特表 2024-522899 膵臓細胞を受容するマトリックスと改良型人工膵臓デバイス

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-06-21

(54)【発明の名称】膵臓細胞を受容するマトリックスと改良型人工膵臓デバイス

(51)【国際特許分類】

   C12M 3/00 20060101AFI20240614BHJP

   C12M 1/00 20060101ALI20240614BHJP

   C12N 5/071 20100101ALI20240614BHJP

   A61L 27/48 20060101ALI20240614BHJP

   A61L 27/38 20060101ALI20240614BHJP

   A61L 27/20 20060101ALI20240614BHJP

   A61L 27/16 20060101ALI20240614BHJP

   A61L 27/18 20060101ALI20240614BHJP

   A61L 27/56 20060101ALI20240614BHJP

【ＦＩ】

C12M3/00 A

C12M1/00 A

C12N5/071

A61L27/48

A61L27/38 100

A61L27/20

A61L27/16

A61L27/18

A61L27/56

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023579810

(86)(22)【出願日】2022-06-29

(85)【翻訳文提出日】2024-02-19

(86)【国際出願番号】 EP2022067873

(87)【国際公開番号】W WO2023275134

(87)【国際公開日】2023-01-05

(31)【優先権主張番号】2107086

(32)【優先日】2021-06-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】FR

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】323002277

【氏名又は名称】ユニヴェルシテ グルノーブル アルプ

(71)【出願人】

【識別番号】518263900

【氏名又は名称】サントル・オスピタリエ・ウニヴェルシテール・グルノーブル・アルプ

(71)【出願人】

【識別番号】509265302

【氏名又は名称】アンスティテュ・ポリテクニック・ドゥ・グルノーブル

(71)【出願人】

【識別番号】506316557

【氏名又は名称】サントル ナショナル ドゥ ラ ルシェルシュ シアンティフィック

(74)【代理人】

【識別番号】100108453

【弁理士】

【氏名又は名称】村山 靖彦

(74)【代理人】

【識別番号】100110364

【弁理士】

【氏名又は名称】実広 信哉

(74)【代理人】

【識別番号】100133400

【弁理士】

【氏名又は名称】阿部 達彦

(72)【発明者】

【氏名】アブデルカデール・ゼブダ

(72)【発明者】

【氏名】フィリップ・サンカン

(72)【発明者】

【氏名】アワーティフ・ベン・タハール

(72)【発明者】

【氏名】エミリー・タッブス

(72)【発明者】

【氏名】ピエール－イヴ・ベンアモウ

(72)【発明者】

【氏名】サンドリーヌ・ラブランシュ

【テーマコード（参考）】

4B029

4B065

4C081

【Ｆターム（参考）】

4B029AA02

4B029AA08

4B029AA21

4B029BB11

4B029CC02

4B029DG06

4B029GB02

4B029GB04

4B065AA90X

4B065AC14

4B065BC41

4B065CA44

4C081AB11

4C081AB31

4C081BA12

4C081CA051

4C081CA101

4C081CA231

4C081CD091

4C081CD34

4C081DB03

4C081DC13

(57)【要約】

本発明は、半透性壁（１０）と、膵臓細胞（１３）を含む第１のキャビティ（１２００）セット（１２０）、および、膵臓細胞を含まない第２のキャビティ（１２１０）セット（１２１）を備えた多孔質体（１２）とを含む、膵臓細胞を受容するためのマトリックス（１）に関する。第１のキャビティセット（１２０）および第２のキャビティセット（１２１）は、互いに流体的に接続されていない。細胞のないまま残されたキャビティ（１２１０）は、マトリックス（１）内の栄養素およびガスの拡散経路を形成し、マトリックス内に栄養素およびガスの貯蔵ゾーンを形成する。マトリックス（１）は、膵臓細胞（１３）における栄養素およびガスの枯渇を制限し、好ましくは回避する。その結果、それらの死亡率は減少し、インスリンのより良い投与が可能になる。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

・膵臓細胞（１３）を含む少なくとも１つのキャビティ（１２００）を含む第１のセット（１２０）と、
・膵臓細胞を欠く少なくとも１つのキャビティ（１２１０）を含む第２のセット（１２１）と、
を備えた、膵臓細胞を受容するためのマトリックス（１）であって、
第１のキャビティセット（１２０）および第２のキャビティセット（１２１）は、多孔質体（１２）の壁を通る液体の拡散以外には互いに流体的に接続されていない、マトリックス（１）において、
内容積（１１）を少なくとも部分的に画定する半透性壁（１０）と、
前記内容積（１１）内に配置された多孔質体（１２）であって、第１のセット（１２０）および第２のセット（１２１）を備えている多孔質体（１２）と、
を含んでなることを特徴とする、マトリックス（１）。

【請求項2】

前記第１のセット（１２０）および／または前記第２のセット（１２１）は、いくつかのキャビティ（１２００）（１２１０）を備えている、請求項１に記載のマトリックス（１）。

【請求項3】

第１の方向（Ａ）に従って取った第１のセット（１２０）の２つの連続するキャビティ（１２００）ごとに、第２のセット（１２１）のキャビティ（１２１０）が、前記第１のセット（１２０）の２つの連続するキャビティ（１２００）の間に配置されている、請求項１または２に記載のマトリックス（１）。

【請求項4】

第２の方向（Ｂ）に従って取った第１のセット（１２０）の２つの連続するキャビティ（１２００）ごとに、第２のセット（１２１）のキャビティ（１２１０）が、前記第１のセット（１２０）の２つの連続するキャビティ（１２００）の間に配置されている、請求項３に記載のマトリックス（１）。

【請求項5】

前記第２のセット（１２１）の少なくとも１つのキャビティ（１２１０）と、前記第１のセット（１２１）のキャビティ（１２００）の中心から前記第２のセット（１２１）の少なくとも１つのキャビティ（１２１０）の中心まで取得された、前記第１のセット（１２０）の少なくとも１つの直接隣接するキャビティ（１２００）との間の距離（Ｄ１）は、０．５ｍｍから３ｃｍの間である、請求項１～４のいずれか一項に記載のマトリックス（１）。

【請求項6】

前記第１のセット（１２０）は、相互接続され、注入チャネル（１４）に流体接続された複数のキャビティ（１２００）を備えている、請求項１～５のいずれか一項に記載のマトリックス（１）。

【請求項7】

前記第２のセット（１２１）は、複数の相互接続されたキャビティ（１２１０）を備えている、請求項１～６のいずれか一項に記載のマトリックス（１）。

【請求項8】

前記第１のセット（１２０）の各キャビティ（１２００）は、膵臓細胞（１３）または膵臓細胞の膵島（１３）のサイズより実質的に大きい最小寸法（Ｄ１２００）を有する横断面を有している、請求項１～７のいずれか一項に記載のマトリックス（１）。

【請求項9】

前記第１セット（１２０）および前記第２セット（１２１）のキャビティ（１２００、１２１０）は、主延長方向に従って互いに平行に、前記多孔質体（１２）の長さ（Ｌ１２）の実質的に７０％以上、好ましくは、実質的に８０％以上の長さ（Ｌ１２００、Ｌ１２１０）にわたって延在している、請求項１～８のいずれか一項に記載のマトリックス（１）。

【請求項10】

前記多孔質体（１２）は、キトサン、ポリアクリルアミド、ポリ（ｐ－フェニル－ｐ－フタルアミド）、アラミドナのファイバー、ポリビニルアルコールから作られている、請求項１～９のいずれか一項に記載のマトリックス（１）。

【請求項11】

壁（１０）は、実質的に５．８ｋＤａから８ｋＤａまでの間のカットオフ閾値を有している、請求項１～１０のいずれか一項に記載のマトリックス（１）。

【請求項12】

人体または動物の体内に移植されることを意図し、請求項１～１１のいずれか一項に記載の膵臓細胞（１３）を受容するためのマトリックス（１）を備えている、人工膵臓デバイス（２）。

【請求項13】

前記マトリックス（１）の周囲および／または内部に液体の流れを生成するように構成された流体モジュール（２０）をさらに備えている、請求項１２に記載のデバイス（２）。

【請求項14】

前記流体モジュール（２０）は、例えばマトリックスの壁に形成された電気活性ポリマーからなるマトリックスのコーティング（２００）を備え、前記コーティングは前記マトリックス（１）を変形させることができる、請求項１３に記載のデバイス（２）。

【請求項15】

前記流体モジュール（２０）は第２のキャビティ（１２１０）セット（１２１）に流体接続され、前記第２のセット（１２１）は好ましくは複数の相互接続されたキャビティ（１２１０）を備えている、請求項１３または１４に記載のデバイス（２）。

【請求項16】

前記流体モジュール（２０）は、タンク（２０１）およびポンプ（２０２）を備え、前記ポンプ（２０２）は、前記タンク（２０１）から前記第２のセット（１２１）のキャビティ（１２１０）の内部への液体の流れを誘導するように構成されている、請求項１５に記載のデバイス（２）。

【請求項17】

前記タンク（２０１）は、膵臓細胞（１３）のための栄養素および抗炎症化合物のうちの少なくとも１つを含む、請求項１６に記載のデバイス（２）。

【請求項18】

前記流体モジュール（２０）は、デバイスの外側の液体から前記第２のセット（１２１）のキャビティ（１２１０）の内側への液体の流れを誘導するように構成されたポンプ（２０２）を備えている、請求項１５に記載のデバイス（２）。

【請求項19】

前記流体モジュール（２０）は、前記流体モジュール（２０）による流れの形成の少なくとも１つのパラメータを調節するように構成された調節器（２０３）を備えている、請求項１３～１８のいずれか一項に記載のデバイス（２）。

【請求項20】

少なくとも１つのアノード（２１）および少なくとも１つのカソード（２２）、電気エネルギー源（２３）をさらに備え、前記アノード（２１）および前記カソード（２２）は前記電気エネルギー源（２３）に電気的に接続され、その結果、体液の存在下では、体液の電気分解によって、前記カソード（２２）で二水素を生成し、前記アノード（２１）で二酸素を生成するように閉回路が形成され、前記カソード（２２）および前記アノード（２１）のうちの少なくとも一方は、前記マトリックス（１）の壁（１０）によって少なくとも部分的に画定される前記内容積（１１）内に配置されている、請求項１２～１９のいずれか一項に記載のデバイス（２）。

【請求項21】

前記カソード（２２）および前記アノード（２１）のうちの少なくとも一方は、前記マトリックス（１）の多孔質体（１２）内に配置されている、請求項２０に記載のデバイス（２）。

【請求項22】

前記カソード（２２）および前記アノード（２１）のうちの少なくとも一方は、前記マトリックス（１）の多孔質体（１２）上に、好ましくは直接配置されている、請求項２０または２１に記載のデバイス（２）。

【請求項23】

膵臓細胞移植用マトリックスの播種方法（１）であって、
請求項１から１１のいずれか一項に記載の受容マトリックス（１）を形成することができるマトリックスを提供するステップであって、少なくとも前記多孔質体は、
膵臓細胞（１３）を含むことを意図した第１のキャビティ（１２００）セット（１２０）と、
膵臓細胞を欠いた第２のキャビティ（１２１０）セット（１２１）と、
を備え、
第１のキャビティセット（１２０）と第２のキャビティセット（１２１）とが互いに流体接続されていない、ステップと、
膵臓細胞による前記マトリックスの前記第１のキャビティセットを播種するステップと、
を含んでなる、膵臓細胞移植用マトリックスの播種方法（１）。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、移植可能な人工膵臓デバイスの分野に関する。その特に有利な用途は、糖尿病、特に１型糖尿病の治療のためのインスリンの生産である。

【背景技術】

【0002】

糖尿病は世界中に広がっている病気であり、子供も大人も罹患し、生涯にわたる重度治療が必要である。２０１６年には、フランス人口の８％がこの病気に罹患した。世界規模で見ると、糖尿病患者の数は４億２，２００万人と推定されている。

【0003】

糖尿病患者は、低血糖（ＢＧＬが異常に低い）または高血糖（ＢＧＬが異常に高い）の場合に治療を受けるために、血糖値（一般にＢＧＬと略称され、血糖とも呼ばれる）を常に監視する必要がある。

【0004】

これらの重要な血糖値を予測することで、多くの合併症を回避できる。実際、糖尿病は、血糖の大幅な増加または減少の場合、心臓、腎臓、網膜、または神経系の障害を引き起こし得る。さらに、これらの合併症の治療費が糖尿病の治療に関連する支出の大部分を占めることに注意する必要がある。

【0005】

したがって、健康と経済の観点から、糖尿病患者の血糖を正常レベルに維持する手段を見つけることが重要である。現在、患者が血糖を確認する方法が存在する。これらのうち、ＢＧＬは、ストリップ上に印刷された酵素電極を使用する電気化学デバイスによって散発的に測定でき、血液一滴から血糖を定量化できる。これらのデバイスは一般にポイントオブケアデバイスと呼ばれ、糖尿病患者が自分の血糖を独立して監視できるようになる。しかしながら、患者は血糖値をチェックするために、１日に数回自分の体を刺し、糖尿病による合併症を避ける必要がある。この監視は患者にとって制限的なものであり、頻繁に刺される体の部位の感度の低下につながることがよくある。

【0006】

或いは、膵島移植は、１型糖尿病、特に血糖の検査やモニタリングが困難で合併症を引き起こす糖尿病患者に対する治療法として提案されている。

【0007】

同種膵島移植とも呼ばれるこの膵島移植を実施するために、医師は一般に、死亡した臓器提供者の膵臓からの健康なβ膵臓細胞を含む膵島を採取する。次に医師は、血液を肝臓に運ぶ静脈を介して健康な膵島細胞を患者に注射する。これらの膵島は患者の肝臓に固定されると、インスリンを生成し始め、患者の体内にインスリンを放出する。インスリンの使用を中止するには、多くの場合、移植された膵島細胞を数回注射する必要がある。

【0008】

しかしながら、外植後、移植された膵島の周囲の血管新生には一定の時間が必要であり、その間に多くの膵島が酸素不足により分解されてしまう。膵島の死亡率は、移植された膵島数の約３０％～４０％と推定されている。さらに、移植された膵島の拒絶反応を避けるために、患者に全身的な免疫抑制を実施する必要がある。

【0009】

酸素不足に関連するこれらの問題を制限するために、いくつかのアプローチが提案されている。特定のアプローチには、低酸素ストレスや免疫反応から膵島を保護するための分子治療および薬理学的治療が含まれる。しかしながら、これらの治療法は依然として患者にとって煩雑であり、有効性も限られている。

【0010】

他の解決策には、膵島をポリマーマトリックスにカプセル化し、体の内部環境から膵島を隔離することが含まれる。したがって、膵島は免疫系の攻撃から保護される。一方では、膵島をマイクロカプセル化するアプローチがある。しかしながら、そのサイズのため、マイクロカプセルは、膵島を再生するために回復することが困難であり、したがって長期にわたってインスリンの送達を確実にすることが困難である。

【0011】

一方、膵島をマクロカプセル化するアプローチもある。これらのアプローチには一般に、バルク硬化されたポリマーと膵島を混合することが含まれる。しかしながら、そのサイズにより、マクロカプセル内の栄養素と酸素の拡散は、特にマクロカプセルの中心部では制限される。さらに、表面の生物付着によりマクロカプセルが断熱され、栄養素と酸素の拡散がさらに制限される。膵島の死亡率は依然として高すぎるため、インスリンを十分に送達することができない。

【0012】

さらに、人工膵臓タイプのデバイスも知られている。米国特許第５，４２５，７６４号（特許文献１）は、ランゲルハンス膵島を含むチャンバと、ランゲルハンス膵島に供給するための入口チャネルおよび出口チャネルを備えたチャンバと、発泡体で満たされ、チャンバを分離する半透膜を備えた開放血管新生チャンバとを備えた移植可能な人工膵臓を開示している。この文献は、チャンバ内で膵島を炎症因子などから保護することにより、膵島の耐用年数を改善するという問題を解決しようとしている。しかしながら、チャンバ付近の血管新生は、酸素の供給を目的としているにもかかわらず、炎症反応や生物付着の出現に関与する分子ももたらす。米国特許出願公開第２０１８／０２６３２３８号（特許文献２）には、第１の膜と第２の膜によって形成され、互いに溶接されてチャネルを形成する層を含む、インスリンを産生する細胞をカプセル化するためのデバイスも記載されている。特定のチャネルは膵島を受容し、特定のチャネルは膵島を欠いて、栄養素を膵島に運ぶことを可能にする流体輸送チャネルを形成する。このデバイスは、膵島に栄養素を運ぶという問題を解決しようとしているが、栄養素は膵島を含むチャネルに隣接するチャネルに運ばれるが、血管新生に自発的に開かれている外部環境に拡散するという点で良好な効果を得ることができない。したがって、膵島への栄養素の供給は最初にこの媒体を通過し、他のチャネルに含まれる膵島に向かって再び拡散できる栄養素の量が枯渇する。

【0013】

したがって、本発明の１つの目的は、既存の解決策と比べて改善されたインスリンの送達を可能にする解決策を提案することである。

【0014】

本発明の他の目的、特徴および利点は、以下の説明および添付の図面を検討すれば明らかになるであろう。他の利点が組み込まれ得ることが理解される。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0015】

【特許文献1】米国特許第５，４２５，７６４号明細書

【特許文献2】米国特許出願公開第２０１８／０２６３２３８号明細書

【発明の概要】

【0016】

この目標を達成するために、一実施形態によれば、膵臓細胞を受容するためのマトリックスが提供され、
－内部容積を少なくとも部分的に画定する半透性の壁と、
－内部容積内に配置された、好ましくは少なくとも１つのポリマーから作られた多孔質体であって、
膵臓細胞を含む第１のキャビティセットと、
膵臓細胞を欠いた第２のキャビティセットと、
を含み、第１のキャビティセットと第２のキャビティセットとが互いに流体的に接続されていない、多孔質体と、
を含んでなる。

【0017】

多孔質体のキャビティ内での膵臓細胞の配置は、バルク硬化したポリマーマトリックス中に細胞が配置されるマクロカプセル化の溶液とは対照的に、多孔質体内の細胞の分布を制御することを可能にする。したがって、細胞を含む各キャビティへの栄養素およびガスの拡散を改善することができる。細胞のないまま残されたキャビティは、さらに、マトリックス内に栄養素およびガスが拡散するための経路を形成し、マトリックス内に１つまたは複数の栄養素およびガス貯蔵ゾーンを形成する。相乗効果により、マトリックスは膵臓細胞内の栄養素とガスの枯渇を制限し、好ましくはそれを回避する。したがって、それらの死亡率は減少し、インスリンのより良い投与が可能になる。

【0018】

本発明の第２の態様は、人体または動物の体内に移植することを意図し、第１の態様による膵臓細胞を受容するためのマトリックスを含む人工膵臓デバイスに関する。

【0019】

本発明の第３の態様は、膵臓細胞を受容するためのマトリックスを準備する方法であって、
第１の態様による受容マトリックスを形成できるマトリックスを提供するステップと、
膵臓細胞による前記マトリックスの第１のキャビティセットの播種するステップと、
を含む。

【0020】

受容マトリックスを形成することができるマトリックスは、
－膵臓細胞を含むことを目的とした第１のキャビティセットであって、より具体的には膵臓細胞を含まない、第１のキャビティセットと、
－膵臓細胞を欠いた第２のきゃキャビティセットと、
を含み、第１のキャビティセットと第２のキャビティセットとは互いに流体接続されておらず、膵臓細胞を欠いている、少なくとも多孔質体を含む。

【0021】

半透壁は、例えば、膵臓細胞の播種後に追加され得る。受容マトリックスを形成することができるマトリックスは、膵臓細胞を含まない、第１の態様による受容マトリックスであり得る。より具体的には、第１のキャビティセットには膵臓細胞が存在しなくてもよい。

【0022】

本発明の第３の態様は、第２の態様による人工膵臓デバイスを人体または動物の体内に移植することを含む、インスリン送達方法に関する。

【0023】

別の態様によれば、本発明は、膵臓細胞を受容することができる受容マトリックスに関する、
－内部容積を少なくとも部分的に画定する半透性の壁と、
－内部容積内に配置された、好ましくは少なくとも１つのポリマーから作られた多孔質体であって、
膵臓細胞を受容することを目的とした第１のキャビティセットと、
膵臓細胞を受容することを目的としていない第２のキャビティセットと、
を含み、第１のキャビティセットと第２のキャビティセットとが互いに流体的に接続されていない、多孔質体と、
を含んでなる。

【図面の簡単な説明】

【0024】

本発明の目標、目的、並びに特徴および利点は、添付の図面によって示される後者の実施形態の詳細な説明からより明らかになるであろう。

【0025】

【図1】２つの例示的な実施形態によるマトリックスの横断面を示す。

【図2】２つの例示的な実施形態によるマトリックスの横断面を示す。

【図3】３つの例示的な実施形態によるマトリックスを含むデバイスの縦断面を示す。

【図4】３つの例示的な実施形態によるマトリックスを含むデバイスの縦断面を示す。

【図5】３つの例示的な実施形態によるマトリックスを含むデバイスの縦断面を示す。

【図6A】３つの例示的な実施形態による、図５に示される流体モジュールを備えるデバイスの詳細を示す。

【図6B】３つの例示的な実施形態による、図５に示される流体モジュールを備えるデバイスの詳細を示す。

【図6C】３つの例示的な実施形態による、図５に示される流体モジュールを備えるデバイスの詳細を示す。

【図7】流体モジュールの別の例示的な実施形態によるマトリックスを備えるデバイスの横断面を示す。

【図8】例示的な実施形態による、体液の電気分解のためのマトリックスおよび電極を備えるデバイスの横断面を示す。

【図9A】別の例示的な実施形態による、体液の電気分解のためのマトリックスおよび電極を含むデバイスの２つの図を示す。

【図9B】別の例示的な実施形態による、体液の電気分解のためのマトリックスおよび電極を含むデバイスの２つの図を示す。

【0026】

図面は例として示されたものであり、本発明を限定するものではない。これらは、本発明の理解を容易にすることを目的とした原理の概略を構成するものであり、必ずしも実用的な規模のものではない。特に、相対的な寸法は現実を表すものではない。

【発明を実施するための形態】

【0027】

本発明の実施形態の詳細な検討に入る前に、オプションに関連して、または代替的に使用できるオプションの特徴を以下に述べる。

【0028】

一例によれば、第１のキャビティセットは少なくとも１つのキャビティ、好ましくはいくつかのキャビティを備えている。これらのキャビティは、相互接続することも、同等の方法で互いに流体接続することも、接続しないこともあり得る。

【0029】

一例によれば、第２のキャビティセットは少なくとも１つのキャビティ、好ましくはいくつかのキャビティを備える。これらのキャビティは、相互接続することも、同等の方法で互いに流体接続することも、接続しないこともできる。

【0030】

一例によれば、第１の方向に従ってとられた第１のセットの２つの連続するキャビティについて、好ましくは、第１の方向に従ってとられた第１のセットの２つの連続するキャビティについて、第２のセットのキャビティは、第１のセットの２つの連続するキャビティの間に配置される。したがって、細胞を含むキャビティは、第１の方向に従って細胞のないキャビティと交互になり、マトリックス内に貯蔵ゾーンを分布させる。第１の方向は、第１のセットの連続キャビティの主延在方向に対して垂直であることが好ましい。

【0031】

一例によれば、第２の方向に従ってとられた第１のセットの２つの連続するキャビティについて、好ましくは、第２の方向に従ってとられた第１のセットの２つの連続するキャビティについて、第２のセットのキャビティは、第１のセットの２つの連続するキャビティの間に配置される。したがって、細胞を含むキャビティは、２つの方向に従って、細胞を含まないキャビティと交互になる。したがって、細胞を含むキャビティは、貯蔵ゾーンによって囲まれ得る。したがって、これらの貯蔵ゾーンの分布はさらに改善され、細胞の栄養素やガスへのアクセスが容易になる。第２の方向は、第１のセットの連続キャビティの主延在方向に対して垂直であることが好ましい。好ましくは、第１の方向は第２の方向に対して実質的に垂直である。

【0032】

一例によれば、第２のセットの少なくとも１つのキャビティと第１のセットの少なくとも１つの直接隣接するキャビティ、好ましくは第１のセットの各直接隣接するキャビティとの間の距離Ｄ１は、第１のセットのキャビティの中心から取得され、第２のセットの少なくとも１つのキャビティの中心までの距離は、実質的に０．５ｍｍ（１０^－３ｍ）以上、好ましくは１．５ｍｍ以上である。距離Ｄ１は実質的に３ｃｍ（１０^－２ｍ）以下であり得る。距離Ｄ１は、実質的に０．５ｍｍから３ｃｍの間にされ得る。

【0033】

一例によれば、第２のセットの各キャビティと第１のセットの少なくとも１つの直接隣接するキャビティ、好ましくは第１のセットの各直接隣接するキャビティとの間の距離Ｄ１は、第１のセットのキャビティの中心から第１のセットのキャビティまでの距離であり、第２セットの少なくとも１つのキャビティの中心は、実質的に０．５ｍｍ（１０^－３ｍ）以上、好ましくは１．５ｍｍ以上である。距離Ｄ１は実質的に３ｃｍ（１０^－２ｍ）以下とされ得る。距離Ｄ１は、実質的に０．５ｍｍから３ｃｍの間とされ得る。

【0034】

一例によれば、第１のセットは、相互接続され、互いに流体接続された複数のキャビティを備える。一例によれば、第１のセットは、相互接続され、好ましくは注入チャネルに流体的に接続された複数のキャビティを備える。第１のセットのキャビティは、例えば、注入チャネルに流体的に、好ましくは直接的に接続されることによって相互接続される。細胞の再生を可能にすることで、インスリンの送達が長期にわたって改善される。

【0035】

一例によれば、第２のセットは、複数の相互接続されたキャビティを備える。一例によれば、第２のセットは、相互接続され、互いに流体接続された複数のキャビティを備える。

【0036】

一例によれば、第１のセットの各キャビティは、膵臓細胞または膵臓細胞の膵島のサイズより実質的に大きい最小寸法、例えばその直径を有する横断面を有する。第１セットのキャビティの相互接続と相乗的に、細胞は第１セットのキャビティ内を自由に循環し、マトリックスの細胞の更新が促進される。

【0037】

一例によれば、第１のセットのキャビティは、主延在方向に、例えば互いに平行に延在する。

【0038】

一例によれば、第２のセットのキャビティは、主延在方向に、例えば互いに平行に延在する。

【0039】

一例によれば、第１のセットのキャビティと第２のセットのキャビティは、主延在方向に、例えば互いに平行に延在する。

【0040】

一例によれば、第１および第２のセットのキャビティは、その主延在方向に従って、同じ方向に沿った多孔質体の長さの実質的に７０％以上、好ましくは実質的に８０％以上の長さにわたって延在する。

【0041】

一例によれば、多孔質体は、キトサン、ポリアクリルアミド、ポリ（ｐ－フェニル－ｐ－フタルアミド）、アラミド・ナノファイバー、ポリビニルアルコールから作製される、或いは、それらから作製される。

【0042】

一例によれば、多孔質体は５．８ｋＤａから８ｋＤａの間のカットオフ閾値を有する。

【0043】

一例によれば、半透壁は、実質的に５．８ｋＤａから８ｋＤａの間のカットオフ閾値を有する。

【0044】

一例によれば、膵臓細胞は膵臓細胞島に含まれる。好ましくは、膵島はマイクロカプセル化される。

【0045】

一例によれば、デバイスは、マトリックスの周囲および／または内部に液体の流れを生成するように構成された流体モジュールをさらに備える。

【0046】

一例によれば、流体モジュールは、電気活性ポリマーから作製されたマトリックスのコーティングを備え、このコーティングは、マトリックスを変形させ得る。一例によれば、コーティングはマトリックスの壁に追加される。一例によれば、コーティングは、実質的に５．８ｋＤａ以上、例えば実質的に５．８ｋＤａから８ｋＤａの間のカットオフ閾値を有する。

【0047】

一例によれば、流体モジュールはポンプを備え、ポンプはマトリックスの周囲および／または内部に液体の流れを誘発するように構成されている。

【0048】

一例によれば、流体モジュールは第２のキャビティセット、好ましくは複数のキャビティを含む第２のセットに流体接続される。一例によれば、第２のセットのキャビティは、例えばチャネルによって相互接続される。

【0049】

一例によれば、流体モジュールはタンクおよびポンプを備え、ポンプはタンクから第２のセットのキャビティ内部への液体の流れを誘導するように構成されている。

【0050】

一例によれば、タンクは、膵臓細胞のための栄養素および抗炎症化合物のうちの少なくとも１つを含む。

【0051】

一例によれば、流体モジュールは、デバイスの外部の液体、例えば体液から第２のセットのキャビティ内部への液体の流れを誘導するように構成されたポンプを備える。

【0052】

一例によれば、流体モジュールは、流体モジュールによる流れの形成の少なくとも１つのパラメータを調節するように構成された調節器を備えている。

【0053】

一例によれば、デバイスは、少なくとも１つのアノードおよび少なくとも１つのカソード、並びに電気エネルギー源をさらに備える。アノードおよびカソードは電気エネルギー源に電気的に接続できるため、体液の存在下で閉電気回路が形成され、体液の電気分解によりカソードで二水素が、アノードで二酸素が生成される。したがって、膵臓細胞は、内部環境でのインスリンの放出を改善するために、電気分解による二酸素と二水素の生成によって保存される。

【0054】

一例によれば、デバイスは、液体形態の体液のみを電気分解するように構成されている。したがって、電気分解された体液はガス状部分を含まない。

【0055】

一例によれば、カソードおよびアノードのうちの少なくとも一方は、マトリックスの半透性壁によって少なくとも部分的に画定される内容積内に配置される。したがって、このデバイスは、電気分解用の２つの別個のデバイスまたは区画と、その間で電解ガスが輸送されるセルとを提供する既存の解決策と比べて簡素化されている。

【0056】

一例によれば、カソードおよびアノードのうちの少なくとも一方は、マトリックスの多孔質体内に配置される。一例によれば、カソードおよびアノードは、マトリックスの多孔質体内に配置される。

【0057】

一例によれば、カソードおよびアノードのうちの少なくとも一方は、マトリックスの多孔質体上に、好ましくは直接的に配置される。

【0058】

一例によれば、カソードおよびアノードは、マトリックスの本体の外側輪郭と接触して、好ましくは直接的に接触して配置される。

【0059】

残りの説明では、「上に」または「接触している」という用語は、必ずしも「直接上に」または「直接接触している」ことを意味するわけではない。したがって、部品または部材Ａ１が部品または部材Ｂ１「上に」重なっていると示されている場合、これは、部品または部材Ａ１、Ｂ１が必ずしも互いに直接接触していることを意味するものではない。これらの部品または部材Ａ１、Ｂ１は、直接接触することも、１つまたは複数の他の部品を介して互いに重なり合うこともできる。

【0060】

以下の詳細な説明では、「長手（縦）方向」、「横方向」、「上」、「下」、「内側」、「外側」などの用語が使用される。これらの用語は、受容マトリックスおよび／または人工膵臓デバイスの通常の使用位置に関連して相対的に解釈されなければならない。例えば、「内側」の概念は、マトリックスおよび／またはデバイスの内側に面する面または要素に対応する。「外側」の概念は、マトリックスおよび／またはデバイスの外側に面する面または要素に対応する。例えば、キャビティは主延在方向に従って延在し、「長手（縦）方向」とはこの方向に平行を意味し、「横方向」とはこの方向に垂直であることを意味する。

【0061】

「ＡがＢに流体的に接続されている」という表現は、「ＡはＢと流体的に接続されている」と同義であり、必ずしもＡとＢとの間に部材が存在しないことを意味するわけではない。したがって、これらの表現は２つの要素間の流体接続を意味し、この接続は直接的であってもなくてもよい。これは、流体的に接続された第１の要素と第２の要素との間に、１つまたは複数のダクトまたはキャビティまたはチャネル、任意選択で追加の部材を介する流体の経路があり、この経路は多孔質体の材料を通る流体の単純な拡散とは異なり、この経路は他の要素を含んでも含まなくてもよい。

【0062】

これに対し、「直接流体接続」という用語は、２つの要素間の直接流体接続を意味する。これは、流体的に直接接続された第１の要素と第２の要素との間に、ダクト／キャビティ／チャネルまたは複数のダクト／キャビティ／チャネル以外の他の要素が存在しないことを意味する。

【0063】

パラメータが所定の値に「実質的に等しい／より大きい／より小さい」とは、このパラメータが所定の値と、プラスまたはマイナス１０％、或いは、プラスまたはマイナス５％に等しい／大きい／小さいことを意味する。

【0064】

ある材料から「作られた」要素は、この材料と任意に他の材料を含む要素を意味する。ある材料「から作られる」とは、その材料が他の可能な材料と比較して大部分を形成するという事実を意味する。

【0065】

要素または材料の多孔率（気孔率）とは、要素または材料の見かけの体積に対して、それを形成する材料が占有していない体積を意味する。この体積比率は、要素または材料の周囲の環境、空、気体、または液体（水など）によって占められる場合がある。本発明の文脈において、材料の多孔率は、第１のセットのキャビティおよび第２のセットのキャビティでは異なる方法で意味される。

【0066】

膜、物体または部材の「カットオフ閾値」は、種（species）の少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９９％、さらにより好ましくは１００％が分子量カットオフ以上の分子量または寸法を有する分子量カットオフまたは寸法閾値、或いは、寸法の閾値が膜、本体、または部材によってブロックされていることを意味する。

【0067】

次に、膵臓細胞を受容するためのマトリックス１およびそれを含む移植可能な人工膵臓デバイス２を、いくつかの例示的な実施形態に従って説明する。

【0068】

人工膵臓デバイス２は、インスリンを送達するために人体または動物の体に埋め込まれることを意図している。このために、デバイス２は、膵臓細胞を受容するためのマトリックス１を備えている。マトリックス１は、図１および図２に示されるように、内容積１１を少なくとも部分的に画定する半透性壁１０を備えている。多孔質体１２は、内容積１１内に配置される。多孔質体１２は、インスリンを送達するために膵臓細胞１３を受容するように構成される。膵臓細胞１３は、単離されるか、膵島の形態でグループ化され得る。膵島は、少なくとも１つの膵臓細胞、好ましくは複数の膵臓細胞を含む。以下、非限定的な方法で、マトリックス１は膵島１３を受容すると考えられ、膵島とも呼ばれる。膵臓細胞１３は、例えばランゲルハンスβ細胞である。膵臓細胞１３は、膵臓細胞になることを意図した幹細胞、または幹細胞に由来する膵臓細胞であり得る。

【0069】

膵島１３を受容するために、多孔質体１２は、キャビティ１２００の第１のセット１２０と、キャビティ１２１０の第２のセット１２１とを備えている。このため、多孔質体１２は、第１のキャビティ１２００のセット１２０と第２のキャビティ１２１０のセット１２１を画定する壁とを備えている。有利には、壁は多孔質体とキャビティとの間の界面によって形成される。壁は追加の材料の層によって形成されないことが好ましい。キャビティセットとは、少なくとも１つのキャビティを含むキャビティグループを意味する。以下、非限定的に、各セット１２０、１２１が複数のキャビティ１２００、１２１０を備えていると考えられる。第１のセット１２０のキャビティ１２００は膵島１３を含むが、第２のセット１２１のキャビティ１２１０は膵島を含まない。キャビティ１２００およびキャビティ１２１０は、互いに流体的に接続されておらず、すなわち、２つの別個の流体アセンブリを形成している。同様に、キャビティ１２００は、多孔質体１２の壁を通って、有利には多孔質体の内部に液体が拡散することを除いて、キャビティ１２１０と流体連通しない。キャビティ１２１０は、マトリックス１内の栄養素およびガスの拡散のための経路を形成し、したがって、キャビティ１２００内に含まれる膵島１３の供給を容易にするための栄養素およびガスの貯蔵ゾーンを形成する。

【0070】

例えば、図１および図２に示されるように、マトリックス１の横断面において、多孔質体１２は、例えばメッシュの形態でキャビティのネットワークを形成することができる。一例によれば、キャビティ１２００、１２１０は、キャビティ１２１０が膵島１３を含むキャビティ１２００間に貯蔵ゾーンを形成するように交互する。例えば、図１に示されるように、第１の方向Ａに従って、キャビティ１２１０は、第１のセットの２つの連続するキャビティ１２００の間、好ましくは第１のセットのそれぞれ連続するキャビティ１２００の対の間に配置され得る。連続とは、第１のセット１２０のキャビティ１２００のみを考慮した場合に、互いに直接続くことを意味する。したがって、貯蔵ゾーンは、膵島１３を受容するキャビティ１２００の間で、第１の方向Ａに従って多孔質体１２内に分布する。図１２の横断面図は、少なくとも１つのキャビティ１２１０の列と交互になる少なくとも１つのキャビティ１２００の列を備え得る。

【0071】

例えば、図２に示されるように、キャビティ１２１０は、第１のセットの２つの連続するキャビティ１２００の間、好ましくは第１のセットのそれぞれ連続するキャビティ１２００の対の間に、第２の方向Ｂに従って配置され得る。ここでも、連続とは、第１のセット１２０のキャビティ１２００のみを考慮した場合に、互いに直接続くことを意味する。したがって、貯蔵ゾーンは、第１の方向Ａおよび第２の方向Ｂに従って多孔質体１２内に分布され、貯蔵ゾーンの分布、したがって、キャビティ１２００に含まれる膵島１３への栄養素およびガスの拡散がさらに改善される。多孔質体１２は、その横断面において、これら２つの方向に従って交互のキャビティ１２００とキャビティ１２１０とを備え得る。第１の方向Ａおよび／または第２の方向Ｂ、好ましくはその両方によれば、第１のセット１２０のキャビティ１２００は、第２のセット１２１の直接隣接するキャビティ１２１０によってのみ囲まれ得、キャビティ１２１０の場合はその逆であり得る。

【0072】

一例によれば、第１の方向Ａおよび第２の方向Ｂは実質的に垂直である。第１の方向Ａおよび第２の方向Ｂは、キャビティ１２００、１２１０の主延在方向に対して直交し得る。第１の方向Ａおよび第２の方向Ｂは、マトリックス１の横断面の平面に平行であり得、好ましくは、マトリックス１の横断面の平面に含まれ得る。

【0073】

キャビティ１２００、１２１０の間の距離は、貯蔵ゾーンと多孔質体１２内の膵島１３を受容するキャビティ１２００との良好な分布を可能にするようにさらに構成され得る。このため、キャビティ１２１０と少なくとも１つの直接隣接するキャビティ１２００との間、好ましくはそれぞれ直接隣接するキャビティ１２００の間の、例えば第１の方向Ａおよび／または第２の方向Ｂによる距離Ｄ１は、実質的に０．５ｍｍ以上であり得る。この距離により、キャビティ１２１０からキャビティ１２００への膵島１３への栄養素の供給を改善することができる。さらに、この距離により、マトリックスの良好な機械的強度が可能になる。距離Ｄ１は、キャビティ１２１０の中心から他のキャビティ１２１０の中心までの距離である。一例によれば、キャビティ１２００とキャビティ１２１０は互いに等距離にある。距離Ｄ１は、例えば、マトリックス１の横断面の平面内で得られる。

【0074】

一例によれば、キャビティ１２１０と少なくとも１つの直接隣接するキャビティ１２００との間の距離Ｄ１は、例えば第１の方向Ａおよび／または第２の方向Ｂに従って、好ましくはそれぞれ直接隣接するキャビティ１２００は、実質的に３ｃｍ以下、好ましくは２ｃｍ以下である。したがって、同じ数のキャビティに対してマトリックス１に関連する体積を減らすことができ、よって、デバイス２が埋め込まれた患者に起こり得る不快感を軽減することができる。

【0075】

次に、第１のセット１２０のキャビティ１２００について説明する。一例によれば、それぞれのキャビティ１２００は、膵島１３のサイズと実質的に等しいかまたは実質的に大きい最小寸法Ｄ１２００を有する横断面を有する。一例によれば、それぞれのキャビティ１２００は、少なくとも１つの膵島１３のサイズと実質的に等しいかまたは実質的に大きい最小寸法Ｄ１２００を有する横断面を有する。同様に、キャビティ１２００の横断面は、その最小寸法Ｄ１２００が膵島１３のサイズより実質的に大きいか等しい形状を画定する。したがって、細胞はキャビティ１２００によって拘束および固定されず、膵島１３の供給が容易になる。キャビティ１２００の横断面は、より具体的には、その主延在方向に対して実質的に垂直に取られる。

【0076】

一例によれば、キャビティ１２００は円形の横断面を有し、寸法Ｄ１２００は横断面の直径に対応する。キャビティ１２００は、他の任意の形状、例えば、長方形、正方形、または楕円体の横断面を有し得る。

【0077】

例えば、ヒトの場合、膵島１３は、例えば、平均１３０μｍのサイズの直径を有し、マウスなどの小動物では、膵島１３は、例えば直径が平均５０μｍのサイズである。一例によれば、Ｄ１２００は、１００μｍ以上、好ましくは１５０μｍ、好ましくは２００μｍ、好ましくは３００μｍ、より好ましくは４００μｍ以上である。Ｄ１２００は、実質的に５ｍｍ以下にされ得る。したがって、同じ数のキャビティに対してマトリックスに関連する体積を減らすことができ、患者に起こり得る不快感を軽減することができる。

【0078】

第１のセット１２０のキャビティ１２００は、互いに流体的に接続されていなくてもよい。好ましくは、第１のセット１２０のキャビティ１２００は相互に接続され、すなわち互いに流体接続される。第１のセット１２００のキャビティ１２００は、第１のセット１２０の各キャビティ１２００間で膵島の循環を可能にするように相互接続され得る。したがって、キャビティの寸法Ｄ１２００と相乗的に、膵島１３は、第１のセット１２０のキャビティ１２００間を自由に循環し得る。このようにして、膵島１３の良好な分布を得ることができる。例えば、図３に示されるように、キャビティ１２００は、好ましくは注入チャネル１４に流体的に、直接的に接続され得る。したがって、膵島１３は、多孔質マトリックス１の除去または交換を必要とせず、したがって手術を必要とせず、単純な吸引および注入チャネル１４への新しい膵島の注入によって更新され得る。したがって、マトリックス１を含むデバイス２は、埋め込まれ、長期間にわたってインスリンを送達することができる。その結果、インスリンの送達が長期的に改善される。一例によれば、注入チャネル１４は、それぞれのキャビティ１２００の端部に流体接続するように、好ましくは直接接続するように構成される。一例によれば、注入チャネル１４は、キャビティ１２００の主延在方向に対して実質的に垂直に延在する。

【0079】

一例によれば、注入チャネル１４は、注入チャンバ１４０に流体的に、好ましくは直接的に接続される。したがって、膵島は、注入チャンバ１４０からキャビティ１２００内に注入され得る。好ましくは、注入チャンバ１４０は、患者の身体の外側から注入チャンバ１４０による膵島１３の再充填を可能にするために、装填端部が患者の身体の外側に配置されるように構成される。

【0080】

例えば図３に示されるように、キャビティ１２００は、主方向に従って互いに平行に延在し得る。キャビティ１２１０は、主方向に従って互いに平行に延在し得る。したがって、多孔質体の構造は、上述したキャビティ１２００、１２１０の交互配置と両立しながら簡素化される。これらのキャビティは、この方向に従って、多孔質体１２の長さＬ１２の実質的に７０％以上、好ましくは実質的に８０％以上の長さＬ１２００および／またはＬ１２１０にわたって延在し得る。したがって、膵島１３および／または貯蔵ゾーンの分布は、多孔質体１２の長さＬ１２にわたって許容される。

【0081】

例えば、図１および図２によって示されるように、それぞれのキャビティ１２１０は、キャビティ１２００の寸法Ｄ１２００と実質的に等しい最小寸法Ｄ１２１０を有する横断面を有し得る。Ｄ１２１０がＤ１２００より小さいか大きい可能性があることに注意されたい。一例によれば、キャビティ１２１０は円形の横断面を有し、寸法Ｄ１２１０は横断面の直径に対応する。キャビティ１２１０は、他の任意の形状、例えば、長方形、正方形、または楕円体の横断面を有し得る。

【0082】

第２のセット１２１のキャビティ１２１０は、互いに流体的に接続されていなくてもよい。好ましくは、第２のセット１２１のキャビティ１２１０は相互に接続され、すなわち互いに流体接続される。したがって、キャビティ１２１０は、多孔質体１２内での栄養素およびガスの均一な分布を促進する、栄養素およびガスの拡散のための相互接続された経路を形成する。例えば、図５に示されるように、キャビティ１２１０は、チャネル１５に流体的に、好ましくは直接的に接続され得る。一例によれば、チャネル１５は、それぞれのキャビティ１２１０の端部に、好ましくは直接的に流体的に接続するように構成される。一例によれば、チャネル１５は、キャビティ１２１０の主延在方向に対して実質的に垂直に延在する。チャネル１５および注入チャネル１４は、キャビティ１２００、１２１０の主延在方向に従って、多孔質体１２の反対側に互いに配置され得る。

【0083】

多孔質体１２は、栄養素およびガス、並びに膵島によって産生されるインスリンを通過させ、膵島１３を遮断し得る材料から、またはその材料で作製され得る。このため、材料は、好ましくはインスリンの分子量、すなわち約５．８ｋＤａ（１Ｄａは国際単位系の１ｇ／ｍｏｌに等しい）以上のカットオフ閾値を有し得る。膵島１３を遮断するために、多孔質体１２の材料は、好ましくは膵島のサイズ、例えば平均直径と実質的に等しいかそれよりも小さいカットオフ閾値を有し得る。一例によれば、多孔質体の材料は、実質的に１００μｍ以下、好ましくは５０μｍ未満のカットオフ閾値を有し得る。同様に、多孔質体１２の材料は、栄養素およびガス、並びに膵島によって産生されるインスリンの通過を可能にし、膵島１３を遮断し得る多孔率を有し得る。多孔率は、インスリンのサイズと少なくとも等しいサイズを有する分子の通過を許可するように構成され得る。栄養素およびガスは５．８ｋＤａ未満のモルまたは分子量を有するため、多孔質体１２の材料を通過することが許容される。多孔率は、膵島のサイズと少なくとも等しいサイズを有する要素の通過を阻止するように構成され得る。多孔質体１２のカットオフ閾値に関して上述した値の範囲は、多孔質体１２の多孔率に適用され得る。

【0084】

有利には、多孔質体１２は、炎症因子の通過を制限するか、さらには阻止するように構成されたカットオフ閾値を有する。有利には、多孔質体１２は、前記多孔質体の血管新生（vascularization）を制限するか、さらには防止するように構成されたカットオフ閾値を有する。

【0085】

一例によれば、多孔質体１２は、３Ｄプリント可能な材料から作製される。一例によれば、多孔質体は、好ましくは生体適合性かつ非生分解性の天然または合成ポリマーから作られる。材料は、生理学的条件下で非生分解性になるようにゲネピンで架橋されたキトサン、ポリアクリルアミド（ＰＡＡｍ）、ポリ（ｐ－フェニル－ｐ－フタルアミド）、アラミドナのファイバー、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）から選択され得る。

【0086】

半透壁１０は、栄養素およびガス、並びに膵島によって産生されるインスリンを通過させ、免疫系の分子、例えばサイトカインを遮断し得る材料から作製され得る。このため、壁１０は、実質的に５．８ｋＤａと８ｋＤａの間のカットオフ閾値を有し得る。５．８ｋＤａと８ｋＤａの間のカットオフ閾値を介して、外壁は、体の内部環境と膵島１３を囲む多孔質体１２との間の体液の流通を可能にする。したがって、膵島に必要な栄養素は内部環境から膵島に到達し、膵島１３によって生成されるインスリンは血糖の調節のためにこの環境に放出され得る。免疫系の分子、特にサイトカインのマトリックス１への通過は、壁１１によってブロックされる。したがって、膵島は免疫系の反応から保護される。したがって、患者の全身性免疫抑制は制限され、好ましくは回避され得る。有利には、半透性壁１０は、多孔質体の血管新生を低減するか、さらには防止するように構成される。マトリックス１および／またはデバイス２は、半透性壁１０が患者の身体と直接接触するように構成され得る。

【0087】

一例によれば、半透壁１０は、好ましくは生体適合性かつ非生分解性の天然または合成ポリマーから作られる。好ましくは、半透性壁１０は、抗生物付着特性を有するポリマーから作られる。一例によれば、壁はヒドロゲルから作製されるか、またはヒドロゲルから作製される。代替または補足的な例によれば、壁１０は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、コポリマー（エチレンビニルアルコール）（ＥＶＯＨ）、臭化ヘキサジメトリン（一般的にはポリブレンという商品名で知られている）およびカルボキシメチルセルロースのうちの少なくとも１つのポリマーから作られるか、またはそれらから作られる。したがって、壁は優れた生体適合性を有しており、生物付着（biofouling）現象を制限する。

【0088】

上述したように、半透壁１０は、内容積１１を少なくとも部分的に画定する。実際、例えば図１および図２に示されるように、半透壁１０は内容積１１を完全に画定し得る。或いは、半透壁１０は部分的にのみ画定し得る。例えば図３から図５に示されるように、内容積１１を画定する。内容積１１は、半透壁１０と、マトリックス１またはデバイス２の別の要素、例えば後でより詳細に説明する流体モジュール２０とによって画定され得る。膵島１３が占める体積は、２．５ｍＬ～５ｍＬ（１０～３Ｌ）であり得る。膵島によって占められる容積は、内容積１１の実質的に２５％から５０％の間を占め得る。内容積１１は、総容積が実質的に約２０ｍＬ以下、好ましくは優先順に１９ｍＬ、１８ｍＬ、１７ｍＬ、１６ｍＬ、１５ｍＬ、１４ｍＬ、１３ｍＬ、１２ｍＬ、１１ｍＬ、１０ｍＬ、９ｍＬ、８ｍＬ、７ｍＬ、６ｍＬ、５ｍＬとなるような総容積を表す寸法を有し得る。

【0089】

マトリックス１は、内容積１１に血管新生が存在しないように構成されることが好ましい。マトリックス１、より具体的には多孔質体１２は、任意の形状、特に平行六面体、円筒形、またはディスクの形状を有し得る。多孔質体１２は一体であっても、そうでなくてもよい。多孔質体１２は、例えば、多孔質繊維および中空繊維の集合体によって形成され、繊維の壁がキャビティ１２００、１２１０を画定し得る。

【0090】

一例によれば、多孔質体１２に含まれる膵臓細胞１３の数は、患者の体重に対して１０，０００～５０，０００，０００細胞／ｋｇである。したがって、膵臓細胞の数は患者のインスリンの必要量に適応する。多孔質体１２に含まれる膵島１３の数は、患者の体重に対して実質的に１０，０００膵島／ｋｇに等しくなり得る。一例によれば、典型的な患者の平均体重７０ｋｇを考慮すると、多孔質体１２に含まれる膵臓細胞１３の数は、７０ｋｇの典型的な患者の場合、７００，０００～３５００，０００細胞／ｋｇ、すなわち約７００，０００個の膵島である。

【0091】

上述したように、膵臓細胞１３は、膵臓細胞の膵島に含まれ得る。好ましくは、膵島はマイクロカプセル化される。したがって、追加の保護バリアが細胞の周囲に配置され、細胞の生存率が向上する。膵島はマトリックス中に含まれるため、溶液に対してマイクロカプセル化膵島の回収が促進され、患者の身体内にマイクロカプセル化された膵島が拡散する。

【0092】

次に、図２から図９Ｂを参照して人工膵臓デバイス２について説明する。デバイスは、マトリックス１の周囲および／または内部に液体の流れを生成するように構成された流体モジュール２０を備え得る。したがって、生物付着は、マトリックスの表面および／またはマトリックスの内部から外部への液体の流れによって制限される。さらに、マトリックス１内の液体の流れにより、多孔質体１２内の栄養素およびガスの拡散がさらに改善される。

【0093】

一例によれば、流体モジュール２０は、マトリックス１に圧力を加えて、散発的に、例えば特定の周波数でマトリックス１を変形させるように構成され得る。したがって、マトリックス１の収縮は、マトリックス１の表面に流体剪断（fluidic shearing）を誘発し、生物付着を制限する。このために、流体モジュールはマトリックス１のコーティング２００を備え得る。コーティング２００は、マトリックス１を部分的にのみ覆うことができる。コーティング２００は、マトリックス１を全体的に覆うことができる。コーティング２００は、例えば図２に示されるように壁１０の外側にあることによって、または壁１０と多孔質体１２との間に配置されることによって、半透性壁１０に追加され得る。代替例によれば、コーティング２００は、マトリックス１の半透性壁１０によって形成され得る。一例によれば、コーティングは、インスリンと栄養素とを通過させ、サイトカインなどの免疫系の分子を遮断するために、実質的に５．８ｋＤａ以上、例えば実質的に５．８ｋＤａと８ｋＤａの間のカットオフ閾値を有する。

【0094】

コーティング２００は、エネルギー源（図２には示されていない）に接続された電気活性ポリマーから作製され得るか、または電気活性ポリマーから作製され得る。電気活性ポリマーは、例えば、コポリマー（エチレン－酢酸ビニル）（ＥＶＡｃ）、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリアニリン（ＰＡｎｉ）、例えばニグラニリン（ＮＡ）およびロイコエメラルジン（ＬＭ）から選択され得る。しかしながら、この解決策ではせん断力が発生し、患者の周囲の臓器に影響を与える可能性がある。マトリックス１の誘発された収縮の振幅は、この影響を最小限に抑えるように選択され得る。

【0095】

代替または補足的な例によれば、流体モジュール２０は、例えば図３に示されるように、マトリックス１の周囲、より具体的にはマトリックス１の表面に液体の流れを誘発するように構成され得る。このために、流体モジュール２０は、液体を吸い上げ、例えばマトリックス１の表面に開口するダクト２０４によってマトリックス１の表面に吸引された液体を注入するように構成されたポンプ２０２を備え得る。

【0096】

代替または相補的な例によれば、流体モジュール２０は、第２のキャビティセット１２１に流体接続され、第２のセット１２１は、少なくとも１つの、好ましくは複数のキャビティ１２１０を備え得る。例えば、図４に示されるように、流体モジュール２０は、好ましくは直接的に、１つまたは複数のキャビティ１２１０に流体接続され得る。例えば図４に示されるように、キャビティ１２１０は相互接続され得ない。キャビティ１２１０は相互接続され得る。例えば、図５、図６Ａから図６Ｃに示されるように、流体モジュール２０は、キャビティ１２１０を接続するチャネル１５に、好ましくは直接、流体的に接続され得る。流体モジュール２０は、キャビティ１２１０内に液体の流れを誘導するように構成され得る。このため、流体モジュール２０は、液体を吸い込み、吸引した液体をキャビティ１２１０内に、例えばキャビティ１２１０のそれぞれに個別に、またはチャネル１５を介して、例えば、それぞれのキャビティ１２１０またはチャネル１５に開口する１つまたは複数のダクト２０４によって、注入するように構成されたポンプ２０２を備え得る。例えば、図６Ｃに示されるように、ポンプ２０２はチャネル１５内に配置され得る。

【0097】

代替または補足的な例によれば、流体モジュール２０は、例えば図７に示されるように、キャビティ１２１０の主延在方向を横切る流れを生成するように構成され得る。流れは、多孔質体１２の材料を通って伝播し得る。

【0098】

流体モジュール２０は、デバイス２の外部の体液を吸い込むように構成され得る。好ましくは、流体モジュール２０は、例えば、図３、図４、図６Ｂに示されるように、好ましくは、流体モジュール２０は、デバイス２、例えば流体モジュール２０、より具体的にはポンプ２０２を汚し得る体液の分子を遮断するように構成された膜２０５を備えている。このため、膜２０５は、２０～３００Ｄａのカットオフ閾値を有し得る。膜は、ＰＶＡ、ＥＶＯＨ、またはキトサンから作製され、またはＰＶＡ、ＥＶＯＨまたはキトサンで作製され得る。

【0099】

流体モジュール２０は、タンク２０１から来る液体を吸い上げ、タンク２０１からキャビティ１２１０内および／またはマトリックス１の表面への液体の流れを引き起こすように構成され得る。図３に示す流体モジュール２０はタンク２０１を備えることができ、ポンプ２０２はタンク２０１からマトリックス１の表面への液体の流れを誘導するように構成され得ることに留意されたい。例えば図６Ａに示されるように、ポンプ２０２は、キャビティ１２１０が相互接続されているか否かに関わらず、タンク２０１からキャビティ１２１０への液体の流れを誘導するように構成され得る。

【0100】

一例によれば、タンク２０１は、膵島１３の栄養素および抗炎症化合物（anti-inflammatory compound）のうちの少なくとも１つを含む。流体モジュール２０は、タンク２０１に含まれる栄養素が多孔質体１２、より具体的にはキャビティ１２１０に注入されて、貯蔵ゾーンを提供し、膵島１３の供給を促進するように構成され得る。抗炎症化合物は、デバイス２における局所的な抗炎症治療を可能にする。流体モジュール２０は、タンク２０１に含まれる抗炎症化合物がマトリックス１の表面に注入されるように構成され得る。これにより、全身治療に関して抗炎症化合物の量をさらに制限することが可能になる。

【0101】

一例によれば、タンク２０１は、例えば注射によって再充電可能に構成される。タンク２０１は、例えば、注入チャンバに接続され、或いは、タンク内に行われる注入を介して再充電可能にされ得る。このようにして、タンク２０１の内容物が更新され得る。

【0102】

いくつかのタイプのポンプ２０２が可能である。非限定的な例として、ポンプは音響ポンプ、または機械ポンプ、例えばプロペラまたは機械バルブであり得る。ポンプ２０２は、例えば、表面でのせん断力を増加させるため、および／または膵島１３に供給する栄養素およびガスの拡散をより良くするために、液体の乱流を生成するように構成され得る。ポンプ２０２は、液体の交互の流れを生成する、すなわち、第１の構成に従って第１の方向に液体を注入し、第２の構成に従って第１の方向と反対の方向に液体を注入するように構成され得る。これは、膜２０５上に蓄積してポンプ２０２による液体の吸引を妨げ得る分子を除去するために、膜２０５を使用する場合に特に有利である。

【0103】

流体モジュール２０は、流体モジュール２０による流れの形成の少なくとも１つのパラメータを調整するように構成された調整器２０３をさらに備え得る。したがって、調整器２０３は、必要に応じて、流体モジュール２０によって形成される流れ、例えば流体の速度および／または流体モジュール２０の作動段階を調整することを可能にする。調整器２０３は、例えば、流体モジュール２０による流れの生成段階と流れの非生成段階との間で、流体モジュール２０、特にポンプ２０２を断続的に作動させるように構成され得る。調整器２０３は、例えば、流体モジュール２０によって生成される流れの速度、例えばポンプ２０２の速度を調整して、形成される液体の流れの強度を変化させるように構成され得る。これは、デバイス２の埋め込み後の時間に応じて流れを調節するのに特に有利である。通常、埋め込み後の最初の数週間は、液体の流れがより激しくなり、および／またはより頻繁に生成され、その後は遅くなり、或いは、その頻度が減少され得る。

【0104】

流体モジュール２０、より具体的にはポンプ２０２、および必要に応じて調整器２０３は、電気エネルギー源２４によって電力が供給され得る。一例として考えられるエネルギー源２４については後述する。

【0105】

デバイス２は、電極、少なくとも１つのアノード２１および少なくとも１つのカソード２２、並びに電気エネルギー源２３を備え得る。アノード２１およびカソード２２は電気エネルギー源２３に電気的に接続され得、その結果、デバイス２内またはその環境に含まれる液体、例えば体液の水の電気分解が誘発される。カソード２では二水素が、アノード２１では二酸素が生成され得る。

【0106】

このようにして膵島の酸素化が行われ、水素の抗炎症特性と相まって、免疫反応、特に移植後の炎症反応を軽減することができる。水素は、マトリックス１の半透壁を通過することによって内部環境に放出され、デバイス２の周囲で発生し得る炎症反応を制限する。人工膵臓デバイス２は、単純な構造を維持しながら、電気分解デバイスと人工膵臓の機能を活用することを可能にする。

【0107】

好ましくは、カソード２２およびアノード２１のうちの少なくとも一方が内容積１１内に配置され、好ましくは両方の電極２１、２２が内容積１１内に配置される。電気分解とインスリンの生成は両方ともマトリックスの内容積内で行われるため、溶液に関してデバイスが簡素化され、電気分解用の２つの異なるデバイスまたは区画と、その間で電気分解ガスが輸送されるセルが提供される。デバイス２はまた、よりコンパクトであり、したがって、患者に対する侵襲性が低い。

【0108】

一例によれば、カソード２２および／またはアノード２１は、マトリックス１の多孔質体１２内、例えばキャビティ１２００、１２１０の間に配置される。より具体的には、カソード２２および／またはアノード２１は、多孔質体１２の材料中に配置され得る。カソードおよび／またはアノード２１は、例えば図８に示されるように、キャビティ１２００、１２１０を画定する多孔質体１２の壁に配置され得る。したがって、電気分解ガスの生成は、膵島１３を収容するキャビティ１２００の近くで行われる。

【0109】

カソード２２および／またはアノード２１は、代替的にまたは追加的に、マトリックス１の多孔質体１２上に、好ましくは直接的に配置され得る。カソード２２および／またはアノード２１は、例えば図９Ａ、９Ｂに示されるように、多孔質体１２の外形上に、好ましくは直接上に配置され得る。カソード２２および／またはアノード２１は固体支持体２５上に配置され得る。多孔質体１２に対する電極の相対的な配置に応じて、特定のガス、特に酸素の膵島または周囲環境への送達、特に水素の送達が促進され得る。

【0110】

電極２１、２２は、デバイス２の動作を可能にするように互いに離れている。電極間の距離は、水の電気分解の電流値によって規定される。実際、例えばカソードでは、陽子の還元によって空乏層が形成され、その厚さは還元電流の値に依存する。いずれの場合も、電極間の距離は空乏層の厚さよりも大きいことが好ましい。一般に、それらを分離する距離は、約０．１ｍｍから約１ｃｍの間、特に約０．２から約７ｍｍの間、好ましくは約０．５から約５ｍｍの間とされ得る。この分離距離は、平行に配置された２つのバルク（３Ｄ）電極間、または２つの平行な支持体によって支持された２次元（２Ｄ）の２つの電極間に適用でき、或いはこれは、同じ支持体上に配置された２つの２Ｄ電極間の分離距離であってもよい。

【0111】

電極は２Ｄ形状を有し得る。これらの２Ｄ電極は、１つまたは２つの支持体上に電極の材料を堆積することによって製造され得る。支持体が非導電性であれば、単一の支持体が両方の電極に使用され得る。支持体（support）としては、グラファイト、プラチナまたは金の微細シート、「ガス拡散層」と呼ばれるガスの拡散を可能にする微細シート、紙、ガラス、シリコンのシートを挙げることができる。堆積には、物理堆積（例えば、物理蒸着、陰極蒸着、リソグラフィー、プラズマ堆積のＰＶＤ）、電気化学、印刷、スプレー、または機械的圧縮、化学堆積（例えば、化学蒸着、ゾルゲルのＣＶＤ）が含まれる。

【0112】

電極は３Ｄ形状を有し得る。これらは、従来通り、好ましくは圧縮、ステレオリソグラフィー、または３Ｄ印刷によって形成され得る。

【0113】

電極の組成は、それぞれの機能に合わせて調整される。それらは同じ材料であっても、２つの異なる材料であってもよい。それらは炭素から作られてもよいし、炭素で作られてもよい。好ましくは、炭素材料の種類は、グラファイト、カーボンナノチューブ、グラフェン、活性炭またはダイヤモンドから選択される。電極の材料には、特に白金、鉄、または金がドープされ得る。電極は、白金、金、インジウムスズ酸化物（一般にＩＴＯと略す）、イリジウムまたはドープダイヤモンドから作製され得、特に少なくともアノードは金で作製するか、金でドープされ得る。電極は、特に電極がスタッド、バー、またはシートの形態である場合、皮膚と接触することが意図される面１０１に垂直な方向に従って、実質的に１００μｍ～２ｍｍの厚さを有し得る。

【0114】

電極は、特に金属、例えば金やプラチナで作られている場合、例えば長さ数センチメートル、幅数ミリメートル、厚さ数十ミクロンまたは数百ミクロンのブレード、または裸線（３Ｄ形状のカテゴリー）であってもよい。

【0115】

さらに、電極は、各電極を囲む半透膜（図示せず）、例えばポリエーテルスルホン、ポリアミド、ポリ（メタクリル酸メチル）（ＰＭＭＡ）、キトサン、ＰＶＡタイプによってそれぞれカプセル化され得る。アノード２１および／またはカソード２２を取り囲む半透膜は、Ｎａｆｉｏｎ（登録商標）の名でよく知られているスルホン化テトラフルオロエチレンから作られたフルオロポリマーで作られ、好ましくは、それから作られ得る。この半透膜は、５０Ｄａ未満のカットオフ閾値を有し、電極２１、２２を取り囲むことができる。膜は、体液の成分、例えば膵島に必須の栄養素の電極への通過を防ぐように構成される。導電性イオン、水の分子、および生成されたガスのみがこの膜を通って循環し、電極ごとに二酸素と二水素を生成できる。したがって、電極における体液の成分の電気化学反応は制限され、好ましくは防止される。さらに、電極表面でのこれらの成分の吸着現象が防止され、寄生反応の可能性が回避される。したがって、膵島１３は、それらに有害な可能性があるこれらの反応生成物から保護される。

【0116】

次に、デバイス２に電力を供給するエネルギー源２３、２４について説明する。これらのソースは別個の場合もあれば、同じ場合もある。以下、非限定的に、エネルギー源２３、２４は同じである、すなわち、１つのエネルギー源が電力供給を必要とする様々な要素に電力を供給すると想定される。エネルギー源２３、２４はデバイスに組み込まれ得る。或いは、エネルギー源２３、２４はデバイス２から離れていて、電気接続によってデバイス２に接続され得る。電気エネルギー源は一般に、このタイプのデバイスのかなりの体積を占めるため、遠隔に置くことにより、デバイス２の埋め込み部位とは異なる場所に埋め込まれ得るので、患者に生じる不快感を最小限に抑えることができる。エネルギー源は患者の身体の外部にあるように構成され得る。

【0117】

非限定的な手段で、エネルギー源は、
－電池、好ましくは高エネルギー密度を有する電池、例えばリチウム電池、
－圧電効果などを利用して機械エネルギーを回収するデバイス、
－グルコース、炭水化物、脂質、タンパク質のような、通常人間や動物の体内に自然に存在する化学種を消費することで電気を生成できるバイオバッテリー、
－太陽エネルギーを回収するためのデバイス、例えば、太陽光発電モジュールやグレッツェルセル（Gratzel cell）、
－熱エネルギーを回収するデバイス、例えばゼーベック（Seebeck effect）効果を利用した熱電モジュール、
であり得る。

【0118】

エネルギー源は、Ｃｌ^－イオンからのＣｌ_２の形成を避けるために、実質的に１．４Ｖ以下の電圧を生成できることが好ましい。

【0119】

デバイス２はさらに、実質的に１．４Ｖ以下の電解槽に電力を供給するための電圧を得ることができる分圧器を備え得る。これは、電極２１、２２に接続されたエネルギー源２３が１．４Ｖを超える電圧を生成する場合に特に有用である。デバイス２は、いくつかの対のカソード２２およびアノード２１を備え得る。エネルギー源２３は、各対に固有であるか、または共有され得る。

【0120】

次に、マトリックス１の製造方法を一例に基づいて説明する。この方法は、例えば３Ｄ印刷による多孔質体１２の製造を含み得る。この方法は、多孔質体１２内に膵臓細胞１３を播種することを含み得る。播種の後または播種前に、製造方法は、半透壁１０による多孔質体１２のカプセル化を含み得る。この方法は、膵臓細胞を含まないマトリックス１を提供することを含み、例えば、注入チャネル１４を介して膵臓細胞１３のマトリックスに播種することを含み得る。

【0121】

次に、インスリンを送達する方法について説明する。この方法は、人工膵臓デバイス２の少なくとも一部、より具体的には少なくともマトリックス１を人体または動物の体内に移植することを含み得る。これは、特に、移植部位およびデバイスの寸法に適合した手術によって実行され得る。好ましくは、移植手術は四肢または腹部で行われる。

【0122】

本発明の意味において、動物とは、特に、ウシなどの大型動物、馬などのスポーツ動物、イヌおよびネコなどのペット、並びに、ラット、マウスおよびサルなどの実験動物を意味することができる。

【0123】

この方法は、特に電気エネルギー源が遠隔にある場合、流体モジュールおよび／または少なくとも１つのアノードおよび少なくとも１つのカソードと電気エネルギー源との電気接続を含み得る。この方法はまた、この目的のために設けられた手段によって電気回路の開閉を制御することを目的とし得る。

【0124】

一例によれば、この方法は、例えばマトリックスの注入チャネルへの細胞の注入による膵臓細胞の再充填を含む。一例によれば、この方法は、再充填の前に膵臓細胞の吸引を含む。

【0125】

一例によれば、この方法は、例えば注入による流体モジュールのタンクの再充填を含む。

【0126】

この方法は、流体モジュールの作動を制御することを目的とし得る。一例によれば、この方法は、流体モジュールによる流れの形成の少なくとも１つのパラメータを調整器によって調整することを含む。一例によれば、この方法は、調整器によるデバイスの流体モジュールの作動、好ましくは停止を含む。一例によれば、この方法は、デバイスの流体モジュールによって形成される液体の流れの速度の調整器による修正を含む。

【0127】

上述した説明を考慮すれば、本発明が解決策、特に膵臓細胞を受容するためのマトリックスと、既存の解決策と比べてインスリンの送達の改善を可能にする人工膵臓デバイスを提案することが明らかである。

【0128】

本発明は、上述した実施形態に限定されるものではなく、本発明の対象となるすべての実施形態におよぶものである。本発明は上記実施例に限定されるものではない。例えば、本発明の文脈を逸脱することなく、上述した特徴を組み合わせることによって、他の多くの代替実施形態が可能である。さらに、本発明の一態様に関して説明した特徴は、本発明の別の態様と組み合わせることができる。例えば、方法は、マトリックスおよび／またはデバイスの機能の実装から生じるステップを含むことができ、またその逆も同様である。

【符号の説明】

【0129】

１ 膵臓細胞を受容するためのマトリックス
１０ 半透壁
１１ 内部ボリューム
１２ 多孔質体
１２０ 第１のキャビティセット
１２００ キャビティ
１２１ 第２のキャビティセット
１２１０ キャビティ
１３ 膵臓細胞
１４ インジェクションチャンネル
１４０ インジェクションチャンバ
１５ 流体チャネル
２ 人工膵臓デバイス
２０ 流体モジュール
２００ 電気活性コーティング
２０１ タンク
２０２ ポンプ
２０３ 調節器
２０４ ダクト
２０５ 半透膜
２１ アノード
２２ カソード
２３ 電気エネルギー源
２４ 電気エネルギー源
２５ 剛性サポート

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6A】

【図6B】

【図6C】

【図7】

【図8】

【図9A】

【図9B】

【国際調査報告】