特表 2024-523126 ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、及びそれらの還元誘導体を用いた免疫関連障害、腎障害、肝障害、溶血性障害、及び酸化的ストレス関連障害の処置

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-06-28

(54)【発明の名称】ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、及びそれらの還元誘導体を用いた免疫関連障害、腎障害、肝障害、溶血性障害、及び酸化的ストレス関連障害の処置

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/7008 20060101AFI20240621BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20240621BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20240621BHJP

   A61P 7/04 20060101ALI20240621BHJP

   A61P 17/02 20060101ALI20240621BHJP

   A61P 39/06 20060101ALI20240621BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20240621BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20240621BHJP

   A61P 37/00 20060101ALI20240621BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20240621BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240621BHJP

   A61K 47/69 20170101ALI20240621BHJP

   A61K 47/18 20170101ALI20240621BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20240621BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20240621BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20240621BHJP

   A61K 9/10 20060101ALI20240621BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20240621BHJP

   A61K 9/12 20060101ALI20240621BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20240621BHJP

【ＦＩ】

A61K31/7008

A61P1/16

A61P13/12

A61P7/04

A61P17/02

A61P39/06

A61P29/00

A61P37/06

A61P37/00

A61K45/00

A61P43/00 121

A61K47/69

A61K47/18

A61K47/26

A61K47/38

A61K47/36

A61K9/10

A61K9/08

A61K9/12

A61P31/04

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023572081

(86)(22)【出願日】2022-06-16

(85)【翻訳文提出日】2024-01-18

(86)【国際出願番号】 US2022033794

(87)【国際公開番号】W WO2022266322

(87)【国際公開日】2022-12-22

(31)【優先権主張番号】202141027391

(32)【優先日】2021-06-18

(33)【優先権主張国・地域又は機関】IN

(31)【優先権主張番号】63/236,974

(32)【優先日】2021-08-25

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】523437743

【氏名又は名称】ミトパワー エルエルシー

【氏名又は名称原語表記】ＭＩＴＯＰＯＷＥＲ ＬＬＣ

(74)【代理人】

【識別番号】100117606

【弁理士】

【氏名又は名称】安部 誠

(74)【代理人】

【識別番号】100121186

【弁理士】

【氏名又は名称】山根 広昭

(74)【代理人】

【識別番号】100136423

【弁理士】

【氏名又は名称】大井 道子

(74)【代理人】

【識別番号】100154449

【弁理士】

【氏名又は名称】谷 征史

(72)【発明者】

【氏名】サブラマニアン， ジー． マニ

(72)【発明者】

【氏名】プラネシュ， グアサム ツムクル

(72)【発明者】

【氏名】ガナパティ， ガンガダーラ

(72)【発明者】

【氏名】ザカリア， ニキル サジ

(72)【発明者】

【氏名】クマール， ケー． エス． アジャイ

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA12

4C076AA22

4C076AA24

4C076BB01

4C076BB13

4C076BB15

4C076BB16

4C076CC04

4C076CC07

4C076CC14

4C076CC16

4C076CC17

4C076CC19

4C076CC32

4C076DD51

4C076DD67

4C076EE30

4C076EE31

4C076EE38

4C076GG06

4C084AA19

4C084MA02

4C084MA13

4C084MA21

4C084MA52

4C084MA66

4C084NA05

4C084NA14

4C084ZB111

4C084ZB112

4C084ZB351

4C084ZB352

4C084ZC751

4C084ZC752

4C084ZC801

4C084ZC802

4C086AA01

4C086AA02

4C086DA34

4C086EA02

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA13

4C086MA21

4C086MA52

4C086MA66

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZA53

4C086ZA75

4C086ZA81

4C086ZB07

4C086ZB09

4C086ZB11

4C086ZB13

4C086ZB35

4C086ZC75

(57)【要約】

本開示は、免疫関連障害（たとえば、全身性炎症性応答症候群及び敗血症）、腎障害（たとえば、急性腎傷害及び肝腎症候群［ＨＲＳ］）、肝障害（たとえば、急性肝不全及びＨＲＳ）、溶血性障害（たとえば、溶血及び溶血性貧血）、及び酸化的ストレス、損傷、又は傷害に関連する障害及び病態（たとえば、メトヘモグロビン血症及び貧血）を処置するための、ジヒドロニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ）、ジヒドロニコチン酸リボシド（ＮＡＲＨ）、若しくはそれらの還元誘導体のｉｎ ｖｉｖｏ及びｅｘ ｖｉｖｏ使用に関する。ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、及びそれらの還元誘導体は、ｉｎ ｖｉｖｏ又はｅｘ ｖｉｖｏで、単独で又は１つ以上の追加治療剤、たとえば、抗炎症剤又は／及び抗酸化剤との組合せで、使用可能である。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

免疫関連障害、腎障害、肝障害、溶血性障害、又は酸化的ストレス、損傷、若しくは傷害に関連する障害若しくは病態を処置する方法であって、処置を必要とする被験者にジヒドロニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ）、ジヒドロニコチン酸リボシド（ＮＡＲＨ）、若しくはそれらの還元誘導体、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、包接体、多形体、若しくは立体異性体を治療有効量で投与すること、或いは処置を必要とする被験者からの細胞又は生体液に、それをｅｘ ｖｉｖｏで接触させること、を含む、方法。

【請求項2】

ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、若しくはそれらの還元誘導体にｅｘ ｖｉｖｏで接触される前記被験者からの前記細胞又は生体液が、酸化的ストレス、損傷、若しくは傷害により特徴付けられるか、又は酸化的ストレス、損傷、若しくは傷害のリスクがあり、或いは／及び前記被験者が、免疫関連障害、腎障害、肝障害、溶血性障害、又は酸化的ストレス、損傷、若しくは傷害に関連する障害若しくは病態に罹患している、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記免疫関連障害が、免疫系若しくは免疫機能の過剰活性化に関連する障害、炎症性障害、自己免疫性障害、又はアレルギー性障害、或いはそれらのいずれかの組合せである、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

前記免疫関連障害が全身性炎症性応答症候群（ＳＩＲＳ）又は敗血症である、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

前記腎障害が、腎炎、糸球体腎炎、腎炎症候群、ネフローゼ、糸球体ネフローゼ、ネフローゼ症候群、腎線維症、急性腎傷害（腎前性、内因性腎性、若しくは腎後性原因を有するＡＫＩ）、慢性腎疾患（ＣＫＤ）、末期腎不全（ＥＳＫＤ）、又は肝腎症候群（１型若しくは２型ＨＲＳ）、或いはそれらのいずれかの組合せである、請求項１に記載の方法。

【請求項6】

前記腎障害がＡＫＩ又はＨＲＳである、請求項１に記載の方法。

【請求項7】

前記肝障害が、肝炎（アルコール性若しくは非アルコール性）、アルコール性肝疾患（ＡＬＤ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪肝炎（ＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、肝線維症、肝硬変（アルコール性若しくは非アルコール性）、肝毒性（たとえば、薬剤誘発肝傷害［ＤＩＬＩ］）、急性若しくは慢性肝傷害、急性肝不全（ＡＬＦ）、慢性肝不全急性増悪（ＡＣＬＦ）、慢性肝不全（ＣＬＦ）、急性肝疾患、慢性肝疾患（ＣＬＤ）、又はＨＲＳ（１型若しくは２型）、或いはそれらのいずれかの組合せである、請求項１に記載の方法。

【請求項8】

前記肝障害が、アルコール性肝炎、肝硬変、ＤＩＬＩ、急性肝傷害、ＡＬＦ、ＡＣＬＦ、又はＨＲＳである、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

前記溶血性障害が、溶血又は溶血性貧血（遺伝性／内因性原因又は後天性／外因性原因）である、請求項１に記載の方法。

【請求項10】

前記酸化的ストレス、損傷、若しくは傷害に関連する障害若しくは病態が、内因性プロセス（たとえば、活性化された好中球若しくはマクロファージなどの免疫細胞による、又はオキシダーゼ［たとえば、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ若しくはキサンチンオキシダーゼ］、オキシゲナーゼ［たとえば、モノオキシゲナーゼ若しくはジオキシゲナーゼ］、若しくは一酸化窒素シンターゼなどの酵素による、活性酸素種及び窒素種の発生）、感染（たとえば、Ｂ型、Ｃ型、若しくはＤ型肝炎ウイルス、ＨＩＶ、エプスタイン・バーウイルス、インフルエンザＡ型、呼吸器合胞体ウイルスなどのウイルスの、又はヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）若しくはバクテロイデス・フラギリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ）などの細菌の）、薬剤／医薬（前掲）、代謝物（たとえば、クロロアセトアルデヒド［イホスファミドの毒性代謝物］、若しくはアトルバスタチンの代謝物）、食物（たとえば、ソラマメ）、毒素又は毒（たとえば、アルコール、四塩化炭素、１－メチル－４－フェニル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン［ＭＰＴＰ］、若しくは鉄）、又は放射線（たとえば、ＵＶ、若しくはＸ線などの電離線）により誘発される細胞、組織、若しくは器官中の酸化的ストレス又はそれらに対する酸化的損傷若しくは傷害；赤血球細胞（ＲＢＣ）、白血球細胞（ＷＢＣ、リンパ球など［たとえば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、又はナチュラルキラー細胞］）、腎細胞（たとえば、腎管状上皮細胞）、肝細胞、肺細胞（たとえば、肺上皮細胞及び肺胞細胞）、精細胞、及び卵母細胞中の酸化的ストレス又はそれらに対する酸化的損傷若しくは傷害；血液障害；ミネラルの欠損代謝が関与する障害｛たとえば、ウィルソン病のような銅オーバーロード障害、若しくはヘモクロマトーシス（たとえば、遺伝性ヘモクロマトーシス若しくは続発性ヘモクロマトーシス［たとえば、輸注性鉄オーバーロード、又はＡＬＤ、ＮＡＦＬＤ、ＡＳＨ、ＮＡＳＨ、アルコール性若しくは非アルコール性肝硬変などの肝障害に続発する鉄オーバーロード］）のような鉄オーバーロード障害、無セルロプラスミン血症、パントテン酸キナーゼ関連神経変性（ハラーフォルデン・シュパッツ症候群）、又はフリードライヒ運動失調症｝；高レベルのメタロタンパク質（たとえば、ヘモグロビン、ミオグロビン、シトクロム［たとえば、シトクロムａ、ｂ、ｃ、若しくはｄ］、鉄－硫黄クラスターを有するタンパク質、フェリチン、若しくはＣｕ－Ｚｎスーパーオキシドジスムターゼ）を有する組織若しくは器官（たとえば、肝臓若しくは腎臓）に対する酸化的損傷若しくは傷害；薬剤／医薬（たとえば、イホスファミドなどの化学療法剤）により誘発される脳症；気道障害（たとえば、喘息、慢性閉塞性肺疾患［ＣＯＰＤ］、急性若しくは慢性肺傷害、又は急性呼吸窮迫症候群［ＡＲＤＳ］）；眼障害｛たとえば、白内障、黄斑症（たとえば、加齢性黄斑変性［ＡＭＤ］）、及び網膜症（たとえば、非増殖性網膜症又は網膜変性）｝；男性又は女性不妊症；免疫関連障害；腎障害；肝障害；溶血性障害；又はそれらのいずれかの組合せである、請求項１に記載の方法。

【請求項11】

前記酸化的ストレス、損傷、若しくは傷害に関連する血液障害が、メトヘモグロビン血症（後天性若しくは遺伝性）又は貧血（たとえば、溶血、メトヘモグロビン／ヘモグロビン比の増加、若しくはメトヘモグロビン血症に起因する）である、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、若しくはそれらの還元誘導体が、たとえば、血液透析又は血液濾過を受けている被験者において、ＲＢＣ中の酸化的ストレス又はＲＢＣに対する酸化的損傷若しくは傷害、溶血若しくはメトヘモグロビン形成、又はそれらのいずれかの組合せ若しくはすべてを防止又は減少させるために使用される、請求項１０又は１１に記載の方法。

【請求項13】

前記酸化的ストレス、損傷、若しくは傷害に関連する障害若しくは病態が、メトヘモグロビン血症、イホスファミド誘発脳症、敗血症、敗血症性ショック、若しくはアナフィラキシーであり、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、若しくはそれらの還元誘導体が、メチレンブルーなしで又はメチレンブルーの安全性若しくは／及び効能を増強するためにメチレンブルーとの組合せで使用される、請求項１０～１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、若しくはそれらの還元誘導体が、非経口的に（たとえば、注射若しくは注入により）、たとえば、静脈内に、皮下に、若しくは筋肉内に投与される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、若しくはそれらの還元誘導体が、経口的に投与される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

被験者からの細胞又は生体液にｅｘ ｖｉｖｏで前記接触させることが、前記被験者からの血液、血漿、血清、リンパ液、脳脊髄液、滑液、精液、又は卵胞液に、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、若しくはそれらの還元誘導体をｅｘ ｖｉｖｏで接触させることを含む、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

前記被験者が、免疫関連障害（たとえば、ＳＩＲＳ若しくは敗血症）、溶血性障害（たとえば、溶血）、又は血液障害（たとえば、貧血）に罹患しており、前記被験者からの血液が、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、若しくはそれらの還元誘導体でｅｘ ｖｉｖｏ処置される、請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

前記被験者への投与後の血液中の又は前記ｅｘ ｖｉｖｏ媒体（たとえば、血液）中のＮＲＨ、ＮＡＲＨ、若しくはそれらの還元誘導体の濃度（たとえば、定常状態濃度）が、約１～１０００μＭ、１～５００μＭ、若しくは５００～１０００μＭ、又は約１～２５０μＭ、２５０～５００μＭ、５００～７５０μＭ、若しくは７５０～１０００μＭである、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

前記被験者への投与後の血液中の又は前記ｅｘ ｖｉｖｏ媒体（たとえば、血液）中のＮＲＨ、ＮＡＲＨ、若しくはそれらの還元誘導体の濃度（たとえば、定常状態濃度）が、約１～２００μＭ、１～１５０μＭ、１～１００μＭ、若しくは１００～２００μＭ、又は約１～５０μＭ、５０～１００μＭ、１００～１５０μＭ、若しくは１５０～２００μＭである、請求項１８に記載の方法。

【請求項20】

前記被験者への投与後の血液中の又は前記ｅｘ ｖｉｖｏ媒体（たとえば、血液）中のＮＲＨ、ＮＡＲＨ、若しくはそれらの還元誘導体の濃度（たとえば、定常状態濃度）が、投与又は処置当たり少なくとも約１ｈｒ、２ｈｒ、３ｈｒ、６ｈｒ、８ｈｒ、又は１２ｈｒ持続する、請求項１８又は１９に記載の方法。

【請求項21】

ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、若しくはそれらの還元誘導体が、ボーラスとして１日１回、２回、３回、若しくは４回、又は連続注入により前記被験者に静脈内又は皮下投与される、請求項１８～２０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項22】

前記被験者に投与されるＮＲＨ、ＮＡＲＨ、若しくはそれらの還元誘導体の治療有効量が、１日当たり約０．１～６０ｍｇ／ｋｇ、０．５～５０ｍｇ／ｋｇ、若しくは１～４０ｍｇ／ｋｇ、１．５～３０ｍｇ／ｋｇ、又は１日当たり約１～４０００ｍｇ、５０～３５００ｍｇ、１００～３０００ｍｇ、若しくは１００～２０００ｍｇであり、たとえば、ボーラスとして単一用量若しくは複数用量で又は連続注入により投与可能であ、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項23】

前記被験者に投与されるＮＲＨ、ＮＡＲＨ、若しくはそれらの還元誘導体の治療有効量が、１日当たり約１～１０００ｍｇ、１～５００ｍｇ、若しくは５００～１０００ｍｇ、又は１日当たりのは約１～５０ｍｇ、５０～１００ｍｇ、１００～２００ｍｇ、２００～３００ｍｇ、３００～４００ｍｇ、４００～５００ｍｇ、５００～７５０ｍｇ、若しくは７５０～１０００ｍｇであり、たとえば、ボーラスとして単一用量若しくは複数用量で又は連続注入により投与可能である、請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

ＮＲＨ及びＮＡＲＨの前記還元誘導体が、式Ｉ：

【化1】

（式中、
Ｒ^１は、水素、

【化2】

又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ｐ（式中、
Ｒ^ａは、水素、カウンターイオン、線状若しくは分岐状Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、フェニル、１－ナフチル、又は２－ナフチルであり、前記フェニルは、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、線状若しくは分岐状Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、－ＣＦ_３、－Ｏ－（線状若しくは分岐状Ｃ_１～Ｃ_４アルキル）、又は－ＯＣＦ_３で任意に置換されていてもよく、
Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは、存在ごとに独立して、水素、線状若しくは分岐状Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＣＨ_２－フェニル、－ＣＨ_２－３－インドール、又は－ＣＨ_２－４／５－イミダゾールであり、ここで前記アルキルは、－ＯＨ、－ＯＲ^ｊ、－ＳＨ、－ＳＲ^ｊ、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^ｊ、－Ｎ（Ｒ^ｊ）_２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｊ、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－ＣＯ_２Ｈ、又は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｊで任意に置換されていてもよく、前記フェニルは、－ＯＨ又は－ＯＲ^ｊ（式中、Ｒ^ｊは、存在ごとに独立して、線状若しくは分岐状Ｃ_１～Ｃ_４アルキルである）で任意に置換されていてもよく、
Ｒ^ｄは、存在ごとに独立して、水素又は線状若しくは分岐状Ｃ_１～Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^ｅ及びＲ^ｆは、存在ごとに独立して、水素、カウンターイオン、線状若しくは分岐状Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、－ＣＨ_２－（Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル）、フェニル、又は－ＣＨ_２－フェニルであり、ここで前記フェニルは、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、線状若しくは分岐状Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、－ＣＦ_３、－Ｏ－（線状若しくは分岐状Ｃ_１～Ｃ_４アルキル）、又は－ＯＣＦ_３で任意に置換されていてもよく、
Ｒ^ｋは、水素、線状若しくは分岐状Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＣＨ_２－フェニル、－ＣＨ_２－３－インドール、又は－ＣＨ_２－４／５－イミダゾールであり、ここで前記アルキルは、－ＯＨ、－ＯＲ^ｊ、－ＳＨ、－ＳＲ^ｊ、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^ｊ、－Ｎ（Ｒ^ｊ）_２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｊ、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－ＣＯ_２Ｈ、又は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｊで任意に置換されていてもよく、前記フェニルは、－ＯＨ又は－ＯＲ^ｊ（式中、Ｒ^ｊは、存在ごとに独立して、線状若しくは分岐状Ｃ_１～Ｃ_４アルキルである）で任意に置換されていてもよく、
Ｒ^ｍは、水素、カウンターイオン、線状若しくは分岐状Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、フェニル、－ＣＨ_２－フェニル、又は

【化3】

であり、前記フェニルは、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、線状若しくは分岐状Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、－ＣＦ_３、－Ｏ－（線状若しくは分岐状Ｃ_１～Ｃ_４アルキル）、又は－ＯＣＦ_３で任意に置換されていてもよく、
Ｘは、－ＯＨ、－ＯＲ^ｊ、又は－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｊ（式中、Ｒ^ｊは、線状若しくは分岐状Ｃ_１～Ｃ_４アルキルであり、ｎは、１、２、３、４、５、又は６である）で任意に置換されていてもよいｃｉｓ若しくはｔｒａｎｓ－ＨＣ＝ＣＨ－又は－（ＣＨ_２）_ｎ－であり、
Ｒ^ｐは、線状若しくは分岐状Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、或いはＦ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、線状若しくは分岐状Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、－ＣＦ_３、－Ｏ－（線状若しくは分岐状Ｃ_１～Ｃ_４アルキル）、又は－ＯＣＦ_３で任意に置換されていてもよいフェニルである）
であり、
Ｒ^２は、存在ごとに独立して、水素、

【化4】

又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｐ
（式中、Ｒ^ｋ、Ｒ^ｍ、Ｘ、及びＲ^ｐは、以上に定義された通りである）
であり、
Ｒ^３は、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^ｎ、－Ｎ（Ｒ^ｎ）_２、－ＯＨ、－ＯＲ^ｏ、又は

【化5】

（式中、
Ｒ^ｎは、存在ごとに独立して、線状若しくは分岐状Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はアリルであり、ここでアルキルは、－ＯＨ又は－Ｏ－（線状若しくは分岐状Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）で任意に置換されていてもよく、又は両方のＲ^ｎの存在とも、それらが接続されている窒素原子は、３～６員ヘテロ環式環を形成し、及び
Ｒ^ｏは、カウンターイオン、線状若しくは分岐状Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、フェニル、又は－ＣＨ_２－フェニルであり、ここで、前記フェニルは、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、線状若しくは分岐状Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、－ＣＦ_３、－Ｏ－（線状若しくは分岐状Ｃ_１～Ｃ_４アルキル）、又は－ＯＣＦ_３で任意に置換されてもよい）
であり、
Ｒ^１が水素でないとき、Ｒ^２の存在は、両方が水素であることはなく、及びＲ^３は、－ＮＨ_２でも－ＯＨでもそれらの塩でもない）
を有するか、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、包接体、多形体、若しくは立体異性体である、請求項１～２３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項25】

Ｒ^１及び両方のＲ^２の存在が、Ｒ^３が

【化6】

でない限り、すべてが水素であるとは限らない、請求項２４に記載の方法。

【請求項26】

Ｒ^３が－ＮＨ_２又は－ＯＨ又はそれらの塩であるとき、Ｒ^１が、水素でも－Ｃ（＝Ｏ）－（線状若しくは分岐状Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）でもなく、Ｒ^２の存在が、両方が水素又は－Ｃ（＝Ｏ）－（線状若しくは分岐状Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）であることはない、請求項２４に記載の方法。

【請求項27】

ＮＲＨ又はＮＡＲＨの還元誘導体が、以下：

【化7】

ではなく、それらの塩でも立体異性体でもない、請求項２４に記載の方法。

【請求項28】

ＮＲＨ及びＮＡＲＨの前記還元誘導体が、以下：

【化8-1】

【化8-2】

【化8-3】

【化8-4】

【化8-5】

【化8-6】

【化8-7】

【化8-8】

並びにそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、包接体、多形体、及び立体異性体から選択される、請求項２４に記載の方法。

【請求項29】

ＮＲＨ又はＮＡＲＨの前記還元誘導体が、以下：

【化9】

並びにそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、包接体、多形体、及び立体異性体から選択される、請求項２４に記載の方法。

【請求項30】

ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、ＮＲＨ－トリアセテート（ＮＲＨＴＡ）、ＮＡＲＨ－トリアセテート（ＮＡＲＨＴＡ）、又はそれらの薬学的に許容可能な塩が、前記被験者に投与されるか、又は前記被験者からの細胞又は生体液にｅｘ ｖｉｖｏで接触される、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項31】

ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、若しくはそれらの還元誘導体が、ベータ－Ｄ－リボシドコンフィギュレーションを有する、請求項１～３０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項32】

ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、若しくはそれらの還元誘導体が、立体異性的に純粋である（たとえば、前記化合物の少なくとも約９０％、９５％、９７％、９８％、又は９９％が、指示立体異性体である）、請求項１～３１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項33】

ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、若しくはそれらの還元誘導体が、Ｄ－リボシドコンフィギュレーション及びベータ－／アルファ－アノマーのおおよそ１：１の比を有する、請求項１～３０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項34】

１つ以上の追加治療剤を前記被験者を投与すること又は前記被験者からの細胞若しくは生体液にｅｘ ｖｉｖｏで接触させることをさらに含む、請求項１～３３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項35】

前記１つ以上の追加治療剤が、抗酸化剤若しくは／及び抗炎症剤であるか又はそれらを含む、請求項３４に記載の方法。

【請求項36】

前記抗酸化剤が、ビタミン若しくはそのアナログ（たとえば、ビタミンＥ若しくはそのアナログ、たとえば、α－トコフェロール若しくはトロロックス）、グルタチオン（ＧＳＨ）若しくはその誘導体又はグルタチオンレベルを増加させる抗酸化剤（たとえば、任意にグリシンとの組合せでＮ－アセチル－Ｌ－システイン［ＮＡＣ］）、又はミトコンドリア標的抗酸化剤（たとえば、ＳｋＱ１、ＭｉｔｏＥ、ＭｉｔｏＱ、又はＭｉｔｏ－ＴＥＭＰＯ）、又はそれらのいずれかの組合せ若しくはすべてであるか、或いはそれらを含む、請求項３５に記載の方法。

【請求項37】

前記抗炎症剤が、ＮＳＡＩＤ、グルココルチコイド、免疫抑制剤、又は炎症促進性サイトカイン若しくはそれに対するレセプター若しくはその産生のインヒビター、又はそれらのいずれかの組合せ若しくはすべてであるか、或いはそれらを含む、請求項３５又は３５に記載の方法。

【請求項38】

前記被験者が、免疫関連障害に罹患しており、抗炎症剤及び任意に追記抗酸化剤が、前記被験者に投与されるか又は前記被験者からの細胞又は生体液にｅｘ ｖｉｖｏで接触される、請求項３５～３７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項39】

１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤又は担体と、ジヒドロニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ）、ジヒドロニコチン酸リボシド（ＮＡＲＨ）、若しくはそれらの還元誘導体、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、包接体、多形体、若しくは立体異性体と、を含む医薬組成物であって、前記組成物は凍結乾燥（フリーズドライ）形態である、医薬組成物。

【請求項40】

前記１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤又は担体が、アミノ酸（たとえば、グリシン若しくはアラニン）又は／及び安定化剤（スクロース、マルトース、トレハロース、若しくはラクトース、又はそれらのいずれかの組合せ）並びに任意にバルキング剤（たとえば、マンニトール、デキストロース、ラクトース、スクロース、デキストラン、トレハロース、マイクロ結晶性セルロース、ヒドロキシエチルデンプン、若しくはグリシン、又はそれらのいずれかの組合せ）を含む、請求項３９に記載の医薬組成物。

【請求項41】

ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、若しくはそれらの還元誘導体が、凍結乾燥前に約７．４～１０．５、８～１０．５、又は９～１０．５のｐＨを有する水性緩衝液（たとえば、Ｎａ_２ＨＰＯ_４／ＮａＣｌ）中に混合、溶解、又は懸濁される、請求項３９又は４０に記載の医薬組成物。

【請求項42】

ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、若しくはそれらの還元誘導体を含む水性混合物、溶液、又は懸濁液が、凍結乾燥前に約０．２ミクロン以下の細孔サイズを有する膜を介する濾過により滅菌される、請求項４１に記載の医薬組成物。

【請求項43】

ガラス又はプラスチック（たとえば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリビニルクロライド、又はポリエーテルエーテルケトン）で作製された密閉された着色バイアル又はアンプル中に貯蔵される、請求項３９～４２のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項44】

前記バイアル又はアンプルが、真空下又は不活性ガス（たとえば、窒素若しくはアルゴン）下にある、請求項４３に記載の医薬組成物。

【請求項45】

前記バイアル又はアンプルは、低減温度（たとえば、約０～１０℃若しくは２～８℃）で並びに乾燥剤（たとえば、シリカゲル）を用いて又は／及び低減湿度（たとえば、湿度約４０％以下）で貯蔵される、請求項４３又は４４に記載の医薬組成物。

【請求項46】

非経口（たとえば、静脈内、皮下、又は筋肉内）投与（たとえば、注射又は注入）の前に、約７．４～１０．５、８～１０．５、又は９～１０．５のｐＨを有する水性混合物、溶液、又は懸濁液として再構成される、請求項３９～４５のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項47】

ＮＲＨ若しくはＮＡＲＨの還元誘導体の水への溶解性が低い場合、凍結乾燥組成物は、好適な有機溶媒（たとえば、ＤＭＳＯ）に混合、溶解、又は懸濁され、次いで、組成物の再構成のために水性溶液で希釈される、請求項４６に記載の医薬組成物。

【請求項48】

前記再構成された水性混合物、溶液、又は懸濁液が、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、若しくはそれらの還元誘導体、Ｎａ_２ＨＰＯ_４、及びＮａＣｌを含み、等張であり、約８～１０．５又は９～１０．５のｐＨを有する、請求項４６又は４７に記載の医薬組成物。

【請求項49】

前記再構成された水性混合物、溶液、又は懸濁液が、約１～５００ｍｇ／ｍＬ、１～３００ｍｇ／ｍＬ、１～２００ｍｇ／ｍＬ、１～１００ｍｇ／ｍＬ、１００～２００ｍｇ／ｍＬ、若しくは２００～３００ｍｇ／ｍＬ、又は約１～２５ｍｇ／ｍＬ、２５～５０ｍｇ／ｍＬ、若しくは５０～１００ｍｇ／ｍＬの濃度で、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、若しくはそれらの還元誘導体を含む、請求項４６～４８のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項50】

免疫関連障害、腎障害、肝障害、溶血性障害、又は酸化的ストレス、損傷、若しくは傷害に関連する障害若しくは病態を処置するための、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤又は担体と、ジヒドロニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ）、ジヒドロニコチン酸リボシド（ＮＡＲＨ）、若しくはそれらの還元誘導体、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、包接体、多形体、若しくは立体異性体と、を有効な量で含む医薬組成物。

【請求項51】

前記免疫関連障害がＳＩＲＳ若しくは敗血症であり、前記腎障害がＡＫＩ若しくはＨＲＳであり、前記肝障害がアルコール性肝炎、ＡＬＦ、ＡＣＬＦ、肝硬変、若しくはＨＲＳであり、前記溶血性障害が溶血若しくは溶血性貧血であり、前記酸化的ストレス、損傷、若しくは傷害に関連する障害若しくは病態がメトヘモグロビン血症若しくは貧血である、請求項５０に記載の医薬組成物。

【請求項52】

請求項３９～４９のいずれか一項に記載の医薬組成物である、請求項５０又は５１に記載の医薬組成物。

【請求項53】

請求項１～３８のいずれか一項に記載の方法に適用可能なように配合された、請求項５０～５２のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項54】

免疫関連障害、腎障害、肝障害、溶血性障害、又は酸化的ストレス、損傷、若しくは傷害に関連する障害若しくは病態の処置での使用のための、ジヒドロニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ）、ジヒドロニコチン酸リボシド（ＮＡＲＨ）、若しくはそれらの還元誘導体、又は、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、包接体、多形体、若しくは立体異性体。

【請求項55】

ジヒドロニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ）、ジヒドロニコチン酸リボシド（ＮＡＲＨ）若しくはそれらの還元誘導体、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、包接体、多形体、若しくは立体異性体を含む組成物であって、免疫関連障害、腎障害、肝障害、溶血性障害、又は酸化的ストレス、損傷、若しくは傷害に関連する障害若しくは病態の処置のために用いられる、組成物。

【請求項56】

ジヒドロニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ）、ジヒドロニコチン酸リボシド（ＮＡＲＨ）若しくはそれらの還元誘導体、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、包接体、多形体、若しくは立体異性体の使用であって、免疫関連障害、腎障害、肝障害、溶血性障害、又は酸化的ストレス、損傷、若しくは傷害に関連する障害若しくは病態の処置のための医薬剤の調製に用いられる、使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本願は、米国特許法第１１９条第（ｂ）項の規定により２０２１年６月１８日出願のインド仮出願第２０２１４１０２７３９１号及び米国特許法第１１９条第（ｅ）項の規定により２０２１年８月２５日出願の米国仮特許出願第６３／２３６，９７４号（両方ともその全体が参照により組み込まれる）に基づく優先権を主張する。

【0002】

本開示は、免疫関連障害、腎障害、肝障害、溶血性障害、並びに酸化的ストレス、損傷、又は傷害に関連する障害及び病態を処置するためのジヒドロニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ）、ジヒドロニコチン酸リボシド（ＮＡＲＨ）、及びそれらの還元誘導体の使用に関する。

【背景技術】

【0003】

全身性炎症性応答症候群（ＳＩＲＳ）は、非感染性又は感染性傷害への過剰免疫応答の結果として全身に影響を及ぼす炎症性状態である。敗血症は、患者がＳＩＲＳの基準を満たすとともに感染が疑われる又は明らかである際の関連の深い障害である。ＳＩＲＳ及び敗血症の合併症としては、１つ以上の器官のショック及び機能不全及び不全が挙げられる。ＳＩＲＳ、敗血症、又はそれらの合併症は、集中治療室（ＩＣＵ）での重篤患者の死亡の主たる原因の１つで、すべてのかかる死亡の５０％までを占め、死亡のリスクは、ＳＩＲＳ又は敗血症で３０％程度、重症ＳＩＲＳ又は敗血症で５０％程度、及びショック／敗血症性ショックで８０％程度である。

【0004】

全身性炎症の増加は、器官機能不全、腎不全、及び代償不全肝硬変患者の死亡の共通の原因である。肝腎症候群（ＨＲＳ）は、ＳＩＲＳを頻繁に伴う慢性肝疾患（ＣＬＤ）の急性合併症でありうるとともに、門脈高血圧を伴う肝機能不全並びに結果的に腎動脈の反応性血管収縮及び急性腎傷害（ＡＫＩ）をもたらす腹水（腹部の体液貯留）により特徴付けられうる。ＣＬＤ関連腹水などの腹水を有する入院患者の約１０％は、ＨＲＳを有する。１型ＨＲＳは、短期間で５０％超の死亡率を有するが、患者が肝移植を待つ間、処置は、病態を安定化させうる。２型ＨＲＳ患者は、肝移植を受けなければ、約６ヵ月間のメジアン生存を有する。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0005】

本開示は、免疫関連障害、腎障害、肝障害、溶血性障害、並びに酸化的ストレス、損傷、又は傷害に関連する障害及び病態を処置するための、ジヒドロニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ）、ジヒドロニコチン酸リボシド（ＮＡＲＨ）、及びそれらの還元誘導体のｉｎ ｖｉｖｏ及びｅｘ ｖｉｖｏ使用に関する。いくつかの実施形態では、免疫関連障害は、ＳＩＲＳ及び敗血症であり、腎障害は、ＡＫＩ及びＨＲＳであり、肝障害は、アルコール性肝炎、急性肝不全（ＡＬＦ）、慢性肝不全急性増悪（ＡＣＬＦ）、肝硬変、及びＨＲＳであり、溶血性障害は、溶血及び溶血性貧血であり、及び酸化的ストレス、損傷、又は傷害に関連する障害及び病態は、メトヘモグロビン血症及び貧血である。いくつかの実施形態では、ＮＲＨ及びＮＡＲＨの還元誘導体は、式Ｉ：

【化1】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、本明細書の他の箇所に定義される）
を有する。

【0006】

ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、及びそれらの還元誘導体は、ｉｎ ｖｉｖｏ又はｅｘ ｖｉｖｏで、単独で又は１つ以上の追加治療剤、たとえば、抗炎症剤又は／及び抗酸化剤との組合せで、使用可能である。

【図面の簡単な説明】

【0007】

【図1】図１は、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、並びに誘導体化されたＤ－リボシドの５’－ヒドロキシル基と任意に２’－及び３’－ヒドロキシル基とを有する式Ｉのそれらの還元誘導体を合成するための例示的プロセスを示す。

【図2】図２は、誘導体化されたＤ－リボシドの２’－及び３’－ヒドロキシル基を有する式ＩのＮＲＨ及びＮＡＲＨの還元誘導体を合成するための例示的プロセスを示す。

【図3】図３は、誘導体化されたＤ－リボシドの２’－、３’－、及び５’－ヒドロキシル基を有する式ＩのＮＲＨ及びＮＡＲＨの還元誘導体を合成するための例示的プロセスを示す。

【図4】図４は、ｅｘ ｖｉｖｏポリクローナル免疫活性化モデルにおいて、抗ＣＤ３及び抗ＣＤ２８抗体で刺激されたＣＤ８^＋Ｔ細胞が未刺激（ＵＳ）ＣＤ８^＋Ｔ細胞よりも有意又は顕著に多くのＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－α、及びＩＬ－２を産生したこと、並びにＮＲＨ（ＭＰ－０４）が活性化ＣＤ８^＋Ｔ細胞でＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－α、及びＩＬ－２の産生を有意に低減したこと（マン・ホイットニーのＵ検定でｐ＜０．０５）を示す。

【図5】図５は、抗ＣＤ３及び抗ＣＤ２８抗体で刺激された健常ヒトドナーからの末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）が未刺激ＰＢＭＣよりも顕著に高い細胞外酸性化速度（ＥＣＡＲ、解糖の尺度）を有していたこと、及びＮＲＨ（ＭＰ－０４）が活性化ＰＢＭＣでＥＣＡＲを有意に低減したことを示す。

【図6】図６及び７は、２４ｈｒにわたりＮＲＨ（ＭＰ－０４）及びＮＲＨ－トリアセテート（ＭＰ－４０）と共にインキュベートすることにより、それぞれ、未刺激の又は抗ＣＤ３及び抗ＣＤ２８抗体で刺激されたＣＤ４^＋及びＣＤ８^＋Ｔ細胞でミトコンドリアル膜脱分極が有意に誘発されたことを示す。

【図7】図６及び７は、２４ｈｒにわたりＮＲＨ（ＭＰ－０４）及びＮＲＨ－トリアセテート（ＭＰ－４０）と共にインキュベートすることにより、それぞれ、未刺激の又は抗ＣＤ３及び抗ＣＤ２８抗体で刺激されたＣＤ４^＋及びＣＤ８^＋Ｔ細胞でミトコンドリアル膜脱分極が有意に誘発されたことを示す。

【図8】図８及び９は、２４ｈｒにわたりＮＲＨ（ＭＰ－０４）及びＮＲＨＴＡ（ＭＰ－４０）と共にインキュベートすることにより、それぞれ、脱分極ミトコンドリアを有する並びに未刺激の又は抗ＣＤ３及び抗ＣＤ２８抗体で刺激されたＣＤ４^＋及びＣＤ８^＋Ｔ細胞のアポトーシスをはじめとする細胞死が低減したことを示す。

【図9】図８及び９は、２４ｈｒにわたりＮＲＨ（ＭＰ－０４）及びＮＲＨＴＡ（ＭＰ－４０）と共にインキュベートすることにより、それぞれ、脱分極ミトコンドリアを有する並びに未刺激の又は抗ＣＤ３及び抗ＣＤ２８抗体で刺激されたＣＤ４^＋及びＣＤ８^＋Ｔ細胞のアポトーシスをはじめとする細胞死が低減したことを示す。

【図10】図１０は、ＮＲＨ（ＭＰ－０４）及びＮＲＨ－トリアセテート（ＭＰ－４０）は両方とも、いずれの試験濃度でもｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイでＨ_２Ｏ_２誘発溶血を低減したが、ＮＲ（ＭＰ－０２）及びＮＲ－トリアセテート（ＭＰ－３９）はどちらも、低減しなかったことを示す。

【図11】図１１は、１０ｍＭ Ｈ_２Ｏ_２がヘモグロビンの酸化的変化の原因になって５７６ｎｍ、５４０ｎｍ、４３４ｎｍ、３４８ｎｍ、及び２７０ｎｍで吸光度ピークの大きさを低減したことを示す。

【図12A-C】図１２Ａ－Ｃは、ＮＲＨと共にプレインキュベートすることにより５７６ｎｍ、５４０ｎｍ、４３４ｎｍ、３４８ｎｍ、及び２７０ｎｍで吸光度ピークの大きさが増加したことから、それぞれ、１、１０、及び１００μＭのＮＲＨ（ＭＰ－０４）と共にＲＢＣをプレインキュベートすることによりヘモグロビンが１ｍＭ Ｈ_２Ｏ_２誘発酸化的変化から保護されたがＮＲ（ＭＰ－０２）では保護されなかったことを示す。

【図13】図１３は、１ｍＭ Ｈ_２Ｏ_２へのＲＢＣの暴露がＡ_５７６／Ａ_６３０比（ヘモグロビン／メトヘモグロビン比の尺度）を有意に低減したこと、及び１μＭ又は１００μＭ ＮＲＨ（ＭＰ－０４）による１ｍＭ Ｈ_２Ｏ_２に暴露されたＲＢＣの処置がＡ_５７６／Ａ_６３０比を回復したことを示す。

【図14A】図１４ＡおよびＢは、１００及び１０００μＭのＮＲＨ（ＭＰ－０４）と共にそれぞれ３０ｍｉｎ及び６ｈｒインキュベートすることによりＨ_２Ｏ_２に暴露されたＨＥＫ２９３細胞でＮＡＤＨ／ＮＡＤ^＋比が増加したが、ＮＲ（ＭＰ－０２）ではすべての試験濃度で比に有意な影響を及ぼさなかったことを示す。

【図14B】図１４ＡおよびＢは、１００及び１０００μＭのＮＲＨ（ＭＰ－０４）と共にそれぞれ３０ｍｉｎ及び６ｈｒインキュベートすることによりＨ_２Ｏ_２に暴露されたＨＥＫ２９３細胞でＮＡＤＨ／ＮＡＤ^＋比が増加したが、ＮＲ（ＭＰ－０２）ではすべての試験濃度で比に有意な影響を及ぼさなかったことを示す。

【図15】図１５は、ＮＲＨ（ＭＰ－０４）及びＮＲＨ－トリアセテート（ＭＰ－４０）が両方ともｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイでＮＲ（ＭＰ－０２）よりもヒト血清中でかなり安定であったことを示す（^＊＝ＮＲ対ＮＲＨ及びＮＲＨ－トリアセテートでｐ＜０．０５、＃＝ＮＲＨ－トリアセテート対ＮＲＨでｐ＜０．０５）。

【図16A-C】図１６Ａ－Ｃは、ウィスターハンラットへの５００ｍｇ／ｋｇ用量のＮＲＨ（ＭＰ－０４）の単回腹腔内注射により、媒質が腹腔内注射されたウィスターハンラットの対応する濃度と比較して、４ｈｒ後の全血、腎臓、及び肝臓のそれぞれでＮＲＨ濃度の増加をもたらしたことを示す。「面積比ＮＲＨ／ＩＳ」は、内部標準（トルブタミド）のピーク面積に対するＮＲＨのピーク面積の比である。

【発明を実施するための形態】

【0008】

総論
本開示の各種実施形態が本明細書に記載されているが、かかる実施形態が単なる例として提供されているにすぎないことは当業者には自明であろう。本明細書に記載の実施形態に対する数多くの修正形態及び変更形態並びにそれらの変形形態及び置換形態は、本開示から逸脱することなく当業者に明らかになるであろう。本明細書に記載の実施形態の各種代替形態は、本開示を実用する際に採用可能であるものと理解される。また、本開示のどの実施形態も、その実施形態に合致する本明細書に記載の他の実施形態のいずれか１つ以上と任意に組合せ可能であるものと理解される。

【0009】

要素がリストフォーマットで（たとえば、マーカッシュグループで）提示される場合、要素の各可能なサブグループもまた開示されるとともに、いずれか１つ以上の要素をリスト又はグループから除去可能であるものと理解される。

【0010】

さらに、数値範囲の開示は、その範囲の幅にかかわらずその範囲内のすべての可能なサブ範囲及びすべての可能な個別の数値（整数又は小数にかかわらず）の具体的開示であるものと理解される。

【0011】

また、明らかに相反する指示がない限り、２つ以上の行為又はステップを含む本明細書に記載の又は特許請求されたいずれの方法でも、方法の行為又はステップの順序は、必ずしも方法の行為又はステップの記載順序に限定されるとは限らないが、本開示は順序がそのように限定される実施形態を包含するものと理解される。

【0012】

さらに、一般的には、本明細書の実施形態又は請求項が１つ以上の特徴を含むものとして言及されている場合、本開示はまた、かかる特徴からなる又は本質的になる実施形態を包含するものと理解される。

【0013】

また、具体的除外が本明細書に記載されているか否かにかかわらず、本開示のいずれかの実施形態、たとえば、先行技術の範囲内に見いだされるいずれかの実施形態又は化合物は、請求項から明示的に除外可能であるものと理解される。

【0014】

さらに、本開示は、本明細書に開示されるすべての化合物の塩、溶媒和物、水和物、包接体、及び多形体を包含するものと理解される。本開示のある特定の事例での化合物又は化合物群に関する「塩（ｓａｌｔｓ）」、「溶媒和物（ｓｏｌｖａｔｅｓ）」、「水和物（ｈｙｄｒａｔｅｓ）」、「包接体（ｃｌａｔｈｒａｔｅｓ）」、又は「多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ）」の具体的記載は、とくに明記されていない限り又はとくに文脈上明確に示されてない限り、化合物又は化合物群がこれらの形態のいずれかの記載なしに挙げられている本開示の他の事例でのこれらの形態のいずれかの意図的省略として解釈されるべきではない。

【0015】

本明細書に引用されたすべての特許文献及びすべての非特許文献は、あたかも各特許文献又は非特許文献が具体的及び個別的に示されてその全体が参照により本明細書に組み込まれたのと同程度に、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0016】

定義
とくに定義がない限り又はとくに本明細書でのその使用により明確に示されてない限り、本明細書で用いられる科学技術用語はすべて、本願が属する技術分野の当業者が通常理解しているものと同一の意味を有する。

【0017】

本明細書及び特許請求の範囲で用いられる場合、不定冠詞「ａ」及び「ａｎ」並びに定冠詞「ｔｈｅ」は、とくに明記されていない限り又はとくに文脈上明確に示されてない限り、単数の参照対象のほか複数の参照対象を含みうる。

【0018】

本明細書で用いられる「ｅｘｅｍｐｌａｒｙ（例示的）」という用語は、「例、事例、又は例示の働きをすること」を意味する。「例示的」として本明細書で特徴付けられるいずれの実施形態又は特徴も、他の実施形態又は特徴よりも好ましい又は有利なものとして解釈されるべきではない。

【0019】

いくつかの実施形態では、「ａｂｏｕｔ（約）」又は「ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ（おおよそ）」という用語は、所与の値の±１０％又は５％の範囲内を意味する。「ａｂｏｕｔ（約）」又は「ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ（おおよそ）」という用語が一連の２つ以上の数値中又は一連の２つ以上の数値範囲内の第１の数値に先行する場合は常に、「ａｂｏｕｔ（約）」又は「ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ（おおよそ）」という用語は、その一連の数値中又はその一連の数値範囲内の数値の各々に適用される。

【0020】

「ａｔ ｌｅａｓｔ（少なくとも）」又は「ｇｒｅａｔｅｒ ｔｈａｎ（超）」という用語が、一連の２つ以上の数値中の第１の数値に先行する場合は常に、「ａｔ ｌｅａｓｔ（少なくとも）」又は「ｇｒｅａｔｅｒ ｔｈａｎ（超）」という用語は、その一連の数値中の数値の各々に適用される。

【0021】

「ｎｏ ｍｏｒｅ ｔｈａｎ（以下）」又は「ｌｅｓｓ ｔｈａｎ（未満）」という用語が一連の２つ以上の数値中の第１の数値に先行する場合は常に、「ｎｏ ｍｏｒｅ ｔｈａｎ（以下）」又は「ｌｅｓｓ ｔｈａｎ（未満）」という用語は、その一連の数値中の数値の各々に適用される。

【0022】

「モジュレーター（ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）」、たとえば、レセプター又は酵素のモジュレーターは、そのレセプター又は酵素のアクチベーター又はインヒビターでありうるとともに、そのレセプター又は酵素の活性又は／及びレベルを増加又は低減可能である。

【0023】

「非経口（ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ）」という用語は、注射、注入、又は吸入によるなど、消化管を介する以外の投与経路を意味する。非経口投与としては、限定されるものではないが、角質下、皮内、皮下、血管内、静脈内、動脈内、筋肉内、心内、腹腔内、腔内、関節内、嚢内、嚢下、眼窩内、経気管、胸骨内、髄腔内、髄内に、脊髄内、クモ膜下、及び局所投与が挙げられる。局所投与としては、限定されるものではないが、真皮／皮膚上、経真皮、粘膜、経粘膜、鼻内（たとえば、鼻腔スプレー又は点鼻剤による）、眼（たとえば、点眼剤による）、肺（たとえば、経口吸入又は鼻腔吸入による）、頬、舌下、直腸（たとえば、坐剤による）、及び膣（たとえば、坐剤による）が挙げられる。

【0024】

「薬学的に許容可能な」という用語は、過剰な刺激、アレルギー応答、免疫原性、及び毒性を伴うことなく被験者の細胞、組織、及び器官に接触して使用するのに好適な、合理的な利益／リスク比に見合った、及びその意図される使用に有効な、物質（たとえば、活性成分又は賦形剤）を意味する。医薬組成物の「薬学的に許容可能な」賦形剤又は担体はまた、組成物の他の成分にも適合可能である。

【0025】

「治療有効量」という用語は、被験者に投与したときに又はｅｘ ｖｉｖｏで使用したときに、化合物を摂取している又は化合物によるｅｘ ｖｉｖｏ処置を受けている被験者の少なくともなんらかの割合で、処置される医学的病態を防止する、その発生リスクを低減する、その発症を遅延する、その進行を緩徐化する、又はその退縮の原因になるのに、或いは医学的病態又はその病態の１つ以上の症状若しくは合併症をある程度和らげるのに、十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」という用語はまた、研究者、獣医、医師、又は臨床医により探求される細胞、組織、器官、系、動物、又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発するのに十分な化合物の量を意味する。

【0026】

「ｔｒｅａｔ（を処置する）」、「ｔｒｅａｔｉｎｇ（を処置すること）」、及び「ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（処置）」という用語は、医学的病態又は病態に関連する１つ以上の症状若しくは合併症を和らげる、回復する、その重症度若しくは頻度を低減する、その進行を緩徐化若しくは阻害する、逆転する、又は抑止すること、及び病態の１つ以上の原因を和らげる、回復する、又は根絶することを含む。医学的病態の「ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（処置）」への言及は、病態の防止を含む。「ｐｒｅｖｅｎｔ（を防止する）」、「ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ（を防止すること）」、及び「ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ（防止）」という用語は、医学的病態又は病態に関連する１つ以上の症状若しくは合併症を妨げる、その発生リスクを低減する、及びその発症を遅延することを含む。

【0027】

「医学的病態」（又は略して「病態」）という用語は、疾患及び障害を含む。「疾患」及び「障害」という用語は、本明細書では互換的に用いられる。

【0028】

「被験者」という用語は、限定されるものではないが、哺乳動物、たとえば、霊長動物（たとえば、ヒト、チンパンジー、又はサル）、齧歯動物（たとえば、ラット、マウス、モルモット、アレチネズミ、又はハムスター）、ウサギ目動物（たとえば、ウサギ）、ウシ科動物（たとえば、ウシ）、イノシシ科動物（たとえば、ブタ）、ヤギ類（たとえば、ヒツジ）、ウマ科動物（たとえば、ウマ）、イヌ科動物（たとえば、イヌ）、又はネコ科動物（たとえば、ネコ）を含めて、動物を意味する。「被験者」及び「患者」という用語は、たとえば、ヒト被験者などの哺乳動物被験者への言及の際に、本明細書では互換的に用いられる。

【0029】

本開示は、本明細書に記載の化合物の塩、溶媒和物、水和物、包接体、及び多形体を包含する。化合物の「溶媒和物」は、化合物に非共有結合で結合された化学量論量又は非化学量論量の溶媒分子（たとえば、水、アセトン、又はアルコール［たとえば、エタノール］）を含む。化合物の「水和物」は、化合物に非共有結合で結合された化学量論量又は非化学量論量の水分子を含む。化合物の「包接体」は、化合物の結晶構造に包囲された物質（たとえば、溶媒）の分子を含有する。化合物の「多形体」は、化合物の結晶形である。

【0030】

「アルキル」という用語は、１つ以上の置換基で任意に置換可能な線状（直鎖状）又は分岐状飽和１価炭化水素基を意味する。「低級アルキル」という用語は、線状Ｃ_１～Ｃ_６又は分岐状Ｃ_３～Ｃ_６アルキル基を意味する。低級アルキル基としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルなどのすべての異性形を含む）、ペンチル（ｎ－ペンチルやイソペンチルなどのすべての異性形を含む）、及びヘキシル（ｎ－ヘキシルなどのすべての異性形を含む）が挙げられる。

【0031】

「アルケニル」という用語は、１つ以上のＣ＝Ｃ二重結合を有するアルキル基を意味する。アルケニル基は、任意に１つ以上の置換基で置換可能である。

【0032】

「アシル」という用語は、－Ｃ（＝Ｏ）－アルキル基又は－Ｃ（＝Ｏ）－アルケニル基を意味する。

【0033】

「シクロアルキル」という用語は、１つ以上の置換基で任意に置換可能な環式、飽和、ブリッジ又は非ブリッジ１価炭化水素基を意味する。Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。

【0034】

「ヘテロシクリル」又は「ヘテロ環式」という用語は、単環式非芳香族基又は少なくとも１つの非芳香環を含有する多環式基を意味し、ただし、少なくとも１つの非芳香環は、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する。１個以上のヘテロ原子を含有する非芳香環は、１つ以上の飽和環、部分不飽和環、又は芳香環に装着又は融合されうる。ヘテロシクリル基又はヘテロ環式基は、１つ以上の置換基で任意に置換可能である。３～６員窒素含有ヘテロ環式環としては、限定されるものではないが、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルが挙げられる。

【0035】

開示の詳細な説明
ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、及びそれらの還元誘導体の治療的使用
本開示は、免疫関連障害、腎障害、肝障害、溶血性障害、並びに酸化的ストレス、損傷、又は傷害に関連する障害及び病態を処置するための、ジヒドロニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ）、ジヒドロニコチン酸リボシド（ＮＡＲＨ）、及びそれらの還元誘導体（たとえば、式Ｉ［後掲］のもの）のｉｎ ｖｉｖｏ及びｅｘ ｖｉｖｏ使用を提供する。ＮＡＲＨは、カルボン酸形又はカルボキシレート形でありうる。いくつかの実施形態は、処置を必要とする被験者にＮＲＨ、ＮＡＲＨ、若しくはそれらの還元誘導体、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、包接体、多形体、若しくは立体異性体を治療有効量で投与すること、或いは処置を必要とする被験者からの細胞又は生体液にそうしたものをｅｘ ｖｉｖｏで接触させること、を含む、免疫関連障害、腎障害、肝障害、溶血性障害、又は酸化的ストレス、損傷、若しくは傷害に関連する障害若しくは病態を処置する方法に関する。ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体にｅｘ ｖｉｖｏで接触される被験者からの細胞又は生体液は、酸化的ストレス、損傷、若しくは傷害により特徴付けられるか、又はそのリスクがあり、或いは／及び被験者は、免疫関連障害、腎障害、肝障害、溶血性障害、又は酸化的ストレス、損傷、若しくは傷害に関連する障害若しくは病態に罹患している。

【0036】

いくつかの実施形態では、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体（たとえば、式Ｉのもの）は、免疫関連障害を処置するためにｉｎ ｖｉｖｏ又はｅｘ ｖｉｖｏで使用される。免疫関連障害としては、限定されるものではないが、免疫系又は免疫機能の過剰活性化に関連する障害、炎症性障害、自己免疫性障害、及びアレルギー性障害が挙げられる。ある特定の障害は、かかる障害の複数のカテゴリーに含まれうる。たとえば、全身性炎症性応答症候群（ＳＩＲＳ）及び敗血症並びに多くの自己免疫性障害及びアレルギー性障害は、免疫系又は免疫機能の過剰活性化に関連する障害及び炎症性障害とみなしうる。

【0037】

ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、及びそれらの還元誘導体は、解糖を抑制することにより異常免疫細胞活性化及び異常炎症性免疫応答（たとえば、サイトカインストームの結果として）を抑制可能である。解糖の抑制は、活性化又は過剰活性化免疫細胞（たとえば、Ｂ細胞、Ｔ細胞、ナチュラルキラー細胞、及びマクロファージ）、活性化線維芽細胞（線維症に関与する）、並びに腫瘍及び癌細胞を含めて、エネルギー代謝が主として解糖である細胞の休止をもたらす。同化性ペントースリン酸経路（ＰＰＰ）はヌクレオチド合成の前駆体リボース５－リン酸を発生し、ＰＰＰは解糖により産生される最初の中間体グルコース－６－リン酸の脱水素化から始まるので、解糖の抑制はまた、ＰＰＰ、ひいては免疫細胞、線維芽細胞、及び腫瘍／癌細胞の活性化、成長、及び増殖を抑制する。免疫系は、たとえば、宿主因子（たとえば、自己免疫性障害の際）又は外来因子（たとえば、病原体）に応答して、過剰活性になりうる。ある特定の実施形態では、免疫系又は免疫機能の過剰活性化に関連する障害は、コロナウイルス（たとえば、ＣＯＶＩＤ－１９に関与するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）によるものなど、病原性（たとえば、細菌性又はウイルス性）感染が原因になる。

【0038】

免疫系又は免疫機能の過剰活性化に関連する障害としては、限定されるものではないが、サイトカインストームが原因になる又はから生じる障害が挙げられる。ＳＩＲＳ（非感染性又は感染性原因を有しうる）は、典型的には、及び敗血症（感染から生じる）は、多くの場合は、サイトカインストームに関連する。サイトカインストームでは、傷害への適応性又は／及び先天性免疫系の過剰活性応答は、炎症促進性サイトカインの過剰及び無制御放出を引き起こすので、重篤な炎症、組織及び器官の重篤な損傷及び傷害、並びに被験者の死をもたらうる。サイトカインストームは、非感染性傷害（たとえば、移植片対宿主病及びセラリズマブなどの医薬）により、並びに細菌（たとえば、Ａ群ストレプトコッカス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ））及びウイルス（たとえば、サイトメガロウイルス及びエプスタイン・バーウイルス）、とりわけ、呼吸器ウイルス（たとえば、インフルエンザＢ型、Ｈ１Ｎ１インフルエンザ、Ｈ５Ｎ１インフルエンザ、パラインフルエンザ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１、及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）による感染を含めて、感染性傷害により誘発されうる。呼吸器ウイルスは、肺上皮細胞及び肺胞マクロファージに侵入してウイルス性核酸を生成可能であり、これにより感染細胞を刺激してサイトカイン及びケモカインを放出し、マクロファージ、樹状細胞、及び他の免疫性細胞を活性化する。ＣＯＶＩＤ－１９による死亡の約７０％は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染から生じるサイトカインストームが原因になる急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）に起因する。

【0039】

いくつかの実施形態では、免疫関連障害はＳＩＲＳ又は敗血症である。ＳＩＲＳは、非感染性又は感染性傷害への身体の応答から生じる全身性炎症により特徴付けられる重篤な病態である。全身性炎症は、典型的には、傷害への適応性又は／及び先天性免疫系の応答悪化が炎症促進性サイトカインの過剰及び無制御放出を引き起こすサイトカインストームから生じる。ＳＩＲＳの非感染性原因としては、限定されるものではないが、外傷、熱傷、手術、虚血、肺塞栓症、心タンポナーデ、心不全、神経原性ショック、低血量、副腎不全、甲状腺中毒症（甲状腺機能亢進を含む）、出血、大動脈瘤、アナフィラキシー、急性炎症、膵炎、肺炎（たとえば、化学性肺炎）、アルコール性肝炎、悪性病変、医薬（たとえば、セラリズマブ）、薬剤過量用量、及び物質（たとえば、アルコール）乱用が挙げられる。ＳＩＲＳの感染性原因としては、限定されるものではないが、細菌、寄生生物（たとえば、プラスモディウム属（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）、たとえば、重症マラリアのほとんどの症例に関与するＰ．ファルシパルム（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）、さらにはアメーバ／アメボイド、たとえば、肉芽腫性アメーバ性脳炎及び脳膿瘍に関与するアカントアメーバ属（Ａｃａｎｔｈａｍｅｂａ）、並びにアメーバ症［アメーバ性赤痢］及びアメーバ性膿瘍［たとえば、肝臓での］に関与するエントアメーバ属（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ）［たとえば、Ｅ．ヒストリティカ（Ｅ．ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ）］）、並びにウイルス（たとえば、Ｃｏｖｉｄ－１９に関与するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）による感染が挙げられる。

【0040】

アルコール性肝炎の多くの患者は、同定可能な感染をなんら伴うことなくＳＩＲＳの症状（たとえば、白血球増加及び発熱）を呈し、ＳＩＲＳは、無菌性炎症、すなわち、病原体の不在下での炎症性応答に続発しうる。アルコール性肝炎の患者の肝臓は、短期死亡率に相関するＩＬ－８などの炎症促進性サイトカインの顕著な過剰発現により特徴付けられることから、傷害肝臓により産生される炎症性メディエーターがアルコール性肝炎の患者においてＳＩＲＳの発生に関与することが示唆される。

【0041】

ＳＩＲＳは、患者がＳＩＲＳの基準を満たし及び感染が疑われる又は明らかである敗血症に密接に関連する。敗血症は、細菌（たとえば、グラム陽性細菌、たとえば、ブドウ球菌及びストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、並びにグラム陰性細菌、たとえば、クレブシエラ属（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、エシェリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、及びシュードモナス・エルギノサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ））、真菌（たとえば、病原性酵母、たとえば、カンジダ属（Ｃａｎｄｉｄａ）、並びにカビ、たとえば、アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）、フザリウム属（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）、及びムコール属（Ｍｕｃｏｒ））、寄生生物（たとえば、プラスモディウム属（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）、シストストーマ属（Ｓｃｈｉｓｔｏｓｔｏｍａ）、及びエキノコッカス属（Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ））、及びウイルス（たとえば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）をはじめとする多くの微生物が原因になる。微生物性抗原が検出されると、全身性免疫系は活性化されている。免疫性細胞は、病原体関連分子パターンさらには損傷組織からの損傷関連分子パターンを認識し、特異的感染部位だけでなく身体全体にわたり、白血球のリクルートメントが関与する無制御免疫応答、炎症促進性サイトカインの過剰及び無制御放出、並びに感染因子の除去後に持続可能な過剰活性免疫応答が原因になる健常組織に対する損傷をトリガーする。過剰炎症により特徴付けられる敗血症の早期相に続いて、さまざまな免疫性細胞のアポトーシスが部分的に起因して免疫系の機能低減相が現れうるとともに、最終的には多器官不全に至りうる。

【0042】

全身性過剰炎症に加えて、ＳＩＲＳ及び敗血症は、酸化的ストレスの増加及び代謝性ストレスの増加により特徴付けられる。たとえば、Ｖ．Ｍｉｓｈｒａ，Ｃｌｉｎ．Ｌａｂ．，５３：１９９－２０９（２００７）及びＪ．Ｍａｃｄｏｎａｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉａ，９０：２２１－２３２（２００３）を参照されたい。

【0043】

ＳＩＲＳ及び敗血症は、多くの場合、重篤な合併症、たとえば、１つ以上の器官又は器官系の機能不全又は不全を誘発し、その場合、ＳＩＲＳ又は敗血症は、「重篤」又は／及びショック若しくは敗血症性ショックとみなされる。ＳＩＲＳ及び敗血症の合併症としては、限定されるものではないが、呼吸機能不全及び不全（たとえば、急性呼吸窮迫症候群［ＡＲＤＳ］）、肝機能不全及び不全（たとえば、急性肝不全［ＡＬＦ］、慢性肝不全急性増悪［ＡＣＬＦ］、慢性肝不全［ＣＬＦ］、慢性肝疾患［ＣＬＤ］肝硬変、及び肝腎症候群［ＨＲＳ］）、腎機能不全及び不全（たとえば、急性腎傷害［ＡＫＩ］、慢性腎疾患［ＣＫＤ］、末期腎不全［ＥＳＫＤ］、及びＨＲＳ）、心血管機能不全及び不全（たとえば、収縮期又は／及び拡張期心不全、低血圧、ショック／敗血症性ショック、血管内溶血、並びに播種性血管内凝固）、脳症、多器官機能不全症候群（ＭＯＤＳ）、並びに多器官不全（ＭＯＦ）が挙げられる。

【0044】

全身性炎症は、肝硬変で門脈高血圧の合併症の発生に重要な役割を果たす。ＳＩＲＳ及び敗血症は、高頻度で腎血流の再分布をもたらし、虚血及び後続管性傷害を招く。ＨＲＳ－ＡＫＩは、炎症促進性サイトカイン又は／及びケモカインの過剰放出に起因して急性状況（たとえば、ＡＬＦ又はＡＣＬＦ）で発生しうるとともに、これは、腎損傷（たとえば、急性尿細管壊死などの腎尿細管損傷）及び循環性機能不全（たとえば、全身性血管拡張の悪化）の原因になりうる。

【0045】

ＳＩＲＳの高関連性ｅｘ ｖｉｖｏポリクローナル免疫活性化モデルでは、驚くべきことに、ＮＲＨ及びその還元誘導体ＮＲＨ－トリアセテート（ＮＲＨＴＡ）は両方とも治療効果を発揮したが、酸化形ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）は発揮しなかった（実施例２～４）。ＮＲ（データは示されていない）とは異なり、ＮＲＨは、抗ＣＤ３及び抗ＣＤ２８抗体で刺激された末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ、単球並びにＴ細胞、Ｂ細胞、及びナチュラルキラー細胞をはじめとするリンパ球を含む）で解糖（免疫細胞活性化の代謝性ホールマーク）を低減し、ＮＲＨ及びＮＲＨＴＡ（データは示されていない）は、抗ＣＤ３及び抗ＣＤ２８抗体で刺激されたＣＤ８^＋Ｔ細胞（及びＣＤ４^＋Ｔ細胞［データは示されていない］）による炎症促進性サイトカイン（たとえば、腫瘍壊死因子－アルファ［ＴＮＦ－α］、インターロイキン－２［ＩＬ－２］、及びインターフェロン－ガンマ［ＩＦＮ－γ］）の産生を低減し、ＮＲＨ及びＮＲＨＴＡは、未刺激及び刺激ＣＤ４^＋及びＣＤ８^＋Ｔ細胞でミトコンドリアル膜脱分極を誘発し、及びＮＲＨ及びＮＲＨＴＡは、脱分極ミトコンドリアを有する未刺激及び刺激ＣＤ４^＋及びＣＤ８^＋Ｔ細胞のアポトーシスをはじめとする細胞死を低減した。免疫性細胞での解糖の抑制はまた、同化性ペントースリン酸経路ひいては免疫性細胞活性化及び増殖並びに過剰活性免疫応答も抑制した。ミトコンドリアで発生した過剰活性酸素種（ＲＯＳ）は、カスパーゼ媒介内因性（ミトコンドリアル）経路を介してアポトーシスを誘発しうるとともに、ミトコンドリアル膜脱分極は、ＲＯＳのミトコンドリアル産生を低減しうる。ミトコンドリアル膜脱分極を誘発する以外に、ＮＲＨ及びＮＲＨＴＡは、ＮＡＤＨ（還元剤）／ＮＡＤ^＋（酸化剤）比を増加させることにより酸化的ストレスを減少可能であり、それにより細胞性レドックス（還元－酸化）バランスを改善可能である。そのほか、酸化剤（たとえば、ＲＯＳ）及び酸化分子（たとえば、酸化脂質）は高炎症性でありうるので、酸化的ストレスを減少させると炎症は減少する。そのうえ、酸化的ストレスを減少させると、ＳＩＲＳ又は敗血症を発生しうる又はもたらしうる赤血球細胞に対する酸化的損傷が減少し溶血が防止される。溶血は、全身性炎症及び血管運動機能障害ひいては損なわれた血行動態及びショックをもたらしうる。したがって、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、及びそれらの還元誘導体は、免疫性細胞の活性化、炎症促進性サイトカインの産生、酸化的ストレス、アポトーシスをはじめとする細胞死、及び溶血を阻害することを含めて、複数の作用機序を介して、ＳＩＲＳ、敗血症、及びそれらの合併症に対して治療効果を発揮しうる。

【0046】

いくつかの実施形態では、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体は、細菌（たとえば、グラム陰性若しくはグラム陽性細菌、マイコバクテリウム属（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、又は腸内細菌）、真菌、又はウイルスの感染が原因になる又はから生じるＳＩＲＳ若しくは敗血症又はそれらの合併症を処置するためにｉｎ ｖｉｖｏ又はｅｘ ｖｉｖｏで使用される。ある特定の実施形態では、感染は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染などのウイルス性感染である。小児におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染は、小児多系統炎症性症候群（ＭＩＳ－Ｃ）又は小児炎症性多系統症候群（ＰＩＭＳ）と呼ばれる関連の深い障害の原因になりうる。

【0047】

既存のＳＩＲＳ若しくは敗血症又はそれらの合併症の被験者を処置することに加えて、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体は、ＳＩＲＳ若しくは敗血症又はそれらの合併症を防止するために、その発生リスクを低減するために、又はそれへの進行を緩徐化するために、ｉｎ ｖｉｖｏ又はｅｘ ｖｉｖｏで使用可能である。たとえば、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体は、サイトカインストームの発生、肺細胞（たとえば、肺胞細胞）に対する免疫媒介炎症性損傷、及びＳＩＲＳ若しくは敗血症又はそれらの合併症へのＣＯＶＩＤ－１９などの呼吸器ウイルス性感染性障害（たとえば、ＡＲＤＳ）の進行を防止するために、ｉｎ ｖｉｖｏ又はｅｘ ｖｉｖｏで使用可能である。他の一例として、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体は、細菌性又はウイルス性感染などの感染が原因になるか否かにかかわらず、ＳＩＲＳ若しくは敗血症又はそれらの合併症への急性炎症性障害（たとえば、肺炎、腹膜炎、髄膜炎、又は蜂巣炎）の進行を防止するために、ｉｎ ｖｉｖｏ又はｅｘ ｖｉｖｏで使用可能である。

【0048】

炎症性障害としては、限定されるものではないが、ＳＩＲＳ、敗血症、神経炎症（たとえば、神経炎［たとえば、眼神経炎及び末梢神経炎］、脳脊髄炎［たとえば、自己免疫性脳脊髄炎］、アルツハイマー病、及び多発性硬化症）、髄膜炎、筋障害（たとえば、筋炎）、胃腸障害｛たとえば、胃炎、結腸炎（たとえば、粘液性大腸炎、潰瘍性結腸炎［ＵＣ］、及び壊死性全腸炎）、炎症性腸疾患（ＵＣ及びクローン病をはじめとするＩＢＤ）、過敏性腸症候群、及びセリアック病｝、腹膜炎、膵炎（急性及び慢性）、腎障害（たとえば、腎炎、糸球体腎炎、ＡＫＩ、及びＣＫＤ）、肝障害（たとえば、肝炎、非アルコール性及びアルコール性脂肪肝炎、肝硬変、並びにＣＬＤ）、ＭＯＤＳ（たとえば、敗血症又は外傷に続発するもの）、代謝障害（たとえば、糖尿病［たとえば、１型及び２型糖尿病並びに若年発症糖尿病］及びメタボリック症候群）、心障害（たとえば、心筋炎、非虚血性心筋症、心筋梗塞、及び鬱血性心不全）、血管障害（たとえば、血管炎、アテローム硬化症、脳卒中、末梢動脈疾患、及びショック）、再灌流傷害（たとえば、心筋虚血、脳虚血、心肺バイパス、腎虚血、又は腎透析に起因するもの）、気道障害（たとえば、鼻炎［たとえば、アレルギー性鼻炎］、食道炎、喘息、急性及び慢性肺傷害、ＡＲＤＳ、気管支炎［たとえば、慢性気管支炎］、肺臓炎、肺炎、及び慢性閉塞性肺疾患［ＣＯＰＤ］）、リウマチ障害｛たとえば、関節炎（たとえば、骨関節炎［変形性関節疾患］、関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬性関節炎、痛風、体軸性脊椎関節炎、及び強直性脊椎炎）、及び瀰漫性結合組織障害（たとえば、全身性紅斑性狼瘡［ＳＬＥ］、シェーグレン症候群、並びに限局及び全身性強皮症）｝、皮膚障害（たとえば、皮膚炎／湿疹、類天疱瘡、乾癬、蕁麻疹、急性炎症性成分による皮膚症、蜂巣炎、及び日焼け）、眼障害（たとえば、結膜炎、視神経炎、網膜炎、ブドウ膜炎、及び加齢性黄斑変性［ＡＭＤ］）、高血圧、子宮内膜症、月経困難症（月経痙攣）、移植片対宿主病、及び移植拒絶が挙げられる。

【0049】

自己免疫性障害としては、限定されるものではないが、神経系障害（たとえば、多発性硬化症及びギランバレー症候群［ＧＢＳ］）、神経筋障害（たとえば、ＧＢＳ及び重症筋無力症）、胃腸障害（たとえば、潰瘍性結腸炎及びセリアック病）、肝障害（たとえば、自己免疫性肝炎）、代謝障害（たとえば、１型糖尿病、グレーブス病［甲状腺機能亢進の原因になる］、及び橋本甲状腺炎［甲状腺機能低下の原因になる］）、リウマチ障害（たとえば、関節炎［たとえば、関節リウマチ及び若年性関節炎］及び瀰漫性結合組織障害［たとえば、ＳＬＥ、シェーグレン症候群、並びに限局及び全身性強皮症］）、皮膚障害（たとえば、天疱瘡、類天疱瘡、及び乾癬）、及び貧血（たとえば、再生不良性貧血及び自己免疫性溶血性貧血）が挙げられる。

【0050】

アレルギー性障害としては、限定されるものではないが、アナフィラキシー、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性アトピー性皮膚炎／湿疹、アレルギー性接触皮膚炎（たとえば、ポイズンアイビー、イースタンポイズンオーク、ウェスタンポイズンオーク、又はポイズンスマックとの接触後のウルシオール誘発接触性皮膚炎）、並びに食品（たとえば、牛乳、大豆、卵、コムギ、ラッカセイ、木の実、魚介類／甲殻類）、医薬（たとえば、ペニシリン）、ラテックス、昆虫咬傷（たとえば、カ及びマダニによるもの）、及び昆虫刺傷（たとえば、アリ、ミツバチ、スズメバチ、及びカリバチによるもの）が原因になるアレルギーが挙げられる。

【0051】

さらなる実施形態では、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体（たとえば、式Ｉのもの）は、線維性障害を処置するためにｉｎ ｖｉｖｏ又はｅｘ ｖｉｖｏで使用される。線維芽細胞での解糖の抑制は、線維芽細胞の活性化及び増殖を抑制する。そのうえ、炎症は線維症のメジャーな刺激であるので、炎症の阻害により線維症が阻害される。線維性障害としては、限定されるものではないが、心筋症（たとえば、虚血性及び非虚血性心筋症、糖尿病性心筋症、及び尿毒症性心筋症）、心線維症、心筋線維化、コラーゲン血管疾患（たとえば、動脈硬化度及び血管線維症）、アテローム硬化症、慢性心不全、糖尿病性腎症、腎線維症（たとえば、腎尿細管間質性線維症）、ＣＫＤ、肝線維化、肝硬変、ＮＡＳＨ、ＡＳＨ、ＣＬＤ、肝不全（たとえば、ＣＬＦ）、肺線維症（たとえば、特発性肺線維症［ＩＰＦ］、結合組織疾患関連肺線維症及び放射線誘発肺線維症）、嚢胞性線維症、強皮症（たとえば、限局強皮症及び全身性強皮症／全身性硬化）、及び子宮内膜症が挙げられる。

【0052】

他の実施形態では、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体（たとえば、式Ｉのもの）は、腎障害を処置するためにｉｎ ｖｉｖｏ又はｅｘ ｖｉｖｏで使用される。腎障害としては、限定されるものではないが、腎炎、糸球体腎炎、腎炎症候群、ネフローゼ、糸球体ネフローゼ、ネフローゼ症候群、腎線維症（たとえば、腎尿細管間質性線維症）、ＡＫＩ（腎前性、内因性腎性、又は腎後性原因を有するもの）、ＣＫＤ、ＥＳＫＤ、及びＨＲＳ（１型及び２型）が挙げられる。ＡＫＩは、急性腎不全（ＡＲＦ）と呼ばれることもある。ＣＫＤは、慢性腎不全（ＣＲＦ）を含む。いくつかの実施形態では、腎障害は、ＡＫＩ又はＨＲＳである。

【0053】

急性腎傷害（ＡＫＩ）は、血清中クレアチニンレベルの増加又は／及び尿排出量の低減（乏尿症）により示される７日以内に発生する腎機能の迅速低下である。ＡＫＩの原因は、腎前性（糸球体濾過量［ＧＦＲ］を低減する腎臓への血流の低減に起因する）、内因性腎性（腎臓自体に対する損傷に起因する）、又は腎後性（尿流量のブロッケージに起因する）でありうる。ＡＫＩの腎前性原因としては、たとえば、敗血症、低血圧、低血量（たとえば、脱水）、過剰失血、心原性ショック、心不全（心腎症候群をもたらす）、肝硬変との関連でのＨＲＳ、腎臓に供給する血管の局所変化（たとえば、腎動脈狭窄症及び腎静脈血栓症）、並びにある特定の医薬、たとえば、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、抗生物質（たとえば、アミノグリコシド及びペニシリン）、ＮＳＡＩＤ（たとえば、ジクロフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、及びナプロキセン）、及びパラセタモール（アセトアミノフェン）が挙げられる。ＡＫＩの内因性腎性原因としては、たとえば、ループス腎炎、糸球体腎炎、急性間質性腎炎、急性尿細管壊死、挫滅傷害、横紋筋融解症、腫瘍崩壊症候群、画像化に使用される造影色素（たとえば、ヨード造影剤）、並びにある特定の医薬、たとえば、抗生物質（たとえば、ゲンタマイシン）、化学療法剤、及びカルシニューリン阻害薬（たとえば、タクロリムス）が挙げられる。ＡＫＩの腎後性原因としては、たとえば、腎結石、膀胱結石、神経原性膀胱、良性前立腺過形成（前立腺肥大）、尿道狭窄、導尿カテーテル閉塞、膀胱癌、前立腺癌、又は尿管癌、及びある特定の医薬、たとえば、抗コリン作動剤が挙げられる。ＡＫＩは、ＣＫＤの発症リスクを９倍に増加させるとともに、合併症、たとえば、代謝性アシドーシス、尿毒症、高カリウム血症（血液中の高カリウムレベルは、異常心拍リズムの原因になりうる）、体液バランスの変化、肺浮腫、他の器官系への影響、及び死をもたらしうる。ＡＫＩ患者の約５～１０％は、決して腎機能を十分に取り戻すことがなくしかもＥＳＫＤを発生するので、生涯にわたる血液透析又は腎移植を必要とする。ＡＫＩ及びＣＫＤは、酸化的ストレス、炎症、及びアポトーシスに関連する。たとえば、Ａ．Ｔｏｍｓａ ｅｔ ａｌ．，ＰｅｅｒＪ，７：ｅ８０４６，ＤＯＩ １０．７７１７／ｐｅｅｒｊ．８０４６（２０１９）を参照されたい。

【0054】

肝腎症候群（ＨＲＳ）は、肝及び腎機能の迅速劣化が関与する。ＨＲＳは、通常、細菌性感染、上部胃腸管の出血、急性アルコール性肝炎、利尿医薬の過剰使用などの傷害に起因して肝機能が迅速に劣化するときに発生する。肝機能の劣化又は肝疾患は、内臓循環（腸に供給する）の際の血管の拡張及び腎臓の血管の収縮の原因になる血管活性因子の放出をもたらし、これにより腎臓への血流ひいてはＧＦＲを低減し、腎形態又は組織診の有意な異常の不在下で腎機能不全／不全の原因になる。ＨＲＳは、肝硬変（とりわけ、アルコール性肝炎を伴うアルコール性肝硬変）の被験者において最も多く発生し、それほど多くはないがアルコール性肝炎又は劇症肝不全の被験者において肝硬変の不在下で発生する。特発性細菌性腹膜炎（腹水液の感染）は、肝硬変の被験者においてＨＲＳの最も一般的な促進因子である。急性ＨＲＳは、ＡＫＩ－ＨＲＳといわれることもあり、慢性ＨＲＳは、ＣＫＤ－ＨＲＳといわれることもある。ＳＩＲＳは、高頻度でＡＫＩ－ＨＲＳの顕著な特徴である。ＨＲＳの２つの形態は、１型及び２型である。ＨＲＳのこれらの型は両方とも、血清中のクレアチニンレベルの上昇又は／及び尿中のクレアチニンクリアランスの低減より示されるように、腎機能の劣化が関与する。１型ＨＲＳは、急速に進行する腎機能低下により特徴付けられ、典型的には誘発性イベントに関連する。これとは対照的に、２型ＨＲＳは、腎機能不全の発症及び進行の際、より緩徐であり、典型的には誘発性イベントには関連しない。ほとんどの２型ＨＲＳ患者は、門脈高血圧及び利尿剤抵抗性腹水（腹部の体液貯留）を有し、腎臓は、腎機能の低下を発症する前、利尿医薬を用いても十分なナトリウムを排泄して体液をクリアランスすることができない。ＨＲＳは、通常、肝移植なしでは致命的であるが、医薬（たとえば、昇圧剤又は／及び変力剤）や介入（たとえば、血液透析又は／及び肝透析）などの処置により、患者は肝移植を待ちつつ、１型ＨＲＳの悪化を防ぐことができるが、２型ＨＲＳでは防ぐことができない。２型ＨＲＳ患者は、肝移植を受けなければ、約６ヵ月間のメジアン生存を有する。ＨＲＳは、酸化的ストレス、炎症、及びアポトーシスに関連する。たとえば、Ｖ．Ｎｉｃｋｏｖｉｃ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｎａｌ Ｆａｉｌｕｒｅ，４０：３４０－３４９（２０１８）を参照されたい。

【0055】

そのほかの実施形態では、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体（たとえば、式Ｉのもの）は、肝障害を処置するためにｉｎ ｖｉｖｏ又はｅｘ ｖｉｖｏで使用される。肝障害としては、限定されるものではないが、肝炎（アルコール性及び非アルコール性）、アルコール性肝疾患（ＡＬＤ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪肝炎（ＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、肝線維症、肝硬変（アルコール性及び非アルコール性、たとえば、ＮＡＦＬＤ又は慢性肝炎Ｂ型若しくはＣ型に起因するもの）、肝毒性（たとえば、薬剤誘発肝傷害［ＤＩＬＩ］）、急性及び慢性肝傷害、ＡＬＦ、ＡＣＬＦ、ＣＬＦ、急性肝疾患、ＣＬＤ、並びにＨＲＳ（１型及び２型）が挙げられる。いくつかの実施形態では、肝障害は、アルコール性肝炎、肝硬変、ＤＩＬＩ、急性肝傷害、ＡＬＦ、ＡＣＬＦ、又はＨＲＳである。ＣＬＤは、たとえば、ウイルス（たとえば、肝炎Ｂ型、肝炎Ｃ型、サイトメガロウイルス、又はエプスタイン・バーウイルス）、寄生生物（たとえば、住血吸虫症）、肝毒性剤（たとえば、アルコール）若しくは薬剤（たとえば、メトトレキサート）、又は代謝障害（たとえば、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、ヘモクロマトーシス、又はウィルソン病）の原因になりうる。ＡＬＤは、脂肪肝、アルコール性肝炎、及び肝線維症や肝硬変を伴う慢性肝炎を含めて、アルコール過剰摂取の肝徴候を包含する。ＡＬＤは、酸化的ストレス、炎症、及びアポトーシスに関連する。たとえば、Ｈ．Ｔａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｗｏｒｌｄ Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌ．，１２：３３２－３４９（２０２０）を参照されたい。

【0056】

先進国で最も一般的な肝障害であるＮＡＦＬＤは、過剰アルコール摂取以外の原因、たとえば、栄養素のオーバーロード、高カロリー摂取、及び代謝機能不全（たとえば、高脂血症及びグルコース制御障害）に起因して、脂肪、特定的には遊離脂肪酸及びトリグリセリドが肝細胞に貯留するときに発生する脂肪肝（肝脂肪症）により特徴付けられる。肝臓は、肝機能を擾乱することなく脂肪肝のままである可能性があるが、脂肪肝は、進行して、炎症、肝細胞バルーニング、及び肝臓の線維症を有する又は有していない細胞傷害が脂肪症に伴う病態であるＮＡＳＨになる可能性がある。線維症は、ＮＡＳＨからの死亡率の最も強いの予測因子である。ＮＡＳＨは、ＮＡＦＬＤの最も極端な形態である。ＮＡＳＨは進行性疾患であり、患者の約２０％は肝硬変を発生し、約１０％は肝硬変や肝癌（たとえば、肝細胞癌腫）などの肝疾患で死亡する。ＮＡＦＬＤ並びにそれによる肝及び肝外機能不全は、酸化的ストレス、炎症、及びアポトーシスに関連する。たとえば、Ａ．Ｇｏｎｚａｌｅｚ ｅｔ ａｌ．，Ｏｘｉｄ．Ｍｅｄ．Ｃｅｌｌ．Ｌｏｎｇｅｖｉｔｙ，２０２０：１６１７８０５（２０２０）を参照されたい。

【0057】

一般的肝毒性は、化学物質誘発肝損傷であり、薬剤誘発肝傷害（ＤＩＬＩ）を含む。ＤＩＬＩは、急性及び慢性肝疾患の原因になりうるとともに、ＡＬＦ症例の約５０％に関与する。ＡＬＦは、大量細胞死（多くの場合、肝細胞の約７０～９０％が死亡する）をもたらす壊滅的ミトコンドリアル不全及び活性酸素種（ＲＯＳ）発生により特徴付けられる。肝毒性（ＤＩＬＩを含む）の原因になりうる化学物質（医薬を含む）としては、アルコール、アセトアミノフェン（パラセタモール）、ＮＳＡＩＤ（たとえば、ジクロフェナク及びインドメタシン）、グルココルチコイド、ヒドラジン含有薬剤（たとえば、イソニアジド及びイプロニアジド）、抗生物質（たとえば、アモキシシリン、アモキシシリン／クラブラン酸、及び抗結核薬剤、たとえば、イソニアジド、ピラジナミド、及びリファンピシン）、抗レトロウイルス剤（たとえば、ジドブジン［アジドチミジン］）、天然産物（たとえば、アマニタキノコ及び緑茶抽出物）、代替治療薬（ハーブサプリメント及び漢方薬を含む）、及び産業毒素（たとえば、ヒ素、四塩化炭素、及び塩化ビニル）が挙げられる。アセトアミノフェンに続く抗結核薬剤は、ＡＬＦの最も一般的な原因である。化学物質（医薬を含む）が原因になる肝傷害パターンは、帯状壊死、肝炎、胆汁鬱滞、脂肪症、肉芽腫、血管病変、及び新生物を含む。ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体は、活動性疾患（たとえば、結核又は炎症性障害）又は診断されているが（たとえば、陽性結核検査）まだ活動性でない疾患（たとえば、結核又は炎症性障害）に対する医薬（たとえば、抗結核薬剤、ＮＳＡＩＤ、又はグルココルチコイド）を摂取するようにスケジュールされている患者において肝毒性（ＤＩＬＩを含む）を防止するために使用可能である。ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体は、ミトコンドリア機能を増強し、酸化的ストレス、炎症、及び細胞死を低減する。

【0058】

他の実施形態では、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体（たとえば、式Ｉのもの）は、溶血性障害を処置するためにｉｎ ｖｉｖｏ又はｅｘ ｖｉｖｏで使用される。溶血性障害としては、限定されるものではないが、溶血及び溶血性貧血（遺伝性／内因性原因及び後天性／外因性原因）が挙げられる。貧血は、血中の赤血球細胞（ＲＢＣ）又はヘモグロビンの合計量の低下又は酸素を担持する血液の能力の低下である。そのため、溶血（ＲＢＣの破裂）は、典型的には、貧血すなわち溶血性貧血をもたらす。したがって、より一般的には、溶血性貧血の下記の内因性及び外因性原因もまた、溶血性障害に当てはまる。（遺伝性）溶血性貧血の内因性原因としては、限定されるものではないが、ＲＢＣ膜産生又は形態の欠損（たとえば、遺伝性球状赤血球症、遺伝性楕円赤血球症、及び遺伝性熱変形赤血球症の際）、ＲＢＣ代謝の欠損（たとえば、シトクロム－ｂ５レダクターゼ欠損、グルコース－６－リン酸デヒドロゲナーゼ［Ｇ６ＰＤ］欠損、ピルビン酸キナーゼ欠損、６－ホスホグルコン酸デヒドロゲナーゼ［６ＰＧＤ］欠損、及びガンマ－グルタミルシステインシンテターゼ欠損の際）、及びヘモグロビン産生の欠損（たとえば、シトクロム－ｂ５レダクターゼ欠損、サラセミア、鎌状細胞疾患、鎌状赤血球貧血、及び先天性赤血球異形成貧血の際）が挙げられる。（後天性）溶血性貧血の外因性原因としては、限定されるものではないが、免疫系によるＲＢＣの攻撃（自己免疫性溶血性貧血とＳＬＥたとえば、関節リウマチ、ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病、寒冷凝集素疾患、マイコプラズマ・ニューモニエ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）感染、及び発作性夜間ヘモグロビン尿症［ＰＮＨ］の際）、感染（たとえば、マラリア、バベシア属（Ｂａｂｅｓｉａ）、クロストリジウム綱（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａ）、ヘモフィルス属（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）、リケッチア属（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ）、インフルエンザ、及びＨＩＶ）、毒及び毒素（たとえば、鉛、アルシン、スチビン、溶血素などの毒素、及びＥ．コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）やスタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）などの細菌により産生される志賀毒素、並びにヘビ及びカリバチやクモなどの昆虫の咬傷／刺傷を介して送達される毒素）、薬剤／医薬（たとえば、アドリアマイシン）、放射線（たとえば、癌の放射線療法）、外傷（たとえば、血管内デバイス、人工心臓弁、体外膜型酸素供給などの医学的介入が原因になるＲＢＣの熱傷及び外傷）、微小血管症（たとえば、溶血性尿毒症症候群、ＨＥＬＬＰ［溶血性貧血、肝酵素亢進、乳酸アシドーシス、及び低血小板］症候群、さらには血栓性微小血管症、たとえば、播種性血管内凝固、血栓性血小板減少性紫斑病、並びにＳＩＲＳ及び敗血症の際のもの）、他の血管障害（たとえば、動静脈奇形、大動脈狭窄、強皮症、及び血管炎）、全身性障害（たとえば、ＳＩＲＳ、敗血症、及び悪性高血圧）、コレステロールエステル化障害（たとえば、有棘細胞溶血性貧血及びＣＬＤの際）、及び脾臓活性増加の原因（たとえば、脾腫大及び門脈高血圧）が挙げられる。酸化的ストレス、損傷、又は傷害、たとえば、ＲＢＣ中の又はＲＢＣに対するものは、多くの場合、溶血性貧血（又はより一般的には溶血性障害）の上述した内因性及び外因性原因の溶血性病理状態を誘発する、に寄与する、又は増悪する。

【0059】

溶血では、ＲＢＣは、破裂してその内容物を周囲体液（たとえば、血漿）中に放出する。溶血は、血管で（血管内溶血）又は体内の他の箇所で（血管外溶血）、たとえば、脾臓で発生しうる。溶血は、全身性炎症、血管運動機能障害、血栓性素因、及び急性若しくは慢性腎傷害をはじめとする重篤な帰趨を有しうる。溶血から生じる循環状態のヘモグロビンなどの潜在的毒性細胞外ヘモタンパク質及びヘム、鉄、グロビンなどその分解物の貯留は、高血圧の原因になりうるとともに、酸化的ストレス、炎症、及び細胞傷害性／細胞死機序を介して、血管組織及び血漿を濾過する腎臓を傷害する可能性がある。ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、及びそれらの還元誘導体の抗酸化性、抗炎症性、及び抗アポトティック性は、細胞フリーヘモグロビン及びその分解物の病理学的影響を防止又は軽減する。したがって、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、及びそれらの還元誘導体による溶血の防止又は低減は、たとえば、溶血性障害、ＳＩＲＳ／敗血症、たとえば、ショック／敗血症性ショックの血行動態の悪化、血栓塞栓性障害（たとえば、静脈血栓塞栓症、たとえば、手足の深部静脈血栓症［パジェット・シュレッター病］、門脈血栓症、肝静脈血栓症、腎静脈血栓症、脳静脈洞血栓症、及び肺塞栓症）、並びにＡＫＩ及びＣＫＤを防止又は回復可能である。

【0060】

驚くべきことに、ＮＲＨ又はその還元誘導体は、赤血球細胞（ＲＢＣ）／赤血球に対する酸化的損傷に関するアッセイで抗酸化及び抗溶血作用を発揮したが、ＮＲもその酸化誘導体も発揮しなかった。ＮＲＨ及びＮＲＨＴＡは両方とも、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＨ_２Ｏ_２誘発溶血を低減したが、ＮＲもその酸化誘導体ＮＲ－トリアセテート（ＮＲＴＡ）も低減しなかった（実施例５）。酸化的ストレスは、ＲＢＣを損傷し最終的にそのライシス（溶血）をもたらし、ひいては骨髄でのＲＢＣ産生を低減し循環状態のＲＢＣの死を引き起こす。たとえば、Ｅ．Ｆｉｂａｃｈ ａｎｄ Ｅ．Ｒａｃｈｍｉｌｅｗｉｔｚ，Ｃｕｒｒ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，８：６０９－６１９（２００８）、及びＰ．Ｍａｕｒｙａ ｅｔ ａｌ．，Ｗｏｒｌｄ Ｊ．Ｍｅｔｈｏｄｏｌ．，５：２１６－２２２（２０１５）を参照されたい。ＲＢＣ中のＮＲＨ及びＮＲＨＴＡは、たとえば、ＮＡＤＨ（還元剤）／ＮＡＤ^＋（酸化剤）比を増加させることにより酸化的ストレスを減少可能であり、それにより細胞性レドックス（還元－酸化）バランスを改善し、ＲＢＣに対する酸化的損傷を減少させ、溶血を防止又は減少させることができる。ＲＢＣ中のＮＲＨ及びＮＲＨＴＡの抗酸化及び抗溶血作用は、成熟ＲＢＣがミトコンドリアを欠如するのでミトコンドリア非依存である。

【0061】

さらなる実施形態では、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体（たとえば、式Ｉのもの）は、酸化的ストレス、損傷、又は傷害に関連する障害又は病態を処置するためにｉｎ ｖｉｖｏ又はｅｘ ｖｉｖｏで使用される。酸化的ストレス、損傷、又は傷害に関連する障害及び病態としては、限定されるものではないが、酸化的ストレス、損傷、又は傷害が、その病理学的影響に寄与する障害若しくは病態の原因又は／及び障害若しくは病態の結果であるかにかかわらず、内因性プロセス（たとえば、活性化された好中球やマクロファージなどの免疫細胞による、並びにオキシダーゼ［たとえば、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ及びキサンチンオキシダーゼ］、オキシゲナーゼ［たとえば、モノオキシゲナーゼ及びジオキシゲナーゼ］、及び一酸化窒素シンターゼなどの酵素による、活性酸素種及び窒素種の発生）、感染（たとえば、Ｂ型、Ｃ型、及びＤ型肝炎ウイルス、ＨＩＶ、エプスタイン・バーウイルス、インフルエンザＡ型ウイルス、呼吸器合胞体ウイルスなどのウイルスの、並びにヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）やバクテロイデス・フラギリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ）などの細菌の）、薬剤／医薬（後掲）、植物アルカロイド（たとえば、ベルベリン及びサンギナリン）、代謝物（たとえば、クロロアセトアルデヒド［イホスファミドの毒性代謝物］及びアトルバスタチンの代謝物）、食品（たとえば、ソラマメ）、毒素及び毒（たとえば、アルコール、四塩化炭素、１－メチル－４－フェニル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン［ＭＰＴＰ］、及び鉄）、又は放射線（たとえば、ＵＶ及びＸ線などの電離線）により誘発される細胞、組織、若しくは器官中の酸化的ストレス又はそれらに対する酸化的損傷若しくは傷害；赤血球細胞（ＲＢＣ）、白血球細胞（ＷＢＣ、Ｔ細胞、Ｂ細胞、ナチュラルキラー細胞などのリンパ球を含む）、腎細胞（たとえば、腎管状上皮細胞）、肝細胞、肺細胞（たとえば、肺上皮細胞及び肺胞細胞）、精細胞、及び卵母細胞中の酸化的ストレス又はそれらに対する酸化的損傷若しくは傷害；血液障害；ミネラルの欠損代謝が関与する障害｛たとえば、ウィルソン病のような銅オーバーロード障害、及びヘモクロマトーシス（たとえば、遺伝性ヘモクロマトーシス及び続発性ヘモクロマトーシス［たとえば、輸注性鉄オーバーロード、及びＡＬＤ、ＮＡＦＬＤ、ＡＳＨ、ＮＡＳＨ、アルコール性又は非アルコール性肝硬変などの肝障害に続発する鉄オーバーロード］）のような鉄オーバーロード障害、無セルロプラスミン血症、パントテン酸キナーゼ関連神経変性（ハラーフォルデン・シュパッツ症候群）、及びフリードライヒ運動失調症｝；高レベルのメタロタンパク質（たとえば、ヘモグロビン、ミオグロビン、シトクロム［たとえば、シトクロムａ、ｂ、ｃ、及びｄ］、鉄－硫黄クラスターを有するタンパク質、フェリチン、及びＣｕ－Ｚｎスーパーオキシドジスムターゼ）を有する組織及び器官（たとえば、肝臓及び腎臓）に対する酸化的損傷又は傷害；薬剤／医薬（たとえば、イホスファミドなどの化学療法剤）により誘発される脳症；気道障害（たとえば、喘息、ＣＯＰＤ、急性及び慢性肺傷害、並びにＡＲＤＳ）；眼障害（たとえば、白内障、黄斑症［たとえば、ＡＭＤ］、及び網膜症［たとえば、非増殖性網膜症及び網膜変性］）；男性及び女性不妊症；免疫関連障害；腎障害；肝障害；並びに溶血性障害が挙げられる。

【0062】

細胞中の酸化的ストレスを防止又は減少させることにより、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、及びそれらの還元誘導体はまた、タンパク質、脂質、ＤＮＡ、オルガネラ、他の細胞内区画などのそれらの成分の望まれない酸化又は／及びそれらの成分に対する酸化的損傷を防止又は減少可能である。たとえば、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、及びそれらの還元誘導体は、メタロタンパク質の酸化、たとえば、ヘモグロビンからメトヘモグロビンへの酸化を防止又は減少させるためにｉｎ ｖｉｖｏ又はｅｘ ｖｉｖｏで使用可能である。ヘモグロビンは、正常ヘモグロビンの主形態ヘモグロビンＡ（ＨｂＡ）又は疾患状態（たとえば、鎌状細胞疾患及びサラセミア）に存在するヘモグロビン変異体（たとえば、ＨｂＨ、ＨｂＳ、又はＨｂ－Ｂａｒｔｓ）でありうる。メトヘモグロビンのヘム基の鉄は、正常ヘモグロビンのＦｅ^２＋（第１鉄）状態ではなくＦｅ^３＋（第２鉄）状態であり、そのため酸素を結合して組織及び器官に酸素を輸送することができない。

【0063】

酸化的ストレス、損傷、又は傷害を誘発しうる薬剤／医薬としては、限定されるものではないが、鉄製剤、メチレンブルー、Ｌ－ドーパ、ＮＳＡＩＤ（たとえば、ジクロフェナク及びインドメタシン）、カルシニューリン阻害薬（たとえば、シクロスポリン及びタクロリムス）、解熱剤（たとえば、パラセタモール［アセトアミノフェン］）、抗精神病薬（たとえば、クロルプロマジン、クロザピン、及びフェノチアジン誘導体）、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（たとえば、タモキシフェン）、抗癌剤（たとえば、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、カンプトテシン、カルモフール、シスプラチン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、メルカプトプリン、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、ニムスチン、パクリタキセル、ビンブラスチン、及びビノレルビン）、抗生物質（たとえば、ゲンタマイシン）、及び抗レトロウイルス剤（たとえば、ジドブジン［アジドチミジン］）が挙げられる。

【0064】

酸化的ストレス、損傷、又は傷害に関連する血液障害としては、限定されるものではないが、メトヘモグロビン血症（後天性及び遺伝性）、貧血（たとえば、先天性赤血球異形成貧血、溶血性貧血、鎌状赤血球貧血、Ｇ６ＰＤ欠損関連貧血、及びＰＮＨ）、サラセミア（アルファ－、ベータ－、及びデルタ－サラセミアを含む）、及びＲＢＣの異常形態又は形状（たとえば、遺伝性楕円赤血球症／卵形赤血球症、遺伝性球状赤血球症、及び鎌状細胞疾患）が挙げられる。ある特定の実施形態では、血液障害は、メトヘモグロビン血症（後天性又は遺伝性）及び貧血（たとえば、溶血、メトヘモグロビン／ヘモグロビン比の増加、又はメトヘモグロビン血症に起因する）である。

【0065】

メトヘモグロビン血症は、血中のメトヘモグロビンレベルの上昇である。それは、発作や心不整脈などの重篤な合併症を有しうる。それは後天性又は遺伝性でありうる。メトヘモグロビン血症は、たとえば、透析、薬剤／医薬（たとえば、抗生物質［たとえば、ダプソン、スルホンアミド、及びトリメトプリム］、局所麻酔剤［たとえば、アルチカイン、ベンゾカイン、リドカイン、及びプリロカイン］、メチレンブルー、メトクロプラミド、及びラスブリカーゼ）、化学化合物（たとえば、アニリン色素、臭素酸塩、塩素酸塩、硝酸塩、及び亜硝酸塩）、及び食品（たとえば、ソラマメ）により誘発されうる。メトヘモグロビン血症の遺伝的原因としては、限定されるものではないが、異常ヘモグロビン変異体（たとえば、ヘモグロビンＨ及びヘモグロビンＭ）、メトヘモグロビンをヘモグロビンに還元するシトクロム－ｂ５レダクターゼ（メトヘモグロビンレダクターゼ）の欠損、及びシトクロム－ｂ５レダクターゼに対するＮＡＤＨ又はＮＡＤＰＨ共因子の産生に関与するピルビン酸キナーゼ又はＧ６ＰＤの欠損が挙げられる。メトヘモグロビン血症は、炎症性応答を誘発しうるとともに、ＳＩＲＳ又は敗血症で酸素化を悪化させうる。たとえば、Ａｎｎａ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２９４：Ｌ１６１－Ｌ１７４（２００８）、及びＪａｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．，８２：１３４－１４４（２００７）を参照されたい。

【0066】

貧血は、血中のＲＢＣ又はヘモグロビンの合計量の低下又は酸素を担持する血液の能力の低下である。貧血は、たとえば、失血（たとえば、外傷又は胃腸出血によって引き起こされる）、ＲＢＣ産生の低下（たとえば、異常赤血球産生症、鉄欠乏症、ビタミンＢ_９［葉酸］欠乏症、ビタミンＢ_１２［コバラミン］欠乏症、サラセミア、たとえば骨髄異形成症候群等のある特定の骨髄新生物、たとえばジドブジン等の骨髄抑制性薬剤、あるいは、たとえばＨＩＶ感染等のある特定の感染、によって引き起こされる）、ＲＢＣ分解の増加（たとえば、異常赤血球産生症、溶血［溶血性貧血］、鎌状赤血球貧血、遺伝性熱変形赤血球症、Ｇ６ＰＤ欠損、ピルビン酸キナーゼ欠損、ＰＮＨ、たとえばマラリア等のある特定の感染性障害、又は例えばＳＬＥ及び関節リウマチ等のある特定の自己免疫性障害、によって引き起こされる）、ヘモグロビン産生の減少（たとえば、サラセミア又はシトクロム－ｂ５レダクターゼ欠損によって引き起こされる）、メトヘモグロビン／ヘモグロビン比の増加、又はメトヘモグロビン血症に起因しうる。

【0067】

いくつかの実施形態では、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体（たとえば、式Ｉのもの）は、ＲＢＣ中の酸化的ストレス又はＲＢＣに対する酸化的損傷若しくは傷害、溶血、又はメトヘモグロビン形成、或いはそれらのいずれかの組合せ又はすべてを防止又は減少させるためにｉｎ ｖｉｖｏ又はｅｘ ｖｉｖｏで使用される。ある特定の実施形態では、被験者は、免疫関連障害、たとえば、ＳＩＲＳ若しくは敗血症又はそれらの合併症、溶血性障害、或いは血液障害、たとえば、貧血に罹患している。他の実施形態では、被験者は、血液透析又は血液濾過を受けており、かつ、いずれかの基礎障害、たとえば、ＳＩＲＳ、敗血症、ＡＫＩ、ＣＫＤ、ＥＳＫＤ、肝不全、ＨＲＳ、又はＭＯＤＳを有する。

【0068】

さらなる実施形態では、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体（たとえば、式Ｉのもの）は、メチレンブルーの安全性又は／及び効能を増強するために、メチレンブルーが適応又は禁忌でありうる障害又は病態、たとえば、メトヘモグロビン血症、イホスファミド誘発脳症、敗血症、敗血症性ショック、又はアナフィラキシーを処置するために、メチレンブルーの代替物として又はメチレンブルーに対するアジュバントとしてｉｎ ｖｉｖｏ又はｅｘ ｖｉｖｏで使用される。メチレンブルーの過剰用量は、酸化的ストレス及びメトヘモグロビン血症自体を誘発しうる。同様に、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体（たとえば、式Ｉのもの）は、薬剤又は放射線療法の安全性又は／及び効能を増強するために、細胞、組織、又は器官中の酸化的ストレス又はそれらに対する酸化的損傷若しくは傷害を誘発する他の薬剤又は放射線療法（又は薬剤の代謝物）に対するアジュバントとしてｉｎ ｖｉｖｏ又はｅｘ ｖｉｖｏで使用可能である。たとえば、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体は、鉄増強療法を受けている患者において酸化的ストレスを誘発する鉄製剤（たとえば、静脈内製剤）の安全性又は／及び効能を増強するためにｉｎ ｖｉｖｏ又はｅｘ ｖｉｖｏで使用可能である。また同様に、他の薬剤又は療法に対するアジュバントとしてのＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体（たとえば、式Ｉのもの）は、細胞、組織、又は器官中の酸化的ストレス又はそれらに対する酸化的損傷若しくは傷害を防止又は減少させるためにｉｎ ｖｉｖｏ又はｅｘ ｖｉｖｏで使用可能である。

【0069】

他の実施形態では、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体（たとえば、式Ｉのもの）は、酸化ストレス関連眼障害を処置するために使用される。ある特定の実施形態では、眼障害は白内障である。水晶体中のＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体の抗酸化作用、たとえば、水晶体中の細胞性レドックスバランスの増強は、水晶体に対する酸化的損傷を防止又は低減し、それにより白内障の形成を防止若しくは遅延したり、又は白内障の進行を緩徐化若しくは重症度を低下させたりすることが可能である。ある特定の実施形態では、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体は、点眼剤により眼に投与される。

【0070】

ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、及びそれらの還元誘導体（たとえば、式Ｉのもの）はまた、ｉｎ ｖｉｔｒｏ又は他のｅｘ ｖｉｖｏ用途も有しうる。いくつかの実施形態では、被験者からの生物学的サンプル（たとえば、細胞又は生体液）は、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又は還元誘導体にｉｎ ｖｉｔｒｏで接触される。たとえば、血液及び血液製剤（たとえば、パックＲＢＣ）は、貯蔵時にそれらの中の酸化的ストレス、それらに対する酸化的損傷又は傷害、及びそれらの溶血を防止又は減少させることによりそれらの品質及びシェルフライフを増加させるために、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体でｉｎ ｖｉｔｒｏで処置可能である。かかる処置血液及び血液製剤は、たとえば、ＳＩＲＳ若しくは敗血症又はそれらの合併症、たとえば、ショック／敗血症性ショックの、溶血性障害の、又は貧血などの血液障害の被験者に対する自家血又は他家血輸血に使用可能である。他の一例として、精細胞又は精液は、なんらかの理由で男性不妊症を処置するために、たとえば、精細胞の健康、機能、運動性、若しくは数、又はそれらのいずれかの組合せ若しくはすべてを増強するために、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体でｉｎ ｖｉｔｒｏで処置可能である。そのほかの例として、卵母細胞又は卵胞液は、なんらかの理由で女性不妊症を処置するために、たとえば、卵母細胞の健康、機能、若しくは数、又はそれらのいずれかの組合せ若しくはすべてを増強するために、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体でｉｎ ｖｉｔｒｏで処置可能である。

【0071】

本明細書に開示される障害又は病態をｉｎ ｖｉｖｏ又はｅｘ ｖｉｖｏで処置するためのＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体（たとえば、式Ｉのもの）の用量又は治療有効量及び投与頻度及び処置期間は、障害又は病態の性質及び重症度、化合物の効力、投与経路、被験者の年齢、体重、全般的健康、性別、及び食事、並びに処置に対する被験者の応答をはじめとする各種因子に依存しうるとともに、処置医により決定可能である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される障害又は病態を処置するためのＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体（たとえば、式Ｉのもの）の用量又は治療有効量は、１日当たり約０．１～６０ｍｇ／ｋｇ、０．５～５０ｍｇ／ｋｇ、１～４０ｍｇ／ｋｇ、若しくは１．５～３０ｍｇ／ｋｇ、又は１日当たり約１～４０００ｍｇ、５０～３５００ｍｇ、１００～３０００ｍｇ、若しくは１００～２０００ｍｇ、又は処置医により適切とみなされる通りであり、これらは、たとえば、ボーラスとして単一用量で（たとえば、Ｎｍｇで１日１回）若しくは複数用量で（たとえば、Ｎ／２ｍｇで１日２回）又は連続注入により投与可能である。さらなる実施形態では、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体の用量又は治療有効量は、１日当たり約１ｍｇ～１ｇ、１～２ｇ、２～３ｇ、又は３～４ｇである。そのほかのさらなる実施形態では、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体の用量又は治療有効量は、１日当たり約１～５００ｍｇ若しくは５００～１０００ｍｇ、又は１日当たり約１～５０ｍｇ、５０～１００ｍｇ、１００～２００ｍｇ、２００～３００ｍｇ、３００～４００ｍｇ、４００～５００ｍｇ、５００～７５０ｍｇ、若しくは７５０～１０００ｍｇである。そのほかの実施形態では、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体の用量又は治療有効量は、１日当たり約５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、又は１０００ｍｇである。ある特定の実施形態では、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体の用量又は治療有効量は、１日当たり約１００～５００ｍｇ、１００～２００ｍｇ、２００～３００ｍｇ、３００～４００ｍｇ、若しくは４００～５００ｍｇ、又は１日当たり約１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、若しくは５００ｍｇである。

【0072】

ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体（たとえば、式Ｉのもの）の用量又は治療有効量は、いずれかの好適な頻度で患者に投与可能又はｅｘ ｖｉｖｏで提供可能であるとともに、処置医により決定可能である。いくつかの実施形態では、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体は、１日１回、２回、若しくはそれ以上（たとえば、３回若しくは４回）、２日に１回、３日に１回、週３回、週２回、又は週１回患者に投与されるか又はｅｘ ｖｉｖｏで提供される。ある特定の実施形態では、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体の用量又は治療有効量は、１日１回又は２回患者に投与される。例示的例として、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体の用量又は治療有効量が１日当たり約５００ｍｇである場合、５００ｍｇの化合物を１日１回投与可能であり、又は２５０ｍｇの化合物を１日２回投与可能である。

【0073】

ＳＩＲＳ、敗血症、虚血－再灌流傷害、又は急性障害の処置の際のように、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体（たとえば、式Ｉのもの）の治療レベルのより迅速な確立が望まれる場合、処置医により適切とみなされる通り、負荷用量を投与してから続いて、（ｉ）１つ以上の追加負荷用量、次いで１つ以上の治療有効維持用量、又は（ｉｉ）追加負荷用量なしの１つ以上の治療有効維持用量という投与スケジュールの下で化合物を投与可能である。かかる場合には、薬剤の負荷用量は、後続維持用量よりも多く（たとえば、約１．５、２、３、４、又は５倍）、薬剤の治療レベルをより迅速に確立するように設計される。１つ以上の治療有効維持用量は、本明細書に記載のいずれかの用量又は治療有効量でありうる。ある特定の実施形態では、負荷用量は維持用量の約３倍である。いくつかの実施形態では、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体の負荷用量は１日目に投与され、維持用量は２日目に及びその後は治療の持続時間にわたり投与される。他の実施形態では、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体の第１の負荷用量は１日目に投与され、第２の負荷用量は２日目に投与され、維持用量は３日目に及びその後は治療の持続期間にわたり投与される。ある特定の実施形態では、第１の負荷用量は維持用量の約３倍であり、及び第２の負荷用量は維持用量の約２倍である。

【0074】

ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体（たとえば、式Ｉのもの）によるｉｎ ｖｉｖｏ又はｅｘ ｖｉｖｏ処置期間は、たとえば、障害又は病態の性質及び重症度並びに処置に対する被験者の応答に基づきうるとともに、処置医により決定可能である。ある特定の実施形態では、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体の用量又は治療有効量は、急性障害又は病態を処置するために、約１、２、３、４、５、若しくは６日間、又は約１、２、３、４、５、若しくは６週間の期間にわたり患者に投与されるか又はｅｘ ｖｉｖｏで提供される。急性障害及び病態としては、限定されるものではないが、ＳＩＲＳ及び敗血症、組織及び器官（たとえば、脳、脊髄、腎臓、及び肝臓）に対する損傷及び傷害、虚血障害（たとえば、心筋虚血／梗塞及び脳虚血／梗塞）、並びに虚血－再灌流傷害（たとえば、心ＩＲＩ、脳ＩＲＩ及び腎ＩＲＩ）が挙げられる。他の実施形態では、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体の用量又は治療有効量は、慢性障害又は病態を処置するために、少なくとも約６週間、８週間（２ヵ月間）、３ヵ月間、６ヵ月間、１年間、２年間、３年間、４年間、５年間、１０年間、又はそれ以上の期間にわたり患者に投与されるか又はｅｘ ｖｉｖｏで提供される。急性及び慢性間の線引きは、たとえば、特定障害又は病態に基づいて変動しうるものと理解される。たとえば、特定障害は、それが最大６週間続く場合、その分野の専門家により急性とみなされうるとともに、一方、別の障害は、それが最大８週間続く場合、その分野の専門家により急性とみなされうる。さらに、個別患者における特定障害又は病態の期間は変動することが多く、急性又は慢性でありうるものと理解される。

【0075】

ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体（たとえば、式Ｉのもの）はまた、障害若しくは病態の臨床徴候が消失するまで又はその障害若しくは病態に対する臨床目標が達成されるまで、臨機応変に（必要に応じて）ｉｎ ｖｉｖｏ又はｅｘ ｖｉｖｏで使用可能である。障害若しくは病態の臨床徴候が再び現れた場合又は臨床目標が維持されない場合、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体のｉｎ ｖｉｖｏ又はｅｘ ｖｉｖｏ使用を再開可能である。代替の臨機応変なｉｎ ｖｉｖｏ又はｅｘ ｖｉｖｏ処置の下で、さらにまた処置医の自由裁量で、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、若しくはそれらの還元誘導体の用量又は／及びのその投与頻度は、臨床目標又は結果が改善されたら低減可能であり、その後で続いて患者の臨床ステータスが悪化したら（たとえば、以前の有効用量又は／及び投与頻度に）増加可能である。

【0076】

ｉｎ ｖｉｖｏ使用では、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、及びそれらの還元誘導体（たとえば、式Ｉのもの）は、いずれかの好適な経路を介して患者に投与可能である。ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、及びそれらの還元誘導体の投与の潜在的ルートとしては、限定されるものではないが、経口、非経口（皮内、皮下、血管内、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、腔内、髄内、髄腔内、及び局所を含む）、及び外用（真皮／皮膚上、経真皮、粘膜、経粘膜、鼻内［たとえば、鼻腔スプレー又は点鼻剤による］、肺［たとえば、経口吸入又は鼻腔吸入による］、眼［たとえば、点眼剤による］、頬、舌下、直腸［たとえば、坐剤による］、及び膣［たとえば、坐剤による］を含む）が挙げられる。いくつかの実施形態では、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体は、腸溶コーティングを任意に有する錠剤又はカプセル剤（たとえば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）Ｅｎｔｅｒｉｃ［９４シリーズ］）として経口投与される。他の実施形態では、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体は、非経口的に、たとえば、静脈内、皮下、又は筋肉内に（たとえば、注射又は注入により）投与される。

【0077】

投与経路は、たとえば、処置される特定障害又は病態に依存しうる。例として、眼障害（たとえば、白内障）の処置では、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体は、たとえば、点眼剤により投与可能である。他の一例として、皮膚障害又は病態の処置では、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体を含有する局所組成物は、皮膚の罹患領域に適用可能である。そのほかの例として、気道障害の処置では、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体は、経口吸入により投与可能である。

【0078】

いくつかの実施形態では、被験者からの細胞又は生体液にｅｘ ｖｉｖｏで接触させることは、被験者からの血液、血漿、血清、リンパ液、脳脊髄液、滑液、精液、又は卵胞液に、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体（たとえば、式Ｉのもの）をｅｘ ｖｉｖｏで接触させることを含む。ある特定の実施形態では、被験者は、免疫関連障害（たとえば、ＳＩＲＳ又は敗血症）、溶血性障害（たとえば、溶血）、又は血液障害（たとえば、貧血）に罹患しており、被験者からの血液は、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体でｅｘ ｖｉｖｏで処置される。

【0079】

いくつかの実施形態では、患者への投与後の血中の又はｅｘ ｖｉｖｏ媒体（たとえば、血液）中のＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体（たとえば、式Ｉのもの）の濃度（たとえば、定常状態濃度）は、約１～１０００μＭ、１～５００μＭ、若しくは５００～１０００μＭ、又は約１～２５０μＭ、２５０～５００μＭ、５００～７５０μＭ、若しくは７５０～１０００μＭである。ある特定の実施形態では、患者への投与後の血中の又はｅｘ ｖｉｖｏ媒体（たとえば、血液）中のＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体の濃度（たとえば、定常状態濃度）は、約１～２００μＭ、１～１５０μＭ、１～１００μＭ、若しくは１００～２００μＭ、又は約１～５０μＭ、５０～１００μＭ、１００～１５０μＭ、若しくは１５０～２００μＭである。いくつかの実施形態では、患者への投与後の血中の又はｅｘ ｖｉｖｏ媒体（たとえば、血液）中のＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体の濃度（たとえば、定常状態濃度）は、投与又は処置１回当たり少なくとも約１ｈｒ、２ｈｒ、３ｈｒ、６ｈｒ、８ｈｒ、又は１２ｈｒ持続する。いくつかの実施形態では、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体は、ボーラスとして１日１、２、３、若しくは４回又は連続注入によりに患者に静脈内又は皮下投与される。

【0080】

ｉｎ ｖｉｖｏ使用では、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体（たとえば、式Ｉのもの）は、患者に便利ないずれかの時点で、たとえば、朝又は／及び夜（たとえば、就寝時）に投与可能である。そのうえ、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体（たとえば、式Ｉのもの）は、実質的に食物と共に（たとえば、食前若しくは食後約１時間若しくは３０分以内）又は実質的に食物なしで（たとえば、食事の少なくとも約１若しくは２時間前若しくは後）摂取可能である。

【0081】

本開示は、処置を必要とする被験者にジヒドロニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ）、ジヒドロニコチン酸リボシド（ＮＡＲＨ）、若しくはそれらの還元誘導体（たとえば、式Ｉのもの）、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、包接体、多形体、若しくは立体異性体、又はそれらを含む医薬組成物を治療有効量で投与すること、或いは処置を必要とする被験者からの細胞又は生体液にそうしたものをｅｘ ｖｉｖｏで接触させること、を含む、本明細書に記載の障害又は病態を処置する方法を提供する。本開示はさらに、本明細書に記載の障害又は病態の処置での使用のための、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、若しくはそれらの還元誘導体（たとえば、式Ｉのもの）、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、包接体、多形体、若しくは立体異性体、又はそれらを含む組成物を提供する。そのほか、本開示は、本明細書に記載の障害又は病態の処置のための医薬剤の製造又は調製における、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、若しくはそれらの還元誘導体（たとえば、式Ｉのもの）、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、包接体、多形体、若しくは立体異性体の使用を提供する。いくつかの実施形態では、障害又は病態は、免疫関連障害（たとえば、ＳＩＲＳ若しくは敗血症）、腎障害（たとえば、ＡＫＩ若しくはＨＲＳ）、肝障害（たとえば、アルコール性肝炎、ＡＬＦ、ＡＣＬＦ、肝硬変、若しくはＨＲＳ）、溶血性障害（たとえば、溶血若しくは溶血性貧血）、又は酸化的ストレス、損傷、若しくは傷害に関連する障害若しくは病態（たとえば、メトヘモグロビン血症若しくは貧血）である。ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体は、単独で又は１つ以上の追加治療剤（たとえば、抗炎症剤若しくは／及び抗酸化剤）との組合せでｉｎ ｖｉｖｏ又はｅｘ ｖｉｖｏで使用可能である。

【0082】

いくつかの実施形態では、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、ＮＲＨ－トリアセテート（ＮＲＨＴＡ）、ＮＡＲＨ－トリアセテート（ＮＡＲＨＴＡ）、又はそれらの薬学的に許容可能な塩は、本明細書に記載の障害又は病態（たとえば、免疫関連障害、腎障害、肝障害、溶血性障害、又は酸化的ストレス、損傷、若しくは傷害に関連する障害若しくは病態）を処置するためにｉｎ ｖｉｖｏ又はｅｘ ｖｉｖｏで或いはｉｎ ｖｉｔｒｏ用途で使用される。

【0083】

ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、及びそれらの還元誘導体の治療的使用に関する記載及びすべての実施形態はまた、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、及びそれらの還元誘導体の代謝物の治療的使用、並びにＮＲＨ又はＮＡＲＨからのＮＡＤＨの生合成の中間体、たとえば、ＮＭＮＨ及びＮＡＭＮＨの治療的使用にも当てはまる。ニコチンアミド／ニコチン酸リボシドキナーゼ（ＮＲＫ）は、ＮＲＨをジヒドロニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮＨ）にリン酸化し、次いで、これはニコチンアミド／ニコチン酸モノヌクレオチドアデニルトランスフェラーゼ（ＮＭＮＡＴ）によりジヒドロニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＨ）に変換される。同様に、ＮＲＫは、ＮＡＲＨをジヒドロニコチン酸モノヌクレオチド（ＮＡＭＮＨ）にリン酸化し、これはＮＭＮＡＴによりジヒドロニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮＡＡＤＨ）に変換され、ひいてはＮＡＤ^＋シンテターゼ１（ＮＡＤＳＹＮ１）によりＮＡＤＨに変換される。

【0084】

他の治療剤との組合せ療法
ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体（たとえば、式Ｉ［後掲］のもの）は、本明細書に開示されるいずれかの障害又は病態を処置するために、単独で又は１つ以上の追加治療剤との組合せでｉｎ ｖｉｖｏ又はｅｘ ｖｉｖｏで使用可能である。ｉｎ ｖｉｖｏ又はｅｘ ｖｉｖｏ使用では、追加治療剤は、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体の投与又は提供の前に、それと並行して、又はそれに続いて投与又は提供可能である。ｉｎ ｖｉｖｏ又はｅｘ ｖｉｖｏ使用では、追加治療剤及びＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体は、同一の医薬組成物で又は別々の組成物で投与又は提供可能である。

【0085】

いくつかの実施形態では、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体（たとえば、式Ｉのもの）は、本明細書に開示されるいずれかの障害又は病態を処置するために、抗炎症剤との組合せでｉｎ ｖｉｖｏ又はｅｘ ｖｉｖｏで使用される。いくつかの実施形態では、障害又は病態は免疫関連障害である。ある特定の実施形態では、免疫関連障害は、ＳＩＲＳ若しくは敗血症又はそれらの合併症である。いくつかの実施形態では、抗炎症剤は、ＮＳＡＩＤ、グルココルチコイド、免疫抑制剤、又は炎症促進性サイトカイン（たとえば、ＴＮＦ－α、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－６、若しくはＩＬ－２３、又はそれらのいずれかの組合せ）若しくはそれに対するレセプター若しくはその産生のインヒビター、又はそれらのいずれかの組合せ又はすべてであるか、或いはそれらを含む。

【0086】

抗炎症剤としては、限定されるものではないが、以下のものが挙げられる。
非ステロイド系抗炎症薬剤（ＮＳＡＩＤ）としては、以下に列挙されたものが挙げられる。
免疫モジュレーター、たとえば、イミド（たとえば、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドマイド、及びアプレミラスト）及びキサンチン誘導体（たとえば、リソフィリン、ペントキシフィリン、及びプロペントフィリン）など、
免疫抑制剤、たとえば、インターフェロン－ベータ（ＩＦＮ－β）、シクロホスファミド、グルココルチコイド（後掲）、抗代謝物（たとえば、ヒドロキシウレア［ヒドロキシカルバミド］、抗葉酸剤［たとえば、メトトレキサート］、及びプリンアナログ［たとえば、アザチオプリン、メルカプトプリン、及びチオグアニン］）、ピリミジン合成インヒビター（たとえば、レフルノミド及びテリフルノミド）、カルシニューリン阻害薬（たとえば、シクロスポリン［シクロスポリンＡ］、ピメクロリムス、及びタクロリムス）、イノシン－５’－一リン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）インヒビター（たとえば、マイコフェノール酸及びその誘導体［たとえば、マイコフェノレートナトリウム及びマイコフェノレートモフェチル］）、ラパマイシン機序的／哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）インヒビター（たとえば、ラパマイシン［シロリムス］、デフォロリムス［リダフォロリムス］、エベロリムス、テムシロリムス、ウミロリムス［バイオリムスＡ９］、ゾタロリムス、及びＲＴＰ－８０１）、スフィンゴシン－１－リン酸レセプター（たとえば、Ｓ１ＰＲ１）のモジュレーター（たとえば、フィンゴリモド）、及びセリンＣ－パルミトイルトランスフェラーゼインヒビター（たとえば、ミリオシン）など、抗炎症性サイトカイン及びその産生を増加させる化合物、たとえば、ＩＬ－１０及びそのアナログ及び誘導体（たとえば、ＰＥＧ－イロデカキン）並びにＩＬ－１０産生を増加させる化合物｛たとえば、Ｓ－アデノシル－Ｌ－メチオニン、メラトニン、メトホルミン、ロテノン、クルクミノイド（たとえば、クルクミン）、トリテルペノイド（たとえば、オレアノール酸アナログ［後掲、たとえば、ＴＰ－２２５］）、プロスタサイクリン及びそのアナログ（後掲）、並びにアポＡ－Ｉミメティック（たとえば、４Ｆ）｝など、炎症促進性サイトカイン又はそれに対するレセプターのインヒビター、たとえば、腫瘍壊死因子－アルファ（ＴＮＦ－α）のインヒビター（たとえば、それを標的とする抗体又はそのフラグメント）（たとえば、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、インフリキシマブ、エタネルセプト、ブプロピオン、クルクミン、カテキン、及びＡＲＴ－６２１）、又はそれに対するレセプター（ＴＮＦＲ１）のインヒビター、胸腺間質性リンホポイエチンのインヒビター（たとえば、抗ＴＳＬＰ抗体及びそのフラグメント［たとえば、テゼペルマブ及びＭ７０２］並びにＴＳＬＰＲの細胞外ドメインを含むイムノコンジュゲート）又はそれに対するレセプター（ＴＳＬＰＲ）のインヒビター、炎症促進性インターフェロン（たとえば、インターフェロンα［ＩＦＮ－α］）又はそれに対するレセプターのインヒビター（たとえば、それらを標的とする抗体又はそのフラグメント）、炎症促進性インターロイキン又はそれに対するレセプターのインヒビター（たとえば、それらを標的とする抗体又はそのフラグメント）｛たとえば、ＩＬ－１（たとえば、ＩＬ－１α及びＩＬ－１β［たとえば、カナキヌマブ及びリロナセプト］）又はＩＬ－１Ｒ（たとえば、アナキンラ及びイスナキンラ［ＥＢＩ－００５］）、ＩＬ－２又はＩＬ－２Ｒ（たとえば、バシリキシマブ及びダクリズマブ）、ＩＬ－４又はＩＬ－４Ｒ（たとえば、デュピルマブ）、ＩＬ－５（たとえば、メポリズマブ及びレスリズマブ）又はＩＬ－５Ｒ、ＩＬ－６（たとえば、クラザキスマブ、エルシリモマブ、オロキズマブ、シルツキシマブ、及びシルクマブ）又はＩＬ－６Ｒ（たとえば、サリルマブ及びトシリズマブ）、ＩＬ－８又はＩＬ－８Ｒ、ＩＬ－１２（たとえば、ブリアキヌマブ及びウステキヌマブ）又はＩＬ－１２Ｒ、ＩＬ－１３又はＩＬ－１３Ｒ、ＩＬ－１５又はＩＬ－１５Ｒ、ＩＬ－１７（たとえば、イキセキズマブ及びセクキヌマブ）又はＩＬ－１７Ｒ（たとえば、ブロダルマブ）、ＩＬ－１８（たとえば、ＧＳＫ１０７０８０６）又はＩＬ－１８Ｒ、ＩＬ－２０（たとえば、抗体７Ｅ）又はＩＬ－２０Ｒ、ＩＬ－２２（たとえば、フェザキヌマブ）又はＩＬ－２２Ｒ、ＩＬ－２３（たとえば、ブリアキヌマブ、グセルクマブ、リサンキズマブ、チルドラキズマブ［ＳＣＨ－９００２２２］、ウステキヌマブ、及びＢＩ－６５５０６６）又はＩＬ－２３Ｒ、ＩＬ－３１（たとえば、米国特許第９，８２２，１７７号明細書に開示される抗ＩＬ－３１抗体）又はＩＬ－３１Ｒ（たとえば、抗ＩＬ－３１レセプターＡ抗体、たとえば、ネモリズマブ）、ＩＬ－３３又はＩＬ－３３Ｒ、及びＩＬ－３６又はＩＬ－３６Ｒ｝、及び単球化学誘引タンパク質１（ＭＣＰ－１）のインヒビター｛たとえば、ビンダリット、抗ＭＣＰ１抗体（たとえば、５Ｄ３－Ｆ７及び１０Ｆ７）、ＭＣＰ１結合性ペプチド（たとえば、ＨＳＷＲＨＦＨＴＬＧＧＧ）、及びＭＣＰ１結合性ＲＮＡアプタマー（たとえば、ＡＤＲ２２及びｍＮＯＸ－Ｅ３６［シュピーゲルマー］）｝又はそれに対するレセプターのインヒビター（たとえば、ＣＣＲ２アンタゴニスト、たとえば、スピロピペリジン［たとえば、ＲＳ－２９６３４、ＲＳ－１０２８９５、及びＲＳ－５０４３９３］）など、炎症促進性サイトカイン又はそれに対するレセプターの産生のインヒビター、たとえば、ＴＮＦ－αの産生のインヒビター｛たとえば、Ｎ－アセチル－Ｌ－システイン、Ｓ－アデノシル－Ｌ－メチオニン、Ｌ－カルニチン、ヒドロキシクロロキン、メラトニン、パルテノリド、ピルフェニドン、スルファサラジン、メサラジン（５－アミノサリチル酸）、タウリン、フラボノイド（たとえば、エピガロカテキン－３－ガレート［ＥＧＣＧ］、ナリンゲニン、及びケルセチン）、オメガ－３脂肪酸及びそのエステル［後掲］、グルココルチコイド、イムノモジュラトリーイミド及びキサンチン誘導体、ＰＤＥ４阻害薬［後掲］、セリンプロテアーゼインヒビター（たとえば、ガベキセート及びナファモスタット）、プロスタサイクリン及びそのアナログ、ＳＯＣＳ１ミメティック（後掲）、粘液腫ウイルスＭ０１３タンパク質、エルシニア属（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）ＹｏｐＭタンパク質、アポＡ－Ｉミメティック（たとえば、４Ｆ）、及びアポＥミメティック（たとえば、ＡＥＭ－２８及びｈＥｐ）｝、ＩＦＮ－α（たとえば、アレファセプト）、ＩＬ－１（たとえば、ＩＬ－１α及びＩＬ－１β）（たとえば、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、ナファモスタット、ピルフェニドン、スルファサラジン、メサラジン、プロスタサイクリン及びそのアナログ、グルココルチコイド、ＴＮＦ－αインヒビター、ＰＡＲ１アンタゴニスト［たとえば、ボラパキサル］、Ｍ０１３タンパク質、ＹｏｐＭタンパク質及びアポＡ－Ｉミメティック［たとえば、４Ｆ］）、ＩＬ－１β（たとえば、メラトニン、メトホルミン、ロテノン、フラボノイド［たとえば、ＥＧＣＧ及びナリンゲニン］、アネキシンＡ１ミメティック、及びカスパーゼ－１インヒビター［たとえば、ベルナカサン、プラルナカサン、及びパルテノリド］）、ＩＬ－２（たとえば、グルココルチコイド、カルシニューリンインヒビター、及びＰＤＥ４阻害薬）、ＩＬ－４（たとえば、グルココルチコイド及びセリンプロテアーゼインヒビター［たとえば、ガベキセート及びナファモスタット］）、ＩＬ－５（たとえば、グルココルチコイド）、ＩＬ－６（たとえば、ナファモスタット、パルテノリド、プロスタサイクリン及びそのアナログ、トラニラスト、Ｌ－カルニチン、タウリン、フラボノイド［たとえば、ＥＧＣＧ、ナリンゲニン、及びケルセチン］、オメガ－３脂肪酸及びそのエステル、グルココルチコイド、イムノモジュラトリーイミド、ＴＮＦ－αインヒビター、Ｍ０１３タンパク質及びアポＥミメティック［たとえば、ＡＥＭ－２８及びｈＥｐ］）、ＩＬ－８（たとえば、アレファセプト及びグルココルチコイド）、ＩＬ－１２（たとえば、アピリモド、ＰＤＥ４阻害薬、及びＹｏｐＭタンパク質）、ＩＬ－１５（たとえば、ＹｏｐＭタンパク質）、ＩＬ－１７（たとえば、ソトラスタウリン、タンパク質キナーゼＣインヒビター）、ＩＬ－１８（たとえば、Ｍ０１３タンパク質、ＹｏｐＭタンパク質、及びカスパーゼ－１インヒビター）、ＩＬ－２３（たとえば、アピリモド、アレファセプト、及びＰＤＥ４阻害薬）、及びＭＣＰ－１（たとえば、ＥＧＣＧ、メラトニン及びトラニラスト）など、炎症促進性転写因子又はその活性化若しくは発現のインヒビター、たとえば、ＮＦ－κＢ又はその活性化若しくは発現のインヒビター｛たとえば、アリスキレン、メラトニン、ミノサイクリン及びパルテノリド（両方ともＮＦ－κＢ核移行を阻害する）、ナファモスタット、ニクロサミド、（－）－ＤＨＭＥＱ、ＩＴ－６０３、ＩＴ－９０１、ＰＢＳ－１０８６、フラボノイド（たとえば、ＥＧＣＧ及びケルセチン）、ヒドロキシケイ皮酸及びそのエステル（たとえば、エチルカフェーエート）、リポキシン（たとえば、１５－ｅｐｉ－ＬＸＡ４及びＬＸＢ４）、オメガ－３脂肪酸及びそのエステル、スチルベノイド（たとえば、レスベラトロール）、スタチン（たとえば、ロスバスタチン）、トリテルペノイド（たとえば、オレアノール酸アナログ、たとえば、ＴＰ－２２５）、ＴＮＦ－αインヒビター、アポＥミメティック（たとえば、ＡＥＭ－２８）、Ｍ０１３タンパク質、ペネトラチン、及びサーチュイン１（ＳＩＲＴ１、これはＮＦ－κＢを阻害する）のアクチベーター（たとえば、フラボン［たとえば、ルテオリン］、フェニルエタノイド［たとえば、チロソール、これはＳＩＲＴ１発現を誘発する］、スチルベノイド［たとえば、レスベラトロール、これはＳＩＲＴ１活性及び発現を増加させる］、及びラミンＡ）｝、及びＳＴＡＴ（シグナルトランスデューサー及び転写アクチベーター）タンパク質又はその活性化若しくは発現のインヒビター｛たとえば、ヤヌスキナーゼ１（ＪＡＫ１）インヒビター（たとえば、イタシチニブ、ウパダシチニブ、ＧＬＰＧ０６３４、及びＧＳＫ２５８６１８４）、ＪＡＫ２インヒビター（たとえば、レスタウルチニブ、パクリチニブ、ＣＹＴ３８７、ＴＧ１０１３４８、ＳＯＣＳ１ミメティック、及びＳＯＣＳ３ミメティック）、ＪＡＫ３インヒビター（たとえば、ＡＳＰ－０１５Ｋ、Ｒ３４８、及びＶＸ－５０９）、デュアルＪＡＫ１／ＪＡＫ２インヒビター（たとえば、バリシチニブ及びルキソリチニブ）、デュアルＪＡＫ１／ＪＡＫ３インヒビター（たとえば、トファシチニブ）、サイトカインシグナリング（ＳＯＣＳ）ミメティックペプチドのサプレッサー（たとえば、ＳＯＣＳ１ミメティック［たとえば、ＳＯＣＳ１－ＫＩＲ、ＮｅｗＳＯＣＳ１－ＫＩＲ、ＰＳ－５、及びＴｋｉｐ］及びＳＯＣＳ３ミメティック）、ニクロサミド、ヒドロキシケイ皮酸及びそのエステル（たとえば、ロスマリン酸）、及びリポキシン（たとえば、１５－ｅｐｉ－ＬＸＡ４及びＬＸＢ４）｝など、炎症促進性プロスタグランジン（たとえば、プロスタグランジンＥ_２［ＰＧＥ_２］）又はそれに対するレセプター（たとえば、ＥＰ_３）又はその産生のインヒビター、たとえば、シクロオキシゲナーゼインヒビター（たとえば、ＮＳＡＩＤ［非選択的ＣＯＸ－１／ＣＯＸ－２インヒビター、たとえば、アスピリン、及び選択的ＣＯＸ－２インヒビター、たとえば、コキシブ］、グルココルチコイド［これはＣＯＸ活性及び発現を阻害する］、オメガ－３脂肪酸及びそのエステル、クルクミノイド［たとえば、クルクミン］、スチルベノイド［たとえば、レスベラトロール、これはＣＯＸ－１及び－２活性及び発現を阻害する］、並びにビタミンＥ及びそのアナログ［たとえば、α－トコフェロール及びトロロックス］）、シクロペンテノンプロスタグランジン（たとえば、プロスタグランジンＪ_２［ＰＧＪ_２］、Δ１β－ＰＧＪ_２、及び１５－デオキシ－Δ１２，１４－ＰＧＪ_２）、ヒドロキシケイ皮酸及びそのエステル（たとえば、エチルカフェーエート、これはＣＯＸ－２発現を抑制する）、及びトリテルペノイド（たとえば、オレアノール酸アナログ、たとえば、ＴＰ－２２５、これはＣＯＸ－２発現を抑制する）など、ロイコトリエン又はそれに対するレセプター又はその産生のインヒビター、たと
えば、システイニルロイコトリエンレセプター１（ｃｙｓＬＴＲ１）アンタゴニスト（たとえば、シナルカスト、ゲミルカスト［デュアルｃｙｓＬＴＲ１／ｃｙｓＬＴＲ２アンタゴニスト］、イラルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、トメルカスト、ベルルカスト、ザフィルルカスト、ＣＰ－１９５４９４、ＣＰ－１９９３３０、ＩＣＩ－１９８６１５、ＭＫ－５７１、及びリポキシン［たとえば、ＬＸＡ４及び１５－ｅｐｉ－ＬＸＡ４］）、ｃｙｓＬＴＲ２アンタゴニスト（たとえば、ＨＡＭＩ－３３７９）、５－リポキシゲナーゼ（５－ＬＯＸ）インヒビター（たとえば、バイカレイン、カフェー酸、クルクミン、ヒペルフォリン、γ－リノレン酸［ＧＬＡ］、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、ミノサイクリン、チペルカスト［ＭＮ－００１］、ジロイトン、ＭＫ－８８６、並びにオメガ－３脂肪酸及びそのエステル）、及びイムノモジュラトリーキサンチン誘導体など、ホスホリパーゼＡ２（たとえば、分泌及びサイトゾルＰＬＡ２）のインヒビター、たとえば、グルココルチコイド、アラキドニルトリフルオロメチルケトン、ブロモエノールラクトン、クロロキン、シチジン５－ジホスホアミン、ダラプラジブ、キナクリン、ビタミンＥ、ＲＯ－０６１６０６、ＺＰＬ－５２１、リポコルチン（アネキシン、たとえば、アネキシンＡ１）及びアネキシンミメティックペプチド（たとえば、アネキシンＡ１ミメティック、たとえば、Ａｃ２－２６及びＣＧＥＮ－８５５Ａ）など、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）活性又はレベルのサプレッサー、たとえば、スタチン（たとえば、ロスバスタチン）、チアゾリジンジオン（たとえば、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、ロベグリタゾン、ネトグリタゾン、ピオグリタゾン、ジュウテリウム化（Ｒ）－ピオグリタゾン［たとえば、ＤＲＸ－０６５］、リボグリタゾン、ロシグリタゾン、及びトログリタゾン）、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ－４）インヒビター（たとえば、アログリプチン、アナグリプチン、ズトグリプチン、エボグリプチン、ゲミグリプチン、ゴソグリプチン、リナグリプチン、オマリグリプチン、サキサグリプチン、セプタグリプチン、シタグリプチン、デスフルオロシタグリプチン、テネリグリプチン、トレラグリプチン、及びビルダグリプチン）、スチルベノイド（たとえば、レスベラトロール）、ＥＧＣＧ、及びＣＲＰ－ｉ２など、肥満細胞安定剤、たとえば、クロモグリク酸（クロモリン）、ケトチフェン、メチルキサンチン、ネドクロミル、ニコチンアミド、オロパタジン、オマリズマブ、ペミロラスト、ケルセチン、硫酸亜鉛、及びβ_２－アドレナリンレセプターアゴニスト（たとえば、アルブテロール［サルブタモール］、フォルモテロール、ピルブテロール、サルメテロール、及びテルブタリン）など、ホスホジエステラーゼ阻害剤、たとえば、ＰＤＥ４阻害剤（たとえば、アプレミラスト、シロミラスト、イブジラスト、ピクラミラスト、ロフルミラスト、クリサボロール、ジアゼパム、ルテオリン、メセンブレノン、ロリプラム、ＡＮ２７２８、及びＥ６００５）及びデュアルＰＤＥ３／４阻害剤（たとえば、チペルカスト）など、特殊消散促進性メディエーター（ＳＰＭ）、たとえば、ポリ不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）の代謝物、たとえば、リポキシン（たとえば、ＬＸＡ４、１５－ｅｐｉ－ＬＸＡ４、ＬＸＢ４、及び１５－ｅｐｉ－ＬＸＢ４）、レゾルビン（たとえば、５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ－エイコサペンタエン酸［ＥＰＡ］に由来するレゾルビン、４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ－ドコサヘキサエン酸［ＤＨＡ］に由来するレゾルビン、及び７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ－ドコサヘキサエン酸［ｎ－３ＤＰＡ］に由来するレゾルビン）、プロテクチン／ニューロプロテクチン（たとえば、ＤＨＡ由来プロテクチン／ニューロプロテクチン及びｎ－３ＤＰＡ由来プロテクチン／ニューロプロテクチン）、マレシン（たとえば、ＤＨＡ由来マレシン及びｎ－３ＤＰＡ由来マレシン）、ｎ－３ＤＰＡ代謝物、ｎ－６ＤＰＡ（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ－ドコサペンタエン酸）代謝物、オキソ－ＤＨＡの代謝物、オキソ－ＤＰＡ代謝物、ドコサヘキサエノイルエタノールアミド代謝物、シクロペンテノンプロスタグランジン（たとえば、Δ１２－ＰＧＪ_２及び１５－デオキシ－Δ１２，１４－ＰＧＪ_２）、及びシクロペンテノンイソプロスタン（たとえば、５，６－エポキシイソプロスタンＡ_２及び５，６－エポキシイソプロスタンＥ_２）など。

【0087】

他の種類の抗炎症剤、たとえば、ピルフェニドン、ニンテダニブ、ビタミンＡ、オメガ－３脂肪酸及びそのエステル（たとえば、ドコサヘキサエン酸［ＤＨＡ］、ドコサペンタエン酸［ＤＰＡ］、エイコサペンタエン酸［ＥＰＡ］、α－リノレン酸［ＡＬＡ］、魚油［これは、たとえば、ＤＨＡ及びＥＰＡを含有する］、及びそれらのエステル［たとえば、グリセリル及びエチルエステル］）、プロスタサイクリン及びそのアナログ（たとえば、アタプロスト、ベラプロスト［たとえば、エスベラプロスト］、５，６，７－トリノル－４，８－ｉｎｔｅｒ－ｍ－フェニレン－９－フルオロ－ＰＧＩ_２、カルバサイクリン、イソカルバサイクリン、クリンプロスト［イソカルバサイクリンメチルエステル］、シプロステン、エプタロプロスト、シカプロスト［エプタロプロストの代謝物］、イロプロスト、ピミルプロスト、ＳＭ－１０９０６［デスメチルピミルプロスト］、ナキサプロステン、タプロステン、トレプロスチニル、ＣＳ－５７０、ＯＰ－２５０７、及びＴＹ－１１２２３）、アポＡ－Ｉミメティック（たとえば、４Ｆ）、アポＥミメティック（たとえば、ＡＥＭ－２８及びＡＥＭ－２８－１４）、及び抗酸化剤（たとえば、硫黄含有抗酸化剤）など、並びにそれらのアナログ、誘導体、断片、及び塩。

【0088】

非ステロイド系抗炎症薬剤（ＮＳＡＩＤ）としては、限定されるものではないが、次のものが挙げられる。酢酸誘導体、たとえば、アセクロフェナク、ブロムフェナク、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、ケトロラク、ナブメトン、スリンダク、スリンダクスルフィド、スリンダクスルホン、及びトルメチン、アントラニル酸誘導体（フェナメート）、たとえば、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、及びトルフェナム酸、エノール酸誘導体（オキシカム）、たとえば、ドロキシカム、イソキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、ピロキシカム、及びテノキシカム、プロピオン酸誘導体、たとえば、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、デキシブプロフェン、ケトプロフェン、デキスケトプロフェン、キソプロフェン、ナプロキセン、及びオキサプロジン、サリチレート、たとえば、ジフルニサル、サリチル酸、アセチルサリチル酸（アスピリン）、コリンマグネシウムトリサリチレート、サルサレート、及びメサラジン、ＣＯＸ－２－選択的インヒビター、たとえば、アプリコキシブ、セレコキシブ、エトリコキシブ、フィロコキシブ、フルオロコキシブ（たとえば、フルオロコキシブＡ～Ｃ）、ルミラコキシブ、マバコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、チルマコキシブ（ＪＴＥ－５２２）、バルデコキシブ、４－Ｏ－メチルホノキオール、ニフルム酸、ＤｕＰ－６９７、ＣＧ１００６４９、ＧＷ４０６３８１、ＮＳ－３９８、ＳＣ－２３６、ＳＣ－５８１２５、ベンゾチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－オンスルホンアミドチオ誘導体、及びトリブラス・テレストリス（Ｔｒｉｂｕｌｕｓ ｔｅｒｒｅｓｔｒｉｓ）に由来するＣＯＸ－２インヒビター、他の種類のＮＳＡＩＤ、たとえば、モノテルペノイド（たとえば、ユーカリプトール及びフェノール［たとえば、カルバクロール］）、アニリノピリジンカルボン酸（たとえば、クロニキシン）、スルホンアニリド（たとえば、ニメスリド）、リポキシゲナーゼ（たとえば、５－ＬＯＸ）及びシクロオキシゲナーゼ（たとえば、ＣＯＸ－２）｛たとえば、ケブラグ酸、ジュアルインヒビター、リコフェロン、２－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－４－（Ｎ－メチルインドール－３－イル）チオフェン、及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェノール系化合物（たとえば、ＤＴＰＢＨＺ、ＤＴＰＩＮＨ、ＤＴＰＮＨＺ、及びＤＴＰＳＡＬ）｝、並びにそれらのアナログ、誘導体、及び塩。

【0089】

グルココルチコイドクラスのコルチコステロイドは、抗炎症性及び免疫抑制性を有する。グルココルチコイドとしては、限定されるものではないが、次のものが挙げられる。ヒドロコルチゾンタイプ（たとえば、コルチゾン及びその誘導体［たとえば、コルチゾンアセテート］、ヒドロコルチゾン及びその誘導体［たとえば、ヒドロコルチゾンアセテート、ヒドロコルチゾン－１７－アセポネート、ヒドロコルチゾン－１７－ブテプレート、ヒドロコルチゾン－１７－ブチレート、及びヒドロコルチゾン－１７－バレレート］、プレドニソロン、メチルプレドニゾロン及びその誘導体［たとえば、メチルプレドニゾロンアセポネート］、プレドニゾン、並びにチキソコルトール及びその誘導体［たとえば、チキソコルトールピバレート］）、ベタメタゾンタイプ（たとえば、ベタメタゾン及びその誘導体［たとえば、ベタメタゾンジプロピオネート、ベタメタゾンナトリウムホスフェート、及びベタメタゾンバレレート］、デキサメタゾン及びその誘導体［たとえば、デキサメタゾンナトリウムホスフェート］及びフルオロコルトロン及びその誘導体［たとえば、フルオコルトロンカプロエート及びフルオコルトロンピバレート］）、ハロゲン化ステロイド（たとえば、アルクロメタゾン及びその誘導体［たとえば、アルクロメタゾンジプロピオネート］、ベクロメタゾン及びその誘導体［たとえば、ベクロメタゾンジプロピオネート］、クロベタゾール及びその誘導体［たとえば、クロベタゾール－１７－プロピオネート］、クロベタゾン及びその誘導体［たとえば、クロベタゾン－１７－ブチレート］、デスオキシメタゾン及びその誘導体［たとえば、デスオキシメタゾンアセテート］、ジフロラゾン及びその誘導体［たとえば、ジフロラゾンジアセテート］、ジフルコルトロン及びその誘導体［たとえば、ジフルコルトロンバレレート］、フルプレドニデン及びその誘導体［たとえば、フルプレドニデンアセテート］、フルチカゾン及びその誘導体［たとえば、フルチカゾンプロピオネート］、ハロベタゾール［ウロベタゾール］及びその誘導体［たとえば、ハロベタゾールプロピオネート］、ハロメタゾン及びその誘導体［たとえば、ハロメタゾンアセテート］、並びにモメタゾン及びその誘導体［たとえば、モメタゾンフロエート］）、アセトニド及び関連物質（たとえば、アムシノニド、ブデソニド、シクレソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、フルランドレノリド［フルランドレノロン又はフルドロキシコルチド］、ハルシノニド、トリアムシノロンアセトニド、及びトリアムシノロンアルコール）、カーボネート（たとえば、プレドニカルベート）並びにそれらのアナログ、誘導体、及び塩。ある特定の実施形態では、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に関連する障害又は病態、たとえば、ＣＯＶＩＤ－１９、ＳＩＲＳ若しくは敗血症又はそれらの合併症を処置するためにデキサメタゾンとの組合せでｉｎ ｖｉｖｏ又はｅｘ ｖｉｖｏで使用される。

【0090】

さらなる実施形態では、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体（たとえば、式Ｉのもの）は、本明細書に開示されるいずれかの障害又は病態を処置するために抗酸化剤との組合せでｉｎ ｖｉｖｏ又はｅｘ ｖｉｖｏで使用される。いくつかの実施形態では、障害又は病態は、酸化的ストレス、損傷、又は傷害に関連する。ある特定の実施形態では、抗酸化剤は、ビタミン又はそのアナログ（たとえば、ビタミンＥ若しくはそのアナログ、たとえば、α－トコフェロール若しくはトロロックス）、硫黄含有抗酸化剤（たとえば、グルタチオン、Ｎ－アセチル－Ｌ－システイン若しくはブシラミン）、ＲＯＳ若しくはラジカルスカベンジャー（たとえば、メラトニン若しくはグルタチオン）、ミトコンドリアル抗酸化剤／「ビタミン」（たとえば、ユビキノン－１０［ＣｏＱ_１０］若しくはユビキノール－１０）若しくはそのアナログ、又はミトコンドリア標的抗酸化剤（たとえば、ＳｋＱ１、ＳｋＱＲ１、ＳｋＱＴ、ＳｋＱＴ１、若しくはＳｋＱＴＫ１）、又はそれらのいずれかの組合せであるか、或いはそれらを含む。他の実施形態では、抗酸化剤は、ビタミン若しくはそのアナログ（たとえば、ビタミンＥ若しくはそのアナログ、たとえば、α－トコフェロール若しくはトロロックス）、グルタチオン若しくはその誘導体又はグルタチオンレベルを増加させる抗酸化剤（たとえば、任意にグリシンとの組合せでＮ－アセチル－Ｌ－システイン）、又はミトコンドリア標的抗酸化剤（たとえば、ＳｋＱ１、ＭｉｔｏＥ、ＭｉｔｏＱ、又はＭｉｔｏ－ＴＥＭＰＯ）、又はそれらのいずれかの組合せ若しくはすべてであるか、或いはそれらを含む。

【0091】

抗酸化剤としては、限定されるものではないが、次のものが挙げられる。ビタミン及びそのアナログ、たとえば、ビタミンＡ、ビタミンＢ_３（たとえば、ナイアシン［ニコチン酸］及びニコチンアミド）、ビタミンＣ（アスコルビン酸）、ビタミンＥ（トコフェロール［たとえば、α－トコフェロール］及びトコトリエノールを含む）、及びビタミンＥアナログ（たとえば、トロロックス［水溶性］）など、カロテノイド、たとえば、カロテン（たとえば、β－カロテン）、キサントフィル（たとえば、ルテイン、ゼアキサンチン、及びｍｅｓｏ－ゼアキサンチン）、及びサフラン中のカロテノイド（たとえば、クロシン及びクロセチン）など、硫黄含有抗酸化剤、たとえば、グルタチオン（ＧＳＨ）、Ｎ－アセチル－Ｌ－システイン（ＮＡＣ）、ブシラミン、Ｓ－ニトロソ－Ｎ－アセチル－Ｌ－システイン（ＳＮＡＣ）、Ｓ－アリル－Ｌ－システイン（ＳＡＣ）、Ｓ－アデノシル－Ｌ－メチオニン（ＳＡＭ）、α－リポ酸、及びタウリンなど、ＲＯＳ及びラジカルのスカベンジャー、たとえば、カルノシン、Ｎ－アセチルカルノシン、クルクミノイド（たとえば、クルクミン、デメトキシクルクミン、及びテトラヒドロクルクミン）、システアミン、エブセレン、グルタチオン、ヒドロキシケイ皮酸及びその誘導体（たとえば、エステル及びアミド）（たとえば、カフェー酸、ロスマリン酸、及びトラニラスト）、メラトニン及びその代謝物、ニトロン（たとえば、ジスフェントンナトリウム［ＮＸＹ－０５９］）、ニトロキシド（たとえば、ＸＪＢ－５～１３１）、ポリフェノール（たとえば、フラボノイド［たとえば、アピゲニン、ゲニステイン、ルテオリン、ナリンゲニン、及びケルセチン］、スーパーオキシドジスムターゼミメティック（後掲）、チリラザド、ビタミンＣ、ビタミンＥ及びそのアナログ（たとえば、α－トコフェロール及びトロロックス）、及びキサンチン誘導体（たとえば、ペントキシフィリン）など、ミトコンドリアル抗酸化剤／「ビタミン」、たとえば、ユビキノン（補酵素Ｑ、たとえば、ＣｏＱ_１０）、ユビキノール（ユビキノンの還元形及びより生物学的利用能のある形、たとえば、ユビキノール－１０）、ユビキノン／ユビキノールアナログ（たとえば、イデベノン及びミトキノン）、及び誘導体など、ミトコンドリア標的抗酸化剤、たとえば、ＤＭＱ、ＤＭＭＱ、ＭｉｔｏＥ、ＭｉｔｏＱ、Ｍｉｔｏ－ＴＥＭＰＯ、ＭｉｔｏＶｉｔＥ、及びＳｋＱクラスの化合物（たとえば、ＳｋＱ１、ＳｋＱ２、ＳｋＱ３、ＳｋＱＢ、ＳｋＱＲ１、ＳｋＱＴ、ＳｋＱＴ１、ＳｋＱＴ１（ｍ）、ＳｋＱＴ１（ｐ）、ＳｋＱＴＫ１、ＳｋＱＴＲ１、ＳｋＱＢｅｒｂ、及びＳｋＱＰａｌｍ）など、ＲＯＳを産生する酵素のインヒビター、たとえば、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ（ＮＯＸ）インヒビター（たとえば、アポシニン、デクルシン及びデクルシノールアンゲレート［両方ともＮＯＸ－１、－２、及び－４活性及び発現を阻害する］、ジフェニレンヨードニウム、及びＧＫＴ－８３１［旧名ＧＫＴ－１３７８３１、デュアルＮＯＸ１／４インヒビター］）、ＮＡＤＨ：ユビキノンオキシドレダクターゼ（複合体Ｉ）インヒビター（たとえば、メトホルミン及びロテノン）、キサンチンオキシダーゼ阻害剤（たとえば、アロプリノール、オキシプリノール、チソプリン、フェブキソスタット、トピロキソスタット、ｍｙｏ－イノシトール、フィチン酸、及びフラボノイド［たとえば、ケンペロール、ミリセチン、及びケルセチン］）、及びミエロペルオキシダーゼインヒビター（たとえば、アジド、４－アミノ安息香酸ヒドラジド、及びＰＦ－０６６６７２７２、及びアポＥミメティック、たとえば、ＡＥＭ－２８及びＡＥＭ－２８－１４）など、抗酸化酵素の活性又は産生をミミック又は増加させる物質、たとえば、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）｛たとえば、ＳＯＤミメティック、たとえば、マンガン（ＩＩＩ）－及び亜鉛（ＩＩＩ）－ポルフィリン錯体（たとえば、ＭｎＴＢＡＰ、ＭｎＴＭＰｙＰ、及びＺｎＴＢＡＰ）、マンガン（ＩＩ）ペンタアザマクロ環式錯体（たとえば、Ｍ４０４０１及びＭ４０４０３）、マンガン（ＩＩＩ）－サレン錯体（たとえば、米国特許第７，１２２，５３７号明細書に開示されるもの）及びＯＴ－５５１（テンポールヒドロキシルアミンのシクロプロピルエステルプロドラッグ）、並びにレスベラトロール及びアポＡ－Ｉミメティック、たとえば、４Ｆ（両方とも発現を増加させる）｝、カタラーゼ（たとえば、カタラーゼミメティック、たとえば、マンガン（ＩＩＩ）－サレン錯体［たとえば、米国特許第７，１２２，５３７号明細書に開示されるもの］、及び亜鉛［発現を増加させる］）、グルタチオンペルオキシダーゼ（ＧＰｘ）（たとえば、アポモルフィン及び亜鉛［両方とも活性を増加させる］、並びにβ－カテニン、エトポシド、及びレスベラトロール［３つすべて発現を増加させる］）、グルタチオンレダクターゼ（たとえば、４－ｔｅｒｔ－ブチルカテコール及びレドックス共因子、たとえば、フラビンアデニンジヌクレオチド［ＦＡＤ］及びＮＡＤＰＨ［３つすべて活性を増強する］）、グルタチオンＳ－トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）（たとえば、フェニルアルキルイソチオシアネート－システインコンジュゲート｛たとえば、Ｓ－［Ｎ－ベンジル（チオカルバモイル）］－Ｌ－システイン｝、フェノバルビタール、ローズマリー抽出物、及びカルノソール［すべて活性を増強する］）、チオレドキシン（Ｔｒｘ）（たとえば、ゲラニルゲラニルアセトン、プロスタグランジンＥ１、及びスルフォラファン［すべて発現を増加させる］）、ＮＡＤＰＨ－キノンオキシドレダクターゼ１（ＮＱＯ１）｛たとえば、フラボン［たとえば、β－ナフトフラボン（５，６－ベンゾフラボン）］及びトリテルペノイド［たとえば、オレアノール酸アナログ、たとえば、ＴＰ－１５１（ＣＤＤＯ）、ＴＰ－１５５（ＣＤＤＯメチルエステル）、ＴＰ－１９０、ＴＰ－２１８、ＴＰ－２２２、ＴＰ－２２３（ＣＤＤＯカルボキサミド）、ＴＰ－２２４（ＣＤＤＯモノメチルアミド）、ＴＰ－２２５、ＴＰ－２２６（ＣＤＤＯジメチルアミド）、ＴＰ－２３０、ＴＰ－２３５（ＣＤＤＯイミダゾリド）、ＴＰ－２４１、ＣＤＤＯモノエチルアミド、ＣＤＤＯモノ（トリフルオロエチル）アミド、及び（＋）－ＴＢＥ－Ｂ］、これらはＮｒｆ２を活性化することによりすべて発現を増加させる｝、ヘムオキシゲナーゼ１（ＨＯ－１）｛たとえば、クルクミノイド（たとえば、クルクミン）、トリテルペノイド（たとえば、オレアノール酸アナログ、たとえば、ＴＰ－２２５）、及びアポＡ－Ｉミメティック（たとえば、４Ｆ）、これらはすべて発現を増加させる｝、及びパラオキソナーゼ１（ＰＯＮ－１）（たとえば、アポＥミメティック［たとえば、ＡＥＭ－２８及びＡＥＭ－２８－１４］及びアポＡ－Ｉミメティック［たとえば、４Ｆ］、これらのタイプは両方とも活性を増加させる）など、抗酸化酵素の発現をアップレギュレートする転写因子のアクチベーター、たとえば、核因子（エリスロイド由来２）様２（ＮＦＥ２Ｌ２又はＮｒｆ２）のアクチベーター｛たとえば、バルドキソロンメチル、ＯＴ－５５１、フマレート（たとえば、ジメチル及びモノメチルフマレート）、ジチオレチオン（たとえば、オルチプラズ）、フラボン（たとえば、β－ナフトフラボン）、イソフラボン（たとえば、ゲニステイン）、スルフォラファン、トリコスタチンＡ（グルタチオン合成もアップレギュレートする）、トリテルペノイド（たとえば、オレアノール酸アナログ［たとえば、ＴＰ－２２５］）、及びメラトニン（Ｎｒｆ２発現を増加させる）｝など、他の種類の抗酸化剤、たとえば、アントシアニン、ベンゼンジオールアビエタンジテルペン（たとえば、カルノシン酸）、シクロペンテノンプロスタグランジン（たとえば、１５ｄ－ＰＧＪ_２、これはグルタチオン合成もアップレギュレートする）、フラボノイド｛たとえば、ギンクゴ・ビロバ（Ｇｉｎｋｇｏ ｂｉｌｏｂａ）中のフラボノイド（たとえば、ミリセチン及びケルセチン［ＧＳＨ、ＳＯＤ、カタラーゼ、ＧＰｘ、及びＧＳＴのレベルを増加させる］）、プレニルフラボノイド（たとえば、イソキサントフモール）、フラボン（たとえば、アピゲニン）、イソフラボン（たとえば、ゲニステイン）、フラバノン（たとえば、ナリンゲニン）、及びフラバノール（たとえば、カテキン及びエピガロカテキン－３－ガレート）｝、オメガ－３脂肪酸及びそのエステル（前掲）、フェニルエタノイド（たとえば、チロソール及びヒドロキシチロソール）、レチノイド（たとえば、ａｌｌ－ｔｒａｎｓレチノール［ビタミンＡ］）、スチルベノイド（たとえば、レスベラトロール）、尿酸、アポＡ－Ｉミメティック（たとえば、４Ｆ）、アポＥミメティック（たとえば、ＡＥＭ－２８及びＡＥＭ－２８－１４）、及びミネラル（たとえば、セレン及び亜鉛［たとえば、亜鉛モノシステイン］）など、並びにそれらのアナログ、誘導体、及び塩。

【0092】

そのほかの実施形態では、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体（たとえば、式Ｉのもの）は、線維性障害を処置するために抗線維化剤との組合せでｉｎ ｖｉｖｏ又はｅｘ ｖｉｖｏで使用される。いくつかの実施形態では、抗線維化剤は、抗炎症剤（たとえば、ＴＮＦ－α若しくはそのレセプター若しくはその産生のインヒビター）又は／及び抗酸化剤（たとえば、ビタミンＥ若しくはそのアナログ、たとえば、α－トコフェロール若しくはトロロックス、硫黄含有抗酸化剤、たとえば、グルタチオン若しくはタウリン、又はＲＯＳ若しくはラジカルスカベンジャー、たとえば、メラトニン、又はそれらのいずれかの組合せ若しくはすべて）であるか、或いはそれらを含む。ある特定の実施形態では、抗線維化剤は、ピルフェニドン（これはまた、本明細書に記載のその各種抗線維化性及び抗炎症性の中でもとくに、線維芽細胞増殖を低減する）又は／及びニンテダニブ（これは、線維芽細胞増殖、遊走、及びトランスフォーメーションに関与する線維芽細胞成長因子レセプター［ＦＧＦＲ］、血小板由来成長因子レセプター［ＰＤＧＦＲ］、及び血管内皮成長因子レセプター［ＶＥＧＦＲ］のシグナリングをブロックする）であるか、或いはそれらを含む。

【0093】

いくつかの実施形態では、抗線維化剤は、高血糖、糖尿病、又はインスリン抵抗性が線維症の発生に寄与する線維性障害の処置のために抗高血糖活性又は／及びインスリン感作活性を有する作用剤であるか、或いはそれらを含む。かかる障害の例としては、腎線維症により特徴付けられる糖尿病性腎症並びに両方とも肝線維症により特徴付けられるＮＡＳＨ及び肝硬変が挙げられる。抗高血糖剤又は／及びインスリン感作剤の使用により、たとえば、腎炎症及び腎線維症又は肝炎症及び肝線維症を抑える又は防止することが可能である。ある特定の実施形態では、抗線維化剤は、ＰＰＡＲ－γアゴニスト（たとえば、チアゾリジンジオン［前掲］、たとえば、ピオグリタゾン又はロシグリタゾン）であるか、或いはそれらを含む。ＰＰＡＲγ活性化性チアゾリジンジオンは、抗高血糖性及びインスリン感作性の両方を有する。

【0094】

抗線維化剤としては、限定されるものではないが、次のものが挙げられる。コラーゲン貯留のインヒビター、たとえば、タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）インヒビター（たとえば、ＢＩＭ－１、ＢＩＭ－２、ＢＩＭ－３、ＢＩＭ－８、ケレリトリン、シクレタニン、ゴシポール、ミヤベノールＣ、ミリシトリン、ルボキシスタウリン、及びベルバコシド、これらはコラーゲン産生を抑制する）、５－リポキシゲナーゼ阻害剤（たとえば、チペルカスト、これはコラーゲンＩ、ＬＯＸＬ２、及びＴＩＭＰ－１産生を低減する）、コルヒチン及びその代謝物コルヒチン（両方ともコラーゲン合成及び沈着を阻害する）、ジリノレオイルホスファチジルコリン（トランスフォーミング成長因子－ｂｅｔａ１［ＴＧＦ－β１］により誘発されるコラーゲン産生を抑制する）、ルテオリン（細胞外マトリックス［ＥＣＭ］を分解するマトリックスメタロプロテイナーゼ９［ＭＭＰ－９］及びメタロチオネインの発現を増加させることにより部分的に線維症を低減する）、マロチレート（プロコラーゲンＩα２［Ｃｏｌ１ａ２］発現を低減する）、メラトニン（プロコラーゲンＩ及びＩＩＩの発現を阻害する）、Ｓ－ニトロソ－Ｎ－アセチル－Ｌ－システイン（ＭＭＰ－１３を活性化しメタロプロテイナーゼ２［ＴＩＭＰ－２］の組織インヒビターを抑制することによりコラーゲンＩ量を部分的に低減する）、オキシマトリン｛プロコラーゲンＩα１（Ｃｏｌ１ａ１）（及びα－平滑筋アクチン［α－ＳＭＡ］）発現を低減する｝、ピオグリタゾン（コラーゲンＩ［及びα－ＳＭＡ］産生を低減する）、ピルフェニドン（プロコラーゲンＩ及びＩＩの産生を低減し、ＴＧＦ－β刺激コラーゲン産生を抑制する）、ケルセチン（Ｃｏｌ１ａ１及びプロコラーゲンＩＩＩα１［Ｃｏｌ３ａ１］発現を低減する）、レスベラトロール（コラーゲンＩ［及びα－ＳＭＡ］産生を低減する）、ＲＧＤミメティック及びアナログ（後掲、コラゲナーゼの分泌を増加させることにより部分的にコラーゲンＩ貯留を低減する）、サフィロニル（コラーゲンＩ［及びα－ＳＭＡ］産生を低減する）、スタチン（たとえば、アトルバスタチン、ロバスタチン、及びシンバスタチン［３つのすべてコラーゲン産生を低減する］）、トラニラスト（プロコラーゲン発現及び線維芽細胞増殖を阻害する）、バルプロ酸（コラーゲン沈着を低減する）、コラーゲン架橋のインヒビター｛たとえば、Ｄ－ペニシラミン及びリシルオキシダーゼ様２（ＬＯＸＬ２、これはコラーゲン架橋を促進する）インヒビター（たとえば、β－アミノプロピオニトリル及び抗ＬＯＸＬ２抗体［たとえば、シムツズマブ及びＡＢ－００２３］）｝、プロコラーゲン－プロリンジオキシゲナーゼ（又はプロリル４－ヒドロキシラーゼ、これはより安定なヒドロキシル化コラーゲンを形成する）インヒビター（たとえば、マロチレート、ＨＯＥ－０７７、Ｓ－０８８５、及びＳ－４６８２）、及びプロコラーゲングルコシルトランスフェラーゼ（又はガラクトシルヒドロキシリシングルコシルトランスフェラーゼ、これはコラーゲンフィプリル形成に重要である）インヒビター（たとえば、マロチレート）など、線維化促進性成長因子（たとえば、トランスフォーミング成長因子－ベータ［ＴＧＦ－β１を含む］、結合組織成長因子［ＣＴＧＦ］、及び血小板由来成長因子［ＰＤＧＦ－Ｂ、ＰＤＧＦ－Ｃ、及びＰＤＧＦ－Ｄを含む］）又はその産生、活性化、若しくはシグナリングのインヒビター、たとえば、ＴＧＦ－βインヒビター｛たとえば、抗ＴＧＦ－β抗体（たとえば、フレソリムマブ［ＧＣ１００８］及びＣＡＴ－１９２）及び可溶性ＴＧＦ－βレセプター（たとえば、ｓＴＧＦβＲ１、ｓＴＧＦβＲ２、及びｓＴＧＦβＲ３）｝、ＴＧＦβＲアンタゴニスト｛たとえば、ＴＧＦβＲ１（ＡＬＫ５）アンタゴニスト（たとえば、ガルニセルチブ［ＬＹ－２１５７２９９］、ＥＷ－７１９７、ＧＷ－７８８３８８、ＬＹ－２１０９７６１、ＳＢ－４３１５４２、ＳＢ－５２５３３４、ＳＫＩ－２１６２、ＳＭ－１６、及び阻害性Ｓｍａｄ［たとえば、Ｓｍａｄ６及びＳｍａｄ７］）｝、抗ＣＴＧＦ抗体（たとえば、ＦＧ－３０１９）、ＰＤＧＦインヒビター（たとえば、スクアラミン、ＰＰ１、抗ＰＤＧＦアプタマー［たとえば、Ｅ１００３０］、抗ＰＤＧＦ抗体［たとえば、ＰＤＧＦ－Ｂ、ＰＤＧＦ－Ｃ、及びＰＤＧＦ－Ｄを標的とするもの］、及び可溶性ＰＤＧＦレセプター［たとえば、ｓＰＤＧＦＲα及びｓＰＤＧＦＲβ］）、ＰＤＧＦＲ（たとえば、ＰＤＧＦＲα又は／及びＰＤＧＦＲβ）アンタゴニスト（たとえば、抗ＰＤＧＦＲ抗体［たとえば、ＲＥＧＮ２１７６－３］）、骨形態形成性タンパク質－７（ＢＭＰ－７）（ＴＧＦ－β１シグナリング及びＳｍａｄ３活性化を直接アンタゴナイズし、間葉－上皮転換を促進する）、デコリン（ＴＧＦ－β１活性及びコラーゲン線維形成を阻害する）、Ｎ－アセチル－Ｌ－システイン（生物学的活性ＴＧＦ－βダイマーの単量体化によりＴＧＦ－β発現及び活性化を阻害する）、Ｓ－ニトロソ－Ｎ－アセチル－Ｌ－システイン（ＴＧＦ－β１を抑制する）、Ｌ－カルニチン（ＰＤＧＦ－Ｂ発現を低減する）、エピガロカテキン－３－ガレート（Ｓｍａｄ２及びＳｍａｄ３［及びＡｋｔ］の活性化を抑制する）、ガレクチン－７（リン酸化Ｓｍａｄ２及びＳｍａｄ３に結合して阻害する）、Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｌｅｕ（ＴＧＦ－β１活性化を阻害する）、α－リポ酸（Ｓｍａｄγ及びＡＰ－１の阻害を介してＴＧＦ－βシグナリングを阻害する）、ルテオリン（ＴＧＦ－β及びＰＤＧＦシグナリングを阻害する）、メラトニン（ＴＧＦ－β及びＣＴＧＦ発現及びＳｍａｄ３活性化を阻害する）、ナリンゲニン（Ｓｍａｄ３発現及び活性化を抑制する）、ナイアシン（ＴＧＦ－β発現を低減する）、ピルフェニドン（ＴＧＦ－β産生を低減する）、ケルセチン（ＴＧＦ－β１、ＣＴＧＦ、ＰＤＧＦ－Ｂ、及びＳｍａｄ３の発現を低減する）、レスベラトロール（ＴＧＦ－β発現を抑制する）、シンバスタチン（ＴＧＦ－β１［及びα－ＳＭＡ］発現を低減する）、タウリン（ＴＧＦ－β１［及びα－ＳＭＡ］発現を低減する）、トラニラスト（ＴＧＦ－β１発現を阻害する）、ビタミンＥ及びそのアナログ（たとえば、α－トコフェロール及びトロロックス、両方ともＴＧＦ－β発現を抑制する）、及びαＶβ_６インテグリン（これはＴＧＦ－β１を活性化する）インヒビター（たとえば、抗－α_Ｖβ_６抗体、たとえば、ＳＴＸ－１００）など、レセプターチロシンキナーゼ（ＴＫ）インヒビター、たとえば、表皮成長因子レセプター（ＥＧＦＲ）ＴＫインヒビター（たとえば、アファチニブ、ブリガチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イコチニブ、ラパチニブ、オシメルチニブ、及びイソフラボン［たとえば、ゲニステイン］）、ＰＤＧＦＲ ＴＫインヒビター（たとえば、クレノラニブ、イマチニブ、及びＡＧ－１２９５）、デュアルＦＧＦＲ／ＶＥＧＦＲ ＴＫインヒビター（たとえば、ブリバニブ及びアラニン酸ブリバニブ）、デュアルＰＤＧＦＲ／ＶＥＧＦＲ ＴＫインヒビター（たとえば、アキシチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バタラニブ、及びＸ－８２）、及びトリプルＦＧＦＲ／ＰＤＧＦＲ／ＶＥＧＦＲ ＴＫインヒビター（たとえば、ニンテダニブ及びパゾパニブ）、抗ＥＧＦＲ抗体、たとえば、セツキシマブ、マツズマブ、ニモツズマブ、パニツムマブ、及びザルツムマブなど、抗炎症剤、たとえば、以上に列挙されたもの、たとえば、抗炎症性サイトカイン（たとえば、ＩＬ－１０）、炎症促進性サイトカイン又はそのレセプター又はその産生のインヒビター（たとえば、ＴＮＦ－α［たとえば、抗ＴＮＦ－α抗体、たとえば、インフリキシマブ、又は免疫モジュレーター、たとえば、ペントキシフィリン］、ＩＬ－１β、ＩＬ－２、ＩＬ－６及びＭＣＰ－１）、コルヒチン、クルクミノイド（たとえば、クルクミン）、マロチレート、ニンテダニブ、ピルフェニドン、及びトラニラストなど、抗酸化剤、たとえば、以上に列挙されたもの、たとえば、ビタミン及びそのアナログ（たとえば、ビタミンＥ及びそのアナログ、たとえば、α－トコフェロール及びトロロックス）、硫黄含有抗酸化剤（たとえば、グルタチオン、ＮＡＣ、ＳＮＡＣ、ＳＡＣ［α－ＳＭＡ発現も抑制する］、ＳＡＭ、及びタウリン）、ＲＯＳ及びラジカルスカベンジャー（たとえば、メラトニン及びグルタチオン）、Ｎｒｆ２アクチベーター｛たとえば、フマレート（たとえば、ジメチル及びモノメチルフマレート）、トリコスタチンＡ、及びトリテルペノイド（たとえば、オレアノール酸アナログ［前掲、たとえば、ＴＰ－２２５］）｝、及びオメガ－３脂肪酸及びそのエステル（たとえば、Ｌｏｖａｚａ魚油）など、レニン－アンギオテンシン－アルドステロン系（ＲＡＡＳ）のアンタゴニスト、たとえば、レニン阻害剤（たとえば、アリスキレン［肝脂肪症、酸化的ストレス、炎症、及び線維症を低減する］）、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬（たとえば、カプトプリル［線維芽細胞増殖を阻害し、線維化性肺応答を低減する］及びペリンドプリル［肝線維症を阻害する］）、及びアンギオテンシンＩＩレセプター１型（ＡＴ_１）アンタゴニスト（たとえば、カンデサルタン［肝線維症を阻害する］、イルベサルタン、及びロサルタン）（アンギオテンシンＩＩによるＡＴ_１の活性化によりホスホリパーゼＣ［ＰＬＣ］を活性化してサイトゾルＣａ^２＋濃度の増加ひいてはＰＫＣ刺激をもたらすとともに、チロシンキナーゼを活性化しＥＣＭ形成を促進する）など、終末糖化産物（ＡＧＥ、これはとくに動脈硬化度を増加させ、メサンギアルマトリックス拡大を刺激する）の貯留又は作用のインヒビター、たとえば、ＡＧＥ形成のインヒビター（たとえば、アミノグアニジン、アスピリン、ベンフォチアミン、カルノシン、α－リポ酸、メトホルミン、ペントキシフィリン、ピマジェディン、ピオグリタゾン、ピリドキサミン、タウリン、及びビタミンＣ）、ＡＧＥ架橋のクリーバー（たとえば、アミノグアニジン、Ｎフェナシルチアゾリウムブロミド、ロスマリン酸、アラゲブリウム［ＡＬＴ－ ７１１］、ＡＬＴ－４６２、ＡＬＴ－４８６、及びＡＬＴ－９４６）、及びＡＧＥ作用のインヒビター（クルクミン及びレスベラトロール、たとえば、天然フェノール）など、他の種類の抗線維化剤、たとえば、ＲＧＤミメティック及びアナログ（ＥＣＭグリコタンパク質への線維芽細胞及び免疫性細胞の接着を阻害する）（たとえば、ＮＳ－１１、ＳＦ－６，５、及びＧＲＧＤＳ）、ガレクチン－３（これは肝線維症に対してクリティカルである）インヒビター（たとえば、ＧＭ－ＣＴ－０１及びＧＲ－ＭＤ－０２）、マリノブファゲニンインヒビター（たとえば、レシブフォゲニン、スピロノラクトン、及びカンレノン）、トリコスタチンＡ（ＴＧＦβ１誘発上皮－間葉転換を阻害する）、及びＰＰＡＲ－γアゴニスト（たとえば、チアゾリジンジオン［前掲］、サログリタザル、及びＩＶＡ－３３７）など、並びにそれらのアナログ、誘導体、断片、及び塩。

【0095】

いくつかの実施形態では、ＳＩＲＳの処置のための追加治療剤は、セレン、グルタミン、若しくはオメガ－３脂肪酸（たとえば、エイコサペンタエン酸）、又はそれらのいずれかの組合せ若しくはすべてであるか、或いはそれらを含む。他の実施形態では、微生物が原因になる敗血症又はＳＩＲＳの処置のための追加治療剤は、抗微生物剤（たとえば、抗生物質、抗真菌剤、又は抗ウイルス剤）であるか、或いはそれらを含む。さらなる実施形態では、低血圧により特徴付けられるＳＩＲＳ又は敗血症誘発ショック／敗血症性ショック、腎前性原因のＡＫＩ、又は１型ＨＲＳの処置のための追加治療剤は、静脈内輸液の投与にもかかわらず低血圧が持続する場合、血圧上昇薬剤（昇圧剤、たとえば、ノルエピネフリン、エピネフリン、ドブタミン、又はバソプレシン若しくはそのアナログ、たとえば、オルニプレシン又はテルリプレシン）であるか、或いはそれらを含む。そのほかのさらなる実施形態では、低血圧により特徴付けられる腎前性原因のＡＫＩ又は１型ＨＲＳの処置のための追加治療剤は、心筋収縮の強度を増加させる薬剤（変力剤、たとえば、ドブタミン）であるか、或いはそれらを含む。そのほかの実施形態では、低血圧により特徴付けられる１型ＨＲＳの処置のために追加治療剤は、内臓血管収縮の原因になる又は内臓血管拡張を阻害する薬剤（たとえば、バソプレシンアナログ、たとえば、オルニプレシン若しくはテルリプレシン、又はソマトスタチンアナログ、たとえば、オクトレオチド）、昇圧剤若しくは全身性血管収縮剤（たとえば、α_１アドレナリン作動性アゴニスト、たとえば、ミドドリン若しくはノルアドレナリン）、又は血漿増量剤（たとえばアルブミン）、又はそれらのいずれかの組合せ若しくはすべてであるか、或いはそれらを含む。他の実施形態では、アセトアミノフェン過剰用量又はアセトアミノフェン誘発肝傷害又は肝不全（たとえば、ＡＬＦ）の処置のための追加治療剤は、Ｎ－アセチル－Ｌ－システインであるか、或いはそれを含む。

【0096】

さらなる実施形態では、肝硬変又はその合併症の処置のための追加治療剤は、バソプレシンレセプター１Ａ（Ｖ_１ＡＲ）又は／及びバソプレシンレセプター１Ｂ（Ｖ_１ＢＲ、これはバソプレシンレセプター３としても知られる）のアゴニストであるか、或いはそれらを含む。ある特定の実施形態では、アゴニストは、部分的又は選択的Ｖ_１ＡＲアゴニストである。Ｖ_１ＡＲ又は／及びＶ_１ＢＲのアゴニストとしては、限定されるものではないが、ＦＥ２０４０３８（部分的Ｖ_１ＡＲアゴニスト）、ＦＥ２０４２０５（部分的Ｖ_１ＡＲアゴニスト）、及びバソプレシンアナログ｛たとえば、オルニプレシン（Ｖ_１ＡＲアゴニスト）、テルリプレシン（トリプルＶ_１ＡＲ／Ｖ_１ＢＲ／Ｖ_２Ｒアゴニスト）、及びＤ－［Ｌｅｕ^４，Ｌｙｓ^８］バソプレシン（選択的Ｖ_１ＢＲアゴニスト）｝が挙げられる。肝硬変の合併症としては、限定されるものではないが、心血管機能不全及び不全、門脈高血圧、ハイパーダイナミック循環、食道静脈瘤、静脈瘤、出血（たとえば、食道及び胃静脈瘤出血など）、脾腫大、肝機能不全及び不全、腹水、黄疸、性腺機能低下症、肝性脳症、腎機能不全及び不全、ＡＫＩ、ＨＲＳ、呼吸機能不全及び不全、並びに悪液質が挙げられる。肝硬変又はその合併症は、別の医学的病態、たとえば、感染（たとえば、肝炎Ｂ型又はＣ型ウイルスなどのウイルスによる感染）、ＳＩＲＳ、又は敗血症に関連しうる。部分的及び選択的Ｖ_１ＡＲアゴニストを含めて、肝硬変患者におけるＶ_１ＡＲ又は／及びＶ_１ＢＲのアゴニストの有益な効果としては、限定されるものではないが、肝内抵抗、門脈圧、及び腹水の低減、末梢性又は全身性血管抵抗の増加、並びに腸間膜又は内臓血管収縮の誘発が挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｖ_１ＡＲ又は／及びＶ_１ＢＲのアゴニストとの組合せでのＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体の使用は、アゴニストの安全性（たとえば、腸虚血、ＳＩＲＳ、敗血症、呼吸機能不全及び不全などの潜在的副作用を防止又は低減する）又は／及び効能（たとえば、肝機能又は／及び腎機能を改善する）を改善する。

【0097】

他の実施形態では、肝硬変又はその合併症の処置のための追加治療剤は、Ｖ_１ＡＲ又は／及びＶ_１ＢＲのアゴニストの代わりに又はそれに加えて使用可能なバソプレシンレセプター２（Ｖ_２Ｒ）のアンタゴニストであるか、或いはそれらを含む。Ｖ_２Ｒアンタゴニストとしては、限定されるものではないが、選択的Ｖ_２Ｒアンタゴニスト（たとえば、リキシバプタン、モザバプタン、サタバプタン、トルバプタンン、及びＲＷＪ－３５１６４７）及びデュアルＶ_１ＡＲ／Ｖ_２Ｒアンタゴニスト（たとえば、コニバプタン）が挙げられる。ある特定の実施形態では、Ｖ_２Ｒアンタゴニストで処置される肝硬変の合併症は、低ナトリウム血症（たとえば、多血性低ナトリウム血症）、水保有、腹水、門脈高血圧、若しくは静脈瘤出血、又はそれらのいずれかの組合せであるか、或いはそれらを含む。

【0098】

ｉｎ ｖｉｖｏ使用では、任意の追加治療剤は、限定されるものではないが、経口、非経口（筋肉内、皮内、皮下、血管内、静脈内、動脈内、腹腔内、腔内、髄内、髄腔内、及び局所を含む）、及び外用（真皮／皮膚上、経真皮、粘膜、経粘膜、鼻内［たとえば、鼻腔スプレー又は点鼻剤による］、肺［たとえば、経口吸入又は鼻腔吸入による］、眼［たとえば、点眼剤による］、頬、舌下、直腸［たとえば、坐剤による］、及び膣［たとえば、坐剤による］を含む）を含めて、いずれかの好適なモードで独立して投与可能である。ある特定の実施形態では、追加治療剤は経口投与される。他の実施形態では、追加治療剤は非経口投与される（たとえば、静脈内、皮下、又は筋肉内）。

【0099】

ｉｎ ｖｉｖｏ又はｅｘ ｖｉｖｏ使用では、任意の追加治療剤は、いずれかの好適な頻度で、たとえば、限定されるものではないが、毎日（１日１回、２回、若しくはそれ以上）、２若しくは３日に１回、週３回、週２回、又は週１回、或いは臨機応変に（必要に応じて）、独立して投与又は提供可能であり、これは処置医により決定可能である。投与頻度は、たとえば、選ばれる投与モードに依存しうる。ｉｎ ｖｉｖｏ又はｅｘ ｖｉｖｏ使用では、任意の追加治療剤による処置期間は、処置医により決定可能であり、たとえば、独立して、少なくとも約１日間、２日間、３日間、１週間、２週間、３週間、４週間（１ヵ月）、６週間、２ヵ月間、３ヵ月間、６ヵ月間、１年間、２年間、３年間、４年間、５年間、又はそれ以上でありうる。

【0100】

ｉｎ ｖｉｖｏ又はｅｘ ｖｉｖｏ使用では、任意の追加治療剤の用量又は治療有効量、その投与／提供の頻度及び経路、並びにそれによる処置期間は、その治療剤に対する推奨に部分的に基づきうるとともに、処置医により決定可能である。

【0101】

ｉｎ ｖｉｖｏ又はｅｘ ｖｉｖｏ使用のいくつかの実施形態では、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体及び追加治療剤は、別々の医薬組成物で投与される。ｉｎ ｖｉｖｏ又はｅｘ ｖｉｖｏ使用の他の実施形態では、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体及び追加治療剤は、同一医薬組成物で、たとえば、固定用量組合せ製剤で投与される。いくつかの実施形態では、固定用量組合せ製剤は、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、若しくはそれらの還元誘導体又は／及び追加治療剤は、制御放出、緩徐放出、又は持続放出用として製剤化される。ある特定の実施形態では、固定用量組合せ製剤は、経口投与用として、たとえば、錠剤、カプセル剤、又は丸剤の形態で製剤化される。他の実施形態では、固定用量組合せ製剤は、非経口投与用として、たとえば、静脈内、皮下、又は筋肉内用として製剤化される。

【0102】

ＮＲＨ及びＮＡＲＨの還元誘導体
ＮＲＨ及びＮＡＲＨの還元誘導体は、ＮＲＨ及びＮＡＲＨのプロドラッグとして機能可能である。いくつかの実施形態では、ＮＲＨ及びＮＡＲＨの還元誘導体は、式Ｉ：

【化2】

（式中、
Ｒ^１は、水素、

【化3】

又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ｐ（式中、
Ｒ^ａは、水素、カウンターイオン、線状若しくは分岐状Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、フェニル、１－ナフチル、又は２－ナフチルであり、このフェニルは、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、線状若しくは分岐状Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、－ＣＦ_３、－Ｏ－（線状若しくは分岐状Ｃ_１～Ｃ_４アルキル）、又は－ＯＣＦ_３で任意に置換されていてもよく、
Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは、存在ごとに独立して、水素、線状若しくは分岐状Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＣＨ_２－フェニル、－ＣＨ_２－３－インドール、又は－ＣＨ_２－４／５－イミダゾールであり、ここでアルキルは、－ＯＨ、－ＯＲ^ｊ、－ＳＨ、－ＳＲ^ｊ、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^ｊ、－Ｎ（Ｒ^ｊ）_２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｊ、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－ＣＯ_２Ｈ、又は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｊで任意に置換されていてもよく、ここで、フェニルは、－ＯＨ又は－ＯＲ^ｊ（式中、Ｒ^ｊは、存在ごとに独立して、線状若しくは分岐状Ｃ_１～Ｃ_４アルキルである）で任意に置換されていてもよく、
Ｒ^ｄは、存在ごとに独立して、水素又は線状若しくは分岐状Ｃ_１～Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^ｅ及びＲ^ｆは、存在ごとに独立して、水素、カウンターイオン、線状若しくは分岐状Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、－ＣＨ_２－（Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル）、フェニル、又は－ＣＨ_２－フェニルであり、ここで、フェニルは、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、線状若しくは分岐状Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、－ＣＦ_３、－Ｏ－（線状若しくは分岐状Ｃ_１～Ｃ_４アルキル）、又は－ＯＣＦ_３で任意に置換されていてもよく、
Ｒ^ｋは、水素、線状若しくは分岐状Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＣＨ_２－フェニル、－ＣＨ_２－３－インドール、又は－ＣＨ_２－４／５－イミダゾールであり、ここでアルキルは、－ＯＨ、－ＯＲ^ｊ、－ＳＨ、－ＳＲ^ｊ、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^ｊ、－Ｎ（Ｒ^ｊ）_２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｊ、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－ＣＯ_２Ｈ、又は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｊで任意に置換されていてもよく、ここで、フェニルは、－ＯＨ又は－ＯＲ^ｊ（式中、Ｒ^ｊは、存在ごとに独立して、線状若しくは分岐状Ｃ_１～Ｃ_４アルキルである）で任意に置換されていてもよく、
Ｒ^ｍは、水素、カウンターイオン、線状若しくは分岐状Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、フェニル、－ＣＨ_２－フェニル、又は

【化4】

であり、ここで、フェニルは、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、線状若しくは分岐状Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、－ＣＦ_３、－Ｏ－（線状若しくは分岐状Ｃ_１～Ｃ_４アルキル）、又は－ＯＣＦ_３で任意に置換されていてもよく、
Ｘは、－ＯＨ、－ＯＲ^ｊ、又は－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｊ（式中、Ｒ^ｊは、線状若しくは分岐状Ｃ_１～Ｃ_４アルキルであり、ｎは、１、２、３、４、５、又は６である）で任意に置換されていてもよいｃｉｓ若しくはｔｒａｎｓ－ＨＣ＝ＣＨ－又は－（ＣＨ_２）_ｎ－であり、
Ｒ^ｐは、線状若しくは分岐状Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、或いはＦ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、線状若しくは分岐状Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、－ＣＦ_３、－Ｏ－（線状若しくは分岐状Ｃ_１～Ｃ_４アルキル）、又は－ＯＣＦ_３で任意に置換されていてもよいフェニルである）
であり、
Ｒ^２は、存在ごとに独立して、水素、

【化5】

又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｐ
（式中、Ｒ^ｋ、Ｒ^ｍ、Ｘ、及びＲ^ｐは、以上に定義された通りである）
であり、
Ｒ^３は、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^ｎ、－Ｎ（Ｒ^ｎ）_２、－ＯＨ、－ＯＲ^ｏ、又は

【化6】

（式中、
Ｒ^ｎは、存在ごとに独立して、線状若しくは分岐状Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はアリルであり、ここでアルキルは、－ＯＨ又は－Ｏ－（線状若しくは分岐状Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）で任意に置換されていてもよく、又は両方のＲ^ｎの存在とも、それらが接続されている窒素原子は、３～６員ヘテロ環式環を形成し、及び
Ｒ^ｏは、カウンターイオン、線状若しくは分岐状Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、フェニル、又は－ＣＨ_２－フェニルであり、ここで、フェニルは、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、線状若しくは分岐状Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、－ＣＦ_３、－Ｏ－（線状若しくは分岐状Ｃ_１～Ｃ_４アルキル）、又は－ＯＣＦ_３で任意に置換されてもよい）
であり、
Ｒ^１が水素でないとき、Ｒ^２の存在は、両方が水素であることはなく、及びＲ^３は、－ＮＨ_２でも－ＯＨでもそれらの塩でもない）
を有するか、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、包接体、多形体、若しくは立体異性体である。

【0103】

ある特定の実施形態では、Ｒ^１及び両方のＲ^２の存在は、Ｒ^３が

【化7】

でない限り、すべてが水素であるとは限らない。

【0104】

他の実施形態では、Ｒ^３が－ＮＨ_２又は－ＯＨ又はそれらの塩であるとき、Ｒ^１は、水素でも－Ｃ（＝Ｏ）－（線状若しくは分岐状Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）でもなく、Ｒ^２の存在は、両方が水素又は－Ｃ（＝Ｏ）－（線状若しくは分岐状Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）であることはない。

【0105】

さらに他の実施形態では、Ｒ^２の存在が両方ともアセチルであるとき、
Ｒ^１は、水素ではなく、又は
Ｒ^３は、－ＮＨ_２でも－ＯＨでもそれらの塩でもなく、又は
Ｒ^１は、水素ではなく、Ｒ^３は、－ＮＨ_２でも－ＯＨでもそれらの塩でもない。

【0106】

さらなる実施形態では、Ｒ^１が

【化8】

であるとき、
Ｒ^２の存在は、両方が水素であることはなく、又は
Ｒ^３は、－ＮＨ_２でも－ＯＨでもそれらの塩でもなく、又は
Ｒ^２の存在は、両方が水素であることはなく、Ｒ^３は、－ＮＨ_２でも－ＯＨでもそれらの塩でもない。

【0107】

そのほかのさらなる実施形態では、Ｒ^１が

【化9】

であるとき、
Ｒ^２の存在は、両方が水素であることはなく、又は
Ｒ^３は、－ＮＨ_２でも－ＯＨでもそれらの塩でもなく、又は
Ｒ^２の存在は、両方が水素であることはなく、Ｒ^３は、－ＮＨ_２でも－ＯＨでもそれらの塩でもない。

【0108】

他の実施形態では、Ｒ^１が

【化10】

であるとき、
Ｒ^２の存在は、両方が水素であることはなく、又は
Ｒ^３は、－ＮＨ_２でも－ＯＨでもそれらの塩でもなく、又は
Ｒ^２の存在は、両方が水素であることはなく、Ｒ^３は、－ＮＨ_２でも－ＯＨでもそれらの塩でもない。

【0109】

ある特定の実施形態では、ＮＲＨ又はＮＡＲＨの還元誘導体は、以下：

【化11】

ではなく、それらの塩でも立体異性体でもない。

【0110】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、

【化12】

である。ある特定の実施形態では、Ｒ^１は、

【化13】

であり、及びＲ^ｅは、線状若しくは分岐状Ｃ_１～Ｃ_６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ^ｅは、メチル、エチル、又はイソプロピルである。

【0111】

さらなる実施形態では、Ｒ^１は、

【化14】

である。ある特定の実施形態では、Ｒ^１は、

【化15】

であり、及びＲ^ｆの存在は両方とも、線状若しくは分岐状Ｃ_１～Ｃ_６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ^ｆの存在は両方とも、メチル、エチル、又はイソプロピルである。

【0112】

他の実施形態では、Ｒ^１は、

【化16】

である。ある特定の実施形態では、Ｒ^１は、

【化17】

であり、及びＲ^ｋは、水素又は線状若しくは分岐状Ｃ_１～Ｃ_６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ^ｋは、水素、メチル、エチル、又はイソプロピルである。アミノ酸基は、腸上皮のペプチドトランスポーター１などのペプチドトランスポーターを介して膜バリアを通るＮＲＨ／ＮＡＲＨ誘導体の透過を促進可能である。

【0113】

そのほかの実施形態では、Ｒ^１又は／及びＲ^２は、どちらかの存在で又は両方の存在とも、

【化18】

である。いくつかの実施形態では、Ｘは、ｔｒａｎｓ－ＨＣ＝ＣＨ－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、又は－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２－であり、及びＲ^ｍは、水素、カウンターイオン、線状若しくは分岐状Ｃ_１～Ｃ_６アルキル（たとえば、メチル、エチル、若しくはイソプロピル）、又は

【化19】

（Ｌ－カルニチン基）である。－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２－部分は、Ｓ立体化学又はＳ／Ｒ立体化学の混合物（たとえば、おおよそ１：１の比）を有しうる。ある特定の実施形態では、Ｒ^１又は／及びＲ^２は、どちらかの存在で又は両方の存在とも、以下：

【化20】

及びそれらの塩から選択される。カルニチン基は、ミトコンドリア中へのＮＲＨ／ＮＡＲＨの輸送を促進可能である。

【0114】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、存在ごとに独立して又は両方の存在とも、水素、－Ｃ（＝Ｏ）－（線状若しくは分岐状Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、

【化21】

である。ある特定の実施形態では、Ｒ^２は、存在ごとに独立して又は両方の存在とも、水素、アセチル、又はプロパノイルである。

【0115】

Ｒ^１のホスホルアミデート部分のアミノ酸基又はＲ^１のホスホロジアミデート／ビスホスホルアミデート部分の２つのアミノ酸基を含めて、式Ｉの化合物が、Ｒ^１に又は／及びＲ^２のどちらかの存在で若しくは両方の存在とも、アミノ酸基を含む場合、アミノ酸基は、独立して、天然アミノ酸又は非天然アミノ酸でありうる。いくつかの実施形態では、アミノ酸基は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、プロリン、トリプトファン、フェニルアラニン、チロシン、セリン、トレオニン、システイン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、若しくはヒスチジン、又はそれらの誘導体である。他の実施形態では、アミノ酸基は、非天然又は非タンパク質原性アミノ酸、たとえば、オルニチン、シトルリン、又はホモアルギニンである。ある特定の実施形態では、アミノ酸基は、グリシン、アラニン、又はバリンである。アミノ酸基は、Ｌ異性体若しくはＤ異性体でありうるか、又はＤ／Ｌ（たとえば、ラセミック）混合物でありうる。ある特定の実施形態では、アミノ酸基はＬ異性体である。

【0116】

いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、－ＮＨ_２、－ＯＨ若しくはその塩、又は

【化22】

である。ある特定の実施形態では、Ｒ^３は、

【化23】

Ｌ－カルニチン部分である。カルニチン部分は、双性イオンとして又は第４級アンモニウムイオンがカウンターイオンを有する塩形で存在可能である。

【0117】

式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、
Ｒ^１は、

【化24】

であり、及びＲ^２の存在は両方とも、アセチル又はプロパノイルであり、又は
Ｒ^１は、

【化25】

であり、及びＲ^３は、－ＮＨ_２若しくは－ＯＨ又はそれらの塩であり、又は
Ｒ^１は、

【化26】

であり、Ｒ^２の存在は両方とも、アセチル又はプロパノイルであり、及びＲ^３は、－ＮＨ_２若しくは－ＯＨ又はそれらの塩である。

【0118】

ある特定の実施形態では、Ｒ^１は、

【化27】

であり、及びＲ^ｅは、線状若しくは分岐状Ｃ_１～Ｃ_６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ^ｅは、メチル、エチル、又はイソプロピルである。

【0119】

式Ｉの化合物のさらなる実施形態では、
Ｒ^１は、

【化28】

（式中、Ｒ^ｅは、線状若しくは分岐状Ｃ_１～Ｃ_６アルキルである）
であり、
Ｒ^２は、両方の存在とも、－Ｃ（＝Ｏ）－（線状若しくは分岐状Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）であり、及び
Ｒ^３は、－ＮＨ_２若しくは－ＯＨ又はそれらの塩である。

【0120】

ある特定の実施形態では、Ｒ^１部分のＲ^ｅは、メチル、エチル、又はイソプロピルであり、及びＲ^２の存在は両方とも、アセチル又はプロパノイルである。

【0121】

式Ｉの化合物の他の実施形態では、
Ｒ^１は、

【化29】

であり、
Ｒ^２は、存在ごとに独立して又は両方の存在とも、水素、アセチル、又はプロパノイルであり、及び
Ｒ^３は、－ＮＨ_２若しくは－ＯＨ又はそれらの塩である。

【0122】

いくつかの実施形態では、
Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは、存在ごとに独立して、水素又は線状若しくは分岐状Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり、又はＲ^ｂ及びＲ^ｃの各ペアは、水素及び線状若しくは分岐状Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^ｄは、両方の存在とも、水素であり、及び
Ｒ^ｆは、両方の存在とも、線状若しくは分岐状Ｃ_１～Ｃ_６アルキルである。

【0123】

ある特定の実施形態では、Ｒ^１は、

【化30】

である。

【0124】

式Ｉの化合物のさらなる実施形態では、
Ｒ^１は、

【化31】

（式中、Ｒ^ｆの存在は両方とも、線状若しくは分岐状Ｃ_１～Ｃ_６アルキルである）
であり、
Ｒ^２は、存在ごとに独立して又は両方の存在とも、水素又は－Ｃ（＝Ｏ）－（線状若しくは分岐状Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）であり、及び
Ｒ^３は、－ＮＨ_２若しくは－ＯＨ又はそれらの塩である。

【0125】

ある特定の実施形態では、Ｒ^１部分のＲ^ｆの存在は両方とも、メチル、エチル、又はイソプロピルであり、及びＲ^２は、存在ごとに独立して又は両方の存在とも、水素、アセチル、又はプロパノイルである。

【0126】

式Ｉの化合物のそのほかの実施形態では、
Ｒ^１は、

【化32】

（式中、Ｒ^ｋは、水素又は線状若しくは分岐状Ｃ_１～Ｃ_６アルキルである）
であり、
Ｒ^２は、存在ごとに独立して又は両方の存在とも、水素又は－Ｃ（＝Ｏ）－（線状若しくは分岐状Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）であり、及び
Ｒ^３は、－ＮＨ_２若しくは－ＯＨ又はそれらの塩である。

【0127】

ある特定の実施形態では、Ｒ^１部分のＲ^ｋは、水素、メチル、エチル、又はイソプロピルであり、及びＲ^２は、存在ごとに独立して又は両方の存在とも、水素、アセチル、又はプロパノイルである。

【0128】

式Ｉの化合物の他の実施形態では、
Ｒ^１は、

【化33】

（式中、
Ｘは、－ＯＨ、－ＯＲ^ｊ、又は－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｊ（式中、Ｒ^ｊは、線状若しくは分岐状Ｃ_１～Ｃ_４アルキルであり、及びｎは、１、２、３、４、５、又は６である）で任意に置換されていてもよいｃｉｓ若しくはｔｒａｎｓ－ＨＣ＝ＣＨ－又は－（ＣＨ_２）_ｎ－であり、及び
Ｒ^ｍは、水素、カウンターイオン、線状若しくは分岐状Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、又は

【化34】

である）
であり、
Ｒ^２は、存在ごとに独立して又は両方の存在とも、水素又は－Ｃ（＝Ｏ）－（線状若しくは分岐状Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）であり、及び
Ｒ^３は、－ＮＨ_２若しくは－ＯＨ又はそれらの塩である。

【0129】

ある特定の実施形態では、
Ｒ^１部分に関して、Ｘは、ｔｒａｎｓ－ＨＣ＝ＣＨ－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、又は－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２－であり、及びＲ^ｍは、水素、カウンターイオン、メチル、エチル、イソプロピル、又は

【化35】

であり、
Ｒ^２は、存在ごとに独立して又は両方の存在とも、水素、アセチル、又はプロパノイルであり、
及びＲ^３は、－ＮＨ_２である。

【0130】

式Ｉの化合物のさらなる実施形態では、
Ｒ^１は、水素又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｐ（式中、Ｒ^ｐは、線状若しくは分岐状Ｃ_１～Ｃ_６アルキルである）であり、
Ｒ^２は、存在ごとに独立して又は両方の存在とも、水素又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｐ（式中、Ｒ^ｐは、線状若しくは分岐状Ｃ_１～Ｃ_６アルキルである）であり、及び
Ｒ^３は、－ＮＨ_２、－ＯＨ、若しくはそれらの塩、又は

【化36】

である。

【0131】

ある特定の実施形態では、Ｒ^１は、水素、アセチル、又はプロパノイルであり、及びＲ^２は、存在ごとに独立して又は両方の存在とも、水素、アセチル、又はプロパノイルである。

【0132】

いくつかの実施形態では、式ＩのＮＲＨ及びＮＡＲＨの還元誘導体は、以下：

【化37-1】

【化37-2】

【化37-3】

【化37-4】

【化37-5】

【化37-6】

【化37-7】

【化37-8】

【化37-9】

並びにそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、包接体、多形体、及び立体異性体から選択される。

【0133】

他の実施形態では、式ＩのＮＡＲＨの還元誘導体は、以下：

【化38】

並びにそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、包接体、多形体、及び立体異性体から選択される。

【0134】

式Ｉの修正形態として、式ＩのＮＲＨ及びＮＡＲＨの還元誘導体は、Ｒ^１に、Ｒ^２のどちらかの存在で又は両方の存在とも、若しくはＲ^３に、又はそれらのいずれかの組合せで、疎水性／親油性基を含みうる。１つ以上の疎水性基は、細胞膜を含めて膜バリアを介するＮＲＨ／ＮＡＲＨ誘導体の透過を促進可能である。ある特定の実施形態では、疎水性基は、６～２０、８～２０、１０～１８、又は１２～１６個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、疎水性基は、６～２０、８～２０、１０～１８、又は１２～１６個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状の飽和（たとえば、アシル又はアルキル）基、たとえば、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、若しくは２０個の炭素原子を含有する線状飽和（たとえば、アシル又はアルキル）基である。他の実施形態では、疎水性基は、８～２０個（たとえば、８、１０、１２、１４、１６、１８、若しくは２０個）の炭素原子を含有する、及び各々独立してｃｉｓ若しくはｔｒａｎｓでありうる１、２、３、若しくは４つのＣ＝Ｃ二重結合を有する、線状不飽和（たとえば、アシル又はアルケニル）基である。式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、
Ｒ^ａは、線状若しくは分岐状Ｃ_１～Ｃ_２０アルキル又はアルケニルであることができ、
Ｒ^ｂ又はＲ^ｃは、ホスホルアミデート部分に対して線状若しくは分岐状Ｃ_１～Ｃ_２０アルキル又はアルケニルであることができ、
Ｒ^ｂ又はＲ^ｃは、どちらかの存在で又は両方の存在とも、ホスホロジアミデート／ビスホスホルアミデート部分に対して線状若しくは分岐状Ｃ_１～Ｃ_２０アルキル又はアルケニルであることができ、
Ｒ^ｅは、線状若しくは分岐状Ｃ_１～Ｃ_２０アルキル又はアルケニルであることができ、
Ｒ^ｆは、どちらかの存在で又は両方の存在とも、線状若しくは分岐状Ｃ_１～Ｃ_２０アルキル又はアルケニルであることができ、
Ｒ^ｋは、いずれかの存在で、線状若しくは分岐状Ｃ_１～Ｃ_２０アルキル又はアルケニルであることができ、
Ｒ^ｍは、いずれかの存在で、線状若しくは分岐状Ｃ_１～Ｃ_２０アルキル又はアルケニルであることができ、
Ｒ^ｎは、いずれかの存在で、線状若しくは分岐状Ｃ_１～Ｃ_２０アルキル又はアルケニルであることができ、
Ｒ^ｏは、線状若しくは分岐状Ｃ_１～Ｃ_２０アルキル又はアルケニルであることができ、
Ｒ^ｐは、いずれかの存在で、線状若しくは分岐状Ｃ_１～Ｃ_２０アルキル又はアルケニルであることができ、又は
Ｘに対する－（ＣＨ_２）_ｎ－のｎは、いずれかの存在で、１～２０の整数であることができ、及びＸに対する－（ＣＨ_２）_ｎ－は、１つ以上のＣ＝Ｃ二重結合を有することができ、或いは
以上のいずれかの組合せである。

【0135】

本開示はまた、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、及びそれらの還元誘導体（式Ｉのものを含む）のアイソトポローグを包含する。ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、及びそれらの還元誘導体の同位体的富化形としては、限定されるものではないが、対応する原子の１つ以上又はすべての位置に、^２Ｈ（ジュウテリウム）、^１３Ｃ、^１５Ｎ、^１７Ｏ、若しくは^１８Ｏ、又はそれらのいずれかの組合せの含有率が富化されたものが挙げられる。

【0136】

化合物の異性体
本開示は、描画構造又は命名法により指示される具体的立体異性体だけでなく、本明細書に記載の化合物の、実質的に純粋形の両方のエナンチオマー及びすべての可能なジアステレオマー、並びにいずれかの比の両方のエナンチオマーの混合物（エナンチオマーのラセミック混合物を含む）、並びにいずれかの比の２つ以上のジアステレオマーの混合物を含めて、すべての可能な立体異性体を包含する。好ましい実施形態では、本開示は、ジヒドロニコチンアミドＤ－リボシド（ＮＲＨ）、ジヒドロニコチン酸Ｄ－リボシド（ＮＡＲＨ）、及びそれらの還元誘導体（式Ｉのものを含む）のベータ－アノマーを含めて、描画構造又は命名法により指示される具体的立体異性体に関する。本開示のある特定の事例の化合物に関して「又はその立体異性体」という語句などの具体的記載は、とくに明記されていない限り又はとくに文脈上明確に示されてない限り、化合物が「又はその立体異性体」という語句などの記載なしに挙げられた本開示の他の事例の化合物の他の可能な立体異性体のいずれの意図的省略としても解釈されるべきではない。

【0137】

いくつかの実施形態では、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、及びそれらの還元誘導体（式Ｉのものを含む）は、立体異性的に純粋である。いくつかの実施形態では、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、及びそれらの還元誘導体の少なくとも約９０％、９５％、９７％、９８％、又は９９％は、ベータ－Ｄ－リボシドコンフィギュレーションを含めて、描画構造又は命名法により指示される立体化学を有する。類似実施形態では、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、及びそれらの還元誘導体は、ベータ－Ｄ－リボシドコンフィギュレーション及び少なくとも約８０％、９０％、又は９５％のエナンチオメリック過剰率を有する。

【0138】

他の実施形態では、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、及びそれらの還元誘導体（式Ｉのものを含む）は、エナンチオマーの混合物又は２つ以上のジアステレオマーの混合物である。ある特定の実施形態では、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、及びそれらの還元誘導体は、ラセミック混合物である。他の実施形態では、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、及びそれらの還元誘導体は、Ｄ－リボシドコンフィギュレーション及びベータ－／アルファ－アノマーの混合物を有する。ある特定の実施形態では、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、及びそれらの還元誘導体は、Ｄ－リボシドコンフィギュレーション及びベータ－／アルファ－アノマーのおおよそ１：１の比を有する。

【0139】

化合物の塩形
ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、及びそれらの還元誘導体（式Ｉのものを含む）は、たとえば、グリコシディック窒素原子がプロトン化された場合、塩として存在しうる。本開示は、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、及びそれらの還元誘導体のすべての薬学的に許容可能な塩を包含する。ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、及びそれらの還元誘導体（式Ｉのものを含む）の塩の対アニオンの例としては、限定されるものではないが、グリコシディック窒素原子がプロトン化された場合を含めて及びカルニチン部分の塩形

【化39】

を含めて（カルニチン部分が双性イオン形

【化40】

でない場合）、分子内塩、フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨージド、ニトレート、スルフェート、スルフィット、ホスフェート、ビカーボネート、カーボネート、チオシアネート、ホルメート、アセテート、トリフルオロアセテート、グリコレート、ラクテート、グルコネート、アスコルベート、ベンゾエート、オキサレート、マロネート、スクシネート、シトレート、メタンスルホネート（メシレート）、エタンスルホネート、プロパンスルホネート、ベンゼンスルホネート（ベジレート）、ｐ－トルエンスルホネート（トシレート）、及びトリフルオロメタンスルホネート（トリフレート）が挙げられる。ある特定の実施形態では、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、及びそれらの還元誘導体の塩の対アニオンは、たとえば、グリコシディック窒素原子がプロトン化された場合又は／及びカルニチン部分が双性イオン形でなく塩形である場合、クロリド、ホルメート、アセテート、トリフルオロアセテート、又はトリフレートである。

【0140】

ＮＡＲＨは酸性基を有し、またＮＲＨ及びＮＡＲＨの還元誘導体（式Ｉのものを含む）は、カルボン酸基又は／及びリン酸基などの酸性基を有しうる。かかる化合物は、酸性基で塩を形成しうる。対カチオンは、たとえば、Ｌｉ^＋、Ｎａ^＋、Ｋ^＋、Ｃａ^＋２、Ｍｇ^＋２、アンモニウム、プロトン化有機アミン（たとえば、ジエタノールアミン）、又は第４級アンモニウム化合物（たとえば、コリン）でありうる。

【0141】

医薬組成物
本開示は、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、若しくはそれらの還元誘導体（たとえば、式Ｉのもの）、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、包接体、多形体、若しくは立体異性体と、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤又は担体と、を含む医薬組成物を提供する。組成物は、追加治療剤を任意に含有しうる。医薬組成物は、一般に、治療有効量の活性成分（たとえば、免疫関連障害、たとえば、ＳＩＲＳ若しくは敗血症、腎障害、たとえば、ＡＫＩ若しくはＨＲＳ、肝障害、たとえば、ＡＬＦ若しくはＨＲＳ、溶血性障害、たとえば、溶血若しくは溶血性貧血、又は酸化的ストレス、損傷、若しくは傷害に関連する障害若しくは病態、たとえば、メトヘモグロビン血症若しくは貧血を処置するために）を含有するが、その適切な画分を含有可能である。本明細書に記載のＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体を含む医薬組成物及び製剤は、本明細書に記載の障害及び病態だけでなく、いずれかの障害及び病態を処置するために使用可能である。医薬組成物の内容物の目的では、「活性成分」、「活性剤」、「治療剤」、又は「薬剤」という用語は、プロドラッグを包含する。

【0142】

医薬組成物は、実質的に純粋形でＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体（たとえば、式Ｉのもの）を含有する。いくつかの実施形態では、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体の純度は、少なくとも約９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％である。そのほか、医薬組成物は、汚染物又は不純物が実質的にフリーである。いくつかの実施形態では、医薬組成物中の残留溶媒以外の汚染物又は不純物のレベルは、意図される活性及び不活性な成分の組合せ重量を基準にして、約５％、４％、３％、２％、又は１％以下である。

【0143】

医薬組成物／製剤は、無菌形態で調製可能である。たとえば、注射もしく注入による非経口（たとえば、静脈内、皮下、若しくは筋肉内）投与用の医薬組成物／製剤は、一般に無菌である。無菌医薬組成物／製剤は、当業者に公知の医薬グレード滅菌規格、たとえば、米国薬局方チャプター７９７、１０７２、及び１２１１並びに２１連邦規則集２１１に開示される又はそれらにより必要とされるものに従って配合又は製造される。

【0144】

薬学的に許容可能な賦形剤及び担体は、薬学的に許容可能な物質、材料、及び媒質を含む。賦形剤タイプの非限定的例としては、液状及び固形充填剤、希釈剤、結合剤、滑沢剤、流動化剤、界面活性剤、分散剤、崩壊剤、乳化剤、湿潤剤、懸濁化剤、増粘剤、溶媒、等張化剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、吸収遅延剤、安定化剤、抗酸化剤、保存剤、抗微生物剤、抗細菌剤、抗真菌剤、キレート化剤、佐剤、甘味剤、風味剤、着色剤、カプセル化材料、及びコーティング材料が挙げられる。医薬製剤でのかかる賦形剤の使用は、当技術分野で公知である。たとえば、従来の媒質及び担体としては、限定されるものではないが、油（たとえば、植物油、たとえば、オリーブ油及びゴマ油）、水性溶媒｛たとえば、生理食塩水、緩衝生理食塩水（たとえば、リン酸緩衝生理食塩水［ＰＢＳ］）、及び等張溶液（たとえば、リンゲル液）｝、及び有機溶媒（たとえば、ジメチルスルホキサイド［ＤＭＳＯ］及びアルコール［たとえば、エタノール、グリセロール、及びプロピレングリコール］）が挙げられる。いずれかの従来の賦形剤又は担体が活性成分と不適合でない限り、本開示は、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体（たとえば、式Ｉのもの）を含有する製剤での従来の賦形剤及び担体の使用を包含する。たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）（２００５）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（２００５）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，３ｒｄ Ｅｄ．，Ａｓｈ ａｎｄ Ａｓｈ，Ｅｄｓ．，Ｇｏｗｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．（２００７）、及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅ－ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，Ｇｉｂｓｏｎ，Ｅｄ．，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ（Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌｏｒｉｄａ）（２００４）を参照されたい。

【0145】

適切な製剤は、選ばれる投与経路などの各種因子に依存しうる。ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体（たとえば、式Ｉのもの）を含有する医薬組成物の投与の潜在的ルートとしては、限定されるものではないが、経口、非経口（皮内、皮下、筋肉内、血管内、静脈内、動脈内、腹腔内、腔内、髄内、髄腔内、及び局所を含む）、及び外用（真皮／皮膚上、経真皮、粘膜、経粘膜、鼻内［たとえば、鼻腔スプレー又は点鼻剤による］、眼［たとえば、点眼剤による］、肺［たとえば、経口吸入又は鼻腔吸入による］、頬、舌下、直腸［たとえば、坐剤による］、及び膣［たとえば、坐剤による］を含む）が挙げられる。外用製剤は、局所的又は全身的治療効果を生じるように設計可能である。

【0146】

例として、経口投与に好適なＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体（たとえば、式Ｉのもの）の製剤は、たとえば、ボーラス剤、カプセル剤（プッシュフィットカプセル剤及びソフトカプセル剤を含む）、錠剤、丸剤、カシェ剤、若しくはトローチ剤として、粉末剤若しくは顆粒剤として、半固形剤、舐剤、ペースト剤、若しくはゲル化剤として、水性液若しくは／及び非水性液中の溶液剤若しくは懸濁液剤として、又は水中油液状エマルジョン剤若しくは油中水液状エマルジョン剤として提示可能である。

【0147】

プッシュフィットカプセル剤又はツーピース硬質ゼラチンカプセルは、たとえば、充填剤又はイナート固形希釈剤（たとえば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、カオリン、又はラクトース）、結合剤（たとえば、デンプン）、流動化剤又は滑沢剤（たとえば、タルク又はステアリン酸マグネシウム）、及び崩壊剤（たとえば、クロスポビドン）、並びに任意に安定化剤又は／及び保存剤と混ぜて、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体を含有可能である。ソフトカプセル剤又は単一ピースゼラチンカプセル剤では、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体は、好適な液体（たとえば、液状ポリエチレングリコール又は油性媒体、たとえば、脂肪油、ピーナッツ油、オリーブ油、又は流動パラフィン）中に溶解又は懸濁可能であり、また液体充填カプセル剤は、１つ以上の他の液状賦形剤又は／及び半固形賦形剤、たとえば、安定化剤又は／及び両親媒剤（たとえば、グリセロール、プロピレングリコール、又はソルビトールの脂肪酸エステル）を含有可能である。

【0148】

錠剤は、たとえば、充填剤又は不活性希釈剤（たとえば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、ラクトース、マンニトール、又はマイクロ結晶性セルロース［ＭＣＣ］）、結合剤（たとえば、デンプン、ゼラチン、アカシア、アルギン酸若しくはその塩、又はＭＣＣ）、滑沢剤（たとえば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、又は二酸化ケイ素）、及び崩壊剤（たとえば、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、又はコロイダルシリカ）、並びに任意に界面活性剤（たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム）と混ぜて、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体を含有可能である。錠剤は、コーティングなしでありうるか、又はたとえば、活性成分を胃の酸性環境からの保護する腸溶コーティング（たとえば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）Ｅｎｔｅｒｉｃ［９４シリーズ］）で、若しくは／及び胃腸（ＧＩ）管中の活性成分の崩壊及び吸収を遅らせてより長い期間にわたり持続作用を提供する材料で、被覆可能である。

【0149】

経口投与用組成物はまた、水性液若しくは／及び非水性液中の溶液剤若しくは懸濁液剤として、又は水中油液状エマルジョン剤若しくは油中水液状エマルジョン剤として、製剤化可能である。ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体の分散性粉末又は顆粒は、溶液剤、懸濁液剤、又はエマルジョン剤を形成するために、水性液、有機溶媒、又は／及び油並びにいずれかの好適な賦形剤（たとえば、分散剤、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、又は／及び保存剤のいずれかの組合せ）のいずれかの好適な組合せと混合可能である。

【0150】

ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、及びそれらの還元誘導体（たとえば、式Ｉのもの）はまた、たとえば、ＧＩ吸収及び初回通過代謝を回避するために、注射又は注入による非経口投与用としても製剤化可能である。例示的非経口経路は静脈内である。静脈内投与のそのほかの利点としては、体循環中への治療剤の直接投与により、迅速な全身的効果並びに所望により連続的又は／及び大量に投与する作用剤の能力を達成することが挙げられる。注射又は注入用製剤は、たとえば、溶液剤、油性若しくは水性媒質中の懸濁液剤又はエマルジョン剤の形態でありうるとともに、懸濁化剤、分散剤、又は／及び安定化剤などの賦形剤を含有可能である。たとえば、水性（たとえば、生理食塩水）又は非水性（たとえば、油性）無菌注射溶液は、抗酸化剤、緩衝剤、静細菌剤、被験者の血液と製剤が等張になるようにする溶質などの賦形剤と共に、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体（たとえば、式Ｉのもの）を含有可能である。水性又は非水性無菌懸濁液剤は、より高濃度の溶液剤又は懸濁液剤の調製を可能にするために、懸濁化剤及び増粘剤並びに任意に安定化剤及びＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体の溶解性を増加させる作用剤などの賦形剤と共に、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体を含有可能である。他の一例として、注射又は注入用無菌水性溶液剤（たとえば、静脈内又は皮下用）は、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体、塩化ナトリウム、緩衝剤（たとえば、クエン酸ナトリウム）、保存剤（たとえば、メタ－クレゾール）、並びに任意にｐＨを調整するための塩基（たとえば、ＮａＯＨ）又は／及び酸（たとえば、ＨＣｌ）を含有可能である。

【0151】

いくつかの実施形態では、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体（たとえば、式Ｉのもの）と、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤又は担体と、を含む医薬組成物は、凍結乾燥（フリーズドライ）形態である。いくつかの実施形態では、１つ以上の賦形剤又は担体は、アミノ酸（たとえば、グリシン若しくはアラニン）又は／及び安定化剤（スクロース、マルトース、トレハロース、若しくはラクトース、又はそれらのいずれかの組合せ）並びに任意にバルキング剤（たとえば、マンニトール、デキストロース、ラクトース、スクロース、デキストラン、トレハロース、マイクロ結晶性セルロース、ヒドロキシエチルデンプン、若しくはグリシン、又はそれらのいずれかの組合せ）を含む。さらなる実施形態では、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体は、凍結乾燥前に約７．４～１０．５、８～１０．５、又は９～１０．５のｐＨを有する水性緩衝液（たとえば、Ｎａ_２ＨＰＯ_４／ＮａＣｌ）中に混合、溶解、又は懸濁される。そのほかのさらなる実施形態では、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体を含む水性混合物、溶液、又は懸濁液は、凍結乾燥前に約０．２ミクロン以下の細孔サイズを有する膜を介する濾過により滅菌される。いくつかの実施形態では、凍結乾燥組成物は、ガラス又はプラスチック（たとえば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリビニルクロライド、又はポリエーテルエーテルケトン）で作製された密閉された着色バイアル又はアンプル中に貯蔵される。さらなる実施形態では、バイアル又はアンプルは、真空下又は不活性ガス（たとえば、窒素若しくはアルゴン）下にある。そのほかのさらなる実施形態では、バイアル又はアンプルは、低減温度（たとえば、約０～１０℃若しくは２～８℃）で並びに乾燥剤（たとえば、シリカゲル）を用いて又は／及び低減湿度（たとえば、湿度約４０％以下）で貯蔵される。

【0152】

いくつかの実施形態では、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体を含む凍結乾燥組成物は、非経口（たとえば、静脈内、皮下、又は筋肉内）投与（たとえば、注射又は注入）の前に、約７．４～１０．５、８～１０．５、又は９～１０．５のｐＨを有する水性混合物、溶液、又は懸濁液として再構成される。さらなる実施形態では、ＮＲＨ又はＮＡＲＨの還元誘導体の水への溶解性が低い場合、凍結乾燥組成物は、好適な有機溶媒（たとえば、ＤＭＳＯ）に混合、溶解、又は懸濁され、次いで、組成物の再構成のために水性溶液で希釈される。ある特定の実施形態では、再構成された水性混合物、溶液、又は懸濁液は、Ｎａ_２ＨＰＯ_４及びＮａＣｌを含み、等張であり、約８～１０．５又は９～１０．５のｐＨを有する。そのほかの実施形態では、再構成された水性混合物、溶液、又は懸濁液は、約１～５００ｍｇ／ｍＬ、１～３００ｍｇ／ｍＬ、１～２００ｍｇ／ｍＬ、１～１００ｍｇ／ｍＬ、１００～２００ｍｇ／ｍＬ、若しくは２００～３００ｍｇ／ｍＬ、又は約１～２５ｍｇ／ｍＬ、２５～５０ｍｇ／ｍＬ、若しくは５０～１００ｍｇ／ｍＬの濃度で、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体を含む。

【0153】

いくつかの実施形態では、非経口（たとえば、静脈内）投与用組成物は、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体（たとえば、式Ｉのもの）と、デンドリマー［たとえば、ポリ（アミドアミン）（ＰＡＭＡＭ）又は／及びポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）デンドリマー］と、の複合体を含み、これは、たとえば、水性溶液剤又はコロイダルリポソーム製剤でありうる。例示的例として、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体は、カプセル化（たとえば、デンドリマーは、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体をカプセル化したナノ粒子又はミセルを形成する）、静電的若しくはイオン性相互作用又は他の非共有結合性会合又は酵素切断性リンカー（たとえば、Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ）などを用いた共有結合性コンジュゲーションにより、デンドリマー（たとえば、ＰＡＭＡＭ又は／及びＰＥＧデンドリマー）と組合せ可能である。デンドリマーは、デンドリマー－ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体の複合体が特異的器官、組織、細胞型、又はオルガネラ、たとえば、肝臓又はミトコンドリアを標的とするように（たとえば、デンドリマーコアの表面に装着された）１つ以上（たとえば、１０以上）の部分を任意に有しうる。たとえば、デンドリマーは、たとえば、肝障害又は代謝障害の処置のために肝細胞上のアシアロ糖タンパク質レセプターに結合することにより、デンドリマー含有組成物が肝臓を標的としうる１つ以上のＮ－アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）部分を任意に有しうる。かかるデンドリマー含有組成物はまた、経口投与用として又は他の非経口投与（たとえば、皮下、筋肉内、髄腔内、又は局所）モード用として製剤化されうる。

【0154】

局所投与では、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体（たとえば、式Ｉのもの）は、たとえば、バッカル剤又は舌下錠剤又は丸剤として製剤化可能である。バッカル剤又は舌下錠剤又は丸剤の利点としては、ＧＩ吸収及び初回通過代謝の回避並びに体循環中への迅速吸収が挙げられる。バッカル剤又は舌下錠剤又は丸剤は、体循環中へのより迅速な取込みのために、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体のより速い放出を提供するように設計可能である。バッカル剤又は舌下錠剤又は丸剤は、限定されるものではないが、充填剤及び希釈剤（たとえば、マンニトール及びソルビトール）、結合剤（たとえば、炭酸ナトリウム）、湿潤剤（たとえば、炭酸ナトリウム）、崩壊剤（たとえば、クロスポビドン及びクロスカルメロースナトリウム）、滑沢剤（たとえば、二酸化ケイ素［コロイダル二酸化ケイ素を含む］及びナトリウムステアリルフマレート）、安定化剤（たとえば、重炭酸ナトリウム）、風味剤（たとえば、スペアミント風味）、甘味剤（たとえば、スクラロース）、及び着色剤（たとえば、黄色酸化鉄）のいずれかの組合せを含めて、好適な賦形剤を含有可能である。

【0155】

局所投与では、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体（たとえば、式Ｉのもの）はまた、鼻内投与用として製剤化可能である。鼻粘膜は、大表面積、多孔性内皮、高血管性上皮下層、及び高吸収速度を提供し、ひいては高生物学的利用能を可能にする。そのうえ、鼻内投与は、初回通過代謝を回避し、中枢神経系（ＣＮＳ）に活性成分の有意な濃度を導入が可能である。鼻内製剤は、溶解性増強剤（たとえば、プロピレングリコール）、保湿剤（たとえば、マンニトール又はソルビトール）、緩衝剤及び水、並びに任意に保存剤（たとえば、ベンザルコニウムクロリド）、粘膜接着剤（たとえば、ヒドロキシエチルセルロース）、又は／及び透過増強剤などの賦形剤と共に、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体を含みうる。鼻内溶液剤又は懸濁液製剤は、いずれかの好適な手段、たとえば、限定されるものではないが、ドロッパー、ピペット、又はたとえば計量アトマイジングスプレーポンプを用いたスプレーにより、鼻腔に投与可能である。

【0156】

ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体（たとえば、式Ｉのもの）の局所投与のそのほかのモードは、経口吸入及び鼻腔吸入によるものを含めて、肺である。肺は、体循環への入口の働きをする。肺への薬剤送達の利点として、たとえば、１）初回通過肝代謝の回避、２）速い薬剤作用、３）吸収のための肺胞領域の大表面積、肺の高透過率（薄い空気－血液バリア）、及び気道の大量血管系、４）大肺胞表面積に起因してＧＩ管と比較して低減された細胞外酵素レベル、並びに５）他の経口経路と比較してより低い用量での等価治療効果の達成ひいては全身性副作用の低減が挙げられる。経口吸入はまた、ＣＮＳ中での薬剤のより迅速な作用を可能にし得る。鼻腔吸入よりも優れた経口吸入の利点としては、肺中への薬剤のより深い透過／沈着が挙げられる。経口吸入又は鼻腔吸入は、たとえば、当技術分野で公知のように定量噴霧式吸入器、乾燥粉剤吸入器、又はネブライザーを利用して達成可能である。ある特定の実施形態では、経口吸入用無菌水性溶液は、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体、塩化ナトリウム、緩衝剤（たとえば、クエン酸ナトリウム）、任意に保存剤（たとえば、メタ－クレゾール）、並びに任意にｐＨを調整するための塩基（たとえば、ＮａＯＨ）又は／及び酸（たとえば、ＨＣｌ）を含有する。

【0157】

皮膚又は粘膜への適用のための局所製剤は、全身分布のために、下側組織又は／及び血液中への薬剤の経真皮又は経粘膜投与に有用でありうる。局所投与の利点としては、ＧＩ吸収及び初回通過代謝の回避、短い半減期及び低い経口生物学的利用率を有する薬剤の送達、薬剤のより制御された持続放出、薬剤のより一様な血漿中投与又は送達プロファイル、薬剤のそれほど頻繁でない投与、より少ない副作用、最小限又は皆無の侵襲性、自己管理の容易性、及び患者のコンプライアンス向上が挙げられうる。

【0158】

一般的には、局所投与に好適な組成物としては、限定されるものではないが、液状又は半液状調製物、たとえば、スプレー剤、ゲル剤、リニメント剤、及びローション剤、水中油又は油中水エマルジョン剤、たとえば、クリーム剤、フォーム剤、軟膏剤、及びペースト剤、並びに溶液剤又は懸濁液剤（たとえば、点眼剤、点鼻剤、及び点耳剤）が挙げられる。いくつかの実施形態では、局所組成物は、担体中に溶解、分散、又は懸濁された薬剤を含む。担体は、たとえば、溶液、懸濁液、エマルジョン、軟膏、又はゲル基材の形態でありうるとともに、たとえば、ワセリン、ラノリン、ワックス（たとえば、ミツバチワックス）、鉱油、長鎖状アルコール、ポリエチレングリコール、若しくはポリプロピレングリコール、又は希釈剤（たとえば、水又は／及びアルコール［たとえば、エタノール又はプロピレングリコール］）、或いはそれらのいずれかの組合せを含有可能である。アルコールなどの溶媒は、薬剤を可溶性にするために使用可能である。局所組成物は、さまざまな賦形剤のいずれか、たとえば、ゲル化剤、乳化剤、増粘剤、緩衝剤、安定化剤、抗酸化剤、保存剤、化学透過増強剤（ＣＰＥ）、若しくは刺激軽減剤、又はそれらのいずれかの組合せを含有可能である。局所組成物は、たとえば、経真皮又は経粘膜送達デバイス、たとえば、経真皮パッチ、マイクロニードルパッチ、若しくはイオン泳動デバイスを含みうるか、又は局所製剤は、それらを利用して投与可能である。局所組成物は、濃度勾配（ＣＰＥを併用して若しくは併用せずに）又は活性機序（たとえば、イオン泳動若しくはマイクロニードル）を介して経真皮的又は経粘膜的に薬剤を送達可能である。

【0159】

経真皮又は経粘膜投与のいくつかの実施形態では、局所組成物は、下側組織又は／及び体循環中への皮膚又は粘膜を横切る薬剤の透過を増加させる化学透過増強剤（ＣＰＥ）を含む。ＣＰＥの例としては、限定されるものではないが、次のものが挙げられる。アルコール及び脂肪アルコール（たとえば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ペンタノール、ラウリルアルコール、オレイルアルコール、メントール、ベンジルアルコール、モノジエチレングリコールエチルエーテル、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、及びグリセロール）、エーテル（たとえば、ユーカリプトール）、脂肪酸（たとえば、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、オレイン酸、リノール酸、及びリノレン酸）、エステル、脂肪アルコールエステル、及び脂肪酸エステル（たとえば、エチルアセテート、メチルラウレート、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、メチルオレエート、エチルオレエート、プロピレングリコールモノ－オレエート、グリセロールモノ－オレエート、トリアセチン、及びペンタデカラクトン）、ヒドロキシル含有エステル、脂肪アルコールエステル、及び脂肪酸エステル（たとえば、ラウリルラクテート、グリセリル／グリセロールモノラウレート、グリセロールモノオレエート［モノオレイン］、ソルビタンオレエート、オクチルサリチレート、及び糖の脂肪酸エステル［たとえば、スクロース脂肪酸エステル、たとえば、スクロースラウレート］）、アミド、脂肪アミンアミド、及び脂肪酸アミド（たとえば、ウレア、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジエチルアセトアミド、ジエチルトルアミド、Ｎ－ラウロイルサルコシン、１－ドデシルアザシクロヘプタン－２－オン［ラウロカプラム又はＡｚｏｎｅ（登録商標）］、アゾン関連化合物、及びピロリドン化合物［たとえば、２－ピロリドン及びＮ－メチル－２－ピロリドン］）、並びにイオン性及び非イオン性界面活性剤（たとえば、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、ナトリウムラウレート、ナトリウムラウレススルフェート［ナトリウムラウリルエーテルスルフェート］、ナトリウムコレート、ナトリウムラウロイルサルコシネート、Ｎ－ラウロイルサルコシン、ソルビタンモノラウレート、Ｂｒｉｊ（登録商標）界面活性剤、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）界面活性剤、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）界面活性剤、サポニン、アルキルグリコシド、並びに脂肪エーテル及び脂肪エステル糖）。米国特許出願公開第２００７／０２６９３７９号明細書は、ＣＰＥの広範なリストを提供する。

【0160】

いくつかの実施形態では、ＣＰＥは界面活性剤を含む。ある特定の実施形態では、ＣＰＥは、２つ以上の界面活性剤、たとえば、非イオン性界面活性剤（たとえば、ソルビタンモノラウレート又はＮ－ラウロイルサルコシン）及びイオン性界面活性剤（たとえば、陰イオン性界面活性剤、たとえば、ナトリウムラウロイルサルコシネート）を含む。他の実施形態では、ＣＰＥは、界面活性剤（たとえば、陰イオン性界面活性剤、たとえば、ナトリウムラウレススルフェート）及び芳香族化合物（たとえば、１－フェニルピペラジン）を含む。ＣＰＥのかかる組合せは、低い皮膚刺激潜在能力を有して皮膚を介する薬剤透過を大きく増強可能である。

【0161】

経粘膜投与のある特定の実施形態では、ＣＰＥは、アルキルグリコシド（たとえば、１－Ｏ又はＳ－Ｃ_８～Ｃ_２０アルキルグリコシド、たとえば、対応するグルコシド、ガラクトシド、マンノシド、ラクトシド、マルトシド［たとえば、ドデシル、トリデシル、若しくはテトラデシルマルトシド］、メリビオシド、若しくはスクロシド［たとえば、ドデシルスクロース］）、又は脂肪エーテル若しくは脂肪エステル糖（たとえば、Ｃ_８～Ｃ_２０アルキルエーテル若しくはエステル糖、たとえば、対応するグルコシド、ガラクトシド、マンノシド、ラクトシド、マルトシド、メリビオシド、スクロシド［たとえば、スクロースモノ－、ジ－、及びトリ－ドデカノエート及びそれらの混合物、たとえば、Ｊ－１２０５及びＪ－１２１６］、若しくはトレハロシド）であるか、或いはそれらを含む。

【0162】

いくつかの実施形態では、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体（たとえば、式Ｉのもの）は、経真皮パッチを介して投与される。ある特定の実施形態では、経真皮パッチは、不透過性バッキング層／膜、液体又はゲルベース薬剤リザーバー、薬剤放出を制御する半透膜、及び皮膚接触性接着剤層を含むリザーバータイプパッチである。半透膜は、たとえば、好適なポリメリック材料、たとえば、セルロースニトレート若しくはアセテート、ポリイソブテン、ポリプロピレン、ポリビニルアセテート、又はポリカーボネートで構成可能である。他の実施形態では、経真皮パッチは、不透過性バッキング層／膜及びポリメリック又は粘性接着剤中に薬剤が組み込まれた皮膚接触性接着剤層を含む薬剤入り接着剤パッチである。薬剤ロード皮膚接触性接着剤層の接着剤は、たとえば、感圧接着剤（ＰＳＡ）、たとえば、アクリル系ポリマー（たとえば、ポリアクリレート）、ポリアルキレン（たとえば、ポリイソブチレン）、又はシリコーン系ポリマー（たとえば、シリコーン－２６７５若しくはシリコーン－２９２０）で構成されたＰＳＡでありうる。パッチ剤を含む経真皮薬剤送達システムは、約１週間、２週間、３週間、１ヵ月間、又はそれ以上の期間にわたり薬剤の制御放出及び遷延放出を提供するように設計可能である。

【0163】

いくつかの実施形態では、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体（たとえば、式Ｉのもの）は、持続放出組成物から送達される。本明細書で用いられる場合、「持続放出組成物」という用語は、持続放出、遷延放出、長期放出、遅延放出性、及び緩徐放出組成物、システム、及びデバイスを包含する。持続放出組成物はまた、制御放出になるように設計することも可能である。持続放出組成物の利点としては、限定されるものではないが、薬剤のより一様な血中レベル（たとえば、広いピーク－トラフ揺動の回避）、長期間にわたる治療有効量の薬剤の送達、投与頻度の低減、及び副作用の低減（たとえば、薬剤過量用量の回避）が挙げられる。ある特定の実施形態では、持続放出組成物は、少なくとも約１２時間、１日間、２日間、３日間、１週間、２週間、３週間、１ヵ月間、２ヵ月間、３ヵ月間、又はそれ以上の期間にわたり、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体を送達する。いくつかの実施形態では、持続放出組成物は、薬剤カプセル化システム、たとえば、脂質、生分解性ポリマー、又は／及びヒドロゲルで作製されたナノ粒子、マイクロ粒子、又はカプセルである。ある特定の実施形態では、持続放出組成物はヒドロゲルを含む。ヒドロゲルを構成可能な非限定的ポリマー例としては、ポリビニルアルコール、アクリレートポリマー（たとえば、ナトリウムポリアクリレート）、及び相対的に多数の親水性基（たとえば、ヒドロキシル基又は／及びカルボキシレート基）を有する他のホモポリマー及びコポリマーが挙げられる。他の実施形態では、持続放出薬剤カプセル化システムは、膜被包リザーバーを含み、リザーバーは薬剤を含有し、膜は薬剤に対して透過性である。かかる薬剤送達システムは、たとえば、経真皮パッチの形態でありうる。

【0164】

ある特定の実施形態では、持続放出組成物は、経口製剤、たとえば、錠剤又はカプセル剤である。たとえば、薬剤は、不溶性多孔性マトリックス中に埋込み可能であるが、その結果、溶解性薬剤は、ＧＩ管を介して吸収可能になる前にマトリックスに道を設けなければならない。代替的に、薬剤は、膨潤により薬剤が送出されるゲルを形成するマトリックス中に埋込み可能である。持続放出はまた、単一層又はマルチ層浸透圧制御放出経口送達システム（ＯＲＯＳ）を介して達成可能である。ＯＲＯＳは、半透過性外膜及びその中にレーザードリル加工された１つ以上の小さな孔を備えた錠剤である。錠剤が身体を通り抜けるにつれて、水は浸透作用により半透膜を介して吸収され、得られる浸透圧は、薬剤を錠剤中の孔に通して、それを吸収可能なＧＩ管中に押し出す。

【0165】

さらなる実施形態では、持続放出組成物は、たとえば、注射若しくは吸入により又はインプラント（たとえば、デポ）として送達可能なポリメリックナノ粒子又はマイクロ粒子として製剤化される。いくつかの実施形態では、ポリメリックインプラント又はポリメリックナノ粒子又はマイクロ粒子は、生分解性ポリマーで構成される。ある特定の実施形態では、生分解性ポリマーは、乳酸又は／及びグリコール酸［たとえば、Ｌ－乳酸系コポリマー、たとえば、ポリ（Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）又はポリ（Ｌ－乳酸－ｃｏ－Ｄ，Ｌ－２－ヒドロキシオクタン酸）］を含む。例として、ポリ乳酸又は／及びポリグリコール酸で構成されるバイオ分解性ポリメリックナノ／マイクロスフェアは、持続放出肺薬剤送達システムの働きをすることが可能である。ポリメリックインプラント又はポリメリックナノ粒子又はマイクロ粒子の生分解性ポリマーは、処置期間が終了すると予想される時点でポリマーが実質的に完全に分解するように及びポリマーの分解副産物がポリマーのようにバイオ適合性であるように選択可能である。

【0166】

いくつかの実施形態では、持続放出組成物は、デンドリマー（たとえば、ＰＡＭＡＭ又は／及びＰＥＧデンドリマー）で複合体化された又はそれにコンジュゲートされたＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体（たとえば、式Ｉのもの）をカプセル化した水溶性ポリマー［たとえば、ポリ（ＤＬ－ラクチド）］を含む。他の実施形態では、持続放出組成物は、デンドリマー（たとえば、ＰＡＭＡＭ又は／及びＰＥＧデンドリマー）で構成された及びＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体をカプセル化したナノ粒子である。デンドリマー（たとえば、デンドリマーで構成されたナノ粒子の表面）は、特異的器官、組織、細胞型、又はオルガネラを標的とする１つ以上の部分、たとえば、肝障害又は代謝障害の処置のために肝臓を標的とする１つ以上のＮ－アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）部分を任意に有しうるか又は担持しうる。デンドリマーは、良好な細胞膜透過性を有しうる。

【0167】

他の実施形態では、持続放出組成物は、１つ以上の脂質で構成された及びＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体（たとえば、式Ｉのもの）をカプセル化したナノ粒子又はマイクロ粒子（たとえば、固形脂質ナノ粒子［ＳＬＮ］）形態である。ナノ粒子又はマイクロ粒子を構成する１つ以上の脂質（たとえば、ＳＬＮの脂質コア）は、たとえば、生理学的脂質（それによりバイオ毒性を回避する）でありうるとともに、たとえば、トリグリセリド（たとえば、トリステアリン及びミグリオール（Ｍｉｇｌｙｏｌ）（登録商標）８１２）、ジグリセリド（たとえば、グリセロールベヘネート）、モノグリセリド（たとえば、グリセロールモノステアレート）、脂肪酸（たとえば、ステアリン酸）、ステロイド（たとえば、コレステロール）、及びワックス（たとえば、セチルパルミテート）から選択可能である。ＳＬＮの脂質コアは、１つ以上の界面活性剤又は乳化剤により安定化可能である。脂質ナノ粒子又はマイクロ粒子は、親油性又は親水性薬剤を組込み可能である。たとえば、ステアリン酸で構成された脂質コアは、ＳＬＮ中に親水性薬剤を組込み可能である。脂質の相対的に緩徐又は緩徐な分解は、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体の制御、緩徐、又は持続放出を提供可能である。さらに、脂質ナノ粒子又はマイクロ粒子は、胃腸吸収を改善することにより薬剤の経口生物学的利用率を増加可能であり、細胞膜透過性を改善することにより経口又は非経口投与後の細胞（標的細胞を含む）内への薬剤の透過を増加可能であり、及び身体の化学環境及び分解酵素から薬剤を保護することにより薬剤の安定性及び半減期を増加可能である。脂質ナノ粒子又はマイクロ粒子は、脂質粒子の水への溶解性を増加させるために、親水性ポリマー（たとえば、ＰＥＧ）などのポリマーにコンジュゲート可能である。そのうえ、脂質ナノ粒子又はマイクロ粒子は、１つ以上のターゲッティング部分、たとえば、肝障害又は代謝障害の処置のために肝臓を標的とするための１つ以上のＧａｌＮＡｃ部分にコンジュゲート可能である。

【0168】

ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体（たとえば、式Ｉのもの）の遅延放出又は持続放出では、組成物はまた、たとえば、被験者の筋肉内、皮内、又は皮下に植込み可能な又は注射可能なデポとして製剤化することも可能である。デポ製剤は、より長期間にわたり、たとえば、少なくとも約１週間、２週間、３週間、１ヵ月間、６週間、２ヵ月間、３ヵ月間、又はそれ以上の期間にわたり、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体を送達するように設計可能である。たとえば、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体は、ポリメリック材料（たとえば、ポリエチレングリコール［ＰＥＧ］、ポリ乳酸［ＰＬＡ］、若しくはポリグリコール酸［ＰＧＡ］、又はそれらのコポリマー［たとえば、ＰＬＧＡ］）を用いて、疎水性材料（たとえば、油中エマルジョンとして）又は／及びイオン交換樹脂を用いて、より親油性の誘導体として（たとえば、Ｃ_８～Ｃ_２０脂肪酸［たとえば、デカン酸］などの脂肪酸のエステル又は塩として）、或いは微溶性誘導体（たとえば、微溶性塩）として、製剤化可能である。デポはまた、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体をカプセル化したリポソーム、ミセル、コレストサム、ナノ／マイクロ粒子、又はナノ－／マイクロスフェアから形成可能である。例示的例として、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体は、ＰＬＧＡで構成された及び月１回のデポとして製剤化された持続放出ナノ／マイクロ粒子中に組込み又は埋込み可能である。

【0169】

いくつかの実施形態では、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体（たとえば、式Ｉのもの）を含有する医薬組成物は、制御放出組成物である。制御放出組成物は、制御時間依存的に薬剤を送達可能であり、たとえば、投与後遅延を設けて又は／及び長期間にわたり薬剤を送達するように設計可能である。制御放出組成物はまた、特定環境で（たとえば、ＧＩ管中で）薬剤の溶解の特定プロファイルを達成するように及び薬剤の薬動学（たとえば、生物学的利用能）を改善するように、設計可能である。ある特定の実施形態では、制御放出組成物は、１日１回、２若しくは３日に１回、週２回、又は週１回投与される。ある特定の実施形態では、制御放出組成物は、経口投与のために腸溶被覆される。

【0170】

いくつかの実施形態では、経口投与用カプセル剤は、複数のペレットを含有し、各ペレットは、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体（たとえば、式Ｉのもの）を含有するペレットコアと、ペレットコアの周囲の制御放出コーティングと、を含む。ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体は、たとえば、固形若しくは半固形ペレットコア中に又はペレットコアを被覆する薬剤層中に分散される。ある特定の実施形態では、制御放出コーティングは、ポリマー、たとえば、エチルセルロース又は／及びヒドロキシプロピルセルロース、任意にポビドン又は／及びヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び任意に可塑剤（たとえば、ジブチルセバケート）を含む。

【0171】

そのほか、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体（たとえば、式Ｉのもの）を含む医薬組成物は、制御、緩徐、又は持続放出用として設計されるか否かにかかわらず、たとえば、薬剤をカプセル化したリポソーム、ミセル、コレストサム、ナノ／マイクロ粒子、又はナノ／、マイクロスフェアとして、製剤化可能である。ナノ／マイクロ粒子又はナノ／マイクロスフェアは、たとえば、脂質、生分解性ポリマー、又は／及び非分解性ポリマー、又はヒドロゲルで製剤化可能である。たとえば、リポソームは、肺障害又は全身性障害の処置のために、肺胞表面に薬剤を送達する持続放出肺薬剤送達システムとして使用可能である。かかるリポソーム、ミセル、コレストサム、ナノ／マイクロ粒子、及びナノ／マイクロスフェアは、経口又は非経口（たとえば、静脈内、皮下、筋肉内、髄腔内、若しくは局所）投与のために、製剤化可能である。

【0172】

いくつかの実施形態では、リポソーム又はミセルは、１つ以上のリン脂質で構成される。リン脂質としては、限定されるものではないが、ホスファチジン酸（たとえば、ＤＥＰＡ、ＤＬＰＡ、ＤＭＰＡ、ＤＯＰＡ、ＤＰＰＡ、及びＤＳＰＡ）、ホスファチジルコリン（たとえば、ＤＤＰＣ、ＤＥＰＣ、ＤＬＰＣ、ＤＬＯＰＣ、ＤＭＰＣ、ＤＯＰＣ、ＤＰＰＣ、ＤＳＰＣ、ＭＰＰＣ、ＭＳＰＣ、ＰＬＰＣ、ＰＭＰＣ、ＰＯＰＣ、ＰＳＰＣ、ＳＭＰＣ、ＳＯＰＣ、及びＳＰＰＣ）、ホスファチジルエタノールアミン（たとえば、ＤＥＰＥ、ＤＬＰＥ、ＤＭＰＥ、ＤＯＰＥ、ＤＰＰＥ、ＤＳＰＥ、及びＰＯＰＥ）、ホスファチジルグリセロール（たとえば、ＤＥＰＧ、ＤＬＰＧ、ＤＭＰＧ、ＤＯＰＧ、ＤＰＰＧ、ＤＳＰＧ、及びＰＯＰＧ）、ホスファチジルセリン（たとえば、ＤＬＰＳ、ＤＭＰＳ、ＤＯＰＳ、ＤＰＰＳ、及びＤＳＰＳ）、並びにそれらの塩（たとえば、ナトリウム及びアンモニウム塩）が挙げられる。ある特定の実施形態では、リポソーム又はミセルは、１つ以上のホスファチジルコリンで構成される。リポソームは、親水性コアを有するので、リポソームは、より親水性の薬剤の送達にとくに適しており、これに対して、ミセルは、疎水性コアを有するので、ミセルは、より疎水性の薬剤の送達にとくに適している。リポソーム及びミセルは、生体膜を透過可能である。膜融合性脂質（たとえば、ＤＰＰＧ）で構成されたリポソーム及びミセルは、細胞の形質膜に融合可能であり、それにより細胞内に薬剤を送達可能である。リポソーム及びミセルは、リポソーム及びミセルの細胞外分解速度に部分的に基づいて、薬剤の制御、緩徐、又は持続放出を提供可能である。

【0173】

他の実施形態では、ミセルは、バイオ分解性天然又は／及び合成ポリマー、たとえば、ラクトソームで構成される。ある特定の実施形態では、ミセルは、ブロックコポリマー、たとえば、２つ又は３つのポリ（サルコシン）ブロック及びポリ（乳酸）ブロックを含有するもので構成されたラクトソームであり、ただし、乳酸は、Ｌ－乳酸、Ｄ－乳酸、又はＤ，Ｌ－乳酸でありうる。さらなる実施形態では、ミセルは、両親媒性ブロックコポリマー、たとえば、親水性ブロックと疎水性ブロックとを含有する両親媒性ジ－、トリ－、又はテトラブロックコポリマーで構成される。そのほかの実施形態では、ミセルは、１つ以上の界面活性剤で構成される。

【0174】

コレストサムは、薬剤をカプセル化した１つ以上の天然に存在する（そのため、非毒性の）脂質又は／及び脂質エステルで構成された脂質粒子（たとえば、ナノ粒子又はマイクロ粒子）である。それらは典型的には中性である。経口投与コレストサムは、胃中での分解に対して抵抗性であり、腸を介して血流中に吸収され（又はカイロミクロンに組み込まれた場合はリンパ系中に）、細胞により取り込まれ（たとえば、エンドサイトーシス又は透過を介して）、リソソーマルトラッピングを逃れ、及び細胞内で分解して薬剤を放出する。コレストサムは、コレストサムの細胞外分解速度に部分的に基づいて薬剤の制御、緩徐、又は持続放出を提供可能である。

【0175】

いくつかの実施形態では、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体（たとえば、式Ｉのもの）は、バイオ分解性合成又は天然のポリマー、たとえば、ＰＬＡ、ＰＧＡ、ＰＬＧＡ、ポリ（ε－カプロラクトン）（ＰＣＬ）、又は多糖（たとえば、キトサン）で構成されたナノ／マイクロ粒子又はナノ／マイクロスフェア中にカプセル化され、ただし、乳酸は、Ｌ－乳酸、Ｄ－乳酸、又はＤ，Ｌ－乳酸でありうる。他の実施形態では、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体（たとえば、式Ｉのもの）は、実質的に非分解性のポリマー、たとえば、ＰＥＧで構成されたナノ／マイクロ粒子又はナノ／マイクロスフェア中にカプセル化される。さらなる実施形態では、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体（たとえば、式Ｉのもの）は、生分解性ポリマー（たとえば、ＰＬＡ、ＰＧＡ、ＰＬＧＡ、又はＰＣＬ）と実質的に非分解性のポリマー（たとえば、ＰＥＧ）との混合物又はブレンドで構成されたナノ／マイクロ粒子又はナノ／マイクロスフェア中にカプセル化される。そのほかのさらなる実施形態では、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体（たとえば、式Ｉのもの）は、生分解性ポリマー（たとえば、ＰＬＡ、ＰＧＡ、ＰＬＧＡ、又はＰＣＬ）と実質的に非分解性のポリマー（たとえば、ＰＥＧ）とを含有するコポリマー又はブロックコポリマーで構成されたナノ／マイクロ粒子又はナノ／マイクロスフェア中にカプセル化される。そのほかのさらなる実施形態では、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体（たとえば、式Ｉのもの）は、デンドリマー、たとえば、ＰＡＭＡＭ又は／及びＰＥＧデンドリマーで構成されたナノ／マイクロ粒子又はナノ／マイクロスフェア中にカプセル化される。かかる組成物は、ポリマー若しくはデンドリマーの分解速度又は／及びポリマー若しくはデンドリマーを介する（たとえば、ポリマー若しくはデンドリマーにより形成された孔を介する）薬剤の拡散速度に部分的に基づいて、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体の制御、緩徐、又は持続放出を提供可能である。

【0176】

いくつかの実施形態では、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体（たとえば、式Ｉのもの）をカプセル化したリポソーム、ミセル、コレストサム、ナノ／マイクロ粒子、又はナノ／マイクロスフェアは、バイオ分解性又は非分解性ポリマーでコンジュゲート又は被覆される。ある特定の実施形態では、表面コンジュゲーティング／コーティングポリマーは、親水性ポリマー、たとえば、ＰＥＧである。いくつかの実施形態では、表面コンジュゲーティング／コーティングポリマー（たとえば、ＰＥＧ）は、約０．５～１ｋＤａ、１～２ｋＤａ、２～５ｋＤａ、又はそれ以上の分子量を有する。ポリマーによるかかる組成物の表面のコンジュゲーション又はコーティングは、組成物のアグリゲーション及び免疫原性の最小化、身体の分解性環境からの組成物のシールディング、オプソニン化、及び食作用、それらによる半減期の増加を含めて、各種利益を有しうる。

【0177】

さらなる実施形態では、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体（たとえば、式Ｉのもの）をカプセル化したリポソーム、ミセル、コレストサム、ナノ／マイクロ粒子、又はナノ／マイクロスフェアは、１つ以上のターゲッティング部分にコンジュゲートされる。ある特定の実施形態では、ターゲッティング部分は、たとえば、肝障害又は代謝障害の処置のために組成物が肝臓を標的とするようにするＧａｌＮＡｃ部分である。

【0178】

医薬組成物は、当技術分野で公知のいずれかの好適な方式で、たとえば、従来の混合、溶解、懸濁、顆粒化、糖衣化、研和、乳化、カプセル化、閉込め、若しくは圧縮プロセス、又はそれらのいずれかの組合せを利用して製造可能である。

【0179】

医薬組成物は、すべての活性及び不活性成分が好適なシステムで組み合わされて投与される組成物を形成するために成分を混合する必要のない単一用量のユニット製剤で提示可能である。ユニット製剤は、一般に、治療有効用量の薬剤を含有するが、複数のユニット製剤を摂取して治療有効用量を達成するように適切なその画分を含有可能である。ユニット製剤の代表的な例としては、経口摂取用の錠剤、カプセル剤、又は丸剤、非経口（たとえば、静脈内、皮下、又は筋肉内）注射用の単回使用ペン又は用量カウンター付きペンの予充填シリンジ中の溶液剤、インヘラーにプレロード又はマニュアルロードされたカプセル剤、カートリッジ剤、又はブリスター剤、及びリザーバータイプ経真皮パッチ剤又は薬剤入り接着パッチ剤が挙げられる。

【0180】

代替的に、医薬組成物は、薬剤、賦形剤、及び担体［たとえば、溶媒］が２つ以上の個別容器（たとえば、アンプル、バイアル、チューブ、ボトル、又はシリンジ）中に提供されて投与される組成物を形成するために組み合わせる必要のあるキットとして提示可能である。キットは、組成物（たとえば、非経口的に注射又は注入される溶液剤）を貯蔵、調製、及び投与するための説明書を含有可能である。

【0181】

キットはすべて、活性及び不活性成分をユニット製剤中に又は活性成分及び不活性成分を２つ以上の個別容器中に含有可能であり、医薬組成物を投与又は使用して医学的病態を処置するための説明書を含有可能である。キットは、組成物を送達するためのデバイス、たとえば、ニードル及びシリンジ、注射ペン、インヘラー、又は経真皮パッチをさらに含有可能である。

【0182】

いくつかの実施形態では、キットは、凍結乾燥（フリーズドライ）又は粉末形態でＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はそれらの還元誘導体（たとえば、式Ｉのもの）と１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤又は担体とを含む医薬組成物を含有する。いくつかの実施形態では、キットは、以下：
凍結乾燥又は粉末組成物を再構成するための水性溶液、
再構成組成物の非経口（たとえば、静脈内、皮下、又は筋肉内）投与（たとえば、注射又は注入）用の装置（たとえば、ニードル及びシリンジ、注入バッグ、又は注入ポンプ）、及び
再構成組成物を調製及び投与するための説明書、
をさらに含有する。

【0183】

ある特定の実施形態では、再構成水性組成物は、約７．４～１０．５、８～１０．５、又は９～１０．５のｐＨを有する。さらなる実施形態では、凍結乾燥又は粉末組成物が水への溶解性の低いＮＲＨ又はＮＡＲＨの還元誘導体を含む場合、キットは、組成物の再構成のために、好適な有機溶媒（たとえば、ＤＭＳＯ）と、有機溶媒中にＮＲＨ又はＮＡＲＨの還元誘導体を混合、溶解、又は懸濁し、次いで、有機混合物、溶液、又は懸濁液を水性溶液で希釈するための説明書と、をさらに含有する。そのほかの実施形態では、キットは、凍結乾燥又は粉末組成物を、たとえば、低減温度（たとえば、約０～１０℃若しくは２～８℃）で並びに乾燥剤（たとえば、シリカゲル）を用いて又は／及び低減湿度（たとえば、湿度約４０％以下）で貯蔵するための説明書をさらに含有する。いくつかの実施形態では、凍結乾燥又は粉末組成物は、ガラス又はプラスチックで作製された密閉された着色バイアル又はアンプル中、真空下又は不活性ガス（たとえば、窒素又はアルゴン）下で貯蔵される。そのほかの実施形態では、キットは、本明細書に記載のいずれかの障害又は病態、たとえば、免疫関連障害（たとえば、ＳＩＲＳ若しくは敗血症）、腎障害（たとえば、ＡＫＩ若しくはＨＲＳ）、肝障害（たとえば、アルコール性肝炎、ＡＬＦ、ＡＣＬＦ、肝硬変、若しくはＨＲＳ）、溶血性障害（たとえば、溶血若しくは溶血性貧血）、又は酸化的ストレス、損傷、若しくは傷害に関連する障害若しくは病態（たとえば、メトヘモグロビン血症若しくは貧血）を処置するための再構成組成物を投与又は使用するための説明書をさらに含有する。

【0184】

ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、及びそれらの還元誘導体を含む医薬組成物及びキットに関する記載及びすべての実施形態はまた、ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、及びそれらの還元誘導体の代謝物を含む医薬組成物及びキット並びにＮＲＨ又はＮＡＲＨからのＮＡＤＨの生合成の中間体、たとえば、ＮＭＮＨ及びＮＡＭＮＨを含む医薬組成物及びキットにも当てはまる。

【0185】

ＮＲＨ、ＮＡＲＨ、及びそれらの還元誘導体の合成
略号：
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル
ＤＣＣ＝Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＡＰ＝４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ＝２，２－ジメトキシプロパン
ＨＭＤＳ＝ヘキサメチルジシラジド
ＨＯＢｔ＝ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ＝高性能／圧力液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ、ＬＣ－ＭＳ、又はＬＣ／ＭＳ＝液体クロマトグラフィー－質量分析
ＭｅＯＨ＝メタノール
－ＯＡｃ＝アセテート
ｐ－ＴＳＡ＝パラ－トルエンスルホン酸
ｐｙｒ＝ピリジン
ＲＴ＝周囲温度／室温
ｔＢｕＭｇＣｌ＝ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド
ＴＢＡＦ＝テトラブチルアンモニウムフルオライド
ＴＢＳＣｌ＝ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳＣｌ＝トリメチルシリルクロリド
ＴＭＳＯＴｆ＝トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート

【0186】

図１は、誘導体化されたＤ－リボシドの５’－ヒドロキシル基及び任意に２’－及び３’－ヒドロキシル基を有するＮＲＨ、ＮＡＲＨ、及び式Ｉのそれらの還元誘導体を合成するための例示的プロセスを示す。Ｖｏｒｂｒｕｅｇｇｅｎのプロトコルを用いた市販のペルアセチル化β－Ｄ－リボフラノース１によるニコチンアミド［Ｒ^３はまた－ＮＨＲ^ｎ又は－Ｎ（Ｒ^ｎ）_２でもありうる］、ニコチン酸、又はニコチネートエステルのグリコシル化、続いてマイルドな塩基性条件下でのアセテート基の開裂により、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）、又はニコチネートエステルリボシド２を提供する。亜二チオン酸ナトリウム（ヒドロ亜硫酸ナトリウム）によるニコチニル環の還元により、ジヒドロニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ）、ジヒドロニコチン酸リボシド（ＮＡＲＨ）、又はジヒドロニコチネートエステルリボシド３を供給する。アセトニドとしてＤ－リボシドの２’－及び３’－ヒドロキシル基を保護し、化合物４を与える。活性化ホスホルアミデート若しくはホスホロジアミデート、Ｎ－Ｂｏｃアミノ酸、コハク酸若しくはマレイン酸無水物、又は酸クロリド若しくは無水物への化合物４のカップリング、続いて酸性条件下でのアセトニドの脱保護により、それぞれ、Ｄ－リボシドの５’－ヒドロキシル基で誘導体化された化合物５、６、７、又は８を生成する。代替的に、ホスホロジアミデート５は、０℃での化合物４とホスホリルクロリド（ＰＯＣｌ_３）との第１の反応、続いて－７８℃での少なくとも２当量のアミノ酸エステル及び塩基（たとえば、ＴＥＡ）の添加及び得られた混合物の周囲温度での撹拌により調製可能である。化合物７のマレイン酸基は、たとえば、光分解条件下で触媒量の鉱酸（たとえば、ＨＣｌ）、チオウレア、又は臭素を用いて、フマル酸に異性化可能である。代替的に、化合物４は、塩基（たとえば、ＴＥＡ）の存在下で市販のメチル（２Ｅ）－４－クロロ－４－オキソブト－２－エノエート（フマル酸クロリド、メチルエステル）と反応可能である。Ｄ－リボシドの２’－及び３’－ヒドロキシル基は、Ｎ－Ｂｏｃアミノ酸、コハク酸若しくはマレイン酸無水物、又は酸クロリド若しくは無水物への、化合物５、Ｎ－Ｂｏｃ化合物６、エステルとして保護されたコハク酸若しくはマレイン酸／フマル酸基を有する化合物７、又は化合物８のカップリングにより、任意に誘導体化可能である。

【0187】

図２は、誘導体化されたＤ－リボシドの２’－及び３’－ヒドロキシル基を有する式ＩのＮＲＨ及びＮＡＲＨの還元誘導体を合成するための例示的プロセスを示す。１当量のＴＢＳＣｌによるＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はジヒドロニコチネートエステルリボシド３の最小立体障害５’－ヒドロキシル基の選択的保護により、化合物２０を与える。Ｎ－Ｂｏｃアミノ酸、コハク酸若しくはマレイン酸無水物、又は酸クロリド若しくは無水物への化合物２０のカップリング、続いてシリルエーテルの脱保護により、それぞれ、Ｄ－リボシドの２’－及び３’－ヒドロキシル基で誘導体化された化合物２１（Ｎ－Ｂｏｃ基の脱保護後）、２２、又は２３を生成する。化合物２２のマレイン酸基は、フマル酸に異性化可能であるか、又は化合物２０は、以上に記載のように塩基の存在下でフマル酸クロリド、メチルエステルと反応可能である。

【0188】

図３は、誘導体化されたＤ－リボシドの２’－、３’－、及び５’－ヒドロキシル基を有する式ＩのＮＲＨ及びＮＡＲＨの還元誘導体を合成するための例示的プロセスを示す。Ｎ－Ｂｏｃアミノ酸、コハク酸若しくはマレイン酸無水物、酸クロリド若しくは無水物へのＮＲＨ、ＮＡＲＨ、又はジヒドロニコチネートエステルリボシド３のカップリングにより、それぞれ、Ｄ－リボシドの２’－、３’－、及び５’－ヒドロキシル基で誘導体化された化合物３０（Ｎ－Ｂｏｃ基の脱保護後）、３１、又は３２を生成する。化合物３１のマレイン酸基は、フマル酸に異性化可能であるか、又は化合物３は、以上に記載のように塩基の存在下でフマル酸クロリド、メチルエステルと反応可能である。

【実施例】

【0189】

下記実施例は、本開示を例示することのみを意図するにすぎない。代替的に、他のプロセス、アッセイ、試験、プロトコル、手順、方法、試薬、及び条件を、適宜、使用しうる。

【0190】

実施例１．ＮＲＨ及びＮＲＨ－トリアセテートの合成
３－カルボキサミド－Ｎ－（２，３，５－トリ－Ｏ－アセチル－β－Ｄ－リボフラノシル）ピリジニウムトリフレート（ＮＲ－トリアセテート）の合成：
ＨＭＤＳ（２００ｍＬ）中のニコチンアミド（１５ｇ、０．１２２ｍｏｌ）の溶液にＴＭＳＣｌ（２４５ｍＬ、０．２４５ｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を室温で添加し、得られた懸濁液を１２０℃で３ｈｒ還流した。その間、反応混合物は透明になった。反応後、混合物を室温に冷却し、真空中４０℃で溶媒除去し、灰白色固体としてＮ，Ｎ－ビス（トリメチルシリル）ニコチンアミド（３２ｇ）を生成した。１，２－ジクロロエタン（４６０ｍＬ）中に１，２，３，５－テトラ－Ｏ－アセチル－β－Ｄ－リボフラノース（３０ｇ、０．０９４２ｍｏｌ）を含有する溶液にＮ_２下で室温で固体を添加した。得られた溶液にＴＭＳＯＴｆ（１００ｍＬ、０．４７１ｍｏｌ）を滴下し、反応を４５℃で２ｈｒ撹拌した。真空中４０℃未満での溶媒除去により、濃厚シロップとしてＮＲ－トリアセテートトリフレートを与え、これを室温でアセトン中２０％エタノールでスラリー化することにより精製し、濾過し、濾過された材料を吸引乾燥させ、所望の生成物（１１０ｇ）を与えた。

【0191】

Ｎ－（２，３，５－トリ－Ｏ－アセチル－β－Ｄ－リボフラノシル）ジヒドロニコチンアミド（ＮＲＨ－トリアセテート）の合成：
Ｎ_２下室温の精製水（８００ｍＬ、Ｎ_２でプレパージした）中の亜二チオン酸ナトリウム（４５．５ｇ）と重炭酸ナトリウム（５４．８ｇ）との混合物に、２５～３０ｍｉｎの時間にわたりＮ_２下で室温で漏斗を介して水（２６１ｍＬ、Ｎ_２で脱ガスした）中のＮＲ－トリアセテートトリフレート（６９．３ｇ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で１６ｈｒにわたり機械撹拌機で一晩撹拌した。ＨＰＬＣにより決定される反応完了後、ＤＣＭ（６５５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を１５ｍｉｎ撹拌した。ボトム有機層の分離後、ＤＣＭ（１３１０ｍＬ）を水性層に添加し、得られた混合物を１５ｍｉｎ撹拌した。水性層からボトム有機層を分離した後、２つのプールされた有機層に水（５２０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を１５ｍｉｎ撹拌した。水性層からボトム有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過及び真空中での濾液濃縮後、濃縮物にｎ－ヘプタン（４００ｍＬ）を添加した。溶媒除去及び真空中３５～４０℃での乾燥によりＮＲＨ－トリアセテート（３４．６ｇ及びＬＣ－ＭＳによる純度９８％）を供給し、これをＮ_２下で貯蔵した。

【0192】

Ｎ－（β－Ｄ－リボフラノシル）ジヒドロニコチンアミド（ＮＲＨ）の合成：
炭酸ナトリウム（２８ｇ）をＮ_２下０℃で無水メタノール（ＭｅＯＨ、２．６１Ｌ）中のＮＲＨ－トリアセテートの混合物（３４．６ｇ）に添加し、反応混合物を０℃で２～３ｈｒ撹拌した。反応完了後、反応混合物を濾過し、濾過された材料をＭｅＯＨ（２６５ｍＬ）で洗浄した。濾液を４０℃未満で真空濃縮した。濃縮物を１：１ ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２．６１Ｌ）で希釈し、得られた混合物を２０～３０ｍｉｎ撹拌し、次いでセライト床に通して濾過した。セライト床を１：１ ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（６６０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濾過し、４０℃未満で真空濃縮し、高真空下４０℃未満で１ｈｒ乾燥し、ＮＲＨ（１７．１ｇ及びＬＣ－ＭＳによる純度９７％）を提供し、これをＮ_２下－２０℃で貯蔵した。

【0193】

実施例２．ＮＲＨはｅｘ ｖｉｖｏポリクローナル免疫活性化モデルで炎症性サイトカインの産生を低減した
健常ヒト成人ドナーからヘパリン加静脈血を採取した。Ｆｉｃｏｌｌ－Ｈｙｐａｑｕｅ密度勾配遠心分離により末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離した。ＰＢＭＣ（１．０×１０^６）を２００μＬ媒体で丸底９６ウェルプレートに播種し、未刺激で又は抗ＣＤ３抗体（１μｇ／ｍＬ、クローン－ＨＩＴ３ａ、Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）＋抗ＣＤ２８抗体（１μｇ／ｍＬ、クローン－ＣＤ２８．２、Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）で刺激してＴ細胞活性化を誘発し、そして細胞培養媒体中でインキュベートした。２５０μＭ ＮＲＨの不在下又は存在下でＰＢＭＣを未刺激で又は抗ＣＤ３及び抗ＣＤ２８抗体で刺激してＴ細胞活性化を誘発した。１８時間のインキュベーション後、フローサイトメトリーによりＩＦＮ－α、ＴＮＦ－α、及びＩＬ－２の細胞内レベルに関してリンパ球を解析した。処置の１ｈｒ後、ゴルジストップで細胞を処置することにより細胞内サイトカイン産生を停止させた。

【0194】

図４は、抗ＣＤ３及び抗ＣＤ２８抗体で刺激されたＣＤ８^＋Ｔ細胞が未刺激（ＵＳ）ＣＤ８^＋Ｔ細胞よりも有意又は顕著に多くのＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－α、及びＩＬ－２を産生したこと、並びにＮＲＨ（ＭＰ－０４）が活性化ＣＤ８^＋Ｔ細胞でＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－α、及びＩＬ－２の産生を有意に低減したこと（マン・ホイットニーのＵ検定でｐ＜０．０５）を示す。

【0195】

実施例３．ＮＲＨは活性化ＰＢＭＣで基底細胞外酸性化速度（ＥＣＡＲ、解糖の尺度）を低減した
健常ヒト成人ドナーから得られたＰＢＭＣ（１．５×１０^６）を２５０μＭ ＮＲＨの不在下又は存在下で未刺激で又は抗ＣＤ３及び抗ＣＤ２８抗体（各々１μｇ／ｍＬ）で４ｈｒ刺激してＴ細胞活性化を誘発した。次いで、細胞を洗浄し、３×１０^５細胞／ウェル（５レプリケート）の密度でポリ－Ｄ－リシン被覆ＳｅａｈｏｒｓｅＸＦマイクロプレート上にプレートした。プレートを短時間遠心し、非ＣＯ_２インキュベーター中３７℃で３０ｍｉｎインキュベートし、プレートの底に細胞を沈降させた。ＳｅａｈｏｒｓｅＸＦ細胞ミトコンドリアストレス試験キット及びＳｅａｈｏｒｓｅＸｆｅ９６アナライザー（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を用いて、基本条件下で又は１．０μＭオリゴマイシン（ＡＴＰシンターゼのインヒビター）、１．５μＭカルボニルシアニド－ｐ－トリフルオロメトキシフェニルヒドラゾン（ＦＣＣＰ、ミトコンドリアルアンカプラー）、０．５μＭロテノン（複合体Ｉでの電子輸送のインヒビター）、及びアンチマイシンＡ（シトクロムｃレダクダーゼでの電子輸送のインヒビター）に応答して、細胞外酸性化速度（ＥＣＡＲ、解糖の尺度）及び酸素消費速度（ＯＣＲ、酸化的リン酸化の尺度）を決定した。ＰＢＭＣは、単球並びにＴ細胞、Ｂ細胞、及びナチュラルキラー細胞をはじめとするリンパ球を含む。

【0196】

図５は、抗ＣＤ３及び抗ＣＤ２８抗体で刺激されたヒトドナーからのＰＢＭＣが未刺激ＰＢＭＣよりも顕著に高い細胞外酸性化速度（ＥＣＡＲ、解糖の尺度）を有していたこと、及びＮＲＨ（ＭＰ－０４）が活性化ＰＢＭＣでＥＣＡＲを有意に低減したことを示す。

【0197】

実施例４．ＮＲＨ及びＮＲＨＴＡはＴ細胞でミトコンドリアル脱分極を誘発しＴ細胞で細胞死を低減した
健常ヒト成人ドナーから得られたＰＢＭＣ（試験群当たり１０^６細胞）を２５０μＭのＮＲＨ又はＮＲＨ－トリアセテート（ＮＲＨＴＡ）の不在下又は存在下で未刺激で又は抗ＣＤ３及び抗ＣＤ２８抗体で刺激してＴ細胞活性化を誘発した。処置の５、１５、及び２４ｈｒ後、測定を行った。

【0198】

指示されたインキュベーション時間後、抗ＣＤ３、抗ＣＤ４、及び抗ＣＤ８抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）、ＪＣ－１（１μＭ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）及びアネキシンＶ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）でＰＢＭＣを染色してからフローサイトメトリーにより解析した。アネキシンＶは、アポトーシス及び壊死をはじめとするさまざまな形態の細胞死に対するマーカーである細胞表面ホスファチジルセリンに結合する。リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中に染色細胞を再懸濁させ、解析用ＦｌｏｗＪｏソフトウェア（ｖ１０）を用いてＣｙｔｅｋ Ａｕｒｏｒａフローサイトメーターで取得した。分析のために、解析用フローサイトメーターで約２００，０００～３００，０００細胞を取得した。スペクトル補償のための標準的手順を実施し、細胞集団を得た。前方及び側方散乱により同定されたリンパ球をゲートし、ＣＤ３^＋／ＣＤ４^＋及びＣＤ３^＋／ＣＤ８^＋Ｔ細胞集団を得た。それらのＴ細胞集団をゲートし、それぞれＪＣ－１アグリゲート及びモノマー並びにアネキシンＶに対する赤色及び緑色シグナルを同定した。ＪＣ－１モノマーにより緑色に染色する細胞のパーセンテージを用いて脱分極ミトコンドリアを有する細胞のパーセンテージを決定した。アネキシンＶで染色する細胞のパーセンテージを用いてアポトーシス及び壊死をはじめとするさまざまな形態の細胞死を受けた細胞のパーセンテージを決定した。

【0199】

図６及び７は、２４ｈｒにわたりＮＲＨ（ＭＰ－０４）及びＮＲＨＴＡ（ＭＰ－４０）と共にインキュベートすることにより、それぞれ、未刺激の又は抗ＣＤ３及び抗ＣＤ２８抗体で刺激されたＣＤ４^＋及びＣＤ８^＋Ｔ細胞でミトコンドリアル膜脱分極が有意に誘発されたことを示す。

【0200】

図８及び９は、２４ｈｒにわたりＮＲＨ（ＭＰ－０４）及びＮＲＨＴＡ（ＭＰ－４０）と共にインキュベートすることにより、それぞれ、脱分極ミトコンドリアを有する並びに未刺激の又は抗ＣＤ３及び抗ＣＤ２８抗体で刺激されたＣＤ４^＋及びＣＤ８^＋Ｔ細胞のアポトーシスをはじめとする細胞死が低減したことを示す。

【0201】

実施例５．ＮＲＨ及びＮＲＨ－トリアセテートはｉｎ ｖｉｔｒｏでＨ_２Ｏ_２誘発溶血を低減した
個別試験化合物を０．９％通常生理食塩水中に溶解し、０．３Ｍストック溶液を調製した。０．３Ｍストック溶液を生理食塩水中の洗浄赤血球細胞（ＲＢＣ）の２０％懸濁液に添加し、化合物の２０００μＭ、２００μＭ、及び２０μＭの最終濃度を得た。試験前にＲＢＣ懸濁液を試験化合物と共に３７℃で１ｈｒインキュベートした。通常生理食塩水による希釈により２．５％Ｈ_２Ｏ_２溶液を新たに調製し、使用前に２～８℃に冷やした。試験化合物を含有する各ＲＢＣ懸濁液をチューブＡ及びＢにスプリットした。氷浴中にチューブを維持しつつ、２５０μＬの冷Ｈ_２Ｏ_２溶液を各チューブ中の２５０μＬのＲＢＣ懸濁液に添加した。チューブを３７℃で４ｈｒインキュベートし、次いで、４．５ｍＬの生理食塩水又は脱イオン水をそれぞれチューブＡ又はチューブＢに添加した。チューブを１０ｍｉｎインキュベートした後、チューブ中の混合物を１８００ｇで遠心分離し、次いで、上清で５４０ｎｍの吸光度を測定した。溶血のパーセンテージは、以下のように計算された。
％溶血＝生理食塩水中の吸光度_{５４０ｎｍ}（チューブＡ）／脱イオン水中の吸光度_{５４０ｎｍ}（チューブＢ）

【0202】

図１０は、ＮＲＨ（ＭＰ－０４）及びＮＲＨ－トリアセテート（ＭＰ－４０）は両方とも、いずれの試験濃度でもｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイでＨ_２Ｏ_２誘発溶血を低減したが、ＮＲ（ＭＰ－０２）及びＮＲ－トリアセテート（ＭＰ－３９）はどちらも、低減しなかったことを示す。

【0203】

実施例６．ＮＲＨはｉｎ ｖｉｔｒｏでＨ_２Ｏ_２誘発酸化的変化からヘモグロビンを保護した
アジ化ナトリウムの４Ｍストック溶液を調製した。４Ｍストックアジ化物溶液の１ｍＬを９ｍＬのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、ｐＨ７．４）で希釈し０．４Ｍストック溶液を得て、これをＰＢＳでさらに希釈してアジ化ナトリウムの０．０１Ｍワーキング溶液を得た。健常ヒトドナーから８ｍＬの全血を緩衝クエン酸デキストロースチューブ中に採取した。ＰＢＳを５００μＬの全血に添加した。サンプルを遠心分離し、次いで、各チューブから上清を廃棄して赤血球細胞（ＲＢＣ）ペレットを得た。

【0204】

０．０１Ｍアジ化ナトリウムワーキング溶液の１０μＬを２０μＬのＲＢＣ懸濁液に添加した。ＰＢＳで希釈された２０μＬの過酸化水素（Ｈ_２Ｏ_２）をＲＢＣ懸濁液に添加し、０．０１ｍＭ～１００ｍＭの範囲内のＨ_２Ｏ_２の最終濃度を得た。サンプルを３７℃で１．５ｈｒインキュベートした。９５０μＬの脱イオン水をサンプルに添加し、次いで、これを１０ｍｉｎインキュベートしてＲＢＣをライシスし、１，５００ｇで遠心分離してヘモグロビンを得た。Ｓｙｓｔｒｏｎｉｃｓ（登録商標）デュアルビームＵＶ分光測光器を用いて及び脱イオン水をブランクとして、２００ｎｍ～１１００ｎｍのライシスサンプルのスペクトルスキャンを２ｎｍ刻みで得た。３７℃でＰＢＳと共に１～１．５ｈｒインキュベートしたサンプルをコントロールとして使用し、ＲＢＣヘモグロビンに及ぼすＨ_２Ｏ_２の酸化作用を確定した。５７６ｎｍの吸光度は、サンプル中のヘモグロビン濃度の尺度であり、ヘモグロビンからメトヘモグロビンへの酸化は、５７６ｎｍの吸光度の低下及び６３０ｎｍの吸光度の増加をもたらす。Ｆａｎｔａｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，５２１：１１－１９，（２０１７）。

【0205】

ＮＲＨ（２９．６ｍＭ）及びＮＲ（１８．３ｍＭ）のストック溶液を０．９％通常生理食塩水中に調製した。ストックＮＲＨ又はＮＲ溶液及びＰＢＳの適正量を５００μＬの全血に添加し、１μＭ～１０００μＭの範囲内のＮＲＨ又はＮＲの最終濃度を得た。ＮＲＨ又はＮＲを含む全血サンプルを穏やかに混合し、３７℃で１～１．５ｈｒインキュベートした。サンプルを遠心分離して上清を廃棄し、次いで、サンプルごとにＲＢＣペレットを得た。

【0206】

図１１は、１０ｍＭ Ｈ_２Ｏ_２がヘモグロビンの酸化的変化の原因になって５７６ｎｍ、５４０ｎｍ、４３４ｎｍ、３４８ｎｍ、及び２７０ｎｍで吸光度ピークの大きさを低減したことを示す。図１２Ａ～Ｃは、ＮＲＨと共にプレインキュベートすることにより５７６ｎｍ、５４０ｎｍ、４３４ｎｍ、３４８ｎｍ、及び２７０ｎｍで吸光度ピークの大きさが増加したことから、それぞれ、１、１０、及び１００μＭのＮＲＨ（ＭＰ０４）と共にＲＢＣをプレインキュベートすることによりヘモグロビンが１ｍＭ Ｈ_２Ｏ_２誘発酸化的変化から保護されたがＮＲ（ＭＰ０２）では保護されなかったことを示す。

【0207】

５７６ｎｍ及び５４０ｎｍの吸光度はヘモグロビンに特有であり、及び６３０ｎｍの吸光度はメトヘモグロビンに特有であるので、６３０ｎｍの吸光度に対する５７６ｎｍの吸光度の比（Ａ_５７６／Ａ_６３０）は、ヘモグロビン／メトヘモグロビン比の尺度である。図１３は、１ｍＭ Ｈ_２Ｏ_２へのＲＢＣの暴露がＡ_５７６／Ａ_６３０比を有意に低減したこと、及び１μＭ又は１００μＭ ＮＲＨ（ＭＰ－０４）による１ｍＭ Ｈ_２Ｏ_２に暴露されたＲＢＣの処置がＡ_５７６／Ａ_６３０比を回復したことを示す。ＮＲＨによるＨ_２Ｏ_２に暴露されたＲＢＣの処置は、Ａ_５７６／Ａ_６３０比を有意に増加又は回復したが、ＮＲによる処置は、Ａ_５７６／Ａ_６３０比に有意な影響を及ぼさなかった（データは示されていない）。

【0208】

実施例７．ＮＲＨはｉｎ ｖｉｔｒｏのＨ_２Ｏ_２暴露ＨＥＫ２９３細胞でＮＡＤＨ／ＮＡＤ^＋比を増加させた
ＨＥＫ２９３細胞をトリプシン処理し、６０，０００細胞／ウェルの密度でプレートした。次いで、細胞をＨ_２Ｏ_２（６００μＭ、ダルベッコ改変イーグル培地［ＤＭＥＭ］で調製した）で３０ｍｉｎ処置した。次いで、ＮＲＨ又はＮＲを含有する血清媒体（１０％ウシ胎仔血清［ＦＢＳ］が補充されたＤＭＥＭ）で媒体を交換し、６％ＣＯ_２下３７℃で３０ｍｉｎ又は６ｈｒインキュベートした。次の濃度：０．０１、０．１、１．０、１０、１００、及び１０００μＭのＮＲＨ又はＮＲと共に細胞をインキュベートした。ＮＡＤ／ＮＡＤＨ－Ｇｌｏ Ｐｒｏｍｅｇａ Ｂｉｏｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔアッセイを用いて、３０ｍｉｎ及び６ｈｒでのＮＡＤ^＋及びＮＡＤＨレベルを推定した。結果は、未処置細胞で得られた値と比べた変化倍率として表された。

【0209】

図１４Ａ及びＢは、１００及び１０００μＭのＮＲＨ（ＭＰ－０４）と共にそれぞれ３０ｍｉｎ及び６ｈｒインキュベートすることによりＨ_２Ｏ_２に暴露されたＨＥＫ２９３細胞でＮＡＤＨ／ＮＡＤ^＋比が増加したが、ＮＲ（ＭＰ－０２）ではすべての試験濃度で比に有意な影響を及ぼさなかったことを示す。

【0210】

実施例８．ＮＲＨ及びＮＲＨ－トリアセテートはヒト血清中でＮＲよりもかなり安定である
同一血液型の健常ヒトドナーから３つの血液サンプルを血清セパレーターバキュテナーゲルチューブ中に採取した。サンプルを１，８００ｇで遠心分離して血清を分離した。得られた血清サンプルを別のチューブ中に一緒にプールした。

【0211】

最初に、ＮＲ、ＮＲＨ、及びＮＲＨ－トリアセテート（ＮＲＨＴＡ）をＤＭＳＯ中に溶解し、次いで、通常生理食塩水で希釈して各化合物の１ｍＭストック溶液を得た。１００μＬのストック溶液を９００μＬのプール血清に添加し、ヒト血清中で試験化合物の安定性をアセスした。ブランク用溶液を調製するために及び参照測定として、１，８００μＬのプール血清を含む２００μＬの生理食塩水を使用した。プール血清及び通常生理食塩水中にストック溶液を希釈し、試験化合物の１００μＭ溶液を調製した。

【0212】

先行実験では、１９０ｎｍ～１１００ｎｍのスペクトルスキャンを実施し、ＮＲ、ＮＲＨ、及びＮＲＨＴＡの吸収極大を決定したところ、これらは、それぞれ、溶液中で２６５ｎｍ、３４０ｎｍ、及び３３１ｎｍに最大吸光度を有していた。

【0213】

時間の関数として化合物の最大吸光度波長での吸光度変化により測される化合物濃度の変化により、ヒト血清中の試験化合物の安定性を決定した。１００μＭの試験化合物をヒト血清中３７℃でインキュベートした。吸光度測定は、０ｍｉｎ（Ｔ０）、５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１２０ｍｉｎ、２４０ｍｉｎ、３６０ｍｉｎ、及び１４４０ｍｉｎ（２４ｈｒ）で行われた。Ｔ０と比較した吸光度の相対的変化をプロットし、統計解析に使用した。トリプリケートで解析を実施した。

【0214】

図１５は、ＮＲＨ（ＭＰ０４）及びＮＲＨ－トリアセテート（ＭＰ４０）が両方ともｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイでＮＲ（ＭＰ０２）よりもヒト血清中でかなり安定であったことを示す（＊＝ＮＲ対ＮＲＨ及びＮＲＨ－トリアセテートでｐ＜０．０５、＃＝ＮＲＨ－トリアセテート対ＮＲＨでｐ＜０．０５）。ＮＲＨ及びＮＲＨ－トリアセテートのほとんどは両方とも、ヒト血清中で６ｈｒ後、インタクト状態を維持したが、一方、ＮＲのほとんどは、２６５ｎｍの吸光度の急激な低下により測定されるように、ヒト血清への添加の５分以内でインタクト状態を維持しなかった。驚くべきことに、ＮＲＨ－トリアセテートの約５０％は、ヒト血清中で２４ｈｒ後、インタクト状態を維持した。

【0215】

実施例９．ラットにおいて腹腔内注射されたＮＲＨは腎臓及び肝臓に分布した
新たに秤量されたＮＲＨ（１００ｍｇ）を５００μＬの無菌ＩＰ水に溶解させた。ＮＲＨ溶液を５００ｍｇ／ｋｇの単一用量で健常雄ウィスターハンラット（２００ｇ）に腹腔内注射した。コントロールとして５００μＬの無菌ＩＰ水を別の健常雄ウィスターハンラット（２００ｇ）に腹腔内注射した。

【0216】

４ｈｒ後、麻酔下で頸椎脱臼により動物を安楽死させた。２ｍＬシリンジを用いて心穿刺により全血をＫ_２ＥＤＴＡバキュテナーチューブに採取した。続いてダイセクションにより肝臓及び腎臓を採取した。組織をペトリ皿に配置し、氷冷生理食塩水で濯ぎ、次いで秤量した。処置動物の肝臓の７２ｍｇ及び未処置動物の肝臓の７４．３ｍｇをホモジナイズし、処置動物の腎臓の７１．６ｍｇ及び未処置動物の腎臓の７０．７ｍｇをホモジナイズした。３ｍＬの氷冷メタノール（メタノール中約２０ｍｇ／ｍＬの組織）中で組織のホモジナイゼーションを別々に行った。ホモジネートを液体窒素中でスナップフリーズし、解析のために－８０℃で維持した。解析のために血液サンプルを２～８℃で維持した。

【0217】

内部標準として５００ｎｇ／ｍＬのトルブタミドを５０μＬ含有するチューブにＫ_２ＥＤＴＡチューブからの２５０μＬの全血を添加した。この混合物に６００μＬの氷冷ＨＰＬＣグレードメタノールをニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ^＋）及びＮＲＨの抽出のために添加した。得られた混合物を十分に混合し、１２５００ｒｐｍで１０ｍｉｎ遠心分離した。ＮＡＤ^＋及びＮＲＨに関してＬＣＭＳ／ＭＳにより上清を測定した。肝臓及び腎臓組織に対して、２５０μＬの組織ホモジネートを同様に処理した。

【0218】

図１６Ａ～Ｃは、ウィスターハンラットへの５００ｍｇ／ｋｇ用量のＮＲＨ（ＭＰ－０４）の単回腹腔内注射により、媒質が腹腔内注射されたウィスターハンラットの対応する濃度と比較して、４ｈｒ後の全血、腎臓、及び肝臓のそれぞれでＮＲＨ濃度の増加をもたらしたことを示す。図１６Ａ～Ｃでは、「面積比ＮＲＨ／ＩＳ」は、内部標準（トルブタミド）のピーク面積に対するＮＲＨのピーク面積の比であり、ＮＲＨの濃度に正比例する。

【0219】

実施例１０．敗血症のマウスモデルでのＮＲＨのアセスメント
１６匹の野生型Ｃ５７ＢＬ／６を各８匹の動物からなる２群にランダム化した。群１の動物は、５ｍｇ／ｋｇのリポ多糖（ＬＰＳ）の腹腔内投与を受けて敗血症を誘発し、群２の動物は投与を受けていない。群ごとに、４匹の動物は各々、ＬＰＳ投与の１時間前に腹腔内投与で２５ｍｇ／ｋｇのＮＲＨで処置され、４匹の動物は、コントロールの投与を受けた。血液サンプリングは、投与時及び最後の投与の６時間後に行われる。６時間で動物を安楽死させ、肺、肝臓、腎臓、筋肉の組織、及び全血を採取する。

【0220】

ＮＡＤ^＋、ＮＲＨ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）、クレアチニン、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）、ラクテート、血球数（ＣＢＣ）、ＷＢＣフェノタイピング、サイトカイン（ＴＮＦ－α、ＩＦＮ－α、及びＩＬ－２）を血液サンプルで測定する。組織サンプルで組織病理学評価及びＮＡＤ^＋定量を行う。確立されたＬＣＭＳ／ＭＳ法を用いてＮＡＤ^＋を測定する。市販のオートアナライザーベースアッセイを用いて、ＬＤＨ、クレアチニン、ＡＳＴ、ＡＬＴ、ＬＤＨを測定する。酵素連結イムノソルベントアッセイ（ＥＬＩＳＡ）を用いてサイトカインを測定する。フローサイトメトリーを用いてＷＢＣフェノタイピングを行う。

【0221】

１４匹の野生型Ｃ５７ＢＬ／６マウスを第２の試験に使用する。動物を各々７匹の動物からなる２群に分割し、ＬＰＳ（５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）又はＬＰＳ（５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）及び２５０ｍｇ／ｋｇのＮＲＨの投与を受ける。第２の群のＮＲＨは、ＬＰＳ投与の３０分前に腹腔内に与えられる。１週間の期間にわたり死亡までの期間及び回復までの期間を観測し、ＮＲＨの効能を確立する。７日後又は死亡時、肝臓、腎臓、肺、筋肉などの組織のサンプルを採取し、肉眼的形態及び組織病理学の変化を評価する。

【0222】

実施例１１．急性腎傷害のマウスモデルでのＮＲＨのアセスメント
リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）又は５０ｍｇ／ｋｇ及び若しくは２５０ｍｇ／ｋｇの用量のＩＶ ＮＲＨの試験化合物を含む媒質のどちらかと併用して、媒質（生理食塩水）又はシスプラチン（２０ｍｇ／ｋｇ）のどちらかを同時に８週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスに注射する。５匹の動物／群を試験に使用する。実験開始の７２時間後、マウスは、媒質又はＮＲＨのどちらかの投与を受ける。２４時間ごとに繰返し投与を施す。最後の注射の４ｈ後、動物を屠殺する。ＢＵＮ及びクレアチニン測定のために血液サンプルを採取し、組織学、組織測定（ＮＡＤ^＋、ＮＡＤＨ及びＮＲＨ）、及び円柱のアセスメントのために腎組織を採取する。血清クレアチニン及び尿円柱の変化に基づいて効能をアセスする。ベースライン時及び動物屠殺時に全血ＮＡＤ^＋、ＮＡＤＨ、及びＮＲＨレベルをアセスする。修正ヤッフェ（Ｊａｆｆｅ）技術を用いてクレアチニンを評価する。酵素法（ウレアーゼ）を用いてＢＵＮを測定する。確立されたＬＣＭＳ／ＭＳ方法を用いて、ＮＡＤ^＋、ＮＡＤＨ、及びＮＲＨ測定を行う。

【0223】

実施例１２．メトヘモグロビン血症のラットモデルでのＮＲＨのアセスメント
静脈内アミルニトレートによりスプラーグドーリーラットにおいてメトヘモグロビン血症を誘発する。１つの群はコントロールの働きをして、３匹の動物／群（合計１５匹）が存在する。標準モデル（Ｋｌｉｍｍｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ Ｔｏｘｉｃｏｌ．，１９８８）に従った１ｍｇ／ｍＬのアミルニトレートの投与の３０分前にＮＲＨを投与する。投与前（アミルニトレートの投与の５分前）、１０分、３０分、１時間、及び２時間で、標準的分光測光アッセイを用いて、全血中のメトヘモグロビン値を測定することにより、０、５、５０、１２５、及び２５０ｍｇ／ｋｇのＭＰ－０４の保護効果を評価する。

【0224】

実施例１３．スプラーグドーリーラットにおけるＮＲＨの薬動学
この試験の主目的は、雄スプラーグドーリーラットにおいて緩徐ボーラス静脈内（ＩＶ）投与後のＮＲＨの血漿及び組織（肝臓及び腎臓）薬動学（ＰＫ）を調べることである。この試験は、外科的カテーテル配置の時点でおおよそ３００～３２５グラムの体重の３匹の雄ラット（合計１２匹）からなる４つの群を含む。媒質コントロール群（群１）及び５０、１２５、又は２５０ｍｇ／ｋｇでそれぞれ投与された低～高の３つの用量群（群２、３、及び４）が存在する。

【0225】

１日目、１つの頸静脈カテーテルを介して１～２分間にわたりＮＲＨ ＩＶ緩徐ボーラス用量（１回目の用量）をすべてのラットに投与する。投与に使用されるカテーテルが血液採取に使用されるカテーテルとは別のものであることを保証するために、投与前にカテーテルにマークを付ける。全用量が投与されることを保証するために、０．３ｍＬ無菌生理食塩水でカテーテルをフラッシュする。投与前、動物は空腹ではない。投与前並びに投与の０．５、１、２、４、８、１２、及び２４時間後、血液を採取する（２００μＬ、Ｋ_２ＥＤＴＡ、第２の頸静脈カテーテルを介して）。血液サンプルをスナップフリーズし、解析まで－８０℃に維持する。１日目の投与前及び２４時間後、体重を記録する。おおよそ２４時間で２日目に動物の体重を測定した後、投与用のマークが付された頸静脈カテーテルを介してＮＲＨ ＩＶ緩徐ボーラス用量の第２の用量を１～２分間にわたりすべてのラットに投与する。全用量が投与されることを保証するために、０．３ｍＬ無菌生理食塩水でカテーテルをフラッシュする。この短期試験で異常が見られた場合には常に、臨床所見を記録する。投与後の最初の４時間の間、動物を絶えず観察する。そのほかのケージ側の全般的健康／病的状態／死亡観察を動物ケアにより少なくとも１日１回行う。第２の用量の４時間後、すべてのラットを安楽死させる。各動物から肝臓及び腎臓を採取し、ただちに重量測定し、液体窒素でスナップフリーズし、解析まで－８０℃で貯蔵する。

【0226】

ＮＲＨ、ＮＡＤ^＋、及びニコチンアミドアデニンジヌクレオチド水素（ＮＡＤＨ）の全血及び組織レベルをＬＣＭＳ／ＭＳにより評価する。Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ Ｓｏｆｔｗａｒｅを用いて、Ｃ_０、ＡＵＣ_０－ｔ、ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、Ｔ_１／２、Ｋ_ｅｌ、ＭＲＴ_ｌａｓｔ、Ｖｓｓ、Ｃｌに関連する投与用量のＮＲＨの薬動学的測定を評価する。

【0227】

実施例１４．ビーグル犬におけるＮＲＨの複数漸増用量後の薬動学及び薬力学
この試験の目的は、最大耐容用量（ＭＴＤ）を決定するためにビーグル犬への静脈内注射用量漸増後のＮＲＨの全身毒性をアセスすること（第Ｉ相）、及び続いて繰返し用量試験でイヌに投与したときのＮＲＨのトキシコキネティックプロファイルをはじめとする毒性学的プロファイルをアセスすること（第ＩＩ相）である。

【0228】

１つの群がコントロールの働きをしてビーグル犬の４つの群が存在する。各群は、１匹の雄及び１匹の雌ビーグル犬を有している。動物は、５～７日間気候順化される。最高用量又は最大耐容用量に達するまで、用量間で２日間のウォッシュアウトを設けて４つの漸増用量を動物に投与する。２５ｍｇ／ｋｇの開始用量を使用する。最大耐容用量を確立した後、１０日間の繰返し投与相を行い、漸増用量試験の結果に基づいて用量を決定する。毒性及び速度論的プロファイルに対して、２つの用量レベルを間隔を設けて試験する。

【0229】

各投与の２４時間後、臨床パラメーター、体重、体温、食物消費、ＥＣＧ、検尿、臨床化学、血液検査、及び凝固パラメーターを含む観測を実施する。投与前、血液サンプルを採取する。血液サンプルは、第Ｉ相では、各用量投与から採取し、第ＩＩ相では、１及び１０日目、投与前（０ｈ）並びに投与後０．０８３、０．２５、０．５、０．７５、１、２、４、８、及び２４時間（ｈ）とする。試験の終了時、肝臓及び腎臓サンプルを得る。組織及び血液サンプルはすべて、薬動学的測定（Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ Ｓｏｆｔｗａｒｅソフトウェアを用いてＣ_０、ＡＵＣ_０－ｔ、ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、Ｔ_１／２、Ｋ_ｅｌ、ＭＲＴ_ｌａｓｔ、Ｖｓｓ、Ｃｌに沿ったＮＲＨ濃度を評価する）及び薬力学的測定（ＬＣＭＳ／ＭＳを用いたＮＡＤ^＋及びＮＡＤＨ測定）に使用される。

【0230】

実施例１５．ヒトにおけるＮＲＨの単一漸増用量（ＳＡＤ）及び複数漸増用量（ＭＡＤ）試験
標準的ＳＡＤ及びＭＡＤ設計を用いて、ＮＲＨの安全性、耐容性、及び薬力学（ＰＤ）を評価する。簡潔に述べると、ＳＡＤ試験では、４０名の健常志願者は、ＮＲＨの単一漸増用量（１、３、１０、又は３０ｍｇ／ｋｇ）又はプラセボ（通常生理食塩水）の静脈内投与を３０ｍｉｎにわたり受けるように８：２に逐次ランダム化される。健常志願者の試験基準としては、１８～６５歳、身体マス指数（ＢＭＩ）＜３５、有意な併存症なし、並びに正常血液検査及び化学値が挙げられる。

【0231】

ＳＡＤ試験でＮＲＨの安全性が確立された後、標準的ＭＡＤ試験を行って健常コホートで最大耐容用量を決定する。簡潔に述べると、ＭＡＤ試験では、４０名の健常志願者は、ＮＲＨの１日用量（１、３、１０又は３０ｍｇ／ｋｇ）又はプラセボ（通常生理食塩水）の静脈内投与を３０ｍｉｎにわたり７日間受けるように８：２に逐次ランダム化される。ＳＡＤ試験からの被験者は、７日間ウォッシュアウト期間の後、ＭＡＤ試験に参加適格となる。

【0232】

血漿中及び全血中のＮＲＨ及びその代謝物（たとえば、ＮＲ、ニコチンアミド［Ｎａｍ］、及びＮ－メチルニコチンアミド［ＭｅＮａｍ］）の薬動学（ＰＫ）が解析される。ＰＤ解析としては、Ｔ細胞を含めて、全血及び末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）でのＮＡＤ^＋及びＮＡＤＨレベルの測定並びにＮＡＤ^＋／ＮＡＤＨ比が挙げられる。そのほか、肝障害患者（Ｃｈｉｌｄ－Ｔｕｒｃｏｔｔｅ－ＰｕｇｈスコアＡ［ＣＴＰ－Ａ］及びＣｈｉｌｄ－Ｔｕｒｃｏｔｔｅ－ＰｕｇｈスコアＢ［ＣＴＰ－Ｂ］患者）においてＮＲＨの生物学的活性を決定するために、炎症促進性サイトカイン及びＴ細胞活性化の他のマーカーが測定される。測定は、単回用量及び複数回用量コホートにおいて、ベースラインで並びに投与後１ｈｒ、２ｈｒ、４ｈｒ、８ｈｒ、及び２４ｈｒで実施される。

【0233】

実施例１６．肝硬変患者におけるＮＲＨの第１ｂ相試験
健常志願者間のＭＡＤ試験で静脈内投与されるＮＲＨの安全性及び耐容性が確立された後、肝硬変（Ｃｈｉｌｄ－ＰｕｇｈスコアＡ［ＣＰ－Ａ］及びＣｈｉｌｄ－ＰｕｇｈスコアＢ［ＣＰ－Ｂ］患者、Ｎ＝各８）及びアルコール性肝疾患（ＡＬＤ）の患者間で第１ｂ相試験が行われる。患者には、１０ｍｇ／ｋｇのＮＲＨが７日間にわたり毎日静脈注射される。

【0234】

ＮＲＨ及びその代謝物の薬動学は、血漿中及び全血中のそれらのレベルを含めて、ＭＳを用いて解析される。Ｔ細胞を含むＰＢＭＣ中のＮＲＨ及びその代謝物のレベル並びに炎症促進性サイトカイン及びＴ細胞活性化の他のマーカーは、肝障害患者（ＣＰ－Ａ及びＣＰ－Ｂ患者）においてＮＲＨの生物学的活性を決定するために測定される。測定は、単回用量及び複数回用量コホートにおいて、ベースラインで並びに投与後１ｈｒ、２ｈｒ、４ｈｒ、８ｈｒ、及び２４ｈｒで実施される。薬理学アセスメントは、記述統計を用いて調べられる。統計解析は、ＳＡＳバージョン９．４（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｃａｒｙ，Ｎｏｒｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ）を用いて実施される。欠測値は、置換えも推定もされない。記述統計は、デモグラフィックス及び他の臨床変数を特徴付けるために使用される。カテゴリー変数は、カイ二乗検定又はフィッシャー正確検定を用いて比較される（予想される細胞カウントが＜５であるとき）。メジアンは、四分位範囲で報告され、ウィルコクソン順位和検定を用いて比較される。処置コホート全体にわたるＮＲＨ及びその代謝物の血漿中濃度並びにＮＡＤ^＋及びその代謝物の全血中濃度は、ｌｏｇ変換された値又はランク値の分散分析により比較される。

【0235】

実施例１７．Ｃｏｖｉｄ－１９のＳＩＲＳ患者におけるＮＲＨの第１ｂ相試験
健常志願者間のＭＡＤ試験で静脈内投与されるＮＲＨの安全性及び耐容性が確立された後、過去２４時間でｃｏｖｉｄ－１９ ＲＴ－ＰＣＲの確定診断を有し、疾患重症度が中度にカテゴリー化されるコンピュータートモグラフィー（ＣＴ）スコアを有する臨床的に安定な患者間で第１ｂ相試験が行われる。２００名の患者がこの試験のためにリクルートされる。

【0236】

患者は、２群にランダム化され、１つの群は、標準ケア（ＳＯＣ）を受け、第２の群は、７日間までＩＶ ＮＲＨ（１０ｍｇ／ｋｇ）を伴う標準ケアを受ける。一次目的として、診断日から１４日間後、副作用及び安全性プロファイル及びＰＫ－ＰＤの測定が推定される。この試験では、二次結果尺度として、症状消散までの期間、症状重症度スコア、酸素化又は換気の要件、入院、及び死亡が推定されよう。

【0237】

本開示の各種実施形態を記載してきたが、かかる実施形態は、単に例示及び実例として提供されているにすぎない。数多くのその変形形態及びその修正形態が、当業者に明らかになるであろう。それらは本開示に包含される。本開示を実用する際、本開示の実施形態の各種代替形態を採用可能であり、これらは本開示に包含されるものと理解される。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12A-C】

【図13】

【図14A】

【図14B】

【図15】

【図16A-C】

【国際調査報告】