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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-06-25
(54)【発明の名称】ハイブチミブ中間体およびその調製法
(51)【国際特許分類】
C07C 69/65 20060101AFI20240618BHJP
C07C 67/313 20060101ALI20240618BHJP
C07C 27/02 20060101ALI20240618BHJP
C07C 59/56 20060101ALI20240618BHJP
C07C 69/732 20060101ALN20240618BHJP
C07C 67/31 20060101ALN20240618BHJP
C07C 51/09 20060101ALN20240618BHJP
【ＦＩ】
C07C69/65 CSP
C07C67/313
C07C27/02
C07C59/56
C07C69/732 Z
C07C67/31
C07C51/09
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023577748
(86)(22)【出願日】2022-06-15
(85)【翻訳文提出日】2023-12-15
(86)【国際出願番号】 CN2022098917
(87)【国際公開番号】W WO2022262768
(87)【国際公開日】2022-12-22
(31)【優先権主張番号】202110669168.1
(32)【優先日】2021-06-17
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】510116819
【氏名又は名称】浙江海正薬業股▲ふん▼有限公司
【氏名又は名称原語表記】Ｚｈｅｊｉａｎｇ Ｈｉｓｕｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＣＯ．，ＬＴＤ．
【住所又は居所原語表記】Ｎｏ．４６ Ｗａｉｓｈａ Ｒｏａｄ，Ｊｉａｏｊｉａｎｇ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ，Ｔａｉｚｈｏｕ，Ｚｈｅｊｉａｎｇ ３１８０００，Ｐ．Ｒ．Ｃｈｉｎａ
(74)【代理人】
【識別番号】110000338
【氏名又は名称】弁理士法人 ＨＡＲＡＫＥＮＺＯ ＷＯＲＬＤ ＰＡＴＥＮＴ ＆ ＴＲＡＤＥＭＡＲＫ
(72)【発明者】
【氏名】李旭飛
(72)【発明者】
【氏名】呉金竜
(72)【発明者】
【氏名】張勇
(72)【発明者】
【氏名】張雲才
(72)【発明者】
【氏名】徐肖傑
(72)【発明者】
【氏名】陳磊
(72)【発明者】
【氏名】王暁明
(72)【発明者】
【氏名】陳延安
(72)【発明者】
【氏名】金美春
(72)【発明者】
【氏名】周亜茜
(72)【発明者】
【氏名】▲ザン▼冬凱
【テーマコード（参考）】
4H006
【Ｆターム（参考）】
4H006AA01
4H006AA02
4H006AB84
4H006AC41
4H006AC46
4H006AC47
4H006AC48
4H006AC52
4H006BA02
4H006BA29
4H006BA51
4H006BA66
4H006BA69
4H006BB14
4H006BB20
4H006BB24
4H006BC10
4H006BC31
4H006BE23
4H006BE41
4H006BJ50
4H006BM30
4H006BM71
4H006BN10
4H006BS10
4H006BS85
4H006FC52
4H006FE11
4H006FE73
4H006KA31
4H006KF10
(57)【要約】
本発明は、ハイブチミブ中間体およびその調製法を提供する。この方法は以下の工程からなる：ｐ－フルオロベンゾイル酪酸の入手しやすい原料を、安価なスルホニルヒドラジドと反応させてスルホニルヒドラゾンバレレートを得、次いでスルホニルヒドラゾンバレレートをアルカリ性条件下で二酸化炭素と反応させてＺ配置を有する式ＶＩの化合物を得、次いで式ＶＩの化合物をアシル化、還元および加水分解に供して、（Ｚ）－５－（４－フルオロフェニル）－６－ヒドロキシ－ヘキサ－４－エン酸のハイブチミブ中間体を得る。この調製方法は、入手が容易で安価な原料を使用し、反応条件が穏やかであり、操作が簡単かつ安全であり、立体選択性がよく、収率が高く、コストが低く、工業的な大規模生産に適している。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式ＶＩの化合物：【化1】
ここで、Ｒは、Ｃ１－Ｃ７アルキル、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２または－ＣＨ２－Ｃ６Ｈ５、好ましくはＣ１－Ｃ４アルキル、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２または－ＣＨ２－Ｃ６Ｈ５、より好ましくは－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２または－ＣＨ２－Ｃ６Ｈ５から選択される。
【請求項2】
請求項１に記載の式ＶＩの化合物を調製する方法であって、以下：工程（ａ）：式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物と反応させて式Ｖの化合物を得る工程；
【化2】
工程（ｂ）：塩基性条件下で、前記式Ｖの化合物をＣＯ２と加熱反応させ、前記式ＶＩの化合物を得る工程；
【化3】
を含み、
ここで、Ｒは請求項１で定義した通りであり；Ｒ’はアルキル、置換または非置換のアリール、好ましくはＣ１－Ｃ３アルキル、置換または非置換のフェニル、より好ましくはｐ－トリルまたはメチル、最も好ましくはｐ－トリルである、方法。
【請求項3】
工程（ａ）の反応に使用される溶媒が、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、アリルアルコール、ベンジルアルコールまたはトルエンから選択され、好ましくはメタノール、エタノール、ｎ－プロパノールまたはトルエンから選択され、より好ましくはメタノールまたはエタノールから選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項4】
工程（ａ）の反応に使用される酸が、無機酸または有機酸であり、好ましくは濃硫酸、濃塩酸、リン酸、三フッ化ホウ素エーテル（ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ）、三酸化アルミニウム（Ａｌ２Ｏ３）、トリフルオロ酢酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸または強酸性カチオン樹脂であり、より好ましくは濃硫酸、三フッ化ホウ素エーテル（ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ）、ｐ－トルエンスルホン酸または強酸性カチオン樹脂であり、より好ましくは濃硫酸またはｐ－トルエンスルホン酸である、請求項２に記載の方法。
【請求項5】
工程（ａ）における反応温度が、２５℃から反応用溶媒の還流温度までの範囲であり、好ましくは反応用溶媒の還流温度である、請求項２に記載の方法。
【請求項6】
工程（ｂ）の反応に使用される溶媒が、Ｎ，Ｎジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、スルホラン、ジメチルスルホン、１，３－ジメチル－２－イミダゾリノン（ＤＭＩ）、１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２（１Ｈ）－ピリミジノン（ＤＭＰＵ）またはそれらの混合物から選択され、好ましくはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルスルホン、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２（１Ｈ）－ピリミジノン（ＤＭＰＵ）またはそれらの混合物から選択され、より好ましくはＮ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）とジメチルスルホンの混合物から選択される、請求項２～５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項7】
工程（ｂ）において使用される塩基が、無機塩基または有機塩基であり、前記無機塩基は炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）、リン酸カリウム（Ｋ３ＰＯ４）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水素化ナトリウム（ＮａＨ）から選択され、前記有機塩基はナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ブチルリチウム、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン（ＤＢＮ）、トリエチレンジアミンまたは１，１，３，３－テトラメチルグアニジンから選択され；前記使用される塩基は、好ましくは水素化ナトリウム（ＮａＨ）または１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）である、請求項２～５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項8】
工程（ｂ）における加熱反応の反応温度が５０～９５℃、好ましくは８０～８５℃である、請求項２～５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項9】
工程（ｂ）の塩基性条件下での塩基の、前記式Ｖの化合物に対するモル比が３～４．５：１、好ましくは４：１であり；工程（ｂ）の反応に使用される溶媒の体積が式Ｖの化合物の重量の３～６倍、好ましくは３～４倍であり、単位がＬ／ｋｇである、請求項２～５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項10】
請求項１に記載の式ＶＩの化合物から、式ＶＩＩの化合物を調製する方法であって、前記式ＶＩの化合物をハロゲン化アシルまたは混合無水物に変換し、次いで選択的還元反応および加水分解反応を行い、前記式ＶＩＩの化合物を得ることを含み：【化4】
ここで、前記式ＶＩの化合物は酸ハロゲン化物と反応してハロゲン化アシルを形成するか、または前記式ＶＩの化合物はアシル化剤と反応して、混合無水物を形成し；前記酸ハロゲン化物は好ましくは酸塩化物、より好ましくは塩化オキサリルであり；前記アシル化剤は好ましくはクロロホルメート、より好ましくはクロロホルメートメチル、クロロホルメートエチル、クロロホルメートプロピルまたはクロロホルメートイソブチルであり；
Ｒは請求項１で定義した通りである、方法。
【請求項11】
前記式ＶＩの化合物と前記酸ハロゲン化物との前記反応のための溶媒が、トルエン、ジクロロメタンまたはそれらの混合物、好ましくはトルエンおよびジクロロメタンの混合物から選択され；前記式ＶＩの化合物と前記酸ハロゲン化物との反応温度が０～１５℃、好ましくは０～１０℃であり；前記式ＶＩの化合物の前記酸ハロゲン化物に対するモル比が１：１．１～１．３である、請求項１０に記載の方法。
【請求項12】
前記式ＶＩの化合物と前記アシル化剤との反応温度が－２０～０℃、好ましくは－１０～０℃であり；前記式ＶＩの化合物の前記アシル化剤に対するモル比が１：１．１～１．３である、請求項１０に記載の方法。
【請求項13】
前記還元反応の反応温度が－６０～－１５℃、好ましくは－５０～－４０℃であり；前記還元反応のための還元剤が水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素カリウム、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムであり；前記還元反応のための還元剤の前記式ＶＩの化合物に対するモル比が１．２～１．３：１であり；前記還元反応のためのメタノールまたはエタノールの、前記式ＶＩの化合物に対する体積質量比が１．０～１．２：１（単位：Ｌ／ｋｇ）である、請求項１０～１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項14】
前記加水分解反応のための塩基が、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、好ましくは水酸化ナトリウムである、請求項１０～１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項15】
請求項１に記載の式ＶＩの化合物から式ＶＩＩの化合物を調製する方法であって、以下：工程Ａ：式ＶＩの化合物を酸ハロゲン化物と反応させてハロゲン化アシル（すなわち、式ＶＩ－Ａ１の化合物）を形成するか、または式ＶＩの化合物をアシル化剤と反応させて混合無水物（すなわち、式ＶＩ－Ａ２の化合物）を形成する工程；
【化5】
工程Ｂ：工程Ａで得られた式ＶＩ－Ａ１の化合物または式ＶＩ－Ａ２の化合物に対して選択的還元反応を行い、式ＶＩ－Ｂの化合物を得る工程；
【化6】
工程Ｃ：工程Ｂで得られた式ＶＩ－Ｂの化合物に対して加水分解反応を行い、式ＶＩＩの化合物を得る工程、
【化7】
を含み、
ここで、Ｒは請求項１で定義した通りであり；Ｒ１はＣ１－Ｃ４アルキル、好ましくはメチル、エチル、ｎ－プロピルまたはイソブチルであり；Ｘはハロゲン原子、好ましくは塩素（Ｃｌ）である、方法。
【請求項16】
工程Ａにおける式ＶＩの化合物と酸ハロゲン化物との反応のための溶媒が、トルエン、ジクロロメタンまたはそれらの混合物、好ましくはトルエンとジクロロメタンとの混合物から選択され；前記式ＶＩの化合物と前記酸ハロゲン化物との反応温度が０～１５℃、好ましくは０～１０℃であり；前記式ＶＩの化合物の前記酸ハロゲン化物に対するモル比が１：１．１～１．３であり；前記酸ハロゲン化物が酸塩化物、好ましくは塩化オキサリルである、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
工程Ａにおける式ＶＩの化合物とアシル化剤との反応のための溶媒が、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはそれらの混合物から選択され；前記式ＶＩの化合物と前記アシル化剤との反応温度は、－２０～０℃、好ましくは－１０～０℃であり；前記式ＶＩの化合物の前記アシル化剤に対するモル比は、１：１．１～１．３であり；前記アシル化剤は好ましくはクロロホルメートであり、より好ましくはクロロホルメートメチル、クロロホルメートエチル、クロロホルメートプロピルまたはクロロホルメートイソブチルである、請求項１５に記載の方法。
【請求項18】
工程Ｂにおける還元反応のための溶媒がトルエン、ジクロロメタンまたはそれらの混合物から選択され；前記還元反応の反応温度が－６０～－１５℃、好ましくは－５０～－４０℃であり；前記還元反応のための還元剤が水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素カリウム、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムであり；前記還元反応における還元剤の、工程Ａにおける式ＶＩの化合物に対するモル比が１．２～１．３：１であり；メタノールまたはエタノールが、前記還元反応において還元剤を活性化するために使用され、ここで、メタノールまたはエタノールの、工程Ａにおける式ＶＩの化合物に対する体積質量比は、１．０～１．２：１（単位：Ｌ／ｋｇ）である、請求項１５～１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項19】
工程Ｃにおける加水分解反応のための塩基が、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムであり、好ましくは水酸化ナトリウムである、請求項１５～１８のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、医薬化学の分野に属し、具体的には、ハイブチミブの主要中間体（Ｚ）－５－（４－フルオロフェニル）－６－ヒドロキシ－ヘキサ－４－エン酸の調製、主要中間体（Ｚ）－５－（４－フルオロフェニル）－６－ヒドロキシ－ヘキサ－４－エン酸の調製に使用される中間体化合物ＶＩ、および中間体である式ＶＩの化合物の調製方法に関する。
【化1】
【背景技術】
【0002】
ハイブチミブ（ＨＳ－２５）は、以下の構造式を有するコレステロール低下薬剤である：
【化2】
【0003】
ハイブチミブの構造には三置換シス－オレフィン構造がある。有機構造理論および関連する実験によると、ハイブチミブ構造中のシス－オレフィンのギブス自由エネルギーは、そのトランス異性体のそれよりも高く、すなわち、トランス－オレフィンは所望のシス－オレフィンよりも安定である。したがって、従来のオレフィン合成法、例えばＷｉｔｔｉｇ－Ｈｏｒｎｅｒ反応、水酸基脱水反応、アルドール縮合反応、オレフィン転位反応、酸化反応等で得られるハイブチミブ三置換体は、主にトランスオレフィンとなる。例えば、Ｗｉｔｔｉｇ－Ｈｏｒｎｅｒ反応で得られる生成物中のトランス－オレフィン／シス－オレフィンは３／１程度であり、アルドール縮合反応で得られる生成物中のトランス－オレフィン／シス－オレフィンは９／１程度である。合成法によっては、少量のシス－オレフィンを得ることができても、後処理工程やその後の反応工程で、より安定なトランス－オレフィンに容易に変換することができる。しかし、トランス－オレフィンはハイブチミブの商業的生産には使用できない。したがって、高い選択性でシス－オレフィン構造を得ることが、ハイブチミブの合成における困難かつ重要なポイントであることが決定される。ＷＯ２０１１０１７９０７は、ハイブチミブの調製法を開示しているが、この方法の合成経路は長すぎ、シス配座二重結合（すなわちＺ配座、以下Ｚ配座がシス－オレフィンを表すのに用いられる）を立体選択的に生産することができず、工業的生産に適さない工程もある。ＷＯ２０１５１８８７２７は、ハイブチミブとその主要中間体（Ｚ）－５－（４－フルオロフェニル）－６－ヒドロキシ－ヘキサ－４－エン酸を調製する別の方法を開示している。中間体の構造式は以下の通りである：
【化3】
【0004】
主要中間体（Ｚ）－５－（４－フルオロフェニル）－６－ヒドロキシ－ヘキサ－４－エン酸の調製法は、ハイブチミブ製造プロセス全体のコスト、難易度、工業的実現性に直接影響する。ＷＯ２０１５１８８７２７に開示されたハイブチミブの主要中間体（Ｚ）－５－（４－フルオロフェニル）－６－ヒドロキシ－ヘキサ－４－エン酸の調製ルートは次の通りである：工程１：出発物質としてメトキシカルボニルシクロペンタノンを用い、反応溶媒としてアセトニトリルを用い、硫酸銅で加圧触媒酸化を行って開環ケトンエステルを得る工程；工程２：開環ケトンエステルとグリニャール試薬との付加反応を行い、第三級アルコールを得る工程；工程３：得られた第三級アルコールを脱水剤であるトリフルオロメタンスルホン酸無水物と加熱還流し、Ｚ－α，β－不飽和エステルを得る工程；工程４：水素化ジイソブチルアルミニウムでエステルを選択的に還元し、ハイブチミブの主要中間体（Ｚ）－５－（４－フルオロフェニル）－６－ヒドロキシ－ヘキサ－４－エン酸を得る工程。ＷＯ２０１５１８８７２７に開示された上記の調製方法では、第一工程の加圧酸化反応はフリーラジカル反応であり、温度制御が難しく、大規模生産ではリスクが高い；第二工程のグリニャール付加反応は、スケールアップ生産では収率が低く、この反応には大量のグリニャール試薬が必要であり、３０キログラムのシス－オレフィンを生産するのに約２０００リットルのグリニャール試薬が必要であり、生産操作が難しい；第三工程および第四工程においては、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と水素化ジイソブチルアルミニウムという高価な試薬を使用し、同時に、工程操作が複雑で、工業的な調製に適していない；トリフルオロメタンスルホン酸無水物は高価で、可燃性で危険な製品であり、ジイソブチルアルミニウムハイドライドの後処理は非常に面倒で、工業的な生産に適していない。要約すると、ハイブチミブの主要中間体（Ｚ）－５－（４－フルオロフェニル）－６－ヒドロキシ－ヘキサ－４－エン酸の上記既存の合成法は、リスクが高く、操作が複雑で、収率が低く、コストが高いなどの問題があり、ハイブチミブの大規模生産への適用には限界がある。
【0005】
したがって、重要な中間体である（Ｚ）－５－（４－フルオロフェニル）－６－ヒドロキシ－ヘキサ－４－エン酸の新たな調製法を開発し、既存の方法の高いリスク、複雑な操作、低い収率、高いコストの問題を克服する必要がある。
【発明の概要】
【0006】
上記の技術的課題を解決するために、本発明の第一の態様では、式ＶＩの化合物が提供される：
ここで、Ｒは、Ｃ１－Ｃ７アルキル、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２または－ＣＨ２－Ｃ６Ｈ５、好ましくはＣ１－Ｃ４アルキル、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２または－ＣＨ２－Ｃ６Ｈ５、より好ましくは－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２または－ＣＨ２－Ｃ６Ｈ５から選択される。
【化4】
ここで、Ｒは、Ｃ１－Ｃ７アルキル、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２または－ＣＨ２－Ｃ６Ｈ５、好ましくはＣ１－Ｃ４アルキル、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２または－ＣＨ２－Ｃ６Ｈ５、より好ましくは－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２または－ＣＨ２－Ｃ６Ｈ５から選択される。
【0007】
本発明の別の態様において、式ＶＩの化合物を調製する方法が提供され、該方法は以下を含む：
工程（ａ）：式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物と反応させて式Ｖの化合物を得る工程；
工程（ｂ）：塩基性条件下で、式Ｖの化合物をＣＯ２と加熱反応させ、式ＶＩの化合物を得る工程；
ここで、Ｒは、Ｃ１－Ｃ７アルキル、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２または－ＣＨ２－Ｃ６Ｈ５、好ましくはＣ１－Ｃ４アルキル、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２または－ＣＨ２－Ｃ６Ｈ５、より好ましくは－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２または－ＣＨ２－Ｃ６Ｈ５から選択され；Ｒ’はアルキル、置換または非置換のアリール、好ましくはＣ１－Ｃ３アルキル、置換または非置換のフェニル、より好ましくはｐ－トリルまたはメチル、最も好ましくはｐ－トリルである。
工程（ａ）：式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物と反応させて式Ｖの化合物を得る工程；
【化5】
工程（ｂ）：塩基性条件下で、式Ｖの化合物をＣＯ２と加熱反応させ、式ＶＩの化合物を得る工程；
【化6】
ここで、Ｒは、Ｃ１－Ｃ７アルキル、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２または－ＣＨ２－Ｃ６Ｈ５、好ましくはＣ１－Ｃ４アルキル、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２または－ＣＨ２－Ｃ６Ｈ５、より好ましくは－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２または－ＣＨ２－Ｃ６Ｈ５から選択され；Ｒ’はアルキル、置換または非置換のアリール、好ましくはＣ１－Ｃ３アルキル、置換または非置換のフェニル、より好ましくはｐ－トリルまたはメチル、最も好ましくはｐ－トリルである。
【0008】
上記の反応工程において
工程（ａ）の反応に使用される溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、アリルアルコール、ベンジルアルコールまたはトルエンから選択され、好ましくはメタノール、エタノール、ｎ－プロパノールまたはトルエンから選択され、より好ましくはメタノールまたはエタノールから選択される。
工程（ａ）の反応に使用される溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、アリルアルコール、ベンジルアルコールまたはトルエンから選択され、好ましくはメタノール、エタノール、ｎ－プロパノールまたはトルエンから選択され、より好ましくはメタノールまたはエタノールから選択される。
【0009】
工程（ａ）の反応に使用される酸は、無機酸または有機酸であり、好ましくは濃硫酸、濃塩酸、リン酸、三フッ化ホウ素エーテル（ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ）、三酸化アルミニウム（Ａｌ２Ｏ３）、トリフルオロ酢酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸または強酸性カチオン樹脂であり、より好ましくは濃硫酸、三フッ化ホウ素エーテル（ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ）、ｐ－トルエンスルホン酸または強酸性カチオン樹脂であり、より好ましくは濃硫酸またはｐ－トルエンスルホン酸である。
【0010】
工程（ａ）における反応温度は、２５℃から反応用溶媒の還流温度の範囲であり、好ましくは反応用溶媒の還流温度である。
【0011】
工程（ｂ）の反応に使用される溶媒は、Ｎ，Ｎジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、スルホラン、ジメチルスルホン、１，３－ジメチル－２－イミダゾリノン（ＤＭＩ）、１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２（１Ｈ）－ピリミジノン（ＤＭＰＵ）またはそれらの混合物から選択され、好ましくはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルスルホン、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２（１Ｈ）－ピリミジノン（ＤＭＰＵ）またはそれらの混合物から選択され、より好ましくはＮ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）とジメチルスルホンの混合物から選択される。
【0012】
工程（ｂ）で使用される塩基は、無機塩基または有機塩基であり、無機塩基は、好ましくは炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）、リン酸カリウム（Ｋ３ＰＯ４）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水素化ナトリウム（ＮａＨ）であり、有機塩基は、好ましくはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ブチルリチウム、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン（ＤＢＮ）、トリエチレンジアミンまたは１，１，３，３－テトラメチルグアニジンであり；使用される塩基は、より好ましくは水素化ナトリウム（ＮａＨ）または１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）である。
【0013】
工程（ｂ）の加熱反応の反応温度は５０～９５℃、好ましくは８０～８５℃である。
【0014】
工程（ｂ）の塩基性条件下での塩基の、式Ｖの化合物に対するモル比は３～４．５：１、好ましくは４：１であり、工程（ｂ）の反応に使用する溶媒の体積は式Ｖの化合物の重量の３～６倍、好ましくは３～４倍であり、単位はＬ／ｋｇである。
【0015】
本発明の別の態様においては、式ＶＩの化合物から式ＶＩＩの化合物を調製する方法が提供され、該方法は式ＶＩの化合物をハロゲン化アシルまたは混合無水物に変換し、次いで選択的還元反応および加水分解反応を行い、式ＶＩＩの化合物を得ることを含み：
ここで、式ＶＩの化合物は酸ハロゲン化物と（ＤＭＦ触媒下で）反応してハロゲン化アシルを形成するか、または式ＶＩの化合物はアシル化剤と（（トリエチルアミンなどの）酸結合剤の存在下で）反応して混合無水物を形成し；酸ハロゲン化物は、好ましくは酸塩化物、より好ましくは塩化オキサリルであり；アシル化剤は、好ましくはクロロホルメート、より好ましくはクロロホルメートメチル、クロロホルメートエチル、クロロホルメートプロピルまたはクロロホルメートイソブチルであり；
Ｒは、Ｃ１－Ｃ７アルキル、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２または－ＣＨ２－Ｃ６Ｈ５、好ましくはＣ１－Ｃ４アルキル、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２または－ＣＨ２－Ｃ６Ｈ５、より好ましくは－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２または－ＣＨ２－Ｃ６Ｈ５から選択される。
式ＶＩの化合物と酸ハロゲン化物との反応のための溶媒は、トルエン、ジクロロメタンまたはそれらの混合物、好ましくはトルエンとジクロロメタンとの混合物から選択され；式ＶＩの化合物と酸ハロゲン化物との反応温度は０～１５℃、好ましくは０～１０℃である；式ＶＩの化合物の酸ハロゲン化物に対するモル比は１：１．１～１．３である。
【化7】
ここで、式ＶＩの化合物は酸ハロゲン化物と（ＤＭＦ触媒下で）反応してハロゲン化アシルを形成するか、または式ＶＩの化合物はアシル化剤と（（トリエチルアミンなどの）酸結合剤の存在下で）反応して混合無水物を形成し；酸ハロゲン化物は、好ましくは酸塩化物、より好ましくは塩化オキサリルであり；アシル化剤は、好ましくはクロロホルメート、より好ましくはクロロホルメートメチル、クロロホルメートエチル、クロロホルメートプロピルまたはクロロホルメートイソブチルであり；
Ｒは、Ｃ１－Ｃ７アルキル、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２または－ＣＨ２－Ｃ６Ｈ５、好ましくはＣ１－Ｃ４アルキル、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２または－ＣＨ２－Ｃ６Ｈ５、より好ましくは－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２または－ＣＨ２－Ｃ６Ｈ５から選択される。
式ＶＩの化合物と酸ハロゲン化物との反応のための溶媒は、トルエン、ジクロロメタンまたはそれらの混合物、好ましくはトルエンとジクロロメタンとの混合物から選択され；式ＶＩの化合物と酸ハロゲン化物との反応温度は０～１５℃、好ましくは０～１０℃である；式ＶＩの化合物の酸ハロゲン化物に対するモル比は１：１．１～１．３である。
【0016】
式ＶＩの化合物とアシル化剤の反応温度は－２０～０℃、好ましくは－１０～０℃；式ＶＩの化合物のアシル化剤に対するモル比は１：１．１～１．３である。
【0017】
還元反応の反応温度は－６０～－１５℃、好ましくは－５０～－４０℃であり；還元反応のための還元剤は水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素カリウム、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムであり；還元反応のための還元剤の、式ＶＩの化合物に対するモル比は１．２～１．３：１であり；還元反応のためのメタノールまたはエタノールの、式ＶＩの化合物に対する体積質量比は１．０～１．２：１（単位：Ｌ／ｋｇ）である。
【0018】
加水分解反応の塩基は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムであり、好ましくは水酸化ナトリウムである。
【0019】
本発明の別の態様においては、式ＶＩの化合物から式ＶＩＩの化合物を調製する方法が提供され、該方法は以下を含む：
工程Ａ：式ＶＩの化合物を酸ハロゲン化物と反応させてハロゲン化アシル（すなわち、式ＶＩ－Ａ１の化合物）を形成するか、または式ＶＩの化合物をアシル化剤と反応させて混合無水物（すなわち、式ＶＩ－Ａ２の化合物）を形成する；
工程Ｂ：工程Ａで得られた式ＶＩ－Ａ１の化合物または式ＶＩ－Ａ２の化合物に対して選択的還元反応を行い、式ＶＩ－Ｂの化合物を得る；
工程Ｃ：工程Ｂで得られた式ＶＩ－Ｂの化合物に対して加水分解反応を行い、式ＶＩＩの化合物を得る、
ここで、Ｒは、Ｃ１－Ｃ７アルキル、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２または－ＣＨ２－Ｃ６Ｈ５、好ましくはＣ１－Ｃ４アルキル、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２または－ＣＨ２－Ｃ６Ｈ５、より好ましくは－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２または－ＣＨ２－Ｃ６Ｈ５から選択され；Ｒ１はＣ１－Ｃ４アルキル、好ましくはメチル、エチル、ｎ－プロピルまたはイソブチルであり；Ｘはハロゲン原子、好ましくは塩素（Ｃｌ）である。
工程Ａ：式ＶＩの化合物を酸ハロゲン化物と反応させてハロゲン化アシル（すなわち、式ＶＩ－Ａ１の化合物）を形成するか、または式ＶＩの化合物をアシル化剤と反応させて混合無水物（すなわち、式ＶＩ－Ａ２の化合物）を形成する；
【化8】
工程Ｂ：工程Ａで得られた式ＶＩ－Ａ１の化合物または式ＶＩ－Ａ２の化合物に対して選択的還元反応を行い、式ＶＩ－Ｂの化合物を得る；
【化9】
工程Ｃ：工程Ｂで得られた式ＶＩ－Ｂの化合物に対して加水分解反応を行い、式ＶＩＩの化合物を得る、
【化10】
ここで、Ｒは、Ｃ１－Ｃ７アルキル、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２または－ＣＨ２－Ｃ６Ｈ５、好ましくはＣ１－Ｃ４アルキル、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２または－ＣＨ２－Ｃ６Ｈ５、より好ましくは－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２または－ＣＨ２－Ｃ６Ｈ５から選択され；Ｒ１はＣ１－Ｃ４アルキル、好ましくはメチル、エチル、ｎ－プロピルまたはイソブチルであり；Ｘはハロゲン原子、好ましくは塩素（Ｃｌ）である。
【0020】
工程Ａにおける式ＶＩの化合物と酸ハロゲン化物との反応のための溶媒は、トルエン、ジクロロメタンまたはそれらの混合物、好ましくはトルエンとジクロロメタンとの混合物から選択され；式ＶＩの化合物と酸ハロゲン化物との反応温度は０～１５℃、好ましくは０～１０℃であり；式ＶＩの化合物の酸ハロゲン化物に対するモル比は１：１．１～１．３であり；酸ハロゲン化物は酸塩化物、好ましくは塩化オキサリルである。
【0021】
工程Ａにおける式ＶＩの化合物とアシル化剤との反応のための溶媒は、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはそれらの混合物から選択され；式ＶＩの化合物とアシル化剤との反応温度は－２０～０℃、好ましくは－１０～０℃であり；式ＶＩの化合物のアシル化剤に対するモル比は１：１．１～１．３であり；アシル化剤は好ましくはクロロホルメートであり、より好ましくはクロロホルメートメチル、クロロホルメートエチル、クロロホルメートプロピルまたはクロロホルメートイソブチルである。
【0022】
工程Ｂにおける還元反応のための溶媒は、トルエン、ジクロロメタンまたはそれらの混合物から選択され；還元反応の反応温度は、－６０～－１５℃、好ましくは－５０～－４０℃であり；還元反応のための還元剤は、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素カリウムであり、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムであり；還元反応における還元剤の、工程Ａの式ＶＩの化合物に対するモル比は、１．２～１．３：１であり；メタノールまたはエタノールは、還元反応において還元剤を活性化するために使用され、ここで、メタノールまたはエタノールの、工程Ａにおける式ＶＩの化合物に対する体積質量比は、１．０～１．２：１（単位：Ｌ／ｋｇ）である。
【0023】
工程Ｃの加水分解反応のための塩基は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムであり、好ましくは水酸化ナトリウムである。
【0024】
本発明の利点は以下の通りである：
本発明により提供されるハイブチミブ中間体の調製方法において式Ｖの化合物は、入手しやすい原料の式ＩＩＩのｐ－フルオロベンゾイル酪酸化合物と安価な式ＩＶのスルホニルヒドラジド化合物を反応させることにより得られ、反応条件は穏やかで、危険な試薬を使用せず、生産物の後処理および精製方法が操作しやすい；式Ｖの化合物は塩基性条件下でＣＯ２と反応し、Ｚ配置の式ＶＩの化合物を得（得られた生産物中における、Ｚ配置生産物のＥ配置生産物に対する比率は１５／１より大きい）、これは工業的な大規模生産に適している；還元反応において、高価な水素化ジイソブチルアルミニウムの代わりに、安価で入手しやすい水素化ホウ素ナトリウムが使用され、水素化ホウ素ナトリウム反応の後処理が簡単である；本発明の方法によって調製されるハイブチミブの主要中間体（Ｚ）－５－（４－フルオロフェニル）－６－ヒドロキシ－ヘキサ－４－エン酸（式ＶＩＩの化合物）の収率は、ＷＯ２０１５／１８８７２７特許の収率よりもはるかに高く、コストがはるかに低減される。要約すると、本発明が提供する調製方法は、入手が容易で安価な原料を使用し、反応条件が穏やかであり、操作が簡単かつ安全であり、立体選択性がよく、収率が高く、コストが低く、工業的な大規模生産に適している。
本発明により提供されるハイブチミブ中間体の調製方法において式Ｖの化合物は、入手しやすい原料の式ＩＩＩのｐ－フルオロベンゾイル酪酸化合物と安価な式ＩＶのスルホニルヒドラジド化合物を反応させることにより得られ、反応条件は穏やかで、危険な試薬を使用せず、生産物の後処理および精製方法が操作しやすい；式Ｖの化合物は塩基性条件下でＣＯ２と反応し、Ｚ配置の式ＶＩの化合物を得（得られた生産物中における、Ｚ配置生産物のＥ配置生産物に対する比率は１５／１より大きい）、これは工業的な大規模生産に適している；還元反応において、高価な水素化ジイソブチルアルミニウムの代わりに、安価で入手しやすい水素化ホウ素ナトリウムが使用され、水素化ホウ素ナトリウム反応の後処理が簡単である；本発明の方法によって調製されるハイブチミブの主要中間体（Ｚ）－５－（４－フルオロフェニル）－６－ヒドロキシ－ヘキサ－４－エン酸（式ＶＩＩの化合物）の収率は、ＷＯ２０１５／１８８７２７特許の収率よりもはるかに高く、コストがはるかに低減される。要約すると、本発明が提供する調製方法は、入手が容易で安価な原料を使用し、反応条件が穏やかであり、操作が簡単かつ安全であり、立体選択性がよく、収率が高く、コストが低く、工業的な大規模生産に適している。
【発明を実施するための形態】
【0025】
以下、好ましい実施例および具体的な操作を通じて本発明をさらに説明するが、本発明は実施例の範囲に限定されるものではない。
【0026】
原材料と試薬の供給源と仕様：
ｐ－フルオロベンゾイル酪酸メチル（式ＩＩＩ－１、自作、合成法についてはApplications of Disspiroketals in Synthesis, Entwistle, David Andrew, University of Cambridge, 1993を参照）、ｐ－フルオロベンゾイル酪酸エチル（式ＩＩＩ－２、自作、合成法についてはApplications of Disspiroketals in Synthesis, Entwistle, David Andrew, University of Cambridge, 1993を参照）、ｐ－トルエンスルホニルヒドラジド（ＩＶ－１）、メタンスルホニルヒドラジド（式ＩＶ－２）；ＤＢＵ、ＮＭＰ；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、スルホランなどの溶媒；ｐ－トルエンスルホン酸、濃硫酸、濃塩酸などの酸；炭酸セシウム、リン酸カリウム、水素化ナトリウムなどの塩基；これらはすべて市販品であり、化学的に純粋または分析的に純粋である。
ｐ－フルオロベンゾイル酪酸メチル（式ＩＩＩ－１、自作、合成法についてはApplications of Disspiroketals in Synthesis, Entwistle, David Andrew, University of Cambridge, 1993を参照）、ｐ－フルオロベンゾイル酪酸エチル（式ＩＩＩ－２、自作、合成法についてはApplications of Disspiroketals in Synthesis, Entwistle, David Andrew, University of Cambridge, 1993を参照）、ｐ－トルエンスルホニルヒドラジド（ＩＶ－１）、メタンスルホニルヒドラジド（式ＩＶ－２）；ＤＢＵ、ＮＭＰ；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、スルホランなどの溶媒；ｐ－トルエンスルホン酸、濃硫酸、濃塩酸などの酸；炭酸セシウム、リン酸カリウム、水素化ナトリウムなどの塩基；これらはすべて市販品であり、化学的に純粋または分析的に純粋である。
【0027】
本発明では、以下の略語を使用する：
ＥＡ：酢酸エチル
ＤＢＵ：１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン
ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリドン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＩ：１，３－ジメチル－２－イミダゾリノン
ＤＭＰＵ：１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２（１Ｈ）－ピリミジノン
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＤＢＮ：１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン
室温：２５℃±５℃を指す
ＥＡ：酢酸エチル
ＤＢＵ：１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン
ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリドン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＩ：１，３－ジメチル－２－イミダゾリノン
ＤＭＰＵ：１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２（１Ｈ）－ピリミジノン
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＤＢＮ：１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン
室温：２５℃±５℃を指す
【0028】
実施例１：メチル５－（４－フルオロフェニル）－５－ｐ－トルエンスルホニルヒドラゾンバレレート（Ｖ－１）の調製
ｐ－フルオロベンゾイル酪酸メチル（式ＩＩＩ－１）９６Ｋｇをメタノール７００Ｌに加え、ｐ－トルエンスルホン酸１Ｋｇおよびｐ－トルエンスルホニルヒドラジド（ＩＶ－１）１０３Ｋｇを加え、上記混合物を８時間還流加熱した後、加熱を停止し、反応液を室温まで自然冷却し、濾過した。濾過ケーキを少量のメタノールで洗浄し、乾燥して、ＨＰＬＣ純度９８％、収率約９３％のメチル５－（４－フルオロフェニル）－５－ｐ－トルエンスルホニルヒドラゾンバレレート（Ｖ－１）約１５６Ｋｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １．５７（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｍ，５Ｈ），２．６７（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），７．１９－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１０．７０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化11】
ｐ－フルオロベンゾイル酪酸メチル（式ＩＩＩ－１）９６Ｋｇをメタノール７００Ｌに加え、ｐ－トルエンスルホン酸１Ｋｇおよびｐ－トルエンスルホニルヒドラジド（ＩＶ－１）１０３Ｋｇを加え、上記混合物を８時間還流加熱した後、加熱を停止し、反応液を室温まで自然冷却し、濾過した。濾過ケーキを少量のメタノールで洗浄し、乾燥して、ＨＰＬＣ純度９８％、収率約９３％のメチル５－（４－フルオロフェニル）－５－ｐ－トルエンスルホニルヒドラゾンバレレート（Ｖ－１）約１５６Ｋｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １．５７（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｍ，５Ｈ），２．６７（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），７．１９－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１０．７０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0029】
実施例２：エチル５－（４－フルオロフェニル）－５－ｐ－トルエンスルホニルヒドラゾンバレレート（Ｖ－２）の調製
ｐ－フルオロベンゾイル酪酸エチル（式ＩＩＩ－２）１００Ｋｇを無水エタノール７００Ｌに加え、ｐ－トルエンスルホン酸１Ｋｇおよびｐ－トルエンスルホニルヒドラジド（ＩＶ－１）１０６Ｋｇを加え、上記混合物を８時間還流加熱した後、加熱を停止し、反応液を室温まで自然冷却し、濾過した。濾過ケーキを少量のエタノールで洗浄し、乾燥して、ＨＰＬＣ純度９７％、収率８６％のエチル５－（４－フルオロフェニル）－５－ｐ－トルエンスルホニルヒドラゾンバレレート（Ｖ－２）１４６．３Ｋｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １．１６（ｔ，３Ｈ） １．５７（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｍ，５Ｈ），２．６７（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１０．７１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化12】
ｐ－フルオロベンゾイル酪酸エチル（式ＩＩＩ－２）１００Ｋｇを無水エタノール７００Ｌに加え、ｐ－トルエンスルホン酸１Ｋｇおよびｐ－トルエンスルホニルヒドラジド（ＩＶ－１）１０６Ｋｇを加え、上記混合物を８時間還流加熱した後、加熱を停止し、反応液を室温まで自然冷却し、濾過した。濾過ケーキを少量のエタノールで洗浄し、乾燥して、ＨＰＬＣ純度９７％、収率８６％のエチル５－（４－フルオロフェニル）－５－ｐ－トルエンスルホニルヒドラゾンバレレート（Ｖ－２）１４６．３Ｋｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １．１６（ｔ，３Ｈ） １．５７（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｍ，５Ｈ），２．６７（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１０．７１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0030】
実施例３：メチル５－（４－フルオロフェニル）－５－メタンスルホニルヒドラゾン－バレレート（Ｖ－３）の調製
ｐ－フルオロベンゾイル酪酸メチル（式ＩＩＩ－１）９．６ｇを無水メタノール７０ｍｌに加え、ｐ－トルエンスルホン酸０．２ｇおよびメタンスルホニルヒドラジド（式ＩＶ－２）１０．３ｇを加え、上記混合物を８時間還流加熱した後、加熱を止め、反応液を室温まで自然冷却し、濾過した。濾過ケーキを少量のメタノールで洗浄し、乾燥して、ＨＰＬＣ純度９８％、収率９１％のメチル５－（４－フルオロフェニル）－５－メタンスルホニルヒドラゾンバレレート（Ｖ－３）１２．４ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １．５７（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），７．１９－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），１０．６３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化13】
ｐ－フルオロベンゾイル酪酸メチル（式ＩＩＩ－１）９．６ｇを無水メタノール７０ｍｌに加え、ｐ－トルエンスルホン酸０．２ｇおよびメタンスルホニルヒドラジド（式ＩＶ－２）１０．３ｇを加え、上記混合物を８時間還流加熱した後、加熱を止め、反応液を室温まで自然冷却し、濾過した。濾過ケーキを少量のメタノールで洗浄し、乾燥して、ＨＰＬＣ純度９８％、収率９１％のメチル５－（４－フルオロフェニル）－５－メタンスルホニルヒドラゾンバレレート（Ｖ－３）１２．４ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １．５７（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），７．１９－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），１０．６３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0031】
実施例４：Ｚ－５－メトキシカルボニル－２－（４－フルオロフェニル）－２－エン－バレリアン酸（ＶＩ－１）の調製
窒素雰囲気下、５００ｍｌの乾燥反応フラスコにＤＭＳＯ１８０ｍｌとメチル５－（４－フルオロフェニル）－５－ｐ－トルエンスルホニルヒドラゾンバレレート（Ｖ－１）３０ｇを加え、ＮａＨ１０ｇを数回に分けて加えた。上記の投入が完了した後、ＣＯ２を導入した。上記混合物を原料が完全に消失するまで８０～８５℃に加熱した後、加熱を停止し、反応液を室温まで冷却した。３０ｍｌの飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応をクエンチした。反応液を１５０ｍｌの冷却３Ｍ希塩酸に注いで酸性化し、酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出し、２０ｍｌの飽和食塩水で洗浄し、１５ｇ／６０ｍｌの炭酸カリウム水溶液を加えて塩を形成した。分離した水相を５Ｍ塩酸水溶液でｐＨ～４まで酸性化し、酢酸エチル３０ｍｌで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮してＺ－５－メトキシカルボニル－２－（４－フルオロフェニル）－２－エン－バレリアン酸（ＶＩ－１）１３ｇを得た［ＨＰＬＣ純度９０％、モル収率６５％］。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ２．４９－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．６４（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），６．１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．３２－７．３７（ｍ，２Ｈ），１２．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化14】
窒素雰囲気下、５００ｍｌの乾燥反応フラスコにＤＭＳＯ１８０ｍｌとメチル５－（４－フルオロフェニル）－５－ｐ－トルエンスルホニルヒドラゾンバレレート（Ｖ－１）３０ｇを加え、ＮａＨ１０ｇを数回に分けて加えた。上記の投入が完了した後、ＣＯ２を導入した。上記混合物を原料が完全に消失するまで８０～８５℃に加熱した後、加熱を停止し、反応液を室温まで冷却した。３０ｍｌの飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応をクエンチした。反応液を１５０ｍｌの冷却３Ｍ希塩酸に注いで酸性化し、酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出し、２０ｍｌの飽和食塩水で洗浄し、１５ｇ／６０ｍｌの炭酸カリウム水溶液を加えて塩を形成した。分離した水相を５Ｍ塩酸水溶液でｐＨ～４まで酸性化し、酢酸エチル３０ｍｌで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮してＺ－５－メトキシカルボニル－２－（４－フルオロフェニル）－２－エン－バレリアン酸（ＶＩ－１）１３ｇを得た［ＨＰＬＣ純度９０％、モル収率６５％］。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ２．４９－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．６４（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），６．１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．３２－７．３７（ｍ，２Ｈ），１２．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0032】
実施例５：Ｚ－５－メトキシカルボニル－２－（４－フルオロフェニル）－２－エン－バレリアン酸（ＶＩ－１）の調製
Ｎ－メチルピロリドン２００Ｌ、ジメチルスルホン１２５Ｋｇ、ＤＢＵ７０Ｋｇを５００Ｌの乾燥反応槽に加え、メチル５－（４－フルオロフェニル）－５－ｐ－トルエンスルホニルヒドラゾンバレレート（Ｖ－１）４５Ｋｇを加えた。ＣＯ２を連続的に導入し、混合物を８０～８３℃に加熱した。ＨＰＬＣで検出される原料が消失するまで反応を行い、これを終点とした。上記反応液を室温まで冷却し、ジメチルスルホンを濾過により回収した。濾過残渣を３Ｍ希塩酸４００Ｌで酸性化し、ＥＡ１２０Ｌを加えて３回抽出した。ＥＡ相を合わせ、５０Ｌの飽和食塩水で洗浄し、６０Ｋｇ／２００Ｌの炭酸カリウム水溶液を加えて塩とした。分離した水相を５Ｍ塩酸でｐＨ～４に酸性化し、酢酸エチル１２０Ｌで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮してＺ－５－メトキシカルボニル－２－（４－フルオロフェニル）－２－エン－バレリアン酸（ＶＩ－１）［ＨＰＬＣ純度９０％、モル収率７１％］２０．７５Ｋｇを得た。
【化15】
Ｎ－メチルピロリドン２００Ｌ、ジメチルスルホン１２５Ｋｇ、ＤＢＵ７０Ｋｇを５００Ｌの乾燥反応槽に加え、メチル５－（４－フルオロフェニル）－５－ｐ－トルエンスルホニルヒドラゾンバレレート（Ｖ－１）４５Ｋｇを加えた。ＣＯ２を連続的に導入し、混合物を８０～８３℃に加熱した。ＨＰＬＣで検出される原料が消失するまで反応を行い、これを終点とした。上記反応液を室温まで冷却し、ジメチルスルホンを濾過により回収した。濾過残渣を３Ｍ希塩酸４００Ｌで酸性化し、ＥＡ１２０Ｌを加えて３回抽出した。ＥＡ相を合わせ、５０Ｌの飽和食塩水で洗浄し、６０Ｋｇ／２００Ｌの炭酸カリウム水溶液を加えて塩とした。分離した水相を５Ｍ塩酸でｐＨ～４に酸性化し、酢酸エチル１２０Ｌで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮してＺ－５－メトキシカルボニル－２－（４－フルオロフェニル）－２－エン－バレリアン酸（ＶＩ－１）［ＨＰＬＣ純度９０％、モル収率７１％］２０．７５Ｋｇを得た。
【0033】
実施例６：Ｚ－５－メトキシカルボニル－２－（４－フルオロフェニル）－２－エン－バレリアン酸（ＶＩ－１）の調製
窒素条件下で、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１５０ｍｌ、ジメチルスルホン９０ｇ、メチル５－（４－フルオロフェニル）－５－ｐ－トルエンスルホニルヒドラゾンバレレート（Ｖ－１）３０ｇ、ＤＢＵ４５ｇを５００ｍｌ乾燥反応フラスコに加えた。上記の供給が完了した後、ＣＯ２を導入した。上記混合物を原料が完全に消失するまで８０～８５℃に加熱した後、加熱を停止し、反応溶液を室温まで冷却した。ジメチルスルホンを濾過により回収した。次いで、濾過残渣を冷却３Ｍ塩酸でｐＨ～４まで酸性化し、酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出し、飽和食塩水２０ｍｌで洗浄し、炭酸カリウム水溶液１５ｇ／６０ｍｌを加えて塩とした。分離した水相を５Ｍ希塩酸でｐＨ～４に酸性化し、酢酸エチル３０ｍｌで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮してＺ－５－メトキシカルボニル－２－（４－フルオロフェニル）－２－エン－バレリアン酸（ＶＩ－１）１３ｇを得た［ＨＰＬＣ純度８７％、モル収率６１％］。
【化16】
窒素条件下で、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１５０ｍｌ、ジメチルスルホン９０ｇ、メチル５－（４－フルオロフェニル）－５－ｐ－トルエンスルホニルヒドラゾンバレレート（Ｖ－１）３０ｇ、ＤＢＵ４５ｇを５００ｍｌ乾燥反応フラスコに加えた。上記の供給が完了した後、ＣＯ２を導入した。上記混合物を原料が完全に消失するまで８０～８５℃に加熱した後、加熱を停止し、反応溶液を室温まで冷却した。ジメチルスルホンを濾過により回収した。次いで、濾過残渣を冷却３Ｍ塩酸でｐＨ～４まで酸性化し、酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出し、飽和食塩水２０ｍｌで洗浄し、炭酸カリウム水溶液１５ｇ／６０ｍｌを加えて塩とした。分離した水相を５Ｍ希塩酸でｐＨ～４に酸性化し、酢酸エチル３０ｍｌで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮してＺ－５－メトキシカルボニル－２－（４－フルオロフェニル）－２－エン－バレリアン酸（ＶＩ－１）１３ｇを得た［ＨＰＬＣ純度８７％、モル収率６１％］。
【0034】
実施例７：Ｚ－５－メトキシカルボニル－２－（４－フルオロフェニル）－２－エン－バレリアン酸（ＶＩ－１）の調製
窒素条件下で、５００ｍｌの乾燥反応フラスコに、スルホラン１５０ｍｌ、メチル５－（４－フルオロフェニル）－５－ｐ－トルエンスルホニルヒドラゾンバレレート（Ｖ－１）３０ｇ、ＤＢＵ４５ｇを加えた。上記の供給が完了した後、ＣＯ２を導入した。上記混合物を原料が完全に消失するまで８０～８５℃に加熱した後、加熱を停止し、反応液を室温まで冷却し、冷却３Ｍ希塩酸１５０ｍｌでｐＨ～４まで酸性化し、酢酸エチル（２０ｍｌｘ３）で抽出し、飽和食塩水２０ｍｌで洗浄し、炭酸カリウム水溶液１５ｇ／６０ｍｌを加えて塩とした。分離した水相を５Ｍ塩酸でｐＨ～４まで酸性化し、酢酸エチル３０ｍｌで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮してＺ－５－メトキシカルボニル－２－（４－フルオロフェニル）－２－エン－バレリアン酸（ＶＩ－１）［ＨＰＬＣ純度９４％］のスルホラン混合物３０ｇを得た。
【化17】
窒素条件下で、５００ｍｌの乾燥反応フラスコに、スルホラン１５０ｍｌ、メチル５－（４－フルオロフェニル）－５－ｐ－トルエンスルホニルヒドラゾンバレレート（Ｖ－１）３０ｇ、ＤＢＵ４５ｇを加えた。上記の供給が完了した後、ＣＯ２を導入した。上記混合物を原料が完全に消失するまで８０～８５℃に加熱した後、加熱を停止し、反応液を室温まで冷却し、冷却３Ｍ希塩酸１５０ｍｌでｐＨ～４まで酸性化し、酢酸エチル（２０ｍｌｘ３）で抽出し、飽和食塩水２０ｍｌで洗浄し、炭酸カリウム水溶液１５ｇ／６０ｍｌを加えて塩とした。分離した水相を５Ｍ塩酸でｐＨ～４まで酸性化し、酢酸エチル３０ｍｌで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮してＺ－５－メトキシカルボニル－２－（４－フルオロフェニル）－２－エン－バレリアン酸（ＶＩ－１）［ＨＰＬＣ純度９４％］のスルホラン混合物３０ｇを得た。
【0035】
実施例８：式ＶＩＩの化合物の調製
工程Ａ：窒素条件下、Ｚ－５－メトキシカルボニル－２－（４－フルオロフェニル）－２－エン－バレリアン酸（化合物ＶＩ－１）１００．０ｇ（０．３９７ｍｏｌ）、トルエン６００ｍＬ、ジクロロメタン１２０ｍＬ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド２．９ｇ（０．０３９６ｍｏｌ）を２Ｌ反応フラスコに加え、溶液が透明になるまで撹拌した。反応温度を０～１０℃に下げ、塩化オキサリル６５．５ｇ（０．５１６ｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、反応温度を０～１０℃に制御し、原料が完全に反応するまで反応を続けた。飲料水４００ｍＬを滴下して反応をクエンチし、反応液を放置して分離し、水相をトルエン５０ｍＬで１回抽出した。有機相を合わせ、１％炭酸水素ナトリウム水溶液でＰＨ＝５～６に調整し、放置して分離した後、有機相を無水硫酸マグネシウム１０ｇで脱水し、濾過して酸塩化物供給液を得た。
【化18】
工程Ａ：窒素条件下、Ｚ－５－メトキシカルボニル－２－（４－フルオロフェニル）－２－エン－バレリアン酸（化合物ＶＩ－１）１００．０ｇ（０．３９７ｍｏｌ）、トルエン６００ｍＬ、ジクロロメタン１２０ｍＬ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド２．９ｇ（０．０３９６ｍｏｌ）を２Ｌ反応フラスコに加え、溶液が透明になるまで撹拌した。反応温度を０～１０℃に下げ、塩化オキサリル６５．５ｇ（０．５１６ｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、反応温度を０～１０℃に制御し、原料が完全に反応するまで反応を続けた。飲料水４００ｍＬを滴下して反応をクエンチし、反応液を放置して分離し、水相をトルエン５０ｍＬで１回抽出した。有機相を合わせ、１％炭酸水素ナトリウム水溶液でＰＨ＝５～６に調整し、放置して分離した後、有機相を無水硫酸マグネシウム１０ｇで脱水し、濾過して酸塩化物供給液を得た。
【0036】
工程Ｂ：窒素条件下、工程Ａで得られた酸塩化物供給液を２Ｌ反応フラスコに入れ、反応温度を－６０～－５０℃に下げ、水素化ホウ素ナトリウム１８．０ｇ（０．４７６ｍｏｌ）を加えた。温度を－５０～－４０℃に制御し、無水メタノール１１０ｍＬを滴下した。滴下終了後、温度を－５０～－４０℃に制御し、反応を１時間続けた。水３５０ｍＬを加えて反応をクエンチした後、反応液を希塩酸でｐＨ＝４～５に調整し、放置して分離させた。水相をジクロロメタンで２回抽出し（４０ｍＬ／回）、有機相を合わせ、減圧下濃縮して約３５０～４００ｍＬとした；有機相を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ＝８～９に調整し、放置して分離し、水相を分離して還元供給液を得た（ＨＰＬＣ純度：８５％）．
【0037】
工程Ｃ：工程Ｂで得られた還元供給液を１．５Ｌ反応フラスコに入れ、水酸化ナトリウム水溶液２００ｍｌ（調製方法：水酸化ナトリウム２３．８ｇを水２００ｍｌに溶解）を加えた。反応温度を１０～２０℃に制御し、原料が完全に反応するまで撹拌した。反応液を放置して分離し、有機相を水４０ｍｌで１回抽出し、水相を合わせ、希塩酸でｐＨ＝３～４に調整した後、酢酸エチル（１５０ｍｌ／回）で２回抽出し、酢酸エチル相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液５０ｍｌで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウム２０ｇで脱水し、濾過し、減圧下濃縮して乾固した。次に、結晶化のためにトルエンと酢酸エチルの混合溶媒を加え、固体を濾過し、真空下で乾燥して、約４８．５ｇの化合物ＶＩＩを得た（含量：９９．５０％；モル収率５４．３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ２．３７（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．７８（ｔ，１Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），１２．１６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２３［Ｍ－Ｈ］－。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ２．３７（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．７８（ｔ，１Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），１２．１６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２３［Ｍ－Ｈ］－。
【0038】
実施例９：式ＶＩＩの化合物の調製
工程Ａ：窒素雰囲気下、２００ｍｌの反応フラスコにＺ－５－メトキシカルボニル－２－（４－フルオロフェニル）－２－エン－バレリアン酸（化合物ＶＩ－１）１０．０ｇ（０．０３９７ｍｏｌ）、テトラヒドロフラン６０ｍＬ、トリエチルアミン５．２ｇ（０．０５１５ｍｏｌ）を加え、溶液が透明になるまで撹拌した。反応温度を－１０～０℃に下げ、クロロギ酸イソブチル６．０ｇ（０．０４３９ｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、原料が完全に反応するまで攪拌した。反応液を濾過し、得られた母液を減圧下濃縮乾固して混合無水物を得た。
【化19】
工程Ａ：窒素雰囲気下、２００ｍｌの反応フラスコにＺ－５－メトキシカルボニル－２－（４－フルオロフェニル）－２－エン－バレリアン酸（化合物ＶＩ－１）１０．０ｇ（０．０３９７ｍｏｌ）、テトラヒドロフラン６０ｍＬ、トリエチルアミン５．２ｇ（０．０５１５ｍｏｌ）を加え、溶液が透明になるまで撹拌した。反応温度を－１０～０℃に下げ、クロロギ酸イソブチル６．０ｇ（０．０４３９ｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、原料が完全に反応するまで攪拌した。反応液を濾過し、得られた母液を減圧下濃縮乾固して混合無水物を得た。
【0039】
工程Ｂ：窒素条件下、工程Ａで得られた混合無水物を２００ｍｌの反応フラスコに入れ、トルエン６０ｍｌを加え、溶液が透明になるまで攪拌した。反応温度を－５０～４０℃に下げ、水素化ホウ素ナトリウム１．８ｇ（０．０４７６ｍｏｌ）を加えた。温度を－５０～－４０℃に制御し、メタノール１２ｍＬを滴下した。滴下終了後、温度を－５０～－４０℃に制御し、０．５時間反応を続けた。水３５ｍＬを加えて反応をクエンチした後、反応液を希塩酸でｐＨ＝４～５に調整し、放置して分離した後、水相をトルエンで２回抽出し（５ｍＬ／回）、有機相を合わせ、減圧下濃縮して約５０ｍＬとした；有機相を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ＝８～９に調整し、放置して分離し、水相を分離して還元供給液を得た（ＨＰＬＣ純度：７０％）．
【0040】
工程Ｃ：工程Ｂで得られた還元された原料液を２００ｍｌの反応フラスコに入れ、２０ｍｌの水酸化ナトリウム水溶液（調製方法：２．４ｇの水酸化ナトリウムを２０ｍｌの水に溶解）を加えた。反応温度を１０～２０℃に制御し、原料が完全に反応するまで撹拌した。反応液を放置して分離し、有機相を水１０ｍｌで１回抽出し、水相を合わせ、希塩酸でｐＨ＝３～４に調整した後、酢酸エチルで２回抽出し（２０ｍｌ／回）、酢酸エチル相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液１０ｍｌで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウム３．５ｇで脱水し、濾過し、減圧下濃縮して乾固した。次に、結晶化のためにトルエンと酢酸エチルの混合溶媒を加え、固体を濾過し、真空下で乾燥して、約３．７ｇの化合物ＶＩＩを得た（含量：９８．２％；モル収率４０．９％）。
【0041】
実施例１０：式ＶＩＩの化合物の調製
工程Ａ：窒素条件下で、Ｚ－５－メトキシカルボニル－２－（４－フルオロフェニル）－２－エン－バレリアン酸（化合物ＶＩ－１）５０．０ｋｇ（ＨＰＬＣ純度９０％、１７８．６ｍｏｌ）、トルエン３００Ｌ、ジクロロメタン６０Ｌ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１．４ｋｇを１０００Ｌの反応釜に加え、溶液が透明になるまで撹拌した。反応温度を０～１０℃に下げ、塩化オキサリル２４．９ｋｇ（１９６．２ｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、反応温度を０～１０℃に制御し、原料が完全に反応するまで反応を続けた。飲料水２００Ｌを滴下して反応をクエンチし、反応液を放置して分離し、水相をトルエン２０Ｌで１回抽出した。有機相を合わせ、１％炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ＝５～６に調整し、放置して分離した後、有機相を無水硫酸マグネシウム５ｋｇで脱水し、濾過して酸塩化物供給液を得た。
【化20】
工程Ａ：窒素条件下で、Ｚ－５－メトキシカルボニル－２－（４－フルオロフェニル）－２－エン－バレリアン酸（化合物ＶＩ－１）５０．０ｋｇ（ＨＰＬＣ純度９０％、１７８．６ｍｏｌ）、トルエン３００Ｌ、ジクロロメタン６０Ｌ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１．４ｋｇを１０００Ｌの反応釜に加え、溶液が透明になるまで撹拌した。反応温度を０～１０℃に下げ、塩化オキサリル２４．９ｋｇ（１９６．２ｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、反応温度を０～１０℃に制御し、原料が完全に反応するまで反応を続けた。飲料水２００Ｌを滴下して反応をクエンチし、反応液を放置して分離し、水相をトルエン２０Ｌで１回抽出した。有機相を合わせ、１％炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ＝５～６に調整し、放置して分離した後、有機相を無水硫酸マグネシウム５ｋｇで脱水し、濾過して酸塩化物供給液を得た。
【0042】
工程Ｂ：窒素条件下で、工程Ａで得られた酸塩化物供給液を１０００Ｌのステンレス製反応釜に入れ、反応温度を－６０～－５０℃に下げ、水素化ホウ素ナトリウム８．１ｋｇ（２１４．１ｍｏｌ）を加えた。温度を－５０～－４０℃に制御し、無水メタノール５５Ｌを滴下した。滴下終了後、温度を－５０～４０℃に制御し、反応を１時間継続した。水２００Ｌを加えて反応をクエンチした後、反応液を希塩酸でｐＨ＝４～５に調整し、放置して分離させた。水相をジクロロメタンで２回抽出し（２０Ｌ／回）、有機相を合わせ、減圧下濃縮して供給液を約１７０～２００Ｌとした；有機相を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ＝８～９に調整し、放置して分離し、水相を分離して還元供給液を得た（ＨＰＬＣ純度：８３．５％）．
【0043】
工程Ｃ：工程Ｂで得られた還元された原料液を５００Ｌの反応釜に入れ、水酸化ナトリウム水溶液１００Ｌ（調製方法：水酸化ナトリウム１０．５ｋｇを水１３０Ｌに溶解）を加えた。反応温度は１０～２０℃に制御し、原料が完全に反応するまで撹拌した。反応液を放置して分離し、有機相を水３０Ｌで１回抽出し、水相を合わせ、希塩酸でｐＨ＝３～４に調整し、酢酸エチルで２回抽出し（７０Ｌ／回）、酢酸エチル相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液５０Ｌで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウム８ｋｇで脱水し、濾過し、減圧下濃縮して乾固した。次に、結晶化のためにトルエンと酢酸エチルの混合溶媒を加え、固体を濾過し、真空下で乾燥して、約１９．５ｋｇの化合物ＶＩＩを得た（含量：９９．４０％；モル収率５４．８％）。
【国際調査報告】