特表 2024-523576 新規の選択的アンジオテンシンＩＩ化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-06-28

(54)【発明の名称】新規の選択的アンジオテンシンＩＩ化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 403/12 20060101AFI20240621BHJP

   C07D 417/12 20060101ALI20240621BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20240621BHJP

   A61K 31/427 20060101ALI20240621BHJP

   C07D 409/14 20060101ALI20240621BHJP

   A61K 31/501 20060101ALI20240621BHJP

   A61K 31/422 20060101ALI20240621BHJP

   C07D 413/12 20060101ALI20240621BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20240621BHJP

   A61P 31/12 20060101ALI20240621BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20240621BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20240621BHJP

   A61P 9/04 20060101ALI20240621BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20240621BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20240621BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20240621BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20240621BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20240621BHJP

【ＦＩ】

C07D403/12 CSP

C07D417/12

A61K31/506

A61K31/427

C07D409/14

A61K31/501

A61K31/422

C07D413/12

A61P37/06

A61P31/12

A61P9/00

A61P9/10

A61P9/04

A61P11/00

A61P13/12

A61P9/12

A61P19/02

A61P29/00 101

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023579654

(86)(22)【出願日】2022-07-08

(85)【翻訳文提出日】2023-12-25

(86)【国際出願番号】 GB2022051760

(87)【国際公開番号】W WO2023281271

(87)【国際公開日】2023-01-12

(31)【優先権主張番号】2109946.0

(32)【優先日】2021-07-09

(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB

(31)【優先権主張番号】2202664.5

(32)【優先日】2022-02-25

(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】522097843

【氏名又は名称】ヴィコール ファルマ アーベー

(74)【代理人】

【識別番号】110001416

【氏名又は名称】弁理士法人信栄事務所

(72)【発明者】

【氏名】ピーターセン，ナディア ナセル

(72)【発明者】

【氏名】ハルベルグ，アンダース

(72)【発明者】

【氏名】ラーヘド，マッツ

(72)【発明者】

【氏名】フェックス，トーマス

(72)【発明者】

【氏名】オールソン，ベングト

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC41

4C086BC42

4C086BC69

4C086BC82

4C086GA04

4C086GA07

4C086GA09

4C086GA10

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA36

4C086ZA42

4C086ZA45

4C086ZA59

4C086ZA81

4C086ZB08

4C086ZB33

4C086ZC41

(57)【要約】

式Ｉ
【化１】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、Ｘ及びＺは、明細書に与えられた意味を有する）の薬学的化合物が提供され、その化合物は、特発性肺線維症及びサルコイドーシスなどの間質性肺疾患を含む、自己免疫疾患及び／又は線維性疾患の治療において有用である。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉの化合物

【化1】

（式中、
Ｒ^１が、Ｈ、１つ以上のハロゲン原子、ＣＦ_３、又はＯＲ^７によって任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルを表し、
Ｒ^２及びＲ^３が、独立して、Ｈ、又は１つ以上のハロゲン原子によって任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルを表し、
Ｙ^１が、－ＣＨ－、－ＣＦ－、－Ｎ－、－ＮＨ－、Ｏ、又はＳであり、
Ｙ^２が、－ＣＨ－、－ＣＦ－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＦ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＦ－、－ＣＦ＝ＣＦ－、－Ｎ－、－ＮＨ－、Ｏ又はＳであり、
Ｙ^３が、－ＣＨ－又は－ＣＦ－であるが、
但し、Ｙ^１及びＹ^２は同じではなく、
Ｒ^４が、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、若しくはＣ_１～６アルコキシ－Ｃ_１～６アルキルを表し、これらの各々のアルキル部分が、１つ以上のハロゲン原子若しくは－ＯＨ基によって任意選択的に置換及び／若しくは終端され、
又は
Ｒ^４が、アリール、Ｃ_１～６アルキルアリール、Ｃ_１～３アルケニルアリール、ヘテロアリール、Ｃ_１～６アルキルヘテロアリール、若しくはＣ_１～３アルケニルヘテロアリールを表し、これらの各々が、１つ以上のハロゲン、ＣＦ_３、ＣＦ_３Ｏ－、－ＣＮ、Ｃ_１～６アルキル、及びＣ_１～６アルコキシによって任意選択的に置換され、
Ｒ^５が、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６アルコキシ－Ｃ_１～６アルキルを表し、これらの各々が任意選択的に、
１つ以上のハロゲン原子で置換され、
Ｒ^６及びＲ^７が、独立して、Ｈ、又は１つ以上のハロゲン原子によって任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルを表し、
Ｘ及びＺが、独立して、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ又はＳを表すが、
但し、
（ａ）Ｘ及びＺは同一ではなく、
（ｂ）ＸがＣＨ＝ＣＨを表す場合、ＺはＣＨのみを表すことができ、
（ｃ）ＺがＣＨ＝ＣＨを表す場合、ＸはＣＨのみを表すことができる）、
又はその薬学的に許容される塩。

【請求項2】

Ｒ^１が、ｔｅｒｔ－ブチル又は２－ヒドロキシプロパン－２－イルを表す、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｒ^２及びＲ^３が、両方ともＨを表す、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ^４が、１つ以上のハロゲン原子、ＣＦ_３、－ＣＮ、Ｍｅ、又はメトキシによって任意選択的に置換されたヘテロアリールを表す、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ^５が、イソブチルを表す、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項6】

Ｒ^６が、Ｈを表す、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項7】

Ｙ^１が、－ＣＨ－を表し、Ｙ^２が、－ＣＨ＝ＣＨ－を表し、かつ／又はＹ^３が、－ＣＨ－若しくは－ＣＦ－を表す、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項8】

４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
３－（４－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－５－イソブチル－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）チオフェン－２－スルホンアミド、
４’－（（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－Ｎ－（５－クロロピリミジン－２－イル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－Ｎ－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－Ｎ－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－Ｎ－（５－トリフルオロメチルピリミジン－２－イル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－Ｎ－（チアゾール－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－Ｎ－（５－シアノピリミジン－２－イル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３’－フルオロ－５－イソブチル－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３’－フルオロ－５－イソブチル－Ｎ－（チアゾール－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３’－フルオロ－Ｎ－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３’－フルオロ－Ｎ－（５－クロロピリミジン－２－イル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３’－フルオロ－Ｎ－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３’－フルオロ－Ｎ－（５－シアノピリミジン－２－イル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－Ｎ－（４，５－ジメチルオキサゾール－２－イル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－Ｎ－（６－メトキシピリダジン－３－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－Ｎ－（４－メトキシピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－Ｎ－（４，６－ジメトキシピリミジン－５－イル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－Ｎ－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－Ｎ－（５－メチルピリミジン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－Ｎ－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－Ｎ－（３－メトキシピラジン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－Ｎ－（５－メトキシピリミジン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３’－フルオロ－５－イソブチル－Ｎ－（４－メトキシピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－Ｎ－（４，６－ジメトキシピリミジン－５－イル）－３’－フルオロ－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－Ｎ－（４，５－ジメチルオキサゾール－２－イル）－３’－フルオロ－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３’－フルオロ－５－イソブチル－Ｎ－（６－メトキシピリダジン－３－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３’－フルオロ－５－イソブチル－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３’－フルオロ－５－イソブチル－Ｎ－（５－メチルピリミジン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
３’－フルオロ－５－イソブチル－４’－（（２－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
３’－フルオロ－５－イソブチル－４’－（（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
４’－（（２－エチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３’－フルオロ－５－イソブチル－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
４’－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３’－フルオロ－５－イソブチル－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３’－フルオロ－５－イソブチル－Ｎ－（５－メトキシピリミジン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３’－フルオロ－５－イソブチル－Ｎ－（イソチアゾール－３－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－Ｎ－（イソチアゾール－３－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－Ｎ－（２，６－ジメトキシピリミジン－４－イル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－Ｎ－（２，６－ジメトキシピリミジン－４－イル）－３’－フルオロ－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－Ｎ－（５－メトキシピリミジン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
５－イソブチル－４’－（（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
４’－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
５－イソブチル－４’－（（２－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
４’－（（２－エチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
４’－（（２－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
４’－（（２－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３’－フルオロ－５－イソブチル－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
３－（４－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３－フルオロフェニル）－５－イソブチル－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）チオフェン－２－スルホンアミド、
３－（３－フルオロ－４－（（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－５－イソブチル－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）チオフェン－２－スルホンアミド、
３－（４－（（２－エチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３－フルオロフェニル）－５－イソブチル－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）チオフェン－２－スルホンアミド、
３－（３－フルオロ－４－（（２－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－５－イソブチル－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）チオフェン－２－スルホンアミド、
３－（４－（（２－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３－フルオロフェニル）－５－イソブチル－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）チオフェン－２－スルホンアミド、
３－（４－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３－フルオロフェニル）－５－イソブチル－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）チオフェン－２－スルホンアミド、
５－イソブチル－３－（４－（（２－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）チオフェン－２－スルホンアミド、
５－イソブチル－３－（４－（（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）チオフェン－２－スルホンアミド、
３－（４－（（２－エチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－５－イソブチル－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）チオフェン－２－スルホンアミド、
３－（４－（（２－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－５－イソブチル－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）チオフェン－２－スルホンアミド、である、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項9】

医薬品としての使用のための、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項10】

請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と混合して含む、薬学的製剤。

【請求項11】

自己免疫疾患、ウイルス性気道感染症及び／若しくはその結果としての肺炎、線維性疾患、慢性腎疾患、肺高血圧、心不全並びに／又は心筋梗塞の治療における使用のための、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項12】

自己免疫疾患、ウイルス性気道感染症及び／若しくはその結果としての肺炎、線維性疾患、慢性腎疾患、肺高血圧、心不全並びに／又は心筋梗塞の治療のための薬剤の製造のための、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物の使用。

【請求項13】

自己免疫疾患、ウイルス性気道感染症及び／若しくはその結果としての肺炎、線維性疾患、慢性腎疾患、肺高血圧、心不全並びに／又は心筋梗塞の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、治療方法。

【請求項14】

前記疾患が、間質性肺疾患である、請求項１１に記載の使用のための化合物、請求項１２に記載の使用、又は請求項１３に記載の治療方法。

【請求項15】

前記間質性肺疾患が、特発性肺線維症又はサルコイドーシスである、請求項１４に記載の使用のための化合物、使用、又は治療方法。

【請求項16】

前記自己免疫疾患が、関節リウマチ又は全身性硬化症である、請求項１１に記載の使用のための化合物、請求項１２に記載の使用、又は請求項１３に記載の治療方法。

【請求項17】

前記慢性腎疾患が、糖尿病性腎症である、請求項１１に記載の使用のための化合物、請求項１２に記載の使用、又は請求項１３に記載の治療方法。

【請求項18】

前記肺高血圧が、肺動脈性肺高血圧である、請求項１１に記載の使用のための化合物、請求項１２に記載の使用、又は請求項１３に記載の治療方法。

【請求項19】

前記心不全が、駆出率が保たれている、請求項１１に記載の使用のための化合物、請求項１２に記載の使用、又は請求項１３に記載の治療方法。

【請求項20】

前記ウイルス性気道感染症が、ウイルス誘発性肺炎をもたらす、請求項１１に記載の使用のための化合物、請求項１２に記載の使用、又は請求項１３に記載の治療方法。

【請求項21】

先行請求項のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の調製のためのプロセスであって、前記プロセスが、式ＩＩ

【化2】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｘ、Ｚ、Ｙ^１、Ｙ^２及びＹ^３が、請求項１～７のいずれか一項に記載される通りである）の化合物と、式ＩＩＩ
Ｌ^１Ｒ^４ ＩＩＩ
（式中、Ｒ^４が、請求項１、４、又は７のいずれか一項に記載の通りであり、Ｌ^１が、好適な脱離基を表す）の化合物との反応を含む、プロセス。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、新規の薬学的に有用な化合物、詳細にはアンジオテンシンＩＩ（Ａｎｇ ＩＩ）作動薬である化合物、より具体的にはＡｎｇ ＩＩ ２型受容体（以下、ＡＴ２受容体）の作動薬、特にその受容体に選択的に結合する作動薬である化合物に関する。本発明は、更に、薬剤としてのそのような化合物の使用、それらを含有する薬学的組成物、及びそれらの製造の合成経路に関する。

【背景技術】

【0002】

プロテアーゼであるレニンは、その唯一の既知の基質（アンジオテンシノーゲン）を切断してアンジオテンシンＩ（Ａｎｇ Ｉ）を形成し、これが次にアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）の基質として機能してＡｎｇ ＩＩを形成する。内因性ホルモンであるＡｎｇ ＩＩは、線状オクタペプチド（Ａｓｐ^１－Ａｒｇ^２－Ｖａｌ^３－Ｔｙｒ^４－ｌｌｅ^５－Ｈｉｓ^６－Ｐｒｏ^７－Ｐｈｅ^８）であり、レニンアンジオテンシン系（ＲＡＳ）の活性成分である。アンジオテンシンＩＩ１型（ＡＴ１）受容体は、ほとんどの臓器で発現し、Ａｎｇ ＩＩの病理学的効果の大部分に関与すると考えられている。

【0003】

Ａｎｇ ＩＩ受容体刺激後の応答の調節において、ＡＴ２受容体の活性化が、ＡＴ１受容体によって媒介される影響に対抗する効果を有することを、成人個体におけるいくつかの研究が実証していると思われる。ＡＴ２受容体は、アポトーシス及び細胞増殖の阻害にも関与していることが示されている（ｄｅ Ｇａｓｐａｒｏ Ｍ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．（２０００）；５２，４１５－４７２）。より最近では、ＡＴ２受容体作動薬は、消化不良及び過敏性腸症候群、並びに多臓器不全などの、消化管の障害の治療及び／又は予防において潜在的有用性があることが示されている（国際特許出願第９９／４３３３９号を参照されたい）。ＡＴ２受容体のアゴニズムの予想される薬理学的効果は、概括的に、ｄｅ Ｇａｓｐａｒｏ Ｍ ｅｔ ａｌ．（上記参照）に記載されている。

【0004】

血管緊張、細胞増殖、炎症、及び細胞外マトリックス合成に対するＡｎｇ ＩＩの刺激効果は、主に、任意の器官におけるＡＴ１受容体と連動する一方で、ＡＴ２受容体の機能は、損傷組織においてより優勢であるように思われ、修復特性及びＡＴ１受容体に対抗する特性を発揮する。例えば、ＡＴ２受容体は、筋細胞肥大及び線維症の低減に関して重要であることが示されている。

【0005】

間質性肺疾患（ＩＬＤ）は、間質に影響を及ぼす肺疾患のグループであり、肺胞周囲の組織が瘢痕化及び／又は肥厚し、それによって呼吸プロセスを阻害することを特徴とする。

【0006】

ＩＬＤは、閉塞性気道疾患（例えば、慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＰＤ）及び喘息）とは異なり、これらは通常、気管支及び／又は細気管支の狭窄（閉塞）を特徴とする。ＩＬＤは、肺への損傷によって引き起こされ得、異常な治癒応答を引き起こすが、いくつかの場合では、これらの疾患の原因は不明である。ＩＬＤは、化学物質（ケイ肺症、アスベスト症、ある特定の薬物）、感染症（例えば、肺炎）、又はその他の疾患（例えば、関節リウマチ、全身性硬化症、筋炎、又は全身性エリテマトーデス）によって引き起こされる可能性がある。

【0007】

最も一般的なＩＬＤは、特発性肺線維症（ＩＰＦ）及びサルコイドーシスであり、どちらも慢性炎症及び肺機能の低減を特徴とする。

【0008】

サルコイドーシスは、しこり（肉芽腫）を形成する炎症性細胞の集合を特徴とする原因不明の疾患であり、多くの場合、肺（並びに皮膚及び／又はリンパ節であるが、任意の器官も罹患し得る）で始まる。サルコイドーシスが肺に影響を及ぼす場合、症状としては、咳、喘鳴、息切れ、及び／又は胸痛が挙げられる。

【0009】

サルコイドーシスの治療は、患者特異的である。ほとんどの場合、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）による対症療法が可能であるが、肺症状を示す患者には、糖質コルチコイド（例えば、プレドニゾン又はプレドニゾロン）、代謝拮抗薬、及び／又はモノクローナル抗腫瘍壊死因子抗体がしばしば使用される。

【0010】

ＩＰＦは、世界中で約５００万人が罹患している原因不明の肺疾患である。稀なケースである肺移植を除いて、治癒的治療の選択肢がなく、肺機能の慢性的、不可逆的、進行性の悪化をもたらし、ほとんどの場合、２～５年以内に死に至る（生存期間の中央値２．５～３．５年）。ＩＰＦでは全体的な予後は不良であるが、個々の患者における進行速度を予測することは困難である。ＩＰＦの危険因子としては、年齢、男性、遺伝的素因及び喫煙歴が挙げられる。年間発生率は、１００，０００人当たり５～１６人であり、有病率が、１００，０００人当たり１３～２０例であり、年齢とともに劇的に増加する（Ｋｉｎｇ Ｊｒ ＴＥ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ（２０１１）；３７８，１９４９－１９６１、Ｎｏｂｌｅ ＰＷ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．（２０１２）；１２２，２７５６－２７６２）。ＩＰＦは、肺に限定され、免疫系を標的とする療法に不応性であり、その点で、全身性疾患に関連付けられる肺線維症とは区別される。

【0011】

ＩＰＦを有する患者は、通常、慢性及び進行性の労作性呼吸困難及び咳に起因して、医療補助を求める。肺のイメージングは、古典的には、牽引性気管支拡張症、肥厚した小葉間隔壁及び胸膜下蜂巣化を明らかにするものである。３つ全ての徴候が存在し、全身性結合組織疾患又は環境曝露の証拠がない場合には、ＩＰＦとの診断の可能性が非常に高い。確定診断は、通常、肺生検によって行われ、間質性肺疾患の経験を積んだ呼吸器科医、放射線科医及び病理学者を含む専門知識の学際的なチームを必要とする。

【0012】

ＩＰＦは、軽度、中等度、及び重度として定義される異なる予後を有する異なる表現型を示す。軽度の症例は、安定した又はゆっくりと進行する経路をたどるため、患者は、医療的アドバイスを求めるのに数年かかることがある。亢進性のＩＰＦでは、より急速な進行を示し、生存が短縮され、患者の亜集団、通常では男性の喫煙者に影響を及ぼす。ＩＰＦの急性増悪は、疾患の急速な悪化として定義され、この亜集団の患者は、短期間で高い死亡率となる非常に悪い転帰を示す。ＩＰＦの原因は不明であるが、環境及び遺伝的要因の相互作用から生じ、正常な修復ではなく、線維芽細胞による弱まることのない組織リモデリングを引き起こす可能性が高い障害であるように思われ、炎症性ではなく、主に線維症による病因である。疾患が、肺胞上皮細胞の微小損傷及びアポトーシスを介して開始され、隣接する上皮細胞を活性化し、腫瘍様の方法で線維芽細胞及び筋線維芽細胞集団の増殖に関与する因子を産生する幹細胞又は前駆細胞を誘引することを示唆する証拠が続々と得られている。線維芽細胞病巣は、肺実質を破壊し、最終的に肺機能の喪失をもたらす過剰量の細胞外マトリックスを分泌する。

【0013】

肺機能（肺活量）の平均年間減少率は、０．１３～０．２１リットルの範囲内である。症状は診断に１～２年先行し、Ｘ線写真の徴候が症状に先行する場合がある（Ｌｅｙ Ｂ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．（２０１１）；１８３，４３１－４４０）。

【0014】

多くの治療アプローチが、抗炎症剤、免疫調節剤、細胞毒性剤、一般的な抗線維症剤、抗酸化剤、抗凝固剤、抗ケモカイン剤、抗血管新生薬物並びにＲＡＳ遮断剤、エンドセリン拮抗薬、及びシルデナフィルなど、前臨床モデル及び臨床試験で試験されており、これらは全て基本的には限られた利点を与えるか、又は利点を与えないことが示されている（Ｒａｆｉｉ Ｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｄｉｓ．（２０１３）；５，４８－７３）。

【0015】

ＩＰＦの現在の治療としては、酸素補給が挙げられる。使用される薬剤としては、ピルフェニドン又はニンテダニブが挙げられるが、疾患の進行を遅らせることについては、奏功は限定されている。更に、これらの薬物はいずれも、一般に（主に胃腸の）副作用を引き起こす。

【0016】

前述のＩＬＤ（及びＩＰＦ）の薬物治療の全てに関連付けられる欠点が存在し、より安全な及び／又はより有効な治療に対する切実な臨床的ニーズが存在する。

【0017】

肺胞上皮を修復することは、ＩＰＦにおける治療効果として非常に望ましく、したがって、幹細胞療法も試験されている。いくつかの前臨床試験は、多能性幹細胞の使用により、肺上皮及び内皮細胞に分化することができ、それによって肺損傷及び線維症を修復できる可能性があることを示している。

【0018】

現在、肺移植は、ＩＰＦ患者の生存を実質的に改善する唯一の介入である。しかしながら、感染症及び移植片拒絶などの合併症は少なくない。

【0019】

したがって、ＩＰＦに対する新しい治療戦略の開発が重要である。したがって、将来の根本的な課題は、疾患の進行を逆転又は停止させる適切な治療アプローチを開発することである。

【0020】

米国特許出願第２００４／０１６７１７６号は、Ａｎｇ ＩＩ受容体作動薬として有用な三環式複素環の調製について記載している。

【0021】

ＣＹＰ４５０阻害が低減された選択的ＡＴ２受容体作動薬は、Ｍａｈａｌｉｎｇａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１０）；１８，４５７０－４５９０に記載されている。

【0022】

ヒト肝臓ミクロソームにおいて安定性が改善されたＡＴ２受容体リガンドの合成のためのエステル交換法は、Ｗａｎｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（２０１８）；２８，５１９－５２２に記載されている。

【0023】

具体的には、国際特許出願第２００２／０９６８８３号は、ＡＴ２受容体作動薬としてのイミダゾリル、トリアゾリル、及びテトラゾリルチオフェンスルホンアミド及び誘導体の調製について記載している。化合物のうち、その文書に記載されているものは（実施例１として）、化合物Ｃ２１（Ｎ－ブチルオキシカルボニル－３－（４－イミダゾール－１－イルメチルフェニル）－５－イソブチルチオフェン－２－スルホン－アミド）である。Ｃ２１が、選択的ＡＴ２受容体作動薬として約２０個の関連する類似体のグループから臨床開発のために選択された。それは、現在、ＩＰＦを含むＡＴ２受容体関連障害の治療のために臨床開発中である（例えば、国際公開第２０１６／１３９４７５号を参照されたい）。

【0024】

Ｃ２１はまた、とりわけ脳卒中、脊髄損傷、鎌状赤血球症、筋ジストロフィー、がん治療関連心毒性、末梢神経障害及び全身性硬化症の治療において潜在的に有用であることが示されている（例えば、国際公開第２００４／０４６１４１号、同第２０１６／０９２３２９号、同第２０１６／１０７８７９号、同第２０１６／１３９４７５号、同第２０１７／２２１０１２号、同第２０１９／００８３９３号、及び米国特許出願公開第２０１２／０３５２３２号を参照されたい）。

【0025】

Ｃ２１は、他の薬物の代謝に潜在的に影響を及ぼすいくつかのシトクロムＰ４５０酵素（ＣＹＰ）、特にＣＹＰ ２Ｃ９及びＣＹＰ ３Ａ４の両方の強力な阻害剤であり、また不活性スルホンアミド代謝産物に急速に加水分解されるという欠点を有することが、開発中に見出されている。したがって、代謝的に安定であり、かつ／又はＣＹＰ酵素の阻害が少ない、強力かつ選択的なＡＴ２作動薬を開発することが基本的な課題である。

【0026】

本明細書では、選択的ＡＴ２受容体作動薬であるだけでなく、Ｃ２１と比較して、より強力で、代謝的加水分解に対する安定性が大幅に向上し、かつ／又は少ないＣＹＰ酵素の阻害を示す、以下に記載の特定の化合物を提示する。

【発明を実施するための形態】

【0027】

本発明の第１の態様では、式Ｉの化合物

【化1】

（式中、
Ｒ^１は、Ｈ、１つ以上のハロゲン原子、ＣＦ_３、又はＯＲ^７によって任意選択的に置換されたＣ_１～－６アルキルを表し、
Ｒ^２及びＲ^３は、独立して、Ｈ、又は１つ以上のハロゲン原子によって任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルを表し、
Ｙ^１は、－ＣＨ－、－ＣＦ－、－Ｎ－、－ＮＨ－、Ｏ又はＳであり、
Ｙ^２は、－ＣＨ－、－ＣＦ－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＦ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＦ－、－ＣＦ＝ＣＦ－、－Ｎ－、－ＮＨ－、Ｏ、又はＳであり、
Ｙ^３は、－ＣＨ－又は－ＣＦ－であるが、
但し、Ｙ^１及びＹ^２は同じではなく、
Ｒ^４は、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、若しくはＣ_１～６アルコキシ－Ｃ_１～６アルキルを表し、これらの各々のアルキル部分は、１つ以上のハロゲン原子若しくは
－ＯＨ基によって任意選択的に置換及び／若しくは終端され、又は
Ｒ^４が、アリール、Ｃ_１～６アルキルアリール、Ｃ_１～３アルケニルアリール、ヘテロアリール、Ｃ_１～６アルキルヘテロアリール、若しくはＣ_１～３アルケニルヘテロアリールを表し、これらの各々が、１つ以上のハロゲン、ＣＦ_３、ＣＦ_３Ｏ－、－ＣＮ、Ｃ_１～６アルキル、及びＣ_１～６アルコキシによって任意選択的に置換され、
Ｒ^５は、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６アルコキシ－Ｃ_１～６アルキルを表し、これらの各々が任意選択的に、
１つ以上のハロゲン原子で置換され、
Ｒ^６及びＲ^７は、独立して、Ｈ、又は１つ以上のハロゲン原子によって任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルを表し、
Ｘ及びＺは、独立して、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ又はＳを表すが
但し、
（ａ）Ｘ及びＺは同一ではなく、
（ｂ）ＸがＣＨ＝ＣＨを表す場合、ＺはＣＨのみを表すことができ、
（ｃ）ＺがＣＨ＝ＣＨを表す場合、ＸはＣＨのみを表すことができる）、
又はその薬学的に許容される塩が提供され、
これらの化合物及び塩は、以下「本発明の化合物」と称される。

【0028】

この明細書を解釈する目的で、以下の定義が適用され、適切な場合は常に、単数形で使用される用語には複数形も含まれ、その逆も同様である。

【0029】

化合物は、プログラムＣｈｅｍｄｏｏｄｌｅ ８．１．０によって生成されたＩＵＰＡＣ命名法に従って命名される。

【0030】

疑義を避けるために、当業者は、本発明の特定の態様（本明細書において前述のように定義される式Ｉの化合物を指す、本発明の任意の態様など）の化合物についての本明細書での言及は、全ての実施形態及びその特定の特徴についての言及を含み、その実施形態及び特定の特徴を組み合わせて、更なる本発明の実施形態及び特徴が形成され得ることを理解するだろう。

【0031】

他に示されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。

【0032】

薬学的に許容される塩としては、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。そのような塩は、慣用的手段により、例えば、本発明の化合物の遊離酸又は遊離塩基形態と、１当量以上の適切な酸又は塩基とを、任意選択的に溶媒中で、又は塩が不溶である媒体中で反応させ、次いで、標準的技法を用いて（例えば、真空中、凍結乾燥又は濾過によって）、上記溶媒又は上記媒体を除去することにより、形成されてもよい。塩はまた、例えば、好適なイオン交換樹脂を使用して、塩の形態の、本発明の化合物の対イオンを別の対イオンと交換することなどによって、当業者に既知の技法を使用して調製され得る。

【0033】

言及され得る具体的な酸付加塩としては、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、安息香酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩などのカルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩などのハロゲン化物塩、硫酸塩及びリン酸塩などの硫酸塩及びリン酸塩などが挙げられる。

【0034】

言及され得る具体的な塩基付加塩としては、アルカリ金属（Ｌｉ塩、Ｎａ塩及びＫ塩など）、アルカリ土類金属（Ｍｇ塩及びＣａ塩など）、又は他の金属（Ａｌ塩及びＺｎ塩など）、アミン塩基（アンモニア、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなど）とともに形成される塩が挙げられる。より具体的には、言及され得る塩基付加塩としては、Ｍｇ塩、Ｃａ塩、最も具体的には、Ｋ塩及びＮａ塩が挙げられる。

【0035】

本発明の化合物は、固体として存在し得、したがって、本発明の範囲は、その全ての非晶質、結晶質、及び部分結晶質形態を含み、また油としても存在し得る。式Ｉの化合物が結晶質及び部分結晶質形態で存在する場合、そのような形態は溶媒和物を含んでもよく、これも本発明の範囲に含まれる。

【0036】

本発明の化合物はまた、溶液中（すなわち、好適な溶媒中の溶液中）に存在し得る。例えば、式Ｉの化合物は水溶液中に存在してもよく、その場合、本発明の化合物は水和物の形態で存在してもよい。

【0037】

本発明の化合物は、二重結合を含有し得、したがって、他に示されない限り、各個々の二重結合についてＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）及びＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）幾何異性体として存在し得る。他に指定されない限り、そのような異性体及びそれらの混合物の全ては、本発明の範囲内に含まれる。

【0038】

本発明の化合物はまた、互変異性を示し得る。全ての互変異性体及びそれらの混合物（特にその単離を可能とするのに十分な安定性を有するもの）は、本発明の範囲内に含まれる。

【0039】

本発明の化合物はまた、１つ以上の不斉炭素原子を含有し得、したがって、光学異性及び／又はジアステレオ異性を示し得る（すなわち、エナンチオマー又はジアステレオマー形態で存在し得る）。ジアステレオマーは、慣用的な技法、例えば、クロマトグラフィー又は分別結晶化を用いて分離されてもよい。様々な立体異性体（すなわち、エナンチオマー）は、慣用的な、例えば分別晶析又はＨＰＬＣ技法を使用して、化合物のラセミ混合物又は他の混合物を分離することによって単離することができる。代替的に、所望のエナンチオマー又はジアステレオマーは、ラセミ化又はエピマー化を引き起こさない条件下で、適切な光学活性を持つ出発物質から（すなわち、「キラルプール」法）、適切な出発物質とその後好適な段階で除去され得る「キラル補助剤」との反応により、誘導体化（すなわち、動的分解を含む分解、例えば、ホモキラル酸で処理した後、ジアステレオマー誘導体をクロマトグラフィーなどの慣用的手段によって分離する）により、又は適切なキラル試薬若しくはキラル触媒と反応させることにより得られてもよく、これらの方法及びプロセスの全ては、当業者に既知の条件下で行われ得る。他に指定されない限り、全ての立体異性体及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。

【0040】

本明細書で使用される場合、用語「ハロゲン」は、本明細書で使用される場合、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）及びヨウ素（Ｉ）を含む。同様に、「ハロ」という用語は、本明細書で使用される場合、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを含む。

【0041】

特に明記しない限り、本明細書で定義されるＣ_１～６アルキル基（例えば、Ｃ_１～４アルキル基）、Ｃ_２～４アルキル基、及びＣ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６アルコキシ－Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルキルアリール、Ｃ_１～３アルケニルアリール、Ｃ_１～６アルキルヘテロアリール、及びＣ_１～３アルケニルヘテロアリール基のアルキル部分は、直鎖であってもよく、又は十分な数（すなわち、必要に応じて最低２つ又は３つ）の炭素原子が存在する場合、分岐鎖及び／又は環状であってもよい（例えば、Ｃ_３～６シクロアルキル基を形成する）。十分な数（すなわち、最小４つ）の炭素原子が存在するとき、そのような基はまた、部分環状であってもよい（例えば、Ｃ_４～６部分シクロアルキル基を形成する）。例えば、言及され得るシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。同様に、言及され得る部分環式アルキル基（「部分シクロアルキル」基とも呼ばれ得る）としては、シクロプロピルメチルが挙げられる。十分な数の炭素原子が存在する場合、そのような基はまた、多環式（例えば、二環式又は三環式）及び／又はスピロ環式であり得る。

【0042】

アルキル基及びアルコキシ基は、十分な数（すなわち、最低３つ）の炭素原子が存在する場合、不飽和であり得、したがって二重又は三重結合を組み込み得る。

【0043】

言及され得る具体的なアルキル基としては、直鎖（すなわち、分岐及び／又は環式ではない）アルキル基が挙げられる。例えば、Ｃ_１～６アルキル基及びＣ_１～６アルコキシ基のアルキル部分には、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル；ｎ－プロピル、２－メチルプロピル又はイソプロピルなどのプロピル；エチル、及びメチルが含まれるが、これらに限定されない。

【0044】

いかなる疑義も避けるために、Ｃ_１～６アルキル基と、Ｃ_１～６アルコキシ－Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルキルアリール、Ｃ_１～３アルケニルアリール、Ｃ_１～６アルキルヘテロアリール及びＣ_１～３アルケニルヘテロアリール基のアルキル部分との結合点は、そのような基のアルキル部分を介するものである。

【0045】

疑義を避けるために、アルコキシ基、はその基の酸素原子を介して分子の残りの部分に結合し、アルコキシアルキル基は、その基のアルキル部分を介して分子の残りの部分に結合する。

【0046】

他に指定されない限り、アルコキシは、「アルキル」という用語が上述の意味を有するＯ－アルキル基を指す。

【0047】

本明細書で使用される場合、ヘテロ原子への言及は、当業者に理解されるようにそれらの通常の意味であり得る。言及され得る特定のヘテロ原子には、リン、セレン、ケイ素、ホウ素、酸素、窒素及び硫黄（例えば、酸素及び窒素などの、酸素、窒素及び硫黄）が含まれる。

【0048】

本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」（ヘテロ芳香族とも呼ばれることもある）環又は基への言及は、１つ以上のヘテロ原子（酸素、窒素及び／又は硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子など）を含有するヘテロ芳香族基を指し得る。そのようなヘテロアリール基は、１つ、２つ、又は３つの環を含むことができ、そのうちの少なくとも１つは芳香族である（その芳香環は、１つ以上のヘテロ原子を含んでも含まなくてもよい）。ヘテロアリール／ヘテロ芳香族基上の置換基は、適切な場合、ヘテロ原子を含む環系における任意の好適な原子上に（例えば、好適なＮ原子上に）位置してもよい。

【0049】

ヘテロアリール／ヘテロ芳香族基の結合点は、（適切な場合）ヘテロ原子を含む環系中の任意の原子を介していてもよい。二環式ヘテロアリール／ヘテロ芳香族基は、１つ以上の更なる芳香族又は非芳香族複素環に融合されたベンゼン環を含んでもよく、この場合、多環式ヘテロアリール／ヘテロ芳香族基の結合点は、ベンゼン環又はヘテロアリール／ヘテロ芳香族環若しくは複素環を含む任意の環を介していてもよい。

【0050】

疑義を避けるために、当業者は、本発明の化合物の一部を形成し得るヘテロアリール基が、当業者に知られているように化学的に得られるものであることを理解するであろう。様々なヘテロアリール基、例えば、ピリジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イミダゾピリミジニル、イミダゾチアゾリル、チエノチオフェニル、トリアジニル、ピリミジニル、フロピリジニル、インドリル、アザインドリル、ピラジニル、ピラゾロピリミジニル、インダゾリル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、及びプリニルなどが、当業者に周知であろう。

【0051】

疑義を避けるために、ヘテロアリール／ヘテロ芳香族基の酸化物（例えば、Ｎ－オキシド）も、本発明の範囲内に含まれる。

【0052】

上記のように、ヘテロアリールは、一方の環が芳香族である（他方は芳香族であってもなくてもよい）多環式（例えば、二環式）基を含む。したがって、言及され得る他のヘテロアリール基には、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾ［１，４］ジオキシニル、ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール、３，４－ジヒドロベンズ［１，４］オキサジニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、インドリニル、５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピリミジニル、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、チオクロマニルなどの基が含まれる。

【0053】

本明細書で使用され得る場合、「アリール」という用語は、Ｃ_{６～１４（}例えば、Ｃ_６～１０）芳香族基を指し得る。そのような基は、単環式又は二環式であってもよく、二環式であるとき、全体的に又は部分的に芳香族であり得る。言及され得るＣ_６～１０アリール基には、フェニル、ナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、インダニルなど（例えば、フェニル、ナフチルなど）が含まれる。

【0054】

芳香族基は、芳香族性を可能にする好適な数の二重結合をその中に含む環状基として表すことができる。

【0055】

当業者は、本発明の化合物の一部を形成し得るアリール基が、当業者に知られているように、化学的に得られるものであることを理解するであろう。

【0056】

疑義を避けるために、アリール基上の置換基の結合点は、環系の任意の好適な炭素原子を介し得る。

【0057】

本発明はまた、１つ以上の原子が、通常自然界で見出される（又は自然界で最も豊富に見出される）原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられている以外は、本明細書に記載のものと同一である、同位体標識された本発明の化合物も包含する。本明細書で特定される任意の特定の原子又は元素の全ての同位体は、本発明の化合物の範囲内であると企図される。したがって、本発明の化合物はまた、重水素化化合物、すなわち、１つ以上の水素原子が水素同位体である重水素によって置き換えられている本発明の化合物も含む。

【0058】

本発明の化合物中の２つ以上の置換基の同一性が同じであり得る場合、それぞれの置換基の実際の同一性は決して相互に依存しない。例えば、２つ以上のハロ基が存在する状況では、それらの基は同じであっても異なっていてもよい（例えば、２つのクロロ基、又はフルオロ基とクロロ基）。同様に、２つ以上のアルキル基が存在する場合、当該基は、それらの炭素原子の数に関して及び／又はそれらが線状、分岐、不飽和、若しくはその他であるかどうかに関して、同じであっても異なっていてもよい。

【0059】

更に、置換基自体が１つ以上の置換基によって任意選択的に置換されると指定されている場合（例えば、ハロから独立して選択される１つ以上の基によって任意選択的に置換されたブチル）、これらの置換基は、可能な場合、同一又は異なる原子上に位置し得る。そのような任意選択的な置換基は、その任意の好適な数で存在し得る（例えば、関連する基は、１つのそのような置換基などの１つ以上のそのような置換基で置換され得る）。

【0060】

基が、任意選択的に置換されていると本明細書で言及される場合、そのような任意選択的な置換基は、存在しなくてもよい（すなわち、そのような任意選択的な置換基についての言及が除去されてもよい）ことが特に企図され、その場合、任意選択的に置換された基は、非置換として言及され得る。

【0061】

他に指定されない限り、置換基（任意選択的かどうかにかかわらず）は、それらが結合し得る基の上の任意の点に位置し得る。この点で、（例えば）１つ以上の置換基によって置換され得るアルキル及びアルコキシ基はまた、そのような置換基（すなわち、例えば、アルキル又はアルコキシ鎖の末端に位置することを意味する）によって終端され得る。

【0062】

疑義を避けるために、式Ｉの化合物中の２つ以上の置換基の同一性が同じであり得る場合、それぞれの置換基の実際の同一性は決して相互に依存しない。例えば、Ｒ^２及びＲ^３が両方ともＣ_１～６アルキルである状況では、当該のＣ_１～６アルキル基は同一であっても異なっていてもよい。

【0063】

当業者であれば、本発明の主題である本発明の化合物には、入手可能なもの、すなわち、安定な形態で調製され得るものが含まれることを理解するであろう。すなわち、本発明の化合物には、単離、例えば、反応混合物からの有用な純度までの単離を生き残るのに十分に頑強である化合物が含まれる。

【0064】

本発明の好ましい化合物としては、
Ｒ^１が、Ｈ、又は１つ以上のハロゲン原子、ＣＦ_３、又はＯＲ^７によって任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル（例えば、イソプロピル、シクロプロピル）又はブチル（例えば、ｎ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチル）など）を表す場合、
Ｒ^２及びＲ^３は、独立して、Ｈ、又は最大３つのハロゲン原子（例えば、ＣＨ_２ＣＨＣｌＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ又はＣＨ_２ＣＦ_３）で任意選択的に置換されたＣ_１～４アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル（例えば、ｎ－プロピル）又はブチル（例えば、ｎ－ブチル）など）を表し、
Ｙ^１は、－ＣＨ－又は－ＣＦ－を表し、
Ｙ^２は、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＦ＝ＣＨ－、又は－ＣＨ＝ＣＦ－を表し、
Ｘ若しくはＺのうちの一方は、－ＣＨ＝ＣＨ－を表し、他方は、－ＣＨ－を表し、又はＸ若しくはＺのうちの一方は、Ｏ若しくはＳを表し、他方は、－ＣＨ－若しくはＮを表し、
Ｒ^４は、Ｃ_１～４アルキル基（例えば、エチル、プロピル（例えば、ｎ－プロピル若しくはイソプロピル）、又はブチル（例えば、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル若しくはｎ－ブチル））、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール、Ｃ_１～３アルキルアリール、又はＣ_１～３アルキルヘテロアリールを表し、これらの各々は、１つ以上のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、若しくはＢｒ）、ＣＦ_３、－ＣＮ、Ｃ_１～６アルキル（例えば、メチル）、及びＣ_１～６アルコキシ（例えば、メトキシ）で任意選択的に置換され、
Ｒ^５は、Ｃ_１～４アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル（例えば、ｎ－プロピル）又はブチル（例えば、イソブチル））を表し、
Ｒ^６及びＲ^７は、独立して、Ｈ、メチル、エチル又はプロピル（例えば、ｎ－プロピル）を表すものが挙げられる。

【0065】

本発明のより好ましい化合物としては、
Ｒ^１は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル又はｔｅｒｔ－ブチルを表し、ＣＦ_３又はＯＲ^７で任意選択的に置換され、
Ｒ^２及びＲ^３は、独立して、Ｈ又はメチルを表し、
Ｙ^１は、－ＣＨ－を表し、
Ｙ^２は、－ＣＨ＝ＣＨ－を表し、
Ｘは、－ＣＨ＝ＣＨ－、Ｏ又はＳを表し、
Ｚは、－ＣＨ－又はＮを表し、
Ｒ^４は、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリダジン、トリアジン、ピラジン、より好ましくはピリミジンの群から選択されるヘテロアリールを表し、これらの各々が、１つ以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、－ＣＮ、Ｍｅ、又はメトキシで任意選択的に置換され、
Ｒ^５は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル又はイソブチルを表し、
Ｒ^６は、Ｈ又はメチルを表し、
Ｒ^７は、Ｈを表すものが挙げられる。

【0066】

本発明の特に好ましい化合物としては、
Ｒ^１が、ｔｅｒｔ－ブチル又は２－ヒドロキシプロパン－２－イルを表し、
Ｒ^２及びＲ^３は、両方ともＨを表し、
Ｘは、－ＣＨ＝ＣＨ－を表し、
Ｚは、－ＣＨ－を表し、
Ｒ^４は、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリダジン、トリアジン、ピラジン、より好ましくは、ピリミジンの群から選択されるヘテロアリールを表し、これらの各々は、１つ以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、－ＣＮ、Ｍｅ、又はメトキシで任意選択的に置換され、ピリミジン－２－イル、５－クロロピリミジン－２－イル、５－フルオロピリミジン－２－イル、５－ブロモピリミジン－２－イル、５－トリフルオロメチルピリミジン－２－イル、５－シアノピリミジン－２－イル、５－メトキシピリミジン－２－イル、５－メチルピリミジン－２－イル、４，５－ジメチルオキサゾール－２－イル、６－メトキシピリダジン－３－イル、４－メトキシピリミジン－５－イル、４，６－メトキシピリミジン－５－イル、４，６－ジメトキシ－１、３、５－トリアジン－２－イル、５－メチルイソオキサゾール－３－イル、４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル、３－メトキシピラジン－２－イル、４－メトキシピリミジン－５－イル、４，６－ジメトキシピリミジン－５－イル、４，５－ジメチルオキサゾール－２－イル、６－メトキシピリダジン－３－イル、５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル、チアゾール－２－イルを含み、
Ｒ^５は、イソブチルを表し、
Ｒ^６は、Ｈを表すものが挙げられる。

【0067】

本発明の他の特に好ましい化合物としては、
Ｒ^１は、ｔｅｒｔ－ブチルを表し、
Ｙ^１は、－ＣＨ－を表し、
Ｙ^２は、－ＣＨ＝ＣＨ－を表し、
Ｙ^３は、－ＣＨ－又は－ＣＦ－を表し、
Ｘは、－ＣＨ＝ＣＨ－又はＳを表すものが挙げられる。
本発明の好ましい化合物としては、
Ｒ^１は、メチル、エチル又はイソプロピルを表し、
Ｒ^２及びＲ^３は、共にＨを表し、
Ｙ^１は、－ＣＨ－を表し、
Ｙ^２は、－ＣＨ＝ＣＨ－を表し、
Ｙ^３は、－ＣＦ－を表し、
Ｘは、－ＣＨ＝ＣＨ－又はＳを表し、
Ｚは、－ＣＨ－を表し、
Ｒ^４は、ピリミジン－２－イルを表し、
Ｒ^５は、イソブチルを表し、
Ｒ^６は、Ｈを表すものが挙げられる。

【0068】

本発明の好ましい化合物としては、
ＸがＳ表し、Ｚが－ＣＨ－を表す場合、Ｒ^１はメチル又はエチルを表し、
Ｘが－ＣＨ＝ＣＨ－を表し、Ｚが－ＣＨ－を表す場合、Ｒ^１はメチル又はイソプロピルを表すものが挙げられる。

【0069】

したがって、挙げられ得る本発明の好適な化合物としては、以下のものが挙げられる：
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
３－（４－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－５－イソブチル－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）チオフェン－２－スルホンアミド、
４’－（（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－Ｎ－（５－クロロピリミジン－２－イル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－Ｎ－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－Ｎ－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－Ｎ－（５－トリフルオロメチルピリミジン－２－イル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－Ｎ－（チアゾール－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－Ｎ－（５－シアノピリミジン－２－イル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３’－フルオロ－５－イソブチル－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３’－フルオロ－５－イソブチル－Ｎ－（チアゾール－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３’－フルオロ－Ｎ－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３’－フルオロ－Ｎ－（５－クロロピリミジン－２－イル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３’－フルオロ－Ｎ－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３’－フルオロ－Ｎ－（５－シアノピリミジン－２－イル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－Ｎ－（４，５－ジメチルオキサゾール－２－イル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－Ｎ－（６－メトキシピリダジン－３－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－Ｎ－（４－メトキシピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－Ｎ－（４，６－ジメトキシピリミジン－５－イル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－Ｎ－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－Ｎ－（５－メチルピリミジン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－Ｎ－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－Ｎ－（３－メトキシピラジン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－Ｎ－（５－メトキシピリミジン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３’－フルオロ－５－イソブチル－Ｎ－（４－メトキシピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－Ｎ－（４，６－ジメトキシピリミジン－５－イル）－３’－フルオロ－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－Ｎ－（４，５－ジメチルオキサゾール－２－イル）－３’－フルオロ－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３’－フルオロ－５－イソブチル－Ｎ－（６－メトキシピリダジン－３－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３’－フルオロ－５－イソブチル－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３’－フルオロ－５－イソブチル－Ｎ－（５－メチルピリミジン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
３’－フルオロ－５－イソブチル－４’－（（２－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
３’－フルオロ－５－イソブチル－４’－（（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
４’－（（２－エチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３’－フルオロ－５－イソブチル－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
４’－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３’－フルオロ－５－イソブチル－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３’－フルオロ－５－イソブチル－Ｎ－（５－メトキシピリミジン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３’－フルオロ－５－イソブチル－Ｎ－（イソチアゾール－３－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－Ｎ－（イソチアゾール－３－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－Ｎ－（２，６－ジメトキシピリミジン－４－イル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－Ｎ－（２，６－ジメトキシピリミジン－４－イル）－３’－フルオロ－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－Ｎ－（５－メトキシピリミジン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
５－イソブチル－４’－（（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
４’－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
５－イソブチル－４’－（（２－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
４’－（（２－エチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
４’－（（２－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
４’－（（２－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３’－フルオロ－５－イソブチル－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
３－（４－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３－フルオロフェニル）－５－イソブチル－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）チオフェン－２－スルホンアミド、
３－（３－フルオロ－４－（（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－５－イソブチル－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）チオフェン－２－スルホンアミド、
３－（４－（（２－エチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３－フルオロフェニル）－５－イソブチル－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）チオフェン－２－スルホンアミド、
３－（３－フルオロ－４－（（２－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－５－イソブチル－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）チオフェン－２－スルホンアミド、
３－（４－（（２－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３－フルオロフェニル）－５－イソブチル－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）チオフェン－２－スルホンアミド、
３－（４－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３－フルオロフェニル）－５－イソブチル－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）チオフェン－２－スルホンアミド、
５－イソブチル－３－（４－（（２－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）チオフェン－２－スルホンアミド、
５－イソブチル－３－（４－（（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）チオフェン－２－スルホンアミド、
３－（４－（（２－エチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－５－イソブチル－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）チオフェン－２－スルホンアミド、
３－（４－（（２－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－５－イソブチル－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）チオフェン－２－スルホンアミド。

【0070】

ＩＵＰＡＣ名は、プログラムＣｈｅｍｄｏｏｄｌｅ ８．１．０から生成した。

【0071】

本発明のより好ましい化合物としては、以下に記載の実施例の化合物が挙げられる。

【0072】

式Ｉの化合物は、例えば、以下に記載される当業者に周知の技法に従って作製され得る。

【0073】

本発明の更なる態様によれば、式Ｉの化合物の調製のためのプロセスが提供され、このプロセスは、式ＩＩ

【化2】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、Ｘ及びＺは、本明細書において前述のように定義される通りである）の化合物と、式ＩＩＩ
Ｌ^１Ｒ^４ ＩＩＩ
（式中、Ｒ^４は本明細書において前述のように定義され、Ｌ^１は、適切な脱離基（例えば、クロロ又はブロモなどのハロ基）である）の化合物又はその塩と、の反応（例えば、マイクロ波照射下で、室温付近以上（例えば、最大９０～１４０℃）で、適切な溶媒（例えば、トルエン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジオキサン）及び／又は適切な塩基（例えば、炭酸カリウム、トリエチルアミン、４－ジメチルアミノピリジン）の存在下で、任意選択的に、ヨウ化銅（Ｉ）及び／又は適切な塩基（例えば、Ｎ、Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン、ピロリジノピリジン（ｐｙｒｏｌｌｉｄｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎｅ）、ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、又はそれらの混合物）の存在下で）を含む。

【0074】

式ＩＩの化合物は、式ＩＶの化合物

【化3】

（式中、Ｘ、Ｚ、Ｒ^５、及びＲ^６は、本明細書において前述のように定義される通りであるか、又はそのＮ保護誘導体であり、Ｌ^２は、好適なクロスカップリング基を表す）と、式Ｖの化合物

【化4】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｙ^１、Ｙ^２、及びＹ^３は、本明細書において前述のように定義される通りであり、Ｌ^３は、好適なクロスカップリング基を表す）と、の反応によって調製され得る。

【0075】

上記のカップリング反応はＳｕｚｕｋｉ反応であることが好ましく、したがって、標準的なＳｕｚｕｋｉ条件下で実施することができ、これは、Ｌ^２及びＬ^３のうちの一方が適切なＳｕｚｕｋｉクロスカップリング基（又は「パートナー」）のいずれか、すなわちボロン酸（－Ｂ（ＯＨ）_２）又はＭＩＤＡボロネート（例えば、５－メチル－３，７－ジオキソ－２，８－ジオキサ－５－アゾニア－１－ボラヌイダビシクロ［３．３．０］オクタン－１－イル）、及びヨード又はブロモなどのハロ基、並びに他方は他の基を表す。標準的なＳｕｚｕｋｉ条件をこの反応に適用することができ、これには、例えば、適切なカップリング触媒システム（例えば、パラジウム触媒、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］－ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］－ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、又はＰｄ（ＯＡｃ）_２／リガンド（リガンドは、例えば、Ｐｐｈ_３、Ｐ（ｏ－Ｔｏｌ）_３、又は１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンであり得る））、及び適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、又はジイソプロピルアミン）、並びに適切な溶媒系（例えば、トルエン、エタノール、ｎ－ブタノール、ジメトキシメタン、ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、水、ジオキサン、又はそれらの混合物）の存在が含まれる。この反応は、室温を超えて実施することができる（例えば、使用される溶媒系の還流温度で）実施することができる。この反応は、室温を超えたマイクロ波照射下で実施することができる。式ＩＶの化合物の保護されたバージョンが使用される場合、この反応の後に、例えば本明細書において以下に記載されるように、標準的な条件下でＳＯ_２ＮＨ基の脱保護が続く可能性がある。式ＩＶの化合物と式Ｖの化合物との反応の後に、そのように形成された中間体を適切な酸で反応させて、酸添加塩、又はより好ましくはそのＮ保護バージョンを形成することもできる。好適な酸付加塩としては、フマル酸塩、トリフルオロ酢酸塩及びシュウ酸塩が挙げられる。

【0076】

代替的に、式ＩＩの化合物は、式ＶＩの化合物

【化5】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、式ＶＩＩの化合物について本明細書において前述のように定義される通りである）と、式ＶＩＩの化合物

【化6】

（式中、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、Ｘ及びＺは、本明細書において前述のように定義される通りであり、Ｌ^４は、好適な脱離基（例えば、特に、ブロモなど）、又はそのＮ保護誘導体を表す）、との、例えば、室温付近以下で、好適な塩基（例えば、ピリジン）及び好適な有機溶媒（例えば、トルエン）の存在下での反応により調製され得る。式ＶＩＩの化合物の保護されたバージョンが使用される場合、この反応の後に、例えば以下に記載されるように、標準的な条件下でＳＯ_２ＮＨ－基の脱保護が続く可能性がある。加えて、式ＩＩの化合物は、このようにして、例えば、とりわけ英国特許出願第２２８１２９８号に記載されるプロセスに従って、又は類似的に調製され得る。

【0077】

式Ｖの化合物は、標準的な技法によって、例えば、本明細書において前述のように定義される式ＶＩの化合物と、式ＶＩＩＩの化合物

【化7】

（式中、Ｌ^３、Ｌ^４、Ｙ^１、Ｙ^２及びＹ^３は、本明細書において前述のように定義される通りである）との、例えば、室温又は室温より下（例えば、０℃）で、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）及び適切な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）の存在下での反応によって調製され得る。

【0078】

式ＶＩＩの化合物は当技術分野で知られている。例えば、それらは、とりわけ米国特許第５，３１２，８２０号、英国特許出願第２２８１２９８号、及び／又は国際特許出願第０２／０９６８８３号に記載されているプロセスに従って、又は類似的に調製することができる。

【0079】

式ＩＶの化合物は当技術分野で知られている。例えば、それらは、とりわけ国際特許出願第０２／０９６８８３号に記載のプロセスに従って、又は類似的に調製され得る。

【0080】

式ＩＩＩ、ＩＶ、ＶＩ及びＶＩＩＩの化合物は、市販されているか、文献中で知られているか、又は本明細書に記載のプロセスと同様により得られるか、又は適切な試薬及び反応条件を使用して、容易に利用可能な出発材料から、標準的な技法に従って慣用的な合成法により得られ得る。

【0081】

上記及び下記のプロセスにおいて、中間体化合物の官能基を保護基で保護する必要があり得ることは、当業者に理解されるであろう。

【0082】

保護することが望ましい官能基としては、スルホンアミド、アミド、アミノ、及びアルデヒドが挙げられる。スルホンアミド、アミド、及びアミノの好適な保護基としては、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、２－トリメチルシリルエトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、又はｔｅｒｔ－ブチルが挙げられる。アルデヒドのための好適な保護基としては、メタノール又はエタノールなどのアルコール、及び１，３－プロパンジオールなどのジオール、又は好ましくは、１，２－エタンジオール（したがって、環式アセタールを形成する）が挙げられる。官能基の保護及び脱保護は、上述されるスキームにおける反応の前又は後に行われ得る。

【0083】

保護基は、当業者に周知の技法及び下記の技法に従って、適用及び除去され得る。例えば、本明細書に記載の保護された化合物／中間体は、標準的な脱保護技法を用いて、保護されていない化合物に化学的に変換され得る。関与する化学反応の種類は、保護基の必要性及び種類、並びに合成を達成するための順序を決定付けるであろう。保護基の使用は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）に十分に記載されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。

【0084】

医療的及び薬学的使用
本明細書に記載されるように、本発明の化合物、またしたがってそれを含む組成物及びキットは、薬学的活性を有し、かつ／又は経口若しくは非経口投与後に体内で代謝されて薬学的活性を有する化合物を形成するため、有用である。

【0085】

ゆえに、本発明の更なる態様によれば、医薬品として使用するための（又は薬剤として使用するための）、本明細書において先に定義されるような本発明の化合物が提供される。

【0086】

具体的には、本発明の化合物は、ＡＴ２受容体の作動薬である。したがって、本発明の化合物は、Ａｎｇ ＩＩの内因的な産生が欠乏する状態、及び／又は、ＡＴ２受容体の活性の増加が望ましいか又は必要とされる状態において有用であることが期待される。

【0087】

より具体的には、本発明の化合物は、ＡＴ２受容体の作動薬であり、特に、例えば、以下に記載の試験において実証され得るように、そのサブ受容体の選択的（ＡＴ１受容体に対する）作動薬である。

【0088】

ＡＴ２受容体作動薬としては、ＡＴ２受容体を完全に活性化するもの、及び部分的に活性化するものが挙げられる。したがって、本発明の化合物は、ＡＴ２受容体に選択的に結合し得、ＡＴ２受容体において作動薬活性を示し得る。ＡＴ２受容体に「選択的に結合する」化合物は、所与の濃度での関連化合物の親和性比（ＡＴ２：ＡＴ１）が、少なくとも１００：１、好ましくは少なくとも１０００：１などの、少なくとも５０：１であることを含む。

【0089】

本発明の化合物は、更に、ＡＴ２受容体が発現され、それらの刺激が望ましいか又は必要とされる状態において有用であることが期待される。

【0090】

これに関して、本発明の化合物は、血管収縮、線維症、細胞増殖及び／若しくは分化の増加、心筋収縮性の増加、心血管肥大の増加、並びに／又は体液及び電解質保持の増加、並びに皮膚障害及び筋骨格障害を特徴とする状態の治療において必要とされる。

【0091】

本発明の化合物はまた、トロンボキサン受容体活性を示し得る。この点に関して、本発明の化合物は、血小板の活性化及び／又は凝集に対する阻害効果（したがって、例えば、抗血栓効果）を有してよく、及び／又は治療的方法で血管収縮及び／又は気管支収縮を低減し得る。

【0092】

本発明の化合物は、更に、ストレス関連障害の治療、並びに／又は微小循環、及び／又は粘膜保護機構の改善において必要とされる。

【0093】

したがって、本発明の化合物は、上に示したことを特徴とし得、例えば、胃腸管、心血管系、気道、腎臓、眼、女性生殖（排卵）系、及び中枢神経系（ＣＮＳ）のものである障害の治療において有用であることが期待される。

【0094】

言及され得る胃腸管の障害としては、食道炎、バレット食道、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、消化不良（非潰瘍性消化不良を含む）、胃食道逆流、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、膵炎、肝障害（肝炎など）、胆嚢疾患、多臓器不全（ＭＯＦ）及び敗血症が挙げられる。言及され得る他の胃腸疾患には、口内乾燥症、胃炎、胃不全麻痺、過酸性、胆道の疾患、コエリシア（ｃｏｅｌｉｃｉａ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、下痢、便秘、疝痛、嚥下障害、嘔吐、悪心、消化不良及びシェーグレン症候群が挙げられる。

【0095】

言及され得る気道の障害としては、喘息、閉塞性肺疾患（慢性閉塞性肺疾患など）、肺炎、肺高血圧、及び成人呼吸窮迫症候群などの炎症性障害が挙げられる。

【0096】

言及され得る腎臓の障害としては、腎不全、腎炎、及び腎性高血圧が挙げられる。

【0097】

言及され得る眼の障害としては、糖尿病性網膜症、早発性網膜症、及び網膜微小血管形成が挙げられる。

【0098】

言及され得る女性生殖器系の障害としては、排卵機能不全が挙げられる。

【0099】

挙げられ得る心血管障害としては、高血圧、心肥大、心不全（駆出率が保たれた心不全を含む）、アテローム性動脈硬化症、動脈血栓症、静脈血栓症、内皮機能不全、内皮病変、バルーン拡張後狭窄、血管新生、糖尿病合併症、微小血管機能障害、狭心症、心不整脈、間欠性跛行、妊娠高血圧腎症、心筋梗塞、再梗塞、虚血性病変、勃起障害及び新生内膜増殖が挙げられる。

【0100】

言及され得るＣＮＳの疾患としては、認知機能不全、食物摂取の機能障害（空腹／満腹）及び喉の渇き、脳卒中、脳出血、脳塞栓及び脳梗塞、多発性硬化症（ＭＳ）、アルツハイマー病、並びにパーキンソン病が挙げられる。

【0101】

本発明の化合物はまた、成長代謝及び増殖の調節、例えば、加齢、肥大性障害、前立腺肥大症、自己免疫障害（例えば、関節リウマチなどの関節炎、又は全身性エリテマトーデス）、乾癬、肥満、神経細胞の再生、潰瘍の治癒、脂肪組織の過形成の阻害、幹細胞の分化及び増殖、線維性障害、がん（例えば、胃腸管（食道又は胃を含む）の中の、又はそれの）、前立腺がん、乳がん、肝臓がん、腎臓がん、並びにリンパがん、肺がん、卵巣がん、膵臓がん、血液悪性腫瘍など）、アポトーシス、腫瘍（一般的に）、並びに肥大、糖尿病、神経病変、並びに臓器拒絶反応の治療においても有用であり得る。

【0102】

本発明の化合物はまた、脳卒中、脊髄損傷、鎌状赤血球症、筋ジストロフィー、がん治療関連心毒性、末梢神経障害、及び具体的には、全身性硬化症の治療に有用である。

【0103】

本発明の化合物は、サルコイドーシス又は線維症、より詳細には肺線維症及び特にＩＰＦなどのＩＬＤ、並びに全身性硬化症、関節リウマチ、筋炎若しくは全身性エリテマトーデスなどのＩＬＤを誘発し得る状態、又は肺高血圧及び／若しくは肺動脈性肺高血圧などのＩＬＤに関連付けられる状態の治療及び／又は予防において特に必要とされる。

【0104】

本発明の化合物は、肺線維症、詳細にはＩＰＦの治療において特に有用である。

【0105】

本発明の更なる態様によれば、肺線維症、特に、ＩＰＦの治療の方法が提供され、この方法は、そのような状態に罹患しているヒトに治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む。

【0106】

ＩＰＦを含む肺線維症の治療において、本発明の化合物は、線維症の低減及び細胞外マトリックスの更なる沈着の予防を伴う抗線維症効果を有し得る。本発明の化合物は、肺瘢痕化／創傷治癒を低減し得、また抗アポトーシス効果を有し、それによって、肺線維症の発症の開始因子である肺胞内皮細胞のアポトーシスを予防し得る。本発明の化合物はまた、抗増殖効果を有し得、したがって、肺線維症における線維芽細胞及び筋線維芽細胞のがん様増殖を減少させる。本発明の化合物はまた、肺線維症における血管リモデリングを改善し、それによって続発性肺高血圧を低減し得る。最後に、本発明の化合物は、抗炎症、抗成長因子（例えば、形質転換成長因子ベータ）、及び／又は抗サイトカイン効果を示し得る。

【0107】

加えて、本発明の化合物はまた、線維性結合組織の過剰な蓄積を特徴とする１つ以上の内臓の任意の線維性状態の治療若しくは予防において及び／又は線維形成の治療若しくは予防において、並びにそれらに関連付けられ得る疾病率及び死亡率において有用であり得る。そのような線維症は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、多臓器炎症などの急性炎症状態、内的若しくは外的外傷（例えば、損傷）によって、又は感染症によって引き起こされ得る傷害及び／又は不全に関連付けられ得る。

【0108】

したがって、そのような状態は、ウイルス、細菌、又は真菌感染症（例えば、ウイルス性気道感染症）によって引き起こされる敗血症又は敗血性ショックからもたらされ得る。更に、急性肺損傷、ＡＲＤＳ、及び特にＳＡＲＳは、新型ＳＡＲＳコロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）を含むコロナウイルスなどのウイルスによって引き起こされ得、内部組織損傷、及び／又は呼吸上皮などの関連する内部（例えば、粘膜）組織の機能不全もたらし得、したがってウイルス誘発性肺炎、肺機能の低下、呼吸機能障害、呼吸困難、及び／又は呼吸不全をもたらし得る。そのような組織損傷はまた、重篤な線維症を生じ得る。例えば、新型コロナウイルスＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされるＳＡＲＳ疾患（コロナウイルス病２０１９又はＣＯＶＩＤ－１９）は、多くの場合、線維症をもたらすことが知られている。

【0109】

本発明の化合物は、ＡＴ２受容体の活性化が望ましいか又は必要とされるが、１つ以上のＣＹＰ酵素の阻害が望ましくない疾患又は状態の治療において特に有用である。

【0110】

本発明の代替的な実施形態では、ＡＴ２受容体の活性化が望ましいか又は必要とされるが、ＣＹＰ酵素の阻害が望ましくない疾患又は状態の治療に使用するための薬剤の製造における、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。

【0111】

「ＡＴ２受容体の活性化が望ましいか又は必要とされるが、ＣＹＰの阻害が望ましくない疾患又は症状」によって、以下に述べるような、ＡＴ２受容体の活性化によって治療可能であることが知られている疾患又は状態を含むが、そのような状態の既存の治療は、ＣＹＰによって代謝される他の治療剤の投与を含み得る。したがって、そのような疾患又は状態は、少なくとも１つのＣＹＰ酵素の阻害が必要とされない、有利でない、かつ／若しくは望ましくない状態、又はそのような阻害が患者にとって有害である若しくはあり得る状態を含み得る。

【0112】

ＡＴ２受容体の活性化が望ましいか又は必要とされるが、ＣＹＰ酵素の阻害が望ましくない特定の疾患又は症状は、間質性肺疾患（例えば、肺線維症、ＩＰＦ、全身性硬化症及びサルコイドーシス）、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬及び炎症性腸疾患）、慢性腎疾患（例えば、糖尿病性腎症）、肺高血圧、肺動脈性肺高血圧及び／又は梗塞（例えば、心筋梗塞及び脳卒中）である。したがって、本発明の化合物は、ＩＰＦなどの間質性肺疾患、関節リウマチなどの自己免疫疾患、糖尿病性腎症などの慢性腎疾患、肺動脈性肺高血圧を含む肺高血圧、及び／又は心筋梗塞などの梗塞の治療に特に有用である。

【0113】

本発明の更なる態様によれば、ＡＴ２受容体の活性化が望ましいか又は必要とされるが、ＣＹＰ酵素の阻害が望ましくない疾患又は状態（肺線維症など、具体的にはＩＰＦ）の治療の方法が提供され、方法は、関連する状態に罹患しているヒトに治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む。

【0114】

本発明の化合物は、上の状態のうちのいずれかの治療的、緩和的、及び／又は診断的な治療、並びに予防的治療（状態の悪化（ｄｅｔｅｒｉｏｒａｔｉｏｎ）及び／又は悪化（ｗｏｒｓｅｎｉｎｇ）を防止及び／又は抑止することを含む）の両方において必要とされる。

【0115】

本発明の化合物は、通常、経口、静脈内、皮下、頬側、直腸内、経皮、鼻腔内、気管内、気管支内に、他の非経口経路によって、又は吸入若しくは肺経路若しくはそれらの任意の組み合わせを介して、薬学的に許容される剤形で、溶液中、懸濁液中、エマルジョン（ナノ懸濁液を含む）、又はリポソーム製剤で投与される。投与の追加の方法としては、動脈内、筋肉内、腹腔内、門脈内、皮内、硬膜外、くも膜下投与、又はそれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

【0116】

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、単独で（例えば、別々に）、及び／又は連続して、及び／又は異なる投与経路を使用して同時に並行して（例えば、同時に）投与され得るが、好ましくは、経口投与用の錠剤、カプセル、又はエリキシル、直腸投与用の坐剤、非経口若しくは筋肉内投与用の若しくは吸入による滅菌溶液、懸濁液、又はエマルジョン、又は吸入などを含む、既知の薬学的製剤によって投与される。吸入を介した投与は、好ましくはネブライザーを使用することによって行われ、したがって、好ましくは治療される対象において刺激又は咳を引き起こすことなく、肺胞及び細気管支を含む小さな肺組織に本発明の化合物を送達する。

【0117】

好ましくは、治療有効量の本発明の化合物の投与は、投与経路の組み合わせによって、別々に（例えば、互いに約２時間以上離れて）、連続して（例えば、互いに約２時間以内に）、又は同じ時に並行して（例えば、同時に）のいずれかで、吸入を介して及び経口的に、効果的な投薬量を達成することを含んで行われ、有効量を達成する。

【0118】

いくつかの実施形態では、肺線維症、具体的にはＩＰＦを含む、ＡＴ２受容体の活性化が望ましいか又は要求される疾患又は状態（及びＣＹＰ酵素の阻害が望ましくないそのような疾患又は状態）を治療する方法が提供され、この方法は、治療有効量又は投薬量を達成するために、投与経路の組み合わせを介して、別々に、連続して、又は同時に並行してのいずれかで、好ましくは吸入を介して及び経口的に、そのような療法を必要としている患者に、有効量の投与を達成するために、治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む。

【0119】

投与経路のそのような組み合わせは、好ましくは吸入を介して及び経口的に、各投与経路に最適化された本発明の化合物の別個の製剤として提示することができる。

【0120】

そのような製剤は、標準的及び／又は許容された薬務に従って調製され得る。

【0121】

したがって、本発明の更なる態様によれば、本発明の化合物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と混合して含む、薬学的製剤が提供される。

【0122】

本発明の化合物は、Ｃ２１などの当技術分野で既知の他のＡＴ２作動薬と組み合わせて、並びに当技術分野で既知のＡＴ１受容体アンタゴニストと組み合わせて、及び／又はアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）の阻害剤と組み合わせて、投与され得る。実施形態に従って使用することができるＡＴ１受容体アンタゴニストの非限定的であるが例示的な例としては、アジルサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、フィマサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、ミルファサルタン、オルメサルタン、ポミサルタン、プラトサルタン、リピアサルタン（ｒｉｐｉａｓａｒｔａｎ）、サプリサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン及び／又はそれらの組み合わせが挙げられる。実施形態に従って使用することができるＡＣＥ阻害剤の非限定的であるが例示的な例としては、カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、イミダプリル、トランドラプリル、フォシノプリル、モエキシプリル、シラザプリル、スピラプリル、テモカプリル、アラセプリル、セロナプリル、デレプリル（ｄｅｌｅｐｒｉｌ）、モベルチプリル、及び／又はそれらの組み合わせが挙げられる。

【0123】

本発明の化合物と組み合わせて投与され得る他の有効成分としては、クロモグリク酸二ナトリウム；ボセンタン、アンブリセンタン、シタキセンタン、マシテンタンなどのエンドセリン受容体アンタゴニスト；シルデナフィル及びタダラフィルなどのＰＤＥ５阻害剤；イロプロスト及びトレプロスチニルなどのプロスタサイクリン（エポプロステノール）及びその類似体；インターフェロンガンマ－１ｂ、エタネルセプト、インフリキシマブ及びアダリムマブを含む他の生物学的製剤；並びにメトトレキサートが挙げられる。本発明の化合物と同時投与され得る開発中の更なる有効成分としては、パムレブルマブ（抗ＣＴＧＦ、Ｆｉｂｒｏｇｅｎ）、ＧＬＰＧ１６９０（オートタキシン阻害剤、Ｇａｌａｐａｇｏｓ）、ＴＤ１３９（ガレクチン－３阻害剤、Ｇａｌｅｃｔｏ）、ＰＲＭ－１５１（組換えペントラキシン－２、Ｐｒｏｍｅｄｉｏｒ）、ＢＢＴ－８７７（オートタキシン阻害剤、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ／Ｂｒｉｄｇｅ）、ＣＣ－９０００１（ＪＮＫ阻害剤、Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＰＢＩ－４０５０（デュアルＧＰＲ４０作動薬／ＧＰＲ８４アンタゴニスト、Ｐｒｏｍｅｔｉｃ）、ＢＭＳ－９８６０２０（リゾホスファチジン酸受容体アンタゴニスト、ＢＭＳ）、ＲＶＴ－１６０１（肥満細胞安定剤、Ｒｅｓｐｉｖａｎｔ）、ＳＭＯ４６４６（ｗｎｔ－シグナル阻害剤、Ｕｎｉｔｅｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＤ２５（Ｒｈｏ関連キナーゼ阻害剤、Ｋａｄｍｏｎ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ）、ＢＧ０００１１（インテグリン拮抗薬、Ｂｉｏｇｅｎ）、ＰＬＮ－７４８０９（インテグリン拮抗薬、Ｐｉｌａｎｔ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、サラカチニブ（ｓｒｃキナーゼ阻害剤、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＰＡＴ－１２５１（リシルオキシダーゼ阻害剤２、ＰｈａｒｍＡｋｅａ）、ＡＢＭ－１２５（ＩＬ－２５ＭＡＢ、Ａｂｅｏｍｅ）及びＴＡ５－１１５（マルチキナーゼ阻害剤、Ｏｔｓｕｋａ）が挙げられる。

【0124】

本発明の更なる態様では、本発明の化合物は、本明細書の上文に言及されるものを含む様々な状態を治療するための併用療法において、他の治療剤と組み合わせられる場合、特別な有用性を見出す。本発明の化合物は、最小のＣＹＰ酵素阻害を示すので、そのような組み合わせは、関連する状態における使用のために用いられる他の治療剤が、それ自体ＣＹＰ酵素によって代謝される場合、特に有利である。

【0125】

したがって、治療される状態が、当技術分野で既知のＩＰＦ、全身性硬化症、又は線維性疾患などの間質性肺疾患である場合、本発明の化合物は、好ましくは、ガレクチン－３阻害剤、リゾホスファチジン酸受容体１（ＬＰＡ１）拮抗薬、オートタキシン（ＡＴＸ）阻害剤、組換えヒトペントラキシン－２タンパク質、又はピルフェニドン及び／若しくはニンテダニブを含むがこれらに限定されない、そのような治療のための確立された療法と組み合わせて投与される。好ましくは、本発明の化合物の組み合わせは、ピルフェニドン又はその薬学的に許容される塩とのものであり、化合物は、ＣＹＰ１ＡなどのＣＹＰ酵素によって代謝されることが知られている。

【0126】

更に、治療される状態が、慢性腎臓関連疾患である場合、本発明の化合物は、好ましくは、イルベサルタン及び／又はトルセミドなどの、そのような治療において使用される１つ以上の他の薬物と組み合わせて投与され、これらの化合物は、ＣＹＰ２Ｃ９などのＣＹＰ酵素によって代謝されることが知られている。

【0127】

治療される状態が、肺高血圧である場合、本発明の化合物は、好ましくは、そのような治療においても使用されるセレキシパグ及び／又はシルデナフィルなどの１つ以上の他の薬物と組み合わせて投与され、これらの化合物は、ＣＹＰ３Ａ４などのＣＹＰ酵素によって代謝されることが知られている。

【0128】

治療又は予防される状態が、心筋梗塞及び／又は脳卒中関連の疾患である場合、本発明の化合物は、好ましくは、プロプラノロール、ワルファリン、クロピドグレル、アトルバスタチン、シロスタゾール、リドカイン及び／若しくはシンバスタチン、又はそれらの薬学的に許容される塩などの、そのような治療において使用される１つ以上の他の薬物と組み合わせて投与され、これらの化合物は、ＣＹＰ１Ａ、ＣＹＰ２ＣＰ及び／又はＣＹＰ３Ａ４などのＣＹＰ酵素によって代謝されることが知られている。

【0129】

治療される状態が関節リウマチ、多発性硬化症又は乾癬などの自己免疫疾患である場合、本発明の化合物は、好ましくは、ＣＹＰ１Ａ、ＣＹＰ２ＣＰ、ＣＹＰ２Ｃ１９及び／若しくはＣＹＰ３Ａ４などのＣＹＰ酵素によって代謝されることが知られている化合物であるナプロキセン、セレコキシブ、メロキシカム若しくはその類似体（例えば、ピロキシカム）又はインドメタシンなどのステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、あるいはチザニジン、シクロホスファミド、シクロスポリン、デフラザコート及び／若しくはヒドロコルチゾン、リルゾール、又はそれらの薬学的に許容される塩などの薬物を含むがこれらに限定されない、そのような治療にも使用される１つ以上の他の薬物と組み合わせて投与される。

【0130】

したがって、本発明の化合物は、ＡＴ２受容体の活性化が望ましいか又は必要とされるが、ＣＹＰ酵素阻害が望ましくない疾患又は状態の治療に特に有用であり、したがって、ＣＹＰ経路を介して代謝され、有用であるか又は有用であり得る、ピルフェニドン、ナプロキセン、プロプラノロール、リルゾール、チザニジン、ワルファリン、セレコキシブ、クロピドグレル、イルベサルタン、メロキシカム、ピロキシカム、トルセミド（ｔｏｒｓｅｍｉｄｅ）、シクロホスファミド、インドメタシン、アトルバスタチン、シロスタゾール、サイクロスポリン、デフラザコート、ヒドロコルチゾン、リドカイン、セレキシパグ（ｓｅｌｅｘｉｐａｇ）、シルデナフィル及び／又はシンバスタチンを含む、本明細書の上文に言及される他の治療剤のうちの１つ以上と組み合わせて、本明細書の上文に言及されるものを含む疾患を治療するために投与され得る。最も好ましくは、本発明の化合物は、ＩＰＦなどの間質性肺疾患を治療するために、ピルフェニドンと組み合わせて投与される。

【0131】

本発明の化合物と併せて使用され得る治療剤は、ウイルス感染症の様々に適用される標準的治療を含み、抗体療法（例えば、ＬＹ－ＣｏＶ５５５／ＬＹ－ＣｏＶ０１６（バムラニビマブ及びエテセビマブ）、ＬＹ－ＣｏＶ５５５（バムラニビマブ、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＲＥＧＮ－ＣＯＶ２（カシリビマブ及びイムデビマブ）、ＲＥＧＮ３０４８－３０５１、ＴＺＬＳ－５０１、ＳＮＧ００１（Ｓｙｎａｉｒｇｅｎ）、エクリズマブ（Ｓｏｌｉｒｉｓ；Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ラブリズマブ（Ｕｌｔｏｍｉｒｉｓ；Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、レンジルマブ、レロンリマブ、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ；Ｒｏｃｈｅ）、サリルマブ（Ｋｅｖｚａｒａ；Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａ）、及びオクタガム（Ｏｃｔａｐｈａｒｍａ））、抗ウイルス薬（例えば、オセルタミビル、レムデシビル、ファビラビル、モルヌピラビル、シメプレビル、ダクラタスビル、ソホスブビル、リバビリン、ウミフェノビル、ロピナビル、リトナビル、ロピナビル／リトナビル（Ｋａｌｅｔｒａ；ＡｂｂＶｉｅ Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ ＧｍｂＨ Ｃｏ．ＫＧ）、テイコプラニン、バリシチニブ（Ｏｌｕｍｉａｎｔ；Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ルキソリチニブ（Ｊａｋａｖｉ；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、トファシチニブ（Ｘｅｌｊａｎｚ；Ｐｆｉｚｅｒ）、ＴＭＰＲＳＳ２阻害剤であるカモスタット、又はカモスタットメシレート、アクテムラ（Ｒｏｃｈｅ）、ＡＴ－１００（ｒｈＳＰ－Ｄ）、ＭＫ－７１１０（ＣＤ２４Ｆｃ；Ｍｅｒｃｋ））、ＯＹＡ１（ＯｙａＧｅｎ９）、ＢＰＩ－００２（ＢｅｙｏｎｄＳｐｒｉｎｇ）、ＮＰ－１２０（Ｉｆｅｎｐｒｏｄｉｌ；Ａｌｇｅｒｎｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、及びガリデシビル（Ｂｉｏｃｒｙｓｔ Ｐｈａｒｍａ）、抗炎症剤（例えば、イブプロフェン、ケトロラック、ナプロキセンなどのＮＳＡＩＤ）、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、インターフェロン（例えば、インターフェロンベータ（インターフェロンベータ－１ａ）、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ）、レナリドマイド、ポマリドマイド、及びサリドマイド）、鎮痛剤（例えば、パラセタモール又はオピオイド）、鎮咳剤（例えば、デキストロメトルファン）、ワクチン接種（例えば、Ｉｎｏｖｉｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ａｎｄ Ｂｅｉｊｉｎｇ Ａｄｖａｃｃｉｎｅ ＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙのＩＮＯ－４８００（利用可能な場合））、ＣＯＶＩＤ－１９回復期血漿（ＣＣＰ）、及び／又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ若しくはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の感染から回復した人々の血液由来の抗体による受動抗体療法を含む。

【0132】

言及され得る更なる治療剤には、抗線維症剤（ニンタデニブ、特にピルフェニドン）、ビタミン（例えば、ビタミンＢ、Ｃ、及びＤ）、並びにアセチルシステイン及びアンブロキソールなどの粘液溶解剤が含まれる。

【0133】

本発明による、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と併せて使用され得る他の治療剤には、コルチコステロイドが含まれる。コルチコステロイドには、天然コルチコステロイドと合成コルチコステロイドの両方が含まれる。

【0134】

言及され得る天然コルチコステロイドとしては、コルチゾール（ヒドロコルチゾン）、アルドステロン、コルチコステロン、コルチゾン、プレグネノロン、プロゲステロン、並びにコルチコステロイド生合成における天然の前駆体及び中間体、並びに天然コルチコステロイドの他の誘導体、例えば、１１－デオキシコルチゾール、２１－デオキシコルチゾール、１１－デヒドロコルチコステロン、１１－デオキシコルチコステロン、１８－ヒドロキシ－１１－デオキシコルチコステロン、１８－ヒドロキシコルチコステロン、２１－デオキシコルチゾン、１１β－ヒドロキシプレグネノロン、１１β，１７α，２１－トリヒドロキシプレグネノロン、１７α，２１－ジヒドロキシプレグネノロン、１７α－ヒドロキシプレグネノロン、２１－ヒドロキシプレグネノロン、１１－ケトプロゲステロン、１１β－ヒドロキシプロゲステロン、１７α－ヒドロキシプロゲステロン、及び１８－ヒドロキシプロゲステロンが挙げられる。

【0135】

言及され得る合成コルチコステロイドとしては、ヒドロコルチゾン型（グループＡ）のもの、例えばコルチゾンアセテート、ヒドロコルチゾンアセポネート、ヒドロコルチゾンアセテート、ヒドロコルチゾンブテプレート、ヒドロコルチゾンブチラート、ヒドロコルチゾンバレレート、チキソコルトール及びチキソコルトールピバレート、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、クロロプレドニゾン、クロプレドノール、ジフルプレドナート、フルドロコルチゾン、フルオシノロン、フルペロロン、
フルプレドニゾロン、ロテプレドノール、プレドニカルベート及びトリアムシノロン；アセトニド及び関連物質（グループＢ）、例えばアムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノロンセトニド、フルオシノニド、ハルシノニド、トリアムシノロンアセトニド、シクレソニド、デフラザコート、ホルモコータル、フルドロキシコルチド、フルニソリド及びフルオシノロンアセトニド、（ベータ）メタゾン型（Ｃ群）のもの、例えば、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ベタメタゾンジプロピオネート及びベタメタゾンバレレート、デキサメタゾン、フルオコルトロン、ハロメタゾン、モメタゾン及びモメタゾンフロエート、アルクロメタゾン及びアルクロメタゾンジプロピオネート、クロベタゾール及びクロベタゾールプロピオネート、クロベタゾン及びクロベタゾンブチラート、クロコルトロン、デソキシメタゾン、ジフロラゾン、ジフルオコルトロン、フルクロロロン、フルメタゾン、フルオコルチン、フルプレドニデン及びフルプレドニデンアセテート、フルチカゾン、フルチカゾンフロエート及びフルチカゾンプロピオネート、メプレドニゾン、パラメタゾン、プレドニリデン、リメキソロン及びウロベタゾール；プロゲステロン型のもの、例えば、フルゲストン、フルオロメトロン、メドリソン及びプレベジオロンアセテート、及びプロゲステロン誘導体（プロゲスチン）、例えばクロルマジノンアセテート、シプロテロンアセテート、メドロゲストン、メドロキシプロゲステロンアセテート、メゲストロールアセテート及びセゲステロンアセテート；並びに他のコルチコステロイド、例えば、コルチバゾール及び６－メチル－１１β，１７β－ジヒドロキシ－１７α－（１－プロピニル）アンドロスタ－１，４，６－トリエン－３－オンが挙げられる。

【0136】

好ましいコルチコステロイドは、コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン及び、特に、デキサメタゾンを含む。

【0137】

更に、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と併せて使用され得る治療剤は、Ｈ２受容体遮断薬、抗凝固薬、抗血小板薬、並びにスタチン、抗菌薬、及び抗アレルギー／抗喘息剤を含む。

【0138】

言及され得るＨ２受容体遮断薬は、ファモチジンを含む。言及され得る抗凝固薬としては、ヘパリン及び低分子量ヘパリン（例えば、ベミパリン、ナドロパリン、レビパリン、エノキサパリン、パルナパリン、セルトパリン、ダルテパリン、チンザパリン）、直接作用型経口抗凝固薬（例えば、ダビガトラン、アルガトロバン、リバロキサバン、アピキサバン、エドキサバン、ベトリキサバン、ダレクサバン、オタミキサーバン、レタキサバン、エリバキサバン、ヒルジン、レピルジン及びビバリルジン）、クマリン型ビタミンＫ拮抗薬（例えば、クマリン、アセノクマロール、フェンプロクモン、アトロメンチン及びフェニンジオン）並びに第Ｘａ因子の合成五糖阻害剤（例えば、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス及びイドラビオタパリヌクス）が挙げられる。言及され得る抗血小板薬としては、不可逆的シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、アスピリン及びトリフルサル）、アデノシン二リン酸受容体阻害剤（例えば、カングレロル、クロピドグレル、プラスグレル、チカグレロル及びチクロピジン）、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、シロスタゾール）、プロテアーゼ活性化受容体１拮抗薬（例えば、ボラパキサル）、糖タンパク質ＩＩＢ／ＩＩＩＡ阻害剤（例えば、アブシキシマブ、エプチフィバチド及びチロフィバン）、アデノシン再取り込み阻害薬（例えば、ジピリダモール）、並びにトロンボキサン阻害剤（例えば、テルトロバン、ラマトロバン、セラトロダスト及びピコタミド）が挙げられる。言及され得るスタチンとしては、アトルバスタチン、シンバスタチン及びロスバスタチンが挙げられる。言及され得る抗菌剤としては、アジスロマイシン、セフトリアキソン、セフロキシム、ドキシサイクリン、フルコナゾール、ピペラシリン、タゾバクタム及びテイコプラニンが挙げられる。言及され得る抗アレルギー／抗喘息薬は、クロルフェニラミン、レボセチリジン、モンテルカストを含む。

【0139】

したがって、対象はまた（及び／又はすでに）上記の他の治療剤のうちのいずれかのうちの１つ以上を投与されている可能性があり、これは、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩での治療の前、それに加えて、及び／又はその後に、処方用量のそれらの他の治療剤のうちの１つ以上を投与されることを意味する。

【0140】

本発明の化合物が本明細書の上文に言及される他の治療剤と「組み合わされる」場合、有効成分は、同じ製剤で一緒に投与されてもよいか、又は異なる製剤で別々に（同時に又は連続して）投与されてもよい。

【0141】

そのような併用製品は、他の治療剤と併せた本発明の化合物の投与を提供し、したがって、それらの製剤のうちの少なくとも１つが、本発明の化合物を含み、少なくとも１つが他の治療剤を含む、別々の製剤として提示され得るか、又は組み合わせ調製物として提示（すなわち、製剤化）され得る（すなわち、本発明の化合物及び他の治療剤を含む単一製剤として提示され得る）。

【0142】

したがって、
（１）本発明の化合物；上記のものから選択された治療剤（例えば、ＣＹＰ酵素によって代謝されることが知られているもの）；及び薬学的に許容される賦形剤（例えば、アジュバント、希釈剤、又は担体）を含む薬学的製剤であって、以下、「組み合わせ調製物」と称される、薬学的製剤と、
（２）以下の成分を含むパーツキットであって、
（Ａ）本発明の化合物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と混合して含む、薬学的製剤、及び
（Ｂ）上記のものから選択された治療剤（例えば、ＣＹＰ酵素によって代謝されることが知られているもの）を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と混合して含む薬学的製剤、を含み、
成分（Ａ）及び（Ｂ）が、各々、他方と併せて投与するのに好適である形態で提供される、パーツキット、が更に提供される。

【0143】

本発明の更なる態様では、本明細書において前述のように定義される組み合わせ調剤の調製のためのプロセスであって、本発明の化合物、他の抗炎症剤、治療剤を、少なくとも１つの（例えば、薬学的に許容される）賦形剤と関連付けることを含む、プロセスが提供される。

【0144】

本発明の更なる態様では、本明細書において前述のように定義されるパーツキットの調製のためのプロセスが提供され、プロセスは、成分（Ａ）及び（Ｂ）を組み合わせることを含む。本明細書で使用される場合、組み合わせることについての言及は、２つの成分が、互いに併せて投与するのに好適にすることを意味するであろう。

【0145】

したがって、２つの成分を互いに「組み合わせる」ことによる、本明細書において前述のように定義されるパーツキットの調製のためのプロセスに関して、パーツキットの２つの成分は、
（ｉ）別々の製剤として（すなわち、互いに独立して）提供され得、その後、併用療法において互いに併せて使用するために一緒にされ得る、又は
（ｉｉ）併用療法において互いに併せて使用するための「併用パック」の別々の成分として一緒に包装及び提示され得ることを含む。

【0146】

したがって、パーツキットであって、
（Ｉ）本明細書に定義される成分（Ａ）及び（Ｂ）のうちの一方を、
（ＩＩ）その成分を２つの成分のうちの他方と併せて使用するための指示書、を含む、パーツキットが更に提供される。

【0147】

治療される患者、及び投与経路に応じて、本発明の化合物は、様々な用量で投与され得る。用量は、患者ごとに変動するであろうが、好適な１日用量は、患者当たり約０．１～約１０００ｍｇの範囲（例えば、０．１、０．５、１、２、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００ｍｇなど、又はその中の任意の範囲若しくは値）であり、単回又は複数回投与される。より好ましい１日用量は、患者当たり約０．１～約２５０ｍｇの範囲（例えば、０．２、０．３、０．４、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０ｍｇなど、又はその中の任意の範囲若しくは値）である。特に好ましい１日用量は、患者当たり約０．３～約１００ｍｇの範囲である。

【0148】

本発明の化合物の個々の用量は、約０．１～約１００ｍｇの範囲（例えば、０．３、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００ｍｇなど、又はその中の任意の範囲若しくは値）であり得る。

【0149】

いずれの場合でも、医師又は当業者は、個々の患者に最も好適であろう実際の投薬量を決定することが可能であり、これは、治療される状態、並びに治療される特定の患者の年齢、体重、性別、及び応答とともに変動する可能性が高い。上に言及される投薬量は、平均的な場合の例示であり、当然、より高いか又はより低い投薬量範囲がふさわしい個々の場合が存在し得、そのようなものは、本発明の範囲内である。

【0150】

本発明の化合物を、投与経路の組み合わせを介して、別々に、及び／又は連続して、及び／又は同時に並行して使用することの利点は、副作用を予防及び／又は低減する可能性のある、療法を必要とする患者のために調整された治療を生み出し、また、治療有効量の本発明の化合物の正しい投薬量レベルを調整することである。

【0151】

本明細書に記載のパーツキットは、適切な量／用量の本発明の化合物を含む２つ以上の製剤、及び／又は反復投与を提供するために、適切な量／用量の他の治療剤を含む２つ以上の製剤を含み得る。２つ以上の製剤（いずれかの活性化合物を含む）が存在する場合、そのような製剤は、いずれかの化合物の用量、化学的組成物及び／又は物理的形態に関して、同一でも異なっていてもよい。

【0152】

本明細書に記載のパーツキットに関する「～と併せた投与」は、本発明の化合物及び他の治療剤を含むそれぞれの製剤が、関連する状態の治療の過程にわたって、連続的に、別々に、及び／又は同時に投与されることを含む。

【0153】

したがって、本発明による併用製品に関して、「～と併せた投与」という用語は、併用製品の２つの成分（本発明の化合物及び他の治療剤）を一緒に、又は十分に時間的に近接して（任意選択的に反復して）投与して、本発明の化合物を含む製剤又は他の薬剤を含む製剤のいずれかを、他の成分の非存在下で、同じ治療過程にわたって単独で（任意選択的に反復して）投与する場合よりも、関連する状態の治療過程にわたって、患者にとってより大きな有益な効果を可能にすることを含む。組み合わせが、特定の状態の治療に関して、かつその治療過程にわたって、より大きな有益な効果を提供するかどうかの決定は、治療又は予防される状態に依存するが、当業者によって慣習的に達成され得る。

【0154】

更に、本発明によるパーツキットの文脈において、「～と併せて」という用語は、２つの製剤のうちの一方又は他方が（任意選択的に反復して）、他の構成成分の投与前、投与後、及び／又は同時に投与され得ることを含む。この文脈で使用される場合、「同時投与される」及び「～と同時に投与される」という用語は、関連する本発明の化合物及び他の抗炎症剤の個々の用量が、互いに４８時間（例えば、２４時間）以内に投与されることを含む。

【0155】

本明細書に記載の薬学的組成物／製剤、併用製品及びキットは、標準的な及び／又は許容される薬務に従って、調製され得る。

【0156】

したがって、本発明の更なる態様では、本明細書において前述のように定義される薬学的組成物／製剤の調製のためのプロセスであって、本明細書において前述のように定義される本発明のある特定の化合物を、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤（例えば、アジュバント、希釈剤、及び／又は担体）と組み合わせることを含む、プロセスが提供される。

【0157】

本発明の更なる態様では、本明細書において前述のように定義される併用製品又はパーツキットの調製のためのプロセスが提供され、プロセスが、本明細書において前述のように定義される本発明のある特定の化合物を、関連する疾患又は障害の治療に有用である他の治療剤、及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と組み合わせることを含む。

【0158】

本発明の製剤で治療するのに好適な対象としては、哺乳動物対象、具体的にはヒト対象が挙げられるが、これらに限定されない。

【0159】

特定の値（例えば量）に関連して本明細書で使用される場合、「約」という用語（又は「およそ」等の同様の用語）は、そのような値が、定義された値の最大１０％まで（特に、最大５％、例えば、最大１％まで）変化し得ることを示すものとして理解される。各場合において、そのような用語は、「±１０％」等の表記で（又は、関連する値に基づいて計算された特定の量の変動を示すことによって）置き換えられてもよいことが企図される。また、各場合において、そのような用語は削除されてもよいことが企図される。

【0160】

本発明の化合物は、より強力であり、かつ／又は代謝的加水分解に対して安定であり、かつ／又は本明細書の上文に言及されるＣＹＰ酵素を阻害しないという利点を有する。

【0161】

本明細書に記載の化合物は、ＩＰＦの治療における使用のためであるかにかかわらず、先行技術において知られている化合物よりも、より有効であり、より毒性が低く、より長く作用し、より強力であり、より副作用が少なく、より容易に吸収され、かつ／又はより優れた薬物動態学的プロファイル（例えば、より高い経口バイオアベイラビリティ及び／若しくはより低いクリアランス）を有し、並びに／又は他の有用な薬理学的、物理的若しくは化学的特性を有し得るという利点を有してもよい。そのような効果は、ヘルスケア専門家、治療対象、又は観察者によって臨床的に、客観的に、及び／又は主観的に評価され得る。

【実施例】

【0162】

本発明は、本発明の範囲を限定することを意図しない以下の実施例を参照することによって更に説明されるであろう。

【0163】

命名と、図で描写されている任意の化合物との間に不一致がある場合、（提供され得る任意の実験上の詳細と相反しない限り、又は文脈から明らかでない限り）後者が優先される。

【0164】

実験手順
本明細書に記載の化合物の合成に使用される出発物質及び中間体は、市販されている、又は本明細書に記載の方法又は当技術分野で既知の方法によって調製することができる。

【0165】

実験は、一般に、特に酸素又は水分に敏感な試薬又は中間体を使用した場合、不活性雰囲気（窒素又はアルゴン）下で実施した。実験は、別段の記載がない限り、空気及び湿気の多い感受性材料を取り扱うための標準的な技術を用いて、オーブン乾燥ガラス製品で実施した。

【0166】

購入した全ての溶媒及び化学物質は、更に精製することなく使用した。マイクロ波加熱反応は、内蔵型オンラインＩＲセンサを装備した０～４００Ｗの電力で２４５０ＭＨｚの制御された照射を生成する、Ｂｉｏｔａｇｅシングルモードマイクロ波反応器を備えた隔壁密閉型Ｂｉｏｔａｇｅバイアルで実施した。反応を、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ－２５４プレート上で実施した薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって監視し、ＵＶ光（λ＝２５４ｎｍ）で可視化した。自動化されたフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＦＣＣ）は、市販のシリカカートリッジを使用して、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｄａｌｔｏｎ ２０００機器上で実施した。手動ＦＣＣは、市販のシリカカートリッジを使用して実施した。分析用ＨＰＬＣ／ＥＳＩ－ＭＳは、移動相として０．０５％のＨＣＯＯＨ水溶液中のアセトニトリルの勾配を用いて、Ｃ１８カラム（５０×３．０ｍｍ、粒子サイズ：２．６μｍ、細孔サイズ：１００Å）で、ＵＶ検出（２１４、２５４、及び２８０ｎｍ）及びエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）ＭＳを使用して、１．５ｍＬ／分の流速で実施した。高分解能分子質量（ＨＲＭＳ）は、ＥＳＩ源及び７－Ｔハイブリッドリニアイオントラップ（ＬＴＱ）を備えた質量分析計で判定した。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ＨＤ又はＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ Ｎｅｏ機器で記録した。^１Ｈ、^１３Ｃ及び^１９Ｆ ＮＭＲスペクトルは、それぞれ４００、１０１、１２６及び３７６ＭＨｚで記録した。化学シフト（δ）は、残留溶媒シグナルを介してトリメチルシランを参照としてｐｐｍで報告する（^１Ｈ：ＣＤＣｌ_３－ｄ ７．２６ｐｐｍ、ＭｅＯＤ－ｄ４：３．３１ｐｐｍ五重線、アセトンｄ６：２．０９ｐｐｍ、七重線；ＤＭＳＯ－ｄ６ ２．５０ｐｐｍ 七重線、^１３Ｃ：ＣＤＣｌ_３：７７．１６ｐｐｍ、三重線；ＭｅＯＤ－ｄ４：４９．００ｐｐｍ、七重線；アセトン－ｄ６：２９．８４ｐｐｍ、七重線；ＤＭＳＯ－ｄ６：３９．５２ 七重線）。^１３Ｃ ＮＭＲ及び^１９Ｆ ＮＭＲスペクトルについて、プロトンデカップリングを記録した。データは、以下のように報告する：化学シフトδ／ｐｐｍ、積分（^１Ｈのみ）、多重度（ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｂｒ．＝ブロード、ｍ＝多重線、又はそれらの組み合わせ；^１３Ｃシグナルは、別段の記載がない限り、一重線である）、ヘルツ（Ｈｚ）単位での結合定数Ｊ、アサインメント。^１Ｈ ＣＯＳＹ、ＨＳＱＣ、及びＨＭＢＣは、構造的アサインメントを容易にするために適宜使用した。全ての最終化合物はＨＰＬＣ（２５４ｎｍにおいてＵＶ）及びＮＭＲで測定して純度９５％以上であった。液体クロマトグラフィー－質量分析（ＬＣ－ＭＳ）からの質量分析データを報告する。ＮＭＲデータの化学シフトは、使用した重水素化溶媒からの残留ピークを参照として、百万分率（ｐｐｍ、δ）で表される。

【0167】

一般手順を参照する合成では、反応条件（反応の長さ又は温度など）は、変動し得る。一般に、薄層クロマトグラフィー又はＬＣ－ＭＳによって反応を追跡し、必要に応じて後処理を行った。精製は実験間で異なる場合がある。一般的に、溶離液／勾配に使用される溶媒及び溶媒比は、適切なＲ_ｆ及び／又は保持時間を提供するように選択された。いくつかの生成物は、超臨界流体クロマトグラフィーを使用して、例えば、移動相Ａ：ＣＯ_２及びＢ：ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ／ＮＨ_３の溶媒の組み合わせを使用した逆相カラム上で精製した。いくつかの化合物を、分取ＨＰＬＣ、フラッシュカラムクロマトグラフィー又はＨ_２Ｏ／ＭｅＣＮ極性を有する手動Ｃ１８逆相カラムを使用して精製した。

【0168】

実施例
実施例１
Ｎ－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド
（ａ）１－［（４－ブロモフェニル）メチル］－２－ｔｅｒｔ－ブチル－イミダゾール
ＤＭＦ（０．２７Ｍ）中の２－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－イミダゾール（０．９９３ｇ、８．００ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＮａＨ（０．４６０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加した。２０分後、４－ブロモベンジルブロミド（２．００ｇ、８．００ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。得られた混合物を周囲温度まで加温し、一晩撹拌し、次いで水（１５ｍＬ）でクエンチした。生成物を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して、淡黄色の結晶性固体（２．３４ｇ、収率＞９９％）の生成物を＞９５％の純度で得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．４８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０８－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９６－６．８５（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。

【0169】

（ｂ）Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－イソブチル－２－（６－メチル－４，８－ジオキソ－１，３，６，２－ジオキサザボロカン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
ＴＨＦ中の、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－イソブチル－ベンゼンスルホンアミド（１．０８ｇ、４．００ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ｎ－ブチルリチウム（７．５９ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ、４．７４当量）を－７８℃で滴加した。得られた淡黄色の溶液を－７８℃で３０分間撹拌し、次いで０℃で４５分間撹拌した。反応混合物を－７８℃に冷却し、ホウ酸トリイソプロピル（２．７１ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ、２．９４当量）を滴加した。１５分後、溶液を０℃まで加温し、更に４５分間撹拌し、その間、白色沈殿物の形成が観察された。塩酸（２５ｍＬ、２Ｍ水溶液）を添加し、反応混合物を１５分間撹拌した。得られた透明溶液を部分的に蒸発させ、水（１０ｍＬ）で希釈し、生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粘性黄色油状物を得た。粗ボロン酸をＤＭＳＯ（２ｍＬ）及びトルエン（３０ｍＬ）に溶解した。メチルイミノ二酢酸（０．６９６ｇ、４．７３ｍｍｏｌ、１．１８当量）を添加し、混合物を３時間還流した。反応物を周囲温度まで放置し、酢酸エチルで希釈し、塩酸（３×５０ｍＬ、０．１Ｍ水溶液）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物の黄色の固体を得た。粗生成物をＦＣＣ（イソヘキサン中１０～１００％酢酸エチル）によって精製して、生成物を白色の非晶質固体（０．９２ｇ、５４％収率）として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．４２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，０Ｈ），４．４６（ｓ，１Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０７－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。

【0170】

（ｃ）Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－２－［４－［（２－ｔｅｒｔ－ブチルイミダゾール－１－イル）メチル］フェニル］－４－イソブチルベンゼンスルホンアミド
１－［（４－ブロモフェニル）メチル］－２－ｔｅｒｔ－ブチル－ベンズイミドゾール（０，２９３ｇ、１．００ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－イソブチル－２－（６－メチル－４，８－ジオキソ－１，３，６，２－ジオキサザボロカン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（上記ステップ（ｂ）から；０．４４６ｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．０５当量）、Ｋ_２ＣＯ_３（０．４１５ｇ、３．００ｍｍｏｌ、３当量）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（５７．８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、０．０５当量）を脱気トルエン（６ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物に懸濁した。反応混合物を、密封したマイクロ波バイアル中、マイクロ波照射下、１２０℃で６０分間撹拌し、次いで周囲温度まで放冷した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して黄色の粘性油を得た。粗生成物をトリフルオロ酢酸（１２ｍＬ）に溶解し、４５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、生成物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＦＣＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中０～１０％ＭｅＯＨ）により精製して、副題化合物を白色の非晶質固体として収率６１％（０．２６０ｇ）で得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｓ，ｂｒ．２Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９９－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。

【0171】

（ｄ）Ｎ－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド
アセトニトリル（０．５ｍＬ）中の上記ステップ（ｃ）からのスルホンアミド（２３．９ｍｇ、５０．５μｍｏｌ、１当量）、５－ブロモ－２－クロロピリミジン（１０．９ｍｇ、５６．５μｍｏｌ、１．１２当量）及び炭酸カリウム（４１．８ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ、６当量）を、ＭＷ照射下で１２０℃で１時間加熱した。粗混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（０．０５％ギ酸を含むＭｅＣＮ中の３０～７０％の水）によって精製し、凍結乾燥後に生成物を白色の非晶質固体として得た（１０．９ｍｇ、３７％収率）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ８．５３（ｂｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，２Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１１－６．９４（ｍ，４Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１５－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ１５９．５，１５６．４，１５５．２，１４８．３，１４１．３，１４０．１，１３７．５，１３６．２，１３４．０，１３１．５，１３０．５，１２９．２，１２６．９，１２５．６，１２３．３，１１２．８，５１．６，４５．７，３４．３，３０．９，３０．１，２２．６。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）：Ｃ_２８Ｈ_３３ＢｒＮ_５Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５８２．１５３８；実測値：５８２．１５４２。

【0172】

実施例２
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－Ｎ－（５－クロロピリミジン－２－イル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド
最後のステップで２－ブロモ－５－クロロ－ピリミジン（０．１６５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１．０μｍｏｌ、０．１当量）及びＮ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（０．１１０ｍｍｏｌ、１当量）を使用した以外は、上記実施例１に記載のプロセスと同様のプロセスを使用して表題化合物を調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．０５％ギ酸を含む水中の２５～７０％ＭｅＣＮ）で精製し、凍結乾燥後に生成物を白色の非晶質固体として得た（５．６ｍｇ、９％収率）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ８．３０（ｓ，２Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．１１（ｍ，２Ｈ），７．１１－６．９６（ｍ，４Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１１－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ１５７．５，１５６．４，１５５．２，１４８．４，１４１．４，１４０．３，１３７．３，１３６．６，１３４．１，１３１．４，１３０．６，１２９．４，１２７．２，１２５．４，１２４．６，１２３．９，５２．０，４５．７，３４．５，３１．０，２９．９，２２．６。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）：Ｃ_２８Ｈ_３３ＣｌＮ_５Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５３８．２０４４；実測値：５３８．２０４４。

【0173】

実施例３
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－Ｎ－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド
最後のステップで２－ブロモ－５－フルオロ－ピリミジン（１１６μｍｏｌ、１．２２当量）を使用した以外は、上記実施例１に記載のプロセスと同様のプロセスを使用して表題化合物を調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．０５％ギ酸を含むＭｅＣＮ中の３０～５０％の水）で精製し、凍結乾燥後に生成物を白色の非晶質固体として得た（１１．１ｍｇ、２３％収率）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ８．２４（ｓ，２Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．１Ｈｚ，３Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９７－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ１５４．９（ｄ，^１Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２５６．０Ｈｚ），１５４．９，１５３．５（ｄ，^４Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２．５Ｈｚ），１４８．２，１４６．６（ｄ，^２Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２２．７Ｈｚ），１４０．８，１３９．７，１３６．９，１３５．４，１３３．８，１３１．３，１３０．２，１２９．１，１２６．７，１２５．０，１２３．１，５１．４，４５．５，３４．１，３０．６，２９．９，２２．５．^１９Ｆ－ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ－１４７．１。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）：Ｃ_２８Ｈ_３３ＦＮ_５Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５２２．２３３９；実測値：５２２．２３１７。

【0174】

実施例４
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド
最後のステップで２－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．１２９ｍｍｏｌ、１．１当量）を使用した以外は、上記実施例１に記載のプロセスと同様のプロセスを使用して表題化合物を調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．０５％ギ酸を含むＭｅＣＮ中の３０～７０％の水）で精製し、凍結乾燥後に生成物を白色の非晶質固体として得た（１０．９ｍｇ、１６％収率）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ８．４８（ｓ，２Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．００－６．８３（ｍ，５Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９１－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１６３．３，１６２．５，１５５．２，１５３．４，１４４．４，１３９．６，１３９．４，１３６．４，１３２．６，１２９．６，１２９．３，１２７．７，１２５．４，１２４．７，１２４．５（ｑ，^１Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２７０．３Ｈｚ），１２２．８，１１３．５（ｑ，^２Ｊ_Ｃ－Ｆ＝３４．３Ｈｚ），５０．２，４８．７，４４．０，３３．３，２９．６，２２．２。^１９Ｆ－ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ－６３．０５－－７０．１１（ｍ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）：Ｃ_２９Ｈ_３３Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５７２．２３０７；実測値：５７２．２３０２。

【0175】

実施例５
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－Ｎ－（チアゾール－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド
最後のステップで２－ブロモチアゾール（０．１１７ｍｍｏｌ、１当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１．７μｍｏｌ、０．１当量）及びＮ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（０．１１０ｍｍｏｌ、１当量）を使用した以外は、上記実施例１に記載のプロセスと同様のプロセスを使用して表題化合物を調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．０５％ギ酸を含むＭｅＣＮ中の３０～５０％の水）で精製し、凍結乾燥後に生成物を白色の非晶質固体として得た（１７．２ｍｇ、２９％収率）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ８．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．２０（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－６．９３（ｍ，４Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０８－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，クロロホルム－ｄ）δ１６９．５，１５４．５，１４７．３，１４１．１，１４１．０，１３７．５，１３５．４，１３３．８，１３０．７，１２９．５，１２８．９，１２６．７，１２４．５，１２４．０，１２２．７，１０８．７，５２．１，４５．５，３４．３，３０．８，２９．５，２２．６。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）：Ｃ_２７Ｈ_３３Ｎ_４Ｏ_２Ｓ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５０９．２０４５；実測値：５０９．２０４７。

【0176】

実施例６
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－Ｎ－（５－シアノピリミジン－２－イル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド
最後のステップで２－クロロピリミジン－５－カルボニトリル（９４．５μｍｏｌ、１．１当量）を使用した以外は、上記実施例１に記載のプロセスと同様のプロセスを使用して表題化合物を調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．０５％ギ酸を含むＭｅＣＮ中の２５～４０％の水）で精製し、凍結乾燥後に生成物をオフホワイトの非晶質固体として得た（５．２ｍｇ、１０％収率）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ８．５５（ｓ，２Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，３．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０５－６．９６（ｍ，３Ｈ），６．９６－６．８４（ｍ，２Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０６－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），０．９５－０．５３（ｍ，６Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ１６１．７，１５４．８，１４６．７，１４１．８，１４０．９，１３９．４，１３５．６，１３３．６，１３１．０，１３０．５，１２９．１，１２７．２，１２４．６，１２２．３，１２２．３，１１７．２，９９．１，５２．６，４５．８，３４．６，３１．１，２９．４，２２．６。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）：Ｃ_２９Ｈ_３３Ｎ_６Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５２９．２３８６；実測値：５２９．２３８６。

【0177】

実施例７
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３’－フルオロ－５－イソブチル－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド
（ａ）１－（４－ブロモ－２－フルオロベンジル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール
４－ブロモ－１－（ブロモメチル）－２－フルオロ－ベンゼン（８．２１ｍｍｏｌ、１当量）を使用した以外は、上記実施例１のステップ（ａ）に記載のプロセスと同様のプロセスを使用して、副題化合物を調製した。粗生成物をＦＣＣ（イソヘキサン中３０％酢酸エチル）により精製して、生成物を淡黄色の非晶質固体として得た（２．５６ｇ、収率３９％）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）。^１９Ｆ－ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－１１５．６１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）。

【0178】

（ｂ）４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３’－フルオロ－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド
１－［（４－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）メチル］－２－ｔｅｒｔ－ブチル－イミダゾール（上記ステップ（ａ）；０．９４２ｍｍｏｌ）を使用した以外は、上記実施例１のステップ（ｃ）に記載のプロセスと同様のプロセスを使用して、副題化合物を調製した。粗生成物をＦＣＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中０～１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物を淡黄色の非晶質固体（０．２５０ｇ、６０％収率）として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２８－７．１９（ｍ，３Ｈ），７．１３－６．９７（ｍ，３Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），５．３２（ｓ，ｂｒ．２Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９６－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。^１９Ｆ－ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－７５．３７。

【0179】

（ｃ）４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３’－フルオロ－５－イソブチル－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド
２－ブロモピリミジン（０．１４４ｍｍｏｌ、１．５当量）を使用した以外は、上記実施例１のステップ（ｄ）に記載のプロセスと同様のプロセスを使用して表題化合物を調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．０５％ギ酸を含むＭｅＣＮ中の２５～４５％の水）で精製し、凍結乾燥後に生成物を白色の非晶質固体として得た（２０．１ｍｇ、４０％収率）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ８．３８（ｔ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－６．９０（ｍ，３Ｈ），６．９０－６．８０（ｍ，２Ｈ），６．７３－６．５９（ｍ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．９７－１．７５（ｍ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ１５９．７（ｄ，^１Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２４７．５Ｈｚ），１５８．８，１５７．０，１５４．９，１４８．２，１４２．２（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝８．４Ｈｚ），１３９．２，１３５．９，１３３．４，１３１．２，１２９．６，１２８．９（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝４．０Ｈｚ），１２５．９（ｄ，^４Ｊ_Ｃ－Ｆ＝３．２Ｈｚ），１２５．０，１２３．９（ｄ，^２Ｊ_Ｃ－Ｆ＝１４．５Ｈｚ），１２３．０，１１７．４（ｄ，^２Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２２．２Ｈｚ），１１６．１，４５．９（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝４．２Ｈｚ），４５．５，３４．１，３０．７，２９．７，２２．５。^１９Ｆ－ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ－１１５．０９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）：Ｃ_２８Ｈ_３３ＦＮ_５Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５２２．２３３９；実測値：５２２．２３２８。

【0180】

実施例８
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３’－フルオロ－５－イソブチル－Ｎ－（チアゾール－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド
最後のステップで２－ブロモチアゾール（９１．０μｍｏｌ、１当量）を使用した以外は、上記実施例７に記載のプロセスと同様のプロセスを使用して表題化合物を調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．０５％ギ酸を含むＭｅＣＮ中の２７～３８％の水）で精製し、凍結乾燥後に生成物を白色の非晶質固体として得た（１０．４ｍｇ、２２％収率）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．１２（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４－６．８７（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０９－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ１６９．８，１５９．８（ｄ，^１Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２４６．６Ｈｚ），１５５．１，１４７．２，１４３．２（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝８．４Ｈｚ），１３９．８（ｄ，^５Ｊ_Ｃ－Ｆ＝１．８Ｈｚ），１３８．１，１３３．５，１２９．２（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝５．２Ｈｚ），１２８．５（ｄ，^４Ｊ_Ｃ－Ｆ＝４．０Ｈｚ），１２６．６（ｄ，^４Ｊ_Ｃ－Ｆ＝３．３Ｈｚ），１２５．５，１２４．１，１２３．５（ｄ，^２Ｊ_Ｃ－Ｆ＝１４．３Ｈｚ），１２３．０，１１７．６（ｄ，^２Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２２．０Ｈｚ），１０８．８，４６．０（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝４．７Ｈｚ），４５．５，３４．２，３０．８，２９．９，２２．６。^１９Ｆ－ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ－１１８．６８。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）：Ｃ_２７Ｈ_３２ＦＮ_４Ｏ_２Ｓ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５２７．１９５１；実測値：５２７．１９４４。

【0181】

実施例９
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３’－フルオロ－Ｎ－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド
最後のステップで２－ブロモ－５－フルオロ－ピリミジン（０．１１１ｍｍｏｌ、１．２２当量）を使用した以外は、上記実施例７に記載のプロセスと同様のプロセスを使用して表題化合物を調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．０５％ギ酸を含むＭｅＣＮ中の３２～５５％の水）で精製し、凍結乾燥後に生成物を白色の非晶質固体として得た（１３．７ｍｇ、２８％収率）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ８．３０（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，２Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－６．９６（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０２－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ１５９．７（ｄ，^１Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２４７．４Ｈｚ），１５５．０（ｄ，^１Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２５６．３Ｈｚ），１５５．０，１５３．６（ｄ，^４Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２．７Ｈｚ），１４８．３，１４６．６（ｄ，^２Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２２．６Ｈｚ），１４２．０（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝８．２Ｈｚ），１３９．４，１３５．６，１３３．５，１３１．３，１２９．６，１２８．８（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝３．９Ｈｚ），１２６．０（ｄ，^４Ｊ_Ｃ－Ｆ＝３．２Ｈｚ），１２５．６（ｄ，^４Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２．９Ｈｚ），１２４．２（ｄ，^２Ｊ_Ｃ－Ｆ＝１４．３Ｈｚ），１２２．８，１１７．３（ｄ，^２Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２２．１Ｈｚ），４５．７（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝４．５Ｈｚ），４５．５，３４．１，３０．６，２９．９，２２．５。^１９Ｆ－ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ－１１４．５９（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），－１４１．４７。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）：Ｃ_２８Ｈ_３２Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５４０．２２４５；実測値：５４０．２２２９。

【0182】

実施例１０
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－Ｎ－（５－クロロピリミジン－２－イル）－３’－フルオロ－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド
最後のステップで２－ブロモ－５－クロロ－ピリミジン（０．１４４ｍｍｏｌ、１．５当量）を使用した以外は、上記実施例７に記載のプロセスと同様のプロセスを使用して表題化合物を調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．０５％ギ酸を含むＭｅＣＮ中の３０～５０％の水）で精製し、凍結乾燥後に生成物を白色の非晶質固体として得た（５．７ｍｇ、１１％収率）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，メタノール－ｄ_４，）δ８．４５（ｓ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０９－６．９５（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９５－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，メタノール－ｄ_４，））δ１５８．５（ｄ，^１Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２４５．０Ｈｚ），１５６．４，１５６．１，１５３．５，１４６．１，１４１．０（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝８．４Ｈｚ），１３８．４，１３６．６，１３２．７，１２９．４，１２８．７，１２８．０（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝４．３Ｈｚ），１２５．５（ｄ，^４Ｊ_Ｃ－Ｆ＝３．０Ｈｚ），１２５．３，１２３．８（ｄ，^２Ｊ_Ｃ－Ｆ＝１４．６Ｈｚ），１２３．１，１２２．２，１１６．３（ｄ，^２Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２２．０Ｈｚ），４４．７（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝３．９Ｈｚ），４４．０，３３．２，２９．７，２９．５，２２．１。^１９Ｆ－ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，メタノール－ｄ_４，）δ－１１８．７６（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，８．２Ｈｚ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）：Ｃ_２８Ｈ_３２ＣｌＦＮ_５Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５５６．１９４９；実測値：５５６．１９３８。

【0183】

実施例１１
Ｎ－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３’－フルオロ－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド
最後のステップで５－ブロモ－２－クロロ－ピリミジン（９７．８μｍｏｌ、１．１２当量）を使用した以外は、上記実施例７に記載のプロセスと同様のプロセスを使用して表題化合物を調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．０５％ギ酸を含むＭｅＣＮ中の３５～５０％の水）で精製し、凍結乾燥後に生成物を白色の非晶質固体として得た（４．５ｍｇ、９％収率）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．５５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－６．９７（ｍ，２Ｈ），６．９０－６．８５（ｍ，１Ｈ），６．８６－６．７６（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９５－１．７４（ｍ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１５８．５（ｄ，^１Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２４５．２Ｈｚ），１５８．５，１５５．８，１５３．３，１４６．２，１４０．８（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝８．５Ｈｚ），１３８．３，１３６．２，１３２．７，１２９．４，１２８．７，１２８．０（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝４．７Ｈｚ），１２５．４，１２４．９，１２３．６（ｄ，^２Ｊ_Ｃ－Ｆ＝１４．６Ｈｚ），１２２．２，１１６．２（ｄ，^２Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２１．９Ｈｚ），１１１．９，４４．７（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝４．０Ｈｚ），４３．８，３３．１，２９．５，２９．４，２２．１。^１９Ｆ－ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ－１１８．７６（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，８．２Ｈｚ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）：Ｃ_２８Ｈ_３２ＢｒＦＮ_５Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６００．１４４４；実測値：６００．１４５１。

【0184】

実施例１２
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－Ｎ－（５－シアノピリミジン－２－イル）－３’－フルオロ－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド
最後のステップで２－クロロピリミジン－５－カルボニトリル（９０．７μｍｏｌ、１当量）を使用した以外は、上記実施例７に記載のプロセスと同様のプロセスを使用して表題化合物を調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．０５％ギ酸を含むＭｅＣＮ中の３０～４５％の水）で精製し、凍結乾燥後に生成物を白色の非晶質固体として得た（１０．２ｍｇ、２１％収率）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ８．５１（ｓ，２Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．００（ｍ，４Ｈ），７．００－６．８９（ｍ，２Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９９－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ１６１．０，１６０．５，１５９．１（ｄ，^１Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２４５．７Ｈｚ），１５３．３，１４５．５，１４２．６（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝８．５Ｈｚ），１３８．４，１３８．１，１３２．４，１２９．６，１２８．６，１２８．５（ｄ，^４Ｊ_Ｃ－Ｆ＝３．９Ｈｚ），１２５．８（ｄ，^４Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２．９Ｈｚ），１２３．０，１２２．４（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝６．１Ｈｚ），１２２．１（ｄ，^２Ｊ_Ｃ－Ｆ＝１４．４Ｈｚ），１１６．８（ｄ，^２Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２２．１Ｈｚ），１１６．７，９８．５，４５．８（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝４．０Ｈｚ），４４．４，３３．５，２９．９，２９．０，２２．２。^１９Ｆ－ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ－１１８．７７。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）：Ｃ_２９Ｈ_３２ＦＮ_６Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５４７．２２９１；実測値：５４７．２２９９。

【0185】

実施例１３
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－Ｎ－（４，５－ジメチルオキサゾール－２－イル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド
最後のステップで２－ブロモ－４，５－ジメチル－オキサゾール（０．１１７ｍｍｏｌ、１当量）を使用した以外は、上記実施例１に記載のプロセスと同様のプロセスを使用して表題化合物を調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．０５％ギ酸を含むＭｅＣＮ中の３０～４５％の水）で精製し、凍結乾燥後に生成物を白色の非晶質固体として得た（３．２ｍｇ、５％収率）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ８．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．０２（ｍ，３Ｈ），７．０３－６．９０（ｍ，２Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．９３－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ１５６．６，１５５．０，１４７．１，１４１．３，１４１．２，１３９．４，１３７．１，１３６．３，１３４．０，１３１．１，１２９．０，１２９．０，１２６．７，１２４．０，１２３．９，１１９．３，５２．１，４５．７，３４．４，３１．０，２９．８，２２．６，９．３，８．１。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）：Ｃ_２９Ｈ_３７Ｎ_４Ｏ_３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５２１．２５８６；実測値：５２１．２５９０。

【0186】

実施例１４
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－Ｎ－（６－メトキシピリダジン－３－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド
最後のステップで３－ブロモ－６－メトキシ－ピリダジン（０．１２９ｍｍｏｌ、１．１当量）を使用した以外は、上記実施例１に記載のプロセスと同様のプロセスを使用して表題化合物を調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．０５％ギ酸を含むＭｅＣＮ中の３５～４０％の水）で精製し、凍結乾燥後に生成物をピンク色の非晶質固体として得た（６．１ｍｇ、１０％収率）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０４－６．９１（ｍ，４Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９６－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ１５９．０，１５４．３，１５４．０，１４７．４，１４２．０，１４１．１，１３９．６，１３４．７，１３４．０，１３１．４，１３０．０，１２９．５，１２９．０，１２７．４，１２７．３，１２５．３，１１９．７，５５．４，５２．９，４５．７，３４．７，３１．１，２８．８，２２．６。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）：Ｃ_２９Ｈ_３６Ｎ_５Ｏ_３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５３４．２５３９；実測値：５３４．２５３１。

【0187】

実施例１５
４’－（（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド
（ａ）２－（１－（４－ブロモベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－２－オール
－７８℃で、ＴＨＦ中のジイソプロピルアミン（０．１４３ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ、１．２０当量）の撹拌溶液にｎ－ブチルリチウム（０．３７１ｍＬ、０．９２８ｍｍｏｌ、１．１０当量）を滴加した。得られた淡黄色の溶液を３０分間撹拌し、次いでＴＨＦ中の１－［（４－ブロモフェニル）メチル］イミダゾール（０．２００ｇ、０．８４４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を滴加した。得られたオレンジ色の溶液を更に３０分間撹拌した。アセトン（０．１２５ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ、２当量）を滴加し、反応混合物を更に１時間撹拌した。無色の溶液を０℃まで加温し、塩化アンモニウム（水溶液、飽和）でクエンチした。水を添加し、生成物を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、水（５０ｍＬ）、次いでブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して黄色の油状物を得た。粗生成物をＦＣＣ（１００％酢酸エチル）によって精製して、生成物を白色の非晶質固体（２４９ｍｇ、６８％収率）として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７１～６．５７（ｍ，２Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），１．５３（ｓ，６Ｈ）。

【0188】

（ｂ）４’－（（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド
副題化合物は、２－［１－［（４－ブロモフェニル）メチル］イミダゾール－２－イル］プロパン－２－オール（上記ステップ（ａ）、０．１１５ｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）を使用した以外は、上記実施例１のステップ（ｃ）に記載のプロセスと同様のプロセスを使用して調製した。粗生成物をＦＣＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中０～１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物を淡黄色の非晶質固体（９３．０ｍｇ、２ステップで５６％収率）として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄｑ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｑ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．８６（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，ｂｒ．，２Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０４－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．５９（ｍ，９Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。

【0189】

（ｃ）４’－（（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド
４’－（（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド（上記のステップ（ｂ）から；３９．１ｍｇ、８２．３μｍｏｌ）及び２－ブロモピリミジン（０．０９９ｍｍｏｌ、１．２当量）が用いられたことを除き、上記実施例１のステップ（ｄ）に記載の類似のプロセスを使用して表題化合物を調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．０５％ギ酸を含むＭｅＣＮ中の２５～４５％の水）で精製し、凍結乾燥後に生成物を白色の非晶質固体として得た（５．６ｍｇ、１４％収率）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ８．３１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－６．９５（ｍ，５Ｈ），６．９２－６．８１（ｍ，２Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９４－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ１５８．９，１５７．１，１５２．５，１４８．１，１４０．９，１４０．０，１３６．５，１３５．９，１３３．７，１３１．４，１３０．３，１２９．２，１２７．６，１２３．６，１２３．１，１１６．０，７０．５，５１．７，４５．６，３０．７，３０．０，２２．５。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）：Ｃ_２７Ｈ_３２Ｎ_５Ｏ_３Ｓ^＋：［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５０６．２２２６；実測値：５０６．２２２０。

【0190】

実施例１６
３－（４－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－５－イソブチル－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）チオフェン－２－スルホンアミド
（ａ）Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－イソブチル－３－（６－メチル－４，８－ジオキソ－１，３，６，２－ジオキサザボロカン－２－イル）チオフェン－２－スルホンアミド
Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－イソブチル－チオフェン－２－スルホンアミド（１．００ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、ホウ酸トリイソプロピル（２．５３ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）及びメチルイミノ二酢酸（０．７４８ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）を使用した以外は、上記実施例１のステップ（ｂ）に記載のプロセスと同様のプロセスを使用して、副題化合物を調製した。粗生成物をＦＣＣ（イソヘキサン中１０～１００％酢酸エチル）により精製して、生成物を淡黄色の非晶質固体（１．５６ｇ、収率７７％）として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ６．８７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。

【0191】

（ｂ）３－（４－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－５－イソブチルチオフェン－２－スルホンアミド
副題化合物を、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－イソブチル－２－（６－メチル－４，８－ジオキソ－１，３，６，２－ジオキサザボロカン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（上記ステップ（ａ）から、０．４５１ｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．０５当量）を使用した以外は、上記実施例１のステップ（ｃ）に記載のプロセスと同様のプロセスを使用して調製した。粗生成物をＦＣＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中０～１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物を淡黄色の非晶質固体（０．３６４ｇ、２ステップで７５％収率、９０％純度）として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．５３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１９－６．９３（ｍ，３Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），５．７６（ｓ，ｂｒ．，２Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１２－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）。

【0192】

（ｃ）３－（４－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－５－イソブチル－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）チオフェン－２－スルホンアミド
表題化合物を、３－（４－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－５－イソブチルチオフェン－２－スルホンアミド（上記ステップ（ｂ）から；９２．６ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）及び２－ブロモピリミジン（０．３０６ｍｍｏｌ、１．５当量）を用いたことを除き、上記実施例１のステップ（ｄ）に記載の類似のプロセスを使用して調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．０５％ギ酸を含むＭｅＣＮ中の２５～４５％の水）で精製し、凍結乾燥後に生成物を白色の非晶質固体（１０．０ｍｇ、９％収率）として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．４５－８．３２（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．８０－６．７１（ｍ，３Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．９８－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ１５８．６，１５６．６，１５４．７，１５１．３，１４５．３，１３７．５，１３４．４，１３２．３，１２９．８，１２９．６，１２６．６，１２５．０，１２３．１，１１６．０，５１．２，３９．６，３３．９，３１．０，２９．８，２２．４。ＨＲＭＳ（ＡＰＣＩ^＋）：Ｃ_２６Ｈ_３２Ｎ_５Ｏ_２Ｓ_２ ^＋：［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５１０．１９９２；実測値：５１０．１９９２。

【0193】

実施例１７
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド
最後のステップで２－ブロモピリミジン（０．０９９ｍｍｏｌ、１．２当量）を使用した以外は、上記実施例１に記載のプロセスと同様のプロセスを使用して表題化合物を調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．０５％ギ酸を含むＭｅＣＮ中の２５～４５％の水）で精製し、凍結乾燥後に生成物を白色の非晶質固体として得た（６．７ｍｇ、１６％収率）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ８．３３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．１８（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９６－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ１５９．２，１５７．６，１５４．３，１４８．４，１４１．１，１４０．９，１３６．６，１３５．０，１３３．９，１３１．３，１３０．９，１２９．５，１２７．７，１２５．２，１２０．１，１１６．５，５２．８，４５．７，３４．７，３１．０，２９．０，２２．６。ＨＲＭＳ（ＡＰＣＩ^＋）：Ｃ_２８Ｈ_３４Ｎ_５Ｏ_２Ｓ^＋：［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５０４．２４２８；実測値：５０４．２４３８。

【0194】

実施例１８
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－Ｎ－（４－メトキシピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド
最後のステップで５－ブロモ－４－メトキシ－ピリミジン（０．０９５ｍｍｏｌ、１当量）を使用した以外は、上記実施例１に記載のプロセスと同様のプロセスを使用して表題化合物を調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．０５％ギ酸を含むＭｅＣＮ中の３０～５０％の水）で精製し、凍結乾燥後に生成物を白色の非晶質固体として得た（９．２ｍｇ、１８％収率）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１２－６．９８（ｍ，４Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０２－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ１６２．５，１５４．９，１５４．１，１４８．７，１４８．２，１４１．９，１４０．８，１３７．０，１３６．３，１３４．５，１３１．２，１３０．５，１２９．８，１２７．１，１２５．１，１２２．１，１２１．７，５４．８，５２．６，４５．７，３４．７，３１．２，２９．２，２２．６。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）：Ｃ_２９Ｈ_３６Ｎ_５Ｏ_３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５３４．２５３９；実測値：５３４．２５３８。

【0195】

実施例１９
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－Ｎ－（４，６－ジメトキシピリミジン－５－イル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド
最後のステップで５－ブロモ－４，６－ジメトキシピリミジン（０．０９５ｍｍｏｌ、１当量）を使用した以外は、上記実施例１に記載のプロセスと同様のプロセスを使用して表題化合物を調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．０５％ギ酸を含むＭｅＣＮ中の３０～６０％の水）で精製し、凍結乾燥後に生成物を白色の非晶質固体として得た（７．４ｍｇ、１４％収率）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．０６（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，６Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１７－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ１６７．４，１５５．６，１５４．９，１４７．４，１４１．４，１４１．１，１３７．９，１３６．３，１３３．８，１３０．７，１２９．９，１２８．８，１２６．７，１２３．９，１２３．８，１０３．７，５４．８，５２．０，４５．６，３４．３，３０．９，２９．７，２２．６。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）：Ｃ_３０Ｈ_３８Ｎ_５Ｏ_４Ｓ^＋：［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５６４．２６４５；実測値：５６４．２６４０。

【0196】

実施例２０
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－Ｎ－（５－メチルピリミジン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド
最後のステップで２－クロロ－５－メチル－ピリミジン（０．１２０ｍｍｏｌ、１．６９当量）を使用した以外は、上記実施例１に記載のプロセスと同様のプロセスを使用して表題化合物を調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．０５％ギ酸を含むＭｅＣＮ中の３０～４０％の水）で精製し、凍結乾燥後に生成物を淡黄色の非晶質固体（４．６ｍｇ、１３％収率）として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ８．３２－８．１１（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．８２（ｍ，４Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０１－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ１５９．０，１５５．７，１５５．３，１４８．３，１４１．３，１４０．１，１３７．７，１３６．６，１３４．１，１３１．５，１３０．６，１２９．４，１２７．０，１２５．９，１２５．４，１２３．８，５１．７，４５．７，３４．４，３１．１，３０．１，２２．６，１４．８。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）：Ｃ_２９Ｈ_３６Ｎ_５Ｏ_２Ｓ^＋：［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５１８．２５９０；実測値：５１８．２５９１。

【0197】

実施例２１
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３’－フルオロ－５－イソブチル－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド
最後のステップで２－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．０７４４ｍｍｏｌ、１．１当量）を使用した以外は、上記実施例７に記載のプロセスと同様のプロセスを使用して表題化合物を調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．０５％ギ酸を含むＭｅＣＮ中の３０～５５％の水）で精製し、凍結乾燥後に生成物を白色の非晶質固体として得た（１３．９ｍｇ、３５％収率）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ８．５７（ｓ，２Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－６．８３（ｍ，６Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０３－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ１６０．６，１６０．１（ｄ，^１Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２４７．７Ｈｚ），１５６．４，１５４．６，１４８．１，１４３．０（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝９．３Ｈｚ），１３９．５，１３６．５，１３３．４，１３１．１，１２９．６，１２９．３（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝３．７Ｈｚ），１２６．３（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝３．４Ｈｚ），１２４．１（ｑ，^１Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２７０．９Ｈｚ），１２３．６，１２３．３，１２３．０（ｄ，^２Ｊ_Ｃ－Ｆ＝１４．４Ｈｚ），１１８．８（ｑ，^２Ｊ_Ｃ－Ｆ＝３４．２Ｈｚ），１１７．５（ｄ，^２Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２２．１Ｈｚ），４６．５（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝４．４Ｈｚ），４５．６，３４．２，３０．７，２９．５，２２．６。^１９Ｆ－ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ－６２．５５，－１１９．００（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，７．２Ｈｚ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）：Ｃ_２９Ｈ_３２Ｆ_４Ｎ_５Ｏ_２Ｓ^＋：［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５９０．２２１３；実測値：５９０．２２０６。

【0198】

実施例２２
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３’－フルオロ－５－イソブチル－Ｎ－（４－メトキシピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド
最後のステップで５－ブロモ－４－メトキシ－ピリミジン（０．０６７６ｍｍｏｌ、１当量）を使用した以外は、上記実施例７に記載のプロセスと同様のプロセスを使用して表題化合物を調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．０５％ギ酸を含むＭｅＣＮ中の３０～５０％の水）で精製し、凍結乾燥後に生成物を白色の非晶質固体として得た（１３．１ｍｇ、３５％収率）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ８．５１－８．３３（ｍ，１Ｈ），８．２２－８．１０（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－６．９６（ｍ，５Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９７－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ１６０．０（ｄ，^１Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２４７．１Ｈｚ），１５５．２，１５３．７，１４８．６，１４７．６（ｄ，^４Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２．４Ｈｚ），１４２．５（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝７．９Ｈｚ），１４０．３，１３６．５，１３４．１，１３０．４，１２９．９，１２８．８，１２６．８，１２５．０，１２４．２（ｄ，^２Ｊ_Ｃ－Ｆ＝１４．３Ｈｚ），１２３．４，１２１．８，１１７．６（ｄ，^２Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２２．３Ｈｚ），５４．８，４６．３（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝３．９Ｈｚ），４５．５，３４．４，３０．９，２９．８，２２．６。^１９Ｆ－ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ－１１６．７３－－１２２．２７（ｍ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）：Ｃ_２９Ｈ_３５ＦＮ_５Ｏ_３Ｓ^＋：［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５５２．２４４５；実測値：５５２．２４３６。

【0199】

実施例２３
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３’－フルオロ－５－イソブチル－Ｎ－（６－メトキシピリダジン－３－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド
最後のステップで３－ブロモ－６－メトキシ－ピリダジン（０．０６７６ｍｍｏｌ、１当量）を使用した以外は、上記実施例７に記載のプロセスと同様のプロセスを使用して表題化合物を調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．０５％ギ酸を含むＭｅＣＮ中の３２～３７％の水）で精製し、凍結乾燥後に生成物をピンク色の非晶質固体（１４．７ｍｇ、３９％収率）として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ８．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９９－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ１５９．８^ａ（ｄ，^１Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２４７．２Ｈｚ），１５８．５，１５４．８^ａ，１４７．１，１４３．４（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝８．０Ｈｚ），１３９．４（ｄ，^４Ｊ_Ｃ－Ｆ＝１．５Ｈｚ），１３９．１^ａ，１３５．３，１３３．４，１２９．４，１２８．６，１２８．５，１２７．２，１２６．７（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝３．３Ｈｚ），１２４．６，１２３．０（ｄ，^２Ｊ_Ｃ－Ｆ＝１４．５Ｈｚ），１２２．９，１２１．５，１１７．７（ｄ，^２Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２２．１Ｈｚ），５５．２，４６．２（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝４．４Ｈｚ），４５．５，３４．２，３０．７，２９．７，２２．６。^１９Ｆ－ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ－１１９．４５（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．７Ｈｚ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）：Ｃ_２９Ｈ_３５ＦＮ_５Ｏ_３Ｓ^＋：［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５５２．２４４５；実測値：５５２．２４３７。［ａ］２Ｄ ＮＭＲによって同定される。

【0200】

実施例２４
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－Ｎ－（４，５－ジメチルオキサゾール－２－イル）－３’－フルオロ－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド
最後のステップで２－ブロモ－４，５－ジメチル－オキサゾール（０．０６７６ｍｍｏｌ、１当量）を使用した以外は、上記実施例７に記載のプロセスと同様のプロセスを使用して表題化合物を調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．０５％ギ酸を含むＭｅＣＮ中の３０～４５％の水）で精製し、凍結乾燥後に生成物を白色の非晶質固体として得た（１６．６ｍｇ、４６％収率）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ８．０７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．１２（ｍ，３Ｈ），７．０９－６．８２（ｍ，４Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．９３－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ１６０．１（ｄ，^１Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２４７．０Ｈｚ），１５６．４，１５４．８，１４７．１，１４３．９（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝８．７Ｈｚ），１３９．５（ｄ，^４Ｊ_Ｃ－Ｆ＝１．５Ｈｚ），１３９．２，１３７．２，１３３．５，１２９．４，１２９．０，１２８．８（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝３．９Ｈｚ），１２６．９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），１２４．０，１２３．２，１２２．８（ｄ，^２Ｊ_Ｃ－Ｆ＝１４．４Ｈｚ），１１９．２，１１７．８（ｄ，^２Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２２．２Ｈｚ），４６．５（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝４．０Ｈｚ），４５．６，３４．３，３０．９，２９．６，２２．６，９．４，８．１。^１９Ｆ－ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ－１１３．５５－－１２２．１１（ｍ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）：Ｃ_２９Ｈ_３６ＦＮ_４Ｏ_３Ｓ^＋：［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５３９．２４９２；実測値：５３９．２４７７。

【0201】

実施例２５
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－Ｎ－（４，６－ジメトキシピリミジン－５－イル）－３’－フルオロ－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド
最後のステップで５－ブロモ－４，６－ジメトキシ－ピリミジン（０．０６７６ｍｍｏｌ、１当量）を使用した以外は、上記実施例７に記載のプロセスと同様のプロセスを使用して表題化合物を調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．０５％ギ酸を含むＭｅＣＮ中の３０～５０％の水）で精製し、凍結乾燥後に生成物を白色の非晶質固体（５．０ｍｇ、１３％収率）として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．０３（ｍ，３Ｈ），６．９６－６．７４（ｍ，３Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，６Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．９９－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ１６７．６，１６０．０（ｄ，^１Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２４６．３Ｈｚ），１５５．７，１５５．３，１４７．６，１４３．３（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝８．２Ｈｚ），１４０．３（ｄ，^４Ｊ_Ｃ－Ｆ＝１．８Ｈｚ），１３７．９，１３３．５，１３０．１，１２９．２，１２８．６（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝３．９Ｈｚ），１２６．５，１２５．６，１２４．０（ｄ，^２Ｊ_Ｃ－Ｆ＝１４．７Ｈｚ），１２３．１，１１７．５（ｄ，^２Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２２．３Ｈｚ），１０３．６，５４．８，４６．２（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝４．４Ｈｚ），４５．６，３４．３，３１．０，２９．９，２２．６。^１９Ｆ－ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ－１１５．５５－－１２４．８９（ｍ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）：Ｃ_３０Ｈ_３７ＦＮ_５Ｏ_４Ｓ^＋：［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５８２．２５５０；実測値：５８２．２５４０。

【0202】

実施例２６
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３’－フルオロ－５－イソブチル－Ｎ－（５－メチルピリミジン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド
最後のステップで２－クロロ－５－メチル－ピリミジン（０．１１５ｍｍｏｌ、１．６９当量）を使用した以外は、上記実施例７に記載のプロセスと同様のプロセスを使用して表題化合物を調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．０５％ギ酸を含むＭｅＣＮ中の３０～３５％の水）で精製し、凍結乾燥後に生成物を白色の非晶質固体として得た（６．８ｍｇ、１９％収率）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ８．２２（ｓ，２Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－６．７３（ｍ，６Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０４－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ１５９．５（ｄ，^１Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２４８．１Ｈｚ），１５８．７，１５４．９（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝７．０Ｈｚ），１４９．６，１４８．２，１４１．９（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝８．１Ｈｚ），１３９．２，１３９．１，１３５．７，１３３．５，１３１．４，１２９．６，１２８．９（ｄ，^４Ｊ_Ｃ－Ｆ＝３．３Ｈｚ），１２５．８（ｄ，^５Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２．９Ｈｚ），１２５．６（ｄ，^４Ｊ_Ｃ－Ｆ＝３．９Ｈｚ），１２４．２（ｄ，^２Ｊ_Ｃ－Ｆ＝１４．４Ｈｚ），１２３．０，１１７．６（ｄ，^２Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２２．１Ｈｚ），４５．５（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝４．７Ｈｚ），３４．１，３０．７，２９．８，２２．５，１５．０。^１９Ｆ－ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ－１１８．９１－－１１９．７１（ｍ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）：Ｃ_２９Ｈ_３５ＦＮ_５Ｏ_２Ｓ^＋：［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５３６．２４９６；実測値：５３６．２４９３。

【0203】

実施例２７
３’－フルオロ－５－イソブチル－４’－（（２－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド
最後のステップで２－ブロモピリミジン（０．１４８ｍｍｏｌ、１．５当量）を使用した以外は、上記実施例７に記載のプロセスと同様のプロセスを使用して表題化合物を調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．０５％ギ酸を含むＭｅＣＮ中の２５～４５％の水）で精製し、凍結乾燥後に生成物を白色の非晶質固体として得た（１３．３ｍｇ、２７％収率）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ８．３９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－６．５５（ｍ，５Ｈ），６．８４－６．６３（ｍ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），３．２０－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．００－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ１６０．１（ｄ，^１Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２４８．２Ｈｚ），１５９．０，１５６．９，１５３．８，１４８．５，１４２．４，１３９．２，１３５．９，１３３．４，１３１．４，１２９．８，１２９．５，１２６．１，１２５．２，１２３．５（ｄ，^２Ｊ_Ｃ－Ｆ＝１５．１Ｈｚ），１２１．１，１１７．６（ｄ，^２Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２２．７Ｈｚ），１１６．２，４５．５，４４．０（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝３．３Ｈｚ），３０．８，２６．３，２２．５，２１．７。^１９Ｆ－ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ－１１８．９５。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）：Ｃ_２７Ｈ_３１ＦＮ_５Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５０８．２１８３；実測値：５０８．２１８６。

【0204】

実施例２８
３’－フルオロ－５－イソブチル－４’－（（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド
ステップ（ａ）で２－メチル－１Ｈ－イミダゾールを使用し、最後のステップで２－ブロモピリミジン（０．１４９ｍｍｏｌ、１．５当量）を使用した以外は、上記実施例７に記載のプロセスと同様のプロセスを使用して表題化合物を調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．０５％ギ酸を含むＭｅＣＮ中の２０～４０％の水）で精製し、凍結乾燥後に生成物を白色の非晶質固体として得た（５．６ｍｇ、１２％収率）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．４９－８．３２（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１３－６．９４（ｍ，５Ｈ），６．９２－６．８３（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），２．５４^ａ（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．９６－１．７１（ｍ，１Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１５８．９（ｄ，^１Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２４５．３Ｈｚ），１５８．０，１５６．７，１４６．１，１４４．２，１４１．２（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝８．２Ｈｚ），１３８．２，１３６．４，１３２．６，１２９．４，１２８．７（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝３．５Ｈｚ），１２８．６，１２５．４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），１２４．３，１２２．８（ｄ，^２Ｊ_Ｃ－Ｆ＝１４．８Ｈｚ），１２０．６，１１６．３（ｄ，^２Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２２．９Ｈｚ），１１５．１，４３．８，４３．０（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝４．２Ｈｚ），２９．４，２２．１，１２．４。^１９Ｆ－ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ－１１８．６９－－１１８．９４（ｍ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）：Ｃ_２５Ｈ_２７ＦＮ_５Ｏ_２Ｓ^＋：［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４８０．１８７０；実測値：４８０．１８６１。［ａ］このシグナルは、溶媒シグナルの下にあるので、２Ｄスペクトルによって同定される。カップリング定数は、ＭｅＯＤ中で記録されたスペクトルから決定される。

【0205】

実施例２９
４’－（（２－エチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３’－フルオロ－５－イソブチル－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド
ステップ（ａ）で２－エチル－１Ｈ－イミダゾールを使用し、最後のステップで２－ブロモピリミジン（０．１４４ｍｍｏｌ、１．５当量）を使用した以外は、上記実施例７に記載のプロセスと同様のプロセスを使用して表題化合物を調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．０５％ギ酸を含むＭｅＣＮ中の２５～３５％の水）で精製し、凍結乾燥後に生成物を白色の非晶質固体として得た（４．２ｍｇ、９％収率）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ８．３９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０３－６．８９（ｍ，４Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０１－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ１６０．４（ｄ，^１Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２４８．１Ｈｚ），１５９．０，１５７．１，１５０．１^ａ，１４８．４，１４２．９（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝８．９Ｈｚ），１３９．３，１３６．１，１３３．４，１３１．３，１２９．８（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝４．０Ｈｚ），１２９．８，１２６．３（ｄ，^４Ｊ_Ｃ－Ｆ＝３．１Ｈｚ），１２３．６，１２２．６（ｄ，^２Ｊ_Ｃ－Ｆ＝１４．０Ｈｚ），１２１．１^ａ，１１７．７（ｄ，^２Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２２．０Ｈｚ），１１６．３，４５．６，４４．６（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝３．７Ｈｚ），３０．８，２２．５，１９．９，１１．７。^１９Ｆ－ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ－１１８．３４－－１１８．５１（ｍ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）：Ｃ_２６Ｈ_２９ＦＮ_５Ｏ_２Ｓ^＋：［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４９４．２０２６；実測値：４９４．２０２７。［ａ］２Ｄ ＮＭＲによって同定される。

【0206】

実施例３０
４’－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３’－フルオロ－５－イソブチル－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド
ステップ（ａ）で１Ｈ－イミダゾールを使用し、最後のステップで２－ブロモピリミジン（０．１５５ｍｍｏｌ、１．５当量）を使用した以外は、上記実施例７に記載のプロセスと同様のプロセスを使用して表題化合物を調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．０５％ギ酸を含むＭｅＣＮ中の２０～４０％の水）で精製し、凍結乾燥後に生成物を白色の非晶質固体として得た（６．７ｍｇ、１３％収率）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ８．４８－８．３１（ｍ，２Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－６．８９（ｍ，５Ｈ），６．９０－６．８０（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．００－１．７８（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ１６０．７（ｄ，^１Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２４９．７Ｈｚ），１５９．３，１５２．９，１４８．６，１３９．８，１３６．５，１３３．７，１３２．０，１３１．６，１３０．４（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝３．７Ｈｚ），１３０．０，１２６．５（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝３．７Ｈｚ），１２６．４，１２２．１（ｄ，^２Ｊ_Ｃ－Ｆ＝１６．０Ｈｚ），１２１．９，１１７．８（ｄ，^２Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２２．３Ｈｚ），１１７．８，１１６．５，４５．７，４５．７（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝３．８Ｈｚ），３１．１，２２．６。^１９Ｆ－ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ－１１９．８８－－１２０．００（ｍ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）：Ｃ_２４Ｈ_２５ＦＮ_５Ｏ_２Ｓ^＋：［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４６６．１７１３；実測値：４６６．１７１４。

【0207】

実施例３１
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３’－フルオロ－５－イソブチル－Ｎ－（５－メトキシ－ピリミジン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド
対応するスルホンアミド（３０．０ｍｇ、６７．６μｍｏｌ）及び２－ブロモ－５－メトキシ－ピリミジン（１２．８ｍｇ、６７．６μｍｏｌ）を使用した以外は、上記実施例５に記載のプロセスと同様のプロセスを使用して表題化合物を調製した。粗混合物を、分取ＨＰＬＣ（０．０５％ギ酸を含むＭｅＣＮ中の３０～４０％の水）によって精製し、凍結乾燥後に生成物をピンク色の非晶質固体として得た（６．５ｍｇ、１７％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ８．１９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，２Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．８６（ｍ，３Ｈ），６．８３－６．７１（ｍ，２Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９６－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ１５９．８（ｄ，^１Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２４７．５Ｈｚ），１５４．７，１５０．９，１５０．７，１４８．４，１４５．２，１４２．４（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝８．３Ｈｚ），１３９．２，１３５．７，１３３．５，１３１．５，１２９．７，１２９．３，１２６．１，１２４．３，１２３．６（ｄ，^２Ｊ_Ｃ－Ｆ＝１４．６Ｈｚ），１２３．２，１１７．７（ｄ，^２Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２２．０Ｈｚ），５６．８，４６．０（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝４．１Ｈｚ），４５．５，３４．２，３０．７，２９．６，２２．６。^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ－１１８．９２－－１１９．０２（ｍ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）：Ｃ_２９Ｈ_３５ＦＮ_５Ｏ_３Ｓ^＋：［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５５２．２４４５；実測値：５５２．２４４０。

【0208】

実施例３２
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３’－フルオロ－５－イソブチル－Ｎ－（イソチアゾール－３－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド
対応するスルホンアミド（３０．０ｍｇ、６７．６μｍｏｌ）及び３－ブロモイソチアゾール（６．０９μＬ、６７．６μｍｏｌ）を使用した以外は、上記実施例５に記載のプロセスと同様のプロセスを使用して表題化合物を調製した。粗混合物を、分取ＨＰＬＣ（０．０５％ギ酸を含むＭｅＣＮ中の３０～５０％の水）によって精製し、凍結乾燥後に生成物をピンク色の非晶質固体として得た（７．２ｍｇ、２０％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ８．６６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．０１（ｍ，５Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９８－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ１６０．６（ｄ，^１Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２４６．７Ｈｚ），１５８．０，１５５．４，１５０．９，１４８．７，１４３．０（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝８．４Ｈｚ），１４０．６（ｄ，^４Ｊ_Ｃ－Ｆ＝１．７Ｈｚ），１３７．２，１３４．２，１３０．７，１３０．０，１２９．４（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝４．０Ｈｚ），１２７．０（ｄ，^４Ｊ_Ｃ－Ｆ＝３．３Ｈｚ），１２４．８，１２４．５（ｄ，^２Ｊ_Ｃ－Ｆ＝１４．６Ｈｚ），１２３．８，１１７．９（ｄ，^２Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２２．３Ｈｚ），１１５．１，４６．７（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝４．４Ｈｚ），４５．７，３４．６，３１．２，２９．８，２２．６。^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ－１２０．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，７．９Ｈｚ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）：Ｃ_２７Ｈ_３２ＦＮ_４Ｏ_２Ｓ_２ ^＋：［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５２７．１９５１；実測値：５２７．１９３８。

【0209】

実施例３３
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－Ｎ－（イソチアゾール－３－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド
対応するスルホンアミド（３０．０ｍｇ、６７．６μｍｏｌ）及び３－ブロモイソチアゾール（６．０９μＬ、６７．６μｍｏｌ）を使用した以外は、上記実施例５に記載のプロセスと同様のプロセスを使用して表題化合物を調製した。粗混合物を、分取ＨＰＬＣ（０．０５％ギ酸を含むＭｅＣＮ中の３０～４０％の水）によって精製し、凍結乾燥後に生成物をピンク色の非晶質固体として得た（５．６ｍｇ、１６％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ８．５５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３３（ｍ，４Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９７－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｓ，９Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ１５７．２，１５４．２，１５０．４，１４８．１，１４１．２，１４０．６，１３６．３，１３５．１，１３４．０，１３０．９，１３０．１，１２９．４，１２７．１，１２４．６，１２１．０，１１４．６，５２．５，４５．５，３４．４，３０．７，２９．１，２２．５。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）：Ｃ_２７Ｈ_３３Ｎ_４Ｏ_２Ｓ_２ ^＋：［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５０９．２０４５；実測値：５０９．２０４１。

【0210】

実施例３４
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－Ｎ－（２，６－ジメトキシピリミジン－４－イル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド
対応するスルホンアミド（４０．４ｍｇ、９５．０μｍｏｌ）及び４－ブロモ－２，６－ジメトキシ－ピリミジン（２０．８ｍｇ、９５．０μｍｏｌ）を使用した以外は、上記実施例５に記載のプロセスと同様のプロセスを使用して表題化合物を調製した。粗混合物を、分取ＨＰＬＣ（０．０５％ギ酸を含むＭｅＣＮ中の３５～４５％の水）によって精製し、凍結乾燥後に生成物をピンク色の非晶質固体として得た（６．２ｍｇ、１２％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．０Ｈｚ，３Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９７－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ１７３．０，１６４．９，１６０．１，１５４．３，１４８．１，１４０．９，１４０．２，１３６．５，１３５．５，１３３．８，１３０．７，１３０．２，１２９．２，１２６．９，１２４．２，１２１．８，５５．３，５４．５，５２．２，４５．５，３４．３，３０．７，２９．３，２２．５。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）：Ｃ_３０Ｈ_３８Ｎ_５Ｏ_４Ｓ^＋：［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５６４．２６４５；実測値：５６４．２６４６。

【0211】

実施例３５
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－Ｎ－（２，６－ジメトキシピリミジン－４－イル）－３’－フルオロ－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド
対応するスルホンアミド（４０．４ｍｇ、９１．１μｍｏｌ）及び４－ブロモ－２，６－ジメトキシ－ピリミジン（２０．０ｍｇ、９１．１μｍｏｌ）を使用した以外は、上記実施例５に記載のプロセスと同様のプロセスを使用して表題化合物を調製した。粗混合物を、分取ＨＰＬＣ（０．０５％ギ酸を含むＭｅＣＮ中の３０～４０％の水）によって精製し、凍結乾燥後に生成物をピンク色の非晶質固体として得た（１２．２ｍｇ、２３％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．２５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．１０（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，６Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．００－１．８４（ｍ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１６８．２，１６０．５（ｄ，１ＪＣ－Ｆ＝２４６．１Ｈｚ），１５６．２，１５５．５，１４８．０，１４４．０（ｄ，３ＪＣ－Ｆ＝８．６Ｈｚ），１４０．６（ｄ，４ＪＣ－Ｆ＝１．７Ｈｚ），１３８．３，１３３．９，１３０．５，１２９．６，１２９．１（ｄ，３ＪＣ－Ｆ＝４．０Ｈｚ），１２６．９（ｄ，４ＪＣ－Ｆ＝３．２Ｈｚ），１２５．０，１２４．２（ｄ，２ＪＣ－Ｆ＝１４．６Ｈｚ），１２３．７，１１７．７（ｄ，２ＪＣ－Ｆ＝２２．２Ｈｚ），１０３．９，５４．９，４６．７（ｄ，３ＪＣ－Ｆ＝４．４Ｈｚ），４５．７，３４．６，３１．３，２９．８，２２．７。^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－１２０．６３－－１２０．７８（ｍ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_３０Ｈ_３７ＦＮ_５Ｏ_４Ｓ＋：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５８２．２５５０；実測値：５８２．２５３４。

【0212】

実施例３６
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－Ｎ－（５－メトキシピリミジン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド
対応するスルホンアミド（３０．０ｍｇ、７０．５μｍｏｌ）及び２－ブロモ－５－メトキシ－ピリミジン（１３．３ｍｇ、７０．５μｍｏｌ）を使用した以外は、上記実施例５に記載のプロセスと同様のプロセスを使用して表題化合物を調製した。粗混合物を、分取ＨＰＬＣ（０．０５％ギ酸を含むＭｅＣＮ中の３０～４５％の水）によって精製し、凍結乾燥後に生成物をピンク色の非晶質固体として得た（１１．８ｍｇ、３１％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ８．２１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９３－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ１５４．６，１５０．５，１５０．０，１４７．８，１４４．９，１４０．４，１３９．４，１３６．６，１３５．２，１３３．５，１３１．３，１２９．９，１２８．９，１２６．４，１２５．０，１２２．９，５６．７，５１．１，４５．３，３３．８，３０．４，２９．８，２２．５。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）：Ｃ_２９Ｈ_３５Ｎ_５Ｏ_３Ｓ^＋：［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５３４．２５３９；実測値：５３４．２５５１。

【0213】

実施例３７
５－イソブチル－４’－（（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド
表題化合物を、対応するスルホンアミド（３０．０ｍｇ、７８．２μｍｏｌ）及び２－ブロモピリミジン（１８．７ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を使用した以外は、上記実施例２に記載したプロセスと同様のプロセスを使用し、反応物をＭＷ照射下で１４０℃で３０分間加熱して調製した。粗混合物を、分取ＨＰＬＣ（０．０５％ギ酸を含むＭｅＣＮ中の２０～３５％の水）によって精製し、凍結乾燥後に生成物を白色の非晶質固体として得た（６．２ｍｇ、１７％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ８．３４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－６．８３（ｍ，６Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．０１－１．７７（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ１５８．７，１５６．４，１４８．０，１４５．１^ａ，１４０．２，１３９．５，１３５．７，１３５．２，１３３．５，１３１．２，１３０．０，１２９．０，１２６．７，１２５．２，１２１．３，１１５．７，４９．８，４５．３，３０．４，２２．５，１２．４。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）：Ｃ_２５Ｈ_２８Ｎ_５Ｏ_２Ｓ^＋：［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４６１．５８４０；実測値：４６２．１９５４。［ａ］２Ｄ ＮＭＲによって同定される。

【0214】

実施例３８
４’－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド
表題化合物を、対応するスルホンアミド（３０．０ｍｇ、８１．２μｍｏｌ）及び２－ブロモピリミジン（１９．４ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を使用した以外は、上記実施例２に記載したプロセスと同様のプロセスを使用し、反応物をＭＷ照射下で１４０℃で６０分間加熱して調製した。粗混合物を、分取ＨＰＬＣ（０．０５％ギ酸を含むＭｅＣＮ中の２０～３５％の水）によって精製し、凍結乾燥後に生成物を白色の非晶質固体として得た（５．０ｍｇ、１４％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ８．３３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），６．９５－６．８３（ｍ，４Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０４－１．７１（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）１５８．８，１５６．６，１４８．１，１４０．５，１３９．７，１３６．４，１３５．４，１３３．６，１３１．３，１３０．７，１３０．１，１２９．１，１２８．６，１２７．６，１２７．１，１１５．８，５０．８，４５．５，３０．６，２２．５。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）：Ｃ_２４Ｈ_２６Ｎ_５Ｏ_２Ｓ^＋：［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４４８．１８０７；実測値：４４８．１８０３。

【0215】

実施例３９
５－イソブチル－４’－（（２－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド
表題化合物を、対応するスルホンアミド（３０．０ｍｇ、７２．９μｍｏｌ）及び２－ブロモピリミジン（１７．４ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を使用した以外は、上記実施例２に記載したプロセスと同様のプロセスを使用し、反応物をＭＷ照射下で１４０℃で６０分間加熱して調製した。粗混合物を、分取ＨＰＬＣ（０．０５％ギ酸を含むＭｅＣＮ中の２０～３５％の水）によって精製し、凍結乾燥後に生成物を白色の非晶質固体として得た（３．３ｍｇ、９％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ８．３６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０８－７．０３（ｍ，１Ｈ），７．０４－６．９３（ｍ，５Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．１９－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０４－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ１５８．９，１５７．２，１５４．０，１４８．０，１４１．０，１３９．８，１３７．０，１３６．１，１３３．８，１３１．２，１３０．３，１２９．１，１２６．８，１２６．５，１２０．９，１１６．１，４９．６，４５．６，３０．７，２６．５，２２．６，２１．９。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）：Ｃ_２７Ｈ_３２Ｎ_５Ｏ_２Ｓ^＋：［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４９０．２２７７；実測値：４９０．２２７０。

【0216】

実施例４０
４’－（（２－エチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド
表題化合物を、対応するスルホンアミド（３０．０ｍｇ、７５．５μｍｏｌ）及び２－ブロモピリミジン（１８．０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を使用した以外は、上記実施例５に記載したプロセスと同様のプロセスを使用し、反応物をＭＷ照射下で１４０℃で６０分間加熱して調製した。粗混合物を、分取ＨＰＬＣ（０．０５％ギ酸を含むＭｅＣＮ中の２０～３５％の水）によって精製し、凍結乾燥後に生成物を白色の非晶質固体として得た（２．１ｍｇ、６％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ８．３３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－６．８２（ｍ，５Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），２．６３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９６－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ１５８．９，１５７．１，１５０．３，１４８．１，１４０．９，１３９．８，１３６．７，１３６．０，１３３．８，１３１．３，１３０．３，１２９．２，１２６．９，１２６．３，１２１．３，１１６．０，４９．８，４５．６，３０．７，２２．６，２０．４，１２．３。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）：Ｃ_２６Ｈ_３０Ｎ_５Ｏ_２Ｓ^＋：［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４７６．２１２０；実測値：４７６．２１１９。

【0217】

実施例４１
４’－（（２－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド
表題化合物を、対応するスルホンアミド（２０．０ｍｇ、４８．８μｍｏｌ）及び２－ブロモピリミジン（１１．６ｍｇ、７３．３μｍｏｌ）を使用した以外は、上記実施例２に記載したプロセスと同様のプロセスを使用し、反応物をＭＷ照射下で１４０℃で６０分間加熱して調製した。粗混合物を、分取ＨＰＬＣ（０．０５％ギ酸を含むＭｅＣＮ中の２０～３５％の水）によって精製し、凍結乾燥後に生成物を白色の非晶質固体として得た（３．４ｍｇ、１４％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ８．３４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－６．８７（ｍ，８Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０３－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．１３－１．０４（ｍ，２Ｈ），１．００－０．９２（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ１５８．９，１５７．０，１４９．９，１４８．１，１４０．７，１４０．２，１３５．９，１３５．６，１３３．７，１３１．３，１３０．４，１２９．２，１２７．４，１２３．１，１２２．０，１１６．１，５０．４，４５．５，３０．７，２２．５，７．７，７．０。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）：Ｃ_２７Ｈ_３０Ｎ_５Ｏ_２Ｓ^＋：［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４８８．２１２０；実測値：４８８．２１１４。

【0218】

実施例４２
４’－（（２－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３’－フルオロ－５－イソブチル－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド
対応するスルホンアミド（１５．０ｍｇ、３５．１μｍｏｌ）及び２－ブロモピリミジン（８．３７ｍｇ、５２．６μｍｏｌ）を使用した以外は、上記実施例２に記載のプロセスと同様のプロセスを使用し、反応物をＭＷ照射下、１２０℃で６時間加熱して表題化合物を調製した。粗混合物を、分取ＨＰＬＣ（０．０５％ギ酸を含むＭｅＣＮ中の２０～３５％の水）によって精製し、凍結乾燥後に生成物を白色の非晶質固体として得た（２．９ｍｇ、１６％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ８．３４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．０３（ｍ，１Ｈ），７．０４－６．９６（ｍ，３Ｈ），６．９７－６．８６（ｍ，２Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０７－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．１７－１．０５（ｍ，２Ｈ），１．０３－０．９４（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ１６０．０（ｄ，^１Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２４８．０Ｈｚ），１５８．９，１５６．９，１５０．１，１４８．３，１４２．１（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝８．２Ｈｚ），１３９．２，１３５．７，１３３．４，１３１．３，１２９．７，１２９．５（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝４．０Ｈｚ），１２５．９（ｄ，^４Ｊ_Ｃ－Ｆ＝３．２Ｈｚ），１２５．４，１２３．６（ｄ，^２Ｊ_Ｃ－Ｆ＝１４．６Ｈｚ），１２１．３，１１７．５（ｄ，^２Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２２．３Ｈｚ），１１６．１，４５．５，４３．８（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝４．２Ｈｚ），３０．７，２２．５，７．３，７．２。^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ－１１８．９８。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）：Ｃ_２７Ｈ_２９ＦＮ_５Ｏ_２Ｓ^＋：［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５０６．２０２６；実測値：５０６．２０１８。

【0219】

実施例４３
３－（４－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３－フルオロフェニル）－５－イソブチル－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）チオフェン－２－スルホンアミド
表題化合物を、対応するスルホンアミド（３０．０ｍｇ、６６．７μｍｏｌ）及び２－ブロモピリミジン（１５．９ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を使用した以外は、上記実施例２に記載したプロセスと同様のプロセスを使用し、反応物をＭＷ照射下で１４０℃で９０分間加熱して調製した。粗混合物を、分取ＨＰＬＣ（０．０５％ギ酸を含むＭｅＣＮ中の２７～３１％の水）によって精製し、凍結乾燥後に生成物をオフホワイトの非晶質固体として得た（９．８ｍｇ、２８％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ８．４１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－６．７９（ｍ，４Ｈ），６．７１～６．５４（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０７－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ１５９．６（ｄ，^１Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２４７．７Ｈｚ），１５８．６，１５６．６，１５４．７，１５１．６，１４３．５，１３６．７（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝８．４Ｈｚ），１３３．０，１２９．２，１２８．６（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝４．０Ｈｚ），１２５．５（ｄ，^４Ｊ_Ｃ－Ｆ＝３．３Ｈｚ），１２４．９，１２４．３（ｄ，^２Ｊ_Ｃ－Ｆ＝１４．６Ｈｚ），１２２．８，１１６．９（ｄ，^２Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２２．３Ｈｚ），１１６．０，４５．７（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝４．５Ｈｚ），３９．６，３３．９，３１．０，２９．６，２２．３。^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ－１１５．９１－－１２１．４７（ｍ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）：Ｃ_２６Ｈ_３１ＦＮ_５Ｏ_２Ｓ_２ ^＋：［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５２８．１９０３；実測値：５２８．１９１２。

【0220】

実施例４４
３－（３－フルオロ－４－（（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－５－イソブチル－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）チオフェン－２－スルホンアミド
対応するスルホンアミド（３０．０ｍｇ、７３．６μｍｏｌ）及び２－ブロモピリミジン（１７．６ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を使用した以外は、上記実施例２に記載のプロセスと同様のプロセスを使用し、反応物をＭＷ照射下、１４０℃で８時間加熱して表題化合物を調製した。粗混合物を、分取ＨＰＬＣ（０．０５％ギ酸を含むＭｅＣＮ中の２３～２４％の水）によって精製し、凍結乾燥後に生成物を白色の非晶質固体として得た（８．９ｍｇ、２５％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ８．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１６－７．０２（ｍ，１Ｈ），７．０１～６．９５（ｍ，２Ｈ），６．９２－６．８８（ｍ，２Ｈ），６．８４－６．７５（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．０９－１．７６（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ１６０．３（ｄ，^１Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２４７．８Ｈｚ），１５８．８，１５７．０，１５１．６，１４５．６，１４３．７，１３７．３（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝８．４Ｈｚ），１３３．６，１２９．４，１２５．９（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝３．５Ｈｚ），１２５．６，１２３．８（ｄ，^２Ｊ_Ｃ－Ｆ＝１５．１Ｈｚ），１２１．３，１１７．２（ｄ，^２Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２２．３Ｈｚ），１１６．１，４４．３（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝３．６Ｈｚ），３９．７，３１．２，２２．４，１２．３。^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ－１０９．７７－－１２０．８３（ｍ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）：Ｃ_２３Ｈ_２５ＦＮ_５Ｏ_２Ｓ_２ ^＋：［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４８６．１４３４；実測値：４８６．１４３１。

【0221】

実施例４５
３－（４－（（２－エチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３－フルオロフェニル）－５－イソブチル－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）チオフェン－２－スルホンアミド
対応するスルホンアミド（３０．０ｍｇ、７１．２μｍｏｌ）及び２－ブロモピリミジン（１７．０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を使用した以外は、上記実施例２に記載のプロセスと同様のプロセスを使用し、反応物を１４０℃のＭＷ照射下で６時間加熱して表題化合物を調製した。粗混合物を、分取ＨＰＬＣ（０．０５％ギ酸を含むＭｅＣＮ中の２５～２６％の水）によって精製し、凍結乾燥後に生成物を白色の非晶質固体として得た（５．１ｍｇ、１４％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ，メタノール－ｄ_４）δ８．３６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０－６．８４（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６５－６．５９（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），２．６７－２．４８（ｍ，４Ｈ），１．９０－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．１１（ｍ，３Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ，メタノール－ｄ_４）δ１５９．３（ｄ，^１Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２４８．４Ｈｚ），１５８．１，１５５．８，１５１．３，１４９．２，１４２．９（ｄ，^４Ｊ_Ｃ－Ｆ＝１．８Ｈｚ），１３６．５（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝８．５Ｈｚ），１３２．３，１２８．６，１２８．５，１２５．０（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝３．２Ｈｚ），１２４．２，１２２．８（ｄ，^２Ｊ_Ｃ－Ｆ＝１４．６Ｈｚ），１２０．５，１１６．６（ｄ，^２Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２２．２Ｈｚ），１１５．６，４３．５（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝４．２Ｈｚ），３９．２，３０．５，２２．０，１９．３，１１．５。^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ，メタノール－ｄ_４）δ－１１８．０８－－１１８．３１（ｍ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）：Ｃ_２４Ｈ_２７ＦＮ_５Ｏ_２Ｓ_２ ^＋：［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５００．１５９０；実測値：５００．１５８１。

【0222】

実施例４６
３－（３－フルオロ－４－（（２－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－５－イソブチル－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）チオフェン－２－スルホンアミド
表題化合物を、対応するスルホンアミド（３０．０ｍｇ、６６．７μｍｏｌ）及び２－ブロモピリミジン（１５．９ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を使用した以外は、上記実施例２に記載したプロセスと同様のプロセスを使用し、反応物をＭＷ照射下で１４０℃で９０分間加熱して調製した。粗混合物を、分取ＨＰＬＣ（０．０５％ギ酸を含むＭｅＣＮ中２５～２７％の水）によって精製し、凍結乾燥後に生成物を白色の非晶質固体として得た（５．８ｍｇ、１６％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ８．４１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１～６．８２（ｍ，４Ｈ），６．７２（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），３．１４－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０７－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ１６０．０（ｄ，^１Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２３８．３Ｈｚ），１５８．６，１５６．７，１５３．７，１５１．５，１４３．６，１３６．９，１３３．１，１２９．２，１２８．９，１２６．０，１２５．６，１２４．０（ｄ，^２Ｊ_Ｃ－Ｆ＝１３．９Ｈｚ），１２０．５，１１７．１（ｄ，^２Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２３．５Ｈｚ），１１６．０，４４．４－４３．２（ｍ），３９．６，３１．０，２６．１，２２．４，２１．７。^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ－１１４．４８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，７．６Ｈｚ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）：Ｃ_２５Ｈ_２９ＦＮ_５Ｏ_２Ｓ_２ ^＋：［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５１４．１７４７；実測値：５１４．１７３８。

【0223】

実施例４７
３－（４－（（２－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３－フルオロフェニル）－５－イソブチル－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）チオフェン－２－スルホンアミド
表題化合物を、対応するスルホンアミド（３０．０ｍｇ、６９．２μｍｏｌ）及び２－ブロモピリミジン（１６．５ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を使用した以外は、上記実施例２に記載したプロセスと同様のプロセスを使用し、反応物をＭＷ照射下で１４０℃で９０分間加熱して調製した。粗混合物を、分取ＨＰＬＣ（０．０５％ギ酸を含むＭｅＣＮ中の２５～２８％の水）によって精製し、凍結乾燥後に生成物を白色の非晶質固体として得た（２．８ｍｇ、８％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ，メタノール－ｄ_４）δ８．４２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｓ，２Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６４－６．５８（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０６－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．０４－０．７２（ｍ，１０Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ，メタノール－ｄ_４）δ１５９．３（ｄ，^１Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２４８．２Ｈｚ），１５８．２，１５５．９，１５１．４，１４９．４，１４３．１（ｄ，^４Ｊ_Ｃ－Ｆ＝１．７Ｈｚ），１３６．１（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝８．５Ｈｚ），１３２．３，１２８．６，１２８．５（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝４．３Ｈｚ），１２５．３，１２４．８（ｄ，^４Ｊ_Ｃ－Ｆ＝３．３Ｈｚ），１２３．６（ｄ，^２Ｊ_Ｃ－Ｆ＝１４．７Ｈｚ），１２０．４，１１６．６（ｄ，^２Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２２．３Ｈｚ），１１５．７，４３．１（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝３．５Ｈｚ），３９．３，３０．６，２２．２，７．１，６．７。^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ，メタノール－ｄ_４）δ－１７．４８－－１１９．５４（ｍ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）：Ｃ_２５Ｈ_２７ＦＮ_５Ｏ_２Ｓ_２ ^＋：［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５１２．１５９０；実測値：５１２．１６０３。

【0224】

実施例４８
３－（４－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３－フルオロフェニル）－５－イソブチル－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）チオフェン－２－スルホンアミド
表題化合物を、対応するスルホンアミド（３０．０ｍｇ、７６．２μｍｏｌ）及び２－ブロモピリミジン（１８．２ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を使用した以外は、上記実施例２に記載したプロセスと同様のプロセスを使用し、反応物をＭＷ照射下で１４０℃で９０分間加熱して調製した。粗混合物を、分取ＨＰＬＣ（０．０５％ギ酸を含むＭｅＣＮ中２５～２７％の水）によって精製し、凍結乾燥後に生成物を白色の非晶質固体として得た（３．３ｍｇ、９％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ８．３９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０９－６．８７（ｍ，４Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０６－１．８０（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ１６０．５（ｄ，^１Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２４８．０Ｈｚ），１５８．８，１５７．０，１５１．６，１５０．１，１４３．９，１３７．６（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝８．５Ｈｚ），１３３．７，１３０．０（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝３．９Ｈｚ），１２９．５，１２９．１，１２７．８，１２６．０（ｄ，^４Ｊ_Ｃ－Ｆ＝３．３Ｈｚ），１２３．９（ｄ，^２Ｊ_Ｃ－Ｆ＝１４．８Ｈｚ），１２０．８，１１７．２（ｄ，^２Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２２．６Ｈｚ），１１６．２，４７．２－４４．９（ｍ），３９．７，３１．３，２２．４。^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ－１１４．３４－－１１４．７４（ｍ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）：Ｃ_２２Ｈ_２３ＦＮ_５Ｏ_２Ｓ_２ ^＋：［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４７２．１２７７；実測値：４７２．１２８６。

【0225】

実施例４９
５－イソブチル－３－（４－（（２－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）チオフェン－２－スルホンアミド
対応するスルホンアミド（３０．０ｍｇ、７１．８μｍｏｌ）及び２－ブロモピリミジン（１７．１ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を使用した以外は、上記実施例２に記載のプロセスと同様のプロセスを使用し、反応物を１４０℃のＭＷ照射下で２時間加熱して表題化合物を調製した。粗混合物を、分取ＨＰＬＣ（０．０５％ギ酸を含むＭｅＣＮ中の２６％の水）によって精製し、凍結乾燥後に生成物を白色の非晶質固体として得た（９．７ｍｇ、２７％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ８．３８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９７－６．９０（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），３．１４－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０３－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ１５８．６，１５６．８，１５３．７，１５１．３，１４５．４，１３６．９，１３４．７，１３２．５，１３０．０，１２９．６，１２６．８，１２５．６，１２０．８，１１６．０，４９．６，３９．６，３１．１，２６．２，２２．４，２１．７。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）：Ｃ_２５Ｈ_３０Ｎ_５Ｏ_２Ｓ_２ ^＋：［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４９６．１８４１；実測値：４９６．１８３２。

【0226】

実施例５０
５－イソブチル－３－（４－（（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）チオフェン－２－スルホンアミド
対応するスルホンアミド（３０．０ｍｇ、７７．０μｍｏｌ）及び２－ブロモピリミジン（１８．４ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を使用した以外は、上記実施例２に記載のプロセスと同様のプロセスを使用し、反応物をＭＷ照射下、１４０℃で８時間加熱して表題化合物を調製した。粗混合物を、分取ＨＰＬＣ（０．０５％ギ酸を含むＭｅＣＮ中の２４％の水）によって精製し、凍結乾燥後に生成物をオフホワイトの非晶質固体として得た（７．２ｍｇ、２０％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ８．３７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３１－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－６．８３（ｍ，４Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．０８－１．６９（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ１５８．８，１５７．１，１５１．３，１４５．５，１３６．５，１３５．０，１３３．０，１３０．３，１２９．８，１２７．３，１２７．３，１２４．９，１２１．７，１１６．２，５０．３，３９．８，３１．３，２２．４，１２．３。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）：Ｃ_２３Ｈ_２６Ｎ_５Ｏ_２Ｓ_２ ^＋：［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４６８．１５２８；実測値：４６８．１５３７。

【0227】

実施例５１
３－（４－（（２－エチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－５－イソブチル－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）チオフェン－２－スルホンアミド
対応するスルホンアミド（３０．０ｍｇ、７４．３μｍｏｌ）及び２－ブロモピリミジン（１７．７ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を使用した以外は、上記実施例２に記載のプロセスと同様のプロセスを使用し、反応物をＭＷ照射下、１４０℃で６時間加熱して表題化合物を調製した。粗混合物を、分取ＨＰＬＣ（０．０５％ギ酸を含むＭｅＣＮ中の２４％の水）によって精製し、凍結乾燥後に生成物を白色の非晶質固体として得た（８．２ｍｇ、２３％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－）δ８．３８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．００－６．８５（ｍ，３Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１４－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ１５８．７，１５７．２，１５１．１，１５０．１，１４５．５，１３６．３，１３５．２，１３３．０，１３０．３，１２９．７，１２７．３，１２４．７，１２１．５，１１６．１，５０．２，３９．７，３１．２，２２．４，２０．１，１１．９。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）：Ｃ_２４Ｈ_２８Ｎ_５Ｏ_２Ｓ_２ ^＋：［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４８２．１６８８；実測値：４８２．１６８４。

【0228】

実施例５２
３－（４－（（２－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－５－イソブチル－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）チオフェン－２－スルホンアミド
対応するスルホンアミド（３０．０ｍｇ、７２．２μｍｏｌ）及び２－ブロモピリミジン（１７．２ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を使用した以外は、上記実施例２に記載のプロセスと同様のプロセスを使用し、反応物を１４０℃のＭＷ照射下で６時間加熱して表題化合物を調製した。粗混合物を、分取ＨＰＬＣ（０．０５％ギ酸を含むＭｅＣＮ中の２５％の水）によって精製し、凍結乾燥後に生成物をオフホワイトの非晶質固体として得た（６．９ｍｇ、１９％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ８．３８（ｄｄ，Ｊ＝５．０，２．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９６－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．８８－６．８２（ｍ，３Ｈ），６．８０－６．７５（ｍ，１Ｈ），６．７２－６．４７（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１７－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．０１－０．８９（ｍ，６Ｈ），０．９１－０．７７（ｍ，６Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ）δ１５８．５，１５６．６，１５１．２，１４９．９，１４５．３，１３７．１，１３４．３，１３２．２，１２９．７，１２９．４，１２６．８，１２６．１，１２０．７，１１５．９，４９．４，３９．５，３０．９，２２．３，７．２，７．０。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）：Ｃ_２５Ｈ_２８Ｎ_５Ｏ_２Ｓ_２ ^＋：［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４９４．１６８４；実測値：４９４．１６９１。

【0229】

実施例５３
カリウム（（３’－フルオロ－５－イソブチル－４’－（（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）（ピリミジン－２－イル）アミド
ＴＨＦ（０．２ｍＬ）中のＫＨＭＤＳ（２．２５ｍｇ、１１．３μｍｏｌ、１．０８当量）の撹拌懸濁液に、クロロホルム（１ｍＬ）中の対応するスルホンアミド（５．００ｍｇ、１０．４μｍｏｌ、１当量）の溶液を添加した。得られた溶液を周囲温度で４時間撹拌し、クロロホルムと、ペンタンを有するＴＨＦ（５０ｍＬ）と、の混合物から粉砕した。得られた固体を濾過し、次いで水（５ｍＬ）に溶解した。溶液を濾過して、有機残留物を確実に除去した。生成物を、凍結乾燥後にオフホワイトの非晶質固体として得た（４．８ｍｇ、８９％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ_６）δ８．３４－８．２５（ｍ，２Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．００（ｍ，４Ｈ），６．９８－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．３４－１．２３（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン－ｄ_６）δ－７４．９５－－７５．０１（ｍ）。

【0230】

生物学的アッセイ
本明細書で上述した実施例化合物の生物学的活性を、以下の生物学的アッセイを用いて評価した（かつＣ２１と比較した）。

【0231】

代謝安定性
０．５ｍｇ／ｍＬの濃度でＰＢＳ中にプールしたヒト肝臓ミクロソームを、１ｍＭのＮＡＤＰＨの存在下又は非存在下で、３７℃で７０分間インキュベートした。試験化合物を、１０分後に、１μＭの最終濃度まで添加した。試料を０、５、１５、及び６０分で取り出し、アセトニトリルを含有する試験管に添加して、反応を停止させ、内部標準としてテルフェナジンを使用した。１００００×ｇで５分間遠心分離した後、上清を１％のギ酸で１：１に希釈した。試料を逆相カラムで分離し、三連の四重極ＭＳＭＳ（Ａｇｉｌａｎｔモデル６５４０）によって検出した。異なる時点での親化合物の濃度を、内部標準としてテルフェナジンを用いて、外部標準曲線で測定し、ＮＡＤＰＨの存在下又は非存在下での初期代謝率を計算した。

【表1】

【表2】

【0232】

ＡＴ１及びＡＴ２受容体への結合
化合物を、放射測定シンチレーションアッセイを使用して、ＥｕｒｏｆｉｎｓプロトコールＩＴＥＭ２６及びＩＴＥＭ２４に従って、ヒト組換えＡＴ２及びＡＴ１受容体への結合について評価した。

【0233】

簡単に説明すると、ＩＣ_５０測定のために、組換えタンパク質を、ＡＴ２受容体の場合は１、１０、１００、及び１０００ｎＭ、ＡＴ１受容体の場合は１及び１０μＭの濃度の試験化合物とともに３７℃で２～４時間インキュベートした。ＡＴ２受容体のＫｉ値は、７点用量応答曲線を使用して決定した。^１２５Ｉ（ｓａｒ１、ＩＩｅ８）－ＡＴ－ＩＩをＡＴ１受容体のリガンドとして使用し、^１２５ＩＣＧＰ ４２１１２ＡをＡＴ２受容体のリガンドとして使用した。対照特異的結合の阻害率は、１００－（測定された特異的結合／対照特異的結合）×１００に従って計算した。

【表3】

【表4】

【0234】

ＣＹＰ阻害
ヒト肝臓ミクロソーム（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ ｐｒｏｔｏｃｏｌ ＩＴＥＭＧ２３２）とともにインキュベートしたアイソフォーム特異的基質を使用して、主要なシトクロムＰ４５０アイソフォーム（ＣＹＰ１Ａ、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４、及びＣＹＰ３Ａ４＆５）の阻害について、１０μＭで化合物を評価した。以下の基質：ＣＹＰ１Ａフェナセチン、ＣＹＰ２Ｂ６ブプロピオン、ＣＹＰ２Ｃ８パクリタキセル及びアモジアキン、ＣＹＰ２Ｃ９ジクロフェナク、ＣＹＰ２Ｃ１９オメプラゾール、ＣＹＰ２Ｄ６デキストロメトルファン、ＣＹＰ３Ａミダゾラム及びテストステロンを使用した。

【0235】

インキュベーションの終わりに、代謝物の形成を、ピーク面積応答としてＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって監視した。

【表5】

【表6】

【0236】

略語
本明細書では、以下の略語が使用され得る。
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＦＣＣ フラッシュカラムクロマトグラフィー
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＷ マイクロ波
ＮＭＲ 核磁気共鳴

【国際調査報告】