特表 2024-522808 ゴーリン症候群を治療するための方法および組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-06-21

(54)【発明の名称】ゴーリン症候群を治療するための方法および組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/436 20060101AFI20240614BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240614BHJP

   A61K 9/06 20060101ALI20240614BHJP

   A61K 47/10 20170101ALI20240614BHJP

   A61K 47/14 20170101ALI20240614BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20240614BHJP

   A61K 47/22 20060101ALI20240614BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20240614BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20240614BHJP

【ＦＩ】

A61K31/436

A61P35/00

A61K9/06

A61K47/10

A61K47/14

A61K47/38

A61K47/22

A61K47/12

A61P17/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023578045

(86)(22)【出願日】2022-06-21

(85)【翻訳文提出日】2024-02-12

(86)【国際出願番号】 US2022034347

(87)【国際公開番号】W WO2022271702

(87)【国際公開日】2022-12-29

(31)【優先権主張番号】63/212,936

(32)【優先日】2021-06-21

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/364,902

(32)【優先日】2022-05-18

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】519247626

【氏名又は名称】パルヴェラ セラピューティクス、インク．

(74)【代理人】

【識別番号】100104411

【弁理士】

【氏名又は名称】矢口 太郎

(72)【発明者】

【氏名】シュルート、ブラハム

(72)【発明者】

【氏名】ゴーイン、キャスリーン

(72)【発明者】

【氏名】カウピネン、ウェスレー ハートン

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA09

4C076BB31

4C076CC18

4C076CC27

4C076DD37

4C076DD38

4C076DD45

4C076DD47

4C076DD59

4C076EE23

4C076EE32

4C076FF35

4C076FF51

4C086AA01

4C086CB22

4C086MA01

4C086MA03

4C086MA04

4C086MA05

4C086MA28

4C086MA63

4C086NA14

4C086ZA89

4C086ZB26

(57)【要約】

【要約】
【解決手段】 本明細書に開示されるのは、対象においてゴーリン症候群を治療し、ゴーリン症候群対象において基底細胞癌を予防するための組成物および方法である。いくつかの実施形態において、本方法は、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を対象に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、投与は、組成物を対象の皮膚上に薄い層として適用する工程を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、１日１回投与される。
【選択図】 なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

それを必要とする対象においてゴーリン症候群を治療する方法であって、治療有効量の無水ラパマイシンゲル組成物を前記対象の患部に１日１回局所投与する工程を含み、前記治療により、前記対象の皮膚に発生する新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）の数を予防または減少させる、方法。

【請求項2】

請求項１に記載の方法において、前記無水ラパマイシンゲル組成物の投与後、前記対象が、治療開始後６ヶ月の期間において、前記皮膚に新たなＢＣＣを発症しない；前記対象が、治療開始後約６ヶ月の期間において前記皮膚に２個以上の新たなＢＣＣを発症しない；前記皮膚病変上のＢＣＣのサイズが減少した；前記皮膚上のＢＣＣ病変の合計直径が減少した；またはそれらの組み合わせである、方法。

【請求項3】

請求項１に記載の方法において、前記無水ラパマイシンゲル組成物の投与後、前記対象が、治療が開始後１２ヶ月の期間において、前記皮膚に新たなＢＣＣを発症しない；前記対象が、治療開始後約１２ヶ月の期間において、前記皮膚に２個以上の新たなＢＣＣを発症しない；前記対象が、治療開始後約１２ヶ月の期間において、前記皮膚に１個以上の新たなＢＣＣを発症しない；またはそれらの組み合わせである、方法。

【請求項4】

請求項１に記載の方法において、前記組成物を前記対象の顔面に投与する、方法。

【請求項5】

請求項１に記載の方法において、前記無水ラパマイシンゲル組成物が、約０．１％～約５％のラパマイシンと、約８０％～約９９％の１つ以上の溶媒と、約０．１％～約５％のゲル化剤と、および約０．００１％～約１％の抗酸化剤と、を含む、方法。

【請求項6】

請求項５に記載の方法において、前記無水ラパマイシンゲル組成物が、
約３．９％のラパマイシンと、
約１５％のイソプロピルアルコールと、
約５４．９％のポリエチレングリコール４００と、
約１５％のアジピン酸ジイソプロピルと、
約１０％のグリセロールと、
約０．７５％のヒドロキシプロピルセルロースと、
約０．０５％没食子酸プロピルと、
約０．０２％パルミチン酸アスコルビルと、
約０．００２％のα－トコフェロールと、および
クエン酸と、
を含む、方法。

【請求項7】

請求項１～６のいずれかに記載の方法において、前記無水ラパマイシンゲル組成物を１日１回、少なくとも２４週間投与する、方法。

【請求項8】

請求項１～７のいずれかに記載の方法において、前記無水ラパマイシンゲル組成物を１日１回、少なくとも４８週間投与する、方法。

【請求項9】

請求項１～８のいずれかに記載の方法において、前記対象がＰＴＣＨ１の遺伝子変異を有する、方法。

【請求項10】

請求項１に記載の方法において、前記ＢＣＣが、表在性、結節性（固形）、微小結節性、浸潤性、線維上皮性（Ｐｉｎｋｕｓ腫瘍）、付属器分化を伴う基底細胞癌、基底扁平上皮癌、角化癌、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、方法。

【請求項11】

前記請求項のいずれかに記載の方法において、前記対象が、進行基底細胞がん指数（ａＢＣＣｄｅｘ）のスコアの改善を示す、方法。

【請求項12】

請求項１～１１のいずれかに記載の方法において、前記対象が、皮膚科生活の質指数（ＤＬＱＩ）のスコアの改善を示す、方法。

【請求項13】

ゴーリン症候群の対象における基底細胞癌への進行のリスクを減少させる方法であって、治療有効量の無水ラパマイシンゲル組成物を１日１回、前記対象の皮膚に局所投与する工程を含み、前記治療により、前記対象の前記皮膚に発生する新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）の数を予防または減少させる、方法。

【請求項14】

請求項１３に記載の方法において、前記無水ラパマイシンゲル組成物の投与後、前記対象が、治療開始後６ヶ月の期間において、前記皮膚に新たなＢＣＣを発症しない；対象が、治療開始後約６ヶ月の期間において前記皮膚に２個以上の新たなＢＣＣを発症しない；前記皮膚上のＢＣＣ病変のサイズが減少した；前記皮膚上のＢＣＣ病変の直径の合計が減少した；またはそれらの組み合わせである、方法。

【請求項15】

請求項１３に記載の方法において、前記無水ラパマイシンゲル組成物の投与後、前記対象が、治療開始後１２ヶ月の期間において、前記皮膚に新たなＢＣＣを発症しない；前記対象が、治療開始後約１２ヶ月の期間において、前記皮膚に２個以上の新たなＢＣＣを発症しない；前記対象が、治療開始後約１２ヶ月の期間において、前記皮膚に１個以上の新たなＢＣＣを発症しない；またはそれらの組み合わせである、方法。

【請求項16】

請求項１３に記載の方法において、前記組成物を前記対象の顔面に投与する、方法。

【請求項17】

請求項１３に記載の方法において、前記無水ラパマイシンゲル組成物が、約０．１％～約５％のラパマイシンと、約８０％～約９９％の１つ以上の溶媒と、約０．１％～約５％のゲル化剤と、および約０．００１％～約１％の抗酸化剤と、を含む、方法。

【請求項18】

請求項１７に記載の方法において、前記無水ラパマイシンゲル組成物が、
約３．９％のラパマイシンと、
約１５％のイソプロピルアルコールと、
約５４．９％ポリエチレングリコール４００と、
約１５％のアジピン酸ジイソプロピルと、
約１０％のグリセロールと、
約０．７５％のヒドロキシプロピルセルロースと、
約０．０５％没食子酸プロピルと、
約０．０２％パルミチン酸アスコルビルと、
約０．００２％のα－トコフェロールと、および
クエン酸と、
を含む、方法。

【請求項19】

請求項１３～１８のいずれかに記載の方法において、前記無水ラパマイシンゲル組成物を１日１回、少なくとも２４週間投与する、方法。

【請求項20】

請求項１３～１８のいずれかに記載の方法において、前記無水ラパマイシンゲル組成物を１日１回、少なくとも４８週間投与する、方法。

【請求項21】

請求項１３～２０のいずれかに記載の方法において、前記対象がＰＴＣＨ１の遺伝子変異を有する、方法。

【請求項22】

請求項１３に記載の方法で、前記ＢＣＣが、表在性、結節性（固形）、微小結節性、浸潤性、線維上皮性（Ｐｉｎｋｕｓ腫瘍）、付属器分化を伴う基底細胞癌、基底扁平上皮癌、角化癌、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、方法。

【請求項23】

請求項１３～２２のいずれかに記載の方法において、前記対象が、進行基底細胞がん指数（ａＢＣＣｄｅｘ）のスコアの改善を示す、方法。

【請求項24】

請求項１３～２２のいずれかに記載の方法において、前記対象が、皮膚科生活の質指数（ＤＬＱＩ）のスコアの改善を示す、方法。

【請求項25】

ゴーリン症候群の対象において基底細胞癌を発症するリスクを減少させる方法であって、治療有効量の無水ラパマイシンゲル組成物を前記対象の皮膚に１日１回局所投与する工程を含み、前記治療により、前記対象の前記皮膚に発症する新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）の数を予防または減少させる、方法。

【請求項26】

請求項２５に記載の方法において、前記無水ラパマイシンゲル組成物の投与後、前記対象が、治療開始後６ヶ月の期間において、前記皮膚上に新たなＢＣＣを発症しない；前記対象が、治療開始後約６ヶ月の期間において、前記皮膚上に２個以上の新たなＢＣＣを発症しない；前記皮膚上のＢＣＣ病変のサイズが減少した；前記皮膚上のＢＣＣ病変の合計直径が減少した；またはそれらの組み合わせである、方法。

【請求項27】

請求項２５に記載の方法において、前記無水ラパマイシンゲル組成物の投与後、前記対象が、治療開始後１２ヶ月の期間において、前記皮膚に新たなＢＣＣを発症しない；前記対象が、治療開始後約１２ヶ月の期間において、前記皮膚に２個以上の新たなＢＣＣを発症しない；前記対象が、治療開始後約１２ヶ月の期間において、前記皮膚に１個以上の新たなＢＣＣを発症しない；またはそれらの組み合わせである、方法。

【請求項28】

請求項２５に記載の方法において、前記組成物を前記対象の顔面に投与する、方法。

【請求項29】

請求項２５に記載の方法において、前記無水ラパマイシンゲル組成物が、約０．１％～約５％のラパマイシンと、約８０％～約９９％の１つ以上の溶媒と、約０．１％～約５％のゲル化剤と、および約０．００１％～約１％の抗酸化剤と、を含む、方法。

【請求項30】

請求項２５に記載の方法において、前記無水ラパマイシンゲル組成物が、
約３．９％のラパマイシンと、
約１５％のイソプロピルアルコールと、
約５４．９％のポリエチレングリコール４００と、
約１５％のアジピン酸ジイソプロピルと、
約１０％のグリセロールと、
約０．７５％のヒドロキシプロピルセルロースと、
約０．０５％没食子酸プロピルと、
約０．０２％パルミチン酸アスコルビルと、
約０．００２％のα－トコフェロールと、および
クエン酸と、
を含む、方法。

【請求項31】

請求項２５～３０のいずれかに記載の方法において、前記無水ラパマイシンゲル組成物を１日１回、少なくとも２４週間投与する、方法。

【請求項32】

請求項２５～３０のいずれかに記載の方法において、前記無水ラパマイシンゲル組成物を１日１回、少なくとも４８週間投与する、方法。

【請求項33】

請求項２５～３２のいずれかに記載の方法において、前記対象がＰＴＣＨ１の遺伝子変異を有する、方法。

【請求項34】

請求項２５に記載の方法において、前記ＢＣＣが、表在性、結節性（固形）、小結節性、浸潤性、線維上皮性（Ｐｉｎｋｕｓ腫瘍）、付属器分化を伴う基底細胞癌、基底扁平上皮癌、角化癌、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、方法。

【請求項35】

請求項２５～３４のいずれかに記載の方法において、前記対象が、進行基底細胞がん指数（ａＢＣＣｄｅｘ）のスコアの改善を示す、方法。

【請求項36】

請求項２５～３４のいずれかに記載の方法において、前記対象が、皮膚科生活の質指数（ＤＬＱＩ）のスコアの改善を示す、方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、２０２２年５月１８日に出願された米国仮出願第６３／３６４，９０２号および２０２１年６月２１日に出願された米国仮出願第６３／２１２，９３６号に対する優先権の利益を主張するものであり、これらは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0002】

本発明は、ラパマイシンがゴーリン症候群の治療、およびゴーリン症候群（基底細胞母斑症候群（ＢＣＮＳ）としても知られる）の対象の症状である基底細胞癌の治療または予防に使用できるという臨床研究からの驚くべき発見に基づくものである。

【0003】

その結果、本発明には３つの側面がある。本明細書に記載される第１の局面は、それを必要とする対象におけるゴーリン症候群を治療する方法であって、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を対象に局所投与する工程を含む方法である。

【0004】

本明細書に記載される追加の側面は、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を対象に局所投与する工程を含み、ゴーリン症候群の対象における基底細胞癌の進行リスクを低下させるか、または基底細胞癌を発症するリスクを低下させる方法である。

【0005】

本発明のいずれかの側面において局所投与される本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、本明細書に開示されるものであればいずれであってもよい。

【0006】

本発明のいずれかの側面における投与の工程は、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を、対象の皮膚上に薄い層として局所的に適用する工程を含む。

【0007】

本発明のいずれかの側面における投与の工程は、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を、対象の顔の皮膚上に薄い層として局所的に適用する工程を含む。

【0008】

本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物の局所投与は、１日１回、１日２回、または１日３回であり得る。あるいは、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、週３回、週２回、または週１回局所投与することができる。

【0009】

本発明のいずれかの側面の対象は、パッチド－１（ＰＴＣＨ１）遺伝子の遺伝子変異を有していてもよく、本発明に従って、本明細書に開示されるラパマイシンの無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与してもよい。

【0010】

本発明のいずれかの側面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、約６ヶ月の期間において、皮膚に２個以上の新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）を発症しない可能性がある。

【0011】

本発明のいずれかの側面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、約１２ヶ月の期間において、皮膚に２個以上の新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）を発症しない可能性がある。

【0012】

本発明のいずれかの側面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、約６ヶ月の期間において、顔面に２個以上の新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）を発症しない可能性がある。

【0013】

本発明のいずれかの側面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、約６ヶ月の期間において、皮膚に１個以上の新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）を発症しない可能性がある。

【0014】

本発明のいずれかの側面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、約１２ヶ月の期間において、顔面に１個以上の新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）を発症しない可能性がある。

【0015】

本発明のいずれかの側面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、約６ヶ月の期間において皮膚に新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）を発症しない可能性がある。

【0016】

本発明のいずれかの側面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、約１２ヶ月の期間において、顔面に新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）を発症しない可能性がある。

【0017】

本発明のいずれかの側面の対象の皮膚上の基底細胞癌（ＢＣＣ）の病変サイズ（最長径の合計として測定される）は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、サイズが減少している可能性がある。

【0018】

本発明のいずれかの側面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）生検が確認されるまでの時間の延長を見ることができる。

【0019】

本発明のいずれかの側面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、進行基底細胞癌指数（ａＢＣＣｄｅｘ）のスコアの改善を見ることができる。

【0020】

本発明のいずれかの側面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、皮膚科生活品質指数（ＤＬＱＩ）のスコアの改善を見ることができる。

【0021】

以下、様々な側面をより完全に説明する。しかしながら、そのような側面は、多くの異なる形態で具体化され得、本明細書に記載される実施形態に限定されるものとして解釈されるべきではなく、むしろ、これらの実施形態は、本開示が徹底的かつ完全であり、当業者にその範囲を十分に伝えるように提供される。

【0022】

値数値の範囲が記載されている場合、その範囲の上限と下限の間に介在する各値、およびその記載された範囲内の他の記載された値または介在する値は、本開示に包含されることを意図している。例えば、１ｍｇから８ｍｇの範囲が記載されている場合、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇも、１ｍｇ以上の値の範囲および８ｍｇ以下の値の範囲と同様に、明示的に開示されることが意図される。

【0023】

すべてのパーセンテージ、部および比率は、本明細書に開示された無水ラパマイシンゲル組成物の総重量に基づいており、別段の指定がない限り、すべての測定は約２５℃で行われた。

【0024】

単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈上そうでないことが明らかな場合を除き、複数形の参照語からなる。したがって、例えば、「対象」への言及は、単一の対象および２つ以上の対象を含み、「賦形剤」への言及は、単一の賦形剤および２つ以上の同一または異なる賦形剤などを含む。

【0025】

本明細書で使用する場合、数値の直前にある「約」という用語は、その数値のプラスマイナス１０％の範囲を意味する。例えば、「約５０」は４５から５５を意味し、「約２５，０００」は２２，５００から２７，５００などを意味するが、本開示の文脈がそうでないことを示すか、またはそのような解釈と矛盾する場合を除く。

【0026】

本明細書で使用される用語「投与する」、「投与する」、または「投与」は、ラパマイシン、薬学的に許容されるその塩、または本明細書に記載される無水ラパマイシンゲル組成物を対象に直接投与することのいずれかを指す。

【0027】

「有するｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という転換語は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「包含する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」または「によって特徴づけられる（ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ ｂｙ）」と同義であり、包括的またはオープンエンドであり、追加的な未記載の要素または方法工程を除外しない。対照的に、「～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」という経過的表現は、クレームで特定されていない要素、工程、または成分を除外する。「～から実質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という経過的表現は、クレームの範囲を、特定された材料または工程、およびクレームされた発明の基本的かつ新規な特性に重大な影響を与えないものに限定する。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語が移行句として使用される実施形態または請求項では、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語を「～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」または「～から実質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という用語に置き換えることにより、そのような実施形態を想定することもできる。

【0028】

「患者」と「被験者」は互換性があり、ヒトである。一部の実施形態では、ヒトは成人、小児または幼児である。いくつかの実施形態では、患者または対象は成人ヒトである。

【0029】

ラパマイシン」と「シロリムス」は互換性があり、同じ薬剤を指す。

【0030】

本明細書で使用する場合、「治療する」、「治療する」または「治療する」という用語は、治療的処置および予防的または予防的措置の両方を意味し、その目的は、望ましくない生理学的状態、障害または疾患から（部分的または全体的に）保護すること、または遅らせること（例えば、発症を軽減または延期すること）であり、あるいは、異常であった、または異常となるパラメータ、値、機能または結果の部分的または全体的な回復または低下抑制などの有益なまたは所望の臨床結果を得ることである。本出願の目的上、有益または所望の臨床的結果には、症状の緩和；状態、障害または疾患の程度または勢いまたは発症速度の減少；状態の安定化（すなわち、悪化しないこと）が含まれるが、これらに限定されない、状態、障害または疾患の発症の遅延または進行の遅延、状態、障害または疾患の状態の改善、および寛解（部分的であるか全体的であるかを問わない）は、それが実際の臨床症状の即時的な軽減、または状態、障害または疾患の増強または改善につながるか否かを問わない。治療は、過剰な副作用を伴わずに、臨床的に重要な反応を引き出すことを目指す。

【0031】

開示の「重量％」は、重量対重量％である。

【0032】

（使用方法）
対象においてゴーリン症候群を治療するための無水ラパマイシンゲル組成物および方法、ならびにゴーリン症候群対象においてＢＣＣを予防するための方法が本明細書に開示される。ゴーリン症候群の患者は、生涯にわたって数百のＢＣＣを呈することがあり、その結果、ＧＳ患者はしばしば著しく低下したＱＯＬを経験する。増殖性ＢＣＣの発生に加えて、ＧＳの他の特徴として、大頭症、脊椎、肋骨および／または頭蓋骨を含む骨格異常、歯原性角化嚢腫、髄芽腫、および／または手のひらおよび足の裏の小さな窪みが挙げられる。

【0033】

本明細書において開示されるのは、本明細書において開示される無水ラパマイシンゲル組成物を対象に局所投与する工程を含む、それを必要とする対象におけるゴーリン症候群を治療する方法である。

【0034】

さらに、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を対象に局所投与する工程を含む、ゴーリン症候群の対象における基底細胞癌の進行リスクを低下させるか、または基底細胞癌を発症するリスクを低下させる方法が開示される。

【0035】

本発明のいずれかの局面において局所投与される本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、本明細書に開示されるものであればいずれであってもよい。

【0036】

本発明のいずれかの局面における投与の工程は、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を、胸、首、頭皮、背中、顔、またはそれらの組み合わせの皮膚の上に薄い層として局所的に適用することからなり得る。好ましくは、本発明のいずれかの局面における投与の工程は、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を、対象の顔の皮膚上に薄い層として局所的に適用することからなり得る。

【0037】

本発明のいずれかの局面に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物の局所投与は、ラパマイシンが吸収を介して皮膚の表皮層に到達することをもたらし得る。本発明のいずれかの局面に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物の局所投与は、ラパマイシンが吸収を介して皮膚の真皮層に到達することをもたらし得る。本発明のいずれかの局面に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物の局所投与は、ラパマイシンの有意な全身吸収をもたらさない可能性がある。

【0038】

対象者は１８歳以上である。

【0039】

本発明のいずれかの側面による本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物の局所投与は、１日１回、１日２回、または１日３回であり得る。あるいは、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、週３回、週２回、週１回、または１日おきに１回局所投与することができる。好ましくは、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、１日１回局所投与され得る。

【0040】

本発明のいずれかの局面に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物の局所投与は、少なくとも１週間の期間投与され得る。本発明のいずれかの局面に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物の局所投与は、少なくとも２週間の期間投与され得る。本発明のいずれかの局面に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物の局所投与は、少なくとも３週間の期間投与され得る。

【0041】

本発明のいずれかの局面に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物の局所投与は、少なくとも４週間の期間投与され得る。本発明のいずれかの局面に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物の局所投与は、少なくとも５週間の期間投与され得る。本発明のいずれかの局面に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物の局所投与は、少なくとも６週間の期間投与され得る。本発明のいずれかの局面に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物の局所投与は、少なくとも７週間の期間投与され得る。本発明のいずれかの局面に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物の局所投与は、少なくとも８週間の期間投与され得る。本発明のいずれかの局面に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物の局所投与は、少なくとも９週間の期間投与され得る。本発明のいずれかの局面に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物の局所投与は、少なくとも１０週間の期間投与され得る。本発明のいずれかの側面に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物の局所投与は、少なくとも１１週間の期間投与され得る。好ましくは、本発明のいずれかの側面に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物の局所投与は、少なくとも１２週間の期間投与され得る。より好ましくは、本発明のいずれかの側面に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物の局所投与は、少なくとも２４週間の期間投与され得る。より好ましくは、本発明のいずれかの側面に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物の局所投与は、少なくとも４８週間の期間投与され得る。本発明のいずれかの側面に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物の局所投与は、少なくとも３ヶ月の期間投与され得る。本発明のいずれかの局面に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物の局所投与は、少なくとも４ヶ月の期間投与され得る。本発明の局面のいずれかに従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物の局所投与は、少なくとも５ヶ月の期間投与され得る。本発明のいずれかの局面に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物の局所投与は、少なくとも６ヶ月の期間投与され得る。本発明のいずれかの局面に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物の局所投与は、少なくとも８ヶ月の期間投与され得る。本発明のいずれかの局面に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物の局所投与は、少なくとも１２ヶ月の期間投与され得る。

【0042】

本発明のいずれかの側面による本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物の局所投与は、投与サイクルであってもよく、ここで、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、本明細書に記載される期間投与され、次いで、本明細書に記載される期間投与を停止し、次いで、本明細書に記載される別の期間投与を再び再開する。本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物の投与の停止期間は、約１週間～約１２週間とすることができる。

【0043】

本発明のいずれかの側面に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物の局所投与は、局所、経皮、または経皮から選択される経路を介することができる。

【0044】

本発明のいずれかの側面の対象は、パッチド－１（ＰＴＣＨ１）遺伝子の遺伝子変異を有していてもよく、本発明に従って、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与してもよい。

【0045】

本発明のいずれかの側面の対象は、ヘッジホッグ（Ｈｈ）阻害剤を服用していなくてもよく、本明細書に開示された無水ラパマイシンゲル組成物を本発明に従って局所投与してもよい。

【0046】

本発明のいずれかの側面の対象は、ＳＭＯ阻害剤を服用していなくてもよく、本発明に従って、本明細書に開示された無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与してもよい。

【0047】

それを必要とする対象においてゴーリン症候群を治療する方法は、対象の患部に、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を１日１回局所投与する工程を含み、ここで、治療は、治療が開始されると、対象が６ヶ月間に新たなＢＣＣを発症しないことと定義される。

【0048】

それを必要とする対象においてゴーリン症候群を治療する方法は、対象の患部に、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を１日１回局所投与する工程を含み、ここで、治療は、対象が、治療開始後１２ヶ月の期間において皮膚に新たなＢＣＣを発症しないことと定義される。

【0049】

それを必要とする対象においてゴーリン症候群を治療する方法は、対象の顔面に、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を１日１回局所投与する工程を含み、ここで、治療は、治療が開始された後の１２ヶ月間に、対象が顔面に新たなＢＣＣを発症しないことと定義される。

【0050】

それを必要とする対象においてゴーリン症候群を治療する方法は、対象の患部に、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を１日１回局所投与する工程を含み、ここで、治療は、対象が、治療を開始された後、約６ヶ月の期間において、皮膚に２個以上の新たなＢＣＣを発症しないことと定義される。

【0051】

それを必要とする対象においてゴーリン症候群を治療する方法は、対象の患部に、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を１日１回局所投与する工程を含み、ここで、治療は、対象が、治療が開始された後、約１２ヶ月の期間において、皮膚に２個以上の新たなＢＣＣを発症しないことと定義される。

【0052】

それを必要とする対象においてゴーリン症候群を治療する方法は、対象の顔面に、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を１日１回局所投与する工程を含み、ここで、治療は、対象が、治療が開始された後、約１２ヶ月間に顔面に２個以上の新たなＢＣＣを発症しないことと定義される。

【0053】

それを必要とする対象においてゴーリン症候群を治療する方法は、対象の患部に、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を１日１回局所投与する工程を含み、ここで治療は、対象が、治療が開始された後、約６ヶ月の期間において、皮膚または顔面に１個以上のる新たなＢＣＣを発症しないことと定義される。

【0054】

それを必要とする対象においてゴーリン症候群を治療する方法は、対象の患部に、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を１日１回局所投与する工程を含み、ここで、治療は、対象が、治療が開始された後、約１２ヶ月の期間において、皮膚上に１個以上の新たなＢＣＣを発症しないことと定義される。

【0055】

それを必要とする対象においてゴーリン症候群を治療する方法は、対象の顔面に、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を１日１回局所投与する工程を含み、ここで治療は、対象が、治療が開始された後、約１２ヶ月の期間において顔面に１個以上の新たなＢＣＣを発症しないことと定義される。

【0056】

それを必要とする対象においてゴーリン症候群を治療する方法は、対象の患部に、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を１日１回局所投与する工程を含み、ここで治療は、ＢＣＣ病変のサイズが減少したことと定義される。

【0057】

それを必要とする対象においてゴーリン症候群を治療する方法は、対象の患部に、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を１日１回局所投与する工程を含み、ここで治療は、皮膚上の最長のＢＣＣ病変の直径の合計が減少したことと定義される。

【0058】

ゴーリン症候群の対象における基底細胞癌の進行のリスクを減少させるか、または発症のリスクを減少させる方法は、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を対象の患部に１日１回局所投与する工程を含み、治療とは、開始された後、対象が６ヶ月間に新たなＢＣＣを発症しないことと定義される。

【0059】

ゴーリン症候群の対象における基底細胞癌の進行のリスクを減少させるか、または発症のリスクを減少させる方法は、対象の患部に、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を１日１回局所投与する工程を含み、ここで、治療は、対象が、治療を開始した後、約１２ヶ月間に皮膚に新たなＢＣＣを発症しないことと定義される。

【0060】

ゴーリン症候群の対象における基底細胞癌の進行のリスクを減少させるか、または発症のリスクを減少させる方法は、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を対象の顔面に１日１回局所投与する工程を含み、ここで、治療とは、治療を開始した後、約１２ヶ月間に対象が顔面に新たなＢＣＣを発症しないことと定義される。

【0061】

ゴーリン症候群の対象における基底細胞癌の進行のリスクを減少させるかまたは発症のリスクを減少させる方法は、対象の患部に、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を１日１回局所投与する工程を含み、ここで、治療とは、対象が、治療を開始した後、約６ヶ月の期間において、皮膚に２個以上の新たなＢＣＣを発症しないことと定義される。

【0062】

ゴーリン症候群の対象における基底細胞癌の進行のリスクを減少させるかまたは発症のリスクを減少させる方法は、対象の患部に、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を１日１回局所投与する工程を含み、ここで、治療とは、対象が、治療を開始した後、約１２ヶ月の期間において、皮膚に２個以上の新たなＢＣＣを発症しないことと定義される。

【0063】

ゴーリン症候群の対象において、進行のリスクを減少させるか、または基底細胞癌を発症するリスクを減少させる方法は、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を対象の顔面に１日１回局所投与する工程を含み、ここで、治療は、対象が、治療を開始した後、約１２ヶ月の期間において顔面に２個以上の新たなＢＣＣを発症しないことと定義される。

【0064】

ゴーリン症候群の対象における基底細胞癌の進行のリスクを減少させるか、または発症のリスクを減少させる方法は、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を対象の患部に１日１回局所投与する工程を含み、ここで、治療は、対象が、治療を開始した後、約６ヶ月の期間に１個以上の新たなＢＣＣを発症しないことと定義される。

【0065】

ゴーリン症候群の対象における基底細胞癌の進行のリスクを減少させるかまたは発症のリスクを減少させる方法は、対象の患部に、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を１日１回局所投与する工程を含み、ここで、治療とは、対象が、治療を開始した後、約１２ヶ月の期間において、皮膚に１個以上の新たなＢＣＣを発症しないことと定義される。

【0066】

ゴーリン症候群の対象において、進行のリスクを減少させるか、または基底細胞癌を発症するリスクを減少させる方法は、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を、対象の顔面に１日１回局所投与する工程を含み、ここで、治療は、対象が、治療を開始した後、約１２ヶ月の期間において、顔面に１個以上の新たなＢＣＣを発症しないことと定義される。

【0067】

ゴーリン症候群の対象における基底細胞癌の進行のリスクを減少させるかまたは発症のリスクを減少させる方法は、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を対象の患部に１日１回局所投与するする工程を含み、ここで、治療は、ＢＣＣ病変のサイズが減少したことと定義される。

【0068】

ゴーリン症候群の対象における基底細胞癌の進行のリスクを減少させるかまたは発症のリスクを減少させる方法は、対象の患部に、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を１日１回局所投与する工程を含み、ここで、治療は、皮膚上の最も長いＢＣＣ病変の直径の合計が減少したことと定義される。

【0069】

ゴーリン症候群の対象における基底細胞癌の進行のリスクを減少させるか、または発症のリスクを減少させる方法は、対象の患部に、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を１日１回局所投与する工程を含み、ここで、治療は、手のひらおよび足の裏の小陥凹の減少として定義される。

【0070】

本発明のいずれかの側面の対象は、皮膚上に１つ以上の基底細胞癌（ＢＣＣ）を有していてもよく、ここでＢＣＣは、表在性、結節性（固形）、小結節性、浸潤性、線維上皮性（Ｐｉｎｋｕｓ ｔｕｍｏｒ）、付属器分化を伴う基底細胞癌、基底扁平上皮癌、角化癌、またはそれらの組み合わせからなる群から選択され、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与することができる。

【0071】

本発明のいずれかの側面の対象は、皮膚に１つ以上の表在性基底細胞癌（ＢＣＣ）を有し、本発明に従って、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与され得る。

【0072】

本発明のいずれかの側面の対象は、皮膚上に１つ以上の結節性（固形）基底細胞癌（ＢＣＣ）を有し、本発明に従って、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与され得る。

【0073】

本発明のいずれかの側面 の対象は、皮膚に１つ以上の微小結節性基底細胞癌（ＢＣＣ）を有し、本発明に従って、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与され得る。

【0074】

本発明のいずれかの側面の対象は、皮膚に１つ以上の浸潤性基底細胞癌（ＢＣＣ）を有し、本発明に従って、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与され得る。

【0075】

本発明のいずれかの局面の対象は、皮膚に１つ以上の線維上皮性（ピンクス腫瘍）基底細胞癌（ＢＣＣ）を有し、本発明に従って、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与され得る。

【0076】

本発明のいずれかの側面の対象は、皮膚に付属器分化を伴う１つまたは複数の基底細胞癌（ＢＣＣ）を有し、本発明に従って、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与され得る。

【0077】

本発明のいずれかの側面の対象は、皮膚に１つ以上の塩基扁平上皮癌を有し、本発明に従って、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与され得る。

【0078】

本発明のいずれかの側面の対象は、皮膚に１つ以上の角化性基底細胞癌（ＢＣＣ）を有し、本発明に従って、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与され得る。

【0079】

本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、外科的介入の減少を見ることができる。

【0080】

本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、もはや外科的介入を必要としない可能性がある。

【0081】

本発明のいずれかの側面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、約１２ヶ月の期間において、皮膚上に２個以上の新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）を発症しない可能性がある。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、約１１ヶ月の期間において、皮膚に２個以上の新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）を発症しない可能性がある。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、約１０ヶ月の期間において、皮膚に２個以上の新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）を発症しない可能性がある。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、約９ヶ月の期間において、皮膚に２個以上の新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）を発症しない可能性がある。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、約８ヶ月の期間において、皮膚に２個以上の新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）を発症しない可能性がある。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、約７ヶ月の期間において、皮膚に２個以上の新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）を発症しない可能性がある。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、約６ヶ月の期間において、皮膚に２個以上の新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）を発症しない可能性がある。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、約５ヶ月の期間において、皮膚に２個以上の新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）を発症しない可能性がある。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、約４ヶ月の期間において、皮膚に２個以上の新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）を発症しない可能性がある。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、約３ヶ月の期間において、皮膚に２個以上の新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）を発症しないことができる。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、約２ヶ月の期間において、皮膚に２個以上の新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）を発症しない可能性がある。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、約１ヶ月の期間において、皮膚上に２個以上の新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）を発症しない可能性がある。

【0082】

本発明のいずれかの側面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を対象の顔面に局所投与した後、約１２ヶ月の期間において顔面に２個以上の新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）を発症しない可能性がある。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を対象の顔面に局所投与した後、約１１ヶ月の期間において、顔面に２個以上の新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）を発症しない可能性がある。本発明のいずれかの側面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を対象の顔面に局所投与した後、約１０ヶ月の期間において、顔面に２個以上の新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）を発症しないことができる。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を対象の顔面に局所投与した後、約９ヶ月の期間において、顔面に２個以上の新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）を発症しない可能性がある。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を対象の顔面に局所投与した後、約８ヶ月の期間において、顔面に２個以上の新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）を発症しない可能性がある。本発明のいずれかの側面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を対象の顔面に局所投与した後、約７ヶ月の期間において、顔面に２個以上の新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）を発症しない可能性がある。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を対象の顔面に局所投与した後、約６ヶ月の期間において、顔面に２個以上の新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）を発症しないことができる。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を対象の顔面に局所投与した後、約５ヶ月の期間において、顔面に２個以上の新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）を発症しない可能性がある。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を対象の顔面に局所投与した後、約４ヶ月の期間において、顔面に２個以上の新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）を発症しないことができる。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を対象の顔面に局所投与した後、約３ヶ月の期間において、顔面に２個以上の新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）を発症しない可能性がある。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を対象の顔面に局所投与した後、約２ヶ月の期間において、顔面に２個以上の新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）を発症しない可能性がある。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を対象の顔面に局所投与した後、約１ヶ月の期間において顔面に２個以上の新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）を発症しないことができる。

【0083】

本発明のいずれかの側面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、約１２ヶ月の期間において、皮膚上に１個以上の新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）を発症しない可能性がある。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、約１１ヶ月の期間において、皮膚に１個以上の新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）を発症しない可能性がある。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、約１０ヶ月の期間において皮膚に１個以上の新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）を発症しない可能性がある。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、約９ヶ月の期間において皮膚に１個以上の新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）を発症しない可能性がある。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、約８ヶ月の期間において皮膚に１個以上の新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）を発症しない可能性がある。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、約７ヶ月の期間において皮膚に１個以上の新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）を発症しない可能性がある。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、約６ヶ月の期間において、皮膚に１個以上の新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）を発症しない可能性がある。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、約５ヶ月の期間において、皮膚に１個以上の新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）を発症しない可能性がある。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、約４ヶ月の期間において皮膚に１個以上の新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）を発症しない可能性がある。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、約３ヶ月の期間において、皮膚に１個以上の新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）を発症しない可能性がある。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、約２ヶ月の期間において、皮膚に１個以上の新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）を発症しない可能性がある。本発明のいずれかの側面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、約１ヶ月の期間において皮膚に１個以上の新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）を発症しない可能性がある。

【0084】

本発明のいずれかの側面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を対象の顔面に局所投与した後、約１２ヶ月の期間において顔面に１個以上の新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）を発症しない可能性がある。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を対象の顔面に局所投与した後、約１１ヶ月の期間において、顔面に１個以上の新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）を発症しない可能性がある。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を対象の顔面に局所投与した後、約１０ヶ月の期間において、顔面に１個以上の新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）を発症しない可能性がある。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を対象の顔面に局所投与した後、約９ヶ月の期間において、顔面に１個以上の新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）を発症しない可能性がある。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を対象の顔面に局所投与した後、約８ヶ月の期間において、顔面に１個以上の新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）を発症しない可能性がある。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を対象の顔面に局所投与した後、約７ヶ月の期間において、顔面に１個以上の新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）を発症しない可能性がある。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を対象の顔面に局所投与した後、約６ヶ月の期間において顔面に１個以上の新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）を発症しないことができる。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を対象の顔面に局所投与した後、約５ヶ月の期間において、顔面に１個以上の新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）を発症しない可能性がある。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を対象の顔面に局所投与した後、約４ヶ月の期間において、顔面に１個以上の新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）を発症しない可能性がある。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を対象の顔面に局所投与した後、約３ヶ月の期間において、顔面に１個以上の新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）を発症しないことができる。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を対象の顔面に局所投与した後、約２ヶ月の期間において、顔面に１個以上の新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）を発症しないことができる。本発明のいずれかの側面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を対象の顔面に局所投与した後、約１ヶ月の期間において、顔面に１個以上の新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）を発症しない可能性がある。

【0085】

本発明のいずれかの側面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、約１２ヶ月の期間において皮膚上に新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）を発症しない可能性がある。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、約１１ヶ月の期間において皮膚に新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）を発症しない可能性がある。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与してから約１０ヶ月の期間において、皮膚に新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）を発症しない可能性がある。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、約９ヶ月の期間において皮膚に新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）を発症しない可能性がある。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、約８ヶ月の期間において皮膚に新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）を発症しない可能性がある。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与してから約７ヶ月の期間において、皮膚に新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）を発症しない可能性がある。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、約６ヶ月の期間において皮膚に新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）を発症しない可能性がある。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、約５ヶ月の期間において皮膚に新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）を発症しない可能性がある。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、約４ヶ月の期間において皮膚に新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）を発症しない可能性がある。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、約３ヶ月の期間において皮膚に新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）を発症しない可能性がある。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、約２ヶ月の期間において皮膚に新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）を発症しない可能性がある。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、約１ヶ月の期間において皮膚に新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）を発症しない可能性がある。

【0086】

本発明のいずれかの側面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を対象の顔面に局所投与した後、約１２ヶ月の期間において顔面に新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）を発症しない可能性がある。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を対象の顔面に局所投与した後、約１１ヶ月の期間において顔面に新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）を発症しない可能性がある。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を対象の顔面に局所投与してから約１０ヶ月の期間において、顔面に新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）を発症しない可能性がある。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を対象の顔面に局所投与した後、約９ヶ月の期間において顔面に新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）を発症しない可能性がある。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を対象の顔面に局所投与した後、約８ヶ月の期間において顔面に新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）を発症しない可能性がある。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を対象の顔面に局所投与した後、約７ヶ月の期間において顔面に新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）を発症しない可能性がある。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を対象の顔面に局所投与した後、約６ヶ月の期間において顔面に新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）を発症しない可能性がある。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を対象の顔面に局所投与した後、約５ヶ月の期間において顔面に新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）を発症しない可能性がある。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を対象の顔面に局所投与した後、約４ヶ月の期間において顔面に新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）を発症しない可能性がある。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を対象の顔面に局所投与した後、約３ヶ月の期間において顔面に新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）を発症しない可能性がある。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を対象の顔面に局所投与した後、約２ヶ月の期間において、ｓの顔面に新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）を発症しない可能性がある。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を対象の顔面に局所投与した後、約１ヶ月の期間において、顔面に新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）を発症しない可能性がある。

【0087】

本発明のいずれかの側面のＢＣＣは、表在性、結節性（ｓｏｌｉｄ）、微小結節性、浸潤性、線維上皮性（Ｐｉｎｋｕｓ ｔｕｍｏｒ）、付属器分化を伴う基底細胞癌、基底扁平上皮癌、角化性、またはそれらの組み合わせからなる群から選択され得る。

【0088】

本発明のいずれかの側面の対象の皮膚上の基底細胞癌（ＢＣＣ）の病変サイズは、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、サイズが減少している可能性がある。

【0089】

本発明のいずれかの側面の対象の皮膚上の最長の基底細胞癌（ＢＣＣ）病変の合計直径は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後に、サイズが減少している可能性がある。

【0090】

本発明のいずれかの側面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）生検が確認されるまでの時間の増加を見ることができる。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）生検が確認されるまでの約１ヶ月の増加を見ることができる。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）生検が確認されるまで、約２ヶ月の増加を見ることができる。本発明のいずれかの側面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）生検が確認されるまで、約３ヶ月の増加を見ることができる。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）生検が確認されるまで、約４ヶ月の増加を見ることができる。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）生検が確認されるまで、約５ヶ月の増加を見ることができる。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）生検が確認されるまでの約６ヶ月の増加を見ることができる。本発明のいずれかの側面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）生検が確認されるまでの約７ヶ月の増加を見ることができる。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）生検が確認されるまで、約８ヶ月の増加を見ることができる。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）生検が確認されるまで、約９ヶ月の増加を見ることができる。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）生検が確認されるまでの約１０ヶ月間の増加を見ることができる。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）生検が確認されるまでの約１１ヶ月の増加を見ることができる。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、新たな基底細胞癌（ＢＣＣ）生検が確認されるまで約１２ヶ月の増加を見ることができる。好ましくは、新たに確認されたＢＣＣ生検を同定するまでの時間は約１ヶ月より大きい。

【0091】

本発明のいずれかの側面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後に、進行基底細胞癌指数（ａＢＣＣｄｅｘ）のスコアの改善を見ることができる。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、ａＢＣＣｄｅｘのスコアにおいて少なくとも２ポイントの改善を見ることができる。本発明のいずれかの側面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、ａＢＣＣｄｅｘのスコアにおいて少なくとも３点の改善を見ることができる。本発明のいずれかの側面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、ａＢＣＣｄｅｘのスコアにおいて少なくとも４点の改善を見ることができる。本発明のいずれかの側面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、ａＢＣＣｄｅｘのスコアにおいて少なくとも５点の改善を見ることができる。本発明のいずれかの側面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、ａＢＣＣｄｅｘのスコアにおいて少なくとも６点の改善を見ることができる。本発明のいずれかの側面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、ａＢＣＣｄｅｘのスコアにおいて少なくとも７点の改善を見ることができる。本発明のいずれかの側面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、ａＢＣＣｄｅｘのスコアにおいて少なくとも８点の改善を見ることができる。本発明のいずれかの側面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、ａＢＣＣｄｅｘのスコアにおいて少なくとも９点の改善を見ることができる。本発明のいずれかの側面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、ａＢＣＣｄｅｘのスコアにおいて少なくとも１０点の改善を見ることができる。本発明のいずれかの側面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、ａＢＣＣｄｅｘのスコアにおいて少なくとも１５点の改善を見ることができる。本発明のいずれかの側面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、ａＢＣＣｄｅｘのスコアにおいて少なくとも２０点の改善を見ることができる。本発明のいずれかの側面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、ａＢＣＣｄｅｘのスコアにおいて少なくとも２５点の改善を見ることができる。本発明のいずれかの側面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、ａＢＣＣｄｅｘのスコアにおいて少なくとも３０点の改善を見ることができる。

【0092】

本発明のいずれかの側面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、ａＢＣＣｄｅｘの１つ以上の質問におけるスコアにおいて少なくとも１点の改善を見ることができる。本発明のいずれかの側面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、ａＢＣＣｄｅｘの１つまたは複数の質問のスコアにおいて少なくとも２点の改善を見ることができる。本発明のいずれかの側面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、ａＢＣＣｄｅｘの１つまたは複数の質問のスコアにおいて少なくとも３点の改善を見ることができる。本発明のいずれかの側面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、ａＢＣＣｄｅｘの１つまたは複数の質問のスコアにおいて少なくとも４点の改善を見ることができる。本発明のいずれかの側面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、ａＢＣＣｄｅｘの１つまたは複数の質問のスコアにおいて少なくとも５点の改善を見ることができる。本発明のいずれかの側面の対象者は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、ａＢＣＣｄｅｘの１つ以上の質問におけるスコアにおいて少なくとも６点の改善を見ることができる。

【0093】

本発明のいずれかの側面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後に、皮膚科生活品質指数（ＤＬＱＩ）のスコアの改善を見ることができる。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後に、ＤＬＱＩ上のスコアにおいて少なくとも２ポイントの改善を見ることができる。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、ＤＬＱＩのスコアにおいて少なくとも３ポイントの改善を見ることができる。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、ＤＬＱＩのスコアにおいて少なくとも４点の改善を見ることができる。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、ＤＬＱＩ上のスコアにおいて少なくとも５点の改善を見ることができる。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、ＤＬＱＩのスコアにおいて少なくとも６点の改善を見ることができる。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、ＤＬＱＩのスコアにおいて少なくとも７点の改善を見ることができる。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、ＤＬＱＩ上のスコアにおいて少なくとも８点の改善を見ることができる。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、ＤＬＱＩのスコアにおいて少なくとも９点の改善を見ることができる。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、ＤＬＱＩのスコアにおいて少なくとも１０点の改善を見ることができる。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、ＤＬＱＩのスコアにおいて少なくとも１５点の改善を見ることができる。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、ＤＬＱＩ上のスコアにおいて少なくとも２０点の改善を見ることができる。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、ＤＬＱＩのスコアにおいて少なくとも２５点の改善を見ることができる。本発明のいずれかの側面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、ＤＬＱＩ上のスコアにおいて少なくとも３０点の改善を見ることができる。

【0094】

本発明のいずれかの側面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、ＤＬＱＩの１つ以上の質問におけるスコアにおいて少なくとも１点の改善を見ることができる。本発明のいずれかの局面の対象は、本発明に従って本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与した後、ＤＬＱＩの１つ以上の質問におけるスコアに少なくとも２点の改善を見ることができる。

【0095】

投与される無水ラパマイシンゲル組成物
いくつかの実施形態において、組成物は、全組成物の約０．１ｗｔ％～約５ｗｔ％に存在するラパマイシン、全組成物の約８０ｗｔ％～約９９ｗｔ％に存在する１つ以上の溶媒、全組成物の約０．１ｗｔ％～約５ｗｔ％に存在するゲル化剤、全組成物の約０．００１ｗｔ％～約１ｗｔ％に存在する抗酸化剤、および任意に緩衝剤を含む無水ラパマイシンゲル組成物である。

【0096】

ラパマイシン－有効成分
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約０．１％～約５％の量で存在するラパマイシンを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約０．１％～約４．５％の量で存在するラパマイシンを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約０．１％～約４％の量で存在するラパマイシンを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約０．１％～約３．５％の量で存在するラパマイシンを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約０．１％～約３％の量で存在するラパマイシンを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約０．１％～約２．５％の量で存在するラパマイシンを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約０．１％～約２％の量で存在するラパマイシンを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約０．１％～約１．５％の量で存在するラパマイシンを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約０．１％～約１％の量で存在するラパマイシンを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約１％～約５％の量で存在するラパマイシンを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約１．５％～約５％の量で存在するラパマイシンを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約２％～約５％の量で存在するラパマイシンを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約２．５％～約５％の量で存在するラパマイシンを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約３％～約５％の量で存在するラパマイシンを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約３．５％～約５％の量で存在するラパマイシンを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約４％～約５％の量で存在するラパマイシンを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約４．５％～約５％の量で存在するラパマイシンを含む。好ましくは、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約３．９％の量で存在するラパマイシンを含む。

【0097】

溶剤システム
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約８０％～約９９％の量で存在する１つ以上の溶媒を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約８０％～約９８％の量で存在する１つ以上の溶媒を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約８０％～約９７％の量で存在する１つ以上の溶媒を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約８０％～約９６％の量で存在する１つ以上の溶媒を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約８０％～約９５％の量で存在する１つ以上の溶媒を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約８０％～約９０％の量で存在する１つ以上の溶媒を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約８０％～約８５％の量で存在する１つ以上の溶媒を含む。好ましくは、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約９５％の量で存在する１つ以上の溶媒を含む。より好ましくは、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約９４．９％の量で存在する４つの溶媒を含む。

【0098】

いくつかの実施形態において、１つ以上の溶媒は、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、ＤＭＳＯ、ジグリコール、プロピレングリコールモノカプリレート、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテル、ブチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、アジピン酸ジイソプロピル、イソプロピルアルコール、グリセロール、およびそれらの組み合わせから選択される。好ましくは、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、イソプロピルアルコール、ポリエチレングリコール４００、アジピン酸ジイソプロピル、およびグリセロールからなる４つの溶媒を含む。

【0099】

いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約５５％の量の１つ以上の溶媒としてイソプロピルアルコールを含む。いくつかの実施形態において、無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約５０％の量の１つ以上の溶媒としてイソプロピルアルコールを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約４５％の量の１つ以上の溶媒としてイソプロピルアルコールを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約４０％の量の１つ以上の溶媒としてイソプロピルアルコールを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約３５％の量の１つ以上の溶媒としてイソプロピルアルコールを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約３０％の量の１つ以上の溶媒としてイソプロピルアルコールを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約２５％の量の１つ以上の溶媒としてイソプロピルアルコールを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約２０％の量の１つ以上の溶媒としてイソプロピルアルコールを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約１５％の量の１つ以上の溶媒としてイソプロピルアルコールを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約１０％の量の１つ以上の溶媒としてイソプロピルアルコールを含む。好ましくは、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約１５％の量の１つ以上の溶媒としてイソプロピルアルコールを含む。

【0100】

いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約５５％の量の１つ以上の溶媒としてポリエチレングリコールを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約５０％の量の１つ以上の溶媒としてポリエチレングリコールを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約４５％の量の１つ以上の溶媒としてポリエチレングリコールを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約４０％の量の１つ以上の溶媒としてポリエチレングリコールを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約３５％の量の１つ以上の溶媒としてポリエチレングリコールを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約３０％の量の１つ以上の溶媒としてポリエチレングリコールを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約２５％の量の１つ以上の溶媒としてポリエチレングリコールを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約２０％の量の１つ以上の溶媒としてポリエチレングリコールを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約１５％の量の１つ以上の溶媒としてポリエチレングリコールを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約１０％の量の１つ以上の溶媒としてポリエチレングリコールを含む。好ましくは、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５４％の量の１つ以上の溶媒としてポリエチレングリコール４００を含む。

【0101】

いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約５５％の量の１つ以上の溶媒としてアジピン酸ジイソプロピルを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約５０％の量の１つ以上の溶媒としてアジピン酸ジイソプロピルを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約４５％の量の１つ以上の溶媒としてアジピン酸ジイソプロピルを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約４０％の量の１つ以上の溶媒としてアジピン酸ジイソプロピルを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約３５％の量の１つ以上の溶媒としてアジピン酸ジイソプロピルを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約３０％の量の１つ以上の溶媒としてアジピン酸ジイソプロピルを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約２５％の量の１つ以上の溶媒としてアジピン酸ジイソプロピルを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約２０％の量の１つ以上の溶媒としてアジピン酸ジイソプロピルを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約１５％の量の１つ以上の溶媒としてアジピン酸ジイソプロピルを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約１０％の量の１つ以上の溶媒としてアジピン酸ジイソプロピルを含む。好ましくは、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約１５％の量の１つ以上の溶媒としてアジピン酸ジイソプロピルを含む。

【0102】

いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約５５％の量の１つ以上の溶媒としてグリセロールを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約５０％の量の１つ以上の溶媒としてグリセロールを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約４５％の量の１つ以上の溶媒としてグリセロールを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約４０％の量の１つ以上の溶媒としてグリセロールを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約３５％の量の１つ以上の溶媒としてグリセロールを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約３０％の量の１つ以上の溶媒としてグリセロールを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約２５％の量の１つ以上の溶媒としてグリセロールを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約２０％の量の１つ以上の溶媒としてグリセロールを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約１５％の量の１つ以上の溶媒としてグリセロールを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約１０％の量の１つ以上の溶媒としてグリセロールを含む。好ましくは、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約１０％の量の１つ以上の溶媒としてグリセロールを含む。

【0103】

いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約５５％の量の１つ以上の溶媒としてプロピレングリコールを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約５０％の量の１つ以上の溶媒としてプロピレングリコールを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約４５％の量の１つ以上の溶媒としてプロピレングリコールを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約４０％の量の１つ以上の溶媒としてプロピレングリコールを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約３５％の量の１つ以上の溶媒としてプロピレングリコールを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約３０％の量の１つ以上の溶媒としてプロピレングリコールを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約２５％の量の１つ以上の溶媒としてプロピレングリコールを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約２０％の量の１つ以上の溶媒としてプロピレングリコールを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約１５％の量の１つ以上の溶媒としてプロピレングリコールを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約１０％の量の１つ以上の溶媒としてプロピレングリコールを含む。

【0104】

いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約５５％の量の１つ以上の溶媒としてベンジルアルコールを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約５０％の量の１つ以上の溶媒としてベンジルアルコールを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約４５％の量の１つ以上の溶媒としてベンジルアルコールを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約４０％の量の１つ以上の溶媒としてベンジルアルコールを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約３５％の量の１つ以上の溶媒としてベンジルアルコールを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約３０％の量の１つ以上の溶媒としてベンジルアルコールを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約２５％の量の１つ以上の溶媒としてベンジルアルコールを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約２０％の量の１つ以上の溶媒としてベンジルアルコールを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約１５％の量の１つ以上の溶媒としてベンジルアルコールを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約１０％の量の１つ以上の溶媒としてベンジルアルコールを含む。

【0105】

いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約５５％の量の１つ以上の溶媒としてＤＭＳＯを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約５０％の量の１つ以上の溶媒としてＤＭＳＯを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約４５％の量の１つ以上の溶媒としてＤＭＳＯを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約４０％の量の１つ以上の溶媒としてＤＭＳＯを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約３５％の量の１つ以上の溶媒としてＤＭＳＯを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約３０％の量の１つ以上の溶媒としてＤＭＳＯを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約２５％の量の１つ以上の溶媒としてＤＭＳＯを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約２０％の量の１つ以上の溶媒としてＤＭＳＯを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約１５％の量の１つ以上の溶媒としてＤＭＳＯを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約１０％の量の１つ以上の溶媒としてＤＭＳＯを含む。

【0106】

いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約５５％の量の１つ以上の溶媒としてジグリコールを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約５０％の量の１つ以上の溶媒としてジグリコールを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約４５％の量の１つ以上の溶媒としてジグリコールを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約４０％の量の１つ以上の溶媒としてジグリコールを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約３５％の量の１つ以上の溶媒としてジグリコールを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約３０％の量の１つ以上の溶媒としてジグリコールを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約２５％の量の１つ以上の溶媒としてジグリコールを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約２０％の量の１つ以上の溶媒としてジグリコールを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約１５％の量の１つ以上の溶媒としてジグリコールを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約１０％の量の１つ以上の溶媒としてジグリコールを含む。

【0107】

いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約５５％の量の１つ以上の溶媒としてプロピレングリコールモノカプリレートを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約５０％の量の１つ以上の溶媒としてのプロピレングリコールモノカプリレートを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約４５％の量の１つ以上の溶媒としてプロピレングリコールモノカプリレートを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約４０％の量の１つ以上の溶媒としてプロピレングリコールモノカプリレートを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約３５％の量の１つ以上の溶媒としてプロピレングリコールモノカプリレートを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約３０％の量の１つ以上の溶媒としてプロピレングリコールモノカプリレートを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約２５％の量の１つ以上の溶媒としてプロピレングリコールモノカプリレートを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約２０％の量の１つ以上の溶媒としてプロピレングリコールモノカプリレートを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約１５％の量の１つ以上の溶媒としてプロピレングリコールモノカプリレートを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約１０％の量の１つ以上の溶媒としてプロピレングリコールモノカプリレートを含む。

【0108】

いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約５５％の量の１つ以上の溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約５０％の量の１つ以上の溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約４５％の量の１つ以上の溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約４０％の量の１つ以上の溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約３５％の量の１つ以上の溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約３０％の量の１つ以上の溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約２５％の量の１つ以上の溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約２０％の量の１つ以上の溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約１５％の量の１つ以上の溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約１０％の量の１つ以上の溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。

【0109】

いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約５５％の量の１つ以上の溶媒としてテトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテルを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約５０％の量の１つ以上の溶媒としてテトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテルを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約４５％の量の１つ以上の溶媒としてテトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテルを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約４０％の量の１つ以上の溶媒としてテトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテルを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約３５％の量の１つ以上の溶媒としてテトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテルを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約３０％の量の１つ以上の溶媒としてテトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテルを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約２５％の量の１つ以上の溶媒としてテトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテルを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約２０％の量の１つ以上の溶媒としてテトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテルを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約１５％の量で、１つ以上の溶媒としてテトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテルを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約１０％の量の１つ以上の溶媒としてテトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテルを含む。

【0110】

いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約５５％の量の１つ以上の溶媒としてブチレングリコールを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約５０％の量の１つ以上の溶媒としてブチレングリコールを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約４５％の量の１つ以上の溶媒としてブチレングリコールを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約４０％の量の１つ以上の溶媒としてブチレングリコールを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約３５％の量の１つ以上の溶媒としてブチレングリコールを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約３０％の量の１つ以上の溶媒としてブチレングリコールを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約２５％の量の１つ以上の溶媒としてブチレングリコールを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約２０％の量の１つ以上の溶媒としてブチレングリコールを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約１５％の量の１つ以上の溶媒としてブチレングリコールを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約１０％の量の１つ以上の溶媒としてブチレングリコールを含む。

【0111】

いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約５５％の量の１つ以上の溶媒としてジエチレングリコールを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約５０％の量の１つ以上の溶媒としてジエチレングリコールを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約４５％の量の１つ以上の溶媒としてジエチレングリコールを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約４０％の量の１つ以上の溶媒としてジエチレングリコールを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約３５％の量の１つ以上の溶媒としてジエチレングリコールを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約３０％の量の１つ以上の溶媒としてジエチレングリコールを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約２５％の量の１つ以上の溶媒としてジエチレングリコールを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約２０％の量の１つ以上の溶媒としてジエチレングリコールを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約１５％の量の１つ以上の溶媒としてジエチレングリコールを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約１０％の量の１つ以上の溶媒としてジエチレングリコールを含む。

【0112】

いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約５５％の量の１つ以上の溶媒としてトリエチレングリコールを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約５０％の量の１つ以上の溶媒としてトリエチレングリコールを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約４５％の量の１つ以上の溶媒としてトリエチレングリコールを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約４０％の量の１つ以上の溶媒としてトリエチレングリコールを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約３５％の量の１つ以上の溶媒としてトリエチレングリコールを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約３０％の量の１つ以上の溶媒としてトリエチレングリコールを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約２５％の量の１つ以上の溶媒としてトリエチレングリコールを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約２０％の量の１つ以上の溶媒としてトリエチレングリコールを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約１５％の量の１つ以上の溶媒としてトリエチレングリコールを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約５％～約１０％の量の１つ以上の溶媒としてトリエチレングリコールを含む。

【0113】

好ましくは、本明細書に記載される本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、ポリエチレングリコール、イソプロピルアルコール、アジピン酸ジイソプロピル、グリセロール、およびそれらの組み合わせから選択される１つ以上の溶媒を含む。好ましくは、ポリエチレングリコールが含まれる場合、ポリエチレングリコールは、組成物の総重量の約４０％～約６０％の量で存在する。好ましくは、イソプロピルアルコールが含まれる場合、イソプロピルアルコールは、組成物の総重量の約１０％～約２０％の量で存在する。好ましくは、アジピン酸ジイソプロピルが含まれる場合、アジピン酸ジイソプロピルは、組成物の総重量の約１０％～約２０％の量で存在する。好ましくは、グリセロールが含まれる場合、グリセロールは、組成物の全重量の約５％～約２０％の量で存在する。

【0114】

ゲル化剤
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約０．１％～約５％の量で存在するゲル化剤を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量に対して約０．１％～約４．５％の量で存在するゲル化剤を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量に対して約０．１％～約４％の量で存在するゲル化剤を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量に対して約０．１％～約３．５％の量で存在するゲル化剤を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約０．１％～約３％の量で存在するゲル化剤を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約０．１％～約２．５％の量で存在するゲル化剤を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量に対して約０．１％～約２％の量で存在するゲル化剤を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量に対して約０．１％～約１．５％の量で存在するゲル化剤を含む。好ましくは、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量に対して約０．１％～約１％の量で存在するゲル化剤を含む。

【0115】

いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマー９８１、カルボマー９３４Ｐ、トリス１２－ヒドロキシステアリン酸グリセリル、ヒドロキシステアリン、プロピレンカーボネート、ポリビニルピロリジン、およびそれらの組み合わせから選択されるゲル化剤を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、ポロキサマーおよびカルボマーなどのゲル化剤を含む。ポロキサマーの非限定的な例は、ポロキサマーＰ－１８８、ポロキサマーＰ－１３８、ポロキサマーＰ－２３７、ポロキサマーＰ－２８８、ポロキサマーＰ－１２４、ポロキサマーＰ－３３８、およびポロキサマーＰ－４０７である。他のブロック共重合体、例えばポリ（エチレングリコール／ＤＬラクチド共グリセリド）ポリ（．ｑｕａｄｒａｔｕｒｅ．－カプロラクタム）、およびヒドロキシプロピルセルロース（ＫＬＵＣＥＬ．ＲＴＭ．）、グリセリルトリス１２－ヒドロキシステアレート、ヒドロキシステアリン、プロピレンカーボネート、ポリビニルピロリジンもゲル化剤として使用することができる。使用され得るカルボマーの非限定的な例は、カルボマー９８１、カルボマー９３４、カルボマー９３４Ｐ、カルボマー９４０、カルボマー９４１、カルボマー１３４２、ポリカルボフィル、およびカルシウムポリカルボフィルである。好ましい実施形態において、ゲル化剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマー９８１、カルボマー９３４Ｐ、トリス１２－ヒドロキシステアリン酸グリセリル、ヒドロキシステアリン、プロピレンカーボネート、ポリビニルピロリジン、およびそれらの組み合わせから選択される。好ましくは、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約０．１％～約１％の量のヒドロキシプロピルセルロースを含む。

【0116】

抗酸化物質
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量に対して、約０．００１％～約１％、約０．００１％～約０．５％、約０．００１％～約０．１％、約０．００１％～約０．０５％、または約０．００１％～約０．０１％の量で存在する抗酸化剤を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、ビタミンＥおよびその誘導体、α－トコフェロール、ψ－トコフェロール、Δ－トコフェロールを含む、パルミチン酸アスコルビル、没食子酸プロピル（ＰＧ）、没食子酸オクチル、没食子酸ドデシル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、Ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩、またはそれらの組み合わせ。好ましくは、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、没食子酸プロピル（ＰＧ）、パルミチン酸アスコルビルおよびα－トコフェロールからなる抗酸化剤の混合物を含む。好ましくは、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物中の抗酸化剤の総量は、組成物の総重量の約０．０５％～約０．１％である。好ましくは、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約０．０１％～約０．１％の量の没食子酸プロピル（ＰＧ）を含む。好ましくは、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約０．０１％～約０．０５％の量のパルミチン酸アスコルビルを含む。好ましくは、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物の総重量の約０．００１％～約０．０１％のα－トコフェロールを含む。

【0117】

配合
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物全重量の約３．９％で存在するラパマイシン、組成物全重量の約１５％で存在するイソプロピルアルコール、組成物全重量の約５４．９％で存在するポリエチレングリコール４００、組成物全重量の約１５％で存在するアジピン酸ジイソプロピル、組成物全重量の約１０％で存在するグリセロール、組成物全重量の約０．７５％、組成物全重量の約０．０５％で存在する没食子酸プロピル、組成物全重量の約０．０２％で存在するパルミチン酸アスコルビル、組成物全重量の約０．００２％で存在するα－トコフェロール、および緩衝剤である。いくつかの実施形態において、緩衝剤はクエン酸であり、全組成物の重量の０．１％未満の量で存在する。

【0118】

いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、組成物全重量の約３．９％で存在するラパマイシン、組成物全重量の約１５％で存在するイソプロピルアルコール、組成物全重量の約５４．９％で存在するポリエチレングリコール４００、組成物全重量の約１５％で存在するアジピン酸ジイソプロピル、組成物全重量の約１０％で存在するグリセロール、組成物全重量の約０．７５％で存在するハイドロキシプロピルセルロース、組成物全重量の約０．０５％で存在する没食子酸プロピル、組成物全重量の約０．０２％で存在するパルミチン酸アスコルビル、組成物全重量の約０．００２％で存在するα－トコフェロール、およびクエン酸を含む。

【0119】

好ましくは、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、水を含まない。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、実質的に水を含まない。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、全組成物中に１％未満の水を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、全組成物中に０．５％未満の水を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、全組成物中に０．１％未満の水を含む。

【0120】

好ましくは、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、浸透促進剤を含まない。

【0121】

いくつかの実施形態において、ハンドポンプは、ラパマイシン無水組成物を分注するために使用され得る。例えば、ハンドポンプは、政府規制機関によって承認された対応するラベルによって指定された許容範囲内で、必要な用量のラパマイシンを分注するように構成され得る。ハンドポンプは、ポンプ動作当たり０．５～１０ｍＬの組成物、例えば、ポンプ動作当たり１、２、３、４、または５ｍＬの組成物を送達し得る。いくつかの実施形態において、ラパマイシン組成物は、薬学的に許容されるハンドポンプとともに包装され得る。

【0122】

いくつかの実施形態では、計量エアレス用量ポンプが、本明細書に開示される無水組成物を分注するために使用され得る。エアレスタイプの分注システムは、典型的には、製品を分注する２つの方法、すなわち、折り畳み可能なバッグタイプの設計を使用する方法、またはフォロワーピストンタイプの設計を使用する方法を有する。折り畳み可能なバッグタイプの設計では、折り畳み可能なバッグが分注ポンプに取り付けられ、内容物が取り出されるにつれて徐々に折り畳まれる。ピストンタイプの設計では、通常は円筒形または楕円形の剛性容器が、分注ポンプによって製品が引き出されるにつれて容器の容積を徐々に減少させるフォロワーピストンを有する。いくつかの実施形態において、ラパマイシン無水組成物は、エアレスパウチ、ポンプ作動、容器システムを用いて分注される。

【0123】

いくつかの実施形態において、本明細書に開示されるラパマイシン無水ゲル組成物の投与は、表皮において、約１２０～９９０マイクロモル、約１２０～９００マイクロモル、約１２０～８００マイクロモル、約１２０～６００マイクロモル、約１２０～４００マイクロモル、または約１２０～２００マイクロモルのＣｍａｘを達成する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示されるラパマイシン無水ゲル組成物の投与は、真皮において、約３６～３５０マイクロモル、約３６～３００マイクロモル、約３６～２５０マイクロモル、約３６～２００マイクロモル、または約３６１００マイクロモルのＣｍａｘを達成する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示されるラパマイシン無水ゲル組成物は、表皮において約１５～２４時間、約１５～２０時間、または約１５～１８時間のＴｍａｘを達成する。

【0124】

いくつかの実施形態において、本明細書に開示されるラパマイシン無水ゲル組成物の粘度は、一般に、濃厚な液体またはゲルの粘度であるが、ペースト状のコンシステンシーに達することができる。一般に、粘度は、最小約５，０００、１０，０００または１５，０００好ましくは約２０，０００から最大約１２，０００，０００、２，０００，０００またはさらに約６００，０００ｃＰである。

【0125】

いくつかの実施形態において、本明細書に開示されるラパマイシン無水ゲル組成物中のラパマイシンは、長期間安定である。例えば、いくつかの実施形態において、本明細書に開示されるラパマイシン無水ゲル組成物中のラパマイシンは、約４℃～約５０℃の温度範囲で１２～３６ヶ月の期間安定である。いくつかの実施形態において、本明細書に開示されるラパマイシン無水ゲル組成物中のラパマイシンは、１２～３６ヶ月の期間、約４℃～約４５℃の温度範囲で安定である。いくつかの実施形態において、本明細書に開示されるラパマイシン無水ゲル組成物中のラパマイシンは、１２～３６ヶ月の期間、約４℃～約４０℃の温度範囲で安定である。いくつかの実施形態において、本明細書に開示されるラパマイシン無水ゲル組成物中のラパマイシンは、１２～３６ヶ月の期間、約４℃～約３５℃の温度範囲で安定である。いくつかの実施形態において、本明細書に開示されるラパマイシン無水ゲル組成物中のラパマイシンは、１２～３６ヶ月の期間、約４℃～約３０℃の温度範囲で安定である。

【実施例】

【0126】

実施例１：ゴーリン症候群患者のＢＣＣ予防におけるシロリムス３．９％局所ゲルの安全性と有効性を評価する多施設共同、フェーズ２ｂ、無作為化、二重盲検、層別化、ビークル対照試験
主要有効性目標：１２ヵ月間に新たに生検で確認されたＢＣＣが皮膚に発生する数を治療群間で比較する。有効性の主要評価項目は、６ヵ月以内に新たに皮膚に出現した生検で確認されたＢＣＣの総数である。

【0127】

安全性の第一目標：シロリムス３．９％外用ゲル投与後の皮膚科的、治療上緊急を要する有害事象の発生率を測定する。安全性の主要評価項目は、シロリムス３．９％外用ゲル投与後の皮膚科的、治療上緊急を要する有害事象の発生率である。

【0128】

副次的有効性目標：１２ヵ月間に生検で確認されたＢＣＣの疾患負担を治療群間で比較する。疾患負荷エンドポイント：生検で確認されたＢＣＣが２個以上新たに皮膚に発生した参加者の割合。皮膚に生検で確認されたＢＣＣを新たに１個以上発症した参加者の割合。９ヵ月以内に新たに生検で確認された皮膚ＢＣＣの総数。６ヵ月以内に新たに生検で確認された皮膚ＢＣＣの総数。

【0129】

副次的安全性目標：６ヵ月間のＰＴＸ－０２２の安全性と忍容性を評価する。安全性および忍容性の評価項目皮膚反応を含む治療上緊急の有害事象；臨床検査評価に関連するバイタルサインおよび有害事象のベースラインからの変化；参加者のコンプライアンス。

【0130】

探索的目的：患者報告による疾患症状およびＱＯＬへの影響を１２ヵ月間にわたり治療群間で比較する。ベースライン時に病変が存在する場合、１２ヵ月目までの標的病変（潜在的ＢＣＣ）の大きさを比較する。１２ヵ月間に皮膚に新たに発生した臨床的に疑わしいＢＣＣの数を、積極的治療群とプラセボ群間で比較する。探索的エンドポイント：ベースラインから６ヵ月目までの進行基底細胞がん指数（ａＢＣＣｄｅｘ）およびＤＬＱＩの変化；ベースラインに存在する場合、ベースラインから１２ヵ月目までの標的病変の最長径の合計の変化；最初の新たな生検でＢＣＣが確認されるまでの期間；２回目の新たな生検でＢＣＣが確認されるまでの期間。

【0131】

全体デザイン：多施設共同、フェーズ２ｂ、無作為化、二重盲検、層別、ビークル対照試験。

【0132】

本試験は、ゴーリン症候群患者を対象にＰＴＸ－０２２の安全性と有効性を評価する多施設共同二重盲検無作為化ビークル対照試験である。本試験の参加資格は、ゴーリン症候群の診断基準、皮膚および身体に臨床的に典型的なＢＣＣが存在すること、他の治験薬または指定された治療薬による同時治療を受けていないことなどの試験参加基準を満たすことである。

【0133】

試験参加基準を満たした約６０名の試験参加者を、ＰＴＸ－０２２またはビークルを投与する群に１：１の割合で無作為に割り付ける。試験薬は１日１回、皮膚全体に局所的に４８週間投与される。試験参加者は全員、直射日光を避け、日焼け止めを継続して使用し、紫外線への曝露を最小限に抑えるよう指導される。

【0134】

臨床試験の目的をサポートする評価は、診療時に実施される。治験責任医師はすべての診察時に皮膚の臨床的評価を行い、追跡を助けるために全顔写真を撮影する。臨床的に疑わしいＢＣＣは生検される。２ヵ月目から１２ヵ月目までの治療期間中に新たに生検で確認されたＢＣＣは、主要評価項目としてカウントされる。治療期間終了時、試験参加者全員に最後の治療から４週間後に連絡を取り、試験に関連する情報、特に有害事象を収集する。

【0135】

参加者は、スクリーニング（除外薬剤の洗浄のため９ヵ月まで可）、ベースライン（０日目）、電話来院（２週目±２日）、１ヵ月目（４週目±２週）、２ヵ月目（８週目±２週）、４ヵ月目（１６週目±２週）、６ヵ月目（２４週目±２週）、電話来院フォローアップ（２８週目＋１週）を含む少なくとも８回の来院（診療所６回、電話２回）を受ける。

【0136】

各対象は、ＩＣＦに署名してからプロトコールの最終診察まで、約３２週間を治療期間とする。

【0137】

はじめに：シロリムス３．９％外用ゲルは、１８歳以上のゴーリン症候群（ＧＳ）患者における基底細胞腫の予防を目的として開発されている。ＧＳはゴーリンーゴルツ症候群、基底細胞母斑症候群（Ｂａｓａｌ Ｃｅｌｌ Ｎｅｖｕｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ＢＣＮＳ）、母斑基底細胞腫症候群（Ｎｅｖｏｉｄ Ｂａｓａｌ Ｃｅｌｌ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ＮＢＣＣＳ）など他の名称でも呼ばれている。

【0138】

ＧＳは、主にＰＴＣＨ１遺伝子の生殖細胞系列変異を介したヘッジホッグシグナル伝達異常によって引き起こされる稀な常染色体優性遺伝病である。基底細胞癌（ＢＣＣ）は、顔、胸、首、背中などに好発する皮膚外層の悪性癌である。最近の研究によると、患者は生涯で平均２５７個のＢＣＣを報告している（Ｓｏｌｉｓ ２０１７）。従って、この疾患は進行性または致死的な転移性ＢＣＣへの進行を避けるために、生涯にわたる継続的な管理が必要である。ＧＳ ＢＣＣは一般的に外科的切除によって治療されるが、これは外観を損ない、患者のＱＯＬに大きな影響を与える可能性がある。

【0139】

我々は、負担の大きいＢＣＣの発生を予防する必要性に基づき、ＰＴＸ－０２２の顔面における生検確定ＢＣＣの新規発生予防を評価する第２ｂ相試験を計画した。本試験の主要有効性評価項目は、１２ヵ月間に新たに発生した生検確定ＢＣＣ（ｂｃＢＣＣ）の数を治療群間で比較することである。ｂｃＢＣＣとは、病理組織学的にＢＣと確定診断されたものである。副次的有効性目標には、様々な時点における疾患負荷評価が含まれる。

【0140】

安全性の第一目標は、皮膚科学的、治療上緊急を要する有害事象の発生率を決定することであり、安全性の第二目標は、すべての治療上緊急を要する有害事象の評価、患者のコンプライアンス、ベースラインからの身体検査、バイタルサイン、臨床検査値の変化を含む。

【0141】

ＧＳ患者は生涯に数百のＢＣＣを呈することがある；その結果、患者のＱＯＬは著しく低下することが多い。このプログラムでは、ＧＳの皮膚症状である，患者たちが、これが最も衰弱させる特徴であると述べているＢＣＣの予防に焦点を当てる。

【0142】

ＰＴＣＨ１変異はヘッジホッグシグナル伝達の異常を引き起こし、ＢＣＣの成長を促進する：ＧＳ患者におけるＢＣＣの増殖は、主にヘッジホッグシグナル伝達経路の異常な活性化によって引き起こされる。ヘッジホッグシグナル伝達は２つの異なる経路、すなわち正則的な経路と非正則的な経路で進行する。非正規のヘッジホッグシグナル伝達は、ＴＮＦ－ａなどの刺激に応答してＧＬＩ１を介してｍＴＯＲ経路を介して進行する。正準経路のシグナル伝達では、ヘッジホッグがＰＴＣＨ１に結合するとＳＭＯが毛様体膜に移動し、ＳＵＦＵの阻害、ＧＬＩの活性化、それに続くヘッジホッグ関連遺伝子の転写が起こる。

【0143】

ソニックヘッジホッグリガンドの受容体をコードする癌抑制遺伝子ＰＴＣＨ１（９ｑ２２．１ｑ３１）の機能喪失変異がＧＳの根本原因である。ＧＳ患者の約７０％はＰＴＣＨ１遺伝子に変異がある。ＰＴＣＨ１はトランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦ－β）に属するタンパク質をコードする遺伝子の転写を抑制することにより、正常組織の成長と発達を制御している。ＰＴＣＨ１に変異のない患者は、ヘッジホッグシグナル伝達経路も制御しているＳＵＦＵ遺伝子に機能欠損変異がある可能性がある。

【0144】

診断と治療法；ＢＣＣはＧＳの主な皮膚症状であり、可逆的なＧＳの数少ない特徴の一つである。ＢＣＣは巨視的または微視的であり、顔面に発生することが多い。ＧＳ患者において、ＢＣＣは通常思春期に発症し、発症年齢の中央値は２０歳である。初診時、ＧＳ患者のＢＣＣは中央値で８個であるが、数百個に及ぶこともある。基底細胞癌には８つの亜型がある：表在性、結節性（充実性）、微小結節性、浸潤性、線維上皮性（Ｐｉｎｋｕｓ腫瘍）、付属器分化を伴う基底細胞癌、基底扁平上皮癌および角化型である。

【0145】

基底細胞がんは、しばしば潰瘍形成および毛細血管拡張を伴う、ワックス状の半透明な外観を有する斑状または結節性である。ほとんどのＢＣＣは、臨床検査、皮膚鏡検査、光干渉断層計および／または共焦点レーザー顕微鏡検査により同定される。これらの検査法は、手術前の評価や治療後の反応を評価するのにも有用である。診断は病理組織検査によって確定される。臨床的に疑わしい病変は、一般的に剃毛生検またはパンチ生検を用いて生検し、病理標本を採取する。

【0146】

ＧＳ患者は、顔面、頭皮、体幹、腕などの日光に曝される皮膚部位、あるいはその他の放射線照射部位にＢＣＣを発症する頻度が高い。したがって、放射線被曝と放射線照射野におけるＢＣＣ発生との間にこのような関係が知られていることを考えると、ＧＳ患者は放射線被曝を制限する必要がある。

【0147】

ＧＳ患者に対する現在の標準治療はＢＣＣの外科的切除のみである。ＢＣＣが進行性あるいは致命的な転移性ＢＣＣに進行するのを避けるため、ＧＳ患者は通常、ＢＣＣを切除するために複数回の手術を受ける。

【0148】

もう一つの治療法は、ビスモデギブのような経口Ｈｈ阻害剤の使用である。臨床的にＨｈ経路を阻害する努力は部分的にしか成功していない。ＳＭＯ阻害剤（ＳＭＯｉ）で治療されたＢＣＣ細胞は、急速に阻害をバイパスするか、あるいは生存のために元の発癌ドライバーに依存しない別のアイデンティティを獲得することができる。ビスモデギブ耐性の残存腫瘍細胞はＧＳ患者の皮膚に残存し、治療中止後の再発につながる。加えて、経口Ｈｈ阻害剤は非常に受け入れがたい副作用プロファイルを伴う。これらの結果を総合すると、Ｈｈシグナル遮断はＢＣＣの永続的な根絶には十分ではなく、これらの腫瘍の持続的な寛解と治癒を達成するためには、さらなる分子標的を見出す研究戦略が必要であることを示している。

【0149】

ゴーリン症候群患者集団におけるアンメットニーズ：医師の報告によると、ＧＳ患者は未治療の病変から出血、滲出、疼痛、悪臭を経験している。この疾患の無力性に加え、患者の精神的な幸福にも大きな影響を及ぼす。ＧＳ患者は、多発性病変、感染症につながる可能性のある潰瘍形成、醜状、機能障害などの重荷を背負って生活し続けなければならず、これらは総体的に精神的苦痛につながる。皮膚に関連したＱＯＬを測定するＳｋｉｎｄｅｘ－２９調査法を用いて３２人のＧＳ患者を対象とした包括的研究によると、ＧＳ患者は精神的に深刻な障害を受けていることがわかった。したがって、ＧＳは新しい管理アプローチを必要とする衰弱性疾患である。

【0150】

局所製剤のｍＴＯＲ阻害剤は、ＧＳ患者のＢＣＣ除去に必要な複数の外科的治療に伴う罹患率を大幅に減少させる可能性がある。同時に、経口投与されるＨｈ阻害剤の非常に受け入れがたい副作用プロフィールが、その顕著な抗腫瘍効果にもかかわらず、ＧＳ患者の半数以上を中止させるというリスクを回避することができる。

【0151】

参加資格参加者は、以下の基準すべてに該当する場合のみ、本試験に参加する資格がある：スクリーニング受診時１．スクリーニング来院時に１８歳以上であること。２．参加者は、試験手技に先立ち、書面によるインフォームド・コンセントを提供しなければならない。３．参加者はＧＳの診断基準（主要基準＃３ａに加え、さらに１つの主要基準、または以下に示すさらに２つの軽微な基準を含む）を満たさなければならない。主要基準：ａ．組織学的に確認された２個以上のＢＣＣ、または２０歳未満の参加者の場合は１個以上のＢＣＣ。ｂ．組織学的に確認された顎の歯原性角化嚢胞。Ｃ．スクリーニング検査時に３個以上の手掌および／または足底の陥凹が確認された場合。ｄ．２０歳未満で認められる大脳鎌の二枚石灰化。ｅ．癒合肋骨、二分肋骨、または著明な肋骨の突出。ｆ．ＧＳを持つ一親等の親族。ｇ．正常組織において機能的に重要であると予測されるＰａｔｃｈｅｄ－１遺伝子（ＰＴＣＨ１）変異。マイナー基準：ｈ．巨頭症ｉ．先天奇形（前頭部隆起、口唇裂または口蓋裂、「粗面」、中等度から重度の多頭症を含む）ｊ．臨床的に検出可能な骨格異常：スプリンゲル奇形、顕著な胸骨変形、または顕著な指部合指症。ｋ．Ｘ線写真で検出可能な骨格の異常：トルコ鞍の橋渡し；半椎体、椎体の癒合または伸長などの椎体の異常；手および足の造形欠損；手または足の火炎状透亮。１．卵巣線維腫ｍ．髄芽腫。４．参加者は、安全性およびＰＫ試験のための採血に同意する。５．参加者は、試験期間中、顔面への試験以外の外用薬（処方薬または市販薬）の塗布を控える意思がある。保湿剤およびエモリエント剤は使用可能である。参加者は、皮膚が露出しているすべての部位に、ＳＰＦ（ｓｕｎ ｐｒｏｔｅｃｔｏｒ ｆａｃｔｏｒ）３０以上の好みの日焼け止めを毎日使用することが推奨される。６．妊娠の可能性のある参加者は、本試験に参加するために尿による妊娠検査が陰性でなければならない。妊娠の可能性のある参加者は、避妊用ピル、デポ・プロゲステロン注射、膣用ホルモン避妊リング、殺精子クリームまたはゲル付きコンドーム、殺精子クリームまたはゲル付きダイアフラムまたは子宮頸管キャップ、子宮内避妊器具（ＩＵＤ）などの医学的に許容される非常に効果的な避妊法を、試験期間中および試験薬の最終投与後４週間使用することに同意しなければならない。７．参加者は、ＢＣＣの治療が遅れると対象の健康が損なわれる可能性があると治験責任医師が考える場合を除き、試験ＩＰ以外のものによるＢＣＣの治療を見合わせる意思がある。本試験期間中、ＢＣＣ治療として認められるのは外科的治療のみである。ベースライン来院時／来院時１において、参加者は生検で確認されたＢＣＣを３つ以下（眼窩周囲皮膚を除く）有することができる。治験参加者は、来院１の時点で顔面にＢＣＣが確認されていなくても治験に参加できる。９．参加者は、無作為化前２４ヵ月以内に顔面、頭皮および／または頸部に１０個のＢＣＣ（臨床診断および／または生検で確認されたもの）が存在しなければならない。

【0152】

有効性評価
組織生検：標準治療ガイドライン（ＮＣＣＮ）に従い、臨床的に疑わしい病変はすべて有資格者が生検を行う。生検は顔面写真を撮影した後に行わなければならない。その施設での標準的な臨床診療に従って、生検検体は現地の病理検査室で読影される。

【0153】

デジタル写真によるＢＣＣの追跡：治験責任医師が臨床評価を行い、顔面のすべてのＢＣＣを同定し、撮影マニュアルに従って、病変をデジタル写真で追跡する。これらの写真は診療のたびに撮影される。

【国際調査報告】