特表 2024-522748 （Ｓ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（２－フルオロ－４－（（３－モルホリノアゼチジン－１－イル）メチル）ベンジル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオンの調製のための方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-06-21

(54)【発明の名称】（Ｓ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（２－フルオロ－４－（（３－モルホリノアゼチジン－１－イル）メチル）ベンジル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオンの調製のための方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/14 20060101AFI20240614BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20240614BHJP

   C07D 209/48 20060101ALI20240614BHJP

   C07D 205/04 20060101ALI20240614BHJP

   A61K 47/20 20060101ALI20240614BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240614BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20240614BHJP

   A61K 47/54 20170101ALI20240614BHJP

【ＦＩ】

C07D401/14 CSP

A61K31/5377

C07D209/48

C07D205/04

A61K47/20

A61P35/00

A61P35/02

A61K47/54

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023577550

(86)(22)【出願日】2022-06-17

(85)【翻訳文提出日】2023-12-15

(86)【国際出願番号】 US2022034028

(87)【国際公開番号】W WO2022271557

(87)【国際公開日】2022-12-29

(31)【優先権主張番号】63/213,043

(32)【優先日】2021-06-21

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】508027464

【氏名又は名称】セルジーン コーポレーション

【氏名又は名称原語表記】ＣＥＬＧＥＮＥ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾 憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100162684

【弁理士】

【氏名又は名称】呉 英燦

(74)【代理人】

【識別番号】100221523

【弁理士】

【氏名又は名称】佐藤 渉

(74)【代理人】

【識別番号】100126778

【弁理士】

【氏名又は名称】品川 永敏

(72)【発明者】

【氏名】カラスキーリョ－フロレス，ロナルド

(72)【発明者】

【氏名】チェン，ジエン

(72)【発明者】

【氏名】コロナ，パトリック

(72)【発明者】

【氏名】デル バリェ，デイビッド

(72)【発明者】

【氏名】ダン，ロバート フランシス

(72)【発明者】

【氏名】エマニュエル，メーガン

(72)【発明者】

【氏名】フェレッティ，アントニオ シー

(72)【発明者】

【氏名】ハイド，リチャード マーティン

(72)【発明者】

【氏名】カッシム，アムデ

(72)【発明者】

【氏名】コータレ，モヒト

(72)【発明者】

【氏名】リウ，ウェイ

(72)【発明者】

【氏名】パーダム，ジェフリー ユージーン

(72)【発明者】

【氏名】ランガナタン，クリシュナクマール

(72)【発明者】

【氏名】タバレス－グレコ，ポーラ エイ

(72)【発明者】

【氏名】ヨン，ケルビン ヒン－ヨン

(72)【発明者】

【氏名】ユー，ヨン

(72)【発明者】

【氏名】ジャン，チェンミン

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076CC27

4C076CC46

4C076DD55

4C076DD55Q

4C076EE59

4C076FF01

4C076FF63

4C086AA03

4C086AA04

4C086BC73

4C086GA07

4C086GA12

4C086GA13

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZB26

4C086ZB27

(57)【要約】

本明細書には、種々の障害を治療、予防及び管理するのに有用である（Ｓ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（２－フルオロ－４－（（３－モルホリノアゼチジン－１－イル）メチル）ベンジル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログの調製のための方法が提供される。本方法から得られる種々の中間体及び生成物の固体形態も提供される。

【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）：

【化1】

の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログを調製するための方法であって、
（ステップ１．０）式（ＩＩ）：

【化2】

の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログを環化させて、式（Ｉ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログを提供するステップと、
（ステップ１．１）任意選択的に、前記式（Ｉ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログを前記化合物の塩に変換するステップと
を含む方法。

【請求項2】

ステップ１．０が、酸の存在下で行われる、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記酸が、ベンゼンスルホン酸である、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

ステップ１．０で調製される前記式（Ｉ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログが、ベシル酸塩である、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

ステップ１．０が、アセトニトリル、メチルテトラヒドロフラン、水又はこれらの組合せの溶媒中で行われる、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

ステップ１．１において、前記式（Ｉ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログが、前記化合物の塩酸塩に変換される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

ステップ１．１において、前記式（Ｉ）の化合物の塩が、塩基性水溶液と接触され、続いて酸性化される、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

前記塩基性水溶液が、重炭酸塩溶液である、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

酸性化が、塩酸の添加を含む、請求項７又は８に記載の方法。

【請求項10】

ステップ１．１が、水溶液及び有機溶媒を含む二相混合物中で行われる、請求項６～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

ステップ１．１が、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）又は水の溶媒中で行われる、請求項６～１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

前記式（ＩＩ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログが、
（ステップ２．ａ）式（ＩＩ－Ａ）：

【化3】

の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログを４－（アゼチジン－３－イル）モルホリン又はその塩と反応させるステップ
を含む方法によって調製される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

ステップ２．ａが、塩基の存在下で行われる、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

前記塩基が、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）である、請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

前記式（ＩＩ－Ａ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログが、
（ステップ２．ｂ）式（ＩＩ－Ｂ）：

【化4】

の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログを塩素化するステップ
を含む方法によって調製される、請求項１２～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

ステップ２．ｂの塩素化が、塩化メシル（ＭｓＣｌ）の存在下で行われる、請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

ステップ２．ｂが、塩基の存在下で行われる、請求項１５又は１６に記載の方法。

【請求項18】

前記塩基が、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）である、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

前記式（ＩＩ－Ｂ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログが、
（ステップ２．ｃ）式（Ｖ）：

【化5】

の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログを２－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）ベンズアルデヒドと反応させるステップ
を含む方法によって調製される、請求項１５～１８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項20】

ステップ２．ｃが、還元剤の存在下で行われる、請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

前記還元剤が、水素化ホウ素試薬である、請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

前記水素化ホウ素試薬が、シアノ水素化ホウ素ナトリウムである、請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

ステップ２．ｃが、酸の存在下で行われる、請求項１９～２２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項24】

前記酸が、トリフルオロ酢酸である、請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

前記式（ＩＩ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログが、
（ステップ２．０）式（ＩＩＩ）：

【化6】

の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはアイソトポログを、式（Ｖ）：

【化7】

の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログと反応させるステップ
を含む方法によって調製される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項26】

ステップ２．０において、前記式（ＩＩＩ）の化合物のビス塩酸塩が使用される、請求項２５に記載の方法。

【請求項27】

ステップ２．０において、前記式（ＩＩＩ）の化合物のビスシュウ酸塩が使用される、請求項２５に記載の方法。

【請求項28】

ステップ２．０が、還元剤の存在下で行われる、請求項２５～２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項29】

前記還元剤が、水素化ホウ素試薬である、請求項２８に記載の方法。

【請求項30】

前記水素化ホウ素試薬が、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである、請求項２９に記載の方法。

【請求項31】

ステップ２．０が、酸の存在下で行われる、請求項２５～３０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項32】

前記酸が、トリフルオロ酢酸である、請求項３１に記載の方法。

【請求項33】

前記式（ＩＩＩ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはアイソトポログが、
（ステップ３．０）式（ＩＶ）：

【化8】

の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはアイソトポログをホルムアルデヒド源と反応させるステップ
を含む方法によって調製される、請求項２５～３２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項34】

式（ＩＶ）の化合物の塩が、式（ＩＶ）の化合物の遊離塩基形態に変換され、前記遊離塩基形態が、その後、ステップ３．０で使用される、請求項３３に記載の方法。

【請求項35】

式（ＩＶ）の化合物の前記遊離塩基形態が、式（ＩＶ）の化合物の塩を塩基性水溶液及び任意選択的に有機溶媒と接触させることによって形成される、請求項３４に記載の方法。

【請求項36】

前記有機溶媒が、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）である、請求項３５に記載の方法。

【請求項37】

式（ＩＶ）の化合物の前記塩が、メタンスルホン酸塩である、請求項３３～３６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項38】

前記ホルムアルデヒド源が、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である、請求項３３～３７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項39】

ステップ３．０が、有機マグネシウム試薬の存在下で行われる、請求項３３～３８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項40】

前記有機マグネシウム試薬が、ｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌである、請求項３９に記載の方法。

【請求項41】

ステップ３．０が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）若しくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はこれらの混合物を含む溶媒中で行われる、請求項３３～４０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項42】

ステップ３．０のための反応温度が、約－３０～約１０℃である、請求項３３～４１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項43】

ステップ３．０において、前記式（ＩＩＩ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログが、前記化合物のビス塩酸塩に変換される、請求項３３～４２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項44】

（ステップ３．ａ）ステップ３．０で調製された前記式（ＩＩＩ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはアイソトポログをＮａ_２Ｓ_２Ｏ_５と反応させて、式：

【化9】

のスルホン酸ナトリウム化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはアイソトポログを提供するステップと、
（ステップ３．ｂ）前記スルホン酸ナトリウム化合物を前記式（ＩＩＩ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはアイソトポログに変換するステップと
をさらに含む、請求項２５～３２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項45】

ステップ３．ａが、エタノール及び水の混合溶媒中で行われる、請求項４４に記載の方法。

【請求項46】

ステップ３．ｂが、塩基の存在下で行われる、請求項４４又は４５に記載の方法。

【請求項47】

前記塩基が、炭酸カリウムである、請求項４６に記載の方法。

【請求項48】

ステップ３．ｂにおいて、前記式（ＩＩＩ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログが、前記化合物のビスシュウ酸塩に変換される、請求項４４～４７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項49】

前記式（ＩＶ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはアイソトポログが、
（ステップ４．０）４－（アゼチジン－３－イル）モルホリン又はその塩を４－ブロモ－３－フルオロベンズアルデヒドと反応させるステップ
を含む方法によって調製される、請求項３３～４８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項50】

ステップ４．０において、４－（アゼチジン－３－イル）モルホリンの塩酸塩が使用される、請求項４９に記載の方法。

【請求項51】

ステップ４．０が、還元剤の存在下で行われる、請求項４９又は５０に記載の方法。

【請求項52】

前記還元剤が、水素化ホウ素試薬である、請求項５１に記載の方法。

【請求項53】

前記水素化ホウ素試薬が、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである、請求項５２に記載の方法。

【請求項54】

ステップ４．０において、前記式（ＩＶ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログが、前記化合物のメタンスルホン酸塩に変換される、請求項４９～５３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項55】

ステップ４．０が、アセトニトリル、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）又はメタノールの溶媒中で行われる、請求項４９～５４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項56】

前記式（Ｖ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログが、
（ステップ５．０）式（ＶＩ）：

【化10】

の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログを還元するステップ
を含む方法によって調製される、請求項２５～３２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項57】

ステップ５．０が、水素化によって行われる、請求項５６に記載の方法。

【請求項58】

水素化が、水素ガスを使用して達成される、請求項５７に記載の方法。

【請求項59】

ステップ５．０が、触媒の存在下で行われる、請求項５６～５８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項60】

前記触媒が、パラジウム炭素である、請求項５９に記載の方法。

【請求項61】

前記式（ＶＩ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログが、
（ステップ６．０）式：

【化11】

の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４，５－ジアミノ－５－オキソペンタノアート、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログを３－ニトロフタル酸無水物と反応させるステップ
を含む方法によって調製される、請求項５６～６０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項62】

ステップ６．０が、塩基の存在下で行われる、請求項６１に記載の方法。

【請求項63】

前記塩基が、ルチジンである、請求項６２に記載の方法。

【請求項64】

ステップ６．０が、活性化試薬の存在下で行われる、請求項６１～６３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項65】

前記活性化試薬が、１，１’－カルボニルジイミダゾールである、請求項６４に記載の方法。

【請求項66】

前記式（ＶＩ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログが、
（ステップ６．ａ）式：

【化12】

の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４，５－ジアミノ－５－オキソペンタノアート、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログを、式：

【化13】

のエチル４－ニトロ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－カルボキシラートと反応させるステップ
を含む方法によって調製される、請求項５６～６０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項67】

ステップ６．ａが、塩基の存在下で行われる、請求項６６に記載の方法。

【請求項68】

前記塩基が、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）である、請求項６７に記載の方法。

【請求項69】

エチル４－ニトロ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－カルボキシラートは、
（ステップ６．ｂ）４－ニトロイソインドリン－１，３－ジオンをクロロギ酸エチルと反応させるステップ
を含む方法によって調製される、請求項６６～６８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項70】

ステップ６．ｂが、塩基の存在下で行われる、請求項６９に記載の方法。

【請求項71】

前記塩基が、トリメチルアミン（ＴＥＡ）である、請求項７０に記載の方法。

【請求項72】

式Ｉの化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログが、
（ステップ１．０）式（ＩＩ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログを環化させて、式（Ｉ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログを提供するステップと、
（ステップ１．１）任意選択的に、前記式（Ｉ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログを前記化合物の塩に変換するステップと
を含む方法によって調製され、前記式（ＩＩ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログが、
（ステップ２．０）式（ＩＩＩ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはアイソトポログを式（Ｖ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログと反応させるステップ
を含む方法によって調製され、前記式（ＩＩＩ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはアイソトポログが、
（ステップ３．０）式（ＩＶ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはアイソトポログをホルムアルデヒド源と反応させるステップ
を含む方法によって調製され、前記式（ＩＶ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはアイソトポログが、
（ステップ４．０）４－（アゼチジン－３－イル）モルホリン又はその塩を４－ブロモ－３－フルオロベンズアルデヒドと反応させるステップ
を含む方法によって調製され、前記式（Ｖ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログが、
（ステップ５．０）式（ＶＩ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログを還元するステップ
を含む方法によって調製され、前記式（ＶＩ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログが、
（ステップ６．０）（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４，５－ジアミノ－５－オキソペンタノアート、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログを３－ニトロフタル酸無水物と反応させるステップ
を含む方法によって調製される、請求項１に記載の方法。

【請求項73】

化合物１のビスベシル酸塩。

【請求項74】

化合物２、化合物２－ａ、化合物２－ｂ、化合物３、化合物４、化合物５若しくは化合物６である化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログ。

【請求項75】

化合物１：

【化14】

のベシル酸塩を含む固体形態であって、化合物１のベシル酸塩の形態Ｂである、固体形態。

【請求項76】

約６．７、７．５及び１７．２°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、請求項７５に記載の固体形態。

【請求項77】

前記ＸＲＰＤパターンが、約１６．０及び２３．５°２θにおけるピークをさらに含む、請求項７６に記載の固体形態。

【請求項78】

前記ＸＲＰＤパターンが、約９．４及び１１．３°２θにおけるピークをさらに含む、請求項７７に記載の固体形態。

【請求項79】

図１に示されるＸＲＰＤパターンと一致するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、請求項７５に記載の固体形態。

【請求項80】

化合物３：

【化15】

の塩酸塩を含む、固体形態。

【請求項81】

化合物３の塩酸塩の形態Ａであり、約１４．６、１９．４及び２１．８°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、請求項８０に記載の固体形態。

【請求項82】

前記ＸＲＰＤパターンが、約１５．８及び２２．８°２θにおけるピークをさらに含む、請求項８１に記載の固体形態。

【請求項83】

前記ＸＲＰＤパターンが、約８．８、１４．３及び１４．９°２θにおけるピークをさらに含む、請求項８２に記載の固体形態。

【請求項84】

図５に示されるＸＲＰＤパターンと一致するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、請求項８１に記載の固体形態。

【請求項85】

化合物３の塩酸塩の形態Ｂであり、約１４．３、１５．４及び１６．２°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、請求項８０に記載の固体形態。

【請求項86】

前記ＸＲＰＤパターンが、約１４．８、１７．８及び１９．４°２θにおけるピークをさらに含む、請求項８５に記載の固体形態。

【請求項87】

前記ＸＲＰＤパターンが、約７．８及び２１．０°２θにおけるピークをさらに含む、請求項８６に記載の固体形態。

【請求項88】

図７に示されるＸＲＰＤパターンと一致するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、請求項８５に記載の固体形態。

【請求項89】

化合物４：

【化16】

のメタンスルホン酸塩を含む、固体形態。

【請求項90】

化合物４のメタンスルホン酸塩の形態Ａであり、約１８．６、２０．３及び２０．８°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、請求項８９に記載の固体形態。

【請求項91】

前記ＸＲＰＤパターンが、約１６．７及び２２．７°２θにおけるピークをさらに含む、請求項９０に記載の固体形態。

【請求項92】

前記ＸＲＰＤパターンが、約８．０及び２４．６°２θにおけるピークをさらに含む、請求項９１に記載の固体形態。

【請求項93】

図１０に示されるＸＲＰＤパターンと一致するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、請求項９０に記載の固体形態。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

１．関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年６月２１日に出願された米国特許出願第６３／２１３，０４３号明細書に対する優先権の利益を主張するものであり、これは、参照によりその全体が本明細書に援用される。

【0002】

本明細書には、種々の障害を治療、予防及び管理するのに有用である（Ｓ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（２－フルオロ－４－（（３－モルホリノアゼチジン－１－イル）メチル）ベンジル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログの調製のための方法が提供される。

【背景技術】

【0003】

癌は、主に、所与の正常組織に由来する異常細胞の数の増加、これらの異常細胞による隣接組織の浸潤又は悪性細胞の所属リンパ節へのリンパ性若しくは血液媒介性の拡散及び転移を特徴とする。臨床データ及び分子生物学的研究により、癌は、特定の条件下で新生物に進行し得る小さい新生物発生前変化から始まる多段階プロセスであることが示されている。新生物性病変は、特に、新生物性細胞が宿主の免疫監視を回避する条件下でクローン的に進化し、浸潤、増殖、転移及び不均一性の能力の増大を発現させ得る。患者の新生物性細胞を根絶するために、現在の癌治療は、手術、化学療法、ホルモン療法及び／又は放射線処置を含み得る。癌治療学の最近の進歩は、非特許文献１によって説明されている。

【0004】

血液悪性腫瘍は、骨髄などの血液形成組織又は免疫系の細胞で始まる癌である。血液悪性腫瘍の例は、白血病、リンパ腫及び骨髄腫である。血液悪性腫瘍のより具体的な例としては、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、Ｔ細胞リンパ腫（ＴＣＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）及び骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0005】

（Ｓ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（２－フルオロ－４－（（３－モルホリノアゼチジン－１－イル）メチル）ベンジル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオンを含む特定の４－アミノイソインドリン－１，３－ジオン化合物は、種々の血液癌細胞株に対して有効であると報告されている。特許文献１及び特許文献２を参照されたく、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に援用される。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0006】

【特許文献1】米国特許出願公開第２０１９／０３２２６４７号明細書

【特許文献2】米国特許出願公開第２０２０／０３２５１２９号明細書

【非特許文献】

【0007】

【非特許文献1】Ｒａｊｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ １１，６２８－６３０（２０１４）

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

（Ｓ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（２－フルオロ－４－（（３－モルホリノアゼチジン－１－イル）メチル）ベンジル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン及びそのラセミ化合物の合成方法は、米国特許出願公開第２０１９／０３２２６４７号明細書に既に記載されている。（Ｓ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（２－フルオロ－４－（（３－モルホリノアゼチジン－１－イル）メチル）ベンジル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログを調製するための効率的で大規模生産可能な方法が依然として必要とされている。

【課題を解決するための手段】

【0009】

一実施形態において、本明細書には、式（Ｉ）：

【化1】

の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログを調製するための方法であって、
（ステップ１．０）式（ＩＩ）：

【化2】

の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログを環化させて、式（Ｉ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログを提供するステップと、
（ステップ１．１）任意選択的に、式（Ｉ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログを化合物の塩に変換するステップと
を含む方法が提供される。

【0010】

一実施形態において、本明細書には、化合物１：

【化3】

のベシル酸塩を含む固体形態（例えば、形態Ｂ）が提供される。

【0011】

一実施形態において、本明細書には、化合物３：

【化4】

の塩酸塩を含む固体形態（例えば、形態Ａ又は形態Ｂ）が提供される。

【0012】

一実施形態において、本明細書には、化合物４：

【化5】

のメタンスルホン酸塩を含む固体形態（例えば、形態Ａ）が提供される。

【図面の簡単な説明】

【0013】

【図1】化合物１のベシル酸塩の形態Ｂの代表的なＸＲＰＤパターンを提供する。

【図2】化合物１のベシル酸塩の形態Ｂの代表的なＴＧＡサーモグラムを提供する。

【図3】化合物１のベシル酸塩の形態Ｂの代表的なＤＳＣサーモグラムを提供する。

【図4】参照サンプル（ｂ）と比較して、本明細書に記載される方法に従って生成された化合物１の塩酸塩の形態Ａ（ａ）の代表的なＸＲＰＤパターンを提供する。

【図5】化合物３の塩酸塩の形態Ａの代表的なＸＲＰＤパターンを提供する。

【図6】化合物３の塩酸塩の形態Ａの代表的なＤＳＣサーモグラムを提供する。

【図7】化合物３の塩酸塩の形態Ｂの代表的なＸＲＰＤパターンを提供する。

【図8】化合物３の塩酸塩の形態Ｂの代表的なＴＧＡサーモグラムを提供する。

【図9】化合物３の塩酸塩の形態Ｂの代表的なＤＳＣサーモグラムを提供する。

【図10】化合物４のメタンスルホン酸塩の形態Ａの代表的なＸＲＰＤパターンを提供する。

【図11】化合物４のメタンスルホン酸塩の形態Ａの代表的なＤＳＣサーモグラムを提供する。

【発明を実施するための形態】

【0014】

６．１ 定義
本明細書で使用される場合且つ他に記載されない限り、本明細書で提供される「方法」という用語は、本明細書で提供される化合物を調製するのに有用である、本明細書で提供される方法を指す。本明細書で提供される方法（例えば、出発材料、試薬、保護基、溶媒、温度、反応時間、精製）の修正形態も本開示によって包含される。一般に、本明細書で提供される一実施形態の技術的教示は、本明細書で提供される任意の他の実施形態に開示されるものと組み合わせることができる。

【0015】

「１つの（ａ）」又は「１つの（ａｎ）」という語の使用は、特許請求の範囲及び／又は本明細書において「含む」という用語と共に使用される場合、「１つ」を意味することができるが、「１つ又はそれ以上」、「少なくとも１つ」及び「１つ又は２以上」の意味とも一致する。

【0016】

本明細書で使用される場合、「含む」及び「包含する」という用語は、互換的に使用することができる。「含む」及び「包含する」という用語は、言及された記載の特徴又は構成要素の存在を特定すると解釈されるべきであるが、１つ若しくは複数の特徴若しくは構成要素又はそれらの群の存在又は付加を排除しない。さらに、「含む」及び「包含する」という用語は、「からなる」という用語によって包含される例を含むことが意図される。したがって、「からなる」という用語は、本発明のより具体的な実施形態を提供するために、「含む」及び「包含する」という用語の代わりに使用することができる。

【0017】

「からなる」という用語は、主題が、それを構成する記載された特徴又は構成要素の少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％又は９９％を有することを意味する。別の実施形態では、「からなる」という用語は、後に続く任意の詳述の範囲から、達成されるべき技術的効果にとって必須でないものを除いて、任意の他の特徴又は構成要素を排除する。

【0018】

本明細書で使用される場合、「又は」という用語は、任意の１つ又は任意の組合せを意味する包括的な「又は」として解釈されるべきである。したがって、「Ａ、Ｂ又はＣ」は、以下のいずれかを意味する：「Ａ；Ｂ；Ｃ；Ａ及びＢ；Ａ及びＣ；Ｂ及びＣ；Ａ、Ｂ及びＣ」。この定義の例外は、要素、機能、ステップ又は行為の組合せが何らかの方法で本質的に相互に排他的である場合にのみ生じ得る。

【0019】

本明細書で使用される場合且つ他に記載されない限り、「添加する」、「反応させる」又は「処理する」などの用語は、１つの反応物、試薬、溶媒、触媒又は反応基などを別の反応物、試薬、溶媒、触媒又は反応基などと接触させることを意味する。反応物、試薬、溶媒、触媒又は反応基などは、個別に、同時に又は別々に添加することができ、且つ任意の順序で添加することができる。反応物、試薬、溶媒、触媒又は反応基などは、それぞれ一度に（一度に全て若しくはある期間にわたって送達され得る）又は別々に（この場合にも一度に全て若しくはある期間にわたって送達され得る）添加することができる。これらは、熱の存在又は非存在下で添加することができ、任意選択的に、不活性雰囲気中で添加することができる。「反応する」は、その場形成又は反応基が同じ分子内にある場合には分子内反応を指し得る。

【0020】

本明細書で使用される場合且つ他に記載されない限り、「変換する」という用語は、手元の化合物を、手元で所望の化合物の形成をもたらすのに適した反応条件にさらすことを指す。

【0021】

本明細書で使用される場合且つ他に記載されない限り、「塩」という用語は、本明細書で提供される化合物中に存在し得る酸性基又は塩基性基の塩を含むが、これらに限定されない。本質的に塩基性である化合物は、種々の無機酸及び有機酸と共に様々な種類の塩を形成することができる。このような塩基性化合物の塩を調製するために使用され得る酸は、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストラート、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、ヒドロキシナフトエ酸塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムスカート、ナプシル酸塩、硝酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トリエチオジド及びパモ酸塩を含むがこれらに限定されない、アニオンを含む塩を形成するものである。アミノ基を含む化合物は、上述の酸に加えて、種々のアミノ酸との塩も形成することができる。本質的に酸性である化合物は、種々のカチオンとの塩基塩を形成することができる。このような塩の非限定的な例としては、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、いくつかの実施形態では、カルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、亜鉛塩、カリウム塩及び鉄塩が挙げられる。本質的に酸性である化合物は、アミノ基を含む化合物との塩基塩も形成することができる。

【0022】

本明細書で使用される場合且つ他に規定されない限り、「溶媒和物」という用語は、非共有結合分子間力によって結合された化学量論量又は非化学量論量の溶媒をさらに含む化合物を意味する。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物である。

【0023】

本明細書で使用される場合且つ他に規定されない限り、「立体異性体」という用語は、本明細書で提供される全ての鏡像異性的／ステレオマー的に純粋な化合物及び鏡像異性的／ステレオマー的に濃縮された化合物を包含する。

【0024】

構造又はその一部の立体化学が示されていない（例えば、太線又は破線を用いる）場合、その構造又はその一部は、鏡像異性的に純粋な化合物、鏡像異性的に濃縮された化合物、ジアステレオマー的に純粋な化合物、ジアステレオマー的に濃縮された化合物及びこれらの化合物のラセミ混合物を全て包含するとして解釈されるべきである。

【0025】

他に記載されない限り、本明細書で互換的に使用される「鏡像異性的に濃縮された」及び「鏡像異性的に純粋な」という用語は、１つの鏡像異性体の重量パーセントが、ラセミ組成物の対照混合物中のその１つの鏡像異性体の量よりも大きい（例えば、重量により１：１を超える）組成物を指す。例えば、（Ｓ）－鏡像異性体の鏡像異性的に濃縮された調製物は、（Ｒ）－鏡像異性体に対して５０重量％を超える、例えば少なくとも７５重量％、さらに少なくとも８０重量％の（Ｓ）－鏡像異性体を有する化合物の調製物を意味する。いくつかの実施形態では、濃縮は、８０重量％をはるかに超えることができ、「実質的に光学的に濃縮された」、「実質的に鏡像異性的に濃縮された」、「実質的に鏡像異性的に純粋な」又は「実質的に非ラセミ」調製物が提供され、これらは、他方の鏡像異性体に対して少なくとも８５重量％、例えば少なくとも９０重量％、例えば少なくとも９５重量％の一方の鏡像異性体を有する組成物の調製物を指す。一実施形態では、組成物は、他方の鏡像異性体に対して約９９重量％の一方の鏡像異性体を有する。一実施形態では、組成物は、他方の鏡像異性体に対して少なくとも９９重量％を超える一方の鏡像異性体を有する。いくつかの実施形態では、鏡像異性的に濃縮された組成物は、単位質量当たりの治療的有用性に関して、その組成物のラセミ混合物よりも高い効力を有する。

【0026】

本明細書で使用される場合且つ他に規定されない限り、「固体形態」という用語及び関連用語は、主に液体又は気体状態ではない物理的形態を指す。本明細書で使用される場合、「固体形態」（単数及び複数）という用語は、半固体を包含する。固体形態は、結晶性、非晶質、部分結晶性、部分非晶質又はこれらの形態の混合物であり得る。

【0027】

本明細書で提供される固体形態は、様々な結晶化度又は格子秩序を有し得る。本明細書で提供される固体形態は、任意の特定の結晶化度又は格子秩序によって限定されず、０～１００％の結晶性であり得る。結晶化度を決定する方法は当業者に知られており、例えばＳｕｒｙａｎａｒａｙａｎａｎ，Ｒ．，Ｘ－Ｒａｙ Ｐｏｗｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｒｙ，Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ，Ｅｄｉｔｏｒ，Ｍｅｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｔｅｒ，Ｍｕｒｒａｙ Ｈｉｌｌ，Ｎ．Ｊ．，１９９５，ｐｐ．１８７－１９９に記載されるものであり、これは、参照によりその全体が本明細書に援用される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される固体形態は、約０、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５又は１００％の結晶性である。

【0028】

本明細書で使用される場合且つ他に規定されない限り、本明細書で使用される「結晶性」という用語及び関連用語は、物質、成分、生成物又は形態を説明するために使用される場合、例えばＸ線回折で決定したときに、その物質、成分、生成物又は形態が実質的に結晶性であることを意味する。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１^ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ（２００５）；Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ，２３^ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，１８４３－１８４４（１９９５）を参照されたい。

【0029】

本明細書で使用される場合且つ他に規定されない限り、本明細書中の１つ及びそれ以上の「結晶形態」という用語並びに関連用語は、結晶性である固体形態を指す。結晶形態には単一成分結晶形態及び多成分結晶形態が含まれ、且つ多形体、溶媒和物、水和物及び他の分子複合体並びに塩、塩の溶媒和物、塩の水和物、塩の共結晶、塩の他の分子複合体及びこれらの多形体が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、物質の結晶形態は、非晶質形態及び／又は他の結晶形態を実質的に含まなくてもよい。特定の実施形態では、物質の結晶形態は、重量ベースで約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％又は５０％未満の１つ又はそれ以上の非晶質形態及び／又は他の結晶形態を含有し得る。特定の実施形態では、物質の結晶形態は、物理的及び／又は化学的に純粋であり得る。特定の実施形態では、物質の結晶形態は、物理的及び／又は化学的に約９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９４％、９３％、９２％、９１％又は９０％純粋であり得る。

【0030】

物質の結晶形態は、いくつかの方法によって得ることができる。このような方法には、溶融再結晶、溶融冷却、溶媒再結晶、閉鎖空間（例えば、ナノポア又はキャピラリー内など）での再結晶、表面又は鋳型上（例えば、ポリマー上など）での再結晶、添加剤（例えば、共結晶対分子など）の存在下での再結晶、脱溶媒和、脱水、急速蒸発、急速冷却、徐冷、蒸気拡散、昇華、粉砕及び溶媒滴下粉砕が含まれるが、これらに限定されない。

【0031】

他に規定されない限り、本明細書中の１つ及びそれ以上の「多形体」及び「多形形態」という用語及び関連用語は、本質的に同じ分子又はイオンからなる２つ以上の結晶形態を指す。異なる結晶形態と同様に、異なる多形体は、結晶格子内の分子又はイオンの異なる配置又は立体構造の結果として、例えば融解温度、融解熱、溶解度、溶解速度及び／又は振動スペクトルなどの異なる物理的特性を有し得る。多形体により示される物理的特性の違いは、貯蔵安定性、圧縮性及び密度（製剤及び製品の製造において重要）並びに溶解速度（バイオアベイラビリティにおいて重要な因子）などの薬学的パラメータに影響を与え得る。安定性の違いは、化学反応性の変化（例えば、１つの多形体を含む場合、別の多形体を含む場合よりも剤形が急速に変色するような酸化の相違）若しくは機械的変化（例えば、動力学的に好ましい多形体は熱力学的により安定な多形体に変化するため、貯蔵時に錠剤が砕けること）又はその両方（例えば、１つの多形体の錠剤が高湿度でより破壊されやすいこと）に起因し得る。溶解度／溶解の違いの結果として、極端な場合、いくつかの多形転位によって効力の喪失が生じることもあり、他の極端な場合、毒性が生じることもある。さらに、結晶の物理的特性は、加工において重要であり得る（例えば、１つの多形体は溶媒和物を形成する可能性が高いか、又は濾過及び洗浄して不純物を除くのが困難であり得、粒子形状及びサイズ分布が多形体間で異なり得る）。

【0032】

本明細書で使用される場合且つ他に規定されない限り、本明細書で使用される「非晶質」、「非晶質形態」という用語及び関連用語は、Ｘ線回折で決定したときに、問題の物質、成分又は生成物が実質的に結晶性でないことを意味する。特に、「非晶質形態」という用語は、無秩序な固体形態、すなわち長距離の結晶秩序を欠いた固体形態を説明する。特定の実施形態では、物質の非晶質形態は、実質的に他の非晶質形態及び／又は結晶形態を含まないこともある。他の実施形態では、物質の非晶質形態は、重量ベースで約１％、２％、３％、４％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％又は５０％未満の１つ又はそれ以上の他の非晶質形態及び／又は結晶形態を含有し得る。特定の実施形態では、物質の非晶質形態は、物理的及び／又は化学的に純粋であり得る。特定の実施形態では、物質の非晶質形態は、物理的及び／又は化学的に約９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９４％、９３％、９２％、９１％又は９０％純粋であり得る。特定の実施形態では、物質の非晶質形態は、付加的な構成要素又は成分（例えば、非晶質形態をさらに安定化するのに役立ち得る添加剤、ポリマー又は賦形剤）を含み得る。特定の実施形態では、非晶質形態は、固溶体であり得る。

【0033】

物質の非晶質形態は、いくつかの方法によって得ることができる。このような方法には、加熱、溶融冷却、急速溶融冷却、溶媒蒸発、急速溶媒蒸発、脱溶媒和、昇華、粉砕、ボールミル粉砕、低温粉砕、スプレー乾燥及び凍結乾燥が含まれるが、これらに限定されない。

【0034】

結晶形態及び非晶質形態を特徴付けるための技術には、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、Ｘ線粉末回折法（ＸＲＰＤ）、単結晶Ｘ線回折法、振動分光法、例えば赤外線（ＩＲ）及びラマン分光法、固体及び溶液核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法、光学顕微鏡法、ホットステージ光学顕微鏡法、走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）、電子線結晶学及び定量分析、粒径分析（ＰＳＡ）、表面積分析、溶解度測定、溶解測定、元素分析並びにカールフィッシャー分析が含まれるが、これらに限定されない。特徴的な単位格子パラメータは、限定はされないが、単結晶回折及び粉末回折を含むＸ線回折及び中性子回折などの１つ又はそれ以上の技術を用いて決定され得る。粉末回折データを分析するのに有用な技術には、例えば、２つ以上の固相を含むサンプル中の単相に関連する回折ピークを分析するために使用され得るリートベルト精密化などのプロファイルの精密化が含まれる。粉末回折データを分析するのに有用な他の方法には、当業者が結晶性粉末を含むサンプルから単位格子パラメータを決定できるようにする、単位格子の指標化が含まれる。

【0035】

固体形態は、本明細書で提供される結晶形態などの特定の固体形態に特有の明確な物理的特徴付けデータを示し得る。これらの特徴付けデータは、例えば、Ｘ線粉末回折、示差走査熱量測定、熱重量分析及び核磁気共鳴分光法を含む、当業者に知られている種々の技術によって得ることができる。これらの技術によって提供されるデータは、特定の固体形態を特定するために使用され得る。当業者は、これらの特徴付け技術の１つを実行して、得られたデータが、特定の固体形態の特徴であると特定されている本明細書で提供される参照データと「一致する」かどうかを決定することにより、固体形態が本明細書で提供される形態の１つであるかどうかを決定することができる。参照固体形態のものと「一致する」特徴付けデータは、当業者により、参照固体形態と同じ固体形態に相当すると理解される。データが「一致する」かどうかを分析する際、例えば実験誤差及び日常的なサンプル間の分析のばらつきのため、特定の特徴付けデータ点は合理的な程度まで変動する可能性があるが、それでも所与の固体形態を記述し得ることが当業者によって理解される。

【0036】

本明細書で使用される場合且つ他に記載されない限り、「ハロ」又は「ハロゲン」などの用語は、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ又は－Ｉを意味する。

【0037】

本明細書で使用される場合且つ他に記載されない限り、「アルキル」という用語は、非分枝又は分枝状の飽和一価炭化水素鎖を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２－メチル－１－プロピル、２－メチル－２－プロピル、２－メチル－１－ブチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－３－ブチル、２，２－ジメチル－１－プロピル、２－メチル－１－ペンチル、３－メチル－１－ペンチル、４－メチル－１－ペンチル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、２，２－ジメチル－１－ブチル、３，３－ジメチル－１－ブチル、２－エチル－１－ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル及びヘキシルなどの（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル基が挙げられるが、これらに限定されない。より長いアルキル基には、ヘプチル、オクチル、ノニル及びデシル基が含まれる。アルキル基は、非置換であるか、又は１つ若しくは複数の適切な置換基で置換され得る。アルキル基は、炭素及び／又は水素（すなわちジュウテリウム又はトリチウム）の同位体が濃縮されることにより、天然存在度のアルキル基のアイソトポログでもあり得る。本明細書で使用される場合且つ他に記載されない限り、「アルケニル」という用語は、１つ又はそれ以上の炭素－炭素二重結合を含有する、非分枝又は分枝状の一価の炭化水素鎖を意味する。本明細書で使用される場合且つ他に記載されない限り、「アルキニル」という用語は、１つ又はそれ以上の炭素－炭素三重結合を含有する非分枝又は分枝状の一価の炭化水素鎖を意味する。

【0038】

本明細書で使用される場合且つ他に記載されない限り、「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して別の基に連結されたアルキル基（すなわち－Ｏ－アルキル）を意味する。アルコキシ基は、非置換であるか、又は１つ若しくは複数の適切な置換基で置換され得る。アルコキシ基の例としては、－Ｏ－メチル、－Ｏ－エチル、－Ｏ－プロピル、－Ｏ－イソプロピル、－Ｏ－２－メチル－１－プロピル、－Ｏ－２－メチル－２－プロピル、－Ｏ－２－メチル－１－ブチル、－Ｏ－３－メチル－１－ブチル、－Ｏ－２－メチル－３－ブチル、－Ｏ－２，２－ジメチル－１－プロピル、－Ｏ－２－メチル－１－ペンチル、３－Ｏ－メチル－１－ペンチル、－Ｏ－４－メチル－１－ペンチル、－Ｏ－２－メチル－２－ペンチル、－Ｏ－３－メチル－２－ペンチル、－Ｏ－４－メチル－２－ペンチル、－Ｏ－２，２－ジメチル－１－ブチル、－Ｏ－３，３－ジメチル－１－ブチル、－Ｏ－２－エチル－１－ブチル、－Ｏ－ブチル、－Ｏ－イソブチル、－Ｏ－ｔ－ブチル、－Ｏ－ペンチル、－Ｏ－イソペンチル、－Ｏ－ネオペンチル及び－Ｏ－ヘキシルなどの（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ基が挙げられるが、これらに限定されない。より長いアルコキシ基には、－Ｏ－ヘプチル、－Ｏ－オクチル、－Ｏ－ノニル及び－Ｏ－デシル基が含まれる。アルコキシ基は、炭素、酸素及び／又は水素（すなわちジュウテリウム又はトリチウム）の同位体が濃縮されることにより、天然存在度のアルコキシ基のアイソトポログでもあり得る。

【0039】

本明細書で使用される場合且つ他に規定されない限り、「シクロアルキル」又は「カルボシクリル」という用語は、環状であり、且つ炭素原子間の交互又は共鳴二重結合を含まない３～１５、３～９、３～６又は３～５つの炭素原子を含有するアルキルの一種を意味する。１～４つの環を含有し得る。非置換シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びアダマンチルが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキルは、１つ又はそれ以上の置換基で置換され得る。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、アリール基又はヘテロアリール基と縮合したシクロアルキルであり得る。

【0040】

本明細書で使用される場合且つ他に規定されない限り、「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」という用語は、１つ又はそれ以上、いくつかの実施形態では１～３つの炭素原子が、限定はされないが、Ｎ、Ｓ及びＯなどのヘテロ原子によって置換されたシクロアルキルを意味する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、３～１５、３～９、３～６又は３～５つの炭素及びヘテロ原子を含有する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、アリール基又はヘテロアリール基と縮合したヘテロシクロアルキルであり得る。Ｃ_３～６などの接頭辞がヘテロシクロアルキル基を指すために使用される場合、炭素の数（この例では３～６つ）がヘテロ原子も含むことを意味する。例えば、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル基は、例えば、テトラヒドロピラニル（５つの炭素原子及び炭素原子を置換する１つのヘテロ原子）を含むことを意味する。

【0041】

本明細書で使用される場合且つ他に規定されない限り、「アリール」という用語は、５～１４個の環原子を含有する炭素環式芳香環を意味する。炭素環式アリール基の環原子は、全て炭素原子である。アリール環構造には、単環式、二環式又は三環式化合物及びベンゾ縮合炭素環式部分、例えば５，６，７，８－テトラヒドロナフチルなどの、１つ又はそれ以上の環構造を有する化合物が含まれる。特に、アリール基は、単環式、二環式又は三環式環であり得る。代表的なアリール基には、フェニル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、フェナントレニル及びナフチルが含まれる。

【0042】

本明細書で使用される場合且つ他に規定されない限り、「ヘテロアリール」という用語は、特定の実施形態では、約５員～約１５員の単環式又は多環式芳香族環基を指し、環基内の原子の１つ又はそれ以上、いくつかの実施形態では１～３つがヘテロ原子、すなわちＮ、Ｏ又はＳを含むがこれらに限定されない、炭素以外の元素である。ヘテロアリール基は、任意選択的に、ベンゼン環に縮合され得る。ヘテロアリール基には、フリル、イミダゾリル、インドリニル、ピロリジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ－メチルピロリル、キノリニル及びイソキノリニルが含まれるが、これらに限定されない。

【0043】

本明細書で使用される場合且つ他に記載されない限り、「アルコール」という用語は、－ＯＨ基で置換された任意の化合物を意味する。アルコール基は、酸素及び／又は水素（すなわちジュウテリウム又はトリチウム）の同位体が濃縮されることにより、天然存在度のアルコール基のアイソトポログでもあり得る。

【0044】

本明細書で使用される場合且つ他に記載されない限り、「アミノ」又は「アミノ基」という用語は、式－ＮＨ_２、－ＮＨ（アルキル）、－ＮＨ（アリール）、－Ｎ（アルキル）_２、－Ｎ（アリール）_２又は－Ｎ（アルキル）（アリール）の一価の基を意味する。アミノ基は、炭素、窒素及び／又は水素（すなわちジュウテリウム又はトリチウム）の同位体が濃縮されることにより、天然存在度のアミノ基のアイソトポログでもあり得る。

【0045】

他に記載されない限り、反応性官能基（限定はされないが、カルボキシ、ヒドロキシ及びアミノ部分など）を含有する、本明細書で提供される化合物の調製に有用な中間体を含む本明細書で提供される化合物は、その保護誘導体も含む。「保護誘導体」は、反応部位（単数又は複数）が１つ又はそれ以上の保護基（遮断基としても知られている）で遮断された化合物である。カルボキシ部分に適した保護基には、ベンジル、ｔ－ブチルなど、及びそのアイソトポログが含まれる。アミノ基及びアミド基に適した保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ－ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが含まれる。ヒドロキシに適した保護基には、ベンジルなどが含まれる。他の適切な保護基は、当業者によく知られている。保護基の選択及び使用並びに保護基を導入及び除去するための反応条件は、参照によりその全体が本明細書に援用されるＧｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００７に記載されている。

【0046】

当技術分野で知られているアミノ保護基には、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに詳細に記載されるものが含まれる。アミノ保護基には、－ＯＨ、－ＯＲ^ａａ、－Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＣＯ_２Ｒ^ａａ、－ＳＯ_２Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）ＯＲ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＳＯ_２Ｒ^ｃｃ、－ＳＯ_２ＯＲ^ｃｃ、－ＳＯＲ^ａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^ｃｃ、Ｃ_１～１０アルキル（例えば、アラルキル基）、Ｃ_２～１０アルケニル、Ｃ_２～１０アルキニル、Ｃ_３～１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ_６～１４アリール及び５～１４員ヘテロアリール基が含まれるが、これらに限定されず、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール及びヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４又は５つのＲ^ｄｄ基で置換され；
Ｒ^ａａの各例は、独立して、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_１～１０ペルハロアルキル、Ｃ_２～１０アルケニル、Ｃ_２～１０アルキニル、Ｃ_３～１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ_６～１４アリール及び５～１４員ヘテロアリールから選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４又は５つのＲ^ｄｄ基で置換され；
Ｒ^ｂｂの各例は、独立して、水素、－ＯＨ、－ＯＲ^ａａ、－Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＣＯ_２Ｒ^ａａ、－ＳＯ_２Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）ＯＲ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＳＯ_２Ｒ^ｃｃ、－ＳＯ_２ＯＲ^ｃｃ、－ＳＯＲ^ａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^ｃｃ、－Ｐ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ａａ）_２、－Ｐ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ^ｃｃ）_２、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_１～１０ペルハロアルキル、Ｃ_２～１０アルケニル、Ｃ_２～１０アルキニル、Ｃ_３～１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ_６～１４アリール及び５～１４員ヘテロアリールから選択されるか、又はＮ原子に結合した２つのＲ^ｃｃ基が連結して、３～１４員ヘテロシクリル若しくは５～１４員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４又は５つのＲ^ｄｄ基で置換される。
Ｒ^ｃｃの各例は、独立して、水素、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_１～１０ペルハロアルキル、Ｃ_２～１０アルケニル、Ｃ_２～１０アルキニル、Ｃ_３～１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ_６～１４アリール及び５～１４員ヘテロアリールから選択されるか、又はＮ原子に結合した２つのＲ^ｃｃ基が連結して、３～１４員ヘテロシクリル若しくは５～１４員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４又は５つのＲ^ｄｄ基で置換される。
Ｒ^ｄｄの各例は、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｎ_３、－ＳＯ_２Ｈ、－ＳＯ_３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ^ｅｅ、－ＯＮ（Ｒ^ｆｆ）_２、－Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、－Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_３ ^＋Ｘ^－、－Ｎ（ＯＲ^ｅｅ）Ｒ^ｆｆ、－ＳＨ、－ＳＲ^ｅｅ、－ＳＳＲ^ｅｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｅｅ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２Ｒ^ｅｅ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｅｅ、－ＯＣＯ_２Ｒ^ｅｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、－ＮＲ^ｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｅｅ、－ＮＲ^ｆｆＣＯ_２Ｒ^ｅｅ、－ＮＲ^ｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、－Ｃ（＝ＮＲ^ｆｆ）ＯＲ^ｅｅ、－ＯＣ（＝ＮＲ^ｆｆ）Ｒ^ｅｅ、－ＯＣ（＝ＮＲ^ｆｆ）ＯＲ^ｅｅ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｆｆ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、－ＯＣ（＝ＮＲ^ｆｆ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、－ＮＲ^ｆｆＣ（＝ＮＲ^ｆｆ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、－ＮＲ^ｆｆＳＯ_２Ｒ^ｅｅ、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、－ＳＯ_２Ｒ^ｅｅ、－ＳＯ_２ＯＲ^ｅｅ、－ＯＳＯ_２Ｒ^ｅｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｅｅ、－Ｓｉ（Ｒ^ｅｅ）_３、－ＯＳｉ（Ｒ^ｅｅ）_３、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ｅｅ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^ｅｅ、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲ^ｅｅ、－Ｐ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｅｅ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ｅｅ）_２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒ^ｅｅ）_２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｅｅ）_２、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ペルハロアルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_３～１０カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ_６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリールから選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４若しくは５つのＲ^ｇｇ基で置換されるか、又は２つのジェミナルＲ^ｄｄ置換基が連結して、＝Ｏ又は＝Ｓを形成することができる。
Ｒ^ｅｅの各例は、独立して、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ペルハロアルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_３～１０カルボシクリル、Ｃ_６～１０アリール、３～１０員ヘテロシクリル及び３～１０員ヘテロアリールから選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４又は５つのＲ^ｇｇ基で置換され；
Ｒ^ｆｆの各例は、独立して、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ペルハロアルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_３～１０カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ_６～１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールから選択されるか、又はＮ原子に結合した２つのＲ^ｆｆ基が連結して、３～１４員ヘテロシクリル若しくは５～１４員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４又は５つのＲ^ｇｇ基で置換され；及び
Ｒ^ｇｇの各例は、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｎ_３、－ＳＯ_２Ｈ、－ＳＯ_３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＣ_１～６アルキル、－ＯＮ（Ｃ_１～６アルキル）_２、－Ｎ（Ｃ_１～６アルキル）_２、－Ｎ（Ｃ_１～６アルキル）_３Ｘ、－ＮＨ（Ｃ_１～６アルキル）_２Ｘ、－ＮＨ_２（Ｃ_１～６アルキル）Ｘ、－ＮＨ_３Ｘ、－Ｎ（ＯＣ_１～６アルキル）（Ｃ_１～６アルキル）、－Ｎ（ＯＨ）（Ｃ_１～６アルキル）、－ＮＨ（ＯＨ）、－ＳＨ、－ＳＣ_１～６アルキル、－ＳＳ（Ｃ_１～６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１～６アルキル）、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２（Ｃ_１～６アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１～６アルキル）、－ＯＣＯ_２（Ｃ_１～６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～６アルキル）_２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１～６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１～６アルキル）、－ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１～６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～６アルキル）_２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ_１～６アルキル）、－ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ_１～６アルキル）、－ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ_１～６アルキル、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ_１～６アルキル）_２、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ_１～６アルキル）、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、－ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ_１～６アルキル）_２、－ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ_１～６アルキル）、－ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ_２、－ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ_１～６アルキル）_２、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、－ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１～６アルキル）、－ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１～６アルキル）_２、－ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１～６アルキル）、－ＳＯ_２ＮＨ_２、－ＳＯ_２Ｃ_１～６アルキル、－ＳＯ_２ＯＣ_１～６アルキル、－ＯＳＯ_２Ｃ_１～６アルキル、－ＳＯＣ_１～６アルキル、－Ｓｉ（Ｃ_１～６アルキル）_３、－ＯＳｉ（Ｃ_１～６アルキル）_３－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ_１～６アルキル）_２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ_１～６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ_１～６アルキル）、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ_１～６アルキル、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ_１～６アルキル、－Ｐ（＝Ｏ）_２（Ｃ_１～６アルキル）、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ_１～６アルキル）_２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ_１～６アルキル）_２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ_１～６アルキル）_２、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ペルハロアルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_３～１０カルボシクリル、Ｃ_６～１０アリール、３～１０員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリールであるか；又は２つのジェミナルＲ^ｇｇ置換基が連結して、＝Ｏ若しくは＝Ｓを形成することができ；
Ｘ^－は、対イオンである。

【0047】

本明細書で使用される場合、「対イオン」は、電子的中性を維持するために、正に帯電した第４級アミンと会合する負に帯電した基である。例示的な対イオンとしては、ハロゲン化物イオン（例えば、Ｆ^－、Ｃｌ^－、Ｂｒ^－、Ｉ^－）、ＮＯ_３ ^－、ＣｌＯ_４ ^－、ＯＨ^－、Ｈ_２ＰＯ_４ ^－、ＨＳＯ_４ ^－、スルホン酸イオン（例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、１０－カンファースルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ナフタレン－１－スルホン酸－５－スルホン酸、エタン－１－スルホン酸－２－スルホン酸など）及びカルボン酸イオン（例えば、酢酸、エタン酸、プロパン酸、安息香酸、グリセリン酸、乳酸、酒石酸、グリコール酸など）が挙げられる。対イオンには、キラル対イオンも含まれ、そのいくつかは、ラセミ混合物のキラル分割に有用であり得る。例示的なキラル対イオンとしては、（Ｓ）－（＋）マンデル酸、（Ｄ）－（＋）酒石酸、（＋）２，３－ジベンゾイル－Ｄ－酒石酸、Ｎ－アセチル－Ｌ－ロイシン及びＮ－アセチル－Ｌ－フェニルアラニンが挙げられる。

【0048】

例えば、アミド基（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ）などのアミノ保護基としては、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３－フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３－ピリジルカルボキサミド、Ｎ－ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ－フェニルベンズアミド、ｏ－ニトフェニルアセトアミド、ｏ－ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’－ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセトアミド、３－（ｐ－ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３－（ｏ－ニトロフェニル）プロパンアミド、２－メチル－２－（ｏ－ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２－メチル－２－（ｏ－フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４－クロロブタンアミド、３－メチル－３－ニトロブタンアミド、ｏ－ニトロシンアミド、Ｎ－アセチルメチオニン誘導体、ｏ－ニトロベンズアミド及びｏ－（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミドが挙げられるが、これらに限定されない。

【0049】

カルバメート基（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａａ）などのアミノ保護基には、メチルカルバメート、エチルカルバマンテ、９－フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、９－（２－スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９－（２，７－ジブロモ）フルオロエニルメチルカルバメート、２，７－ジ－ｔ－ブチル－［９－（１０，１０－ジオキソ－１０，１０，１０，１０－テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート（ＤＢＤ－Ｔｍｏｃ）、４－メトキシフェナシルカルバメート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２－トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２－トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、２－フェニルエチルカルバメート（ｈＺ）、１－（１－アダマンチル）－１－メチルエチルカルバメート（Ａｄｐｏｃ）、１，１－ジメチル－２－ハロエチルカルバメート、１，１－ジメチル－２，２－ジブロモエチルカルバメート（ＤＢ－ｔ－ＢＯＣ）、１，１－ジメチル－２，２，２－トリクロロエチルカルバメート（ＴＣＢＯＣ）、１－メチル－１－（４－ビフェニリル）エチルカルバメート（Ｂｐｏｃ）、１－（３，５－ジ－ｔ－ブチルフェニル）－１－メチルエチルカルバメート（ｔ－Ｂｕｍｅｏｃ）、２－（２’－及び４’－ピリジル）エチルカルバメート（Ｐｙｏｃ）、２－（Ｎ，Ｎ－ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバメート、ｔ－ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）、１－アダマンチルカルバメート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバメート（Ｖｏｃ）、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、１－イソプロピルアリルカルバメート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバメート（Ｃｏｃ）、４－ニトロシンナミルカルバメート（Ｎｏｃ）、８－キノリルカルバメート、Ｎ－ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、ｐ－メトキシベンジルカルバメート（Ｍｏｚ）、ｐ－ニトベンジルカルバメート、ｐ－ブロモベンジルカルバメート、ｐ－クロロベンジルカルバメート、２，４－ジクロロベンジルカルバメート、４－メチルスルフィニルベンジルカルバメート（Ｍｓｚ）、９－アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、２－メチルチオエチルカルバメート、２－メチルスルホニルエチルカルバメート、２－（ｐ－トルエンスルホニル）エチルカルバメート、［２－（１，３－ジチアニル）］メチルカルバメート（Ｄｍｏｃ）、４－メチルチオフェニルカルバメート（Ｍｔｐｃ）、２，４－ジメチルチオフェニルカルバメート（Ｂｍｐｃ）、２－ホスホニオエチルカルバメート（Ｐｅｏｃ）、２－トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート（Ｐｐｏｃ）、１，１－ジメチル－２－シアノエチルカルバメート、ｍ－クロロ－ｐ－アシルオキシベンジルカルバメート、ｐ－（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメート、５－ベンゾイソオキサゾリルメチルカルバメート、２－（トリフルオロメチル）－６－クロモニルメチルカルバメート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ－ニトロフェニルカルバメート、３，５－ジメトキシベンジルカルバメート、ｏ－ニトロベンジルカルバメート、３，４－ジメトキシ－６－ニトロベンジルカルバメート、フェニル（ｏ－ニトロフェニル）メチルカルバメート、ｔ－アミルカルバメート、Ｓ－ベンジルチオカルバメート、ｐ－シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、ｐ－デシルオキシベンジルカルバメート、２，２－ジメトキシカルボニルビニルカルバメート、ｏ－（Ｎ，Ｎ－ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバメート、１，１－ジメチル－３－（Ｎ，Ｎ－ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバメート、１，１－ジメチルプロピニルカルバメート、ジ（２－ピリジル）メチルカルバメート、２－フラニルメチルカルバメート、２－ヨードエチルカルバメート、イソボリンルカルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、ｐ－（ｐ’－メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバメート、１－メチルシクロブチルカルバメート、１－メチルシクロヘキシルカルバメート、１－メチル－１－シクロプロピルメチルカルバメート、１－メチル－１－（３，５－ジメトキシフェニル）エチルカルバメート、１－メチル－１－（ｐ－フェニルアゾフェニル）エチルカルバメート、１－メチル－１－フェニルエチルカルバメート、１－メチル－１－（４－ピリジル）エチルカルバメート、フェニルカルバメート、ｐ－（フェニルアゾ）ベンジルカルバメート、２，４，６－トリ－ｔ－ブチルフェニルカルバメート、４－（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバメート及び２，４，６－トリメチルベンジルカルバメートが含まれるが、これらに限定されない。

【0050】

スルホンアミド基（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａａ）などのアミノ保護基には、ｐ－トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６，－トリメチル－４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６－トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６－ジメチル－４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６－テトラメチル－４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６－トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６－ジメトキシ－４－メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８－ペンタメチルクロマン－６－スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β－トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９－アントラセンスルホンアミド、４－（４’，８’－ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド及びフェナシルスルホンアミドが含まれるが、これらに限定されない。

【0051】

他のアミノ保護基には、フェノチアジニル－（１０）－カルボニ誘導体、Ｎ’－ｐ－トルエンスルホニルアミノカルボニル誘導体、Ｎ’－フェニルアミノチオカルボニル誘導体、Ｎ－ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ－アセチルメチオニン誘導体、４，５－ジフェニル－３－オキサゾリン－２－オン、Ｎ－フタルイミド、Ｎ－ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ－２，３－ジフェニルマレイミド、Ｎ－２，５－ジメチルピロール、Ｎ－１，１，４，４－テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５－置換１，３－ジメチル－１，３，５－トリアザシクロヘキサン－２－オン、５－置換１，３－ジベンジル－１，３，５－トリアザシクロヘキサン－２－オン、１－置換３，５－ジニトロ－４－ピリドン、Ｎ－メチルアミン、Ｎ－アリルアミン、Ｎ－［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ－３－アセトキシプロピルアミン、Ｎ－（１－イソプロピル－４－ニトロ－２－オキソ－３－ピロオリン－３－イル）アミン、第４級アンモニウム塩、Ｎ－ベンジルアミン、Ｎ－ジ（４－メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ－５－ジベンゾスベリルアミン、Ｎ－トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ－［（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ－９－フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ－２，７－ジクロロ－９－フルオレニルメチレンアミン、Ｎ－フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ－２－ピコリルアミノＮ’－オキシド、Ｎ－１，１－ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ－ベンジリデンアミン、Ｎ－ｐ－メトキシベンジリデンアミン、Ｎ－ジフェニルメチレンアミン、Ｎ－［（２－ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ－（Ｎ’，Ｎ’－ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’－イソプロピリデンジアミン、Ｎ－ｐ－ニトロベンジリデンアミン、Ｎ－サリチリデンアミン、Ｎ－５－クロロサリチリデンアミン、Ｎ－（５－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ－シクロヘキシリデンアミン、Ｎ－（５，５－ジメチル－３－オキソ－１－シクロヘキセニル）アミン、Ｎ－ボラン誘導体、Ｎ－ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ－［フェニル（ペンタカルボニルクロム－又はタングステン）カルボニル］アミン、Ｎ－銅キレート、Ｎ－亜鉛キレート、Ｎ－ニトロアミン、Ｎ－ニトロソアミン、アミンＮ－オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホルアミダート、ジベンジルホスホルアミダート、ジフェニルホスホルアミダート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ－ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４－ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２－ニトロ－４－メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド及び３－ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）が含まれるが、これらに限定されない。

【0052】

本明細書で使用される場合且つ他に記載されない限り、「ヒドロキシル保護基」という用語は、ヒドロキシル基における望ましくない反応を防止するのに適した保護基を指す。ヒドロキシル保護基の例としては、アリル、メチル、２－メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メトキシチオメチル、ｔ－ブトキシメチル、トリ－イソプロピルシリルオキシメチル（ＴＯＭ）、エチル、１－エトキシエチル、イソプロピル、ｔ－ブチル、ベンジル、トリチル（Ｔｒ）、ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）、モノメトキシトリチル（ＭＭＴ）、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、アセチル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、ピバロイル（Ｐｉｖ）、ベンゾイル、ｐ－フェニルベンゾイル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）及びテトラヒドロピラニルが挙げられるが、これらに限定されない。ヒドロキシル保護基の付加的な例は、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００７に記載されており、これは、参照によりその全体が本明細書に援用される。

【0053】

本明細書で使用される場合且つ他に記載されない限り、基又は試薬についての頭字語又は記号は、以下の定義を有する：ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィ；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＣＨ_３ＣＮ＝アセトニトリル；ＨＯＡｃ＝酢酸；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール；ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ＣＰＭＥ＝シクロペンチルメチルエーテル；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＮＭＰ＝Ｎ－メチル－２－ピロリドン；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＭｓＣｌ＝塩化メシル；ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン；ＴＥＡ＝トリエチルアミン。

【0054】

本明細書で使用される場合且つ他に記載されない限り、「置換された」又は「置換」という用語は、化学構造又は部分を記述するために使用される場合、限定はされないが、アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキル；アルコキシアルキル；アロイル；ハロ；ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）；ヘテロシクロアルキル；ハロアルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）；ヒドロキシ；アルコキシ；シクロアルキルオキシ；ヘテロシロオキシ；オキソ；アルカノイル；アリール；ヘテロアリール（例えば、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル及びピリミジル）；アリールアルキル；アルキルアリール；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；アルキルヘテロアリール；ヘテロシクロ；ヘテロシクロアルキル－アルキル；アリールオキシ、アルカノイルオキシ；アミノ；アルキルアミノ；アリールアミノ；アリールアルキルアミノ；シクロアルキルアミノ；ヘテロシクロアミノ；一置換及び二置換アミノ；アルカノイルアミノ；アロイルアミノ；アラルカノイルアミノ；アミノアルキル；カルバミル（例えば、ＣＯＮＨ_２）；置換カルバミル（例えば、ＣＯＮＨ－アルキル、ＣＯＮＨ－アリール、ＣＯＮＨ－アリールアルキル又は窒素上に２つの置換基がある場合）；カルボニル；アルコキシカルボニル；カルボキシ；シアノ；エステル；エーテル；グアニジノ；ニトロ；スルホニル；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；アリールアルキルスルホニル；スルホンアミド（例えば、ＳＯ_２ＮＨ_２）；置換スルホンアミド；チオール；アルキルチオ；アリールチオ；アリールアルキルチオ；シクロアルキルチオ；ヘテロシクロチオ；アルキルチオノ；アリールチオノ；及びアリールアルキルチオノなどの置換基によってその水素原子の１つ又はそれ以上が置換された、その構造又は部分の誘導体を指す。いくつかの実施形態では、置換基は、それ自体、限定はされないが、本明細書に記載されるものなどの１つ又はそれ以上の化学部分で置換され得る。

【0055】

本明細書で使用される場合且つ他に記載されない限り、「約」及び「およそ」という用語は、与えられた値が近似値であることを明記するために使用される。例えば、「約」という用語は、反応温度に関連して使用される場合、表示される温度には、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％又は５％以内の温度偏差が包含されることを示す。同様に、「約」という用語は、反応時間に関連して使用される場合、表示される期間には、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％又は５％以内の期間偏差が包含されることを示す。

【0056】

本明細書で使用される場合且つ他に規定されない限り、「約」及び「およそ」という用語は、特定の固体形態を特徴付けるために提供される数値又は値の範囲、例えば具体的な温度又は温度範囲、例えば融解温度、脱水温度、脱溶媒和温度又はガラス転移温度を記述するものなど；質量変化、例えば温度又は湿度の関数としての質量変化など；例えば質量又は百分率における溶媒若しくは含水量；又はピーク位置、例えばＩＲ若しくはラマン分光法又はＸＲＰＤによる分析におけるものなどに関連して使用される場合、その値又は値の範囲は、当業者にとって合理的であるとみなされる程度まで逸脱する可能性があるが、それでも特定の固体形態を記述し得ることを示す。例えば、特定の実施形態では、「約」及び「およそ」という用語は、これに関連して使用される場合、数値又は値の範囲が、記載される値又は値の範囲の２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１．５％、１％、０．５％又は０．２５％以内で変動し得ることを示す。例えば、いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤピーク位置の値は、最大±０．２度２θで変動し得るが、それでも特定のＸＲＰＤピークを記述する。一実施形態では、ＸＲＰＤピーク位置の値は、最大±０．１度２θで変動し得る。本明細書で使用される場合、数値又は値の範囲の前に記載のチルダ（すなわち「～」）は、「約」又は「およそ」を示す。

【0057】

本明細書で使用される場合且つ他に記載されない限り、「水素化」という用語は、不飽和結合に水素原子を付加する化学方法を指す。

【0058】

本明細書で使用される場合且つ他に記載されない限り、「アイソトポログ」は、同位体的に濃縮された化合物である。「同位体的に濃縮された」という用語は、その原子の天然の同位体組成以外の同位体組成を有する原子を指す。「同位体的に濃縮された」は、その原子の天然の同位体組成以外の同位体組成を有する少なくとも１つの原子を含有する化合物も指し得る。「同位体組成」という用語は、所与の原子について存在する各同位体の量を指し、「天然の同位体組成」は、所与の原子について天然に存在する同位体組成又は存在量を指す。

【0059】

本開示は、非限定的な実施形態を例示することが意図される以下の詳細な説明及び例示的な実施例を参照することによってより詳細に理解することができる。

【0060】

本明細書で提供されるほとんどの実施形態及び実施例は、化合物の（Ｓ）－鏡像異性体に関するが、キラル反応物、試薬、溶媒、触媒又は配位子などの立体化学を反転させる場合、提供される方法により、化合物の対応する（Ｒ）－鏡像異性体を調製可能であることは理解されるべきである。

【0061】

６．２ 方法
いくつかの実施形態では、本明細書には、式（Ｉ）：

【化6】

の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログを調製するための方法であって、
（ステップ１．０）式（ＩＩ）：

【化7】

の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログを環化させて、式（Ｉ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログを提供するステップと、
（ステップ１．１）任意選択的に、式（Ｉ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログを化合物の塩に変換するステップと
を含む方法が提供される。

【0062】

いくつかの実施形態では、ステップ１．０は、酸の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、ステップ１．０は、無機酸の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、ステップ１．０は、塩酸、硫酸、硝酸又はリン酸の存在下で行われる。一実施形態では、ステップ１．０は、塩酸の存在下で行われる。

【0063】

いくつかの実施形態では、ステップ１．０は、有機酸の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、ステップ１．０は、Ｒ^ｂＣＯＯＨ（式中、Ｒ^ｂは、水素、置換若しくは非置換Ｃ_１～１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ_１～１０ハロアルキル又は置換若しくは非置換Ｃ_５～１４アリールである）の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、ステップ１．０は、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸又は安息香酸の存在下で行われる。

【0064】

いくつかの実施形態では、ステップ１．０は、Ｒ^ｂＳＯ_３Ｈ（式中、Ｒ^ｂは、水素、置換若しくは非置換Ｃ_１～１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ_１～１０ハロアルキル又は置換若しくは非置換Ｃ_５～１４アリールである）の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、ステップ１．０は、スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、メタンスルホン酸又はトリフルオロメタンスルホン酸の存在下で行われる。一実施形態では、ステップ１．０は、ベンゼンスルホン酸の存在下で行われる。

【0065】

いくつかの実施形態では、ステップ１．０で調製される式（Ｉ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログは、式（Ｉ）の化合物の塩である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の塩は、その窒素原子の１つ又はそれ以上のプロトン化によって生じ得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の塩は、式（Ｉ）の化合物の塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、安息香酸塩、スルホン酸塩、ベシル酸塩、トシル酸塩、カンファースルホン酸塩、メシル酸塩又はトリフル酸塩であり得る。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物のベシル酸塩は、ステップ１．０で調製される。一実施形態では、ベシル酸塩は、ビスベシル酸塩である。

【0066】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物と酸とのモル比は、約１：４～約１：７である。一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物と酸とのモル比は、約１：５．５である。

【0067】

ステップ１．０は、環化反応に適した溶媒中で行われ得る。いくつかの実施形態では、溶媒は、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、水、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、グリム、ジグリム、ジメチルアセトアミド若しくはＮ－メチル－２－ピロリドン又はこれらの混合物である。一実施形態では、溶媒は、アセトニトリルである。別の実施形態では、溶媒は、アセトニトリル及びメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルの混合物である。さらに別の実施形態では、溶媒は、アセトニトリル及び酢酸イソプロピルの混合物である。またさらに別の実施形態では、溶媒は、アセトニトリル、メチルテトラヒドロフランと、任意選択的に水との混合物である。

【0068】

いくつかの実施形態では、化学量論量の水のみが添加される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物と水とのモル比は、約１：１～約１：３である。一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物と水とのモル比は、１：２である。

【0069】

ステップ１．０は、環化反応に適した反応温度で行われ得る。いくつかの実施形態では、反応温度は、約２０℃～約１００℃である。いくつかの実施形態では、ステップ１．０は、溶媒の還流温度で行われる。一実施形態では、反応温度は、約５５℃である。

【0070】

いくつかの実施形態では、ステップ１．０の反応時間は、約１０時間～約２０時間である。一実施形態では、反応時間は、約１６時間である。

【0071】

一実施形態では、ステップ１．０は、ベンゼンスルホン酸の存在下で行われ、溶媒は、アセトニトリル及びメチルテトラヒドロフランの混合物であり、式（Ｉ）の化合物のビスベシル酸塩が調製される。

【0072】

いくつかの実施形態では、ステップ１．１において、式（Ｉ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログは、化合物の異なる塩に変換される。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログは、化合物の塩酸塩に変換される。

【0073】

いくつかの実施形態では、ステップ１．１において、式（Ｉ）の化合物の塩は、塩基性水溶液と接触され、これは、続いて、酸性化される。いくつかの実施形態では、塩基性水溶液は、重炭酸塩溶液からなる。いくつかの実施形態では、酸性化は、塩酸又はその溶液を添加することを含む。

【0074】

いくつかの実施形態では、ステップ１．１は、水溶液及び有機溶媒を含む二相混合物中で行われる。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、グリム、ジグリム、ジメチルアセトアミド若しくはＮ－メチル－２－ピロリドン又はこれらの混合物である。一実施形態では、有機溶媒は、メチルテトラヒドロフランである。別の実施形態では、有機溶媒は、酢酸エチル又はイソプロピルアルコールの混合物である。

【0075】

いくつかの実施形態では、ステップ１．１は、約０℃～約２５℃の反応温度で行われる。一実施形態では、反応温度は、約１５℃である。

【0076】

ステップ１．１の一実施形態では、式（Ｉ）の化合物のビスベシル酸塩は、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩に変換される。一実施形態では、ビスベシル酸塩（例えば、酢酸エチル又はイソプロピルアルコールの混合物の溶媒中）は、重炭酸カリウム水溶液の添加によって中和又は塩基性化され、次に塩酸の添加によって酸性化されて塩酸塩を提供する。一実施形態では、塩酸塩は、さらなる湿式粉砕及び／又は共粉砕を受ける。

【0077】

いくつかの実施形態では、本明細書には、式（ＩＩ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログを調製するための方法であって、
（ステップ２．ａ）式（ＩＩ－Ａ）：

【化8】

の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログを４－（アゼチジン－３－イル）モルホリン又はその塩と反応させるステップ
を含む方法が提供される。

【0078】

いくつかの実施形態では、ステップ２．ａの出発材料の１つとして、４－（アゼチジン－３－イル）モルホリンの塩が使用される。一実施形態では、４－（アゼチジン－３－イル）モルホリンの塩酸塩が使用される。

【0079】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－Ａ）の化合物と４－（アゼチジン－３－イル）モルホリン又はその塩とのモル比は、約２：１～約１：２である。一実施形態では、式（ＩＩ－Ａ）の化合物と、４－（アゼチジン－３－イル）モルホリン又はその塩とのモル比は、約１：１である。

【0080】

いくつかの実施形態では、ステップ２．ａは、塩基の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、ステップ２．ａは、窒素含有塩基の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、ステップ２．ａは、ＮＨ_４ＯＨ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、ピリジン、ルチジン、４－ジメチルアミノピリジン、イミダゾール又は１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）の存在下で行われる。一実施形態では、塩基は、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）である。

【0081】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－Ａ）の化合物と塩基とのモル比は、約１：２～約１：４である。一実施形態では、式（ＩＩ－Ａ）の化合物と塩基とのモル比は、約１：３である。

【0082】

ステップ２．ａは、反応に適した溶媒中で行われ得る。一実施形態では、溶媒は、ジメチルスルホキシドである。

【0083】

いくつかの実施形態では、ステップ２．ａは、約０℃～約４０℃の反応温度で行われる。一実施形態では、反応温度は、約３０℃である。

【0084】

いくつかの実施形態では、ステップ２．ａは、約８時間～約２４時間の反応時間で行われる。一実施形態では、反応時間は、約１６時間である。

【0085】

一実施形態では、式（ＩＩ－Ａ）の化合物は、塩基としてジイソプロピルエチルアミンの存在下で４－（アゼチジン－３－イル）モルホリンの塩酸塩と反応され、式（ＩＩ－Ａ）の化合物と４－（アゼチジン－３－イル）モルホリンとのモル比は、約１：１であり、式（ＩＩ－Ａ）の化合物と塩基とのモル比は、約１：３であり、溶媒は、ジメチルスルホキシドである。一実施形態では、反応温度は、約３０℃であり、反応時間は、約１６時間である。一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、酢酸エチル中での選択抽出と、その後のシリカゲルを用いたクロマトグラフ分離とによって精製される。

【0086】

いくつかの実施形態では、本明細書には、式（ＩＩ－Ａ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログの調製のための方法であって、
（ステップ２．ｂ）式（ＩＩ－Ｂ）：

【化9】

の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログを塩素化するステップ
を含む方法が提供される。

【0087】

ステップ２．ｂは、塩素化に適した任意の塩素化試薬の存在下で行われ得る。いくつかの実施形態では、塩素化試薬は、塩化チオニル、塩化オキサリル、三塩化リン又は塩化メシル（ＭｓＣｌ）である。一実施形態では、塩素化試薬は、塩化メシル（ＭｓＣｌ）である。

【0088】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－Ｂ）の化合物と塩素化試薬とのモル比は、約１：１～約１：３である。一実施形態では、式（ＩＩ－Ｂ）の化合物と塩素化試薬とのモル比は、約１：２である。

【0089】

いくつかの実施形態では、ステップ２．ｂ．は、塩基の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、ステップ２．ｂは、窒素含有塩基の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、塩基は、ＮＨ_４ＯＨ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、イミダゾール又は１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）である。一実施形態では、塩基は、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）である。

【0090】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩ－Ｂ）の化合物と塩基とのモル比は、約１：２～約１：４である。一実施形態では、式（ＩＩ－Ｂ）の化合物と塩基とのモル比は、約１：３である。

【0091】

ステップ２．ｂは、反応に適した溶媒中で行われ得る。一実施形態では、溶媒は、Ｎ－メチル－２－ピロリドンである。

【0092】

いくつかの実施形態では、ステップ２．ｂは、約－５℃～約４０℃の反応温度で行われる。一実施形態では、反応温度は、約３０℃である。

【0093】

いくつかの実施形態では、ステップ２．ｂは、約６時間～約２４時間の反応時間で行われる。一実施形態では、反応時間は、約１２時間である。

【0094】

一実施形態では、式（ＩＩ－Ｂ）の化合物は、塩基としてジイソプロピルエチルアミンの存在下で塩化メシルと反応され、式（ＩＩ－Ｂ）の化合物と塩化メシルとのモル比は、約１：２であり、式（ＩＩ－Ｂ）の化合物と塩基とのモル比は、約１：３であり、溶媒は、Ｎ－メチル－２－ピロリドンである。一実施形態では、反応温度は、約３０℃であり、反応時間は、約１２時間である。一実施形態では、式（ＩＩ－Ａ）の化合物は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル中での選択抽出と、その後のシリカゲルを用いたクロマトグラフ分離とによって精製される。

【0095】

いくつかの実施形態では、本明細書には、式（ＩＩ－Ｂ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログの調製のための方法であって、
（ステップ２．ｃ）式（Ｖ）：

【化10】

の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログを２－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）ベンズアルデヒドと反応させるステップ
を含む方法が提供される。

【0096】

いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物と２－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）ベンズアルデヒドとのモル比は、約１：１～約１：２である。一実施形態では、式（Ｖ）の化合物と、２－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）ベンズアルデヒドとのモル比は、約１：１．３である。

【0097】

いくつかの実施形態では、ステップ２．ｃは、還元剤の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、還元剤は、水素化ホウ素試薬である。いくつかの実施形態では、水素化ホウ素試薬は、水素化ホウ素ナトリウム、トリ（アセトキシ）水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムである。一実施形態では、水素化ホウ素試薬は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムである。

【0098】

いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物と還元剤とのモル比は、約１：１～約１：３である。一実施形態では、式（Ｖ）の化合物と還元剤とのモル比は、約１：１．５である。

【0099】

いくつかの実施形態では、ステップ２．ｃは、触媒の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、ステップ２．ｃは、酸触媒の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、ステップ２．ｃは、ルイス酸触媒の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、ルイス酸触媒は、チタンテトラ（イソプロポキシド）又は二塩化亜鉛である。他の実施形態では、ステップ２．ｃは、ブレンステッド酸触媒の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、ブレンステッド酸触媒は、有機酸である。いくつかの実施形態では、有機酸は、Ｒ^ｂＣＯＯＨ形態のカルボン酸であり、Ｒ^ｂは、水素、置換若しくは非置換Ｃ_１～１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ_１～１０ハロアルキル又は置換若しくは非置換Ｃ_５～１４アリールである。いくつかの実施形態では、ブレンステッド酸触媒は、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸又は安息香酸である。一実施形態では、ステップ２．ｃは、トリフルオロ酢酸の存在下で行われる。

【0100】

いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物と触媒とのモル比は、約１：４～約１：６である。一実施形態では、式（Ｖ）の化合物と触媒とのモル比は、約１：５である。

【0101】

ステップ２．ｃは、反応に適した溶媒中で行われ得る。一実施形態では、溶媒は、ジクロロメタンである。

【0102】

いくつかの実施形態では、ステップ２．ｃは、約－５℃～約４０℃の反応温度で行われる。一実施形態では、反応温度は、約３０℃である。

【0103】

いくつかの実施形態では、ステップ２．ｃは、約０．５時間～約５時間の反応時間で行われる。一実施形態では、反応時間は、約２．５時間である。

【0104】

一実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、触媒としてトリフルオロ酢酸の存在下で２－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）ベンズアルデヒド及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムと反応され、式（Ｖ）の化合物と２－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）ベンズアルデヒドとのモル比は、約１：１．３であり、式（Ｖ）の化合物とシアノ水素化ホウ素ナトリウムとのモル比は、約１：１．５であり、式（Ｖ）の化合物とトリフルオロ酢酸とのモル比は、約１：５であり、溶媒は、ジクロロメタンである。一実施形態では、反応温度は、約３０℃であり、反応時間は、約２．５時間である。一実施形態では、式（ＩＩ－Ｂ）の化合物は、メタノールによるクエンチングと、その後のシリカゲルを用いたクロマトグラフ分離とによって精製される。

【0105】

いくつかの実施形態では、本明細書には、式（ＩＩ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログの調製のための方法であって、
（ステップ２．０）式（ＩＩＩ）：

【化11】

の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはアイソトポログを、式（Ｖ）：

【化12】

の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログと反応させるステップ
を含む方法が提供される。

【0106】

いくつかの実施形態では、ステップ２．０において式（ＩＩＩ）の化合物の塩が使用される。一実施形態では、塩は、塩酸塩である。一実施形態では、塩は、シュウ酸塩である。一実施形態では、塩は、ビスシュウ酸塩である。一実施形態では、塩は、ビス塩酸塩である。

【0107】

いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物とのモル比は、約１：１～約１：２である。一実施形態では、式（Ｖ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物とのモル比は、約１：１．２である。

【0108】

いくつかの実施形態では、ステップ２．０は、還元剤の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、還元剤は、水素化ホウ素試薬である。いくつかの実施形態では、水素化ホウ素試薬は、水素化ホウ素ナトリウム、トリ（アセトキシ）水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムである。一実施形態では、水素化ホウ素試薬は、トリ（アセトキシ）水素化ホウ素ナトリウムである。

【0109】

いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物と還元剤とのモル比は、約１：１～約１：２である。一実施形態では、式（Ｖ）の化合物と還元剤とのモル比は、約１：１．５である。

【0110】

いくつかの実施形態では、ステップ２．０は、触媒の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、ステップ２．０は、酸触媒の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、ステップ２．０は、ルイス酸触媒の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、ルイス酸触媒は、チタンテトラ（イソプロポキシド）又は二塩化亜鉛である。他の実施形態では、ステップ２．０は、ブレンステッド酸触媒の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、ブレンステッド酸触媒は、有機酸である。いくつかの実施形態では、有機酸は、Ｒ^ｂＣＯＯＨ形態のカルボン酸であり、Ｒ^ｂは、水素、置換若しくは非置換Ｃ_１～１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ_１～１０ハロアルキル又は置換若しくは非置換Ｃ_５～１４アリールである。いくつかの実施形態では、ブレンステッド酸触媒は、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸又は安息香酸である。一実施形態では、ステップ２．０は、トリフルオロ酢酸の存在下で行われる。

【0111】

いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物と触媒とのモル比は、約１：１～約１：５である。一実施形態では、式（Ｖ）の化合物と触媒とのモル比は、約１：３である。

【0112】

ステップ２．０は、反応に適した溶媒中で行われ得る。一実施形態では、溶媒は、アセトニトリルである。

【0113】

一実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、触媒としてトリフルオロ酢酸の存在下で式（ＩＩＩ）の化合物のビス塩酸塩及びトリ（アセトキシ）水素化ホウ素ナトリウムと反応され、式（Ｖ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物とのモル比は、約１：１．２である。

【0114】

１つの例示的な実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、触媒としてトリフルオロ酢酸の存在下で式（ＩＩＩ）の化合物のビスシュウ酸塩及びトリ（アセトキシ）水素化ホウ素ナトリウムと反応され、式（Ｖ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物とのモル比は、約１：１．２である。

【0115】

いくつかの実施形態では、本明細書には、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはアイソトポログの調製のための方法であって、
（ステップ３．０）式（ＩＶ）：

【化13】

の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはアイソトポログをホルムアルデヒド源と反応させるステップ
を含む方法が提供される。

【0116】

いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物の塩は、まず式（ＩＶ）の化合物の遊離塩基形態に変換された後、ホルムアルデヒド源と反応される。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物の遊離塩基形態は、式（ＩＶ）の化合物の塩を塩基性水溶液及び任意選択的に有機溶媒と接触させることによって形成される。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物の遊離塩基形態は、式（ＩＶ）の化合物の塩を塩基性水溶液と接触させることによってその場で形成され、次に単離することなくホルムアルデヒド源と反応される。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物の遊離塩基形態は、ホルムアルデヒド源との反応前に精製及び／又は単離される。いくつかの実施形態では、塩基性水溶液は、水酸化ナトリウム水溶液である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物と水酸化ナトリウムとのモル比は、約１：２．８である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルである。

【0117】

一実施形態では、式（ＩＶ）の化合物の塩は、メタンスルホン酸塩である。一実施形態では、塩は、ビスメタンスルホン酸塩である。

【0118】

ステップ３．０は、反応に適した任意のホルムアルデヒド源の存在下で行われ得る。いくつかの実施形態では、ホルムアルデヒド源は、パラホルムアルデヒド、１，３，５－トリオキサン又はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である。一実施形態では、ホルムアルデヒド源は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である。

【0119】

いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物とホルムアルデヒド源とのモル比は、約１：１～約１：３である。一実施形態では、式（ＩＶ）の化合物とホルムアルデヒド源とのモル比は、約１：１．９である。

【0120】

いくつかの実施形態では、ステップ３．０は、有機金属試薬の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、ステップ３．０は、有機リチウム、有機マグネシウム又は有機亜鉛試薬の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、ステップ３．０は、有機マグネシウム試薬の存在下で行われる。一実施形態では、有機マグネシウム試薬は、ｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌである。

【0121】

いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物と有機金属試薬とのモル比は、約１：１～約１：２である。一実施形態では、式（ＩＶ）の化合物と有機金属試薬とのモル比は、約１：１．６である。

【0122】

いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、ステップ３．０において有機金属試薬に変換される。いくつかの実施形態では、有機金属試薬は、その場で形成されるか又はそれから単離される。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、有機リチウム、有機マグネシウム又は有機亜鉛試薬に変換される。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、有機マグネシウム試薬に変換される。いくつかの実施形態では、有機マグネシウム試薬は、式（ＩＶ）の化合物をマグネシウム金属の一種及び任意選択的に触媒と接触させることによって形成される。別の実施形態では、有機マグネシウム試薬は、式（ＩＶ）の化合物をｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌと接触させることによって形成される。

【0123】

ステップ３．０は、反応に適した溶媒中で行われ得る。一実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）若しくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はこれらの混合物である。別の実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフランである。

【0124】

いくつかの実施形態では、ステップ３．０は、約－３０～約１０℃の反応温度で行われる。一実施形態では、反応温度は、約－２０℃である。

【0125】

いくつかの実施形態では、ステップ３．０で形成された式（ＩＩＩ）の化合物は、化合物の塩に変換される。一実施形態では、塩は、塩酸塩である。一実施形態では、塩は、ビス塩酸塩である。いくつかの実施形態では、塩は、式（ＩＩＩ）の化合物を塩酸と反応させることによって形成される。一実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、メチルテトラヒドロフラン、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）及び水の混合物の溶媒中で塩酸と反応される。

【0126】

いくつかの実施形態では、方法は、
（ステップ３．ａ）ステップ３．０で調製された式（ＩＩＩ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはアイソトポログをＮａ_２Ｓ_２Ｏ_５と反応させて、式：

【化14】

のスルホン酸ナトリウム化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはアイソトポログを提供するステップと、
（ステップ３．ｂ）スルホン酸ナトリウム化合物を式（ＩＩＩ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはアイソトポログに変換するステップと
をさらに含む。

【0127】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物の遊離塩基形態は、ステップ３．０から単離され、次にステップ３．ａにおいてＮａ_２Ｓ_２Ｏ_５と反応される。いくつかの実施形態では、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_５は、プロトン性溶媒中の溶液として添加される。一実施形態では、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_５は、エタノール若しくは水又はこれらの組合せ中の溶液として添加される。他の実施形態では、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_５は、固体として添加される。

【0128】

いくつかの実施形態では、ステップ３．ｂは、塩基の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、ステップ３．ｂは、アルカリ金属塩基の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、塩基は、アルカリ金属の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩又はリン酸二水素塩である。いくつかの実施形態では、塩基は、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、Ｎａ_３ＰＯ_４、Ｋ_３ＰＯ_４、Ｎａ_２ＨＰＯ_４、Ｋ_２ＨＰＯ_４、ＮａＨ_２ＰＯ_４又はＫＨ_２ＰＯ_４である。一実施形態では、塩基は、炭酸ナトリウム（Ｎａ_２ＣＯ_３）である。

【0129】

ステップ３．ｂは、反応に適した溶媒中で行われ得る。一実施形態では、溶媒は、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）若しくは水又はこれらの混合物の混合物である。

【0130】

いくつかの実施形態では、ステップ３．ｂで形成された式（ＩＩＩ）の化合物は、化合物の塩に変換される。一実施形態では、塩は、シュウ酸塩である。一実施形態では、塩は、ビスシュウ酸塩である。いくつかの実施形態では、塩は、式（ＩＩＩ）の化合物をシュウ酸と反応させることによって形成される。一実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）若しくは水又はこれらの混合物の溶媒中でシュウ酸と反応される。

【0131】

一実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、テトラヒドロフランの溶媒中、ｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌの存在下でジメチルホルムアミドと反応され；式（ＩＩＩ）の化合物の遊離塩基形態が単離され；エタノール及び水中のＮａ_２Ｓ_２Ｏ_５の溶液が次に添加され；次に酢酸エチル及び水の混合物の溶媒中でスルホン酸ナトリウム化合物が炭酸ナトリウムと反応される。一実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）及び水の混合物の溶媒中で式（ＩＩＩ）の化合物をシュウ酸で処理することによってビスシュウ酸塩に変換される。

【0132】

いくつかの実施形態では、本明細書には、式（ＩＶ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはアイソトポログの調製のための方法であって、
（ステップ４．０）４－（アゼチジン－３－イル）モルホリン又はその塩を４－ブロモ－３－フルオロベンズアルデヒドと反応させるステップ
を含む方法が提供される。

【0133】

いくつかの実施形態では、ステップ４．０において４－（アゼチジン－３－イル）モルホリンの塩が使用される。一実施形態では、４－（アゼチジン－３－イル）モルホリンの塩酸塩が使用される。一実施形態では、４－ブロモ－３－フルオロベンズアルデヒドと４－（アゼチジン－３－イル）モルホリン塩酸塩とのモル比は、約１：１である。

【0134】

いくつかの実施形態では、ステップ４．０は、還元剤の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、還元剤は、水素化ホウ素試薬である。いくつかの実施形態では、水素化ホウ素試薬は、水素化ホウ素ナトリウム、トリ（アセトキシ）水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムである。一実施形態では、水素化ホウ素試薬は、トリ（アセトキシ）水素化ホウ素ナトリウムである。一実施形態では、４－ブロモ－３－フルオロベンズアルデヒドとトリ（アセトキシ）水素化ホウ素ナトリウムとのモル比は、約１：１．７である。

【0135】

いくつかの実施形態では、ステップ４．０は、触媒の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、ステップ４．０は、酸触媒の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、ステップ４．０は、ルイス酸触媒の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、ルイス酸触媒は、チタンテトラ（イソプロポキシド）又は二塩化亜鉛である。他の実施形態では、ステップ４．０は、ブレンステッド酸触媒の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、ブレンステッド酸触媒は、有機酸である。いくつかの実施形態では、ブレンステッド酸触媒は、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸又は安息香酸である。一実施形態では、４－（アゼチジン－３－イル）モルホリンの塩酸塩は、酸源である。

【0136】

ステップ４．０は、反応に適した溶媒中で行われ得る。一実施形態では、溶媒は、アセトニトリルである。

【0137】

いくつかの実施形態では、ステップ４．０で形成された式（ＩＶ）の化合物は、化合物の塩に変換される。一実施形態では、塩は、クエン酸塩である。一実施形態では、塩は、クエン酸であり、ビスクエン酸塩である。一実施形態では、塩は、メタンスルホン酸塩である。一実施形態では、メタンスルホン酸塩は、ビスメタンスルホン酸塩である。一実施形態では、式（ＩＶ）の化合物のクエン酸塩は、ステップ４．０において式（ＩＶ）の化合物のメタンスルホン酸塩に変換される。

【0138】

いくつかの実施形態では、ステップ４．０において、式（ＩＶ）の化合物のクエン酸塩は、式（ＩＶ）の化合物をクエン酸と反応させることによって形成される。一実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、シクロペンチルメチルエーテルの溶媒中でクエン酸と反応される。

【0139】

いくつかの実施形態では、ステップ４．０において、式（ＩＶ）の化合物のメタンスルホン酸塩は、式（ＩＶ）の化合物のクエン酸塩を塩基性水溶液で処理し、その後、メタンスルホン酸により酸性化することによって形成される。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物のクエン酸塩は、任意選択的にシクロペンチルメチルエーテルの溶媒の存在下において水酸化ナトリウムの水溶液で処理される。いくつかの実施形態では、メタンスルホン酸による酸性化は、メタノール若しくはシクロペンチルメチルエーテル又はこれらの混合物の溶媒の存在下で行われる。

【0140】

一実施形態では、４－ブロモ－３－フルオロベンズアルデヒドは、４－（アゼチジン－３－イル）モルホリンの塩酸塩及びトリ（アセトキシ）水素化ホウ素ナトリウムと反応され；及び式（ＩＶ）の化合物は、任意選択的に、まず化合物のクエン酸塩に変換された後、クエン酸塩が化合物のメタンスルホン酸塩に変換される。

【0141】

いくつかの実施形態では、本明細書には、式（Ｖ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログの調製のための方法であって、
（ステップ５．０）式（ＶＩ）：

【化15】

の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログを還元するステップ
を含む方法が提供される。

【0142】

いくつかの実施形態では、ステップ５．０は、水素化条件下で行われる。一実施形態では、水素化は、水素ガスの存在下で行われる。他の実施形態では、水素化は、移動水素化条件下で行われる。いくつかの実施形態では、移動水素化条件は、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、ギ酸又はギ酸アンモニウムを含む。

【0143】

いくつかの実施形態では、ステップ５．０は、炭素、アルミナ、アルカリ土類炭酸塩、クレイ、セラミック又はセライトを含む種々の担体上のパラジウム、白金、ロジウム又はルテニウム触媒の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、水素化は、パラジウム触媒の存在下で行われる。一実施形態では、触媒は、パラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）である。

【0144】

ステップ５．０は、反応に適した溶媒中で行われ得る。一実施形態では、溶媒は、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）である。

【0145】

１つの例示的な実施形態では、式（ＶＩ）の化合物は、触媒としてパラジウム炭素の存在下で水素ガスと反応される。

【0146】

いくつかの実施形態では、本明細書には、式（ＶＩ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログの調製のための方法であって、
（ステップ６．０）式：

【化16】

の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４，５－ジアミノ－５－オキソペンタノアート又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログを３－ニトロフタル酸無水物と反応させるステップ
を含む方法が提供される。

【0147】

いくつかの実施形態では、ステップ６．０において（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４，５－ジアミノ－５－オキソペンタノアートの塩が使用される。一実施形態では、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４，５－ジアミノ－５－オキソペンタノアートの塩酸塩が使用される。

【0148】

いくつかの実施形態では、ステップ６．０は、塩基の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、塩基は、窒素含有塩基である。いくつかの実施形態では、塩基は、ＮＨ_４ＯＨ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、ピリジン、ルチジン、４－ジメチルアミノピリジン、イミダゾール又は１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）である。一実施形態では、塩基は、ルチジンである。一実施形態では、ルチジンは、２，３－ルチジン、２，４－ルチジン、２，５－ルチジン、２，６－ルチジン、３，４－ルチジン若しくは３，５－ルチジン又はこれらの混合物である。

【0149】

いくつかの実施形態では、ステップ６．０は、活性化試薬の存在下で行われる。一実施形態では、活性化試薬は、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）である。

【0150】

ステップ６．０は、反応に適した溶媒中で行われ得る。一実施形態では、溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）及びメチルテトラヒドロフランの混合物である。

【0151】

一実施形態では、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４，５－ジアミノ－５－オキソペンタノアートの塩酸塩は、塩基としてのルチジンと、活性化試薬としての１，１’－カルボニルジイミダゾールとの存在下で３－ニトロフタル酸無水物と反応される。

【0152】

いくつかの実施形態では、本明細書には、式（ＶＩ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログの調製のための方法であって、
（ステップ６．ａ）式：

【化17】

の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４，５－ジアミノ－５－オキソペンタノアート又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログを、式：

【化18】

のエチル４－ニトロ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－カルボキシラートと反応させるステップ
を含む方法が提供される。

【0153】

いくつかの実施形態では、ステップ６．ａにおいて、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４，５－ジアミノ－５－オキソペンタノアートの塩が使用される。一実施形態では、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４，５－ジアミノ－５－オキソペンタノアートの塩酸塩が使用される。

【0154】

いくつかの実施形態では、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４，５－ジアミノ－５－オキソペンタノアートと、エチル４－ニトロ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－カルボキシラートとのモル比は、約１：２～２：１である。一実施形態では、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４，５－ジアミノ－５－オキソペンタノアートと、エチル４－ニトロ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－カルボキシラートとのモル比は、約１：１である。

【0155】

いくつかの実施形態では、ステップ６．ａは、塩基の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、塩基は、窒素含有塩基である。いくつかの実施形態では、塩基は、ＮＨ_４ＯＨ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、ピリジン、ルチジン、４－ジメチルアミノピリジン、イミダゾール又は１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）である。一実施形態では、塩基は、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）である。

【0156】

いくつかの実施形態では、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４，５－ジアミノ－５－オキソペンタノアートと塩基とのモル比は、約１：１～１：２である。一実施形態では、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４，５－ジアミノ－５－オキソペンタノアートと塩基とのモル比は、約１：１．４である。

【0157】

ステップ６．ａは、反応に適した溶媒中で行われ得る。一実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフランである。

【0158】

いくつかの実施形態では、ステップ６．ａは、約６０℃～約８０℃の反応温度で行われる。一実施形態では、反応温度は、約６８℃である。

【0159】

いくつかの実施形態では、ステップ６．ａは、約６時間～約１８時間の反応時間で行われる。一実施形態では、反応時間は、約１０時間である。

【0160】

１つの例示的な実施形態では、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４，５－ジアミノ－５－オキソペンタノアートは、塩基としてジイソプロピルエチルアミンの存在下でエチル４－ニトロ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－カルボキシラートと反応され、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４，５－ジアミノ－５－オキソペンタノアートとエチル４－ニトロ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－カルボキシラートとのモル比は、約１：１であり、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４，５－ジアミノ－５－オキソペンタノアートとジイソプロピルエチルアミンとのモル比は、約１：１．４であり、溶媒は、テトラヒドロフランである。一実施形態では、反応温度は、約６８℃であり、反応時間は、約１０時間である。一実施形態では、式（ＶＩ）の化合物は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルによる沈殿、ジクロロメタン中への抽出並びにヘキサン及び酢酸エチルの混合物によるトリチュレーションによって精製される。

【0161】

いくつかの実施形態では、本明細書には、エチル４－ニトロ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－カルボキシラートの調製のための方法であって、
（ステップ６．ｂ）４－ニトロイソインドリン－１，３－ジオンをクロロギ酸エチルと反応させるステップ
を含む方法が提供される。

【0162】

いくつかの実施形態では、４－ニトロイソインドリン－１，３－ジオンとクロロギ酸エチルとのモル比は、約２：１～約１：２である。一実施形態では、４－ニトロイソインドリン－１，３－ジオンとクロロギ酸エチルとのモル比は、約１：１．２５である。

【0163】

いくつかの実施形態では、ステップ６．ｂは、塩基の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、塩基は、窒素含有塩基である。いくつかの実施形態では、塩基は、ＮＨ_４ＯＨ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、ピリジン、ルチジン、４－ジメチルアミノピリジン、イミダゾール又は１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）である。一実施形態では、塩基は、トリメチルアミン（ＴＥＡ）である。

【0164】

いくつかの実施形態では、４－ニトロイソインドリン－１，３－ジオンと塩基とのモル比は、約１：１～約１：２である。一実施形態では、４－ニトロイソインドリン－１，３－ジオンと塩基とのモル比は、約１：１．１３である。

【0165】

ステップ６．ｂは、反応に適した溶媒中で行われ得る。一実施形態では、溶媒は、ジメチルホルムアミドである。一実施形態では、ジメチルホルムアミドは、無水である。

【0166】

いくつかの実施形態では、ステップ６．ｂは、約０℃～約３０℃の反応温度で行われる。一実施形態では、反応温度は、約２２℃である。

【0167】

いくつかの実施形態では、ステップ６．ｂは、約６時間～約１８時間の反応時間で行われる。一実施形態では、反応時間は、約１０時間である。

【0168】

一実施形態では、４－ニトロイソインドリン－１，３－ジオンは、塩基としてジイソプロピルエチルアミンの存在下でクロロギ酸エチルと反応され、４－ニトロイソインドリン－１，３－ジオンとクロロギ酸エチルとのモル比は、約１：１．２５であり、４－ニトロイソインドリン－１，３－ジオンとジイソプロピルエチルアミンとのモル比は、約１：１．１３であり、溶媒は、ジメチルホルムアミドである。一実施形態では、反応温度は、約２２℃であり、反応時間は、約１０時間である。一実施形態では、４－ニトロ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－カルボキシラートは、任意選択的に、濾過と、その後の酢酸エチル中への選択抽出とによって精製される。

【0169】

特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、経路全体を通して、１つ又はそれ以上の中間体及び／又は生成物のキラル純度の改善をもたらす。

【0170】

特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、経路全体を通して、１つ又はそれ以上の中間体及び／又は生成物の不純物プロファイルの改善をもたらす。

【0171】

特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、経路全体を通して、１つ又はそれ以上の中間体及び／又は生成物のより収束的な合成をもたらす。

【0172】

上記の実施形態の組合せの全てが本発明によって包含される。

【0173】

一実施形態では、本明細書には、式（Ｉ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログの調製のための方法であって、
（ステップ１．０）式（ＩＩ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログを環化させて、式（Ｉ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログを提供するステップと、
（ステップ１．１）任意選択的に、式（Ｉ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログを化合物の塩に変換するステップと
を含む方法が提供され、式（ＩＩ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログは、
（ステップ２．０）式（ＩＩＩ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはアイソトポログを式（Ｖ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログと反応させるステップ
を含む方法によって調製され、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはアイソトポログは、
（ステップ３．０）式（ＩＶ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはアイソトポログをホルムアルデヒド源と反応させるステップ
を含む方法によって調製され、式（ＩＶ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはアイソトポログは、
（ステップ４．０）４－（アゼチジン－３－イル）モルホリン又はその塩を４－ブロモ－３－フルオロベンズアルデヒドと反応させるステップ
を含む方法によって調製され、式（Ｖ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログは、
（ステップ５．０）式（ＶＩ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログを還元するステップ
を含む方法によって調製され、式（ＶＩ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログは、
（ステップ６．０）（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４，５－ジアミノ－５－オキソペンタノアート又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログを３－ニトロフタル酸無水物と反応させるステップ
を含む方法によって調製される。

【0174】

別の実施形態では、本明細書には、
（ステップ１．０）式（ＩＩ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログを環化させて、式（Ｉ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログを提供するステップと、
（ステップ１．１）任意選択的に、式（Ｉ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログを化合物の塩に変換するステップと
を含む方法により、式（Ｉ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログを調製するための方法が提供され、式（ＩＩ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログは、
（ステップ２．０）式（ＩＩＩ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはアイソトポログを式（Ｖ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログと反応させるステップ
を含む方法によって調製され、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはアイソトポログは、
（ステップ３．０）式（ＩＶ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはアイソトポログをホルムアルデヒド源と反応させるステップと、
（ステップ３．ａ）ステップ３．０で調製された式（ＩＩＩ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはアイソトポログをＮａ_２Ｓ_２Ｏ_５と反応させて、スルホン酸ナトリウム化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはアイソトポログを提供するステップと、
（ステップ３．ｂ）スルホン酸ナトリウム化合物を式（ＩＶ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはアイソトポログに変換するステップと
を含む方法によって調製され、式（ＩＶ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログは、
（ステップ４．０）４－（アゼチジン－３－イル）モルホリン又はその塩を４－ブロモ－３－フルオロベンズアルデヒドと反応させるステップ
を含む方法によって調製され、式（Ｖ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログは、
（ステップ５．０）式（ＶＩ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログを還元するステップ
を含む方法によって調製され、式（ＶＩ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログは、
（ステップ６．０）（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４，５－ジアミノ－５－オキソペンタノアート又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログを３－ニトロフタル酸無水物と反応させるステップ
を含む方法によって調製される。

【0175】

別の実施形態では、本明細書には、
（ステップ１．０）式（ＩＩ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログを環化させて、式（Ｉ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログを提供するステップと、
（ステップ１．１）任意選択的に、式（Ｉ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログを化合物の塩に変換するステップと
を含む方法により、式（Ｉ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログを調製するための方法が提供され、式（ＩＩ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログは、
（ステップ２．ａ）式（ＩＩ－Ａ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログを４－（アゼチジン－３－イル）モルホリン又はその塩と反応させるステップ
を含む方法によって調製され、式（ＩＩ－Ａ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログは、
（ステップ２．ｂ）式（ＩＩ－Ｂ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログを塩素化するステップ
を含む方法によって調製され、式（ＩＩ－Ｂ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログは、
（ステップ２．ｃ）式（Ｖ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログを２－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）ベンズアルデヒドと反応させるステップ
を含む方法によって調製され、式（Ｖ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログは、
（ステップ５．０）式（ＶＩ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログを還元するステップ
を含む方法によって調製され、式（ＶＩ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログは、
（ステップ６．ａ）（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４，５－ジアミノ－５－オキソペンタノアート又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログをエチル４－ニトロ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－カルボキシラートと反応させるステップ
を含む方法によって調製され、エチル４－ニトロ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－カルボキシラートは、
（ステップ６．ｂ）４－ニトロイソインドリン－１，３－ジオンをクロロギ酸エチルと反応させるステップ
を含む方法によって調製される。

【0176】

６．３ 化合物及び固体形態
一実施形態では、本明細書には、その固体形態（例えば、結晶性形態）を含む、本明細書で提供される方法で使用される中間体化合物又は本明細書で提供される方法によって調製される生成物化合物が提供される。

【0177】

一実施形態では、本明細書には、化合物１：

【化19】

のビスベシル酸塩が提供される。

【0178】

一実施形態では、本明細書には、化合物１のベシル酸塩を含む固体形態（例えば、形態Ｂ）が提供される。化合物１の特定の塩及び固体形態（化合物１の塩酸塩の形態Ａと、化合物１のベシル酸塩の形態Ａとを含む）は、米国特許出願公開第２０２１－０１１５０１９号明細書に記載されており、その全体は、参照により本明細書に援用される。

【0179】

一実施形態では、本明細書には、化合物２：

【化20】

又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログが提供される。

【0180】

一実施形態では、本明細書には、化合物２－ａ：

【化21】

又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログが提供される。

【0181】

一実施形態では、本明細書には、化合物２－ｂ：

【化22】

又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログが提供される。

【0182】

一実施形態では、本明細書には、化合物３：

【化23】

又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはアイソトポログが提供される。

【0183】

一実施形態では、本明細書には、化合物３の塩が提供される。一実施形態では、塩は、塩酸塩である。一実施形態では、塩酸塩は、二塩酸塩である。一実施形態では、本明細書には、化合物３の塩酸塩を含む固体形態（例えば、形態Ａ又は形態Ｂ）が提供される。一実施形態では、塩は、シュウ酸塩である。一実施形態では、シュウ酸塩は、ビスシュウ酸塩である。

【0184】

一実施形態では、本明細書には、化合物４：

【化24】

又はその塩、溶媒和物、水和物若しくはアイソトポログが提供される。

【0185】

一実施形態では、本明細書には、化合物４の塩が提供される。一実施形態では、塩は、メタンスルホン酸塩である。一実施形態では、メタンスルホン酸塩は、ビスメタンスルホン酸塩である。一実施形態では、本明細書には、化合物４のメタンスルホン酸塩を含む固体形態（例えば、形態Ａ）が提供される。

【0186】

一実施形態では、本明細書には、化合物５：

【化25】

又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログが提供される。

【0187】

一実施形態では、本明細書には、化合物６：

【化26】

又はその塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物若しくはアイソトポログが提供される。

【0188】

５．３．１ 化合物１のベシル酸塩の形態Ｂ
一実施形態では、本明細書には、化合物１：

【化27】

のベシル酸塩を含む固体形態が提供され、固体形態は、（化合物１のベシル酸塩の）形態Ｂである。

【0189】

いくつかの実施形態では、固体形態における化合物１とベンゼンスルホン酸とのモル比は、約１：１～約１：２の範囲である。一実施形態では、モル比は、約１：２である（すなわちビスベシル酸塩）。

【0190】

一実施形態では、形態Ｂは、結晶性である。一実施形態では、形態Ｂは、実質的に結晶性である。一実施形態では、形態Ｂは、中程度に結晶性である。一実施形態では、形態Ｂは、部分的に結晶性である。

【0191】

化合物１のベシル酸塩の形態Ｂの代表的なＸＲＰＤパターンは、図１に提供される。

【0192】

一実施形態では、本明細書には、およそ以下の位置：４．７、６．７、７．５、９．４、１０．２、１１．３、１２．１、１３．４、１４．３、１６．０、１７．２、１８．６、１９．９、２１．４、２２．４、２３．５、２４．６及び２６．９°２θに位置するＸＲＰＤピークの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７個又は全てによって特徴付けられる、化合物１のベシル酸塩を含む固体形態が提供される。一実施形態では、固体形態は、ピークの３つによって特徴付けられる。一実施形態では、固体形態は、ピークの５つによって特徴付けられる。一実施形態では、固体形態は、ピークの７つによって特徴付けられる。一実施形態では、固体形態は、ピークの９つによって特徴付けられる。一実施形態では、固体形態は、ピークの１１個によって特徴付けられる。一実施形態では、固体形態は、ピークの全てによって特徴付けられる。

【0193】

一実施形態では、本明細書には、約６．７、７．５及び１７．２°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、化合物１のベシル酸塩を含む固体形態が提供される。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、約１６．０及び２３．５°２θにおけるピークをさらに含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、約９．４及び１１．３°２θにおけるピークをさらに含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、約６．７、７．５、９．４、１１．３、１６．０、１７．２、２２．４、２３．５及び２６．９°２θにおけるピークを含む。

【0194】

一実施形態では、本明細書には、図１に示されるＸＲＰＤパターンと一致するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、化合物１のベシル酸塩を含む固体形態が提供される。

【0195】

一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を用いて得られる。

【0196】

形態Ｂの代表的な熱重量分析（ＴＧＡ）及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムは、それぞれ図２及び図３に提供される。一実施形態では、本明細書には、約２５℃から約１２５℃まで加熱したときに約２．１％の重量損失を示す、化合物１のベシル酸塩を含む固体形態が提供される。一実施形態では、本明細書には、約２５℃から約２００℃まで加熱したときに約２．７％の重量損失を示す、化合物１のベシル酸塩を含む固体形態が提供される。一実施形態では、本明細書には、図２に示されるＴＧＡサーモグラムと一致するＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられる、化合物１のベシル酸塩を含む固体形態が提供される。

【0197】

一実施形態では、本明細書には、ＤＳＣによって特徴付けられるように、開始温度が約１６４℃の熱イベント（吸熱）を示す、化合物１のベシル酸塩を含む固体形態が提供される。一実施形態では、熱イベントは、約１７５℃のピーク温度も有する。一実施形態では、本明細書には、図３に示されるＤＳＣサーモグラムと一致するＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる、化合物１のベシル酸塩を含む固体形態が提供される。

【0198】

一実施形態では、化合物１のベシル酸塩の形態Ｂは、（ｉ）アセトニトリル中の化合物１のベシル酸塩の混合物に逆溶媒を添加してスラリーを生じさせることと、（ｉｉ）スラリーをスラリー化して、化合物のベシル酸塩の形態Ｂを提供することとによって調製される。一実施形態では、逆溶媒は、ＭｅＴＨＦである。一実施形態では、逆溶媒は、ＭＴＢＥである。一実施形態では、アセトニトリル中の化合物１のベシル酸塩の混合物は、アセトニトリル中の化合物１の遊離塩基の溶液（例えば、約５５℃）にベンゼンスルホン酸を添加することによって形成される。一実施形態では、アセトニトリル中の化合物１の遊離塩基の溶液は、水も含有する。（ｉｉ）の一実施形態では、スラリーは、約２０℃で一定期間（例えば、約１時間～約２４時間、例えば約６時間又は一晩）スラリー化される。

【0199】

一実施形態では、本明細書には、化合物１のベシル酸塩の形態Ｂと、化合物１の遊離塩基の１つ又はそれ以上の形態（例えば、非晶質形態及び結晶性形態）とを含む固体形態が提供される。一実施形態では、本明細書には、化合物１のベシル酸塩の形態Ｂと、化合物１の非晶質ベシル酸塩とを含む固体形態が提供される。一実施形態では、本明細書には、化合物１のベシル酸塩の形態Ｂと、化合物１のベシル酸塩の１つ又はそれ以上の他の結晶性形態とを含む固体形態が提供される。一実施形態では、本明細書には、化合物１のベシル酸塩の形態Ｂと、本明細書で提供される化合物１の塩の１つ又はそれ以上の形態（例えば、非晶質又は結晶性）とを含む固体形態が提供される。

【0200】

５．３．２ 化合物３の塩酸塩の形態Ａ
一実施形態では、本明細書には、化合物３：

【化28】

の塩酸塩を含む固体形態が提供され、固体形態は、（化合物３の化合物の）形態Ａである。

【0201】

いくつかの実施形態では、固体形態における化合物３と塩酸とのモル比は、約１：１～約１：２の範囲である。一実施形態では、モル比は、約１：２である（すなわち二塩酸塩）。

【0202】

一実施形態では、形態Ａは、結晶性である。一実施形態では、形態Ａは、実質的に結晶性である。一実施形態では、形態Ａは、中程度に結晶性である。一実施形態では、形態Ａは、部分的に結晶性である。

【0203】

一実施形態では、形態Ａは、化合物３の塩酸塩の無水形態（無水物）である。

【0204】

化合物３の塩酸塩の形態Ａの代表的なＸＲＰＤパターンは、図５に提供される。一実施形態では、本明細書には、およそ以下の位置：８．８、１０．９、１４．３、１４．６、１４．９、１５．８、１７．３、１７．６、１８．４、１９．４、１９．８、２０．５、２１．８、２２．８、２３．５、２４．２、２４．７、２５．２、２６．０、２６．４、２６．８、２７．７、２８．０、２８．４及び２８．８°２θに位置するＸＲＰＤピークの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４個又は全てによって特徴付けられる、化合物３の塩酸塩を含む固体形態が提供される。一実施形態では、固体形態は、ピークの３つによって特徴付けられる。一実施形態では、固体形態は、ピークの５つによって特徴付けられる。一実施形態では、固体形態は、ピークの７つによって特徴付けられる。一実施形態では、固体形態は、ピークの９つによって特徴付けられる。一実施形態では、固体形態は、ピークの１１個によって特徴付けられる。一実施形態では、固体形態は、ピークの全てによって特徴付けられる。

【0205】

一実施形態では、本明細書には、約１４．６、１９．４及び２１．８°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、化合物３の塩酸塩を含む固体形態が提供される。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、約１５．８及び２２．８°２θにおけるピークをさらに含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、約８．８、１４．３及び１４．９°２θにおけるピークをさらに含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、約８．８、１４．３、１４．６、１４．９、１５．８、１７．６、１８．４、１９．４、２１．８及び２２．８°２θにおけるピークを含む。

【0206】

一実施形態では、本明細書には、図５に示されるＸＲＰＤパターンと一致するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、化合物３の塩酸塩を含む固体形態が提供される。

【0207】

一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を用いて得られる。

【0208】

形態Ａの代表的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムは、図６に提供される。一実施形態では、本明細書には、ＤＳＣによって特徴付けられるように、開始温度が約１７８℃の熱イベント（吸熱）を示す、化合物３の塩酸塩を含む固体形態が提供される。一実施形態では、本明細書には、図６に示されるＤＳＣサーモグラムと一致するＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる、化合物３の塩酸塩を含む固体形態が提供される。

【0209】

一実施形態では、本明細書には、化合物３の塩酸塩の形態Ａと、化合物３の遊離塩基の１つ又はそれ以上の形態（例えば、非晶質形態及び結晶性形態）とを含む固体形態が提供される。一実施形態では、本明細書には、化合物３の塩酸塩の形態Ａと、化合物３の非晶質塩酸塩とを含む固体形態が提供される。一実施形態では、本明細書には、化合物３の塩酸塩の形態Ａと、化合物３の塩酸塩の１つ又はそれ以上の他の結晶性形態とを含む固体形態が提供される。一実施形態では、本明細書には、化合物３の塩酸塩の形態Ａと、本明細書で提供される化合物３の塩の１つ又はそれ以上の形態（例えば、非晶質又は結晶性）とを含む固体形態が提供される。

【0210】

５．３．３ 化合物３の塩酸塩の形態Ｂ
一実施形態では、本明細書には、化合物３：

【化29】

の塩酸塩を含む固体形態が提供され、固体形態は、（化合物３の化合物の）形態Ｂである。

【0211】

いくつかの実施形態では、固体形態における化合物３と塩酸とのモル比は、約１：１～約１：２の範囲である。一実施形態では、モル比は、約１：２である（すなわち二塩酸塩）。

【0212】

一実施形態では、形態Ｂは、結晶性である。一実施形態では、形態Ｂは、実質的に結晶性である。一実施形態では、形態Ｂは、中程度に結晶性である。一実施形態では、形態Ｂは、部分的に結晶性である。

【0213】

一実施形態では、形態Ｂは、化合物３の塩酸塩の溶媒和物である。一実施形態では、形態Ｂは、化合物３の塩酸塩の水和物である。

【0214】

化合物３の塩酸塩の形態Ｂの代表的なＸＲＰＤパターンは、図７に提供される。一実施形態では、本明細書には、およそ以下の位置：７．８、１１．８、１４．３、１４．８、１５．４、１６．２、１６．８、１７．８、１８．５、１９．４、１９．７、２０．５、２１．０、２２．４、２２．８、２３．３、２３．８、２４．２、２５．１、２６．１、２６．４、２７．０、２７．２、２７．５、２７．８、２８．０及び２８．７°２θに位置するＸＲＰＤピークの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６個又は全てによって特徴付けられる、化合物３の塩酸塩を含む固体形態が提供される。一実施形態では、固体形態は、ピークの３つによって特徴付けられる。一実施形態では、固体形態は、ピークの５つによって特徴付けられる。一実施形態では、固体形態は、ピークの７つによって特徴付けられる。一実施形態では、固体形態は、ピークの９つによって特徴付けられる。一実施形態では、固体形態は、ピークの１１個によって特徴付けられる。一実施形態では、固体形態は、ピークの全てによって特徴付けられる。

【0215】

一実施形態では、本明細書には、約１４．３、１５．４及び１６．２°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、化合物３の塩酸塩を含む固体形態が提供される。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、約１４．８、１７．８及び１９．４°２θにおけるピークをさらに含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、約７．８及び２１．０°２θにおけるピークをさらに含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、約７．８、１１．８、１４．３、１４．８、１５．４、１６．２、１７．８、１９．４、２０．５及び２１．０°２θにおけるピークを含む。

【0216】

一実施形態では、本明細書には、図７に示されるＸＲＰＤパターンと一致するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、化合物３の塩酸塩を含む固体形態が提供される。

【0217】

一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を用いて得られる。

【0218】

形態Ｂの代表的な熱重量分析（ＴＧＡ）及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムは、それぞれ図８及び図９に提供される。一実施形態では、本明細書には、約２５℃から約１２５℃まで加熱したときに約５．２％の重量損失を示す、化合物３の塩酸塩を含む固体形態が提供される。一実施形態では、本明細書には、図８に示されるＴＧＡサーモグラムと一致するＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられる、化合物３の塩酸塩を含む固体形態が提供される。

【0219】

一実施形態では、本明細書には、ＤＳＣによって特徴付けられるように、開始温度が約１３０℃の熱イベント（吸熱）を示す、化合物３の塩酸塩を含む固体形態が提供される。一実施形態では、本明細書には、図９に示されるＤＳＣサーモグラムと一致するＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる、化合物３の塩酸塩を含む固体形態が提供される。

【0220】

一実施形態では、本明細書には、化合物３の塩酸塩の形態Ｂと、化合物３の遊離塩基の１つ又はそれ以上の形態（例えば、非晶質形態及び結晶性形態）とを含む固体形態が提供される。一実施形態では、本明細書には、化合物３の塩酸塩の形態Ｂと、化合物３の非晶質塩酸塩とを含む固体形態が提供される。一実施形態では、本明細書には、化合物３の塩酸塩の形態Ｂと、化合物３の塩酸塩の１つ又はそれ以上の他の結晶性形態とを含む固体形態が提供される。一実施形態では、本明細書には、化合物３の塩酸塩の形態Ｂと、本明細書で提供される化合物３の塩の１つ又はそれ以上の形態（例えば、非晶質又は結晶性）とを含む固体形態が提供される。

【0221】

５．３．４ 化合物４のメタンスルホン酸塩の形態Ａ
一実施形態では、本明細書には、化合物４：

【化30】

のメタンスルホン酸塩を含む固体形態が提供され、固体形態は、（化合物４のメタンスルホン酸塩の）形態Ａである。

【0222】

いくつかの実施形態では、固体形態における化合物４とメタンスルホン酸とのモル比は、約１：１～約１：２の範囲である。一実施形態では、モル比は、約１：２である（すなわちビスメタンスルホン酸塩）。

【0223】

一実施形態では、形態Ａは、結晶性である。一実施形態では、形態Ａは、実質的に結晶性である。一実施形態では、形態Ａは、中程度に結晶性である。一実施形態では、形態Ａは、部分的に結晶性である。

【0224】

化合物４のメタンスルホン酸塩の形態Ａの代表的なＸＲＰＤパターンは、図１０に提供される。一実施形態では、本明細書には、およそ以下の位置：８．０、９．３、１０．４、１２．２、１３．１、１３．９、１６．０、１６．７、１８．０、１８．６、２０．３、２０．８、２１．３、２２．２、２２．７、２２．９、２３．２、２４．１、２４．６、２５．１、２５．９、２６．３、２７．９、２８．４、２９．１及び２９．５°２θに位置するＸＲＰＤピークの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５個又は全てによって特徴付けられる、化合物４のメタンスルホン酸塩を含む固体形態が提供される。一実施形態では、固体形態は、ピークの３つによって特徴付けられる。一実施形態では、固体形態は、ピークの５つによって特徴付けられる。一実施形態では、固体形態は、ピークの７つによって特徴付けられる。一実施形態では、固体形態は、ピークの９つによって特徴付けられる。一実施形態では、固体形態は、ピークの１１個によって特徴付けられる。一実施形態では、固体形態は、ピークの全てによって特徴付けられる。

【0225】

一実施形態では、本明細書には、約１８．６、２０．３及び２０．８°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、化合物４のメタンスルホン酸塩を含む固体形態が提供される。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、約１６．７及び２２．７°２θにおけるピークをさらに含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、約８．０及び２４．６°２θにおけるピークをさらに含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、約８．０、１０．４、１３．１、１３．９、１６．０、１６．７、１８．６、２０．３、２０．８、２２．７及び２４．６°２θにおけるピークを含む。

【0226】

一実施形態では、本明細書には、図１０に示されるＸＲＰＤパターンと一致するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、化合物４のメタンスルホン酸塩を含む固体形態が提供される。

【0227】

一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を用いて得られる。

【0228】

化合物４のメタンスルホン酸塩の形態Ａの代表的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムは、図１１に提供される。一実施形態では、本明細書には、ＤＳＣによって特徴付けられるように、開始温度が約２１３℃の熱イベント（吸熱）を示す、化合物４のメタンスルホン酸塩を含む固体形態が提供される。一実施形態では、熱イベントは、約２１６℃のピーク温度も有する。一実施形態では、本明細書には、図１１に示されるＤＳＣサーモグラムと一致するＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる、化合物４のメタンスルホン酸塩を含む固体形態が提供される。

【0229】

一実施形態では、化合物４のメタンスルホン酸塩の形態Ａは、ＣＰＭＥ中の化合物４の混合物（例えば、約５０～約６０℃）にメタンスルホン酸を添加してスラリーを生じさせることと、（ｉｉ）スラリーをスラリー化して、化合物４のメタンスルホン酸塩の形態Ａを提供することとによって調製される。（ｉｉ）の一実施形態では、スラリーは、約２０℃で一定期間（例えば、約１時間～約２４時間、例えば約３～約４時間）スラリー化される。

【0230】

一実施形態では、本明細書には、化合物４のメタンスルホン酸塩の形態Ａと、化合物４の遊離塩基の１つ又はそれ以上の形態（例えば、非晶質形態及び結晶性形態）とを含む固体形態が提供される。一実施形態では、本明細書には、化合物４のメタンスルホン酸塩の形態Ａと、化合物４の非晶質メタンスルホン酸塩とを含む固体形態が提供される。一実施形態では、本明細書には、化合物４のメタンスルホン酸塩の形態Ａと、化合物４のメタンスルホン酸塩の１つ又はそれ以上の他の結晶性形態とを含む固体形態が提供される。一実施形態では、本明細書には、化合物４のメタンスルホン酸塩の形態Ａと、本明細書で提供される化合物４の塩の１つ又はそれ以上の形態（例えば、非晶質又は結晶性）とを含む固体形態が提供される。

【0231】

上記の実施形態の組合せの全てが本発明によって包含される。

【実施例】

【0232】

本明細書で使用される場合、これらの方法、スキーム及び実施例で使用される記号及び慣習は、特定の略語が具体的に定義されているかどうかに関わりなく、現代の科学文献、例えばＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ又はＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙで使用されるものと一致している。限定はされないが、具体的には、実施例及び本明細書全体で以下の略語が使用され得る：ｇ（グラム）；ｍｇ（ミリグラム）；ｍＬ（ミリリットル）；μＬ（マイクロリットル）；Ｍ（モル濃度）；ｍＭ（ミリモル濃度）；μＭ（マイクロモル濃度）；ｅｑ．（当量）；ｍｍｏｌ（ミリモル）；Ｈｚ（ヘルツ）；ＭＨｚ（メガヘルツ）；ｈｒ又はｈｒｓ（時間）；ｍｉｎ（分）；及びＭＳ（質量分析）。他に規定されない限り、本明細書で提供される化合物中の含水量は、カールフィッシャー（ＫＦ）法によって決定される。

【0233】

以下の実施例の全てについて、他に規定されない限り、当業者に知られている標準的な後処理及び精製方法を利用することができる。他に規定されない限り、全ての温度は、℃（セ氏温度）で表される。全ての反応は、他に言及されない限り、室温で実施した。本明細書に示される合成方法論は、特定の実施例の使用により適用可能な化学を例示することが意図され、本開示の範囲を示すものではない。

【0234】

実施例１：（Ｓ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（２－フルオロ－４－（（３－モルホリノアゼチジン－１－イル）メチル）ベンジル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオンの合成

【化31】

エチル４－ニトロ－１，３－ジオキソ－イソインドリン－２－カルボキシラート（化合物１０）の合成：４－ニトロイソインドリン－１，３－ジオン（化合物１１、４４０ｇ、２．２９ｍｏｌ）及びＴＥＡ（２６２ｇ、２．５９ｍｏｌ、３５９ｍＬ）の乾燥ＤＭＦ（２．２Ｌ）中の溶液を０℃に冷却し、クロロギ酸エチル（３１３ｇ、２．８９ｍｏｌ、２７５ｍＬ）を５分かけて滴下した。反応混合物を２２℃で１０時間攪拌した。混合物を冷水（１０Ｌ）にゆっくり添加し、得られた懸濁液を５分間攪拌した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキを水（１Ｌ）で洗浄した。固体を酢酸エチル（５Ｌ）で溶解させ、有機相をＨＣｌ水（１Ｍ、１Ｌ）、水（２Ｌ）及び塩水（２Ｌ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物１０（３６０ｇ、５９％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ８．２４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６－８．０２（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

【0235】

ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－５－アミノ－４－（４－ニトロ－１，３－ジオキソ－イソインドリン－２－イル）－５－オキソ－ペンタノアート（化合物６）の合成：化合物１０（１６５ｇ、６２５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１１３ｇ、８７４ｍｍｏｌ、１５３ｍＬ）の乾燥ＴＨＦ（１７００ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－４，５－ジアミノ－５－オキソ－ペンタノアート塩酸塩（１４９ｇ、６２５ｍｍｏｌ）を添加し、１０時間加熱還流させた。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５Ｌ）で希釈し、２０℃で１時間攪拌した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキをＤＣＭ（４Ｌ）で溶解させた。有機相を水（１．５Ｌｘ３）、塩水（１．５Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機相を濾過し、減圧下で濃縮して薄黄色の油を得た。この油をヘキサン／酢酸エチル（１０／１、２Ｌ）で希釈し、薄黄色の懸濁液が形成されるまで攪拌した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキをトリチュレートし、真空中で濃縮して、化合物６（１７５ｇ、７４％）を薄黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），４．８４－４．８０（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．２７（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．

【0236】

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－５－アミノ－４－（４－アミノ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－５－オキソペンタノアート（化合物５）の合成：化合物６（１７０．０ｇ、４５０．５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＤＭＡ（１．００Ｌ）中の懸濁液に、窒素下でパラジウム炭素（５０．０ｇ、純度１０％）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、水素ガスで数回パージした。混合物を２５℃で１６時間、水素ガス（５０ｐｓｉ）下で攪拌した。混合物を濾過し、濾液を冷却水（３．０Ｌ）中に注いだ。混合物を１０℃で１時間攪拌し、濾過した。フィルターケーキを水（７００ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（１．００Ｌ）中に溶解させた。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物５（１０７ｇ、６８％）を緑色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．９５－６．９９（ｍ，２Ｈ），６．４２（ｓ，２Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），４．４７－４．５１（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．２０（ｍ，３Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）；ＨＰＬＣ純度，１００．０％；ＳＦＣ純度，１００．０％ｅｅ。

【0237】

２－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）ベンズアルデヒド（化合物８）の合成：４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－フルオロベンズアルデヒド（３７０．０ｇ、１．３８ｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＴＨＦ（１．８５Ｌ）中の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（７８．７ｇ、４１３．６ｍｍｏｌ、０．３０ｅｑ）の水（１．８５Ｌ）中の溶液を１０℃で滴下した。混合物を２７℃で１６時間攪拌した。ＴＥＡ（８０ｍＬ）を滴下し、１０分間攪拌した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（６００ｍＬｘ４）で抽出した。合わせた有機相を塩水（１．５０Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィにより残渣を精製して、化合物８（１３７．５ｇ、７６％）を黄色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ １０．３４（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）．

【0238】

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－５－アミノ－４－（４－（（２－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）ベンジル）アミノ）－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－５－オキソペンタノアート（化合物２－ｂ）の合成：化合物５（１００．０ｇ、２８７．９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及び化合物８（５７．７ｇ、３７４．３ｍｍｏｌ、１．３０ｅｑ）の乾燥ＤＣＭ（１．００Ｌ）中の溶液に、ＴＦＡ（１６４．１ｇ、１．４４ｍｏｌ、５．００ｅｑ）を０℃で添加した。反応混合物を２８℃で２時間攪拌した。この溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２７．１ｇ、４３１．８ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を０℃で添加した。混合物を２８℃で３０分間攪拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（６００ｍＬ）の添加によりクエンチし、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィにより残渣を精製して、化合物２－ｂ（１１０．０ｇ、７４．０％）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－７．１８（ｍ，４Ｈ），６．９４－７．０１（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４７－４．５３（ｍ，３Ｈ），２．３１－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．２２（ｍ，３Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）；ＨＰＬＣ純度，９４．０％；ＳＦＣ純度，１００．０％ｅｅ。

【0239】

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－５－アミノ－４－（４－（（４－（クロロメチル）－２－フルオロベンジル）アミノ）－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－５－オキソペンタノアート（化合物２－ａ）の合成：化合物２－ｂ（１００．０ｇ、２０６．０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＮＭＰ（４３０．０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（７９．９ｇ、６１７．９ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）及びＭｓＣｌ（４７．２ｇ、４１１．９ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を０℃で添加した。氷浴を除去し、反応を２８℃で１０時間攪拌した。反応を冷却水（＜１０℃、２．０Ｌ）中に注ぎ、１０分間攪拌した。混合物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（７５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１．２５Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィにより残渣を精製して、化合物２－ａ（８６．０ｇ、８１．２％）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ７．５５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４９－４．５３（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．２５（ｍ，３Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）；ＨＰＬＣ純度，９８．０％；ＳＦＣ純度，１００．０％ｅｅ。

【0240】

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－５－アミノ－４－（４－（（２－フルオロ－４－（（３－モルホリノアゼチジン－１－イル）メチル）ベンジル）アミノ）－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－５－オキソペンタノアート（化合物２）の合成：４－（アゼチジン－３－イル）モルホリン塩酸塩（化合物７ ＨＣｌ、３０．５ｇ、１７０．７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びＤＩＥＡ（６６．２ｇ、５１２．０ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）のＤＭＳＯ（３５０．０ｍＬ）中の溶液に、化合物２－ａ（８６ｇ、１７０．６５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＤＭＳＯ（３５０．０ｍＬ）中の溶液を１５℃で滴下した。反応混合物を２８℃で１６時間攪拌した。反応混合物を半分飽和した冷塩水（＜１０℃、２．５Ｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（１．５０Ｌ、１．００Ｌ、８００．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和塩水（１．５０Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィにより残渣を精製して、化合物２（６８．３ｇ、６５．７％）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ７．５５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．９４－７．１０（ｍ，５Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４９－４．５２（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．５５（ｍ，６Ｈ）３．３１－３．３２（ｍ，３Ｈ），２．８１－２．８８（ｍ，３Ｈ），２．２９－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．２５（ｍ，７Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）；ＨＰＬＣ純度，１００．０％；ＳＦＣ純度，１００．０％ｅｅ。

【0241】

（Ｓ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（２－フルオロ－４－（（３－モルホリノアゼチジン－１－イル）メチル）ベンジル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（化合物１）の合成：化合物２（３０．０ｇ、４９．２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びベンゼンスルホン酸（３１．１ｇ、１９６．８ｍｍｏｌ、４．００ｅｑ）のアセトニトリル（４８０．０ｍＬ）中の溶液を３時間攪拌して還流させた。反応を２０℃に冷却し、冷塩水：飽和重炭酸ナトリウム溶液（１：１、＜１０℃、２．０Ｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（１．０Ｌ）で抽出した。有機相を冷塩水：飽和重炭酸ナトリウム溶液（１：１、＜１０℃、１．００Ｌ）でもう一度洗浄した。合わせた水相を酢酸エチル（５００．０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機相を冷塩水（＜１０℃、１．０Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィにより粗生成物を精製して、化合物１（１７．５ｇ、６６．０％）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １１．１０（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－７．１０（ｍ，４Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５３－３．５５（ｍ，６Ｈ），３．３０－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．８９（ｍ，４Ｈ），２．５４－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，４Ｈ）２．０３－２．０６（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ純度，１００．０％；ＳＦＣ純度，９７．２％ｅｅ；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0242】

実施例２：（Ｓ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（２－フルオロ－４－（（３－モルホリノアゼチジン－１－イル）メチル）ベンジル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオンの合成

【化32】

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－５－アミノ－４－（４－ニトロ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－５－オキソペンタノアート（化合物６）の合成：酢酸エチル（２４５ｍＬ、５Ｖ）、３－ニトロフタル酸無水物（４９．１ｇ、０．２５ｍｏｌ、１ｅｑ）及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４，５－ジアミノ－５－オキソペンタノアート塩酸塩（５９．２ｇ、０．２５ｍｏｌ、１ｅｑ）を反応器に投入し、１５～２０℃に冷却した。ＣＤＩ（６６．７ｇ、０．４１ｍｏｌ、１．５ｅｑ）のＤＭＦ（２４５ｍＬ、５Ｖ）中の予め作製された溶液を投入し、混合物を２０～２５℃で１時間攪拌した。反応を１５％（ｗｔ／ｗｔ）クエン酸水溶液（１０Ｖ）によりクエンチした。ＥｔＯＡｃ（５Ｖ）を添加し、混合物を攪拌し、相を分割及び分離した。水層をＥｔＯＡｃ（５Ｖ）で抽出し、合わせた有機層を５％（ｗｔ／ｗｔ）クエン酸水溶液で２回洗浄した（それぞれ５Ｖで洗浄）。有機層を５Ｖになるまで減圧蒸留し、５Ｖの一定体積を維持しながらｉＰｒＯＨ（１０Ｖ）を添加して、さらに連続的に減圧蒸留した。最終留出物をｉＰｒＯＨで１３Ｖに希釈し、さらに操作することなく次のステップで使用した。溶液収率９１％。

【0243】

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－５－アミノ－４－（４－アミノ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－５－オキソペンタノアート（化合物５）の合成：化合物６のｉＰｒＯＨ溶液を水素化反応器に投入した。１０％パラジウム炭素（５０％ウェット、４．６５ｇ ５ｗｔ％）を投入した。反応混合物を４０～５０℃で１６時間、５０～６０ｐｓｉＨ_２下で攪拌した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキをｉＰｒＯＨで３回洗浄した（それぞれ１Ｖで洗浄）。溶液を５Ｖになるまで減圧蒸留し、周囲温度まで冷却し、シーディングした（１ｗｔ％）。水（２０Ｖ）を２０～２５℃で投入した。得られたスラリーを３～８℃に４～８時間冷却した。濾過により固体を収集し、冷水で３回洗浄した（それぞれ１．５Ｖで洗浄）。固体を減圧下３５～４５℃で乾燥させて、化合物５を収率８７％で得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．９，７．７，０．６１Ｈｚ，２Ｈ），６．４３（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，３Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）；ＨＰＬＣ純度，９９．２％；キラル純度，９９．９％ｅｅ；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４８．２，［Ｍ＋Ｈ］^＋，２９２．２［Ｍ－ｔ－Ｂｕ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲによる残留ＩＰＡ：０．７モル％。

【0244】

４－（１－（４－ブロモ－３－フルオロベンジル）アゼチジン－３－イル）モルホリン（化合物４）の合成：４－ブロモ－３－フルロベンズアルデヒド（化合物１４、８２ｇ、３９６ｍｍｏｌ）及び４－（アゼチジン－３－イル）－モルホリン塩酸塩（化合物７ ＨＣｌ、７２ｇ、３９６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８２０ｍｌ）中の混合物を２５±５℃で少なくとも３時間攪拌した。混合物を１０±５℃に冷却し、混合物の温度を３０℃よりも低く維持しながら、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３０ｇ、５９４ｍｍｏｌ）を４回に分けて添加した。混合物の温度を２５±５℃に調整し、反応が完了するまで少なくとも３０分間攪拌した。温度を３０℃よりも低く維持しながら、混合物を予冷した（１０～１５℃）クエン酸水溶液（４００ｍｌの水中１５２ｇ、７９２ｍｍｏｌ）中に移した。クエンチング方法が完了したら、温度を４５℃以下に保持しながら、混合物を約５６０ｍｌ（７体積）に濃縮した。次に、混合物をトルエン（３２０ｍｌ）で洗浄した。水相にＴＨＦを添加し、ＮａＯＨ水溶液（３２０ｍｌ、１０Ｎ）を用いてｐＨを１２超に調整した。相を分離し、水相を除去した。有機相を塩水で洗浄し、続いてＴＨＦ（約３Ｌ）の添加によりＫＦ≦０．１０％になるまで濃縮した。混合物を濾過して、任意の無機物を除去し、生成物の化合物４をＴＨＦ中の溶液として収率９５％で単離した。

【0245】

ナトリウム（２－フルオロ－４－（（３－モルホリノアゼチジン－１－イル）メチル）フェニル）（ヒドロキシ）メタンスルホナート（化合物１３）の合成：化合物４（５２０ｇ、１．５８ｍｏｌ）のＴＨＦ（３８０ｍｌ）中の溶液を－１５±５℃に冷却した。温度を－１０℃よりも低く維持しながら、ｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（１．３Ｍ、１８２３ｍｌ、２．３７ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を少なくとも１時間にわたって添加した。添加が完了したら、反応混合物の温度を０±５℃に調整し、少なくとも１時間攪拌した。マグネシウム化が完了したら、混合物を－１５±５℃（目標－１５℃～－２０℃）に冷却し、温度を－１０℃よりも低く維持しながら、ＤＭＦ（２４５ｍｌｇ、３．１６ｍｏｌ）のＴＨＦ（２６０ｍｌ）中の溶液を少なくとも１時間にわたってゆっくり添加した。次に、混合物の温度を－１５±５℃に調整し、少なくとも４時間攪拌した。

【0246】

反応が完了したら、温度を－５℃よりも低く維持しながら、反応混合物を少なくとも１時間にわたって３ＮのＨＣｌ水溶液（２６００ｍｌ）中に投入した。次に、混合物の温度を５±５℃に調整し、攪拌を停止し、少なくとも１５分間混合物を沈降させた。層を分離した。生成物を含有する下側の水層を２－ＭｅＴＨＦ（２６００ｍｌ）で洗浄した。次に、水層に２－ＭｅＴＨＦ（２６００ｍｌ）を投入し、バッチの温度を－１０±５℃に調整した。冷却した混合物に、温度を－５℃よりも低く維持しながら、混合物のｐＨが１０～１１の間になるまで５ＮのＮａＯＨ（７２８ｍｌ、３．６４ｍｏｌ）水溶液を添加した。混合物の温度を５±５℃に調整し、少なくとも１５分間攪拌した。混合物の攪拌を停止し、混合物を少なくとも１５分間沈降させた。層を分離し、下側の水層を２－ＭｅＴＨＦ（２６００ｍｌ）で２回逆抽出した。合わせた有機層を水（１０４０ｍＬ）で洗浄し、有機溶液を蒸発乾固させて、３７２ｇの粗化合物３の遊離塩基が油として得られた（収率８５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１０．１８（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．３５（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．５１－３．６０（ｍ，４Ｈ），３．２６－３．４７（ｍ，２Ｈ），２．７２－２．９７（ｍ，３Ｈ），２．１２－２．３２（ｍ，４Ｈ）．

【0247】

粗化合物３の遊離塩基（４．３ｋｇ）を１００％ＤＣＭによりシリカゲル（８．６ｋｇ）上に吸着させ、１２．９ｋｇのシリカゲル（１００％ＤＣＭを充填）を含有する６０Ｌカラムにロードし、ＤＣＭ（８６Ｌ）で溶出させた後、１％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（４０Ｌ）、３％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（８０Ｌ）及び１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（４０Ｌ）で連続的に溶出させた。画分を収集し、３８℃以下で濃縮して、化合物３を精製油（３．３４５ｋｇ、収率６６％）として得た。

【0248】

化合物３の一部（１．０ｋｇ、３．５９ｍｏｌ）をエタノール（１６．０Ｌ、１６ｖｏｌ）中に２０±５℃で溶解させ、混合物を４０℃に加熱した。Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_５（６２２．０ｇ、３．２７ｍｏｌ；０．９１ｅｑ）の水（２Ｌ、２ｖｏｌ）中の溶液を２０±５℃で調製し、遊離塩基溶液に４０℃で添加して、オフホワイトの懸濁液を得た。バッチを攪拌し、４０℃で２時間維持してから、２０±５℃に冷却し、１～２時間攪拌した。バッチを濾過し、エタノール（２ｘ２．０Ｌ、２ｘ２ｖｏｌ）で洗浄して、オフホワイトの固体を得た。湿ったケーキを４０℃で１８時間、真空下で乾燥させ、約１．８８ｋｇの化合物１３を得た。

【0249】

２－フルオロ－４－（（３－モルホリノアゼチジン－１－イル）メチル）ベンズアルデヒド（化合物３）の合成：化合物１３（１．８８ｋｇ）を酢酸エチル（１５．０Ｌ）中に２０±５℃で溶解させた。２ＭのＮａ_２ＣＯ_３溶液（合計１５．０Ｌ使用）を添加して、ｐＨを１０．０に調整した。バッチを２０±５℃で１～１．５時間攪拌した。反応が完了したら、相を分離し、有機層を塩水（２．０Ｌ）で洗浄した。有機層を３５～３８℃で濃縮乾固させて、８５２．０ｇの化合物３を無色の油（収率８１％）として得た。

【0250】

２－フルオロ－４－（（３－モルホリノアゼチジン－１－イル）メチル）ベンズアルデヒドビスシュウ酸塩（化合物３のビスシュウ酸塩）の合成：化合物３の油の一部（１８７ｇ、０．６７ｍｏｌ）をイソプロパノール（１１２５ｍｌ）及び水（３７５ｍｌ）中に溶解させた。この遊離塩基混合物の第１の部分（約３０％）（４８０ｍｌ）を、シュウ酸（１２５ｇ、１．３８ｍｏｌ）のＩＰＡ（１１２５ｍｌ）／水（３７５ｍｌ）中の溶液に６０±５℃で少なくとも３０分間にわたってゆっくり添加した。遊離塩基混合物の第２の部分（約２０％）（３２０ｍｌ）を、反応混合物に６０±５℃で少なくとも３０分間にわたってゆっくり添加した。反応混合物を６０±５℃で少なくとも９０分間攪拌した。遊離塩基混合物の第３の部分（約２５％）（約４００ｍｌ）を、反応混合物に６０±５℃で少なくとも３０分間にわたってゆっくり添加し、反応混合物を６０±５℃で少なくとも９０分間攪拌した。残りの遊離塩基溶液（４００ｍｌ）を、反応混合物に６０±５℃で少なくとも３０分間にわたってゆっくり添加し、反応混合物を６０±５℃で少なくとも９０分間攪拌した。混合物の温度を少なくとも１時間にわたって２０±５℃（目標２０℃）に調整し、混合物を２０±５℃で少なくとも１６時間攪拌してから、濾過した。ケーキをＩＰＡ（２ｘ３７５ｍｌ）で３回洗浄し、窒素をゆっくり流しながら乾燥オーブン内で≦４０℃で乾燥させ、２６１ｇの化合物３のビスシュウ酸塩（収率８５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１０．２１（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．５６（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），３．８９－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ），３．２６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｂｒ ｓ，４Ｈ）．

【0251】

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－５－アミノ－４－（４－（（２－フルオロ－４－（（３－モルホリノアゼチジン－１－イル）メチル）ベンジル）アミノ）－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－５－オキソペンタノアート（化合物２）の合成：アセトニトリル（６．８Ｌ、８．０Ｘ Ｖｏｌ）を３０Ｌの被覆された円筒型反応器に添加した。化合物５（０．８４５ｋｇ、１．００Ｘ Ｗｔ）及び化合物３のビスシュウ酸塩（１．３５ｋｇ、１．６０Ｘ Ｗｔ）を反応器に投入した後、追加のアセトニトリル（５．９Ｌ、７．０Ｘ Ｖｏｌ）を投入した。反応器の内容物を攪拌しながら２０±５℃まで平衡化した。バッチ温度を２０±５℃に維持しながら、トリフルオロ酢酸（０．１９Ｌ、０．２２Ｘ Ｖｏｌ）を滴下した。反応混合物を２０±５℃で５分以上攪拌してから、バッチ温度を２０±５℃に維持しながら、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１３ｋｇ、０１５Ｘ Ｗｔ）を固体として添加した。トリフルオロ酢酸を添加し、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加するプロセスをさらに５回繰り返した。最後の添加後、反応混合物を採取し、反応の進行を決定した。反応を一晩２０±５℃に保持した。次に、バッチ温度を２０±５℃に維持しながら、反応混合物を水（３．４Ｌ、４．０Ｘ Ｖｏｌ）によりクエンチした。次に、混合物を２０±５℃で３０分以上攪拌し、得られたスラリーを３Ｌの焼結ガラスフィルターにより濾過し、濾液を清浄な容器に注いだ。反応器をアセトニトリル（０．４Ｌ、０．５Ｘ Ｖｏｌ）ですすぎ、すすぎ液を３Ｌ焼結ガラスフィルターの内容物に通し、主バッチを含有する容器に濾液を注いだ。容器の内容物を３０℃以下のバッチ温度において、減圧下で約５Ｘ Ｖｏｌまで濃縮した。残渣を清浄な反応器に移し、２－ＭｅＴＨＦ（２．５Ｌ、３．０Ｘ Ｖｏｌ）ですすいで、移行を完了させた。追加の２－ＭｅＴＨＦ（１０．１Ｌ、１２．０Ｘ Ｖｏｌ）を反応器に添加した後、水（３．４Ｌ、４．０Ｘ Ｖｏｌ）を添加した。混合物を２０±５℃で１５分以上攪拌してから、２０±５℃で１０分以上沈降させた後、底部の水層を新しい容器に移した。バッチ温度を２５℃以下に維持しながら、重炭酸ナトリウム水溶液（５．３Ｌ、６．３Ｘ Ｖｏｌ、９％ｗｔ／ｗｔ）を攪拌しながら３０分かけて反応器に添加した。混合物を２０±５℃において１５分以下で攪拌してから、２０±５℃で１０分以上沈降させた後、底部の水層を新しい容器に移した。重炭酸ナトリウム水洗浄をさらに２回繰り返して、使用済み水層の約６．６のｐＨを達成した。次に、ＮａＣｌの飽和水溶液（０．８５Ｌ、１．０Ｘ Ｖｏｌ）を攪拌しながら反応器に添加した。混合物を２０±５℃で１５分以上攪拌してから、１０分以上沈降させた後、底部の水層を新しい容器に移した。残りの有機物を約４０℃のバッチ温度で約５Ｘ Ｖｏｌのバッチ体積まで減圧下で濃縮した。残留量にアセトニトリル（５．１Ｌ、６．０Ｘ Ｖｏｌ）を添加し、得られた溶液を約４０℃のバッチ温度で約５Ｘ Ｖｏｌのバッチ体積まで減圧下で濃縮した。アセトニトリルの添加及び真空下での濃縮のプロセスをさらに２回繰り返して、含水量約１％の蒸留終点に到達させた。２回の１．７Ｌ（２．０Ｘ Ｖｏｌ）によるすすぎと共に、アセトニトリル溶液を清浄な容器に移し、一晩５℃に保持した。次に、アセトニトリル溶液を３Ｌ焼結ガラスフィルターにより濾過した後、１．７Ｌ（２．０Ｘ Ｖｏｌ）のアセトニトリルによるすすぎを行い、濾液を清浄な容器に注いだ。濾液を清浄な反応器に移し、容器を１．７Ｌ（２．０Ｘ Ｖｏｌ）のアセトニトリルで２回すすいで、移行を完了させた。十分なアセトニトリル（およそ０．６Ｌ）を添加して、反応器中の全体積を約１４Ｌに調整した。反応器の内容物の溶液アッセイが得られ、次のステップで使用するために存在する化合物２の量を計算した（結果＝１．３ｋｇ＝１．００Ｘ Ｗｔ、プロセスの残りの部分のため）。

【0252】

（Ｓ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（２－フルオロ－４－（（３－モルホリノアゼチジン－１－イル）メチル）ベンジル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオンビスベシル酸塩（化合物１のビスベシル酸塩）の合成：前のステップからの化合物２のアセトニトリル溶液を、反応器内の全体積が約１６Ｌになるようにアセトニトリル（ほぼ２Ｌ）で希釈した。溶液を攪拌しながら１０±５℃まで冷却し、９６時間その範囲内に保持した。反応混合物に窒素ガスを散布し、バッチ温度を１０±１０℃に維持しながら、ベンゼンスルホン酸（１．８６ｋｇ、１．４３Ｘ Ｗｔ）を添加した。次に、反応器の温度を２０±５℃に調整し、混合物をその温度で６０分間攪拌した。アセトニトリル（ほぼ０．４Ｌ）の添加により、散布の間の溶媒損失を考慮するために反応混合物の全体積を１６Ｌに調整して戻した。次に、反応混合物を約３０分にわたって５５±５℃に加熱し、反応の完了のためにその範囲に１５～１６時間保持した。次に、混合物を５０±５℃に冷却し、バッチ温度を５０±５℃に維持しながらＭＴＢＥ（３．９Ｌ、３．０Ｘ Ｖｏｌ）を添加した。混合物を５０±５℃で約１．５時間攪拌させて、自己シーディングしたスラリーを確立した。追加のＭＴＢＥ（３．９Ｌ、３．０Ｘ Ｖｏｌ）を５０±５℃で約１．７５時間にわたって反応器に添加した。スラリーを約１．７５時間にわたって２０±５℃に冷却し、その温度範囲に一晩保持した。ブフナー漏斗を用いてスラリーを濾過した。反応器をＭＴＢＥで２回すすぎ（それぞれ３．９Ｌ、３．０Ｘ Ｖｏｌ）、すすぎ液を使用して、ブフナー漏斗内の固体を洗浄した。乾燥トレイ上で固体を４０℃で約２３時間、減圧下（１５～１５０ｍｂａｒ）で乾燥させて、１．６２ｋｇ（７７．９％）の化合物１のビスベシル酸塩を得た。

【0253】

（Ｓ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（２－フルオロ－４－（（３－モルホリノアゼチジン－１－イル）メチル）ベンジル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン塩酸塩（化合物１ ＨＣｌ）の合成：化合物１のビスベシル酸塩（１２０ｇ、１当量）の２－ＭｅＴＨＦ（２５Ｌ／ｋｇ）中の懸濁液を反応器に添加し、１０℃で攪拌した。ＫＨＣＯ_３（３２．５ｇ、２．４当量）の水（１．８Ｌ、６Ｌ／ｋｇ）中の溶液を４０分間にわたってスラリーに添加した。混合物をさらに３０分間攪拌した。次に、バッチを沈降させ、その時点で、水（底部）層を分離し、廃棄した。ＮａＣｌの水溶液（５％、５Ｌ／ｋｇ、５７５ｍｌ）を有機層に添加し、混合物を１０分間攪拌し、その後、温度を２０℃に上昇させた。バッチを沈降させ、その時点で、水（底部）層を廃棄した。塩水をもう一度繰り返した。追加の２－ＭｅＴＨＦ（５００ｍｌ）を添加して有機層を希釈し、１ｍｌ当たり約２０ｍｇの濃度の生成物が得られた。ＨＣｌ（合計０．９８ｅｑ．）の２－ＭｅＴＨＦ中の溶液を調製し、次にその一部（全体の２０％、約０．２ｅｑ．に相当）を約１０分間にわたって反応混合物に添加した。化合物１の塩酸塩のシード（約５％ｗｔ）を添加したが、溶解しなかった。バッチを激しい攪拌下に１時間保持した。スラリーに、ＨＣｌ溶液の残りの部分（約０．７８ｅｑ．）を一定の速度で３時間にわたって添加した。激しい攪拌を維持した。添加が完了したら、バッチを１時間保持し、その後、バッチを濾過し、３Ｌ／ｋｇの２－ＭｅＴＨＦで３回洗浄した。フィルターケーキを２２℃の真空オーブンに１２時間入れ、その時点で、温度を４０℃に上昇させた。化合物１の塩酸塩の乾燥ケーキ（５８ｇ、収率７５％）が得られ、包装された。アキラルＨＰＬＣ純度：９８．９１％；キラルＨＰＬＣ純度：９９．６８％．

【0254】

実施例３：化合物１のビスベシル酸塩から化合物１の塩酸塩を調製するための付加的な情報
化合物１の遊離塩基は塩基水溶液に敏感であり、ラセミ化が観察された。この速度は、時間及び温度に敏感である（表１）。化合物１の結晶性ビスベシル酸塩の単離により、ｐＨ変動の必要性が回避される。結晶性遊離塩基は、不十分な形態でもあり、それにより濾過が遅くなり、ラセミ化のリスクが増大する。濾過中にもラセミ化が観察された。表２のキラル純度データにより、結晶性遊離塩基と比べて、より安定したビスベシル酸塩を単離する利点が強調される。

【0255】

【表1】

【0256】

【表2】

【0257】

単離した化合物１の遊離塩基からの化合物１の塩酸塩の結晶化から、アキラル純度及びキラル純度の両方に関して、向上は観察されなかった。遊離塩基の単離は、結晶化度の低い材料をもたらし、この結果、濾過が遅くなり、最終的に時間と共にキラル純度が低下した。単離した遊離塩基のＨＰＬＣ純度は９５．８％であり、キラル純度は９７．５％であった（表２）。一方、ビスベシル酸塩の遊離塩基化と、それに続く塩酸塩の溶液からの結晶化とを含む実施例２の方法は、大幅な向上をもたらした（表３）。特定の理論により限定されるわけではないが、純度の向上にとって重要なものは、この塩分解の二相性である。

【0258】

【表3】

【0259】

実施例４：（Ｓ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（２－フルオロ－４－（（３－モルホリノアゼチジン－１－イル）メチル）ベンジル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオンの合成

【化33】

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－５－アミノ－４－（４－ニトロ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－５－オキソペンタノアート（化合物６）の合成：３－ニトロフタル酸無水物（化合物１２、３５．１５ｇ、１７６．６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の酢酸エチル（３５０ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－４，５－ジアミノ－５－オキソ－ペンタノアート塩酸塩（化合物９ ＨＣｌ、４３．２２ｇ、１８１．１ｍｍｏｌ、１．０２５ｅｑ）、ＤＭＦ（７０ｍＬ）及び２－ＭｅＴＨＦ（１１０ｍＬ）を２５℃で添加した。２，６－ルチジン（２３．４ｍＬ、２０１ｍｍｏｌ、１．１４ｅｑ）をゆっくり添加して、２５℃以下で温度を維持した。混合物を２５℃で１時間エージングさせた後、５℃に冷却した。ＣＤＩ（４．１７ｇ、２５．７ｍｍｏｌ、０．１４６ｅｑ）を添加し、温度が５℃に戻るまで攪拌した。別の分量のＣＤＩ（４．６２ｇ、２８．５ｍｍｏｌ、０．１６１ｅｑ）を添加し、温度が５℃に戻るまで攪拌した。ＣＤＩ（８．８７ｇ、５４．７ｍｍｏｌ、０．３１０ｅｑ）を添加し、温度が５℃に戻るまで攪拌した。ＣＤＩ（８．９１ｇ、５４．９ｍｍｏｌ、０．３１１ｅｑ）を添加し、温度が５℃に戻るまで攪拌した。混合物を２０℃まで温め、ＣＤＩ（１６．４ｇ、１０１．１ｍｍｏｌ、０．５７３ｅｑ）を添加し、混合物を２０℃で１６時間時間エージングさせた。混合物を５℃に冷却し、温度を維持しながら、３０ｗｔ％クエン酸及び５ｗｔ％ＮａＣｌの溶液（３５０ｍＬ）をゆっくり添加した。混合物を２０℃まで温め、３０分間エージングさせた。相を分割及び分離した。有機相をＥｔＯＡｃ（１７５ｍＬ）で希釈し、５ｗｔ％クエン酸の溶液（１７５ｍＬ）で希釈し、蒸留（７５トル、５０℃）により、１７５ｍＬのＥｔＯＡｃ体積になるまで濃縮した。３５０ｍＬのｉＰｒＯＨにより最終体積１７５ｍＬまで、一定体積蒸留（７５トル、５０℃）により溶媒をｉＰｒＯＨに変更した。留出物を２００ｍＬのｉＰｒＯＨで希釈して、次のステップで使用するために化合物６を溶液として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：８．１８－８．１３（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．６，１０．１，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．２，８．７，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４４－２．２９（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．

【0260】

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－５－アミノ－４－（４－アミノ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－５－オキソペンタノアート（化合物５）の合成：化合物６のｉＰｒＯＨ溶液（３７５ｍＬ）に、５％パラジウム炭素（１．２３ｇ、３．５ｗｔ％、ウェット）を添加した。混合物を窒素で５回パージし、水素で３回パージした。混合物を水素（５０ｐｓｉ）で加圧し、５０℃で１６時間エージングした。混合物を室温に冷却し、窒素で３回パージし、濾過して触媒を除去し、フィルターケーキをｉＰｒＯＨ（２０ｍＬ）で３回洗浄した。濾液を２００ｍＬまで濃縮し、２２℃でシーディングし（０．４５４ｇ、１．３ｗｔ％）、４５分間エージングさせた。水（１３２５ｍＬ）を２２℃で３時間かけて添加した。水の添加後、混合物を２時間かけて８℃に冷却し、８℃で１時間エージングした。スラリーを濾過し、ケーキを冷水（２００ｍＬ）で３回すすぎ、５０℃の真空下で乾燥させて、化合物５を黄色の固体として得た（４７．９７ｇ、収率８０．６％、ＬＣ純度９９．６２％、^１Ｈ ＮＭＲ効力１０３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），４．８３（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３６－２．２９（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１７１．８０，１７１．１２，１６９．６４，１６８．２７，１４５．７０，１３５．５０，１３２．２０，１２１．４３，１１２．９８，８０．９９，５３．０４，３２．２３，２８．０２，２４．３６．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２９１．９［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］

【0261】

４－（１－（４－ブロモ－３－フルオロベンジル）アゼチジン－３－イル）モルホリンビスメタンスルホン酸塩（化合物４のビスメタンスルホン酸塩）の合成：アセトニトリル（１０００ｍｌ）中の４－ブロモ－３－フルオロベンズアルデヒド（化合物１４、１０２ｇ、４９３ｍｍｏｌ）及び４－（アゼチジン－３－イル）モルホリン塩酸塩（化合物７ ＨＣｌ、９０ｇ、４９３ｍｍｏｌ）の混合物を約２０～２５℃の温度で２～３時間攪拌した。スラリーを約１０～１５℃の温度に冷却し、バッチ温度を３０℃以下に維持しながら、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＳＴＡＢ、１６２ｇ、７３９ｍｍｏｌ）を約４５分間にわたって４回に分けて添加した。スラリーを約２０～２５℃の温度で少なくとも３０分間攪拌してから、クエン酸水溶液（１９１ｇ、５００ｍｌの水中に９８６ｍｍｏｌ）により約４０～４５℃の温度で２時間にわたってクエンチした。クエンチング方法が完了したら、４５℃以下の温度で真空蒸留によりバッチ体積を約７００ｍｌまで減少させた。シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ、４００ｍｌ）を水溶液に添加して、約１１００ｍｌの最終体積を得た。１０ＮのＮａＯＨ水溶液の添加によりｐＨを約８～９に調整した（添加した体積は約４３０ｍｌ）。相を分離し、水相を廃棄した。ｐＨが８以下になるように有機相を塩水（１００ｍｌ）で２回洗浄し、余分のＣＰＭＥの添加により体積を約１０００ｍｌに調整した。ＫＦが０．１５％以下になるまで、ＣＰＭＥの添加により減圧下でバッチを一定体積で蒸留した。ＣＰＭＥを添加して（必要に応じて）、蒸留の最後にバッチを１０００ｍｌの体積に調整した。乾燥ＣＰＭＥ溶液を周囲温度でシーディングした（５００～７５０ｍｇ）。シーディングした乾燥ＣＰＭＥスラリーを５０～６０℃の温度に加熱してから、２００ｍｌのＣＰＭＥ中のメタンスルホン酸を４～５時間にわたって投入した。次に、スラリーを４～５時間にわたって２０℃に冷却し、２０℃で３～４時間保持し、濾過し、ＣＰＭＥですすぎ、３５～４０℃の真空オーブン内で１６時間かけて乾燥させて、化合物４のビスメタンスルホン酸塩を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１０．６２（ｂｒ ｓ，１－２Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５５－４．２４（ｍ，７Ｈ），３．８４（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．１４（ｍ，４Ｈ）；ＨＰＬＣ純度，９９．８％，ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３２９．１／３３１．１［Ｍ／Ｍ＋２］^＋．生成物のＸＲＰＤパターンは、図１０に示される。生成物のＤＳＣサーモグラムは、図１１に示される。

【0262】

４－（１－（４－ブロモ－３－フルオロベンジル）アゼチジン－３－イル）モルホリン（化合物４）の調製：化合物４のビスメタンスルホン酸塩（７０ｇ、１３４ｍｍｏｌ）のｔ－ブチルメチルエーテル中のスラリーを１０±５℃に冷却した。バッチ温度を約１５℃に維持しながら、ＮａＯＨの水溶液（２Ｎ、２０１ｍｌ、４０３ｍｍｏｌ）を少なくとも３０分間にわたって添加した。ＮａＯＨの添加後、バッチ温度を２０±５℃に上昇させ、約２０分間にわたって攪拌した。有機層を分離し、水（２１０ｍｌ）で３回洗浄した。続いて、ＴＨＦ（約１．０５Ｌ）の添加により、ＫＦ≦０．１０％になるまで有機層を濃縮した。生成物の化合物４をＴＨＦ溶液として溶液収率９５％で単離した。

【0263】

２－フルオロ－４－（（３－モルホリノアゼチジン－１－イル）メチル）ベンズアルデヒド二塩酸塩（化合物３ ジ－ＨＣｌ）の調製：次に、化合物４（４４ｇ、１３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（合計体積約３５０ｍｌ）を－２０±５℃に冷却した。温度を－１０℃よりも低く維持しながら、ｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（１．３Ｍ、１７６ｍｌ、２２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を３０分間にわたって添加した。添加が完了したら、バッチを－２０±５℃で１６～２２時間攪拌した。次に、バッチ温度を－１５℃以下に維持しながら、ＤＭＦ（２１ｍｌ、２６８ｍｍｏｌ）を３０分間にわたってゆっくり添加した。バッチを－２０±５℃で６～２４時間攪拌した。次に、２－ＭｅＴＨＦ（３５０ｍｌ）を３０分間にわたってバッチに添加した後、バッチ温度を－１０℃以下に保持しながら、３ＮのＨＣｌ（２３５ｍｌ、７０４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。ＨＣｌ水の添加後、バッチを０±５℃まで温め、２ＮのＮａＯＨ水（１５４ｍｌ、３０９ｍｍｏｌ）をゆっくり添加して、溶液のｐＨを約８～９に調整した。バッチを約３０分間攪拌してから、２０±５℃まで温めた。有機層を分離し、１５％のＮａＣｌ水（３ｘ１４０ｍｌ）で洗浄した。続いて、２－ＭｅＴＨＦの添加により、ＫＦ≦０．１０％になるまで有機層を濃縮した。

【0264】

そのようにして得られた２－フルオロ－４－（（３－モルホリノアゼチジン－１－イル）メチル）ベンズアルデヒドの遊離塩基の一部（３７．４ｇ、１３４ｍｍｏｌ）を２－ＭｅＴＨＦ（合計約４２０ｍｌ）中に溶解させ、それにイソプロパノール（４２０ｍｌ）及び水（２１ｍｌ）を２０±５℃で添加した。次に、バッチを５０±５℃に加熱し、ＨＣｌのＩＰＡ溶液（５～６Ｎ、２８ｍｌ、全ＨＣｌ体積の半分）を１時間にわたって添加した。バッチに２－フルオロ－４－（（３－モルホリノアゼチジン－１－イル）メチル）ベンズアルデヒド二塩酸塩（７００ｍｇ）をシーディングし、１時間エージングさせた。次に、残りのＨＣｌ（２８ｍｌ）を１時間にわたって添加した。バッチを５０±５℃で４時間攪拌してから、２０±５℃に８時間に冷却した。スラリーを濾過し、ＩＰＡ（２１０ｍｌ）で洗浄し、５０±５℃においてフィルターケーキを真空下で乾燥させて、化合物３の二塩酸塩（３６ｇ、収率７５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１２．３２－１２．５５（ｍ，１Ｈ），１０．２３（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．４８－４．７０（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．７８－４．００（ｍ，５Ｈ），２．９３－３．１５（ｍ，２Ｈ）．２つの多形形態が得られた。形態Ａ（無水）のＸＲＰＤパターン及びＤＳＣサーモグラムは、それぞれ図５及び図６に示される。形態Ｂ（水和物）のＸＲＰＤパターン、ＴＧＡサーモグラム及びＤＳＣサーモグラムは、それぞれ図７、図８及び図９に示される。

【0265】

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－５－アミノ－４－（４－（（２－フルオロ－４－（（３－モルホリノアゼチジン－１－イル）メチル）ベンジル）アミノ）－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－５－オキソペンタノアート（化合物２）の合成：化合物５（１２ｇ、３４．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び化合物３の二塩酸塩（１４．５６ｇ、４１．５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）のＭｅＣＮ（９６ｍｌ）中の混合物を０～５℃に冷却した。内部温度を１０℃よりも低く維持しながら、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、２．０ｍｌ、２６ｍｍｏｌ、０．７５ｅｑ）を添加した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＳＴＡＢ、２．７５ｇ、１２．９５ｍｍｏｌ、０．３７５ｅｑ）を添加した。ＴＦＡ及びＳＴＡＢの添加をさらに３回繰り返した。ＴＦＡ及びＳＴＡＢを合計４回添加したら、反応を０～５℃で１時間エージングさせた。次に、１０％の塩水溶液（１０８ｍｌ）を１時間にわたって反応混合物に添加し、ＩＰＡｃ（９６ｍｌ）により分配させた。混合物を２０～２５℃まで温め、３０分間エージングさせた。次に、層を分離し、有機層を２．０ＭのＫ_３ＰＯ_４（１１４ｍｌ）で洗浄した。使用済み水層のｐＨは、約８．５～９．０のｐＨを有さなければならない。層を再度分離し、各洗浄の間に３０分間置いて、有機相を８．５％のＮａＨＣＯ_３（２ｘ６０ｍｌ）で洗浄した後、２４％の塩水（６０ｍｌ）で洗浄した。有機画分を５０℃付近の内部温度で７２ｍｌまで蒸留した。トルエン（７２ｍｌ）を添加して体積を１４４ｍｌにし、含水量が０．１未満になるまで５０℃においてフィード及びブリードにより一定体積で蒸留を続けた。混合物を５０℃に加熱し、アセトニトリル（４８ｍｌ）を添加した後、内部温度を４５℃よりも高く維持しながらヘプタン（１４４ｍｌ）をゆっくり添加した。反応を５０℃で２時間保持した。完了したら、反応を４時間にわたって２０～２５℃にゆっくり冷却し、２０～２５℃で一晩（１６時間）保持した。次に、黄色のスラリーを濾過し、黄色のケーキをアセトニトリル／ヘプタン／トルエンの１：３：３混合物（３ｘ４８ｍｌ）で置換洗浄した。次に、５０℃の窒素下で最終ケーキを減圧下で乾燥させて、９９．０％超のＬＣＡＰを有する化合物２（単離モル収率８７．７％）が提供された。ＨＰＬＣ純度，９９．８５％；キラル純度，＞９９．９％ｅｅ。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，５００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）７．５５（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０－７．１（ｍ，５Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．５－４．５（ｍ，１Ｈ），３．５－３．６（ｍ，６Ｈ），３．３－３．４（ｍ，３Ｈ），２．８－２．９（ｍ，３Ｈ），２．３－２．４（ｍ，１Ｈ），２．１－２．３（ｍ，７Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６１０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0266】

（Ｓ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（２－フルオロ－４－（（３－モルホリノアゼチジン－１－イル）メチル）ベンジル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオンビスベシル酸塩（化合物１のビスベシル酸塩）の合成：５５℃で攪拌した化合物２（１３０ｇ、１．０当量）のＭｅＣＮ（１．５６Ｌ、１２Ｌ／ｋｇ）中の懸濁液に、ＭｅＣＮ（０．３９Ｌ、３Ｌ／ｋｇ）及び水（０．０１Ｌ、２．０当量）中のベンゼンスルホン酸（１８５ｇ、５．５当量）の溶液を添加した。混合物を５５℃で１６時間攪拌した。反応のエージング後、化合物１のビスベシル酸塩の結晶性シード（１．３ｇ、１ｗｔ％）をバッチに投入した結果、黄色のスラリーが形成された。次に、スラリーを９０分間にわたって２０℃に冷却した。２－ＭｅＴＨＦ（１．３Ｌ、１０Ｌ／ｋｇ）を２０℃で２時間かけてバッチにゆっくり添加した。バッチを２０℃でさらに４時間攪拌した。次に、黄色のスラリーを濾過し、黄色のケーキをＭｅＴＨＦ（１．３Ｌ、１０Ｌ／ｋｇ）により再度スラリー化した後、置換ＭｅＴＨＦ（０．６５Ｌ、５Ｌ／ｋｇ）洗浄を行った。次に、５０℃の窒素下で最終ケーキを減圧下で乾燥させて、化合物１のビスベシル酸塩を得た（１６０ｇ、収率８８．４％）。ＨＰＬＣ純度：９８．３９％；キラルＨＰＬＣ純度：１００％。生成物のＸＲＰＤパターン、ＴＧＡサーモグラム及びＤＳＣサーモグラムは、それぞれ図１、図２及び図３に示される。

【0267】

（Ｓ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（２－フルオロ－４－（（３－モルホリノアゼチジン－１－イル）メチル）ベンジル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン塩酸塩（化合物１ ＨＣｌ）の合成：ＥｔＯＡｃ（４．６８Ｌ、１５．６Ｌ／ｋｇ）及び２－プロパノール（０．１２Ｌ、０．４Ｌ／ｋｇ）中の化合物１のビスベシル酸塩（３００ｇ、１当量）の懸濁液を１５℃で攪拌した。この懸濁液に、ＫＨＣＯ_３（８２．４ｇ、２．５当量）の水（１．８Ｌ、６Ｌ／ｋｇ）中の溶液を３０分かけて添加した。混合物を３０～６０分かけて２０℃に加熱してから、３０分間攪拌した。バッチを３０分間沈降させ、その時点で水（底部）層を廃棄した。リッチな有機層に水（１．２Ｌ、４Ｌ／ｋｇ）を添加し、反応器の内容物を３０分間攪拌した。バッチを３０分間沈降させ、その時点で水（底部）層を廃棄した。リッチな有機ストリームに、２－プロパノール（２．３７５Ｌ、７．９Ｌ／ｋｇ）を添加してから、ストリームを濾過した。水を濾液に添加して、含水量を８≦ＫＦ≦８．２に調整した。上記の攪拌溶液に２０℃で０．２ＮのＨＣｌ（３８ｍＬ、０．０２５当量、８ｗｔ％の水を含むＥｔＯＡＣ／ＩＰＡ ２：１、ｖ／ｖ中で調製）を１０分かけて添加した。この混合物に、化合物１の塩酸塩の結晶性シード（１．６ｇ、０．５ｗｔ％）を添加し、反応器の内容物を２０℃で３０分間攪拌した。この懸濁液に、０．２ＮのＨＣｌ（１．４４Ｌ、０．９４５当量、８ｗｔ％の水を含むＥｔＯＡＣ／ＩＰＡ ２：１、ｖ／ｖ中で調製）を４．５時間かけて添加した。このスラリーを１４時間攪拌してから、濾過し、ＥｔＯＡＣ／ＩＰＡ（７５０ｍＬ、２．５Ｌ／ｋｇ、２：１ ｖ／ｖ、８ｗｔ％の水を含む）で洗浄した後、ＩＰＡ（７５０ｍＬ、２．５Ｌ／ｋｇ）で洗浄した。固体を４０℃において真空下で乾燥させて、化合物１の塩酸塩（１７０ｇ、収率９０％）を得た。アキラルＨＰＬＣ純度：９９．９１％；キラルＨＰＬＣ純度：９９．５８％。ＸＲＰＤ分析（図４）では、参照サンプル（ｂ）との比較により、生成物（ａ）が化合物１の塩酸塩の形態Ａであると確認された。

【0268】

上記の実施形態は、単に例示的であることが意図され、当業者は、日常的な実験のみを使用して、特定の化合物、材料及び手順の多数の均等物を認識又は確認することができるであろう。このような均等物の全ては、特許請求される主題の範囲内にあると考えられ、特許請求の範囲によって包含される。

【0269】

本明細書で参照される特許、特許出願及び刊行物の全ては、その全体が本明細書に援用される。本出願中の任意の参考文献の引用又は特定は、このような参考文献が特許請求される主題に対する先行技術として利用可能であることの承認ではない。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【国際調査報告】