特表 2024-522904 アシル化インスリンを含む医薬組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-06-21

(54)【発明の名称】アシル化インスリンを含む医薬組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 38/28 20060101AFI20240614BHJP

   C07K 14/62 20060101ALI20240614BHJP

   A61K 47/10 20170101ALI20240614BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20240614BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20240614BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20240614BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20240614BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240614BHJP

【ＦＩ】

A61K38/28

C07K14/62

A61K47/10

A61K47/02

A61K9/08

A61P3/10

A61K45/00

A61P43/00 121

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023580355

(86)(22)【出願日】2022-06-24

(85)【翻訳文提出日】2024-02-16

(86)【国際出願番号】 CN2022101204

(87)【国際公開番号】W WO2022268208

(87)【国際公開日】2022-12-29

(31)【優先権主張番号】202110709826.5

(32)【優先日】2021-06-25

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】523485755

【氏名又は名称】ガン アンド リー ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＧＡＮ ＆ ＬＥＥ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＣＯ．， ＬＴＤ．

【住所又は居所原語表記】ＩＰ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ Ｎｉｕ Ｊｉａｎｇｈｏｎｇ， Ｎｏ．８ Ｎａｎｆｅｎｇ Ｗｅｓｔ １ｓｔ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｈｕｏｘｉａｎ， Ｔｏｎｇｚｈｏｕ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ， Ｂｅｉｊｉｎｇ， Ｃｈｉｎａ

(74)【代理人】

【識別番号】110002952

【氏名又は名称】弁理士法人鷲田国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ガン ジョンル

(72)【発明者】

【氏名】チェン ウェイ

(72)【発明者】

【氏名】ジャン インイン

(72)【発明者】

【氏名】ビ ジュアンジュアン

(72)【発明者】

【氏名】ジャン マン

(72)【発明者】

【氏名】シュエ ファンカイ

(72)【発明者】

【氏名】ワン ザイユ

(72)【発明者】

【氏名】ニュウ ジャンホン

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C076AA12

4C076BB11

4C076CC30

4C076DD23

4C076DD26

4C076DD37

4C076DD38

4C076FF11

4C076FF31

4C084AA03

4C084AA19

4C084BA01

4C084DB34

4C084MA02

4C084MA17

4C084MA66

4C084NA05

4C084NA12

4C084ZC35

4H045AA10

4H045AA20

4H045AA30

4H045BA17

4H045BA18

4H045EA23

4H045FA10

4H045GA23

(57)【要約】

本発明は、アシル化インスリン製剤、アシル化インスリンと長時間作用型ＧＬＰ－１化合物との医薬組成物、並びに上記製剤及び医薬組成物の医学的用途に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

アシル化インスリンと、
２．３モルの亜鉛イオン／６モルのアシル化インスリンと、
４５～６０ｍＭのフェノールと、
０～１０ｍＭのｍ－クレゾールと、
１０ｍＭ～２０ｍＭのＮａＣｌと、
１．５％の（重量／重量）のグリセリンと、
５～１０ｍＭのＮａ_２ＨＰＯ_４と
を含む医薬組成物であって、
そのうち、
前記アシル化インスリンのインスリン母体は、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン又はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンであり、前記アシル化インスリンのアシル基部分は、前記インスリン母体のリジン残基又はＮ末端アミノ酸残基のアミノ基に連結され、前記アシル基部分は下記式（Ｄ）で表され、
Ｗ１－（Ｗ２）_ｍ－（Ｗ３）_ｎ－ （Ｄ）、
式中、
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、ｎは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０であり、
Ｗ３は中性で、アルキレングリコールを含むアミノ酸残基であり、
Ｗ２は酸性アミノ酸残基であり、
Ｗ１は２０～２４個の炭素原子を含む脂肪族二酸であり、但し、形式上、ヒドロキシ基は前記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの１つから除去されており、
Ｗ１、Ｗ２及びＷ３の間はアミド結合で連結され、及び
Ｗ２及びＷ３の式（Ｄ）における出現順番は独立的に互換可能である、
医薬組成物。

【請求項2】

前記ｎは、５、６、７、８、９、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８若しくは１９、好ましくは、ｎは、５、６、７、８、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７若しくは１８、好ましくは、ｎは、５、６、７、８、１１、１２、１３、１４、１５若しくは１６、好ましくは、ｎは、５、６、７、８、１１、１２、１３、１４若しくは１５であり、及び／又は
ｍは１～６の整数、好ましくは、ｍは１、２、３若しくは４、好ましくは、ｍは１若しくは２、好ましくは、ｍは１であり、及び／又は
Ｗ１は２０～２３個の炭素原子を含む脂肪族二酸であり、好ましくは、Ｗ１は２０、２１又は２２個の炭素原子を含む脂肪族二酸であり、但し、形式上、ヒドロキシ基は既に前記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの１つから除去されている、
請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

前記Ｗ３は、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_４－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_４－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_４－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ－ＣＯ－（ＣＨ_２）_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ－ＣＯ－（ＣＨ_２）_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ－ＣＯ－（ＣＨ_２）_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、又は－ＨＮ－（ＣＨ_２）_４－Ｏ－（ＣＨ_２）_４－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－であり、好ましくは、Ｗ３は－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－であり、及び／又は
Ｗ２はγＧｌｕ、αＧｌｕ、βＡｓｐ、αＡｓｐ、γ－Ｄ－Ｇｌｕ、α－Ｄ－Ｇｌｕ、β－Ｄ－Ａｓｐ又はα－Ｄ－Ａｓｐから選ばれるアミノ酸残基であり、好ましくは、Ｗ２はγＧｌｕ又はβＡｓｐから選ばれ、及び／又は
Ｗ１はＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_１８－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_１９－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_２０－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_２１－ＣＯ－又はＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_２２－ＣＯ－であり、好ましくは、Ｗ１はＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_１８－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_２０－ＣＯ－又はＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_２２－ＣＯ－である、
請求項１又は２に記載の医薬組成物。

【請求項4】

前記式（Ｄ）は、Ｗ３のＣ末端により前記インスリン母体のリジン残基又はＮ－末端アミノ酸残基のアミノ基に連結されている、
請求項１～３の何れか一項に記載の医薬組成物。

【請求項5】

前記アシル基部分は、前記インスリン母体のリジン残基のεアミノ基に連結されている、
請求項１～４の何れか一項に記載の医薬組成物。

【請求項6】

前記アシル化インスリンは、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－９ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－９ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１０ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ヘンエイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－トリコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－テトラコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１９ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１９ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－２０ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－２０ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－２４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－９ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－９ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１０ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ヘンエイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－トリコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－テトラコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１９ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１９ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－２０ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－２０ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンとうインスリンから選ばれ、
好ましくは、前記アシル化インスリンは、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンというインスリンから選ばれ、
好ましくは、前記アシル化インスリンは、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンというインスリンから選ばれる、
請求項１～５の何れか一項に記載の医薬組成物。

【請求項7】

前記アシル化インスリンの含有量は約０．３ｍＭより高く、好ましくは約０．３～９ｍＭ、好ましくは約０．６～８．４ｍＭ、好ましくは約０．６～７．２ｍＭ、好ましくは約０．６～６．０ｍＭ、好ましくは約０．６～４．２ｍＭ、好ましくは約０．６～３．６ｍＭ、好ましくは約０．６～３．０ｍＭ、好ましくは約０．６～２．４ｍＭ、好ましくは約０．６～２．１ｍＭ、好ましくは約０．９～１．８ｍＭ、好ましくは約０．９～１．５ｍＭ、好ましくは約１．２～１．５ｍＭであり、及び／又は
フェノールの含有量は、約４５ｍＭ、約４６ｍＭ、約４７ｍＭ、約４８ｍＭ、約４９ｍＭ、５０ｍＭ、約５１ｍＭ、約５２ｍＭ、約５３ｍＭ、約５４ｍＭ、約５５ｍＭ、約５６ｍＭ、約５７ｍＭ、約５８ｍＭ、約５９ｍＭ、若しくは約６０ｍＭであり、及び／又は
ｍ－クレゾールの含有量は、約０ｍＭ、約１ｍＭ、約２ｍＭ、約３ｍＭ、約４ｍＭ、約５ｍＭ、約６ｍＭ、約７ｍＭ、約８ｍＭ、約９ｍＭ、若しくは約１０ｍＭであり、及び／又は
ＮａＣｌの含有量は、約１０ｍＭ、約１１ｍＭ、約１２ｍＭ、約１３ｍＭ、約１４ｍＭ、約１５ｍＭ、約１６ｍＭ、約１７ｍＭ、約１８ｍＭ、約１９ｍＭ、若しくは約２０ｍＭであり、及び／又は
前記医薬組成物のｐＨは６．５～８．５であり、好ましくはｐＨは６．５～８．０、好ましくはｐＨは７．０～７．８、好ましくはｐＨは７．２～７．６、更に好ましくはｐＨは７．４である、
請求項１～６の何れか一項に記載の医薬組成物。

【請求項8】

約０．９～１．５ｍＭのアシル化インスリンと、
約２．３モルの亜鉛イオン／６モルのアシル化インスリンと、
約４５ｍＭのフェノールと、
約１０ｍＭのｍ－クレゾールと、
約２０ｍＭのＮａＣｌと、
約１５ｍｇ／ｍＬのグリセリンと、
約５～１０ｍＭのＮａ_２ＨＰＯ_４とを含む医薬組成物であって、
ｐＨ値が約６．５～８．０であり、
そのうち、前記アシル化インスリンは、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンである、医薬組成物。

【請求項9】

約１．２ｍＭのアシル化インスリンと、
約２．３モルの亜鉛イオン／６モルのアシル化インスリンと、
約４５ｍＭのフェノールと、
約１０ｍＭのｍ－クレゾールと、
約２０ｍＭのＮａＣｌと、
約１５ｍｇ／ｍＬのグリセリンと、
約５ｍＭのＮａ_２ＨＰＯ_４とを含む医薬組成物であって、
ｐＨ値が約７．４であり、
そのうち、前記アシル化インスリンは、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンである、医薬組成物。

【請求項10】

インスリン分泌性ＧＬＰ－１化合物及びアシル化インスリンを含む医薬組成物であって、
そのうち、前記インスリン分泌性ＧＬＰ－１化合物と前記アシル化インスリンとのモル比は、少なくとも約１：１００であり、好ましくは少なくとも約３：１００、好ましくは少なくとも約５：１００、好ましくは少なくとも約８：１００、好ましくは約（３：１００）～（１００：１００）、好ましくは約（５：１００）～（８０：１００）、好ましくは約（８：１００）～（５０：１００）、好ましくは約（１０：１００）～（５０：１００）、好ましくは約（１３：１００）～（５０：１００）、好ましくは約（１３：１００）～（４０：１００）、好ましくは約（１３：１００）～（３５：１００）、好ましくは約（１３：１００）～（２７：１００）、好ましくは約（１３：１００）～（２０：１００）であり、
前記アシル化インスリンは請求項１～９の何れか１項に定義された通りであり、
前記インスリン分泌性ＧＬＰ－１化合物は、Ｎ－ε^２６－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、Ｎ－ε^２６－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセトアミド）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、若しくはＮ－ε^２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセトアミド）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、Ｎ－ε^３０－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセトアミド）エトキシ］エトキシ）アセチル］（Ｖａｌ^８Ｇｌｕ^２２Ｌｙｓ^３０Ａｒｇ^{２６、３４}－ＧＬＰ－１（７－３７））ペプチド、若しくはＮ－ε^２３－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセトアミド）エトキシ］エトキシ）アセチル］（Ｖａｌ^８Ｇｌｕ^２２Ｌｙｓ^２３Ａｒｇ^{２６，３４}－ＧＬＰ－１（７－３７））ペプチドであり、又は、
前記インスリン分泌性ＧＬＰ－１化合物は下記式（Ｂ）によって表され、
［Ａｃｙ－（Ｌ１）_ｒ－（Ｌ２）_ｑ］－Ｇ１ （Ｂ）、
式中、Ｇ１はＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号５）に対応する位置３４でＡｒｇを有し、及び位置８でＡｌａ又はＧｌｙを有するＧＬＰ－１類似体であり、［Ａｃｙ－（Ｌ１）_ｒ－（Ｌ２）_ｑ］は前記ＧＬＰ－１類似体の位置２６のＬｙｓ残基のεアミノ基に連結される置換基であり、そのうち、ｒは１～１０の整数であり、ｑは０又は１～１０の整数であり、
Ａｃｙは２０～２４個の炭素原子を含む脂肪族二酸であり但し、形式上、ヒドロキシ基は既に前記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの１つから除去されており、
Ｌ１はγＧｌｕ、αＧｌｕ、βＡｓｐ、αＡｓｐ、γ－Ｄ－Ｇｌｕ、α－Ｄ－Ｇｌｕ、β－Ｄ－Ａｓｐ又はα－Ｄ－Ａｓｐから選ばれるアミノ酸残基であり、
Ｌ２は中性で、アルキレングリコールを含むアミノ酸残基であり、
Ａｃｙ、Ｌ１及びＬ２の間はアミド結合で連結され、及び
Ｌ１及びＬ２の式（Ｂ）における出現順番は独立的に互換可能である、
医薬組成物。

【請求項11】

Ｇ１は［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド（配列番号６）又は［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド（配列番号７）であり、好ましくは［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチドであり、及び／又は
ｒは１、２、３、４、５又は６であり、好ましくは、ｒは１、２、３又は４、好ましくは、ｒは１又は２、好ましくは、ｒは１であり、及び／又は
ｑは０、１、２、３、４、５、６、７又は８であり、好ましくは、ｑは０、１、２、３又は４であり、より好ましくは、ｑは０、１又は２であり、及び／又は
Ａｃｙは２０～２３個の炭素原子を含む脂肪族二酸であり、好ましくは、Ａｃｙは２０、２１又は２２個の炭素原子を含む脂肪族二酸であり、但し、形式上、ヒドロキシ基は既に前記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの１つから除去されている、
請求項１０に記載の医薬組成物。

【請求項12】

Ｌ２は、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_４－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_４－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_４－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ－ＣＯ－（ＣＨ_２）_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ－ＣＯ－（ＣＨ_２）_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ－ＣＯ－（ＣＨ_２）_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、又は－ＨＮ－（ＣＨ_２）_４－Ｏ－（ＣＨ_２）_４－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－であり、好ましくは、Ｌ２は－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－であり、及び／又は
Ｌ１はγＧｌｕ又はβＡｓｐから選ばれ、好ましくはＬ１はγＧｌｕであり、及び／又は
ＡｃｙはＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_１８－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_１９－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_２０－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_２１－ＣＯ－又はＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_２２－ＣＯ－であり、好ましくは、ＡｃｙはＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_１８－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_２０－ＣＯ－又はＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_２２－ＣＯ－である、
請求項１０～１１の何れか一項に記載の医薬組成物。

【請求項13】

式（Ｂ）において、Ａｃｙ、Ｌ１及びＬ２の間はアミド結合で順に連結され、Ｌ２のＣ末端は前記ＧＬＰ－１類似体の位置２６のＬｙｓ残基のεアミノ基に連結される、
請求項１０～１２の何れか一項に記載の医薬組成物。

【請求項14】

前記インスリン分泌性ＧＬＰ－１化合物は、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（４－［１９－カルボキシノナデカノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２１－カルボキシヘンエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（４－［２１－カルボキシヘンエイコサノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２３－カルボキシトリコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（４－［２３－カルボキシトリコサノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－（２３－カルボキシトリコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－（２１－カルボキシヘンエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（４－［１９－カルボキシノナデカノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２１－カルボキシヘンエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（４－［２１－カルボキシヘンエイコサノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２３－カルボキシトリコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（４－［２３－カルボキシトリコサノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－（２３－カルボキシトリコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－（２１－カルボキシヘンエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２０－カルボキシエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（４－［２０－カルボキシエイコサノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２２－カルボキシドコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（４－［２２－カルボキシドコサノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－（２０－カルボキシエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－（２２－カルボキシドコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２０－カルボキシエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（４－［２０－カルボキシエイコサノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２２－カルボキシドコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（４－［２２－カルボキシドコサノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－（２０－カルボキシエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、又は
Ｎ－ε^２６－（２２－カルボキシドコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、という化合物から選ばれ、及び／又は
前記アシル化インスリンは、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－９ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－９ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１０ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ヘンエイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－トリコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－テトラコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１９ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１９ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－２０ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－２０ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－２４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－９ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－９ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１０ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ヘンエイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－トリコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－テトラコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１９ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１９ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－２０ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－２０ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンというインスリンから選ばれる、
請求項１０～１３の何れか一項に記載の医薬組成物。

【請求項15】

前記インスリン分泌性ＧＬＰ－１化合物は、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（４－［１９－カルボキシノナデカノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２１－カルボキシヘンエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、又は
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（４－［２１－カルボキシヘンエイコサノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチドという化合物から選ばれ、及び／又は
前記アシル化インスリンは、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンというインスリンから選ばれる、
請求項１０～１４の何れか一項に記載の医薬組成物。

【請求項16】

前記アシル化インスリンの含有量は約０．３ｍＭより高く、好ましくは約０．３～９ｍＭ、好ましくは約０．６～８．４ｍＭ、好ましくは約０．６～７．２ｍＭ、好ましくは約０．６～６．０ｍＭ、好ましくは約０．６～４．２ｍＭ、好ましくは約０．６～３．６ｍＭ、好ましくは約０．６～３．０ｍＭ、好ましくは約０．６～２．４ｍＭ、好ましくは約０．６～２．１ｍＭ、好ましくは約０．９～１．８ｍＭ、好ましくは約０．９～１．５ｍＭ、好ましくは約１．２～１．５ｍＭである、
請求項１０～１５の何れか一項に記載の医薬組成物。

【請求項17】

前記組成物は、亜鉛イオン、グリセリン、フェノール、ｍ－クレゾール、ＮａＣｌ、及び／又はＮａ_２ＨＰＯ_４を更に含む、
請求項１０～１６の何れか一項に記載の医薬組成物。

【請求項18】

前記亜鉛イオンの含有量は、少なくとも約１．５モルの亜鉛イオン／６モルのアシル化インスリンであり、好ましくは約１．５～１２モルの亜鉛イオン／６モルのアシル化インスリン、好ましくは約１．５～１０モルの亜鉛イオン／６モルのアシル化インスリン、好ましくは約１．５～８モルの亜鉛イオン／６モルのアシル化インスリン、好ましくは約１．５～６モルの亜鉛イオン／６モルのアシル化インスリン、好ましくは約１．５～４．５モルの亜鉛イオン／６モルのアシル化インスリン、好ましくは約１．５～３．５モルの亜鉛イオン／６モルのアシル化インスリン、好ましくは約１．５～２．３モルの亜鉛イオン／６モルのアシル化インスリンであり、及び／又は
前記グリセリンの含有量は、約２．５％（重量／重量）以下であり、好ましくは約２％（重量／重量）以下、好ましくは約０．３％～約２％（重量／重量）、好ましくは約０．５％～約１．８％（重量／重量）、好ましくは約０．７％～約１．８％（重量／重量）、好ましくは約１％～約１．８％（重量／重量）、好ましくは約１．５％～約１．７％（重量／重量）であり、及び／又は
前記フェノールの含有量は、約３０～７０ｍＭであり、好ましくは約４０～６５ｍＭ、好ましくは約４５～６０ｍＭ、好ましくは約４５ｍＭ、約４６ｍＭ、約４７ｍＭ、約４８ｍＭ、約４９ｍＭ、５０ｍＭ、約５１ｍＭ、約５２ｍＭ、約５３ｍＭ、約５４ｍＭ、約５５ｍＭ、約５６ｍＭ、約５７ｍＭ、約５８ｍＭ、約５９ｍＭ、約６０ｍＭ、約６１ｍＭ、約６２ｍＭ、約６３ｍＭ、約６４ｍＭ、若しくは約６５ｍＭであり、及び／又は
前記ｍ－クレゾールの含有量は、約０～３５ｍＭであり、好ましくは約０～２０ｍＭ、好ましくは約０～１０ｍＭ、好ましくは約０ｍＭ、約１ｍＭ、約２ｍＭ、約３ｍＭ、約４ｍＭ、約５ｍＭ、約６ｍＭ、約７ｍＭ、約８ｍＭ、約９ｍＭ、約１０ｍＭ、約１１ｍＭ、約１２ｍＭ、約１３ｍＭ、約１４ｍＭ、若しくは約１５ｍＭであり、及び／又は
前記ＮａＣｌの含有量は、約０～１５０ｍＭであり、好ましくは約５～１２０ｍＭ、好ましくは約１０～１２０ｍＭ、好ましくは約１０～１００ｍＭ、好ましくは約１０～７５ｍＭ、好ましくは約１０～５０ｍＭ、好ましくは約１０～３０ｍＭ、好ましくは約１０～２０ｍＭ、好ましくは約１０ｍＭ、約１１ｍＭ、約１２ｍＭ、約１３ｍＭ、約１４ｍＭ、約１５ｍＭ、約１６ｍＭ、約１７ｍＭ、約１８ｍＭ、約１９ｍＭ、若しくは約２０ｍＭであり、及び／又は
前記Ｎａ_２ＨＰＯ_４の含有量は、約０～７５ｍＭであり、好ましくは約５～６０ｍＭ、好ましくは約５～５０ｍＭ、好ましくは約５～２５ｍＭ、好ましくは約５～１５ｍＭ、好ましくは約５～１０ｍＭであり、及び／又は
前記医薬組成物のｐＨは約６．５～８．５であり、好ましくはｐＨは約６．８～８．２、好ましくはｐＨは約７．０～８．２、好ましくはｐＨは７．２～７．６、更に好ましくはｐＨは７．４又は７．６である、
請求項１７に記載の医薬組成物。

【請求項19】

約０．９～１．５ｍＭのアシル化インスリンと、
前記アシル化インスリンに対するモル比が少なくとも約８：１００、好ましくは約（８：１００）～（５０：１００）、好ましくは約（１０：１００）～（５０：１００）、好ましくは約（１３：１００）～（５０：１００）、好ましくは約（１３：１００）～（４０：１００）、好ましくは約（１３：１００）～（３５：１００）、好ましくは約（１３：１００）～（２７：１００）、好ましくは約（１３：１００）～（２０：１００）であるインスリン分泌性ＧＬＰ－１化合物と、
約１．５～２．３モルの亜鉛イオン／６モルのアシル化インスリンと、
約４５～６０ｍＭのフェノールと、
約０～１０ｍＭのｍ－クレゾールと、
約１０～２０ｍＭのＮａＣｌと、
約１５～１７ｍｇ／ｍＬのグリセリンと、
約５～１０ｍＭのＮａ_２ＨＰＯ_４とを含む医薬組成物であって、
ｐＨ値が約６．５～８．０であり、
そのうち、前記アシル化インスリンは、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンであり、及び
前記インスリン分泌性ＧＬＰ－１化合物は、Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（４－［１９－カルボキシノナデカノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２１－カルボキシヘンエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、又は
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（４－［２１－カルボキシヘンエイコサノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチドである、
医薬組成物。

【請求項20】

約１．２ｍＭのアシル化インスリンと、
少なくとも約０．０９６ｍＭ、好ましくは約０．０９６～０．６ｍＭ、好ましくは約０．１２～０．６ｍＭ、好ましくは約０．１６～０．６ｍＭ、好ましくは約０．１６～０．４８ｍＭ、好ましくは約０．１６～０．４２ｍＭ、好ましくは約０．１６～０．３２ｍＭ、好ましくは約０．１６～０．２４ｍＭのインスリン分泌性ＧＬＰ－１化合物と、
約１．５～２．３モルの亜鉛イオン／６モルのアシル化インスリンと、
約４５～６０ｍＭのフェノールと、
約０～１０ｍＭのｍ－クレゾールと、
約１０～２０ｍＭのＮａＣｌと、
約１５～１７ｍｇ／ｍＬのグリセリンと、
約５～１０ｍＭのＮａ_２ＨＰＯ_４とを含む医薬組成物であって、
ｐＨ値が約６．５～８．０であり、
そのうち、前記アシル化インスリンは、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンであり、及び
前記インスリン分泌性ＧＬＰ－１化合物は、Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（４－［１９－カルボキシノナデカノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２１－カルボキシヘンエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、又は
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（４－［２１－カルボキシヘンエイコサノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチドである、
医薬組成物。

【請求項21】

薬物として使用される、
請求項１～２０の何れか一項に記載の医薬組成物。

【請求項22】

糖尿病、高血糖症、及び／又は耐糖能異常を治療又は予防するために用いられる、
請求項１～２０の何れか一項に記載の医薬組成物。

【請求項23】

糖尿病、高血糖症、及び／又は耐糖能異常を治療又は予防するための薬物の製造における、請求項１～２０の何れか一項に記載の医薬組成物の用途。

【請求項24】

糖尿病、高血糖症、及び／又は耐糖能異常を治療又は予防する方法であって、治療有効量の請求項１～２０の何れか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本願は、２０２１年６月２５日に提出された、第ＣＮ２０２１１０７０９８２６．５号の中国発明特許出願の優先権を主張し、上記出願は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0002】

本発明は、糖尿病に関連する医学的病状を治療するための医薬組成物の分野に関し、具体的にはアシル化インスリンの医薬組成物、アシル化インスリンと長時間作用型ＧＬＰ－１化合物との医薬組成物、並びに上記医薬組成物の医学的用途に関する。

【背景技術】

【0003】

インスリンは、糖尿病及び糖尿病に関連する疾患、又は糖尿病に起因する疾患の治療に使用でき、正常な代謝調節を維持するために必要である。しかし、ヒトインスリンなどの天然インスリンは作用時間が短いため、患者は頻繁に注射する必要があり、注射に伴う多くの不快感を患者に与えてしまう。

【0004】

現在市販されているインスリン系薬物としては、例えば、インスリンリスプロ（Ｉｎｓｕｌｉｎ Ｌｉｓｐｒｏ）、インスリンアスパルト（Ｉｎｓｕｌｉｎ Ａｓｐａｒｔ）、インスリンアスパルト３０、インスリンデテミル（Ｉｎｓｕｌｉｎ Ｄｅｔｅｍｉｒ）、インスリングラルギン（Ｉｎｓｕｌｉｎ Ｇｌａｒｇｉｎｅ）、インスリンデグルデク（Ｉｎｓｕｌｉｎ Ｄｅｇｌｕｄｅｃ）などがある。しかし、今まで、１日１回の皮下注射よりも低い頻度で投与されるインスリン製品の市販は、承認されていない。従って、当業者は、高頻度のインスリン注射によって引き起こされる不便さや不快感を改善するために、薬効が良く、作用時間がより長く、注射頻度がより低いインスリン誘導体又は類似体を入手するために取り組んでいる。

【0005】

ＣＮ１０１５７３１３３Ｂ及びＷＯ２００９／０１０４２８は、未修飾インスリンと比較して作用時間がより長い、ＰＥＧ化（ＰＥＧｙｌａｔｅｄ）延長インスリンを含む製剤を開示している。

【0006】

ＷＯ２０１３０８６９２７Ａ１及びＷＯ２０１８／０２４１８６は、長時間作用型ヒトインスリン類似体のアシル化誘導体を開示している。

【0007】

更に、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ－１）及びその類似体並びに誘導体は、糖尿病及び糖尿病に関連する疾患を治療する別の非常に重要なペプチドである。ＧＬＰ－１は、主に回腸末端、結腸及び直腸粘膜のＬ細胞によって分泌される腸管ペプチドホルモンで、グルコース依存性インスリンの分泌、β細胞の分化と増殖を促進し、グルカゴンの分泌を抑制する。２型糖尿病患者の数が世界中で急速に増加しているため、より効果的で投与が容易な薬物の必要性が高まっている。例えば、２つの有効成分であるインスリンとＧＬＰ－１ペプチドを含む複合製剤は、非常に効果的な治療剤となる可能性がある。

【0008】

ＷＯ２００９／０６３０７２には、ＧＬＰ－１ペプチド（例えばリラグルチド）と基礎インスリン誘導体（例えばインスリンデグルデク）を含む医薬組成物が開示されているが、当該組成物は依然として１日１回より低い注射頻度を達成できなかった。

【0009】

従って、より優れた物理的と化学的安定性、より長い作用時間、及びより良い薬効を有する複合製剤は、現在でも依然として必要とされている。

【発明の概要】

【0010】

従来技術の少なくとも１つの欠点を克服若しくは改善するため、又は有用な代用品を提供するために、本発明の第１態様は、アシル化インスリンを含む新規医薬組成物を提供する。上記のアシル化インスリンを含む新規医薬組成物は、市販されているインスリンデグルデク（商品名「トレシーバ」若しくは「Ｔｒｅｓｉｂａ」）又は他のインスリン誘導体の製剤と比較して、予想外に顕著に増加した効力、有効性又は薬効、より長い持続作用時間、より長いインビボ半減期、良好な生物学的利用能、より良好な安全性を有し、また、より満足な物理的安定性、化学的安定性及び溶解性を有する。

【0011】

本発明の第２態様は、アシル化インスリンと新規長時間作用型ＧＬＰ－１化合物を含む新規医薬組成物を更に提供し、当該医薬組成物は弱められないだけでなく、予想外に上記アシル化インスリン及び上記ＧＬＰ－１化合物の単一製剤よりも優れた薬効、物理的安定性、化学的安定性、持続作用時間、インビボ半減期を示し、特に本発明の医薬組成物におけるアシル化インスリンとＧＬＰ－１化合物は、予想外に相乗的血糖降下効果及びＨｂ１Ａｃ降下効果などの相乗的薬効を有する。また、本発明の組合せ製剤は、他のアシル化インスリンと長時間作用型ＧＬＰ－１化合物との組合せ製剤（例えばリラグルチドとインスリンデグルデクとの組合せ製剤（商品名：Ｘｕｌｔｏｐｈｙ））と比較して、予想外により良好な薬効、持続作用時間、インビボ半減期、物理的安定性、化学的安定性などを有する。本発明により提供される上記アシル化インスリンとＧＬＰ－１化合物を含む組合せ製剤は、糖尿病患者の１週間に２回、１週間に１回、２週間に１回又はそれよりも低い頻度での皮下治療を可能にする長い薬物動態（以下、ＰＫともいう）特性を良好に実現することができる。

【0012】

本発明の第１態様に記載の医薬組成物は、アシル化インスリンと、２．３モルの亜鉛イオン／６モルのアシル化インスリンと、４５～６０ｍＭのフェノールと、０～１０ｍＭのｍ－クレゾールと、１０～２０ｍＭのＮａＣｌと、１．５％（重量／重量）のグリセリンと、５～１０ｍＭのＮａ_２ＨＰＯ_４と、を含み、

【0013】

そのうち、上記アシル化インスリンのインスリン母体は、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン（配列番号１及び配列番号２はそれぞれＡ鎖及びＢ鎖を表す）又はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン（配列番号３及び配列番号４はそれぞれＡ鎖及びＢ鎖を表す）であり、上記アシル化インスリンのアシル基部分は、上記インスリン母体のリジン残基又はＮ末端アミノ酸残基のアミノ基に連結され、上記アシル基部分は下記式（Ｄ）で表され、
Ｗ１－（Ｗ２）_ｍ－（Ｗ３）_ｎ－ （Ｄ）、
式中、
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、ｎは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０であり、
Ｗ３は中性で、アルキレングリコールを含むアミノ酸残基であり、
Ｗ２は酸性アミノ酸残基であり、
Ｗ１は２０～２４個の炭素原子を含む脂肪族二酸であり、但し、形式上、ヒドロキシ基は既に上記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの１つから除去されており、
Ｗ１、Ｗ２及びＷ３の間はアミド結合で連結され、及び
Ｗ２及びＷ３の式（Ｄ）における出現順番は独立的に互換可能である。

【0014】

一実施形態において、ｎは、５、６、７、８、９、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８若しくは１９、好ましくは、ｎは、５、６、７、８、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７若しくは１８、好ましくは、ｎは、５、６、７、８、１１、１２、１３、１４、１５若しくは１６、好ましくは、ｎは、５、６、７、８、１１、１２、１３、１４若しくは１５である。

【0015】

一実施形態において、ｍは１～６の整数であり、好ましくは、ｍは１、２、３若しくは４、好ましくは、ｍは１若しくは２、好ましくは、ｍは１である。

【0016】

別の実施形態において、Ｗ１は２０～２３個の炭素原子を含む脂肪族二酸、好ましくはＷ１は２０、２１若しくは２２個の炭素原子を含む脂肪族二酸であり、但し、形式上、ヒドロキシ基は既に上記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの１つから除去されている。

【0017】

一実施形態において、Ｗ３は、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_４－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_４－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_４－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ－ＣＯ－（ＣＨ_２）_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ－ＣＯ－（ＣＨ_２）_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ－ＣＯ－（ＣＨ_２）_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、又は－ＨＮ－（ＣＨ_２）_４－Ｏ－（ＣＨ_２）_４－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－であり、好ましくは、Ｗ３は－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－である。

【0018】

別の実施形態において、Ｗ２はγＧｌｕ、αＧｌｕ、βＡｓｐ、αＡｓｐ、γ－Ｄ－Ｇｌｕ、α－Ｄ－Ｇｌｕ、β－Ｄ－Ａｓｐ又はα－Ｄ－Ａｓｐから選ばれるアミノ酸残基であり、好ましくは、Ｗ２はγＧｌｕ又はβＡｓｐから選ばれる。

【0019】

別の実施形態において、Ｗ１はＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_１８－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_１９－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_２０－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_２１－ＣＯ－又はＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_２２－ＣＯ－であり、好ましくは、Ｗ１はＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_１８－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_２０－ＣＯ－又はＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_２２－ＣＯ－である。

【0020】

一実施形態において、式（Ｄ）は、Ｗ３のＣ末端により上記インスリン母体のリジン残基又はＮ－末端アミノ酸残基のアミノ基に連結されている。

【0021】

一実施形態において、上記アシル基部分は上記インスリン母体のリジン残基のεアミノ基に連結されている。

【0022】

一実施形態において、上記アシル化インスリンは、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－９ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－９ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１０ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ヘンエイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－トリコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－テトラコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１９ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１９ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－２０ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－２０ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－２４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－９ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－９ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１０ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ヘンエイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－トリコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－テトラコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１９ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１９ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－２０ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－２０ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンというインスリンから選ばれ、

【0023】

一実施形態において、上記アシル化インスリンは、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンというインスリンから選ばれ、

【0024】

一実施形態において、上記アシル化インスリンは、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンというインスリンから選ばれる。

【0025】

一実施形態において、アシル化インスリンの含有量は、約０．３ｍＭより高く、好ましくは約０．３～９ｍＭ、好ましくは約０．６～８．４ｍＭ、好ましくは約０．６～７．２ｍＭ、好ましくは約０．６～６．０ｍＭ、好ましくは約０．６～４．２ｍＭ、好ましくは約０．６～３．６ｍＭ、好ましくは約０．６～３．０ｍＭ、好ましくは約０．６～２．４ｍＭ、好ましくは約０．６～２．１ｍＭ、好ましくは約０．９～１．８ｍＭ、好ましくは約０．９～１．５ｍＭ、好ましくは約１．２～１．５ｍＭである。

【0026】

別の実施形態において、フェノールの含有量は、約４５ｍＭ、約４６ｍＭ、約４７ｍＭ、約４８ｍＭ、約４９ｍＭ、５０ｍＭ、約５１ｍＭ、約５２ｍＭ、約５３ｍＭ、約５４ｍＭ、約５５ｍＭ、約５６ｍＭ、約５７ｍＭ、約５８ｍＭ、約５９ｍＭ、若しくは約６０ｍＭである。

【0027】

別の実施形態において、ｍ－クレゾールの含有量は、約０ｍＭ、約１ｍＭ、約２ｍＭ、約３ｍＭ、約４ｍＭ、約５ｍＭ、約６ｍＭ、約７ｍＭ、約８ｍＭ、約９ｍＭ、若しくは約１０ｍＭである。

【0028】

別の実施形態において、ＮａＣｌの含有量は、約１０ｍＭ、約１１ｍＭ、約１２ｍＭ、約１３ｍＭ、約１４ｍＭ、約１５ｍＭ、約１６ｍＭ、約１７ｍＭ、約１８ｍＭ、約１９ｍＭ、若しくは約２０ｍＭである。

【0029】

別の実施形態において、医薬組成物のｐＨは６．５～８．５であり、好ましくはｐＨは６．５～８．０、好ましくはｐＨは７．０～７．８、好ましくはｐＨは７．２～７．６、更に好ましくはｐＨは７．４である。

【0030】

一実施形態において、本発明の第１態様の医薬組成物は、
約０．９～１．５ｍＭのアシル化インスリンと、約２．３モルの亜鉛イオン／６モルのアシル化インスリンと、約４５ｍＭのフェノールと、約１０ｍＭのｍ－クレゾールと、約２０ｍＭのＮａＣｌと、約１５ｍｇ／ｍＬのグリセリンと、約５～１０ｍＭのＮａ_２ＨＰＯ_４と、を含み、ｐＨ値が約６．５～８．０であり、
そのうち、上記アシル化インスリンは、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンである。

【0031】

一実施形態において、本発明の第１態様の医薬組成物は、
約１．２ｍＭのアシル化インスリンと、約２．３モルの亜鉛イオン／６モルのアシル化インスリンと、約４５ｍＭのフェノールと、約１０ｍＭのｍ－クレゾールと、約２０ｍＭのＮａＣｌと、約１５ｍｇ／ｍＬのグリセリンと、約５ｍＭのＮａ_２ＨＰＯ_４と、を含み、ｐＨ値が約７．４であり、
そのうち、上記アシル化インスリンは、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンである。

【0032】

本発明の第２態様は、インスリン分泌性ＧＬＰ－１化合物とアシル化インスリンを含む医薬組成物を提供し、
そのうち、上記インスリン分泌性ＧＬＰ－１化合物と上記アシル化インスリンとのモル比は、少なくとも約１：１００であり、好ましくは少なくとも約３：１００、好ましくは少なくとも約５：１００、好ましくは少なくとも約８：１００、好ましくは約（３：１００）～（１００：１００）、好ましくは約（５：１００）～（８０：１００）、好ましくは約（８：１００）～（５０：１００）、好ましくは約（１０：１００）～（５０：１００）、好ましくは約（１３：１００）～（５０：１００）、好ましくは約（１３：１００）～（４０：１００）、好ましくは約（１３：１００）～（３５：１００）、好ましくは約（１３：１００）～（２７：１００）、好ましくは約（１３：１００）～（２０：１００）であり、
上記アシル化インスリンは、本発明の第１態様に記載の医薬組成物におけるアシル化インスリンである。

【0033】

一実施形態において、上記インスリン分泌性ＧＬＰ－１化合物は、Ｎ－ε^２６－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、Ｎ－ε^２６－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセトアミド）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、若しくはＮ－ε^２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセトアミド）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、Ｎ－ε^３０－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセトアミド）エトキシ］エトキシ）アセチル］（Ｖａｌ^８Ｇｌｕ^２２Ｌｙｓ^３０Ａｒｇ^{２６、３４}－ＧＬＰ－１（７－３７））ペプチド、若しくはＮ－ε^２３－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセトアミド）エトキシ］エトキシ）アセチル］（Ｖａｌ^８Ｇｌｕ^２２Ｌｙｓ^２３Ａｒｇ^{２６、３４}－ＧＬＰ－１（７－３７））ペプチドであり、
別の実施形態において、上記インスリン分泌性ＧＬＰ－１化合物は下記式（Ｂ）で表され、
［Ａｃｙ－（Ｌ１）_ｒ－（Ｌ２）_ｑ］－Ｇ１ （Ｂ）、
式中、Ｇ１はＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号５）に対応する位置３４でＡｒｇを有し、及び位置８でＡｌａ又はＧｌｙを有するＧＬＰ－１類似体であり、［Ａｃｙ－（Ｌ１）_ｒ－（Ｌ２）_ｑ］は上記ＧＬＰ－１類似体の位置２６のＬｙｓ残基のεアミノ基に連結される置換基であり、そのうち、ｒは１～１０の整数であり、ｑは０又は１～１０の整数であり、
Ａｃｙは２０～２４個の炭素原子を含む脂肪族二酸であり、但し、形式上、ヒドロキシ基は既に上記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの１つから除去されており、
Ｌ１はγＧｌｕ、αＧｌｕ、βＡｓｐ、αＡｓｐ、γ－Ｄ－Ｇｌｕ、α－Ｄ－Ｇｌｕ、β－Ｄ－Ａｓｐ又はα－Ｄ－Ａｓｐから選ばれるアミノ酸残基であり、
Ｌ２は中性で、アルキレングリコールを含むアミノ酸残基であり、
Ａｃｙ、Ｌ１及びＬ２の間はアミド結合で連結され、及び
Ｌ１及びＬ２の式（Ｂ）における出現順番は独立的に互換可能である。

【0034】

発明者らは、驚くべきことに、本発明の第２態様の医薬組成物に記載のインスリン分泌性ＧＬＰ－１化合物と上記アシル化インスリンとのモル比が約８：１００である場合、好ましくは約１０：１００、好ましくは約１３：１００である場合、含有量が２倍であるアシル化インスリンを含む単一製剤よりも良好な薬効を有することを実現でき、本発明の第２態様の医薬組成物に記載のインスリン分泌性ＧＬＰ－１化合物と上記アシル化インスリンとのモル比が約２０：１００である場合、含有量が２倍であるアシル化インスリンを含む単一製剤、及び含有量が２倍であるＧＬＰ－１化合物を含む単一製剤の何れかよりも更に良好な薬効を有することを同時に実現できることを見出した。

【0035】

一実施形態において、Ｇ１は［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド（配列番号６）又は［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド（配列番号７）であり、好ましくは［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチドである。

【0036】

別の実施形態において、ｒは１、２、３、４、５又は６であり、好ましくは、ｒは１、２、３又は４、好ましくは、ｒは１又は２、好ましくは、ｒは１である。

【0037】

別の実施形態において、ｑは０、１、２、３、４、５、６、７又は８であり、好ましくは、ｑは０、１、２、３又は４であり、より好ましくは、ｑは０、１又は２である。

【0038】

別の実施形態において、Ａｃｙは２０～２３個の炭素原子を含む脂肪族二酸であり、好ましくは、Ａｃｙは２０、２１、又は２２個の炭素原子を含む脂肪族二酸であり、但し、形式上、ヒドロキシ基は既に上記脂肪族二酸のカルボキシ基のうちの１つから除去されている。

【0039】

一実施形態において、Ｌ２は、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_４－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_４－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_４－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ－ＣＯ－（ＣＨ_２）_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ－ＣＯ－（ＣＨ_２）_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ－ＣＯ－（ＣＨ_２）_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、－ＨＮ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_３－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－、又は－ＨＮ－（ＣＨ_２）_４－Ｏ－（ＣＨ_２）_４－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－であり、好ましくは、Ｌ２は－ＨＮ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－である。

【0040】

別の実施形態において、Ｌ１はγＧｌｕ又はβＡｓｐから選ばれ、好ましくはＬ１はγＧｌｕである。

【0041】

別の実施形態において、ＡｃｙはＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_１８－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_１９－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_２０－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_２１－ＣＯ－又はＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_２２－ＣＯ－であり、好ましくは、ＡｃｙはＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_１８－ＣＯ－、ＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_２０－ＣＯ－又はＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_２２－ＣＯ－である。

【0042】

一実施形態において、式（Ｂ）におけるＡｃｙ、Ｌ１及びＬ２の間は順にアミド結合で連結され、Ｌ２のＣ末端は上記ＧＬＰ－１類似体の位置２６のＬｙｓ残基のεアミノ基に連結される。

【0043】

一実施形態において、インスリン分泌性ＧＬＰ－１化合物は、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（４－［１９－カルボキシノナデカノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２１－カルボキシヘンエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（４－［２１－カルボキシヘンエイコサノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２３－カルボキシトリコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（４－［２３－カルボキシトリコサノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－（２３－カルボキシトリコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－（２１－カルボキシヘンエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（４－［１９－カルボキシノナデカノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２１－カルボキシヘンエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（４－［２１－カルボキシヘンエイコサノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２３－カルボキシトリコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（４－［２３－カルボキシトリコサノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－（２３－カルボキシトリコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－（２１－カルボキシヘンエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２０－カルボキシエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（４－［２０－カルボキシエイコサノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２２－カルボキシドコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（４－［２２－カルボキシドコサノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－（２０－カルボキシエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－（２２－カルボキシドコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２０－カルボキシエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（４－［２０－カルボキシエイコサノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２２－カルボキシドコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（４－［２２－カルボキシドコサノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－（２０－カルボキシエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、又は
Ｎ－ε^２６－（２２－カルボキシドコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、という化合物から選ばれる。

【0044】

別の実施形態において、アシル化インスリンは、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－９ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－９ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１０ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ヘンエイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－トリコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－テトラコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１９ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１９ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－２０ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－２０ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－２４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－９ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－９ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１０ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ヘンエイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－トリコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－テトラコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１３ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１７ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１９ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１９ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－２０ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－２０ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンというインスリンから選ばれる。

【0045】

一実施形態において、アシル化インスリンの含有量は、約０．３ｍＭより高く、好ましくは約０．３～９ｍＭ、好ましくは約０．６～８．４ｍＭ、好ましくは約０．６～７．２ｍＭ、好ましくは約０．６～６．０ｍＭ、好ましくは約０．６～４．２ｍＭ、好ましくは約０．６～３．６ｍＭ、好ましくは約０．６～３．０ｍＭ、好ましくは約０．６～２．４ｍＭ、好ましくは約０．６～２．１ｍＭ、好ましくは約０．９～１．８ｍＭ、好ましくは約０．９～１．５ｍＭ、好ましくは約１．２～１．５ｍＭである。

【0046】

一実施形態において、本発明の第２態様の組成物は、亜鉛イオン、グリセリン、フェノール、ｍ－クレゾール、ＮａＣｌ、及び／又はＮａ_２ＨＰＯ_４を更に含む。

【0047】

一実施形態において、亜鉛イオンの含有量は、少なくとも約１．５モルの亜鉛イオン／６モルのアシル化インスリンであり、好ましくは約１．５～１２モルの亜鉛イオン／６モルのアシル化インスリン、好ましくは約１．５～１０モルの亜鉛イオン／６モルのアシル化インスリン、好ましくは約１．５～８モルの亜鉛イオン／６モルのアシル化インスリン、好ましくは約１．５～６モルの亜鉛イオン／６モルのアシル化インスリン、好ましくは約１．５～４．５モルの亜鉛イオン／６モルのアシル化インスリン、好ましくは約１．５～３．５モルの亜鉛イオン／６モルのアシル化インスリン、好ましくは約１．５～２．３モルの亜鉛イオン／６モルのアシル化インスリンである。

【0048】

一実施形態において、グリセリンの含有量は約２．５％（重量／重量）以下であり、好ましくは約２％（重量／重量）以下、好ましくは約０．３％～約２％（重量／重量）、好ましくは約０．５％～約１．８％（重量／重量）、好ましくは約０．７％～約１．８％（重量／重量）、好ましくは約１％～約１．８％（重量／重量）、好ましくは約１．５％～約１．７％（重量／重量）である。

【0049】

別の実施形態において、フェノールの含有量は約３０～７０ｍＭであり、好ましくは約４０～６５ｍＭ、好ましくは約４５～６０ｍＭ、好ましくは約４５ｍＭ、約４６ｍＭ、約４７ｍＭ、約４８ｍＭ、約４９ｍＭ、５０ｍＭ、約５１ｍＭ、約５２ｍＭ、約５３ｍＭ、約５４ｍＭ、約５５ｍＭ、約５６ｍＭ、約５７ｍＭ、約５８ｍＭ、約５９ｍＭ、約６０ｍＭ、約６１ｍＭ、約６２ｍＭ、約６３ｍＭ、約６４ｍＭ、若しくは約６５ｍＭである。

【0050】

別の実施形態において、ｍ－クレゾールの含有量は約０～３５ｍＭであり、好ましくは約０～２０ｍＭ、好ましくは約０～１０ｍＭ、好ましくは約０ｍＭ、約１ｍＭ、約２ｍＭ、約３ｍＭ、約４ｍＭ、約５ｍＭ、約６ｍＭ、約７ｍＭ、約８ｍＭ、約９ｍＭ、約１０ｍＭ、約１１ｍＭ、約１２ｍＭ、約１３ｍＭ、約１４ｍＭ、若しくは約１５ｍＭである。

【0051】

別の実施形態において、ＮａＣｌの含有量は約０～１５０ｍＭであり、好ましくは約５～１２０ｍＭ、好ましくは約１０～１２０ｍＭ、好ましくは約１０～１００ｍＭ、好ましくは約１０～７５ｍＭ、好ましくは約１０～５０ｍＭ、好ましくは約１０～３０ｍＭ、好ましくは約１０～２０ｍＭ、好ましくは約１０ｍＭ、約１１ｍＭ、約１２ｍＭ、約１３ｍＭ、約１４ｍＭ、約１５ｍＭ、約１６ｍＭ、約１７ｍＭ、約１８ｍＭ、約１９ｍＭ、若しくは約２０ｍＭである。

【0052】

別の実施形態において、Ｎａ_２ＨＰＯ_４の含有量は約０～７５ｍＭであり、好ましくは約５～６０ｍＭ、好ましくは約５～５０ｍＭ、好ましくは約５～２５ｍＭ、好ましくは約５～１５ｍＭ、好ましくは約５～１０ｍＭである。

【0053】

別の実施形態において、本発明の第２態様の医薬組成物のｐＨは約６．５～８．５であり、好ましくはｐＨは約６．８～８．２、好ましくはｐＨは約７．０～８．２、好ましくはｐＨは７．２～７．６、更に好ましくはｐＨは７．４又は７．６である。

【0054】

一実施形態において、本発明の第２態様の医薬組成物は、
約０．９～１．５ｍＭのアシル化インスリンと、
上記アシル化インスリンに対するモル比が少なくとも約８：１００、好ましくは約（８：１００）～（５０：１００）、好ましくは約（１０：１００）～（５０：１００）、好ましくは約（１３：１００）～（５０：１００）、好ましくは約（１３：１００）～（４０：１００）、好ましくは約（１３：１００）～（３５：１００）、好ましくは約（１３：１００）～（２７：１００）、好ましくは約（１３：１００）～（２０：１００）であるインスリン分泌性ＧＬＰ－１化合物と、
約１．５～２．３モルの亜鉛イオン／６モルのアシル化インスリンと、
約４５～６０ｍＭのフェノールと、
約０～１０ｍＭのｍ－クレゾールと、
約１０～２０ｍＭのＮａＣｌと、
約１５～１７ｍｇ／ｍＬのグリセリンと、
約５～１０ｍＭのＮａ_２ＨＰＯ_４と、を含み、
ｐＨ値が約６．５～８．０であり、
そのうち、上記アシル化インスリンは、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンであり、且つ
上記インスリン分泌性ＧＬＰ－１化合物は、Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（４－［１９－カルボキシノナデカノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２１－カルボキシヘンエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、又は
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（４－［２１－カルボキシヘンエイコサノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチドである。

【0055】

一実施形態において、本発明の第２態様の医薬組成物は、
約１．２ｍＭのアシル化インスリンと、
少なくとも約０．０９６ｍＭ、好ましくは約０．０９６～０．６ｍＭ、好ましくは約０．１２～０．６ｍＭ、好ましくは約０．１６～０．６ｍＭ、好ましくは約０．１６～０．４８ｍＭ、好ましくは約０．１６～０．４２ｍＭ、好ましくは約０．１６～０．３２ｍＭ、好ましくは約０．１６～０．２４ｍＭのインスリン分泌性ＧＬＰ－１化合物と、
約１．５～２．３モルの亜鉛イオン／６モルのアシル化インスリンと、
約４５～６０ｍＭのフェノールと、
約０～１０ｍＭのｍ－クレゾールと、
約１０～２０ｍＭのＮａＣｌと、
約１５～１７ｍｇ／ｍＬのグリセリンと、
約５～１０ｍＭのＮａ_２ＨＰＯ_４と、を含み、
ｐＨ値が約６．５～８．０であり、
そのうち、上記アシル化インスリンは、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－５ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１１ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、又はＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンであり、且つ
上記インスリン分泌性ＧＬＰ－１化合物は、Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（４－［１９－カルボキシノナデカノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２１－カルボキシヘンエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド、又は
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（４－［２１－カルボキシヘンエイコサノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチドである。

【0056】

本発明の第３態様は、薬物として使用される本発明の第１態様及び第２態様に記載の医薬組成物の用途を提供する。

【0057】

本発明の第４態様は、糖尿病、高血糖症、及び／又は耐糖能異常を治療又は予防するための、本発明の第１態様及び第２態様に記載の医薬組成物を提供する。

【0058】

本発明の第５態様は、糖尿病、高血糖症、及び／又は耐糖能異常を治療又は予防するための薬物の製造における、本発明の第１態様及び第２態様に記載の医薬組成物の用途を提供する。

【0059】

本発明の第６態様は、有効量の本発明の第１態様及び第２態様に記載の医薬組成物を投与することを含む、糖尿病、高血糖症、及び／又は耐糖能異常を治療又は予防する方法を提供する。

【図面の簡単な説明】

【0060】

【図1a】中等用量での化合物２の単一製剤及び化合物１１の単一製剤、低用量での化合物２と化合物１１を含む医薬組成物及び溶媒の、ｄｂ／ｄｂマウスに対する血糖降下効果を示す。

【図1b】図１ａに対応して、中等用量での化合物２の単一製剤及び化合物１１の単一製剤、低用量での化合物２と化合物１１を含む医薬組成物及び溶媒の、ｄｂ／ｄｂマウスに対する血糖降下効果の△ＡＵＣを示す。

【図1c】中等用量での化合物２の単一製剤、化合物１１の単一製剤、化合物２と化合物１１を含む医薬組成物及び溶媒の、ｄｂ／ｄｂマウスに対する血糖降下効果を示す。

【図1d】図１ｃに対応して、中等用量での化合物２の単一製剤、化合物１１の単一製剤、化合物２と化合物１１を含む医薬組成物及び溶媒の、ｄｂ／ｄｂマウスに対する血糖降下効果の△ＡＵＣを示す。

【図1e】中等用量での化合物２の単一製剤及び化合物１１の単一製剤、低用量での化合物２と化合物１１を含む医薬組成物及び溶媒の、ｄｂ／ｄｂマウスに対するＨｂＡ１ｃ降下効果を示す。

【図1f】中等用量での化合物２の単一製剤、化合物１１の単一製剤、化合物２と化合物１１を含む医薬組成物及び溶媒の、ｄｂ／ｄｂマウスに対するＨｂＡ１ｃ降下効果を示す。

【図2a】高用量での化合物２の単一製剤、化合物１１の単一製剤及びデグルデクリラグルチド組成物（対照組成物）、低用量での化合物２と化合物１１を含む医薬組成物及び溶媒の、ｄｂ／ｄｂマウスに対する血糖降下効果を示す。

【図2b】図２ａに対応して、高用量での化合物２の単一製剤、化合物１１の単一製剤及びデグルデクリラグルチド組成物、低用量での化合物２と化合物１１を含む医薬組成物及び溶媒の、ｄｂ／ｄｂマウスに対する血糖降下効果のＡＵＣを示す。

【図2c】高用量での化合物２の単一製剤、化合物１１の単一製剤、デグルデクリラグルチド組成物（対照組成物）並びに化合物２と化合物１１を含む医薬組成物、中等用量での化合物２と化合物１１を含む医薬組成物、低用量での化合物２と化合物１１を含む医薬組成物及び溶媒の、ｄｂ／ｄｂマウスに対するＨｂＡ１ｃ降下効果を示す。

【図2d】高用量での化合物２の単一製剤、化合物１１の単一製剤及びデグルデクリラグルチド組成物、低用量での化合物２と化合物１１を含む医薬組成物及び溶媒の、ｄｂ／ｄｂマウスに対するＴＧ降下効果を示す。

【図3a】化合物２の単一製剤、対照例１の単一製剤、デグルデク製剤及び溶媒の、ｄｂ／ｄｂマウスに対する血糖降下効果を示す。

【図3b】化合物２の単一製剤、対照例１の単一製剤、デグルデク製剤及び溶媒の、ｄｂ／ｄｂマウスに対する血糖降下効果の△ＡＵＣを示す。

【図3c】化合物２の単一製剤、対照例１の単一製剤、デグルデク製剤及び溶媒の、ｄｂ／ｄｂマウスへの初回投与後の４８時間にＯＧＴＴを行う血糖降下効果を示す。

【図3d】化合物２の単一製剤、対照例１の単一製剤、デグルデク製剤及び溶媒の、ｄｂ／ｄｂマウスに対するＨｂＡ１ｃ降下効果を示す。

【図3e】化合物２の単一製剤、対照例１の単一製剤、デグルデク製剤及び溶媒の、ｄｂ／ｄｂマウスに対するＴＧ降下効果を示す。

【図4a】化合物２の単一製剤、デグルデク製剤及び溶媒の、ＧＫラットに対する血糖降下効果を示す。

【図4b】図４ａに対応して、化合物２の単一製剤、デグルデク製剤及び溶媒の、ＧＫラットに対する血糖降下効果のＡＵＣを示す。

【図4c】化合物２の単一製剤、デグルデク製剤及び溶媒の、ＧＫラットに対するＨｂＡ１ｃ降下効果を示す。

【図4d】化合物２の単一製剤、デグルデク製剤及び溶媒の、ＧＫラットに対するＴＧ降下効果を示す。

【図4e】化合物２の単一製剤、デグルデク製剤及び溶媒の、ＧＫラットに対するＧＳＰ降下効果を示す。

【発明を実施するための形態】

【0061】

定義
ここで、インスリンという用語は、ヒトインスリンなどの天然に存在するインスリン、及びそのインスリン類似体、インスリン誘導体を含む。

【0062】

インスリン類似体という用語は、形式上、天然インスリンに存在する１つ又は複数のアミノ酸残基の欠乏及び／又は置換（置換え）、及び／又は１つ又は複数のアミノ酸残基の追加により、天然に存在するインスリン（例えば、ヒトインスリン）の構造から誘導可能な分子構造を有するポリペプチドを含む。追加及び／又は置換されるアミノ酸残基は、コード可能なアミノ酸残基、又は他の天然に存在するアミノ酸残基、又は純粋な合成アミノ酸残基であってよい。好ましくは、追加及び／又は置換されるアミノ酸残基はコード可能なアミノ酸残基である。

【0063】

ここで、「インスリン誘導体」という用語は、化学的に修飾された天然に存在するインスリン又はインスリン類似体を指し、この修飾は、例えば、インスリン骨格の１つ又は複数の位置への側鎖の導入、又はインスリン上のアミノ酸残基の基の酸化又は還元、又は遊離カルボキシ基のエステル基への変換、又は遊離アミノ基又はヒドロキシ基のアシル化であってよい。本発明のアシル化インスリンは、インスリン誘導体に属する。

【0064】

「インスリン母体」という用語は、インスリン誘導体又はアシル化インスリンのインスリン部分（本明細書では、母体インスリンとも呼ばれる）を指し、例えば、本発明において、インスリン誘導体又はアシル化インスリンの、側鎖に連結されていない、又はアシル基が追加されていない部分を指す。インスリン母体は、ヒトインスリンやブタインスリンなど、天然に存在するインスリンであってよい。一方、母体インスリンはインスリン類似体であってよい。

【0065】

ここで、「アミノ酸残基」という用語は、その中の水素原子が既にアミノ基から除去され、及び／又はヒドロキシ基が既にカルボキシ基から除去され、及び／又は水素原子が既にスルフヒドリル基から除去されたアミノ酸を含む。不正確に、アミノ酸残基はアミノ酸と呼ばれてよい。

【0066】

特に断りのない限り、本明細書に言及されたアミノ酸は何れも、Ｌ－アミノ酸である。

【0067】

ここで、アルキレングリコールという用語は、オリゴ／ポリアルキレングリコール部分及びモノアルキレングリコール部分を含む。モノアルキレングリコールとポリアルキレングリコールは、例えば、モノエチレングリコールとポリエチレングリコールに基づく鎖、モノプロピレングリコールとポリプロピレングリコールに基づく鎖、及びモノブチレングリコールとポリブチレングリコールに基づく鎖、即ち繰り返し単位である－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ－、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ－又は－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ－に基づく鎖を含む。アルキレングリコール部分は、単分散（明確に定義された長さ／分子量を有する）であっても、多分散（明確に定義されていない長さ／平均分子量を有する）であってもよい。モノアルキレングリコール部分は、それぞれの末端に異なる基が含まれた－ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ－、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ－又は－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ－を含む。

【0068】

「脂肪族二酸」という用語は、少なくとも２つの炭素原子を有し、飽和又は不飽和である直鎖又は分岐鎖脂肪族ジカルボン酸を含む。脂肪族二酸の非限定的な例は、アジピン酸、スベリン酸、セバシン酸、ドデカン二酸、テトラデカン二酸、ヘキサデカン二酸、ヘプタデカン二酸、オクタデカン二酸、エイコサン二酸、ドコサン二酸及びテトラコサン二酸である。

【0069】

「基礎インスリン」という用語は、通常又は正常なヒトインスリンよりも作用持続期間が長いインスリンを意味する。

【0070】

本明細書において、「薬効」又は「効力」とは、ある作用又は効果（例えば、血糖降下）を生じる薬物又は活性化合物の能力を指す。例えば、同じ用量を投与する場合、本発明のインスリン誘導体はインスリンデグルデク又は他の既存のインスリン誘導体と比べて、より高い血糖降下の効果又は作用が生じられる。

【0071】

「糖尿病」という用語は、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病（妊娠中）、及び高血糖症を引き起こす他の状態を含む。この用語は、膵臓が不十分なインスリンを産生し、又は体の細胞がインスリンに適切に応答できないため、細胞によるグルコースの吸収が阻害される代謝障害に使用される。その結果、グルコースは血中に蓄積する。

【0072】

１型糖尿病は、インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）及び若年発症糖尿病とも呼ばれ、β－細胞の破壊によって引き起こされ、一般的に、絶対的なインスリン欠乏になる。２型糖尿病は、非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）及び成人発症糖尿病とも呼ばれ、主要なインスリン抵抗性、及びそれによる相対的なインスリン欠乏、及び／又はインスリン抵抗性を有する主要なインスリン分泌障害に関連している。

【0073】

本明細書に使用される「ＧＬＰ－１類似体」又は「ＧＬＰ－１の類似体」という用語は、ヒトグルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１（７－３７））の変異体であるペプチド又は化合物を指し、そのうち、ＧＬＰ－１（７－３７）の１つ又は複数のアミノ酸残基が置換され、及び／又はその中の１つ又は複数のアミノ酸残基が欠乏され、及び／又はそれに１つ又は複数のアミノ酸残基が追加されている。具体的に、ＧＬＰ－１（７－３７）の配列は配列表中の配列番号５に示される。配列番号５に示される配列を有するペプチドは、「天然」ＧＬＰ－１又は「天然」ＧＬＰ－１（７－３７）と呼ばれてもよい。

【0074】

配列表において、配列番号５の最初のアミノ酸残基（ヒスチジン）は、１と番号付けられている。しかし、以下では、この分野で確立された慣例に従って、当該ヒスチジン残基の番号は７と決められ、且つ、その後のアミノ酸残基もそれに従って番号付けられ、最後は番号３７のグリシンである。従って、一般的に、本明細書で言及されるＧＬＰ－１（７－３７）配列のアミノ酸残基の番号付け又は位置の番号付けは、位置７のＨｉｓで始まり、位置３７のＧｌｙで終わる配列である。

【0075】

［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチドは、ＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号５）の位置８及び位置３４に対応する位置でそれぞれＧｌｙ及びＡｒｇを有するＧＬＰ－１類似体である。［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチドは、ＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号５）の位置３４に対応する位置でＡｒｇを有するＧＬＰ－１類似体である。具体的に、［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド及び［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチドのアミノ酸配列は、それぞれ配列表中の配列番号６及び配列番号７に示される。

【0076】

ＧＬＰ－１ペプチド又はその類似体の場合、本明細書に使用される「誘導体」という用語は、１つ又は複数の置換基が既に上記ペプチドと共有結合されている、化学的に修飾されたＧＬＰ－１ペプチド又は類似体を指す。置換基は、側鎖と呼ばれてもよい。

【0077】

本明細書において、インスリン又はＧＬＰ－１化合物の命名は、以下の原則に従って実施され、即ち、ヒトインスリンに対する突然変異及び修飾（例えば、アシル化）、又は天然ＧＬＰ－１（７－３７）の突然変異及び修飾（例えば、アシル化）によって、名前が付けられる。アシル基部分の命名は、ＩＵＰＡＣ命名法に従って、及び他の場合では、ペプチド命名法に従って命名される。例えば、下記のアシル基部分を命名する。

【0078】

【化1】

【0079】

例えば、「エイコサンジアシル－γＧｌｕ－ＯＥＧ－ＯＥＧ」、「エイコサンジアシル－γＧｌｕ－２ｘＯＥＧ」又は「エイコサンジアシル－ｇＧｌｕ－２ｘＯＥＧ」又は「１９－カルボキシノナデカノイル－γＧｌｕ－ＯＥＧ－ＯＥＧ」と命名することができ、そのうち、ＯＥＧは－ＮＨ（ＣＨ_２）_２Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_２ＣＯ－（即ち、２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］アセチル）という基の略語を示し、γＧｌｕ（及びｇＧｌｕ）は、Ｌ配置であるアミノ酸γグルタミン酸の略語である。又は、アシル基部分は、ＩＵＰＡＣ命名法（ＯｐｅｎＥｙｅ、ＩＵＰＡＣ形式）に従って命名することができる。当該命名法に従って、本発明の上記アシル基部分は、［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］、又は［２－［２－［２－［２－［２－［２－［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）ブチリル］－アミノ］－エトキシ］－エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］と呼ばれる。

【0080】

例えば、以下に示される配列／構造は、「Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ^εエイコサンジアシル－ｇＧｌｕ－２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン」又は「Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン」と呼ばれ、ヒトインスリン中の位置Ａ１４のアミノ酸Ｙが既にＥに突然変異され、ヒトインスリン中の位置Ｂ１６のアミノ酸Ｙが既にＨに突然変異されて、ヒトインスリン中の位置Ｂ２５のアミノ酸Ｆが既にＨに突然変異され、ヒトインスリン中の位置Ｂ２９のアミノ酸Ｋが既にＢ２９のリジン残基のε窒素（Ｎ^εと呼ばれる）で残基であるエイコサンジアシル－ｇＧｌｕ－２ｘＯＥＧによりアシル化されて修飾され、且つヒトインスリン中の位置Ｂ３０のアミノ酸Ｔが欠乏されていることを示す。

【0081】

【化2】

【0082】

インスリンは、膵臓中のβ－細胞から分泌されたポリペプチドホルモンであり、ＡとＢその２本のポリペプチド鎖からなり、上記Ａ鎖とＢ鎖は２つの鎖間ジスルフィド結合によって連結されている。また、上記Ａ鎖は、１つの鎖内ジスルフィド結合を有することを特徴とする。

【0083】

コードする各インスリン類似体のポリペプチドの核酸配列は、Ｂｅａｕｃａｇｅ ｅｔ ａｌ．（１９８１）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２２：１８５９～１８６９に記載された方法、又はＭａｔｔｈｅｓ ｅｔ ａｌ．（１９８４）ＥＭＢＯ Ｊｏｕｒｎａｌ ３：８０１～８０５に記載された方法などの確立された標準的な方法により合成して製造することができる。

【0084】

一具体的な実施形態において、上記医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む。本明細書で使用される「賦形剤」という用語は、広義的に、活性治療成分以外の任意の成分を指す。賦形剤は、不活性物質、活性のない物質及び／又は薬学的活性のない物質であってもよい。賦形剤は、例えば、担体、溶媒、結合剤、潤滑剤、流動促進剤、希釈剤とする、及び／又は、投与及び／又は活性物質の吸収を改善するといった様々な目的に使用することができる。薬物活性成分と異なる賦形剤との配合は、当該分野で知られているものであり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（例えば、第１９版（１９９５）と任意の更新版）を参照する。

【0085】

幾つかの実施形態において、本明細書で言及され、数字又は間隔に関して与えられる特定の値は、その特定の値またはその近傍であると理解され得る。幾つかの実施形態において、「約」という用語は、記載された値の±１０％を指し、例えば、約１００ｍＭは１００ｍＭ±１０ｍＭを含み、１０％は１０％±１％を含むなどである。

【0086】

本明細書において、「有効量」という用語は、非治療と比較して、患者の治療を有効にするのに十分な用量を指す。

【0087】

患者の便宜上、患者は、本発明のアシル化インスリン医薬組成物の投与から本発明のアシル化インスリン医薬組成物の次の投与までの時間間隔（時間遅延）を日数で同じ長さ又はほぼ同じ長さにすることを好むと仮定する。更に、患者は、アシル化インスリン医薬組成物を週に１回、即ち、毎週の日曜日など、毎週の同じ曜日に投与することを好むと予想してもよい。１か月、６か月又は１年の期間で平均すると、これは６日おきにアシル化インスリン医薬組成物を投与し、且つそれ以上の頻度で投与しないことになる。一部の患者にとっては、１か月、６か月又は１年の期間で平均すると、５日おきに又はほぼ５日おきにアシル化インスリン医薬組成物を投与し、且つそれ以上の頻度で投与しないことが必要であり得る。他の患者にとっては、１か月、６か月又は１年の期間で平均すると、４日おきに又はほぼ４日おきにアシル化インスリン医薬組成物を投与し、且つそれ以上の頻度で投与しないことが必要であり得る。他の患者にとっては、１か月、６か月又は１年の期間で平均すると、３日おきに又はほぼ３日おきにアシル化インスリン医薬組成物を投与し、且つそれ以上の頻度で投与しないことが必要であり得る。更に、他の患者は、１か月、６か月又は１年の期間で平均すると、週に２回、例えば、各回の投与の間に約３～４日おきにアシル化インスリン医薬組成物を投与することが有利であると感じ得る。一部の患者にとっては、１か月、６か月又は１年の期間で平均すると、２日おきに又はほぼ２日おきにアシル化インスリン医薬組成物を投与し、且つそれ以上の頻度で投与しないことが必要であり得る。他の患者にとっては、１か月、６か月又は１年の期間で平均すると、１日おきに又はほぼ１日おきにアシル化インスリン医薬組成物を投与し、且つそれ以上の頻度で投与しないことが必要であり得る。一部の患者にとっては、１か月、６か月又は１年の期間で平均すると、７日おきに又はほぼ７日おきにアシル化インスリン医薬組成物を投与し、且つそれ以上の頻度で投与しないことが必要であり得る。更に、他の患者は、毎週、毎月又は毎年に、正確な同じ長さの時間間隔（日数）でアシル化インスリン医薬組成物を投与しない可能性がある。１か月、６か月又は１年の期間で平均すると、一部の患者は、場合によっては、５日～７日おきの時間間隔でアシル化インスリン医薬組成物を投与し、且つそれ以上の頻度で投与しないことができる。１か月、６か月又は１年の期間で平均すると、他の患者は、場合によっては、４日～６日おきの時間間隔でアシル化インスリン医薬組成物を投与し、且つそれ以上の頻度で投与しないことができる。１か月、６か月又は１年の期間で平均すると、更に、他の患者は、場合によっては、３日～７日おきの時間間隔でアシル化インスリン医薬組成物を投与し、且つそれ以上の頻度で投与しないことができる。

【0088】

本発明の主な標的となる疾患及び病状は、糖尿病（１型又は２型）又は高血糖症を特徴とする他の病状であるというものの、大体、その中のインスリンの代謝作用が臨床的関連性又はメリットを有する代謝疾患及び病状であり、例えば、前糖尿病、耐糖能異常、メタボリックシンドローム、肥満、悪液質、インビボのβ－細胞損傷／死亡、過食症や炎症などである。これらのタイプの病状はすべて、上記疾患又は病状を罹患した対象の安定した代謝状態から利益を得ることが知られている、又は考えられている。

【0089】

略語
Ｎａ_２ＨＰＯ_４は、リン酸水素二ナトリウムである。
ＮａＯＨは、水酸化ナトリウムである。
ＯＥＧは、アミノ酸残基－ＮＨ（ＣＨ_２）_２Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_２ＣＯ－である。
ＯＳｕは、スクシンイミド－１－イルオキシ－２，５－ジオキソ－ピロリジン－１－イルオキシである。
ＯｔＢｕは、オキシ－ｔｅｒｔ－ブチルである。
ＨＣｌは、塩化水素である。
γＧｌｕ又はｇＧｌｕは、γＬ－グルタミル基である。
ＮＨＳは、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドである。
ＤＣＣは、ジシクロヘキシルカルボジイミドである。
ＡＥＥＡは、２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）酢酸である。
ＯＨは、ヒドロキシラジカルである。
Ｇｌｙは、グリシンである。
Ａｒｇは、アルギニンである。
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸である。
ＨｂＡ１ｃは、糖化ヘモグロビンである。
ＧＳＰはグリコシル化血清タンパク質である。
ＴＧはトリグリセライドである。

【実施例】

【0090】

以下の実施例は、限定的ではなく、例示的に提供される。

【0091】

対照例１
Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン（対照化合物１）

【化3】

【0092】

１、Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンの製造
インスリン類似体を製造する従来の方法によってＡ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンを製造した（具体的な方法は、Ｇｌｅｎｄｏｒｆ Ｔ、Ｓｏｒｅｎｓｅｎ ＡＲ、Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ Ｅ、Ｐｅｔｔｅｒｓｓｏｎ Ｉ、＆ Ｋｊｅｌｄｓｅｎ Ｔ：Ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｏｌｖｅｎｔ－Ｅｘｐｏｓｅｄ Ｒｅｓｉｄｕｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｓｕｌｉｎ Ｂ Ｃｈａｉｎ α－Ｈｅｌｉｘ ｆｏｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｉｎｄｉｎｇ； Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００８ ４７ ４７４３－４７５１を参照）。Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン（５ｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）を１００ｍＭのＮａ_２ＨＰＯ_４水溶液（１５０ｍＬ）に溶解し、アセトニトリル（１００ｍＬ）を加え、１ＮのＮａＯＨでｐＨをｐＨ１０～１２．５に調整した。ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（２ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕ（０．９４８ｇ、０．９７６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、インスリン溶液に徐々に加えた。ｐＨを１０～１２．５に維持した。１２０分間後、反応混合物を水（１５０ｍＬ）に加え、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨを５．０に調整した。遠心分離により沈殿を分離し、凍結乾燥させた。凍結乾燥した粗生成物をトリフルオロ酢酸（６０ｍＬ）とジクロロメタン（６０ｍＬ）の混合溶液に加え、室温で３０分間撹拌した。混合物を約３０ｍＬに濃縮し、氷冷したｎ－ヘプタン（３００ｍＬ）に注ぎ、ろ過により沈殿した生成物を分離し、ｎ－ヘプタンで２回洗浄した。真空で乾燥した後、イオン交換クロマトグラフィー（Ｒｅｓｏｕｒｃｅ Ｑ、４２．５％のエタノールにおける０．２５％～１．２５％の酢酸アンモニウム勾配、ｐＨ７．５）、逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル、水、ＴＦＡ）により精製し、精製された画分を合併し、１ＮのＨＣｌでｐＨを５．２に調整し、沈殿物を分離し、凍結乾燥させ、表題化合物５を得た。
ＬＣ－ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ＝１０６３．６８５２［Ｍ＋６Ｈ］６^＋

【0093】

２、中間体ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（２ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕの製造
２．１ ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－ＯＳｕ
窒素ガス保護の条件で、エイコサン二酸モノｔｅｒｔ－ブチル（２０ｇ、５０．１７ｍｍｏｌ）とＮＨＳ（５．７７ｇ、５０．１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに混合し、トリエチルアミン（１３．９５ｍＬ）を加え、得られた混濁混合物を室温で撹拌してから、ＤＣＣ（１１．３９ｇ、５５．１９ｍｍｏｌ）を加え、更に一晩撹拌した。ろ過し、得られたろ液をほぼ乾燥になるまで濃縮し、残留物を冷たい水及び酢酸エチルと混合し、２０分間撹拌し、分液し、上層有機相に飽和食塩水を加えて洗浄し、分液後に上層有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後にろ液を減圧でほぼ乾燥になるまで濃縮し、真空で一晩乾燥させ、２４．１２ｇ（収率９７％）のｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－ＯＳｕを得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ｓｃｉｅ×１００ＡＰＩ）：ｍ／ｚ＝４９６．３６（Ｍ＋１）^＋

【0094】

２．２ ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－ＯｔＢｕ
ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－ＯＳｕ（２４．１２ｇ、４８．６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解して撹拌し、順にＨ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ（１０．８８ｇ、５３．５３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２．４９ｍＬ）、水を加え、それを加熱して清澄な溶液を得て、当該溶液を室温で４時間撹拌した。次に１０％のクエン酸水溶液（２００ｍＬ）を加え、分液し、下層有機相に飽和食塩水を加えて水洗し、分液後に下層有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後にろ液を減圧でほぼ乾燥になるまで濃縮し、真空で一晩乾燥させた。２７．２７ｇ（収率９６％）のｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－ＯｔＢｕを得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ｓｃｉｅ×１００ＡＰＩ）：ｍ／ｚ＝５８４．４４（Ｍ＋１）^＋

【0095】

２．３ ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（ＯＳｕ）－ＯｔＢｕ
窒素ガス保護の条件で、ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－ＯｔＢｕ（２７．２７ｇ、４６．７１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１１．９９ｍＬ）を加えて１０分間撹拌し、更にＮＨＳ（５．３８ｇ、５０．１７ｍｍｏｌ）を加えてから、ＤＣＣ（１０．６０ｇ、５１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で混合物を一晩撹拌した。ろ過し、得られたろ液をほぼ乾燥になるまで濃縮し、残留物を冷たい水及び酢酸エチルと混合し、２０分間撹拌し、分液し、上層有機相に飽和食塩水を加えて洗浄し、分液後に上層有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後にろ液を減圧でほぼ乾燥になるまで濃縮し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを加え、３０分間撹拌し、吸引ろ過し、ろ過ケーキを真空で一晩乾燥させ、２５．７６ｇ（収率８１％）のｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（ＯＳｕ）－ＯｔＢｕを得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ｓｃｉｅ×１００ＡＰＩ）：ｍ／ｚ＝６８１．４６（Ｍ＋１）^＋

【0096】

２．４ ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（２ｘＯＥＧ－ＯＨ）－ＯｔＢｕ
ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（ＯＳｕ）－ＯｔＢｕ（２５．７６ｇ、３７．８３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解して撹拌し、順に２ｘＡＥＥＡ（１１．６６ｇ、３７．８３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９．７１ｍＬ）、水（２５ｍＬ）を加え、それを加熱して清澄な溶液を得て、当該溶液を室温で４時間撹拌した。次に１０％のクエン酸水溶液（２００ｍＬ）を加え、分液し、下層有機相に飽和食塩水を加えて洗浄し、分液後に下層有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後にろ液を減圧でほぼ乾燥になるまで濃縮し、真空で一晩乾燥させた。３０．７５ｇ（収率９３％）のｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（２ｘＯＥＧ－ＯＨ）－ＯｔＢｕを得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ｓｃｉｅ×１００ＡＰＩ）：ｍ／ｚ＝８７４．５９（Ｍ＋１）^＋

【0097】

２．５ ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（２ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕ
窒素ガス保護の条件で、ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（２ｘＯＥＧ－ＯＨ）－ＯｔＢｕ（３０．７５ｇ、３５．１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（９．０３ｍＬ）を加えて１０分間撹拌し、更にＮＨＳ（４．０５ｇ、３５．１８ｍｍｏｌ）を加えてから、ＤＣＣ（７．９８ｇ、３８．７０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で混合物を一晩撹拌した。ろ過し、得られたろ液をほぼ乾燥になるまで濃縮し、残留物を冷たい水及び酢酸エチルと混合し、２０分間撹拌し、分液し、上層有機相に飽和食塩水を加えて洗浄し、分液後に上層有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後にろ液を減圧でほぼ乾燥になるまで濃縮し、真空で一晩乾燥させ、３１．０９ｇ（収率９１％）のｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（２ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕを得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ｓｃｉｅ×１００ＡＰＩ）：ｍ／ｚ＝９７１．６１（Ｍ＋１）^＋

【0098】

実施例１
Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン（化合物１）

【化4】

【0099】

対照例１のパート１と類似するステップに従って、化合物Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンを製造した。
ＬＣ－ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ＝１３０５．４７１６［Ｍ＋６Ｈ］６^＋

【0100】

中間体ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（１２ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕの製造は、対照例１のパート２と類似するステップに従って行った。
ＬＣ－ＭＳ（Ｓｃｉｅ×１００ＡＰＩ）：ｍ／ｚ＝２４２３．３５（Ｍ＋１）^＋

【0101】

実施例２
Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン（化合物２）

【化5】

【0102】

対照例１のパート１と類似するステップに従って、化合物Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１２ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンを製造した。
ＬＣ－ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ＝１３１０．１４２５［Ｍ＋６Ｈ］６^＋

【0103】

中間体ｔｅｒｔ－ブチルドコサンジアシル－γＧｌｕ－（１２ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕの製造は、対照例１のパート２と類似するステップに従って行った。
ＬＣ－ＭＳ（Ｓｃｉｅ×１００ＡＰＩ）：ｍ／ｚ＝２４５１．３８（Ｍ＋１）^＋。

【0104】

実施例３
Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン（化合物３）

【化6】

【0105】

対照例１のパート１と類似するステップに従って、化合物Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－１８ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンを製造した。
ＬＣ－ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ＝１２４７．４７［Ｍ＋７Ｈ］７^＋

【0106】

中間体ｔｅｒｔ－ブチルドコサンジアシル－γＧｌｕ－（１８ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕの製造は、対照例１のパート２と類似するステップに従って行った。
ＬＣ－ＭＳ（Ｓｃｉｅ×１００ＡＰＩ）：ｍ／ｚ＝３３２０．８３（Ｍ＋１）^＋

【0107】

実施例４
Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－２４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン（化合物４）

【化7】

【0108】

対照例１のパート１と類似するステップに従って、化合物Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－２４ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンを製造した。
ＬＣ－ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ＝８７３．３５［Ｍ＋１１Ｈ］１１^＋

【0109】

中間体ｔｅｒｔ－ブチルドコサンジアシル－γＧｌｕ－（２４ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕの製造は、対照例１のパート２と類似するステップに従って行った。
ＬＣ－ＭＳ（Ｓｃｉｅ×１００ＡＰＩ）：ｍ／ｚ＝４１９２．２７（Ｍ＋１）^＋

【0110】

実施例５
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド（化合物５）

【化8】

【0111】

１、Ｎ－ε２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチドの製造
一般的なタンパク質組み換え発現方法により、［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチドを製造した（具体的な方法は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ （Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｍｉｃｈａｅｌ Ｒ． Ｇｒｅｅｎ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ，２０１２を参照）。［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド（５ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を１００ｍＭのＮａ_２ＨＰＯ_４水溶液（１５０ｍＬ）に溶解し、アセトニトリル（１００ｍＬ）を加え、１ＮのＮａＯＨでｐＨをｐＨ１０～１２．５に調整した。ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ（２ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕ（１．５９ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド溶液に徐々に加えた。ｐＨを１０～１２．５に維持した。１２０分間後、反応混合物を水（１５０ｍＬ）に加え、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨを５．０に調整した。遠心分離により沈殿を分離し、凍結乾燥させた。粗生成物をトリフルオロ酢酸（６０ｍＬ）とジクロロメタン（６０ｍＬ）の混合溶液に加え、室温で３０分間撹拌した。混合物を約３０ｍＬに濃縮し、氷冷したｎ－ヘプタン（３００ｍＬ）に注ぎ、ろ過により沈殿した生成物を分離し、ｎ－ヘプタンで２回洗浄した。真空で乾燥した後、生成物をイオン交換クロマトグラフィー（Ｒｅｓｏｕｒｃｅ Ｑ、４２．５％のエタノールにおける０．２５％～１．２５％の酢酸アンモニウム勾配、ｐＨ７．５）、逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル、水、ＴＦＡ）により精製し、精製された画分を合併し、１ＮのＨＣｌでｐＨを５．２に調整し、沈殿物を分離し、凍結乾燥させて表題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ＝１０２８．７９［Ｍ＋４Ｈ］４^＋

【0112】

２、中間体ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（２ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕの製造
２．１ ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－ＯＳｕ
窒素ガス保護の条件で、エイコサン二酸モノｔｅｒｔ－ブチル（２０ｇ、５０．１７ｍｍｏｌ）とＮＨＳ（５．７７ｇ、５０．１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４００ｍＬ）に混合し、トリエチルアミン（１３．９５ｍＬ）を加え、得られた混濁混合物を室温で撹拌してから、ＤＣＣ（１１．３９ｇ、５５．１９ｍｍｏｌ）を加え、それを更に一晩撹拌した。ろ過し、得られたろ液をほぼ乾燥になるまで濃縮し、残留物を冷たい水及び酢酸エチルと混合し、２０分間撹拌し、分液し、上層有機相に飽和食塩水を加えて水洗し、分液後に上層有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後にろ液を減圧でほぼ乾燥になるまで濃縮し、真空で一晩乾燥させ、２４．１２ｇ（収率９７％）のｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－ＯＳｕを得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ｓｃｉｅ×１００ＡＰＩ）：ｍ／ｚ＝４９６．３６（Ｍ＋１）^＋

【0113】

２．２ ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－ＯｔＢｕ
ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－ＯＳｕ（２４．１２ｇ、４８．６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解して撹拌し、順にＨ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ（１０．８８ｇ、５３．５３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２．４９ｍＬ）、水（２５ｍＬ）を加え、それを加熱して清澄な溶液を得て、当該溶液を室温で４時間撹拌した。次に１０％のクエン酸水溶液（２００ｍＬ）を加え、分液し、下層有機相に飽和食塩水を加えて水洗し、分液後に下層有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後にろ液を減圧でほぼ乾燥になるまで濃縮し、真空で一晩乾燥させた。２７．２７ｇ（収率９６％）のｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－ＯｔＢｕを得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ｓｃｉｅ×１００ＡＰＩ）：ｍ／ｚ＝５８４．４４（Ｍ＋１）^＋

【0114】

２．３ ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ（ＯＳｕ）－ＯｔＢｕ
窒素ガス保護の条件で、ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－ＯｔＢｕ（２７．２７ｇ、４６．７１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１１．９９ｍＬ）を加えて１０分間撹拌し、更にＮＨＳ（５．３８ｇ、５０．１７ｍｍｏｌ）を加えてから、ＤＣＣ（１０．６０ｇ、５１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で混合物を一晩撹拌した。ろ過し、得られたろ液をほぼ乾燥になるまで濃縮し、残留物を冷たい水及び酢酸エチルと混合し、２０分間撹拌し、分液し、上層有機相に飽和食塩水を加えて水洗し、分液後に上層有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後にろ液を減圧でほぼ乾燥になるまで濃縮し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを加え、３０分間撹拌し、吸引ろ過し、ろ過ケーキを真空で一晩乾燥させ、２５．７６ｇ（収率８１％）のｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（ＯＳｕ）－ＯｔＢｕを得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ｓｃｉｅ×１００ＡＰＩ）：ｍ／ｚ＝６８１．４６（Ｍ＋１）^＋

【0115】

２．４ ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（２ｘＯＥＧ－ＯＨ）－ＯｔＢｕ
ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（ＯＳｕ）－ＯｔＢｕ（２５．７６ｇ、３７．８３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解して撹拌し、順に２ｘＡＥＥＡ（１１．６６ｇ、３７．８３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９．７１ｍＬ）、水（２５ｍＬ）を加え、それを加熱して清澄な溶液を得て、当該溶液を室温で４時間撹拌した。次に１０％のクエン酸水溶液（２００ｍＬ）を加え、分液し、下層有機相に飽和食塩水を加えて水洗し、分液後に下層有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後にろ液を減圧でほぼ乾燥になるまで濃縮し、真空で一晩乾燥させた。３０．７５ｇ（収率９３％）のｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（２ｘＯＥＧ－ＯＨ）－ＯｔＢｕを得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ｓｃｉｅ×１００ＡＰＩ）：ｍ／ｚ＝８７４．５９（Ｍ＋１）^＋

【0116】

２．５ ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（２ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕ
窒素ガス保護の条件で、ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（２ｘＯＥＧ－ＯＨ）－ＯｔＢｕ（３０．７５ｇ、３５．１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（９．０３ｍＬ）を加えて１０分間撹拌し、更にＮＨＳ（４．０５ｇ、３５．１８ｍｍｏｌ）を加えてから、ＤＣＣ（７．９８ｇ、３８．７０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で混合物を一晩撹拌した。ろ過し、得られたろ液をほぼ乾燥になるまで濃縮し、残留物を冷たい水及び酢酸エチルと混合し、２０分間撹拌し、分液し、上層有機相に飽和食塩水を加えて水洗し、分液後に上層有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧でほぼ乾燥になるまで濃縮し、真空で一晩乾燥させ、３１．０９ｇ（収率９１％）のｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（２ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕを得た。
ＬＣ－ＭＳ（Ｓｃｉｅ×１００ＡＰＩ）：ｍ／ｚ＝９７１．６１（Ｍ＋１）^＋

【0117】

実施例６
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（４－［１９－カルボキシノナデカノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド（化合物６）

【化9】

【0118】

実施例５のパート１と類似するステップに従って、Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（４－［１９－カルボキシノナデカノイルアミノ］－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチドを製造した
ＬＣ－ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ＝９９２．５２［Ｍ＋４Ｈ］４^＋

【0119】

中間体ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（ＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕの製造は、実施例５のパート２と類似するステップに従って行った。
ＬＣ－ＭＳ（Ｓｃｉｅ×１００ＡＰＩ）：ｍ／ｚ＝８２６．５４（Ｍ＋１）^＋

【0120】

実施例７
Ｎ－ε^２６－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド（化合物７）

【化10】

【0121】

実施例５のパート１と類似するステップに従って、Ｎ－ε^２６－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチドを製造した。
ＬＣ－ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ＝９５６．２５［Ｍ＋４Ｈ］４^＋

【0122】

中間体ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（ＯＳｕ）－ＯｔＢｕの製造は、実施例５のパート２と類似するステップに従って行った。
ＬＣ－ＭＳ（Ｓｃｉｅ×１００ＡＰＩ）：ｍ／ｚ＝６８１．４６（Ｍ＋１）^＋

【0123】

実施例８
Ｎ－ε^２６－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド（化合物８）

【化11】

【0124】

実施例５のパート１と類似するステップに従って、Ｎ－ε^２６－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチドを製造した。
ＬＣ－ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ＝９５９．７５［Ｍ＋４Ｈ］４^＋

【0125】

中間体ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（ＯＳｕ）－ＯｔＢｕの製造は、実施例５のパート２と類似するステップに従って行った。
ＬＣ－ＭＳ（Ｓｃｉｅ×１００ＡＰＩ）：ｍ／ｚ＝６８１．４６（Ｍ＋１）^＋

【0126】

実施例９
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド（化合物９）

【化12】

【0127】

実施例５のパート１と類似するステップに従って、Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチドを製造した。
ＬＣ－ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ＝１０２１．７８［Ｍ＋４Ｈ］４^＋

【0128】

実施例１０
Ｎ－ε^２６－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド（化合物１０）

【化13】

【0129】

実施例５のパート１と類似するステップに従って、Ｎ－ε^２６－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチドを製造した。
ＬＣ－ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ＝９４９．２４［Ｍ＋４Ｈ］４^＋

【0130】

中間体ｔｅｒｔ－ブチルオクタデカンジアシル－γＧｌｕ－（ＯＳｕ）－ＯｔＢｕの製造は、実施例５のパート２と類似するステップに従って行った。
ＬＣ－ＭＳ（Ｓｃｉｅ×１００ＡＰＩ）：ｍ／ｚ＝６５３．４３ （Ｍ＋１）^＋

【0131】

実施例１１
Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２１－カルボキシヘンエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド（化合物１１）

【化14】

【0132】

実施例５のパート１と類似するステップに従って、Ｎ－ε^２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２１－カルボキシヘンエイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチドを製造した。
ＬＣ－ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ＝１０３５．８０［Ｍ＋４Ｈ］４^＋

【0133】

中間体ｔｅｒｔ－ブチルドコサンジアシル－γＧｌｕ－（２ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕの製造は、実施例５のパート２と類似するステップに従って行った。
ＬＣ－ＭＳ（Ｓｃｉｅ×１００ＡＰＩ）：ｍ／ｚ＝９９９．６４（Ｍ＋１）^＋

【0134】

実施例１２
本実験は、本発明のアシル化インスリン製剤の化学的安定性を測定することを目的とする。

【0135】

アシル化インスリン製剤
化合物２を１０ｍＭの無水リン酸水素二ナトリウム溶液に、下記表の各製剤におけるインスリン最終濃度の２倍になるように溶解し、下記表の各成分の量に応じてフェノール、ｍ－クレゾール、グリセリン及び塩化ナトリウムを混合した後、化合物２の溶液に加え、ｐＨを７．４に調整し、次に下記表の酢酸亜鉛の量に応じて化合物２の溶液に一度にゆっくりと加え、ｐＨを７．４に調整し、最終的には表１に記載のアシル化インスリン製剤を生成し、Ｚｎの含有量は、Ｚｎ／アシル化インスリン６モル（「Ｚｎ／６ｉｎｓ」と略す）として表す。

【0136】

【表1】

【0137】

本実施例において、製剤の化学的安定性は、２５℃及び３７℃で１４日間及び２１日間保存した後の高分子量タンパク質（ＨＭＷＰ）の０日目に対する変化で示されてもよく、また、２５℃及び３７℃で１４日間及び２１日間保存した後の関連物質の量の変化で示されてもよい。

【0138】

高分子量タンパク質（ＨＭＷＰ）の測定
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって高分子量タンパク質（ＨＭＷＰ）の含有量を測定し、型式及び規格Ｓｈｏｄｅｘ ＰＲＯＴＥＩＮ ｋｗ－８０２．５のカラムで、カラム温度３０℃、サンプルセル温度５℃で、０．１％のアルギニン溶液３Ｌ、氷酢酸７５０ｍＬ及びアセトニトリル１２５０ｍＬを含む移動相を用いて０．５ｍＬ／分の流速で試験した。検出波長は２７６ｎｍで、試料注入量は１０μＬであった。表２は、２５℃及び３７℃で、０日目に対する１４日目及び２１日目のＨＭＷＰの増加量を示した。

【0139】

【表2】

【0140】

上記の表から、本発明の上記異なる濃度条件でのアシル化インスリン製剤におけるＨＭＷＰの量の経時変化は非常にゆっくりと増加していることが分かり、上記アシル化インスリン製剤は何れも、優れた化学的安定性を有することを示した。

【0141】

関連物質の量の測定
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によってインスリン関連物質の含有量を測定し、Ｋｒｏｍａｓｉｌ ３００Ａ－５μｍ－Ｃ４（４．６×１５０ｍｍ）カラムで、カラム温度３５℃、サンプルセル温度５℃で、溶出相を用いて１．０ｍＬ／分の流速で試験した。溶出は、以下からなる移動相で行った。
Ａ相は、０．１８Ｍの無水硫酸ナトリウム、１０％のアセトニトリル（ｖ／ｖ）を含み、８５％のリン酸でｐＨ値を２．３に調整し、
Ｂ相は７５％のアセトニトリル（ｖ／ｖ）であった。
勾配：０～４０分間で６４％／３６％ Ａ／Ｂの線形変化、４０～６５分間で１０％／９０％ Ａ／Ｂの線形変化、６５～６６分間で６４％／３６％ Ａ／Ｂの線形変化、６６～７０分間で６４％／３６％ Ａ／Ｂの等勾配。
検出波長は２１４ｎｍであった。

【0142】

表３は、２５℃及び３７℃で、０日目に対する１４日目及び２１日目の関連物質の増加量を示した。

【0143】

【表3】

【0144】

上記の表から、本発明の上記異なる濃度条件でのアシル化インスリン製剤におけるインスリン関連物質の量の経時変化も非常にゆっくりと増加していることが分かり、上記アシル化インスリン製剤は非常に安定していることを示した。

【0145】

実施例１３
本実験は、本発明のアシル化インスリン製剤の化学的安定性を測定することを目的とする。

【0146】

下記の表４中の各成分の量に応じて、実施例１２と類似するステップに従って、表４中のアシル化インスリン製剤を製造した。また、実施例１２と類似するステップに従って、ＨＭＷＰ及び関連物質の０日目に対する１４日目及び３５日目の変化を測定した。下記の表５及び６は、異なる配合法によるアシル化インスリン製剤のＨＭＷＰ及び関連物質の変化を示している。

【0147】

【表4】

【0148】

【表5】

【0149】

【表6】

【0150】

上記の表から、本発明の上記アシル化インスリン製剤におけるインスリンのＨＭＷＰ及び関連物質の量の経時変化も非常にゆっくりと増加していることが分かり、上記アシル化インスリン製剤は非常に安定していることを示した。

【0151】

実施例１４
本実験は、アシル化インスリン及びＧＬＰ－１化合物を含む本発明の組成物の化学的安定性を測定することを目的とする。

【0152】

アシル化インスリン及びＧＬＰ－１化合物を含む組成物
下記の表７中の各成分の量に応じて、実施例１２と類似するステップに従って、アシル化インスリン（化合物２）及びＧＬＰ－１（化合物１１）を含む組成物を製造した。また、実施例１２と類似するステップに従って、組成物におけるアシル化インスリンのＨＭＷＰの０日目に対する１４日目及び３５日目の変化を測定した。下記の表８は、異なる配合法による組成物におけるアシル化インスリンのＨＭＷＰの変化を示した。

【0153】

【表7】

【0154】

【表8】

【0155】

上記の表から、本発明の上記アシル化インスリン及びＧＬＰ－１組成物におけるアシル化インスリンのＨＭＷＰ量の経時変化は非常にゆっくりと増加していることが分かり、ＧＬＰ－１化合物の存在がアシル化インスリンの安定性に影響を与えないことを示した。

【0156】

実施例１５
２型糖尿病ｄｂ／ｄｂマウスにおける薬力学的研究
本研究の目的は、糖尿病の場合に、２型糖尿病ｄｂ／ｄｂマウスに対するアシル化インスリン及びＧＬＰ－１化合物を含む本発明の組成物の長期血糖降下及びＨｂＡ１ｃ効果を実証することである。

【0157】

２型糖尿病ｄｂ／ｄｂマウスにおいて、化合物２及び化合物１１を含む組成物１～３及び５～７、並びに参照として化合物２を含む単一製剤１０、化合物１１を含む単一製剤１１及び溶媒群を試験した。
使用した製剤又は組成物の組成を表９に示した。

【0158】

【表9-1】

【0159】

【表9-2】

【0160】

８～９週齢の雄ｄｂ／ｄｂ（Ｃａｖｅｎｓ）マウスを障壁環境内の適した飼育箱で、標準食品及び精製水を自由に摂取できる状態で飼育し、環境条件を相対湿度４０％～６０％、温度２２℃～２４℃に制御した。１～２週間の順応期間後、実験に使用し始めた。

【0161】

当日の実験開始前にランダムな血糖を評価し、マウスの体重を測定した。ランダムな血糖及び体重に応じてマウスを合計１３群、各群５匹で溶媒群又は治療群にランダムに配分し、マウスに以下の処理を施した。溶媒を皮下注射し、又は低用量（化合物２が５Ｕ／ｋｇ）の医薬組成物１、組成物２、組成物５、組成物６、組成物７を皮下注射し、又は中等用量（化合物２が１０Ｕ／ｋｇ）の医薬組成物１、組成物３、組成物５、組成物６、組成物７を皮下注射し、又は製剤１０（化合物２が１０Ｕ／ｋｇ）を皮下注射し、又は製剤１１（化合物１１が９６．８μｇ／ｋｇで計算）皮下注射する。

【0162】

皮下投与方式（５ｍＬ／ｋｇ）により、頚背部に皮下注射により投与し、０日目、３日目、６日目、９日目、１２日目、１５日目、１８日目、２１日目にそれぞれ投与し、初回投与後に３時間、６時間、９時間、２４時間、４８時間、７２時間のランダムな血糖を検出し、その後１日１回モニターした。研究終了後、ＥＤＴＡ抗凝固剤を用いて全血中の糖化ヘモグロビン（Ｈｂ１Ａｃ）の割合を測定した。

【0163】

ラットの尾部をアルコール綿球で掃除し、使い捨ての採血針で尻尾から血滴を採取し、血糖値測定器及び付属の試験紙（ロシュ）により測定した。各医薬組成物について時間に対する血糖の用量応答曲線をプロットした。本発明の医薬組成物による血糖への影響を説明するために、個々の用量応答曲線毎に、０からモニタリング終点までの血糖－時間曲線下面積差（△ＡＵＣ）を計算した。そのうち、△ＡＵＣ値が小さいほど、血糖降下効果が良くなり、薬効が良くなることを示した。

【0164】

図１ａ～図１ｆは、アシル化インスリン及びＧＬＰ－１化合物を含む本発明の医薬組成物が、アシル化インスリン単剤及びＧＬＰ－１単剤と比較して、投与後に２型糖尿病ｄｂ／ｄｂマウスにおいて予想外に相乗的な糖減少薬効及びＨｂ１Ａｃ降下効果を有することを示した。

【0165】

具体的には、図１ａ及び図１ｂは、アシル化インスリン及びＧＬＰ－１化合物を含む低用量での医薬組成物７の血糖降下効果が、単一製剤１０及び製剤１１の両方よりも明らかに優れ、そのうち、単一製剤１０に含まれるアシル化インスリンの量が低用量での組成物７におけるアシル化インスリンの２倍に相当し、単一製剤１１に含まれるＧＬＰ－１化合物の量が低用量での組成物７におけるＧＬＰ－１化合物の２倍に相当し、本発明の医薬組成物におけるアシル化インスリン及びＧＬＰ－１化合物が予想外に相乗的な血糖降下効果を有することを示した。低用量での組成物１及び組成物２は、製剤１０と比較して、同等及びそれ以上の血糖降下効果を有し、低用量での組成物５及び組成物６は、製剤１１と比較して、同等及びそれ以上の血糖降下効果を有し、アシル化インスリン及びＧＬＰ－１化合物の相乗効果の存在下で、より少ないアシル化インスリンとＧＬＰ－１化合物の総量を用いて、同等又はそれ以上の血糖降下効果を達成できることを示した。

【0166】

図１ｃ及び図１ｄは、アシル化インスリン及びＧＬＰ－１化合物の相乗的な血糖降下効果の存在下で、各組成物に含まれるアシル化インスリンの用量が同じである場合、少量のＧＬＰ－１化合物を加えた組成物が、アシル化インスリン単剤のみを含む医薬組成物と比較して、血糖降下効果が明らかに向上し、且つ中等用量での組成物１、組成物３、組成物５、組成物６、組成物７が製剤１１と比較して、何れも同等又はそれ以上の血糖降下効果を有することを示した。

【0167】

図１ｅは、低用量での組成物７が製剤１０及び製剤１１よりも良好なＨｂ１Ａｃ降下効果を有し、アシル化インスリン及びＧＬＰ－１化合物が予想外に相乗的なＨｂ１Ａｃ降下効果を有することを示した。

【0168】

図１ｆは、アシル化インスリン及びＧＬＰ－１化合物の相乗的なＨｂ１Ａｃ降下効果の存在下で、各組成物に含まれるアシル化インスリンの用量が同じである場合、少量のＧＬＰ－１化合物を加えた組成物が、アシル化インスリン単剤又はＧＬＰ－１化合物のみを含む医薬組成物と比較して、Ｈｂ１Ａｃ降下効果が明らかに向上することを示した。

【0169】

実施例１６
２型糖尿病ｄｂ／ｄｂマウスにおける長期薬力学的研究
実施例１５と類似する実験ステップを参照して、２型糖尿病ｄｂ／ｄｂマウスにおいて長期薬効研究を行った。

【0170】

２型糖尿病ｄｂ／ｄｂマウスにおいて、化合物２及び化合物１１を含む組成物５、組成物９及び組成物１０、並びに参照として化合物２を含む単一製剤１０、化合物１１を含む単一製剤１１、デグルデクリラグルチド組成物及び溶媒群を試験した。

【0171】

上記製剤又は組成物において、デグルデクリラグルチド組成物は対照組成物として、ノボノルディスク社から購入したインスリンデグルデクリラグルチド注射液（商品名：Ｘｕｌｔｏｐｈｙ）であり、残りの各製剤又は組成物の具体的な構成は表１０に示した。

【0172】

【表10】

【0173】

８～９週齢の雄ｄｂ／ｄｂ（Ｃａｖｅｎｓ）マウスを障壁環境内の適した飼育箱で、標準食品及び精製水を自由に摂取できる状態で飼育し、環境条件を相対湿度４０％～６０％、温度２２℃～２４℃に制御した。１～２週間の順応期間後、実験に使用し始めた。

【0174】

当日の実験開始前にランダムな血糖を評価し、マウスの体重を測定した。ランダムな血糖及び体重に応じてマウスを合計１４群、各群７匹で溶媒群又は治療群にランダムに配分し、マウスに以下の処理を施した。溶媒皮下注射、又はを低用量の医薬組成物５、組成物９、組成物１０皮下注射し、又は中等用量の医薬組成物５、組成物９、組成物１０を皮下注射し、又は高用量の医薬組成物５、組成物９、組成物１０を皮下注射し、又は中等用量の製剤１０を皮下注射し、又は高用量の製剤１０を皮下注射し、又は高用量の製剤１１を皮下注射し、又は高用量のデグルデクリラグルチド組成物を皮下注射した。そのうち、低用量の場合、組成物におけるアシル化インスリンの用量を５Ｕ／ｋｇとして投与量を計算し、中等用量の場合、組成物又は製剤におけるアシル化インスリンの用量を１０Ｕ／ｋｇとして投与量を計算し、高用量の場合、１回目は組成物５、組成物９、組成物１０、製剤１０におけるアシル化インスリンの用量を２０Ｕ／ｋｇとして、デグルデクリラグルチド組成物におけるインスリンデグルデクの用量を７Ｕ／ｋｇとして、製剤１１におけるＧＬＰ－１化合物の用量を２５０μｇ／ｋｇとして投与量を計算し、２～１１回目は組成物５、組成物９、組成物１０、製剤１０におけるアシル化インスリンの用量を１５Ｕ／ｋｇとして、デグルデクリラグルチド組成物におけるインスリンデグルデクの用量を５．２５Ｕ／ｋｇとして、製剤１１におけるＧＬＰ－１化合物の用量を１８９μｇ／ｋｇとして投与量を計算した。

【0175】

皮下投与方式（５ｍＬ／ｋｇ体重）により、頚背部に皮下注射により投与し、溶媒とデグルデクリラグルチドとの組成物を１日１回で合計３３回投与し、組成物５、組成物９、組成物１０、製剤１０及び製剤１１を０日目、３日目、６日目、９日目、１２日目、１５日目、１８日目、２１日目、２４日目、２７日目、３０日目にそれぞれ投与し、初回投与後の３時間、６時間、９時間、１２時間、２４時間及び４８時間にマウス血糖を評価し、３日目～３３日目に毎日投与前に血糖をモニターし、血糖－時間曲線下面積（ＡＵＣ）を計算した。群分け前及び投与後の１６日目にマウスの糖化ヘモグロビン（Ｈｂ１Ａｃ）割合を測定し、糖化ヘモグロビンの変化（△Ｈｂ１Ａｃ）を計算した。実験終了時にマウスの非抗凝固全血を採取し、遠心分離後に血清を採取し、ＥＬＩＳＡ試薬キットを用いて血清中のトリグリセライド（ＴＧ）値を検出した。

【0176】

図２ａ～図２ｄは、アシル化インスリン及びＧＬＰ－１化合物を含む本発明の医薬組成物が、アシル化インスリン単剤、ＧＬＰ－１単剤と比較して、投与後に２型糖尿病ｄｂ／ｄｂマウスにおいて予想外に相乗的な糖減少薬効、Ｈｂ１Ａｃ降下効果及びトリグリセライド降下効果を有し、また１日１回の高用量のデグルデクリラグルチド組成物と比較して、本発明の３日１回投与する医薬組成物がより良好な薬効を有することを示した。

【0177】

具体的には、図２ａ及び図２ｂは、低用量でのアシル化インスリン及びＧＬＰ－１化合物を含む医薬組成物５、組成物９及び組成物１０の血糖降下効果、低用量での組成物５の血糖降下効果が高用量での製剤１０に相当し、そのうち、製剤１０におけるアシル化インスリンの用量が低用量での組成物５におけるアシル化インスリンの３倍以上に相当し、少量のＧＬＰ－１化合物の存在下で、低用量のアシル化インスリンを投与することで、高用量のアシル化インスリンと同等又はそれ以上の血糖降下効果を達成できることを示す。３日１回投与する低用量での組成物９の血糖降下効果は、１日１回投与する高用量での対照組成物（デグルデクリラグルチド組成物）の血糖降下効果に相当し、アシル化インスリン及びＧＬＰ－１化合物を含む本発明の医薬組成物は市販されている組成物製品であるデグルデクリラグルチドと比較して予想外により良好な血糖降下効果を有することを示した。低用量での組成物１０の血糖降下効果は、高用量での単一製剤１０よりも明らかに優れ、且つ高用量での製剤１１に相当し、そのうち、製剤１０におけるアシル化インスリンの含有量は組成物１０におけるアシル化インスリンの３倍以上であり、製剤１１におけるＧＬＰ－１化合物の含有量は組成物１０におけるＧＬＰ－１化合物の３倍以上であり、以上から、本発明の医薬組成物におけるアシル化インスリン及びＧＬＰ－１化合物が予想外に相乗的な血糖降下効果を有することが分かった。

【0178】

図２ｃは、３日１回投与する中等用量での組成物５のＨｂＡ１ｃ降下効果が１日１回投与する高用量でのデグルデクリラグルチド組成物に相当し、少量の本発明の医薬組成物を使用することで、デグルデクリラグルチド組成物に相当するＨｂＡ１ｃ降下効果を達成でき、本発明の医薬組成物がより良好な薬効を有することを示した。低用量での組成物１０のＨｂＡ１ｃ降下効果が高用量での製剤１０及び製剤１１よりも明らかに優れ、本発明の医薬組成物におけるアシル化インスリン及びＧＬＰ－１化合物は相乗的なＨｂＡ１ｃ降下効果を有することを示した。

【0179】

図２ｄは、低用量での組成物１０のＴＧ降下効果が高用量でのデグルデクリラグルチド組成物よりも明らかに優れ、本発明の医薬組成物のＴＧ降下効果がデグルデクリラグルチド組成物より優れることを示した。低用量での組成物１０のＴＧ降下効果が高用量での製剤１０及び高用量での製剤１１に相当し、本発明の医薬組成物におけるアシル化インスリン及びＧＬＰ－１化合物が相乗的なＴＧ降下効果を有することを示した。

【0180】

実施例１７
２型糖尿病ｄｂ／ｄｂマウスにおける長期薬力学的研究
本研究の目的は、糖尿病の場合に２型糖尿病ｄｂ／ｄｂマウスに対する本発明のアシル化インスリン製剤の長期血糖降下効果、ＨｂＡ１ｃ降下効果及びＴＧ降下効果を実証することである。

【0181】

２型糖尿病ｄｂ／ｄｂマウスにおいて、化合物２を含む製剤、並びに参照として対照化合物１を含む製剤、デグルデク製剤、正常対照群及び溶媒対照群を試験した。

【0182】

上記製剤において、デグルデク製剤は対照製剤２として、ノボノルディスク社から購入したインスリンデグルデク注射液（Ｔｒｅｓｉｂａ）であり、残りの製剤の具体的な構成は表１１に示した。

【0183】

【表11】

【0184】

８～９週齢のｄｂ／ｄｂ（Ｃａｖｅｎｓ）マウス及び正常なマウスを障壁環境内の適した飼育箱で、標準食品及び精製水を自由に摂取できる状態で飼育し、環境条件を相対湿度４０％～６０％、温度２２℃～２４℃に制御した。１～２週間の順応期間後、実験に使用し始めた。

【0185】

当日の実験開始前にランダムな血糖を評価し、マウスの体重を測定した。ランダムな血糖及び体重に応じてマウスを合計４群、各群１０匹で対照群又は治療群にランダムに配分し、マウスに以下の処理を施した。溶媒を皮下注射し、又は化合物２を含む製剤２を皮下注射し、又は対照化合物１を含む対照製剤１を皮下注射し、又はインスリンデグルデクを含む対照製剤２を皮下注射した。そのうち、１回～４回投与の場合、投与量は何れも３０Ｕ／ｋｇであり、５回～１０回投与の場合、投与量は何れも３７．５Ｕ／ｋｇであった。

【0186】

皮下投与方式（５ｍＬ／ｋｇ体重）により、頚背部に皮下注射により投与し、０日目、３日目、７日目、１０日目、１３日目、１６日目、１９日目、２２日目、２５日目、２８日目にそれぞれ投与し、毎回投与前及び最終投与後の７２時間にマウス血糖を評価し、血糖－時間曲線下面積の変化（ΔＡＵＣ）を計算した。食事のシミュレーションを行うために、試験中、１回投与後の４８時間に経口糖耐量試験（ＯＧＴＴ）を行い、グルコース溶液（１００ｍｇ／ｍＬ、１０ｍＬ／ｋｇ）の強制経口投与後の３０分、６０分、及び１２０分に血糖を測定した。研究終了後、ＥＤＴＡ抗凝固剤を用いて全血中の糖化ヘモグロビン（Ｈｂ１Ａｃ）の割合を検出し、同時に非抗凝固全血を採取し、遠心分離後に血清を採取してＥＬＩＳＡ試薬キットを用いて血清中のトリグリセライド（ＴＧ）値を測定した。

【0187】

図３ａ～図３ｆは、アシル化インスリンを含む本発明の製剤は、デグルデク製剤、対照化合物１を含む製剤と比較して、同じ用量で２型糖尿病ｄｂ／ｄｂマウスにおいて予想外に血糖降下、Ｈｂ１Ａｃ降下及びＴＧ降下効果が向上することを示した。

【0188】

実施例１８
非肥満２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）初期のモデルラット（ＧＫラット）における長期薬力学的研究
本研究の目的は、糖尿病の場合に非肥満２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）初期のモデルラット（ＧＫラット）に対する本発明のアシル化インスリン製剤の長期血糖降下効果、ＨｂＡ１ｃ降下効果、ＴＧ降下効果及びＧＳＰ降下効果を実証することである。

【0189】

ＧＫラットにおいて、化合物２を含む製剤、並びに参照としてデグルデク製剤、正常対照群及び溶媒対照群を試験した。上記製剤の構成は表１２に示した。

【0190】

スクリーニングに合格したＧＫラット（ランダムな血糖及び糖化ヘモグロビンがそれぞれ正常Ｗｉｓｔａｒラットの２０％及び３０％より高い）及び正常ラットを障壁環境内の適した飼育箱で、標準食品及び精製水を自由に摂取できる状態で飼育し、環境条件を相対湿度４０％～６０％、温度２２℃～２４℃に制御した。１～２週間の順応期間後、実験に使用し始めた。

【0191】

当日の実験開始前にランダムな血糖を評価し、ＧＫラットの体重を測定した。ランダムな血糖、体重及び糖化ヘモグロビンに応じて、ラットを合計３群、各群６匹で対照群又は治療群にランダムに配分し、ラットに以下の処理を施した。溶媒を皮下注射し、又は化合物２を含む製剤２を皮下注射し、又はデグルデクを含む対照製剤２を皮下注射し、投与量は何れも１０Ｕ／ｋｇであった。

【0192】

皮下投与方式（１ｍＬ／ｋｇ体重）により、頚背部に皮下注射により投与（Ｓ．Ｃ．）し、溶媒及びデグルデク製剤を１日１回で、合計３２回投与し、化合物２を含む製剤２を０日目、４日目、８日目、１２日目、１６日目、２０日目、２４日目、２８日目にそれぞれ投与し、毎回投与前及び最終投与後の７２時間にマウス血糖を評価し、血糖－時間曲線下面積の変化（ΔＡＵＣ）を計算した。試験前日に４時間絶食させ、ラット糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）を検出し、研究終了後にＥＤＴＡ抗凝固剤を用いて全血中の糖化ヘモグロビン（Ｈｂ１Ａｃ）の割合を検出し、同時に非抗凝固全血を採取し、遠心分離後に血清を採取してＥＬＩＳＡ試薬キットを用いて血清中の糖化血清アルブミン（ＧＳＰ）及びトリグリセライド（ＴＧ）値を測定した。

【0193】

図４ａ～図４ｅは、アシル化インスリンを含む本発明の製剤は、デグルデク製剤と比較して、同じ用量で非肥満２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）初期のモデルラットにおいて予想外に血糖降下、Ｈｂ１Ａｃ降下、ＧＳＰ降下及びＴＧ降下効果が向上することを示した。

【0194】

実施例１９
本実験は、アシル化インスリン及びＧＬＰ－１化合物を含む本発明の組成物の化学的安定性を測定することを目的とする。
下記の表１２の各成分の量に応じて、実施例１２と類似するステップに従って、表１２の組成物を製造した。また、実施例１２と類似するステップに従って、０日目に対する１９日目及び３３日目のＨＭＷＰの変化、及び０日目に対する１９日目の関連物質の変化を測定した。下記の表１３及び１４は、異なる組成物における化合物２のＨＭＷＰ及び関連物質の変化を示した。

【0195】

【表12】

【0196】

【表13】

【0197】

【表14】

【0198】

上記の表から、本発明の上記アシル化インスリン及びＧＬＰ－１組成物におけるアシル化インスリンのＨＭＷＰ及び関連物質の量の経時変化は非常にゆっくりと増加していることが分かり、ＧＬＰ－１化合物の存在がアシル化インスリンの安定性に影響を与えないことを示した。

【0199】

実施例２０
Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン（化合物１２）

【化15】

【0200】

対照例１のパート１と類似するステップに従って、化合物Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－ドコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンを製造した。
ＬＣ－ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ＝１１６５．０６７４［Ｍ＋１１Ｈ］６^＋

【0201】

中間体ｔｅｒｔ－ブチルドコサンジアシル－γＧｌｕ－（６ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕの製造は、対照例１のパート２と類似するステップに従って行った。
ＬＣ－ＭＳ（Ｓｃｉｅ×１００ＡＰＩ）：ｍ／ｚ＝１５７９．９４ （Ｍ＋１）^＋

【0202】

実施例２１
Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン（化合物１３）

【化16】

【0203】

対照例１のパート１と類似するステップに従って、化合物Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ε）－エイコサンジアシル－γＧｌｕ－６ｘＯＥＧ）、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンを製造した。
ＬＣ－ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ＝１１６０．３９９７［Ｍ＋６Ｈ］６^＋

【0204】

中間体ｔｅｒｔ－ブチルエイコサンジアシル－γＧｌｕ－（６ｘＯＥＧ－ＯＳｕ）－ＯｔＢｕの製造は、対照例１のパート２と類似するステップに従って行った。

【0205】

実施例２２ 薬物動態
本実施例は、本発明の製剤のインビボ薬物動態特性を説明することを目的とする。

【0206】

ＳＤラットの薬物動態
ＳＤラット４８匹、各群１２匹（雌と雄がそれぞれ半分）を、製剤２の低用量群、製剤２の中等用量群、及び製剤２の高用量群に分け、皮下注射により１５、３０、６０ｎｍｏｌ／ｋｇをそれぞれ投与し、更に、静脈注射群に対して、静脈注射により３０ｎｍｏｌ／ｋｇを投与した。製剤２の低中高用量群に対して、投与前（０分）、投与後の３時間、６時間、９時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、７２時間、９６時間、１２０時間にそれぞれ採血して薬物血中濃度を測定し、製剤２の静脈注射群に対して、投与前（０分）、投与後の５分、１５分、０．５時間、３時間、９時間、２４時間、３６時間、４８時間、７２時間、９６時間、１２０時間に採血して薬物血中濃度を測定した。ＷｉｎＮｏｎＬｉｎ（８．０．０．３１７６）ソフトウェアのノンコンパートメントモデルを用いて薬物動態パラメータｔ_１／２、Ｔ_ｍａｘ、Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_ｌａｓｔ、ＡＵＣ_ｉｎｆ、Ｖｄ、Ｃｌ、ＭＲＴ_ｌａｓｔ、及びＦを計算した。

【0207】

【表15】

【0208】

上記の実験結果から、本発明の製剤２は、ＳＤラットにおいて、より長い半減期、より長いＭＲＴ、及びより高い生物学的利用能を示すことが分かった。

【0209】

配列表
配列番号１：
Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンＡ鎖：
Ｇｌｙ Ｉｌｅ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｇｌｎ Ｃｙｓ Ｃｙｓ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｃｙｓ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｇｌｎ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ａｓｎ Ｔｙｒ Ｃｙｓ Ａｓｎ
配列番号２：
Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンＢ鎖：
Ｐｈｅ Ｖａｌ Ａｓｎ Ｇｌｎ Ｈｉｓ Ｌｅｕ Ｃｙｓ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ｈｉｓ Ｌｅｕ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｌｅｕ Ｈｉｓ Ｌｅｕ Ｖａｌ Ｃｙｓ Ｇｌｙ Ｇｌｕ Ａｒｇ Ｇｌｙ Ｐｈｅ Ｈｉｓ Ｔｙｒ Ｔｈｒ Ｐｒｏ Ｌｙｓ
配列番号３：
Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンＡ鎖：
Ｇｌｙ Ｉｌｅ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｇｌｎ Ｃｙｓ Ｃｙｓ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｃｙｓ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｇｌｎ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ａｓｎ Ｔｙｒ Ｃｙｓ Ａｓｎ
配列番号４：
Ａ１４Ｅ、Ｂ１６Ｅ、Ｂ２５Ｈ、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンＢ鎖：
Ｐｈｅ Ｖａｌ Ａｓｎ Ｇｌｎ Ｈｉｓ Ｌｅｕ Ｃｙｓ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ｈｉｓ Ｌｅｕ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｌｅｕ Ｖａｌ Ｃｙｓ Ｇｌｙ Ｇｌｕ Ａｒｇ Ｇｌｙ Ｐｈｅ Ｈｉｓ Ｔｙｒ Ｔｈｒ Ｐｒｏ Ｌｙｓ
配列番号５：
ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド
Ｈｉｓ Ａｌａ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｔｙｒ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｇｌｎ Ａｌａ Ａｌａ Ｌｙｓ Ｇｌｕ Ｐｈｅ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｇｌｙ Ａｒｇ Ｇｌｙ
配列番号６：
［Ｇｌｙ８、Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド
Ｈｉｓ Ｇｌｙ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｔｙｒ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｇｌｎ Ａｌａ Ａｌａ Ｌｙｓ Ｇｌｕ Ｐｈｅ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｖａｌ Ａｒｇ Ｇｌｙ Ａｒｇ Ｇｌｙ
配列番号７：
［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド
Ｈｉｓ Ａｌａ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｔｙｒ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｇｌｎ Ａｌａ Ａｌａ Ｌｙｓ Ｇｌｕ Ｐｈｅ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｖａｌ Ａｒｇ Ｇｌｙ Ａｒｇ Ｇｌｙ

【図1a】

【図1b】

【図1c】

【図1d】

【図1e】

【図1f】

【図2a】

【図2b】

【図2c】

【図2d】

【図3a】

【図3b】

【図3c】

【図3d】

【図3e】

【図4a】

【図4b】

【図4c】

【図4d】

【図4e】

【配列表】

2024522904000001.app

【手続補正書】

【提出日】2024-02-27

【手続補正1】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図２ｃ

【補正方法】変更

【補正の内容】

【図2c】

【手続補正2】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図２ｄ

【補正方法】変更

【補正の内容】

【図2d】

【国際調査報告】