特表 2024-522747 シグナル増強磁気共鳴画像法に適用可能なビニル化ヒドロキシエステルの合成

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-06-21

(54)【発明の名称】シグナル増強磁気共鳴画像法に適用可能なビニル化ヒドロキシエステルの合成

(51)【国際特許分類】

   C07C 67/31 20060101AFI20240614BHJP

   C07C 69/68 20060101ALI20240614BHJP

   C07C 269/06 20060101ALI20240614BHJP

   C07C 271/18 20060101ALI20240614BHJP

   C07C 201/12 20060101ALI20240614BHJP

   C07C 205/42 20060101ALI20240614BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20240614BHJP

【ＦＩ】

C07C67/31 CSP

C07C69/68

C07C269/06

C07C271/18

C07C201/12

C07C205/42

C07B61/00 300

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023577542

(86)(22)【出願日】2022-06-16

(85)【翻訳文提出日】2024-02-09

(86)【国際出願番号】 EP2022066535

(87)【国際公開番号】W WO2022263620

(87)【国際公開日】2022-12-22

(31)【優先権主張番号】21180465.3

(32)【優先日】2021-06-18

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】505119966

【氏名又は名称】マックス－プランク－ゲゼルシャフト ツール フェルデルング デア ヴィッセンシャフテン エー． ファオ．

【氏名又は名称原語表記】ＭＡＸ－ＰＬＡＮＣＫ－ＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ ＺＵＲ ＦＯＥＲＤＥＲＵＮＧ ＤＥＲ ＷＩＳＳＥＮＳＣＨＡＦＴＥＮ Ｅ．Ｖ．

(74)【代理人】

【識別番号】110000855

【氏名又は名称】弁理士法人浅村特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】グレッグラー、ステファン

(72)【発明者】

【氏名】コルチャク、セルゲイ

(72)【発明者】

【氏名】ジャグタップ、アニル ピー．

(72)【発明者】

【氏名】サウル、フィリップ

(72)【発明者】

【氏名】モール、デニス

【テーマコード（参考）】

4H006

4H039

【Ｆターム（参考）】

4H006AA02

4H006AB91

4H006AC41

4H006AC48

4H006AC84

4H006BA95

4H006BC16

4H006BD21

4H006BE90

4H006RA06

4H006RB34

4H039CA66

4H039CA99

4H039CD10

4H039CD90

4H039CL60

(57)【要約】

本発明は、シグナル増強磁気共鳴画像法に適した化合物を調製するための方法であって、酢酸ビニルを使用することによって、部分－Ｑ－Ｚを含み、ＱがＯまたはＮであり、Ｚが保護基であるモノ－、ジ－またはトリカルボン酸をビニル化する工程と、Ｚを切断する工程と、Ｚが切断時にまだアルコールに変換されていない場合、亜硝酸塩を使用することによりＱをアルコールに変換するか、またはＱを臭素に変換し、続けて加水分解して、ビニルヒドロキシエステルを得る工程とを含む、方法に関する。使用される化合物は、部分的または完全に重水素化されていてもよい。さらに、本発明は、ビニルヒドロキシエステルおよび中間体のビニル部分が部分的または完全に重水素化されている、ビニルヒドロキシエステルおよびその合成の中間体に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

シグナル増強磁気共鳴画像法に適した化合物を調製するための方法であって、
ａ）式（ＩＩ）の酢酸ビニル

【化1】

を使用することによって、式（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）または（ＶＩＩｃ）の化合物

【化2】

をビニル化し、式（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）または（ＶＩＩＩｃ）の中間体

【化3】

を得る工程と、
ｂ）ＵＶ光を使用することによって、または適切な薬剤、特にＴＦＡを使用することによってＺを切断する工程と、
ｃ）工程（ｂ）でＴＦＡを使用する場合、ＴＦＡを除去する工程と、
ｄ）亜硝酸塩、特にＮａＮＯ_２またはｔｅｒｔ－ブチル－ＮＯ_２の存在下でＱをアルコールに変換するか、または
亜硝酸塩、特にＮａＮＯ_２またはｔｅｒｔ－ブチル－ＮＯ_２の存在下でＱを臭素に変換し、続いて加水分解し、
式（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）または（ＩＸｃ）のビニルヒドロキシエステル

【化4】

（式中、
各Ｒは、任意の他のＲとは独立して、ＨおよびＤから選択され、特にＨであり、
Ｒ’は、ＨおよびＤから選択され、特にＨであり、
Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１２は、互いに独立して、Ｈ、Ｄ、および完全にまたは部分的に重水素化されたアルキル、特にＣ_１－１６アルキル、より特にはＣ_１－６アルキル、さらにより特にはＣ_１－３アルキルから選択され、
各Ｒ^１０、Ｒ^１３、Ｒ^１５、Ｒ^１７、Ｒ^１９およびＲ^２１は、任意の他のＲ^１０、Ｒ^１３、Ｒ^１５、Ｒ^１７、Ｒ^１９またはＲ^２１とは独立して、Ｈ、ＤおよびＮＨ_２から選択され、ここで、前記ＮＨ_２部分は保護基によって保護されていてもよく、
各Ｒ^１１、Ｒ^１４、Ｒ^１６、Ｒ^１８、Ｒ^２０およびＲ^２２は、任意の他のＲ^１１、Ｒ^１４、Ｒ^１６、Ｒ^１８、Ｒ^２０またはＲ^２２とは独立して、ＨおよびＤから選択され、
ＱはＯまたはＮであり、
Ｚは特にアミン保護基および感光性保護基から選択される保護基であり、
Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は、互いに独立してＨまたはＤであり、
Ａは、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｄ、－ＣＨＤ_２または－ＣＤ_３、特に－ＣＤ_３であり、
Ｅ^１、Ｅ^２、Ｅ^３、Ｅ^４およびＥ^５は、互いに独立して、Ｈ、Ｄまたは

【化5】

であり、ここで、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は上に定義される通りであり、Ｅ^１およびＥ^２から選択される少なくとも１つの部分ならびにＥ^３、Ｅ^４およびＥ^５から選択される少なくとも１つの部分は

【化6】

であり、
ｍ、ｑ、ｒ、ｓ、ｖおよびｗは、互いに独立して、０から１６の間、特に０から６の間、より特には０から３の間の整数である）
を含む、方法。

【請求項2】

Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３がＤである、請求項２に記載の方法。

【請求項3】

前記式（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）および（ＩＸｃ）の化合物の少なくとも１個のＣ原子が^１３Ｃである、請求項１または２に記載の方法。

【請求項4】

Ｚが、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、ベンジルカルバマート、アセトアミド、トリフルオロアセトアミドおよび

【化7】

（式中、
Ｒ^６またはＲ^７は、Ｈまたは－ＯＣＨ_３であり、
他の部分Ｒ^７またはＲ^６は、Ｈ、－ＯＣＨ_３、－Ｏ－ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ（Ｒ^ａ）－ＮＨ－Ｂｏｃ、－Ｏ－［ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ］_ｐ－Ｈ、－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ_２－ＯＨ、－Ｏ－ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＮＨ－Ｂｏｃから選択され、
Ｒ^ａは、ＨまたはＣ_１－３アルキルであり、
ｐは０から６の間の整数である）
から選択される保護基である、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

Ｒ^６がＨまたは－ＯＣＨ_３であり、Ｒ^７がＨ、－ＯＣＨ_３、－Ｏ－ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ（Ｒ^ａ）－ＮＨ－Ｂｏｃ、－Ｏ－［ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ］_ｐ－Ｈ、－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ_２－ＯＨ、－Ｏ－ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＮＨ－Ｂｏｃから選択され、Ｒ^ａがＨまたはＣ_１－３アルキルであり、ｐが０から６の間の整数である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

工程（ｃ）において、式（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）または（ＶＩＩＩｃ）の化合物のモル量に対するＴＦＡのモル量が０から１、特に０から０．２、より特には０から０．１になるまで前記ＴＦＡが除去される、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

工程（ｄ）におけるＱの加水分解がｐＨ５．５からｐＨ７で行われる、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

工程（ｄ）におけるＱの臭素化後の前記加水分解が、ｐＨ８からｐＨ９で行われる、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

前記式（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）または（ＩＸｃ）のビニルヒドロキシエステルが、工程（ｄ）の後に過分極されて、過分極ビニルヒドロキシエステルが得られる、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

前記過分極ビニルヒドロキシエステルが加水分解される、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

工程（ｄ）における前記亜硝酸塩の添加が、少量ずつ、特に滴下により行われる、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

式（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）または（ＩＸｃ）のビニルヒドロキシエステル

【化8】

（式中、
Ｒ’は、ＨおよびＤから選択され、特にＨであり、
Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１２は、互いに独立して、Ｈ、Ｄ、および完全にまたは部分的に重水素化されたアルキル、特にＣ_１－１６アルキル、より特にはＣ_１－６アルキル、さらにより特にはＣ_１－３アルキルから選択され、
各Ｒ^１０、Ｒ^１３、Ｒ^１５、Ｒ^１７、Ｒ^１９およびＲ^２１は、任意の他のＲ^１０、Ｒ^１３、Ｒ^１５、Ｒ^１７、Ｒ^１９またはＲ^２１とは独立して、Ｈ、ＤおよびＮＨ_２から選択され、ここで、前記ＮＨ_２部分は、特にＨ、ＤおよびＮＨ_２から選択される保護基によって保護されていてもよく、
各Ｒ^１１、Ｒ^１４、Ｒ^１６、Ｒ^１８、Ｒ^２０およびＲ^２２は、任意の他のＲ^１１、Ｒ^１４、Ｒ^１６、Ｒ^１８、Ｒ^２０またはＲ^２２とは独立して、ＨおよびＤから選択され、
Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は、互いに独立してＨまたはＤであり、ここで、少なくとも１つのＸ^１、Ｘ^２およびＸ^３はＤであり、特にＸ^１、Ｘ^２およびＸ^３の各々はＤであり、
Ａは、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｄ、－ＣＨＤ_２または－ＣＤ_３、特に－ＣＤ_３であり、
Ｅ^１、Ｅ^２、Ｅ^３、Ｅ^４およびＥ^５は、互いに独立して、Ｈ、Ｄまたは

【化9】

であり、ここで、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は上に定義される通りであり、Ｅ^１およびＥ^２から選択される少なくとも１つの部分ならびにＥ^３、Ｅ^４およびＥ^５から選択される少なくとも１つの部分は

【化10】

であり、
ｍ、ｑ、ｒ、ｓ、ｖおよびｗは、互いに独立して、０から１６の間、特に０から６の間、より特には０から３の間の整数である）。

【請求項13】

前記式（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）および（ＩＸｃ）の化合物の少なくとも１個のＣ原子が^１３Ｃである、請求項１２に記載のビニルヒドロキシエステル。

【請求項14】

式（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）または（ＶＩＩＩｃ）の中間体

【化11】

（式中、
Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１２は、互いに独立して、Ｈ、Ｄ、および完全にまたは部分的に重水素化されたアルキル、特にＣ_１－１６アルキル、より特にはＣ_１－６アルキル、さらにより特にはＣ_１－３アルキルから選択され、
各Ｒ^１０、Ｒ^１３、Ｒ^１５、Ｒ^１７、Ｒ^１９およびＲ^２１は、任意の他のＲ^１０、Ｒ^１３、Ｒ^１５、Ｒ^１７、Ｒ^１９またはＲ^２１とは独立して、Ｈ、ＤおよびＮＨ_２から選択され、ここで、前記ＮＨ_２部分は、特にＨ、ＤおよびＮＨ_２から選択される保護基によって保護されていてもよく、
各Ｒ^１１、Ｒ^１４、Ｒ^１６、Ｒ^１８、Ｒ^２０およびＲ^２２は、任意の他のＲ^１１、Ｒ^１４、Ｒ^１６、Ｒ^１８、Ｒ^２０またはＲ^２２とは独立して、ＨおよびＤから選択され、
ＱはＯまたはＮであり、
Ｚは、特にアミン保護基および感光性保護基から選択され、より特にはＢｏｃ、Ｆｍｏｃ、ベンジルカルバマート、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、および

【化12】

から選択される保護基であり、
Ｒ^６またはＲ^７は、Ｈまたは－ＯＣＨ_３であり、
前記他の部分Ｒ^７またはＲ^６は、Ｈ、－ＯＣＨ_３、－Ｏ－ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ（Ｒ^ａ）－ＮＨ－Ｂｏｃ、－Ｏ－［ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ］_ｐ－Ｈ、－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ_２－ＯＨ、－Ｏ－ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＮＨ－Ｂｏｃから選択され、
Ｒ^ａは、ＨまたはＣ_１－３アルキルであり、
ｐは０から６の間の整数であり、
Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は、互いに独立してＨまたはＤであり、ここで、少なくとも１つのＸ^１、Ｘ^２およびＸ^３はＤであり、特にＸ^１、Ｘ^２およびＸ^３の各々はＤであり、
Ａは、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｄ、－ＣＨＤ_２または－ＣＤ_３、特に－ＣＤ_３であり、
Ｅ^１、Ｅ^２、Ｅ^３、Ｅ^４およびＥ^５は、互いに独立して、Ｈ、Ｄまたは

【化13】

であり、ここで、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は上に定義される通りであり、Ｅ^１およびＥ^２から選択される少なくとも１つの部分ならびにＥ^３、Ｅ^４およびＥ^５から選択される少なくとも１つの部分は

【化14】

であり、
ｍ、ｑ、ｒ、ｓ、ｖおよびｗは、互いに独立して、０から１６の間、特に０から６の間、より特には０から３の間の整数である）。

【請求項15】

部分

【化15】

の少なくとも１個のＣ原子が^１３Ｃである、請求項１４に記載の中間体。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ＮＭＲシグナルを増強する過分極剤の調製に適したビニル化ヒドロキシエステルを合成する方法に関する。さらに、本発明は、ビニル化ヒドロキシエステル自体ならびにそれらの合成の中間体に関する。

【背景技術】

【0002】

核磁気共鳴（ＮＭＲ）およびその断層撮影モダリティ磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）の現象は、分析および臨床診断において広い適用性を有する。ＮＭＲは本質的に感度の低い現象であり、これが感度を改善するために過分極戦略が考案された理由である。したがって、過分極は、正常／熱分極シグナルと比較してＮＭＲシグナルを数桁増強するプロセスである。過去数年において、過分極代謝産物の使用は、患者においてさえも疾患を研究するために、前臨床および臨床研究の分野に導入された。最新技術は、動的核分極（ＤＮＰ）である。この手順では、典型的には^１３Ｃおよび^１５Ｎ同位体富化分子が使用され、最も有名な例は^１３Ｃ富化ピルバートである。分子は、専用の超伝導高磁場磁石内のラジカルの存在下で２Ｋ以下の極低温に冷却される。その低温で、数十分から数時間にわたるマイクロ波の照射は、ラジカルの高度に分極された電子スピンの所望の分子のヘテロ核への分極移動をもたらす。ヘテロ核は、プロトン、^１Ｈ以外のスピンである。プロトンはまた、記載された手順によって分極され得るが、前臨床または臨床研究にはあまり関連しない。その後、目的の過分極分子は急速に解凍され、リアルタイムで代謝変換を直接プローブできるため、シグナル増強磁気共鳴造影剤として使用することができる。

【0003】

過分極の別の技術は、パラ水素誘起分極（ＰＨＩＰ）である。これはＤＮＰよりも速い手法であり、数十分から数時間ではなく数秒で代謝産物を分極化する。代謝産物をシグナル増強するために、
Ａ）水素のパラ－スピン異性体と急速に反応することができ、
Ｂ）高度のシグナル増強をもたらすことができ、
Ｃ）目的の分子に迅速に変換することができる、
適切な前駆体分子が必要とされる。

【0004】

ＰＨＩＰアプローチを使用して、過分極した場合のアセタート、ラクタートおよびピルバートを含むいくつかの代謝産物。しかしながら、同位体富化化合物の得られた分極は、ＤＮＰによって達成可能な分極よりも１桁低いままである。そのような代謝造影剤に対してＰＨＩＰによって同様の分極度が達成される場合、これにより、ＰＨＩＰ技術が専用の高磁場磁石を必要としないため、造影剤の生成を費用効率が高く、桁違いに速く、医療機関に広く適用可能にする機会がもたらされる。対照的に、パラ－水素が適切な前駆体によって反応する携帯型低磁場装置のみが必要である。

【0005】

これまでのところ、ＮＭＲ実験は、シグナル増強造影剤を生成するための最適な結果を理論的にもたらすために考案されている。しかしながら、ラクタートおよびピルバートを含む重要な代謝産物について最大のシグナル増強を促進する化学前駆体は存在しない。文献研究は、ビニルカルボン酸（例えば、酢酸ビニル、乳酸ビニルおよびピルビン酸ビニル）が最も有望な前駆体分子であることを示している。分子は公知であるが、重水素での同位体標識はこれまで達成されていない。ＰＨＩＰによって最適なシグナル増強を達成するためには、^１３Ｃ原子が前駆体に含まれる必要があるだけでなく、理想的には少なくともビニル官能基が重水素化されている必要がある。これは、これまで克服されていない課題である。

【0006】

本発明は、ヒドロキシエステルのビニルエステルを合成することを可能にする新規な化学的手順に関する。このクラスの分子の最も有名な代表例は、乳酸ビニル（α－ヒドロキシエステル）である。注目すべき他の分子は、ポリヒドロキシ酪酸、マレイン酸およびクエン酸のビニルエステル（ヒドロキシエステル）である。代謝産物の遊離酸がしばしばより望ましいが、非切断エステルも造影剤として使用することができる。上記の公知の方法および生成物とは対照的に、本発明は、過分極剤の調製に適したビニル化ヒドロキシエステルの費用対効果の高い調製を可能にする。

【0007】

上記の最新技術に基づいて、本発明の目的は、ＮＭＲシグナルを増強する過分極剤の調製に適したビニル化ヒドロキシエステルを合成する手段および方法を提供することである。この目的は、本明細書の従属請求項、例、図面および一般的な説明に記載されているさらなる有利な実施形態を用いて、本明細書の独立請求項の主題によって達成される。

【発明の概要】

【0008】

本発明の第１の態様は、シグナル増強磁気共鳴画像法に適した化合物を調製するための方法に関する。本方法は、
ａ）式（ＩＩ）の酢酸ビニル

【化1】

を使用することによって、式（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）または（ＶＩＩｃ）、特に（ＶＩＩａ）の化合物

【化2】

をビニル化し、式（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）または（ＶＩＩＩｃ）、特に（ＶＩＩＩａ）の中間体

【化3】

を得る工程と、
ｂ）ＵＶ光を使用することによって、または適切な薬剤、特にＴＦＡを使用することによってＺを切断する工程と、
ｃ）工程（ｂ）でＴＦＡを使用する場合、ＴＦＡを除去する工程と、
ｄ）亜硝酸塩の存在下でＱをアルコールに変換するか、または
亜硝酸塩の存在下でＱを臭素に変換し、続いて加水分解し、
式（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）または（ＩＸｃ）、特に（ＩＸａ）のビニルヒドロキシエステル

【化4】

を得る工程と
（式中、
各Ｒは、任意の他のＲとは独立して、ＨおよびＤから選択され、
Ｒ’は、ＨおよびＤから選択され、特にＨであり、
Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１２は、互いに独立して、Ｈ、Ｄ、および完全にまたは部分的に重水素化されたアルキルから選択され、
各Ｒ^１０、Ｒ^１３、Ｒ^１５、Ｒ^１７、Ｒ^１９およびＲ^２１は、任意の他のＲ^１０、Ｒ^１３、Ｒ^１５、Ｒ^１７、Ｒ^１９またはＲ^２１とは独立して、Ｈ、ＤおよびＮＨ_２から選択され、
各Ｒ^１１、Ｒ^１４、Ｒ^１６、Ｒ^１８、Ｒ^２０およびＲ^２２は、任意の他のＲ^１１、Ｒ^１４、Ｒ^１６、Ｒ^１８、Ｒ^２０またはＲ^２２とは独立して、ＨおよびＤから選択され、
ＱはＯまたはＮであり、
Ｚは保護基であり、
Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は、互いに独立してＨまたはＤであり、
Ａは、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｄ、－ＣＨＤ_２または－ＣＤ_３であり、
Ｅ^１、Ｅ^２、Ｅ^３、Ｅ^４およびＥ^５は、互いに独立して、Ｈ、Ｄまたは

【化5】

であり、ここで、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は上に定義される通りであり、Ｅ^１およびＥ^２から選択される少なくとも１つの部分ならびにＥ^３、Ｅ^４およびＥ^５から選択される少なくとも１つの部分は

【化6】

であり、
ｍ、ｑ、ｒ、ｓ、ｖおよびｗは、互いに独立して、０から１６の間の整数である）
を含む。

【0009】

本発明の第２の態様は、式（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）または（ＩＸｃ）、特に（ＩＸａ）のビニルヒドロキシエステル

【化7】

（式中、
各Ｒ’は、任意の他のＲ’とは独立して、ＨおよびＤから選択され、
Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１２は、互いに独立して、Ｈ、Ｄ、および完全にまたは部分的に重水素化されたアルキルから選択され、
各Ｒ^１０、Ｒ^１３、Ｒ^１５、Ｒ^１７、Ｒ^１９およびＲ^２１は、任意の他のＲ^１０、Ｒ^１３、Ｒ^１５、Ｒ^１７、Ｒ^１９またはＲ^２１とは独立して、Ｈ、ＤおよびＮＨ_２から選択され、
各Ｒ^１１、Ｒ^１４、Ｒ^１６、Ｒ^１８、Ｒ^２０およびＲ^２２は、任意の他のＲ^１１、Ｒ^１４、Ｒ^１６、Ｒ^１８、Ｒ^２０またはＲ^２２とは独立して、ＨおよびＤから選択され、
Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は、互いに独立してＨまたはＤであり、ここで、少なくとも１つのＸ^１、Ｘ^２およびＸ^３はＤであり、
Ａは、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｄ、－ＣＨＤ_２または－ＣＤ_３であり、
Ｅ^１、Ｅ^２、Ｅ^３、Ｅ^４およびＥ^５は、互いに独立して、Ｈ、Ｄまたは

【化8】

であり、ここで、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は上に定義される通りであり、Ｅ^１およびＥ^２から選択される少なくとも１つの部分ならびにＥ^３、Ｅ^４およびＥ^５から選択される少なくとも１つの部分は

【化9】

であり、
ｍ、ｑ、ｒ、ｓ、ｖおよびｗは、互いに独立して、０から１６の間の整数である）
に関する。

【0010】

本発明の第３の態様は、式（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）または（ＶＩＩＩｃ）、特に（ＶＩＩＩａ）の中間体

【化10】

（式中、
Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１２は、互いに独立して、Ｈ、Ｄ、および完全にまたは部分的に重水素化されたアルキルから選択され、
各Ｒ^１０、Ｒ^１３、Ｒ^１５、Ｒ^１７、Ｒ^１９およびＲ^２１は、任意の他のＲ^１０、Ｒ^１３、Ｒ^１５、Ｒ^１７、Ｒ^１９またはＲ^２１とは独立して、Ｈ、ＤおよびＮＨ_２から選択され、
各Ｒ^１１、Ｒ^１４、Ｒ^１６、Ｒ^１８、Ｒ^２０およびＲ^２２は、任意の他のＲ^１１、Ｒ^１４、Ｒ^１６、Ｒ^１８、Ｒ^２０またはＲ^２２とは独立して、ＨおよびＤから選択され、
ＱはＯまたはＮであり、
Ｚは保護基であり、
Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は、互いに独立してＨまたはＤであり、ここで、少なくとも１つのＸ^１、Ｘ^２およびＸ^３はＤであり、
Ａは、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｄ、－ＣＨＤ_２または－ＣＤ_３であり、
Ｅ^１、Ｅ^２、Ｅ^３、Ｅ^４およびＥ^５は、互いに独立して、Ｈ、Ｄまたは

【化11】

であり、ここで、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は上に定義される通りであり、Ｅ^１およびＥ^２から選択される少なくとも１つの部分ならびにＥ^３、Ｅ^４およびＥ^５から選択される少なくとも１つの部分は

【化12】

であり、
ｍ、ｑ、ｒ、ｓ、ｖおよびｗは、互いに独立して、０から１６の間の整数である）
に関する。

【発明を実施するための形態】

【0011】

用語および定義
本明細書を解釈する目的で、以下の定義が適用され、適切である場合には常に、単数形で使用される用語は複数形も含み、その逆も同様である。以下に記載されるいずれかの定義が参照により本明細書に組み入れられるいずれかの文書と矛盾する場合、記載されている定義が優先するものとする。

【0012】

本明細書で使用される場合、「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」および「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語、およびその他の類似の形態、ならびにそれらの文法的等価物は、これらの単語の任意の１つに続く１つまたは複数の項目が、このような１つまたは複数の項目の網羅的な列挙であることを意味しないか、列挙された１つまたは複数の項目のみに限定されることを意味しないという点で、意味において等価であり、非限定的であることが意図される。例えば、構成要素Ａ、ＢおよびＣを「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」物品は、構成要素Ａ、ＢおよびＣからなる（すなわち、のみを含有する）ことができ、または構成要素Ａ、ＢおよびＣのみならず１つまたは複数の他の成分も含有することができる。したがって、「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」およびその類似の形態、ならびにそれらの文法的等価物は、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」または「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」の態様の開示を含むことが意図され、理解される。

【0013】

値の範囲が提供される場合、文脈が明確に別段の指示をしない限り、その範囲の上限と下限の間にある、下限の単位の１０分の１までの各介在する値、およびその記載された範囲内の任意の他の記載されたまたは介在する値は、記載された範囲内の任意の具体的に除外された限界に服して、本開示内に包含されることが理解される。記載された範囲が限界の一方または両方を含む場合、それらの含まれた限界の一方または両方を除外した範囲も本開示に含まれる。

【0014】

本明細書における「約」値またはパラメータへの言及は、その値またはパラメータ自体に向けられた変動を含む（および記載する）。例えば、「約Ｘ」という記載は、「Ｘ」という記載を含む。

【0015】

式中のヘテロ原子への言及は、他に定義されない限り、隣接する定義（例えば－Ｎ＝または－ＮＨ－）に応じてすべての適切な形態を包含する。適切な形態は、当業者によって容易に理解される。例えば、ＱがＮであり、Ｚがアミン保護基である定義－Ｑ－Ｚの場合は、選択された保護基に応じて、Ｎが－Ｎ＝または－ＮＨ－を包含し得ることが明らかであり、例えば、ＺがＢｏｃである場合、Ｑは－ＮＨ－である。

【0016】

本明細書で使用される場合、添付の特許請求の範囲を含めて、単数形「ａ」、「ｏｒ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に別段の指示をしない限り、複数の指示対象を含む。

【0017】

本明細書の文脈における「アルキル」という用語は、飽和直鎖または分岐炭化水素に関する。例えば、本明細書の文脈におけるＣ_１－Ｃ_６アルキルは、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する飽和直鎖または分岐炭化水素に関する。Ｃ_１－Ｃ_６アルキルの非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、１－メチルエチル（イソプロピル）、ｎ－ブチル、２－メチルプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、ｎ－ヘキシル、３－メチル－２－ペンチルおよび４－メチル－２－ペンチルが挙げられる。同様に、Ｃ_１－１６アルキルという用語は、１から１６個の炭素原子を有する飽和直鎖または分岐炭化水素に関する。

【0018】

「ヒドロキシ酪酸」という用語は、２－ヒドロキシブタン酸ならびに３－ヒドロキシブタン酸に関する。

【0019】

「ヒドロキシブチラート」という用語は、アルファ－ヒドロキシブチラート（α－ヒドロキシブチラート）ならびに３－ヒドロキシブチラート（β－ヒドロキシブチラート）に関する。

【0020】

他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。

【0021】

詳細な説明
本発明の第１の態様は、シグナル増強磁気共鳴画像法に適した化合物を調製するための方法に関する。本方法は、
ａ）式（ＩＩ）の酢酸ビニル

【化13】

を使用することによって、式（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）または（ＶＩＩｃ）、特に（ＶＩＩａ）の化合物

【化14】

をビニル化し、式（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）または（ＶＩＩＩｃ）、特に（ＶＩＩＩａ）の中間体

【化15】

を得る工程と、
ｂ）ＵＶ光を使用することによって、または適切な薬剤、特にＴＦＡを使用することによってＺを切断する工程と、
ｃ）工程（ｂ）でＴＦＡを使用する場合、ＴＦＡを除去する工程と、
ｄ）亜硝酸塩、特にＮａＮＯ_２またはｔｅｒｔ－ブチル－ＮＯ_２の存在下でＱをアルコールに変換するか、または
亜硝酸塩、特にＮａＮＯ_２またはｔｅｒｔ－ブチル－ＮＯ_２、より特にはＮａＮＯ_２の存在下でＱを臭素に変換し、続いて加水分解し、
式（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）または（ＩＸｃ）、特に（ＩＸａ）のビニルヒドロキシエステル

【化16】

を得る工程と
（式中、
各Ｒは、任意の他のＲとは独立して、ＨおよびＤから選択され、特にＨであり、
Ｒ’は、ＨおよびＤから選択され、特にＨであり、
Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１２は、互いに独立して、Ｈ、Ｄ、および完全にまたは部分的に重水素化されたアルキル、特にＣ_１－１６アルキル、より特にはＣ_１－６アルキル、さらにより特にはＣ_１－３アルキルから選択され、
各Ｒ^１０、Ｒ^１３、Ｒ^１５、Ｒ^１７、Ｒ^１９およびＲ^２１は、任意の他のＲ^１０、Ｒ^１３、Ｒ^１５、Ｒ^１７、Ｒ^１９またはＲ^２１とは独立して、Ｈ、ＤおよびＮＨ_２から選択され、ここで、ＮＨ_２部分は、特にＨ、ＤおよびＮＨ_２から選択される保護基によって保護されていてもよく、
各Ｒ^１１、Ｒ^１４、Ｒ^１６、Ｒ^１８、Ｒ^２０およびＲ^２２は、任意の他のＲ^１１、Ｒ^１４、Ｒ^１６、Ｒ^１８、Ｒ^２０またはＲ^２２とは独立して、ＨおよびＤから選択され、
ＱはＯまたはＮであり、
Ｚは、特にアミン保護基および感光性保護基から選択され、より特にはＢｏｃ、Ｆｍｏｃ、ベンジルカルバマート、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、および

【化17】

から選択される保護基であり、
Ｒ^６またはＲ^７は、Ｈまたは－ＯＣＨ_３であり、
他の部分Ｒ^７またはＲ^６は、Ｈ、－ＯＣＨ_３、－Ｏ－ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ（Ｒ^ａ）－ＮＨ－Ｂｏｃ、－Ｏ－［ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ］_ｐ－Ｈ、－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ_２－ＯＨ、－Ｏ－ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＮＨ－Ｂｏｃから選択され、
Ｒ^ａは、ＨまたはＣ_１－３アルキルであり、
ｐは０から６の間の整数であり、
Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は、互いに独立して、ＨまたはＤ、特にＤであり、
Ａは、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｄ、－ＣＨＤ_２または－ＣＤ_３、特に－ＣＤ_３であり、
Ｅ^１、Ｅ^２、Ｅ^３、Ｅ^４およびＥ^５は、互いに独立して、Ｈ、Ｄまたは

【化18】

であり、ここで、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は上に定義される通りであり、Ｅ^１およびＥ^２から選択される少なくとも１つの部分ならびにＥ^３、Ｅ^４およびＥ^５から選択される少なくとも１つの部分は

【化19】

であり、ｍ、ｑ、ｒ、ｓ、ｖおよびｗは、互いに独立して、０から１６の間、特に０から６の間、さらに特に０から３の間の整数である）
を含む。

【0022】

本発明の第４の態様に記載の方法は、シグナル増強磁気共鳴画像法における使用に適したビニルヒドロキシエステルを提供することを目的とする。ビニルヒドロキシエステルは、ラクタートなどの代謝産物の最大のシグナル増強を促進する前駆体である。ＰＨＩＰによって最適なシグナル増強を達成するためには、^１３Ｃスピンが前駆体に含まれる必要があるだけでなく、理想的には少なくともビニル官能基が重水素化されている必要がある。

【0023】

適切なビニルヒドロキシエステルを製造する公知の試みは、低収率（約１０％）および重水素の損失を被る。

【0024】

本発明の第４の態様の方法は、重水素を失うことなく穏やかな条件下でビニル化および脱保護を可能にする保護戦略を利用する。

【0025】

保護アミノ酸または保護ヒドロキシカルボン酸は、第１の工程でビニル化される。

【0026】

保護されたヒドロキシカルボン酸で開始した場合の保護基の除去により、ビニルヒドロキシエステルが得られる。例えば、ニトロベンゾイルなどの保護基は、ＵＶ光を照射することによって除去することができる。

【0027】

保護アミノ酸で開始した場合、アミンを脱保護し、その後、亜硝酸塩を用いてアルコールに変換することができる。ＴＦＡを使用して脱保護を行った場合、加水分解の前にＴＦＡを除去しなければならない。

【0028】

あるいは、塩基性ｐＨで加水分解する前に、亜硝酸塩の存在下での追加の臭素化工程を行う。ここでも、加水分解の前にＴＦＡを除去しなければならない。非常に良好な収率が達成される（＞８０％）。

【0029】

シグナル増強磁気共鳴画像法用の造影剤の調製のために、ビニルヒドロキシエステルの炭素は、ｐＨ_２による^１Ｈ分極移動によって過分極される。得られたエステルは造影剤としてそのまま使用されてもよく、またはラクタートなどの過分極代謝産物を造影剤として使用するために加水分解によって切断されてもよい。

【0030】

特定の実施形態では、ｍは０または１である。

【0031】

特定の実施形態では、Ｒ^８は、Ｈ、Ｄ、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｄ、－ＣＨＤ_２および－ＣＤ_３から選択される。

【0032】

特定の実施形態では、Ｒ^９、Ｒ^１１は、互いに独立してＨまたはＤである。

【0033】

特定の実施形態では、Ｒ^１０は、Ｈ、Ｄ、ＮＨ_２、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｄ、－ＣＨＤ_２および－ＣＤ_３、特にＨ、ＤおよびＮＨ_２から選択される。

【0034】

特定の実施形態では、各Ｒ^１０、Ｒ^１３、Ｒ^１５、Ｒ^１７、Ｒ^１９およびＲ^２１は、任意の他のＲ^１０、Ｒ^１３、Ｒ^１５、Ｒ^１７、Ｒ^１９またはＲ^２１とは独立して、Ｈ、ＤおよびＮＨ_２から選択され、ＮＨ_２部分は保護基によって保護されていてもよく、特にＱがＮまたはＮＨである場合、ＮＨ_２部分は保護基によって保護されている。

【0035】

特定の実施形態では、各Ｒ^１０、Ｒ^１３、Ｒ^１５、Ｒ^１７、Ｒ^１９およびＲ^２１は、任意の他のＲ^１０、Ｒ^１３、Ｒ^１５、Ｒ^１７、Ｒ^１９またはＲ^２１とは独立して、Ｈ、ＤおよびＮＨ_２から選択され、ＮＨ_２部分は保護基によって保護されている。

【0036】

ＮＨ_２部分に適した保護基は、当業者に公知である。Ｒ^１０、Ｒ^１３、Ｒ^１５、Ｒ^１７、Ｒ^１９またはＲ^２１の位置のいずれかにおけるＮＨ_２部分の保護基は、部分Ｑの保護基Ｚと直交する適切な保護基から選択される。この文脈において、「直交」は、他の保護基、例えばＲ^１０、Ｒ^１３、Ｒ^１５、Ｒ^１７、Ｒ^１９またはＲ^２１の位置のいずれかにおけるＮＨ_２部分の保護基に影響を与えることなく、１つの保護基の特定の脱保護、例えば保護基Ｚの除去を可能にする保護戦略に関する。例えば、ＺがＢｏｃである場合、当業者は、Ｒ^１０、Ｒ^１３、Ｒ^１５、Ｒ^１７、Ｒ^１９またはＲ^２１の位置のいずれかでＦｍｏｃを保護基として使用し得る。ＴＦＡなどの適切な試薬を使用してＢｏｃ保護基を除去した後、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）などの適切な溶媒中でピペリジンを使用することによってＦｍｏｃ保護基を除去することができる。ＦｍｏｃまたはＢｏｃが感光性保護基で置き換えられる場合、代替の直交保護戦略が達成され得る。

【0037】

特定の実施形態では、Ｒ^１０、Ｒ^１３、Ｒ^１５、Ｒ^１７、Ｒ^１９またはＲ^２１の位置のいずれかのＮＨ_２部分の保護基は、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、ベンジルカルバマート、アセトアミド、トリフルオロアセトアミドおよび感光性保護基から選択されてもよく、特にＢｏｃ、Ｆｍｏｃおよび感光性保護基から選択され、前記保護基は、前記保護基が部分Ｑの保護基Ｚと直交するように選択される。

【0038】

特定の実施形態では、感光性保護基は、特に

【化20】

（式中、
Ｒ^６またはＲ^７はＨまたは－ＯＣＨ_３であり、他の部分Ｒ^７またはＲ^６は、Ｈ、－ＯＣＨ_３、－Ｏ－ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ（Ｒ^ａ）－ＮＨ－Ｂｏｃ、－Ｏ－［ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ］_ｐ－Ｈ、－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ_２－ＯＨ、－Ｏ－ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＮＨ－Ｂｏｃから選択され、Ｒ^ａはＨまたはＣ_１－３アルキルであり、ｐは０から６の間の整数である）
から選択されるニトロベンジル系保護基である。

【0039】

特定の実施形態では、ＮＨ_２部分の保護基は、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、ベンジルカルバマート、アセトアミドおよびトリフルオロアセトアミドから選択されてもよく、特にＢｏｃおよびＦｍｏｃから選択され、前記保護基は、前記保護基が部分Ｑの保護基Ｚと直交するように選択される。

【0040】

特定の実施形態では、Ｒ^８は、Ｈ、Ｄ、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｄ、－ＣＨＤ_２および－ＣＤ_３から選択され、Ｒ^９、Ｒ^１１は、互いに独立してＨまたはＤであり、Ｒ^１０は、Ｈ、Ｄ、ＮＨ_２、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｄ、－ＣＨＤ_２および－ＣＤ_３から、特に、Ｈ、ＤおよびＮＨ_２から、より特には、ＨおよびＤから選択される。

【0041】

特定の実施形態では、ｑは０または１であり、ｒは０または１である。

【0042】

特定の実施形態では、ｑは０であり、ｒは１である。

【0043】

特定の実施形態では、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６は、互いに独立して、ＨまたはＤである。

【0044】

特定の実施形態では、ｓは０または１であり、ｖは０または１であり、ｗは０または１である。

【0045】

特定の実施形態では、ｓは０である。

【0046】

特定の実施形態では、ｓは０であり、ｖは１であり、ｗは１である。

【0047】

特定の実施形態では、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２は、互いに独立して、ＨまたはＤである。

【0048】

特定の実施形態では、Ｒ^８は、Ｈ、Ｄ、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｄ、－ＣＨＤ_２および－ＣＤ_３から選択され、Ｒ^９、Ｒ^１１は、互いに独立してＨまたはＤであり、Ｒ^１０は、Ｈ、Ｄ、ＮＨ_２、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｄ、－ＣＨＤ_２および－ＣＤ_３から、特に、Ｈ、ＤおよびＮＨ_２から選択され、Ｒ^１２からＲ^２２は、互いに独立して、ＨまたはＤである。

【0049】

重水素の損失のリスクを低減するために、ヒドロキシエステル部分は完全に重水素化されていてもよい。

【0050】

特定の実施形態では、Ｒ^８は、Ｄおよび－ＣＤ_３から選択される。

【0051】

特定の実施形態では、Ｒ^９、Ｒ^１１は、Ｄである。

【0052】

特定の実施形態では、Ｒ^１０は、Ｄ、ＮＨ_２および－ＣＤ_３から、特にＤおよびＮＨ_２から選択される。

【0053】

特定の実施形態では、Ｒ^８はＤ、－ＣＤ_３から選択され、Ｒ^９、Ｒ^１１はＤであり、Ｒ^１０はＤ、ＮＨ_２、および－ＣＤ_３から、特にＤおよびＮＨ_２から選択される。

【0054】

特定の実施形態では、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６は、Ｄである。

【0055】

特定の実施形態では、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２は、Ｄである。

【0056】

特定の実施形態では、Ｒ^８はＤ、－ＣＤ_３から選択され、Ｒ^９、Ｒ^１１はＤであり、Ｒ^１０は、Ｄ、ＮＨ_２、－ＣＤ_３から選択され、特に、ＤおよびＮＨ_２から選択され、Ｒ^１２からＲ^２２は、Ｄである。

【0057】

特定の実施形態では、Ｒ^６はＨまたは－ＯＣＨ_３であり、Ｒ^７は、Ｈ、－ＯＣＨ_３、－Ｏ－ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ（Ｒ^ａ）－ＮＨ－Ｂｏｃ、－Ｏ－［ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ］_ｐ－Ｈ、－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ_２－ＯＨ、－Ｏ－ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＮＨ－Ｂｏｃから選択され、Ｒ^ａはＨまたはＣ_１－３アルキルであり、ｐは０から６の間の整数である。

【0058】

ＱがＮである場合、保護基Ｚはアミン保護基から選択されてもよい。

【0059】

特定の実施形態では、ＱはＮであり、Ｚは、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、ベンジルカルバマート、アセトアミド、トリフルオロアセトアミドから選択される。

【0060】

ＱがＯである場合、保護基Ｚは、ニトロベンゾイルなどの感光性保護基であってもよい。

【0061】

特定の実施形態では、ＱはＯであり、Ｚはニトロベンゾイルおよび以下の部分から選択される。

【化21】

【0062】

上記のような方法を行う前に、より高いシグナル増強を達成するために重水素化を行うことができる。後期の重水素化は、必要量の塩基がエステル加水分解をもたらすので、実現可能ではない。

【0063】

特定の実施形態では、Ｚは、

【化22】

（式中、
Ｒ^６またはＲ^７はＨまたは－ＯＣＨ_３であり、他の部分Ｒ^７またはＲ^６は、Ｈ、－ＯＣＨ_３、－Ｏ－ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ（Ｒ^ａ）－ＮＨ－Ｂｏｃ、－Ｏ－［ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ］_ｐ－Ｈ、－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ_２－ＯＨ、－Ｏ－ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＮＨ－Ｂｏｃから選択され、Ｒ^ａはＨまたはＣ_１－３アルキルであり、ｐは０から６の間の整数である）
から選択される感光性保護基である。

【0064】

さらに、式（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）または（ＶＩＩｃ）、特に（ＶＩＩａ）の^１３Ｃ標識化合物を使用すると、非標識化合物と比較してシグナルをさらに増加させるのに役立つ。

【0065】

ビニル化は、Ｐｄ（０）および／またはＰｄ（２＋）触媒などの転移エステル化のための触媒の存在下で行われる。

【0066】

特定の実施形態では、工程（ａ）におけるビニル化は、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２を用いて行われる。

【0067】

重水素化化合物については、新たに再結晶化されたＰｄ（ＯＡｃ）_２を使用すると、収率が１０％増加することが示された。

【0068】

特定の実施形態では、ビニル化工程（ａ）は、新たに再結晶化されたＰｄ（ＯＡｃ）_２を使用して行われる。

【0069】

特定の実施形態では、ビニル化工程（ａ）は、式（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）または（ＶＩＩＩｃ）の中間体（式中、Ｅ^１、Ｅ^２、Ｅ^３、Ｅ^４およびＥ^５の各々は

【化23】

であり、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は本明細書で定義される通りである）を生じる。

【0070】

ビニル部分での重水素の損失を回避するために、反応条件を慎重に制御しなければならない。

【0071】

Ｑが－Ｏ－である場合、上記のような感光性保護基Ｚを使用することができる。保護基の除去は、ＵＶ光を照射することによって達成される。

【0072】

特定の実施形態では、工程（ｂ）のＵＶ光は、２００ｎｍから５００ｎｍの間、特に３２０ｎｍの波長を有する。

【0073】

Ｑが－Ｎ－である場合、上記のようなアミン保護基Ｚを使用してもよい。アミン保護基の除去は、当業者に公知の適切な薬剤を使用することによって行うことができる。例えば、非プロトン性溶媒中でＴＦＡを使用することによってＢｏｃ保護基を除去することができる。

【0074】

特定の実施形態では、ＺはＢｏｃである。

【0075】

特定の実施形態では、工程（ｂ）における保護基の除去は、ＴＦＡ、特に非プロトン性溶媒中のＴＦＡを使用することによって行われる。

【0076】

官能基反転（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｇｒｏｕｐ ｉｎｖｅｒｓｉｏｎ）を成功させるためには、過剰な酸を除去して収率を高めることが重要である。したがって、ＴＦＡとメタノールとの共蒸発およびｐＨ制御が必要である。

【0077】

特定の実施形態では、ＴＦＡは、工程（ｃ）におけるメタノールとの共蒸発によって除去される。

【0078】

式（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）または（ＶＩＩＩｃ）の化合物のモル量に対するＴＦＡのモル量が０から１、特に０から０．２、さらに特には０から０．１になるまで、工程（ｃ）においてＴＦＡが除去される、請求項１０に記載の方法。

【0079】

工程（ａ）におけるビニル化が、最大のビニル化が達成されるように行われた場合、工程（ｄ）で得られたビニルヒドロキシエステルも完全にビニル化される。

【0080】

特定の実施形態では、式（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）または（ＩＸｃ）のビニルヒドロキシエステルのＥ^１、Ｅ^２、Ｅ^３、Ｅ^４およびＥ^５の各々は、本明細書で定義されるＸ^１、Ｘ^２およびＸ^３を有する

【化24】

である。

【0081】

工程（ｄ）における純粋な塩としての亜硝酸ナトリウムならびに溶液の一度の添加は、分解をもたらした。

【0082】

特定の実施形態では、工程（ｄ）における亜硝酸塩の添加は、少量ずつ、特に滴下により行われる。

【0083】

特定の実施形態では、工程（ｄ）の臭素化のための臭化物、特にＮａＢｒは、亜硝酸塩の添加の前に添加され、特に亜硝酸塩の添加は、少量ずつ、特に滴下で行われる。

【0084】

酸とは対照的に、ＴＦＡアニオンはビニルエステルの安定性に重要であることが見出された。塩化物またはスルファートを使用した合成手順は成功しなかったことが証明された。

【0085】

特定の実施形態では、工程（ｄ）におけるＱのアルコールへの変換は、亜硝酸塩、特にＮａＮＯ_２またはｔｅｒｔ－ブチル－ＮＯ_２、およびアニオン、特にＴＦＡアニオンの存在下で行われる。

【0086】

特定の実施形態では、工程（ｄ）におけるＱのアルコールへの変換は、ｐＨ５．５からｐＨ７で行われる。

【0087】

特定の実施形態では、工程（ｄ）におけるＱの臭素への変換は、亜硝酸塩、特にＮａＮＯ_２またはｔｅｒｔ－ブチル－ＮＯ_２、より特にはＮａＮＯ_２およびアニオン、特にＴＦＡアニオンの存在下で行われる。

【0088】

特定の実施形態では、工程（ｄ）でＱを臭素に変換した後の加水分解は、ｐＨ８からｐＨ９で行われる。Ｋ_２ＣＯ_３を使用してｐＨを調整してもよい。

【0089】

例えばビニル部分での重水素の損失を回避するために、工程（ｄ）の反応はＤ_２Ｏ中で行われ得る。この場合、重水素化アルコール部分が導入される。

【0090】

特定の実施形態では、Ｒ’はＤである。

【0091】

シグナル増強磁気共鳴画像法のための造影剤の調製のために、ビニルヒドロキシエステルの炭素は、標準的な方法によってｐＨ_２による^１Ｈ分極移動によって過分極される。得られたエステルは、造影剤としてそのまま使用されてもよく、またはラクタートなどの過分極代謝産物を造影剤として使用するために加水分解によって切断されてもよい。

【0092】

特定の実施形態では、式（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）もしくは（ＩＸｃ）のビニルヒドロキシエステルは、工程（ｄ）の後に過分極されるか、または式（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）もしくは（ＩＸｃ）のビニルヒドロキシエステルは、工程（ｄ）の後に過分極および加水分解される。

【0093】

特定の実施形態では、式（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）または（ＩＸｃ）のビニルヒドロキシエステルは、工程（ｄ）の後に過分極されて、過分極ビニルヒドロキシエステルが得られる。

【0094】

特定の実施形態では、過分極ビニルヒドロキシエステルは加水分解される。

【0095】

特定の実施形態では、式（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）および（ＩＸｃ）の化合物の少なくとも１個のＣ原子は^１３Ｃである。

【0096】

特定の実施形態では、上記の方法工程は、１５℃から３５℃の間、特に２０℃から２５℃の間の温度で行われる。

【0097】

本発明の第２の態様は、式（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）または（ＩＸｃ）、特に（ＩＸａ）のビニルヒドロキシエステル

【化25】

（式中、
各Ｒ’は、独立して、ＨおよびＤから選択され、特にＨである任意の他のＲ’であり、
Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１２は、互いに独立して、Ｈ、Ｄ、および完全にまたは部分的に重水素化されたアルキル、特にＣ_１－１６アルキル、より特にはＣ_１－６アルキル、さらにより特にはＣ_１－３アルキルから選択され、
各Ｒ^１０、Ｒ^１３、Ｒ^１５、Ｒ^１７、Ｒ^１９およびＲ^２１は、任意の他のＲ^１０、Ｒ^１３、Ｒ^１５、Ｒ^１７、Ｒ^１９またはＲ^２１とは独立して、Ｈ、ＤおよびＮＨ_２から選択され、ここで、ＮＨ_２部分は、特にＨ、ＤおよびＮＨ_２から選択される保護基によって保護されていてもよく、
各Ｒ^１１、Ｒ^１４、Ｒ^１６、Ｒ^１８、Ｒ^２０およびＲ^２２は、任意の他のＲ^１１、Ｒ^１４、Ｒ^１６、Ｒ^１８、Ｒ^２０またはＲ^２２とは独立して、ＨおよびＤから選択され、
Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は、互いに独立してＨまたはＤであり、ここで少なくとも１つのＸ^１、Ｘ^２およびＸ^３はＤであり、特にＸ^１、Ｘ^２およびＸ^３の各々はＤであり、
Ａは、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｄ、－ＣＨＤ_２または－ＣＤ_３、特に－ＣＤ_３であり、
Ｅ^１、Ｅ^２、Ｅ^３、Ｅ^４およびＥ^５は、互いに独立して、Ｈ、Ｄまたは

【化26】

であり、ここで、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は上に定義される通りであり、Ｅ^１およびＥ^２から選択される少なくとも１つの部分ならびにＥ^３、Ｅ^４およびＥ^５から選択される少なくとも１つの部分は

【化27】

であり、
ｍ、ｑ、ｒ、ｓ、ｖおよびｗは、互いに独立して、０から１６の間、特に０から６の間、より特には０から３の間の整数である）
に関する。

【0098】

特定の実施形態では、式（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）および（ＩＸｃ）の化合物の少なくとも１個のＣ原子は^１３Ｃである。

【0099】

特定の実施形態では、式（ＩＸａ）の化合物は、部分的または完全に重水素化された乳酸ビニルまたはヒドロキシ酪酸ビニルであり、式（ＩＸｂ）の化合物は、部分的または完全に重水素化されたリンゴ酸ビニルであり、式（ＩＸｃ）の化合物は、部分的または完全に重水素化されたクエン酸ビニルである。

【0100】

特定の実施形態では、式（ＩＸａ）の化合物は、部分的または完全に重水素化された乳酸ビニルまたはヒドロキシ酪酸ビニルである。特定の実施形態では、式（ＩＸｂ）の化合物は、部分的または完全に重水素化されたリンゴ酸ビニルである。特定の実施形態では、式（ＩＸｃ）の化合物は、部分的または完全に重水素化されたクエン酸ビニルである。

【0101】

特に、Ｒ’、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｅ^１、Ｅ^２、Ｅ^３、Ｅ^４、Ｅ^５、ｍ、ｑ、ｒ、ｓ、ｖおよびｗの定義に関して、本発明の第１の態様の実施形態を参照する。

【0102】

本発明の第３の態様は、式（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）または（ＶＩＩＩｃ）、特に（ＶＩＩＩａ）の中間体

【化28】

（式中、
Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１２は、互いに独立して、Ｈ、Ｄ、および完全にまたは部分的に重水素化されたアルキル、特にＣ_１－１６アルキル、より特にはＣ_１－６アルキル、さらにより特にはＣ_１－３アルキルから選択され、
各Ｒ^１０、Ｒ^１３、Ｒ^１５、Ｒ^１７、Ｒ^１９およびＲ^２１は、任意の他のＲ^１０、Ｒ^１３、Ｒ^１５、Ｒ^１７、Ｒ^１９またはＲ^２１とは独立して、Ｈ、ＤおよびＮＨ_２から選択され、ここで、ＮＨ_２部分は、特にＨ、ＤおよびＮＨ_２から選択される保護基によって保護されていてもよく、
各Ｒ^１１、Ｒ^１４、Ｒ^１６、Ｒ^１８、Ｒ^２０およびＲ^２２は、任意の他のＲ^１１、Ｒ^１４、Ｒ^１６、Ｒ^１８、Ｒ^２０またはＲ^２２とは独立して、ＨおよびＤから選択され、
ＱはＯまたはＮであり、
Ｚは、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、ベンジルカルバマート、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、および

【化29】

から特に選択される保護基であり、
Ｒ^６またはＲ^７は、Ｈまたは－ＯＣＨ_３であり、
他の部分Ｒ^７またはＲ^６は、Ｈ、－ＯＣＨ_３、－Ｏ－ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ（Ｒ^ａ）－ＮＨ－Ｂｏｃ、－Ｏ－［ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ］_ｐ－Ｈ、－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ_２－ＯＨ、－Ｏ－ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＮＨ－Ｂｏｃから選択され、
Ｒ^ａは、ＨまたはＣ_１－３アルキルであり、
ｐは０から６の間の整数であり、
Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は、互いに独立してＨまたはＤであり、ここで少なくとも１つのＸ^１、Ｘ^２およびＸ^３はＤであり、特にＸ^１、Ｘ^２およびＸ^３の各々はＤであり、
Ａは、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｄ、－ＣＨＤ_２または－ＣＤ_３、特に－ＣＤ_３であり、
Ｅ^１、Ｅ^２、Ｅ^３、Ｅ^４およびＥ^５は、互いに独立して、Ｈ、Ｄまたは

【化30】

であり、ここで、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は上に定義される通りであり、Ｅ^１およびＥ^２から選択される少なくとも１つの部分ならびにＥ^３、Ｅ^４およびＥ^５から選択される少なくとも１つの部分は

【化31】

であり、
ｍ、ｑ、ｒ、ｓ、ｖおよびｗは、互いに独立して、０から１６の間、特に０から６の間、より特には０から３の間の整数である）
に関する。

【0103】

特定の実施形態では、式（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）または（ＶＩＩＩｃ）、特に（ＶＩＩＩａ）の中間体

【化32】

は、
Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１２が、互いに独立して、Ｈ、Ｄ、および完全にまたは部分的に重水素化されたアルキル、特にＣ_１－１６アルキル、より特にはＣ_１－６アルキル、さらにより特にはＣ_１－３アルキルから選択され、
各Ｒ^１０、Ｒ^１３、Ｒ^１５、Ｒ^１７、Ｒ^１９およびＲ^２１が、任意の他のＲ^１０、Ｒ^１３、Ｒ^１５、Ｒ^１７、Ｒ^１９またはＲ^２１とは独立して、Ｈ、ＤおよびＮＨ_２から選択され、ここで、ＮＨ_２部分が、特にＨ、ＤおよびＮＨ_２から選択される保護基によって保護されていてもよく、
各Ｒ^１１、Ｒ^１４、Ｒ^１６、Ｒ^１８、Ｒ^２０およびＲ^２２が、任意の他のＲ^１１、Ｒ^１４、Ｒ^１６、Ｒ^１８、Ｒ^２０またはＲ^２２とは独立して、ＨおよびＤから選択され、
ＱがＯであり、
Ｚが、特に

【化33】

から選択される感光性保護基であり、
Ｒ^６またはＲ^７が、Ｈまたは－ＯＣＨ_３であり、
他の部分Ｒ^７またはＲ^６が、Ｈ、－ＯＣＨ_３、－Ｏ－ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ（Ｒ^ａ）－ＮＨ－Ｂｏｃ、－Ｏ－［ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ］_ｐ－Ｈ、－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ_２－ＯＨ、－Ｏ－ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＮＨ－Ｂｏｃから選択され、
Ｒ^ａが、ＨまたはＣ_１－３アルキルであり、
ｐが０から６の間の整数であり、
Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３が、互いに独立してＨまたはＤであり、ここで、少なくとも１つのＸ^１、Ｘ^２およびＸ^３がＤであり、特にＸ^１、Ｘ^２およびＸ^３の各々がＤであり、
Ａが、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｄ、－ＣＨＤ_２または－ＣＤ_３、特に－ＣＤ_３であり、
Ｅ^１、Ｅ^２、Ｅ^３、Ｅ^４およびＥ^５が、互いに独立して、Ｈ、Ｄまたは

【化34】

であり、ここで、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は上に定義される通りであり、Ｅ^１およびＥ^２から選択される少なくとも１つの部分ならびにＥ^３、Ｅ^４およびＥ^５から選択される少なくとも１つの部分が

【化35】

であり、
ｍ、ｑ、ｒ、ｓ、ｖおよびｗが、互いに独立して、０から１６の間、特に０から６の間、より特には０から３の間の整数である
ことを特徴とする。

【0104】

特定の実施形態では、式（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）または（ＶＩＩＩｃ）の中間体の部分

【化36】

の少なくとも１個のＣ原子は^１３Ｃである。

【0105】

特に、Ｒ’、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｅ^１、Ｅ^２、Ｅ^３、Ｅ^４、Ｅ^５、Ｑ、Ｚ、ｍ、ｑ、ｒ、ｓ、ｖおよびｗの定義に関して、本発明の第１の態様の実施形態を参照する。

【0106】

本発明の任意の態様の特定の実施形態では、１個以上のプロトンが重水素で置き換えられる。本明細書に記載の分子は、完全に重水素化されていてもよい。

【0107】

本発明は、以下の例によってさらに例示され、そこからさらなる実施形態および利点を引き出すことができる。これらの例は、本発明を例示するためのものであり、本発明の範囲を限定するためのものではない。

【0108】

例
例１：ビニルヒドロキシエステルの合成
スキーム３に示され、以下に記載されるように亜硝酸塩を使用することによって、２つの異なる合成経路（Ｂ、Ｃ）を介して重水素化乳酸ビニル（５）を合成した。その後、乳酸ビニル５を過分極および切断して（Ｄ）、ＮＭＲ造影剤（６）を得た。

【化37】

【0109】

スキーム３：Ａ：高温でのＲｕ／Ｃ触媒の存在下でのＣ－２位でのアラニンの重水素化、続いて酢酸ビニル－ｄ_６によるトランスビニル化のためのＢｏｃ保護。Ｂ：クロロホルム中でアラニンビニルエステルをＴＦＡ塩エステルに変換し、続いて亜硝酸ナトリウムを使用して乳酸ビニルに直接変換する。Ｃ：ハロゲン源として臭化ナトリウムを使用した臭素を介した乳酸ビニルへの中継アプローチ。Ｄ パラ水素化：以下に記載されるような一般手順１を使用した金属系触媒によるヒドロキシエステルの触媒変換。得られたエチルエステル上の分極は、それぞれの部分の任意の炭素上に移動することができる。その後の切断は、個々の調整された手順を使用して行うことができる。

【0110】

パネルＣは、パネルＢに示されるそれぞれの合成工程と比較した、化合物４から出発する化合物５の合成のための代替経路を示す。

【0111】

化合物１（スキーム３のパネルＡ）の合成
この工程は任意である。しかしながら、Ｃ－２の重水素化は、２のより高いシグナル増強をもたらし得る。

【0112】

^１３Ｃ標識アラニンの使用は、非標識化合物と比較してシグナルをさらに増加させるのに役立つ。後期の重水素化は、必要量の塩基がエステル加水分解をもたらすので、実現可能ではない。それにもかかわらず、以下の反応は、プロトン化生成物および重水素化生成物の両方に作用する。

【0113】

三つ口丸底フラスコに、Ｌ－Ａｌａ（８．９ｇ、９９．９ｍｍｏｌ、１当量）、炭素担持ルテニウム（０．８９ｇ、１０％重量）および水酸化ナトリウム（１２ｇ、２９９．７ｍｍｏｌ、３当量）を仕込んだ。密閉フラスコに不活性ガスを充填し、Ｄ_２Ｏを添加した。排気により雰囲気をＮ_２からＨ_２に変えた。触媒を活性化するために、Ｈ_２を反応媒体によりバブリングしなければならない。反応物を１～３日間７０℃に加温した。ＮＭＲにより反応制御を行う。完全に変換した後、反応物を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、ｐＨを６に低下させた。次いで、Ｄｏｗｅｘ Ｘ－８樹脂を添加し、２５ｍＬのアンモニア水溶液で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させた。Ｌ－ｄ－２－アラニンを黄色の固体（９８％重水素化）として見出す。（Ｍｉｃｈｅｌｏｔｔｉら、２０１７）

【0114】

化合物２（スキーム３のパネルＡ）の合成
アミノ酸１（４．５ｇ、４９．９４ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で水に溶解した後、ＮＥｔ_３（７．５８ｇ、７４．９２ｍｍｏｌ、１．２５当量）を添加した。Ｂｏｃ_２Ｏ（１３．０８ｇ、５９．９３ｍｍｏｌ、１．２当量）をジオキサン（４０ｍＬ）に溶解し、反応混合物に添加した。溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、Ｄ_２Ｏを３回抽出した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮した。

【0115】

化合物３（スキーム３のパネルＡ）の合成
重水素化化合物については、新たに再結晶化されたＰｄ（ＯＡｃ）_２を使用すると、収率が１０％増加することが示された。

【0116】

Ｂｏｃ保護された２Ｄ－アラニン２（０．２５ｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１当量）を酢酸ビニル－ｄ_６（０．７１６ｇ、７．８６ｍｍｏｌ、６当量）に溶解し、溶液が透明になるまで撹拌した。撹拌溶液に酢酸パラジウム（０．００３ｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．０１当量）および水酸化カリウム（０．００７ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。残りの酢酸ビニルを真空中で除去した。粗反応混合物をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、１０：１、Ｒｆ：０．３）に充填した。－ＮＨＢｏｃ－アラニン－ビニル－ｄ３エステル３（０．２１ｇ、０．９８ｍｍｏｌ、７５％）を結晶性白色粉末として得た。（Ｓａｉｋｉｒａｎら、２０１７）

【0117】

化合物４（スキーム３のパネルＢ）の合成
官能基反転（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｇｒｏｕｐ ｉｎｖｅｒｓｉｏｎ）を成功させるためには、過剰な酸を除去して収率を高めることが重要である。したがって、ＴＦＡとメタノールとの共蒸発およびｐＨ制御が必要である。

【0118】

火力乾燥したフラスコにＢｏｃ－Ｎ－Ａｌａ－ビニルエステル３（０．２ｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１当量）を仕込んだ。ジクロロメタン（８ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．８ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。この後、メタノール５ｍＬを粗反応混合物に添加し、溶媒を真空中で蒸発させた。メタノールの添加を、その後の蒸発と共に、丸底フラスコが安定した重量に達するまで繰り返した。分析目的のために少量の試料を採取した。生成物をさらに精製することなく次の反応に使用した（０．２１１ｇ、０、９２ｍｍｏｌ、９９％）。（Ｋａｌｔｓｃｈｎｅｅら、２０１９）

【0119】

化合物５（スキーム３のパネルＢ）の合成
塩化物またはスルファートを使用した合成手順は成功しなかったことが証明された。ＴＦＡアニオンの存在は、ビニルエステルの安定性に必須であることが見出された。

【0120】

アミノ塩ビニルエステル４（０．２１１ｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１当量）をＤ_２Ｏ（９ｍＬ、７０～１００ｍＭの塩濃度、５．５から７．５のｐＨ範囲）に溶解した。亜硝酸ナトリウム溶液（０．１８ｇ、２．６０ｍｍｏｌ、１．５当量。全反応体積の１０％）を撹拌溶液に３０分間にわたって少量ずつ添加した。純粋な塩としての亜硝酸ナトリウムならびに溶液の一度の添加は、分解をもたらした。ガス発生が停止するまで、反応物を１～３時間撹拌した。さらなるＤ_２Ｏを添加することによって、反応の体積を２倍にし、続いてジエチルエーテルを使用してアルコールを抽出した。有機画分を合わせた後、粗溶液を減圧下で濃縮した。粗アルコールをシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、４：１、Ｒｆ：０．２８）によって精製した。乳酸ビニル５（０．７０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、６１％）を黄色の油状物として得た。

【0121】

化合物６（スキーム３のパネルＣ）の合成
アラニンビニルエステルトリフルオロ酢酸塩４（０．９７ｇ、４．２７ｍｍｏｌ、１当量）をＤ_２Ｏ（２５ｍＬ）に溶解した。撹拌溶液を０℃に冷却し、臭化ナトリウム（１．６２ｇ、１５．７８ｍｍｏｌ、３．５当量）を添加し、２０分間撹拌した。臭化ナトリウムは、亜硝酸ナトリウムを添加する前に添加しなければならず、そうでなければ収率は著しく低い。この後、亜硝酸ナトリウム（０．４７ｇ、６．７５ｍｍｏｌ、１．２５当量）を少量ずつ添加した。１時間後、反応物を室温に加温し、さらに５時間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（５×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を合わせ、回転蒸発によって減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、８：１ Ｒｆ：０．２９）によって精製した。ビニル－ブロモプロピオナート６（０．５５ｇ、３．１０ｍｍｏｌ、７２％）を黄色の油状物として得た。

【0122】

化合物５（スキーム３のパネルＣ）の合成
ビニル－ブロモプロピオナート６（０．１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、Ｄ_２Ｏ（１０ｍＬ）中のＫ_２ＣＯ_３のｐＨ８の溶液に溶解した。反応物を１６時間撹拌した。この後、水相をＥｔＯＡｃ（１０×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を合わせ、回転蒸発によって減圧下で濃縮した。粗アルコールをシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、４：１、Ｒｆ：０．２８）によって精製した。乳酸ビニル５（０．０５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、８３％）を黄色の油状物として得た。

【0123】

一般手順１：不飽和結合のパラ水素化（スキーム３のパネルＤ）
パラ水素化は、当業者に公知の方法によって行ってもよい。

【0124】

不飽和分子のストック溶液１を、化合物を２から１０Ｍの最終濃度で適切な溶媒（Ｄ_２Ｏ、ＣＤＣｌ_３、ＣＯ（ＣＤ_３）_２および比較対象）に溶解することによって作製した。金属系触媒の適合ストック溶液２を、化合物を１～４ｍＭまたは２～５ｇ／ｍＬの濃度で同じ溶媒に溶解することによって作製した。４００μＬの総体積を、ストック溶液１（０．５～３ｍＭの最終濃度）、ストック溶液２（０．５～３ｍＭまたは０．１～２ｇ／ｍＬ）および溶媒（４００μＬまで充填）から構成し、圧力安全ＮＭＲ管（ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｓａｆｅ ＮＭＲ ｔｕｂｅ）に移した。バブリング装置を取り付け、管を予熱した（Ｔ＝３５３Ｋ）分光計に入れ、溶液を必要な温度に加温した。次に、最適化されたパルスシーケンス（例えばＥＳＯＴＨＥＲＩＣ；それぞれの不飽和化合物に応じた調整されたバブリングおよび沈降時間で）を実行する。

【0125】

例２：感光性保護基を使用するビニルヒドロキシエステルの合成
スキーム４は、保護基としてニトロベンゾイルを使用する乳酸ビニルの合成を示す。ビニル部分は重水素化されていてもよい。

【化38】

【0126】

スキーム４：保護基としてニトロベンゾイルを使用する乳酸ビニルの合成
１：エチル２－（（２－ニトロベンジル）オキシ）プロパノアートの合成
火力乾燥したフラスコ中、不活性雰囲気下で、乳酸エチル（０．１６９ｇ、１，４２９ｍｍｏｌ、１当量）、１－（ブロモメチル）－２－ニトロベンゼン（０．３０９ｇ、１．４２９ｍｍｏｌ、１当量）または１－（メタノール）－２－ニトロベンゼン（０．２１９ｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１当量）、およびＫ_２ＣＯ_３（０．１９８ｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１当量）を乾燥アセトニトリル（５．７ｍＬ）に溶解した。混合物を１から３日間加熱還流した。反応をＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ ５：１、Ｒ_ｆ ０．２５）によって制御した。反応物を室温に冷却した後、ＸｍＬのＨ_２Ｏを添加した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗生成物を、勾配溶媒系（９５：５ ＰＥ：ＥｔＯＡｃから６０：４０ ＰＥ：ＥｔＯＡｃ）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋なエーテルを暗褐色の油状物として回収した。

【0127】

２：２－（（２－ニトロベンジル）オキシ）プロパン－２－ｄ酸の合成
エステル１（０．１５ｇ、ｍｍｏｌ、当量）を、５％のアセトニトリル－ｄ_３を含有する１０ｍＬのＤ_２Ｏに溶解し、１０分間混合した。ＫＯＨ（０．０２２ｇ、０．３９５ｍｍｏｌ、１当量）を一度に添加し、フラスコを密封し、１日間撹拌した。この後、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５ｍＬ）を使用して遊離酸を抽出した。合わせた有機層を濃縮すると、純粋な酸が褐色の固体として得られた。

【0128】

３：ビニル－ｄ_３ ２－（（２－ニトロベンジル）オキシ）プロパノアート－２－ｄの合成
２－ニトロベンジル保護酸２（０．２５ｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１当量）を酢酸ビニル－ｄ_６（３ｍＬ）に溶解し、溶液が透明になるまで撹拌した。撹拌溶液に酢酸パラジウム（０．０１２ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、０．０５当量）および水酸化カリウム（０．０６ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。残りの酢酸ビニルを真空中で除去した。粗反応混合物をシリカゲルカラムに充填した）。ビニル－ｄ_３エステル３を結晶性の褐色の粉末として得た。

【0129】

４：ビニル－ｄ_３－ラクタート－２－ｄの合成
２－ニトロベンジル保護アルコール３（０．２５ｇ、０．９９５ｍｍｏｌ、１当量）を、５％のアセトニトリル－ｄ_３を含有するＤ_２Ｏ（総体積１２ｍＬ）に溶解し、λ＝３６５ｎｍの光照射に調整した光反応器中で３０～６０分間照射した。典型的には、５０～１００ｍＭ、より正確には８０ｍＭの濃度を使用して、ＵＶ光による誘導ラジカルによる副反応を低減した。水溶液をＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗ビニル－ｄ_３－ラクタート－２－ｄ ４をシリカカラムクロマトグラフィーによって精製した。

【0130】

参照文献
Kaltschnee et al. (2019) “Hyperpolarization of Amino Acids in Water Utilizing Parahydrogen on a Rhodium Nanocatalyst”. Chemistry. A European Journal 25 (47): 11031-11035
Michelotti et al. (2017) “Development and Scale-Up of Stereoretentive α-Deuteration of Amines”. Org. Process Res. Dev. 21 (11): 1741-1744
Saikiran et al. (2017) “Efficient near infrared fluorescence detection of elastase enzyme using peptide-bound unsymmetrical squaraine dye”. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 27 (17): 4024-4029

【国際調査報告】