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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-06-28
(54)【発明の名称】ステロイド系化合物、その医薬組成物及びその応用
(51)【国際特許分類】
C07J 71/00 20060101AFI20240621BHJP
A61K 31/58 20060101ALI20240621BHJP
A61K 31/661 20060101ALI20240621BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240621BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240621BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20240621BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20240621BHJP
【ＦＩ】
C07J71/00 CSP
A61K31/58
A61K31/661
A61P43/00 111
A61P35/00
A61P29/00
A61P37/02
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023579464
(86)(22)【出願日】2022-06-23
(85)【翻訳文提出日】2023-12-22
(86)【国際出願番号】 CN2022100881
(87)【国際公開番号】W WO2022268176
(87)【国際公開日】2022-12-29
(31)【優先権主張番号】202110706921.X
(32)【優先日】2021-06-24
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】202210101639.3
(32)【優先日】2022-01-27
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】202210340109.4
(32)【優先日】2022-04-01
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】522330120
【氏名又は名称】江蘇先声薬業有限公司
【氏名又は名称原語表記】ＪＩＡＮＧＳＵ ＳＩＭＣＥＲＥ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．， ＬＴＤ．
【住所又は居所原語表記】ＮＯ．６９９－１８， ＸＵＡＮＷＵ ＡＶＥＮＵＥ， ＸＵＡＮＷＵ ＤＩＳＴＲＩＣＴ， ＮＡＮＪＩＮＧ， ＪＩＡＮＧＳＵ， ２１００４２， ＰＥＯＰＬＥ’Ｓ ＲＥＰＵＢＬＩＣ ＯＦ ＣＨＩＮＡ
(74)【代理人】
【識別番号】110000796
【氏名又は名称】弁理士法人三枝国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】劉 力鋒
(72)【発明者】
【氏名】李 ▲テイ▼
(72)【発明者】
【氏名】劉 小青
(72)【発明者】
【氏名】趙 暁峰
(72)【発明者】
【氏名】柴 暁娟
(72)【発明者】
【氏名】唐 鋒
(72)【発明者】
【氏名】付 雅媛
(72)【発明者】
【氏名】曹 卓暁
(72)【発明者】
【氏名】唐 任宏
(72)【発明者】
【氏名】任 晋生
【テーマコード（参考）】
4C086
4C091
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086DA12
4C086DA37
4C086DA38
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZB07
4C086ZB11
4C086ZB26
4C086ZC41
4C091AA01
4C091BB03
4C091BB05
4C091CC01
4C091DD01
4C091EE07
4C091FF01
4C091GG01
4C091HH01
4C091JJ03
4C091KK12
4C091LL01
4C091MM03
4C091NN07
4C091PA03
4C091PA06
4C091PA13
4C091PB02
4C091QQ07
4C091QQ15
4C091RR08
(57)【要約】
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩、医薬組成物及びその製造方法、並びに腫瘍、炎症性疾患又は自己免疫疾患の治療におけるその用途を提供する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、【化1】
Ｒ１、Ｒ２はそれぞれＨ、ＣＨ３又はハロゲンから独立的に選ばれ、
環Ａは、フェニル基、５～１０員ヘテロアリール基又はＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基から選ばれ、前記フェニル基、５～１０員ヘテロアリール基又はＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基は、任意選択的にＲ１ａで置換され、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｃ１～Ｃ３アルキレン－Ｏ、Ｃ１～Ｃ３アルキレン－Ｓ、ＮＲ６又はＣ（Ｒ７）（Ｒ８）から選ばれ、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基から選ばれ、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基は、任意選択的にＲｂで置換され、
Ｒ７、Ｒ８は、それぞれＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基から独立的に選ばれ、或いはＲ７、Ｒ８は、それらに連結している原子と共に、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基を形成し、前記ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基は、任意選択的にＲｂで置換され、
環Ｂは、Ｃ６～Ｃ１０アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基又は４～１４員ヘテロシクリル基から選ばれ、前記Ｃ６～Ｃ１０アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基又は４～１４員ヘテロシクリル基は、任意選択的にＲ２ａで置換され、
Ｒ１０は、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル基）、Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アルキル基）、Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル基）又は
【化2】
Ｒ１１、Ｒ１２は、それぞれＨ又はＣ１～Ｃ６アルキル基から独立的に選ばれ、
各Ｒ１ａ、Ｒ２ａは、ハロゲン、ＣＮ、＝Ｏ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基から独立的に選ばれ、前記ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基は、任意選択的にＲｂで置換され、
各Ｒｂは、ハロゲン、ＣＮ、＝Ｏ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基から独立的に選ばれ、前記ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基は、任意選択的にＲｃで置換され、
各Ｒｃは、ハロゲン、ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１～Ｃ３アルキル基）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１～Ｃ３アルキル基）又はＮ（Ｃ１～Ｃ３アルキル基）２から独立的に選ばれる、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項2】
Ｒ１、Ｒ２はそれぞれＨ又はＦから独立的に選ばれる、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項3】
環Ａは、フェニル基又は５～６員ヘテロアリール基から選ばれ、前記フェニル基又は５～６員ヘテロアリール基は、任意選択的にＲ１ａで置換され、或いは環Ａはフェニル基から選ばれ、前記フェニル基は、任意選択的にＲ１ａで置換される、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項4】
Ｒ７、Ｒ８は、それぞれＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２又はＣ１～Ｃ３アルキル基から独立的に選ばれ、或いはＲ７、Ｒ８は、それらに連結している原子と共に、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基を形成し、前記ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ３アルキル基又はＣ３～Ｃ６シクロアルキル基は、任意選択的にＲｂで置換され、或いはＲ７、Ｒ８は、それぞれＨ、ハロゲン又はＣ１～Ｃ３アルキル基から独立的に選ばれ、或いはＲ７、Ｒ８は、それらに連結している原子と共に、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基を形成する、請求項１～３の何れか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項5】
Ｒ１０は、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ（Ｃ１～Ｃ３アルキル基）、Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ３アルキル基）又は【化3】
【請求項6】
Ｒ１１、Ｒ１２は、それぞれＨ、メチル基、又はエチル基から独立的に選ばれる、請求項１～５の何れか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項7】
環Ｂは、Ｃ６～Ｃ１０アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、又は４～１４員ヘテロシクリル基から選ばれ、前記Ｃ６～Ｃ１０アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、又は４～１４員ヘテロシクリル基は、任意選択的にＲ２ａで置換される、請求項１～６の何れか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項8】
Ｒ２ａは、ハロゲン、ＣＮ、＝Ｏ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基から選ばれ、或いはＲ２ａは、ＮＨ２又は＝Ｏから選ばれ、或いは
Ｒ２ａは、ＮＨ２から選ばれる、請求項１～７の何れか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項9】
前記式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉａ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩から選ばれ、【化4】
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ又はＮＨＲ９から選ばれ、Ｒ４、Ｒ５は、それらに連結している原子と共に、Ｃ５～Ｃ６シクロアルケニル基、５～６員ヘテロシクリル基、又は５～６員ヘテロアリール基を形成し、前記Ｃ５～Ｃ６シクロアルケニル基、５～６員ヘテロシクリル基、又は５～６員ヘテロアリール基は、任意選択的にＲ４ａで置換され、或いは、Ｒ５はＨ、ＯＨ又はＮＨＲ９から選ばれ、Ｒ３、Ｒ４は、それらに連結している原子と共に、Ｃ５～Ｃ６シクロアルケニル基、５～６員ヘテロシクリル基又は５～６員ヘテロアリール基を形成し、前記Ｃ５～Ｃ６シクロアルケニル基、５～６員ヘテロシクリル基又は５～６員ヘテロアリール基は、任意選択的にＲ４ａで置換され、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基から選ばれ、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基は、任意選択的にＲｄで置換され、
Ｒ１３、Ｒ１４はそれぞれＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｏ（Ｃ１～Ｃ３アルキル基）又はＣ１～Ｃ６アルキル基から独立的に選ばれ、
各Ｒ４ａは、ハロゲン、ＣＮ、＝Ｏ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基から独立的に選ばれ、前記ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基は、任意選択的にＲｄで置換され、
各Ｒｄは、ハロゲン、ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１～Ｃ３アルキル基）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１～Ｃ３アルキル基）又はＮ（Ｃ１～Ｃ３アルキル基）２から独立的に選ばれる、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項10】
前記Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ又はＮＨ２から選ばれ、Ｒ４、Ｒ５は、それらに連結している原子と共に、５～６員ヘテロシクリル基又は５～６員ヘテロアリール基を形成し、前記５～６員ヘテロシクリル基又は５～６員ヘテロアリール基は、Ｒ４ａで置換されていてもよく、或いは前記Ｒ３は、Ｈから選ばれ、Ｒ４、Ｒ５は、それらに連結している原子と共に、５～６員ヘテロシクリル基又は５～６員ヘテロアリール基を形成し、前記５～６員ヘテロシクリル基又は５～６員ヘテロアリール基は、Ｒ４ａで置換されていてもよく、或いは
前記Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ又はＮＨ２から選ばれ、Ｒ４、Ｒ５は、それらに連結している原子と共に、
【化5】
【化6】
Ｒ３は、Ｈから選ばれ、Ｒ４、Ｒ５は、それらに連結している原子と共に、
【化7】
【化8】
【請求項11】
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ又はＮＨ２から選ばれ、Ｒ３、Ｒ４は、それらに連結している原子と共に、Ｃ５～Ｃ６シクロアルケニル基、５～６員ヘテロシクリル基又は５～６員ヘテロアリール基を形成し、前記Ｃ５～Ｃ６シクロアルケニル基、５～６員ヘテロシクリル基又は５～６員ヘテロアリール基は、Ｒ４ａで置換されていてもよく、或いはＲ５はＨ又はＮＨ２から選ばれ、Ｒ３、Ｒ４は、それらに連結している原子と共に、Ｃ５～Ｃ６シクロアルケニル基、５～６員ヘテロシクリル基又は５～６員ヘテロアリール基を形成し、前記Ｃ５～Ｃ６シクロアルケニル基、５～６員ヘテロシクリル基又は５～６員ヘテロアリール基は、Ｒ４ａで置換されていてもよく、或いは
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ又はＮＨ２から選ばれ、Ｒ３、Ｒ４は、それらに連結している原子と共に、
【化9】
【化10】
Ｒ５はＨ又はＮＨ２から選ばれ、Ｒ３、Ｒ４は、それらに連結している原子と共に、
【化11】
【化12】
【請求項12】
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｃ１～Ｃ３アルキレン－Ｏ、Ｃ１～Ｃ３アルキレン－Ｓ、又はＣ（Ｒ７）（Ｒ８）から選ばれ、前記Ｒ７、Ｒ８は、それぞれＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２又はＣ１～Ｃ３アルキル基から独立的に選ばれ、或いはＲ７、Ｒ８は、それらに連結している原子と共に、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基を形成し、前記ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ３アルキル基又はＣ３～Ｃ６シクロアルキル基は、任意選択的にＲｂで置換され、或いは前記Ｒ７、Ｒ８は、それぞれＨ、ハロゲン又はＣ１～Ｃ３アルキル基から独立的に選ばれ、或いはＲ７、Ｒ８は、それらに連結している原子と共に、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基を形成する、請求項９～１１の何れか一項に記載の式（Ｉａ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項13】
Ｒ４ａは、ハロゲン、ＣＮ、＝Ｏ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基又はＣ３～Ｃ６シクロアルキル基から選ばれ、或いはＲ４ａは、＝Ｏ又はＮＨ２から選ばれる、請求項９～１２の何れか一項に記載の式（Ｉａ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項14】
Ｒ１３、Ｒ１４は、それぞれＨ又はＮＨ２から独立的に選らばる、請求項９～１３の何れか一項に記載の式（Ｉａ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項15】
構造単位【化13】
【化14】
【請求項16】
化合物又はその薬学的に許容される塩であって、前記化合物は、以下の構造の１つから選ばれ、【化15】
【請求項17】
請求項１～１６の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項18】
請求項１～１６の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、或いは請求項１７に記載の医薬組成物の、グルココルチコイド受容体によって媒介される疾患を予防又は治療するための薬物の製造における用途。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、２０２１年６月２４日に中国国家知識産権局に提出された、出願番号が２０２１１０７０６９２１．Ｘで、発明名称が「ステロイド系化合物及びその応用」である中国特許出願の優先権、２０２２年１月２７日に中国国家知識産権局に提出された、出願番号が２０２２１０１０１６３９．３で、発明名称が「ステロイド系化合物及びその応用」である中国特許出願の優先権、及び２０２２年４月１日に中国国家知識産権局に提出された、出願番号が２０２２１０３４０１０９．４で、発明名称が「ステロイド系化合物及びその応用」である中国特許出願の優先権を主張する。上記の先行出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0002】
本発明は、新規なグルココルチコイド受容体アゴニスト、その製造方法、当該化合物を含む医薬組成物、及び腫瘍、炎症性疾患又は自己免疫疾患の治療におけるその用途に関する。
【背景技術】
【0003】
グルココルチコイド受容体（ＧＲ）は核内受容体ファミリーの一部である。ＧＲは、人体内のほぼ全ての細胞で発現し、且つ発育、代謝、免疫応答を制御する遺伝子を調節する。グルココルチコイド受容体がグルココルチコイドに結合する時、その主な作用機序は遺伝子転写の調節である。以下の経路を含む。直接経路：グルココルチコイドは細胞膜を通ってサイトゾルに入り、サイトゾル内のＧＲに結合し、後者は活性化されて細胞核に入り、ＤＮＡ上のＧＲ応答エレメント（ＧＲＥ）に結合し、対応する遺伝子のｍＲＮＡ転写を開始又は阻害する。例えば、ＴＮＦα、ＩＬ－１β、ＩＬ－２、ＩＬ－６等のｍＲＮＡ転写を阻害し、ＩκＢ（ＮＦ－κＢの活性化を阻害できる）のｍＲＮＡ転写の開始する。間接経路：他の転写因子等と相互作用して、抗炎症作用や免疫作用を発揮する。
【0004】
グルココルチコイド受容体アゴニストは、供給源に応じて、内因性又は人工的に合成される２つのクラスに分類できる。合成されるグルココルチコイド受容体アゴニストは、炎症性疾患や免疫疾患の治療に使用される強力な小分子薬物の一種である。既に市販されているグルココルチコイドには、プレドニゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド等が含まれる。グルココルチコイド受容体アゴニストは、炎症性疾患やアレルギー性疾患、例えば喘息、関節リウマチ、気道閉塞性疾患、鼻炎、炎症性腸疾患、牛タムシ、乾癬、湿疹等を制御するために使用できる。しかしながら、生理学的用量を超える長期投与は、筋萎縮や骨粗鬆症等の副作用を引き起こす可能性があり、患者に使用できる薬物投与量や持続投与時間が制限され、その治療可能性はまだ効果的に活用されていない。従って、新しいグルココルチコイド受容体アゴニストを開発し、疾患の治療範囲を拡大し、毒性副作用を軽減する必要がある。
【発明の概要】
【0005】
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、
【0006】
【化1】
【0007】
そのうち、
Ｒ１、Ｒ２はそれぞれＨ、ＣＨ３又はハロゲンから独立的に選ばれ、
環Ａは、フェニル基、５～１０員ヘテロアリール基又はＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基から選ばれ、上記フェニル基、５～１０員ヘテロアリール基又はＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基は、任意選択的にＲ１ａで置換され、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｃ１～Ｃ３アルキレン－Ｏ、Ｃ１～Ｃ３アルキレン－Ｓ、ＮＲ６又はＣ（Ｒ７）（Ｒ８）から選ばれ、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基から選ばれ、上記Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基は、任意選択的にＲｂで置換され、
Ｒ７、Ｒ８は、それぞれＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基から独立的に選ばれ、或いはＲ７、Ｒ８は、それらに連結している原子と共に、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基を形成し、上記ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基は、任意選択的にＲｂで置換され、
環Ｂは、Ｃ６～Ｃ１０アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基又は４～１４員ヘテロシクリル基から選ばれ、上記Ｃ６～Ｃ１０アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基又は４～１４員ヘテロシクリル基は、任意選択的にＲ２ａで置換され、
Ｒ１０は、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル基）、Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アルキル基）、Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル基）又は
Ｒ１、Ｒ２はそれぞれＨ、ＣＨ３又はハロゲンから独立的に選ばれ、
環Ａは、フェニル基、５～１０員ヘテロアリール基又はＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基から選ばれ、上記フェニル基、５～１０員ヘテロアリール基又はＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基は、任意選択的にＲ１ａで置換され、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｃ１～Ｃ３アルキレン－Ｏ、Ｃ１～Ｃ３アルキレン－Ｓ、ＮＲ６又はＣ（Ｒ７）（Ｒ８）から選ばれ、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基から選ばれ、上記Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基は、任意選択的にＲｂで置換され、
Ｒ７、Ｒ８は、それぞれＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基から独立的に選ばれ、或いはＲ７、Ｒ８は、それらに連結している原子と共に、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基を形成し、上記ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基は、任意選択的にＲｂで置換され、
環Ｂは、Ｃ６～Ｃ１０アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基又は４～１４員ヘテロシクリル基から選ばれ、上記Ｃ６～Ｃ１０アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基又は４～１４員ヘテロシクリル基は、任意選択的にＲ２ａで置換され、
Ｒ１０は、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル基）、Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アルキル基）、Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル基）又は
【0008】
【化2】
【0009】
から選ばれ、上記Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル基）、Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アルキル基）、Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル基）は、任意選択的にハロゲン又はＣＮで置換され、
Ｒ１１、Ｒ１２は、それぞれＨ又はＣ１～Ｃ６アルキル基から独立的に選ばれ、
各Ｒ１ａ、Ｒ２ａは、ハロゲン、ＣＮ、＝Ｏ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基から独立的に選ばれ、上記ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基は、任意選択的にＲｂで置換され、
各Ｒｂは、ハロゲン、ＣＮ、＝Ｏ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基から独立的に選ばれ、上記ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基は、任意選択的にＲｃで置換され、
各Ｒｃは、ハロゲン、ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１～Ｃ３アルキル基）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１～Ｃ３アルキル基）又はＮ（Ｃ１～Ｃ３アルキル基）２から独立的に選ばれる。
Ｒ１１、Ｒ１２は、それぞれＨ又はＣ１～Ｃ６アルキル基から独立的に選ばれ、
各Ｒ１ａ、Ｒ２ａは、ハロゲン、ＣＮ、＝Ｏ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基から独立的に選ばれ、上記ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基は、任意選択的にＲｂで置換され、
各Ｒｂは、ハロゲン、ＣＮ、＝Ｏ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基から独立的に選ばれ、上記ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基は、任意選択的にＲｃで置換され、
各Ｒｃは、ハロゲン、ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１～Ｃ３アルキル基）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１～Ｃ３アルキル基）又はＮ（Ｃ１～Ｃ３アルキル基）２から独立的に選ばれる。
【0010】
幾つかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれＨ又はＦから独立的に選ばれる。
【0011】
幾つかの実施形態において、環Ａは、フェニル基又は５～６員ヘテロアリール基から選ばれ、上記フェニル基又は５～６員ヘテロアリール基は、任意選択的にＲ１ａで置換される。
【0012】
幾つかの実施形態において、環Ａはフェニル基から選ばれ、上記フェニル基は、任意選択的にＲ１ａで置換される。
【0013】
幾つかの実施形態において、Ｒ１ａは、ハロゲン、ＣＮ、＝Ｏ、ＯＨ、ＮＨ２、又はＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばる。
【0014】
幾つかの実施形態において、Ｒ１ａは、ＮＨ２から選ばれる。
【0015】
幾つかの実施形態において、環Ａは
【0016】
【化3】
【0017】
から選ばれる。
【0018】
幾つかの実施形態において、環Ａは
【0019】
【化4】
【0020】
から選ばれる。
【0021】
幾つかの実施態様において、Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｃ１～Ｃ３アルキレン－Ｏ、Ｃ１～Ｃ３アルキレン－Ｓ、又はＣ（Ｒ７）（Ｒ８）から選ばれる。
【0022】
幾つかの実施形態において、Ｒ７、Ｒ８は、それぞれＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２又はＣ１～Ｃ３アルキル基から独立的に選ばれ、或いはＲ７、Ｒ８は、それらに連結している原子と共に、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基を形成し、上記ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ３アルキル基又はＣ３～Ｃ６シクロアルキル基は、任意選択的にＲｂで置換される。
【0023】
幾つかの実施形態において、Ｒ７、Ｒ８は、それぞれＨ、ハロゲン又はＣ１～Ｃ３アルキル基から独立的に選ばれ、或いはＲ７、Ｒ８は、それらに連結している原子と共に、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基を形成する。
【0024】
幾つかの実施形態において、Ｒ７、Ｒ８はそれぞれＨ、Ｆ又はメチル基から独立的に選ばれ、或いはＲ７、Ｒ８は、それらに連結している原子と共に、シクロプロピル基を形成する。
【0025】
幾つかの実施形態において、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｓ、ＣＨ２、ＣＦ２、ＣＨＣＨ３又は
【0026】
【化5】
【0027】
から選ばれる。
【0028】
幾つかの実施形態において、ＸはＣＨ２から選ばれる。
【0029】
幾つかの実施形態において、Ｒ１０は、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ（Ｃ１～Ｃ３アルキル基）、Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ３アルキル基）又は
【0030】
【化6】
【0031】
から選ばれ、上記Ｏ（Ｃ１～Ｃ３アルキル基）又はＯ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ３アルキル基）は、任意選択的にハロゲンで置換される。幾つかの実施形態において、上記Ｏ（Ｃ１～Ｃ３アルキル基）は、任意選択的にハロゲンで置換される。
【0032】
幾つかの実施形態において、Ｒ１１、Ｒ１２は、それぞれＨ、メチル基、又はエチル基から独立的に選ばれる。
【0033】
幾つかの実施形態において、Ｒ１０は、ＯＨ、ＳＨ、ＯＣＨ２Ｆ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、
【0034】
【化7】
【0035】
から選ばれる。
【0036】
幾つかの実施形態において、Ｒ１０は、ＯＨ又は
【0037】
【化8】
【0038】
から選ばれる。
【0039】
幾つかの実施形態において、環Ｂは、Ｃ６～Ｃ１０アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、又は４～１４員ヘテロシクリル基から選ばれ、上記Ｃ６～Ｃ１０アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、又は４～１４員ヘテロシクリル基は、任意選択的にＲ２ａで置換される。
【0040】
幾つかの実施形態において、環Ｂは、５～１０員ヘテロアリール基又は４～１４員ヘテロシクリル基から選ばれ、上記５～１０員ヘテロアリール基又は４～１４員ヘテロシクリル基は、任意選択的にＲ２ａで置換される。
【0041】
幾つかの実施形態において、そのうち、環ＡはＲ１ａで置換され、及び／又は環ＢはＲ２ａで置換される。
【0042】
幾つかの実施形態において、そのうち、環ＡはＲ１ａで置換され、又は環ＢはＲ２ａで置換される。幾つかの実施形態において、Ｒ２ａは、ハロゲン、ＣＮ、＝Ｏ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基から選ばれる。
【0043】
幾つかの実施形態において、Ｒ２ａは、ＮＨ２又は＝Ｏから選ばれる。
【0044】
幾つかの実施形態において、Ｒ２ａは、ＮＨ２から選ばれる。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉａ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩から選ばれ、
【0045】
【化9】
【0046】
そのうち、Ｒ１、Ｒ２、環Ａ、Ｘ及びＲ１０は、上記で定義されている通りであり、
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ又はＮＨＲ９から選ばれ、Ｒ４、Ｒ５は、それらに連結している原子と共に、Ｃ５～Ｃ６シクロアルケニル基、５～６員ヘテロシクリル基、又は５～６員ヘテロアリール基を形成し、上記Ｃ５～Ｃ６シクロアルケニル基、５～６員ヘテロシクリル基、又は５～６員ヘテロアリール基は、任意選択的にＲ４ａで置換され、或いは、Ｒ５はＨ、ＯＨ又はＮＨＲ９から選ばれ、Ｒ３、Ｒ４は、それらに連結している原子と共に、Ｃ５～Ｃ６シクロアルケニル基、５～６員ヘテロシクリル基又は５～６員ヘテロアリール基を形成し、上記Ｃ５～Ｃ６シクロアルケニル基、５～６員ヘテロシクリル基又は５～６員ヘテロアリール基は、任意選択的にＲ４ａで置換され、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基から選ばれ、上記Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基は、任意選択的にＲｄで置換され、
Ｒ１３、Ｒ１４はそれぞれＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｏ（Ｃ１～Ｃ３アルキル基）又はＣ１～Ｃ６アルキル基から独立的に選ばれ、
各Ｒ４ａは、ハロゲン、ＣＮ、＝Ｏ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基から独立的に選ばれ、上記ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基は、任意選択的にＲｄで置換され、
各Ｒｄは、ハロゲン、ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１～Ｃ３アルキル基）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１～Ｃ３アルキル基）又はＮ（Ｃ１～Ｃ３アルキル基）２から独立的に選ばれる。
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ又はＮＨＲ９から選ばれ、Ｒ４、Ｒ５は、それらに連結している原子と共に、Ｃ５～Ｃ６シクロアルケニル基、５～６員ヘテロシクリル基、又は５～６員ヘテロアリール基を形成し、上記Ｃ５～Ｃ６シクロアルケニル基、５～６員ヘテロシクリル基、又は５～６員ヘテロアリール基は、任意選択的にＲ４ａで置換され、或いは、Ｒ５はＨ、ＯＨ又はＮＨＲ９から選ばれ、Ｒ３、Ｒ４は、それらに連結している原子と共に、Ｃ５～Ｃ６シクロアルケニル基、５～６員ヘテロシクリル基又は５～６員ヘテロアリール基を形成し、上記Ｃ５～Ｃ６シクロアルケニル基、５～６員ヘテロシクリル基又は５～６員ヘテロアリール基は、任意選択的にＲ４ａで置換され、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基から選ばれ、上記Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基は、任意選択的にＲｄで置換され、
Ｒ１３、Ｒ１４はそれぞれＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｏ（Ｃ１～Ｃ３アルキル基）又はＣ１～Ｃ６アルキル基から独立的に選ばれ、
各Ｒ４ａは、ハロゲン、ＣＮ、＝Ｏ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基から独立的に選ばれ、上記ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基は、任意選択的にＲｄで置換され、
各Ｒｄは、ハロゲン、ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１～Ｃ３アルキル基）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１～Ｃ３アルキル基）又はＮ（Ｃ１～Ｃ３アルキル基）２から独立的に選ばれる。
【0047】
幾つかの実施形態において、Ｒ３はＨ、ＯＨ又はＮＨＲ９から選ばれ、Ｒ４、Ｒ５は、それらに連結している原子と共に、５～６員ヘテロシクリル基又は５～６員ヘテロアリール基を形成し、上記５～６員ヘテロシクリル基又は５～６員ヘテロアリール基は、任意選択的にＲ４ａで置換され、或いはＲ５はＨ、ＯＨ又はＮＨＲ９から選ばれ、Ｒ３、Ｒ４は、それらに連結している原子と共に、５～６員ヘテロシクリル基又は５～６員ヘテロアリール基を形成し、上記５～６員ヘテロシクリル基又は５～６員ヘテロアリール基は、任意選択的にＲ４ａで置換される。
【0048】
幾つかの実施形態において、Ｒ９は、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれる。
【0049】
幾つかの実施形態において、Ｒ９は、Ｈから選ばれる。
【0050】
幾つかの実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ又はＮＨ２から選ばれ、Ｒ４、Ｒ５は、それらに連結している原子と共に、５～６員ヘテロシクリル基又は５～６員ヘテロアリール基を形成し、上記５～６員ヘテロシクリル基又は５～６員ヘテロアリール基は、任意選択的にＲ４ａで置換される。
【0051】
幾つかの実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ又はＮＨ２から選ばれ、Ｒ３、Ｒ４は、それらに連結している原子と共に、Ｃ５～Ｃ６シクロアルケニル基、５～６員ヘテロシクリル基又は５～６員ヘテロアリール基を形成し、上記Ｃ５～Ｃ６シクロアルケニル基、５～６員ヘテロシクリル基又は５～６員ヘテロアリール基は、任意選択的にＲ４ａで置換される。
【0052】
幾つかの実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ又はＮＨ２から選ばれ、Ｒ３、Ｒ４は、それらに連結している原子と共に、５～６員ヘテロシクリル基又は５～６員ヘテロアリール基を形成し、上記５～６員ヘテロシクリル基又は５～６員ヘテロアリール基は、任意選択的にＲ４ａで置換される。
【0053】
幾つかの実施形態において、Ｒ３は、Ｈから選ばれ、Ｒ４、Ｒ５は、それらに連結している原子と共に、５～６員ヘテロシクリル基又は５～６員ヘテロアリール基を形成し、上記５～６員ヘテロシクリル基又は５～６員ヘテロアリール基は、任意選択的にＲ４ａで置換される。
【0054】
幾つかの実施形態において、Ｒ５はＨ又はＮＨ２から選ばれ、Ｒ３、Ｒ４は、それらに連結している原子と共に、Ｃ５～Ｃ６シクロアルケニル基、５～６員ヘテロシクリル基又は５～６員ヘテロアリール基を形成し、上記Ｃ５～Ｃ６シクロアルケニル基、５～６員ヘテロシクリル基又は５～６員ヘテロアリール基は、任意選択的にＲ４ａで置換される。
【0055】
幾つかの実施形態において、Ｒ５は、Ｈ又はＮＨ２から選ばれ、Ｒ３、Ｒ４は、それらに連結している原子と共に、５～６員ヘテロシクリル基又は５～６員ヘテロアリール基を形成し、上記５～６員ヘテロシクリル基又は５～６員ヘテロアリール基は、任意選択的にＲ４ａで置換される。
【0056】
幾つかの実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ又はＮＨ２から選ばれ、Ｒ４、Ｒ５は、それらに連結している原子と共に、
【0057】
【化10】
【0058】
を形成し、上記
【0059】
【化11】
【0060】
は、任意選択的にＲ４ａで置換される。
【0061】
幾つかの実施形態において、Ｒ３は、Ｈから選ばれ、Ｒ４、Ｒ５は、それらに連結している原子と共に、
【0062】
【化12】
【0063】
を形成し、上記
【0064】
【化13】
【0065】
は、任意選択的にＲ４ａで置換される。
【0066】
幾つかの実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ又はＮＨ２から選ばれ、Ｒ３、Ｒ４は、それらに連結している原子と共に、
【0067】
【化14】
【0068】
を形成し、上記
【0069】
【化15】
【0070】
は、任意選択的にＲ４ａで置換される。
【0071】
幾つかの実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ又はＮＨ２から選ばれ、Ｒ３、Ｒ４は、それらに連結している原子と共に、
【0072】
【化16】
【0073】
を形成し、上記
【0074】
【化17】
【0075】
は、任意選択的にＲ４ａで置換される。
【0076】
幾つかの実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ又はＮＨ２から選ばれ、Ｒ３、Ｒ４は、それらに連結している原子と共に、
【0077】
【化18】
【0078】
を形成し、上記
【0079】
【化19】
【0080】
は、任意選択的にＲ４ａで置換される。
【0081】
幾つかの実施形態において、Ｒ５は、Ｈ又はＮＨ２から選ばれ、Ｒ３、Ｒ４は、それらに連結している原子と共に、
【0082】
【化20】
【0083】
を形成し、上記
【0084】
【化21】
【0085】
は、任意選択的にＲ４ａで置換される。
【0086】
幾つかの実施形態において、Ｒ５はＨ又はＮＨ２から選ばれ、Ｒ３、Ｒ４は、それらに連結している原子と共に、
【0087】
【化22】
【0088】
を形成し、上記
【0089】
【化23】
【0090】
は、任意選択的にＲ４ａで置換される。
【0091】
幾つかの実施形態において、Ｒ５はＨ又はＮＨ２から選ばれ、Ｒ３、Ｒ４は、それらに連結している原子と共に、
【0092】
【化24】
【0093】
を形成し、上記
【0094】
【化25】
【0095】
は、任意選択的にＲ４ａで置換される。
【0096】
幾つかの実施形態において、Ｒ５はＨ又はＮＨ２から選ばれ、Ｒ３、Ｒ４は、それらに連結している原子と共に、
【0097】
【化26】
【0098】
を形成し、上記
【0099】
【化27】
【0100】
は、任意選択的にＲ４ａで置換される。
【0101】
幾つかの実施形態において、Ｒ４ａは、ハロゲン、ＣＮ、＝Ｏ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基又はＣ３～Ｃ６シクロアルキル基から選ばれる。
【0102】
幾つかの実施形態において、Ｒ４ａは、ハロゲン、ＣＮ、＝Ｏ、ＯＨ、ＮＨ２又はＣ１～Ｃ３アルキル基から選ばれる。
【0103】
幾つかの実施形態において、Ｒ４ａは、＝Ｏ又はＮＨ２から選ばれる。
【0104】
幾つかの実施形態において、Ｒ３はＨから選ばれ、Ｒ４、Ｒ５は、それらに連結している原子と共に、
【0105】
【化28】
【0106】
を形成する。
【0107】
幾つかの実施形態において、Ｒ３はＨから選択され、Ｒ４、Ｒ５は、それらに連結している原子と共に、
【0108】
【化29】
【0109】
を形成する。
【0110】
幾つかの実施形態において、Ｒ５はＮＨ２から選ばれ、Ｒ３、Ｒ４は、それらに連結している原子と共に、
【0111】
【化30】
【0112】
を形成する。
【0113】
幾つかの実施形態において、Ｒ５はＮＨ２から選ばれ、Ｒ３、Ｒ４は、それらに連結している原子と共に、
【0114】
【化31】
【0115】
を形成する。
【0116】
幾つかの実施形態において、Ｒ１３、Ｒ１４は、それぞれＨ又はＮＨ２から独立的に選らばる。
【0117】
幾つかの実施形態において、Ｒ１３は、Ｈから選ばれる。
【0118】
幾つかの実施形態において、Ｒ１４は、Ｈ又はＮＨ２から選ばれる。
【0119】
幾つかの実施形態において、Ｒ１４は、Ｈから選ばれる。
【0120】
幾つかの実施形態において、
【0121】
【化32】
【0122】
は、
【0123】
【化33】
【0124】
から選ばれる。
【0125】
幾つかの実施形態において、
【0126】
【化34】
【0127】
は、
【0128】
【化35】
【0129】
から選ばれる。
【0130】
幾つかの実施形態において、
【0131】
【化36】
【0132】
は、
【0133】
【化37】
【0134】
から選ばれる
幾つかの実施形態において、
幾つかの実施形態において、
【0135】
【化38】
【0136】
は、
【0137】
【化39】
【0138】
から選ばれる。
【0139】
幾つかの実施形態において、
【0140】
【化40】
【0141】
は、
【0142】
【化41】
【0143】
から選ばれる。
【0144】
幾つかの実施形態において、
【0145】
【化42】
【0146】
は、
【0147】
【化43】
【0148】
から選ばれる
矛盾がない限り、上述の実施形態は任意に組み合わせて、組み合わせた実施形態の特徴を含む技術案を形成できることが理解されるべきである。このような組み合わせた技術案は、本発明の範囲内にある。
矛盾がない限り、上述の実施形態は任意に組み合わせて、組み合わせた実施形態の特徴を含む技術案を形成できることが理解されるべきである。このような組み合わせた技術案は、本発明の範囲内にある。
【0149】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩は、下記の化合物又はその薬学的に許容される塩から選ばれ、
【0150】
【化44】
【0151】
【0152】
【0153】
【0154】
【0155】
である。
【0156】
別の態様において、本発明は、本発明の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【0157】
別の態様において、本発明は、治療を必要とする個体（例えば哺乳動物、好ましくはヒト）に、治療有効量の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩、或いはその医薬組成物を投与することを含む、個体（例えば哺乳動物）におけるグルココルチコイド受容体によって媒介される疾患を治療する方法を提供する。
【0158】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩、或いはその医薬組成物の、グルココルチコイド受容体によって媒介される疾患を予防又は治療するための薬物の製造における用途を提供する。
【0159】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩、或いはその医薬組成物の、グルココルチコイド受容体によって媒介される疾患の予防又は治療における用途を提供する。
【0160】
別の態様において、本発明は、グルココルチコイド受容体によって媒介される疾患を予防又は治療するための、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩、或いはその医薬組成物を提供する。
【0161】
別の態様において、本発明は、治療を必要とする個体（例えば哺乳動物、好ましくはヒト）に、治療有効量の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩、或いはその医薬組成物を投与することを含む、個体（例えば哺乳動物）における腫瘍、炎症性疾患又は自己免疫疾患を治療する方法を提供する。
【0162】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩、或いはその医薬組成物の、腫瘍、炎症性疾患又は自己免疫疾患を治療するための薬物の製造における用途を提供する。
【0163】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩、或いはその医薬組成物の、腫瘍、炎症性疾患又は自己免疫疾患の治療における用途を提供する。
【0164】
別の態様において、本発明は、腫瘍、炎症性疾患又は自己免疫疾患を治療するための、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩、或いはその医薬組成物を提供する。
【0165】
幾つかの実施形態において、グルココルチコイド受容体によって媒介される疾患は、腫瘍、炎症性疾患又は自己免疫疾患から選ばれる。
【0166】
本発明の有益な効果
本発明の化合物は、グルココルチコイド受容体に対して強い結合活性を有するが、他のホルモン受容体に対しては結合活性が弱いか不活性であり、本発明の化合物のかかる強い選択性は、他のホルモン受容体に作用する副作用を減少させることが期待される。本発明の化合物は、更に良好な肝ミクロソーム代謝安定性を有する。また、本発明の化合物は、薬物間相互作用（ｄｒｕｇ－ｄｒｕｇｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ、ＤＤＩ）ＤＤＩを生じる潜在的なリスクが少なく、更に本発明の化合物は、ｈＥＲＧカリウムイオンチャネルに対して有意に阻害せず、本発明の化合物は、ｈＥＲＧカリウムイオンチャネルの阻害による心毒性の発生のリスクが低いことが示される。
本発明の化合物は、グルココルチコイド受容体に対して強い結合活性を有するが、他のホルモン受容体に対しては結合活性が弱いか不活性であり、本発明の化合物のかかる強い選択性は、他のホルモン受容体に作用する副作用を減少させることが期待される。本発明の化合物は、更に良好な肝ミクロソーム代謝安定性を有する。また、本発明の化合物は、薬物間相互作用（ｄｒｕｇ－ｄｒｕｇｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ、ＤＤＩ）ＤＤＩを生じる潜在的なリスクが少なく、更に本発明の化合物は、ｈＥＲＧカリウムイオンチャネルに対して有意に阻害せず、本発明の化合物は、ｈＥＲＧカリウムイオンチャネルの阻害による心毒性の発生のリスクが低いことが示される。
【0167】
用語の定義及び説明
特に説明のない限り、本発明で使用される用語は、以下の意味を有し、本発明に記載の基と用語の定義は、実例としての定義、例示的な定義、好ましい定義、表に記載される定義、実施例における具体的な化合物の定義等を含み、互いに任意に組み合わせたり、結合したりすることができる。１つの特定の用語は、特別に定義されていない場合に、不確定又は不明瞭であるとみなされるべきではなく、当該分野における一般的な意味に従って理解すべきである。本明細書に商品名が現れる場合、その対応する商品又はその活性成分を指すことを意図する。
特に説明のない限り、本発明で使用される用語は、以下の意味を有し、本発明に記載の基と用語の定義は、実例としての定義、例示的な定義、好ましい定義、表に記載される定義、実施例における具体的な化合物の定義等を含み、互いに任意に組み合わせたり、結合したりすることができる。１つの特定の用語は、特別に定義されていない場合に、不確定又は不明瞭であるとみなされるべきではなく、当該分野における一般的な意味に従って理解すべきである。本明細書に商品名が現れる場合、その対応する商品又はその活性成分を指すことを意図する。
【0168】
本明細書において、「
【0169】
【化45】
【0170】
」は連結部位を示す。
【0171】
本明細書におけるラセミ体又はエナンチオマー的に純粋な化合物のグラフ表示は、Ｍａｅｈｒ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．１９８５、６２：１１４－１２０からのものである。特に断りのない限り、くさび形結合と破線のくさび形結合（
【0172】
【化46】
【0173】
）で立体中心の絶対配置を表し、黒い実線結合と破線結合（
【0174】
【化47】
【0175】
）で立体中心の相対配置（例えば、脂環式化合物のシス－トランス配置）を表す。
【0176】
「互変異性体」という用語は、分子内のある原子が２つの位置で迅速に移動することによって生じられた官能基異性体を指す。本発明の化合物は、互変異性現象を示すことができる。互変異性化合物は、２種又は複数種の相互転化可能な種類があり得る。互変異性体は一般的に平衡状態で存在し、単一の互変異性体を分離してみる場合に、通常、物理化学的特性が化合物の混合物に一致する混合物が生成される。平衡の位置は、分子内の化学的特性によって決められる。例えば、多くの脂肪族アルデヒド及びケトン、例えばアセトアルデヒドでは、ケト型が優勢であるが、フェノールでは、エノール型が優勢である。本発明は、化合物の全ての互変異性形態を含む。
【0177】
「立体異性体」という用語は、分子内の原子の空間上の異なる配置により生じる異性体を指し、シス－トランス異性体、エナンチオマー及びジアステレオマーを含む。
【0178】
本発明の化合物は、炭素原子、硫黄原子、窒素原子、リン原子又は不斉二重結合等の不斉原子を有することができるので、本発明の化合物は特定の幾何異性体又は立体異性体の形態で存在することができる。特定の幾何異性体又は立体異性体は、シス及びトランス異性体、Ｅ型とＺ型幾何異性体、（－）－と（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－と（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、及びそのラセミ混合物又は他の混合物、例えば、エナンチオマーやジアステレオマーに富む混合物であってもよく、上記のこれらの異性体及びそれらの混合物の全ては、本発明の化合物の定義の範囲内に属する。アルキル基等の置換基には、他の不斉炭素原子、不斉硫黄原子、不斉窒素原子又は不斉リン原子が存在してもよく、全ての置換基に係るこれらの異性体及びそれらの混合物も全て本発明の化合物の定義の範囲内に含まれる。本発明の不斉原子を含む化合物は、光学活性純粋形態又はラセミ体形態で単離されることができ、光学活性純粋形態は、ラセミ混合物から分割され、又はキラル原料又はキラル試薬を使用することで合成されてもよい。
【0179】
「置換される」という用語は、特定の原子の原子価が正常であり、且つ置換された化合物が安定である限り、特定の原子における何れか１つ又は複数の水素原子が置換基によって置換されることを指す。置換基がオキソ（即ち、＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されることを意味し、芳香族基にはオキソが発生しない。
【0180】
「任意」又は「任意に」という用語は、その後に説明されるイベント又は状況が起こり得る、又は起こり得ないことを指し、当該説明には、記載されるイベント又は状況が発生する場合と、発生しない場合とを含む。例えば、エチル基は「任意に」ハロゲンによって置換されることとは、エチル基が非置換（ＣＨ２ＣＨ３）、一置換（ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ等）、多置換（ＣＨＦＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨＦＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＨＣｌ２等）又は完全置換（ＣＦ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＣｌ３、ＣＣｌ２ＣＣｌ３等）であり得ることを指す。当業者は、１つ又は複数の置換基を含む任意の基について、立体的に存在し得ない及び／又は合成できない任意の置換又は置換パターンが導入されないことが理解できる。
【0181】
何れかの変量（例えば、Ｒａ、Ｒｂ）が化合物の組成又は構造において１回以上出現する場合、それぞれの場合における定義は、何れも独立している。例えば、１つの基が２つのＲｂによって置換されると、各Ｒｂは独立したオプションがある。
【0182】
１つの連結基の数が０、例えば－（ＣＨ２）０－である場合、当該連結基が結合であることを示す。
【0183】
そのうちの１つの変量が化学結合から選ばれるか、又は存在しない場合、その連結される２つの基が直接連結されることを示し、例えば、Ａ－Ｌ－ＺにおいてＬが結合を表す場合、当該構造は実際にＡ－Ｚであることを示す。
【0184】
本明細書に係わる連結基がその連結方向を明示していない場合、その連結方向は任意である。例えば、構造単位
【0185】
【化48】
【0186】
におけるＸが「Ｃ１～Ｃ３アルキレン－Ｏ」から選ばれる場合、この時、Ｘは、左から右の方向に環Ａと環Ｂとを連結して「環Ａ－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－Ｏ－環Ｂ」を構成してもよく、右から左の方向に環Ａと環Ｂとを連結して「環Ａ－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－環Ｂ」を構成してもよい。
【0187】
１つの置換基の結合が１つの環における２つの原子に架橋する場合、このような置換基は、当該環における任意の原子に結合することができる。例えば、構造単位
【0188】
【化49】
【0189】
は、Ｒ５がベンゼン環における任意の位置で置換することができることを示す。
【0190】
本明細書において、Ｃｍ～Ｃｎとは、ｍ～ｎの範囲の整数の炭素原子を有することを指す。例えば、「Ｃ１～Ｃ１０」とは、当該基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子、６個の炭素原子、７個の炭素原子、８個の炭素原子、９個の炭素原子又は１０個の炭素原子を有することができることを指す。
【0191】
「アルキル基」という用語は、一般式がＣｎＨ２ｎ＋１である炭化水素基を指し、当該アルキル基は直鎖又は分岐鎖であってもよい。例えば、「Ｃ１～Ｃ６アルキル基」という用語は、１個、２個、３個、４個、５個又は６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を表すと理解されることができる。上記アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、２－メチルペンチル基等を含むが、これらに限定されない。「Ｃ１～Ｃ３アルキル基」という用語は、１～３個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の飽和アルキル基を表すと理解されることができる。上記「Ｃ１～Ｃ６アルキル基」は、更に「Ｃ１～Ｃ３アルキル基」を更に含んでもよい。
【0192】
「アルコキシ基」という用語は、直鎖又は分岐鎖アルコールからヒドロキシル基上の水素原子を失った基を指し、「アルキルオキシ基」又は「アルキル－Ｏ－」と理解されることができる。「Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基」という用語は、「Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基」又は「Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－」と理解されることができる。上記「Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基」は、更に「Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基」を更に含んでもよい。
【0193】
「シクロアルキル」という用語は、完全に飽和しており、単環、並列環、架橋環又はスピロ環の形態で存在する炭素環基を指す。特に断りのない限り、当該炭素環は通常に３～１０員環（例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０員環）である。「Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル」という用語は、３～１０個の炭素原子を有する飽和の単環、並列環、スピロ環、又は架橋環を表すと理解することができる。上記シクロアルキル基の具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、ノルボルナン（ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基）、ビシクロ［２．２．２］オクチル基、アダマンチル基、スピロ［４．５］デカン等を含むが、これらに限定されない。「Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基」という用語は、「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基」を含んでもよく、「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基」という用語は、３～６個の炭素原子を有する飽和の単環又は二環炭化水素環を表すと理解されることができ、具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、又はシクロヘキシル基等を含むが、これらに限定されない。
【0194】
「シクロアルキルオキシ基」という用語は、「シクロアルキル－Ｏ－」と理解されることができる。
【0195】
「シクロアルケニル基」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有し、単環、縮環、架橋環、又はスピロ環の形態で存在する不完全飽和の非芳香族炭素環基を指す。特に断りのない限り、当該炭素環は通常に５～８員環である。「Ｃ５～Ｃ６シクロアルケニル基」という用語は、炭素原子数が５又は６のシクロアルケニル基を指し、具体例としては、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル等を含むが、これらに限定されない。
【0196】
「ヘテロシクリル基」という用語は、その環原子中に１～５個（例えば、１～３個又は１～２個）のヘテロ原子又はヘテロ原子団（即ち、ヘテロ原子を含む原子団）を含む、完全飽和又は部分飽和の（全体として芳香族性を有する複素芳香族ではない）単環、縮合環、スピロ環又は架橋環基を指し、上記「ヘテロ原子又はヘテロ原子団」は、窒素原子（Ｎ）、酸素原子（Ｏ）、硫黄原子（Ｓ）、リン原子（Ｐ）、ホウ素原子（Ｂ）、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｐ（＝Ｏ）２－、－Ｐ（＝Ｏ）－、－ＮＨ－、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－又は－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ－等を含むが、これらに限定されない。「４～１４員ヘテロシクロアルキル基」という用語は、環原子数が４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は１４のヘテロシクロアルキル基を指し、その環原子は、上記のものから独立的に選ばれる１～５個のヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。「４～１４員ヘテロシクリル基」は、「４～１０員ヘテロシクリル基」又は「４～７員ヘテロシクリル基」等を含み、そのうち、４員ヘテロシクリル基の具体例としては、アゼチジニル基又はオキセタニル基を含むが、これらに限定されなく、５員ヘテロシクリル基の具体例としては、テトラヒドロフラニル基、ジオキソリル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピロリニル基、４，５－ジヒドロオキサゾール基、又は２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリル基を含むが、これらに限定されなく、６員ヘテロシクリル基の具体例としては、テトラヒドロピラニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ジチアニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基、トリチアニル基、テトラヒドロピリジル基又は４Ｈ－［１，３，４］チアジアジニル基を含むが、これらに限定されなく、７員ヘテロシクリル基の具体例としては、ジアゼパニル基を含むが、これらに限定されない。上記ヘテロシクリル基は、二環基であってもよく、そのうち、５，５員二環基の具体例としては、ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イルを含むが、これに限定されなく、５，６員二環基の具体例としては、ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル基又は５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジニル基を含むが、これらに限定されない。好ましくは、上記ヘテロシクリル基は上記の４～７員ヘテロシクリル基のベンゾ縮合環基であってもよく、具体例としては、ジヒドロイソキノリニル基等を含むが、これに限定されない。「４～１０員ヘテロシクリル基」は、「５～１０員ヘテロシクリル基」、「４～７員ヘテロシクリル基」、「５～６員ヘテロシクリル基」、「６～８員ヘテロシクリル基」、「４～１０員ヘテロシクロアルキル基」、「５～１０員ヘテロシクロアルキル基」、「４～７員ヘテロシクロアルキル基」、「５～６員ヘテロシクロアルキル基」、「６～８員ヘテロシクロアルキル基」等の範囲を含んでもよく、「４～７員ヘテロシクリル基」は、更に「４～６員ヘテロシクリル基」、「５～６員ヘテロシクリル基」、「４～７員ヘテロシクロアルキル基」、「４～６員ヘテロシクロアルキル基」、「５～６員ヘテロシクロアルキル基」等の範囲を含んでもよい。本発明において、一部の二環式ヘテロシクリル基は部分的に１つのベンゼン環又は１つのヘテロアリール環を含むが、上記ヘテロシクリル基は全体的に依然として非芳香族性である。
【0197】
「アリール基」という用語は、共役したπ電子系を有する全炭素単環又は縮合多環の芳香環基を指す。「Ｃ６～Ｃ１０アリール基」という用語は、６～１０個の炭素原子を有するアリール基として理解されることができる。特に、フェニル基等の６個の炭素原子を有する環（「Ｃ６アリール基」）、又はインダニル基又はインデニル基等の９個の炭素原子を有する環（「Ｃ９アリール基」）、又はテトラヒドロナフチル基、ジヒドロナフチル基又はナフチル基等の１０個の炭素原子を有する環（「Ｃ１０アリール基」）である。
【0198】
「アリールオキシ基」という用語は、「アリール－Ｏ－」と理解されることができる。
【0199】
「ヘテロアリール基」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選ばれる少なくとも１つの環原子を含み、残りの環原子がＣの芳香族環基である、芳香族性単環又は縮合多環系を有することを指す。「５～１０員ヘテロアリール基」という用語は、以下のような単環又は二環芳香族環系を含むと理解されることができる：５、６、７、８、９又は１０個の環原子、特に、５又は６又は９又は１０個の環原子を有すると共に、１～５個、好ましくは１～３個のＮ、Ｏ及びＳから独立的に選ばれるヘテロ原子を含む。特に、ヘテロアリール基は、チエニル基、フラニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基又はチアジアゾリル基等及びそれらのベンゾ誘導物、例えば、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、インダゾリル基、インドリル基又はイソインドリル基等、或いは、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基又はトリアジニル基等及びそれらのベンゾ誘導物、例えば、キノリル基、キナゾリニル基、イソキノリル基等、或いは、アゾシニル基、インドリジニル基、プリニル基等及びそれらのベンゾ誘導物、或いは、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、ナフチリジニル基、プテリジニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナジニル基、フェノチアジニル基又はフェノキサジニル基等から選ばれる。「５～６員ヘテロアリール基」という用語は、５又は６個の環原子を有する芳香族環系を指し、且つ１～３個、好ましくは１～２個のＮ、Ｏ及びＳから独立的に選ばれるヘテロ原子を含む。
【0200】
「ヘテロアリールオキシ基」という用語は、「ヘテロアリール－Ｏ－」と理解されることができる。
【0201】
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
【0202】
「ヒドロキシ基」という用語は、－ＯＨ基を指す。
【0203】
「シアノ基」という用語は、－ＣＮ基を指す。
【0204】
「メルカプト基」という用語は、－ＳＨ基を指す。
【0205】
「アミノ基」という用語は、－ＮＨ２基を指す。
【0206】
「治療有効量」という用語は、（ｉ）特定の疾患、病態又は障害を治療する、（ｉｉ）特定の疾患、病態又は障害の１つ又は複数の症状を軽減、改善又は排除する、或いは（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、病態又は障害の１つ又は複数の症状の発症を遅らせる本発明の化合物の用量を意味する。「治療有効量」を構成する本発明の化合物の量は、当該化合物、疾患状態及びその重症度、投与方法、並びに治療対象となる哺乳動物の年齢に応じて変化するが、当業者が自身の知識及び本開示の内容に従って日常的に決定することができる。
【0207】
「予防する」という用語は、疾患又は上記疾患に関連する１つ又は複数の症状を予防するために本発明に記載の化合物又は製剤を投与することを意味し、且つ個体（例えば、哺乳動物）における疾患又は疾患状態の発生を予防すること、特にかかる種類の個体（例えば、哺乳動物）が当該疾患状態にかかりやすいが、疾患状態にかかっているとまだ診断されていない場合を含む。
【0208】
「薬学的に許容される」という用語は、信頼できる医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応又は他の問題や合併症がなく、合理的な利益／リスク比に見合った、ヒト及び動物の組織との接触に使用するのに適する化合物、材料、組成物及び／又は剤形を意味する。
【0209】
「薬学的に許容される塩」という用語は、化合物と無機酸又は有機酸で形成される塩、及び化合物と無機塩基又は有機塩基で形成される塩を含む、薬学的に許容される酸又は塩基の塩を指す。
【0210】
「医薬組成物」という用語は、１つ又は複数の本発明の化合物又はその塩と薬学的に許容される賦形剤との混合物を指す。医薬組成物の目的は、有機体への本発明の化合物の投与を容易にすることである。
【0211】
「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、有機体に対して明らかな刺激効果を持たず、当該活性化合物の生物学的活性及び性能を損なわない賦形剤を指す。適切な賦形剤は当業者に周知のものであり、例えば炭水化物、ワックス、水溶性及び／又は水膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水等である。
【0212】
「個体」という用語は、哺乳動物及び非哺乳動物を含む。哺乳動物の実例としては、哺乳動物綱の任意のメンバーである、ヒト、非ヒト霊長類（例えば、チンパンジー及び他の類人猿並びにサル）、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ等の家畜、ウサギ、イヌ、ネコ等のペット動物、ラット、マウス、モルモット等のげっ歯類動物を含む実験動物を含むが、これらに限定されない。非ヒト哺乳動物の実例としては、鳥類と魚類等を含むが、これらに限定されない。本明細書で提供される方法及び組成物の一実施形態では、上記哺乳動物はヒトである。
【0213】
単語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」又は「包含する（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」及びその英語の変形、例えばｃｏｍｐｒｉｓｅｓ、又はｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇは、開放的かつ非排他的な意味、即ち「含むがこれに限定されない」と理解されることができる。
【0214】
本発明に記載のリン酸エステル系化合物（例えば、Ｒ１０は
【0215】
【化50】
【0216】
から選ばれる化合物）は、エステル系プロドラッグであり、生物体内のホスファターゼにより加水分解されて生物学的活性を有する化合物を放出する。例えば、リン酸エステル系化合物
【0217】
【化51】
【0218】
は生物体内のホスファターゼにより加水分解されて放出され、グルココルチコイド受容体アゴニスト
【0219】
【化52】
【0220】
を得る。従って、当業者は、化合物００９がある生物学的活性（例えば、グルココルチコイド受容体アゴニスト活性）を有する場合、対応するエステル系化合物００９－ｐも生物体内で同じ又は類似の生物学的活性を有することを理解又は予想することができる。
【0221】
本発明は更に、本明細書に記載されるものと同じであるが、１つ又は複数の原子が、自然界で通常見られる原子量又は質量数と異なる原子量又は質量数を有する原子で置換された同位体標識の本発明化合物を含む。本発明の化合物に結合可能な同位体の実例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素及び塩素の同位体を含み、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ及び３６Ｃｌ等である。
【0222】
一部の同位体標識の本発明の化合物（例えば、３Ｈと１４Ｃで標識されるもの）は、化合物及び／又は基質組織分布の分析に使用されることができる。トリチウム化（即ち、３Ｈ）と炭素－１４（即ち、１４Ｃ）同位体は、製造の容易さと検出可能性で、特に好ましい。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、１８Ｆ等の陽電子放出同位体は、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）研究で基質の占有率を測定するために使用することができる。本発明の同位体標識化合物は通常、以下の方案及び／又は実施例に開示されるものと同様の手順で、非同位体標識試薬を同位体標識試薬に置き換えることにより製造することができる。
【0223】
本発明の医薬組成物は、本出願の化合物を適切な薬学的に許容される賦形剤と組み合わせることによって製造することができ、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、粉剤、顆粒、軟膏、乳剤、懸濁剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、マイクロスフェア、及びエアロゾル等の固体、半固体、液体又は気体の製剤に製造することができる。
【0224】
本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、或いはその医薬組成物の代表的な投与経路としては、経口、直腸、局所、吸入、非経口、舌下、膣内、鼻腔内、眼内、腹膜内、筋肉内、皮下、静脈内投与を含むが、これらに限定されない。
【0225】
本発明の医薬組成物は、通常の混合法、溶解法、造粒法、乳化法、凍結乾燥法等の当該技術分野で周知の方法により製造することができる。
【0226】
幾つかの実施形態において、医薬組成物は経口剤形である。経口投与の場合、当該医薬組成物は、活性化合物を当該技術分野で周知の薬学的に許容される賦形剤と混合することにより製造することができる。これらの賦形剤により、本発明の化合物を、患者に経口投与するための錠剤、丸剤、トローチ剤、糖衣錠、カプセル剤、液体、ゲル剤、スラリー、懸濁剤等に製造することができる。
【0227】
固体経口組成物は、通常の混合、充填又は打錠の方法によって製造することができる。例えば、上記活性化合物を固体賦形剤と混合し、得られた混合物を任意選択的に粉砕し、必要に応じて他の適切な賦形剤を添加し、続いで当該混合物を顆粒に加工して錠剤又は糖衣錠のコアを得るという方法によって得られる。適切な賦形剤としては、接着剤、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤又は矯味剤等を含むが、これらに限定されない。
【0228】
医薬組成物はまた、適切な単位剤形の滅菌溶液、懸濁剤、又は凍結乾燥製品等の非経口投与にも適用可能である。
【0229】
本明細書に記載の化合物の全ての投与方法において、１日当たりに投与される投与量は、個別又は分割投与の形態で０．００１ｍｇ／ｋｇ～２００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０５ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇ体重である。
【0230】
本発明は下記の略語を用いる。
【0231】
【図面の簡単な説明】
【0232】
【発明を実施するための形態】
【0233】
以下、実施例により本発明を詳しく説明するが、本発明への何らかの不利な制限を意味するものではない。本明細書は既に本発明を詳細に説明し、その具体的な実施例形態も開示されているが、当業者にとっては、本発明の精神と範囲から逸脱することなく、本発明の具体的な実施形態に対して様々な変更を行うことが明らかである。本発明に用いられる全ての試薬は市販されるものであり、更に精製することなく使用することができる。
【0234】
特に断りのない限り、混合溶媒の比率は体積混合比である。
【0235】
特に断りのない限り、％とはｗｔ％を指す。
【0236】
溶離剤又は移動相は、２つ又は２つ以上の溶媒から構成される混合溶離剤又は移動相であってもよく、その比率は各溶媒の体積比であり、例えば、「０～１０％メタノール／ジクロロメタン」は混合溶離剤又は移動相におけるメタノールとジクロロメタンの体積使用量比が０：１００～１０：１００であることを示す。
【0237】
化合物は人工又はＣｈｅｍＤｒａｗ(R)ソフトウェアで命名され、市販化合物はメーカーのカタログ名を用いる。
【0238】
化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）及び／又は質量分析（ＭＳ）によって決定された。ＮＭＲシフトの単位は１０－６（ｐｐｍ）である。ＮＭＲ測定に使用した溶媒は、重水素化ジメチルスルホキシド、重水素化クロロホルム、重水素化メタノール等であり、内部標準はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）であり、「ＩＣ５０」は半数阻害濃度で、最大阻害効果の半分が達成される時の濃度を指し、「ＥＣ５０」は半数最大効果濃度が可能で、最大効果の５０％を引き起こす濃度を指す。
【0239】
実施例１：（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－１０－（４－（（７－アミノ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）フェニル）－７－ヒドロキシ－８ｂ－（２－ヒドロキシアセチル）－６ａ，８ａ－ジメチル－６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－デカヒドロ－１Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソラン－４（２Ｈ）－オン（化合物００１）の合成
【0240】
【化53】
【0241】
合成経路と具体的な合成ステップ：
【0242】
【化54】
【0243】
第１ステップ：４－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－アミン１－２の合成
文献（ＷＯ２０１６１６９５０４Ａ１）に記載の方法に従い、２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－アミン（１．０ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．４８ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示し、水（２０ｍＬ）を添加して希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を乾燥濾過して減圧濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（テトラヒドロフラン／石油エーテル＝１／４）で分離精製し、４－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－アミン１－２（１．０ｇ）を得た。
文献（ＷＯ２０１６１６９５０４Ａ１）に記載の方法に従い、２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－アミン（１．０ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．４８ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示し、水（２０ｍＬ）を添加して希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を乾燥濾過して減圧濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（テトラヒドロフラン／石油エーテル＝１／４）で分離精製し、４－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－アミン１－２（１．０ｇ）を得た。
【0244】
ＬＣ－ＭＳ： Ｒｔ： ０．４４４ ｍｉｎ； ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２１３．９ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
第２ステップ：（４－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）ｔｅｒｔ－ブチルカルバメートの合成
４－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－アミン１－２（１．０ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．４１ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（５７１ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示し、水（２０ｍＬ）を添加して希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、有機相を乾燥濾過して減圧濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（テトラヒドロフラン／石油エーテル＝１／５）で分離精製し、（４－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート１－３（６００ｍｇ、３８．８）を得た。
第２ステップ：（４－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）ｔｅｒｔ－ブチルカルバメートの合成
４－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－アミン１－２（１．０ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．４１ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（５７１ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示し、水（２０ｍＬ）を添加して希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、有機相を乾燥濾過して減圧濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（テトラヒドロフラン／石油エーテル＝１／５）で分離精製し、（４－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート１－３（６００ｍｇ、３８．８）を得た。
【0245】
ＬＣ－ＭＳ： Ｒｔ： １．７５６ ｍｉｎ； ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２５８．１ ［Ｍ－５６＋Ｈ］ ＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ） δ ＝ ７．７１ － ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４４ （ｓ， １Ｈ）， ４．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）。
第３ステップ：（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート１－４の合成
（４－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート１－３（４５０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、ビス（ピナコラート）ジボロン（９０９ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］ジクロロパラジウム（１０５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（４２２ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示し、反応液を濾過濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（テトラヒドロフラン／石油エーテル＝１／６）で分離精製し、化合物１－４（４１０ｍｇ、７９．２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ） δ ＝ ７．７１ － ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４４ （ｓ， １Ｈ）， ４．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）。
第３ステップ：（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート１－４の合成
（４－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート１－３（４５０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、ビス（ピナコラート）ジボロン（９０９ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］ジクロロパラジウム（１０５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（４２２ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示し、反応液を濾過濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（テトラヒドロフラン／石油エーテル＝１／６）で分離精製し、化合物１－４（４１０ｍｇ、７９．２％）を得た。
【0246】
ＬＣ－ＭＳ： Ｒｔ： １．９３７ ｍｉｎ； ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３０６．２ ［Ｍ－５６＋Ｈ］ ＋。
第４ステップ：（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－１０－（４－（ブロモメチル）フェニル）－７－ヒドロキシ－８ｂ－（２－ヒドロキシアセチル）－６ａ，８ａ－ジメチル－６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－デカヒドロ－１Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソラン－４（２Ｈ）－オン１－５の合成
反応物である１６α－ヒドロキシプレドニゾロンＦ１（１ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）及び無水硫酸マグネシウム（１．２２ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、２５℃で１時間撹拌し、更に４－（ブロモメチル）ベンズアルデヒド（５２９ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解して反応液に添加し、０℃まで冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸（１．８８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を滴下し、２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示し、反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、有機相を乾燥濾過して減圧濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（テトラヒドロフラン／石油エーテル＝１／２）で分離精製し、得られた粗生成物をＳＦＣ［カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ（２５０ｍｍ＊５０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：Ａ：０．１％アンモニアメタノール溶液；Ｂ：ＣＯ２、５０％］で分離精製し、中間体１－５（１．２ｇ、８０．９％）を得た。
第４ステップ：（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－１０－（４－（ブロモメチル）フェニル）－７－ヒドロキシ－８ｂ－（２－ヒドロキシアセチル）－６ａ，８ａ－ジメチル－６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－デカヒドロ－１Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソラン－４（２Ｈ）－オン１－５の合成
反応物である１６α－ヒドロキシプレドニゾロンＦ１（１ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）及び無水硫酸マグネシウム（１．２２ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、２５℃で１時間撹拌し、更に４－（ブロモメチル）ベンズアルデヒド（５２９ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解して反応液に添加し、０℃まで冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸（１．８８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を滴下し、２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示し、反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、有機相を乾燥濾過して減圧濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（テトラヒドロフラン／石油エーテル＝１／２）で分離精製し、得られた粗生成物をＳＦＣ［カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ（２５０ｍｍ＊５０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：Ａ：０．１％アンモニアメタノール溶液；Ｂ：ＣＯ２、５０％］で分離精製し、中間体１－５（１．２ｇ、８０．９％）を得た。
【0247】
ＬＣ－ＭＳ： Ｒｔ： １．５５１ ｍｉｎ； ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５５７．１ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ７．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９３ （ｓ， １Ｈ）， ５．７５ （ｓ， １Ｈ）， ５．４５ （ｓ， １Ｈ）， ５．１６ － ５．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５３ （ ｄ， Ｊ ＝ １９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ ｓ， １Ｈ）， ４．１９ （ ｄ， Ｊ ＝ １９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６１ － ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１－２．２５ （ ｍ， １Ｈ）， ２．１７ － ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．６１ （ｍ， ５Ｈ）， １．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．１０ － ０．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８７ （ｓ， ３Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ７．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９３ （ｓ， １Ｈ）， ５．７５ （ｓ， １Ｈ）， ５．４５ （ｓ， １Ｈ）， ５．１６ － ５．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５３ （ ｄ， Ｊ ＝ １９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ ｓ， １Ｈ）， ４．１９ （ ｄ， Ｊ ＝ １９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６１ － ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１－２．２５ （ ｍ， １Ｈ）， ２．１７ － ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．６１ （ｍ， ５Ｈ）， １．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．１０ － ０．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８７ （ｓ， ３Ｈ）。
【0248】
中間体１－５の絶対配置は２次元核磁気によって検証された（図１を参照）。
第５ステップ：ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－（（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－７－ヒドロキシ－８ｂ－（２－ヒドロキシアセチル）－６ａ，８ａ－ジメチル－４－オキシ－２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－ドデカヒドロ－１Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソラン－１０－イル）ベンジル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）カルバメート１－６の合成
化合物１－５（３００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）及び水（０．６ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）カルバメート（１９４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（７８．８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２２３ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示し、反応液を濾過濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（テトラヒドロフラン／石油エーテル＝１／１）で分離精製し、化合物１－６（３００ｍｇ、５４．８％）を得た。
第５ステップ：ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－（（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－７－ヒドロキシ－８ｂ－（２－ヒドロキシアセチル）－６ａ，８ａ－ジメチル－４－オキシ－２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－ドデカヒドロ－１Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソラン－１０－イル）ベンジル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）カルバメート１－６の合成
化合物１－５（３００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）及び水（０．６ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）カルバメート（１９４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（７８．８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２２３ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示し、反応液を濾過濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（テトラヒドロフラン／石油エーテル＝１／１）で分離精製し、化合物１－６（３００ｍｇ、５４．８％）を得た。
【0249】
ＬＣ－ＭＳ： Ｒｔ： ０．５８４ ｍｉｎ； ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ７１２．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
第６ステップ：（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－１０－（４－（（７－アミノ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）フェニル）－７－ヒドロキシ－８ｂ－（２－ヒドロキシアセチル）－６ａ，８ａ－ジメチル－６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－デカヒドロ－１Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソラン－４（２Ｈ）－オン００１の合成
１－６（２８０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加し、２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示し、反応液を濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ３０＊３０ｍｍ＊１０μｍ；ＹＭＣ ＡＱ１００＊３０＊１０μｍ；移動相：Ａ：水（ＨＣｌ）；Ｂ：ＡＣＮ、Ｂ％、３０％～６０％、１５ｍｉｎ］で分離精製し、化合物００１（１０ｍｇ、１９．０％）を得た。
第６ステップ：（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－１０－（４－（（７－アミノ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）フェニル）－７－ヒドロキシ－８ｂ－（２－ヒドロキシアセチル）－６ａ，８ａ－ジメチル－６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－デカヒドロ－１Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソラン－４（２Ｈ）－オン００１の合成
１－６（２８０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加し、２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示し、反応液を濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ３０＊３０ｍｍ＊１０μｍ；ＹＭＣ ＡＱ１００＊３０＊１０μｍ；移動相：Ａ：水（ＨＣｌ）；Ｂ：ＡＣＮ、Ｂ％、３０％～６０％、１５ｍｉｎ］で分離精製し、化合物００１（１０ｍｇ、１９．０％）を得た。
【0250】
ＬＣ－ＭＳ： Ｒｔ： １．５１１ ｍｉｎ； ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６１２．５ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ９．５２ － ８．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９３ （ｓ， １Ｈ）， ５．４１ （ｓ， １Ｈ）， ４．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１６ － ３．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２ － ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ － ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ － １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．５９ （ｍ， ５Ｈ）， １．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．１２ － ０．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８７ （ｓ， ３Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ９．５２ － ８．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９３ （ｓ， １Ｈ）， ５．４１ （ｓ， １Ｈ）， ４．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１６ － ３．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２ － ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ － ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ － １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．５９ （ｍ， ５Ｈ）， １．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．１２ － ０．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８７ （ｓ， ３Ｈ）。
【0251】
実施例２：（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－１０－（４－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）メチル）フェニル）－７－ヒドロキシ－８ｂ－（２－ヒドロキシアセチル）－６ａ，８ａ－ジメチル－６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－デカヒドロ－１Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソラン－４（２Ｈ）－オン（化合物００２）の合成
【0252】
【化55】
【0253】
合成経路と具体的な合成ステップ：
【0254】
【化56】
【0255】
第１ステップ：６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－ぎ酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル２－２の合成
６－（４，４，５－トリメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１．００ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０６ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（８９４ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、２５℃で６時間反応させた。ＬＣＭＳは反応が完了したことを検出した。水（２０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、有機相を乾燥濾過して減圧濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１／５）で分離精製し、２－２（１．０ｇ、６９．５％）を得た。
６－（４，４，５－トリメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１．００ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０６ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（８９４ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、２５℃で６時間反応させた。ＬＣＭＳは反応が完了したことを検出した。水（２０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、有機相を乾燥濾過して減圧濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１／５）で分離精製し、２－２（１．０ｇ、６９．５％）を得た。
【0256】
ＬＣ－ＭＳ： Ｒｔ： １．７９３ ｍｉｎ； ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３４５．３ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．５０ - ８．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．００ － ７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １２Ｈ）。
第２ステップ：６－（４－ホルミルベンジル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－ぎ酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル２－３の合成
２－２（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、４－（ブロモメチル）ベンズアルデヒド（３７６ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６０２ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１０６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、８０℃で１６時間反応させた。ＬＣＭＳは反応が完了したことを検出した。反応液を濾過濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１／５）で分離精製し、２－３（３８０ｍｇ、ｃｒｕｄｅ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．５０ - ８．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．００ － ７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １２Ｈ）。
第２ステップ：６－（４－ホルミルベンジル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－ぎ酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル２－３の合成
２－２（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、４－（ブロモメチル）ベンズアルデヒド（３７６ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６０２ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１０６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、８０℃で１６時間反応させた。ＬＣＭＳは反応が完了したことを検出した。反応液を濾過濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１／５）で分離精製し、２－３（３８０ｍｇ、ｃｒｕｄｅ）を得た。
【0257】
ＬＣ－ＭＳ： Ｒｔ： １．５６３ ｍｉｎ 及び １．５９３； ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３３７．３ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
第３ステップ：（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－１０－（４－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）メチル）フェニル）－７－ヒドロキシ－８ｂ－（２－ヒドロキシアセチル）－６ａ，８ａ－ジメチル－６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－デカヒドロ－１Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソラン－４（２Ｈ）－オンの合成
１６α－ヒドロキシプレドニゾロンＦ１（２３０ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（１．５ｍＬ）に溶解し、無水硫酸マグネシウム（２７９ｍｇ，２．３２ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で１時間撹拌した。２－３（３０８ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（１．５ｍＬ）に溶解して反応系に添加し、０℃まで降温してトリフルオロメタンスルホン酸（４３１ｍｇ，２．８７ｍｍｏｌ）を滴下し、２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを検出した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、有機相を乾燥濾過して減圧濃縮し、粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ［カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ３０＊３０ｍｍ＊１０μｍ；ＹＭＣ ＡＱ１００＊３０＊１０μｍ；移動相：Ａ：水（０．２２５％のギ酸を含む）；Ｂ：ＭｅＣＮ、Ｂ％、１５％～４５％、２０ｍｉｎｓ］により化合物００２（３５．８ｍｇ、９．７５％）を得た。
第３ステップ：（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－１０－（４－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）メチル）フェニル）－７－ヒドロキシ－８ｂ－（２－ヒドロキシアセチル）－６ａ，８ａ－ジメチル－６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－デカヒドロ－１Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソラン－４（２Ｈ）－オンの合成
１６α－ヒドロキシプレドニゾロンＦ１（２３０ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（１．５ｍＬ）に溶解し、無水硫酸マグネシウム（２７９ｍｇ，２．３２ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で１時間撹拌した。２－３（３０８ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（１．５ｍＬ）に溶解して反応系に添加し、０℃まで降温してトリフルオロメタンスルホン酸（４３１ｍｇ，２．８７ｍｍｏｌ）を滴下し、２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを検出した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、有機相を乾燥濾過して減圧濃縮し、粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ［カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ３０＊３０ｍｍ＊１０μｍ；ＹＭＣ ＡＱ１００＊３０＊１０μｍ；移動相：Ａ：水（０．２２５％のギ酸を含む）；Ｂ：ＭｅＣＮ、Ｂ％、１５％～４５％、２０ｍｉｎｓ］により化合物００２（３５．８ｍｇ、９．７５％）を得た。
【0258】
ＬＣ－ＭＳ： Ｒｔ： １．３９０ ｍｉｎ； ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９５．５ ［Ｍ＋Ｈ］；Ｃｈｉｒａｌ（キラル）－ＨＰＬＣ：Ｒｔ：２．２１１ｍｉｎ、キラル純度＝９７．５６％；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．３９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ － ７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９３ （ｓ， １Ｈ）， ５．４０ （ｓ， １Ｈ）， ５．０８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｓ， １Ｈ）， ４．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， １Ｈ）， ２．１５ － １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ － １．６０ （ｍ， ５Ｈ）， １．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．１０ － ０．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８６ （ｓ， ３Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．３９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ － ７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９３ （ｓ， １Ｈ）， ５．４０ （ｓ， １Ｈ）， ５．０８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｓ， １Ｈ）， ４．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， １Ｈ）， ２．１５ － １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ － １．６０ （ｍ， ５Ｈ）， １．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．１０ － ０．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８６ （ｓ， ３Ｈ）。
【0259】
実施例３：（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－１０－（４－（（１Ｈ－インドール－６－イル）メチル）フェニル）－７－ヒドロキシ－８ｂ－（２－ヒドロキシアセチル）－６ａ，８ａ－ジメチル－６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－デカヒドロ－１Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソラン－４（２Ｈ）－オン（化合物００３）の合成
【0260】
【化57】
【0261】
合成経路と具体的な合成ステップ：
【0262】
【化58】
【0263】
化合物１－５（５００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に溶解し、６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール３－１（２６２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（６６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３７２ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、有機相を乾燥濾過して減圧濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（テトラヒドロフラン／石油エーテル＝１／１）で分離精製し、得られた粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ［カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ３０＊３０ｍｍ＊１０μｍ＋ＹＭＣ ＡＱ１００＊３０＊１０μｍ；移動相：Ａ：水（０．２２５％ＦＡ）；Ｂ：ＭｅＣＮ、Ｂ％、５０％～８０％、２０ｍｉｎ］で分離精製し、化合物００３（６０ｍｇ、１１．２％）を得た。
【0264】
ＬＣ－ＭＳ： Ｒｔ： ２．０９８ ｍｉｎ； ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９４．３ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋； Ｃｈｉｒａｌ－ＨＰＬＣ：Ｒｔ：１．２０４ｍｉｎ、キラル純度＝１００％；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ １０．９２ （ ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．３， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３４ （ ｓ， １Ｈ）， ６．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９３ （ｓ， １Ｈ）， ５．４０ （ｓ， １Ｈ）， ５．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．３， １９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ ｓ， １Ｈ）， ４．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， １９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５９ － ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ － ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ － ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．５４ （ｍ， ５Ｈ）， １．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．１１ － ０．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８６ （ｓ， ３Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ １０．９２ （ ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．３， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３４ （ ｓ， １Ｈ）， ６．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９３ （ｓ， １Ｈ）， ５．４０ （ｓ， １Ｈ）， ５．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．３， １９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ ｓ， １Ｈ）， ４．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， １９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５９ － ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ － ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ － ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．５４ （ｍ， ５Ｈ）， １．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．１１ － ０．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８６ （ｓ， ３Ｈ）。
【0265】
実施例４：（６ａＲ、６ｂＳ、７Ｓ、８ａＳ、８ｂＳ、１０Ｒ、１１ａＲ、１２ａＳ、１２ｂＳ）－７－ヒドロキシ－８ｂ－（２－ヒドロキシアセチル）－１０－（４－（インドリン－６－イルメチル）フェニル）－６ａ，８ａ－ジメチル－６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－デカヒドロ－１Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソラン－４（２Ｈ）－オン（化合物００４）の合成
【0266】
【化59】
【0267】
合成経路と具体的な合成ステップ：
【0268】
【化60】
【0269】
第１ステップ：６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン４－２の合成
６－ブロモインドリン（１．０ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．５６ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（３６９ｍｇ、５０４μｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１．４９ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下、８０℃で１２時間反応させた。ＬＣＭＳは反応が完了したことを検出した。反応液を濾過濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（テトラヒドロフラン／石油エーテル＝１／３）で分離精製し、６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン４－２（１．２ｇ、９６．９％）を得た。
６－ブロモインドリン（１．０ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．５６ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（３６９ｍｇ、５０４μｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１．４９ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下、８０℃で１２時間反応させた。ＬＣＭＳは反応が完了したことを検出した。反応液を濾過濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（テトラヒドロフラン／石油エーテル＝１／３）で分離精製し、６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン４－２（１．２ｇ、９６．９％）を得た。
【0270】
ＬＣ－ＭＳ： Ｒｔ： １．５０９ ｍｉｎ； ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２４６．３ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
第２ステップ：６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン－１－ぎ酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル４－３の合成
４－２（５００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（８９１ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５２８ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（４９．８ｍｇ、４０８μｍｏｌ）を添加し、２５℃で６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。ジクロロメタンを添加して希釈し（５０ｍＬ）、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、有機相を乾燥濾過して減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（テトラヒドロフラン／石油エーテル＝１／５）で分離精製し、４－３（２６０ｍｇ、３６．９％）を得た。
第２ステップ：６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン－１－ぎ酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル４－３の合成
４－２（５００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（８９１ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５２８ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（４９．８ｍｇ、４０８μｍｏｌ）を添加し、２５℃で６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。ジクロロメタンを添加して希釈し（５０ｍＬ）、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、有機相を乾燥濾過して減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（テトラヒドロフラン／石油エーテル＝１／５）で分離精製し、４－３（２６０ｍｇ、３６．９％）を得た。
【0271】
ＬＣ－ＭＳ： Ｒｔ： ２．３４０ ｍｉｎ； ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２９０．３ ［Ｍ－５６＋Ｈ］。
第３ステップ：６－（４－ホルミルベンジル）インドリン－１－ぎ酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル４－４の合成
６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン－１－ぎ酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（２６０ｍｇ、７５３μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、４－（ブロモメチル）ベンズアルデヒド（２９９ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１６５ｍｇ、２２６μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５２０ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下、８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応液を濾過濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（テトラヒドロフラン／石油エーテル＝１／５）で分離精製し、４－４（１９０ｍｇ、７４．８％）を得た。
第３ステップ：６－（４－ホルミルベンジル）インドリン－１－ぎ酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル４－４の合成
６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン－１－ぎ酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（２６０ｍｇ、７５３μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、４－（ブロモメチル）ベンズアルデヒド（２９９ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１６５ｍｇ、２２６μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５２０ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下、８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応液を濾過濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（テトラヒドロフラン／石油エーテル＝１／５）で分離精製し、４－４（１９０ｍｇ、７４．８％）を得た。
【0272】
ＬＣ－ＭＳ： Ｒｔ： １．８１０ ｍｉｎ； ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２８２．２ ［Ｍ－５６＋Ｈ］ ＋。
第４ステップ：（６ａＲ、６ｂＳ、７Ｓ、８ａＳ、８ｂＳ、１０Ｒ、１１ａＲ、１２ａＳ、１２ｂＳ）－７－ヒドロキシ－８ｂ－（２－ヒドロキシアセチル）－１０－（４－（インドリン－６－イルメチル）フェニル）－６ａ，８ａ－ジメチル－６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－デカヒドロ－１Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソラン－４（２Ｈ）－オン００４の合成
１６α－ヒドロキシプレドニゾロンＦ１（１６５ｍｇ、４３８μｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解し、無水硫酸マグネシウム（２５８ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で１時間撹拌し、６－（４－ホルミルベンジル）インドリン－１－ぎ酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１７８ｍｇ、５２６μｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶解して反応液を添加し、０℃まで降温してトリフルオロメタンスルホン酸（３２２ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を滴下し、２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、有機相を乾燥濾過して減圧濃縮し、粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ［カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ３０＊３０ｍｍ＊１０μｍ＋ＹＭＣ ＡＱ１００＊３０＊１０μｍ；移動相：Ａ：水（０．２２５％ＦＡ）；Ｂ：ＭｅＣＮ、Ｂ％、１８％～４８％、２０ｍｉｎ］で分離精製し、化合物００４（４２．９ｍｇ、６．４５％）を得た。
第４ステップ：（６ａＲ、６ｂＳ、７Ｓ、８ａＳ、８ｂＳ、１０Ｒ、１１ａＲ、１２ａＳ、１２ｂＳ）－７－ヒドロキシ－８ｂ－（２－ヒドロキシアセチル）－１０－（４－（インドリン－６－イルメチル）フェニル）－６ａ，８ａ－ジメチル－６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－デカヒドロ－１Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソラン－４（２Ｈ）－オン００４の合成
１６α－ヒドロキシプレドニゾロンＦ１（１６５ｍｇ、４３８μｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解し、無水硫酸マグネシウム（２５８ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で１時間撹拌し、６－（４－ホルミルベンジル）インドリン－１－ぎ酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１７８ｍｇ、５２６μｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶解して反応液を添加し、０℃まで降温してトリフルオロメタンスルホン酸（３２２ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を滴下し、２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、有機相を乾燥濾過して減圧濃縮し、粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ［カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ３０＊３０ｍｍ＊１０μｍ＋ＹＭＣ ＡＱ１００＊３０＊１０μｍ；移動相：Ａ：水（０．２２５％ＦＡ）；Ｂ：ＭｅＣＮ、Ｂ％、１８％～４８％、２０ｍｉｎ］で分離精製し、化合物００４（４２．９ｍｇ、６．４５％）を得た。
【0273】
ＬＣ－ＭＳ： Ｒｔ： １．５３２ ｍｉｎ； ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９６．３ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋； Ｃｈｉｒａｌ－ＨＰＬＣ：Ｒｔ：２．５０２ｍｉｎ、キラル純度＝１００％；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ７．３７ － ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２８ （ｓ， １Ｈ）， ６．１８ － ６．１３ （ｍ， １Ｈ）， ５．９５ － ５．９１ （ｍ， １Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１２ － ５．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ － ４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．５４ － ４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２ － ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１ － ４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３８ － ３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４ － ２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５－２．４７ （ｍ １Ｈ）， ２．３４ － ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ － ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ － １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．５９ （ｍ， ５Ｈ）， １．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．１２ － ０．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８９ － ０．８２ （ｍ， ３Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ７．３７ － ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２８ （ｓ， １Ｈ）， ６．１８ － ６．１３ （ｍ， １Ｈ）， ５．９５ － ５．９１ （ｍ， １Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１２ － ５．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ － ４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．５４ － ４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２ － ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１ － ４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３８ － ３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４ － ２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５－２．４７ （ｍ １Ｈ）， ２．３４ － ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ － ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ － １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．５９ （ｍ， ５Ｈ）， １．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．１２ － ０．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８９ － ０．８２ （ｍ， ３Ｈ）。
【0274】
実施例５：（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－１０－（４－（（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）メチル）フェニル）－７－ヒドロキシ－８ｂ－（２－ヒドロキシアセチル）－６ａ，８ａ－ジメチル－１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－デカヒドロ－１Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソラン－４（２Ｈ）－オン（化合物００５）の合成
【0275】
【化61】
【0276】
合成経路と具体的な合成ステップ：
【0277】
【化62】
【0278】
第１ステップ：７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン５－２の合成
７－ブロモ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１．００ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）５－１をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．３０ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．３８ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（３４１ｍｇ、４６７μｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下、８０℃で１６時間反応させた。ＬＣＭＳは反応が完了したことを検出した。反応液を濾過濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１／５）で精製し、７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン５－２（９５０ｍｇ、７７．９％）を得た。
７－ブロモ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１．００ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）５－１をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．３０ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．３８ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（３４１ｍｇ、４６７μｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下、８０℃で１６時間反応させた。ＬＣＭＳは反応が完了したことを検出した。反応液を濾過濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１／５）で精製し、７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン５－２（９５０ｍｇ、７７．９％）を得た。
【0279】
ＬＣ－ＭＳ： Ｒｔ： １．４５４ｍｉｎ； ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２６２．３ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
第２ステップ：４－（（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）メチル）ベンゼン（メチル）アルデヒド５－３の合成
５－２（９００ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、４－（ブロモメチル）ベンズアルデヒド（１．０３ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．４３ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（２５２ｍｇ、３４５μｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下、８０℃で１６時間反応させた。ＬＣＭＳは反応が完了したことを検出した。反応液を濾過濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１／３）で精製し、４－（（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）メチル）ベンズアルデヒド５－３（３９７ｍｇ）を得た。
第２ステップ：４－（（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）メチル）ベンゼン（メチル）アルデヒド５－３の合成
５－２（９００ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、４－（ブロモメチル）ベンズアルデヒド（１．０３ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．４３ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（２５２ｍｇ、３４５μｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下、８０℃で１６時間反応させた。ＬＣＭＳは反応が完了したことを検出した。反応液を濾過濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１／３）で精製し、４－（（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）メチル）ベンズアルデヒド５－３（３９７ｍｇ）を得た。
【0280】
ＬＣ－ＭＳ： Ｒｔ： １．２０２ ｍｉｎ； ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２５４．１ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
第３ステップ：（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－１０－（４－（（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）メチル）フェニル）－７－ヒドロキシ－８ｂ－（２－ヒドロキシアセチル）－６ａ，８ａ－ジメチル－１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－デカヒドロ－１Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソラン－４（２Ｈ）－オン（化合物００５）の合成
１６α－ヒドロキシプレドニゾロンＦ１（３５０ｍｇ、９２９μｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解し、硫酸マグネシウム（４２５ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で１時間撹拌した後、４－（（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）メチル）ベンズアルデヒド（２３５ｍｇ，９２９μｍｏｌ）５－３をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解して反応系に添加し、０℃まで降温してトリフルオロメタンスルホン酸（６５５ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を滴下し、２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを検出した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、有機相を乾燥濾過して減圧濃縮し、粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ［カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×１０μｍ；移動相：Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）；Ｂ：ＭｅＣＮ、Ｂ％、４０％～７０％、１０ｍｉｎ］で分離精製し、化合物００５（２０ｍｇ、２１．１％）を得た。
第３ステップ：（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－１０－（４－（（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）メチル）フェニル）－７－ヒドロキシ－８ｂ－（２－ヒドロキシアセチル）－６ａ，８ａ－ジメチル－１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－デカヒドロ－１Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソラン－４（２Ｈ）－オン（化合物００５）の合成
１６α－ヒドロキシプレドニゾロンＦ１（３５０ｍｇ、９２９μｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解し、硫酸マグネシウム（４２５ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で１時間撹拌した後、４－（（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）メチル）ベンズアルデヒド（２３５ｍｇ，９２９μｍｏｌ）５－３をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解して反応系に添加し、０℃まで降温してトリフルオロメタンスルホン酸（６５５ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を滴下し、２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを検出した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、有機相を乾燥濾過して減圧濃縮し、粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ［カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×１０μｍ；移動相：Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）；Ｂ：ＭｅＣＮ、Ｂ％、４０％～７０％、１０ｍｉｎ］で分離精製し、化合物００５（２０ｍｇ、２１．１％）を得た。
【0281】
ＬＣ－ＭＳ： Ｒｔ： １．８７４ ｍｉｎ； ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：６１２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ７．４１ － ７．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５６ － ６．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．１， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９３ （ｓ， １Ｈ）， ５．５２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．３９ （ｓ， １Ｈ）， ５．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ６．３， １９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．１７ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， １９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ － ４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２９－３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．３７ － ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ － １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ － １．５６ （ｍ， ５Ｈ）， １．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．１４ － ０．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８６ （ｓ， ３Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ７．４１ － ７．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５６ － ６．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．１， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９３ （ｓ， １Ｈ）， ５．５２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．３９ （ｓ， １Ｈ）， ５．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ６．３， １９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．１７ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， １９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ － ４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２９－３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．３７ － ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ － １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ － １．５６ （ｍ， ５Ｈ）， １．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．１４ － ０．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８６ （ｓ， ３Ｈ）。
【0282】
実施例６：（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－１０－（４－（（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）メチル）フェニル）－２，６ｂ－ジフルオロ－７－ヒドロキシ－８ｂ－（２－ヒドロキシアセチル）－６ａ，８ａ－ジメチル－６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－デカヒドロ－１Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソラン－４（２Ｈ）－オン（化合物００６）の合成
【0283】
【化63】
【0284】
合成経路と具体的な合成ステップ：
【0285】
【化64】
【0286】
第１ステップ：（６Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｓ）－６，９－ジフルオロ－１１，１６，１７－トリヒドロキシ－１７－（２－ヒドロキシアセチル）－１０，１３－ジメチル－６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－３Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オン６－２の合成
化合物（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－２，６ｂ－ジフルオロ－７－ヒドロキシ－８ｂ－（２－ヒドロキシアセチル）－６ａ，８ａ，１０，１０－テトラメチル－６ａ、６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－デカヒドロ－１Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソラン－４（２Ｈ）－オン６－１（１．０ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を３０％フルオロホウ酸水溶液（２０ｍＬ）に溶解し、室温で４８時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを検出した。４０ｍＬの水を添加して５分間撹拌し、濾過して得られた残渣を水（１０ｍＬ×３）及びエタノール（１０ｍＬ×３）で順次洗浄し、粗生成物（６Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｓ）－６，９－ジフルオロ－１１，１６，１７－トリヒドロキシ－１７－（２－ヒドロキシアセチル）－１０，１３－ジメチル－６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－３Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オン６－２（０．７ｇ）を得た。
化合物（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－２，６ｂ－ジフルオロ－７－ヒドロキシ－８ｂ－（２－ヒドロキシアセチル）－６ａ，８ａ，１０，１０－テトラメチル－６ａ、６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－デカヒドロ－１Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソラン－４（２Ｈ）－オン６－１（１．０ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を３０％フルオロホウ酸水溶液（２０ｍＬ）に溶解し、室温で４８時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを検出した。４０ｍＬの水を添加して５分間撹拌し、濾過して得られた残渣を水（１０ｍＬ×３）及びエタノール（１０ｍＬ×３）で順次洗浄し、粗生成物（６Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｓ）－６，９－ジフルオロ－１１，１６，１７－トリヒドロキシ－１７－（２－ヒドロキシアセチル）－１０，１３－ジメチル－６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－３Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オン６－２（０．７ｇ）を得た。
【0287】
ＬＣ－ＭＳ： Ｒｔ： ０．４２６ ｍｉｎ； ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４１３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
第２ステップ：（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－１０－（４－（（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）メチル）フェニル）－２，６ｂ－ジフルオロ－７－ヒドロキシ－８ｂ－（２－ヒドロキシアセチル）－６ａ，８ａ－ジメチル－６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－デカヒドロ－１Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソラン－４（２Ｈ）－オン００６の合成
６－２（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（１．５ｍＬ）に溶解し、硫酸マグネシウム（１６６ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で１時間撹拌した後、４－（（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）メチル）ベンズアルデヒド（１３８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（１．５ｍＬ）に溶解して反応系に添加し、０℃まで降温してトリフルオロメタンスルホン酸（２５７ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を滴下し、２５℃で２時間反応させた。ＬＣＭＳは反応が完了したことを検出した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、有機相を乾燥濾過して減圧濃縮し、粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ［カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：Ａ：水（０．２２５％ＦＡ）；Ｂ：ＭｅＣＮ、Ｂ％：４０％～７０％、８ｍｉｎ］で分離精製し、化合物００６（８２．７ｍｇ、３４．６％）を得た。
第２ステップ：（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－１０－（４－（（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）メチル）フェニル）－２，６ｂ－ジフルオロ－７－ヒドロキシ－８ｂ－（２－ヒドロキシアセチル）－６ａ，８ａ－ジメチル－６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－デカヒドロ－１Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソラン－４（２Ｈ）－オン００６の合成
６－２（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（１．５ｍＬ）に溶解し、硫酸マグネシウム（１６６ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で１時間撹拌した後、４－（（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）メチル）ベンズアルデヒド（１３８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（１．５ｍＬ）に溶解して反応系に添加し、０℃まで降温してトリフルオロメタンスルホン酸（２５７ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を滴下し、２５℃で２時間反応させた。ＬＣＭＳは反応が完了したことを検出した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、有機相を乾燥濾過して減圧濃縮し、粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ［カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：Ａ：水（０．２２５％ＦＡ）；Ｂ：ＭｅＣＮ、Ｂ％：４０％～７０％、８ｍｉｎ］で分離精製し、化合物００６（８２．７ｍｇ、３４．６％）を得た。
【0288】
ＬＣ－ＭＳ： Ｒｔ： １．５５３ｍｉｎ； ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６４８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋； Ｃｈｉｒａｌ－ＨＰＬＣ：Ｒｔ：３．２４１ｍｉｎ、キラル純度＝１００％；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５３ － ６．４８ （ｍ， １Ｈ）， ６．４７ － ６．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３３ － ６．２７ （ｍ， １Ｈ）， ６．１３ （ｓ， １Ｈ）， ５．７２ － ５．５７ （ｍ， １Ｈ）， ５．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４３ （ｓ， １Ｈ）， ４．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９－４．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０７ － ４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２２ － ３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ － ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８－２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５－１．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ － １．６５ （ｍ， ３Ｈ）， １．５１－１．４９ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８６ （ｓ， ３Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５３ － ６．４８ （ｍ， １Ｈ）， ６．４７ － ６．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３３ － ６．２７ （ｍ， １Ｈ）， ６．１３ （ｓ， １Ｈ）， ５．７２ － ５．５７ （ｍ， １Ｈ）， ５．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４３ （ｓ， １Ｈ）， ４．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９－４．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０７ － ４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２２ － ３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ － ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８－２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５－１．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ － １．６５ （ｍ， ３Ｈ）， １．５１－１．４９ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８６ （ｓ， ３Ｈ）。
【0289】
実施例７：（６ａＲ、６ｂＳ、７Ｓ、８ａＳ、８ｂＳ、１０Ｒ、１１ａＲ、１２ａＳ、１２ｂＳ）－１０－（４－（（４－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）メチル）フェニル）－７－ヒドロキシ－８ｂ－（２－ヒドロキシアセチル）－６ａ，８ａ－ジメチル－６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－デカヒドロ－１Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソラン－４（２Ｈ）－オン（化合物００７）の合成
【0290】
【化65】
【0291】
合成経路と具体的な合成ステップ：
【0292】
【化66】
【0293】
第１ステップ：７－ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－アミン７－２の合成
文献（ＣＮ１１０９０３２５８）に記載の方法に従い、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－アミン（１．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、ＮＢＳ（１．３ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを検出した。反応液を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を乾燥濾過して減圧濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（テトラヒドロフラン／石油エーテル＝１／２）で分離精製し、７－ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－アミン７－２（１．３ｇ、６４．５％）を得た。
文献（ＣＮ１１０９０３２５８）に記載の方法に従い、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－アミン（１．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、ＮＢＳ（１．３ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを検出した。反応液を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を乾燥濾過して減圧濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（テトラヒドロフラン／石油エーテル＝１／２）で分離精製し、７－ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－アミン７－２（１．３ｇ、６４．５％）を得た。
【0294】
ＬＣ－ＭＳ： Ｒｔ： １．１８１ ｍｉｎ； ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２１４．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８６ （ｓ， ２Ｈ）。
第２ステップ：７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－アミン７－３の合成
７－ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－アミン７－２（１．３ｇ、６．１ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（３．１ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（２６ｍＬ）に溶解し、酢酸カリウム（１．８ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（４４７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、窒素保護下、８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを検出した。反応液を濾過濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（テトラヒドロフラン／石油エーテル＝１／２）で精製し、７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－アミン７－３（１．４ｇ、６４．３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８６ （ｓ， ２Ｈ）。
第２ステップ：７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－アミン７－３の合成
７－ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－アミン７－２（１．３ｇ、６．１ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（３．１ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（２６ｍＬ）に溶解し、酢酸カリウム（１．８ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（４４７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、窒素保護下、８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを検出した。反応液を濾過濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（テトラヒドロフラン／石油エーテル＝１／２）で精製し、７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－アミン７－３（１．４ｇ、６４．３％）を得た。
【0295】
ＬＣ－ＭＳ： Ｒｔ： １．３６８ ｍｉｎ； ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２６１．２ ［Ｍ＋Ｈ］。
第３ステップ：（６ａＲ、６ｂＳ、７Ｓ、８ａＳ、８ｂＳ、１０Ｒ、１１ａＲ、１２ａＳ、１２ｂＳ）－１０－（４－（（４－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）メチル）フェニル）－７－ヒドロキシ－８ｂ－（２－ヒドロキシアセチル）－６ａ，８ａ－ジメチル－６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－デカヒドロ－１Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソラン－４（２Ｈ）－オン（化合物００７）の合成
化合物７－３（１１２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び化合物１－５（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１４９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１２４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを検出した。反応液を濾過し、残渣をカラムクロマトグラフィー（テトラヒドロフラン／石油エーテル＝１／２）で分離精製し、得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３μｍ；移動相：Ａ：水（ＮＨ４ＨＣＯ３）；Ｂ：アセトニトリル、Ｂ％、３４％～５８％、１０ｍｉｎ］で分離精製し、化合物００７（３７．７ｍｇ、２０．５２％）を得た。
第３ステップ：（６ａＲ、６ｂＳ、７Ｓ、８ａＳ、８ｂＳ、１０Ｒ、１１ａＲ、１２ａＳ、１２ｂＳ）－１０－（４－（（４－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）メチル）フェニル）－７－ヒドロキシ－８ｂ－（２－ヒドロキシアセチル）－６ａ，８ａ－ジメチル－６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－デカヒドロ－１Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソラン－４（２Ｈ）－オン（化合物００７）の合成
化合物７－３（１１２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び化合物１－５（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１４９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１２４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを検出した。反応液を濾過し、残渣をカラムクロマトグラフィー（テトラヒドロフラン／石油エーテル＝１／２）で分離精製し、得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３μｍ；移動相：Ａ：水（ＮＨ４ＨＣＯ３）；Ｂ：アセトニトリル、Ｂ％、３４％～５８％、１０ｍｉｎ］で分離精製し、化合物００７（３７．７ｍｇ、２０．５２％）を得た。
【0296】
ＬＣ－ＭＳ： Ｒｔ： １．８３２ ｍｉｎ； ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６１１．５ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９４ （ｓ， １Ｈ）， ５．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３９ （ｓ， １Ｈ）， ５．０８ （ｓ， １Ｈ）， ４．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．０， １９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｓ， １Ｈ）， ４．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６１ － ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ － ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ － １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ － １．５９ （ｍ， ５Ｈ）， １．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．１３ － １．００ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８６ （ｓ， ３Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９４ （ｓ， １Ｈ）， ５．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３９ （ｓ， １Ｈ）， ５．０８ （ｓ， １Ｈ）， ４．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．０， １９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｓ， １Ｈ）， ４．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６１ － ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ － ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ － １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ － １．５９ （ｍ， ５Ｈ）， １．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．１３ － １．００ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８６ （ｓ， ３Ｈ）。
【0297】
実施例８：（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－１０－（４－（（７－アミノベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－４－イル）メチル）フェニル）－７－ヒドロキシ－８ｂ－（２－ヒドロキシアセチル）－６ａ，８ａ－ジメチル－６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－デカヒドロ－１Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソラン－４（２Ｈ）－オン（化合物００８）の合成
【0298】
【化67】
【0299】
合成経路と具体的な合成ステップ：
【0300】
【化68】
【0301】
第１ステップ：７－ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－４－アミン８－２の合成
出発物質のベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－４－アミン８－１（２．００ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解し、Ｎ－ブロモスクシンイミド（２．５０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを検出した。反応液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ＊２）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、有機相を乾燥濾過して濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／テトラヒドロフラン＝２／１）で精製し、７－ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－４－アミン８－２（１．３０ｇ、９４．８％）を得た。
出発物質のベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－４－アミン８－１（２．００ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解し、Ｎ－ブロモスクシンイミド（２．５０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを検出した。反応液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ＊２）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、有機相を乾燥濾過して濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／テトラヒドロフラン＝２／１）で精製し、７－ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－４－アミン８－２（１．３０ｇ、９４．８％）を得た。
【0302】
ＬＣ－ＭＳ： Ｒｔ： １．３１１ ｍｉｎ； ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２１８．１ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
第２ステップ：ｔｅｒｔ－ブチル（７－ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－４－イル）カルバメート８－３の合成
７－ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－４－アミン８－２（１．００ｇ、４．６ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３．０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）を添加し、１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを検出した。反応液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝６／１）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（７－ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－４－イル）カルバメート８－３（８２０ｍｇ、４３．５％）を得た。
第２ステップ：ｔｅｒｔ－ブチル（７－ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－４－イル）カルバメート８－３の合成
７－ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－４－アミン８－２（１．００ｇ、４．６ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３．０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）を添加し、１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを検出した。反応液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝６／１）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（７－ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－４－イル）カルバメート８－３（８２０ｍｇ、４３．５％）を得た。
【0303】
ＬＣ－ＭＳ： Ｒｔ： １．７０７ ｍｉｎ； ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２６２．１ ［Ｍ＋Ｈ－５６］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ － ６．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１０ （ｓ， ２Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）。
第３ステップ：ｔｅｒｔ－ブチル（７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－４－イル）カルバメート８－４の合成
ｔｅｒｔ－ブチル（７－ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－４－イル）カルバメート８－３（８２０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（１．３０ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）に溶解し、酢酸カリウム（７６４ｍｇ、７．８０ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１９０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを検出した。反応液を濾過濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／テトラヒドロフラン＝６／１）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－４－イル）カルバメート８－４（１．００ｇ、８３．８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ － ６．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１０ （ｓ， ２Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）。
第３ステップ：ｔｅｒｔ－ブチル（７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－４－イル）カルバメート８－４の合成
ｔｅｒｔ－ブチル（７－ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－４－イル）カルバメート８－３（８２０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（１．３０ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）に溶解し、酢酸カリウム（７６４ｍｇ、７．８０ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１９０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを検出した。反応液を濾過濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／テトラヒドロフラン＝６／１）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－４－イル）カルバメート８－４（１．００ｇ、８３．８％）を得た。
【0304】
ＬＣ－ＭＳ： Ｒｔ： １．７８２ ｍｉｎ； ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３０８．３ ［Ｍ＋Ｈ－５６］＋。
第４ステップ：ｔｅｒｔ－ブチル（７－（４－（（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－７－ヒドロキシ－８ｂ－（２－ヒドロキシアセチル）－６ａ，８ａ－ジメチル－４－オキシ－２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－ドデカヒドロ－１Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソラン－１０－イル）ベンジル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－４－イル）カルバメート８－５の合成
ｔｅｒｔ－ブチル（７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－４－イル）カルバメート８－４（４８９ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及び（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－１０－（４－（ブロモメチル）フェニル）－７－ヒドロキシ－８ｂ－（２－ヒドロキシアセチル）－６ａ，８ａ－ジメチル－６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－デカヒドロ－１Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソラン－４（２Ｈ）－オン１－５（５００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、炭酸カリウム（３７２ｍｇ，２．７０ｍｍｏｌ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（３１１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを検出した。反応液に水を添加して希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥、濾過、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／テトラヒドロフラン＝１／１）で精製し、そして高効率分取液相［カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ Ｃ１８ ５μｍ＊１０＊１５０ｍｍ；移動相：Ａ：０．１％ギ酸水溶液；Ｂ：アセトニトリル、４９％～７９％、１０ｍｉｎ］で分離精製し、中間体ｔｅｒｔ－ブチル（７－（４－（（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－７－ヒドロキシ－８ｂ－（２－ヒドロキシアセチル）－６ａ，８ａ－ジメチル－４－オキシ－２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－ドデカヒドロ－１Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソラン－１０－イル）ベンジル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－４－イル）カルバメート８－５（２０ｍｇ、２．８％）を得た。
第４ステップ：ｔｅｒｔ－ブチル（７－（４－（（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－７－ヒドロキシ－８ｂ－（２－ヒドロキシアセチル）－６ａ，８ａ－ジメチル－４－オキシ－２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－ドデカヒドロ－１Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソラン－１０－イル）ベンジル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－４－イル）カルバメート８－５の合成
ｔｅｒｔ－ブチル（７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－４－イル）カルバメート８－４（４８９ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及び（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－１０－（４－（ブロモメチル）フェニル）－７－ヒドロキシ－８ｂ－（２－ヒドロキシアセチル）－６ａ，８ａ－ジメチル－６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－デカヒドロ－１Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソラン－４（２Ｈ）－オン１－５（５００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、炭酸カリウム（３７２ｍｇ，２．７０ｍｍｏｌ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（３１１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを検出した。反応液に水を添加して希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥、濾過、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／テトラヒドロフラン＝１／１）で精製し、そして高効率分取液相［カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ Ｃ１８ ５μｍ＊１０＊１５０ｍｍ；移動相：Ａ：０．１％ギ酸水溶液；Ｂ：アセトニトリル、４９％～７９％、１０ｍｉｎ］で分離精製し、中間体ｔｅｒｔ－ブチル（７－（４－（（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－７－ヒドロキシ－８ｂ－（２－ヒドロキシアセチル）－６ａ，８ａ－ジメチル－４－オキシ－２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－ドデカヒドロ－１Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソラン－１０－イル）ベンジル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－４－イル）カルバメート８－５（２０ｍｇ、２．８％）を得た。
【0305】
ＬＣ－ＭＳ： Ｒｔ： １．７４２ ｍｉｎ； ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ７１４．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
第５ステップ：（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－１０－（４－（（７－アミノベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－４－イル）メチル）フェニル）－７－ヒドロキシ－８ｂ－（２－ヒドロキシアセチル）－６ａ，８ａ－ジメチル－６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－デカヒドロ－１Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソラン－４（２Ｈ）－オン（化合物００８）の合成
ｔｅｒｔ－ブチル（７－（４－（（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－７－ヒドロキシ－８ｂ－（２－ヒドロキシアセチル）－６ａ，８ａ－ジメチル－４－オキシ－２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－ドデカヒドロ－１Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソラン－１０－イル）ベンジル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－４－イル）カルバメート８－５（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加し、２５℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを検出した。反応液を濃縮し、残渣を高効率分取液相［カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊１０μｍ；移動相：Ａ：０．１％アンモニア溶液；Ｂ：アセトニトリル、Ｂ％、２０％～７０％、３５ｍｉｎ］で分離精製し、（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－１０－（４－（（７－アミノベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－４－イル）メチル）フェニル）－７－ヒドロキシ－８ｂ－（２－ヒドロキシアセチル）－６ａ，８ａ－ジメチル－６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－デカヒドロ－１Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソラン－４（２Ｈ）－オン（化合物００８）（３．１ｍｇ、１７．３％）を得た。
第５ステップ：（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－１０－（４－（（７－アミノベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－４－イル）メチル）フェニル）－７－ヒドロキシ－８ｂ－（２－ヒドロキシアセチル）－６ａ，８ａ－ジメチル－６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－デカヒドロ－１Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソラン－４（２Ｈ）－オン（化合物００８）の合成
ｔｅｒｔ－ブチル（７－（４－（（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－７－ヒドロキシ－８ｂ－（２－ヒドロキシアセチル）－６ａ，８ａ－ジメチル－４－オキシ－２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－ドデカヒドロ－１Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソラン－１０－イル）ベンジル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－４－イル）カルバメート８－５（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加し、２５℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを検出した。反応液を濃縮し、残渣を高効率分取液相［カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊１０μｍ；移動相：Ａ：０．１％アンモニア溶液；Ｂ：アセトニトリル、Ｂ％、２０％～７０％、３５ｍｉｎ］で分離精製し、（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－１０－（４－（（７－アミノベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－４－イル）メチル）フェニル）－７－ヒドロキシ－８ｂ－（２－ヒドロキシアセチル）－６ａ，８ａ－ジメチル－６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－デカヒドロ－１Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソラン－４（２Ｈ）－オン（化合物００８）（３．１ｍｇ、１７．３％）を得た。
【0306】
ＬＣ－ＭＳ： Ｒｔ： １．６８１ ｍｉｎ； ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６１４．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２２ － ６．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９４ （ｓ， １Ｈ）， ５．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．４０ （ｓ， １Ｈ）， ５．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３ － ４．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．３， １９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｓ， １Ｈ）， ４．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， １９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１５ － ２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ － １．６１ （ｍ， ５Ｈ）， １．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．２５ （ｓ， １Ｈ）， １．１３ － １．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８７ （ｓ， ３Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２２ － ６．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９４ （ｓ， １Ｈ）， ５．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．４０ （ｓ， １Ｈ）， ５．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３ － ４．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．３， １９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｓ， １Ｈ）， ４．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， １９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１５ － ２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ － １．６１ （ｍ， ５Ｈ）， １．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．２５ （ｓ， １Ｈ）， １．１３ － １．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８７ （ｓ， ３Ｈ）。
【0307】
実施例９：（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－１０－（４－（（７－アミノ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）フェニル）－７－ヒドロキシ－８ｂ－（２－ヒドロキシアセチル）－６ａ，８ａ－ジメチル－６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－デカヒドロ－１Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソラン－４（２Ｈ）－オン（化合物００９）の合成
【0308】
【化69】
【0309】
合成経路と具体的な合成ステップ：
【0310】
【化70】
【0311】
第１ステップ：ｔｅｒｔ－ブチル（５－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）カルバメート９－２の合成
５－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボン酸９－１（１．００ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）及びｔｅｒｔ－ブタノール（１０ｍＬ）に溶解し、室温で４Åモレキュラーシーブ（２００ｍｇ）及びトリエチルアミン（１．２５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃で３０分間撹拌し、室温まで冷却し、ジフェニルリン酸アジド（１．７０ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を滴下し、１１０℃まで昇温し、１０時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを検出した。反応液を濾過し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥、濾過、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（０～４０％酢酸エチル／石油エーテル）で分離精製し、中間体ｔｅｒｔ－ブチル（５－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）カルバメート９－２（１．０３ｇ、７９．７％）を得た。
５－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボン酸９－１（１．００ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）及びｔｅｒｔ－ブタノール（１０ｍＬ）に溶解し、室温で４Åモレキュラーシーブ（２００ｍｇ）及びトリエチルアミン（１．２５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃で３０分間撹拌し、室温まで冷却し、ジフェニルリン酸アジド（１．７０ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を滴下し、１１０℃まで昇温し、１０時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを検出した。反応液を濾過し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥、濾過、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（０～４０％酢酸エチル／石油エーテル）で分離精製し、中間体ｔｅｒｔ－ブチル（５－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）カルバメート９－２（１．０３ｇ、７９．７％）を得た。
【0312】
ＬＣ－ＭＳ： Ｒｔ： １．０６５ ｍｉｎ； ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２５９．７ ［Ｍ＋Ｈ－５６］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．１３ － ７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．６１ － ４．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４ － ３．１７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ － １．４１ （ｍ， ９Ｈ）。
第２ステップ：ｔｅｒｔ－ブチル（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）カルバメート９－３の合成
ｔｅｒｔ－ブチル（５－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）カルバメート９－２（６００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（５３３ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５６２ｍｇ、５．７３ｍｍｏｌ））、１，１－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン塩化パラジウム（１３９ｍｇ、１９０μｍｏｌ）を無水１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、８０℃で１６時間反応させた。ＬＣＭＳは反応が完了したことを検出した。反応液を濾過濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（０～１０％テトラヒドロフラン／石油エーテル）で分離精製し、中間体ｔｅｒｔ－ブチル（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）カルバメート９－３（９９０ｍｇ、７１．８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．１３ － ７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．６１ － ４．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４ － ３．１７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ － １．４１ （ｍ， ９Ｈ）。
第２ステップ：ｔｅｒｔ－ブチル（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）カルバメート９－３の合成
ｔｅｒｔ－ブチル（５－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）カルバメート９－２（６００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（５３３ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５６２ｍｇ、５．７３ｍｍｏｌ））、１，１－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン塩化パラジウム（１３９ｍｇ、１９０μｍｏｌ）を無水１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、８０℃で１６時間反応させた。ＬＣＭＳは反応が完了したことを検出した。反応液を濾過濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（０～１０％テトラヒドロフラン／石油エーテル）で分離精製し、中間体ｔｅｒｔ－ブチル（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）カルバメート９－３（９９０ｍｇ、７１．８％）を得た。
【0313】
ＬＣ－ＭＳ： Ｒｔ： ４．４１７ ｍｉｎ； ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３０６．２ ［Ｍ＋Ｈ－５６］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ） δ ＝ ８．１７ － ８．２７ （ｍ， １ Ｈ） ７．３８ （ｓ， １ Ｈ） ７．２５ － ７．３１ （ｍ， １ Ｈ） ４．５９ － ４．６６ （ｍ， ２ Ｈ） ３．２０ － ３．２９ （ｍ， ２ Ｈ） １．３３ （ｓ， １２ Ｈ） １．３１ （ｓ， ９ Ｈ）。
第３ステップ：ｔｅｒｔ－ブチル（５－（４－（（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－７－ヒドロキシ－８ｂ－（２－ヒドロキシアセチル）－６ａ，８ａ－ジメチル－４－オキシ－２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－ドデカヒドロ－１Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソラン－１０－イル）ベンジル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）カルバメート９－４の合成
（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－１０－（４－（ブロモメチル）フェニル）－７－ヒドロキシ－８ｂ－（２－ヒドロキシアセチル）－６ａ，８ａ－ジメチル－６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－デカヒドロ－１Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソラン－４（２Ｈ）－オン１－５（３００ｍｇ、５３８μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）カルバメート９－３（３００ｍｇ、８３０μｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（６２．２ｍｇ、５３．８μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１４８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）と水（１ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを検出した。反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥、濾過、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（０～５０％テトラヒドロフラン／石油エーテル）で分離精製し、中間体ｔｅｒｔ－ブチル（５－（４－（（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－７－ヒドロキシ－８ｂ－（２－ヒドロキシアセチル）－６ａ，８ａ－ジメチル－４－オキシ－２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－ドデカヒドロ－１Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソラン－１０－イル）ベンジル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）カルバメート９－４（３００ｍｇ、７８．３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ） δ ＝ ８．１７ － ８．２７ （ｍ， １ Ｈ） ７．３８ （ｓ， １ Ｈ） ７．２５ － ７．３１ （ｍ， １ Ｈ） ４．５９ － ４．６６ （ｍ， ２ Ｈ） ３．２０ － ３．２９ （ｍ， ２ Ｈ） １．３３ （ｓ， １２ Ｈ） １．３１ （ｓ， ９ Ｈ）。
第３ステップ：ｔｅｒｔ－ブチル（５－（４－（（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－７－ヒドロキシ－８ｂ－（２－ヒドロキシアセチル）－６ａ，８ａ－ジメチル－４－オキシ－２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－ドデカヒドロ－１Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソラン－１０－イル）ベンジル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）カルバメート９－４の合成
（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－１０－（４－（ブロモメチル）フェニル）－７－ヒドロキシ－８ｂ－（２－ヒドロキシアセチル）－６ａ，８ａ－ジメチル－６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－デカヒドロ－１Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソラン－４（２Ｈ）－オン１－５（３００ｍｇ、５３８μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）カルバメート９－３（３００ｍｇ、８３０μｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（６２．２ｍｇ、５３．８μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１４８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）と水（１ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを検出した。反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥、濾過、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（０～５０％テトラヒドロフラン／石油エーテル）で分離精製し、中間体ｔｅｒｔ－ブチル（５－（４－（（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－７－ヒドロキシ－８ｂ－（２－ヒドロキシアセチル）－６ａ，８ａ－ジメチル－４－オキシ－２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－ドデカヒドロ－１Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソラン－１０－イル）ベンジル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）カルバメート９－４（３００ｍｇ、７８．３％）を得た。
【0314】
ＬＣ－ＭＳ： Ｒｔ： ２．１５６ ｍｉｎ； ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ７１２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
第４ステップ：（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－１０－（４－（（７－アミノ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）フェニル）－７－ヒドロキシ－８ｂ－（２－ヒドロキシアセチル）－６ａ，８ａ－ジメチル－６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－デカヒドロ－１Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソラン－４（２Ｈ）－オン（化合物００９）の合成
中間体ｔｅｒｔ－ブチル（５－（４－（（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－７－ヒドロキシ－８ｂ－（２－ヒドロキシアセチル）－６ａ，８ａ－ジメチル－４－オキシ－２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－ドデカヒドロ－１Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソラン－１０－イル）ベンジル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）カルバメート９－４（２２０ｍｇ、３０９μｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加し、２５℃で４０分間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを検出した。反応液を窒素で乾燥し、得られた残渣を高効率分取液相［カラム：ＹＭＣ－Ｐａｃｋ ＣＮ １５０＊３０ｍｍ＊５μｍ；移動相：Ａ、０．１％ギ酸水溶液；Ｂ：アセトニトリル、Ｂ％、４０％～６０％、１２ｍｉｎ］で分離精製し、化合物（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－１０－（４－（（７－アミノ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）フェニル）－７－ヒドロキシ－８ｂ－（２－ヒドロキシアセチル）－６ａ，８ａ－ジメチル－６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－デカヒドロ－１Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソラン－４（２Ｈ）－オン００９（２．００ｍｇ、１．０６％）を得た。
第４ステップ：（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－１０－（４－（（７－アミノ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）フェニル）－７－ヒドロキシ－８ｂ－（２－ヒドロキシアセチル）－６ａ，８ａ－ジメチル－６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－デカヒドロ－１Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソラン－４（２Ｈ）－オン（化合物００９）の合成
中間体ｔｅｒｔ－ブチル（５－（４－（（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－７－ヒドロキシ－８ｂ－（２－ヒドロキシアセチル）－６ａ，８ａ－ジメチル－４－オキシ－２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－ドデカヒドロ－１Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソラン－１０－イル）ベンジル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）カルバメート９－４（２２０ｍｇ、３０９μｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加し、２５℃で４０分間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを検出した。反応液を窒素で乾燥し、得られた残渣を高効率分取液相［カラム：ＹＭＣ－Ｐａｃｋ ＣＮ １５０＊３０ｍｍ＊５μｍ；移動相：Ａ、０．１％ギ酸水溶液；Ｂ：アセトニトリル、Ｂ％、４０％～６０％、１２ｍｉｎ］で分離精製し、化合物（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－１０－（４－（（７－アミノ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）フェニル）－７－ヒドロキシ－８ｂ－（２－ヒドロキシアセチル）－６ａ，８ａ－ジメチル－６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－デカヒドロ－１Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソラン－４（２Ｈ）－オン００９（２．００ｍｇ、１．０６％）を得た。
【0315】
ＬＣ－ＭＳ： Ｒｔ： ２．５７６ ｍｉｎ； ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６１２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ７．３３ － ７．３８ （ｍ， ２ Ｈ） ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ６．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １７．２６ Ｈｚ， ２ Ｈ） ６．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１３， １．８８ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．９４ （ｓ， １ Ｈ） ５．３９ （ｓ， １ Ｈ） ５．０８ （ｓ， １ Ｈ） ４．９０ － ４．９４ （ｍ， １ Ｈ） ４．７７ － ４．８１ （ｍ， １ Ｈ） ４．４５ － ４．７３ （ｍ， ３ Ｈ） ４．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８８ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．１３ － ４．２３ （ｍ， １ Ｈ） ３．７１ （ｓ， ２ Ｈ） ３．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６９ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．３０ （ｓ， １ Ｈ） ２．０９ － ２．１７ （ｍ， １ Ｈ） １．９８ － ２．０６ （ｍ， １ Ｈ） １．５６ － １．８４ （ｍ， ６ Ｈ） １．４０ （ｓ， ３ Ｈ） ０．９７ － １．１１ （ｍ， ２ Ｈ） ０．８６ （ｓ， ３ Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ７．３３ － ７．３８ （ｍ， ２ Ｈ） ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ６．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １７．２６ Ｈｚ， ２ Ｈ） ６．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１３， １．８８ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．９４ （ｓ， １ Ｈ） ５．３９ （ｓ， １ Ｈ） ５．０８ （ｓ， １ Ｈ） ４．９０ － ４．９４ （ｍ， １ Ｈ） ４．７７ － ４．８１ （ｍ， １ Ｈ） ４．４５ － ４．７３ （ｍ， ３ Ｈ） ４．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８８ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．１３ － ４．２３ （ｍ， １ Ｈ） ３．７１ （ｓ， ２ Ｈ） ３．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６９ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．３０ （ｓ， １ Ｈ） ２．０９ － ２．１７ （ｍ， １ Ｈ） １．９８ － ２．０６ （ｍ， １ Ｈ） １．５６ － １．８４ （ｍ， ６ Ｈ） １．４０ （ｓ， ３ Ｈ） ０．９７ － １．１１ （ｍ， ２ Ｈ） ０．８６ （ｓ， ３ Ｈ）。
【0316】
実施例１０：（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－１０－（４－（（７－アミノ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）フェニル）－２，６ｂ－ジフルオロ－７－ヒドロキシ－８ｂ－（２－ヒドロキシアセチル）－６ａ，８ａ－ジメチル－６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－デカヒドロ－１Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソラン－４（２Ｈ）－オン（化合物０１０）の合成
【0317】
【化71】
【0318】
合成経路と具体的な合成ステップ：
【0319】
【化72】
【0320】
第１ステップ：（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－１０－（４－（ブロモメチル）フェニル）－２，６ｂ－ジフルオロ－７－ヒドロキシ－８ｂ－（２－ヒドロキシアセチル）－６ａ，８ａ－ジメチル－６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－デカヒドロ－１Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソラン－４（２Ｈ）－オン０１０－３の合成
原料のフルオシノロンＳＭ－１（１．００ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、無水硫酸マグネシウム（１．４６ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で１時間撹拌した後、０℃で４－ブロモメチルベンズアルデヒド（５７９ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液を添加し、次いでトリフルオロメタンスルホン酸（１．８２ｇ、１２．１２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下し、０℃で５分間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを検出した。反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥、濾過、濃縮し、残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ［カラム：ＹＭＣ－Ｐａｃｋ ＣＮ１５０＊３０ｍｍ＊５μｍ；移動相：Ａ、０．１％ギ酸水溶液；Ｂ、アセトニトリル、Ｂ％、５３％～６３％、１２ｍｉｎ］で分離精製し、中間体（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－１０－（４－（ブロモメチル）フェニル）－２，６ｂ－ジフルオロ－７－ヒドロキシ－８ｂ－（２－ヒドロキシアセチル）－６ａ，８ａ－ジメチル－６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－デカヒドロ－１Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソラン－４（２Ｈ）－オン０１０－３（６４０ｍｇ、４２％）を得た。
原料のフルオシノロンＳＭ－１（１．００ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、無水硫酸マグネシウム（１．４６ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で１時間撹拌した後、０℃で４－ブロモメチルベンズアルデヒド（５７９ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液を添加し、次いでトリフルオロメタンスルホン酸（１．８２ｇ、１２．１２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下し、０℃で５分間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを検出した。反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥、濾過、濃縮し、残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ［カラム：ＹＭＣ－Ｐａｃｋ ＣＮ１５０＊３０ｍｍ＊５μｍ；移動相：Ａ、０．１％ギ酸水溶液；Ｂ、アセトニトリル、Ｂ％、５３％～６３％、１２ｍｉｎ］で分離精製し、中間体（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－１０－（４－（ブロモメチル）フェニル）－２，６ｂ－ジフルオロ－７－ヒドロキシ－８ｂ－（２－ヒドロキシアセチル）－６ａ，８ａ－ジメチル－６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－デカヒドロ－１Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソラン－４（２Ｈ）－オン０１０－３（６４０ｍｇ、４２％）を得た。
【0321】
ＬＣ－ＭＳ： Ｒｔ： ２．８４５ ｍｉｎ； ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ７．６２ － ７．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１３ （ｓ， １Ｈ）， ５．７７ － ５．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ５．０１ － ４．９５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １９．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４ － ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ － ２．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０９ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ － １．６４ （ｍ， ３Ｈ）， １．５６ － １．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８７ （ｓ， ３Ｈ）；
１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ －１６４．９９ （ｓ， １Ｆ）， －１８６．３９ （ｓ， １Ｆ）。
第２ステップ：４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－アミン０１０－２の合成
４－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－アミン１－３（７．３０ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）に溶解し、ビス（ピナコラート）ジボロン（２０．０ｇ、７８．８ｍｍｏｌ）、１，１－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン塩化パラジウム（２．５０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１０．０ｇ、１０２．３ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示し、反応液を濾過濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（テトラヒドロフラン／石油エーテル＝１／６）で分離精製し、中間体４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－アミン０１０－２（９．５０ｇ、９６．０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ７．６２ － ７．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１３ （ｓ， １Ｈ）， ５．７７ － ５．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ５．０１ － ４．９５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １９．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４ － ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ － ２．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０９ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ － １．６４ （ｍ， ３Ｈ）， １．５６ － １．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８７ （ｓ， ３Ｈ）；
１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ －１６４．９９ （ｓ， １Ｆ）， －１８６．３９ （ｓ， １Ｆ）。
第２ステップ：４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－アミン０１０－２の合成
４－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－アミン１－３（７．３０ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）に溶解し、ビス（ピナコラート）ジボロン（２０．０ｇ、７８．８ｍｍｏｌ）、１，１－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン塩化パラジウム（２．５０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１０．０ｇ、１０２．３ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示し、反応液を濾過濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（テトラヒドロフラン／石油エーテル＝１／６）で分離精製し、中間体４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－アミン０１０－２（９．５０ｇ、９６．０％）を得た。
【0322】
ＬＣ－ＭＳ： Ｒｔ： １．４７０ ｍｉｎ； ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２６２．０ ［Ｍ＋Ｈ］。
第３ステップ：（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－１０－（４－（（７－アミノ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）フェニル）－２，６ｂ－ジフルオロ－７－ヒドロキシ－８ｂ－（２－ヒドロキシアセチル）－６ａ，８ａ－ジメチル－６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－デカヒドロ－１Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソラン－４（２Ｈ）－オン０１０の合成
（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－１０－（４－（ブロモメチル）フェニル）－２，６ｂ－ジフルオロ－７－ヒドロキシ－８ｂ－（２－ヒドロキシアセチル）－６ａ，８ａ－ジメチル－６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－デカヒドロ－１Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソラン－４（２Ｈ）－オン０１０－３（１５０ｍｇ、２５３μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に溶解し、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－アミン（７９ｍｇ、３０３μｍｏｌ）、炭酸カリウム（７９ｍｇ、３０３μｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２９ｍｇ、２５．３μｍｏｌ）を順次添加し、窒素雰囲気下、８０℃で２時間反応させた。ＬＣＭＳは完全に反応したことを検出した。反応液を酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥、濾過、濃縮し、残渣を薬効分取液相［カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３μｍ；移動相：Ａ、０．１％アンモニア溶液；Ｂ：アセトニトリル、Ｂ％、３０％～７０％、９ｍｉｎ］で分離精製し、化合物（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－１０－（４－（（７－アミノ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）フェニル）－２，６ｂ－ジフルオロ－７－ヒドロキシ－８ｂ－（２－ヒドロキシアセチル）－６ａ，８ａ－ジメチル－６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－デカヒドロ－１Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソラン－４（２Ｈ）－オン０１０（２０．０ｍｇ）を得た。
第３ステップ：（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－１０－（４－（（７－アミノ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）フェニル）－２，６ｂ－ジフルオロ－７－ヒドロキシ－８ｂ－（２－ヒドロキシアセチル）－６ａ，８ａ－ジメチル－６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－デカヒドロ－１Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソラン－４（２Ｈ）－オン０１０の合成
（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－１０－（４－（ブロモメチル）フェニル）－２，６ｂ－ジフルオロ－７－ヒドロキシ－８ｂ－（２－ヒドロキシアセチル）－６ａ，８ａ－ジメチル－６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－デカヒドロ－１Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソラン－４（２Ｈ）－オン０１０－３（１５０ｍｇ、２５３μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に溶解し、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－アミン（７９ｍｇ、３０３μｍｏｌ）、炭酸カリウム（７９ｍｇ、３０３μｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２９ｍｇ、２５．３μｍｏｌ）を順次添加し、窒素雰囲気下、８０℃で２時間反応させた。ＬＣＭＳは完全に反応したことを検出した。反応液を酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥、濾過、濃縮し、残渣を薬効分取液相［カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３μｍ；移動相：Ａ、０．１％アンモニア溶液；Ｂ：アセトニトリル、Ｂ％、３０％～７０％、９ｍｉｎ］で分離精製し、化合物（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－１０－（４－（（７－アミノ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）フェニル）－２，６ｂ－ジフルオロ－７－ヒドロキシ－８ｂ－（２－ヒドロキシアセチル）－６ａ，８ａ－ジメチル－６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－デカヒドロ－１Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソラン－４（２Ｈ）－オン０１０（２０．０ｍｇ）を得た。
【0323】
ＬＣ－ＭＳ： Ｒｔ： ２．０９２ ｍｉｎ； ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６４８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４２ － ６．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１３ （ｓ， １Ｈ）， ５．７５ － ５．５６ （ｍ， １Ｈ）， ５．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４５ （ｓ， １Ｈ）， ５．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ － ４．３８ （ｍ， ５Ｈ）， ４．２５ － ４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．３２ － ２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ － ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ － １．６４ （ｍ， ３Ｈ）， １．５０ （ｓ， ４Ｈ）， ０．８６ （ｓ， ３Ｈ）；
１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ －１６４．９６ （ｓ， １Ｆ）， －１８６．３９ （ｓ， １Ｆ）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４２ － ６．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１３ （ｓ， １Ｈ）， ５．７５ － ５．５６ （ｍ， １Ｈ）， ５．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４５ （ｓ， １Ｈ）， ５．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ － ４．３８ （ｍ， ５Ｈ）， ４．２５ － ４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．３２ － ２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ － ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ － １．６４ （ｍ， ３Ｈ）， １．５０ （ｓ， ４Ｈ）， ０．８６ （ｓ， ３Ｈ）；
１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ －１６４．９６ （ｓ， １Ｆ）， －１８６．３９ （ｓ， １Ｆ）。
【0324】
実施例１１：（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－１０－（４－（（７－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）フェニル）－７－ヒドロキシ－８ｂ－（２－ヒドロキシアセチル）－６ａ，８ａ－ジメチル－６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－デカヒドロ－１Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソラン－４（２Ｈ）－オン（化合物０１１）の合成
【0325】
【化73】
【0326】
合成経路と具体的な合成ステップ：
【0327】
【化74】
【0328】
第１ステップ：７－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミン１１－２の合成
２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミン（２．００ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、０℃でＮ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（２．６７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを検出した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を０℃で添加してクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を水（５０ｍＬ＊３）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥、濾過、濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（０～１５％酢酸エチル／石油エーテル）で分離精製し、７－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミン１１－２（１．７０ｇ、５３．４％）を得た。
２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミン（２．００ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、０℃でＮ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（２．６７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを検出した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を０℃で添加してクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を水（５０ｍＬ＊３）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥、濾過、濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（０～１５％酢酸エチル／石油エーテル）で分離精製し、７－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミン１１－２（１．７０ｇ、５３．４％）を得た。
【0329】
ＬＣ－ＭＳ： Ｒｔ： ０．８００ ｍｉｎ； ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２１３．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
第２ステップ：７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミン１１－３の合成
７－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミン１１－２（１００ｍｇ、４７１μｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（２３９ｍｇ、９４３μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、１，１－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン塩化パラジウム（３４．５ｍｇ、４７．２μｍｏｌ）及び酢酸カリウム（９２．５ｍｇ、９４３μｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下、８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを検出した。反応液を濾過濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（０～６０％酢酸エチル／石油エーテル）で分離精製し、中間体７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミン１１－３（７７．０ｍｇ、６３．０％）を得た。
第２ステップ：７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミン１１－３の合成
７－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミン１１－２（１００ｍｇ、４７１μｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（２３９ｍｇ、９４３μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、１，１－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン塩化パラジウム（３４．５ｍｇ、４７．２μｍｏｌ）及び酢酸カリウム（９２．５ｍｇ、９４３μｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下、８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを検出した。反応液を濾過濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（０～６０％酢酸エチル／石油エーテル）で分離精製し、中間体７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミン１１－３（７７．０ｍｇ、６３．０％）を得た。
【0330】
ＬＣ－ＭＳ： Ｒｔ： ０．９１４ ｍｉｎ； ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２６０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
第３ステップ：（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－１０－（４－（（７－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）フェニル）－７－ヒドロキシ－８ｂ－（２－ヒドロキシアセチル）－６ａ，８ａ－ジメチル－６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－デカヒドロ－１Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソラン－４（２Ｈ）－オン０１１の合成
７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミン１１－３（７７ｍｇ、２９５．９８μｍｏｌ）及び（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－１０－（４－（ブロモメチル）フェニル）－７－ヒドロキシ－８ｂ－（２－ヒドロキシアセチル）－６ａ，８ａ－ジメチル－６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－デカヒドロ－１Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソラン－４（２Ｈ）－オン１－５（１１０ｍｇ、１９７μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解し、１，１－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン塩化パラジウム（１４．４ｍｇ、１９．７μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５４．５ｍｇ、３９４μｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌したＬＣＭＳは反応が完了したことを検出した。水（２０ｍＬ）を添加して希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥、濾過、濃縮し、得られた残渣を高効率分取液相［カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５μｍ；移動相：Ａ、０．１％ギ酸水溶液；Ｂ、ＡＣＮ、２９％～４９％、１２ｍｉｎ］で分離精製し、（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－１０－（４－（（７－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）フェニル）－７－ヒドロキシ－８ｂ－（２－ヒドロキシアセチル）－６ａ，８ａ－ジメチル－６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－デカヒドロ－１Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソラン－４（２Ｈ）－オン（５５．０ｍｇ、４５．７％）を得た。
第３ステップ：（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－１０－（４－（（７－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）フェニル）－７－ヒドロキシ－８ｂ－（２－ヒドロキシアセチル）－６ａ，８ａ－ジメチル－６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－デカヒドロ－１Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソラン－４（２Ｈ）－オン０１１の合成
７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミン１１－３（７７ｍｇ、２９５．９８μｍｏｌ）及び（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－１０－（４－（ブロモメチル）フェニル）－７－ヒドロキシ－８ｂ－（２－ヒドロキシアセチル）－６ａ，８ａ－ジメチル－６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－デカヒドロ－１Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソラン－４（２Ｈ）－オン１－５（１１０ｍｇ、１９７μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解し、１，１－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン塩化パラジウム（１４．４ｍｇ、１９．７μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５４．５ｍｇ、３９４μｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌したＬＣＭＳは反応が完了したことを検出した。水（２０ｍＬ）を添加して希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥、濾過、濃縮し、得られた残渣を高効率分取液相［カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５μｍ；移動相：Ａ、０．１％ギ酸水溶液；Ｂ、ＡＣＮ、２９％～４９％、１２ｍｉｎ］で分離精製し、（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－１０－（４－（（７－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）フェニル）－７－ヒドロキシ－８ｂ－（２－ヒドロキシアセチル）－６ａ，８ａ－ジメチル－６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－デカヒドロ－１Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソラン－４（２Ｈ）－オン（５５．０ｍｇ、４５．７％）を得た。
【0331】
ＬＣ－ＭＳ： Ｒｔ： ０．８５６ ｍｉｎ； ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６１０．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ７．３７ － ７．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１６ － ７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９３ （ｓ， １Ｈ）， ５．３９ （ｓ， １Ｈ）， ５．０８ （ｓ， １Ｈ）， ４．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ － ４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．７５ － ４．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｓ， １Ｈ）， ４．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６３ － ２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５７ － ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， １Ｈ）， ２．１６ － １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８１ － １．６０ （ｍ， ５Ｈ）， １．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．１１ － ０．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９０ － ０．８１ （ｍ， ３Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ７．３７ － ７．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１６ － ７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９３ （ｓ， １Ｈ）， ５．３９ （ｓ， １Ｈ）， ５．０８ （ｓ， １Ｈ）， ４．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ － ４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．７５ － ４．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｓ， １Ｈ）， ４．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６３ － ２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５７ － ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， １Ｈ）， ２．１６ － １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８１ － １．６０ （ｍ， ５Ｈ）， １．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．１１ － ０．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９０ － ０．８１ （ｍ， ３Ｈ）。
【0332】
実施例１２：（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－１０－（４－（（６－アミノ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）フェニル）－７－ヒドロキシ－８ｂ－（２－ヒドロキシアセチル）－６ａ，８ａ－ジメチル－６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－デカヒドロ－１Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソラン－４（２Ｈ）－オン（化合物０１２）の合成
【0333】
【化75】
【0334】
化合物１２－１（ＣＡＳ１６７７７０６－２５－０）を出発物質として、実施例５及び実施例９を参照して化合物０１２を製造した。
【0335】
ＬＣ－ＭＳ： ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６１２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0336】
実施例１３：（６ａＲ、６ｂＳ、７Ｓ、８ａＳ、８ｂＳ、１０Ｒ、１１ａＲ、１２ａＳ、１２ｂＳ）－１０－（４－（（５－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）メチル）フェニル）－７－ヒドロキシ－８ｂ－（２－ヒドロキシアセチル）－６ａ，８ａ－ジメチル－６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－デカヒドロ－１Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソラン－４（２Ｈ）－オン（化合物０１３）の合成
【0337】
【化76】
【0338】
化合物
【0339】
【化77】
【0340】
（ＣＡＳ１２６７２１６－１８－１）を出発物質として、実施例７を参照して化合物０１３を製造した。
【0341】
ＬＣ－ＭＳ： ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６１１．５ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
【0342】
実施例１４：２－（（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－１０－（４－（（７－アミノ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）フェニル）－７－ヒドロキシ－６ａ，８ａ－ジメチル－４－オキシ－２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－ドデカヒドロ－１Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソラン－８ｂ－イル）－２－オキソエチルジヒドロゲンホスフェート（化合物００９－ｐ）の合成
【0343】
【化78】
【0344】
合成経路と具体的な合成ステップ：
【0345】
【化79】
【0346】
第１ステップ：ｔｅｒｔ－ブチル（５－（４－（（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－８ｂ－（２－（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシホスホリル）オキソ）アセチル）－７－ヒドロキシ－６ａ，８ａ－ジメチル－４－オキシ－２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－ドデカヒドロ－１Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソラン－１０－イル）ベンジル）－２、３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）カルバメート（００９－ｐ－１）の合成
中間体９－４（８０．０ｍｇ、１１２μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジエチルホスホルアミダイトジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル（３３６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及びテトラゾール（７８．７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことをモニターし、０℃まで冷却し、反応液に過酸化水素（５８０ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を添加し、室温に戻して１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを検出した。亜硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を０℃で添加して反応をクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥、濾過、濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（０～６０％酢酸エチル／石油エーテル）で分離精製し、中間体００９－ｐ－１（５０．０ｍｇ、４９．２％）を得た。
中間体９－４（８０．０ｍｇ、１１２μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジエチルホスホルアミダイトジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル（３３６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及びテトラゾール（７８．７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことをモニターし、０℃まで冷却し、反応液に過酸化水素（５８０ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を添加し、室温に戻して１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを検出した。亜硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を０℃で添加して反応をクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥、濾過、濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（０～６０％酢酸エチル／石油エーテル）で分離精製し、中間体００９－ｐ－１（５０．０ｍｇ、４９．２％）を得た。
【0347】
ＬＣ－ＭＳ： Ｒｔ： １．２１６ ｍｉｎ； ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ９０４．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
第２ステップ：２－（（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－１０－（４－（（７－アミノ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）フェニル）－７－ヒドロキシ－６ａ，８ａ－ジメチル－４－オキシ－２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－ドデカヒドロ－１Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソラン－８ｂ－イル）－２－オキソエチルジヒドロゲンホスフェート００９－ｐの合成
中間体００９－ｐ－１（５０．０ｍｇ、５５．３μｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（６３０ｍｇ、５．５３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを検出した。反応液を窒素で乾燥し、得られた残渣を高効率分取液相［カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５μｍ；移動相：Ａ、０．１％ギ酸水溶液；Ｂ、アセトニトリル、Ｂ％、３８％～５８％、１２ｍｉｎ）で分離精製し、化合物００９－ｐ（１０．０ｍｇ、２６．１％）を得た。
第２ステップ：２－（（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－１０－（４－（（７－アミノ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチル）フェニル）－７－ヒドロキシ－６ａ，８ａ－ジメチル－４－オキシ－２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－ドデカヒドロ－１Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソラン－８ｂ－イル）－２－オキソエチルジヒドロゲンホスフェート００９－ｐの合成
中間体００９－ｐ－１（５０．０ｍｇ、５５．３μｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（６３０ｍｇ、５．５３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを検出した。反応液を窒素で乾燥し、得られた残渣を高効率分取液相［カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５μｍ；移動相：Ａ、０．１％ギ酸水溶液；Ｂ、アセトニトリル、Ｂ％、３８％～５８％、１２ｍｉｎ）で分離精製し、化合物００９－ｐ（１０．０ｍｇ、２６．１％）を得た。
【0348】
ＬＣ－ＭＳ： Ｒｔ： ２．７５２ ｍｉｎ； ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６９２．３ ［Ｍ＋Ｈ］；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ７．３７ － ７．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９３ （ｓ， １Ｈ）， ５．４７ （ｓ， １Ｈ）， ４．９４ － ４．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６６ － ４．５６ （ｍ， １Ｈ）， ４．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｓ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．００ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１６ － １．９４ （ｍ， ３Ｈ）， １．８３ － １．６０ （ｍ， ５Ｈ）， １．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．０４ － ０．８３ （ｍ， ５Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ７．３７ － ７．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９３ （ｓ， １Ｈ）， ５．４７ （ｓ， １Ｈ）， ４．９４ － ４．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６６ － ４．５６ （ｍ， １Ｈ）， ４．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｓ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．００ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１６ － １．９４ （ｍ， ３Ｈ）， １．８３ － １．６０ （ｍ， ５Ｈ）， １．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．０４ － ０．８３ （ｍ， ５Ｈ）。
【0349】
実施例１５：リン酸エステル系化合物００１－ｐ、００２－ｐ、００３－ｐ、００４－ｐ、００５－ｐ、００６－ｐ、００７－ｐ、００８－ｐ、０１０－ｐ、０１１－ｐ、０１２－ｐ及び０１３－ｐの合成
化合物００１、００２、００３、００４、００５、００６、００７、００８、０１０、０１１、０１２、０１３、又は上記化合物のＮ－Ｂｏｃ中間体（例えば、実施例１の中間体１～６）を出発物質として、実施例１４に記載のリン酸化手順を参照して、リン酸エステル系化合物００１－ｐ、００２－ｐ、００３－ｐ、００４－ｐ、００５－ｐ、００６－ｐ、００７－ｐ、００８－ｐ、０１０－ｐ、０１１－ｐ、０１２－ｐ、０１３－ｐを製造して得た。
化合物００１、００２、００３、００４、００５、００６、００７、００８、０１０、０１１、０１２、０１３、又は上記化合物のＮ－Ｂｏｃ中間体（例えば、実施例１の中間体１～６）を出発物質として、実施例１４に記載のリン酸化手順を参照して、リン酸エステル系化合物００１－ｐ、００２－ｐ、００３－ｐ、００４－ｐ、００５－ｐ、００６－ｐ、００７－ｐ、００８－ｐ、０１０－ｐ、０１１－ｐ、０１２－ｐ、０１３－ｐを製造して得た。
【0350】
実施例１～１５で合成した化合物以外の他の化合物は、実施例１～１５における合成経路及び源材料を参照して合成して得た。
生物学的活性及び関連性質試験例
以下の試験例における化合物は全て、本発明の上記実施例の方法に従って製造して得た。
生物学的活性及び関連性質試験例
以下の試験例における化合物は全て、本発明の上記実施例の方法に従って製造して得た。
【0351】
試験例１．Ｋ５６２－ＧＲＥレポーター遺伝子による本発明化合物の活性の検出
親Ｋ５６２－ＧＲＥ細胞株を作製するために、Ｋ５６２細胞を、５×１０５細胞／ウェルで２ｍＬの完全培地（ＲＰＭ１６４０、１０％ＦＢＳ、ペニシリン－ストレプトマイシン）を含む６ウェルディッシュ（ブランドＣｏｓｔａｒ、商品番号３５１６）に接種し、３７℃、５％ＣＯ２で２４時間培養した。翌日、３μｇのｐＮＬ２．２［ＮＬｕｃＰ／ＭＭＴＶ／Ｈｙｇｒｏ－ＮＡＮＯ］（Ｐｒｏｍｅｇａ）と３μＬのＰＬＵＳ試薬（ブランドＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、商品番号１１５１４－０１５）を１５０μＬのＯｐｔｉ－ＭＥＭ（ブランドＧｉｂｃｏ、商品番号１１０５８０２１）に希釈し、室温で５分間インキュベートした。ｐＮＬ２．２［ＮＬｕｃＰ／ＭＭＴＶ／Ｈｙｇｒｏ－ＮＡＮＯ］ベクターは、ＭＭＴＶＬＴＲ（マウス乳癌ウイルス長端反復配列）を含み、幾つかの核受容体（例えば、グルココルチコイド受容体やアンドロゲン受容体）の活性化に応答し、ルシフェラーゼレポーター遺伝子ＮａｎｏＬｕｃの転写を駆動する。インキュベーション後、希釈したＤＮＡ溶液をＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ＬＴＸ溶液（ブランドＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、商品番号１５３３８－１００）（６μＬ Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ＬＴＸ＋ １４４μＬ Ｏｐｔｉ－ＭＥＭ）とを１：１の比率で混合してプレインキュベートし、更に室温で１５分間インキュベートしてＤＮＡ－Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ＬＴＸ複合体を形成する。インキュベーション後、３００μＬのＤＮＡ－Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ複合体を細胞ウェルに直接添加した。Ｋ５６２細胞を３７℃、５％ＣＯ２で２４時間トランスフェクトした。トランスフェクション後、細胞を３ｍＬのＰＢＳで洗浄し、１２５μｇ／ｍＬのハイグロマイシンＢ（ブランドＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、商品番号１０６８７０１０）を含む完全増殖培地で２週間選択的に増殖させた。「Ｋ５６２－ＧＲＥ（ｐＮＬ２．２［ＮＬｕｃＰ／ＭＭＴＶ／Ｈｙｇｒｏ－ＮＡＮＯ］）」細胞を作製した。
親Ｋ５６２－ＧＲＥ細胞株を作製するために、Ｋ５６２細胞を、５×１０５細胞／ウェルで２ｍＬの完全培地（ＲＰＭ１６４０、１０％ＦＢＳ、ペニシリン－ストレプトマイシン）を含む６ウェルディッシュ（ブランドＣｏｓｔａｒ、商品番号３５１６）に接種し、３７℃、５％ＣＯ２で２４時間培養した。翌日、３μｇのｐＮＬ２．２［ＮＬｕｃＰ／ＭＭＴＶ／Ｈｙｇｒｏ－ＮＡＮＯ］（Ｐｒｏｍｅｇａ）と３μＬのＰＬＵＳ試薬（ブランドＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、商品番号１１５１４－０１５）を１５０μＬのＯｐｔｉ－ＭＥＭ（ブランドＧｉｂｃｏ、商品番号１１０５８０２１）に希釈し、室温で５分間インキュベートした。ｐＮＬ２．２［ＮＬｕｃＰ／ＭＭＴＶ／Ｈｙｇｒｏ－ＮＡＮＯ］ベクターは、ＭＭＴＶＬＴＲ（マウス乳癌ウイルス長端反復配列）を含み、幾つかの核受容体（例えば、グルココルチコイド受容体やアンドロゲン受容体）の活性化に応答し、ルシフェラーゼレポーター遺伝子ＮａｎｏＬｕｃの転写を駆動する。インキュベーション後、希釈したＤＮＡ溶液をＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ＬＴＸ溶液（ブランドＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、商品番号１５３３８－１００）（６μＬ Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ＬＴＸ＋ １４４μＬ Ｏｐｔｉ－ＭＥＭ）とを１：１の比率で混合してプレインキュベートし、更に室温で１５分間インキュベートしてＤＮＡ－Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ＬＴＸ複合体を形成する。インキュベーション後、３００μＬのＤＮＡ－Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ複合体を細胞ウェルに直接添加した。Ｋ５６２細胞を３７℃、５％ＣＯ２で２４時間トランスフェクトした。トランスフェクション後、細胞を３ｍＬのＰＢＳで洗浄し、１２５μｇ／ｍＬのハイグロマイシンＢ（ブランドＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、商品番号１０６８７０１０）を含む完全増殖培地で２週間選択的に増殖させた。「Ｋ５６２－ＧＲＥ（ｐＮＬ２．２［ＮＬｕｃＰ／ＭＭＴＶ／Ｈｙｇｒｏ－ＮＡＮＯ］）」細胞を作製した。
【0352】
Ｋ５６２－ＧＲＥ（ｐＮＬ２．２［ＮＬｕｃＰ／ＭＭＴＶ／Ｈｙｇｒｏ－ＮＡＮＯ）］細胞を、５０μＬのアッセイ培地（ＲＰＭＩ １６４０培地、１％ＦＢＳ、１％ピルビン酸ナトリウム、１％ＭＥＭ非必須アミノ酸及び１％ペニシリン－ストレプトマイシン）においてウェルあたり５００００個の細胞で９６ウェル組織培養処理白色プレート（ブランドＣｏｓｔａｒ、商品番号３９１７）に接種し、アッセイ培地で５倍段階希釈した化合物を５０μＬ（２×）添加して細胞を処理し、各化合物について合計８つの濃度で、系内の化合物の最終濃度は０．００００１２８μＭ－１μＭである。混合後、３７℃のインキュベーターに２４時間培養した。２４時間のインキュベーション後、等体積の１００μＬのＮａｎｏ－Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイ系（ブランドＰｒｏｍｅｇａ、商品番号Ｎ１１２０）を細胞に添加し、５００ｇを振とう機で１０分間反応させ、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ機器で化学発光を読み取った。抗体濃度の対数値を横軸、対応する化学発光読取値を縦軸として抗体の結合曲線をプロットし、４パラメータフィッティング（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ９）を行い、ＥＣ５０値を算出し、その結果を表１に示す。
【0353】
試験例２．本発明化合物のグルココルチコイド受容体ＧＲに対する結合活性の測定
Ｐｏｌａｒｓｃｒｅｅｎ Ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ、Ｒｅｄ（ブランドＴｈｅｒｍｏ、商品番号Ａ１５８９８）キットを使用してＧＲに対する化合物の結合活性を測定した。被験化合物を、９６ウェルＶ底プレート（ブランドＮｕｎｃ、商品番号２４９９４４）においてＤＭＳＯで１０倍勾配希釈し、最大濃度は１００μＭで、合計８つの濃度とした。次いで、キットに提供された検出バッファーＣｏｍｐｌｅｔｅ ＧＲ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｂｕｆｆｅｒを使用して化合物を更に５０倍希釈し、１０μＬの希釈した化合物を３８４マイクロウェルプレート（ブランドＣｏｒｎｉｎｇ、商品番号４５１４）に移し、５μＬのＦｌｕｏｒｍｏｎｅ ＧＳ Ｒｅｄ（４×濃度）を被験化合物に添加し、そして５μＬのＧＲ Ｆｕｌｌ ｌｅｎｇｔｈの混合物（４×濃度）を添加し、実験は重複ウェルを行った。３８４ウェルプレートを遮光して室温で２時間インキュベートし、ＥｎＶｉｓｉｏｎ多機能マイクロプレートリーダー（メーカー：Ｐｅｒｋｉｎｅｌｍｅｒ）を用いて蛍光偏光（ｍＰ）を検出した。化合物の最終濃度のｌｏｇ値をＸ軸、ｍＰ値をＹ軸として、データを処理ソフトウェアＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ９に入力して４パラメーターフィッティングを行い、ＥＣ５０を計算した。
Ｐｏｌａｒｓｃｒｅｅｎ Ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ、Ｒｅｄ（ブランドＴｈｅｒｍｏ、商品番号Ａ１５８９８）キットを使用してＧＲに対する化合物の結合活性を測定した。被験化合物を、９６ウェルＶ底プレート（ブランドＮｕｎｃ、商品番号２４９９４４）においてＤＭＳＯで１０倍勾配希釈し、最大濃度は１００μＭで、合計８つの濃度とした。次いで、キットに提供された検出バッファーＣｏｍｐｌｅｔｅ ＧＲ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｂｕｆｆｅｒを使用して化合物を更に５０倍希釈し、１０μＬの希釈した化合物を３８４マイクロウェルプレート（ブランドＣｏｒｎｉｎｇ、商品番号４５１４）に移し、５μＬのＦｌｕｏｒｍｏｎｅ ＧＳ Ｒｅｄ（４×濃度）を被験化合物に添加し、そして５μＬのＧＲ Ｆｕｌｌ ｌｅｎｇｔｈの混合物（４×濃度）を添加し、実験は重複ウェルを行った。３８４ウェルプレートを遮光して室温で２時間インキュベートし、ＥｎＶｉｓｉｏｎ多機能マイクロプレートリーダー（メーカー：Ｐｅｒｋｉｎｅｌｍｅｒ）を用いて蛍光偏光（ｍＰ）を検出した。化合物の最終濃度のｌｏｇ値をＸ軸、ｍＰ値をＹ軸として、データを処理ソフトウェアＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ９に入力して４パラメーターフィッティングを行い、ＥＣ５０を計算した。
【0354】
試験例３．本発明化合物のエストロゲン受容体ＥＲに対する結合活性測定
Ｌａｎｔｈａ Ｓｃｒｅｅｎ(R) ＴＲ－ＦＲＥＴ ＥＲ Ａｌｐｈａ Ｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ Ａｓｓａｙ ｋｉｔ（ブランドＴｈｅｒｍｏ、商品番号Ａ１５８８５）キットを使用して、ＥＲに対する化合物の結合活性を測定した。ＥＲ受容体アゴニストＥｓｔｒａｄｉｏｌ（ブランドＳｉｇｍａ、商品番号Ｅ８８７５－２５）を、９６ウェルＶ底プレートにおいてＤＭＳＯで１０倍勾配希釈し、最高濃度は１００μＭで、合計８つの濃度とした。被験化合物をＤＭＳＯで１０倍勾配希釈し、最高濃度は３０００μＭで、合計８つの濃度とした。次いで、キットに提供される検出バッファーＮｕｃｌｅａｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｕｆｆｅｒ Ｅ（５ｍＭ ＤＴＴを含む）を使用して化合物を更に５０倍希釈し、１０μＬの希釈した化合物を９６ウェルのハーフエリアマイクロプレート（ブランドＣｏｒｎｉｎｇ、商品番号３６９４）に移し、５μＬのＥＲ－ＬＢＤタンパク質（４×濃度）を被験化合物に添加し、その後５μＬのフルオレセインコアクチベーターペプチドとＴｂ標識ａｎｔｉ－ＧＳＴ抗体の混合物（４×濃度）を添加し、実験は、重複ウェルを行った。プレートを室温で２時間インキュベートし、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ機器で蛍光値（Ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ３３７、Ｅｍｉｓｓｉｏｎ５２０／４９５ｎｍ）を読み取り、５２０：４９５比を計算した。化合物の最終濃度のｌｏｇ値をＸ軸、５２０／４９５比をＹ軸として、データをソフトウェアＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ９に入力し、４パラメーターフィッティングを行い、ＥＣ５０を計算した。結果を表１に示し、被験化合物はエストロゲン受容体に対する結合活性が弱い。
Ｌａｎｔｈａ Ｓｃｒｅｅｎ(R) ＴＲ－ＦＲＥＴ ＥＲ Ａｌｐｈａ Ｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ Ａｓｓａｙ ｋｉｔ（ブランドＴｈｅｒｍｏ、商品番号Ａ１５８８５）キットを使用して、ＥＲに対する化合物の結合活性を測定した。ＥＲ受容体アゴニストＥｓｔｒａｄｉｏｌ（ブランドＳｉｇｍａ、商品番号Ｅ８８７５－２５）を、９６ウェルＶ底プレートにおいてＤＭＳＯで１０倍勾配希釈し、最高濃度は１００μＭで、合計８つの濃度とした。被験化合物をＤＭＳＯで１０倍勾配希釈し、最高濃度は３０００μＭで、合計８つの濃度とした。次いで、キットに提供される検出バッファーＮｕｃｌｅａｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｕｆｆｅｒ Ｅ（５ｍＭ ＤＴＴを含む）を使用して化合物を更に５０倍希釈し、１０μＬの希釈した化合物を９６ウェルのハーフエリアマイクロプレート（ブランドＣｏｒｎｉｎｇ、商品番号３６９４）に移し、５μＬのＥＲ－ＬＢＤタンパク質（４×濃度）を被験化合物に添加し、その後５μＬのフルオレセインコアクチベーターペプチドとＴｂ標識ａｎｔｉ－ＧＳＴ抗体の混合物（４×濃度）を添加し、実験は、重複ウェルを行った。プレートを室温で２時間インキュベートし、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ機器で蛍光値（Ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ３３７、Ｅｍｉｓｓｉｏｎ５２０／４９５ｎｍ）を読み取り、５２０：４９５比を計算した。化合物の最終濃度のｌｏｇ値をＸ軸、５２０／４９５比をＹ軸として、データをソフトウェアＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ９に入力し、４パラメーターフィッティングを行い、ＥＣ５０を計算した。結果を表１に示し、被験化合物はエストロゲン受容体に対する結合活性が弱い。
【0355】
試験例４．化合物のアンドロゲン受容体ＡＲに対する結合活性測定
Ｌａｎｔｈａ Ｓｃｒｅｅｎ(R) ＴＲ－ＦＲＥＴ Ａｎｄｒｏｇｅｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ Ａｓｓａｙ ｋｉｔ（ブランドＴｈｅｒｍｏ、商品番号Ａ１５８７８）キットを使用して、ＡＲに対する化合物の結合活性を測定した。ＡＲ受容体アゴニストｄｉｈｙｄｒｏｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ（ＤＨＴ）（ブランドＳｉｇｍａ、商品番号Ｄ－０７３）を、９６ウェルＶ底プレートにおいてＤＭＳＯで１０倍勾配希釈し、最高濃度は１００μＭで、合計８つの濃度とした。被験化合物をＤＭＳＯで１０倍勾配希釈し、最高濃度は３０００μＭで、合計８つの濃度とした。キットに提供される検出バッファーＮｕｃｌｅａｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｕｆｆｅｒ Ａ（５ｍＭ ＤＴＴを含む）を使用して化合物を更に５０倍希釈し、１０μＬの希釈した化合物を９６ウェルのハーフエリアマイクロプレートに移し、５μＬのＡＲ－ＬＢＤタンパク質（４×濃度）を被験化合物に添加し、その後５μＬのフルオレセインコアクチベーターペプチドとＴｂ標識ａｎｔｉ－ＧＳＴ抗体の混合物（４×濃度）を添加し、実験は、重複ウェルを行った。プレートを室温で２時間インキュベートし、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ機器で蛍光値（Ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ３３７、Ｅｍｉｓｓｉｏｎ５２０／４９５ｎｍ）を読み取り、５２０：４９５比を計算した。化合物の最終濃度のｌｏｇ値をＸ軸、５２０／４９５比をＹ軸として、データを処理ソフトウェアＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ９に入力し、４パラメーターフィッティングを行い、ＥＣ５０を計算した。結果を表１に示し、被験化合物はアンドロゲン受容体に対する結合活性が弱い。
Ｌａｎｔｈａ Ｓｃｒｅｅｎ(R) ＴＲ－ＦＲＥＴ Ａｎｄｒｏｇｅｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ Ａｓｓａｙ ｋｉｔ（ブランドＴｈｅｒｍｏ、商品番号Ａ１５８７８）キットを使用して、ＡＲに対する化合物の結合活性を測定した。ＡＲ受容体アゴニストｄｉｈｙｄｒｏｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ（ＤＨＴ）（ブランドＳｉｇｍａ、商品番号Ｄ－０７３）を、９６ウェルＶ底プレートにおいてＤＭＳＯで１０倍勾配希釈し、最高濃度は１００μＭで、合計８つの濃度とした。被験化合物をＤＭＳＯで１０倍勾配希釈し、最高濃度は３０００μＭで、合計８つの濃度とした。キットに提供される検出バッファーＮｕｃｌｅａｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｕｆｆｅｒ Ａ（５ｍＭ ＤＴＴを含む）を使用して化合物を更に５０倍希釈し、１０μＬの希釈した化合物を９６ウェルのハーフエリアマイクロプレートに移し、５μＬのＡＲ－ＬＢＤタンパク質（４×濃度）を被験化合物に添加し、その後５μＬのフルオレセインコアクチベーターペプチドとＴｂ標識ａｎｔｉ－ＧＳＴ抗体の混合物（４×濃度）を添加し、実験は、重複ウェルを行った。プレートを室温で２時間インキュベートし、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ機器で蛍光値（Ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ３３７、Ｅｍｉｓｓｉｏｎ５２０／４９５ｎｍ）を読み取り、５２０：４９５比を計算した。化合物の最終濃度のｌｏｇ値をＸ軸、５２０／４９５比をＹ軸として、データを処理ソフトウェアＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ９に入力し、４パラメーターフィッティングを行い、ＥＣ５０を計算した。結果を表１に示し、被験化合物はアンドロゲン受容体に対する結合活性が弱い。
【0356】
試験例５．化合物のプロゲステロン受容体ＰＲに対する結合活性測定
Ｌａｎｔｈａ Ｓｃｒｅｅｎ(R) ＴＲ－ＦＲＥＴ Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ Ａｓｓａｙ ｋｉｔ（ブランドＴｈｅｒｍｏ、商品番号Ａ１５９０３）キットを使用して、ＰＲに対する化合物の結合活性を測定した。ＰＲ受容体アゴニストＰｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ（ブランドＳｉｇｍａ、商品番号Ｐ０１３０）を、９６ウェルＶ底プレートにおいてＤＭＳＯで１０倍勾配希釈し、最高濃度は１００μＭで、合計８つの濃度とした。被験化合物をＤＭＳＯで１０倍勾配希釈し、最高濃度は３０００μＭで、合計８つの濃度とし、その後キットに提供される検出バッファーＮｕｃｌｅａｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｕｆｆｅｒ Ｆ（５ｍＭ ＤＴＴを含む）を使用して化合物を更に５０倍希釈し、１０μＬの希釈した化合物を９６ウェルのハーフエリアマイクロプレートに移し、５μＬのＰＲ－ＬＢＤタンパク質（４×濃度）を検出化合物に添加し、その後５μＬのフルオレセインコアクチベーターペプチドとＴｂ標識ａｎｔｉ－ＧＳＴ抗体の混合物（４×濃度）を添加し、実験は、重複ウェルを行った。プレートを室温で２時間インキュベートし、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ機器で蛍光値（Ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ３３７、Ｅｍｉｓｓｉｏｎ５２０／４９５ｎｍ）を読み取り、５２０：４９５比を計算した。化合物の最終濃度のｌｏｇ値をＸ軸、５２０／４９５比をＹ軸として、データを処理ソフトウェアＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ９に入力し、４パラメーターフィッティングを行い、ＥＣ５０を計算した。結果を表１に示し、被験化合物は、プロゲステロン受容体に対する一定の結合活性を有する。
Ｌａｎｔｈａ Ｓｃｒｅｅｎ(R) ＴＲ－ＦＲＥＴ Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ Ａｓｓａｙ ｋｉｔ（ブランドＴｈｅｒｍｏ、商品番号Ａ１５９０３）キットを使用して、ＰＲに対する化合物の結合活性を測定した。ＰＲ受容体アゴニストＰｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ（ブランドＳｉｇｍａ、商品番号Ｐ０１３０）を、９６ウェルＶ底プレートにおいてＤＭＳＯで１０倍勾配希釈し、最高濃度は１００μＭで、合計８つの濃度とした。被験化合物をＤＭＳＯで１０倍勾配希釈し、最高濃度は３０００μＭで、合計８つの濃度とし、その後キットに提供される検出バッファーＮｕｃｌｅａｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｕｆｆｅｒ Ｆ（５ｍＭ ＤＴＴを含む）を使用して化合物を更に５０倍希釈し、１０μＬの希釈した化合物を９６ウェルのハーフエリアマイクロプレートに移し、５μＬのＰＲ－ＬＢＤタンパク質（４×濃度）を検出化合物に添加し、その後５μＬのフルオレセインコアクチベーターペプチドとＴｂ標識ａｎｔｉ－ＧＳＴ抗体の混合物（４×濃度）を添加し、実験は、重複ウェルを行った。プレートを室温で２時間インキュベートし、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ機器で蛍光値（Ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ３３７、Ｅｍｉｓｓｉｏｎ５２０／４９５ｎｍ）を読み取り、５２０：４９５比を計算した。化合物の最終濃度のｌｏｇ値をＸ軸、５２０／４９５比をＹ軸として、データを処理ソフトウェアＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ９に入力し、４パラメーターフィッティングを行い、ＥＣ５０を計算した。結果を表１に示し、被験化合物は、プロゲステロン受容体に対する一定の結合活性を有する。
【0357】
【0358】
試験結果から、試験化合物はＧＲに対する結合活性が強く、ＰＲに対する結合活性が弱く、ＥＲやＡＲには結合せず、他のホルモン受容体に作用することによる副作用の軽減が期待されることが示された。
【0359】
試験例６：ＣＨＳマウスモデル薬効試験
ＣＨＳマウスモデルの構築：６～８週齢のＣ５７ＢＬ／６Ｎ雌マウス（北京維通利華実験動物技術有限公司（Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．））を選択し、各マウスの腹部の毛を小動物用電動バリカンで除去した。マイクロピペットで４００μＬの感作剤を吸い取り、それをマウスの腹部に均一に塗布して表皮感作を行った。塗布後、マウスを３～５秒間保持し、皮膚から溶媒をできるだけ完全に蒸発させた。感作剤の具体的な調製方法は次の通りである。ＦＩＴＣ（フルオレセインイソチオシアネート；ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）粉末を０．５ｇ秤量し、５０ｍＬのアセトン（ａｃｅｔｏｎｅ；国薬試薬）と５０ｍＬのＤＢＰ（フタル酸ジブチル；ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を等しい割合で混合した溶媒により十分に溶解し、ＦＩＴＣ含量が０．５％の感作剤を得た。感作後６日目に、まずダイヤルシックネスゲージでマウスの右耳の厚さをベースライン値として測定し、次にマイクロピペットで新たに調製した感作剤を吸い取り、マウス右耳の内外両側にそれぞれ均一に塗布して表皮刺激を行い、片側１０μＬずつ塗布した。刺激２４時間後、再度マウスの右耳の厚さをダイヤルシックネスゲージで測定し、マウスの右耳の厚さの変化値Δ耳の厚さ＝（刺激２４時間後の右耳の厚さ）－（右耳の厚さのベースライン値）を得た。
ＣＨＳマウスモデルの構築：６～８週齢のＣ５７ＢＬ／６Ｎ雌マウス（北京維通利華実験動物技術有限公司（Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．））を選択し、各マウスの腹部の毛を小動物用電動バリカンで除去した。マイクロピペットで４００μＬの感作剤を吸い取り、それをマウスの腹部に均一に塗布して表皮感作を行った。塗布後、マウスを３～５秒間保持し、皮膚から溶媒をできるだけ完全に蒸発させた。感作剤の具体的な調製方法は次の通りである。ＦＩＴＣ（フルオレセインイソチオシアネート；ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）粉末を０．５ｇ秤量し、５０ｍＬのアセトン（ａｃｅｔｏｎｅ；国薬試薬）と５０ｍＬのＤＢＰ（フタル酸ジブチル；ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を等しい割合で混合した溶媒により十分に溶解し、ＦＩＴＣ含量が０．５％の感作剤を得た。感作後６日目に、まずダイヤルシックネスゲージでマウスの右耳の厚さをベースライン値として測定し、次にマイクロピペットで新たに調製した感作剤を吸い取り、マウス右耳の内外両側にそれぞれ均一に塗布して表皮刺激を行い、片側１０μＬずつ塗布した。刺激２４時間後、再度マウスの右耳の厚さをダイヤルシックネスゲージで測定し、マウスの右耳の厚さの変化値Δ耳の厚さ＝（刺激２４時間後の右耳の厚さ）－（右耳の厚さのベースライン値）を得た。
【0360】
ＣＨＳモデルマウス治療プロトコール：マウスをブランク群、陰性対照群、陽性対照群、実験群に群分けした。このうち、実験群については、化合物００１及び化合物００９の投与量が３μｇ／匹であり、陽性対照群については、化合物ａ（特許ＷＯ２０１７２１０４７１化合物４１に記載されている方法に従って合成する）を３μｇ／匹投与することであり、陰性対照群については、ブランク媒体（０．５％ＤＭＳＯ／ＰＢＳ）であった。右耳の表皮刺激の１時間前に腹腔内注射で単回投与した。
【0361】
試験結果は図２に示す。化合物００１及び００９の投与後、陰性対照群と比較してＣＨＳマウスの右耳の厚さは有意に減少し、化合物００１及び００９の薬効は両方とも、同じ用量の陽性参照化合物ａよりも優れていた。（＊は各実験群の陰性対照群に対する統計学的差異の有意性を示し、統計方法はｏｎｅ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡであり、＊＊はＰ値＜０．０１を示し、＊＊＊＊はＰ値＜０．０００１を示す）。
【0362】
試験例７、本発明化合物の肝ミクロソームにおける代謝安定性の測定
本発明化合物の肝ミクロソームにおける代謝安定性は、以下のような試験方法によって測定された。
本発明化合物の肝ミクロソームにおける代謝安定性は、以下のような試験方法によって測定された。
【0363】
一、試験の材料と機器
１．ヒト肝ミクロソーム（Ｃｏｒｎｉｎｇ ４５２１１７）、ビーグル犬肝ミクロソーム（ＸＥＮＯＴＥＣＨ Ｄ１０００）、ＳＤラット肝ミクロソーム（ＸＥＮＯＴＥＣＨ Ｒ１０００）及びＣＤ－１マウス肝ミクロソーム（ＸＥＮＯＴＥＣＨ Ｍ１０００）
２．Ｎａ２ＨＰＯ４（天津市光復精細化工研究所 ２０１８０１３０）
３．ＫＨ２ＰＯ４（天津市光復精細化工研究所 ２０１８０９２０）
４．ＭｇＣｌ２（天津市光復精細化工研究所 ２０１９１２１６）
５．ＮＡＤＰＨ（Ｓｏｌａｒｂｉｏ １２１６Ｃ０２２）
６．陽性対照化合物ベラパミル（Ｓｉｇｍａ ＭＫＢＶ４９９３Ｖ）
７．ＡＢ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ４０００液体クロマトグラフ質量分析計
二、試験の手順
１．１００ｍＭのリン酸緩衝液（ＰＢＳ）の調製：７．０９８ｇのＮａ２ＨＰＯ４を秤量し、５００ｍＬの純水を加え、超音波溶解して溶液Ａとした。３．４００ｇのＫＨ２ＰＯ４を秤量し、２５０ｍＬの純水を加え、超音波溶解して溶液Ｂとした。Ａ溶液をミキサーに置き、ｐＨ値が７．４に達するまでＢ溶液をゆっくり加え、１００ｍＭのＰＢＳ緩衝液を調製した。
１．ヒト肝ミクロソーム（Ｃｏｒｎｉｎｇ ４５２１１７）、ビーグル犬肝ミクロソーム（ＸＥＮＯＴＥＣＨ Ｄ１０００）、ＳＤラット肝ミクロソーム（ＸＥＮＯＴＥＣＨ Ｒ１０００）及びＣＤ－１マウス肝ミクロソーム（ＸＥＮＯＴＥＣＨ Ｍ１０００）
２．Ｎａ２ＨＰＯ４（天津市光復精細化工研究所 ２０１８０１３０）
３．ＫＨ２ＰＯ４（天津市光復精細化工研究所 ２０１８０９２０）
４．ＭｇＣｌ２（天津市光復精細化工研究所 ２０１９１２１６）
５．ＮＡＤＰＨ（Ｓｏｌａｒｂｉｏ １２１６Ｃ０２２）
６．陽性対照化合物ベラパミル（Ｓｉｇｍａ ＭＫＢＶ４９９３Ｖ）
７．ＡＢ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ４０００液体クロマトグラフ質量分析計
二、試験の手順
１．１００ｍＭのリン酸緩衝液（ＰＢＳ）の調製：７．０９８ｇのＮａ２ＨＰＯ４を秤量し、５００ｍＬの純水を加え、超音波溶解して溶液Ａとした。３．４００ｇのＫＨ２ＰＯ４を秤量し、２５０ｍＬの純水を加え、超音波溶解して溶液Ｂとした。Ａ溶液をミキサーに置き、ｐＨ値が７．４に達するまでＢ溶液をゆっくり加え、１００ｍＭのＰＢＳ緩衝液を調製した。
【0364】
２．反応系の調製
反応系を下表のように調製した。
反応系を下表のように調製した。
【0365】
【0366】
３．反応系を３７℃の水浴中で１０分間プレインキュベートした。反応系に１０ｍＭのＮＡＤＰＨ溶液（ＮＡＤＰＨを１００ｍＭのリン酸緩衝液で溶解した）を４０μＬ加え、ＮＡＤＰＨの最終濃度は１ｍＭとした。ＮＡＤＰＨ溶液の代わりに、４０μＬのリン酸緩衝液を陰性対照として使用した。陰性対照の役割は、化合物自体の化学的安定性の影響を排除することである。
【0367】
４．反応系に１００μＭの本発明化合物と陽性対照化合物ベラパミルを４μＬ添加して反応を開始し、化合物の最終濃度は１μＭとした。
【0368】
５．ボルテックスシェーカーで十分に混合した後、０．５、１５、３０、４５、６０分の時点でそれぞれ５０μＬのインキュベートしたサンプルを取り出し、内部標準を含む２００μＬの氷アセトニトリルで反応を停止させた。サンプルを３２２０ｇの回転速度で４５分間遠心分離した。遠心分離後、９０μＬの上清液をサンプルプレートに移し、９０μＬの超純水を加えて均一に混合し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析に使用した。
【0369】
全てのデータはＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌソフトウェアによって計算された。イオンスペクトルを抽出してピーク面積を検出し、化合物の消失パーセントの自然対数を時間に対して線形フィッティングさせることで、化合物のインビトロ半減期（ｔ１／２）を測定した。
【0370】
インビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）半減期（ｔ１／２）は斜率ｋによって計算された。
【0371】
ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｔ１／２＝０．６９３／ｋ
インビトロ固有クリアランス（単位：μＬ／ｍｉｎ／ｍｇタンパク質（ｐｒｏｔｅｉｎ））は、次の式で計算された。
インビトロ固有クリアランス（単位：μＬ／ｍｉｎ／ｍｇタンパク質（ｐｒｏｔｅｉｎ））は、次の式で計算された。
【0372】
ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＣＬｉｎｔ＝ｋ×ｖｏｌｕｍｅ ｏｆ ｉｎｃｕｂａｔｉｏｎ（μＬ）／ａｍｏｕｎｔ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎｓ（ｍｇ）
ＣＬｉｎｔは固有クリアランスであり、ｋは消失速度定数であり、ｖｏｌｕｍｅ ｏｆ ｉｎｃｕｂａｔｉｏｎはインキュベーション容量（μＬ）であり、ａｍｏｕｎｔ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎｓはタンパク質量（ｍｇ）である
本発明化合物の対応する肝ミクロソーム安定性を表２に示す。
ＣＬｉｎｔは固有クリアランスであり、ｋは消失速度定数であり、ｖｏｌｕｍｅ ｏｆ ｉｎｃｕｂａｔｉｏｎはインキュベーション容量（μＬ）であり、ａｍｏｕｎｔ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎｓはタンパク質量（ｍｇ）である
本発明化合物の対応する肝ミクロソーム安定性を表２に示す。
【0373】
【0374】
試験例８、本発明化合物の膜透過性及び輸送特性の測定
本発明化合物の膜透過性及び輸送特性は、以下のような試験方法によって測定された。
本発明化合物の膜透過性及び輸送特性は、以下のような試験方法によって測定された。
【0375】
一、試験の材料と機器
１．Ｃａｃｏ－２細胞（ＡＴＣＣ）
２．ＨＥＰＥＳ（Ｓｏｌａｒｂｉｏ ８０４Ｄ０４９）、ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｓｏｌａｒｂｉｏ ２０２００１０９）及びＰＢＳ（Ｓｏｌａｒｂｉｏ ２０２００６２０）
３．ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｓｉｇｍａ ＷＸＢＤ００５５Ｖ）、蛍光イエロー（Ｓｉｇｍａ ＭＫＣＪ３７３８）及びＮａＨＣＯ３（Ｓｉｇｍａ ＳＬＢＺ４６４７）
４．Ｈａｎｋ’ｓ平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）（Ｇｉｂｃｏ ２０８５５２８）、非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ）（Ｇｉｂｃｏ ２２１１５４８）及びＴｒｙｐｓｉｎ／ＥＤＴＡ（Ｇｉｂｃｏ ２１２０７３２）
５．高糖ＤＭＥＭ（Ｃｏｒｎｉｎｇ ２０３１９０１４）
６．ＨＴＳ Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ－９６ Ｗｅｌｌ Ｐｅｒｍｅａｂｌｅ（Ｃｏｒｎｉｎｇ、３３９１）
７．抵抗測定器（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｍｉｌｌｉｃｅｌｌ(R) ＥＲＳ－２）
８．Ｃｅｌｌｏｍｅｔｅｒ(R) Ｖｉｓｉｏｎ（Ｎｅｘｃｅｌｏｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）
９．Ｉｎｆｉｎｉｔｅ ２００ ＰＲＯマイクロプレートリーダー（Ｔｅｃａｎ、Ｉｎｆｉｎｉｔｅ Ｍ２００ＰＲＯ）
１０．陽性対照化合物メトプロロール（Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ １０００８４－２０１４０３）、エリスロマイシン（ＭＣＥ ８４５５０）及びシメチジン（Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ １００１５８－２０１４０６）
１１．ＡＢＩ ＱＴｒａｐ ５５００液体クロマトグラフ質量分析計
二、試験の手順
１．Ｃａｃｏ－２細胞培養
１）輸送バッファー（２５ｍＭのＨＥＰＥＳを含むＨＢＳＳ、ｐＨ７．４）の調製：５．９５８ｇのＨＥＰＥＳと０．３５ｇのＮａＨＣＯ３を精確に秤量し、９００ｍＬの純水を加えて溶解させ、１００ｍＬの１０×ＨＢＳＳを加えて均一に撹拌し、ｐＨを７．４に調整し、濾過した。
１．Ｃａｃｏ－２細胞（ＡＴＣＣ）
２．ＨＥＰＥＳ（Ｓｏｌａｒｂｉｏ ８０４Ｄ０４９）、ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｓｏｌａｒｂｉｏ ２０２００１０９）及びＰＢＳ（Ｓｏｌａｒｂｉｏ ２０２００６２０）
３．ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｓｉｇｍａ ＷＸＢＤ００５５Ｖ）、蛍光イエロー（Ｓｉｇｍａ ＭＫＣＪ３７３８）及びＮａＨＣＯ３（Ｓｉｇｍａ ＳＬＢＺ４６４７）
４．Ｈａｎｋ’ｓ平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）（Ｇｉｂｃｏ ２０８５５２８）、非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ）（Ｇｉｂｃｏ ２２１１５４８）及びＴｒｙｐｓｉｎ／ＥＤＴＡ（Ｇｉｂｃｏ ２１２０７３２）
５．高糖ＤＭＥＭ（Ｃｏｒｎｉｎｇ ２０３１９０１４）
６．ＨＴＳ Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ－９６ Ｗｅｌｌ Ｐｅｒｍｅａｂｌｅ（Ｃｏｒｎｉｎｇ、３３９１）
７．抵抗測定器（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｍｉｌｌｉｃｅｌｌ(R) ＥＲＳ－２）
８．Ｃｅｌｌｏｍｅｔｅｒ(R) Ｖｉｓｉｏｎ（Ｎｅｘｃｅｌｏｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）
９．Ｉｎｆｉｎｉｔｅ ２００ ＰＲＯマイクロプレートリーダー（Ｔｅｃａｎ、Ｉｎｆｉｎｉｔｅ Ｍ２００ＰＲＯ）
１０．陽性対照化合物メトプロロール（Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ １０００８４－２０１４０３）、エリスロマイシン（ＭＣＥ ８４５５０）及びシメチジン（Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ １００１５８－２０１４０６）
１１．ＡＢＩ ＱＴｒａｐ ５５００液体クロマトグラフ質量分析計
二、試験の手順
１．Ｃａｃｏ－２細胞培養
１）輸送バッファー（２５ｍＭのＨＥＰＥＳを含むＨＢＳＳ、ｐＨ７．４）の調製：５．９５８ｇのＨＥＰＥＳと０．３５ｇのＮａＨＣＯ３を精確に秤量し、９００ｍＬの純水を加えて溶解させ、１００ｍＬの１０×ＨＢＳＳを加えて均一に撹拌し、ｐＨを７．４に調整し、濾過した。
【0376】
２）Ｃａｃｏ－２細胞培地の調製：ＦＢＳ、ペニシリン／ストレプトマイシン、カナマイシン及びＮＥＡＡを高糖ＤＭＥＭ（Ｌ－グルタミンを含む）培地に加え、１０％ＦＢＳ、１００単位のペニシリン／０．１ｍｇ／ｍＬのストレプトマイシン、０．６μｇ／ｍＬのカナマイシン及び１×ＮＥＡＡを含む細胞培地を調製した。
【0377】
３）３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターの中でＴ－７５培養フラスコで細胞を培養し、細胞が８０～９０％の密度に成長したら培地を廃棄した。５ｍＬのＰＢＳで細胞を洗浄し、１．５ｍＬのＴｒｙｐｓｉｎ／ＥＤＴＡを加え、そして細胞が流砂のように落ちるまで３７℃のインキュベーターで５～１０分間インキュベートし、最後にＦＢＳ含有培地でＴｒｙｐｓｉｎ／ＥＤＴＡを中和した。
【0378】
４）細胞懸濁液を１２０ｇで１０分間遠心分離し、上清液を捨てた。
【0379】
５）細胞培地を加えて細胞を再懸濁し、密度が６．８６×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬである細胞懸濁液に調整した。
【0380】
２．Ｃａｃｏ－２細胞接種
１）Ｔｒａｎｓｗｅｌｌチャンバーの各ウェルに５０μＬの培地を加え、下層に２５ｍＬの培地を加え、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターに入れて１時間予熱した。
１）Ｔｒａｎｓｗｅｌｌチャンバーの各ウェルに５０μＬの培地を加え、下層に２５ｍＬの培地を加え、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターに入れて１時間予熱した。
【0381】
２）予熱したＴｒａｎｓｗｅｌｌチャンバーの各ウェルに５０μＬの細胞懸濁液を加え、最終的な接種密度を２．４×１０５ｃｅｌｌｓ／ｃｍ２（細胞／ｍＬ）とした。
【0382】
３）１４～１８日間培養し、１日おきに培地を交換し、最初の接種から４８時間以内に培地を交換した。培地は実験の前日に交換する必要がある。
【0383】
３．単層細胞膜の完全性の評価
１）細胞は１４日間の培養後に融合・分化し、輸送実験に備えることができた。
１）細胞は１４日間の培養後に融合・分化し、輸送実験に備えることができた。
【0384】
２）単層膜の抵抗を抵抗計で測定し、各ウェルの抵抗値を記録した。
【0385】
３）測定終了後、Ｔｒａｎｓｗｅｌｌプレートを再インキュベートした。
【0386】
４）ＴＥＥＲ値を計算した。
【0387】
ＴＥＥＲ値＝ＴＥＥＲ測定値（Ω）ｘ膜面積（ｃｍ２）
単層細胞膜の抵抗は２３０Ω・ｃｍ２未満であり、単層細胞膜は緻密性が悪く、試験に使用できないことを示した。
単層細胞膜の抵抗は２３０Ω・ｃｍ２未満であり、単層細胞膜は緻密性が悪く、試験に使用できないことを示した。
【0388】
４．輸送実験
１）１０ｍＭの本発明化合物又は陽性対照化合物の貯蔵液をＤＭＳＯで希釈して２ｍＭの貯蔵液を得た後、２ｍＭの貯蔵液を輸送バッファーで希釈して１０μＭの本発明化合物又は陽性対照化合物の作動液を得た。
１）１０ｍＭの本発明化合物又は陽性対照化合物の貯蔵液をＤＭＳＯで希釈して２ｍＭの貯蔵液を得た後、２ｍＭの貯蔵液を輸送バッファーで希釈して１０μＭの本発明化合物又は陽性対照化合物の作動液を得た。
【0389】
２）Ｃａｃｏ－２細胞プレートをインキュベーターから取り出し、次に予熱した輸送バッファーでＴｒａｎｓｗｅｌｌプレートを２回洗浄し、３７℃のインキュベーターに入れて３０分間インキュベートした。
【0390】
３）頂端から基底端（Ａ→Ｂ）までの化合物の輸送速度を測定するために、１０８μＬの化合物の作動液をＴｒａｎｓｗｅｌｌチャンバー（頂端）に加え、同時にすぐに頂端から８μＬのサンプルを取り出して７２μＬの輸送バッファーに加え、最初の頂端サンプルとして、内部標準を含む２４０μＬの停止液を加え、輸送を停止させた。同時に、３００μＬの輸送バッファーを受取端（基底端）に加えた。試験は２サンプルを設定した。
【0391】
４）基底端から頂端（Ｂ→Ａ）までの化合物の輸送速度を測定するために、３０８μＬの化合物の作動液を基底端に加え、同時にすぐに基底端から８μＬのサンプルを取り出して７２μＬの輸送バッファーに加え、最初の基底端サンプルとして、内部標準を含む２４０μＬの停止液を加え、輸送を停止させた。同時に、１００μＬの輸送バッファーをＴｒａｎｓｗｅｌｌチャンバー（頂端）に加えた。試験は２サンプルを設定した。
【0392】
５）細胞培養プレートを３７℃のＣＯ２インキュベーターに入れて２時間インキュベートした。
【0393】
６）輸送実験終了後、投与端（即ち、Ａ→Ｂ方向の頂端とＢ→Ａ方向の基底端）から８μＬのサンプルを取り出して７２μＬの輸送バッファーに加え、そして、内部標準を含む２４０μＬの停止液を加え、輸送を停止させた。受取端（即ち、Ａ→Ｂ方向の基底端とＢ→Ａ方向の頂端）から８０μＬのサンプルを取り出して、内部標準を含む２４０μＬの停止液に加え、１０００ｒｐｍで１０分間ボルテックスし、３２２０ｇで３０分間遠心分離した。１００μＬの上清液をサンプルプレートに移し、１００μＬの超純水を加えて均一混合し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析に使用した。
【0394】
７）輸送実験終了後、蛍光値を測定し、１０ｍＭの蛍光イエロー貯蔵液を水で調製し、そして、輸送バッファーで１００μＭに希釈した。１００μＬの蛍光イエロー溶液をＴｒａｎｓｗｅｌｌチャンバー（頂端）に加え、３００μＬの輸送バッファーを基底端に加え、３７℃のＣＯ２インキュベーターに入れて３０分間インキュベートした。頂端及び基底端から８０μＬの溶液を取り出して９６ウェルプレートに加え、マイクロプレートリーダーを使用して、励起波長４８５ｎｍ及び発光波長５３０ｎｍで細胞の蛍光値を測定した（膜の完全性を検出する）。
【0395】
次の式を使用して漏れ率（Ｐｅｒｃｅｎｔａｇｅ ｌｅａｋａｇｅ（％）又はＬＹ（％））を計算した：
Ｐｅｒｃｅｎｔａｇｅ Ｌｅａｋａｇｅ＝｛Ｉａｃｃｅｐｔｏｒ×０．３／（Ｉａｃｃｅｐｔｏｒ×０．３＋Ｉｄｏｎｏｒ×０．１）｝×１００％
Ｉａｃｃｅｐｔｏｒ（Ｉ受取端）は受取側（０．３ｍＬ）の蛍光密度を指し、Ｉｄｏｎｏ（Ｉドナー）は投与側（０．１ｍＬ）の蛍光密度を指す。ＬＹ＞１．０％は単層細胞膜の緻密性が悪いことを示し、対応する結果は評価から除外された。
Ｐｅｒｃｅｎｔａｇｅ Ｌｅａｋａｇｅ＝｛Ｉａｃｃｅｐｔｏｒ×０．３／（Ｉａｃｃｅｐｔｏｒ×０．３＋Ｉｄｏｎｏｒ×０．１）｝×１００％
Ｉａｃｃｅｐｔｏｒ（Ｉ受取端）は受取側（０．３ｍＬ）の蛍光密度を指し、Ｉｄｏｎｏ（Ｉドナー）は投与側（０．１ｍＬ）の蛍光密度を指す。ＬＹ＞１．０％は単層細胞膜の緻密性が悪いことを示し、対応する結果は評価から除外された。
【0396】
投与側と受取側の化合物のピーク面積を測定し、化合物の見かけの透過係数（Ｐａｐｐ、単位：ｃｍ／ｓ）と排出比（Ｅｆｆｌｕｘ ｒａｔｉｏ）を算出した。
【0397】
Ｐａｐｐ＝｛ＶＡ×［ｄｒｕｇ］ａｃｃｅｐｔｏｒ／（Ａｒｅａ×ｉｎｃｕｂａｔｉｏｎ ｔｉｍｅ×［ｄｒｕｇ］ｉｎｉｔｉａｌ ｄｏｎｏｒ｝
ＶＡは受取端の溶液の体積（Ａ→Ｂは０．３ｍＬ、Ｂ→Ａは０．１ｍＬ）であり、Ａｒｅａ（膜面積）はＴｒａｎｓｗｅｌｌ－９６ウェルプレートの膜面積（０．１４３ｃｍ２）であり、ｉｎｃｕｂａｔｉｏｎ ｔｉｍｅはインキュベーション時間（単位：ｓ）であり、［ｄｒｕｇ］ａｃｃｅｐｔｏｒ（［薬物］受取端）は受取端の薬物濃度であり、［ｄｒｕｇ］ｉｎｉｔｉａｌ ｄｏｎｏｒ（［薬物］初期、ドナー）は投与側の初期薬物濃度である。
ＶＡは受取端の溶液の体積（Ａ→Ｂは０．３ｍＬ、Ｂ→Ａは０．１ｍＬ）であり、Ａｒｅａ（膜面積）はＴｒａｎｓｗｅｌｌ－９６ウェルプレートの膜面積（０．１４３ｃｍ２）であり、ｉｎｃｕｂａｔｉｏｎ ｔｉｍｅはインキュベーション時間（単位：ｓ）であり、［ｄｒｕｇ］ａｃｃｅｐｔｏｒ（［薬物］受取端）は受取端の薬物濃度であり、［ｄｒｕｇ］ｉｎｉｔｉａｌ ｄｏｎｏｒ（［薬物］初期、ドナー）は投与側の初期薬物濃度である。
【0398】
【数1】
【0399】
Ｐａｐｐ（Ｂ－Ａ）は基底端から頂端までの見掛けの透過係数であり、Ｐａｐｐ（Ａ－Ｂ）は頂端から基底端までの見掛けの透過係数である。
【0400】
【0401】
試験例９、本発明化合物の血漿タンパク結合率の測定
５種（ヒト、サル、イヌ、ラット、マウス）の血漿における本発明化合物のタンパク結合率は、以下のような試験方法によって測定された。
５種（ヒト、サル、イヌ、ラット、マウス）の血漿における本発明化合物のタンパク結合率は、以下のような試験方法によって測定された。
【0402】
一、試験の材料と機器
１．ヒト血漿（ＢｉｏＩＶＴ）、サル血漿（ＡＤＭＥ－ｐｌａｓｍａ－ｐｏｏｌｅｄ ｍｏｎｋｅｙ－０５２１２０２０）、ビーグル犬血漿（ＢｉｏＩＶＴ）、ＳＤラット血漿（ＢｉｏＩＶＴ）、ＣＤ－１マウス血漿（ＢｉｏＩＶＴ）
２．Ｎａ２ＨＰＯ４（Ｓｉｇｍａ Ｓ５１３６－５００Ｇ）
３．ＮａＨ２ＰＯ４（Ｓｉｇｍａ Ｓ３１３９－５００Ｇ）
４．ＮａＣｌ（Ｓｉｇｍａ Ｓ５８８６－ＩＫＧ）
５．９６ウェル平衡透析プレート（ＨＴＤｉａｌｙｓｉｓ ＬＬＣ、Ｇａｌｅｓ Ｆｅｒｒｙ、ＣＴ、ＨＴＤ９６Ｂ）及び平衡透析膜（ＭＷＣＯ １２－１４Ｋ、１１０１）
６．陽性対照化合物ワルファリン
７．ＡＢＩ ＱＴｒａｐ ５５００液体クロマトグラフ質量分析計
二、試験の手順
１．１００ｍＭのリン酸ナトリウム塩と１５０ｍＭのＮａＣｌの濃度のバッファーの調製：超純水で１４．２ｇ／ＬのＮａ２ＨＰＯ４と８．７７ｇ／ＬのＮａＣｌの濃度の塩基性溶液を調製し、超純水で１２．０ｇ／ＬのＮａＨ２ＰＯ４と８．７７ｇ／ＬのＮａＣｌの濃度の酸性溶液を調製し、そして、塩基性溶液を酸性溶液でｐＨ７．４まで滴定し、１００ｍＭのリン酸ナトリウム塩と１５０ｍＭのＮａＣｌの濃度のバッファーを調製した。
１．ヒト血漿（ＢｉｏＩＶＴ）、サル血漿（ＡＤＭＥ－ｐｌａｓｍａ－ｐｏｏｌｅｄ ｍｏｎｋｅｙ－０５２１２０２０）、ビーグル犬血漿（ＢｉｏＩＶＴ）、ＳＤラット血漿（ＢｉｏＩＶＴ）、ＣＤ－１マウス血漿（ＢｉｏＩＶＴ）
２．Ｎａ２ＨＰＯ４（Ｓｉｇｍａ Ｓ５１３６－５００Ｇ）
３．ＮａＨ２ＰＯ４（Ｓｉｇｍａ Ｓ３１３９－５００Ｇ）
４．ＮａＣｌ（Ｓｉｇｍａ Ｓ５８８６－ＩＫＧ）
５．９６ウェル平衡透析プレート（ＨＴＤｉａｌｙｓｉｓ ＬＬＣ、Ｇａｌｅｓ Ｆｅｒｒｙ、ＣＴ、ＨＴＤ９６Ｂ）及び平衡透析膜（ＭＷＣＯ １２－１４Ｋ、１１０１）
６．陽性対照化合物ワルファリン
７．ＡＢＩ ＱＴｒａｐ ５５００液体クロマトグラフ質量分析計
二、試験の手順
１．１００ｍＭのリン酸ナトリウム塩と１５０ｍＭのＮａＣｌの濃度のバッファーの調製：超純水で１４．２ｇ／ＬのＮａ２ＨＰＯ４と８．７７ｇ／ＬのＮａＣｌの濃度の塩基性溶液を調製し、超純水で１２．０ｇ／ＬのＮａＨ２ＰＯ４と８．７７ｇ／ＬのＮａＣｌの濃度の酸性溶液を調製し、そして、塩基性溶液を酸性溶液でｐＨ７．４まで滴定し、１００ｍＭのリン酸ナトリウム塩と１５０ｍＭのＮａＣｌの濃度のバッファーを調製した。
【0403】
２．透析膜の準備：膜を２枚に分離するために、透析膜を超純水に６０分間浸漬し、その後２０％エタノールに２０分間浸漬し、最後に透析用バッファーに２０分間浸漬した。
【0404】
３．血漿の準備：凍結血漿を室温で急速解凍し、４℃、３２２０ｇで１０分間遠心分離して血栓を除去し、上清を新しい遠心分離管に集めた。血漿のｐＨ値を測定・記録してｐＨ７～８の血漿を使用した。
【0405】
４．化合物含有血漿サンプルの調製：１０ｍＭの本発明化合物又は陽性対照化合物の貯蔵液をＤＭＳＯで希釈して、２００μＭの作動液を得た。２００μＭの化合物作動液３μＬをヒト、サル、イヌ、ラット又はマウスの血漿５９７μＬに加え、最終濃度１μＭの血漿サンプルを得た。
【0406】
５．平衡透析の手順：取扱説明書に従って透析装置を組み立てた。１μＭの化合物を含む血漿サンプル１２０μＬを透析膜の片側に加え、等量の透析液（リン酸塩緩衝液）をもう片側に加えた。試験は２サンプルを設定した。透析プレートをシール膜で密閉し、インキュベーション装置に置き、３７℃、５％ＣＯ２、約１００ｒｐｍで６時間インキュベートした。インキュベーション終了後、シール膜を取り除き、各ウェルのバッファー側と血漿側から５０μＬのサンプルを吸引して新しいプレートの異なるウェルに移した。リン酸塩緩衝液サンプルに５０μＬのブランク血漿を加え、血漿サンプルに等量のブランクリン酸塩緩衝液を加え、そして、３００μＬの内部標準を含むアセトニトリルを加えてタンパク質を沈殿させた。５分間ボルテックスし、４℃、３２２０ｇで３０分間遠心分離した。１００μＬの上清液をサンプルプレートに移し、１００μＬの超純水を加えて均一混合し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析に使用した。
【0407】
緩衝液側と血漿側の化合物のピーク面積を測定した。化合物の血漿タンパク結合率を計算する式は次の通りである。
【0408】
％遊離率＝（化合物ピーク面積対内部標準ピーク面積の比緩衝液側／化合物ピーク面積対内部標準ピーク面積の比血漿側）×１００％
％結合率＝１００％－％遊離率
％結合率＝１００％－％遊離率
【0409】
【0410】
試験例１０、本発明化合物のＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６酵素活性に対する阻害作用
ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６酵素活性に対する本発明化合物の阻害は、以下のような実験方法によって測定された。
ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６酵素活性に対する本発明化合物の阻害は、以下のような実験方法によって測定された。
【0411】
一、試験の材料と機器
１．ヒト肝ミクロソーム（Ｃｏｒｎｉｎｇ ４５２１１７）
２．ＮＡＤＰＨ（Ｓｏｌａｒｂｉｏ ７０５Ｙ０２１）
３．陽性基質ジクロフェナク（Ｓｉｇｍａ ＳＬＢＶ３４３８）、デキストロメトルファン（ＴＲＣ ３－ＥＤＯ－１７５－１）
４．陽性阻害剤スルファフェナゾール（Ｄ．Ｅｈｒｅｎｓｔｏｒｆｅｒ ＧｍｂＨ １０９０１２）、キニジン（ＴＣＩ ＷＥＯＤＬ－ＲＥ）
５．ＡＢ Ｓｃｉｅｘ Ｔｒｉｐｌｅ Ｑｕａｄ ５５００液体クロマトグラフ質量分析計
二、試験の手順
１．１００ｍＭのリン酸緩衝液（ＰＢＳ）の調製：７．０９８ｇのＮａ２ＨＰＯ４を秤量し、５００ｍＬの純水を加え、超音波溶解して溶液Ａとした。３．４００ｇのＫＨ２ＰＯ４を秤量し、２５０ｍＬの純水を加え、超音波溶解して溶液Ｂとした。Ａ溶液をミキサーに置き、ｐＨ値が７．４に達するまでＢ溶液をゆっくり加え、１００ｍＭのＰＢＳ緩衝液を調製した。
１．ヒト肝ミクロソーム（Ｃｏｒｎｉｎｇ ４５２１１７）
２．ＮＡＤＰＨ（Ｓｏｌａｒｂｉｏ ７０５Ｙ０２１）
３．陽性基質ジクロフェナク（Ｓｉｇｍａ ＳＬＢＶ３４３８）、デキストロメトルファン（ＴＲＣ ３－ＥＤＯ－１７５－１）
４．陽性阻害剤スルファフェナゾール（Ｄ．Ｅｈｒｅｎｓｔｏｒｆｅｒ ＧｍｂＨ １０９０１２）、キニジン（ＴＣＩ ＷＥＯＤＬ－ＲＥ）
５．ＡＢ Ｓｃｉｅｘ Ｔｒｉｐｌｅ Ｑｕａｄ ５５００液体クロマトグラフ質量分析計
二、試験の手順
１．１００ｍＭのリン酸緩衝液（ＰＢＳ）の調製：７．０９８ｇのＮａ２ＨＰＯ４を秤量し、５００ｍＬの純水を加え、超音波溶解して溶液Ａとした。３．４００ｇのＫＨ２ＰＯ４を秤量し、２５０ｍＬの純水を加え、超音波溶解して溶液Ｂとした。Ａ溶液をミキサーに置き、ｐＨ値が７．４に達するまでＢ溶液をゆっくり加え、１００ｍＭのＰＢＳ緩衝液を調製した。
【0412】
２．１００ｍＭのＰＢＳ緩衝液を使用して１０ｍＭのＮＡＤＰＨ溶液を調製した。１０ｍＭの本発明化合物貯蔵液をＤＭＳＯで希釈し、濃度２００×の化合物作動液（６０００、２０００、６００、２００、６０、２０、０μＭ）を得た。陽性阻害剤貯蔵液をＤＭＳＯで希釈し、濃度２００×の陽性阻害剤作動液（スルファフェナゾール：１０００、３００、１００、３０、１０、３、０μＭ、キニジン：１００、３０、１０、３、１、０．３、０μＭ）を得た。水、アセトニトリル、又はアセトニトリル／メタノールで濃度２００×の基質作動液（１２０μＭのジクロフェナク、４００μＭのデキストロメトルファン）を調製した。
【0413】
３．２０ｍｇ／ｍＬの肝ミクロソーム溶液２μＬ、基質作動液１μＬ、化合物作動液１μＬ及びＰＢＳ緩衝液１７６μＬを取り、均一に混合し、３７℃の水浴で１５分間プレインキュベートした。陽性対照群では、化合物作動液の代わりに、スルファフェナゾール又はキニジン作動液を１μＬ添加した。同時に、１０ｍＭのＮＡＤＰＨ溶液を一緒に３７℃の水浴中で１５分間プレインキュベートした。１５分後、２０μＬのＮＡＤＰＨを各ウェルに加えて反応を開始し、３７℃で５分間（ＣＹＰ２Ｃ９）、２０分間（ＣＹＰ２Ｄ６）インキュベートした。全てのインキュベートサンプルに２つずつのサンプルを設定した。対応する時間インキュベートした後、内部標準を含む４００μＬの氷メタノールを全てのサンプルに加えて反応を停止させた。ボルテックスして均一に混合し、３２２０ｇ、４℃で４０分間遠心分離した。遠心分離後、１００μＬの上清液をサンプルプレートに移し、１００μＬの超純水を加えて均一混合し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析に使用した。
【0414】
対照群と比較した薬物投与群における代謝物生成量の減少を、内部標準に対するサンプルのピーク面積の比によって比較し、Ｅｘｃｅｌ ＸＬｆｉｔ ５．３．１．３を使用してＩＣ５０値を計算した。
【0415】
以下の式により、残存活性パーセントを算出した。
【0416】
残存活性パーセント＝代謝物ピーク面積対内部標準ピーク面積の比試験物／代謝物ピーク面積対内部標準ピーク面積の比ブランク溶媒×１００％。
【0417】
薬物間相互作用（ｄｒｕｇ－ｄｒｕｇｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ、ＤＤＩ）とは、２種又は２種以上の薬物によって引き起こされる物理的又は化学的変化、及びこれらの変化によって引き起こされる薬効の変化を指す。薬物間相互作用を理解することで、患者により良い薬学的サービスを提供し、合理的な薬物使用を促進し、副作用を最大限に回避することができる。薬物間相互作用は主に代謝性相互作用であり、代謝性相互作用は主に薬物代謝に関与するＣＹＰ４５０酵素に関連する。表５の実験結果から、本発明化合物はＣＹＰ４５０に対する阻害能力が弱く、本発明化合物のＤＤＩの発生の潜在的なリスクが比較的低いことを示した。
【0418】
【0419】
試験例１１、本発明化合物のｈＥＲＧ阻害活性の測定
ｈＥＲＧ活性に対する本発明化合物の阻害は、以下のような実験方法によって測定された。
ｈＥＲＧ活性に対する本発明化合物の阻害は、以下のような実験方法によって測定された。
【0420】
一、試験の材料と機器
１．透析ウシ胎児血清 上海博▲漢▼生物科技有限公司（ＢＳ－０００５－５００）
２．ＤＭＥＭ培地 サーモフィッシャーサイエンティフィック（中国）有限公司（１０５６９）
３．ＨＥＰＥＳ サーモフィッシャーサイエンティフィック（中国）有限公司（１５６３００８０）
４．トリプシン サーモフィッシャーサイエンティフィック（中国）有限公司（２１９２５０９）
５．ペニシリン－ストレプトマイシン溶液 サーモフィッシャーサイエンティフィック（中国）有限公司（１５１４０－１２２）
６．ＭＥＭ非必須アミノ酸溶液 サーモフィッシャーサイエンティフィック（中国）有限公司（１１１４０）
７．ジェネティシン（Ｇ４１８） サーモフィッシャーサイエンティフィック（中国）有限公司（１１８１１０３１）
８．ブラストサイジン サーモフィッシャーサイエンティフィック（中国）有限公司（Ｒ２１００１）
９．ポリリジン サーモフィッシャーサイエンティフィック（中国）有限公司（Ｐ４８３２）
１０．ドフェチリド 北京ＥＸＰＲＥＳＳ技術開発有限公司（Ｄ５２５７００）
１１．ドキシサイクリン シグマアルドリッチ（上海）貿易有限公司（Ｄ９８９１）
１２．二酸化炭素インキュベーター サーモフィッシャーサイエンティフィック（中国）有限公司（３７１）
１３．プーラー アメリカＳｕｔｔｅｒ社（Ｐ－９７）
１４．マイクロマニピュレーター アメリカＳｉｓｋｉｙｏｕ社（ＭＣ１０００ｅ）
１５．マイクロマニピュレーター アメリカＳｕｔｔｅｒ社（ＲＯＥ－２００；ＭＰ２８５）
１６．アンプ ドイツＨＥＫＡ社（ＥＰＣ１０）
１７．顕微鏡 オリンパス中国有限公司（ＩＸ５１／７１／７３）
１８．灌流システム アメリカＡＬＡ社（ＶＭ８型重力ドラッグデリバリーシステム）
二、細胞株及び細胞培養
ｈＥＲＧイオンチャネルを安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞株（商品番号：Ｋ１２３６）はＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社から購入した。当該細胞株を、８５％ＤＭＥＭ、１０％透析ウシ胎児血清、０．１ｍＭの非必須アミノ酸溶液、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン－ストレプトマイシン溶液、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、５μｇ／ｍＬのブラストサイジン及び４００μｇ／ｍＬのジェネティシンを含む培地で培養した。細胞密度が培養皿の底面積の４０％～８０％に増加した時点で、トリプシンを用いて消化及び継代を行い、継代を週に３回行った。実験前に、細胞を６ｃｍ培養皿で５×１０５の密度で培養し、１μｇ／ｍＬのドキシサイクリンを加えて４８時間誘導し、そして、細胞を消化し、その後の手動パッチクランプ実験のために、スライドガラスに接種した。
１．透析ウシ胎児血清 上海博▲漢▼生物科技有限公司（ＢＳ－０００５－５００）
２．ＤＭＥＭ培地 サーモフィッシャーサイエンティフィック（中国）有限公司（１０５６９）
３．ＨＥＰＥＳ サーモフィッシャーサイエンティフィック（中国）有限公司（１５６３００８０）
４．トリプシン サーモフィッシャーサイエンティフィック（中国）有限公司（２１９２５０９）
５．ペニシリン－ストレプトマイシン溶液 サーモフィッシャーサイエンティフィック（中国）有限公司（１５１４０－１２２）
６．ＭＥＭ非必須アミノ酸溶液 サーモフィッシャーサイエンティフィック（中国）有限公司（１１１４０）
７．ジェネティシン（Ｇ４１８） サーモフィッシャーサイエンティフィック（中国）有限公司（１１８１１０３１）
８．ブラストサイジン サーモフィッシャーサイエンティフィック（中国）有限公司（Ｒ２１００１）
９．ポリリジン サーモフィッシャーサイエンティフィック（中国）有限公司（Ｐ４８３２）
１０．ドフェチリド 北京ＥＸＰＲＥＳＳ技術開発有限公司（Ｄ５２５７００）
１１．ドキシサイクリン シグマアルドリッチ（上海）貿易有限公司（Ｄ９８９１）
１２．二酸化炭素インキュベーター サーモフィッシャーサイエンティフィック（中国）有限公司（３７１）
１３．プーラー アメリカＳｕｔｔｅｒ社（Ｐ－９７）
１４．マイクロマニピュレーター アメリカＳｉｓｋｉｙｏｕ社（ＭＣ１０００ｅ）
１５．マイクロマニピュレーター アメリカＳｕｔｔｅｒ社（ＲＯＥ－２００；ＭＰ２８５）
１６．アンプ ドイツＨＥＫＡ社（ＥＰＣ１０）
１７．顕微鏡 オリンパス中国有限公司（ＩＸ５１／７１／７３）
１８．灌流システム アメリカＡＬＡ社（ＶＭ８型重力ドラッグデリバリーシステム）
二、細胞株及び細胞培養
ｈＥＲＧイオンチャネルを安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞株（商品番号：Ｋ１２３６）はＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社から購入した。当該細胞株を、８５％ＤＭＥＭ、１０％透析ウシ胎児血清、０．１ｍＭの非必須アミノ酸溶液、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン－ストレプトマイシン溶液、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、５μｇ／ｍＬのブラストサイジン及び４００μｇ／ｍＬのジェネティシンを含む培地で培養した。細胞密度が培養皿の底面積の４０％～８０％に増加した時点で、トリプシンを用いて消化及び継代を行い、継代を週に３回行った。実験前に、細胞を６ｃｍ培養皿で５×１０５の密度で培養し、１μｇ／ｍＬのドキシサイクリンを加えて４８時間誘導し、そして、細胞を消化し、その後の手動パッチクランプ実験のために、スライドガラスに接種した。
【0421】
三、溶液の調製
・ 細胞外液（単位：ｍＭ）：１３２塩化ナトリウム、４塩化カリウム、３塩化カルシウム、０．５塩化マグネシウム、１１．１グルコース及び１０ ＨＥＰＥＳ（水酸化ナトリウムでｐＨを７．３５に調整する）。
・ 細胞内液（単位：ｍＭ）：１４０塩化カリウム、２塩化マグネシウム、１０ ＥＧＴＡ、５ ＡＴＰ－マグネシウム塩及び１０ ＨＥＰＥＳ（水酸化カリウムでｐＨを７．３５に調整する）。
・ 細胞外液（単位：ｍＭ）：１３２塩化ナトリウム、４塩化カリウム、３塩化カルシウム、０．５塩化マグネシウム、１１．１グルコース及び１０ ＨＥＰＥＳ（水酸化ナトリウムでｐＨを７．３５に調整する）。
・ 細胞内液（単位：ｍＭ）：１４０塩化カリウム、２塩化マグネシウム、１０ ＥＧＴＡ、５ ＡＴＰ－マグネシウム塩及び１０ ＨＥＰＥＳ（水酸化カリウムでｐＨを７．３５に調整する）。
【0422】
注：溶液の浸透圧は２８０～３００ ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの間に制御される。溶液は使用前に濾過し、４℃で保存する必要がある。ＡＴＰ－マグネシウム塩は、最初に１００ｍＭの貯蔵液に調製し、小分けにして－２０℃の冷蔵庫に保管する。実験当日、一定量を取って細胞内液に加え、調製した後にすぐに使用する。
【0423】
四、実験の手順
１） 培養皿中のＨＥＫ２９３細胞を載せた小さなスライドガラスを顕微鏡操作台の灌流槽に設置した。
１） 培養皿中のＨＥＫ２９３細胞を載せた小さなスライドガラスを顕微鏡操作台の灌流槽に設置した。
【0424】
２） Ｏｌｙｍｐｕｓ ＩＸ５１、ＩＸ７１又はＩＸ７３倒立顕微鏡の下で適切な細胞を視野の中心に置き、×１０倍の対物レンズを使用してガラス電極の先端を見つけ、それを視野の中心に置いた。そして、マイクロマニピュレーターを使用して電極を下に移動しながら粗焦点ノブを調整し、電極がゆっくりと細胞に近づくようにした。
【0425】
３） 細胞に近づいたら、×４０倍の対物レンズに切り替えて観察し、マイクロマニピュレーターでギアを微調整し、電極が徐々に細胞表面に近づくようにした。
【0426】
４） 負圧を加えて電極先端と細胞膜の間に１ＧΩより高い抵抗のシールを形成した。
【0427】
５） 電圧クランプモードで瞬時容量性電流Ｃｆａｓｔを補償した。その後、短時間の負圧を繰り返し与えて膜を破り、最終的に全細胞記録パターンを形成した。
【0428】
６） 膜電位を－６０ｍＶにクランプした条件下で、低速容量性電流Ｃｓｌｏｗ、細胞膜容量（Ｃｍ）及び入力膜抵抗（Ｒａ）を個別に補償した。
【0429】
７） 細胞が安定したら、クランプ電圧を－９０ｍＶに変更し、サンプリング周波数を２０ｋＨｚに、フィルター周波数を１０ｋＨｚに設定した。リーク電流の検出条件は、クランプ電圧を－８０ｍＶに変更し、継続時間を５００ｍｓとした。
【0430】
８） ｈＥＲＧ電流測定方法は次の通りである。即ち、４．８秒の脱分極指令電圧を印加して膜電位を－８０ｍＶから＋３０ｍＶに脱分極し、次に、瞬間的に再分極電圧を５．２秒印加して膜電位を－５０ｍＶに低下させ、チャネルの不活性化を解除してｈＥＲＧテール電流を観察できるようにした。テール電流のピーク値は、ｈＥＲＧ電流の大きさであった。
【0431】
９） 被験化合物を検出するために使用されるｈＥＲＧ電流は、被験細胞によって生成されるｈＥＲＧ電流の安定性を評価するために、何れも投与前に１２０秒間継続的に記録された。評価基準の許容範囲内にある安定した細胞のみが、その後の化合物検出に利用できた。
【0432】
ｈＥＲＧ電流に対する被験化合物の阻害作用の測定：先ず、０．１％ＤＭＳＯを含む細胞外液中で測定されたｈＥＲＧ電流を検出のベースラインとした。ｈＥＲＧ電流が少なくとも５分間安定した後、被験化合物を含む溶液を、細胞の周囲に低濃度から高濃度まで順次に灌流した。各灌流後、化合物が細胞に完全に作用するように約５分間待ち、同時にｈＥＲＧ電流を記録した。記録された電流が安定傾向になったら、最後の５つのｈＥＲＧ電流値を記録し、その平均値を特定の濃度での最終電流値として採用した。化合物を試験した後、同じ細胞に１５０ｎＭのドフェチリドを加え、その細胞の陽性対照として電流を完全に阻害した。同時に、検出システム全体の信頼性と感度を確保するために、被験化合物の実験終了前後に、陽性化合物ドフェチリドを同じパッチクランプシステムで同期的に検出した。
【0433】
五、データ分析
データはＰａｔｃｈＭａｓｔｅｒソフトウェアによって出力され、次の手順に従って分析された。
・ ブランク溶媒又は化合物グラジエント溶液を灌流した後、得られた５つの連続電流値を安定させ、平均値を求め、それぞれ「テール電流の大きさブランク」と「テール電流の大きさ化合物」とした。
・ 電流抑制率は、以下の式で計算された。
データはＰａｔｃｈＭａｓｔｅｒソフトウェアによって出力され、次の手順に従って分析された。
・ ブランク溶媒又は化合物グラジエント溶液を灌流した後、得られた５つの連続電流値を安定させ、平均値を求め、それぞれ「テール電流の大きさブランク」と「テール電流の大きさ化合物」とした。
・ 電流抑制率は、以下の式で計算された。
【0434】
【数2】
【0435】
用量反応曲線をＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ８．０ソフトウェアによってフィッティングし、ＩＣ５０値を計算した。
【0436】
本発明化合物は何れもｈＥＲＧカリウムイオンチャネルに対して有意に阻害せず、化合物はｈＥＲＧカリウムイオンチャネルの阻害による心毒性の発生のリスクが低いことを示した。被験化合物の対応するｈＥＲＧカリウムイオンチャネル阻害活性については、具体的には、表６に示す。
【0437】
【図1】
【図2】
【手続補正書】
【提出日】2023-12-27
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、【化1】
Ｒ１、Ｒ２はそれぞれＨ、ＣＨ３又はハロゲンから独立的に選ばれ、
環Ａは、フェニル基、５～１０員ヘテロアリール基又はＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基から選ばれ、前記フェニル基、５～１０員ヘテロアリール基又はＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基は、任意選択的にＲ１ａで置換され、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｃ１～Ｃ３アルキレン－Ｏ、Ｃ１～Ｃ３アルキレン－Ｓ、ＮＲ６又はＣ（Ｒ７）（Ｒ８）から選ばれ、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基から選ばれ、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基は、任意選択的にＲｂで置換され、
Ｒ７、Ｒ８は、それぞれＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基から独立的に選ばれ、或いはＲ７、Ｒ８は、それらに連結している原子と共に、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基を形成し、前記ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基は、任意選択的にＲｂで置換され、
環Ｂは、Ｃ６～Ｃ１０アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基又は４～１４員ヘテロシクリル基から選ばれ、前記Ｃ６～Ｃ１０アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基又は４～１４員ヘテロシクリル基は、任意選択的にＲ２ａで置換され、
Ｒ１０は、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル基）、Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アルキル基）、Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル基）又は
【化2】
Ｒ１１、Ｒ１２は、それぞれＨ又はＣ１～Ｃ６アルキル基から独立的に選ばれ、
各Ｒ１ａ、Ｒ２ａは、ハロゲン、ＣＮ、＝Ｏ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基から独立的に選ばれ、前記ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基は、任意選択的にＲｂで置換され、
各Ｒｂは、ハロゲン、ＣＮ、＝Ｏ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基から独立的に選ばれ、前記ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基は、任意選択的にＲｃで置換され、
各Ｒｃは、ハロゲン、ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１～Ｃ３アルキル基）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１～Ｃ３アルキル基）又はＮ（Ｃ１～Ｃ３アルキル基）２から独立的に選ばれる、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項2】
Ｒ１、Ｒ２はそれぞれＨ又はＦから独立的に選ばれる、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項3】
環Ａは、フェニル基又は５～６員ヘテロアリール基から選ばれ、前記フェニル基又は５～６員ヘテロアリール基は、任意選択的にＲ１ａで置換され、或いは環Ａはフェニル基から選ばれ、前記フェニル基は、任意選択的にＲ１ａで置換される、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項4】
Ｒ７、Ｒ８は、それぞれＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２又はＣ１～Ｃ３アルキル基から独立的に選ばれ、或いはＲ７、Ｒ８は、それらに連結している原子と共に、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基を形成し、前記ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ３アルキル基又はＣ３～Ｃ６シクロアルキル基は、任意選択的にＲｂで置換され、或いはＲ７、Ｒ８は、それぞれＨ、ハロゲン又はＣ１～Ｃ３アルキル基から独立的に選ばれ、或いはＲ７、Ｒ８は、それらに連結している原子と共に、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基を形成する、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項5】
Ｒ１０は、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ（Ｃ１～Ｃ３アルキル基）、Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ３アルキル基）又は【化3】
【請求項6】
Ｒ１１、Ｒ１２は、それぞれＨ、メチル基、又はエチル基から独立的に選ばれる、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項7】
環Ｂは、Ｃ６～Ｃ１０アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、又は４～１４員ヘテロシクリル基から選ばれ、前記Ｃ６～Ｃ１０アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、又は４～１４員ヘテロシクリル基は、任意選択的にＲ２ａで置換される、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項8】
Ｒ２ａは、ハロゲン、ＣＮ、＝Ｏ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基から選ばれ、或いはＲ２ａは、ＮＨ２又は＝Ｏから選ばれ、或いは
Ｒ２ａは、ＮＨ２から選ばれる、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項9】
前記式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉａ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩から選ばれ、【化4】
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ又はＮＨＲ９から選ばれ、Ｒ４、Ｒ５は、それらに連結している原子と共に、Ｃ５～Ｃ６シクロアルケニル基、５～６員ヘテロシクリル基、又は５～６員ヘテロアリール基を形成し、前記Ｃ５～Ｃ６シクロアルケニル基、５～６員ヘテロシクリル基、又は５～６員ヘテロアリール基は、任意選択的にＲ４ａで置換され、或いは、Ｒ５はＨ、ＯＨ又はＮＨＲ９から選ばれ、Ｒ３、Ｒ４は、それらに連結している原子と共に、Ｃ５～Ｃ６シクロアルケニル基、５～６員ヘテロシクリル基又は５～６員ヘテロアリール基を形成し、前記Ｃ５～Ｃ６シクロアルケニル基、５～６員ヘテロシクリル基又は５～６員ヘテロアリール基は、任意選択的にＲ４ａで置換され、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基から選ばれ、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基は、任意選択的にＲｄで置換され、
Ｒ１３、Ｒ１４はそれぞれＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｏ（Ｃ１～Ｃ３アルキル基）又はＣ１～Ｃ６アルキル基から独立的に選ばれ、
各Ｒ４ａは、ハロゲン、ＣＮ、＝Ｏ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基から独立的に選ばれ、前記ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基は、任意選択的にＲｄで置換され、
各Ｒｄは、ハロゲン、ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１～Ｃ３アルキル基）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１～Ｃ３アルキル基）又はＮ（Ｃ１～Ｃ３アルキル基）２から独立的に選ばれる、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項10】
前記Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ又はＮＨ２から選ばれ、Ｒ４、Ｒ５は、それらに連結している原子と共に、５～６員ヘテロシクリル基又は５～６員ヘテロアリール基を形成し、前記５～６員ヘテロシクリル基又は５～６員ヘテロアリール基は、Ｒ４ａで置換されていてもよく、或いは前記Ｒ３は、Ｈから選ばれ、Ｒ４、Ｒ５は、それらに連結している原子と共に、５～６員ヘテロシクリル基又は５～６員ヘテロアリール基を形成し、前記５～６員ヘテロシクリル基又は５～６員ヘテロアリール基は、Ｒ４ａで置換されていてもよく、或いは
前記Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ又はＮＨ２から選ばれ、Ｒ４、Ｒ５は、それらに連結している原子と共に、
【化5】
【化6】
Ｒ３は、Ｈから選ばれ、Ｒ４、Ｒ５は、それらに連結している原子と共に、
【化7】
【化8】
【請求項11】
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ又はＮＨ２から選ばれ、Ｒ３、Ｒ４は、それらに連結している原子と共に、Ｃ５～Ｃ６シクロアルケニル基、５～６員ヘテロシクリル基又は５～６員ヘテロアリール基を形成し、前記Ｃ５～Ｃ６シクロアルケニル基、５～６員ヘテロシクリル基又は５～６員ヘテロアリール基は、Ｒ４ａで置換されていてもよく、或いはＲ５はＨ又はＮＨ２から選ばれ、Ｒ３、Ｒ４は、それらに連結している原子と共に、Ｃ５～Ｃ６シクロアルケニル基、５～６員ヘテロシクリル基又は５～６員ヘテロアリール基を形成し、前記Ｃ５～Ｃ６シクロアルケニル基、５～６員ヘテロシクリル基又は５～６員ヘテロアリール基は、Ｒ４ａで置換されていてもよく、或いは
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ又はＮＨ２から選ばれ、Ｒ３、Ｒ４は、それらに連結している原子と共に、
【化9】
【化10】
Ｒ５はＨ又はＮＨ２から選ばれ、Ｒ３、Ｒ４は、それらに連結している原子と共に、
【化11】
【化12】
【請求項12】
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｃ１～Ｃ３アルキレン－Ｏ、Ｃ１～Ｃ３アルキレン－Ｓ、又はＣ（Ｒ７）（Ｒ８）から選ばれ、前記Ｒ７、Ｒ８は、それぞれＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２又はＣ１～Ｃ３アルキル基から独立的に選ばれ、或いはＲ７、Ｒ８は、それらに連結している原子と共に、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基を形成し、前記ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ３アルキル基又はＣ３～Ｃ６シクロアルキル基は、任意選択的にＲｂで置換され、或いは 前記Ｒ７、Ｒ８は、それぞれＨ、ハロゲン又はＣ１～Ｃ３アルキル基から独立的に選ばれ、或いはＲ７、Ｒ８は、それらに連結している原子と共に、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基を形成する、請求項９又は１０に記載の式（Ｉａ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項13】
Ｒ４ａは、ハロゲン、ＣＮ、＝Ｏ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基又はＣ３～Ｃ６シクロアルキル基から選ばれ、或いはＲ４ａは、＝Ｏ又はＮＨ２から選ばれる、請求項９又は１０に記載の式（Ｉａ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項14】
Ｒ１３、Ｒ１４は、それぞれＨ又はＮＨ２から独立的に選らばる、請求項９又は１０に記載の式（Ｉａ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項15】
構造単位【化13】
【化14】
【請求項16】
化合物又はその薬学的に許容される塩であって、前記化合物は、以下の構造の１つから選ばれ、【化15】
【請求項17】
請求項１～１６の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項18】
グルココルチコイド受容体によって媒介される疾患を予防又は治療するために用いられる、
任意選択的に、前記グルココルチコイド受容体によって媒介される疾患は、腫瘍、炎症性疾患又は自己免疫疾患から選ばれる、
請求項１～１６の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、或いは請求項１７に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】