▶ バイオジェン アイデック ヘモフィリア インコーポレイテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-06-21
(54)【発明の名称】第ＶＩＩＩ因子キメラタンパク質の製剤およびその使用
(51)【国際特許分類】
A61K 47/68 20170101AFI20240614BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20240614BHJP
A61K 47/22 20060101ALI20240614BHJP
A61P 7/04 20060101ALI20240614BHJP
A61K 9/19 20060101ALI20240614BHJP
A61K 38/36 20060101ALI20240614BHJP
A61K 38/37 20060101ALN20240614BHJP
A61K 39/395 20060101ALN20240614BHJP
C07K 19/00 20060101ALN20240614BHJP
C07K 16/00 20060101ALN20240614BHJP
C07K 14/755 20060101ALN20240614BHJP
C07K 14/745 20060101ALN20240614BHJP
【ＦＩ】
A61K47/68
A61K47/26
A61K47/22
A61P7/04
A61K9/19
A61K38/36
A61K38/37
A61K39/395 W
C07K19/00 ZNA
C07K16/00
C07K14/755
C07K14/745
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023579138
(86)(22)【出願日】2022-06-23
(85)【翻訳文提出日】2024-01-25
(86)【国際出願番号】 US2022034747
(87)【国際公開番号】W WO2022271962
(87)【国際公開日】2022-12-29
(31)【優先権主張番号】63/214,245
(32)【優先日】2021-06-23
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/214,246
(32)【優先日】2021-06-23
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/214,752
(32)【優先日】2021-06-24
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/231,909
(32)【優先日】2021-08-11
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】512147244
【氏名又は名称】バイオベラティブ セラピューティクス インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100127926
【弁理士】
【氏名又は名称】結田 純次
(74)【代理人】
【識別番号】100140132
【弁理士】
【氏名又は名称】竹林 則幸
(74)【代理人】
【識別番号】100216105
【弁理士】
【氏名又は名称】守安 智
(72)【発明者】
【氏名】タイラー・カーレッジ
(72)【発明者】
【氏名】ランドル・モールディン
(72)【発明者】
【氏名】ルブナ・ムザーラック・タジ
(72)【発明者】
【氏名】ティモシー・アール・マッコイ
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
4C085
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C076AA29
4C076AA94
4C076BB13
4C076CC41
4C076DD09
4C076DD23
4C076DD51
4C076DD60
4C076DD67
4C076EE23
4C076EE59
4C076FF63
4C084AA02
4C084AA03
4C084BA01
4C084BA08
4C084BA22
4C084BA23
4C084BA44
4C084DC10
4C084DC15
4C084MA44
4C084NA03
4C084ZA531
4C084ZA532
4C085AA35
4C085BB42
4C085DD62
4C085GG02
4H045AA10
4H045AA11
4H045AA30
4H045BA41
4H045CA40
4H045DA65
4H045DA66
4H045DA75
4H045EA24
(57)【要約】
本開示は、第ＶＩＩＩ因子（ＦＶＩＩＩ）ポリペプチドとフォンヴィレブランド因子（ｖＷＦ）ポリペプチドとを含むキメラタンパク質の医薬組成物を提供する。医薬キットならびに血友病Ａを治療するための、開示される医薬組成物を使用する方法も開示される。
【選択図】図１
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
医薬組成物であって、（ａ）第ＶＩＩＩ因子（「ＦＶＩＩＩ」）タンパク質と第１の免疫グロブリン（「Ｉｇ」）定常領域もしくはその一部とを含む第１のポリペプチド鎖、および
フォンヴィレブランド因子（「ＶＷＦ」）タンパク質と第２のＩｇ定常領域もしくはその一部とを含む第２のポリペプチド鎖
を含むキメラタンパク質；
（ｂ）スクロース；
（ｃ）ヒスチジン；
（ｄ）アルギニン；
（ｅ）塩化カルシウム；および
（ｆ）ポリソルベート
を含む医薬組成物。
【請求項2】
約５％（ｗ／ｖ）から約７．５％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項3】
約１％（ｗ／ｖ）から約４％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項4】
約５ｍＭから約１５ｍＭのヒスチジンを含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項5】
約２００ｍＭから約３００ｍＭのアルギニンを含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項6】
約２．５ｍＭから約１０ｍＭの塩化カルシウムを含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項7】
ポリソルベートが、ポリソルベート２０である、請求項１～６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項8】
ポリソルベートが、ポリソルベート８０である、請求項１～７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項9】
約０．００８％（ｗ／ｖ）から約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０を含む、請求項１～８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項10】
医薬組成物であって、（ａ）第ＶＩＩＩ因子（「ＦＶＩＩＩ」）タンパク質と第１の免疫グロブリン（「Ｉｇ」）定常領域もしくはその一部とを含む第１のポリペプチド鎖、および
フォンヴィレブランド因子（「ＶＷＦ」）タンパク質と第２のＩｇ定常領域もしくはその一部を含む第２のポリペプチド鎖
を含むキメラタンパク質；
（ｂ）約１％（ｗ／ｖ）から約４％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｃ）約５ｍＭから約１５ｍＭのヒスチジン；
（ｄ）約２００ｍＭから約３００ｍＭのアルギニン；
（ｅ）約２．５ｍＭから約１０ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｆ）約０．００８％（ｗ／ｖ）から約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０
含む医薬組成物。
【請求項11】
ポリソルベートが、ポリソルベート２０である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項12】
ポリソルベートが、ポリソルベート８０である、請求項１０または請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項13】
（ａ）約２％（ｗ／ｖ）のスクロース；（ｂ）約１０ｍＭのヒスチジン；
（ｃ）約２５０ｍＭのアルギニン；
（ｄ）約５ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．０５％のポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０
を含む、請求項１０～１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項14】
（ａ）約２％（ｗ／ｖ）のスクロース；（ｂ）約１０ｍＭのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約２５０ｍＭのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約５ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．０５％のポリソルベート８０
を含む、請求項１０～１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項15】
（ａ）１０ｍｇ／ｍＬから４０ｍｇ／ｍＬのスクロース；（ｂ）１．５ｍｇ／ｍＬから２．０ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）４０ｍｇ／ｍＬから７０ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）０．４ｍｇ／ｍＬから０．９ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．４ｍｇ／ｍＬから０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む、請求項１０～１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項16】
（ａ）２２．４５ｍｇ／ｍｌのスクロース；（ｂ）１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）０．８２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項17】
（ａ）２２．４５ｍｇ／ｍｌのスクロース；（ｂ）１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項18】
（ａ）１０ｍｇ／ｍＬから４０ｍｇ／ｍＬのスクロース；（ｂ）１．５ｍｇ／ｍＬから２．０ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）４０ｍｇ／ｍＬから７０ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）０．５ｍｇ／ｍＬから０．９ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）０．４ｍｇ／ｍＬから０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む、請求項１５～１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項19】
（ａ）約２０ｍｇ／ｍＬのスクロース；（ｂ）約１．６ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約５２．７ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約０．７ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）約０．５ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む、請求項１５～１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項20】
（ａ）約２０ｍｇ／ｍＬのスクロース；（ｂ）約１．６ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約５２．７ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約０．６ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．５ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む、請求項１５～１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項21】
（ａ）約２０ｍｇ／ｍＬのスクロース；（ｂ）約１．６ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約４３．６ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン；
（ｄ）約０．７ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）約０．５ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む、請求項１５～２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項22】
（ａ）約２０ｍｇ／ｍＬのスクロース；（ｂ）約１．６ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約４３．６ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン；
（ｄ）約０．６ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．５ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む、請求項１５～２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項23】
（ａ）１０ｍｇ／ｍＬから４０ｍｇ／ｍＬのスクロース；（ｂ）１．５ｍｇ／ｍＬから２．０ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）５０ｍｇ／ｍＬから７０ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）０．７ｍｇ／ｍＬから０．９ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）０．４ｍｇ／ｍＬから０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む、請求項１５～２２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項24】
（ａ）１０ｍｇ／ｍＬから４０ｍｇ／ｍＬのスクロース；（ｂ）１．５ｍｇ／ｍＬから２．０ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）５０ｍｇ／ｍＬから７０ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）０．４ｍｇ／ｍＬから０．８ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．４ｍｇ／ｍＬから０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項25】
（ａ）１０ｍｇ／ｍＬから４０ｍｇ／ｍＬのスクロース；（ｂ）１．５ｍｇ／ｍＬから２．０ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）４０ｍｇ／ｍＬから６０ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン；
（ｄ）０．７ｍｇ／ｍＬから０．９ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．４ｍｇ／ｍＬから０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項26】
（ａ）１０ｍｇ／ｍＬから４０ｍｇ／ｍＬのスクロース；（ｂ）１．５ｍｇ／ｍＬから２．０ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）４０ｍｇ／ｍＬから６０ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン；
（ｄ）０．４ｍｇ／ｍＬから０．７ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）０．４ｍｇ／ｍＬから０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項27】
（ａ）２２．４５ｍｇ／ｍｌのスクロース；（ｂ）１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）０．８２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項28】
（ａ）２２．４５ｍｇ／ｍｌのスクロース；（ｂ）１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）４８．８８ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン；
（ｄ）０．８２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項29】
（ａ）２２．４５ｍｇ／ｍｌのスクロース；（ｂ）１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項30】
（ａ）２２．４５ｍｇ／ｍｌのスクロース；（ｂ）１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）４８．８８ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン；
（ｄ）０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項31】
約６．５から約７．５のｐＨを有する、請求項１～３０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項32】
約７．０のｐＨを有する、請求項１～３１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項33】
約６．８のｐＨを有する、請求項１～３１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項34】
８．８ｍｇ／ｍＬ未満の塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）を含む、請求項１～３３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項35】
ＮａＣｌを含まない、請求項１～３４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項36】
ヒスチジンは、Ｌ－ヒスチジンである、請求項１～１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項37】
アルギニンは、Ｌ－アルギニンである、請求項１～１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項38】
アルギニン－ＨＣｌを含む、請求項１～１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項39】
Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む、請求項１～１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項40】
塩化カルシウム二水和物を含む、請求項１～１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項41】
約０．８から約１．２ｍｇ／ｍＬのキメラタンパク質濃度を有する、請求項１～４０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項42】
７５ＩＵ／ｍＬから２，０００ＩＵ／ｍＬのキメラタンパク質を含む、請求項１～４１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項43】
約５２５から約７２５ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する、請求項１～４２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項44】
約６００から約６５０ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する、請求項１～４３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項45】
約７ネフェロメ濁度単位（Ｎｅｐｈｅｌｏｍｅｔｒｉｃ Ｔｕｒｂｉｄｉｔｙ Ｕｎｉｔ：ＮＴＵ）未満の濁度を有する、請求項１～４４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項46】
第１のポリペプチド鎖は、配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含み、ならびに第２のポリペプチド鎖は、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含み、第１のポリペプチド鎖および第２のポリペプチド鎖は、第１および第２のポリペプチド鎖のＦｃドメインの間の２つのジスルフィド結合によって共有結合的に連結されている、請求項１～４５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項47】
キメラタンパク質は、エフアネソクトコグアルファである、請求項１～４６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項48】
約２５０ＩＵ、５００ＩＵ、１０００ＩＵ、２０００ＩＵ、３０００ＩＵ、または４，０００ＩＵのキメラタンパク質を含む、請求項１～４１または４３～４７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項49】
それを必要とする対象における血友病Ａを治療する方法であって、請求項１～４８のいずれか１項に記載の医薬組成物の有効量を対象に投与する工程を含む方法。
【請求項50】
医薬組成物は、自己投与される、請求項４９に記載の方法。
【請求項51】
医薬組成物は、静脈内投与される、請求項４９または５０に記載の方法。
【請求項52】
医薬組成物は、２０ＩＵ／ｋｇから７０ＩＵ／ｋｇの用量において静脈内投与される、請求項４９～５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項53】
医薬組成物は、５０ＩＵ／ｋｇの用量において静脈内投与される、請求項４９～５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項54】
医薬組成物は、７～１０日毎に１回において静脈内投与される、請求項４９～５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項55】
医薬組成物は、週１回において静脈内投与される、請求項４９～５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項56】
医薬キットであって、（ｉ）
（ａ）第ＶＩＩＩ因子（「ＦＶＩＩＩ」）タンパク質もしくはその一部と第１の免疫グロブリン（「Ｉｇ」）定常領域もしくはその一部とを含む第１のポリペプチド鎖および
フォンヴィレブランド因子（「ＶＷＦ」）タンパク質と第２のＩｇ定常領域もしくはその一部とを含む第２のポリペプチド鎖
を含むキメラタンパク質；
（ｂ）約３０ｍｇから約１３５ｍｇのスクロース；
（ｃ）約２．５ｍｇから約７．５ｍｇのヒスチジン；
（ｄ）約１４０ｍｇから約２００ｍｇのアルギニン；
（ｅ）約１．５ｍｇから約５ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｆ）約１ｍｇから約５ｍｇのポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０
を含む凍結乾燥された医薬組成物を含む第１の容器、ならびに
（ｉｉ）滅菌水を含む第２の容器
を含む医薬キット。
【請求項57】
ＮａＣｌを含まない、請求項５６に記載の医薬キット。
【請求項58】
ヒスチジンは、Ｌ－ヒスチジンである、請求項５６または５７に記載の医薬キット。
【請求項59】
アルギニンは、Ｌ－アルギニンである、請求項５６～５８のいずれか１項に記載の医薬キット。
【請求項60】
アルギニン－ＨＣｌを含む、請求項５６～５９のいずれか１項に記載の医薬キット。
【請求項61】
Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む、請求項５６～６０のいずれか１項に記載の医薬キット。
【請求項62】
塩化カルシウム二水和物を含む、請求項５６～６１のいずれか１項に記載の医薬キット。
【請求項63】
凍結乾燥された医薬組成物は、（ａ）約６７．３ｍｇのスクロース；
（ｂ）約５．２ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約１７７．３ｍｇのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約２．５ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）約１．７ｍｇのポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０
を含む、請求項５６～６１のいずれか１項に記載の医薬キット。
【請求項64】
凍結乾燥された医薬組成物は、（ａ）約６７．３ｍｇのスクロース；
（ｂ）約５．２ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約１４６．６ｍｇのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約２．５ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）約１．７ｍｇのポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０
を含む、請求項５６～６１のいずれか１項に記載の医薬キット。
【請求項65】
凍結乾燥された医薬組成物は、２％未満の含水率を有する、請求項５６～６４のいずれか１項に記載の医薬キット。
【請求項66】
凍結乾燥された医薬組成物は、１．８％未満の含水率を有する、請求項５６～６５のいずれか１項に記載の医薬キット。
【請求項67】
凍結乾燥された医薬組成物は、１．６％未満の含水率を有する、請求項５６～６６のいずれか１項に記載の医薬キット。
【請求項68】
凍結乾燥された医薬組成物は、凍結乾燥されたケーキ中に存する、請求項５６～６７のいずれか１項に記載の医薬キット。
【請求項69】
凍結乾燥されたケーキは、白色である、請求項６８に記載の医薬キット。
【請求項70】
凍結乾燥されたケーキは、欧州薬局方カラースケールにおいてＹ４未満である、請求項６８または６９に記載の医薬キット。
【請求項71】
第１の容器は、１００ＩＵから１０，０００ＩＵのキメラタンパク質を含む、請求項５６～７０のいずれか１項に記載の医薬キット。
【請求項72】
第１の容器は、２５０ＩＵ、５００ＩＵ、１０００ＩＵ、２０００ＩＵ、３０００ＩＵ、または４，０００ＩＵのキメラタンパク質を含む、請求項５６～７１のいずれか１項に記載の医薬キット。
【請求項73】
凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水を組み合わせるための取扱説明書をさらに含む、請求項５６～７２のいずれか１項に記載の医薬キット。
【請求項74】
凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、凍結乾燥された医薬組成物は、７～１２秒以内に復元される、請求項５６～７３のいずれか１項に記載の医薬キット。
【請求項75】
凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液のオスモル濃度は、約５２５から約７２５ｍＯｓｍ／ｋｇである、請求項５６～７４のいずれか１項に記載の医薬キット。
【請求項76】
凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液のオスモル濃度は、約６００ｍＯｓｍ／ｋｇから約６５０ｍＯｓｍ／ｋｇである、請求項５６～７５のいずれか１項に記載の医薬キット。
【請求項77】
凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液のｐＨは、約６．５から約７．５である、請求項５６～７６のいずれか１項に記載の医薬キット。
【請求項78】
凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液のｐＨは、約７．０である、請求項５６～７７のいずれか１項に記載の医薬キット。
【請求項79】
凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液のタンパク質濃度は、約０．８から約１．２ｍｇ／ｍＬである、請求項５６～７８のいずれか１項に記載の医薬キット。
【請求項80】
タンパク質の３％未満が凝集する、請求項７９に記載の医薬キット。
【請求項81】
凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液の濁度は、約７ネフェロメ濁度単位（ＮＴＵ）未満である、請求項５６～８０のいずれか１項に記載の医薬キット。
【請求項82】
凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、（ａ）１０ｍｇ／ｍＬから４０ｍｇ／ｍＬのスクロース；
（ｂ）１．５ｍｇ／ｍＬから２．０ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）４０ｍｇ／ｍＬから７０ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）０．５ｍｇ／ｍＬから０．９ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．４ｍｇ／ｍＬから０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む、請求項５６～８１のいずれか１項に記載の医薬キット。
【請求項83】
凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、（ａ）１０ｍｇ／ｍＬから４０ｍｇ／ｍＬのスクロース；
（ｂ）１．５ｍｇ／ｍＬから２．０ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）４０ｍｇ／ｍＬから６０ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン；
（ｄ）０．５ｍｇ／ｍＬから０．９ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．４ｍｇ／ｍＬから０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む、請求項５６～８１のいずれか１項に記載の医薬キット。
【請求項84】
凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、（ａ）２２．４５ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む、請求項５６～８１のいずれか１項に記載の医薬キット。
【請求項85】
凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、（ａ）２２．４５ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）４８．８８ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン；
（ｄ）０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む、請求項５６～８１のいずれか１項に記載の医薬キット。
【請求項86】
第２の容器は、約２ｍＬから約５ｍＬの滅菌水を含む、請求項５６～８５のいずれか１項に記載の医薬キット。
【請求項87】
第２の容器は、約３ｍＬの滅菌水を含む、請求項５６～８６のいずれか１項に記載の医薬キット。
【請求項88】
第２の容器は、約３．３ｍＬの滅菌水を含む、請求項５６～８６のいずれか１項に記載の医薬キット。
【請求項89】
第１の容器は、ゴム栓を含むガラス製バイアル瓶である、請求項５６～８８のいずれか１項に記載の医薬キット。
【請求項90】
第２の容器は、注射器本体である、請求項５６～８９のいずれか１項に記載の医薬キット。
【請求項91】
滅菌水は、注射器本体中に存する、請求項９０に記載の医薬キット。
【請求項92】
注射器本体には、プランジャーが付随する、請求項９０または９１に記載の医薬キット。
【請求項93】
注射器本体にガラスバイアル瓶を接続するためにアダプターをさらに含む、請求項８９～９２のいずれか１項に記載の医薬キット。
【請求項94】
静脈内輸注に好適な、注射器本体に接続される針が付随する輸注管をさらに含む、請求項８９～９３のいずれか１項に記載の医薬キット。
【請求項95】
第１のポリペプチド鎖は、配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含み、ならびに第２のポリペプチド鎖は、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含み、第１のポリペプチド鎖および第２のポリペプチド鎖は、第１および第２のポリペプチド鎖のＦｃドメインの間の２つのジスルフィド結合によって共有結合的に連結されている、請求項５６～９４のいずれか１項に記載の医薬キット。
【請求項96】
それを必要とする対象における血友病Ａを治療する方法であって、請求項５６～９５のいずれか１項に記載のキットの凍結乾燥された医薬組成物と滅菌水とを組み合わせる工程、ならびに
結果として得られる組合せ物の有効量を対象に投与する工程
を含む方法。
【請求項97】
対象は、キットの凍結乾燥された医薬組成物と滅菌水とを組み合わせる、請求項９６に記載の方法。
【請求項98】
組合せ物は、対象によって自己投与される、請求項９６または９７に記載の方法。
【請求項99】
（ａ）約５％（ｗ／ｖ）から約７．５％（ｗ／ｖ）のスクロース；（ｂ）約５ｍＭから約１５ｍＭのヒスチジン；
（ｃ）約２００ｍＭから約３００ｍＭのアルギニン；
（ｄ）約２．５ｍＭから約１０ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．００８％（ｗ／ｖ）から約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０
を含む、請求項１～９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項100】
（ａ）約５％（ｗ／ｖ）のスクロース；（ｂ）約１０ｍＭのヒスチジン；
（ｃ）約２５０ｍＭのアルギニン；
（ｄ）約５ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．０５％のポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０
を含む、請求項１～９または９９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項101】
（ａ）約５％（ｗ／ｖ）のスクロース；（ｂ）約１０ｍＭのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約２５０ｍＭのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約５ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．０５％のポリソルベート８０
を含む、請求項１～９または９９～１００のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項102】
（ａ）４５ｍｇ／ｍＬから６０ｍｇ／ｍＬのスクロース；（ｂ）１．５ｍｇ／ｍＬから２．０ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）４０ｍｇ／ｍＬから７０ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）０．４ｍｇ／ｍＬから０．９ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．４ｍｇ／ｍＬから０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項103】
（ａ）５６．１２ｍｇ／ｍｌのスクロース；（ｂ）１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）０．８２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む、請求項１０２に記載の医薬組成物。
【請求項104】
（ａ）５６．１２ｍｇ／ｍｌのスクロース；（ｂ）１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む、請求項１０２～１０３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項105】
（ａ）４５ｍｇ／ｍＬから６０ｍｇ／ｍＬのスクロース；（ｂ）１．５ｍｇ／ｍＬから２．０ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）４０ｍｇ／ｍＬから７０ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）０．５ｍｇ／ｍＬから０．９ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）０．４ｍｇ／ｍＬから０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む、請求項１０２～１０４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項106】
（ａ）約５０ｍｇ／ｍＬのスクロース；（ｂ）約１．６ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約５２．７ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約０．７ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）約０．５ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む、請求項１０２～１０５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項107】
（ａ）約５０ｍｇ／ｍＬのスクロース；（ｂ）約１．６ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約５２．７ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約０．６ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．５ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む、請求項１０２～１０６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項108】
（ａ）約５０ｍｇ／ｍＬのスクロース；（ｂ）約１．６ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約４３．６ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン；
（ｄ）約０．７ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）約０．５ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む、請求項１０２～１０７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項109】
（ａ）約５０ｍｇ／ｍＬのスクロース；（ｂ）約１．６ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約４３．６ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン；
（ｄ）約０．６ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．５ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む、請求項１０２～１０８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項110】
（ａ）４５ｍｇ／ｍＬから６０ｍｇ／ｍＬのスクロース；（ｂ）１．５ｍｇ／ｍＬから２．０ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）５０ｍｇ／ｍＬから７０ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）０．７ｍｇ／ｍＬから０．９ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）０．４ｍｇ／ｍＬから０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む、請求項１０２～１０９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項111】
（ａ）４５ｍｇ／ｍＬから６０ｍｇ／ｍＬのスクロース；（ｂ）１．５ｍｇ／ｍＬから２．０ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）５０ｍｇ／ｍＬから７０ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）０．４ｍｇ／ｍＬから０．８ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．４ｍｇ／ｍＬから０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む、請求項１０２～１１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項112】
（ａ）４５ｍｇ／ｍＬから６０ｍｇ／ｍＬのスクロース；（ｂ）１．５ｍｇ／ｍＬから２．０ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）４０ｍｇ／ｍＬから６０ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン；
（ｄ）０．７ｍｇ／ｍＬから０．９ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．４ｍｇ／ｍＬから０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む、請求項１０２～１１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項113】
（ａ）４５ｍｇ／ｍＬから６０ｍｇ／ｍＬのスクロース；（ｂ）１．５ｍｇ／ｍＬから２．０ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）４０ｍｇ／ｍＬから６０ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン；
（ｄ）０．４ｍｇ／ｍＬから０．７ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）０．４ｍｇ／ｍＬから０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む、請求項１０２～１１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項114】
（ａ）５６．１２ｍｇ／ｍｌのスクロース；（ｂ）１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）０．８２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む、請求項１０２～１１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項115】
（ａ）５６．１２ｍｇ／ｍｌのスクロース；（ｂ）１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）４８．８８ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン；
（ｄ）０．８２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む、請求項１０２～１１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項116】
（ａ）５６．１２ｍｇ／ｍｌのスクロース；（ｂ）１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む、請求項１０２～１１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項117】
（ａ）５６．１２ｍｇ／ｍｌのスクロース；（ｂ）１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）４８．８８ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン；
（ｄ）０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む、請求項１０２～１１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項118】
約６．５から約７．５のｐＨを有する、請求項９９～１１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項119】
約７．０のｐＨを有する、請求項１１８に記載の医薬組成物。
【請求項120】
約６．８のｐＨを有する、請求項１１８に記載の医薬組成物。
【請求項121】
８．８ｍｇ／ｍＬ未満の塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）を含む、請求項９９～１２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項122】
ＮａＣｌを含まない、請求項９９～１２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項123】
ヒスチジンは、Ｌ－ヒスチジンである、請求項１～１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項124】
アルギニンは、Ｌ－アルギニンである、請求項９９～１００のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項125】
アルギニン－ＨＣｌを含む、請求項９９～１００のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項126】
Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む、請求項９９～１００のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項127】
塩化カルシウム二水和物を含む、請求項９９～１０２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項128】
約０．８から約１．２ｍｇ／ｍＬのキメラタンパク質濃度を有する、請求項９９～１２７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項129】
７５ＩＵ／ｍＬから２，０００ＩＵ／ｍＬのキメラタンパク質を含む、請求項９９～１２７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項130】
約５２５から約７２５ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する、請求項９９～１２９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項131】
約６００から約６５０ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する、請求項１３０に記載の医薬組成物。
【請求項132】
約７ネフェロメ濁度単位未満の濁度を有する、請求項９９～１３１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項133】
第１のポリペプチド鎖は、配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含み、ならびに第２のポリペプチド鎖は、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含み、第１のポリペプチド鎖および第２のポリペプチド鎖は、第１および第２のポリペプチド鎖のＦｃドメインの間の２つのジスルフィド結合によって共有結合的に連結されている、請求項９９～１３２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項134】
キメラタンパク質は、エフアネソクトコグアルファである、請求項９９～１３３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項135】
約２５０ＩＵ、５００ＩＵ、１０００ＩＵ、２０００ＩＵ、３０００ＩＵ、または４，０００ＩＵのキメラタンパク質を含む、請求項９９～１２７または１３０～１３４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項136】
それを必要とする対象における血友病Ａを治療する方法であって、請求項９９～１３５のいずれか１項に記載の医薬組成物の有効量を対象に投与する工程を含む方法。
【請求項137】
医薬組成物は、自己投与される、請求項１３６に記載の方法。
【請求項138】
医薬組成物は、静脈内投与される、請求項１３６に記載の方法。
【請求項139】
医薬組成物は、静脈内投与される、請求項１３７に記載の方法。
【請求項140】
医薬組成物は、２０ＩＵ／ｋｇから７０ＩＵ／ｋｇの用量において静脈内投与される、請求項１３６～１３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項141】
医薬組成物は、５０ＩＵ／ｋｇの用量において静脈内投与される、請求項１３６～１３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項142】
医薬組成物は、７～１０日毎に１回において静脈内投与される、請求項１３６～１４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項143】
医薬組成物は、週１回において静脈内投与される、請求項１３６～１４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項144】
医薬キットであって、（ｉ）
（ａ）第ＶＩＩＩ因子（「ＦＶＩＩＩ」）タンパク質もしくはその一部と第１の免疫グロブリン（「Ｉｇ」）定常領域もしくはその一部とを含む第１のポリペプチド鎖および
フォンヴィレブランド因子（「ＶＷＦ」）タンパク質と第２のＩｇ定常領域もしくはその一部とを含む第２のポリペプチド鎖
を含むキメラタンパク質；
（ｂ）スクロース；
（ｃ）ヒスチジン；
（ｄ）アルギニン；
（ｅ）塩化カルシウム；および
（ｆ）ポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０
を含む凍結乾燥された医薬組成物を含む第１の容器、ならびに
（ｉｉ）滅菌水を含む第２の容器
を含む医薬キット。
【請求項145】
凍結乾燥された医薬組成物は、（ａ）約１６０ｍｇから約２００ｍｇのスクロース；
（ｂ）約２．５ｍｇから約７．５ｍｇのヒスチジン；
（ｃ）約１４０ｍｇから約２００ｍｇのアルギニン；
（ｄ）約１．５ｍｇから約５ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）約１ｍｇから約５ｍｇのポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０
を含む、請求項１４４に記載の医薬キット。
【請求項146】
ＮａＣｌを含まない、請求項１４４～１４５のいずれか１項に記載の医薬キット。
【請求項147】
ヒスチジンは、Ｌ－ヒスチジンである、請求項１４４～１４６のいずれか１項に記載の医薬キット。
【請求項148】
アルギニンは、Ｌ－アルギニンである、請求項１４４～１４７のいずれか１項に記載の医薬キット。
【請求項149】
アルギニン－ＨＣｌを含む、請求項１４４～１４７のいずれか１項に記載の医薬キット。
【請求項150】
Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む、請求項１４４～１４７のいずれか１項に記載の医薬キット。
【請求項151】
塩化カルシウム二水和物を含む、請求項１４４～１５０のいずれか１項に記載の医薬キット。
【請求項152】
凍結乾燥された医薬組成物は、（ａ）約１６８．３ｍｇのスクロース；
（ｂ）約５．２ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約１７７．３ｍｇのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約２．５ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）約１．７ｍｇのポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０
を含む、請求項１４４～１５１のいずれか１項に記載の医薬キット。
【請求項153】
凍結乾燥された医薬組成物は、（ａ）約１６８．３ｍｇのスクロース；
（ｂ）約５．２ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約１４６．６ｍｇのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約２．５ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）約１．７ｍｇのポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０
を含む、請求項１４４～１５１のいずれか１項に記載の医薬キット。
【請求項154】
凍結乾燥された医薬組成物は、２％未満の含水率を有する、請求項１４４～１５３のいずれか１項に記載の医薬キット。
【請求項155】
凍結乾燥された医薬組成物は、１．８％未満の含水率を有する、請求項１４４～１５４のいずれか１項に記載の医薬キット。
【請求項156】
凍結乾燥された医薬組成物は、１．６％未満の含水率を有する、請求項１４４～１５５のいずれか１項に記載の医薬キット。
【請求項157】
凍結乾燥された医薬組成物は、凍結乾燥されたケーキ中に存する、請求項１４４～１５６のいずれか１項に記載の医薬キット。
【請求項158】
凍結乾燥されたケーキは、白色である、請求項１５７に記載の医薬キット。
【請求項159】
凍結乾燥されたケーキは、欧州薬局方カラースケールにおいてＹ４未満である、請求項１５８に記載の医薬キット。
【請求項160】
第１の容器は、１００ＩＵから１０，０００ＩＵのキメラタンパク質を含む、請求項１４４～１５９のいずれか１項に記載の医薬キット。
【請求項161】
第１の容器は、２５０ＩＵ、５００ＩＵ、１０００ＩＵ、２０００ＩＵ、３０００ＩＵ、または４，０００ＩＵのキメラタンパク質を含む、請求項１４４～１６０のいずれか１項に記載の医薬キット。
【請求項162】
凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水を組み合わせるための取扱説明書をさらに含む、請求項１４４～１６１のいずれか１項に記載の医薬キット。
【請求項163】
凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、凍結乾燥された医薬組成物は、７～１２秒以内に復元される、請求項１４４～１６２のいずれか１項に記載の医薬キット。
【請求項164】
凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液のオスモル濃度は、約５２５から約７２５ｍＯｓｍ／ｋｇである、請求項１４４～１６３のいずれか１項に記載の医薬キット。
【請求項165】
凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液のオスモル濃度は、約６００から約６５０ｍＯｓｍ／ｋｇである、請求項１４４～１６４のいずれか１項に記載の医薬キット。
【請求項166】
凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液のｐＨは、約６．５から約７．５である、請求項１４４～１６５のいずれか１項に記載の医薬キット。
【請求項167】
凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液のｐＨは、約７．０である、請求項１４４～１６６のいずれか１項に記載の医薬キット。
【請求項168】
凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液のタンパク質濃度は、約０．８から約１．２ｍｇ／ｍＬである、請求項１４４～１６７のいずれか１項に記載の医薬キット。
【請求項169】
３％未満のタンパク質が凝集する、請求項１６８に記載の医薬キット。
【請求項170】
凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液の濁度は、約７ネフェロメ濁度単位未満である、請求項１４４～１６９のいずれか１項に記載の医薬キット。
【請求項171】
凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、（ａ）４５ｍｇ／ｍＬから６０ｍｇ／ｍＬのスクロース；
（ｂ）１．５ｍｇ／ｍＬから２．０ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）４０ｍｇ／ｍＬから７０ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）０．５ｍｇ／ｍＬから０．９ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．４ｍｇ／ｍＬから０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む、請求項１４４に記載の医薬キット。
【請求項172】
凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、（ａ）４５ｍｇ／ｍＬから６０ｍｇ／ｍＬのスクロース；
（ｂ）１．５ｍｇ／ｍＬから２．０ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）４０ｍｇ／ｍＬから６０ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン；
（ｄ）０．５ｍｇ／ｍＬから０．９ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．４ｍｇ／ｍＬから０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む、請求項１７１に記載の医薬キット。
【請求項173】
凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、（ａ）５６．１２ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む、請求項１４４または１７１～１７２のいずれか１項に記載の医薬キット。
【請求項174】
凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、（ａ）５６．１２ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）４８．８８ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン；
（ｄ）０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む、請求項１４４または１７１～１７３のいずれか１項に記載の医薬キット。
【請求項175】
第２の容器は、約２ｍＬから約５ｍＬの滅菌水を含む、請求項１４４～１７４のいずれか１項に記載の医薬キット。
【請求項176】
第２の容器は、約３ｍＬの滅菌水を含む、請求項１４４～１７５のいずれか１項に記載の医薬キット。
【請求項177】
第２の容器は、約３．３ｍＬの滅菌水を含む、請求項１４４～１７５のいずれか１項に記載の医薬キット。
【請求項178】
第１の容器は、ゴム栓を含むガラス製バイアル瓶である、請求項１４４～１７７のいずれか１項に記載の医薬キット。
【請求項179】
第２の容器は、注射器本体である、請求項１４４～１７８のいずれか１項に記載の医薬キット。
【請求項180】
滅菌水は、注射器本体中に存する、請求項１７９に記載の医薬キット。
【請求項181】
注射器本体には、プランジャーが付随する、請求項１７９または１８０に記載の医薬キット。
【請求項182】
注射器本体にガラスバイアル瓶を接続するためにアダプターをさらに含む、請求項１７９～１８１のいずれか１項に記載の医薬キット。
【請求項183】
静脈内輸注に好適な、注射器本体に接続される針が付随する輸注管をさらに含む、請求項１７９～１８２のいずれか１項に記載の医薬キット。
【請求項184】
第１のポリペプチド鎖は、配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含み、ならびに第２のポリペプチド鎖は、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含み、第１のポリペプチド鎖および第２のポリペプチド鎖は、第１および第２のポリペプチド鎖のＦｃドメインの間の２つのジスルフィド結合によって共有結合的に連結されている、請求項１４４～１８３のいずれか１項に記載の医薬キット。
【請求項185】
それを必要とする対象における血友病Ａを治療する方法であって、請求項１４４～１８４のいずれか１項に記載のキットの凍結乾燥された医薬組成物と滅菌水とを組み合わせる工程、ならびに
結果として得られる組合せ物の有効量を対象に投与する工程
を含む方法。
【請求項186】
対象は、キットの凍結乾燥された医薬組成物と滅菌水とを組み合わせる、請求項１８５に記載の方法。
【請求項187】
組合せ物は、対象によって自己投与される、請求項１８５または１８６に記載の方法。
【請求項188】
ＮａＯＨを含まない、請求項１～３４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項189】
ナトリウムイオンを含まない、請求項１～３４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項190】
ＮａＯＨを含まない、請求項５６に記載の医薬キット。
【請求項191】
ナトリウムイオンを含まない、請求項５６に記載の医薬キット。
【請求項192】
ＮａＯＨを含まない、請求項９９～１２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項193】
ナトリウムイオンを含まない、請求項９９～１２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項194】
ＮａＯＨを含まない、請求項１４４～１４５のいずれか１項に記載の医薬キット。
【請求項195】
ナトリウムイオンを含まない、請求項１４４～１４５のいずれか１項に記載の医薬キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本願は、２０２１年６月２３日に出願された米国特許仮出願第６３／２１４，２４５号、２０２１年６月２３日に出願された同第６３／２１４，２４６号、２０２１年６月２４日に出願された同第６３／２１４，７５２号、および２０２１年８月１１日に出願された同第６３／２３１，９０９号の恩典を主張するものであり、なお、各文献は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
本願は、２０２１年６月２３日に出願された米国特許仮出願第６３／２１４，２４５号、２０２１年６月２３日に出願された同第６３／２１４，２４６号、２０２１年６月２４日に出願された同第６３／２１４，７５２号、および２０２１年８月１１日に出願された同第６３／２３１，９０９号の恩典を主張するものであり、なお、各文献は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【0002】
電子的に提出された配列一覧に対する参照
ＡＳＣＩＩテキストファイル（名前：ＳＡ９－４８０ＰＣ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ；サイズ：１５８ｋｂ；作成日：２０２２年６月２２日）において電子的に提出された配列リストの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
ＡＳＣＩＩテキストファイル（名前：ＳＡ９－４８０ＰＣ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ；サイズ：１５８ｋｂ；作成日：２０２２年６月２２日）において電子的に提出された配列リストの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【背景技術】
【0003】
血友病Ａは、凝固第ＶＩＩＩ因子（ＦＶＩＩＩ）をコードする遺伝子における欠損によって引き起こされる出血障害であり、男児出生１万人あたり１～２人が罹患する。非特許文献１。血友病Ａを罹患している患者は、精製された血漿ＦＶＩＩＩまたは組換え的に産生されたＦＶＩＩＩの輸注によって治療することができる。多くの市販のＦＶＩＩＩ製品は、約８～１２時間の半減期を有することが知られており、患者への頻繁な静脈内投与を必要とする。非特許文献２；非特許文献３を参照されたい。さらに、ＦＶＩＩＩの半減期を延ばすための多くのアプローチが試みられた。例えば、凝固因子の半減期を延ばすための開発におけるアプローチとしては、ペギル化、グリコペギル化、およびアルブミンとのコンジュゲーションが挙げられる。非特許文献４を参照されたい。一貫した結果が、ヒトにおいて実証されており、例えば、ｒＦＶＩＩＩ－Ｆｃ融合タンパク質は、血友病Ａ患者において、ＡＤＶＡＴＥ（登録商標）と比較して最大で約１．７倍まで半減期を向上させることが報告された。非特許文献５を参照されたい。したがって、最小限の向上にもかかわらず、半減期の増加は、例えば、ＶＷＦによるクリアランスなど、他の半減期制限因子の存在を示している。非特許文献６。
【0004】
エフアネソクトコグアルファ（Ｅｆａｎｅｓｏｃｔｏｃｏｇ ａｌｆａ）（ＥｆａおよびＢＩＶＶ００１としても知られる）は、血液循環においてＶＷＦから組換え凝固第ＶＩＩＩ因子を切り離すように設計された融合タンパク質である。このキメラタンパク質は、二量体ＦｃであるＶＷＦのＤ’Ｄ３ドメインに融合した単一の組換え第ＶＩＩＩ因子タンパク質、および２つのＥＬＮＮポリペプチドを含む。非特許文献７。重症血友病Ａの患者における１つの初期研究において、エフアネソクトコグアルファの１回の静脈内注射は、結果として、組換え第ＶＩＩＩ因子に関連する半減期の最大４倍までの半減期の、持続した高い第ＶＩＩＩ因子活性レベルをもたらした。非特許文献８を参照されたい。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0005】
【非特許文献1】Ｇｒａｗ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｇｅｎｅｔ． ６（６）： ４８８－５０１ （２００５）
【非特許文献2】Ｗｅｉｎｅｒ Ｍ．Ａ． ａｎｄ Ｃａｉｒｏ， Ｍ．Ｓ．， Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ Ｓｅｃｒｅｔｓ， Ｌｅｅ， Ｍ．Ｔ．， １２． Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｏｆ Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ２００１
【非特許文献3】Ｌｉｌｌｉｃｒａｐ， Ｄ． Ｔｈｒｏｍｂ．Ｒｅｓ． １２２ Ｓｕｐｐｌ ４：Ｓ２－８ （２００８）
【非特許文献4】Ｄｕｍｏｎｔ ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ． １１９（１３）： ３０２４－３０３０ （２０１２）
【非特許文献5】Ｐｏｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ． １１９（１３）： ３０３１－３０３７ （２０１２）
【非特許文献6】Ｐｉｐｅ ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ． １２８（１６）：２００７－２０１６ （２０１６）
【非特許文献7】Ｃｈｈａｂｒａ ｅｔ ａｌ． Ｂｌｏｏｄ １３５（１７）： １４８４－１４９６ （２０２０）
【非特許文献8】Ｋｏｎｋｌｅ ｅｔ ａｌ．， ＮＥＪＭ． ３８３：１０１８－２７ （２０２０）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
しかしながら、依然として、改良された医薬組成物が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【0007】
本開示は、とりわけ、第ＶＩＩＩ因子（「ＦＶＩＩＩ」）タンパク質を含む医薬組成物、そのような医薬組成物を含むキット、ならびに医薬組成物による治療方法および医薬組成物の使用を対象とする。
【0008】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、ＦＶＩＩＩタンパク質もしくはその一部と第１の免疫グロブリン（「Ｉｇ」）定常領域もしくはその一部とを含む第１のポリペプチド鎖、およびフォンヴィレブランド因子（「ＶＷＦ」）タンパク質と第２のＩｇ定常領域もしくはその一部とを含む第２のポリペプチド鎖を含むキメラタンパク質を含む。いくつかの実施形態において、キメラタンパク質は、（ｉ）ＦＶＩＩＩポリペプチド、ＦＶＩＩＩポリペプチドのＢドメイン内に挿入されたＥＬＮＮポリペプチド（例えば、Ｂドメインの少なくとも一部を置き換える）、および第１のＦｃ領域を含むＦＶＩＩＩタンパク質；ならびに（ｉｉ）ＶＷＦ断片（例えば、ＶＷＦのＤ’Ｄ３ドメインを含む、変異を含み得る断片）、第２のＥＬＮＮポリペプチド、トロンビン切断可能なリンカ（例えば、ａ２リンカなど）、および第２のＦｃ領域を含むＶＷＦタンパク質を含む。いくつかの実施形態において、本明細書において開示されるキメラタンパク質は、ＦＶＩＩＩ－ＥＬＮＮ－Ｆｃ／Ｄ’Ｄ３－ＥＬＮＮ－Ｆｃヘテロ二量体である。
【0009】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、（ａ）ＦＶＩＩＩタンパク質；（ｂ）スクロース；（ｃ）ヒスチジン；（ｄ）アルギニン；（ｅ）塩化カルシウム；および（ｆ）ポリソルベートを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、（ａ）ＦＶＩＩＩタンパク質；（ｂ）スクロース；（ｃ）Ｌ－ヒスチジン；（ｄ）Ｌ－アルギニン；（ｅ）塩化カルシウム；および（ｆ）ポリソルベートを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、（ａ）第ＶＩＩＩ因子（「ＦＶＩＩＩ」）タンパク質；（ｂ）スクロース；（ｃ）Ｌ－ヒスチジン；（ｄ）Ｌ－アルギニン－ＨＣｌ；（ｅ）塩化カルシウム二水和物；および（ｆ）ポリソルベートを含む。
【0010】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、（ａ）ＦＶＩＩＩタンパク質；（ｂ）約１％（ｗ／ｖ）から約４％（ｗ／ｖ）のスクロース；（ｃ）約５ｍＭから約１５ｍＭのヒスチジン；（ｄ）約１５０ｍＭから約３００ｍＭのアルギニン；（ｅ）約２．５ｍＭから約１０ｍＭの塩化カルシウム；および（ｆ）約０．００８％（ｗ／ｖ）から約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベートを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、（ａ）ＦＶＩＩＩタンパク質；（ｂ）約１％（ｗ／ｖ）から約４％（ｗ／ｖ）のスクロース；（ｃ）約５ｍＭから約１５ｍＭのヒスチジン；（ｄ）約２００ｍＭから約３００ｍＭのアルギニン；（ｅ）約２．５ｍＭから約１０ｍＭの塩化カルシウム；および（ｆ）約０．００８％（ｗ／ｖ）から約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベートを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、（ａ）ＦＶＩＩＩタンパク質；（ｂ）約１％（ｗ／ｖ）から約４％（ｗ／ｖ）のスクロース；（ｃ）約５ｍＭから約１５ｍＭのＬ－ヒスチジン；（ｄ）約２００ｍＭから約３００ｍＭのＬ－アルギニン；（ｅ）約２．５ｍＭから約１０ｍＭの塩化カルシウム；および（ｆ）約０．００８％（ｗ／ｖ）から約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベートを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、（ａ）第ＶＩＩＩ因子（「ＦＶＩＩＩ」）タンパク質；（ｂ）約１％（ｗ／ｖ）から約４％（ｗ／ｖ）のスクロース；（ｃ）約５ｍＭから約１５ｍＭのＬ－ヒスチジン；（ｄ）約２００ｍＭから約３００ｍＭのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；（ｅ）約２．５ｍＭから約１０ｍＭの塩化カルシウム二水和物；および（ｆ）約０．００８％（ｗ／ｖ）から約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベートを含む。
【0011】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、（ａ）ＦＶＩＩＩタンパク質；（ｂ）約５％（ｗ／ｖ）から約７．５％（ｗ／ｖ）のスクロース；（ｃ）約５ｍＭから約１５ｍＭのヒスチジン；（ｄ）約１５０ｍＭから約３００ｍＭのアルギニン；（ｅ）約２．５ｍＭから約１０ｍＭの塩化カルシウム；および（ｆ）約０．００８％（ｗ／ｖ）から約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベートを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、（ａ）ＦＶＩＩＩタンパク質；（ｂ）約５％（ｗ／ｖ）から約７．５％（ｗ／ｖ）のスクロース；（ｃ）約５ｍＭから約１５ｍＭのヒスチジン；（ｄ）約２００ｍＭから約３００ｍＭのアルギニン；（ｅ）約２．５ｍＭから約１０ｍＭの塩化カルシウム；および（ｆ）約０．００８％（ｗ／ｖ）から約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベートを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、（ａ）ＦＶＩＩＩタンパク質；（ｂ）約５％（ｗ／ｖ）から約７．５％（ｗ／ｖ）のスクロース；（ｃ）約５ｍＭから約１５ｍＭのＬ－ヒスチジン；（ｄ）約２００ｍＭから約３００ｍＭのＬ－アルギニン；（ｅ）約２．５ｍＭから約１０ｍＭの塩化カルシウム；および（ｆ）約０．００８％（ｗ／ｖ）から約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベートを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、（ａ）第ＶＩＩＩ因子（「ＦＶＩＩＩ」）タンパク質；（ｂ）約５％（ｗ／ｖ）から約７．５％（ｗ／ｖ）のスクロース；（ｃ）約５ｍＭから約１５ｍＭのＬ－ヒスチジン；（ｄ）約２００ｍＭから約３００ｍＭのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；（ｅ）約２．５ｍＭから約１０ｍＭの塩化カルシウム二水和物；および（ｆ）約０．００８％（ｗ／ｖ）から約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベートを含む。
【0012】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１％（ｗ／ｖ）から約４％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約５％（ｗ／ｖ）から約７．５％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約５ｍＭから約１５ｍＭのヒスチジンを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、少なくとも１５０ｍＭのアルギニンを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１５０ｍＭから約３００ｍＭのアルギニンを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、少なくとも２５０ｍＭのアルギニンを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約２００ｍＭから約３００ｍＭのアルギニンを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約２．５ｍＭから約１０ｍＭの塩化カルシウムを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、ポリソルベート２０を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、ポリソルベート８０を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約０．００８％（ｗ／ｖ）から約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０を含む。
【0013】
いくつかの実施形態において、組成物は、少なくとも約２５０ｍＭのＬ－アルギニンを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、少なくとも約２５０ｍＭのＬ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約２５０ｍＭのＬ－アルギニンを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約２５０ｍＭのＬ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、ポリソルベートは、ポリソルベート８０である。いくつかの実施形態において、ポリソルベートは、ポリソルベート２０である。
【0014】
いくつかの実施形態において、
（ａ）第ＶＩＩＩ因子（「ＦＶＩＩＩ」）タンパク質と第１の免疫グロブリン（「Ｉｇ」）定常領域もしくはその一部とを含む第１のポリペプチド鎖およびフォンヴィレブランド因子（「ＶＷＦ」）タンパク質と第２のＩｇ定常領域もしくはその一部とを含む第２のポリペプチド鎖を含むキメラタンパク質；
（ｂ）スクロース；
（ｃ）ヒスチジン；
（ｄ）アルギニン；
（ｅ）塩化カルシウム；および
（ｆ）ポリソルベート
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
（ａ）第ＶＩＩＩ因子（「ＦＶＩＩＩ」）タンパク質と第１の免疫グロブリン（「Ｉｇ」）定常領域もしくはその一部とを含む第１のポリペプチド鎖およびフォンヴィレブランド因子（「ＶＷＦ」）タンパク質と第２のＩｇ定常領域もしくはその一部とを含む第２のポリペプチド鎖を含むキメラタンパク質；
（ｂ）スクロース；
（ｃ）ヒスチジン；
（ｄ）アルギニン；
（ｅ）塩化カルシウム；および
（ｆ）ポリソルベート
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
【0015】
いくつかの実施形態において、
（ａ）第ＶＩＩＩ因子（「ＦＶＩＩＩ」）タンパク質と第１の免疫グロブリン（「Ｉｇ」）定常領域もしくはその一部とを含む第１のポリペプチド鎖およびフォンヴィレブランド因子（「ＶＷＦ」）タンパク質と第２のＩｇ定常領域もしくはその一部とを含む第２のポリペプチド鎖を含むキメラタンパク質；
（ｂ）約１％（ｗ／ｖ）から約４％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｃ）約５ｍＭから約１５ｍＭのヒスチジン；
（ｄ）約１５０ｍＭから約３００ｍＭのアルギニン；
（ｅ）約２．５ｍＭから約１０ｍＭの塩化カルシウム；ならびに
（ｆ）約０．００８％（ｗ／ｖ）から約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート
を含む医薬組成物が本明細書において開示される。
（ａ）第ＶＩＩＩ因子（「ＦＶＩＩＩ」）タンパク質と第１の免疫グロブリン（「Ｉｇ」）定常領域もしくはその一部とを含む第１のポリペプチド鎖およびフォンヴィレブランド因子（「ＶＷＦ」）タンパク質と第２のＩｇ定常領域もしくはその一部とを含む第２のポリペプチド鎖を含むキメラタンパク質；
（ｂ）約１％（ｗ／ｖ）から約４％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｃ）約５ｍＭから約１５ｍＭのヒスチジン；
（ｄ）約１５０ｍＭから約３００ｍＭのアルギニン；
（ｅ）約２．５ｍＭから約１０ｍＭの塩化カルシウム；ならびに
（ｆ）約０．００８％（ｗ／ｖ）から約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート
を含む医薬組成物が本明細書において開示される。
【0016】
いくつかの実施形態において、
（ａ）約５％（ｗ／ｖ）から約７．５％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）約５ｍＭから約１５ｍＭのヒスチジン；
（ｃ）約１５０ｍＭから約３００ｍＭのアルギニン；
（ｄ）約２．５ｍＭから約１０ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．００８％（ｗ／ｖ）から約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０
を含む医薬組成物が本明細書において開示される。
（ａ）約５％（ｗ／ｖ）から約７．５％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）約５ｍＭから約１５ｍＭのヒスチジン；
（ｃ）約１５０ｍＭから約３００ｍＭのアルギニン；
（ｄ）約２．５ｍＭから約１０ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．００８％（ｗ／ｖ）から約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０
を含む医薬組成物が本明細書において開示される。
【0017】
いくつかの実施形態において、
（ａ）第ＶＩＩＩ因子（「ＦＶＩＩＩ」）タンパク質と第１の免疫グロブリン（「Ｉｇ」）定常領域もしくはその一部とを含む第１のポリペプチド鎖およびフォンヴィレブランド因子（「ＶＷＦ」）タンパク質と第２のＩｇ定常領域もしくはその一部とを含む第２のポリペプチド鎖を含むキメラタンパク質；
（ｂ）約１％（ｗ／ｖ）から約４％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｃ）約５ｍＭから約１５ｍＭのヒスチジン；
（ｄ）約２００ｍＭから約３００ｍＭのアルギニン；
（ｅ）約２．５ｍＭから約１０ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｆ）約０．００８％（ｗ／ｖ）から約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
（ａ）第ＶＩＩＩ因子（「ＦＶＩＩＩ」）タンパク質と第１の免疫グロブリン（「Ｉｇ」）定常領域もしくはその一部とを含む第１のポリペプチド鎖およびフォンヴィレブランド因子（「ＶＷＦ」）タンパク質と第２のＩｇ定常領域もしくはその一部とを含む第２のポリペプチド鎖を含むキメラタンパク質；
（ｂ）約１％（ｗ／ｖ）から約４％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｃ）約５ｍＭから約１５ｍＭのヒスチジン；
（ｄ）約２００ｍＭから約３００ｍＭのアルギニン；
（ｅ）約２．５ｍＭから約１０ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｆ）約０．００８％（ｗ／ｖ）から約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
【0018】
いくつかの実施形態において、
（ａ）約５％（ｗ／ｖ）から約７．５％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）約５ｍＭから約１５ｍＭのヒスチジン；
（ｃ）約２００ｍＭから約３００ｍＭのアルギニン；
（ｄ）約２．５ｍＭから約１０ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．００８％（ｗ／ｖ）から約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
（ａ）約５％（ｗ／ｖ）から約７．５％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）約５ｍＭから約１５ｍＭのヒスチジン；
（ｃ）約２００ｍＭから約３００ｍＭのアルギニン；
（ｄ）約２．５ｍＭから約１０ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．００８％（ｗ／ｖ）から約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
【0019】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約２５０ＩＵ、５００ＩＵ、１０００ＩＵ、２０００ＩＵ、３０００ＩＵ、または４０００ＩＵのキメラタンパク質を含む。いくつかの実施形態において、第１のポリペプチド鎖は、配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含み、ならびに第２のポリペプチド鎖は、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含み、第１のポリペプチド鎖および第２のポリペプチド鎖は、第１および第２のポリペプチド鎖のＦｃドメインの間の２つのジスルフィド結合によって共有結合的に連結されている。いくつかの実施形態において、キメラタンパク質は、エフアネソクトコグアルファである。
【0020】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１％（ｗ／ｖ）から約４％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約５ｍＭから約１５ｍＭのヒスチジンを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、少なくとも１５０ｍＭのアルギニンを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１５０ｍＭから約３００ｍＭのアルギニンを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、少なくとも２５０ｍＭのアルギニンを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約２００ｍＭから約３００ｍＭのアルギニンを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約２．５ｍＭから約１０ｍＭの塩化カルシウムを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、ポリソルベート２０を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、ポリソルベート８０を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約０．００８％（ｗ／ｖ）から約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０を含む。
【0021】
いくつかの実施形態において、
（ａ）約１％（ｗ／ｖ）から約４％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）約５ｍＭから約１５ｍＭのヒスチジン；
（ｃ）約１５０ｍＭから約３００ｍＭのアルギニン；
（ｄ）約２．５ｍＭから約１０ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．００８％（ｗ／ｖ）から約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
（ａ）約１％（ｗ／ｖ）から約４％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）約５ｍＭから約１５ｍＭのヒスチジン；
（ｃ）約１５０ｍＭから約３００ｍＭのアルギニン；
（ｄ）約２．５ｍＭから約１０ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．００８％（ｗ／ｖ）から約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
【0022】
いくつかの実施形態において、
（ａ）約１％（ｗ／ｖ）から約４％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）約５ｍＭから約１５ｍＭのヒスチジン；
（ｃ）約２００ｍＭから約３００ｍＭのアルギニン；
（ｄ）約２．５ｍＭから約１０ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．００８％（ｗ／ｖ）から約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
（ａ）約１％（ｗ／ｖ）から約４％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）約５ｍＭから約１５ｍＭのヒスチジン；
（ｃ）約２００ｍＭから約３００ｍＭのアルギニン；
（ｄ）約２．５ｍＭから約１０ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．００８％（ｗ／ｖ）から約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
【0023】
いくつかの実施形態において、
（ａ）約２％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）約１０ｍＭのヒスチジン；
（ｃ）約２５０ｍＭのアルギニン；
（ｄ）約５ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．０５％のポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
（ａ）約２％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）約１０ｍＭのヒスチジン；
（ｃ）約２５０ｍＭのアルギニン；
（ｄ）約５ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．０５％のポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
【0024】
いくつかの実施形態において、
（ａ）約２％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）約１０ｍＭのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約２５０ｍＭのＬ－アルギニン－ＨＣｌ
（ｄ）約５ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．０５％のポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
（ａ）約２％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）約１０ｍＭのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約２５０ｍＭのＬ－アルギニン－ＨＣｌ
（ｄ）約５ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．０５％のポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
【0025】
いくつかの実施形態において、
（ａ）１０ｍｇ／ｍＬから４０ｍｇ／ｍＬのスクロース；
（ｂ）１．５ｍｇ／ｍＬから２．０ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）４０ｍｇ／ｍＬから７０ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）０．４ｍｇ／ｍＬから０．９ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．４ｍｇ／ｍＬから０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
（ａ）１０ｍｇ／ｍＬから４０ｍｇ／ｍＬのスクロース；
（ｂ）１．５ｍｇ／ｍＬから２．０ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）４０ｍｇ／ｍＬから７０ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）０．４ｍｇ／ｍＬから０．９ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．４ｍｇ／ｍＬから０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
【0026】
いくつかの実施形態において、
（ａ）２２．４５ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）０．８２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
（ａ）２２．４５ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）０．８２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
【0027】
いくつかの実施形態において、
（ａ）２２．４５ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
（ａ）２２．４５ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
【0028】
いくつかの実施形態において、
（ａ）１０ｍｇ／ｍＬから４０ｍｇ／ｍＬのスクロース；
（ｂ）１．５ｍｇ／ｍＬから２．０ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）４０ｍｇ／ｍＬから７０ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）０．５ｍｇ／ｍＬから０．９ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）０．４ｍｇ／ｍＬから０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
（ａ）１０ｍｇ／ｍＬから４０ｍｇ／ｍＬのスクロース；
（ｂ）１．５ｍｇ／ｍＬから２．０ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）４０ｍｇ／ｍＬから７０ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）０．５ｍｇ／ｍＬから０．９ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）０．４ｍｇ／ｍＬから０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
【0029】
いくつかの実施形態において、
（ａ）約２０ｍｇ／ｍＬのスクロース；
（ｂ）約１．６ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約５２．７ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約０．７ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）約０．５ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
（ａ）約２０ｍｇ／ｍＬのスクロース；
（ｂ）約１．６ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約５２．７ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約０．７ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）約０．５ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
【0030】
いくつかの実施形態において、
（ａ）約２０ｍｇ／ｍＬのスクロース；
（ｂ）約１．６ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約５２．７ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約０．６ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．５ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
（ａ）約２０ｍｇ／ｍＬのスクロース；
（ｂ）約１．６ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約５２．７ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約０．６ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．５ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
【0031】
いくつかの実施形態において、
（ａ）約２０ｍｇ／ｍＬのスクロース；
（ｂ）約１．６ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約４３．６ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン；
（ｄ）約０．７ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）約０．５ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
（ａ）約２０ｍｇ／ｍＬのスクロース；
（ｂ）約１．６ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約４３．６ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン；
（ｄ）約０．７ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）約０．５ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
【0032】
いくつかの実施形態において、
（ａ）約２０ｍｇ／ｍＬのスクロース；
（ｂ）約１．６ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約４３．６ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン；
（ｄ）約０．６ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．５ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
（ａ）約２０ｍｇ／ｍＬのスクロース；
（ｂ）約１．６ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約４３．６ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン；
（ｄ）約０．６ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．５ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
【0033】
いくつかの実施形態において、
（ａ）１０ｍｇ／ｍＬから４０ｍｇ／ｍＬのスクロース；
（ｂ）１．５ｍｇ／ｍＬから２．０ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）５０ｍｇ／ｍＬから７０ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）０．７ｍｇ／ｍＬから０．９ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）０．４ｍｇ／ｍＬから０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
（ａ）１０ｍｇ／ｍＬから４０ｍｇ／ｍＬのスクロース；
（ｂ）１．５ｍｇ／ｍＬから２．０ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）５０ｍｇ／ｍＬから７０ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）０．７ｍｇ／ｍＬから０．９ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）０．４ｍｇ／ｍＬから０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
【0034】
いくつかの実施形態において、
（ａ）１０ｍｇ／ｍＬから４０ｍｇ／ｍＬのスクロース；
（ｂ）１．５ｍｇ／ｍＬから２．０ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）５０ｍｇ／ｍＬから７０ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）０．４ｍｇ／ｍＬから０．８ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．４ｍｇ／ｍＬから０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
（ａ）１０ｍｇ／ｍＬから４０ｍｇ／ｍＬのスクロース；
（ｂ）１．５ｍｇ／ｍＬから２．０ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）５０ｍｇ／ｍＬから７０ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）０．４ｍｇ／ｍＬから０．８ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．４ｍｇ／ｍＬから０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
【0035】
いくつかの実施形態において、
（ａ）１０ｍｇ／ｍＬから４０ｍｇ／ｍＬのスクロース；
（ｂ）１．５ｍｇ／ｍＬから２．０ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）４０ｍｇ／ｍＬから６０ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン；
（ｄ）０．７ｍｇ／ｍＬから０．９ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．４ｍｇ／ｍＬから０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
（ａ）１０ｍｇ／ｍＬから４０ｍｇ／ｍＬのスクロース；
（ｂ）１．５ｍｇ／ｍＬから２．０ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）４０ｍｇ／ｍＬから６０ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン；
（ｄ）０．７ｍｇ／ｍＬから０．９ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．４ｍｇ／ｍＬから０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
【0036】
いくつかの実施形態において、
（ａ）１０ｍｇ／ｍＬから４０ｍｇ／ｍＬのスクロース；
（ｂ）１．５ｍｇ／ｍＬから２．０ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）４０ｍｇ／ｍＬから６０ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン；
（ｄ）０．４ｍｇ／ｍＬから０．７ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）０．４ｍｇ／ｍＬから０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
（ａ）１０ｍｇ／ｍＬから４０ｍｇ／ｍＬのスクロース；
（ｂ）１．５ｍｇ／ｍＬから２．０ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）４０ｍｇ／ｍＬから６０ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン；
（ｄ）０．４ｍｇ／ｍＬから０．７ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）０．４ｍｇ／ｍＬから０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
【0037】
いくつかの実施形態において、
（ａ）２２．４５ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）０．８２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
（ａ）２２．４５ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）０．８２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
【0038】
いくつかの実施形態において、
（ａ）２２．４５ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）４８．８８ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン；
（ｄ）０．８２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
（ａ）２２．４５ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）４８．８８ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン；
（ｄ）０．８２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
【0039】
いくつかの実施形態において、
（ａ）２２．４５ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
（ａ）２２．４５ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
【0040】
いくつかの実施形態において、
（ａ）２２．４５ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）４８．８８ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン；
（ｄ）０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
（ａ）２２．４５ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）４８．８８ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン；
（ｄ）０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
【0041】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約５％（ｗ／ｖ）から約７．５％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約５ｍＭから約１５ｍＭのヒスチジンを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、少なくとも１５０ｍＭのアルギニンを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１５０ｍＭから約３００ｍＭのアルギニンを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、少なくとも２５０ｍＭのアルギニンを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約２００ｍＭから約３００ｍＭのアルギニンを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約２．５ｍＭから約１０ｍＭの塩化カルシウムを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、ポリソルベート２０を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、ポリソルベート８０を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約０．００８％（ｗ／ｖ）から約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０を含む。
【0042】
いくつかの実施形態において、
（ａ）約５％（ｗ／ｖ）から約７．５％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）約５ｍＭから約１５ｍＭのヒスチジン；
（ｃ）約１５０ｍＭから約３００ｍＭのアルギニン；
（ｄ）約２．５ｍＭから約１０ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．００８％（ｗ／ｖ）から約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
（ａ）約５％（ｗ／ｖ）から約７．５％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）約５ｍＭから約１５ｍＭのヒスチジン；
（ｃ）約１５０ｍＭから約３００ｍＭのアルギニン；
（ｄ）約２．５ｍＭから約１０ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．００８％（ｗ／ｖ）から約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
【0043】
いくつかの実施形態において、
（ａ）約５％（ｗ／ｖ）から約７．５％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）約５ｍＭから約１５ｍＭのヒスチジン；
（ｃ）約２００ｍＭから約３００ｍＭのアルギニン；
（ｄ）約２．５ｍＭから約１０ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．００８％（ｗ／ｖ）から約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
（ａ）約５％（ｗ／ｖ）から約７．５％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）約５ｍＭから約１５ｍＭのヒスチジン；
（ｃ）約２００ｍＭから約３００ｍＭのアルギニン；
（ｄ）約２．５ｍＭから約１０ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．００８％（ｗ／ｖ）から約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
【0044】
いくつかの実施形態において、
（ａ）約５％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）約１０ｍＭのヒスチジン；
（ｃ）約２５０ｍＭのアルギニン；
（ｄ）約５ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．０５％のポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
（ａ）約５％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）約１０ｍＭのヒスチジン；
（ｃ）約２５０ｍＭのアルギニン；
（ｄ）約５ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．０５％のポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
【0045】
いくつかの実施形態において、
（ａ）約５％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）約１０ｍＭのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約２５０ｍＭのＬ－アルギニン－ＨＣｌ
（ｄ）約５ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．０５％のポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
（ａ）約５％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）約１０ｍＭのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約２５０ｍＭのＬ－アルギニン－ＨＣｌ
（ｄ）約５ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．０５％のポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
【0046】
いくつかの実施形態において、
（ａ）４５ｍｇ／ｍＬから６０ｍｇ／ｍＬのスクロース；
（ｂ）１．５ｍｇ／ｍＬから２．０ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）４０ｍｇ／ｍＬから７０ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）０．４ｍｇ／ｍＬから０．９ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．４ｍｇ／ｍＬから０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
（ａ）４５ｍｇ／ｍＬから６０ｍｇ／ｍＬのスクロース；
（ｂ）１．５ｍｇ／ｍＬから２．０ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）４０ｍｇ／ｍＬから７０ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）０．４ｍｇ／ｍＬから０．９ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．４ｍｇ／ｍＬから０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
【0047】
いくつかの実施形態において、
（ａ）５６．１２ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）０．８２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
（ａ）５６．１２ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）０．８２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
【0048】
いくつかの実施形態において、
（ａ）５６．１２ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
（ａ）５６．１２ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
【0049】
いくつかの実施形態において、
（ａ）４５ｍｇ／ｍＬから６０ｍｇ／ｍＬのスクロース；
（ｂ）１．５ｍｇ／ｍＬから２．０ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）４０ｍｇ／ｍＬから７０ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）０．５ｍｇ／ｍＬから０．９ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）０．４ｍｇ／ｍＬから０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
（ａ）４５ｍｇ／ｍＬから６０ｍｇ／ｍＬのスクロース；
（ｂ）１．５ｍｇ／ｍＬから２．０ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）４０ｍｇ／ｍＬから７０ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）０．５ｍｇ／ｍＬから０．９ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）０．４ｍｇ／ｍＬから０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
【0050】
いくつかの実施形態において、
（ａ）約５０ｍｇ／ｍＬのスクロース；
（ｂ）約１．６ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約５２．７ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約０．７ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）約０．５ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
（ａ）約５０ｍｇ／ｍＬのスクロース；
（ｂ）約１．６ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約５２．７ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約０．７ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）約０．５ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
【0051】
いくつかの実施形態において、
（ａ）約５０ｍｇ／ｍＬのスクロース；
（ｂ）約１．６ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約５２．７ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約０．６ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．５ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
（ａ）約５０ｍｇ／ｍＬのスクロース；
（ｂ）約１．６ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約５２．７ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約０．６ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．５ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
【0052】
いくつかの実施形態において、
（ａ）約５０ｍｇ／ｍＬのスクロース；
（ｂ）約１．６ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約４３．６ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン；
（ｄ）約０．７ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）約０．５ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
（ａ）約５０ｍｇ／ｍＬのスクロース；
（ｂ）約１．６ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約４３．６ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン；
（ｄ）約０．７ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）約０．５ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
【0053】
いくつかの実施形態において、
（ａ）約５０ｍｇ／ｍＬのスクロース；
（ｂ）約１．６ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約４３．６ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン；
（ｄ）約０．６ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．５ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
（ａ）約５０ｍｇ／ｍＬのスクロース；
（ｂ）約１．６ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約４３．６ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン；
（ｄ）約０．６ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．５ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
【0054】
いくつかの実施形態において、
（ａ）４５ｍｇ／ｍＬから６０ｍｇ／ｍＬのスクロース；
（ｂ）１．５ｍｇ／ｍＬから２．０ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）５０ｍｇ／ｍＬから７０ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）０．７ｍｇ／ｍＬから０．９ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）０．４ｍｇ／ｍＬから０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
（ａ）４５ｍｇ／ｍＬから６０ｍｇ／ｍＬのスクロース；
（ｂ）１．５ｍｇ／ｍＬから２．０ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）５０ｍｇ／ｍＬから７０ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）０．７ｍｇ／ｍＬから０．９ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）０．４ｍｇ／ｍＬから０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
【0055】
いくつかの実施形態において、
（ａ）４５ｍｇ／ｍＬから６０ｍｇ／ｍＬのスクロース；
（ｂ）１．５ｍｇ／ｍＬから２．０ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）５０ｍｇ／ｍＬから７０ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）０．４ｍｇ／ｍＬから０．８ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．４ｍｇ／ｍＬから０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
（ａ）４５ｍｇ／ｍＬから６０ｍｇ／ｍＬのスクロース；
（ｂ）１．５ｍｇ／ｍＬから２．０ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）５０ｍｇ／ｍＬから７０ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）０．４ｍｇ／ｍＬから０．８ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．４ｍｇ／ｍＬから０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
【0056】
いくつかの実施形態において、
（ａ）４５ｍｇ／ｍＬから６０ｍｇ／ｍＬのスクロース；
（ｂ）１．５ｍｇ／ｍＬから２．０ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）４０ｍｇ／ｍＬから６０ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン；
（ｄ）０．７ｍｇ／ｍＬから０．９ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．４ｍｇ／ｍＬから０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
（ａ）４５ｍｇ／ｍＬから６０ｍｇ／ｍＬのスクロース；
（ｂ）１．５ｍｇ／ｍＬから２．０ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）４０ｍｇ／ｍＬから６０ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン；
（ｄ）０．７ｍｇ／ｍＬから０．９ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．４ｍｇ／ｍＬから０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
【0057】
いくつかの実施形態において、
（ａ）４５ｍｇ／ｍＬから６０ｍｇ／ｍＬのスクロース；
（ｂ）１．５ｍｇ／ｍＬから２．０ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）４０ｍｇ／ｍＬから６０ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン；
（ｄ）０．４ｍｇ／ｍＬから０．７ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）０．４ｍｇ／ｍＬから０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
（ａ）４５ｍｇ／ｍＬから６０ｍｇ／ｍＬのスクロース；
（ｂ）１．５ｍｇ／ｍＬから２．０ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）４０ｍｇ／ｍＬから６０ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン；
（ｄ）０．４ｍｇ／ｍＬから０．７ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）０．４ｍｇ／ｍＬから０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
【0058】
いくつかの実施形態において、
（ａ）５６．１２ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）０．８２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
（ａ）５６．１２ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）０．８２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
【0059】
いくつかの実施形態において、
（ａ）５６．１２ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）４８．８８ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン；
（ｄ）０．８２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
（ａ）５６．１２ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）４８．８８ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン；
（ｄ）０．８２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
【0060】
いくつかの実施形態において、
（ａ）５６．１２ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
（ａ）５６．１２ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
【0061】
いくつかの実施形態において、
（ａ）５６．１２ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）４８．８８ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン；
（ｄ）０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
（ａ）５６．１２ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）４８．８８ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン；
（ｄ）０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。
【0062】
いくつかの実施形態において、開示される実施形態のいずれかに記載の医薬組成物であって、約６．５～約７．５のｐＨをさらに含む医薬組成物が、本明細書において開示される。いくつかの実施形態において、本明細書において開示される医薬組成物は、約６．８から約７．３のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、本明細書において開示される医薬組成物は、約７．０のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、本明細書において開示される医薬組成物は、約６．８のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、本明細書において開示される医薬組成物は、ＮａＣｌを含まない。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、ＮａＯＨを含まない。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、ナトリウムイオンを含まない。いくつかの実施形態において、本明細書において開示される医薬組成物は、８．８ｍｇ／ｍＬ未満の塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）を含む。いくつかの実施形態において、本明細書において開示される医薬組成物は、Ｌ－ヒスチジンを含む。いくつかの実施形態において、本明細書において開示される医薬組成物は、Ｌ－アルギニンを含む。いくつかの実施形態において、本明細書において開示される医薬組成物は、アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、本明細書において開示される医薬組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、本明細書において開示される医薬組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。
【0063】
いくつかの実施形態において、開示される実施形態のいずれかに記載の医薬組成物であって、約０．８から約１．２ｍｇ／ｍＬのキメラタンパク質濃度を有する医薬組成物が、本明細書において開示される。いくつかの実施形態において、本明細書において開示される医薬組成物は、７５ＩＵ／ｍＬから２０００ＩＵ／ｍＬのキメラタンパク質を含む。いくつかの実施形態において、本明細書において開示される医薬組成物は、約５２５ｍＯｓから約７２５ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する。いくつかの実施形態において、本明細書において開示される医薬組成物は、約６００から約６５０ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する。いくつかの実施形態において、本明細書において開示される医薬組成物は、約７ネフェロメ濁度単位（Ｎｅｐｈｅｌｏｍｅｔｒｉｃ Ｔｕｒｂｉｄｉｔｙ Ｕｎｉｔ：ＮＴＵ）の濁度を有する。
【0064】
それを必要とする対象における血友病Ａを治療する方法であって、本明細書において開示される実施形態のいずれかに記載の医薬組成物の有効量を対象に投与する工程を含む方法も、本明細書において開示される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、自己投与される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、静脈内投与される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約２０ＩＵ／ｋｇから約７０ＩＵ／ｋｇの用量において静脈内投与される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約５０ＩＵ／ｋｇの用量において静脈内投与される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、７～１０日毎に１回において静脈内投与される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、週１回において静脈内投与される。
【0065】
（ｉ）
（ａ）第ＶＩＩＩ因子（「ＦＶＩＩＩ」）タンパク質もしくはその一部と第１の免疫グロブリン（「Ｉｇ」）定常領域もしくはその一部とを含む第１のポリペプチド鎖、およびフォンヴィレブランド因子（「ＶＷＦ」）タンパク質と第２のＩｇ定常領域もしくはその一部とを含む第２のポリペプチド鎖を含むキメラタンパク質；
（ｂ）スクロース；
（ｃ）ヒスチジン；
（ｄ）アルギニン；
（ｅ）塩化カルシウム；および
（ｆ）ポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０
を含む凍結乾燥された医薬組成物を含む第１の容器；ならびに
（ｉｉ）滅菌水を含む第２の容器
を含む医薬キットも、本明細書において開示される。
（ａ）第ＶＩＩＩ因子（「ＦＶＩＩＩ」）タンパク質もしくはその一部と第１の免疫グロブリン（「Ｉｇ」）定常領域もしくはその一部とを含む第１のポリペプチド鎖、およびフォンヴィレブランド因子（「ＶＷＦ」）タンパク質と第２のＩｇ定常領域もしくはその一部とを含む第２のポリペプチド鎖を含むキメラタンパク質；
（ｂ）スクロース；
（ｃ）ヒスチジン；
（ｄ）アルギニン；
（ｅ）塩化カルシウム；および
（ｆ）ポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０
を含む凍結乾燥された医薬組成物を含む第１の容器；ならびに
（ｉｉ）滅菌水を含む第２の容器
を含む医薬キットも、本明細書において開示される。
【0066】
いくつかの実施形態において、キメラタンパク質は、配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖、および配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖を含み、第１のポリペプチド鎖および第２のポリペプチド鎖は、第１および第２のポリペプチド鎖のＦｃドメインの間の２つのジスルフィド結合によって共有結合的に連結されている。
【0067】
（ｉ）
（ａ）第ＶＩＩＩ因子（「ＦＶＩＩＩ」）タンパク質もしくはその一部と第１の免疫グロブリン（「Ｉｇ」）定常領域もしくはその一部とを含む第１のポリペプチド鎖、およびフォンヴィレブランド因子（「ＶＷＦ」）タンパク質と第２のＩｇ定常領域もしくはその一部を含む第２のポリペプチド鎖を含むキメラタンパク質；
（ｂ）約３０ｍｇから約１３５ｍｇのスクロース；
（ｃ）約２．５ｍｇから約７．５ｍｇのヒスチジン；
（ｄ）約１４０ｍｇから約２００ｍｇのアルギニン；
（ｅ）約１．５ｍｇから約５ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｆ）約１ｍｇから約５ｍｇのポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０
を含む凍結乾燥された医薬組成物を含む第１の容器、ならびに
（ｉｉ）滅菌水を含む第２の容器
を含む医薬キットも、本明細書において開示される。いくつかの実施形態において、キメラタンパク質は、配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖および配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖を含み、第１のポリペプチド鎖および第２のポリペプチド鎖は、第１および第２のポリペプチド鎖のＦｃドメインの間の２つのジスルフィド結合によって共有結合的に連結されている。
（ａ）第ＶＩＩＩ因子（「ＦＶＩＩＩ」）タンパク質もしくはその一部と第１の免疫グロブリン（「Ｉｇ」）定常領域もしくはその一部とを含む第１のポリペプチド鎖、およびフォンヴィレブランド因子（「ＶＷＦ」）タンパク質と第２のＩｇ定常領域もしくはその一部を含む第２のポリペプチド鎖を含むキメラタンパク質；
（ｂ）約３０ｍｇから約１３５ｍｇのスクロース；
（ｃ）約２．５ｍｇから約７．５ｍｇのヒスチジン；
（ｄ）約１４０ｍｇから約２００ｍｇのアルギニン；
（ｅ）約１．５ｍｇから約５ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｆ）約１ｍｇから約５ｍｇのポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０
を含む凍結乾燥された医薬組成物を含む第１の容器、ならびに
（ｉｉ）滅菌水を含む第２の容器
を含む医薬キットも、本明細書において開示される。いくつかの実施形態において、キメラタンパク質は、配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド鎖および配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド鎖を含み、第１のポリペプチド鎖および第２のポリペプチド鎖は、第１および第２のポリペプチド鎖のＦｃドメインの間の２つのジスルフィド結合によって共有結合的に連結されている。
【0068】
いくつかの実施形態において、本明細書において開示される医薬キットは、
（ａ）約３０ｍｇから約１３５ｍｇのスクロース；
（ｂ）約２．５ｍｇから約７．５ｍｇのヒスチジン；
（ｃ）約１４０ｍｇから約２００ｍｇのアルギニン；
（ｄ）約１．５ｍｇから約５ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）約１ｍｇから約５ｍｇのポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０
を含む凍結乾燥された医薬組成物を含む。
（ａ）約３０ｍｇから約１３５ｍｇのスクロース；
（ｂ）約２．５ｍｇから約７．５ｍｇのヒスチジン；
（ｃ）約１４０ｍｇから約２００ｍｇのアルギニン；
（ｄ）約１．５ｍｇから約５ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）約１ｍｇから約５ｍｇのポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０
を含む凍結乾燥された医薬組成物を含む。
【0069】
いくつかの実施形態において、医薬キットは、ＮａＣｌを含まない凍結乾燥された医薬組成物を含む。いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物は、８．８ｍｇ／ｍＬ未満の塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、ＮａＯＨを含まない。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、ナトリウムイオンを含まない。いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物は、Ｌ－ヒスチジンを含む。いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物は、Ｌ－アルギニンを含む。いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物は、アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、本明細書において開示される凍結乾燥された医薬組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。
【0070】
いくつかの実施形態において、医薬キットは、
（ａ）約６７．３ｍｇのスクロース；
（ｂ）約５．２ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約１７７．３ｍｇのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約２．５ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）約１．７ｍｇのポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０
を含む凍結乾燥された医薬組成物を含む。
（ａ）約６７．３ｍｇのスクロース；
（ｂ）約５．２ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約１７７．３ｍｇのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約２．５ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）約１．７ｍｇのポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０
を含む凍結乾燥された医薬組成物を含む。
【0071】
いくつかの実施形態において、医薬キットは、
（ａ）約６７．３ｍｇのスクロース；
（ｂ）約５．２ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約１４６．６ｍｇのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約２．５ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）約１．７ｍｇのポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０
を含む凍結乾燥された医薬組成物を含む。
（ａ）約６７．３ｍｇのスクロース；
（ｂ）約５．２ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約１４６．６ｍｇのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約２．５ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）約１．７ｍｇのポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０
を含む凍結乾燥された医薬組成物を含む。
【0072】
いくつかの実施形態において、本明細書において開示される医薬キットは、
（ａ）約１６０ｍｇから約２００ｍｇのスクロース；
（ｂ）約２．５ｍｇから約７．５ｍｇのヒスチジン；
（ｃ）約１４０ｍｇから約２００ｍｇのアルギニン；
（ｄ）約１．５ｍｇから約５ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）約１ｍｇから約５ｍｇのポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０
を含む凍結乾燥された医薬組成物を含む。
（ａ）約１６０ｍｇから約２００ｍｇのスクロース；
（ｂ）約２．５ｍｇから約７．５ｍｇのヒスチジン；
（ｃ）約１４０ｍｇから約２００ｍｇのアルギニン；
（ｄ）約１．５ｍｇから約５ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）約１ｍｇから約５ｍｇのポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０
を含む凍結乾燥された医薬組成物を含む。
【0073】
いくつかの実施形態において、医薬キットは、ＮａＣｌを含まない凍結乾燥された医薬組成物を含む。いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物は、８．８ｍｇ／ｍＬ未満の塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、ＮａＯＨを含まない。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、ナトリウムイオンを含まない。いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物は、Ｌ－ヒスチジンを含む。いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物は、Ｌ－アルギニンを含む。いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物は、アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、本明細書において開示される凍結乾燥された医薬組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。
【0074】
いくつかの実施形態において、医薬キットは、
（ａ）約１６８．３ｍｇのスクロース；
（ｂ）約５．２ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約１７７．３ｍｇのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約２．５ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）約１．７ｍｇのポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０
を含む凍結乾燥された医薬組成物を含む。
（ａ）約１６８．３ｍｇのスクロース；
（ｂ）約５．２ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約１７７．３ｍｇのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約２．５ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）約１．７ｍｇのポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０
を含む凍結乾燥された医薬組成物を含む。
【0075】
いくつかの実施形態において、医薬キットは、
（ａ）約１６８．３ｍｇのスクロース；
（ｂ）約５．２ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約１４６．６ｍｇのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約２．５ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）約１．７ｍｇのポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０
を含む凍結乾燥された医薬組成物を含む。
（ａ）約１６８．３ｍｇのスクロース；
（ｂ）約５．２ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約１４６．６ｍｇのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約２．５ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）約１．７ｍｇのポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０
を含む凍結乾燥された医薬組成物を含む。
【0076】
いくつかの実施形態において、医薬キットは、２％未満の含水率を有する凍結乾燥された医薬組成物を含む。いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物は、１．８％未満の含水率を有する。いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物は、１．６％未満の含水率を有する。いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物は、凍結乾燥されたケーキ中に存する。いくつかの実施形態において、凍結乾燥されたケーキは、白色である。いくつかの実施形態において、凍結乾燥されたケーキは、欧州薬局方カラースケールにおいてＹ４未満である。いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物は、粉末である。
【0077】
いくつかの実施形態において、医薬キットは、１００ＩＵから１００００ＩＵのキメラタンパク質を含む第１の容器を含む。いくつかの実施形態において、第１の容器は、２５０ＩＵ、５００ＩＵ、１０００ＩＵ、２０００ＩＵ、３０００ＩＵ、または４０００ＩＵのキメラタンパク質を含む。
【0078】
いくつかの実施形態において、医薬キットは、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水を組み合わせるための取扱説明書をさらに含む。いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、凍結乾燥された医薬組成物は、７～１２秒以内に復元される。
【0079】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、当該滅菌水が第１の容器の凍結乾燥された粉末と組み合わされる場合、本明細書において開示される輸注のための溶液を作製するのに十分な量の滅菌処理された水を含む第２の容器を含む。
【0080】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液のオスモル濃度は、約５２５から約７２５ｍＯｓｍ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、結果として得られる溶液のオスモル濃度は、約６００から約６５０ｍＯｓｍ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、結果として得られる溶液のｐＨは、約６．５から約７．５である。いくつかの実施形態において、結果として得られる溶液のｐＨは、約７．０である。いくつかの実施形態において、結果として得られる溶液のｐＨは、約６．８である。いくつかの実施形態において、結果として得られる溶液の濁度は、約７ネフェロメ濁度単位（ＮＴＵ）未満である。いくつかの実施形態において、結果として得られる溶液のタンパク質濃度は、約０．８から約１．２ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、当該タンパク質の３％未満が凝集する。
【0081】
いくつかの実施形態において、医薬キットは、第１の容器の凍結乾燥された医薬組成物と組み合わされる場合、
（ａ）１０ｍｇ／ｍＬから４０ｍｇ／ｍＬのスクロース；
（ｂ）１．５ｍｇ／ｍＬから２．０ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）４０ｍｇ／ｍＬから７０ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）０．５ｍｇ／ｍＬから０．９ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．４ｍｇ／ｍＬから０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む溶液を作製するのに十分な量の滅菌処理された水を含む第２の容器を含む。
（ａ）１０ｍｇ／ｍＬから４０ｍｇ／ｍＬのスクロース；
（ｂ）１．５ｍｇ／ｍＬから２．０ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）４０ｍｇ／ｍＬから７０ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）０．５ｍｇ／ｍＬから０．９ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．４ｍｇ／ｍＬから０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む溶液を作製するのに十分な量の滅菌処理された水を含む第２の容器を含む。
【0082】
本明細書において開示される医薬キットのいくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）１０ｍｇ／ｍＬから４０ｍｇ／ｍＬのスクロース；
（ｂ）１．５ｍｇ／ｍＬから２．０ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）４０ｍｇ／ｍＬから７０ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）０．５ｍｇ／ｍＬから０．９ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．４ｍｇ／ｍＬから０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）１０ｍｇ／ｍＬから４０ｍｇ／ｍＬのスクロース；
（ｂ）１．５ｍｇ／ｍＬから２．０ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）４０ｍｇ／ｍＬから７０ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）０．５ｍｇ／ｍＬから０．９ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．４ｍｇ／ｍＬから０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む。
【0083】
本明細書において開示される医薬キットのいくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）２２．４５ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）２２．４５ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。
【0084】
本明細書において開示される医薬キットのいくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）２２．４５ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）４８．８８ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン；
（ｄ）０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）２２．４５ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）４８．８８ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン；
（ｄ）０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。
【0085】
いくつかの実施形態において、医薬キットは、第１の容器の凍結乾燥された医薬組成物と組み合わされる場合、
（ａ）４５ｍｇ／ｍＬから６０ｍｇ／ｍＬのスクロース；
（ｂ）１．５ｍｇ／ｍＬから２．０ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）４０ｍｇ／ｍＬから７０ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）０．５ｍｇ／ｍＬから０．９ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．４ｍｇ／ｍＬから０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む溶液を作製するのに十分な量の滅菌処理された水を含む第２の容器を含む。
（ａ）４５ｍｇ／ｍＬから６０ｍｇ／ｍＬのスクロース；
（ｂ）１．５ｍｇ／ｍＬから２．０ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）４０ｍｇ／ｍＬから７０ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）０．５ｍｇ／ｍＬから０．９ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．４ｍｇ／ｍＬから０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む溶液を作製するのに十分な量の滅菌処理された水を含む第２の容器を含む。
【0086】
本明細書において開示される医薬キットのいくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）４５ｍｇ／ｍＬから６０ｍｇ／ｍＬのスクロース；
（ｂ）１．５ｍｇ／ｍＬから２．０ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）４０ｍｇ／ｍＬから７０ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）０．５ｍｇ／ｍＬから０．９ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．４ｍｇ／ｍＬから０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）４５ｍｇ／ｍＬから６０ｍｇ／ｍＬのスクロース；
（ｂ）１．５ｍｇ／ｍＬから２．０ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）４０ｍｇ／ｍＬから７０ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）０．５ｍｇ／ｍＬから０．９ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．４ｍｇ／ｍＬから０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む。
【0087】
本明細書において開示される医薬キットのいくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）５６．１２ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）５６．１２ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。
【0088】
本明細書において開示される医薬キットのいくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）５６．１２ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）４８．８８ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン；
（ｄ）０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）５６．１２ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）４８．８８ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン；
（ｄ）０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。
【0089】
いくつかの実施形態において、医薬キットは、約２ｍＬから約５ｍＬの滅菌水を含む第２の容器を含む。いくつかの実施形態において、医薬キットは、約３ｍＬの滅菌水を含む第２の容器を含む。いくつかの実施形態において、医薬キットは、約３．３ｍＬの滅菌水を含む第２の容器を含む。
【0090】
いくつかの実施形態において、医薬キットは、ゴム栓を含むガラス製バイアル瓶である第１の容器を含む。いくつかの実施形態において、医薬キットは、注射器本体である第２の容器を含む。いくつかの実施形態において、滅菌水は、注射器本体中に存する。いくつかの実施形態において、注射器本体には、プランジャーが付随する。いくつかの実施形態において、医薬キットは、注射器本体にガラス製バイアル瓶を接続するためにアダプターをさらに含む。いくつかの実施形態において、医薬キットは、静脈内輸注に好適な、注射器本体に接続される針が付随する輸注管をさらに含む。
【0091】
それを必要とする対象における血友病Ａを治療する方法であって、本明細書において開示される実施形態のいずれかに従って医薬キットの凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水を組み合わせる工程、ならびに結果として得られる組合せ物（すなわち、溶液）の治療有効量を対象に投与する工程を含む方法も、本明細書において開示される。いくつかの実施形態において、対象は、キットの凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水を組み合わせる。いくつかの実施形態において、組合せ物は、対象によって自己投与される。
【図面の簡単な説明】
【0092】
【図1】例示的ＦＶＩＩＩ－ＥＬＮＮ－Ｆｃ／Ｄ’Ｄ３－ＥＬＮＮ－Ｆｃヘテロ二量体であるエフアネソクトコグアルファの概略図である。ＦＶＩＩＩ：第ＶＩＩＩ因子；ＶＷＦ：フォンヴィレブランド因子；Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｃ１、Ｃ２：ＦＶＩＩＩのドメイン；Ｄ’Ｄ３：ＶＷＦのドメイン；Ｆｃ：免疫グロブリン定常領域のＦｃ領域。
【図2】１ｍｇ／ｍＬ、０．６７ｍｇ／ｍＬ（４０００ＩＵ／ｍＬ）、および０．０４５ｍｇ／ｍＬ（２５０ＩＵ／ｍＬ）のエフアネソクトコグアルファ濃度における様々な濃度のＬ－ヒスチジン（１０ｍＭ、２０ｍＭ、５０ｍＭ）を含む医薬組成物のｐＨを示す図である。コントロールは、ＤＳも賦形剤も含まない組成物または賦形剤のみを含む組成物において提供される。略語：ＤＰ：医薬品。ＢＤＰ：バルク医薬品。ＤＳ：原薬。ＩＵ：国際単位。
【図3】１ｍｇ／ｍＬ、０．６７ｍｇ／ｍＬ（４０００ＩＵ／ｍＬ）、および０．０４５ｍｇ／ｍＬ（２５０ＩＵ／ｍＬ）のエフアネソクトコグアルファ濃度における様々な濃度のＬ－ヒスチジン（１０ｍＭ、２０ｍＭ、５０ｍＭ）を含む医薬組成物において測定された濁度（ＮＴＵ）を示す図である。５、２５、および４０℃での組成物の結果が表される。時点は、Ｔ０および１週間であった。
【図4】１ｍｇ／ｍＬ、０．６７ｍｇ／ｍＬ（４０００ＩＵ／ｍＬ）、および０．０４５ｍｇ／ｍＬ（２５０ＩＵ／ｍＬ）のエフアネソクトコグアルファ濃度における様々な濃度のＬ－ヒスチジン（１０ｍＭ、２０ｍＭ、５０ｍＭ）を含む医薬組成物における凝集レベル（％ＨＭＷＳ）を示す図である。５℃および２５℃での組成物の結果が表される。時点は、Ｔ０および１週間であった。
【図5】試験した１３の緩衝剤組成物のそれぞれについて測定したエフアネソクトコグアルファタンパク質濃度（μｇ／ｍＬ）を示す図である。組成物を、２～８℃および３０℃の両方において試験した。測定した時点は、実験の開始時（Ｔ０）、１ヵ月（Ｔ１）、および３ヵ月（Ｔ３）、および６ヵ月（Ｔ６）の時点であった。略語：ＤＰ：医薬品。ＤＤＳ：希釈した原薬。ＤｏＥ：実験の設計。
【図6】試験した１３の緩衝剤組成物のそれぞれについて測定したエフアネソクトコグアルファの比活性（ＩＵ／ｍｇ）を示す図である。組成物を、２～８℃および３０℃の両方において試験した。測定した時点は、実験の開始時（Ｔ０）、１ヵ月（Ｔ１）、および３ヵ月（Ｔ３）の時点であった。略語：ＤＰ：医薬品。ＤＤＳ：希釈した原薬。ＤｏＥ：実験の設計。
【図7】試験した１３の緩衝剤組成物のそれぞれについて測定したエフアネソクトコグアルファの凝集レベル（％ＨＭＷＳ）を示す図である。組成物を、２～８℃および３０℃の両方において試験した。測定した時点は、実験の開始時（Ｔ０）、１ヵ月（Ｔ１）、および３ヵ月（Ｔ３）、および６ヵ月（Ｔ６）の時点であった。５％規格限界がグラフに記されている。略語：ＤＰ：医薬品。ＤＤＳ：希釈した原薬。ＤｏＥ：実験の設計。
【図8】試験した１３の緩衝剤組成物のそれぞれについてＤＳＣを使用して測定したガラス転移温度（Ｔｇ）を示す図である。組成物を、２～８℃および３０℃の両方において試験した。測定した時点は、実験の開始時（Ｔ０）、１ヵ月（Ｔ１）、３ヵ月（Ｔ３）、６ヵ月（Ｔ６）、および１２ヵ月（Ｔ１２）の時点であった。略語：ＤＰ：医薬品。ＤＤＳ：希釈した原薬。ＤｏＥ：実験の設計。
【図9】室温（ＲＴ）／室内光（ＲＬ）条件での、５％のスクロース（破線）または１％のスクロース（実線）を含むエフアネソクトコグアルファ原薬（ＤＳ）組成物（１ｍｇ／ｍＬ）の時間経過（時）における凝集レベル（％ＨＭＷＳ）を示す図である。
【図10】２～８℃での、５％のスクロース（破線）または１％のスクロース（実線）を含むエフアネソクトコグアルファ原薬（ＤＳ）組成物（１ｍｇ／ｍＬ）の時間経過（時）における凝集レベル（％ＨＭＷＳ）を示す図である。
【図11】室温（ＲＴ）／室内光（ＲＬ）条件での、０、１、２、および５％ｗ／ｖ濃度のスクロースを含む２５０ＩＵのエフアネソクトコグアルファバルク医薬品（ＢＤＰ）組成物の時間経過（時）における凝集レベル（％ＨＭＷＳ）を示す図である。
【図12】２～８℃での、０、１、２、および５％ｗ／ｖ濃度のスクロースを含む２５０ＩＵのエフアネソクトコグアルファバルク医薬品（ＢＤＰ）組成物の時間経過（時）における凝集レベル（％ＨＭＷＳ）を示す図である。
【図13】５℃における２５０ＩＵのエフアネソクトコグアルファの凍結乾燥された医薬品（Ｌｙｏ ＤＰ）の組成物の凝集レベル（％ＨＭＷＳ）を示す図である。０、１、２、および５％ｗ／ｖのスクロースを含むＬｙｏ ＤＰ組成物を試験した。試料を、Ｔ０、１ヵ月、２ヵ月、３ヵ月、および６ヵ月において試験した。
【図14】３０℃における２５０ＩＵのエフアネソクトコグアルファの凍結乾燥された医薬品（Ｌｙｏ ＤＰ）の組成物の凝集レベル（％ＨＭＷＳ）を示す図である。０、１、２、および５％ｗ／ｖのスクロースを含むＬｙｏ ＤＰ組成物を試験した。試料を、Ｔ０、１ヵ月、２ヵ月、３ヵ月、および６ヵ月において試験した。
【図15】４０℃における２５０ＩＵのエフアネソクトコグアルファの凍結乾燥された医薬品（Ｌｙｏ ＤＰ）の組成物の凝集レベル（％ＨＭＷＳ）を示す図である。０、１、２、および５％ｗ／ｖのスクロースを含むＬｙｏ ＤＰ組成物を試験した。試料を、Ｔ０、１ヵ月、２ヵ月、３ヵ月、および６ヵ月において試験した。
【図16】５℃における４０００ＩＵのエフアネソクトコグアルファの凍結乾燥された医薬品（Ｌｙｏ ＤＰ）の組成物の凝集レベル（％ＨＭＷＳ）を示す図である。０、１、２、および５％ｗ／ｖのスクロースを含むＬｙｏ ＤＰ組成物を試験した。試料を、Ｔ０、１ヵ月、２ヵ月、３ヵ月、および６ヵ月において試験した。
【図17】３０℃における４０００ＩＵのエフアネソクトコグアルファの凍結乾燥された医薬品（Ｌｙｏ ＤＰ）の組成物の凝集レベル（％ＨＭＷＳ）を示す図である。０、１、２、および５％ｗ／ｖのスクロースを含むＬｙｏ ＤＰ組成物を試験した。試料を、Ｔ０、１ヵ月、２ヵ月、３ヵ月、および６ヵ月において試験した。
【図18】４０℃における４０００ＩＵのエフアネソクトコグアルファの凍結乾燥された医薬品（Ｌｙｏ ＤＰ）の組成物の凝集レベル（％ＨＭＷＳ）を示す図である。０、１、２、および５％ｗ／ｖのスクロースを含むＬｙｏ ＤＰ組成物を試験した。試料を、Ｔ０、１ヵ月、２ヵ月、３ヵ月、および６ヵ月において試験した。
【図19】２％ｗ／ｖのスクロース（実線）または５％ｗ／ｖのスクロース（破線）のどちらかを含むエフアネソクトコグアルファＤＳおよび４０００ＩＵバルク医薬品（ＢＤＰ）液体組成物の時間経過（時）における凝集レベル（％ＨＭＷＳ）を示す図である。試料を室温または５℃に維持し、０、５、７、２５、４３、および５５時間後に試験した。
【図20】５℃での２５０ＩＵまたは４０００ＩＵのエフアネソクトコグアルファＤＰの組成物の、ＤＳＣを使用して測定したガラス転移温度（Ｔｇ）を示す図である。０、１、２、および５％ｗ／ｖのスクロースを含む組成物を、両方の強度において試験した。測定した時点は、実験の開始時（Ｔ０）、１ヵ月（Ｔ１）、３ヵ月（Ｔ３）、および６ヵ月（Ｔ６）の時点であった。
【図21】３０℃での２５０ＩＵまたは４０００ＩＵのエフアネソクトコグアルファＤＰの組成物の、ＤＳＣを使用して測定したガラス転移温度（Ｔｇ）を示す図である。０、１、２、および５％ｗ／ｖのスクロースを含む組成物を、両方の強度において試験した。測定した時点は、実験の開始時（Ｔ０）、１ヵ月（Ｔ１）、３ヵ月（Ｔ３）、および６ヵ月（Ｔ６）の時点であった。
【図22】４０℃での２５０ＩＵまたは４０００ＩＵのエフアネソクトコグアルファＤＰの組成物の、ＤＳＣを使用して測定したガラス転移温度（Ｔｇ）を示す図である。０、１、２、および５％ｗ／ｖのスクロースを含む組成物を、両方の強度において試験した。測定した時点は、実験の開始時（Ｔ０）、１ヵ月（Ｔ１）、３ヵ月（Ｔ３）、および６ヵ月（Ｔ６）の時点であった。
【図23】２５０ＩＵまたは４０００ＩＵのエフアネソクトコグアルファ液体ＢＤＰの、ＤＳＣを使用したガラス転移温度（Ｔｇ）を示す図である。０、１、２、および５％ｗ／ｖのスクロースを含む組成物を、両方の強度において試験した。
【図24】５℃における２５０ＩＵまたは４０００ＩＵのエフアネソクトコグアルファの凍結乾燥された医薬品（Ｌｙｏ ＤＰ）の組成物の残留含水率を示す図である。０、１、２、および５％ｗ／ｖのスクロースを含むＬｙｏ ＤＰ組成物を試験した。測定した時点は、実験の開始時（Ｔ０）、１ヵ月（Ｔ１）、３ヵ月（Ｔ３）、および６ヵ月（Ｔ６）の時点であった。
【図25】３０℃における２５０ＩＵまたは４０００ＩＵのエフアネソクトコグアルファの凍結乾燥された医薬品（Ｌｙｏ ＤＰ）の組成物の残留含水率を示す図である。０、１、２、および５％ｗ／ｖのスクロースを含むＬｙｏ ＤＰ組成物を試験した。測定した時点は、実験の開始時（Ｔ０）、１ヵ月（Ｔ１）、３ヵ月（Ｔ３）、および６ヵ月（Ｔ６）の時点であった。
【図26】４０℃における２５０ＩＵまたは４０００ＩＵのエフアネソクトコグアルファの凍結乾燥された医薬品（Ｌｙｏ ＤＰ）の組成物の残留含水率を示す図である。０、１、２、および５％ｗ／ｖのスクロースを含むＬｙｏ ＤＰ組成物を試験した。測定した時点は、実験の開始時（Ｔ０）、１ヵ月（Ｔ１）、３ヵ月（Ｔ３）、および６ヵ月（Ｔ６）の時点であった。
【図27】様々なアルギニン濃度の緩衝剤のサイズ排除クロマトグラフィ（ＳＥＣ）によって分析した場合の、エフアネソクトコグアルファ（ＢＩＶＶ００１）の高分子量（ＨＭＷ）凝集物のパーセンテージのグラフ描写の図である（実験１）。データは、解凍の０分、４０分、８０分、１２０分、および１６０分後に収集した。
【図28】様々なアルギニン濃度の緩衝剤のサイズ排除クロマトグラフィ（ＳＥＣ）によって分析した場合の、エフアネソクトコグアルファ（ＢＩＶＶ００１）の高分子量（ＨＭＷ）凝集物のパーセンテージのグラフ描写の図である（実験２）。データは、解凍の０分、４０分、８０分、１２０分、および１６０分後に収集した。
【発明を実施するための形態】
【0093】
本開示は、とりわけ、ＦＶＩＩＩタンパク質を含む製剤（水性および凍結乾燥製剤、ならびに関連キットを含む）を対象とする。いくつかの実施形態において、ＦＶＩＩＩタンパク質は、キメラＦＶＩＩＩタンパク質、例えば、２つのポリペプチド、すなわち、第１のＦｃ領域に融合した第１のＥＬＮＮポリペプチド配列挿入体を含むＦＶＩＩＩタンパク質を含む第１のポリペプチド、および第２のＥＬＮＮポリペプチド配列によって第２のＩｇ定常領域に融合したＶＷＦタンパク質を含む第２のポリペプチドを含むエフアネソクトコグアルファであり、第１のＥＬＮＮポリペプチド配列は、約２８８のアミノ酸を含み、ならびに第２のＥＬＮＮポリペプチド配列は、約１４４のアミノ酸を含み、ならびに第１のＩｇ定常領域および第２のＩｇ定常領域は、ジスルフィド結合によってお互いに共有結合的に連結されている。
【0094】
本開示は、（ｉ）ＶＩＩＩ因子（ＦＶＩＩＩ）ポリペプチドおよび（ｉｉ）ＶＷＦのＤ’ドメインとＶＷＦのＤ３ドメインとを含むフォンヴィレブランド因子（ＶＷＦ）断片を含むキメラタンパク質のための製剤（水性および凍結乾燥製剤、ならびに関連キットを含む）を提供する。凍結乾燥され得る組成物、ならびに凍結乾燥された製剤と希釈剤とによる復元の際に形成された組成物は、本明細書に含まれる。治療方法および使用も提供される。
【0095】
Ｉ．定義
用語「ａ」または「ａｎ」を伴う名詞は、その名詞が１つまたは複数であることを意味することは留意されたく；例えば、「ヌクレオチド配列」は、１つまたは複数のヌクレオチド配列を表すと理解される。したがって、用語「１つの（「ａ」（または「ａｎ」））、「１つまたは複数の」、および「少なくとも１つの」は、本明細書において相互互換的に使用することができる。
用語「ａ」または「ａｎ」を伴う名詞は、その名詞が１つまたは複数であることを意味することは留意されたく；例えば、「ヌクレオチド配列」は、１つまたは複数のヌクレオチド配列を表すと理解される。したがって、用語「１つの（「ａ」（または「ａｎ」））、「１つまたは複数の」、および「少なくとも１つの」は、本明細書において相互互換的に使用することができる。
【0096】
さらに、本明細書において使用される「および／または」は、他方を伴うかまたは伴わない２つの指定された特徴または構成要素のそれぞれの特定の開示として理解される。したがって、用語「および／または」は、本明細書において「Ａおよび／またはＢ」のような語句において使用される場合、「ＡおよびＢ」、「ＡまたはＢ」、「Ａ」（のみ）、および「Ｂ」（のみ）を包含することが意図される。同様に、用語「および／または」は、「Ａ、Ｂ、および／またはＣ」などの語句において使用される場合、以下の態様：Ａ、Ｂ、およびＣ；Ａ、Ｂ、またはＣ；ＡまたはＣ；ＡまたはＢ；ＢまたはＣ；ＡおよびＣ；ＡおよびＢ；ＢおよびＣ；Ａ（のみ）；Ｂ（のみ）；およびＣ（のみ）、のそれぞれを包含することが意図される。
【0097】
態様が、言語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」によって本明細書において説明される場合、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」および／または「から実質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」の用語において説明される別の類似の態様も提供されることは理解されるべきである。
【0098】
特に明記されない限り、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は、本開示が関連する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。例えば、Ｃｏｎｃｉｓｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｊｕｏ， Ｐｅｉ－Ｓｈｏｗ， ２ｎｄ ｅｄ．， ２００２， ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ；Ｔｈｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ， ３ｒｄ ｅｄ．， １９９９， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ；およびｔｈｅ Ｏｘｆｏｒｄ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ Ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｒｅｖｉｓｅｄ， ２０００， Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓは、本開示において使用される用語の多くの一般的な辞書における技能の１つを提供し得る。
【0099】
単位、接頭語、および記号は、それらの国際単位系（ＳＩ）に受け入れられた形態において指示される。数値範囲は、その範囲を定義する数値を含む。特に明記しない限り、アミノ酸配列は、カルボキシ方向にアミノにおいて左から右へと記述される。本明細書において提供される見出しは、本開示の様々な態様の限定ではない。したがって、このすぐ後に定義される用語は、本明細書全体を参照することによって、より完全に定義される。
【0100】
用語「約（ａｂｏｕｔ）」は、およそ（「ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ」、「ｒｏｕｇｈｌｙ」、「ａｒｏｕｎｄ」、または「ｉｎ ｔｈｅ ｒｅｇｉｏｎ ｏｆ」）を意味するために本明細書において使用される。用語「約」が、数値範囲と一緒に使用される場合、記載された数値の上限および下限を拡張することによってその範囲を修飾する。一般的に、用語「約」は、言明された値より、例えば、１０パーセント上または下（より高いまたはより低い）の変動によって、言明された値を上回っておよび下回って数値を修飾することができる。いくつかの実施形態において、当該用語は、示された数値から±１０％、±５％、±４％、±３％、±２％、±１％、±０．９％、±０．８％、±０．７％、±０．６％、±０．５％、±０．４％、±０．３％、±０．２％、±０．１％、±０．０５％、または±０．０１％の変動を示している。いくつかの実施形態において、「約」は、示された数値から±１０％の変動を示している。いくつかの実施形態において、「約」は、示された数値から±５％の変動を示している。いくつかの実施形態において、「約」は、示された数値から±４％の変動を示している。いくつかの実施形態において、「約」は、示された数値から±３％の変動を示している。いくつかの実施形態において、「約」は、示された数値から±２％の変動を示している。いくつかの実施形態において、「約」は、示された数値から±１％の変動を示している。いくつかの実施形態において、「約」は、示された数値から±０．９％の変動を示している。いくつかの実施形態において、「約」は、示された数値から±０．８％の変動を示している。いくつかの実施形態において、「約」は、示された数値から±０．７％の変動を示している。いくつかの実施形態において、「約」は、示された数値から±０．６％の変動を示している。いくつかの実施形態において、「約」は、示された数値から±０．５％の変動を示している。いくつかの実施形態において、「約」は、示された数値から±０．４％の変動を示している。いくつかの実施形態において、「約」は、示された数値から±０．３％の変動を示している。いくつかの実施形態において、「約」は、示された数値から±０．１％の変動を示している。いくつかの実施形態において、「約」は、示された数値から±０．０５％の変動を示している。いくつかの実施形態において、「約」は、示された数値から±０．０１％の変動を示している。
【0101】
文脈に応じて、用語「ポリヌクレオチド」または「ヌクレオチド」は、単数の核酸ならびに複数の核酸を包含し得る。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは、単離された核酸分子またはコンストラクト、例えば、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）またはプラスミドＤＮＡ（ｐＤＮＡ）である。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは、従来的なリン酸ジエステル結合を含む。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは、非従来的結合（例えば、アミド結合、例えば、ペプチド核酸（ＰＮＡ）において見出されるものなど）を含む。用語「核酸」は、ポリヌクレオチドに存在する、任意の１つまたはそれ以上の核酸セグメント、例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡ断片を意味し得る。「単離された」核酸またはポリヌクレオチドによって、その天然の環境から取り出された核酸分子、ＤＮＡ、またはＲＮＡが意図される。例えば、ベクターに含まれる第ＶＩＩＩ因子ポリペプチドをコードする組換えポリヌクレオチドは、本開示の目的のために単離されたと見なされる。単離されたポリヌクレオチドのさらなる例としては、異種宿主細胞中に維持されるか、または溶液中の他のポリヌクレオチドから（部分的または実質的に）精製された、組換えポリヌクレオチドが挙げられる。単離されたＲＮＡ分子は、本開示のポリヌクレオチドのインビボまたはインビトロＲＮＡ転写物を含む。本発明による単離されたポリヌクレオチドまたは核酸は、そのような合成によって作製された分子をさらに含む。ポリヌクレオチドまたは核酸は、調節エレメント、例えば、プロモーター、エンハンサー、リボソーム結合部位、または転写停止シグナルをさらに含み得る。
【0102】
哺乳動物細胞によって分泌されるある特定のタンパク質には、粗面小胞体を越えて成長タンパク質鎖の輸出が開始された後で成熟タンパク質から切断された分泌シグナルペプチドが付随する。当業者は、シグナルペプチドは、概して、ポリペプチドのＮ末端に融合され、ならびに、完全または「全長」ポリペプチドから切断されて、分泌されたまたは「成熟した」形態のポリペプチドを産生することを承知している。いくつかの実施形態において、天然のシグナルペプチドまたはその配列の機能的誘導体は、それに作動可能に付随するポリペプチドの分泌を指示する能力を維持する。あるいは、異種哺乳動物のシグナルペプチド、例えば、ヒト組織プラスミノーゲンアクチベータ（ＴＰＡ）またはマウスβ－グルクロニダーゼシグナルペプチドもしくはその機能的誘導体を使用することができる。
【0103】
本明細書において使用される場合、用語「ポリペプチド」は、単数形「ポリペプチド（ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ）」および複数形「ポリペプチド（ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅｓ）」を包含することが意図され、ならびにアミド結合（ペプチド結合としても知られる）によって直鎖状に連結されたモノマー（アミノ酸）で構成された分子を意味する。用語「ポリペプチド」は、２つまたはそれ以上のアミノ酸の任意の鎖（複数可）を意味し、産物の特定の長さを意味しない。したがって、ぺプチド、ジペプチド、トリペプチド、オリゴペプチド、「タンパク質」、「アミノ酸鎖」、または、２つまたはそれ以上のアミノ酸の鎖（複数可）を意味するために使用される任意の他の用語は、「ポリペプチド」の定義内に包含され、ならびに、用語「ポリペプチド」は、これらの用語のいずれかの代わりに、または相互互換的に使用することができる。用語「ポリペプチド」は、ポリペプチドの発現後改変、例えば、これらに限定されるわけではないが、グリコシル化、アセチル化、リン酸化、アミド化、既知の保護基／ブロッキング基による誘導体化、タンパク質分解的切断、または天然には存在しないアミノ酸による改変など、も意味することが意図される。ポリペプチドは、自然の生物学的供給源から得ることができるか、または組換え技術により作製することができ、必ずしも指定された核酸配列から翻訳されるわけではない。それは、化学合成を含む任意の方法において作製することができる。
【0104】
「単離された」ポリペプチドあるいはその断片、変異体、または誘導体は、その自然環境には存在しないポリペプチドを意味する。特定のレベルの精製は必要ではない。例えば、単離されたポリペプチドは、単に、その天然環境または自然環境から取り出すことができる。宿主細胞において発現される、組換え的に産生されたポリペプチドおよびタンパク質は、それが任意の好適な技術によって分離、分別、または部分的にもしくは実質的に精製された天然のポリペプチドまたは組換えポリペプチドである場合、本開示の目的のために単離されたと見なされる。
【0105】
ポリペプチドの断片もしくはバリアント、およびそれらの任意の組合せも、本開示に含まれる。用語「断片」または「バリアント」は、本開示のポリペプチド結合ドメインまたは結合分子を意味する場合、基準ポリペプチドの少なくともいくつかの特性（例えば、ＦｃＲｎ結合ドメインもしくはＦｃバリアントに対するＦｃＲｎ結合親和性、ＦＶＩＩＩバリアントに対する凝固活性、またはＶＷＦ断片に対するＦＶＩＩＩ結合活性）を保持する任意のポリペプチドを包含する。ポリペプチドの断片は、本明細書の他の箇所で説明された特定の抗体断片に加えて、タンパク分解性断片、ならびに欠失断片を含むが、天然に存在する全長ポリペプチド（または成熟ポリペプチド）は含まない。本開示のポリペプチド結合ドメインまたは結合分子のバリアントは、上記において説明されるような断片、ならびに、アミノ酸の置換、欠失、または挿入により変更されたアミノ酸配列を有するポリペプチドも含む。バリアントは、天然に存在し得るかまたは天然に存在し得ない。天然には存在しないバリアントは、当技術分野において既知の変異誘発技術を使用して作製することができる。バリアントポリペプチドは、保存的もしくは非保存的なアミノ酸の置換、欠失、または付加を含み得る。
【0106】
用語「ＶＷＦタンパク質」は、本明細書に使用される場合、ＦＶＩＩＩと相互作用し、ならびに例えば、ＦＶＩＩＩａに対する早発活性化を防ぐこと、時期尚早なタンパク質分解を防ぐこと、クリアランスを防ぐこと、時期尚早なクリアランスを生じ得るリン脂質膜との会合を防ぐこと、裸のＦＶＩＩＩには結合することができるがＶＷＦ結合ＦＶＩＩＩには結合することができないＦＶＩＩＩクリアランス受容体への結合を防ぐこと、および／または、ＦＶＩＩＩ重鎖および軽鎖の相互作用を安定化させることなどの、通常は全長ＶＷＦによってＦＶＩＩＩに提供される少なくとも１つまたはそれ以上の特性を維持することを意味する。本明細書において言及されるＶＷＦ断片は、全長未満のＶＷＦタンパク質であるＶＷＦポリペプチドであり、ＶＷＦ断片は、ＦＶＩＩＩと相互作用する能力および／またはＦＶＩＩＩに結合する能力を維持する。いくつかの実施形態において、ＶＷＦタンパク質は、ＦＶＩＩＩタンパク質が全長ＶＷＦ（例えば、対象における内因性ＶＷＦ）に対して減少した結合を有するかまたは全長ＶＷＦに結合しないような、ＦＶＩＩＩタンパク質に結合する全長ＶＷＦの断片（変異され得る）である。
【0107】
「保存的アミノ酸置換」は、アミノ酸残基が同様の側鎖を有するアミノ酸残基で置き換えられる置換である。同様の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリは、当技術分野において規定されており、例えば、そのようなものとして、塩基性側鎖を有するアミノ酸（例えば、リシン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖を有するアミノ酸（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、荷電されていない極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、β－分岐側鎖を有するアミノ酸（例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン）、および芳香族側鎖を有するアミノ酸（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）が挙げられる。したがって、ポリペプチドのアミノ酸が同じ側鎖ファミリに由来する別のアミノ酸で置き換えられる場合、置換は、保存的であると考えられる。いくつかの実施形態において、アミノ酸配列は、側鎖ファミリメンバの順序および／または位置において異なる、構造的に類似する配列で保存的に置換することができる。
【0108】
当技術分野で既知であるように、２つのポリペプチドの間の「配列同一性」は、１つのポリペプチドのアミノ酸配列と第２のポリペプチドの配列とを比較することによって特定される。同様に、２つのポリヌクレオチドの間の「配列同一性」は、１つのポリヌクレオチドのヌクレオチド配列と第２のポリヌクレオチドの配列とを比較することによって特定される。用語「％同一な」、「％同一性」、または同様の用語は、特に、比較される配列の間での最適なアラインメントにおいて同一であるヌクレオチドまたはアミノ酸（適切な場合）の割合を意味することが意図される。前記割合は、純粋に統計的であり、ならびに２つの配列の間の違いは、比較される配列の長さ全体にわたってランダムで分布し得るが、必ずしもそうではない。通常、対応する配列の局所領域を識別するために、セグメントまたは「比較の窓」について、最適なアラインメントの後に、配列を比較することによって２つの配列の比較が行われる。例えば、比較のための最適なアラインメントは、手動で、またはＳｍｉｔｈ ａｎｄ Ｗａｔｅｒｍａｎ， １９８１， Ａｄｓ Ａｐｐ．Ｍａｔｈ．２， ４８２の局所的相同性アルゴリズムの補助によって、Ｎｅｄｄｌｅｍａｎ ａｎｄ Ｗｕｎｓｃｈ， １９７０， Ｊ． Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８， ４４３の局所的相同性アルゴリズムの補助によって、Ｐｅａｒｓｏｎ ａｎｄ Ｌｉｐｍａｎ， １９８８， Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８８， ２４４４の類似検索アルゴリズムの補助によって、または前記アルゴリズム（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｐａｃｋａｇｅ， Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ， ５７５ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｄｒｉｖｅ， Ｍａｄｉｓｏｎ， Ｗｉｓ．におけるＧＡＰ、ＢＥＳＴＦＩＴ、ＦＡＳＴＡ、ＢＬＡＳＴ Ｐ、ＢＬＡＳＴ Ｎ、およびＴＦＡＳＴＡ）を使用するコンピュータプログラムの補助によって行われ得る。いくつかの実施形態において、２つの配列のパーセント同一性は、全米バイオテクノロジー情報センター（ＮＣＢＩ）のウェブサイト（例えば、ａｔ ｂｌａｓｔ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／Ｂｌａｓｔ．ｃｇｉ？ＰＡＧＥ＿ＴＹＰＥ＝ＢｌａｓｔＳｅａｒｃｈ＆ＢＬＡＳＴ＿ＳＰＥＣ＝ｂｌａｓｔ２ｓｅｑ＆ＬＩＮＫ ＿ＬＯＣ＝ａｌｉｇｎ２ｓｅｑ）において入手可能なＢＬＡＳＴＮまたはＢＬＡＳＴＰアルゴリズムを使用して特定される。いくつかの実施形態において、ＮＣＢＩウェブサイトのＢＬＡＳＴＮアルゴリズムのために使用されるアルゴリズムパラメーターｉ）予測閾値を１０に設定；（ｉｉ）ワードサイズを２８に設定；（ｉｉｉ）クエリ範囲における最大マッチを０に設定；（ｉｖ）マッチ／ミスマッチスコアを１、－２に設定；（ｖ）ギャップコストを線形に設定；および（ｖｉ）低複雑度領域のフィルターを使用を含む。いくつかの実施形態において、ＮＣＢＩウェブサイトのＢＬＡＳＴＰアルゴリズムのために使用されるアルゴリズムパラメーターｉ）予測閾値を１０に設定；（ｉｉ）ワードサイズを３に設定；（ｉｉｉ）クエリ範囲における最大マッチを０に設定；（ｉｖ）マトリックスをＢＬＯＳＵＭ６２に設定；（ｖ）ギャップコストを存在：１１伸長：１に設定；および（ｖｉ）条件付き構成スコアマトリックス調整（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎａｌ ｓｃｏｒｅ ｍａｔｒｉｘ ａｄｊｕｓｔｍｅｎｔ）を含む。本明細書において説明される場合、任意の特定のポリペプチドが、別のポリペプチドに対して少なくとも約５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、または１００％同一であるか否かは、当技術分野において既知の方法およびコンピュータプログラム／ソフトウェア、例えば、これに限定されるわけではないが、ＢＥＳＴＦＩＴプログラム（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｐａｃｋａｇｅ， Ｖｅｒｓｉｏｎ ８ ｆｏｒ Ｕｎｉｘ， Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ， Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐａｒｋ， ５７５ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｄｒｉｖｅ， Ｍａｄｉｓｏｎ， ＷＩ ５３７１１）などを使用して特定することができる。ＢＥＳＴＦＩＴは、２つの配列の間における相同性の最良セグメントを見出すために、Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｗａｔｅｒｍａｎ， Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃｓ ２：４８２－４８９ （１９８１）の局所的相同性アルゴリズムを使用する。特定の配列が、例えば、本開示による基準配列に対して９５％同一であるか否かを特定するためにＢＥＳＴＦＩＴまたは他の配列アライメントプログラムを使用する場合、当然のことながら、パラメータは、同一性の割合が基準ポリペプチド配列の全長にわたって計算され、ならびに基準配列におけるアミノ酸の総数の最大５％までの同一性のギャップが許容されるように設定される。
【0109】
本明細書において使用される場合、ＶＷＦ配列またはＦＶＩＩＩタンパク質配列における「に対応するアミノ酸」または「同等なアミノ酸」は、第１のＶＷＦまたはＦＶＩＩＩ配列と第２のＶＷＦまたはＦＶＩＩＩ配列との間の同一性または類似性を最大化するアラインメントによって識別される。第２のＶＷＦまたはＦＶＩＩＩ配列における同等なアミノ酸を識別するために使用される数値は、第１のＶＷＦまたはＦＶＩＩＩ配列における対応するアミノ酸を識別するために使用される数値に基づく。
【0110】
本明細書において使用される場合、用語「挿入部位」は、半減期を延長する部分または異種部分を挿入することができる位置のすぐ下流であるような、ＦＶＩＩＩポリペプチド、またはその断片、バリアント、もしくは誘導体における位置を意味する。「挿入部位」は、数値として指定され、その数値は、挿入部位が対応する成熟天然ＦＶＩＩＩ（配列番号８）でのアミノ酸の数であり、それは、挿入の位置のすぐ近くのＣ末端である。例えば、語句「配列番号８のアミノ酸１６５６に対応する挿入位置にＥＬＮＮポリペプチドを含む」は、異種部分が、配列番号８のアミノ酸１６５６およびアミノ酸１６５７に対応する２つのアミノ酸の間に位置されることを示している。
【0111】
語句「アミノ酸のすぐ下流」は、本明細書に使用される場合、アミノ酸の端末カルボキシル基のすぐ隣の位置を意味する。例えば、成熟野生型ＦＶＩＩＩタンパク質（配列番号８）に対応するアミノ酸７４５のすぐ下流の挿入位置は、挿入部位が、成熟野生型ＦＶＩＩＩに対応するアミノ酸７４５とアミノ酸７４６との間にあることを意味する。同様に、語句「アミノ酸のすぐ上流」は、アミノ酸の端末アミノ基のすぐ隣の位置を意味する。
【0112】
語句「挿入部位の２つのアミノ酸の間」は、本明細書に使用される場合、ＥＬＮＮポリペプチドまたは任意の他のポリペプチドが２つの隣接するアミノ酸の間に挿入される位置を意味する。したがって、語句「アミノ酸のすぐ下流に挿入される」および「挿入部位の２つのアミノ酸の間に挿入される」は、「挿入部位に挿入される」と同じ意味で使用される。
【0113】
用語「挿入された」、「挿入される」、「に挿入された」、または文法的に関連する用語は、ＦＶＩＩＩへのＥＬＮＮポリペプチドの挿入に関して本明細書において使用される場合、天然成熟ヒトＦＶＩＩＩにおける類似位置に対する、キメラタンパク質におけるＥＬＮＮポリペプチドの位置を意味する。本明細書において使用される場合、当該用語は、天然成熟ヒトＦＶＩＩＩに対する組換えＦＶＩＩＩポリペプチドの特性を意味し、キメラタンパク質を作製する任意の方法またはプロセスを、示す、含意する、または推論するものではない。例えば、本明細書において提供されるキメラタンパク質に関して、語句「ＥＬＮＮポリペプチドがＦＶＩＩＩポリペプチドの残基７４５のすぐ下流に挿入される」は、キメラタンパク質が、例えば、天然成熟ヒトＦＶＩＩＩのアミノ酸７４５および７４６に対応するアミノ酸に結合した（天然成熟ヒトＦＶＩＩＩの７４６に対応するアミノ酸の存在を必要とせず）、天然成熟ヒトＦＶＩＩＩにおけるアミノ酸７４５に対応するアミノ酸のすぐ下流にＥＬＮＮポリペプチドを含み、ならびに、キメラタンパク質を構築する作製の順序または方法は含意しないことを意味する。
【0114】
本明細書において使用される場合、用語「ＥＬＮＮポリペプチド」および「ＥＬＮＮ」は、同義であり、ならびに、生理的条件下において二次または三次構造を有さないかまたは低い程度しか有さないような、主に低分子親水性アミノ酸で構成される、天然に存在しない実質的に非反復性の配列によって長さの延長されたポリペプチドを意味する。ＥＬＮＮは、キメラポリペプチドを作製するために本開示のＶＷＦタンパク質またはＦＶＩＩＩ配列に連結される場合に、ある特定の望ましい薬物動態的、理化学的、および薬学的性質を付与し得る。そのような望ましい特性としては、これらに限定されるわけではないが、高められた薬物動態パラメータおよび溶解特性が挙げられる。本明細書において使用される場合、用語「ＥＬＮＮポリペプチド」および「ＥＬＮＮ」は、一本鎖抗体または軽鎖もしくは重鎖のＦｃ断片などの抗体または抗体断片を特異的に排除する。ＥＬＮＮポリペプチドは、当技術分野において既知であり、ならびにＸＴＥＮ（登録商標）ポリペプチドとして知られるＥＬＮＮポリペプチドに関連する非限定的な説明およびその実施例は、Ｓｃｈｅｌｌｅｎｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， （２００９） Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ ２７（１２）：１１８６－９０；Ｂｒａｎｄｌ ｅｔ ａｌ．， （２０２０） Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ３２７：１８６－１９７；およびＲａｄｏｎ ｅｔ ａｌ．， （２０２１） Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ３１， ２１０１６３３ （ｐａｇｅｓ １－３３）において入手可能であり、なお、各文献の内容全体は、参照により本明細書に組み入れられる。
【0115】
「融合」または「キメラ」タンパク質は、天然では自然においては連結されていない、第２アミノ酸配列に連結された第１アミノ酸配列を含む。通常は別々のタンパク質に存在するアミノ酸配列を、融合ポリペプチドにおいて一緒にすることができ、あるいは、通常は同じタンパク質に存在するアミノ酸配列を、例えば、本開示の第ＶＩＩＩ因子ドメインとＩｇ Ｆｃドメインとの融合など、融合ポリペプチドにおいて新しい配置において位置することができる。融合タンパク質は、例えば、化学合成によって、または、ペプチド領域が所望の関係においてコードされるようなポリヌクレオチドを作製または翻訳することによって、作製される。キメラタンパク質は、共有結合的非ペプチド結合または非共有結合によって第１のアミノ酸配列に会合している第２のアミノ酸配列をさらに含むことができる。
【0116】
配列に関して、用語「連結された」は、本明細書に使用される場合、第１のアミノ酸配列またはヌクレオチド配列がそれぞれ第２のアミノ酸配列またはヌクレオチド配列に共有結合的または非共有結合的に連結されていることを意味する。第１のアミノ酸配列またはヌクレオチド配列は、第２のアミノ酸またはヌクレオチド配列に直接接合することができるかまたは並置することができ、または択一的に、介在配列によって第１の配列を第２の配列に共有結合的に接合させることができる。文脈に応じて、用語「連結された」は、Ｃ末端もしくはＮ末端での第１のアミノ酸配列と第２のアミノ酸配列の融合だけを意味するのではなく、（それぞれ）第２のアミノ酸配列（または第１のアミノ酸配列）における任意の２つのアミノ酸への第１のアミノ酸配列（または第２のアミノ酸配列）全体の挿入も含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列は、ペプチド結合またはリンカによって第２のアミノ酸配列に連結させることができる。第１のヌクレオチド配列は、リン酸ジエステル結合またはリンカによって第２のヌクレオチド配列に連結させることができる。リンカは、ペプチドまたはポリペプチド（ポリペプチド鎖の場合）、またはヌクレオチドまたはヌクレオチド鎖（ヌクレオチド鎖の場合）、または任意の化学部分（ポリペプチドおよびポリヌクレオチド鎖の両方の場合）であり得る。用語「連結された」は、ハイフン（－）によっても示され得る。
【0117】
２つのポリペプチドに関して、用語「に会合している」は、第１のポリペプチドと第２のポリペプチドとの間に形成された１つまたはそれ以上の共有結合または非共有結合を意味する。いくつかの実施形態において、用語「に会合している」は、共有結合的非ペプチド結合または非共有結合を意味する。この関連は、コロン、すなわち、（：）によって示すことができる。いくつかの実施形態において、それは、ペプチド結合を除いた共有結合を意味する。例えば、アミノ酸システインは、第２のシステイン残基上のチオール基とジスルフィド結合もしくはブリッジを形成することができるチオール基を含む。ほとんどの天然に存在するＩｇＧ分子において、ＣＨ１およびＣＬ領域は、ジスルフィド結合によって会合し、ならびに２つの重鎖は、Ｋａｂａｔ付番系を使用した２３９および２４２（位置２２６または２２９、ＥＵ付番系）に対応する位置において２つのジスルフィド結合によって会合している。共有結合の例としては、これらに限定されるわけではないが、ペプチド結合、金属結合、水素結合、ジスルフィド結合、σ結合、π結合、δ結合、グリコシド結合、アグノスティック結合（ａｎ ａｇｎｏｓｔｉｃ ｂｏｎｄ）、屈曲結合（ｂｅｎｔ ｂｏｎｄ）、双極性結合、π背面結合、二重結合、三重結合、四重結合、五重結合、六重結合、共役、超共役、芳香族性、ハプト数、または反結合が挙げられる。非共有結合の非限定的な例としては、イオン結合（例えば、カチオン－π結合または塩結合）、金属結合、水素結合（例えば、二水素結合、二水素複合体、低障壁水素結合、または対称水素結合）、ファンデルワールス力、ロンドン分散力、機械的結合、ハロゲン結合、金親和性、インターカレーション、スタッキング（ｓｔａｃｋｉｎｇ）、エントロピ力、または化学的極性が挙げられる。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸鎖と第２のアミノ酸鎖との間の１つまたはそれ以上の共有結合は、２つのジスルフィド結合である。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸鎖と第２のアミノ酸鎖との間の１つまたはそれ以上の共有結合は、第１のアミノ酸鎖上の第１のＦｃ部分と第２のアミノ酸鎖上の第２のＦｃ部分との間の２つのジスルフィド結合であり、２つのジスルフィド結合は、２つのＦｃ部分のヒンジ領域に生じる。
【0118】
いくつかの実施形態において、ポリペプチドは、凝血カスケードの際に活性化される酵素によって切断される酵素的切断部位を有し、そのため、そのような部位の切断は、血栓形成部位に生じる。そのような部位の例としては、例えば、トロンビン、ＸＩａ因子、またはＸａ因子によって認識されるものが挙げられる。他の酵素的切断部位は、当技術分野において既知であり、ならびに、本明細書の他の場所において説明される。２つ以上のプロセシング部位または切断部位を含むコンストラクトにおいて、そのような部位は、同じまたは異なり得ることは理解されるであろう。本明細書において使用される場合、用語「半減期」は、インビボでの特定のポリペプチドの生物学的半減期を意味する。半減期は、対象に投与された量が動物の血液循環および／または他の組織から排除されて半分になるのに必要な時間によって表すことができる。いくつかの実施形態において、所定のポリペプチドのクリアランス曲線が、時間の関数として構築される場合、曲線は、通常、急速なαフェーズと、より長いβフェーズとによる二相性である。αフェーズは、典型的には、投与されたＦｃポリペプチドの、血管内空間と血管外空間の間での平衡を表し、ならびに、一部では、ポリペプチドのサイズによって決定される。βフェーズは、典型的には、血管内空間におけるポリペプチドの異化を表す。いくつかの実施形態において、ＦＶＩＩＩおよびＦＶＩＩＩを含むキメラタンパク質は、単相性であり、したがって、αフェーズを有さず、単一のβフェーズのみを有する。したがって、いくつかの実施形態において、半減期なる用語は、本明細書において使用される場合、βフェーズにおけるポリペプチドの半減期を意味する。ヒトにおけるヒト抗体の典型的なβフェーズ半減期は、２１日間である。いくつかの実施形態において、半減期は、終末フェーズの半減期として表現される。
【0119】
いくつかの実施形態において、対象は、血友病Ａを患う。いくつかの実施形態において、血友病Ａは、重症血友病Ａである。
【0120】
「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」または「投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」は、本明細書に使用される場合、対象に、本明細書において説明した組成物、例えば、キメラタンパク質を送達することを意味する。組成物、例えば、キメラタンパク質は、当技術分野において既知の方法を使用して対象に投与することができる。特に、組成物は、静脈内、皮下、筋肉内、皮内において、または任意の粘膜表面を介して、例えば、経口、舌下、口腔内、経鼻、直腸内、経膣において、または肺経路を介して、投与することができる。いくつかの実施形態において、投与は、静脈内において行われる。いくつかの実施形態において、投与は、皮下において行われる。いくつかの実施形態において、投与は、自己投与である。いくつかの実施形態において、親が子供にキメラタンパク質を投与する。いくつかの実施形態において、キメラタンパク質は、医療関係者、例えば、医師、医療従事者、または看護師などによって対象に投与される。
【0121】
本明細書において使用される場合、用語「用量（ｄｏｓｅ）」は、対象への組成物の単回投与を意味する。単回用量（ｓｉｎｇｌｅ ｄｏｓｅ）は、一度に、例えば、ボーラスとして、または、例えば、静脈内輸注などによってある期間にわたって、全てを投与することができる。用語「複数回用量（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｄｏｓｅｓ）」は、２つ以上の用量、例えば、２回以上の投与を意味する。
【0122】
２つ以上の組成物の共投与を意味する場合、組成物Ａの用量は、組成物Ｂの用量と同時に投与することができる。あるいは、組成物Ａの用量は、組成物Ｂの用量の前もしくは後に投与することができる。いくつかの実施形態において、組成物Ａおよび組成物Ｂは、単一製剤へと組み合わされる。
【0123】
本明細書において使用される場合、用語「インターバル」または「投与間隔」は、組成物Ａの最初の用量と同じ組成物の後続の用量が対象に投与される、その間に経過する時間量を意味する。投与間隔は、第１の用量と第２の用量との間に経過する時間を意味することができ、または、投与間隔は、複数回用量の間に経過する時間量を意味することができる。
【0124】
用語「投与頻度（ｄｏｓｉｎｇ ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ）」は、本明細書に使用される場合、特定の投与間隔あたりの投与される用量の回数を意味する。例えば、投与頻度は、週１回、２週間毎に１回などのように記すことができる。したがって、７日間の投与間隔は、７日間に１回、もしくは毎週１回、もしくは週１回の投与間隔、のようにも記すことができる。
【0125】
本明細書において使用される場合、用語「予防的治療」は、血友病Ａの治療のための療法の投与を意味し、ここで、そのような治療は、血友病Ａの１つまたはそれ以上の症状、例えば、出血症状、例えば、１つもしくはそれ以上の突発性出血症状、および／または関節損傷などを防ぐかまたはその重症度を減じることが意図される。Ｊｉｍｅｎｅｚ－Ｙｕｓｔｅ ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ Ｔｒａｎｓｆｕｓ． １２（３）：３１４－１９ （２０１４）を参照されたい。そのような症状、例えば、出血症状および関節病の進行を防ぐかまたはその重症度を減じるために、血友病Ａ患者は、予防的治療レジメンの一部として、凝固因子の定期的な輸注を受け得る。そのような予防的治療の基礎は、１％以上のレベルにおいて凝固因子、例えば、ＦＶＩＩＩを有する血友病患者は、まれに、突発性出血症状を経験し、ならびに、血友病関連の併発症は、重症血友病患者と比較してより少ないという観察である。例えば、Ｃｏｐｐｏｌａ Ａ． ｅｔ ａｌ， Ｓｅｍｉｎ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈｅｍｏｓｔ．３８（１）：７９－９４ （２０１２）を参照されたい。これらの血友病患者を治療する医療関係者は、定期的な輸注による約１％での因子レベルの維持は、血友病症状、例えば、出血症状および関節損傷など、のリスクを潜在的に減少させることができると推測した。同文献を参照されたい。後続の研究は、凝固因子による予防的治療を受けている小児科血友病患者におけるこれらの恩恵を確認し、それは、予防的治療を、重症血友病患者にとっての目標にした。同文献を参照されたい。
【0126】
「予防的」治療は、血友病Ａの１つまたはそれ以上の症状、例えば、出血症状、の発症または重症度を制御、管理、予防、または低減するための、本明細書において説明される組成物、例えば、タンパク質（例えば、キメラタンパク質など）の、対象への先制的投与も意味し得る。いくつかの実施形態において、凝固因子、例えば、ＦＶＩＩＩによる予防的治療は、重症血友病Ａを患う対象を治療するために使用される。いくつかの実施形態において、予防的治療は、血友病Ａの１つまたはそれ以上の症状の発症を減じるために、本明細書において開示される組成物をそれを必要とする対象に投与することを意味する。予防的治療は、複数回用量の投与を含むことができる。予防的治療において使用される複数回用量は、典型的には、特定の投与間隔において投与される。いくつかの実施形態において、年間出血率（ａｎｎｕａｌｉｚｅｄ ｂｌｅｅｄｉｎｇ ｒａｔｅ）を、１０未満、９未満、８未満、７未満、６未満、５未満、４未満、３未満、２未満、または１未満に減じることができる。
【0127】
用語「出血時補充療法（ｏｎ－ｄｅｍａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」または「発症時治療（ｅｐｉｓｏｄｉｃ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、血友病Ａの症状、例えば、出血症状に応じた、または出血を引き起こし得る活性化の前の、キメラ分子の「必要に応じた」投与を意味する。いくつかの態様において、出血時補充療法は、出血が始まった時、例えば、損傷の後、または出血が予想される時、例えば、外科手術前に対象に与えることができる。いくつかの態様において、出血時補充療法は、出血のリスクを増加させるアクティビティ、例えば、コンタクトスポーツなど、の前に与えることができる。いくつかの実施形態において、出血時補充療法は、単回用量として与えられる。いくつかの実施形態において、出血時補充療法は、初回用量として与えられ、その後に１回またはそれ以上の追加の用量が与えられる。キメラタンパク質がオンデマンドにおいて投与される場合、１回またはそれ以上の追加の用量を、初回用量から少なくとも約１２時間、少なくとも約２４時間、少なくとも約３６時間、少なくとも約４８時間、少なくとも約６０時間、少なくとも約７２時間、少なくとも約８４時間、少なくとも約９６時間、少なくとも約１０８時間、または少なくとも約１２０時間後に投与することができる。しかしながら、出血時補充療法に付随する投与間隔は、予防的治療のために使用される投与間隔とは同じではないことに留意するべきである。
【0128】
いくつかの実施形態において、一般的な止血薬を必要とする対象は、手術を受けているかまたは受けようとしている。本開示のキメラタンパク質は、手術の前または後に投与することができる。本開示のキメラタンパク質は、急性出血症状を制御するために、手術中または手術の後にも投与することができる。キメラタンパク質が手術前に投与される場合、当該投与は、手術の少なくとも約１時間、少なくとも約２時間、少なくとも約４時間、少なくとも約８時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約２４時間、少なくとも約３６時間、少なくとも約４８時間、または少なくとも約７２時間前であり得る。キメラタンパク質が手術後に投与される場合、当該投与は、手術の少なくとも約１時間、少なくとも約２時間、少なくとも約４時間、少なくとも約８時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約２４時間、少なくとも約３６時間、少なくとも約４８時間、または少なくとも約７２時間後であり得る。手術としては、これらに限定されるわけではないが、肝移植、肝臓切除、歯科処置、または幹細胞移植を挙げることができる。
【0129】
「治療する」、「治療」、「治療すること」は、本明細書に使用される場合、例えば、疾患または状態の重症度の低減；疾患経過の持続期間の減少；疾患または状態に関連する１つまたは複数の症状の改善；必ずしも疾患もしくは状態を治癒するわけではない、疾患もしくは状態を有する対象への有益効果の提供；または疾患もしくは状態に関連する１つまたは複数の症状の予防を意味する。いくつかの実施形態において、治療することまたは治療は、本開示のキメラタンパク質を投与することによって対象におけるＦＶＩＩＩトラフレベルを少なくとも約１ＩＵ／ｄＬ、２ＩＵ／ｄＬ、３ＩＵ／ｄＬ、４ＩＵ／ｄＬ、５ＩＵ／ｄＬ、６ＩＵ／ｄＬ、７ＩＵ／ｄＬ、８ＩＵ／ｄＬ、９ＩＵ／ｄＬ、１０ＩＵ／ｄＬ、１１ＩＵ／ｄＬ、１２ＩＵ／ｄＬ、１３ＩＵ／ｄＬ、１４ＩＵ／ｄＬ、１５ＩＵ／ｄＬ、１６ＩＵ／ｄＬ、１７ＩＵ／ｄＬ、１８ＩＵ／ｄＬ、１９ＩＵ／ｄＬ、または２０ＩＵ／ｄＬに維持することを含む。本明細書において使用される場合、血友病Ａ患者の「トラフレベル」は、次の用量が投与される前に因子療法、例えば、ＦＶＩＩＩ療法によって達した最も低い濃度の測定値である。いくつかの実施形態において、治療することまたは治療は、投与間隔の間にＦＶＩＩＩトラフレベルを少なくとも約１ＩＵ／ｄＬに維持することを意味する。いくつかの実施形態において、治療することまたは治療は、投与間隔の間にＦＶＩＩＩトラフレベルを少なくとも約３ＩＵ／ｄＬに維持することを意味する。いくつかの実施形態において、治療することまたは治療は、投与間隔の間にＦＶＩＩＩトラフレベルを少なくとも約５ＩＵ／ｄＬに維持することを意味する。いくつかの実施形態において、治療することまたは治療は、投与間隔の間にＦＶＩＩＩトラフレベルを約１から約２０ＩＵ／ｄＬ、約２から約２０ＩＵ／ｄＬ、約３から約２０ＩＵ／ｄＬ、約４から約２０ＩＵ／ｄＬ、約５から約２０ＩＵ／ｄＬ、約６から約２０ＩＵ／ｄＬ、約７から約２０ＩＵ／ｄＬ、約８から約２０ＩＵ／ｄＬ、約９から約２０ＩＵ／ｄＬ、または約１０から約２０ＩＵ／ｄＬに維持することを意味する。
【0130】
いくつかの実施形態において、疾患または状態の治療または治療することは、対象におけるＦＶＩＩＩ活性を用量の間において、非血友病対象におけるＦＶＩＩＩ活性の少なくとも約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、または２０％に匹敵するレベルに維持することを含む。いくつかの実施形態において、治療することまたは治療は、投与間隔の間にＦＶＩＩＩ活性レベルを少なくとも約１％に維持することを意味する。いくつかの実施形態において、治療することまたは治療は、投与間隔の間にＦＶＩＩＩ活性レベルを少なくとも約２％に維持することを意味する。いくつかの実施形態において、治療することまたは治療は、投与間隔の間にＦＶＩＩＩ活性レベルを少なくとも約３％に維持することを意味する。いくつかの実施形態において、治療することまたは治療は、投与間隔の間にＦＶＩＩＩ活性レベルを少なくとも約４％に維持することを意味する。いくつかの実施形態において、治療することまたは治療は、投与間隔の間にＦＶＩＩＩ活性レベルを少なくとも約５％に維持することを意味する。いくつかの実施形態において、治療することまたは治療は、投与間隔の間にＦＶＩＩＩ活性レベルを少なくとも約６％に維持することを意味する。いくつかの実施形態において、治療することまたは治療は、投与間隔の間にＦＶＩＩＩ活性レベルを少なくとも約７％に維持することを意味する。いくつかの実施形態において、治療することまたは治療は、投与間隔の間にＦＶＩＩＩ活性レベルを少なくとも約８％に維持することを意味する。いくつかの実施形態において、治療することまたは治療は、投与間隔の間にＦＶＩＩＩ活性レベルを少なくとも約９％に維持することを意味する。いくつかの実施形態において、治療することまたは治療は、投与間隔の間にＦＶＩＩＩ活性レベルを少なくとも約１０％に維持することを意味する。いくつかの実施形態において、治療のために必要な最小トラフレベルは、１つまたはそれ以上の既知の方法（例えば、当技術分野において周知である、活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）アッセイまたは発色アッセイ）によって測定することができ、ならびに、それぞれの人に対して調節する（増加または減少させる）ことができる。トラフレベルを測定するためのアッセイの非限定的な例は、米国特許出願公開第２０１９０３７５８２２号において開示されており、なお、当該特許は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【0131】
ＩＩ．キメラタンパク質
ある態様において、本開示は、キメラタンパク質または、第ＶＩＩＩ因子（「ＦＶＩＩＩ」）タンパク質もしくはその一部と第１の免疫グロブリン（「Ｉｇ」）定常領域もしくはその一部とを含む第１のポリペプチド鎖ならびにフォンヴィレブランド因子（「ＶＷＦ」）タンパク質と第２のＩｇ定常領域もしくはその一部とを含む第２のポリペプチド鎖を含むタンパク質を含む医薬組成物を対象とする。いくつかの実施形態において、キメラタンパク質は、（ｉ）ＦＶＩＩＩポリペプチド、ＦＶＩＩＩポリペプチドのＢドメイン内に挿入されたＥＬＮＮポリペプチド、および第１のＦｃ領域を含むＦＶＩＩＩタンパク質；ならびに（ｉｉ）ＶＷＦ断片、第２のＥＬＮＮポリペプチド配列、ａ２リンカ、および第２のＦｃ領域を含むＶＷＦタンパク質を含む。いくつかの実施形態において、本明細書において開示されるキメラタンパク質は、ＦＶＩＩＩ－ＥＬＮＮ－Ｆｃ／Ｄ’Ｄ３－ＥＬＮＮ－Ｆｃヘテロ二量体である。様々な実施形態において使用され得るキメラタンパク質の非限定的な例は、米国特許第１０，１３８，２９１号および米国特許第１１，１９２，９３６（Ｂ２）号に記載されており、なお、当該文献のそれぞれの内容全体は、参照により本明細書に組み入れられる。
ある態様において、本開示は、キメラタンパク質または、第ＶＩＩＩ因子（「ＦＶＩＩＩ」）タンパク質もしくはその一部と第１の免疫グロブリン（「Ｉｇ」）定常領域もしくはその一部とを含む第１のポリペプチド鎖ならびにフォンヴィレブランド因子（「ＶＷＦ」）タンパク質と第２のＩｇ定常領域もしくはその一部とを含む第２のポリペプチド鎖を含むタンパク質を含む医薬組成物を対象とする。いくつかの実施形態において、キメラタンパク質は、（ｉ）ＦＶＩＩＩポリペプチド、ＦＶＩＩＩポリペプチドのＢドメイン内に挿入されたＥＬＮＮポリペプチド、および第１のＦｃ領域を含むＦＶＩＩＩタンパク質；ならびに（ｉｉ）ＶＷＦ断片、第２のＥＬＮＮポリペプチド配列、ａ２リンカ、および第２のＦｃ領域を含むＶＷＦタンパク質を含む。いくつかの実施形態において、本明細書において開示されるキメラタンパク質は、ＦＶＩＩＩ－ＥＬＮＮ－Ｆｃ／Ｄ’Ｄ３－ＥＬＮＮ－Ｆｃヘテロ二量体である。様々な実施形態において使用され得るキメラタンパク質の非限定的な例は、米国特許第１０，１３８，２９１号および米国特許第１１，１９２，９３６（Ｂ２）号に記載されており、なお、当該文献のそれぞれの内容全体は、参照により本明細書に組み入れられる。
【0132】
いくつかの実施形態において、キメラタンパク質は、エフアネソクトコグアルファである。「ＢＩＶＶ００１」、「ｅｆａｎｅｓｏｃｔｏｃｏｇｕｍ ａｌｆａ」、および「ｒＦＶＩＩＩＦｃ－ＶＷＦ－ＸＴＥＮ」としても知られるエフアネソクトコグアルファは、Ｃｈｈａｂｒａ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ １３５（１７）：１４８４－１４９６ （２０２０）に記載されており、なお、当該文献の内容全体は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。例示的ＦＶＩＩＩ－ＥＬＮＮ－Ｆｃ／Ｄ’Ｄ３－ＥＬＮＮ－Ｆｃヘテロ二量体としての、エフアネソクトコグアルファの概略図が、図１に示されている。
【0133】
エフアネソクトコグアルファは、共有結合および非共有結合的相互作用によって会合している２つのポリペプチド鎖のそれぞれの上の複数の部分を含む大きなタンパク質（３００ｋＤａ以上）である。当該タンパク質は、ある特定の条件下において凝集する傾向を有し、それは、賦形剤、例えば、Ｌ－アルギニンなどが選択されて、凝集を減少させるのに十分な量において存在するのでない限り、製剤の安定性を低下させる可能性がある。例えば、凝集は、高いレベル（例えば、約２５０ｍＭ）のＬ－アルギニンを追加することによって減じることができる。
【0134】
エフアネソクトコグアルファに関する付加情報は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｎｏｎｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙ Ｎａｍｅｓ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ （ＩＮＮ） ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ， ２０１９， Ｖｏｌ． ３３， Ｎｏ． ４， ｐ。８２８－３０において見出すことができる。いくつかの実施形態において、キメラタンパク質は、（ｉ）配列番号１のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド、および（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチドを含むＦＶＩＩＩ－ＥＬＮＮ－Ｆｃ／Ｄ’Ｄ３－ＥＬＮＮ－Ｆｃヘテロ二量体である。いくつかの実施形態において、キメラタンパク質は、（ｉ）第１のポリペプチド、および（ｉｉ）１つまたはそれ以上のジスルフィド結合（例えば、２つのジスルフィド結合）を介して共有結合的に連結された第２のポリペプチドを含む。いくつかの実施形態において、キメラタンパク質は、配列番号４の核酸配列によってコードされるＦＶＩＩＩタンパク質を含む。いくつかの実施形態において、キメラタンパク質は、配列番号６の核酸配列によってコードされるＶＷＦタンパク質を含む。いくつかの実施形態において、エフアネソクトコグアルファは、少なくとも１６００ＩＵ／ｍｇの活性を有する。いくつかの実施形態において、エフアネソクトコグアルファは、少なくとも１７００ＩＵ／ｍｇの活性を有する。いくつかの実施形態において、エフアネソクトコグアルファは、少なくとも１８００ＩＵ／ｍｇの活性を有する。いくつかの実施形態において、エフアネソクトコグアルファは、少なくとも１９００ＩＵ／ｍｇの活性を有する。いくつかの実施形態において、エフアネソクトコグアルファは、１６００ＩＵ／ｍｇから２０００ＩＵ／ｍｇの活性を有する。
【0135】
いくつかの実施形態において、キメラタンパク質は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＦＶＩＩＩタンパク質を含む。いくつかの実施形態において、キメラタンパク質は、以下の位置：配列番号１の残基１５３～１７９、２４８～３２９、５２８～５５４、６３０～７１１、１２２０～１２４６、１２８７～１２９１、１４０９～１５５７、１５６２～１７１４、１７６１～１８２１、および／または１８６７～１９２５の１つまたはそれ以上において、１つまたはそれ以上のジスルフィドブリッジを含むＦＶＩＩＩタンパク質を含む。いくつかの実施形態において、キメラタンパク質は、以下の位置：配列番号１の残基１５３～１７９、２４８～３２９、５２８～５５４、６３０～７１１、１２２０～１２４６、１２８７～１２９１、１４０９～１５５７、１５６２～１７１４、１７６１～１８２１、および１８６７～１９２５のそれぞれにおいて１つまたはそれ以上のジスルフィドブリッジを含むＦＶＩＩＩタンパク質を含む。いくつかの実施形態において、キメラタンパク質は、配列番号１の残基３１０、６９２、および／または１３８８における１つまたはそれ以上のＣｙｓ－ＳＨ残基を含むＦＶＩＩＩタンパク質を含む。いくつかの実施形態において、キメラタンパク質は、配列番号１の残基３１０、６９２、および／または１３８８のそれぞれにおけるＣｙｓ－ＳＨ残基を含むＦＶＩＩＩタンパク質を含む。
【0136】
いくつかの実施形態において、キメラタンパク質は、配列番号１の残基Ｎ４１、Ｎ２３９、Ｎ１１９８、Ｎ１５０６、および／またはＮ１７９７における１つまたはそれ以上のＮグリコシル化部位を含むＦＶＩＩＩタンパク質を含む。いくつかの実施形態において、キメラタンパク質は、配列番号１の残基７４６～１０３６における１つまたはそれ以上のＯグリコシル化部位を含むＦＶＩＩＩタンパク質および／または、リンカペプチドにおけるＳｅｒおよびＴｈｒ残基を含む。いくつかの実施形態において、キメラタンパク質は、配列番号１の残基３４６、７１８、７１９、７２３、７２９、１０５２、および／または１０６８における１つまたはそれ以上のＴｙｒ－硫酸化部位を含むＦＶＩＩＩタンパク質を含む。
【0137】
いくつかの実施形態において、キメラタンパク質は、配列番号２のアミノ酸配列を含むＶＷＦタンパク質を含む。いくつかの実施形態において、キメラタンパク質は、以下の位置：配列番号２の残基４～４５、１３～４１、２５～３６、２９～６４、４７～５８、６６～８８、８３～１００、８６～９５、１０４～２３３、１２６～２６８、１３５～２３０、１５１～１５８、２８３～３２６、２９７～３２１、３０８～３４８、３２８～３３４、３３８～３６３、３６７～４１０、３８６～４０６、３９０～４０２、３９４～４３３、４１４～４２７、４３６～４６４、４５９～４７４、４６２～４７１、６９８～７５８、および／または８０４～８６２の１つまたはそれ以上において１つまたはそれ以上のジスルフィドブリッジを含むＶＷＦタンパク質を含む。いくつかの実施形態において、キメラタンパク質は、以下の位置：配列番号２の残基４～４５、１３～４１、２５～３６、２９～６４、４７～５８、６６～８８、８３～１００、８６～９５、１０４～２３３、１２６～２６８、１３５～２３０、１５１～１５８、２８３～３２６、２９７～３２１、３０８～３４８、３２８～３３４、３３８～３６３、３６７～４１０、３８６～４０６、３９０～４０２、３９４～４３３、４１４～４２７、４３６～４６４、４５９～４７４、４６２～４７１、６９８～７５８、および／または８０４～８６２のそれぞれにおいて１つまたはそれ以上のジスルフィドブリッジを含むＶＷＦタンパク質を含む。
【0138】
いくつかの実施形態において、キメラタンパク質は、配列番号２の残基Ｎ９４、Ｎ３８４、Ｎ７３４における１つまたはそれ以上のＮグリコシル化部位を含むＶＷＦタンパク質を含む。いくつかの実施形態において、キメラタンパク質は、配列番号２の残基４７８～６２５における１つまたはそれ以上のＯグリコシル化部位を含むＶＷＦタンパク質および／またはリンカペプチドにおけるＳｅｒおよびＴｈｒ残基を含む。いくつかの実施形態において、キメラタンパク質は、配列番号２の残基６３２、６３３、６３７、および／または６４３における１つまたはそれ以上のＴｙｒ－硫酸化部位を含むＶＷＦタンパク質を含む。いくつかの実施形態において、ＶＷＦタンパク質は、ＶＷＦのＤ１、Ｄ２、Ｄ’、および／またはＤ３ドメインを含むＶＷＦ断片を含む。一実施形態において、ＶＷＦ断片は、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＶＷＦのＤ１Ｄ２領域を含む。いくつかの実施形態において、ＶＷＦタンパク質は、ＶＷＦシグナルペプチド配列をさらに含む。一実施形態において、ＶＷＦシグナルペプチドは、配列番号１９のアミノ酸配列を含む。特定の一実施形態において、ＶＷＦタンパク質は、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＷＦシグナルペプチド、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＶＷＦのＤ１Ｄ２領域、配列番号２１のアミノ酸配列を含むＶＷＦのＤ’ドメイン、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＶＷＦのＤ３ドメイン、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＥＬＮＮポリペプチド配列（ＡＥ１４４＿５Ａ）、配列番号１５のアミノ酸配列を含むａ２リンカ、および／または配列番号２３のアミノ酸配列を含むＦｃ領域を含む。
【0139】
いくつかの実施形態において、本開示のキメラタンパク質は、（ｉ）ＦＶＩＩＩポリペプチド、第１のＥＬＮＮポリペプチド配列、および第１のＦｃ領域を含むＦＶＩＩＩタンパク質；ならびに（ｉｉ）ＶＷＦのＤ’ドメインおよびＶＷＦのＤ３ドメイン、第２のＥＬＮＮポリペプチド配列、ＦＶＩＩＩのａ２リンカ、ならびに第２のＦｃ領域を含むＶＷＦ断片を含み、ＦＶＩＩＩタンパク質は、成熟ＦＶＩＩＩに対応するアミノ酸７４６～１６４８の欠失を有し；第１のＥＬＮＮポリペプチド配列は、成熟ＦＶＩＩＩに対応するアミノ酸７４５のすぐ下流のＦＶＩＩＩポリペプチド内に挿入され；第１のＥＬＮＮポリペプチド配列は、ＡＥ２８８（配列番号９）のアミノ酸配列に対して少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み；第１のＦｃ領域は、ＦＶＩＩＩポリペプチドのＣ末端に融合され；第２のＥＬＮＮポリペプチド配列は、ＶＷＦ断片のＣ末端に融合され；第２のＥＬＮＮポリペプチド配列は、ＡＥ１４４＿５Ａ（配列番号１４）のアミノ酸配列に対して少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み；ａ２リンカは、ＥＬＮＮポリペプチドのＣ末端に融合され；ａ２リンカは、配列番号１５のアミノ酸配列に対して少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み；第２のＦｃ領域は、ａ２リンカのＣ末端に融合され；ならびに第１のＦｃ領域は、ジスルフィド結合（例えば、２つのジスルフィド結合）によって第２のＦｃ領域に共有結合的に連結されている。
【0140】
いくつかの実施形態において、本開示のキメラタンパク質は、２つのポリペプチド配列を含み、第１のポリペプチド配列は、配列番号１に記載されるアミノ酸配列に対して少なくとも約８０％、９０％、９５％、または１００％同一のアミノ酸配列を含み；ならびに第２のポリペプチド配列は、ＶＷＦのＤ’ドメインとＶＷＦのＤ３ドメインとＦｃ領域とを含むＶＷＦ断片を含む。いくつかの実施形態において、本開示のキメラタンパク質は、２つのポリペプチド配列を含み、第１のポリペプチド配列は、ＦＶＩＩＩポリペプチドとＦｃ領域とを含み；ならびに第２のポリペプチド配列は、配列番号２に記載されるアミノ酸配列に対して少なくとも約８０％、９０％、９５％、または１００％同一のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本開示のキメラタンパク質は、２つのポリペプチド配列を含み、第１のポリペプチド配列は、配列番号１に記載されるアミノ酸配列に対して少なくとも約８０％、９０％、９５％、または１００％同一のアミノ酸配列を含み；ならびに第２のポリペプチド配列は、配列番号２に記載されるアミノ酸配列に対して少なくとも約８０％、９０％、９５％、または１００％同一のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本開示のキメラタンパク質は、２つのポリペプチド配列を含み、第１のポリペプチド配列は、配列番号７に記載されるアミノ酸配列を含み、ならびに第２のポリペプチド配列は、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、本開示のキメラタンパク質は、２つのポリペプチド配列を含み、第１のポリペプチド配列は、配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含み、ならびに第２のポリペプチドは、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含み、第１のポリペプチド配列および第２のポリペプチド配列は、ジスルフィド結合によってお互いに連結されている。いくつかの実施形態において、本開示のキメラタンパク質は、２つのポリペプチド配列を含み、第１のポリペプチド配列は、配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含み、ならびに第２のポリペプチド配列は、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含み、第１のポリペプチド配列および第２のポリペプチド配列は、２つのジスルフィド結合によってお互いに連結されている。いくつかの実施形態において、本開示のキメラタンパク質は、２つのポリペプチド配列を含み、第１のポリペプチド配列は、配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含み、ならびに第２のポリペプチドは、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含み、第１のポリペプチド配列は、第１のＦｃ部分を含み、第２のポリペプチド配列は、第２のＦｃ部分を含み、第１のＦｃ部分および第２のＦｃ部分は、ヒンジ領域において２つのジスルフィド結合によってお互いに連結されている。
【0141】
いくつかの実施形態において、本開示のキメラタンパク質は、配列番号７、配列番号３、または配列番号１に対して少なくとも約８０％、９０％、９５％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むＦＶＩＩＩタンパク質と、配列番号２または配列番号５に対して少なくとも約８０％、９０％、９５％、または１００％同一のアミノ酸配列を含むＶＷＦタンパク質とを含む。
【0142】
いくつかの実施形態において、本開示のキメラタンパク質は、（ｉ）配列番号１７のアミノ酸配列を含む第１のＦＶＩＩＩポリペプチド断片；配列番号９（ＡＥ２８８）のアミノ酸配列を含む第１のＥＬＮＮポリペプチド配列；配列番号１８のアミノ酸配列を含む第２のＦＶＩＩＩポリペプチド断片；および配列番号２３のアミノ酸配列を含む第１のＦｃ領域を含むＦＶＩＩＩタンパク質；ならびに（ｉｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＶＷＦのＤ’ドメイン；配列番号２２のアミノ酸配列を含むＶＷＦのＤ３ドメイン；配列番号１４（ＡＥ１４４＿５Ａ）のアミノ酸配列を含む第２のＥＬＮＮポリペプチド配列；配列番号１５のアミノ酸配列を含むａ２リンカ；および配列番号２３のアミノ酸配列を含む第２のＦｃ領域を含むＶＷＦタンパク質を含み、第１のＦｃ領域は、ジスルフィド結合（例えば、２つのジスルフィド結合）によって第２のＦｃ領域に共有結合的に連結されている。
【0143】
いくつかの実施形態において、本開示のキメラタンパク質は、ＦＶＩＩＩポリペプチドを含むＦＶＩＩＩタンパク質、第１のＥＬＮＮポリペプチド配列、第１のＦｃ領域、ならびにＶＷＦのＤ’ドメイン、ＶＷＦのＤ３ドメイン、第２のＥＬＮＮポリペプチド配列、ＦＶＩＩＩのａ２リンカ、および第２のＦｃ領域を含むＶＷＦタンパク質を含み、ＦＶＩＩＩポリペプチドは、配列番号１７のアミノ酸配列を含み、第１のＥＬＮＮポリペプチド配列は、ＡＥ２８８（配列番号９）のアミノ酸配列を含み、そして配列番号１７のＣ末端に融合され、ＦＶＩＩＩポリペプチドは、配列番号１８のアミノ酸配列をさらに含み、第１のＦｃ領域は、配列番号２３のアミノ酸配列を含み、そして配列番号１８のＣ末端に融合され；ＶＷＦのＤ’ドメインは、配列番号２１のアミノ酸配列を含み；ＶＷＦのＤ３ドメインは、配列番号２１のアミノ酸配列を含み、第２のＥＬＮＮポリペプチド配列は、ＡＥ１４４＿５Ａ（配列番号１４）のアミノ酸を含み、そしてＶＷＦのＤ３ドメインのＣ末端に融合され；ａ２リンカは、配列番号１５のアミノ酸配列を含み、そして第２のＥＬＮＮポリペプチドのＣ末端に融合され；第２のＦｃ領域は、配列番号２３のアミノ酸配列を含み、そしてａ２リンカのＣ末端に融合され；第１のＦｃ領域は、ジスルフィド結合によって第２のＦｃ領域に共有結合的に連結されている。
【0144】
いくつかの実施形態において、本開示のキメラタンパク質は、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＦＶＩＩＩシグナルペプチドを含むＦＶＩＩＩタンパク質を含む。いくつかの実施形態において、キメラタンパク質は、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＷＦシグナルペプチドを含むＶＷＦタンパク質を含む。いくつかの実施形態において、キメラタンパク質は、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＶＷＦのＤ１Ｄ２ドメインを含むＶＷＦタンパク質を含む。
【0145】
いくつかの実施形態において、キメラタンパク質は、配列番号３のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド、ならびに配列番号５のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチドを含む。いくつかの実施形態において、キメラタンパク質は、配列番号７のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド、ならびに配列番号２のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチドを含む。いくつかの実施形態において、キメラタンパク質は、配列番号１のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド、ならびに配列番号２のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチドを含む。
【0146】
いくつかの実施形態において、キメラタンパク質は、第１のポリペプチドと第２のポリペプチドとの間に１つまたはそれ以上のジスルフィドブリッジを含む。いくつかの実施形態において、キメラタンパク質は、第１のポリペプチドと第２のポリペプチドとの間に２つのジスルフィドブリッジを含む。いくつかの実施形態において、キメラタンパク質は、配列番号１のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチドと配列番号２のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチドとを含み、キメラタンパク質は、配列番号１の残基１７２６と配列番号２の残基６６３との間におけるジスルフィドブリッジならびに配列番号１の残基１７２９と配列番号２の残基６６６との間におけるジスルフィドブリッジを含む。
【0147】
ＩＶ．医薬組成物
ある態様において、本開示は、タンパク質の安定性を向上させるために製剤化されるキメラタンパク質の医薬組成物を対象とする。いくつかの実施形態において、開示される医薬組成物は、目視検査、タンパク質濃度、ｐＨ安定性、高分子量種（ＨＭＷＳ）の形成、および／または濁度における変化による分析に基づいた、安定性の増加を実証する。安定性のこれらの特性の分析は、従来技術、例えば、サイズ排除クロマトグラフィ（ＳＥＣ）、逆相高速液体クロマトグラフィ（ＲＰ－ＨＰＬＣ）、ならびに多くの他のものを使用して行うことができる。
ある態様において、本開示は、タンパク質の安定性を向上させるために製剤化されるキメラタンパク質の医薬組成物を対象とする。いくつかの実施形態において、開示される医薬組成物は、目視検査、タンパク質濃度、ｐＨ安定性、高分子量種（ＨＭＷＳ）の形成、および／または濁度における変化による分析に基づいた、安定性の増加を実証する。安定性のこれらの特性の分析は、従来技術、例えば、サイズ排除クロマトグラフィ（ＳＥＣ）、逆相高速液体クロマトグラフィ（ＲＰ－ＨＰＬＣ）、ならびに多くの他のものを使用して行うことができる。
【0148】
本明細書において開示される医薬組成物は、指定された量のキメラタンパク質を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約０．８から約１．２ｍｇ／ｍＬのキメラタンパク質濃度を有する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約０．８ｍｇ／ｍＬのキメラタンパク質濃度を有する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約０．９ｍｇ／ｍＬのキメラタンパク質濃度を有する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１．０ｍｇ／ｍＬのキメラタンパク質濃度を有する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１．１ｍｇ／ｍＬのキメラタンパク質濃度を有する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１．２ｍｇ／ｍＬのキメラタンパク質濃度を有する。
【0149】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約７５ＩＵ／ｍＬから約２０００ＩＵ／ｍＬのキメラタンパク質を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約７５ＩＵ／ｍＬのキメラタンパク質を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１００ＩＵ／ｍＬのキメラタンパク質を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１５０ＩＵ／ｍＬのキメラタンパク質を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約２００ＩＵ／ｍＬのキメラタンパク質を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約２５０ＩＵ／ｍＬのキメラタンパク質を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約３００ＩＵ／ｍＬのキメラタンパク質を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約３５０ＩＵ／ｍＬのキメラタンパク質を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約４００ＩＵ／ｍＬのキメラタンパク質を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約４５０ＩＵ／ｍＬのキメラタンパク質を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約５００ＩＵ／ｍＬのキメラタンパク質を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約５５０ＩＵ／ｍＬのキメラタンパク質を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約６００ＩＵ／ｍＬのキメラタンパク質を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約６５０ＩＵ／ｍＬのキメラタンパク質を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約７００ＩＵ／ｍＬのキメラタンパク質を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約７５０ＩＵ／ｍＬのキメラタンパク質を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約８００ＩＵ／ｍＬのキメラタンパク質を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約８５０ＩＵ／ｍＬのキメラタンパク質を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約９００ＩＵ／ｍＬのキメラタンパク質を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約９５０ＩＵ／ｍＬのキメラタンパク質を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１０００ＩＵ／ｍＬのキメラタンパク質を含む。
【0150】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１１００ＩＵ／ｍＬのキメラタンパク質を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１１５０ＩＵ／ｍＬのキメラタンパク質を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１２００ＩＵ／ｍＬのキメラタンパク質を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１２５０ＩＵ／ｍＬのキメラタンパク質を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１３００ＩＵ／ｍＬのキメラタンパク質を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１３５０ＩＵ／ｍＬのキメラタンパク質を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１４００ＩＵ／ｍＬのキメラタンパク質を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１４５０ＩＵ／ｍＬのキメラタンパク質を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１５００ＩＵ／ｍＬのキメラタンパク質を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１５５０ＩＵ／ｍＬのキメラタンパク質を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１６００ＩＵ／ｍＬのキメラタンパク質を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１６５０ＩＵ／ｍＬのキメラタンパク質を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１７００ＩＵ／ｍＬのキメラタンパク質を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１７５０ＩＵ／ｍＬのキメラタンパク質を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１８００ＩＵ／ｍＬのキメラタンパク質を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１８５０ＩＵ／ｍＬのキメラタンパク質を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１９００ＩＵ／ｍＬのキメラタンパク質を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１９５０ＩＵ／ｍＬのキメラタンパク質を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約２０００ＩＵ／ｍＬのキメラタンパク質を含む。
【0151】
本開示のキメラタンパク質を含む医薬組成物は、好適な薬学的に許容される担体も含有する。例えば、それらは、キメラタンパク質の高められた安定性を提供するか、または作用の部位への送達のために設計された調製物中への活性化化合物の処理を促進するような、賦形剤および／または助剤を含有することができる。
【0152】
ある態様において、開示される賦形剤と共に、指定された量のキメラタンパク質を含む医薬組成物が、本明細書において開示される。本明細書において開示される医薬組成物は、様々な濃度の開示されるこれらの賦形剤を含み、ならびにこの濃度は、様々な方式において表すことができる。例えば、所定の賦形剤の濃度は、モル濃度として（例えば、ＭまたはｍＭ）、重量／体積パーセントとして（例えば、希釈剤１００ｍｌあたりのグラム）、またはミリリットルあたりのミリグラムとして、表すことができる。本明細書において提供される医薬組成物は、指定された量の様々な賦形剤を、近似値、例えば、表された濃度から１桁までの有効数字までの範囲の精度のレベル（例えば、約０．１％（ｗ／ｖ））、またはより正確に、例えば、２、３、４、５、または６桁の有効数字（例えば、３桁までの有効数字の精度による約３．８８ｍｇ／ｍｌ）において含有することができる。必要な精度のレベルは、例えば、所定の監督官庁の要件または製造プロセスなどに応じて変わり得る。
【0153】
本明細書において開示される医薬組成物は、安定化剤を含み得る。
【0154】
いくつかの実施形態において、本明細書において開示される医薬組成物は、指定された量または濃度のスクロースを含む。
【0155】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、４．５％（ｗ／ｖ）から８％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約５％（ｗ／ｖ）から約７．５％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。
【0156】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約４．５％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約４．６％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約４．７％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約４．８％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約４．９％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約５．０％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約５．１％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約５．２％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約５．３％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約５．４％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約５．５％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約５．６％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約５．７％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約５．８％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約５．９％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約６．０％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約６．１％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約６．２％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約６．３％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約６．４％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約６．５％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約６．６％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約６．７％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約６．８％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約６．９％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約７．０％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約７．１％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約７．２％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約７．３％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約７．４％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約７．５％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約７．６％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約７．７％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約７．８％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約７．９％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約８％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。
【0157】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、１６８．３ｍｇのスクロースを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１６８．３ｍｇのスクロースを含む。いくつかの実施形態において、スクロースの量は、特定の量の最大１０％まで変動し得る。いくつかの実施形態において、スクロースの特定の量は、１６８．３ｍｇである。いくつかの実施形態において、スクロースの量は、特定の量の最大５％まで変動し得る。いくつかの実施形態において、スクロースの特定の量は、１６８．３ｍｇである。いくつかの実施形態において、スクロースの量は、特定の量の最大１％まで変動し得る。いくつかの実施形態において、スクロースの特定の量は、１６８．３ｍｇである。
【0158】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、１％（ｗ／ｖ）から４％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１．５％（ｗ／ｖ）から約２．５％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。
【0159】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１．０％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１．１％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１．２％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１．３％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１．４％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１．５％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１．６％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１．７％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１．８％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１．９％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約２．０％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約２．１％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約２．２％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約２．３％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約２．４％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約２．５％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約２．６％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約２．７％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約２．８％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約２．９％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約３．０％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約３．１％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約３．２％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約３．３％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約３．４％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約３．５％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約３．６％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約３．７％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約３．８％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約３．９％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約４．０％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。
【0160】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、６７．３４ｍｇのスクロースを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約６７．３４ｍｇのスクロースを含む。いくつかの実施形態において、スクロースの量は、特定の量の最大１０％まで変動し得る。いくつかの実施形態において、スクロースの特定の量は、６７．３４ｍｇである。いくつかの実施形態において、スクロースの量は、特定の量の最大５％まで変動し得る。いくつかの実施形態において、スクロースの特定の量は、６７．３４ｍｇである。いくつかの実施形態において、スクロースの量は、特定の量の最大１％まで変動し得る。いくつかの実施形態において、スクロースの特定の量は、６７．３４ｍｇである。
【0161】
本明細書において開示される医薬組成物は、緩衝剤を含み得る。いくつかの実施形態において、本明細書において開示される医薬組成物は、指定された量または濃度のヒスチジンを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物に含まれるヒスチジンは、Ｌ－ヒスチジンである。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約５ｍＭから約１５ｍＭのヒスチジンを含む。
【0162】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約５ｍＭのヒスチジンを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約５．５ｍＭのヒスチジンを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約６ｍＭのヒスチジンを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約６．５ｍＭのヒスチジンを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約７ｍＭのヒスチジンを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約７．５ｍＭのヒスチジンを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約８ｍＭのヒスチジンを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約８．５ｍＭのヒスチジンを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約９ｍＭのヒスチジンを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約９．５ｍＭのヒスチジンを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１０ｍＭのヒスチジンを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１０．５ｍＭのヒスチジンを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１１ｍＭのヒスチジンを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１１．５ｍＭのヒスチジンを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１２ｍＭのヒスチジンを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１２．５ｍＭのヒスチジンを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１３ｍＭのヒスチジンを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１３．５ｍＭのヒスチジンを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１４ｍＭのヒスチジンを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１４．５ｍＭのヒスチジンを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１５ｍＭのヒスチジンを含む。いくつかの実施形態において、ヒスチジンは、Ｌ－ヒスチジンである。
【0163】
いくつかの実施形態において、本明細書において開示される医薬組成物は、指定された量または濃度のアルギニンを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、塩酸アルギニン（ＨＣｌ）を含む。いくつかの実施形態において、アルギニンは、Ｌ－アルギニンである。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。
【0164】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、少なくとも１５０ｍＭのアルギニンを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、少なくとも２００ｍＭのアルギニンを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、少なくとも２５０ｍＭのアルギニンを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１５０ｍＭから約３００ｍＭのアルギニンを含む。
【0165】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約２００ｍＭから約３００ｍＭのアルギニンを含む。
【0166】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１５０ｍＭのアルギニンを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１６０ｍＭのアルギニンを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１７０ｍＭのアルギニンを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１８０ｍＭのアルギニンを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１９０ｍＭのアルギニンを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約２００ｍＭのアルギニンを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約２１０ｍＭのアルギニンを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約２２０ｍＭのアルギニンを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約２３０ｍＭのアルギニンを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約２４０ｍＭのアルギニンを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約２５０ｍＭのアルギニンを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約２６０ｍＭのアルギニンを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約２７０ｍＭのアルギニンを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約２８０ｍＭのアルギニンを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約２９０ｍＭのアルギニンを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約３００ｍＭのアルギニンを含む。いくつかの実施形態において、アルギニンは、Ｌ－アルギニンである。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。
【0167】
本明細書において開示される医薬組成物は、充填剤（ｂｕｌｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を含み得る。いくつかの実施形態において、本明細書において開示される医薬組成物は、指定された量または濃度の塩化カルシウム（ＣａＣｌ２）を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ、ＣａＣｌ２（無水）、ＣａＣｌ２・４Ｈ２Ｏ、またはＣａＣｌ２・６Ｈ２Ｏを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約２．５ｍＭから約１０ｍＭの塩化カルシウムを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。
【0168】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約２．５ｍＭの塩化カルシウムを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約３ｍＭの塩化カルシウムを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約３．５ｍＭの塩化カルシウムを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約４ｍＭの塩化カルシウムを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約４．５ｍＭの塩化カルシウムを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約５ｍＭの塩化カルシウムを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約５．５ｍＭの塩化カルシウムを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約６ｍＭの塩化カルシウムを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約６．５ｍＭの塩化カルシウムを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約７ｍＭの塩化カルシウムを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約７．５ｍＭの塩化カルシウムを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約８ｍＭの塩化カルシウムを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約８．５ｍＭの塩化カルシウムを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約９ｍＭの塩化カルシウムを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約９．５ｍＭの塩化カルシウムを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１０ｍＭの塩化カルシウムを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。
【0169】
いくつかの実施形態において、本明細書において開示される医薬組成物は、塩化カルシウム以外の充填剤を含まない。いくつかの実施形態において、塩化カルシウムは、唯一の充填剤である。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、８．８ｍｇ／ｍＬ未満の塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、実質的に塩化ナトリウム不含である。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、塩化ナトリウム不含である。
【0170】
いくつかの実施形態において、本明細書において開示される医薬組成物は、指定された量または濃度のポリソルベート２０（ＰＳ２０）またはポリソルベート８０（ＰＳ８０）を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約０．００８％（ｗ／ｖ）から約０．１％（ｗ／ｖ）のＰＳ８０またはＰＳ２０を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、少なくとも約０．０３％のＰＳ２０またはＰＳ８０を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約０．０５％のＰＳ２０またはＰＳ８０を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、ＰＳ２０を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、ＰＳ８０を含む。
【0171】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約０．００８％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約０．０５％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約０．０７％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約０．０８％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約０．０９％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含む。
【0172】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約０．００８％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約０．０３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約０．０５％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約０．０７％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約０．０８％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約０．０９％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。
【0173】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、凍結乾燥前溶液である。いくつかの実施形態において、凍結乾燥前溶液は、ＮａＣｌを含まない。いくつかの実施形態において、凍結乾燥前溶液は、ＮａＯＨを含まない。いくつかの実施形態において、凍結乾燥前溶液は、ナトリウムイオンを含まない。
【0174】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）約１％（ｗ／ｖ）から約４％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）約５ｍＭから約１５ｍＭのヒスチジン；
（ｃ）約１５０ｍＭから約３００ｍＭのアルギニン；
（ｄ）約２．５ｍＭから約１０ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．００８％（ｗ／ｖ）から約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０
を含む。
（ａ）約１％（ｗ／ｖ）から約４％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）約５ｍＭから約１５ｍＭのヒスチジン；
（ｃ）約１５０ｍＭから約３００ｍＭのアルギニン；
（ｄ）約２．５ｍＭから約１０ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．００８％（ｗ／ｖ）から約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０
を含む。
【0175】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）約１％（ｗ／ｖ）から約４％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）約５ｍＭから約１５ｍＭのヒスチジン；
（ｃ）約２００ｍＭから約３００ｍＭのアルギニン；
（ｄ）約２．５ｍＭから約１０ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．００８％（ｗ／ｖ）から約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、ポリソルベート８０を含む。いくつかの実施形態において、ヒスチジンは、Ｌ－ヒスチジンである。いくつかの実施形態において、アルギニンは、Ｌ－アルギニンである。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、凍結乾燥前溶液である。
（ａ）約１％（ｗ／ｖ）から約４％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）約５ｍＭから約１５ｍＭのヒスチジン；
（ｃ）約２００ｍＭから約３００ｍＭのアルギニン；
（ｄ）約２．５ｍＭから約１０ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．００８％（ｗ／ｖ）から約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、ポリソルベート８０を含む。いくつかの実施形態において、ヒスチジンは、Ｌ－ヒスチジンである。いくつかの実施形態において、アルギニンは、Ｌ－アルギニンである。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、凍結乾燥前溶液である。
【0176】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）２％（ｗ／ｖ）から３％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）７．５ｍＭから１２．５ｍＭのヒスチジン；
（ｃ）２２５ｍＭから約３００ｍＭのアルギニン；
（ｄ）５ｍＭから６ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．０１％（ｗ／ｖ）から約０．０７５％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、ポリソルベート８０を含む。いくつかの実施形態において、ヒスチジンは、Ｌ－ヒスチジンである。いくつかの実施形態において、アルギニンは、Ｌ－アルギニンである。いくつかの実施形態において、組成物は、２２５ｍＭから約３００ｍＭのＬ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、５ｍＭから６ｍＭの塩化カルシウム二水和物を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、凍結乾燥前溶液である。
（ａ）２％（ｗ／ｖ）から３％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）７．５ｍＭから１２．５ｍＭのヒスチジン；
（ｃ）２２５ｍＭから約３００ｍＭのアルギニン；
（ｄ）５ｍＭから６ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．０１％（ｗ／ｖ）から約０．０７５％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、ポリソルベート８０を含む。いくつかの実施形態において、ヒスチジンは、Ｌ－ヒスチジンである。いくつかの実施形態において、アルギニンは、Ｌ－アルギニンである。いくつかの実施形態において、組成物は、２２５ｍＭから約３００ｍＭのＬ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、５ｍＭから６ｍＭの塩化カルシウム二水和物を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、凍結乾燥前溶液である。
【0177】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）２％（ｗ／ｖ）から３％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）７．５ｍＭから１２．５ｍＭのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）２２５ｍＭから約３００ｍＭのＬ－アルギニン；
（ｄ）５ｍＭから６ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．０１％（ｗ／ｖ）から約０．０７５％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０
を含む。
（ａ）２％（ｗ／ｖ）から３％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）７．５ｍＭから１２．５ｍＭのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）２２５ｍＭから約３００ｍＭのＬ－アルギニン；
（ｄ）５ｍＭから６ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．０１％（ｗ／ｖ）から約０．０７５％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０
を含む。
【0178】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）２％（ｗ／ｖ）から３％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）７．５ｍＭから１２．５ｍＭのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）２２５ｍＭから約３００ｍＭのＬ－アルギニン－ＨＣｌ
（ｄ）５ｍＭから６ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．０１％（ｗ／ｖ）から約０．０７５％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０
を含む。
（ａ）２％（ｗ／ｖ）から３％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）７．５ｍＭから１２．５ｍＭのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）２２５ｍＭから約３００ｍＭのＬ－アルギニン－ＨＣｌ
（ｄ）５ｍＭから６ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．０１％（ｗ／ｖ）から約０．０７５％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０
を含む。
【0179】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）２％（ｗ／ｖ）から３％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）７．５ｍＭから１２．５ｍＭのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）２２５ｍＭから約３００ｍＭのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）５ｍＭから６ｍＭの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）０．０１％（ｗ／ｖ）から約０．０７５％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０
を含む。
（ａ）２％（ｗ／ｖ）から３％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）７．５ｍＭから１２．５ｍＭのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）２２５ｍＭから約３００ｍＭのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）５ｍＭから６ｍＭの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）０．０１％（ｗ／ｖ）から約０．０７５％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０
を含む。
【0180】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）約２．２５％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）約１１．２ｍＭのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約２８０．５８ｍＭのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約５．６１ｍＭの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）０．０５６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０
を含む。
（ａ）約２．２５％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）約１１．２ｍＭのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約２８０．５８ｍＭのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約５．６１ｍＭの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）０．０５６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０
を含む。
【0181】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）約２．２５％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）約１１．２ｍＭのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約２８０．５８ｍＭのＬ－アルギニン；
（ｄ）約５．６１ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．０５６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０
を含む。
（ａ）約２．２５％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）約１１．２ｍＭのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約２８０．５８ｍＭのＬ－アルギニン；
（ｄ）約５．６１ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．０５６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０
を含む。
【0182】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）２．２５％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）１１．２ｍＭのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）２８０．５８ｍＭのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約５．６１ｍＭの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）０．０５６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０
を含む。
（ａ）２．２５％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）１１．２ｍＭのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）２８０．５８ｍＭのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約５．６１ｍＭの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）０．０５６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０
を含む。
【0183】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）２．２５％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）１１．２ｍＭのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）２８０．５８ｍＭのＬ－アルギニン；
（ｄ）５．６１ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．０５６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０
を含む。
（ａ）２．２５％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）１１．２ｍＭのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）２８０．５８ｍＭのＬ－アルギニン；
（ｄ）５．６１ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．０５６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０
を含む。
【0184】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）約２．２５％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）約１１．２ｍＭのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約２８０．５８ｍＭのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約５．６１ｍＭの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）０．０５６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０
を含む。
（ａ）約２．２５％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）約１１．２ｍＭのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約２８０．５８ｍＭのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約５．６１ｍＭの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）０．０５６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０
を含む。
【0185】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）約２．２５％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）約１１．２ｍＭのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約２８０．５８ｍＭのＬ－アルギニン；
（ｄ）約５．６１ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．０５６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０
を含む。
（ａ）約２．２５％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）約１１．２ｍＭのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約２８０．５８ｍＭのＬ－アルギニン；
（ｄ）約５．６１ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．０５６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０
を含む。
【0186】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）２．２５％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）１１．２ｍＭのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）２８０．５８ｍＭのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約５．６１ｍＭの塩化カルシウム二水和物（５．６１ｍＭの塩化カルシウム）；および
（ｅ）０．０５６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０
を含む。
（ａ）２．２５％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）１１．２ｍＭのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）２８０．５８ｍＭのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約５．６１ｍＭの塩化カルシウム二水和物（５．６１ｍＭの塩化カルシウム）；および
（ｅ）０．０５６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０
を含む。
【0187】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）２．２５％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）１１．２ｍＭのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）２８０．５８ｍＭのＬ－アルギニン；
（ｄ）５．６１ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．０５６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０
を含む。
（ａ）２．２５％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）１１．２ｍＭのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）２８０．５８ｍＭのＬ－アルギニン；
（ｄ）５．６１ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．０５６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０
を含む。
【0188】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）２％（ｗ／ｖ）から３％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）１１．２ｍＭのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）２８０．５８ｍＭのＬ－アルギニン；
（ｄ）５．６１ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．０５６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０
を含む。
（ａ）２％（ｗ／ｖ）から３％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）１１．２ｍＭのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）２８０．５８ｍＭのＬ－アルギニン；
（ｄ）５．６１ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．０５６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０
を含む。
【0189】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）２．２５％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）７．５ｍＭから１２．５ｍＭのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）２８０．５８ｍＭのＬ－アルギニン；
（ｄ）５．６１ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．０５６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０
を含む。
（ａ）２．２５％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）７．５ｍＭから１２．５ｍＭのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）２８０．５８ｍＭのＬ－アルギニン；
（ｄ）５．６１ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．０５６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０
を含む。
【0190】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）２．２５％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）１１．２ｍＭのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）２２５ｍＭから約３００ｍＭのＬ－アルギニン；
（ｄ）５．６１ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．０５６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０
を含む。
（ａ）２．２５％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）１１．２ｍＭのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）２２５ｍＭから約３００ｍＭのＬ－アルギニン；
（ｄ）５．６１ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．０５６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０
を含む。
【0191】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）２．２５％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）１１．２ｍＭのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）２８０．５８ｍＭのＬ－アルギニン；
（ｄ）５ｍＭから６ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．０５６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０
を含む。
（ａ）２．２５％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）１１．２ｍＭのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）２８０．５８ｍＭのＬ－アルギニン；
（ｄ）５ｍＭから６ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．０５６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０
を含む。
【0192】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）２．２５％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）１１．２ｍＭのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）２８０．５８ｍＭのＬ－アルギニン；
（ｄ）５．６１ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．０１％（ｗ／ｖ）から約０．０７５％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０
を含む。
（ａ）２．２５％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）１１．２ｍＭのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）２８０．５８ｍＭのＬ－アルギニン；
（ｄ）５．６１ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．０１％（ｗ／ｖ）から約０．０７５％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０
を含む。
【0193】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、ＮａＣｌを含まない。いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、ＮａＯＨを含まない。いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、ナトリウムイオンを含まない。
【0194】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）約２％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）約１０ｍＭのヒスチジン；
（ｃ）約２５０ｍＭのアルギニン；
（ｄ）約５ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．０５％のポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、ポリソルベート８０を含む。いくつかの実施形態において、ヒスチジンは、Ｌ－ヒスチジンである。いくつかの実施形態において、アルギニンは、Ｌ－アルギニンである。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、凍結乾燥前溶液である。
（ａ）約２％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）約１０ｍＭのヒスチジン；
（ｃ）約２５０ｍＭのアルギニン；
（ｄ）約５ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．０５％のポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、ポリソルベート８０を含む。いくつかの実施形態において、ヒスチジンは、Ｌ－ヒスチジンである。いくつかの実施形態において、アルギニンは、Ｌ－アルギニンである。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、凍結乾燥前溶液である。
【0195】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）約２％（ｗ／ｖ）から約３％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）約１０ｍＭのヒスチジン；
（ｃ）約２５０ｍＭのアルギニン；
（ｄ）約５ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．０５％のポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、ポリソルベート８０を含む。いくつかの実施形態において、ヒスチジンは、Ｌ－ヒスチジンである。いくつかの実施形態において、アルギニンは、Ｌ－アルギニンである。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、凍結乾燥前溶液である。
（ａ）約２％（ｗ／ｖ）から約３％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）約１０ｍＭのヒスチジン；
（ｃ）約２５０ｍＭのアルギニン；
（ｄ）約５ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．０５％のポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、ポリソルベート８０を含む。いくつかの実施形態において、ヒスチジンは、Ｌ－ヒスチジンである。いくつかの実施形態において、アルギニンは、Ｌ－アルギニンである。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、凍結乾燥前溶液である。
【0196】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）約２％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）約５ｍＭから約１５ｍＭのヒスチジン；
（ｃ）約２５０ｍＭのアルギニン；
（ｄ）約５ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．０５％のポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、ヒスチジンは、Ｌ－ヒスチジンである。いくつかの実施形態において、アルギニンは、Ｌ－アルギニンである。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、凍結乾燥前溶液である。
（ａ）約２％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）約５ｍＭから約１５ｍＭのヒスチジン；
（ｃ）約２５０ｍＭのアルギニン；
（ｄ）約５ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．０５％のポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、ヒスチジンは、Ｌ－ヒスチジンである。いくつかの実施形態において、アルギニンは、Ｌ－アルギニンである。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、凍結乾燥前溶液である。
【0197】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）約２％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）約１０ｍＭのヒスチジン；
（ｃ）約２００ｍＭから約３００ｍＭのアルギニン；
（ｄ）約５ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．０５％のポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、ヒスチジンは、Ｌ－ヒスチジンである。いくつかの実施形態において、アルギニンは、Ｌ－アルギニンである。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、凍結乾燥前溶液である。
（ａ）約２％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）約１０ｍＭのヒスチジン；
（ｃ）約２００ｍＭから約３００ｍＭのアルギニン；
（ｄ）約５ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．０５％のポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、ヒスチジンは、Ｌ－ヒスチジンである。いくつかの実施形態において、アルギニンは、Ｌ－アルギニンである。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、凍結乾燥前溶液である。
【0198】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）約２％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）約１０ｍＭのヒスチジン；
（ｃ）約２５０ｍＭのアルギニン；
（ｄ）約２．５ｍＭから約１０ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．０５％のポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、ヒスチジンは、Ｌ－ヒスチジンである。いくつかの実施形態において、アルギニンは、Ｌ－アルギニンである。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、凍結乾燥前溶液である。
（ａ）約２％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）約１０ｍＭのヒスチジン；
（ｃ）約２５０ｍＭのアルギニン；
（ｄ）約２．５ｍＭから約１０ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．０５％のポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、ヒスチジンは、Ｌ－ヒスチジンである。いくつかの実施形態において、アルギニンは、Ｌ－アルギニンである。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、凍結乾燥前溶液である。
【0199】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）約２％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）約１０ｍＭのヒスチジン；
（ｃ）約２５０ｍＭのアルギニン；
（ｄ）約５ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．００８％（ｗ／ｖ）から約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０
を含む。
（ａ）約２％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）約１０ｍＭのヒスチジン；
（ｃ）約２５０ｍＭのアルギニン；
（ｄ）約５ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．００８％（ｗ／ｖ）から約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０
を含む。
【0200】
いくつかの実施形態において、ヒスチジンは、Ｌ－ヒスチジンである。いくつかの実施形態において、アルギニンは、Ｌ－アルギニンである。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、凍結乾燥前溶液である。
【0201】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）約２０ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．５５２ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約５２．６６５ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約０．７３５ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．５ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）約２０ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．５５２ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約５２．６６５ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約０．７３５ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．５ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。
【0202】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）約２０ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．５５２ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約５２．６６５ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約０．７３５ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）約０．５ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）約２０ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．５５２ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約５２．６６５ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約０．７３５ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）約０．５ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。
【0203】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）約２０ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．５５２ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約５２．６６５ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約０．５５５ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．５ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、凍結乾燥前溶液である。
（ａ）約２０ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．５５２ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約５２．６６５ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約０．５５５ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．５ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、凍結乾燥前溶液である。
【0204】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）約２０ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．５５２ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約４３．５５０ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン；
（ｄ）約０．７３５ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）約０．５ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、凍結乾燥前溶液である。
（ａ）約２０ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．５５２ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約４３．５５０ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン；
（ｄ）約０．７３５ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）約０．５ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、凍結乾燥前溶液である。
【0205】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）約２０ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．５５２ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約４３．５５０ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン；
（ｄ）約０．７３５ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．５ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、凍結乾燥前溶液である。
（ａ）約２０ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．５５２ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約４３．５５０ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン；
（ｄ）約０．７３５ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．５ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、凍結乾燥前溶液である。
【0206】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）約２０ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．５５２ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約４３．５５０ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン；
（ｄ）約０．５５５ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．５ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、凍結乾燥前溶液である。
（ａ）約２０ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．５５２ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約４３．５５０ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン；
（ｄ）約０．５５５ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．５ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、凍結乾燥前溶液である。
【0207】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）２２．４５ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）０．８２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）２２．４５ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）０．８２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。
【0208】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）２２．４５ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。
（ａ）２２．４５ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。
【0209】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）２２．４５ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）４８．８８ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン；
（ｄ）０．８２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）２２．４５ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）４８．８８ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン；
（ｄ）０．８２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。
【0210】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）２２．４５ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）４８．８８ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン；
（ｄ）０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。
（ａ）２２．４５ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）４８．８８ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン；
（ｄ）０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。
【0211】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）約５％（ｗ／ｖ）から約７．５％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）約５ｍＭから約１５ｍＭのヒスチジン；
（ｃ）約１５０ｍＭから約３００ｍＭのアルギニン；
（ｄ）約２．５ｍＭから約１０ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．００８％（ｗ／ｖ）から約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０
を含む。
（ａ）約５％（ｗ／ｖ）から約７．５％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）約５ｍＭから約１５ｍＭのヒスチジン；
（ｃ）約１５０ｍＭから約３００ｍＭのアルギニン；
（ｄ）約２．５ｍＭから約１０ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．００８％（ｗ／ｖ）から約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０
を含む。
【0212】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）約５％（ｗ／ｖ）から約７．５％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）約５ｍＭから約１５ｍＭのヒスチジン；
（ｃ）約２００ｍＭから約３００ｍＭのアルギニン；
（ｄ）約２．５ｍＭから約１０ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．００８％（ｗ／ｖ）から約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、ポリソルベート８０を含む。いくつかの実施形態において、ヒスチジンは、Ｌ－ヒスチジンである。いくつかの実施形態において、アルギニンは、Ｌ－アルギニンである。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、凍結乾燥前溶液である。
（ａ）約５％（ｗ／ｖ）から約７．５％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）約５ｍＭから約１５ｍＭのヒスチジン；
（ｃ）約２００ｍＭから約３００ｍＭのアルギニン；
（ｄ）約２．５ｍＭから約１０ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．００８％（ｗ／ｖ）から約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、ポリソルベート８０を含む。いくつかの実施形態において、ヒスチジンは、Ｌ－ヒスチジンである。いくつかの実施形態において、アルギニンは、Ｌ－アルギニンである。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、凍結乾燥前溶液である。
【0213】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）５％（ｗ／ｖ）から６％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）７．５ｍＭから１２．５ｍＭのヒスチジン；
（ｃ）２２５ｍＭから約３００ｍＭのアルギニン；
（ｄ）５ｍＭから６ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．０１％（ｗ／ｖ）から約０．０７５％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、ポリソルベート８０を含む。いくつかの実施形態において、ヒスチジンは、Ｌ－ヒスチジンである。いくつかの実施形態において、アルギニンは、Ｌ－アルギニンである。いくつかの実施形態において、組成物は、２２５ｍＭから約３００ｍＭのＬ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、５ｍＭから６ｍＭの塩化カルシウム二水和物を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、凍結乾燥前溶液である。
（ａ）５％（ｗ／ｖ）から６％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）７．５ｍＭから１２．５ｍＭのヒスチジン；
（ｃ）２２５ｍＭから約３００ｍＭのアルギニン；
（ｄ）５ｍＭから６ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．０１％（ｗ／ｖ）から約０．０７５％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、ポリソルベート８０を含む。いくつかの実施形態において、ヒスチジンは、Ｌ－ヒスチジンである。いくつかの実施形態において、アルギニンは、Ｌ－アルギニンである。いくつかの実施形態において、組成物は、２２５ｍＭから約３００ｍＭのＬ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、５ｍＭから６ｍＭの塩化カルシウム二水和物を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、凍結乾燥前溶液である。
【0214】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）５％（ｗ／ｖ）から６％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）７．５ｍＭから１２．５ｍＭのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）２２５ｍＭから約３００ｍＭのＬ－アルギニン；
（ｄ）５ｍＭから６ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．０１％（ｗ／ｖ）から約０．０７５％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０
を含む。
（ａ）５％（ｗ／ｖ）から６％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）７．５ｍＭから１２．５ｍＭのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）２２５ｍＭから約３００ｍＭのＬ－アルギニン；
（ｄ）５ｍＭから６ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．０１％（ｗ／ｖ）から約０．０７５％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０
を含む。
【0215】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）５％（ｗ／ｖ）から６％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）７．５ｍＭから１２．５ｍＭのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）２２５ｍＭから約３００ｍＭのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）５ｍＭから６ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．０１％（ｗ／ｖ）から約０．０７５％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０
を含む。
（ａ）５％（ｗ／ｖ）から６％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）７．５ｍＭから１２．５ｍＭのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）２２５ｍＭから約３００ｍＭのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）５ｍＭから６ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．０１％（ｗ／ｖ）から約０．０７５％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０
を含む。
【0216】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）５％（ｗ／ｖ）から６％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）７．５ｍＭから１２．５ｍＭのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）２２５ｍＭから約３００ｍＭのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）５ｍＭから６ｍＭの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）０．０１％（ｗ／ｖ）から約０．０７５％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０
を含む。
（ａ）５％（ｗ／ｖ）から６％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）７．５ｍＭから１２．５ｍＭのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）２２５ｍＭから約３００ｍＭのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）５ｍＭから６ｍＭの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）０．０１％（ｗ／ｖ）から約０．０７５％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０
を含む。
【0217】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）約５．６１％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）約１１．２ｍＭのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約２８０．５８ｍＭのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約５．６１ｍＭの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）０．０５６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０
を含む。
（ａ）約５．６１％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）約１１．２ｍＭのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約２８０．５８ｍＭのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約５．６１ｍＭの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）０．０５６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０
を含む。
【0218】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）約５．６１％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）約１１．２ｍＭのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約２８０．５８ｍＭのＬ－アルギニン；
（ｄ）約５．６１ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．０５６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０
を含む。
（ａ）約５．６１％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）約１１．２ｍＭのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約２８０．５８ｍＭのＬ－アルギニン；
（ｄ）約５．６１ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．０５６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０
を含む。
【0219】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）５．６１％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）１１．２ｍＭのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）２８０．５８ｍＭのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約５．６１ｍＭの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）０．０５６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０
を含む。
（ａ）５．６１％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）１１．２ｍＭのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）２８０．５８ｍＭのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約５．６１ｍＭの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）０．０５６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０
を含む。
【0220】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）５．６１％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）１１．２ｍＭのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）２８０．５８ｍＭのＬ－アルギニン；
（ｄ）５．６１ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．０５６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０
を含む。
（ａ）５．６１％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）１１．２ｍＭのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）２８０．５８ｍＭのＬ－アルギニン；
（ｄ）５．６１ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．０５６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０
を含む。
【0221】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）約５．６１％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）約１１．２ｍＭのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約２８０．５８ｍＭのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約５．６１ｍＭの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）０．０５６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０
を含む。
（ａ）約５．６１％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）約１１．２ｍＭのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約２８０．５８ｍＭのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約５．６１ｍＭの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）０．０５６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０
を含む。
【0222】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）約５．６１％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）約１１．２ｍＭのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約２８０．５８ｍＭのＬ－アルギニン；
（ｄ）約５．６１ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．０５６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０
を含む。
（ａ）約５．６１％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）約１１．２ｍＭのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約２８０．５８ｍＭのＬ－アルギニン；
（ｄ）約５．６１ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．０５６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０
を含む。
【0223】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）５．６１％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）１１．２ｍＭのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）２８０．５８ｍＭのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約５．６１ｍＭの塩化カルシウム二水和物（５．６１ｍＭの塩化カルシウム）；および
（ｅ）０．０５６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０
を含む。
（ａ）５．６１％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）１１．２ｍＭのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）２８０．５８ｍＭのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約５．６１ｍＭの塩化カルシウム二水和物（５．６１ｍＭの塩化カルシウム）；および
（ｅ）０．０５６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０
を含む。
【0224】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）５．６１％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）１１．２ｍＭのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）２８０．５８ｍＭのＬ－アルギニン；
（ｄ）５．６１ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．０５６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０
を含む。
（ａ）５．６１％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）１１．２ｍＭのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）２８０．５８ｍＭのＬ－アルギニン；
（ｄ）５．６１ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．０５６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０
を含む。
【0225】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）５％（ｗ／ｖ）から６％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）１１．２ｍＭのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）２８０．５８ｍＭのＬ－アルギニン；
（ｄ）５．６１ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．０５６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０
を含む。
（ａ）５％（ｗ／ｖ）から６％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）１１．２ｍＭのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）２８０．５８ｍＭのＬ－アルギニン；
（ｄ）５．６１ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．０５６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０
を含む。
【0226】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）５．６１％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）７．５ｍＭから１２．５ｍＭのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）２８０．５８ｍＭのＬ－アルギニン；
（ｄ）５．６１ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．０５６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０
を含む。
（ａ）５．６１％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）７．５ｍＭから１２．５ｍＭのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）２８０．５８ｍＭのＬ－アルギニン；
（ｄ）５．６１ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．０５６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０
を含む。
【0227】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）５．６１％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）１１．２ｍＭのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）２２５ｍＭから約３００ｍＭのＬ－アルギニン；
（ｄ）５．６１ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．０５６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０
を含む。
（ａ）５．６１％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）１１．２ｍＭのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）２２５ｍＭから約３００ｍＭのＬ－アルギニン；
（ｄ）５．６１ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．０５６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０
を含む。
【0228】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）５．６１％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）１１．２ｍＭのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）２８０．５８ｍＭのＬ－アルギニン；
（ｄ）５ｍＭから６ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．０５６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０
を含む。
（ａ）５．６１％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）１１．２ｍＭのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）２８０．５８ｍＭのＬ－アルギニン；
（ｄ）５ｍＭから６ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．０５６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０
を含む。
【0229】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）５．６１％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）１１．２ｍＭのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）２８０．５８ｍＭのＬ－アルギニン；
（ｄ）５．６１ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．０１％（ｗ／ｖ）から約０．０７５％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０
を含む。
（ａ）５．６１％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）１１．２ｍＭのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）２８０．５８ｍＭのＬ－アルギニン；
（ｄ）５．６１ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．０１％（ｗ／ｖ）から約０．０７５％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０
を含む。
【0230】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、ＮａＣｌを含まない。いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、ＮａＯＨを含まない。いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、ナトリウムイオンを含まない。
【0231】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）約５％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）約１０ｍＭのヒスチジン；
（ｃ）約２５０ｍＭのアルギニン；
（ｄ）約５ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．０５％のポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、ポリソルベート８０を含む。いくつかの実施形態において、ヒスチジンは、Ｌ－ヒスチジンである。いくつかの実施形態において、アルギニンは、Ｌ－アルギニンである。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、凍結乾燥前溶液である。
（ａ）約５％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）約１０ｍＭのヒスチジン；
（ｃ）約２５０ｍＭのアルギニン；
（ｄ）約５ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．０５％のポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、ポリソルベート８０を含む。いくつかの実施形態において、ヒスチジンは、Ｌ－ヒスチジンである。いくつかの実施形態において、アルギニンは、Ｌ－アルギニンである。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、凍結乾燥前溶液である。
【0232】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）約５％（ｗ／ｖ）から約７．５％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）約１０ｍＭのヒスチジン；
（ｃ）約２５０ｍＭのアルギニン；
（ｄ）約５ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．０５％のポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、ポリソルベート８０を含む。いくつかの実施形態において、ヒスチジンは、Ｌ－ヒスチジンである。いくつかの実施形態において、アルギニンは、Ｌ－アルギニンである。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、凍結乾燥前溶液である。
（ａ）約５％（ｗ／ｖ）から約７．５％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）約１０ｍＭのヒスチジン；
（ｃ）約２５０ｍＭのアルギニン；
（ｄ）約５ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．０５％のポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、ポリソルベート８０を含む。いくつかの実施形態において、ヒスチジンは、Ｌ－ヒスチジンである。いくつかの実施形態において、アルギニンは、Ｌ－アルギニンである。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、凍結乾燥前溶液である。
【0233】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）約５％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）約５ｍＭから約１５ｍＭのヒスチジン；
（ｃ）約２５０ｍＭのアルギニン；
（ｄ）約５ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．０５％のポリソルベート８０を含む。いくつかの実施形態において、ヒスチジンは、Ｌ－ヒスチジンである。いくつかの実施形態において、アルギニンは、Ｌ－アルギニンである。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、凍結乾燥前溶液である。
（ａ）約５％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）約５ｍＭから約１５ｍＭのヒスチジン；
（ｃ）約２５０ｍＭのアルギニン；
（ｄ）約５ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．０５％のポリソルベート８０を含む。いくつかの実施形態において、ヒスチジンは、Ｌ－ヒスチジンである。いくつかの実施形態において、アルギニンは、Ｌ－アルギニンである。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、凍結乾燥前溶液である。
【0234】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）約５％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）約１０ｍＭのヒスチジン；
（ｃ）約２００ｍＭから約３００ｍＭのアルギニン；
（ｄ）約５ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．０５％のポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、ヒスチジンは、Ｌ－ヒスチジンである。いくつかの実施形態において、アルギニンは、Ｌ－アルギニンである。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、凍結乾燥前溶液である。
（ａ）約５％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）約１０ｍＭのヒスチジン；
（ｃ）約２００ｍＭから約３００ｍＭのアルギニン；
（ｄ）約５ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．０５％のポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、ヒスチジンは、Ｌ－ヒスチジンである。いくつかの実施形態において、アルギニンは、Ｌ－アルギニンである。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、凍結乾燥前溶液である。
【0235】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）約５％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）約１０ｍＭのヒスチジン；
（ｃ）約２５０ｍＭのアルギニン；
（ｄ）約２．５ｍＭから約１０ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．０５％のポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、ヒスチジンは、Ｌ－ヒスチジンである。いくつかの実施形態において、アルギニンは、Ｌ－アルギニンである。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、凍結乾燥前溶液である。
（ａ）約５％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）約１０ｍＭのヒスチジン；
（ｃ）約２５０ｍＭのアルギニン；
（ｄ）約２．５ｍＭから約１０ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．０５％のポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、ヒスチジンは、Ｌ－ヒスチジンである。いくつかの実施形態において、アルギニンは、Ｌ－アルギニンである。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、凍結乾燥前溶液である。
【0236】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）約５％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）約１０ｍＭのヒスチジン；
（ｃ）約２５０ｍＭのアルギニン；
（ｄ）約５ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．００８％（ｗ／ｖ）から約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、ヒスチジンは、Ｌ－ヒスチジンである。いくつかの実施形態において、アルギニンは、Ｌ－アルギニンである。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、凍結乾燥前溶液である。
（ａ）約５％（ｗ／ｖ）のスクロース；
（ｂ）約１０ｍＭのヒスチジン；
（ｃ）約２５０ｍＭのアルギニン；
（ｄ）約５ｍＭの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．００８％（ｗ／ｖ）から約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、ヒスチジンは、Ｌ－ヒスチジンである。いくつかの実施形態において、アルギニンは、Ｌ－アルギニンである。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、凍結乾燥前溶液である。
【0237】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）約５０ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．５５２ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約５２．６６５ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約０．７３５ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．５ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）約５０ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．５５２ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約５２．６６５ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約０．７３５ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．５ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。
【0238】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）約５０ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．５５２ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約５２．６６５ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約０．７３５ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）約０．５ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）約５０ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．５５２ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約５２．６６５ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約０．７３５ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）約０．５ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。
【0239】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）約５０ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．５５２ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約５２．６６５ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約０．５５５ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．５ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、凍結乾燥前溶液である。
（ａ）約５０ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．５５２ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約５２．６６５ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約０．５５５ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．５ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、凍結乾燥前溶液である。
【0240】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）約５０ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．５５２ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約４３．５５０ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン；
（ｄ）約０．７３５ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）約０．５ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、凍結乾燥前溶液である。
（ａ）約５０ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．５５２ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約４３．５５０ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン；
（ｄ）約０．７３５ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）約０．５ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、凍結乾燥前溶液である。
【0241】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）約５０ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．５５２ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約４３．５５０ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン；
（ｄ）約０．７３５ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．５ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、凍結乾燥前溶液である。
（ａ）約５０ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．５５２ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約４３．５５０ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン；
（ｄ）約０．７３５ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．５ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、凍結乾燥前溶液である。
【0242】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）約５０ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．５５２ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約４３．５５０ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン；
（ｄ）約０．５５５ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．５ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、凍結乾燥前溶液である。
（ａ）約５０ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．５５２ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約４３．５５０ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン；
（ｄ）約０．５５５ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．５ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、凍結乾燥前溶液である。
【0243】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）５６．１２ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）０．８２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）５６．１２ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）０．８２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。
【0244】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）５６．１２ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。
（ａ）５６．１２ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。
【0245】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）５６．１２ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）４８．８８ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン；
（ｄ）０．８２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）５６．１２ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）４８．８８ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン；
（ｄ）０．８２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。
【0246】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）５６．１２ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）４８．８８ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン；
（ｄ）０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。
（ａ）５６．１２ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）４８．８８ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン；
（ｄ）０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。
【0247】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約６．５～約７．５のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約７．０のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約６．８のｐＨを有する。
【0248】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約６．５のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約６．６のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約６．７のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約６．８のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約６．９のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約７．０のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約７．１のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約７．２のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約７．３のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約７．４のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約７．５のｐＨを有する。
【0249】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、６．５のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、６．６のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、６．７のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、６．８のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、６．９のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、７．０のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、７．１のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、７．２のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、７．３のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、７．４のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、７．５のｐＨを有する。
【0250】
いくつかの実施形態において、３．３６７ｍＬの量の凍結乾燥前溶液が、容器またはバイアル瓶に加えられる。いくつかの実施形態において、凍結乾燥前溶液が凍結乾燥に供され、その結果として、凍結乾燥された医薬組成物を生じる。
【0251】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物は、
（ａ）約３０ｍｇから約１３５ｍｇのスクロース；
（ｂ）約２．５ｍｇから約７．５ｍｇのヒスチジン；
（ｃ）約１４０ｍｇから約２００ｍｇのアルギニン；
（ｄ）約１．５ｍｇから約５ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）約１ｍｇから約５ｍｇのポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０
を含む。
（ａ）約３０ｍｇから約１３５ｍｇのスクロース；
（ｂ）約２．５ｍｇから約７．５ｍｇのヒスチジン；
（ｃ）約１４０ｍｇから約２００ｍｇのアルギニン；
（ｄ）約１．５ｍｇから約５ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）約１ｍｇから約５ｍｇのポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０
を含む。
【0252】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物は、
（ａ）約３０ｍｇから約１３５ｍｇのスクロース；
（ｂ）約２．５ｍｇから約７．５ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約１４０ｍｇから約２００ｍｇのＬ－アルギニン；
（ｄ）約１．５ｍｇから約５ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）約１ｍｇから約５ｍｇのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。
（ａ）約３０ｍｇから約１３５ｍｇのスクロース；
（ｂ）約２．５ｍｇから約７．５ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約１４０ｍｇから約２００ｍｇのＬ－アルギニン；
（ｄ）約１．５ｍｇから約５ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）約１ｍｇから約５ｍｇのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。
【0253】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物は、
（ａ）３０ｍｇから１３５ｍｇのスクロース；
（ｂ）２．５ｍｇから７．５ｍｇのヒスチジン；
（ｃ）１４０ｍｇから２００ｍｇのアルギニン；
（ｄ）１．５ｍｇから５ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）１ｍｇから５ｍｇのポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０
を含む。
（ａ）３０ｍｇから１３５ｍｇのスクロース；
（ｂ）２．５ｍｇから７．５ｍｇのヒスチジン；
（ｃ）１４０ｍｇから２００ｍｇのアルギニン；
（ｄ）１．５ｍｇから５ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）１ｍｇから５ｍｇのポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０
を含む。
【0254】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物は、
（ａ）３０ｍｇから１３５ｍｇのスクロース；
（ｂ）２．５ｍｇから７．５ｍｇのヒスチジン；
（ｃ）１４０ｍｇから２００ｍｇのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）１．５ｍｇから５ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）１ｍｇから５ｍｇのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。
（ａ）３０ｍｇから１３５ｍｇのスクロース；
（ｂ）２．５ｍｇから７．５ｍｇのヒスチジン；
（ｃ）１４０ｍｇから２００ｍｇのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）１．５ｍｇから５ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）１ｍｇから５ｍｇのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。
【0255】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物は、
（ａ）３０ｍｇから１３５ｍｇのスクロース；
（ｂ）２．５ｍｇから７．５ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１４０ｍｇから２００ｍｇのＬ－アルギニン；
（ｄ）１．５ｍｇから５ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）１ｍｇから５ｍｇのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。
（ａ）３０ｍｇから１３５ｍｇのスクロース；
（ｂ）２．５ｍｇから７．５ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１４０ｍｇから２００ｍｇのＬ－アルギニン；
（ｄ）１．５ｍｇから５ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）１ｍｇから５ｍｇのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。
【0256】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物は、
（ａ）約６７．３４ｍｇのスクロース；
（ｂ）約５．２ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約１７７．３ｍｇのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約２．５ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）約１．７ｍｇのポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０
を含む。
（ａ）約６７．３４ｍｇのスクロース；
（ｂ）約５．２ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約１７７．３ｍｇのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約２．５ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）約１．７ｍｇのポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０
を含む。
【0257】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物は、
（ａ）約６７．３４ｍｇのスクロース；
（ｂ）約５．２ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約１４６．６ｍｇのＬ－アルギニン；
（ｄ）約２．５ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）約１．７ｍｇのポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０
を含む。
（ａ）約６７．３４ｍｇのスクロース；
（ｂ）約５．２ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約１４６．６ｍｇのＬ－アルギニン；
（ｄ）約２．５ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）約１．７ｍｇのポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０
を含む。
【0258】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物は、
（ａ）６７．３４ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１７７．３ｍｇのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）２．５ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）１．７ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）６７．３４ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１７７．３ｍｇのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）２．５ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）１．７ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
【0259】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物は、
（ａ）６７．３４ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１４６．６ｍｇのＬ－アルギニン；
（ｄ）２．５ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）１．７ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）６７．３４ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１４６．６ｍｇのＬ－アルギニン；
（ｄ）２．５ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）１．７ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
【0260】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物は、
（ａ）６７．３４ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２３ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１７７．３２ｍｇのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）２．４７ｍｇの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）１．６８ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）６７．３４ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２３ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１７７．３２ｍｇのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）２．４７ｍｇの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）１．６８ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
【0261】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物は、
（ａ）６７．３４ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２３ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１７７．３２ｍｇのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）１．８７ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）１．６８ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）６７．３４ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２３ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１７７．３２ｍｇのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）１．８７ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）１．６８ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
【0262】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物は、
（ａ）６７．３４ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２３ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１４６．６３ｍｇのＬ－アルギニン；
（ｄ）２．４７ｍｇの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）１．６８ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）６７．３４ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２３ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１４６．６３ｍｇのＬ－アルギニン；
（ｄ）２．４７ｍｇの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）１．６８ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
【0263】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物は、
（ａ）６７．３４ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２３ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１４６．６３ｍｇのＬ－アルギニン；
（ｄ）１．８７ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）１．６８ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）６７．３４ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２３ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１４６．６３ｍｇのＬ－アルギニン；
（ｄ）１．８７ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）１．６８ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
【0264】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物は、
（ａ）３０ｍｇから１３５ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１７７．３ｍｇのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）２．５ｍｇの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）１．７ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）３０ｍｇから１３５ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１７７．３ｍｇのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）２．５ｍｇの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）１．７ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
【0265】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物は、
（ａ）３０ｍｇから１３５ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１７７．３ｍｇのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）１．９ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）１．７ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）３０ｍｇから１３５ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１７７．３ｍｇのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）１．９ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）１．７ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
【0266】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物は、
（ａ）３０ｍｇから１３５ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１４６．６ｍｇのＬ－アルギニン；
（ｄ）２．５ｍｇの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）１．７ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）３０ｍｇから１３５ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１４６．６ｍｇのＬ－アルギニン；
（ｄ）２．５ｍｇの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）１．７ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
【0267】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物は、
（ａ）３０ｍｇから１３５ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１４６．６ｍｇのＬ－アルギニン；
（ｄ）１．９ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）１．７ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）３０ｍｇから１３５ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１４６．６ｍｇのＬ－アルギニン；
（ｄ）１．９ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）１．７ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
【0268】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物は、
（ａ）６７．３４ｍｇのスクロース；
（ｂ）２．５ｍｇから７．５ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１７７．３ｍｇのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）２．５ｍｇの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）１．７ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）６７．３４ｍｇのスクロース；
（ｂ）２．５ｍｇから７．５ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１７７．３ｍｇのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）２．５ｍｇの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）１．７ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
【0269】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物は、
（ａ）６７．３４ｍｇのスクロース；
（ｂ）２．５ｍｇから７．５ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１７７．３ｍｇのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）１．９ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）１．７ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）６７．３４ｍｇのスクロース；
（ｂ）２．５ｍｇから７．５ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１７７．３ｍｇのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）１．９ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）１．７ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
【0270】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物は、
（ａ）６７．３４ｍｇのスクロース；
（ｂ）２．５ｍｇから７．５ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１４６．６ｍｇのＬ－アルギニン；
（ｄ）２．５ｍｇの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）１．７ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）６７．３４ｍｇのスクロース；
（ｂ）２．５ｍｇから７．５ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１４６．６ｍｇのＬ－アルギニン；
（ｄ）２．５ｍｇの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）１．７ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
【0271】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物は、
（ａ）６７．３４ｍｇのスクロース；
（ｂ）２．５ｍｇから７．５ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１４６．６ｍｇのＬ－アルギニン；
（ｄ）１．９ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）１．７ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）６７．３４ｍｇのスクロース；
（ｂ）２．５ｍｇから７．５ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１４６．６ｍｇのＬ－アルギニン；
（ｄ）１．９ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）１．７ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
【0272】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物は、
（ａ）６７．３４ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２３ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１４０ｍｇから２００ｍｇのＬ－アルギニン；
（ｄ）１．５ｍｇから５ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）１．７ｍｇのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、１４０ｍｇから２００ｍｇのＬ－アルギニン－ＨＣｌを含む。
（ａ）６７．３４ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２３ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１４０ｍｇから２００ｍｇのＬ－アルギニン；
（ｄ）１．５ｍｇから５ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）１．７ｍｇのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、１４０ｍｇから２００ｍｇのＬ－アルギニン－ＨＣｌを含む。
【0273】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物は、
（ａ）６７．３４ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２３ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１７７．３２ｍｇのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）１．５ｍｇから５ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）１．７ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）６７．３４ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２３ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１７７．３２ｍｇのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）１．５ｍｇから５ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）１．７ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
【0274】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物は、
（ａ）６７．３４ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２３ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１４６．６３ｍｇのＬ－アルギニン；
（ｄ）１．５ｍｇから５ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）１．７ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）６７．３４ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２３ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１４６．６３ｍｇのＬ－アルギニン；
（ｄ）１．５ｍｇから５ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）１．７ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
【0275】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物は、
（ａ）６７．３４ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２３ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１７７．３２ｍｇのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）２．４７ｍｇの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）１ｍｇから５ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）６７．３４ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２３ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１７７．３２ｍｇのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）２．４７ｍｇの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）１ｍｇから５ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
【0276】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物は、
（ａ）６７．３４ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２３ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１７７．３２ｍｇのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）１．８７ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）１ｍｇから５ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）６７．３４ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２３ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１７７．３２ｍｇのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）１．８７ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）１ｍｇから５ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
【0277】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物は、
（ａ）６７．３４ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２３ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１４６．６３ｍｇのＬ－アルギニン；
（ｄ）２．４７ｍｇの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）１ｍｇから５ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）６７．３４ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２３ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１４６．６３ｍｇのＬ－アルギニン；
（ｄ）２．４７ｍｇの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）１ｍｇから５ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
【0278】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物は、
（ａ）６７．３４ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２３ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１４６．６３ｍｇのＬ－アルギニン；
（ｄ）１．８７ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）１ｍｇから５ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）６７．３４ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２３ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１４６．６３ｍｇのＬ－アルギニン；
（ｄ）１．８７ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）１ｍｇから５ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
【0279】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物は、
（ａ）約１６０ｍｇから約２００ｍｇのスクロース；
（ｂ）約２．５ｍｇから約７．５ｍｇのヒスチジン；
（ｃ）約１４０ｍｇから約２００ｍｇのアルギニン；
（ｄ）約１．５ｍｇから約５ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）約１ｍｇから約５ｍｇのポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０
を含む。
（ａ）約１６０ｍｇから約２００ｍｇのスクロース；
（ｂ）約２．５ｍｇから約７．５ｍｇのヒスチジン；
（ｃ）約１４０ｍｇから約２００ｍｇのアルギニン；
（ｄ）約１．５ｍｇから約５ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）約１ｍｇから約５ｍｇのポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０
を含む。
【0280】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物は、
（ａ）約１６０ｍｇから約２００ｍｇのスクロース；
（ｂ）約２．５ｍｇから約７．５ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約１４０ｍｇから約２００ｍｇのＬ－アルギニン；
（ｄ）約１．５ｍｇから約５ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）約１ｍｇから約５ｍｇのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。
（ａ）約１６０ｍｇから約２００ｍｇのスクロース；
（ｂ）約２．５ｍｇから約７．５ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約１４０ｍｇから約２００ｍｇのＬ－アルギニン；
（ｄ）約１．５ｍｇから約５ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）約１ｍｇから約５ｍｇのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。
【0281】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物は、
（ａ）１６０ｍｇから２００ｍｇのスクロース；
（ｂ）２．５ｍｇから７．５ｍｇのヒスチジン；
（ｃ）１４０ｍｇから２００ｍｇのアルギニン；
（ｄ）１．５ｍｇから５ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）１ｍｇから５ｍｇのポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０
を含む。
（ａ）１６０ｍｇから２００ｍｇのスクロース；
（ｂ）２．５ｍｇから７．５ｍｇのヒスチジン；
（ｃ）１４０ｍｇから２００ｍｇのアルギニン；
（ｄ）１．５ｍｇから５ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）１ｍｇから５ｍｇのポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０
を含む。
【0282】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物は、
（ａ）１６０ｍｇから２００ｍｇのスクロース；
（ｂ）２．５ｍｇから７．５ｍｇのヒスチジン；
（ｃ）１４０ｍｇから２００ｍｇのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）１．５ｍｇから５ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）１ｍｇから５ｍｇのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。
（ａ）１６０ｍｇから２００ｍｇのスクロース；
（ｂ）２．５ｍｇから７．５ｍｇのヒスチジン；
（ｃ）１４０ｍｇから２００ｍｇのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）１．５ｍｇから５ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）１ｍｇから５ｍｇのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。
【0283】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物は、
（ａ）１６０ｍｇから２００ｍｇのスクロース；
（ｂ）２．５ｍｇから７．５ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１４０ｍｇから２００ｍｇのＬ－アルギニン；
（ｄ）１．５ｍｇから５ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）１ｍｇから５ｍｇのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。
（ａ）１６０ｍｇから２００ｍｇのスクロース；
（ｂ）２．５ｍｇから７．５ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１４０ｍｇから２００ｍｇのＬ－アルギニン；
（ｄ）１．５ｍｇから５ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）１ｍｇから５ｍｇのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。
【0284】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物は、
（ａ）約１６８．３ｍｇのスクロース；
（ｂ）約５．２ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約１７７．３ｍｇのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約２．５ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）約１．７ｍｇのポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０
を含む。
（ａ）約１６８．３ｍｇのスクロース；
（ｂ）約５．２ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約１７７．３ｍｇのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約２．５ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）約１．７ｍｇのポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０
を含む。
【0285】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物は、
（ａ）約１６８．３ｍｇのスクロース；
（ｂ）約５．２ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約１４６．６ｍｇのＬ－アルギニン；
（ｄ）約２．５ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）約１．７ｍｇのポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０
を含む。
（ａ）約１６８．３ｍｇのスクロース；
（ｂ）約５．２ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約１４６．６ｍｇのＬ－アルギニン；
（ｄ）約２．５ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）約１．７ｍｇのポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０
を含む。
【0286】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物は、
（ａ）１６８．３ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１７７．３ｍｇのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）２．５ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）１．７ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）１６８．３ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１７７．３ｍｇのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）２．５ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）１．７ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
【0287】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物は、
（ａ）１６８．３ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１４６．６ｍｇのＬ－アルギニン；
（ｄ）２．５ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）１．７ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）１６８．３ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１４６．６ｍｇのＬ－アルギニン；
（ｄ）２．５ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）１．７ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
【0288】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物は、
（ａ）１６８．３５ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２３ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１７７．３２ｍｇのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）２．４７ｍｇの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）１．６８ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）１６８．３５ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２３ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１７７．３２ｍｇのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）２．４７ｍｇの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）１．６８ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
【0289】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物は、
（ａ）１６８．３５ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２３ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１７７．３２ｍｇのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）１．８７ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）１．６８ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）１６８．３５ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２３ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１７７．３２ｍｇのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）１．８７ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）１．６８ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
【0290】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物は、
（ａ）１６８．３５ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２３ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１４６．６３ｍｇのＬ－アルギニン；
（ｄ）２．４７ｍｇの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）１．６８ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）１６８．３５ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２３ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１４６．６３ｍｇのＬ－アルギニン；
（ｄ）２．４７ｍｇの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）１．６８ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
【0291】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物は、
（ａ）１６８．３５ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２３ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１４６．６３ｍｇのＬ－アルギニン；
（ｄ）１．８７ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）１．６８ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）１６８．３５ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２３ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１４６．６３ｍｇのＬ－アルギニン；
（ｄ）１．８７ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）１．６８ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
【0292】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物は、
（ａ）１６０ｍｇから２００ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１７７．３ｍｇのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）２．５ｍｇの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）１．７ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）１６０ｍｇから２００ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１７７．３ｍｇのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）２．５ｍｇの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）１．７ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
【0293】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物は、
（ａ）１６０ｍｇから２００ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１７７．３ｍｇのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）１．９ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）１．７ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）１６０ｍｇから２００ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１７７．３ｍｇのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）１．９ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）１．７ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
【0294】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物は、
（ａ）１６０ｍｇから２００ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１４６．６ｍｇのＬ－アルギニン；
（ｄ）２．５ｍｇの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）１．７ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）１６０ｍｇから２００ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１４６．６ｍｇのＬ－アルギニン；
（ｄ）２．５ｍｇの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）１．７ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
【0295】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物は、
（ａ）１６０ｍｇから２００ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１４６．６ｍｇのＬ－アルギニン；
（ｄ）１．９ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）１．７ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）１６０ｍｇから２００ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１４６．６ｍｇのＬ－アルギニン；
（ｄ）１．９ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）１．７ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
【0296】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物は、
（ａ）１６８．３ｍｇのスクロース；
（ｂ）２．５ｍｇから７．５ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１７７．３ｍｇのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）２．５ｍｇの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）１．７ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）１６８．３ｍｇのスクロース；
（ｂ）２．５ｍｇから７．５ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１７７．３ｍｇのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）２．５ｍｇの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）１．７ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
【0297】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物は、
（ａ）１６８．３ｍｇのスクロース；
（ｂ）２．５ｍｇから７．５ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１７７．３ｍｇのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）１．９ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）１．７ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）１６８．３ｍｇのスクロース；
（ｂ）２．５ｍｇから７．５ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１７７．３ｍｇのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）１．９ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）１．７ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
【0298】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物は、
（ａ）１６８．３ｍｇのスクロース；
（ｂ）２．５ｍｇから７．５ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１４６．６ｍｇのＬ－アルギニン；
（ｄ）２．５ｍｇの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）１．７ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）１６８．３ｍｇのスクロース；
（ｂ）２．５ｍｇから７．５ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１４６．６ｍｇのＬ－アルギニン；
（ｄ）２．５ｍｇの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）１．７ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
【0299】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物は、
（ａ）１６８．３ｍｇのスクロース；
（ｂ）２．５ｍｇから７．５ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１４６．６ｍｇのＬ－アルギニン；
（ｄ）１．９ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）１．７ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）１６８．３ｍｇのスクロース；
（ｂ）２．５ｍｇから７．５ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１４６．６ｍｇのＬ－アルギニン；
（ｄ）１．９ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）１．７ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
【0300】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物は、
（ａ）１６８．３５ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２３ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１４０ｍｇから２００ｍｇのＬ－アルギニン；
（ｄ）１．５ｍｇから５ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）１．７ｍｇのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、１４０ｍｇから２００ｍｇのＬ－アルギニン－ＨＣｌを含む。
（ａ）１６８．３５ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２３ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１４０ｍｇから２００ｍｇのＬ－アルギニン；
（ｄ）１．５ｍｇから５ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）１．７ｍｇのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、１４０ｍｇから２００ｍｇのＬ－アルギニン－ＨＣｌを含む。
【0301】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物は、
（ａ）１６８．３５ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２３ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１７７．３２ｍｇのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）１．５ｍｇから５ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）１．７ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）１６８．３５ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２３ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１７７．３２ｍｇのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）１．５ｍｇから５ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）１．７ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
【0302】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物は、
（ａ）１６８．３５ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２３ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１４６．６３ｍｇのＬ－アルギニン；
（ｄ）１．５ｍｇから５ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）１．７ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）１６８．３５ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２３ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１４６．６３ｍｇのＬ－アルギニン；
（ｄ）１．５ｍｇから５ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）１．７ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
【0303】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物は、
（ａ）１６８．３５ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２３ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１７７．３２ｍｇのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）２．４７ｍｇの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）１ｍｇから５ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）１６８．３５ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２３ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１７７．３２ｍｇのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）２．４７ｍｇの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）１ｍｇから５ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
【0304】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物は、
（ａ）１６８．３５ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２３ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１７７．３２ｍｇのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）１．８７ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）１ｍｇから５ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）１６８．３５ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２３ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１７７．３２ｍｇのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）１．８７ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）１ｍｇから５ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
【0305】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物は、
（ａ）１６８．３５ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２３ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１４６．６３ｍｇのＬ－アルギニン；
（ｄ）２．４７ｍｇの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）１ｍｇから５ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）１６８．３５ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２３ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１４６．６３ｍｇのＬ－アルギニン；
（ｄ）２．４７ｍｇの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）１ｍｇから５ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
【0306】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物は、
（ａ）１６８．３５ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２３ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１４６．６３ｍｇのＬ－アルギニン；
（ｄ）１．８７ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）１ｍｇから５ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）１６８．３５ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２３ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１４６．６３ｍｇのＬ－アルギニン；
（ｄ）１．８７ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）１ｍｇから５ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
【0307】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物は、２％未満の含水率を有する。いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物は、１．８％未満の含水率を有する。いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物は、１．６％未満の含水率を有する。
【0308】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物は、凍結乾燥されたケーキ中に存する。いくつかの実施形態において、凍結乾燥されたケーキは、白色である。いくつかの実施形態において、凍結乾燥されたケーキは、欧州薬局方カラースケールにおいてＹ４未満である。Ｄｅｇｒｅｅ ｏｆ Ｃｏｌｏｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌｉｑｕｉｄｓ （Ｍｅｔｈｏｄ ２．２．２）， Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ， １０ｔｈ Ｅｄ． （２０２１）を参照されたい。
【0309】
いくつかの実施形態において、注射液を作製するために、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる。いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物は、約２ｍＬから約５ｍＬの滅菌水と組み合わされる。いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物は、約３ｍＬの滅菌水と組み合わされる。いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物は、３ｍＬの滅菌水と組み合わされる。いくつかの実施形態において、滅菌水は、ＵＳＰグレードの滅菌水である。いくつかの実施形態において、滅菌水は、注射用のＵＳＰグレードの滅菌水である。いくつかの実施形態において、滅菌水は、発熱物質不含または非発熱性である。いくつかの実施形態において、滅菌水は、静菌剤または抗菌剤を含まない。いくつかの実施形態において、滅菌水は、静菌剤または抗菌剤を含む。いくつかの実施形態において、滅菌水は、フィルターを使用して滅菌処理される。いくつかの実施形態において、滅菌水は、０．１μｍのフィルターを使用して滅菌処理される。いくつかの実施形態において、滅菌水は、蒸留水である。いくつかの実施形態において、滅菌水は、無菌で、非発熱性の蒸留水であり、ゼロｍＯｓｍｏｌ／Ｌのオスモル濃度の低張性であり、ならびに、静菌剤または抗菌剤を含まない。
【0310】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）１０ｍｇ／ｍＬから４０ｍｇ／ｍＬのスクロース；
（ｂ）１．５ｍｇ／ｍＬから２．０ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）５０ｍｇ／ｍＬから７０ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン；
（ｄ）０．７ｍｇ／ｍＬから０．９ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）０．４ｍｇ／ｍＬから０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）１０ｍｇ／ｍＬから４０ｍｇ／ｍＬのスクロース；
（ｂ）１．５ｍｇ／ｍＬから２．０ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）５０ｍｇ／ｍＬから７０ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン；
（ｄ）０．７ｍｇ／ｍＬから０．９ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）０．４ｍｇ／ｍＬから０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む。
【0311】
いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）１０ｍｇ／ｍＬから４０ｍｇ／ｍＬのスクロース；
（ｂ）１．５ｍｇ／ｍＬから２．０ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）５０ｍｇ／ｍＬから７０ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン；
（ｄ）０．５ｍｇ／ｍＬから０．８ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．４ｍｇ／ｍＬから０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。
（ａ）１０ｍｇ／ｍＬから４０ｍｇ／ｍＬのスクロース；
（ｂ）１．５ｍｇ／ｍＬから２．０ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）５０ｍｇ／ｍＬから７０ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン；
（ｄ）０．５ｍｇ／ｍＬから０．８ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．４ｍｇ／ｍＬから０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。
【0312】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）約２２．４５ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約０．８２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）約２２．４５ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約０．８２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。
【0313】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）約２２．４５ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。
（ａ）約２２．４５ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。
【0314】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）約２２．４５ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約４８．８８ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン；
（ｄ）約０．８２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）約２２．４５ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約４８．８８ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン；
（ｄ）約０．８２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。
【0315】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）約２２．４５ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約４８．８８ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン；
（ｄ）約０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。
（ａ）約２２．４５ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約４８．８８ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン；
（ｄ）約０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。
【0316】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）約１０ｍｇ／ｍＬから約４０ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約０．８２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）約１０ｍｇ／ｍＬから約４０ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約０．８２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。
【0317】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）約１０ｍｇ／ｍＬから約４０ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。
（ａ）約１０ｍｇ／ｍＬから約４０ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。
【0318】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）約１０ｍｇ／ｍＬから約４０ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約４４．８８ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン；
（ｄ）約０．８２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）約１０ｍｇ／ｍＬから約４０ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約４４．８８ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン；
（ｄ）約０．８２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。
【0319】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）約１０ｍｇ／ｍＬから約４０ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約４４．８８ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン；
（ｄ）約０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。
（ａ）約１０ｍｇ／ｍＬから約４０ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約４４．８８ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン；
（ｄ）約０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。
【0320】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）約２２．４５ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．５ｍｇ／ｍＬから約２．０ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約０．８２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）約２２．４５ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．５ｍｇ／ｍＬから約２．０ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約０．８２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。
【0321】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）約２２．４５ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．５ｍｇ／ｍＬから約２．０ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。
（ａ）約２２．４５ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．５ｍｇ／ｍＬから約２．０ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。
【0322】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）約２２．４５ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．５ｍｇ／ｍＬから約２．０ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約４８．８８ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン；
（ｄ）約０．８２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）約２２．４５ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．５ｍｇ／ｍＬから約２．０ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約４８．８８ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン；
（ｄ）約０．８２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。
【0323】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）約２２．４５ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．５ｍｇ／ｍＬから約２．０ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約４８．８８ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン；
（ｄ）約０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。
（ａ）約２２．４５ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．５ｍｇ／ｍＬから約２．０ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約４８．８８ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン；
（ｄ）約０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。
【0324】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）約２２．４５ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約５０ｍｇ／ｍＬから約７０ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）約２２．４５ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約５０ｍｇ／ｍＬから約７０ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。
【0325】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）約２２．４５ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約５０ｍｇ／ｍＬから約７０ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。
（ａ）約２２．４５ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約５０ｍｇ／ｍＬから約７０ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。
【0326】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）約２２．４５ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約４０ｍｇ／ｍＬから約６０ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン；
（ｄ）約０．８２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）約２２．４５ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約４０ｍｇ／ｍＬから約６０ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン；
（ｄ）約０．８２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。
【0327】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）約２２．４５ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約４０ｍｇ／ｍＬから約６０ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン；
（ｄ）約０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。
（ａ）約２２．４５ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約４０ｍｇ／ｍＬから約６０ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン；
（ｄ）約０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。
【0328】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）約２２．４５ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約０．７ｍｇ／ｍＬから約０．９ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）約２２．４５ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約０．７ｍｇ／ｍＬから約０．９ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。
【0329】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）約２２．４５ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約０．５ｍｇ／ｍＬから約０．９ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。
（ａ）約２２．４５ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約０．５ｍｇ／ｍＬから約０．９ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。
【0330】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）約２２．４５ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約４８．８８ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン；
（ｄ）約０．７ｍｇ／ｍＬから約０．９ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。
（ａ）約２２．４５ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約４８．８８ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン；
（ｄ）約０．７ｍｇ／ｍＬから約０．９ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。
【0331】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）約２２．４５ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約４８．８８ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン；
（ｄ）約０．５ｍｇ／ｍＬから約０．７ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。
（ａ）約２２．４５ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約４８．８８ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン；
（ｄ）約０．５ｍｇ／ｍＬから約０．７ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。
【0332】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）約２２．４５ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約０．８２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）約０．４ｍｇ／ｍＬから約０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）約２２．４５ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約０．８２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）約０．４ｍｇ／ｍＬから約０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む。
【0333】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）約２２．４５ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．４ｍｇ／ｍＬから約０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。
（ａ）約２２．４５ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．４ｍｇ／ｍＬから約０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。
【0334】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）約２２．４５ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約４８．８８ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン；
（ｄ）約０．８２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）約０．４ｍｇ／ｍＬから約０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）約２２．４５ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約４８．８８ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン；
（ｄ）約０．８２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）約０．４ｍｇ／ｍＬから約０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む。
【0335】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）約２２．４５ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約４８．８８ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン；
（ｄ）約０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．４ｍｇ／ｍＬから約０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。
（ａ）約２２．４５ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約４８．８８ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン；
（ｄ）約０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．４ｍｇ／ｍＬから約０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。
【0336】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）約２２．４５ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約０．８２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）約２２．４５ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約０．８２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。
【0337】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）約２２．４５ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）約２２．４５ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。
【0338】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）約２２．４５ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約４８．８８ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン；
（ｄ）約０．８２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）約２２．４５ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約４８．８８ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン；
（ｄ）約０．８２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。
【0339】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）約２２．４５ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約４８．８８ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン；
（ｄ）約０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）約２２．４５ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約４８．８８ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン；
（ｄ）約０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。
【0340】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、３ｍＬの滅菌水中に、
（ａ）約６７．３４ｍｇのスクロース；
（ｂ）約５．２３ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約１７７．３２ｍｇのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約２．４７ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）約１．６８ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）約６７．３４ｍｇのスクロース；
（ｂ）約５．２３ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約１７７．３２ｍｇのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約２．４７ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）約１．６８ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
【0341】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、３ｍＬの滅菌水中に、
（ａ）約６７．３４ｍｇのスクロース；
（ｂ）約５．２３ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約１４６．６３ｍｇのＬ－アルギニン；
（ｄ）約２．４７ｍｇの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）約１．６８ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）約６７．３４ｍｇのスクロース；
（ｂ）約５．２３ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約１４６．６３ｍｇのＬ－アルギニン；
（ｄ）約２．４７ｍｇの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）約１．６８ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
【0342】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、３ｍＬの滅菌水中に、
（ａ）約６７．３４ｍｇのスクロース；
（ｂ）約５．２３ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約１４６．６３ｍｇのＬ－アルギニン；
（ｄ）約１．８７ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）約１．６８ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）約６７．３４ｍｇのスクロース；
（ｂ）約５．２３ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約１４６．６３ｍｇのＬ－アルギニン；
（ｄ）約１．８７ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）約１．６８ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
【0343】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、３ｍＬの滅菌水中に、
（ａ）６７．３４ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２３ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１７７．３２ｍｇのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）２．４７ｍｇの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）１．６８ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）６７．３４ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２３ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１７７．３２ｍｇのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）２．４７ｍｇの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）１．６８ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
【0344】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、３ｍＬの滅菌水中に、
（ａ）６７．３４ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２３ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１７７．３２ｍｇのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）１．８７ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）１．６８ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）６７．３４ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２３ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１７７．３２ｍｇのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）１．８７ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）１．６８ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
【0345】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、３ｍＬの滅菌水中に、
（ａ）６７．３４ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２３ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１４６．６３ｍｇのＬ－アルギニン；
（ｄ）２．４７ｍｇの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）１．６８ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）６７．３４ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２３ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１４６．６３ｍｇのＬ－アルギニン；
（ｄ）２．４７ｍｇの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）１．６８ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
【0346】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、３ｍＬの滅菌水中に、
（ａ）６７．３４ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２３ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１４６．６３ｍｇのＬ－アルギニン；
（ｄ）１．８７ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）１．６８ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）６７．３４ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２３ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１４６．６３ｍｇのＬ－アルギニン；
（ｄ）１．８７ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）１．６８ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
【0347】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）４５ｍｇ／ｍＬから６０ｍｇ／ｍＬのスクロース；
（ｂ）１．５ｍｇ／ｍＬから２．０ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）５０ｍｇ／ｍＬから７０ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン；
（ｄ）０．７ｍｇ／ｍＬから０．９ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）０．４ｍｇ／ｍＬから０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）４５ｍｇ／ｍＬから６０ｍｇ／ｍＬのスクロース；
（ｂ）１．５ｍｇ／ｍＬから２．０ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）５０ｍｇ／ｍＬから７０ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン；
（ｄ）０．７ｍｇ／ｍＬから０．９ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）０．４ｍｇ／ｍＬから０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む。
【0348】
いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）４５ｍｇ／ｍＬから６０ｍｇ／ｍＬのスクロース；
（ｂ）１．５ｍｇ／ｍＬから２．０ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）５０ｍｇ／ｍＬから７０ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン；
（ｄ）０．５ｍｇ／ｍＬから０．８ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．４ｍｇ／ｍＬから０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。
（ａ）４５ｍｇ／ｍＬから６０ｍｇ／ｍＬのスクロース；
（ｂ）１．５ｍｇ／ｍＬから２．０ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）５０ｍｇ／ｍＬから７０ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン；
（ｄ）０．５ｍｇ／ｍＬから０．８ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム；および
（ｅ）０．４ｍｇ／ｍＬから０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。
【0349】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）約５６．１２ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約０．８２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）約５６．１２ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約０．８２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。
【0350】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）約５６．１２ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。
（ａ）約５６．１２ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。
【0351】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）約５６．１２ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約４８．８８ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン；
（ｄ）約０．８２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）約５６．１２ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約４８．８８ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン；
（ｄ）約０．８２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。
【0352】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）約５６．１２ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約４８．８８ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン；
（ｄ）約０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。
（ａ）約５６．１２ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約４８．８８ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン；
（ｄ）約０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。
【0353】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）約４５ｍｇ／ｍＬから約６０ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約０．８２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）約４５ｍｇ／ｍＬから約６０ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約０．８２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。
【0354】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）約４５ｍｇ／ｍＬから約６０ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。
（ａ）約４５ｍｇ／ｍＬから約６０ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。
【0355】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）約４５ｍｇ／ｍＬから約６０ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約４４．８８ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン；
（ｄ）約０．８２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）約４５ｍｇ／ｍＬから約６０ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約４４．８８ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン；
（ｄ）約０．８２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。
【0356】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）約４５ｍｇ／ｍＬから約６０ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約４４．８８ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン；
（ｄ）約０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。
（ａ）約４５ｍｇ／ｍＬから約６０ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約４４．８８ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン；
（ｄ）約０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。
【0357】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）約５６．１２ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．５ｍｇ／ｍＬから約２．０ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約０．８２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）約５６．１２ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．５ｍｇ／ｍＬから約２．０ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約０．８２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。
【0358】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）約５６．１２ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．５ｍｇ／ｍＬから約２．０ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。
（ａ）約５６．１２ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．５ｍｇ／ｍＬから約２．０ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。
【0359】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）約５６．１２ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．５ｍｇ／ｍＬから約２．０ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約４８．８８ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン；
（ｄ）約０．８２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）約５６．１２ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．５ｍｇ／ｍＬから約２．０ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約４８．８８ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン；
（ｄ）約０．８２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。
【0360】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）約５６．１２ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．５ｍｇ／ｍＬから約２．０ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約４８．８８ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン；
（ｄ）約０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。
（ａ）約５６．１２ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．５ｍｇ／ｍＬから約２．０ｍｇ／ｍＬのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約４８．８８ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン；
（ｄ）約０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。
【0361】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）約５６．１２ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約５０ｍｇ／ｍＬから約７０ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）約５６．１２ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約５０ｍｇ／ｍＬから約７０ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。
【0362】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）約５６．１２ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約５０ｍｇ／ｍＬから約７０ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。
（ａ）約５６．１２ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約５０ｍｇ／ｍＬから約７０ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。
【0363】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）約５６．１２ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約４０ｍｇ／ｍＬから約６０ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン；
（ｄ）約０．８２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）約５６．１２ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約４０ｍｇ／ｍＬから約６０ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン；
（ｄ）約０．８２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。
【0364】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）約５６．１２ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約４０ｍｇ／ｍＬから約６０ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン；
（ｄ）約０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。
（ａ）約５６．１２ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約４０ｍｇ／ｍＬから約６０ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニン；
（ｄ）約０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。
【0365】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）約５６．１２ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約０．７ｍｇ／ｍＬから約０．９ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）約５６．１２ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約０．７ｍｇ／ｍＬから約０．９ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。
【0366】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）約５６．１２ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約０．５ｍｇ／ｍＬから約０．９ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。
（ａ）約５６．１２ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約０．５ｍｇ／ｍＬから約０．９ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。
【0367】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）約５６．１２ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約４８．８８ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン；
（ｄ）約０．７ｍｇ／ｍＬから約０．９ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。
（ａ）約５６．１２ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約４８．８８ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン；
（ｄ）約０．７ｍｇ／ｍＬから約０．９ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。
【0368】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）約５６．１２ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約４８．８８ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン；
（ｄ）約０．５ｍｇ／ｍＬから約０．７ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。
（ａ）約５６．１２ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約４８．８８ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン；
（ｄ）約０．５ｍｇ／ｍＬから約０．７ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。
【0369】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）約５６．１２ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約０．８２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）約０．４ｍｇ／ｍＬから約０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）約５６．１２ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約０．８２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）約０．４ｍｇ／ｍＬから約０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む。
【0370】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）約５６．１２ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．４ｍｇ／ｍＬから約０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。
（ａ）約５６．１２ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．４ｍｇ／ｍＬから約０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。
【0371】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）約５６．１２ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約４８．８８ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン；
（ｄ）約０．８２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）約０．４ｍｇ／ｍＬから約０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）約５６．１２ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約４８．８８ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン；
（ｄ）約０．８２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）約０．４ｍｇ／ｍＬから約０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む。
【0372】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）約５６．１２ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約４８．８８ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン；
（ｄ）約０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．４ｍｇ／ｍＬから約０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。
（ａ）約５６．１２ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約４８．８８ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン；
（ｄ）約０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．４ｍｇ／ｍＬから約０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０
を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物を含む。
【0373】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）約５６．１２ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約０．８２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）約５６．１２ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約０．８２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。
【0374】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）約５６．１２ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）約５６．１２ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約５９．１１ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。
【0375】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）約５６．１２ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約４８．８８ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン；
（ｄ）約０．８２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）約５６．１２ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約４８．８８ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン；
（ｄ）約０．８２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。
【0376】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、
（ａ）約５６．１２ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約４８．８８ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン；
（ｄ）約０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）約５６．１２ｍｇ／ｍｌのスクロース；
（ｂ）約１．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約４８．８８ｍｇ／ｍｌのＬ－アルギニン；
（ｄ）約０．６２ｍｇ／ｍｌの塩化カルシウム；および
（ｅ）約０．５６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む。
【0377】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、３ｍＬの滅菌水中に、
（ａ）約１６８．４ｍｇのスクロース；
（ｂ）約５．２３ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約１７７．３２ｍｇのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約２．４７ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）約１．６８ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）約１６８．４ｍｇのスクロース；
（ｂ）約５．２３ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約１７７．３２ｍｇのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）約２．４７ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）約１．６８ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
【0378】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、３ｍＬの滅菌水中に、
（ａ）約１６８．４ｍｇのスクロース；
（ｂ）約５．２３ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約１４６．６３ｍｇのＬ－アルギニン；
（ｄ）約２．４７ｍｇの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）約１．６８ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）約１６８．４ｍｇのスクロース；
（ｂ）約５．２３ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約１４６．６３ｍｇのＬ－アルギニン；
（ｄ）約２．４７ｍｇの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）約１．６８ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
【0379】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、３ｍＬの滅菌水中に、
（ａ）約１６８．４ｍｇのスクロース；
（ｂ）約５．２３ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約１４６．６３ｍｇのＬ－アルギニン；
（ｄ）約１．８７ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）約１．６８ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）約１６８．４ｍｇのスクロース；
（ｂ）約５．２３ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）約１４６．６３ｍｇのＬ－アルギニン；
（ｄ）約１．８７ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）約１．６８ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
【0380】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、３ｍＬの滅菌水中に、
（ａ）１６８．３５ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２３ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１７７．３２ｍｇのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）２．４７ｍｇの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）１．６８ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）１６８．３５ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２３ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１７７．３２ｍｇのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）２．４７ｍｇの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）１．６８ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
【0381】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、３ｍＬの滅菌水中に、
（ａ）１６８．３５ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２３ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１７７．３２ｍｇのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）１．８７ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）１．６８ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）１６８．３５ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２３ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１７７．３２ｍｇのＬ－アルギニン－ＨＣｌ；
（ｄ）１．８７ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）１．６８ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
【0382】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、３ｍＬの滅菌水中に、
（ａ）１６８．３５ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２３ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１４６．６３ｍｇのＬ－アルギニン；
（ｄ）２．４７ｍｇの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）１．６８ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）１６８．３５ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２３ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１４６．６３ｍｇのＬ－アルギニン；
（ｄ）２．４７ｍｇの塩化カルシウム二水和物；および
（ｅ）１．６８ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
【0383】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液は、３ｍＬの滅菌水中に、
（ａ）１６８．３５ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２３ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１４６．６３ｍｇのＬ－アルギニン；
（ｄ）１．８７ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）１．６８ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
（ａ）１６８．３５ｍｇのスクロース；
（ｂ）５．２３ｍｇのＬ－ヒスチジン；
（ｃ）１４６．６３ｍｇのＬ－アルギニン；
（ｄ）１．８７ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｅ）１．６８ｍｇのポリソルベート８０
を含む。
【0384】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、凍結乾燥された医薬組成物は、７～１２秒以内に復元される。
【0385】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液のオスモル濃度は、約５２５から約７２５ｍＯｓｍ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液のオスモル濃度は、約６００から約６５０ｍＯｓｍ／ｋｇである。
【0386】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約５２５ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約５５０ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約５７５ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約６００ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約６２５ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約６５０ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約６７５ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約７００ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約７２５ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する。
【0387】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液のｐＨは、約６．５から約７．５である。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約７．０のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約６．８のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、６．８のｐＨを有する。
【0388】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液のｐＨは、約６．５である。いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液のｐＨは、約６．６である。いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液のｐＨは、約６．７である。いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液のｐＨは、約６．８である。いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液のｐＨは、約６．９である。いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液のｐＨは、約７．０である。いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液のｐＨは、約７．１である。いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液のｐＨは、約７．２である。いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液のｐＨは、約７．３である。いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液のｐＨは、約７．４である。いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液のｐＨは、約７．５である。
【0389】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液のタンパク質濃度は、約０．８から約１．２ｍｇ／ｍＬである。
【0390】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液のタンパク質濃度は、約０．８ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液のタンパク質濃度は、約０．９ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液のタンパク質濃度は、約１．０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液のタンパク質濃度は、約１．１ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液のタンパク質濃度は、約１．２ｍｇ／ｍＬである。
【0391】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液のタンパク質濃度は、０．８ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液のタンパク質濃度は、０．９ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液のタンパク質濃度は、１．０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液のタンパク質濃度は、１．１ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液のタンパク質濃度は、１．２ｍｇ／ｍＬである。
【0392】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、結果として得られる溶液の濁度は、約７ネフェロメ濁度単位未満である。
【0393】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、１％未満のキメラタンパク質が凝集する。いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、２％未満のキメラタンパク質が凝集する。いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、２．５％未満のキメラタンパク質が凝集する。いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、３％未満のキメラタンパク質が凝集する。いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、３．５％未満のキメラタンパク質が凝集する。いくつかの実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物および滅菌水が組み合わされる場合、４％未満のキメラタンパク質が凝集する。
【0394】
Ｖ．医薬キット
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、滅菌水を含む第２の容器を伴って提供される。医薬組成物を含む第１の容器と滅菌水を含む第２の容器とを含む医薬キットが、本明細書において開示される。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、滅菌水を含む第２の容器を伴って提供される。医薬組成物を含む第１の容器と滅菌水を含む第２の容器とを含む医薬キットが、本明細書において開示される。
【0395】
（ｉ）
（ａ）第ＶＩＩＩ因子（「ＦＶＩＩＩ」）タンパク質と第１の免疫グロブリン（「Ｉｇ」）定常領域もしくはその一部とを含む第１のポリペプチド鎖およびフォンヴィレブランド因子（「ＶＷＦ」）タンパク質と第２のＩｇ定常領域もしくはその一部とを含む第２のポリペプチド鎖を含むキメラタンパク質；
（ｂ）スクロース；
（ｃ）ヒスチジン；
（ｄ）アルギニン；
（ｅ）塩化カルシウム；および
（ｆ）ポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０またはポリソルベート８０など）
を含む凍結乾燥された医薬組成物を含む第１の容器、ならびに
（ｉｉ）滅菌水を含む第２の容器
を含む医薬キットが、本明細書において開示される。
（ａ）第ＶＩＩＩ因子（「ＦＶＩＩＩ」）タンパク質と第１の免疫グロブリン（「Ｉｇ」）定常領域もしくはその一部とを含む第１のポリペプチド鎖およびフォンヴィレブランド因子（「ＶＷＦ」）タンパク質と第２のＩｇ定常領域もしくはその一部とを含む第２のポリペプチド鎖を含むキメラタンパク質；
（ｂ）スクロース；
（ｃ）ヒスチジン；
（ｄ）アルギニン；
（ｅ）塩化カルシウム；および
（ｆ）ポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０またはポリソルベート８０など）
を含む凍結乾燥された医薬組成物を含む第１の容器、ならびに
（ｉｉ）滅菌水を含む第２の容器
を含む医薬キットが、本明細書において開示される。
【0396】
（ｉ）
（ａ）第ＶＩＩＩ因子（「ＦＶＩＩＩ」）タンパク質と第１の免疫グロブリン（「Ｉｇ」）定常領域もしくはその一部とを含む第１のポリペプチド鎖およびフォンヴィレブランド因子（「ＶＷＦ」）タンパク質と第２のＩｇ定常領域もしくはその一部とを含む第２のポリペプチド鎖を含むキメラタンパク質；
（ｂ）約３０ｍｇから約１３５ｍｇのスクロース；
（ｃ）約２．５ｍｇから約７．５ｍｇのヒスチジン；
（ｄ）約１４０ｍｇから約２００ｍｇのアルギニン；
（ｅ）約１．５ｍｇから約５ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｆ）約１ｍｇから約５ｍｇのポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０またはポリソルベート８０など）
を含む凍結乾燥された医薬組成物を含む第１の容器；ならびに
（ｉｉ）滅菌水を含む第２の容器
を含む医薬キットも、本明細書において開示される。
（ａ）第ＶＩＩＩ因子（「ＦＶＩＩＩ」）タンパク質と第１の免疫グロブリン（「Ｉｇ」）定常領域もしくはその一部とを含む第１のポリペプチド鎖およびフォンヴィレブランド因子（「ＶＷＦ」）タンパク質と第２のＩｇ定常領域もしくはその一部とを含む第２のポリペプチド鎖を含むキメラタンパク質；
（ｂ）約３０ｍｇから約１３５ｍｇのスクロース；
（ｃ）約２．５ｍｇから約７．５ｍｇのヒスチジン；
（ｄ）約１４０ｍｇから約２００ｍｇのアルギニン；
（ｅ）約１．５ｍｇから約５ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｆ）約１ｍｇから約５ｍｇのポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０またはポリソルベート８０など）
を含む凍結乾燥された医薬組成物を含む第１の容器；ならびに
（ｉｉ）滅菌水を含む第２の容器
を含む医薬キットも、本明細書において開示される。
【0397】
（ｉ）
（ａ）第ＶＩＩＩ因子（「ＦＶＩＩＩ」）タンパク質と第１の免疫グロブリン（「Ｉｇ」）定常領域もしくはその一部とを含む第１のポリペプチド鎖およびフォンヴィレブランド因子（「ＶＷＦ」）タンパク質と第２のＩｇ定常領域もしくはその一部とを含む第２のポリペプチド鎖を含むキメラタンパク質；
（ｂ）約１６０ｍｇから約２００ｍｇのスクロース；
（ｃ）約２．５ｍｇから約７．５ｍｇのヒスチジン；
（ｄ）約１４０ｍｇから約２００ｍｇのアルギニン；
（ｅ）約１．５ｍｇから約５ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｆ）約１ｍｇから約５ｍｇのポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０またはポリソルベート８０など）を含む凍結乾燥された医薬組成物を含む第１の容器；ならびに
（ｉｉ）滅菌水を含む第２の容器を含む医薬キットも、本明細書において開示される。
（ａ）第ＶＩＩＩ因子（「ＦＶＩＩＩ」）タンパク質と第１の免疫グロブリン（「Ｉｇ」）定常領域もしくはその一部とを含む第１のポリペプチド鎖およびフォンヴィレブランド因子（「ＶＷＦ」）タンパク質と第２のＩｇ定常領域もしくはその一部とを含む第２のポリペプチド鎖を含むキメラタンパク質；
（ｂ）約１６０ｍｇから約２００ｍｇのスクロース；
（ｃ）約２．５ｍｇから約７．５ｍｇのヒスチジン；
（ｄ）約１４０ｍｇから約２００ｍｇのアルギニン；
（ｅ）約１．５ｍｇから約５ｍｇの塩化カルシウム；および
（ｆ）約１ｍｇから約５ｍｇのポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０またはポリソルベート８０など）を含む凍結乾燥された医薬組成物を含む第１の容器；ならびに
（ｉｉ）滅菌水を含む第２の容器を含む医薬キットも、本明細書において開示される。
【0398】
いくつかの実施形態において、第１の容器は、１００ＩＵから１００００ＩＵのキメラタンパク質を含む。
【0399】
いくつかの実施形態において、第１の容器は、２５０ＩＵ、５００ＩＵ、１０００ＩＵ、２０００ＩＵ、３０００ＩＵ、または４０００ＩＵのキメラタンパク質を含む。いくつかの実施形態において、第１の容器は、２５０ＩＵのキメラタンパク質を含む。いくつかの実施形態において、第１の容器は、５００ＩＵのキメラタンパク質を含む。いくつかの実施形態において、第１の容器は、１０００ＩＵのキメラタンパク質を含む。いくつかの実施形態において、第１の容器は、２０００ＩＵのキメラタンパク質を含む。いくつかの実施形態において、第１の容器は、３０００ＩＵのキメラタンパク質を含む。いくつかの実施形態において、第１の容器は、４０００ＩＵのキメラタンパク質を含む。
【0400】
いくつかの実施形態において、第２の容器は、約２ｍＬから約５ｍＬの滅菌水を含む。いくつかの実施形態において、第２の容器は、２ｍＬから５ｍＬの滅菌水を含む。いくつかの実施形態において、第２の容器は、約３ｍＬの滅菌水を含む。いくつかの実施形態において、第２の容器は、３ｍＬの滅菌水を含む。
【0401】
いくつかの実施形態において、第２の容器は、約２ｍＬの滅菌水を含む。いくつかの実施形態において、第２の容器は、約２．１ｍＬの滅菌水を含む。いくつかの実施形態において、第２の容器は、約２．２ｍＬの滅菌水を含む。いくつかの実施形態において、第２の容器は、約２．３ｍＬの滅菌水を含む。いくつかの実施形態において、第２の容器は、約２．４ｍＬの滅菌水を含む。いくつかの実施形態において、第２の容器は、約２．５ｍＬの滅菌水を含む。いくつかの実施形態において、第２の容器は、約２．６ｍＬの滅菌水を含む。いくつかの実施形態において、第２の容器は、約２．７ｍＬの滅菌水を含む。いくつかの実施形態において、第２の容器は、約２．８ｍＬの滅菌水を含む。いくつかの実施形態において、第２の容器は、約２．９ｍＬの滅菌水を含む。いくつかの実施形態において、第２の容器は、約３ｍＬの滅菌水を含む。いくつかの実施形態において、第２の容器は、約３．１ｍＬの滅菌水を含む。いくつかの実施形態において、第２の容器は、約３．２ｍＬの滅菌水を含む。いくつかの実施形態において、第２の容器は、約３．３ｍＬの滅菌水を含む。いくつかの実施形態において、第２の容器は、約３．４ｍＬの滅菌水を含む。いくつかの実施形態において、第２の容器は、約３．５ｍＬの滅菌水を含む。いくつかの実施形態において、第２の容器は、約３．６ｍＬの滅菌水を含む。いくつかの実施形態において、第２の容器は、約３．７ｍＬの滅菌水を含む。いくつかの実施形態において、第２の容器は、約３．８ｍＬの滅菌水を含む。いくつかの実施形態において、第２の容器は、約３．９ｍＬの滅菌水を含む。いくつかの実施形態において、第２の容器は、約４ｍＬの滅菌水を含む。いくつかの実施形態において、第２の容器は、約４．１ｍＬの滅菌水を含む。いくつかの実施形態において、第２の容器は、約４．２ｍＬの滅菌水を含む。いくつかの実施形態において、第２の容器は、約４．３ｍＬの滅菌水を含む。いくつかの実施形態において、第２の容器は、約４．４ｍＬの滅菌水を含む。いくつかの実施形態において、第２の容器は、約４．５ｍＬの滅菌水を含む。いくつかの実施形態において、第２の容器は、約４．６ｍＬの滅菌水を含む。いくつかの実施形態において、第２の容器は、約４．７ｍＬの滅菌水を含む。いくつかの実施形態において、第２の容器は、約４．８ｍＬの滅菌水を含む。いくつかの実施形態において、第２の容器は、約４．９ｍＬの滅菌水を含む。いくつかの実施形態において、第２の容器は、約５ｍＬの滅菌水を含む。
【0402】
いくつかの実施形態において、医薬キットは、凍結乾燥された医薬組成物と滅菌水とを組み合わせるための取扱説明書をさらに含む。
【0403】
いくつかの実施形態において、第１の容器は、ゴム栓を含むガラス製バイアル瓶である。
【0404】
いくつかの実施形態において、第２の容器は、注射器本体である。いくつかの実施形態において、注射器本体には、プランジャーが付随する。いくつかの実施形態において、医薬キットは、注射器本体にガラスバイアル瓶を接続するためにアダプターをさらに含む。いくつかの実施形態において、医薬キットは、静脈内輸注に好適な、注射器本体に接続される針が付随する輸注管をさらに含む。いくつかの実施形態において、第２の容器は、プレフィルド注射器である。
【0405】
ＶＩ．医薬組成物の方法および使用
医薬組成物の使用、またはそれを必要とする対象における血友病Ａを治療するための方法であって、本開示の医薬組成物の有効量を対象に投与する工程を含む方法も、本明細書において開示される。いくつかの実施形態において、血友病Ａの治療は、それを必要とするヒト対象における出血症状を防ぐことを含む。いくつかの実施形態において、血友病Ａの治療は、それを必要とするヒト対象における出血症状を治療することを含む。いくつかの実施形態において、血友病Ａの治療は、それを必要とするヒト対象における出血症状の発症または頻度を制御することを含む。いくつかの実施形態において、血友病Ａの治療は、それを必要とするヒト対象における出血症状の発症または頻度を減少させることを含む。
医薬組成物の使用、またはそれを必要とする対象における血友病Ａを治療するための方法であって、本開示の医薬組成物の有効量を対象に投与する工程を含む方法も、本明細書において開示される。いくつかの実施形態において、血友病Ａの治療は、それを必要とするヒト対象における出血症状を防ぐことを含む。いくつかの実施形態において、血友病Ａの治療は、それを必要とするヒト対象における出血症状を治療することを含む。いくつかの実施形態において、血友病Ａの治療は、それを必要とするヒト対象における出血症状の発症または頻度を制御することを含む。いくつかの実施形態において、血友病Ａの治療は、それを必要とするヒト対象における出血症状の発症または頻度を減少させることを含む。
【0406】
いくつかの実施形態において、組成物は、それを必要とする対象における出血症状または状態を治療するために使用される。出血症状または状態は、出血凝固障害、出血性関節症、筋肉出血（ｍｕｓｃｌｅ ｂｌｅｅｄ）、口腔出血（ｏｒａｌ ｂｌｅｅｄ）、出血、筋肉内への出血、口内出血（ｏｒａｌ ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ）、外傷、頭部の外傷（ｔｒａｕｍａ ｃａｐｉｔｉｓ）、消化管出血、脳内出血、腹腔内出血、胸腔内出血、骨折、中枢神経系出血、咽頭後隙内の出血、腹膜後隙内の出血、腸腰筋鞘内の出血、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される。さらなる他の実施形態において、対象は、手術を受けることが予定される。いくつかの実施形態において、治療は、予防的またはオンデマンドである。
【0407】
いくつかの実施形態において、当該使用または方法は、本開示のキットの凍結乾燥された医薬組成物と滅菌水と組み合わせる工程、および結果として得られる組合せ物の有効量を対象に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、対象は、キットの凍結乾燥された医薬組成物と滅菌水とを組み合わせる。いくつかの実施形態において、組合せ物は、対象によって自己投与される。
【0408】
いくつかの実施形態において、複数回用量は、少なくとも２回の用量、少なくとも３回の用量、少なくとも４回の用量、少なくとも５回の用量、少なくとも６回の用量、少なくとも７回の用量、少なくとも８回の用量、少なくとも９回の用量、少なくとも１０回の用量、少なくとも１１回の用量、少なくとも１２回の用量、少なくとも１３回の用量、少なくとも１４回の用量、少なくとも１５回の用量、少なくとも１６回の用量、少なくとも１７回の用量、少なくとも１８回の用量、少なくとも１９回の用量、少なくとも２０回の用量、またはそれ以上を含む。いくつかの実施形態において、複数回用量は、少なくとも約１ヵ月間、少なくとも約２ヵ月間、少なくとも約３ヵ月間、少なくとも約４ヵ月間、少なくとも約５ヵ月間、少なくとも約６ヵ月間、少なくとも約１２ヵ月間、少なくとも約１８ヵ月間、少なくとも約２年間、少なくとも約３年間、少なくとも約４年間、少なくとも約５年間、少なくとも約１０年間、少なくとも約１５年間、少なくとも約２０年間、または少なくとも約２５年間にわたって投与される。
【0409】
本明細書において説明されるキメラタンパクは、当技術分野において既知の任意の手段によって投与することができる。いくつかの実施形態において、キメラタンパク質は、静脈内注射、静脈内輸注、皮下投与、筋肉内投与、経口投与、鼻腔内投与、および肺内投与からなる群から選択される経路によって投与される。いくつかの実施形態において、キメラタンパク質は、静脈内投与される。いくつかの実施形態において、キメラタンパク質は、皮下投与される。
【0410】
本開示を詳細に説明したが、例示の目的のみのために本明細書に含まれ、本開示を限定することを意図しない、以下の実施例を参照することによって、より明確に理解されるであろう。本明細書において言及される全ての特許、刊行物、および記事は、参照により明確にそして詳細に本明細書に組み入れられる。
【実施例1】
【0411】
キメラタンパク質の安定性に対する緩衝液選択および標的ｐＨの評価
この実施例の実験は、好ましいｐＨならびに、４．０～８．０の範囲の広範なｐＨ内の、酢酸、コハク酸、ヒスチジン、リン酸カリウム、およびＴｒｉｓなどの様々な緩衝剤からの緩衝剤種を示した。１１種の緩衝剤を、１ｍｇ／ｍＬの標的濃度において、エフアネソクトコグアルファと組み合わせて研究した。研究した緩衝剤は、表１に示される。この研究において、追加の賦形剤は、医薬組成物に含まれなかった。エフアネソクトコグアルファと特定の緩衝剤とを含む各医薬組成物を、実際のタンパク質濃度、ｐＨ、目視検査、高分子量種（ＨＭＷＳ）、および濁度を測定することによって評価した。研究した試料は、５℃、２５℃、および４０℃において最長４週間貯蔵した。
この実施例の実験は、好ましいｐＨならびに、４．０～８．０の範囲の広範なｐＨ内の、酢酸、コハク酸、ヒスチジン、リン酸カリウム、およびＴｒｉｓなどの様々な緩衝剤からの緩衝剤種を示した。１１種の緩衝剤を、１ｍｇ／ｍＬの標的濃度において、エフアネソクトコグアルファと組み合わせて研究した。研究した緩衝剤は、表１に示される。この研究において、追加の賦形剤は、医薬組成物に含まれなかった。エフアネソクトコグアルファと特定の緩衝剤とを含む各医薬組成物を、実際のタンパク質濃度、ｐＨ、目視検査、高分子量種（ＨＭＷＳ）、および濁度を測定することによって評価した。研究した試料は、５℃、２５℃、および４０℃において最長４週間貯蔵した。
【0412】
【表1】
【0413】
それぞれの緩衝液中での１ｍｇ／ｍＬのエフアネソクトコグアルファの調製物の初期の外観、測定されたタンパク質濃度、およびｐＨの結果が、表２に示される。Ｈ７．０、Ｈ７．５、およびＴ８．０で、測定されたｐＨは、それぞれ、６．８８、７．０５、および７．８４であり、それらは、標的（予想される）ｐＨより低かった。
【0414】
【表2】
【0415】
医薬組成物Ａ４．０およびＡ５．０は、沈殿および好ましくない外観を示したため、さらなる研究から除外した。残りの医薬組成物を５℃で貯蔵し、ＨＭＷＳのパーセンテージ（％ＨＭＷＳ）を、０日目、７日目、および３０日目にサイズ排除クロマトグラフィ（ＳＥＣ）によって測定した。結果を表３に示す。
【0416】
【表3】
【0417】
ｐＨ６．８８（Ｈ７．０）およびｐＨ７．０５（Ｈ７．５）での、ヒスチジン緩衝剤を含む医薬組成物は、最も低い％ＨＭＷＳを示した。ＨＭＷＳのわずかな減少が、１ヵ月目（３０日目）において観察された。ｐＨ６．５（Ｈ６．５）でのヒスチジン緩衝剤またはｐＨ６．５（ＫＰ６．５）およびｐＨ７（ＫＰ７．０）でのリン酸カリウム緩衝剤を含む医薬組成物は、匹敵する％ＨＭＷＳを生じたが、ｐＨ６．８８（Ｈ７．０）およびｐＨ７．０５（Ｈ７．５）でのヒスチジン緩衝剤を含む医薬組成物よりの著しく高い％ＨＭＷＳを示した。
【0418】
医薬組成物を２５℃で貯蔵し、％ＨＭＷＳを、０日目、０．２５日目、４日目、および７日目にサイズ排除クロマトグラフィ（ＳＥＣ）によって測定した。結果を表４に示す。ｐＨ６．８８（Ｈ７．０）およびｐＨ７．０５（Ｈ７．５）での、ヒスチジン緩衝剤を含む医薬組成物は、実験の開始時（０日目）に最も低い％ＨＭＷＳを示した。
【0419】
【表4】
【0420】
医薬組成物を４０℃で貯蔵し、％ＨＭＷＳを、０日目、０．２５日目、１日目、および７日目にサイズ排除クロマトグラフィ（ＳＥＣ）によって測定した。結果を表５に示す。
【0421】
【表5】
【0422】
ｐＨ６．８８（Ｈ７．０）およびｐＨ７．０５（Ｈ７．５）での、ヒスチジン緩衝剤を含む医薬組成物は、開始時に最も低い％ＨＭＷＳを示した。試験した全ての緩衝剤に対し、エフアネソクトコグアルファの著しい分解が、４０℃において観察された。
【0423】
様々な時点での５℃、２５℃、および４０℃における医薬組成物の濃度安定性も評価した。結果を表６に示す。１つを除いて全ての試料において、５℃で１ヵ月において濃度（ｍｇ／ｍＬ）がわずかに増加し、これは、不安定性または凝集の可能性を示しており；ｐＨ６．５（ＫＰ６．５）でのリン酸カリウムのみが、濃度上昇を示さなかった。試料は、全ての温度において、１週間後に有意な濃度変化を示さなかった。
【0424】
【表6】
【0425】
様々な時点での５℃、２５℃、および４０℃における医薬組成物のｐＨ安定性も評価した。５℃で１ヵ月、２５℃で１週間、または４０℃で１週間（データは示されず）貯蔵した場合でも、試料のｐＨ値はあまり変化しなかった。全ての時点において、測定された値は全て、ゼロ時点での値から±０．５単位以内であった。
【0426】
様々な時点での５℃、２５℃、および４０℃における医薬組成物の濁度も評価した。それぞれ、２５℃および４０℃において、７日後に、リン酸カリウム７．０（ＫＰ７．０）およびヒスチジン５．５（Ｈ５．５）を含む組成物の吸光度は２～３倍増加した。全体的に、５℃で１ヵ月、２５℃で１週間、または４０℃で１週間（データは示されず）貯蔵した場合でも、吸光度値はあまり変化しなかった。
【0427】
まとめ
６．８から７．３のｐＨ範囲内である、ヒスチジンとリン酸カリウムとを含む医薬組成物は、濃度、ｐＨ、および濁度における最小限の変化、ならびに低凝集（％ＨＭＷＳ）を示した。エフアネソクトコグアルファは、６．８から７．３のｐＨ範囲を有する医薬組成物中において最も安定しているように思われる。
６．８から７．３のｐＨ範囲内である、ヒスチジンとリン酸カリウムとを含む医薬組成物は、濃度、ｐＨ、および濁度における最小限の変化、ならびに低凝集（％ＨＭＷＳ）を示した。エフアネソクトコグアルファは、６．８から７．３のｐＨ範囲を有する医薬組成物中において最も安定しているように思われる。
【0428】
初期凝集は、リン酸カリウム緩衝剤中よりもヒスチジン緩衝剤中においてかなり低かった。最も小さい凝集の増加は、２５℃および４０℃のストレス温度で７日間以上の、ｐＨ６．５およびｐＨ７．０のリン酸緩衝剤において見られた。
【実施例2】
【0429】
エフアネソクトコグアルファの安定性に対するヒスチジンモル濃度およびタンパク質濃度の評価
これらは、７．０の標的ｐＨを達成する際の、ヒスチジンのモル濃度およびタンパクの濃度の効果を特定する。この研究は、１、０．６７、および０．０４５ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度のエフアネソクトコグアルファの安定性に対する緩衝剤のモル濃度の効果を特定するためにも行った。
これらは、７．０の標的ｐＨを達成する際の、ヒスチジンのモル濃度およびタンパクの濃度の効果を特定する。この研究は、１、０．６７、および０．０４５ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度のエフアネソクトコグアルファの安定性に対する緩衝剤のモル濃度の効果を特定するためにも行った。
【0430】
研究設計：一定濃度の他の賦形剤の存在下での、３つの異なるモル濃度（１０ｍＭ、２０ｍＭ、および５０ｍＭ）のうちの１つのヒスチジンと、３つの異なる濃度（１ｍｇ／ｍＬ、０．６７ｍｇ／ｍＬ（４０００ＩＵ／ｍＬ）、および０．０４５ｍｇ／ｍＬ（２５０ＩＵ／ｍＬ））のうちの１つのエフアネソクトコグアルファとを含むそれぞれの医薬組成物を研究した。ヒスチジンおよびエフアネソクトコグアルファに加えて、全ての医薬組成物は、以下の賦形剤：２５０ｍＭの塩酸アルギニン（ＡｒｇＨＣｌ）、５ｍＭのＣａＣｌ２、５％のスクロース、および０．０５％のポリソルベート８０（ＰＳ８０）を含むように製剤化した。液体安定性は、５℃、２５℃、および４０℃で１週間において評価した。各医薬組成物の安定性は、目視検査、濁度、タンパク質濃度（Ｌｕｎａｔｉｃ、Ｕｎｃｈａｉｎｅｄ Ｌａｂｓ、プレザントン カリフォルニア州）、ｐＨ、オスモル濃度、ＳＥＣによる％ＨＭＷＳ、およびＲＰ－ＨＰＬＣによるタンパク質濃度によって評価した。
【0431】
全てのタンパク質濃度（１ｍｇ／ｍＬ、４０００ＩＵ／ｍＬ、または２５０ＩＵ／ｍＬ）において、１０ｍＭ、２０ｍＭ、および５０ｍＭのヒスチジンを含む医薬組成物に対する最大ｐＨは、それぞれ、６．８、６．９５、および７．１であった。標的ｐＨ７．０は、２０ｍＭおよび５０ｍＭのヒスチジンにおいて達成された。潜在的に緩衝能力の増加に起因して、ヒスチジンのモル濃度が増加するのに従って、製剤のｐＨも増加した（図２を参照されたい）。ｐＨに対するタンパク質濃度の著しい影響はなく、時間経過および温度でのｐＨの著しい変化はなかった（データは示されず）。
【0432】
実験の開始時（Ｔ０）、ヒスチジンモル濃度が１０ｍＭから５０ｍＭに増加するのに従って、より高いオスモル濃度が観察された。目視検査は、Ｔ０ならびに５℃、２５℃、および４０℃で１週間において研究された９つの製剤は、無色透明であることを示した。しかしながら、１週間後、４０℃において、タンパク質は著しく凝集し、％ＨＭＷＳは、４０℃での１週間においてほとんど増加しなかった。当該３つの異なる温度での１週間において、濃度およびオスモル濃度に対するモル濃度の影響は無かった（データは示されず）。
【0433】
濁度の結果を表７に示す。濁度（ＮＴＵ）は、タンパク質濃度との直接的な関係を示した。５℃および２５℃において、試料は、Ｔ０において透明であり、１週間後、透明なままであった。濁度は、１ｍｇ／ｍＬおよび４０００ＩＵの試料において４０℃で著しく増加したが、１ｍｇ／ｍＬの試料は、１週間後も透明であった。濁度試験のさらなる結果は、図３に示される。
【0434】
【表7】
【0435】
５℃および２５℃において観察される試料に対する、ＳＥＣによる％ＨＭＷＳの分析結果は、図４に示される。凝集は、４０℃において全てのモル濃度およびタンパク質濃度で著しく高かった（データは示されず）。ＳＥＣ試験は、タンパク質濃度が高いほど、Ｔ０での％ＨＭＷＳが高いことを明らかにした。エフアネソクトコグアルファの％ＨＭＷＳは、試験した全てのヒスチジン濃度（１０、２０、または５０ｍＭ）にわたって、５℃、２５℃、および４０℃において匹敵した。したがって、ヒスチジンのモル濃度における変化は、凝集レベルに対して影響を有するようには思われなかった。１ｍｇ／ｍＬのタンパク質を含む試料は、温度に伴う凝集の増加を示した。
【0436】
４０００ ＩＵ／ｍＬ（０．６７ｍｇ／ｍＬ）のタンパク質を含む試料は、２５℃で１週間後に凝集の減少を示した。２５０ＩＵ／ｍＬ（０．０４５ｍｇ／ｍＬ）を含む試料は、２５℃および４０℃の両方で１週間後に凝集の減少を示した。概して、２５℃において、いくらかのＨＭＷＳ凝集が見られたが、時間経過において、ＨＭＷＳはより小さい分子へと分解されるように見られ、短い期間（およそ２５分）の後にＬＭＷピークとして提示された。２５℃とは対照的に、４０℃では、ＨＭＷＳは、ＬＭＷ種へ分解されるようには見えなかった。２５０ＩＵ／ｍＬ（０．０４５ｍｇ／ｍＬ）の試料は、４０℃において安定ではなかった。
【0437】
まとめ
１ｍｇ／ｍＬ、４０００ＩＵ／ｍＬ、または２５０ＩＵ／ｍＬのエフアネソクトコグアルファ；１０ｍＭのヒスチジン；２５０ｍＭのＡｒｇＨＣｌ；５％のスクロース；５ｍＭのＣａＣｌ２；および０．０５％のＰＳ８０を含む医薬組成物において、６．８の最大ｐＨに達した。ヒスチジン緩衝剤のモル濃度の増加は、ｐＨ、オスモル濃度、タンパク質濃度、濁度、Ｔ０での％ＨＭＷＳ、または５℃、２５℃、および４０℃で１週間の％ＨＭＷＳの安定性に対して著しい影響を示さなかった。エフアネソクトコグアルファは、研究された全てのタンパク質濃度で、１週間後に４０℃のストレス温度において著しい凝集を示した。４０００ＩＵ／ｍＬおよび２５０ＩＵ／ｍＬのタンパク質を含む医薬組成物の場合、凝集ピークの著しい減少が、２５℃および４０℃での１週間において観察された。１ｍｇ／ｍＬおよび４０００ＩＵ／ｍＬのエフアネソクトコグアルファを含む医薬組成物では、４０℃で１週間において、濁度の著しい増加が見られた。
１ｍｇ／ｍＬ、４０００ＩＵ／ｍＬ、または２５０ＩＵ／ｍＬのエフアネソクトコグアルファ；１０ｍＭのヒスチジン；２５０ｍＭのＡｒｇＨＣｌ；５％のスクロース；５ｍＭのＣａＣｌ２；および０．０５％のＰＳ８０を含む医薬組成物において、６．８の最大ｐＨに達した。ヒスチジン緩衝剤のモル濃度の増加は、ｐＨ、オスモル濃度、タンパク質濃度、濁度、Ｔ０での％ＨＭＷＳ、または５℃、２５℃、および４０℃で１週間の％ＨＭＷＳの安定性に対して著しい影響を示さなかった。エフアネソクトコグアルファは、研究された全てのタンパク質濃度で、１週間後に４０℃のストレス温度において著しい凝集を示した。４０００ＩＵ／ｍＬおよび２５０ＩＵ／ｍＬのタンパク質を含む医薬組成物の場合、凝集ピークの著しい減少が、２５℃および４０℃での１週間において観察された。１ｍｇ／ｍＬおよび４０００ＩＵ／ｍＬのエフアネソクトコグアルファを含む医薬組成物では、４０℃で１週間において、濁度の著しい増加が見られた。
【実施例3】
【0438】
タンパク質安定性におけるポリソルベート８０（ＰＳ８０）濃度の評価
これらの研究では、エフアネソクトコグアルファ製剤の安定性に対するＰＳ８０の濃度の影響を特定した。
これらの研究では、エフアネソクトコグアルファ製剤の安定性に対するＰＳ８０の濃度の影響を特定した。
【0439】
１０ｍＭのヒスチジン、２５０ｍＭの塩酸アルギニン（ＡｒｇＨＣｌ）、５ｍＭのＣａＣｌ２、５％のスクロース、およびポリソルベート８０（ＰＳ８０）において、エフアネソクトコグアルファの２つの濃度（０．６７ｍｇ／ｍＬ（４０００ＩＵ／ｍＬ）および０．０４５ｍｇ／ｍＬ（２５０ＩＵ／ｍＬ））を研究した。２５０ＩＵ／ｍＬの試料におけるＰＳ８０の濃度の範囲は、０．００２％から０．０７％であった。４０００ＩＵ／ｍＬの試料におけるＰＳ８０の濃度の範囲は、０．０３％から０．１％であった。軌道攪拌（２５０ｒｐｍで０、６、および２４時間）あるいは０、１、３、および５サイクルの凍結／解凍（－８０℃で２４時間以上、室温で解凍）によって、試料にストレスをかけた。分析には、ＳＥＣによる凝集、荷電エーロゾル検出（ＣＡＤ）を備える高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によるＰＳ８０濃度、マイクロフロー画像法（ＭＦＩ）および高精度液体粒子カウンタ（ＨＩＡＣ）による粒子試験、ｐＨ、濁度、ならびにタンパク質濃度が含まれた。それぞれの分析の結果を表８に示す。
【0440】
まとめ
この研究の結果は、０．０３％以上の濃度のＰＳ８０がエフアネソクトコグアルファの２５０ＩＵおよび４０００ＩＵの両方濃度を安定化することを示した。２４時間の攪拌または５回の凍結／解凍サイクルの後の試料で、ＰＳ８０の含有量における変化は全く観察されなかった。ＰＳ８０範囲の研究全体で、微粒子物における傾向は全く観察されなかった。ＰＳ８０範囲において、ｐＨまたは濁度における傾向または変化は全く観察されなかった。したがって、０．０３％以上の濃度のＰＳ８０を含む医薬組成物は、２５０ＩＵの最小濃度および４０００ＩＵの最大濃度において、他の組成物の特性に対して最小限の影響にて、エフアネソクトコグアルファの安定性を増加させ得る。
この研究の結果は、０．０３％以上の濃度のＰＳ８０がエフアネソクトコグアルファの２５０ＩＵおよび４０００ＩＵの両方濃度を安定化することを示した。２４時間の攪拌または５回の凍結／解凍サイクルの後の試料で、ＰＳ８０の含有量における変化は全く観察されなかった。ＰＳ８０範囲の研究全体で、微粒子物における傾向は全く観察されなかった。ＰＳ８０範囲において、ｐＨまたは濁度における傾向または変化は全く観察されなかった。したがって、０．０３％以上の濃度のＰＳ８０を含む医薬組成物は、２５０ＩＵの最小濃度および４０００ＩＵの最大濃度において、他の組成物の特性に対して最小限の影響にて、エフアネソクトコグアルファの安定性を増加させ得る。
【0441】
【表8】
【実施例4】
【0442】
タンパク質安定性における賦形剤濃度の評価
この実施例において説明される実験は、様々な濃度の賦形剤を含む希釈緩衝剤によって製剤化された、１０００ＩＵのエフアネソクトコグアルファ医薬品（ＤＰ）を含む医薬組成物の安定性を評価する。最小および最大賦形剤濃度範囲は、製剤のロバスト性を検証するために、現在の製造許容差から逸脱するように意図的に設計した。一連の１３の異なる希釈緩衝剤を評価した（表９を参照されたい）。実験モデルの設計（ＤｏＥ）は、２つのレベル（すなわち、標的値の±５％）における５つのパラメータ（すなわち、５種類の賦形剤）に基づいて行った。これは、標的製剤化賦形剤量によるコントロール中心点（すなわち、緩衝剤＃１３）を含んだ。
この実施例において説明される実験は、様々な濃度の賦形剤を含む希釈緩衝剤によって製剤化された、１０００ＩＵのエフアネソクトコグアルファ医薬品（ＤＰ）を含む医薬組成物の安定性を評価する。最小および最大賦形剤濃度範囲は、製剤のロバスト性を検証するために、現在の製造許容差から逸脱するように意図的に設計した。一連の１３の異なる希釈緩衝剤を評価した（表９を参照されたい）。実験モデルの設計（ＤｏＥ）は、２つのレベル（すなわち、標的値の±５％）における５つのパラメータ（すなわち、５種類の賦形剤）に基づいて行った。これは、標的製剤化賦形剤量によるコントロール中心点（すなわち、緩衝剤＃１３）を含んだ。
【0443】
エフアネソクトコグアルファ原薬（ＤＳ）を、ｐＨ７．０１において、約１０ｍＭのＬ－ヒスチジン、２５０ｍＭの塩酸Ｌ－アルギニン、５ｍＭの塩化カルシウム、５％（ｗ／ｖ）のスクロース、および０．０５％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０（ＰＳ８０）における１ｍｇ／ｍＬの濃度において予備製剤化した。エフアネソクトコグアルファＤＳを、エフアネソクトコグアルファの希釈された原薬（ＤＤＳ）を生成するために、１３種の希釈緩衝剤の１つを使用していくつかの強度のうちの１つに希釈した。
【0444】
【表9】
【0445】
次いで、意図された１０００ＩＵのバイアルあたりの強度においてエフアネソクトコグアルファＤＰを生成するために、エフアネソクトコグアルファＤＤＡを凍結乾燥した。結果として得られる、１０００ＩＵのエフアネソクトコグアルファＤＰを含む医薬組成物を、様々な安定性条件（２～８℃および３０℃）および安定性時点（Ｔ０、１か月（Ｔ１）、３ヵ月（Ｔ３）、６ヵ月（Ｔ６）、および１２ヵ月（Ｔ１２））において評価した。比活性、タンパク質濃度、凝集、目視検査、復元時間、ｐＨ、残留水分、産物／賦形剤結晶化、およびガラス転移温度について、医薬組成物試料を試験した。
【0446】
タンパク質濃度を、蛍光検出を伴うＲＰ－ＨＰＬＣ法を使用して測定した。初期値の７５～１２５％の安定性仕様範囲を、タンパク質濃度の目標とした。
【0447】
表１０および図１１は、６ヵ月（Ｔ６）までの濃度安定性データを示している。濃度値は、概して、１６７μｇ／ｍＬの関連目標値より低かったが、初期ＤＰ濃度値の７５～１２５％以内のままであり、したがって、仕様における許容範囲内に納まった。
【0448】
【表10】
【0449】
ＤＰおよびＤＤＳの比活性を、図１１からの濃度データを使用して計算した。結果を、表１１および図１３に示す。比活性度の仕様は、全ての濃度において、ＤＤＳでは１６００ＩＵ／ｍｇより高く、ＤＰでは１２８０ＩＵ／ｍｇより高かった。ＤＰでは、試験した各試料の比活性度は、各時点において仕様を超えた。
【0450】
エフアネソクトコグアルファＤＤＳの試験により、凍結乾燥前活性値が仕様の許容範囲である８０～１２５％以内であることが見出された。
【0451】
【表11】
【0452】
ＳＥＣ－ＨＰＬＣによってＤＰおよびＤＤＳ凝集試験を実施し、結果を図７に示す。Ｔ０において、ＤＰ凝集は、１．８～１．９％の範囲であった。Ｔ３およびＴ６において、３０℃の試料は、１．１％の低い減少した凝集値を示し、これは、カラム性能またはシステム変動に起因し得る。Ｔ０をＴ６の２～８℃の結果と比較した場合、凝集に著しい変化は観察されなかった。得られた全ての凝集値は、エフアネソクトコグアルファＤＰの場合、５％未満である。Ｔ１の３０℃およびＴ３の２～８℃の試料の凝集分析は、まだ完了していない。
【0453】
残留水分値は、安定性における著しい変動を示さず、全ての結果は、１．２％未満のままであり、３％の安定性仕様限界内であった。
【0454】
目視検査において、エフアネソクトコグアルファＤＰ凍結乾燥ケーキは、白色からオフホワイト色であることが観察された。これらのケーキは、復元において約６０秒以内に完全に溶解した。Ｔ０およびＴ１の時点での復元値は、わずかに低かった（２５秒以内）。全てのエフアネソクトコグアルファＤＰ試料は、７０秒以内に復元され（提案された３．５分の仕様をはるかに下回る）、いかなる予想されない外観観察も注目されなかった。
【0455】
試料を、粉末Ｘ線回折を使用して試験した。試料は、Ｔ１からＴ６の時点において、ディフラクトグラムのアモルファスハローパターンによって確認されたのと同様のアモルファス量であるように思われた。例えば、結晶化ピークなどの産物または賦形剤の結晶化の証拠は、観察されなかった。
【0456】
ガラス転移温度（Ｔｇ）を、各試料について、デュブリケートにおいて示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって測定し；平均した結果を図１６に示す。Ｔｇに対する最高値および最低値は、それぞれ、７１．７５℃（Ｔ６ ３０℃ 緩衝剤＃１０）および６１．９５℃（緩衝剤＃３ Ｔ６ ２～８℃）であった。Ｔｇの最高値（緩衝剤＃１０ Ｔ６ ３０℃）は、その時点で試料群において観察された最低含水率（０．９％）と同時に生じた。Ｔｇの最低値（緩衝剤＃３ Ｔ６ ２～８℃）は、この時点で緩衝剤＃３で観察された最高相対含水率（１．１１％）と同時に生じた。試料は、安定性に関して異なる貯蔵条件においてＴｇ値の増加または減少に対して明確な傾向を示さなかった。エンタルピー値は、０．１９～０．４６Ｊ／ｇ℃であることが測定された。
【0457】
図１６に示された全ての安定性試料の結果は、６０℃超のＴｇ値を示した。これは、室温での包括的な６ヵ月の貯蔵と共に、２～８℃の温度でのエフアネソクトコグアルファの安定な長期貯蔵にとって好ましい。
【実施例5】
【0458】
タンパク質安定性に対するアルギニンＨＣｌ濃度の評価
この実施例において説明される実験は、異なる濃度のアルギニンＨＣｌを用いて製剤化した医薬組成物におけるエフアネソクトコグアルファの安定性を評価するために使用される。
この実施例において説明される実験は、異なる濃度のアルギニンＨＣｌを用いて製剤化した医薬組成物におけるエフアネソクトコグアルファの安定性を評価するために使用される。
【0459】
唯一の違いがＬ－アルギニンＨＣｌの濃度である２種の医薬組成物を評価した。第１の組成物は、１０ｍＭのヒスチジン、ｐＨ７．０、２５０ｍＭのＬ－アルギニン－ＨＣｌ、５ｍＭのＣａＣｌ２、５％のスクロース、および０．０５％のポリソルベート８０における１．０ｍｇ／ｍＬのエフアネソクトコグアルファを含む。第２の組成物は、１０ｍＭのヒスチジン、ｐＨ７．０、１７５ｍＭのＬ－アルギニン－ＨＣｌ、５ｍＭのＣａＣｌ２、５％のスクロース、および０．０５％のポリソルベート８０における１．０ｍｇ／ｍＬのエフアネソクトコグアルファを含む。各組成物は、サイズ排除クロマトグラフィ（ＳＥＣ）分析のための調製において、室温での解凍のおよそ６０分、１２０分、および２４０分後に希釈される。各試料のデュプリケートＳＥＣ注射剤を作製し、各注射剤に対して％ＨＭＷＳが特定される。
【0460】
凍結乾燥されたエフアネソクトコグアルファ医薬品は、注射剤のために３．０ｍＬの水において復元される（ＷＦＩ）。復元された溶液のアリコートが、分析のためにＨＰＬＣバイアル瓶に移される。
【0461】
ＳＥＣアッセイは、ポンプ、温度制御されたオートサンプラ、カラムヒータ、および蛍光検出器を備えるＨＰＬＣ機器を使用する。試料溶液は、下記の計測器および方法パラメータを使用して分析される：
・移動相：０．３６Ｍの塩化ナトリウムを加えたカルシウムおよびマグネシウムを含むダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（Ｄ－ＰＢＳ）（０．９ｍＭの塩化カルシウム、０．５ｍＭの塩化マグネシウム、２．７ｍＭの塩化カリウム、１．５ｍＭの一塩基性リン酸カリウム、４９６ｍＭの塩化ナトリウム、８．１ｍＭの二塩基性リン酸ナトリウム、ｐＨ７．０±０．１）
・カラムヒータ：２６℃
・実行時間：４０分
・ＦＬ検出器：Ｅｘ／Ｅｍ＝２８０／３５０ｎｍ、ＰＭＴ Ｇａｉｎ＝５
・注入質量負荷：２μｇ
・オートサンプラ温度：５℃
・流量：０．５ｍＬ／分、アイソクラチック
・移動相：０．３６Ｍの塩化ナトリウムを加えたカルシウムおよびマグネシウムを含むダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（Ｄ－ＰＢＳ）（０．９ｍＭの塩化カルシウム、０．５ｍＭの塩化マグネシウム、２．７ｍＭの塩化カリウム、１．５ｍＭの一塩基性リン酸カリウム、４９６ｍＭの塩化ナトリウム、８．１ｍＭの二塩基性リン酸ナトリウム、ｐＨ７．０±０．１）
・カラムヒータ：２６℃
・実行時間：４０分
・ＦＬ検出器：Ｅｘ／Ｅｍ＝２８０／３５０ｎｍ、ＰＭＴ Ｇａｉｎ＝５
・注入質量負荷：２μｇ
・オートサンプラ温度：５℃
・流量：０．５ｍＬ／分、アイソクラチック
【0462】
２５０ｍＭのＬ－アルギニン－ＨＣｌを含むエフアネソクトコグアルファの医薬組成物は、１７５ｍＭのＬ－アルギニン－ＨＣｌを含む組成物より安定であることが見出された。
【実施例6】
【0463】
タンパク質安定性におけるＬ－アルギニン－ＨＣｌ濃度のさらなる評価
幅広い範囲にわたるアルギニン濃度の影響も調べた。８つの濃度（５０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、および３００ｍＭ））のＬ－アルギニン－ＨＣｌを、１０ｍＭのヒスチジン、５ｍＭの塩化カルシウム、５％のスクロース、および０．０５％のポリソルベート８０の基本製剤に加えた。研究設計のまとめを、表１２において提供する。室温（２５℃）における解凍において製剤を製造し、ＨＰＬＣバイアル瓶に入れ、５℃±３℃においてオートサンプラに貯蔵した。各時点でのＨＰＬＣ注射剤を、同じバイアル瓶から採取した。各製剤に対する％凝集を得た。各試料に対して、凝集をＳＥＣ（％ＨＭＷＳ）によって測定した。
幅広い範囲にわたるアルギニン濃度の影響も調べた。８つの濃度（５０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、および３００ｍＭ））のＬ－アルギニン－ＨＣｌを、１０ｍＭのヒスチジン、５ｍＭの塩化カルシウム、５％のスクロース、および０．０５％のポリソルベート８０の基本製剤に加えた。研究設計のまとめを、表１２において提供する。室温（２５℃）における解凍において製剤を製造し、ＨＰＬＣバイアル瓶に入れ、５℃±３℃においてオートサンプラに貯蔵した。各時点でのＨＰＬＣ注射剤を、同じバイアル瓶から採取した。各製剤に対する％凝集を得た。各試料に対して、凝集をＳＥＣ（％ＨＭＷＳ）によって測定した。
【0464】
ＳＥＣアッセイは、ポンプ、温度制御されたオートサンプラ、カラムヒータ、および蛍光検出器を備えるＨＰＬＣ機器を使用する。試料溶液は、下記の計測器および方法パラメータを使用して分析される。
【0465】
移動相：０．３６Ｍの塩化ナトリウムを加えたカルシウムおよびマグネシウムを含むダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（Ｄ－ＰＢＳ）（０．９ｍＭの塩化カルシウム、０．５ｍＭの塩化マグネシウム、２．７ｍＭの塩化カリウム、１．５ｍＭの一塩基性リン酸カリウム、４９６ｍＭの塩化ナトリウム、８．１ｍＭの二塩基性リン酸ナトリウム、ｐＨ７．０±０．１）
・カラムヒータ：２６℃
・実行時間：４０分
・ＦＬ検出器：Ｅｘ／Ｅｍ＝２８０／３５０ｎｍ、ＰＭＴ Ｇａｉｎ＝５
・注入質量負荷：２μｇ
・オートサンプラ温度：５℃
・流量：０．５ｍＬ／分、アイソクラチック
・カラムヒータ：２６℃
・実行時間：４０分
・ＦＬ検出器：Ｅｘ／Ｅｍ＝２８０／３５０ｎｍ、ＰＭＴ Ｇａｉｎ＝５
・注入質量負荷：２μｇ
・オートサンプラ温度：５℃
・流量：０．５ｍＬ／分、アイソクラチック
【0466】
【表12】
【0467】
２つの実験（それぞれデュプリケートにおいて実施）を、表１２に概説された条件を使用して実施した。実験１からの結果を、表１３および図２７に示す。実験１において、高分子量（ＨＭＷ）凝集物が、より低いアルギニン濃度の製剤より、より高いパーセンテージにおいて見出された。アルギニンのより高い濃度（２００ｍＭから３００ｍＭ）は、解凍の１６０分後までに一貫してＨＭＷ凝集物の低いパーセンテージを示した。
【0468】
【表13】
【0469】
実験２からの結果は、表１４および図２８において見ることができる。実験２において、ＨＭＷ凝集物は、より低いアルギニン濃度の製剤においてより高いパーセンテージにおいて見出された。実験１の観察と一致して、実験２も、より高いアルギニン濃度（２００ｍＭから３００ｍＭ）が解凍の１６０分後まで、一貫してＨＭＷ凝集物の低いパーセンテージを示すことを示した。
【0470】
【表14】
【0471】
アルギニン濃度の範囲にわたる試料のオスモル濃度も、２つの別々の実験において研究した（それぞれデュプリケートにおいて実施）。製剤のオスモル濃度（ｍＯｓｍ／ｋｇ）は、アルギニンの濃度の増加に伴って増加することが示された。実験１において、反復試験の第１のセットは、２４時間室温のまま放置した後に、浸透圧計においてアッセイした。反復試験の第２のセットは、－８０℃で貯蔵した保持に由来する。実験１からの結果を表１５に示す。実験＃２において、反復試験の試料の単一のセットは、－８０℃で貯蔵した保持に由来する。実験２からの結果を表１６に示す。
【0472】
【表15】
【0473】
【表16】
【0474】
試験した試料に対して、ｐＨは調節せず、アルギニン濃度の範囲にわたる製剤のｐＨは、後で評価した。結果を表１７に示す。
【0475】
【表17】
【0476】
結論：これらの実験において、驚くべきことに、少なくとも２５０ｍＭのアルギニンを有するエフアネソクトコグアルファを含む製剤は、時間０（Ｔ０）およびその後の試験した時点において最も低い％ＨＭＷを示し（図２７および図２８を参照されたい）、その一方で、より低いアルギニンのレベルは、Ｔ０における凝集を増加させた。時間０の開始時に、０％アルギニンのコントロールは、約４％のＨＭＷ面積のＴ０、ならびに実質的により高い％ＨＭＷで開始された５０ｍＭ、１００ｍＭ、１２５ｍＭおよび１５０ｍＭを有し、それは、５０ｍＭ～２００ｍＭの低い濃度のアルギニンが、より高い凝集レベルにおいて開始し、その凝集レベルはコントロールの０ｍＭアルギニンより高かったことを示した。５０ｍＭ、１００ｍＭ、１２５ｍＭおよび１５０ｍＭ濃度において、時間経過において％ＨＭＷ面積は減少した。
【0477】
したがって、製剤における少なくとも２５０ｍＭのアルギニンの使用は、最小量の凝集を伴って、時間経過においてエフアネソクトコグアルファを安定化するように思われる。
【実施例7】
【0478】
タンパク質安定性における低スクロースの評価
この実施例において説明される実験は、異なる濃度のスクロースによって製剤化された医薬組成物におけるエフアネソクトコグアルファの安定性を評価する。スクロースに加えて、各組成物は、６．８のｐＨにおいて、約１０ｍＭのＬ－ヒスチジン、２５０ｍＭのＬ－アルギニン－ＨＣｌ、５ｍＭのＣａＣｌ２、および０．０５％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０も含有した。
この実施例において説明される実験は、異なる濃度のスクロースによって製剤化された医薬組成物におけるエフアネソクトコグアルファの安定性を評価する。スクロースに加えて、各組成物は、６．８のｐＨにおいて、約１０ｍＭのＬ－ヒスチジン、２５０ｍＭのＬ－アルギニン－ＨＣｌ、５ｍＭのＣａＣｌ２、および０．０５％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０も含有した。
【0479】
エフアネソクトコグアルファ原薬（ＤＳ）は、６．８のｐＨにおいて、１ｍｇ／ｍＬのエフアネソクトコグアルファ、１０ｍＭのＬ－ヒスチジン、２５０ｍＭのＬ－アルギニン－ＨＣｌ、５ｍＭのＣａＣｌ２、および０．０５％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、ならびにスクロースを含む。エフアネソクトコグアルファ医薬品（ＤＰ）は、国際単位（ＩＵ）、例えば、バイアル瓶あたりのＩＵ（例えば、バイアル瓶が３．３６７ｍＬの医薬品で満たされる場合は３．３６７ｍＬあたりのＩＵ）において、所望する活性まで希釈されたＤＳである。ＤＰは、凍結乾燥され（例えば、バイアル瓶において）、結果として、凍結乾燥されたＤＰをもたらし、それは、次いで、注射の前に復元される。
【0480】
５％または１％のスクロースを含むエフアネソクトコグアルファ原薬（ＤＳ）組成物（１ｍｇ／ｍＬ）の凝集を、室温（ＲＴ）／室内光（ＲＬ）条件または２～８℃のどちらかにおいて試験した。図９および図１０に示されるように、５％スクロースを含むＤＳ組成物は、時間経過において、１％のスクロースを含むＤＳ組成物よりも少ない凝集（％ＨＭＷＳ）を示した。
【0481】
エフアネソクトコグアルファ組成物に対するスクロース濃度の影響をさらに分析するために、０、１、２、および５％ｗ／ｖのスクロースのエフアネソクトコグアルファの医薬組成物を、異なる安定性条件に供して、安定性をいくつかの方法を使用して評価した。組成物を、以下の製品ステージにおいて試験した：原薬（ＤＳ、任意の特定のＩＵ強度に対して凍結乾燥または調節されていない）凍結保存安定性、ＤＳ凍結／解凍（ＦＴ）安定性、液体ＤＳ解凍後安定性、希釈ＤＳおよび医薬品（ＤＰ）安定性、ＤＰ凍結乾燥安定性、ならびに復元後ＤＰ。原薬を、凍結温度（－８０℃または－３０℃）において試験した。医薬品試料を、室温（ＲＴ）、５℃、３０℃、および４０℃において試験した。凍結乾燥ＤＰ試料を、２つの異なるＤＰ濃度（４０００ＩＵおよび２５０ＩＵ）において試験した。
【0482】
２５０ＩＵのエフアネソクトコグアルファバルク医薬品（ＢＤＰ）組成物の凝集を、室温（ＲＴ）／室内光（ＲＬ）条件または２～８℃のどちらかにおいて試験した。０、１、２、および５％ｗ／ｖのスクロースを含むＢＤＰ組成物を試験した。ＲＴ／ＲＬでの結果を図１１に示し、２～８℃での結果を図１２に示す。０％のスクロースを含むＢＤＰ組成物は、両方の濃度に対して、最も高い凝集レベルを示した。しかしながら、２５０ＩＵのＢＤＰ組成物はいずれも、２４時間の試験期間にわたって％ＨＭＷＳの著しい増加を示さなかった。全ての組成物および両方の条件において、時間経過において約７日後に凝集レベルが増加し始めたことが観察された（データは示されず）。
【0483】
２５０ＩＵまたは４０００ＩＵのエフアネソクトコグアルファの凍結乾燥された医薬品（Ｌｙｏ ＤＰ）の組成物の凝集を、５℃、３０℃、および４０℃において試験した。各試料に対して、凝集をＳＥＣ（％ＨＭＷＳ）によって測定した。０、１、２、および５％ｗ／ｖのスクロースを含むＬｙｏ ＤＰ組成物を試験した。試料は、Ｔ０、１ヵ月、２ヵ月、３ヵ月、および６ヵ月において試験した。２５０ＩＵでのＬｙｏ ＤＰ組成物の結果を、図１３（５℃）、図１４（３０℃）、および図１５（４０℃）に示す。４０００ＩＵでのＬｙｏ ＤＰ組成物の結果を、図１６（５℃）、図１７（３０℃）、および図１８（４０℃）に示す。概して、全てのスクロース濃度は、５℃、３０℃、および４０°Ｃにおいて６ヵ月で％ＨＭＷには著しい増加を示さなかった。試験した組成物は、著しい凝集傾向を示さなかった。
【0484】
２％または５％のスクロースを含むエフアネソクトコグアルファＤＳおよび４０００ＩＵバルク医薬品（ＢＤＰ）液体組成物の凝集を、ＳＥＣによって試験した。試料を室温または５℃に維持し、０、５、７、２５、４３、および５５時間後に試験した。試料は、凍結乾燥の後にも試験した。結果を図１９に示す。５％のスクロースを含む組成物では、時間経過においてより少ない凝集が観察された。しかしながら、２％のスクロースを含む組成物は、試験期間において凝集の著しい増加を示さなかった。
【0485】
凝集試験の結果のまとめは、表１８において提供される。５％スクロースに対する対応する値として説明されるベースライン値から１．０以上の％ＨＭＷＳの増加は、容認できないと見なされた。０％スクロースは、容認できないことが見出された。
【0486】
【表18】
【0487】
表１８に示されるように、安定性の結果は、凍結／解凍および凍結貯蔵安定性データは、－８０℃では１％から５％ｗ／ｖのスクロースにおいて好ましいことを示した。凍結／解凍および凍結貯蔵安定性は、－３０℃では全ての濃度において好ましくなかった（データは示さず）。ＤＰ試料は、１％および２％製剤で、４０℃で６ヵ月間にわたって、少量だが許容可能な凝集の増加を示した。
【0488】
２５０ＩＵまたは４０００ＩＵのエフアネソクトコグアルファＤＰの組成物のガラス転移温度（Ｔｇ）を、５℃、３０℃、および４０℃において試験した。調節された示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によってＴｇを測定した。０、１、２、および５％ｗ／ｖのスクロースを含むＤＰ組成物を試験した。試料を、Ｔ０、１ヵ月、２ヵ月、３ヵ月、および６ヵ月において試験した。結果を図２０（５℃）、図２１（３０℃）、および図２２（４０℃）に示す。概して、Ｔｇは、スクロース濃度に相関することが観察され、より高いスクロース濃度は、より低いＴｇを示した。全ての組成物に対し、５℃、３０℃、および４０℃で６ヵ月において、Ｔｇの著しい変化は観察されなかった。異なるＤＰ濃度において、Ｔｇの少ない変化も観察されなかった。
【0489】
０、１、２、および５％ｗ／ｖのスクロースを含むエフアネソクトコグアルファ医薬品（ＤＰ）のガラス転移温度（Ｔｇ）を、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって測定した。ＤＰ試料を、２つの異なるＤＰ濃度（４０００ＩＵおよび２５０ＩＵ）において試験した。結果を図２３に示す。
【0490】
Ｔｇ測定のためのＤＳＣプロトコルは、以下を含む：
（ｉ）１５℃での平衡、
（ｉｉ）６０秒毎に１℃において調整する、
（ｉｉｉ）５分間の等温、
（ｉｖ）１３０℃への３℃／分での昇温。
（ｉ）１５℃での平衡、
（ｉｉ）６０秒毎に１℃において調整する、
（ｉｉｉ）５分間の等温、
（ｉｖ）１３０℃への３℃／分での昇温。
【0491】
２５０ＩＵまたは４０００ＩＵのエフアネソクトコグアルファの凍結乾燥された医薬品（Ｌｙｏ ＤＰ）の組成物の残留含水率を、５℃、３０℃、および４０℃において試験した。０，１，２，および５％ｗ／ｖのスクロースを含むＬｙｏ ＤＰ組成物を試験した。試料を、Ｔ０，１ヵ月、２ヵ月、３ヵ月、および６ヵ月において試験した。結果を、図２４（５℃）、図２５（３０℃）、および図２６（４０℃）に示す。全ての組成物に対し、５℃、３０℃、および４０℃で６ヵ月において、残留含水率の著しい変化は観察されなかった。全ての残留水分値は、３％の仕様未満に下がった。
【0492】
目視検査において、スクロースの濃度は、２～８℃、３０℃、および４０℃で６ヵ月において、ケーキ外観に対する影響を有さなかった（データは示さず）。
【0493】
これらの実験の結果に基づいて、１％～２％（ｗ／ｖ）のスクロース濃度は、エフアネソクトコグアルファの医薬組成物において許容可能な濃度であるように思われる。
【0494】
特定の実施形態についての先述の説明は、本開示の全般的性質を完全に明らかにしているため、他者は、当業者内の知識を適用することによって、過度の実験を行うことなく、本開示の全般的概念から逸脱することなく、様々な用途のためにそのような特定の実施形態を容易に変更および／または適合させることができる。したがって、そのような適合および変更は、本明細書において提示される教示およびガイダンスに基づく当該開示される実施形態の均等物の意味と範囲の内であることが意図される。本明細書における語句または専門用語は、制限目的ではなく、説明目的のものであり、したがって、本明細書の専門用語および語句は、当該教示およびガイダンスに鑑みて当業者によって解釈されるべきであることを理解されたい。
【0495】
本開示の他の実施形態は、当業者にとって、本明細書において開示される本開示の明細書および実施の考慮から明らかになろう。本明細書および実施例は単なる例示とみなされ、本開示の真の範囲および趣旨は下記の特許請求の範囲によって示されることが意図される。
【0496】
本明細書において引用される全ての特許および刊行物は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【0497】
配列
【0498】
【表19-1】
【表19-2】
【表19-3】
【表19-4】
【表19-5】
【表19-6】
【表19-7】
【0499】
【表20-1】
【表20-2】
【表20-3】
【表20-4】
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28】
【配列表】
【国際調査報告】