▶ インターベット インターナショナル ベー． フェー．の特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-06-28
(54)【発明の名称】口当たりの良い動物用組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 31/42 20060101AFI20240621BHJP
A61P 33/00 20060101ALI20240621BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240621BHJP
A61K 31/365 20060101ALI20240621BHJP
A61K 31/506 20060101ALI20240621BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20240621BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20240621BHJP
A61K 47/04 20060101ALI20240621BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20240621BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20240621BHJP
A61K 31/397 20060101ALI20240621BHJP
A61K 31/422 20060101ALI20240621BHJP
【ＦＩ】
A61K31/42
A61P33/00 171
A61P43/00 121
A61K31/365
A61K31/506
A61K9/20
A61K47/02
A61K47/04
A61K47/10
A61K47/38
A61K31/397
A61K31/422
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023578966
(86)(22)【出願日】2022-06-24
(85)【翻訳文提出日】2024-02-19
(86)【国際出願番号】 EP2022067362
(87)【国際公開番号】W WO2022269042
(87)【国際公開日】2022-12-29
(31)【優先権主張番号】21181879.4
(32)【優先日】2021-06-25
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】510000976
【氏名又は名称】インターベット インターナショナル ベー． フェー．
(74)【代理人】
【識別番号】100114188
【弁理士】
【氏名又は名称】小野 誠
(74)【代理人】
【識別番号】100119253
【弁理士】
【氏名又は名称】金山 賢教
(74)【代理人】
【識別番号】100124855
【弁理士】
【氏名又は名称】坪倉 道明
(74)【代理人】
【識別番号】100129713
【弁理士】
【氏名又は名称】重森 一輝
(74)【代理人】
【識別番号】100137213
【弁理士】
【氏名又は名称】安藤 健司
(74)【代理人】
【識別番号】100183519
【弁理士】
【氏名又は名称】櫻田 芳恵
(74)【代理人】
【識別番号】100196483
【弁理士】
【氏名又は名称】川嵜 洋祐
(74)【代理人】
【識別番号】100160749
【弁理士】
【氏名又は名称】飯野 陽一
(74)【代理人】
【識別番号】100160255
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 祐輔
(74)【代理人】
【識別番号】100146318
【弁理士】
【氏名又は名称】岩瀬 吉和
(74)【代理人】
【識別番号】100127812
【弁理士】
【氏名又は名称】城山 康文
(72)【発明者】
【氏名】マーティン，シャロン・クルーズ
(72)【発明者】
【氏名】ガレスカ，イザベラ・エワ
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA36
4C076BB01
4C076CC34
4C076DD25
4C076DD27
4C076DD29
4C076EE23
4C076EE31
4C076FF06
4C076FF09
4C076FF51
4C076FF52
4C076FF53
4C076GG03
4C076GG05
4C076GG12
4C076GG14
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC42
4C086BC67
4C086CA03
4C086CB22
4C086GA03
4C086GA07
4C086GA09
4C086MA03
4C086MA05
4C086MA35
4C086MA52
4C086NA05
4C086NA09
4C086NA10
4C086NA14
4C086ZB37
4C086ZC61
4C086ZC75
(57)【要約】
本発明は、有効成分として式（Ｉ）のイソオキサゾリン化合物、安定化大環状ラクトン、ピランテル及び賦形剤を含む安定で効果的な口当たりの良い咀嚼動物用組成物に関するものである。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記式（Ｉ）のイソオキサゾリン化合物：【化1】
Ｒ１は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮであり、
ｎは、０～最大３、好ましくは１、２又は３の整数であり、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ３－ハロアルキル、好ましくはＣＦ３又はＣＦ２Ｃｌであり、
Ｔは、５～１２員単環式若しくは二環式環系であり、それは１以上の基Ｙによって置換されていても良く、
Ｙは、メチル、ハロメチル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２－Ｃ＝Ｓであり、又は、二つの隣接する基Ｙが一緒に、鎖、特には３～４員鎖を形成しており；
Ｑは、Ｘ－ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ５－ＮＲ６－Ｘ－Ｒ３、Ｘ－Ｒ３又は５員Ｎ－ヘテロアリール環であり、それは１以上の基によって置換されていても良く；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＮ）、ＣＯ、ＣＳであり、
Ｒ３は、水素、メチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロブチル、メトキシメチル、メトキシエチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメチル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、Ｎ－フェニル－Ｎ－メチル－アミノ、ハロエチルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルエチル、テトラヒドロフリル、メチルアミノカルボニルメチル、（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－カルボニルメチル、プロピルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルアミノカルボニルメチル、プロペニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルシクロプロピル、アルキルスルファニル、アルキルスルフィンアルキル、アルキルスルホンアルキル、シクロアルキル
【化2】
ＺＡは、水素、ハロゲン、シアノ、ハロメチル、好ましくはＣＦ３であり；
Ｒ４は、水素、エチル、メトキシメチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、メトキシカルボニル、メトキシメチルカルボニル、アミノカルボニル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルメチル、シアノメチルアミノカルボニルメチル、又はハロエチルアミノカルボニルエチルであり；
Ｒ５は、水素、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ６は、水素、アルキル又はハロアルキルであり；
又は、Ｒ３及びＲ４が一緒になって、
【化3】
圧縮錠の形態での口当たりのよい咀嚼動物用剤形。
【請求項2】
前記大環状ラクトンが、モキシデクチン及びミルベマイシンオキシム、好ましくはモキシデクチンから選択される、請求項１に記載の口当たりの良い咀嚼動物用剤形。
【請求項3】
前記圧縮錠が約１～約４重量％の前記炭酸マグネシウムを含む、請求項１～２のいずれか１項に記載の口当たりの良い咀嚼動物用剤形。
【請求項4】
前記多孔質シリカがメタケイ酸アルミン酸マグネシウムである、請求項１～３のいずれか１項に記載の口当たりの良い咀嚼動物用剤形。
【請求項5】
前記圧縮錠が約２～約１０重量％の前記多孔質シリカを含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の口当たりの良い咀嚼動物用剤形。
【請求項6】
前記安定化成分がさらに、少なくとも一つのポロキサマー、より好ましくはポロキサマーＰ１８８を含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の口当たりの良い咀嚼動物用剤形。
【請求項7】
前記圧縮錠が約２～約１５重量％のポロキサマーを含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の口当たりの良い咀嚼動物用剤形。
【請求項8】
前記安定化成分がさらに、酸化防止剤、好ましくはブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の口当たりの良い咀嚼動物用剤形。
【請求項9】
前記圧縮錠が、約０．０５～約２重量％の酸化防止剤を含む、請求項１～８のいずれか１項に記載の口当たりの良い咀嚼動物用剤形。
【請求項10】
前記安定化成分が、少なくとも一つの炭酸マグネシウム、吸着剤成分、親水性ポリマー、例えばポロキサマー及び酸化防止剤の組み合わせを含む、請求項１～９のいずれか１項に記載の口当たりの良い咀嚼動物用剤形。
【請求項11】
前記式（Ｉ）のイソオキサゾリン化合物が、フルララネル、アフォキソラネル、エサフォキソラネル、サロラネル又はロチラネルである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の口当たりの良い咀嚼動物用剤形。
【請求項12】
前記式（Ｉ）のイソオキサゾリン化合物がフルララネルである、請求項１１に記載の口当たりの良い咀嚼動物用剤形。
【請求項13】
前記組成物が一つの香味料、好ましくは天然香味料、より好ましくはポークレバーフレーバーを含む、請求項１～１２のいずれか１項に記載の口当たりの良い咀嚼動物用剤形。
【請求項14】
請求項１～１３のいずれか１項に記載の口当たりの良い咀嚼動物用剤形の製造方法であって、ａ．イソオキサゾリン及びパモ酸ピランテル顆粒を、１）前記式（Ｉ）のイソオキサゾリン化合物及びパモ酸ピランテルを、崩壊剤、充填剤、着色剤及び界面活性剤と乾式混合し；２）溶媒及びセルロース系ポリマーの溶液を調製し；３）フルララネル及びパモ酸ピランテルを混合し、高剪断ミキサー造粒機で前記溶液と乾式混合して、イソオキサゾリン－ピランテル顆粒を調製し；４）前記イソオキサゾリン－ピランテル顆粒を乾燥及び粉砕することによって調製し；
ｂ．モキシデクチン顆粒を、１）多孔質シリカ、充填剤及び炭酸マグネシウムを乾式混合し；２）モキシデクチンを、非セルロース系ポリマー及び酸化防止剤とともに溶媒に溶解させ；４）高剪断ミキサー造粒機で前記ドライブレンドを前記モキシデクチン溶液と混合して、モキシデクチン顆粒を調製し；４）前記モキシデクチン顆粒を乾燥及び粉砕することで調製し；
ｃ．１）香味料を、充填剤、崩壊剤、着色剤、流動促進剤と混合して、混合物を調製し；２）前記イソオキサゾリン－パモ酸ピランテル顆粒、及びモキシデクチン顆粒を前記混合物と混合し；３）前記混合物を滑沢剤と混合し、そのブレンドを圧縮して、完成した口当たりの良い咀嚼錠とすることによって最終ドライブレンドを調製すること
を特徴とする製造方法。
【請求項15】
非ヒト動物の寄生虫侵入の治療又は予防での使用のための、請求項１～１３のいずれか１項に記載の口当たりの良い咀嚼動物用剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本願は、イソオキサゾリン殺寄生虫化合物、生理活性大環状ラクトン化合物及びパモ酸ピランテルを含む口当たりの良い咀嚼動物用剤形、当該動物用剤形の製造方法、及びそれの使用に関する。
【背景技術】
【0002】
多くの寄生虫が家畜、特にネコやイヌなどの伴侶動物に寄生し得る。これらの病害生物及び寄生虫は、動物とその飼い主の両方にとって非常に迷惑なものである。
【0003】
イソオキサゾリン化合物は当技術分野で知られており、これらの化合物及び殺寄生虫剤としてのそれらの使用は、例えば米国特許出願ＵＳ２００７／００６６６１７及び国際特許出願ＷＯ２００５／０８５２１６、ＷＯ２００７／０７９１６２、ＷＯ２００９／００２８０９、ＷＯ２００９／０２４５４１、ＷＯ２００９／００３０７５、ＷＯ２００９／０８０２５０、ＷＯ２０１０／０７００６８及びＷＯ２０１０／０７９０７７に記載されている。
【0004】
この種類の化合物は、外部寄生虫、すなわち寄生昆虫やマダニ及びノミなどのダニなどの動物の外表面に永続的又は一時的に生息する寄生虫、並びに動物の体内に寄生する内部寄生虫に対して優れた活性を有することが知られており、例えば寄生性線虫に対する活性を有する駆虫薬である。
【0005】
イソオキサゾリン化合物を動物に投与する一つの既知かつ簡便な方法は、固体経口剤形による経口投与である。
【0006】
さらに、大環状ラクトンは、非常に強力な寄生虫駆除剤として、特に殺ダニ剤、駆虫剤及び／又は殺虫剤として作用することが知られている。したがって、それらは動物の内部寄生虫だけでなく外部寄生虫の治療にも有用である。
【0007】
上記を考慮して、イソオキサゾリン化合物の治療効果を強化／改善するために、大環状ラクトン及びパモ酸ピランテルなどの異なる種類からの１以上の活性薬剤をさらに含む固体経口剤形を有することで、同じ剤形で防除される寄生虫の範囲を広げることが望ましいと考えられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0008】
【特許文献1】ＵＳ２００７／００６６６１７
【特許文献2】ＷＯ２００５／０８５２１６
【特許文献3】ＷＯ２００７／０７９１６２
【特許文献4】ＷＯ２００９／００２８０９
【特許文献5】ＷＯ２００９／０２４５４１
【特許文献6】ＷＯ２００９／００３０７５
【特許文献7】ＷＯ２００９／０８０２５０
【特許文献8】ＷＯ２０１０／０７００６８
【特許文献9】ＷＯ２０１０／０７９０７７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0009】
しかしながら、前記活性大環状ラクトンは、かなりの量の分解生成物を形成することが認められている。換言すれば、一般的な口当たりの良い咀嚼動物用製剤に添加した場合、得られる剤形において、大環状ラクトンは、そのような大環状ラクトン化合物の有効量を確実に提供するには十分に安定ではないことが多い。
【0010】
ＥＰ３２９４６０は、前記化合物の安定性が、特定の抗酸化剤の存在下にある場合に強化され得ることを開示している。特に、ＥＰ３２９４６０は、モキシデクチンの安定化を開示している。安定化に有用であるとしてＥＰ３２９４６０に記載されている酸化防止剤は没食子酸Ｃ１－２アルキル；ヒドロキシ安息香酸Ｃ１－６アルキル又はそれの塩；ヒドロキシ安息香酸ベンジル又はそれの塩；ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）；ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）；キノン又はそれの塩；ノルジヒドログアヤレチン酸；α－トコフェロールなどのトコフェロールである。
【0011】
ＡＵ２００６／２０３３４７には、モキシデクチンと、ジラウリルチオジプロピオネート；モノチオグリセロール；メタ重亜硫酸カリウム；ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム；チオ硫酸ナトリウム；チオグリコール酸；チオ尿素；パルミチン酸アスコルビル；システイン又はそれの塩；エトキシキン；イソアスコルビン酸；エチレンジアミン四酢酸又はそれの塩、硫酸水素カリウム；メタ重亜硫酸ナトリウム；重亜硫酸ナトリウム；チオソルビトール；フマル酸；リンゴ酸；及びそれらの混合物からなる群から選択される安定剤とを含む組成物が開示されている。
【0012】
したがって、生理活性薬剤の安定性が確保され、生理活性剤の分解産生物が有利に減少する、イソオキサゾリン化合物、パモ酸ピランテル及び生理活性大環状ラクトン化合物の群からの薬剤の組み合わせを含む咀嚼動物用剤形が現在もなお必要とされている。
【0013】
これにより、有利なことに、得られる製品の貯蔵寿命延長が可能になり、より過酷な条件下での製品の貯蔵が可能になる。さらに、生理活性大環状ラクトンの安定性は、生理活性大環状ラクトン又はイソオキサゾリン若しくはパモ酸ピランテルの生物学的利用能に悪影響を与えることなく改善されるべきである。
【0014】
別の重要な考慮事項は、大環状ラクトン化合物が一般に、口当たりの良い咀嚼動物用剤形中に非常に少量で存在することである。これにより、含有量の均一性、つまり大環状ラクトンが錠剤中に確実に均一に分布する上での問題が生じる。
【0015】
したがって、本発明の目的は、上述の剤形の欠点の１以上を克服することである。
【0016】
特に、本発明の目的は、とりわけ、分解が有利に低減されるか、好ましくは防止さえされるように、安定化形態で均一含有量の生理活性大環状ラクトンを含む咀嚼動物用剤形を提供することである。
【0017】
別の目的は、非ヒト動物における内部寄生虫及び外部寄生虫、特にイヌやネコなどの小型哺乳類のノミ及びダニの治療に有効な、これら三つの活性薬剤の組み合わせを含む咀嚼動物用剤形であって、伴侶動物、特にイヌにとって非常に口当たりが良い咀嚼動物用剤形を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【0018】
本発明は、予想外にも、新規な口当たりの良い咀嚼動物用剤形を提供することにより、上記の目的の少なくとも一つを解決したものである。
【0019】
したがって、１態様において、本発明の主題は、ａ）下記式（Ｉ）のイソオキサゾリン化合物：
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮであり、
ｎは、０～最大３、好ましくは１、２又は３の整数であり、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ３－ハロアルキル、好ましくはＣＦ３又はＣＦ２Ｃｌであり、
Ｔは、５～１２員単環式若しくは二環式環系であり、それは１以上の基Ｙによって置換されていても良く、
Ｙは、メチル、ハロメチル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２－Ｃ＝Ｓであり、又は、二つの隣接する基Ｙが一緒に、鎖、特には３～４員鎖を形成しており；
Ｑは、Ｘ－ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ５－ＮＲ６－Ｘ－Ｒ３、Ｘ－Ｒ３又は５員Ｎ－ヘテロアリール環であり、それは１以上の基によって置換されていても良く；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＮ）、ＣＯ、ＣＳであり、
Ｒ３は、水素、メチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロブチル、メトキシメチル、メトキシエチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメチル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、Ｎ－フェニル－Ｎ－メチル－アミノ、ハロエチルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルエチル、テトラヒドロフリル、メチルアミノカルボニルメチル、（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－カルボニルメチル、プロピルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルアミノカルボニルメチル、プロペニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルシクロプロピル、アルキルスルファニル、アルキルスルフィンアルキル、アルキルスルホンアルキル、シクロアルキル
であり；
ＺＡは、水素、ハロゲン、シアノ、ハロメチル、好ましくはＣＦ３であり；
Ｒ４は、水素、エチル、メトキシメチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、メトキシカルボニル、メトキシメチルカルボニル、アミノカルボニル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルメチル、シアノメチルアミノカルボニルメチル、又はハロエチルアミノカルボニルエチルであり；
Ｒ５は、水素、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ６は、水素、アルキル又はハロアルキルであり；
又は、Ｒ３及びＲ４が一緒になって、
からなる群から選択される置換基を形成している。］又はそれの塩若しくは溶媒和物、パモ酸ピランテル及び大環状ラクトン化合物、並びに、少なくとも一つの香味料及び無機アルカリ化剤、多孔質シリカ又はそれらの混合物を含む安定化成分を含む担体を含む、圧縮錠の形態での口当たりのよい咀嚼動物用剤形に関する。
【化1】
Ｒ１は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮであり、
ｎは、０～最大３、好ましくは１、２又は３の整数であり、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ３－ハロアルキル、好ましくはＣＦ３又はＣＦ２Ｃｌであり、
Ｔは、５～１２員単環式若しくは二環式環系であり、それは１以上の基Ｙによって置換されていても良く、
Ｙは、メチル、ハロメチル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２－Ｃ＝Ｓであり、又は、二つの隣接する基Ｙが一緒に、鎖、特には３～４員鎖を形成しており；
Ｑは、Ｘ－ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ５－ＮＲ６－Ｘ－Ｒ３、Ｘ－Ｒ３又は５員Ｎ－ヘテロアリール環であり、それは１以上の基によって置換されていても良く；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＮ）、ＣＯ、ＣＳであり、
Ｒ３は、水素、メチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロブチル、メトキシメチル、メトキシエチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメチル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、Ｎ－フェニル－Ｎ－メチル－アミノ、ハロエチルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルエチル、テトラヒドロフリル、メチルアミノカルボニルメチル、（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－カルボニルメチル、プロピルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルアミノカルボニルメチル、プロペニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルシクロプロピル、アルキルスルファニル、アルキルスルフィンアルキル、アルキルスルホンアルキル、シクロアルキル
【化2】
ＺＡは、水素、ハロゲン、シアノ、ハロメチル、好ましくはＣＦ３であり；
Ｒ４は、水素、エチル、メトキシメチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、メトキシカルボニル、メトキシメチルカルボニル、アミノカルボニル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルメチル、シアノメチルアミノカルボニルメチル、又はハロエチルアミノカルボニルエチルであり；
Ｒ５は、水素、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ６は、水素、アルキル又はハロアルキルであり；
又は、Ｒ３及びＲ４が一緒になって、
【化3】
【0020】
また、さらなる態様において、本発明は、
ａ．イソオキサゾリン及びパモ酸ピランテル顆粒を、１）前記イソオキサゾリン化合物及びパモ酸ピランテルを崩壊剤、充填剤、着色剤及び界面活性剤と乾式混合し；２）溶媒及びセルロース系ポリマーの溶液を調製し；３）前記イソオキサゾリン及びパモ酸ピランテルを混合し、高剪断ミキサー造粒機で前記溶液と乾式混合して、イソオキサゾリン－ピランテル顆粒を調製し；４）前記イソオキサゾリン－ピランテル顆粒を乾燥及び粉砕することによって調製し；
ｂ．モキシデクチン顆粒を、１）多孔質シリカ、充填剤及びアルカリ化剤を乾式混合し；２）モキシデクチンを、非セルロース系ポリマー及び酸化防止剤とともに溶媒に溶解させ；４）高剪断ミキサー造粒機で前記ドライブレンドを前記モキシデクチン溶液と混合して、モキシデクチン顆粒を調製し；４）前記モキシデクチン顆粒を乾燥及び粉砕することで調製し；
ｃ．１）少なくとも一つの香味料を充填剤、崩壊剤、着色剤、流動促進剤と混合して、混合物を調製し；２）前記イソオキサゾリン－パモ酸ピランテル顆粒、及びモキシデクチン顆粒を前記混合物と混合し；３）前記混合物を滑沢剤と混合し、そのブレンドを圧縮して、完成した口当たりの良い咀嚼錠とすることによって最終ドライブレンドを調製すること
を特徴とする、前記口当たりの良い動物製剤の製造方法に関する。
ａ．イソオキサゾリン及びパモ酸ピランテル顆粒を、１）前記イソオキサゾリン化合物及びパモ酸ピランテルを崩壊剤、充填剤、着色剤及び界面活性剤と乾式混合し；２）溶媒及びセルロース系ポリマーの溶液を調製し；３）前記イソオキサゾリン及びパモ酸ピランテルを混合し、高剪断ミキサー造粒機で前記溶液と乾式混合して、イソオキサゾリン－ピランテル顆粒を調製し；４）前記イソオキサゾリン－ピランテル顆粒を乾燥及び粉砕することによって調製し；
ｂ．モキシデクチン顆粒を、１）多孔質シリカ、充填剤及びアルカリ化剤を乾式混合し；２）モキシデクチンを、非セルロース系ポリマー及び酸化防止剤とともに溶媒に溶解させ；４）高剪断ミキサー造粒機で前記ドライブレンドを前記モキシデクチン溶液と混合して、モキシデクチン顆粒を調製し；４）前記モキシデクチン顆粒を乾燥及び粉砕することで調製し；
ｃ．１）少なくとも一つの香味料を充填剤、崩壊剤、着色剤、流動促進剤と混合して、混合物を調製し；２）前記イソオキサゾリン－パモ酸ピランテル顆粒、及びモキシデクチン顆粒を前記混合物と混合し；３）前記混合物を滑沢剤と混合し、そのブレンドを圧縮して、完成した口当たりの良い咀嚼錠とすることによって最終ドライブレンドを調製すること
を特徴とする、前記口当たりの良い動物製剤の製造方法に関する。
【0021】
また、さらなる態様において、本発明は、本発明による口当たりの良い咀嚼剤形の使用、又は動物への寄生虫侵入の治療又は予防のための医薬品の製造のための本発明による医薬組成物の製造方法によって得ることができる口当たりの良い咀嚼剤形の使用に関するものである。
【0022】
代替の実施形態は、下記式（Ｉ）のイソオキサゾリン化合物：
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮであり、
ｎは、０～最大３、好ましくは１、２又は３の整数であり、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ３－ハロアルキル、好ましくはＣＦ３又はＣＦ２Ｃｌであり、
Ｔは、５～１２員単環式若しくは二環式環系であり、それは１以上の基Ｙによって置換されていても良く、
Ｙは、メチル、ハロメチル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２－Ｃ＝Ｓであり、又は、二つの隣接する基Ｙが一緒に、鎖、特には３～４員鎖を形成しており；
Ｑは、Ｘ－ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ５－ＮＲ６－Ｘ－Ｒ３、Ｘ－Ｒ３又は５員Ｎ－ヘテロアリール環であり、それは１以上の基によって置換されていても良く；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＮ）、ＣＯ、ＣＳであり、
Ｒ３は、水素、メチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロブチル、メトキシメチル、メトキシエチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメチル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、Ｎ－フェニル－Ｎ－メチル－アミノ、ハロエチルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルエチル、テトラヒドロフリル、メチルアミノカルボニルメチル、（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－カルボニルメチル、プロピルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルアミノカルボニルメチル、プロペニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルシクロプロピル、アルキルスルファニル、アルキルスルフィンアルキル、アルキルスルホンアルキル、シクロアルキル
であり；
ＺＡは、水素、ハロゲン、シアノ、ハロメチル、好ましくはＣＦ３であり；
Ｒ４は、水素、エチル、メトキシメチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、メトキシカルボニル、メトキシメチルカルボニル、アミノカルボニル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルメチル、シアノメチルアミノカルボニルメチル、又はハロエチルアミノカルボニルエチルであり；
Ｒ５は、水素、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ６は、水素、アルキル又はハロアルキルであり；
又は、Ｒ３及びＲ４が一緒になって、
からなる群から選択される置換基を形成している。］又はそれの塩若しくは溶媒和物、パモ酸ピランテル及び大環状ラクトン化合物、並びに、少なくとも一つの香味料及びポロキサマー、より好ましくはポロキサマーＰ１８８、好ましくは約２～約１５重量％の前記ポロキサマーを含む安定化成分を含む担体を含む、圧縮錠の形態での口当たりのよい咀嚼動物用剤形に関する。
【化4】
Ｒ１は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮであり、
ｎは、０～最大３、好ましくは１、２又は３の整数であり、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ３－ハロアルキル、好ましくはＣＦ３又はＣＦ２Ｃｌであり、
Ｔは、５～１２員単環式若しくは二環式環系であり、それは１以上の基Ｙによって置換されていても良く、
Ｙは、メチル、ハロメチル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２－Ｃ＝Ｓであり、又は、二つの隣接する基Ｙが一緒に、鎖、特には３～４員鎖を形成しており；
Ｑは、Ｘ－ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ５－ＮＲ６－Ｘ－Ｒ３、Ｘ－Ｒ３又は５員Ｎ－ヘテロアリール環であり、それは１以上の基によって置換されていても良く；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＮ）、ＣＯ、ＣＳであり、
Ｒ３は、水素、メチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロブチル、メトキシメチル、メトキシエチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメチル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、Ｎ－フェニル－Ｎ－メチル－アミノ、ハロエチルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルエチル、テトラヒドロフリル、メチルアミノカルボニルメチル、（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－カルボニルメチル、プロピルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルアミノカルボニルメチル、プロペニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルシクロプロピル、アルキルスルファニル、アルキルスルフィンアルキル、アルキルスルホンアルキル、シクロアルキル
【化5】
ＺＡは、水素、ハロゲン、シアノ、ハロメチル、好ましくはＣＦ３であり；
Ｒ４は、水素、エチル、メトキシメチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、メトキシカルボニル、メトキシメチルカルボニル、アミノカルボニル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルメチル、シアノメチルアミノカルボニルメチル、又はハロエチルアミノカルボニルエチルであり；
Ｒ５は、水素、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ６は、水素、アルキル又はハロアルキルであり；
又は、Ｒ３及びＲ４が一緒になって、
【化6】
【発明を実施するための形態】
【0023】
定義
本明細書に記載し特許請求される本発明に関して、以下の用語及び語句は次のように定義される。
本明細書に記載し特許請求される本発明に関して、以下の用語及び語句は次のように定義される。
【0024】
本発明の文脈内において、「動物用剤形」とは、非ヒト動物の疾患を治療及び／又は診断及び／又は治癒及び／又は予防するために使用される薬剤を含む組成物を指す。本出願において、「動物用剤形」は、「口当たりのよい咀嚼動物用剤形」又は「圧縮錠」又は「錠剤」又は「咀嚼錠」、「完成した口当たりの良い咀嚼錠」又は「錠剤組成物」、或いは「組成物」、又は「製剤」又は「医薬組成物」と呼ばれることもある。このような組成物は、安定化成分に加えて、さらに獣医学的に許容される賦形剤、すなわち賦形剤又は賦形剤の組み合わせ（非有効成分）を含む。
【0025】
さらに、薬剤とは、動物の疾患を治療又は予防する特性を持つとされる物質又は物質の組み合わせ（組成物）；又は、薬理作用、免疫作用又は代謝作用を発揮することによって生理機能を回復、修正又は改変することを目的として、又は医学的診断を行うことを目的として、動物内で使用又は動物に投与され得る物質又は物質の組み合わせである。
【0026】
ＦＤＡ用語集によれば、本発明の文脈において、「医薬組成物」又は「動物用剤形」は、一般に、必ずしも他の有効成分又は非有効成分と関連しているわけではないが、原薬を含む完成した剤形である「医薬品」も指す。
【0027】
本発明によれば、「動物用（的）」という用語は「医薬（的）」と同じ定義を有するが、動物（非ヒトを意味する）に適応させるものである。
【0028】
より正確には、「動物薬」（又は医薬品又は組成物）とは、動物における疾患又は異常な身体状態若しくは精神状態又はそれらの症状の診断、治療、防除、根絶、緩和、又は予防；又は動物における身体機能、精神機能又は臓器機能の回復、修正、制御又は改変において使用される、又は使用に適していると製造、販売又は表示される物質又は物質の混合物を意味する。
【0029】
本発明で使用する場合、「約ｘ」と記載される近似数値は、その値の周囲に±１０％のマージンを有するｘの値を指す。或いは、その値の±９、８、７、６、５、４、３、２、又は１％である。
【0030】
本出願によれば、「重量％」及び「（ｗ／ｗ）％」という用語は同義的に使用することができ、重量／重量を表す。本明細書で使用される場合、これらの用語は、投与単位の配合における成分の重量パーセントを表す。
【0031】
本明細書で使用される「感染」又は「侵入」は、別段の断りがない限り、体表（外部寄生虫）又は体内（内部寄生虫）に寄生虫を有する状況又は状態を指す。
【0032】
本明細書で使用される「大環状ラクトン」は、例えば、イベルメクチン、アバメクチン、ドラメクチン、エプリノメクチン、セラメクチンなどを含むアベルメクチンファミリーの化合物における獣医用化合物を指し、例えばモキシデクチン、ミルベマイシン、ミルベマイシンオキシムなどを含むミルベマイシンファミリーの化合物も含む。本発明の組成物の好ましい大環状ラクトンはモキシデクチンである。好ましい大環状ラクトンは、安定化大環状ラクトンである。好ましい安定化大環状ラクトンはモキシデクチンである。
【0033】
本明細書で使用される「口当たりの良い」とは、別段の断りがない限り、心地よい、許容できる、又は快い味を指す。これにより、単独で提供される場合、又は少なくとも動物の飼料に混合される場合に、動物が自発的に摂取することになる。
【0034】
本発明で使用する場合、「寄生虫」とは、宿主動物の健康、福祉、又は経済的生産レベルに悪影響を与える有害生物である。寄生虫は内部寄生虫又は外部寄生虫であり、宿主動物の体内又は体表に、一時的又は静止的に付着し得る。
【0035】
本明細書で使用される「寄生虫」は、別断の断りがない限り、内部寄生虫及び外部寄生虫を指す。内部寄生虫は、宿主の体内に生息する寄生虫であり、蠕虫（吸虫、条虫、線虫など）や原虫などがあるが、より詳細には、胃腸管線虫、肺線虫及びイヌ糸状虫などの線虫などがある。外部寄生虫は、宿主の皮膚を通して又は皮膚上で摂食するアースロポダ・ファイラム（Ａｒｔｈｒｏｐｏｄａ ｐｈｙｌｕｍ）の生物（クモ類や昆虫など）である。好ましいクモ類はダニ目、例えばマダニ及びダニである。好ましい昆虫は、ユスリカ、シラミ（吸血及び噛みつき）、ノミ、蚊、及び刺咬ハエ（サシバエ、ツノバエ、サシチョウバエ、クロバエ、アブなど）である。本発明の好ましい組成物は、外部寄生虫及び内部寄生虫の治療、すなわち、ノミ、マダニ、ダニ、シラミ、胃腸管線虫、及びイヌ糸状虫を含む寄生虫感染又は侵入の治療に使用することができる。寄生虫は、卵、蛹及び体表又は体内で餌を食べる幼虫など、外部寄生虫及び内部寄生虫のさまざまなライフステージも包含する。
【0036】
本明細書で使用される「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、及び「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」又は「治療する（ｔｒｅａｔ）」などの同様の用語は、有効量の本発明で使用するために記載されている活性薬剤物質を、１以上の種の寄生虫による（多少の重度のある）侵入を受けている動物に投与することを指す。
【0037】
本発明で使用するための「有効量」を構成するものは、そのような動物に侵入している寄生虫を完全に根絶するために、又は少なくとも動物における寄生虫侵入の大幅な減少に必要な、本明細書に記載のイソオキサゾリンの量（ａｍｏｕｎｔ）、用量又は量（ｑｕａｎｔｉｔｙ）である。或いは、これは、動物の住居又はその周囲、例えば家、建物、農場、圃場などにおける寄生虫を有効に防除及び／又はその存在を低減できる量（ａｍｏｕｎｔ）、用量又は量（ｑｕａｎｔｉｔｙ）を指すこともあり得る。
【0038】
「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」又は「予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）」とは、宿主に侵入する前又は保護される宿主に侵入した直後に、成虫寄生虫及び宿主に侵入することができる発育段階又は幼虫段階を殺すことによって、動物への新たな寄生虫の侵入を防止すること、及び／又は新世代の寄生虫の発生を完全に又は部分的に防止又は軽減することを意味する。
【0039】
本明細書で使用される「安定化成分」及び「安定剤」は、別断の断りがない限り、組み合わせた場合に、使用しない場合より安定剤によってより安定である活性剤、すなわち、大環状ラクトン、獣医学的に許容される式（Ｉ）のイソオキサゾリン、及び／又はピランテル、特にはパモ酸ピランテルの１以上に、化学的及び／又は物理的安定性を提供することが認められている賦形剤又は賦形剤の組み合わせ（非有効成分）を指す。例えば、安定化成分は大環状ラクトンを安定化させる、すなわち、特にモキシデクチンの場合に分解を防止し、安定化したモキシデクチンを与える。
【0040】
本明細書で使用される「安定な」とは、別断の断りがない限り、錠剤の全体的な外観、水分含有量、分析値、酸化防止剤（ＢＨＴ）含有量、分解生成物、溶解度、硬度、脆さ、光安定性、及び微生物学的品質を指す。これは、長期及び加速安定性の温度及び湿度条件下で、ＶＩＣＨガイドラインＧＬ４及びＧＬ５に従って測定できる。特に重要なのは、有効成分、特に大環状ラクトン、特にモキシデクチンの分解生成物の出現又は増加の低減である。詳細な説明。
【0041】
本発明は、式（Ｉ）のイソオキサゾリン化合物、パモ酸ピランテル、並びにモキシデクチン及びミルベマイシンオキシムから選択される安定化大環状ラクトン化合物と、少なくとも一つの香味料と、無機アルカリ化剤、例えば、炭酸マグネシウム、多孔質シリカ又はそれらの混合物を含む安定化成分とを含む担体とを含む、口当たりの良い動物用咀嚼剤形を提供する。好ましい実施形態では、そのような剤形はポロキサマーを含む。
【0042】
以下で提供される説明及び実施例から明らかなように、本発明者らは、圧縮錠の形態での口当たりの良い咀嚼剤形を介して投与することで、有効成分、すなわち式（Ｉ）のイソオキサゾリン化合物、パモ酸ピランテル及び大環状ラクトンの組み合わせによって動物の治療を著しく改善する方法を考案した。これは、安定化成分が組み込まれることで、大環状ラクトン及び他の有効成分に分解からの保護が提供されるためである。
【0043】
したがって、さらなる態様において、本発明は、大環状ラクトン化合物を分解から保護するための、本出願に記載の安定化成分の使用に関する。
【0044】
さらに、圧縮錠としての動物用咀嚼剤形は非常に口当たりが良く、動物に自発的に受け入れるが認められている。
【0045】
驚くべきことに、咀嚼動物用剤形は非常に口当たりが良いことから、イヌにおいてほぼ完全に自発的に摂取されることが認められた。調べた錠剤には１種類のみの香味料しか含まれていなかったため、これは予想外である。従来技術の口当たりの良い組成物のほとんどでは、同様の又はさらにより低い口当たりの良さを見るには、多くの香味料又は口当たり性強化剤が必要であった。
【0046】
本発明で使用する場合、「イソオキサゾリン」は、下記式（Ｉ）の化合物又はそれの塩若しくは溶媒和物である。
式中、
Ｒ１は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮであり、
ｎは、０～最大３、好ましくは１、２又は３の整数であり、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ３－ハロアルキル、好ましくはＣＦ３又はＣＦ２Ｃｌであり、
Ｔは、５～１２員単環式若しくは二環式環系であり、それは１以上の基Ｙによって置換されていても良く、
Ｙは、メチル、ハロメチル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２－Ｃ＝Ｓであり、又は、二つの隣接する基Ｙが一緒に、鎖、特に３～４員鎖を形成しており；
Ｑは、Ｘ－ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ５－ＮＲ６－Ｘ－Ｒ３、Ｘ－Ｒ３又は５員Ｎ－ヘテロアリール環であり、それは１以上の基によって置換されていても良く；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＮ）、ＣＯ、ＣＳであり、
Ｒ３は、水素、メチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロブチル、メトキシメチル、メトキシエチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメチル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、Ｎ－フェニル－Ｎ－メチル－アミノ、ハロエチルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルエチル、テトラヒドロフリル、メチルアミノカルボニルメチル、（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－カルボニルメチル、プロピルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルアミノカルボニルメチル、プロペニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルシクロプロピル、アルキルスルファニル、アルキルスルフィンアルキル、アルキルスルホンアルキル、シクロアルキル
であり；
ＺＡは、水素、ハロゲン、シアノ、ハロメチル、好ましくはＣＦ３であり；
Ｒ４は、水素、エチル、メトキシメチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、メトキシカルボニル、メトキシメチルカルボニル、アミノカルボニル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルメチル、シアノメチルアミノカルボニルメチル、又はハロエチルアミノカルボニルエチルであり；
Ｒ５は、水素、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ６は、水素、アルキル又はハロアルキルであり；
又は、Ｒ３及びＲ４が一緒になって、
からなる群から選択される置換基を形成している。
【化7】
Ｒ１は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮであり、
ｎは、０～最大３、好ましくは１、２又は３の整数であり、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ３－ハロアルキル、好ましくはＣＦ３又はＣＦ２Ｃｌであり、
Ｔは、５～１２員単環式若しくは二環式環系であり、それは１以上の基Ｙによって置換されていても良く、
Ｙは、メチル、ハロメチル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２－Ｃ＝Ｓであり、又は、二つの隣接する基Ｙが一緒に、鎖、特に３～４員鎖を形成しており；
Ｑは、Ｘ－ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ５－ＮＲ６－Ｘ－Ｒ３、Ｘ－Ｒ３又は５員Ｎ－ヘテロアリール環であり、それは１以上の基によって置換されていても良く；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＮ）、ＣＯ、ＣＳであり、
Ｒ３は、水素、メチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロブチル、メトキシメチル、メトキシエチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメチル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、Ｎ－フェニル－Ｎ－メチル－アミノ、ハロエチルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルエチル、テトラヒドロフリル、メチルアミノカルボニルメチル、（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－カルボニルメチル、プロピルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルアミノカルボニルメチル、プロペニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルシクロプロピル、アルキルスルファニル、アルキルスルフィンアルキル、アルキルスルホンアルキル、シクロアルキル
【化8】
ＺＡは、水素、ハロゲン、シアノ、ハロメチル、好ましくはＣＦ３であり；
Ｒ４は、水素、エチル、メトキシメチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、メトキシカルボニル、メトキシメチルカルボニル、アミノカルボニル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルメチル、シアノメチルアミノカルボニルメチル、又はハロエチルアミノカルボニルエチルであり；
Ｒ５は、水素、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ６は、水素、アルキル又はハロアルキルであり；
又は、Ｒ３及びＲ４が一緒になって、
【化9】
【0047】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、Ｔは、
から選択され、
Ｔ－１、Ｔ－３及びＴ－４において、基Ｙは、好ましくは水素、ハロゲン、メチル、ハロメチル、エチル又はハロエチルである。
【化10】
Ｔ－１、Ｔ－３及びＴ－４において、基Ｙは、好ましくは水素、ハロゲン、メチル、ハロメチル、エチル又はハロエチルである。
【0048】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、式（Ｉ）におけるＱは、
から選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びＺＡは上記で定義の通りであり、
ＺＢは
であり、
ＺＤは
である。
【化11】
Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びＺＡは上記で定義の通りであり、
ＺＢは
【化12】
ＺＤは
【化13】
【0049】
式（Ｉ）の好ましい化合物を表１に列記している。
【0050】
表１：
【表1】
【0051】
【0052】
式（Ｉ）のより好ましい化合物を表２に列記している。
【0053】
表２：
【表2】
【0054】
【0055】
本発明の特に好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、イソオキサゾリン化合物は、下記式（ＩＩ）：
によって表され、
式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃは互いに独立に水素、Ｃｌ又はＣＦ３である。好ましくは、Ｒ１ａ及びＲ１ｃはＣｌ又はＣＦ３であり、Ｒ１ｂは水素であり、
Ｔは、
であり、Ｙはメチル、臭素、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ又はＣ（Ｓ）ＮＨ２であり、Ｑは上記の通りである。
【化14】
式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃは互いに独立に水素、Ｃｌ又はＣＦ３である。好ましくは、Ｒ１ａ及びＲ１ｃはＣｌ又はＣＦ３であり、Ｒ１ｂは水素であり、
Ｔは、
【化15】
【0056】
本発明の別の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＦ３、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＦ３又は－ＣＨ２－ＣＦ３である。
【0057】
本発明の別の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、イソオキサゾリン化合物は、フルララネル、アフォキソラネル、エサフォキソラネル、サロラネル、ロチラネル及びチゴラネルから選択される。
【0058】
本発明の一つの好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、前記イソオキサゾリンは、４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－トリフルオロメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－Ｎ－［（２，２，２－トリフルオロ－エチルカルバモイル）－メチル］－ベンズアミド（ＣＡＳＲＮ８６４７３１－６１－３）である。この化合物はフルララネルとしても知られる。
【0059】
本発明の一つの好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、前記イソオキサゾリンは、４－［５－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－４，５－ジヒドロ－５－（トリフルオロメチル）－３－イソオキサゾリル］－Ｎ－［２－オキソ－２－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］エチル］－１－ナフタレン－カルボキサミド（ＣＡＳＲＮ１０９３８６１－６０－９）である。この化合物は、４－［５－（５－クロロ－α，α，α－トリフルオロ－ｍ－トリル）－４，５－ジヒドロ－５－（トリフルオロメチル）－１，２－オキサゾール－３－イル］－Ｎ－［２－オキソ－２－［（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ］エチル］ナフタレン－１－又はアフォキソラネルとしても知られる。アフォキソラネルは例えば、ＷＯ２００７／０７９１６２に開示されている。１実施形態において、前記イソオキサゾリン化合物はエサフォキソラネルである。
【0060】
本発明の一つの好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、前記イソオキサゾリンは、１－（５′－（５－（３，５－ジクロロ－４－フルオロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イル）－３′Ｈ－スピロ［アゼチジン－３，１′－イソベンゾフラン］－１－イル）－２－（メチルスルホニル）エタン－１－オン、好ましくは１－（５′－（（５Ｓ）－（５－（３，５－ジクロロ－４－フルオロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イル）－３′Ｈ－スピロ［アゼチジン－３，１′－イソベンゾフラン］－１－イル）－２－（メチルスルホニル）エタン－１－オン（ＣＡＳ ＲＮ：１３９８６０９－３９－６）である。この化合物はサロラネルとしても知られる。
【0061】
本発明の一つの好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、前記イソオキサゾリンは、３－メチル－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）エチル）－５－［５－（３，４，５－トリクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イル］チオフェン－２－カルボキサミドであり、好ましくはメチル－Ｎ－（２－オキソ－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）エチル）－５－［（５Ｓ）－５（３，４，５－トリクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イル］チオフェン－２－カルボキサミド（ＣＡＳ ＲＮ：１３６９８５２－７１－０）である。この化合物は、ロチラネルとしても知られる。
【0062】
本発明の一つの好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、前記イソオキサゾリン化合物に代わるものとして使用される化合物は、２－クロロ－Ｎ－（１－シアノシクロプロピル）－５－［１－［２－メチル－５－（１，１，２，２，２－ペンタフルオロエチル）－４－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］ピラゾール－４－イル］ベンズアミド（ＣＡＳ ＲＮ１６２１４３６）である。この化合物は、チゴラネルとしても知られる。
【0063】
本発明の一つの好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、前記イソオキサゾリンは、４Ｈ－シクロペンタ［ｃ］チオフェン－１－カルボキサミド、３－［（５Ｓ）－５－（３，５－ジクロロ－４－フルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－５－（トリフルオロメチル）－３－イソオキサゾリル］－Ｎ－［２－［（２，２－ジフルオロエチル）アミノ］－２－オキソエチル］－５，６－ジヒドロ－（ＣＡＳ１４１４６４２－９３－５）である。この化合物は、ミボリラネルとしても知られる。
【0064】
本発明の一つの好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、前記イソオキサゾリンは・・・であり、別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、（Ｚ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－トリフルオロメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イル］－Ｎ－［（メトキシイミノ）メチル］－２－メチルベンズアミド（ＣＡＳ ＲＮ９２８７８９－７６－８）である。
【0065】
本発明の一つの好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、前記イソオキサゾリンは、ＷＯ２００９／００８０２５０に開示された４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－Ｎ－（チエタン－３－イル）ベンズアミド（ＣＡＳ ＲＮ１１６４２６７－９４－０）である。
【0066】
本発明の一つの好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、前記イソオキサゾリンは、ＷＯ２０１０／０７００６８で開示された５－［５－（３，５－ｄジクロロフェニル）－４，５－ジヒドロ－５－（トリフルオロメチル）－３－イソオキサゾリル］－３－メチル－Ｎ－［２－オキソ－２－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］エチル］－２－チオフェンカルボキサミド（ＣＡＳＲＮ１２３１７５４－０９－８）である。
【0067】
特別に好ましいものは、下記式（ＩＩＩ）によって表される、全身殺虫剤及び／又は殺ダニ剤としてのフルララネル（４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－トリフルオロメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－Ｎ－［（２，２，２－トリフルオロ－エチルカルバモイル）－メチル］－ベンズアミドに相当）である。
【化16】
【0068】
イソオキサゾリン化合物は、各種の異性体形態で存在し得る。イソオキサゾリン化合物への言及には、常にそのような化合物の可能なすべての異性体が含まれる。別断の記載がない限り、特定の立体構造を示していない化合物構造は、その化合物の可能なすべての立体配座異性体の組成物、並びにすべてより少ない可能な立体異性体の組成物を包含することを意図している。一部の実施形態において、当該化合物はキラル化合物である。一部の実施形態において、当該化合物は非キラル化合物である。
【0069】
式（Ｉ）のイソオキサゾリン化合物は、例えば特許出願ＵＳ２００７／００６６６１７、ＷＯ２００７／０７９１６２、ＷＯ２００９／００２８０９、ＷＯ２００９／０８０２５０、ＷＯ２０１０／０７００６８、ＷＯ２０１０／０７９０７７、ＷＯ２０１１／０７５５９１及びＷＯ２０１１／１２４９９８に記載の方法のどれか一方、又は化学合成の専門家である当業者の能力の範囲内にある他の方法に従って製造することができる。
【0070】
化学的製造に関して、当業者は、とりわけ、「Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ」及びそこに引用されている文書の全内容を、その裁量で利用できるとみなされる。
【0071】
本発明の一つの好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、口当たりの良い咀嚼動物用剤形に含まれるイソオキサゾリン化合物の量は、約１～約３０重量％の範囲であることができる。別の実施形態において、このような化合物の量は、約２～約２０重量％の範囲であることができる。好ましい範囲は約５～約１８重量％、特には約１０～約１５重量％である。
【0072】
パモ酸ピランテルは、公知の駆虫薬成分である。パモ酸ピランテルは、咀嚼動物用剤形中に約５重量％～約３０重量％、好ましくは約１０重量％～約２５重量％、より好ましくは約１５重量％～約２０重量％存在する。
【0073】
生理活性大環状ラクトン（マクロライド又は大環状ラクトン－ＭＬとも称される）は環構造を含む有機分子であり、前記分子はラクトン基を含む。このようなラクトン基は、分子内カルボン酸エステル基とみなすこともできる。大環状ラクトンは多くの場合、細菌や真菌の代謝産物で見られる。さらに、１実施形態では、本発明の口当たりの良い咀嚼動物用剤形は、２以上の大環状ラクトン活性剤の組み合わせを含んでもよい。
【0074】
疑義を避けるため、本明細書で使用される「大環状ラクトン」という用語には、天然及び合成又は半合成の大環状ラクトンの両方、特に殺寄生虫性のアベルメクチン及びミルベマイシン化合物が含まれる。
【0075】
本発明の口当たりの良い咀嚼動物用剤形で使用され得る大環状ラクトンには、天然に生成されたアベルメクチン類（例えば、Ａ１ａ、Ａ１ｂ、Ａ２ａ、Ａ１ｂ、Ｂ１ａ、Ｂ１ｂ、Ｂ２ａ及びＢ２ｂと称される成分を含む）及びミルベマイシン化合物、半合成アベルメクチン類及びミルベマイシン類、アベルメクチン単糖類化合物、及びアベルメクチンアグリコン化合物などがあるが、これらに限定されるものではない。組成物に使用され得る大環状ラクトン化合物の例としては、アバメクチン、ジマデクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、セラメクチン、ＭＬ－１，６９４，５５４及びミルベメクチン、ミルベマイシンＤ、ミルベマイシンＡ３、ミルベマイシンＡ４、ミルベマイシンオキシム、モキシデクチン及びネマデクチンなど（これらに限定されるものではない）のミルベマイシンなどがあるが、これらに限定されるものではない。また、前記アベルメクチン類及びミルベマイシン類の５－オキソ誘導体及び５－オキシム誘導体も含まれる。
【0076】
大環状ラクトン化合物は当技術分野で知られており、商業的に又は当技術分野で公知の合成技術を通じて容易に入手することができる。広く入手可能な技術文献及び商業文献を参照する。
【0077】
本発明の一つの好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、１以上の生理活性大環状ラクトン（ｆ１）は、アバメクチン、ジマデクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、セラメクチン、ＭＬ－１，６９４，５５４並びにミルベメクチン、ミルベマイシンＤ、ミルベマイシンＡ３、ミルベマイシンＡ４、ミルベマイシンオキシム、モキシデクチン、ネマデクチン及びそれらの混合物など（これらに限定されるものではない）のミルベマイシン類から選択される。
【0078】
本発明の一つの好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、前記１以上の生理活性大環状ラクトンは、イベルメクチン、アバメクチン、ミルベマイシンオキシム、モキシデクチン、ドラメクチン、セラメクチン、エプリノメクチン、エマメクチン及びそれらの混合物から選択される。生理活性大環状ラクトンとしてより好ましいのは、ミルベマイシンオキシム又はモキシデクチン、或いはイベルメクチンである。最も好ましいのはモキシデクチンである。
【0079】
本発明の一つの好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、大環状ラクトンの量は、異なる大環状ラクトン化合物間で変わる有効濃度に応じて、組成物の約０．００１～約１０重量％の範囲であってよい。
【0080】
本発明の一つの好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、口当たりの良い咀嚼動物用剤形に含まれるモキシデクチンなどの１以上の高活性生理活性大環状ラクトンは、約０．００７５～約０．０７５重量％の範囲であることができる。別の実施形態では、モキシデクチンの量は、約０．０１～約０．０７重量％の範囲であってもよい。好ましい範囲は約０．０１２５～約０．０６５重量％である。
【0081】
生理活性大環状ラクトンがミルベマイシンオキシムである場合、その量は凝集体の０．５～２０重量％の範囲であることができ、好ましくは約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、又は約５重量％であることができる。
【0082】
本発明の一つの好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、前記大環状ラクトンは、口当たりのよい咀嚼動物用剤形中に含まれるイベルメクチンであり、０．００７５～０．０７５重量％の範囲、好ましくは約０．０１５重量％、約０．０２２５重量％、約０．０３重量％、約０．０３７５重量％であることができる。
【0083】
獣医学分野で知られているビタミン、ミネラルサプリメントなどの他の薬剤も、本発明による口当たりの良い咀嚼動物用剤形に含まれることが想到される。
【0084】
硬圧縮錠の形態での、或いは軟咀嚼組成物としての本発明の口当たりの良い咀嚼動物用剤形の製造には、いくつかの別個の顆粒を調製し、それらを口当たりの良い咀嚼動物用剤形に組み合わせるプロセスが関与し得るものであり、例えば、モキシデクチン有効成分を含む顆粒と、イソオキサゾリン、例えばフルララナー、及びピランテル有効成分、例えばパモ酸ピランテルを含む第２の顆粒の製造である。
【0085】
これらの顆粒は、例えば、顆粒外物質と混合し、硬圧縮錠の形態の最終の口当たりの良い咀嚼動物用剤形に圧縮することができる。或いは、顆粒（ｇｒａｎｕｌｅｓ）（又は顆粒（ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎｓ））は、成形、例えば回転成形又は押出成形によって形成される軟咀嚼動物用組成物中に含まれる。
【0086】
本発明の口当たりの良い咀嚼動物用剤形において、大環状ラクトン化合物、特にモキシデクチンは、無機アルカリ化剤、多孔質シリカ又はそれらの混合物を含む安定化成分で安定化される。好ましい１実施形態において、安定化成分にはポロキサマーなどがある。
【0087】
安定化成分の成分は、口当たりの良い咀嚼動物用剤形のこれらの成分のいずれか、顆粒（ｇｒａｎｕｌｅｓ）（又は顆粒（ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎｓ））のいずれか、又は顆粒外材料中に存在し得る。
【0088】
モキシデクチンは加水分解及び酸化分解を受けやすい。錠剤製剤に使用される香味料及び他の非有効成分との相互作用により、安定性の問題が観察され得る。安定化成分はこれらの課題に対処し、モキシデクチン分解生成物の形成を回避する。
【0089】
本発明の口当たりの良い咀嚼動物用剤形中の非常に強力な大環状ラクトンであるモキシデクチンの量は、存在する他の有効成分と比較して非常に少ない。したがって、分解により、治療レベル以下のモキシデクチンとの組み合わせ製品が容易に得られる可能性がある。モキシデクチン分解物は既知であり、酸触媒分解物２３－Ｚ－モキシデクチン、２３－ケオ（ｋｅｏ）ネマデクチン及び２３－ケト－αモキシデクチン、並びに塩基触媒分解物デルタ－２－モキシデクチン及び２－エピマーモキシデクチンなどがある。
【0090】
安定性に加えて、口当たりの良い咀嚼動物用剤形中のモキシデクチンの量が少ないことも、医薬品の含有量の均一性の問題を引き起こす可能性がある。モキシデクチンの分解を克服し、内容物の均一性を改善し、安定した均質な組成物を確保するために、モキシデクチンを安定化成分で安定化し、これらの課題に対処した。
【0091】
安定性に加えて、安定化アプローチは、内容物の均一性を確保するために、顆粒中並びに最終錠剤組成物中のモキシデクチンの均一な分布にも役立つ。追加の親水性ポリマー、特に非セルロース系ポリマー及び酸化防止剤をモキシデクチン顆粒に添加して、安定性を高めて、最終医薬品のより長い貯蔵寿命を保証することができる。
【0092】
別の方法では、親水性ポリマー、特に非セルロース系ポリマー及び酸化防止剤をモキシデクチン顆粒に添加すると、単独で使用した場合と比較して安定性が向上する。
【0093】
１実施形態において、前記安定化成分は、少なくとも一つの無機アルカリ化剤、多孔質シリカ又はそれらの混合物を含む。
【0094】
無機アルカリ化剤を用いて、咀嚼動物用剤形の一部（組成物顆粒及び一般的ブレンド）又は錠剤中で有効成分を安定化させるのを助けることができる。１実施形態において、前記無機アルカリ化剤を、モキシデクチン顆粒中に組み込む。
【0095】
好ましくは、無機アルカリ化剤は炭酸マグネシウムである。最も一般的な炭酸マグネシウムの形態は、マグネサイト（ＭｇＣＯ３）と呼ばれる無水塩と、それぞれバリングトナイト（ＭｇＣＯ３・２Ｈ２Ｏ）、ネスケホン石（ＭｇＣＯ３・３Ｈ２Ｏ）、及びランスフォルダイト（ＭｇＣＯ３・・５Ｈ２Ｏ）として知られる二水和物、三水和物、及び五水和物である。アルチニ石（ＭｇＣＯ３・Ｍｇ（ＯＨ）２・３Ｈ２Ｏ）、水苦土石（４ＭｇＣＯ３・Ｍｇ（ＯＨ）２・４Ｈ２Ｏ）、ダイピング石（４ＭｇＣＯ３・Ｍｇ（ＯＨ）２・５Ｈ２Ｏ）などのいくつかの基本的な形態も鉱物として存在する。好ましくは、炭酸マグネシウムは軽質炭酸マグネシウムである。
【0096】
軽質炭酸マグネシウムは、化学式ＭｇＣＯ３を有する無機化合物である。軽質炭酸マグネシウムと重質炭酸マグネシウムの違いは、軽質炭酸マグネシウムは四つの水分子で構成されているのに対し、重質炭酸マグネシウムは五つの水分子を含んでいることである。「軽」及び「重」炭酸マグネシウムへの言及は、実際には、ヒドロキシ炭酸マグネシウムである水苦土石及びダイピング石（それぞれ）を指す。
【0097】
炭酸マグネシウムは、顆粒成分のいずれか又は顆粒外材料に含めることができる。１実施形態において、炭酸マグネシウムの一部がモキシデクチン顆粒に含まれる。
【0098】
特定の実施形態において、炭酸マグネシウムが、モキシデクチン顆粒を調製するのに使用されるドライミックス中に含まれる。
【0099】
特定の実施形態において、炭酸マグネシウムの一部がモキシデクチン溶液に含まれ、一部がモキシデクチン顆粒を形成するドライミックスに含まれる。別の実施形態において、炭酸マグネシウムが、モキシデクチン顆粒を形成するのに使用されるモキシデクチン溶液中に含まれる。
【0100】
本発明の一つの好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、咀嚼動物用剤形中に含まれる無機アルカリ化剤は、約０．５～約５重量％の範囲であることができる。好ましい範囲は、約１．２～約１．８重量％である。
【0101】
１実施形態において、モキシデクチン顆粒中の炭酸マグネシウムの量は、約１～約８重量％の範囲、特別には６％であることができる。
【0102】
多孔質シリカを用いて、咀嚼動物用剤形の一部（組成物顆粒及び一般的なブレンド）又は錠剤中の有効成分の安定化を助けることができる。１実施形態では、多孔質シリカはモキシデクチン顆粒に組み込まれる。
【0103】
１実施形態において、多孔質シリカはケイ酸マグネシウムアルミニウムである。ケイ酸マグネシウムアルミニウムは、医薬品製造プロセスで吸収剤；固結防止剤；乳白剤；スリップ調整剤；及び水性増粘剤として使用されるオフホワイトの粉末である。それは、錠剤の製造や医薬品の懸濁液に使用でき、化粧品業界でも使用される。中性又はアルカリ性グレードのメタケイ酸アルミン酸マグネシウムが知られている。
【0104】
Ｎｅｕｓｉｌｉｎ（登録商標）は、合成の非晶質形態のメタケイ酸アルミン酸マグネシウムである。これは、固体剤形の直接圧縮と湿式造粒の両方に使用できる多機能賦形剤である。特に好ましいのは、例えばＦｕｊｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｃｏ， Ｌｔｄから入手可能なＮｅｕｓｉｌｉｎ（登録商標）ＵＳ２（ＣＡＳ番号：１２５１１－３１－８）である。
【0105】
本発明の一つの好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、咀嚼動物用剤形に含まれる多孔質シリカは、約１～約１５重量％の範囲であることができる。別の実施形態において、モキシデクチンの量は、約２～約１０重量％の範囲であることができる。好ましい範囲は約４～約８重量％である。
【0106】
安定化成分は、好ましくは親水性ポリマーを含む。親水性ポリマーは、咀嚼動物用剤形の一部（組成物顆粒及び一般的なブレンド）又は錠剤、すなわち最終的にブレンド及び圧縮された組成物中の有効成分の安定化を助けるのに使用することができる。１実施形態において、親水性ポリマーは、非セルロース系ポリマー、好ましくはポロキサマーを含む。ポロキサマーは、ポリオキシプロピレン（ポリ（プロピレンオキサイド））の中央の疎水性鎖と、その両側に位置するポリオキシエチレン（ポリ（エチレンオキサイド））の二つの親水性鎖で構成される非イオン性トリブロックコポリマーである。
【0107】
ポロキサマーは、商品名Ｐｌｕｒｏｎｉｃ及びＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（医薬品グレード）としても知られる。
【0108】
ポリマーブロックの長さはカスタマイズできるため、わずかに異なる特性を持つ多くの異なるポロキサマーが存在する。一般用語のポロキサマーについては、これらのコポリマーは通常、文字Ｐ（ポロキサマー）の後に３桁の数字が続いて命名され、最初の２桁に１００を掛けると、ポリオキシプロピレンコアのおおよその分子量が得られ、最後の桁に１０を掛けると、ポリオキシエチレン含有率パーセント（例えば、Ｐ４０７＝ポリオキシプロピレン分子量４０００ｇ／ｍｏｌ及びポリオキシエチレン含有率７０％のポロキサマー）が得られる。
【0109】
特に好ましいのはポロキサマー１８８である。
【0110】
ポロキサマー１８８は、次の構造で表されるエチレンオキサイドとプロピレンオキサイドの非イオン性ブロックコポリマーであり、ａブロックとｂブロックはそれぞれ８０単位と２７単位を含む。
【化17】
【0111】
それは、平均分子量７６８０～９５１０ｇ／ｍｏｌを有する。ポロキサマー１８８の界面活性剤特性により、このコポリマーは化粧品、医薬品、及び工業用途において有用となる。本発明の咀嚼剤形におけるそれの安定化の役割は驚くべきものであった。
【0112】
本発明の一つの好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、咀嚼動物用剤形に含まれるポロキサマーは、約１～約１５重量％の範囲であることができる。別の実施形態において、モキシデクチンの量は、約２～約１０重量％の範囲であることができる。好ましい範囲は約４～約１０重量％である。
【0113】
ポロキサマーを配合することは、加工中のモキシデクチンの分解の軽減、貯蔵時、特に常温条件下での安定性、したがって咀嚼動物用剤形の貯蔵寿命に非常に良い影響を与えることが明らかになっている。
【0114】
ポロキサマーは好ましくは、大環状ラクトン、特にモキシデクチン顆粒に含まれ、それは次いで１以上の追加の顆粒及び顆粒外材料と組み合わせて咀嚼動物用剤形とする。
【0115】
好ましい実施形態は、大環状ラクトン、特に安定化されたモキシデクチンを含むモキシデクチン顆粒である。好ましい実施形態において、このようなモキシデクチン顆粒は、少なくとも一つのポロキサマー、特にポロキサマー１８８を、好ましくはＢＨＴ、メタケイ酸マグネシウム、軽質炭酸マグネシウム及び微結晶セルロースから選択される少なくとも一つの他の安定化成分と組み合わせて含む。
【0116】
１実施形態において、そのようなモキシデクチン顆粒は、風味付けされた圧縮錠に含まれる。
【0117】
別の実施形態において、大環状ラクトン、特に本発明に従って安定化されたモキシデクチンを含む顆粒は、モキシデクチンを軟咀嚼動物用剤形中にモキシデクチン顆粒の形態で組み込むプロセスに使用される。
【0118】
別の実施形態において、親水性ポリマーはセルロース系ポリマー、特にＨＰＭＣを含む。ヒプロメロース（ＩＮＮ）は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の略称で、点眼薬として使用される半合成の不活性粘弾性ポリマーであり、経口薬の賦形剤及び送達制御成分でもあり、多様な市販製品に含まれている。ＨＰＭＣは経口錠剤及びカプセル製剤の賦形剤として使用されており、グレードに応じて結合剤又は徐放剤として機能する。
【0119】
別の実施形態において、親水性ポリマーは、セルロース系ポリマーと非セルロース系ポリマー、特に好ましくはポロキサマーとＨＰＭＣ、好ましくはポロキサマー１８８とＨＰＭＣの組み合わせを含む。
【0120】
特に有用なのは、２８～３０％のメトキシ基及び７～１２％のヒドロキシプロポキシ基を有するＵＳＰ２９１０のＨＰＭＣである。
【0121】
これは、ＤｕＰｏｎｔからＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標名）系列の製品として市販されている。それは、低粘度から高粘度までの範囲のさまざまなＥグレードで入手可能である。
【0122】
特に有用なのは、粘度（２％）３、５又は６ｍＰａｓに相当する低粘度グレードＥ３、Ｅ５又はＥ６のＨＰＭＣである。
【0123】
１実施形態において、親水性ポリマーは、フルララネルピランテル顆粒及び／又はモキシデクチン顆粒に組み込まれる。モキシデクチンを不活性材料に結合させ、乾燥時のモキシデクチンの損失を抑制するために、追加の結合剤（ＨＰＭＣ５ｃｐｓ／ＨＰＭＣＥ５）を評価した。試験は、異なる濃度のＨＰＭＣＥ５（１ｍｇ、２ｍｇ、及び４ｍｇ）を使用して実行した。
【0124】
本発明の一つの好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、咀嚼動物用剤形中の親水性ポリマーは、約１～約２０重量％の範囲であることができる。別の実施形態において、親水性ポリマーの量は、約２～約１５重量％の範囲であることができる。一つの好ましい範囲は、約５～約１０重量％である。ＨＰＭＣの一つの好ましい範囲は、約０．１～４重量％である。
【0125】
安定化成分は、好ましくは酸化防止剤からなる。酸化防止剤は、有効成分の一部（組成物顆粒及び一般的なブレンド）又は錠剤全体の安定化を助けるために使用することもできる。
【0126】
抗酸化物質とは、酸化を抑制するために使用される物質である。本咀嚼動物用剤形に含まれるのに適した酸化防止剤としては、アスコルビン酸、クエン酸、グルタチオン、トコフェロール及びそれのエステル、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロキノン（ＴＢＨＱ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ、２－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシアニソール、３－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシアニソール又はそれらの混合物とも称される）及びブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ、２，６－ジｔｅｒｔ－ブチル４－メチルフェノールとも称される）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【0127】
１実施形態において、酸化防止剤はモキシデクチン顆粒に組み込まれた。酸化防止剤、特にＢＨＴがモキシデクチン顆粒中に存在することが好ましい。ブチル化ヒドロキシルトルエンは、モキシデクチンを酸化分解から保護する。
【0128】
本発明の一つの好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、口当たりの良い咀嚼動物用剤形に含まれる酸化防止剤は、０．００１～１．００重量％の範囲であり得る。
【0129】
組成物中の酸化防止剤の量は、錠剤の総重量の約０．０１重量％～約０．５重量％である。酸化防止剤の好ましい量は、錠剤の総重量の約０．０５重量％～約０．２重量％である。
【0130】
より好ましい酸化防止剤の量は、錠剤の総重量の約０．１重量％である。
【0131】
本発明による口当たりの良い咀嚼剤形は、少なくとも一つの香味料をさらに含む。本出願によれば、香味料は、口当たりの良い咀嚼剤形の感覚的印象とみなすことができる。特に、香味料は味覚と嗅覚に影響を与えることができる。この場合、口当たりの良い咀嚼剤形には、治療される動物がそれの投与に誘われるようにするために香味料が添加される。治療される動物に応じて香味料を選択できる。
【0132】
本発明の一つの好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、香味料（ｅ）は、チキンフレーバー、ポークフレーバー、ビーフフレーバー、ハムフレーバー、フィッシュフレーバー、ベジタリアンフレーバー、Ｃｈａｒｄｅｘヒッコリーフレーバー、人工香味料、スイートアップル＆モラセスフレーバー及びそれらの混合物から選択され、特にはポークレバーフレーバーである。
【0133】
本発明の一つの好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、口当たりの良い咀嚼剤形に含まれる香味料の量は、２～３５重量％の範囲であり得る。別の実施形態において、このような化合物の量は５～３０重量％の範囲であることができる。好ましい範囲は１０～２５重量％、特には５～１０％である。或いは、香味料の量は２重量％未満である。
【0134】
驚くべきことに、本発明による口当たりの良い咀嚼剤形中に存在するたった一つの香味料が、イヌに投与された場合に優れた口当たりの良さを示すことが発見されている。好ましい実施形態において、香味料はポークレバーフレーバーである。
【0135】
口当たりの良い咀嚼剤形は、１以上の獣医学的に許容される賦形剤を含む担体をさらに含む。獣医学的に許容される賦形剤には、結合剤、充填剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動促進剤、及び着色剤と解釈される賦形剤などがある。
【0136】
結合剤は、個別の顆粒と最終ブレンド組成物に凝集性を加えることで、凝集塊を形成し、好適な圧縮錠形態を確保するために必要な結合を提供するのに使用される。これらの結合剤は、従来、直接圧縮錠に使用されており、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ， ２ Ｅｄ．， Ｖｏｌ．１， （１９９０）に記載されている。
【0137】
獣医学的に許容される結合剤の非限定的な例には、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリビニルピロリドン（例えば、ＰＶＰ、ポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ２５、３０、及び９０））、及びコポビドン（ＫｏｌｌｉｄｏｎＶＡ６４）、ポリエチレングリコール、アカシア、固形コーンシロップ、トラガカントガム、ゼラチン、カルナバワックス、アルギン酸塩、及びそれらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
【0138】
口当たりの良い咀嚼剤形に好ましい結合剤は、カルボキシメチルセルロース、ＨＰＣ、ＰＶＰ、ポリエチレングリコール、固形コーンシロップ、ゼラチン、及びそれらの混合物である。
【0139】
ＨＰＭＣは、モキシデクチン顆粒にある程度の結合性を提供するため、結合剤とみなすこともできますが、この口当たりの良い咀嚼剤形に関しては、安定化剤（安定剤）として含まれる成分に含まれている。
【0140】
組成物中の結合剤（ＨＰＭＣを除く）の量は、錠剤の総重量の約６～１０重量％である。組成物中の結合剤の好ましい量は、錠剤の総重量の約７～９重量％である。
【0141】
口当たりの良い咀嚼剤形は、充填剤である少なくとも一つの獣医学的に許容される賦形剤を含む。充填剤の非限定的な例としては、デンプン（例えば、コーン、ジャガイモ、タピオカなど）、糖（例えば、乳糖、果糖、マンニトール）など（含水形態及び無水形態を含む）、セルロース（例えば、メチルセルロース、微結晶セルロース、エチルセルロースなど）などがある。
【0142】
充填剤の量は、組成物の総重量の約２０～５０重量％である。充填剤の好ましい量は、組成物の総重量の約４０～４８重量％である。充填剤のより好ましい量は、組成物の総重量の約４２～４６重量％、或いは２０～３０％である。
【0143】
口当たりの良い咀嚼剤形は、崩壊剤である少なくとも一つの獣医学的に許容される賦形剤を含む。
【0144】
崩壊剤は、液体、好ましくは水と接触したときに錠剤がより小さな断片に分解する能力を高める化合物である。
【0145】
獣医学的に許容される崩壊剤の非限定的な例としては、アルファ化デンプン及び変性デンプンを含むデンプン、微結晶セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスポビドン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、グアーガム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、キトサン、クロスカルメロースナトリウム（例えば、Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ（登録商標））、デンプングリコール酸ナトリウムなど、及びそれらの混合物などがある。
【0146】
組成物中の崩壊剤の量は、組成物の総重量の約５～約１５重量％である。組成物中の崩壊剤の好ましい量は、組成物の総重量の約８～１２重量％である。
【0147】
界面活性剤は、２相間の界面張力を低下させる物質とみなすことができる。界面活性剤は、活性薬剤の可溶化を促進し、結晶化を防止し、相分離を防止するために加えることもできる。
【0148】
一般的な界面活性剤は、アルキル硫酸塩（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、アルキルトリメチルアンモニウム塩、アルコールエトキシレートなどである。
【0149】
本発明の一つの好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、口当たりの良い咀嚼動物用剤形に含まれる界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウムであり、０．１～１０．０重量％の範囲、好ましくは約２重量％であることができる。
【0150】
口当たりの良い咀嚼剤形は、流動促進剤及び滑沢剤である少なくとも一つの獣医学的に許容される賦形剤を含む。
【0151】
流動促進剤は、流動性を改善するために使用できる。伝統的にタルクが流動促進剤として使用されてきたが、現在ではほぼ完全にコロイダルシリカに置き換えられている。
【0152】
口当たりの良い咀嚼剤形中の流動促進剤の量は、錠剤の総重量の約０．１～０．７５重量％である。本発明の一つの好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、口当たりの良い咀嚼剤形中に含まれる流動促進剤は、０．１５～０．３重量％の範囲であることができる。
【0153】
滑沢剤は、一般に静止摩擦、滑り摩擦及び転がり摩擦などの摩擦を低減するのに適した物質と見なすことができる。
【0154】
滑沢剤は、好ましくはステアリン酸塩又は脂肪酸であり、より好ましくはステアリン酸マグネシウムなどのステアリン酸アルカリ土類金属塩である。本発明の一つの好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、口当たりの良い咀嚼剤形に含まれる滑沢剤は、０．１～１０．０重量％、好ましくは０．２～１％の範囲であり得る。
【0155】
口当たりの良い咀嚼剤形は、着色剤である少なくとも一つの獣医学的に許容される賦形剤を含むことができる。着色剤を組成物に添加して、その物理的外観を向上させることができる。
【0156】
組成物中の着色剤の量は、錠剤の総重量の約０．１重量％～約２重量％、好ましくは約０．９重量％～１．５重量％である。
【0157】
口当たりの良い咀嚼剤形は、少なくとも一つの溶媒を使用して調製される。
【0158】
溶媒は、個別の造粒成分を調製するための溶解、懸濁、及び混合操作に使用される。顆粒は次の処理の前に乾燥されるため、溶媒は顆粒から蒸発する。
【0159】
しかしながら、残留溶媒が、最終的な組成ブレンド及び／又は圧縮錠中に存在する可能性がある。残留溶媒は時間の経過とともにさらに蒸発する可能性がある。溶媒には、水、エタノール、及びそれらの混合物などがある。
【0160】
口当たりの良い咀嚼剤形は、一般的な造粒、混合、粉砕、ふるい分け、及び圧縮手順によって調製される。
【0161】
モキシデクチンを造粒するために湿式造粒プロセスが開発された。モキシデクチンは、造粒プロセス時に他の有効成分（フルララネル及びパモ酸ピランテル）から物理的に分離され、それによってモキシデクチン粒子の周囲に物理的バリアが形成される。
【0162】
口当たりの良い咀嚼剤形は次のように調製される。
【0163】
ａ．１）イソオキサゾリン化合物及びパモ酸ピランテルを、崩壊剤、充填剤、着色剤及び界面活性剤とドライブレンドし；２）溶媒及びセルロース系ポリマーの溶液を調製し；３）高剪断ミキサー造粒機中で前記フルララネル及びパモ酸ピランテルのドライブレンドを前記溶液と混合することで、イソオキサゾリン－ピランテル顆粒を製造し；４）前記イソオキサゾリン－ピランテル顆粒を乾燥及び粉砕することでイソオキサゾリン及びパモ酸ピランテル顆粒を製造する。
【0164】
ｂ．１）多孔質シリカ、充填剤及びアルカリ化剤、特には炭酸マグネシウムをドライブレンドし；２）非セルロース系ポリマー及び酸化防止剤とともにモキシデクチンを溶媒に溶かし；４）高剪断ミキサー造粒機中で、前記ドライブレンドを前記モキシデクチン溶液と混合して、モキシデクチン顆粒を製造し；４）前記モキシデクチン顆粒を乾燥及び粉砕することで、モキシデクチン顆粒を製造する。
【0165】
ｃ．１）香味料を充填剤、崩壊剤、着色剤、流動促進剤と混合して混合物を調製し；２）前記イソオキサゾリン－パモ酸ピランテル顆粒及びモキシデクチン顆粒をその混合物と混合し；３）前記混合物を滑沢剤と混合し、そのブレンドを圧縮して完成した口当たりの良い咀嚼錠とすることで、最終ドライブレンドを製造する。
【0166】
最終的な組成物ブレンドは一般的なブレンドであり、有効成分の一貫した重量％分布を有する各種大きさ及び形状の咀嚼動物用剤形としての錠剤を製造するのに使用できる。その圧縮錠を包装する。
【0167】
１実施形態において、口当たりの良い咀嚼剤形は、約１２．５重量％のフルララネルを含む。錠剤の強度及び大きさは、異なる量のフルララネルを含む。例えば、各錠剤は、約１ｍｇ～約８００ｍｇのフルララネルを含むことができる。１態様において、当該錠剤は、フルララネル約１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ，７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００及び約８００ｍｇを含むことができる。
【0168】
口当たりの良い咀嚼剤形中のフルララネルの好ましい量は、約２５ｍｇ／錠、５０ｍｇ／錠、１００ｍｇ／錠、２００ｍｇ／錠、４００ｍｇ／錠、及び６００ｍｇ／錠である。異なる錠剤強度での投与量を用いて、各動物が約１～３５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約５～２５ｍｇ／ｋｇの用量のフルララネル投与を受けることができるように、異なる体重の動物に適応させる。１実施形態において、その用量は、８～１５ｍｇ／ｋｇ、特別には１０ｍｇ／ｋｇである。
【0169】
口当たりの良い咀嚼剤形は、錠剤の総重量に対して約０．０３重量％（すなわち、約０．０３１重量％）のモキシデクチンを含む。錠剤の強度及び大きさは、異なる量のモキシデクチンを含む。例えば、錠剤は、モキシデクチン約０．０１ｍｇ～約３．６ｍｇを含むことができる。好ましくは、錠剤は、モキシデクチン約０．０１ｍｇ、０．０３ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０８ｍｇ、１．０ｍｇ、又は約１．２ｍｇを含むことができる。
【0170】
モキシデクチンの好ましい量は、約０．０６２５ｍｇ／錠、０．１２５ｍｇ／錠、０．２５ｍｇ／錠、０．５ｍｇ／錠、１ｍｇ／錠、及び１．５ｍｇ／錠である。異なる錠剤強度中の投与量を用いて、各動物が約２５μｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０２５～約０．０５ｍｇ／ｋｇの用量のモキシデクチン投与を受けることができるように、異なる体重の動物に適応させる。
【0171】
口当たりの良い咀嚼剤形は、錠剤の総重量に対して約１８重量％のパモ酸ピランテル（６．２５％ピランテルに相当）を含む。当業者は、ピランテルの量から、必要なパモ酸ピランテル量を計算することができる。錠剤強度は、異なる量のパモ酸ピランテルを含むことができる。例えば、各錠剤は、パモ酸ピランテル約１５ｍｇ～約１０００ｍｇを含むことができる。
【0172】
ピランテルの好ましい量は、１２．５ｍｇ／錠、２５ｍｇ／錠、５０ｍｇ／錠、１００．ｍｇ／錠、２００ｍｇ／錠、及び３００ｍｇ／錠である。異なる錠剤強度中の投与量を用いて、各動物が約４．０～約１０．０ｍｇ／ｋｇの用量のピランテル、好ましくは約５ｍｇ／ｋｇの用量のピランテル投与を受けることができるように、異なる体重の動物に適応させる。
【0173】
打錠組成物用の各活性剤（フルララネル、モキシデクチン、及びピランテル）の好ましい錠剤強度には、１）フルララネル約２５ｍｇ、モキシデクチン０．０６２５ｍｇ、及びピランテル塩基１２．５ｍｇ（パモ酸ピランテル３６ｍｇ）；２）フルララネル約５０ｍｇ、モキシデクチン０．１２５ｍｇ、及びピランテル塩基２５ｍｇ（パモ酸ピランテル７２ｍｇ）；３）フルララネル約１００ｍｇ、モキシデクチン０．２５ｍｇ、及びピランテル塩基５０ｍｇ（パモ酸ピランテル１４４ｍｇ）；４）フルララネル約２００ｍｇ、モキシデクチン０．５０ｍｇ、及びピランテル１００ｍｇ（パモ酸ピランテル２８８ｍｇ）；５）フルララネル約４００ｍｇ、モキシデクチン１ｍｇ、及びピランテル塩基２００ｍｇ（パモ酸ピランテル５７６ｍｇ）；及び６）フルララネル約６００ｍｇ、モキシデクチン１．５ｍｇ、及びピランテル塩基３００ｍｇ（パモ酸ピランテル８６４ｍｇ）などがある。
【0174】
錠剤重量は、２５ｍｇフルララネル錠の場合の約２００ｍｇ～６００ｍｇフルララネル錠の場合の約４８００ｍｇの範囲である。
【0175】
口当たりの良い咀嚼剤形及び異なる大きさ／強度の錠剤は、約１０ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇフルララネル、約２５μｇ／ｋｇ～約５０μｇ／ｋｇモキシデクチン、及び約５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇピランテルの用量を提供する。
【0176】
口当たりの良い咀嚼剤形の硬度を、実際の実験室又は製造錠剤硬度テスター装置によって測定して、錠剤の破壊点及び構造的完全性を求めることができる。錠剤の硬度値は、約２０Ｎ～約５００Ｎの範囲である。例えば、３ｍｇ、６ｍｇ、１２ｍｇ、２４ｍｇ、４８ｍｇ、及び７２ｍｇ錠の錠剤硬度は、それぞれ約３０～７０Ｎ、４０～１２０Ｎ、６０～１５０Ｎ、１００～２５０Ｎ、１４０～３００Ｎ、及び２００～４００Ｎの範囲である。
【0177】
個々の硬錠剤重量は、約２００ｍｇ、４００ｍｇ、８００ｍｇ、１６００ｍｇ、３２００ｍｇ、及び４８００ｍｇである。硬度尺度の単位はＮはニュートンであり、錠剤を破壊するのに要する力の尺度である。１Ｎは１ｋｇ＊ｍ／ｓ２に相当する。
【0178】
硬度は、錠剤の形状、表面積、厚さ、活性剤、賦形剤及び圧縮力など（これらに限定されるものではない）の要素の組み合わせに基づくものである。錠剤の大きさに応じて、錠剤硬度は約２０Ｎ～５００Ｎの範囲である。力の単位はキロポンド（ｋｐ）で定義することもでき、１ｋｐ＝９．８０６６５Ｎである。
【0179】
別の実施形態において、大環状ラクトン、特に本発明に従って安定化されたモキシデクチンを含む顆粒を、モキシデクチンを、軟咀嚼動物用剤形中にモキシデクチン顆粒の形態で組み込むプロセスに使用される。
【0180】
したがって、代替の１実施形態において、本発明は、本願に記載のように安定化された、本出願に記載のモキシデクチン顆粒を含む、口当たりの良い軟咀嚼組成物に関する。このような口当たりの良い軟咀嚼組成物は、本明細書に記載の圧縮錠の硬度より低い硬度を有する。このような軟咀嚼組成物は当技術分野で知られており、成形又は押出によってそのような剤形を製造するプロセスは従来技術に記載されている。
【0181】
本発明の口当たりの良い咀嚼剤形は、哺乳動物（ヒトなど）に寄生する寄生虫と戦うのに特に適している。哺乳動物対象には、霊長類（例えば、サル）、ウマ科（例えば、ウマ）、イヌ科（例えば、イヌ）、ネコ科（例えば、飼い猫）などがある。
【0182】
本発明の一部の実施形態において、口当たりの良い咀嚼剤形を投与して、動物の寄生虫症を治療する（又は動物の寄生虫症を治療するための薬剤を製造する）。「寄生虫症」という用語には、例えば、貧血及びノミアレルギー性皮膚炎などの、直接１以上の外部寄生虫に関連する、又はそれによって引き起こされる病的状態及び疾患が含まれる。これにはまた、例えば、ライム病、エールリヒア症（特にイヌエールリヒア症）、及び媒介ダニによるロッキー山紅斑熱などの、１以上のベクター媒介病原体に関連する、又はそれによって引き起こされる病的状態又は疾患も含まれる。
【0183】
本発明はまた、動物体内及び／又は動物体表上の外部寄生虫を防除するという少なくとも付随的な目標が、その動物が（定期的又は継続的に）占有している環境における外部寄生性侵入を制御することである治療方法に関する。一部のそのような実施形態において、例えば、動物は伴侶動物（例えば、ネコ又はイヌ）である。環境は、例えば、家その他の住まい、部屋、囲い、小屋又は収容手段、寝具などであることができる。
【実施例】
【0184】
本発明を以下の組成例によってさらに説明するが、これは本発明をさらに例示するものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、またそのように解釈されるべきものではない。
【0185】
フルララネル、モキシデクチン、及びパモ酸ピランテルを含有する、口当たりが良い硬咀嚼組成物を調製し、口当たりの良さ、安定性及び薬物動態について評価した。
【0186】
実施例１は、安定な口当たりの良い組成物の１例を説明するものである。
【0187】
実施例１．組成物
【表3】
【0188】
咀嚼錠の製造に、単一の錠剤ブレンドを使用する。
【0189】
錠剤の製造には、モキシデクチン有効成分を含む顆粒と、イソオキサゾリン、例えばフルララネル及びピランテル有効成分を含む第２の顆粒の製造を含む。
【0190】
次に、これら二つの顆粒を顆粒外（ｅｘｔｒａ－ｇｒａｎｕｌａｒ）材料と混合し、圧縮する。
【0191】
パートＡ：フルララネル及びピランテル顆粒
フルララネル、パモ酸ピランテル、微結晶セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム及び褐色顔料ブレンドを篩にかけ、高せん断ミキサー造粒機で混和して乾燥混合物を形成した。
フルララネル、パモ酸ピランテル、微結晶セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム及び褐色顔料ブレンドを篩にかけ、高せん断ミキサー造粒機で混和して乾燥混合物を形成した。
【0192】
ヒプロメロースを、精製水に撹拌しながら溶解させ、結合剤溶液を調製した。その乾燥混合物を、結合剤溶液を用いて造粒した。湿った塊を流動床装置で乾燥させた。乾燥顆粒を粉砕し、篩にかけた。
【0193】
パートＢ－モキシデクチン顆粒：
ポロキサマー１８８をエタノールにゆっくりと加えることによってモキシデクチン溶液を調製した。それに、精製水をエタノールと水の比率（８０：２０）（４０重量％）で加えて、透明溶液を得た。分注量のブチル化ヒドロキシトルエンを、その透明溶液に加えた。ＢＨＴが溶解した後、分注量のモキシデクチンを溶液に添加し、透明溶液が形成されるまで撹拌した。
ポロキサマー１８８をエタノールにゆっくりと加えることによってモキシデクチン溶液を調製した。それに、精製水をエタノールと水の比率（８０：２０）（４０重量％）で加えて、透明溶液を得た。分注量のブチル化ヒドロキシトルエンを、その透明溶液に加えた。ＢＨＴが溶解した後、分注量のモキシデクチンを溶液に添加し、透明溶液が形成されるまで撹拌した。
【0194】
微結晶セルロース（Ｃｅｏｌｕｓ ＵＦ７１１）、Ｎｅｕｓｉｌｉｎ ＵＳ２、軽質炭酸マグネシウム、及びヒプロメロースを篩にかけ、ミキサー造粒機で混和した。乾燥混合物材料を、モキシデクチン溶液を用いて顆粒とした。湿混合物を流動床装置で乾燥させ、モキシデクチン顆粒を粉砕して篩にかけた。
【0195】
パートＣ：顆粒外（ｅｘｔｒａ－ｇｒａｎｕｌａｒ）材料：
段階１：パートＡ及びパートＢの顆粒をバッチサイズに従って分注した。
段階１：パートＡ及びパートＢの顆粒をバッチサイズに従って分注した。
【0196】
褐色顔料ブレンド、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ポークレバーフレーバー、及びコロイド状二酸化ケイ素を混和し、篩にかけた。
【0197】
パートＡ顆粒とパートＢ顆粒の混合：
フルララネル顆粒及びパモ酸ピランテル顆粒及びモキシデクチン顆粒を秤取し、顆粒外（ｅｘｔｒａ－ｇｒａｎｕｌａｒ）材料及びステアリン酸マグネシウムと混和し、圧縮のために最終混合物を調製した。ブレンドを圧縮して、完成した口当たりの良い咀嚼錠とした。
フルララネル顆粒及びパモ酸ピランテル顆粒及びモキシデクチン顆粒を秤取し、顆粒外（ｅｘｔｒａ－ｇｒａｎｕｌａｒ）材料及びステアリン酸マグネシウムと混和し、圧縮のために最終混合物を調製した。ブレンドを圧縮して、完成した口当たりの良い咀嚼錠とした。
【0198】
【表4】
【0199】
【0200】
【0201】
【0202】
【0203】
【0204】
実施例２：口当たりの良さの評価
目的：ビーグルタイプのイヌにおける各種風味の咀嚼錠の経口許容性を確認すること。
目的：ビーグルタイプのイヌにおける各種風味の咀嚼錠の経口許容性を確認すること。
【0205】
試験項目：
三つの異なるプラシーボ咀嚼錠（Ａ、Ｆ、Ｇ）。
錠剤Ａは、８％のポークレバーフレーバーを含んでいた。
錠剤Ｆは、１２％ポークレバーフレーバーを含んでおり、ビール酵母もＮａＣｌも含まなかった。
錠剤Ｇは、８％ポークレバーフレーバーを含んでおり、ビール酵母もＮａＣｌも含まなかった。
錠剤Ｆ及びＧは、１％のアルカリ化剤である炭酸マグネシウム（モキシデクチン顆粒中４％炭酸マグネシウムに相当）を含んでいた。
三つの異なるプラシーボ咀嚼錠（Ａ、Ｆ、Ｇ）。
錠剤Ａは、８％のポークレバーフレーバーを含んでいた。
錠剤Ｆは、１２％ポークレバーフレーバーを含んでおり、ビール酵母もＮａＣｌも含まなかった。
錠剤Ｇは、８％ポークレバーフレーバーを含んでおり、ビール酵母もＮａＣｌも含まなかった。
錠剤Ｆ及びＧは、１％のアルカリ化剤である炭酸マグネシウム（モキシデクチン顆粒中４％炭酸マグネシウムに相当）を含んでいた。
【0206】
本出願に記載された方法と同様にして、プラシーボ咀嚼錠を製造した。
【0207】
表１：組成物試験製剤
【表5】
【0208】
イヌ３０頭が試験に参加した（群あたりイヌ１０頭）。試験は６日間実施し、イヌには３種類の異なる風味の咀嚼錠（製剤Ａ、Ｆ、Ｇ）をそれぞれ２日連続で与えた。咀嚼錠が完全に消費されたか、部分的に消費されたか、又は全く消費されなかったかに基づいて、許容性を決定した。
【0209】
結果：
許容性パーセントは、すべての咀嚼錠製剤について１００％であった。この試験では、アルカリ化剤の炭酸マグネシウムが口当たりの良さに影響せず、より低いレベルの香味料が同等に有効であることをが実証された。
許容性パーセントは、すべての咀嚼錠製剤について１００％であった。この試験では、アルカリ化剤の炭酸マグネシウムが口当たりの良さに影響せず、より低いレベルの香味料が同等に有効であることをが実証された。
【0210】
結論：試験したすべての風味付け咀嚼錠で８０％以上の口当たりの良さが実証された。アルカリ化剤である炭酸マグネシウムの添加は口当たりの良さに影響せず、イヌにおいて非常に高い口当たりの良さに達するのに単一の食味剤で十分である。
【0211】
実施例３
イソオキサゾリン、モキシデクチン及びピランテルの組み合わせの咀嚼製剤の経口投与後の薬物動態プロファイル
本試験の目的は、イヌに単回経口投与した後の、表３に記載の本発明によるフルララネル、モキシデクチン、及びピランテルを含む圧縮錠の血漿薬物動態プロファイルを市販の組み合わせ咀嚼錠Ｓｉｍｐａｒｉｃａ Ｔｒｉｏ（Ｚｏｅｔｉｓ）、及びフルララネルのみの咀嚼製剤と比較することであった。
イソオキサゾリン、モキシデクチン及びピランテルの組み合わせの咀嚼製剤の経口投与後の薬物動態プロファイル
本試験の目的は、イヌに単回経口投与した後の、表３に記載の本発明によるフルララネル、モキシデクチン、及びピランテルを含む圧縮錠の血漿薬物動態プロファイルを市販の組み合わせ咀嚼錠Ｓｉｍｐａｒｉｃａ Ｔｒｉｏ（Ｚｏｅｔｉｓ）、及びフルララネルのみの咀嚼製剤と比較することであった。
【0212】
試験計画：試験化合物を、用量グループあたり５頭のビーグル犬、合計１５頭のイヌに経口投与した。
【0213】
表２：本発明による試験製剤の組成
【表6】
【0214】
表３：試験計画
【表7】
【0215】
各動物に、口腔奥の舌の上に咀嚼錠又は噛み物（ｃｈｅｗ）を置くことで、それを投与して、嚥下を開始させた。
【0216】
採取した血液検体から血漿を得て、試験化合物（Ｒ－フルララネル、Ｓ－フルララネル、モキシデクチン、及びピランテル）の濃度を分析した。分析のために、すべてのイヌから個々の血液検体（検体あたり約３ｍＬ）を、頚静脈又は橈側皮静脈穿刺によってＥＤＴＡ管に採取した。血液検体は、次の時点：処置前（投与前２時間以内）及び投与後約２、４、８（±１５分）、２４、４８（±３０分）、７２、１６８、３３６、及び７２０（±６０分）時間で採取した。
【0217】
結果：
フルララネル
・ＡＵＣｔｌａｓｔ、Ｔｍａｘ及び半減期は、全ての処置群で同等であった。
フルララネル
・ＡＵＣｔｌａｓｔ、Ｔｍａｘ及び半減期は、全ての処置群で同等であった。
【0218】
モキシデクチン
・Ｃｍａｘは、試験製剤と比較して競合錠剤の方が若干高かった。
・ＡＵＣｔｌａｓｔは、競合剤と比較して試験製剤の方が若干高かった。
・Ｔｍａｘは、全ての処置群で同等であった。
・半減期は、比較剤と比較して試験製剤の方が高かった。
・ピランテル Ｃｍａｘは、競合錠剤と比較して試験製剤の方が若干高かった。
・ＡＵＣｔｌａｓｔは、競合錠剤と比較して試験製剤の方が若干高かった。
・Ｔｍａｘ及び半減期は、全ての処置群で同等であった。
・Ｃｍａｘは、試験製剤と比較して競合錠剤の方が若干高かった。
・ＡＵＣｔｌａｓｔは、競合剤と比較して試験製剤の方が若干高かった。
・Ｔｍａｘは、全ての処置群で同等であった。
・半減期は、比較剤と比較して試験製剤の方が高かった。
・ピランテル Ｃｍａｘは、競合錠剤と比較して試験製剤の方が若干高かった。
・ＡＵＣｔｌａｓｔは、競合錠剤と比較して試験製剤の方が若干高かった。
・Ｔｍａｘ及び半減期は、全ての処置群で同等であった。
【0219】
表４ フルララネル比較
【表8】
【0220】
表５ モキシデクチン及びピランテル比較
【表9】
【0221】
酸加水分解を促進し、最も一般的に観察される二つの分解生成物である２３－ケトネマデクチンと２３－Ｚモキシデクチンを生成する薬剤の存在下でモキシデクチンが比較的不安定であることが知られていることを考慮すると、この効果を最小とするような形で製剤を最適化する取り組みを行った。
【0222】
モキシデクチンは分解されやすいため、モキシデクチンをさらに保護し、安定性の問題を軽減するために、ポリマー、ｐＨ調整剤、錯化剤及び吸着剤の各種組み合わせを評価した。ポリマーには、ポロキサマー１８８（Ｐ１８８）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含め；錯化剤にはＨＰ－β－シクロデキストリンを含め；吸着剤にはメタケイ酸アルミン酸マグネシウム及び多孔質微結晶セルロースを含め；ｐＨ調整剤には、クエン酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、メグルミン、アルギニン及びトロメタミンを含めた。
【0223】
モキシデクチン造粒では、ポリマー、吸着剤、アルカリ化剤の各種組み合わせをスクリーニングした。ポリマーには、ＨＰ－β－シクロデキストリン、ポロキサマー１８８（Ｐ１８８）、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）が含まれ；吸収剤にはメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（Ｎｅｕｓｉｌｉｎ ＵＳ２）及び微結晶セルロース（Ｃｅｏｌｕｓ ＵＦ７１１）が含まれ；アルカリ化剤には、クエン酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、メグルミン、アルギニン及びトロメタミンが含まれる。
【0224】
モキシデクチン顆粒をフルララネル－ピランテル顆粒と混合し、少なくとも一つの獣医学的に許容される賦形剤を添加し、圧縮し、加速（４０℃／７５％ＲＨ）安定性条件下に置いた。
【0225】
これらの試験から、モキシデクチンは、無機アルカリ化剤、多孔質シリカ及びそれらの混合物からなる群から選択される獣医学的に許容される賦形剤を含む安定化成分を使用せずに、著しく分解することが認められた。したがって、本発明の１態様は、モキシデクチンに安定性を提供する、モキシデクチン造粒プロセスにおける、親水性ポリマー、無機アルカリ化剤、多孔質シリカ及びそれらの混合物からなる群から選択される獣医学的に許容される賦形剤を含む安定化成分の使用である。
【0226】
ポロキサマー１８８（Ｐ１８８）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（Ｎｅｕｓｉｌｉｎ ＵＳ２）、及び炭酸マグネシウムの組み合わせが、モキシデクチンの安定化に最も効果的であることが認められた。
【0227】
ポロキサマー１８８（９．３７５％）＋Ｎｅｕｓｉｌｉｎ ＵＳ２（６．２５０％）＋炭酸マグネシウム（錠剤中０．５～１％）の組み合わせが、２か月時点で、ＨＰ－β－シクロデキストリン（１．００％）＋ノイシリン ＵＳ２（８．４７％）及びＨＰＭＣ（２．００％）＋クエン酸ナトリウム（０．７５％）と比較して、モキシデクチンの安定化に最も効果的であることが認められた。
【0228】
次に、乾燥形態としてプレミックスに添加された炭酸マグネシウムを含む高ポロキサマー：モキシデクチン（２８８：１）溶液（モキシデクチン顆粒中４％）及びＮｅｕｓｉｌｉｎ－Ｃｅｏｌｕｓに吸着させ、炭酸マグネシウム（モキシデクチン顆粒中２％）でアルカリ化した低ポロキサマー：モキシデクチン（２００：１）溶液を評価して、圧縮錠中のモキシデクチンの安定性に対する効果を測定した。３か月の加速安定条件下で、これらの組み合わせは、モキシデクチンを安定化するのに効果的であり、錠剤中の分解物が低レベルであること（ケトモキシデクチンについては０．６、Ｚ－モキシデクチンについては０．７）が認められた。
【0229】
分解物は低レベルとなったが、至適レベルの炭酸マグネシウムをさらに評価した。最良の安定性は、高ポロキサマー：モキシデクチン（２８８：１）溶液（モキシデクチン顆粒中に１８．７５％のポロキサマー）及びプレミックス中乾燥形態として添加された至適レベルの炭酸マグネシウムによって達成された。モキシデクチン顆粒中の炭酸マグネシウムの量は約２～６重量％であり；好ましい量は約４～６重量％であり；最も好ましい量は約６重量％である。
【0230】
ポロキサマー、Ｎｅｕｓｉｌｉｎ及び炭酸マグネシウムを用いて製造された圧縮錠についての６ヶ月安定性試験により、加速安定性条件下で合計モキシデクチン分解率が約２～４％であることが明らかになった。
【0231】
最終組成物において、炭酸マグネシウムの量は、総錠剤重量の約０．５～１．５重量％；より好ましくは総錠剤重量の約１．０～１．５重量％；さらにより好ましくは総錠剤重量の約１．２～１．５重量％である。
【0232】
モキシデクチン分解をさらに低減するために、酸化防止剤、ＢＨＴをモキシデクチン顆粒に加えた。モキシデクチン顆粒中のＢＨＴの量は、約０．１～１．０重量％；好ましくは約０．２～０．８重量％；より好ましくは約０．３～０．６重量％；及び最も好ましくは約０．３～０．５重量％であり、それは総錠剤重量の約０．１重量％を占める。
【0233】
ある安定性試験では、最終圧縮錠における２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨでのモキシデクチン安定性を、下記の表１に示している。
【0234】
別の安定性試験では、最終圧縮錠における３０℃／６５％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨでのモキシデクチン安定性を表２に示している。安定性結果は、初期／６ヶ月結果を表す。
【0235】
２５ｍｇ－Ｆ錠剤は、フルララネル２５ｍｇ、モキシデクチン０．０６２５ｍｇ、及びピランテル１２．５ｍｇを表す。５０ｍｇ－Ｆ錠剤は、フルララネル５０ｍｇ、モキシデクチン０．１２５ｍｇ、及びピランテル２５ｍｇを表す。１００ｍｇ－Ｆ錠剤は、フルララネル１００ｍｇ、モキシデクチン０．２５ｍｇ、及びピランテル５０ｍｇを表す。２００ｍｇ－Ｆ錠剤は、フルララネル２００ｍｇ、モキシデクチン０．５０ｍｇ、及びピランテル１００ｍｇを表す。４００ｍｇ－Ｆ錠剤は、フルララネル４００ｍｇ、モキシデクチン１ｍｇ、及びピランテル２００ｍｇを表す。６００ｍｇ－Ｆ錠剤は、フルララネル６００ｍｇ、モキシデクチン１．５ｍｇ、及びピランテル３００ｍｇを表す。
【0236】
【表10】
【0237】
【表11】
【0238】
４０℃／７５％ＲＨでのポロキサマー１８８レベル試験の安定性結果
モキシデクチンの安定性に対する異なる濃度のポロキサマー１８８の影響を評価するために、試験を実施した。０重量％（ポロキサマーなし）、４．６８８重量％、及び１１．２５重量％の濃度を、製剤で評価した。試験の詳細を表８で提供している。
モキシデクチンの安定性に対する異なる濃度のポロキサマー１８８の影響を評価するために、試験を実施した。０重量％（ポロキサマーなし）、４．６８８重量％、及び１１．２５重量％の濃度を、製剤で評価した。試験の詳細を表８で提供している。
【表12】
【0239】
ポロキサマーを含まない製剤は、初期時間点でモキシデクチンアッセイでの大幅な低下（８６．１％ＬＣ）及び高い関連物質レベル（２．５％２３ケトネマデクチン；０．８％２３Ｚモキシデクチン）を示し、次に貯蔵時にモキシデクチンの急速な損失を示した。結果は、ポロキサマー１８８がモキシデクチン分解の抑制において有用であることを示す証拠を提供するものである。
【国際調査報告】