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特表2024-522832ピリミジン－４，６－ジアミン誘導体およびその製造方法と薬学上の応用

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-06-21

(54)【発明の名称】ピリミジン－４，６－ジアミン誘導体およびその製造方法と薬学上の応用

(51)【国際特許分類】

C07D 401/14 20060101AFI20240614BHJP

A61P 35/00 20060101ALI20240614BHJP

A61P 35/04 20060101ALI20240614BHJP

A61P 35/02 20060101ALI20240614BHJP

A61K 31/506 20060101ALI20240614BHJP

A61K 31/5377 20060101ALI20240614BHJP

【ＦＩ】

C07D401/14 CSP

A61P35/00

A61P35/04

A61P35/02

A61K31/506

A61K31/5377

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023578773

(86)(22)【出願日】2022-07-28

(85)【翻訳文提出日】2023-12-20

(86)【国際出願番号】 CN2022108432

(87)【国際公開番号】W WO2023011299

(87)【国際公開日】2023-02-09

(31)【優先権主張番号】202110879406.1

(32)【優先日】2021-08-02

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】202210416287.0

(32)【優先日】2022-04-20

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】523038104

【氏名又は名称】上海和誉生物医薬科技有限公司

【氏名又は名称原語表記】ＡｂｂｉｓｋｏＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓＣｏ．，Ｌｔｄ

【住所又は居所原語表記】Ｎｏ．３，Ｌａｎｅ８９８，ＨａＬｅｉＲｏａｄ，Ｃｈｉｎａ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）ＰｉｌｏｔＦｒｅｅＴｒａｄｅＺｏｎｅ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２０１２０３，Ｃｈｉｎａ

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100156144

【弁理士】

【氏名又は名称】落合康

(74)【代理人】

【識別番号】100103230

【弁理士】

【氏名又は名称】高山裕貢

(72)【発明者】

【氏名】楊飛

(72)【発明者】

【氏名】楊舒群

(72)【発明者】

【氏名】喩紅平

(72)【発明者】

【氏名】陳椎

(72)【発明者】

【氏名】徐耀昌

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC50

4C086BC73

4C086GA07

4C086GA08

4C086GA12

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZB26

4C086ZB27

(57)【要約】

本発明は、ピリミジン-4,6-ジアミン誘導体およびその製造方法と薬学上の応用に関する。特に、本発明は、式（I）で表される構造を有するピリミジン-4,6-ジアミン誘導体、その製造方法、それを含む医薬組成物、およびそれをEGFR阻害剤とする用途ならびに少なくとも一部がEGFR Del19変異、EGFR L858R変異、EGFR L858R/C797S二重変異またはEGFR Del19/C797S二重変異に関連する癌、腫瘍または転移性疾患を治療および/または予防する薬物の製造におけるその用途、特に過剰増殖性疾患および細胞死誘発障害疾患を治療および/または予防する薬物の製造における用途に関する。ここで、式（I）の各置換基は明細書における定義と同じである。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（I）:

【化1】

【請求項2】

X₁とX₂はそれぞれ独立してNまたはCR₇であり、
R₁は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C_1-4アルキル基、C_2-4アルケニル基、C_2-4アルキニル基、C_3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C_6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、ヒドロキシ基、C_1-4アルコキシ基、C_3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環オキシ基、C_6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリールオキシ基、-SF₅、-S（O）_rR₈、-C（O）OR₉、-C（O）R₁₀および-O-C（O）R₁₀からなる群より選択され、前記基は独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、=O、シアノ基、C_1-4アルキル基、C_1-4アルコキシ基、C_3-6シクロアルキル基、C_3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C_6-8アリール基、C_6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR₁₁R₁₂からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
R₂は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C_1-4アルキル基、C_2-4アルケニル基、C_2-4アルキニル基、C_3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C_6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C_0-4アルキル-SF₅、-C_0-4アルキル-S（O）_rR₈、-C_0-4アルキル-O-R₉、-C_0-4アルキル-C（O）OR₉、-C_0-4アルキル-C（O）R₁₀、-C_0-4アルキル-O-C（O）R₁₀、-C_0-4アルキル-NR₁₁R₁₂、-C_0-4アルキル-C（=NR₁₁）R₁₀、-C_0-4アルキル-N（R₁₁）-C（=NR₁₂）R₁₀および-C_0-4アルキル-C（O）NR₁₁R₁₂からなる群より選択され、前記基は、独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C_1-4アルキル基、ハロゲン置換C_1-4アルキル基、重水素置換C_1-4アルキル基、C_2-4アルケニル基、C_2-4アルキニル基、C_3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C_6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-C_0-4アルキル-SF₅、-C_0-4アルキル-S（O）_rR₈、-C_0-4アルキル-O-R₉、-C_0-4アルキル-C（O）OR₉、-C_0-4アルキル-C（O）R₁₀、-C_0-4アルキル-O-C（O）R₁₀、-C_0-4アルキル-NR₁₁R₁₂、-C_0-4アルキル-C（=NR₁₁）R₁₀、-C_0-4アルキル-N（R₁₁）-C（=NR₁₂）R₁₀、-C_0-4アルキル-C（O）NR₁₁R₁₂および-C_0-4アルキル-N（R₁₁）-C（O）R₁₀からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
R₃とR₄は、それぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシ基、C_1-4アルキル基、C_2-4アルケニル基、C_3-6シクロアルキル基および3-6員複素環基からなる群より選択されるか、あるいは、R₃とR₄は、それらと直接連結する窒素原子とともに4-12員単環式複素環基または多環式複素環基を形成しており、前記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C_1-4アルキル基、C_2-4アルケニル基、C_2-4アルキニル基、C_3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C_6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-C_0-4アルキル-SF₅、-C_0-4アルキル-S（O）_rR₈、-C_0-4アルキル-O-R₉、-C_0-4アルキル-C（O）OR₉、-C_0-4アルキル-C（O）R₁₀、-C_0-4アルキル-O-C（O）R₁₀、-C_0-4アルキル-NR₁₁R₁₂、-C_0-4アルキル-C（=NR₁₁）R₁₀、-C_0-4アルキル-N（R₁₁）-C（=NR₁₂）R₁₀、-C_0-4アルキル-C（O）NR₁₁R₁₂および-C_0-4アルキル-N（R₁₁）-C（O）R₁₀からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C_1-4アルキル基、C_2-4アルケニル基、C_2-4アルキニル基、ハロゲン置換C_1-4アルキル基、重水素置換C_1-4アルキル基、C_3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C_6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-C_0-4アルキル-SF₅、-C_0-4アルキル-S（O）_rR₈、-C_0-4アルキル-O-R₉、-C_0-4アルキル-C（O）OR₉、-C_0-4アルキル-C（O）R₁₀、-C_0-4アルキル-O-C（O）R₁₀、-C_0-4アルキル-NR₁₁R₁₂、-C_0-4アルキル-C（=NR₁₁）R₁₀、-C_0-4アルキル-N（R₁₁）-C（=NR₁₂）R₁₀、-C_0-4アルキル-C（O）NR₁₁R₁₂および-C_0-4アルキル-N（R₁₁）-C（O）R₁₀からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
各R₅は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C_1-4アルキル基、C_2-4アルケニル基、C_2-4アルキニル基、C_3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C_6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C_0-4アルキル-SF₅、-C_0-4アルキル-S（O）_rR₈、-C_0-4アルキル-O-R₉、-C_0-4アルキル-C（O）OR₉、-C_0-4アルキル-C（O）R₁₀、-C_0-4アルキル-O-C（O）R₁₀、-C_0-4アルキル-NR₁₁R₁₂、-C_0-4アルキル-C（=NR₁₁）R₁₀、-C_0-4アルキル-N（R₁₁）-C（=NR₁₂）R₁₀、-C_0-4アルキル-C（O）NR₁₁R₁₂および-C_0-4アルキル-N（R₁₁）-C（O）R₁₀からなる群より選択されるか、あるいは、m≧2場合、そのうちの隣接する2つのR₅は、それらと直接連結する部分とともに1つのC_5-8シクロアルキル基、5-8員複素環基、C_6-8アリール基または5-8員ヘテロアリール基を形成しており、前記基は独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C_1-4アルキル基、ハロゲン置換C_1-4アルキル基、重水素置換C_1-4アルキル基、C_2-4アルケニル基、C_2-4アルキニル基、C_3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C_6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-C_0-4アルキル-SF₅、-C_0-4アルキル-S（O）_rR₈、-C_0-4アルキル-O-R₉、-C_0-4アルキル-C（O）OR₉、-C_0-4アルキル-C（O）R₁₀、-C_0-4アルキル-O-C（O）R₁₀、-C_0-4アルキル-NR₁₁R₁₂、-C_0-4アルキル-C（=NR₁₁）R₁₀、-C_0-4アルキル-N（R₁₁）-C（=NR₁₂）R₁₀、-C_0-4アルキル-C（O）NR₁₁R₁₂および-C_0-4アルキル-N（R₁₁）-C（O）R₁₀からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
R₆は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C_1-4アルキル基、C_2-4アルケニル基、C_2-4アルキニル基、C_3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C_6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C_0-4アルキル-SF₅、-C_0-4アルキル-S（O）_rR₈、-C_0-4アルキル-O-R₉、-C_0-4アルキル-C（O）OR₉、-C_0-4アルキル-C（O）R₁₀、-C_0-4アルキル-O-C（O）R₁₀、-C_0-4アルキル-NR₁₁R₁₂、-C_0-4アルキル-C（=NR₁₁）R₁₀、-C_0-4アルキル-N（R₁₁）-C（=NR₁₂）R₁₀、-C_0-4アルキル-C（O）NR₁₁R₁₂および-C_0-4アルキル-N（R₁₁）-C（O）R₁₀からなる群より選択され、前記基は独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C_1-4アルキル基、ハロゲン置換C_1-4アルキル基、重水素置換C_1-4アルキル基、C_2-4アルケニル基、C_2-4アルキニル基、C_3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C_6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-C_0-4アルキル-SF₅、-C_0-4アルキル-S（O）_rR₈、-C_0-4アルキル-O-R₉、-C_0-4アルキル-C（O）OR₉、-C_0-4アルキル-C（O）R₁₀、-C_0-4アルキル-O-C（O）R₁₀、-C_0-4アルキル-NR₁₁R₁₂、-C_0-4アルキル-C（=NR₁₁）R₁₀、-C_0-4アルキル-N（R₁₁）-C（=NR₁₂）R₁₀、-C_0-4アルキル-C（O）NR₁₁R₁₂および-C_0-4アルキル-N（R₁₁）-C（O）R₁₀からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
各R₇は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C_1-4アルキル基、C_2-4アルケニル基、C_2-4アルキニル基、C_3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C_6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C_0-4アルキル-SF₅、-C_0-4アルキル-S（O）_rR₈、-C_0-4アルキル-O-R₉、-C_0-4アルキル-C（O）OR₉、-C_0-4アルキル-C（O）R₁₀、-C_0-4アルキル-O-C（O）R₁₀、-C_0-4アルキル-NR₁₁R₁₂、-C_0-4アルキル-C（=NR₁₁）R₁₀、-C_0-4アルキル-N（R₁₁）-C（=NR₁₂）R₁₀、-C_0-4アルキル-C（O）NR₁₁R₁₂および-C_0-4アルキル-N（R₁₁）-C（O）R₁₀からなる群より選択されるか、あるいは、2つのR₇はそれらと直接連結する部分とともに1つのC_5-8シクロアルキル基、5-8員複素環基、C_6-8アリール基または5-8員ヘテロアリール基を形成しており、前記基は独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C_1-4アルキル基、ハロゲン置換C_1-4アルキル基、重水素置換C_1-4アルキル基、C_2-4アルケニル基、C_2-4アルキニル基、C_3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C_6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-C_0-4アルキル-SF₅、-C_0-4アルキル-S（O）_rR₈、-C_0-4アルキル-O-R₉、-C_0-4アルキル-C（O）OR₉、-C_0-4アルキル-C（O）R₁₀、-C_0-4アルキル-O-C（O）R₁₀、-C_0-4アルキル-NR₁₁R₁₂、-C_0-4アルキル-C（=NR₁₁）R₁₀、-C_0-4アルキル-N（R₁₁）-C（=NR₁₂）R₁₀、-C_0-4アルキル-C（O）NR₁₁R₁₂および-C_0-4アルキル-N（R₁₁）-C（O）R₁₀からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
ここで、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、mとrは請求項1に定義された通りであることを特徴とする、請求項1に記載の式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

式（I）または式（II）：

【化2】

【請求項4】

R₂は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C_1-4アルキル基、C_2-4アルケニル基、C_2-4アルキニル基、C_3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C_6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基および-SF₅からなる群より選択され、前記基は独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C_1-4アルキル基、ハロゲン置換C_1-4アルキル基、重水素置換C_1-4アルキル基、C_2-4アルケニル基、C_2-4アルキニル基、C_3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C_6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-SF₅、-S（O）_rR₈、-O-R₉、-C（O）OR₉、-C（O）R₁₀、-O-C（O）R₁₀、-NR₁₁R₁₂、-C（=NR₁₁）R₁₀、-N（R₁₁）-C（=NR₁₂）R₁₀、-C（O）NR₁₁R₁₂および-N（R₁₁）-C（O）R₁₀からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
ここで、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂とrは請求項1に定義された通りであることを特徴とする、請求項3に記載の式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

R₁は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C_1-4アルキル基、アリル基、ビニル基、エチニル基、C_3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、ヒドロキシ基、C_1-4アルコキシ基、C_3-6シクロアルコキシ基および3-6員複素環オキシ基からなる群より選択され、前記基は独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、C_1-4アルキル基、C_1-4アルコキシ基、C_3-6シクロアルキル基、C_3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C_6-8アリール基、C_6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR₁₁R₁₂からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
R_5a、R_5b、R_5c、R_5dとR_5eは、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C_1-4アルキル基、ハロゲン置換C_1-4アルキル基、重水素置換C_1-4アルキル基、C_2-4アルケニル基、C_2-4アルキニル基、C_3-6シクロアルキル基および3-6員複素環基からなる群より選択され、
R₆は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C_1-4アルキル基、ハロゲン置換C_1-4アルキル基および重水素置換C_1-4アルキル基からなる群より選択され、
各R₇は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C_1-4アルキル基、ハロゲン置換C_1-4アルキル基および重水素置換C_1-4アルキル基からなる群より選択され、
ここで、R₁₁とR₁₂は請求項1に定義された通りであることを特徴とする、請求項3に記載の式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。

【請求項6】

R_13a、R_13b、R_13cとR_13dは、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C_1-4アルキル基、ハロゲン置換C_1-4アルキル基、重水素置換C_1-4アルキル基、C_2-4アルケニル基およびC_2-4アルキニル基からなる群より選択されるか、あるいは、R_13aとR_13b、R_13cとR_13dは、それらと直接連結する炭素原子とともにC（O）、C_3-6シクロアルキル基または3-6員複素環基を形成しており、
R₁₄は、水素、重水素、ヒドロキシ基、C_1-4アルキル基、ハロゲン置換C_1-4アルキル基、重水素置換C_1-4アルキル基、C_3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、-S（O）_rR₈、-C_0-4アルキル-O-R₉、-C（O）OR₉、-C（O）R₁₀および-C（O）NR₁₁R₁₂からなる群より選択され、
R₁₅とR₁₆は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C_1-4アルキル基、C_2-4アルケニル基、C_2-4アルキニル基、C_3-6シクロアルキル基および3-6員複素環基からなる群より選択されるか、あるいは、R₁₅とR₁₆は、それらと直接連結する炭素原子とともに1つのC（O）、C_3-6シクロアルキル基または3-6員複素環基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C_1-4アルキル基、ハロゲン置換C_1-4アルキル基、重水素置換C_1-4アルキル基、C_2-4アルケニル基、C_2-4アルキニル基、C_3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C_6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-SF₅、-S（O）_rR₈、-O-R₉、-C（O）OR₉、-C（O）R₁₀、-O-C（O）R₁₀、-NR₁₁R₁₂、-C（=NR₁₁）R₁₀、-N（R₁₁）-C（=NR₁₂）R₁₀、-C（O）NR₁₁R₁₂および-N（R₁₁）-C（O）R₁₀からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
ここで、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂とrは請求項1に定義された通りであることを特徴とする、請求項3に記載の式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。

【請求項7】

式（I）または式（III）：

【化3】

【請求項8】

各R₈は独立して水素、重水素、ヒドロキシ基、C_1-4アルキル基、C_2-4アルケニル基、C_3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C_6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基および-NR₁₁R₁₂からなる群より選択され、前記基は独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、=O、C_1-4アルキル基、C_1-4アルコキシ基、C_3-6シクロアルキル基、C_3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C_6-8アリール基、C_6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR₁₁R₁₂からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
各R₉は独立して水素、重水素、C_1-4アルキル基、C_2-4アルケニル基、C_3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C_6-8アリール基および5-8員ヘテロアリール基からなる群より選択され、前記基は独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、=O、シアノ基、C_1-4アルキル基、C_1-4アルコキシ基、C_3-6シクロアルキル基、C_3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C_6-8アリール基、C_6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR₁₁R₁₂からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
各R₁₀は、水素、重水素、ヒドロキシ基、C_1-4アルキル基、C_1-4アルコキシ基、C_2-4アルケニル基、C_2-4アルキニル基、C_3-6シクロアルキル基、C_3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C_6-8アリール基、C_6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR₁₁R₁₂からなる群より選択され、前記基は独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、C_1-4アルキル基、C_1-4アルコキシ基、C_3-6シクロアルキル基、C_3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C_6-8アリール基、C_6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR₁₁R₁₂からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
各R₁₁とR₁₂は、それぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシ基、C_1-4アルキル基、C_2-4アルケニル基、C_2-4アルキニル基、C_3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C_6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、スルフィニル基、スルホニル基、メチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、シクロプロピルスルホニル基、p-トルエンスルホニル基、アミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基、アミノ基、モノC_1-4アルキルアミノ基、ジC_1-4アルキルアミノ基およびC_1-4アルカノイル基からなる群より選択され、前記基は独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C_1-4アルキル基、C_2-4アルケニル基、C_2-4アルキニル基、ハロゲン置換C_1-4アルキル基、重水素置換C_1-4アルキル基、C_1-4アルコキシ基、C_3-6シクロアルキル基、C_3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C_6-8アリール基、C_6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノC_1-4アルキルアミノ基、ジC_1-4アルキルアミノ基およびC_1-4アルカノイル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
あるいは、R₁₁とR₁₂は、それらと直接連結する窒素原子とともに4-8員複素環基または5-8員ヘテロアリール基を形成しており、前記4-8員複素環基または5-8員ヘテロアリール基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C_1-4アルキル基、C_2-4アルケニル基、C_2-4アルキニル基、ハロゲン置換C_1-4アルキル基、重水素置換C_1-4アルキル基、C_1-4アルコキシ基、C_3-6シクロアルキル基、C_3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C_6-8アリール基、C_6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノC_1-4アルキルアミノ基、ジC_1-4アルキルアミノ基およびC_1-4アルカノイル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよいことを特徴とする、請求項7に記載の式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。

【請求項9】

R₂は、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、アゼチジニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基およびトリアゾリル基からなる群より選択され、前記基は独立して任意にさらに重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基およびジデューテロメチル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよいことを特徴とする、請求項7に記載の式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。

【請求項10】

R₁は、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、モルホリニル基、3-6員オキサシクリル基、3-6員アザシクリル基、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロポキシ基およびシクロブトキシ基からなる群より選択され、前記基は独立して任意にさらに重水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基およびシクロペンチル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
R_5aは水素であり、
R_5eは、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基およびジデューテロメチル基からなる群より選択される
ことを特徴とする、請求項7に記載の式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。

【請求項11】

R₁₄は、水素、重水素、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、オキセタニル基およびアゼチジニル基からなる群より選択され、
R₁₅とR₁₆は、それぞれ独立して水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、オキセタニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基およびピペラジニル基からなる群より選択されるか、あるいは、R₁₅とR₁₆は、それらと直接連結する炭素原子とともに1つのC（O）、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、オキセタニル基またはアゼチジニル基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、オキセタニル基、アゼチジニル基および=Oからなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよいことを特徴とする、請求項7に記載の式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。

【請求項12】

【化4】

【化5】

【化6】

【化7】

【化8】

からなる群より選択されることを特徴とする、請求項1に記載の式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。

【請求項13】

下記工程：

【化9】

（ここで、Xは塩素または臭素であり、X₁、X₂、Z、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆とmは請求項1に定義された通りである）を含む
ことを特徴とする、請求項1に記載の式（I）で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩の製造方法。

【請求項14】

請求項1～12のいずれか１項に記載の式（I）で表される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。

【請求項15】

少なくとも一部がEGFR Del19変異、EGFR L858R変異、EGFR L858R/C797S二重変異またはEGFR Del19/C797S二重変異に関連する癌、腫瘍または転移性疾患を治療および/または予防する薬物の製造における、請求項1～12のいずれか１項に記載の式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩の用途。

【請求項16】

過剰増殖および細胞死誘発障碍による腫瘍、癌および/または転移性疾患を予防および/または治療する薬物の製造における、請求項1～12のいずれか１項に記載の式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩の用途。

【請求項17】

少なくとも一部がEGFR Del19変異、EGFR L858R変異、EGFR L858R/C797S二重変異またはEGFR Del19/C797S二重変異に関連する肺癌、結腸癌、膵臓癌、頭頸部癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌、胃癌、非小細胞肺癌、白血病、骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍、胸腔腫瘍、胃腸道腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺およびその他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍、肉腫、鼻腔副鼻腔内反性乳頭腫または鼻腔副鼻腔内反性乳頭腫に関連する鼻腔副鼻腔扁平上皮癌を予防および/または治療する薬物の製造における、請求項1～12のいずれか１項に記載の式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩の使用。

【請求項18】

少なくとも一部がEGFR Del19変異、EGFR L858R変異、EGFR L858R/C797S二重変異またはEGFR Del19/C797S二重変異に関連する肺癌、結腸癌、膵臓癌、頭頸部癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌、胃癌、非小細胞肺癌、白血病、骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍、胸腔腫瘍、胃腸道腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺およびその他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍、肉腫、鼻腔副鼻腔内反性乳頭腫または鼻腔副鼻腔内反性乳頭腫に関連する鼻腔副鼻腔扁平上皮癌を治療および/または予防する用途に利用される、請求項1～12のいずれか１項に記載の式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は薬物合成分野に属し、具体的には、ピリミジン-4,6-ジアミン誘導体およびその製造方法と薬学上の応用に関する。

【背景技術】

【0002】

肺癌は、世界中で死亡率が最も高い悪性腫瘍であり、人間の健康を深刻に脅かしており、そのうち、非小細胞肺癌（Non-small-cell Lung Cancer、NSCLC）が肺癌全体の約85%を占めている（Bray, F. et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: a cancer journal for clinicians 68, 394～424, 2018）。現在、複数種の遺伝子変異と発現異常などの分子機構はNSCLCの発症につながることが確認され、そのうち、EGFRが主なドライバー遺伝子である。全世界のNSCLC患者において、EGFR活性化変異頻度は約17%であり（Hirsch, F. R. et al. Lung cancer: current therapies and new targeted treatments. Lancet 389, 299～311, 2017）、東アジアの人々は比較的敏感で、変異頻度が約50%である（Passaro, A., Janne, P.A., Mok, T. et al. Overcoming therapy resistance in EGFR-mutant lung cancer. Nat Cancer 2, 377～391, 2021）。EGFR活性化変異は主に18～21番のエキソンに発生され、19番のエキソンの欠失変異（Del19）および21番のエキソンのL858R点変異は最も一般的な変異アイソフォームであり、全変異型の80%以上を占めている（Passaro, A. et al. Recent Advances on the Role of EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors in the Management of NSCLC With Uncommon, Non Exon 20 Insertions, EGFR Mutations. Journal of thoracic oncology: official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer 16, 764～773, 2021）。これらの変異は、リガンド非依存性の受容体活性化を引き起こすとともに、腫瘍細胞の生存と増殖を促進することができる。第1および第2世代のEGFRチロシナーゼ阻害剤（Tyrosine Kinase Inhibitor、TKI）は、主にこの2種類の活性化変異に対応するものである。白金を用いた化学療法に比べて、第1および第2世代のEGFR TKIは、無増悪生存期間を顕著に延長させることができるが（Rosell, R. et al. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer （EURTAC）: a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. The Lancet. Oncology 13, 239～246, 2012）; （Sequist, L. V. et al. Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 31, 3327～3334, 2013）、10～12ヶ月間投与後に薬物耐性が現れがちである（Mitsudomi, T. et al. Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor （WJTOG3405）: an open label, randomised phase 3 trial. The Lancet. Oncology 11, 121～128, 2010）; （Park, K. et al. Afatinib versus gefitinib as first-line treatment of patients with EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer （LUX-Lung 7）: a phase 2B, open-label, randomised controlled trial. The Lancet. Oncology 17, 577～589, 2016）。EGFR T790M変異は第1および第2世代のEGFR TKIの薬物耐性の主機構であり、その後、第3世代のEGFR TKIであるオシメルチニブは、EGFR T790MおよびEGFRの一般的な変異を選択的に阻害するために開発された。第3相臨床FLAURAの研究結果において、オシメルチニブは、第1世代のEGFR TKIよりも優れた治療効果を示し、無増悪生存期間（18.9対10.2ヶ月）および全生存率（38.6対31.8ヶ月）を顕著に改善しており（Soria, J. C. et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. The New England journal of medicine 378, 113～125, 2018）、これによっても、オシメルチニブは第一選択の治療計画の隊列に入るように直接推進された。

【0003】

オシメルチニブは、治療効果が著しいというものの、薬物耐性が不可避的に出現され、且つ疾患の進行が引き起こされる。臨床前と臨床研究のいずれにおいても、数種類のEGFR依存性（on-target）および非依存性（off-target）の薬物耐性機構が報告されている（Passaro, A., Janne, P.A., Mok, T. et al. Overcoming therapy resistance in EGFR-mutant lung cancer. Nat Cancer 2, 377～391, 2021）。第3相臨床FLAURAの研究分析によると、オシメルチニブを第一選択薬として進行性NSCLCを治療する場合、約10～15%の患者はEGFR依存性の薬物耐性を示し、そのうち、20番のエキソンにおけるC797Sが最も主要な非依存性変異であり、7%を占め得る（Ramalingam, S. S. et al. LBA50 Mechanisms of acquired resistance to first-line osimertinib: preliminary data from the phase III FLAURA study. Ann. Oncol. 2018）。C797S変異はEGFRのチロシンキナーゼ領域に位置し、オシメルチニブがEGFRのATP結合ドメインにおいて共有結合を形成できないようにして、薬物耐性を生じさせる。なお、第一選択薬としてオシメルチニブを利用した患者にEGFR T790Mの後天性変異が発生されることを示す証拠はない（Ramalingam, S. S. et al. LBA50 Mechanisms of acquired resistance to first-line osimertinib: preliminary data from the phase III FLAURA study. Ann. Oncol. 2018）。従って、Del19/L858RとC797Sからなる二重変異は、オシメルチニブを第一選択薬として治療する場合に薬物耐性が生じる重要な機構の1つであり得るが（Tumbrink, H. L., Heimsoeth, A. & Sos, M. L. The next tier of EGFR resistance mutations in lung cancer. Oncogene 40, 1～11, 2021）、Del19/L858RとC797Sからなる二重変異に対して高い活性と選択性を有する新世代のEGFR TKIは、オシメルチニブを第一選択薬として治療する場合に薬物耐性が生じた後の新世代の治療手段として、これらの患者の臨床的ニーズを満たす可能性がある。

【発明の概要】

【0004】

本発明の目的は、ピリミジン-4,6-ジアミン誘導体およびその製造方法と薬学上の応用を提供することであり、本発明の一連の化合物は、EGFR Del19変異、EGFR L858R変異、EGFR L858R/C797S二重変異またはEGFR Del19/C797S二重変異の細胞学的活性に対して強い阻害作用を有するとともに、EGFR野生型に対して高い選択性を有し、少なくとも一部がEGFR Del19変異、EGFR L858R変異、EGFR L858R/C797S二重変異またはEGFR Del19/C797S二重変異に関連する癌、腫瘍または転移性疾患を治療および/または予防する薬物、特に過剰増殖性疾患および細胞死誘発障碍疾患を治療する薬物の製造に広く応用可能であるので、新世代のEGFR阻害剤の開発が望まれる。

【0005】

本発明の第1の側面は、式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩を提供する。

【化1】

【0006】

R₃とR₄は、それぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシ基、C_1-10アルキル基、C_2-10アルケニル基、C_3-12シクロアルキル基および3-12員複素環基からなる群より選択されるか、あるいは、R₃とR₄はそれらと直接連結する窒素原子とともに4-12員複素環基を形成しており、前記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C_1-10アルキル基、C_2-10アルケニル基、C_2-10アルキニル基、C_3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C_6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C_0-8アルキル-SF₅、-C_0-8アルキル-S（O）_rR₈、-C_0-8アルキル-O-R₉、-C_0-8アルキル-C（O）OR₉、-C_0-8アルキル-C（O）R₁₀、-C_0-8アルキル-O-C（O）R₁₀、-C_0-8アルキル-NR₁₁R₁₂、-C_0-8アルキル-C（=NR₁₁）R₁₀、-C_0-8アルキル-N（R₁₁）-C（=NR₁₂）R₁₀、-C_0-8アルキル-C（O）NR₁₁R₁₂および-C_0-8アルキル-N（R₁₁）-C（O）R₁₀からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、前記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C_1-10アルキル基、C_2-10アルケニル基、C_2-10アルキニル基、ハロゲン置換C_1-10アルキル基、重水素置換C_1-10アルキル基、C_3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C_6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C_0-8アルキル-SF₅、-C_0-8アルキル-S（O）_rR₈、-C_0-8アルキル-O-R₉、-C_0-8アルキル-C（O）OR₉、-C_0-8アルキル-C（O）R₁₀、-C_0-8アルキル-O-C（O）R₁₀、-C_0-8アルキル-NR₁₁R₁₂、-C_0-8アルキル-C（=NR₁₁）R₁₀、-C_0-8アルキル-N（R₁₁）-C（=NR₁₂）R₁₀、-C_0-8アルキル-C（O）NR₁₁R₁₂および-C_0-8アルキル-N（R₁₁）-C（O）R₁₀からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、

【0007】

各R₅は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C_1-10アルキル基、C_2-10アルケニル基、C_2-10アルキニル基、C_3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C_6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C_0-8アルキル-SF₅、-C_0-8アルキル-S（O）_rR₈、-C_0-8アルキル-O-R₉、-C_0-8アルキル-C（O）OR₉、-C_0-8アルキル-C（O）R₁₀、-C_0-8アルキル-O-C（O）R₁₀、-C_0-8アルキル-NR₁₁R₁₂、-C_0-8アルキル-C（=NR₁₁）R₁₀、-C_0-8アルキル-N（R₁₁）-C（=NR₁₂）R₁₀、-C_0-8アルキル-C（O）NR₁₁R₁₂および-C_0-8アルキル-N（R₁₁）-C（O）R₁₀からなる群より選択されるか、あるいは、m≧2の場合、そのうちの隣接する2つのR₅は、それらと直接連結する部分とともに1つのC_5-10シクロアルキル基、5-10員複素環基、C_6-10アリール基または5-10員ヘテロアリール基を形成しており、前記基は独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C_1-10アルキル基、ハロゲン置換C_1-10アルキル基、重水素置換C_1-10アルキル基、C_2-10アルケニル基、C_2-10アルキニル基、C_3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C_6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C_0-8アルキル-SF₅、-C_0-8アルキル-S（O）_rR₈、-C_0-8アルキル-O-R₉、-C_0-8アルキル-C（O）OR₉、-C_0-8アルキル-C（O）R₁₀、-C_0-8アルキル-O-C（O）R₁₀、-C_0-8アルキル-NR₁₁R₁₂、-C_0-8アルキル-C（=NR₁₁）R₁₀、-C_0-8アルキル-N（R₁₁）-C（=NR₁₂）R₁₀、-C_0-8アルキル-C（O）NR₁₁R₁₂および-C_0-8アルキル-N（R₁₁）-C（O）R₁₀からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、

【0008】

R₆は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C_1-10アルキル基、C_2-10アルケニル基、C_2-10アルキニル基、C_3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C_6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C_0-8アルキル-SF₅、-C_0-8アルキル-S（O）_rR₈、-C_0-8アルキル-O-R₉、-C_0-8アルキル-C（O）OR₉、-C_0-8アルキル-C（O）R₁₀、-C_0-8アルキル-O-C（O）R₁₀、-C_0-8アルキル-NR₁₁R₁₂、-C_0-8アルキル-C（=NR₁₁）R₁₀、-C_0-8アルキル-N（R₁₁）-C（=NR₁₂）R₁₀、-C_0-8アルキル-C（O）NR₁₁R₁₂および-C_0-8アルキル-N（R₁₁）-C（O）R₁₀からなる群より選択され、前記基は独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C_1-10アルキル基、ハロゲン置換C_1-10アルキル基、重水素置換C_1-10アルキル基、C_2-10アルケニル基、C_2-10アルキニル基、C_3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C_6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C_0-8アルキル-SF₅、-C_0-8アルキル-S（O）_rR₈、-C_0-8アルキル-O-R₉、-C_0-8アルキル-C（O）OR₉、-C_0-8アルキル-C（O）R₁₀、-C_0-8アルキル-O-C（O）R₁₀、-C_0-8アルキル-NR₁₁R₁₂、-C_0-8アルキル-C（=NR₁₁）R₁₀、-C_0-8アルキル-N（R₁₁）-C（=NR₁₂）R₁₀、-C_0-8アルキル-C（O）NR₁₁R₁₂および-C_0-8アルキル-N（R₁₁）-C（O）R₁₀からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、

【0009】

各R₇は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C_1-10アルキル基、C_2-10アルケニル基、C_2-10アルキニル基、C_3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C_6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C_0-8アルキル-SF₅、-C_0-8アルキル-S（O）_rR₈、-C_0-8アルキル-O-R₉、-C_0-8アルキル-C（O）OR₉、-C_0-8アルキル-C（O）R₁₀、-C_0-8アルキル-O-C（O）R₁₀、-C_0-8アルキル-NR₁₁R₁₂、-C_0-8アルキル-C（=NR₁₁）R₁₀、-C_0-8アルキル-N（R₁₁）-C（=NR₁₂）R₁₀、-C_0-8アルキル-C（O）NR₁₁R₁₂および-C_0-8アルキル-N（R₁₁）-C（O）R₁₀からなる群より選択されるか、あるいは、2つのR₇は、それらと直接連結する部分とともに1つのC_5-10シクロアルキル基、5-10員複素環基、C_6-10アリール基または5-10員ヘテロアリール基を形成しており、前記基は独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C_1-10アルキル基、ハロゲン置換C_1-10アルキル基、重水素置換C_1-10アルキル基、C_2-10アルケニル基、C_2-10アルキニル基、C_3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C_6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C_0-8アルキル-SF₅、-C_0-8アルキル-S（O）_rR₈、-C_0-8アルキル-O-R₉、-C_0-8アルキル-C（O）OR₉、-C_0-8アルキル-C（O）R₁₀、-C_0-8アルキル-O-C（O）R₁₀、-C_0-8アルキル-NR₁₁R₁₂、-C_0-8アルキル-C（=NR₁₁）R₁₀、-C_0-8アルキル-N（R₁₁）-C（=NR₁₂）R₁₀、-C_0-8アルキル-C（O）NR₁₁R₁₂および-C_0-8アルキル-N（R₁₁）-C（O）R₁₀からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、

【0010】

各R₈は独立して水素、重水素、ヒドロキシ基、C_1-10アルキル基、C_2-10アルケニル基、C_3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C_6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基および-NR₁₁R₁₂からなる群より選択され、前記基は独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、=O、C_1-10アルキル基、C_1-10アルコキシ基、C_3-12シクロアルキル基、C_3-12シクロアルコキシ基、3-12員複素環基、3-12員複素環オキシ基、C_6-10アリール基、C_6-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基および-NR₁₁R₁₂からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
各R₉は独立して水素、重水素、C_1-10アルキル基、C_2-10アルケニル基、C_3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C_6-10アリール基および5-10員ヘテロアリール基からなる群より選択され、前記基は独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、=O、シアノ基、C_1-10アルキル基、C_1-10アルコキシ基、C_3-12シクロアルキル基、C_3-12シクロアルコキシ基、3-12員複素環基、3-12員複素環オキシ基、C_6-10アリール基、C_6-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基および-NR₁₁R₁₂からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、

【0011】

各R₁₀は、水素、重水素、ヒドロキシ基、C_1-10アルキル基、C_1-10アルコキシ基、C_2-10アルケニル基、C_2-10アルキニル基、C_3-12シクロアルキル基、C_3-12シクロアルコキシ基、3-12員複素環基、3-12員複素環オキシ基、C_6-10アリール基、C_6-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基および-NR₁₁R₁₂からなる群より選択され、前記基は独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、C_1-10アルキル基、C_1-10アルコキシ基、C_3-12シクロアルキル基、C_3-12シクロアルコキシ基、3-12員複素環基、3-12員複素環オキシ基、C_6-10アリール基、C_6-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基および-NR₁₁R₁₂からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、

【0012】

各R₁₁とR₁₂は、それぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシ基、C_1-10アルキル基、C_2-10アルケニル基、C_2-10アルキニル基、C_3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C_6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、スルフィニル基、スルホニル基、メチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、シクロプロピルスルホニル基、p-トルエンスルホニル基、アミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基、アミノ基、モノC_1-10アルキルアミノ基、ジC_1-10アルキルアミノ基およびC_1-10アルカノイル基からなる群より選択され、前記基は独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C_1-10アルキル基、C_2-10アルケニル基、C_2-10アルキニル基、ハロゲン置換C_1-10アルキル基、重水素置換C_1-10アルキル基、C_1-10アルコキシ基、C_3-12シクロアルキル基、C_3-12シクロアルコキシ基、3-12員複素環基、3-12員複素環オキシ基、C_6-10アリール基、C_6-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノC_1-10アルキルアミノ基、ジC_1-10アルキルアミノ基およびC_1-10アルカノイル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、

【0013】

あるいは、R₁₁とR₁₂は、それらと直接連結する窒素原子とともに4-10員複素環基または5-10員ヘテロアリール基を形成しており、前記4-10員複素環基または5-10員ヘテロアリール基は任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C_1-10アルキル基、C_2-10アルケニル基、C_2-10アルキニル基、ハロゲン置換C_1-10アルキル基、重水素置換C_1-10アルキル基、C_1-10アルコキシ基、C_3-12シクロアルキル基、C_3-12シクロアルコキシ基、3-12員複素環基、3-12員複素環オキシ基、C_6-10アリール基、C_6-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノC_1-10アルキルアミノ基、ジC_1-10アルキルアミノ基およびC_1-10アルカノイル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
mは0、1、2、3、4または5であり、および
各rはそれぞれ独立して0、1または2である）
好ましい形態として、前記式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩において、X₁とX₂はそれぞれ独立してNまたはCR₇であり、

【0014】

R₁は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C_1-4アルキル基、C_2-4アルケニル基、C_2-4アルキニル基、C_3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C_6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、ヒドロキシ基、C_1-4アルコキシ基、C_3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環オキシ基、C_6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリールオキシ基、-SF₅、-S（O）_rR₈、-C（O）OR₉、-C（O）R₁₀および-O-C（O）R₁₀からなる群より選択され、前記基は独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、=O、シアノ基、C_1-4アルキル基、C_1-4アルコキシ基、C_3-6シクロアルキル基、C_3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C_6-8アリール基、C_6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR₁₁R₁₂からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、

【0015】

R₂は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C_1-4アルキル基、C_2-4アルケニル基、C_2-4アルキニル基、C_3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C_6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C_0-4アルキル-SF₅、-C_0-4アルキル-S（O）_rR₈、-C_0-4アルキル-O-R₉、-C_0-4アルキル-C（O）OR₉、-C_0-4アルキル-C（O）R₁₀、-C_0-4アルキル-O-C（O）R₁₀、-C_0-4アルキル-NR₁₁R₁₂、-C_0-4アルキル-C（=NR₁₁）R₁₀、-C_0-4アルキル-N（R₁₁）-C（=NR₁₂）R₁₀および-C_0-4アルキル-C（O）NR₁₁R₁₂からなる群より選択され、前記基は独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C_1-4アルキル基、ハロゲン置換C_1-4アルキル基、重水素置換C_1-4アルキル基、C_2-4アルケニル基、C_2-4アルキニル基、C_3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C_6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-C_0-4アルキル-SF₅、-C_0-4アルキル-S（O）_rR₈、-C_0-4アルキル-O-R₉、-C_0-4アルキル-C（O）OR₉、-C_0-4アルキル-C（O）R₁₀、-C_0-4アルキル-O-C（O）R₁₀、-C_0-4アルキル-NR₁₁R₁₂、-C_0-4アルキル-C（=NR₁₁）R₁₀、-C_0-4アルキル-N（R₁₁）-C（=NR₁₂）R₁₀、-C_0-4アルキル-C（O）NR₁₁R₁₂および-C_0-4アルキル-N（R₁₁）-C（O）R₁₀からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、

【0016】

R₃とR₄は、それぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシ基、C_1-4アルキル基、C_2-4アルケニル基、C_3-6シクロアルキル基および3-6員複素環基からなる群より選択されるか、あるいは、R₃とR₄は、それらと直接連結する窒素原子とともに4-12員単環式複素環基または多環式複素環基を形成しており、前記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C_1-4アルキル基、C_2-4アルケニル基、C_2-4アルキニル基、C_3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C_6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-C_0-4アルキル-SF₅、-C_0-4アルキル-S（O）_rR₈、-C_0-4アルキル-O-R₉、-C_0-4アルキル-C（O）OR₉、-C_0-4アルキル-C（O）R₁₀、-C_0-4アルキル-O-C（O）R₁₀、-C_0-4アルキル-NR₁₁R₁₂、-C_0-4アルキル-C（=NR₁₁）R₁₀、-C_0-4アルキル-N（R₁₁）-C（=NR₁₂）R₁₀、-C_0-4アルキル-C（O）NR₁₁R₁₂および-C_0-4アルキル-N（R₁₁）-C（O）R₁₀からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、前記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C_1-4アルキル基、C_2-4アルケニル基、C_2-4アルキニル基、ハロゲン置換C_1-4アルキル基、重水素置換C_1-4アルキル基、C_3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C_6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-C_0-4アルキル-SF₅、-C_0-4アルキル-S（O）_rR₈、-C_0-4アルキル-O-R₉、-C_0-4アルキル-C（O）OR₉、-C_0-4アルキル-C（O）R₁₀、-C_0-4アルキル-O-C（O）R₁₀、-C_0-4アルキル-NR₁₁R₁₂、-C_0-4アルキル-C（=NR₁₁）R₁₀、-C_0-4アルキル-N（R₁₁）-C（=NR₁₂）R₁₀、-C_0-4アルキル-C（O）NR₁₁R₁₂および-C_0-4アルキル-N（R₁₁）-C（O）R₁₀からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、

【0017】

各R₅は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C_1-4アルキル基、C_2-4アルケニル基、C_2-4アルキニル基、C_3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C_6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C_0-4アルキル-SF₅、-C_0-4アルキル-S（O）_rR₈、-C_0-4アルキル-O-R₉、-C_0-4アルキル-C（O）OR₉、-C_0-4アルキル-C（O）R₁₀、-C_0-4アルキル-O-C（O）R₁₀、-C_0-4アルキル-NR₁₁R₁₂、-C_0-4アルキル-C（=NR₁₁）R₁₀、-C_0-4アルキル-N（R₁₁）-C（=NR₁₂）R₁₀、-C_0-4アルキル-C（O）NR₁₁R₁₂および-C_0-4アルキル-N（R₁₁）-C（O）R₁₀からなる群より選択されるか、あるいは、m≧2場合、そのうちの隣接する2つのR₅は、それらと直接連結する部分とともに1つのC_5-8シクロアルキル基、5-8員複素環基、C_6-8アリール基または5-8員ヘテロアリール基を形成しており、前記基は独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C_1-4アルキル基、ハロゲン置換C_1-4アルキル基、重水素置換C_1-4アルキル基、C_2-4アルケニル基、C_2-4アルキニル基、C_3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C_6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-C_0-4アルキル-SF₅、-C_0-4アルキル-S（O）_rR₈、-C_0-4アルキル-O-R₉、-C_0-4アルキル-C（O）OR₉、-C_0-4アルキル-C（O）R₁₀、-C_0-4アルキル-O-C（O）R₁₀、-C_0-4アルキル-NR₁₁R₁₂、-C_0-4アルキル-C（=NR₁₁）R₁₀、-C_0-4アルキル-N（R₁₁）-C（=NR₁₂）R₁₀、-C_0-4アルキル-C（O）NR₁₁R₁₂および-C_0-4アルキル-N（R₁₁）-C（O）R₁₀からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、

【0018】

R₆は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C_1-4アルキル基、C_2-4アルケニル基、C_2-4アルキニル基、C_3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C_6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C_0-4アルキル-SF₅、-C_0-4アルキル-S（O）_rR₈、-C_0-4アルキル-O-R₉、-C_0-4アルキル-C（O）OR₉、-C_0-4アルキル-C（O）R₁₀、-C_0-4アルキル-O-C（O）R₁₀、-C_0-4アルキル-NR₁₁R₁₂、-C_0-4アルキル-C（=NR₁₁）R₁₀、-C_0-4アルキル-N（R₁₁）-C（=NR₁₂）R₁₀、-C_0-4アルキル-C（O）NR₁₁R₁₂および-C_0-4アルキル-N（R₁₁）-C（O）R₁₀からなる群より選択され、前記基は独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C_1-4アルキル基、ハロゲン置換C_1-4アルキル基、重水素置換C_1-4アルキル基、C_2-4アルケニル基、C_2-4アルキニル基、C_3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C_6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-C_0-4アルキル-SF₅、-C_0-4アルキル-S（O）_rR₈、-C_0-4アルキル-O-R₉、-C_0-4アルキル-C（O）OR₉、-C_0-4アルキル-C（O）R₁₀、-C_0-4アルキル-O-C（O）R₁₀、-C_0-4アルキル-NR₁₁R₁₂、-C_0-4アルキル-C（=NR₁₁）R₁₀、-C_0-4アルキル-N（R₁₁）-C（=NR₁₂）R₁₀、-C_0-4アルキル-C（O）NR₁₁R₁₂および-C_0-4アルキル-N（R₁₁）-C（O）R₁₀からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、

【0019】

各R₇は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C_1-4アルキル基、C_2-4アルケニル基、C_2-4アルキニル基、C_3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C_6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C_0-4アルキル-SF₅、-C_0-4アルキル-S（O）_rR₈、-C_0-4アルキル-O-R₉、-C_0-4アルキル-C（O）OR₉、-C_0-4アルキル-C（O）R₁₀、-C_0-4アルキル-O-C（O）R₁₀、-C_0-4アルキル-NR₁₁R₁₂、-C_0-4アルキル-C（=NR₁₁）R₁₀、-C_0-4アルキル-N（R₁₁）-C（=NR₁₂）R₁₀、-C_0-4アルキル-C（O）NR₁₁R₁₂および-C_0-4アルキル-N（R₁₁）-C（O）R₁₀からなる群より選択されるか、あるいは、2つのR₇はそれらと直接連結する部分とともに1つのC_5-8シクロアルキル基、5-8員複素環基、C_6-8アリール基または5-8員ヘテロアリール基を形成しており、前記基は独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C_1-4アルキル基、ハロゲン置換C_1-4アルキル基、重水素置換C_1-4アルキル基、C_2-4アルケニル基、C_2-4アルキニル基、C_3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C_6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-C_0-4アルキル-SF₅、-C_0-4アルキル-S（O）_rR₈、-C_0-4アルキル-O-R₉、-C_0-4アルキル-C（O）OR₉、-C_0-4アルキル-C（O）R₁₀、-C_0-4アルキル-O-C（O）R₁₀、-C_0-4アルキル-NR₁₁R₁₂、-C_0-4アルキル-C（=NR₁₁）R₁₀、-C_0-4アルキル-N（R₁₁）-C（=NR₁₂）R₁₀、-C_0-4アルキル-C（O）NR₁₁R₁₂および-C_0-4アルキル-N（R₁₁）-C（O）R₁₀からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
ここで、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、mとrは式（I）で表される化合物に記載される通りである。

【0020】

好ましい形態として、前記式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩において、式（I）で表される化合物は、下記式（II）で表される化合物である。

【化2】

【0021】

R₂は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C_1-4アルキル基、C_2-4アルケニル基、C_2-4アルキニル基、C_3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C_6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-SF₅、-S（O）_rR₈、-O-R₉、-C（O）OR₉、-C（O）R₁₀、-O-C（O）R₁₀、-NR₁₁R₁₂、-C（=NR₁₁）R₁₀、-N（R₁₁）-C（=NR₁₂）R₁₀および-C（O）NR₁₁R₁₂からなる群より選択され、前記基は独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C_1-4アルキル基、ハロゲン置換C_1-4アルキル基、重水素置換C_1-4アルキル基、C_2-4アルケニル基、C_2-4アルキニル基、C_3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C_6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-SF₅、-S（O）_rR₈、-O-R₉、-C（O）OR₉、-C（O）R₁₀、-O-C（O）R₁₀、-NR₁₁R₁₂、-C（=NR₁₁）R₁₀、-N（R₁₁）-C（=NR₁₂）R₁₀、-C（O）NR₁₁R₁₂および-N（R₁₁）-C（O）R₁₀からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
R_5a、R_5b、R_5c、R_5dとR_5eは、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C_1-4アルキル基、ハロゲン置換C_1-4アルキル基、重水素置換C_1-4アルキル基、C_2-4アルケニル基、C_2-4アルキニル基、C_3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C_6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-SF₅、-S（O）_rR₈、-O-R₉、-C（O）OR₉、-C（O）R₁₀、-O-C（O）R₁₀、-NR₁₁R₁₂、-C（=NR₁₁）R₁₀、-N（R₁₁）-C（=NR₁₂）R₁₀、-C（O）NR₁₁R₁₂および-N（R₁₁）-C（O）R₁₀からなる群より選択され、

【0022】

R₆は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C_1-4アルキル基、ハロゲン置換C_1-4アルキル基、重水素置換C_1-4アルキル基、C_2-4アルケニル基、C_2-4アルキニル基、C_3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C_6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-SF₅、-S（O）_rR₈、-O-R₉、-C（O）OR₉、-C（O）R₁₀、-O-C（O）R₁₀、-NR₁₁R₁₂、-C（=NR₁₁）R₁₀、-N（R₁₁）-C（=NR₁₂）R₁₀、-C（O）NR₁₁R₁₂および-N（R₁₁）-C（O）R₁₀からなる群より選択され、
各R₇は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C_1-4アルキル基、ハロゲン置換C_1-4アルキル基、重水素置換C_1-4アルキル基、C_2-4アルケニル基、C_2-4アルキニル基、C_3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C_6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-SF₅、-S（O）_rR₈、-O-R₉、-C（O）OR₉、-C（O）R₁₀、-O-C（O）R₁₀、-NR₁₁R₁₂、-C（=NR₁₁）R₁₀、-N（R₁₁）-C（=NR₁₂）R₁₀、-C（O）NR₁₁R₁₂および-N（R₁₁）-C（O）R₁₀からなる群より選択され、

【0023】

R_13a、R_13b、R_13cとR_13dは、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C_1-4アルキル基、ハロゲン置換C_1-4アルキル基、重水素置換C_1-4アルキル基、C_2-4アルケニル基、C_2-4アルキニル基、C_3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C_6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C_0-4アルキル-SF₅、-C_0-4アルキル-S（O）_rR₈、-C_0-4アルキル-O-R₉、-C_0-4アルキル-C（O）OR₉、-C_0-4アルキル-C（O）R₁₀、-C_0-4アルキル-O-C（O）R₁₀、-C_0-4アルキル-NR₁₁R₁₂、-C_0-4アルキル-C（=NR₁₁）R₁₀、-C_0-4アルキル-N（R₁₁）-C（=NR₁₂）R₁₀、-C_0-4アルキル-C（O）NR₁₁R₁₂および-C_0-4アルキル-N（R₁₁）-C（O）R₁₀からなる群より選択されるか、あるいは、R_13aとR_13b、R_13cとR_13dはそれらと直接連結する炭素原子とともにC（O）、C_3-6シクロアルキル基または3-6員複素環基を形成していり、
R₁₄は、水素、重水素、ヒドロキシ基、C_1-4アルキル基、ハロゲン置換C_1-4アルキル基、重水素置換C_1-4アルキル基、C_3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、-C_0-4アルキル-S（O）_rR₈、-C_0-4アルキル-O-R₉、-C_0-4アルキル-C（O）OR₉、-C_0-4アルキル-C（O）R₁₀および-C_0-4アルキル-C（O）NR₁₁R₁₂からなる群より選択され、

【0024】

R₁₅とR₁₆は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C_1-4アルキル基、C_2-4アルケニル基、C_2-4アルキニル基、C_3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C_6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-SF₅、-S（O）_rR₈、-O-R₉、-C（O）OR₉、-C（O）R₁₀、-O-C（O）R₁₀、-NR₁₁R₁₂、-C（=NR₁₁）R₁₀、-N（R₁₁）-C（=NR₁₂）R₁₀、-C（O）NR₁₁R₁₂および-N（R₁₁）-C（O）R₁₀からなる群より選択されるか、あるいは、R₁₅とR₁₆は、それらと直接連結する炭素原子とともに1つのC（O）、C_3-6シクロアルキル基または3-6員複素環基を形成しており、前記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C_1-4アルキル基、ハロゲン置換C_1-4アルキル基、重水素置換C_1-4アルキル基、C_2-4アルケニル基、C_2-4アルキニル基、C_3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C_6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-SF₅、-S（O）_rR₈、-O-R₉、-C（O）OR₉、-C（O）R₁₀、-O-C（O）R₁₀、-NR₁₁R₁₂、-C（=NR₁₁）R₁₀、-N（R₁₁）-C（=NR₁₂）R₁₀、-C（O）NR₁₁R₁₂および-N（R₁₁）-C（O）R₁₀からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
ここで、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂とrは式（I）で表される化合物に記載される通りである）

【0025】

さらに好ましい形態として、前記式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩において、R₂は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C_1-4アルキル基、C_2-4アルケニル基、C_2-4アルキニル基、C_3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C_6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基および-SF₅からなる群より選択され、前記基は独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C_1-4アルキル基、ハロゲン置換C_1-4アルキル基、重水素置換C_1-4アルキル基、C_2-4アルケニル基、C_2-4アルキニル基、C_3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C_6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-SF₅、-S（O）_rR₈、-O-R₉、-C（O）OR₉、-C（O）R₁₀、-O-C（O）R₁₀、-NR₁₁R₁₂、-C（=NR₁₁）R₁₀、-N（R₁₁）-C（=NR₁₂）R₁₀、-C（O）NR₁₁R₁₂および-N（R₁₁）-C（O）R₁₀からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
ここで、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂とrは式（I）で表される化合物に記載される通りである。

【0026】

さらに好ましい形態として、前記式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩において、R₁は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C_1-4アルキル基、アリル基、ビニル基、エチニル基、C_3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、ヒドロキシ基、C_1-4アルコキシ基、C_3-6シクロアルコキシ基および3-6員複素環オキシ基からなる群より選択され、前記基は独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、C_1-4アルキル基、C_1-4アルコキシ基、C_3-6シクロアルキル基、C_3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C_6-8アリール基、C_6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR₁₁R₁₂からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
R_5a、R_5b、R_5c、R_5dとR_5eは、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C_1-4アルキル基、ハロゲン置換C_1-4アルキル基、重水素置換C_1-4アルキル基、C_2-4アルケニル基、C_2-4アルキニル基、C_3-6シクロアルキル基および3-6員複素環基からなる群より選択され、
R₆は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C_1-4アルキル基、ハロゲン置換C_1-4アルキル基および重水素置換C_1-4アルキル基からなる群より選択され、
各R₇は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C_1-4アルキル基、ハロゲン置換C_1-4アルキル基および重水素置換C_1-4アルキル基からなる群より選択され、
ここで、R₁₁とR₁₂は式（I）で表される化合物に記載される通りである。

【0027】

さらに好ましい形態として、前記式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩において、R_13a、R_13b、R_13cとR_13dは、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C_1-4アルキル基、ハロゲン置換C_1-4アルキル基、重水素置換C_1-4アルキル基、C_2-4アルケニル基およびC_2-4アルキニル基からなる群より選択されるか、あるいは、R_13aとR_13b、R_13cとR_13dは、それらと直接連結する炭素原子とともにC（O）、C_3-6シクロアルキル基または3-6員複素環基を形成しており、
R₁₄は、水素、重水素、ヒドロキシ基、C_1-4アルキル基、ハロゲン置換C_1-4アルキル基、重水素置換C_1-4アルキル基、C_3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、-S（O）_rR₈、-C_0-4アルキル-O-R₉、-C（O）OR₉、-C（O）R₁₀および-C（O）NR₁₁R₁₂からなる群より選択され、
R₁₅とR₁₆は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C_1-4アルキル基、C_2-4アルケニル基、C_2-4アルキニル基、C_3-6シクロアルキル基および3-6員複素環基からなる群より選択されるか、あるいは、R₁₅とR₁₆は、それらと直接連結する炭素原子とともに1つのC（O）、C_3-6シクロアルキル基または3-6員複素環基を形成しており、前記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C_1-4アルキル基、ハロゲン置換C_1-4アルキル基、重水素置換C_1-4アルキル基、C_2-4アルケニル基、C_2-4アルキニル基、C_3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C_6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-SF₅、-S（O）_rR₈、-O-R₉、-C（O）OR₉、-C（O）R₁₀、-O-C（O）R₁₀、-NR₁₁R₁₂、-C（=NR₁₁）R₁₀、-N（R₁₁）-C（=NR₁₂）R₁₀、-C（O）NR₁₁R₁₂および-N（R₁₁）-C（O）R₁₀からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
ここで、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂とrは式（I）で表される化合物に記載される通りである。

【0028】

好ましい形態として、前記式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩において、式（I）で表される化合物は、下記式（III）で表される化合物である。

【化3】

（ここで、
X₁とX₂はそれぞれ独立してNまたはCHであり、
Yは結合、O、S、N（R₁₄）またはC（R₁₅R₁₆）であり、
R₁は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、アリル基、ビニル基、エチニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、モルホリニル基、3-6員オキサシクリル基、3-6員アザシクリル基、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基および3-6員複素環オキシ基からなる群より選択され、前記基は独立して任意にさらに重水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、シアノ基、C_1-4アルキル基、C_3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、アミノ基、モノC_1-4アルキルアミノ基およびジC_1-4アルキルアミノ基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
R₂は、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、アゼチジニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基およびトリアゾリル基からなる群より選択され、前記基は独立して任意にさらに重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、メチル基、エチル基、ハロゲン置換C_1-4アルキル基、重水素置換C_1-4アルキル基、C_2-4アルケニル基、C_2-4アルキニル基、C_3-6シクロアルキル基および3-6員複素環基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、

【0029】

R_5aは、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、C_1-4アルキル基、ハロゲン置換C_1-4アルキル基、重水素置換C_1-4アルキル基およびC_3-6シクロアルキル基からなる群より選択され、
R_5eは、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、C_1-4アルキル基、ハロゲン置換C_1-4アルキル基、重水素置換C_1-4アルキル基およびC_3-6シクロアルキル基からなる群より選択され、
R₁₄は、水素、重水素、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ハロゲン置換C_1-4アルキル基、重水素置換C_1-4アルキル基、C_3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、-S（O）_rR₈、-C_0-4アルキル-O-R₉、-C（O）OR₉、-C（O）R₁₀および-C（O）NR₁₁R₁₂からなる群より選択され、

【0030】

R₁₅とR₁₆は、それぞれ独立して水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、C_1-4アルキル基、C_2-4アルケニル基、C_2-4アルキニル基、C_3-6シクロアルキル基および3-6員複素環基からなる群より選択されるか、あるいは、R₁₅とR₁₆は、それらと直接連結する炭素原子とともに1つのC（O）、C_3-6シクロアルキル基または3-6員複素環基を形成しており、前記基は任意にさらに重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、C_1-4アルキル基、ハロゲン置換C_1-4アルキル基、重水素置換C_1-4アルキル基、C_2-4アルケニル基、C_2-4アルキニル基、C_3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基および=Oからなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
ただし、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂とrは式（I）で表される化合物に記載される通りである）

【0031】

さらに好ましい形態として、前記式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩において、各R₈は独立して水素、重水素、ヒドロキシ基、C_1-4アルキル基、C_2-4アルケニル基、C_3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C_6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基および-NR₁₁R₁₂からなる群より選択され、前記基は独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、=O、C_1-4アルキル基、C_1-4アルコキシ基、C_3-6シクロアルキル基、C_3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C_6-8アリール基、C_6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR₁₁R₁₂からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、

【0032】

各R₉は独立して水素、重水素、C_1-4アルキル基、C_2-4アルケニル基、C_3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C_6-8アリール基および5-8員ヘテロアリール基からなる群より選択され、前記基は独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、=O、シアノ基、C_1-4アルキル基、C_1-4アルコキシ基、C_3-6シクロアルキル基、C_3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C_6-8アリール基、C_6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR₁₁R₁₂からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、

【0033】

各R₁₀は、水素、重水素、ヒドロキシ基、C_1-4アルキル基、C_1-4アルコキシ基、C_2-4アルケニル基、C_2-4アルキニル基、C_3-6シクロアルキル基、C_3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C_6-8アリール基、C_6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR₁₁R₁₂からなる群より選択され、前記基は独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、C_1-4アルキル基、C_1-4アルコキシ基、C_3-6シクロアルキル基、C_3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C_6-8アリール基、C_6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR₁₁R₁₂からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、

【0034】

各R₁₁とR₁₂は、それぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシ基、C_1-4アルキル基、C_2-4アルケニル基、C_2-4アルキニル基、C_3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C_6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、スルフィニル基、スルホニル基、メチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、シクロプロピルスルホニル基、p-トルエンスルホニル基、アミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基、アミノ基、モノC_1-4アルキルアミノ基、ジC_1-4アルキルアミノ基およびC_1-4アルカノイル基からなる群より選択され、前記基は独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C_1-4アルキル基、C_2-4アルケニル基、C_2-4アルキニル基、ハロゲン置換C_1-4アルキル基、重水素置換C_1-4アルキル基、C_1-4アルコキシ基、C_3-6シクロアルキル基、C_3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C_6-8アリール基、C_6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノC_1-4アルキルアミノ基、ジC_1-4アルキルアミノ基およびC_1-4アルカノイル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、

【0035】

あるいは、R₁₁とR₁₂は、それらと直接連結する窒素原子とともに4-8員複素環基または5-8員ヘテロアリール基を形成しており、前記4-8員複素環基または5-8員ヘテロアリール基は任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C_1-4アルキル基、C_2-4アルケニル基、C_2-4アルキニル基、ハロゲン置換C_1-4アルキル基、重水素置換C_1-4アルキル基、C_1-4アルコキシ基、C_3-6シクロアルキル基、C_3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C_6-8アリール基、C_6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノC_1-4アルキルアミノ基、ジC_1-4アルキルアミノ基およびC_1-4アルカノイル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよい。

【0036】

さらに好ましい形態として、前記式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩において、R₂は、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、アゼチジニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基およびトリアゾリル基からなる群より選択され、前記基は独立して任意にさらに重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基およびジデューテロメチル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、

【0037】

さらに好ましい形態として、前記式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩において、R₁は、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、モルホリニル基、3-6員オキサシクリル基、3-6員アザシクリル基、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロポキシ基およびシクロブトキシ基からなる群より選択され、前記基は独立して任意にさらに重水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基およびシクロペンチル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、

【0038】

R_5aは水素であり、
R_5eは、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基およびジデューテロメチル基からなる群より選択され、
さらに好ましい形態として、前記式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩において、R₁₄は、水素、重水素、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、オキセタニル基およびアゼチジニル基からなる群より選択され、
R₁₅とR₁₆は、それぞれ独立して水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、オキセタニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基およびピペラジニル基からなる群より選択されるか、あるいは、R₁₅とR₁₆は、それらと直接連結する炭素原子とともに1つのC（O）、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、オキセタニル基またはアゼチジニル基を形成しており、前記基は任意にさらに重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、オキセタニル基、アゼチジニル基および=Oからなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよい。

【0039】

最も好ましい形態として、前記式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩は、下記の化合物を含むが、これらに限定されない：

【化4】

【化5】

【化6】

【化7】

【化8】

【0040】

本発明の第2の側面は、式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩の製造方法を提供し、下記工程を含む。

【化9】

（ただし、Xは塩素または臭素であり、X₁、X₂、Z、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆とmは式（I）で表される化合物に記載される通りである）

【0041】

本発明の第3の側面は、式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩と、薬用可能な担体とを含む医薬組成物を提供する。

【0042】

本発明は、さらに、少なくとも一部がEGFR Del19変異、EGFR L858R変異、EGFR L858R/C797S二重変異またはEGFR Del19/C797S二重変異に関連する癌、腫瘍または転移性疾患を治療および/または予防する薬物の製造における、前記式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩の用途に関する。

【0043】

本発明は、さらに、過剰増殖および細胞死誘発障碍による腫瘍、癌および/または転移性疾患を予防および/または治療する薬物の製造における、式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩の用途に関する。本発明は、さらに、少なくとも一部がEGFR Del19変異、EGFR L858R変異、EGFR L858R/C797S二重変異またはEGFR Del19/C797S二重変異に関連する肺癌、結腸癌、膵臓癌、頭頸部癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌、胃癌、非小細胞肺癌、白血病、骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍、胸腔腫瘍、胃腸道腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺およびその他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍、肉腫、鼻腔副鼻腔内反性乳頭腫または鼻腔副鼻腔内反性乳頭腫に関連する鼻腔副鼻腔扁平上皮癌を予防および/または治療する薬物の製造における、前記式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。

【0044】

本発明は、さらに、薬物として用いられる前記式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩に関する。

【0045】

本発明は、さらに、少なくとも一部がEGFR Del19変異、EGFR L858R変異、EGFR L858R/C797S二重変異またはEGFR Del19/C797S二重変異に関連する癌、腫瘍または転移性疾患を治療および/または予防する用途に利用される、前記式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩に関する。

【0046】

本発明は、さらに、過剰増殖および細胞死誘発障碍による腫瘍、癌および/または転移性疾患を予防および/または治療する用途に利用される、前記式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩に関する。

【0047】

本発明は、さらに、少なくとも一部がEGFR Del19変異、EGFR L858R変異、EGFR L858R/C797S二重変異またはEGFR Del19/C797S二重変異に関連する肺癌、結腸癌、膵臓癌、頭頸部癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌、胃癌、非小細胞肺癌、白血病、骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍、胸腔腫瘍、胃腸道腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺およびその他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍、肉腫、鼻腔副鼻腔内反性乳頭腫または鼻腔副鼻腔内反性乳頭腫に関連する鼻腔副鼻腔扁平上皮癌を予防および/または治療する使用に利用される、前記式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩に関する。

【0048】

本発明は、さらに、少なくとも一部がEGFR Del19変異、EGFR L858R変異、EGFR L858R/C797S二重変異またはEGFR Del19/C797S二重変異に関連する癌、腫瘍または転移性疾患を治療および/または予防する方法に関し、それは必要とする患者に治療有効量の前記式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。

【0049】

本発明は、さらに、過剰増殖および細胞死誘発障碍による腫瘍、癌および/または転移性疾患を予防および/または治療する方法に関し、それは必要とする患者に治療有効量の前記式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。

【0050】

本発明は、さらに、少なくとも一部がEGFR Del19変異、EGFR L858R変異、EGFR L858R/C797S二重変異またはEGFR Del19/C797S二重変異に関連する肺癌、結腸癌、膵臓癌、頭頸部癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌、胃癌、非小細胞肺癌、白血病、骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍、胸腔腫瘍、胃腸道腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺およびその他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍、肉腫、鼻腔副鼻腔内反性乳頭腫または鼻腔副鼻腔内反性乳頭腫に関連する鼻腔副鼻腔扁平上皮癌を治療および/または予防する方法に関し、それは必要とする患者に治療有効量の前記式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。

【0051】

具体的な実施形態
本願の発明者は、幅広く、深く研究した結果、下記式（I）で表される構造を有するピリミジン-4,6-ジアミン誘導体を初めて開発した。本発明の一連の化合物は、少なくとも一部がEGFR Del19変異、EGFR L858R変異、EGFR L858R/C797S二重変異またはEGFR Del19/C797S二重変異に関連する癌、腫瘍または転移性疾患を治療および/または予防する薬物、特に過剰増殖性疾患および細胞死誘発障碍疾患を治療する薬物の製造に広く応用可能であり、新世代のEGFR阻害剤の開発が望まれる。これに基づき、本発明を完成させた。

【0052】

特記：相反する陳述または特別な説明がない限り、以下の明細書と請求の範囲で使用される用語は下記の意味を有する。

【0053】

「アルキル基」は直鎖または分岐鎖含有の飽和脂肪族炭化水素基を指し、好ましくは、1～10個若しくは1～6個の炭素原子または1～4個の炭素原子を含む直鎖アルキル基と分岐鎖含有アルキル基であり、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基、s-ブチル基、n-ペンチル基、1,1-ジメチルプロピル基、1,2-ジメチルプロピル基、2,2-ジメチルプロピル基、1-エチルプロピル基、2-メチルブチル基、3-メチルブチル基、n-ヘキシル基、1-エチル-2-メチルプロピル基、1,1,2-トリメチルプロピル基、1,1-ジメチルブチル基、1,2-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2-エチルブチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、4-メチルペンチル基、2,3-ジメチルブチル基、n-ヘプチル基、2-メチルヘキシル基、3-メチルヘキシル基、4-メチルヘキシル基、5-メチルヘキシル基、2,3-ジメチルペンチル基、2,4-ジメチルペンチル基、2,2-ジメチルペンチル基、3,3-ジメチルペンチル基、2-エチルペンチル基、3-エチルペンチル基、n-オクチル基、2,3-ジメチルヘキシル基、2,4-ジメチルヘキシル基、2,5-ジメチルヘキシル基、2,2-ジメチルヘキシル基、3,3-ジメチルヘキシル基、4,4-ジメチルヘキシル基、2-エチルヘキシル基、3-エチルヘキシル基、4-エチルヘキシル基、2-メチル-2-エチルペンチル基、2-メチル-3-エチルペンチル基またはこれらの様々な分岐鎖異性体などを含むが、これらに限定されない。「C_1-10アルキル基」は1～10個の炭素原子を含む直鎖アルキル基と分岐鎖含有アルキル基を指し、「C_1-4アルキル基」は1～4個の炭素原子を含む直鎖アルキル基と分岐鎖含有アルキル基を指し、「C_0-8アルキル基」は0～8個の炭素原子を含む直鎖アルキル基と分岐鎖含有アルキル基を指し、「C_0-4アルキル基」は0～4個の炭素原子を含む直鎖アルキル基と分岐鎖含有アルキル基を指す。

【0054】

アルキル基は、任意に置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立して重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C_1-10アルキル基、C_2-10アルケニル基、C_2-10アルキニル基、ハロゲン置換C_1-10アルキル基、重水素置換C_1-10アルキル基、C_3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C_6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C_0-8アルキル-SF₅、-C_0-8アルキル-S（O）_rR₈、-C_0-8アルキル-O-R₉、-C_0-8アルキル-C（O）OR₉、-C_0-8アルキル-C（O）R₁₀、-C_0-8アルキル-O-C（O）R₁₀、-C_0-8アルキル-NR₁₁R₁₂、-C_0-8アルキル-C（=NR₁₁）R₁₀、-C_0-8アルキル-N（R₁₁）-C（=NR₁₂）R₁₀、-C_0-8アルキル-C（O）NR₁₁R₁₂および-C_0-8アルキル-N（R₁₁）-C（O）R₁₀からなる群より選択される1つまたは複数（好ましくは1つ、2つ、3つまたは4つ）の置換基が好ましい。

【0055】

「シクロアルキル基」または「炭素環」は飽和または部分不飽和の単環式または多環式の環状炭化水素の置換基を指し、前記部分不飽和の環状炭化水素は1つまたは複数（好ましくは1つ、2つまたは3つ）の二重結合を含んでもよいが、完全に共役したπ電子系を有する環が1つもない環状炭化水素を指し、シクロアルキル基は単環式シクロアルキル基、多環式シクロアルキル基に分けられ、好ましくは3～12個または3～8個または3～6個の炭素原子を含むシクロアルキル基であり、たとえば、「C_3-12シクロアルキル基」は3～12個の炭素原子を含むシクロアルキル基を指し、「C_3-6シクロアルキル基」は3～6個の炭素原子を含むシクロアルキル基を指し、「C_5-10シクロアルキル基」は5～10個の炭素原子を含むシクロアルキル基を指し、「C_5-8シクロアルキル基」は5～8個の炭素原子を含むシクロアルキル基を指し、ここで、
単環式シクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロヘプタトリエニル基、シクロオクチル基などを含むが、これらに限定されない。

【0056】

多環式シクロアルキル基は、スピロ環、縮合環および架橋環のシクロアルキル基を含む。「スピロシクロアルキル基」は、単環の間で1個の炭素原子（スピロ原子という）を共有する多環基を指し、これらの基は1つまたは複数（好ましくは1つ、2つまたは3つ）の二重結合を含んでもよいが、完全に共役したπ電子系を有する環が1つもない。環と環の間で共有するスピロ原子の数によって、スピロシクロアルキル基はモノスピロシクロアルキル基、ジスピロシクロアルキル基またはポリスピロシクロアルキル基に分けられ、スピロシクロアルキル基は以下のものを含むが、これらに限定されない：

【化10】

【0057】

「縮合シクロアルキル基」は系における各環が系における他の環と隣接する一対の炭素原子を共有する全炭素多環基を指し、そのうちの1つまたは複数の環は1つまたは複数（好ましくは1つ、2つまたは3つ）の二重結合を含んでもよいが、完全に共役したπ電子系を有する環が1つもない。構成環の数によって二環式、三環式、四環式または多環式の縮合シクロアルキル基に分けられてもよく、縮合シクロアルキル基は以下のものを含むが、これらに限定されない：

【化11】

【0058】

「架橋シクロアルキル基」は任意の2つの環が直接連結していない2個の炭素原子を共有する全炭素多環基を指し、これらの基は1つまたは複数（好ましくは1つ、2つまたは3つ）の二重結合を含んでもよいが、完全に共役したπ電子系を有する環が1つもない。構成環の数によって二環式、三環式、四環式または多環式の架橋シクロアルキル基に分けられてもよく、架橋シクロアルキル基は以下のものを含むが、これらに限定されない：

【化12】

【0059】

前記シクロアルキル基の環はアリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基の環に縮合してもよく、ここで、母体構造と連結した環はシクロアルキル基であり、インダニル基、テトラヒドロナフチル基、ベンゾシクロヘプチル基などを含むが、これらに限定されない。

【0060】

シクロアルキル基は、任意に置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立して重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C_1-10アルキル基、C_2-10アルケニル基、C_2-10アルキニル基、ハロゲン置換C_1-10アルキル基、重水素置換C_1-10アルキル基、C_3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C_6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C_0-8アルキル-SF₅、-C_0-8アルキル-S（O）_rR₈、-C_0-8アルキル-O-R₉、-C_0-8アルキル-C（O）OR₉、-C_0-8アルキル-C（O）R₁₀、-C_0-8アルキル-O-C（O）R₁₀、-C_0-8アルキル-NR₁₁R₁₂、-C_0-8アルキル-C（=NR₁₁）R₁₀、-C_0-8アルキル-N（R₁₁）-C（=NR₁₂）R₁₀、-C_0-8アルキル-C（O）NR₁₁R₁₂および-C_0-8アルキル-N（R₁₁）-C（O）R₁₀からなる群より選択される1つまたは複数（好ましくは1つ、2つ、3つまたは4つ）の置換基が好ましい。

【0061】

「複素環基」または「複素環」は、飽和または部分不飽和の単環式または多環式の環状炭化水素の置換基を指し、前記部分不飽和の環状炭化水素は1つまたは複数（好ましくは1つ、2つまたは3つ）の二重結合を含んでもよいが、完全に共役したπ電子系を有する環が1つもない環状炭化水素を指し、複素環基における1個または複数（好ましくは1個、2個、3個または4個）の環原子は窒素、酸素、S（O）（=NH）またはS（O）_r（ただし、rは整数0、1、2である）からなる群より選択されるヘテロ原子であるが、-O-O-、-O-S-または-S-S-の環部分を含まず、残りの環原子は炭素であり、好ましくは3～12個または3～8個または3～6個または5～6個の環原子を含む複素環基であり、たとえば、「3-6員複素環基」は3～6個の環原子を含む環基を指し、「3-12員複素環基」は3～12個の環原子を含む環基を指し、「4-8員複素環基」は4～8個の環原子を含む環基を指し、「4-10員複素環基」は4～10個の環原子を含む環基を指し、「4-12員複素環基」は4～12個の環原子を含む環基を指し、「5-6員複素環基」は5～6個の環原子を含む環基を指し、「5-8員複素環基」は5～8個の環原子を含む環基を指し、「5-10員複素環基」は5～10個の環原子を含む環基を指す。

【0062】

単環式複素環基は、ピロリジル基、ピペリジル基、ピペラジル基、モルホリル基、チオモルホリル基、ホモピペラジル基などを含むが、これらに限定されない。

【0063】

多環式複素環基は、スピロ環、縮合環および架橋環の複素環基を含む。「スピロ複素環基」は単環の間で1個の原子（スピロ原子という）を共有する多環式複素環基を指し、そのうちの1個または複数（好ましくは1個、2個、3個または4個）の環原子は窒素、酸素、S（O）（=NH）またはS（O）_r（ただし、rは整数0、1、2である）からなる群より選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。これらの基は1つまたは複数（好ましくは1つ、2つまたは3つ）の二重結合を含んでもよいが、完全に共役したπ電子系を有する環が1つもない。環と環の間で共有するスピロ原子の数によって、スピロ複素環基はモノスピロ複素環基、ジスピロ複素環基またはポリスピロ複素環基に分けられる。スピロ複素環基は、以下のものを含むが、これらに限定されない：

【化13】

【0064】

「縮合複素環基」は系における各環が系における他の環と隣接する一対の原子を共有する多環式複素環基を指し、1つまたは複数（好ましくは1つ、2つ、3つまたは4つ）の環は1つまたは複数（好ましくは1つ、2つまたは3つ）の二重結合を含んでもよいが、完全に共役したπ電子系を有する環が1つもなく、そのうちの1個または複数（好ましくは1個、2個、3個または4個）の環原子は窒素、酸素、S（O）（=NH）またはS（O）_r（ただし、rは整数0、1、2である）からなる群より選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。構成環の数によって二環式、三環式、四環式または多環式の縮合複素環基に分けられてもよく、縮合複素環基は以下のものを含むが、これらに限定されない：

【化14】

【0065】

「架橋複素環基」は任意の2つの環が直接連結していない2つの原子を共有する多環式複素環基を指し、これらの基は1つまたは複数（好ましくは1つ、2つまたは3つ）の二重結合を含んでもよいが、完全に共役したπ電子系を有する環が1つもなく、そのうちの1個または複数（好ましくは1個、2個、3個または4個）の環原子は窒素、酸素、S（O）（=NH）またはS（O）_r（ただし、rは整数0、1、2である）からなる群より選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。構成環の数によって二環式、三環式、四環式または多環式の架橋複素環基に分けられてもよく、架橋複素環基は以下のものを含むが、これらに限定されない：

【化15】

【0066】

前記複素環基の環はアリール基、ヘテロアリール基またはシクロアルキル基の環に縮合してもよく、ここで、母体構造と連結した環は複素環基であり、以下のものを含むが、これらに限定されない：

【化16】

【0067】

複素環基は、任意に置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立して重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C_1-10アルキル基、C_2-10アルケニル基、C_2-10アルキニル基、ハロゲン置換C_1-10アルキル基、重水素置換C_1-10アルキル基、C_3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C_6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C_0-8アルキル-SF₅、-C_0-8アルキル-S（O）_rR₈、-C_0-8アルキル-O-R₉、-C_0-8アルキル-C（O）OR₉、-C_0-8アルキル-C（O）R₁₀、-C_0-8アルキル-O-C（O）R₁₀、-C_0-8アルキル-NR₁₁R₁₂、-C_0-8アルキル-C（=NR₁₁）R₁₀、-C_0-8アルキル-N（R₁₁）-C（=NR₁₂）R₁₀、-C_0-8アルキル-C（O）NR₁₁R₁₂および-C_0-8アルキル-N（R₁₁）-C（O）R₁₀からなる群より選択される1つまたは複数（好ましくは1つ、2つ、3つまたは4つ）の置換基が好ましい。

【0068】

「アリール基」または「芳香環」は全炭素の単環式または縮合多環式（即ち、隣接する炭素原子対を共有する環）の基であって、共役したπ電子系を有する多環式（即ち、隣接する炭素原子対を持つ環）の基を指し、好ましくは6～10個または6～8個または6個の炭素原子を含む全炭素アリール基であり、たとえば、「C_6-10アリール基」は6～10個の炭素原子を含む全炭素アリール基を指し、「C_6-8アリール基」は6～8個の炭素原子を含む全炭素アリール基を指し、フェニル基とナフチル基を含むが、これらに限定されない。前記アリール基の環はヘテロアリール基、複素環基またはシクロアルキル環に縮合してもよいが、ここで、母体構造と連結した環はアリール基の環であり、以下のものを含むが、これらに限定されない：

【化17】

【0069】

「アリール基」は、置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立して重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C_1-10アルキル基、C_2-10アルケニル基、C_2-10アルキニル基、ハロゲン置換C_1-10アルキル基、重水素置換C_1-10アルキル基、C_3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C_6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C_0-8アルキル-SF₅、-C_0-8アルキル-S（O）_rR₈、-C_0-8アルキル-O-R₉、-C_0-8アルキル-C（O）OR₉、-C_0-8アルキル-C（O）R₁₀、-C_0-8アルキル-O-C（O）R₁₀、-C_0-8アルキル-NR₁₁R₁₂、-C_0-8アルキル-C（=NR₁₁）R₁₀、-C_0-8アルキル-N（R₁₁）-C（=NR₁₂）R₁₀、-C_0-8アルキル-C（O）NR₁₁R₁₂および-C_0-8アルキル-N（R₁₁）-C（O）R₁₀からなる群より選択される1つまたは複数（好ましくは1つ、2つ、3つまたは4つ）の置換基が好ましい。

【0070】

「ヘテロアリール基」は1個または複数（好ましくは1個、2個、3個または4個）のヘテロ原子を含むヘテロ芳香族系を指し、前記ヘテロ原子は窒素、酸素とS（O）r（ただし、rは整数0、1、2である）のヘテロ原子を含み、好ましくは5～10個または5～8個または5～6個の環原子を含むヘテロ芳香族系であり、たとえば、「5-8員ヘテロアリール基」は5～8個の環原子を含むヘテロ芳香族系を指し、「5-10員ヘテロアリール基」は5～10個の環原子を含むヘテロ芳香族系であり、フリル基、チエニル基、ピリジル基、ピロリル基、N-アルキルピロリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基などを含むが、これらに限定されない。前記ヘテロアリール基の環はアリール基、複素環基またはシクロアルキル環に縮合してもよく、ここで、母体構造と連結した環はヘテロアリール環であり、以下のものを含むが、これらに限定されない：

【化18】

【0071】

「ヘテロアリール基」は、任意に置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立して重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C_1-10アルキル基、C_2-10アルケニル基、C_2-10アルキニル基、ハロゲン置換C_1-10アルキル基、重水素置換C_1-10アルキル基、C_3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C_6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C_0-8アルキル-SF₅、-C_0-8アルキル-S（O）_rR₈、-C_0-8アルキル-O-R₉、-C_0-8アルキル-C（O）OR₉、-C_0-8アルキル-C（O）R₁₀、-C_0-8アルキル-O-C（O）R₁₀、-C_0-8アルキル-NR₁₁R₁₂、-C_0-8アルキル-C（=NR₁₁）R₁₀、-C_0-8アルキル-N（R₁₁）-C（=NR₁₂）R₁₀、-C_0-8アルキル-C（O）NR₁₁R₁₂および-C_0-8アルキル-N（R₁₁）-C（O）R₁₀からなる群より選択される1つまたは複数（好ましくは1つ、2つ、3つまたは4つ）の置換基が好ましい。

【0072】

「アルケニル基」は少なくとも2個の炭素原子および少なくとも1つの炭素-炭素二重結合からなる、前記のように定義されたアルキル基を指し、好ましくは、2～10個または2～4個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖含有のアルケニル基であり、たとえば、「C_2-10アルケニル基」は2～10個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖含有のアルケニル基を指し、「C_2-4アルケニル基」は2～4個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖含有のアルケニル基を指す。ビニル基、1-プロペニル基、2-プロペニル基、1-ブテニル基、2-ブテニル基や3-ブテニル基などを含むが、これらに限定されない。

【0073】

「アルケニル基」は、置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立して重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C_1-10アルキル基、C_2-10アルケニル基、C_2-10アルキニル基、ハロゲン置換C_1-10アルキル基、重水素置換C_1-10アルキル基、C_3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C_6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C_0-8アルキル-SF₅、-C_0-8アルキル-S（O）_rR₈、-C_0-8アルキル-O-R₉、-C_0-8アルキル-C（O）OR₉、-C_0-8アルキル-C（O）R₁₀、-C_0-8アルキル-O-C（O）R₁₀、-C_0-8アルキル-NR₁₁R₁₂、-C_0-8アルキル-C（=NR₁₁）R₁₀、-C_0-8アルキル-N（R₁₁）-C（=NR₁₂）R₁₀、-C_0-8アルキル-C（O）NR₁₁R₁₂および-C_0-8アルキル-N（R₁₁）-C（O）R₁₀からなる群より選択される1つまたは複数（好ましくは1つ、2つ、3つまたは4つ）の置換基が好ましい。

【0074】

「アルキニル基」は少なくとも2個の炭素原子と少なくとも1つの炭素-炭素三重結合からなる、前記のように定義されたアルキル基を指し、好ましくは、2～10個または2～4個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖含有のアルキニル基であり、たとえば、「C_2-10アルキニル基」は2～10個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖含有のアルキニル基を指し、「C_2-4アルキニル基」は2～4個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖含有のアルキニル基を指す。エチニル基、1-プロピニル基、2-プロピニル基、1-ブチニル基、2-ブチニル基や3-ブチニル基などを含むが、これらに限定されない。

【0075】

「アルキニル基」は、置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立して重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C_1-10アルキル基、C_2-10アルケニル基、C_2-10アルキニル基、ハロゲン置換C_1-10アルキル基、重水素置換C_1-10アルキル基、C_3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C_6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C_0-8アルキル-SF₅、-C_0-8アルキル-S（O）_rR₈、-C_0-8アルキル-O-R₉、-C_0-8アルキル-C（O）OR₉、-C_0-8アルキル-C（O）R₁₀、-C_0-8アルキル-O-C（O）R₁₀、-C_0-8アルキル-NR₁₁R₁₂、-C_0-8アルキル-C（=NR₁₁）R₁₀、-C_0-8アルキル-N（R₁₁）-C（=NR₁₂）R₁₀、-C_0-8アルキル-C（O）NR₁₁R₁₂および-C_0-8アルキル-N（R₁₁）-C（O）R₁₀からなる群より選択される1つまたは複数（好ましくは1つ、2つ、3つまたは4つ）の置換基が好ましい。

【0076】

「アルコキシ基」は-O-アルキル基を指し、ただし、アルキル基の定義は前記の通りであり、たとえば、「C_1-10アルコキシ基」は1～10個の炭素原子を含むアルキルオキシ基を指し、「C_1-4アルコキシ基」は1～4個の炭素原子を含むアルキルオキシ基を指し、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などを含むが、これらに限定されない。

【0077】

「アルコキシ基」は、任意に置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立して重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C_1-10アルキル基、C_2-10アルケニル基、C_2-10アルキニル基、ハロゲン置換C_1-10アルキル基、重水素置換C_1-10アルキル基、C_3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C_6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C_0-8アルキル-SF₅、-C_0-8アルキル-S（O）_rR₈、-C_0-8アルキル-O-R₉、-C_0-8アルキル-C（O）OR₉、-C_0-8アルキル-C（O）R₁₀、-C_0-8アルキル-O-C（O）R₁₀、-C_0-8アルキル-NR₁₁R₁₂、-C_0-8アルキル-C（=NR₁₁）R₁₀、-C_0-8アルキル-N（R₁₁）-C（=NR₁₂）R₁₀、-C_0-8アルキル-C（O）NR₁₁R₁₂および-C_0-8アルキル-N（R₁₁）-C（O）R₁₀からなる群より選択される1つまたは複数（好ましくは1つ、2つ、3つまたは4つ）の置換基が好ましい。

【0078】

「シクロアルコキシ基」は-O-シクロアルキル基を指し、ただし、シクロアルキル基の定義は前記の通りであり、たとえば、「C_3-12シクロアルコキシ基」は3～12個の炭素原子を含むシクロアルキルオキシ基を指し、「C_3-8シクロアルコキシ基」は3～8個の炭素原子を含むシクロアルキルオキシ基を指し、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペントキシ基、シクロヘキシルオキシ基などを含むが、これらに限定されない。

【0079】

「シクロアルコキシ基」は、任意に置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立して重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C_1-10アルキル基、C_2-10アルケニル基、C_2-10アルキニル基、ハロゲン置換C_1-10アルキル基、重水素置換C_1-10アルキル基、C_3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C_6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C_0-8アルキル-SF₅、-C_0-8アルキル-S（O）_rR₈、-C_0-8アルキル-O-R₉、-C_0-8アルキル-C（O）OR₉、-C_0-8アルキル-C（O）R₁₀、-C_0-8アルキル-O-C（O）R₁₀、-C_0-8アルキル-NR₁₁R₁₂、-C_0-8アルキル-C（=NR₁₁）R₁₀、-C_0-8アルキル-N（R₁₁）-C（=NR₁₂）R₁₀、-C_0-8アルキル-C（O）NR₁₁R₁₂および-C_0-8アルキル-N（R₁₁）-C（O）R₁₀からなる群より選択される1つまたは複数（好ましくは1つ、2つ、3つまたは4つ）の置換基が好ましい。

【0080】

「複素環オキシ基」は-O-複素環基を指し、ただし、複素環基の定義は前記の通りであり、複素環オキシ基はアゼチジニルオキシ基、オキセタニルオキシ基、アザシクロペンチルオキシ基、アザシクロヘキシルオキシ基、オキサシクロヘキシルオキシ基などを含むが、これらに限定されない。

【0081】

「複素環オキシ基」は、任意に置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立して重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C_1-10アルキル基、C_2-10アルケニル基、C_2-10アルキニル基、ハロゲン置換C_1-10アルキル基、重水素置換C_1-10アルキル基、C_3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C_6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C_0-8アルキル-SF₅、-C_0-8アルキル-S（O）_rR₈、-C_0-8アルキル-O-R₉、-C_0-8アルキル-C（O）OR₉、-C_0-8アルキル-C（O）R₁₀、-C_0-8アルキル-O-C（O）R₁₀、-C_0-8アルキル-NR₁₁R₁₂、-C_0-8アルキル-C（=NR₁₁）R₁₀、-C_0-8アルキル-N（R₁₁）-C（=NR₁₂）R₁₀、-C_0-8アルキル-C（O）NR₁₁R₁₂および-C_0-8アルキル-N（R₁₁）-C（O）R₁₀からなる群より選択される1つまたは複数（好ましくは1つ、2つ、3つまたは4つ）の置換基が好ましい。

【0082】

「C_1-10アルカノイル基」は、C_1-10アルキル酸からヒドロキシ基を除いて残った1価の原子団を指し、通常、「C0-9アルキル-C（O）-」とも示され、たとえば、「C1アルキル-C（O）-」はアセチル基を指し、「C2アルキル-C（O）-」はプロピオニル基を指し、「C3アルキル-C（O）-」はブチリル基またはイソブチリル基を指す。

【0083】

「C_1-4」は「C_1-4アルキル基」を指し、「C_0-4」は「C_0-4アルキル基」を指し、「C_1-8」は「C_1-8アルキル基」を指し、「C_0-8」は「C_0-8アルキル基」を指し、定義は前記の通りである。

【0084】

「-C_0-8アルキル-S（O）_rR₈」は-S（O）_rR₈における硫黄原子がC_0-8アルキル基に連結したものを指し、C_0-8アルキル基の定義は前記の通りである。

【0085】

「-C_0-8アルキル-O-R₉」は-O-R₉における酸素原子がC_0-8アルキル基に連結したものを指し、C_0-8アルキル基の定義は前記の通りである。

【0086】

「-C_0-8アルキル-C（O）OR₉」は-C（O）OR₉におけるカルボニル基がC_0-8アルキル基に連結したものを指し、C_0-8アルキル基の定義は前記の通りである。

【0087】

「-C_0-8アルキル-C（O）R₁₀」は-C（O）R₁₀におけるカルボニル基がC_0-8アルキル基に連結したものを指し、C_0-8アルキル基の定義は前記の通りである。

【0088】

「-C_0-8アルキル-O-C（O）R₁₀」は-O-C（O）R₁₀における酸素原子がC_0-8アルキル基に連結したものを指し、C_0-8アルキル基の定義は前記の通りである。

【0089】

「-C_0-8アルキル-NR₁₁R₁₂」は-NR₁₁R₁₂における窒素原子がC_0-8アルキル基に連結したものを指し、C_0-8アルキル基の定義は前記の通りである。

【0090】

「-C_0-8アルキル-C（=NR₁₁）R₁₀」は-C（=NR₁₁）R₁₀における炭素原子がC_0-8アルキル基に連結したものを指し、C_0-8アルキル基の定義は前記の通りである。

【0091】

「-C_0-8アルキル-N（R₁₁）-C（=NR₁₂）R₁₀」は-N（R₁₁）-C（=NR₁₂）R₁₀における窒素原子がC_0-8アルキル基に連結したものを指し、C_0-8アルキル基の定義は前記の通りである。

【0092】

「-C_0-8アルキル-C（O）NR₁₁R₁₂」は-C（O）NR₁₁R₁₂におけるカルボニル基がC_0-8アルキル基に連結したものを指し、C_0-8アルキル基の定義は前記の通りである。

【0093】

「-C_0-8アルキル-N（R₁₁）-C（O）R₁₀」は-N（R₁₁）-C（O）R₁₀における窒素原子がC_0-8アルキル基に連結したものを指し、C_0-8アルキル基の定義は前記の通りである。

【0094】

「ハロゲン置換C_1-10アルキル基」はアルキル基における水素が任意にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子で置換された炭素数1～10のアルキル基を指し、ジフルオロメチル（-CHF₂）、ジクロロメチル（-CHCl₂）、ジブロモメチル（-CHBr₂）、トリフルオロメチル（-CF₃）、トリクロロメチル（-CCl₃）、トリブロモメチル（-CBr₃）などを含むが、これらに限定されない。

【0095】

「ハロゲン置換C_1-10アルコキシ基」はアルキル基における水素が任意にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子で置換された炭素数1～10のアルコキシ基を指す。ジフルオロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、ジブロモメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、トリブロモメトキシ基などを含むが、これらに限定されない。

【0096】

「重水素置換C_1-10アルキル基」はアルキル基における水素が任意に重水素原子で置換された炭素数1～10のアルキル基を指す。モノデューテロメチル（-CH₂D）、ジデューテロメチル（-CHD₂）、トリデューテロメチル（-CD₃）などを含むが、これらに限定されない。

【0097】

「重水素置換C_1-10アルコキシ基」はアルキル基における水素が任意に重水素原子で置換された炭素数1～10のアルコキシ基を指す。モノデューテロメトキシ基、ジデューテロメトキシ基、トリデューテロメトキシ基などを含むが、これらに限定されない。

【0098】

「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。「EtOAc」は酢酸エチルを指す。「PE」は石油エーテルを指す。「DMF」はジメチルホルムアミドを指す。「DMSO」はジメチルスルホキシドを指す。

【0099】

「任意の」または「任意に」は、その後に説明される事項または状況が生じてもよいが、生じなくてもよいことを意味し、この説明は、当該事項または状況が生じる場合と生じない場合を含み、即ち、置換または無置換という2つの場合を含む。たとえば、「任意にアルキル基で置換された複素環基」とは、アルキル基が存在してもよいが、存在しなくてもよいことを意味し、この説明は複素環基がアルキル基で置換された場合および複素環基がアルキル基で置換されていない場合を含む。

【0100】

「置換」は、基における1個または複数の「水素原子」が互いに独立して相応する数の置換基によって置換されることを意味する。もちろん、置換基はこれらの化学的に可能な位置のみにあり、化学上の原子価結合理論に合致しており、当業者はそれほど努力せずに（実験または理論により）置換が可能か不可能かを確認することができる。たとえば、遊離水素を有するアミノ基またはヒドロキシ基は、不飽和結合を有する炭素原子（たとえば、オレフィン）と結合する場合、不安定な可能性がある。

【0101】

「立体異性体」は、英語名がstereoisomerで、分子における原子の空間的配列方式の相異によってなされた異性体を指し、シス-トランス異性体、エナンチオマーの2種類に分けられてもよく、また、エナンチオマーおよびジアステレオマーの2種類に分けられてもよい。単結合の回転によって形成された立体異性体は、立体配座異性体（conformational stereo-isomer）と呼ばれ、回転異性体（rotamer）と呼ばれる場合もある。結合長さ、結合角、分子に二重結合や環などがあるなどによって形成された立体異性体は、立体配置異性体（configuration stereo-isomer）と呼ばれ、立体配置異性体はさらに2種類に分けられる。ここで、二重結合または環構成炭素原子の単結合が自由に回転できないことで形成された異性体は、幾何異性体（geometric isomer）となり、シス-トランス異性体（cis-trans isomer）とも呼ばれ、Z、Eという2種類の立体配置に分けられる。たとえば、シス-2-ブテンとトランス-2-ブテンは一対の幾何異性体であり、本発明の化合物は二重結合を含む場合、特段の断りがない限り、E型および/またはZ型を含むと理解してもよい。分子に反軸対称性がないことで形成された異なる旋光性を有する立体異性体は、光学異性体（optical isomer）と呼ばれ、R、S立体配置に分けられる。本発明に記載の「立体異性体」は、特段の断りがない限り、前記エナンチオマー、立体配置異性体および立体配座異性体のうちの1種または複数種を含むと理解してもよい。

【0102】

「薬学的に許容される塩」は、本発明において薬学的に許容される酸付加塩または塩基付加塩を指し、無機酸塩および有機酸塩を含み、これらの塩はこの本分野における既知の方法によって製造することができる。

【0103】

「医薬組成物」は、1つまたは複数の本明細書に記載された化合物あるいはその生理学/薬用可能な塩またはプロドラッグとほかの化学成分の混合物と、ほかの成分、たとえば、生理学/薬用可能な担体および賦形剤とを含むものを表す。医薬組成物の目的は生物体への投与を促進し、活性成分の吸収に寄与して生物活性を発揮させることである。

【0104】

以下、実施例に合わせて本発明をさらに詳細かつ全面的に説明するが、決して本発明を制限するわけではなく、本発明も実施例の内容のみに限定されるわけではない。

【0105】

本発明の化合物の構造は、核磁気共鳴（NMR）または/および液体クロマトグラフィー質量分析（LC-MS）によって確認された。NMRの化学シフト（δ）は百万分の一（ppm）の単位で示す。NMRの測定は、Bruker AVANCE-400/500核磁気共鳴装置が使用され、測定の溶媒は重水素化ジメチルスルホキシド（DMSO-d₆）、重水素化メタノール（MeOH-d₄）と重水素化クロロホルム（CDCl₃）であり、内部標準はテトラメチルシラン（TMS）である。

【0106】

液体クロマトグラフィー質量分析LC-MSの測定は、Agilent 6120質量分析装置を使用した。HPLCの測定は、アジレント1200DAD高速液体クロマトグラフ（Sunfire C18 150×4.6 mmカラム）およびWaters 2695-2996高速液体クロマトグラフ（Gimini C18 150×4.6 mmカラム）を使用した。

【0107】

薄層クロマトグラフィーのシリカゲルプレートは煙台黄海HSGF254または青島GF254のシリカゲルプレートが使用され、TLCに使用された仕様は0.15 mm～0.20 mmであり、薄層クロマトグラフィーによる製品の分離・精製に用いられた仕様は0.4 mm～0.5 mmである。カラムクロマトグラフィーは一般的に、煙台黄海シリカゲルの200～300メッシュのシリカゲルが担体として使用された。

【0108】

本発明の実施例における出発原料は、既知で市場から購入できるものであり、あるいは本分野で既知の方法で、またはそれに従って合成することができる。

【0109】

特別に説明しない限り、本発明のすべての反応は、いずれも連続的な磁気撹拌で、乾燥窒素またはアルゴンの雰囲気において行われ、溶媒は乾燥溶媒で、反応温度の単位はセルシウス度である（℃）。

【0110】

一、中間体の製造
中間体1：2-メトキシ-5-メチル-4-（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）ピペリジン-1-イル）アニリンの製造

【化19】

【0111】

第一工程：1-（1-（5-メトキシ-2-メチル-4-ニトロフェニル）ピペリジン-4-イル）-4-メチルピペラジンの合成

【化20】

1-フルオロ-5-メトキシ-2-メチル-4-ニトロベンゼン（1.2 g、6.48 mmol）、1-メチル-4-（ピペリジン-4-イル）ピペラジン（1.43 g、7.77 mmol）およびK₂CO₃（1.79 g、12.96 mmol）をDMSO（25 mL）に入れ、窒素ガスの保護で、80℃で一晩撹拌した。反応液を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、且つ無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮した後にカラムクロマトグラフィーにより分離して1-（1-（5-メトキシ-2-メチル-4-ニトロフェニル）ピペリジン-4-イル）-4-メチルピペラジン（2.15 g、収率：95.2%）を得た。MS m/z (ESI): 349.2 [M+H]⁺。

【0112】

第二工程：2-メトキシ-5-メチル-4-（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）ピペリジン-1-イル）アニリンの合成

【化21】

1-（1-（5-メトキシ-2-メチル-4-ニトロフェニル）ピペリジン-4-イル）-4-メチルピペラジン（1 g、2.87 mmol）およびPd/C（50 mg、10%）をメタノール（30 mL）に入れ、水素ガスで換気し、その後常圧水素ガス雰囲気で、室温で1時間撹拌した。反応が完了したら、ろ過し、ろ液を濃縮した後にカラムクロマトグラフィーにより分離して2-メトキシ-5-メチル-4-（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）ピペリジン-1-イル）アニリン（900 mg、収率：98.5%）を得た。MS m/z (ESI): 319.2 [M+H]⁺。

【0113】

中間体2：2-メトキシ-5-メチル-4-（4-モルホリノピペリジン-1-イル）アニリンの製造

【化22】

【0114】

第一工程：4-（1-（5-メトキシ-2-メチル-4-ニトロフェニル）ピペリジン-4-イル）モルホリンの合成

【化23】

1-フルオロ-5-メトキシ-2-メチル-4-ニトロベンゼン（0.73 g、3.94 mmol）をDMSO（20 mL）に加え、さらにK₂CO₃（1.09 g、7.89 mmol）および4-（ピペリジン-4-イル）モルホリン（0.81 g、4.73 mmol）を加え、80℃で一晩反応させ、さらに110℃に昇温して5時間反応させた。室温まで冷却し、反応液にジクロロメタンおよび水を加えて抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、且つ無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して濃縮し、粗製品をカラムクロマトグラフィーにより分離し［展開溶媒：CH₂Cl₂/MeOH（+1%アンモニア水）＝0～10%］、4-（1-（5-メトキシ-2-メチル-4-ニトロフェニル）ピペリジン-4-イル）モルホリン（1.23 g、収率：80.9%）を得た。MS m/z (ESI): 336.0 [M+H]⁺。

【0115】

第二工程：2-メトキシ-5-メチル-4-（4-モルホリノピペリジン-1-イル）アニリンの合成

【化24】

4-（1-（5-メトキシ-2-メチル-4-ニトロフェニル）ピペリジン-4-イル）モルホリン（1.23 g、3.18 mmol）をメタノール（10 mL）に溶け、さらにPd/C（0.10 g、10%）を加え、水素ガスで3回置換した後、常圧水素ガス雰囲気で室温で一晩反応させた。反応液を珪藻土でろ過し、ろ液を濃縮した後に得られた粗製品をカラムクロマトグラフィーにより分離し［展開溶媒：CH₂Cl₂/MeOH（+1%アンモニア水）＝0～10%］、2-メトキシ-5-メチル-4-（4-モルホリノピペリジン-1-イル）アニリン（0.81 g、収率：80.2%）を得た。MS m/z (ESI): 306.2 [M+H]⁺。

【0116】

中間体3：2-エトキシ-5-メチル-4-（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）ピペリジン-1-イル）アニリンの製造

【化25】

【0117】

第一工程：1-エトキシ-5-フルオロ-4-メチル-2-ニトロベンゼンの合成

【化26】

5-フルオロ-4-メチル-2-ニトロフェノール（400 mg、2.34 mmol）をDMF（10 mL）に溶け、その後K₂CO₃（969.16 mg、7.01 mmol）およびヨードエタン（0.37 mL、4.68 mmol）を加え、一晩撹拌した。反応が完了した後、反応液を水で希釈して酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮した後に1-エトキシ-5-フルオロ-4-メチル-2-ニトロベンゼン（420 mg、収率：90.2%）を得た。MS m/z (ESI): 200 [M+H]⁺。

【0118】

第二工程：1-（1-（5-エトキシ-2-メチル-4-ニトロフェニル）ピペリジン-4-イル）-4-メチルピペラジンの合成

【化27】

1-エトキシ-5-フルオロ-4-メチル-2-ニトロベンゼン（420 mg、2.11 mmol）をDMSO（10 mL）に溶け、その後K₂CO₃（582 mg、4.22 mmol）および1-メチル-4-（ピペリジン-4-イル）ピペラジン（580 mg、3.16 mmol）を加え、90℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、反応液を水で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、ろ液を濃縮した後に1-（1-（5-エトキシ-2-メチル-4-ニトロフェニル）ピペリジン-4-イル）-4-メチルピペラジン（700 mg、収率：91.6%）を得た。MS m/z (ESI): 363 [M+H]⁺。

【0119】

第三工程：2-エトキシ-5-メチル-4-（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）ピペリジン-1-イル）アニリンの合成

【化28】

1-（1-（5-エトキシ-2-メチル-4-ニトロフェニル）ピペリジン-4-イル）-4-メチルピペラジン（700 mg、1.93 mmol）をメタノール（20 mL）および水（5 mL）に溶け、その後NH₄Cl（1.03 g、19.31 mmol）およびFe粉（1.08 g、19.31 mmol）を加え、85℃で2時間撹拌した。反応が完了した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。粗製品をカラムクロマトグラフィーにより分離して2-エトキシ-5-メチル-4-（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）ピペリジン-1-イル）アニリン（610 mg、収率：95%）を得た。MS m/z (ESI): 333.2 [M+H]⁺。

【0120】

中間体4：2-（ジフルオロメトキシ）-5-メチル-4-（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）ピペリジン-1-イル）アニリンの製造

【化29】

【0121】

第一工程：1-（ジフルオロメトキシ）-5-フルオロ-4-メチル-2-ニトロベンゼンの合成

【化30】

5-フルオロ-4-メチル-2-ニトロフェノール（400 mg、2.34 mmol）をDMF（10 mL）に溶け、Na₂CO₃（743 mg、7.01 mmol）を加え、反応液を90℃に加熱し、さらにClCF₂CO₂Na（1247 mg、8.18 mmol）を加え、90℃で3時間撹拌しながら反応させた。反応が完了した後、室温まで冷却し、水を加えて希釈して酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、ろ液を濃縮し、1-（ジフルオロメトキシ）-5-フルオロ-4-メチル-2-ニトロベンゼン（480 mg、収率：92.9%）を得た。MS m/z (ESI): 222.0 [M+H]⁺。

【0122】

第二工程：1-（1-（5-（ジフルオロメトキシ）-2-メチル-4-ニトロフェニル）ピペリジン-4-イル）-4-メチルピペラジンの合成

【化31】

1-（ジフルオロメトキシ）-5-フルオロ-4-メチル-2-ニトロベンゼン（480 mg、2.17 mmol）をDMSO（10 mL）に溶け、その後K₂CO₃（750 mg、5.43 mmol）および1-メチル-4-（ピペリジン-4-イル）ピペラジン（597 mg、3.26 mmol）を加え、90℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、水を加えて希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、ろ液を濃縮した後に1-（1-（5-（ジフルオロメトキシ）-2-メチル-4-ニトロフェニル）ピペリジン-4-イル）-4-メチルピペラジン（760 mg、収率：91.1%）を得た。MS m/z (ESI): 385.0 [M+H]⁺。

【0123】

第三工程：2-（ジフルオロメトキシ）-5-メチル-4-（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）ピペリジン-1-イル）アニリンの合成

【化32】

1-（1-（5-（ジフルオロメトキシ）-2-メチル-4-ニトロフェニル）ピペリジン-4-イル）-4-メチルピペラジン（760 mg、1.98 mmol）をメタノール（20 mL）および水（5 mL）に溶け、その後NH₄Cl（1057 mg、19.77 mmol）およびFe粉（1104 mg、19.77 mmol）を加え、85℃で2時間撹拌した。反応が完了した後、ろ過し、ろ液を濃縮した後にカラムクロマトグラフィーにより分離し、2-（ジフルオロメトキシ）-5-メチル-4-（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）ピペリジン-1-イル）アニリン（310 mg、収率：44.2%）を得た。MS m/z (ESI): 355.0 [M+H]⁺。

【0124】

中間体5：5-メチル-4-（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）ピペリジン-1-イル）-2-（2,2,2-トリフルオロエトキシ）アニリンの製造

【化33】

【0125】

第一工程：1-フルオロ-2-メチル-4-ニトロ-5-（2,2,2-トリフルオロエトキシ）ベンゼンの合成

【化34】

5-フルオロ-4-メチル-2-ニトロフェノール（400 mg、2.34 mmol）をDMF（15mL）に溶け、その後K₂CO₃（969 mg、7.01 mmol）および2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（0.67 mL、4.68 mmol）を加え、室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、水を加えて希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、且つ無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、ろ液を濃縮した後に1-フルオロ-2-メチル-4-ニトロ-5-（2,2,2-トリフルオロエトキシ）ベンゼン（560 mg、収率：94.6%）を得た。MS m/z (ESI): 254.0 [M+H]⁺。

【0126】

第二工程：1-メチル-4-（1-（2-メチル-4-ニトロ-5-（2,2,2-トリフルオロエトキシ）フェニル）ピペリジン-4-イル）ピペラジンの合成

【化35】

1-フルオロ-2-メチル-4-ニトロ-5-（2,2,2-トリフルオロエトキシ）ベンゼン（580 mg、2.29 mmol）をDMSO（15 mL）に溶け、K₂CO₃（792 mg、5.73 mmol）および1-メチル-4-（ピペリジン-4-イル）ピペラジン（630 mg、3.44 mmol）を加え、90℃で6時間撹拌した。反応が完了した後、水を加えて希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、且つ無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、ろ液を濃縮した後に1-メチル-4-（1-（2-メチル-4-ニトロ-5-（2,2,2-トリフルオロエトキシ）フェニル）ピペリジン-4-イル）ピペラジン（900 mg、収率：94.3%）を得た。MS m/z (ESI): 417.0 [M+H]⁺。

【0127】

第三工程：5-メチル-4-（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）ピペリジン-1-イル）-2-（2,2,2-トリフルオロエトキシ）アニリンの合成

【化36】

1-メチル-4-（1-（2-メチル-4-ニトロ-5-（2,2,2-トリフルオロエトキシ）フェニル）ピペリジン-4-イル）ピペラジン（900 mg、2.16 mmol）をメタノール（20 mL）および水（5 mL）に溶け、その後NH₄Cl（1156 mg、21.61 mmol）およびFe粉（1207 mg、21.61 mmol）を加え、85℃で2時間撹拌した。反応が完了した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。粗製品をカラムクロマトグラフィーにより分離して5-メチル-4-（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）ピペリジン-1-イル）-2-（2,2,2-トリフルオロエトキシ）アニリン（780 mg、収率：93.4%）を得た。MS m/z (ESI): 387.0 [M+H]⁺。

【0128】

中間体6：5-エチル-2-メトキシ-4-（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）ピペリジン-1-イル）アニリンの製造

【化37】

【0129】

第一工程：1-（1-（2-ブロモ-5-メトキシ-4-ニトロフェニル）ピペリジン-4-イル）-4-メチルピペラジンの合成

【化38】

1-ブロモ-2-フルオロ-4-メトキシ-5-ニトロベンゼン（1.40 g、5.60 mmol）をジメチルアミン（10.0 mL）に溶け、さらにK₂CO₃（1.55 g、11.20 mmol）および1-メチル-4-（ピペリジン-4-イル）ピペラジン（1.54 g、8.40 mmol）を加え、窒素ガスの保護で100℃に加熱して2時間反応させた。室温まで冷却し、反応液にジクロロメタンおよび水を加えて抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮した。粗製品をカラムクロマトグラフィーにより分離して1-（1-（2-ブロモ-5-メトキシ-4-ニトロフェニル）ピペリジン-4-イル）-4-メチルピペラジン（2.20 g、収率：92.9%）を得た。MS m/z (ESI): 413.0，415.0 [M+H]⁺。

【0130】

第二工程：1-（1-（5-メトキシ-4-ニトロ-2-ビニルフェニル）ピペリジン-4-イル）-4-メチルピペラジンの合成

【化39】

1-（1-（2-ブロモ-5-メトキシ-4-ニトロフェニル）ピペリジン-4-イル）-4-メチルピペラジン（400 mg、0.97 mmol）を1,4-ジオキサン（16 mL）および水（4 mL）に溶け、その後ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（259 mg、1.94 mmol）、Na₂CO₃（308 mg、2.90 mmol）およびPd（dppf）Cl₂（70.8 mg、0.10 mmol）を加え、窒素ガスの保護で90℃で2時間撹拌した。反応が完了した後、反応液を濃縮し、粗製品をカラムクロマトグラフィーにより分離して1-（1-（5-メトキシ-4-ニトロ-2-ビニルフェニル）ピペリジン-4-イル）-4-メチルピペラジン（300 mg、収率：86.0%）を得た。MS m/z (ESI): 361.0 [M+H]⁺。

【0131】

第三工程：5-エチル-2-メトキシ-4-（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）ピペリジン-1-イル）アニリンの合成

【化40】

1-（1-（5-メトキシ-4-ニトロ-2-ビニルフェニル）ピペリジン-4-イル）-4-メチルピペラジン（300 mg、0.83 mmol）をメタノール（20 mL）に溶け、その後Pd/C（30 mg、10%）を加え、常圧水素ガス雰囲気で室温で2時間撹拌した。反応が完了した後、ろ過し、ろ液を濃縮した後に粗製品をカラムクロマトグラフィーにより分離して5-エチル-2-メトキシ-4-（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）ピペリジン-1-イル）アニリン（200 mg、収率：72.3%）を得た。MS m/z (ESI): 333.2 [M+H]⁺。

【0132】

中間体7：5-イソプロピル-2-メトキシ-4-（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）ピペリジン-1-イル）アニリンの製造

【化41】

【0133】

第一工程：1-（1-（5-メトキシ-4-ニトロ-2-（プロプ-1-エン-2-イル）フェニル）ピペリジン-4-イル）-4-メチルピペラジンの合成

【化42】

1-（1-（2-ブロモ-5-メトキシ-4-ニトロフェニル）ピペリジン-4-イル）-4-メチルピペラジン（0.40 g、0.95 mmol）を1,4-ジオキサン（10 mL）および水（3 mL）に入れ、さらにNa₂CO₃（0.30 g、2.83 mmol）、Pd（dppf）Cl₂（0.03 g、0.05 mmol）および4,4,5,5-テトラメチル-2-（プロプ-1-エン-2-イル）-1,3,2-ジオキサボロラン（0.20 mL、1.04 mmol）を加え、窒素ガスの保護で90℃に加熱して一晩反応させた。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水を加えて抽出した。有機相をさらに飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮した後に粗製品をカラムクロマトグラフィーにより分離して1-（1-（5-メトキシ-4-ニトロ-2-（プロプ-1-エン-2-イル）フェニル）ピペリジン-4-イル）-4-メチルピペラジン（0.26 g、収率：61.0%）を得た。MS m/z (ESI): 375.2 [M+H]⁺。

【0134】

第二工程：5-イソプロピル-2-メトキシ-4-（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）ピペリジン-1-イル）アニリンの合成

【化43】

1-（1-（5-メトキシ-4-ニトロ-2-（プロプ-1-エン-2-イル）フェニル）ピペリジン-4-イル）-4-メチルピペラジン（0.26 g、0.57 mmol）をメタノール（10 mL）に溶け、さらにPd/C（0.05 g、10%）を加え、常圧水素ガス雰囲気で室温で3時間反応させた。反応液を珪藻土でろ過し、ろ液を濃縮した後に得られた粗製品をカラムクロマトグラフィーにより分離し［展開溶媒：CH₂Cl₂/MeOH（+1%アンモニア水）＝0～10%）］、5-イソプロピル-2-メトキシ-4-（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）ピペリジン-1-イル）アニリン（0.14 g、収率：67.7%）を得た。MS m/z (ESI): 347.2 [M+H]⁺。

【0135】

中間体8：5-シクロプロピル-2-メトキシ-4-（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）ピペリジン-1-イル）アニリンの製造

【化44】

【0136】

第一工程：1-（1-（2-シクロプロピル-5-メトキシ-4-ニトロフェニル）ピペリジン-4-イル）-4-メチルピペラジンの合成

【化45】

1-（1-（2-ブロモ-5-メトキシ-4-ニトロフェニル）ピペリジン-4-イル）-4-メチルピペラジン（0.40 g、0.95 mmol）のトルエン（10 mL）溶液に、K₃PO₄（0.60 g、2.83 mmol）とトリシクロヘキシルホスフィン（0.079 g、0.28 mmol）、Pd（OAc）₂（0.03 g、0.14 mmol）およびシクロプロピルボロン酸（0.24 g、2.83 mmol）を加え、窒素ガスの保護で120℃に加熱して一晩反応させた。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水を加えて抽出した。有機相をさらに飽和食塩水で洗浄し、且つ無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、ろ液を濃縮し、粗製品をカラムクロマトグラフィーにより分離して1-（1-（2-シクロプロピル-5-メトキシ-4-ニトロフェニル）ピペリジン-4-イル）-4-メチルピペラジン（0.28 g、収率：68.5%）を得た。MS m/z (ESI): 375.2 [M+H]⁺。

【0137】

第二工程：5-シクロプロピル-2-メトキシ-4-（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）ピペリジン-1-イル）アニリンの合成

【化46】

1-（1-（2-シクロプロピル-5-メトキシ-4-ニトロフェニル）ピペリジン-4-イル）-4-メチルピペラジン（0.28 g、0.65 mmol）をメタノール（8 mL）と水（2 mL）の混合液に溶け、さらにFe粉（0.18 g、3.23 mmol）およびNH₄Cl（0.35 g、6.47 mmol）を加え、窒素ガスの保護で70℃に加熱して2時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、珪藻土でろ過し、ろ液を濃縮した後に得られた粗製品をカラムクロマトグラフィーにより分離して5-シクロプロピル-2-メトキシ-4-（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）ピペリジン-1-イル）アニリン（0.21 g、収率：89.2%）を得た。MS m/z (ESI): 345.2 [M+H]⁺。

【0138】

中間体9：2-メトキシ-5-（1-メチル-1H-ピリジン-4-イル）-4-モルホリノアニリンの製造

【化47】

【0139】

第一工程：4-（2-フルオロ-4-メトキシ-5-ニトロフェニル）-1-メチル-1H-ピリジンの合成

【化48】

1-ブロモ-2-フルオロ-4-メトキシ-5-ニトロベンゼン（900 mg、3.6 mmol）と1-メチル-4-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）-1H-ピリジン（1.12 g、5.4 mmol）、K₂CO₃（1.49 g、10.8 mmol）およびPd（dppf）Cl₂（263 mg、0.36 mmol）を1,4-ジオキサン（15 mL）および水（3 mL）に入れ、窒素ガスの保護で、100℃に加熱して一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水を加えて希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相をさらに飽和食塩水で洗浄し、且つ無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、ろ液を濃縮した後に粗製品をカラムクロマトグラフィーにより分離して4-（2-フルオロ-4-メトキシ-5-ニトロフェニル）-1-メチル-1H-ピリジン（900 mg、収率：99.5%）を得た。MS m/z (ESI): 252.1 [M+H]⁺。

【0140】

第二工程：4-（5-メトキシ-2-（1-メチル-1H-ピリジン-4-イル）-4-ニトロフェニル）モルホリンの合成

【化49】

4-（2-フルオロ-4-メトキシ-5-ニトロフェニル）-1-メチル-1H-ピリジン（150 mg、0.60 mmol）、K₂CO₃（247.6 mg、1.80 mmol）およびモルホリン（104 mg、1.19 mmol）をDMSO（10 mL）に入れ、窒素ガスの保護で、100℃に加熱して一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水を加えて希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相をさらに飽和食塩水で洗浄し、且つ無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、ろ液を濃縮した後に粗製品をカラムクロマトグラフィーにより分離し、4-（5-メトキシ-2-（1-メチル-1H-ピリジン-4-イル）-4-ニトロフェニル）モルホリン（160 mg、収率：84.2%）を得た。MS m/z (ESI): 319.1 [M+H]⁺。

【0141】

第三工程：2-メトキシ-5-（1-メチル-1H-ピリジン-4-イル）-4-モルホリノアニリンの合成

【化50】

4-（5-メトキシ-2-（1-メチル-1H-ピリジン-4-イル）-4-ニトロフェニル）モルホリン（160 mg、0.52 mmol）をメタノール（10 mL）に入れ、さらに10% Pd/C（20 mg）を加え、常圧水素ガス雰囲気で室温で30分間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮した後に粗製品をカラムクロマトグラフィーにより分離して2-メトキシ-5-（1-メチル-1H-ピリジン-4-イル）-4-モルホリノアニリン（106 mg、収率：68.3%）を得た。MS m/z (ESI): 289.1 [M+H]⁺。

【0142】

中間体10：2-メトキシ-5-（1-メチル-1H-ピリジン-4-イル）-4-（4-メチルピペラジン-1-イル）アニリンの製造

【化51】

【0143】

第一工程：1-（5-メトキシ-2-（1-メチル-1H-ピリジン-4-イル）-4-ニトロフェニル）-4-メチルピペラジンの合成

【化52】

4-（2-フルオロ-4-メトキシ-5-ニトロフェニル）-1-メチル-1H-ピリジン（150 mg、0.60 mmol）とK₂CO₃（248 mg、1.80 mmol）およびN-メチルピペラジン（119 mg、1.19 mmol）をDMSO（10 mL）に入れ、窒素ガスの保護で100℃に加熱して一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水を加えて希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相をさらに飽和食塩水で洗浄し、且つ無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、ろ液を濃縮した後に粗製品をカラムクロマトグラフィーにより分離して1-（5-メトキシ-2-（1-メチル-1H-ピリジン-4-イル）-4-ニトロフェニル）-4-メチルピペラジン（150 mg、収率：75.8%）を得た。MS m/z (ESI): 332.1 [M+H]⁺。

【0144】

第二工程：2-メトキシ-5-（1-メチル-1H-ピリジン-4-イル）-4-（4-メチルピペラジン-1-イル）アニリンの合成

【化53】

1-（5-メトキシ-2-（1-メチル-1H-ピリジン-4-イル）-4-ニトロフェニル）-4-メチルピペラジン（150 mg、0.45 mmol）をメタノール（10 mL）に入れ、さらに10% Pd/C（20 mg）を加え、常圧水素ガス雰囲気で室温で30分間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮した後に粗製品をカラムクロマトグラフィーにより分離して2-メトキシ-5-（1-メチル-1H-ピリジン-4-イル）-4-（4-メチルピペラジン-1-イル）アニリン（68 mg、収率：50.3%）を得た。MS m/z (ESI): 302.1 [M+H]⁺。

【0145】

中間体11：2-メトキシ-5-（1-メチル-1H-ピリジン-4-イル）-4-（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）ピペリジン-1-イル）アニリンの製造

【化54】

【0146】

第一工程：1-（1-（5-メトキシ-2-（1-メチル-1H-ピリジン-4-イル）-4-ニトロフェニル）ピペリジン-4-イル）-4-メチルピペラジンの合成

【化55】

4-（2-フルオロ-4-メトキシ-5-ニトロフェニル）-1-メチル-1H-ピリジン（0.30 g、1.19 mmol）をジメチルアミン（5 mL）に溶け、さらにK₂CO₃（0.50 g、3.58 mmol）および1-メチル-4-（ピペリジン-4-イル）ピペラジン（0.88 g、4.78 mmol）を加え、窒素ガスの保護で100℃に加熱して3時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水を加え、そして酢酸エチルで抽出した。有機相をさらに飽和食塩水で洗浄し、且つ無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、ろ液を濃縮し、粗製品をカラムクロマトグラフィーにより分離して1-（1-（5-メトキシ-2-（1-メチル-1H-ピリジン-4-イル）-4-ニトロフェニル）ピペリジン-4-イル）-4-メチルピペラジン（0.23 g、収率：44.7%）を得た。MS m/z (ESI): 415.2 [M+H]⁺。

【0147】

第二工程：2-メトキシ-5-（1-メチル-1H-ピリジン-4-イル）-4-（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）ピペリジン-1-イル）アニリンの合成

【化56】

1-（1-（5-メトキシ-2-（1-メチル-1H-ピリジン-4-イル）-4-ニトロフェニル）ピペリジン-4-イル）-4-メチルピペラジン（0.23 g、0.53 mmol）をメタノール（10 mL）に入れ、10% Pd/C（0.10 g）を加え、水素ガスで換気し、常圧水素ガス雰囲気のままにして室温で一晩反応させた。反応液を珪藻土でろ過し、ろ液を濃縮した後に粗製品をカラムクロマトグラフィーにより分離して2-メトキシ-5-（1-メチル-1H-ピリジン-4-イル）-4-（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）ピペリジン-1-イル）アニリン（0.16 g、収率：72.7%）を得た。MS m/z (ESI): 385.2 [M+H]⁺。

【0148】

中間体12：5-フルオロ-2-メトキシ-4-（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）ヘキサヒドロピリジン-1-イル）アニリンの製造

【化57】

【0149】

第一工程：1,2-ジフルオロ-4-メトキシ-5-ニトロベンゼンの合成

【化58】

氷水浴で冷却しながら、0℃の濃H₂SO₄（6.81 g、69.39 mmol）に1,2-ジフルオロ-4-メトキシベンゼン（1.626 mL、13.88 mmol）を加え、さらに濃HNO₃（1.37 g、15.27 mmol）を徐々に滴下し、加入完了後に室温で3時間反応させた。反応が完了した後、反応液を氷水に入れ、EtOAcで抽出し、有機相を飽和NaHCO₃水溶液および飽和NaCl溶液で洗浄した。有機相を合わせ、無水Na₂SO₄で乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、1,2-ジフルオロ-4-メトキシ-5-ニトロベンゼン（1.14 g、6.00 mmol、収率：43.3%）を得た。

【0150】

第二工程：1-（1-（2-フルオロ-5-メトキシ-4-ニトロフェニル）ピペリジン-4-イル）-4-メチルピペラジンの合成

【化59】

1,2-ジフルオロ-4-メトキシ-5-ニトロベンゼン（1.14 g、6.00 mmol）の1,4-ジオキサン（10 mL）溶液に1-メチル-4-（ピペリジン-4-イル）ピペラジン（1.10 g、6.00 mmol）およびDIPEA（1.94 g、14.99 mmol）を加え、N₂保護で100℃に加熱して2時間撹拌しながら反応させた。反応が完了したら、室温まで冷却した。反応液を濃縮した後、粗製品である1-［1-（2-フルオロ-5-メトキシ-4-ニトロフェニル）ヘキサヒドロピリジン-4-イル］-4-メチルピペラジンを得て、そのまま次の反応に用いた。

【0151】

第三工程：5-フルオロ-2-メトキシ-4-［4-（4-メチルピペラジン-1-イル）ヘキサヒドロピリジン-1-イル］アニリンの合成

【化60】

前記1-［1-（2-フルオロ-5-メトキシ-4-ニトロフェニル）ヘキサヒドロピリジン-4-イル］-4-メチルピペラジンという粗製品（2.26 g、5.99 mmol）にメタノール（8 mL）および水（2 mL）を加え、そしてFe粉（1.67 g、29.95 mmol）およびNH₄Cl（3.20 g、59.90 mmol）を加えた。N₂保護で、75℃に加熱して3時間撹拌した。反応が完了した後、室温まで冷却し、珪藻土でろ過した。ろ液を濃縮し、残留物をアンモニア水に加え、その後ジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥した。ろ過し、ろ液を濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、5-フルオロ-2-メトキシ-4-［4-（4-メチルピペラジン-1-イル）ヘキサヒドロピリジン-1-イル］アニリン（1.44 g、4.42 mmol、収率：73.9%）を得た。MS m/z (ESI): 323.2 [M+H]⁺。

【0152】

中間体13：5-クロロ-2-メトキシ-4-（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）ピペリジン-1-イル）アニリンの製造

【化61】

中間体12の製造方法を参照して1-クロロ-2-フルオロ-4-メトキシベンゼンにより合成した。MS m/z (ESI): 339.2 [M+H]⁺。

【0153】

中間体14：2,5-ジクロロ-4-（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）ピペリジン-1-イル）アニリンの製造

【化62】

中間体12の製造方法を参照して1,4-ジクロロ-2-フルオロベンゼンにより製造した。MS m/z (ESI): 343.2 [M+H]⁺。

【0154】

中間体15：2-クロロ-5-メチル-4-（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）ピペリジン-1-イル）アニリンの製造

【化63】

中間体1の製造方法を参照して1-クロロ-5-フルオロ-4-メチル-2-ニトロベンゼンにより製造した。MS m/z (ESI): 323.2 [M+H]⁺。

【0155】

中間体16：4-（4-（4-エチルピペラジン-1-イル）ピペリジン-1-イル）-2-メトキシ-5-メチルアニリンの製造

【化64】

中間体1の製造方法を参照して製造した。MS m/z (ESI): 333.2 [M+H]⁺。

【0156】

二、具体的な実施例の製造
実施例1：N⁴-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）-N⁶-（2-メトキシ-5-メチル-4-（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）ピペリジン-1-イル）フェニル）ピリミジン-4,6-ジアミンの製造

【化65】

【0157】

第一工程：2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-アミンの合成

【化66】

2-ブロモピリジン-4-アミン（10 g、57.80 mmol）および（2-フルオロフェニル）ボロン酸（9.70 g、69.36 mmol）を1,4-ジオキサン（170 mL）に溶け、さらにNa₂CO₃水溶液（2 M、86.7 mL、173.40 mmol）およびPd（PPh₃）₄（1.34 g、1.16 mmol）を加えた。反応液を窒素ガスで3回置換した後、90℃に昇温して18時間撹拌した。反応が完了した後、室温まで冷却し、飽和食塩水（600 mL）を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮した。粗製品をカラムクロマトグラフィーにより分離し［溶離剤：EtOAc/PE＝0～50%］、2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-アミン（10.0 g、収率：92%）を得た。MS m/z (ESI): 189.0 [M+H]⁺。

【0158】

第二工程：6-クロロ-N-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）ピリミジン-4-アミンの合成

【化67】

2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-アミン（5 g、26.57 mmol）をDMF（50 mL）に入れ、氷水浴で冷却しながら60% NaH（1.59 g、39.85 mmol）を加え、混合物を室温で1時間撹拌し、さらに氷水浴で冷却しながら4,6-ジクロロピリミジン（4.75 g、31.88 mmol）を加え、その後室温で一晩撹拌した。反応液にエタノールを加えてクエンチし、濃縮した。粗製品をカラムクロマトグラフィーにより分離して6-クロロ-N-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）ピリミジン-4-アミン（1 g、収率：12.5%）を得た。MS m/z (ESI): 301.2 [M+H]⁺。

【0159】

第三工程：N⁴-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）-N⁶-（2-メトキシ-5-メチル-4-（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）ピペリジン-1-イル）フェニル）ピリミジン-4,6-ジアミンの合成

【化68】

6-クロロ-N-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）ピリミジン-4-アミン（50 mg、0.17 mmol）および2-メトキシ-5-メチル-4-（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）ピペリジン-1-イル）アニリン（63.5 mg、0.2 mmol）をエチレングリコールモノメチルエーテル（3 mL）に加え、さらに4 MのHCl/dioxane溶液（0.17 mL、0.67 mmol）を加え、混合物を120℃で一晩撹拌した。反応液をNH₃/MeOH溶液で中和し、濃縮した後に逆相カラムクロマトグラフィーにより分離してN⁴-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）-N⁶-（2-メトキシ-5-メチル-4-（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）ピペリジン-1-イル）フェニル）ピリミジン-4,6-ジアミン（21.5 mg、収率：22.9%）を得た。MS m/z (ESI): 583.2 [M+H]⁺。

【0160】

¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ 8.27 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.64-6.59 (m,2H), 7.39-7.33 (m, 1H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15-7.09 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.08 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.65-2.53 (m, 6H), 2.48-2.41 (m, 4H), 2.31-2.5 (m,1H), 2.22 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.94-1.88 (m, 2H), 1.65-1.56 (m, 2H)。

【0161】

実施例2：N⁴-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）-N⁶-（2-メトキシ-5-メチル-4-（4-モルホリノピペリジン-1-イル）フェニル）ピリミジン-4,6-ジアミンの製造

【化69】

2-メトキシ-5-メチル-4-（4-モルホリノピペリジン-1-イル）アニリン（0.24 g、0.76 mmol）および6-クロロ-N-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）ピリミジン-4-アミン（0.20 g、0.64 mmol）をt-ブタノール（10 mL）に入れ、さらにp-トルエンスルホン酸一水和物（0.60 g、3.18 mmol）を加え、100℃に加熱して36時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、アンモニア水を加えて中和し、濃縮した後に粗製品をカラムクロマトグラフィーにより分離してN⁴-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）-N⁶-（2-メトキシ-5-メチル-4-（4-モルホリノピペリジン-1-イル）フェニル）ピリミジン-4,6-ジアミン（80 mg、収率：41.1%）を得た。MS m/z (ESI): 570.2 [M+H]⁺。

【0162】

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.59 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.91 (td, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 5.7, 2.2 Hz, 1H), 7.52-7.41 (m, 1H), 7.36-7.26 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.59 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.11 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.92 (s, 2H), 2.64 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 2.35-2.21 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.99 (dt, J = 13.2, 7.0 Hz, 1H), 1.89 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.64-1.49 (m, 2H)。

【0163】

実施例3：N⁴-（2-エトキシ-5-メチル-4-（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）ピペリジン-1-イル）フェニル）-N⁶-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）ピリミジン-4,6-ジアミンの製造

【化70】

6-クロロ-N-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）ピリミジン-4-アミン（180 mg、0.60 mmol）と2-エトキシ-5-メチル-4-（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）ピペリジン-1-イル）アニリン（219 mg、0.66 mmol）、NaO^tBu（115 mg、1.20 mmol）およびBrettPhos Pd-G3（109 mg、0.12 mmol）をトルエン（10 mL）に入れ、窒素ガスの保護で、90℃に加熱して一晩撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮した後にカラムクロマトグラフィーにより分離して粗製品を得た。粗製品をさらに分取カラムにより分離してN⁴-（2-エトキシ-5-メチル-4-（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）ピペリジン-1-イル）フェニル）-N⁶-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）ピリミジン-4,6-ジアミン（65 mg、収率：18.0%）を得た。MS m/z (ESI): 597.3 [M+H]⁺。

【0164】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.58 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.91 (td, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 5.7, 2.1 Hz, 1H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.37-7.26 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.02 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.43-3.38 (m, 2H), 3.09 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 11.5 Hz, 4H), 2.39-2.26 (m, 5H), 2.16 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.85 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.62-1.51 (m, 2H), 1.24 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。

【0165】

実施例4：N⁴-（2-（ジフルオロメトキシ）-5-メチル-4-（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）ピペリジン-1-イル）フェニル）-N⁶-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）ピリミジン-4,6-ジアミンの製造

【化71】

6-クロロ-N-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）ピリミジン-4-アミン（200 mg、0.67 mmol）と2-（ジフルオロメトキシ）-5-メチル-4-（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）ピペリジン-1-イル）アニリン（259 mg、0.73 mmol）、NaO^tBu（128 mg、1.33 mmol）およびBrettPhos Pd-G3（121 mg、0.13 mmol）をトルエン（10 mL）に入れ、窒素ガスの保護で、90℃で一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却し、ろ過し、ろ液を濃縮した後にカラムクロマトグラフィーにより分離し、粗製品を得た。さらに、分取カラムにより分離してN⁴-（2-（ジフルオロメトキシ）-5-メチル-4-（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）ピペリジン-1-イル）フェニル）-N⁶-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）ピリミジン-4,6-ジアミン（25 mg、収率：6.1%）を得た。MS m/z (ESI): 619.3 [M+H]⁺。

【0166】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.64 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.91 (td, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 5.7, 2.1 Hz, 1H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.36-7.26 (m, 3H), 7.21 (s, 0.25H), 7.03 (s, 0.5H), 6.84 (d, J = 3.2 Hz, 1.25H), 5.98 (s, 1H), 3.11 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.59 (td, J = 11.9, 2.2 Hz, 4H), 2.41-2.26 (m, 5H), 2.22 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.86 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.64-1.52 (m, 2H)。

【0167】

実施例5：N⁴-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）-N⁶-（5-メチル-4-（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）ピペリジン-1-イル）-2-（2,2,2-トリフルオロエトキシ）フェニル）ピリミジン-4,6-ジアミンの製造

【化72】

6-クロロ-N-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）ピリミジン-4-アミン（53 mg、0.18 mmol）と5-メチル-4-（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）ピペリジン-1-イル）-2-（2,2,2-トリフルオロエトキシ）アニリン（68 mg、0.18 mmol）、NaO^tBu（34 mg、0.35 mmol）およびBrettPhos Pd-G3（16 mg、0.02 mmol）をトルエン（10 mL）に入れ、窒素ガスの保護で、90℃で一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却し、ろ過し、ろ液を濃縮した後にカラムクロマトグラフィーにより分離して粗製品を得て、さらに分取カラムにより分離してN⁴-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）-N⁶-（5-メチル-4-（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）ピペリジン-1-イル）-2-（2,2,2-トリフルオロエトキシ）フェニル）ピリミジン-4,6-ジアミン（1.2 mg、収率：1%）を得た。MS m/z (ESI): 651.4 [M+H]⁺。

【0168】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.58 (s, 1H), 8.43 (t, J = 2.8 Hz, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.91 (td, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 5.7, 2.1 Hz, 1H), 7.46 (td, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 9.3, 6.9 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.68 (q, J = 8.9 Hz, 2H), 3.11 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.92 (s, 2H), 2.68-2.60 (m, 3H), 2.39-2.27 (m, 6H), 2.18 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.05-1.94 (m, 2H), 1.86 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.64-1.53 (m, 2H)。

【0169】

実施例6：N⁴-（5-エチル-2-メトキシ-4-（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）ピペリジン-1-イル）フェニル）-N⁶-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）ピリミジン-4,6-ジアミンの製造

【化73】

6-クロロ-N-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）ピリミジン-4-アミン（100 mg、0.33 mmol）と5-エチル-2-メトキシ-4-（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）ピペリジン-1-イル）アニリン（122 mg、0.37 mmol）、NaO^tBu（63.9 mg、0.67 mmol）およびBrettPhos Pd-G3（60.3 mg、0.07 mmol）をトルエン（10 mL）に入れ、窒素ガスの保護で、90℃で一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却し、ろ過し、ろ液を濃縮した後にカラムクロマトグラフィーにより分離して粗製品を得て、粗製品をさらに分取カラムにより分離してN⁴-（5-エチル-2-メトキシ-4-（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）ピペリジン-1-イル）フェニル）-N⁶-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）ピリミジン-4,6-ジアミン（38 mg、収率：19.2%）を得た。MS m/z (ESI): 597.3 [M+H]⁺。

【0170】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.59 (s, 1H), 8.47-8.36 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.98 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.91 (td, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 5.6, 2.1 Hz, 1H), 7.51-7.41 (m, 1H), 7.37-7.27 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.29-3.23 (m, 2H), 3.03 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.71-2.64 (m, 2H), 2.57 (q, J = 7.5 Hz, 4H), 2.38-2.25 (m, 5H), 2.15 (s, 3H), 1.85 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.61-1.51 (m, 2H), 1.16 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。

【0171】

実施例7：N⁴-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）-N⁶-（5-イソプロピル-2-メトキシ-4-（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）ピペリジン-1-イル）フェニル）ピリミジン-4,6-ジアミンの製造

【化74】

5-イソプロピル-2-メトキシ-4-（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）ピペリジン-1-イル）アニリン（0.14 g、0.39 mmol）のトルエン（10 mL）溶液に6-クロロ-N-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）ピリミジン-4-アミン（0.12 g、0.39 mmol）、BrettPhos Pd-G3（0.04 g、0.04 mmol）およびNaO^tBu（0.07 g、0.77 mmol）を加え、窒素ガスの保護で80℃に加熱して一晩反応させた。反応液を室温まで冷却し、濃縮した後にカラムクロマトグラフィーにより分離し、得られた粗製品をさらに分取カラムにより分離してN⁴-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）-N⁶-（5-イソプロピル-2-メトキシ-4-（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）ピペリジン-1-イル）フェニル）ピリミジン-4,6-ジアミン（50.5 mg、収率：21.3%）を得た。MS m/z (ESI): 611.4 [M+H]⁺。

【0172】

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.60 (s, 1H), 8.43 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.91 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.46 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.98 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.32 (s, 5H), 2.15 (s, 3H), 1.85 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.64-1.50 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。

【0173】

実施例8：N⁴-（5-シクロプロピル-2-メトキシ-4-（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）ピペリジン-1-イル）フェニル）-N⁶-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）ピリミジン-4,6-ジアミンの製造

【化75】

5-シクロプロピル-2-メトキシ-4-（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）ピペリジン-1-イル）アニリン（0.20 g、0.55 mmol）のトルエン（10 mL）溶液に、6-クロロ-N-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）ピリミジン-4-アミン（0.16 g、0.49 mmol）、BrettPhos Pd-G3（0.05 g、0.06 mmol）およびNaO^tBu（0.11 g、1.10 mmol）を加え、窒素ガスの保護で80℃に加熱して一晩反応させた。反応液を室温まで冷却し、濃縮した後にカラムクロマトグラフィーにより分離し、得られた粗製品をさらに分取カラムにより分離してN⁴-（5-シクロプロピル-2-メトキシ-4-（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）ピペリジン-1-イル）フェニル）-N⁶-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）ピリミジン-4,6-ジアミン（96.8 mg、収率：28.8%）を得た。MS m/z (ESI): 609.4 [M+H]⁺。

【0174】

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.58 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.24 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.91 (td, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 5.7, 2.1 Hz, 1H), 7.46 (tdd, J = 7.7, 5.1, 1.9 Hz, 1H), 7.36-7.26 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.67 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.41-2.23 (m, 5H), 2.19-2.07 (m, 4H), 1.87 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.67-1.54 (m, 2H), 0.97-0.87 (m, 2H), 0.63-0.54 (m, 2H)。

【0175】

実施例9：N⁴-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）-N⁶-（2-メトキシ-5-（1-メチル-1H-ピリジン-4-イル）-4-（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）ピペリジン-1-イル）フェニル）ピリミジン-4,6-ジアミンの製造

【化76】

2-メトキシ-5-（1-メチル-1H-ピリジン-4-イル）-4-（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）ピペリジン-1-イル）アニリン（0.16 g、0.39 mmol）のトルエン（10 mL）溶液に、6-クロロ-N-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）ピリミジン-4-アミン（0.12 g、0.39 mmol）、BrettPhos Pd-G3（0.06 g、0.07 mmol）およびNaO^tBu（0.07 g、0.78 mmol）を加え、窒素ガスの保護で80℃に加熱して一晩反応させた。反応液を室温まで冷却し、濃縮した後にカラムクロマトグラフィーにより分離し、得られた粗製品をさらに分取カラムにより分離してN⁴-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）-N6-（2-メトキシ-5-（1-メチル-1H-ピリジン-4-イル）-4-（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）ピペリジン-1-イル）フェニル）ピリミジン-4,6-ジアミン（65 mg、収率：25.2%）を得た。MS m/z (ESI): 649.4 [M+H]⁺。

【0176】

¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.60 (s, 1H), 8.45-8.39 (m, 2H), 8.26 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.99 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.91 (td, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 5.7, 2.1 Hz, 1H), 7.52-7.41 (m, 2H), 7.36-7.25 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.12 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.63-2.53 (m, 4H), 2.39-2.27 (m, 4H), 2.26-2.19 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.82 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.61-1.48 (m, 2H)。

【0177】

実施例10：N⁴-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）-N⁶-（2-メトキシ-5-（1-メチル-1H-ピリジン-4-イル）-4-モルホリノフェニル）ピリミジン-4,6-ジアミンの製造

【化77】

6-クロロ-N-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）ピリミジン-4-アミン（100 mg、0.33 mmol）と2-メトキシ-5-（1-メチル-1H-ピリジン-4-イル）-4-モルホリノアニリン（106 mg、0.37 mmol）、NaO^tBu（64 mg、0.67 mmol）およびBrettPhos Pd-G3（30 mg、0.03 mmol）をトルエン（15 mL）に入れ、窒素ガスの保護で、90℃に加熱して一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却し、ろ過し、ろ液を濃縮した後にカラムクロマトグラフィーにより分離して粗製品を得て、さらに分取カラムにより分離してN⁴-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）-N⁶-（2-メトキシ-5-（1-メチル-1H-ピリジン-4-イル）-4-モルホリノフェニル）ピリミジン-4,6-ジアミン（40.5 mg、収率：22.0%）を得た。MS m/z (ESI): 553.2 [M+H]⁺。

【0178】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.62 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.27 (s,1H), 8.13 (s, 1H), 8.00 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.94-7.88 (m, 2H), 7.75-7.73 (dd, J = 5.7, 2.1 Hz, 1H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.75-3.72 (m,4H), 2.87-2.83 (m, 4H)。

【0179】

実施例11：N⁴-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）-N⁶-（2-メトキシ-5-（1-メチル-1H-ピリジン-4-イル）-4-（4-メチルピペラジン-1-イル）フェニル）ピリミジン-4,6-ジアミンの製造

【化78】

6-クロロ-N-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）ピリミジン-4-アミン（62 mg、0.21 mmol）と2-メトキシ-5-（1-メチル-1H-ピリジン-4-イル）-4-（4-メチルピペラジン-1-イル）アニリン（68 mg、0.23 mmol）、NaO^tBu（40 mg、0.41 mmol）およびBrettPhos Pd-G3（18 mg、0.02 mmol）をトルエン（10 mL）に入れ、窒素ガスの保護で、90℃に加熱して一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却し、ろ過し、ろ液を濃縮した後にカラムクロマトグラフィーにより分離して粗製品を得て、さらに分取カラムにより分離してN⁴-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）-N⁶-（2-メトキシ-5-（1-メチル-1H-ピリジン-4-イル）-4-（4-メチルピペラジン-1-イル）フェニル）ピリミジン-4,6-ジアミン（25.5 mg、収率：21.9%）を得た。MS m/z (ESI): 566.2 [M+H]⁺。

【0180】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.61 (s, 1H), 8.47-8.40 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.99 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.94-7.87 (m, 2H), 7.74-7.72 (dd, J = 5.7, 2.2 Hz, 1H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.88-2.84 (m, 4H), 2.48-2.41 (m, 4H), 2.24 (s, 3H)。

【0181】

実施例12：N⁴-（5-（2-フルオロフェニル）ピリジン-3-イル）-N⁶-（2-メトキシ-5-メチル-4-（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）ピペリジン-1-イル）フェニル）ピリミジン-4,6-ジアミンの製造

【化79】

【0182】

第一工程：5-（2-フルオロフェニル）ピリジン-3-アミンの合成

【化80】

【0183】

実施例1の第一工程を参照して操作した。

【0184】

第二工程：N⁴-（5-（2-フルオロフェニル）ピリジン-3-イル）-N⁶-（2-メトキシ-5-メチル-4-（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）ピペリジン-1-イル）フェニル）ピリミジン-4,6-ジアミンの合成

【化81】

4,6-ジクロロピリミジン（60 mg、0.40 mmol）、5-（2-フルオロフェニル）ピリジン-3-アミン（76 mg、0.40 mmol）および2-メトキシ-5-メチル-4-［4-（4-メチルピペラジン-1-イル）ピペリジン-1-イル］アニリン（130 mg、0.40 mmol）を無水1,4-ジオキサン（8 mL）に溶け、窒素ガスの保護でBrettPhos Pd-G3（37 mg、0.04 mmol）およびNaO^tBu（77 mg、0.81 mmol）を加え、85℃に加熱して一晩反応させた。反応液を室温まで冷却し、濃縮した後にカラムクロマトグラフィーにより分離し、粗製品を得てから高速液体クロマトグラフィーカラムにより分離してN⁴-（5-（2-フルオロフェニル）ピリジン-3-イル）-N⁶-（2-メトキシ-5-メチル-4-（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）ピペリジン-1-イル）フェニル）ピリミジン-4,6-ジアミン（14 mg、収率：6.1%）を得た。MS m/z (ESI): 583.2 [M+H]⁺。

【0185】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.32 (s, 1H), 8.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.30-8.26 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.57 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.54-7.44 (m, 1H), 7.44-7.29 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.09 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 11.4 Hz, 3H), 2.37-2.25 (m, 5H), 2.16 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.86 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.67-1.47 (m, 2H)。

【0186】

実施例13：N⁴-（5-フルオロ-2-メトキシ-4-（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）ピペリジン-1-イル）フェニル）-N⁶-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）ピリミジン-4,6-ジアミンの製造

【化82】

6-クロロ-N-［2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル］ピリミジン-4-アミン（101.6 mg、0.338 mmol）および5-フルオロ-2-メトキシ-4-［4-（4-メチルピペラジン-1-イル）ヘキサヒドロピリジン-1-イル］アニリン（100 mg、0.307 mmol）を2-ブタノール（2.0 mL）に溶け、TFA（0.4 mL、5.385 mmol）を加え、N₂の保護で、封管において130℃に加熱しして一晩反応させた。室温まで冷却し、反応液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離してN⁴-（5-フルオロ-2-メトキシ-4-（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）ピペリジン-1-イル）フェニル）-N⁶-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）ピリミジン-4,6-ジアミン（35.0 mg、0.060 mmol、収率：19.3%）を得た。MS m/z (ESI): 587.2 [M+H]⁺。

【0187】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.68 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.92 (td, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 5.8, 2.1 Hz, 1H), 7.57 - 7.39 (m, 2H), 7.37 - 7.27 (m, 2H), 6.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.39 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 2.29 (dd, J = 13.7, 8.9 Hz, 5H), 2.14 (s, 3H), 1.85 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.55 (dd, J = 13.1, 9.4 Hz, 2H).

【0188】

実施例14：N⁴-（5-クロロ-2-メトキシ-4-（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）ピペリジン-1-イル）フェニル）-N⁶-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）ピリミジン-4,6-ジアミンの製造

【化83】

【0189】

実施例13の製造方法を参照して合成した。MS m/z (ESI): 603.4 [M+H]⁺。

【0190】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.69 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.92 (td, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.78 - 7.66 (m, 2H), 7.46 (ddd, J = 7.6, 5.3, 1.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.73 - 2.62 (m, 2H), 2.37 - 2.24 (m, 5H), 2.14 (s, 3H), 1.86 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.65 - 1.51 (m, 2H).

【0191】

実施例15：N⁴-（5-ブロモ-2-メトキシ-4-（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）ピペリジン-1-イル）フェニル）-N⁶-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）ピリミジン-4,6-ジアミンの製造

【化84】

【0192】

実施例3の製造方法を参照して合成した。MS m/z (ESI): 647.4 [M+H]⁺。

【0193】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.72 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.96 - 7.86 (m, 2H), 7.75 (dd, J = 5.7, 2.1 Hz, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.28 (t, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.71 - 2.64 (m, 2H), 2.32 (m, 5H), 2.15 (s, 3H), 2.00 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.86 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.59 (q, J = 11.0 Hz, 2H).

【0194】

実施例16：N⁴-（4-（4-（4-エチルピペラジン-1-イル）ピペリジン-1-イル）-2-メトキシ-5-メチルフェニル）-N⁶-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）ピリミジン-4,6-ジアミンの製造

【化85】

【0195】

実施例3の製造方法を参照して合成した。MS m/z (ESI): 597.4 [M+H]⁺。

【0196】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.59 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.91 (td, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 5.7, 2.1 Hz, 1H), 7.46 (tdd, J = 7.5, 5.1, 1.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.27 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.10 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.69 - 2.59 (m, 2H), 2.37 (brs, 4H), 2.29 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.97 - 1.78 (m, 2H), 1.66 - 1.48 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

【0197】

実施例17：N⁴-（2,5-ジクロロ-4-（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）ピペリジン-1-イル）フェニル）-N⁶-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）ピリミジン-4,6-ジアミンの製造

【化86】

【0198】

実施例13の製造方法を参照して合成した。MS m/z (ESI): 607.4 [M+H]⁺。

【0199】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.75 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.92 (td, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 5.7, 2.1 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.47 (tdd, J = 7.3, 5.0, 1.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 2.71 - 2.61 (m, 2H), 2.37 - 2.25 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 1.90 - 1.82 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 11.9, 3.6 Hz, 2H).

【0200】

実施例18：N⁴-（2-クロロ-5-メチル-4-（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）ピペリジン-1-イル）フェニル）-N⁶-（2-（2-フルオロフェニル）ピリジン-4-イル）ピリミジン-4,6-ジアミンの製造

【化87】

【0201】

実施例13の製造方法を参照して合成した。MS m/z (ESI): 587.4 [M+H]⁺。

【0202】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.67 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.91 (td, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 5.7, 2.1 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 7.4, 5.2, 2.1 Hz, 1H), 7.37 - 7.23 (m, 3H), 7.08 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 3.10 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.30 (tt, J = 11.0, 3.4 Hz, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.86 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.56 (tt, J = 11.8, 5.9 Hz, 2H).

【0203】

生物学的測定・評価
（細胞増殖実験）
（一）試薬および消耗品
DMEM培地（Gibco、11965118）
RPMI1640培地（Gibco、11875119）
ウシ胎児血清FBS（GBICO、Cat#10099-141）
CellTiter-Glo(登録商標)発光法による細胞活性測定の試薬キット（Promega、Cat#G7572）
黒色透明フラットベース96ウェルプレート（Corning(登録商標)、Cat#3603）

【0204】

（二）機器
SpectraMaxマルチラベルマイクロウェルプレート検出計MD、2104-0010A、
二酸化炭素インキュベータ、Thermo Scientific 3100シリーズ、
生物安全キャビネット、Thermo Scientific、1300シリーズA2型、
倒立顕微鏡、Olympus、CKX41SF、
SIEMENS冷蔵庫、KK25E76TI。

【0205】

（三）細胞系および培養条件

【表1】

【0206】

（四）実験工程
1、細胞培養および接種：
（1）対数増殖期の細胞を収穫し、血小板カウンタで細胞をカウントした。細胞活性が90%以上となるように、トリパンブルー排除法で細胞活性を検出した。
（2）必要とする最終密度となるように、細胞濃度を調整し、細胞懸濁液90 μLを96ウェルプレートに加えた。
（3）96ウェルプレートにおいて、細胞を37℃、5%のCO₂および95%の湿度で一晩インキュベートした。

【0207】

2、T0基準データ：
（1）細胞が入ったT0プレートの各ウエルに10μLのPBSを加えた。
（2）CTG試薬を解凍し、且つ細胞プレートを室温まで30分間平衡させた。
（3）各ウエルに同じ体積のCTG溶液を加えた。
（4）細胞を分裂させるように、レール固定式シェーカーで5分間振動した。
（5）蛍光シグナルが安定化されるように、細胞プレートを室温で20分間静置した。
（6）T0蛍光シグナル値を読み取った。

【0208】

3、化合物の希釈および添加
（1）化合物情報表によって、相応する体積のDMSOを相応する化合物粉末に加え、貯蔵液10 mMを製造した。
（2）1000倍、3.16倍希釈した化合物溶液を用意した。
（3）1000×希釈した化合物溶液をPBSで100倍希釈して10倍の化合物溶液を製造し、最高濃度が10 μMで、9種類の濃度であり、3.16倍希釈し、接種される96ウェルプレートの各ウエルに10 μLの薬物溶液を加え、細胞を接種した。各化合物の濃度につきウエルを3つずつ設け、DMSOの最終濃度が0.1%である。
（4）細胞を薬物が入った96ウェルプレートに入れ、温度37℃、5%のCO₂および95%の湿度で、引き続き72時間培養し、次いでCTG分析を行った。

【0209】

4、蛍光シグナルの読取り
（1）CTG試薬を解凍し、且つ細胞プレートを室温まで30分間平衡させた。
（2）各ウエルに同じ体積のCTG溶液を加えた。
（3）細胞を分裂させるように、レール固定式シェーカーで5分間振動した。
（4）蛍光シグナルが安定化されるように、細胞プレートを室温で20分間静置した。
（5）蛍光値を読み取った。

【0210】

5、データの処理
GraphPad Prism 7.0ソフトウエアでデータを分析し、非線形S曲線回帰でデータをフィッティングして用量効果曲線を取得し、そしてこれによってIC₅₀値（単位：nM）を算出し、具体的な実験結果は表1を参照する。

【0211】

細胞生存率（%）＝（Lum被験薬-Lum培養液対照）/（Lum細胞対照-Lum培養液対照）×100%。

【0212】

【表2】

【0213】

具体的な実施例の化合物の生物活性データによると、本発明に係る一連の化合物は、細胞レベルにおいて、EGFR Del19変異、EGFR L858R変異、EGFR L858R/C797S二重変異またはEGFR Del19/C797S二重変異に対して強い阻害作用を有するとともに、EGFR WTに対して高い選択性を有する。

【0214】

本発明に係るすべての文献は、各文献がそれぞれ単独で参考として引用されるように、本出願において参考として引用されている。また、本発明の前記開示内容を読んだ後、当業者は本発明に対して様々な変動や修正を行うことができ、これらの等価形態のものは同様に本発明の請求範囲に含まれると理解すべきである。

【手続補正書】

【提出日】2023-12-20

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（I）:

【化1】

【請求項2】

【請求項3】

式（I）または式（II）：

【化2】

【請求項4】

【請求項5】

【請求項6】

【請求項7】

式（I）または式（III）：

【化3】

【請求項8】

【請求項9】

【請求項10】

【請求項11】

【請求項12】

【化4】

【化5】

【化6】

【化7】

【化8】

からなる群より選択されることを特徴とする、請求項1に記載の式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。

【請求項13】

下記工程：

【化9】

【請求項14】

【請求項15】

少なくとも一部がEGFR Del19変異、EGFR L858R変異、EGFR L858R/C797S二重変異またはEGFR Del19/C797S二重変異に関連する癌、腫瘍または転移性疾患を治療および/または予防するための、請求項14に記載の医薬組成物。

【請求項16】

過剰増殖および細胞死誘発障碍による腫瘍、癌および/または転移性疾患を予防および/または治療するための、請求項14に記載の医薬組成物。

【請求項17】

少なくとも一部がEGFR Del19変異、EGFR L858R変異、EGFR L858R/C797S二重変異またはEGFR Del19/C797S二重変異に関連する肺癌、結腸癌、膵臓癌、頭頸部癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌、胃癌、非小細胞肺癌、白血病、骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍、胸腔腫瘍、胃腸道腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺およびその他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍、肉腫、鼻腔副鼻腔内反性乳頭腫または鼻腔副鼻腔内反性乳頭腫に関連する鼻腔副鼻腔扁平上皮癌を予防および/または治療するための、請求項14に記載の医薬組成物。

【手続補正2】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０２１４

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0214】

本発明に係るすべての文献は、各文献がそれぞれ単独で参考として引用されるように、本出願において参考として引用されている。また、本発明の前記開示内容を読んだ後、当業者は本発明に対して様々な変動や修正を行うことができ、これらの等価形態のものは同様に本発明の請求範囲に含まれると理解すべきである。
さらに、本願発明は次の態様を含む。
［態様１］
式（I）:

【化88】

（式中：
X ₁ とX ₂ はそれぞれ独立してNまたはCR ₇ であり、
ZはNまたはCHであり、
R ₁ は水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C _1-10 アルキル基、C _2-10 アルケニル基、C _2-10 アルキニル基、C _3-12 シクロアルキル基、3-12員複素環基、C _6-10 アリール基、5-10員ヘテロアリール基、ヒドロキシ基、C _1-10 アルコキシ基、C _3-12 シクロアルコキシ基、3-12員複素環オキシ基、C _6-10 アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリールオキシ基、-SF ₅ 、-S（O） _r R ₈ 、-C（O）OR ₉ 、-C（O）R ₁₀ 、-O-C（O）R ₁₀ 、-NR ₁₁ R ₁₂ 、-C（=NR ₁₁ ）R ₁₀ 、-N（R ₁₁ ）-C（=NR ₁₂ ）R ₁₀ および-C（O）NR ₁₁ R ₁₂ からなる群より選択され、前記基は独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、=O、シアノ基、C _1-10 アルキル基、C _1-10 アルコキシ基、C _3-12 シクロアルキル基、C _3-12 シクロアルコキシ基、3-12員複素環基、3-12員複素環オキシ基、C _6-10 アリール基、C _6-10 アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基および-NR ₁₁ R ₁₂ からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
R ₂ は水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C _1-10 アルキル基、C _2-10 アルケニル基、C _2-10 アルキニル基、C _3-12 シクロアルキル基、3-12員複素環基、C _6-10 アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C _0-8 アルキル-SF ₅ 、-C _0-8 アルキル-S（O） _r R ₈ 、-C _0-8 アルキル-O-R ₉ 、-C _0-8 アルキル-C（O）OR ₉ 、-C _0-8 アルキル-C（O）R ₁₀ 、-C _0-8 アルキル-O-C（O）R ₁₀ 、-C _0-8 アルキル-NR ₁₁ R ₁₂ 、-C _0-8 アルキル-C（=NR ₁₁ ）R ₁₀ 、-C _0-8 アルキル-N（R ₁₁ ）-C（=NR ₁₂ ）R ₁₀ および-C _0-8 アルキル-C（O）NR ₁₁ R ₁₂ からなる群より選択され、前記基は独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C _1-10 アルキル基、ハロゲン置換C _1-10 アルキル基、重水素置換C _1-10 アルキル基、C _2-10 アルケニル基、C _2-10 アルキニル基、C _3-12 シクロアルキル基、3-12員複素環基、C _6-10 アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C _0-8 アルキル-SF ₅ 、-C _0-8 アルキル-S（O） _r R ₈ 、-C _0-8 アルキル-O-R ₉ 、-C _0-8 アルキル-C（O）OR ₉ 、-C _0-8 アルキル-C（O）R ₁₀ 、-C _0-8 アルキル-O-C（O）R ₁₀ 、-C _0-8 アルキル-NR ₁₁ R ₁₂ 、-C _0-8 アルキル-C（=NR ₁₁ ）R ₁₀ 、-C _0-8 アルキル-N（R ₁₁ ）-C（=NR ₁₂ ）R ₁₀ 、-C _0-8 アルキル-C（O）NR ₁₁ R ₁₂ および-C _0-8 アルキル-N（R ₁₁ ）-C（O）R ₁₀ からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
R ₃ とR ₄ は、それぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシ基、C _1-10 アルキル基、C _2-10 アルケニル基、C _3-12 シクロアルキル基および3-12員複素環基からなる群より選択されるか、あるいは、R ₃ とR ₄ はそれらと直接連結する窒素原子とともに4-12員複素環基を形成しており、前記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C _1-10 アルキル基、C _2-10 アルケニル基、C _2-10 アルキニル基、C _3-12 シクロアルキル基、3-12員複素環基、C _6-10 アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C _0-8 アルキル-SF ₅ 、-C _0-8 アルキル-S（O） _r R ₈ 、-C _0-8 アルキル-O-R ₉ 、-C _0-8 アルキル-C（O）OR ₉ 、-C _0-8 アルキル-C（O）R ₁₀ 、-C _0-8 アルキル-O-C（O）R ₁₀ 、-C _0-8 アルキル-NR ₁₁ R ₁₂ 、-C _0-8 アルキル-C（=NR ₁₁ ）R ₁₀ 、-C _0-8 アルキル-N（R ₁₁ ）-C（=NR ₁₂ ）R ₁₀ 、-C _0-8 アルキル-C（O）NR ₁₁ R ₁₂ および-C _0-8 アルキル-N（R ₁₁ ）-C（O）R ₁₀ からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、前記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C _1-10 アルキル基、C _2-10 アルケニル基、C _2-10 アルキニル基、ハロゲン置換C _1-10 アルキル基、重水素置換C _1-10 アルキル基、C _3-12 シクロアルキル基、3-12員複素環基、C _6-10 アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C _0-8 アルキル-SF ₅ 、-C _0-8 アルキル-S（O） _r R ₈ 、-C _0-8 アルキル-O-R ₉ 、-C _0-8 アルキル-C（O）OR ₉ 、-C _0-8 アルキル-C（O）R ₁₀ 、-C _0-8 アルキル-O-C（O）R ₁₀ 、-C _0-8 アルキル-NR ₁₁ R ₁₂ 、-C _0-8 アルキル-C（=NR ₁₁ ）R ₁₀ 、-C _0-8 アルキル-N（R ₁₁ ）-C（=NR ₁₂ ）R ₁₀ 、-C _0-8 アルキル-C（O）NR ₁₁ R ₁₂ および-C _0-8 アルキル-N（R ₁₁ ）-C（O）R ₁₀ からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
各R ₅ は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C _1-10 アルキル基、C _2-10 アルケニル基、C _2-10 アルキニル基、C _3-12 シクロアルキル基、3-12員複素環基、C _6-10 アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C _0-8 アルキル-SF ₅ 、-C _0-8 アルキル-S（O） _r R ₈ 、-C _0-8 アルキル-O-R ₉ 、-C _0-8 アルキル-C（O）OR ₉ 、-C _0-8 アルキル-C（O）R ₁₀ 、-C _0-8 アルキル-O-C（O）R ₁₀ 、-C _0-8 アルキル-NR ₁₁ R ₁₂ 、-C _0-8 アルキル-C（=NR ₁₁ ）R ₁₀ 、-C _0-8 アルキル-N（R ₁₁ ）-C（=NR ₁₂ ）R ₁₀ 、-C _0-8 アルキル-C（O）NR ₁₁ R ₁₂ および-C _0-8 アルキル-N（R ₁₁ ）-C（O）R ₁₀ からなる群より選択されるか、あるいは、m≧2の場合、そのうちの隣接する2つのR ₅ は、それらと直接連結する部分とともに1つのC _5-10 シクロアルキル基、5-10員複素環基、C _6-10 アリール基または5-10員ヘテロアリール基を形成しており、前記基は独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C _1-10 アルキル基、ハロゲン置換C _1-10 アルキル基、重水素置換C _1-10 アルキル基、C _2-10 アルケニル基、C _2-10 アルキニル基、C _3-12 シクロアルキル基、3-12員複素環基、C _6-10 アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C _0-8 アルキル-SF ₅ 、-C _0-8 アルキル-S（O） _r R ₈ 、-C _0-8 アルキル-O-R ₉ 、-C _0-8 アルキル-C（O）OR ₉ 、-C _0-8 アルキル-C（O）R ₁₀ 、-C _0-8 アルキル-O-C（O）R ₁₀ 、-C _0-8 アルキル-NR ₁₁ R ₁₂ 、-C _0-8 アルキル-C（=NR ₁₁ ）R ₁₀ 、-C _0-8 アルキル-N（R ₁₁ ）-C（=NR ₁₂ ）R ₁₀ 、-C _0-8 アルキル-C（O）NR ₁₁ R ₁₂ および-C _0-8 アルキル-N（R ₁₁ ）-C（O）R ₁₀ からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
R ₆ は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C _1-10 アルキル基、C _2-10 アルケニル基、C _2-10 アルキニル基、C _3-12 シクロアルキル基、3-12員複素環基、C _6-10 アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C _0-8 アルキル-SF ₅ 、-C _0-8 アルキル-S（O） _r R ₈ 、-C _0-8 アルキル-O-R ₉ 、-C _0-8 アルキル-C（O）OR ₉ 、-C _0-8 アルキル-C（O）R ₁₀ 、-C _0-8 アルキル-O-C（O）R ₁₀ 、-C _0-8 アルキル-NR ₁₁ R ₁₂ 、-C _0-8 アルキル-C（=NR ₁₁ ）R ₁₀ 、-C _0-8 アルキル-N（R ₁₁ ）-C（=NR ₁₂ ）R ₁₀ 、-C _0-8 アルキル-C（O）NR ₁₁ R ₁₂ および-C _0-8 アルキル-N（R ₁₁ ）-C（O）R ₁₀ からなる群より選択され、前記基は独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C _1-10 アルキル基、ハロゲン置換C _1-10 アルキル基、重水素置換C _1-10 アルキル基、C _2-10 アルケニル基、C _2-10 アルキニル基、C _3-12 シクロアルキル基、3-12員複素環基、C _6-10 アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C _0-8 アルキル-SF ₅ 、-C _0-8 アルキル-S（O） _r R ₈ 、-C _0-8 アルキル-O-R ₉ 、-C _0-8 アルキル-C（O）OR ₉ 、-C _0-8 アルキル-C（O）R ₁₀ 、-C _0-8 アルキル-O-C（O）R ₁₀ 、-C _0-8 アルキル-NR ₁₁ R ₁₂ 、-C _0-8 アルキル-C（=NR ₁₁ ）R ₁₀ 、-C _0-8 アルキル-N（R ₁₁ ）-C（=NR ₁₂ ）R ₁₀ 、-C _0-8 アルキル-C（O）NR ₁₁ R ₁₂ および-C _0-8 アルキル-N（R ₁₁ ）-C（O）R ₁₀ からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
各R ₇ は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C _1-10 アルキル基、C _2-10 アルケニル基、C _2-10 アルキニル基、C _3-12 シクロアルキル基、3-12員複素環基、C _6-10 アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C _0-8 アルキル-SF ₅ 、-C _0-8 アルキル-S（O） _r R ₈ 、-C _0-8 アルキル-O-R ₉ 、-C _0-8 アルキル-C（O）OR ₉ 、-C _0-8 アルキル-C（O）R ₁₀ 、-C _0-8 アルキル-O-C（O）R ₁₀ 、-C _0-8 アルキル-NR ₁₁ R ₁₂ 、-C _0-8 アルキル-C（=NR ₁₁ ）R ₁₀ 、-C _0-8 アルキル-N（R ₁₁ ）-C（=NR ₁₂ ）R ₁₀ 、-C _0-8 アルキル-C（O）NR ₁₁ R ₁₂ および-C _0-8 アルキル-N（R ₁₁ ）-C（O）R ₁₀ からなる群より選択されるか、あるいは、2つのR ₇ は、それらと直接連結する部分とともに1つのC _5-10 シクロアルキル基、5-10員複素環基、C _6-10 アリール基または5-10員ヘテロアリール基を形成しており、前記基は独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C _1-10 アルキル基、ハロゲン置換C _1-10 アルキル基、重水素置換C _1-10 アルキル基、C _2-10 アルケニル基、C _2-10 アルキニル基、C _3-12 シクロアルキル基、3-12員複素環基、C _6-10 アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C _0-8 アルキル-SF ₅ 、-C _0-8 アルキル-S（O） _r R ₈ 、-C _0-8 アルキル-O-R ₉ 、-C _0-8 アルキル-C（O）OR ₉ 、-C _0-8 アルキル-C（O）R ₁₀ 、-C _0-8 アルキル-O-C（O）R ₁₀ 、-C _0-8 アルキル-NR ₁₁ R ₁₂ 、-C _0-8 アルキル-C（=NR ₁₁ ）R ₁₀ 、-C _0-8 アルキル-N（R ₁₁ ）-C（=NR ₁₂ ）R ₁₀ 、-C _0-8 アルキル-C（O）NR ₁₁ R ₁₂ および-C _0-8 アルキル-N（R ₁₁ ）-C（O）R ₁₀ からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
各R ₈ は独立して水素、重水素、ヒドロキシ基、C _1-10 アルキル基、C _2-10 アルケニル基、C _3-12 シクロアルキル基、3-12員複素環基、C _6-10 アリール基、5-10員ヘテロアリール基および-NR ₁₁ R ₁₂ からなる群より選択され、前記基は独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、=O、C _1-10 アルキル基、C _1-10 アルコキシ基、C _3-12 シクロアルキル基、C _3-12 シクロアルコキシ基、3-12員複素環基、3-12員複素環オキシ基、C _6-10 アリール基、C _6-10 アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基および-NR ₁₁ R ₁₂ からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
各R ₉ は独立して水素、重水素、C _1-10 アルキル基、C _2-10 アルケニル基、C _3-12 シクロアルキル基、3-12員複素環基、C _6-10 アリール基および5-10員ヘテロアリール基からなる群より選択され、前記基は独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、=O、シアノ基、C _1-10 アルキル基、C _1-10 アルコキシ基、C _3-12 シクロアルキル基、C _3-12 シクロアルコキシ基、3-12員複素環基、3-12員複素環オキシ基、C _6-10 アリール基、C _6-10 アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基および-NR ₁₁ R ₁₂ からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
各R ₁₀ は、水素、重水素、ヒドロキシ基、C _1-10 アルキル基、C _1-10 アルコキシ基、C _2-10 アルケニル基、C _2-10 アルキニル基、C _3-12 シクロアルキル基、C _3-12 シクロアルコキシ基、3-12員複素環基、3-12員複素環オキシ基、C _6-10 アリール基、C _6-10 アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基および-NR ₁₁ R ₁₂ からなる群より選択され、前記基は独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、C _1-10 アルキル基、C _1-10 アルコキシ基、C _3-12 シクロアルキル基、C _3-12 シクロアルコキシ基、3-12員複素環基、3-12員複素環オキシ基、C _6-10 アリール基、C _6-10 アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基および-NR ₁₁ R ₁₂ からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
各R ₁₁ とR ₁₂ は、それぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシ基、C _1-10 アルキル基、C _2-10 アルケニル基、C _2-10 アルキニル基、C _3-12 シクロアルキル基、3-12員複素環基、C _6-10 アリール基、5-10員ヘテロアリール基、スルフィニル基、スルホニル基、メチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、シクロプロピルスルホニル基、p-トルエンスルホニル基、アミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基、アミノ基、モノC _1-10 アルキルアミノ基、ジC _1-10 アルキルアミノ基およびC _1-10 アルカノイル基からなる群より選択され、前記基は独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C _1-10 アルキル基、C _2-10 アルケニル基、C _2-10 アルキニル基、ハロゲン置換C _1-10 アルキル基、重水素置換C _1-10 アルキル基、C _1-10 アルコキシ基、C _3-12 シクロアルキル基、C _3-12 シクロアルコキシ基、3-12員複素環基、3-12員複素環オキシ基、C _6-10 アリール基、C _6-10 アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノC _1-10 アルキルアミノ基、ジC _1-10 アルキルアミノ基およびC _1-10 アルカノイル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
あるいは、R ₁₁ とR ₁₂ は、それらと直接連結する窒素原子とともに4-10員複素環基または5-10員ヘテロアリール基を形成しており、前記4-10員複素環基または5-10員ヘテロアリール基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C _1-10 アルキル基、C _2-10 アルケニル基、C _2-10 アルキニル基、ハロゲン置換C _1-10 アルキル基、重水素置換C _1-10 アルキル基、C _1-10 アルコキシ基、C _3-12 シクロアルキル基、C _3-12 シクロアルコキシ基、3-12員複素環基、3-12員複素環オキシ基、C _6-10 アリール基、C _6-10 アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノC _1-10 アルキルアミノ基、ジC _1-10 アルキルアミノ基およびC _1-10 アルカノイル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
mは0、1、2、3、4または5であり、および
各rはそれぞれ独立して0、1または2である）
で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
［態様２］
X ₁ とX ₂ はそれぞれ独立してNまたはCR ₇ であり、
R ₁ は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C _1-4 アルキル基、C _2-4 アルケニル基、C _2-4 アルキニル基、C _3-6 シクロアルキル基、3-6員複素環基、C _6-8 アリール基、5-8員ヘテロアリール基、ヒドロキシ基、C _1-4 アルコキシ基、C _3-6 シクロアルコキシ基、3-6員複素環オキシ基、C _6-8 アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリールオキシ基、-SF ₅ 、-S（O） _r R ₈ 、-C（O）OR ₉ 、-C（O）R ₁₀ および-O-C（O）R ₁₀ からなる群より選択され、前記基は独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、=O、シアノ基、C _1-4 アルキル基、C _1-4 アルコキシ基、C _3-6 シクロアルキル基、C _3-6 シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C _6-8 アリール基、C _6-8 アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR ₁₁ R ₁₂ からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
R ₂ は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C _1-4 アルキル基、C _2-4 アルケニル基、C _2-4 アルキニル基、C _3-6 シクロアルキル基、3-6員複素環基、C _6-8 アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C _0-4 アルキル-SF ₅ 、-C _0-4 アルキル-S（O） _r R ₈ 、-C _0-4 アルキル-O-R ₉ 、-C _0-4 アルキル-C（O）OR ₉ 、-C _0-4 アルキル-C（O）R ₁₀ 、-C _0-4 アルキル-O-C（O）R ₁₀ 、-C _0-4 アルキル-NR ₁₁ R ₁₂ 、-C _0-4 アルキル-C（=NR ₁₁ ）R ₁₀ 、-C _0-4 アルキル-N（R ₁₁ ）-C（=NR ₁₂ ）R ₁₀ および-C _0-4 アルキル-C（O）NR ₁₁ R ₁₂ からなる群より選択され、前記基は、独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C _1-4 アルキル基、ハロゲン置換C _1-4 アルキル基、重水素置換C _1-4 アルキル基、C _2-4 アルケニル基、C _2-4 アルキニル基、C _3-6 シクロアルキル基、3-6員複素環基、C _6-8 アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-C _0-4 アルキル-SF ₅ 、-C _0-4 アルキル-S（O） _r R ₈ 、-C _0-4 アルキル-O-R ₉ 、-C _0-4 アルキル-C（O）OR ₉ 、-C _0-4 アルキル-C（O）R ₁₀ 、-C _0-4 アルキル-O-C（O）R ₁₀ 、-C _0-4 アルキル-NR ₁₁ R ₁₂ 、-C _0-4 アルキル-C（=NR ₁₁ ）R ₁₀ 、-C _0-4 アルキル-N（R ₁₁ ）-C（=NR ₁₂ ）R ₁₀ 、-C _0-4 アルキル-C（O）NR ₁₁ R ₁₂ および-C _0-4 アルキル-N（R ₁₁ ）-C（O）R ₁₀ からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
R ₃ とR ₄ は、それぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシ基、C _1-4 アルキル基、C _2-4 アルケニル基、C _3-6 シクロアルキル基および3-6員複素環基からなる群より選択されるか、あるいは、R ₃ とR ₄ は、それらと直接連結する窒素原子とともに4-12員単環式複素環基または多環式複素環基を形成しており、前記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C _1-4 アルキル基、C _2-4 アルケニル基、C _2-4 アルキニル基、C _3-6 シクロアルキル基、3-6員複素環基、C _6-8 アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-C _0-4 アルキル-SF ₅ 、-C _0-4 アルキル-S（O） _r R ₈ 、-C _0-4 アルキル-O-R ₉ 、-C _0-4 アルキル-C（O）OR ₉ 、-C _0-4 アルキル-C（O）R ₁₀ 、-C _0-4 アルキル-O-C（O）R ₁₀ 、-C _0-4 アルキル-NR ₁₁ R ₁₂ 、-C _0-4 アルキル-C（=NR ₁₁ ）R ₁₀ 、-C _0-4 アルキル-N（R ₁₁ ）-C（=NR ₁₂ ）R ₁₀ 、-C _0-4 アルキル-C（O）NR ₁₁ R ₁₂ および-C _0-4 アルキル-N（R ₁₁ ）-C（O）R ₁₀ からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C _1-4 アルキル基、C _2-4 アルケニル基、C _2-4 アルキニル基、ハロゲン置換C _1-4 アルキル基、重水素置換C _1-4 アルキル基、C _3-6 シクロアルキル基、3-6員複素環基、C _6-8 アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-C _0-4 アルキル-SF ₅ 、-C _0-4 アルキル-S（O） _r R ₈ 、-C _0-4 アルキル-O-R ₉ 、-C _0-4 アルキル-C（O）OR ₉ 、-C _0-4 アルキル-C（O）R ₁₀ 、-C _0-4 アルキル-O-C（O）R ₁₀ 、-C _0-4 アルキル-NR ₁₁ R ₁₂ 、-C _0-4 アルキル-C（=NR ₁₁ ）R ₁₀ 、-C _0-4 アルキル-N（R ₁₁ ）-C（=NR ₁₂ ）R ₁₀ 、-C _0-4 アルキル-C（O）NR ₁₁ R ₁₂ および-C _0-4 アルキル-N（R ₁₁ ）-C（O）R ₁₀ からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
各R ₅ は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C _1-4 アルキル基、C _2-4 アルケニル基、C _2-4 アルキニル基、C _3-6 シクロアルキル基、3-6員複素環基、C _6-8 アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C _0-4 アルキル-SF ₅ 、-C _0-4 アルキル-S（O） _r R ₈ 、-C _0-4 アルキル-O-R ₉ 、-C _0-4 アルキル-C（O）OR ₉ 、-C _0-4 アルキル-C（O）R ₁₀ 、-C _0-4 アルキル-O-C（O）R ₁₀ 、-C _0-4 アルキル-NR ₁₁ R ₁₂ 、-C _0-4 アルキル-C（=NR ₁₁ ）R ₁₀ 、-C _0-4 アルキル-N（R ₁₁ ）-C（=NR ₁₂ ）R ₁₀ 、-C _0-4 アルキル-C（O）NR ₁₁ R ₁₂ および-C _0-4 アルキル-N（R ₁₁ ）-C（O）R ₁₀ からなる群より選択されるか、あるいは、m≧2場合、そのうちの隣接する2つのR ₅ は、それらと直接連結する部分とともに1つのC _5-8 シクロアルキル基、5-8員複素環基、C _6-8 アリール基または5-8員ヘテロアリール基を形成しており、前記基は独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C _1-4 アルキル基、ハロゲン置換C _1-4 アルキル基、重水素置換C _1-4 アルキル基、C _2-4 アルケニル基、C _2-4 アルキニル基、C _3-6 シクロアルキル基、3-6員複素環基、C _6-8 アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-C _0-4 アルキル-SF ₅ 、-C _0-4 アルキル-S（O） _r R ₈ 、-C _0-4 アルキル-O-R ₉ 、-C _0-4 アルキル-C（O）OR ₉ 、-C _0-4 アルキル-C（O）R ₁₀ 、-C _0-4 アルキル-O-C（O）R ₁₀ 、-C _0-4 アルキル-NR ₁₁ R ₁₂ 、-C _0-4 アルキル-C（=NR ₁₁ ）R ₁₀ 、-C _0-4 アルキル-N（R ₁₁ ）-C（=NR ₁₂ ）R ₁₀ 、-C _0-4 アルキル-C（O）NR ₁₁ R ₁₂ および-C _0-4 アルキル-N（R ₁₁ ）-C（O）R ₁₀ からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
R ₆ は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C _1-4 アルキル基、C _2-4 アルケニル基、C _2-4 アルキニル基、C _3-6 シクロアルキル基、3-6員複素環基、C _6-8 アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C _0-4 アルキル-SF ₅ 、-C _0-4 アルキル-S（O） _r R ₈ 、-C _0-4 アルキル-O-R ₉ 、-C _0-4 アルキル-C（O）OR ₉ 、-C _0-4 アルキル-C（O）R ₁₀ 、-C _0-4 アルキル-O-C（O）R ₁₀ 、-C _0-4 アルキル-NR ₁₁ R ₁₂ 、-C _0-4 アルキル-C（=NR ₁₁ ）R ₁₀ 、-C _0-4 アルキル-N（R ₁₁ ）-C（=NR ₁₂ ）R ₁₀ 、-C _0-4 アルキル-C（O）NR ₁₁ R ₁₂ および-C _0-4 アルキル-N（R ₁₁ ）-C（O）R ₁₀ からなる群より選択され、前記基は独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C _1-4 アルキル基、ハロゲン置換C _1-4 アルキル基、重水素置換C _1-4 アルキル基、C _2-4 アルケニル基、C _2-4 アルキニル基、C _3-6 シクロアルキル基、3-6員複素環基、C _6-8 アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-C _0-4 アルキル-SF ₅ 、-C _0-4 アルキル-S（O） _r R ₈ 、-C _0-4 アルキル-O-R ₉ 、-C _0-4 アルキル-C（O）OR ₉ 、-C _0-4 アルキル-C（O）R ₁₀ 、-C _0-4 アルキル-O-C（O）R ₁₀ 、-C _0-4 アルキル-NR ₁₁ R ₁₂ 、-C _0-4 アルキル-C（=NR ₁₁ ）R ₁₀ 、-C _0-4 アルキル-N（R ₁₁ ）-C（=NR ₁₂ ）R ₁₀ 、-C _0-4 アルキル-C（O）NR ₁₁ R ₁₂ および-C _0-4 アルキル-N（R ₁₁ ）-C（O）R ₁₀ からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
各R ₇ は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C _1-4 アルキル基、C _2-4 アルケニル基、C _2-4 アルキニル基、C _3-6 シクロアルキル基、3-6員複素環基、C _6-8 アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C _0-4 アルキル-SF ₅ 、-C _0-4 アルキル-S（O） _r R ₈ 、-C _0-4 アルキル-O-R ₉ 、-C _0-4 アルキル-C（O）OR ₉ 、-C _0-4 アルキル-C（O）R ₁₀ 、-C _0-4 アルキル-O-C（O）R ₁₀ 、-C _0-4 アルキル-NR ₁₁ R ₁₂ 、-C _0-4 アルキル-C（=NR ₁₁ ）R ₁₀ 、-C _0-4 アルキル-N（R ₁₁ ）-C（=NR ₁₂ ）R ₁₀ 、-C _0-4 アルキル-C（O）NR ₁₁ R ₁₂ および-C _0-4 アルキル-N（R ₁₁ ）-C（O）R ₁₀ からなる群より選択されるか、あるいは、2つのR ₇ はそれらと直接連結する部分とともに1つのC _5-8 シクロアルキル基、5-8員複素環基、C _6-8 アリール基または5-8員ヘテロアリール基を形成しており、前記基は独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C _1-4 アルキル基、ハロゲン置換C _1-4 アルキル基、重水素置換C _1-4 アルキル基、C _2-4 アルケニル基、C _2-4 アルキニル基、C _3-6 シクロアルキル基、3-6員複素環基、C _6-8 アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-C _0-4 アルキル-SF ₅ 、-C _0-4 アルキル-S（O） _r R ₈ 、-C _0-4 アルキル-O-R ₉ 、-C _0-4 アルキル-C（O）OR ₉ 、-C _0-4 アルキル-C（O）R ₁₀ 、-C _0-4 アルキル-O-C（O）R ₁₀ 、-C _0-4 アルキル-NR ₁₁ R ₁₂ 、-C _0-4 アルキル-C（=NR ₁₁ ）R ₁₀ 、-C _0-4 アルキル-N（R ₁₁ ）-C（=NR ₁₂ ）R ₁₀ 、-C _0-4 アルキル-C（O）NR ₁₁ R ₁₂ および-C _0-4 アルキル-N（R ₁₁ ）-C（O）R ₁₀ からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
ここで、R ₈ 、R ₉ 、R ₁₀ 、R ₁₁ 、R ₁₂ 、mとrは態様1に定義された通りであることを特徴とする、態様1に記載の式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
［態様３］
式（I）または式（II）：

【化89】

（式中：
X ₁ とX ₂ はそれぞれ独立してNまたはCR ₇ であり、
ZはNまたはCHであり、
Yは結合、O、S、N（R ₁₄ ）またはC（R ₁₅ R ₁₆ ）であり、
R ₁ は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C _1-4 アルキル基、C _2-4 アルケニル基、C _2-4 アルキニル基、C _3-6 シクロアルキル基、3-6員複素環基、C _6-8 アリール基、5-8員ヘテロアリール基、ヒドロキシ基、C _1-4 アルコキシ基、C _3-6 シクロアルコキシ基、3-6員複素環オキシ基、C _6-8 アリールオキシ基および5-8員ヘテロアリールオキシ基からなる群より選択され、前記基は独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、=O、シアノ基、C _1-4 アルキル基、C _1-4 アルコキシ基、C _3-6 シクロアルキル基、C _3-6 シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C _6-8 アリール基、C _6-8 アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR ₁₁ R ₁₂ からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
R ₂ は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C _1-4 アルキル基、C _2-4 アルケニル基、C _2-4 アルキニル基、C _3-6 シクロアルキル基、3-6員複素環基、C _6-8 アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-SF ₅ 、-S（O） _r R ₈ 、-O-R ₉ 、-C（O）OR ₉ 、-C（O）R ₁₀ 、-O-C（O）R ₁₀ 、-NR ₁₁ R ₁₂ 、-C（=NR ₁₁ ）R ₁₀ 、-N（R ₁₁ ）-C（=NR ₁₂ ）R ₁₀ および-C（O）NR ₁₁ R ₁₂ からなる群より選択され、前記基は独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C _1-4 アルキル基、ハロゲン置換C _1-4 アルキル基、重水素置換C _1-4 アルキル基、C _2-4 アルケニル基、C _2-4 アルキニル基、C _3-6 シクロアルキル基、3-6員複素環基、C _6-8 アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-SF ₅ 、-S（O） _r R ₈ 、-O-R ₉ 、-C（O）OR ₉ 、-C（O）R ₁₀ 、-O-C（O）R ₁₀ 、-NR ₁₁ R ₁₂ 、-C（=NR ₁₁ ）R ₁₀ 、-N（R ₁₁ ）-C（=NR ₁₂ ）R ₁₀ 、-C（O）NR ₁₁ R ₁₂ および-N（R ₁₁ ）-C（O）R ₁₀ からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
R _5a 、R _5b 、R _5c 、R _5d とR _5e は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C _1-4 アルキル基、ハロゲン置換C _1-4 アルキル基、重水素置換C _1-4 アルキル基、C _2-4 アルケニル基、C _2-4 アルキニル基、C _3-6 シクロアルキル基、3-6員複素環基、C _6-8 アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-SF ₅ 、-S（O） _r R ₈ 、-O-R ₉ 、-C（O）OR ₉ 、-C（O）R ₁₀ 、-O-C（O）R ₁₀ 、-NR ₁₁ R ₁₂ 、-C（=NR ₁₁ ）R ₁₀ 、-N（R ₁₁ ）-C（=NR ₁₂ ）R ₁₀ 、-C（O）NR ₁₁ R ₁₂ および-N（R ₁₁ ）-C（O）R ₁₀ からなる群より選択され、
R ₆ は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C _1-4 アルキル基、ハロゲン置換C _1-4 アルキル基、重水素置換C _1-4 アルキル基、C _2-4 アルケニル基、C _2-4 アルキニル基、C _3-6 シクロアルキル基、3-6員複素環基、C _6-8 アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-SF ₅ 、-S（O） _r R ₈ 、-O-R ₉ 、-C（O）OR ₉ 、-C（O）R ₁₀ 、-O-C（O）R ₁₀ 、-NR ₁₁ R ₁₂ 、-C（=NR ₁₁ ）R ₁₀ 、-N（R ₁₁ ）-C（=NR ₁₂ ）R ₁₀ 、-C（O）NR ₁₁ R ₁₂ および-N（R ₁₁ ）-C（O）R ₁₀ からなる群より選択され、
各R ₇ は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C _1-4 アルキル基、ハロゲン置換C _1-4 アルキル基、重水素置換C _1-4 アルキル基、C _2-4 アルケニル基、C _2-4 アルキニル基、C _3-6 シクロアルキル基、3-6員複素環基、C _6-8 アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-SF ₅ 、-S（O） _r R ₈ 、-O-R ₉ 、-C（O）OR ₉ 、-C（O）R ₁₀ 、-O-C（O）R ₁₀ 、-NR ₁₁ R ₁₂ 、-C（=NR ₁₁ ）R ₁₀ 、-N（R ₁₁ ）-C（=NR ₁₂ ）R ₁₀ 、-C（O）NR ₁₁ R ₁₂ および-N（R ₁₁ ）-C（O）R ₁₀ からなる群より選択され、
R _13a 、R _13b 、R _13c とR _13d は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C _1-4 アルキル基、ハロゲン置換C _1-4 アルキル基、重水素置換C _1-4 アルキル基、C _2-4 アルケニル基、C _2-4 アルキニル基、C _3-6 シクロアルキル基、3-6員複素環基、C _6-8 アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C _0-4 アルキル-SF ₅ 、-C _0-4 アルキル-S（O） _r R ₈ 、-C _0-4 アルキル-O-R ₉ 、-C _0-4 アルキル-C（O）OR ₉ 、-C _0-4 アルキル-C（O）R ₁₀ 、-C _0-4 アルキル-O-C（O）R ₁₀ 、-C _0-4 アルキル-NR ₁₁ R ₁₂ 、-C _0-4 アルキル-C（=NR ₁₁ ）R ₁₀ 、-C _0-4 アルキル-N（R ₁₁ ）-C（=NR ₁₂ ）R ₁₀ 、-C _0-4 アルキル-C（O）NR ₁₁ R ₁₂ および-C _0-4 アルキル-N（R ₁₁ ）-C（O）R ₁₀ からなる群より選択されるか、あるいは、R _13a とR _13b 、R _13c とR _13d はそれらと直接連結する炭素原子とともにC（O）、C _3-6 シクロアルキル基または3-6員複素環基を形成していり、
R ₁₄ は、水素、重水素、ヒドロキシ基、C _1-4 アルキル基、ハロゲン置換C _1-4 アルキル基、重水素置換C _1-4 アルキル基、C _3-6 シクロアルキル基、3-6員複素環基、-C _0-4 アルキル-S（O） _r R ₈ 、-C _0-4 アルキル-O-R ₉ 、-C _0-4 アルキル-C（O）OR ₉ 、-C _0-4 アルキル-C（O）R ₁₀ および-C _0-4 アルキル-C（O）NR ₁₁ R ₁₂ からなる群より選択され、
R ₁₅ とR ₁₆ は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C _1-4 アルキル基、C _2-4 アルケニル基、C _2-4 アルキニル基、C _3-6 シクロアルキル基、3-6員複素環基、C _6-8 アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-SF ₅ 、-S（O） _r R ₈ 、-O-R ₉ 、-C（O）OR ₉ 、-C（O）R ₁₀ 、-O-C（O）R ₁₀ 、-NR ₁₁ R ₁₂ 、-C（=NR ₁₁ ）R ₁₀ 、-N（R ₁₁ ）-C（=NR ₁₂ ）R ₁₀ 、-C（O）NR ₁₁ R ₁₂ および-N（R ₁₁ ）-C（O）R ₁₀ からなる群より選択されるか、あるいは、R ₁₅ とR ₁₆ は、それらと直接連結する炭素原子とともに1つのC（O）、C _3-6 シクロアルキル基または3-6員複素環基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C _1-4 アルキル基、ハロゲン置換C _1-4 アルキル基、重水素置換C _1-4 アルキル基、C _2-4 アルケニル基、C _2-4 アルキニル基、C _3-6 シクロアルキル基、3-6員複素環基、C _6-8 アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-SF ₅ 、-S（O） _r R ₈ 、-O-R ₉ 、-C（O）OR ₉ 、-C（O）R ₁₀ 、-O-C（O）R ₁₀ 、-NR ₁₁ R ₁₂ 、-C（=NR ₁₁ ）R ₁₀ 、-N（R ₁₁ ）-C（=NR ₁₂ ）R ₁₀ 、-C（O）NR ₁₁ R ₁₂ および-N（R ₁₁ ）-C（O）R ₁₀ からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
ここで、R ₈ 、R ₉ 、R ₁₀ 、R ₁₁ 、R ₁₂ とrは態様1に定義された通りである）で表される化合物であることを特徴とする、態様1に記載の式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
［態様４］
R ₂ は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C _1-4 アルキル基、C _2-4 アルケニル基、C _2-4 アルキニル基、C _3-6 シクロアルキル基、3-6員複素環基、C _6-8 アリール基、5-8員ヘテロアリール基および-SF ₅ からなる群より選択され、前記基は独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C _1-4 アルキル基、ハロゲン置換C _1-4 アルキル基、重水素置換C _1-4 アルキル基、C _2-4 アルケニル基、C _2-4 アルキニル基、C _3-6 シクロアルキル基、3-6員複素環基、C _6-8 アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-SF ₅ 、-S（O） _r R ₈ 、-O-R ₉ 、-C（O）OR ₉ 、-C（O）R ₁₀ 、-O-C（O）R ₁₀ 、-NR ₁₁ R ₁₂ 、-C（=NR ₁₁ ）R ₁₀ 、-N（R ₁₁ ）-C（=NR ₁₂ ）R ₁₀ 、-C（O）NR ₁₁ R ₁₂ および-N（R ₁₁ ）-C（O）R ₁₀ からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
ここで、R ₈ 、R ₉ 、R ₁₀ 、R ₁₁ 、R ₁₂ とrは態様1に定義された通りであることを特徴とする、態様3に記載の式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
［態様５］
R ₁ は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C _1-4 アルキル基、アリル基、ビニル基、エチニル基、C _3-6 シクロアルキル基、3-6員複素環基、ヒドロキシ基、C _1-4 アルコキシ基、C _3-6 シクロアルコキシ基および3-6員複素環オキシ基からなる群より選択され、前記基は独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、C _1-4 アルキル基、C _1-4 アルコキシ基、C _3-6 シクロアルキル基、C _3-6 シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C _6-8 アリール基、C _6-8 アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR ₁₁ R ₁₂ からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
R _5a 、R _5b 、R _5c 、R _5d とR _5e は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C _1-4 アルキル基、ハロゲン置換C _1-4 アルキル基、重水素置換C _1-4 アルキル基、C _2-4 アルケニル基、C _2-4 アルキニル基、C _3-6 シクロアルキル基および3-6員複素環基からなる群より選択され、
R ₆ は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C _1-4 アルキル基、ハロゲン置換C _1-4 アルキル基および重水素置換C _1-4 アルキル基からなる群より選択され、
各R ₇ は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C _1-4 アルキル基、ハロゲン置換C _1-4 アルキル基および重水素置換C _1-4 アルキル基からなる群より選択され、
ここで、R ₁₁ とR ₁₂ は態様1に定義された通りであることを特徴とする、態様3に記載の式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
［態様６］
R _13a 、R _13b 、R _13c とR _13d は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C _1-4 アルキル基、ハロゲン置換C _1-4 アルキル基、重水素置換C _1-4 アルキル基、C _2-4 アルケニル基およびC _2-4 アルキニル基からなる群より選択されるか、あるいは、R _13a とR _13b 、R _13c とR _13d は、それらと直接連結する炭素原子とともにC（O）、C _3-6 シクロアルキル基または3-6員複素環基を形成しており、
R ₁₄ は、水素、重水素、ヒドロキシ基、C _1-4 アルキル基、ハロゲン置換C _1-4 アルキル基、重水素置換C _1-4 アルキル基、C _3-6 シクロアルキル基、3-6員複素環基、-S（O） _r R ₈ 、-C _0-4 アルキル-O-R ₉ 、-C（O）OR ₉ 、-C（O）R ₁₀ および-C（O）NR ₁₁ R ₁₂ からなる群より選択され、
R ₁₅ とR ₁₆ は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C _1-4 アルキル基、C _2-4 アルケニル基、C _2-4 アルキニル基、C _3-6 シクロアルキル基および3-6員複素環基からなる群より選択されるか、あるいは、R ₁₅ とR ₁₆ は、それらと直接連結する炭素原子とともに1つのC（O）、C _3-6 シクロアルキル基または3-6員複素環基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C _1-4 アルキル基、ハロゲン置換C _1-4 アルキル基、重水素置換C _1-4 アルキル基、C _2-4 アルケニル基、C _2-4 アルキニル基、C _3-6 シクロアルキル基、3-6員複素環基、C _6-8 アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-SF ₅ 、-S（O） _r R ₈ 、-O-R ₉ 、-C（O）OR ₉ 、-C（O）R ₁₀ 、-O-C（O）R ₁₀ 、-NR ₁₁ R ₁₂ 、-C（=NR ₁₁ ）R ₁₀ 、-N（R ₁₁ ）-C（=NR ₁₂ ）R ₁₀ 、-C（O）NR ₁₁ R ₁₂ および-N（R ₁₁ ）-C（O）R ₁₀ からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
ここで、R ₈ 、R ₉ 、R ₁₀ 、R ₁₁ 、R ₁₂ とrは態様1に定義された通りであることを特徴とする、態様3に記載の式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
［態様７］
式（I）または式（III）：

【化90】

（式中：
X ₁ とX ₂ はそれぞれ独立してNまたはCHであり、
Yは結合、O、S、N（R ₁₄ ）またはC（R ₁₅ R ₁₆ ）であり、
R ₁ は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、アリル基、ビニル基、エチニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、モルホリニル基、3-6員オキサシクリル基、3-6員アザシクリル基、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基および3-6員複素環オキシ基からなる群より選択され、前記基は独立して任意にさらに重水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、シアノ基、C _1-4 アルキル基、C _3-6 シクロアルキル基、3-6員複素環基、アミノ基、モノC _1-4 アルキルアミノ基およびジC _1-4 アルキルアミノ基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
R ₂ は、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、アゼチジニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基およびトリアゾリル基からなる群より選択され、前記基は独立して任意にさらに重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、メチル基、エチル基、ハロゲン置換C _1-4 アルキル基、重水素置換C _1-4 アルキル基、C _2-4 アルケニル基、C _2-4 アルキニル基、C _3-6 シクロアルキル基および3-6員複素環基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
R _5a は、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、C _1-4 アルキル基、ハロゲン置換C _1-4 アルキル基、重水素置換C _1-4 アルキル基およびC _3-6 シクロアルキル基からなる群より選択され、
R _5e は、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、C _1-4 アルキル基、ハロゲン置換C _1-4 アルキル基、重水素置換C _1-4 アルキル基およびC _3-6 シクロアルキル基からなる群より選択され、
R ₁₄ は、水素、重水素、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ハロゲン置換C _1-4 アルキル基、重水素置換C _1-4 アルキル基、C _3-6 シクロアルキル基、3-6員複素環基、-S（O） _r R ₈ 、-C _0-4 アルキル-O-R ₉ 、-C（O）OR ₉ 、-C（O）R ₁₀ および-C（O）NR ₁₁ R ₁₂ からなる群より選択され、
R ₁₅ とR ₁₆ は、それぞれ独立して水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、C _1-4 アルキル基、C _2-4 アルケニル基、C _2-4 アルキニル基、C _3-6 シクロアルキル基および3-6員複素環基からなる群より選択されるか、あるいは、R ₁₅ とR ₁₆ は、それらと直接連結する炭素原子とともに1つのC（O）、C _3-6 シクロアルキル基または3-6員複素環基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、C _1-4 アルキル基、ハロゲン置換C _1-4 アルキル基、重水素置換C _1-4 アルキル基、C _2-4 アルケニル基、C _2-4 アルキニル基、C _3-6 シクロアルキル基、3-6員複素環基および=Oからなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
ここで、R ₈ 、R ₉ 、R ₁₀ 、R ₁₁ 、R ₁₂ とrは態様1に定義された通りである）で表される化合物である
ことを特徴とする、態様1に記載の式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
［態様８］
各R ₈ は独立して水素、重水素、ヒドロキシ基、C _1-4 アルキル基、C _2-4 アルケニル基、C _3-6 シクロアルキル基、3-6員複素環基、C _6-8 アリール基、5-8員ヘテロアリール基および-NR ₁₁ R ₁₂ からなる群より選択され、前記基は独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、=O、C _1-4 アルキル基、C _1-4 アルコキシ基、C _3-6 シクロアルキル基、C _3-6 シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C _6-8 アリール基、C _6-8 アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR ₁₁ R ₁₂ からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
各R ₉ は独立して水素、重水素、C _1-4 アルキル基、C _2-4 アルケニル基、C _3-6 シクロアルキル基、3-6員複素環基、C _6-8 アリール基および5-8員ヘテロアリール基からなる群より選択され、前記基は独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、=O、シアノ基、C _1-4 アルキル基、C _1-4 アルコキシ基、C _3-6 シクロアルキル基、C _3-6 シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C _6-8 アリール基、C _6-8 アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR ₁₁ R ₁₂ からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
各R ₁₀ は、水素、重水素、ヒドロキシ基、C _1-4 アルキル基、C _1-4 アルコキシ基、C _2-4 アルケニル基、C _2-4 アルキニル基、C _3-6 シクロアルキル基、C _3-6 シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C _6-8 アリール基、C _6-8 アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR ₁₁ R ₁₂ からなる群より選択され、前記基は独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、C _1-4 アルキル基、C _1-4 アルコキシ基、C _3-6 シクロアルキル基、C _3-6 シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C _6-8 アリール基、C _6-8 アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR ₁₁ R ₁₂ からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
各R ₁₁ とR ₁₂ は、それぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシ基、C _1-4 アルキル基、C _2-4 アルケニル基、C _2-4 アルキニル基、C _3-6 シクロアルキル基、3-6員複素環基、C _6-8 アリール基、5-8員ヘテロアリール基、スルフィニル基、スルホニル基、メチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、シクロプロピルスルホニル基、p-トルエンスルホニル基、アミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基、アミノ基、モノC _1-4 アルキルアミノ基、ジC _1-4 アルキルアミノ基およびC _1-4 アルカノイル基からなる群より選択され、前記基は独立して任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C _1-4 アルキル基、C _2-4 アルケニル基、C _2-4 アルキニル基、ハロゲン置換C _1-4 アルキル基、重水素置換C _1-4 アルキル基、C _1-4 アルコキシ基、C _3-6 シクロアルキル基、C _3-6 シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C _6-8 アリール基、C _6-8 アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノC _1-4 アルキルアミノ基、ジC _1-4 アルキルアミノ基およびC _1-4 アルカノイル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
あるいは、R ₁₁ とR ₁₂ は、それらと直接連結する窒素原子とともに4-8員複素環基または5-8員ヘテロアリール基を形成しており、前記4-8員複素環基または5-8員ヘテロアリール基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C _1-4 アルキル基、C _2-4 アルケニル基、C _2-4 アルキニル基、ハロゲン置換C _1-4 アルキル基、重水素置換C _1-4 アルキル基、C _1-4 アルコキシ基、C _3-6 シクロアルキル基、C _3-6 シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C _6-8 アリール基、C _6-8 アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノC _1-4 アルキルアミノ基、ジC _1-4 アルキルアミノ基およびC _1-4 アルカノイル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよいことを特徴とする、態様7に記載の式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
［態様９］
R ₂ は、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、アゼチジニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基およびトリアゾリル基からなる群より選択され、前記基は独立して任意にさらに重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基およびジデューテロメチル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよいことを特徴とする、態様7に記載の式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
［態様１０］
R ₁ は、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、モルホリニル基、3-6員オキサシクリル基、3-6員アザシクリル基、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロポキシ基およびシクロブトキシ基からなる群より選択され、前記基は独立して任意にさらに重水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基およびシクロペンチル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
R _5a は水素であり、
R _5e は、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基およびジデューテロメチル基からなる群より選択される
ことを特徴とする、態様7に記載の式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
［態様１１］
R ₁₄ は、水素、重水素、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、オキセタニル基およびアゼチジニル基からなる群より選択され、
R ₁₅ とR ₁₆ は、それぞれ独立して水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、オキセタニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基およびピペラジニル基からなる群より選択されるか、あるいは、R ₁₅ とR ₁₆ は、それらと直接連結する炭素原子とともに1つのC（O）、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、オキセタニル基またはアゼチジニル基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、オキセタニル基、アゼチジニル基および=Oからなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよいことを特徴とする、態様7に記載の式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
［態様１２］

【化91】

【化92】

【化93】

【化94】

【化95】

からなる群より選択されることを特徴とする、態様1に記載の式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
［態様１３］
下記工程：

【化96】

（ここで、Xは塩素または臭素であり、X ₁ 、X ₂ 、Z、R ₁ 、R ₂ 、R ₃ 、R ₄ 、R ₅ 、R ₆ とmは態様1に定義された通りである）を含む
ことを特徴とする、態様1に記載の式（I）で示される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩の製造方法。
［態様１４］
態様1～12のいずれか１項に記載の式（I）で表される化合物、あるいはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
［態様１５］
少なくとも一部がEGFR Del19変異、EGFR L858R変異、EGFR L858R/C797S二重変異またはEGFR Del19/C797S二重変異に関連する癌、腫瘍または転移性疾患を治療および/または予防する薬物の製造における、態様1～12のいずれか１項に記載の式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩の用途。
［態様１６］
過剰増殖および細胞死誘発障碍による腫瘍、癌および/または転移性疾患を予防および/または治療する薬物の製造における、態様1～12のいずれか１項に記載の式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩の用途。
［態様１７］
少なくとも一部がEGFR Del19変異、EGFR L858R変異、EGFR L858R/C797S二重変異またはEGFR Del19/C797S二重変異に関連する肺癌、結腸癌、膵臓癌、頭頸部癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌、胃癌、非小細胞肺癌、白血病、骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍、胸腔腫瘍、胃腸道腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺およびその他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍、肉腫、鼻腔副鼻腔内反性乳頭腫または鼻腔副鼻腔内反性乳頭腫に関連する鼻腔副鼻腔扁平上皮癌を予防および/または治療する薬物の製造における、態様1～12のいずれか１項に記載の式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩の使用。
［態様１８］
少なくとも一部がEGFR Del19変異、EGFR L858R変異、EGFR L858R/C797S二重変異またはEGFR Del19/C797S二重変異に関連する肺癌、結腸癌、膵臓癌、頭頸部癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌、胃癌、非小細胞肺癌、白血病、骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍、胸腔腫瘍、胃腸道腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺およびその他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍、肉腫、鼻腔副鼻腔内反性乳頭腫または鼻腔副鼻腔内反性乳頭腫に関連する鼻腔副鼻腔扁平上皮癌を治療および/または予防する用途に利用される、態様1～12のいずれか１項に記載の式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。

【国際調査報告】

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