５℃で、任意に６０℃で、式１の化合物の既に調製された結晶形Ａ（約０．１重量％）で種結晶添加するステップと、
（ｅ）１５～２５℃に、任意に２０℃に、約２Ｋ／時間で冷却するステップと、
（ｆ）１５～２５℃で、任意に２０℃で、１時間待機することと、３５～４５℃に、任意に４０℃に、約１５Ｋ／時間で加熱することと、次いで１５～２５℃に、任意に２０℃に、約５Ｋ／時間で冷却することと、２～５回、任意に３回繰り返すこととである温度サイクルを行うステップと、
（ｇ）１５～２５℃で、任意に２０℃で、約１日間攪拌するステップと、
（ｈ）フリットガラス（空隙率４）で濾過し、イソプロパノール／水（１：２）混合液３０ｍＬで、任意に３０ｍＬで、洗浄するステップと、
（ｉ）フィルター上で、任意に約２時間の間、任意に減圧しながら、濾過ケーキを乾燥するステップと、
（ｊ）回収された粉末を一晩、＜５ｍｂａｒ、室温で乾燥するステップとを含む。

【0176】

式１の化合物の結晶形Ｂを調製する方法
本発明の別の態様は、式１の化合物の結晶形Ｂを調製する方法を提供する。

【0177】

一実施形態では、方法は、
一つ以上の成分Ａ中で式１の化合物を溶解することであって、任意で攪拌および／または加熱しながら溶解するものであり、

【化7】

成分Ａは、式１の化合物を溶解するのに好適な有機溶媒であり、非限定的な例としては、Ｃ_１～Ｃ_４アルコール、アセトン、アセトニトリル、アニリン、アニソール、ベンジルアルコール、ブチロニトリル、クロロホルム、シクロヘキサン、ＤＭＳＯ、エタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、乳酸エチル、ヘプタン、ｎ－ヘプタン、酢酸イソブチル、ＭＥＫ、メタノール、中鎖トリグリセリド、ＮＭＰ、１－オクタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、ＴＢＭＥ、ＴＨＦ、トルエン、およびトリエチルアミンが挙げられ、成分Ａの好ましい非限定的な例としては、Ｃ_１～Ｃ_４アルコール、アセトン、アセトニトリル、アニリン、アニソール、ベンジルアルコール、ブチロニトリル、クロロホルム、ＤＭＳＯ、エタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、乳酸エチル、酢酸イソブチル、ＭＥＫ、メタノール、中鎖トリグリセリド、ＮＭＰ、１－オクタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、ＴＢＭＥ、ＴＨＦ、トルエン、およびトリエチルアミンのうちの一つ以上が挙げられる、溶解することと、

【0178】

任意で、一つ以上の成分Ｂを添加することであって、成分Ｂは、混合物の溶解度を下げる貧溶媒であり、成分Ｂの非限定的な例としては、水およびＣ_５～Ｃ_１２の環式または非環式炭化水素アルカン（例えば、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、ｎ－ヘプタン、オクタン、ノナン、およびデカン）のうちの一つ以上が挙げられ、好ましくは水およびヘプタンのうちの一つ以上である、添加することと、

【0179】

一つ以上の成分Ａと、存在する場合には一つ以上の成分Ｂとを留去することと、
得られた懸濁液を濾過することとを含む。

【0180】

別の実施形態では、方法は、
成分Ａ中で式１の化合物を溶解するステップであって、任意で攪拌および／または加熱しながら溶解するものであり、

【化8】

【0181】

式１の化合物は非晶形、一つ以上の結晶形、またはその組み合わせであり、また成分Ａは、式１の化合物を溶解するのに好適な有機溶媒であり、非限定的な例としては、Ｃ_１～Ｃ_４アルコール、アセトン、アセトニトリル、アニリン、アニソール、ベンジルアルコール、ブチロニトリル、クロロホルム、シクロヘキサン、ＤＭＳＯ、エタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、乳酸エチル、ヘプタン、ｎ－ヘプタン、酢酸イソブチル、ＭＥＫ、メタノール、中鎖トリグリセリド、ＮＭＰ、１－オクタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、ＴＢＭＥ、ＴＨＦ、トルエン、およびトリエチルアミンが挙げられ、成分Ａの好ましい非限定的な例としては、Ｃ_１～Ｃ_４アルコール、アセトン、アセトニトリル、アニリン、アニソール、ベンジルアルコール、ブチロニトリル、クロロホルム、ＤＭＳＯ、エタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、乳酸エチル、酢酸イソブチル、ＭＥＫ、メタノール、中鎖トリグリセリド、ＮＭＰ、１－オクタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、ＴＢＭＥ、ＴＨＦ、トルエン、およびトリエチルアミンのうちの一つ以上が挙げられる、溶解するステップと、

【0182】

一つ以上の成分Ｂを添加するステップであって、成分Ｂは、混合物の溶解度を下げる貧溶媒であり、成分Ｂの非限定的な例としては、水およびＣ_５～Ｃ_１２の環式または非環式炭化水素アルカン（例えば、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、ｎ－ヘプタン、オクタン、ノナン、およびデカン）が挙げられ、好ましくは水およびヘプタンのうちの一つ以上である、添加するステップと、

【0183】

一つ以上の成分Ａと、一つ以上の成分Ｂとを留去するステップと、得られた懸濁液を濾過するステップとを含む。

【0184】

式１の化合物の結晶形Ｃを調製する方法
本発明の別の態様は、式１の化合物の結晶形Ｃを調製する方法を提供する。

【0185】

一実施形態では、方法は、一つ以上の成分Ａ中で式１の化合物を溶解することであって、任意で攪拌および／または加熱しながら溶解するものであり、

【化9】

当該溶解するステップで溶解する式１の化合物は非晶形、一つ以上の結晶形、またはその組み合わせであり、また成分Ａは、式１の化合物を溶解するのに好適な有機溶媒であり、非限定的な例としては、Ｃ_１～Ｃ_４アルコール、アセトン、アセトニトリル、アニリン、アニソール、ベンジルアルコール、ブチロニトリル、クロロホルム、シクロヘキサン、ＤＭＳＯ、エタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、乳酸エチル、ヘプタン、ｎ－ヘプタン、酢酸イソブチル、ＭＥＫ、メタノール、中鎖トリグリセリド、ＮＭＰ、１－オクタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、ＴＢＭＥ、ＴＨＦ、トルエン、およびトリエチルアミンが挙げられ、成分Ａの好ましい非限定的な例としては、Ｃ_１～Ｃ_４アルコール、アセトン、アセトニトリル、アニリン、アニソール、ベンジルアルコール、ブチロニトリル、クロロホルム、ＤＭＳＯ、エタノール、酢酸エチル、乳酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、メタノール、中鎖トリグリセリド（例えば、ＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）８１２）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、１－オクタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＴＢＭＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、およびトリエチルアミンのうちの一つ以上が挙げられる、溶解することと、

【0186】

一つ以上の成分Ｂを添加することであって、成分Ｂは、混合物の溶解度を下げる貧溶媒であり、成分Ｂの非限定的な例としては、水およびＣ_５～Ｃ_１２の環式または非環式炭化水素アルカン（例えば、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、ｎ－ヘプタン、オクタン、ノナン、およびデカン）が挙げられ、好ましくは水およびヘプタンのうちの一つ以上である、添加することと、得られた固体を濾過することとを含む。

【0187】

別の実施形態では、方法は、一つ以上の成分Ａ中で、約５０～７０℃、任意に約６０℃の温度で、式１の化合物を溶解することであって、任意で攪拌しながら溶解するものであり、

【化10】

当該溶解するステップで溶解する式１の化合物は非晶形、一つ以上の結晶形、またはその組み合わせであり、また成分Ａは、式１の化合物を溶解するのに好適な有機溶媒であり、非限定的な例としては、Ｃ_１～Ｃ_４アルコール、アセトン、アセトニトリル、アニリン、アニソール、ベンジルアルコール、ブチロニトリル、クロロホルム、シクロヘキサン、ＤＭＳＯ、エタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、乳酸エチル、ヘプタン、ｎ－ヘプタン、酢酸イソブチル、ＭＥＫ、メタノール、中鎖トリグリセリド、ＮＭＰ、１－オクタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、ＴＢＭＥ、ＴＨＦ、トルエン、およびトリエチルアミンが挙げられ、成分Ａの好ましい非限定的な例としては、Ｃ_１～Ｃ_４アルコール、アセトン、アセトニトリル、アニリン、アニソール、ベンジルアルコール、ブチロニトリル、クロロホルム、ＤＭＳＯ、エタノール、酢酸エチル、乳酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、メタノール、中鎖トリグリセリド（例えば、ＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）８１２）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、１－オクタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＴＢＭＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、およびトリエチルアミンのうちの一つ以上が挙げられる、溶解することと、

【0188】

任意で、一つ以上の成分Ｂを添加することであって、成分Ｂは、混合物の溶解度を下げる貧溶媒であり、成分Ｂの非限定的な例としては、水およびＣ_５～Ｃ_１２の環式または非環式炭化水素アルカン（例えば、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、ｎ－ヘプタン、オクタン、ノナン、およびデカン）が挙げられ、好ましくは水およびヘプタンのうちの一つ以上である、添加することと、

【0189】

溶解するステップおよび任意での添加するステップから形成された溶液を約３５～６０℃に、任意に約５０℃に冷却することと、

【0190】

冷却した溶液を、任意で濃縮すること、任意で留去することと、濾過することと、乾燥することとを含む。

【0191】

別の実施形態では、方法は、
（ａ）一つ以上の成分Ａおよび一つ以上の成分Ｂの混合物中で、約５０～７０℃、任意に約６０℃の温度で、式１の化合物を溶解するステップであって、任意で攪拌しながら溶解するものであり、当該溶解するステップで溶解する式１の化合物は非晶形、一つ以上の結晶形、またはそれらの組み合わせであり、

【0192】

成分Ａは、式１の化合物の非晶形を溶解するのに好適な有機溶媒であり、非限定的な例としては、Ｃ_１～Ｃ_４アルコール、アセトン、アセトニトリル、アニリン、アニソール、ベンジルアルコール、ブチロニトリル、クロロホルム、シクロヘキサン、ＤＭＳＯ、エタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、乳酸エチル、ヘプタン、ｎ－ヘプタン、酢酸イソブチル、ＭＥＫ、メタノール、中鎖トリグリセリド、ＮＭＰ、１－オクタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、ＴＢＭＥ、ＴＨＦ、トルエン、およびトリエチルアミン、任意に酢酸エチル、が挙げられ、

【0193】

成分Ｂは、混合物の溶解度を下げる貧溶媒であり、成分Ｂの非限定的な例としては、水およびＣ_５～Ｃ_１２の環式または非環式炭化水素アルカン（例えば、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、ｎ－ヘプタン、オクタン、ノナン、およびデカン）が挙げられ、好ましくはヘプタンであるものである、溶解するステップと、
（ｂ）懸濁液が形成されるまで攪拌するステップと、
（ｃ）式１の化合物を成分Ａおよび成分Ｂ中に溶解することで形成された溶液を、約３５～６０℃に、任意に約４５℃に、冷却するステップと、
（ｄ）一つ以上の成分Ａと、一つ以上の成分Ｂとを、任意に窒素気流下で、留去するステップと、
（ｅ）追加の成分Ｂを、任意にヘプタンを、添加して、攪拌するステップと、
（ｆ）一つ以上の成分Ａおよび一つ以上の成分Ｂを、任意に窒素気流を用いて、任意に弱窒素気流を用いて、約３５～６０℃、任意に約４５℃の温度で、留去するステップと、
（ｇ）懸濁液をフリットガラス（空隙率）で濾過するステップと、
（ｈ）フィルターを、任意に減圧しながら、乾燥するステップとを含む。

【0194】

一実施形態では、成分Ｂが上記の方法のいずれかまたは本開示の方法のいずれかで添加される場合、成分Ａの成分Ｂに対する体積比（ｖ／ｖ）は、任意で約２０：１～約１：２０の範囲内であり得る。一実施形態では、成分Ａの成分Ｂに対する体積比（ｖ／ｖ）は、約１０：１～約１：１０、約８：１～約１：８、約５：１～約１：５、約３：１～約１：３、約２：１～約１：２の範囲内である。一実施形態では、成分Ａの成分Ｂに対する体積比（ｖ／ｖ）は、約３：１、約２：１、約１：１、約４：５、約１：３、約１：１０である。

【0195】

本開示の方法のいずれかの溶解するステップにおいては、式１の化合物は、非結晶性および／または結晶性であり得るが、これはＣ_１～Ｃ_４アルコール、アセトン、アセトニトリル、アニリン、アニソール、ベンジルアルコール、ブチロニトリル、クロロホルム、シクロヘキサン、ＤＭＳＯ、エタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、乳酸エチル、ヘプタン、酢酸イソブチル、ＭＥＫ、メタノール、中鎖トリグリセリド、ＮＭＰ、１－オクタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、ＴＢＭＥ、ＴＨＦ、およびトリエチルアミンからなる群から選択される一つ以上の溶媒中に溶解され得る。溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、およびメチルｔ－ブチルエーテルなどの単一の溶媒、またはその混合溶媒、例えばメタノールとメチルｔ－ブチルエーテルの混合溶媒であり得る。

【0196】

式１の化合物は、ＵＳ’３６５およびＷＯ’１８８に開示される方法に従って調製されてもよく、これら開示は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。しかしながら、本明細書に記載の実施形態はそれに限定されず、式１の化合物の非晶形は、関連技術分野の当業者に公知の任意の方法を使用して調製され得る。

【0197】

洗浄および乾燥するステップは、特に制限されない。洗浄は、溶解するステップで使用される溶媒を使用して実施することができる。乾燥することは、式１の化合物の結晶形の安定性に影響を与えない任意の方法で、例えば約４０℃～約５０℃の温度で、約１５時間～３０時間の間、実施され得る。

【0198】

上述のもの以外の溶媒が結晶化に使用される場合、別の結晶形が得られ得る。

【0199】

医薬的使用および医薬組成物
本発明の別の態様では、活性成分としての式１の化合物の一つ以上の結晶形と、少なくとも一の薬学的に許容可能な担体または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。別の態様では、式１の化合物の一つ以上の結晶形は、式１の化合物の結晶形Ａ、Ｂ、およびＣからなる群から選択される。

【0200】

ＵＳ’３６５およびＷＯ’１８８に開示されるように、式１の化合物は、摂取による抗ノミ（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ ｆｅｌｉｓ（ネコノミ））活性のインビトロでの評価で、＜１ｐｐｍのＥＣ_５０を呈することが見出された。同じ文献ではまた、式１の化合物が５０日の半減期を有することも開示する。

【0201】

式１の化合物の一つ以上の結晶形またはその医薬組成物は、有害生物の治療および／または駆除に使用され得る。「有害生物」という用語は、動物上および動物内ならびに衛生分野における外部寄生生物および内部寄生生物を含む。特定の有害生物は、ノミ、マダニ、ダニ、ハエ、虫（ｗｏｒｍ）、およびシラミである。さらにより特定の有害生物は、ノミ、ハエ、ダニ、およびマダニである。

【0202】

本発明の文脈における動物は、脊椎動物を含むと理解される。この文脈における脊椎動物という用語は、例えば、魚類、両生類、爬虫類、鳥類、およびヒトをはじめとする哺乳類を含むと理解される。本発明による脊椎動物の一つの好ましい群は、例えばウシ、ウマ、ブタ、ヒツジおよびヤギなどの家畜、例えばニワトリ、シチメンチョウ、ホロホロチョウおよびガチョウなどの家禽、例えばミンク、キツネ、チンチラ、ウサギなどの毛皮動物など、ならびに例えばフェレット、モルモット、ラット、ハムスター、ネコおよびイヌなどの伴侶動物、ならびにヒトを含めた温血動物を含む。本発明による好ましい脊椎動物のさらなる群は、サケを含めた魚類を含む。特に好ましい動物はネコおよびイヌである。

【0203】

本発明の文脈では、外部寄生生物は、特に昆虫、ダニ類（ダニおよびマダニ）、および甲殻類（フナムシ）であると理解される。これらには、以下の目の昆虫が含まれる。鱗翅目（Ｌｅｐｉｄｏｐｔｅｒａ）、鞘翅目（Ｃｏｌｅｏｐｔｅｒａ）、ヨコバイ亜目（Ｈｏｍｏｐｔｅｒａ）、半翅目（Ｈｅｍｉｐｔｅｒａ）、カメムシ亜目（Ｈｅｔｅｒｏｐｔｅｒａ）、双翅目（Ｄｉｐｔｅｒａ）、網翅上目（Ｄｉｃｔｙｏｐｔｅｒａ）、アザミウマ目（Ｔｈｙｓａｎｏｐｔｅｒａ）、直翅目（Ｏｒｔｈｏｐｔｅｒａ）、シラミ目（Ａｎｏｐｌｕｒａ）、ノミ目（Ｓｉｐｈｏｎａｐｔｅｒａ）、ハジラミ目（Ｍａｌｌｏｐｈａｇａ）、シミ目（Ｔｈｙｓａｎｕｒａ）、シロアリ目（Ｉｓｏｐｔｅｒａ）、チャタテムシ目（Ｐｓｏｃｏｐｔｅｒａ）および膜翅目（Ｈｙｍｅｎｏｐｔｅｒａ）。しかしながら、特に言及され得る外部寄生生物は、ヒトまたは動物を悩ませ、病原体を担持するものであり、例えばイエバエ（Ｍｕｓｃａ ｄｏｍｅｓｔｉｃａ）、オーストラリア産イエバエ（Ｍｕｓｃａ ｖｅｔｕｓｔｉｓｓｉｍａ）、ヨーロッパ産イエバエの一種（Ｍｕｓｃａ ａｕｔｕｍｎａｌｉｓ）、ヒメイエバエ（Ｆａｎｎｉａ ｃａｎｉｃｕｌａｒｉｓ）、ニクバエ（Ｓａｒｃｏｐｈａｇａ ｃａｒｎａｒｉａ）、ヒツジキンバエ（Ｌｕｃｉｌｉａ ｃｕｐｒｉｎａ）、ヒロズキンバエ（Ｌｕｃｉｌｉａ ｓｅｒｉｃａｔａ）、ウシバエ（Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ ｂｏｖｉｓ）、キスジウシバエ（Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ ｌｉｎｅａｔｕｍ）、オビキンバエ属のハエ（クリソミイア・クロロピガＣｈｒｙｓｏｍｙｉａ ｃｈｌｏｒｏｐｙｇａ）、ヒトヒフバエ（Ｄｅｒｍａｔｏｂｉａ ｈｏｍｉｎｉｓ）、ラセンウジバエ（Ｃｏｃｈｌｉｏｍｙｉａ ｈｏｍｉｎｉｖｏｒａｘ）、ウマバエ（Ｇａｓｔｅｒｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ）、ヒツジバエ（Ｏｅｓｔｒｕｓ ｏｖｉｓ）などのハエ、例えばノサシバエ（Ｈａｅｍａｔｏｂｉａ ｉｒｒｉｔａｎｓ）、ノサシバエの亜種（Ｈａｅｍａｔｏｂｉａ ｉｒｒｉｔａｎｓ ｅｘｉｇｕａ）、サシバエ（Ｓｔｏｍｏｘｙｓ ｃａｌｃｉｔｒａｎｓ）などのサシバエ、ウマバエ（アブ類）であって例えばゴマフアブ属の各種（Ｈａｅｍａｔｏｐｏｔａ ｓｐｐ．）（例えばゴマフアブ（Ｈａｅｍａｔｏｐｏｔａ ｐｌｕｖｉａｌｉｓ））およびアブ属の各種（Ｔａｂａｎｕｓ ｓｐｐ）（例えばアブ科アブ属のアブの一種（タバヌス・ニグロビタツスＴａｂａｎｕｓ ｎｉｇｒｏｖｉｔｔａｔｕｓ））などのアブ科（Ｔａｂａｎｉｄａｅ）の亜科ならびに例えばメクラアブ属の各種（Ｃｈｒｙｓｏｐｓ ｓｐｐ．）（例えばメクラアブの一種（クリソプス・カエキュチエンスＣｈｒｙｓｏｐｓ ｃａｅｃｕｔｉｅｎｓ））などのハネモンアブ亜科（Ｃｈｒｙｓｏｐｓｉｎａｅ）などの亜科を含むウマバエ、例えばヒツジシラミバエ（Ｍｅｌｏｐｈａｇｕｓ ｏｖｉｎｕｓ）（ヒツジシラミバエ）などのシラミバエ科のハエ（Ｈｉｐｐｏｂｏｓｃｉｄ）、例えばＧｌｏｓｓｉｎｉａ属の各種などのツェツェバエ、例えばヌカカ科（Ｃｅｒａｔｏｐｏｇｏｎｉｄａｅ）（ヌカカ科のヌカカ）、ブユ科（Ｓｉｍｕｌｉｉｄａｅ）（ブユ）、チョウバエ科（Ｐｓｙｃｈｏｄｉｄａｅ）（スナバエ）などの羽虫類（ｍｉｄｇｅ）のような他の刺咬昆虫のみならず、例えばアノフェレス属の各種（Ａｎｏｐｈｅｌｅｓ ｓｐｐ）、ヤブカ属の各種（Ａｅｄｅｓ ｓｐｐ）およびイエカ属の各種（Ｃｕｌｅｘ ｓｐｐ）などの蚊である吸血昆虫、例えばネコノミ（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ ｆｅｌｉｓ）およびイヌノミ（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ ｃａｎｉｓ）（ネコノミおよびイヌノミ）、インドネズミノミ（Ｘｅｎｏｐｓｙｌｌａ ｃｈｅｏｐｉｓ）、ヒトノミ（Ｐｕｌｅｘ ｉｒｒｉｔａｎｓ）、トリノミ（Ｃｅｒａｔｏｐｈｙｌｌｕｓ ｇａｌｌｉｎａｅ）、スナノミ（Ｄｅｒｍａｔｏｐｈｉｌｕｓ ｐｅｎｅｔｒａｎｓ）などのノミ、例えばケモノホソジラミ属の各種（Ｌｉｎｏｇｎａｔｈｕｓ ｓｐｐ）、ブタジラミ属の各種（Ｈａｅｍａｔｏｐｉｎｕｓ ｓｐｐ）、ウシジラミ属の各種（Ｓｏｌｅｎｏｐｏｔｅｓ ｓｐｐ）、ヒトジラミ（Ｐｅｄｉｃｕｌｕｓ ｈｕｍａｎｉｓ）などの吸血シラミ（シラミ目（Ａｎｏｐｌｕｒａ））のみならず、例えばダマリニア属のヒツジハジラミ（Ｂｏｖｉｃｏｌａ（Ｄａｍａｌｉｎｉａ）ｏｖｉｓ）、ダマリニア属のウシハジラミ（Ｂｏｖｉｃｏｌａ（Ｄａｍａｌｉｎｉａ）ｂｏｖｉｓ）および他のボビコーラ属の各種などのハジラミ（ハジラミ目（Ｍａｌｌｏｐｈａｇａ））である。外部寄生生物はまた、例えばダニ（例えば、ウシショクヒヒゼンダニ（Ｃｈｏｒｉｏｐｔｅｓ ｂｏｖｉｓ）、ツメダニ属の各種（Ｃｈｅｙｌｅｔｉｅｌｌａ ｓｐｐ．）、ニワトリダニ（Ｄｅｒｍａｎｙｓｓｕｓ ｇａｌｌｉｎａｅ）、イエダニ属の各種（Ｏｒｔｎｉｔｈｏｎｙｓｓｕｓ ｓｐｐ．）、イヌニキビダニ（Ｄｅｍｏｄｅｘ ｃａｎｉｓ）、ヒゼンダニ（Ｓａｒｃｏｐｔｅｓ ｓｃａｂｉｅｉ）、ヒツジキュウセンヒゼンダニ（Ｐｓｏｒｏｐｔｅｓ ｏｖｉｓ）およびヒツジツメダニ属の各種（Ｐｓｏｒｅｒｇａｔｅｓ ｓｐｐ．）およびマダニなどのダニ目（Ａｃａｒｉｎａ）に属する構成員も含む。代表的なマダニは、例えばウシ、ウマ、ブタ、ヒツジおよびヤギなどの家畜、例えばニワトリ、シチメンチョウ、ホロホロチョウおよびガチョウなどの家禽、例えばミンク、キツネ、チンチラ、ウサギなどの毛皮動物ならびに例えばフェレット、モルモット、ラット、ハムスター、ネコおよびイヌなどの伴侶動物のみならず、ヒトおよび魚類を含めた温血動物を含む脊椎動物に外寄生することが好ましい、ウシマダニ属（Ｂｏｏｐｈｉｌｕｓ）、キララマダニ属（Ａｍｂｌｙｏｍｍａ）、アノセントル属（Ａｎｏｃｅｎｔｏｒ）、カクマダニ属（Ｄｅｒｍａｃｅｎｔｏｒ）、チマダニ属（Ｈａｅｍａｐｈｙｓａｌｉｓ）、イボマダニ属（Ｈｙａｌｏｍｍａ）、イクソデス属（Ｉｘｏｄｅｓ）、リピセントル属（Ｒｈｉｐｉｃｅｎｔｏｒ）、マルガロプス属（Ｍａｒｇａｒｏｐｕｓ）、コイタマダニ属（Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ）、ナガヒメダニ属（Ａｒｇａｓ）、オトビウス属（Ｏｔｏｂｉｕｓ）およびヒメダニ属（Ｏｒｎｉｔｈｏｄｏｒｏｓ）などである。

【0204】

式１の化合物の結晶形はまた、正常な感受性を示し、ならびに広く使用されている殺寄生生物薬に対する耐性を示すものである動物有害生物の全てのまたは個々の発育段階に対して活性である。これは、耐性のある昆虫およびダニ目（Ａｃａｒｉｎａ）に属する構成員に特に当てはまる。本発明の活性物質の殺虫効果、殺卵効果、および／または殺ダニ効果は、それ自体が直接的に、すなわち例えば脱皮が発生したときに、直ちにもしくは何らかの時間が経過した後のいずれかで有害生物を殺傷すること、もしくはそれらの卵を破壊することによって、または例えば産まれた卵の数および／もしくはハッチング率を低減することによって間接的に、少なくとも５０～６０％の殺虫率（死亡率）に対応する良好な有効性で顕在化し得る。

【0205】

式１の化合物の結晶形はまた、特にイエバエ科（Ｍｕｓｃｉｄａｅ）、ニクバエ科（Ｓａｒｃｏｐｈａｇｉｄａｅ）、アノフィリダエ科（Ａｎｏｐｈｉｌｉｄａｅ）、およびカ科（Ｃｕｌｉｃｉｄａｅ）の双翅目（Ｄｉｐｔｅｒａ）、直翅目（Ｏｒｔｈｏｐｔｅｒａ）、網翅上目（Ｄｉｃｔｙｏｐｔｅｒａ）（例えば、ゴキブリ科（Ｂｌａｔｔｉｄａｅ）（ゴキブリ類）、例えばチャバネゴキブリ（Ｂｌａｔｅｌｌａ ｇｅｒｍａｎｉｃａ）、東洋ゴキブリ（Ｂｌａｔｔａ ｏｒｉｅｎｔａｌｉｓ）、ワモンゴキブリ（Ｐｅｒｉｐｌａｎｅｔａ ａｍｅｒｉｃａｎａ））、および膜翅目（Ｈｙｍｅｎｏｐｔｅｒａ）（例えば、アリ科（Ｆｏｒｍｉｃｉｄａｅ）（アリ類）およびスズメバチ科（Ｖｅｓｐｉｄａｅ）（スズメバチ類）である衛生上の有害生物に対して使用することもできる。

【0206】

式（Ｉ）の化合物の結晶形はまた、魚類の外部寄生生物、特にカイアシ下綱（Ｃｏｐｅｐｏｄａ）（例えば、ウオジラミ（Ｓｉｐｈｏｎｏｓｔｏｍａｔｏｉｄａ）目（フナムシ））の亜綱に対して有効でありながら、魚には十分に忍容性がある。

【0207】

式１の化合物の結晶形はまた、真正条虫亜綱（Ｅｕｃｅｓｔｏｄａ）および単節条虫亜綱（Ｃｅｓｔｏｄａｒｉａ）である亜綱を含む条虫綱（Ｃｅｓｔｏｄａ）の虫（ｗｏｒｍ）に対しても使用され得る。

【0208】

式１の化合物の結晶形はまた、植物の寄生ダニおよび寄生昆虫に対して持続可能な有効性を有する。ダニ目（Ａｃａｒｉｎａ）のハダニの場合、それらは、ハダニ科（ハダニ属の各種（Ｔｅｔｒａｎｙｃｈｕｓ ｓｐｐ．）およびマルハダニ属の各種（Ｐａｎｏｎｙｃｈｕｓ ｓｐｐ．））の卵、若虫、および成虫に対して有効である。

【0209】

式１の化合物の結晶形は、ヨコバイ亜目（Ｈｏｍｏｐｔｅｒａ）の吸汁昆虫、特にアブラムシ科（Ａｐｈｉｄｉｄａｅ）、ウンカ科（Ｄｅｌｐｈａｃｉｄａｅ）、オオヨコバイ科（Ｃｉｃａｄｅｌｌｉｄａｅ）、キジラミ科（Ｐｓｙｌｌｉｄａｅ）、カタカイガラムシ科（Ｌｏｃｃｉｄａｅ）、マルカイガラムシ科（Ｄｉａｓｐｉｄｉｄａｅ）およびフシダニ科（Ｅｒｉｏｐｈｙｄｉｄａｅ）（例えば、カンキツ果実のサビダニ）の有害生物、半翅目（Ｈｅｍｉｐｔｅｒａ）、カメムシ亜目（Ｈｅｔｅｒｏｐｔｅｒａ）およびアザミウマ目（Ｔｈｙｓａｎｏｐｔｅｒａ）の有害生物、ならびに鱗翅目（Ｌｅｐｉｄｏｐｔｅｒａ）、鞘翅目（Ｃｏｌｅｏｐｔｅｒａ）、双翅目（Ｄｉｐｔｅｒａ）および直翅目（Ｏｒｔｈｏｐｔｅｒａ）の草食昆虫に対する、高い活性を有する。

【0210】

式１の化合物の結晶形は、土壌中の有害生物に対する土壌殺虫剤としても同様に好適である。

【0211】

したがって、式１の化合物の結晶形は、例えば穀物、綿、米、トウモロコシ、大豆、ジャガイモ、野菜、果物、たばこ、ホップ、カンキツ類、アボカド、および他の作物などの作物における吸汁昆虫および作物を食べる昆虫のすべての発育段階に対して有効である。

【0212】

式１の化合物の結晶形はまた、ネコブセンチュウ属（Ｍｅｌｏｉｄｏｇｙｎｅ）、シストセンチュウ属（Ｈｅｔｅｒｏｄｅｒａ）、ネグサレセンチュウ属（Ｐｒａｔｙｌｅｎｃｈｕｓ）、クキセンチュウ属（Ｄｉｔｙｌｅｎｃｈｕｓ）、Ｒａｄｏｐｈｏｌｕｓ属、ネダニ属（Ｒｉｚｏｇｌｙｐｈｕｓ）の種などの植物寄生性線虫にも有効である。

【0213】

式１の化合物の結晶形は、蠕虫類に対して有効である。蠕虫類は、それらが哺乳動物および家禽において、例えばヒツジ、ブタ、ヤギ、ウシ、ウマ、ロバ、ラクダ、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモット、ハムスター、ニワトリ、シチメンチョウ、ホロホロチョウ、および他の家畜鳥、ならびに外来鳥において、重篤な疾患を引き起こすことを理由として商業的に重要である。典型的な線虫としては、捻転胃虫属（Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ）、毛様線虫属（Ｔｒｉｃｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ）、オステルタギア属（Ｏｓｔｅｒｔａｇｉａ）、ネマトジルス属（Ｎｅｍａｔｏｄｉｒｕｓ）、クーペリア属（Ｃｏｏｐｅｒｉａ）、回虫属（Ａｓｃａｒｉｓ）、ブノストヌム属（Ｂｕｎｏｓｔｏｎｕｍ）、腸結節虫属（Ｏｅｓｏｐｈａｇｏｓｔｏｎｕｍ）、シャベルチア属（Ｃｈａｒｂｅｒｔｉａ）、鞭虫属（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ）、円虫属（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ）、トリコネマ属（Ｔｒｉｃｈｏｎｅｍａ）、ディクチオカウルス属（Ｄｉｃｔｙｏｃａｕｌｕｓ）、毛細線虫属（Ｃａｐｉｌｌａｒｉａ）、ヘテラキス属（Ｈｅｔｅｒａｋｉｓ）、トキソカラ属（Ｔｏｘｏｃａｒａ）、アスカリディア属（Ａｓｃａｒｉｄｉａ）、蟯虫属（Ｏｘｙｕｒｉｓ）、鉤虫属（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ）、ウンシナリア属（Ｕｎｃｉｎａｒｉａ）、トキサスカリス属（Ｔｏｘａｓｃａｒｉｓ）およびパラスカリス属（Ｐａｒａｓｃａｒｉｓ）のものがある。吸虫には、特に、蛭状吸虫科（Ｆａｓｃｉｏｌｉｄｅａｅ）、特に肝蛭（Ｆａｓｃｉｏｌａ ｈｅｐａｔｉｃａ）が含まれる。

【0214】

本発明による式１の化合物の結晶形の殺虫作用は、言及される有害生物の致死率約５０～６０％に対応し、より好ましくは致死率９０％を超え、最も好ましくは９５～１００％である。式（Ｉ）の化合物の結晶形は、好ましくは、未加工の形態で内部および外部に使用されるか、または好ましくは、製剤の技術分野で従来使用されているアジュバントと一緒に使用され、したがって例えば液体製剤（例えば、スポットオン、ポアオン（ｐｏｕｒ－ｏｎ）、スプレーオン、エマルション、懸濁液、溶液、乳化性濃縮物、溶液濃縮物）、半固体製剤（例えば、クリーム、軟膏、ペースト、ゲル、リポソーム調製物）および固体調製物（例えば、カプセル、可溶性粉末を含む粉末、顆粒などを含む食品添加物錠剤、またはインプラントやマイクロ粒子などポリマー物質中に活性成分を埋め込むこと）を与える公知の手法で加工され得る。組成物と同様に、適用方法は、意図される目的および普及状況に応じて選択される。

【0215】

式１の化合物の結晶形は、単独で、または組成物の形態で投与することができる。実際には、本発明の化合物は通常、組成物の形態で、すなわち少なくとも一の許容可能な賦形剤との混合物で投与される。任意の許容可能な賦形剤の割合および性質は、本発明の選択された化合物の特性、選択された投与経路、ならびに獣医分野および医薬分野における標準的な慣行によって決定される。

【0216】

一実施形態では、本発明は、式１の化合物の一つ以上の結晶形と、少なくとも一つの許容可能な賦形剤とを含む、組成物を提供する。

【0217】

こうした治療および／または駆除を達成するために、式１の化合物の結晶形は、化合物を生体利用できるようにさせる任意の形態および経路で投与することができる。式１の化合物の結晶形は、経口を含む様々な経路によって、特に錠剤およびカプセルによって、投与することができる。式１の化合物の結晶形は、より具体的には、吸入、皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、経皮的に、鼻腔内、直腸内、経膣的に、眼内、局所的に、舌下、および頬側、腹腔内、脂肪内（ｉｎｔｒａａｄｉｐｏｓａｌｌｙ）、くも膜下腔内、および例えば、カテーテルまたはステントによる局所送達を介して、非経口経路で投与することができる。

【0218】

当業者は、選択された結晶形の特定の特徴、治療対象の障害または状態、障害または状態の段階、および他の関連する状況に応じて、適切な形態および投与経路を容易に選択することができる。本発明の医薬組成物は、例えば、咀嚼錠を含む錠剤、カプセル剤、カシェ剤、紙剤、トローチ剤、オブラート嚢、エリキシル剤、丸薬（ｂｏｌｉ）、軟膏、経皮パッチ、エアロゾル、吸入剤、坐剤、水剤、溶液、注射剤、および懸濁剤の形態で対象に投与され得る。

【0219】

「許容可能な賦形剤」という用語は、動物用組成物および医薬組成物の調製に典型的に使用される当該賦形剤を指し、使用される量で純粋かつ非毒性であるべきである。これらは概して、凝集体中で活性成分のビヒクルまたは媒体として機能することができる、固体、半固体、または液体の物質である。許容可能な賦形剤の一部の例としては、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＳｃｉｅｎｃｅｓおよびＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓで確認され、希釈剤、ビヒクル、担体、軟膏基剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、甘味剤、香味剤、ゲル基剤、徐放性マトリクス、安定化剤、保存剤、溶媒、懸濁化剤、緩衝剤、乳化剤、染料、噴射剤、コーティング剤、およびその他が挙げられる。

【0220】

一実施形態では、組成物は経口投与用に適合され、例えば錠剤やカプセル、または例えば溶液もしくは懸濁液など経口投与に適合した液体製剤である。一実施形態では、組成物は経口投与に適合され、例えば経口投与用に適合された咀嚼可能な製剤などである。さらに別の実施形態では、組成物は、非経口投与に適合された例えば溶液または懸濁液またはペーストなどである、液体製剤または半固体製剤である。

【0221】

一実施形態では、組成物は注射投与に適合され、例えば注射投与用に適合された溶液または懸濁液などである。

【0222】

好ましくは外部寄生生物である有害生物の治療および／または駆除において対象で使用するための特定の組成物は、溶液、注射剤、例えば対象の身体に添加されると体液と一緒に乳濁液を形成する、水を含まない有機組成物、好ましくは油性の組成物である典型的なエマルション、マイクロエマルションおよび自己乳化組成物を含むエマルション、懸濁液（水剤）、ポアオン製剤、食品添加物、粉末、発泡錠剤を含む錠剤、丸薬（ｂｏｌｉ）、マイクロカプセルを含むカプセル、およびチュアブルトリートを含む。特に好ましい組成物形態は、錠剤、カプセル、食品添加物、またはチュアブルトリートである。

【0223】

本発明の組成物は、獣医および医薬技術分野で周知の様式で調製され、式１の化合物の少なくとも一つの結晶形を活性成分として含む。式１の化合物１の結晶形の量は、その特定の形態に応じて変動してもよく、便宜上、単位剤形の重量のうち１％～約５０％、好ましくは約１０％～約３５％、より好ましくは約１５％～約２５％であり得る。本医薬組成物は、好ましくは単位剤形形態で製剤化され、各用量は、典型的には、本発明の結晶形を約０．５ｍｇ～約１００ｍｇ含有する。治療投与量に影響を与える一つ以上の単位剤形を取り入れることができる。その他は、式１の化合物の任意の他の形態（他の可能な結晶形、非晶形など）で存在し得る。

【0224】

一実施形態では、本発明はまた、有害生物の治療をするための方法を提供し、方法は、それを必要とする対象に、有効量の式１の化合物の結晶形を投与することを含み、方法は、任意で、有効量の少なくとも一の追加の活性化合物または共結晶をさらに含む。

【0225】

一実施形態では、本発明はまた、有害生物を駆除するための方法を提供し、方法は、それを必要とする対象に、有効量の式１の化合物の結晶形を投与することを含み、方法は、任意で、有効量の少なくとも一の追加の活性化合物または共結晶をさらに含む。

【0226】

一実施形態では、本発明はまた、有害生物の治療または駆除をするための方法を提供し、方法は、対象の環境を、有効量の式１の化合物の結晶形と接触させることを含み、方法は、任意で、有効量の少なくとも一の追加の活性化合物または共結晶をさらに含む。

【0227】

したがって、本発明は、医薬の製造を含む、医薬としての本発明の結晶形の使用を提供する。一実施形態では、本発明は、有害生物の治療をするための式１の化合物の結晶形を含む医薬の製造を提供する。一実施形態では、本発明は、有害生物を駆除するための式１の化合物の結晶形を含む医薬の製造を提供する。

【0228】

「治療すること」、「治療する（ため）」、「治療された」、または「治療」という用語は、限定されないが、既存の症状の進行もしくは重症度を抑制、減速、停止、低減、改善、逆行させること、または障害、状態、もしくは疾患を予防することを含む。例えば、糸状虫成体の感染は、本発明の化合物を投与することによって治療されるであろう。治療は、治療的に適用または施与され得る。

【0229】

「駆除」、「駆除すること」、または「駆除された」という用語は、限定されないが、症状、障害、状態、または疾患のリスクを低下、低減、または改善すること、および動物を症状、障害、状態、または疾患から保護することを含むことを指す。駆除することは、治療的、予防的、または防止的な施与を指し得る。例えば、幼虫または未熟な有害生物は無症状であり得るが、幼虫または未熟な有害生物に作用して、成熟した有害生物による症候性または消耗性の感染へと感染が進行するのを予防することによって駆除されることとなる。

【0230】

したがって、本発明の結晶形を、有害生物、特に外部寄生生物の治療および／または駆除に使用することは、対象が罹患状態または死ぬべき運命であることを含めた症状を発現しているかどうかに関係なく、およびチャレンジの段階に関係なく、有害生物の生活環全体を通して様々な形態の有害生物に作用するために本発明の結晶形を使用することを指す。

【0231】

本明細書で使用される場合、「対象に投与」することは、皮膚、皮下、筋肉内、粘膜、粘膜下、経皮的な、経口の、または鼻腔内への投与を含むが、これらに限定されない。投与には、注射または局所投与、例えば、ポアオン投与またはスポットオン投与が含まれ得る。ポアオン法またはスポットオン法は、全ての動物を経口的にまたは注射によって治療することが困難または時間がかかるようなウシ、ウマ、ヒツジまたはブタなどの群棲動物での使用に特に有利である。その簡略化のため、この方法は、当然ながら、個々の家畜または愛玩動物を含む他のすべての動物にも使用することができ、獣医の専門家としての立会いなしにしばしば実施することができるため、動物の飼育者に非常に好まれる。

【0232】

用語「対象」および「患者」は、ヒトならびに非ヒト哺乳動物および魚が挙げられ、例えばイヌ、ネコ、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、フェレット、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、およびブタなどの本明細書に記載の脊椎動物を指す。特定の対象は、哺乳類である愛玩動物または伴侶動物、例えばイヌおよびネコ、ならびにマウス、モルモット、フェレット、およびウサギなどである。

【0233】

「有効量」という用語は、対象に所望の利益を与える量を意味し、治療および駆除の両方に関する投与を含む。当該量は、個々の対象によって異なることとなり、対象の全体的な身体状態、および治療対象である症状の根底にある原因の重症度、併用治療、および所望の応答を有益なレベルで維持するために使用される式１の化合物の結晶形の量を含む、いくつかの因子に依存することとなる。

【0234】

有効量は、公知の技術の使用によって、および類似の状況下で得られた結果を観察することによって、当業者としての主治医によって容易に決定可能である。有効量、用量を決定する際に、多くの因子が主治医によって検討されるものであり、限定されるものではないが、患者の種、患者の体格、年齢、および全体的な健康、関与する特定の状態、障害、感染または疾患、状態、障害または疾患の関与するまたは重症度の程度、個々の患者の応答、投与される特定の結晶形、投与様式、投与される調製物のバイオアベイラビリティ特性、選択される投与レジメン、併用薬の使用、ならびに他の関連する状況が挙げられる。本発明の有効量、治療投与量は、０．５ｍｇ～１００ｍｇの範囲であると予想される。特定の量は、当業者によって決定され得る。これら投与量は、約１ｋｇ～約２０ｋｇの体重である対象に基づくが、診断医は、体重がこの重量範囲外である対象に対して適切な用量を決定することができる。本発明の有効量、治療投与量は、対象に対して０．１ｍｇ～１０ｍｇ／ｋｇの範囲であると予想される。投与レジメンは、月１回、四半期ごと、半年ごと、または年１回の投与が予想される。

【0235】

式１の化合物の結晶形は、それに対して示されている有害生物を治療することをはじめとする、一つ以上の障害、疾患、または状態の治療のための一つ以上の他の活性化合物、共結晶、または療法と組み合わされ得る。式１の化合物の結晶形は、有害生物および他の障害を治療するための一つ以上の化合物、共結晶、または療法と組み合わせて、同時に、連続的に、または別々に投与され得る。

【0236】

したがって、本発明の組成物および方法は、任意に、有効量の少なくとも一つの追加の活性化合物および／または共結晶を含むことを含めることが理解される。本発明に有用な追加の活性化合物としては、ノミ、マダニ、ハエ、および蚊の治療をするために使用されるものが挙げられ、またミルベマイシンオキシム、イミダクロプリド、スピノサド、ピリプロキシフェン、プレメトリン（ｐｒｅｍｅｔｈｒｉｎ）、Ｓ－メトプレン、プラジカンテル、およびモキシデクチンなどの大環状ラクトンが挙げられる。さらなる例示的な追加の活性化合物としては、以下に限定されるものではないが、アフォキソラネル、ブロフラニリド、フルララネル、フルキサメタミド、イソシクロセラム、ロチラネル、モドフラネル（ｍｏｄｏｆｌａｎｅｒ）、ニコフルプロール（ｎｉｃｏｆｌｕｐｒｏｌｅ）、サロラネル、チゴラネル（ｔｉｇｏｌａｎｅｒ）、アルベンダゾール、カンベンダゾール、フェンベンダゾール、フルベンダゾール、メベンダゾール、オクスフェンダゾール、パラベンダゾール（ｐａｒａｂｅｎｄａｚｏｌｅ）、チアベンダゾール、トリクラベンダゾール、アミトラズ、デミジトラズ（ｄｅｍｉｄｉｔｒａｚ）、クロルスロン、クロサンテル、オキシクロナジド（ｏｘｙｃｌｏｎａｚｉｄｅ）、ラフォキサニド、シフェノトリン、デルタメトリン、フルメトリン、ペルメトリン、シロマジン、デルカンテル、ジアムフェネチド（ｄｉａｍｐｈｅｎｅｔｉｄｅ）、ジシクラニル、ジノテフラン、イミダクロプリド、ニテンピラム、チアメトキサム、アバメクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、モキシデクチン、セラメクチン、ミルベマイシンオキシム、エモデプシド、エプシプランテル、フィプロニル、フルアズロン、フルヘキサホン（ｆｌｕｈｅｘａｆｏｎ）、インドキサカルブ、レバミゾール、ルフェヌロン、メタフルミゾン、メトプレン、モネパンテル、モランテル、ニクロサミド、ニトロスカネート、ニトロキシニル、ノバルロン、オキサンテル、プラジカンテル、ピランテル、ピリプロール、ピリプロキシフェン、シサプロニル（ｓｉｓａｐｒｏｎｉｌ）、スピノサド、スピネトラムおよびトリフルメゾピリム、または前述のいずれかの塩が挙げられる。

【0237】

本発明の化合物の活性は、インビトロおよびインビボでの方法を含む様々な方法によって決定され得る。

【0238】

患者に投与される場合、式１の化合物の結晶形の総一日投与量は、投与経路、投与時間、併用での他の化合物のタイプ、または患者の年齢、性別、体重、状態、病歴などに応じて、変動し得る。したがって、化合物の投与量は、有害または重篤な有害作用を引き起こすことなく望ましい治療効果が達成される範囲内で決定され得る。

【0239】

医薬組成物は、経口または非経口剤形であり得る。

【0240】

経口剤形の場合、使用される担体は、甘味剤、結合剤、消散剤、可溶化剤、湿潤剤、乳化剤、等張剤、吸着剤、崩壊剤、抗酸化剤、消毒剤、潤滑剤、充填剤、香味剤、コーティング剤などを含み得る。例えば、担体としては、ラクトース、リン酸水素カルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素、ヒュームドシリカ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、寒天、水、エタノール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、オレンジエッセンス、イチゴエッセンス、バニラ風味、オパドライホワイト等が挙げられ得る。

【0241】

利用可能な注射用担体の例としては、蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖溶液、擬似ブドウ糖溶液、アルコール、グリコールエーテル（例えば、ポリエチレングリコール４００）、オイル、脂肪酸、脂肪酸エステル、グリセリド、界面活性剤、懸濁剤、乳化剤などが挙げられる。

【0242】

本発明の態様による医薬組成物の上記の説明は、それ自体が、有害生物の治療および／または駆除をするための方法の詳細に適用され得る。

【0243】

有害生物の治療および／または駆除をするための方法で使用される用量は、治療および／または駆除に有効な量であり得る。医薬組成物の用量の上記の説明は、それ自体が、有害生物の治療および／または駆除をするための方法に適用され得る。

【0244】

ＵＳ’３６５およびＷＯ’１８８に開示される式１の化合物の医薬的使用および医薬組成物に関する説明は、本発明による式１の化合物の結晶形のものに適用され得る。

【0245】

一態様では、上記の実施形態のいずれかにおいて、式１の化合物の結晶形は、
（ａ）式１の化合物の結晶形Ａ、Ｂ、およびＣからなる群から選択され得るか、
（ｂ）式１の化合物の結晶形Ａであり得るか、
（ｃ）式１の化合物の結晶形Ｂであり得るか、
（ｄ）式１の化合物の結晶形Ｃであり得るか、
（ｅ）式１の化合物の結晶形ＡおよびＢであり得るか、
（ｆ）式１の化合物の結晶形ＡおよびＣであり得るか、
（ｇ）式１の化合物の結晶形ＢおよびＣであり得るか、
（ｈ）式１の化合物の結晶形Ａ、ＢおよびＣであり得る。
以下、本発明を、以下の実施例を参照してより詳細に説明することとする。しかしながら、これら実施例は例示のみを目的としており、本発明はこれら実施例によって限定されることを意図するものではない。

【0246】

分析装置および測定方法
１．粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）

【0247】

サンプルの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）の分析を、ＭＹＴＨＥＮ１Ｋ分析器またはＤ８ Ａｄｖａｎｃｅ（Ｂｒｕｋｅｒ ＡＳＸ社、ドイツ国）分析器を備えたＳＴＯＥ Ｓｔａｄｉ Ｐ回折計を用いて、１．５００°の２θ～５０．４８０°の２θの範囲で実施した。Ｍｙｔｈｅｎ１Ｋ検出器を備えたＳＴＯＥ Ｓｔａｄｉ Ｐについては、二枚のアセテートフィルムまたはＫａｐｔｏｎフィルムの間でサンプル（約１０ｍｇ～約２０ｍｇの粉末）を測定した。Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ分析器については、サンプルを０．５ｍｍの深さのシリコン単結晶サンプルホルダーで測定した。

【0248】

照射される表面領域上に粉末を分配するためのわずかな圧力の適用以外では、サンプルの調製に特別な処理は使用されなかった。すべての測定で周囲空気雰囲気を使用し、各サンプルを測定中に回転させた。

【0249】

測定は以下のとおり行った：
アノード物質（Ｋα）：Ｃｕ－Ｋα（１．５４０５９８Å）でのＤ８ Ａｄｖａｎｃｅ分析器、またはＣｕ－Ｋα１（１．５４０５９８Å）でのＭＹＴＨＥＮ１Ｋ分析器を備えたＳＴＯＥ Ｓｔａｄｉ Ｐ回折計
スキャン範囲：１．５°～５０．５°
発電機の設定：４０ｍＡ、４０．０ｋＶ
スキャン速度：１２秒／ステップ
温度：室温
ステップサイズ：０．０２°の２θ

【0250】

２．示差走査熱量測定（ＤＳＣ）

【0251】

示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析を、－５０℃～２５０℃の温度範囲で、１０℃／分の加熱速度でＱ２０００（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社）を使用し、周囲条件下で、閉鎖した金製またはアルミニウム製パン内に密封封止したサンプルに対して実施した。融点はピーク最大値として理解される。

【0252】

３．熱重量分析（ＴＧ－ＦＴＩＲ）

【0253】

熱重量分析（ＴＧ－ＦＴＩＲ）は、Ｎ_２雰囲気中で、ピンホールを有するアルミニウム製サンプルパン内で、２０℃～３６０℃の温度範囲内で、１０℃／分の加熱速度でＢｒｕｋｅｒ社ＦＴ－ＩＲ分光計ベクター２２に連結したＮｅｔｚｓｃｈ社Ｔｈｅｒｍｏ－Ｍｉｃｒｏｂａｌａｎｃｅ ＴＧ２０９を用いて実施した。

【0254】

４．動的水分吸脱着（ＤＶＳ）

【0255】

ＰｒｏＵｍｉｄ社（旧Ｐｒｏｊｅｋｔ Ｍｅｓｓｔｅｃｈｎｉｋ社）よりのＳＰＳ１１－１００ｎ Ｓｏｒｐｔｉｏｎｓ Ｐｒｕｆｓｙｓｔｅｍを使用して、吸脱着等温線を得た。約５ｍｇ～約２０ｍｇのサンプルを、微量天秤の上のアルミニウム製サンプルプランに入れ、５０％の相対湿度（ＲＨ）で平衡化させてから、以下の応用測定プログラムを開始した。１時間当たり５％の湿度変化率を使用した。応用測定プログラムは、以下のように記述することができる：
（１）５０％ＲＨで２時間
（２）５０→０％ＲＨ（５％／時間）、０％ＲＨで５時間
（３）０→９５％ＲＨ（５％／時間）、９５％ＲＨで５時間
（４）９５→０％ＲＨ（５％／時間）、０％ＲＨで５時間
（５）０→９５％ＲＨ（５％／時間）、９５％ＲＨで５時間
（６）９５→５０％ＲＨ（５％／時間）、５０％ＲＨで２時間。

【0256】

等温線が完了したら、サンプルを回収して、ＸＲＰＤで再分析した。

【0257】

４．吸湿性の分類

【0258】

吸湿性は、最初の質量と比較した、８５％の相対湿度（ＲＨ）での質量増加に基づいて以下のように分類された：潮解性（十分に水が吸着して液体になる）、非常に吸湿性（≧１５％の質量増加）、吸湿性（＜１５％であるが≧２％の質量増加）、わずかに吸湿性（＜２％であるが≧０．２％の質量増加）、または非吸湿性（＜０．２％の質量増加）。

【0259】

５．^１Ｈ－ＮＭＲ分析

【0260】

^１Ｈ－ＮＭＲ分析は、Ｂｒｕｋｅｒ社ＤＰＸ３００分光計を用いて実施した。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、３００．１３ＭＨｚのプロトン周波数、３０°励起パルス、１秒のリサイクル遅延、１６スキャンの累積、および溶媒として重水素化ＤＭＳＯを使用して記録した。化学シフトは、０ｐｐｍにおけるＴＭＳに相対的に参照された。２．５ｐｐｍのピークは、ＤＭＳＯの溶媒ピークに対応する。

【0261】

本開示の非限定的な実施形態を以下に記載する。
実施形態１．
式１の化合物の結晶形であって、

【化11】

１８．１°、１９．５°、および２２．３°の±０．２°の値である２θにピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈することを特徴とする、結晶形。

【0262】

実施形態２．
ＸＲＰＤパターンが、３．５°、７．１°、８．９°、９．１°、９．６°、１０．７°、１２．６°、１４．０°、１６．９°、１８．４°、１８．９°、２０．１°、２１．０°、２２．０°、および２２．７°からなる群から選択される±０．２°の値である２θの一つ以上におけるピークをさらに含む、実施形態１に記載の結晶形。

【0263】

実施形態３．
ＸＲＰＤパターンが、３．５°、７．１°、８．９°、９．１°、９．６°、１０．７°、１２．６°、１４．０°、１６．９°、１８．４°、１８．９°、２０．１°、２１．０°、２２．０°、および２２．７°からなる群から選択される±０．２°の値である２θの二つ以上におけるピークをさらに含む、実施形態１に記載の結晶形。

【0264】

実施形態４．
ＸＲＰＤパターンが、３．５°、７．１°、８．９°、９．１°、９．６°、１０．７°、１２．６°、１４．０°、１６．９°、１８．４°、１８．９°、２０．１°、２１．０°、２２．０°、および２２．７°からなる群から選択される±０．２°の値である２θの三つ以上におけるピークをさらに含む、実施形態１に記載の結晶形。

【0265】

実施形態５．
ＸＲＰＤパターンが、３．５°、７．１°、８．９°、９．１°、９．６°、１０．７°、１２．６°、１４．０°、１６．９°、１８．４°、１８．９°、２０．１°、２１．０°、２２．０°、および２２．７°からなる群から選択される±０．２°の値である２θの四つ以上におけるピークをさらに含む、実施形態１に記載の結晶形。

【0266】

実施形態６．
ＸＲＰＤパターンが、３．５°、７．１°、８．９°、９．１°、９．６°、１０．７°、１２．６°、１４．０°、１６．９°、１８．４°、１８．９°、２０．１°、２１．０°、２２．０°、および２２．７°からなる群から選択される±０．２°の値である２θの五つ以上におけるピークをさらに含む、実施形態１に記載の結晶形。

【0267】

実施形態７．
ＸＲＰＤパターンが、３．５°、７．１°、８．９°、９．１°、９．６°、１０．７°、１２．６°、１４．０°、１６．９°、１８．４°、１８．９°、２０．１°、２１．０°、２２．０°、および２２．７°からなる群から選択される±０．２°の値である２θの六つ以上におけるピークをさらに含む、実施形態１に記載の結晶形。

【0268】

実施形態８．
該ピークが、約１０％以上の相対強度（Ｉ／Ｉ_ｏ）を有する、実施形態１に記載の結晶形。

【0269】

実施形態９．
該ピークが、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用するＸＲＰＤによって測定される、実施形態１に記載の結晶形。

【0270】

実施形態１０．
該ピークの各２θ値が、±０．１°である角度変動を有する、実施形態１から９のいずれか一つに記載の結晶形。

【0271】

実施形態１１．
ＤＳＣの発熱ピークが約１３５．５±４℃の温度にある、実施形態１～９のいずれか一つに記載の結晶形。

【0272】

実施形態１２．
結晶形は、熱重量分析（ＴＧ－ＦＴＩＲ）において、最大約１８０℃で０．４％以下の重量損失を有する、実施形態１～９のいずれか一つに記載の結晶形。

【0273】

実施形態１３．
結晶形は、実質的に純粋である、実施形態１～９のいずれか一つに記載の結晶形。

【0274】

実施形態１４．
結晶形は、少なくとも９５％純粋である、実施形態１に記載の結晶形。

【0275】

実施形態１５．
活性成分としての実施形態１～１４のいずれか一つに記載の結晶形と、少なくとも一の薬学的に許容可能な担体または希釈剤とを含む、医薬組成物。

【0276】

実施形態１６．
結晶形が、医薬組成物中の式１の化合物の総量の８０％以上を構成する、実施形態１５に記載の医薬組成物。

【0277】

実施形態１７．
医薬組成物は、動物、任意でネコおよび／またはイヌにおいて、有害生物の治療をするためのものである、実施形態１５に記載の医薬組成物。

【0278】

実施形態１８．
該有害生物はマダニおよび／またはノミを含む、実施形態１５に記載の医薬組成物。

【0279】

実施形態１９．
実施形態１～１４のいずれか一つに記載の結晶形を調製する方法であって、該方法は、

【0280】

一つ以上の成分Ａ中で式１の化合物を溶解するステップであって、任意で攪拌および／または加熱しながら溶解するものであり、溶解するステップで溶解される式１の化合物は非晶形、一つ以上の結晶形、またはそれらの組み合わせであり、また成分Ａは、式１の化合物を溶解するのに好適な有機溶媒であり、好ましくは、Ｃ_１～Ｃ_４アルコール、アセトン、アセトニトリル、アニリン、アニソール、ベンジルアルコール、ブチロニトリル、クロロホルム、シクロヘキサン、ＤＭＳＯ、エタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、乳酸エチル、ヘプタン、ｎ－ヘプタン、酢酸イソブチル、ＭＥＫ、メタノール、中鎖トリグリセリド、ＮＭＰ、１－オクタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、ＴＢＭＥ、ＴＨＦ、トルエン、およびトリエチルアミンのうちの一つ以上であり、より好ましくは、Ｃ_１～Ｃ_４アルコール、アセトン、アセトニトリル、アニリン、アニソール、ベンジルアルコール、ブチロニトリル、クロロホルム、ＤＭＳＯ、エタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、乳酸エチル、酢酸イソブチル、ＭＥＫ、メタノール、中鎖トリグリセリド、ＮＭＰ、１－オクタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、ＴＢＭＥ、ＴＨＦ、トルエン、およびトリエチルアミンのうちの一つ以上である、溶解するステップと、

【0281】

任意で、一つ以上の成分Ｂを添加するステップであって、成分Ｂは、混合物の溶解度を下げる貧溶媒であり、成分Ｂは、水およびＣ_５～Ｃ_１２の環式または非環式炭化水素アルカン（例えば、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、ｎ－ヘプタン、オクタン、ノナン、およびデカン）のうちの一つ以上を含み、好ましくは水およびヘプタンのうちの一つ以上を含むものである、添加するステップとを含む、方法。

【0282】

実施形態２０．
実施形態１～１４のいずれか一つに記載の結晶形を調製する方法であって、該方法は、

【0283】

一つ以上の成分Ａ中で式１の化合物を溶解するステップであって、任意で攪拌および／または加熱しながら溶解するものであり、溶解するステップで溶解される式１の化合物は非晶形、一つ以上の結晶形、それらの組み合わせであり、また成分Ａは、式１の化合物を溶解するのに好適な有機溶媒であり、好ましくは、Ｃ_１～Ｃ_４アルコール、アセトン、アセトニトリル、アニリン、アニソール、ベンジルアルコール、ブチロニトリル、クロロホルム、シクロヘキサン、ＤＭＳＯ、エタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、乳酸エチル、ヘプタン、ｎ－ヘプタン、酢酸イソブチル、ＭＥＫ、メタノール、中鎖トリグリセリド、ＮＭＰ、１－オクタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、ＴＢＭＥ、ＴＨＦ、トルエン、およびトリエチルアミンのうちの一つ以上であり、より好ましくは、Ｃ_１～Ｃ_４アルコール、アセトン、アセトニトリル、アニリン、アニソール、ベンジルアルコール、ブチロニトリル、クロロホルム、ＤＭＳＯ、エタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、乳酸エチル、酢酸イソブチル、ＭＥＫ、メタノール、中鎖トリグリセリド、ＮＭＰ、１－オクタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、ＴＢＭＥ、ＴＨＦ、トルエン、およびトリエチルアミンのうちの一つ以上である、溶解するステップと、

【0284】

一つ以上の成分Ｂを添加するステップであって、成分Ｂは、混合物の溶解度を下げる貧溶媒であり、成分Ｂは、水およびＣ_５～Ｃ_１２の環式または非環式炭化水素アルカン（例えば、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、ｎ－ヘプタン、オクタン、ノナン、およびデカン）のうちの一つ以上を含み、好ましくは水およびヘプタンのうちの一つ以上を含むものである、添加するステップと、

【0285】

得られた固体を濾過、洗浄、および乾燥するステップとを含む、方法。

【0286】

実施形態２１．
実施形態１９または２０に記載の方法によって調製された、式１の化合物の結晶形。

【0287】

実施形態２２．
式１の化合物の結晶形であって、

【化12】

４．６°、２０．５°、および２１．７°の±０．２°の値である２θにピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈することを特徴とする、結晶形。

【0288】

実施形態２３．
ＸＲＰＤパターンが、７．６°、１２．４°、１３．８°、１８．０°、１８．４°、および２０．０°からなる群から選択される±０．２°の値である２θの一つ以上におけるピークをさらに含む、実施形態２２に記載の結晶形。

【0289】

実施形態２４．
ＸＲＰＤパターンが、７．６°、１２．４°、１３．８°、１８．０°、１８．４°、および２０．０°からなる群から選択される±０．２°の値である２θの二つ以上におけるピークをさらに含む、実施形態２２に記載の結晶形。

【0290】

実施形態２５．
ＸＲＰＤパターンが、７．６°、１２．４°、１３．８°、１８．０°、１８．４°、および２０．０°からなる群から選択される±０．２°である２θの値の三つ以上におけるピークをさらに含む、実施形態２２に記載の結晶形。

【0291】

実施形態２６．
ＸＲＰＤパターンが、７．６°、１２．４°、１３．８°、１８．０°、１８．４°、および２０．０°からなる群から選択される±０．２°の値である２θの四つ以上におけるピークをさらに含む、実施形態２２に記載の結晶形。

【0292】

実施形態２７．
ＸＲＰＤパターンが、７．６°、１２．４°、１３．８°、１８．０°、１８．４°、および２０．０°からなる群から選択される±０．２°の値である２θの五つ以上におけるピークをさらに含む、実施形態２２に記載の結晶形。

【0293】

実施形態２８．
ＸＲＰＤパターンが、７．６°、１２．４°、１３．８°、１８．０°、１８．４°、および２０．０°の±０．２°の値である２θにピークをさらに含む、実施形態２２に記載の結晶形。

【0294】

実施形態２９．
該ピークが、約１０％以上の相対強度（Ｉ／Ｉ_ｏ）を有する、実施形態２２に記載の結晶形。

【0295】

実施形態３０．
該ピークが、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用するＸＲＰＤによって測定される、実施形態２２に記載の結晶形。

【0296】

実施形態３１．
該ピークの各２θ値が、±０．１°である角度変動を有する、実施形態２２～３０のいずれか一つに記載の結晶形。

【0297】

実施形態３２．
ＤＳＣの発熱ピークが約１４２．８±４℃の温度である、実施形態２２～３０のいずれか一つに記載の結晶形。

【0298】

実施形態３３．
結晶形は、実質的に純粋である、実施形態２２～３０のいずれか一つに記載の結晶形。

【0299】

実施形態３４．
結晶形は、少なくとも９５％純粋である、実施形態２２に記載の結晶形。

【0300】

実施形態３５．
活性成分としての実施形態２２～３４のいずれか一つに記載の結晶形と、少なくとも一の薬学的に許容可能な担体または希釈剤とを含む、医薬組成物。

【0301】

実施形態３６．
結晶形が、医薬組成物中の式１の化合物の総量の８０％以上を構成する、実施形態１５または３５に記載の医薬組成物。

【0302】

実施形態３７．
医薬組成物が、動物、任意でネコおよび／またはイヌにおいて、有害生物の治療をするためのものである、実施形態１５または３５に記載の医薬組成物。

【0303】

実施形態３８．
該有害生物はマダニおよび／またはノミを含む、実施形態１５または３５に記載の医薬組成物。

【0304】

実施形態３９．
実施形態２２～３４のいずれか一つに記載の結晶形を調製する方法であって、該方法は、

【0305】

一つ以上の成分Ａ中で式１の化合物を溶解するステップであって、任意で攪拌および／または加熱しながら溶解するものであり、溶解するステップで溶解される式１の化合物は非晶形、一つ以上の結晶形、またはそれらの組み合わせであり、また成分Ａは、式１の化合物を溶解するのに好適な有機溶媒であり、好ましくは、Ｃ_１～Ｃ_４アルコール、アセトン、アセトニトリル、アニリン、アニソール、ベンジルアルコール、ブチロニトリル、クロロホルム、シクロヘキサン、ＤＭＳＯ、エタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、乳酸エチル、ヘプタン、ｎ－ヘプタン、酢酸イソブチル、ＭＥＫ、メタノール、中鎖トリグリセリド、ＮＭＰ、１－オクタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、ＴＢＭＥ、ＴＨＦ、トルエン、およびトリエチルアミンのうちの一つ以上であり、より好ましくは、Ｃ_１～Ｃ_４アルコール、アセトン、アセトニトリル、アニリン、アニソール、ベンジルアルコール、ブチロニトリル、クロロホルム、ＤＭＳＯ、エタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、乳酸エチル、酢酸イソブチル、ＭＥＫ、メタノール、中鎖トリグリセリド、ＮＭＰ、１－オクタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、ＴＢＭＥ、ＴＨＦ、トルエン、およびトリエチルアミンのうちの一つ以上である、溶解するステップと、

【0306】

一つ以上の成分Ｂを添加するステップであって、成分Ｂは、混合物の溶解度を下げる貧溶媒であり、成分Ｂは、水およびＣ_５～Ｃ_１２の環式または非環式炭化水素アルカン（例えば、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、ｎ－ヘプタン、オクタン、ノナン、およびデカン）のうちの一つ以上を含み、好ましくは水およびヘプタンのうちの一つ以上を含むものである、添加するステップと、

【0307】

一つ以上の成分Ａと、一つ以上の成分Ｂとを留去するステップと、

【0308】

得られた固体を濾過するステップとを含む、方法。

【0309】

実施形態４０．
実施形態２２～３４のいずれか一つに記載の結晶形を調製する方法であって、該方法は、

【0310】

一つ以上の成分Ａ中で式１の化合物を溶解するステップであって、溶解するステップで溶解される式１の化合物は非晶形、一つ以上の結晶形、またはそれらの組み合わせであり、また成分Ａは、式１の化合物を溶解するのに好適な有機溶媒であり、好ましくは、Ｃ_１～Ｃ_４アルコール、アセトン、アセトニトリル、アニリン、アニソール、ベンジルアルコール、ブチロニトリル、クロロホルム、シクロヘキサン、ＤＭＳＯ、エタノール、酢酸エチル、ヘプタン、ｎ－ヘプタン、酢酸イソプロピル、乳酸エチル、酢酸イソブチル、ＭＥＫ、メタノール、中鎖トリグリセリド、ＮＭＰ、１－オクタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、ＴＢＭＥ、ＴＨＦ、トルエン、およびトリエチルアミンのうちの一つ以上であり、より好ましくは、Ｃ_１～Ｃ_４アルコール、アセトン、アセトニトリル、アニリン、アニソール、ベンジルアルコール、ブチロニトリル、クロロホルム、ＤＭＳＯ、エタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、乳酸エチル、酢酸イソブチル、ＭＥＫ、メタノール、中鎖トリグリセリド、ＮＭＰ、１－オクタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、ＴＢＭＥ、ＴＨＦ、トルエン、およびトリエチルアミンのうちの一つ以上である、溶解するステップと、

【0311】

一つ以上の成分Ｂを添加するステップであって、成分Ｂは、水およびＣ_５～Ｃ_１２の環式または非環式炭化水素アルカン（例えば、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、ｎ－ヘプタン、オクタン、ノナン、およびデカン）のうちの一つ以上を含み、好ましくは水およびヘプタンのうちの一つ以上を含むものである、添加するステップと、

【0312】

溶解ステップから形成された溶液を攪拌するステップと、

【0313】

溶液から一つ以上の成分Ａと一つ以上の成分Ｂとを留去するステップと、

【0314】

一つ以上の追加の成分Ｂを添加するステップと、

【0315】

一つ以上の追加の成分Ｂを含有する溶液から一つ以上の成分Ａと一つ以上の成分Ｂとを留去するステップとを含む、方法。

【0316】

実施形態４１．
実施形態３９または４０に記載の方法によって調製された、式１の化合物の結晶形。

【実施例】

【0317】

調製例：式１の化合物の調製
式１の化合物、２－メチル－Ｎ－［２－オキソ－２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）エチル］－４－［（５Ｓ）－５－［３－クロロ－２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソキサゾール－３－イル］ベンズアミドを、以下に記載のプロセスに従って調製した。

【0318】

４－ブロモ－２－メチル－安息香酸メチル（１０．０ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン（３．９６ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．５ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、ブチルジ－１－アダマンチルホスフィン（２ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）、およびトルエン（６５ｍＬ）の混合物を、圧力容器に充填した。反応物をＣＯガス（約４１４ｋＰａ）で加圧し、８５℃に一晩加熱した。反応物を室温に冷却した。反応混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））を通して濾過し、トルエンで洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０～１０％酢酸エチル）によって精製して、４－ホルミル－２－メチル－安息香酸メチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）Ｒ_ｔ＝０．９５分（イオン化なし）。

【0319】

ＭｅＯＨ（６５ｍＬ）中の４－ホルミル－２－メチル－安息香酸メチル（２．０５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、６５ｍＬ）の混合物を、室温で５時間攪拌した。反応混合物を濃ＨＣｌでｐＨ約１まで酸性化した。反応物を酢酸エチルで希釈し、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで洗浄した。次いで、有機層をひとつに合わせ、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４－ホルミル－２－メチル－安息香酸を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）Ｒ_ｔ＝０．７１分、ｍ／ｚ＝１６３．０［Ｍ－Ｈ］－。

【0320】

室温で、Ｎ_２雰囲気下で、ＤＣＭ（３５ｍＬ）中の４－ホルミル－２－メチル－安息香酸（１．８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（９９５μＬ、１１．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＦ（２５μＬ）を添加した。反応物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、未精製の酸塩化物を得た。ＤＣＭ（３５ｍＬ）中の２－アミノ－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）アセトアミド・ＨＣｌ（２．２５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ_３（３．２ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で未精製酸塩化物に添加し、次いで、反応物を室温に加温し、３０分間攪拌した。反応物をＤＣＭ／水で希釈し、有機層を回収し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨ）により精製して、４－ホルミル－２－メチル－Ｎ－［２－オキソ－２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）エチル］ベンズアミドを得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ） Ｒ_ｔ＝０．６９分、ｍ／ｚ＝３０３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0321】

ＮＨ_２ＯＨ溶液（３２．６Ｍ水溶液、３８５μＬ、６．２８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の４－ホルミル－２－メチル－Ｎ－［２－オキソ－２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）エチル］ベンズアミド（１．００ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）に添加し、反応物を室温で６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、４－［（ＥおよびＺ）－ヒドロキシイミノメチル］－２－メチル－Ｎ－［２－オキソ－２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）エチル］ベンズアミドを得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）Ｒ_ｔ＝０．６８分および０．７０分、ｍ／ｚ＝３１８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0322】

ＤＭＦ（３．３４ｍＬ）中の４－［（ＥおよびＺ）－ヒドロキシイミノメチル］－２－メチル－Ｎ－［２－オキソ－２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）エチル］ベンズアミド（１．０８ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－クロロスクシンイミド（５４８ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１５分で４０℃に加熱した。反応物を０℃に冷却し、１－クロロ－２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）－３－［１－（トリフルオロメチル）ビニル］ベンゼン（１．０３ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮＥｔ_３（４８４μＬ、３．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で攪拌した。反応物を酢酸エチルおよびブラインで希釈した。有機層を分離し、さらにブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０～６０％酢酸エチル）によって精製して、表題化合物およびそのＲ－エナンチオマーを得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）Ｒ_ｔ＝１．３８分、ｍ／ｚ＝６０８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．０４（ｄｄ，Ｊ＝２，６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝２，６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．５６（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１８－４．２３（ｍ，３Ｈ），３．８４－４．００（ｍ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。

【0323】

二つのエナンチオマーを、２５０ｍｍ×３０ｍｍ（５μｍ）のカラム寸法をもつＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＳ－Ｈで、流量１５２ｍｌ／分、および添加剤として０．２％のＮ，Ｎ－ジメチルエチルアミンを含有する１０％ＭｅＯＨを含むＣＯ_２ベースの移動相でのＳＦＣによって分離し、式１の化合物である（２－メチル－Ｎ－［２－オキソ－２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）エチル］－４－［（５Ｓ）－５－［３－クロロ－２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソキサゾール－３－イル］ベンズアミド）、およびそのＲ－エナンチオマーである２－メチル－Ｎ－［２－オキソ－２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）エチル］－４－［（５Ｒ）－５－［３－クロロ－２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソキサゾール－３－イル］ベンズアミドを得た。

【0324】

式１の化合物の結晶形Ａの調製
実施例１：式１の化合物の結晶形Ａの調製
室温で、１５ｍＬのエタノール／水２：１混合液を、調製の実施例（上記）中でそのＲ－エナンチオマーから分離した後の式１の化合物５．０３２７ｇに添加した。橙色のペーストが磁気攪拌棒の周囲に形成された。５分間攪拌した後、懸濁液が形成され、磁気攪拌棒の周囲の粘着性の物質が固体になった。スパチュラを使用して凝集塊を破壊し、１５ｍＬの溶媒混合物を添加した。二時間の攪拌後、濃縮した懸濁液が観察されたら、１０ｍＬの溶媒系を添加した。凝集塊はもはや観察されなかった。室温で一晩攪拌した後、懸濁液をフリットガラス（空隙率４）上で濾過した。湿潤ケーキは白色であり、母液はわずかに橙色であった。母液を使用して反応容器をすすいだ。１０ｍＬのエタノール／水２：１混合液を使用してケーキを洗浄した。この濾過ケーキを、減圧を適用してフィルター上で１０分間乾燥させ、次いで容器に移し（８．１４１ｇ）、室温、減圧下（＜５ｍｂａｒ）でさらに乾燥させた。一晩乾燥した後、４．４０９１ｇの物質を回収し、ＸＲＰＤ分析にかけた（図４６、４７、５３、６４、７５、７６を参照）。収率：８８％。

【0325】

実施例１の結晶形Ａは、本明細書ではサンプル４２と称する。サンプル４２の光学顕微鏡画像を図４５に示す。

【0326】

実施例２：式１の化合物の結晶形Ａの調製
２００μＬのエタノール／水２：１混合液を、９０．２ｍｇの式１の化合物の非晶形に添加した。室温で攪拌しながら溶液を得た。５分後、沈殿が観察され、攪拌はもはや不可能であった。さらに６００μＬの溶媒混合物を追加し、室温でさらに攪拌を行った。三日間の攪拌後、得られた無色懸濁液を、遠心ユニットフィルター（ＰＶＤＦ、０．２２μｍ、５分、５０００ｒｐｍ）を使用して濾過した。バイアルを母液で洗い流した。回収した粉末を、ＸＲＰＤにかけた。実施例２の結晶形Ａは、本明細書ではサンプル２と称する（図１３および７０を参照）。

【0327】

実施例２ａ：式１の化合物の結晶形Ａの調製
実施例２からのサンプル２の残りを、室温、５ｍｂａｒで一晩乾燥させた。この乾燥したサンプルを、本明細書ではサンプル２ａと称する。ＸＲＰＤパターンに変化はなく、式１の化合物の結晶形Ａに対応していた（図１８および２９を参照）。熱重量分析（ＴＧ－ＦＴＩＲ）では、２５～１８０℃で０．１３％の水の損失を示した（図１０を参照）。ＤＳＣ分析では、融点１３５．５℃、開始点１３２．７℃が示され、その融解エンタルピーは６５．６Ｊ／ｇであった（図１５を参照）。ＤＶＳ分析は、５時間の相対湿度９５％で、０．５％の水の吸収を示した（図１６および１７を参照）。ＤＶＳ後のＸＲＰＤパターンもまた、式１の化合物の結晶形Ａに対応していた（図１８を参照）。

【0328】

実施例３：式１の化合物の結晶形Ａの調製
２００μＬの２－プロパノール／水３：１混合液を、８０．１ｍｇの式１の化合物の非晶形に添加した。室温で攪拌しながら溶液を得た。１０分後、沈殿が観察された。さらに４００μＬの溶媒混合物を追加し、室温でさらに攪拌を行った。三日間の攪拌後、この無色懸濁液を、遠心ユニットフィルター（ＰＶＤＦ、０．２２μｍ、５分、５０００ｒｐｍ）を使用して濾過した。バイアルを母液で洗い流した。回収された粉末を、ＸＲＰＤにかけた（図７および１４を参照）。実施例３の結晶形Ａは、本明細書ではサンプル３と称する。

【0329】

実施例４：式１の化合物の結晶形Ａの調製
２００μＬの酢酸エチル／ヘプタン１：１混合液を、８０．４ｍｇの式１の化合物の非晶形に添加した。室温で攪拌しながら溶液を得た。三日後、溶液が依然として観察された。５００μＬのヘプタンをゆっくりと添加し、いくらかの粘着性である物質を含んだ濁った溶液を形成した。１０分後、懸濁液が形成され始める。室温での５時間の攪拌後、この懸濁液を、遠心ユニットフィルター（ＰＶＤＦ、０．２２μｍ、５分、５０００ｒｐｍ）を使用して濾過した。バイアルを母液で洗い流した。回収された粉末を、ＸＲＰＤにかけた（図７および１４を参照）。実施例４の結晶形Ａは、本明細書ではサンプル４と称する。

【0330】

実施例５：式１の化合物の結晶形Ａの調製
７８．５ｍｇの式１の化合物の非晶形を、室温で５００μＬのアセトニトリル中に溶解した。５００μＬの水を攪拌しながら滴加した。添加後、溶液中にいくらかの「油滴」が観察された。さらに１ｍＬの水を追加し（アセトニトリルと水が１：３）、いくらかの油滴を有する濁った溶液を得た。室温でさらに攪拌した。三日間の攪拌後、無色懸濁液を得て、遠心ユニットフィルター（ＰＶＤＦ、０．２２μｍ、５分、５０００ｒｐｍ）を使用して濾過した。バイアルを母液で洗い流した。回収された粉末を、ＸＲＰＤにかけた（図７および１４を参照）。実施例５の結晶形Ａは、本明細書ではサンプル５と称する。

【0331】

実施例６：式１の化合物の結晶形Ａの調製
９１．１ｍｇの式１の化合物の非晶形を、室温で５００μＬの１－プロパノール中に溶解した。攪拌しながら５００μＬの水を滴加した。添加後、濁った溶液が観察された。さらに１ｍＬの水を追加した（１－プロパノールと水が１：３）が、沈殿は観察されなかった。室温でさらに攪拌した。三日間の攪拌後、無色懸濁液を得て、遠心ユニットフィルター（ＰＶＤＦ、０．２２μｍ、５分、５０００ｒｐｍ）を使用して濾過した。バイアルを母液で洗い流した。回収された粉末を、ＸＲＰＤにかけた（図７および１４を参照）。実施例６の結晶形Ａは、本明細書ではサンプル６と称する。

【0332】

実施例７：式１の化合物の結晶形Ａの調製
８１．８ｍｇの式１の化合物の非晶形を、室温で５００μＬのＴＢＭＥ中に溶解した。攪拌しながら５００μＬのヘプタンを滴加した。添加後、依然として溶液が得られ、さらに５００μＬのヘプタンを追加し、濁った溶液を得た。さらに５００μＬのヘプタンを追加し、粘着性物質を含む溶液が形成され、ボルテックスと２分間の超音波処理にかけた。変化は観察されず、室温でさらに攪拌を行った。三日間の攪拌後、無色懸濁液を得て、遠心ユニットフィルター（ＰＶＤＦ、０．２２μｍ、５分、５０００ｒｐｍ）を使用して濾過した。バイアルを母液ですすいだ。回収された粉末を、ＸＲＰＤにかけた（図７および１４を参照）。実施例７の結晶形Ａは、本明細書ではサンプル７と称する。

【0333】

実施例８：式１の化合物の結晶形Ｂの調製
８３．８ｍｇの式１の化合物の非晶形を、室温で５００μＬのＭＥＫ中に溶解した。攪拌しながら５００μＬのヘプタンを滴加した。沈殿は観察されず、さらに１ｍＬのヘプタンを追加した（ＭＥＫ：ヘプタン比１：３）。依然として溶液が得られ、室温でさらに攪拌を行った。三日間の攪拌後、沈殿は観察されなかったので、バイアルを開いて溶媒留去した。一日後、溶媒の１／３を留去し、沈殿を観察した。得られた懸濁液を、遠心ユニットフィルター（ＰＶＤＦ、０．２２μｍ、５分、５０００ｒｐｍ）を使用して濾過した。バイアルを母液ですすいだ。回収された粉末を、ＸＲＰＤにかけた（図８を参照）。実施例８の結晶形Ｂは、本明細書ではサンプル８と称する。

【0334】

実施例９：式１の化合物の結晶形ＡおよびＢの調製
９２．９ｍｇの式１の化合物の非晶形を、室温で５００μＬのＴＨＦ中に溶解した。バイアルを開いて、室温で溶媒留去した。三日後、油性の残渣を得た。室温、窒素気流下でさらに留去した。４日後、サンプルは依然として油性の残渣であった。４００μＬの酢酸イソブチルを油性の残渣に添加した。攪拌した後、室温で溶液を得た。１．２ｍＬのヘプタン（３回の４００μＬで段階的に）をゆっくりと添加したが、沈殿は観察されなかった。溶液にサンプル６および１０で種結晶添加した。種結晶は溶解しなかった。３０分間の攪拌後、懸濁液を得て、その半分を濾過した（遠心ユニットフィルターＰＶＤＦ、０．２２μｍ、５分、５０００ｒｐｍ）。回収された粉末はサンプル１１ａ－１と称し、ＸＲＰＤ（Ｋａｐｔｏｎフィルム）にかけた。残りの懸濁液を室温でさらに攪拌した。三日間の攪拌後、遠心ユニットフィルター（ＰＴＦＥ、０．２２μｍ、５分、５０００ｒｐｍ）を使用して濾過した。回収された粉末はサンプル１１ａ－２と称し、ＸＲＰＤ（Ｋａｐｔｏｎフィルム）にかけた（図７を参照）。

【0335】

実施例１０：式１の化合物の結晶形Ａの調製
８１．８ｍｇの式１の化合物の非晶形を、室温で５００μＬのアセトニトリル中に溶解した。バイアルを開いて、室温で溶媒留去した。三日後、油性の残渣を得た。室温、窒素気流下でさらに留去した。４日後、サンプルは依然として油性の残渣であった。４００μＬのＮＭＰを油性の残渣に添加した。攪拌した後、室温で溶液を得た。８００μＬの水（２回の４００μＬで段階的に）をゆっくりと添加して、沈殿が観察された。攪拌棒の周囲に粘着性物質を含む濁った溶液が形成された。ボルテックス処理後、懸濁液を得ることができ、遠心ユニットフィルター（ＰＴＦＥ、０．２２μｍ、５分、５０００ｒｐｍ）を使用して濾過を行った。しかしながら、フィルター上には少量の粘着性物質のみが存在した。混合物を回収し、室温でさらに攪拌した。三日間の攪拌後、懸濁液を得た。遠心ユニットフィルター（ＰＴＦＥ、０．２２μｍ、５分、５０００ｒｐｍ）を使用して濾過した。回収された粉末はサンプル１２ａと称し、ＸＲＰＤ（Ｋａｐｔｏｎフィルム）にかけた（図７を参照）。

【0336】

実施例１１：式１の化合物の結晶形Ａ＋Ｂの調製
７４．６ｍｇの式１の化合物の非晶形を、７５℃で１ｍＬの水中に懸濁した。５分間攪拌した後、攪拌棒の周囲に粘着性物質が形成された。一晩攪拌した後、攪拌棒の周囲に依然として凝集塊が観察され、スパチュラで掻き落とした。７５℃で５時間さらに攪拌し、その後、懸濁液を遠心ユニットフィルター（ＰＶＤＦ、０．２２μｍ、５分、５０００ｒｐｍ）を使用して濾過した。バイアルを母液で洗い流した。回収された粉末はサンプル１３と称し、ＸＲＰＤにかけた。ＸＲＰＤパターンは、結晶形Ｂに帰属され得るいくつかの小さな追加的な反射（１７．２°、１９．２°、および２１．５°の２θ）を伴って結晶形Ａに対応していた。サンプル１３の残りを、室温、５ｍｂａｒで一晩乾燥させた。この乾燥後の残渣はサンプル１３ａと称し、ＸＲＰＤにかけたが、これはサンプル１３のＸＲＰＤパターンから変化を示さなかった。熱重量分析（ＴＧ－ＦＴＩＲ）は、２５～１７０℃で０．７４％の水の重量損失を示した（図１２を参照）。

【0337】

実施例１２：式１の化合物の結晶形Ａの調製
８３ｍｇの式１の化合物の非晶形を、７５℃で０．５ｍＬのエタノール／水１：１混合液中に懸濁した。５分間攪拌した後、油滴を含むエマルションが形成された。７５℃で一晩攪拌し、懸濁液が形成され、遠心ユニットフィルター（ＰＶＤＦ、０．２２μｍ、５分、５０００ｒｐｍ）を使用して濾過した。回収された粉末はサンプル１４と称し、ＸＲＰＤにかけた（図１４を参照）。

【0338】

実施例１３：式１の化合物の結晶形Ａの調製
７３．８ｍｇの式１の化合物の非晶形を、６０℃で０．５ｍＬのメタノール／水２：１中に懸濁した。１０分間攪拌した後、微細懸濁液が観察された。６０℃で一晩攪拌し、懸濁液が形成され、遠心ユニットフィルター（ＰＶＤＦ、０．２２μｍ、５分、５０００ｒｐｍ）を使用して濾過した。回収された粉末はサンプル１５と称し、ＸＲＰＤにかけた（図１４を参照）。

【0339】

実施例１４：式１の化合物の結晶形Ａの調製
３９．８ｍｇのサンプル５および５８．７ｍｇのサンプル６を、１ｍＬのエタノール／水１：９混合液中で室温で懸濁させた。ボルテックス処理および１０分間の攪拌後、サンプル１０で種結晶添加した。さらに１ｍＬの溶媒混合物を追加し、室温でさらに撹拌を行った。三日間の攪拌後、この懸濁液を、遠心ユニットフィルター（ＰＶＤＦ、０．２２μｍ、５分、５０００ｒｐｍ）を使用して濾過した。バイアルを母液で洗い流した。回収された粉末はサンプル１７と称し、ＸＲＰＤにかけた（図１４および７０を参照）。

【0340】

実施例１５：式１の化合物の結晶形Ａの調製
８５ｍｇの式１の化合物の非晶形を、室温で２００μＬのアセトン／水１：２混合液中で懸濁させた。粘着性物質が形成されたが、完全には溶解しなかった。ボルテックス処理後、濁った溶液を得た。二時間の攪拌後、非常に濃縮した懸濁液が形成され、１ｍＬのアセトン／水混合液を添加した。三日間の攪拌後、この懸濁液を、遠心ユニットフィルター（ＰＶＤＦ、０．２２μｍ、５分、５０００ｒｐｍ）を使用して濾過した。バイアルを母液で洗い流した。回収された粉末はサンプル１８と称し、ＸＲＰＤにかけたが、これは結晶形Ａに対応していた（図１４）。

【0341】

実施例１６：式１の化合物の結晶形Ａの調製
８７．４ｍｇの式１の化合物の非晶形を、室温で２００μＬのメタノール／水２：１混合液中で懸濁させた。粘着性物質が形成されたが、完全には溶解しなかった。二時間の攪拌後、非常に濃縮した懸濁液が形成され、１ｍＬのメタノール／水混合液を添加した。三日間の攪拌後、この懸濁液を、遠心ユニットフィルター（ＰＶＤＦ、０．２２μｍ、５分、５０００ｒｐｍ）を使用して濾過した。バイアルを母液で洗い流した。回収された粉末はサンプル１９と称し、ＸＲＰＤにかけたが、これは結晶形Ａに対応していた（図１４を参照）。

【0342】

実施例１７：式１の化合物の結晶形Ａの調製
７２ｍｇの式１の化合物の非晶形を、室温で２００μＬの２－プロパノール／ヘプタン１：１混合液中で懸濁させた。油滴を含む濁った溶液が形成された。二時間の攪拌後、非常に濃縮した懸濁液が形成され、０．５ｍＬの１－プロパノール／水混合液を添加した。溶液を得て、室温でさらに攪拌した。三日後、懸濁液は形成されず、溶液を５℃でさらに攪拌した。三日間の攪拌後、５℃で懸濁液が形成され、遠心ユニットフィルター（ＰＴＦＥ、０．２２μｍ、５分、５０００ｒｐｍ、５℃）を使用して濾過を行った。湿潤濾過ケーキはサンプル２０と称し、ＸＲＰＤにかけたが、これは結晶形Ａに対応していた（図７および１４を参照）。

【0343】

実施例１８：式１の化合物の結晶形Ａの調製
７９ｍｇの式１の化合物の非晶形を、室温で２００μＬの１－プロパノール／水１：１混合液中で懸濁させた。油滴を含む濁った溶液が形成された。二時間の攪拌後、非常に濃縮した懸濁液が形成され、１ｍＬの１－プロパノール／水混合液を添加した。三日間の攪拌後、この懸濁液を、遠心ユニットフィルター（ＰＶＤＦ、０．２２μｍ、５分、５０００ｒｐｍ）を使用して濾過した。バイアルを母液で洗い流した。回収された粉末はサンプル２１と称し、ＸＲＰＤにかけたが、これは結晶形Ａに対応していた（図１４を参照）。

【0344】

実施例１９：式１の化合物の結晶形Ａの調製
４１．８ｍｇのサンプル１８および３１．６ｍｇのサンプル１９（合計７３．４ｍｇ、結晶形Ａ）を、０．６ｍＬのヘプタン／アセトン９：１混合液中に室温で懸濁した。５分間攪拌した後、懸濁液にサンプル１０（結晶形Ｂ）で種結晶添加した。室温での５日間の攪拌後、この懸濁液を、遠心ユニットフィルター（ＰＴＦＥ、０．２２μｍ、５分、５０００ｒｐｍ）を使用して濾過した。バイアルを母液で洗い流した。回収された湿潤粉末はサンプル２３と称し、ＸＲＰＤにかけたが、これは結晶形Ａに対応していた（図１４を参照）。

【0345】

実施例２０：式１の化合物の結晶形Ｂの調製
９７ｍｇの式１の化合物の非晶形を、室温で５００μＬのＴＢＭＥ中に溶解した。バイアルを開いて、溶媒留去した。４日後、乾燥した残渣を得て、スパチュラで掻き出した。得られた粉末はサンプル２６と称し、ＸＲＰＤにかけたが、これは結晶形Ｂに対応していた（図８を参照）。

【0346】

実施例２１：式１の化合物の結晶形Ａの調製
５００μＬのメタノール／水１：１混合液を、１０１．２ｍｇの式１の化合物の非晶形に添加した。粘着性物質が形成され、混合物を６０℃に加熱した。１０分間攪拌した後、粘着性物質が白色の固体に変わったので、２００μＬのメタノールを添加した。変化は観察されなかった。ボルテックス処理後、懸濁液を得て、６０℃でさらに攪拌した。４日間の攪拌後、ガラス側面上に物質を含む溶液を得た。混合物をボルテックス処理にかけ、懸濁液を得た。さらに５時間の攪拌後、この懸濁液を、遠心ユニットフィルター（ＰＴＦＥ、０．２２μｍ、５分、５０００ｒｐｍ）を使用して濾過した。バイアルを母液で洗い流した。回収された湿潤粉末はサンプル２８と称し、ＸＲＰＤにかけたが、これは結晶形Ａに対応していた（図１４を参照）。

【0347】

実施例２２：式１の化合物の結晶形Ｂの調製
５００μＬのアセトン／ヘプタン１：１混合液を、９９．４ｍｇの式１の化合物の非晶形に添加し、混合物を６０℃に加熱した。６０℃で溶液を得た。次いで、加熱を停止し、温度を室温に放冷した。室温で、依然として溶液が観察されたので、さらに５℃で攪拌した。５℃で４日間攪拌した後、沈殿は観察されなかったので、バイアルを冷凍庫（－２６℃）に一晩置いた。しかしながら、沈殿は発生しなかったので、０．５ｍＬのヘプタンを添加し、アセトン／ヘプタン１：３比にさせた。沈殿は観察されなかったので、さらに５℃で攪拌を行った。５℃で５時間攪拌した後、変化は観察されなかった。したがって、溶液にサンプル２（結晶形Ａ）およびサンプル１０（結晶形Ｂ）で種結晶添加した。５℃で一晩攪拌した後、依然として溶液が観察された。０．５ｍＬのヘプタンを室温でゆっくりと添加し、アセトン／ヘプタン１：５比にさせた。沈殿は観察されなかった。バイアルを開いて攪拌しながら溶媒留去した。２時間後、少量のみが留去し、懸濁液を得た。遠心ユニットフィルター（ＰＴＦＥ、０．２２μｍ、５分、５０００ｒｐｍ）を使用して濾過した。バイアルを母液で洗い流した。回収された湿潤粉末はサンプル３０と称し、ＸＲＰＤにかけたが、これは結晶形Ｂに対応していた。サンプル３０の残りを、室温、減圧下（＜５ｍｂａｒ）で二日間乾燥させた。この乾燥後の残りはサンプル３０ａと称した。サンプル３０ａのＤＳＣ分析では、融解ピークが１３１℃、開始点１２４．８℃を示し、そのエンタルピーは５８．２Ｊ／ｇであった（図２１を参照）。

【0348】

実施例２２：式１の化合物の結晶形Ａの調製
１ｍＬのエタノール／水２：１混合液を、４１３．５ｍｇの式１の化合物の非晶形に添加した。室温で二分間攪拌した後、粘着性物質を含む溶液が観察された。３０分の攪拌後、非常に濃縮した懸濁液が観察されたので、２ｍＬの溶媒混合物を添加した。室温で三日間攪拌後、この懸濁液を、遠心ユニットフィルター（ＰＶＤＦ、０．２２μｍ、５０００ｒｐｍ、５分）を使用して濾過した。バイアルを母液ですすいだ。回収された粉末は、サンプル３７と称し、バイアルに入れ、室温および５ｍｂａｒの減圧で一晩乾燥させ、次いでＸＲＰＤにかけたが、これは結晶形Ａに対応した（図２５～２８を参照）。

【0349】

実施例２３ａ：粉砕実験
７５ｍｇのサンプル３７を乳鉢に入れ、乳棒を用いて粉砕を行った。１分間の粉砕ステップを三回を行い、各砕ステップの間に粉末をスパチュラで中央に集めて一緒にした。実験の終了時に、粉末は、サンプル３８と称し、スパチュラで掻き落としてＸＲＰＤにかけたが（図２５および２６を参照）、これは結晶形Ａに対応していたものの、よりブロードでより弱い強度の反射をもち、結晶性の喪失を示唆した。ベースラインの上昇は、非結晶化を示唆する。

【0350】

実施例２３ｂ：ボールミル実験
７５ｍｇのサンプル３７を、二つの直径３ｍｍの粉砕用ボールを有する容器に入れた。５分間の粉砕ステップを三回、それぞれ３０／ｓ^－１の回数で行った。この粉末は、サンプル３９と称し、容器の縁に固着したので、スパチュラで掻き落とし、そしてＸＲＰＤにかけたが、これは結晶形Ａに対応したものの、ピーク強度がわずかに低下していた（図２５および２７を参照）。

【0351】

実施例２３ｃ：ＩＲプレス実験
約１００ｍｇのサンプル３７を、ＩＲプレスダイセット内の二つのプランジャー（金属シリンダー）の間に置いた。このサンプルをＩＲプレスで５分間、１５バールで圧縮した。回収された粉末は、サンプル４０と称し、スパチュラでシリンダーから掻き落としてＸＲＰＤにかけたが（図２５および３８を参照）、これは結晶形Ａに対応していたものの、よりブロードでより弱い強度のピークであり、結晶性の喪失を示唆した。ベースラインの上昇は、非結晶化を示唆する。

【0352】

実施例２４ａ：式１の化合物の結晶形ＡおよびＢの調製
１．１７１４ｇの式１の化合物の非晶形を、ＥａｓｙＭａｘ １０２装置内で磁気攪拌棒と共に２５－ｍＬの反応容器に入れた。粉末に、１５ｍＬの２－プロパノール／水１：１混合液を添加した。バイアルの底部に粘着性物質が形成された。反応容器内に濁度プローブを入れた。攪拌を５００ｒｐｍで開始したが、磁気攪拌棒が粘着性物質によって遮断された。スパチュラを使用してこの遮断を「破壊」した。２分間の攪拌後に懸濁液が形成された。加熱を開始し、１Ｋ／分で６０℃にした。６０℃で、微細懸濁液を得た。２ｍＬの２－プロパノール／水１：１混合液を添加し、温度を６５℃に上昇させた。溶液を６５℃で得て、冷却を開始して、０．２Ｋ／時間で５℃にした。一晩攪拌した後、冷却速度を５Ｋ／時間に変更した。得られた懸濁液を、５℃で８時間さらに攪拌した。濃縮した懸濁液によって磁気攪拌棒が遮断されたため、攪拌の停止が観察された。濾過をフリットガラスフィルター（空隙率４）上で行った。反応容器を３ｍＬの母液ですすいだ。ケーキを、約３０分間、減圧を適用してフィルター上で乾燥させた。１．４２６６ｇの白色粉末を回収した。次いで、室温、減圧下（＜５ｍｂａｒ）でさらなる乾燥を行った。一晩乾燥した後に１．０１９６ｇの粉末を回収した。収率：８７％

【0353】

ＸＲＰＤパターン（図４６、４７を参照）は、少量の結晶形Ｂ（１９．２°および２１．５°の２θで見られる）を伴う結晶形Ａに対応する。光学顕微鏡下では、小結晶が観察された。形状は決定できなかった（図３５を参照）。実施例２４ａの結晶形ＡおよびＢは、本明細書ではサンプル４３と称する。

【0354】

実施例２４ｂ：式１の化合物の結晶形Ａの調製
１．１４１５ｇの式１の化合物の非晶形を、ＥａｓｙＭａｘ １０２装置内で磁気攪拌棒と共に２５－ｍＬの反応容器に入れた。粉末に、１８ｍＬの酢酸エチル／ヘプタン１：３混合液を添加した。バイアルの底部に粘着性物質が形成された。反応容器内に濁度プローブを入れた。攪拌を５００ｒｐｍで開始したが、磁気攪拌棒が粘着性物質によって遮断された。スパチュラを使用してこの遮断を「破壊」した。２分間の攪拌後に懸濁液が形成された。加熱を開始し、１Ｋ／分で６０℃にした。６０℃で、懸濁液を得たので、冷却を開始して０．２Ｋ／時間で５℃にした。一晩攪拌した後、冷却速度を５Ｋ／時間に変更した。得られた懸濁液を、５℃で９時間さらに攪拌した。磁気攪拌棒が濃縮した懸濁液によって遮断されたことから攪拌の停止が観察された。濾過をフリットガラスフィルター（空隙率４）上で行った。反応容器を３ｍＬの母液ですすいだ。ケーキを、約３０分間、減圧を適用してフィルター上で乾燥させた。６９４．２ｍｇの白色粉末を回収した。次いで、室温、減圧下（＜５ｍｂａｒ）でさらなる乾燥を行った。一晩乾燥した後に６９２．１ｍｇの粉末を回収した。収率：６１％

【0355】

ＸＲＰＤパターンは、結晶形Ａに対応する（図５１を参照）。光学顕微鏡下では、小結晶（針状／柱状形状）が観察された（図３６を参照）。実施例２４ｂの結晶形Ａは、本明細書ではサンプル４４と称する。

【0356】

実施例２４ｃ：式１の化合物の結晶形Ａの調製
１．０３１４ｇの式１の化合物の非晶形を、ＥａｓｙＭａｘ １０２装置内で磁気攪拌棒と共に２５－ｍＬの反応容器に入れた。粉末に、９ｍＬの２－プロパノールを添加した。攪拌を５００ｒｐｍで開始し、物質の大部分が溶解したが、いくらか粘着性の物質が形成された。加熱を開始し、１Ｋ／分で６０℃までにした。６０℃で、透明な溶液が得られて、粘着性物質はもはや観察されなかった。０．５ｍＬ／分で９ｍＬの水を添加した。約７ｍＬの水を加えた後、局所的に沈殿が観察されたが、持続しなかった。添加後、溶液を６０℃で観察した。冷却を開始し、５Ｋ／時間で２３℃にした。約４３℃で、濁った溶液を観察し、約５ｍｇのサンプル４２で種結晶添加した。種結晶は溶解しなかった。４２℃で、濃縮した懸濁液が形成された。２３℃で一晩攪拌した後、濃縮した懸濁液を得て、攪拌が困難であったため、攪拌速度を１０００ｒｐｍに上昇させた。一時間攪拌した後、懸濁液をフリットガラス（空隙率４）上で濾過した。反応容器を３ｍＬの母液ですすいだ。ケーキを、約３０分間、減圧を適用してフィルター上で乾燥させた。８９３．２ｍｇの白色粉末を回収した。次いで、室温、減圧下（＜５ｍｂａｒ）でさらなる乾燥を行った。一晩乾燥した後に８８９．９ｍｇの粉末を回収した。収率：８６．３％。

【0357】

ＸＲＰＤパターンは、結晶形Ａに対応する（図４７を参照）。光学顕微鏡下では、小結晶（針状／柱状形状）が観察された（図３７を参照）。実施例２４ｃの結晶形Ａは、本明細書ではサンプル４５と称する。

【0358】

実施例２４ｄ：式１の化合物の結晶形Ａの調製
１．００６３ｇの式１の化合物の非晶形を、ＥａｓｙＭａｘ １０２装置内で磁気攪拌棒と共に２５－ｍＬの反応容器に入れた。粉末に、４ｍＬの酢酸エチルを添加した。物質の大部分は溶解したが、いくらかの粘着性物質が形成された。攪拌を５００ｒｐｍで開始し、全ての物質が溶解した。加熱を開始し、１Ｋ／分で最高６０℃にした。６０℃で、透明な溶液を得たので、１６ｍＬのヘプタンを０．５ｍＬ／分で添加した。添加後、６０℃で溶液が観察された。次いで冷却を開始し、５Ｋ／時間で２３℃にした。４７℃で、溶液に約５ｍｇのサンプル４２で種結晶添加し、濁った溶液を形成した。２３℃で一晩攪拌した後、懸濁液をフリットガラス（空隙率４）上で濾過した。反応容器を３ｍＬの母液ですすいだ。ケーキを、約３０分間、減圧を適用してフィルター上で乾燥させた。７１４．９ｍｇの白色粉末を回収した。次いで、室温、減圧下（＜５ｍｂａｒ）でさらなる乾燥を行った。一晩乾燥した後に７１０ｍｇの粉末を回収した。収率：７０．６％

【0359】

ＸＲＰＤパターンは、結晶形Ａに対応する（図４７を参照）。光学顕微鏡下では、小結晶（針状／柱状形状）が観察された（図３８を参照）。実施例２４ｄの結晶形Ａは、本明細書ではサンプル４６と称する。

【0360】

実施例２４ｅ：式１の化合物の結晶形Ａの調製
９９４．９ｍｇの式１の化合物の非晶形を、ＥａｓｙＭａｘ １０２装置内で磁気攪拌棒と共に２５－ｍＬの反応容器に入れた。粉末に、６ｍＬの２－プロパノールを添加した。攪拌を５００ｒｐｍで開始し、物質の大部分が溶解したが、いくらか粘着性の物質が形成された。温度を３０℃に上昇させ、濁った溶液を得た。さらに１ｍＬの２－プロパノールを追加し、透明な溶液を得た（一部の粒子は溶解しなかった）。８ｍＬの水を０．５ｍＬ／分で添加し、各水滴の後で局所的に沈殿が観察された。約５ｍｇのサンプル４２での種結晶添加を、１ｍＬの水を添加した後で行った。種結晶は溶解しなかった。水を添加後、溶液を３０℃で観察した。冷却を開始し、５Ｋ／時間で２５℃にした。２５℃で一時間攪拌した後、懸濁液をフリットガラス（空隙率４）上で濾過した。反応容器を３ｍＬの母液ですすいだ。ケーキを、約３０分間、減圧を適用してフィルター上で乾燥させた。１．０１９７ｇの白色粉末を回収した。次いで、室温、減圧下（＜５ｍｂａｒ）でさらなる乾燥を行った。

【0361】

８８７．４ｍｇの粉末を一晩乾燥した後に回収した。収率：８９．２％
ＸＲＰＤパターンは、結晶形Ａに対応する（図４７を参照）。光学顕微鏡下では、小結晶が観察された。形状は決定できなかった（図３９を参照）。実施例２４ｅの結晶形Ａは、本明細書ではサンプル４７と称する。

【0362】

実施例２４ｆ：式１の化合物の結晶形Ａの調製
１．００２ｇの式１の化合物の非晶形を、ＥａｓｙＭａｘ １０２装置内で磁気攪拌棒と共に２５－ｍＬの反応容器に入れた。粉末に、２ｍＬの２－プロパノールを添加して、粘着性物質が形成された。攪拌を５００ｒｐｍで開始し、加熱を開始して１Ｋ／分で６０℃にした。室温で濁った溶液が観察され、約３８℃で懸濁液を得た。透明な溶液を６０℃で観察し、３ｍＬの水を０．１ｍＬ／分で添加した。攪拌速度は７００ｒｐｍに上昇させた。水を添加した後、微細懸濁液を得たので、約５ｍｇのサンプル４２で種結晶添加を行った。６０℃で３０分間さらに攪拌し、その後、冷却を開始して２Ｋ／時間で２２℃にした。次いで懸濁液をフリットガラス（空隙率４）上で濾過した。反応容器を３ｍＬの母液で二回すすいだ。ケーキを、約３０分間、減圧を適用してフィルター上で乾燥させた。１．３６４２ｇの白色粉末を回収した。次いで、室温、減圧下（＜５ｍｂａｒ）でさらなる乾燥を行った。９１２．５ｍｇの粉末を一晩乾燥した後に回収した。収率：９１％

【0363】

ＸＲＰＤパターンは、結晶形Ａに対応する（図４７を参照）。光学顕微鏡下では、小結晶が観察された。形状は決定できなかった（図４０を参照）。実施例２４ｆの結晶形Ａは、本明細書ではサンプル４８と称する。図４８は、以下のとおりこの実施例を示す：温度（青色曲線）および濁度（緑色曲線）を時間の関数として示す。橙色のマークは、種結晶添加点を表す。

【0364】

実施例２４ｇ：式１の化合物の結晶形Ａの調製
１．０１４７ｇの式１の化合物の非晶形を、ＥａｓｙＭａｘ １０２装置内で磁気攪拌棒と共に２５－ｍＬの反応容器に入れた。粉末に、２ｍＬの２－プロパノールを添加して、粘着性物質が形成された。攪拌を５００ｒｐｍで開始し、加熱を開始して１Ｋ／分で６０℃にした。６０℃で透明な溶液が観察されたので、４ｍＬの水を０．１ｍＬ／分で添加した。攪拌速度を７００ｒｐｍに上昇させた。水を添加した後、微細懸濁液を得たので、約５ｍｇのサンプル４２で種結晶添加を行った。６０℃で３０分間さらに攪拌し、その後、冷却を開始して２Ｋ／時間で２２℃にした。一晩攪拌した後、反応容器温度は依然として６０℃であり、冷却プログラムは開始しなかった。懸濁液は、６０℃で既に観察された。冷却を開始して１０Ｋ／時間で２２℃にし、次いで懸濁液を２２℃で１時間３０分間さらに攪拌した。懸濁液をフリットガラスフィルター（空隙率４）上で濾過した。反応容器を３ｍＬの母液ですすいだ。ケーキを、約１時間、減圧を適用してフィルター上で乾燥させた。９２３．４ｍｇの白色粉末を回収した。次いで、室温、減圧下（＜５ｍｂａｒ）でさらなる乾燥を行った。一晩乾燥した後に９２１．５ｍｇの粉末を回収した。収率：９１％

【0365】

ＸＲＰＤパターンは、結晶形Ａに対応する（図４７を参照）。光学顕微鏡下では、小結晶が観察された。形状は決定できなかった（図４１を参照）。実施例２４ｇの結晶形Ａは、本明細書ではサンプル４９と称する（図４１を参照）。

【0366】

実施例２４ｈ：式１の化合物の結晶形Ａの調製
１．００８８ｇの式１の化合物の非晶形を、ＥａｓｙＭａｘ １０２装置内で磁気攪拌棒と共に２５－ｍＬの反応容器に入れた。粉末に、２ｍＬの２－プロパノールを添加して、粘着性物質が形成された。攪拌を５００ｒｐｍで開始し、加熱を開始して１Ｋ／分で６０℃にした。６０℃で透明な溶液を観察し、４ｍＬの水を０．１ｍＬ／分で添加した。攪拌速度を７００ｒｐｍに上昇させた。水を添加した後、微細懸濁液を得て、サンプル４２（約５ｍｇ）で種結晶添加を行った。さらに攪拌を６０℃で１時間３０分間行い、攪拌速度を７００ｒｐｍに変更した。冷却を開始し、２Ｋ／時間で２０℃にした。次いで、週末にかけて以下の温度サイクルを行うことをプログラムした：
－ １時間、２０℃で待機
－ １５Ｋ／時間で４０℃に加熱
－ ５Ｋ／時間で２０℃に冷却

【0367】

これら三ステップを４回繰り返した。次いで、懸濁液を、２０℃、１０００ｒｐｍで１日攪拌した。濾過をフリットガラスフィルター（空隙率４）上で行った。反応容器を３ｍＬの母液ですすいだ。ケーキを、約３０分間、減圧を適用してフィルター上で乾燥させた。９７２．５ｍｇの白色粉末を回収した。次いで、室温、減圧下（＜５ｍｂａｒ）でさらなる乾燥を行った。

【0368】

一晩乾燥した後に９２７．８ｍｇの粉末を回収した。収率：９２％

【0369】

図４９は、以下のとおりこの実施例を示す：温度（青色曲線）および濁度（緑色曲線）を時間の関数として示す。灰色のマークは、種結晶添加点を表す。

【0370】

ＸＲＰＤパターンは、結晶形Ａに対応する（図４７を参照）。光学顕微鏡下では、小結晶が観察された。形状は決定できなかった（図４２を参照）。実施例２４ｈの結晶形Ａは、本明細書ではサンプル５０と称する。

【0371】

実施例２４ｉ：式１の化合物の結晶形Ａの調製
１．００５６ｇの式１の化合物の非晶形を、ＥａｓｙＭａｘ １０２装置内で磁気攪拌棒と共に２５－ｍＬの反応容器に入れた。粉末に、２ｍＬの酢酸エチルを添加して、粘着性物質が形成された。攪拌を５００ｒｐｍで開始し、加熱を開始して１Ｋ／分で６０℃にした。６０℃で透明な溶液を観察し、８ｍＬのヘプタンを０．１ｍＬ／分で添加した。攪拌速度を７００ｒｐｍに上昇させた。ヘプタン添加後、透明な溶液が観察され、サンプル４２（約５ｍｇ）で種結晶添加を行った。種結晶は溶解しなかったので、冷却を開始して２Ｋ／時間で２０℃にした。次いで、週末にかけて以下の温度サイクルを行うことをプログラムした：
－ １時間、２０℃で待機
－ １５Ｋ／時間で４０℃に加熱
－ ５Ｋ／時間で２０℃に冷却

【0372】

これら三ステップを４回繰り返した。次いで、懸濁液を、２０℃、１０００ｒｐｍで１日攪拌した。濾過をフリットガラスフィルター（空隙率４）上で行った。反応容器を３ｍＬの母液ですすいだ。ケーキを、約３０分間、減圧を適用してフィルター上で乾燥させた。９０２．７ｍｇの白色粉末を回収した。次いで、室温、減圧下（＜５ｍｂａｒ）でさらなる乾燥を行った。９００．９ｍｇの粉末を一晩乾燥した後に回収した。収率：９０％

【0373】

図４９は、以下のとおりこの実施例を示す：温度（青色曲線）および濁度（緑色曲線）を時間の関数として示す。灰色のマークは、種結晶添加点を表す。

【0374】

ＸＲＰＤパターンは、結晶形Ａに対応する（図４７を参照）。光学顕微鏡下では、小結晶（針状／柱状形状）が観察された（図４３を参照）。実施例２４ｉの結晶形Ａは、本明細書ではサンプル５１と称する。

【0375】

実施例２４ｊ：式１の化合物の結晶形Ａの調製
１．０１２０ｇの式１の化合物の非晶形を、ＥａｓｙＭａｘ １０２装置内で磁気攪拌棒と共に２５－ｍＬの反応容器に入れた。粉末に、２ｍＬの２－プロパノールを添加して、粘着性物質が形成された。攪拌を５００ｒｐｍで開始し、加熱を開始して１Ｋ／分で６０℃にした。６０℃で透明な溶液が観察されたので、４ｍＬの水を１ｍＬ／分で添加した。攪拌速度を７００ｒｐｍに上昇させた。水を添加した後、懸濁液を得て、サンプル４２で種結晶添加を行った。攪拌速度を７００ｒｐｍに変更し、冷却を開始して１０Ｋ／時間で２０℃にした。２０℃で２日と１７時間（合計で６５時間）攪拌した後、懸濁液をフリットガラスフィルター（空隙率４）上で濾過した。反応容器を４ｍＬの母液ですすいだ。ケーキを、約１時間、減圧を適用してフィルター上で乾燥させた。９５６．３ｍｇの白色粉末を回収した。次いで、室温、減圧下（＜５ｍｂａｒ）でさらなる乾燥を行った。９３８．６ｍｇの粉末を一晩乾燥した後に回収した。収率：９３％

【0376】

ＸＲＰＤパターンは、結晶形Ａに対応する（図４７を参照）。光学顕微鏡下では、小結晶が観察された。形状は決定できなかった（図４４を参照）。実施例２４ｊの結晶形Ａは、本明細書ではサンプル５２と称する。

【0377】

実施例２４ｋ：式１の化合物の結晶形Ａの調製
４０．０３７０ｇの式１の化合物の非晶形を、アンカー型攪拌棒を備えたＥａｓｙＭａｘ ４０２装置内において４００－ｍＬの反応容器に入れた。わずかに橙色の粉末に、８０ｍＬの２－プロパノールを添加した。攪拌を１００ｒｐｍに設定し、加熱を開始して１Ｋ／分で６０℃にした。６０℃で、透明な橙色の溶液が観察されたので、１６０ｍＬの水を１ｍＬ／分で添加した。約９０ｍＬの水を添加後、濁った溶液が観察された。水添加後に微細懸濁液が観察された。６０℃でさらに攪拌し、懸濁液が形成された。サンプル４６（約４０ｍｇ）で種結晶添加を行った。さらに懸濁液を６０℃で３０分間攪拌し、攪拌速度を２００ｒｐｍに変更した。次いで冷却を開始し、２Ｋ／時間で２０℃にした。週末にかけて以下の温度サイクルを行うことをプログラムした：
－ １時間、２０℃で待機
－ １５Ｋ／時間で４０℃に加熱
－ ５Ｋ／時間で２０℃に冷却

【0378】

これら三ステップを３回繰り返した。次いで、懸濁液を、２０℃、２００ｒｐｍで一日攪拌した。濾過をフリットガラスフィルター（空隙率４）上で行った。反応容器を２５ｍＬの母液ですすぎ、ケーキを３０ｍＬの２－プロパノール（２－ｐｒＯＨ）／水１：２混合液で洗浄した。ケーキを、約２時間、減圧を適用してフィルター上で乾燥させた。３８．９１６３ｇの白色粉末を回収した。次いで、室温、減圧下（＜５ｍｂａｒ）でさらなる乾燥を行った。３８．７４ｇの粉末を一晩乾燥した後に回収した。収率：９６．８％

【0379】

ＸＲＰＤパターンは、結晶形Ａに対応する（図５２および５３を参照）。光学顕微鏡下では、小結晶が観察された。形状は決定できなかった（図５４を参照）。^１Ｈ－ＮＭＲ分析では、ＮＭＲスペクトルが、式１の化合物の非晶形と一致するが、不純物をほとんど含有しないということを示す（図５６および５７を参照）。少量の２－プロパノールが見られる。ＨＰＬＣ分析では、９８面積％の純度を示す（図５８を参照）。熱重量分析（ＴＧ－ＦＴＩＲ）では、２５～２００℃で少量の水が観察されたことを示した（図５５を参照）。実施例２４ｋの結晶形Ａは、本明細書ではサンプル５３と称する。図５０は、この実施例のグラフ表示を示し、時間の関数として温度、水の量、および粒子数曲線を示す。図５１は、この実施例のグラフ表示を示し、時間の関数として平均二乗および粒子数曲線を示す。

【0380】

実施例２４ｌ：式１の化合物の結晶形Ａの調製
３５．１６９７ｇの式１の化合物の非晶形を、アンカー型攪拌棒を備えたＥａｓｙＭａｘ ４０２装置内において４００－ｍＬの反応容器に入れた。わずかに橙色の粉末に、７０ｍＬの酢酸エチルを添加した。攪拌を１００ｒｐｍに設定し、加熱を開始して１Ｋ／分で６０℃にした。６０℃で、透明な橙色の溶液が観察されたので、２８０ｍＬのヘプタンを２ｍＬ／分で添加した。添加後、透明な溶液が得られたので、サンプル４６（約４０ｍｇ）で種結晶添加を行った。（図６０は、種結晶添加直後の結晶を示す。）種結晶は溶解せず、懸濁液が形成された。さらに懸濁液を６０℃で３０分間攪拌し、攪拌速度を２００ｒｐｍに変更した。次いで冷却を開始し、２Ｋ／時間で２０℃にした。（図６１は、冷却勾配が開始されたときの懸濁液形成後の結晶を示す。）週末にかけて以下の温度サイクルを行うことをプログラムした：
－ １時間、２０℃で待機
－ １５Ｋ／時間で４０℃に加熱
－ ５Ｋ／時間で２０℃に冷却

【0381】

これら三ステップを３回繰り返した。（図６２は、プロセス終了時の懸濁液を示す。）次いで、懸濁液を、２０℃、２００ｒｐｍで一日攪拌した。濾過をフリットガラスフィルター（空隙率４）上で行った。反応容器を２５ｍＬの母液ですすぎ、ケーキを３０ｍＬの酢酸エチル／ヘプタン１：４混合液で洗浄した。ケーキを、約２時間、減圧を適用してフィルター上で乾燥させた。３０．８２５２ｇの白色粉末を回収した。次いで、室温、減圧下（＜５ｍｂａｒ）でさらなる乾燥を行った。３０．７７８３ｇの粉末を一晩乾燥した後に回収した。収率：８７．５％

【0382】

ＸＲＰＤパターンは、結晶形Ａに対応する（図６３および６４を参照）。光学顕微鏡下では、小結晶（針状／柱状形状）が観察された（図６５を参照）。^１Ｈ－ＮＭＲ分析では、ＮＭＲスペクトルが、式１の化合物の非晶形と一致するが、不純物をほとんど含有しないということを示す（図６７を参照）。ＨＰＬＣ分析では、９８．７面積％の純度を示す（図６８を参照）。熱重量分析（ＴＧ－ＦＴＩＲ）は、２５～２００℃で少量の水が観察されたことを示した（図６６を参照）。実施例２４ｌの結晶形Ａは、本明細書ではサンプル５４と称する。図５９は、時間の関数としての、温度、添加量、濁度、および粒子数曲線を有するこの実施例のグラフ表示を示す。

【0383】

実施例２５ａ：式１の化合物の結晶形Ｂの調製
８３．５ｍｇの式１の化合物の非晶形を、室温で５００μＬのメタノール中に溶解した。バイアルを開いて、室温で溶媒留去した。三日後、ガラス質残渣を得て、窒素気流下でさらに留去した。５時間後、ガラス質残渣をスパチュラで回収し、ＸＲＰＤ分析にかけた（図８、９、２４、４６、４７、５３、および６４を参照）。実施例２５ａの結晶形Ｂは、本明細書ではサンプル１０と称する。^１Ｈ－ＮＭＲ分析は、サンプル１０のＮＭＲスペクトルが、式１の化合物の非晶形のＮＭＲスペクトルと一致することを示し、残留する２－プロパノール（０．０１４当量）および残留するメタノール（０．５当量）が見られた。ＤＶＳ分析は、五時間で、相対湿度９５％での水の吸収１．２％を示した（図２２および２３を参照）。

【0384】

実施例２５ｂ：式１の化合物の結晶形Ｂの調製
実施例２５ａからのサンプル１０の残りを、室温、５ｍｂａｒで一晩乾燥させた。実施例３ｂの結晶形Ｂは、本明細書ではサンプル１０ａと称する。サンプル１０ａのＸＲＰＤパターンは、サンプル１０のＸＲＰＤパターンに対応していた（図１９、２４、３０を参照）。熱重量分析（ＴＧ－ＦＴＩＲ）では、２５～２５０℃で０．８０％の水の重量損失を示した（図１１を参照）。ＤＳＣ分析では、０．２Ｊ／（ｇ・℃）のΔＣ_ｐステップで、５９℃でのガラス転移、融点１３２．５℃、開始点１２４℃を示し、その融解エンタルピーは４５．７Ｊ／ｇであった（図２０を参照）。

【0385】

実施例２６ａ：式１の化合物の結晶形Ｃの調製
１グラムの式１の化合物の非晶形を、６０℃で酢酸エチル／ｎ－ヘプタン（１６Ｖ、１／３ｖ／ｖ）中に溶解し、次いで、１時間かけて５０℃に冷却した。１８時間保持した後、少量を取り分け、濾過し、ＸＲＰＤ分析にかけた（図６９、７０、７５、７６を参照）。結晶形Ｃが得られたことを確認した後、このバッチを４５℃で１Ｖに濃縮し、ヘプタン（５ｖ×２）で交換して最終体積５Ｖにし、次いで２０～２５℃で濾過し、４５℃で１８時間オーブン内で乾燥させた。ＤＳＣ分析では、融解ピーク１４２．８℃、開始点１３９．７℃を示し、その融解エンタルピーは５８．３Ｊ／ｇであった（図７１を参照）。

【0386】

式１の化合物の結晶形Ｃに対して走査電子顕微鏡分光法（ＳＥＭ）を実施した。六つの異なる倍率、すなわち、１００×、２５０×、５００×、１０００×、３０００×、および９０００×を使用した。１００×および２５０×でのＳＥＭ画像を図７２に示し、５００×および１０００×でのＳＥＭ画像を図７３に示し、３０００×および９０００×でのＳＥＭ画像を図７４に示す。

【0387】

実施例２６ａの結晶形Ｃは、本明細書ではサンプル５５と称する。

【0388】

実施例２６ｂ：式１の化合物の結晶形Ｃの調製
１グラムの式１の化合物の非晶形を、１６ｍＬの酢酸エチル／ヘプタン１：３（ｖ／ｖ）混合液中に６０℃で溶解した。溶液が得られて、温度を１時間で５０℃に低下させた。一晩攪拌した後（およそ１８時間）、懸濁液が形成されたので、１．５ｍＬの懸濁液を濾過し、ＸＲＰＤ分析にかけた。結晶形Ｃを得た。

【0389】

次いで、温度を４５℃に低下させ、反応容器を開いて溶媒留去した。一晩攪拌した後、３ｍＬのみが留去したため、窒素気流でさらに留去させた。４時間後、残りの溶媒は約５体積であり、１０ｍＬのヘプタンをゆっくりと添加した。得られた懸濁液を４５℃で１時間攪拌した。次いで、４５℃、弱い窒素気流で、留去を開始した。一晩攪拌した後、約８体積の懸濁液が残った。懸濁液をフリットガラス（空隙率４）上で濾過した。ケーキを、減圧を適用してフィルター上で乾燥させた。粉末をＸＲＰＤ分析にかけて、結晶形Ｃを得た。

【0390】

実施例２６ｂの結晶形Ｃは、本明細書ではサンプル６０と称する。

【0391】

実施例２７ａ：競合的なスラリー平衡実験
５３ｍｇのサンプル４２（結晶形Ａ）および４７ｍｇのサンプル（結晶形Ｃ）を、１ｍＬの酢酸エチル／ヘプタン（１：３）混合液中に室温で懸濁した。室温で二時間攪拌した後、さらに１ｍＬの溶媒混合物を懸濁液に追加した。さらに１時間攪拌した後、懸濁液にサンプル４２およびサンプル５５（約１０～２０ｍｇ）で種結晶添加した。室温でさらに攪拌を一週間行った。次いでこの懸濁液を、遠心ユニットフィルター（ＰＴＦＥ、０．２μｍ、５０００ｒｐｍ、室温）を使用して濾過した。回収された濾過ケーキをＸＲＰＤ分析にかけたが、これは結晶形ＡおよびＣの混合物に対応するパターンを示した。この得られた結晶形ＡおよびＣの混合物は、本明細書ではサンプル５６と称する。

【0392】

サンプル５６からの残りの物質（約４２ｍｇ）を、室温で０．５ｍＬの酢酸エチル／ヘプタン（１：３）混合液中でさらに平衡化した。一か月の攪拌後、懸濁液を遠心ユニットフィルター（ＰＴＦＥ、０．２μｍ、５０００ｒｐｍ、室温）を使用して濾過した。回収された濾過ケーキをＸＲＰＤ分析にかけたが、これは結晶形Ｃに対応するパターンを示した。この実施例２７ａの得られた結晶形Ｃは、本明細書ではサンプル５６Ａと称する。

【0393】

実施例２７ｂ：競合的なスラリー平衡実験
７１ｍｇのサンプル４２（結晶形Ａ）および７３ｍｇのサンプル５５（結晶形Ｃ）を、１ｍＬの酢酸エチル／ヘプタン（１：３）混合液中に６０℃で懸濁させた。６０℃で二時間攪拌した後、さらに１ｍＬの溶媒混合物を懸濁液に追加した。さらに１時間攪拌した後、懸濁液にサンプル４２およびサンプル５５（約１０～２０ｍｇ）で種結晶添加した。６０℃でさらに攪拌を行った。四日間の攪拌後、ガラス側面上の物質を含む溶液を得た。約２５ｍｇのサンプル４２および２５ｍｇのサンプル５５を添加し、懸濁液を得た。６０℃でのさらに三日間の攪拌後、この懸濁液を、遠心ユニットフィルター（ＰＴＦＥ、０．２μｍ、５０００ｒｐｍ、４０℃）を使用して濾過した。回収された濾過ケーキを、ＸＲＰＤ分析にかけたが、これは結晶形Ｃに対応するパターンを示した。

【0394】

実施例２７ｂの結晶形Ｃは、本明細書ではサンプル５７と称する。

【0395】

実施例２７ｃ：競合的なスラリー平衡実験
１１１ｍｇのサンプル４２（結晶形Ａ）および１２１ｍｇのサンプル５５（結晶形Ｃ）を、２ｍＬの酢酸エチル／ヘプタン１：３混合液中に３０℃で懸濁させた。３０分間攪拌後、さらに２ｍＬの溶媒混合物を追加した。３０℃で一時間攪拌した後、懸濁液にサンプル４２およびサンプル５５（各サンプル約１０ｍｇ）で種結晶添加した。さらに攪拌を３０℃で二週間行った。次いでこの懸濁液の半分を、遠心ユニットフィルター（ＰＴＦＥ、０．２μｍ、５０００ｒｐｍ、３０℃）を使用して濾過した。回収された濾過ケーキをサンプル６３として示し、ＸＲＰＤ分析にかけた。ＸＲＰＤパターンは、結晶形ＡおよびＣの混合物に対応した（図７５を参照）。

【0396】

懸濁液の残りの半分をさらに四週間攪拌した（総攪拌時間は６週間）。平衡化中、一部の物質がバイアルの壁（懸濁液のすぐ上方）に再び観察されたため、すべての物質を懸濁液中に戻すために、混合物を一日二回ボルテックス処理にかけた。次いでこの懸濁液を、遠心ユニットフィルター（ＰＴＦＥ、０．２μｍ、５０００ｒｐｍ、３０℃）を使用して濾過した。回収された濾過ケーキをサンプル６３Ａとして示し、ＸＲＰＤ分析にかけた。ＸＲＰＤパターンは、少量の結晶形Ａを含む結晶形Ｃに対応していた（図７５を参照）。

【0397】

実施例２７ｄ：競合的なスラリー平衡実験
１０４ｍｇのサンプル４２（結晶形Ａ）および１０５ｍｇのサンプル５５（結晶形Ｃ）を、２ｍＬの酢酸エチル／ヘプタン１：３混合液中に３５℃で懸濁させた。３０分間攪拌後、さらに２ｍＬの溶媒混合物を追加した。３５℃で一時間攪拌した後、懸濁液にサンプル４２およびサンプル５５（各サンプル約１０ｍｇ）で種結晶添加した。さらに攪拌を３５℃で二週間行った。次いでこの懸濁液の半分を、遠心ユニットフィルター（ＰＴＦＥ、０．２μｍ、５０００ｒｐｍ、３５℃）を使用して濾過した。回収された濾過ケーキをサンプル６４として示し、ＸＲＰＤ分析にかけた。ＸＲＰＤパターンは、少量の結晶形Ａを含む結晶形Ｃに対応していた（図７６を参照）。

【0398】

残りの懸濁液をさらに二週間攪拌した（総攪拌時間は１ヶ月）。この懸濁液を、遠心ユニットフィルター（ＰＴＦＥ、０．２μｍ、５０００ｒｐｍ、３５℃）を使用して濾過した。回収された濾過ケーキはサンプル６４Ａと称し、ＸＲＰＤ分析にかけた。ＸＲＰＤパターンは、結晶形ＡおよびＣの混合物に対応し、結晶形Ａの量は、サンプル６４と比較して増加していた（図７６を参照）。

【0399】

サンプル６４Ａで回収された濾過ケーキを、回収された母液中で３５℃でさらにスラリー化した。さらに攪拌を二週間行った（総攪拌時間は６週間）。平衡化中、一部の物質がバイアルの壁（懸濁液のすぐ上方）に再び観察されたため、すべての物質を懸濁液中に戻すために、混合物を一日二回ボルテックス処理にかけた。この懸濁液を、遠心ユニットフィルター（ＰＴＦＥ、０．２μｍ、５０００ｒｐｍ、３５℃）を使用して濾過した。回収された濾過ケーキはサンプル６４Ｂと称し、ＸＲＰＤ分析にかけた（図７６を参照）。

【0400】

実施例２７ｅ：競合的なスラリー平衡実験－結晶形Ａおよび結晶形Ｂ
競合的なスラリー平衡実験を、式１の化合物の結晶形ＡおよびＢに実施した。非結晶の出発物質は通常の有機溶媒中で溶解度が高いことを考慮すると、競合的なスラリー実験は、結晶形Ａの懸濁液で開始して、次いでこれに、結晶形Ｂで、または結晶形Ａおよび結晶形Ｂの混合物で種結晶添加した。したがって、純粋な有機溶媒中の式１の非結晶化合物の溶解度を下げ、結晶形Ａの懸濁液を得るために、水、ヘプタン、およびシクロヘキサンの混合物が選択された。

【0401】

実施されたすべての実験において、平衡化時間の終了時に結晶形Ａが得られ、結晶形ＢはＸＲＰＤパターンではもはや観察されなかった。したがって、結晶形Ａは、結晶形ＡおよびＢのより安定した形態である。

【表4】

【0402】

実施例２７ｆ：競合的なスラリー平衡実験－結晶形Ａおよび結晶形Ｃ
競合的なスラリー平衡実験を、式１の化合物の結晶形ＡおよびＣに実施した。

【表5】

【0403】

当業者であれば、本発明が、その趣旨または本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で具現化され得ることを認識するであろう。記載した実施形態は、すべての点において、例示としてのみ考慮され、限定するものではない。したがって、本発明の範囲は、前述の記載ではなく添付の特許請求の範囲によって示される。特許請求の範囲と同等の意味および範囲内にあるすべての変更が、本発明の範囲内に包含されるべきである。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】

【図24】

【図25】

【図26】

【図27】

【図28】

【図29】

【図30】

【図31】

【図32】

【図33】

【図34】

【図35】

【図36】

【図37】

【図38】

【図39】

【図40】

【図41】

【図42】

【図43】

【図44】

【図45】

【図46】

【図47】

【図48】

【図49】

【図50】

【図51】

【図52】

【図53】

【図54】

【図55】

【図56】

【図57】

【図58】

【図59】

【図60】

【図61】

【図62】

【図63】

【図64】

【図65】

【図66】

【図67】

【図68】

【図69】

【図70】

【図71】

【図72】

【図73】

【図74】

【図75】

【図76】

【国際調査報告】