(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-06-25
(54)【発明の名称】環状ペプチド抗生物質
(51)【国際特許分類】
C07K 7/54 20060101AFI20240618BHJP
A61K 38/12 20060101ALI20240618BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20240618BHJP
A61P 31/04 20060101ALI20240618BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240618BHJP
【ＦＩ】
C07K7/54
A61K38/12
A61K45/00
A61P31/04
A61P43/00 121
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023574127
(86)(22)【出願日】2022-06-01
(85)【翻訳文提出日】2024-01-24
(86)【国際出願番号】 US2022031732
(87)【国際公開番号】W WO2022256380
(87)【国際公開日】2022-12-08
(31)【優先権主張番号】63/196,374
(32)【優先日】2021-06-03
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】509012625
【氏名又は名称】ジェネンテック， インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110002077
【氏名又は名称】園田・小林弁理士法人
(72)【発明者】
【氏名】カニンガム， クリスチャン ナサニエル
(72)【発明者】
【氏名】パヤンデ， ジャン メヘル－ディーン
(72)【発明者】
【氏名】ラザフォード， スティーヴン トーマス
(72)【発明者】
【氏名】ストレク， ケリー マリー コルビン
(72)【発明者】
【氏名】リード， パトリック シー．
(72)【発明者】
【氏名】ヤナギダ， ハヤト
(72)【発明者】
【氏名】ニシカワ， ジュンイチ
【テーマコード（参考）】
4C084
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C084AA02
4C084AA19
4C084BA01
4C084BA08
4C084BA18
4C084BA25
4C084MA02
4C084NA05
4C084NA14
4C084ZB351
4C084ZB352
4C084ZC751
4C084ZC752
4H045AA10
4H045AA30
4H045BA09
4H045BA30
4H045BA32
4H045DA83
4H045EA29
4H045FA34
4H045GA25
(57)【要約】
グラム陰性菌に対して活性な抗菌化合物ペプチドが本明細書で提供される。様々な実施形態では、化合物は、ＢＡＭ Ａ膜タンパク質の阻害によって作用する。本明細書に記載される化合物を使用する医薬組成物および処置のための方法も提供される。
【選択図】図３Ａ
【選択図】図３Ａ
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式ＩＲ１は、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシル－Ｃ１－６アルキル、またはハロゲンもしくはヒドロキシで置換されていてもよいベンジルであり；
Ｒ１ａは、水素であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１－６アルキル、または置換されていてもよい（イミダゾール－４－イル）メチルであり；
Ｒ３は、二環式アリール、二環式ヘテロアリール、Ｃ１－６アルキル、またはヒドロキシル－Ｃ１－６アルキルであり、前記二環式アリールおよび前記二環式ヘテロアリールは、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシルまたはハロで１回もしくは２回置換されていてもよく；
Ｒ３ａは、水素またはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｃ１－６アルキル、または置換されていてもよい（イミダゾール－４－イル）メチルであり；
Ｒ５は、水素；Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシル－Ｃ１－６アルキル、置換されていてもよい（イミダゾール－４－イル）メチル、または置換されていてもよいグアニジノ－Ｃ２－４アルキルであり；
Ｒ６は、ヒドロキシル－Ｃ１－６アルキルまたはアミノ－Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ７は、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシル－Ｃ１－６アルキルまたは置換されていてもよいグアニジノ－Ｃ２－４アルキルであり；
Ｒ８は、置換されていてもよいベンジルであり；
Ｒ８ａは、水素またはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ９は、置換されていてもよいベンジル、または置換されていてもよい１Ｈ－イミダゾール－５－イルメチルであり；
Ｒ１０は、Ｃ１－６アルキル、アミノ－Ｃ１－６アルキル、置換されていてもよい１Ｈ－イミダゾール－５－イルメチル、置換されていてもよいグアニジノ－Ｃ２－４アルキル、または置換されていてもよいＣ１－２アルキル－カルボキサミドであり；
Ｒ１１は、置換されていてもよいベンジル、または置換されていてもよい（イミダゾール－４－イル）メチルであり；
Ｒ１２は、両者とも置換されていてもよいＮ－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）カルボキサミドまたはＮ－（２－アミノ－２－オキソ－エチル）カルボキサミドであり；
Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１５ｃ、Ｒ１５ｄ、Ｒ１５ｆ、Ｒ１５ｇ、Ｒ１５ｈ、Ｒ１５ｉ、Ｒ１５ｊ、Ｒ１５ｋ、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１６ｃ、およびＲ１６ｄは、それぞれ独立して、水素またはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ１５ｅは、水素、Ｃ１－６アルキル、アミノ－Ｃ１－６アルキル、または置換されていてもよいＣ１－２アルキル－カルボキサミドであり；
Ｒａは、水素、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシルまたはハロであり；
ｎおよびｐは、独立して０～２であり；
ｑは、０または１であり；
ｒは、１または２である）
の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
【請求項2】
Ｒ１２がＮ－（２－アミノ－２－オキソ－エチル）カルボキサミドであり、Ｒ４およびＲ９が１Ｈ－イミダゾール－５－イルメチルであり、Ｒ２がＣ１－６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項3】
Ｒ１が、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシル－Ｃ１－６アルキル、または置換されていてもよいベンジルであり；Ｒ３が、１－ナフチルメチル、２－ナフチルメチル、（４－フェニルフェニル）メチル、または置換されていてもよい１Ｈ－インドリル－３－メチルであり；
Ｒ５が、水素または３－グアニドプロピルであり；
Ｒ６が、ヒドロキシル－Ｃ１－６アルキルまたは４－アミノブチルであり；
Ｒ７が３－グアニドプロピルであり；
Ｒ１０が、３－グアニジノ－プロピル、メチル、エチル、アミノメチル、アミノエチル、４－アミノブチル、３－メチルイミダゾール－４－イル）メチル、または３－アミノ－３－オキソ－プロピルであり；
Ｒ１１が、１Ｈ－イミダゾール－５－イルメチル、または３－メチルイミダゾール－４－イル）メチルであり；
Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｅ、Ｒ１ａ、Ｒ３ａ、Ｒ８ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１５ｃ、Ｒ１５ｄ、Ｒ１５ｆ、Ｒ１５ｇ、Ｒ１５ｉ、Ｒ１５ｋ、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１６ｃおよびＲ１６ｄが水素であり；
Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｅ、Ｒ１５ｈおよびＲ１５ｊが、独立して、水素またはメチルであり；
ＲｂおよびＲｆが、独立して、水素またはメチルであり；
Ｒ１５ｈがメチルである、請求項１または２に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
【請求項4】
Ｒ１が、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよいベンジルであり；Ｒ２が、水素、エチル、イソプロピル、または（１Ｓ）－１－メチルプロピルであり；
Ｒ３が、１－ナフチルメチルまたは１Ｈ－インドール－３－メチルであり；
Ｒ４が１Ｈ－イミダゾール－５－イルメチルであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６が、ヒドロキシメチル、または（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチルであり；
Ｒ７が３－グアニジノプロピルであり；
Ｒ８が、ベンジルまたは４－ヒドロキシベンジルであり；
Ｒ９が１Ｈ－イミダゾール－５－イルメチルであり；
Ｒ１０が、３－グアニドプロピル、メチルまたはエチルであり；
Ｒ１１が、１Ｈ－イミダゾール－５－イルメチル、３－メチルイミダゾール－４－イル）メチルであり；
Ｒ１２が、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
【請求項5】
Ｒ１がベンジルであり；Ｒ２が、エチルまたはイソプロピルであり；
Ｒ３が１－ナフチルメチルであり；
Ｒ４が１Ｈ－イミダゾール－５－イルメチルであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がヒドロキシルメチルであり；
Ｒ７が３－グアニドプロピルであり；
Ｒ８が、４－ヒドロキシルベンジルまたは４－クロロベンジルであり；
Ｒ９が１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－メチレンであり；
Ｒ１０が３－グアニドプロピルであり；
Ｒ１１が（３－メチルイミダゾール－４－イル）メチルであり；
Ｒ１２がＮ－（２－アミノ－２－オキソ－エチル）カルボキサミドであり；
ＲｂおよびＲｆが、各出現において独立して、水素またはメチルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
【請求項6】
式Ｉａ【請求項7】
表１から選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項8】
式（ＩＩ）Ｒ１は、置換されていてもよいベンジルであり；
Ｒ１ａは、水素またはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ２は、水素または置換されていてもよい（イミダゾール－４－イル）メチルであり；
Ｒ３は、Ｃ１－６アルキルまたはヒドロキシル－Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ３ａは、水素またはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｃ１－６アルキル、または置換されていてもよい（イミダゾール－４－イル）メチルであり；
Ｒ５は、置換されていてもよいグアニジノ－Ｃ２－４アルキル、または置換されていてもよい（イミダゾール－４－イル）メチルであり；
Ｒ６は、アミノ－Ｃ１－６アルキル、または置換されていてもよいグアニジノ－Ｃ２－４アルキルであり；
Ｒ７は、ヒドロキシル－Ｃ１－６アルキル、または置換されていてもよいグアニジノ－Ｃ２－４アルキルであり；
Ｒ８は、メチルまたは３－プロピルグアニジンであり；
Ｒ８ａは、水素またはメチルであり；
Ｒ９は、置換されていてもよいベンジルであり；
Ｒ１０は、アミノ－Ｃ１－６アルキル、置換されていてもよい（イミダゾール－４－イル）メチル、または置換されていてもよいグアニジノ－Ｃ２－４アルキルであり；
Ｒ１１は、置換されていてもよいベンジルであり；
Ｒ１２は、インドリル－３－メチル、または置換されていてもよいベンジルであり；
Ｒ１３は、置換されていてもよいベンジルであり；
Ｒ１４は、両者とも置換されていてもよいＮ－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）カルボキサミド、またはＮ－（２－アミノ－２－オキソ－エチル）カルボキサミドであり；
Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１５ｃ、Ｒ１５ｄ、Ｒ１５ｅ、Ｒ１５ｆ、Ｒ１５ｇ、Ｒ１５ｈ、Ｒ１５ｉ、Ｒ１５ｊ、Ｒ１５ｋ、Ｒ１５ｌ、Ｒ１５ｍ、Ｒ１５ｎ、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１６ｃおよびＲ１６ｄは、各出現において独立して、水素またはＣ１－６アルキルであり；
Ｒａは、水素、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシル、またはハロであり；
ｎおよびｐは、それぞれ独立して、０～２であり；
ｑは、０または１である）
の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
【請求項9】
Ｒ１が、置換されていてもよいベンジルであり；Ｒ１ａが、水素またはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ２が（３－メチルイミダゾール－４－イル）メチルであり；
Ｒ３が、Ｃ１－６アルキルまたはヒドロキシル－Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ３ａが、水素またはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ４がＣ１－６アルキルであり；
Ｒ５が３－グアニジノ－プロピルであり；
Ｒ６が、３－グアニジノ－プロピル、またはアミノ－Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ７が、３－グアニジノ－プロピル、またはヒドロキシル－Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ８が、置換されていてもよいベンジルであり；
Ｒ８ａがメチルであり；
Ｒ９が、置換されていてもよいベンジルであり；
Ｒ１０が、置換されていてもよいグアニジノ－Ｃ２－４アルキル、（３－メチルイミダゾール－４－イル）メチル、またはアミノ－Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ１１が、４－ヒドロキシベンジルまたは４－クロロベンジルであり；
Ｒ１２が、１Ｈ－インドール－３－メチルまたは４－クロロベンジルであり；
Ｒ１３が、置換されていてもよいベンジルであり；
Ｒ１４が、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１５ｃ、Ｒ１５ｄ、Ｒ１５ｅ、Ｒ１５ｆ、Ｒ１５ｇ、Ｒ１５ｈ、Ｒ１５ｉ、Ｒ１５ｊ、Ｒ１５ｋ、Ｒ１５ｌ、Ｒ１５ｍ、Ｒ１５ｎ、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１６ｃおよびＲ１６ｄが水素である、請求項８に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
【請求項10】
Ｒ１がベンジルであり；Ｒ１ａが水素であり；
Ｒ２が（３－メチルイミダゾール－４－イル）メチルであり；
Ｒ３が、メチルまたは（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチルであり；
Ｒ３ａが、水素またはメチルであり；
Ｒ４が（１Ｓ）－１－メチルプロピルであり；
Ｒ５が３－グアニドプロピルであり；
Ｒ６が４－アミノ－ブチルであり；
Ｒ７が、３－グアニドプロピル、または－（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチルであり；
Ｒ８およびＲ８ａがメチルであり；
Ｒ９がベンジルであり；
Ｒ１０が、グアニジノ－プロピル、（３－メチルイミダゾール－４－イル）メチル、またはアミノ－Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ１１が４－ヒドロキシベンジルであり；
Ｒ１２が１Ｈ－インドール－３－メチルであり；
Ｒ１３が４－ヒドロキシベンジルであり；
Ｒ１４が、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１５ｃ、Ｒ１５ｄ、Ｒ１５ｅ、Ｒ１５ｆ、Ｒ１５ｇ、Ｒ１５ｈ、Ｒ１５ｉ、Ｒ１５ｊ、Ｒ１５ｋ、Ｒ１５ｌ、Ｒ１５ｍ、Ｒ１５ｎ、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１６ｃおよびＲ１６ｄが水素である、請求項８または９に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
【請求項11】
Ｒ１がベンジルであり；Ｒ１ａが水素であり；
Ｒ２が（３－メチルイミダゾール－４－イル）メチルであり；
Ｒ３が、メチルまたは（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチルであり；
Ｒ４が（１Ｓ）－１－メチルプロピルであり；
Ｒ５が３－グアニジノ－プロピルであり；
Ｒ６が４－アミノブチルであり；
Ｒ７がｒａｃ－（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチルであり；
Ｒ８およびＲ８ａがメチルであり；
Ｒ９がベンジルであり；
Ｒ１０が、３－グアニジノプロピル、（３－メチルイミダゾール－４－イル）メチル、アミノメチル、２－アミノ－エチル、３－アミノプロピルまたは４－アミノブチルであり；
Ｒ１１が４－ヒドロキシベンジルであり；
Ｒ１２が１Ｈ－インドール－３－メチルであり；
Ｒ１３が４－ヒドロキシベンジルであり；
Ｒ１４が－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨである、請求項８～１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項12】
Ｒ１がベンジルであり；Ｒ１ａが水素であり；
Ｒ２が（３－メチルイミダゾール－４－イル）メチルであり；
Ｒ３が、メチルまたは（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチルであり；
Ｒ４が（１Ｓ）－１－メチルプロピルであり；
Ｒ５が３－グアニジノ－プロピルであり；
Ｒ６が４－アミノブチルであり；
Ｒ７がｒａｃ－（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチルであり；
Ｒ８およびＲ８ａがメチルであり；
Ｒ９がベンジルであり；
Ｒ１０が３－グアニジノプロピルであり；
Ｒ１１が４－ヒドロキシベンジルであり；
Ｒ１２が１Ｈ－インドール－３－メチルであり；
Ｒ１３が４－ヒドロキシベンジルであり；
Ｒ１４が－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨである、請求項８～１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
【請求項13】
Ｒ１がベンジルであり；Ｒ１ａが水素であり；
Ｒ２が（３－メチルイミダゾール－４－イル）メチルであり；
Ｒ３が、メチルまたは（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチルであり；
Ｒ４が（１Ｓ）－１－メチルプロピルであり；
Ｒ５が３－グアニジノプロピルであり；
Ｒ６が４－アミノブチルであり；
Ｒ７がｒａｃ－（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチルであり；
Ｒ８およびＲ８ａがメチルであり；
Ｒ９がベンジルであり；
Ｒ１０が（３－メチルイミダゾール－４－イル）メチルであり；
Ｒ１１が４－ヒドロキシベンジルであり；
Ｒ１２が１Ｈ－インドール－３－メチルであり；
Ｒ１３が４－ヒドロキシベンジルであり；
Ｒ１４が－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨである、請求項８～１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
【請求項14】
Ｒ１がベンジルであり；Ｒ１ａが水素であり；
Ｒ２が（３－メチルイミダゾール－４－イル）メチルであり；
Ｒ３が、メチルまたは（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチルであり；
Ｒ４が（１Ｓ）－１－メチルプロピルであり；
Ｒ５が３－グアニジノ－プロピルであり；
Ｒ６が４－アミノブチルであり；
Ｒ７がｒａｃ－（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチルであり；
Ｒ８およびＲ８ａがメチルであり；
Ｒ９がベンジルであり；
Ｒ１０が、３－アミノプロピルまたは４アミノブチルであり；
Ｒ１１が４－ヒドロキシベンジルであり；
Ｒ１２が１Ｈ－インドール－３－メチルであり；
Ｒ１３が４－ヒドロキシベンジルであり；
Ｒ１４が－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨである、請求項８～１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
【請求項15】
式ＩＩａ【請求項16】
表２から選択される、請求項７～１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項17】
請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物もしくは立体異性体と、薬学的に許容され得る添加物とを含む、医薬組成物。
【請求項18】
患者における細菌感染症の処置のための医薬の調製のための、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物もしくは立体異性体の使用。
【請求項19】
哺乳動物における細菌感染症を処置する方法であって、有効量の請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物もしくは立体異性体を、前記哺乳動物に有益な効果を提供するのに十分な頻度および期間で、前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項20】
哺乳動物におけるグラム陰性菌媒介感染症を処置する方法であって、有効量の請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物もしくは立体異性体を、前記哺乳動物に有益な効果を提供するのに十分な頻度および期間で、前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項21】
前記細菌感染症が、大腸菌が関与する感染症である、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項22】
第２の治療薬を投与することを更に含む、請求項１９～２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項23】
前記第２の治療薬が、アミノグリコシド系抗生物質、フルオロキノロン系抗生物質、β－ラクタム系抗生物質、マクロライド系抗生物質、糖ペプチド系抗生物質、リファンピシン、クロラムフェニコール、フルオラムフェニコール、コリスチン、ムピロシン、バシトラシン、ダプトマイシンまたはリネゾリドである、請求項２２に記載の方法。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願との相互参照
本出願は、２０２１年６月３日に出願された米国仮特許出願第６３／１９６，３７４号の利益および優先権を主張し、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２１年６月３日に出願された米国仮特許出願第６３／１９６，３７４号の利益および優先権を主張し、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0002】
背景
ほとんどのグラム陰性菌は、グラム陽性菌よりも本質的に抗菌剤に対して耐性であり、現在、抗感染療法において問題を提起している。最初に、この「内因性抵抗」は、外膜（ＯＭ）透過障壁に起因していた。しかしながら、ほとんどの薬物分子は、むしろ不透過性である緑膿菌のＯＭを１分未満で平衡化し得るので、ＯＭ透過性のみでは十分に説明し得ない。（Ｈ．Ｎｉｋａｄｏ，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９８９ ３３（１１）：１８３１）。グラム陰性菌の内因性薬剤耐性は、ＯＭバリアと広域特異性多剤排出ポンプの発現との間の協同から生じることが示されている（Ｈ．Ｉ．ＺｇｕｒｓｋａｙａおよびＨ．Ｎｉｋａｄｏ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９９９ ９６（１３）：７１９０）。グラム陰性菌はまた、特定のクラスの抗菌剤に対する耐性を媒介する薬物特異的流出ポンプを有する（Ｘ．－Ｚ．ＬｉおよびＨ．Ｎｉｋａｉｄｏ，Ｄｒｕｇｓ２００４ ６４：１５９－２０４）。
ほとんどのグラム陰性菌は、グラム陽性菌よりも本質的に抗菌剤に対して耐性であり、現在、抗感染療法において問題を提起している。最初に、この「内因性抵抗」は、外膜（ＯＭ）透過障壁に起因していた。しかしながら、ほとんどの薬物分子は、むしろ不透過性である緑膿菌のＯＭを１分未満で平衡化し得るので、ＯＭ透過性のみでは十分に説明し得ない。（Ｈ．Ｎｉｋａｄｏ，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９８９ ３３（１１）：１８３１）。グラム陰性菌の内因性薬剤耐性は、ＯＭバリアと広域特異性多剤排出ポンプの発現との間の協同から生じることが示されている（Ｈ．Ｉ．ＺｇｕｒｓｋａｙａおよびＨ．Ｎｉｋａｄｏ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９９９ ９６（１３）：７１９０）。グラム陰性菌はまた、特定のクラスの抗菌剤に対する耐性を媒介する薬物特異的流出ポンプを有する（Ｘ．－Ｚ．ＬｉおよびＨ．Ｎｉｋａｉｄｏ，Ｄｒｕｇｓ２００４ ６４：１５９－２０４）。
【発明の概要】
【0003】
開示の概要
微生物感染症の処置に有用な新規環状ペプチドを本明細書に記載する。様々な実施形態では、本開示は、細菌感染症を処置するための大環状ペプチドを提供する。様々な実施形態では、本開示は、グラム陰性菌感染症の処置のための化合物のクラスおよびサブクラスを提供する。大環状化合物は、ＯＰＭ ＢＡＭ複合体によって媒介されるＯＭへの新生タンパク質の折り畳みおよび挿入を阻害することによって作用する。
微生物感染症の処置に有用な新規環状ペプチドを本明細書に記載する。様々な実施形態では、本開示は、細菌感染症を処置するための大環状ペプチドを提供する。様々な実施形態では、本開示は、グラム陰性菌感染症の処置のための化合物のクラスおよびサブクラスを提供する。大環状化合物は、ＯＰＭ ＢＡＭ複合体によって媒介されるＯＭへの新生タンパク質の折り畳みおよび挿入を阻害することによって作用する。
【0004】
本発明のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）
Ｒ１が、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシル－Ｃ１－６アルキル、または置換されていてもよいベンジルであり；
Ｒ１ａが、水素またはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１－６アルキル、または置換されていてもよい（イミダゾール－４－イル）メチルであり；
Ｒ３は、二環式アリール、二環式ヘテロアリール、Ｃ１－６アルキル、またはヒドロキシル－Ｃ１－６アルキルであり、二環式アリールおよび二環式ヘテロアリールは、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシルまたはハロで１回もしくは２回置換されていてもよく；
Ｒ３ａが、水素またはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｃ１－６アルキルまたは置換されていてもよい（イミダゾール－４－イル）メチルであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシル－Ｃ１－６アルキル、置換されていてもよい（イミダゾール－４－イル）メチル、または置換されていてもよいグアニジノ－Ｃ２－４アルキルであり；
Ｒ６は、ヒドロキシル－Ｃ１－６アルキルまたはアミノ－Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ７は、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシル－Ｃ１－６アルキルまたは置換されていてもよいグアニジノ－Ｃ２－４アルキルであり；
Ｒ８は、置換されていてもよいベンジルであり；
Ｒ８ａは、水素またはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ９は、置換されていてもよいベンジル、または置換されていてもよい１Ｈ－イミダゾール－５－イルメチルであり；
Ｒ１０は、Ｃ１－６アルキル、アミノ－Ｃ１－６アルキル、置換されていてもよい１Ｈ－イミダゾール－５－イルメチル、置換されていてもよいグアニジノ－Ｃ２－４アルキル、または置換されていてもよいＣ１－２アルキル－カルボキサミドであり；
Ｒ１１は、置換されていてもよい１－Ｃ１－６アルキル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチルベンジルであるか、またはＲｂは水素、もしくはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ１２は、置換されていてもよいＮ－（３－アミノ－３－オキソ－（ＣＨ２）２－３）カルボキサミドであり；
Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１５ｃ、Ｒ１５ｄ、Ｒ１５ｆ、Ｒ１５ｇ、Ｒ１５ｈ、Ｒ１５ｉ、Ｒ１５ｊ、Ｒ１５ｋ、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１６ｃおよびＲ１６ｄは、各出現においてそれぞれ独立して、水素またはＣ１－６アルキルである）
の環状ドデカペプチド、またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。
Ｒ１ａが、水素またはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１－６アルキル、または置換されていてもよい（イミダゾール－４－イル）メチルであり；
Ｒ３は、二環式アリール、二環式ヘテロアリール、Ｃ１－６アルキル、またはヒドロキシル－Ｃ１－６アルキルであり、二環式アリールおよび二環式ヘテロアリールは、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシルまたはハロで１回もしくは２回置換されていてもよく；
Ｒ３ａが、水素またはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｃ１－６アルキルまたは置換されていてもよい（イミダゾール－４－イル）メチルであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシル－Ｃ１－６アルキル、置換されていてもよい（イミダゾール－４－イル）メチル、または置換されていてもよいグアニジノ－Ｃ２－４アルキルであり；
Ｒ６は、ヒドロキシル－Ｃ１－６アルキルまたはアミノ－Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ７は、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシル－Ｃ１－６アルキルまたは置換されていてもよいグアニジノ－Ｃ２－４アルキルであり；
Ｒ８は、置換されていてもよいベンジルであり；
Ｒ８ａは、水素またはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ９は、置換されていてもよいベンジル、または置換されていてもよい１Ｈ－イミダゾール－５－イルメチルであり；
Ｒ１０は、Ｃ１－６アルキル、アミノ－Ｃ１－６アルキル、置換されていてもよい１Ｈ－イミダゾール－５－イルメチル、置換されていてもよいグアニジノ－Ｃ２－４アルキル、または置換されていてもよいＣ１－２アルキル－カルボキサミドであり；
Ｒ１１は、置換されていてもよい１－Ｃ１－６アルキル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチルベンジルであるか、またはＲｂは水素、もしくはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ１２は、置換されていてもよいＮ－（３－アミノ－３－オキソ－（ＣＨ２）２－３）カルボキサミドであり；
Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１５ｃ、Ｒ１５ｄ、Ｒ１５ｆ、Ｒ１５ｇ、Ｒ１５ｈ、Ｒ１５ｉ、Ｒ１５ｊ、Ｒ１５ｋ、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１６ｃおよびＲ１６ｄは、各出現においてそれぞれ独立して、水素またはＣ１－６アルキルである）
の環状ドデカペプチド、またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。
【0005】
本発明の他の実施形態では、式（ＩＩ）
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシル－Ｃ１－６アルキル、または置換されていてもよいベンジルであり；
Ｒ１ａは、水素またはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１－６アルキル、または置換されていてもよい（イミダゾール－４－イル）メチルであり；
Ｒ３は、二環式アリール、二環式ヘテロアリール、Ｃ１－６アルキルまたはヒドロキシル－Ｃ１－６アルキルであり、二環式アリールおよび二環式ヘテロアリールは、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシルまたはハロで１回もしくは２回置換されていてもよく；
Ｒ３ａは、水素またはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｃ１－６アルキル、または置換されていてもよい（イミダゾール－４－イル）メチルであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシル－Ｃ１－６アルキル、置換されていてもよい（イミダゾール－４－イル）メチル、または置換されていてもよいグアニジノ－Ｃ２－４アルキルであり；
Ｒ６は、ヒドロキシル－Ｃ１－６アルキルまたはアミノ－Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ７は、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシル－Ｃ１－６アルキルまたは置換されていてもよいグアニジノ－Ｃ２－４アルキルであり；
Ｒ８が、置換されていてもよいベンジルであり；
Ｒ８ａは、水素またはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ９は、置換されていてもよいベンジルまたは置換されていてもよい（イミダゾール－４－イル）メチルであり；
Ｒ１０は、Ｃ１－６アルキル、アミノ－Ｃ１－６アルキル、置換されていてもよい（イミダゾール－４－イル）メチル、置換されていてもよいグアニジノ－Ｃ２－４アルキル、または置換されていてもよいＣ１－２アルキル－カルボキサミドであり；
Ｒ１１は、置換されていてもよいベンジルであり；
Ｒ１２は、１Ｈ－インドリル－３－メチルまたは置換されていてもよいベンジルであり；
Ｒ１３は、置換されていてもよいベンジルであり；
Ｒ１４は、置換されていてもよいＮ－（３－アミノ－３－オキソ－（ＣＨ２）２－３）カルボキサミドであり；
Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１５ｃ、Ｒ１５ｄ、Ｒ１５ｅ、Ｒ１５ｆ、Ｒ１５ｇ、Ｒ１５ｈ、Ｒ１５ｉ、Ｒ１５ｊ、Ｒ１５ｋ、Ｒ１５ｌ、Ｒ１５ｍ、Ｒ１５ｎ、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１６ｃおよびＲ１６ｄは、各出現において独立して、水素またはＣ１－６アルキルであり；
Ｒａは、水素、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシル、またはハロであり；
ｎは０～２であり、
ｑは、０または１であり；
ｒは、１または２である）
の環状テトラドデカペプチド、またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシル－Ｃ１－６アルキル、または置換されていてもよいベンジルであり；
Ｒ１ａは、水素またはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１－６アルキル、または置換されていてもよい（イミダゾール－４－イル）メチルであり；
Ｒ３は、二環式アリール、二環式ヘテロアリール、Ｃ１－６アルキルまたはヒドロキシル－Ｃ１－６アルキルであり、二環式アリールおよび二環式ヘテロアリールは、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシルまたはハロで１回もしくは２回置換されていてもよく；
Ｒ３ａは、水素またはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｃ１－６アルキル、または置換されていてもよい（イミダゾール－４－イル）メチルであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシル－Ｃ１－６アルキル、置換されていてもよい（イミダゾール－４－イル）メチル、または置換されていてもよいグアニジノ－Ｃ２－４アルキルであり；
Ｒ６は、ヒドロキシル－Ｃ１－６アルキルまたはアミノ－Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ７は、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシル－Ｃ１－６アルキルまたは置換されていてもよいグアニジノ－Ｃ２－４アルキルであり；
Ｒ８が、置換されていてもよいベンジルであり；
Ｒ８ａは、水素またはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ９は、置換されていてもよいベンジルまたは置換されていてもよい（イミダゾール－４－イル）メチルであり；
Ｒ１０は、Ｃ１－６アルキル、アミノ－Ｃ１－６アルキル、置換されていてもよい（イミダゾール－４－イル）メチル、置換されていてもよいグアニジノ－Ｃ２－４アルキル、または置換されていてもよいＣ１－２アルキル－カルボキサミドであり；
Ｒ１１は、置換されていてもよいベンジルであり；
Ｒ１２は、１Ｈ－インドリル－３－メチルまたは置換されていてもよいベンジルであり；
Ｒ１３は、置換されていてもよいベンジルであり；
Ｒ１４は、置換されていてもよいＮ－（３－アミノ－３－オキソ－（ＣＨ２）２－３）カルボキサミドであり；
Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１５ｃ、Ｒ１５ｄ、Ｒ１５ｅ、Ｒ１５ｆ、Ｒ１５ｇ、Ｒ１５ｈ、Ｒ１５ｉ、Ｒ１５ｊ、Ｒ１５ｋ、Ｒ１５ｌ、Ｒ１５ｍ、Ｒ１５ｎ、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１６ｃおよびＲ１６ｄは、各出現において独立して、水素またはＣ１－６アルキルであり；
Ｒａは、水素、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシル、またはハロであり；
ｎは０～２であり、
ｑは、０または１であり；
ｒは、１または２である）
の環状テトラドデカペプチド、またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。
【図面の簡単な説明】
【0006】
【発明の詳細な説明】
【0007】
開示の詳細な説明
抗生物質耐性は、現代医学において深刻で成長している現象であり、２１世紀には主要な公衆衛生上の懸念として浮上し、治療に対する重大な障害となっている。多くのグラム陰性（ＧＮ）細菌は、グラム陽性細菌よりも抗菌剤に対して本質的に耐性である。この増強された耐性は、部分的には細胞壁に起因する。グラム陽性菌は、細胞質脂質膜を取り囲むペプチドグリカンの厚い層で作られた細胞壁を有する。これに対し、グラム陰性菌の細胞壁は、ペプチドグリカンの薄層のみを含有するが、グラム陽性菌には存在しない外膜（ＯＭ）も有している。グラム陰性菌の外膜は、細胞に剛性を付与し、抗生物質を含む細胞傷害性分子に対する透過性バリアとして機能する。さらに、ＯＭは、特徴的なβバレル構造を有し、細胞からの有害分子の流出を含む必須の機能を果たす内在性外膜タンパク質（ＯＭＰ）、ポリンを含む。したがって、外膜中のＢａｍＡの存在は、抗生物質排出ポンプの形成を阻害する小分子阻害剤の潜在的な標的となる。（Ｋ．Ｍ．ＬｅｈｍａｎおよびＭ．Ｇｒａｂｏｗｉｃｚ，Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ２０１９ ８：１６３）
抗生物質耐性は、現代医学において深刻で成長している現象であり、２１世紀には主要な公衆衛生上の懸念として浮上し、治療に対する重大な障害となっている。多くのグラム陰性（ＧＮ）細菌は、グラム陽性細菌よりも抗菌剤に対して本質的に耐性である。この増強された耐性は、部分的には細胞壁に起因する。グラム陽性菌は、細胞質脂質膜を取り囲むペプチドグリカンの厚い層で作られた細胞壁を有する。これに対し、グラム陰性菌の細胞壁は、ペプチドグリカンの薄層のみを含有するが、グラム陽性菌には存在しない外膜（ＯＭ）も有している。グラム陰性菌の外膜は、細胞に剛性を付与し、抗生物質を含む細胞傷害性分子に対する透過性バリアとして機能する。さらに、ＯＭは、特徴的なβバレル構造を有し、細胞からの有害分子の流出を含む必須の機能を果たす内在性外膜タンパク質（ＯＭＰ）、ポリンを含む。したがって、外膜中のＢａｍＡの存在は、抗生物質排出ポンプの形成を阻害する小分子阻害剤の潜在的な標的となる。（Ｋ．Ｍ．ＬｅｈｍａｎおよびＭ．Ｇｒａｂｏｗｉｃｚ，Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ２０１９ ８：１６３）
【0008】
ライブラリー環状ペプチドを、ｍＲＮＡディスプレイを使用して調製した。（Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｒ．Ｗ．およびＳｚｏｓｔａｋ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ１９９７ ９４：１２２９７，Ｓｏｈｒａｂｉ，Ｃ．ら，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｃｈｅｍ．２０２０ ４：９０；Ｊｏｓｅｐｈｓｏｎ，Ｋら，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．Ｔｏｄａｙ，２０１４ １９（４）：３８８）．チオエーテル－大環状ペプチドライブラリーを、遺伝的に再プログラムされたインビトロ翻訳系（Ｋａｓｈｉｗａｇｉ，ＫおよびＲｅｉｄ，Ｐ．，国際公開第２０１１／０４９１５７号）において開始剤としてＮ－クロロアセチルＤ－フェニルアラニン（ＣｌＡｃ－Ｆ）を使用することによって構築した。得られた大環状ペプチドのライブラリーをスクリーニングし、Ｂａｍ Ａ１を標的とするペプチドおよびＢａｍ Ａ２を標的とするペプチドを同定した。
【0009】
定義
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるとき、単数形「ａ（１つの）」、「ａｎｄ（および）」、および「ｔｈｅ（その）」は、文脈が別途明確に指示しない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「ａｎ ａｇｅｎｔ（１つの因子）」への言及は、複数のそのような因子を含み、「ｔｈｅ ｃｅｌｌ（その細胞）」への言及は、当業者に公知の１つ以上の細胞（または複数の細胞）およびその均等物等への言及を含む。分子量等の物理的特性、または化学式等の化学的特性のために範囲が本明細書で使用される場合、その中の範囲および特定の実施形態の全ての組み合わせおよび部分的組み合わせが含まれることが意図される。数または数値範囲に言及する場合の「約」という用語は、言及される数または数値範囲が実験的変動性内（または統計的実験誤差内）にある近似であることを意味し、したがって、数または数値範囲は、いくつかの例において、記載された数または数値範囲の１％～１５％の間で変化する。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語（および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「有する（ｈａｖｉｎｇ）」または「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」等の関連する用語）は、他の特定の実施形態、例えば、本明細書に記載される任意の物質の組成、組成物、方法または過程等の実施形態では、記載された特徴「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｏｆ）」または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」ことを排除することを意図しない。
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるとき、単数形「ａ（１つの）」、「ａｎｄ（および）」、および「ｔｈｅ（その）」は、文脈が別途明確に指示しない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「ａｎ ａｇｅｎｔ（１つの因子）」への言及は、複数のそのような因子を含み、「ｔｈｅ ｃｅｌｌ（その細胞）」への言及は、当業者に公知の１つ以上の細胞（または複数の細胞）およびその均等物等への言及を含む。分子量等の物理的特性、または化学式等の化学的特性のために範囲が本明細書で使用される場合、その中の範囲および特定の実施形態の全ての組み合わせおよび部分的組み合わせが含まれることが意図される。数または数値範囲に言及する場合の「約」という用語は、言及される数または数値範囲が実験的変動性内（または統計的実験誤差内）にある近似であることを意味し、したがって、数または数値範囲は、いくつかの例において、記載された数または数値範囲の１％～１５％の間で変化する。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語（および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「有する（ｈａｖｉｎｇ）」または「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」等の関連する用語）は、他の特定の実施形態、例えば、本明細書に記載される任意の物質の組成、組成物、方法または過程等の実施形態では、記載された特徴「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｏｆ）」または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」ことを排除することを意図しない。
【0010】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、反対に指定されない限り、以下の用語は以下に示される意味を有する。
【0011】
「アルキル」は、１～約１０個の炭素原子、または１～６個の炭素原子を有する、置換されていてもよい直鎖、または置換されていてもよい分枝鎖飽和炭化水素モノラジカルを指す。例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、２－メチル－１－プロピル、２－メチル－２－プロピル、２－メチル－１－ブチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－３－ブチル、２，２－ジメチル－１－プロピル、２－メチル－１－ペンチル、３－メチル－１－ペンチル、４－メチル－１－ペンチル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、２，２－ジメチル－１－ブチル、３，３－ジメチル－１－ブチル、２－エチル－１－ブチル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－アミルおよびヘキシル、ならびにより長いアルキル基、例えば、ヘプチル、オクチル等が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に現れるときは常に、「Ｃ１－Ｃ６アルキル」等の数値範囲は、そのアルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子または６個の炭素原子からなることを意味するが、本定義は、数値範囲が指定されていない「アルキル」という用語の出現も包含する。いくつかの実施形態では、アルキルは、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ９アルキル、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ２アルキル、またはＣ１アルキルである。本明細書において具体的に他の意味を示さない限り、アルキル基は、以下に記載されるように、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール等で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、アルキルは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ２、または－ＮＯ２で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、アルキルは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨまたは－ＯＭｅで置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、アルキルはハロゲンで置換されていてもよい。
【0012】
「アルキレン」は、直鎖または分枝鎖の二価炭化水素鎖を指す。本明細書において具体的に他の意味を示さない限り、アルキレン基は、以下に記載されるように、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール等で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、アルキレンは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ２、または－ＮＯ２で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、アルキレンは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨまたは－ＯＭｅで置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、アルキレンは、ハロゲンで置換されていてもよい。
【0013】
「アルコキシ」は、Ｒａが本明細書で定義されるアルキルラジカルである式－ＯＲａの基を指す。本明細書において具体的に他の意味を示さない限り、アルコキシ基は、以下に記載されるように、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール等で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、アルコキシは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ２、または－ＮＯ２で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、アルコキシは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨまたは－ＯＭｅで置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、アルコキシはハロゲンで置換されていてもよい。
【0014】
「アリール」は、水素と、６個～３０個の炭素原子と、少なくとも一つの芳香環とを含む炭化水素環系から誘導される基を指す。アリール基は、単環式、二環式、三環式または四環式環系であり得、縮合された環系（シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環と縮合している場合には、アリールは芳香環原子を介して結合されている）または架橋された環系を含み得る。いくつかの実施形態では、アリールは、６員～１０員のアリールである。いくつかの実施形態では、アリールは、６員のアリールであるアリールラジカルとしては、アントリレン、ナフチレン、フェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ－インダセン、ｓ－インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレンおよびトリフェニレンの炭化水素環系から誘導されるアリールラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アリールはフェニルである。本明細書において具体的に他の意味を示さない限り、アリールは、以下に記載されるように、例えば、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール等で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、アリールは、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ２、または－ＮＯ２で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、アリールは、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨまたは－ＯＭｅで置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、アリールは、ハロゲンまたはメチルで置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、アリールはハロゲンで置換されていてもよい。
【0015】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを指す。いくつかの実施形態では、ハロゲンは、フルオロまたはクロロである。いくつかの実施形態では、ハロゲンは、フルオロである。
【0016】
「ハロアルキル」は、上で定義したような１つ以上のハロラジカルによって置換された上で定義したようなアルキルラジカル、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１，２－ジフルオロエチル、３－ブロモ－２－フルオロプロピル、１，２－ジブロモエチルなどを指す。
「アミノアルキル」は、１つ以上の－ＮＨ２、例えば、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、－ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ３などによって置換されている、上記で定義されるアルキルラジカルを指す。
「アミノアルキル」は、１つ以上の－ＮＨ２、例えば、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、－ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ３などによって置換されている、上記で定義されるアルキルラジカルを指す。
【0017】
「ヒドロキシアルキル」は、１つ以上の－ＯＨ、例えば、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３などによって置換されている、上記で定義されるアルキルラジカルを指す。
【0018】
「ヘテロアリール」は、水素原子、１～１３個の炭素原子、窒素、酸素、リンおよび硫黄からなる群から選択される１～６個のヘテロ原子、ならびに少なくとも１つの芳香環を含む５～１４員の環系ラジカルを指す。ヘテロアリール基は、単環式、二環式、三環式または四環式の環系であり得、縮合された環系（シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環と縮合している場合には、ヘテロアリールは、芳香環原子を介して結合されている）または架橋された環系を含み得、ヘテロアリール基中の窒素、炭素または硫黄原子は任意に酸化され得、窒素原子は、任意に四級化され得る。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、５員～１０員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、５員～６員のヘテロアリールである。例としては、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４－ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２－オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１－オキシドピリジニル、１－オキシドピリミジニル、１－オキシドピラジニル、１－オキシドピリダジニル、１－フェニル－１Ｈ－ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリニジル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルおよびチオフェニル（すなわち、チエニル）が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書において具体的に他の意味を示さない限り、ヘテロアリールは、以下に記載されるように、例えば、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール等で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ２、または－ＮＯ２で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、または－ＯＭｅで置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ハロゲンまたはメチルで置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ハロゲンで置換されていてもよい。
【0019】
以下の命名法を本明細書で使用する。
【0020】
置換されていてもよいベンジルは、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１－３アルコキシ、ハロ、Ｃ１－６ハロアルキルまたはＣ１－６ハロアルキルオキシで置換されていてもよいベンジルを指す。
【0021】
１Ｈ－イミダゾール－５－イルメチルは、Ｒｂが水素である（ｉｉ）を指し、置換されていてもよい（イミダゾール－４－イル）メチルは、Ｒｂが水素またはＣ１－６アルキルである（ｉｉ）を指す。（３－メチルイミダゾール－４－イル）メチルおよび１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチルの両者は、Ｒｂがメチルである（ｉｉｂ）を指す。
【0022】
グアニジノ－Ｃ２－４アルキルは、部分－（ＣＨ２）２－４－ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２を指し；置換されていてもよいグアニジノ－Ｃ２－４アルキルは、部分－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲｃ（Ｃ＝ＮＲｃ）Ｎ（Ｒｃ）２（ｉｉｉ）を指し、Ｒｃは、各出現において独立して、水素、またはＣ１－６アルキルであり、ｐは０～２であり、好ましくはＲｃは水素またはメチルであり、ｐは１である。
【0023】
置換されていてもよいＣ１－２アルキル－カルボキサミド（ｉｖ）は、３－アミノ－３－オキソ－プロピル（－（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２）を指し、２－アミノ－２－オキソ－エチルは、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２）をそれぞれ指し、Ｒｄは、それぞれ独立して、各存在において、水素またはＣ１－６アルキルであり、好ましくはＲｄは水素またはメチルであり、ｑは０または１である。
【0024】
Ｎ－（３－アミノ－３－オキソ－（ＣＨ２）２－３）カルボキサミドは、ｒが１または２であり、Ｒｅが水素である（ｖ）を指す。Ｎ－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）カルボキサミドは、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅ（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２を指し、Ｎ－（２－アミノ－２－オキソ－エチル）カルボキサミドは、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２を指し、Ｒｅは水素である。これらの部分が場合により置換されている場合、Ｒｅは独立してＣ１－６アルキルまたは水素である。
【0025】
１Ｈ－インドリル－３－メチルは、Ｒｆが水素である（ｖｉ）を指し、置換されていてもよい１Ｈ－インドリル－３－メチルは、Ｒｆが水素またはＣ１－６アルキルである（ｖｉ）を指す。
【0026】
芳香族アミノ酸という用語は、式Ｈ２ＮＣＨ（ＣＨ２Ｒａ）ＣＯ２Ｈの化合物を指し、Ｒａは、ベンジル、フェニル、２－フェネチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、芳香環は、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、Ｃ１－６－ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１－６－アルコキシ、Ｃ１－６－ハロアルコキシ、Ｃ１－６－チオアルキル、Ｃ１－６－アルキルスルホニルおよびシアノから独立して選択される１～３個の基で置換されていてもよい。Ｎ－メチル－芳香族アミノ酸は、式ＭｅＨＮＣＨ（ＣＨ２Ｒａ）ＣＯ２Ｈの化合物である。
【0027】
脂肪族アミノ酸という用語は、式Ｈ２ＮＣＨ（ＣＨ２Ｒａ）ＣＯ２Ｈ（式中、Ｒａは水素またはＣ１－６直鎖もしくは分岐アルキル、Ｃ１－４アルコキシ－Ｃ１－２アルキルまたはメチオニンである）の化合物を指す。
【0028】
塩基性アミノ酸という用語は、式Ｈ２ＮＣＨ（ＣＨ２Ｒａ）ＣＯ２Ｈの化合物を指し、ＲａはＣ１－６－アミノアルキル、グアニジノ－Ｃ２－４アルキル、または置換されていてもよいＣ２－４アルキル－（グアニジン）であり、Ｒｃは、独立して水素またはＣ１－３アルキル、ピロリジン－３－イルである。
【0029】
ヘテロアリールアミノ酸という用語は、アルキル基が１～３個の炭素であるヒスチジン、トリプトファン、Ｎ－アルキル－ヒスチジンまたはＮ－アルキルトリプトファンを指す。
【0030】
極性アミノ酸という用語は、セリン、トレオニン、システイン、アスパラギン、またはグルタミンを指す。
【0031】
本明細書で使用される略語には、以下のものが含まれる。４－ＣｌＰｈ（４－クロロフェニル）；Ｆ４Ｃ（４－クロロ－Ｌ－フェニルアラニン）；４－ＨＯ－Ｐｈ（４－ヒドロキシフェニル）；Ｂｏｃ（ｔ－ブトキシカルボニル；Ｐｂｆ（２，２，４，６，７ペンタメチルジヒドロベンゾフラン－５－スルホニル）；Ｔｒｔ（トリチル）；Ａｂｕ（（Ｓ）－２－アミノ酪酸）；Ｈ３Ｍｅ（３－メチル－Ｌ－ヒスチジン）；ＭｅＹ（Ｎ－メチル－Ｌ－チロシン）；ＭｅＦ（Ｎ－メチル－Ｌ－フェニルアラニン）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＭｅＣＮ（アセトニトリル）；ＴＥＡ（トリエチルアミン）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）。
【0032】
本明細書で使用される「処置する」、「予防する」、「改善する」および「阻害する」という用語、ならびにこれらに由来する単語は、必ずしも１００％または完全な処置、予防、改善または阻害を意味しない。むしろ、当業者が潜在的な利益または治療効果を有すると認識する様々な程度の処置、予防、改善および阻害が存在する。この点において、開示された方法は、哺乳動物における障害の任意のレベルの処置、予防、改善または阻害の任意の量を提供し得る。例えば、その症候または症状を含む障害は、例えば、約１００％、約９０％、約８０％、約７０％、約６０％、約５０％、約４０％、約３０％、約２０％、または約１０％減少し得る。さらに、本明細書に開示される方法によって提供される処置、予防、改善または阻害は、障害、例えば癌または炎症性疾患の１つまたは複数の症状または症候の処置、予防、改善または阻害を含み得る。また、本明細書において、「処置」、「予防」、「改善」または「阻害」は、障害、またはその症候もしくは症状の開始を遅延させることを包含する。
【0033】
本明細書で使用される「有効量」または「治療有効量」という用語は、処置されている疾患または症状、例えば癌または炎症性疾患の症候の１つ以上をある程度軽減する、投与されている本明細書に開示される化合物の十分な量を指す。いくつかの実施形態では、その結果は、疾患の徴候、症候もしくは原因の減少および／もしくは軽減、または生物系の任意のその他の所望される変化である。例えば、治療的使用のための「有効量」は、疾患症候の臨床的に有意な減少をもたらすのに必要とされる、本明細書に開示される化合物を含む組成物の量である。いくつかの実施形態では、任意の個々の場合における適切な「有効な」量は、用量漸増研究等の技術を使用して決定される。
【0034】
本明細書中上記で定義される用語は、本発明の概要に記載される最も広い定義またはそれが言及するより大きな実施形態を指す。
【0035】
本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」は、インビボで代謝されて活性薬物を生成し得る１つ以上の部分を有する化合物を意味する。例えば、エステラーゼまたは他の機構によってインビボで活性薬物に代謝されるプロドラッグがある。プロドラッグおよびその使用の例は、当技術分野において周知である（例えば、Ｂｅｒｇｅら（１９７７）“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１－１９を参照されたい）。プロドラッグは、化合物の最終単離および精製の間に、または、精製した化合物をその遊離酸形態またはヒドロキシルで、好適なエステル化剤と個別に反応させることにより、ｉｎ ｓｉｔｕで調製し得る。ヒドロキシル基は、カルボン酸との処理を介して、エステルへと変換させ得る。プロドラッグ部分の例としては、置換されたおよび置換されていない、分岐または非分岐の低級アルキルエステル部分（例えば、プロピオン酸エステル）、低級アルケニルエステル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキルエステル（例えば、ジメチルアミノエチルエステル）、アシルアミノ低級アルキルエステル（例えば、アセチルオキシメチルエステル）、アシルオキシ低級アルキルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチルエステル）、アリールエステル（フェニルエステル）、アリール低級アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル）、（例えば、メチル、ハロまたはメトキシ置換基で）置換されたアリールおよびアリール低級アルキルエステル、アミド、低級アルキルアミド、ジ低級アルキルアミドおよびヒドロキシアミドが挙げられる。
【0036】
本明細書で使用される「実質的に」という用語は、完全にまたはほぼ完全にを意味し、例えば、成分を「実質的に含まない」組成物は、成分を含まないか、または組成物の任意の関連する機能特性が微量の存在によって影響を受けないほどの微量を含むいずれかであるか、または化合物が「実質的に純粋」であるとは、無視できるわずかな不純物しか存在しないことである。
【0037】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、それらの薬学的に許容され得る塩として存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、そのような薬学的に許容され得る塩を投与することによって疾患を処置する方法を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、医薬組成物としてそのような薬学的に許容され得る塩を投与することによって疾患を処置する方法を含む。
【0038】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、酸性または塩基性基を有し、それ故（、多数の無機または有機塩基、ならびに無機および有機酸のいずれとも反応して、薬学的に許いくつかの実施形態では、これらの塩は、本明細書に開示される化合物の最終的な単離および精製中にインサイチュで、またはその遊離形態の精製された化合物を適切な酸もしくは塩基と別個に反応させ、このようにして形成された塩を単離することによって調製される。
【0039】
薬学的に許容され得る塩の例としては、本明細書に記載の化合物を鉱物、有機酸、または無機塩基と反応させることによって調製される塩が挙げられ、そのような塩には、酢酸塩、アクリル酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、亜硫酸水素塩、臭化物、酪酸塩、ブチン－１，４－ジオエート、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプロン酸、カプリル酸塩、クロロ安息香酸塩、塩化物、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、デカン酸、ジグルコン酸、リン酸二水素、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ヘキシン－１，６－ジオエート、ヒドロキシ安息香酸、γ－ヒドロキシ酪酸、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イソ酪酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、マンデル酸塩メタリン酸、メタンスルホン酸塩、メトキシ安息香酸塩、安息香酸メチル、リン酸一水素、１－ナフタレンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パルモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバレート、プロピオン酸塩、ピロ硫酸塩、ピロリン酸塩、プロピオレート、フタル酸エステル、フェニル酢酸、フェニル酪酸塩、プロパンスルホン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、コハク酸塩、スベリン酸、セバシン酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸ウンデコネート、およびキシレンスルホン酸塩が挙げられる。
【0040】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は溶媒和物として存在する。本開示は、そのような溶媒和物を投与することによって疾患を処置する方法を提供する。本開示は更に、医薬組成物としてそのような溶媒和物を投与することによって疾患を処置する方法を提供する。
【0041】
溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量の溶媒を含有し、いくつかの実施形態では、水、エタノール等の薬学的に許容され得る溶媒との結晶化の過程中に形成される。溶媒が水である場合には水和物が形成され、または溶媒がアルコールである場合にはアルコラートが形成される。本明細書に記載の化合物の溶媒和物は、本明細書に記載の過程中に都合よく調製または形成し得る。単なる例として、本明細書に記載される化合物の水和物は、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはメタノールを含むがこれらに限定されない有機溶媒を使用して、水性／有機溶媒混合物から再結晶することによって都合よく調製し得る。さらに、本明細書で提供される化合物は、非溶媒和形態および溶媒和物形態で存在し得る。一般に、溶媒和形態は、本明細書で提供される化合物および方法において、非溶媒和物形態と同等であると考えられる。
【0042】
いくつかの状況では、化合物は互変異性体として存在する。本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される式内の全ての可能な互変異性体を含む。互変異性体は、単結合と隣接する二重結合との交換を伴う水素原子の移動によって相互変換可能な化合物である。互変異性化が可能な結合配置では、互変異性体の化学平衡が存在する。本明細書に開示される化合物の全ての互変異性形態が企図される。互変異性体の正確な比は、温度、溶媒およびｐＨを含むいくつかの因子に依存する。
【0043】
別の態様では、化合物は、前述の化合物のいずれかの水和物または代謝産物である。
【0044】
別の態様では、前述の化合物のいずれかを薬学的に許容され得る添加物とともに含む、医薬組成物である。
【0045】
化合物
本発明の一実施形態では、上記の開示の概要に開示されている式（Ｉ）の環状ドデカペプチド、またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物もしくは立体異性体が提供される。
本発明の一実施形態では、上記の開示の概要に開示されている式（Ｉ）の環状ドデカペプチド、またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物もしくは立体異性体が提供される。
【0046】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ１２はＮ－（２－アミノ－２－オキソ－エチル）カルボキサミドであり、Ｒ１ａ、Ｒ３ａおよびＲ８ａは水素であり、Ｒ４およびＲ９は１Ｈ－イミダゾール－５－イルメチルであり、Ｒ２はＣ１－６アルキルである。式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ２は、エチル、イソプロピルまたはｓｅｃ－ブチルである。
【0047】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換されていてもよいベンジルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換ベンジル、ヒドロキシベンジルまたはクロロベンジルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、４－ヒドロキシベンジルまたは４－クロロベンジルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ１－６アルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ブチルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－６ヒドロキシアルキルまたはヒドロキシメチルである。
【0048】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシメチルである。
【0049】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、二環式アリール、二環式ヘテロアリール、Ｃ１－６アルキル、またはヒドロキシル－Ｃ１－６アルキルであり、二環式アリールおよび二環式ヘテロアリールは、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシルまたはハロで１回または２回置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１～３個のハロゲンのいずれかで置換された１－ナフチルメチル；または非置換１－ナフチルメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１～３個のハロゲンのいずれかで置換された２－ナフトメチル（ｎａｐｈｔｈｍｅｔｈｙｌ）；または非置換２－ナフトメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、置換されていてもよい３－インドリルメチルであり、Ｒｆは、水素またはＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、３－インドリルメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｎ－置換－３－インドリルメチルであり、Ｒｆはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、置換されていてもよいベンジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、４－フェニルフェニル）メチルである。
【0050】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１－６アルキルまたは置換されていてもよい（イミダゾール－４－イル）メチルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１－６アルキルで置換されていてもよい４－（イミダゾリル）メチルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、４－（イミダゾリル）メチルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｎ－置換メチルを有する４－（イミダゾリル）メチルである。式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ４はＣ１－６アルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４はメチルである。
【0051】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は水素である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５はヒドロキシメチルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１－６アルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５はメチルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は置換されていてもよい３－グアニド－Ｃ２－４アルキルであり、Ｒｃは独立して水素、またはＣ１－６アルキルであり、ｐは２－４である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は３－グアニドプロピルである。
【0052】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、ヒドロキシル－Ｃ１－６アルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は１－ヒドロキシ－エチルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、アミノ－Ｃ１－６アルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、４－アミノブチルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、置換されていてもよいグアニジノ－Ｃ２－４アルキルであり、Ｒｃは、独立して、水素、またはＣ１－６アルキルであるか、または置換されていてもよい３－グアニド－プロピルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は３－グアニドプロピルである。
【0053】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、置換されていてもよい３－グアニド－Ｃ２－４アルキルであり、Ｒｃは、独立して、水素またはＣ１－６アルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は３－グアニドプロピルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７はＣ１－６アルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、メチルまたはエチルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７はメチルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７はエチルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、ヒドロキシルＣ１－６アルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７は１－ヒドロキシエチルである。
【0054】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８は、置換されていてもよいベンジルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８はヒドロキシベンジルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８は４－ヒドロキシベンジルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８はハロ置換ベンジルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８は、１個または２個のハロゲンで置換されたベンジルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８は、１個または２個の塩素で置換されたベンジルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８は４－クロロベンジルである。
【0055】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、置換されていてもよい（イミダゾール－４－イル）メチルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｃ１－６アルキルで置換されていてもよい４－（イミダゾリル）メチルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、４－（イミダゾリル）メチルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｎ－置換メチルを有する４－（イミダゾリル）メチルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｃ１－６アルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９はメチルである。
【0056】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１０は、置換されていてもよい３－グアニド－Ｃ１－６アルキルであり、Ｒｃは、独立して、水素またはＣ１－６アルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は３－グアニドプロピルである。式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１０は－ＣＨ２（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨ２であり、ｑは０または１である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、３－オキソ－３－アミノプロピル。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１０は、アミノ－Ｃ１－６アルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１０は、アミノメチル、２－アミノエチルまたは４－アミノブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は３－（メチルイミダゾール－４－イル）メチル（ｉｉｂ（式中、Ｒｂはメチルである））である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１０はＣ１－６アルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１０はエチルである。
【0057】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１は、Ｃ１－６アルキルで置換されていてもよい４－（イミダゾリル）メチルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１は、Ｃ１－６アルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１は、Ｎ－置換メチルを有する４－（イミダゾリル）メチルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１０は３－（メチルイミダゾール－４－イル）メチル（ｉｉｂ（式中、Ｒｂはメチルである））である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１は４－（イミダゾリル）メチルである。
【0058】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒ１ａ、Ｒ３ａ、Ｒ８ａ、Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１５ｃ、Ｒ１５ｄ、Ｒ１５ｅ、Ｒ１５ｆ、Ｒ１５ｇ、Ｒ１５ｉ、Ｒ１５ｊ、Ｒ１５ｋ、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１６ｃおよびＲ１６ｄは、水素、またはＣ１－６アルキルであり；いくつかの実施形態では、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒ１ａ、Ｒ３ａ、Ｒ８ａ、Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１５ｃ、Ｒ１５ｄ、Ｒ１５ｅ、Ｒ１５ｆ、Ｒ１５ｇ、Ｒ１５ｉ、Ｒ１５ｊ、Ｒ１５ｋ、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１６ｃおよびＲ１６ｄは、水素またはメチルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒａは、水素、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシルまたはハロであり；いくつかの実施形態では、Ｒａはクロロである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒｆは水素、Ｃ１－６アルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒｆは水素である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒｆはメチルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎおよびｐは独立して０～２である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎおよびｐは１または０である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは０である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｑは独立して０または１である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｑは１である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｒは独立して１または２である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｒは１である。
【0059】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物が存在し、その化合物は、表１から選択される。
【表1】
【0060】
本発明の別の実施形態では、式（Ｉａ）の環状ドデカペプチド、またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物もしくは立体異性体が存在する。
【0061】
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物が存在し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は上記の通りである。
【0062】
本発明の一実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物が存在し、
式中、
ＡＡ１は、芳香族アミノ酸またはＮ－メチル－芳香族アミノ酸であり、芳香族アミノ酸はフェニルアラニンであり、いずれかのフェニル環が、１～３個のＣ１－６アルキル、ハロゲン、Ｃ１－６－ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１－６－アルコキシ、Ｃ１－６－ハロアルコキシ、Ｃ１－６－チオアルキル、Ｃ１－６－アルキルスルホニルまたはシアノで置換されていてもよく；
ＡＡ２は式Ｈ２ＮＣＨＲａＣＯ２Ｈの脂肪族アミノ酸であり、ＲａはＣ１－６アルキルまたはＣ１－３アルコキシ－Ｃ１－３アルキルであり；
ＡＡ３は式Ｈ２ＮＣＨＲａＣＯ２Ｈの芳香族アミノ酸であり、Ｒａは、１－ナフチルメチル、２－ナフチルメチルまたは４－フェニルベンジルであり、Ｒａは、１～３個のＣ１－６アルキル、ハロゲン、Ｃ１－６－ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１－６－アルコキシ、Ｃ１－６－ハロアルコキシ、Ｃ１－６－チオアルキル、Ｃ１－６－アルキルスルホニルまたはシアノで置換されていてもよく、またはヘテロアリ－ルアミノ酸であり、Ｒａは、３－インド－ルメチルであり、場合によりＣ１－３Ｎ－アルキル－３－インドールメチルであり；
ＡＡ４はヒスチジンであり；
ＡＡ５は脂肪族アミノ酸であり、前記脂肪族アミノ酸が、Ｒａが、水素、メチルまたはヒドロキシメチルである、式Ｈ２ＮＣＨＲａＣＯ２Ｈの化合物であり、好ましくはＡＡ５はグリシンであり；
ＡＡ６はアルギニン、式Ｈ２ＮＣＨＲａＣＯ２Ｈのアミノ酸であり、ＲａはＣ１－６ヒドロキシアルキルであり、好ましくはＡＡ７はセリンであり；
ＡＡ７は式Ｈ２ＮＣＨＲａＣＯ２Ｈの塩基性アミノ酸であり、Ｒａはグアニジノ－Ｃ１－４－アルキルであり、好ましくはＡＡ８はアルギニンであり；
ＡＡ８は芳香族アミノ酸またはＮ－メチル－芳香族アミノ酸であり、芳香族アミノ酸は、１～３個のＣ１－６アルキル、ハロゲン、Ｃ１－６－ハロアルキル、Ｃ１－６－アルコキシ、Ｃ１－６－ハロアルコキシ、Ｃ１－６－チオアルキルで置換されていてもよいフェニルアラニンであり；好ましくはＡＡ９はフェニルアラニンであり；
ＡＡ９はヘテロアリールアミノ酸であり、前記ヘテロアリールアミノ酸が、Ｒａが１Ｈ－イミダゾール－５－イルメチル、３－メチルイミダゾール－４－イル－メチルである、式Ｈ２ＮＣＨＲａＣＯ２Ｈの化合物であり、好ましくはＡＡ１０はヒスチジンであり；
ＡＡ１０は塩基性アミノ酸であり、前記塩基性アミノ酸が、ＲａがＣ１－６アミノアルキル、グアニジノ－Ｃ１－４－アルキル、（ＣＨ２）１－３ＣＯＮＨ２、またはＣ１－６アルキルである式Ｈ２ＮＣＨＲａＣＯ２Ｈの化合物であり；
ＡＡ１１ａはヘテロアリールアミノ酸であり、前記ヘテロアリールアミノ酸が、Ｒａが１Ｈ－イミダゾール－５－イルメチル、３－メチルイミダゾール－４－イル－メチルであり、好ましくはＲａが３－メチルイミダゾール－４－イル－メチルである、式Ｈ２ＮＣＨＲａＣＯ２Ｈの化合物である。
ＡＡ１は、芳香族アミノ酸またはＮ－メチル－芳香族アミノ酸であり、芳香族アミノ酸はフェニルアラニンであり、いずれかのフェニル環が、１～３個のＣ１－６アルキル、ハロゲン、Ｃ１－６－ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１－６－アルコキシ、Ｃ１－６－ハロアルコキシ、Ｃ１－６－チオアルキル、Ｃ１－６－アルキルスルホニルまたはシアノで置換されていてもよく；
ＡＡ２は式Ｈ２ＮＣＨＲａＣＯ２Ｈの脂肪族アミノ酸であり、ＲａはＣ１－６アルキルまたはＣ１－３アルコキシ－Ｃ１－３アルキルであり；
ＡＡ３は式Ｈ２ＮＣＨＲａＣＯ２Ｈの芳香族アミノ酸であり、Ｒａは、１－ナフチルメチル、２－ナフチルメチルまたは４－フェニルベンジルであり、Ｒａは、１～３個のＣ１－６アルキル、ハロゲン、Ｃ１－６－ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１－６－アルコキシ、Ｃ１－６－ハロアルコキシ、Ｃ１－６－チオアルキル、Ｃ１－６－アルキルスルホニルまたはシアノで置換されていてもよく、またはヘテロアリ－ルアミノ酸であり、Ｒａは、３－インド－ルメチルであり、場合によりＣ１－３Ｎ－アルキル－３－インドールメチルであり；
ＡＡ４はヒスチジンであり；
ＡＡ５は脂肪族アミノ酸であり、前記脂肪族アミノ酸が、Ｒａが、水素、メチルまたはヒドロキシメチルである、式Ｈ２ＮＣＨＲａＣＯ２Ｈの化合物であり、好ましくはＡＡ５はグリシンであり；
ＡＡ６はアルギニン、式Ｈ２ＮＣＨＲａＣＯ２Ｈのアミノ酸であり、ＲａはＣ１－６ヒドロキシアルキルであり、好ましくはＡＡ７はセリンであり；
ＡＡ７は式Ｈ２ＮＣＨＲａＣＯ２Ｈの塩基性アミノ酸であり、Ｒａはグアニジノ－Ｃ１－４－アルキルであり、好ましくはＡＡ８はアルギニンであり；
ＡＡ８は芳香族アミノ酸またはＮ－メチル－芳香族アミノ酸であり、芳香族アミノ酸は、１～３個のＣ１－６アルキル、ハロゲン、Ｃ１－６－ハロアルキル、Ｃ１－６－アルコキシ、Ｃ１－６－ハロアルコキシ、Ｃ１－６－チオアルキルで置換されていてもよいフェニルアラニンであり；好ましくはＡＡ９はフェニルアラニンであり；
ＡＡ９はヘテロアリールアミノ酸であり、前記ヘテロアリールアミノ酸が、Ｒａが１Ｈ－イミダゾール－５－イルメチル、３－メチルイミダゾール－４－イル－メチルである、式Ｈ２ＮＣＨＲａＣＯ２Ｈの化合物であり、好ましくはＡＡ１０はヒスチジンであり；
ＡＡ１０は塩基性アミノ酸であり、前記塩基性アミノ酸が、ＲａがＣ１－６アミノアルキル、グアニジノ－Ｃ１－４－アルキル、（ＣＨ２）１－３ＣＯＮＨ２、またはＣ１－６アルキルである式Ｈ２ＮＣＨＲａＣＯ２Ｈの化合物であり；
ＡＡ１１ａはヘテロアリールアミノ酸であり、前記ヘテロアリールアミノ酸が、Ｒａが１Ｈ－イミダゾール－５－イルメチル、３－メチルイミダゾール－４－イル－メチルであり、好ましくはＲａが３－メチルイミダゾール－４－イル－メチルである、式Ｈ２ＮＣＨＲａＣＯ２Ｈの化合物である。
【0063】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物が得られ、
ＡＡ１はフェニルアラニンであり；ＡＡ２は、Ｒａが、エチル、イソプロピルまたはｓｅｃ－ブチルである式Ｈ２ＮＣＨＲａＣＯ２Ｈの脂肪族アミノ酸であり；ＡＡ３は、２－アミノ－３－（ナフタレン－１－イル）プロパン酸またはトリプトファンであり；ＡＡ４はヒスチジンであり；ＡＡ５はグリシンであり；ＡＡ６は、Ｒａがヒドロキシルメチルまたは－ＣＨ（ＯＨ）Ｍｅである式Ｈ２ＮＣＨＲａＣＯ２Ｈの脂肪族アミノ酸であり；ＡＡ７はアルギニンであり；ＡＡ８は、ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよいフェニルアラニンであり；ＡＡ９はヒスチジンであり；ＡＡ１０は、アルギニン、アミノメチル、アミノエチルまたはアミノブチルであり；ＡＡ１１は、Ｒａが（３－メチルイミダゾール－４－イル）メチルである式Ｈ２ＮＣＨＲａＣＯ２Ｈの塩基性アミノ酸である。
ＡＡ１はフェニルアラニンであり；ＡＡ２は、Ｒａが、エチル、イソプロピルまたはｓｅｃ－ブチルである式Ｈ２ＮＣＨＲａＣＯ２Ｈの脂肪族アミノ酸であり；ＡＡ３は、２－アミノ－３－（ナフタレン－１－イル）プロパン酸またはトリプトファンであり；ＡＡ４はヒスチジンであり；ＡＡ５はグリシンであり；ＡＡ６は、Ｒａがヒドロキシルメチルまたは－ＣＨ（ＯＨ）Ｍｅである式Ｈ２ＮＣＨＲａＣＯ２Ｈの脂肪族アミノ酸であり；ＡＡ７はアルギニンであり；ＡＡ８は、ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよいフェニルアラニンであり；ＡＡ９はヒスチジンであり；ＡＡ１０は、アルギニン、アミノメチル、アミノエチルまたはアミノブチルであり；ＡＡ１１は、Ｒａが（３－メチルイミダゾール－４－イル）メチルである式Ｈ２ＮＣＨＲａＣＯ２Ｈの塩基性アミノ酸である。
【0064】
本発明の別の実施形態では、式（ＩＩ）の環状テトラデカペプチド、または開示の要約において上記に開示されるその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
【0065】
式（ＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ｒ１ａはメチルまたは水素である。式（ＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ｒ１ａは水素である。式（ＩＩ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ１ａはメチルである。
【0066】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換されていてもよいベンジルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換ベンジルである。
【0067】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１－６アルキルで置換されていてもよい４－（イミダゾリル）メチルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｎ－置換メチルを有する４－（イミダゾリル）メチルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、（ｉｉｂ Ｒｂがメチルである３－（メチルイミダゾール－４－イル）メチル）。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、４－（イミダゾリル）メチルである。
【0068】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ１－６アルキルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、（１Ｓ）－メチルプロピルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３はメチルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１－６アルキルヒドロキシアルキルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチルである。
【0069】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１－６アルキルであり；いくつかの実施形態では、Ｒ４は、（１Ｓ）－メチルプロピルであり；いくつかの実施形態では、Ｒ４は、メチルである。
【0070】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１－６アルキルで置換されていてもよい４－（イミダゾリル）メチルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｎ－置換メチルを有する４－（イミダゾリル）メチルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は３－（メチルイミダゾール－４－イル）メチル（ｉｉｂ（Ｒｂはメチルである））である。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は４－（イミダゾリル）メチルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、置換されていてもよい３－グアニジノ－Ｃ２－４アルキルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は３－グアニジノプロピルである。
【0071】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、置換されていてもよい３－グアニド－Ｃ２－４アルキルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は３－グアニドプロピルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、アミノ－Ｃ１－６アルキルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、４－アミノブチルである。
【0072】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７は３－グアニド－Ｃ２－４アルキルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は３－グアニドプロピルである。
【0073】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８は、置換されていてもよいベンジルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８はヒドロキシベンジルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８はハロ置換ベンジルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８は、１つまたは２つのハロゲンで置換されたベンジルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８は、１つまたは２つの塩素で置換されたベンジルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８は、４－クロロベンジルである。
【0074】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、置換されていてもよいベンジルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９はヒドロキシベンジルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９は４－ヒドロキシベンジルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９はハロ置換ベンジルである。式（ＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ９は、１つまたは２つのハロゲンで置換されたベンジルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、いくつかの実施形態、Ｒ９は、１つまたは２つの塩素で置換されたベンジルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、４－クロロベンジルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、非置換ベンジルである。
【0075】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１０は、置換されていてもよい３－グアニド－Ｃ１－６アルキルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１０は３－グアニドプロピルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１０は、アミノ－Ｃ１－６アルキルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１０は、４－アミノブチルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１０は、Ｃ１－６アルキルで置換されていてもよい４（イミダゾリル）メチルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１０は、Ｎ－置換メチルを有する４－（イミダゾリル）メチルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１０は３－（メチルイミダゾール－４－イル）メチル（ｉｉｂ（式中、Ｒｂはメチルである））である。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１０は４－（イミダゾリル）メチルである。
【0076】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１は、置換されていてもよいベンジルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１はヒドロキシベンジルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１は４－ヒドロキシベンジルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１はハロ置換ベンジルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１は、１つまたは２つのハロゲンで置換されたベンジルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、１つまたは２つの塩素で置換されたベンジルである式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１は、４－クロロベンジルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１は、非置換ベンジルである。
【0077】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１２は、置換されていてもよいベンジルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１２は、ヒドロキシベンジルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１２は４－ヒドロキシベンジルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１２は、ハロ置換ベンジルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１２は、１つまたは２つのハロゲンで置換されたベンジルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１２は、１つまたは２つの塩素で置換されたベンジルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１２は、４－クロロベンジルである。式（ＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１２はＮ－置換－３－インドリルメチルであり、Ｒｆは水素またはＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２はＮ－置換－３－インドリルメチルであり、Ｒｆは水素である。いくつかの実施態様では、Ｒｆはメチルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１２はインドリル－３－メチル（ｖｉ［式中、Ｒｆは水素である］）である。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１２は、置換されていてもよいベンジルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１２は、ヒドロキシベンジルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１２は４－ヒドロキシベンジルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１２は、ハロ置換ベンジルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１２は、１つまたは２つのハロゲンで置換されたベンジルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１２は、１つまたは２つの塩素で置換されたベンジルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１２は、４－クロロベンジルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１２は、非置換ベンジルである。
【0078】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１３は、置換されていてもよいベンジルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１３はヒドロキシベンジルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１３は４－ヒドロキシベンジルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１３はハロ置換ベンジルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１３は、１つまたは２つのハロゲンで置換されたベンジルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１３は、１つまたは２つの塩素で置換されたベンジルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１３は、４－クロロベンジルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１３は、非置換ベンジルである。
【0079】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１４はＮ－（２－アミノ－２－オキソ－エチル）カルボキサミドである。
【0080】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒ１ａ、Ｒ３ａ、Ｒ８ａ、Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１５ｃ、Ｒ１５ｄ、Ｒ１５ｅ、Ｒ１５ｆ、Ｒ１５ｇ、Ｒ１５ｉ、Ｒ１５ｊ、Ｒ１５ｋ、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１６ｃ、およびＲ１６ｄは、水素またはＣ１－６アルキルであり；いくつかの実施形態では、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒ１ａ、Ｒ３ａ、Ｒ８ａ、Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１５ｃ、Ｒ１５ｄ、Ｒ１５ｅ、Ｒ１５ｆ、Ｒ１５ｇ、Ｒ１５ｉ、Ｒ１５ｊ、Ｒ１５ｋ、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１６ｃ、およびＲ１６ｄは、水素またはメチルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒａは、水素、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシルまたはハロである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒａはクロロである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒｆは、水素またはＣ１－６アルキルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒｆは水素である。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒｆはメチルである。式（ＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｎおよびｐは独立して０～２である。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎおよびｐは１または０である。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１である。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは０である。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｑは独立して０または１である。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｑは１である。式式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｒは独立して１または２である。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｒは１である。
【0081】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１が、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシル－Ｃ１－６アルキルまたはベンジルであり；Ｒ１ａが、水素またはＣ１－６アルキルであり；Ｒ２がＣ１－６アルキルであり；Ｒ３が、１－ナフチルメチル、２－ナフチルメチル、（４－フェニルフェニル）メチルまたはインドリル－３－メチルであり；Ｒ３ａが水素であり；Ｒ４が（ｉｉｃ）であり；Ｒ５が、水素または３－グアニドプロピルであり；Ｒ６が、ヒドロキシメチル、（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチルまたは４－アミノブチルであり；Ｒ７が、Ｃ１－６アルキル、置換されていてもよいグアニジノ－Ｃ２－４アルキルであり；Ｒ８が（ｉ）であり；Ｒ８ａが水素であり；Ｒ９が（ｉｉｃ）であり；Ｒ１０が、Ｃ１－６アルキル、アミノ－Ｃ１－６アルキル、置換されていてもよいグアニジノ－Ｃ２－４３アルキルまたは（ｉｖ）であり；Ｒ１１が、（ｉｉｂ）または（ｉｉｃ）であり；Ｒ１２が（ｖ）であり；Ｒ１ａ、Ｒ３ａ、Ｒ８ａ、Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１５ｃ、Ｒ１５ｄ、Ｒ１５ｅ、Ｒ１５ｆ、Ｒ１５ｇ、Ｒ１５ｉ、Ｒ１５ｊ、Ｒ１５ｋ、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１６ｃおよびＲ１６ｄが水素であり；Ｒ１５ｈがメチルである、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【0082】
サブ実施形態では、Ｒ３は１Ｈ－インドール－３－イルメチルであり；Ｒ４およびＲ９は、（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチルであり；Ｒ５は水素であり；Ｒ６はヒドロキシメチルであり、Ｒ７およびＲ１０は３－グアニジニル－プロピルであり；Ｒ１１は（３－メチルイミダゾール－４－イル）メチルであり；Ｒ１２は、Ｎ－（２－アミノ－２－オキソ－エチル）－カルボキサミドであり、さらに限定されない残りの置換基は、本明細書中上記で記載される通りである。
【0083】
サブ実施形態では、Ｒ３は１－ナフチルメチルであり；Ｒ４およびＲ９は、（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチルであり；Ｒ５は水素であり；Ｒ６はヒドロキシメチルであり、Ｒ７およびＲ１０は３－グアニジニル－プロピルであり；Ｒ１１は（３－メチルイミダゾール－４－イル）メチルであり；Ｒ１２はＮ－（２－アミノ－２－オキソ－エチル）－カルボキサミドであり、さらに限定されない残りの置換基は、本明細書中上記で記載される通りである。
【0084】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物が存在し、その化合物は、表２から選択される。
【表2】
【0085】
本発明のいくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の環状テトラデカペプチド、またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【0086】
式（ＩＩａ）の化合物の一実施形態では、Ｒ１４はＮ－（２－アミノ－２－オキソ－エチル）カルボキサミド（ｖ，ｒ＝１，Ｒｅ＝Ｈ）であり；Ｒ４は、（１Ｓ）－１－メチルプロピルであり、Ｒ２は、１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチルであり、Ｒ９は、ハロまたはヒドロキシルで置換されていてもよいベンジルである。式（ＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ｒ９は非置換ベンジルである。
【0087】
本発明の一実施形態では、式（ＩＩｂ）の化合物が存在し、
式中、
ＡＡ１は芳香族アミノ酸であり、芳香族アミノ酸は、１～３個のＣ１－６アルキル、ハロゲン、Ｃ１－６－ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１－６－アルコキシ、Ｃ１－６－ハロアルコキシ、Ｃ１－６－チオアルキル、Ｃ１－６－アルキルスルホニルまたはシアノによって置換されていてもよいフェニルアラニンであり；
ＡＡ２はヘテロアリールアミノ酸であり、前記ヘテロアリールアミノ酸が、Ｒａが１Ｈ－イミダゾール－５－イルメチル、３－メチルイミダゾール－４－イル－メチルであり、好ましくはＲａが、３－メチルイミダゾール－４－イル－メチルである、式Ｈ２ＮＣＨＲａＣＯ２Ｈの化合物であるヘテロアリールアミノ酸であるか、またはＡＡ２はグリシンであり；
ＡＡ３は、ＲａがＣ１－６アルキルもしくはＣ１－５－ヒドロキシアルキルである、式Ｈ２ＮＣＨＲａＣＯ２Ｈの脂肪族アミノ酸であるか、またはＲａおよびＲｂが、独立してＣ１－６アルキルであり、好ましくはα－アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）である、式Ｈ２ＮＣＲａＲｂＣＯ２Ｈの脂肪族アミノ酸であり；
ＡＡ４は、ＲａがＣ１－６アルキルである、式Ｈ２ＮＣＨＲａＣＯ２Ｈの脂肪族アミノ酸であり、好ましくは、ＡＡ４はイソロイシンであり；
ＡＡ５は、ＲａがＨ－イミダゾール－５－イルメチルまたはグアニジノ－Ｃ１－４－アルキルである、式Ｈ２ＮＣＨＲａＣＯ２Ｈの塩基性アミノ酸、好ましくはアルギニンであり；
ＡＡ６は、ＲａがＣ１－６－アミノアルキルまたはグアニジノ－Ｃ１－４－アルキル、好ましくはアミノブチルである、式Ｈ２ＮＣＨＲａＣＯ２Ｈの塩基性アミノ酸であり；
ＡＡ７は、ＲａがＣ１－６－ヒドロキシアルキルまたはグアニジノ－Ｃ１－４－アルキル、好ましくはアミノブチルである、式Ｈ２ＮＣＨＲａＣＯ２Ｈの塩基性アミノ酸であり；
ＡＡ８は、ＲａがＣ１－６アルキルであり、Ｒｂが水素またはＣ１－６アルキルである、式Ｈ２ＮＣＲａＲｂＣＯ２Ｈの脂肪族アミノ酸であり；好ましくはα－アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）であり；
ＡＡ９は芳香族アミノ酸であり、該芳香族アミノ酸が、いずれかのフェニル環が、１～３個のＣ１－６アルキル、ハロゲン、Ｃ１－６－ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１－６－アルコキシ、Ｃ１－６－ハロアルコキシ、Ｃ１－６チオアルキルで置換されていてもよいフェニルアラニンであり；好ましくはフェニルアラニンであり；
ＡＡ１０は、Ｒａが、Ｃ１－６－アミノアルキル、グアニジノ－Ｃ１－４－アルキル、３－メチルイミダゾール－４－イル－メチルである式Ｈ２ＮＣＨＲａＣＯ２Ｈの塩基性アミノ酸であり；
ＡＡ１１は、芳香族アミノ酸であり、該芳香族アミノ酸が、いずれかのフェニル環が、１～３個のＣ１－６アルキル、ハロゲン、Ｃ１－６－ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１－６－アルコキシ、Ｃ１－６－ハロアルコキシ、Ｃ１－６チオアルキルで置換されていてもよいフェニルアラニンであり；好ましくはフェニルアラニンであり；
ＡＡ１２は、式Ｈ２ＮＣＨＲａＣＯ２Ｈのヘテロアリールアミノ酸であり、Ｒａが３－インドールメチルまたは芳香族アミノ酸であり、Ｒａが、１～３個のＣ１－６アルキル、ハロゲン、Ｃ１－６－ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１－６－アルコキシ、Ｃ１－６－ハロアルコキシ、Ｃ１－６－チオアルキルで置換されていてもよいフェニル環であり；好ましくはトリプトファンであり；
ＡＡ１３は、フェニル環が１～３個のＣ１－６アルキル、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６－アルコキシ、Ｃ１－６－ハロアルコキシ、Ｃ１－６－チオアルキル、Ｃ１－６－アルキルスルホニルまたはシアノによって置換されていてもよいフェニルアラニンである。
ＡＡ１は芳香族アミノ酸であり、芳香族アミノ酸は、１～３個のＣ１－６アルキル、ハロゲン、Ｃ１－６－ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１－６－アルコキシ、Ｃ１－６－ハロアルコキシ、Ｃ１－６－チオアルキル、Ｃ１－６－アルキルスルホニルまたはシアノによって置換されていてもよいフェニルアラニンであり；
ＡＡ２はヘテロアリールアミノ酸であり、前記ヘテロアリールアミノ酸が、Ｒａが１Ｈ－イミダゾール－５－イルメチル、３－メチルイミダゾール－４－イル－メチルであり、好ましくはＲａが、３－メチルイミダゾール－４－イル－メチルである、式Ｈ２ＮＣＨＲａＣＯ２Ｈの化合物であるヘテロアリールアミノ酸であるか、またはＡＡ２はグリシンであり；
ＡＡ３は、ＲａがＣ１－６アルキルもしくはＣ１－５－ヒドロキシアルキルである、式Ｈ２ＮＣＨＲａＣＯ２Ｈの脂肪族アミノ酸であるか、またはＲａおよびＲｂが、独立してＣ１－６アルキルであり、好ましくはα－アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）である、式Ｈ２ＮＣＲａＲｂＣＯ２Ｈの脂肪族アミノ酸であり；
ＡＡ４は、ＲａがＣ１－６アルキルである、式Ｈ２ＮＣＨＲａＣＯ２Ｈの脂肪族アミノ酸であり、好ましくは、ＡＡ４はイソロイシンであり；
ＡＡ５は、ＲａがＨ－イミダゾール－５－イルメチルまたはグアニジノ－Ｃ１－４－アルキルである、式Ｈ２ＮＣＨＲａＣＯ２Ｈの塩基性アミノ酸、好ましくはアルギニンであり；
ＡＡ６は、ＲａがＣ１－６－アミノアルキルまたはグアニジノ－Ｃ１－４－アルキル、好ましくはアミノブチルである、式Ｈ２ＮＣＨＲａＣＯ２Ｈの塩基性アミノ酸であり；
ＡＡ７は、ＲａがＣ１－６－ヒドロキシアルキルまたはグアニジノ－Ｃ１－４－アルキル、好ましくはアミノブチルである、式Ｈ２ＮＣＨＲａＣＯ２Ｈの塩基性アミノ酸であり；
ＡＡ８は、ＲａがＣ１－６アルキルであり、Ｒｂが水素またはＣ１－６アルキルである、式Ｈ２ＮＣＲａＲｂＣＯ２Ｈの脂肪族アミノ酸であり；好ましくはα－アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）であり；
ＡＡ９は芳香族アミノ酸であり、該芳香族アミノ酸が、いずれかのフェニル環が、１～３個のＣ１－６アルキル、ハロゲン、Ｃ１－６－ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１－６－アルコキシ、Ｃ１－６－ハロアルコキシ、Ｃ１－６チオアルキルで置換されていてもよいフェニルアラニンであり；好ましくはフェニルアラニンであり；
ＡＡ１０は、Ｒａが、Ｃ１－６－アミノアルキル、グアニジノ－Ｃ１－４－アルキル、３－メチルイミダゾール－４－イル－メチルである式Ｈ２ＮＣＨＲａＣＯ２Ｈの塩基性アミノ酸であり；
ＡＡ１１は、芳香族アミノ酸であり、該芳香族アミノ酸が、いずれかのフェニル環が、１～３個のＣ１－６アルキル、ハロゲン、Ｃ１－６－ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１－６－アルコキシ、Ｃ１－６－ハロアルコキシ、Ｃ１－６チオアルキルで置換されていてもよいフェニルアラニンであり；好ましくはフェニルアラニンであり；
ＡＡ１２は、式Ｈ２ＮＣＨＲａＣＯ２Ｈのヘテロアリールアミノ酸であり、Ｒａが３－インドールメチルまたは芳香族アミノ酸であり、Ｒａが、１～３個のＣ１－６アルキル、ハロゲン、Ｃ１－６－ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１－６－アルコキシ、Ｃ１－６－ハロアルコキシ、Ｃ１－６－チオアルキルで置換されていてもよいフェニル環であり；好ましくはトリプトファンであり；
ＡＡ１３は、フェニル環が１～３個のＣ１－６アルキル、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６－アルコキシ、Ｃ１－６－ハロアルコキシ、Ｃ１－６－チオアルキル、Ｃ１－６－アルキルスルホニルまたはシアノによって置換されていてもよいフェニルアラニンである。
【0088】
別の実施形態では、式（ＩＩｂ）の化合物が存在し、式中、ＡＡ１はフェニルアラニンであり；ＡＡ２はＮα－メチルヒスチジンであり；ＡＡ３は、セリンまたはアラニンであり；ＡＡ４はイソロイシンであり；ＡＡ５はアルギニンまたはヒスチジンであり；ＡＡ６は、リジンまたはアルギニンであり；ＡＡ７は、アルギニンまたはセリンであり；ＡＡ８はα－アミノイソ酪酸であり；ＡＡ９はフェニルアラニンであり；ＡＡ１０は、アルギニン、Ｎα－メチルヒスチジンまたはＨ２ＮＣＨＲａＣＯ２Ｈであり、Ｒａは、アミノメチル、アミノエチルまたはアミノブチルであり；ＡＡ１１は４－ヒドロキシ－フェニルアラニンであり；ＡＡ１２はトリプトファンであり；ＡＡ１３は、ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよいフェニルアラニンである。
【0089】
用量および投与
本発明は、本発明の化合物および少なくとも１つの治療的に不活性な担体、希釈剤または添加物を含有する医薬組成物または医薬、ならびに本発明の化合物を使用してそのような組成物および医薬を調製する方法を提供する。一例では、所望の程度の純度を有する式Ｉの化合物は、生理学的に許容され得る担体、すなわち、周囲温度および適切なｐＨにおいて剤形に用いられる投与量および濃度でレシピエントに対して非毒性であるキャリアと混合することによって製剤化され得る。製剤のｐＨは、主に化合物の特定の使用および濃度に依存するが、典型的には、約３～約８の範囲である。一例では、式Ｉの化合物は、ｐＨ５の酢酸緩衝液で製剤化される。別の実施態様では、式Ｉの化合物は、無菌である。化合物は、例えば、固体または非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、または水溶液として貯蔵され得る。
本発明は、本発明の化合物および少なくとも１つの治療的に不活性な担体、希釈剤または添加物を含有する医薬組成物または医薬、ならびに本発明の化合物を使用してそのような組成物および医薬を調製する方法を提供する。一例では、所望の程度の純度を有する式Ｉの化合物は、生理学的に許容され得る担体、すなわち、周囲温度および適切なｐＨにおいて剤形に用いられる投与量および濃度でレシピエントに対して非毒性であるキャリアと混合することによって製剤化され得る。製剤のｐＨは、主に化合物の特定の使用および濃度に依存するが、典型的には、約３～約８の範囲である。一例では、式Ｉの化合物は、ｐＨ５の酢酸緩衝液で製剤化される。別の実施態様では、式Ｉの化合物は、無菌である。化合物は、例えば、固体または非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、または水溶液として貯蔵され得る。
【0090】
組成物は、良好な医療行為と一致した様式で配合、投薬、および投与される。本文脈で考慮すべき要因としては、治療される特定の疾患、疾患の重症度、治療される特定の患者、個々の患者の臨床状態、疾患の原因、作用物質の送達部位、投与方法、投与スケジュール、および医師に公知の他の要因が挙げられる。投与される化合物の「有効量」は、そのような考慮事項によって決定され、抗菌活性を提供するために必要な最小量である。典型的には、このような量は、通常の細胞、または患者全体に毒性である量を下回り得る。
【0091】
適用のための医薬組成物（または製剤）は、薬物を投与するために使用される方法に応じて、多様な様式で包装されてもよい。一般的に、分配用物品は、薬学的製剤をその中に適した形態で配置した容器を含む。好適な容器は、当業者に周知であり、ボトル（プラスチックおよびガラス）、小袋、アンプル、プラスチックバッグ、金属シリンダーなどの材料が挙げられる。容器はまた、パッケージの内容物への不用意なアクセスを防止するための不正開封防止アセンブリを含んでもよい。それに加えて、容器は、容器の内容物を説明するラベルをその上に配置している。ラベルはまた、適切な注意書き含んでいてもよい。
【0092】
徐放性調製物を調製してもよい。徐放性製剤の適切な例としては、式Ｉの化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスが挙げられ、このマトリックスは、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルなどの成形物品の形態である。持続放出性マトリックスの例には、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２－ヒドロキシエチル－メタクリレート）、またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド、Ｌ－グルタミン酸とγ－Ｌ－グルタミン酸エチルとのコポリマー、非分解性エチレン酢酸ビニル、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（商標）などの分解性の乳酸－グリコール酸コポリマー（乳酸－グリコール酸コポリマーおよび酢酸ロイプロリドから構成される注射用ミクロスフェア）、ならびにポリ－Ｄ－（－）－３－ヒドロキシ酪酸が挙げられる。
【0093】
ヒト患者を処置するための用量は、約０．１ｍｇ～約１０００ｍｇの式ＩまたはＩＩの化合物の範囲であり得る。典型的な用量は、約１ｍｇ～約３００ｍｇの化合物であり得る。用量は、特定の化合物の吸収、分布、代謝、および排泄を含む、薬物動態学および薬力学的性質に応じて１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、またはより頻繁に投与し得る。加えて、毒性因子は、用量および投与レジメンに影響を及ぼし得る。
【0094】
本発明の化合物は、経口、局所（頬側および舌下を含む）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内、硬膜外および鼻腔内、ならびに局所処置のために所望される場合、病巣内投与を含む任意の適切な手段によって投与され得る。非経口注入としては、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、または皮下投与が挙げられる。
【0095】
本発明の化合物は、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、溶液、分散液、懸濁液、シロップ剤、スプレー、坐剤、ゲル、乳濁液、パッチ等の任意の簡便な投与形態で投与してもよい。このような組成物は、医薬品における従来の構成成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、充填剤、および更なる活性剤を含有してもよい。
【0096】
典型的な製剤は、本発明の化合物および担体または添加物を混合することによって調製される。好適な担体および添加物は当業者に周知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈ．Ｃ．，ら，Ａｎｓｅｌ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．，らＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；ならびにＲｏｗｅ，Ｒ．Ｃ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２００５に詳細に記載されている。製剤はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）の美しい見た目を提供するため、または医薬品（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１つまたは複数の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、乳白剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤および他の既知の添加剤も含み得る。
【0097】
別の態様では、哺乳動物に有益な効果を与えるのに十分な頻度および期間で、抗菌有効量の上記化合物のいずれかを該哺乳動物に投与することを含む、そのような処置を必要とする哺乳動物を処置する方法である。一実施形態では、細菌感染症の原因細菌種は、グラム陰性細菌が関与する感染症である。そのような実施形態では、グラム陰性細菌は、例えば、大腸菌、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、シュードモナス・エルギノーザ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、アシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｉｉ）、ナイセリア・ゴノレエ（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、ナイセリア・メニンギティディス（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、クラミジア・トラコメイティス（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）、モラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、ヘモフィルス・インフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、エンテロバクター・クロアカ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ）、セラチア・マルセッセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、ヘリコプター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）、サルモネラ・エンテリティデス（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ）、サルモネラ・チフィ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ）、レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、ヘモフィルス・インフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、ビブリオ・コレレ（Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ）、シュードモナス・スタッツェリ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｔｕｔｚｅｒｉ）、ラルストニア・ソラナケアルム（Ｒａｌｓｔｏｎｉａ ｓｏｌａｎａｃｅａｒｕｍ）、またはキシレラ・ファスティディオーサ（Ｘｙｌｅｌｌａ ｆａｓｔｉｄｉｏｓａ）であり得る。
【0098】
別の態様では、細菌感染症は、グラム陰性菌が関与する感染症であり、細菌は大腸菌である。
【0099】
注射用調製物、例えば、無菌の注射用水性または油性懸濁液は、公知の技術によって、適切な分散剤または湿潤剤と懸濁剤とを用いて任意に製剤化される。無菌の注射用調製物は、任意に、無毒性の非経口的に許容され得る希釈剤または、溶媒中の、無菌の注射用溶液、懸濁液またはエマルション、例えば１，３－ブタンジオール中の溶液である。任意に使用される許容され得るビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液、米国薬局方、および等張性塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌不揮発性油は、溶媒または懸濁媒として慣習的に用いられる。この目的のために、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む任意の無刺激不揮発性油を用い得る。加えて、オレイン酸といった脂肪酸が、注射物の調製に使用される。
【0100】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルタを通した濾過によって、または滅菌水もしくは他の滅菌注射媒中に使用前に溶解もしくは分散し得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって滅菌し得る。
【0101】
本明細書に記載されている処置の方法によれば、細菌感染症は、所望の結果を達成するために必要な量および時間で治療有効量の本明細書に記載の化合物を患者に投与することによって、ヒトまたはより下等な哺乳動物等の患者において処置または予防される。本明細書に記載されている化合物の「治療有効量」とは、任意の医学的処置に適用可能な合理的な利益／リスク比で、細菌感染症を処置するのに十分な化合物の量を意味する。しかしながら、本明細書に記載されている化合物および組成物の１日の総使用量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解されよう。任意の特定の患者に対する具体的な治療有効用量レベルは、処置されている障害および障害の重症度；用いられる具体的な化合物の活性；用いられる具体的な組成物；患者の年齢、体重、総体的な健康、性別および食事；用いられる具体的な化合物の投与時間、投与経路および排泄速度；処置の期間；用いられる具体的な化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬剤、ならびに医学の分野で公知の同様の因子を含む種々の要因に依存し得る。
【0102】
ヒトまたは他の哺乳動物に単回でまたは分割投与で投与される本明細書に記載される化合物（すなわち、本明細書に開示される化合物）の総１日用量は、例えば０．０１～５０ｍｇ／ｋｇ体重またはより通常は０．１～２５ｍｇ／ｋｇ体重の量であり得る。単回投与組成物は、１日用量を構成するためにそのような量またはその倍数を含有し得る。一般に、本明細書中に記載される処置レジメンは、そのような処置を必要とする患者に、１日当たり約１０ｍｇ～約２０００ｍｇの本明細書中に記載される化合物を単回投与または複数回投与で投与することを含む。
【実施例】
【0103】
実験手順
以下の実施例で使用される全ての出発物質、構成要素、試薬、酸、塩基、固相樹脂、および溶媒は、一般に、さらなる精製を行わずに市販の製品を使用した。精製が必要な場合は、標準的な技術を使用した。別段特定されない限り、市販の保護アミノ酸を、さらなる精製を行わずに使用した。
以下の実施例で使用される全ての出発物質、構成要素、試薬、酸、塩基、固相樹脂、および溶媒は、一般に、さらなる精製を行わずに市販の製品を使用した。精製が必要な場合は、標準的な技術を使用した。別段特定されない限り、市販の保護アミノ酸を、さらなる精製を行わずに使用した。
【0104】
環状ペプチドの構造は、質量スペクトル解析においてＥＳＩ－ＭＳ（＋）により確認した。ＥＳＩ－ＭＳ（＋）により、分子量が約１０００を超える正イオンモードの環状ペプチドで行われたエレクトロスプレーイオン化質量スペクトル分析法において、二価イオンまたは三価イオンとして頻繁に検出されたことが示される。
【0105】
Ｓｉｅｂｅｒ Ａｍｉｄｅ樹脂またはＦｍｏｃ－ＮＨ－ＳＡＬ－ＰＥＧ樹脂およびＦｍｏｃ保護アミノ酸を使用する標準的な固相合成法によって実施されるペプチド合成。カップリング工程は、典型的には、自動化されたＬｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅ自動ペプチド合成装置（ＣＥＭ Ｉｎｃ．）とのカップリング試薬として５．２当量のＦｍｏｃ－アミノ酸、５当量のＨＡＴＵおよび１０当量のＤＩＥＡを用いるか、またはペプチド伸長のためのＳｙｒｏ Ｉ自動化並行ペプチド合成装置（Ｂｉｏｔａｇｅ）とのカップリング試薬として３．２当量のＦｍｏｃ－アミノ酸、３当量のＨＡＴＵおよび６当量のＤＩＥＡを用いて実施した。ＤＭＦ中２０％ピペリジンまたは０．１Ｍ ＨＯＢｔを含むＤＭＦ中５％ピペラジンのいずれかで脱保護を実施した。
【0106】
環状ペプチドを、Ｗａｔｅｒｓ ＡｕｔｏＰｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ＳｙｓｔｅｍまたはＳｈｉｍａｄｚｕ ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣシステムを使用する逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって精製した。得られたペプチドは、ＥＳＩ－ポジティブスキャンモードで得られた質量スペクトルから同定されたものであり、対象物の分子式から算出される多価イオンを含む質量スペクトルは、使用した質量分析装置の誤差範囲内で一致していた。
【0107】
分析ＬＣＭＳ条件：カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８ １００Å ２．６μｍ、内径２．１ｍｍ×１５０ｍｍのカラムを、水中０．０２５％ ＴＦＡ（移動相Ａ）およびＭｅＣＮ中０．０２５％ ＴＦＡ（移動相Ｂ）で、２０分間にわたって５～４５％勾配のＢおよび０．２５ｍＬ／分の流速で溶出した。溶離液をＵＶ ２２５ｎｍ検出器でモニタリングした。
【0108】
代表的実施例
実施例１：化合物１６
合成に使用したＦｍｏｃアミノ酸には、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｈ３Ｍｅ－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｈｉｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－ＭｅＴｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（Ｔｒｔ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｎａｌ１－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ａｂｕ－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨが含まれていた。
実施例１：化合物１６
合成に使用したＦｍｏｃアミノ酸には、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｈ３Ｍｅ－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｈｉｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－ＭｅＴｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（Ｔｒｔ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｎａｌ１－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ａｂｕ－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨが含まれていた。
【0109】
自動合成器プログラムを図１ａに示す。
【0110】
５．２当量のＦｍｏｃ－アミノ酸、５当量のＨＡＴＵおよび１０当量のＤＩＥＡをカップリング試薬として用いて、ａ上のＦｍｏｃ脱保護にはＤＭＦ中の２０％ピペリジン、ペプチド合成装置にはＬｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅを用いてＳｉｅｂｅｒ Ａｍｉｄｅ樹脂で合成を行った。二重カップリングは、Ｎ末端アミノ酸から６、７、および１０の位置で使用した。
【0111】
Ｎ末端アミノ酸を脱保護した後、樹脂をＤＭＦで洗浄し、次いで、ＤＭＦ中５当量の２－クロロ酢酸、５当量のＨＡＴＵ、および１０当量のＤＩＥＡを添加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。樹脂をＤＭＦおよびＤＣＭで連続的に洗浄し、次いで高真空下で乾燥させた。全体的な脱保護は、ＴＦＡ／水／ＴＩＳ／ＤＯＤＴの混合物（９２．５：２．５：２．５：２．５、ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）を添加し、得られた混合物を室温で１．５時間撹拌することによって実施した。得られた溶液を使い捨てフィルターカラムを通してフィルタにかけ、ジイソプロピルエーテル－ヘキサン（１：１、ｖ／ｖ）で希釈した。沈殿した固体を遠心分離し、上清溶液をデカントした。残りの固体をＥｔ２Ｏで３回洗浄し、高真空下で乾燥させた。
【0112】
未精製のペプチドをＤＭＳＯに溶解して５ｍＭの最終濃度とし、１０当量のＴＥＡを添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。
【0113】
未精製の物質を、ＸＳｅｌｅｃｔ Ｃ１８ ５μｍ １９ｍｍ×１５０ｍｍカラムを用いた逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物を、水中０．１％ ＴＦＡ（移動相Ａ）およびＭｅＣＮ中０．１％ ＴＦＡ（移動相Ｂ）で、３分間にわたって５～１７％のＢ、８分間にわたって１７～２２％のＢ、次いで１分間にわたって２２～６０％のＢのプログラム勾配で溶出した。流速は１７ｍＬ／分であり、カラム温度は４０°Ｃであった。保持時間は９．０６分であった。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥によって乾燥させた。ＭＳ（ＥＳＩ＋ｍ／ｚ８５３．９３［Ｍ＋２Ｈ］２＋
【0114】
実施例２ 化合物５０
合成に使用したＦｍｏｃアミノ酸には、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｉｌｅ－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨが含まれていた。
合成に使用したＦｍｏｃアミノ酸には、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｉｌｅ－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨが含まれていた。
【0115】
自動合成器プログラムを図１ｂに示す。
【0116】
合成は、カップリング試薬としての３．２当量のＦｍｏｃ－アミノ酸、３当量のＨＡＴＵおよび６当量のＤＩＥＡ；自動ペプチド合成装置用のＳｙｒｏ ＩでのＦｍｏｃ脱保護のために、０．１Ｍ ＨＯＢｔを含むＤＭＦ中５％ピペラジンを利用し、Ｓｉｅｂｅｒ Ａｍｉｄｅ樹脂で実施した。全ての位置で二重カップリングを使用した。
【0117】
Ｎ末端Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨを脱保護した後、樹脂をＤＭＦで洗浄し、次いで、ＤＭＦ中３．２当量の２－クロロ酢酸、３当量のＨＣＴＵおよび６当量のＤＩＥＡを添加し、得られた混合物を２０分間撹拌した。樹脂をＤＭＦおよびＤＣＭで連続的に洗浄し、次いで高真空下で乾燥させた。ＴＦＡ－水－ＴＩＳ－ＤＯＤＴ混合物（９２．５：２．５：２．５：２．５、ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。溶液を使い捨てフィルターカラムを通してフィルタにかけ、Ｅｔ２Ｏ－ヘキサン（１：１、ｖ／ｖ）で希釈した。沈殿した固体を遠心分離し、上清溶液をデカントし、得られた固体をＥｔ２Ｏで３回洗浄し、高真空下で乾燥させた。
【0118】
未精製のペプチドをＤＭＳＯ－５０％ ＩＰＡ水溶液（１０：１、ｖ／ｖ）に溶解して最終濃度を５ｍＭとし、５当量のＴＥＡを添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。
【0119】
未精製の物質を、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ ５０ｍｍ×１５０ｍｍカラムを用いた逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物を、水中０．１％ ＴＦＡ（移動相Ａ）およびＭｅＣＮ中０．１％ ＴＦＡ（移動相Ｂ）で、３分間にわたって５～２６％のＢ、８分間にわたって２６～３１％のＢ、次いで１分間にわたって３１～６０％のＢのプログラム勾配を用いて溶出した。流量は１２０ｍＬ／分であった。保持時間は１３．８３分であり、カラム温度は４０°Ｃであった。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥によって乾燥させた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１００７．５４［Ｍ＋２Ｈ］２＋
【0120】
実施例３－化合物１
合成に使用したＦｍｏｃアミノ酸には、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨが含まれていた。
合成に使用したＦｍｏｃアミノ酸には、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨが含まれていた。
【0121】
自動合成器プログラムを図２ａに示す。
【0122】
未精製の物質をＫｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８ ２１．２ｍｍ×１５０ｍｍカラムを用いた逆相ＨＰＬＣによって精製し、水中０．１％ ＴＦＡ（移動相Ａ）およびＭｅＣＮ中０．１％ ＴＦＡ（移動相Ｂ）で、３分間にわたって５～１５％のＢ、８分間にわたって１５～２０％のＢ、次いで１分間にわたって２０～６０％のＢのプログラム勾配で溶出した。流量は２１ｍＬ／分であった。保持時間は１３．８３分であり、カラム温度は４０°Ｃであった。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ８４０．３１［Ｍ＋２Ｈ］２＋＋
【0123】
実施例４－化合物５５
Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ａｉｂ－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｉｌｅ－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｈ３Ｍｅ－ＯＨが含まれていた。
Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ａｉｂ－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｉｌｅ－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｈ３Ｍｅ－ＯＨが含まれていた。
【0124】
自動合成器プログラムを図２ｂａに示す。
【0125】
未精製の物質を、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ ３０ｍｍｘ１５０ｍｍカラムを用いた逆相ＨＰＬＣによって精製し、水中０．１％ ＴＦＡ（移動相Ａ）およびＭｅＣＮ中０．１％ ＴＦＡ（移動相Ｂ）で、３分間にわたって５～２１％のＢ、８分間にわたって２１～２６％のＢ、次いで１分間にわたって２６～６０％のＢのプログラム勾配で溶出した。流量は４５ｍＬ／分であった。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥によって乾燥させた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１０２２．５７［Ｍ＋２Ｈ］２＋
【0126】
実施例５－化合物６１
合成に使用したＦｍｏｃアミノ酸には、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ａｉｂ－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｉｌｅ－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｈ３Ｍｅ－ＯＨが含まれていた。
合成に使用したＦｍｏｃアミノ酸には、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ａｉｂ－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｉｌｅ－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｈ３Ｍｅ－ＯＨが含まれていた。
【0127】
自動合成器プログラムを図３ａに示す。
【0128】
未精製の物質を、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １９ｍｍ×１５０ｍｍカラムを用いた逆相ＨＰＬＣによって精製し、水中０．１％ ＴＦＡ（移動相Ａ）およびＭｅＣＮ中０．１％ＴＦＡ（移動相Ｂ）で、３分間にわたって５～２１％のＢ、８分間にわたって２１～２６％のＢ、次いで１分間にわたって２６～６０％のＢのプログラム勾配で溶出した。流量は４５ｍＬ／分であった。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９８８．０７［Ｍ＋２Ｈ］２＋
【0129】
実実施例６－化合物５８
合成に使用したＦｍｏｃアミノ酸には、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｆ４Ｃ－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ａｉｂ－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｉｌｅ－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｈ３Ｍｅ－ＯＨが含まれていた。
合成に使用したＦｍｏｃアミノ酸には、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｆ４Ｃ－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ａｉｂ－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｉｌｅ－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｈ３Ｍｅ－ＯＨが含まれていた。
【0130】
自動合成器プログラムを図３ｂに示す。
【0131】
未精製の物質を、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ ３０ｍｍ×１５０ｍｍカラムを用いた逆相ＨＰＬＣによって精製し、水中０．１％ＴＦＡ（移動相Ａ）およびＭｅＣＮ中０．１％ＴＦＡ（移動相Ｂ）で、３分間にわたって５～２４％のＢ、８分間にわたって２４～２９％のＢ、次いで１分間にわたって２９～６０％のＢのプログラム勾配で溶出した。流量は４５ｍＬ／分であった。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１０３４．２３［Ｍ＋２Ｈ］２＋
【0132】
生物学的アッセイ
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）の測定
ＬＢブロス中のペプチドを丸底９６ウェルアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｎｏ３７８８）中で０．１ｍｌの最終容量まで二倍段階希釈することによって、ＭＩＣを決定した。ペプチドを最初に１００％ ＤＭＳＯで１０ｍＭに再懸濁し、続いてＬＢ培地で適切な濃度に希釈した。各ウェルに５×１０５ＣＦＵ／ｍｌのスクリーニング染色液を接種し、撹拌せずに３７℃で１８時間インキュベートした。プレートを目で採点し、目に見える成長を妨げる最も低い化合物濃度をＭＩＣと判定した。
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）の測定
ＬＢブロス中のペプチドを丸底９６ウェルアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｎｏ３７８８）中で０．１ｍｌの最終容量まで二倍段階希釈することによって、ＭＩＣを決定した。ペプチドを最初に１００％ ＤＭＳＯで１０ｍＭに再懸濁し、続いてＬＢ培地で適切な濃度に希釈した。各ウェルに５×１０５ＣＦＵ／ｍｌのスクリーニング染色液を接種し、撹拌せずに３７℃で１８時間インキュベートした。プレートを目で採点し、目に見える成長を妨げる最も低い化合物濃度をＭＩＣと判定した。
【表3】
【0133】
本開示の好ましい実施形態を本明細書に示し、説明してきたが、このような実施形態は例として提供されているに過ぎないことは当業者には明らかであろう。ここで、当業者は、多数の変化形、変更および置換を本発明から逸脱することなく想定するであろう。本明細書に記載されている実施形態に対する様々な代替形態が、本発明を実施する際に使用され得ることを理解されたい。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義し、特許請求の範囲内の方法および構造、ならびにそれらの等価物を包含することが意図される。
【0134】
本明細書で言及される特許、公開出願、および科学文献は、当業者の知識を確立し、それぞれが具体的かつ個別であるかのように、同程度までそれら全体が参照により、本明細書に組み込まれている。
【図1A】
【図1B】
【図2A】
【図2B】
【図3A】
【図3B】
【国際調査報告】