特表 2024-523271 ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を含む癌を治療するためのソトラシブ及びＥＧＦＲ抗体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-06-28

(54)【発明の名称】ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を含む癌を治療するためのソトラシブ及びＥＧＦＲ抗体

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/519 20060101AFI20240621BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240621BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240621BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20240621BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20240621BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20240621BHJP

   C07K 16/28 20060101ALN20240621BHJP

【ＦＩ】

A61K31/519

A61P35/00

A61P43/00 121

A61K45/00

A61K39/395 T

A61K39/395 N

A61P35/02

C07K16/28 ZNA

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023576362

(86)(22)【出願日】2022-09-07

(85)【翻訳文提出日】2023-12-12

(86)【国際出願番号】 US2022076052

(87)【国際公開番号】W WO2023039430

(87)【国際公開日】2023-03-16

(31)【優先権主張番号】63/241,601

(32)【優先日】2021-09-08

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/298,747

(32)【優先日】2022-01-12

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/374,012

(32)【優先日】2022-08-31

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】500049716

【氏名又は名称】アムジエン・インコーポレーテツド

(74)【代理人】

【識別番号】110001173

【氏名又は名称】弁理士法人川口國際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】チャン，エミリー

(72)【発明者】

【氏名】フライバーグ，グレゴリー

(72)【発明者】

【氏名】マザー，オマー

(72)【発明者】

【氏名】ハウク，ブレット・イー

(72)【発明者】

【氏名】ンガームチャムナンリー，ガタリー

(72)【発明者】

【氏名】ヘナリー，アビ

(72)【発明者】

【氏名】ダッタ，サンディープ

【テーマコード（参考）】

4C084

4C085

4C086

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C084AA19

4C084MA02

4C084NA05

4C084ZB261

4C084ZB271

4C084ZC751

4C085AA14

4C085CC23

4C085DD62

4C085EE03

4C085GG02

4C086AA01

4C086AA02

4C086CB09

4C086MA02

4C086MA04

4C086MA52

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZB26

4C086ZB27

4C086ZC75

4H045AA30

4H045CA40

4H045DA76

4H045EA20

(57)【要約】

本明細書では、患者においてＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を含む癌を治療する方法であって、癌を治療するのに有効な量のソトラシブ及び抗上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）抗体を患者に投与することを含む方法が提供される。ＦＯＬＦＩＲＩ（イリノテカン、５－ＦＵ及びロイコボリン）を患者に投与することをさらに含む方法がさらに提供される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

患者においてＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を含む癌を治療する方法であって、前記癌を治療するのに有効な量の（ａ）ソトラシブ及び（ｂ）抗上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）抗体を患者に投与することを含む方法。

【請求項2】

毎日９６０ｍｇのソトラシブを前記患者に投与することを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

毎日２４０ｍｇのソトラシブを前記患者に投与することを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

ソトラシブを１日１回前記患者に投与することを含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

ソトラシブを１日２回前記患者に投与することを含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

前記抗ＥＧＦＲ抗体が、パニツムマブである、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

６ｍｇ／ｋｇのパニツムマブを前記患者に投与することを含む、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

（ａ）毎日９６０ｍｇのソトラシブ；及び
（ｂ）２週間毎にＩＶ投与による６ｍｇ／ｋｇのパニツムマブ
を前記患者に投与することを含む、請求項６又は請求項７に記載の方法。

【請求項9】

（ａ）毎日２４０ｍｇのソトラシブ；及び
（ｂ）２週間毎にＩＶ投与による６ｍｇ／ｋｇのパニツムマブ
を前記患者に投与することを含む、請求項６又は請求項７に記載の方法。

【請求項10】

（ｃ）イリノテカン、（ｄ）５－ＦＵ、及び（ｅ）ロイコボリン又はレボロイコボリンを前記患者に投与することをさらに含む、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

ＩＶ投与により４００ｍｇ／ｍ^２のロイコボリンを前記患者に投与することを含む、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

ＩＶ投与により２００ｍｇ／ｍ^２のレボロイコボリンを前記患者に投与することを含む、請求項１０に記載の方法。

【請求項13】

ＩＶ投与により１８０ｍｇ／ｍ^２のイリノテカンを前記患者に投与することを含む、請求項１０～１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

ＩＶ投与により４００ｍｇ／ｍ^２の５－ＦＵを前記患者に投与することを含む、請求項１０～１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

ＩＶ投与により、１８０ｍｇ／ｍ^２のイリノテカン、４００ｍｇ／ｍ^２のロイコボリン、及び４００ｍｇ／ｍ^２の５－ＦＵを、ＩＶボーラスで２週間毎に前記患者に投与すること、並びに２４００ｍｇ／ｍ^２の５－ＦＵを、ＩＶ持続注入で４６～４８時間かけて前記患者に投与することを含む、請求項１０に記載の方法。

【請求項16】

ＩＶ投与により、１８０ｍｇ／ｍ^２のイリノテカン、２００ｍｇ／ｍ^２のレボロイコボリン、及び４００ｍｇ／ｍ^２の５－ＦＵのＩＶボーラス並びに２４００ｍｇ／ｍ^２の５－ＦＵの４６～４８時間にわたるＩＶ持続注入を、２週間毎に前記患者に投与することを含む、請求項１０に記載の方法。

【請求項17】

前記癌が、固形腫瘍である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

前記癌が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

前記癌が、転移性膵臓癌である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項20】

前記癌が、結腸直腸癌である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項21】

前記癌が、転移性結腸直腸癌（ｍＣＲＣ）である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項22】

前記患者が、少なくとも１つの以前の全身癌療法を受けている、請求項１～３６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項23】

前記患者が、少なくとも２つの以前の全身癌療法を受けている、請求項１～３６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項24】

前記全身癌療法が、フルオロピリミジン、イリノテカン、及びオキサリプラチンを前記患者に投与することを含む療法である、請求項２２又は請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

前記ｍＣＲＣがＭＳＩ－Ｈであると決定され、前記全身癌療法が前記患者にチェックポイント阻害剤を投与することを含む療法である、請求項２１～２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項26】

前記ｍＣＲＣがＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異を含み、前記全身癌療法がエンコラフェニブ及びセツキシマブを前記患者に投与することを含む療法である、請求項２１～２５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項27】

前記患者が、２以下のＥＣＯＧパフォーマンスステータスを示す、請求項２１～２６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項28】

前記患者が、活動性脳転移を有しない、請求項２１～２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項29】

前記全身療法が、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤を前記患者に投与することを含む療法ではない、請求項２２～２８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項30】

前記患者が、以前の全身癌療法を受けていない、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項31】

前記患者が、活動性脳転移を有しない、請求項３０に記載の方法。

【請求項32】

前記ｍＣＲＣが、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異を含まない、請求項３０又は請求項３１に記載の方法。

【請求項33】

前記ｍＣＲＣが、ＭＳＩ－Ｈではないと決定される、請求項３０～３２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項34】

前記全身療法が、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤を前記患者に投与することを含む療法である、請求項３０～３３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項35】

前記患者が、１以下のＥＣＯＧパフォーマンスステータスを示す、請求項３０～３４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項36】

前記患者が、１つの以前の全身癌療法を受けている、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項37】

前記癌がＭＳＩ－Ｈであると決定された場合、前記全身癌療法がチェックポイント阻害剤である、請求項３６に記載の方法。

【請求項38】

前記患者が前記全身癌療法を受けており、前記療法中又はその後に進行した、請求項３６又は請求項３７に記載の方法。

【請求項39】

前記全身療法が、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤を前記患者に投与することを含む療法ではない、請求項３６～３８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項40】

前記全身療法が、イリノテカンを投与することを含む療法ではない、請求項３６～３８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項41】

前記患者が、１以下のＥＣＯＧパフォーマンスステータスを示す、請求項３６～４０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項42】

前記患者が、活動性脳転移を有しない、請求項３６～４１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項43】

前記ｍＣＲＣが、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異を含まない、請求項３６～４２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項44】

前記患者が、ＲＥＣＩＳＴ １．１プロトコルによって測定して、ソトラシブ及びパニツムマブ療法の１、３、又は６ヶ月後に少なくとも安定な疾患（ＳＤ）を示す、請求項１～４３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項45】

前記患者が、ＲＥＣＩＳＴ １．１プロトコルによって測定して、ソトラシブ及びパニツムマブ療法の１、３、又は６ヶ月後に少なくとも部分奏効（ＰＲ）を示す、請求項１～４３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項46】

前記患者が、制酸薬による治療をさらに必要とする、請求項１～４５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項47】

前記制酸薬が、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）、Ｈ２受容体アンタゴニスト（Ｈ２ＲＡ）、又は局所作用制酸剤である、請求項４６に記載の方法。

【請求項48】

前記制酸薬が、局所作用制酸剤であり、ソトラシブが、前記局所作用制酸剤の約４時間前又は約１０時間後に投与される、請求項４６又は請求項４７に記載の方法。

【請求項49】

前記患者が、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）又はＨ２受容体アンタゴニスト（Ｈ２ＲＡ）による治療をさらに必要とする、請求項１～４８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項50】

前記患者が、ソトラシブと組み合わせてＰＰＩ又はＨ２ＲＡを投与されない、請求項４９に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願への相互参照
本出願は、２０２１年９月８日に出願された米国仮特許出願第６３／２４１，６０１号、２０２２年１月１２日に出願された米国仮特許出願第６３／２９８，７４７号、及び２０２２年８月３１日に出願された米国仮特許出願第６３／３７４，０１２号の利益を主張し、これらはそれぞれ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

電子的に提出された資料の参照による組み込み
配列表を含むテキストファイルの名称は「５５３２８Ｐ３＿Ｓｅｑｌｉｓｔｉｎｇ．ＸＭＬ」であり、２０２２年８月２３日に作成され、サイズは１３，９８２バイトである。配列表の対象物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0003】

ラット肉腫（ＲＡＳ）癌原遺伝子は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）及び結腸直腸癌（ＣＲＣ）などの癌における腫瘍発生の発癌ドライバーとして同定された。ＲＡＳファミリーは、細胞増殖及び生存の調節に関与するグアノシン三リン酸（ＧＴＰ）アーゼを発現する３つの密接に関係する遺伝子からなる。ＲＡＳタンパク質、カーステンラット肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログ（ＫＲＡＳ）、Ｈａｒｖｅｙラット肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログ（ＨＲＡＳ）、及び神経芽細胞腫ＲＡＳウイルス癌遺伝子ホモログ（ＮＲＡＳ）は、コドン１２、１３、又は６１で変異的に活性化されて、ヒト癌を引き起こす可能性がある。異なる腫瘍型は、ＲＡＳの特定のアイソフォームにおける変異と関連し、ＫＲＡＳは、大部分の癌において最も高頻度に変異したアイソフォームである。ヒト癌におけるＫＲＡＳ変異の役割は、何十年にもわたり知られているが、一般にタンパク質は小分子による阻害が困難であるとみなされていたため、ＫＲＡＳ変異を特異的に標的化する抗癌療法は、最近まで順調に開発されていなかった。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0004】

患者においてＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を含む癌を治療する方法であって、癌を治療するのに有効な量のソトラシブ及び抗上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）抗体を患者に投与することを含む方法が本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、配列番号１の重鎖ＨＣＤＲ１、配列番号２のＨＣＤＲ２、配列番号３のＨＣＤＲ３、配列番号６の軽鎖ＬＣＤＲ１、配列番号７のＬＣＤＲ２、及び配列番号８のＬＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、配列番号４の重鎖可変領域配列及び配列番号９の軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、配列番号５の重鎖配列及び配列番号１０の軽鎖配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、パニツムマブである。

【0005】

いくつかの実施形態では、方法は、イリノテカン、５－フルオロ－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（５－フルオロウラシル、５－ＦＵ）及びロイコボリンを患者に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、方法は、イリノテカン、５－ＦＵ、及びレボロイコボリンを患者に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、方法は、イリノテカン及び５－ＦＵを患者に投与することをさらに含む。

【0006】

様々な実施形態では、癌は、固形腫瘍である。様々な実施形態では、癌は、非小細胞肺癌であり、いくつかの場合、転移性又は局所進行性である。様々な実施形態では、癌は、結腸直腸癌である。様々な実施形態では、癌は、膵臓癌である。様々な実施形態では、癌は、小腸癌、虫垂癌、子宮内膜癌、肝胆道癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、生殖細胞腫瘍、卵巣癌、胃腸管神経内分泌腫瘍、膀胱癌、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、頭頸部癌、食道胃癌、軟部組織肉腫、中皮腫、甲状腺癌、白血病、又は黒色腫である。

【図面の簡単な説明】

【0007】

【図1】１日目の１８０、３６０、７２０、又は９６０ｍｇのソトラシブの１日１回の経口投与後の平均血漿濃度時間プロファイルを示し、Ｎは、データポイント全体にわたる観察の数を示す。

【図2】８日目の１８０、３６０、７２０、又は９６０ｍｇのソトラシブの１日１回の経口投与後の平均血漿濃度時間プロファイルを示し、Ｎは、データポイント全体にわたる観察の数を示す。

【発明を実施するための形態】

【0008】

本明細書では、患者においてＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を含む癌を治療する方法であって、癌を治療するのに有効な量のソトラシブ及び抗上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）抗体を患者に投与することを含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、イリノテカン、５－ＦＵ、及びロイコボリンを患者に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、方法は、イリノテカン、５－ＦＵ、及びレボロイコボリンを患者に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、方法は、イリノテカン及び５－ＦＵを患者に投与することをさらに含む。

【0009】

患者への２つ以上の治療薬（例えば、ソトラシブ、ＥＧＦＲ抗体、イリノテカン、５－ＦＵ、ロイコボリンなど）の投与に関して本明細書に開示される治療方法は、治療薬の同時投与（例えば、それぞれの１時間以内、４５分以内、３０分以内、１５分以内、又は１０分以内）、及び連続的投与（例えば、少なくとも１時間、又は少なくとも２時間、又は少なくとも４時間、又は少なくとも６時間、又は少なくとも８時間、又は少なくとも１２時間、又は少なくとも２４時間、又は少なくとも２日間、又は少なくとも３日間の間隔をあけた投与）を含む。本明細書に別段の記載がない限り、本明細書で論じられる２つ以上の治療薬の組み合わせ療法には、併用及び連続的投与の両方が含まれる。

【0010】

ソトラシブ
ソトラシブは、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異タンパク質を不可逆的に阻害する小分子である。ソトラシブはまた、ＡＭＧ ５１０又は６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－（１Ｍ）－１－［４－メチル－２－（プロパン－２－イル）ピリジン－３－イル］－４－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（プロパ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンであり、以下の構造を有する。

【化1】

【0011】

ソトラシブは、１２位の変異体システインに隣接するＫＲＡＳのＰ２ポケット及びヌクレオチド結合ポケットに結合する。阻害剤は、システイン残基を共有結合的に修飾し、不活性型のグアノシン二リン酸（ＧＤＰ）に結合された立体構造でＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃをロックするチオール反応性部分を含有する。これは、急速進行性線維肉腫（ＲＡＦ）などのエフェクターとＫＲＡＳの相互作用を遮断することにより、細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）のリン酸化を含む下流のシグナル伝達を妨げる（Ｃｕｌｌｙ ａｎｄ Ｄｏｗｎｗａｒｄ，２００８；Ｏｓｔｒｅｍ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｓｉｍａｎｓｈｕ ｅｔ ａｌ．，２０１７）。ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）又は小分子阻害によるＫＲＡＳの不活性化は、ＫＲＡＳ変異（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を含む）を有する腫瘍細胞株及び異種移植片におけるアポトーシスの細胞増殖及び誘導の阻害を以前に実証した（Ｊａｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，２０１８；ＭｃＤｏｎａｌｄ ｅｔ ａｌ．，２０１７；Ｘｉｅ ｅｔ ａｌ．，２０１７；Ｏｓｔｒｅｍ ａｎｄ Ｓｈｏｋａｔ，２０１６；Ｐａｔｒｉｃｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，２０１６）。ソトラシブによる試験は、これらのインビトロでの知見を確認し、同様にＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有する細胞及び腫瘍の増殖の阻害及び退縮を実証した（Ｃａｎｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１９）。その全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＬＵＭＡＫＲＡＳ（登録商標）ＵＳ Ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ａｍｇｅｎ Ｉｎｃ．，Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，９１３２０（改訂５／２０２１）も参照されたい。

【0012】

抗ＥＧＦＲ抗体
いくつかの実施形態では、方法は、抗上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）抗体を患者に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、配列番号１の重鎖ＨＣＤＲ１、配列番号２のＨＣＤＲ２、配列番号３のＨＣＤＲ３、配列番号６の軽鎖ＬＣＤＲ１、配列番号７のＬＣＤＲ２、及び配列番号８のＬＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、配列番号４の重鎖可変領域配列及び配列番号９の軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、配列番号５の重鎖配列及び配列番号１０の軽鎖配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、パニツムマブである。

【0013】

パニツムマブは、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）に対する完全ヒト免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｇ２モノクローナル抗体である。パニツムマブは、ＥＧＦＲの細胞外ドメインに結合し、したがって、その活性化及び細胞内シグナル伝達を防ぐ。

【0014】

パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標））は、野生型ＲＡＳ（ＫＲＡＳ及びＮＲＡＳの両方において、この用途についてＦＤＡが承認した検査によって決定される）転移性結腸直腸癌（ｍＣＲＣ）を有する患者の治療のために、ＦＯＬＦＯＸ（ロイコボリンカルシウム（フォリン酸）、フルオロウラシル、及びオキサリプラチン）と組み合わせた第一選択療法として、及びフルオロピリミジン、オキサリプラチン、及びイリノテカン含有化学療法による以前の治療後の疾患進行後の単剤療法として、承認されている。推奨用量は６ｍｇ／ｋｇであり、６０分間（≦１０００ｍｇ）又は９０分間（＞１０００ｍｇ）かけてＱ２ＷでＩＶ注入として投与される。その全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）ＵＳ Ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ａｍｇｅｎ Ｉｎｃ．，Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，９１３２０（改訂８／２０２１））も参照されたい。

【0015】

ＦＯＬＦＩＲＩ
いくつかの実施形態では、方法は、イリノテカン、５－ＦＵ、及びロイコボリンを患者に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、方法は、イリノテカン、５－ＦＵ、及びレボロイコボリンを患者に投与することをさらに含む。

【0016】

ＦＯＬＦＩＲＩレジメンは、１日目のイリノテカン１８０ｍｇ／ｍ^２、１日目のラセミ体ロイコボリン４００ｍｇ／ｍ^２、及び１日目の５－フルオロウラシル４００ｍｇ／ｍ^２ ＩＶボーラス、及びＱ２Ｗで投与される１日目から始まって４６～４８時間にわたる２４００ｍｇ／ｍ^２ＩＶ持続注入（ＩＶＣＩ）で構成される（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｎｅｔｗｏｒｋ（ＮＣＣＮ）Ｃｏｌｏｎ，Ｒｅｃｔａｌ，Ａｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ）。５－フルオロウラシル及びロイコボリンと組み合わせたイリノテカンは、結腸又は直腸の転移性癌を患者のための第一選択治療としてＦＤＡに承認されている（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）ＵＳ Ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｉａ ａｎｄ Ｕｐｊｏｈｎ Ｃｏ．，Ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．，ＮＹ，ＮＹ １００１７（改訂１／２０２２）、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＦＩＲＩレジメンにおけるロイコボリンは、２００ｍｇ／ｍ^２のレボロイコボリンで置き換えてもよい。

【0017】

投与レジメン
いくつかの実施形態では、方法は、ソトラシブを２４０ｍｇ～９６０ｍｇの範囲の量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、９６０ｍｇのソトラシブを１日１回患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、７２０ｍｇのソトラシブを１日１回患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、４８０を１日１回患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、２４０ｍｇを１日１回患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、４８０ｍｇを１日２回患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、２４０ｍｇを１日２回患者に投与することを含む。

【0018】

いくつかの実施形態では、方法は、パニツムマブを２週間に１回患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、パニツムマブを３．０ｍｇ／ｋｇ～６ｍｇ／ｋｇ（例えば、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．１ｍｇ／ｋｇ、３．２ｍｇ／ｋｇ、３．３ｍｇ／ｋｇ、３．４ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、３．６ｍｇ／ｋｇ、３．７ｍｇ／ｋｇ、３．８ｍｇ／ｋｇ、３．９ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、４．１ｍｇ／ｋｇ、４．２ｍｇ／ｋｇ、４．３ｍｇ／ｋｇ、４．４ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、４．６ｍｇ／ｋｇ、４．７ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ、４．９ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、５．１ｍｇ．ｋｇ、５．２ｍｇ／ｋｇ、５．３ｍｇ／ｋｇ、５．４ｍｇ／ｋｇ、５．５ｍｇ／ｋｇ、５．６ｍｇ／ｋｇ、５．７ｍｇ／ｋｇ、５．８ｍｇ／ｋｇ、５．９ｍｇ／ｋｇ、又は６ｍｇ／ｋｇ）の範囲の量で、２週間に１回、ＩＶ投与によって投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、６ｍｇ／ｋｇのパニツムマブを投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、３ｍｇ／ｋｇのパニツムマブを投与することをさらに含む。

【0019】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、（ａ）毎日９６０ｍｇのソトラシブ；及び（ｂ）２週間毎にＩＶ投与による６ｍｇ／ｋｇのパニツムマブを患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、（ａ）毎日７２０ｍｇのソトラシブ；及び（ｂ）２週間毎にＩＶ投与による６ｍｇ／ｋｇのパニツムマブを患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、（ａ）毎日４８０ｍｇのソトラシブ；及び（ｂ）２週間毎にＩＶ投与による６ｍｇ／ｋｇのパニツムマブを患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、（ａ）毎日９６０ｍｇのソトラシブ；及び（ｂ）２週間毎にＩＶ投与による３ｍｇ／ｋｇのパニツムマブを患者に投与することを含む。

【0020】

いくつかの実施形態では、方法は、イリノテカン、５－ＦＵ、及びロイコボリンを患者に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、方法は、ＩＶ投与により４００ｍｇ／ｍ^２のロイコボリンを患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、イリノテカン、５－ＦＵ、及びレボロイコボリンを患者に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、方法は、ＩＶ投与により２００ｍｇ／ｍ^２のレボロイコボリンを患者に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、方法は、ＩＶ投与により１８０ｍｇ／ｍ^２のイリノテカンを患者に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、方法は、ＩＶ投与により４００ｍｇ／ｍ^２の５－ＦＵを患者に投与することをさらに含む。

【0021】

いくつかの実施形態では、方法は、ＩＶ投与により、１８０ｍｇ／ｍ^２のイリノテカン、４００ｍｇ／ｍ^２のロイコボリン、及び４００ｍｇ／ｍ^２の５－ＦＵを、ＩＶボーラスで２週間毎に患者に投与すること、及び２４００ｍｇ／ｍ^２の５－ＦＵを、ＩＶ持続注入で４６～４８時間かけて患者に投与することをさらに含む。

【0022】

いくつかの実施形態では、方法は、ＩＶ投与により、１８０ｍｇ／ｍ^２のイリノテカン、２００ｍｇ／ｍ^２のレボロイコボリン、及び４００ｍｇ／ｍ^２の５－ＦＵのＩＶボーラス並びに２４００ｍｇ／ｍ^２の５－ＦＵの４６～４８時間にわたるＩＶ持続注入を、２週間毎に患者に投与することをさらに含む。

【0023】

様々な実施形態では、ソトラシブは、食事とともに投与される。様々な実施形態では、ソトラシブは、食事を伴わずに投与される。

【0024】

様々な実施形態では、患者は、制酸薬による治療をさらに必要とする。制酸薬としては、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）、Ｈ２受容体アンタゴニスト（Ｈ２ＲＡ）、及び局所作用制酸剤が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、患者はさらにＰＰＩ又はＨ２ＲＡによる治療を必要とする。例示的なＰＰＩとしては、オメプラゾール、パントプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、又はデクスランソプラゾールが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なＨ２ＲＡとしては、ファモチジン、ラニチジン、シメチジン、ニザチジン、ロキサチジン及びラフチジンが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な局所作用制酸剤としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、水酸化アルミニウム、及び水酸化マグネシウムが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、制酸薬による治療をさらに必要とする患者は、ソトラシブと組み合わせてプロトンポンプ阻害剤又はＨ２受容体アンタゴニストを投与されない。いくつかの実施形態では、制酸薬による治療をさらに必要とする患者は、ソトラシブと組み合わせてプロトンポンプ阻害剤又はＨ２受容体アンタゴニストを投与されないが、ソトラシブと組み合わせて局所作用性制酸薬を投与される。いくつかの実施形態では、ソトラシブは、局所作用制酸剤の約４時間前又は約１０時間後に投与される。

【0025】

様々な実施形態では、患者はさらに、ＣＹＰ３Ａ４誘導剤による治療を必要とする。いくつかの実施形態では、患者は、ソトラシブと組み合わせてＣＹＰ３Ａ４誘導剤を投与されない。例示的なＣＹＰ３Ａ４誘導剤としては、バルビツレート、ブリガチニブ、カルバマゼピン、クロバザム、ダブラフェニブ、エファビレンツ、エラゴリクス、エンザルタミド、エスリカルバゼピン、グルココルチコイド、レテルモビル、ロルラチニブ、モダフィニル、ネビラピン、オリタバンシン、オクスカルバゼピン、ペランパネル、フェノバルビタール、フェニトイン、ピオグリタゾン、リファブチン、リファンピン、テロトリスタット、及びトログリタゾンが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、２０２１年５月にアクセスされたＦｌｏｃｋｈａｒｔ ＤＡ，Ｄｒｕｇ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ：Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ Ｐ４５０ Ｄｒｕｇ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ Ｔａｂｌｅ．Ｉｎｄｉａｎａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００７），ｗｗｗ．ｄｒｕｇ－ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ．ｍｅｄｉｃｉｎｅ．ｉｕ．ｅｄｕを参照されたい。いくつかの実施形態では、患者は、ソトラシブと組み合わせて強力なＣＹＰ３Ａ４誘導剤を投与されない。例示的な強力なＣＹＰ３Ａ４誘導剤としては、フェニトイン及びリファンピンが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、２０２１年５月にアクセスされたｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓ／ｄｒｕｇ－ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ－ｌａｂｅｌｉｎｇ／ｄｒｕｇ－ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ－ａｎｄ－ｄｒｕｇ－ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ－ｔａｂｌｅ－ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ－ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ－ａｎｄ－ｉｎｄｕｃｅｒｓを参照されたい。一実施形態では、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤としては、オムビタスビル及びパリタプレビル及びリトナビル及びダサブビル、インジナビル及びリトナビル、チプラナビル及びリトナビル、リトナビル、コビシスタット、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、テラプレビル、ダノプレビル及びリトナビル、エルビテグラビル及びリトナビル、サキナビル及びリトナビル、ロピナビル及びリトナビル、イトラコナゾール、インジナビル、ボリコナゾール、ミフェプリストン、ミベフラジル、ＬＣＬ１６１、クラリスロマイシン、ジョサマイシン、ロナファルニブ、ポサコナゾール、テリスロマイシン、グレープフルーツジュースＤＳ３、コニバプタン、ツカチニブ、ネファゾドン、セリチニブ、ネルフィナビル、サキナビル、リボシクリブ、イデラリシブ、ボセプレビルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0026】

様々な実施形態では、患者はさらに、ＣＹＰ３Ａ４基質による治療を必要とする。いくつかの実施形態では、患者は、ソトラシブと組み合わせてＣＹＰ３Ａ４基質を投与されない。例示的なＣＹＰ３Ａ４基質としては、アベマシクリブ、アビラテロン、アカラブルチニブ、アレクチニブ、アルフェンタニル、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アムロジピン、アピキサバン、アプレピタント、アリピプラゾール、アステミゾール、アトルバスタチン、アバナフィル、アキシチニブ、ボセプレビル、ボスチニブ、ブレクスピプラゾール、ブリガチニブ、ブスピロン、カフェルゴット、カフェイン、カルバマゼピン、カリプラジン、セリチニブ、セリバスタチン、クロルフェニラミン、シロスタゾール、シサプリド、シタロプラム、クラリスロマイシン、クロバザム、クロピドグレル、コビメチニブ、コカイン、コデイン、コルヒチン、コパンリシブ、クリゾチニブ、シクロスポリン、ダブラフェニブ、ダクラタスビル、ダプソン、デフラザコート、デキサメタゾン、デキストロメトルファン、ジアゼパム、ジルチアゼム、ドセタキセル、ドルテグラビル、ドンペリドン、ドキセピン、エラゴリクス、エルバスビル／グラゾプレビル、エリグルスタット、エンザルタミド、エプレレノン、エリスロマイシン、エスシタロプラム、エソメプラゾール、エストラジオール、フェロジピン、フェンタニル、フィナステリド、フリバンセリン、イマチニブ、ハロペリドール、ヒドロコルチゾン、イブルチニブ、イデラリシブ、インダカテロール、インジナビル、イリノテカン、イサブコナゾニウム、イバブラジン、アイバカフトール、ランソプラゾール、レンバチニブ、レルカニジピン、リドカイン、リナグリプチン、ロバスタチン、マシテンタン、メサドン、ミダゾラム、ナルデメジン、ナロキセゴール、ナテグリニド、ネルフィナビル、ネラチニブ、ネツピタント／パロノセトロン、ネビラピン、ニフェジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、オラパリブ、オメプラゾール、オンダンセトロン、オシメルチニブ、オスペミフェン、パルボシクリブ、パノビノスタット、パントプラゾール、ペランパネル、ピマバンセリン、ピモジド、ポマリドミド、ポナチニブ、プロゲステロン、プロプラノロール、クエチアピン、キニジン、キニーネ、レゴラフェニブ、リボシクリブ、リルピビリン、リスペリドン、リトナビル、リバーロキサバン、ロフルミラスト、ロラピタント、ロミデプシン、ルキソリチニブ、サルメテロール、サキナビル、セレキシパグ、シルデナフィル、シメプレビル、シンバスタチン、シロリムス、ソニデギブ、ソラフェニブ、スニチニブ、スボレキサント、タクロリムス（ｆｋ５０６）、タモキシフェン、タシメルテオン、タキソール、テラプレビル、テリスロマイシン、テルフェナジン、テストステロン、チカグレロル、トファシチニブ、トルバプタン、トーリセル、トラマドール、トラゾドン、バルベナジン、バンデタニブ、ベルパタスビル、ベムラフェニブ、ベネトクラクス、ベンラファキシン、ベラパミル、ビラゾドン、ビンクリスチン、ボラパクサール、ボリコナゾール、ザレプロン、及びジプラシドンが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、２０２１年５月にアクセスされたＦｌｏｃｋｈａｒｔ ＤＡ，Ｄｒｕｇ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ：Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ Ｐ４５０ Ｄｒｕｇ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ Ｔａｂｌｅ．Ｉｎｄｉａｎａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００７），ｈｔｔｐｓ：／／ｄｒｕｇ－ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ．ｍｅｄｉｃｉｎｅ．ｉｕ．ｅｄｕを参照されたい。

【0027】

様々な実施形態では、患者はさらに、Ｐ－糖タンパク質（Ｐ－ｇｐ）基質による治療を必要とする。いくつかの実施形態では、患者は、ソトラシブと組み合わせてＰ－ｇｐ基質を投与されない。例示的なＰ－ｇｐ基質としては、ダビガトランエテキシラート、ジゴキシン、フェキソフェナジン、エベロリムス、シクロスポリン、シロリムス、及びビンクリスチンが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、２０２１年５月にアクセスされたｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓ／ｄｒｕｇ－ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ－ｌａｂｅｌｉｎｇ／ｄｒｕｇ－ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ－ａｎｄ－ｄｒｕｇ－ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ－ｔａｂｌｅ－ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ－ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ－ａｎｄ－ｉｎｄｕｃｅｒｓを参照されたい。いくつかの実施形態では、患者は、ソトラシブと組み合わせてＰ－ｇｐ基質を投与されず、Ｐ－ｇｐ基質は、狭い治療域を有するＰ－ｇｐ基質である。狭い治療域を有する例示的なＰ－ｇｐ基質としては、ジゴキシン、エベロリムス、シクロスポリン、シロリムス、及びビンクリスチンが挙げられるが、これらに限定されない。

【0028】

患者の特徴
様々な実施形態では、患者は、本明細書で開示されるとおりのソトラシブの投与の前にＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を発現する１つ以上の細胞を有することが決定された癌を有する。ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の決定は、本開示における他の箇所で記載されるとおりに評価され得る。

【0029】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法においてソトラシブが投与される患者は、異なる抗癌療法、例えば、１、又は２、又は３つなどの少なくとも１つの他の全身性癌療法で以前に治療されている。いくつかの実施形態では、患者は、ソトラシブ組み合わせ療法が第二選択療法、例えば、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ転移性結腸直腸癌を治療するための第二選択療法であるように１つの他の全身性癌療法で以前に治療されたことがあった。いくつかの実施形態では、患者は、本明細書に提供されるソトラシブ組み合わせ療法が第三選択療法、例えば、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ転移性結腸直腸癌を治療するための第三選択療法であるように２つの他の全身性癌療法で以前に治療されたことがあった。いくつかの実施形態では、患者は、ソトラシブ組み合わせ療法が第一選択療法、例えば、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ転移性結腸直腸癌を治療するための第一選択療法であるように別の他の全身性癌療法で以前に治療されたことがなかった。

【0030】

いくつかの実施形態では、以前の全身性癌療法は、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤による療法である。ある特定の実施形態では、患者は、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤による療法に対して低減した感受性を示す。いくつかの実施形態では、患者は、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤による療法に対して抵抗性である。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤は、ソトラシブ、アダグラシブ、ＧＤＣ－６０３６、Ｄ－１５５３、ＪＤＱ４４３、ＬＹ３４８４３５６、ＢＩ１８２３９１１、ＪＡＢ－２１８２２、ＲＭＣ－６２９１、又はＡＰＧ－１８４２である。ある特定の実施形態では、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤は、ソトラシブである。ある特定の実施形態では、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤は、アダグラシブである。いくつかの実施形態では、療法は、単剤療法である。いくつかの実施形態では、療法は、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤の投与を含む療法であり、例えば、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤とＭＥＫ阻害剤又はＳＨＰ２阻害剤の投与を含む組み合わせ療法である（例えば、ソトラシブとトラメテニブ（ｔｒａｍｅｔｅｎｉｂ）、アダグラシブとトラメチニブ、ソトラシブとＲＭＣ－４６３０、アダグラシブとＲＭＣ－４６３０、ソトラシブとＴＮＯ－１５５、及びアダグラシブとＴＮＯ－１５５）。一実施形態では、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤による療法は、ソトラシブ単剤療法である。別の実施形態では、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤による療法は、アダグラシブによる単剤療法である。いくつかの実施形態では、以前の全身性癌療法は、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤による療法ではない。ＲＭＣ－４６３０（ＣＡＳ番号２１７２６５２－４８－９、６－（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）スルファニル－３－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－５－メチルピラジン－２－イル］メタノール）は、国際公開第２０２１／１４２０２６号パンフレット、例えば、段落［０００５］に開示されている。ＴＮＯ－１５５（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（６－アミノ－５－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン）は、国際公開２０２１／２２４８６７号パンフレット、例えば、段落［００１４］に開示されている。

【0031】

本明細書で使用する場合、「感受性」は、癌が薬物、例えば、ソトラシブに対して反応する様式を指す。例示的な態様では、「感受性」とは、「治療に対して反応性である」ことを意味し、「感受性」及び「反応性」の概念は、薬物治療に対して反応性の癌又は腫瘍が、その薬物に対して感受性であると言われる点において正の関連を示す。例示的な場合における「感受性」は、Ｐｅｌｉｋａｎ，Ｅｄｗａｒｄ，Ｇｌｏｓｓａｒｙ ｏｆ Ｔｅｒｍｓ ａｎｄ Ｓｙｍｂｏｌｓ ｕｓｅｄ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ Ｇｌｏｓｓａｒｙ ａｔ Ｂｏｓｔｏｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）に従って、特定の薬物用量に対して定性的に通常の方法で反応するための、他の能力と比較した集団、個体又は組織の能力として定義される。効果をもたらすのに必要な用量が少ないほど、反応系は、より感受性が高い。「感受性」は、用量効果曲線と横座標値の軸又はこれに平行な線との交点を基準にして定量的に測定又は説明されてもよく；こうした点は、所与の効果の程度をもたらすのにまさに必要な用量に対応する。これと同様に、測定系の「感受性」は、所与の出力（効果）の程度をもたらすのに必要な最低入力（最小量）として定義される。代表的な態様では、「感受性」は、「抵抗性」とは反対であり、「抵抗性」の概念は、「感受性」と負の関連を示す。例えば、薬物治療に対して抵抗性のある癌は、その薬物に感受性でも反応性でもないか、又はその薬物に対して最初は感受性であり、抵抗性を獲得するともはや感受性でなくなり；薬物がもはやその腫瘍又は癌細胞に関して有効な治療ではないか又はもはや有効な治療ではない。

【0032】

以前の全身性癌療法としては、化学療法及び免疫療法が挙げられるが、これらに限定されない。特に考慮される以前の全身性癌療法としては、チェックポイント阻害剤療法（例えば、抗ＰＤ１療法、抗ＰＤＬ１療法）、プラチナ系化学療法及び抗ＥＧＦＲ療法が挙げられるが、これらに限定されない。抗ＰＤ１療法及び抗ＰＤＬ１療法のいくつかの例としては、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、チスレリズマブ（ｔｉｓｉｅｌｉｚｕｍａｂ）、トリパリマブ、アスパルタリズマブ（ａｓｐａｒｔａｌｉｚｕｍａｂ）、ドスタルリマブ、レチファンリマブ、シンチリマブ（ｓｉｍｔｉｌｉｍａｂ）、ピディリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、及びゼルバリマブ（ＡＭＧ ４０４）が挙げられるが、これらに限定されない。プラチナ系化学療法のいくつかの例としては、カルボプラチン、オキサリプラチン、シスプラチン、ネダプラチン、サトラプラチン、ロバプラチン、四硝酸トリプラチン、ピコプラチン、ＰｒｏＬｉｎｄａｃ（商標）（ＡＰ５３４６）、及びアロプラチンが挙げられるが、これらに限定されない。抗ＥＧＦＲ療法のいくつかの例としては、セツキシマブ及びパニツムマブが挙げられるが、これらに限定されない。

【0033】

いくつかの実施形態では、患者は、癌が、上皮増殖因子受容体遺伝子（ＥＧＦＲ）、未分化リンパ腫キナーゼ遺伝子（ＡＬＫ）、及び／又はＲＯＳ癌原遺伝子１（ＲＯＳ１）において治療につながる発癌ドライバー変異を有することが同定された場合、標的化療法である全身性癌療法を以前に施されている。ＥＧＦＲ変異のための標的化療法としては、セツキシマブ、パニツムマブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、及びアファチニブが挙げられるが、これらに限定されない。ＡＬＫ変異のための標的化療法としては、クリゾチニブ、エヌトレクチニブ、ロルラチニブ、レポトレクチニブ、ブリガチニブ、アルコチニブ（ａｌｋｏｔｉｎｉｂ）、アレクチニブ、エンサルチニブ、及びセリチニブが挙げられるが、これらに限定されない。ＲＯＳ１変異のための標的化療法としては、クリゾチニブ、エントレセチニブ（ｅｎｔｒｅｃｅｔｉｎｉｂ）、エンサルチニブ、アルコチニブ（ａｌｋｏｔｉｎｉｂ）、ブリガチニブ、タレトレクチニブ、カボザンチニブ、レポトレクチニブ、ロルラチニブ、及びセリチニブが挙げられるが、これらに限定されない。

【0034】

いくつかの実施形態では、患者が、転移性疾患について以前の療法を受けていない。いくつかの場合、患者は、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異癌、例えば、転移性結腸直腸癌及び膵臓癌について以前の療法を受けていない。そのような場合、本明細書で提供されるソトラシブ療法は第一選択療法である。

【0035】

いくつかの実施形態では、患者は、化学療法及び抗血管新生薬による治療を以前に受けている。いくつかの実施形態では、化学療法は、フルオロピリミジン、オキサリプラチン、及びイリノテカンによる療法を含む。いくつかの実施形態では、抗血管新生薬は、抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ及びラムシルマブ）、アフリベルセプト、又はレゴラフェニブである。

【0036】

様々な実施形態では、患者は、０、１又は２の米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスを示す（例えば、Ｚｕｂｒｏｄ ｅｔ ａｌ．，１９６０を参照のこと）。いくつかの実施形態では、患者は、０又は１の米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスを示す。ステータス０は、完全に活動性であり、制約を伴わずに全ての疾患前の動作を続けることができることを示す。ステータス１は、身体的に激しい活動において制約があるが、歩行可能で、軽作業又は座っての作業は行うことができることを示す。ステータス２は、歩行可能であり、自己の世話は全て可能であるが、作業はできず；日中の５０％以上は起きて動き回ることを示す。ステータス３は、限定された自己の世話しかできず。日中の５０％以上をベッド又は椅子で過ごすことを示す。ステータス４は、全く動くことができず、いずれの自己の世話もできず、完全にベッド又は椅子で過ごすことを示す。ステータス５は、死亡を示す。

【0037】

様々な実施形態において、患者は、ＭＳＩ－Ｈではないと決定される癌を有する。ＭＳＩ－Ｈ癌は、細胞の不安定性が高い癌を指し、「高頻度マイクロサテライト不安定性」の略である。ＭＳＩ－Ｈ癌の決定は、例えば、Ｂｅｔｈｅｓｄａパネル９に基づくか、又は例えば、米国特許第７，５２１，１８０号明細書、同第７，６６２，５９５号明細書；同第１０，２９４，５２９号明細書；若しくは同第１０，６６９，８０２明細書に記載されているように、周知の技術を使用して臨床医によって評価することができる。

【0038】

様々な場合において、患者はＭＳＩ－Ｈである癌を有する。いくつかの場合、ＭＳＩ－Ｈ癌はｍＣＲＣであり、患者が以前にチェックポイント阻害剤を投与されている。

【0039】

いくつかの場合、癌は、ＭＳＩ－Ｈではない（例えば、ＭＳＩ－ＨではないｍＣＲＣ）。様々な場合において、患者は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異癌（例えば、ｍＣＲＣ）に対する以前の全身療法を受けておらず、癌は、ＭＳＩ－Ｈではない。すなわち、ソトラシブ組み合わせ療法は、ＭＳＩ－ＨではないＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異癌（例えば、ｍＣＲＣ）に対する第一選択治療である。

【0040】

様々な場合において、患者は、結腸直腸癌を有し、癌は、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異を含まない。ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異の決定は、多数の商業的供給源からの承認された変異検査を使用して患者試料から評価できる。

【0041】

有害事象
いくつかの実施形態では、方法は、患者が初期合計１日用量に対して有害事象を経験する場合、ソトラシブの減少した合計１日用量を投与することを含む。例えば、いくつかの実施形態では、最初の１日用量は９６０ｍｇのソトラシブであり、減少した合計１日用量は４８０ｍｇのソトラシブである。いくつかの実施形態では、最初の１日用量は４８０ｍｇのソトラシブであり、減少した合計１日用量は２４０ｍｇのソトラシブである。いくつかの実施形態では、方法はさらに、患者が減少した合計１日用量に対して有害事象を経験する場合、ソトラシブの第２の減少した合計１日用量を投与することを含む。

【0042】

用語「有害事象」又は「（ＡＥ）」は、本明細書で使用する場合、いずれかの好ましくなく且つ意図されない徴候（臨床検査異常所見を含む）、症状、又は疾患であって、医学的治療又は手順に関連するとみなされ得る医学的治療又は手順の使用と時間的に関連付けられるものを指す。

【0043】

いくつかの実施形態では、有害事象は、肝毒性（例えば、肝臓酵素の上昇）、間質性肺疾患／（ＩＬＤ）／間質性肺炎、下痢、及び／又は嘔気／嘔吐である。

【0044】

肝毒性
いくつかの実施形態では、有害事象は、肝毒性である。用語「肝毒性」は、本明細書で使用する場合、患者が、ソトラシブ投与前に異常な臨床検査値ではなかったか又はソトラシブの投与後に測定されるものより低かった肝臓バイオマーカーのベースラインレベルを有したとき、肝臓バイオマーカー（例えば、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、及び／又は総ビリルビン（ＴＢＬ））の異常な臨床検査値を有する患者を指す。

【0045】

血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＳＧＰＴ）又はアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＡＴ）とも呼ばれるアラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）は、アラニンからα－ケトグルタル酸へのアミノ基の転移を触媒して、ピルビン酸及びグルタミン酸を生成する。肝臓が損傷されるとき、血液中のＡＬＴのレベルは、損傷したか又は壊死した肝細胞から血液中へのＡＬＴの漏出に起因して上昇し得る。

【0046】

血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＳＧＯＴ又はＧＯＴ）又はアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＡＴ）とも呼ばれるアスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）は、アスパラギン酸からα－ケトグルタル酸へのアミノ基の転移を触媒して、オキサロ酢酸及びグルタミン酸を生成する。ＡＳＴは、肝臓損傷に応答して増加し得る。ＡＳＴの上昇はまた、赤血球、心筋、骨格筋、腎臓組織、及び脳組織を含む他の供給源に対する損傷から生じる可能性がある。ＡＳＴとＡＬＴの比は、肝臓損傷のバイオマーカーとして使用され得る。

【0047】

ビリルビンは、肝臓によって身体から排除されるヘムの異化産物である。肝細胞によるグルクロン酸へのビリルビンの抱合によって、身体から容易に排除される水溶性産物である直接ビリルビンを生成する。間接ビリルビンは、未抱合であり、直接ビリルビン及び間接ビリルビンの合計が総ビリルビンを構成する。総ビリルビンの上昇は、肝臓機能障害を示している可能性がある。

【0048】

アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）は、様々な分子からリン酸基を加水分解し、肝臓の胆管を裏打ちする細胞において存在する。血漿中のＡＬＰレベルは、肝臓損傷に応答して上昇する可能性があり、パジェット病を有する成長期の小児及び高齢の患者においてより高い。しかしながら、ＡＬＰレベルの上昇は通常、胆樹疾患を反映している。

【0049】

いくつかの実施形態では、患者は、肝臓バイオマーカーの上昇をもたらす障害に罹患していない。肝臓バイオマーカー（ＡＳＴ／ＡＬＴ及び／又はＴＢＬ値など）の上昇と関連する障害としては、肝胆道疾患；ウイルス性肝炎（例えば、Ａ／Ｂ／Ｃ／Ｄ／Ｅ型肝炎、エプスタイン・バーウイルス、サイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス、水痘、トキソプラズマ症、及びパルボウイルス）；右心不全、低血圧若しくは虚血を引き起こす肝臓に対して低酸素のいずれかの原因；草本及び栄養補助食品、植物及びマッシュルームを含む肝毒性薬剤／薬物又は肝臓毒への暴露；障害性のグルクロン酸抱合を引き起こす遺伝性障害（例えば、ジルベール症候群、クリグラー・ナジャー症候群）及びビリルビングルクロン酸抱合を阻害する薬物（例えば、インジナビル、アタザナビル）；α１－アンチトリプシン欠乏症；アルコール性肝炎；自己免疫性肝炎；ウィルソン病及びヘモクロマトーシス；脂肪性肝炎を含む非アルコール性脂肪性肝疾患；並びに／又は肝臓外の原因（例えば、横紋筋融解症、溶血）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0050】

ソトラシブを受容する前に、患者のベースライン肝臓機能が、肝臓機能のバイオマーカーを測定する血液化学試験などの当技術分野で知られる様々な手段によって評価され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、患者において肝臓バイオマーカーをモニターすること並びにＡＳＴ及び／又はＡＬＴのレベルによって測定されるとおりの＞グレード２の異常な肝臓機能を有する患者においてソトラシブ投与を保留することを含む。そのような実施形態では、ソトラシブ投与は、患者におけるＡＳＴ及び／又はＡＬＴレベルが、グレート１以下（ベースライン）に改善するまで休止される。

【0051】

異常な肝臓機能に関する有害作用グレードは、表１において提供される改訂版共通毒性基準（ＣＴＣ）によって本明細書で定義される。全体として参照により本明細書に組み込まれる、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅによって２０１７年１１月２７日に公開されたＮａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ ｖ５．０（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ）を参照されたい。

【0052】

【表1】

【0053】

グレード０レベルは、正常範囲内（ＷＮＬ）のバイオマーカーレベルによって特徴付けられる。「正常な」肝臓機能は、本明細書で使用する場合、グレード０の有害作用を指す。「異常な」肝臓機能は、本明細書で使用する場合、グレード１以上の有害作用を指す。

【0054】

「グレード１の肝臓機能異常」は、ベースラインが正常であった場合、ＵＬＮより大きく且つＵＬＮの３倍以下のＡＬＴ又はＡＳＴにおける上昇を含む；ベースラインが異常であった場合、１．５～３．０×ベースラインである。グレード１の肝臓機能異常はまた、ベースラインが正常であった場合、ＵＬＮより大きく且つＵＬＮの１．５倍以下のビリルビンレベルの上昇を含む；ベースラインが異常であった場合、＞１．０～１．５×ベースラインである。グレード１の肝臓機能異常はまた、ベースラインが正常であった場合、ＵＬＮより大きく且つＵＬＮの２．５倍以下のＡＬＰの上昇を含む；ベースラインが異常であった場合、＞２．０～２．５×ベースラインである。

【0055】

「グレード２の肝臓機能異常」は、ベースラインが正常であった場合、正常範囲上限（ＵＬＮ）の３倍より大きく且つ５倍以下のＡＬＴ又はＡＳＴにおける上昇を含む；ベースラインが異常であった場合、＞３．０～５．０×ベースラインである。グレード２の肝臓機能異常はまた、ベースラインが正常であった場合、ＵＬＮの１．５倍より大きく且つＵＬＮの３倍以下のビリルビンレベルの上昇を含む；ベースラインが異常であった場合、＞１．５～３．０×ベースラインである。グレード２の肝臓機能異常はまた、ベースラインが正常であった場合、ＵＬＮの２．５倍より大きく且つＵＬＮの５倍以下のＡＬＰの上昇を含む；ベースラインが異常であった場合、＞２．５～５．０×ベースラインである。

【0056】

「グレード３の肝臓機能異常」は、ベースラインが正常であった場合、ＵＬＮの５倍より大きく且つＵＬＮの２０倍以下のＡＬＴ、ＡＳＴ、又はＡＬＰにおける上昇を含む；ベースラインであった場合、＞５．０～２０．０×ベースラインである。グレード３の肝臓機能異常はまた、ベースラインが正常であった場合、ＵＬＮの３倍より大きく且つＵＬＮの１０倍以下のビリルビンレベルの上昇を含む；ベースラインが異常であった場合、＞３．０～１０×ベースラインである。

【0057】

「グレード４の肝臓機能異常」は、ベースラインが正常であった場合、ＵＬＮの２０倍より大きいＡＬＴ、ＡＳＴ、又はＡＬＰにおける上昇を含む；ベースラインが異常であった場合、＞２０×ベースラインである。グレード４の肝臓機能異常はまた、ベースラインが正常であった場合、ＵＬＮの１０倍より大きいビリルビンレベルの上昇を含む；ベースラインが異常であった場合、＞１０．０×ベースラインである。

【0058】

肝臓機能の様々な指標に関するＵＬＮは、使用されるアッセイ、患者集団、及び指定されるバイオマーカーに関する値のそれぞれの臨床検査値正常範囲に依存するが、当業者によって容易に決定され得る。健康な成人集団に関する正常範囲についての例示的な値は、下の表２に記載される。Ｃｅｃｉｌ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｐｐ．２３１７－２３４１，Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ ＆ Ｃｏ．（１９８５）を参照されたい。

【0059】

【表2】

【0060】

本明細書に記載される方法のいずれかにおいて、ソトラシブの合計１日用量は、患者におけるＡＳＴ及び／又はＡＬＴレベルが、例えば、グレード２又はグレード３レベルまで上昇するときに減少され（例えば、９６０ｍｇから４８０ｍｇ、又は４８０ｍｇから２４０ｍｇ）、患者のベースラインＡＳＴ及び／又はＡＬＴレベルは、グレード２未満又はグレード３未満のレベルであった。いくつかの実施形態では、ソトラシブの合計１日用量は、患者におけるＡＳＴ及び／又はＡＬＴレベルが、グレード１レベルまで上昇するときに減少され（例えば、９６０ｍｇから４８０ｍｇ、又は４８０ｍｇから２４０ｍｇ）、患者のベースラインＡＳＴ及び／又はＡＬＴレベルは、グレード１未満のレベルであった。

【0061】

或いは、本明細書で開示される方法のいずれかにおいて、ソトラシブの合計１日用量は、例えば、グレード１、グレード２、グレード３又はグレード４レベルまで（１）患者におけるＡＳＴ及びビリルビンレベルが上昇させられるとき、又は（２）患者におけるＡＳＴ又はＡＬＰレベルが上昇させられるとき、又は（３）患者におけるＡＬＴ及びビリルビンレベルが上昇させられるとき、又は（４）患者におけるＡＬＴ及びＡＬＰレベルが上昇させられるとき、又は（５）患者におけるビリルビン及びＡＬＰレベルが上昇させられるとき、減少され（例えば、９６０ｍｇから４８０ｍｇ、又は４８０ｍｇから２４０ｍｇ）、患者のベースラインＡＳＴ、ビリルビン、ＡＬＰ、及び／又はＡＬＴレベルは、それぞれグレード１未満、グレード２未満、グレード３未満又はグレード４未満のレベルであった。或いは、本明細書で開示される方法のいずれかにおいて、肝臓機能の３つのバイオマーカー（例えば、ＡＬＴ及びＡＳＴ及びビリルビン、又はＡＬＴ及びＡＳＴ及びＡＬＰ）は、患者においてグレード１、グレード２、グレード３又はグレード４のレベルまで上昇させられる場合があり、患者のベースラインバイオマーカーレベルは、それぞれグレード１未満、グレード２未満、グレード３未満又はグレード４未満のレベルであった。

【0062】

いくつかの実施形態では、ソトラシブの合計１日用量は、ＡＬＴ及び／又はＡＳＴのレベルが正常範囲上限（ＵＬＮ）と比較して約３倍より大きいとき、減少される（例えば、９６０ｍｇから４８０ｍｇ、又は４８０ｍｇから２４０ｍｇ）。関連する実施形態では、ＡＬＴ及び／又はＡＳＴの異常なレベルは、正常範囲上限（ＵＬＮ）と比較して約３～約５倍の増大より大きい（すなわち、「グレード２の異常」）。いくつかの実施形態では、患者が異常なベースラインを有する場合、グレード２の異常は、ベースラインと比較して約３倍～約５倍の増大より大きいＡＬＴ及び／又はＡＳＴの異常なレベルである。いくつかの実施形態では、ＡＬＰの異常なレベルは、正常範囲上限（ＵＬＮ）と比較して約２．５～約５倍の増大より大きい（すなわち、「グレード２の異常」）。いくつかの実施形態では、患者が異常なベースラインを有する場合、グレード２の異常は、ベースラインと比較して約２．５～約５倍の増大より大きいＡＬＰの異常なレベルである。いくつかの実施形態では、ビリルビンの異常なレベルは、正常範囲上限（ＵＬＮ）と比較して約１．５～約３倍の増大より大きい（すなわち、「グレード２の異常」）。いくつかの実施形態では、患者が異常なベースラインを有する場合、グレード２の異常は、ベースラインと比較して約１．５倍～約３倍の増大より大きいビリルビンの異常なレベルである。

【0063】

いくつかの実施形態では、ソトラシブの合計１日用量は、ＡＬＴ及び／又はＡＳＴのレベルが正常範囲上限（ＵＬＮ）と比較して約５倍より大きいとき、減少される（例えば、９６０ｍｇから４８０ｍｇ、又は４８０ｍｇから２４０ｍｇ）。いくつかの実施形態では、合計１日用量は、ＡＬＴ、ＡＳＴ、又はＡＬＰのレベルが正常範囲上限（ＵＬＮ）と比較して約５～約２０倍の増大より大きいとき（すなわち、「グレード３の異常」）、減少される。いくつかの実施形態では、患者が異常なベースラインを有する場合、グレード３の異常は、ベースラインと比較して約５倍～約２０倍の増大より大きいＡＬＴ及び／又はＡＳＴの異常なレベルである。いくつかの実施形態では、ＡＬＰの異常なレベルは、正常範囲上限（ＵＬＮ）と比較して約５～約２０倍の増大より大きい（すなわち、「グレード３の異常」）。いくつかの実施形態では、患者が異常なベースラインを有する場合、グレード３の異常は、ベースラインと比較して約５～約２０倍の増大より大きいＡＬＰの異常なレベルである。いくつかの実施形態では、合計１日用量は、ビリルビンのレベルが正常範囲上限（ＵＬＮ）と比較して約３～約１０倍の増大より大きいとき（すなわち、「グレード３の異常」）、減少される。いくつかの実施形態では、患者が異常なベースラインを有する場合、グレード３の異常は、ベースラインと比較して約３倍～約１０倍の増大より大きいビリルビンの異常なレベルである。

【0064】

いくつかの実施形態では、ソトラシブの合計１日用量は、ＡＬＴ及び／又はＡＳＴのレベルが正常範囲上限（ＵＬＮ）と比較して約２０倍より大きいとき（すなわち、「グレード４の異常」）、減少される（例えば、９６０ｍｇから４８０ｍｇ、又は４８０ｍｇから２４０ｍｇ）。いくつかの実施形態では、患者が異常なベースラインを有する場合、グレード４の異常は、ベースラインと比較して約２０倍の増大より大きいＡＬＴ及び／又はＡＳＴの異常なレベルである。いくつかの実施形態では、ＡＬＰの異常なレベルは、正常範囲上限（ＵＬＮ）と比較して約２０倍の増大より大きい（すなわち、「グレード４の異常」）。いくつかの実施形態では、患者が異常なベースラインを有する場合、グレード４の異常は、ベースラインと比較して約２０倍の増大より大きいＡＬＰの異常なレベルである。いくつかの実施形態では、合計１日用量は、ビリルビンのレベルが正常範囲上限（ＵＬＮ）と比較して約１０倍の増大より大きいとき（すなわち、「グレード４の異常」）、減少される。いくつかの実施形態では、患者が異常なベースラインを有する場合、グレード４の異常は、ベースラインと比較して約１０倍の増大より大きいビリルビンの異常なレベルである。

【0065】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法はさらに、患者における肝臓バイオマーカーがグレード１以下（例えば、ベースライン）まで改善されたとき、ソトラシブの合計用量を増加させること（例えば、２４０ｍｇから４８０ｍｇ、又は４８０ｍｇから９６０ｍｇ）を含む。

【0066】

嘔気／嘔吐
いくつかの実施形態では、有害事象は、嘔気又は嘔吐である。いくつかの実施形態では、嘔気／嘔吐は、適切な支持療法（例えば、制吐療法）にもかかわらず存在する。「嘔気」は、本明細書で使用する場合、吐き気を催させる感覚及び／又は嘔吐する衝動によって特徴付けられる障害を指す。

【0067】

嘔気及び嘔吐に関する有害作用グレードは、表３において提供される改訂版共通毒性基準（ＣＴＣ）によって本明細書で定義される。全体として参照により本明細書に組み込まれる、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅによって２０１７年１１月２７日に公開されたＮａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ ｖ５．０（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ）を参照されたい。

【0068】

【表3】

【0069】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、患者が≦グレード１又はベースラインに改善されるまで、≧グレード３の嘔気を有する患者においてソトラシブ投与を保留することを含む。いくつかの実施形態では、患者が≦グレード１又はベースラインに改善されると、方法は、患者にソトラシブの減少された合計１日用量（例えば、２４０ｍｇから４８０ｍｇ、又は４８０ｍｇから９６０ｍｇ）を投与することを含む。

【0070】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、嘔吐が≦グレード１又はベースラインに改善されるまで、≧グレード３の嘔吐を有する患者においてソトラシブ投与を保留することを含む。いくつかの実施形態では、患者が≦グレード１又はベースラインに改善されると、方法は、患者にソトラシブの減少された合計１日用量（例えば、２４０ｍｇから４８０ｍｇ、又は４８０ｍｇから９６０ｍｇ）を投与することを含む。

【0071】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法はさらに、患者における嘔気がグレード１以下（例えば、ベースライン）まで改善されたとき、ソトラシブの合計用量を増加させること（例えば、２４０ｍｇから４８０ｍｇ、又は４８０ｍｇから９６０ｍｇ）を含む。

【0072】

下痢
いくつかの実施形態では、有害事象は、下痢である。いくつかの実施形態では、下痢は、適切な支持療法（例えば、制瀉療法）にもかかわらず存在する。

【0073】

下痢に関する有害作用グレードは、表４において提供される改訂版共通毒性基準（ＣＴＣ）によって本明細書で定義される。全体として参照により本明細書に組み込まれる、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅによって２０１７年１１月２７日に公開されたＮａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ ｖ５．０（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ）を参照されたい。

【0074】

【表4】

【0075】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、患者が≦グレード１又はベースラインに改善されるまで、≧グレード３の下痢を有する患者においてソトラシブ投与を保留することを含む。いくつかの実施形態では、患者が≦グレード１又はベースラインに改善されると、方法は、患者にソトラシブの減少された合計１日用量（例えば、２４０ｍｇから４８０ｍｇ、又は４８０ｍｇから９６０ｍｇ）を投与することを含む。

【0076】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法はさらに、患者における下痢がグレード１以下（例えば、ベースライン）まで改善されたとき、ソトラシブの合計用量を増加させること（例えば、２４０ｍｇから４８０ｍｇ、又は４８０ｍｇから９６０ｍｇ）を含む。

【0077】

間質性肺疾患
いくつかの実施形態では、有害事象は、間質性肺疾患（ＩＬＤ）又は肺炎である。どのグレードレベルでもＩＬＤ又は肺炎が疑われる場合、ソトラシブは保留される。ＩＬＤ又は肺炎が確認され、ＩＬＤ又は肺炎の他の原因が特定されない場合、ソトラシブは恒久的に中止される。

【0078】

ソトラシブ併用療法に対する奏効
本明細書で開示される方法においてソトラシブが投与された患者に関する奏効率又は結果は、患者が好適な期間でソトラシブを投与された後にいくつかの方法で測定され得る。様々な実施形態では、患者は、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも５ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも７ヶ月、少なくとも８ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも１０ヶ月、少なくとも１１ヶ月、少なくとも１２ヶ月、少なくとも１５ヶ月、少なくとも１８ヶ月、少なくとも２１ヶ月、又は少なくとも２３ヶ月間、例えば、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、１５ヶ月、１８ヶ月、２１ヶ月、又は２４ヶ月間ソトラシブを投与される。様々な実施形態では、患者は、少なくとも１ヶ月間ソトラシブを投与される。様々な実施形態では、患者は、少なくとも３ヶ月間ソトラシブを投与される。様々な実施形態では、患者は、少なくとも６ヶ月間ソトラシブを投与される。

【0079】

患者は、固形がんの反応評価基準（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ（ＲＥＣＩＳＴ））１．１プロトコル（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ、ｅｔ ａｌ．，２００９）によって決定される少なくとも安定な疾患（ＳＤ）によって測定されるとおり、ソトラシブ併用療法に奏効することができる。少なくとも安定な疾患は、安定な疾患であるか、部分奏効（ＰＲ）を示したか又は完全奏効（ＣＲ）を示したものである（すなわち、「少なくともＳＤ」＝ＳＤ＋ＰＲ＋ＣＲ、疾患制御と称される場合が多い）。様々な実施形態では、安定な疾患は、部分奏効（ＰＲ）の認定を受けるのに十分な縮小も進行性疾患（ＰＤ）の認定を受けるのに十分な拡大もない。様々な実施形態では、患者は、少なくとも部分奏効を示す（すなわち、「少なくともＰＲ」＝ＰＲ＋ＣＲ、客観的奏効と称される場合が多い）。

【0080】

奏効は、腫瘍サイズの縮小、腫瘍増殖の抑制又は低減、標的又は腫瘍病変の減少、無増悪期間の遅延、新規の腫瘍又は病変がないこと、新規の腫瘍形成の減少、生存又は無増悪生存期間（ＰＦＳ）の増加、及び転移がないことのうちの１つ以上によって測定され得る。様々な実施形態では、患者の疾患の進行は、腫瘍サイズ、腫瘍病変、又は新規の腫瘍若しくは病変の形成を測定することによって、コンピューター断層撮影（ＣＴ）スキャン、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）スキャン、核磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）スキャン、Ｘ線、超音波、又はそのいくつかの組み合わせを使用して患者を評価することによって評価され得る。

【0081】

無増悪生存期間（ＰＦＳ）は、ＲＥＣＩＳＴ １．１プロトコルに記載されるとおりに評価され得る。様々な実施形態では、患者は、少なくとも１ヶ月のＰＦＳを示す。様々な実施形態では、患者は、少なくとも３ヶ月のＰＦＳを示す。いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも６ヶ月のＰＦＳを示す。

【0082】

奏効を評価するための追加の手段は、下の実施例において詳細に記載され、一般に本明細書で開示される方法に適用され得る。

【0083】

ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ癌
いずれの特定の理論にも縛られることを望むものではないが、以下が注目される：ソトラシブは、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃを特異的且つ不可逆的に阻害する小分子である（Ｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０２０）。Ｈｏｎｇらは、「［ｐ］再臨床試験は、［ソトラシブ］が、ＫＲＡＳの重要な下流エフェクターである細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）のほぼ全ての検出可能なリン酸化を阻害し、ＫＲＡＳ ｐ．Ｇ１２Ｃ腫瘍を有するマウスにおいて永続的な完全な腫瘍退縮をもたらすことを示した」と報告している（同書、またＣａｎｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１９、及びＬａｎｍａｎ ｅｔ ａｌ．，２０２０も参照のこと）。

【0084】

ソトラシブは、非小細胞肺癌を有する５９名の患者、結腸直腸癌を有する４２名の患者、及びその他の腫瘍型を有する２８名の患者を含む腫瘍組織に対する局所分子検査によって同定された、組織学的に確認されたＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を含む局所進行性又は転移性の癌を有する１２９名の患者による第１相用量漸増及び拡大試験で評価された（Ｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０２０、１２０８～１２０９頁）。Ｈｏｎｇらは、非小細胞肺癌について８８．１％、結腸直腸癌について７３．８％及び他の腫瘍型について７５．０％の病勢コントロール率（９５％ＣＩ）を報告している（Ｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０２０，ａｔ ｐａｇｅ １２１３，Ｔａｂｌｅ ３）。Ｈｏｎｇらによって報告された安定な疾患（ＳＤ）又は部分奏効（ＰＲ）のいずれかを示す癌型は、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、虫垂癌、子宮内膜癌、原発不明癌、膨大部癌、胃癌、小腸癌、副鼻腔癌、胆管癌又は黒色腫であった（Ｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０２０，１２１２頁（図Ａ）、並びに付録（５９頁（図Ｓ５）及び６３頁（図Ｓ６））。

【0085】

ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異は、下の表に示される改変頻度で発生する（Ｃｅｒａｍｉ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｇａｏ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。例えば、表は、非小細胞肺癌を有する患者の１１．６％が、１つ以上の細胞がＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異タンパク質を発現する癌を有することを示す。したがって、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃに特異的且つ不可逆的に結合するソトラシブは、下の表５において列挙される癌を含むが、これらに限定されない癌を有する患者の治療に有用である。

【0086】

【表5】

【0087】

様々な実施形態では、癌は、固形腫瘍である。様々な実施形態では、癌は、非小細胞肺癌、小腸癌、虫垂癌、結腸直腸癌、原発不明癌、子宮内膜癌、混合性癌型、膵臓癌、肝胆道癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、胚細胞癌、卵巣癌、消化管神経内分泌癌、膀胱癌、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、頭頸部癌、食道胃癌、軟部組織肉腫、中皮腫、甲状腺癌、白血病、又は黒色腫である。いくつかの実施形態では、癌は、小腸癌、虫垂癌、子宮内膜癌、肝胆道癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、生殖細胞腫瘍、卵巣癌、胃腸管神経内分泌腫瘍、膀胱癌、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、頭頸部癌、食道胃癌、軟部組織肉腫、中皮腫、甲状腺癌、白血病、又は黒色腫である。様々な実施形態では、癌は、非小細胞肺癌であり、いくつかの特定の実施形態では、転移性又は局所進行性の非小細胞肺癌である。様々な実施形態では、癌は、結腸直腸癌である。いくつかの実施形態では、癌は、膵臓癌である。

【0088】

ＫＲＡＳ、ＳＴＫ１１、ＫＥＡＰ１、ＥＧＦＲ、ＡＬＫ、及び／又はＲＯＳ１変異状態を検出する方法
本明細書に記載されるとおりの癌におけるＧ１２Ｃ、ＳＴＫ１１、ＫＥＡＰ１、ＥＧＦＲ、ＡＬＫ及び／又はＲＯＳ１変異の存在又は欠如は、当技術分野で知られる方法を使用して決定され得る。腫瘍又は癌が変異を含むかどうかの決定は、例えば、タンパク質をコードするヌクレオチド配列を評価することにより、タンパク質のアミノ酸配列を評価することにより、若しくは推定上の変異体タンパク質の特徴を評価することにより又は当技術分野で知られる任意の他の好適な方法により行われ得る。野生型ヒトＫＲＡＳ（Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＢＣ０１０５０２に記載されるヌクレオチド配列；Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＧＣ０９５９４に記載されるアミノ酸配列）、ＳＴＫ１１（遺伝子ＩＤ：６７９４；ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｇｅｎｅ／６７９４で利用可能；２０２０年１月にアクセスされた）、ＫＥＡＰ１（遺伝子ＩＤ：９８１７；ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｇｅｎｅ／９８１７で利用可能；２０２０年１月にアクセスされた）、ＥＧＦＲ（遺伝子ＩＤ：１９５６；ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｇｅｎｅ／１９５６で利用可能；２０２１年３月にアクセスされた）、ＡＬＫ（遺伝子ＩＤ：２３８；ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｇｅｎｅ／２３８で利用可能；２０２１年３月にアクセスされた）、及びＲＯＳ１（遺伝子ＩＤ：６０９８；ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｇｅｎｅ／６０９８で利用可能；２０２１年３月にアクセスされた）のヌクレオチド及びタンパク質配列の配列は、当技術分野で知られている。

【0089】

変異を検出するための方法としては、ポリメラーゼ連鎖反応－制限酵素断片長多型（ＰＣＲ－ＲＦＬＰ）アッセイ、ポリメラーゼ連鎖反応－一本鎖ＤＮＡ高次構造多型（ＰＣＲ－ＳＳＣＰ）アッセイ、リアルタイムＰＣＲアッセイ、ＰＣＲシークエンシング、変異体アレル特異的ＰＣＲ増幅（ＭＡＳＡ）アッセイ、ダイレクトシークエンシング及び／又は次世代シークエンシング、プライマー伸長反応、電気泳動、オリゴヌクレオチド連結アッセイ、ハイブリダイゼーションアッセイ、ＴａｑＭａｎアッセイ、ＳＮＰ遺伝子型決定アッセイ、高分解能融解アッセイ並びにマイクロアレイ分析が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、試料は、リアルタイムＰＣＲによってＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異などの変異について評価される。リアルタイムＰＣＲでは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異などの特定の変異に特異的な蛍光プローブが使用される。変異が存在すると、プローブが結合し、蛍光が検出される。いくつかの実施形態では、変異は、遺伝子における特定の領域の直接的な配列決定方法を使用して同定される。この手法は、配列決定された領域において起こり得る変異を全て同定する。いくつかの実施形態では、ゲル電気泳動、キャピラリー電気泳動、サイズ排除クロマトグラフィー、シークエンシング、及び／又はアレイを使用して、挿入変異の存在又は欠如を検出することができる。いくつかの実施形態では、方法としては、変異体タンパク質に特異的な結合剤（例えば、抗体）、タンパク質の電気泳動及びウエスタンブロッティング、並びに直接的なペプチドシークエンシングを使用する変異体の検出が挙げられるが、これらに限定されない。

【0090】

いくつかの実施形態では、マルチプレックスＰＣＲ系シークエンシングが変異検出のために使用され、１種以上の遺伝的バイオマーカーの検出の感受性の改善を提供するいくつかのアンプリコンを含み得る。例えば、マルチプレックスＰＣＲ系シークエンシングは、約６０個のアンプリコン（例えば、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、又は７０個のアンプリコン）を含み得る。いくつかの実施形態では、マルチプレックスＰＣＲ系シークエンシングは、６１個のアンプリコンを含み得る。マルチプレックスＰＣＲ系シークエンシングを使用して生成されるアンプリコンは、約１５ｂｐ～約１０００ｂｐ（例えば、約２５ｂｐ～約１０００ｂｐ、約３５ｂｐ～約１０００ｂｐ、約５０ｂｐ～約１０００ｂｐ、約１００ｂｐ～約１０００ｂｐ、約２５０ｂｐ～約１０００ｂｐ、約５００ｂｐ～約１０００ｂｐ、約７５０ｂｐ～約１０００ｂｐ、約１５ｂｐ～約７５０ｂｐ、約１５ｂｐ～約５００ｂｐ、約１５ｂｐ～約３００ｂｐ、約１５ｂｐ～約２００ｂｐ、約１５ｂｐ～約１００ｂｐ、約１５ｂｐ～約８０ｂｐ、約１５ｂｐ～約７５ｂｐ、約１５ｂｐ～約５０ｂｐ、約１５ｂｐ～約４０ｂｐ、約１５ｂｐ～約３０ｂｐ、約１５ｂｐ～約２０ｂｐ、約２０ｂｐ～約１００ｂｐ、約２５ｂｐ～約５０ｂｐ、又は約３０ｂｐ～約４０ｂｐ）の長さを有する核酸を含み得る。例えば、マルチプレックスＰＣＲ系シークエンシングを使用して生成されるアンプリコンは、約３３ｂｐの長さを有する核酸を含み得る。

【0091】

いくつかの実施形態では、患者から得られる試料中に存在する１つ以上の変異の存在は、シークエンシング技術（例えば、次世代シークエンシング技術）を使用して検出される。様々なシークエンシング技術が当技術分野で知られている。例えば、セルフリーＤＮＡ中の循環腫瘍ＤＮＡの検出及び特徴付けのための方法は他で記載され得る（例えば、Ｈａｂｅｒ ａｎｄ Ｖｅｌｃｕｌｅｓｃｕ，２０１４を参照のこと）。そのような手法の非限定的な例としては、ＳａｆｅＳｅｑｓ（例えば、Ｋｉｎｄｅ ｅｔ ａｌ．，２０１１を参照のこと）、ＯｎＴａｒｇｅｔ（例えば、Ｆｏｒｓｈｅｗ ｅｔ ａｌ．，２０１２を参照のこと）、及びＴａｍＳｅｑ（例えば、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２を参照のこと）が挙げられる。

【0092】

いくつかの実施形態では、患者から得られる試料中に存在する１つ以上の変異の存在は、変異検出に関して高度に感受性であることが知られる方法であるドロップレットデジタルＰＣＲ（ｄｄＰＣＲ）を使用して検出される。いくつかの実施形態では、患者から得られる試料中に存在する１つ以上の変異の存在は、鎖伸長終結技術、ショットガン技術、合成によるシークエンシング方法、微少流体技術を利用する方法、他の捕捉技術、又は試料中の少量のＤＮＡ（例えば、セルフリーＤＮＡ試料中のｃｔＤＮＡ）の検出に有用な当技術分野で知られる他のシークエンシング技術を含むが、これらに限定されない他のシークエンシング技術を使用して検出される。

【0093】

いくつかの実施形態では、患者から得られる試料中に存在する１つ以上の変異の存在は、アレイに基づく方法を使用して検出される。例えば、セルフリーＤＮＡ中で遺伝子改変（例えば、１つ以上の遺伝子改変）を検出する工程は、ＤＮＡマイクロアレイを使用して実施される。いくつかの実施形態では、ＤＮＡマイクロアレイは、複数の癌細胞変異のうちの１つ以上を検出することができる。いくつかの実施形態では、セルフリーＤＮＡは、遺伝子改変を検出する前に増幅される。本明細書に記載される方法のいずれかにおいて使用され得るアレイに基づく方法の非限定的な例としては、相補的ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）マイクロアレイ（例えば、Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．２０１２；Ｌａｅｒｅ ｅｔ ａｌ．２００９；Ｍａｃｋａｙ ｅｔ ａｌ．２００３；Ａｌｉｚａｄｅｈ ｅｔ ａｌ．１９９６を参照のこと）、オリゴヌクレオチドマイクロアレイ（例えば、Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．２００６；Ｌｏｄｅｓ ｅｔ ａｌ．２００９を参照のこと）、細菌人工染色体（ＢＡＣ）クローンチップ（例えば、Ｃｈｕｎｇ ｅｔ ａｌ．２００４；Ｔｈｏｍａｓ ｅｔ ａｌ．２００５を参照のこと）、一塩基多型（ＳＮＰ）マイクロアレイ（例えば、Ｍａｏ ｅｔ ａｌ．２００７；Ｊａｓｍｉｎｅ ｅｔ ａｌ．２０１２を参照のこと）、マイクロアレイに基づく比較ゲノムハイブリダイゼーションアレイ（アレイ－ＣＧＨ）（例えば、Ｂｅｅｒｓ ａｎｄ Ｎｅｄｅｒｌｏｆ， ２００６；Ｐｉｎｋｅｌ ｅｔ ａｌ．２００５；Ｍｉｃｈｅｌｓ ｅｔ ａｌ．２００７を参照のこと）、分子反転プローブ（ＭＩＰ）アッセイ（例えば、Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．２０１２；Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．２０１０を参照のこと）が挙げられる。いくつかの実施形態では、ｃＤＮＡマイクロアレイは、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘマイクロアレイ（例えば、Ｉｒｉｚａｒｒｙ ２００３；Ｄａｌｍａ－Ｗｅｉｓｚｈａｕｓｚ ｅｔ ａｌ．２００６を参照のこと）、ＮｉｍｂｌｅＧｅｎマイクロアレイ（例えば、Ｗｅｉ ｅｔ ａｌ．２００８；Ａｌｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．２００７を参照のこと）、Ａｇｉｌｅｎｔマイクロアレイ（例えば、Ｈｕｇｈｅｓ ｅｔ ａｌ．２００１を参照のこと）、又はＢｅａｄＡｒｒａｙアレイ（例えば、Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．２０１７を参照のこと）である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドマイクロアレイは、ＤＮＡタイリングアレイ（例えば、Ｍｏｃｋｌｅｒ ａｎｄ Ｅｃｋｅｒ，２００５；Ｂｅｒｔｏｎｅ ｅｔ ａｌ．２００６を参照のこと）である。他の好適なアレイに基づく方法は、当技術分野で知られている。

【0094】

腫瘍又は癌が変異を含むかどうかを決定するための方法は、様々な試料を使用することができる。いくつかの実施形態では、試料は、腫瘍又は癌を有する患者から採取される。いくつかの実施形態では、試料は、新鮮な腫瘍／癌試料である。いくつかの実施形態では、試料は、冷凍された腫瘍／癌試料である。いくつかの実施形態では、試料は、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）試料である。いくつかの実施形態では、試料は、循環セルフリーＤＮＡ及び／又は循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）試料である。いくつかの実施形態では、試料は、細胞溶解物に処理される。いくつかの実施形態では、試料は、ＤＮＡ又はＲＮＡに処理される。ある特定の実施形態では、試料は、切除、コア針生検（ＣＮＢ）、穿刺吸引（ＦＮＡ）、尿の回収、又は毛包の回収によって得られる。いくつかの実施形態では、全血又は脳脊髄液を使用する液体細胞診を使用して、変異状態を評価してもよい。

【0095】

様々な実施形態では、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）などの規制当局によって承認された試験を使用して、患者が、変異、例えば、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異癌を有するかどうか、又はそのような患者から得られる腫瘍又は組織試料が変異を有する細胞を含有するかどうかを決定する。いくつかの実施形態では、使用されるＫＲＡＳ変異に関する試験は、ｔｈｅｒａｓｃｒｅｅｎ（登録商標）ＫＲＡＳ ＲＧＱ ＰＣＲキット（Ｑｉａｇｅｎ）である。ｔｈｅｒａｓｃｒｅｅｎ（登録商標）ＫＲＡＳ ＲＧＱ ＰＣＲキットは、Ｒｏｔｏｒ－Ｇｅｎｅ Ｑ ＭＤｘ ５ｐｌｅｘ ＨＲＭ機器を使用するヒトＫＲＡＳ癌遺伝子のコドン１２及び１３の７種の体細胞変異（Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、及びＧ１３Ｄ）の検出のためのリアルタイム定量ＰＣＲアッセイである。キットは、切除、ＣＮＢ又はＦＮＡによって得られるＮＳＣＬＣ又はＣＲＣのＦＦＰＥ試料から抽出されたＤＮＡとの使用が意図される。ＳＴＫ１１、ＫＥＡＰ１、ＥＧＦＲ、ＡＬＫ及び／又はＲＯＳ１に関する変異試験は、２４種の遺伝子を含む（ＮＳＣＬＣにおいて治療につながるものを含む）Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｃｔＤｘ Ｌｕｎｇ（商標）アッセイなどの市販の試験により実行され得る。組織試料は、Ｔｅｍｐｕｓ ｘＴ ６４８パネルを使用して試験され得る。

【0096】

いくつかの実施形態では、癌は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有すると同定されている。いくつかの実施形態では、癌は、ＳＴＫ１１の変異、例えば、機能喪失変異を有すると同定されている。いくつかの実施形態では、癌は、ＫＥＡＰ１の変異、例えば、機能喪失変異を有すると同定されている。いくつかの実施形態では、癌は、野生型ＳＴＫ１１を有すると同定されている。いくつかの実施形態では、癌は、野生型ＫＥＡＰ１を有すると同定されている。

【0097】

様々な実施形態では、癌は、ＳＴＫ１１の機能喪失変異及び野生型ＫＥＡＰ１を有すると同定されている。いくつかの実施形態では、癌は、ＳＴＫ１１の機能喪失変異及びＫＥＡＰ１の機能喪失変異を有すると同定されている。いくつかの実施形態では、癌は、ＳＴＫ１１の野生型及びＫＥＡＰ１の野生型を有すると同定されている。いくつかの実施形態では、癌は、ＳＴＫ１１の野生型及びＫＥＡＰ１の機能喪失変異を有すると同定されている。

【0098】

用語「機能喪失変異」は、本明細書で使用する場合、もはや野生型活性を示さない（例えば、低減したか又は消失した野生型生物活性又は酵素活性）変異体タンパク質の発現をもたらすか、もはや野生型活性を示さないタンパク質の断片のみの発現をもたらすか、又は野生型タンパク質の発現をもたらさない変異（例えば、置換、欠失、短縮化又はフレームシフト変異）を指す。例えば、細胞においてＳＴＫ１１遺伝子に影響を及ぼす機能喪失変異は、ＳＴＫ１１タンパク質の発現の減少、ＳＴＫ１１タンパク質の断片のみの発現、又は癌性細胞において減少した酵素活性を示すか又は酵素活性を示さない（例えば、セリン／スレオニンキナーゼ酵素活性がない）ＳＴＫ１１タンパク質の発現をもたらし得る。同様に、細胞においてＫＥＡＰ１遺伝子に影響を及ぼす機能喪失変異は、ＫＥＡＰ１タンパク質の発現の減少、ＫＥＡＰ１タンパク質の断片のみの発現、又は細胞において減少した活性を示すか又は活性を示さない（例えば、赤血球系転写因子２関連転写因子２（ＮＲＦ２）と相互作用するか又はそれを活性化することができない）ＫＥＡＰ１タンパク質の発現をもたらし得る。

【0099】

ＰＤ－Ｌ１タンパク質発現を検出する方法
ＰＤ－Ｌ１発現は、当技術分野で知られる方法によって決定され得る。例えば、ＰＤ－Ｌ１発現は、ペムブロリズマブによる治療に関するコンパニオン試験としてＤａｋｏ及びＭｅｒｃｋによって開発されたＦＤＡに承認されたインビトロ診断用の免疫組織化学（ＩＨＣ）試験であるＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ２２Ｃ３ ｐｈａｒｍＤｘを使用して検出され得る。これは、ヒト非小細胞肺癌組織などのＦＦＰＥ試料においてＰＤ－Ｌ１を検出するためのモノクローナルマウス抗ＰＤ－Ｌ１、クローン２２Ｃ３ ＰＤ－Ｌ１及び自動染色装置Ｌｉｎ ４８上でのＥｎＶｉｓｉｏｎ ＦＬＥＸ可視化システムを使用する定量アッセイである。発現レベルは、腫瘍比率スコア（ＴＰＳ）を使用して測定することができ、任意の強度で部分的な又は完全な膜染色を示す生存腫瘍細胞のパーセンテージを測定する。染色は、０％から１００％でＰＤ－Ｌ１発現を示すことができる。

【0100】

ＰＤ－Ｌ１発現はまた、ニボルマブによる治療に関するコンパニオン試験としてＤａｋｏ及びＢｒｉｓｔｏｌ－Ｍｅｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂによって開発されたＦＤＡに承認されたインビトロ診断用の免疫組織化学（ＩＨＣ）試験であるＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ２８－８ ｐｈａｒｍＤｘを使用して検出され得る。この定量アッセイは、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）ヒト癌組織においてＰＤ－Ｌ１を検出するためのモノクローナルウサギ抗ＰＤ－Ｌ１、クローン２８－８及び自動染色装置Ｌｉｎ ４８上でのＥｎＶｉｓｉｏｎ ＦＬＥＸ可視化システムを使用する。

【0101】

ＰＤ－Ｌ１検出のための他の市販の試験としては、モノクローナルウサギ抗ＰＤ－Ｌ１、クローンＳＰ２６３を利用するＶｅｎｔａｎａ ＳＰ２６３アッセイ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａと共同でＶｅｎｔａｎａによって開発された）及びウサギモノクローナル抗ＰＤ－Ｌ１クローンＳＰ１４２を使用するＶｅｎｔａｎａ ＳＰ１４２アッセイ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅと共同でＶｅｎｔａｎａによって開発された）が挙げられる。

【0102】

いくつかの実施形態では、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）などの規制当局によって承認された試験を使用して、本明細書で開示されるとおりの癌のＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳを決定する。様々な実施形態では、ＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳは、免疫組織化学（ＩＨＣ）試験を使用して決定される。いくつかの実施形態では、ＩＨＣ試験は、ＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ２２Ｃ３ ｐｈａｒｍＤｘ試験である。様々な実施形態では、ＩＨＣ試験は、例えば、切除、ＣＮＢ、又はＦＮＡによって得られた試料を用いて実行した。

【0103】

様々な実施形態では、患者は、１００％、９５％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、又は１％未満のＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳを有する。様々な実施形態では、患者は、５０％未満又は１％未満のＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳを有する。様々な実施形態では、患者は、９５％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、又は１％以上のＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳを有する。様々な実施形態では、患者は、１００％、９５％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、又は１％以下のＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳを有する。様々な実施形態では、患者は、５０％以下、又は１％以下のＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳを有する。様々な実施形態では、患者は、９５％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、又は１％を超えるＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳを有する。様々な実施形態では、患者は、前述の実施形態において引用される値のいずれかによって制限される範囲のＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳスコアを有する。例えば、患者は、５０％未満且つ１％以上、５０％以下且つ１％超、５０％以下且つ１％以上又は５０％未満且つ１％超の範囲のＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳスコアを有する。

【0104】

様々な実施形態では、患者は、５０％未満且つ１％以上の範囲のＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳスコアを有する。いくつかの実施形態では、患者は、０％以上且つ１％未満の範囲のＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳスコアを有する。いくつかの実施形態では、患者は、５０％超且つ１００％以下の範囲のＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳスコアを有する。いくつかの実施形態では、患者は、１％未満のＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳスコアを有する。いくつかの実施形態では、患者は、１～４９％のＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳスコアを有する。いくつかの実施形態では、患者は、５０％以上（すなわち、５０％～１００％）のＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳスコアを有する。

【0105】

実施形態
１．患者においてＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を含む癌を治療する方法であって、癌を治療するのに有効な量のソトラシブ及び抗上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）抗体を患者に投与することを含む方法。
２．毎日９６０ｍｇのソトラシブを患者に投与することを含む、実施形態１の方法。
３．毎日７２０ｍｇのソトラシブを患者に投与することを含む、実施形態１の方法。
４．毎日４８０ｍｇのソトラシブを患者に投与することを含む、実施形態１の方法。
５．毎日２４０ｍｇのソトラシブを患者に投与することを含む、実施形態１の方法。
６．ソトラシブを１日１回患者に投与することを含む、実施形態１～５のいずれか１つの方法。
７．ソトラシブを１日２回患者に投与することを含む、実施形態１～５のいずれか１つの方法。
８．抗上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）抗体を２週間毎に患者に投与することを含む、実施形態１～５のいずれか１つの方法。
９．抗ＥＧＦＲ抗体が、配列番号１の重鎖ＨＣＤＲ１、配列番号２のＨＣＤＲ２、配列番号３のＨＣＤＲ３、配列番号６の軽鎖ＬＣＤＲ１、配列番号７のＬＣＤＲ２、及び配列番号８のＬＣＤＲ３を含む、実施形態８の方法。
１０．抗ＥＧＦＲ抗体が、配列番号４の重鎖可変領域配列及び配列番号９の軽鎖可変領域を含む、実施形態９の方法。
１１．抗ＥＧＦＲ抗体が、配列番号５の重鎖配列及び配列番号１０の軽鎖配列を含む、実施形態１０の方法。
１２．抗ＥＧＦＲ抗体が、パニツムマブである、実施形態８の方法。
１３．６ｍｇ／ｋｇのパニツムマブを患者に投与することを含む、実施形態１～１２のいずれか１つの方法。
１４．３ｍｇ／ｋｇのパニツムマブを患者に投与することを含む、実施形態１～１２のいずれか１つの方法。
１５．（ａ）毎日９６０ｍｇのソトラシブ；及び
（ｂ）２週間毎にＩＶ投与による６ｍｇ／ｋｇのパニツムマブ
を患者に投与することを含む、実施形態１～１２のいずれか１つの方法。
１６．（ａ）毎日７２０ｍｇのソトラシブ；及び
（ｂ）２週間毎にＩＶ投与による６ｍｇ／ｋｇのパニツムマブ
を患者に投与することを含む、実施形態１～１２のいずれか１つの方法。
１７．（ａ）毎日４８０ｍｇのソトラシブ；及び
（ｂ）２週間毎にＩＶ投与による６ｍｇ／ｋｇのパニツムマブ
を患者に投与することを含む、実施形態１～１２のいずれか１つの方法。
１８．（ａ）毎日９６０ｍｇのソトラシブ；及び
（ｂ）２週間毎にＩＶ投与による３ｍｇ／ｋｇのパニツムマブ
を患者に投与することを含む、実施形態１～１２のいずれか１つの方法。
１９．イリノテカン、５－ＦＵ、及びロイコボリンを患者に投与することをさらに含む、実施形態１～１８のいずれか１つの方法。
２０．ＩＶ投与により４００ｍｇ／ｍ^２のロイコボリンを患者に投与することを含む、実施形態１９の方法。
２１．イリノテカン、５－ＦＵ、及びレボロイコボリンを患者に投与することをさらに含む、実施形態１～１８のいずれか１つの方法。
２２．ＩＶ投与により２００ｍｇ／ｍ^２のレボロイコボリンを患者に投与することを含む、実施形態２１の方法。
２３．ＩＶ投与により１８０ｍｇ／ｍ^２のイリノテカンを患者に投与することを含む、実施形態１～２２のいずれか１つの方法。
２４．ＩＶ投与により４００ｍｇ／ｍ^２の５－ＦＵを患者に投与することを含む、実施形態１～２２のいずれか１つの方法。
２５．ＩＶ投与により、１８０ｍｇ／ｍ^２のイリノテカン、４００ｍｇ／ｍ^２のロイコボリン、及び４００ｍｇ／ｍ^２の５－ＦＵを、ＩＶボーラスで２週間毎に患者に投与すること、並びに２４００ｍｇ／ｍ^２の５－ＦＵを、ＩＶ持続注入で４６～４８時間かけて患者に投与することを含む、実施形態１～２０、及び２３～２４のいずれか１つの方法。
２６．ＩＶ投与により、１８０ｍｇ／ｍ^２のイリノテカン、２００ｍｇ／ｍ^２のレボロイコボリン、及び４００ｍｇ／ｍ^２の５－ＦＵのＩＶボーラス並びに２４００ｍｇ／ｍ^２の５－ＦＵの４６～４８時間にわたるＩＶ持続注入を、２週間毎に患者に投与することを含む、実施形態１～１８、及び２１～２４のいずれか１つの方法。
２７．イリノテカン及び５－ＦＵを患者に投与することをさらに含む、実施形態１～１８のいずれか１つの方法。
２８．ＩＶ投与により１８０ｍｇ／ｍ^２のイリノテカンを患者に投与することを含む、実施形態２７の方法。
２９．ＩＶ投与により１５０ｍｇ／ｍ^２のイリノテカンを患者に投与することを含む、実施形態２７の方法。
３０．ＩＶ投与により、１８０ｍｇ／ｍ^２のイリノテカン、及び４００ｍｇ／ｍ^２の５－ＦＵのＩＶボーラス並びに２４００ｍｇ／ｍ^２の５－ＦＵの４６～４８時間にわたるＩＶ持続注入を、２週間毎に患者に投与することを含む、実施形態１～１８及び２８のいずれか１つの方法。
３１．ＩＶ投与により、１５０ｍｇ／ｍ^２のイリノテカン、及び４００ｍｇ／ｍ^２の５－ＦＵのＩＶボーラス並びに２４００ｍｇ／ｍ^２の５－ＦＵの４６～４８時間にわたるＩＶ持続注入を、２週間毎に患者に投与することを含む、実施形態１～１８及び２７のいずれか１つの方法。
３２．癌が、固形腫瘍である、実施形態１～３１のいずれか１つの方法。
３３．癌が、小腸癌、虫垂癌、子宮内膜癌、肝胆道癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、生殖細胞腫瘍、卵巣癌、胃腸管神経内分泌腫瘍、膀胱癌、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、頭頸部癌、食道胃癌、軟部組織肉腫、中皮腫、甲状腺癌、白血病、又は黒色腫である、実施形態１～３２のいずれか１つの方法。
３４．癌が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）又は結腸直腸癌（ＣＲＣ）である、実施形態１～３３のいずれか１つの方法。
３５．癌が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、実施形態１～３３のいずれか１つの方法。
３６．癌が、転移性膵臓癌である、実施形態１～３３のいずれか１つの方法。
３７．患者が、少なくとも１つの他の全身癌療法を以前に受けている、実施形態１～３６のいずれか１つの方法。
３８．少なくとも１つの全身癌療法が、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤による療法、抗ＰＤ－１療法、抗ＰＤ－Ｌ１療法、及びプラチナ系化学療法から選択される、実施形態３７の方法。
３９．少なくとも１つの全身癌療法が、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤による療法ではない、実施形態３７の方法。
４０．癌が、結腸直腸癌（ＣＲＣ）である、実施形態１～３９のいずれか１つの方法。
４１．患者が、フルオロピリミジン、オキサリプラチン、イリノテカン、及び抗血管新生薬による療法を以前に受けている、実施形態１～３４及び３９のいずれか１つの方法。
４２．患者が、チェックポイント阻害剤による治療を以前に受けている、実施形態４０又は４１の方法。
４３．患者が、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤による療法に対して抵抗性である、実施形態１～３４及び４０～４２のいずれか１つの方法。
４４．患者が、転移性疾患について少なくとも１つの他の療法を以前に受けている、実施形態１～３４、３６、及び４０～４３のいずれか１つの方法。
４５．患者が、転移性疾患について１つの他の療法を以前に受けている、実施形態１～３４、３６、及び４０～４３のいずれか１つの方法。
４６．患者が、転移性疾患について以前の療法を受けていない、実施形態１～３４及び４０のいずれか１つの方法。
４７．患者が、非脳腫瘍からの活動性脳転移又は軟髄膜疾患を有しない、実施形態１～４６のいずれか１つの方法。
４８．患者が、治療開始の６ヶ月前に心筋梗塞を有しなかった、実施形態１～４７のいずれか１つの方法。
４９．患者が、ＲＥＣＩＳＴ １．１プロトコルによって測定されるとおり、ソトラシブ及びパニツムマブ療法の１、３、又は６ヶ月後に少なくとも安定な疾患（ＳＤ）を示す、実施形態１～４８のいずれか１つの方法。
５０．患者が、ＲＥＣＩＳＴ １．１プロトコルによって測定されるとおり、ソトラシブ及びパニツムマブ療法の１、３、又は６ヶ月後に少なくとも部分奏効（ＰＲ）を示す、実施形態１～４９のいずれか１つの方法。
５１．患者が、少なくとも３ヶ月間の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を示す、実施形態１～５０のいずれか１つの方法。
５２．患者が、Ａ型肝炎感染、Ｂ型肝炎感染、又はＣ型肝炎感染に罹患していない、実施形態１～５１のいずれか１つの方法。
５３．患者が、間質性肺炎又は肺線維症に罹患していない、実施形態１～５２のいずれか１つの方法。
５４．患者が、制酸薬による治療をさらに必要とする、実施形態１～５３のいずれか１つの方法。
５５．制酸薬が、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）、Ｈ２受容体アンタゴニスト（Ｈ２ＲＡ）、又は局所作用制酸剤である、実施形態５４の方法。
５６．制酸薬が、局所作用制酸剤であり、ソトラシブが、局所作用制酸剤の約４時間前又は約１０時間後に投与される、実施形態５４又は実施形態５５の方法。
５７．局所作用制酸剤が、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、水酸化アルミニウム、又は水酸化マグネシウムである、実施形態５５又は実施形態５６の方法。
５８．患者が、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）又はＨ２受容体アンタゴニスト（Ｈ２ＲＡ）による治療をさらに必要とする、実施形態１～５７のいずれか１つの方法。
５９．患者が、ソトラシブと組み合わせてＰＰＩ又はＨ２ＲＡを投与されない、実施形態５８の方法。
６０．ＰＰＩが、オメプラゾール、パントプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、又はデクスランソプラゾールである、実施形態５５、５８又は５９のいずれか１つの方法。
６１．Ｈ２ＲＡが、ファモチジン、ラニチジン、シメチジン、ニザチジン、ロキサチジン、又はラフチジンである、実施形態５５、５８又は５９のいずれか１つの方法。
６２．患者が、ＣＹＰ３Ａ４誘導剤による治療をさらに必要とする、実施形態１～６１のいずれか１つの方法。
６３．患者が、ソトラシブと組み合わせてＣＹＰ３Ａ４誘導剤を投与されない、実施形態６２の方法。
６４．ＣＹＰ３Ａ４誘導剤が、バルビツレート、ブリガチニブ、カルバマゼピン、クロバザム、ダブラフェニブ、エファビレンツ、エラゴリクス、エンザルタミド、エスリカルバゼピン、グルココルチコイド、レテルモビル、ロルラチニブ、モダフィニル、ネビラピン、オリタバンシン、オクスカルバゼピン、ペランパネル、フェノバルビタール、フェニトイン、ピオグリタゾン、リファブチン、リファンピン、テロトリスタット、及びトログリタゾンである、実施形態６２又は６３の方法である。
６５．患者が、ソトラシブと組み合わせて強力なＣＹＰ３Ａ４誘導剤を投与されない、実施形態６２又は実施形態６３の方法。
６６．強力なＣＹＰ３Ａ４誘導剤が、フェニトイン又はリファンピンである、実施形態６５の方法。
６７．患者が、ＣＹＰ３Ａ４基質による治療をさらに必要とする、実施形態１～６６のいずれか１つの方法。
６８．患者が、ソトラシブと組み合わせてＣＹＰ３Ａ４基質を投与されない、実施形態６７の方法。
６９．ＣＹＰ３Ａ４基質が、アベマシクリブ、アビラテロン、アカラブルチニブ、アレクチニブ、アルフェンタニル、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アムロジピン、アピキサバン、アプレピタント、アリピプラゾール、アステミゾール、アトルバスタチン、アバナフィル、アキシチニブ、ボセプレビル、ボスチニブ、ブレクスピプラゾール、ブリガチニブ、ブスピロン、カフェルゴット、カフェイン、カルバマゼピン、カリプラジン、セリチニブ、セリバスタチン、クロルフェニラミン、シロスタゾール、シサプリド、シタロプラム、クラリスロマイシン、クロバザム、クロピドグレル、コビメチニブ、コカイン、コデイン、コルヒチン、コパンリシブ、クリゾチニブ、シクロスポリン、ダブラフェニブ、ダクラタスビル、ダプソン、デフラザコート、デキサメタゾン、デキストロメトルファン、ジアゼパム、ジルチアゼム、ドセタキセル、ドルテグラビル、ドンペリドン、ドキセピン、エラゴリクス、エルバスビル／グラゾプレビル、エリグルスタット、エンザルタミド、エプレレノン、エリスロマイシン、エスシタロプラム、エソメプラゾール、エストラジオール、フェロジピン、フェンタニル、フィナステリド、フリバンセリン、イマチニブ、ハロペリドール、ヒドロコルチゾン、イブルチニブ、イデラリシブ、インダカテロール、インジナビル、イリノテカン、イサブコナゾニウム、イバブラジン、アイバカフトール、ランソプラゾール、レンバチニブ、レルカニジピン、リドカイン、リナグリプチン、ロバスタチン、マシテンタン、メサドン、ミダゾラム、ナルデメジン、ナロキセゴール、ナテグリニド、ネルフィナビル、ネラチニブ、ネツピタント／パロノセトロン、ネビラピン、ニフェジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、オラパリブ、オメプラゾール、オンダンセトロン、オシメルチニブ、オスペミフェン、パルボシクリブ、パノビノスタット、パントプラゾール、ペランパネル、ピマバンセリン、ピモジド、ポマリドミド、ポナチニブ、プロゲステロン、プロプラノロール、クエチアピン、キニジン、キニーネ、レゴラフェニブ、リボシクリブ、リルピビリン、リスペリドン、リトナビル、リバーロキサバン、ロフルミラスト、ロラピタント、ロミデプシン、ルキソリチニブ、サルメテロール、サキナビル、セレキシパグ、シルデナフィル、シメプレビル、シンバスタチン、シロリムス、ソニデギブ、ソラフェニブ、スニチニブ、スボレキサント、タクロリムス（ｆｋ５０６）、タモキシフェン、タシメルテオン、タキソール、テラプレビル、テリスロマイシン、テルフェナジン、テストステロン、チカグレロル、トファシチニブ、トルバプタン、トーリセル、トラマドール、トラゾドン、バルベナジン、バンデタニブ、ベルパタスビル、ベムラフェニブ、ベネトクラクス、ベンラファキシン、ベラパミル、ビラゾドン、ビンクリスチン、ボラパクサール、ボリコナゾール、ザレプロン、又はジプラシドンである、実施形態６７又は６８の方法。
７０．患者が、Ｐ－糖タンパク質（Ｐ－ｇｐ）基質による治療をさらに必要とする、実施形態１～６９のいずれか１つの方法。
７１．患者が、ソトラシブと組み合わせてＰ－ｇｐ基質を投与されない、実施形態７０の方法。
７２．Ｐ－ｇｐ基質が、エテキシラート、ジゴキシン、又はフェキソフェナジンである、実施形態７０又は実施形態７１の方法。
７３．癌が、１～４９％のＰＤ－Ｌ１腫瘍比率スコア（ＴＰＳ）を示す、実施形態１～７２のいずれか１つの方法。
７４．癌が、１％未満のＰＤ－Ｌ１腫瘍比率スコア（ＴＰＳ）を示す、実施形態１～７３のいずれか１つの方法。
７５．癌が、５０～１００％のＰＤ－Ｌ１腫瘍比率スコア（ＴＰＳ）を示す、実施形態１～７４のいずれか１つの方法。
７６．癌がさらに、ＳＴＫ１１変異を含む、実施形態１～７５のいずれか１つの方法。
７７．癌がさらに、ＫＥＡＰ１変異を含む、実施形態１～７６のいずれか１つの方法。
７８．変異が、機能喪失変異である、実施形態７６又は実施形態７７の方法。

【0106】

代替的実施形態の第１セット
１．患者においてＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を含む癌を治療する方法であって、癌を治療するのに有効な量のソトラシブ及び抗上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）抗体を患者に投与することを含む方法。
２．毎日９６０ｍｇのソトラシブを患者に投与することを含む、実施形態１の方法。
３．毎日２４０ｍｇのソトラシブを患者に投与することを含む、実施形態１の方法。
４．ソトラシブを１日１回患者に投与することを含む、実施形態１～３のいずれか１つの方法。
５．ソトラシブを１日２回患者に投与することを含む、実施形態１～３のいずれか１つの方法。
６．抗上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）抗体を２週間毎に患者に投与することを含む、実施形態１～５のいずれか１つの方法。
７．抗ＥＧＦＲ抗体が、配列番号１の重鎖ＨＣＤＲ１、配列番号２のＨＣＤＲ２、配列番号３のＨＣＤＲ３、配列番号６の軽鎖ＬＣＤＲ１、配列番号７のＬＣＤＲ２、及び配列番号８のＬＣＤＲ３を含む、実施形態６の方法。
８．抗ＥＧＦＲ抗体が、配列番号４の重鎖可変領域配列及び配列番号９の軽鎖可変領域を含む、実施形態７の方法。
９．抗ＥＧＦＲ抗体が、配列番号５の重鎖配列及び配列番号１０の軽鎖配列を含む、実施形態７の方法。
１０．抗ＥＧＦＲ抗体が、パニツムマブである、実施形態７の方法。
１１．６ｍｇ／ｋｇのパニツムマブを患者に投与することを含む、実施形態１～１０のいずれか１つの方法。
１２．（ａ）毎日９６０ｍｇのソトラシブ；及び
（ｂ）２週間毎にＩＶ投与による６ｍｇ／ｋｇのパニツムマブ
を患者に投与することを含む、実施形態１～１０のいずれか１つの方法。
１３．（ａ）毎日２４０ｍｇのソトラシブ；及び
（ｂ）２週間毎にＩＶ投与による６ｍｇ／ｋｇのパニツムマブ
を患者に投与することを含む、実施形態１～１０のいずれか１つの方法。
１４．イリノテカン、５－ＦＵ及びロイコボリンを患者に投与することをさらに含む、実施形態１～１３のいずれか１つの方法。
１５．ＩＶ投与により４００ｍｇ／ｍ^２のロイコボリンを患者に投与することを含む、実施形態１４の方法。
１６．イリノテカン、５－ＦＵ、及びレボロイコボリンを患者に投与することをさらに含む、実施形態１～１３のいずれか１つの方法。
１７．ＩＶ投与により２００ｍｇ／ｍ^２のレボロイコボリンを患者に投与することを含む、実施形態１６の方法。
１８．ＩＶ投与により１８０ｍｇ／ｍ^２のイリノテカンを患者に投与することを含む、実施形態１～１７のいずれか１つの方法。
１９．ＩＶ投与により４００ｍｇ／ｍ^２の５－ＦＵを患者に投与することを含む、実施形態１～１８のいずれか１つの方法。
２０．ＩＶ投与により、１８０ｍｇ／ｍ^２のイリノテカン、４００ｍｇ／ｍ^２のロイコボリン、及び４００ｍｇ／ｍ^２の５－ＦＵを、ＩＶボーラスで２週間毎に患者に投与すること、並びに２４００ｍｇ／ｍ^２の５－ＦＵを、ＩＶ持続注入で４６～４８時間かけて患者に投与することを含む、実施形態１～１５、及び１８～１９のいずれか１つの方法。
２１．ＩＶ投与により、１８０ｍｇ／ｍ^２のイリノテカン、２００ｍｇ／ｍ^２のレボロイコボリン、及び４００ｍｇ／ｍ^２の５－ＦＵのＩＶボーラス並びに２４００ｍｇ／ｍ^２の５－ＦＵの４６～４８時間にわたるＩＶ持続注入を、２週間毎に患者に投与することを含む、実施形態１～１３、１６及び１７のいずれか１つの方法。
２２．イリノテカン及び５－ＦＵを患者に投与することをさらに含む、実施形態１～１３のいずれか１つの方法。
２３．ＩＶ投与により１８０ｍｇ／ｍ^２のイリノテカンを患者に投与することを含む、実施形態２２の方法。
２４．ＩＶ投与により１５０ｍｇ／ｍ^２のイリノテカンを患者に投与することを含む、実施形態２２の方法。
２５．ＩＶ投与により、１８０ｍｇ／ｍ^２のイリノテカン、及び４００ｍｇ／ｍ^２の５－ＦＵのＩＶボーラス並びに２４００ｍｇ／ｍ^２の５－ＦＵの４６～４８時間にわたるＩＶ持続注入を、２週間毎に患者に投与することを含む、実施形態１～１３及び２３のいずれか１つの方法。
２６．ＩＶ投与により、１５０ｍｇ／ｍ^２のイリノテカン、及び４００ｍｇ／ｍ^２の５－ＦＵのＩＶボーラス並びに２４００ｍｇ／ｍ^２の５－ＦＵの４６～４８時間にわたるＩＶ持続注入を、２週間毎に患者に投与することを含む、実施形態１～１３及び２４のいずれか１つの方法。
２７．癌が、固形腫瘍である、実施形態１～２６のいずれか１つの方法。
２８．癌が、小腸癌、虫垂癌、子宮内膜癌、肝胆道癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、膵臓癌、生殖細胞腫瘍、卵巣癌、胃腸管神経内分泌腫瘍、膀胱癌、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、頭頸部癌、食道胃癌、軟部組織肉腫、中皮腫、甲状腺癌、白血病、又は黒色腫である、実施形態１～２７のいずれか１つの方法。
２９．癌が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）又は結腸直腸癌（ＣＲＣ）である、実施形態１～２８のいずれか１つの方法。
３０．癌が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、実施形態１～２９のいずれか１つの方法。
３１．癌が、転移性膵臓癌である、実施形態１～２８のいずれか１つの方法。
３２．癌が、結腸直腸癌である、実施形態１～２８のいずれか１つの方法。
３３．患者が、少なくとも１つの他の全身癌療法を以前に受けている、実施形態１～３２のいずれか１つの方法。
３４．少なくとも１つの全身癌療法が、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤による療法、抗ＰＤ－１療法、抗ＰＤ－Ｌ１療法、及びプラチナ系化学療法から選択される、実施形態３３の方法。
３５．少なくとも１つの全身癌療法が、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤による療法ではない、実施形態３３の方法。
３６．癌が、転移性結腸直腸癌（ｍＣＲＣ）である、実施形態１～２８のいずれか１つの方法。
３７．患者が、少なくとも１つの他の全身癌療法を以前に受けている、実施形態１～３６のいずれか１つの方法。
３８．患者が、少なくとも２つの他の全身癌療法を以前に受けている、実施形態１～３６のいずれか１つの方法。
３９．全身癌療法が、フルオロピリミジン、イリノテカン、及びオキサリプラチンを患者に投与することを含む療法である、実施形態３７及び実施形態３８の方法。
４０．ｍＣＲＣがＭＳＩ－Ｈであると決定され、全身癌療法が患者にチェックポイント阻害剤を投与することを含む療法である、実施形態３６～３９のいずれか１つの方法。
４１．ｍＣＲＣがＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異を含み、全身癌療法がエンコラフェニブ及びセツキシマブを患者に投与することを含む療法である、実施形態３６～４０のいずれか１つの方法。
４２，全身癌療法がアジュバント療法であり、癌がアジュバント療法の完了後６ヶ月以内に進行している、実施形態３６～４１のいずれか１つの方法。
４３．全身癌療法が、ｍＣＲＣの切除後のアジュバント療法である、実施形態３６～４２のいずれか１つの方法。
４４．患者が、２以下のＥＣＯＧパフォーマンスステータスを示す、実施形態３６～４３のいずれか１つの方法。
４５．患者が、活動性脳転移を有しない、実施形態３６～４４のいずれか１つの方法。
４６．患者が、軟髄膜疾患を有しない、実施形態３６～４５のいずれか１つの方法。
４７．患者が、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症を有しない、実施形態３６～４６のいずれか１つの方法。
４８．患者が、Ｂ型肝炎又はＣ型肝炎感染を有しない、実施形態３６～４７のいずれか１つの方法。
４９．全身癌療法が、（ｉ）トリフルリジン及びチピラシル、並びに（ｉｉ）レゴラフェニブを患者に投与することを含む療法である、実施形態３７～４８のいずれか１つの方法。
５０．全身療法が、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤を患者に投与することを含む療法ではない、実施形態３７～４９のいずれか１つの方法。
５１．ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤がソトラシブである、実施形態５０の方法。
５２．ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤がアダグラシブである、実施形態５０の方法。
５３．全身療法が、トリフルリジン及びチピラシルを患者に投与することを含む療法ではない、実施形態３７～５２のいずれか１つの方法。
５４．全身療法が、レゴラフェニブを患者に投与することを含む療法ではない、実施形態３７～５３のいずれか１つの方法。
５５．患者が、別の全身癌療法を以前に受けていない、実施形態１～３６のいずれか１つの方法。
５６．患者が、活動性脳転移を有しない、実施形態５５の方法。
５７．患者が、軟髄膜疾患を有しない、実施形態５５及び５６の方法。
５８．ｍＣＲＣが、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異を含まない、実施形態５５～５７のいずれか１つの方法。
５９．ｍＣＲＣが、ＭＳＩ－Ｈではないと決定される、実施形態５５～５８のいずれか１つの方法。
６０．全身療法が、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤を患者に投与することを含む療法である、実施形態５５～５９のいずれか１つの方法。
６１．ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤がソトラシブである、実施形態６０の方法。
６２．ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤がアダグラシブである、実施形態６０の方法。
６３．患者が、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ欠損症を有しない、実施形態５５～６２のいずれか１つの方法。
６４．患者が、ＵＤＰ－グルクロノシルトランスフェラーゼ１Ａ１（ＵＧＴ１Ａ１）＊２８ホモ接合性又はギルバート病を有しない、実施形態５５～６３のいずれか１つの方法。
６５．患者が、Ｂ型肝炎又はＣ型肝炎感染を有しない、実施形態５５～６４のいずれか１つの方法。
６６．患者が、ニューヨーク心臓協会（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）のクラスＩＩ以上の心臓病、治療前６ヶ月未満の心筋梗塞、不安定性不整脈、又は不安定性狭心症を有しない、実施形態５５～６４のいずれか１つの方法。
６７．患者が、１以下のＥＣＯＧパフォーマンスステータスを示す、実施形態５５～６４のいずれか１つの方法。
６８．患者が、１つの他の全身癌療法を以前に受けている、実施形態１～３６のいずれか１つの方法。
６９．癌がＭＳＩ－Ｈであると決定され、１つの他の全身癌療法がチェックポイント阻害剤である、実施形態６８の方法。
７０．患者が１つの他の全身癌療法を受けており、前記療法中又はその後に進行した、実施形態６８又は実施形態６９の方法。
７１．１つの他の全身癌療法がアジュバント療法であり、ｍＣＲＣがアジュバント療法の完了後６ヶ月以内に進行している、実施形態６８～７０のいずれか１つの方法。
７２．ｍＣＲＣがＭＳＩ－Ｈであると決定され、１つの他の全身癌療法がチェックポイント阻害剤を投与することを含む療法である、実施形態６８～７０のいずれか１つの方法。
７３．１つの他の全身療法が、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤を患者に投与することを含む療法ではない、実施形態６８～７０のいずれか１つの方法。
７４．ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤がソトラシブである、実施形態７３の方法。
７５．ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤がアダグラシブである、実施形態７３の方法。
７６．１つの他の全身療法が、イリノテカンを投与することを含む療法ではない、実施形態６８～７０のいずれか１つの方法。
７７．患者が、１以下のＥＣＯＧパフォーマンスステータスを示す、実施形態６８～７６のいずれか１つの方法。
７８．患者が、活動性脳転移を有しない、実施形態６８～７７のいずれか１つの方法。
７９．患者が、軟髄膜疾患を有しない、実施形態６８～７８のいずれか１つの方法。
８０．ｍＣＲＣが、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異を含まない、実施形態６８～７９のいずれか１つの方法。
８１．患者が、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ欠損症を有しない、実施形態６８～８０のいずれか１つの方法。
８２．患者が、ＵＤＰ－グルクロノシルトランスフェラーゼ１Ａ１（ＵＧＴ１Ａ１）＊２８ホモ接合性又はギルバート病を有しない、実施形態６８～８１のいずれか１つの方法。
８３．患者が、Ｂ型肝炎又はＣ型肝炎感染を有しない、実施形態６８～８２のいずれか１つの方法。
８４．患者が、ニューヨーク心臓協会（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）のクラスＩＩ以上の心臓病、治療前６ヶ月未満の心筋梗塞、不安定性不整脈、又は不安定性狭心症を有しない、実施形態６８～８３のいずれか１つの方法。
８５．患者が、ＲＥＣＩＳＴ １．１プロトコルによって測定されるとおり、ソトラシブ及びパニツムマブ療法の１、３、又は６ヶ月後に少なくとも安定な疾患（ＳＤ）を示す、実施形態１～８４のいずれか１つの方法。
８６．患者が、ＲＥＣＩＳＴ １．１プロトコルによって測定されるとおり、ソトラシブ及びパニツムマブ療法の１、３、又は６ヶ月後に少なくとも部分奏効（ＰＲ）を示す、実施形態１～８５のいずれか１つの方法。
８７．患者が、少なくとも３ヶ月間の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を示す、実施形態１～８６のいずれか１つの方法。
８８．患者が、制酸薬による治療をさらに必要とする、実施形態１～８７のいずれか１つの方法。
８９．制酸薬が、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）、Ｈ２受容体アンタゴニスト（Ｈ２ＲＡ）、又は局所作用制酸剤である、実施形態８８の方法。
９０．制酸薬が、局所作用制酸剤であり、ソトラシブが、局所作用制酸剤の約４時間前又は約１０時間後に投与される、実施形態８８又は実施形態８９の方法。
９１．局所作用制酸剤が、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、水酸化アルミニウム、又は水酸化マグネシウムである、実施形態８９又は実施形態９０の方法。
９２．患者が、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）又はＨ２受容体アンタゴニスト（Ｈ２ＲＡ）による治療をさらに必要とする、実施形態１～９１のいずれか１つの方法。
９３．患者が、ソトラシブと組み合わせてＰＰＩ又はＨ２ＲＡを投与されない、実施形態９２の方法。
９４．ＰＰＩが、オメプラゾール、パントプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、又はデクスランソプラゾールである、実施形態８９、９２、又は９３のいずれか１つの方法。
９５．Ｈ２ＲＡが、ファモチジン、ラニチジン、シメチジン、ニザチジン、ロキサチジン、又はラフチジンである、実施形態８９、９２、又は９３のいずれか１つの方法。
９６．患者が、ＣＹＰ３Ａ４誘導剤による治療をさらに必要とする、実施形態１～９５のいずれか１つの方法。
９７．患者が、ソトラシブと組み合わせてＣＹＰ３Ａ４誘導剤を投与されない、実施形態９６の方法。
９８．ＣＹＰ３Ａ４誘導剤が、バルビツレート、ブリガチニブ、カルバマゼピン、クロバザム、ダブラフェニブ、エファビレンツ、エラゴリクス、エンザルタミド、エスリカルバゼピン、グルココルチコイド、レテルモビル、ロルラチニブ、モダフィニル、ネビラピン、オリタバンシン、オクスカルバゼピン、ペランパネル、フェノバルビタール、フェニトイン、ピオグリタゾン、リファブチン、リファンピン、テロトリスタット、又はトログリタゾンである、実施形態９６又は９７の方法である。
９９．患者が、ソトラシブと組み合わせて強力なＣＹＰ３Ａ４誘導剤を投与されない、実施形態９６又は実施形態９７の方法。
１００．強力なＣＹＰ３Ａ４誘導剤が、フェニトイン又はリファンピンである、実施形態９９の方法。
１０１．患者が、ＣＹＰ３Ａ４基質による治療をさらに必要とする、実施形態１～１００のいずれか１つの方法。
１０２．患者が、ソトラシブと組み合わせてＣＹＰ３Ａ４基質を投与されない、実施形態１０１の方法。
１０３．ＣＹＰ３Ａ４基質が、アベマシクリブ、アビラテロン、アカラブルチニブ、アレクチニブ、アルフェンタニル、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アムロジピン、アピキサバン、アプレピタント、アリピプラゾール、アステミゾール、アトルバスタチン、アバナフィル、アキシチニブ、ボセプレビル、ボスチニブ、ブレクスピプラゾール、ブリガチニブ、ブスピロン、カフェルゴット、カフェイン、カルバマゼピン、カリプラジン、セリチニブ、セリバスタチン、クロルフェニラミン、シロスタゾール、シサプリド、シタロプラム、クラリスロマイシン、クロバザム、クロピドグレル、コビメチニブ、コカイン、コデイン、コルヒチン、コパンリシブ、クリゾチニブ、シクロスポリン、ダブラフェニブ、ダクラタスビル、ダプソン、デフラザコート、デキサメタゾン、デキストロメトルファン、ジアゼパム、ジルチアゼム、ドセタキセル、ドルテグラビル、ドンペリドン、ドキセピン、エラゴリクス、エルバスビル／グラゾプレビル、エリグルスタット、エンザルタミド、エプレレノン、エリスロマイシン、エスシタロプラム、エソメプラゾール、エストラジオール、フェロジピン、フェンタニル、フィナステリド、フリバンセリン、イマチニブ、ハロペリドール、ヒドロコルチゾン、イブルチニブ、イデラリシブ、インダカテロール、インジナビル、イリノテカン、イサブコナゾニウム、イバブラジン、アイバカフトール、ランソプラゾール、レンバチニブ、レルカニジピン、リドカイン、リナグリプチン、ロバスタチン、マシテンタン、メサドン、ミダゾラム、ナルデメジン、ナロキセゴール、ナテグリニド、ネルフィナビル、ネラチニブ、ネツピタント／パロノセトロン、ネビラピン、ニフェジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、オラパリブ、オメプラゾール、オンダンセトロン、オシメルチニブ、オスペミフェン、パルボシクリブ、パノビノスタット、パントプラゾール、ペランパネル、ピマバンセリン、ピモジド、ポマリドミド、ポナチニブ、プロゲステロン、プロプラノロール、クエチアピン、キニジン、キニーネ、レゴラフェニブ、リボシクリブ、リルピビリン、リスペリドン、リトナビル、リバーロキサバン、ロフルミラスト、ロラピタント、ロミデプシン、ルキソリチニブ、サルメテロール、サキナビル、セレキシパグ、シルデナフィル、シメプレビル、シンバスタチン、シロリムス、ソニデギブ、ソラフェニブ、スニチニブ、スボレキサント、タクロリムス（ｆｋ５０６）、タモキシフェン、タシメルテオン、タキソール、テラプレビル、テリスロマイシン、テルフェナジン、テストステロン、チカグレロル、トファシチニブ、トルバプタン、トーリセル、トラマドール、トラゾドン、バルベナジン、バンデタニブ、ベルパタスビル、ベムラフェニブ、ベネトクラクス、ベンラファキシン、ベラパミル、ビラゾドン、ビンクリスチン、ボラパクサール、ボリコナゾール、ザレプロン、又はジプラシドンである、実施形態１０１又は１０２の方法。
１０４．患者が、Ｐ－糖タンパク質（Ｐ－ｇｐ）基質による治療をさらに必要とする、実施形態１～１０３のいずれか１つの方法。
１０５．患者が、ソトラシブと組み合わせてＰ－ｇｐ基質を投与されない、実施形態１０４の方法。
１０６．Ｐ－ｇｐ基質が、エテキシラート、ジゴキシン、又はフェキソフェナジンである、実施形態１０４又は実施形態１０５の方法。
１０７．癌が、１～４９％のＰＤ－Ｌ１腫瘍比率スコア（ＴＰＳ）を示す、実施形態１～１０６のいずれか１つの方法。
１０８．癌が、１％未満のＰＤ－Ｌ１腫瘍比率スコア（ＴＰＳ）を示す、実施形態１～１０７のいずれか１つの方法。
１０９．癌が、５０～１００％のＰＤ－Ｌ１腫瘍比率スコア（ＴＰＳ）を示す、実施形態１～１０８のいずれか１つの方法。
１１０．癌がさらに、ＳＴＫ１１変異を含む、実施形態１～１０９のいずれか１つの方法。
１１１．癌がさらに、ＫＥＡＰ１変異を含む、実施形態１～１１０のいずれか１つの方法。
１１２．変異が、機能喪失変異である、実施形態１１０又は実施形態１１１の方法。

【0107】

代替的実施形態の第２セット
１．患者においてＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を含む癌を治療する方法であって、癌を治療するのに有効な量の（ａ）ソトラシブ及び（ｂ）抗上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）抗体を患者に投与することを含む方法。
２．毎日９６０ｍｇのソトラシブを患者に投与することを含む、実施形態１の方法。
３．毎日２４０ｍｇのソトラシブを患者に投与することを含む、実施形態１の方法。
４．ソトラシブを１日１回患者に投与することを含む、実施形態１～３のいずれか１つの方法。
５．ソトラシブを１日２回患者に投与することを含む、実施形態１～３のいずれか１つの方法。
６．抗ＥＧＦＲ抗体が、パニツムマブである、実施形態１～５のいずれか１つの方法。
７．６ｍｇ／ｋｇのパニツムマブを患者に投与することを含む、実施形態６の方法。
８．（ａ）毎日９６０ｍｇのソトラシブ；及び
（ｂ）２週間毎にＩＶ投与による６ｍｇ／ｋｇのパニツムマブ
を患者に投与することを含む、実施形態６又は実施形態７の方法。
９．（ａ）毎日２４０ｍｇのソトラシブ；及び
（ｂ）２週間毎にＩＶ投与による６ｍｇ／ｋｇのパニツムマブ
を患者に投与することを含む、実施形態６又は実施形態７の方法。
１０．（ｃ）イリノテカン、（ｄ）５－ＦＵ、及び（ｅ）ロイコボリン又はレボロイコボリンを患者に投与することをさらに含む、実施形態１～１３のいずれか１つの方法。
１１．ＩＶ投与により４００ｍｇ／ｍ^２のロイコボリンを患者に投与することを含む、実施形態１０の方法。
１２．ＩＶ投与により２００ｍｇ／ｍ^２のレボロイコボリンを患者に投与することを含む、実施形態１０の方法。
１３．ＩＶ投与により１８０ｍｇ／ｍ^２のイリノテカンを患者に投与することを含む、実施形態１０～１２のいずれか１つの方法。
１４．ＩＶ投与により４００ｍｇ／ｍ^２の５－ＦＵを患者に投与することを含む、実施形態１０～１３のいずれか１つの方法。
１５．ＩＶ投与により、１８０ｍｇ／ｍ^２のイリノテカン、４００ｍｇ／ｍ^２のロイコボリン、及び４００ｍｇ／ｍ^２の５－ＦＵを、ＩＶボーラスで２週間毎に患者に投与すること、並びに２４００ｍｇ／ｍ^２の５－ＦＵを、ＩＶ持続注入で４６～４８時間かけて患者に投与することを含む、実施形態１０の方法。
１６．ＩＶ投与により、１８０ｍｇ／ｍ^２のイリノテカン、２００ｍｇ／ｍ^２のレボロイコボリン、及び４００ｍｇ／ｍ^２の５－ＦＵのＩＶボーラス並びに２４００ｍｇ／ｍ^２の５－ＦＵの４６～４８時間にわたるＩＶ持続注入を、２週間毎に患者に投与することを含む、実施形態１０の方法。
１７．癌が、固形腫瘍である、実施形態１～１６のいずれか１つの方法。
１８．癌が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、実施形態１～１７のいずれか１つの方法。
１９．癌が、転移性膵臓癌である、実施形態１～１７のいずれか１つの方法。
２０．癌が、結腸直腸癌である、実施形態１～１７のいずれか１つの方法。
２１．癌が、転移性結腸直腸癌（ｍＣＲＣ）である、実施形態１～１７のいずれか１つの方法。
２２．患者が、少なくとも１つの以前の全身癌療法を受けている、実施形態１～３６のいずれか１つの方法。
２３．患者が、少なくとも２つの以前の全身癌療法を受けている、実施形態１～３６のいずれか１つの方法。
２４．全身癌療法が、フルオロピリミジン、イリノテカン、及びオキサリプラチンを患者に投与することを含む療法である、実施形態２２及び実施形態２３の方法。
２５．ｍＣＲＣがＭＳＩ－Ｈであると決定され、全身癌療法が患者にチェックポイント阻害剤を投与することを含む療法である、実施形態２１～２４のいずれか１つの方法。
２６．ｍＣＲＣがＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異を含み、全身癌療法がエンコラフェニブ及びセツキシマブを患者に投与することを含む療法である、実施形態２１～２５のいずれか１つの方法。
２７．患者が、２以下のＥＣＯＧパフォーマンスステータスを示す、実施形態２１～２６のいずれか１つの方法。
２８．患者が、活動性脳転移を有しない、実施形態２１～２７のいずれか１つの方法。
２９．全身療法が、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤を患者に投与することを含む療法ではない、実施形態２２～２８のいずれか１つの方法。
３０．患者が、以前の全身癌療法を受けていない、実施形態１～２１のいずれか１つの方法。
３１．患者が、活動性脳転移を有しない、実施形態３０の方法。
３２．ｍＣＲＣが、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異を含まない、実施形態３０又は実施形態３１のいずれか１つの方法。
３３．ｍＣＲＣが、ＭＳＩ－Ｈではないと決定される、実施形態３０～３２のいずれか１つの方法。
３４．全身療法が、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤を患者に投与することを含む療法である、実施形態３０～３３のいずれか１つの方法。
３５．患者が、１以下のＥＣＯＧパフォーマンスステータスを示す、実施形態３０～３４のいずれか１つの方法。
３６．患者が、１つの以前の全身癌療法を受けている、実施形態１～２１のいずれか１つの方法。
３７．癌がＭＳＩ－Ｈであると決定された場合、全身癌療法がチェックポイント阻害剤である、実施形態３６の方法。
３８．患者が全身癌療法を受けており、前記療法中又はその後に進行した、実施形態３６又は実施形態３７の方法。
３９．全身療法が、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤を患者に投与することを含む療法ではない、実施形態３６～３８のいずれか１つの方法。
４０．全身療法が、イリノテカンを投与することを含む療法ではない、実施形態３６～３８のいずれか１つの方法。
４１．患者が、１以下のＥＣＯＧパフォーマンスステータスを示す、実施形態３６～４０のいずれか１つの方法。
４２．患者が、活動性脳転移を有しない、実施形態３６～４１のいずれか１つの方法。
４３．ｍＣＲＣが、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異を含まない、実施形態３６～４２のいずれか１つの方法。
４４．患者が、ＲＥＣＩＳＴ １．１プロトコルによって測定されるとおり、ソトラシブ及びパニツムマブ療法の１、３、又は６ヶ月後に少なくとも安定な疾患（ＳＤ）を示す、実施形態１～４３のいずれか１つの方法。
４５．患者が、ＲＥＣＩＳＴ １．１プロトコルによって測定されるとおり、ソトラシブ及びパニツムマブ療法の１、３、又は６ヶ月後に少なくとも部分奏効（ＰＲ）を示す、実施形態１～４３のいずれか１つの方法。
４６．患者が、制酸薬による治療をさらに必要とする、実施形態１～４５のいずれか１つの方法。
４７．制酸薬が、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）、Ｈ２受容体アンタゴニスト（Ｈ２ＲＡ）、又は局所作用制酸剤である、実施形態４６の方法。
４８．制酸薬が、局所作用制酸剤であり、ソトラシブが、局所作用制酸剤の約４時間前又は約１０時間後に投与される、実施形態４６又は実施形態４７の方法。
４９．患者が、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）又はＨ２受容体アンタゴニスト（Ｈ２ＲＡ）による治療をさらに必要とする、実施形態１～４８のいずれか１つの方法。
５０．患者が、ソトラシブと組み合わせてＰＰＩ又はＨ２ＲＡを投与されない、実施形態４９の方法。

【実施例】

【0108】

用語「対象」は、実施例全体にわたって、本明細書に記載の１つ以上の方法による治療を必要とする「患者」と互換的に使用される。

【0109】

実施例１－パニツムマブ及び任意選択によりＦＯＬＦＩＲＩと組み合わせた、ソトラシブ
いずれの特定の理論にも縛られることを望むものではないが、以下が注目される：９６０ｍｇ ＱＤのソトラシブは、試験２０１７０５４３（ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０３６００８８３；ＣｏｄｅＢｒｅａＫ１００）下の試験条件下で安全であり且つ有効であることが示された。ソトラシブに対する抵抗性は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）経路を介したシグナル伝達の上方制御によって媒介され得るため、ソトラシブ療法にＥＧＦＲ阻害剤を追加すると、マイトジェン活性化キナーゼ（ＭＡＰＫ）シグナル伝達のバイパス活性化が遮断され、抗腫瘍活性の改善につながり得る。ＦＯＬＦＩＲＩは、転移性結腸直腸癌の第３相試験でパニツムマブとの組み合わせに成功しているため、化学療法のバックボーンとして選択されている（Ｐｅｅｔｅｒｓ ｅｔ ａｌ，２０１０）。したがって、本試験、試験２０１９０１３５（ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０４１８５８８３；ＣｏｄｅＢｒｅａＫ １０１、サブプロトコルＨは、パニツムマブ（ＥＧＦＲ標的化モノクローナル抗体）及び任意選択によりＦＯＬＦＩＲＩと組み合わせたソトラシブを検討する。

【0110】

全体的な設計：
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異進行性ＣＲＣ、ＮＳＣＬＣ、及び進行性固形腫瘍を有する対象において、パニツムマブ（又はパニツムマブ＋ＦＯＬＦＩＲＩ）と組み合わせたソトラシブの安全性、忍容性、薬物動態（ＰＫ）、ＰＤ、及び有効性を評価するために、多施設非盲検試験が設定される。

【0111】

サイクル１でＰＫ試料が採取された日、及びソトラシブの用量保留後、治療は以下の順序で投与される：ソトラシブ、パニツムマブ、該当する場合はＦＯＬＦＩＲＩ。ソトラシブは１日１回（ＱＤ）経口投与される。或いは、１日２回の投与を使用してもよいが、合計１日用量は同じになる。パニツムマブ６ｍｇ／ｋｇは、２週間毎（Ｑ２Ｗ）に６０分間（≦１０００ｍｇ）又は９０分間（＞１０００ｍｇ）の静脈内（ＩＶ）注入として投与される。ＦＯＬＦＩＲＩは、１日目にＩＶ注入による１８０ｍｇ／ｍ^２イリノテカン及び４００ｍｇ／ｍ^２ラセミ体ロイコボリン、並びに１日目に５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）４００ｍｇ／ｍ^２ ＩＶボーラス、その後Ｑ２Ｗで１日目から開始される４６～４８時間にわたる２４００ｍｇ／ｍ^２の持続注入で構成される。ラセミ体ロイコボリンの代わりに、２００ｍｇ／ｍ^２のレボロイコボリンを使用してもよい。

【0112】

パニツムマブの最初の用量は、ソトラシブ投与の２時間後に投与される。その後のパニツムマブ用量は、ソトラシブ投与の直後に投与され得る。パート１コホートＢでは、パニツムマブの後にＦＯＬＦＩＲＩが投与される。

【0113】

この試験には、用量探索フェーズ（パート１）及び拡大フェーズ（パート２）が含まれる。パート１コホートＡは、ソトラシブをパニツムマブと組み合わせることの安全性を調べるための用量探索期間である。ソトラシブの用量は、９６０ｍｇの合計１日用量から開始する。必要な場合、ソトラシブの２段階低い用量レベル及びパニツムマブの１段階低い用量レベルを検討できる。パート１コホートＢは、ソトラシブ、パニツムマブ、ＦＯＬＦＩＲＩの用量探索で構成され、ソトラシブ及びパニツムマブの推奨第２相用量（ＲＰ２Ｄ）がパート１コホートＡで定義されたときに開始される。８つの別個のコホートで構成されるパート２は、ソトラシブとパニツムマブの組み合わせの用量がパート１コホートＡで定義されると開始されるが、特定のコホートは、パニツムマブ＋ＦＯＬＦＩＲＩと組み合わせたソトラシブの用量がパート１コホートＢで定義されると開始される。パート２の８つのコホート（すなわち、コホートＡ～Ｈ）は、以下のとおりである。

【0114】

ソトラシブ＋パニツムマブの用量拡大コホート
コホートＡ：フルオロピリミジン、オキサリプラチン、イリノテカン、及び抗血管新生薬、並びに高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ Ｈ）の場合、その地域で承認されている場合はチェックポイント阻害剤（ＣＰＩ）により、以前に治療されている、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤ナイーブのＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異転移性結腸直腸癌（ｎ＝最大４０）。

【0115】

コホートＢ：ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤療法に抵抗性の任意のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異固形腫瘍（ｎ＝最大２０）。

【0116】

コホートＣ：少なくとも１回の全身療法で以前に治療されている、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤ナイーブのＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異ＮＳＣＬＣ（ｎ＝最大４０）。

【0117】

コホートＤ：転移性疾患について１つの先のラインの療法で以前に治療されている、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤ナイーブのＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異転移性結腸直腸癌（ｎ＝最大２０）。このコホートの開始は、この試験の他のコホートにおけるこの組み合わせの活性と、新たなソトラシブの組み合わせデータ次第である。

【0118】

コホートＥ：（１日２回［ＢＩＤ］コホート）：フルオロピリミジン、オキサリプラチン、イリノテカン、及び抗血管新生薬、並びにＭＳＩ－Ｈの場合、その地域で承認されている場合はＣＰＩにより、以前に治療されている、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤ナイーブのＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異転移性結腸直腸癌（ｎ＝最大４０）。このコホートの開始は、この試験の他のコホートにおけるソトラシブ及びパニツムマブの活性と、新たなソトラシブの単剤療法及び組み合わせデータ次第である。

【0119】

コホートＨ：転移性疾患について少なくとも１つの以前の療法を受けているか、又は標準治療の化学療法を拒絶する若しくはそれに不適格である、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤ナイーブのＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異膵臓癌（ｎ＝最大４０）。

【0120】

ソトラシブ＋パニツムマブ＋ＦＯＬＦＩＲＩの用量拡大コホート
コホートＦ：転移性疾患について以前の療法を受けていない、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤ナイーブのＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異転移性結腸直腸癌（ｎ＝最大４０）。

【0121】

コホートＧ：転移性疾患について少なくとも１つの以前の療法を受けている、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤ナイーブのＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異転移性結腸直腸癌。

【0122】

それぞれのコホートへの登録を継続するには、パート２のコホートＡ、Ｃ、Ｅ、Ｆ、Ｇ又はＨの最初の２０人の対象で少なくとも２つの応答が見られなければならない。パート２では、パニツムマブと組み合わせたソトラシブ、並びにパニツムマブ及びＦＯＬＦＩＲＩと組み合わせたソトラシブの安全性を確認し、予備的な抗腫瘍活性を評価する。

【0123】

全体として、パート１及びパート２の両方でおよそ３１０人の対象が試験に登録される。

【0124】

パート１：用量探索
パート１の主目的は、パニツムマブと組み合わせたソトラシブ、及びパニツムマブ＋ＦＯＬＦＩＲＩと組み合わせたソトラシブの安全性及び忍容性を評価することである。したがって、主要評価項目には、用量制限毒性、治療中に発生した有害事象、及び治療に関連した有害事象の評価が含まれる。

【0125】

パート１、コホートＡ
－用量レベル１：Ｑ２Ｗで１日目に、経口合計１日用量９６０ｍｇのソトラシブ＋６ｍｇ／ｋｇのパニツムマブＩＶ
－用量レベル－１：Ｑ２Ｗで１日目に、経口合計１日用量７２０ｍｇのソトラシブ＋６ｍｇ／ｋｇのパニツムマブＩＶ
－用量レベル－２：Ｑ２Ｗで１日目に、経口合計１日用量４８０ｍｇのソトラシブ＋６ｍｇ／ｋｇのパニツムマブＩＶ
用量レベル１に忍容性を示さず、主にパニツムマブの毒性が原因であると考えられる場合（発疹、爪囲炎など）、ソトラシブの用量減少を伴い又は伴わず、パニツムマブ３ｍｇ／ｋｇ ＩＶ １日目Ｑ２Ｗの用量を検討することができる。

【0126】

パート１、コホートＢ
用量レベル１：Ｑ２Ｗで１日目に、パート１コホートＡから特定されたソトラシブの経口合計１日用量＋６ｍｇ／ｋｇのパニツムマブＩＶ（又はパート１コホートＡで特定された用量の場合は３ｍｇ／ｋｇ）±１日目のイリノテカン１８０ｍｇ／ｍ^２、１日目のロイコボリン４００ｍｇ／ｍ^２、及び１日目の５－ＦＵ ４００ｍｇ／ｍ^２ ＩＶボーラス、及びＱ２Ｗで投与される１日目から始まって４６～４８時間にわたる２４００ｍｇ／ｍ^２ＩＶ持続注入（ＩＶＣＩ）。ラセミ体ロイコボリンの代わりにレボロイコボリンを使用する治験施設では、レボロイコボリンの用量は２００ｍｇ／ｍ^２になる。

【0127】

用量レベル－１：Ｑ２Ｗで１日目に、パート１コホートＡから特定されたソトラシブの経口合計１日用量＋６ｍｇ／ｋｇのパニツムマブＩＶ（又はパート１コホートＡで特定された用量の場合は３ｍｇ／ｋｇ）±１日目のイリノテカン１８０ｍｇ／ｍ^２、及びＱ２Ｗで投与される１日目から始まって４６～４８時間にわたる５ＦＵ ２４００ｍｇ／ｍ^２ＩＶ持続注入（ＩＶＣＩ）。

【0128】

用量レベル－２：Ｑ２Ｗで１日目に、パート１コホートＡから特定されたソトラシブの経口合計１日用量＋６ｍｇ／ｋｇのパニツムマブＩＶ（又はパート１コホートＡで特定された用量の場合は３ｍｇ／ｋｇ）±１日目のイリノテカン１５０ｍｇ／ｍ^２、及びＱ２Ｗで投与される１日目から始まって４６～４８時間にわたる５フルオロウラシル２４００ｍｇ／ｍ^２ＩＶ持続注入（ＩＶＣＩ）。

【0129】

パート２－ソトラシブ＋パニツムマブ（及び＋ＦＯＬＦＩＲＩ、コホートＦ及びＧのみ）の用量拡大
パート２の主目的は、以前の化学療法及び抗血管新生薬治療を受けており、ＭＳＩ－Ｈの場合、その地域で承認されている場合はＣＰＩを受けている、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤ナイーブのＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異転移性ＣＲＣ（コホートＡ及びＥ）；以前にＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤に曝露され、進行したＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異進行性固形腫瘍（コホートＢ）；少なくとも１回の全身療法を受けている、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤ナイーブのＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異ＮＳＣＬＣ（コホートＣ）；及び転移性疾患について１つ以下の先のラインの療法を受けている、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤ナイーブのＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異転移性ＣＲＣ（コホートＤ）；及び進行性疾患について少なくとも１つの以前の治療を受けているか、又は標準治療の化学療法を拒絶した若しくはそれに不適格である、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤ナイーブのＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異転移性膵臓癌（コホートＨ）において、パニツムマブと組み合わせたソトラシブの安全性及び予備的な抗腫瘍活性を評価することである。パニツムマブ及びＦＯＬＦＩＲＩと組み合わせたソトラシブは、転移性疾患について以前の療法を受けていない（コホートＦ）及び転移性疾患について少なくとも１つの以前の療法を受けている（コホートＧ）ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤ナイーブのＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異転移性ＣＲＣにおいても評価される。

【0130】

ＲＥＣＩＳＴ １．１によって測定された客観的奏効率（ＯＲＲ）は、抗腫瘍活性の最初の証拠を提供し、試験のこの部分の二次評価項目として含まれる。ＰＦＳ、奏功期間、病勢コントロール率、及び反応までの時間を含む、その他の関連する有効性の尺度は、抗腫瘍活性の追加の支持的証拠を提供し、副次的評価項目として含まれる。

【0131】

コホートＡ：フルオロピリミジン、オキサリプラチン、イリノテカン、及び抗血管新生薬、並びにＭＳＩ－Ｈの場合、その地域で承認されている場合はＣＰＩにより、以前に治療されている、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤ナイーブのＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異転移性結腸直腸癌：Ｑ２Ｗで１日目に、この試験のパート１コホートＡから特定されたソトラシブの合計１日用量経口＋６ｍｇ／ｋｇ（又はパート１コホートＡで特定された用量の場合は３ｍｇ／ｋｇ）のパニツムマブＩＶ。

【0132】

コホートＢ：ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤療法に抵抗性の任意のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異固形腫瘍：Ｑ２Ｗで１日目に、この試験のパート１コホートＡから特定されたソトラシブの合計１日用量経口＋６ｍｇ／ｋｇ（又はパート１コホートＡで特定された用量の場合は３ｍｇ／ｋｇ）のパニツムマブＩＶ。

【0133】

コホートＣ：少なくとも１回の全身療法で以前に治療されている、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤ナイーブのＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異ＮＳＣＬＣ：Ｑ２Ｗで１日目に、この試験のパート１コホートＡから特定されたソトラシブの合計１日用量経口＋６ｍｇ／ｋｇ（又はパート１コホートＡで特定された用量の場合は３ｍｇ／ｋｇ）のパニツムマブＩＶ。

【0134】

コホートＤ：転移性疾患について１つ以下の先のラインの療法を受けている、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤ナイーブのＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異転移性ＣＲＣ：Ｑ２Ｗで１日目に、この試験のパート１コホートＡから特定されたソトラシブの合計１日用量経口＋６ｍｇ／ｋｇ（又はパート１コホートＡで特定された用量の場合は３ｍｇ／ｋｇ）のパニツムマブＩＶ。このコホートの開始は、この試験の他のコホートにおけるこの組み合わせの活性と、新たなソトラシブの組み合わせデータ次第である。

【0135】

コホートＥ（ＢＩＤコホート）：ＢＩＤ投与スケジュールでソトラシブを投与されている対象における、フルオロピリミジン、オキサリプラチン、イリノテカン、及び抗血管新生薬、並びにＭＳＩ－Ｈの場合、その地域で承認されている場合はＣＰＩにより、以前に治療されている、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤ナイーブのＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異転移性結腸直腸癌：Ｑ２Ｗで１日目に、この試験のパート１コホートＡから特定されたソトラシブの合計１日用量経口＋６ｍｇ／ｋｇ（又はパート１コホートＡで特定された用量の場合は３ｍｇ／ｋｇ）のパニツムマブＩＶ。このコホートの開始は、この試験の他のコホートにおけるソトラシブ及びパニツムマブの活性と、新たなソトラシブの単剤療法及び組み合わせデータ次第である。

【0136】

コホートＨ：転移性疾患について少なくとも１つの以前の療法を受けているか、又は標準治療の化学療法を拒絶した若しくはそれに不適格である、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤ナイーブのＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異膵臓癌：Ｑ２Ｗで１日目に、この試験のパート１コホートＡから特定されたソトラシブの合計１日用量経口と、６ｍｇ／ｋｇ（又はパート１コホートＡで特定された用量の場合は３ｍｇ／ｋｇ）のパニツムマブＩＶ。

【0137】

コホートＦ：転移性疾患について以前の療法を受けていない、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤ナイーブのＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異転移性結腸直腸癌：Ｑ２Ｗで１日目に、この試験のパート１コホートＢから特定されたソトラシブの合計１日用量経口＋６ｍｇ／ｋｇ（又はパート１コホートＢで特定された用量の場合は３ｍｇ／ｋｇ）のパニツムマブＩＶ＋パート１コホートＢで特定されたＦＯＬＦＩＲＩ用量。

【0138】

コホートＧ：転移性疾患について少なくとも１つの以前の療法を受けている、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤ナイーブのＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異転移性ＣＲＣ。Ｑ２Ｗで１日目に、この試験のパート１コホートＢから特定されたソトラシブの合計１日用量経口＋６ｍｇ／ｋｇ（又はパート１コホートＢで特定された用量の場合は３ｍｇ／ｋｇ）のパニツムマブＩＶ＋パート１コホートＢで特定されたＦＯＬＦＩＲＩ用量。

【0139】

対象のこの試験の期間はおよそ３年間である。スクリーニング期間は最長２８日間である。対象に対する計画された治療期間は、疾患進行又は許容できない毒性が発現するまでである。個々の対象の治療期間は約８ヶ月であると予想され、その後、治験製品又はプロトコルで義務付けられた療法の最後の投与から３０（＋３）日後に安全性経過観察（ＳＦＵ）来院が行われる。対象は、ＰＦＳの分析、又は最後の対象が登録してから３年後のいずれか遅い方まで追跡される。

【0140】

対象の適格基準の概要：
腫瘍生検標本の分子検査によって評価され、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有する転移性進行性固形腫瘍を有し、進行性疾患について以前に少なくとも１つの全身療法を受けた成人対象（１８歳以上）は、パート１コホートＡ及びＢ、並びにパート２コホートＡ～Ｅ、及びＨの試験に参加する資格がある。パート２コホートＦの対象は、転移性疾患について以前の治療を受けていてはならない。パート２コホートＧの対象は、転移性疾患について以前に少なくとも１つの療法を受けていなければならない。試験コホートの適格基準は以下のとおりである。

【0141】

パート１ コホートＡ：
－病理学的に確認された、国内の要件に従って実施された分子検査によって特定された、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有する転移性結腸直腸癌。米国では、この検査は、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ Ａｍｅｎｄｍｅｎｔｓ（ＣＬＩＡ）認定検査施設で実施されなければならない。
－過去にＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤による治療を受けたことがある場合、対象は、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤の用量減少が必要であったり、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤に不耐症であったりしてはならない。用量レベルあたり、少なくとも２人の対象がＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤ナイーブでなければならない。
－対象は、進行性疾患について以前に少なくとも１つの治療を受けていなければならない

【0142】

パート１ コホートＢ：
－病理学的に確認された、国内の要件に従って実施された分子検査によって特定された、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有する転移性結腸直腸癌。米国では、この検査は、ＣＬＩＡ認定検査施設で実施されなければならない。
－過去にＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤による治療を受けたことがある場合、対象は、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤の用量減少が必要であったり、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤に不耐症であったりしてはならない。用量レベルあたり、少なくとも２人の対象がＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤ナイーブでなければならない。
－対象が以前にＦＯＬＦＩＲＩによる治療を受けていた場合、対象は、毒性のためにＦＯＬＦＩＲＩレジメンのいずれかの成分について用量減少を必要としてはならない。
－対象は、進行性疾患について以前に少なくとも１つの治療を受けていなければならない。

【0143】

パート２ コホートＡ：
－病理学的に確認された、国内の要件に従って実施された分子検査によって特定された、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有する転移性結腸直腸癌。米国では、この検査は、ＣＬＩＡ認定検査施設で実施されなければならない。
－対象は、過去にＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤による治療を受けていない可能性がある。
－対象は、フルオロピリミジン、オキサリプラチン、及びイリノテカン及び抗血管新生薬を受容した後に進行していなければならない。
－ＭＳＩ－Ｈであることが知られている腫瘍を有する対象については、臨床的にＣＰＩを受けることができ、これらの薬剤のいずれかがその地域又は国でその適応症について承認されている場合、ＣＰＩによる先の療法を要する。

【0144】

パート２ コホートＢ：
－病理学的に確認された、国内の要件に従って実施された分子検査によって特定された、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有する転移性進行性固形腫瘍。米国では、この検査は、ＣＬＩＡ認定検査施設で実施されなければならない。
－対象は、過去にＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤の不耐症であってはならない。
－対象が以前にソトラシブの用量減少を必要とした場合、治験責任医師が、治療が有益であり得ると評価し、以前の用量減少が、治験責任医師の意見ではソトラシブによるものではない可能性がある毒性のためである場合、対象は、メディカルモニターの承認を得て適格であり得る。
－対象は、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤の最後の投与時又はそれから２ヶ月以内に進行していなければならない。
－対象は、進行性疾患について以前に少なくとも１つの治療を受けていなければならず、以前の治療の少なくとも１つにＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤が含まれていなければならない。

【0145】

パート２ コホートＣ：
－病理学的に確認された、国内の要件に従って実施された分子検査によって特定された、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有する転移性ＮＳＣＬＣ。米国では、この検査は、ＣＬＩＡ認定検査施設で実施されなければならない。
－対象は、過去にＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤による治療を受けていない可能性がある。
－対象は、進行性疾患について以前に少なくとも１つの治療を受けていなければならない。

【0146】

パート２ コホートＤ：
－病理学的に確認された、国内の要件に従って実施された分子検査によって特定された、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有する転移性ＣＲＣ。米国では、この検査は、ＣＬＩＡ認定検査施設で実施されなければならない。
－対象は、過去にＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤による治療を受けていない可能性がある。
－対象は、転移性疾患について１つだけ以前のレジメンを受けていなければならない。

【0147】

パート２ コホートＥ（ＢＩＤ投与）：
－病理学的に確認された、国内の要件に従って実施された分子検査によって特定された、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有する転移性結腸直腸癌。
－対象は、過去にＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤による治療を受けていない可能性がある。
対象は、フルオロピリミジン、オキサリプラチン、及びイリノテカン及び抗血管新生薬を受容した後に進行していなければならない。
－ＭＳＩ－Ｈであることが知られている腫瘍を有する対象については、臨床的に抗ＰＤ１療法を受けることができ、これらの薬剤のいずれかがその地域又は国でその適応症について承認されている場合、抗ＰＤ１療法による先の療法を要する。

【0148】

パート２ コホートＨ：
－病理学的に確認された、国内の要件に従って実施された分子検査によって特定された、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有する転移性膵臓癌。米国では、この検査は、ＣＬＩＡ認定検査施設で実施されなければならない。
－対象は、過去にＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤による治療を受けていない可能性がある
－対象は、転移性疾患について以前に少なくとも１つの治療を受けていなければならないか、又は標準治療の化学療法を拒絶していなければならないか、又は標準治療の化学療法が禁忌である。
－対象がネオアジュバント又はアジュバント療法の投与の完了後６ヶ月以内に進行した場合、ネオアジュバント又はアジュバント療法は、転移性疾患の療法のラインとして数えられる。

【0149】

パート２ コホートＦ：
－病理学的に確認された、国内の要件に従って実施された分子検査によって特定された、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有する転移性ＣＲＣ。
－対象は、過去にＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤による治療を受けていない可能性がある。
－対象は、転移性疾患について以前に全身療法を受けていない可能性がある。

【0150】

パート２ コホートＧ：
－病理学的に確認された、国内の要件に従って実施された分子検査によって特定された、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有する転移性ＣＲＣ。
－対象は、過去にＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤による治療を受けていない可能性がある。
－対象は、転移性疾患について以前に少なくとも１つの全身療法を受けていなければならない。

【0151】

対象は、臨床的に実現可能であれば、治療前の腫瘍生検及び治療中の腫瘍生検を受ける意思がなければならない。治療前の腫瘍生検が医学的に実現可能でない場合、又は試料が検査に十分な組織を有しない場合、対象は、入手可能な場合、過去５年以内に回収された保管腫瘍組織試料（ホルマリン固定パラフィン包埋［ＦＦＰＥ］試料）を提供する意思がなければならない。利用可能な保存された組織を有しない以前に分子的に確認されたＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有する対象は、腫瘍生検が臨床的に実現可能ではない場合に治験責任医師及びメディカルモニターによる同意に基づく腫瘍生検を受けずに登録することが許容され得る。

【0152】

固形癌効果判定基準バージョン１．１（ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１）の基準による測定可能な疾患。

【0153】

≦２の米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス。

【0154】

治験責任医師の意見で＞３ヶ月の余命。

【0155】

経口薬を服用する能力があり、治験製品に対する毎日のアドヒアランスを記録する意思がある。

【0156】

女性では４７０ミリ秒以下、男性では４５０ミリ秒以下の補正されたＱＴ間隔（ＱＴｃ）（心電図スクリーニング３回の平均に基づく）。

【0157】

対象が十分な血液、腎臓及び肝臓の機能及び凝固を有する。適切な血液臨床検査評価は以下のとおりである：
－絶対好中球数（ＡＮＣ）≧１．５×１０^９／Ｌ
－血小板数≧１００×１０^９／Ｌ
－ヘモグロビン≧９×ｇ／ｄＬ

【0158】

適切な腎臓臨床検査評価には、測定クレアチニンクリアランス、又は腎疾患における食事の変更（ＭＤＲＤ）計算に基づく推定糸球体濾過量≧６０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２が含まれる。

【0159】

適切な肝臓臨床検査評価は以下のとおりである。
－ＡＳＴ＜２．５×正常範囲上限（ＵＬＮ）（肝転移が存在する場合≦５×ＵＬＮ）
－ＡＬＴ＜２．５×ＵＬＮ（肝臓転移が存在する場合≦５×ＵＬＮ）
－総ビリルビン＜１．５×ＵＬＮ（パート１：コホートＡ、パート２：コホートＡ～Ｅ及びコホートＨでは＜２．０×ＵＬＮ）
－パート１：コホートＢ、パート２：コホートＦ及びコホートＧの総ビリルビン≦１×ＵＬＮ

【0160】

適切な凝固臨床検査評価は以下のとおりである。
－プロトロンビン時間（ＰＴ）若しくは活性化部分トロンボプラスチン時間（ＰＴＴ）若しくは活性化ＰＴＴ＜１．５×ＵＬＮ、又は国際標準比（ＩＮＲ）＜１．５×ＵＬＮ、又は予防的抗凝固療法を受けている場合は目標範囲内。

【0161】

除外基準：
疾患関連
原発性脳腫瘍。
活動性脳転移及び／又は非脳腫瘍からの癌性髄膜炎。語句「活動性脳転移」は、本明細書で使用する場合、元の（原発性、非脳）腫瘍から脳に広がった癌を指す。活動性脳転移は、頭蓋内病変の存在によって評価できる。「転移（ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ）」は複数形であるが、以下に示す基準の下で頭蓋内病変を１つだけ示す患者は、「活動性脳転移（ａｃｔｉｖｅ ｂｒａｉｎ ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ）」を有する患者であることを理解されたい。いくつかの実施形態では、活動性脳転移を有する患者は、５ｍｍを超える少なくとも１つの測定可能な頭蓋内病変を有する。いくつかの実施形態では、活動性脳転移を有する患者は、５ｍｍを超えるが１０ｍｍ未満の少なくとも１つの測定可能な頭蓋内病変を有する。いくつかの実施形態では、活動性脳転移を有する患者は、１０ｍｍを超える少なくとも１つの測定可能な頭蓋内病変を有する。患者が脳転移を有していたか又は試験１日目の少なくとも４週前に放射線療法を終えた場合、患者は活動性脳転移を有する患者とは見なされず、以下の判定基準の全てを満たす場合、適格である：ａ）≦２のグレードの残留性の神経症状；ｂ）該当する場合、デキサメタゾンの安定用量の投与；及びｃ）３０日以内に実施された経過観察ＭＲＩが新規の病変の出現を示さない。頭蓋内病変に起因する任意の神経症状のグレードの決定については、全体として参照により本明細書に組み込まれる、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅによって２０１７年１１月２７日に公開されたＮａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ ｖ５．０（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ）を参照されたい。

【0162】

その他の病状
２年以上疾患の証拠がなく、治療により完治している場合を除いて、血液系腫瘍の病歴があるか又はそれが存在する。

【0163】

以下の例外を伴う過去２年以内の他の悪性腫瘍の病歴：
－治癒を目的として治療された悪性腫瘍であり、登録前の２年間以上活動性の疾患が認められず、且つ担当医によって再発のリスクが低いと考えられたもの；
－疾患の証拠を有しない十分に治療された非黒色腫皮膚癌又は悪性黒子；
－疾患の証拠を有しない十分に治療された生体内原位置の子宮頸癌；
－疾患の証拠を有しない十分に治療された生体内原位置の乳管癌；
－前立腺癌の証拠を有しない前立腺上皮内腫瘍；
－十分に治療された尿路上皮乳頭非浸潤癌若しくは生体内原位置の癌。

【0164】

試験の１日目の６ヶ月以内の心筋梗塞、症候性のうっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）＞クラスＩＩ）、不安定狭心症、又は薬物療法を必要とする心不整脈

【0165】

経口薬の服用を不能にする胃腸（ＧＩ）管疾患、吸収不良症候群、ＩＶ栄養補給の必要、制御されない炎症性ＧＩ疾患（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎）。

【0166】

以下の結果及び／又は判定基準に基づく肝炎感染の除外：
－陽性のＢ型肝炎表面抗原（ＨｅｐＢｓＡｇ）（慢性Ｂ型肝炎又は最近の急性Ｂ型肝炎を示す）；
－Ｂ型肝炎コア抗体に関して陽性である陰性ＨｅｐＢｓＡｇ；
－Ｃ型肝炎ウイルス抗体陽性：ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によるＣ型肝炎ウイルスＲＮＡが必要である。Ｃ型肝炎ウイルスＲＮＡが検出可能であることは、慢性Ｃ型肝炎を示唆する。

【0167】

ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に関して既知の陽性試験。

【0168】

間質性肺炎若しくは肺線維症の病歴、又は間質性肺炎若しくは肺線維症の証拠。

【0169】

アスピリン又は他の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、１日あたり１．３ｇ以下のアスピリン用量を５日間（ピロキシカムなどの長期作用型薬剤の場合は８日間）以外で中断できない。

【0170】

全身療法を要する活動性感染を有する。

【0171】

前／併用療法
試験１日目の２８日以内の抗腫瘍療法（化学療法、抗体療法、分子標的療法、レチノイド療法、ホルモン療法［補助ホルモン療法を受けている乳癌の病歴を有する対象を除く］、又はソトラシブを除く治験薬）；少なくとも５つの半減期が経過していない限り、試験１日目の１４日以内の標的化小分子阻害剤。パート２コホートＢでは、全てのソトラシブ関連毒性がグレード１以下に回復している限り、最後のソトラシブ投与からの最短時間の要件はない。

【0172】

試験１日目の２週以内の治療的又は対症的放射線療法。対象は、Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ（ＣＴＣＡＥ）バージョン５．０グレード１以下の全ての放射線療法関連毒性から回復していなければならない。

【0173】

治験治療の初回投与の６ヶ月以内に３０Ｇｙを超える肺に受けた放射線療法

【0174】

パート１コホートＢ、並びにパート２コホートＦ、及びコホートＧで骨髄の２５％超に受けた累積放射線

【0175】

パート１コホートＢ、並びにパート２コホートＦ、及びコホートＧの既知のジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ欠損症

【0176】

パート１コホートＢ、並びにパート２コホートＦ、及びコホートＧについて、既知のＵＤＰ－グルクロノシルトランスフェラーゼ１Ａ１（ＵＧＴ１Ａ１）＊２８ホモ接合性又はギルバート病

【0177】

療法の開始前の１４日以内又はＣＹＰ３Ａ４若しくはＰ－糖タンパク質（Ｐ－ｇｐ）基質若しくはその主要な活性代謝物の５半減期以内のいずれか長い方の既知のチトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）３Ａ４感受性基質及びＰ－ｇｐ基質（例えば、治療域が狭い）の使用。ＣＹＰ３Ａ４感受性基質には、アベマシクリブ、ブスピロン、イサブコナゾール、リダフォロリムス、ＡＢＴ－３８４、カプラビリン、イタシチニブ、サキナビル、アカラブルチニブ、カソピタント、イバブラジン、シルデナフィル、アルフェンタニル、コビメチニブ、イバカフトール、シメプレビル、アリスポリビル、コニバプタン、Ｌ－７７１，６８８、シンバスタチン、アルモレキサント、ダノプレビル、レボメタジル（ＬＡＡＭ）、シロリムス、アルファジヒドロエルゴクリプチン、ダリフェナシン、ロミタピド、タクロリムス、アプラビロック、ダルナビル、ロピナビル、テルフェナジン、アプレピタント、ダサチニブ、ロバスタチン、チカグレロル、アスナプレビル、ドロネダロン、ルメファントリン、チリジン、アタザナビル、エバスチン、ルラシドン、チプラナビル、アトルバスタチン、エレトリプタン、マラビロック、トルバプタン、アバナフィル、エリグルスタット（ＣＹＰ２Ｄ６代謝不良（ＰＭ）の対象において）、ミダゾラム、トリアゾラム、ＡＺＤ１３０５、エルビテグラビル、ミドスタウリン、ウリプリスタル、ＢＩＲＬ３５５、エントレクチニブ、ナロキセゴール、バルデナフィル、ブロナンセリン、エプレレノン、ネラチニブ、ベネトクラクス、ボスチニブ、エベロリムス、ニソルジピン、ビクリビロック、ブレカナビル、フェロジピン、パリタプレビル、ビラプリサン、ブロチゾラム、イブルチニブ、ペロスピロン、ボクロスポリン、ブデソニド、インジナビル、及びクエチアピンが含まれる。狭い治療域を有するＰ－ｇｐ基質としては、ジゴキシン、エベロリムス、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、及びビンクリスチンが挙げられる。狭い治療域を有するＰ４５０（ＣＹＰ）３Ａ４感受性基質には、アルフェンタニル、シクロスポリン、ジヒドロエルゴタミン、エルゴタミン、エベロリムス、フェンタニル、ピモジド、キニジン、タクロリムス、及びシロリムスが含まれる。

【0178】

療法開始前１４日以内又は５半減期以内（いずれか長い方）のＣＹＰ３Ａ４の強力な誘導剤（セイヨウオトギリソウ（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ ｗｏｒｔ）などのハーブの栄養補助剤を含む）の使用。ＣＹＰ３Ａ４の強力な誘導剤には、オムビタスビル及びパリタプレビル及びリトナビル及びダサブビル、インジナビル及びリトナビル、チプラナビル及びリトナビル、リトナビル、コビシスタット、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、テラプレビル、ダノプレビル及びリトナビル、エルビテグラビル及びリトナビル、サキナビル及びリトナビル、ロピナビル及びリトナビル、イトラコナゾール、インジナビル、ボリコナゾール、ミフェプリストン、ミベフラジル、ＬＣＬ１６１、クラリスロマイシン、ジョサマイシン、ロナファルニブ、ポサコナゾール、テリスロマイシン、グレープフルーツジュースＤＳ３、コニバプタン、ツカチニブ、ネファゾドン、セリチニブ、ネルフィナビル、サキナビル、リボシクリブ、イデラリシブ、ボセプレビルが含まれる。

【0179】

イリノテカン療法を開始する少なくとも１週間前の、既知のＣＹＰ３Ａ４又はＵＧＴ１Ａ１阻害剤の使用（パート１コホートＢ、並びにパート２コホートＦ及びコホートＧについてのみ）。ＵＧＴＡ１阻害剤には、ケトコナゾール、アタザナビル、ゲムフィブロジル、及びインジナビルが含まれる。

【0180】

Ｃｏｍｍｏｎ ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ（ＣＴＣＡＥ）バージョン５．０のグレード０若しくは１又は脱毛症を除く適格性判定基準において指示されるレベルまで回復していないと定義される以前の抗腫瘍療法に起因する未回復の毒性（又は任意のグレードが許容される）。オキサリプラチン誘発性神経障害などの不可逆的であるとみなされる［６ヶ月を超えて存在し且つ安定であるものとして定義される］以前の抗腫瘍療法に起因するグレード２又は３の毒性は、それらが除外基準に記載されておらず且つ治験責任医師及び治験依頼者の両方によって同意が得られた場合に許容され得る。

【0181】

対象は、ＣＴスキャンのヨード造影剤及びＭＲＩスキャンのガドリニウム造影剤の両方を受けることができない。

【0182】

前／併用臨床試験の経験
現在、別の治験用医療機器若しくは治験薬試験で治療を受けているか、又は別の治験用医療機器又は治験薬試験での最後の介入から２８日未満であるが、ソトラシブ試験を除き、この場合、全てのソトラシブ関連毒性がグレード１以下に回復している限り、最後のソトラシブ投与からの最短時間の要件はない。この試験に参加している間の他の治験手順は除外される。

【0183】

その他の除外事項
対象が、投与中に投与されることになる製品又は成分のいずれかに既知の感受性を有していた。

【0184】

対象が、毒性のために過去にパニツムマブの用量減少又は用量延期を要した。

【0185】

パート１コホートＢ、並びにパート２コホートＦ及びコホートＧの対象について、対象は、治験責任医師の知る限り、過去の化学療法レジメンにおいて、毒性のため、５－フルオロウラシル又はイリノテカンのいずれかの用量減少又は用量延期を要したことがある。

【0186】

対象は、治験実施計画書で要求される全ての試験来院又は手順を完了することができない、及び／又は対象及び治験責任医師の知る限り、必要な全ての試験手順（例えば、臨床結果評価）に従うことができない可能性がある。

【0187】

対象の安全性に対するリスクを提起するか、又は試験の評価、手順若しくは完了に支障をきたすであろう任意の他の臨床的に重要な障害、病態又は疾患（上で概説されたものを除く）の病歴又は証拠。

【0188】

血清妊娠検査及び／又は尿妊娠検査によるスクリーニングで評価された妊娠検査が陽性ある、妊娠の可能性がある女性対象。

【0189】

女性対象が、治療中及びさらにソトラシブの最後の投与後７日間、妊娠中若しくは授乳中であるか、又は妊娠するか若しくは授乳することを計画している。

【0190】

女性対象が、治療中及びさらにパニツムマブの最後の投与後２ヶ月間、妊娠中若しくは泌乳／授乳中であるか、又は妊娠するか若しくは授乳することを計画している。

【0191】

女性対象が、治療中及びさらにＦＯＬＦＩＲＩの最後の投与後６ヶ月間、妊娠中若しくは泌乳／授乳中であるか、又は妊娠するか若しくは授乳することを計画している。

【0192】

治療中及びさらにソトラシブの最後の投与後７日間、１つの非常に効果的な避妊方法を使用することを望まない、妊娠の可能性がある女性対象。

【0193】

治療中及びさらにパニツムマブの最後の投与後２ヶ月間、１つの非常に効果的な避妊方法を使用することを望まない、妊娠の可能性がある女性対象。

【0194】

治療中及びさらにＦＯＬＦＩＲＩの最後の投与後６ヶ月間、１つの非常に効果的な避妊方法を使用することを望まない、妊娠の可能性がある女性対象。

【0195】

治療中及びさらにソトラシブの最後の投与後７日間、性的禁欲（異性間性交を控える）を実践すること、又は避妊を望まない、妊娠の可能性がある女性パートナーを有する男性対象。

【0196】

治療中及びさらにソトラシブの最後の投与後７日間、禁欲又はコンドームの使用を望まない、妊娠中のパートナーを有する男性対象。

【0197】

試験中及びさらにソトラシブの最後の投与後７日間、精子提供を控えることを望まない男性対象。

【0198】

治療中及びさらにＦＯＬＦＩＲＩの最後の投与後６ヶ月間、性的禁欲（異性間性交を控える）を実践すること、又は避妊を望まない、妊娠の可能性がある女性パートナーを有する男性対象。

【0199】

治療中及びさらにＦＯＬＦＩＲＩの最後の投与後６ヶ月間、妊娠中のパートナー、又は禁欲若しくはコンドームの使用を望まないパートナーを有する男性対象。

【0200】

試験中及びさらにＦＯＬＦＩＲＩの最後の投与後６ヶ月間、精子提供を控えることを望まない男性対象。

【0201】

目的及び評価項目

【0202】

【表6】

【0203】

ＦＯＬＦＩＲＩレジメン前投薬及び支持薬
ＦＯＬＦＩＲＩの投与前に、全ての対象は制吐薬（例えば、経口又はＩＶデキサメタゾン、５－ヒドロキシイプタミン（ｈｙｄｒｏｘｙｙｐｔａｍｉｎｅ）３［５－ＨＴ３］受容体アンタゴニスト）を投与されるべきである。制吐薬は、治療当日、イリノテカン投与の少なくとも３０分前に開始すべきである。臨床的に必要な場合、治験責任医師の裁量で、又は標準的な施設若しくは地域の慣行に従って、代替及び追加の制吐薬が使用され得る。コリン作動性症状に対する予防的又は治療的アトロピンのＩＶ又は皮下投与は、治験責任医師の裁量で、又は標準的な施設若しくは地域の慣行に従って使用され得る。

【0204】

成長因子のサポートは、治験責任医師の裁量で、又は標準的な施設若しくは地域の慣行に従って使用され得る。

【0205】

下痢管理のための薬剤は、治験責任医師の裁量で、又は標準的な施設若しくは地域の慣行に従って使用すべきである。

【0206】

試験期間中に除外される治療、医療機器、及び／又は手順
化学療法、抗体療法、分子標的化療法、レチノイド療法、又はホルモン療法（アジュバント療法として受けている乳癌を有する対象を除く）などの抗腫瘍療法。

【0207】

主任治験責任医師及びメディカルモニターの承認がない限り、強力なＣＹＰ３Ａ４誘導剤（セイヨウオトギリソウ（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ ｗｏｒｔ）などのハーブの栄養補助剤を含む）。

【0208】

主任治験責任医師及びメディカルモニターの承認がない限り、狭い治療域を有する既知のＣＹＰ３Ａ４及び／又はＰ－ｇｐ感受性基質。

【0209】

主任治験責任医師及びメディカルモニターの承認がない限り、ＣＹＰ３Ａ４及び／又はＵＧＴ１Ａ１阻害剤（パート１コホートＢ、パート２コホートＦ及びコホートＧのみ）
－その他の治験薬
パニツムマブ以外の抗ＥＧＦＲ標的薬。

【0210】

試験期間中に対象が疼痛管理のために緩和的放射線療法又は手術を必要とする場合、全ての試験薬の投与を保留すべきである。対象は、主任治験責任医師及びメディカルモニターとの協議の後、試験薬の再開を許可され得る。

【0211】

用量制限毒性：
用量制限毒性（ＤＬＴ）枠（すなわち、ＤＬＴ評価可能期間）は、ソトラシブ及びパニツムマブ治療の最初の２８日間（サイクル１の開始、１日目）である。ＡＥのグレード付けは、ＣＴＣＡＥバージョン５．０で提供されるガイドラインに基づいて行われる。対象が上記のＤＬＴ枠を完了し、最初の２８日以内に計画用量の８０％以上のソトラシブ及びパニツムマブを投与された場合、又はＤＬＴ枠中の任意の時点でＤＬＴを経験した場合、対象はＤＬＴ評価可能である。ＤＬＴは、最初の治療サイクル中に発生し、ソトラシブ及び／又はパニツムマブに起因する、以下に列挙される基準を満たす有害事象として定義される。

【0212】

（１）治験製品の恒久的中止をもたらす有害事象；
（２）発熱性好中球減少症
（３）好中球減少症感染症
（４）持続期間を問わないグレード４の好中球減少症
（５）７日を超えて続くグレード３の好中球減少症
（６）７日を超えるグレード３の血小板減少症
（７）グレード２以上の出血を伴うグレード３の血小板減少症
（８）グレード４の血小板減少症
（９）グレード４の貧血
（１０）グレード４、嘔吐又は下痢
（１１）最適な医学的支援にもかかわらず３日を超えて続くグレード３の嘔吐又はグレード３の下痢
（１２）最適な医学的支援にもかかわらず３日以上続くグレード３以上の嘔気
（１３）５日を超えて続くグレード３のＡＬＴ又はＡＳＴの上昇（ベースライン時に肝転移のない対象のみ）
（１４）持続期間を問わないＡＬＴ又はＡＳＴのグレード４の上昇
（１５）グレード３以上のビリルビン上昇
（１６）以下の例外を除き、他のグレード３以上のＡＥ：
－ＤＬＴ除外：グレード３の疲労＜１週間
－ＤＬＴ除外：グレード３のパニツムマブ皮膚毒性
－ＤＬＴ除外：持続期間が７２時間未満であり、臨床的に複雑でなく、自然に解決するか、又は医療介入に応答する、無症候性のグレード３の電解質異常
－ＤＬＴ除外：膵炎の症状又は臨床所見と関連しないグレード３のアミラーゼ又はリパーゼ
－ＤＬＴ除外：臨床的に関連性があるようには見えないか、患者にとって有害であるようには見えない、及び／又は置換又は変更によって修正できる、その他の選択臨床検査異常（例えば、グレード３のリンパ球減少症、グレード３の低アルブミン血症、グレード３の低マグネシウム血症）
－ＤＬＴ除外：グレード３の注入反応
（１７）Ｈｙの法則のケースの基準を満たす対象（すなわち、重度の薬物誘発性肝障害［ＤＩＬＩ］）はＤＬＴとみなされる。Ｈｙの法則のケースは次のように定義される：ＡＳＴ又はＡＬＴ値≧３×ＵＬＮ以上で、且つ血清総ビリルビン値（ＴＢＬ）＞２×ＵＬＮで、胆汁うっ滞の兆候がなく、観察された肝臓関連の臨床検査値異常を説明する明確な代替理由を有しない。

【0213】

ＤＬＴ評価期間中に対象がＤＬＴを経験する場合、その対象に対する試験治療は中止すべきである。ただし、対象が療法から臨床的利益を得ていると治験責任医師が信じる場合には、用量減少を考慮して療法を再開してもよい。

【0214】

血液毒性及び非血液毒性に対するソトラシブ用量変更ガイドライン

【0215】

【表7】

【0216】

ソトラシブを保留する場合は、パニツムマブも保留すべきである。

【0217】

個々の対象の毒性管理のためのソトラシブの用量減少レベルが以下の表に提供される。

【0218】

【表8】

【0219】

ソトラシブに関する肝毒性ガイドライン：ＡＳＴ、ＡＬＴ、又はアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）の上昇を有する対象の管理及びモニタリングのためのガイドラインは、下の表において示される。

【0220】

【表9】

【0221】

肝毒性反応：異常な肝臓臨床検査値（すなわち、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、総ビリルビン（ＴＢＬ））及び／若しくは国際標準比（ＩＮＲ）並びに／又は肝炎の徴候／症状（下記のとおり）を有する対象は、ソトラシブの保留又は完全中止に関する判定基準を満たし得る。

【0222】

以下の中止及び／又は保留の規則は、肝臓バイオマーカー（ＴＢＬ、ＩＮＲ及びトランスアミナーゼ）におけるそれらの変化の別の原因が同定されている対象に適用される。ＡＳＴ／ＡＬＴ及び／又はＴＢＬ値の上昇に関する重要な別の原因としては、肝胆道疾患；ウイルス性肝炎（例えば、Ａ／Ｂ／Ｃ／Ｄ／Ｅ型肝炎、エプスタイン・バーウイルス、サイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス、水痘、トキソプラズマ症、及びパルボウイルス）；右心不全、低血圧若しくは虚血を引き起こす肝臓に対して低酸素のいずれかの原因；草本及び栄養補助食品、植物及びマッシュルームを含む肝毒性薬剤／薬物又は肝臓毒への暴露；障害性のグルクロン酸抱合を引き起こす遺伝性障害（例えば、ジルベール症候群、クリグラー・ナジャー症候群）及びビリルビングルクロン酸抱合を阻害する薬物（例えば、インジナビル、アタザナビル）；α１－アンチトリプシン欠乏症；アルコール性肝炎；自己免疫性肝炎；ウィルソン病及びヘモクロマトーシス；脂肪性肝炎を含む非アルコール性脂肪性肝疾患；並びに／又は肝臓外の原因（例えば、横紋筋融解症、溶血）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0223】

以下に記載されるとおり、障害性の肝臓試験（ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＡＬＰ）及び／又はＴＢＬの上昇に関する別の原因が発見され且つ／又は臨床検査値異常が正常又はベースラインに回復する場合、再負荷が検討され得る。

【0224】

【表10】

【0225】

パニツムマブ用量変更：
試験中に毒性を経験した対象については、パニツムマブの１回以上の用量が保留されるか、減量されるか、又は延期される（１４日を超える間隔で投与される）。例示的なパニツムマブ用量減少を以下の表に列挙する。

【0226】

【表11】

【0227】

皮膚毒性による例示的なパニツムマブの用量変更ガイドラインが以下の表に提供される。

【0228】

【表12】

【0229】

重度又は生命を脅かす炎症性又は感染性合併症が発生した場合は、臨床的に適切であるとしてパニツムマブの保留又は中止を検討すること。

【0230】

日光は発生し得る皮膚反応を悪化させる可能性があるため、パニツムマブ投与中は、患者は日焼け止め及び帽子を着用し、日光への曝露を制限することが推奨される。皮膚の保湿剤、日焼け止め（ＳＰＦ＞１５ ＵＶＡ及びＵＶＢ）、局所ステロイドクリーム（１％ヒドロコルチゾン以下）を含む積極的な皮膚治療は、皮膚毒性の管理に役立ち得る。対象は、治療中は毎朝、顔、手、足、首、背中及び胸に、保湿剤及び日焼け止めを塗布すること、並びに毎晩、顔、手、足、首、背中及び胸に局所ステロイドを塗布することが助言され得る。皮膚反応の治療は重症度に基づいて行うべきであり、保湿剤、日焼け止め（ＳＰＦ＞１５ ＵＶＡ及びＵＶＢ）、患部に塗布される局所ステロイドクリーム（１％ヒドロコルチゾン以下）、及び／又は医師により処方された経口抗生物質を含み得る。

【0231】

肺症状の急性の発症又は悪化が発生した場合は、パニツムマブの保留を検討すること。間質性肺疾患が確認された場合は、パニツムマブを中止すること。

【0232】

皮膚又は肺以外の毒性については、グレード３又は４のパニツムマブ関連毒性がある場合、以下の例外を除き、パニツムマブの使用を保留する：
－パニツムマブは、積極的なマグネシウム及び／又はカルシウムの補充にもかかわらず持続する症候性のグレード３又は４の低マグネシウム血症及び／又は低カルシウム血症についてのみ保留される。
－パニツムマブは、最大限の支持療法にもかかわらず持続するグレード３又は４の嘔気、下痢、又は嘔吐についてのみ保留される。

【0233】

皮膚以外の毒性の場合：パニツムマブを保留した場合、有害事象がグレード１以下に改善するか、ベースラインに戻れば投与を再開してもよい。

【0234】

注入反応：
注入反応は、発熱、悪寒、呼吸困難、気管支痙攣、低血圧、又はアナフィラキシーとして現れ得る。

【0235】

軽度又は中程度（グレード１又は２）の注入反応を経験している患者においては、その注入期間中に注入速度を５０％減少させる。

【0236】

重度の注入反応を経験している患者においては注入を打ち切ること。反応の重症度及び／又は持続性に応じて、パニツムマブを恒久的に中止すること。

【0237】

ＦＯＬＦＩＲＩの用量減少

【0238】

【表13】

【0239】

イリノテカン、５－フルオロウラシル、及びロイコボリンの用量は、サイクル１の１日目の身長及び体重に基づいて計算され、各用量での現在の体重を使用して再計算されるべきである。施設の方針である場合、対象の体重変化が１０％未満の場合には、ＦＯＬＦＩＲＩ用量は再計算を要しない。ＦＯＬＦＩＲＩの用量変更の理由は、各対象のＣＲＦに記録される。

【0240】

ＦＯＬＦＩＲＩ用量変更ガイドライン

【0241】

【表14】

【0242】

【表15】

【0243】

放射線学的画像評価
疾患の程度は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って造影ＭＲＩ／ＣＴによって評価される。対象に対する放射線暴露を低減するために、できるだけ最小限の線量が利用されるべきである。

【0244】

スクリーニングスキャンは、登録前の２８日以内に実施される必要があり、ベースラインとして使用される。スキャンのためのスクリーニング枠内にある標準治療の一部として実施される画像診断は、スクリーニングのスキャン要件を満たしている限り、ベースラインスキャンに使用され得る。その後の全てのスキャンは、同じ造影剤を用いて、好ましくは同じスキャナー上でスクリーニング時と同じ様式で実施される。放射線学的評価は、施設画像診断マニュアルに詳細が記載されるとおり、胸部のＣＴ、腹部及び骨盤の造影ＣＴ又はＭＲＩ、並びに疾患の全ての他の既知の部位の評価を含まなければならない。

【0245】

スクリーニング時に使用される同じ画像診断モダリティ、ＭＲＩの場の強度並びにＩＶ及び経口造影剤が、その後の全ての評価のために使用されるべきである。肝臓特異的ＭＲＩ造影剤は使用してはならない。潜在的な安全性の懸念を軽減するため、大環状ガドリニウム造影剤は、国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）ガイドラインに従うことが推奨されるか、又はより厳格な場合、地域の基準に従う。

【0246】

治療及び経過観察の間、胸部、腹部、骨盤、及び疾患の全ての他の既知の部位の放射線画像診断は、最初の４回の奏効評価まで治療サイクルに関係なく６±１週毎に実施される。４回（６週間）の奏効評価の後、放射線画像診断及び腫瘍評価は、１２±１週毎に実施される。放射線画像診断お飛び腫瘍評価は、疾患進行、新たな抗癌剤治療の開始、死亡、同意の撤回、又は試験終了まで実施される。画像診断はまた、管理医の判断で臨床的に必要な場合、より頻繁に実施され得る。放射線学的奏効（ＣＲ、ＰＲ）は、奏効の最初の文書化の少なくとも４週後に再現連続スキャンによる確認を必要とし、不必要な手技を回避するために次の予定されたスキャンまで遅延されてもよい。

【0247】

全てのＮＳＣＬＣ対象、脳転移の病歴を有する対象、脳転移を示唆する兆候及び症状を有する対象は、ソトラシブの最初の投与前の２８日以内に実施される脳のＭＲＩを有していなければならない。その後、脳スキャンは、管理医の判断において必要な場合、任意の時点で実施され得る。治験実施計画書上の全ての脳スキャンは、ＭＲＩが禁忌でなければＭＲＩでなければならず、続いて造影によるＣＴが許容される。

【0248】

試験終了時又は治療終了（ＥＯＴ）来院中の放射線画像診断評価は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１ガイドラインに従う疾患進行以外の理由のために治療を中止する対象に関してのみ実施されるべきである。

【0249】

対象の臨床管理のための疾患奏効の決定は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って臨床施設で評価される。スキャンは、保管資料及び（必要な場合）ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１基準を利用した独立奏功評価のためにセンター画像診断コア検査機関に提出され得る。探索的画像診断解析はセンターで実施され、腫瘍容積測定、生存腫瘍測定、組織壊死率、及び病変組織解析（ラジオミクス）を含み得る。

【0250】

固形癌効果判定基準バージョン１．１（ＲＥＣＩＳＴ １．１）
定義
測定可能な病変
測定可能な腫瘍病変－少なくとも一次元で正確に測定できる境界が明確であり、スライス厚が５ｍｍ以下のＣＴ／ＭＲＩスキャンで最長の直径が≧１０ｍｍの非リンパ節病変。スライス厚が５ｍｍより大きいとき、測定可能な病変の最小サイズは、スライス厚の２倍であるべきである。

【0251】

リンパ節病変－リンパ節は、病理学的に肥大し、測定可能であるとみなされることになり、リンパ節は、ＣＴ／ＭＲＩ（５ｍｍ以下であることが推奨されるスキャンスライス厚）によって評価されるとき、短軸で≧１５ｍｍでなければならない。ベースライン及び経過観察時に、短軸のみが測定され、追跡される。節のサイズは通常、軸面において二次元として報告される。これらの測定値のうちでより小さいのは短軸（長軸に対して垂直）である。

【0252】

放射線照射された病変－以前に放射線照射された領域、又は他の局所領域療法にかけられた領域に位置する腫瘍病変は、登録前に病変の進行が実証されていない限り、測定不可能である。

【0253】

測定不可能な病変：小病変（最長の直径＜１０ｍｍ又は病的状態のリンパ節であって、短軸が≧１０ｍｍであるが＜１５ｍｍであり、５ｍｍ以下のＣＴスキャンスライス厚を有するもの）を含む他の全ての病変は、測定不可能であるとみなされ、非標的病変として特徴付けられる。

【0254】

測定不可能な病変の他の例としては、以前に局所治療を有する病変：以前に放射線照射された領域、又は他の局所領域療法にかけられた領域に位置する腫瘍病変は、病変の進行が実証されていない限り、測定可能であるとみなされるべきではない；生検された病変が挙げられ；分類上、小病変、骨病変、炎症性乳房疾患、及び軟髄膜疾患のクラスターは、標的不可能である。

【0255】

測定の方法
病変の測定－選択された病変の最長の直径は、画像が取得された平面（軸面）において測定されるべきである。全ての測定値が取得され、メートル表示法で記録されるべきである。全てのベースライン評価は、可能な限り治療の開始に近い時期であり、試験１日目の４週以前に実施されるべきである。

【0256】

評価の方法－同じ評価方法及び同じ技術を使用して、治験全体にわたってそれぞれの同定され且つ報告された病変を特徴付けるべきである。

【0257】

ＣＴ／ＭＲＩ－造影ＣＴ又はＭＲＩを使用して、全ての病変を評価すべきである。固形腫瘍における転移の最適な可視化及び測定は、一貫したＩＶ造影剤の投与（用量及び速度）及びスキャンの時機を必要とする。ＣＴ及びＭＲＩは、≦５ｍｍ厚の隣接するスライスで実施されるべきである。

【0258】

「標的」及び「非標的」病変のベースライン考証
標的病変－全ての関与する臓器を代表する、１つの臓器当たり最大２つまでの病変及び合計で５つまでの病変である全ての測定可能な病変が、ベースライン時に標的病変として同定され、記録され、測定されるべきである。
－標的病変は、それらのサイズ（最長の直径を有する病変）及び正確な反復測定への適性に基づいて選択されるべきである。
－病的なリンパ節（≧１５ｍｍの短軸を有する）が標的病変として同定され得る。全ての他の病的なリンパ節（≧１０ｍｍであるが＜１５ｍｍの短軸を有するもの）は、非標的病変とみなされるべきである。
－全ての標的病変について、直径の合計（非リンパ節病変については最長の直径、リンパ節病変については短軸）が計算され、ベースラインの直径の合計として報告される。ベースラインの直径の合計は、客観的腫瘍奏効を特徴付けるための基準として使用される。

【0259】

非標的病変－病的なリンパ節を含む全ての他の病変（又は疾患の部位）は、非標的病変として同定されるべきであり、ベースライン時にも記録されるべきである。これらの病変の測定は必要とされず、これらの病変は、試験全体にわたって「存在」、「非存在」、又は「明白な進行」として追跡されるべきである。加えて、同じ臓器を含む複数の非標的病変を症例報告書上の１つの項目として記録することが可能である（例えば、「複数の拡大した骨盤リンパ節」又は「複数の肝臓転移」）。

【0260】

奏効判定基準

【0261】

【表16】

【0262】

【表17】

【0263】

全体的な奏効の評価
最良の全体的な奏効は、試験治療の開始から治療の終了又は疾患進行／再発まで記録された最良の奏功である（ＰＤのための基準として治療が開始されてから記録された最小の測定値を取得する）。

【0264】

一般に、対象の最良効果の割当は、標的疾患及び非標的疾患の両方の所見に依存し、新規の病変の出現も考慮に入れる。

【0265】

【表18】

【0266】

【表19】

【0267】

【表20】

【0268】

奏効評価に対する特記事項
リンパ節病変－標的病変として同定されたリンパ節は、リンパ節が試験において１０ｍｍ未満に退行する場合でさえ、実際の短軸の測定値が常に記録されるべきである。ＣＲに関して認定するために、各リンパ節は、完全な消失ではなく＜１０ｍｍの短軸に達しなければならない。リンパ節標的病変の短軸の測定値を、標的病変の最長の直径測定値とともに加えて、特定の評価（時点）のための標的病変の直径の合計を作成する。

【0269】

「小さすぎて測定できない」標的病変－試験中、ベースライン時に記録された全ての病変（リンパ節及び非リンパ節）は、それぞれのその後の評価時にそれらの測定値が記録されるべきである。病変が５ｍｍ未満になる場合、測定値の正確度は低下する。したがって、５ｍｍ未満の病変は、「小さすぎて測定できない」とみなされ、測定されない。この指定により、それらは５ｍｍの既定の測定値に割り当てられる。病変が完全に消失し、「０」が測定値に関して記録され得る場合を除いて、５ｍｍ未満の病変測定値は記録される必要はない。

【0270】

新規の病変－用語「新規の病変」は常に、明確に腫瘍である新規の所見の存在を指す。腫瘍である可能性しかないが、良性の可能性もある新規の所見（感染、炎症など）は、審査によりそれらが腫瘍であると確定するときまで、新規の病変として選択されない。
－例えば、サイズが小さいために新規の病変が不確かである場合、継続される療法及び経過観察評価は、それが実際に新規の疾患となるかどうかを明らかにすることになる。繰り返しのスキャンにより、新規の病変が明確に存在することが確証される場合、進行は、初期スキャンの日付を使用して申告されるべきである。
－ベースライン時にスキャンされなかった解剖学的位置において経過観察試験で同定された病変は、新規の病変とみなされ、ベースラインから存在する標的又は非標的病変において認められ得るいずれかの奏効にもかかわらず、疾患進行を示すことになる。

【0271】

その時点で疾患進行の客観的な証拠を伴わずに治療の中止を必要とする健康状態の全体的な悪化を有する対象は、「症状の悪化」を有するものとして分類されるべきである。治療の中止後でさえ、追加的な画像診断評価により客観的な進行を記録するためのあらゆる試みがなされるべきである。

【0272】

ある状況下では、残存疾患を瘢痕又は正常組織から識別するのが困難な場合がある。完全奏効（ＣＲ）の評価がこの決定に依存するとき、残存病変をさらに、フルオロデオキシグルコース－ポジトロン放出断層撮影（ＦＤＧ－ＰＥＴ）若しくはＰＥＴ／コンピューター断層撮影（ＰＥＴ／ＣＴ）、又は場合により穿刺吸引／生検によって調査して、ＣＲ状態を確認することが推奨される。

【0273】

確認測定／奏効期間
奏効確認－奏効が主要評価項目である非無作為化試験において、ＰＲ及びＣＲの確認は、同定された奏効が測定誤差の結果ではないことを確実にするために必要となる。

【0274】

全奏効期間－全奏効期間は、ＣＲ／ＰＲに関する測定基準を最初に満たした時点（最初に記録された方）から、再発又は進行性疾患が客観的に記録された最初の日又は死亡のいずれか早い時点まで測定される。

【0275】

安定な疾患の期間－ＳＤは、治療の開始から疾患進行に関する判定基準が満たされるまで測定され、治療が開始されてから記録された最小の測定値、又は死亡のいずれか早い方を基準として取得する。

【0276】

ＥＣＯＧパフォーマンス及びＮＹＨＡ分類

【0277】

【表21】

【0278】

ニューヨーク心臓協会（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）の機能分類
クラスＩ 身体活動の制限なし。通常の身体活動では、過度の疲労、動悸又は呼吸困難を引き起こさない。
クラスＩＩ 身体活動の軽度の制限。安静時は快適であるが、通常の身体活動により疲労、動悸又は呼吸困難が生じる。
クラスＩＩＩ 身体活動の著しい制限。安静時は快適であるが、通常より少ない活動量により疲労、動悸又は呼吸困難が生じる。
クラスＩＶ いかなる身体活動も不快感なく行うことができない。心不全の症状は安静時にも現れ得る。何らかの身体活動を行うと、不快感が増大する。

【0279】

予備的結果（２０２１年４月２３日データカット）：
患者８人（女性５人、男性３人、年齢中央値：６０．５歳［範囲：３１～７９歳］）が、ソトラシブ９６０ｍｇ ＱＤ及び６ｍｇ／ｋｇ ＩＶ Ｑ２Ｗパニツムマブによる用量探索に登録された。転移性疾患の療法のライン数の中央値は３．５（範囲１～１０）でり；５人の患者は以前にソトラシブ治療を受けていた。治療期間（ｔｘ）の中央値は４．４ヶ月（範囲：１．４、８．８）であった。用量制限毒性（ＤＬＴ）は、ＤＬＴ評価期間（最初の２８日間）中に観察されなかった。ソトラシブ又はパニツムマブに関連するあらゆるグレードのＴｘ関連有害事象（ＴＲＡＥ）が、それぞれ４人及び８人の患者で報告された。グレード４又は致命的なＴＲＡＥは発生しなかった。２人の患者はパニツムマブの用量変更を引き起こすパニツムマブＴＲＡＥを有しており（１人：ざ瘡様皮膚炎、１人：乾燥肌、発疹、低カリウム血症、低マグネシウム血症）、１人の患者はソトラシブの用量変更を引き起こすソトラシブＴＲＡＥを有していた（下痢）。部分奏効が確認されたのが１人、安定な疾患（ＳＤ）が５人、進行性疾患（ＰＤ）が１人、評価されていないが臨床的ＰＤを有するのが１人であった。以前にソトラシブ治療を受けた患者のうち、４人は標的病変の合計が減少し；４人はＳＤを有し、ＰＤを有する１人は、標的病変のサイズの縮小にもかかわらず、新たな病変を発症した。ソトラシブ曝露は、単剤療法試験で観察されたものと同様であった。

【0280】

結果は、ソトラシブ（９６０ｍｇ ＱＤ）及びパニツムマブ（６ｍｇ／ｋｇ ＩＶ Ｑ２Ｗ）の併用が安全且つ忍容性があることと、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異ＣＲＣを有する重度の前治療を受けた患者において有望な有効性を示した。有害事象は、ソトラシブ及びパニツムマブの既知の有害事象と一致していた。Ｆａｋｉｈ ｅｔ ａｌ．，２０２１（Ａｂｓｔｒａｃｔ ＃３２４５）も参照されたい。

【0281】

追加の予備的結果（２０２１年８月６日データカット）：
患者３１人（女性２１人、男性１０人、年齢中央値５８歳、範囲３１～７９歳）が、９６０ｍｇ ＱＤのソトラシブ及び６ｍｇ／ｋｇ ＩＶ Ｑ２Ｗのパニツムマブによる用量探索に登録された（パート１及びパート２結合コホートＡ）。転移性疾患の療法のライン数の中央値は２であり；５人の患者（１６．１％）が以前にソトラシブ療法を受けていた。データカットオフ時点での治療期間の中央値は、１０．３週間（範囲２．１～４８．１週間）であった。用量制限毒性（ＤＬＴ）は、ＤＬＴ評価期間（最初の２８日間）中に観察されなかった。あらゆるグレードの治療に関連する有害事象（ＴＲＡＥ）が２３人（７４．２％）の患者で報告された（ソトラシブに関連する患者は１４人（４５．２％）、パニツムマブに関連する患者は２３人（７４．２％））。グレード４又は致命的なＴＲＡＥは発生しなかった。４人の患者（１２．９％）がグレード３のＴＲＡＥを経験した。これらグレード３のＴＲＡＥのうち、１人の患者はグレード３の低カリウム血症、低マグネシウム血症、乾燥肌、及び発疹（パニツムマブ関連）を経験し、パニツムマブの用量が変更され；１人の患者はグレード３のざ瘡様皮膚炎及び筋肉痛（パニツムマブ関連）を経験し、ざ瘡様皮膚炎についてのみパニツムマブの用量が変更され；１人の患者はグレード３の下痢（ソトラシブ関連）を経験し、ソトラシブの用量が変更され；１人の患者はグレード３の蜂窩織炎、末梢性浮腫、及びざ瘡様皮膚炎（パニツムマブ関連）を経験したが、ソトラシブ又はパニツムマブのいずれについても用量の変更はなかった。用量変更をもたらしたＴＲＡＥのうち、３人の患者（９．７％）はＴＲＡＥ（下痢、疲労及び低カリウム血症）を示し、ソトラシブの用量が変更され；２人の患者（６．５％）はＴＲＡＥ（ざ瘡様皮膚炎及び乾燥肌／発疹／低カリウム血症／低マグネシウム血症）を示し、パニツムマブの用量が変更された。パニツムマブと組み合わせたソトラシブは忍容性が良好であり、致命的なＴＲＡＥは伴わなかった。

【0282】

観察された腫瘍反応が以下の表に提供される。

【0283】

【表22】

【0284】

全体として、患者の２７％（２６人中７人）が奏功（確認を待っている未確認の奏功を含む）を達成し、患者の８１％（２６人中２１人）が疾患制御を達成した。パート１コホートＡでは、用量探索中の患者８人のうち５人が以前にＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤治療を受けていたが、それにもかかわらず、全患者の大部分（７５％、患者８人中６人）は、標的病変サイズの縮小（－１４．５％～－１００．０％）を経験した。以前にＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤に曝露された患者の大部分（８０％、患者５人中４人）は、安定な疾患の最良の応答を示した。ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤治療を有する患者５人のうち４人は、標的病変サイズの１４．５％～３０．３％の縮小を示した。１人の患者（ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤ナイーブ）は、治療の２ヶ月以内にＰＲを達成し、データカットオフ時点でも治療を続けている。このコホートの応答者について、標的病変サイズの１００％の縮小が観察された。

【0285】

パート２、コホートＡ（ｎ＝１８）では、全体として、患者の８３％が治療を続けており、６ヶ月後、２人の患者が治療を続けている。標的病変サイズの縮小（－２．４％から－６１．８％）は、用量拡大で治療された化学療法抵抗性転移性結腸直腸癌（ｍＣＲＣ）集団の大部分（８３％、患者１８人中１５人）で観察された（パート２、コホートＡ、ｎ＝１８）。この減少は持続すると思われる。無増悪生存期間の平均はまだ決定できない。

【0286】

ソトラシブ及びパニツムマブの両方を投与された患者のソトラシブ曝露は、ソトラシブ単独を投与された患者のものと同様であった（ＣｏｄｅＢｒｅａＫ １００治験ＮＣＴ０３６００８８３において）。
１日目：
組み合わせ療法ではｔ_ｍａｘ（時間）１．０、単剤療法では１．９；
組み合わせ療法ではＣ_ｍａｘ（μｇ／ｍＬ）８．０１、単剤療法では９．７１；
組み合わせ療法では、ＡＵＣ_{０－２４ｈ}（時間＊μｇ／ｍＬ）７７．２、単剤療法では１０３
８日目：
組み合わせ療法ではｔ_ｍａｘ（時間）１．０、単剤療法では２．０；
組み合わせ療法ではＣ_ｍａｘ（μｇ／ｍＬ）７．５０、単剤療法では６．５０；
組み合わせ療法では、ＡＵＣ_{０－２４ｈ}（時間＊μｇ／ｍＬ）５１．７、単剤療法では５０．３

【0287】

総合すると、結果は、ソトラシブ（９６０ｍｇ ＱＤ）及びパニツムマブ（６ｍｇ／ｋｇ ＩＶ Ｑ２Ｗ）の併用が安全且つ忍容性があることと、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異ＣＲＣを有する化学療法抵抗性患者において有望な有効性を示した。有害事象は、ソトラシブ及びパニツムマブの既知の有害事象と一致していた。ソトラシブとパニツムマブの組み合わせの奏効率は、確認されたＯＲＲが１５．４％、ＯＲＲが２６．９％（確認を待っている未確認の奏効を含む）であった。これらのＯＲＲは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異ＣＲＣにおけるソトラシブ単剤療法より数値的に高かった（７．１％ＯＲＲ）（Ｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０２０）。ソトラシブ曝露は、単剤療法試験で観察されたものと同様であった。パニツムマブと組み合わせたソトラシブは、ＫＲＡＳ．Ｇ１２Ｃ変異ＣＲＣを有する患者における早期の有望な有効性のシグナルと関連している。Ｆａｋｉｈ ｅｔ ａｌ．，２０２１（ｅＰｏｓｔｅｒ ＃３２４５）も参照されたい。

【0288】

追加の予備的結果（２０２２年６月２４日データカットオフ）：
患者４０人（女性３０人、男性１０人、年齢中央値：５８歳）が、ソトラシブ９６０ｍｇ ＱＤ及び６ｍｇ／ｋｇ ＩＶ Ｑ２Ｗパニツムマブによる用量探索に登録された（パート２コホートＡ）。これらの患者のうち２３人に関する予備的安全性データ、及びこれらの患者のうち１８人に関する有効性データは、上記で報告された２０２１年８月６日のデータカットに含まれていた。転移性疾患の療法のライン数の中央値は２であり；７人の患者（１８％）が以前にレゴラフェニブ療法を受けており、７人の患者（１８％）が以前にトリフルリジン／チピラシル療法を受けていた。（１人の患者は第三選択療法としてレゴラフェニブと第四選択療法としてトリフルリジン／チピラシルの両方を受けていた）。

【0289】

安全性及び忍容性
あらゆるグレードの治療に関連する有害事象（ＴＲＡＥ）が３７人（９３％）の患者で報告された（ソトラシブに関連する患者は２６人（６５％）、パニツムマブに関連する患者は３７人（９３％））。グレード４又は致命的なＴＲＡＥは発生しなかった。９人の患者（２３％）がグレード３のＴＲＡＥを経験した。グレード３のＴＲＡＥには、発疹（ｎ＝２、５％）、貧血、疲労、末梢浮腫、蜂窩織炎、膿疱性発疹、サルモネラ症、皮膚感染、低マグネシウム血症、悪性新生物進行、肺塞栓症、ざ瘡様皮膚炎、及び掻痒（各ｎ＝１人の患者、３％）が含まれていた。用量変更をもたらしたＴＲＡＥのうち、６人の患者（１５％）はＴＲＡＥ（掻痒、発疹、貧血、下痢、低カリウム血症）を示し、ソトラシブの用量が変更され；１０人の患者（２５％）はＴＲＡＥ（ざ瘡様皮膚炎、発疹、乾燥肌、結膜炎、下痢、低マグネシウム血症、爪囲炎、掻痒、膿疱性発疹、かすみ目）を示し、パニツムマブの用量が変更された。パニツムマブと組み合わせたソトラシブは忍容性が良好であり、致命的な又はグレード４のＴＲＡＥは伴わなかった。いずれの薬剤も中止する必要はなかった。

【0290】

薬物動態
ソトラシブ及びパニツムマブの両方を投与された患者（ｎ＝３５）のソトラシブ曝露は、ソトラシブ単独を投与された患者（ｎ＝３２）のものと同様であった（ＣｏｄｅＢｒｅａＫ １００治験ＮＣＴ０３６００８８３において）。
ｔ_ｍａｘ（ｈ）、中央値（範囲）：組み合わせ療法では１．０（１．０～６．０）、単剤療法では２．０（０．３～６．０）。
Ｃ_ｍａｘ（μｇ／ｍＬ）、平均（ＣＶ％）：組み合わせ療法では９．６４（５５％）、単剤療法では７．５０（９８％）。
ＡＵＣ_{０－２４ｈ}（時間＊μｇ／ｍＬ）、平均（ＣＶ％）：組み合わせ療法では６５．８（５６％）、単剤療法では６５．３（８２％）
値は、ｔ_ｍａｘ及びＣＶ％を除き、有効数字３桁で報告され、それぞれ有効数字２桁及び最も近い整数として表される。ＡＵＣ_{０－２４ｈ}、投与後０時間から２４時間までの濃度－時間曲線下面積；Ｃｍａｘ、観察された最高薬物濃度；ｔ_ｍａｘ、Ｃ_ｍａｘに到達するまでの時間；ＣＶ、変動係数。

【0291】

有効性：

【0292】

【表23】

【0293】

化学療法抵抗性ｍＣＲＣを有する患者におけるソトラシブ＋パニツムマブの確定奏効率（ＯＲＲ）は３０％であり、疾患制御率（ＤＣＲ）は９３％であった。原発腫瘍の位置によるＯＲＲサブグループ分析（左対右）を実行した。腫瘍の位置に基づく応答の明らかな違いは認められなかった（左（ｎ＝２７、３０％ＯＲＲ）；右（ｎ＝１３；３１％ＯＲＲ））。

【0294】

ＲＥＣＩＳＴ標的病変の減少が患者の８８％で観察された。治療期間の中央値（範囲）は５．９（０．５、１１．３）ヶ月であり、データカットオフの時点で患者の２５％が治療を続けていた。反応期間の中央値は４．４ヶ月（範囲、２．８～７．４ヶ月）であった。

【0295】

経過観察期間の中央値は１１．０ヶ月であり、ＰＦＳの中央値は５．７ヶ月であった（以下の表を参照）。

【0296】

【表24】

【0297】

経過観察期間の中央値８．８ヶ月では、ＯＳ中央値にはまだ達していなかった（９５％ＣＩ：１０．４、ＮＥ）（以下の表を参照）。

【0298】

【表25】

【0299】

総合すると、結果は、ソトラシブ（９６０ｍｇ ＱＤ）及びパニツムマブ（６ｍｇ／ｋｇ ＩＶ Ｑ２Ｗ）の併用が安全且つ忍容性があることと、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異ＣＲＣを有する化学療法抵抗性患者において有望な有効性を示した。有害事象は、ソトラシブ及びパニツムマブの既知の有害事象と一致していた。確認された３０％のＯＲＲは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異ＣＲＣにおけるソトラシブ単剤療法で以前報告された（７．１％ＯＲＲ）（Ｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０２０）よりも３倍高く、ＤＣＲは９３％である。腫瘍の位置に基づく明らかな違いは観察されなかった。ソトラシブ曝露は、単剤療法試験で観察されたものと同様であった。ＰＦＳの中央値５．７ヶ月は臨床的に意味があり、ソトラシブ単剤療法で報告されているもの（ＰＦＳ中央値：４．０ヶ月、Ｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０２０）よりも長く、ＯＳデータは有望であるように見える。Ｋｕｂｏｋｉ ｅｔ ａｌ．，２０２２も参照されたい。

【0300】

３剤組み合わせ療法（ソトラシブ、パニツムマブ及びＦＯＬＦＩＲＩ）に関する追加の予備結果（データカットオフは２０２２年６月９日）：
前述したように、試験２０１９０１３５は、ソトラシブと他の抗癌療法と組み合わせたソトラシブを検討するソトラシブプロトコルである。このプロトコルのサブプロトコルＨでは、ソトラシブとパニツムマブの組み合わせ、及びソトラシブ、パニツムマブ、及びＦＯＬＦＩＲＩの組み合わせを検討する。サブプロトコルＨのパート１コホートＢは、ソトラシブ、パニツムマブ、及びＦＯＬＦＩＲＩの組み合わせの用量設定コホートである。データのスナップショットは２０２２年６月９日に取得された。このコホートでは６人の対象が用量レベル１（ソトラシブ９６０ｍｇを毎日経口投与、パニツムマブ６ｍｇ／ｋｇを２週間毎に静脈内投与、ＦＯＬＦＩＲＩ化学療法を２週間毎）に登録され、２８日間の用量制限毒性（ＤＬＴ）評価枠中にＤＬＴは特定されなかった。これらの６人の対象は、以前に中央値で３ラインの抗癌療法を受けており（１～５の範囲）、５人の対象は以前にイリノテカン化学療法を受けており、６人の対象全員が以前にフルオロピリミジン化学療法を受けていた。客観的奏効率は５０％（対象６人中３人が部分奏効を確認）、病勢コントロール率は１００％（完全奏効、部分奏効、又は最良の奏効として安定な疾患を有する対象）であった。対象数は少ないものの、中央値で３ラインの療法を以前に受けた、重度に前治療を受けた集団において、客観的奏効率５０％は非常に有望であり、試験２０１７０５４３フェーズ２のＣＲＣコホートにおいてソトラシブ単剤療法で観察された１０％及び試験２０１９０１３５サブプロトコルＨパート２コホートＡにおいてソトラシブとパニツムマブの組み合わせで観察された３０％の奏効率と比較して有利である。用量レベル１が第２相の推奨用量と宣言され、パート２拡大コホートへの登録が進行中であり、パート２コホートＦ（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有する転移性結腸直腸癌を有する、治療ナイーブの患者）及びパート２コホートＧ（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有する転移性結腸直腸癌を有する、以前に治療を受けた患者）への対象の登録が行われている。

【0301】

実施例２－パニツムマブ対トリフルリジン及びチピラシル又はレゴラフェニブと組み合わせた、ソトラシブ
これは、以前に治療を受けた、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有する転移性ＣＲＣ対象における、２つの異なる用量のソトラシブ及びパニツムマブ対（１）トリフルリジン及びチピラシル又は（２）レゴラフェニブの有効性及び安全性を評価する第３相、多施設、無作為化、非盲検、実薬対照試験である。試験は、およそ１００の施設で実行される。この試験は、スクリーニング期間、治療期間、安全性経過観察及び長期経過観察期間で構成される。以前に治療を受けた、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有する転移性ＣＲＣ対象およそ１５３人が登録され、ソトラシブ２４０ｍｇ ＱＤ及びパニツムマブ、又はソトラシブ９６０ｍｇ ＱＤ及びパニツムマブ、又は治験責任医師の選択（（１）トリフルリジン及びチピラシル、又は（２）レゴラフェニブ）を投与されるように、１：１：１に無作為化される。治験責任医師の選択は、無作為化の前に宣言される必要がある。この治験は現在登録中である（試験２０１９０１７２、ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０５１９８９３４；ＣｏｄｅＢｒｅａＫ ３００）。

【0302】

対象は、以前の抗血管新生療法（Ｙ対Ｎ）、転移性疾患の最初の診断から無作為化までの時間（１８ヶ月以上、１８ヶ月未満）、及びＥＣＯＧ状態（０又は１対２）によって層別化される。

【0303】

サイクル１の１日目は、対象が試験薬を投与される最初の日として定義され；腫瘍の評価は、ベースライン時、盲検独立中央レビュー（ＢＩＣＲ）によって評価される進行、別の抗癌剤治療の開始、同意の撤回、経過観察不能、死亡のいずれか早い時点まで、８週間（±７日）の間隔で（ＭＲＩ及び／又はＣＴによって）実行される。安全性経過観察のＣＴ／ＭＲＩは、ＲＥＣＩＳＴ １．１に従う疾患進行以外の理由のために治療を中止し、８週間（来院の±７日）以内に放射線画像診断を受けていない対象に関してのみ実施されるべきである。ＢＩＣＲによって評価される進行を有しない対象の場合、ＢＩＣＲによって評価される進行、別の抗癌剤治療の開始、同意の撤回、経過観察不能、死亡のいずれか早い時点まで、８週間（±７日）毎にＬＴＦＵで放射線画像診断を継続すべきである。腫瘍の評価及び応答は、ＲＥＣＩＳＴ１．１を使用したＢＩＣＲによって決定される。治験責任医師の選択に基づく対象は、ＰＦＳが治験責任医師の選択アームに対してソトラシブ及びパニツムマブアームのＰＦＳにおいて臨床的及び統計的に有意な改善を示し、安全性及び有効性のデータがソトラシブ及びパニツムマブアームを強く支持する場合に限り、ＰＦＳの一次解析後にソトラシブ及びパニツムマブへのクロスオーバーが許可される。ＢＩＣＲによって決定される進行性疾患で治験責任医師の選択を以前に中止した対象については、一次解析後にクロスオーバーが適切であると決定された場合、ソトラシブ又はパニツムマブへのクロスオーバーが提案され得る。ＢＩＣＲによって決定される進行性疾患の前に中止した対象は、その後別の全身療法を開始する前にＢＩＣＲによって決定される進行性疾患を有しない限り、クロスオーバーは許可されない。同意を撤回した対象は、クロスオーバーを許可されない。対象は、疾患進行、治療中断につながる治療の不耐性、別の抗癌療法の開始又は同意の撤回のために治療を中止し得る。放射線学的進行後の試験治療の継続は、治験責任医師の意見において、対象が臨床的利益を得ており、臨床的に安定しており、試験薬による許容できない毒性がなく、生検に同意し、メディカルモニターの承認が得られている場合に許可され得る。進行後も治療を継続する対象について、対象が全ての試験薬を中止するまで、腫瘍評価はスケジュールに従って継続される。

【0304】

進行後又はクロスオーバー後も治療を継続する対象については、最初のＢＩＣＲで評価された進行の日付が一次ＰＦＳ解析に使用され、最初の進行後の対象の腫瘍評価は、客観的奏功評価項目を評価するための一次解析には使用されない。

【0305】

全ての対象において、疾患進行後のその後の療法の種類及び期間、その後の療法への応答、その後の療法における進行日、及び生存データに関する情報が回収される。ＲＥＣＩＳＴ １．１の疾患進行前に治療を中止した対象（例えば、許容できない毒性のため）は、疾患進行、同意の撤回、又は別の抗癌療法の開始までＸ線撮影で追跡され、その後、同意を撤回していない対象については生存率の評価及び抗癌治療の記録のために、電話又はクリニック来院による、さらなる長期経過観察が行われる。対象は、最後の対象が登録されてから１年間、又は同意の撤回、経過観察の喪失、若しくは対象の死亡のいずれか早い方まで追跡される。

【0306】

中間安全性分析は、およそ７５人の対象が登録し、少なくとも８週間の試験治療を完了する機会があった後、その後は最後の対象が治療から外れるまでおよそ６ヶ月間隔で、その後は試験が終了するまで毎年、独立データ監視委員会（ＤＭＣ）によって実行される。

【0307】

この試験で実行される評価は以下に説明され、評価スケジュール（ＳＯＡ）に指定された時点で行われる。

【0308】

疾患進行は、ＢＩＣＲによって評価される固形癌効果判定基準、バージョン１．１（ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１）を使用して評価される。

【0309】

安全性は、重篤及び非重篤な有害事象（ＡＥ）、安全性臨床試験、バイタルサイン及び心電図（ＥＣＧ）を評価することによってモニターされる。全てのＡＥの発生率、性質、重症度は、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓバージョン５．０（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０）に従ってグレード付けされる。

【0310】

臨床安全性検査には、血液学、血液化学、尿検査、甲状腺機能、コレステロール、及びトリグリセリドが含まれる。バイタルサインの評価には、血圧及び脈拍数が含まれ；追加のバイタルサインは、臨床的に正当な場合にのみ回収される。

【0311】

ＰＲＯ／ＱＯＬ評価は、ＰＲＯ機器ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０、ＢＰＩ、ＢＦＩ、及びＰＲＯ ＣＴＣＡＥからの質問、症状の悩みに関する単一の質問（ＦＡＣＴＧからのＧＰ５）、及びＥＱ－５－Ｄ－５Ｌを使用して評価される。ＰＲＯスコアは、ベースライン及びＳＯＡで指定された時点で、患者の言語でＰＲＯ機器が利用できる全ての患者について決定され、治療グループ間で比較される。ＢＦＩ及びＢＰＩからのデータの解釈を容易にするために、重症度のＰａｔｉｅｎｔ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ及び疲労及び痛みのＰａｔｉｅｎｔ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｃｈａｎｇｅが回収される。

【0312】

試料は、ソトラシブ及びパニツムマブＰＫ分析のために回収される。

【0313】

腫瘍マーカーのための試料が回収される。

【0314】

追加の血漿／血液／組織生検試料は、一次及び二次耐性のメカニズムに関する探索的バイオマーカーとして回収される。
－進行時に生検（コア針又は細針吸引（ＦＮＡ））を受けやすい病変を有する全ての対象は、進行時に生検を受けることが奨励される。
－ソトラシブ及びパニツムマブで治療され、生検が可能な病変を有し、進行を過ぎても治療を継続することを希望する全ての対象は、進行を過ぎて治療を継続する前に、医学的に実現可能であれば進行時に生検を受ける必要がある。

【0315】

この試験では、ＤＭＣ憲章に従って安全性データを審査する独立データ監視委員会（ＤＭＣ）が計画される。中間安全性分析は、およそ７５人の対象が登録し、少なくとも８週間の試験治療を完了する機会があった後、その後は最後の対象が治療から外れるまでおよそ６ヶ月間隔で、その後は試験が終了するまでおよそ毎年、ＤＭＣによって実行される。

【0316】

ソトラシブ及びパニツムマブアームと、治験責任医師の選択アームとの間のＰＦＳの優位性について、ＰＦＳの一次解析が１つ計画されている。ＰＦＳのＰＡは、ソトラシブ９６０ｍｇ及びパニツムマブアーム、並びに治験責任医師の選択アームで、およそ６０件のＰＦＳ事象が観察されたときに発生する。

【0317】

試験製品
毎日の経口ソトラシブ２４０ｍｇ又は９６０ｍｇ。

【0318】

パニツムマブ６ｍｇ／ｋｇ ＩＶ Ｑ２Ｗ
トリフルリジン及びチピラシル３５ｍｇ／ｍ^２、１回あたり最大８０ｍｇ（トリフルリジン成分に基づく）を、各２８日間サイクルの１～５日目及び８～１２日目に、朝夕の食事終了後１時間以内に１日２回経口投与。用量を最も近い５ｍｇ増分に丸める。

【0319】

毎日の経口レゴラフェニブ１６０ｍｇ×各２８日サイクルの２１日間。低脂肪食の後に摂取する。

【0320】

組み入れ基準：
年齢１８歳以上。

【0321】

病理学的に確認された転移性結腸直腸癌。

【0322】

センター検査によって決定されたＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異の確認を有する。

【0323】

対象は、転移性疾患について以前に少なくとも１つのラインの療法を受けている。対象は、転移性疾患について投与されるフルオロピリミジン、イリノテカン、及びオキサリプラチンの投与中又は投与後に、疾患進行又は再発を経験してなければならないが、治験責任医師の意見において、対象がフルオロピリミジン、イリノテカン、又はオキサリプラチンの候補でない場合はその限りでなく、この場合、対象は、転移性疾患について少なくとも１つのラインの療法を受けていることを条件として、治験責任医師がメディカルモニターと議論した後に適格となり得る。ＭＳＩ－Ｈであることが知られている腫瘍を有する対象は、医学的禁忌がない限り、その地域で利用可能なチェックポイント阻害剤治療を以前に受けていなければならず、その場合、対象は治験責任医師とメディカルモニターとの協議後に適格となり得る。

【0324】

ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異を有することが知られている腫瘍を有する対象は、国又は地域でこの適応症に利用可能な場合、先にエンコラフェニブ及びセツキシマブによる治療を受けていなければならない。
－対象がアジュバント療法の投与の完了後６ヶ月以内に進行した場合、アジュバント療法は、転移性疾患の療法のラインとして数えられる。
－維持療法は、療法の別個のレジメンとはみなされない。
－転移性疾患の切除後に行われるアジュバント療法は、転移性疾患の療法のラインとして数えられる。
－転移性疾患における、化学放射線療法を伴う又は伴わない周術期化学療法は、それが外科の集学的治療計画の一部である場合、転移性疾患についての療法の１つのラインとして数えられる。

【0325】

対象は、保管された腫瘍組織試料（５年以内に回収されたホルマリン固定パラフィン包埋［ＦＦＰＥ］試料）を提供する意思があるか又は登録前に治療前の腫瘍生検（切除又はコア生検）を受けることに同意しなければならない。

【0326】

ＲＥＣＩＳＴ １．１判定基準に従って測定可能な疾患。以前に放射線照射を受けた病変は、放射線照射後に進行していない限り、測定可能とはみなされない。

【0327】

≦２の米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス。

【0328】

治験責任医師の意見で＞３ヶ月の余命。

【0329】

サイクル１の１日目の前２週間以内に以下のように定義される適切な血液及び末端臓器機能：
－ＡＮＣ≧１．５×１０^９細胞／Ｌ（適格性を決定するために使用される臨床検査の２週間以内の顆粒球コロニー刺激因子のサポートなし）。
－ヘモグロビン≧９．０ｇ／ｄＬ（適格性を決定するために使用される臨床検査の２週間以内に輸血なし）。
－血小板数≧１００×１０^９細胞／Ｌ（適格性を決定するために使用される臨床検査の２週間以内に輸血なし）。
－アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）及びアラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）≦正常範囲上限の２．５倍。
－血清ビリルビン≦１．０×ＵＬＮ。ギルバート病を有する対象の場合、直接ビリルビン≦１．０×ＵＬＮ
－国際正規化比（ＩＮＲ）及び活性化部分トロンボプラスチン時間（又は部分トロンボプラスチン時間）≦１．５×ＵＬＮ。検査機関がＩＮＲを報告していない施設では、プロトロンビン時間（ＰＴ）≦１．５×ＵＬＮがＩＮＲの代わりに使用され得る。
腎疾患における食事の変更（ＭＤＲＤ）計算に基づく推算糸球体濾過量≧３０ｍｌ／分／１．７３ｍ^２。
－Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａの補正式（ＱＴｃＦ）≦４７０ミリ秒。

【0330】

経口薬を服用する能力があり、治験製品に対する毎日のアドヒアランスを記録する意思がある。

【0331】

除外基準：
疾患関連：
活動性脳転移。語句「活動性脳転移」は、本明細書で使用する場合、元の（原発性、非脳）腫瘍から脳に広がった癌を指す。活動性脳転移は、頭蓋内病変の存在によって評価できる。「転移（ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ）」は複数形であるが、以下に示す基準の下で頭蓋内病変を１つだけ示す患者は、「活動性脳転移（ａｃｔｉｖｅ ｂｒａｉｎ ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ）」を有する患者であることを理解されたい。いくつかの実施形態では、活動性脳転移を有する患者は、５ｍｍを超える少なくとも１つの測定可能な頭蓋内病変を有する。いくつかの実施形態では、活動性脳転移を有する患者は、５ｍｍを超えるが１０ｍｍ未満の少なくとも１つの測定可能な頭蓋内病変を有する。いくつかの実施形態では、活動性脳転移を有する患者は、１０ｍｍを超える少なくとも１つの測定可能な頭蓋内病変を有する。患者が脳転移の切除を受けているか又は試験１日目の少なくとも４週前に放射線療法を終えた場合、患者は活動性脳転移を有する患者とは見なされず、以下の判定基準の全てを満たす場合、適格である：ａ）≦２のグレードの残留性の神経症状；ｂ）該当する場合、デキサメタゾンの安定用量又は等価量の少なくとも２週間にわたる投与；及びｃ）１日目から２８日以内に実施された経過観察ＭＲＩが、進行も新規の病変の出現も示さない。頭蓋内病変に起因する任意の神経症状のグレードの決定については、全体として参照により本明細書に組み込まれる、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅによって２０１７年１１月２７日に公開されたＮａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ ｖ５．０（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ）を参照されたい。

【0332】

その他の病状：
２年以上疾患の証拠がなく、治療により完治している場合を除いて、血液系腫瘍の病歴があるか又はそれが存在する。

【0333】

以下の例外を伴う過去３年以内の他の悪性腫瘍の病歴：
・治癒を目的として治療された悪性腫瘍であり、登録前の３年間以上活動性の疾患が認められず、且つ担当医によって再発のリスクが低いと考えられたもの。
・疾患の証拠を有しない十分に治療された非黒色腫皮膚癌又は悪性黒子。
・疾患の証拠を有しない十分に治療された生体内原位置の子宮頸癌。
・疾患の証拠を有しない十分に治療された生体内原位置の乳管癌。
・前立腺癌の証拠を有しない前立腺上皮内腫瘍。
・十分に治療された尿路上皮乳頭非浸潤癌若しくは生体内原位置の癌。

【0334】

軟髄膜疾患。

【0335】

重度の吸収不良、ＩＶ栄養補給の必要性、又は経口薬の服用不能を引き起こす、重度のＧＩ障害。

【0336】

間質性肺炎若しくは肺線維症の病歴、又は間質性肺炎若しくは肺線維症の証拠

【0337】

－ニューヨーク心臓協会（クラスＩＩ以上）、無作為化前６ヶ月以内の心筋梗塞、不安定性不整脈又は不安定性狭心症などの、重大な心血管疾患

【0338】

治験責任医師又はメディカルモニターの意見で、プロトコル手順の順守又は結果の解釈に影響を与え得るか、又は対象の安全性に対するリスクを引き起こし得る、制御されない重大な合併症

【0339】

毎月を超える頻度で反復的なドレナージ処置を要する、制御されない胸水、心嚢水、又は腹水。ＰｌｅｕｒＸカテーテル又は腹腔内ドレナージカテーテルを装着している対象は、メディカルモニターの承認により試験の対象となり得る。

【0340】

ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染の既知の病歴。

【0341】

以下の結果及び／又は判定基準に基づく肝炎感染の除外：
－陽性のＢ型肝炎表面抗原（ＨｅｐＢｓＡｇ）（慢性Ｂ型肝炎又は最近の急性Ｂ型肝炎を示す）。
－Ｂ型肝炎コア抗体に関して陽性である陰性ＨｅｐＢｓＡｇ（Ｂ型肝炎コア抗体試験はスクリーニングのために必要ではないが、これがなされ、陽性である場合、Ｂ型肝炎表面抗体［抗ＨＢｓ］試験が必要である）。この状況において抗ＨＢｓが検出不能であることは、不明確な感染の可能性を示唆しており、除外される必要がある）。
－Ｃ型肝炎ウイルス抗体陽性：ポリメラーゼ連鎖反応によるＣ型肝炎ウイルスＲＮＡが必要である。検出可能なＣ型肝炎ウイルスＲＮＡにより、対象は不適格となる。

【0342】

上記の抗体／抗原検査が得られない場合、Ｂ型又はＣ型肝炎ウイルス量の陽性。

【0343】

以前の併用療法：
過去にトリフルリジン及びチピラシル及びレゴラフェニブの投与を受けていた対象。

【0344】

ＣＴＣＡＥバージョン５．０のグレード０若しくは１又は脱毛症を除く適格性判定基準において指示されるレベルまで回復していないと定義される以前の抗腫瘍療法に起因する未回復の毒性（任意のグレードが許容される）、神経障害（グレード２まで許容される）、又は不可逆的であるとみなされる以前の抗腫瘍療法からの毒性［６ヶ月を超えて存在し安定していると定義される］、又は適切な補充療法により安定して維持されている内分泌ＡＥ。

【0345】

ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤による以前の治療。

【0346】

治験責任医師の選択がトリフルリジン及びチピラシルであろう対象におけるトリフルリジン及びチピラシルによる以前の治療。

【0347】

治験責任医師の選択がレゴラフェニブであろう対象におけるレゴラフェニブによる以前の治療。

【0348】

試験１日目の２週以内の治療的又は対症的放射線療法。対象は、脱毛症を除き、ＣＴＣＡＥバージョン５．０グレード１以下の全ての放射線療法関連毒性から回復していなければならない（任意のグレードの脱毛症が許容される）。

【0349】

試験１日目の４週間以内の抗腫瘍療法（化学療法、抗体療法、分子標的化療法、レチノイド療法、ホルモン療法［長期補助内分泌療法を受けている、３年を超えて活動性疾患のない乳癌の完全切除の病歴を有する対象を除く］又は治験薬）；高カルシウム血症の管理又は骨関連事象の予防に必要な場合、ビスホスホネート又は抗ＲＡＮＫＬ抗体療法が許容されることに注意されたい。試験１日目から６週間以内のチェックポイント阻害剤療法も除外される。

【0350】

毒性のために過去に要したパニツムマブの用量減少。

【0351】

ワルファリンの使用。他の抗凝固薬も許可され得る。

【0352】

主任治験責任医師及びメディカルモニターによる審査及び承認を受けていない、試験１日目前の１４日以内又は本剤若しくはその主要な活性代謝物の５半減期以内のいずれか長い方の既知のチトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）３Ａ４感受性基質及びＰ－糖タンパク質（Ｐ－ｇｐ）基質（治療域が狭い）の使用。

【0353】

治験責任医師及びメディカルモニターによる審査及び承認を受けていない、試験１日目前の１４日以内又は５半減期以内（いずれか長い方）のＣＹＰ３Ａ４の強力な誘導剤（セイヨウオトギリソウ（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ ｗｏｒｔ）などのハーブの栄養補助剤を含む）の使用。

【0354】

治験責任医師の選択がレゴラフェニブである場合：治験責任医師及びメディカルモニターによる審査及び承認を受けていない、試験１日目前の１４日以内若しくは５半減期以内（いずれか長い方）のＣＹＰ３Ａ４の強力な阻害剤（ゴールデンシール（Ｇｏｌｄｅｎｓｅａｌ）などのハーブの栄養補助剤を含む）又は試験１日目前の７日以内のグレープフルーツジュース若しくはグレープフルーツ含有製品の使用。

【0355】

無作為化前２週間以内の治療用抗生物質の経口又はＩＶ投与。予防的な抗生物質の使用は許可される。

【0356】

前／併用臨床試験の経験：
現在、別の治験用医療機器若しくは治験薬試験による治療を受けているか、又は別の治験用医療機器若しくは治験薬の終了から４週間未満であるか、又はチェックポイント阻害剤が関与している場合は試験中の他の治験薬が投与されてから６週間以内である。

【0357】

診断評価：
治験責任医師の選択がレゴラフェニブである場合、対象の制御されない高血圧（収縮期血圧＞１４０ｍｍＨｇ又は拡張期血圧＞９０ｍｍＨｇ）。

【0358】

その他の除外事項：
治療中及びさらに以下の期間、プロトコルに指定された避妊方法を使用することを望まない、妊娠の可能性がある女性対象：
－ソトラシブの最後の投与後７日。
－パニツムマブの最後の投与後２ヶ月。
－トリフルリジン及びチピラシルの最後の投与後６ヶ月。
－レゴラフェニブの最後の投与後２ヶ月。

【0359】

授乳中、又は試験中から以下の期間までに母乳で育てる予定がある女性対象：
－ソトラシブの最後の投与後７日。
－パニツムマブの最後の投与後２ヶ月。
－トリフルリジン及びチピラシルの最後の投与後６ヶ月。
－レゴラフェニブの最後の投与後２ヶ月。

【0360】

試験中から以下の期間までに妊娠中になる予定がある女性対象：
－ソトラシブの最後の投与後７日。
－パニツムマブの最後の投与後２ヶ月。
－トリフルリジン及びチピラシルの最後の投与後６ヶ月。
－レゴラフェニブの最後の投与後２ヶ月。

【0361】

スクリーニング時又は１日目に高感度の尿又は血清妊娠検査によって評価される妊娠検査が陽性である、妊娠の可能性がある女性対象。

【0362】

治療中及びさらに以下の期間、性的禁欲（異性間性交を控える）を実践すること、又は避妊を望まない、妊娠の可能性がある女性パートナーを有する男性対象：
－ソトラシブの最後の投与後７日。
－トリフルリジン及びチピラシルの最後の投与後６ヶ月。
－レゴラフェニブの最後の投与後２ヶ月。

【0363】

治療中及びさらに以下の期間、禁欲又はコンドームの使用を望まない、妊娠中のパートナーを有する男性対象：
－ソトラシブの最後の投与後７日。
－トリフルリジン及びチピラシルの最後の投与後６ヶ月。
－レゴラフェニブの最後の投与後２ヶ月。

【0364】

試験中及びさらに以下の期間、精子提供を控えることを望まない男性対象：
－ソトラシブの最後の投与後７日。
－トリフルリジン及びチピラシルの最後の投与後６ヶ月。
－レゴラフェニブの最後の投与後２ヶ月。

【0365】

試験１日目の２８日以内の大手術。

【0366】

対象が、投与中に投与されることになる製品又は成分のいずれかに既知の感受性を有していた。

【0367】

対象は、治験実施計画書で要求される全ての試験来院又は手順を完了することができない、及び／又は対象及び治験責任医師の知る限り、必要な全ての試験手順に従うことができない可能性がある。

【0368】

治験責任医師又は医師に相談した場合、対象の安全性に対するリスクを提起するか、又は試験の評価、手順、若しくは完了に支障をきたすであろうと判断するであろう任意の他の臨床的に重要な障害、病態又は疾患（上で概説されたものを除く）の病歴又は証拠。

【0369】

試験期間中に除外される治療、医療機器、及び／又は手順：
（１）化学療法、抗体療法、分子標的化療法、レチノイド療法、又はホルモン療法（アジュバント療法として受けている乳癌を有する対象を除く）；（２）非標的病変に対する治療的又は対症的放射線療法などの抗腫瘍療法は、放射線療法の前に治験責任医師とメディカルモニターの間で議論及び合意があれば、症状の制御のために許可され得る。放射線治療中は試験薬を保留しなければならない。

【0370】

ソトラシブ又はレゴラフェニブを服用している人について：メディカルモニターの承認がない限り、強力なＣＹＰ３Ａ４誘導剤（セイヨウオトギリソウ（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ ｗｏｒｔ）などのハーブ栄養補助剤を含む）。

【0371】

レゴラフェニブを服用している人について：メディカルモニターの承認がない限り、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤（グレープフルーツジュース、グレープフルーツ含有製品、又はゴールデンシール（Ｇｏｌｄｅｎｓｅａｌ）などのハーブの栄養補助剤を含む）。

【0372】

ソトラシブを服用している人の場合：メディカルモニターによって承認されていない限り、狭い治療指数を有する既知のＣＹＰ３Ａ４及び／又はＰ－ｇｐ感受性基質。

【0373】

その他の治験薬
パニツムマブ以外の抗ＥＧＦＲ標的薬
目的／評価項目：

【0374】

【表26】

【0375】

【表27】

【0376】

ソトラシブの用量調整、遅延、保留又は再開のルール、恒久的中止
試験で使用されるソトラシブの開始用量は、９６０又は２４０ｍｇ／日である。ソトラシブは、食事を伴い又は伴わず、２８日間の治療サイクルでＱＤ経口投与される。対象は、毎日ほぼ同時に食事を伴うか又は伴わずにソトラシブ用量（全てが同時の錠剤）を服用すべきである。また、ソトラシブの用量は、前日の用量に基づく目標時間より２時間を超えて早く服用すべきでない。投与予定時刻から６時間が経過した場合、その日の投与をスキップすべきである。次の日には処方通り、次の用量を服用する。服用できなかった分を補うために同時に２用量を服用しないこと。ソトラシブ服用後に嘔吐した場合は、追加用量を服用しないこと。次の日には処方通り、次の用量を服用する。

【0377】

固形物を嚥下することが困難な対象への投与：錠剤を砕かずに、室温の非炭酸水１２０ｍＬ（４オンス）に分散させること。他の液体は使用しないこと。錠剤が細片へと分散するまで撹拌し（錠剤は完全には溶解しない）、すぐに又は２時間以内に飲むこと。混合物の外観は、淡黄色から明るい黄色までの範囲であり得る。錠剤の分散液を嚥下すること。錠剤の破片を噛まないこと。容器をさらに１２０ｍＬ（４オンス）の水ですすいで飲むこと。混合物がすぐに消費されない場合、錠剤が確実に分散するように混合物を再度撹拌すること。

【0378】

個々の対象の毒性管理のための用量変更ソトラシブが以下の表に提供される。

【0379】

【表28】

【0380】

２４０ｍｇのソトラシブを投与されている対象は、最大２回の休薬が許容されるが、ソトラシブは、治験責任医師の判断に従って医学的に安全であり且つ適切であるとみなされる場合、ソトラシブの再開時に減少されない。ソトラシブに関連する毒性管理に起因して３以上の用量減少を必要とする９６０ｍｇソトラシブ治療アームにおける対象及びソトラシブに関連する毒性管理に起因して３回以上の休薬を必要とする２４０ｍｇソトラシブ治療アームにおける対象は、ソトラシブ治療を恒久的に中止すべきである。

【0381】

【表29】

【0382】

ソトラシブを保留する場合は、パニツムマブも保留すべきである。

【0383】

以下の中止及び／又は保留の規則は、肝臓バイオマーカー（ＴＢＬ、ＩＮＲ及びトランスアミナーゼ）におけるそれらの変化の別の原因が同定されている対象に適用される。ＡＳＴ／ＡＬＴ及び／又はＴＢＬ値の上昇に関する重要な別の原因としては、肝胆道疾患；ウイルス性肝炎（例えば、Ａ／Ｂ／Ｃ／Ｄ／Ｅ型肝炎、エプスタイン・バーウイルス、サイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス、水痘、トキソプラズマ症、及びパルボウイルス）；右心不全、低血圧若しくは虚血を引き起こす肝臓に対して低酸素のいずれかの原因；草本及び栄養補助食品、植物及びマッシュルームを含む肝毒性薬剤／薬物又は肝臓毒への暴露；障害性のグルクロン酸抱合を引き起こす遺伝性障害（例えば、ジルベール症候群、クリグラー・ナジャー症候群）及びビリルビングルクロン酸抱合を阻害する薬物（例えば、インジナビル、アタザナビル）；α１－アンチトリプシン欠乏症；アルコール性肝炎；自己免疫性肝炎；ウィルソン病及びヘモクロマトーシス；脂肪性肝炎を含む非アルコール性脂肪性肝疾患；並びに／又は肝臓外の原因（例えば、横紋筋融解症、溶血）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0384】

以下に記載されるとおり、障害性の肝臓試験（ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＡＬＰ）及び／又はＴＢＬの上昇に関する別の原因が発見され且つ／又は臨床検査値異常が正常又はベースラインに回復する場合、再負荷が検討され得る。

【0385】

【表30】

【0386】

ソトラシブに関する肝毒性ガイドライン：ＡＳＴ、ＡＬＴ、又はアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）の上昇を有する対象の管理及びモニタリングのためのガイドラインは、下の表において示される。

【0387】

【表31】

【0388】

肝毒性反応：異常な肝臓臨床検査値（すなわち、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、総ビリルビン（ＴＢＬ））及び／若しくは国際標準比（ＩＮＲ）並びに／又は肝炎の徴候／症状（下記のとおり）を有する対象は、ソトラシブの保留又は完全中止に関する判定基準を満たし得る。

【0389】

パニツムマブの用量調整、遅延、保留又は再開のルール、恒久的中止
試験で使用されるパニツムマブの開始用量は、６ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗである。パニツムマブは、Ｑ２Ｗで６０分（≦１０００ｍｇ）又は９０分（＞１０００ｍｇ）かけたＩＶ注入として投与される。最初の注入に忍容性を示す場合、３０～６０分かけてその後の注入を投与すること。低タンパク質結合０．２又は０．２２μｍインラインフィルターを使用して投与すること。

【0390】

パニツムマブは、サイクル１の１日目にソトラシブの２時間（＋３０分）後に投与すべきである。その後のパニツムマブの投与では、２時間待つ必要はない。パニツムマブは、ソトラシブのＣ１Ｄ１５開始直後に投与できる。サイクル１の後、その日に許容範囲内で投与される限り、パニツムマブの前にソトラシブを投与する必要はない。パニツムマブの用量は、各サイクルの１日目の体重に基づいて計算される。ただし、施設の方針である場合、対象の体重変化が１０％未満の場合には、パニツムマブ用量は再計算を要しない。

【0391】

試験中に毒性を経験した対象については、パニツムマブの１回以上の用量が保留されるか、減量されるか、又は延期される（１４日を超える間隔で投与される）。例示的なパニツムマブ用量減少を以下の表に列挙する。

【0392】

【表32】

【0393】

パニツムマブの投与が保留されている場合、治験責任医師が臨床的に安全であると決定した場合には、ソトラシブの投与を継続してもよい。

【0394】

皮膚毒性による例示的なパニツムマブの用量変更ガイドラインが以下の表に提供される。

【0395】

【表33】

【0396】

重度又は生命を脅かす炎症性又は感染性合併症が発生した場合は、臨床的に適切であるとしてパニツムマブの保留又は中止を検討すること。

【0397】

パニツムマブを開始する対象は、実現可能であればパニツムマブの初回投与前に皮膚発病予防を開始すべきである。臨床的に必要な皮膚発病予防は、皮膚の保湿剤、日焼け止め（日焼け防止指数［ＳＰＦ］＞１５ 紫外線Ａ［ＵＶＡ］及び紫外線Ｂ［ＵＶＢ］）、局所ステロイドクリーム（１％ヒドロコルチゾン以下）、及び経口抗生物質（ドキシサイクリン１００ｍｇ ＢＩＤ又はミノサイクリン１００ｍｇ ＱＤ）を含むべきである（Ｌａｃｏｕｔｕｒｅ ｅｔ ａｌ，２０１０）。これらの予防手段の適用頻度及び適用部位の詳細は、パニツムマブの処方情報及び情報パンフレットに記載されている。

【0398】

皮膚反応の治療は重症度に基づいて行うべきであり、保湿剤、日焼け止め（ＳＰＦ＞１５ ＵＶＡ及びＵＶＢ）、患部に塗布される局所ステロイドクリーム（１％ヒドロコルチゾン以下）、及び／又は医師により処方された経口抗生物質を含み得る。これらの手段で皮膚反応が解決しない場合、皮膚毒性の管理に関する施設のガイドラインに従って追加の措置が使用され得る。

【0399】

肺毒性
肺症状の急性の発症又は悪化が発生した場合は、パニツムマブの保留を検討すること。間質性肺疾患が確認された場合は、パニツムマブを中止すること。

【0400】

眼毒性
パニツムマブの投与中に眼毒性を発症した患者は、角膜炎又は潰瘍性角膜炎の証拠につきモニターすべきである。潰瘍性角膜炎の診断が確認された場合、パニツムマブによる治療を中断又は中止すべきである。角膜炎と診断された場合、治療を継続する利益及びリスクを慎重に検討すべきである。急性又は悪化などの角膜炎を示唆する徴候及び症状：目の炎症、流涙、光過敏症、かすみ目、目の痛み及び／又は赤目を呈する対象は、直ちに眼科専門医に紹介すべきである。

【0401】

過敏症反応
過敏症反応の重症度（例えば、気管支痙攣、浮腫、血管浮腫、低血圧、非経口投薬の必要性、又はアナフィラキシーの存在）及び／又は持続性に応じて、パニツムマブを恒久的に中止すること。

【0402】

皮膚又は肺以外の毒性
グレード３又は４のパニツムマブ関連毒性がある場合、以下の例外を除き、パニツムマブの使用を保留する：
－パニツムマブは、積極的なマグネシウム及び／又はカルシウムの補充にもかかわらず持続する症候性のグレード３又は４の低マグネシウム血症及び／又は低カルシウム血症についてのみ保留される。
－パニツムマブは、最大限の支持療法にもかかわらず持続するグレード３又は４の嘔気、下痢、又は嘔吐についてのみ保留される。

【0403】

注入反応
注入反応は、発熱、悪寒、呼吸困難、気管支痙攣、又は低血圧として現れ得る。
－軽度又は中程度（グレード１又は２）の注入反応を経験している患者においては、その注入期間中に注入速度を５０％減少させる。必要に応じて、その後の注入は減少した注入速度で投与されてもよい。
－重度の注入反応を経験している患者においては注入を打ち切ること。反応の重症度及び／又は持続性に応じて、パニツムマブを恒久的に中止すること。

【0404】

パニツムマブによる再治療の基準
皮膚以外の毒性の場合：パニツムマブを保留した場合、有害事象がグレード１以下に改善するか、ベースラインに戻れば投与を再開してもよい。

【0405】

トリフルリジン及びチピラシル
トリフルリジン及びチピラシルの用量は、体表面積（ＢＳＡ）に基づいてサイクル１の１日目に計算される。その後のサイクルの開始時に、体重が１０％以上変化した場合、ＢＳＡを再計算し投与に使用すべきである。

【0406】

各サイクルの１５日目より前及び１５日目に全血球数を取得する。

【0407】

以下の時点までは、トリフルリジン及びチピラシルのサイクルを開始しないこと：
－ＡＮＣが１５００／ｍｍ^３以上であるか、又は発熱性好中球減少症が回復する
－血小板数が７５，０００／ｍｍ^３以上である
－グレード３又は４の非血液学的有害反応がグレード０又は１へ回復する

【0408】

治療サイクル内で、以下のいずれかの場合はトリフルリジン及びチピラシルの使用を保留すること：
－ＡＮＣが５００／ｍｍ^３未満又は発熱性好中球減少症
－血小板が５０，０００／ｍｍ^３未満
－グレード３又は４の非血液学的有害反応

【0409】

回復後、以下が発生した場合に、前の用量レベルから５ｍｇ／ｍ^２／用量だけ用量減少した後、トリフルリジン及びチピラシルを再開する。
－発熱性好中球減少症
－次のサイクルの開始の１週間を超える遅延を引き起こす、無併発性のグレード４の好中球減少症（１，５００／ｍｍ^３以上に回復）又は血小板減少症（７５，０００／ｍｍ^３以上に回復）
－制吐療法によって制御されるグレード３の嘔気及び／又は嘔吐、又は抗下痢薬に対し応答性であるグレード３の下痢を除く、非血液学的なグレード３又はグレード４の有害反応

【0410】

治験責任医師の意見において、より厳しい用量減少又は用量保持が必要であると判断された場合、それは許容される。

【0411】

１日２回、最小用量２０ｍｇ／ｍ^２までの、最大３回の用量減少が許容される。トリフルリジン及びチピラシルの用量を減少させた後に増量しないこと。

【0412】

レゴラフェニブ
臨床試験では、重度の、時には致死的な、肝毒性が発生した（レゴラフェニブＵＳＰＩを参照）。治療前及び治療中の肝機能をモニターする。肝機能検査値の上昇又は肝細胞壊死によって明らかな肝毒性の場合、重症度及び持続性に応じて、レゴラフェニブを中断し、その後減量又は中止する。

【0413】

用量変更を要する場合、４０ｍｇ（１錠）ずつ用量減少すること。治験責任医師の意見において、より厳しい用量減少又は用量保持が必要であると判断された場合、それは許容される。レゴラフェニブの最低推奨１日用量は、１日８０ｍｇである。

【0414】

以下の場合はレゴラフェニブの投与を中断すること。
－再発したか、用量減少にもかかわらず７日以内に改善しない、グレード２の手足皮膚反応（ＨＦＳＲ）［手掌足底発赤知覚不全症候群（ＰＰＥＳ）］；グレード３のＨＦＳＲの場合、最低７日間、療法を中断する
－症候性のグレード２の高血圧
－グレード３又は４のあらゆる有害反応
－あらゆるグレードの感染症の悪化

【0415】

レゴラフェニブの用量を１２０ｍｇに減少させる。
－グレード２のＨＦＳＲが持続期間を問わず初めて発生した場合
－感染を除くグレード３又は４の有害反応の回復後
－グレード３のＡＳＴ／ＡＬＴ上昇の場合、潜在的な利益が肝毒性のリスクを上回る場合にのみ再開すること

【0416】

レゴラフェニブの用量を８０ｍｇに減少させる。
－１２０ｍｇの用量でグレード２のＨＦＳＲが再発した場合
－１２０ｍｇの用量でグレード３又は４の有害反応が回復した後（肝毒性又は感染症を除く）

【0417】

以下の場合はレゴラフェニブを恒久的に中止すること。
－８０ｍｇの用量に忍容性を示さない
－ＵＬＮの２０倍を超えるＡＳＴ又はＡＬＴの発生
－ＵＬＮの３倍を超えるＡＳＴ又はＡＬＴの発生と、ＵＬＮの２倍を超えるビリルビンの同時発生
－１２０ｍｇへの用量減少にもかかわらず、ＵＬＮの５倍を超えるＡＳＴ又はＡＬＴの再発
－グレード４の有害反応の場合；潜在的な利益がリスクを上回る場合にのみ再開すること

【0418】

有効性評価
疾患の程度は、ＲＥＣＩＳＴ １．１に従って造影ＣＴ／ＭＲＩによって評価される（以下に論じる）。全ての放射線画像診断は、センター画像診断コア検査室が提供する施設画像診断マニュアルに指示されているとおりに実施される。対象に対する放射線暴露を低減するために、できるだけ低線量ＣＴが利用されるべきである。

【0419】

スクリーニングスキャンは、サイクル１の１日目の前の２８日以内に実施される必要がある。複数のスクリーニングスキャンがある場合、サイクル１の１日目に最も近いスキャンがベースラインとして使用される。インフォームドコンセントに署名する前に標準治療の一部として実施された画像診断は、試験開始の２８日以内に実施され、センター画像診断コア検査期間に提出できる場合に使用され得る。

【0420】

放射線学的評価は、施設画像診断マニュアルに詳細が記載されるとおり、胸部、腹部及び骨盤のＣＴ／ＭＲＩ、並びに疾患の全ての他の既知の部位の評価を含まなければならない。

【0421】

脳転移の病歴を有する全ての対象は、脳のＭＲＩを実施していなければならない。脳転移を有する対象の全ての脳スキャンは、ＭＲＩが禁忌でなければＭＲＩでなければならず、続いて造影によるＣＴが許容される。脳画像診断（ＭＲＩ又はＣＴ）は、中枢神経系転移を示唆する徴候又は症状が存在する場合、実施されるべきである。

【0422】

その後の全てのスキャンは、スクリーニング時と同じ方法（例えば、同じコントラスト、ＭＲＩの場の強度）で、好ましくは同じスキャナー上で実施すべきである。画像診断モダリティを変更しなければならない場合（例えば、予定外の評価）、Ａｍｇｅｎのメディカルモニターに相談することが推奨される。

【0423】

治療及び経過観察の間、胸部、腹部、骨盤、及び疾患の全ての他の既知の部位の放射線画像診断は、治療サイクルに関係なく実施される。画像診断はまた、管理医の判断で臨床的に必要な場合、より頻繁に実施され得る。確認された放射線撮影応答（完全奏功、ＰＲ）には、最初の応答の記録から少なくとも４週間後の再スキャンによる確認が必要であるが、後で次回の予定されたスキャンにおいて実施してもよい。放射線撮影及び腫瘍評価は、別の抗癌剤治療の開始、同意の撤回、経過観察不能、死亡のいずれか早い時点まで実施される。

【0424】

スキャンは、保管資料、ＲＥＣＩＳＴ１．１を含む奏功評価、及び／又は探索的分析（例えば、容積測定及び生存腫瘍測定）のために、センター画像診断コア検査室に提出される。ＢＩＣＲは、最初のＢＩＣＲによって評価される進行が達成されるまで、取得したスキャンでの腫瘍評価の実施を継続する。最初のＢＩＣＲによって評価される進行の後に取得されたスキャンは、ＢＩＣＲによって定期的に評価されない。

【0425】

固形癌効果判定基準バージョン１．１（ＲＥＣＩＳＴ １．１）
定義：
測定可能な病変
測定可能な非リンパ節腫瘍病変
少なくとも一次元で正確に測定できる境界が明確であり、スライス厚が５ｍｍ以下のコンピューター断層撮影（ＣＴ）／ＭＲＩスキャンで最長の直径が≧１０ｍｍの非リンパ節病変。スライス厚が５ｍｍより大きいとき、測定可能な病変の最小サイズは、スライス厚の２倍であるべきである。

【0426】

リンパ節病変
リンパ節病変－リンパ節は、ＣＴ／ＭＲＩ（５ｍｍ以下であることが推奨されるスキャンスライス厚）によって評価されるとき、短軸で≧１５ｍｍである場合、測定可能であるとみなされる。ベースライン及び経過観察時に、短軸のみが測定され、追跡される。

【0427】

嚢胞性病変
嚢胞性転移を表すと考えられる嚢胞性病変は、非リンパ節病変について上記で説明した測定可能性の定義を満たす場合、測定可能な病変とみなすことができる。

【0428】

特定可能な軟部組織成分を有する骨病変
ＣＴ又はＭＲＩなどの断面画像診断技術によって評価できる、識別可能な軟組織成分を有する骨病変は、軟組織成分が非リンパ節病変について上記で説明した測定可能性の定義を満たす場合、測定可能な病変とみなすことができる。

【0429】

臨床的に測定される病変
可視的又は触知可能な病変は、非リンパ節については最長直径が１０ｍｍ以上、リンパ節については最短直径が１５ｍｍ以上の場合に測定可能であると見なすことができる。病変は、より正確であれば放射線的に測定すべきであるが、そうでなければノギスで測定される。

【0430】

放射線照射された病変
以前に放射線照射された領域、又は他の局所領域療法にかけられた領域に位置する腫瘍病変は、登録前に病変の測定可能な進行が実証されていない限り、測定不可能である。

【0431】

測定不可能な病変
小病変（最長の直径＜１０ｍｍ又は病的状態のリンパ節であって、短軸が≧１０ｍｍから＜１５ｍｍであり、５ｍｍ以下のＣＴスキャンスライス厚を有するもの）を含む他の全ての病変は、測定不可能であるとみなされる。（スライス厚が５ｍｍより大きいとき、測定可能な病変の最小サイズは、スライス厚の２倍であるべきである）

【0432】

通常測定不可能であるとみなされる病変の他の例には、以下が含まれる：
・以前に局所治療された病変：以前に放射線照射された領域、又は他の局所領域療法にかけられた領域に位置する腫瘍病変は、病変の進行が実証されていない限り、測定可能であるとみなされるべきではない。
・分類上、小病変のクラスター、軟組織成分を有しない骨病変、炎症性乳房疾患、腹水、胸水／心嚢水、皮膚リンパ管炎／肺炎、及び軟髄膜疾患は測定不能である。

【0433】

測定の方法
ＣＴ／ＭＲＩ－造影ＣＴ又はＭＲＩを使用して、全ての病変を評価すべきである。固形腫瘍における転移の最適な可視化及び測定は、一貫したＩＶ造影剤の投与（用量及び速度）及びスキャンの時機を必要とする。ＣＴ及びＭＲＩは、≦５ｍｍ厚の隣接するスライスで実施されるべきである。

【0434】

ＰＥＴ－ＣＴ－現在、複合陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）－ＣＴの低線量又は減衰補正ＣＴ部分は、ＲＥＣＩＳＴ測定で使用するのに最適な診断用ＣＴ品質を常に備えているわけではない。ただし、ＰＥＴ－ＣＴの一部として実施されたＣＴが診断用ＣＴ（ＩＶ及び経口の造影剤による）と同等の診断品質を有することを施設が実証できる場合は、ＰＥＴ－ＣＴのＣＴ部分をＲＥＣＩＳＴ測定に使用でき、経時的に癌病変を正確に測定するために従来のＣＴと互換的に使用できる。

【0435】

「標的」及び「非標的」病変のベースライン考証
標的病変－全ての関与する臓器を代表する、１つの臓器当たり最大２つまでの病変及び合計で５つまでの病変である全ての測定可能な病変が、ベースライン時に標的病変として同定され、記録され、測定されるべきである。

【0436】

標的病変は、それらのサイズ（最長の直径を有する病変）及び正確な反復測定への適性に基づいて選択されるべきである。

【0437】

病的なリンパ節（≧１５ｍｍの短軸を有する）が標的病変として同定され得る。全ての他の病的なリンパ節（≧１０ｍｍであるが＜１５ｍｍの短軸を有するもの）は、非標的病変とみなされるべきである。

【0438】

リンパ節は１つの臓器とみなされ、最大２つの測定可能なリンパ節が標的病変として特定され得る。

【0439】

全ての標的病変について、直径の合計（非リンパ節病変については最長の直径、リンパ節病変については短軸）が計算され、ベースラインの直径の合計として報告される。ベースラインの直径の合計は、客観的腫瘍奏効を特徴付けるための基準として使用される。

【0440】

非標的病変－病的なリンパ節を含む全ての他の病変（又は疾患の部位）は、非標的病変として同定されるべきであり、ベースライン時にも記録されるべきである。これらの病変の測定は必要とされず、これらの病変は、試験全体にわたって「存在」、「非存在」、又は「明白な進行」として追跡されるべきである。加えて、同じ臓器を含む複数の非標的病変を症例報告書上の１つの項目として記録することが可能である（例えば、「複数の拡大した骨盤リンパ節」又は「複数の肝臓転移」）。

【0441】

奏効判定基準
標的病変の評価

【0442】

【表34】

【0443】

非標的病変の評価

【0444】

【表35】

【0445】

最良の全体的な奏効の評価
対象の最良効果の割当は、標的疾患及び非標的疾患の両方の所見に依存し、新規の病変の出現及び反応の確認も考慮に入れる。最良の全体的な奏功（ＢＯＲ）は、疾患進行及びその後の抗癌治療の開始前に行われる、全てのベースライン後の疾患評価に基づいて記録された最良の応答である。安定な疾患（ＳＤ）の最良の全体的な奏効を割り当てるためには、ＳＤの期間の最小基準を満たすために、試験薬の腫瘍評価の初回投与から少なくとも７週間が、放射線学的疾患進行なしに経過しなければならない。一般に、不十分なデータ又は早期死亡によりＲＥＣＩＳＴ １．１奏功カテゴリーに分類できない対象は、ＢＯＲについて評価不能（ＮＥ）として分類されるが、全ての奏功率計算の分母に数えられる。

【0446】

【表36】

【0447】

【表37】

【0448】

奏効評価に対する特記事項
「小さすぎて測定できない」標的病変－試験中、ベースライン時に記録された全ての病変（リンパ節及び非リンパ節）は、非常に小さい場合（例えば、２ｍｍ）であっても、それぞれのその後の評価時にそれらの測定値が記録されるべきである。ただし、ベースラインで標的病変として記録されている病変又はリンパ節がＣＴスキャンでは非常に薄くなるため、放射線科医が正確な測定値を割り当てることに不安を感じ、「小さすぎて測定できない」と報告する場合がある。これが発生した場合は、症例報告フォームに値を記録することが重要である。非リンパ節病変が消失した可能性が高いというのが放射線科医の意見である場合、測定値は０ｍｍとして記録すべきである。病変が存在すると考えられ、かすかに見えるが小さすぎて測定できない場合は、デフォルト値５ｍｍを割り当てるべきである（注：リンパ節は通常、定義可能なサイズを有し、後腹膜などにおいて脂肪に囲まれていることが多いため、この規則がリンパ節に使用される可能性は低い；ただし、この状況でも、リンパ節が存在すると考えられ、かすかに見えるが小さすぎて測定できない場合は、デフォルト値５ｍｍを割り当てるべきである）。このデフォルト値は５ｍｍのＣＴスライス厚から得られる（ただし、ＣＴスライス厚の変化により変更すべきでない）。これらの病変の測定には再現性がない可能性があるため、このデフォルト値を提供すると、測定エラーに基づく誤った応答又は進行が防止される。ただし、繰り返しになるが、放射線科医が正確な測定値を提供できる場合、たとえ５ｍｍ未満であっても、それを記録すべきである。

【0449】

新規の病変－用語「新規の病変」は常に、明確に腫瘍である新規の所見の存在を指す。ＣＴ又はＭＲＩ以外のモダリティにより新たな病変が特定された場合、その新たな病変が明白に腫瘍であるとみなされない限り、ＣＴ又はＭＲＩによる確認が推奨される。決定的に腫瘍であるわけではないが、良性の可能性もある新規の所見（感染、炎症など）は、審査によりそれらが腫瘍であると確定するときまで、新規の病変として選択されない。
－例えば、サイズが小さいために新規の病変が不確かである場合、継続される療法及び経過観察評価は、それが実際に新規の疾患となるかどうかを明らかにすることになる。追加の画像診断により、新規の病変が明確に存在することが確証される場合、進行は、初期スキャンの日付を使用して申告されるべきである。
－ベースライン時にスキャンされなかった解剖学的位置において経過観察試験で同定された病変は、新規の病変とみなされ、ベースラインから存在する標的又は非標的病変において認められ得るいずれかの奏効にもかかわらず、疾患進行を示すことになる。

【0450】

プロトコルによって許可されていない局所領域療法：
－ベースラインで選択された１つ以上の標的病変に直接影響を与える試験中に、プロトコルで許可されていない局所領域療法を受けた対象は、疾患進行を除き、局所領域療法の日以降に行われる全ての疾患評価で評価不能であるとみなされる。ただし、病理が良性で病変が完全に切除された場合でも、対象は、報告される０次元の応答につき評価可能である。
－局所領域療法が非標的病変に対して実施された場合、病理が良性でない限り、その病変は常に存在すると評価される。

【0451】

治療中に分割又は癒合する病変－非リンパ節病変が「断片化」する場合、断片化した部分の最長直径を加算して標的病変の合計を計算し、元の病変の断片として特定すべきである。同様に、病変が癒合するとき、病変間の平面が維持され得、これは、個々の病変の最大直径測定値を取得するのに役立ち得る。病変が真に癒合して分離できなくなった場合、この場合の最長直径のベクトルは、「癒合した病変」の最大最長直径とすべきである。
－「症状の悪化」だけでは客観的進行とは認定されない。客観的な進行が以前に記録されていない場合は、治療の中止後であっても客観的な進行を記録するためにあらゆる努力を払うべきである。
－ある状況下では、残存疾患を瘢痕又は正常組織から識別するのが困難な場合がある。ＣＲの評価がこの決定に依存するとき、残存病変をさらに、穿刺吸引／生検によって調査して、ＣＲ状態を確認することが推奨される。
－病変が消失し、その後の時点で再び出現した場合、測定を継続すべきである。ただし、病変が再発した時点での患者の反応は、その患者の他の病変の状態に依存する。例えば、患者の腫瘍がＣＲ状態に達し、病変が再発した場合、その患者は再発時にＰＤと見なされるであろう。対照的に、腫瘍の状態がＰＲ又はＳＤであり、消失した１つの病変が再び出現した場合、効果を計算するために、その最大直径を残りの病変の合計に加算すべきである。言い換えれば、多くの病変が残っている中で、明らかに「消失した」単一の病変が再発しただけでは、ＰＤと認定するのに十分ではない。ＰＤ基準を満たすためには、全ての病変の合計が必要である。

【0452】

確認測定／奏効期間
ＣＲ及びＰＲの確認が必要であり、ＣＲ又はＰＲの最初の確認から４週間以上行わなければならない。ＣＲが確認保留中で、１つ以上のＮＥ評価及び／又はＰＲ評価が続く評価で、標的病変反応がＣＲであり、非標的病変反応がＮＥであると指定された場合、標的病変反応がＣＲに戻った場合、その後ＣＲが確認され得る。同様に、ＰＲが確認保留中で、ある評価で指定され、その後に１つ以上のＮＥ及び／又はＳＤ評価が続く場合、ＰＲはその後確認され得る。ＣＲに続くその後の標的病変反応はＣＲ、ＰＤ、又はＮＥに限定され；標的リンパ節のＰＤは、リンパ節標的病変の短軸測定値が１５ｍｍ以上に到達する場合にのみ満たされる。

【0453】

ＥＣＯＧパフォーマンス及びＮＹＨＡ分類

【0454】

【表38】

【0455】

ニューヨーク心臓協会（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）の機能分類
クラスＩ 身体活動の制限なし。通常の身体活動では、過度の疲労、動悸又は呼吸困難を引き起こさない。
クラスＩＩ 身体活動の軽度の制限。安静時は快適であるが、通常の身体活動により疲労、動悸又は呼吸困難が生じる。
クラスＩＩＩ 身体活動の著しい制限。安静時は快適であるが、通常より少ない活動量により疲労、動悸又は呼吸困難が生じる。
クラスＩＶ いかなる身体活動も不快感なく行うことができない。心不全の症状は安静時にも現れ得る。何らかの身体活動を行うと、不快感が増大する。

【0456】

実施例３－９６０ｍｇ、３６０ｍｇ、１８０ｍｇ、及び２４０ｍｇのソトラシブの薬物動態分析
予備的な薬物動態（ＰＫ）データは、１８０から９６０ｍｇ ＰＯ ＱＤまでの範囲の用量により、特定のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有する進行性固形腫瘍を有する患者に関して入手可能である（Ｓｔｕｄｙ ２０１７０５４３；ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０３６００８８３；ＣｏｄｅＢｒｅａＫ １００）。１日目の暴露量において１８０から９６０ｍｇ ＰＯ ＱＤまでの用量相関性の増加が観察された。暴露量の増加は、１日目の用量比より小さかった。８日間の複数回のＰＯ ＱＤ投与による蓄積はなかった。１８０から９６０ｍｇ ＰＯ ＱＤまでの暴露量の変化は、８日目の用量比より小さかった。迅速な吸収は、ＰＯ投与の１～２時間後にｔｍａｘにより観察された。図１は、１日目の１８０、３６０、７２０、又は９６０ｍｇのソトラシブの経口投与後の平均血漿濃度時間プロファイルを示す。図２は、８日間の１日１回の投与後（８日目）の濃度を示す。下の表は、薬物動態パラメーターを提供し、ＡＵＣ_{０～２４ｈ}は、投与後のゼロ時から２４時間までの濃度－時間曲線下面積であり；Ｃ_ｍａｘは、投与間隔の間の最高薬物濃度であり；ｔ_{１／２，ｚ}は、終末相消失半減期であり；ｔ_ｍａｘは、Ｃ_ｍａｘに到達するまでの時間である。報告されるデータは、それぞれ中央値（範囲）及び算術平均（ＳＤ）として報告されるｔ_ｍａｘ及びｔ_１／２を除いて、幾何平均（算術的なＣＶ％）として示される。値は、それぞれ小数点以下０桁及び２桁の有効数字まで報告されるＣＶ％及びｔ_ｍａｘを除いて、有効数字３桁まで報告される。

【0457】

【表39】

【0458】

実施例４－絶食下で制酸薬とソトラシブの同時投与による禁忌
この第１相、非盲検、固定順序試験は、１４名の健康な対象を登録した。対象は、１日目に９６０ｍｇ、４～８日目に１日１回４０ｍｇのオメプラゾール、９日目に４０ｍｇのオメプラゾールに続いて９６０ｍｇのソトラシブを受容した。全ての用量は、絶食下で投与された。ソトラシブＰＫのための血液試料は、投与前及びソトラシブ投与の４８時間後まで回収された。ソトラシブの血漿ＰＫパラメーターは、ノンコンパートメント法を使用して推定された。

【0459】

ソトラシブとオメプラゾールの同時投与は、ソトラシブの最大血漿濃度（ｔ_ｍａｘ）までの時間を０．７５時間遅らせた。ソトラシブの平均終末半減期（ｔ_１／２）は、ソトラシブ単独の投与と比較して、ソトラシブとオメプラゾールの同時投与後に同様であった。ソトラシブとオメプラゾールの同時投与後の幾何平均ソトラシブＡＵＣ_ｉｎｆ（ゼロ時から無限大までの曲線下面積）及びＣ_ｍａｘ（最大血漿濃度）（それぞれ１７０００ｈ＊ｎｇ／ｍＬ及び３１００ｎｇ／ｍＬ）は、ソトラシブ単独の投与と比較して低かった（それぞれ２９３００ｈ＊ｎｇ／ｍＬ及び７２００ｎｇ／ｍＬ）。ソトラシブは、健康な対象に４０ｍｇのオメプラゾールと同時投与されたか又は単独で投与されたとき、安全であり且つ良好な忍容性を示した。

【0460】

結果は、絶食状態におけるソトラシブとオメプラゾールの同時投与が、ソトラシブ単独の投与と比較して、ソトラシブのＡＵＣ_ｉｎｆを４２％及びＣ_ｍａｘを５７％減少させることを示した。

【0461】

実施例５－食後の制酸薬とソトラシブの同時投与による禁忌
これは、ソトラシブの暴露に対する制酸薬の影響を制限するための緩和戦略を探索するための第１相、非盲検、固定順序、クロスオーバー、単一施設試験であった。この試験は、食後に健康な男性及び女性（合計で１４名の対象）において単独及びファモチジン又はオメプラゾールと組み合わせて投与されたソトラシブのＰＫを評価した。対象は、１日目にソトラシブの単回投与、３日目にファモチジンの夕方投与（ソトラシブ投与の１０時間前）、４日目にソトラシブの単回投与に続いて２時間後にファモチジンの再投与、６日目から１０日目にオメプラゾールの毎日の投与、並びに１１日目にオメプラゾール及びソトラシブの両方の単回投与を受けた。全てのソトラシブ投与は、標準的なカロリーの中脂肪食の消費後に行われた。血液は、ソトラシブの血漿濃度を特徴付けるために予め規定された時点で回収された。安全性及び忍容性のモニタリングは、試験全体にわたって実施された。

【0462】

合計で１５名の健康な対象（１名の女性及び１３名の男性）が試験に登録された。１４名の対象のうちの１３名が、全ての治療を受け、試験を完了した。

【0463】

ソトラシブのＡＵＣ_ｉｎｆ及びＣ_ｍａｘの幾何最小二乗平均の比率は、食後にファモチジンと同時投与されるソトラシブ及びソトラシブ単独と比較したとき、それぞれ０．６２２及び０．６５４であった。ソトラシブのＡＵＣ_ｉｎｆ及びＣ_ｍａｘの幾何最小二乗平均の比率は、オメプラゾールと同時投与れるソトラシブ及びソトラシブ単独と比較したとき、それぞれ０．４３０及び０．３４９であった。９６０ｍｇのソトラシブの用量は、健康な対象への食後の４０ｍｇのファモチジン単回投与との同時投与及び４０ｍｇのオメプラゾールの１日に複数回の投与後の同時投与の場合、安全であり且つ良好な忍容性を示した。

【0464】

要約すると、食後のソトラシブの単回投与の１０時間前及び２時間後に与えられるファモチジン（Ｈ２受容体アンタゴニスト）の単回投与の同時投与は、ソトラシブのＣ_ｍａｘを３５％、ＡＵＣを３８％減少させた。加えて、ソトラシブの単回投与とオメプラゾール（ＰＰＩ）の反復投与の同時投与は、食後にソトラシブのＣ_ｍａｘを６５％、ＡＵＣを５７％減少させた。

【0465】

実施例６－強力なＣＹＰ３４Ａ４誘導剤とソトラシブの同時投与による禁忌
この第１相、非盲検、固定順序試験は、１４名の健康な対象を登録した。各対象は、１、３及び１８日目に９６０ｍｇのソトラシブ、並びに３日目及び５～１９日目に６００ｍｇのリファンピンを受容した。ソトラシブＰＫのための血液試料は、投与前及びソトラシブ投与の４８時間後まで回収された。ソトラシブの血漿ＰＫパラメーターは、ノンコンパートメント法を使用して推定された。

【0466】

結果
ソトラシブとリファンピンの単回投与の同時投与後の幾何平均ソトラシブＡＵＣ_ｉｎｆ（ゼロ時から無限大までの曲線下面積）及びＣ_ｍａｘ（最大血漿濃度）（それぞれ１９６００ｈ＊ｎｇ／ｍＬ及び５３４０ｎｇ／ｍＬ）は、ソトラシブ単独のものと同様であった（それぞれ２５６００ｈ＊ｎｇ／ｍＬ及び６３５０ｎｇ／ｍＬ）。ソトラシブとリファンピンの複数回投与の同時投与後の幾何平均ソトラシブＡＵＣ_ｉｎｆ及びＣ_ｍａｘ（それぞれ１２４００ｈ＊ｎｇ／ｍＬ及び４１１０ｎｇ／ｍＬ）は、ソトラシブ単独のものと比較して低かった（それぞれ２５６００ｈ＊ｎｇ／ｍＬ及び６３５０ｎｇ／ｍＬ）。

【0467】

ソトラシブは、健康な対象に６００ｍｇのリファンピンと同時投与されたか又は単独で投与されたとき、安全であり且つ良好な忍容性を示した。リファンピンの単回投与は、ソトラシブのＰＫに対して臨床的に意味のある影響を及ぼさず、ソトラシブがＯＡＴＰ１Ｂ１の基質ではないことを示した。リファンピンの複数回投与は、ソトラシブのＡＵＣ_ｉｎｆを５１％、Ｃ_ｍａｘを３５％減少させ、ソトラシブがＣＹＰ３Ａ４基質であることを示しており、インビトロでのデータと一致した。

【0468】

実施例７－ＣＹＰ３４Ａ基質とソトラシブの同時投与による禁忌
この第１相、非盲検、固定順序試験は、以前に治療されていないＮＳＣＬＣを有する５名の対象を登録し、１日前に２ｍｇのミダゾラムを単独で単回経口投与し、１日目から１４日目に９６０ｍｇのソトラシブを経口投与し、１５日目に９６０ｍｇのソトラシブの経口投与とほぼ同時に２ｍｇのミダゾラムを単回経口投与した。ソトラシブＰＫのための血液試料は、投与前及びソトラシブ投与の４８時間後まで回収された。ソトラシブの血漿ＰＫパラメーターは、ノンコンパートメント法を使用して推定された。

【0469】

単回投与のミダゾラムの血漿ＰＫデータは、ミダゾラム単独及びソトラシブと同時投与されるミダゾラムを受容した５名の対象から１４日のソトラシブの１日に複数回の投与後に得られた。結果は、ミダゾラムに対する暴露量が、ソトラシブによる１日に複数回の投与後にソトラシブと同時投与されたときに減少することを示した。ミダゾラム（高感度ＣＹＰ３Ａ４基質）とソトラシブの同時投与は、ミダゾラムのＣ_ｍａｘを４８％、ＡＵＶを５３％減少させた。

【0470】

実施例８－ソトラシブ及びＰ－ｇｐ基質の同時投与による禁忌
この第１相、非盲検、固定順序試験は、１４名の健康な対象を登録した。各対象は、１日目に０．５ｍｇのジゴキシン及び７日目に９６０ｍｇのソトラシブに続いて０．５ｍｇのジゴキシンを受容した。ジゴキシンＰＫのための血液試料は、投与前及びジゴキシン投与の１４４時間後まで回収された。試料は、バリデートされた高速液体クロマトグラフィータンデム質量分析法を使用して測定された。ＰＫパラメーターは、ノンコンパートメント法を使用して推定された。安全性及び忍容性は、試験全体にわたってモニターされた。

【0471】

ジゴキシンの最大血漿濃度までの時間（ｔ_ｍａｘ）及び平均終末半減期（ｔ_１／２）は、ジゴキシン単独のものと比較してソトラシブとジゴキシンの同時投与後に同様であった。ソトラシブとジゴキシンの同時投与後の幾何平均ジゴキシンＡＵＣ_ｉｎｆ（ゼロ時から無限大までの曲線下面積）（４０．３ｈ＊ｎｇ／ｍＬ）は、ジゴキシン単独のものと同様であった（３３．２ｈ＊ｎｇ／ｍＬ）。ソトラシブとジゴキシンの同時投与後の幾何平均ジゴキシンＣ_ｍａｘ（最大血漿濃度）（３．６４ｎｇ／ｍＬ）は、ジゴキシン単独のものと比較して高かった（１．９０ｎｇ／ｍＬ）。０．５ｍｇのジゴキシンの単回投与は、単独で投与されたか又は９６０ｍｇのソトラシブと同時投与されたとき、安全であり且つ良好な忍容性を示した。

【0472】

結果は、ソトラシブの単回投与とジゴキシンの同時投与が、ジゴキシン単独と比較してＡＵＣ_ｉｎｆ及びＣ_ｍａｘをそれぞれおよそ２１％及び９１％増加させることを示した。

【0473】

実施例９－化学療法（ＦＯＬＦＯＸ又はＦＯＬＦＩＲＩ）及び任意選択によりベバシズマブと比較した、転移性結腸直腸癌を有する治療ナイーブ患者におけるパニツムマブ及び任意選択によりＦＯＬＦＩＲＩと組み合わせた、ソトラシブ。
以下の例では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有する治療ナイーブの転移性結腸直腸癌（ｍＣＲＣ）患者における、ソトラシブ、パニツムマブ及びＦＯＬＦＩＲＩ、対ベバシズマブ－ａｗｗｂを伴う又は伴わないＦＯＬＦＯＸ又はＦＯＬＦＩＲＩの有効性及び安全性を評価する第３相、多施設、無作為化、非盲検、実薬対照試験を説明する。

【0474】

この試験は、スクリーニング期間、治療期間、安全性経過観察及び長期経過観察期間で構成される。ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有する治療ナイーブのｍＣＲＣ患者およそ４５０人が登録され、ソトラシブ、パニツムマブ及びＦＯＬＦＩＲＩのいずれかを受けるもの、又はベバシズマブ－ａｗｗｂを伴い又は伴わず化学療法（ＦＯＬＦＯＸ又はＦＯＬＦＩＲＩ）を受けるものに１：１で無作為化される。

【0475】

対象は、領域、転移性疾患の臓器部位の数（１対＞１）、及び年齢（＜７０歳対≧７０歳）によって層別化される。

【0476】

サイクル１の１日目は、対象が試験薬を投与される最初の日として定義され；腫瘍の評価は、ベースライン時、ＢＩＣＲによって評価される進行、別の抗癌剤治療の開始、同意の撤回、経過観察不能、死亡のいずれか早い時点まで、８週間＋／－１週間の間隔で（ＭＲＩ及び／又はＣＴによって）実行される。腫瘍の評価及び応答は、ＲＥＣＩＳＴ１．１を使用したＢＩＣＲによって決定される。対象は、ＢＩＣＲによって評価される疾患進行、治療中断につながる治療の不耐性、別の抗癌療法の開始又は同意の撤回のために治療を中止し得る。

【0477】

全ての対象において、疾患進行後のその後の療法の種類及び期間、その後の療法への応答、その後の療法における進行日、及び生存データに関する情報が回収される。ＲＥＣＩＳＴ １．１の疾患進行前に治療を中止した対象（例えば、許容できない毒性のため）は、疾患進行、同意の撤回、又は別の抗癌療法の開始までＸ線撮影で追跡され、その後、生存率の評価及び抗癌治療の記録のために、電話又はクリニック来院による、さらなる長期経過観察が行われる。対象は、最後の対象の無作為化から５年間、又は同意の撤回、経過観察の喪失、若しくは対象の死亡のいずれか早い方まで追跡される。この試験で実行される評価は以下に説明され、評価スケジュール（ＳＯＡ）に指定された時点で行われる。

【0478】

疾患進行は、ＢＩＣＲによって評価される固形癌効果判定基準、バージョン１．１（ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１）を使用して評価される。

【0479】

安全性は、重篤及び非重篤な有害事象（ＡＥ）、安全性臨床試験、及びバイタルサインを評価することによってモニターされる。全てのＡＥの発生率、性質、重症度は、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓバージョン５．０（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０）に従ってグレード付けされる。

【0480】

臨床安全性検査には、血液学、血液化学、及び尿検査が含まれる。バイタルサインの評価には、血圧及び脈拍数が含まれ；追加のバイタルサインは、臨床的に正当な場合にのみ回収される。

【0481】

試料は、ソトラシブＰＫ分析のために回収される。

【0482】

患者報告結果（ＰＲＯ）／生活の質（ＱＯＬ）評価が評価される。

【0483】

腫瘍マーカーのための試料が回収される。

【0484】

追加の血漿／血液／組織生検試料は、一次及び二次耐性のメカニズムに関する探索的バイオマーカーとして回収される。

【0485】

組み入れ基準：
－病理学的に確認された転移性結腸直腸癌
－ＫＲＡＳ ｐ．Ｇ１２Ｃ変異のセンター確認
－対象は、保管された腫瘍組織試料（５年以内に回収されたホルマリン固定、パラフィン包埋［ＦＦＰＥ］試料）を提供するか又は登録前に治療前の腫瘍生検を受けなければならない
－ＲＥＣＩＳＴ １．１判定基準に従って測定可能な疾患。以前に放射線照射を受けた病変は、放射線照射後に進行していない限り、測定可能とはみなされない。
－年齢１８歳以上
－≦１の米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス。
－＞６ヶ月の平均余命
－非転移性疾患について以前にアジュバント療法を受けている場合、転移性疾患の特定の少なくとも６ヶ月前にアジュバント療法を完了していなければならない。
－無作為化前１０日以内に以下のように定義される適切な血液及び末端臓器機能：
－ＡＮＣ≧１５００細胞／μＬ（適格性を決定するために使用される臨床検査の２週間以内の顆粒球コロニー刺激因子のサポートなし）
－ヘモグロビン≧９．０ｇ／ｄｌ（適格性を決定するために使用される臨床検査の２週間以内に輸血なし）
－血小板数≧１００，０００／μｌ（適格性を決定するために使用される臨床検査の２週間以内に輸血なし）
－アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）及びアラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）≦正常範囲上限（ＵＬＮ）の２．５倍
－血清ビリルビン≦１．０×ＵＬＮ
－国際正規化比（ＩＮＲ）及び活性化部分トロンボプラスチン時間≦１．５×ＵＬＮ
－コッククロフト・ゴールト式に基づくか、又は２４時間の採尿による、血清クレアチニン≦１．５×ＵＬＮ又はクレアチニンクリアランス＞３０ｍＬ／分
－女性ではＱＴｃＦ≦４７０ミリ秒、男性では≦４５０ミリ秒
－経口薬を服用する能力があり、治験製品に対する毎日のアドヒアランスを記録する意思がある

【0486】

除外基準：
－転移性疾患に関する以前の全身療法
－活動性脳転移。語句「活動性脳転移」は、本明細書で使用する場合、元の（原発性、非脳）腫瘍から脳に広がった癌を指す。活動性脳転移は、頭蓋内病変の存在によって評価できる。「転移（ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ）」は複数形であるが、以下に示す基準の下で頭蓋内病変を１つだけ示す患者は、「活動性脳転移（ａｃｔｉｖｅ ｂｒａｉｎ ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ）」を有する患者であることを理解されたい。いくつかの実施形態では、活動性脳転移を有する患者は、５ｍｍを超える少なくとも１つの測定可能な頭蓋内病変を有する。いくつかの実施形態では、活動性脳転移を有する患者は、５ｍｍを超えるが１０ｍｍ未満の少なくとも１つの測定可能な頭蓋内病変を有する。いくつかの実施形態では、活動性脳転移を有する患者は、１０ｍｍを超える少なくとも１つの測定可能な頭蓋内病変を有する。患者が脳転移の切除を受けているか又は試験１日目の少なくとも４週前に放射線療法を終えた場合、患者は活動性脳転移を有する患者とは見なされず、以下の判定基準の全てを満たす場合、適格である：ａ）≦２のグレードの残留性の神経症状；ｂ）該当する場合、デキサメタゾンの安定用量又は等価量の少なくとも２週間にわたる投与；及びｃ）１日目から２８日以内に実施された経過観察ＭＲＩが、進行も新規の病変の出現も示さない。頭蓋内病変に起因する任意の神経症状のグレードの決定については、全体として参照により本明細書に組み込まれる、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅによって２０１７年１１月２７日に公開されたＮａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ ｖ５．０（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ）を参照されたい。
－軟髄膜疾患。
－腫瘍はＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異を有することが知られている。
－腫瘍はＭＳＩ－Ｈであることが知られている。
－ＣＴＣＡＥバージョン５．０のグレード０若しくは１又は脱毛症を除く適格性判定基準において指示されるレベルまで回復していないと定義される以前の抗腫瘍療法に起因する未回復の毒性（任意のグレードが許容される）、神経障害（グレード２まで許容される）、又は不可逆的であるとみなされる以前の抗腫瘍療法からの毒性（６ヶ月を超えて存在し安定していると定義される）、又は適切な補充療法により安定して維持されている内分泌ＡＥ。頭蓋内病変に起因する任意の神経症状のグレードの決定については、全体として参照により本明細書に組み込まれる、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅによって２０１７年１１月２７日に公開されたＮａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ ｖ５．０（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ）を参照されたい。
－試験１日目の４週間以内の抗腫瘍療法（化学療法、抗体療法、分子標的化療法、レチノイド療法、ホルモン療法［長期補助内分泌療法を受けている、５年を超えて活動性疾患のない乳癌の完全切除の病歴を有する対象を除く］又は治験薬）；高カルシウム血症の管理又は骨関連事象の予防に必要な場合、ビスホスホネート又は抗ＲＡＮＫＬ抗体療法が許容されることに注意されたい。
－試験１日目の２週以内の治療的又は対症的放射線療法。対象は、脱毛症を除き、ＣＴＣＡＥバージョン５．０グレード１以下の放射線療法関連毒性から回復していなければならない（任意のグレードの脱毛症が許容される）。
－現在、別の治験用医療機器若しくは治験薬試験による治療を受けているか、又は別の治験用医療機器若しくは治験薬の終了から４週間未満である。
－他の治験処置は除外される
－ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤による以前の治療。
－骨髄の２５％を超える累積放射線を受けた
－既知のジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ欠損症
－既知のＵＤＰ－グルクロノシルトランスフェラーゼ１Ａ１（ＵＧＴ１Ａ１）＊２８ホモ接合性又はギルバート病
－投与中に投与されることになる製品又は成分のいずれかに対する既知の感受性。
－対象は、治験責任医師の知る限り、過去の化学療法レジメンにおいて、毒性のため、５－フルオロウラシル又はイリノテカンのいずれかの用量減少又は用量延期を要したことがある。
－治験責任医師及びメディカルモニターによる審査及び承認を受けていない、試験１日目前の１４日以内又は本剤若しくはその主要な活性代謝物の５半減期以内のいずれか長い方の既知のチトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）３Ａ４感受性基質及びＰ－ｇｐ基質（治療域が狭い）の使用。
－治験責任医師及びメディカルモニターによる審査及び承認を受けていない、試験１日目前の１４日以内又は５半減期以内（いずれか長い方）のＣＹＰ３Ａ４の強力な誘導剤（セイヨウオトギリソウ（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ ｗｏｒｔ）などのハーブの栄養補助剤を含む）の使用。
－治験責任医師及びメディカルモニターによる審査及び承認がない限り、イリノテカン療法を開始する少なくとも１週間前の、既知のＣＹＰ３Ａ４又はＵＧＴ１Ａ１阻害剤の使用。
－主任治験責任医師及びメディカルモニターによる審査及び承認がない限り、試験薬と相互作用する可能性を有する、抗レトロウイルス薬又はウイルス薬の使用。
－治療中及びさらに以下の期間、プロトコルに指定された避妊方法を使用することを望まない、妊娠の可能性がある女性対象：
－ソトラシブの最後の投与後７日
－パニツムマブの最後の投与後２ヶ月
－ＦＯＬＦＩＲＩの最後の投与後６ヶ月
－ＦＯＬＦＯＸの最後の投与後９ヶ月
－ベバシズマブの最後の投与後６ヶ月
－授乳中、又は試験中から以下の期間までに母乳で育てる予定がある女性対象：
－ソトラシブの最後の投与後７日
－パニツムマブの最後の投与後２ヶ月
－ＦＯＬＦＩＲＩの最後の投与後６ヶ月
－ＦＯＬＦＯＸの最後の投与後３ヶ月
－ベバシズマブの最後の投与後６ヶ月
－試験中から以下の期間までに妊娠中になる予定がある女性対象：
－ソトラシブの最後の投与後７日
－パニツムマブの最後の投与後２ヶ月
－ＦＯＬＦＩＲＩの最後の投与後６ヶ月
－ＦＯＬＦＯＸの最後の投与後９ヶ月
－ベバシズマブの最後の投与後６ヶ月
－スクリーニング時又は１日目に高感度の尿又は血清妊娠検査によって評価される妊娠検査が陽性である、妊娠の可能性がある女性対象。
－治療中及びさらに以下の期間、性的禁欲（異性間性交を控える）を実践すること、又は避妊を望まない、妊娠の可能性がある女性パートナーを有する男性対象：
－ソトラシブの最後の投与後７日
－ＦＯＬＦＩＲＩの最後の投与後６ヶ月
－ＦＯＬＦＯＸの最後の投与後６ヶ月
－ベバシズマブの最後の投与後６ヶ月
－治療中及びさらに以下の期間、禁欲又はコンドームの使用を望まない、妊娠中のパートナーを有する男性対象：
－ソトラシブの最後の投与後７日
－ＦＯＬＦＩＲＩの最後の投与後６ヶ月
－ＦＯＬＦＯＸの最後の投与後６ヶ月
－ベバシズマブの最後の投与後６ヶ月
－試験中及びさらに以下の期間、精子提供を控えることを望まない男性対象：
－ソトラシブの最後の投与後７日
－ＦＯＬＦＩＲＩの最後の投与後６ヶ月
－ＦＯＬＦＯＸの最後の投与後６ヶ月
－ベバシズマブの最後の投与後６ヶ月
－ワルファリンの使用。他の抗凝固薬は、メディカルモニターの承認により許可され得る。
－ＣＤ４＋Ｔ細胞数＜３５０細胞／μｌの既知のＨＩＶ
－過去１２ヶ月以内の後天性免疫不全症候群を定義する日和見感染症の病歴
－ウイルス量が検出可能な既知のＢ型肝炎、又はウイルス量が検出可能なＣ型肝炎
－転移又は死亡のリスクが無視でき、治癒結果が期待できる治療を受けたもの（適切に治療された子宮頸部上皮内癌、基底細胞癌、皮膚扁平上皮癌、治癒目的で治療された限局性前立腺癌、又は治癒目的で外科的に治療された乳管上皮内癌など）を除く、無作為化前５年以内のＣＲＣ以外の悪性腫瘍。
－試験１日目の２８日以内の大手術
－治験責任医師の意見で、プロトコル手順の順守又は結果の解釈に影響を与え得るか、又は対象の安全性に対するリスクを引き起こし得る、制御されない重大な合併症
－重度の吸収不良、静脈内栄養補給の必要性、又は経口薬の服用不能を引き起こす、重度の胃腸障害
－間質性肺炎若しくは肺線維症の病歴、又はベースラインＣＴスキャンでの間質性肺炎若しくは肺線維症の証拠
－メディカルモニターとの合意があり、以下の基準を満たさない限り、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）感染の証拠の病歴：
－ソトラシブの初回投与の７２時間以内の地域標準治療によるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の検査が陰性である
－ソトラシブの初回投与前１０日以内にコロナウイルス感染症２０１９（ＣＯＶＩＤ１９）疾患の急性症状がない
－ニューヨーク心臓協会（クラスＩＩ以上）、無作為化前６ヶ月以内の心筋梗塞、不安定性不整脈又は不安定性狭心症などの、重大な心血管疾患
－対象が治験責任医師の選択のアームに無作為に割り当てられた場合、治験責任医師がベバシズマブを使用する予定の対象の制御されない高血圧（ＳＢＰ＞１４０又はＤＢ＞９０）
－治験責任医師の選択がＦＯＬＦＯＸ又はＦＯＬＦＯＸ及びベバシズマブである対象の末梢神経障害≧グレード２。
－無作為化前２週間以内の治療用抗生物質の経口又は静脈内投与。予防的な抗生物質の使用は許可される。

【0487】

試験製品：
－ソトラシブ９６０ｍｇ又は２４０ｍｇ 経口、１日１回
－２週間に１回のパニツムマブ６ｍｇ／ｋｇ ＩＶ
－２週間に１回のベバシズマブ－ａｗｗｂ ５ｍｇ／ｋｇ ＩＶ

【0488】

ＦＯＬＦＩＲＩ：
－２週間に１回のイリノテカン１８０ｍｇ／ｍ^２ ＩＶ
－２週間に１回のロイコボリン４００ｍｇ／ｍ^２ ＩＶ
－５－フルオロウラシル４００ｍｇ／ｍ^２ ＩＶボーラス ２週間に１回
－５－フルオロウラシル２４００ｍｇ／ｍ^２ ＩＶＣＩ ２週間に１回、４６～４８時間かけて投与

【0489】

ＦＯＬＦＯＸ：
－オキサリプラチン８５ｍｇ／ｍ^２ ＩＶ ２週間に１回
－２週間に１回のロイコボリン４００ｍｇ／ｍ^２ ＩＶ
－５－フルオロウラシル４００ｍｇ／ｍ^２ ＩＶボーラス ２週間に１回
－５－フルオロウラシル２４００ｍｇ／ｍ^２ ＩＶＣＩ ２週間に１回、４６～４８時間かけて投与

【0490】

目的／評価項目：

【0491】

【表40】

【0492】

実施例１０－ＦＯＬＦＩＲＩ及び任意選択によりベバシズマブによる治療と比較した、転移性結腸直腸癌患者におけるパニツムマブ及び任意選択によりＦＯＬＦＩＲＩと組み合わせた、ソトラシブ。
以下の例では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有する以前に治療を受けた転移性結腸直腸癌（ｍＣＲＣ）患者における、ソトラシブ、パニツムマブ及びＦＯＬＦＩＲＩ、対ベバシズマブ－ａｗｗｂを伴う又は伴わないＦＯＬＦＩＲＩの有効性及び安全性を評価する第３相、多施設、無作為化、非盲検、実薬対照試験を説明する。

【0493】

この試験は、スクリーニング期間、治療期間、安全性経過観察及び長期経過観察期間で構成される。ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有する以前に治療されたｍＣＲＣ患者およそ３５０人が登録され、ソトラシブ、パニツムマブ及びＦＯＬＦＩＲＩのいずれかを受けるもの、又はベバシズマブ－ａｗｗｂを伴い又は伴わずＦＯＬＦＩＲＩを受けるものに１：１で無作為化される。

【0494】

対象は、領域、転移性疾患の臓器部位の数（１対＞１）、及び年齢（＜７０歳対≧７０歳）によって層別化される。

【0495】

サイクル１の１日目は、対象が試験薬を投与される最初の日として定義され；腫瘍の評価は、ベースライン時、ＢＩＣＲによって評価される進行、別の抗癌剤治療の開始、同意の撤回、経過観察不能、死亡のいずれか早い時点まで、８週間＋／－１週間の間隔で（ＭＲＩ及び／又はＣＴによって）実行される。腫瘍の評価及び応答は、ＲＥＣＩＳＴ１．１を使用したＢＩＣＲによって決定される。対象は、ＢＩＣＲによって評価される疾患進行、治療中断につながる治療の不耐性、別の抗癌療法の開始又は同意の撤回のために治療を中止し得る。

【0496】

全ての対象において、疾患進行後のその後の療法の種類及び期間、その後の療法への応答、その後の療法における進行日、及び生存データに関する情報が回収される。ＲＥＣＩＳＴ １．１の疾患進行前に治療を中止した対象（例えば、許容できない毒性のため）は、疾患進行、同意の撤回、又は別の抗癌療法の開始までＸ線撮影で追跡され、その後、生存率の評価及び抗癌治療の記録のために、電話又はクリニック来院による、さらなる長期経過観察が行われる。対象は、最後の対象の無作為化から５年間、又は同意の撤回、経過観察の喪失、若しくは対象の死亡のいずれか早い方まで追跡される。

【0497】

この試験で実行される評価は以下に説明され、評価スケジュール（ＳＯＡ）に指定された時点で行われる。
－疾患進行は、ＢＩＣＲによって評価される固形癌効果判定基準、バージョン１．１（ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１）を使用して評価される。
－安全性は、重篤及び非重篤な有害事象（ＡＥ）、安全性臨床試験、及びバイタルサインを評価することによってモニターされる。全てのＡＥの発生率、性質、重症度は、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓバージョン５．０（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０）に従ってグレード付けされる。
－臨床安全性検査には、血液学、血液化学、及び尿検査が含まれる。バイタルサインの評価には、血圧及び脈拍数が含まれ；追加のバイタルサインは、臨床的に正当な場合にのみ回収される。
－試料は、ソトラシブＰＫ分析のために回収される。
－患者報告結果（ＰＲＯ）／生活の質（ＱＯＬ）評価が評価される。
－試料は、ソトラシブＰＫ分析のために回収される。
－腫瘍マーカーのための試料が回収される。
－追加の血漿／血液／組織生検試料は、一次及び二次耐性のメカニズムに関する探索的バイオマーカーとして回収される。

【0498】

組み入れ基準：

－病理学的に確認された転移性結腸直腸癌
－局所検査で以前に特定されたＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異のセンター確認
－対象は、保管された腫瘍組織試料（５年以内に回収されたホルマリン固定、パラフィン包埋［ＦＦＰＥ］試料）を提供するか又は登録前に治療前の腫瘍生検を受けなければならない
－ＲＥＣＩＳＴ １．１判定基準に従って測定可能な疾患。以前に放射線照射を受けた病変は、放射線照射後に進行していない限り、測定可能とはみなされない。
－年齢１８歳以上
－≦１の米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス。
－＞６ヶ月の平均余命
－対象は、転移性疾患に対する全身療法のラインを以前に１つだけ受けており、その療法中又はその後に進行していなければならない。以前に非転移性疾患についてアジュバント療法が行われていた場合、アジュバント療法の終了の６ヶ月以内に転移性疾患が特定された場合に、それは転移性疾患に対する療法のラインとして数えられる。腫瘍がＭＳＩ－Ｈの場合、対象は、その地域又は国で利用可能な場合、転移性疾患に対するチェックポイント阻害剤の投与を受けていなければならず、対象はその療法に対して医学的禁忌を有しない。
－無作為化前１０日以内に以下のように定義される適切な血液及び末端臓器機能：
－ＡＮＣ≧１５００細胞／μＬ（適格性を決定するために使用される臨床検査の２週間以内の顆粒球コロニー刺激因子のサポートなし）
－ヘモグロビン≧９．０ｇ／ｄｌ（適格性を決定するために使用される臨床検査の２週間以内に輸血なし）
－血小板数≧１００，０００／μｌ（適格性を決定するために使用される臨床検査の２週間以内に輸血なし）
－アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）及びアラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）≦正常範囲上限（ＵＬＮ）の２．５倍
－血清ビリルビン≦１．０×ＵＬＮ
－国際正規化比（ＩＮＲ）及び活性化部分トロンボプラスチン時間≦１．５×ＵＬＮ
－コッククロフト・ゴールト式に基づくか、又は２４時間の採尿による、血清クレアチニン≦１．５×ＵＬＮ又はクレアチニンクリアランス＞３０ｍＬ／分
－女性ではＱＴｃＦ≦４７０ミリ秒、男性では≦４５０ミリ秒
－経口薬を服用する能力があり、治験製品に対する毎日のアドヒアランスを記録する意思がある

【0499】

除外基準：
－活動性脳転移。語句「活動性脳転移」は、本明細書で使用する場合、元の（原発性、非脳）腫瘍から脳に広がった癌を指す。活動性脳転移は、頭蓋内病変の存在によって評価できる。「転移（ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ）」は複数形であるが、以下に示す基準の下で頭蓋内病変を１つだけ示す患者は、「活動性脳転移（ａｃｔｉｖｅ ｂｒａｉｎ ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ）」を有する患者であることを理解されたい。いくつかの実施形態では、活動性脳転移を有する患者は、５ｍｍを超える少なくとも１つの測定可能な頭蓋内病変を有する。いくつかの実施形態では、活動性脳転移を有する患者は、５ｍｍを超えるが１０ｍｍ未満の少なくとも１つの測定可能な頭蓋内病変を有する。いくつかの実施形態では、活動性脳転移を有する患者は、１０ｍｍを超える少なくとも１つの測定可能な頭蓋内病変を有する。患者が脳転移の切除を受けているか又は試験１日目の少なくとも４週前に放射線療法を終えた場合、患者は活動性脳転移を有する患者とは見なされず、以下の判定基準の全てを満たす場合、適格である：ａ）≦２のグレードの残留性の神経症状；ｂ）該当する場合、デキサメタゾンの安定用量又は等価量の少なくとも２週間にわたる投与；及びｃ）１日目から２８日以内に実施された経過観察ＭＲＩが、進行も新規の病変の出現も示さない。頭蓋内病変に起因する任意の神経症状のグレードの決定については、全体として参照により本明細書に組み込まれる、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅによって２０１７年１１月２７日に公開されたＮａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ ｖ５．０（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ）を参照されたい。
－軟髄膜疾患。
－腫瘍はＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異を有することが知られている。
－ＣＴＣＡＥバージョン５．０のグレード０若しくは１又は脱毛症を除く適格性判定基準において指示されるレベルまで回復していないと定義される以前の抗腫瘍療法に起因する未回復の毒性（任意のグレードが許容される）、神経障害（グレード２まで許容される）、又は不可逆的であるとみなされる以前の抗腫瘍療法からの毒性（６ヶ月を超えて存在し安定していると定義される）、又は適切な補充療法により安定して維持されている内分泌ＡＥ。
－試験１日目の４週間以内の抗腫瘍療法（化学療法、抗体療法、分子標的化療法、レチノイド療法、ホルモン療法［長期補助内分泌療法を受けている、５年を超えて活動性疾患のない乳癌の完全切除の病歴を有する対象を除く］又は治験薬）；高カルシウム血症の管理又は骨関連事象の予防に必要な場合、ビスホスホネート又は抗ＲＡＮＫＬ抗体療法が許容されることに注意されたい。
－試験１日目の２週以内の治療的又は対症的放射線療法。対象は、脱毛症を除き、ＣＴＣＡＥバージョン５．０グレード１以下の放射線療法関連毒性から回復していなければならない（任意のグレードの脱毛症が許容される）。
－現在、別の治験用医療機器若しくは治験薬試験による治療を受けているか、又は別の治験用医療機器若しくは治験薬の終了から４週間未満である。
－他の治験処置は除外される
－ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤による以前の治療。
－骨髄の２５％を超える累積放射線を受けた
－既知のジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ欠損症
－既知のＵＤＰ－グルクロノシルトランスフェラーゼ１Ａ１（ＵＧＴ１Ａ１）＊２８ホモ接合性又はギルバート病
－投与中に投与されることになる製品又は成分のいずれかに対する既知の感受性。
－対象は、治験責任医師の知る限り、過去の化学療法レジメンにおいて、毒性のため、５－フルオロウラシル又はイリノテカンのいずれかの用量減少又は用量延期を要したことがある。
－転移性疾患についてイリノテカンによる以前の治療を受けている。
－治験責任医師及びメディカルモニターによる審査及び承認を受けていない、試験１日目前の１４日以内又は本剤若しくはその主要な活性代謝物の５半減期以内のいずれか長い方の既知のチトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）３Ａ４感受性基質及びＰ－ｇｐ基質（治療域が狭い）の使用。
－治験責任医師及びメディカルモニターによる審査及び承認を受けていない、試験１日目前の１４日以内又は５半減期以内（いずれか長い方）のＣＹＰ３Ａ４の強力な誘導剤（セイヨウオトギリソウ（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ ｗｏｒｔ）などのハーブの栄養補助剤を含む）の使用。
－主任治験責任医師及びメディカルモニターによる審査及び承認がない限り、イリノテカン療法を開始する少なくとも１週間前の、既知のＣＹＰ３Ａ４又はＵＧＴ１Ａ１阻害剤の使用。
－主任治験責任医師及びメディカルモニターによる審査及び承認がない限り、試験薬と相互作用する可能性を有する、抗レトロウイルス薬又はウイルス薬の使用。
－治療中及びさらに以下の期間、プロトコルに指定された避妊方法を使用することを望まない、妊娠の可能性がある女性対象：
－ソトラシブの最後の投与後７日
－パニツムマブの最後の投与後２ヶ月
－ＦＯＬＦＩＲＩの最後の投与後６ヶ月
－ベバシズマブの最後の投与後６ヶ月
－授乳中、又は試験中から以下の期間までに母乳で育てる予定がある女性対象：
－ソトラシブの最後の投与後７日
－パニツムマブの最後の投与後２ヶ月
ＦＯＬＦＩＲＩの最後の投与後７日
－ベバシズマブの最後の投与後６ヶ月
－試験中から以下の期間までに妊娠中になる予定がある女性対象：
－ソトラシブの最後の投与後７日
－パニツムマブの最後の投与後２ヶ月
－ＦＯＬＦＩＲＩの最後の投与後６ヶ月
－ベバシズマブの最後の投与後６ヶ月
－スクリーニング時又は１日目に高感度の尿又は血清妊娠検査によって評価される妊娠検査が陽性である、妊娠の可能性がある女性対象。
－治療中及びさらに以下の期間、性的禁欲（異性間性交を控える）を実践すること、又は避妊を望まない、妊娠の可能性がある女性パートナーを有する男性対象：
－ソトラシブの最後の投与後７日
－ＦＯＬＦＩＲＩの最後の投与後６ヶ月
－ベバシズマブの最後の投与後６ヶ月
－治療中及びさらに以下の期間、禁欲又はコンドームの使用を望まない、妊娠中のパートナーを有する男性対象：
－ソトラシブの最後の投与後７日
－ＦＯＬＦＩＲＩの最後の投与後６ヶ月
－ベバシズマブの最後の投与後６ヶ月
－試験中及びさらに以下の期間、精子提供を控えることを望まない男性対象：
－ソトラシブの最後の投与後７日
－ＦＯＬＦＩＲＩの最後の投与後６ヶ月
－ベバシズマブの最後の投与後６ヶ月
－ワルファリンの使用。他の抗凝固薬は、メディカルモニターの承認により許可され得る。
－ＣＤ４＋Ｔ細胞数＜３５０細胞／μｌの既知のＨＩＶ
－過去１２ヶ月以内の後天性免疫不全症候群を定義する日和見感染症の病歴
－ウイルス量が検出可能な既知のＢ型肝炎、又はウイルス量が検出可能なＣ型肝炎
－転移又は死亡のリスクが無視でき、治癒結果が期待できる治療を受けたもの（適切に治療された子宮頸部上皮内癌、基底細胞癌、皮膚扁平上皮癌、治癒目的で治療された限局性前立腺癌、又は治癒目的で外科的に治療された乳管上皮内癌など）を除く、無作為化前５年以内のＣＲＣ以外の悪性腫瘍。
－試験１日目の２８日以内の大手術
－治験責任医師の意見で、プロトコル手順の順守又は結果の解釈に影響を与え得るか、又は対象の安全性に対するリスクを引き起こし得る、制御されない重大な合併症
－重度の吸収不良、静脈内栄養補給の必要性、又は経口薬の服用不能を引き起こす、重度の胃腸障害
－間質性肺炎若しくは肺線維症の病歴、又はベースラインＣＴスキャンでの間質性肺炎若しくは肺線維症の証拠
－メディカルモニターとの合意があり、以下の基準を満たさない限り、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）感染の証拠の病歴：
－ソトラシブの初回投与の７２時間以内の地域標準治療によるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の検査が陰性である
－ソトラシブの初回投与前１０日以内にコロナウイルス感染症２０１９（ＣＯＶＩＤ１９）疾患の急性症状がない
－ニューヨーク心臓協会（クラスＩＩ以上）、無作為化前６ヶ月以内の心筋梗塞、不安定性不整脈又は不安定性狭心症などの、重大な心血管疾患
－対象が治験責任医師の選択のアームに無作為に割り当てられた場合、治験責任医師がベバシズマブを使用する予定の対象の制御されない高血圧（ＳＢＰ＞１４０又はＤＢ＞９０）
－無作為化前２週間以内の治療用抗生物質の経口又は静脈内投与。予防的な抗生物質の使用は許可される。

【0500】

試験製品：
－ソトラシブ９６０ｍｇ又は２４０ｍｇ 経口、毎日
－２週間に１回のパニツムマブ６ｍｇ／ｋｇ ＩＶ
－２週間に１回のベバシズマブ－ａｗｗｂ ５ｍｇ／ｋｇ ＩＶ

【0501】

ＦＯＬＦＩＲＩ：
－２週間に１回のイリノテカン１８０ｍｇ／ｍ^２ ＩＶ
－２週間に１回のロイコボリン４００ｍｇ／ｍ^２ ＩＶ
－５－フルオロウラシル４００ｍｇ／ｍ^２ ＩＶボーラス ２週間に１回
－５－フルオロウラシル２４００ｍｇ／ｍ^２ ＩＶＣＩ ２週間に１回、４６～４８時間かけて投与

【0502】

目的／評価項目：

【0503】

【表41】

【0504】

本明細書で言及される全ての刊行物及び特許出願は、本発明に関する当業者の技術のレベルを示すものである。全ての刊行物及び特許出願は、あたかも個々の刊行物又は特許出願が参照により組み込まれることが具体的且つ個別に示されているのと同じように、参照により本明細書に組み込まれる。

【0505】

上記の発明は、理解を明確にするために例示及び実施例によってある程度詳細に説明されたが、添付の特許請求の範囲内で特定の変更及び修正が行われ得ることは明らかであろう。

【0506】

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国際公開第２０２１／１４２０２６号パンフレット
国際公開第２０２１／２２４８６７号パンフレット
Ｘｉｅ ｅｔ ａｌ．，２０１７，Ｆｒｏｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，８：８２３．
Ｚｕｂｒｏｄ ｅｔ ａｌ．，１９６０，Ｊ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅ，１１：７－３３．

【図1】

【図2】

【配列表】

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【国際調査報告】