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特表2024-522831骨髄線維症およびそれに関連する症状／徴候の治療のための薬物の調製における化合物の使用、該化合物の用途
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-06-21
(54)【発明の名称】骨髄線維症およびそれに関連する症状／徴候の治療のための薬物の調製における化合物の使用、該化合物の用途
(51)【国際特許分類】
A61K 31/4985 20060101AFI20240614BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20240614BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20240614BHJP
【ＦＩ】
A61K31/4985
A61P11/00
A61P25/00
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023578750
(86)(22)【出願日】2022-06-21
(85)【翻訳文提出日】2024-02-14
(86)【国際出願番号】 CN2022100134
(87)【国際公開番号】W WO2022268075
(87)【国際公開日】2022-12-29
(31)【優先権主張番号】PCT/CN2021/101322
(32)【優先日】2021-06-21
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】519223169
【氏名又は名称】貝達薬業股▲ふん▼有限公司
【氏名又は名称原語表記】ＢＥＴＴＡ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＣＯ．，ＬＴＤ
【住所又は居所原語表記】３５５ Ｘｉｎｇｚｈｏｎｇ Ｒｏａｄ，Ｙｕｈａｎｇ，Ｈａｎｇｚｈｏｕ，Ｚｈｅｊｉａｎｇ ３１１１００，Ｃｈｉｎａ
(74)【代理人】
【識別番号】240000327
【弁護士】
【氏名又は名称】弁護士法人クレオ国際法律特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】郭晶
(72)【発明者】
【氏名】顔丹
(72)【発明者】
【氏名】王▲ユー▼
(72)【発明者】
【氏名】許通
(72)【発明者】
【氏名】李考
(72)【発明者】
【氏名】許偉
(72)【発明者】
【氏名】蘭宏
(72)【発明者】
【氏名】丁列明
(72)【発明者】
【氏名】王家炳
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086CB05
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA52
4C086MA59
4C086MA60
4C086MA66
4C086NA14
4C086ZA02
4C086ZA59
(57)【要約】
本発明は、骨髄線維症およびそれに関連する症状／徴候の治療のための薬物の調製における化合物の使用、ならびに該化合物の用途を提供する。該化合物は、式Ｉに示される構造を有する化合物およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物から選択される一種または複数種である。
【化１】
【化１】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
骨髄線維症およびそれに関連する症状／徴候の治療のための薬物の調製における化合物の使用であって、前記化合物が、式Ｉに示される構造を有する化合物およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物から選択される一種または複数種であり、
【化1】
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ６－１０アリール基およびＣ５－１０ヘテロアリール基から選択され、前記Ｃ１－６アルキル基、前記Ｃ１－６アルコキシ基、前記Ｃ６－１０アリール基または前記Ｃ５－１０ヘテロアリール基は、Ｃ１－６アルキル置換基、－ＮＨ２置換基、－ＯＨ置換基、Ｃ６－１０アリール置換基またはＣ５－１０ヘテロアリール置換基で任意に置換され、前記Ｃ５－１０ヘテロアリール置換基および前記Ｃ５－１０ヘテロアリール基はそれぞれ独立して、窒素、酸素又は硫黄からそれぞれ独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を有し、
Ｑは、存在せず、またはＣ１－６アルキレン基、－ＳＯ２－および－ＮＨ－から選択され、前記Ｃ１－６アルキレン基または－ＮＨ－は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基またはＣ１－６アルコキシ基で任意に置換され、
Ｘは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ６－１０アリール基およびＣ５－１０ヘテロアリール基から選択され、前記Ｃ１－６アルキル基、前記Ｃ６－１０アリール基または前記Ｃ５－１０ヘテロアリール基は、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基またはＣ１－６アルキル－ＳＯ２－で任意に置換され、
Ｙは、
【化2】
【化3】
【請求項2】
Ｙは、【化4】
【請求項3】
Ｒ１は、ＨおよびＣ１－４アルキル基から選択され、好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基およびｔｅｒｔ－ブチル基から選択され、および／または、Ｒ２は、ＨおよびＣ１－３アルキル基から選択され、好ましくは、Ｒ２がＨ、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基およびイソプロピル基から選択され、および／または、
Ｑは、存在せず、またはＣ１－３アルキレン基であり、好ましくは、Ｑは、メチレン基およびエチレン基から選択され、および／または、
Ｘは、Ｈ、Ｃ１－３アルキル基およびフェニル基から選択され、任意に、フェニル基がハロゲン、Ｃ１－３ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基またはＣ１－３アルキル－ＳＯ２－で置換されてもよいことを特徴とする、請求項１または２に記載の使用。
【請求項4】
前記化合物は、式ＩＩに示される構造を有する化合物およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物から選択される一種または複数種であり、【化5】
Ｑは、Ｃ１－６アルキレン基であり、
Ｘはフェニル基であり、前記フェニル基は、ハロゲン、Ｃ１－３ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基またはＣ１－３アルキル－ＳＯ２－で任意に置換されることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項5】
前記化合物は、６－メチル－４－（２－メチル－１－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、４－（１－（４－クロロベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（４－メトキシベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（４－メトキシベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－ベンジル－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－トリフルオロメチルベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（２－フルオロ－５－トリフルオロメチルベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（２－フルオロ－４－クロロベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－トリフルオロメチル－４－クロロベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－フルオロ－４－トリフルオロメチルベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－クロロ－４－トリフルオロメチルベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－クロロベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（２，４－ジフルオロベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（４－ブロモベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
６－メチル－４－（２－メチル－１－（４－（メチルスルホニル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
から選択される一種または複数種であり、
好ましくは、前記化合物は、６－メチル－４－（２－メチル－１－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オンであることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項6】
前記薬物は補助材料をさらに含むことを特徴とする、請求項１～５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項7】
前記薬物は静脈内投与、筋肉内投与、非経口投与、経鼻投与、経口投与または直腸投与されることを特徴とする、請求項１～５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項8】
骨髄線維症およびそれに関連する症状／徴候を治療する方法であって、前記方法は、化合物を含む薬物を提供し、前記化合物は式Ｉに示される構造を有する化合物およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物から選択される一種または複数種であり、
有効量の前記薬物を骨髄線維症の患者に投与し、
【化6】
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ６－１０アリール基およびＣ５－１０ヘテロアリール基から選択され、前記Ｃ１－６アルキル基、前記Ｃ１－６アルコキシ基、前記Ｃ６－１０アリール基または前記Ｃ５－１０ヘテロアリール基は、Ｃ１－６アルキル置換基、－ＮＨ２置換基、－ＯＨ置換基、Ｃ６－１０アリール置換基またはＣ５－１０ヘテロアリール置換基で任意に置換され、前記Ｃ５－１０ヘテロアリール置換基および前記Ｃ５－１０ヘテロアリール基はそれぞれ独立して、窒素、酸素又は硫黄からそれぞれ独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を有し、
Ｑは、存在せず、またはＣ１－６アルキレン基、－ＳＯ２－および－ＮＨ－から選択され、前記Ｃ１－６アルキレン基または－ＮＨ－は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基またはＣ１－６アルコキシ基で任意に置換され、
Ｘは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ６－１０アリール基およびＣ５－１０ヘテロアリール基から選択され、前記Ｃ１－６アルキル基、前記Ｃ６－１０アリール基または前記Ｃ５－１０ヘテロアリール基は、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基またはＣ１－６アルキル－ＳＯ２－で任意に置換され、
Ｙは、
【化7】
【化8】
【請求項9】
Ｙは、【化9】
【請求項10】
Ｒ１は、ＨおよびＣ１－４アルキル基から選択され、好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基およびｔｅｒｔ－ブチル基から選択され、好ましくは、Ｒ２は、ＨおよびＣ１－３アルキル基から選択され、
より好ましくは、Ｒ２は、Ｈ、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基およびイソプロピル基から選択され、
好ましくは、Ｑは、存在せず、またはＣ１－３アルキレン基であり、より好ましくは、Ｑは、メチレン基およびエチレン基から選択され、
好ましくは、Ｘは、Ｈ、Ｃ１－３アルキル基およびフェニル基から選択され、任意に、フェニル基がハロゲン、Ｃ１－３ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基またはＣ１－３アルキル－ＳＯ２－で置換されてもよいことを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項11】
前記化合物は、式ＩＩに示される構造を有する化合物およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物から選択される一種または複数種であり、【化10】
Ｑは、Ｃ１－６アルキレン基であり、
Ｘはフェニル基であり、前記フェニルは、ハロゲン、Ｃ１－３ハロゲン化アルキル、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシまたはＣ１－３アルキル－ＳＯ２－で任意に置換されることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項12】
前記化合物は、６－メチル－４－（２－メチル－１－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、４－（１－（４－クロロベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（４－メトキシベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（４－メトキシベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－ベンジル－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－トリフルオロメチルベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（２－フルオロ－５－トリフルオロメチルベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（２－フルオロ－４－クロロベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－トリフルオロメチル－４－クロロベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－フルオロ－４－トリフルオロメチルベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－クロロ－４－トリフルオロメチルベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－クロロベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（２，４－ジフルオロベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（４－ブロモベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
６－メチル－４－（２－メチル－１－（４－（メチルスルホニル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
から選択される一種または複数種であり、
好ましくは、前記化合物は、６－メチル－４－（２－メチル－１－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オンであることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項13】
前記薬物は、補助材料をさらに含むことを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項14】
前記薬物は、静脈内投与、筋肉内投与、非経口投与、経鼻投与、経口投与または直腸投与されることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項15】
前記化合物の投与用量は１～５００ｍｇ／日であり、好ましくは前記化合物が、約３ｍｇ／日、または５ｍｇ／日、または１０ｍｇ／日、または２０ｍｇ／日、または２５ｍｇ／日、または３０ｍｇ／日、または３５ｍｇ／日、または４０ｍｇ／日、または４５ｍｇ／日、または５０ｍｇ／日、または５５ｍｇ／日、または６０ｍｇ／日、または７０ｍｇ／日、または８０ｍｇ／日、または９０ｍｇ／日、または１００ｍｇ／日、または１５０ｍｇ／日、または２００ｍｇ／日の用量で経口投与されることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は薬物分野に関し、具体的には、骨髄線維症およびそれに関連する症状／徴候の治療のための薬物の調製における化合物の使用、該化合物の用途に関する。
【背景技術】
【0002】
骨髄線維症（Ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ，ＭＦ）は、造血幹細胞のクローン増殖に起因する骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮｓ）であり、原発性骨髄線維症、真性多血症または本態性血小板血症に続発する骨髄線維症を含む。骨髄線維症（Ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ，ＭＦ）は、骨髄内に細網線維とコラーゲン線維が出現することを特徴とする病気であり、臨床症状は、貧血、疲労、早期満腹感、腹部不快、活力低下、集中力低下、寝汗、皮膚掻痒、びまん性骨痛、発熱、体重減少、脾腫、肝腫大を含み、患者の生活の質に深刻な影響を及ぼす。全体的な生存期間中央値は３．５～５．５年であり、リスクレベルが高いほど生存期間は短くなり、高リスク患者の生存期間の中央値は約２年である。骨髄線維症（ＭＦ）の病因は十分に解明されておらず、患者はヤヌスキナーゼ２（ＪＡＫ２）、ＣＡＬＲおよびＭＰＬなどの遺伝子の活性化変異を伴うことが多く、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ経路の過剰活性化をもたらす。ＭＦ患者の約８５％は、ＪＡＫ、ＭＰＬおよびＣＡＲＬのうちの少なくとも１つのドライバー遺伝子の突然変異を有する（Ｋｌａｍｐｆｌ Ｔ，ｅｔ ａｌ．ＮＥＪＭ ２０１３；３６９（２５）：２３７９－９０；Ｎａｎｇａｌｉａ Ｊ，ｅｔ ａｌ．ＮＥＪＭ ２０１３；３６９（２５）２３９１－４０５）。原発性骨髄線維症の患者では、３つの主要なドライバー突然変異の発生率は、それぞれＪＡＫ２（～６５％）、ＣＡＬＲ（～２５％）およびＭＰＬ（～１０％）である（Ｔｅｆｆｅｒｉ Ａ．Ａｍ Ｊ Ｈｅｍａｔｏｌ．２０２１ Ｊａｎ；９６（１）：１４５－１６２．）。
【0003】
骨髄線維症の治療は、短期的には症状の緩和、生活の質の改善を目的とし、長期的には生存の延長、骨髄線維症の改善／回復、さらには治癒を目的とする。現在ＭＦの治療方法において、従来の治療薬物は臨床症状に対して対症療法を行い、且つ治療効果が低い。現在、骨髄線維症の標的治療薬は少なく、骨髄線維症を治療する標的薬物は２つしかなく、それぞれ、ノバルティス（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）からの小分子ＪＡＫ１／ＪＡＫ２キナーゼ阻害剤であるルキソリチニブリン酸塩（ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、および（ブリストルマイヤーズスクイブ）ＢＭＳからの特異性の高いＪＡＫ２阻害剤であるフェドラチニブ（ｆｅｄｒａｔｉｎｉｂ）である。これらの中で、ルキソリチニブ（ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ）は、骨髄線維症の治療のために現在中国で承認されている唯一の標的薬物である。しかし、ＪＡＫ阻害剤は、一部の患者において、血小板減少症、貧血、胃腸障害、代謝異常、末梢神経障害および薬物離脱中の症状の超急性再発を引き起こし、または悪化させることが示されている。（Ｔｅｆｆｅｒｉ，Ａ．ＪＡＫ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｆｏｒ ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｎｅｏｐｌａｓｍｓ：ｃｌａｒｉｆｙｉｎｇ ｆａｃｔｓ ｆｒｏｍ ｍｙｔｈｓ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２０１２，１１９（１２）：２７２１－２７３０．）。
【0004】
上記の理由から、骨髄線維症およびそれに関連する症状／徴候を効果的に治療することができる薬物の開発が急務となっている。
【発明の概要】
【0005】
本発明の主な目的は骨髄線維症およびそれに関連する症状／徴候の治療のための薬物の調製における化合物の使用、該化合物の用途を提供し、骨髄線維症およびそれに関連する症状／徴候を治療する新薬とすることである。
【0006】
上記の目的を達成するために、本発明の一態様によれば、骨髄線維症およびそれに関連する症状／徴候の治療のための薬物の調製における化合物の使用を提供し、化合物は、式Ｉに示される構造を有する化合物およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物から選択される一種または複数種であり、
式Ｉにおいて、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ６－１０アリール基およびＣ５－１０ヘテロアリール基から選択され、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ６－１０アリール基またはＣ５－１０ヘテロアリール基は、Ｃ１－６アルキル置換基、－ＮＨ２置換基、－ＯＨ置換基、Ｃ６－１０アリール置換基またはＣ５－１０ヘテロアリール置換基で任意に置換され、Ｃ５－１０ヘテロアリール置換基およびＣ５－１０ヘテロアリール基は、それぞれ独立して、窒素、酸素または硫黄からそれぞれ独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有し、
Ｑは存在せず、またはＣ１－６アルキレン基、－ＳＯ２－および－ＮＨ－から選択され、Ｃ１－６アルキレン基または－ＮＨ－は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基またはＣ１－６アルコキシ基で任意に置換され、
Ｘは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ６－１０アリール基およびＣ５－１０ヘテロアリール基から選択され、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ６－１０アリール基またはＣ５－１０ヘテロアリール基は、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基またはＣ１－６アルキル－ＳＯ２－で任意に置換され、
Ｙは、
であり、
は、二重結合または単結合を表し、Ｕ、ＷまたはＺはそれぞれ独立してＣおよびＮから選択され、Ｒ３は存在せず、またはＨ、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、シアノ基、オキソ基および－Ｎ（Ｒ４）－ＳＯ２－Ｒ５から選択され、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル基およびハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル基から選択されることを特徴とする。
【化1】
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ６－１０アリール基およびＣ５－１０ヘテロアリール基から選択され、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ６－１０アリール基またはＣ５－１０ヘテロアリール基は、Ｃ１－６アルキル置換基、－ＮＨ２置換基、－ＯＨ置換基、Ｃ６－１０アリール置換基またはＣ５－１０ヘテロアリール置換基で任意に置換され、Ｃ５－１０ヘテロアリール置換基およびＣ５－１０ヘテロアリール基は、それぞれ独立して、窒素、酸素または硫黄からそれぞれ独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有し、
Ｑは存在せず、またはＣ１－６アルキレン基、－ＳＯ２－および－ＮＨ－から選択され、Ｃ１－６アルキレン基または－ＮＨ－は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基またはＣ１－６アルコキシ基で任意に置換され、
Ｘは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ６－１０アリール基およびＣ５－１０ヘテロアリール基から選択され、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ６－１０アリール基またはＣ５－１０ヘテロアリール基は、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基またはＣ１－６アルキル－ＳＯ２－で任意に置換され、
Ｙは、
【化2】
【化3】
【0007】
さらに、Ｙは、
である。
【化4】
【0008】
さらに、Ｒ１は、ＨおよびＣ１－４アルキル基から選択され、好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基およびｔｅｒｔ－ブチル基から選択され、および／または、Ｒ２は、ＨおよびＣ１－３アルキル基から選択され、好ましくは、Ｒ２は、Ｈ、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基およびイソプロピル基から選択され、および／または、Ｑは存在せず、またはＣ１－３アルキレン基であり、好ましくは、Ｑは、メチレン基およびエチレン基から選択され、および／または、Ｘは、Ｈ、Ｃ１－３アルキル基およびフェニル基から選択され、任意に、フェニル基がハロゲン、Ｃ１－３ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基またはＣ１－３アルキル－ＳＯ２－で置換されてもよい。
【0009】
さらに、化合物は、式ＩＩに示される構造を有する化合物およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物から選択される一種または複数種である。
式ＩＩにおいて、ＱはＣ１－６アルキレン基であり、Ｘはフェニル基であり、フェニル基は、ハロゲン、Ｃ１－３ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基またはＣ１－３アルキル－ＳＯ２－で任意に置換される。
【化5】
【0010】
さらに、化合物は、
６－メチル－４－（２－メチル－１－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（４－クロロベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（４－メトキシベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（４－メトキシベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－ベンジル－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－トリフルオロメチルベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（２－フルオロ－５－トリフルオロメチルベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（２－フルオロ－４－クロロベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－トリフルオロメチル－４－クロロベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－フルオロ－４－トリフルオロメチルベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－クロロ－４－トリフルオロメチルベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－クロロベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（２，４－ジフルオロベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（４－ブロモベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
６－メチル－４－（２－メチル－１－（４－（メチルスルホニル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オンから選択される一種または複数種である。
６－メチル－４－（２－メチル－１－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（４－クロロベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（４－メトキシベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（４－メトキシベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－ベンジル－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－トリフルオロメチルベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（２－フルオロ－５－トリフルオロメチルベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（２－フルオロ－４－クロロベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－トリフルオロメチル－４－クロロベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－フルオロ－４－トリフルオロメチルベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－クロロ－４－トリフルオロメチルベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－クロロベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（２，４－ジフルオロベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（４－ブロモベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
６－メチル－４－（２－メチル－１－（４－（メチルスルホニル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オンから選択される一種または複数種である。
【0011】
好ましくは、前記化合物は、６－メチル－４－（２－メチル－１－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オンである。
【0012】
さらに、上記の薬物はさらに補助材料を含む。
【0013】
さらに、上記の薬物は静脈内投与、筋肉内投与、非経口投与、経鼻投与、経口投与または直腸投与される。
【0014】
本発明の別の態様によれば、骨髄線維症およびそれに関連する症状／徴候を治療する方法化合物も提供され、化合物を含む薬物を提供し、化合物は式Ｉに示される構造を有する化合物およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物から選択される一種または複数種であり、有効量の前記薬物を骨髄線維症の患者に投与し、
式Ｉにおいて、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ６－１０アリール基およびＣ５－１０ヘテロアリール基から選択され、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ６－１０アリール基またはＣ５－１０ヘテロアリール基は、Ｃ１－６アルキル置換基、－ＮＨ２置換基、－ＯＨ置換基、Ｃ６－１０アリール置換基またはＣ５－１０ヘテロアリール置換基で任意に置換され、Ｃ５－１０ヘテロアリール置換基およびＣ５－１０ヘテロアリール基は、それぞれ独立して、窒素、酸素または硫黄からそれぞれ独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有し、
Ｑは、存在せず、またはＣ１－６アルキレン基、－ＳＯ２－および－ＮＨ－から選択され、Ｃ１－６アルキレン基または－ＮＨ－は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基またはＣ１－６アルコキシ基で任意に置換され、
Ｘは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ６－１０アリール基およびＣ５－１０ヘテロアリール基から選択され、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ６－１０アリール基またはＣ５－１０ヘテロアリール基は、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基またはＣ１－６アルキル－ＳＯ２－で任意に置換され、
Ｙは、
であり、
は、二重結合または単結合を表し、Ｕ、ＷまたはＺはそれぞれ独立して、ＣおよびＮから選択され、Ｒ３は、存在せず、またはＨ、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、シアノ基、オキソ基および－Ｎ（Ｒ４）－ＳＯ２－Ｒ５から選択され、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル基およびハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル基から選択されることを特徴とする。
【化6】
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ６－１０アリール基およびＣ５－１０ヘテロアリール基から選択され、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ６－１０アリール基またはＣ５－１０ヘテロアリール基は、Ｃ１－６アルキル置換基、－ＮＨ２置換基、－ＯＨ置換基、Ｃ６－１０アリール置換基またはＣ５－１０ヘテロアリール置換基で任意に置換され、Ｃ５－１０ヘテロアリール置換基およびＣ５－１０ヘテロアリール基は、それぞれ独立して、窒素、酸素または硫黄からそれぞれ独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有し、
Ｑは、存在せず、またはＣ１－６アルキレン基、－ＳＯ２－および－ＮＨ－から選択され、Ｃ１－６アルキレン基または－ＮＨ－は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基またはＣ１－６アルコキシ基で任意に置換され、
Ｘは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ６－１０アリール基およびＣ５－１０ヘテロアリール基から選択され、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ６－１０アリール基またはＣ５－１０ヘテロアリール基は、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基またはＣ１－６アルキル－ＳＯ２－で任意に置換され、
Ｙは、
【化7】
【化8】
【0015】
さらに、Ｙは、
である。
【化9】
【0016】
さらに、Ｒ１はＨおよびＣ１－４アルキル基から選択され、好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基およびｔｅｒｔ－ブチル基から選択され、および／または、Ｒ２は、ＨおよびＣ１－３アルキル基から選択され、好ましくはＲ２は、Ｈ、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基およびイソプロピル基から選択され、および／または、Ｑは、存在せず、またはＣ１－３アルキレン基であり、好ましくは、Ｑは、メチレン基およびエチレン基から選択され、および／または、Ｘは、Ｈ、Ｃ１－３アルキル基およびフェニル基から選択され、任意に、フェニル基がハロゲン、Ｃ１－３ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基またはＣ１－３アルキル－ＳＯ２－で置換されてもよい。
【0017】
さらに、化合物は、式ＩＩに示される構造を有する化合物およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物から選択される一種または複数種であり、
式ＩＩにおいて、ＱはＣ１－６アルキレン基であり、Ｘはフェニル基であり、フェニル基はハロゲン、Ｃ１－３ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基またはＣ１－３アルキル－ＳＯ２－で任意に置換される。
【化10】
【0018】
さらに、化合物は、
６－メチル－４－（２－メチル－１－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（４－クロロベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（４－メトキシベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（４－メトキシベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－ベンジル－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－トリフルオロメチルベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（２－フルオロ－５－トリフルオロメチルベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（２－フルオロ－４－クロロベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－トリフルオロメチル－４－クロロベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－フルオロ－４－トリフルオロメチルベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－クロロ－４－トリフルオロメチルベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－クロロベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（２，４－ジフルオロベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（４－ブロモベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
６－メチル－４－（２－メチル－１－（４－（メチルスルホニル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オンから選択される一種または複数種である。
６－メチル－４－（２－メチル－１－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（４－クロロベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（４－メトキシベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（４－メトキシベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－ベンジル－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－トリフルオロメチルベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（２－フルオロ－５－トリフルオロメチルベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（２－フルオロ－４－クロロベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－トリフルオロメチル－４－クロロベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－フルオロ－４－トリフルオロメチルベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－クロロ－４－トリフルオロメチルベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－クロロベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（２，４－ジフルオロベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（４－ブロモベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
６－メチル－４－（２－メチル－１－（４－（メチルスルホニル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オンから選択される一種または複数種である。
【0019】
好ましくは、前記化合物は、６－メチル－４－（２－メチル－１－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オンである。
【0020】
さらに、前記骨髄線維症は、原発性骨髄線維症、真性多血症または本態性血小板血症に続発する骨髄線維症から選択される。
【0021】
さらに、上記の薬物はさらに補助材料を含む。
【0022】
さらに、上記の薬物は静脈内投与、筋肉内投与、非経口投与、経鼻投与、経口投与または直腸投与される。
【0023】
さらに、上記の化合物の投与量は１～５００ｍｇ／日である。
【0024】
さらに、上記の化合物は、約３ｍｇ／日、または５ｍｇ／日、または１０ｍｇ／日、または２０ｍｇ／日、または２５ｍｇ／日、または３０ｍｇ／日、または３５ｍｇ／日、または４０ｍｇ／日、または４５ｍｇ／日、または５０ｍｇ／日、または５５ｍｇ／日、または６０ｍｇ／日、または７０ｍｇ／日、または８０ｍｇ／日、または９０ｍｇ／日、または１００ｍｇ／日、または１５０ｍｇ／日、または２００ｍｇ／日の用量で経口投与される。
【0025】
本発明は、骨髄線維症およびそれに関連する症状／徴候の治療のための薬物の調製における化合物の使用を提供し、該化合物は、式Ｉに示される構造を有する化合物およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物から選択される一種または複数種である。
【化11】
【0026】
該化合物はＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ突然変異に駆動されるヒト骨髄増殖性腫瘍細胞ＨＥＬ、ＳＥＴ－２の増殖に対して著しい阻害効果を有し、かつＮＦ－κＢの転写活性および炎症因子ＩＬ－６の分泌に対して良好な阻害効果を示し、骨髄線維症疾患およびその関連症状／徴候の治療に用いることができる。
【図面の簡単な説明】
【0027】
本発明の一部を構成する明細書の図面は本発明をさらに理解するためのものであり、本発明の例示的な実施例およびその説明は本発明を解釈するためのものであり、本発明を不当に限定するものではない。図面において、
【発明を実施するための形態】
【0028】
なお、矛盾しない限り、本発明の実施例および実施例における特徴は互いに組み合わせることができる。以下、本発明を図面および実施例に基づいて詳細に説明する。
【0029】
用語の説明：
本発明において、「ハロゲン」（ｈａｌｏｇｅｎ）という用語は、特に断らない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。好ましいハロゲン基は、フッ素、塩素および臭素である。
本発明において、「ハロゲン」（ｈａｌｏｇｅｎ）という用語は、特に断らない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。好ましいハロゲン基は、フッ素、塩素および臭素である。
【0030】
本発明において、「アルキル」という用語は、特に断らない限り、直鎖、分岐鎖または環状の飽和一価炭化水素基を含む。例えば、アルキル基は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、シクロブチル基、ｎ－ペンチル基、３－（２－メチル）ブチル基、２－ペンチル基、２－メチルブチル基、ネオペンチル基、シクロペンチル基、ｎ－ヘキシル基、２－ヘキシル基、２－メチルペンチル基およびシクロヘキシル基が挙げられる。同様に、Ｃ１－６アルキル基における「Ｃ１－６」は、直鎖または分枝鎖に配置された１、２、３、４、５または６個の炭素原子を含有する基を意味する。
【0031】
本発明において、「ヘテロアリール基」という用語は、特に断らない限り、少なくとも１つの芳香環を含有する５～１０個の環構成原子の置換または非置換の安定な単環式または二環式基を指し、前記芳香環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個又は３個の環構成ヘテロ原子を含み、残りの環構成原子はＣ原子である。このようなヘテロアリール基の例としては、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、チエニル基、ベンズイミダゾールが挙げられるが、これらに限定されない。
【0032】
本発明で使用される「プロドラッグ」という用語は、インビボで所望の化合物に容易に変換される機能的誘導体を指す。したがって、本発明で提供される治療方法における「投与」という用語は、本発明に開示される化合物を投与すること、または被験者に投与した後にインビボで本明細書に開示される化合物に変換して、骨髄線維症およびそれに関連する症状／徴候を治療することを含む。
【0033】
式Ｉで示される化合物およびその薬学的に許容される塩が溶媒和物または多型体の形態で存在する場合に、本発明の「化合物」は、任意の可能な溶媒和物および多型体を含む。溶媒和物を形成する溶媒の種類は特に限定されないが、当該溶媒が薬学的に許容されるものであればよい。例えば、水、エタノール、プロパノール、アセトン等の類似な溶媒はいずれも採用できる。
【0034】
用語「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容される無毒の塩基又は酸から調製される塩を指す。本発明で使用される化合物が酸である場合に、無機塩基および有機塩基を含む薬学的に許容される無毒の塩基から対応の塩を便利に調製してもよい。無機塩基から誘導された塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（高い原子価と低い原子価）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（高い原子価と低い原子価）、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩を含む。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムの塩が特に好ましい。薬学的に許容される塩に誘導できる無毒の有機塩基は、第一級アミン、第二級アミンおよび第三級アミンを含み、環状アミンおよび、例えば、天然に存在する置換基を含むアミンおよび合成された置換基を含むアミンなどの置換基を含むアミンも含む。塩を生成できる他の薬学的に許容される無毒の有機塩基は、イオン交換樹脂、および、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ′、Ｎ′－ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、還元型グルコサミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルコサミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、クロロプロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタモール等を含む。本発明で使用される化合物が塩基である場合に、無機酸および有機酸を含む、薬学的に許容される無毒の酸から、対応する塩を容易に調製することができる。このような酸は、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、シュウ酸、プロピオン酸、グリコール酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、シクロヘキシルアミノスルファミン酸、サリチル酸、２－ナフタレンスルホン酸、サッカリン酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸およびｐ－トルエンスルホン酸などを含む。より好ましくは、クエン酸、臭化水素酸、ギ酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。さらに好ましくは、ギ酸および塩酸である。式Ｉで示される化合物は医薬品として適用するため、ほぼ純粋な形態を使用することが好ましく、例えば、少なくとも６０％の純度、より好適には少なくとも７５％の純度、特に好適には少なくとも９８％の純度である（％は重量比）。
【0035】
骨髄線維症およびそれに関連する症状／徴候を薬物により治療するために、本発明は、骨髄線維症およびそれに関連する症状／徴候の治療のための薬物の調製における化合物の使用を提供し、骨髄線維症およびそれに関連する症状／徴候を治療する方法を提供する。上記の方法は、化合物を含む薬物を提供し、骨髄線維症の患者に有効量の薬物を投与することを含む。本発明はまた、化合物を含む、骨髄線維症およびそれに関連する症状／徴候を治療するための薬物を提供する。上記の化合物は、式Ｉに示される構造を有する化合物およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物から選択される一種または複数種であり、
式Ｉにおいて、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ６－１０アリール基およびＣ５－１０ヘテロアリール基から選択され、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ６－１０アリール基またはＣ５－１０ヘテロアリール基は、Ｃ１－６アルキル置換基、－ＮＨ２置換基、－ＯＨ置換基、Ｃ６－１０アリール置換基またはＣ５－１０ヘテロアリール置換基で任意に置換され、Ｃ５－１０ヘテロアリール置換基および上記のＣ５－１０ヘテロアリール基は、それぞれ独立して、窒素、酸素または硫黄からそれぞれ独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有し、
Ｑは、存在せず、またはＣ１－６アルキレン基、－ＳＯ２－および－ＮＨ－から選択され、Ｃ１－６アルキレン基または－ＮＨ－は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基またはＣ１－６アルコキシ基で任意に置換され、
Ｘは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ６－１０アリール基およびＣ５－１０ヘテロアリール基から選択され、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ６－１０アリール基またはＣ５－１０ヘテロアリール基は、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基またはＣ１－６アルキル－ＳＯ２－で任意に置換され、
【化12】
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ６－１０アリール基およびＣ５－１０ヘテロアリール基から選択され、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ６－１０アリール基またはＣ５－１０ヘテロアリール基は、Ｃ１－６アルキル置換基、－ＮＨ２置換基、－ＯＨ置換基、Ｃ６－１０アリール置換基またはＣ５－１０ヘテロアリール置換基で任意に置換され、Ｃ５－１０ヘテロアリール置換基および上記のＣ５－１０ヘテロアリール基は、それぞれ独立して、窒素、酸素または硫黄からそれぞれ独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有し、
Ｑは、存在せず、またはＣ１－６アルキレン基、－ＳＯ２－および－ＮＨ－から選択され、Ｃ１－６アルキレン基または－ＮＨ－は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基またはＣ１－６アルコキシ基で任意に置換され、
Ｘは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ６－１０アリール基およびＣ５－１０ヘテロアリール基から選択され、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ６－１０アリール基またはＣ５－１０ヘテロアリール基は、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基またはＣ１－６アルキル－ＳＯ２－で任意に置換され、
【0036】
Ｙは、
であり、
は、二重結合または単結合を表し、Ｕ、ＷまたはＺはそれぞれ独立してＣおよびＮから選択され、Ｒ３は、存在せず、またはＨ、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、シアノ基、オキソ基および－Ｎ（Ｒ４）－ＳＯ２－Ｒ５から選択され、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル基およびハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル基から選択される。
【化13】
【化14】
【0037】
本発明の発明者は、該式Ｉで示される化合物がＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ突然変異表現型のヒト骨髄増殖性腫瘍細胞ＨＥＬ、ＳＥＴ－２細胞の増殖に対して顕著な阻害効果を有し、且つＮＦ－κＢの転写活性および炎症因子ＩＬ－６の分泌に対して良好な阻害効果を示し、骨髄線維症疾患およびその関連症状／徴候の治療に用いることができることを予想外に発見した。
【0038】
また、説明すべきことは、上記の式Ｉで示される化合物においてＹ基は
である必要がある。他の５員および／または６員の縮合環構造、例えば、
に比べて、本発明式Ｉで示される化合物は骨髄線維症の治療に対して顕著な差異を有し、顕著な有効性を有する。より好ましくは、Ｙは、
である。
【化15】
【化16】
【化17】
【0039】
骨髄線維症および関連症状／徴候の治療効果をさらに改善する目的で、本発明の好ましい実施例では、Ｒ１はＨおよびＣ１－４アルキル基から選択され、好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基およびｔｅｒｔ－ブチル基から選択され、より好ましくは、Ｒ１はメチル基である。
【0040】
本発明の好ましい実施例では、Ｒ２はＨおよびＣ１－３アルキルから選択され、好ましくは、Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピルおよびイソプロピルから選択され、より好ましくは、Ｒ２はＨである。
【0041】
本発明の好ましい実施例では、Ｑは、存在せず、またはＣ１－３アルキレン基であり、より好ましくは、Ｑはメチレン基およびエチレン基から選択され、より好ましくは、Ｑはメチレン基である。
【0042】
本発明の好ましい実施例では、Ｘは、Ｈ、Ｃ１－３アルキル基およびフェニル基から選択され、任意に、フェニル基がハロゲン、Ｃ１－３ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基またはＣ１－３アルキル－ＳＯ２－で置換されてもよい。
【0043】
本発明の好ましい実施例では、上記の化合物は、式ＩＩに示される構造を有する化合物およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物から選択される一種または複数種であり、
式ＩＩにおいて、ＱはＣ１－６アルキレン基であり、Ｘはフェニル基であり、フェニル基はハロゲン、Ｃ１－３ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基またはＣ１－３アルキル－ＳＯ２－で任意に置換される。
【化18】
【0044】
例示的に、上記の化合物は、
６－メチル－４－（２－メチル－１－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（４－クロロベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（４－メトキシベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（４－メトキシベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－ベンジル－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－トリフルオロメチルベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（２－フルオロ－５－トリフルオロメチルベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（２－フルオロ－４－クロロベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－トリフルオロメチル－４－クロロベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－フルオロ－４－トリフルオロメチルベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－クロロ－４－トリフルオロメチルベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－クロロベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（２，４－ジフルオロベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（４－ブロモベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
６－メチル－４－（２－メチル－１－（４－（メチルスルホニル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オンから選択される一種または複数種である。
６－メチル－４－（２－メチル－１－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（４－クロロベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（４－メトキシベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（４－メトキシベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－ベンジル－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－トリフルオロメチルベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（２－フルオロ－５－トリフルオロメチルベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（２－フルオロ－４－クロロベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－トリフルオロメチル－４－クロロベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－フルオロ－４－トリフルオロメチルベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－クロロ－４－トリフルオロメチルベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－クロロベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（２，４－ジフルオロベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（４－ブロモベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
６－メチル－４－（２－メチル－１－（４－（メチルスルホニル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オンから選択される一種または複数種である。
【0045】
好ましくは、前記化合物は、６－メチル－４－（２－メチル－１－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オンである。
【0046】
本発明の一実施形態では、骨髄線維症に関連する症状／徴候は、貧血、脾腫、肝腫大、疲労、早期満腹感、腹部不快、活力低下、集中力低下、寝汗、皮膚掻痒、びまん性骨痛、発熱、体重減少のうちの１つまたは複数である。
【0047】
実際の応用において、上記の薬物はさらに補助材料を含む。特定の補助材料は、薬学的に許容される、担体、賦形剤またはアジュバントなどの補助材料を含むが、これらに限定されない。そして、該薬物は、多様な投与経路に適合するように異なる剤形に製造することができ、具体的な適用可能な投与経路は、静脈内投与、筋肉内投与、非経口投与、経鼻投与、経口投与または直腸投与を含む。薬物の剤形は、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、坐剤、液剤、懸濁剤、エアゾール剤、乳剤、軟膏剤、ローション、パウダーまたは他の類似な剤形を含む。
【0048】
上記の薬学的に許容される担体は、例えば、固体担体、液体担体又はガス担体であってもよい。固体担体は、ラクトース、石膏末、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸を含む。液体担体は、シロップ、ピーナッツオイル、オリーブオイルおよび水を含む。ガス担体は、二酸化炭素および窒素ガスを含む。経口薬剤を調製する場合、任意の便利な製薬学的媒体を使用することができる。例えば、水、エチレングリコール、オイル類、アルコール類、香味料、防腐剤、着色剤などは、懸濁剤、エリキシル剤および溶液などの経口投与用の液体製剤に用いられ、例えば、澱粉類、糖類、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、粘着剤、崩壊剤等の担体は、散剤、カプセル剤および錠剤などの経口投与用の固体薬剤に用いられる。投与の容易さの観点から、経口製剤は、錠剤とカプセル剤が好ましく、ここで、固体の薬学的な担体が用いられる。任意に、錠剤コーティングは、標準的な水性製剤技術又は非水性製剤技術を使用することができる。
【0049】
上記の薬物の錠剤は、任意に１つ以上の補助成分またはアジュバントとともに、圧縮または成形することによって調製することができる。活性成分を、粉末又は粒子などの自由流動性の形態で、粘着剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤又は分散剤と混合し、適切な機械で圧縮することによって圧縮錠剤として調製する。粉末状の化合物又は医薬組成物を不活性液体希釈剤で濡れ、次に適切な機械で成形することによって成形錠を調製することができる。より好ましくは、各錠剤に約０．０５ｍｇ～５ｇの活性成分を含み、各カシェ剤又は各カプセル剤は約０．０５ｍｇ～５ｇの活性成分を含む。例えば、ヒトへの経口投与を目的とした剤形は、約０．５ｍｇ～約５ｇの活性成分を含み、適切で計量便利な補助材料と複合し、当該補助材料は医薬組成物の全量の約５％～約９５％を占める。通常、単位剤形は、約１ｍｇ～約２ｇの活性成分を含み、典型的に、１ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇの活性成分を含む。
【0050】
上記の非経口投与に適した薬物は、活性成分を水に加えることにより、水溶液又は懸濁液として調製することができる。ヒドロキシプロピルセルロースなどの適宜な界面活性剤が含まれてもよい。分散系は、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびそれらの油中の混合物で調製してもよい。さらに、防腐剤は、有害な微生物の増殖を防ぐために、本発明の医薬組成物に含まれてもよい。
【0051】
上記の注射に適した薬物は、無菌水溶液または分散系をさらに含んでもよい。さらに、上記の薬物は、無菌注射液または分散液を即時調製するための無菌粉末の形態で調製されてもよい。いずれにせよ、最終的な注射形態は無菌でなければならず、且つ注射を容易にするために、流れやすい形態でなければならない。また、該薬物は、調製および貯蔵において安定でなければならない。従って、細菌および真菌などの微生物による汚染を防げる保管が好ましい。担体は、溶媒又は分散媒体、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール）、植物油およびそれらの適切な混合物であってもよい。
【0052】
上記は、固体を担体とし、直腸投与に適した形態であってもよい。好ましい剤形は、混合物が単位用量を形成する坐剤である。適切な補助材料は、本分野で一般的に使用されるココアバターおよび他の材料を含む。坐剤は、まず、医薬組成物と軟化又は溶融された補助材料とを混合し、次に、冷却および金型成形することで便利に調製される。
【0053】
前記担体成分に加えて、前記薬学製剤には、さらに、好適な、例えば、希釈剤、緩衝剤、調味剤、粘着剤、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤および防腐剤（抗酸化剤を含む）等の一種以上の付加の補助成分を含んでもよい。また、他の補助剤には、薬物と血液との等張圧を調節する浸透促進剤をさらに含んでもよい。式Ｉで示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む薬物は、散剤又は濃縮溶液として調製されてもよい。
【0054】
本発明における「有效量」とは、治療有効量である。「治療有効量」とは、必要な用量および特定の持続時間において、所望の治療結果を達成するための有効量を指す。薬物の治療有效量は、例えば個体の病状、年齢、性別、体重、および薬物が個体の体内で望ましい反応を引き起こす能力などのさまざまな要因に応じて変わる。治療有効量は、治療上有益な効果が薬剤のあらゆる毒性または有害な効果を上回る量でもある。一実施形態では、本発明によって提供される骨髄線維症およびそれに関連する症状／徴候を治療する方法において、上記の化合物の投与量は１～５００ｍｇ／日であり、好ましくは該化合物の投与用量は３～２００ｍｇ／日であり、好ましくは該化合物の投与用量は５～１５０ｍｇ／日である。例示的に、上記の化合物は、約３ｍｇ／日、または５ｍｇ／日、または１０ｍｇ／日、または２０ｍｇ／日、または２５ｍｇ／日、または３０ｍｇ／日、または３５ｍｇ／日、または４０ｍｇ／日、または４５ｍｇ／日、または５０ｍｇ／日、または５５ｍｇ／日、または６０ｍｇ／日、または７０ｍｇ／日、または８０ｍｇ／日、または９０ｍｇ／日、または１００ｍｇ／日、または１５０ｍｇ／日、または２００ｍｇ／日の用量で経口投与される。
【0055】
以下では具体的な実施例を参照しながら本発明をさらに詳細に説明するが、これらの実施例は本発明が要求する保護範囲を限定するものではない。
【0056】
略語リスト：
ＡＬＴ：アラニンアミノトランスフェラーゼ、
ＡＮＣ：好中球絶対数、
ＡＰＴＴ：活性化部分トロンボプラスチン時間、
ＡＳＴ：アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、
ＢＩＤ：１日２回投与、
ＣＩ：臨床指標、
ＣＴ：コンピュータ断層撮影、
ＣＲ：完全寛解、
Ｃｃｒ：クレアチニンクリアランス、
ｃｍ：センチメートル、
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、
ＤＩＰＳＳ：動的国際予後スコアリングシステム、
ＤＬＴｓ／ＤＬＴ：用量制限毒性、
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、
ＤＣＭ：ジクロロメタン、
ＥＡ：酢酸エチル、
ＥＣＯＧ：米国東部腫瘍学共同研究グループ、
ＥＬＮ：欧州白血病ネット、
ＨＧＢ：ヘモグロビン、
ＩＮＲ：国際正規化比率、
ＩＷＧ－ＭＲＴ：国際的作業部会－骨髄増殖性腫瘍の研究と治療、
ＬＣＭＳ／ＬＣ－ＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析法、
ＭＦ：骨髄線維症、
ＭＰＮ：骨髄増殖性腫瘍、
ＭＰＮ－ＳＡＦ：ＭＰＮ症状評価フォーム、
ＭＰＮ－ＳＡＦ ＴＳＳ：ＭＰＮ症状評価フォーム 総症状スコア、
ＭＴＤ：最大耐量、
ＭＲＩ：核磁気共鳴、
ｍｇ：ミリグラム、
ｍＬ：ミリリットル、
ｍＭ：ミリモル／リットル、
ｎＭ：ナノモル／リットル、
μＭ：マイクロモル／リットル、
ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ：米国国立癌研究所有害事象共通用語規準、
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ：［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン複合体、
ＲＰ２Ｄ：第ＩＩ相推奨用量、
ＰＥ：石油エーテル、
ＰＭＦ：原発性骨髄線維症、
ｐｏｓｔ－ＰＶ ＭＦ：真性多血症後骨髄線維症、
ｐｏｓｔ－ＥＴ ＭＦ：本態性血小板血症後骨髄線維症、
ＰＬＴ：血小板、
ＰＲ：部分寛解、
ＰＤ：病態進行、
Ｓｃｒ：血清クレアチニン、
ＳＤ：病勢安定、
ＴＢＩＬ：血清総ビリルビン、
ＵＬＮ：基準値上限、
ＷＨＯ：世界保健機関。
ＡＬＴ：アラニンアミノトランスフェラーゼ、
ＡＮＣ：好中球絶対数、
ＡＰＴＴ：活性化部分トロンボプラスチン時間、
ＡＳＴ：アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、
ＢＩＤ：１日２回投与、
ＣＩ：臨床指標、
ＣＴ：コンピュータ断層撮影、
ＣＲ：完全寛解、
Ｃｃｒ：クレアチニンクリアランス、
ｃｍ：センチメートル、
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、
ＤＩＰＳＳ：動的国際予後スコアリングシステム、
ＤＬＴｓ／ＤＬＴ：用量制限毒性、
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、
ＤＣＭ：ジクロロメタン、
ＥＡ：酢酸エチル、
ＥＣＯＧ：米国東部腫瘍学共同研究グループ、
ＥＬＮ：欧州白血病ネット、
ＨＧＢ：ヘモグロビン、
ＩＮＲ：国際正規化比率、
ＩＷＧ－ＭＲＴ：国際的作業部会－骨髄増殖性腫瘍の研究と治療、
ＬＣＭＳ／ＬＣ－ＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析法、
ＭＦ：骨髄線維症、
ＭＰＮ：骨髄増殖性腫瘍、
ＭＰＮ－ＳＡＦ：ＭＰＮ症状評価フォーム、
ＭＰＮ－ＳＡＦ ＴＳＳ：ＭＰＮ症状評価フォーム 総症状スコア、
ＭＴＤ：最大耐量、
ＭＲＩ：核磁気共鳴、
ｍｇ：ミリグラム、
ｍＬ：ミリリットル、
ｍＭ：ミリモル／リットル、
ｎＭ：ナノモル／リットル、
μＭ：マイクロモル／リットル、
ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ：米国国立癌研究所有害事象共通用語規準、
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ：［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン複合体、
ＲＰ２Ｄ：第ＩＩ相推奨用量、
ＰＥ：石油エーテル、
ＰＭＦ：原発性骨髄線維症、
ｐｏｓｔ－ＰＶ ＭＦ：真性多血症後骨髄線維症、
ｐｏｓｔ－ＥＴ ＭＦ：本態性血小板血症後骨髄線維症、
ＰＬＴ：血小板、
ＰＲ：部分寛解、
ＰＤ：病態進行、
Ｓｃｒ：血清クレアチニン、
ＳＤ：病勢安定、
ＴＢＩＬ：血清総ビリルビン、
ＵＬＮ：基準値上限、
ＷＨＯ：世界保健機関。
【0057】
実施例１
６－メチル－４－（２－メチル－１－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン（化合物１）の調製
６－メチル－４－（２－メチル－１－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン（化合物１）の調製
【化19】
【0058】
ステップ１、化合物１－１の合成
２－アミノ－３，５－ジブロモピラジン（１０．００ｇ）、４－トリフルオロメチルベンジルアミン（２０．９８ｇ）およびＤＩＥＡ（２５．５４ｇ）をＤＭＳＯ（６０ｍＬ）に溶解し、１２０℃で４ｈ加熱撹拌し、ＬＣＭＳで反応が終了したことを確認し、冷却し、冷水（２５０ｍＬ）を加え、ＥＡで３回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（移動相はＰＥ：ＥＡ＝１００：１５－１００：３０）で精製して化合物１－１（１５．０１ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３４７．０
２－アミノ－３，５－ジブロモピラジン（１０．００ｇ）、４－トリフルオロメチルベンジルアミン（２０．９８ｇ）およびＤＩＥＡ（２５．５４ｇ）をＤＭＳＯ（６０ｍＬ）に溶解し、１２０℃で４ｈ加熱撹拌し、ＬＣＭＳで反応が終了したことを確認し、冷却し、冷水（２５０ｍＬ）を加え、ＥＡで３回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（移動相はＰＥ：ＥＡ＝１００：１５－１００：３０）で精製して化合物１－１（１５．０１ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３４７．０
【0059】
ステップ２、化合物１－２の合成
化合物１－１（１５．４３ｇ）、オルト酢酸トリエチル（３５．９６ｇ）および氷酢酸（２００ｍＬ）を混合し、１００℃で一晩反応させた。冷却し、濃縮し、粗生成物にＥＡを加えて希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で３回洗浄し、飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（移動相はＰＥ：ＥＡ＝１００：２０－１００：５０）で精製して化合物１－２（１３．２７ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３７１．０
化合物１－１（１５．４３ｇ）、オルト酢酸トリエチル（３５．９６ｇ）および氷酢酸（２００ｍＬ）を混合し、１００℃で一晩反応させた。冷却し、濃縮し、粗生成物にＥＡを加えて希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で３回洗浄し、飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（移動相はＰＥ：ＥＡ＝１００：２０－１００：５０）で精製して化合物１－２（１３．２７ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３７１．０
【0060】
ステップ３、化合物１－４の合成
化合物１－２（１．１０ｇ）、２Ｍ－１（１．２７ｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（０．２５ｇ）をジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（０．６１ｇ）および水（４ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下、１００で一晩加熱撹拌した。冷却し、ＥＡ（５０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍＬ）の混合溶媒に注ぎ、分液し、水相をＥＡで３回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（移動相はＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：２）で精製して化合物１－４（１ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５９３．１
化合物１－２（１．１０ｇ）、２Ｍ－１（１．２７ｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（０．２５ｇ）をジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（０．６１ｇ）および水（４ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下、１００で一晩加熱撹拌した。冷却し、ＥＡ（５０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍＬ）の混合溶媒に注ぎ、分液し、水相をＥＡで３回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（移動相はＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：２）で精製して化合物１－４（１ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５９３．１
【0061】
ステップ４、化合物１の合成
化合物１－４（２０．００ｇ）をＥｔＯＨ（８０ｍＬ）およびＤＣＭ（２５０ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（２．７０ｇ）を加え、６０℃で一晩撹拌し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（移動相はＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：２）で精製して黄褐色の粗生成物を得て、黄褐色の粗生成物をＤＣＭ（４０ｍＬ）に加えてスラリーにし、固体を濾過して収集し、減圧乾燥させ、オフホワイト固体の生成物として化合物１（６．５３ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４３９．１
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．１３（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝３５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）。
化合物１－４（２０．００ｇ）をＥｔＯＨ（８０ｍＬ）およびＤＣＭ（２５０ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（２．７０ｇ）を加え、６０℃で一晩撹拌し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（移動相はＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：２）で精製して黄褐色の粗生成物を得て、黄褐色の粗生成物をＤＣＭ（４０ｍＬ）に加えてスラリーにし、固体を濾過して収集し、減圧乾燥させ、オフホワイト固体の生成物として化合物１（６．５３ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４３９．１
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．１３（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝３５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）。
【0062】
実施例１とほぼ同様の方法を用い、実施例中の
（ｐ－トリフルオロメチルベンジルアミン）の代わりに対応するｐ－トリフルオロメチルベンジルアミン誘導体を用いて、以下の表１の実施例を調製した。前記対応するｐ－トリフルオロメチルベンジルアミン誘導体、例えば
などはいずれも市販されている。
【化20】
【化21】
【0063】
【表1】
【0064】
実施例２
本実施例ではＣＴＧ方法を利用して化合物１のＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ活化突然変異表現型のヒト骨髄増殖性腫瘍細胞ＨＥＬ、ＳＥＴ－２細胞増殖に対する影響を検出し、これにより化合物１のＨＥＬ、ＳＥＴ－２細胞増殖に対する半数阻害濃度（ＩＣ５０）を評価した。
本実施例ではＣＴＧ方法を利用して化合物１のＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ活化突然変異表現型のヒト骨髄増殖性腫瘍細胞ＨＥＬ、ＳＥＴ－２細胞増殖に対する影響を検出し、これにより化合物１のＨＥＬ、ＳＥＴ－２細胞増殖に対する半数阻害濃度（ＩＣ５０）を評価した。
【0065】
実験方法：
１、細胞培養：
ａ）ＨＥＬ細胞をＲＰＭＩ １６４０培地に培養し、１０％のＦＢＳおよび１％の二重特異性抗体を加え、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターに置いて培養した。
ｂ）ＳＥＴ－２細胞をＲＰＭＩ １６４０培地に培養し、２０％の熱不活化ＦＢＳ及び１％の二重特異性抗体を加え、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターに置いて培養した。
１、細胞培養：
ａ）ＨＥＬ細胞をＲＰＭＩ １６４０培地に培養し、１０％のＦＢＳおよび１％の二重特異性抗体を加え、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターに置いて培養した。
ｂ）ＳＥＴ－２細胞をＲＰＭＩ １６４０培地に培養し、２０％の熱不活化ＦＢＳ及び１％の二重特異性抗体を加え、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターに置いて培養した。
【0066】
２、細胞播種
ａ）細胞を適切な密度まで通常培養し、細胞を回収した。
ｂ）対応する培地で再懸濁し、計数し、適切な密度の細胞懸濁液を調製した。
ｃ）細胞懸濁液を３８４ウェルプレートに添加し、各ウェルは３０μＬであり、細胞密度はＨＥＬ：１８００／ウェルであり、ＳＥＴ－２：２０００／ウェルであった。
ｄ）細胞を３７℃、５％ＣＯ２細胞のインキュベーターで一晩培養した。
ａ）細胞を適切な密度まで通常培養し、細胞を回収した。
ｂ）対応する培地で再懸濁し、計数し、適切な密度の細胞懸濁液を調製した。
ｃ）細胞懸濁液を３８４ウェルプレートに添加し、各ウェルは３０μＬであり、細胞密度はＨＥＬ：１８００／ウェルであり、ＳＥＴ－２：２０００／ウェルであった。
ｄ）細胞を３７℃、５％ＣＯ２細胞のインキュベーターで一晩培養した。
【0067】
３、化合物の調製
化合物をＤＭＳＯで２０ｍＭから３ｍＭまで６．６７倍希釈し、次いで３ｍＭから３倍ずつ１０個の濃度に希釈した。スタウロスポリン（Ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｉｎｅ）をＤＭＳＯで２０ｍＭから３ｍＭまで６．６７倍希釈し、次いで３ｍＭから３倍ずつ１０個の濃度に希釈した。ビークル対照群（Ｖｅｈｉｃｌｅ ｃｏｎｔｒｏｌ）は１００％のＤＭＳＯであり、陽性対照群（Ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｃｏｎｔｒｏｌ）は３ｍＭのスタウロスポリンであった。
化合物をＤＭＳＯで２０ｍＭから３ｍＭまで６．６７倍希釈し、次いで３ｍＭから３倍ずつ１０個の濃度に希釈した。スタウロスポリン（Ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｉｎｅ）をＤＭＳＯで２０ｍＭから３ｍＭまで６．６７倍希釈し、次いで３ｍＭから３倍ずつ１０個の濃度に希釈した。ビークル対照群（Ｖｅｈｉｃｌｅ ｃｏｎｔｒｏｌ）は１００％のＤＭＳＯであり、陽性対照群（Ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｃｏｎｔｒｏｌ）は３ｍＭのスタウロスポリンであった。
【0068】
４．化合物の処理
ａ）細胞を播種して２４時間後、Ｅｃｈｏで、１００ｎＬの希釈化合物（ステップ３）を３８４細胞培養プレートに添加した。
ｂ）２つの測定用化合物およびスタウロスポリンの最終濃度は、１００００，３３３３，１１１１，３７０．４，１２３．５，４１．２，１３．７，４．６，１．５，０．５ｎＭであった。
ｃ）陽性対照群の最終濃度は、１０μＭのスタウロスポリンであり、ビークル対照群の最終濃度は、０．３３％のＤＭＳＯであった。
ｄ）細胞を３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターに７２時間入れた。
ａ）細胞を播種して２４時間後、Ｅｃｈｏで、１００ｎＬの希釈化合物（ステップ３）を３８４細胞培養プレートに添加した。
ｂ）２つの測定用化合物およびスタウロスポリンの最終濃度は、１００００，３３３３，１１１１，３７０．４，１２３．５，４１．２，１３．７，４．６，１．５，０．５ｎＭであった。
ｃ）陽性対照群の最終濃度は、１０μＭのスタウロスポリンであり、ビークル対照群の最終濃度は、０．３３％のＤＭＳＯであった。
ｄ）細胞を３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターに７２時間入れた。
【0069】
５．ＣＴＧ検出
ａ）各ウェルに３０μＬのＣＴＧ試薬（ＣｅｌｌｔｉｔｅｒＧｌｏキット）を加え、高速振とう機で２分間振とうし、室温で暗所に３０分間放置した。
ｂ）化学発光シグナル値をＥｎｖｉｓｉｏｎ装置で読み取った。
ａ）各ウェルに３０μＬのＣＴＧ試薬（ＣｅｌｌｔｉｔｅｒＧｌｏキット）を加え、高速振とう機で２分間振とうし、室温で暗所に３０分間放置した。
ｂ）化学発光シグナル値をＥｎｖｉｓｉｏｎ装置で読み取った。
【0070】
６．データ分析
ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ８ソフトウェアを用いてＩＣ５０（半数阻害濃度）を計算し、以下の非線形フィット式を用いて化合物のＩＣ５０を得た。
Ｘ：化合物濃度Ｌｏｇ値、Ｙ：阻害率（％ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）
ＬＵＭＨｉｇｈは、０．３３％のＤＭＳＯウェルの平均値であり、ＬＵＭｃｍｐｄは、化合物の各ウェルの読み取り値であり、ＬＵＭＬｏｗは、１０μＭのスタウロスポリンウェルの平均値であった。
ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ８ソフトウェアを用いてＩＣ５０（半数阻害濃度）を計算し、以下の非線形フィット式を用いて化合物のＩＣ５０を得た。
【数1】
【数2】
【0071】
実験結果：
異なる濃度での化合物１のＨＥＬ細胞に対する増殖阻害曲線を図１に示し、ＳＥＴ－２細胞に対する増殖阻害曲線を図２に示した。
ＨＥＬ細胞およびＳＥＴ－２細胞の増殖阻害に対する化合物１のＩＣ５０は、それぞれ１５４．１ｎＭおよび１０３．６ｎＭであった。該結果は化合物１がＨＥＬ、ＳＥＴ－２細胞の増殖に対して優れた阻害効果を有することを示した。
異なる濃度での化合物１のＨＥＬ細胞に対する増殖阻害曲線を図１に示し、ＳＥＴ－２細胞に対する増殖阻害曲線を図２に示した。
ＨＥＬ細胞およびＳＥＴ－２細胞の増殖阻害に対する化合物１のＩＣ５０は、それぞれ１５４．１ｎＭおよび１０３．６ｎＭであった。該結果は化合物１がＨＥＬ、ＳＥＴ－２細胞の増殖に対して優れた阻害効果を有することを示した。
【0072】
【表2】
【0073】
実施例３
本実施例では、ＮＦ－κＢ転写活性に対する化合物１の阻害効果を、ＨＥＫ２９３細胞におけるレポーター遺伝子アッセイを用いて測定し、ＮＦ－κＢ転写活性に対する化合物の効果を評価した。
本実施例では、ＮＦ－κＢ転写活性に対する化合物１の阻害効果を、ＨＥＫ２９３細胞におけるレポーター遺伝子アッセイを用いて測定し、ＮＦ－κＢ転写活性に対する化合物の効果を評価した。
【0074】
実験方法：
１、化合物の調製
ａ）全ての化合物を、１０ｍＭの出発濃度からＤＭＳＯを用い、３倍の勾配で１０個の濃度勾配に希釈した。
ｂ）陽性化合物ＣＤＤＯ－Ｍｅを、１０ｍＭの出発濃度からＤＭＳＯを用い、３倍の勾配で１０個の濃度勾配に希釈した。
ｃ）１０００×陽性対照（１００％のＤＭＳＯ）および１０００×陰性対照（１００％のＤＭＳＯ）を準備した。
ｄ）化合物プレートを密封し、５分間振とうした。
１、化合物の調製
ａ）全ての化合物を、１０ｍＭの出発濃度からＤＭＳＯを用い、３倍の勾配で１０個の濃度勾配に希釈した。
ｂ）陽性化合物ＣＤＤＯ－Ｍｅを、１０ｍＭの出発濃度からＤＭＳＯを用い、３倍の勾配で１０個の濃度勾配に希釈した。
ｃ）１０００×陽性対照（１００％のＤＭＳＯ）および１０００×陰性対照（１００％のＤＭＳＯ）を準備した。
ｄ）化合物プレートを密封し、５分間振とうした。
【0075】
２、細胞懸濁液の調製
ａ）全ての細胞をＡＴＣＣ標準に従って培養し、ＨＥＫ２９３Ｔ－ＮＦκＢは指数増殖期で実験した。
ｂ）培地上清を軽く廃棄した。細胞をＰＢＳで２回洗浄した。
ｃ）細胞をトリプシン消化物で消化し、消化を完全培地で停止させ、細胞を回収し、計数した。
ｄ）６×１０６のＨＥＫ２９３Ｔ細胞をそれぞれ１００ｍｍ細胞培養皿に播種した。
ｅ）細胞を播種した培養皿を３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターに入れて一晩１８～２０ｈ培養した。
ａ）全ての細胞をＡＴＣＣ標準に従って培養し、ＨＥＫ２９３Ｔ－ＮＦκＢは指数増殖期で実験した。
ｂ）培地上清を軽く廃棄した。細胞をＰＢＳで２回洗浄した。
ｃ）細胞をトリプシン消化物で消化し、消化を完全培地で停止させ、細胞を回収し、計数した。
ｄ）６×１０６のＨＥＫ２９３Ｔ細胞をそれぞれ１００ｍｍ細胞培養皿に播種した。
ｅ）細胞を播種した培養皿を３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターに入れて一晩１８～２０ｈ培養した。
【0076】
３、化合物の処理
ａ）希釈した化合物（ステップ１参照）を、Ｅｃｈｏ６５５を用いて細胞培養プレートに２５ｎＬ移した。
ｂ）細胞（ステップ２参照）を、５％炭吸着ＦＢＳおよび８ｎｇ／ｍｌ ＴＮＦαを含有する培地２５μＬ中、各ウェルに１７０００個の細胞で３８４細胞培養プレートに播種した。
ｃ）細胞培養プレートを３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターにおいて一晩１６～２０ｈ培養した。
ａ）希釈した化合物（ステップ１参照）を、Ｅｃｈｏ６５５を用いて細胞培養プレートに２５ｎＬ移した。
ｂ）細胞（ステップ２参照）を、５％炭吸着ＦＢＳおよび８ｎｇ／ｍｌ ＴＮＦαを含有する培地２５μＬ中、各ウェルに１７０００個の細胞で３８４細胞培養プレートに播種した。
ｃ）細胞培養プレートを３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターにおいて一晩１６～２０ｈ培養した。
【0077】
４、化合物の検出
ａ）Ｂｒｉｔｅｌｉｔｅ ｐｌｕｓ検出試薬を室温に置いた。
ｂ）３８４細胞プレート（ステップ３参照）を室温に置いた。
ｃ）各ウェルに２５μＬのＢｒｉｔｅｌｉｔｅ ｐｌｕｓ検出試薬を細胞培養プレートに添加した。
ｄ）発光値をＥｎｖｉｓｉｏｎで測定した。
ａ）Ｂｒｉｔｅｌｉｔｅ ｐｌｕｓ検出試薬を室温に置いた。
ｂ）３８４細胞プレート（ステップ３参照）を室温に置いた。
ｃ）各ウェルに２５μＬのＢｒｉｔｅｌｉｔｅ ｐｌｕｓ検出試薬を細胞培養プレートに添加した。
ｄ）発光値をＥｎｖｉｓｉｏｎで測定した。
【0078】
５．データ分析
５．１阻害率を以下のように計算した。
ＲＬＵ：Ｒｅｓｕｌｔｉｎｇ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ
プレート全体にわたる全てのブランク対照ウェルＬｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅの平均値。
プレート全体にわたる全ての陰性対照ウェルＬｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅの発光の平均値。
５．１阻害率を以下のように計算した。
【数3】
【数4】
【数5】
【0079】
５．２ ＩＣ５０の計算および化合物の用量効果曲線のフィッティング
Ｇｒａｐｈｐａｄ８．０を使用して、以下の非線形フィット式を用い、化合物のＩＣ５０を得た。
Ｘ：化合物濃度ｌｏｇ値；Ｙ：化合物の阻害率
Ｇｒａｐｈｐａｄ８．０を使用して、以下の非線形フィット式を用い、化合物のＩＣ５０を得た。
【数6】
【0080】
実験結果：
異なる濃度での化合物１のＮＦ－κＢ転写活性に対する阻害曲線を図３に示した。
異なる濃度での化合物１のＮＦ－κＢ転写活性に対する阻害曲線を図３に示した。
【0081】
この実験条件下で、化合物１は、ＮＦ－κＢレポーター遺伝子を安定にトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞におけるＮＦ－κＢの転写活性を阻害することができる。
【0082】
【表3】
【0083】
実施例４
本実施例では、Ｒ＆Ｄ社が提供するＨｕｍａｎ ＩＬ－６Ｖａｌｕｋｉｎｅ ＥＬＩＳＡキットを利用して、ＥＬＩＳＡ法により細胞上清中のＩＬ－６の含有量を測定した。ＬＰＳ刺激後のＴＨＰ－１細胞の上清中のＩＬ－６分泌に対する化合物の効果を、以下に示す実験手順に従って決定した。
本実施例では、Ｒ＆Ｄ社が提供するＨｕｍａｎ ＩＬ－６Ｖａｌｕｋｉｎｅ ＥＬＩＳＡキットを利用して、ＥＬＩＳＡ法により細胞上清中のＩＬ－６の含有量を測定した。ＬＰＳ刺激後のＴＨＰ－１細胞の上清中のＩＬ－６分泌に対する化合物の効果を、以下に示す実験手順に従って決定した。
【0084】
実験方法：
１、細胞培養
ＴＨＰ－１細胞をＲＰＭＩ １６４０培地に培養し、１０％のＦＢＳ，１％の二重特異性抗体および２－メルカプトエタノール（１Ｘ）を加え、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターに置いて培養した。
１、細胞培養
ＴＨＰ－１細胞をＲＰＭＩ １６４０培地に培養し、１０％のＦＢＳ，１％の二重特異性抗体および２－メルカプトエタノール（１Ｘ）を加え、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターに置いて培養した。
【0085】
２、細胞播種
ａ）細胞融合率が８０％－９０％になるまで細胞を通常培養し、細胞を回収した。
ｂ）培地（ＲＰＭＩ Ｍｅｄｉｕｍ １６４０に１０％の熱不活化ＦＢＳおよび１％の二重特異性抗体を添加する）で再懸濁し、計数し、適切な密度の細胞懸濁液を調製した。
ｃ）細胞懸濁液を、９６ウェルプレートに、各ウェル１００μＬで添加し、細胞密度は１５００００／ウェルであった。
ｄ）細胞を３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターに入れた。
ａ）細胞融合率が８０％－９０％になるまで細胞を通常培養し、細胞を回収した。
ｂ）培地（ＲＰＭＩ Ｍｅｄｉｕｍ １６４０に１０％の熱不活化ＦＢＳおよび１％の二重特異性抗体を添加する）で再懸濁し、計数し、適切な密度の細胞懸濁液を調製した。
ｃ）細胞懸濁液を、９６ウェルプレートに、各ウェル１００μＬで添加し、細胞密度は１５００００／ウェルであった。
ｄ）細胞を３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターに入れた。
【0086】
３、化合物の調製
ａ）測定用化合物をＤＭＳＯで２０ｍＭから１０ｍＭまで２倍に希釈し、次いで１０ｍＭから３倍ずつ９個の濃度に希釈した。
ｂ）ビークル対照群は、１００％のＤＭＳＯであった。
ｃ）５μＬの勾配希釈化合物を４５μＬの培地に入れて均一に混合し、作業ストックとした。
ａ）測定用化合物をＤＭＳＯで２０ｍＭから１０ｍＭまで２倍に希釈し、次いで１０ｍＭから３倍ずつ９個の濃度に希釈した。
ｂ）ビークル対照群は、１００％のＤＭＳＯであった。
ｃ）５μＬの勾配希釈化合物を４５μＬの培地に入れて均一に混合し、作業ストックとした。
【0087】
４、化合物の処理
ａ）各ウェルに９６μＬの培地を補充し、続いて２μＬのステップ３で準備した化合物をウェルに添加した。
ｂ）３０分後、２μＬのＬＰＳ（最終濃度４μｇ／ｍＬ）をテストウェルに添加した。
ｃ）測定用化合物の最終濃度は、１００００，３３３３，１１１１，３７０．４，１２３．５，４１．２，１３．７，４．６，１．５，０ｎＭであった。
ｄ）ビークル対照群の最終濃度は０．１％のＤＭＳＯであり、ブランク対照は細胞がありＬＰＳがないものであった。
ｅ）細胞を３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターに２４時間入れた。
ａ）各ウェルに９６μＬの培地を補充し、続いて２μＬのステップ３で準備した化合物をウェルに添加した。
ｂ）３０分後、２μＬのＬＰＳ（最終濃度４μｇ／ｍＬ）をテストウェルに添加した。
ｃ）測定用化合物の最終濃度は、１００００，３３３３，１１１１，３７０．４，１２３．５，４１．２，１３．７，４．６，１．５，０ｎＭであった。
ｄ）ビークル対照群の最終濃度は０．１％のＤＭＳＯであり、ブランク対照は細胞がありＬＰＳがないものであった。
ｅ）細胞を３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターに２４時間入れた。
【0088】
５、ＩＬ－６ ＥＬＩＳＡ測定
ａ）９６ウェルプレートを１５００ｒｐｍで５分間遠心分離した。１５０μＬの上清を９６ウェルプレートから吸引した。
ｂ）使用前に、使用する試薬を室温で平衡化し、泡立ちを避けるために十分に均一に混合した。
ｃ）テストウェル（ブランクおよび標準品）の数に基づいて、必要なストリップの数を決定した。
ｄ）サンプルの添加：各ウェルに１００μＬの希釈後の標準品および測定サンプルを添加し、封止膜で覆い、室温で２時間インキュベートした。
ｅ）プレートの洗浄：ウェル内の液体を除去し、３００μＬ／ウェルで１×Ｗａｓｈ Ｂｕｆｆｅｒを加える。１分間放置した後にウェル内の液体を除去した。これを３回繰り返し、毎回濾紙で乾燥させた。
ｆ）検出抗体の添加：各ウェルに２００μＬのＨｕｍａｎ ＩＬ－６ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅを添加した。封止膜で覆い、室温で２時間インキュベートした。
ｇ）プレートの洗浄：ステップｅ）を繰り返した。
ｈ）発色：各ウェルに２００μＬの基質溶液を加え、室温で暗所で２０分間インキュベートした。
ｉ）反応の停止：５０μＬの停止液を迅速に加えて反応を停止させた。
ｊ）プレート読み取り：停止後３０分以内に、測定波長（ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｗａｖｅｌｅｎｇｔｈ）４５０ｎｍで値を読み取った。
ａ）９６ウェルプレートを１５００ｒｐｍで５分間遠心分離した。１５０μＬの上清を９６ウェルプレートから吸引した。
ｂ）使用前に、使用する試薬を室温で平衡化し、泡立ちを避けるために十分に均一に混合した。
ｃ）テストウェル（ブランクおよび標準品）の数に基づいて、必要なストリップの数を決定した。
ｄ）サンプルの添加：各ウェルに１００μＬの希釈後の標準品および測定サンプルを添加し、封止膜で覆い、室温で２時間インキュベートした。
ｅ）プレートの洗浄：ウェル内の液体を除去し、３００μＬ／ウェルで１×Ｗａｓｈ Ｂｕｆｆｅｒを加える。１分間放置した後にウェル内の液体を除去した。これを３回繰り返し、毎回濾紙で乾燥させた。
ｆ）検出抗体の添加：各ウェルに２００μＬのＨｕｍａｎ ＩＬ－６ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅを添加した。封止膜で覆い、室温で２時間インキュベートした。
ｇ）プレートの洗浄：ステップｅ）を繰り返した。
ｈ）発色：各ウェルに２００μＬの基質溶液を加え、室温で暗所で２０分間インキュベートした。
ｉ）反応の停止：５０μＬの停止液を迅速に加えて反応を停止させた。
ｊ）プレート読み取り：停止後３０分以内に、測定波長（ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｗａｖｅｌｅｎｇｔｈ）４５０ｎｍで値を読み取った。
【0089】
６、ＣＴＧ測定
ａ）各ウェルに５０μＬの培地を添加した。
ｂ）各ウェルに１００μＬのＣＴＧ試薬（ＣｅｌｌｔｉｔｅｒＧｌｏキット）を加え、高速振とう機で２分間振とうし、室温で３０分間暗所に置き、ＣＴＧ測定プレートに移した。
ｃ）化学発光シグナル値をＥｎｖｉｓｉｏｎ装置で読み取った。
ａ）各ウェルに５０μＬの培地を添加した。
ｂ）各ウェルに１００μＬのＣＴＧ試薬（ＣｅｌｌｔｉｔｅｒＧｌｏキット）を加え、高速振とう機で２分間振とうし、室温で３０分間暗所に置き、ＣＴＧ測定プレートに移した。
ｃ）化学発光シグナル値をＥｎｖｉｓｉｏｎ装置で読み取った。
【0090】
７、データ分析
ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ８ソフトウェアを用いてＩＣ５０（半数阻害濃度）を計算し、以下の非線形フィット式を用いて化合物のＩＣ５０を得た。
ａ）ＣＴＧ測定：Ｘ：化合物濃度Ｌｏｇ値、Ｙ：Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ％
ｂ）ＩＬ－６測定：Ｘ：化合物濃度Ｌｏｇ値、Ｙ：ＩＬ－６濃度（ｐｇ／ｍＬ）
ＩＬ－６濃度は標準品希釈濃度および波長検出読み取り値に基づいて線形方程式を取得して計算した。
プレート１：ｙ＝０．０１１７ｘ＋０．０４２１ Ｒ２＝０．９９９８ プレート２：ｙ＝０．０１１１ｘ＋０．０４４５Ｒ２＝０．９９９６
注：阻害率が３０％より大きい場合、この化合物濃度でＩＬ－６はＩＣ５０の計算に関与しない。
ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ８ソフトウェアを用いてＩＣ５０（半数阻害濃度）を計算し、以下の非線形フィット式を用いて化合物のＩＣ５０を得た。
【数7】
【数8】
ＩＬ－６濃度は標準品希釈濃度および波長検出読み取り値に基づいて線形方程式を取得して計算した。
プレート１：ｙ＝０．０１１７ｘ＋０．０４２１ Ｒ２＝０．９９９８ プレート２：ｙ＝０．０１１１ｘ＋０．０４４５Ｒ２＝０．９９９６
注：阻害率が３０％より大きい場合、この化合物濃度でＩＬ－６はＩＣ５０の計算に関与しない。
【0091】
実験結果：
異なる濃度での化合物１のＴＨＰ－１細胞ＩＬ－６に対する阻害曲線を図４に示した。
ＴＨＰ－１細胞の上清中のＩＬ－６の濃度は、化合物の濃度が増加するにつれて減少し、これは、化合物１が、ＴＨＰ１単球におけるＩＬ－６炎症因子の発現を阻害することができることを示した。
異なる濃度での化合物１のＴＨＰ－１細胞ＩＬ－６に対する阻害曲線を図４に示した。
ＴＨＰ－１細胞の上清中のＩＬ－６の濃度は、化合物の濃度が増加するにつれて減少し、これは、化合物１が、ＴＨＰ１単球におけるＩＬ－６炎症因子の発現を阻害することができることを示した。
【0092】
【表4】
【0093】
以上のデータから明らかなように、本発明の化合物は骨髄線維症に直接関連するＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ突然変異表現型のヒト骨髄増殖性腫瘍細胞ＨＥＬ、ＳＥＴ－２細胞の増殖に対して顕著な阻害効果を有し、且つＮＦ－κＢの転写活性および炎症因子ＩＬ－６の分泌に対して良好な阻害効果を示した。
【0094】
実施例５
化合物１の骨髄線維症の患者における安全性、忍容性、薬物動態、及び有効性について、第Ｉ相臨床試験を行い、ＭＴＤおよびＲＰ２Ｄを決定する。
対照群：原発性骨髄線維症、真性多血症後骨髄線維症、本態性血小板血症後骨髄線維症の患者であった。
化合物１の骨髄線維症の患者における安全性、忍容性、薬物動態、及び有効性について、第Ｉ相臨床試験を行い、ＭＴＤおよびＲＰ２Ｄを決定する。
対照群：原発性骨髄線維症、真性多血症後骨髄線維症、本態性血小板血症後骨髄線維症の患者であった。
【0095】
群選定標準：
１、年齢≧１８歳、男女は問わないこと。
２、ＷＨＯ基準に従って原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）と診断された患者、またはＩＷＧ－ＭＲＴ基準に従って真性多血症後骨髄線維症（ｐｏｓｔ－ＰＶ ＭＦ）もしくは本態性血小板血症後骨髄線維症（ｐｏｓｔ－ＥＴ ＭＦ）と診断された患者であること。
３、用量漸増段階：動的国際予後スコアリングシステム（ＤＩＰＳＳ）に基づいて中間－Ｉリスク以上（一つ又は複数の予後不良因子を有する）にあると判断され且つ少なくとも一回の治療を受けた骨髄線維症（ＭＦ）患者であり、患者が従来の治療方式から利益を得ることができず、または従来の治療方式が患者の現在の治療に適していないと研究者が考えること。
４、入群選定拡大段階：動的国際予後スコアリングシステム（ＤＩＰＳＳ）に基づいて中間－Ｉリスク以上（一つ又は複数の予後不良因子を有する）にあると判断されたＭＦ患者であること。
５、入群選定拡大研究は、患者が症候性脾腫大を有することを要求する。触診時、脾臓の端が肋骨下の少なくとも５ｃｍ（肋骨縁から脾臓の突出部までの最大距離）まで達し、または超過すること。
６、予測生存期間≧２４週間であること。
７、米国東部腫瘍学共同研究グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータススコアは０－２であること。
８、ＭＰＮ症状評価フォーム（ＭＰＮ－ＳＡＦ）によって評価されるように、患者は、評価可能な総症状スコア（≧１）を有すること。
９、骨髄及び末梢血芽球≦２０％であること。
１０、選別前６ヶ月以内に脾臓放射線治療を受けていない患者を選択すること。
１１、十分な器官機能を有し、以下の基準を満たさなければならないこと。
ａ）血液一般検査では、好中球絶対数（ＡＮＣ）≧１．０×１０９／Ｌ、血小板（ＰＬＴ）≧１００×１０９／Ｌ、ヘモグロビン（ＨＧＢ）≧７．５ｇ／ｄＬ（７５ｇ／Ｌ）（選別検査前１４日以内に赤血球輸血していない）であること。
ｂ）血液凝固機能では、抗凝固療法を受けておらず、国際正規化比率（ＩＮＲ）および活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）≦１．５×基準値上限（ＵＬＮ）であること。
ｃ）肝臓：血清総ビリルビン（ＴＢＩＬ）≦２．０×ＵＬＮ、ギルバート症候群の場合、ＴＢＩＬ≦３．０×ＵＬＮ；アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）≦２．５×ＵＬＮであること。
ｄ）腎臓：血清クレアチニン（Ｓｃｒ）≦１．５×ＵＬＮまたはクレアチニンクリアランス（Ｃｃｒ）≧５０ｍＬ／ｍｉｎ（Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ式に基づいて計算する）であること。
１２、以前の抗腫瘍治療の毒性反応が治療前の重症度に回復し、またはＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ４．０３バージョン≦グレード１であること（脱毛症または研究者が患者に対する安全上のリスクがないと考える他の毒性を除く）。
１３、妊娠可能な女性の場合、治療を開始する前の７日以内に血清妊娠テストを実施しなければならず、且つ結果は陰性であり、且つ非授乳期でなければならず、入群した全ての患者は、治療期間全体にわたって、および治験薬を最後に摂取してから３ヶ月以内に、医学的に承認された避妊を受けるべきであること。
１４、研究及びフォローアップ手順に従うことができること。
１５、書面によるインフォームドコンセントに署名すること。
１、年齢≧１８歳、男女は問わないこと。
２、ＷＨＯ基準に従って原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）と診断された患者、またはＩＷＧ－ＭＲＴ基準に従って真性多血症後骨髄線維症（ｐｏｓｔ－ＰＶ ＭＦ）もしくは本態性血小板血症後骨髄線維症（ｐｏｓｔ－ＥＴ ＭＦ）と診断された患者であること。
３、用量漸増段階：動的国際予後スコアリングシステム（ＤＩＰＳＳ）に基づいて中間－Ｉリスク以上（一つ又は複数の予後不良因子を有する）にあると判断され且つ少なくとも一回の治療を受けた骨髄線維症（ＭＦ）患者であり、患者が従来の治療方式から利益を得ることができず、または従来の治療方式が患者の現在の治療に適していないと研究者が考えること。
４、入群選定拡大段階：動的国際予後スコアリングシステム（ＤＩＰＳＳ）に基づいて中間－Ｉリスク以上（一つ又は複数の予後不良因子を有する）にあると判断されたＭＦ患者であること。
５、入群選定拡大研究は、患者が症候性脾腫大を有することを要求する。触診時、脾臓の端が肋骨下の少なくとも５ｃｍ（肋骨縁から脾臓の突出部までの最大距離）まで達し、または超過すること。
６、予測生存期間≧２４週間であること。
７、米国東部腫瘍学共同研究グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータススコアは０－２であること。
８、ＭＰＮ症状評価フォーム（ＭＰＮ－ＳＡＦ）によって評価されるように、患者は、評価可能な総症状スコア（≧１）を有すること。
９、骨髄及び末梢血芽球≦２０％であること。
１０、選別前６ヶ月以内に脾臓放射線治療を受けていない患者を選択すること。
１１、十分な器官機能を有し、以下の基準を満たさなければならないこと。
ａ）血液一般検査では、好中球絶対数（ＡＮＣ）≧１．０×１０９／Ｌ、血小板（ＰＬＴ）≧１００×１０９／Ｌ、ヘモグロビン（ＨＧＢ）≧７．５ｇ／ｄＬ（７５ｇ／Ｌ）（選別検査前１４日以内に赤血球輸血していない）であること。
ｂ）血液凝固機能では、抗凝固療法を受けておらず、国際正規化比率（ＩＮＲ）および活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）≦１．５×基準値上限（ＵＬＮ）であること。
ｃ）肝臓：血清総ビリルビン（ＴＢＩＬ）≦２．０×ＵＬＮ、ギルバート症候群の場合、ＴＢＩＬ≦３．０×ＵＬＮ；アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）≦２．５×ＵＬＮであること。
ｄ）腎臓：血清クレアチニン（Ｓｃｒ）≦１．５×ＵＬＮまたはクレアチニンクリアランス（Ｃｃｒ）≧５０ｍＬ／ｍｉｎ（Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ式に基づいて計算する）であること。
１２、以前の抗腫瘍治療の毒性反応が治療前の重症度に回復し、またはＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ４．０３バージョン≦グレード１であること（脱毛症または研究者が患者に対する安全上のリスクがないと考える他の毒性を除く）。
１３、妊娠可能な女性の場合、治療を開始する前の７日以内に血清妊娠テストを実施しなければならず、且つ結果は陰性であり、且つ非授乳期でなければならず、入群した全ての患者は、治療期間全体にわたって、および治験薬を最後に摂取してから３ヶ月以内に、医学的に承認された避妊を受けるべきであること。
１４、研究及びフォローアップ手順に従うことができること。
１５、書面によるインフォームドコンセントに署名すること。
【0096】
用量の漸増方法：
本研究は「３＋３」デザインを採用し、３つの用量レベルを初歩的に設計し、即ち、初期用量の６０ｍｇを決定した後、試験用量をそれぞれ３３％および２５％増加させて６０ｍｇ／ｄ、８０ｍｇ／ｄおよび１００ｍｇ／ｄとした。「３＋３」用量漸増ルール：（１）３例のＤＬＴ評価可能な患者にＤＬＴｓがない場合、次の用量群に増加することができる。（２）３例のＤＬＴ評価可能な患者に１例のＤＬＴがある場合、３例のＤＬＴ評価可能患者をさらに入群させる必要があり、また≧１人のＤＬＴがある（即ち、ＤＬＴ患者総数≧２例）場合、その用量の前の用量が最大耐量（ＭＴＤ）として決定される。（３）３例のＤＬＴ評価可能患者のうち２例以上のＤＬＴがある場合、その用量以上またはより高い用量の入群を中止し、その用量の前の用量をＭＴＤとする。
本研究は「３＋３」デザインを採用し、３つの用量レベルを初歩的に設計し、即ち、初期用量の６０ｍｇを決定した後、試験用量をそれぞれ３３％および２５％増加させて６０ｍｇ／ｄ、８０ｍｇ／ｄおよび１００ｍｇ／ｄとした。「３＋３」用量漸増ルール：（１）３例のＤＬＴ評価可能な患者にＤＬＴｓがない場合、次の用量群に増加することができる。（２）３例のＤＬＴ評価可能な患者に１例のＤＬＴがある場合、３例のＤＬＴ評価可能患者をさらに入群させる必要があり、また≧１人のＤＬＴがある（即ち、ＤＬＴ患者総数≧２例）場合、その用量の前の用量が最大耐量（ＭＴＤ）として決定される。（３）３例のＤＬＴ評価可能患者のうち２例以上のＤＬＴがある場合、その用量以上またはより高い用量の入群を中止し、その用量の前の用量をＭＴＤとする。
【0097】
１日２回投与（ＢＩＤ、この研究ではＱ１２Ｈを使用し、即ち毎日２回の投与で間隔は１２時間）研究に続いて、薬物動態、安全性、忍容性、および有効性データに基づいて、主催者および研究者の検討により、用量設定および投与計画（開始用量、漸増される最大用量、中間用量設定、投与頻度、および間隔を含むが、これらに限定されない）を適切に調整することができる。各サイクルは２１日間であった。
【0098】
治療効果の評価方法：
ａ）血液一般検査、末梢血塗抹標本
ｂ）骨髄生検または骨髄細胞診塗抹
ｃ）核磁気共鳴（ＭＲＩ）
ｄ）脾臓触診
ｅ）脾臓超音波
ｆ）骨髄線維症の程度の評価
ｇ）骨髄過形成グレードの評価
ａ）血液一般検査、末梢血塗抹標本
ｂ）骨髄生検または骨髄細胞診塗抹
ｃ）核磁気共鳴（ＭＲＩ）
ｄ）脾臓触診
ｅ）脾臓超音波
ｆ）骨髄線維症の程度の評価
ｇ）骨髄過形成グレードの評価
【0099】
治療効果の評価基準：
２０１３年のＥＬＮおよびＩＷＧ－ＭＲＴコンセンサス標準を使用した。
２０１３年のＥＬＮおよびＩＷＧ－ＭＲＴコンセンサス標準を使用した。
【0100】
【表5】
【0101】
以上は本発明の好適な実施例に過ぎず、本発明を限定するものではなく、当業者であれば、本発明に対して様々な修正及び変更を行うことができる。本発明の旨と原則の範囲内で行ったいずれの変更、同等の交換、改善などは、いずれも本発明の保護請求する範囲に含まれる。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【手続補正書】
【提出日】2024-02-22
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
骨髄線維症およびそれに関連する症状／徴候の治療のための薬物の調製における化合物の使用であって、前記化合物が、式Ｉに示される構造を有する化合物およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物から選択される一種または複数種であり、
【化1】
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ６－１０アリール基およびＣ５－１０ヘテロアリール基から選択され、前記Ｃ１－６アルキル基、前記Ｃ１－６アルコキシ基、前記Ｃ６－１０アリール基または前記Ｃ５－１０ヘテロアリール基は、Ｃ１－６アルキル置換基、－ＮＨ２置換基、－ＯＨ置換基、Ｃ６－１０アリール置換基またはＣ５－１０ヘテロアリール置換基で任意に置換され、前記Ｃ５－１０ヘテロアリール置換基および前記Ｃ５－１０ヘテロアリール基はそれぞれ独立して、窒素、酸素又は硫黄からそれぞれ独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を有し、
Ｑは、存在せず、またはＣ１－６アルキレン基、－ＳＯ２－および－ＮＨ－から選択され、前記Ｃ１－６アルキレン基または－ＮＨ－は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基またはＣ１－６アルコキシ基で任意に置換され、
Ｘは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ６－１０アリール基およびＣ５－１０ヘテロアリール基から選択され、前記Ｃ１－６アルキル基、前記Ｃ６－１０アリール基または前記Ｃ５－１０ヘテロアリール基は、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基またはＣ１－６アルキル－ＳＯ２－で任意に置換され、
Ｙは、
【化2】
【化3】
【請求項2】
Ｙは、【化4】
【請求項3】
Ｒ１は、ＨおよびＣ１－４アルキル基から選択され、好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基およびｔｅｒｔ－ブチル基から選択され、および／または、Ｒ２は、ＨおよびＣ１－３アルキル基から選択され、好ましくは、Ｒ２がＨ、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基およびイソプロピル基から選択され、および／または、
Ｑは、存在せず、またはＣ１－３アルキレン基であり、好ましくは、Ｑは、メチレン基およびエチレン基から選択され、および／または、
Ｘは、Ｈ、Ｃ１－３アルキル基およびフェニル基から選択され、任意に、フェニル基がハロゲン、Ｃ１－３ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基またはＣ１－３アルキル－ＳＯ２－で置換されてもよいことを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項4】
前記化合物は、式ＩＩに示される構造を有する化合物およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物から選択される一種または複数種であり、【化5】
Ｑは、Ｃ１－６アルキレン基であり、
Ｘはフェニル基であり、前記フェニル基は、ハロゲン、Ｃ１－３ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基またはＣ１－３アルキル－ＳＯ２－で任意に置換されることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項5】
前記化合物は、６－メチル－４－（２－メチル－１－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、４－（１－（４－クロロベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（４－メトキシベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（１－（４－クロロフェニル）エチル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ｐ－ジアザベンゼン－６－イル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン、
４－（１－ベンジル－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－トリフルオロメチルベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（２－フルオロ－５－トリフルオロメチルベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（２－フルオロ－４－クロロベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－トリフルオロメチル－４－クロロベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－フルオロ－４－トリフルオロメチルベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－クロロ－４－トリフルオロメチルベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－クロロベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（２，４－ジフルオロベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（４－ブロモベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
６－メチル－４－（２－メチル－１－（４－（メチルスルホニル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
から選択される一種または複数種であり、
好ましくは、前記化合物は、６－メチル－４－（２－メチル－１－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オンであることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項6】
前記薬物は補助材料をさらに含むことを特徴とする、請求項１～５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項7】
前記薬物は静脈内投与、筋肉内投与、非経口投与、経鼻投与、経口投与または直腸投与されることを特徴とする、請求項１～５のいずれか一項に記載の使用。
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0010】
さらに、化合物は、
６－メチル－４－（２－メチル－１－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（４－クロロベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（４－メトキシベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（１－（４－クロロフェニル）エチル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ｐ－ジアザベンゼン－６－イル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン、
４－（１－ベンジル－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－トリフルオロメチルベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（２－フルオロ－５－トリフルオロメチルベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（２－フルオロ－４－クロロベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－トリフルオロメチル－４－クロロベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－フルオロ－４－トリフルオロメチルベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－クロロ－４－トリフルオロメチルベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－クロロベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（２，４－ジフルオロベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（４－ブロモベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
６－メチル－４－（２－メチル－１－（４－（メチルスルホニル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オンから選択される一種または複数種である。
６－メチル－４－（２－メチル－１－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（４－クロロベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（４－メトキシベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（１－（４－クロロフェニル）エチル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ｐ－ジアザベンゼン－６－イル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン、
４－（１－ベンジル－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－トリフルオロメチルベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（２－フルオロ－５－トリフルオロメチルベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（２－フルオロ－４－クロロベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－トリフルオロメチル－４－クロロベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－フルオロ－４－トリフルオロメチルベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－クロロ－４－トリフルオロメチルベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－クロロベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（２，４－ジフルオロベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（４－ブロモベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
６－メチル－４－（２－メチル－１－（４－（メチルスルホニル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オンから選択される一種または複数種である。
【手続補正3】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0018】
さらに、化合物は、
６－メチル－４－（２－メチル－１－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（４－クロロベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（４－メトキシベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（１－（４－クロロフェニル）エチル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ｐ－ジアザベンゼン－６－イル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン、
４－（１－ベンジル－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－トリフルオロメチルベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（２－フルオロ－５－トリフルオロメチルベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（２－フルオロ－４－クロロベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－トリフルオロメチル－４－クロロベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－フルオロ－４－トリフルオロメチルベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－クロロ－４－トリフルオロメチルベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－クロロベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（２，４－ジフルオロベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（４－ブロモベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
６－メチル－４－（２－メチル－１－（４－（メチルスルホニル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オンから選択される一種または複数種である。
６－メチル－４－（２－メチル－１－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（４－クロロベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（４－メトキシベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（１－（４－クロロフェニル）エチル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ｐ－ジアザベンゼン－６－イル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン、
４－（１－ベンジル－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－トリフルオロメチルベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（２－フルオロ－５－トリフルオロメチルベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（２－フルオロ－４－クロロベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－トリフルオロメチル－４－クロロベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－フルオロ－４－トリフルオロメチルベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－クロロ－４－トリフルオロメチルベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－クロロベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（２，４－ジフルオロベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（４－ブロモベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
６－メチル－４－（２－メチル－１－（４－（メチルスルホニル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オンから選択される一種または複数種である。
【手続補正4】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0044】
例示的に、上記の化合物は、
６－メチル－４－（２－メチル－１－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（４－クロロベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（４－メトキシベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（１－（４－クロロフェニル）エチル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ｐ－ジアザベンゼン－６－イル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン、
４－（１－ベンジル－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－トリフルオロメチルベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（２－フルオロ－５－トリフルオロメチルベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（２－フルオロ－４－クロロベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－トリフルオロメチル－４－クロロベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－フルオロ－４－トリフルオロメチルベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－クロロ－４－トリフルオロメチルベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－クロロベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（２，４－ジフルオロベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（４－ブロモベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
６－メチル－４－（２－メチル－１－（４－（メチルスルホニル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オンから選択される一種または複数種である。
６－メチル－４－（２－メチル－１－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（４－クロロベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（４－メトキシベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（１－（４－クロロフェニル）エチル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ｐ－ジアザベンゼン－６－イル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン、
４－（１－ベンジル－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－トリフルオロメチルベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（２－フルオロ－５－トリフルオロメチルベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチルベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（２－フルオロ－４－クロロベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－トリフルオロメチル－４－クロロベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－フルオロ－４－トリフルオロメチルベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－クロロ－４－トリフルオロメチルベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（３－クロロベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（２，４－ジフルオロベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
４－（１－（４－ブロモベンジル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピペラジン－６－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン、
６－メチル－４－（２－メチル－１－（４－（メチルスルホニル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オンから選択される一種または複数種である。
【国際調査報告】